(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
低残留溶媒濃度の微粒子を調製するプロセスであって、
（ａ）ポリマー賦形剤を分散相溶媒の重量ＷＤＰ ｓｏｌｖｅｎｔで含む分散相を提供し、
ここで、分散相、ポリマー賦形剤、またはその両方のいずれかが、ポリエチレングリコールを含み、 
ポリマー賦形剤は、
ｉ）１つの又は複数の親水性ブロックと１つ又は複数の疎水性ブロックとを含む非水溶性ブロックコポリマー；または
ｉｉ）（１）１つの又は複数の親水性ブロックと１つの又は複数の疎水性ブロックとを含む非水溶性ブロックコポリマー、および
（２）生体適合性および／または生分解性ポリマー、の混合物；または
ｉｉｉ）（１）親水性で水溶性の生体適合性ポリマー、および
（２）非水溶性の生体適合性および／または生分解性ポリマー、の混合物；
のいずれかを含むこと；
（ｂ）分散相を連続相処理媒体と混合してエマルジョンを形成し、ここで、該分散相が該連続相中の不連続相であること；
（ｃ）（ｂ）で形成したエマルジョンを重量ＷＥＰ ｓｏｌｖｅｎｔの抽出相溶媒と混合し、それにより微粒子を形成し、ここで、抽出相溶媒は、水または水と完全に混和する溶媒と水との混合物であること；および
（ｄ）該微粒子を単離すること；
を含み、ここで、単離された微粒子中に存在する残留分散相溶媒の量が、３重量％以下であり；
抽出相溶媒の総量が、式：
【数１】
0005502751.tif 000031
（式中、ＷＤＰ ｓｏｌｖｅｎｔ，ｔｏｔａｌは、該プロセスにおいて使用される特定の分散相溶媒の混合総量であり；Ｓは、水中での分散相溶媒の溶解度であり；およびＥＲは、抽出率であり、ここで、ＥＲは１０以下である）により定義されるＷＥＰ ｓｏｌｖｅｎｔ，ｔｏｔａｌである、前記プロセス。
【請求項２】
抽出率が、９以下である請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
抽出率が、８以下である請求項１に記載のプロセス。
【請求項４】
抽出率が、７以下である請求項１に記載のプロセス。
【請求項５】
抽出率が、６以下である請求項１に記載のプロセス。
【請求項６】
前記工程（ａ）の分散相が、
ｉ）生体適合性ポリマーの１つまたはそれより多くの疎水性成分またはブロック；および
ｉｉ）親水性（水溶性）の生体適合性ポリマーの１つまたはそれより多くの親水性成分またはブロック；
を含む非水溶性ブロックコポリマーを含み、ここで、該非水溶性ブロックコポリマーは、１，０００ダルトン〜２，０００，０００ダルトンの分子量を有する請求項１に記載のプロセス。
【請求項７】
前記工程（ａ）の分散相が、
ｉ）ポリエステル、ポリ酸無水物、ポリオルトエステル、ポリホスファゼン、ポリホスファート、ポリホスホエステル、ポリホスホナート、ポリジオキサノン、ポリヒドロキシアルカノアート、ポリカルボナート、ポリアルキルカルボナート、ポリオルトカルボナート、ポリエステルアミド、ポリアミド、ポリアミン、ポリペプチド、ポリウレタン、ポリエーテルエステル、またはそれらの組み合わせを含む生体適合性および生分解性ポリマー化合物を含む１つまたはそれより多くの疎水性成分（ブロック）であって、５００ダルトン〜２，０００，０００ダルトンの分子量を有する疎水性成分；ならびに
ｉｉ）ポリアルキレングリコール、ポリアルキレンオキシド、ポリペプチド、ポリサッカライド、ポリビニルピロリドン、タンパク質、もしくは改変ポリサッカライド、またはそれらの組み合わせを含む親水性（水溶性）物質を含む親水性成分（ブロック）であって、１００ダルトン〜１００，０００ダルトンの分子量を有する親水性成分；
を含むブロックコポリマーを含み、ここで、該コポリマーは、非水溶性であり、１，０００ダルトン〜２，０００，０００ダルトンの分子量を有する、請求項１に記載のプロセス。
【請求項８】
前記工程（ａ）の分散相が、
ｉ）ラクチド、グリコリド、カプロラクトン、ヒドロキシブチラート、もしくはヒドロキシバレラートまたはそれらの組み合わせを含む疎水性成分であって、５００ダルトン〜２，０００，０００ダルトンの分子量を有する疎水性成分；および
ｉｉ）１００ダルトン〜１００，０００ダルトンの分子量を有するポリエチレングリコール含む親水性成分；
を含むブロックコポリマーを含み、ここで、該コポリマーは、非水溶性であり、１，０００ダルトン〜２，０００，０００ダルトンの分子量を有する、請求項１に記載のプロセス。
【請求項９】
前記工程（ａ）の分散相が、
ｉ）ラクチド、グリコリド、カプロラクトン、ヒドロキシブチラート、ヒドロキシバレラート、またはそれらの組み合わせを含む疎水性成分であって、５００ダルトン〜２，０００，０００ダルトンの分子量を有する疎水性成分；および
ｉｉ）１００ダルトン〜１００，０００ダルトンの分子量を有するポリビニルピロリドン含む親水性成分；
を含むブロックコポリマーを含み、ここで、該コポリマーは、非水溶性であり、１，０００ダルトン〜２，０００，０００ダルトンの分子量を有する、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１０】
前記工程（ａ）のポリマー賦形剤が、
ｉ）５００ダルトン〜２，０００，０００ダルトンの分子量を有する非水溶性ブロックコポリマー；ならびに
ｉｉ）５００ダルトン〜２，０００，０００ダルトンの分子量を有する生体適合性および／または生分解性ポリマー；
を含み、ここで、該ポリマー賦形剤は、非水溶性ブロックコポリマーの１０重量％から１００重量％未満を含む、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１１】
前記工程（ａ）のポリマー賦形剤が、
ｉ）５００ダルトン〜２，０００，０００ダルトンの分子量を有する非水溶性ブロックコポリマー；および
ｉｉ）ポリエステル、ポリ酸無水物、ポリオルトエステル、ポリホスファゼン、ポリホスファート、ポリホスホエステル、ポリホスホナート、ポリジオキサノン、ポリヒドロキシアルカノアート、ポリカルボナート、ポリアルキルカルボナート、ポリオルトカルボナート、ポリエステルアミド、ポリアミド、ポリアミン、ポリペプチド、ポリウレタン、ポリエーテルエステル、またはそれらの組み合わせを含む生体適合性または生分解性ポリマーであって、疎水性成分が、５００ダルトン〜２，０００，０００ダルトンの分子量を有する、ポリマー；
を含み、ここで、該ポリマー賦形剤は、非水溶性ブロックコポリマーの１０重量％から１００重量％未満を含む、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１２】
前記工程（ａ）のポリマー賦形剤が、
ｉ）５００ダルトン〜２，０００，０００ダルトンの分子量を有する非水溶性ブロックコポリマー；および
ｉｉ）５００ダルトン〜２，０００，０００ダルトンの分子量を有する、ラクチド、グリコリド、カプロラクトン、ヒドロキシブチラート、もしくはヒドロキシバレラートまたはそれらの組み合わせを含む生体適合性または生分解性ポリマー；
を含み、ここで、該ポリマー賦形剤は、非水溶性ブロックコポリマーの１０重量％から１００重量％未満を含む、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１３】
前記工程（ａ）のポリマー賦形剤が、
ｉ）１００ダルトン〜１００，０００ダルトンの分子量を有する親水性で水溶性の生体適合性ポリマー；および
ｉｉ）５００ダルトン〜２，０００，０００ダルトンの分子量を有する非水溶性の生体適合性および／または生分解性ポリマー；
を含み、ここで、該ポリマー賦形剤は、該水溶性の生体適合性ポリマーの１重量％から２０重量％未満を含む、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１４】
前記工程（ａ）のポリマー賦形剤が、
ｉ）１００ダルトン〜１００，０００ダルトンの分子量を有する、ポリアルキレングリコール、ポリアルキレンオキシド、ポリピロリドン、水溶性ペプチド、水溶性ポリペプチド、水溶性ポリサッカライド、水溶性改変ポリサッカライド、水溶性炭水化物、水溶性ポリサッカライド、水溶性タンパク質、またはそれらの組み合わせを含む親水性で水溶性の生体適合性ポリマー；および
ｉｉ）ポリエステル、ポリ酸無水物、ポリオルトエステル、ポリホスファゼン、ポリホスファート、ポリホスホエステル、ポリホスホナート、ポリジオキサノン、ポリヒドロキシアルカノアート、ポリカルボナート、ポリアルキルカルボナート、ポリオルトカルボナート、ポリエステルアミド、ポリアミド、ポリアミン、ポリペプチド、ポリウレタン、ポリエーテルエステル、またはそれらの組み合わせを含む非水溶性の生体適合性および／または生分解性ポリマー（該生体適合性ポリマーは、５００ダルトン〜２，０００，０００ダルトンの分子量を有する）；
を含み、ここで、該ポリマー賦形剤は、水溶性の生体適合性ポリマーの１重量％から２０重量％未満を含む、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１５】
前記工程（ａ）のポリマー賦形剤が、
ｉ）１００ダルトン〜１００，０００ダルトンの分子量を有する、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、キチン、キトサン、デンプン、セルロース、アミラーゼ、イヌリン、デキストリン、グリコーゲン、マルトデキストリン、ヘパリン、プロタミン、もしくはヒアルロン酸、またはそれらの組み合わせを含む親水性で水溶性の生体適合性ポリマー；および
ｉｉ）ラクチド、グリコリド、カプロラクトン、ヒドロキシブチラート、ヒドロキシバレラート、またはそれらの組み合わせを含む非水溶性の生体適合性および／または生分解性ポリマー（該生体適合性ポリマーは、５００ダルトン〜２，０００，０００ダルトンの分子量を有する）；
を含み、ここで、ポリマー賦形剤は、水溶性の生体適合性ポリマーの１重量％から２０重量％未満を含む、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１６】
前記工程（ａ）のポリマー賦形剤が、
ｉ）１００ダルトン〜１００，０００ダルトンの分子量を有する、ポリエチレングリコールを含む親水性で水溶性の生体適合性ポリマー；および
ｉｉ）ラクチド、グリコリド、カプロラクトン、ヒドロキシブチラート、ヒドロキシバレラート、またはそれらの組み合わせを含む非水溶性の生体適合性および／または生分解性ポリマー（該生体適合性ポリマーは、５００ダルトン〜２，０００，０００ダルトンの分子量を有する）；
を含み、ここで、該ポリマー賦形剤は、水溶性の生体適合性ポリマーの１重量％から２０重量％未満を含む、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１７】
前記工程（ａ）のポリマー賦形剤が、
ｉ）１００ダルトン〜１００，０００ダルトンの分子量を有する、ポリビニルピロリドンを含む親水性で水溶性の生体適合性ポリマー；および
ｉｉ）ラクチド、グリコリド、カプロラクトン、ヒドロキシブチラート、ヒドロキシバレラート、またはそれらの組み合わせを含む非水溶性の生体適合性および／または生分解性ポリマー（該生体適合性ポリマーは、５００ダルトン〜２，０００，０００ダルトンの分子量を有する）；
を含み、ここで、該ポリマー賦形剤は、水溶性の生体適合性ポリマーの１重量％から２０重量％未満を含む、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１８】
前記工程（ａ）の分散相が、ＡＢブロックコポリマー、ＡＢＡブロックコポリマー、またはＢＡＢブロックコポリマーである非水溶性ブロックコポリマーを含み、ここで、Ａブロックが、組成物の親水性成分を表し、Ｂブロックが、組成物の疎水性成分を表す請求項１に記載のプロセス。
【請求項１９】
前記工程（ａ）の分散相が、２つまたはそれより多くのＡブロックと２つまたはそれより多くのＢブロックとの規則的またはランダム配置である非水溶性ブロックコポリマーを含み、ここで、該Ａブロックが組成物の親水性成分を表し、該Ｂブロックが組成物の疎水性成分を表す請求項１に記載のプロセス。
【請求項２０】
前記工程（ａ）の分散相溶媒が、非ハロゲン化溶媒である請求項１に記載のプロセス。
【請求項２１】
前記工程（ａ）の分散相溶媒が、アセトン、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ベンジルアルコール、グリセロール、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、グライム、ジグライム、酢酸メチル、酢酸エチル、ｎ−ペンタン、イソペンタン、ヘキサン、ヘプタン、イソオクタン、ベンゼン、トルエン、およびキシレンから選択される非ハロゲン化溶媒である請求項１に記載のプロセス。
【請求項２２】
前記工程（ａ）の分散相溶媒が、酢酸エチルである請求項１に記載のプロセス。
【請求項２３】
前記工程（ａ）の分散相溶媒が、四塩化炭素、クロロホルム、塩化メチレン、クロロエタン、１，１−ジクロロエタン、１，１，１−トリクロロエタン、および１，２−ジクロロエタンから選択されるハロゲン化溶媒である請求項１に記載のプロセス。
【請求項２４】
前記工程（ａ）の分散相溶媒が、塩化メチレンである請求項１に記載のプロセス。
【請求項２５】
前記微粒子が、１０ナノメートル〜２ミリメートルのサイズを有する、ナノ粒子、マイクロスフェア、ナノスフェア、マイクロカプセル、またはナノカプセルである請求項１に記載のプロセス。
【請求項２６】
残留溶媒濃度が、１．７５％以下である請求項１に記載のプロセス。
【請求項２７】
残留溶媒濃度が、１．５％以下である請求項１に記載のプロセス。
【請求項２８】
残留溶媒濃度が、１．２５％以下である請求項１に記載のプロセス。
【請求項２９】
残留溶媒濃度が、１％以下である請求項１に記載のプロセス。
【請求項３０】
さらに残留水分濃度が、１．７５％以下である請求項１に記載のプロセス。
【請求項３１】
残留水分濃度が、１．５％以下である請求項１に記載のプロセス。
【請求項３２】
残留水分濃度が、１．２５％以下である請求項１に記載のプロセス。
【請求項３３】
残留水分濃度が、１％以下である請求項１に記載のプロセス。
【請求項３４】
連続処理媒体が、１つまたはそれより多くの処理助剤を含む請求項１に記載のプロセス。
【請求項３５】
前記処理助剤が、ポリ（ビニルアルコール）を含む請求項３４に記載のプロセス。
【請求項３６】
前記工程（ａ）の分散相が、さらに１つまたはそれより多くの薬剤を含む請求項１に記載のプロセス。
【請求項３７】
前記工程（ａ）の分散相が、生物学的活性薬剤をさらに含み、該生物学的活性薬剤が、ペプチド、タンパク質、抗体、抗体断片、モノクローナル抗体、モノクローナル抗体断片、核酸、アンチセンス核酸、タンパク質同化剤、制酸剤、抗喘息薬、中枢神経興奮薬、抗コレステロール薬、抗脂質および抗高脂血症薬、抗コリン薬、抗凝固剤、抗けいれん薬、抗糖尿薬；止瀉薬、抗浮腫剤；制吐剤、抗寄生虫薬；抗感染症薬、抗細菌薬、抗微生物薬、抗炎症剤、抗躁薬、抗代謝薬、抗片頭痛薬；抗悪心薬、抗悪性腫瘍薬、抗肥満薬、食欲抑制剤；止痒薬；解熱薬、鎮痛薬、抗喫煙薬、抗アルコール症薬；鎮痙薬、抗血栓薬、抗結核薬；鎮咳薬、抗尿酸血症薬、抗狭心症薬、抗ヒスタミン剤、抗不安薬；食欲抑制剤、注意欠陥障害薬、注意欠陥多動性障害薬、生物学的製剤、脳血管拡張薬、冠動脈拡張薬、気管支拡張薬、細胞傷害性薬、うっ血除去薬、利尿剤、診断薬、造血薬、去痰剤、胃腸鎮静剤、中枢神経系薬、中枢神経系興奮剤、抗精神病薬、非定型抗精神病薬、ドーパミン作動薬、鉄キレート化剤、抗高血糖薬、催眠薬、血糖降下剤、免疫調節薬、免疫抑制薬、筋弛緩薬、ニコチン、副交感神経遮断薬、唾液分泌促進薬、イオン交換樹脂、緩下剤、ミネラルサプリメント、粘液溶解薬、神経筋薬、血管拡張薬、末梢血管拡張薬、ベータ作動薬；子宮収縮抑制薬；向精神薬、覚醒剤、鎮静剤、刺激薬、甲状腺用薬および抗甲状腺薬、組織成長薬、子宮弛緩剤、ビタミン、または抗原性薬の少なくとも１つのメンバーを含む、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３８】
前記工程（ａ）の分散相が、生物学的活性薬剤をさらに含み、該生物学的活性薬剤が、ホルモン、酵素、抗体、アプタマー、ｓｉＲＮＡ、ＤＮＡ、ＲＮＡ、またはアンチセンス核酸の少なくとも１つのメンバーを含む請求項１に記載のプロセス。
【請求項３９】
前記工程（ａ）の分散相が、阻害剤をさらに含み、該阻害剤が、ポリサッカライド、成長因子、ＶＥＧＦ、抗−ＶＥＧＦ、骨形態形成タンパク質（ＢＭＰ）、ホルモン、ホルモン溶解物、抗血管新生因子、デキストロメトルファン、臭化水素酸デキストロメトルファン、ノスカピン、クエン酸カルベタペンタン、塩酸クロフェジアノール、マレイン酸クロルフェニラミン、酒石酸フェニンダミン、マレイン酸ピリラミン、コハク酸ドキシルアミン、クエン酸フェニルトロキサミン、塩酸フェニレフリン、塩酸フェニルプロパノールアミン、塩酸プソイドエフェドリン、エフェドリン、リン酸コデイン、硫酸コデインモルヒネ、ミネラルサプリメント、コレスチラミン、Ｎ−アセチルプロカインアミド、アセトアミノフェン、アスピリン、イブプロフェン、塩酸フェニルプロパノールアミン、カフェイン、グアイフェネシン、水酸化アルミニウム、水酸化マグネシウム、ペプチド、ポリペプチド、蛋白質、アミノ酸、ホルモン、インターフェロン、サイトカイン、炭酸脱水酵素阻害薬、アドレナリン受容体作動薬、アドレナリン受容体拮抗剤、プロテインキナーゼ阻害薬、またはワクチンの少なくとも１つのメンバーを含む、請求項１に記載のプロセス。
【請求項４０】
前記工程（ａ）の分散相が抗生物質を含み、該抗生物質が、抗微生物薬、抗ウイルス性、抗細菌性、駆虫性、抗真菌性の物質およびそれらの組み合わせの少なくとも１つのメンバーを含み、前記分散相が、抗アレルギー薬、ステロイド、アンドロゲンステロイド、うっ血除去薬、催眠薬、ステロイド性抗炎症薬、抗コリン薬、交感神経作用薬、鎮静剤、縮瞳薬、精神賦活剤、精神安定剤、ワクチン、エストロゲン、プロゲステロン作用薬、体液性薬、プロスタグランジン、鎮痛剤、鎮痙剤、抗マラリア剤、抗ヒスタミン剤、心臓作用薬、非ステロイド性抗炎症剤、抗パーキンソン病薬、抗アルツハイマー薬、抗高血圧薬、β−アドレナリン遮断薬、α−アドレナリン遮断薬、栄養剤、またはベンゾフェナントリジンアルカロイドをさらに含む請求項１に記載のプロセス。
【請求項４１】
前記工程（ａ）の分散相が、興奮剤として作用することができる化合物、鎮静剤として作用することができる化合物、催眠薬として作用することができる化合物、鎮痛剤として作用することができる化合物、または抗痙攣薬として作用することができる化合物の少なくとも１つのメンバーをさらに含む請求項１に記載のプロセス。
【請求項４２】
前記工程（ａ）の分散相が、薬剤をさらに含み、該薬剤が、食欲抑制薬、抗関節炎薬、抗喘息薬、抗生物質、抗真菌薬、抗ウイルス薬、抗がん薬、抗凝固薬、抗痙攣薬、抗うつ病薬、抗ヒスタミン剤、ホルモン、精神安定剤、鎮痙薬、ビタミンおよびミネラル、心血管治療薬、カルシウムチャネル遮断薬、ペプチドおよびタンパク質、プロスタグランジン、核酸、炭水化物、脂肪、麻薬、麻薬拮抗剤、麻薬性部分的作動薬、精神療法薬、抗マラリア薬、Ｌ−ドーパ、利尿剤、または抗潰瘍薬の少なくとも１つのメンバーを含む請求項１に記載のプロセス。
【請求項４３】
前記工程（ａ）の分散相が、薬剤をさらに含み、該薬剤が、リドカイン、キシロカイン、デキサドリン、酒石酸フェンジメトラジン、メチルプレドニゾロン、イブプロフェン、硫酸テルブタリン、テオフィリン、エフェドリン、スルフィソキサゾール、ペニシリンＧ、アンピシリン、セファロスポリン、アミカシン、ゲンタマイシン、テトラサイクリン、クロラムフェニコール、エリスロマイシン、クリンダマイシン、イソニアジド、リファンピン、アンホテリシンＢ、ナイスタチン、ケトコナゾール、アシクロビル、アマンタジン、シクロホスファミド、メトトレキサート、エトレチナート、ヘパリン、ワルファリン、フェニトインナトリウム、ジアゼパム、イソカルボキサジド、アモキサピン、塩酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸クロルフェニラミン、インスリン、プロゲスチン、エストロゲン、コルチコイド、グルココルチコイド、アンドロゲン、ステロイド、コルチコステロイド、プロスタグランジン、ソラジン、ジアゼパム、塩酸クロルプロマジン、レセルピン、塩酸クロルジアゼポキシド、ベラドンナアルカロイド、塩酸ジシクロミン、必須アミノ酸、カルシウム、鉄、カリウム、亜鉛、ビタミンＢ１２、塩酸プラゾシン、ニトログリセリン、塩酸プロプラノロール、塩酸ヒドララジン、パンクレリパーゼ、コハク酸デヒドロゲナーゼ、ＬＨＲＨ、ソマトスタチン、カルシトニン、成長ホルモン、グルカゴン様ペプチド、成長放出因子、アンジオテンシン、ＦＳＨ、ＥＧＦ、バソプレシン、ＡＣＴＨ、ヒト血清アルブミン、γグロブリン、毒素、モルヒネ、コデイン、フロセミド、スピロノラクトン、塩酸ランチジン、または塩酸シメチジンの少なくとも１つのメンバーを含む、請求項１に記載のプロセス。
【請求項４４】
グルカゴン様ペプチドがグルカゴン、ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−２、ＩＰ−１及びＩＰ−２から選択され、毒素がボツリヌス菌毒素である、請求項４３に記載のプロセス。
【請求項４５】
前記工程（ａ）の分散相が、薬剤をさらに含み、該薬剤が、免疫薬剤、アレルゲン、または真菌、原生動物、もしくは寄生虫の抗原の少なくとも１つのメンバーを含む、請求項１に記載のプロセス。
【請求項４６】
前記工程（ａ）の分散相が、薬剤をさらに含み、該薬剤が、サイトカイン、インターロイキン、インターフェロン、コロニー刺激因子、顆粒球コロニー刺激因子、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、腫瘍壊死因子、猫のふけ、シラカンバ花粉、室内塵ダニ、または芝花粉の少なくとも１つのメンバーを含む請求項１に記載のプロセス。
【請求項４７】
前記工程（ａ）の分散相が、薬剤をさらに含み、該薬剤が、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｙｒｏｇｅｎｅｓ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｄｉｐｈｔｅｒｉａｅ、Ｌｉｓｔｅｒｉａ ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ ａｎｔｈｒａｃｉｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｔｅｔａｎｉ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｅｓ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｍｕｔａｎｓ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｐａｒａｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ、Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｐｅｓｔｉｓ、Ｖｉｂｒｉｏ ｃｈｏｌｅｒａｅ、Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌｅｐｒａｅ、Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ ｐａｌｌｉｄｕｍ、Ｌｅｐｔｓｐｉｒｏｓｉｓ ｉｎｔｅｒｒｏｇａｎｓ、Ｂｏｒｒｅｌｉａ ｂｕｒｇｄｄｏｒｆｅｒｉ、またはＣａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｊｅｊｕｎから選択されるクシュ細菌に対する抗原の少なくとも１つのメンバーを含む請求項１に記載のプロセス。
【請求項４８】
前記工程（ａ）の分散相が、薬剤をさらに含み、ここで、該薬剤が、天然痘、インフルエンザＡ、インフルエンザＢ、ＲＳ（ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｓｙｎｃｔｉａｌ）、パラインフルエンザ、麻疹、ＨＩＶ、ＳＡＲＳ、水痘帯状疱疹、単純疱疹１および単純疱疹２、サイトメガロウイルス、エプスタインバールウイルス、ロタウイルス、ライノウイルス、アデノウイルス、パピローマウイルス、ポリオウイルス、流行性耳下腺炎、狂犬病、風疹、コクサッキーウイルス、ウマ脳炎、日本脳炎、黄熱病、リフトバレー熱、リンパ球性脈絡髄膜炎、またはＢ型肝炎の少なくとも１つのメンバーを含むウイルスの抗原である、請求項１に記載のプロセス。
【請求項４９】
前記工程（ａ）の分散相が、薬剤をさらに含み、ここで、該薬剤が、Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｃ ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ、Ｈｉｓｔｏｐｌａｓｍａ ｃａｐｓｕｌａｔｕｍ、Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ、Ｃａｎｄｉｄａ ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ、Ｎｏｃａｒｄｉａ ａｓｔｅｒｏｉｄｓ、Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ ｒｉｃｋｅｔｓｉｉ、Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ ｔｙｐｈｉ、Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｃｈｌａｍｙｄａ ｐｓｉｔｔａｃｉ、Ｃｈｌａｍｙｄｉａ ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ、Ｔｒｙｐａｎａｓｏｍａ ｂｒｕｃｅｉ、Ｅｎｔａｍｏｅｂａ ｈｉｓｔｏｌｙｔｉｃａ、Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ ｇｏｎｄｉｉ、Ｔｒｉｃｈｏｍｏｎａｓ ｖａｇｉｎａｌｉｓ、またはＳｃｈｉｓｔｏｓｏｍａ ｍａｎｓｏｎの少なくとも１つのメンバーを含む真菌、原虫、または寄生虫の抗原である、請求項１に記載のプロセス。
【請求項５０】
前記微粒子が、接着剤、殺虫剤、芳香剤、防汚剤、染料、塩、油、インク、化粧品、触媒、洗剤、硬化剤、風味剤、燃料、除草剤、金属、ペイント、写真用薬品、殺生物剤、顔料、可塑剤、推進剤、安定剤、またはポリマー添加剤の少なくとも１つのメンバーを含む賦形剤をさらに含む、請求項１に記載のプロセス。
【請求項５１】
前記微粒子が、防腐剤、脂質、脂肪酸、ワックス、界面活性剤、可塑剤、ポロシゲン、抗酸化剤、増量剤、緩衝剤、キレート化剤、共溶媒、水溶性薬剤、不溶性薬剤、金属陽イオン、陰イオン、塩、浸透圧剤、合成ポリマー、生体高分子、親水性ポリマー、ポリサッカライド、糖類、疎水性ポリマー、親水性ブロックコポリマー、疎水性ブロックコポリマー、親水性または疎水性のブロックを含むブロックコポリマーの少なくとも１つのメンバーを含む薬学的に許容される薬剤をさらに含む、請求項１に記載のプロセス。
【請求項５２】
工程（ａ）の組成物が、ポリ（ビニルピロリドン）、ポリ（ビニルピロリドン）の１つもしくはそれより多くのブロックまたは生体適合性ポリマーの１つもしくはそれより多くのブロックを含むコポリマーの少なくとも１つのメンバーをさらに含む、請求項１に記載のプロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本願は、２００７年１２月２０日に出願された米国仮特許出願第６１／０１５，３２１号の利益を主張し、この米国仮特許出願の全体の内容は、本明細書中に参考として援用される。
【０００２】
分野
微粒子を形成するための開示されたプロセスは、低残留溶媒濃度を有する微粒子を提供しながら、低容量の水を利用する。本プロセスは、油／水または水／油または水／油／水または油／水／油エマルジョンを用いる連続プロセスおよびバッチプロセスの両方に適応できる。
【背景技術】
【０００３】
背景
微粒子については、エクスビボでの使用のためだけではなく、インビボで治療薬またはワクチンを送達するために、有効成分を送達する際の広範囲な使用が見出されている。微粒子のサイズと化学構造に依存しつつ、医薬品は現在、薬物療法またはワクチン療法の効果を増加させるとの方法で、活性成分が吸収されるか、さもなければ体内に取り込まれるように特に標的化され得る。
【０００４】
体内に送達されるすべての合成薬剤の場合と同様に、微粒子自体は、化学的処理または合成を受ける。微粒子調剤者の目的は、活性薬剤の送達のための生分解性、生体適合性のビヒクルを調製することである。したがって、しばしば望まれるのは、微粒子のみが、調剤者が送達しようとするそれらの成分を含むことである。実際、医薬品をカプセル化するための加工条件の使用により現れるあらゆる望ましくない物質を除去するために大きな注意が払われている。
【０００５】
１つの主要な不純物は、微粒子製剤において使われる溶媒である。残留溶媒除去の効率と微粒子を製造するためのコストとの間のバランスは、産業にとって重要である。有機物／水または水／有機物／水のエマルジョンが水シンクに負荷されるとき、一般的に、大量の水が、微粒子形成における抽出工程の過程で必要である。水自体のコストだけでなく、水処理のコストは、生産レベルで微粒子を製造するためのコスト要因となる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
プロセス工程を完了するのに必要な水量と、したがって、製造コストとを下げながら、低残留溶媒濃度をもたらす微粒子の調製プロセスに対する必要性がある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
要旨
本開示は、低減水量を利用する微粒子を形成するためのエマルジョン系（油／水または水／油または水／油／水または油／水／油）プロセスに関するものである。さらに、開示されたプロセスは、低下した残留溶媒濃度を有する微粒子を提供する。
【０００８】
本開示は、一態様において、そのプロセスが、少なくとも１つの溶媒抽出プロセス工程を含むとき、微粒子を形成するのに必要なより少ない量の抽出相溶液または溶媒を測定する方法に関する。本開示の方法は、約３重量％以下の残留溶媒濃度を有する微粒子をもたらす。別の実施形態では、その残留溶媒濃度は、約２重量％以下である。抽出率の使用は、調剤者が、低残留溶媒濃度の微粒子を製造するのに必要な抽出相溶液または溶媒の量を予め定めることを可能とする。
【０００９】
本開示は、分散相で使用されるとき、低残留溶媒濃度の微粒子の調製を可能とするマトリックス形成ポリマーを利用して、微粒子を形成するプロセスにさらに関する。これらのマトリックス形成ポリマーは、以下のものを含む：
ａ）親水性ブロックと疎水性ブロックとを含むコポリマー；
ｂ）ｉ）親水性ブロックと疎水性ブロックとを含むコポリマー；および
ｉｉ）生体適合性および／または生分解性ポリマー；
の混合物；ならびに
ｃ）ｉ）親水性ポリマー；および
ｉｉ）生体適合性および／または生分解性ポリマー；
の混合物。
【００１０】
本開示のさらなる利点は、以下の明細書において一部は述べられ、一部は明細書より明らかであり、または本開示を実践することによって学ぶことができる。本開示の利点は、添付の特許請求の範囲において特に指摘する要素および組み合わせによって実現され、そして達成されるであろう。前述の一般的な記載および以下の詳細な記載はともに、請求されているように、例示的および説明的なものにすぎず、本開示を限定するものではないことを理解すべきである。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
添付の図面は、本明細書に組み入れられ、その一部分を構成するものであり、以下に記載するいくつかの態様を説明する。
【図１】図１は、表３で提供される結果を表し、そこでは、酢酸エチルが分散相のための溶媒として使用される。
【図２】図２は、表３で提供される結果を表し、そこでは、塩化メチレンが分散相のための溶媒として使用される。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
詳細な説明
本発明のコポリマー、ポリマー混合物、化合物、組成物、および／または方法が開示され、記述される前に、本明細書で記述される態様は、勿論、変更し得るので、特定の化合物、合成方法、または使用に限定されないことを理解すべきである。また、本明細書で使用される用語は、特定の態様のみを記述するためのものであり、本明細書で特に定義されない限り、制限することを意図するものではないことを理解すべきである。
【００１３】
本明細書および以下の特許請求の範囲では、数々の用語に言及するが、これらは以下の意味を有するものとして定義される。
【００１４】
本明細書全体にわたり、文脈がそうでない場合を要求しない限り、語句「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」または「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」もしくは「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などの変形は、例えば、述べられた整数もしくは工程、または複数の整数もしくは工程の群を包含することを意味し、どんな他の整数もしくは工程、または複数の整数もしくは工程の群をも排除するものではないことが理解されるであろう。
【００１５】
本明細書および添付の特許請求の範囲において用いられるように、単数形の「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、および「その（ｔｈｅ）」は、文脈が他のものを明らかに指示しなければ、複数の指示物を含むことに留意しなければならない。このように、例えば「１つの医薬担体」と言及すれば、２つまたはそれより多くのそのような担体の混合物などを含む。
【００１６】
「場合による（ｏｐｔｉｏｎａｌ）」、または「場合により（ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ）」は、引き続き記載される事象または状況が起こることがあり、または起こることがないことを意味し、またその記載は、事象または状況が起こる場合および起こらない場合を含む。
【００１７】
範囲は、本明細書において「約」１つの特定の値から、および／または「約」１つの別の特定の値までとして表記することができる。このような範囲を表す場合、別の態様は、１つの特定の値から、および／または他の特定な値までを含む。同様に、先行詞「約」の使用によって値を近似として表す場合は、特定の値が他の態様を形成することが理解されるであろう。範囲の各々のエンドポイントは、他のエンドポイントとの関係および他のエンドポイントとは独立した関係の両方において意味を有することがさらに理解されよう。
【００１８】
成分の重量パーセントは、反対のものを特に記載しなければ、成分が含まれる製剤または組成物の総重量を基準にするものである。
【００１９】
「接触する」とは、少なくとも１つの物質が、他の物質と物理的に接触することを意味する。
【００２０】
「十分な量」および「十分な時間」とは、希望する結果または複数の結果を達成するのに、例えば、ポリマーの一部を溶解するのに必要な量および時間を意味する。
【００２１】
本明細書で使用される「生体適合性の」とは、材料または装置への生物学的応答が、インビボで装置の意図された適用に対して適切であることを意味する。これらの材料のどんな代謝物質もまた、生体適合性でなければならない。
【００２２】
「生分解性」とは、一般に、生体適合性の材料が生理的条件下で、それ自身が、被験者にとって生体適合性であるか、あるいは非毒性であり、被験者により代謝、除去、または排泄される小さな単位または化学種に分解するか浸食する生分解性物質を意味する。
【００２３】
本明細書で使用される「ポリマー賦形剤」とは、ホモポリマーもしくはコポリマーまたはそれらの組み合わせを含み、微粒子壁形成材またはマトリックス材として使用されるホモポリマーもしくはコポリマーまたはブレンドを意味する。この用語は、以下に定義される用語「賦形剤」と区別されなければならない。
【００２４】
本明細書で使用される「ポリマー」とは、例えば、ホモポリマー、コポリマー、ブロックコポリマー、ランダムコポリマーなどを含むポリマーの任意のタイプを意味する。
【００２５】
本明細書で使用される「吸収可能な」とは、インビボでの材料の完全な分解と動物またはヒト被験者からのその代謝物の除去とを意味する。
【００２６】
本明細書で使用される「分子量」とは、他に明示されない限り、バルクポリマーの相対的な平均分子量を一般に意味する。実際には、分子量は、ゲル透過クロマトグラフィー（ＧＰＣ）または毛管粘度測定を含むいろいろな方法で評価または特性化することができる。ＧＰＣによる分子量は、重量−平均分子量（Ｍｗ）として、または、数−平均分子量（Ｍｎ）として報告される。毛管粘度測定は、濃度、温度、および溶媒条件の特定のセットを用いて、希釈ポリマー溶液から測定される固有粘度（ＩＶ）としての分子量の推定を提供する。特に明記しない限り、ＩＶ測定は、クロロホルム中０．５ｇ／ｄＬのポリマー濃度に調製された溶液で３０℃において行われる。
【００２７】
本明細書で使用される「徐放」とは、もう１つの別の物質の放出を制御する材料の使用を意味する。
【００２８】
「生物活性薬剤」は、病気または障害の治療、診断、寛解または予防のための医薬として体内用または体外用としての使用が可能である、治療的または生物学的に活性な化合物などの微粒子中に、または微粒子上に含まれる目的の化合物を含むために本明細書では使用される。例としては、薬物、小分子薬物、ペプチド、タンパク質、オリゴヌクレオチドが挙げられるが、これに限定されるものではない。「生物活性薬剤」は、単一のそのような薬剤を含み、また複数の生物活性薬剤、例えば、２つまたはそれより多くの生物活性薬剤の組み合わせも含むことを意図する。
【００２９】
「賦形剤」は、治療的に、または、生物学的に活性化合物でない微粒子中に、または微粒子上に含まれ得る任意の他の化合物または添加剤を含むために本明細書では使用される。そのように、賦形剤は、医薬的または生物学的に許容されなければならないか、あるいは関連しなければならない（例えば、賦形剤は、被験者にとって通常、無毒でなければならない）。「賦形剤」は、単一のそのような化合物を含み、また複数の賦形剤を含むことを意図する。この用語は、上に定義した用語「ポリマー賦形剤」とは区別されなければならない。
【００３０】
「薬剤」は、微粒子組成物中に、または微粒子組成物上に含まれる化合物を一般に指すために本明細書で使用される。薬剤は、生物活性薬剤または賦形剤を含み得る。「薬剤」は、単一のそのような化合物を含み、また複数のそのような化合物を含むことを意図する。
【００３１】
「微粒子」という用語は、一般に、ナノ粒子、マイクロスフェア、ナノスフェア、マイクロカプセル、ナノカプセル、および粒子を含むために本明細書で使用される。そのように、微粒子という用語は、中でも、多様な内部構造と組織とを有する、微粒子（およびナノ粒子）などの均一なマトリックスまたは異質なコア−シェルマトリックス（例えば、マイクロカプセルおよびナノカプセルなど）を含む粒子、多孔性粒子、多層粒子を意味する。「微粒子」という用語は、約１０ナノメートル（ｎｍ）〜約２ｍｍ（ミリメートル）の範囲のサイズを有する粒子を一般に意味する。
【００３２】
それと反対に述べられない限り、楔形または破線ではなく、実線だけで示される化学結合を有する式は、各々の可能な異性体（例えば、各鏡像異性体とジアステレオ異性体）および異性体の混合物（例えば、ラセミ混合物またはスカレミック混合物など）を意図する。
【００３３】
鏡像異性の種は、異なる異性体または鏡像異性体で存在し得る。特に明記しない限り、それらの異性体に言及することなく本明細書で議論される鏡像異性の種は、すべてのいろいろな異性体および異性体のラセミ混合物を含む。例えば、乳酸への言及は、本明細書では、Ｌ−乳酸、Ｄ−乳酸、ならびに乳酸のＬ−異性体とＤ−異性体のラセミ混合物を含む；ラクチドへの言及は、本明細書では、Ｌ−ラクチド、Ｄ−ラクチド、およびＤＬ−ラクチド（ここで、ＤＬ−ラクチドは、ラクチドのＬ−とＤ−異性体のラセミ混合物を指す）を含む；同様に、ポリ（ラクチド）への言及は、本明細書では、ポリ（Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｄ−ラクチド）およびポリ（ＤＬ−ラクチド）を含む；同様に、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）への言及は、本明細書では、ポリ（Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）、ポリ（Ｄ−ラクチド−コ−グリコリド）、およびポリ（ＤＬ−ラクチド−コ−グリコリド）、その他同種のものを含む。
【００３４】
本開示は、約３重量％以下の残留溶媒濃度を有する微粒子を形成するための低減量を利用するプロセスに関する。開示されたプロセスは、任意のエマルジョン系プロセス、例えば、油／水または水／油または水／油／水または油／水／油プロセスに適合する。開示されたプロセスは、そのプロセス過程で水の低減量を利用しながら、約３重量％以下の残留溶媒濃度を有する微粒子をもたらすホモポリマー、コポリマー、およびポリマー混合物を利用する。
【００３５】
エマルジョン系プロセスは、よく知られており、液−液分散についての何らかの手段による調製を含む。これらの分散液は、第１相と第２相を含む。「分散相」（分散相）または「分散相溶液」として知られる第１相は、「連続相」または「連続相溶液」として知られる第２相中で不連続である。一旦形成されると、このエマルジョンは、「抽出相」（ＥＰ）または「抽出溶液」として知られるさらなる溶媒または溶液でそれからさらに希釈される。分散相のために使われる溶媒は、抽出相に可溶性であるが、しかし、いくつかの溶媒は、他よりも抽出相または抽出溶液により可溶性である。
【００３６】
開示されたプロセスの分散相は、さらに本明細書に記述されるマトリックス形成ポリマーを含む。マトリックス形成ポリマーは、溶媒に溶解または分散されて分散相または分散溶液を形成する。分散相／連続相エマルジョンが、抽出相と混合されると、分散相から抽出相への溶媒に生じる損失は、分散相の不連続な液滴がポリマーに富んだ微粒子に硬化する原因となる。
【００３７】
当該分野のプロセス技術水準は、溶媒、典型的には有機溶媒を水中油型エマルジョンの分散相から、多くの場合、水である大量の抽出相へと抽出し、それにより微粒子を形成する液滴を形成する。この水「シンク」は、抽出相を分散相からの溶媒で完全に溶解するか、または完全に飽和するのに必要であると、我々がここで知見した量をはるかに上回る容量を含む。この大過剰量の水は、生産の規模がスケールアップされるにつれて難題をもたらす。その理由は、大規模な稼働処理装置を必要とし、大量の処理排水を発生させ、長い処理時間をもたらし、大量の処理原料（例えば、水など）を必要とし、それに対応して、大量の廃水を発生させるからである。したがって、溶媒抽出工程の過程で抽出液の少ない量を利用しながら、生成する微粒子生成物における低残留溶媒濃度を提供する開示されたプロセスは、調剤者にとって有利である。
【００３８】
非水混和性溶媒は、すべてが同程度には水に溶けない。例えば、酢酸エチルは、塩化メチレンより水によく溶ける；したがって、酢酸エチルよりも塩化メチレンの同様の量を抽出するためには、より大量の水が必要である。開示されたプロセスは、どの溶媒が分散相を含むかに関係なく、より少ない水の使用をもたらす。
【００３９】
本開示の目的のために、微粒子形成ポリマーまたは複数の微粒子形成ポリマーを提供するために必要な水（または溶媒／水混合物）の量は、抽出率により各溶媒に対して評価することができる。抽出率（ＥＲ）は、本明細書では、分散相を含む溶媒量を完全に溶解（飽和で）するのに必要な抽出相の過剰容量の数として定義される。抽出率ＥＲは、式（１）：
【００４０】
【数１】
0005502751.tif 000002
（式中、ＷＤＰ  ｓｏｌｖｅｎｔ，ｔｏｔａｌは、本プロセスで使用される溶媒または複数の溶媒の総混合重量である）で表すことができる。さらに開示されるように、この溶媒または複数の溶媒は、分散相を形成する際に単独で使われる溶媒に限定されるものではない。ＷＥＰ  ｓｏｌｖｅｎｔ，ｔｏｔａｌは、一般的には水性系の溶媒の総混合重量であり、それは分散相から溶媒を抽出するために使用され、こうして微粒子を形成する。Ｓは、抽出相溶媒のグラムにつき分散相溶媒のグラムで表した抽出相溶媒系での分散相溶媒の飽和溶解度である。
【００４１】
上記の明細書で議論したように、典型的なプロセスは、微粒子を調製するために水中油型エマルジョンを形成することを含む。この実施形態では、分散相溶媒は、一般的に有機溶媒（油相）であり、そして、抽出相溶媒は、水または水と完全に混和する溶媒との混合物である。この場合、抽出率は、式（２）：
【００４２】
【数２】
0005502751.tif 000003
（式中、
Ｗｏｒｇａｎｉｃ  ｓｏｌｖｅｎｔ，ｔｏｔａｌは、分散相有機溶媒の総重量であり；
Ｗｗａｔｅｒ，ｔｏｔａｌは、水性抽出相の溶媒抽出系での混合重量であり；および  
Ｓは、水性抽出相溶媒での有機分散相溶媒の飽和溶解度（ｇ／ｇ）である）で表すことができる。
【００４３】
抽出率は、当業者によって、抽出相の容量を測定するのに必要な分散相溶液の過剰量を測定するために利用することができる。ＥＲ値は、溶媒の所定量を抽出するために必要な最小の水量を提供する。例えば、２０のＥＲ値で稼働するプロセスは、その系に存在する特定の分散相溶媒の量を飽和状態で完全に溶解するのに理論的に必要であるより、２０倍多くの抽出溶媒を含む。
【００４４】
当該分野のプロセス技術水準は、抽出率が１０以上である抽出溶液容量を利用する。こうした状況下で、Ｗｗａｔｅｒ，ｔｏｔａｌは、は以下の通りに表すことができる：
【００４５】
【数３】
0005502751.tif 000004
開示されたプロセスは、例えば、約１０未満の抽出率で微粒子を形成するための方法を提供する。これは、以下に本明細書でさらに記述されるように、ポリマー賦形剤として以下の系の１つを選択することにより達成される：
ａ）親水性ブロック（または複数のブロック）と疎水性ブロック（または複数のブロック）とを含むコポリマー；または
ｂ）ｉ）親水性ブロックと疎水性ブロックとを含むコポリマー；および
ｉｉ）生体適合性および／または生分解性ポリマー；
を含むポリマー賦形剤；ならびに
ｃ）ｉ）親水性ポリマー；および
ｉｉ）生体適合性および／または生分解性ポリマー；
を含むポリマー賦形剤。
【００４６】
開示されたプロセスの第１実施形態は、
ａ）抽出相溶媒として使用するための水の重量Ｗｗａｔｅｒ，ｔｏｔａｌを約１０以下の抽出率ＥＲを用いて測定し、ここで、Ｗｗａｔｅｒ，ｔｏｔａｌは、式（４）：
【００４７】
【数４】
0005502751.tif 000005
（式中、Ｗｏｒｇａｎｉｃ  ｓｏｌｖｅｎｔ，ｔｏｔａｌは、分散相を形成するために使用される溶媒または複数の溶媒の総混合重量であり；Ｓは、微粒子を形成する際に使用されるプロセスの溶媒抽出工程において使用される抽出相溶液中の分散相有機溶媒の溶解度である）で定義されること；および
ｂ）油／水または水／油／水エマルジョン抽出プロセスでの水の重量Ｗｗａｔｅｒ，ｔｏｔａｌを用いて微粒子を形成すること；
を含み、ここで、該微粒子は、約３重量％以下の残留溶媒を有する。本実施形態の一態様では、残留溶媒の濃度は、微粒子の約２重量％以下である。そして、なおさらなる態様では、微粒子の残留溶媒濃度は、約１．５重量％以下である。
【００４８】
開示されたプロセスの別の実施形態は、
（ａ）本発明のポリマー賦形剤を分散相溶媒の重量ＷＤＰ  ｓｏｌｖｅｎｔで含む分散相を提供すること；
（ｂ）分散相を連続相処理媒体と混合してエマルジョンを形成し、そこでは、分散相が連続相中の不連続相であること；
（ｃ）（ｂ）で形成したエマルジョンを抽出相溶媒の重量ＷＥＰ  ｓｏｌｖｅｎｔと混合し、それにより微粒子を形成すること；および
（ｄ）前記微粒子を単離すること；
を含み、ここで、単離された微粒子中に存在する残留分散相溶媒の量が、約３重量％以下である。
【００４９】
上記の実施形態において、工程（ｃ）は、溶媒抽出工程として用いられる。溶媒抽出工程の過程でのプロセスに存在する抽出相溶媒の総混合重量は、そのプロセスのすべての工程、例えば、工程（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）において使われる抽出相溶媒の混合総量である。抽出相溶媒の総量は、式：
【００５０】
【数５】
0005502751.tif 000006
（式中、ＷＤＰ  ｓｏｌｖｅｎｔ，ｔｏｔａｌは、溶媒抽出工程、例えば、工程（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）の過程で存在する特定の分散相溶媒の混合総量であり、そして、Ｓは、溶媒抽出工程の過程で使用される抽出相溶液の最終組成物における分散相溶媒の溶解度（ｇ／ｇ）である）により定義されるＷＥＰ  ｓｏｌｖｅｎｔ，ｔｏｔａｌである。
【００５１】
開示されたプロセスのさらなる実施形態は、  
（ａ）本発明のポリマー賦形剤を分散相溶媒の重量ＷＤＰ  ｓｏｌｖｅｎｔで含む組成物を含む分散相を提供すること；
（ｂ）（ａ）で形成された分散相を水の重量ＷＣＰ  ｓｏｌｖｅｎｔを含む水性連続相処理媒体と混合してエマルジョンを形成し、このエマルジョンは、不連続有機相と連続水相とを有すること；
（ｃ）（ｂ）で形成されたエマルジョンを水の重量ＷＥＰ  ｓｏｌｖｅｎｔを含む水性抽出相のさらなる重量と混合し、それにより微粒子を形成すること；および
（ｄ）前記微粒子を単離すること；
を含む。
【００５２】
本実施形態の一態様は、
（ａ）本発明のポリマー賦形剤を有機溶媒の重量ＷＤＰ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｓｏｌｖｅｎｔで含む組成物を含む分散相を提供すること；
（ｂ）（ａ）で形成された分散相を水の重量ＷＣＰ  ｓｏｌｖｅｎｔを含む水性連続相処理媒体と混合してエマルジョンを形成し、このエマルジョンは、不連続有機相と連続水相とを有すること；
（ｃ）（ｂ）で形成されたエマルジョンを水の重量ＷＥＰ  ｓｏｌｖｅｎｔを含む水性抽出相のさらなる重量と混合し、ここで、分散相が液滴の形態であり、そして液滴を含む溶媒が、水性抽出相に抽出され、それにより微粒子を形成すること；および
（ｄ）前記微粒子を単離すること；
を含み、ここで、単離された微粒子中に存在する残留有機溶媒の量は、約３重量％以下である。溶媒抽出工程の過程での抽出相における水の総混合重量は、そのプロセスのすべての工程、例えば、工程（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）において使われた抽出相溶媒の混合総量である。抽出相溶媒の総量は、式：
【００５３】
【数６】
0005502751.tif 000007
（式中、ＷＯＲＧ，ｔｏｔａｌは、溶媒抽出工程、例えば、工程（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）の過程で存在する特定の分散相溶媒の混合総量であり、そして、Ｓは、溶媒抽出工程の過程で使用される抽出相溶液の最終組成物における分散相溶媒の溶解度（ｇ／ｇ）である）により定義されるＷＷ，ｔｏｔａｌである。
【００５４】
上記の態様では、工程（ｃ）および（ｄ）は、溶媒抽出工程である。溶媒抽出工程の間のプロセスに存在する抽出相溶媒の総混合重量は、そのプロセスのすべての工程、例えば、工程（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）において使われる抽出相溶媒の混合総量である。
【００５５】
開示されたプロセスの１つのさらなる態様は、１つまたはそれより多くの生物活性薬剤を送達する微粒子に関する。例えば、プロセスは、
（ａ）本発明のポリマー賦形剤と１つまたはそれより多くの生物活性薬剤とを、分散相溶液を形成するために有機溶媒の重量ＷＤＰ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｓｏｌｖｅｎｔで含む組成物を提供すること；
（ｂ）（ａ）で形成された分散相溶液を、水の重量ＷＣＰ  ｓｏｌｖｅｎｔを含む連続相処理媒体と混合してエマルジョンを形成し、このエマルジョンは、不連続有機相と連続水相を有すること；
（ｃ）（ｂ）で形成されたエマルジョンを、水の重量ＷＥＰ  ｓｏｌｖｅｎｔを含む抽出相溶液と混合して微粒子を形成すること；および
（ｄ）前記微粒子を単離すること；
を含み、ここで、単離された微粒子中に存在する残留有機溶媒の量は、約３重量％以下である。溶媒抽出工程の過程での抽出相における水の混合総量は、そのプロセスのすべての工程、例えば、工程（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）において使われる抽出相溶媒の総混合重量である。抽出相溶媒の総量は、式：
【００５６】
【数７】
0005502751.tif 000008
（式中、ＷＯＲＧ，ｔｏｔａｌは、溶媒抽出工程、例えば、工程（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）の過程で存在する特定の分散相溶媒の混合総量であり、そして、Ｓは、溶媒抽出工程の過程で使用される抽出相溶液の最終組成物における分散相溶媒の溶解度（ｇ／ｇ）である）により定義されるＷＷ，ｔｏｔａｌである。上記態様の工程（ｂ）では、有機分散相溶液は、エマルジョンの不連続相であり、連続処理溶液は、エマルジョンの連続相である。
【００５７】
別のさらなる態様は、
（ａ）本発明のポリマー賦形剤と１つまたはそれより多くの生物活性薬剤とを有機溶媒の重量ＷＤＰ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｓｏｌｖｅｎｔで含む組成物を提供して分散相溶液を形成すること；
（ｂ）（ａ）で形成された分散相を水の重量ＷＣＰ  ｓｏｌｖｅｎｔを含む連続相処理媒体と混合してエマルジョンを形成し、このエマルジョンは、不連続有機相と連続水相を有すること；
（ｃ）（ｂ）で形成されたエマルジョンを水の重量ＷＥＰ  ｓｏｌｖｅｎｔを含む水性抽出相のさらなる重量と混合し、ここで、分散相が液滴の形態であり、そして液滴を含む溶媒が、水性抽出相に抽出され、それにより微粒子を形成すること；および
（ｄ）前記微粒子を単離すること；
を含むプロセスに関し、ここで、単離された微粒子中に存在する残留有機溶媒の量は、約３重量％以下である。溶媒抽出工程の過程での抽出相における水の総混合重量は、そのプロセスのすべての工程、例えば、工程（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）において使われる抽出相溶媒の混合総量である。抽出相溶媒の総量は、式：
【００５８】
【数８】
0005502751.tif 000009
（式中、ＷＯＲＧ，ｔｏｔａｌは、溶媒抽出工程、例えば、工程（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）の過程で存在する特定の分散相溶媒の混合総量であり、そして、Ｓは、溶媒抽出工程の過程で使用される抽出相溶液の最終組成物における分散相溶媒の溶解度（ｇ／ｇ）である）により定義されるＷＷ，ｔｏｔａｌである。
【００５９】
以下は、本開示によるプロセスの別の実施形態であり、ここに、１つまたはそれより多くの活性成分が微粒子に配合され、そのプロセスは、
（ａ）本発明のポリマー賦形剤と、生物活性薬剤、医薬、賦形剤、添加剤、または送達薬剤から選択される成分とを含む組成物を、有機溶媒の重量ＷＤＰ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｓｏｌｖｅｎｔで提供して分散相を形成すること；
（ｂ）（ａ）で形成された分散相を水の重量ＷＣＰ  ｗａｔｅｒを含む連続相処理媒体と混合し、ここに、水は工程（ａ）での分散相を調製するために使用される有機溶媒の重量ＷＣＰ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｓｏｌｖｅｎｔで飽和されており、場合により連続相溶液はさらに１つまたはそれより多くの処理助剤、添加剤、または薬剤を含んでエマルジョンを形成し、このエマルジョンは、不連続有機相と連続水相を有すること；
（ｃ）（ｂ）で形成されたエマルジョンを水の重量ＷＥＰ  ｓｏｌｖｅｎｔを含む抽出相溶液と混合して微粒子を形成すること；および
（ｄ）前記微粒子を単離すること；
を含み、ここで、単離された微粒子中に存在する残留有機溶媒の量は、約３重量％以下である。
【００６０】
さらなる態様は、
（ａ）本発明のポリマー賦形剤と、生物活性薬剤、医薬、賦形剤、添加剤、または送達薬剤から選択される成分とを含む組成物を、有機溶媒の重量ＷＤＰ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｓｏｌｖｅｎｔで提供して分散相を形成すること；
（ｂ）（ａ）で形成された分散相を水の重量ＷＣＰ  ｓｏｌｖｅｎｔを含む連続相処理媒体と混合し、ここに、水は工程（ａ）での分散相を形成するために使用される有機溶媒の重量ＷＣＰ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｓｏｌｖｅｎｔで飽和されており、場合により連続相溶液はさらに１つまたはそれより多くの処理助剤、添加剤、または薬剤を含んでエマルジョン形成し、このエマルジョンは、不連続有機相と連続水相を有すること；
（ｃ）（ｂ）で形成されたエマルジョンを水の重量ＷＥＰ  ｓｏｌｖｅｎｔを含む水性抽出相のさらなる重量と混合し、ここで、分散相が液滴の形態であり、そして液滴を含む溶媒が、水性抽出相に抽出され、それにより微粒子を形成すること；および
（ｄ）前記微粒子を単離すること；
を含むプロセスに関し、ここで、単離された微粒子中に存在する残留有機溶媒の量は、約３重量％以下である。上記態様では、連続相への添加剤は、乳化剤または乳化形成剤である。
【００６１】
水／油／水（ダブルエマルジョン）プロセスに関する開示されたプロセスのさらなる実施形態は、
ａ）（ｉ）本発明のポリマー賦形剤を有機溶媒の重量ＷＤＰ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｓｏｌｖｅｎｔで含む組成物を提供して有機相を形成すること；
ａ）（ｉｉ）水の重量ＷＤＰ，ｗａｔｅｒに溶解または分散された１つまたはそれより多くの活性剤を提供して水相を形成すること；
ａ）（ｉｉｉ）上記（ａ）（ｉ）で形成された有機相と、（ａ）（ｉｉ）で形成された水相とを混合して油中水型エマルジョンを形成し、ここで、不連続相が水相であり、連続相が有機相であり、ここで、生成した油中水型エマルジョンが分散相溶液であること；
ｂ）上記（ａ）（ｉｉｉ）で形成された分散相溶液を、水の重量ＷＣＰ  ｓｏｌｖｅｎｔを含む連続相処理媒体と混合し、ここで、水は（ａ）（ｉ）で形成された有機相を含む有機溶媒の重量ＷＣＰ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｓｏｌｖｅｎｔで飽和しており、そして、連続相溶液は、１つまたはそれより多くの処理または乳化助剤をさらに含んでエマルジョンを形成し、それにより工程（ａ）（ｉｉｉ）からの有機分散相溶液は、連続相溶液中で不連続であること；
ｃ）工程（ｂ）で形成されたエマルジョンを、水の重量ＷＥＰ  ｓｏｌｖｅｎｔを含む抽出相溶液と混合して、それにより微粒子を形成すること；および
ｄ）前記微粒子を単離すること；
を含み、ここで、溶媒抽出過程での系に存在する有機溶媒の総量は、工程（ａ）、（ｂ）および（ｃ）からのプロセスに添加された有機溶媒の混合総量であって、Ｗｏｒｇ，ｔｏｔａｌとして示され、そのプロセスで使用される水の総量は、工程（ａ）、（ｂ）および（ｃ）からのプロセスに添加された混合総量であって、ＷＷ，ｔｏｔａｌとして示され、そして、式：
【００６２】
【数９】
0005502751.tif 000010
で計算することができる。
【００６３】
分散相の調製で複数の有機溶媒を使うプロセスに関する開示されたプロセスのさらなる実施形態は、それにより、溶媒抽出工程の過程でのプロセスに使用される水の総量が、以下の式：
【００６４】
【数１０】
0005502751.tif 000011
（式中、Ｗｏｒｇ，  ｔｏｔａｌは、工程（ａ）、（ｂ）および（ｃ）からのプロセスに添加された１つの個々の有機溶媒の総量であり、次に、ＷＷ，ｔｏｔａｌは、工程（ａ）、（ｂ）および（ｃ）の過程で導入される溶媒抽出工程の過程でのプロセスに添加された水の混合総重量である）を用いて、そのプロセスで使用されるそれぞれ個々の溶媒に対してなされた計算から測定されたものよりも大きな量である。
【００６５】
本開示は、約３重量％以下の微粒子を得ることの問題点を解決するものであり、そこでは、大容量の水が低残留溶媒容量の微粒子を得るプロセスで使用される。さらなる実施形態では、微粒子は、残留溶媒の約２重量％以下を含む。なおさらなる実施形態では、微粒子は、残留溶媒の約１．５重量％以下を含む。まださらなる実施形態では、微粒子は、残留溶媒の約１重量％以下を含む。
【００６６】
以下のポリマー賦形剤：１つまたはそれより多くの疎水性成分（ブロック）と１つまたはそれより多くの親水性成分（ブロック）とを含む非水溶性コポリマー（ここで、前記コポリマーは非水溶性である）；親水性ブロックと疎水性ブロックと生体適合性および／または生分解性ポリマーとを含むコポリマーのポリマー賦形剤；および親水性（水溶性）ポリマーと生体適合性および／または生分解性ポリマーとの混合物を含む本発明を使用するとき、本開示のプロセスは、本明細書に記述された低残留溶媒濃度の微粒子を形成するために使用することができる。
【００６７】
開示されたプロセスの工程（ａ）を含む組成物を含むコポリマーの１実施形態は、以下のポリマー賦形剤：
ｉ）生体適合性ポリマーの１つまたはそれより多くの疎水性成分（ブロック）；および
ｉｉ）親水性（水溶性）の生体適合性ポリマーの１つまたはそれより多くの親水性成分（ブロック）；
を含み、ここで、非水溶性コポリマーは、約１，０００ダルトン〜約２，０００，０００ダルトンの分子量を有する。
【００６８】
開示されたプロセスの工程（ａ）を含む組成物を含むコポリマーの１実施形態は、以下のポリマー賦形剤：
ｉ）ポリエステル、ポリ酸無水物、ポリオルトエステル、ポリホスファゼン、ポリホスファート、ポリホスホエステル、ポリジオキサノン、ポリホスホナート、ポリヒドロキシアルカノアート、ポリカルボナート、ポリアルキルカルボナート、ポリオルトカルボナート、ポリエステルアミド、ポリアミド、ポリアミン、ポリペプチド、ポリウレタン、ポリエーテルエステル、またはそれらの組み合わせを含む生体適合性および生分解性ポリマー化合物を含む疎水性の成分（ブロック）（前記疎水性成分は、約５００ダルトン〜約２，０００，０００ダルトンの分子量を有する）；および
ｉｉ）ポリアルキレングリコール、ポリアルキレンオキシド、ポリペプチド、ポリサッカライド、ポリビニルピロリドン、タンパク質、改変ポリサッカライド（そして同種のもの）を含む親水性（水溶性）材料を含む親水性成分（ブロック）（前記親水性の成分は、約１００ダルトン〜約１００，０００ダルトンの分子量を有する）；
を含み、ここで、水不溶性コポリマーは、約１，０００ダルトン〜約２，０００，０００ダルトンの分子量を有する。
【００６９】
開示されたプロセスの工程（ａ）を含む組成物を含むポリマー賦形剤の１実施形態は、
ｉ）ラクチド（これは、本明細書では、Ｌ−ラクチドまたはＤ−ラクチドまたはＤＬ−ラクチドを含む）、グリコリド、カプロラクトン、もしくはヒドロキシブチラート、もしくはヒドロキシバレラート（またはその組み合わせ）を含む疎水性成分（ブロック）（前記疎水性成分は、約５００ダルトン〜約２，０００，０００ダルトンの分子量を有する）；および
ｉｉ）約１００ダルトン〜約１００，０００ダルトンの分子量を有するポリアルキレングリコールを含む親水性成分（ブロック）；
を含み、そこで、水不溶性コポリマーは、約１，０００ダルトン〜約２，０００，０００ダルトンの分子量を有する。
【００７０】
開示された方法の工程（ａ）を含む組成物を含むコポリマーの１実施形態は、
ｉ）ラクチド、グリコリド、カプロラクトン、ヒドロキシブチラート、もしくはヒドロキシバレラート（またはその組み合わせ）を含む疎水性成分（ブロック）（前記疎水性成分は、約５００ダルトン〜約２，０００，０００ダルトンの分子量を有する）；および
ｉｉ）約１００ダルトン〜約１００，０００ダルトンの分子量を有するポリビニルピロリドンを含む疎水性成分（ブロック）；
を含み、そこで、水不溶性コポリマーは、約１，０００ダルトン〜約２，０００，０００ダルトンの分子量を有する。
【００７１】
開示されたプロセスの工程（ａ）を含む組成物を含むコポリマーの１実施形態は、
ｉ）１つまたはそれより多くの疎水性ブロックと１つまたはそれより多くの親水性ブロックとを含む非水溶性コポリマー（これは、約５００ダルトン〜約２，０００，０００ダルトンの分子量を有する）；および
ｉｉ）非水溶性の生体適合性または生分解性ポリマー；
を含む。
【００７２】
開示されたプロセスの工程（ａ）を含む組成物を含むポリマー賦形剤の１実施形態は、
ｉ）約５００ダルトン〜約２，０００，０００ダルトンの分子量を有する非水溶性のコポリマーまたはホモポリマー；および
ｉｉ）約１００ダルトン〜約１００，０００ダルトンの分子量を有する水溶性のコポリマーまたはホモポリマー；
を含む。
【００７３】
開示されたプロセスの工程（ａ）を含む組成物を含むポリマー賦形剤の別の実施形態は、
ｉ）ポリエステル、ポリ酸無水物、ポリオルトエステル、ポリホスファジン、ポリホスホエステル、ポリエステルアミド、ポリジオキサノン、ポリカルボナート、ポリアミド、もしくはポリオルトカルボナート（またはそれらの組み合わせ）を含む生体適合性および生分解性ポリマー化合物を含む非水溶性のコポリマーまたはホモポリマー（疎水性成分は、約５００ダルトン〜約２，０００，０００ダルトンの分子量を有する）；および
ｉｉ）約１００ダルトン〜約１００，０００ダルトンの分子量を有するポリアルキレングリコールを含む水溶性のコポリマーまたはホモポリマー；
を含む。
【００７４】
開示されたプロセスの工程（ａ）を含む組成物を含むポリマー賦形剤の別の実施形態は、
ｉ）ポリエステル、ポリ酸無水物、ポリオルトエステル、ポリホスファジン、ポリホスホエステル、ポリエステルアミド、ポリジオキサノン、ポリカルボナート、ポリアミド、もしくはポリオルトカルボナート（またはそれらの組み合わせ）を含む生体適合性および生分解性ポリマー化合物を含む非水溶性のコポリマーまたはホモポリマー（疎水性成分は、約５００ダルトン〜約２，０００，０００ダルトンの分子量を有する）；および
ｉｉ）約１００ダルトン〜約１００，０００ダルトンの分子量を有するポリビニルピロリドンを含む水溶性のコポリマーまたはホモポリマー；
を含む。
【００７５】
開示されたプロセスの工程（ａ）を含む組成物を含むポリマー賦形剤の別の実施形態は、
ｉ）ポリエステル、ポリ酸無水物、ポリオルトエステル、ポリホスファジン、ポリホスホエステル、ポリエステルアミド、ポリジオキサノン、ポリカルボナート、ポリアミド、もしくはポリオルトカルボナート（またはそれらの組み合わせ）を含む生体適合性および生分解性ポリマー化合物を含む非水溶性のコポリマーまたはホモポリマー（疎水性成分は、約５００ダルトン〜約２，０００，０００ダルトンの分子量を有する）；および
ｉｉ）約１００ダルトン〜約１００，０００ダルトンの分子量を有するポリサッカライドまたは改変ポリサッカライドを含む水溶性のコポリマーまたはホモポリマー；
を含む。
【００７６】
開示されたプロセスの工程（ａ）を含む組成物を含むポリマー賦形剤の別の実施形態は、
ｉ）ポリエステル、ポリ酸無水物、ポリオルトエステル、ポリホスファジン、ポリホスホエステル、ポリエステルアミド、ポリジオキサノン、ポリカルボナート、ポリアミド、もしくはポリオルトカルボナート（またはそれらの組み合わせ）を含む生体適合性および生分解性ポリマー化合物を含む非水溶性のコポリマーまたはホモポリマー（疎水性成分は、約５００ダルトン〜約２，０００，０００ダルトンの分子量を有する）；および
ｉｉ）約１００ダルトン〜約１００，０００ダルトンの分子量を有するポリエステルとポリアルキレングリコールとのブロックコポリマーを含む水溶性のコポリマーまたはホモポリマー；
を含む。
【００７７】
ポリマー賦形剤は、微粒子を形成する際に使用するために、場合により１つもしくはそれより多くの活性薬剤または１つもしくはそれより多くの添加剤もしくは薬剤、またはそれらの組み合わせを含む微粒子を形成するために、またはプラセボ微粒子を形成するために、または１つもしくはそれより多くの活性薬剤の送達又は適合性において助けとなる１つもしくはそれより多くの生物学的に適応性の成分を含む微粒子を形成するために、または、医療目的もしくは臨床目的もしくは診断目的もしくは治療目的のために使用し得る生物活性薬剤および／または他の薬剤もしくは添加剤を含む微粒子を形成するために適している。
【００７８】
開示されたプロセスで形成される微粒子は、約３重量％以下の残留溶媒、好ましくは約２重量％以下の残留溶媒を含み得る。１実施形態では、微粒子は、約２．７５重量％以下の残留溶媒を含み得る。１つの実施形態では、微粒子は、約２．５０重量％以下の残留溶媒を含み得る。別の実施形態では、微粒子は、約２．２５重量％以下の残留溶媒を含み得る。別の実施形態では、微粒子は、約２重量％以下の残留溶媒を含み得る。１つの実施形態では、微粒子は、約１．７５重量％以下の残留溶媒を含み得る。別の実施形態では、微粒子は、約１．５重量％以下の残留溶媒を含み得る。さらなる実施形態では、微粒子は、約１．２５重量％以下の残留溶媒を含み得る。なおさらなる実施形態では、微粒子は、約１重量％以下の残留溶媒を含み得る。
【００７９】
開示されたプロセスで形成される微粒子は、約２重量％以下の残留水分を含み得る。１つの実施形態では、微粒子は、約１．７５重量％以下の残留水分を含み得る。別の実施形態では、微粒子は、約１．５重量％以下の残留水分を含み得る。さらなる実施形態では、微粒子は、約１．２５重量％以下の残留水分を含み得る。なおさらなる実施形態では、微粒子は、約１重量％以下の残留水分を含み得る。
【００８０】
コポリマー
本開示の微粒子は、１つまたはそれより多くの親水性成分（ブロック）と１つまたはそれより多くの疎水性成分（ブロック）を含む非水溶性コポリマーとから調製することができる。例えば、開示されたプロセスにより調製される微粒子は、少なくとも１つの疎水性成分（ブロック）と少なくとも１つの親水性成分（ブロック）とから形成される基本的に非水溶性であるブロックコポリマーから完全に構成することができる。
【００８１】
低残留溶媒濃度の微粒子の一態様は、親水性ブロックと疎水性ブロックとを含むブロックコポリマーを含む微粒子に関し、例えば、
ａ）以下の１つまたはそれより多くを含む親水性ブロック：
ｉ）ポリアルキレングリコール、例えば、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールなど）；
ｉｉ）ポリビニルピロリドンおよびその誘導体；
ｉｉｉ）天然に存在する、合成品の、または改変されたポリサッカライド；
ｉｖ）ペプチドおよび／またはタンパク質；および
ｖ）他の親水性ユニット、オリゴマー、ホモポリマー、またはコポリマー；ならびに
ｂ）以下の１つまたはそれより多くを含む疎水性ブロック：
ｉ）ラクチド、グリコリド、カプロラクトン、およびそれらの混合物；
ｉｉ）ポリエステル、ポリヒドロキシ酸、ポリ酸無水物、ポリオルトエステル、ポリエーテルエステル、ポリエステルアミド、ポリホスファジン、ポリホスホエステル、ポリホスファート、ポリホスホナート、ポリカルボナート、ポリオルトカルボナート、ポリアミド、またはそれらのコポリマー；
を含む微粒子に関する。
【００８２】
低残留溶媒濃度の微粒子の一態様は、ポリマー賦形剤を含む微粒子に関し、例えば、
ａ）ｉ）ポリ（ラクチド）−コ−（ポリアルキレンオキシド）；
ｉｉ）ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）−コ−（ポリアルキレンオキシド）；
ｉｉｉ）ポリ（ラクチド−コ−カプロラクトン）−ｂ−（ポリアルキレンオキシド）；
ｉｖ）ポリ（ラクチド−コ−グリコリド−コ−カプロラクトン）−ｂ−（ポリアルキレンオキシド）；
ｖ）ポリ（ラクチド）−コ−（ポリビニルピロリドン）；
ｖｉ）ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）−コ−（ポリビニルピロリドン）；
ｖｉｉ）ポリ（ラクチド−コ−カプロラクトン）−ｂ−（ポリビニルピロリドン）；および
ｖｉｉｉ）ポリ（ラクチド−コ−グリコリド−コ−カプロラクトン）−ｂ−（ポリビニルピロリドン）；
から選択される成分；ならびに
ｂ）ｉ）ポリ（ラクチド）；
ｉｉ）ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）；
ｉｉｉ）ポリ（ラクチド−コ−カプロラクトン）；
ｉｖ）ポリ（ラクチド−コ−グリコリド−コ−カプロラクトン）；
ｖ）ポリ（グリコリド−コ−カプロラクトン）；および
ｖｉ）ポリ（カプロラクトン）；
から選択される成分；を含む。
【００８３】
低残留溶媒濃度の微粒子のさらなる態様は、ポリマー賦形剤を含む微粒子に関し、例えば、
ａ）ｉ）ポリアルキレングリコール；
ｉｉ）ポリビニルピロリドン；および
ｉｉｉ）他の親水性ポリマーまたはコポリマー；
から選択される成分；ならびに
ｂ）ｉ）ポリエステル；
ｉｉ）ポリヒドロキシ酸；
ｉｉｉ）ポリ酸無水物；
ｉｖ）ポリオルトエステル；
ｖ）ポリエーテルエステル；
ｖｉ）ポリエステルアミド；
ｖｉｉ）ポリホスファジン；
ｖｉｉｉ）ポリホスホエステル；
ｉｘ）ポリホスファート；
ｘ）ポリホスホナート；
ｘｉ）ポリカルボナート；
ｘｉｉ）ポリオルトカルボナート；
ｘｉｉｉ）ポリアミド；または
ｘｉｖ）それらのコポリマー；
から選択される成分；を含む。
【００８４】
本開示のコポリマーの疎水性成分の分子量は、約５００ダルトン〜約２，０００，０００ダルトンである。本開示のコポリマーの親水性成分の分子量は、約１００ダルトン〜約１００，０００ダルトンである。
【００８５】
１つの実施形態では、疎水性成分の分子量は、約２，０００ダルトン〜約２００，０００のダルトンであり得る。別の実施形態では、疎水性成分の分子量は、約５００ダルトン〜約５，０００ダルトンであり得る。本実施形態のさらなる態様は、疎水性成分が、５００ダルトン〜約１，５００ダルトンの平均分子量を有するコポリマーを含む。なおさらなる実施形態では、疎水性成分の分子量は、約１，０００ダルトン〜約２００，０００ダルトンであり得る。別のさらなる実施形態では、疎水性成分の分子量は、約４，０００ダルトン〜約１５０，０００ダルトンであり得る。そして、まださらなる実施形態では、疎水性成分の分子量は、約４，０００ダルトン〜約１００，０００ダルトンであり得る。本開示のコポリマーの親水性成分の分子量は、約１００ダルトン〜約１００，０００ダルトンであり得る。別の実施形態では、親水性成分の分子量は、約１００ダルトン〜約４０，０００ダルトンであり得る。なお別の実施形態では、親水性成分の分子量は、約１００ダルトン〜約８，０００ダルトンであり得る。さらなる実施形態は、約１，０００ダルトン〜約８，０００ダルトンの分子量を有する親水性成分を含む。なおさらなる別の実施形態は、約１，０００ダルトン〜約６，０００ダルトンの分子量を有する親水性成分を含む。なおまた別の実施形態は、約１０，０００ダルトン〜約１００，０００ダルトンの分子量を有する親水性成分を含む。なおまたさらなる実施形態は、約５，０００ダルトン〜約５０，０００ダルトンの分子量を有する親水性成分を含む。別のさらなる実施形態は、約３，０００ダルトン〜約１２，０００ダルトンの分子量を有する親水性成分を含む。なおさらなる実施形態は、約４００ダルトン〜約４，０００ダルトンの分子量を有する親水性成分を含む。
【００８６】
コポリマー平均分子量は、例えば、ＡＣＳ  Ｄｉｖｉｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ：Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ（ＰＭＳＥ），８１，５６９（１９９９）に最初に記載されたように、Ｌ．Ｈ．Ｓｐｅｒｌｉｎｇ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  ＆  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｉｎｔｅｒｆａｃｅｓ  Ｃｅｎｔｅｒ，Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｅｎｔｅｒ，Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  ａｎｄ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ，Ｌｅｈｉｇｈ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，５Ｅ．Ｐａｃｋｅｒ  Ａｖｅ．，Ｂｅｔｈｌｅｈｅｍ，ＰＡ  １８０１５−３１９４により記載されたゲル透過クロマトグラフィー（ＧＰＣ）により得ることができる。
【００８７】
あるいはまた、分子量は、毛管粘度測定法により決定される測定された固有粘度（ＩＶ）により記述することができる。本明細書で記述されるポリマーまたはコポリマーの分子量は、約０．０５ｄＬ／ｇ〜約２．０ｄＬ／ｇであり得、ここに、ｄＬは、デシリットルである。別の実施形態では、固有粘度は、約０．０５ｄＬ／ｇ〜約１．２ｄＬ／ｇであり得る。さらなる実施形態では、固有粘度は、約０．１ｄＬ／ｇ〜約１．０ｄＬ／ｇであり得る。本開示のポリマーおよびコポリマーのなおさらなる実施形態は、約０．１ｄＬ／ｇ〜約０．８ｄＬ／ｇの固有粘度を有し得る。そして、本開示のポリマーおよびコポリマーのなお別の実施形態は、約０．０５ｄＬ／ｇ〜約０．５ｄＬ／ｇの固有粘度を有し得る。あるいはまた、調剤者は、便利であるならば、固有粘度をｃｍ３／ｇで表すことができる。
【００８８】
本明細書で以下に記述するように、本プロセスが工程（ａ）でポリマー賦形剤を含み、そして、そこでポリマー賦形剤が１つまたはそれより多くの生分解性ポリマー、特に、ポリエステル、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリカプロラクトン、ポリヒドロキシブチラートを含むとき、ポリマーは、約０．０５ｄＬ／ｇ〜約２．０ｄＬ／ｇの固有粘度を有し得る。１つの実施形態では、固有粘度は、約０．０５ｄＬ／ｇ〜約１．５ｄＬ／ｇであり得、他方、さらなる実施形態においては、固有粘度が約０．０５ｄＬ／ｇ〜約１．０ｄＬ／ｇであり得、なおさらなる実施形態においては、固有粘度は  約０．０５ｄＬ／ｇ〜約０．７５ｄＬ／ｇであり得、他方、なおさらなる実施形態においては、固有粘度は約０．０５ｄＬ／ｇ〜約０．５ｄＬ／ｇであり得る。有用な固有粘度の範囲の非限定的な例は、約０．０５ｄＬ／ｇ〜約０．２５ｄＬ／ｇ、および約０．０５ｄＬ／ｇ〜約０．１５ｄＬ／ｇを含む。本明細書で開示された固有粘度の測定値は、０．５ｇ／ｄＬ濃度のクロロホルム中、３０℃で調べられる。
【００８９】
以下は、開示された方法により、低残留溶媒濃度を有する微粒子を形成するために使用することができる、ホモポリマー、コポリマー、およびそれらの混合物の非限定的な例である。
【００９０】
ヒドロキシ酸とポリアルキレングリコールとのコポリマー
開示されたプロセスにより形成された微粒子を含み得るコポリマーの第一態様は、少なくとも１つの疎水性成分（ブロック）と少なくとも１つの親水性成分（ブロック）とを含む水不溶性コポリマーである。疎水性成分は、１つまたはそれより多くのヒドロキシ酸を含み得る。疎水性成分は、２つまたはそれより多くのヒドロキシ酸のブロックコポリマー、または１つのヒドロキシ酸のホモポリマーであり得る。
【００９１】
疎水性成分を形成することができる単位の非限定的な例は、環状エステル由来の単位、例えば、
【００９２】
【化１】
0005502751.tif 000012
を含み、同様に、ヒドロキシ酸またはそれらの対応ラクトン由来の単位、例えば、
【００９３】
【化２】
0005502751.tif 000013
を含み得る。
【００９４】
非限定的な例は、バレロラクトン、カプロラクトンなどから由来する単位を含む。この実施形態のコポリマーを含み得る親水性成分は、１つまたはそれより多くのポリアルキレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリサッカライドなどのホモポリマー、コポリマー、またはブロックコポリマーである。
【００９５】
ラクチド／グリコリド／ポリアルキレンオキシコポリマー
開示されたプロセスによるコポリマーの第一態様は、１つまたはそれより多くのポリ（ラクチド−コ−グリコリド）またはポリ（ラクチド）疎水性成分およびポリアルキレンオキシ親水性成分を含むコポリマーに関する。
【００９６】
一態様では、グリコリドに対するラクチドの比は、５０：５０〜１００：０（１００：０は、ラクチドのホモポリマー、すなわち、ポリ（ラクチド）だけを含む疎水性成分を表す）である。本実施形態の別の態様では、グリコリドに対するラクチドの比は、５５：４５であり、さらなる別の態様では、グリコリドに対するラクチドの比は、７５：２５であり、なおさらなる別の態様では、グリコリドに対するラクチドの比は、８０：１５である。他の態様は、６０：４０、６５：３５、７０：３０、８０：２０、９０：１０；および９５：０５であるグリコリドに対するラクチドの比を含む。しかし、調剤者は、グリコリドに対するラクチドの任意の比、例えば、６２．５：３７．５のラクチドとグリコリドの比を含み得る。ポリ−（ラクチド−コ−グリコリド）コポリマーも、簡略表記ＰＬＧによって表されるか、あるいは、グリコリドに対するラクチドの比が１００：０（疎水性成分が、ポリ（ラクチド）だけを含む）の場合、疎水性成分は、本明細書ではＰＬとして表記することができる。
【００９７】
本実施形態の疎水性成分として利用されるポリ（ラクチド−コ−グリコリド）は、当業者に周知の技術を用いて、例えば、米国特許第６，７４７，１２１Ｂ２号（引用により、その全体が本明細書に取り込まれる）に記載された手順により調剤者により調製することができるか、あるいは、調剤者は、１つまたはそれより多くの商業的供給元から疎水性成分を購入することができる。
【００９８】
ポリスチレン標準に対してＧＰＣまたはＳＥＣで測定されるとき、本開示によるポリ（ラクチド−コ−グリコリド）コポリマー（ポリエチレングリコールとの反応の前）は、疎水性成分について本明細書で上記したような数平均分子量を示す。
【００９９】
ラクチドとグリコリドとを含むコポリマーまたはホモポリマーの商業的供給源の非限定的な例は、Ｂｒｏｏｋｗｏｏｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（Ｂｉｒｍｉｎｇｈａｍ、ＡＬ）からのＬａｋｅｓｈｏｒｅポリマーを含む。Ｂｒｏｏｋｗｏｏｄから商業的に入手可能な適切な製品は、５０５０ＤＬＧとして知られている５０：５０ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）である。この製品は、５０％ラクチドと５０％グリコリドのモルパーセント組成を有する。他の適切な市販の製品は、Ｌａｋｅｓｈｏｒｅポリマー６５３５ＤＬＧ、７５２５ＤＬＧ、８５１５ＤＬＧである。ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）ポリマーは、また、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ（ドイツ）からもＲｅｓｏｍｅｒの商品名、例えば、ＰＬＧＡ５０：５０（ＲＥＳＯＭＥＲ（商標）ＲＧ  ５０２）およびＰＬＧＡ７５：２５（ＲＥＳＯＭＥＲ（商標）ＲＧ７５２）の商品名で市販されている。これらのコポリマーは、広範囲の分子量、およびラクチド：グリコリド比のものが入手可能である。
【０１００】
本実施形態の親水性成分は、１つまたはそれより多くのポリアルキレンオキシまたはポリオキシアルキレン単位を含む。用語「ポリアルキレンオキシ」または「ポリオキシアルキレン」は、本明細書を通して互換的に使用され、ポリアルキレングリコールのブロックポリマーまたはコポリマーを意味し、例えば、エチレンオキシドのブロックポリマーは、本明細書では、ポリエチレンオキシまたはポリオキシエチレンと称する。ポリアルキレンオキシ単位は、約５００ダルトン〜約５０，０００ダルトンの分子量を有し得る。別の態様は、約１０００ダルトン〜約１０，０００ダルトンの分子量を有するポリアルキレンオキシ単位を含む。さらなる態様は、約５０００ダルトン〜約２０，０００ダルトンの分子量を有するポリアルキレンオキシ単位を含む。なおさらなる態様は、約１０，０００ダルトン〜約２０，０００ダルトンの分子量を有するポリアルキレンオキシ単位を含む。なおさらなる態様は、約５００ダルトン〜約３，０００ダルトンの分子量を有するポリアルキレンオキシ単位を含む。ポリアルキレンオキシ単位の具体例は、ＰＥＧ５００、ＰＥＧ１０００、ＰＥＧ１５００、ＰＥＧ２０００、ＰＥＧ３０００、ＰＥＧ３２００、ＰＥＧ３５００、およびＰＥＧ５０００を含む。
【０１０１】
ポリアルキレンブロックポリマーの１つの実施形態は、８，０００ダルトン（ＰＥＧ８０００）の平均分子量を有するポリエチレンオキシに関する。一般的に、ポリエチレングリコールの分子量は、ＧＰＣ法によって測定される。この実施形態の１つの態様は、約１００ダルトン〜約１，０００ダルトンの平均分子量を有し得るポリエチレンオキシ単位を含む。さらに他の実施形態では、ポリエチレンオキシ単位は、約１，０００ダルトン〜約１０，０００ダルトンの平均分子量を有し得る。なおさらなる実施形態では、ポリエチレンオキシ単位は、約１，０００ダルトン〜８，０００ダルトンの平均分子量を有し得、一方、なおさらなる実施形態においては、ポリエチレンオキシ単位は、約１，０００ダルトン〜６，０００ダルトンの平均分子量を有し得る。ポリアルキレンオキシ単位の別の実施形態は、ポリプロピレングリコール、例えば、８，０００ダルトンの平均分子量を有するポリプロピレングリコール（ＰＰＧ８０００）に関する。
【０１０２】
本実施形態の１つの態様は、約１００ダルトン〜約１，０００ダルトンの平均分子量を有するポリプロピレンオキシ単位を含む。さらに他の実施形態では、ポリプロピレンオキシ単位は、約１，０００ダルトン〜約１０，０００ダルトンの平均分子量を有し得る。なおさらなる実施形態では、ポリプロピレンオキシ単位は、約１，０００ダルトン〜８，０００ダルトンの平均分子量を有し得、一方、なおさらなる実施形態においては、ポリプロピレンオキシ単位は、約１，０００ダルトン〜６，０００ダルトンの平均分子量を有し得る。ポリアルキレンオキシ単位の具体例としては、ＰＰＧ５００、ＰＰＧ１０００、ＰＰＧ１５００、ＰＰＧ２０００、ＰＰＧ３０００、ＰＰＧ３２００、ＰＰＧ３５００、およびＰＰＧ５０００が挙げられる。
【０１０３】
適切なポリアルキレングリコール単位のさらなる例は、混合アルキレンオキシコポリマー、例えば、約１，０００ダルトン〜約１００，０００ダルトンの平均分子量を有するポロキサマーを含む。これらの原料は、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（商標）の商品名で周知でもある。これらの化合物は、ポロキサマーの語の後に特定のコポリマーを示す数字が続いて通常命名されるが、例えば、ポロキサマー４０７は、約１０１単位（ｎ１とｎ３は、それぞれ１０１に相当する）の２つのＰＥＧブロックと約５６単位のポリプロピレンブロックとを有する。この原料は、ＬＵＴＲＯＬ（商標）Ｆ−１７の商品名でＢＡＳＦから入手できる。
【０１０４】
ラクチド／グリコリド／ポリ（ビニルピロリドン）コポリマー
開示されたプロセスによるコポリマーの別の実施形態は、１つまたはそれより多くのポリ（ラクチド−コ−グリコリド）またはポリ（ラクチド）疎水性成分とポリビニルピロリドン親水性成分とを含むコポリマーに関する。
【０１０５】
ＡＢコポリマー
本明細書で開示されたプロセスの１つの実施形態は、２つの単位ＡＢを有するコポリマーを含む微粒子であり、そこで、Ａは疎水性単位を表し、Ｂは親水性単位を表し、そこで、ＡとＢは任意の割合、例えば、６０％：４０％、または、数比率、例えば、８５：１５、の調剤者にとって都合のよいどちらかである。
【０１０６】
本実施形態は、式：
ＡＢ
を有するコポリマーから形成された微粒子を表し、ここで、疎水性成分および親水性成分は、グラフト化されるか、または一緒に反応させて非水溶性である本質的に線形のポリマーを形成する。
【０１０７】
ＧＰＣによる、本実施形態のコポリマーの最終的な分子量は、約１，０００ダルトン〜約２，０００，０００ダルトンである。
【０１０８】
１つの実施形態では、分子量は約２，０００ダルトン〜約２００，０００ダルトンである。さらなる実施形態では、分子量は約４，０００ダルトン〜約１５０，０００ダルトンである。別の実施形態では、分子量は約４，０００ダルトン〜約１００，０００ダルトンである。なおさらなる実施形態では、分子量は約１０，０００ダルトン〜約２００，０００ダルトンである。
【０１０９】
１つの例は、約１０００ダルトンの平均分子量と５０：５０のラクチド：グリコリド比とを有するコポリマーである。親水性成分は、約２５０ダルトンの平均分子量を有するＰＥＧを含む。さらなる例では、ＡＢコポリマーは、約３４００ダルトンの平均分子量と８５：１５のラクチド：グリコリド比とを有し、そして、親水性成分は、約６００ダルトンの平均分子量を有するＰＥＧを含む。なおさらなる例では、ＡＢコポリマーは、約６，５５０ダルトンの分子量を有し、ラクチドとグリコリドの比が１００：０である。
【０１１０】
ＡＢＡコポリマー
本開示によるコポリマーは、また、３つの単位、ＡＢＡ（ここで、Ａは疎水性単位を表し、Ｂは親水性単位を表す）を含み得、前記ＡＢＡは、式：
［Ａ］ｊ’−［Ｂ］ｋ−［Ａ］ｊ”
（式中、指数ｊ’ｊ”は、疎水性成分の相対的な量を表し、ｋは、コポリマーを構成する親水性成分の相対的な量を表す）で表される。指数ｊ’＋ｊ”＝ｊである。指数ｊおよびｋは、比率またはパーセンテージ、例えば、６０％：４０％または数比率、例えば、８５：１５として、調剤者にとって便利などちらかで表示することができる。
【０１１１】
ラクチド／グリコリド／ヒドロキシ酸／ポリアルキレンオキシコポリマー
本開示の別の実施形態は、疎水性成分がラクチド；グリコリド；およびラクチドまたはグリコリド以外のヒドロキシ酸を含むコポリマーに関する。これらの疎水性コポリマーの１つの態様は、ω−ヒドロキシ酸、例えば、５−ヒドロキシペンタン酸を含むコポリマーを含む。このタイプのヒドロキシ酸は、対応するラクトン（例えば、カプロラクトンまたはバレロラクトン）の反応によって、コポリマー骨格に好都合に取り込まれる。このタイプのコポリマーは、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド−コ−カプロラクトン）、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド−コ−バレロラクトン）、ポリ（ラクチド−コ−カプロラクトン）、およびポリ（ラクチド−コ−バレロラクトン）として知られている。
【０１１２】
任意の適切なヒドロキシ酸、例えば、α−ヒドロキシ酪酸、α−ヒドロキシ−吉草酸、α−ヒドロキシ酢酸、α−ヒドロキシカプロン酸、α−ヒドロキシヘプタン酸、α−ヒドロキシデカン酸、α−ヒドロキシミリスチン酸、α−ヒドロキシオクタン酸、およびα−ヒドロキシステアリン酸を、これらのコポリマーの形成のために使用することができる。
【０１１３】
本実施形態の第１態様は、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド−コ−カプロラクトン）コポリマーに関し、このコポリマーの任意の個々の成分は、約０％から９９％まで変動し得る。一態様では、カプロラクトンとラクチド−コ−グリコリドとの比は５０：５０〜１０：９０であるが、一方、ラクチドとグリコリドとの比は５０：５０〜１００：０である。一例では、疎水性コポリマーは、５０：５０のカプロラクトンとラクチド−コ−グリコリドとの比を含み、そこでは、ラクチド−コ−グリコリド部分の比が、８５：１５のラクチド：グリコリド比を有する。別の例では、疎水性コポリマーは、１：５のカプロラクトンとラクチド−コ−グリコリドとの比を含み、ここで、ラクチド−コ−グリコリド部分は、３：１のラクチド：グリコリド比を有する。さらなる例では、疎水性コポリマーは、１：１のカプロラクトンとラクチド−コ−グリコリドとの比を含み、そして、ラクチド−コ−グリコリド部分は、８５：１５のラクチド：グリコリド比を有する。
【０１１４】
次に、上記の疎水性コポリマーを、親水性部分、例えば、本明細書に記述されるポリアルキレングリコールまたはポリビニルピロリドンと組み合わせることができる。親水性部分に対する疎水性部分の比は、１：９９から約９９：１であり得る。一態様においては、親水性部分に対する疎水性部分の比は、約９０：１０から約５０：５０である。別の態様では、親水性部分に対する疎水性部分の比は、約８０：２０から約５０：５０である。さらなる態様では、親水性部分に対する疎水性部分の比は、約７０：３０から約５０：５０である。なおさらなる態様では、親水性部分に対する疎水性部分の比は、約７０：３０から約６０：４０である。具体例としては、親水性部分に対する疎水性部分の比が、約８０：２０から約５０：５０であるコポリマーが挙げられ、そして該コポリマーは、約１，０００ダルトン〜約２，０００ダルトンの平均分子量を有する。
【０１１５】
別の態様は、親水性部分に対する疎水性部分の比は、約９９：１から約９０：１０であるコポリマーに関する。そのように、疎水性部分は、約５０：５０のラクチド：グリコリド比から約１００：０のラクチド：グリコリド比（すなわち、ラクチドポリマー）を含む。一態様では、親水性部分に対する疎水性部分の比は、９７：３であり、そこでは、疎水性部分は、約７５：２５から５５：４５のためのラクチド−コ−グリコリドを含み得、そして、そこでは、親水性部分は、約１０００〜約１０，０００ダルトンの平均分子量を有するポリアルキレングリコールまたはポリビニルピロリドンであり得る。一例として、親水性部分は、約１５００ダルトンの分子量を有するポリアルキレングリコールである。別の例では、疎水性部分は、約２５００〜約５０００ダルトンの分子量を有するポリビニルピロリドンであり、一方、さらなる例では、親水性部分は、約８００〜約１２，０００ダルトンの分子量を有するポリビニルピロリドンである。
【０１１６】
別の態様では、親水性部分に対する疎水性部分の比は、約９４：６であり、ここで、疎水性部分は、約７５：２５〜約５５：４５のためのラクチド−コ−グリコリドを含み、そして、親水性部分は、約１０００〜約１０，０００ダルトンの平均分子量を有するポリアルキレングリコールまたはポリビニルピロリドンであり得る。１つの例では、親水性部分は、約１５００ダルトンの分子量を有するポリアルキレングリコールである。１つの例では、親水性部分は、約１５００ダルトンの分子量を有するポリアルキレングリコールである。別の例では、親水性部分は、約２５００〜約５０００ダルトンの分子量を有するポリビニルピロリドンであり、一方、さらなる例では、親水性部分は、約８００〜約１２，０００ダルトンの分子量を有するポリビニルピロリドンである。
【０１１７】
さらに、開示されたプロセスにより形成される微粒子は、ラクチド、グリコリドおよびω−ヒドロキシ酸のＡＢＡコポリマーを含む。
【０１１８】
上に開示されたＡＢおよびＡＢＡ水不溶性コポリマーに加えて、微粒子は、ランダムコポリマー、例えば、式ＡＢＢＡＡＡＢＢＡなどを有するコポリマーであり得る。さらに、第３成分Ｃ（これは、Ａ単位のブロックホモポリマーまたはコポリマーバリエーションであり得る）は、例えば、ＡＢＣ、ＡＢＢＣ、ＡＢＡＣＡＢ、および同様のコポリマーを形成するために共重合することができる。
【０１１９】
ポリマー賦形剤
本明細書に開示されたプロセスの別の態様は、ポリマー賦形剤を含む微粒子に関し、ここに、ポリマー賦形剤は、以下の任意のものを含み得る。
【０１２０】
工程（ａ）のポリマー混合物に加えることができる生体適合性および／または生分解性ポリマーは、限定されるものではないが、本明細書で上記したように、ポリ（ラクチド）；ポリ（グリコリド）；ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）；ポリ（乳酸）；ポリ（グリコール酸）；ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）；ポリ（カプロラクトン）；ポリ（ラクチド−コ−カプロラクトン）またはポリアルキレングリコールを含む。さらに、ポリ（オルトエステル）；ポリ酸無水物；ポリ（ホスファゼン）；ポリヒドロキシアルカノアート；ポリ（ヒドロキシブチラート）；合成由来のポリ（ヒドロキシブチラート）；生物起源のポリ（ヒドロキシブチラート）；合成由来のポリエステル；生物起源のポリエステル；ポリカーボナート；チロシンポリカーボナート；ポリアミド（合成および天然のポリアミド、ポリペプチド、ポリ（アミノ酸）などを含む）；ポリエステルアミド；ポリエステル；ポリ（ジオキサノン）；ポリ（アルキレンアルキラート）；ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）；ポリウレタン；ポリエーテルエステル；ポリアセタール；ポリシアノアクリラート；ポリアセタール、ポリケタール；ポリホスファート；（リン含有）ポリマー；ポリホスホエステル；ポリヒドロキシバレラート；ポリアルキレンオキサラート；ポリアルキレンスクシナート；ポリ（マレイン酸）；バイオポリマーまたは改変バイオポリマー（他の生体適合性ポリサッカライドの中でも、キチン、キトサン、改変キトサンを含む）；または本明細書での生体適合性コポリマー（ブロックコポリマーまたはランダムコポリマーを含む）；あるいは本明細書での任意のポリマーの組み合わせまたは混合物または調合物を含む。
【０１２１】
本開示プロセスの工程（ａ）のポリマー賦形剤の別の態様は、本明細書にさらに記述される生体適合性の非生分解性ポリマー、例えば、ポリアクリラート；エチレン−ビニルアセタートのポリマー；アシル置換酢酸セルロース；非分解性ポリウレタン；ポリスチレン；ポリビニルクロリド；ポリビニルフルオライド；ポリ（ビニルイミダゾール）；クロロスルホナートポリオレフィン；ポリエチレンオキシド；またはそれらのブレンドまたはコポリマーを含み得る。
【０１２２】
開示されたプロセスの一態様では、ポリマー、ホモポリマー、コポリマー、およびそれらの組み合わせは、さらにより多くの種類の低残留溶媒濃度の微粒子を調製するために、様々な他の医学的または薬学的に関連するポリマーと、低水量を用いて調合する（またはブレンドする）ことができ、そして、そこでは、微粒子は、改善された注入特性を示す。これらの他の医学的および薬学的に関連したポリマーは、広範囲にわたる物理化学的特質を有する微粒子組成物の調製に明らかに有用である。
【０１２３】
本開示のこの実施形態は、１つまたはそれより多くの親水性成分、例えば、
ｉ）ポリアルキレングリコール；
ｉｉ）ポリビニルピロリドン；
ｉｉｉ）ポリ（ラクチド）−コ−（ポリアルキレンオキシド）；
ｉｖ）ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）−コ−（ポリアルキレンオキシド）；
ｖ）ポリ（ラクチド−コ−カプロラクトン）−ｂ−（ポリアルキレンオキシド）；
ｖｉ）ポリ（ラクチド−コ−グリコリド−コ−カプロラクトン）−ｂ−（ポリアルキレンオキシド）；
ｖｉｉ）ポリ（ラクチド）−コ−（ポリビニルピロリドン）；
ｖｉｉｉ）ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）−コ−（ポリビニルピロリドン）；
ｉｘ）ポリ（ラクチド−コ−カプロラクトン）−ｂ−（ポリビニルピロリドン）；または
ｘ）ポリ（ラクチド−コ−グリコリド−コ−カプロラクトン）−ｂ−（ポリビニルピロリドン）；
から選択される成分と、１つまたはそれより多くの疎水性成分、例えば、
ｉ）ポリ（ラクチド）；
ｉｉ）ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）；
ｉｉｉ）ポリ（ラクチド−コ−カプロラクトン）；
ｉｖ）ポリ（ラクチド−コ−グリコリド−コ−カプロラクトン）；
ｖ）ポリ（グリコリド−コ−カプロラクトン）；および
ｖｉ）ポリ（カプロラクトン）；
から選択される成分との混合物を包含する。このポリマー賦形剤は、１つまたはそれより多くの疎水性ポリマーの約９９重量％と１つまたはそれより多くの親水性ポリマーの約１重量％とから、１つまたはそれより多くの疎水性ポリマーの約１０重量％と１つまたはそれより多くの親水性ポリマーの約９０重量％とまでを含む。好ましくは、このポリマー賦形剤は、１つまたはそれより多くの疎水性ポリマーの約９９重量％と１つまたはそれより多くの親水性ポリマーの約１重量％とから１つまたはそれより多くの疎水性ポリマーの約２５重量％と１つまたはそれより多くの親水性ポリマーの約７５重量％とまでを含む。
【０１２４】
従って、開示されたプロセスの微粒子は、
ａ）ｉ）１つまたはそれより多くの疎水性ポリマーの約１０重量％〜約９９重量％；および
ｉｉ）１つまたはそれより多くの親水性ポリマーの約１重量％〜約９０重量％；
のポリマー賦形剤を１つまたはそれより多くの有機溶媒中で提供して有機相を形成する工程（ａ）によって形成される。
【０１２５】
従って、開示されたプロセスの微粒子は、
ａ）ｉ）１つまたはそれより多くの疎水性ポリマーの約２５重量％〜約９９重量％；および
ｉｉ）１つまたはそれより多くの親水性ポリマーの約１重量％〜約７５重量％；
のポリマー賦形剤を１つまたはそれより多くの有機溶媒中で提供して有機相を形成する工程（ａ）によって形成される。
【０１２６】
プロセス
本開示のプロセスは、以下の非限定的な工程およびその態様を含む。
【０１２７】
工程（ａ）
本明細書に開示されたプロセスの工程（ａ）は、
（ａ）ポリマー賦形剤を有機溶媒の重量ＷＤＰ  ｓｏｌｖｅｎｔで含む組成物を提供して分散相を形成すること、
を含む。
【０１２８】
本明細書で記述されるように、開示されたプロセスの工程（ａ）の組成物を含むポリマー賦形剤は、ＡＢブロックコポリマー、ＡＢＡブロックコポリマー、ＢＡＢブロックコポリマーであってもよく、そこでは、Ａブロックは、組成物の親水性成分（ブロック）を表し、Ｂブロックは、組成物の疎水性成分（ブロック）を表す。
【０１２９】
また、開示されたプロセスの工程（ａ）の組成物を含む非水溶性ブロックコポリマー賦形剤は、２つまたはそれより多くのＡブロックと２つまたはそれより多くのＢブロックの規則的配置またはランダム配置であってもよく、そこでは、Ａブロックは、組成物の親水性成分（ブロック）を表し、Ｂブロックは、組成物の疎水性成分（ブロック）を表す。
【０１３０】
本明細書における上記のポリマー賦形剤のいずれもが、低残留溶媒濃度の微粒子を形成するために本開示のプロセスにおいて使用することができる。以下の実施形態は、本プロセスでの使用に適したコポリマーについて説明するものであり、範囲を限定することを意図するものではない。
【０１３１】
本実施形態の第１の態様では、微粒子製剤を調合するのに用いられる非水溶性マトリックス形成ポリマーは、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）（ＰＬＧ）の疎水性ブロックと本明細書に記載されたポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などのポリアルキレングリコールの親水性ブロックとを含むＡＢ−ブロックコポリマーである。別の例では、非水溶性コポリマーは、ポリ（ラクチド）（ＰＬ）の疎水性ブロックとＰＥＧの親水性ブロックとを含む。別の例では、コポリマーは、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）の疎水性ブロックとポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）の親水性ブロックとを含む。別の例では、コポリマーは、ポリ（ラクチド）の疎水性ブロックとポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）の親水性ブロックとを含む。この態様のポリマーの非限定的な例は、約１００ダルトン〜約１，０００ダルトン、または、約１，０００ダルトン〜約８，０００ダルトン、または、約５，０００ダルトン〜約１００，０００ダルトンの分子量を有するポリエチレングリコールまたはポリビニルピロリドンの親水性ブロックを含む；さらに、コポリマーは、約１，０００ダルトン〜約２，０００，０００ダルトンの全体的な最終分子量を有することができるか、あるいはまた、コポリマーは、約０．０５〜約２．０ｄＬ／ｇの全体的な固有粘度を有し得る。
【０１３２】
１つの例では、コポリマーは、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）またはポリ（ラクチド）の疎水性ブロックと、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などのポリアルキレンオキシドの親水性ブロックとを含む。この態様のコポリマーの非限定的な例は、約２，０００ダルトン〜約２００，０００ダルトン、または約４，０００ダルトン〜約１５０，０００ダルトン、または約４，０００ダルトン〜約１００，０００ダルトン、または、なおさらに約１０，０００ダルトン〜約２００，０００ダルトンの最終分子量を有する非水溶性ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）−コ−エチレンオキシを含む。別の例は、ポリ（ラクチド）−コ−ポリエチレンオキシドである。
【０１３３】
本実施形態の別の態様では、微粒子形成材は、本明細書に記述されたポリ（ラクチド−コ−グリコリド）−コ−ポリアルキレンオキシド−コ−ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）またはポリ（ラクチド−コ−ポリアルキレンオキシド−コ−ポリ（ラクチド）疎水性成分とポリアルキレンオキシド親水性成分とを含むＡＢＡコポリマーである。一例として、コポリマーは、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）−コ−アルキレンオキシ−コ−ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）またはポリ（ラクチド−コ−アルキレンオキシ−コ−ポリ（ラクチド）とを含む。本態様によるコポリマーの非限定的な例は、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）−コ−エチレンオキシ−コ−ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）である。これらの非水溶性コポリマーの分子量範囲は、本明細書に記載されたものと同じである。
【０１３４】
本実施形態のさらなる態様では、微粒子形成材は、本明細書に記述されたポリアルキレンオキシ親水性成分とランダム共重合したポリ（ラクチド−コ−グリコリド）またはポリ（乳酸）疎水性成分を含むランダムコポリマーである。
【０１３５】
微粒子形成材の別の実施形態は、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド−コ−ω−ヒドロキシカルボキシラート）を含むコポリマーを形成するラクチド、グリコリドおよびラクトンまたはヒドロキシ酸の反応生成物である疎水性成分を含むＡＢコポリマーである。このコポリマーは、ポリアルキレングリコールとさらに反応してポリ（ラクチド−コ−グリコリド−コ−ω−ヒドロキシカルボキシラート）−コ−ポリアルキレンオキシを形成する。このコポリマーの非限定的な例は、ＡＢコポリマーであり、そこでは、疎水性成分が、（Ｄ，Ｌ）−３，６−ジメチル−１，４−ジオキサン−２，５−ジオン、１，４−ジオキサン−２，５−ジオン、およびカプロラクトンの反応により形成されてポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド−コ−ω−ヘキサノアート）を形成する。本実施形態の別の例は、ラクチドとω−ヒドロキシカルボン酸の原料とから作られる疎水性成分を含む。この実施形態の疎水性のコポリマー成分は、１つまたはそれより多くのポリアルキレングリコールと反応させて最終的な非水溶性コポリマーを形成することができる。
【０１３６】
開示されたプロセスで有用な溶媒は、「ハロゲン化溶媒」と「非ハロゲン化溶媒」とを含む。非ハロゲン化溶媒の非限定的な例は、以下のものを含む：ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、トリアセチン、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、２−ピロリドン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ミグリオール、イソプロピルミリスチン酸、クエン酸トリエチル、プロピレングリコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ギ酸エチル、酢酸メチル、氷酢酸、ポリエチレングリコール（２００）、ポリエチレングリコール（４００）、アセトン、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ベンジルアルコール、グリセロール、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、グライム、ジグライム、ｎ−ペンタン、イソペンタン、ヘキサン、ヘプタン、イソオクタン、ベンゼン、トルエン、キシレン（すべての異性体）など。ハロゲン化溶媒の非限定的な例としては、四塩化炭素、クロロホルム、塩化メチレン、クロロエタン、１，１−ジクロロエタン、１，１，１−トリクロロエタン、および１，２‐ジクロロエタンが挙げられる。
【０１３７】
以下の明細書に詳述されるように、塩化メチレンと酢酸エチルの両方は、開示されたプロセスで使用するのに便利な溶媒である。
【０１３８】
いくつかの例では、１つまたはそれより多くのイオン性塩、金属ハロゲン化物塩（金属ハロゲン化物）、アルカリ金属とハロゲンとの塩、またはアルカリ土類金属とハロゲンとの塩といった塩は、溶媒に加えることができる。ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである。特定の例では、塩は塩化ナトリウムまたは塩化カリウムである。塩は連続プロセス媒体では、０．１〜２０重量％、２〜２０重量％、または２〜１５重量％で存在することができる。別の態様では、塩は塩化ナトリウムであり、そして、０．６〜２０重量％または０．１モル（Ｍ）〜３．４Ｍの量である。これは、必要な有機溶媒の量を減らす助けとなり得、最終製品の特性を改善することができる。そのように、プロセスは、特定の例では、薬剤、ポリマー、および、ポリマーのための第１溶媒、を連続プロセス媒体に含む分散相を含むエマルジョンまたは２重エマルジョンを形成することを含み、そこでは、連続プロセス媒体は、少なくとも１つの塩と少なくとも１つの第２溶媒とを含み、そこでは、第２溶媒は、連続プロセス媒体中の第１溶媒の溶解度を低下させ、分散相から第１溶媒を抽出して微粒子を形成する。
【０１３９】
本プロセスのために使われる溶媒または複数の溶媒は、主要溶媒、共溶媒、または処理助剤としてのいずれかで存在することができる。ジクロロメタンや酢酸エチルなどの溶媒は、主要溶媒としてコポリマーおよび薬剤をその中に溶解または分散させることができるという広い有用性を有する。しかし、本プロセスの１つの実施形態においては、水は１つまたはそれより多くの活性薬剤を溶かすのに必要である。
【０１４０】
必要な水量を計算するために本開示プロセスで使われる溶媒の量は、使われる溶媒の重さ、一般的にグラムである。本開示プロセスの工程（ａ）で使われる溶媒の質量は、ＷＤＰ  ｓｏｌｖｅｎｔである；しかし、そのプロセスにおける他のいかなる工程も有機溶媒を含まないならば、そのときにはＷＤＰ  ｓｏｌｖｅｎｔは、有機溶媒の総質量Ｗｏｒｇａｎｉｃ  ｓｏｌｖｅｎｔ，ｔｏｔａｌと同じになるであろう。
【０１４１】
工程（ａ）の別の実施形態は、１つまたはそれより多くの活性薬剤を含む微粒子を調製するためのプロセスに関する。この実施形態において、工程（ａ）は、
ａ）ポリマー賦形剤と１つまたはそれより多くの生物活性薬剤とを有機溶媒の重量ＷＤＰ  ｓｏｌｖｅｎｔで含む組成物を提供して分散相を形成すること、を含む。
【０１４２】
エマルジョンベースの技術またはスプレーベースの技術などにより微粒子を調製するための開示されたプロセスの特定の態様では、ポリマー溶液は、第２の液相（連続相）に液滴（一般的に水性分散相）として分散することができる。このような場合には、液−液分散またはエマルジョンが形成される場合、連続相は単独溶媒、または２つまたはそれより多くの溶媒（溶媒系）の混合物から構成され得る。あるいはまた、連続相溶媒系の組成は、初期分散液またはエマルジョンの形成後および微粒子自身の形成後、単一操作または経時的な複数の連続的添加操作のいずれかによる添加によって、１つまたはそれより多くの溶媒の添加により経時的に変更することができる。
【０１４３】
工程（ａ）のさらなる実施形態は、微粒子の調製方法に関し、そこでは、活性薬剤とポリマー賦形剤とが別々に溶解または分散される。
【０１４４】
開示されたプロセスのさらなる実施形態では、活性薬剤は、ポリマーと混合する前に水中に溶解され得るか、そうでなければ可溶化され得、例えば、そのプロセスは、
（ａ）（ｉ）ポリマー賦形剤を有機溶媒の重量ＷＤＰ  ｓｏｌｖｅｎｔで含む組成物を提供して有機相ポリマー溶液を形成すること；
（ａ）（ｉｉ）水の重量ＷＷ（ＤＰ）に溶解または分散された１つまたはそれより多くの活性剤を提供して水相を形成すること；
（ａ）（ｉｉｉ）上記（ａ）（ｉ）で形成された有機相と（ａ）（ｉｉ）で形成された水相とを合わせて油中水型エマルジョンを形成すること（ここで、不連続相は、水相であり、連続相は、有機相であり、そこで、得られた油中水型エマルジョンは、分散相である）；
を含む。
【０１４５】
この種のプロセスは、微粒子を形成するための水／油／水プロセスまたは２重エマルジョンプロセスとして知られており、そのプロセスに必要な水の総量を計算する際に工程（ａ）（ｉｉ）からの水の重量ＷＷ（ＤＰ）を含む。
【０１４６】
開示されたプロセスは、
ｉ）約１００ダルトン〜約１００，０００ダルトンの分子量を有するポリビニルピロリドンを含む親水性で水溶性の生体適合性ポリマー；および
ｉｉ）ラクチド、グリコリド、カプロラクトン、ヒドロキシブチラート、もしくはヒドロキシバレラート（またはその組み合わせ）を含む非水溶性の生体適合性および／または生分解性ポリマー（前記生体適合性ポリマーは、約５００ダルトン〜約２，０００，０００ダルトンの分子量を有する）；
を含むポリマー賦形剤を含む工程（ａ）を含み得、ここで、ポリマー賦形剤は、水溶性の生体適合性ポリマーの約１重量％から約２０重量％未満までを含む。
【０１４７】
開示されたプロセスは、
ｉ）生体適合性ポリマーの１つまたはそれより多くの疎水性成分またはブロック；および
ｉｉ）親水性（水溶性）の生体適合性ポリマーの１つまたはそれより多くの親水性成分またはブロック；
をを含むポリマー賦形剤を含む工程（ａ）を含み得、ここで、非水溶性ブロックコポリマーは、約１，０００ダルトン〜約２，０００，０００ダルトンの分子量を有する。
【０１４８】
開示されたプロセスは、さらに、
ｉ）ポリエステル、ポリ酸無水物、ポリオルトエステル、ポリホスファゼン、ポリホスファート、ポリホスホエステル、ポリホスホナート、ポリジオキサノン、ポリヒドロキシアルカノアート、ポリカルボナート、ポリアルキルカルボナート、ポリオルトカルボナート、ポリエステルアミド、ポリアミド、ポリアミン、ポリペプチド、ポリウレタン、ポリエーテルエステル、またはそれらの組み合わせを含む生体適合性および生分解性ポリマー化合物を含む１つまたはそれより多くの疎水性の成分（ブロック）（前記疎水性成分は、約５００ダルトン〜約２，０００，０００のダルトンの分子量を有する）；および
ｉｉ）ポリアルキレングリコール、ポリアルキレンオキシド、ポリペプチド、ポリサッカライド、ポリビニルピロリドン、タンパク質、もしくは改変ポリサッカライド、またはそれらの組み合わせを含む親水性（水溶性）材料を含む１つまたはそれより多くの親水性成分（ブロック）（前記親水性の成分は、約１００ダルトン〜約１００，０００ダルトンの分子量を有する）；
を含むポリマー賦形剤を含む工程（ａ）を含み、ここで、該コポリマーは、非水溶性であり、約１，０００ダルトン〜約２，０００，０００ダルトンの分子量を有する。
【０１４９】
開示されたプロセスは、なおさらに、
ｉ）ラクチド、グリコリド、カプロラクトン、ヒドロキシブチラート、もしくはヒドロキシバレラート（またはその組み合わせ）を含む疎水性成分（ブロック）（前記疎水性成分は、約５００ダルトン〜約２，０００，０００ダルトンの分子量を有する）；および
ｉｉ）約１００ダルトン〜約１００，０００ダルトンの分子量を有するポリエチレングリコールを含む親水性成分（ブロック）；
を含むポリマー賦形剤を含む工程（ａ）を含み得、ここで、該コポリマーは、非水溶性であり、約１，０００ダルトン〜約２，０００，０００ダルトンの分子量を有する。
【０１５０】
開示されたプロセスは、なおさらに、
ｉ）ラクチド、グリコリド、カプロラクトン、ヒドロキシブチラート、もしくはヒドロキシバレラート（またはその組み合わせ）を含む疎水性成分（ブロック）（前記疎水性成分は、約５００ダルトン〜約２，０００，０００ダルトンの分子量を有する）；および
ｉｉ）約１００ダルトン〜約１００，０００ダルトンの分子量を有するポリビニルピロリドンを含む親水性成分（ブロック）；
を含むポリマー賦形剤を含む工程（ａ）を含み得、ここで、該コポリマーは、非水溶性であり、約１，０００ダルトン〜約２，０００，０００ダルトンの分子量を有する。
【０１５１】
開示されたプロセスは、まだなおさらに、
ｉ）約５００ダルトン〜約２，０００，０００ダルトンの分子量を有する請求項１２の非水溶性ブロックコポリマー；および
ｉｉ）約５００ダルトン〜約２，０００，０００ダルトンの分子量を有する生体適合性および／または生分解性ポリマー；
を含むポリマー賦形剤を含む工程（ａ）を含み得、ここに、該ポリマー賦形剤は、非水溶性のブロックコポリマーの約１０重量％から約１００重量％未満までを含む。
【０１５２】
開示されたプロセスは、まだなおさらに、
ｉ）約５００ダルトン〜約２，０００，０００ダルトンの分子量を有する、請求項１３の非水溶性ブロックコポリマー；および
ｉｉ）ポリエステル、ポリ酸無水物、ポリオルトエステル、ポリホスファゼン、ポリホスファート、ポリホスホエステル、ポリホスホナート、ポリジオキサノン、ポリヒドロキシアルカノアート、ポリカルボナート、ポリアルキルカルボナート、ポリオルトカルボナート、ポリエステルアミド、ポリアミド、ポリアミン、ポリペプチド、ポリウレタン、ポリエーテルエステル、またはそれらの組み合わせを含む生体適合性または生分解性ポリマー（疎水性成分は、約５００ダルトン〜約２，０００，０００ダルトンの分子量を有する）；
を含むポリマー賦形剤を含む工程（ａ）を含み得、ここに、前記ポリマー賦形剤は、非水溶性のブロックコポリマーの約１０重量％から約１００重量％未満までを含む。
【０１５３】
別の実施形態における開示されたプロセスは、
ｉ）約５００ダルトン〜約２，０００，０００ダルトンの分子量を有する非水溶性ブロックコポリマー；および
ｉｉ）約５００ダルトン〜約２，０００，０００ダルトンの分子量を有する、ラクチド、グリコリド、カプロラクトン、ヒドロキシブチラート、もしくはヒドロキシバレラート（またはその組み合わせ）を含む生体適合性または生分解性ポリマー；
を含むポリマー賦形剤を含む工程（ａ）を含み得、ここに、前記ポリマー賦形剤は、非水溶性のブロックコポリマーの約１０重量％から約１００重量％未満までを含む。
【０１５４】
別のさらなる実施形態における開示されたプロセスは、
ｉ）約１００ダルトン〜約１００，０００ダルトンの分子量を有する親水性で水溶性の生体適合性ポリマー；および
ｉｉ）約５００ダルトン〜約２，０００，０００ダルトンの分子量を有する非水溶性で生体適合性および／または生分解性ポリマー；
を含むポリマー賦形剤を含む工程（ａ）を含み得、ここに、前記ポリマー賦形剤は、水溶性の生体適合性ポリマーの約１重量％から約２０重量％未満までを含む。
【０１５５】
なおさらなる実施形態における開示されたプロセスは、
ｉ）約１００ダルトン〜約１００，０００ダルトンの分子量を有する、ポリアルキレングリコール、ポリアルキレンオキシド、ポリピロリドン、水溶性ペプチド、水溶性ポリペプチド、水溶性ポリサッカライド、水溶性改変ポリサッカライド、水溶性炭水化物、水溶性ポリサッカライド、水溶性タンパク質、またはそれらの組み合わせを含む親水性、水溶性の生体適合性ポリマー；および
ｉｉ）ポリエステル、ポリ酸無水物、ポリオルトエステル、ポリホスファゼン、ポリホスファート、ポリホスホエステル、ポリホスホナート、ポリジオキサノン、ポリヒドロキシアルカノアート、ポリカルボナート、ポリアルキルカルボナート、ポリオルトカルボナート、ポリエステルアミド、ポリアミド、ポリアミン、ポリペプチド、ポリウレタン、ポリエーテルエステル、またはそれらの組み合わせを含む非水溶性の生体適合性および／または生分解性ポリマー（前記生体適合性ポリマーは、約５００ダルトン〜約２，０００，０００ダルトンの分子量を有する）；
を含むポリマー賦形剤を含む工程（ａ）を含み得、ここに、前記ポリマー賦形剤は、水溶性の生体適合性ポリマーの約１重量％から約２０重量％未満までを含む。
【０１５６】
開示されたプロセスにより形成される微粒子は、接着剤、殺虫剤、芳香剤、防汚剤、染料、塩、油、インク、化粧品、触媒、洗剤、硬化剤、風味剤、燃料、除草剤、金属、ペイント、写真用薬品、殺生物剤、顔料、可塑剤、推進剤、安定剤、またはポリマー添加剤の少なくとも１つを含む賦形剤をさらに含み得る。
【０１５７】
以下は、本明細書の微粒子系に取り込まれ得る生物活性薬品の非限定的な例であり、限定されるものではないが、ペプチド、タンパク質（例えば、ホルモン、酵素、抗体、モノクローナル抗体、抗体断片、モノクローナル抗体断片など）、核酸類（例えば、アプタマー、ｓｉＲＮＡ、ＤＮＡ、ＲＮＡ、アンチセンス核酸もしくは同種のもの、アンチセンス核酸類似体もしくは同種のもの）、低分子化合物、または高分子化合物が挙げられる。微粒子組成物での使用を意図する生物活性薬剤は、タンパク質同化剤、制酸剤、抗喘息薬、中枢神経興奮薬、抗コレステロール／抗脂質／抗高脂血薬、抗コリン薬、抗凝固剤、抗けいれん薬、抗糖尿薬；止瀉薬、抗浮腫剤；制吐剤、抗寄生虫薬；抗感染症薬（例えば、抗細菌薬および抗微生物薬など）、抗炎症剤、抗躁薬、抗代謝薬、抗片頭痛薬；抗悪心薬、抗悪性腫瘍薬、抗肥満薬、食欲抑制薬；止痒薬；解熱薬と鎮痛薬、抗喫煙（禁煙）薬、および抗アルコール症薬；鎮痙薬、抗血栓薬、抗結核薬；鎮咳薬、抗尿酸血症薬、抗狭心症薬、抗ヒスタミン剤、抗不安薬；食欲抑制剤と食欲抑制薬；注意欠陥障害薬と注意欠陥多動性障害薬；生物製剤、脳血管拡張薬、冠動脈拡張薬、気管支拡張薬、細胞傷害性薬、うっ血除去薬、利尿剤、診断薬、造血薬、去痰剤、胃腸鎮静剤、中枢神経系（「ＣＮＳ」）薬、ＣＮＳ興奮剤、抗精神病薬、非定型抗精神病薬、抗高血糖薬、催眠薬、血糖降下剤、免疫調節薬、ドーパミン作動薬、鉄キレート化剤、免疫抑制薬、筋弛緩薬、ニコチン、副交感神経遮断薬；唾液分泌促進薬、イオン交換樹脂、緩下剤、ミネラルサプリメント、粘液溶解薬、神経筋薬、血管拡張薬、末梢血管拡張薬、ベータ作動薬；子宮収縮抑制薬；向精神薬、覚醒剤、鎮静剤、刺激薬、甲状腺用薬および抗甲状腺薬、組織成長薬、子宮弛緩剤、ビタミン、または抗原性物質を含む.
他の生物活性薬剤は、炭酸脱水酵素阻害薬、アドレナリン受容体作動薬、アドレナリン受容体拮抗剤、アンドロゲン阻害薬、ポリサッカライド、成長因子、ＶＥＧＦ、抗ＶＥＧＦ、骨形態形成タンパク質（ＢＭＰ）、ホルモン、ホルモン溶解物、抗血管新生因子、デキストロメトルファン、臭化水素酸デキストロメトルファン、ノスカピン、クエン酸カルベタペンタン、塩酸クロフェジアノール、マレイン酸クロルフェニラミン、酒石酸フェニンダミン、マレイン酸ピリラミン、コハク酸ドキシルアミン、クエン酸フェニルトロキサミン、塩酸フェニレフリン、塩酸フェニルプロパノールアミン、塩酸プソイドエフェドリン、エフェドリン、リン酸コデイン、硫酸コデインモルヒネ、ミネラルサプリメント、コレスチラミン、Ｎ-アセチルプロカインアミド、アセトアミノフェン、アスピリン、イブプロフェン、塩酸フェニルプロパノールアミン、カフェイン、グアイフェネシン、水酸化アルミニウム、水酸化マグネシウム、ペプチド、ポリペプチド、蛋白質、アミノ酸、ホルモン、インターフェロン、サイトカイン、プロテインキナーゼ阻害剤、およびワクチンを含む。
【０１５８】
生物活性薬剤の他のクラスは、Ｇｏｏｄｍａｎ  ＆  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（ＭｃＧｒａｗ  Ｈｉｌｌ）に引用されたもの、およびＴｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ  ａｎｄ  Ｔｈｅ  Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（Ｔｈｏｍｐｓｏｎ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）に引用されたものを含む。
【０１５９】
本開示の微粒子組成物に使用することができる代表的な薬物または生物活性薬剤は、限定されるものではないが、ペプチド薬剤、プロテイン薬剤、脱感作物質、抗原、抗感染症薬（例えば、抗生物質、抗微生物剤、抗ウイルス性物質、抗菌物質、駆虫性物質、抗真菌物質およびそれらの組み合わせなど）、抗アレルギー薬、ステロイド、アンドロゲンステロイド、うっ血除去薬、催眠薬、ステロイド性抗炎症薬、抗コリン薬、交感神経作用薬、鎮静剤、縮瞳薬、精神賦活剤、精神安定剤、ワクチン、エストロゲン、プロゲステロン作用薬、体液性薬、プロスタグランジン、鎮痛剤、鎮痙剤、抗マラリア剤、抗ヒスタミン剤、心臓作用薬、非ステロイド性抗炎症剤、抗パーキンソン病薬、抗アルツハイマー薬、降圧薬、β−アドレナリン遮断薬、α−アドレナリン遮断薬、栄養剤、およびベンゾフェナントリジンアルカロイドを含む。生物活性薬剤は、さらに刺激薬、鎮静剤、催眠剤、鎮痛剤、抗けいれん薬等としての作用物質であり得る。
【０１６０】
微粒子組成物は、１つの生物活性薬剤を含み得、あるいは多数の生物活性薬剤を含む２つまたはそれより多くの生物活性薬剤の組み合わせを含み得る。生物活性薬剤は、発酵もしくは細菌源から産生されて天然に存在し得るか、または起源が合成品であるか、あるいはそれはその中の組み合わせから調製することができる。生物活性薬剤としては、他の材料を使って共有結合的に、または、非共有結合的に改変された化合物であり得る。例としては、塩の対イオン、標的薬剤、溶解度調整剤、透過性調整剤、疎水性薬剤、親水性薬剤、疎水性ポリマー、親水性ポリマー、ブロックコポリマーなどが挙げられる。
【０１６１】
他の生物活性薬剤は、限定されるものではないが、鎮痛薬（例えば、アセトアミノフェン、アセチルサルチル酸など）；麻酔薬（例えば、リドカイン、キシロカインなど）；食欲抑制薬（例えば、デキサドリン、酒石酸フェンジメトラミンなど）；抗関節炎薬（例えば、メチルプレドニゾロン、イブプロフェンなど）；抗喘息薬（例えば、硫酸テルブタリン、テオフィリン、エフェドリンなど）；抗生物質（例えば、スルフィソキサゾール、ペニシリンＧ、アンピシリン、セファロスポリン、アミカシン、ゲンタマイシン、テトラサイクリン、クロラムフェニコール、エリスロマイシン、クリンダマイシン、イソニアジド、リファンピンなど）；抗真菌薬（例えば、アンホテリシンＢ、ナイスタチン、ケトコナゾールなど）；抗ウイルス剤（例えば、アシクロビル、アマンタジンなど）；抗癌剤（例えば、シクロホスファミド、メトトレキサート、エトレチナートなど）；抗凝固剤（例えば、ヘパリン、ワルファリンなど）；抗けいれん薬（例えば、フェニトインナトリウム、ジアゼパムなど）；抗うつ薬（例えば、イソカルボキサジド、アモキサピンなど）；抗ヒスタミン剤（例えば、塩酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸クロルフェニラミンなど）；ホルモン類（例えば、インスリン、プロゲスチン、ステロイド、コルチコステロイド、プロスタグランジン、エストロゲン、コルチコイド、グルココルチコイド、アンドロゲンなど）；グルカゴン様ペプチド（例えば、グルカゴン、ＧＬＰ−Ｉ、ＧＬＰ−２、ＩＰ−Ｉ、ＩＰ−２などを含む）；精神安定剤（例えば、ソラジン、ジアゼパム、塩酸クロルプロマジン、レセルピン、塩酸クロルジアゼポキシドなど）；毒素（例えば、ボツリヌス毒素など）；鎮痙薬（例えば、ベラドンナアルカロイド、塩酸ジサイクロミンなど）；ビタミンとミネラル（例えば、必須アミノ酸、カルシウム、鉄、カリウム、亜鉛、ビタミンＢ１２など）；心血管作用薬（例えば、カルシウムチャネル遮断薬と同様に、塩酸プラゾシン、ニトログリセリン、塩酸プロプラノロール、塩酸ヒドララジン、パンクレリパーゼ、コハク酸デヒドロゲナーゼなど）；ペプチドとタンパク質（例えば、ＬＨＲＨ、ソマトスタチン、カルシトニン、成長ホルモン、成長放出因子、アンジオテンシン、ＦＳＨ、ＥＧＦ、バソプレシン、ＡＣＴＨ、ヒト血清アルブミン、ガンマグロブリンなど）；プロスタグランジン；核酸；炭水化物；脂肪；麻薬（例えば、モルヒネ、コデインなど）；麻薬拮抗剤；麻薬性部分的作動薬；精神病治療薬；抗マラリア薬、Ｌ−ドーパ、利尿剤（例えば、フロセミド、スピロノラクトンなど）；抗潰瘍薬（例えば、塩酸ランチジン、塩酸シメチジンなど）を含む。
【０１６２】
本明細書で使用することができる免疫学的薬剤は、サイトカイン、インターロイキン、インターフェロン、コロニー刺激因子、顆粒球コロニー刺激因子、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、腫瘍壊死因子など；アレルゲン（例えば、猫のふけ、シラカンバ花粉、室内塵ダニ、または芝花粉など）；Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｒｏｇｅｎｅｓ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｄｉｐｈｔｅｒｉａｅ、Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｎｔｈｒａｃｉｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｔｅｔａｎｉ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｅｓ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｍｕｔａｎｓ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｐａｒａｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ  ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ、Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ  ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｐｅｓｔｉｓ、Ｖｉｂｒｉｏ  ｃｈｏｌｅｒａｅ、Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌｅｐｒａｅ、Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ  ｐａｌｌｉｄｕｍ、Ｌｅｐｔｓｐｉｒｏｓｉｓ  ｉｎｔｅｒｒｏｇａｎｓ、Ｂｏｒｒｅｌｉａ  ｂｕｒｇｄｄｏｒｆｅｒｉ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｊｅｊｕｎｉなどのクシュ細菌；天然痘、インフルエンザＡおよびＢ、呼吸器多核体パラインフルエンザ、麻疹、ＨＩＶ、ＳＡＲＳ、水痘帯状疱疹ウイルス、単純疱疹１および２、サイトメガロウイルス、エプスタインバールウイルス、ロタウイルス、ライノウイルス、アデノウイルス、パピローマウイルス、ポリオウイルス、流行性耳下腺炎、狂犬病、風疹、コクサッキーウイルス、ウマ脳炎、日本脳炎、黄熱病、リフトバレー熱、リンパ球性脈絡髄膜炎、肝炎Ｂなどのウイルスの抗原；Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｃ  ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ、Ｈｉｓｔｏｐｌａｓｍａ  ｃａｐｓｕｌａｔｕｍ、Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓ、Ｃａｎｄｉｄａ  ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ、Ｎｏｃａｒｄｉａ  ａｓｔｅｒｏｉｄｓ、Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ  ｒｉｃｋｅｔｓｉｉ、Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ  ｔｙｐｈｉ、Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｃｈｌａｍｙｄａ  ｐｓｉｔｔａｃｉ、Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ、Ｔｒｙｐａｎａｓｏｍａ  ｂｒｕｃｅｉ、Ｅｎｔａｍｏｅｂａ  ｈｉｓｔｏｌｙｔｉｃａ、Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ  ｇｏｎｄｉｉ、Ｔｒｉｃｈｏｍｏｎａｓ  ｖａｇｉｎａｌｉｓ、Ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍａ  ｍａｎｓｏｎｉなどのそのような菌類、原生動物、および寄生生物の抗原を含む。これらの抗原は、不活化全生物体、ペプチド、タンパク質、グリコプロテイン、炭水化物、またはその組み合わせの形態であることができる。
【０１６３】
工程（ｂ）
工程（ｂ）の一実施形態では、分散相がポリマー賦形剤を含み、ポリマー賦形剤は、水の重量ＷＷ−１を含む連続相連続処理媒体と混合して、それから、エマルジョンが形成され、そこでは、エマルジョンは、連続相溶液中で不連続である分散相を含む。例えば、この実施形態における工程（ｂ）は、
（ａ）本発明のポリマー賦形剤を含む組成物を有機溶媒の重量ＷＤＰ  ｓｏｌｖｅｎｔで提供して分散相を形成すること；
（ｂ）工程（ａ）または（ａ）（ｉｉｉ）で形成された分散相を水の重量ＷＣＰ  ｓｏｌｖｅｎｔを含む水性連続相処理媒体と混合してエマルジョン（このエマルジョンは不連続有機相と連続水相を含む）を形成すること；
を含む。
【０１６４】
工程（ｂ）の別の実施形態では、工程（ａ）からの有機相は、１つまたはそれより多くの活性薬剤を含む。本プロセスの工程（ｂ）は、エマルジョンを形成することを含み、そこでは、不連続相は、有機相であり、連続相は、水相である。
【０１６５】
開示されたプロセスの１つの実施形態では、工程（ｂ）の水相は、ポリマー、コポリマー、活性薬剤、および薬剤を溶解または分散するために工程（ａ）で使用される１つまたはそれより多くの溶媒で飽和される；および／または工程（ｂ）の水相は、１つまたはそれより多くの処理助剤または添加剤または薬剤（例えば、乳化剤または乳化形成剤）を含む。開示されたプロセスは、
（ａ）ポリマー賦形剤と１つまたはそれより多くの生物活性薬剤または添加剤または薬剤を有機溶媒の重量ＷＤＰ  ｓｏｌｖｅｎｔで含む組成物を提供して分散相を形成すること；
（ｂ）工程（ａ）で形成された分散相を水の重量ＷＣＰ  ｓｏｌｖｅｎｔを含む連続相処理媒体と混合し、そこでは、水が工程（ａ）で分散相を調製するために使用される有機溶媒の重量ＷＣＰ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｓｏｌｖｅｎｔで飽和させられ、および／または、そこでは、連続相は、１つまたはそれより多くの処理助剤または添加剤または薬剤（例えば、乳化剤または乳化形成剤）をさらに含み、エマルジョン（このエマルジョンは、不連続有機相と連続水相を有する）を形成すること；
を含む。
【０１６６】
しかし、開示されたプロセスの別の実施形態では、全工程（ａ）で形成された分散相は、また、エマルジョンであり得、例えば、不連続相が水量ＷＤＰ  ｗａｔｅｒを有する水相であり、連続相が有機相であるエマルジョンであり得る。この実施形態は、水溶性である活性薬剤を含む微粒子を一般的に提供する。以下は、この水溶性活性薬剤プロセスの一態様を説明し、そこでは、工程（ｂ）の水相が、工程（ａ）（ｉ）からの溶媒でさらに飽和され、そして、場合により、処理助剤または添加剤または薬剤（例えば、乳化剤または乳化形成剤）を含むことも可能である：
ａ）（ｉ）ポリマー賦形剤を有機溶媒の重量ＷＤＰ  ｓｏｌｖｅｎｔで含む組成物を提供して有機相ポリマー溶液を形成すること；
ａ）（ｉｉ）水の重量ＷＤＰ  ｗａｔｅｒに溶解または分散された１つまたはそれより多くの活性剤を提供して水相を形成すること；
ａ）（ｉｉｉ）上記（ａ）（ｉ）で形成された有機相と、（ａ）（ｉｉ）で形成された水相とを混合して油中水型エマルジョンを形成し、そこでは、不連続相が水相であり、連続相が有機相であり、そこでは、生成した油中水型エマルジョンが分散相であること；
ｂ）上記（ａ）（ｉｉｉ）で形成された分散相（油中水型エマルジョン）を、水の重量ＷＷを含む連続相処理媒体と混合して、そこでは、水は（ａ）（ｉ）で形成された有機相ポリマー溶液を含む有機溶媒の重量Ｗｏｒｇで飽和しており、そして、そこでは、連続相は、１つまたはそれより多くの処理または乳化助剤をさらに含んでエマルジョンを形成し、それにより工程（ａ）（ｉｉｉ）からの有機分散相は、有機飽和連続相中で不連続であること。
【０１６７】
開示されたプロセスの１つの例は、連続相処理媒体中で不連続である分散相を含む液−液エマルジョンを、任意の種類の適切な方法によって調製することを含む。１つの例は、スタティックミキサー、拡散プレート、スクリーンもしくは膜または拡散器のガスケット、乱流などの静的方法による乳化を含む；もう一つの例は、ホモジナイザー、ミキサー、ブレンダー、攪拌、超音波または超音波エネルギーなどを使う乳化を含む；別の例は、連続相液体内に不連続相を含むエマルジョンを生成するために、単独で、または、他の技術の併用によるノズルまたはジェットの使用を含む；さらなる例は、エマルジョンの調製の過程で、１つまたはそれより多くのそのような工程または方法を使用するプロセスを含んでもよい。
【０１６８】
工程（ｃ）
開示されたプロセスの工程（ｃ）は、工程（ｂ）で形成されたエマルジョンを、工程（ｂ）のエマルジョンの不連続相を含む溶媒を抽出するのに使用する抽出相溶液に添加することを含む。この工程では、微粒子または１つまたはそれより多くの活性薬剤を含む微粒子が、最初に形成される。本プロセスは、約３重量％以下の残留溶媒、好ましくは約２重量％以下の残留溶媒を有する微粒子を達成するために少ない水量を利用する。
【０１６９】
工程（ｃ）は、
（ｃ）工程（ｂ）で形成されたエマルジョンをさらなる重量ＷＥＰ  ｓｏｌｖｅｎｔの抽出相溶媒と混合すること
を一般に含み；そして、工程（ｃ）は、
（ｃ）工程（ｂ）で形成されたエマルジョンを水の重量ＷＷ（ＥＰ）を含む水性抽出相溶液のさらなる重量と、
より詳しくは水中油型エマルジョンプロセスを用いて微粒子を調製する場合に、混合することを含む。本明細書に開示された様々な実施形態に対しては、異なる抽出相の計算は、プロセスの工程において使われる溶媒（有機溶媒など）や抽出相溶媒の総量を考慮するであろう。例えば、水中油型エマルジョンのプロセスを用いて未負荷の微粒子（活性薬剤を含まない微粒子）が形成される最初の実施形態においては、工程（ｂ）の過程での抽出相の水の総量（ＷＷ，ｔｏｔａｌ）を計算するために以下の式を使用することができる：
【０１７０】
【数１１】
0005502751.tif 000014
（式中、ＷＷ，ｔｏｔａｌは、溶媒抽出の過程でのその系に存在する抽出相溶媒（水）の混合総量であり；そして、式中、Ｗｏｒｇ，ｔｏｔａｌは、溶媒抽出の過程で存在する特定の分散相有機溶媒の混合総量であり（例えば、先行するすべての処理工程（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）からの存在する有機溶媒の累積的な重量）；そして、Ｓは、溶媒抽出の過程で使用される水系抽出相溶液の最終組成物における分散相有機溶媒の飽和溶解度（ｇ／ｇ）である）。
【０１７１】
工程（ｃ）は、また、溶媒抽出工程を包含することができ、それにより工程（ｃ）の過程での不連続相の液滴から添加されたＥＰ溶液への分散相溶媒の抽出が、そのマトリックス形成ポリマーの沈殿をもたらし、分散相の不連続液滴を引き起こしてポリマーに富んだ微粒子に硬化する。生成したポリマー微粒子が低濃度の残留溶媒を含むように分散相液滴から十分な溶媒を抽出することは、その溶媒抽出工程のための十分なシンクコンディションを生成するために、分散相のかなりの過剰容量をしばしば必要とする。
【０１７２】
工程（ｄ）
工程（ｄ）は、形成された微粒子の単離を包含する。そのように、調剤者が、微粒子を単離するために選択することができるどんなプロセスでも、開示されたプロセス内に包含される。制限することなく、調剤者は、微粒子を物理的に濾過することによって微粒子を回収および単離するために選択し得るか、あるいは、微粒子は、例えば、噴霧乾燥、接線流濾過、遠心分離、蒸発、凍結乾燥（ｆｒｅｅｚｅ  ｄｒｙｉｎｇ）、凍結乾燥（ｌｙｏｐｈｉｌｉｚａｔｉｏｎ）を含む他の適切な方法により、または２つまたはそれより多くの適切な方法の組み合わせを用いて単離され得る。
【０１７３】
さらに、開示されたプロセスは、当業者に知られている任意の標準的または慣習的な手順に適合させることができる。そのように、微粒子組成物は、したがって、通常、微粒子や粒子を調製する分野で実施される任意の様々な方法で調製することができる。開示された方法の一例は、噴霧乾燥により調製された微粒子を含む；別の態様は、流動床技術によって調製された微粒子を含む；別の態様は、微粒子を調製するために、ノズル（またはジェット）を通しての気体または液体への溶液の噴霧を利用する技術を含む。関連する態様では、低温スプレー技術も、含まれるであろう（例えば、引用により本明細書に取り込まれる米国特許第５，９８９，４６３号）。本開示の別の態様では、微粒子組成物は、米国特許第６，６６９，９６１号（これは、引用により本明細書に取り込まれる）に記載された印加電位の非存在下または存在下でのノズル（またはジェット）を通す超音波噴霧（いわゆる静電噴霧）により調製することができる。本開示の別の態様は、微粒子組成物の調製のための超臨界流体技術を含む。開示された方法の別の態様は、ポリマー沈殿または相分離またはコアセルベーションおよびそれらの任意の組み合わせを含む一般的な技術のいずれかによる微粒子組成物の調製を含む。本開示のさらなる態様は、本明細書で記述された技術の組み合わせにより調製される微粒子を含む。
【０１７４】
本開示のプロセスは、本明細書に上記された工程、態様および実施形態に限定されない。例えば、抽出率；
【０１７５】
【数１２】
0005502751.tif 000015
（式中、ＷＷ，ｔｏｔａｌ、Ｗｏｒｇ，ｔｏｔａｌ、およびＳは、その抽出率の使用に適合する３重量％以下の残留溶媒容量を有する微粒子を形成する際に必要なより少ない水量を計算するものとして本明細書では定義される）を利用する任意の処理工程が含まれる。
【０１７６】
本開示の一態様は、当該分野で実施される任意のエマルジョン系技術による微粒子組成物の調製を含む。例としては、エマルジョン−溶媒抽出法（例えば、米国特許第５，４０７，６０９号、同５，６５０，１７３号、同６，５３７，５８６号、同６，５４０，３９３号、および同５，６５４，００８号であり、これらの各々は、引用により本明細書に取り込まれる）、エマルジョン−溶媒蒸発法（例えば、米国特許第４，５３０，８４０号であり、これは引用により本明細書に取り込まれる）が、抽出と蒸発技術を組み合わせた方法（例えば、米国特許第６，４４０，４９３号であり、これは引用により本明細書に取り込まれる）と共に、挙げられる。本開示のさらなる態様は、バッチ様式、連続様式、またはそれらの組み合わせのいずれかで実施される調製または製造プロセスを含む。
【０１７７】
処理助剤、治療薬、生物活性剤、診断薬、および／または予防薬、細胞または全組織を含む、他の補助剤、賦形剤、薬剤または成分を、生成した微粒子に含ませることができるか、あるいは本明細書に記述される開示プロセスの１つまたはそれより多くの工程に添加することができる。これらの補助剤、賦形剤、または成分は、例えば、薬物の制御放出のために、装置の放射線不透過性を付与するために、成長組織を刺激するために、組織再生を促進するために、感染予防のために、または装置の多孔性を改変するために使用することができる。
【０１７８】
生物活性薬剤は、微粒子組成物に含まれて、生物活性薬剤の生物学的効果、生物活性、安定性、または放出性を変更するか、または強化する他の賦形剤と複合化またはそうでなければ会合化することができる。一例としては、タンパク質の安定性を改善するために陽イオン（例えば、亜鉛（Ｚｎ＋２）の２価陽イオン）と複合化されるタンパク質（例えば、ヒト成長ホルモン）を含む。開示されたプロセスの別の態様では、これらの薬剤は、生物活性薬剤と他の薬剤との間で複合体を別に形成することなく、あるいは会合することなく、生物活性薬剤とともに微粒子組成物に単に配合することができる。プロドラッグ（ポリマープロドラッグを含む）の形態の生物活性薬剤は、開示されたプロセスの微粒子組成物に配合することができる。開示されたプロセスのさらなる態様は、さもなければ化学的に改変された（例えば、生物学的ターゲティングを達成する目的のために、または、天然の生物活性薬剤または上記の任意の組み合わせの薬物動態学または生体内分布に影響を及ぼす他の手段のために）生物活性薬剤の配合を含む。
【０１７９】
生物活性薬剤に加えて、微粒子は、他の賦形剤（例えば、接着剤、殺虫剤、芳香剤、防汚剤、染料、塩、油、インク、化粧品、触媒、洗剤、硬化剤、風味剤、燃料、除草剤、金属、ペイント、写真用薬品、殺生物剤、顔料、可塑剤、推進剤、安定剤、ポリマー添加剤、それらの任意の組み合わせなど）を含み得る。
【０１８０】
開示されたプロセスのさらなる態様は、他の臨床目的、診断目的、外科的目的または医学目的のために有益であり得る他の賦形剤の微粒子への配合を含む。例としては、アジュバント特性、放射線不透化性、放射性核種、造影剤、画像化剤、磁性薬剤などを提供する薬剤が挙げられる。この種の装置が役立つかもしれない適用は、例えば、特に、金属酸化物粒子または酸化鉄粒子（例えば、超常磁性酸化鉄、すなわちＳＰＩＯ粒子を含む）およびガドリニウム含有薬剤などのＭＲＩ系の画像化を含む任意の種類の医学的画像と診断適用とを含む。開示されたプロセスの微粒子組成物は、任意の種類の医療診断および画像技術で使われる様々な他の染料、造影剤、蛍光マーカー、画像化剤、磁性薬剤、および放射線学的薬剤を含んで調製することもできる。
【０１８１】
本開示の微粒子は、他の医学的または薬学的に許容される薬剤を含む、任意の数の他の賦形剤または薬剤を含み得、例えば、防腐剤、脂質、脂肪酸、ワックス、界面活性剤、可塑剤、ポロシゲン（造孔剤）、抗酸化剤、増量剤、緩衝剤、キレート化剤、共溶媒、水溶性薬剤、不溶性薬剤、金属陽イオン、陰イオン、塩、浸透圧剤、合成ポリマー、生体ポリマー、親水性ポリマー、多糖類、糖類、疎水性ポリマー、親水性ブロックコポリマー、疎水性ブロックコポリマー、親水性および疎水性のブロックを含むブロックコポリマーなどが挙げられる。微粒子組成物を調製するとき、そのような賦形剤は、単独で、あるいは２つまたはそれより多くの賦形剤と組み合わせて使用してもよい。これらの賦形剤は、他の理由のなかでも、薬物放出、水分取り込み、ポリマー分解、生物活性薬剤の安定性を変えるか、または影響を及ぼすために有用となり得る。開示されたプロセスの特定の態様では、これらの賦形剤は、ポリマー混合物の調製の過程で使うことができる。他の態様では、これらの賦形剤は、ポリマー溶液自体に別々に加えることができる。なおさらなる態様では、これらの賦形剤は、第１溶媒に溶解または分散された生物活性薬剤からなる第１溶液に配合することができる。なおさらなる態様では、賦形剤は、生物活性薬剤がポリマー溶液に添加される前に、添加される過程で、または添加後に加えることができる。１つの態様では、そのような賦形剤は、生物活性薬剤を含まない微粒子組成物の調製で使うことができる。
【０１８２】
別の態様では、そのような賦形剤は、ポリマー溶液に直接加えることができるか、あるいはまた、賦形剤は、最初に溶媒に溶解または分散することができ、次いで、それをポリマー溶液に加える。水溶性で親水性の賦形剤の例としては、ポリ（ビニルピロリドン）またはＰＶＰおよび他の生体適合性ポリマー（例えば、ポリ（ラクチド）またはポリ（ラクチド−コ−グリコリド）またはポリカプロラクトン）のブロックと共に１つまたはそれより多くのＰＶＰのブロックを含むコポリマー；ポリ（エチレングリコール）またはＰＥＧおよびＰＥＧのブロックを他の生体適合性ポリマー（例えば、ポリ（ラクチド）またはポリ（ラクチド−コ−グリコリド）またはポリカプロラクトン）のブロックと共に含むコポリマー；ポリ（エチレンオキシド）またはＰＥＯおよびＰＥＯの１つまたはそれより多くのブロックを他の生体適合性ポリマー（例えば、ポリ（ラクチド）またはポリ（ラクチド−コ−グリコリド）またはポリカプロラクトン）のブロックと共に含むコポリマー；ならびにＰＥＯとポリ（プロピレンオキシド）またはＰＰＯを含むブロックコポリマー（例えば、ＰＥＯ−ＰＰＯ−ＰＥＯなどのトリブロックコポリマーなど、例えば、ＰＯＬＯＸＡＭＥＲＳ（商標）、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（商標））；およびエチレンジアミンを含むＰＰＯとＰＥＯの改変コポリマー（ＰＯＬＯＸＡＭＩＮＥＳ（商標）とＴＥＴＲＯＮＩＣＳ（商標））が挙げられる。他の態様では、微粒子組成物は、１つもしくはそれより多くの生物活性薬剤または１つもしくはそれより多くの賦形剤、またはそれらの組み合わせを含んで調製することができる。
【０１８３】
調剤者が開示されたプロセスにより微粒子を調製している適用に応じて、微粒子は、生物活性薬剤、もしくは賦形剤、またはそれらの組み合わせを広範囲の濃度レベルで含み得る。また、適用によっては、微粒子は、微粒子の約０．０００１〜約９９．９重量％（ｗｔ％）の濃度で薬剤を含み得る。例えば、開示されたプロセスの１つの態様では、ワクチン抗原の送達を目的とする微粒子は、通常、非常に小量または微量の生物活性薬剤（この場合、ワクチン抗原）を送達することが要求されるのみである。そのような場合の抗原の負荷レベルは、いくつかの場合、最終組成物中、約１重量％よりはるかに少ないか、多くの場合、約０．１重量％より下であるか、そして、いくつかの場合は、約０．０１重量％未満であり得る。他の態様では、賦形剤の負荷を大きくすることができる。例えば、開示されたプロセスの一態様では、微粒子への生物活性ペプチドの取り込みを含む。これらの場合、生物活性ペプチドは、約１〜１０重量％の濃度で、微粒子組成物中に存在することができる。他の例では、生物活性ペプチドは、その会合する全ての可溶性塩とともに、約４０重量％以上の負荷レベルで微粒子組成物中に容易に存在し得る。開示されたプロセスのなおさらなる態様では、賦形剤は、より高い負荷レベルで微粒子組成物に取り込まれ得る；例えば、約５０重量％または約６０重量％の過剰量で取り込まれ得る。開示されたプロセスのなおさらなる態様では、ごくわずかなポリマーしか含まない微粒子組成物を調製することが可能である。そのような状況の一例は、本明細書に含まれるエマルジョンプロセスまたは噴霧ノズルプロセスを用いる開示されたプロセスのポリマー組成物の小さな層でコーティングされた、またはカプセル化されたＳＰＩＯ粒子を含み得る。別の例は、開示されたプロセスのポリマー組成物を含むポリマーの層または複数の層で適切なコーティング技術（例えば、エマルジョンプロセスまたは噴霧コーティングまたは流動床を含む）により、単にコーティングされたコア粒子を含むであろう。こうした例では、微粒子組成物は、非常に少ない量のポリマーでカプセル化またはコーティングされたＳＰＩＯ粒子またはコア粒子のどちらかを主として含み得る。これらの、そして関連した適用では、したがって、微粒子組成物は、賦形剤の約８０％または約９０％または約９９％より多くを含み得、対応して、ポリマー組成物のごくわずかしか含まない可能性がある。
【０１８４】
したがって、要約すると、開示されたプロセスの様々な態様は、微粒子組成物を含み、それが、約０重量％（例えば、ポリマー混合物だけまたはコポリマーだけが１つまたはそれより多くの有機溶媒に溶解または分散される工程（ａ）の最初の実施形態）から非常に低い負荷レベル（例えば、約１重量％未満）、中間の負荷レベル（例えば、約１〜１０重量％および約１〜５０重量％）、非常に高い負荷レベル（例えば、約９０重量％より大きいか、約９５重量％より大きいか、または約９９重量％より大きい）の範囲に、特定の適用、賦形剤自身の選択と特質、および微粒子組成物のサイズと構造を含む多くの要因（これらに限定されるものではない）に依存して、変動し得る組成物濃度での薬剤を含み得る。
【０１８５】
以下の実施例が、開示された主題に従う組成物、方法、および結果を説明するために下記に示される。これらの実施例は、本明細書で開示された主題のすべての態様を含むことを意図するものではなく、むしろ代表的な組成物、方法、および結果を例示することを目的とする。これらの実施例は、当業者にとって明らかである本発明の均等物およびバリエーションを除外することを目的とするものではない。
【０１８６】
数（例えば、量、温度など）に関して確実に正確にするために努力したが、いくらかの誤差および偏差を考慮に入れなければならない。別段の指摘がなければ、部とは重量部であり、温度とは℃におけるものであり、または周囲温度におけるものであり、圧力は大気圧、または大気圧付近におけるものである。成分濃度、望まれる溶媒、溶媒混合物、温度、混合速度、圧力および他の反応範囲、ならびに所望のプロセスから得られる生成物の純度および収率を最適化するために用いることができる条件などの反応条件について多くの変形および組み合わせが存在する。合理的でルーチン的な実験だけが、このようなプロセス条件を最適化するのに必要とされる。
【実施例】
【０１８７】
実施例１
異なる溶媒を用いるエマルジョン系カプセル化プロセス
微粒子製剤は、下記のエマルジョンの溶媒−抽出プロセスを用いて調製された。分散相溶液は、全部で２グラムの生分解性ポリマーを８グラムの有機溶媒（酢酸エチルまたは塩化メチレンのどちらか）中に溶解することにより調製された。生成したポリマー溶液は、２０重量％のポリマーを含んでいた。別途に、連続相溶液が、有機溶媒の一定量（１１．５グラムの酢酸エチルまたは２．４グラムの塩化メチレンのどちらか）を２％ポリ（ビニルアルコール）（ＰＶＡ）（Ａｍｒｅｓｃｏ；Ｓｏｌｏｎ、ＯＨから入手可能）を含む１５０グラムの水溶液に加えることによって調製された。
【０１８８】
それから、ＳＩＬＶＥＲＳＯＮ（商標）Ｌ４Ｒ−ＴＡのプローブミキサー（細目スクリーン）を用いて、分散相溶液を連続相溶液中に４５秒間、室温で乳化した。この特定の処理工程では、酢酸エチル分散相溶液から調製されたサンプルは、酢酸エチルを含んだ連続相溶液を用いて処理された；同様に、塩化メチレン分散相溶液から調製されたサンプルは、塩化メチレンを含んだ連続相溶液を用いて処理された。この後、得られたエマルジョンは、それから、６００ｒｐｍの攪拌速度で高架式実験室用ミキサーにより攪拌された抽出相溶液（抽出相）（脱イオン水）の特定量を含むビーカーに直ちに加えられた。
【０１８９】
３、８と１５の抽出率レベルでの酢酸エチルを用いてサンプルを調製するとき、この工程において使われる抽出相溶液の量は、それぞれ７００、２０００、３７５０グラムであった。３、８と１５の抽出率レベルでの塩化メチレンを用いてサンプルを調製するとき、この工程において使われる抽出相溶液の量は、それぞれ１７５０、５０００、および９７５０グラムであった。
【０１９０】
約９０分の抽出時間後、生成した懸濁液については、２つの８インチ径の試験篩を通過させた。ここに、第１篩は、１２５ミクロンのメッシュサイズを有し、第２篩は、２５ミクロンのメッシュサイズを有した（ＲＥＴＳＣＨ（商標）またはＦＩＳＨＥＲ（商標）試験篩）。１２５ミクロンの試験篩を通過したが、２５ミクロンの試験篩の表面に回収された微粒子生成物は、それから２Ｌの脱イオン水でリンスされた。次いで、２５ミクロンの試験篩からの生成物を約１００ｍＬの脱イオン水中に再懸濁し、それからこの懸濁液を凍結し、バルクの水分を除くために４８時間、凍結乾燥することによる凍結乾燥によって、この生成物を乾燥した。乾燥後、微粒子生成物を、シンチレーションバイアルに移し、それから確実に密閉し、乾燥下に保存し、さらなる分析まで凍結した。
【０１９１】
したがって、目標抽出率が３である酢酸エチルを用いて調製されたサンプルは、合計約１９．５グラムの酢酸エチル（分散相溶液の製剤からの約８グラムと連続相溶液を調製するのに使用される約１１．５グラム）と約８４７グラムの水（ＰＶＡ溶液からの約１４７グラムと抽出相溶液の７００グラム）の使用を含むことになるであろう。こうした条件下では、このプロセスに対する抽出率は、約３．２（約０．０７５ｇ／ｇの酢酸エチルの水溶解度と推定）である。表１は、いろいろな抽出率の例および酢酸エチルと塩化メチレンとが分散相と連続相溶媒として使われるプロセスで使用される各相の量を提供する。表１の計算は、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）と塩化メチレンとに対するそれぞれの水溶解度０．０７５ｇ／ｇと０．０１５ｇ／ｇとを用いた。
【０１９２】
表１は、実施例１に従って微粒子を形成するために使用された溶媒と水との量を表す。表は、以下に開示される溶媒と水との量を用いて、実施例１の条件下で得られた理論的な抽出率および実際の抽出率を提供する。以下の表とその中に提供された例とにおいて、ポリ（ＤＬ−ラクチド−コ−グリコリド）ポリマー、例えば、６５：３５ＰＬＧは、対照サンプルとして使われる。
【０１９３】
【表１】
0005502751.tif 000016
表２は、実施例１で記述される条件を用いる開示されたプロセスに従い、ポリ（ＤＬ−ラクチド−コ−グリコリド）コポリマーを使用して形成された微粒子とポリ（ＤＬ−ラクチド−コ−グリコリド）−コ−（ＰＥＧ）を使用して形成された微粒子とを比較する。表２において、６５：３５ＰＬＧは、６５：３５ポリ（ＤＬ−ラクチド−コ−グリコリド）コポリマー（０．４４ｄＬ／ｇの報告された固有粘度またはＩＶ）を意味する（Ｌａｋｅｓｈｏｒｅポリマー６５：３５ＤＬ−ＰＬＧ、４．５Ａと６５：３５ＰＬＧ−ＰＥＧ（１５００）は、本開示に従う６５：３５ポリ（ＤＬ−ラクチド−コ−グリコリド）−コ−（ポリエチレングリコール  ＭＷ＝１５００）コポリマーを意味する）。６５：３５ＰＬＧ−ＰＥＧ（１５００）ブロックコポリマーの固有粘度は、販売業者（Ｂｒｏｏｋｗｏｏｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ；Ｂｉｒｍｉｎｇｈａｍ、ＡＬ）により報告されているように、０．４４ｄＬ／ｇである。各々のポリマーの微粒子は、酢酸エチルと塩化メチレンとの両方を使って調製された。
【０１９４】
微粒子製剤は、マイクロ・ボリューム・モジュールを備えたＣｏｕｌｔｅｒＬＳ−１３，３２０レーザー回折粒径アナライザーを用いて粒径と粒径分布とについて分析された。簡潔に言うと、約１００ｍｇの試験サンプルを、試験管に正確に秤量した。それから、０．１重量％のＴｗｅｅｎ−８０溶液の４ｍＬの分量を試験管に加え、それから、約１５秒間、超音波処理（Ｃｏｌｅ−Ｐａｒｍｅｒ超音波式攪拌機バッチモデル８８９３）した。超音波処理の後、サンプルはそれから渦流式撹拌器（Ｖｏｒｔｅｘ  Ｇｅｎｉｅ；Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）により約１５秒間「高速」にセットして混合した。それから、このサンプルの一部を、適切な信号を得るために粒径アナライザーの攪拌されたサンプルセルに加えた。サイズ分析は、Ｆｒａｕｎｈｏｆｅｒの光学モデルを使って実施され、結果は容量−平均統計を使って計算された。報告された結果は、平均粒径（平均）と粒径分布の第９０パーセンタイルでの粒径とを含み、そうでなければＤ（９０）かＤ９０として注釈され、それは、粒径分布の上端のサイズ範囲の指標として用いられる。粒径の結果は、表２に含まれ、サンプルの平均粒径が、約４５から８５ミクロンの範囲であったことを証明する。
【０１９５】
【表２】
0005502751.tif 000017
微粒子の分析
実施例２
総揮発性物質法
熱重量分析（ＴＧＡ）が、微粒子サンプルの総揮発性物質含量を測定するために使用された。ＴＧＡ試験の結果は、したがって、サンプル中の残留溶媒の量とサンプル中に残留する残留水分の量とを含む。
【０１９６】
ＴＧＡ分析は、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ（Ｎｅｗｃａｓｔｌｅ、ＤＥ）からの熱重量分析計モデル２９５０を使用して行われた。１０〜３０ｍｇのサンプルの重量の変化は、１０℃／分の割合でサンプルを２００℃まで加熱しながら、ＴＧＡ分析計で経時的にモニターされた。それからサンプルを、この温度に１０分間維持する。この時の総重量変化が測定されて、それから、観測された総重量変化と原料サンプルの重量とに基づいて総パーセントの揮発性物質に変換される。報告された結果は、重複サンプルの平均である。
【０１９７】
水分含量測定法
微粒子サンプルの総残留含水量は、ＶＡ−１００気化器オーブンを備えたＭｉｔｓｕｂｉｓｈｉのＣＡ−１００滴定器を用いて、Ｋａｒｌ−Ｆｉｓｈｅｒ（ＫＦ）の比色滴定法により測定された。商標名Ａｑｕａｍｉｃｒｏｎ  ＣＸＵ（カソード）およびＡＸ（アノード）溶液が、滴定を実施するのに用いられた（Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ  Ｃｏｒｐ．；東京，日本）。簡潔に述べると、２０〜３０ｍｇのサンプルをオーブンに加えて配置し、それからそれを１５０℃に加熱した。そして、約７０ｍＬ／分での窒素ガス流が、サンプルから放出されたすべての残留水分を定量用滴定セル中に移送するために利用された。滴定は、残留水分の割合が、０．１マイクログラム／秒のカットオフレベルより下に落ちるまで実施される。
【０１９８】
サンプル中のパーセント残留水分は、サンプル中の水分の質量（滴定で測定される）と分析されたサンプルの全質量とに基づいて計算される。報告された結果は、重複サンプルの平均である。
【０１９９】
算出された残留溶媒含量
ＴＧＡとＫＦの結果は、サンプルの残留溶媒を算出するのに用いられた。推定残留溶媒濃度は、サンプル中の全パーセント揮発性物質（ＴＧＡによる）とパーセント残留含水量（ＫＦによる）との間の単なる差である。いくつかのケースでは、小さい負の数字がこのアプローチによって得られ、そして、これは通常、サンプルが残留溶媒の比較的に小さい濃度を含む場合を反映している。このように（すなわち、２つの分析法の結果の差によって）残留溶媒量を推定して、負の結果を得ることが可能である。これは、表３の１つの例で観察される。このことは、使用された２つの方法の固有粘度の変動性を表し、これは、通常、比較的に少ない残留溶媒濃度を有するサンプルを取り扱うときに観察される場合がある（サンプル中の総残留水分量と比較して）。これらの例では、推定残留溶媒値は、比較目的のためにゼロに四捨五入される。
【０２００】
すべてのサンプルは、残留溶媒濃度の初期指標として、ＴＧＡによってパーセント揮発性物質について分析された。いくつかの例では、ＫＦ滴定は、残留水分濃度を評価するために、また残留溶媒含量がこれら２つの結果間の差により評価されるのを可能とするために行われた。実施例１からのサンプルで行われた試験結果は、表３に示される。表３の揮発性物質試験からの結果は、図１および２に示される。
【０２０１】
【表３】
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実施例３
表４は、異なる乾燥方法によって得られた残留溶媒濃度の比較を示す。表４に開示された微粒子は、実施例１のそれと類似したエマルジョンの溶媒−抽出プロセスを使って調製された。これらの溶媒に対する目標抽出率は、処理溶媒として酢酸エチルを使用して３と等しかった。分散相溶液は、２グラムのポリマーを８グラムの酢酸エチル（２０％総ポリマー濃度、重量比）に溶解することにより調製された。別途に、連続相溶液が、約１１．５グラムの酢酸エチルを２％ポリ（ビニルアルコール）（ＰＶＡ）（Ａｍｒｅｓｃｏ；Ｓｏｌｏｎ、ＯＨ）を含む１５０グラムの水溶液に加えることによって調製された。それから、分散相溶液は、ＳＩＬＶＥＲＳＯＮ（商標）Ｌ４Ｒ−ＴＡのプローブミキサー（細目スクリーン）を４５秒間使って、室温で連続相溶液中に乳化された。この後、得られたエマルジョンは、６００ｒｐｍで高架式実験室用ミキサーで攪拌された約７００グラムの抽出相（脱イオン水）を含むビーカーに直ちに加えられた。約９０分の抽出時間後、懸濁液についてはメッシュサイズが１２５μｍと２５μｍである２つの８インチ径の試験篩を通過させた。１２５μｍと２５μｍ篩間で回収された微粒子を、２Ｌの脱イオン水でリンスし、次いで、空気乾燥または凍結乾燥した。空気乾燥は、２５ミクロン篩を層流フード内に４８時間入れて生成物を室温での蒸発により乾燥させることにより行われた。凍結乾燥により乾燥された微粒子を約１００ｍＬの脱イオン水に再懸濁し、バルクの水分を除くために４８時間、凍結乾燥した。乾燥後、微粒子生成物を、シンチレーションバイアルに移した。バイアルサンプルを、確実に密閉し、乾燥下に保存し、さらなる分析まで凍結した。
【０２０２】
この実施例で使われたポリマーは、０．４８ｄＬ／ｇの報告された固有粘度を有する６５：３５ＰＬＧ（Ｂｒｏｏｋｗｏｏｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（Ｂｉｒｍｉｎｇｈａｍ、ＡＬ）からの６５：３５ＤＬ−ＰＬＧ、４．５Ａ）と０．３９ｄＬ／ｇの報告された固有粘度を有する、Ｂｒｏｏｋｗｏｏｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（Ｂｉｒｍｉｎｇｈａｍ、ＡＬ）からの６５：３５ＰＬＧ−ＰＥＧ（１５００）ブロックコポリマーとを含んでいた。
【０２０３】
本実施例で調べられたサンプルと処理条件とは、表４にこれらの製剤の特性化の結果と共に示される。乾燥手順は、残留溶媒濃度に関して小さな影響を及ぼすだけであることが分かる。対照的に、親水性ブロック（ＰＬＧ−ＰＥＧブロックコポリマー）を含む水不溶性で親水性のブロックコポリマーの使用は、使用される乾燥手順に関係なく、最終生成物の残留溶媒濃度に関して劇的な効果を有することが観察された。
【０２０４】
【表４】
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実施例４
ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）−コ−（ポリエチレングリコール）コポリマー生体適合性および／または生分解性ポリマーブレンド
以下は、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）−コ−（ポリエチレングリコール）コポリマーと１つまたはそれより多くの生体適合性および／または生分解性ポリマーとの混合物から形成された微粒子に関する。表５は、開示された微粒子を形成することができるポリマー混合物の例を提供する。
【０２０５】
【表５】
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表５に掲載されたサンプルは、溶媒として酢酸エチルを用いて実施例３に記載された手順に従って調製された。これらの例の調製のための目標抽出率は３であった。混合物１７〜１９を形成するのに用いられるポリマーは、０．４８ｄＬ／ｇの報告された固有粘度を有する６５：３５ＰＬＧ（Ｌａｋｅｓｈｏｒｅ  Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓの６５：３５ＤＬ−ＰＬＧ、４．５Ａと０．３９ｄＬ／ｇの報告された固有粘度を有する６５：３５ＰＬＧ−ＰＥＧ（１５００）ブロックコポリマーとである。開示された微粒子製剤は、分散相溶液を形成する場合、ポリマーまたはポリマーの特定された混合物を有機処理溶媒に溶解することによって調製された。
【０２０６】
実施例５
以下の表６は、微粒子の残留溶媒濃度に関する抽出時間の効果を表す。サンプル１３と２０〜２４は、示された抽出時間を用い、実施例４の手順を使用して調製された。
【０２０７】
【表６】
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実施例６
表７は、水溶解性で親水性のポリマーと生体適合性および／または生分解性ポリマーとの混合物を用いて形成された微粒子の例を開示する。微粒子は、分散相溶媒として酢酸エチルを、そして目標抽出率３を使って、実施例３に開示された手順を用いる調製に従って調製された。各々のサンプルは、凍結乾燥を用いて乾燥した。微粒子は、Ｂｒｏｏｋｗｏｏｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（Ｂｉｒｍｉｎｇｈａｍ、ＡＬ）から４．５Ａとして入手可能である０．４８ｄＬ／ｇの固有粘度を有する６５：３５ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）と、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｇａｒｄｅｎａ、ＣＡから入手可能な約１５００ｇ／ｍｏｌの平均分子量を有するポリエチレングリコール（ＰＥ  １５００）とを用いて形成された。
【０２０８】
【表７】
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実施例７
ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）コポリマーとブレンドすることができるポリマーのさらなる例は、ポリビニルピロリドン、ＰＶＰを含む。表８は、ポリ（ＤＬ−ラクチド−コ−グリコリド）コポリマーとのポリビニルピロリドン混合物の例を提供する。これらの実施例で使われるポリビニルピロリドンは、Ａｃｒｏｓ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ）から入手可能な、約３，５００ダルトンの分子量を有するＰＶＰ  Ｋ−１２、およびＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ；Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯから入手可能な、約１０，０００ダルトンの分子量を有するＰＶＰ  Ｋ−１５である。ＰＶＰは、表８で提供されるように、３重量％と６重量％のレベルで微粒子製剤にブレンドされた。サンプルは、処理溶媒として塩化メチレンを用い、３の目標抽出率レベルで実施例２と３の方法によって調製された。すべてのサンプルは、凍結乾燥により乾燥した。
【０２０９】
【表８】
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実施例８
本明細書に記載されるように、開示された微粒子は、ポリ（ＤＬ−ラクチド−コ−グリコリド）コポリマーとポリ（ＤＬ−ラクチド−コ−グリコリド）−コ−（ポリエチレングリコール）との混合物から調製され得る。実施例９で提供される混合物は、以下の成分を含む：
ｉ）Ｂｒｏｏｋｗｏｏｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｂｉｒｍｉｎｇｈａｍ、ＡＬから入手可能な、０．４８ｄＬ／ｇの報告された固有粘度を有するＬａｋｅｓｈｏｒｅ  Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓポリマーである６５：３５ＰＬＧ  ４．５Ａ；
ｉｉ）約０．３７ｄＬ／ｇのＩＶを有するＢｉｒｍｉｎｇｈａｍ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ（Ｂｉｒｍｉｎｇｈａｍ、ＡＬ）から入手可能なポリ（ＤＬ−ラクチド）；
ｉｉｉ）約０．３７ｄＬ／ｇのＩＶを有する５０：５０ポリ（ＤＬ−ラクチド−コ−グリコリド）−コ−（ポリエチレングリコール  ＭＷ＝１５００）；
ｉｖ）約０．３５ｄＬ／ｇのＩＶを有する５０：５０ポリ（ＤＬ−ラクチド−コ−グリコリド）−コ−（ポリエチレングリコール  ＭＷ＝６０００）；および
ｖ）約０．６２ｄＬ／ｇのＩＶを有する５０：５０ポリ（ＤＬ−ラクチド）−コ−（ポリエチレングリコール  ＭＷ＝１５００）。
【０２１０】
表９〜１１に提供される微粒子は、分散相溶液を製造する場合、ポリマーまたはポリマーの特定された混合物を有機処理溶媒に溶解することによって調製された。
【０２１１】
【表９】
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【０２１２】
【表１０】
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【０２１３】
【表１１】
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実施例９
ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）コポリマーとブレンドすることができるポリマーのさらなる例は、ポリカプロラクトン、ＰＣＬを含む。表１２は、ポリ（ＤＬ−ラクチド−コ−グリコリド）コポリマーとのポリカプロラクトン混合物の例を提供する。これらの例で使用されるポリカプロラクトンは、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）から入手可能であり、約６５，０００ダルトンの平均分子量を有する。サンプルは、処理溶媒として塩化メチレンを用い、３の目標抽出率レベルで実施例２と３の方法によって調製された。すべてのサンプルは、凍結乾燥により乾燥した。
【０２１４】
【表１２】
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実施例１０
本明細書に記載されるように、開示された微粒子は、バッチプロセスまたは連続プロセスのいずれかを用いて調製することができる。表１３は、酢酸エチルと約３の目標抽出率レベルを用いて調製された連続プロセスとバッチプロセスとにより形成される微粒子の例を提供する。全てのサンプルは、凍結乾燥を用いて乾燥させた。比較のために、マイクロカプセルは、６５：３５ＰＬＧと６５：３５ＰＬＧ−ＰＥＧ（１５００）ポリマーを用いて、実施例３に記載されているように調製された。
【０２１５】
同じポリマーが、以下のように、連続−エマルジョンプロセスを使用して３０グラムのバッチを調製するのにも用いられた。２０重量％ポリマーを含む分散相溶液は、３０グラムのポリマーを１２０ｇの酢酸エチルに溶かすことによって調製された。別途に、連続相溶液は、７７ｇの酢酸エチルおよび２重量％ポリ（ビニルアルコール）ＰＶＡ（Ａｍｒｅｓｃｏ、Ｓｏｌｏｎ、ＯＨ）を含む１０００ｇの水溶液を混合することによって調製された。Ｓｉｌｖｅｒｓｏｎ  Ｌ４Ｒ−Ｔミキサーは、一般用途向け分散ヘッド（ステータースクリーン）を備えた実験室用インライン・ミキサー・ヘッドで構成された。分散相溶液と連続相溶液とは、それぞれ２０ｇ／分と１２５ｇ／分との流量で、インライン・ミキサー・ヘッドの入口アッセンブリに別々に送達された。ミキサーからの流出エマルジョンは、それから、直ちにさらなる抽出相（抽出相）溶液（脱イオン水）で希釈され、それは、約９００ｇ／分の流量の連続様式でエマルジョン流出流に送達された。生成した流出流は、全ての分散相溶液が、ミキサーに送達されるまで、１８ガロンのタンクに連続的に送達された。１８ガロンのタンクは、約６００〜９００ｒｐｍの攪拌速度でずっと攪拌した。インラインミキサーは、約４０〜９０ミクロンの平均サイズを有する生成物を得るために、十分な攪拌速度（約１０００〜１２００ｒｐｍ）で稼働された。分散相溶液が減少したあと、連続相および抽出相溶液の流出を停止した。タンク内の懸濁液は、微粒子生成物からの溶媒の抽出を容易にするために、さらに９０分間攪拌された。このとき、１８ガロンのタンク内の微粒子懸濁液は、ポンプで汲み揚げて１２５ミクロン試験篩と２５ミクロン試験篩（ＲｅｔｓｃｈブランドまたはＦｉｓｈｅｒブランド）を通過させた。１２５ミクロン篩を通過したが、しかし、２５ミクロン試験篩の表面で回収された微粒子生成物質は、それから４Ｌのきれいな脱イオン水でリンスされた。この洗浄工程の後、生成物を２００ｍＬの脱イオン水中に再懸濁することによって乾燥した。この懸濁液は、それから凍結され、バルク水が４８時間の凍結乾燥によって除去された。乾燥後、微粒子生成物は、シンチレーションバイアルに移された。バイアルに入れられたサンプルは、確実に密閉し、乾燥下に保存し、さらなる分析まで凍結された。
【０２１６】
上記の実施例において、合計１５０ｇの分散相溶液が、１２０ｇの酢酸エチルを含んで調製された。分散相溶液のこの量（２０ｇ／分の流量で）を処理する実行時間は、約７．５分であった。約９４０グラムの連続相溶液が、このプロセスの間に使われた。連続相溶液のこの量は、約７７ｇの酢酸エチルと約８６３ｇの２重量％ＰＶＡ溶液（約８４６グラムの水の当量を含む）を含んでいた。約９００ｇ／分の流量で、このプロセスに使われた抽出相溶液は、約６７５０グラムの水から成るものであった。それから、これらの数を用い、この系の有機溶媒の合わせた量は、約１９７グラム（分散相溶液から１２０グラムと連続相溶液から別の７７グラム）であり、そして、プロセスの総水量は、約７５９６グラム（連続相溶液から８４６グラムと抽出相溶液から別の６７５０グラム）であった。水中の酢酸エチルの水溶解度として０．０７５ｇ／ｇの値を使って、この連続エマルジョン例で３０ｇのバッチを調製するのに用いられる実際の抽出率は、約２．９であった。
【０２１７】
【表１３】
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実施例１１
マイクロカプセルが、ナルメフェン塩基を含む開示プロセスに従って調製された。これらのサンプルを調製するのに用いられるプロセスは、３グラムのナルメフェン塩基（約１２ミクロンの近似的粒径）をポリマー溶液に加え、次いで、分散相溶液を調製するために３０分間攪拌し、次に、これをカプセル化プロセスで用いることを除き、先の実施例のプロセスと類似している。これらの例では、３グラムのナルメフェン塩基は、３０グラムのポリマーとともに、９．１重量％の薬物の理論的な負荷レベルをもたらした。バッチは、３の目標抽出率レベルを用いる溶媒として酢酸エチルを使って調製され、そして、生成物は、凍結乾燥によって乾燥された。表１４からの結果は、本発明の方法によって調製された薬物負荷微粒子生成物が、低い残留溶媒濃度を有することを証明する。
【０２１８】
【表１４】
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実施例１２
上記実施例の残留溶媒濃度は、ＴＧＡおよびＫＦ測定の結果の差を取ることにより測定された。調製されたサンプルは、Ｔｕｒｂｏ  Ｍａｔｒｉｘ  ｈｅａｄ−ｓｐａｃｅ  ＨＳ−４０  ｕｎｉｔを備えたＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  Ｃｌａｒｕｓ  ５００  ＧＣ／ＦＩＤを用いて、ヘッドスペースガスクロマトグラフィー（ＧＣ）により、それらの実際の残留溶媒濃度について測定された。簡潔に述べると、６０ｍｇのサンプルを５ｍＬのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に溶解した。ヘッドスペース分析は、０．１〜１．８ｍｇ／ｍＬの濃度で変動する酢酸エチル標準（ＤＭＦ中）を用いて、Ｒｅｓｔｅｋ  ＲＴＸ−１３０１（３０ｍ×０．５３ｍｍ、３ミクロン）カラムを５ｍＬ／分のＧＣ流量（ヘリウム）で通して実行された。表１５は、違いによって得られた溶媒濃度と、ＧＣ分析によって得られた溶媒濃度との比較を提供する。
【０２１９】
【表１５】
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本開示の特定の実施形態が、例示され、記述されてきたが、様々な変更及び改変が、本開示の精神と範囲を逸脱することなくなされ得ることは当業者にとって明らかであろう。したがって、本開示の範囲内にある全てのそのような変更および改変を添付の特許請求の範囲に含むことを意図するものである。
【図１】
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【図２】
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