(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0005590587.tif 000192
（式中、
式：
【化２】
0005590587.tif 000193
で示される基が、
【化３】
0005590587.tif 000194
で示される基であり、
環Ｂが
【化４】
0005590587.tif 000195
で示される環であり、
Ｒ１が置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｒ２が置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、シアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニルまたは置換もしくは非置換のカルバモイルであり、
ｎが０であり、
ｐが１であり、ｑおよびｒが０である。）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を含有する医薬組成物。
【請求項２】
Ｒ２が置換若しくは非置換のアルキルである化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
Ｒ２における置換アルキルの置換基が、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキルオキシまたはハロアルキルオキシである化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、請求項２記載の医薬組成物。
【請求項４】
ＮＰＹ  Ｙ５阻害作用を有する、請求項１〜３のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項５】
肥満症治療用の医薬組成物である、請求項４記載の医薬組成物。
【請求項６】
摂食抑制用の医薬組成物である、請求項４記載の医薬組成物。
【請求項７】
体重管理用の医薬組成物である、請求項４記載の医薬組成物。
【請求項８】
請求項１〜３のいずれかに記載の医薬組成物と、他の抗肥満薬を組み合わせてなる医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はＮＰＹ Ｙ５受容体拮抗作用を有し、医薬、特に、体重管理用の医薬組成物として有用な新規な芳香族複素環誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
肥満は除脂肪体重に対して体内に過剰な脂肪あるいは脂肪組織が蓄積した状態と定義されており、健康問題の主なリスクファクターと認識されている。身体質量指数（ＢＭＩ）は成人(１５歳以上)の集団あるいは個人を過体重や肥満に分類する際に共通して使用されている身長体重比の単純指数である。メートルで表す身長の二乗で割ったキログラムで表す体重（ｋｇ／ｍ２）として定義されている。世界保健機関では、ＢＭＩが２５ｋｇ／ｍ２以上を「過体重」、３０ｋｇ／ｍ２以上を「肥満」としている。一方で、日本肥満学会ではＢＭＩが２５ｋｇ／ｍ２以上を「肥満」としている。なぜなら、糖尿病や脂質異常症を含む肥満関連疾患の数がＢＭＩに応じて増加する、そしてその疾患の数の平均値がＢＭＩが２５ｋｇ／ｍ２において１．０以上になるためである。世界保健機関による２００５年の調査では、世界中で、約１６億人が過体重、少なくとも４億人が肥満であるとされている。肥満は主に身体的活動や日常生活における消費に対するカロリー摂取の割合の増加によってもたらされる。近年の高脂肪、高糖分含有食物の摂取増加により肥満者数は増加しており、２０１５年には世界中で、７億人以上が肥満と診断されると予想されている。
【０００３】
ニューロペプチドＹ（以下、ＮＰＹとする）は３６個のアミノ酸残基からなるペプチドで、１９８２年に豚の脳から分離された。ＮＰＹはヒトおよび動物の中枢神経系および末梢組織に広く分布している。
これまでの報告において、ＮＰＹは中枢神経系においては摂食促進作用、抗痙攣作用、学習促進作用、抗不安作用、抗ストレス作用等を有していることが判明しており、さらにうつ病、アルツハイマー型痴呆、パーキンソン病等の中枢神経系疾患に深く関与している可能性もある。また、末梢組織においては、ＮＰＹは血管等の平滑筋や心筋の収縮を引き起こすため、循環器系障害にも関与していると考えられる。さらには肥満症、糖尿病、ホルモン異常等の代謝性疾患にも関与していることが知られている（非特許文献１参照）。従って、ＮＰＹ受容体拮抗作用を有する医薬組成物は上記のようなＮＰＹ受容体が関与する種々の疾患に対する予防または治療薬となる。
ＮＰＹ受容体には、現在までにＹ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５およびＹ６のサブタイプが発見されている（非特許文献２参照）。Ｙ５受容体は少なくとも摂食機能に関与しており、その拮抗剤は抗肥満薬になることが示唆されている（非特許文献３〜５参照）。
【０００４】
特許文献１〜６には、ＮＰＹ Ｙ５受容体拮抗作用を有するチアゾール誘導体が開示されている。特許文献７〜１１には、ＮＰＹ Ｙ５受容体拮抗作用を有するオキサジアゾール誘導体等が記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】米国公開第２００６／０２９３３４１号
【特許文献２】国際公開第２００９／３５８５５号
【特許文献３】国際公開第２００７／１０３２９５号
【特許文献４】国際公開第２００７／２１２６号
【特許文献５】国際公開第２０００／６４８８０号
【特許文献６】国際公開第２００１／２３７９号
【特許文献７】日本公開公報２０１０／２７０１１４号
【特許文献８】国際公開第２００９／５４４３４号
【特許文献９】米国公開第２０１０／２７３８４２号
【特許文献１０】米国公開第２０１０／２７３８４１号
【特許文献１１】国際公開第２００７／１２５９５２号
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｖｏｌ．１５，  １５３（１９９４）
【非特許文献２】Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｖｏｌ．１８，  ３７２（１９９７）
【非特許文献３】Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，  Ｖｏｌ．１８，  ４４５（１９９７）
【非特許文献４】Ｏｂｅｓｉｔｙ，  Ｖｏｌ．１４，  Ｎｏ．９，  Ａ２３５（２００６）
【非特許文献５】Ｏｂｅｓｉｔｙ，  Ｖｏｌ．１５，  Ｎｏ．９，  Ａ５７（２００７）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の目的は、優れたＮＰＹ Ｙ５受容体拮抗作用を有する新規体重管理用の医薬組成物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、鋭意研究の結果、優れたＮＰＹ Ｙ５受容体拮抗作用を有する新規芳香族複素環誘導体の合成に成功した。また、該化合物が強い摂食抑制効果を示すことを見出した。さらに、本発明者らは、本発明化合物について、薬物代謝酵素に対する阻害が少なく、代謝安定性および水溶性が良いことも見出した。また、本発明化合物は毒性が低い。例えば、ＱＴｃ延長のリスクが低く、体重管理用の医薬組成物として使用するために十分安全である。
【０００９】
すなわち、本発明は、以下に関する。
（１）式（Ｉ）：
【化１】
0005590587.tif 000002
（式中、
環Ａは５員または６員の単環の芳香族複素環であり、
環Ｂは
【化２】
0005590587.tif 000003
で示される環であり、
Ｒ１は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシまたは置換アミノであり、
Ｒ２は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のアミノ、シアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアリールカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルフィニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルフィニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニルまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニルであり、
Ｒ３はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシまたは置換もしくは非置換のアミノであるか、
同一の環構成炭素原子に結合する２つのＲ３が一緒になって、オキソまたはチオキソであるか、または、
異なる環構成炭素原子に結合する２つのＲ３が一緒になって、置換もしくは非置換のヘテロ原子が１〜２個介在してもよいアルキレンを形成してもよく、
ｎは０、１、２、３または４の整数であり、
ｐおよびｑは、ｐ＋ｑ＝０、１、２または３を満たす整数であり、
ｒは、０または１である。
ただし、
（ｉ）環Ｂが、
【化３】
0005590587.tif 000004
で示される環である場合は、環Ａはオキサジアゾールである。
（ｉｉ）以下の化合物を：
【化４】
0005590587.tif 000005
を除く。）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を含有する体重管理用の医薬組成物。
（２）環Ｂが
【化５】
0005590587.tif 000006
で示される環であり、
Ｒ１が置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｒ２が置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、シアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアリールカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアリールスルフィニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルフィニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニルまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニルであり、
ｎが０であり、
ｐが１であり、ｑおよびｒが０である、上記（１）記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する体重管理用の医薬組成物。
（３）式（Ｉ）：
【化６】
0005590587.tif 000007
（式中、
環Ａはオキサジアゾールであり、
環Ｂは
【化７】
0005590587.tif 000008
で示される環であり、
Ｒ１は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシまたは置換アミノであり、
Ｒ２はシアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアリールカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアリールスルフィニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルフィニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニルまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニルであり、
Ｒ３はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシまたは置換もしくは非置換のアミノであるか、
同一の環構成炭素原子に結合する２つのＲ３が一緒になって、オキソまたはチオキソであるか、または、
異なる環構成炭素原子に結合する２つのＲ３が一緒になって、置換もしくは非置換のヘテロ原子が１〜２個介在してもよいアルキレンを形成してもよく、
ｎは０、１、２、３または４の整数であり、
ｐおよびｑはそれぞれ独立して、０または１であり、
ｒは、０または１である。）で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
（４）ｒが０である、上記（３）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（５）Ｒ１が置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のシクロアルキルである、上記（３）または（４）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（６）ｎが０である、上記（３）〜（５）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（７）ｐが１、かつｑが０である、上記（３）〜（６）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（８）ｐが０、かつｑが１である、上記（３）〜（６）いずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（９）式（Ｉ）：
【化８】
0005590587.tif 000009
（式中、
環Ａはオキサジアゾールであり、
環Ｂは
【化９】
0005590587.tif 000010
で示される環であり、
Ｒ１は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシまたは置換アミノであり、
Ｒ２は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のアミノ、シアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアリールカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアリールスルフィニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルフィニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニルまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニルであり、
Ｒ３はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシまたは置換もしくは非置換のアミノであるか、
同一の環構成炭素原子に結合する２つのＲ３が一緒になって、オキソまたはチオキソであるか、または、
異なる環構成炭素原子に結合する２つのＲ３が一緒になって、置換もしくは非置換のヘテロ原子が１〜２個介在してもよいアルキレンを形成してもよく、
ｎは０、１、２、３または４の整数であり、
ｐは０、かつｑが１であり、
ｒは０である。
ただし、
以下の化合物を除く。
【化１０】
0005590587.tif 000011
）で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
（１０）Ｒ１が置換もしくは非置換のアルキルである、上記（９）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１１）Ｒ２が置換もしくは非置換のアルキルである、上記（９）または（１０）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１２）Ｒ２がシアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアリールカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアリールスルフィニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルフィニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニルまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニルである、上記（９）または（１０）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１２）ｎが０である、上記（９）〜（１２）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１３）式（Ｉ）：
【化１１】
0005590587.tif 000012
（式中、
環Ａは５員または６員の単環ヘテロアリールであり、
環Ｂは
【化１２】
0005590587.tif 000013
で示される環であり、
Ｒ１は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシまたは置換アミノであり、
Ｒ２は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のアミノ、シアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアリールカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアリールスルフィニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルフィニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニルまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニルであり、
Ｒ３はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシまたは置換もしくは非置換のアミノであるか、
同一の環構成炭素原子に結合する２つのＲ３が一緒になって、オキソまたはチオキソであるか、または、
異なる環構成炭素原子に結合する２つのＲ３が一緒になって、置換もしくは非置換のヘテロ原子が１〜２個介在してもよいアルキレンを形成してもよく、
ｎは０、１、２、３または４の整数であり、
ｐおよびｑは、ｐ＋ｑ＝０、１、２または３を満たす整数であり、
ｒは、０または１である。）で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
（１４）ｒが０である、上記（１３）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１５）ｐおよびｑが、ｐ＋ｑ＝２を満たす整数である、上記（１３）または（１４）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１６）Ｒ１が置換もしくは非置換のアルキルである、上記（１３）〜（１５）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１７）Ｒ２が置換もしくは非置換のアルキルである、上記（１３）〜（１６）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１８）環Ａがオキサジアゾール、チアジアゾール、イミダゾール、チアゾールまたはオキサゾールである、上記（１３）〜（１７）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１９）環Ａがオキサジアゾールである、上記（１８）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（２０）式：
【化１３】
0005590587.tif 000014
で示される基が、
【化１４】
0005590587.tif 000015
で示される基である、上記（３）〜（１９）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（２１）上記（３）〜（２０）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する医薬組成物。
（２２）ＮＰＹ Ｙ５受容体拮抗作用を有する、上記（２１）記載の医薬組成物。
（１’）
式（Ｉ）：
【化１５】
0005590587.tif 000016
（式中、
式：
【化１６】
0005590587.tif 000017
で示される基が、
【化１７】
0005590587.tif 000018
で示される基であり、
環Ｂは
【化１８】
0005590587.tif 000019
で示される環であり、
Ｒ１は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシまたは置換アミノであり、
Ｒ２は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のアミノ、シアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアリールカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアリールスルフィニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルフィニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニルまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニルであり、
Ｒ３はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシまたは置換もしくは非置換のアミノであるか、
同一の環構成炭素原子に結合する２つのＲ３が一緒になって、オキソまたはチオキソであるか、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環または置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよく、
異なる環構成炭素原子に結合する２つのＲ３が一緒になって、置換もしくは非置換のヘテロ原子が１〜２個介在してもよいアルキレンを形成してもよく、
ｎは０、１、２、３または４の整数であり、
ｐおよびｑは、ｐ＋ｑ＝０、１、２または３を満たす整数であり、
ｒは、０または１である。）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を含有する医薬組成物。
（２’）環Ｂが、式：
【化１９】
0005590587.tif 000020
で示される基である化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、上記（１’）記載の医薬組成物。
（３’）Ｒ１が置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のアリールまたは置換若しくは非置換のアミノである化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、上記（１’）または（２’）記載の医薬組成物。
（４’）Ｒ１が置換若しくは非置換のアルキルである化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、上記（１’）または（２’）記載の医薬組成物。
（５’）Ｒ２が置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のヘテロサイクリル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニルまたは置換若しくは非置換のカルバモイル及びシアノである化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、上記（１’）〜（４’）のいずれかに記載の医薬組成物。
（６’）Ｒ２が置換若しくは非置換のアルキルである化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、上記（１’）〜（４’）のいずれかに記載の医薬組成物。
（７’）ｎが０であり、
ｐが１であり、
ｑが０であり、
ｒが０である化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、上記（１’）〜（６’）のいずれかに記載の医薬組成物。
（８’）肥満治療用の医薬組成物である、上記（１’）〜（７’）のいずれかに記載の医薬組成物。
（９’）摂食抑制用の医薬組成物である、上記（１’）〜（７’）のいずれかに記載の医薬組成物。
（１０’）経口投与のための医薬組成物である、上記（１’）〜（９’）のいずれかに記載の医薬組成物。
（１１’）錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、フィルム剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、シロップ剤、リモナーデ剤、酒精剤、芳香水剤、エキス剤、煎剤またはチンキ剤である、上記（１０’）記載の医薬組成物。
（１２’）糖衣錠、フィルムコーティング錠、腸溶性コーティング錠、徐放錠、トローチ錠、舌下錠、バッカル錠、チュアブル錠、口腔内崩壊錠、ドライシロップ、ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤または徐放性カプセル剤である、上記（１１’）記載の医薬組成物。
（１３’）非経口投与のための医薬組成物である、上記（１’）〜（９’）のいずれかに記載の医薬組成物。
（１４’）経皮、皮下、静脈内、動脈内、筋肉内、腹腔内、経粘膜、吸入、経鼻、点眼、点耳または膣内投与のための、上記（１３’）記載の医薬組成物。
（１５’）注射剤、点滴剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、エアゾール剤、吸入剤、ローション剤、注入剤、塗布剤、含嗽剤、浣腸剤、軟膏剤、硬膏剤、ゼリー剤、クリーム剤、貼付剤、パップ剤、外用散剤または坐剤である、上記（１３’）または（１４’）記載の医薬組成物。
（１６’）小児用または高齢者用の医薬組成物である、上記（１’）〜（１５’）のいずれかに記載の医薬組成物。
【発明の効果】
【００１０】
本発明化合物はＮＰＹ Ｙ５受容体拮抗作用を示し、医薬品、特にＮＰＹ Ｙ５の関与する疾患、例えば、摂食障害、肥満症、神経性食欲昂進症、性的障害、生殖障害、鬱病、癲癇発作、高血圧、脳溢血、鬱血心不全または睡眠障害等の治療または予防のための医薬として非常に有用である。また、本発明化合物は有効な摂食抑制作用を示すことから、肥満症における体重管理、体重減量、体重減量後の体重維持のために非常に有用である。さらに、肥満がリスクファクターとなる疾患、例えば糖尿病、高血圧、脂質異常症、動脈硬化、急性冠症候群等の治療または予防のための医薬として非常に有用である。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
以下に本明細書中で使用する各用語を説明する。なお、本明細書中、各用語は単独で使用されている場合もまたは他の用語と一緒になって使用されている場合も、特に記載の無い限り、同一の意義を有する。
【００１２】
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含する。特にフッ素および塩素が好ましい。
【００１３】
「アルキル」とは、炭素数１〜１０の直鎖または分枝状の炭化水素基を意味する。炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜３のアルキル等を包含する。例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−へプチル、イソヘプチル、ｎ−オクチル、イソオクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル等が挙げられる。
Ｒ１における「アルキル」としては、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル等が挙げられる。特に、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルが好ましく、さらにはイソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルが好ましい。
【００１４】
「アルキルオキシ」、「アルキルカルボニル」、「アルキルオキシカルボニル」、「アルキルスルフィニル」および「アルキルスルホニル」のアルキル部分は、上記「アルキル」と同意義である。
Ｒ２における「アルキルオキシ」としては、メチルオキシ、エチルオキシ、イソプロピルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ等が挙げられる。特に、エチルオキシ、イソプロピルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシが好ましく、さらにはイソプロピルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシが好ましい。
「ハロアルキル」および「ハロアルキルオキシ」とは、アルキルおよびアルキルオキシのアルキル部分に、１〜５個（好ましくは、１〜３個）の上記「ハロゲン」が置換可能な任意の位置に置換した基を意味する。ハロアルキルはハロゲンで置換されたアルキルを意味し、置換アルキルに含まれる。
Ｒ１における「ハロアルキル」としては、ハロメチル、ジハロメチル、トリハロメチル、ハロエチル、ジハロエチル、トリハロエチル、ハロイソプロピル、ジハロイソプロピル、トリイソプロピル、ハロｔｅｒｔ−ブチル、ジハロｔｅｒｔ−ブチル、トリハロｔｅｒｔ−ブチル等が挙げられる。特に、フルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、フルオロイソプロピル等が好ましい。
Ｒ２における「ハロアルキル」としては、ハロメチル、ジハロメチル、トリハロメチル、ハロエチル、ジハロエチル、トリハロエチル、ハロイソプロピル、ジハロイソプロピル、トリイソプロピル、ハロｔｅｒｔ−ブチル、ジハロｔｅｒｔ−ブチル、トリハロｔｅｒｔ−ブチル等が挙げられる。特に、フルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、ジフルオロプロピル、フルオロイソプロピル、ジフルオロイソブチル、トリフルオロｔｅｒｔ−ブチル等が好ましい。
【００１５】
「アルケニル」とは、任意の位置に１以上の二重結合を有する炭素数２〜１０の直鎖または分枝状の炭化水素基を意味する。炭素数２〜８のアルケニル、炭素数３〜６のアルケニル等を包含する。例えば、ビニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、プレニル、ブタジエニル、ペンテニル、イソペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、イソヘキセニル、ヘキサジエニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル等が挙げられる。
「アルケニルオキシ」、「アルケニルカルボニル」、「アルケニルオキシカルボニル」、「アルケニルスルフィニル」および「アルケニルスルホニル」のアルケニル部分は、上記「アルケニル」と同意義である。
」と同意義である。
【００１６】
「アルキニル」とは、任意の位置に１以上の三重結合を有する炭素数２〜１０の直鎖状または分枝状の炭化水素基を意味する。炭素数２〜６のアルキニル、炭素数２〜４のアルキニル等を包含する。例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル等が挙げられる。アルキニルは任意の位置の１以上の三重結合の他、さらに二重結合を有していてもよい。
「アルキニルオキシ」、「アルキニルカルボニル」、「アルキニルオキシカルボニル」、「アルキニルスルフィニル」および「アルキニルスルホニル」のアルキニル部分は、上記「アルキニル」と同意義である。
【００１７】
「シクロアルキル」とは、炭素数３〜８の環状飽和炭化水素基、およびこれらの環状飽和炭化水素基にさらに３〜８員の環が１または２個縮合した基を意味する。炭素数３〜８の環状飽和炭化水素基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへプチル、シクロオクチルが挙げられる。特に、炭素数３〜６のシクロアルキル、炭素数５または６のシクロアルキルが好ましい。
炭素数３〜８の環状飽和炭化水素基に縮合する環としては、非芳香族炭素環（例えば、シクロアルカン環（例：シクロヘキサン環、シクロペンタン環等）、シクロアルケン環（例：シクロヘキセン環、シクロペンテン環）等）、非芳香族複素環（例えば、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環等）が挙げられる。なお、結合手は、炭素数３〜８の環状飽和炭化水素基から出ているものとする。
例えば、以下の基もシクロアルキルに例示され、シクロアルキルに含まれる。なお、これらの基は置換可能な任意の位置で置換されていてもよい。
【化２０】
0005590587.tif 000021
【化２１】
0005590587.tif 000022
【化２２】
0005590587.tif 000023
「シクロアルキルオキシ」、「シクロアルキルカルボニル」、「シクロアルキルオキシカルボニル」、「シクロアルキルスルフィニル」および「シクロアルキルスルホニル」のシクロアルキル部分は、上記「シクロアルキル」と同意義である。
Ｒ１における「シクロアルキル」としては、好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル等が挙げられる。
Ｒ２における「シクロアルキル」としては、好ましくは、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が挙げられる。
【００１８】
「シクロアルケニル」とは、炭素数３〜８個の環状不飽和脂肪族炭化水素基、およびこれらの環状不飽和脂肪族炭化水素基にさらに３〜８員の環が１または２個縮合した基を意味する。炭素数３〜８個の環状不飽和脂肪族炭化水素基としては、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロヘキサジエニル等が挙げられる。特に、炭素数３〜６のシクロアルケニル、炭素数５または６のシクロアルケニルが好ましい。
炭素数３〜８の環状不飽和脂肪族炭化水素基に縮合する環としては、炭素環（芳香族炭素環（例えば、ベンゼン環、ナフタレン環等）、非芳香族炭素環（例えば、シクロアルカン環（例：シクロヘキサン環、シクロペンタン環等）、シクロアルケン環（例：シクロヘキセン環、シクロペンテン環等）等））、複素環（芳香族複素環（ピリジン環、ピリミジン環、ピロール環、イミダゾール環等）、非芳香族複素環（例えば、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環等）が挙げられる。なお、結合手は、炭素数３〜８の環状不飽和脂肪族炭化水素基から出ているものとする。
例えば、以下の基もシクロアルケニルとして例示され、シクロアルケニルに含まれる。なお、これらの基は置換可能な任意の位置で置換されていてもよい。
【化２３】
0005590587.tif 000024
【化２４】
0005590587.tif 000025
【化２５】
0005590587.tif 000026
【化２６】
0005590587.tif 000027
「シクロアルケニルオキシ」、「シクロアルケニルカルボニル」、「シクロアルケニルオキシカルボニル」、「シクロアルケニルスルフィニル」および「シクロアルケニルスルホニル」のシクロアルケニル部分は、上記「シクロアルケニル」と同意義である。
Ｒ２における「シクロアルケニル」としては、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル等が挙げられる。好ましくは、シクロブテニル等が挙げられる。
【００１９】
「アリール」とは、単環または多環の芳香族炭素環式基、およびこれらの単環または多環の芳香族炭素環式基にさらに３〜８員の環が１または２個縮合した基を意味する。単環または多環の芳香族炭素環式基としては、例えば、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリルが挙げられる。特にフェニルが好ましい。
単環または多環の芳香族炭素環式基に縮合する環としては、非芳香族炭素環（例えば、シクロアルカン環（例：シクロヘキサン環、シクロペンタン環等）、シクロアルケン環（例：シクロヘキセン環、シクロペンテン環等）等）、非芳香族複素環（例えば、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環等）が挙げられる。なお、結合手は、単環または多環の芳香族炭素環式基から出ているものとする。
例えば、以下の基もアリールとして例示され、アリールに含まれる。なお、これらの基は置換可能な任意の位置で置換されていてもよい。
【化２７】
0005590587.tif 000028
【化２８】
0005590587.tif 000029
「アリールオキシ」、「アリールカルボニル」、「アリールオキシカルボニル」、「アリールスルフィニル」および「アリールスルホニル」のアリール部分は、上記「アリール」と同意義である。
Ｒ１における「アリール」としては、好ましくは、フェニル等が挙げられる。
Ｒ２における「アリール」としては、好ましくは、フェニル等が挙げられる。
【００２０】
「ヘテロアリール」とは、Ｏ、ＳおよびＮから任意に選択されるヘテロ原子を環内に１以上有する単環または多環の芳香族へテロ環式基、およびこれらの単環または多環の芳香族へテロ環式基にさらに３〜８員の環が１または２個縮合した基を意味する。
「単環の芳香族ヘテロ環式基」としては、特に５員または６員のヘテロアリールが好ましく、例えば、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、フリル、チエニル等が挙げられる。
「多環の芳香族ヘテロ環式基」としては、特に５員または６員の環が縮合したヘテロアリールが好ましく、例えば、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、プリニル、プテリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジル、トリアゾロピリジル、イミダゾチアゾリル、ピラジノピリダジニル、オキサゾロピリジル、チアゾロピリジル等の２環の芳香族へテロ環式基；カルバゾリル、アクリジニル、キサンテニル、フェノチアジニル、フェノキサチニル、フェノキサジニル、ジベンゾフリル等の３環の芳香族へテロ環式基等が挙げられる。多環の芳香族へテロ環式基である場合、結合手をいずれの環に有していてもよい。
単環または多環の芳香族へテロ環式基に縮合する環としては、非芳香族炭素環（例えば、シクロアルカン環（例：シクロヘキサン環、シクロペンタン環等）、シクロアルケン環（例：シクロヘキセン環、シクロペンテン環等）等）、非芳香族複素環（例えば、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環等）が挙げられる。なお、結合手は、単環または多環の芳香族へテロ環式基から出ているものとする。
例えば、以下の基もヘテロアリールとして例示され、ヘテロアリールに含まれる。なお、これらの基は置換可能な任意の位置で置換されていてもよい。
【化２９】
0005590587.tif 000030
【化３０】
0005590587.tif 000031
「ヘテロアリールオキシ」、「ヘテロアリールカルボニル」、「ヘテロアリールオキシカルボニル」、「ヘテロアリールスルフィニル」および「ヘテロアリールスルホニル」のヘテロアリール部分は、上記「ヘテロアリール」と同意義である。
Ｒ２における「ヘテロアリール」としては、好ましくは、ピリジル、ピリミジル等が挙げられる。
式：
【化３１】
0005590587.tif 000032
で示される基として、
【化３２】
0005590587.tif 000033
で示される基が挙げられる。
特に、
【化３３】
0005590587.tif 000034
で示される基を有する化合物は、ＮＰＹ Ｙ５受容体拮抗作用が強く、本発明化合物として好ましい。
「５員または６員の単環の芳香族複素環」とは、Ｏ、ＳおよびＮから任意に選択されるヘテロ原子を環内に１以上有する５員または６員の単環の芳香族へテロ環式基を意味する。例えば、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、フリル、チエニル等が挙げられる。
環Ａにおける「５員または６員の単環の芳香族複素環」としては、５員の単環の芳香族複素環が好ましい。オキサジアゾール、チアジアゾール、イミダゾール、チアゾールまたはオキサゾール等が好ましく、特にオキサジアゾールが好ましく、オキサジアゾールを有する化合物は、毒性が低く、本発明化合物として好ましい。
特に、式：
【化３４】
0005590587.tif 000035
で示される基が、式：
【化３５】
0005590587.tif 000036
で示される基である場合が好ましい。
【００２１】
「ヘテロサイクリル」とは、Ｏ、ＳおよびＮから任意に選択されるヘテロ原子を環内に１以上有する非芳香族へテロ環式基、およびこれらの非芳香族へテロ環式基にさらに３〜８員の環が１または２個縮合した基を意味する。単環の非芳香族へテロ環式基または多環の非芳香族へテロ環式基を含有する。
「単環の非芳香族ヘテロ環式基」として、具体的には、ジオキサニル、チイラニル、オキシラニル、オキサチオラニル、アゼチジニル、チアニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペリジノ、ピペラジニル、ピペラジノ、モルホリニル、モルホリノ、オキサジアジニル、ジヒドロピリジル、チオモルホリニル、チオモルホリノ、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロイソチアゾリル、オキサゾリジル、チアゾリジル等が挙げられる。
「多環の非芳香族ヘテロ環式基」として、具体的には、インドリニル、イソインドリニル、クロマニル、イソクロマニル等が挙げられる。多環の非芳香族へテロ環式基である場合、結合手をいずれの環に有していてもよい。
例えば、以下の基もヘテロサイクリルに含まれる。
【化３６】
0005590587.tif 000037
【化３７】
0005590587.tif 000038
【化３８】
0005590587.tif 000039
【化３９】
0005590587.tif 000040
「ヘテロサイクリルオキシ」、「ヘテロサイクリルカルボニル」、「ヘテロサイクリルオキシカルボニル」、「ヘテロサイクリルスルフィニル」および「ヘテロサイクリルスルホニル」のヘテロサイクリル部分は、上記「ヘテロサイクリル」と同意義である。
Ｒ２における「ヘテロサイクリル」としては、好ましくは、アゼチジニル、テトラヒドロピラニル等が挙げられる。
【００２２】
「アルキレン」とは、炭素数１〜６の直鎖状又は分枝状のアルキレンを包含し、例えば、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−等が挙げられる。好ましくは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−が挙げられる。−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−が好ましく、特に、−ＣＨ２ＣＨ２−が好ましい。
【００２３】
「置換もしくは非置換のヘテロ原子が１〜２個介在してもよいアルキレン」の「ヘテロ原子が１〜２個介在してもよいアルキレン」とは、Ｏ、ＳおよびＮから任意に選択されるヘテロ原子が、１〜２個介在してもよい炭素数１〜６の直鎖状又は分枝状のアルキレンを包含し、例えば、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＳＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ−、−ＳＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２Ｏ−、−ＮＨＣＨ２−、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−Ｎ＋（ＣＨ３）２ＣＨ２−、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）ＣＨ２−等が挙げられる。好ましくは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２Ｏ−、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−が挙げられる。
Ｒ３における「異なる環構成炭素原子に結合する２つのＲ３が一緒になって、置換もしくは非置換のヘテロ原子が１〜２個介在してもよいアルキレン」としては、好ましくは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２Ｏ−、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−が挙げられる。特に好ましくは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−等が挙げられる。
【００２４】
置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルは、１または２個のオキソ、チオキソまたは置換もしくは非置換のイミノで置換されていてもよい。
【００２５】
「置換アルキル」、「置換アルケニル」、「置換アルキニル」、「置換シクロアルキル」、「置換シクロアルケニル」、「置換アリール」、「置換ヘテロアリール」または「置換ヘテロサイクリル」の置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、ニトロソ、シアノ、アジド、ホルミル、アミノ、カルボキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、置換カルバモイル、置換スルファモイル、置換アミジノ、式：−Ｏ−Ｒｘで示される基、式：−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｘで示される基、式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｘで示される基、式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒｘで示される基、式：−Ｓ−Ｒｘで示される基または式：−ＳＯ２−Ｒｘで示される基（ここでＲｘは、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイルまたはアミジノ）が挙げられる。これらの置換基で、置換可能な任意の位置が１〜数個、置換されていてもよい。
「置換ハロアルキル」の置換基としては、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、ニトロソ、シアノ、アジド、ホルミル、アミノ、カルボキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、置換カルバモイル、置換スルファモイル、置換アミジノ、式：−Ｏ−Ｒxで示される基、式：−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒxで示される基、式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒxで示される基、式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒxで示される基、式：−Ｓ−Ｒxで示される基または式：−ＳＯ２−Ｒxで示される基（ここでＲxは、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイルまたはアミジノ）が挙げられる。これらの置換基で、置換可能な任意の位置が１〜数個、置換されていてもよい。
Ｒ１における「置換アルキル」の置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ等が挙げられる。好ましくは、フルオロ、ヒドロキシ、メチルオキシ等が挙げられる。
Ｒ２における「置換アルキル」の置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ等が挙げられる。好ましくは、フルオロ、ヒドロキシ、メチルオキシ等が挙げられる。
Ｒ２における「置換アルキルオキシ」の置換基としては、ハロゲン、シクロアルキル、ハロシクロアルキル等が挙げられる。好ましくは、ハロゲン、シクロプロピル、ジフルオロシクロプロピル等が挙げられる。
「置換もしくは非置換のシクロアルキル」、「置換もしくは非置換のシクロアルケニル」、および「置換もしくは非置換のヘテロサイクリル」は、置換可能な任意の位置がオキソ、チオキソまたは置換もしくは非置換のイミノで置換されていてもよい。
Ｒ２における、「置換アリール」および「置換へテロアリール」の置換基としては、ハロゲン、アルキルスルホニル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ等が挙げられる。
Ｒ２における、「置換シクロアルキル」の置換基としては、アルキル、アルケニル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アリール等が挙げられる。好ましくは、メチル、メチルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ等が挙げられる。
Ｒ２における、「置換シクロアルケニル」の置換基としては、オキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルキルオキシ等が挙げられる。好ましくは、オキソ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メチルオキシ、エチルオキシ等が挙げられる。
【００２６】
「置換アミノ」、「置換カルバモイル」、「置換スルファモイル」、「置換アミジノ」または「置換イミノ」の置換基としては、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミジノ、式：−Ｏ−ＲＹで示される基、式：−Ｃ（＝Ｏ）−ＲＹで示される基、式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＲＹで示される基、または式：−ＳＯ２−ＲＹで示される基（ここでＲＹは、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリル）が挙げられる。これらの置換基で、置換可能な任意の位置が１〜２個、置換されていてもよい。
Ｒ２における、「置換アミノ」の置換基としては、アルキル等が挙げられる。
【００２７】
本発明化合物においては、Ｒ１としては、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換アミノが挙げられるが、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のシクロアルキルが好ましく、特に、置換もしくは非置換のアルキルが好ましい。
本発明化合物においては、ｐおよびｑは、ｐ＋ｑ＝０、１、２および３を満たす整数である。環Ｂが、式：
【化４０】
0005590587.tif 000041
で示される環である場合は、ｐおよびｑはｐ＋ｑ＝１を満たす整数である場合が好ましく、特にｐが１、ｑが０である場合が好ましい。
環Ｂが、式
【化４１】
0005590587.tif 000042
で示される環である場合は、ｐおよびｑはｐ＋ｑ＝２を満たす整数の場合が好ましく、特にｐが２、ｑが０である場合が好ましい。
ｒは０または１である。好ましくはｒが０である。
Ｒ２としては置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、シアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル等が好ましい。
【００２８】
本発明において、特に好ましい態様を以下に示す。
【００２９】
式（Ｉ）：
【化４２】
0005590587.tif 000043
で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩を含有する体重管理用の医薬組成物において、以下の（Ｉ−Ａ）〜（Ｉ−Ｅ）で示される態様が挙げられる。
（Ｉ―Ａ）
環Ａがオキサジアゾールであり、
環Ｂが、式：
【化４３】
0005590587.tif 000044
で示される環であり、
Ｒ１が、置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｒ２が、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、
ｒが０であり、
ｎが０または１であり、
ｐおよびｑが、ｐ＋ｑ＝１を満たす整数である、
化合物またはその製薬上許容される塩を含有する体重管理用の医薬組成物。
（Ｉ―Ｂ）
環Ａがオキサジアゾールであり、
環Ｂが、式：
【化４４】
0005590587.tif 000045
で示される環であり、
Ｒ１が、置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｒ２が、
式：
【化４５】
0005590587.tif 000046
（式中、Ｒ４はハロゲン、アルキルスルホニル、ハロアルキル、またはハロアルキルオキシであり、Ｒ５は水素、ハロゲン、アルキルスルホニル、ハロアルキル、またはハロアルキルオキシである）で示される基であり、
ｒが０であり、
ｎが０または１であり、
ｐおよびｑが、ｐ＋ｑ＝１を満たす整数である、
化合物またはその製薬上許容される塩を含有する体重管理用の医薬組成物。
（Ｉ―Ｃ）
環Ａがオキサジアゾールであり、
環Ｂが、式：
【化４６】
0005590587.tif 000047
で示される環であり、
Ｒ１が、置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｒ２が、
式：
【化４７】
0005590587.tif 000048
（式中、Ｒ４はハロゲン、アルキルスルホニル、ハロアルキル、またはハロアルキルオキシであり、Ｒ５は水素、ハロゲン、アルキルスルホニル、ハロアルキル、またはハロアルキルオキシである）で示される基であり、
ｒが０であり、
ｎが０または１であり、
ｐが１であり、ｑが０である、
化合物またはその製薬上許容される塩を含有する体重管理用の医薬組成物。
【００３０】
（Ｉ―Ｄ）
環Ａがオキサジアゾールであり、
環Ｂが、式：
【化４８】
0005590587.tif 000049
で示される環であり、
Ｒ１が、置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｒ２が、置換もしくは非置換のアルキルであり、
ｒが０であり、
ｎが０または１であり、
ｐおよびｑが、ｐ＋ｑ＝１を満たす整数である、
化合物またはその製薬上許容される塩を含有する体重管理用の医薬組成物。
【００３１】
（Ｉ―Ｅ）
環Ａがオキサジアゾールであり、
環Ｂが、式：
【化４９】
0005590587.tif 000050
で示される環あり、
Ｒ１が、置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｒ２が、置換もしくは非置換のアルキルであり、
ｒが０であり、
ｎが０または１であり、
ｐが１であり、ｑが０である、
化合物またはその製薬上許容される塩を含有する体重管理用の医薬組成物。
（Ｉ―Ａ’）
環Ａがオキサジアゾールであり、
環Ｂが、式：
【化５０】
0005590587.tif 000051
で示される環であり、
Ｒ１が、置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｒ２が、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、
ｒが０であり、
ｎが０または１であり、
ｐおよびｑが、ｐ＋ｑ＝１を満たす整数である、
化合物またはその製薬上許容される塩を含有する肥満症治療用の医薬組成物。
（Ｉ―Ｂ’）
環Ａがオキサジアゾールであり、
環Ｂが、式：
【化５１】
0005590587.tif 000052
で示される環であり、
Ｒ１が、置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｒ２が、
式：
【化５２】
0005590587.tif 000053
（式中、Ｒ４はハロゲン、アルキルスルホニル、ハロアルキル、またはハロアルキルオキシであり、Ｒ５は水素、ハロゲン、アルキルスルホニル、ハロアルキル、またはハロアルキルオキシである）で示される基であり、
ｒが０であり、
ｎが０または１であり、
ｐおよびｑが、ｐ＋ｑ＝１を満たす整数である、
化合物またはその製薬上許容される塩を含有する肥満症治療用の医薬組成物。
（Ｉ―Ｃ’）
環Ａがオキサジアゾールであり、
環Ｂが、式：
【化５３】
0005590587.tif 000054
で示される環であり、
Ｒ１が、置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｒ２が、
式：
【化５４】
0005590587.tif 000055
（式中、Ｒ４はハロゲン、アルキルスルホニル、ハロアルキル、またはハロアルキルオキシであり、Ｒ５は水素、ハロゲン、アルキルスルホニル、ハロアルキル、またはハロアルキルオキシである）で示される基であり、
ｒが０であり、
ｎが０または１であり、
ｐが１であり、ｑが０である、
化合物またはその製薬上許容される塩を含有する肥満症治療用の医薬組成物。
【００３２】
（Ｉ―Ｄ’）
環Ａがオキサジアゾールであり、
環Ｂが、式：
【化５５】
0005590587.tif 000056
で示される環であり、
Ｒ１が、置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｒ２が、置換もしくは非置換のアルキルであり、
ｒが０であり、
ｎが０または１であり、
ｐおよびｑが、ｐ＋ｑ＝１を満たす整数である、
化合物またはその製薬上許容される塩を含有する肥満症治療用の医薬組成物。
【００３３】
（Ｉ―Ｅ’）
式：
【化５６】
0005590587.tif 000057
で示される基が、
【化５７】
0005590587.tif 000058
で示される基であり、
環Ｂが、式：
【化５８】
0005590587.tif 000059
で示される環あり、
Ｒ１が、ハロゲンで置換されていてもよいアルキルであり、
Ｒ２が、置換もしくは非置換のアルキルであり、
ｒが０であり、
ｎが０であり、
ｐが１であり、ｑが０である、
化合物またはその製薬上許容される塩を含有する肥満症治療用の医薬組成物。
（Ｉ―Ａ’’）
環Ａがオキサジアゾールであり、
環Ｂが、式：
【化５９】
0005590587.tif 000060
で示される環であり、
Ｒ１が、置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｒ２が、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、
ｒが０であり、
ｎが０または１であり、
ｐおよびｑが、ｐ＋ｑ＝１を満たす整数である、
化合物またはその製薬上許容される塩を含有する摂食抑制用の医薬組成物。
（Ｉ―Ｂ’’）
環Ａがオキサジアゾールであり、
環Ｂが、式：
【化６０】
0005590587.tif 000061
で示される環であり、
Ｒ１が、置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｒ２が、
式：
【化６１】
0005590587.tif 000062
（式中、Ｒ４はハロゲン、アルキルスルホニル、ハロアルキル、またはハロアルキルオキシであり、Ｒ５は水素、ハロゲン、アルキルスルホニル、ハロアルキル、またはハロアルキルオキシである）で示される基であり、
ｒが０であり、
ｎが０または１であり、
ｐおよびｑが、ｐ＋ｑ＝１を満たす整数である、
化合物またはその製薬上許容される塩を含有する摂食抑制用の医薬組成物。
（Ｉ―Ｃ’’）
環Ａがオキサジアゾールであり、
環Ｂが、式：
【化６２】
0005590587.tif 000063
で示される環であり、
Ｒ１が、置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｒ２が、
式：
【化６３】
0005590587.tif 000064
（式中、Ｒ４はハロゲン、アルキルスルホニル、ハロアルキル、またはハロアルキルオキシであり、Ｒ５は水素、ハロゲン、アルキルスルホニル、ハロアルキル、またはハロアルキルオキシである）で示される基であり、
ｒが０であり、
ｎが０または１であり、
ｐが１であり、ｑが０である、
化合物またはその製薬上許容される塩を含有する摂食抑制用の医薬組成物。
【００３４】
（Ｉ―Ｄ’’）
環Ａがオキサジアゾールであり、
環Ｂが、式：
【化６４】
0005590587.tif 000065
で示される環であり、
Ｒ１が、置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｒ２が、置換もしくは非置換のアルキルであり、
ｒが０であり、
ｎが０または１であり、
ｐおよびｑが、ｐ＋ｑ＝１を満たす整数である、
化合物またはその製薬上許容される塩を含有する摂食抑用の医薬組成物。
【００３５】
（Ｉ―Ｅ’’）
式：
【化６５】
0005590587.tif 000066
で示される基が、
【化６６】
0005590587.tif 000067
で示される基であり、
環Ｂが、式：
【化６７】
0005590587.tif 000068
で示される環あり、
Ｒ１が、ハロゲンで置換されていてもよいアルキルであり、
Ｒ２が、置換もしくは非置換のアルキルであり、
ｒが０であり、
ｎが０であり、
ｐが１であり、ｑが０である、
化合物またはその製薬上許容される塩を含有する摂食抑制用の医薬組成物。
【００３６】
式（Ｉ）：
【化６８】
0005590587.tif 000069
で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩において、以下の（Ｉ−Ｆ）〜（Ｉ−Ｕ）で示される態様が挙げられる。
【００３７】
（Ｉ―Ｆ）
環Ａが、
【化６９】
0005590587.tif 000070
で示される環であり、
環Ｂが、式：
【化７０】
0005590587.tif 000071
で示される環であり、
Ｒ１が、置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｒ２が、置換もしくは非置換のアルキルであり、
ｒが０であり、
ｎが０、１、２または３であり、
Ｒ３はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシまたは置換もしくは非置換のアミノであるか、
異なる環構成炭素原子に結合する２つのＲ３が一緒になって、置換もしくは非置換のヘテロ原子が１〜２個介在してもよいアルキレンを形成してもよく、
ｐが１であり、ｑが０である、
化合物またはその製薬上許容される塩。
【００３８】
（Ｉ―Ｇ）
環Ａが、
【化７１】
0005590587.tif 000072
で示される環であり、
環Ｂが、式：
【化７２】
0005590587.tif 000073
で示される環であり、
Ｒ１が、置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｒ２が、シアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアリールカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアリールスルフィニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルフィニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニルまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニルであり、
ｒが０であり、
ｎが０または１であり、
Ｒ３はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
ｐが０であり、ｑが１である、化合物またはその製薬上許容される塩。
【００３９】
（Ｉ―Ｈ）
環Ａが、
【化７３】
0005590587.tif 000074
で示される環であり、
環Ｂが、式：
【化７４】
0005590587.tif 000075
で示される環であり、
Ｒ１が、置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｒ２が、シアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアリールカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアリールスルフィニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルフィニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニルまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニルであり、
ｒが０であり、
ｎが０または１であり、
Ｒ３はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
ｐが１であり、ｑが０である、化合物またはその製薬上許容される塩。
（Ｉ―Ｉ）
環Ａがオキサジアゾールであり、
環Ｂが、式：
【化７５】
0005590587.tif 000076
で示される環であり、
Ｒ１が、置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｒ２が置換もしくは非置換のアルキルであり、
ｒが０であり、
ｎが０または１であり、
Ｒ３はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
ｐおよびｑが、ｐ＋ｑ＝１または２を満たす整数である、化合物またはその製薬上許容される塩。
（Ｉ―ｋ）
環Ａがオキサジアゾールであり、
環Ｂが、式：
【化７６】
0005590587.tif 000077
で示される環であり、
Ｒ１が、置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｒ２が、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、
ｒが０であり、
ｎが０または１であり、
Ｒ３はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
ｐおよびｑが、ｐ＋ｑ＝１または２を満たす整数である、化合物またはその製薬上許容される塩。
【００４０】
（Ｉ―Ｊ）
環Ａがオキサジアゾールであり、
環Ｂが、式：
【化７７】
0005590587.tif 000078
で示される環であり、
Ｒ１が、置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｒ２が、シアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアリールカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアリールスルフィニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルフィニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニルまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニルであり、
ｒが０であり、
ｎが０または１であり、
Ｒ３はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
ｐおよびｑが、ｐ＋ｑ＝１または２を満たす整数である、化合物またはその製薬上許容される塩。
（Ｉ―Ｋ）
環Ａが、
【化７８】
0005590587.tif 000079
で示される環であり、
環Ｂが、式：
【化７９】
0005590587.tif 000080
で示される環であり、
Ｒ１が、置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｒ２が置換もしくは非置換のアルキルであり、
ｒが０であり、
ｎが０であり、
ｐおよびｑが、ｐ＋ｑ＝１または２を満たす整数である、化合物またはその製薬上許容される塩。
（Ｉ―Ｌ）
環Ａが、
【化８０】
0005590587.tif 000081
で示される環であり、
環Ｂが、式：
【化８１】
0005590587.tif 000082
で示される環であり、
Ｒ１が、置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｒ２が、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、
ｒが０であり、
ｎが０であり、
ｐおよびｑが、ｐ＋ｑ＝１または２を満たす整数である、化合物またはその製薬上許容される塩。
【００４１】
（Ｉ―Ｍ）
環Ａが、
【化８２】
0005590587.tif 000083
で示される環であり、
環Ｂが、式：
【化８３】
0005590587.tif 000084
で示される環であり、
Ｒ１が、置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｒ２が、シアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアリールカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアリールスルフィニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルフィニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニルまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニルであり、
ｒが０であり、
ｎが０であり、
ｐおよびｑが、ｐ＋ｑ＝１または２を満たす整数である、化合物またはその製薬上許容される塩。
（Ｉ―Ｎ）
環Ａがオキサジアゾールであり、
環Ｂが、式：
【化８４】
0005590587.tif 000085
で示される環であり、
Ｒ１が、置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｒ２が置換もしくは非置換のアルキルであり、
ｒが０であり、
ｎが０または１であり、
Ｒ３はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
ｐおよびｑが、ｐ＋ｑ＝１または２を満たす整数である、化合物またはその製薬上許容される塩。
（Ｉ―Ｏ）
環Ａがオキサジアゾールであり、
環Ｂが、式：
【化８５】
0005590587.tif 000086
で示される環であり、
Ｒ１が、置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｒ２が、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、
ｒが０であり、
ｎが０または１であり、
Ｒ３はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
ｐおよびｑが、ｐ＋ｑ＝１または２を満たす整数である、化合物またはその製薬上許容される塩。
【００４２】
（Ｉ―Ｐ）
環Ａがオキサジアゾールであり、
環Ｂが、式：
【化８６】
0005590587.tif 000087
で示される環であり、
Ｒ１が、置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｒ２が、シアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアリールカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアリールスルフィニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルフィニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニルまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニルであり、
ｒが０であり、
ｎが０または１であり、
Ｒ３はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
ｐおよびｑが、ｐ＋ｑ＝１または２を満たす整数である、化合物またはその製薬上許容される塩。
（Ｉ―Ｑ）
環Ａが、
【化８７】
0005590587.tif 000088
で示される環であり、
環Ｂが、式：
【化８８】
0005590587.tif 000089
で示される環であり、
Ｒ１が、置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｒ２が置換もしくは非置換のアルキルであり、
ｒが０であり、
ｎが０であり、
ｐおよびｑが、ｐ＋ｑ＝１または２を満たす整数である、化合物またはその製薬上許容される塩。
（Ｉ―Ｒ）
環Ａが、
【化８９】
0005590587.tif 000090
で示される環であり、
環Ｂが、式：
【化９０】
0005590587.tif 000091
で示される環であり、
Ｒ１が、置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｒ２が、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、
ｒが０であり、
ｎが０であり、
ｐおよびｑが、ｐ＋ｑ＝１または２を満たす整数である、化合物またはその製薬上許容される塩。
【００４３】
（Ｉ―Ｓ）
環Ａが、
【化９１】
0005590587.tif 000092
で示される環であり、
環Ｂが、式：
【化９２】
0005590587.tif 000093
で示される環であり、
Ｒ１が、置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｒ２が、シアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアリールカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアリールスルフィニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルフィニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニルまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニルであり、
ｒが０であり、
ｎが０であり、
ｐおよびｑが、ｐ＋ｑ＝１または２を満たす整数である、化合物またはその製薬上許容される塩。
【００４４】
（Ｉ―Ｔ）
式（Ｉ）：
【化９３】
0005590587.tif 000094
（式中、
環Ａが、
【化９４】
0005590587.tif 000095
で示される環であり、
環Ｂは
【化９５】
0005590587.tif 000096
で示される環であり、
Ｒ１が、置換アルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換アミノ、
Ｒ２は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のアミノ、シアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアリールカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアリールスルフィニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルフィニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニルまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニルであり、
ｎが０であり、
ｐが１であり、ｑが０であり、
ｒが０である。）で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
【００４５】
（Ｉ―Ｕ）
環Ａが、
【化９６】
0005590587.tif 000097
で示される環であり、
環Ｂが
【化９７】
0005590587.tif 000098
で示される環であり、
Ｒ１が置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｒ２が置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のアミノ、シアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアリールカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアリールスルフィニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルフィニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニルまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニルであり、
ｎが０であり、
ｐが１であり、ｑおよびｒが０である、化合物またはその製薬上許容される塩。
【００４６】
本発明化合物は、特定の異性体に限定するものではなく、全ての可能な異性体（例えば、ケト−エノール異性体、イミン−エナミン異性体、ジアステレオ異性体、光学異性体、回転異性体等）、ラセミ体またはそれらの混合物を含む。
【００４７】
本発明化合物の一つ以上の水素、炭素および／または他の原子は、それぞれ水素、炭素および／または他の原子の同位体で置換され得る。そのような同位体の例としては、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、123Ｉおよび３６Ｃｌのように、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素および塩素が包含される。本発明化合物は、そのような同位体で置換された化合物も包含する。該同位体で置換された化合物は、医薬品としても有用であり、本発明化合物のすべての放射性標識体を包含する。また該「放射性標識体」を製造するための「放射性標識化方法」も本発明に包含され、代謝薬物動態研究、結合アッセイにおける研究および／または診断のツールとして有用である。
【００４８】
本発明化合物の放射性標識体は、当該技術分野で周知の方法で調製できる。例えば、式（Ｉ）で示されるトリチウム標識化合物は、例えば、トリチウムを用いた触媒的脱ハロゲン化反応によって、式（Ｉ）で示される特定の化合物にトリチウムを導入することで調製できる。この方法は、適切な触媒、例えばＰｄ／Ｃの存在下、塩基の存在下または非存在下で、式（Ｉ）で示される化合物が適切にハロゲン置換された前駆体とトリチウムガスとを反応させることを包含する。他のトリチウム標識化合物を調製するための適切な方法としては、文書Ｉｓｏｔｏｐｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｐｈｙｓｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｖｏｌ．１，Ｌａｂｅｌｅｄ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  （Ｐａｒｔ  Ａ），Ｃｈａｐｔｅｒ  ６  （１９８７年）を参照にできる。１４Ｃ−標識化合物は、１４Ｃ炭素を有する原料を用いることによって調製できる。
【００４９】
本発明化合物の製薬上許容される塩としては、例えば、式（Ｉ）で示される化合物と、アルカリ金属（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム等）、アルカリ土類金属（例えば、カルシウム、バリウム等）、マグネシウム、遷移金属（例えば、亜鉛、鉄等）、アンモニア、有機塩基（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、メグルミン、エチレンジアミン、ピリジン、ピコリン、キノリン等）およびアミノ酸との塩、または無機酸（例えば、塩酸、硫酸、硝酸、炭酸、臭化水素酸、リン酸、ヨウ化水素酸等）、および有機酸（例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、マンデル酸、グルタル酸、リンゴ酸、安息香酸、フタル酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸等）との塩が挙げられる。特に塩酸、硫酸、リン酸、酒石酸、メタンスルホン酸との塩等が挙げられる。これらの塩は、通常行われる方法によって形成させることができる。
【００５０】
本発明化合物またはその製薬上許容される塩は、溶媒和物（例えば、水和物等）および／または結晶多形を形成する場合があり、本発明はそのような各種の溶媒和物および結晶多形も包含する。「溶媒和物」は、本発明化合物に対し、任意の数の溶媒分子（例えば、水分子等）と配位していてもよい。本発明化合物またはその製薬上許容される塩を、大気中に放置することにより、水分を吸収し、吸着水が付着する場合や、水和物を形成する場合がある。また、本発明化合物またはその製薬上許容される塩を、再結晶することでそれらの結晶多形を形成する場合がある。
【００５１】
本発明化合物またはその製薬上許容される塩は、プロドラッグを形成する場合があり、本発明はそのような各種のプロドラッグも包含する。プロドラッグは、化学的または代謝的に分解できる基を有する本発明化合物の誘導体であり、加溶媒分解によりまたは生理学的条件下でインビボにおいて薬学的に活性な本発明化合物となる化合物である。プロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素的に酸化、還元、加水分解等を受けて本発明化合物に変換される化合物、胃酸等により加水分解されて本発明化合物に変換される化合物等を包含する。適当なプロドラッグ誘導体を選択する方法および製造する方法は、例えばＤｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，  Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，  Ａｍｓｔｅｒｄａｍ  １９８５に記載されている。プロドラッグは、それ自身が活性を有する場合がある。
【００５２】
本発明化合物またはその製薬上許容される塩がヒドロキシル基を有する場合は、例えばヒドロキシル基を有する化合物と適当なアシルハライド、適当な酸無水物、適当なスルホニルクロライド、適当なスルホニルアンハイドライドおよびミックスドアンハイドライドとを反応させることにより或いは縮合剤を用いて反応させることにより製造されるアシルオキシ誘導体やスルホニルオキシ誘導体のようなプロドラッグが例示される。例えばＣＨ３ＣＯＯ−、Ｃ２Ｈ５ＣＯＯ−、ｔ−ＢｕＣＯＯ−、Ｃ１５Ｈ３１ＣＯＯ−、ＰｈＣＯＯ−、（ｍ−ＮａＯＯＣＰｈ）ＣＯＯ−、ＮａＯＯＣＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯ−、ＣＨ３ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯ−、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２ＣＯＯ−、ＣＨ３ＳＯ３−、ＣＨ３ＣＨ２ＳＯ３−、ＣＦ３ＳＯ３−、ＣＨ２ＦＳＯ３−、ＣＦ３ＣＨ２ＳＯ３−、p-ＣＨ３-Ｏ-ＰｈＳＯ３−、ＰｈＳＯ３−、p-ＣＨ３ＰｈＳＯ３−が挙げられる。
【００５３】
「体重管理用の医薬組成物」とは、体重管理に使用される薬剤を意味する。体重管理とは、体重の維持または減少を意味する。「体重管理用の医薬組成物」は、摂食障害、肥満、神経性食欲昂進症の治療および／または予防のための食欲抑制剤または抗肥満薬を包含する。また、低カロリーダイエットと習慣的な運動による体重管理プログラムに対する補助療法として用いられる薬剤を包含する。
【００５４】
以下に、本発明化合物の一般的な製造方法を説明する。なお、本発明化合物は以下に示す合成方法以外の方法でも、有機化学の知識に基づいて、製造することができる。
【００５５】
式（Ｉ）で示される化合物の製造方法
【化９８】
0005590587.tif 000099
（式中、環Ａは５員または６員の単環ヘテロアリールであり、環Ｂは
【化９９】
0005590587.tif 000100
で示される環であり、
Ｒ１は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシまたは置換アミノであり、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のアミノ、シアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアリールカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアリールスルフィニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルフィニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニルまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニルであり、Ｒ３はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシまたは置換もしくは非置換のアミノであるか、同一の環構成炭素原子に結合する２つのＲ３が一緒になって、オキソまたはチオキソであるか、または、異なる環構成炭素原子に結合する２つのＲ３が一緒になって、置換もしくは非置換のヘテロ原子が１〜２個介在してもよいアルキレンを形成してもよく、ｎは０、１、２、３または４の整数であり、ｐおよびｑは、ｐ＋ｑ＝０、１、２または３を満たす整数であり、ｒは、０または１であり、Ｘはハロゲンまたはトリハロゲノメチルである。
化合物ａ４の溶液に、塩基存在下、式（ＩＩＩＡ）で示される化合物を反応させることにより、式（Ｉ）で示される化合物を得ることができる。
化合物ａ４は、特許文献８（国際公開第２００９／５４４３４号）に準じて製造することができる。
溶媒は、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ジクロロメタン、エタノール、アセトニトリル、THF等が挙げられる。
塩基としては、ＤＩＥＡ、トリエチルアミン、ピリジン、炭酸カリウム等挙げられ、化合物ａ４に対して、１〜５当量、好ましくは、２〜３当量用いることができる。
反応温度は、−２０℃〜５０℃、０℃〜室温である。
反応時間は、０．１〜５時間である。
【００５６】
式（ＩＩＩ）で示される化合物の製造方法（その１）
【化１００】
0005590587.tif 000101
（式中、Ｒ２は上記と同意義であり、Ｘはハロゲンである。）
【００５７】
工程Ａ
化合物ａ１に塩基存在下、ヒドロキシアミンまたはその塩酸塩を反応させることにより、化合物ａ２を得ることができる。
ヒドロキシアミンまたはその塩酸塩は、化合物ａ１に対して、１〜５当量用いることができる。
溶媒としては、メタノール、エタノール、２−プロパノール等が挙げられる。
塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等が挙げられ、化合物ａ１に対して、１〜５当量用いることができる。
反応温度は、−２０℃〜６０℃、好ましくは０℃〜室温である。
反応時間は、０．１時間〜２４時間、好ましくは１時間〜１２時間である。
【００５８】
工程Ｂ
化合物ａ２に、塩基存在下、環化剤を反応させることにより、化合物ａ３を得ることができる。
環化剤としては、トリホスゲン、カルボニルジイミダゾール、クロロギ酸エチル、炭酸ジエチル等が挙げられ、化合物ａ２に対して、０．１〜２当量、好ましくは０．２〜１．２当量用いることができる。
塩基としては、ＤＩＥＡ、トリエチルアミン、ピリジン等が挙げられ、化合物ａ２に対して、１〜５当量、好ましくは１．２〜３当量用いることができる。
溶媒としては、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＡ等が挙げられる。
反応温度は、５０℃〜加熱還流下、好ましくは加熱還流下である。
反応時間は、０．５〜５時間、好ましくは１〜３時間である。
【００５９】
工程Ｃ
化合物ａ３に、塩基存在下、ハロゲン化剤と反応させることにより、式（ＩＩＩ）で示される化合物を得ることができる。
塩基としては、ピリジン、トリアチルアミン、ＤＩＥＡ等が挙げられ、化合物ａ３に対して、１〜３当量、好ましくは１〜１．５当量用いることができる。
ハロゲン化剤としては、オキシ塩化リン、五塩化リン等が挙げられ、化合物ａ３に対して、５〜３０当量、好ましくは１０〜２０当量用いることができる。
反応温度は、５０℃〜１５０℃、好ましくは１００〜１５０℃である。
反応時間は、０．５〜５時間、好ましくは１〜３時間である。
【００６０】
式（ＩＩＩ）で示される化合物の製造方法（その２）
【化１０１】
0005590587.tif 000102
（式中、Ｒ２は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のアミノ、シアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアリールカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアリールスルフィニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルフィニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニルまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニルであり、ＸはＣＹ３であり、Ｙはハロゲンである。）
【００６１】
工程Ｄ
化合物ａ２に、塩基存在下、環化剤と反応させることにより、式（ＩＩＩ）で示される化合物を得ることができる。
塩基としては、ピリジン、トリエチルアミン、ＤＩＥＡ等が挙げられ、化合物ａ２に対して、１〜３当量、好ましくは１〜１．５当量用いることができる。
環化剤としては、トリハロゲノ酢酸無水物（たとえば、トリクロロ酢酸無水物等）が挙げられ、化合物ａ２に対して、５〜３０当量、好ましくは１０〜２０当量用いることができる。
反応温度は、５０℃〜１５０℃、好ましくは１００〜１５０℃である。
反応時間は、０．５〜５時間、好ましくは１〜３時間である。
【００６２】
上記式（ＩＩＩ）で示される化合物は、式（Ｉ）で示される化合物の合成中間体として有用である。Ｒ２としては、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルが挙げられる。特に、Ｒ２が置換もしくは非置換のハロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである場合が好ましく、さらには、Ｒ２が置換もしくは非置換のハロアルキルまたは置換もしくは非置換のシクロアルキルである場合が好ましい。Ｒ２が置換基を有しているアリールの場合は、Ｒ２が
式：
【化１０２】
0005590587.tif 000103
（式中、Ｒ３はハロゲン、アルキルスルホニル、ハロアルキルまたはハロアルキルオキシであり、Ｒ４は水素、ハロゲン、アルキルスルホニル、ハロアルキルまたはハロアルキルオキシである）で示される基である場合が好ましい。
【００６３】
式（Ｉ’）で示される化合物の製造方法
【化１０３】
0005590587.tif 000104
（式中、環Ａは５員または６員の単環ヘテロアリールであり、
環Ｂは
【化１０４】
0005590587.tif 000105
で示される環であり、
Ｒ１は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシまたは置換アミノであり、
Ｒ２は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のアミノ、シアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアリールカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアリールスルフィニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルフィニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニルまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニルであり、
Ｒ３はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシまたは置換もしくは非置換のアミノであるか、
同一の環構成炭素原子に結合する２つのＲ３が一緒になって、オキソまたはチオキソであるか、または、
異なる環構成炭素原子に結合する２つのＲ３が一緒になって、置換もしくは非置換のヘテロ原子が１〜２個介在してもよいアルキレンを形成してもよく、
ｎは０、１、２、３または４の整数であり、
ｐおよびｑはそれぞれ独立して、ｐ＋ｑ＝０、１、２または３を満たす整数であり、
ｒは、０または１であり、Ｘはハロゲンまたはトリハロゲノメチルである。）
【００６４】
工程Ｅ
化合物ａ４の溶液に、塩基存在下、式（ＩＩＩ）で示される化合物を反応させることにより、式（Ｉ’）で示される化合物を得ることができる。
化合物ａ４は、特許文献８（国際公開第２００９／５４４３４号）に準じて製造することができる。
溶媒は、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ジクロロメタン、エタノール等が挙げられる。
塩基としては、ＤＩＥＡ、トリエチルアミン、ピリジン、炭酸カリウム等挙げられ、化合物ａ４に対して、１〜５当量、好ましくは、２〜３当量用いることができる。
反応温度は、−２０℃〜５０℃、０℃〜室温である。
反応時間は、０．１〜５時間である。
Ｘがトリハロゲノメチルである式（ＩＩＩ）で示される化合物を用いることにより、ｒが１である式（Ｉ’）で示される化合物を得ることができる。
Ｘがハロゲンである式（ＩＩＩ）で示される化合物を用いることにより、ｒが０である式（Ｉ’）で示される化合物を得ることができる。
【００６５】
式（Ｉ’’）で示される化合物の製造方法
【化１０５】
0005590587.tif 000106
（式中、環Ａは５員または６員の単環ヘテロアリールであり、
環Ｂは
【化１０６】
0005590587.tif 000107
で示される環であり、
Ｒ１は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシまたは置換アミノであり、
Ｒ２は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のアミノ、シアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアリールカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアリールスルフィニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルフィニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニルまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニルであり、
Ｒ３はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシまたは置換もしくは非置換のアミノであるか、
同一の環構成炭素原子に結合する２つのＲ３が一緒になって、オキソまたはチオキソであるか、または、
異なる環構成炭素原子に結合する２つのＲ３が一緒になって、置換もしくは非置換のヘテロ原子が１〜２個介在してもよいアルキレンを形成してもよく、
ｎは０、１、２、３または４の整数であり、
ｐおよびｑはそれぞれ独立して、ｐ＋ｑ＝０、１、２または３を満たす整数である。）
【００６６】
工程Ｆ
塩基Ａの存在下、化合物ａ４の塩化メチレン溶液を化合物ａ５と反応させ、塩基Ｂ及び化合物ａ６の溶液を反応させることで、化合物（ＩＩ）を得ることができる。
溶媒は、アセトニトリル、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＤＭＡ等が挙げられる。
塩基Ａとしてはピリジン、トリエチルアミン、ＤＩＥＡが挙げられ、化合物ａ４に対して、０．１〜１当量、好ましくは０．１〜０．３当量用いることができる。
塩基Ｂとしては、トリエチルアミン、ＤＩＥＡ、ピリジン、炭酸カリウム等挙げられ、化合物ａ４に対して、１．５〜３当量用いることができる。
反応温度は、０℃〜５０℃、好ましくは、０℃〜室温である。
反応時間は、１〜２４時間である。
【００６７】
工程Ｇ
式（ＩＩ）で示される化合物の塩化メチレン溶液を、トリフェニルホスフィン、四塩化炭素、および塩基存在下で反応させ、式（Ｉ’’）で示される化合物を得ることができる。あるいは式（ＩＩ）で示される化合物の塩化メチレン溶液を、マーティンスルフラン、バーゲス試薬、パラトルエンスルホン酸またはオキシ塩化リンと反応させることで、式（Ｉ’’）で示される化合物を得ることができる。
溶媒は、アセトニトリル、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＤＭＡ等が挙げられる。
塩基としては、トリエチルアミン、ＤＩＥＡ、ピリジン等挙げられ、化合物ａ４に対して、１〜１０当量用いることができる。
反応温度は、０℃〜５０℃、好ましくは、０℃〜室温である。
反応時間は、１〜２４時間である。
【００６８】
上記式（ＩＩ）で示される化合物は、式（Ｉ）で示される化合物の合成中間体として有用である。Ｒ２としては、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルが挙げられるが、特に、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルが好ましい。Ｒ２が置換基を有しているアリールの場合は、
式：
【化１０７】
0005590587.tif 000108
（式中、Ｒ３はハロゲン、アルキルスルホニル、ハロアルキルまたはハロアルキルオキシであり、Ｒ４は水素、ハロゲン、アルキルスルホニル、ハロアルキルまたはハロアルキルオキシである）で示される基である場合が好ましい。
【００６９】
化合物ａ８の製造方法
【化１０８】
0005590587.tif 000109
（式中、環Ｂは
【化１０９】
0005590587.tif 000110
で示される環であり、
Ｒ１は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシまたは置換アミノであり、
Ｒ２は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、シアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアリールカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルフィニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニルまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニルであり、
Ｒ３はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシまたは置換もしくは非置換のアミノであるか、
同一の環構成炭素原子に結合する２つのＲ３が一緒になって、オキソまたはチオキソであるか、または、
異なる環構成炭素原子に結合する２つのＲ３が一緒になって、置換もしくは非置換のヘテロ原子が１〜２個介在してもよいアルキレンを形成してもよく、
ｎは０、１、２、３または４の整数であり、
ｐおよびｑはそれぞれ独立して、ｐ＋ｑ＝０、１、２または３を満たす整数である。）
【００７０】
工程Ｈ
化合物ａ４を、化合物ａ７と反応させ、ヨードメタンおよび塩基と反応させることで化合物ａ８を得ることができる。
溶媒は、塩化メチレン、テトラヒドロフラン等が挙げられる。
化合物a７は、化合物ａ４に対して、０．７〜１当量用いることができる。
ヨードメタンは、化合物ａ４に対して、１〜１．５当量用いることができる。
塩基としては、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等が挙げられ、化合物ａ４に対して、１〜５当量用いることができる。
反応温度は、０℃〜５０℃、好ましくは、０℃〜室温である。
反応時間は、０．１〜５時間である。好ましくは０．２〜１時間である。
【００７１】
式（Ｉ’’’）で示される化合物の製造方法
【化１１０】
0005590587.tif 000111
（式中、環Ｂは
【化１１１】
0005590587.tif 000112
で示される環であり、
Ｒ１は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシまたは置換アミノであり、
Ｒ２は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のアミノ、シアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアリールカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアリールスルフィニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルフィニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニルまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニルであり、
Ｒ３はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシまたは置換もしくは非置換のアミノであるか、
同一の環構成炭素原子に結合する２つのＲ３が一緒になって、オキソまたはチオキソであるか、または、
異なる環構成炭素原子に結合する２つのＲ３が一緒になって、置換もしくは非置換のヘテロ原子が１〜２個介在してもよいアルキレンを形成してもよく、
ｎは０、１、２、３または４の整数であり、
ｐおよびｑはそれぞれ独立して、ｐ＋ｑ＝０、１、２または３を満たす整数である。）
【００７２】
工程Ｉ
化合物ａ８を、ヒドロキシアミンと反応させることで、式（I’’’）で示される化合物を得ることができる。
溶媒は、エタノール、メタノール、アセトニトリル等が挙げられる。
ヒドロキシアミンは、化合物ａ８に対して、１０〜１００当量、好ましくは５０〜７５当量用いることができる。
反応温度は、５０℃〜加熱還流下、好ましくは、加熱還流下である。
反応時間は、１〜１２時間である。好ましくは２〜５時間である。
【００７３】
式（Ｉ’’’’）で示される化合物の製造方法
【化１１２】
0005590587.tif 000113
（式中、環Ｂは
【化１１３】
0005590587.tif 000114
で示される環であり、
Ｒ１は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシまたは置換アミノであり、
Ｒ２は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のアミノ、シアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアリールカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアリールスルフィニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルフィニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニルまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニルであり、
Ｒ３はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシまたは置換もしくは非置換のアミノであるか、
同一の環構成炭素原子に結合する２つのＲ３が一緒になって、オキソまたはチオキソであるか、または、
異なる環構成炭素原子に結合する２つのＲ３が一緒になって、置換もしくは非置換のヘテロ原子が１〜２個介在してもよいアルキレンを形成してもよく、
ｎは０、１、２、３または４の整数であり、
ｐおよびｑはそれぞれ独立して、ｐ＋ｑ＝０、１、２または３を満たす整数である。）
【００７４】
工程Ｉ
化合物ａ８を、チオヒドロキシアミンと反応させることで、式（I’’’’）で示される化合物を得ることができる。
溶媒は、エタノール、メタノール、アセトニトリル等が挙げられる。
ヒドロキシチオアミンは、化合物ａ８に対して、１０〜１００当量、好ましくは５０〜７５当量用いることができる。
反応温度は、５０℃〜加熱還流下、好ましくは、加熱還流下である。
反応時間は、１〜１２時間である。好ましくは２〜５時間である。
【００７５】
式（Ｉ’’’’’）で示される化合物の製造方法
【化１１４】
0005590587.tif 000115
（式中、環Ｂは
【化１１５】
0005590587.tif 000116
で示される環であり、
Ｒ１は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシまたは置換アミノであり、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のアミノ、シアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアリールカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアリールスルフィニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルフィニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニルまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニルであり、Ｒ３はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシまたは置換もしくは非置換のアミノであるか、同一の環構成炭素原子に結合する２つのＲ３が一緒になって、オキソまたはチオキソであるか、または、異なる環構成炭素原子に結合する２つのＲ３が一緒になって、置換もしくは非置換のヘテロ原子が１〜２個介在してもよいアルキレンを形成してもよく、ｎは０、１、２、３または４の整数であり、ｐおよびｑは、ｐ＋ｑ＝０、１、２または３を満たす整数であり、Ｘはハロゲンまたはトリハロゲノメチル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル等である。）
工程Ｊ
化合物ａ４の溶液に、塩基存在下、式（ＩＩＩＢ）で示される化合物を反応させることにより、式（Ｉ’’’’’）で示される化合物を得ることができる。
化合物ａ４は、特許文献８（国際公開第２００９／５４４３４号）に準じて製造することができる。
溶媒は、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ジクロロメタン、エタノール、アセトニトリル、THF等が挙げられる。
塩基としては、ＤＩＥＡ、トリエチルアミン、ピリジン、炭酸カリウム等挙げられ、化合物ａ４に対して、１〜５当量、好ましくは、２〜３当量用いることができる。
反応温度は、−２０℃〜５０℃、０℃〜室温である。
反応時間は、０．１〜５時間である。
【００７６】
式（Ｉ’’’’’’）で示される化合物の製造方法
【化１１６】
0005590587.tif 000117
（式中、環Ｂは
【化１１７】
0005590587.tif 000118
で示される環であり、
Ｒ１は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシまたは置換アミノであり、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のアミノ、シアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアリールカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアリールスルフィニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルフィニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニルまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニルであり、Ｒ３はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシまたは置換もしくは非置換のアミノであるか、同一の環構成炭素原子に結合する２つのＲ３が一緒になって、オキソまたはチオキソであるか、または、異なる環構成炭素原子に結合する２つのＲ３が一緒になって、置換もしくは非置換のヘテロ原子が１〜２個介在してもよいアルキレンを形成してもよく、ｎは０、１、２、３または４の整数であり、ｐおよびｑは、ｐ＋ｑ＝０、１、２または３を満たす整数であり、Ｘはハロゲンまたはトリハロゲノメチル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル等であり、ＰｒｏはＢｏｃ等のアミノの保護基である。）
工程Ｋ
化合物ａ９の溶液に、塩基存在下、式（ＩＩＩＢ）で示される化合物を反応させることにより、化合物ａ１０で示される化合物を得ることができる。
化合物ａ９は、特許文献８（国際公開第２００９／５４４３４号）に準じて製造することができる。
溶媒は、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ジクロロメタン、エタノール、アセトニトリル、THF等が挙げられる。
塩基としては、ＤＩＥＡ、トリエチルアミン、ピリジン、炭酸カリウム等挙げられ、化合物ａ９に対して、１〜５当量、好ましくは、１〜３当量用いることができる。
反応温度は、−２０℃〜５０℃、０℃〜室温である。
反応時間は、０．１〜５時間である。
工程Ｌ
化合物ａ１０の溶液に、化合物ａ１１で示されるアミンと光延反応させることにより、化合物（Ｉ’’’’’’）で示される化合物を得ることができる。
化合物ａ９は、特許文献８（国際公開第２００９／５４４３４号）に準じて製造することができる。
溶媒は、酢酸エチル、THF、ジクロロメタン等が挙げられる。
ホスフィン化合物としては、トリフェニルホスフィン、１、２-ジフェニルホスフィオノエタン等挙げられ、化合物ａ１０に対して、１〜５当量、好ましくは、１〜３当量用いることができる。
縮合剤としては、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル等が挙げられ、化合物ａ１０に対して、１〜５当量、好ましくは、１〜２当量用いることができる。
反応温度は、−２０℃〜５０℃、０℃〜室温である。
反応時間は、０．１〜５時間である。
本反応は、必要に応じて化合物ａ１１のアミノ基をＢｏｃ等の保護基で保護して反応を行なうことも可能であり、アミノ基をＢｏｃ等の保護基して反応を行なった場合は、本反応後に脱保護が必要である。
【００７７】
なお、上記に例示した反応以外に以下のような反応を用いて、本発明化合物を製造することができる。
たとえば、化合物ａ４と、以下の式で示されるオキサジアゾールの酸クロライドを反応させることにより、ｒが１である本発明化合物を製造することができる。
【化１１８】
0005590587.tif 000119
（式中、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のアミノ、シアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアリールカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアリールスルフィニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルフィニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニルまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニルであり、Ｚはハロゲンである。）
【００７８】
化合物ａ１０の製造方法
【化１１９】
0005590587.tif 000120
（式中、環Ｂは
【化１２０】
0005590587.tif 000121
で示される環であり、
Ｒ１は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシまたは置換アミノであり、
Ｒ２は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のアミノ、シアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアリールカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアリールスルフィニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルフィニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニルまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニルであり、
Ｒ３はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシまたは置換もしくは非置換のアミノであるか、
同一の環構成炭素原子に結合する２つのＲ３が一緒になって、オキソまたはチオキソであるか、または、
異なる環構成炭素原子に結合する２つのＲ３が一緒になって、置換もしくは非置換のヘテロ原子が１〜２個介在してもよいアルキレンを形成してもよく、
ｎは０、１、２、３または４の整数であり、
ｐおよびｑは、ｐ＋ｑ＝０、１、２または３を満たす整数である。）
【００７９】
工程Ｊ
化合物ａ４を、化合物ａ９と反応させ、ヨードメタンおよび塩基と反応させることで化合物ａ１０を得ることができる。
溶媒は、塩化メチレン、テトラヒドロフラン等が挙げられる。
化合物a９は、化合物ａ４に対して、１〜１．５当量用いることができる。
ヨードメタンは、化合物ａ４に対して、１〜１．５当量用いることができる。
塩基としては、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等が挙げられ、化合物ａ４に対して、１〜５当量用いることができる。
反応温度は、０℃〜５０℃、好ましくは、０℃〜室温である。
反応時間は、０．１〜５時間である。好ましくは０．２〜１時間である。
【００８０】
式（Ｉ’’’’）で示される化合物の製造方法
【化１２１】
0005590587.tif 000122
（式中、環Ｂは
【化１２２】
0005590587.tif 000123
で示される環であり、
Ｒ１は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシまたは置換アミノであり、
Ｒ２は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、シアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアリールカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルファニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルファニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルファニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルファニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルファニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルファニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルファニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニルまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニルであり、
Ｒ３はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシまたは置換もしくは非置換のアミノであるか、
同一の環構成炭素原子に結合する２つのＲ３が一緒になって、オキソまたはチオキソであるか、または、
異なる環構成炭素原子に結合する２つのＲ３が一緒になって、置換もしくは非置換のヘテロ原子が１〜２個介在してもよいアルキレンを形成してもよく、
ｎは０、１、２、３または４の整数であり、
ｐおよびｑは、ｐ＋ｑ＝０、１、２または３を満たす整数である。）
【００８１】
工程Ｉ
化合物ａ１０を、ヒドロキシチオアミンと反応させることで、式（I’’’’）で示される化合物を得ることができる。
溶媒は、エタノール、メタノール、アセトニトリル等が挙げられる。
ヒドロキシチオアミンは、化合物ａ８に対して、１０〜１００当量、好ましくは５０〜７５当量用いることができる。
反応温度は、５０℃〜加熱還流下、好ましくは、加熱還流下である。
反応時間は、１〜１２時間である。好ましくは２〜５時間である。
【００８２】
なお、上記に例示した反応以外に以下のような反応を用いて、本発明化合物を製造することができる。
たとえば、化合物ａ４と、以下の式で示されるチアジアゾールの酸クロライドを反応させることにより、ｒが１である本発明化合物を製造することができる。
【化１２３】
0005590587.tif 000124
（式中、Ｒ２は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、シアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアリールカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルファニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルファニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルファニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルファニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルファニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルファニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルファニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニルまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニルであり、Ｚはハロゲンである。）
【００８３】
式（ＩＶ）で示される化合物の製造方法
【化１２４】
0005590587.tif 000125
（式中、環Ａは５員または６員の単環ヘテロアリールであり、
環Ｂは
【化１２５】
0005590587.tif 000126
で示される環であり、
Ｒ１は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシまたは置換アミノであり、
Ｒ２は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、シアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアリールカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルファニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルファニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルファニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルファニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルファニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルファニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルファニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニルまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニルであり、
Ｒ３はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシまたは置換もしくは非置換のアミノであるか、
同一の環構成炭素原子に結合する２つのＲ３が一緒になって、オキソまたはチオキソであるか、または、
異なる環構成炭素原子に結合する２つのＲ３が一緒になって、置換もしくは非置換のヘテロ原子が１〜２個介在してもよいアルキレンを形成してもよく、
ｎは０、１、２、３または４の整数であり、
ｐは０、１、２または３を満たす整数であり、Ｙは脱離基（ハロゲン等）である。）
化合物ａ１１の溶液に、塩基存在下、化合物ａ１２を反応させることにより、式（ＩＶ）で示される化合物を得ることができる。
化合物ａ１１は、特許文献８（国際公開第２００９／５４４３４号）に準じて製造することができる。
溶媒は、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ジクロロメタン、エタノール等が挙げられる。
塩基としては、ＤＩＥＡ、トリエチルアミン、ピリジン、炭酸カリウム等挙げられ、化合物ａ１１に対して、１〜５当量、好ましくは、２〜３当量用いることができる。
反応温度は、−２０℃〜５０℃、０℃〜室温である。
反応時間は、０．１〜５時間である。
【００８４】
このようにして得られた本発明化合物は、各種の溶媒で結晶化させて精製することができる。用いられる溶媒としては、アルコール（メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブタノール等）、エーテル（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル等）、酢酸メチルエステル、酢酸エチルエステル、クロロホルム、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、トルエン、ベンゼン、キシレン、アセトニトリル、ヘキサン、ジオキサン、ジメトキシエタン、水またはそれらの混合溶媒等が挙げられる。これらの溶媒に加温下で溶解し、不純物を除去した後、徐々に温度を下げて、析出した固形物または結晶を濾取すればよい。
【００８５】
本発明化合物はＮＰＹ Ｙ５の関与する疾患全般、例えば、摂食障害、肥満症、神経性食欲昂進症、性的障害、生殖障害、鬱病、癲癇発作、高血圧、脳溢血、鬱血心不全または睡眠障害の予防および／または治療に有効に作用する。特に肥満症の予防および／または治療並びに肥満症における体重管理に有用である。また、肥満がリスクファクターとなる疾患、例えば糖尿病、高血圧、脂質異常症、動脈硬化、急性冠症候群等の予防および／または治療に対しても有効である。
さらに、本発明化合物は、ＮＰＹ Ｙ５受容体拮抗作用のみならず、医薬としての有用性を備えており、下記いずれか、あるいは全ての優れた特徴を有している。
ａ）ＣＹＰ酵素（例えば、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ３Ａ４等) に対する阻害作用が弱い。
ｂ）高いバイオアベイラビリティー、適度なクリアランス等良好な薬物動態を示す。
ｃ）貧血誘発作用等の毒性が低い。
ｄ）代謝安定性が高い。
ｅ）水溶性が高い。
ｆ）脳移行性が高い。
ｇ）消化管障害（例えば、出血性腸炎、消化管潰瘍、消化管出血等）を起こさない。
【００８６】
さらに、本発明化合物はＮＰＹ Ｙ１およびＹ２受容体に対する親和性は低く、高いＹ５受容体選択性を有していると考えられる。ＮＰＹは末梢で持続性の血管収縮作用を惹起するが、この作用は主としてＹ１受容体を介している。Ｙ５受容体はこのような作用に全く関与しないことから、末梢血管収縮に基づく副作用を誘発する可能性は低く、高いＹ５受容体選択性を有していると考えられる本発明化合物を有効成分とする医薬組成物は、安全な医薬として好適に用いることが可能である。
【００８７】
本発明化合物を有効成分とする医薬組成物は、摂食を抑制して抗肥満効果を示すものである。そのため、消化吸収を阻害することによって抗肥満効果を示す薬剤に見られるような消化不良等の副作用や、抗肥満効果を示すセロトニントランスポーター阻害剤のような抗鬱作用等の中枢性副作用を発現しないことは該医薬組成物の特長の一つである。
【００８８】
本発明の医薬組成物を投与する場合、経口的、非経口的のいずれの方法でも投与することができる。非経口投与の方法としては、経皮、皮下、静脈内、動脈内、筋肉内、腹腔内、経粘膜、吸入、経鼻、点眼、点耳、膣内投与等が挙げられる。
【００８９】
経口投与は常法に従って、内用固形製剤（例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、フィルム剤等）、内用液剤（例えば、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、シロップ剤、リモナーデ剤、酒精剤、芳香水剤、エキス剤、煎剤、チンキ剤等）等の通常用いられるいずれの剤型に調製して投与すればよい。ここで、錠剤は、糖衣錠、フィルムコーティング錠、腸溶性コーティング錠、徐放錠、トローチ錠、舌下錠、バッカル錠、チュアブル錠または口腔内崩壊錠であってもよく、散剤および顆粒剤はドライシロップであってもよく、カプセル剤は、ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤または徐放性カプセル剤であってもよい。
【００９０】
非経口投与は、注射剤、点滴剤、外用剤（例えば、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、エアゾール剤、吸入剤、ローション剤、注入剤、塗布剤、含嗽剤、浣腸剤、軟膏剤、硬膏剤、ゼリー剤、クリーム剤、貼付剤、パップ剤、外用散剤、坐剤等）等の通常用いられるいずれの剤型でも好適に投与することができる。ここで、注射剤は、Ｏ／Ｗ、Ｗ／Ｏ、Ｏ／Ｗ／Ｏ、Ｗ／Ｏ／Ｗ型等のエマルジョンであってもよい。
【００９１】
本発明化合物の有効量にその剤型に適した賦形剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、滑沢剤、希釈剤等の各種医薬用添加剤を必要に応じて混合し、医薬組成物とすることができる。さらに、該医薬組成物は、本発明化合物の有効量、剤型および／または各種医薬用添加剤を適宜変更することにより、小児用、高齢者用、重症患者用または手術用の医薬組成物とすることもできる。小児用医薬組成物は、１２歳または１５歳未満の患者に投与するのが好ましい。また、小児用医薬組成物は、出生後２７日未満、出生後２８日〜２３か月、２歳〜１１歳または１２歳〜１６歳若しくは１８歳の患者に投与されうる。高齢者用医薬組成物は、６５歳以上の患者に投与するのが好ましい。
【００９２】
賦形剤としては乳糖、白糖、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウムまたは結晶セルロ−ス等が挙げられる。結合剤としてはメチルセルロ−ス、カルボキシメチルセルロ−ス、ヒドロキシプロピルセルロ−ス、ゼラチンまたはポリビニルピロリドン等が挙げられる。崩壊剤としてはカルボキシメチルセルロ−ス、カルボキシメチルセルロ−スナトリウム、デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末またはラウリル硫酸ナトリウム等が挙げられる。滑沢剤としてはタルク、ステアリン酸マグネシウムまたはマクロゴ−ル等が挙げられる。坐剤の基剤としてはカカオ脂、マクロゴ−ルまたはメチルセルロ−ス等を用いることができる。また、液剤または乳濁性、懸濁性の注射剤として調製する場合には通常使用されている溶解補助剤、懸濁化剤、乳化剤、安定化剤、保存剤、等張剤等を適宜添加しても良い。経口投与の場合には嬌味剤、芳香剤等を加えても良い。
【００９３】
本発明の医薬組成物の投与量は、患者の年齢、体重、疾病の種類や程度、投与経路等を考慮した上で設定することが望ましいが、経口投与する場合、通常０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。非経口投与の場合には投与経路により大きく異なるが、通常０．００５〜１０ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは０．０１〜１ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。これを１日１回〜数回に分けて投与すれば良い。
【００９４】
本発明の医薬組成物は他の抗肥満薬（抗肥満作用を有する化合物を含有する医薬組成物、肥満症や肥満症における体重管理等に用いることのできる薬剤）と組み合わせて用いることもできる。例えば、抗肥満作用を有する化合物を含有する医薬組成物を、本発明化合物と併用することにより、肥満症の予防および／または治療や肥満症における体重管理等に用いることができる。また、本発明化合物を含有する医薬組成物を、抗肥満作用を有する化合物を含有する医薬組成物と併用することにより、肥満症の予防および／または治療や肥満症における体重管理等に用いることができる。また、本発明の医薬組成物の投与療法は、食事療法、薬物療法、運動等と組み合わせて用いることもできる。
【００９５】
例えば、以下の方法も本発明の範囲内である。
本発明化合物またはその製薬上許容される塩と併用して、他の抗肥満作用を有する化合物を含有する医薬組成物を投与することを特徴とする、肥満もしくは肥満関連疾患の予防もしくは治療または肥満における体重管理の方法。
本発明化合物またはその製薬上許容される塩の投与による予防または治療を受けている患者に、他の抗肥満作用を有する化合物を含有する医薬組成物を投与することを特徴とする、肥満もしくは肥満関連疾患の予防もしくは治療または肥満における体重管理の方法。
【００９６】
本発明化合物の態様としては、以下の一般式（Ｖ）において、以下の基を有するものが挙げられる。
【化１２６】
0005590587.tif 000127
【表１】
0005590587.tif 000128
【表２】
0005590587.tif 000129
【表３】
0005590587.tif 000130
【表４】
0005590587.tif 000131
Ｒａ、ＸおよびＲｂの組み合わせが、以下の（Ｒａ、Ｘ、Ｒｂ）である化合物。
（Ｒａ、Ｘ、Ｒｂ）＝(Ra1, X1, Rb1),(Ra1, X1, Rb2),(Ra1, X1, Rb3),(Ra1, X1, Rb4),(Ra1, X1, Rb5),(Ra1, X1, Rb6),(Ra1, X1, Rb7),(Ra1, X1, Rb8),(Ra1, X1, Rb9),(Ra1, X1, Rb10),(Ra1, X1, Rb11),(Ra1, X1, Rb12),(Ra1, X1, Rb13),(Ra1, X1, Rb14),(Ra1, X1, Rb15),(Ra1, X1, Rb16),(Ra1, X1, Rb17),(Ra1, X1, Rb18),(Ra1, X1, Rb19),(Ra1, X1, Rb20),(Ra1, X1, Rb21),(Ra1, X1, Rb22),(Ra1, X1, Rb23),(Ra1, X1, Rb24),(Ra1, X1, Rb25),(Ra1, X1, Rb26),(Ra1, X1, Rb27),(Ra1, X2, Rb1),(Ra1, X2, Rb2),(Ra1, X2, Rb3),(Ra1, X2, Rb4),(Ra1, X2, Rb5),(Ra1, X2, Rb6),(Ra1, X2, Rb7),(Ra1, X2, Rb8),(Ra1, X2, Rb9),(Ra1, X2, Rb10),(Ra1, X2, Rb11),(Ra1, X2, Rb12),(Ra1, X2, Rb13),(Ra1, X2, Rb14),(Ra1, X2, Rb15),(Ra1, X2, Rb16),(Ra1, X2, Rb17),(Ra1, X2, Rb18),(Ra1, X2, Rb19),(Ra1, X2, Rb20),(Ra1, X2, Rb21),(Ra1, X2, Rb22),(Ra1, X2, Rb23),(Ra1, X2, Rb24),(Ra1, X2, Rb25),(Ra1, X2, Rb26),(Ra1, X2, Rb27),(Ra1, X3, Rb1),(Ra1, X3, Rb2),(Ra1, X3, Rb3),(Ra1, X3, Rb4),(Ra1, X3, Rb5),(Ra1, X3, Rb6),(Ra1, X3, Rb7),(Ra1, X3, Rb8),(Ra1, X3, Rb9),(Ra1, X3, Rb10),(Ra1, X3, Rb11),(Ra1, X3, Rb12),(Ra1, X3, Rb13),(Ra1, X3, Rb14),(Ra1, X3, Rb15),(Ra1, X3, Rb16),(Ra1, X3, Rb17),(Ra1, X3, Rb18),(Ra1, X3, Rb19),(Ra1, X3, Rb20),(Ra1, X3, Rb21),(Ra1, X3, Rb22),(Ra1, X3, Rb23),(Ra1, X3, Rb24),(Ra1, X3, Rb25),(Ra1, X3, Rb26),(Ra1, X3, Rb27),(Ra1, X4, Rb1),(Ra1, X4, Rb2),(Ra1, X4, Rb3),(Ra1, X4, Rb4),(Ra1, X4, Rb5),(Ra1, X4, Rb6),(Ra1, X4, Rb7),(Ra1, X4, Rb8),(Ra1, X4, Rb9),(Ra1, X4, Rb10),(Ra1, X4, Rb11),(Ra1, X4, Rb12),(Ra1, X4, Rb13),(Ra1, X4, Rb14),(Ra1, X4, Rb15),(Ra1, X4, Rb16),(Ra1, X4, Rb17),(Ra1, X4, Rb18),(Ra1, X4, Rb19),(Ra1, X4, Rb20),(Ra1, X4, Rb21),(Ra1, X4, Rb22),(Ra1, X4, Rb23),(Ra1, X4, Rb24),(Ra1, X4, Rb25),(Ra1, X4, Rb26),(Ra1, X4, Rb27),(Ra1, X5, Rb1),(Ra1, X5, Rb2),(Ra1, X5, Rb3),(Ra1, X5, Rb4),(Ra1, X5, Rb5),(Ra1, X5, Rb6),(Ra1, X5, Rb7),(Ra1, X5, Rb8),(Ra1, X5, Rb9),(Ra1, X5, Rb10),(Ra1, X5, Rb11),(Ra1, X5, Rb12),(Ra1, X5, Rb13),(Ra1, X5, Rb14),(Ra1, X5, Rb15),(Ra1, X5, Rb16),(Ra1, X5, Rb17),(Ra1, X5, Rb18),(Ra1, X5, Rb19),(Ra1, X5, Rb20),(Ra1, X5, Rb21),(Ra1, X5, Rb22),(Ra1, X5, Rb23),(Ra1, X5, Rb24),(Ra1, X5, Rb25),(Ra1, X5, Rb26),(Ra1, X5, Rb27),(Ra1, X6, Rb1),(Ra1, X6, Rb2),(Ra1, X6, Rb3),(Ra1, X6, Rb4),(Ra1, X6, Rb5),(Ra1, X6, Rb6),(Ra1, X6, Rb7),(Ra1, X6, Rb8),(Ra1, X6, Rb9),(Ra1, X6, Rb10),(Ra1, X6, Rb11),(Ra1, X6, Rb12),(Ra1, X6, Rb13),(Ra1, X6, Rb14),(Ra1, X6, Rb15),(Ra1, X6, Rb16),(Ra1, X6, Rb17),(Ra1, X6, Rb18),(Ra1, X6, Rb19),(Ra1, X6, Rb20),(Ra1, X6, Rb21),(Ra1, X6, Rb22),(Ra1, X6, Rb23),(Ra1, X6, Rb24),(Ra1, X6, Rb25),(Ra1, X6, Rb26),(Ra1, X6, Rb27),(Ra1, X7, Rb1),(Ra1, X7, Rb2),(Ra1, X7, Rb3),(Ra1, X7, Rb4),(Ra1, X7, Rb5),(Ra1, X7, Rb6),(Ra1, X7, Rb7),(Ra1, X7, Rb8),(Ra1, X7, Rb9),(Ra1, X7, Rb10),(Ra1, X7, Rb11),(Ra1, X7, Rb12),(Ra1, X7, Rb13),(Ra1, X7, Rb14),(Ra1, X7, Rb15),(Ra1, X7, Rb16),(Ra1, X7, Rb17),(Ra1, X7, Rb18),(Ra1, X7, Rb19),(Ra1, X7, Rb20),(Ra1, X7, Rb21),(Ra1, X7, Rb22),(Ra1, X7, Rb23),(Ra1, X7, Rb24),(Ra1, X7, Rb25),(Ra1, X7, Rb26),(Ra1, X7, Rb27),(Ra1, X8, Rb1),(Ra1, X8, Rb2),(Ra1, X8, Rb3),(Ra1, X8, Rb4),(Ra1, X8, Rb5),(Ra1, X8, Rb6),(Ra1, X8, Rb7),(Ra1, X8, Rb8),(Ra1, X8, Rb9),(Ra1, X8, Rb10),(Ra1, X8, Rb11),(Ra1, X8, Rb12),(Ra1, X8, Rb13),(Ra1, X8, Rb14),(Ra1, X8, Rb15),(Ra1, X8, Rb16),(Ra1, X8, Rb17),(Ra1, X8, Rb18),(Ra1, X8, Rb19),(Ra1, X8, Rb20),(Ra1, X8
, Rb21),(Ra1, X8, Rb22),(Ra1, X8, Rb23),(Ra1, X8, Rb24),(Ra1, X8, Rb25),(Ra1, X8, Rb26),(Ra1, X8, Rb27),(Ra1, X9, Rb1),(Ra1, X9, Rb2),(Ra1, X9, Rb3),(Ra1, X9, Rb4),(Ra1, X9, Rb5),(Ra1, X9, Rb6),(Ra1, X9, Rb7),(Ra1, X9, Rb8),(Ra1, X9, Rb9),(Ra1, X9, Rb10),(Ra1, X9, Rb11),(Ra1, X9, Rb12),(Ra1, X9, Rb13),(Ra1, X9, Rb14),(Ra1, X9, Rb15),(Ra1, X9, Rb16),(Ra1, X9, Rb17),(Ra1, X9, Rb18),(Ra1, X9, Rb19),(Ra1, X9, Rb20),(Ra1, X9, Rb21),(Ra1, X9, Rb22),(Ra1, X9, Rb23),(Ra1, X9, Rb24),(Ra1, X9, Rb25),(Ra1, X9, Rb26),(Ra1, X9, Rb27),(Ra1, X10, Rb1),(Ra1, X10, Rb2),(Ra1, X10, Rb3),(Ra1, X10, Rb4),(Ra1, X10, Rb5),(Ra1, X10, Rb6),(Ra1, X10, Rb7),(Ra1, X10, Rb8),(Ra1, X10, Rb9),(Ra1, X10, Rb10),(Ra1, X10, Rb11),(Ra1, X10, Rb12),(Ra1, X10, Rb13),(Ra1, X10, Rb14),(Ra1, X10, Rb15),(Ra1, X10, Rb16),(Ra1, X10, Rb17),(Ra1, X10, Rb18),(Ra1, X10, Rb19),(Ra1, X10, Rb20),(Ra1, X10, Rb21),(Ra1, X10, Rb22),(Ra1, X10, Rb23),(Ra1, X10, Rb24),(Ra1, X10, Rb25),(Ra1, X10, Rb26),(Ra1, X10, Rb27),(Ra1, X11, Rb1),(Ra1, X11, Rb2),(Ra1, X11, Rb3),(Ra1, X11, Rb4),(Ra1, X11, Rb5),(Ra1, X11, Rb6),(Ra1, X11, Rb7),(Ra1, X11, Rb8),(Ra1, X11, Rb9),(Ra1, X11, Rb10),(Ra1, X11, Rb11),(Ra1, X11, Rb12),(Ra1, X11, Rb13),(Ra1, X11, Rb14),(Ra1, X11, Rb15),(Ra1, X11, Rb16),(Ra1, X11, Rb17),(Ra1, X11, Rb18),(Ra1, X11, Rb19),(Ra1, X11, Rb20),(Ra1, X11, Rb21),(Ra1, X11, Rb22),(Ra1, X11, Rb23),(Ra1, X11, Rb24),(Ra1, X11, Rb25),(Ra1, X11, Rb26),(Ra1, X11, Rb27),(Ra1, X12, Rb1),(Ra1, X12, Rb2),(Ra1, X12, Rb3),(Ra1, X12, Rb4),(Ra1, X12, Rb5),(Ra1, X12, Rb6),(Ra1, X12, Rb7),(Ra1, X12, Rb8),(Ra1, X12, Rb9),(Ra1, X12, Rb10),(Ra1, X12, Rb11),(Ra1, X12, Rb12),(Ra1, X12, Rb13),(Ra1, X12, Rb14),(Ra1, X12, Rb15),(Ra1, X12, Rb16),(Ra1, X12, Rb17),(Ra1, X12, Rb18),(Ra1, X12, Rb19),(Ra1, X12, Rb20),(Ra1, X12, Rb21),(Ra1, X12, Rb22),(Ra1, X12, Rb23),(Ra1, X12, Rb24),(Ra1, X12, Rb25),(Ra1, X12, Rb26),(Ra1, X12, Rb27),(Ra1, X13, Rb1),(Ra1, X13, Rb2),(Ra1, X13, Rb3),(Ra1, X13, Rb4),(Ra1, X13, Rb5),(Ra1, X13, Rb6),(Ra1, X13, Rb7),(Ra1, X13, Rb8),(Ra1, X13, Rb9),(Ra1, X13, Rb10),(Ra1, X13, Rb11),(Ra1, X13, Rb12),(Ra1, X13, Rb13),(Ra1, X13, Rb14),(Ra1, X13, Rb15),(Ra1, X13, Rb16),(Ra1, X13, Rb17),(Ra1, X13, Rb18),(Ra1, X13, Rb19),(Ra1, X13, Rb20),(Ra1, X13, Rb21),(Ra1, X13, Rb22),(Ra1, X13, Rb23),(Ra1, X13, Rb24),(Ra1, X13, Rb25),(Ra1, X13, Rb26),(Ra1, X13, Rb27),(Ra2, X1, Rb1),(Ra2, X1, Rb2),(Ra2, X1, Rb3),(Ra2, X1, Rb4),(Ra2, X1, Rb5),(Ra2, X1, Rb6),(Ra2, X1, Rb7),(Ra2, X1, Rb8),(Ra2, X1, Rb9),(Ra2, X1, Rb10),(Ra2, X1, Rb11),(Ra2, X1, Rb12),(Ra2, X1, Rb13),(Ra2, X1, Rb14),(Ra2, X1, Rb15),(Ra2, X1, Rb16),(Ra2, X1, Rb17),(Ra2, X1, Rb18),(Ra2, X1, Rb19),(Ra2, X1, Rb20),(Ra2, X1, Rb21),(Ra2, X1, Rb22),(Ra2, X1, Rb23),(Ra2, X1, Rb24),(Ra2, X1, Rb25),(Ra2, X1, Rb26),(Ra2, X1, Rb27),(Ra2, X2, Rb1),(Ra2, X2, Rb2),(Ra2, X2, Rb3),(Ra2, X2, Rb4),(Ra2, X2, Rb5),(Ra2, X2, Rb6),(Ra2, X2, Rb7),(Ra2, X2, Rb8),(Ra2, X2, Rb9),(Ra2, X2, Rb10),(Ra2, X2, Rb11),(Ra2, X2, Rb12),(Ra2, X2, Rb13),(Ra2, X2, Rb14),(Ra2, X2, Rb15),(Ra2, X2, Rb16),(Ra2, X2, Rb17),(Ra2, X2, Rb18),(Ra2, X2, Rb19),(Ra2, X2, Rb20),(Ra2, X2, Rb21),(Ra2, X2, Rb22),(Ra2, X2, Rb23),(Ra2, X2, Rb24),(Ra2, X2, Rb25),(Ra2, X2, Rb26),(Ra2, X2, Rb27),(Ra2, X3, Rb1),(Ra2, X3, Rb2),(Ra2, X3, Rb3),(Ra2, X3, Rb4),(Ra2, X3, Rb5),(Ra2, X3, Rb6),(Ra2, X3, Rb7),(Ra2, X3, Rb8),(Ra2, X3, Rb9),(Ra2, X3, Rb10),(Ra2, X3, Rb11),(Ra2, X3, Rb12),(Ra2, X3, Rb13
),(Ra2, X3, Rb14),(Ra2, X3, Rb15),(Ra2, X3, Rb16),(Ra2, X3, Rb17),(Ra2, X3, Rb18),(Ra2, X3, Rb19),(Ra2, X3, Rb20),(Ra2, X3, Rb21),(Ra2, X3, Rb22),(Ra2, X3, Rb23),(Ra2, X3, Rb24),(Ra2, X3, Rb25),(Ra2, X3, Rb26),(Ra2, X3, Rb27),(Ra2, X4, Rb1),(Ra2, X4, Rb2),(Ra2, X4, Rb3),(Ra2, X4, Rb4),(Ra2, X4, Rb5),(Ra2, X4, Rb6),(Ra2, X4, Rb7),(Ra2, X4, Rb8),(Ra2, X4, Rb9),(Ra2, X4, Rb10),(Ra2, X4, Rb11),(Ra2, X4, Rb12),(Ra2, X4, Rb13),(Ra2, X4, Rb14),(Ra2, X4, Rb15),(Ra2, X4, Rb16),(Ra2, X4, Rb17),(Ra2, X4, Rb18),(Ra2, X4, Rb19),(Ra2, X4, Rb20),(Ra2, X4, Rb21),(Ra2, X4, Rb22),(Ra2, X4, Rb23),(Ra2, X4, Rb24),(Ra2, X4, Rb25),(Ra2, X4, Rb26),(Ra2, X4, Rb27),(Ra2, X5, Rb1),(Ra2, X5, Rb2),(Ra2, X5, Rb3),(Ra2, X5, Rb4),(Ra2, X5, Rb5),(Ra2, X5, Rb6),(Ra2, X5, Rb7),(Ra2, X5, Rb8),(Ra2, X5, Rb9),(Ra2, X5, Rb10),(Ra2, X5, Rb11),(Ra2, X5, Rb12),(Ra2, X5, Rb13),(Ra2, X5, Rb14),(Ra2, X5, Rb15),(Ra2, X5, Rb16),(Ra2, X5, Rb17),(Ra2, X5, Rb18),(Ra2, X5, Rb19),(Ra2, X5, Rb20),(Ra2, X5, Rb21),(Ra2, X5, Rb22),(Ra2, X5, Rb23),(Ra2, X5, Rb24),(Ra2, X5, Rb25),(Ra2, X5, Rb26),(Ra2, X5, Rb27),(Ra2, X6, Rb1),(Ra2, X6, Rb2),(Ra2, X6, Rb3),(Ra2, X6, Rb4),(Ra2, X6, Rb5),(Ra2, X6, Rb6),(Ra2, X6, Rb7),(Ra2, X6, Rb8),(Ra2, X6, Rb9),(Ra2, X6, Rb10),(Ra2, X6, Rb11),(Ra2, X6, Rb12),(Ra2, X6, Rb13),(Ra2, X6, Rb14),(Ra2, X6, Rb15),(Ra2, X6, Rb16),(Ra2, X6, Rb17),(Ra2, X6, Rb18),(Ra2, X6, Rb19),(Ra2, X6, Rb20),(Ra2, X6, Rb21),(Ra2, X6, Rb22),(Ra2, X6, Rb23),(Ra2, X6, Rb24),(Ra2, X6, Rb25),(Ra2, X6, Rb26),(Ra2, X6, Rb27),(Ra2, X7, Rb1),(Ra2, X7, Rb2),(Ra2, X7, Rb3),(Ra2, X7, Rb4),(Ra2, X7, Rb5),(Ra2, X7, Rb6),(Ra2, X7, Rb7),(Ra2, X7, Rb8),(Ra2, X7, Rb9),(Ra2, X7, Rb10),(Ra2, X7, Rb11),(Ra2, X7, Rb12),(Ra2, X7, Rb13),(Ra2, X7, Rb14),(Ra2, X7, Rb15),(Ra2, X7, Rb16),(Ra2, X7, Rb17),(Ra2, X7, Rb18),(Ra2, X7, Rb19),(Ra2, X7, Rb20),(Ra2, X7, Rb21),(Ra2, X7, Rb22),(Ra2, X7, Rb23),(Ra2, X7, Rb24),(Ra2, X7, Rb25),(Ra2, X7, Rb26),(Ra2, X7, Rb27),(Ra2, X8, Rb1),(Ra2, X8, Rb2),(Ra2, X8, Rb3),(Ra2, X8, Rb4),(Ra2, X8, Rb5),(Ra2, X8, Rb6),(Ra2, X8, Rb7),(Ra2, X8, Rb8),(Ra2, X8, Rb9),(Ra2, X8, Rb10),(Ra2, X8, Rb11),(Ra2, X8, Rb12),(Ra2, X8, Rb13),(Ra2, X8, Rb14),(Ra2, X8, Rb15),(Ra2, X8, Rb16),(Ra2, X8, Rb17),(Ra2, X8, Rb18),(Ra2, X8, Rb19),(Ra2, X8, Rb20),(Ra2, X8, Rb21),(Ra2, X8, Rb22),(Ra2, X8, Rb23),(Ra2, X8, Rb24),(Ra2, X8, Rb25),(Ra2, X8, Rb26),(Ra2, X8, Rb27),(Ra2, X9, Rb1),(Ra2, X9, Rb2),(Ra2, X9, Rb3),(Ra2, X9, Rb4),(Ra2, X9, Rb5),(Ra2, X9, Rb6),(Ra2, X9, Rb7),(Ra2, X9, Rb8),(Ra2, X9, Rb9),(Ra2, X9, Rb10),(Ra2, X9, Rb11),(Ra2, X9, Rb12),(Ra2, X9, Rb13),(Ra2, X9, Rb14),(Ra2, X9, Rb15),(Ra2, X9, Rb16),(Ra2, X9, Rb17),(Ra2, X9, Rb18),(Ra2, X9, Rb19),(Ra2, X9, Rb20),(Ra2, X9, Rb21),(Ra2, X9, Rb22),(Ra2, X9, Rb23),(Ra2, X9, Rb24),(Ra2, X9, Rb25),(Ra2, X9, Rb26),(Ra2, X9, Rb27),(Ra2, X10, Rb1),(Ra2, X10, Rb2),(Ra2, X10, Rb3),(Ra2, X10, Rb4),(Ra2, X10, Rb5),(Ra2, X10, Rb6),(Ra2, X10, Rb7),(Ra2, X10, Rb8),(Ra2, X10, Rb9),(Ra2, X10, Rb10),(Ra2, X10, Rb11),(Ra2, X10, Rb12),(Ra2, X10, Rb13),(Ra2, X10, Rb14),(Ra2, X10, Rb15),(Ra2, X10, Rb16),(Ra2, X10, Rb17),(Ra2, X10, Rb18),(Ra2, X10, Rb19),(Ra2, X10, Rb20),(Ra2, X10, Rb21),(Ra2, X10, Rb22),(Ra2, X10, Rb23),(Ra2, X10, Rb24),(Ra2, X10, Rb25),(Ra2, X10, Rb26),(Ra2, X10, Rb27),(Ra2, X11, Rb1),(Ra2, X11, Rb2),(Ra2, X11, Rb3),(Ra2, X11, Rb4),(Ra2, X11, Rb5),(Ra2, X11, Rb6),(Ra2, X11, R
b7),(Ra2, X11, Rb8),(Ra2, X11, Rb9),(Ra2, X11, Rb10),(Ra2, X11, Rb11),(Ra2, X11, Rb12),(Ra2, X11, Rb13),(Ra2, X11, Rb14),(Ra2, X11, Rb15),(Ra2, X11, Rb16),(Ra2, X11, Rb17),(Ra2, X11, Rb18),(Ra2, X11, Rb19),(Ra2, X11, Rb20),(Ra2, X11, Rb21),(Ra2, X11, Rb22),(Ra2, X11, Rb23),(Ra2, X11, Rb24),(Ra2, X11, Rb25),(Ra2, X11, Rb26),(Ra2, X11, Rb27),(Ra2, X12, Rb1),(Ra2, X12, Rb2),(Ra2, X12, Rb3),(Ra2, X12, Rb4),(Ra2, X12, Rb5),(Ra2, X12, Rb6),(Ra2, X12, Rb7),(Ra2, X12, Rb8),(Ra2, X12, Rb9),(Ra2, X12, Rb10),(Ra2, X12, Rb11),(Ra2, X12, Rb12),(Ra2, X12, Rb13),(Ra2, X12, Rb14),(Ra2, X12, Rb15),(Ra2, X12, Rb16),(Ra2, X12, Rb17),(Ra2, X12, Rb18),(Ra2, X12, Rb19),(Ra2, X12, Rb20),(Ra2, X12, Rb21),(Ra2, X12, Rb22),(Ra2, X12, Rb23),(Ra2, X12, Rb24),(Ra2, X12, Rb25),(Ra2, X12, Rb26),(Ra2, X12, Rb27),(Ra2, X13, Rb1),(Ra2, X13, Rb2),(Ra2, X13, Rb3),(Ra2, X13, Rb4),(Ra2, X13, Rb5),(Ra2, X13, Rb6),(Ra2, X13, Rb7),(Ra2, X13, Rb8),(Ra2, X13, Rb9),(Ra2, X13, Rb10),(Ra2, X13, Rb11),(Ra2, X13, Rb12),(Ra2, X13, Rb13),(Ra2, X13, Rb14),(Ra2, X13, Rb15),(Ra2, X13, Rb16),(Ra2, X13, Rb17),(Ra2, X13, Rb18),(Ra2, X13, Rb19),(Ra2, X13, Rb20),(Ra2, X13, Rb21),(Ra2, X13, Rb22),(Ra2, X13, Rb23),(Ra2, X13, Rb24),(Ra2, X13, Rb25),(Ra2, X13, Rb26),(Ra2, X13, Rb27),(Ra3, X1, Rb1),(Ra3, X1, Rb2),(Ra3, X1, Rb3),(Ra3, X1, Rb4),(Ra3, X1, Rb5),(Ra3, X1, Rb6),(Ra3, X1, Rb7),(Ra3, X1, Rb8),(Ra3, X1, Rb9),(Ra3, X1, Rb10),(Ra3, X1, Rb11),(Ra3, X1, Rb12),(Ra3, X1, Rb13),(Ra3, X1, Rb14),(Ra3, X1, Rb15),(Ra3, X1, Rb16),(Ra3, X1, Rb17),(Ra3, X1, Rb18),(Ra3, X1, Rb19),(Ra3, X1, Rb20),(Ra3, X1, Rb21),(Ra3, X1, Rb22),(Ra3, X1, Rb23),(Ra3, X1, Rb24),(Ra3, X1, Rb25),(Ra3, X1, Rb26),(Ra3, X1, Rb27),(Ra3, X2, Rb1),(Ra3, X2, Rb2),(Ra3, X2, Rb3),(Ra3, X2, Rb4),(Ra3, X2, Rb5),(Ra3, X2, Rb6),(Ra3, X2, Rb7),(Ra3, X2, Rb8),(Ra3, X2, Rb9),(Ra3, X2, Rb10),(Ra3, X2, Rb11),(Ra3, X2, Rb12),(Ra3, X2, Rb13),(Ra3, X2, Rb14),(Ra3, X2, Rb15),(Ra3, X2, Rb16),(Ra3, X2, Rb17),(Ra3, X2, Rb18),(Ra3, X2, Rb19),(Ra3, X2, Rb20),(Ra3, X2, Rb21),(Ra3, X2, Rb22),(Ra3, X2, Rb23),(Ra3, X2, Rb24),(Ra3, X2, Rb25),(Ra3, X2, Rb26),(Ra3, X2, Rb27),(Ra3, X3, Rb1),(Ra3, X3, Rb2),(Ra3, X3, Rb3),(Ra3, X3, Rb4),(Ra3, X3, Rb5),(Ra3, X3, Rb6),(Ra3, X3, Rb7),(Ra3, X3, Rb8),(Ra3, X3, Rb9),(Ra3, X3, Rb10),(Ra3, X3, Rb11),(Ra3, X3, Rb12),(Ra3, X3, Rb13),(Ra3, X3, Rb14),(Ra3, X3, Rb15),(Ra3, X3, Rb16),(Ra3, X3, Rb17),(Ra3, X3, Rb18),(Ra3, X3, Rb19),(Ra3, X3, Rb20),(Ra3, X3, Rb21),(Ra3, X3, Rb22),(Ra3, X3, Rb23),(Ra3, X3, Rb24),(Ra3, X3, Rb25),(Ra3, X3, Rb26),(Ra3, X3, Rb27),(Ra3, X4, Rb1),(Ra3, X4, Rb2),(Ra3, X4, Rb3),(Ra3, X4, Rb4),(Ra3, X4, Rb5),(Ra3, X4, Rb6),(Ra3, X4, Rb7),(Ra3, X4, Rb8),(Ra3, X4, Rb9),(Ra3, X4, Rb10),(Ra3, X4, Rb11),(Ra3, X4, Rb12),(Ra3, X4, Rb13),(Ra3, X4, Rb14),(Ra3, X4, Rb15),(Ra3, X4, Rb16),(Ra3, X4, Rb17),(Ra3, X4, Rb18),(Ra3, X4, Rb19),(Ra3, X4, Rb20),(Ra3, X4, Rb21),(Ra3, X4, Rb22),(Ra3, X4, Rb23),(Ra3, X4, Rb24),(Ra3, X4, Rb25),(Ra3, X4, Rb26),(Ra3, X4, Rb27),(Ra3, X5, Rb1),(Ra3, X5, Rb2),(Ra3, X5, Rb3),(Ra3, X5, Rb4),(Ra3, X5, Rb5),(Ra3, X5, Rb6),(Ra3, X5, Rb7),(Ra3, X5, Rb8),(Ra3, X5, Rb9),(Ra3, X5, Rb10),(Ra3, X5, Rb11),(Ra3, X5, Rb12),(Ra3, X5, Rb13),(Ra3, X5, Rb14),(Ra3, X5, Rb15),(Ra3, X5, Rb16),(Ra3, X5, Rb17),(Ra3, X5, Rb18),(Ra3, X5, Rb19),(Ra3, X5, Rb20),(Ra3, X5, Rb21),(Ra3, X5, Rb22),(Ra3, X5, Rb23),(Ra3, X5, Rb24),(Ra3, X5, Rb25),(Ra3, X5, Rb26),(Ra3, X5
, Rb27),(Ra3, X6, Rb1),(Ra3, X6, Rb2),(Ra3, X6, Rb3),(Ra3, X6, Rb4),(Ra3, X6, Rb5),(Ra3, X6, Rb6),(Ra3, X6, Rb7),(Ra3, X6, Rb8),(Ra3, X6, Rb9),(Ra3, X6, Rb10),(Ra3, X6, Rb11),(Ra3, X6, Rb12),(Ra3, X6, Rb13),(Ra3, X6, Rb14),(Ra3, X6, Rb15),(Ra3, X6, Rb16),(Ra3, X6, Rb17),(Ra3, X6, Rb18),(Ra3, X6, Rb19),(Ra3, X6, Rb20),(Ra3, X6, Rb21),(Ra3, X6, Rb22),(Ra3, X6, Rb23),(Ra3, X6, Rb24),(Ra3, X6, Rb25),(Ra3, X6, Rb26),(Ra3, X6, Rb27),(Ra3, X7, Rb1),(Ra3, X7, Rb2),(Ra3, X7, Rb3),(Ra3, X7, Rb4),(Ra3, X7, Rb5),(Ra3, X7, Rb6),(Ra3, X7, Rb7),(Ra3, X7, Rb8),(Ra3, X7, Rb9),(Ra3, X7, Rb10),(Ra3, X7, Rb11),(Ra3, X7, Rb12),(Ra3, X7, Rb13),(Ra3, X7, Rb14),(Ra3, X7, Rb15),(Ra3, X7, Rb16),(Ra3, X7, Rb17),(Ra3, X7, Rb18),(Ra3, X7, Rb19),(Ra3, X7, Rb20),(Ra3, X7, Rb21),(Ra3, X7, Rb22),(Ra3, X7, Rb23),(Ra3, X7, Rb24),(Ra3, X7, Rb25),(Ra3, X7, Rb26),(Ra3, X7, Rb27),(Ra3, X8, Rb1),(Ra3, X8, Rb2),(Ra3, X8, Rb3),(Ra3, X8, Rb4),(Ra3, X8, Rb5),(Ra3, X8, Rb6),(Ra3, X8, Rb7),(Ra3, X8, Rb8),(Ra3, X8, Rb9),(Ra3, X8, Rb10),(Ra3, X8, Rb11),(Ra3, X8, Rb12),(Ra3, X8, Rb13),(Ra3, X8, Rb14),(Ra3, X8, Rb15),(Ra3, X8, Rb16),(Ra3, X8, Rb17),(Ra3, X8, Rb18),(Ra3, X8, Rb19),(Ra3, X8, Rb20),(Ra3, X8, Rb21),(Ra3, X8, Rb22),(Ra3, X8, Rb23),(Ra3, X8, Rb24),(Ra3, X8, Rb25),(Ra3, X8, Rb26),(Ra3, X8, Rb27),(Ra3, X9, Rb1),(Ra3, X9, Rb2),(Ra3, X9, Rb3),(Ra3, X9, Rb4),(Ra3, X9, Rb5),(Ra3, X9, Rb6),(Ra3, X9, Rb7),(Ra3, X9, Rb8),(Ra3, X9, Rb9),(Ra3, X9, Rb10),(Ra3, X9, Rb11),(Ra3, X9, Rb12),(Ra3, X9, Rb13),(Ra3, X9, Rb14),(Ra3, X9, Rb15),(Ra3, X9, Rb16),(Ra3, X9, Rb17),(Ra3, X9, Rb18),(Ra3, X9, Rb19),(Ra3, X9, Rb20),(Ra3, X9, Rb21),(Ra3, X9, Rb22),(Ra3, X9, Rb23),(Ra3, X9, Rb24),(Ra3, X9, Rb25),(Ra3, X9, Rb26),(Ra3, X9, Rb27),(Ra3, X10, Rb1),(Ra3, X10, Rb2),(Ra3, X10, Rb3),(Ra3, X10, Rb4),(Ra3, X10, Rb5),(Ra3, X10, Rb6),(Ra3, X10, Rb7),(Ra3, X10, Rb8),(Ra3, X10, Rb9),(Ra3, X10, Rb10),(Ra3, X10, Rb11),(Ra3, X10, Rb12),(Ra3, X10, Rb13),(Ra3, X10, Rb14),(Ra3, X10, Rb15),(Ra3, X10, Rb16),(Ra3, X10, Rb17),(Ra3, X10, Rb18),(Ra3, X10, Rb19),(Ra3, X10, Rb20),(Ra3, X10, Rb21),(Ra3, X10, Rb22),(Ra3, X10, Rb23),(Ra3, X10, Rb24),(Ra3, X10, Rb25),(Ra3, X10, Rb26),(Ra3, X10, Rb27),(Ra3, X11, Rb1),(Ra3, X11, Rb2),(Ra3, X11, Rb3),(Ra3, X11, Rb4),(Ra3, X11, Rb5),(Ra3, X11, Rb6),(Ra3, X11, Rb7),(Ra3, X11, Rb8),(Ra3, X11, Rb9),(Ra3, X11, Rb10),(Ra3, X11, Rb11),(Ra3, X11, Rb12),(Ra3, X11, Rb13),(Ra3, X11, Rb14),(Ra3, X11, Rb15),(Ra3, X11, Rb16),(Ra3, X11, Rb17),(Ra3, X11, Rb18),(Ra3, X11, Rb19),(Ra3, X11, Rb20),(Ra3, X11, Rb21),(Ra3, X11, Rb22),(Ra3, X11, Rb23),(Ra3, X11, Rb24),(Ra3, X11, Rb25),(Ra3, X11, Rb26),(Ra3, X11, Rb27),(Ra3, X12, Rb1),(Ra3, X12, Rb2),(Ra3, X12, Rb3),(Ra3, X12, Rb4),(Ra3, X12, Rb5),(Ra3, X12, Rb6),(Ra3, X12, Rb7),(Ra3, X12, Rb8),(Ra3, X12, Rb9),(Ra3, X12, Rb10),(Ra3, X12, Rb11),(Ra3, X12, Rb12),(Ra3, X12, Rb13),(Ra3, X12, Rb14),(Ra3, X12, Rb15),(Ra3, X12, Rb16),(Ra3, X12, Rb17),(Ra3, X12, Rb18),(Ra3, X12, Rb19),(Ra3, X12, Rb20),(Ra3, X12, Rb21),(Ra3, X12, Rb22),(Ra3, X12, Rb23),(Ra3, X12, Rb24),(Ra3, X12, Rb25),(Ra3, X12, Rb26),(Ra3, X12, Rb27),(Ra3, X13, Rb1),(Ra3, X13, Rb2),(Ra3, X13, Rb3),(Ra3, X13, Rb4),(Ra3, X13, Rb5),(Ra3, X13, Rb6),(Ra3, X13, Rb7),(Ra3, X13, Rb8),(Ra3, X13, Rb9),(Ra3, X13, Rb10),(Ra3, X13, Rb11),(Ra3, X13, Rb12),(Ra3, X13, Rb13),(Ra3, X13, Rb14),(Ra3, X13, Rb15),(Ra3, X13, Rb16),(Ra3, X13, Rb17),(Ra3, X13, Rb18),(Ra3, X13, Rb19),(R
a3, X13, Rb20),(Ra3, X13, Rb21),(Ra3, X13, Rb22),(Ra3, X13, Rb23),(Ra3, X13, Rb24),(Ra3, X13, Rb25),(Ra3, X13, Rb26),(Ra3, X13, Rb27),(Ra4, X1, Rb1),(Ra4, X1, Rb2),(Ra4, X1, Rb3),(Ra4, X1, Rb4),(Ra4, X1, Rb5),(Ra4, X1, Rb6),(Ra4, X1, Rb7),(Ra4, X1, Rb8),(Ra4, X1, Rb9),(Ra4, X1, Rb10),(Ra4, X1, Rb11),(Ra4, X1, Rb12),(Ra4, X1, Rb13),(Ra4, X1, Rb14),(Ra4, X1, Rb15),(Ra4, X1, Rb16),(Ra4, X1, Rb17),(Ra4, X1, Rb18),(Ra4, X1, Rb19),(Ra4, X1, Rb20),(Ra4, X1, Rb21),(Ra4, X1, Rb22),(Ra4, X1, Rb23),(Ra4, X1, Rb24),(Ra4, X1, Rb25),(Ra4, X1, Rb26),(Ra4, X1, Rb27),(Ra4, X2, Rb1),(Ra4, X2, Rb2),(Ra4, X2, Rb3),(Ra4, X2, Rb4),(Ra4, X2, Rb5),(Ra4, X2, Rb6),(Ra4, X2, Rb7),(Ra4, X2, Rb8),(Ra4, X2, Rb9),(Ra4, X2, Rb10),(Ra4, X2, Rb11),(Ra4, X2, Rb12),(Ra4, X2, Rb13),(Ra4, X2, Rb14),(Ra4, X2, Rb15),(Ra4, X2, Rb16),(Ra4, X2, Rb17),(Ra4, X2, Rb18),(Ra4, X2, Rb19),(Ra4, X2, Rb20),(Ra4, X2, Rb21),(Ra4, X2, Rb22),(Ra4, X2, Rb23),(Ra4, X2, Rb24),(Ra4, X2, Rb25),(Ra4, X2, Rb26),(Ra4, X2, Rb27),(Ra4, X3, Rb1),(Ra4, X3, Rb2),(Ra4, X3, Rb3),(Ra4, X3, Rb4),(Ra4, X3, Rb5),(Ra4, X3, Rb6),(Ra4, X3, Rb7),(Ra4, X3, Rb8),(Ra4, X3, Rb9),(Ra4, X3, Rb10),(Ra4, X3, Rb11),(Ra4, X3, Rb12),(Ra4, X3, Rb13),(Ra4, X3, Rb14),(Ra4, X3, Rb15),(Ra4, X3, Rb16),(Ra4, X3, Rb17),(Ra4, X3, Rb18),(Ra4, X3, Rb19),(Ra4, X3, Rb20),(Ra4, X3, Rb21),(Ra4, X3, Rb22),(Ra4, X3, Rb23),(Ra4, X3, Rb24),(Ra4, X3, Rb25),(Ra4, X3, Rb26),(Ra4, X3, Rb27),(Ra4, X4, Rb1),(Ra4, X4, Rb2),(Ra4, X4, Rb3),(Ra4, X4, Rb4),(Ra4, X4, Rb5),(Ra4, X4, Rb6),(Ra4, X4, Rb7),(Ra4, X4, Rb8),(Ra4, X4, Rb9),(Ra4, X4, Rb10),(Ra4, X4, Rb11),(Ra4, X4, Rb12),(Ra4, X4, Rb13),(Ra4, X4, Rb14),(Ra4, X4, Rb15),(Ra4, X4, Rb16),(Ra4, X4, Rb17),(Ra4, X4, Rb18),(Ra4, X4, Rb19),(Ra4, X4, Rb20),(Ra4, X4, Rb21),(Ra4, X4, Rb22),(Ra4, X4, Rb23),(Ra4, X4, Rb24),(Ra4, X4, Rb25),(Ra4, X4, Rb26),(Ra4, X4, Rb27),(Ra4, X5, Rb1),(Ra4, X5, Rb2),(Ra4, X5, Rb3),(Ra4, X5, Rb4),(Ra4, X5, Rb5),(Ra4, X5, Rb6),(Ra4, X5, Rb7),(Ra4, X5, Rb8),(Ra4, X5, Rb9),(Ra4, X5, Rb10),(Ra4, X5, Rb11),(Ra4, X5, Rb12),(Ra4, X5, Rb13),(Ra4, X5, Rb14),(Ra4, X5, Rb15),(Ra4, X5, Rb16),(Ra4, X5, Rb17),(Ra4, X5, Rb18),(Ra4, X5, Rb19),(Ra4, X5, Rb20),(Ra4, X5, Rb21),(Ra4, X5, Rb22),(Ra4, X5, Rb23),(Ra4, X5, Rb24),(Ra4, X5, Rb25),(Ra4, X5, Rb26),(Ra4, X5, Rb27),(Ra4, X6, Rb1),(Ra4, X6, Rb2),(Ra4, X6, Rb3),(Ra4, X6, Rb4),(Ra4, X6, Rb5),(Ra4, X6, Rb6),(Ra4, X6, Rb7),(Ra4, X6, Rb8),(Ra4, X6, Rb9),(Ra4, X6, Rb10),(Ra4, X6, Rb11),(Ra4, X6, Rb12),(Ra4, X6, Rb13),(Ra4, X6, Rb14),(Ra4, X6, Rb15),(Ra4, X6, Rb16),(Ra4, X6, Rb17),(Ra4, X6, Rb18),(Ra4, X6, Rb19),(Ra4, X6, Rb20),(Ra4, X6, Rb21),(Ra4, X6, Rb22),(Ra4, X6, Rb23),(Ra4, X6, Rb24),(Ra4, X6, Rb25),(Ra4, X6, Rb26),(Ra4, X6, Rb27),(Ra4, X7, Rb1),(Ra4, X7, Rb2),(Ra4, X7, Rb3),(Ra4, X7, Rb4),(Ra4, X7, Rb5),(Ra4, X7, Rb6),(Ra4, X7, Rb7),(Ra4, X7, Rb8),(Ra4, X7, Rb9),(Ra4, X7, Rb10),(Ra4, X7, Rb11),(Ra4, X7, Rb12),(Ra4, X7, Rb13),(Ra4, X7, Rb14),(Ra4, X7, Rb15),(Ra4, X7, Rb16),(Ra4, X7, Rb17),(Ra4, X7, Rb18),(Ra4, X7, Rb19),(Ra4, X7, Rb20),(Ra4, X7, Rb21),(Ra4, X7, Rb22),(Ra4, X7, Rb23),(Ra4, X7, Rb24),(Ra4, X7, Rb25),(Ra4, X7, Rb26),(Ra4, X7, Rb27),(Ra4, X8, Rb1),(Ra4, X8, Rb2),(Ra4, X8, Rb3),(Ra4, X8, Rb4),(Ra4, X8, Rb5),(Ra4, X8, Rb6),(Ra4, X8, Rb7),(Ra4, X8, Rb8),(Ra4, X8, Rb9),(Ra4, X8, Rb10),(Ra4, X8, Rb11),(Ra4, X8, Rb12),(Ra4, X8, Rb13),(Ra4, 
X8, Rb14),(Ra4, X8, Rb15),(Ra4, X8, Rb16),(Ra4, X8, Rb17),(Ra4, X8, Rb18),(Ra4, X8, Rb19),(Ra4, X8, Rb20),(Ra4, X8, Rb21),(Ra4, X8, Rb22),(Ra4, X8, Rb23),(Ra4, X8, Rb24),(Ra4, X8, Rb25),(Ra4, X8, Rb26),(Ra4, X8, Rb27),(Ra4, X9, Rb1),(Ra4, X9, Rb2),(Ra4, X9, Rb3),(Ra4, X9, Rb4),(Ra4, X9, Rb5),(Ra4, X9, Rb6),(Ra4, X9, Rb7),(Ra4, X9, Rb8),(Ra4, X9, Rb9),(Ra4, X9, Rb10),(Ra4, X9, Rb11),(Ra4, X9, Rb12),(Ra4, X9, Rb13),(Ra4, X9, Rb14),(Ra4, X9, Rb15),(Ra4, X9, Rb16),(Ra4, X9, Rb17),(Ra4, X9, Rb18),(Ra4, X9, Rb19),(Ra4, X9, Rb20),(Ra4, X9, Rb21),(Ra4, X9, Rb22),(Ra4, X9, Rb23),(Ra4, X9, Rb24),(Ra4, X9, Rb25),(Ra4, X9, Rb26),(Ra4, X9, Rb27),(Ra4, X10, Rb1),(Ra4, X10, Rb2),(Ra4, X10, Rb3),(Ra4, X10, Rb4),(Ra4, X10, Rb5),(Ra4, X10, Rb6),(Ra4, X10, Rb7),(Ra4, X10, Rb8),(Ra4, X10, Rb9),(Ra4, X10, Rb10),(Ra4, X10, Rb11),(Ra4, X10, Rb12),(Ra4, X10, Rb13),(Ra4, X10, Rb14),(Ra4, X10, Rb15),(Ra4, X10, Rb16),(Ra4, X10, Rb17),(Ra4, X10, Rb18),(Ra4, X10, Rb19),(Ra4, X10, Rb20),(Ra4, X10, Rb21),(Ra4, X10, Rb22),(Ra4, X10, Rb23),(Ra4, X10, Rb24),(Ra4, X10, Rb25),(Ra4, X10, Rb26),(Ra4, X10, Rb27),(Ra4, X11, Rb1),(Ra4, X11, Rb2),(Ra4, X11, Rb3),(Ra4, X11, Rb4),(Ra4, X11, Rb5),(Ra4, X11, Rb6),(Ra4, X11, Rb7),(Ra4, X11, Rb8),(Ra4, X11, Rb9),(Ra4, X11, Rb10),(Ra4, X11, Rb11),(Ra4, X11, Rb12),(Ra4, X11, Rb13),(Ra4, X11, Rb14),(Ra4, X11, Rb15),(Ra4, X11, Rb16),(Ra4, X11, Rb17),(Ra4, X11, Rb18),(Ra4, X11, Rb19),(Ra4, X11, Rb20),(Ra4, X11, Rb21),(Ra4, X11, Rb22),(Ra4, X11, Rb23),(Ra4, X11, Rb24),(Ra4, X11, Rb25),(Ra4, X11, Rb26),(Ra4, X11, Rb27),(Ra4, X12, Rb1),(Ra4, X12, Rb2),(Ra4, X12, Rb3),(Ra4, X12, Rb4),(Ra4, X12, Rb5),(Ra4, X12, Rb6),(Ra4, X12, Rb7),(Ra4, X12, Rb8),(Ra4, X12, Rb9),(Ra4, X12, Rb10),(Ra4, X12, Rb11),(Ra4, X12, Rb12),(Ra4, X12, Rb13),(Ra4, X12, Rb14),(Ra4, X12, Rb15),(Ra4, X12, Rb16),(Ra4, X12, Rb17),(Ra4, X12, Rb18),(Ra4, X12, Rb19),(Ra4, X12, Rb20),(Ra4, X12, Rb21),(Ra4, X12, Rb22),(Ra4, X12, Rb23),(Ra4, X12, Rb24),(Ra4, X12, Rb25),(Ra4, X12, Rb26),(Ra4, X12, Rb27),(Ra4, X13, Rb1),(Ra4, X13, Rb2),(Ra4, X13, Rb3),(Ra4, X13, Rb4),(Ra4, X13, Rb5),(Ra4, X13, Rb6),(Ra4, X13, Rb7),(Ra4, X13, Rb8),(Ra4, X13, Rb9),(Ra4, X13, Rb10),(Ra4, X13, Rb11),(Ra4, X13, Rb12),(Ra4, X13, Rb13),(Ra4, X13, Rb14),(Ra4, X13, Rb15),(Ra4, X13, Rb16),(Ra4, X13, Rb17),(Ra4, X13, Rb18),(Ra4, X13, Rb19),(Ra4, X13, Rb20),(Ra4, X13, Rb21),(Ra4, X13, Rb22),(Ra4, X13, Rb23),(Ra4, X13, Rb24),(Ra4, X13, Rb25),(Ra4, X13, Rb26),(Ra4, X13, Rb27),(Ra5, X1, Rb1),(Ra5, X1, Rb2),(Ra5, X1, Rb3),(Ra5, X1, Rb4),(Ra5, X1, Rb5),(Ra5, X1, Rb6),(Ra5, X1, Rb7),(Ra5, X1, Rb8),(Ra5, X1, Rb9),(Ra5, X1, Rb10),(Ra5, X1, Rb11),(Ra5, X1, Rb12),(Ra5, X1, Rb13),(Ra5, X1, Rb14),(Ra5, X1, Rb15),(Ra5, X1, Rb16),(Ra5, X1, Rb17),(Ra5, X1, Rb18),(Ra5, X1, Rb19),(Ra5, X1, Rb20),(Ra5, X1, Rb21),(Ra5, X1, Rb22),(Ra5, X1, Rb23),(Ra5, X1, Rb24),(Ra5, X1, Rb25),(Ra5, X1, Rb26),(Ra5, X1, Rb27),(Ra5, X2, Rb1),(Ra5, X2, Rb2),(Ra5, X2, Rb3),(Ra5, X2, Rb4),(Ra5, X2, Rb5),(Ra5, X2, Rb6),(Ra5, X2, Rb7),(Ra5, X2, Rb8),(Ra5, X2, Rb9),(Ra5, X2, Rb10),(Ra5, X2, Rb11),(Ra5, X2, Rb12),(Ra5, X2, Rb13),(Ra5, X2, Rb14),(Ra5, X2, Rb15),(Ra5, X2, Rb16),(Ra5, X2, Rb17),(Ra5, X2, Rb18),(Ra5, X2, Rb19),(Ra5, X2, Rb20),(Ra5, X2, Rb21),(Ra5, X2, Rb22),(Ra5, X2, Rb23),(Ra5, X2, Rb24),(Ra5, X2, Rb25),(Ra5, X2, Rb26),(Ra5, X2, Rb27),(Ra5, X3, Rb1),(Ra5, X3, Rb2),(Ra5, X3, Rb3),(Ra5, X3, Rb4),(Ra5, X3, Rb5),(Ra5, X3
, Rb6),(Ra5, X3, Rb7),(Ra5, X3, Rb8),(Ra5, X3, Rb9),(Ra5, X3, Rb10),(Ra5, X3, Rb11),(Ra5, X3, Rb12),(Ra5, X3, Rb13),(Ra5, X3, Rb14),(Ra5, X3, Rb15),(Ra5, X3, Rb16),(Ra5, X3, Rb17),(Ra5, X3, Rb18),(Ra5, X3, Rb19),(Ra5, X3, Rb20),(Ra5, X3, Rb21),(Ra5, X3, Rb22),(Ra5, X3, Rb23),(Ra5, X3, Rb24),(Ra5, X3, Rb25),(Ra5, X3, Rb26),(Ra5, X3, Rb27),(Ra5, X4, Rb1),(Ra5, X4, Rb2),(Ra5, X4, Rb3),(Ra5, X4, Rb4),(Ra5, X4, Rb5),(Ra5, X4, Rb6),(Ra5, X4, Rb7),(Ra5, X4, Rb8),(Ra5, X4, Rb9),(Ra5, X4, Rb10),(Ra5, X4, Rb11),(Ra5, X4, Rb12),(Ra5, X4, Rb13),(Ra5, X4, Rb14),(Ra5, X4, Rb15),(Ra5, X4, Rb16),(Ra5, X4, Rb17),(Ra5, X4, Rb18),(Ra5, X4, Rb19),(Ra5, X4, Rb20),(Ra5, X4, Rb21),(Ra5, X4, Rb22),(Ra5, X4, Rb23),(Ra5, X4, Rb24),(Ra5, X4, Rb25),(Ra5, X4, Rb26),(Ra5, X4, Rb27),(Ra5, X5, Rb1),(Ra5, X5, Rb2),(Ra5, X5, Rb3),(Ra5, X5, Rb4),(Ra5, X5, Rb5),(Ra5, X5, Rb6),(Ra5, X5, Rb7),(Ra5, X5, Rb8),(Ra5, X5, Rb9),(Ra5, X5, Rb10),(Ra5, X5, Rb11),(Ra5, X5, Rb12),(Ra5, X5, Rb13),(Ra5, X5, Rb14),(Ra5, X5, Rb15),(Ra5, X5, Rb16),(Ra5, X5, Rb17),(Ra5, X5, Rb18),(Ra5, X5, Rb19),(Ra5, X5, Rb20),(Ra5, X5, Rb21),(Ra5, X5, Rb22),(Ra5, X5, Rb23),(Ra5, X5, Rb24),(Ra5, X5, Rb25),(Ra5, X5, Rb26),(Ra5, X5, Rb27),(Ra5, X6, Rb1),(Ra5, X6, Rb2),(Ra5, X6, Rb3),(Ra5, X6, Rb4),(Ra5, X6, Rb5),(Ra5, X6, Rb6),(Ra5, X6, Rb7),(Ra5, X6, Rb8),(Ra5, X6, Rb9),(Ra5, X6, Rb10),(Ra5, X6, Rb11),(Ra5, X6, Rb12),(Ra5, X6, Rb13),(Ra5, X6, Rb14),(Ra5, X6, Rb15),(Ra5, X6, Rb16),(Ra5, X6, Rb17),(Ra5, X6, Rb18),(Ra5, X6, Rb19),(Ra5, X6, Rb20),(Ra5, X6, Rb21),(Ra5, X6, Rb22),(Ra5, X6, Rb23),(Ra5, X6, Rb24),(Ra5, X6, Rb25),(Ra5, X6, Rb26),(Ra5, X6, Rb27),(Ra5, X7, Rb1),(Ra5, X7, Rb2),(Ra5, X7, Rb3),(Ra5, X7, Rb4),(Ra5, X7, Rb5),(Ra5, X7, Rb6),(Ra5, X7, Rb7),(Ra5, X7, Rb8),(Ra5, X7, Rb9),(Ra5, X7, Rb10),(Ra5, X7, Rb11),(Ra5, X7, Rb12),(Ra5, X7, Rb13),(Ra5, X7, Rb14),(Ra5, X7, Rb15),(Ra5, X7, Rb16),(Ra5, X7, Rb17),(Ra5, X7, Rb18),(Ra5, X7, Rb19),(Ra5, X7, Rb20),(Ra5, X7, Rb21),(Ra5, X7, Rb22),(Ra5, X7, Rb23),(Ra5, X7, Rb24),(Ra5, X7, Rb25),(Ra5, X7, Rb26),(Ra5, X7, Rb27),(Ra5, X8, Rb1),(Ra5, X8, Rb2),(Ra5, X8, Rb3),(Ra5, X8, Rb4),(Ra5, X8, Rb5),(Ra5, X8, Rb6),(Ra5, X8, Rb7),(Ra5, X8, Rb8),(Ra5, X8, Rb9),(Ra5, X8, Rb10),(Ra5, X8, Rb11),(Ra5, X8, Rb12),(Ra5, X8, Rb13),(Ra5, X8, Rb14),(Ra5, X8, Rb15),(Ra5, X8, Rb16),(Ra5, X8, Rb17),(Ra5, X8, Rb18),(Ra5, X8, Rb19),(Ra5, X8, Rb20),(Ra5, X8, Rb21),(Ra5, X8, Rb22),(Ra5, X8, Rb23),(Ra5, X8, Rb24),(Ra5, X8, Rb25),(Ra5, X8, Rb26),(Ra5, X8, Rb27),(Ra5, X9, Rb1),(Ra5, X9, Rb2),(Ra5, X9, Rb3),(Ra5, X9, Rb4),(Ra5, X9, Rb5),(Ra5, X9, Rb6),(Ra5, X9, Rb7),(Ra5, X9, Rb8),(Ra5, X9, Rb9),(Ra5, X9, Rb10),(Ra5, X9, Rb11),(Ra5, X9, Rb12),(Ra5, X9, Rb13),(Ra5, X9, Rb14),(Ra5, X9, Rb15),(Ra5, X9, Rb16),(Ra5, X9, Rb17),(Ra5, X9, Rb18),(Ra5, X9, Rb19),(Ra5, X9, Rb20),(Ra5, X9, Rb21),(Ra5, X9, Rb22),(Ra5, X9, Rb23),(Ra5, X9, Rb24),(Ra5, X9, Rb25),(Ra5, X9, Rb26),(Ra5, X9, Rb27),(Ra5, X10, Rb1),(Ra5, X10, Rb2),(Ra5, X10, Rb3),(Ra5, X10, Rb4),(Ra5, X10, Rb5),(Ra5, X10, Rb6),(Ra5, X10, Rb7),(Ra5, X10, Rb8),(Ra5, X10, Rb9),(Ra5, X10, Rb10),(Ra5, X10, Rb11),(Ra5, X10, Rb12),(Ra5, X10, Rb13),(Ra5, X10, Rb14),(Ra5, X10, Rb15),(Ra5, X10, Rb16),(Ra5, X10, Rb17),(Ra5, X10, Rb18),(Ra5, X10, Rb19),(Ra5, X10, Rb20),(Ra5, X10, Rb21),(Ra5, X10, Rb22),(Ra5, X10, Rb23),(Ra5, X10, Rb24),(Ra5, X10, Rb25),(Ra5, X10, Rb26),(Ra5, X
10, Rb27),(Ra5, X11, Rb1),(Ra5, X11, Rb2),(Ra5, X11, Rb3),(Ra5, X11, Rb4),(Ra5, X11, Rb5),(Ra5, X11, Rb6),(Ra5, X11, Rb7),(Ra5, X11, Rb8),(Ra5, X11, Rb9),(Ra5, X11, Rb10),(Ra5, X11, Rb11),(Ra5, X11, Rb12),(Ra5, X11, Rb13),(Ra5, X11, Rb14),(Ra5, X11, Rb15),(Ra5, X11, Rb16),(Ra5, X11, Rb17),(Ra5, X11, Rb18),(Ra5, X11, Rb19),(Ra5, X11, Rb20),(Ra5, X11, Rb21),(Ra5, X11, Rb22),(Ra5, X11, Rb23),(Ra5, X11, Rb24),(Ra5, X11, Rb25),(Ra5, X11, Rb26),(Ra5, X11, Rb27),(Ra5, X12, Rb1),(Ra5, X12, Rb2),(Ra5, X12, Rb3),(Ra5, X12, Rb4),(Ra5, X12, Rb5),(Ra5, X12, Rb6),(Ra5, X12, Rb7),(Ra5, X12, Rb8),(Ra5, X12, Rb9),(Ra5, X12, Rb10),(Ra5, X12, Rb11),(Ra5, X12, Rb12),(Ra5, X12, Rb13),(Ra5, X12, Rb14),(Ra5, X12, Rb15),(Ra5, X12, Rb16),(Ra5, X12, Rb17),(Ra5, X12, Rb18),(Ra5, X12, Rb19),(Ra5, X12, Rb20),(Ra5, X12, Rb21),(Ra5, X12, Rb22),(Ra5, X12, Rb23),(Ra5, X12, Rb24),(Ra5, X12, Rb25),(Ra5, X12, Rb26),(Ra5, X12, Rb27),(Ra5, X13, Rb1),(Ra5, X13, Rb2),(Ra5, X13, Rb3),(Ra5, X13, Rb4),(Ra5, X13, Rb5),(Ra5, X13, Rb6),(Ra5, X13, Rb7),(Ra5, X13, Rb8),(Ra5, X13, Rb9),(Ra5, X13, Rb10),(Ra5, X13, Rb11),(Ra5, X13, Rb12),(Ra5, X13, Rb13),(Ra5, X13, Rb14),(Ra5, X13, Rb15),(Ra5, X13, Rb16),(Ra5, X13, Rb17),(Ra5, X13, Rb18),(Ra5, X13, Rb19),(Ra5, X13, Rb20),(Ra5, X13, Rb21),(Ra5, X13, Rb22),(Ra5, X13, Rb23),(Ra5, X13, Rb24),(Ra5, X13, Rb25),(Ra5, X13, Rb26),(Ra5, X13, Rb27),(Ra6, X1, Rb1),(Ra6, X1, Rb2),(Ra6, X1, Rb3),(Ra6, X1, Rb4),(Ra6, X1, Rb5),(Ra6, X1, Rb6),(Ra6, X1, Rb7),(Ra6, X1, Rb8),(Ra6, X1, Rb9),(Ra6, X1, Rb10),(Ra6, X1, Rb11),(Ra6, X1, Rb12),(Ra6, X1, Rb13),(Ra6, X1, Rb14),(Ra6, X1, Rb15),(Ra6, X1, Rb16),(Ra6, X1, Rb17),(Ra6, X1, Rb18),(Ra6, X1, Rb19),(Ra6, X1, Rb20),(Ra6, X1, Rb21),(Ra6, X1, Rb22),(Ra6, X1, Rb23),(Ra6, X1, Rb24),(Ra6, X1, Rb25),(Ra6, X1, Rb26),(Ra6, X1, Rb27),(Ra6, X2, Rb1),(Ra6, X2, Rb2),(Ra6, X2, Rb3),(Ra6, X2, Rb4),(Ra6, X2, Rb5),(Ra6, X2, Rb6),(Ra6, X2, Rb7),(Ra6, X2, Rb8),(Ra6, X2, Rb9),(Ra6, X2, Rb10),(Ra6, X2, Rb11),(Ra6, X2, Rb12),(Ra6, X2, Rb13),(Ra6, X2, Rb14),(Ra6, X2, Rb15),(Ra6, X2, Rb16),(Ra6, X2, Rb17),(Ra6, X2, Rb18),(Ra6, X2, Rb19),(Ra6, X2, Rb20),(Ra6, X2, Rb21),(Ra6, X2, Rb22),(Ra6, X2, Rb23),(Ra6, X2, Rb24),(Ra6, X2, Rb25),(Ra6, X2, Rb26),(Ra6, X2, Rb27),(Ra6, X3, Rb1),(Ra6, X3, Rb2),(Ra6, X3, Rb3),(Ra6, X3, Rb4),(Ra6, X3, Rb5),(Ra6, X3, Rb6),(Ra6, X3, Rb7),(Ra6, X3, Rb8),(Ra6, X3, Rb9),(Ra6, X3, Rb10),(Ra6, X3, Rb11),(Ra6, X3, Rb12),(Ra6, X3, Rb13),(Ra6, X3, Rb14),(Ra6, X3, Rb15),(Ra6, X3, Rb16),(Ra6, X3, Rb17),(Ra6, X3, Rb18),(Ra6, X3, Rb19),(Ra6, X3, Rb20),(Ra6, X3, Rb21),(Ra6, X3, Rb22),(Ra6, X3, Rb23),(Ra6, X3, Rb24),(Ra6, X3, Rb25),(Ra6, X3, Rb26),(Ra6, X3, Rb27),(Ra6, X4, Rb1),(Ra6, X4, Rb2),(Ra6, X4, Rb3),(Ra6, X4, Rb4),(Ra6, X4, Rb5),(Ra6, X4, Rb6),(Ra6, X4, Rb7),(Ra6, X4, Rb8),(Ra6, X4, Rb9),(Ra6, X4, Rb10),(Ra6, X4, Rb11),(Ra6, X4, Rb12),(Ra6, X4, Rb13),(Ra6, X4, Rb14),(Ra6, X4, Rb15),(Ra6, X4, Rb16),(Ra6, X4, Rb17),(Ra6, X4, Rb18),(Ra6, X4, Rb19),(Ra6, X4, Rb20),(Ra6, X4, Rb21),(Ra6, X4, Rb22),(Ra6, X4, Rb23),(Ra6, X4, Rb24),(Ra6, X4, Rb25),(Ra6, X4, Rb26),(Ra6, X4, Rb27),(Ra6, X5, Rb1),(Ra6, X5, Rb2),(Ra6, X5, Rb3),(Ra6, X5, Rb4),(Ra6, X5, Rb5),(Ra6, X5, Rb6),(Ra6, X5, Rb7),(Ra6, X5, Rb8),(Ra6, X5, Rb9),(Ra6, X5, Rb10),(Ra6, X5, Rb11),(Ra6, X5, Rb12),(Ra6, X5, Rb13),(Ra6, X5, Rb14),(Ra6, X5, Rb15),(Ra6, X5, Rb16),(Ra6, X5, Rb17),(Ra6, X5, Rb18),(Ra6, X5, Rb19),(Ra6
, X5, Rb20),(Ra6, X5, Rb21),(Ra6, X5, Rb22),(Ra6, X5, Rb23),(Ra6, X5, Rb24),(Ra6, X5, Rb25),(Ra6, X5, Rb26),(Ra6, X5, Rb27),(Ra6, X6, Rb1),(Ra6, X6, Rb2),(Ra6, X6, Rb3),(Ra6, X6, Rb4),(Ra6, X6, Rb5),(Ra6, X6, Rb6),(Ra6, X6, Rb7),(Ra6, X6, Rb8),(Ra6, X6, Rb9),(Ra6, X6, Rb10),(Ra6, X6, Rb11),(Ra6, X6, Rb12),(Ra6, X6, Rb13),(Ra6, X6, Rb14),(Ra6, X6, Rb15),(Ra6, X6, Rb16),(Ra6, X6, Rb17),(Ra6, X6, Rb18),(Ra6, X6, Rb19),(Ra6, X6, Rb20),(Ra6, X6, Rb21),(Ra6, X6, Rb22),(Ra6, X6, Rb23),(Ra6, X6, Rb24),(Ra6, X6, Rb25),(Ra6, X6, Rb26),(Ra6, X6, Rb27),(Ra6, X7, Rb1),(Ra6, X7, Rb2),(Ra6, X7, Rb3),(Ra6, X7, Rb4),(Ra6, X7, Rb5),(Ra6, X7, Rb6),(Ra6, X7, Rb7),(Ra6, X7, Rb8),(Ra6, X7, Rb9),(Ra6, X7, Rb10),(Ra6, X7, Rb11),(Ra6, X7, Rb12),(Ra6, X7, Rb13),(Ra6, X7, Rb14),(Ra6, X7, Rb15),(Ra6, X7, Rb16),(Ra6, X7, Rb17),(Ra6, X7, Rb18),(Ra6, X7, Rb19),(Ra6, X7, Rb20),(Ra6, X7, Rb21),(Ra6, X7, Rb22),(Ra6, X7, Rb23),(Ra6, X7, Rb24),(Ra6, X7, Rb25),(Ra6, X7, Rb26),(Ra6, X7, Rb27),(Ra6, X8, Rb1),(Ra6, X8, Rb2),(Ra6, X8, Rb3),(Ra6, X8, Rb4),(Ra6, X8, Rb5),(Ra6, X8, Rb6),(Ra6, X8, Rb7),(Ra6, X8, Rb8),(Ra6, X8, Rb9),(Ra6, X8, Rb10),(Ra6, X8, Rb11),(Ra6, X8, Rb12),(Ra6, X8, Rb13),(Ra6, X8, Rb14),(Ra6, X8, Rb15),(Ra6, X8, Rb16),(Ra6, X8, Rb17),(Ra6, X8, Rb18),(Ra6, X8, Rb19),(Ra6, X8, Rb20),(Ra6, X8, Rb21),(Ra6, X8, Rb22),(Ra6, X8, Rb23),(Ra6, X8, Rb24),(Ra6, X8, Rb25),(Ra6, X8, Rb26),(Ra6, X8, Rb27),(Ra6, X9, Rb1),(Ra6, X9, Rb2),(Ra6, X9, Rb3),(Ra6, X9, Rb4),(Ra6, X9, Rb5),(Ra6, X9, Rb6),(Ra6, X9, Rb7),(Ra6, X9, Rb8),(Ra6, X9, Rb9),(Ra6, X9, Rb10),(Ra6, X9, Rb11),(Ra6, X9, Rb12),(Ra6, X9, Rb13),(Ra6, X9, Rb14),(Ra6, X9, Rb15),(Ra6, X9, Rb16),(Ra6, X9, Rb17),(Ra6, X9, Rb18),(Ra6, X9, Rb19),(Ra6, X9, Rb20),(Ra6, X9, Rb21),(Ra6, X9, Rb22),(Ra6, X9, Rb23),(Ra6, X9, Rb24),(Ra6, X9, Rb25),(Ra6, X9, Rb26),(Ra6, X9, Rb27),(Ra6, X10, Rb1),(Ra6, X10, Rb2),(Ra6, X10, Rb3),(Ra6, X10, Rb4),(Ra6, X10, Rb5),(Ra6, X10, Rb6),(Ra6, X10, Rb7),(Ra6, X10, Rb8),(Ra6, X10, Rb9),(Ra6, X10, Rb10),(Ra6, X10, Rb11),(Ra6, X10, Rb12),(Ra6, X10, Rb13),(Ra6, X10, Rb14),(Ra6, X10, Rb15),(Ra6, X10, Rb16),(Ra6, X10, Rb17),(Ra6, X10, Rb18),(Ra6, X10, Rb19),(Ra6, X10, Rb20),(Ra6, X10, Rb21),(Ra6, X10, Rb22),(Ra6, X10, Rb23),(Ra6, X10, Rb24),(Ra6, X10, Rb25),(Ra6, X10, Rb26),(Ra6, X10, Rb27),(Ra6, X11, Rb1),(Ra6, X11, Rb2),(Ra6, X11, Rb3),(Ra6, X11, Rb4),(Ra6, X11, Rb5),(Ra6, X11, Rb6),(Ra6, X11, Rb7),(Ra6, X11, Rb8),(Ra6, X11, Rb9),(Ra6, X11, Rb10),(Ra6, X11, Rb11),(Ra6, X11, Rb12),(Ra6, X11, Rb13),(Ra6, X11, Rb14),(Ra6, X11, Rb15),(Ra6, X11, Rb16),(Ra6, X11, Rb17),(Ra6, X11, Rb18),(Ra6, X11, Rb19),(Ra6, X11, Rb20),(Ra6, X11, Rb21),(Ra6, X11, Rb22),(Ra6, X11, Rb23),(Ra6, X11, Rb24),(Ra6, X11, Rb25),(Ra6, X11, Rb26),(Ra6, X11, Rb27),(Ra6, X12, Rb1),(Ra6, X12, Rb2),(Ra6, X12, Rb3),(Ra6, X12, Rb4),(Ra6, X12, Rb5),(Ra6, X12, Rb6),(Ra6, X12, Rb7),(Ra6, X12, Rb8),(Ra6, X12, Rb9),(Ra6, X12, Rb10),(Ra6, X12, Rb11),(Ra6, X12, Rb12),(Ra6, X12, Rb13),(Ra6, X12, Rb14),(Ra6, X12, Rb15),(Ra6, X12, Rb16),(Ra6, X12, Rb17),(Ra6, X12, Rb18),(Ra6, X12, Rb19),(Ra6, X12, Rb20),(Ra6, X12, Rb21),(Ra6, X12, Rb22),(Ra6, X12, Rb23),(Ra6, X12, Rb24),(Ra6, X12, Rb25),(Ra6, X12, Rb26),(Ra6, X12, Rb27),(Ra6, X13, Rb1),(Ra6, X13, Rb2),(Ra6, X13, Rb3),(Ra6, X13, Rb4),(Ra6, X13, Rb5),(Ra6, X13, Rb6),(Ra6, X13, Rb7),(Ra6, X13, Rb8),(Ra6, X13, Rb9),(Ra6, X13, Rb10),(Ra6, X13, Rb11),(Ra6, X13, Rb12
),(Ra6, X13, Rb13),(Ra6, X13, Rb14),(Ra6, X13, Rb15),(Ra6, X13, Rb16),(Ra6, X13, Rb17),(Ra6, X13, Rb18),(Ra6, X13, Rb19),(Ra6, X13, Rb20),(Ra6, X13, Rb21),(Ra6, X13, Rb22),(Ra6, X13, Rb23),(Ra6, X13, Rb24),(Ra6, X13, Rb25),(Ra6, X13, Rb26),(Ra6, X13, Rb27),(Ra7, X1, Rb1),(Ra7, X1, Rb2),(Ra7, X1, Rb3),(Ra7, X1, Rb4),(Ra7, X1, Rb5),(Ra7, X1, Rb6),(Ra7, X1, Rb7),(Ra7, X1, Rb8),(Ra7, X1, Rb9),(Ra7, X1, Rb10),(Ra7, X1, Rb11),(Ra7, X1, Rb12),(Ra7, X1, Rb13),(Ra7, X1, Rb14),(Ra7, X1, Rb15),(Ra7, X1, Rb16),(Ra7, X1, Rb17),(Ra7, X1, Rb18),(Ra7, X1, Rb19),(Ra7, X1, Rb20),(Ra7, X1, Rb21),(Ra7, X1, Rb22),(Ra7, X1, Rb23),(Ra7, X1, Rb24),(Ra7, X1, Rb25),(Ra7, X1, Rb26),(Ra7, X1, Rb27),(Ra7, X2, Rb1),(Ra7, X2, Rb2),(Ra7, X2, Rb3),(Ra7, X2, Rb4),(Ra7, X2, Rb5),(Ra7, X2, Rb6),(Ra7, X2, Rb7),(Ra7, X2, Rb8),(Ra7, X2, Rb9),(Ra7, X2, Rb10),(Ra7, X2, Rb11),(Ra7, X2, Rb12),(Ra7, X2, Rb13),(Ra7, X2, Rb14),(Ra7, X2, Rb15),(Ra7, X2, Rb16),(Ra7, X2, Rb17),(Ra7, X2, Rb18),(Ra7, X2, Rb19),(Ra7, X2, Rb20),(Ra7, X2, Rb21),(Ra7, X2, Rb22),(Ra7, X2, Rb23),(Ra7, X2, Rb24),(Ra7, X2, Rb25),(Ra7, X2, Rb26),(Ra7, X2, Rb27),(Ra7, X3, Rb1),(Ra7, X3, Rb2),(Ra7, X3, Rb3),(Ra7, X3, Rb4),(Ra7, X3, Rb5),(Ra7, X3, Rb6),(Ra7, X3, Rb7),(Ra7, X3, Rb8),(Ra7, X3, Rb9),(Ra7, X3, Rb10),(Ra7, X3, Rb11),(Ra7, X3, Rb12),(Ra7, X3, Rb13),(Ra7, X3, Rb14),(Ra7, X3, Rb15),(Ra7, X3, Rb16),(Ra7, X3, Rb17),(Ra7, X3, Rb18),(Ra7, X3, Rb19),(Ra7, X3, Rb20),(Ra7, X3, Rb21),(Ra7, X3, Rb22),(Ra7, X3, Rb23),(Ra7, X3, Rb24),(Ra7, X3, Rb25),(Ra7, X3, Rb26),(Ra7, X3, Rb27),(Ra7, X4, Rb1),(Ra7, X4, Rb2),(Ra7, X4, Rb3),(Ra7, X4, Rb4),(Ra7, X4, Rb5),(Ra7, X4, Rb6),(Ra7, X4, Rb7),(Ra7, X4, Rb8),(Ra7, X4, Rb9),(Ra7, X4, Rb10),(Ra7, X4, Rb11),(Ra7, X4, Rb12),(Ra7, X4, Rb13),(Ra7, X4, Rb14),(Ra7, X4, Rb15),(Ra7, X4, Rb16),(Ra7, X4, Rb17),(Ra7, X4, Rb18),(Ra7, X4, Rb19),(Ra7, X4, Rb20),(Ra7, X4, Rb21),(Ra7, X4, Rb22),(Ra7, X4, Rb23),(Ra7, X4, Rb24),(Ra7, X4, Rb25),(Ra7, X4, Rb26),(Ra7, X4, Rb27),(Ra7, X5, Rb1),(Ra7, X5, Rb2),(Ra7, X5, Rb3),(Ra7, X5, Rb4),(Ra7, X5, Rb5),(Ra7, X5, Rb6),(Ra7, X5, Rb7),(Ra7, X5, Rb8),(Ra7, X5, Rb9),(Ra7, X5, Rb10),(Ra7, X5, Rb11),(Ra7, X5, Rb12),(Ra7, X5, Rb13),(Ra7, X5, Rb14),(Ra7, X5, Rb15),(Ra7, X5, Rb16),(Ra7, X5, Rb17),(Ra7, X5, Rb18),(Ra7, X5, Rb19),(Ra7, X5, Rb20),(Ra7, X5, Rb21),(Ra7, X5, Rb22),(Ra7, X5, Rb23),(Ra7, X5, Rb24),(Ra7, X5, Rb25),(Ra7, X5, Rb26),(Ra7, X5, Rb27),(Ra7, X6, Rb1),(Ra7, X6, Rb2),(Ra7, X6, Rb3),(Ra7, X6, Rb4),(Ra7, X6, Rb5),(Ra7, X6, Rb6),(Ra7, X6, Rb7),(Ra7, X6, Rb8),(Ra7, X6, Rb9),(Ra7, X6, Rb10),(Ra7, X6, Rb11),(Ra7, X6, Rb12),(Ra7, X6, Rb13),(Ra7, X6, Rb14),(Ra7, X6, Rb15),(Ra7, X6, Rb16),(Ra7, X6, Rb17),(Ra7, X6, Rb18),(Ra7, X6, Rb19),(Ra7, X6, Rb20),(Ra7, X6, Rb21),(Ra7, X6, Rb22),(Ra7, X6, Rb23),(Ra7, X6, Rb24),(Ra7, X6, Rb25),(Ra7, X6, Rb26),(Ra7, X6, Rb27),(Ra7, X7, Rb1),(Ra7, X7, Rb2),(Ra7, X7, Rb3),(Ra7, X7, Rb4),(Ra7, X7, Rb5),(Ra7, X7, Rb6),(Ra7, X7, Rb7),(Ra7, X7, Rb8),(Ra7, X7, Rb9),(Ra7, X7, Rb10),(Ra7, X7, Rb11),(Ra7, X7, Rb12),(Ra7, X7, Rb13),(Ra7, X7, Rb14),(Ra7, X7, Rb15),(Ra7, X7, Rb16),(Ra7, X7, Rb17),(Ra7, X7, Rb18),(Ra7, X7, Rb19),(Ra7, X7, Rb20),(Ra7, X7, Rb21),(Ra7, X7, Rb22),(Ra7, X7, Rb23),(Ra7, X7, Rb24),(Ra7, X7, Rb25),(Ra7, X7, Rb26),(Ra7, X7, Rb27),(Ra7, X8, Rb1),(Ra7, X8, Rb2),(Ra7, X8, Rb3),(Ra7, X8, Rb4),(Ra7, X8, Rb5),(Ra7, X8, Rb6),(R
a7, X8, Rb7),(Ra7, X8, Rb8),(Ra7, X8, Rb9),(Ra7, X8, Rb10),(Ra7, X8, Rb11),(Ra7, X8, Rb12),(Ra7, X8, Rb13),(Ra7, X8, Rb14),(Ra7, X8, Rb15),(Ra7, X8, Rb16),(Ra7, X8, Rb17),(Ra7, X8, Rb18),(Ra7, X8, Rb19),(Ra7, X8, Rb20),(Ra7, X8, Rb21),(Ra7, X8, Rb22),(Ra7, X8, Rb23),(Ra7, X8, Rb24),(Ra7, X8, Rb25),(Ra7, X8, Rb26),(Ra7, X8, Rb27),(Ra7, X9, Rb1),(Ra7, X9, Rb2),(Ra7, X9, Rb3),(Ra7, X9, Rb4),(Ra7, X9, Rb5),(Ra7, X9, Rb6),(Ra7, X9, Rb7),(Ra7, X9, Rb8),(Ra7, X9, Rb9),(Ra7, X9, Rb10),(Ra7, X9, Rb11),(Ra7, X9, Rb12),(Ra7, X9, Rb13),(Ra7, X9, Rb14),(Ra7, X9, Rb15),(Ra7, X9, Rb16),(Ra7, X9, Rb17),(Ra7, X9, Rb18),(Ra7, X9, Rb19),(Ra7, X9, Rb20),(Ra7, X9, Rb21),(Ra7, X9, Rb22),(Ra7, X9, Rb23),(Ra7, X9, Rb24),(Ra7, X9, Rb25),(Ra7, X9, Rb26),(Ra7, X9, Rb27),(Ra7, X10, Rb1),(Ra7, X10, Rb2),(Ra7, X10, Rb3),(Ra7, X10, Rb4),(Ra7, X10, Rb5),(Ra7, X10, Rb6),(Ra7, X10, Rb7),(Ra7, X10, Rb8),(Ra7, X10, Rb9),(Ra7, X10, Rb10),(Ra7, X10, Rb11),(Ra7, X10, Rb12),(Ra7, X10, Rb13),(Ra7, X10, Rb14),(Ra7, X10, Rb15),(Ra7, X10, Rb16),(Ra7, X10, Rb17),(Ra7, X10, Rb18),(Ra7, X10, Rb19),(Ra7, X10, Rb20),(Ra7, X10, Rb21),(Ra7, X10, Rb22),(Ra7, X10, Rb23),(Ra7, X10, Rb24),(Ra7, X10, Rb25),(Ra7, X10, Rb26),(Ra7, X10, Rb27),(Ra7, X11, Rb1),(Ra7, X11, Rb2),(Ra7, X11, Rb3),(Ra7, X11, Rb4),(Ra7, X11, Rb5),(Ra7, X11, Rb6),(Ra7, X11, Rb7),(Ra7, X11, Rb8),(Ra7, X11, Rb9),(Ra7, X11, Rb10),(Ra7, X11, Rb11),(Ra7, X11, Rb12),(Ra7, X11, Rb13),(Ra7, X11, Rb14),(Ra7, X11, Rb15),(Ra7, X11, Rb16),(Ra7, X11, Rb17),(Ra7, X11, Rb18),(Ra7, X11, Rb19),(Ra7, X11, Rb20),(Ra7, X11, Rb21),(Ra7, X11, Rb22),(Ra7, X11, Rb23),(Ra7, X11, Rb24),(Ra7, X11, Rb25),(Ra7, X11, Rb26),(Ra7, X11, Rb27),(Ra7, X12, Rb1),(Ra7, X12, Rb2),(Ra7, X12, Rb3),(Ra7, X12, Rb4),(Ra7, X12, Rb5),(Ra7, X12, Rb6),(Ra7, X12, Rb7),(Ra7, X12, Rb8),(Ra7, X12, Rb9),(Ra7, X12, Rb10),(Ra7, X12, Rb11),(Ra7, X12, Rb12),(Ra7, X12, Rb13),(Ra7, X12, Rb14),(Ra7, X12, Rb15),(Ra7, X12, Rb16),(Ra7, X12, Rb17),(Ra7, X12, Rb18),(Ra7, X12, Rb19),(Ra7, X12, Rb20),(Ra7, X12, Rb21),(Ra7, X12, Rb22),(Ra7, X12, Rb23),(Ra7, X12, Rb24),(Ra7, X12, Rb25),(Ra7, X12, Rb26),(Ra7, X12, Rb27),(Ra7, X13, Rb1),(Ra7, X13, Rb2),(Ra7, X13, Rb3),(Ra7, X13, Rb4),(Ra7, X13, Rb5),(Ra7, X13, Rb6),(Ra7, X13, Rb7),(Ra7, X13, Rb8),(Ra7, X13, Rb9),(Ra7, X13, Rb10),(Ra7, X13, Rb11),(Ra7, X13, Rb12),(Ra7, X13, Rb13),(Ra7, X13, Rb14),(Ra7, X13, Rb15),(Ra7, X13, Rb16),(Ra7, X13, Rb17),(Ra7, X13, Rb18),(Ra7, X13, Rb19),(Ra7, X13, Rb20),(Ra7, X13, Rb21),(Ra7, X13, Rb22),(Ra7, X13, Rb23),(Ra7, X13, Rb24),(Ra7, X13, Rb25),(Ra7, X13, Rb26),(Ra7, X13, Rb27),(Ra8, X1, Rb1),(Ra8, X1, Rb2),(Ra8, X1, Rb3),(Ra8, X1, Rb4),(Ra8, X1, Rb5),(Ra8, X1, Rb6),(Ra8, X1, Rb7),(Ra8, X1, Rb8),(Ra8, X1, Rb9),(Ra8, X1, Rb10),(Ra8, X1, Rb11),(Ra8, X1, Rb12),(Ra8, X1, Rb13),(Ra8, X1, Rb14),(Ra8, X1, Rb15),(Ra8, X1, Rb16),(Ra8, X1, Rb17),(Ra8, X1, Rb18),(Ra8, X1, Rb19),(Ra8, X1, Rb20),(Ra8, X1, Rb21),(Ra8, X1, Rb22),(Ra8, X1, Rb23),(Ra8, X1, Rb24),(Ra8, X1, Rb25),(Ra8, X1, Rb26),(Ra8, X1, Rb27),(Ra8, X2, Rb1),(Ra8, X2, Rb2),(Ra8, X2, Rb3),(Ra8, X2, Rb4),(Ra8, X2, Rb5),(Ra8, X2, Rb6),(Ra8, X2, Rb7),(Ra8, X2, Rb8),(Ra8, X2, Rb9),(Ra8, X2, Rb10),(Ra8, X2, Rb11),(Ra8, X2, Rb12),(Ra8, X2, Rb13),(Ra8, X2, Rb14),(Ra8, X2, Rb15),(Ra8, X2, Rb16),(Ra8, X2, Rb17),(Ra8, X2, Rb18),(Ra8, X2, Rb19),(Ra8, X2, Rb20),(Ra8, X2, Rb21),(Ra8, X2, Rb22),(Ra8, X2, Rb23),(Ra8, X2, Rb24),(Ra8, X2, Rb25),(Ra8
, X2, Rb26),(Ra8, X2, Rb27),(Ra8, X3, Rb1),(Ra8, X3, Rb2),(Ra8, X3, Rb3),(Ra8, X3, Rb4),(Ra8, X3, Rb5),(Ra8, X3, Rb6),(Ra8, X3, Rb7),(Ra8, X3, Rb8),(Ra8, X3, Rb9),(Ra8, X3, Rb10),(Ra8, X3, Rb11),(Ra8, X3, Rb12),(Ra8, X3, Rb13),(Ra8, X3, Rb14),(Ra8, X3, Rb15),(Ra8, X3, Rb16),(Ra8, X3, Rb17),(Ra8, X3, Rb18),(Ra8, X3, Rb19),(Ra8, X3, Rb20),(Ra8, X3, Rb21),(Ra8, X3, Rb22),(Ra8, X3, Rb23),(Ra8, X3, Rb24),(Ra8, X3, Rb25),(Ra8, X3, Rb26),(Ra8, X3, Rb27),(Ra8, X4, Rb1),(Ra8, X4, Rb2),(Ra8, X4, Rb3),(Ra8, X4, Rb4),(Ra8, X4, Rb5),(Ra8, X4, Rb6),(Ra8, X4, Rb7),(Ra8, X4, Rb8),(Ra8, X4, Rb9),(Ra8, X4, Rb10),(Ra8, X4, Rb11),(Ra8, X4, Rb12),(Ra8, X4, Rb13),(Ra8, X4, Rb14),(Ra8, X4, Rb15),(Ra8, X4, Rb16),(Ra8, X4, Rb17),(Ra8, X4, Rb18),(Ra8, X4, Rb19),(Ra8, X4, Rb20),(Ra8, X4, Rb21),(Ra8, X4, Rb22),(Ra8, X4, Rb23),(Ra8, X4, Rb24),(Ra8, X4, Rb25),(Ra8, X4, Rb26),(Ra8, X4, Rb27),(Ra8, X5, Rb1),(Ra8, X5, Rb2),(Ra8, X5, Rb3),(Ra8, X5, Rb4),(Ra8, X5, Rb5),(Ra8, X5, Rb6),(Ra8, X5, Rb7),(Ra8, X5, Rb8),(Ra8, X5, Rb9),(Ra8, X5, Rb10),(Ra8, X5, Rb11),(Ra8, X5, Rb12),(Ra8, X5, Rb13),(Ra8, X5, Rb14),(Ra8, X5, Rb15),(Ra8, X5, Rb16),(Ra8, X5, Rb17),(Ra8, X5, Rb18),(Ra8, X5, Rb19),(Ra8, X5, Rb20),(Ra8, X5, Rb21),(Ra8, X5, Rb22),(Ra8, X5, Rb23),(Ra8, X5, Rb24),(Ra8, X5, Rb25),(Ra8, X5, Rb26),(Ra8, X5, Rb27),(Ra8, X6, Rb1),(Ra8, X6, Rb2),(Ra8, X6, Rb3),(Ra8, X6, Rb4),(Ra8, X6, Rb5),(Ra8, X6, Rb6),(Ra8, X6, Rb7),(Ra8, X6, Rb8),(Ra8, X6, Rb9),(Ra8, X6, Rb10),(Ra8, X6, Rb11),(Ra8, X6, Rb12),(Ra8, X6, Rb13),(Ra8, X6, Rb14),(Ra8, X6, Rb15),(Ra8, X6, Rb16),(Ra8, X6, Rb17),(Ra8, X6, Rb18),(Ra8, X6, Rb19),(Ra8, X6, Rb20),(Ra8, X6, Rb21),(Ra8, X6, Rb22),(Ra8, X6, Rb23),(Ra8, X6, Rb24),(Ra8, X6, Rb25),(Ra8, X6, Rb26),(Ra8, X6, Rb27),(Ra8, X7, Rb1),(Ra8, X7, Rb2),(Ra8, X7, Rb3),(Ra8, X7, Rb4),(Ra8, X7, Rb5),(Ra8, X7, Rb6),(Ra8, X7, Rb7),(Ra8, X7, Rb8),(Ra8, X7, Rb9),(Ra8, X7, Rb10),(Ra8, X7, Rb11),(Ra8, X7, Rb12),(Ra8, X7, Rb13),(Ra8, X7, Rb14),(Ra8, X7, Rb15),(Ra8, X7, Rb16),(Ra8, X7, Rb17),(Ra8, X7, Rb18),(Ra8, X7, Rb19),(Ra8, X7, Rb20),(Ra8, X7, Rb21),(Ra8, X7, Rb22),(Ra8, X7, Rb23),(Ra8, X7, Rb24),(Ra8, X7, Rb25),(Ra8, X7, Rb26),(Ra8, X7, Rb27),(Ra8, X8, Rb1),(Ra8, X8, Rb2),(Ra8, X8, Rb3),(Ra8, X8, Rb4),(Ra8, X8, Rb5),(Ra8, X8, Rb6),(Ra8, X8, Rb7),(Ra8, X8, Rb8),(Ra8, X8, Rb9),(Ra8, X8, Rb10),(Ra8, X8, Rb11),(Ra8, X8, Rb12),(Ra8, X8, Rb13),(Ra8, X8, Rb14),(Ra8, X8, Rb15),(Ra8, X8, Rb16),(Ra8, X8, Rb17),(Ra8, X8, Rb18),(Ra8, X8, Rb19),(Ra8, X8, Rb20),(Ra8, X8, Rb21),(Ra8, X8, Rb22),(Ra8, X8, Rb23),(Ra8, X8, Rb24),(Ra8, X8, Rb25),(Ra8, X8, Rb26),(Ra8, X8, Rb27),(Ra8, X9, Rb1),(Ra8, X9, Rb2),(Ra8, X9, Rb3),(Ra8, X9, Rb4),(Ra8, X9, Rb5),(Ra8, X9, Rb6),(Ra8, X9, Rb7),(Ra8, X9, Rb8),(Ra8, X9, Rb9),(Ra8, X9, Rb10),(Ra8, X9, Rb11),(Ra8, X9, Rb12),(Ra8, X9, Rb13),(Ra8, X9, Rb14),(Ra8, X9, Rb15),(Ra8, X9, Rb16),(Ra8, X9, Rb17),(Ra8, X9, Rb18),(Ra8, X9, Rb19),(Ra8, X9, Rb20),(Ra8, X9, Rb21),(Ra8, X9, Rb22),(Ra8, X9, Rb23),(Ra8, X9, Rb24),(Ra8, X9, Rb25),(Ra8, X9, Rb26),(Ra8, X9, Rb27),(Ra8, X10, Rb1),(Ra8, X10, Rb2),(Ra8, X10, Rb3),(Ra8, X10, Rb4),(Ra8, X10, Rb5),(Ra8, X10, Rb6),(Ra8, X10, Rb7),(Ra8, X10, Rb8),(Ra8, X10, Rb9),(Ra8, X10, Rb10),(Ra8, X10, Rb11),(Ra8, X10, Rb12),(Ra8, X10, Rb13),(Ra8, X10, Rb14),(Ra8, X10, Rb15),(Ra8, X10, Rb16),(Ra8, X10, Rb17),(Ra8, X10, Rb18),(Ra8, X10, Rb19),(Ra8, X
10, Rb20),(Ra8, X10, Rb21),(Ra8, X10, Rb22),(Ra8, X10, Rb23),(Ra8, X10, Rb24),(Ra8, X10, Rb25),(Ra8, X10, Rb26),(Ra8, X10, Rb27),(Ra8, X11, Rb1),(Ra8, X11, Rb2),(Ra8, X11, Rb3),(Ra8, X11, Rb4),(Ra8, X11, Rb5),(Ra8, X11, Rb6),(Ra8, X11, Rb7),(Ra8, X11, Rb8),(Ra8, X11, Rb9),(Ra8, X11, Rb10),(Ra8, X11, Rb11),(Ra8, X11, Rb12),(Ra8, X11, Rb13),(Ra8, X11, Rb14),(Ra8, X11, Rb15),(Ra8, X11, Rb16),(Ra8, X11, Rb17),(Ra8, X11, Rb18),(Ra8, X11, Rb19),(Ra8, X11, Rb20),(Ra8, X11, Rb21),(Ra8, X11, Rb22),(Ra8, X11, Rb23),(Ra8, X11, Rb24),(Ra8, X11, Rb25),(Ra8, X11, Rb26),(Ra8, X11, Rb27),(Ra8, X12, Rb1),(Ra8, X12, Rb2),(Ra8, X12, Rb3),(Ra8, X12, Rb4),(Ra8, X12, Rb5),(Ra8, X12, Rb6),(Ra8, X12, Rb7),(Ra8, X12, Rb8),(Ra8, X12, Rb9),(Ra8, X12, Rb10),(Ra8, X12, Rb11),(Ra8, X12, Rb12),(Ra8, X12, Rb13),(Ra8, X12, Rb14),(Ra8, X12, Rb15),(Ra8, X12, Rb16),(Ra8, X12, Rb17),(Ra8, X12, Rb18),(Ra8, X12, Rb19),(Ra8, X12, Rb20),(Ra8, X12, Rb21),(Ra8, X12, Rb22),(Ra8, X12, Rb23),(Ra8, X12, Rb24),(Ra8, X12, Rb25),(Ra8, X12, Rb26),(Ra8, X12, Rb27),(Ra8, X13, Rb1),(Ra8, X13, Rb2),(Ra8, X13, Rb3),(Ra8, X13, Rb4),(Ra8, X13, Rb5),(Ra8, X13, Rb6),(Ra8, X13, Rb7),(Ra8, X13, Rb8),(Ra8, X13, Rb9),(Ra8, X13, Rb10),(Ra8, X13, Rb11),(Ra8, X13, Rb12),(Ra8, X13, Rb13),(Ra8, X13, Rb14),(Ra8, X13, Rb15),(Ra8, X13, Rb16),(Ra8, X13, Rb17),(Ra8, X13, Rb18),(Ra8, X13, Rb19),(Ra8, X13, Rb20),(Ra8, X13, Rb21),(Ra8, X13, Rb22),(Ra8, X13, Rb23),(Ra8, X13, Rb24),(Ra8, X13, Rb25),(Ra8, X13, Rb26),(Ra8, X13, Rb27),(Ra9, X1, Rb1),(Ra9, X1, Rb2),(Ra9, X1, Rb3),(Ra9, X1, Rb4),(Ra9, X1, Rb5),(Ra9, X1, Rb6),(Ra9, X1, Rb7),(Ra9, X1, Rb8),(Ra9, X1, Rb9),(Ra9, X1, Rb10),(Ra9, X1, Rb11),(Ra9, X1, Rb12),(Ra9, X1, Rb13),(Ra9, X1, Rb14),(Ra9, X1, Rb15),(Ra9, X1, Rb16),(Ra9, X1, Rb17),(Ra9, X1, Rb18),(Ra9, X1, Rb19),(Ra9, X1, Rb20),(Ra9, X1, Rb21),(Ra9, X1, Rb22),(Ra9, X1, Rb23),(Ra9, X1, Rb24),(Ra9, X1, Rb25),(Ra9, X1, Rb26),(Ra9, X1, Rb27),(Ra9, X2, Rb1),(Ra9, X