(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
その互変異性形を含む一般式（Ｉａ）の化合物
【化１】
0005444523.tif 000051
｛式中、ｎは１である；
Ｒ2とＲ3はそれぞれ、水素、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、及びハロゲンから成る群から独立に選択される；
Ｒ1、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、及びＲ7はそれぞれ水素である。｝で表される化合物又はその医薬として許容される塩。
【請求項２】
Ｒ2は２−位に位置され、及びＲ3は３−位に位置される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ2は２−位に位置され、及びＲ3は４−位に位置される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ2は２−位に位置され、及びＲ3は５−位に位置される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ2は２−位に位置され、及びＲ3は６−位に位置される、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ2は３−位に位置され、及びＲ3は４−位に位置される、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ2は３−位に位置され、及びＲ3は５−位に位置される、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ2は３−位に位置され、及びＲ3は６−位に位置される、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ2は水素であり、及びＲ3は請求項１において定義されるものと同じである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ3は２−位に位置される、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ3は３−位に位置される、請求項９に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ3は４−位に位置される、請求項９に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は全て水素である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ3がブロモである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ3がニトロである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ3がクロロである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１７】
請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物、及び医薬として許容される担体又は賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１８】
固体投与形態にある、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
錠剤又はカプセルの形態にある、請求項１８に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明はフェニルピロールアミノグアニヂン誘導体に関する。本発明はさらにメラノコルチン受容体又は関連する系、例えば、メラニン形成細胞刺激ホルモンに関連する疾患の治療のための上記フェニルピロールアミノグアニヂン誘導体の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
メラノコルチン（ＭＣ）受容体に高い特異的結合を示すいくつかの大きな直鎖状及び環状ペプチドは本分野において知られる。これらのペプチドのアゴニストの及び／又はアンタゴニストの特性もまた知られる。例えば、ＷＯ  ９９／２１５７１を参照のこと。
【０００３】
さらに、ＭＣ受容体に対して活性を示すいくつかの低分子量化合物、例えば、イソキノリン、スピロピリヂン及びベンズイミダゾールが知られる。例えば、ＷＯ  ９９／５５６７９、ＷＯ  ９９／６４００２及びＷＯ  ０１／０５４０１を参照のこと。ＭＣ受容体に対してはたらく他の化合物を開示するさらなる文献について、引用はＷＯ  ００／７４６７９、ＷＯ  ００／５８３６１、ＷＯ  ０２／１８３２７、ＷＯ  ０２／１２１６６、ＷＯ  ０１／５５１０６、ＷＯ  ０１／５５１０７、ＷＯ  ０１／５５１０９、ＷＯ  ０２／１１７１５及びＷＯ  ０２／１２１７８についてなされる。
【０００４】
しかしながら、ＭＣ受容体に対してアゴニストの又はアンタゴニストの特性を示す低分子量化合物を提供する大きな必要性がまだある。本発明に係る化合物は上記に挙げられる化合物とは構造的に異なり、及びその結果、ＭＣ受容体に対して活性を示す新しいクラスの化合物を構成する。
【０００５】
本発明に係る化合物に対していくらかの構造的関係を有する先行技術化合物はＷＯ  ９８／２３２６７中に示される化合物を含む：
【化１】
0005444523.tif 000002
このヒドロキシグアニヂン誘導体はキサンチンオキシダーゼ／キサンチンデヒドロゲナーゼ酵素に対して証明された活性を有する。
【０００６】
同様に、ＷＯ  ０３／０１３５０９中に開示される化合物は抗炎症特性及びＭＣ受容体に対する顕著なアフィニティを示す。ＷＯ  ０３／０１３５０９中に開示される化合物の一般的な構造は以下のとおりである：
【化２】
0005444523.tif 000003
ここでＸは（ＣＨ2）nであり、及びｎは０、１又は２である。
【０００７】
本発明に係る化合物はピロール環のアミノグアニヂン置換基がアミノグアニヂン置換基中に存在する炭素原子の周りの最小限の回転自由のみを許容する、より固定した構造に改変されている点で、ＷＯ  ０３／０１３５０９中に開示される化合物とは異なる。
【発明の概要】
【０００８】
発明の要約
したがって、第一の局面において、本発明はその互変異性形を含む一般式（Ｉ）の化合物
【化３】
0005444523.tif 000004
又はその医薬として許容される塩に関し、ここで
ｎは１、２又は３である；
それぞれのＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は水素、場合により置換されるＣ1-6−アルキル、場合により置換されるＣ3-6−シクロアルキル、場合により置換されるＣ2-6−アルケニル、場合により置換されるＣ4-6−アルカヂエニル、場合により置換されるＣ2-6−アルキニル、ヒドロキシ、場合により置換されるＣ1-6−アルコキシ、場合により置換されるＣ2-6−アルケニルオキシ、カルボキシ、場合により置換されるＣ1-6−アルコキシカルボニル、場合により置換されるＣ1-6−アルキルカルボニル、フォルミル、Ｃ1-6−アルキルスルフォニルアミノ、場合により置換されるアリール、場合により置換されるアリールオキシカルボニル、場合により置換されるアリールオキシ、場合により置換されるアリールカルボニル、場合により置換されるアリールアミノ、アリールスルフォニルアミノ、場合により置換されるヘテロアリール、場合により置換されるヘテロアリールオキシカルボニル、場合により置換されるヘテロアリールオキシ、場合により置換されるヘテロアリールカルボニル、場合により置換されるヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールスルフォニルアミノ、場合により置換されるヘテロシクリル、場合により置換されるヘテロシクリルオキシカルボニル、場合により置換されるヘテロシクリルオキシ、場合により置換されるヘテロシクリルカルボニル、場合により置換されるヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルスルフォニルアミノ、アミノ、モノ−及びヂ（Ｃ1-6−アルキル）アミノ、カルバモイル、モノ−及びヂ（Ｃ1-6−アルキル）アミノカルボニル、アミノ−Ｃ1-6−アルキル−アミノカルボニル、モノ−及びヂ（Ｃ1-6−アルキル）アミノ−Ｃ1-6−アルキル−アミノカルボニル、Ｃ1-6−アルキルカルボニルアミノ、アミノ−Ｃ1-6−アルキル−カルボニルアミノ、モノ−及びヂ（Ｃ1-6−アルキル）アミノ−Ｃ1-6−アルキル−カルボニルアミノ、シアノ、グアニヂノ、カルバミド、Ｃ1-6−アルカノイルオキシ、Ｃ1-6−アルキルスルフォニル、Ｃ1-6−アルキルスルフィニル、Ｃ1-6−アルキルスルフォニル−オキシ、アミノスルフォニル、モノ−及びヂ（Ｃ1-6−アルキル）アミノスルフォニル、ニトロ、場合により置換されるＣ1-6−アルキルチオ及びハロゲンから成る群から独立に選択される、
【０００９】
ここでどの窒素結合Ｃ1-6−アルキルもヒドロキシ、Ｃ1-6−アルコキシ、Ｃ2-6−アルケニルオキシ、アミノ、モノ−及びヂ（Ｃ1-6−アルキル）アミノ、カルボキシ、Ｃ1-6−アルキルカルボニルアミノ、ハロゲン、Ｃ1-6−アルキルチオ、Ｃ1-6−アルキル−スルフォニル−アミノ又はグアニヂンで場合により置換される；
【００１０】
それぞれのＲ6及びＲ7は水素、場合により置換されるＣ1-6−アルキル、場合により置換されるＣ2-6−アルケニル、場合により置換されるＣ4-6−アルカヂエニル、場合により置換されるＣ2-6−アルキニル、場合により置換されるＣ1-6−アルコキシカルボニル、場合により置換されるＣ1-6−アルキルカルボニル、場合により置換されるアリール、場合により置換されるアリールオキシカルボニル、場合により置換されるアリールカルボニル、場合により置換されるヘテロアリール、場合により置換されるヘテロアリールオキシカルボニル、場合により置換されるヘテロアリールカルボニル、アミノカルボニル、モノ−及びヂ（Ｃ1-6−アルキル）アミノカルボニル、アミノ−Ｃ1-6−アルキル−アミノカルボニル及びモノ−及びヂ（Ｃ1-6−アルキル）アミノ−Ｃ1-6−アルキル−アミノカルボニルから成る群から独立に選択される；又はＲ6及びＲ7は共に５−又は６−員窒素含有環を形成しうる。
【００１１】
さらなる局面において、本発明は本発明に係る化合物及び医薬として許容される担体又は賦形剤を含む医薬組成物に関する。
またさらなる局面において、本発明は本発明に係る医薬組成物を含む投与形態に関する。
さらに他の局面において、本発明は医薬としての使用のための本発明に係る化合物に関する。
またさらなる局面において、本発明は炎症状態、例えば、急性又は慢性炎症状態、真性糖尿病、インスリン抵抗性、男性勃起の機能障害を含む性機能障害、食欲不振を含む摂食障害、肥満、精神障害、内分泌系の機能障害、血液及びリンパ系の薬物誘発障害、アレルギー性障害、心血管系の障害及び痛みから成る群から選択される疾患の治療のための医薬の製造のための本発明に係る化合物の使用に関する。
【００１２】
類推されるように、本発明はまた炎症状態、例えば、急性又は慢性炎症状態、真性糖尿病、インスリン抵抗性、雄性勃起の機能障害を含む性機能障害、食欲不振を含む摂食障害、肥満、精神障害、内分泌系の機能障害、血液及びリンパ系の薬物誘発障害、アレルギー性障害、心血管系の障害及び痛みから成る群から選択される疾患又は障害を有する哺乳類の治療方法にも関し、前記方法は前記哺乳類に治療的に有効な量の本発明に係る化合物を投与することを含む。
本発明の他の局面は付属の請求項及び以下の説明から明らかであろう。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１−１】特異的なフェニルピロールアミノグアニヂン誘導体を示す。
【図１−２】特異的なフェニルピロールアミノグアニヂン誘導体を示す。
【図１−３】特異的なフェニルピロールアミノグアニヂン誘導体を示す。
【図１−４】特異的なフェニルピロールアミノグアニヂン誘導体を示す。
【図１−５】特異的なフェニルピロールアミノグアニヂン誘導体を示す。
【図１−６】特異的なフェニルピロールアミノグアニヂン誘導体を示す。
【図１−７】特異的なフェニルピロールアミノグアニヂン誘導体を示す。
【図１−８】特異的なフェニルピロールアミノグアニヂン誘導体を示す。
【図１−９】特異的なフェニルピロールアミノグアニヂン誘導体を示す。
【図１−１０】特異的なフェニルピロールアミノグアニヂン誘導体を示す。
【図１−１１】特異的なフェニルピロールアミノグアニヂン誘導体を示す。
【図１−１２】特異的なフェニルピロールアミノグアニヂン誘導体を示す。
【図２】図２は本発明に係る化合物２、［１−（２−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル−アリリデンアミノ］グアニヂニウム酢酸塩（図１、構造番号１９を参照のこと）への合成経路を示す。
【図３】図３は本発明に係る化合物３、［１−（２−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル−アリリデンアミノ］グアニヂニウム酢酸塩（図１、構造番号５３を参照のこと）への合成経路を示す。
【図４】図４はＭＣ１受容体分析（本明細書中の実施例３を参照のこと）において本発明に係る化合物３、［１−（２−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル−アリリデンアミノ］グアニヂニウム酢酸塩（図１、構造番号５３を参照のこと）について得られた競合曲線を示す。Ｘ軸はｌｏｇ［化合物］を示し、及びＹ軸は％での特異的結合を示す。
【図５】図５は雄ラットへの単一の静脈内投与後の血漿中の本発明に係る化合物１、［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル−アリリデンアミノ］グアニヂニウム酢酸塩（図１、構造番号１を参照のこと）の平均濃度を示す。標的投与値：１０ｍｇ／ｋｇ。結果はｎｇ／ｍＬとして表される。
【図６】図６は雄ラットへの単一の静脈内投与後の血漿中の本発明に係る化合物３、［１−（２−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル−アリリデンアミノ］グアニヂニウム酢酸塩（図１、構造番号５３を参照のこと）の平均濃度を示す。標的投与値：１０ｍｇ／ｋｇ。結果はｎｇ／ｍＬとして表される。
【図７】図７は雄ラットへの単一の静脈内投与後の血漿中の本発明に係る化合物２、［１−（２−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル−アリリデンアミノ］グアニヂニウム酢酸塩（図１、構造番号１９を参照のこと）の平均濃度を示す。標的投与値：１０ｍｇ／ｋｇ。結果はｎｇ／ｍＬとして表される。
【図８】図８は雄ラットへの単一の経口投与後の血漿中の本発明に係る化合物１、［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル−アリリデンアミノ］グアニヂニウム酢酸塩（図１、構造番号１を参照のこと）の平均濃度を示す。標的投与値：１０ｍｇ／ｋｇ。結果はｎｇ／ｍＬとして表される。
【図９】図９は雄ラットへの単一の経口投与後の血漿中の本発明に係る化合物３、［１−（２−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル−アリリデンアミノ］グアニヂニウム酢酸塩（図１、構造番号５３を参照のこと）の平均濃度を示す。標的投与値：１０ｍｇ／ｋｇ。結果はｎｇ／ｍＬとして表される。
【図１０】図１０は雄ラットへの単一の経口投与後の血漿中の本発明に係る化合物２、［１−（２−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル−アリリデンアミノ］グアニヂニウム酢酸塩（図１、構造番号１９を参照のこと）の平均濃度を示す。標的投与値：１０ｍｇ／ｋｇ。結果はｎｇ／ｍＬとして表される。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
発明の詳細な説明
定義
本文脈において、用語「Ｃ1-6−アルキル」はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、第二−ブチル、第三−ブチル、ｎ−ペンチル、イソ−ペンチル、ネオ−ペンチル及びｎ−ヘキシルの如き１〜６の炭素原子を有する直鎖の又は有枝鎖の炭化水素基を意味すると意図され、及び用語「Ｃ1-4−アルキル」は１〜４の炭素原子を有する直鎖の又は有枝鎖の炭化水素基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、第二−ブチル及び第三−ブチルを含むと意図される。
【００１５】
用語「Ｃ1-6−アルキル」が本明細書中で使用されるときはいつでも、その特に興味深い態様は「Ｃ1-4−アルキル」であることが理解されるべきである。
本明細書中で使用されるとき、用語「Ｃ3-6−シクロアルキル」はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルの如き３〜６の炭素原子を有する環状炭化水素基を意味すると意図される。
同様に、用語「Ｃ2-6−アルケニル」及び「Ｃ4-6−アルカヂエニル」はそれぞれ２〜６及び４〜６の炭素原子を有する、及びそれぞれ１及び２の不飽和結合を含む直鎖の又は有枝鎖の炭化水素基を含むと意図される。アルケニル基の例はビニル、アリル、ブテニル、ペンテニル及びヘキセニルである。アルカヂエニル基の例はブタヂエニル、ペンタヂエニル及びヘキサヂエニルを含む。アルケニルの好ましい例はビニル、アリル及びブテニル、特にアリルである。
【００１６】
本文脈において、用語「Ｃ2-6−アルキニル」は２〜６の炭素原子を有する及び１以上の三重結合を含む直鎖の又は有枝鎖の炭化水素基を意味すると意図される。
Ｃ2-6−アルキニル基の例示的な例はアセチレン、プロピニル、ブチニル、及びこれらの有枝形を含む。不飽和（三重結合）の位置は炭素鎖に沿ってどの位置でもありうる。当業者に知られるように「Ｃ2-6−アルキニル」はヂ−イン又はエンヂ−インであるので、１超の結合は不飽和でありうる。
【００１７】
本明細書中で使用されるとき、用語「Ｃ1-6−アルコキシ」はメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、第二−ブトキシ、第三−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、イソ−ペントキシ、ネオ−ペントキシ及びｎ−ヘキソキシの如き、Ｃ1-6−アルキル−オキシを意味すると意図され、及び用語「Ｃ1-4−アルコキシ」はＣ1-4−アルキル−オキシ、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、第二−ブトキシ及び第三−ブトキシを意味すると意図される。
用語「Ｃ1-6−アルコキシ」が本明細書中で使用されるときはいつでも、その特に興味深い態様は「Ｃ1-4−アルコキシ」であることが理解されるべきである。
そのように、用語「Ｃ2-6−アルケニル−オキシ」はＣ2-6−アルケニル−オキシを意味すると意図される。
本明細書中で、用語「ハロゲン」はフルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードを含む。詳細には、フルオロ、クロロ及びブロモは好ましい。
【００１８】
本文脈において、すなわち、用語「アルキル」、「アルケニル」、「アルカヂエニル」及び「アルキニル」に関連して、用語「場合により置換される」は問題の基は（不飽和炭素原子に結合されるとき互変異性ケト形で存在しうる）ヒドロキシ、Ｃ1-6−アルコキシ、Ｃ2-6−アルケニルオキシ、カルボキシ、（ケト又はアルデヒド官能基を形成する）オキソ、Ｃ1-6−アルコキシカルボニル、Ｃ1-6−アルキルカルボニル、フォルミル、アリール、アリールオキシ−カルボニル、アリールオキシ、アリールアミノ、アリールカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールオキシ−カルボニル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールカルボニル、アミノ、モノ−及びヂ（Ｃ1-6−アルキル）アミノ、カルバモイル、モノ−及びヂ（Ｃ1-6−アルキル）アミノカルボニル、アミノ−Ｃ1-6−アルキル−アミノカルボニル、モノ−及びヂ（Ｃ1-6−アルキル）アミノ−Ｃ1-6−アルキル−アミノカルボニル、Ｃ1-6−アルキルカルボニルアミノ、シアノ、グアニヂノ、カルバミド、Ｃ1-6−アルキル−スルフォニル−アミノ、アリール−スルフォニル−アミノ、ヘテロアリール−スルフォニル−アミノ、Ｃ1-6−アルカノイルオキシ、Ｃ1-6−アルキル−スルフォニル、Ｃ1-6−アルキル−スルフィニル、Ｃ1-6−アルキルスルフォニルオキシ、ニトロ、Ｃ1-6−アルキルチオ及びハロゲンから選択される基（単数又は複数）で、１回又は数回、好ましくは１〜３回置換されうることを意味すると意図され、ここでどのアリール及びヘテロアリールも「場合により置換されるアリール及びヘテロアリール」について以下に特に示されるように置換されることができ、及び置換基を表すどのアルキル、アルコキシ等もヒドロキシ、Ｃ1-6−アルコキシ、Ｃ2-6−アルケニルオキシ、アミノ、モノ−及びヂ（Ｃ1-6−アルキル）アミノ、カルボキシ、Ｃ1-6−アルキルカルボニルアミノ、ハロゲン、Ｃ1-6−アルキルチオ、Ｃ1-6−アルキル−スルフォニル−アミノ又はグアニヂンで置換されうる。
【００１９】
好ましくは、上記に挙げられる置換基は（不飽和炭素原子に結合されるとき互変異性ケト形で存在しうる）ヒドロキシ、Ｃ1-6−アルコキシ（すなわち、Ｃ1-6−アルキル−オキシ）、Ｃ2-6−アルケニルオキシ、カルボキシ、（ケト又はアルデヒド官能基を形成する）オキソ、Ｃ1-6−アルキルカルボニル、フォルミル、アリール、アリールオキシ、アリールアミノ、アリールカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールカルボニル、アミノ、モノ−及びヂ（Ｃ1-6−アルキル）アミノ、カルバモイル、モノ−及びヂ（Ｃ1-6−アルキル）アミノカルボニル、アミノ−Ｃ1-6−アルキル−アミノカルボニル、モノ−及びヂ（Ｃ1-6−アルキル）アミノ−Ｃ1-6−アルキル−アミノカルボニル、Ｃ1-6−アルキルカルボニルアミノ、グアニヂノ、カルバミド、Ｃ1-6−アルキル−スルフォニル−アミノ、Ｃ1-6−アルキル−スルフォニル、Ｃ1-6−アルキル−スルフィニル、Ｃ1-6−アルキルチオ及びハロゲンから選択され、ここでどのアリール及びヘテロアリールも「場合により置換されるアリール及びヘテロアリール」について以下に特に示されるように置換されうる。
【００２０】
上記置換基の特に好ましい例はヒドロキシ、Ｃ1-6−アルコキシ、Ｃ2-6−アルケニルオキシ、アミノ、モノ−及びヂ（Ｃ1-6−アルキル）アミノ、カルボキシ、Ｃ1-6−アルキルカルボニルアミノ、ハロゲン、Ｃ1-6−アルキルチオ、Ｃ1-6−アルキル−スルフォニル−アミノ及びグアニヂン、特にハロゲンである。したがって、特に好ましい「場合により置換されるＣ1-6−アルキル」基はトリブロモメチル、トリクロロメチル又はトリフルオロメチルの如き、トリハロ−Ｃ1-6−アルキルの如き、ハロゲン置換アルキル基を含む。
【００２１】
用語「場合により置換されるＣ1-6−アルコキシ」はアルコキシ基が（不飽和炭素原子に結合されるとき互変異性ケト形で存在しうる）ヒドロキシ、Ｃ1-6−アルコキシ（すなわち、Ｃ1-6−アルキル−オキシ）、Ｃ2-6−アルケニルオキシ、カルボキシ、（ケト又はアルデヒド官能基を形成する）オキソ、Ｃ1-6−アルコキシカルボニル、Ｃ1-6−アルキルカルボニル、フォルミル、アリール、アリールオキシカルボニル、アリールオキシ、アリールカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールカルボニル、カルバモイル、モノ−及びヂ（Ｃ1-6−アルキル）アミノカルボニル、アミノ−Ｃ1-6−アルキル−アミノカルボニル、モノ−及びヂ（Ｃ1-6−アルキル）アミノ−Ｃ1-6−アルキル−アミノカルボニル、シアノ、グアニヂノ、カルバミド、Ｃ1-6−アルキル−スルフォニル−アミノ、アリール−スルフォニル−アミノ、ヘテロアリール−スルフォニル−アミノ、Ｃ1-6−アルカノイルオキシ、Ｃ1-6−アルキル−スルフォニル、Ｃ1-6−アルキル−スルフィニル、Ｃ1-6−アルキルスルフォニルオキシ、ニトロ、Ｃ1-6−アルキルチオ及びハロゲンから選択される基（単数又は複数）で、１回又は数回、好ましくは１〜３回置換されうることを意味すると意図され、ここでどのアリール及びヘテロアリールも「場合により置換されるアリール及びヘテロアリール」について以下に特に示されるように置換されうる。
【００２２】
上記置換基の特に好ましい例はヒドロキシ、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ1-6−アルコキシ、Ｃ2-6−アルケニルオキシ、カルボキシ、ハロゲン又はＣ1-6−アルキルチオから選択される１又は２の置換基を有するものである。
本文脈において、用語「アリール」はフェニル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、アントラシル、フェナントラシル、ピレニル、ベンゾピレニル、フルオレニル及びキサンテニルの如き、完全に又は部分的に芳香族の炭素環状環又は環系を意味すると意図され、その中でフェニルは好ましい例である。
用語「ヘテロアリール」は１以上の炭素原子がヘテロ原子、例えば、窒素（＝Ｎ−又は−ＮＨ−）、硫黄、及び／又は酸素原子で置き換えられている、完全に又は部分的に芳香族の炭素環状環又は環系を意味すると意図される。上記ヘテロアリール基の例はオキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピローリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリヂニル、ピリミヂニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、クマリル、フリール、チエニル、キノリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾヂアゾリル、ベンゾオキソゾリル、フタラジニル、フタラニル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキノリル、アクリヂニル、カルバゾリル、ヂベンズアゼピニル、インドリル、ベンゾピラゾリル及びフェノキサゾニルである。
【００２３】
特に興味深いヘテロアリール基はオキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピローリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリヂニル、ピリミヂニル、ピラジニル、ピリダジニル、フリール、チエニル、キノリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキノリル及びインドリル、特にピローリル、イミダゾリル、ピリヂニル、ピリミヂニル、チエニル、キノリル、テトラゾリル及びイソキノリルである。
【００２４】
本文脈において、用語「ヘテロシクリル」は１以上の炭素原子がヘテロ原子、例えば、窒素（＝Ｎ−又は−ＮＨ−）、硫黄、及び／又は酸素原子で置き換えられている非芳香族炭素環状環又は環系を意味すると意図される。上記ヘテロシクリル基の例はイミダゾリヂン、ピペラジン、ヘキサヒドロピリダジン、ヘキサヒドロピリミヂン、ヂアゼパン、ヂアゾカン、ピローリヂン、ピペリヂン、アゼパン、アゾカン、アジリヂン、アジリン、アゼチヂン、ピローリン、トロパン、オキサジナン（モルフォリン）、アゼピン、ヂヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、ヘキサヒドロアゼピン、オキサゾラン、オキサゼパン、オキサゾカン、チアゾラン、チアジナン、チアゼパン、チアゾカン、オキサゼタン、ヂアゼタン、チアゼタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、オキセパン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン、チエパン、ヂチアン、ヂチエパン、ヂオキサン、ヂオキセパン、オキサチアン及びオキサチエパンである。
【００２５】
ヘテロシクリル基の好ましい例はイミダゾリヂン、ピペラジン、ヘキサヒドロ−ピリダジン、ヘキサヒドロピリミヂン、ヂアゼパン、ヂアゾカン、ピローリヂン、ピペリヂン、アゼパン、アゾカン、アゼチヂン、トロパン、オキサジナン（モルフォリン）、オキサゾラン、オキサゼパン、チアゾラン、チアジナン、及びチアゼパン、特にイミダゾリヂン、ピペラジン、ヘキサヒドロピリダジン、ヘキサヒドロピリミヂン、ヂアゼパン、ピローリヂン、ピペリヂン、アゼパン、オキサジナン（モルフォリン）及びチアジナンである。
【００２６】
本文脈において、すなわち、用語「アリール」、「ヘテロアリール」、及び「ヘテロシクリル」に関連して、用語「場合により置換される」は問題の基は（エノール系中に存在するとき互変異性ケト形で表されうる）ヒドロキシ、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ1-6−アルコキシ、Ｃ2-6−アルケニルオキシ、（互変異性エノール形で表されうる）オキソ、カルボキシ、Ｃ1-6−アルコキシカルボニル、Ｃ1-6−アルキルカルボニル、フォルミル、アリール、アリールオキシ、アリールアミノ、アリールオキシカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアミノ、アミノ、モノ−及びヂ（Ｃ1-6−アルキル）アミノ、カルバモイル、モノ−及びヂ（Ｃ1-6−アルキル）アミノカルボニル、アミノ−Ｃ1-6−アルキル−アミノカルボニル、モノ−及びヂ（Ｃ1-6−アルキル）アミノ−Ｃ1-6−アルキル−アミノカルボニル、Ｃ1-6−アルキルカルボニルアミノ、シアノ、グアニヂノ、カルバミド、Ｃ1-6−アルカノイルオキシ、Ｃ1-6−アルキル−スルフォニル−アミノ、アリール−スルフォニル−アミノ、ヘテロアリール−スルフォニル−アミノ、Ｃ1-6−アルキル−スルフォニル、Ｃ1-6−アルキル−スルフィニル、Ｃ1-6−アルキルスルフォニルオキシ、ニトロ、スルファニル、アミノ、アミノ−スルフォニル、モノ−及びヂ（Ｃ1-6−アルキル）アミノ−スルフォニル、ヂハロゲン−Ｃ1-4−アルキル、トリハロゲン−Ｃ1-4−アルキル及びハロゲンから選択される基（単数又は複数）で、１回又は数回、好ましくは１〜５回、詳細には１〜３回置換されうることを意味すると意図され、ここで置換基を表すアリール及びヘテロアリールはＣ1-4−アルキル、Ｃ1-4−アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ又はハロゲンで１〜３回置換されることができ、及び置換基を表すどのアルキル、アルコキシ等もヒドロキシ、Ｃ1-6−アルコキシ、Ｃ2-6−アルケニルオキシ、アミノ、モノ−及びヂ（Ｃ1-6−アルキル）アミノ、カルボキシ、Ｃ1-6−アルキル−カルボニルアミノ、ハロゲン、Ｃ1-6−アルキルチオ、Ｃ1-6−アルキル−スルフォニル−アミノ又はグアニヂンで置換されうる。
【００２７】
好ましくは、上記に挙げられる置換基はヒドロキシ、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ1-6−アルコキシ、（互変異性エノール形で表されうる）オキソ、カルボキシ、Ｃ1-6−アルキルカルボニル、フォルミル、アミノ、モノ−及びヂ（Ｃ1-6−アルキル）アミノ、カルバモイル、モノ−及びヂ（Ｃ1-6−アルキル）アミノカルボニル、アミノ−Ｃ1-6−アルキル−アミノカルボニル、Ｃ1-6−アルキルカルボニルアミノ、グアニヂノ、カルバミド、Ｃ1-6−アルキル−スルフォニル−アミノ、アリール−スルフォニル−アミノ、ヘテロアリール−スルフォニル−アミノ、Ｃ1-6−アルキル−スルフォニル、Ｃ1-6−アルキル−スルフィニル、Ｃ1-6−アルキルスルフォニルオキシ、スルファニル、アミノ、アミノ−スルフォニル、モノ−及びヂ（Ｃ1-6−アルキル）アミノ−スルフォニル又はハロゲンから選択され、ここで置換基を表すどのアルキル、アルコキシ等もヒドロキシ、Ｃ1-6−アルコキシ、Ｃ2-6−アルケニルオキシ、アミノ、モノ−及びヂ（Ｃ1-6−アルキル）アミノ、カルボキシ、Ｃ1-6−アルキルカルボニルアミノ、ハロゲン、Ｃ1-6−アルキルチオ、Ｃ1-6−アルキル−スルフォニル−アミノ又はグアニヂンで置換されうる。
【００２８】
上記置換基の特に好ましい例はＣ1-6−アルキル、Ｃ1-6−アルコキシ、アミノ、モノ−及びヂ（Ｃ1-6−アルキル）アミノ、スルファニル、カルボキシ又はハロゲンであり、ここで置換基を表すどのアルキル、アルコキシ等もヒドロキシ、Ｃ1-6−アルコキシ、Ｃ2-6−アルケニルオキシ、アミノ、モノ−及びヂ（Ｃ1-6−アルキル）アミノ、カルボキシ、Ｃ1-6−アルキルカルボニルアミノ、ハロゲン、Ｃ1-6−アルキルチオ、Ｃ1-6−アルキル−スルフォニル−アミノ又はグアニヂンで置換されうる。
【００２９】
用語「その塩」は無機酸、例えば、ハロゲン化水素酸；典型的に塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸又はヨー化水素酸；硫酸；硝酸；リン酸等；又は有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、ヒドロ酢酸、２−ヒドロキシプロパン酸、２−オキソプロパン酸、エタン二酸、プロパン二酸、ブタン二酸、（Ｚ）−２−ブテン二酸、（Ｅ）−ブテン二酸、２−ヒドロキシブタン二酸、２，３−ヂヒドロキシブタン二酸、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボン酸、メタンスルフォン酸、エタンスルフォン酸、ベンゼンスルフォン酸、４−メチルベンゼンスルフォン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、２−ヒドロキシ安息香酸、４−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸、及び当業者に知られる他の酸の如き適切な酸で、アミンの如き官能基の塩基形を処理することにより得られる医薬として許容される酸添加塩を意味すると意図される。
【００３０】
用語「医薬として許容される」は、用語「その塩」に関連して使用されるとき、上記塩はそれが投与される患者において都合の悪い効果を引き起こさないことを意味する。そのように、用語「医薬として許容される」は、用語「担体」及び／又は「賦形剤」に関連して使用されるとき、上記担体及び／又は賦形剤は使用される用量で及び濃度で、それが投与される患者において都合の悪い効果を引き起こさないことを意味する。
【００３１】
本説明及び請求項において、例えば、置換基等の文脈における、「１の（“ａ”）」成分に関する引用は、別段の定めなき限り又はこれがその場合でないことが特定の文脈から明らかでない限り、１以上のそのような成分をいうと意図される。例えば、表現「Ａ、Ｂ及びＣから成る群から選択される成分」はＡ、Ｂ及びＣの全ての組み合わせ、すなわち、Ａ；Ｂ；Ｃ；Ａ＋Ｂ；Ａ＋Ｃ；Ｂ＋Ｃ又はＡ＋Ｂ＋Ｃを含むと意図される。
【００３２】
用語「治療的に有効な量」は所望の結果を作出するために十分な用量又は量を意味する。
上記所望の結果は上記用量又は量の受容者において客観的な又は主観的な改善を含みうる。
「予防処置」は、処置が疾患、病理又は医学的障害の発展の危険性を減らす、妨げる又は減少させる目的のために投与されるので、疾患、病理又は医学的障害の徴候又は症状を示さない又は疾患、病理又は障害の初期の徴候又は症状のみを示す患者に投与される処置である。予防処置は疾患又は障害に対する予防的な処置として機能する。「予防活性」は病理、疾患又は障害の徴候又は症状を示さない又は病理、疾患又は障害の初期の徴候又は症状のみを示す患者に投与されるとき、病理、疾患又は障害を発展する患者の危険性を減らす、妨げる又は減少させる本明細書中に開示される化合物又はその組成物の如き剤の活性である。
【００３３】
本文脈において、用語「治療的処置」又は単に「処置（治療）」は、処置が病理、疾患又は障害のそれらの徴候又は症状を減らす又は消去する目的のために患者に投与される、病理、疾患又は障害の症状又は徴候を示す患者に投与される処置を意味する。「治療活性」は上記徴候又は症状を患う患者に投与されるとき、病理、疾患又は障害の徴候又は症状を消去する又は減らす、本明細書中に開示される化合物又はその組成物の如き剤の活性である。
【００３４】
用語「患者」は本明細書中で使用されるとき、非限定的に、生物；例えば、ヒト、非ヒト霊長類（例えば、ヒヒ、オランウータン、サル）、マウス、ブタ、ウシ、ヤギ、ネコ、ウサギ、ラット、モルモット、ハムスター、ウマ、サル、ヒツジ又は他の非ヒト哺乳類を含む哺乳類；例えば、トリ（例えば、ニワトリ又はアヒル）又は魚類の如き非哺乳類脊椎動物、及び非哺乳類無脊椎動物を含む非哺乳類を含む。本発明の好ましい態様において、患者はヒトである。
【００３５】
本文脈において、用語「その互変異性形」又は「互変異性体」は平衡で存在し及び容易に１の異性形からもう一つに変換される２以上の構造異性体のうちの１をいう。異なる互変異性形は同じ分子式を有し、及び水素原子及び電子の転移を伴って相互変換可能な形態である。したがって、本発明に係る化合物がその化学構造によって例示されるとき特に示される分子の全ての可能な互変異性形も本発明の範囲内に含まれることが理解されるであろう。
【００３６】
本発明に係る化合物
上記に示されるように、本発明は上記に示される一般式（Ｉ）の化合物に関する。式（Ｉ）から見られうるように、アミノグアニヂン置換基はその位置２又は３でピロール環に結合されうる、すなわち、一般式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の化合物は単にピロール環への結合の部位により互いに異なる。
したがって、他の局面において、本発明はその互変異性形を含む一般式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物
【化４】
0005444523.tif 000005
【化５】
0005444523.tif 000006
又はその医薬として許容される塩に関し、ここで
ｎは１、２又は３である；
【００３７】
それぞれのＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は水素、場合により置換されるＣ1-6−アルキル、場合により置換されるＣ3-6−シクロアルキル、場合により置換されるＣ2-6−アルケニル、場合により置換されるＣ4-6−アルカヂエニル、場合により置換されるＣ2-6−アルキニル、ヒドロキシ、場合により置換されるＣ1-6−アルコキシ、場合により置換されるＣ2-6−アルケニルオキシ、カルボキシ、場合により置換されるＣ1-6−アルコキシカルボニル、場合により置換されるＣ1-6−アルキルカルボニル、フォルミル、Ｃ1-6−アルキルスルフォニルアミノ、場合により置換されるアリール、場合により置換されるアリールオキシカルボニル、場合により置換されるアリールオキシ、場合により置換されるアリールカルボニル、場合により置換されるアリールアミノ、アリールスルフォニルアミノ、場合により置換されるヘテロアリール、場合により置換されるヘテロアリールオキシカルボニル、場合により置換されるヘテロアリールオキシ、場合により置換されるヘテロアリールカルボニル、場合により置換されるヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールスルフォニルアミノ、場合により置換されるヘテロシクリル、場合により置換されるヘテロシクリルオキシカルボニル、場合により置換されるヘテロシクリルオキシ、場合により置換されるヘテロシクリルカルボニル、場合により置換されるヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルスルフォニルアミノ、アミノ、モノ−及びヂ（Ｃ1-6−アルキル）アミノ、カルバモイル、モノ−及びヂ（Ｃ1-6−アルキル）アミノカルボニル、アミノ−Ｃ1-6−アルキル−アミノカルボニル、モノ−及びヂ（Ｃ1-6−アルキル）アミノ−Ｃ1-6−アルキル−アミノカルボニル、Ｃ1-6−アルキルカルボニルアミノ、アミノ−Ｃ1-6−アルキル−カルボニルアミノ、モノ−及びヂ（Ｃ1-6−アルキル）アミノ−Ｃ1-6−アルキル−カルボニルアミノ、シアノ、グアニヂノ、カルバミド、Ｃ1-6−アルカノイルオキシ、Ｃ1-6−アルキルスルフォニル、Ｃ1-6−アルキルスルフィニル、Ｃ1-6−アルキルスルフォニル−オキシ、アミノスルフォニル、モノ−及びヂ（Ｃ1-6−アルキル）アミノスルフォニル、ニトロ、場合により置換されるＣ1-6−アルキルチオ及びハロゲンから成る群から独立に選択される、
【００３８】
ここでどの窒素結合Ｃ1-6−アルキルもヒドロキシ、Ｃ1-6−アルコキシ、Ｃ2-6−アルケニルオキシ、アミノ、モノ−及びヂ（Ｃ1-6−アルキル）アミノ、カルボキシ、Ｃ1-6−アルキルカルボニルアミノ、ハロゲン、Ｃ1-6−アルキルチオ、Ｃ1-6−アルキル−スルフォニル−アミノ又はグアニヂンで場合により置換される；
それぞれのＲ6及びＲ7は水素、場合により置換されるＣ1-6−アルキル、場合により置換されるＣ2-6−アルケニル、場合により置換されるＣ4-6−アルカヂエニル、場合により置換されるＣ2-6−アルキニル、場合により置換されるＣ1-6−アルコキシカルボニル、場合により置換されるＣ1-6−アルキルカルボニル、場合により置換されるアリール、場合により置換されるアリールオキシカルボニル、場合により置換されるアリールカルボニル、場合により置換されるヘテロアリール、場合により置換されるヘテロアリールオキシカルボニル、場合により置換されるヘテロアリールカルボニル、アミノカルボニル、モノ−及びヂ（Ｃ1-6−アルキル）アミノカルボニル、アミノ−Ｃ1-6−アルキル−アミノカルボニル及びモノ−及びヂ（Ｃ1-6−アルキル）アミノ−Ｃ1-6−アルキル−アミノカルボニルから成る群から独立に選択される；又はＲ6及びＲ7は共に５−又は６−員窒素含有環を形成しうる。
【００３９】
上記に議論されるように、一般式（Ｉａ）の化合物においてアミノグアニヂン置換基は位置２でピロール環に結合され、一方で一般式（Ｉｂ）の化合物においてアミノグアニヂン置換基は位置３でピロール環に結合される。以下の記述において、アミノグアニヂン置換基が位置２でピロール環に結合される化合物のみが好ましい置換基、製造方法等に関して示される。しかしながら、アミノグアニヂン置換基が位置２でピロール環に結合される本発明に係る化合物について以下になされる全ての記述はまたアミノグアニヂン置換基が位置３でピロール環に結合される本発明に係る化合物に適用することが理解されるべきである。さらに、本明細書中の一般式（Ｉ）の化合物はそれらのトランス異性形で全て示される。しかしながら、一般式（Ｉ）の化合物はまたそれらのシス異性形でも存在しうることが理解されるべきである。したがって、トランス配置が好ましいが、上記分子中の二重結合の周りの配置はシス又はトランスのいずれかでありうる。
【００４０】
当業者により理解されるであろうように、一般式（Ｉ）の化合物は以下に例示されるさまざまな互変異性形で存在しうる（化合物（Ｉａ）についてのみ例示される）。明らかに、本発明に係る化合物の全ての可能な互変異性形は企図され及びそれゆえ本発明の範囲内に含まれる。
【化６】
0005444523.tif 000007
【００４１】
本発明に係る化合物は基本的な特性を有し、及びその結果としてそれらは適切な医薬として許容される酸での処理によりそれらの活性な酸添加塩に変換されうる。上記酸の例は塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、ヨー化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の如き無機酸又は酢酸、プロピオン酸、ヒドロ酢酸、２−ヒドロキシプロパン酸、２−オキソプロパン酸、エタン二酸、プロパン二酸、ブタン二酸、（Ｚ）−２−ブテン二酸、（Ｅ）−ブテン二酸、２−ヒドロキシブタン二酸、２，３−ヂヒドロキシブタン二酸、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボン酸、メタンスルフォン酸、エタンスルフォン酸、ベンゼンスルフォン酸、４−メチルベンゼンスルフォン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、２−ヒドロキシ安息香酸、４−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸の如き有機酸、及び当業者に知られる他の酸を含む。
【００４２】
置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は上記に示される置換基の群から個々に選択されうる。しかしながら、本発明の好ましい態様において、それぞれのＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は水素、場合により置換されるＣ1-6−アルキル、場合により置換されるＣ2-6−アルケニル、場合により置換されるＣ2-6−アルキニル、ヒドロキシ、場合により置換されるＣ1-6−アルコキシ、場合により置換されるＣ2-6−アルケニルオキシ、カルボキシ、場合により置換されるＣ1-6−アルコキシカルボニル、場合により置換されるＣ1-6−アルキルカルボニル、フォルミル、アミノ、モノ−及びヂ（Ｃ1-6−アルキル）アミノ、カルバモイル、モノ−及びヂ（Ｃ1-6−アルキル）アミノカルボニル、アミノ−Ｃ1-6−アルキル−アミノカルボニル、モノ−及びヂ（Ｃ1-6−アルキル）アミノ−Ｃ1-6−アルキル−アミノカルボニル、Ｃ1-6−アルキルカルボニルアミノ、アミノ−Ｃ1-6−アルキル−カルボニルアミノ、モノ−及びヂ（Ｃ1-6−アルキル）アミノ−Ｃ1-6−アルキル−カルボニルアミノ、シアノ、カルバミド、Ｃ1-6−アルカノイルオキシ、Ｃ1-6−アルキルスルフォニル、Ｃ1-6−アルキルスルフィニル、Ｃ1-6−アルキルスルフォニル−オキシ、アミノスルフォニル、モノ−及びヂ（Ｃ1-6−アルキル）アミノスルフォニル、ニトロ、場合により置換されるＣ1-6−アルキルチオ及びハロゲンから成る群から独立に選択される。
【００４３】
本発明のより好ましい態様において、それぞれのＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は水素、場合により置換されるＣ1-6−アルキル、場合により置換されるＣ2-6−アルケニル、ヒドロキシ、場合により置換されるＣ1-6−アルコキシ、アミノ、シアノ、ニトロ及びブロモ、クロロ及びフルオロの如きハロゲンから成る群から独立に選択される。非常に好ましい（非置換）Ｃ1-6−アルキル基の特定の例はメチル又はエチル、詳細にはメチルの如きＣ1-4−アルキルを含む。非常に好ましい置換されるＣ1-6−アルキル基の特定の例はハロゲン置換Ｃ1-4−アルキル、例えば、トリハロ−Ｃ1-4−アルキル、詳細にはトリブロモメチル、トリクロロメチル及びトリフルオロメチルの如き置換されるＣ1-4−アルキルを含み、その中でトリクロロメチル及びトリフルオロメチルは特に好ましい。非常に好ましい（非置換）Ｃ2-6−アルケニル基の特定の例はビニル、アリル及びブテニル、詳細にはアリルの如き、Ｃ2-4−アルケニルを含む。非常に好ましい（非置換）Ｃ1-6−アルコキシ基の特定の例はメトキシ又はエトキシ、詳細にはメトキシの如きＣ1-4−アルコキシを含む。
【００４４】
置換基Ｒ6及びＲ7に関して、これらの置換基は水素、場合により置換されるＣ1-6−アルキル、場合により置換されるＣ2-6−アルケニル、場合により置換されるＣ4-6−アルカヂエニル、場合により置換されるＣ2-6−アルキニル、場合により置換されるＣ1-6−アルコキシカルボニル、場合により置換されるＣ1-6−アルキルカルボニル、場合により置換されるアリール、場合により置換されるアリールオキシカルボニル、場合により置換されるアリールカルボニル、場合により置換されるヘテロアリール、場合により置換されるヘテロアリールオキシカルボニル、場合により置換されるヘテロアリールカルボニル、アミノカルボニル、モノ−及びヂ（Ｃ1-6−アルキル）アミノカルボニル、アミノ−Ｃ1-6−アルキル−アミノカルボニル及びモノ−及びヂ（Ｃ1-6−アルキル）アミノ−Ｃ1-6−アルキル−アミノカルボニルから成る群からそれぞれ独立に選択されうる；又はＲ6及びＲ7は共に５−又は６−員窒素含有環を形成しうる。本発明の好ましい態様において、Ｒ6及びＲ7のうちの少なくとも１は水素である。本発明の特に好ましい態様において、Ｒ6及びＲ7は両方とも水素である、すなわち、本発明に係る化合物は一般式（ＩＩ）中に示される構造を有する：
【化７】
0005444523.tif 000008
【００４５】
本発明の興味深い態様において、Ｒ4は水素であり、及びＲ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ5は上記に定義されるとおりである。したがって、本発明のこの態様にしたがって、本発明に係る化合物は一般式（ＩＩＩ）中に示される構造を有する：
【化８】
0005444523.tif 000009
ここで上記置換基のそれぞれは上記に定義されるとおりである。詳細には、Ｒ6及びＲ7の両方が水素であることは好ましい。
【００４６】
本発明のさらなる興味深い態様において、Ｒ1及びＲ4は水素であり、及びＲ2、Ｒ3及びＲ5は上記に定義されるとおりである。したがって、本発明のこの態様にしたがって、本発明に係る化合物は一般式（ＩＶ）中に示される構造を有する：
【化９】
0005444523.tif 000010
ここで上記置換基のそれぞれは上記に定義されるとおりである。詳細には、Ｒ6及びＲ7の両方が水素であることは好ましい。
【００４７】
本発明の好ましい態様において、Ｒ1、Ｒ4及びＲ5は水素であり、及びＲ2及びＲ3は上記に定義されるとおりである。したがって、本発明のこの態様にしたがって、本発明に係る化合物は一般式（Ｖ）中に示される構造を有する：
【化１０】
0005444523.tif 000011
ここで上記置換基のそれぞれは上記に定義されるとおりである。詳細には、Ｒ6及びＲ7の両方が水素であることは好ましい。
【００４８】
一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）及び（ＩＶ）に関連して上記に示される化合物に関して、個々の置換基は異なる位置で環系に結合されうることが理解されるであろう。より詳細には、及び上記一般式（Ｖ）に関連して、Ｒ2及びＲ3の結合は以下のとおりでありうる：本発明の１の態様において、Ｒ2は２−位に位置され、及びＲ3は３−位に位置される。本発明の他の態様において、Ｒ2は２−位に位置され、及びＲ3は４−位に位置される。本発明のさらに他の態様において、Ｒ2は２−位に位置され、及びＲ3は５−位に位置される。本発明のさらなる態様において、Ｒ2は２−位に位置され、及びＲ3は６−位に位置される。本発明のまたさらなる態様において、Ｒ2は３−位に位置され、及びＲ3は４−位に位置される。本発明のまたさらなる態様において、Ｒ2は３−位に位置され、及びＲ3は５−位に位置される。本発明のまた他の態様において、Ｒ2は３−位に位置され、及びＲ3は６−位に位置される。
【００４９】
本発明の他の好ましい態様において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4及びＲ5は水素であり、及びＲ3は上記に定義されるとおりである。したがって、本発明のこの態様にしたがって、本発明に係る化合物は一般式（ＶＩ）中に示される構造を有する：
【化１１】
0005444523.tif 000012
ここで上記置換基のそれぞれは上記に定義されるとおりである。詳細には、Ｒ6及びＲ7の両方が水素であることは好ましい。
【００５０】
本発明の１の態様において、Ｒ3は２−位に位置される。本発明の他の態様において、Ｒ3は３−位に位置される。本発明のまた他の態様において、Ｒ3は４−位に位置される。
本発明のまたさらなる興味深い態様において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5の全ては水素である。
本発明に係る化合物に関してなされる上記記述の全てはアミノグアニヂン置換基が位置２又は３でピロール環に結合される本発明に係る化合物に同等に適用することが理解されるべきである（通常アミノグアニヂン置換基が位置２でピロール環に結合される本発明に係る化合物についてのみ例示され及び議論されるが）。それにもかかわらず、本発明の好ましい態様において、アミノグアニヂン置換基は位置２でピロール環に結合されることが好ましい、すなわち、好ましい態様において、本発明に係る化合物は一般式（Ｉａ）及び上記一般式（ＩＩ）〜（ＶＩ）中に示される立体化学を有する。
【００５１】
上記に示されるように、ｎは１、２又は３の整数である。本発明の好ましい態様において、ｎは１又は２である。本発明の最も好ましい態様において、ｎは１である。
現在特に興味深いものと考えられる本発明にしたがう化合物は図１中に示される。
【００５２】
本発明に係る化合物の調製方法
本発明に係る化合物は当業者に知られる標準の方法により調製されうる。したがって、上記一般式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物は本質的にＷＯ  ０３／０１３５０９中に示されるように調製されうる、すなわち、一般式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）の化合物
【化１２】
0005444523.tif 000013
【化１３】
0005444523.tif 000014
は好適な有機溶媒：
【化１４】
0005444523.tif 000015
中で一般式（ＩＩＩ）のアミノグアニヂン誘導体と反応され、ここで個々の置換基は上記に示されるのと同じ意味を有する。好ましくは、一般式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）の化合物は、アミノグアニヂン誘導体が重炭酸塩の如き、酸添加塩の形態である一般式（ＩＩＩ）のアミノグアニヂン誘導体と反応される。
【００５３】
化合物（ＩＩａ）は周知のＷｉｔｔｉｇ反応により出発化合物（ＩＶａ）から容易に調製されうる：
【化１５】
0005444523.tif 000016
【００５４】
中間体化合物（Ｖａ）の形成はアルコキシド、例えば、ナトリウム又はカリウム第三−ブトキシドの如き強塩基の存在下で、好適な有機溶媒、典型的にヂメチルスルフォキシド、ヂメチルフォルムアミド、ヘキサメチルフォスフォロトリアミドの如きプロトン溶媒中で行われる。中間体（Ｖａ）は続いて標準の方法を用いて酸加水分解により所望の（ＩＩａ）に変換される。理解されるであろうように、化合物（ＩＩｂ）は出発化合物（ＩＶａ）ではなく出発化合物（ＩＶｂ）を用いることにより類似の方法で達成されうる：
【化１６】
0005444523.tif 000017
【００５５】
医薬組成物
本発明に係る化合物は医薬として許容される担体又は賦形剤を含む組成物中で好ましく投与される。用語「医薬として許容される」はそれが投与される患者において都合の悪い効果を引き起こさない担体又は賦形剤を意味する。上記医薬として許容される担体及び賦形剤は本分野において周知である（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  １８ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ａ．  Ｒ．  Ｇｅｎｎａｒｏ，  Ｅｄ．，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ［１９９０］；  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ，  Ｓ．  Ｆｒｏｋｊａｅｒ  ａｎｄ  Ｌ．  Ｈｏｖｇａａｒｄ，  Ｅｄｓ．，  Ｔａｙｌｏｒ  ＆  Ｆｒａｎｃｉｓ［２０００］；及び  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，  ３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ａ．  Ｋｉｂｂｅ，  Ｅｄ．，  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ［２０００］）。投与されるべき正確な用量は状況に因る。通常、用量は処置される状態又は徴候の重篤さ又は広がりを妨げる又は減らすことができるべきである。本発明に係る化合物の有効な量はとりわけ、疾患、用量、投与スケヂュール、本発明に係る化合物が単独で投与されるか又は他の治療用剤と共に投与されるかどうか、患者の一般的な健康等に因ることは当業者に明らかであろう。一般的に、及び詳細には経口経路を介して投与される場合、本発明に係る化合物は処置期間をとおして０．１〜１００ｍｇ／キロ体重の用量で投与されるべきである。
【００５６】
上記医薬組成物は液体、ジェル、凍結乾燥されたもの、粉末、圧縮固体又は他の好適な形態を含むさまざまな形態で調合されうる。好ましい形態は処置される特定の徴候に因るであろう、及び当業者に明らかであろう。
【００５７】
上記医薬組成物は経口で、皮下に、静脈内に、脳内に、鼻内に、経皮で、腹腔内に、筋内に、肺内に、膣に、直腸に、眼内に又は例えば、ＰｏｗｄｅｒＪｅｃｔ又はＰｒｏＬｅａｓｅ技術を用いて他の許容される様式で投与されうる。上記組成物はポンプ又はインプランテーションの如き本分野において周知の技術を用いて、ボーラス注入は許容されるが、点滴により連続して投与されうる。いくつかの場合、上記組成物は溶液又はスプレイとして直接的に適用されうる。好ましい投与様式は処置される特定の徴候に因るであろう、及び当業者に明らかであろう。しかしながら、現在好ましい投与様式は経口経路を介するものである。
【００５８】
本発明に係る医薬組成物は他の治療用剤と共に投与されうる。これらの剤は同じ医薬組成物の一部として組み込まれうる又は同時に若しくは他の許容される処置スケヂュールにしたがって本発明に係る組成物とは別に投与されうる。
【００５９】
経口投与
経口投与のために、上記医薬組成物は固体又は液体形で、例えば、カプセル、錠剤、懸濁物、エマルジョン又は溶液の形態でありうる。上記医薬組成物はある量の活性成分を含む投与単位の形態で好ましく作出される。ヒト又は他の哺乳類のための好適な毎日の用量は患者の状態及び他の因子に因り広く変化しうるが、ルーティンの方法を用いて当業者により決定されうる。
【００６０】
経口投与のための固体投与形態はカプセル、錠剤、坐剤、粉末及び顆粒を含みうる。上記固体投与形態において、上記活性化合物はスクロース、ラクトース又はデンプンの如き少なくとも１の不活性希釈剤と混合されうる。上記投与形態はまた、通常の実施のように、追加の物質、例えば、ステアリン酸マグネシウムの如き潤滑剤をも含みうる。カプセル、錠剤及びピルの場合、上記投与形態はまた緩衝剤をも含みうる。錠剤及びピルは追加として腸溶性コーティングと共に調製されうる。
【００６１】
本発明に係る化合物はラクトース、スクロース、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、ステアリン酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸及び硫酸のナトリウム及びカルシウム塩、アカシア、ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピローリドン、及び／又はポリビニルアルコールの如き補助剤と混合され、及び慣用の投与のために錠剤化され又はカプセル化されうる。あるいは、本発明に係る化合物は塩水、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、（トウモロコシ油、ピーナッツ油、綿実油又はゴマ油の如き）油、トラガカントゴム、及び／又はさまざまな緩衝液中に溶解されうる。他の補助剤及び投与様式は医薬分野において周知である。上記担体又は希釈剤は単独の又はろうを伴うモノステアリン酸グリセリル又はヂステアリン酸グリセリル又は本分野において周知の他の材料の如き時間遅延材料を含みうる。
【００６２】
上記医薬組成物は滅菌の如き慣用の医薬の操作にかけられうる及び／又は保存剤、安定化剤、浸潤剤、乳化剤、緩衝剤、充填剤等の如き慣用の補助剤を含みうる。
経口投与のための液体投与形態は水の如き本分野において通常使用される不活性希釈剤を含む医薬として許容されるエマルジョン、溶液、懸濁物、シロップ及びエリキシル剤を含みうる。上記組成物はまた浸潤剤、甘味剤、香味剤及び香剤の如き補助剤をも含みうる。本発明はまた１以上の本発明に係る化合物を含む医薬調製物の製造プロセスに、及びメラニン形成細胞刺激ホルモン受容体に関連するさまざまな医療及び獣医学的実施のためのそれらの使用にも関する。
【００６３】
治療的使用
本発明に係る化合物はメラノコルチン系において試験されており、及び驚くべきことにＭＣ受容体に結合し、及び機能分析において活性を示すことができることが示されている。本発明に係る化合物は特定のＭＣ受容体の又はいくつかのＭＣ受容体、例えば、ＭＣ１、ＭＣ３、ＭＣ４及び／又はＭＣ５受容体のアゴニスト又はアンタゴニストである。
【００６４】
ＭＣ受容体は７の膜貫通ドメインを形成する単一のポリペプチドから全て組み立てられるＧ−タンパク質連結型受容体のクラスに属する。ＭＣ１、ＭＣ２、ＭＣ３、ＭＣ４及びＭＣ５と呼ばれる５のそのような受容体型が示されている。ＭＣ受容体のシグナリングは主にｃＡＭＰを介して仲介されるが、他のシグナル変換経路もまた知られる。それらは体内に明確に分布される。
【００６５】
ＭＣ受容体はＭＣ受容体の明確なサブタイプにより仲介されると考えられるさまざまな生理学的活性に関連する。しかしながら多くの場合、選択的ＭＣ１受容体アゴニストは顕著な抗炎症活性を有するが、α−ＭＳＨのような非特異的ＭＣ受容体アゴニストについて示される器官保護効果を欠くように見えるという発見により例示されるように、どのサブタイプが効果の原因であるかは完全に明らかではなく、ここで追加のＭＣ３及び／又はＭＣ５受容体刺激は器官保護効果を得るために必要とされることが示唆されている。他の例はＭＣ３及びＭＣ４受容体刺激の両方が必要とされるか又は上記受容体のうちの１の刺激のみが必要とされるかが明らかでないメラノコルチン受容体刺激の中枢効果である。
【００６６】
ＭＳＨ−ペプチドは動機づけ、学習、記憶、（摂食及び性を含む）行為、（免疫刺激性及び免疫抑制性を含む）炎症、体温、痛み知覚、血圧、心拍、血管の調子、脳血流、異なる器官における栄養効果、神経成長、胎盤発達、内分泌及び外分泌機能、アルドステロン合成及び放出、チロキシン放出、精子形成、卵巣重量、プロラクチン及びＦＳＨ分泌、効果又は他のホルモン、女性における子宮出血、皮脂及びフェロモン分泌、血中グルコース値、ナトリウム排泄増加、子宮内胎児成長、及び分娩に関する他の事件（例えば、Ｅｂｅｒｉｅ：  Ｔｈｅ  ｍｅｌａｎｏｔｒｏｐｉｎｓ：  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  ａｃｔｉｏｎ，  Ｂａｓｅｌ：  Ｋａｒｇｅｒ，  Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ．  １９８８，  ＩＳＢＮ  ３−８０５５−４６７８−５；  Ｇｒｕｂｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｍ．  Ｊ．  Ｐｈｙｓｉｏｌ．  １９８９，  ２５７，  Ｒ６８１−Ｒ６９４；  Ｄｅ  Ｗｉｌｄｔ  ｅｔ  ａｌ．，  ３．  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，  １９９５，  ２５，  ８９８−９０５を参照のこと）並びにナトリウム排泄増加を誘導すること（Ｔｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ．  １９８７，  １０，  ６１９−６２７）の如き多くの異なるプロセスに影響しうることが長い間知られている。
【００６７】
さらに、α−ＭＳＨの免疫調節活性は免疫刺激性及び免疫抑制性効果の両方を含むこともまた周知である。いくつかの研究は、α−ＭＳＨはＩＬ−１α、ＩＬ−１β、ＩＬ−６及びＴＮＦαの如き前炎症性サイトカインの効果に拮抗し、及び抗炎症性サイトカイン、ＩＬ−１０の生成を誘発することを示している（概略のために、Ｃａｔａｎｉａ  ＆  Ｌｉｐｔｏｎ，  Ｅｎｄｏｃｒ  Ｒｅｖ．  １９９３  Ｏｃｔ；１４（５）：５６４−７６を参照のこと）。
【００６８】
摂食行為は中枢神経系及び末梢部位の両方を含む生理学的調節経路の複雑なネットワークにより調節される。レプチン、インスリン、ＮＰＹ（神経ペプチドＹ）、オレキシン、ＣＲＦ（コルチコトロピン放出因子、放出ホルモン）及びメラノコルチンペプチドの如き因子（Ｓｃｈｗａｒｔｚ，  Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  １９９８，  ４，  ３８５−３８６）は体重、体脂肪量及び成長速度に影響しうる食物摂取の量を制御することが知られる。最近の研究は食物摂取の制御のためのＭＣ受容体、特にＭＣ４受容体の役割を示しており、及びメラノコルチン及びＭＣ４受容体はレプチンの下流の重要な因子であることを示す証拠がある。メラノコルチンペプチドα−ＭＳＨ及びＡＣＴＨ（１−２４）の脳室内注入は摂食を顕著に阻害することが示されている（Ｐｏｇｇｉｏｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，  １９８６，  ７，  ８４３−８４８；  Ｖｅｒｇｏｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅｓ，  １９８６，  ７，  １５３−１５８）。
【００６９】
ＭＣ５−受容体は最近、外分泌腺機能５の制御における役割があるとされている（ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｋｒａａｎ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．  １９９８，  １３９，  ２３４８−２３５５；  Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｅｌｌ．  １９９７，  ９１，  ７８９−７９８）。
【００７０】
さらに、メラノコルチンペプチドは、それらはおそらくＭＣ受容体に対する上記ペプチドの中枢アゴニスト効果により仲介されて、男性において勃起を引き起こすので（Ｄｏｎｏｖａｎ，  Ｐｓｙｃｈｏｌ．  Ｍｅｄ．，  １９７８，  ８，  ３０５−３１６）、性機能に対して明確な効果を有する。ＭＣ受容体ブロッカーはメラノコルチンペプチドの勃起効果を阻害しうることもまた示されている（Ｖｅｒｇｏｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，  １９９８，  ３６２；  ９５−１０１）。
【００７１】
本発明に係る化合物はそれらを炎症状態、例えば、関節炎に関連する疾患を含む関節炎、変形性関節炎、慢性関節リウマチ、脊椎関節症（例えば、強直性脊椎炎）、（リウマチ熱後の関節炎を含む）反応性関節炎、ヘーノホ−シェーンライン紫斑病、及びライター病、全身性エリテマトーデスの如き結合組織障害、多発性筋炎／皮膚筋炎、全身性硬化症、混合型結合組織疾患、サルコイドーシス及び乾性角結膜炎を含む初期シェーグレン症候群、リウマチ性多発性筋痛、及び他の型の脈管炎、（痛風を含む）結晶沈積疾患、ピロリン酸関節症、急性石灰性関節周囲炎；（クローン病及び潰瘍性大腸炎を含む）炎症性腸疾患、大腸の憩室疾患、及び過敏性腸症候群、膵炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の如き炎症性上及び下気道疾患、アレルギー性及び非アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性及び非アレルギー性結膜炎、アレルギー性及び非アレルギー性皮膚炎、外傷及び術後ストレス症候群、真性糖尿病、インスリン抵抗性、メタボリックシンドローム、男性勃起の機能障害を含む性機能障害、食欲不振を含む摂食障害、肥満、精神障害、内分泌系の機能障害、血液及びリンパ系の薬物誘発障害、アレルギー障害、心血管系の障害及び痛みの如き急性又は慢性炎症状態の治療のために有用にさせる価値のある治療特性を有する。
以下に、本発明に係る化合物が処置のために有用である状態及び疾患が詳細に示される。
【００７２】
炎症状態
式（Ｉ）の化合物及び／又はその医薬として許容される塩は一酸化窒素の生成に関連する炎症、増大された量（アップレギュレートされた量）の誘導型一酸化窒素合成酵素に関連する炎症、転写アクチベーターの活性化に関連する炎症、核因子カッパーベータに関連する炎症、マクロファージ、好中球、単球、ケラチン生成細胞、線維芽細胞、メラニン形成細胞、色素細胞及び内皮細胞に関連する炎症、例えば、インターロイキン、詳細にはインターロイキン１（ＩＬ−１）、インターロイキン６（ＩＬ−６）及び腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）の如き炎症性サイトカインの増大された生成及び／又は放出に関連する炎症の如き、炎症、炎症状態又は炎症性疾患の治療のためにそれらを有用にさせる、価値のある薬理学的特性を有する。
【００７３】
本明細書において、「増大された生成」は健康な個体における内因性化合物の量に比較した、患者における局所的に、領域的に又は体系的に増大された形成、増大された放出、増大された量の内因性化合物をいう。本明細書において、「アップレギュレートされた」は健康な個体におけるそれと比較した上記化合物の増大された活性又は量をいう。
【００７４】
本明細書において、「減少された生成」は健康な個体における内因性化合物の量に比較した、患者における減少された形成、減少された放出又は減少された量の内因性化合物をいう。本明細書において、「ダウンレギュレートされた」は健康な個体におけるそれと比較した上記化合物の減少された活性又は量をいう。
【００７５】
詳細には、陽性の治療効果又は予防効果は、炎症又は炎症様状態が１以上の以下のもの：アレルギー、過敏症、細菌感染、ウイルス感染、毒性剤により引き起こされる炎症、熱、自己免疫疾患、ＵＶ−照射、Ｘ−線照射、γ−照射、α−又はβ−粒子を含む源による照射損傷、日焼け、高温又は機械的傷害により引き起こされる又はそれらに関連する状態において見られうる。さらに、場合により低酸素領域の再酸素添加が続く、低酸素症のための炎症は典型的に重篤な炎症が続いて起こるが、その状態は本発明に係る化合物での処置によりよい方向に影響されうる。
【００７６】
本発明の非常に特異的な態様において、本発明に係る化合物は炎症成分を有する皮膚疾患を含む、どんな起源でも（真皮及び表皮を含む）皮膚の炎症疾患の予防又は治療処置のために投与されうる。本発明のこの態様の特定の例は皮膚の接触皮膚炎、皮膚の日焼け、どんな原因でも火傷、及び化学剤により引き起こされる皮膚の炎症、乾癬、脈管炎、壊疽性膿皮症、円板状エリテマトーデス、湿疹、掌蹠膿疱症、及び尋常性天疱瘡の治療を含む。さらなる炎症疾患は慢性関節リウマチ、滑液包炎、腱滑膜炎又は腱周囲炎、筋緊張による炎症、神経圧縮、関節周囲炎又は被膜炎、筋肉緊張及び筋肉機能障害を含む全ての種類の柔組織リウマチを含む。さらに、炎症疾患はスティル病を含む若年性慢性関節炎、若年性慢性関節リウマチ、若年性強直性脊椎炎の如き小児における全ての種類の関節炎を含む。
炎症成分を有する腹の疾患を含む、腹における炎症疾患の処置のための式（Ｉ）の化合物又はその薬理学的に許容される塩の投与もまた本発明に含まれる。本発明に係る化合物での上記疾患の処置の特定の例は未知の起源の１を含む胃炎、悪性胃炎（委縮性胃炎）、潰瘍性大腸炎（潰瘍性大腸炎）、クローン病（クローン病）、全身性硬化症、十二指腸潰瘍、セリアック病、食道炎、胃潰瘍、急性及び慢性胃炎、ヘリコバクターピロリ感染、セリアック病、グルテン過敏性腸症、疱疹状皮膚炎、熱帯性スプルー、ホウィップル病、照射腸炎、全身性アミロイドーシス、好酸球性胃腸炎、小腸リンパ管拡張症、炎症性腸疾患、結腸の憩室疾患、及び過敏性腸症候群である。
【００７７】
自己免疫的性質のもの及び一般的な性質の他の炎症疾患を含む、体系的又は一般的及び／又は局所的免疫学的疾患の処置のための式（Ｉ）の化合物又はその薬理学的に許容される塩の投与もまた本発明に含まれる。特定の例は慢性関節リウマチ、乾癬性関節炎、全身性硬化症、リウマチ性多発性筋痛、ヴェーゲナー肉芽腫症、サルコイドーシス、好酸球性筋膜炎、反応性関節炎、ベヒテレフ病、全身性エリテマトーデス、側頭動脈炎、ベーチェット病、バーガー病、グッドパスチャー症候群、好酸球性肉芽腫、線維筋痛症、筋炎、及び混合型結合組織疾患の処置を含む。未知の起源の関節炎を含む、関節炎もまたその中に含まれる。
【００７８】
炎症に関連する末梢及び／又は中枢神経系の疾患の処置のための式（Ｉ）の化合物又はその薬理学的に許容される塩の投与は本発明にさらに含まれる。大脳脈管炎、多発性硬化症、自己免疫性眼炎及び多発性神経障害の処置は本発明のこの局面に含まれる。アポトーシス細胞死を妨げるための中枢神経系の炎症の処置のための本発明に係る化合物の投与もまた本発明に含まれる。さらに、本発明に係る化合物のいくつかは神経再生を誘導する明確な能力を示すので、陽性の治療効果がしばしばこの領域における細胞の損傷に関連する中枢神経系疾患において見られる。本発明のこの局面はまた中枢神経系への外傷性傷害、脳水腫、多発性硬化症、アルツハイマー病、中枢神経系における細菌及びウイルス感染、卒中、及び中枢神経系における出血の処置をも含む。
【００７９】
炎症に関連する眼及び涙腺の疾患の処置のための式（Ｉ）の化合物又はその薬理学的に許容される塩の投与もまた本発明に含まれる。上記疾患の特定の例は前部及び後部ブドウ膜炎、網膜脈管炎、視神経炎、視神経脊髄炎、ヴェーゲナー肉芽腫症、シェーグレン症候群、上強膜炎、強膜炎、眼に影響するサルコイドーシス及び眼に影響する多発性軟骨炎を含む。
【００８０】
炎症に関連する耳の疾患の処置のための式（Ｉ）の化合物又はその薬理学的に許容される塩の投与もまた本発明に含まれ、その特定の例は耳に影響する多発性軟骨炎及び外耳炎を含む。
【００８１】
炎症に関連する鼻の疾患の処置のための式（Ｉ）の化合物又はその薬理学的に許容される塩の投与もまた本発明に含まれ、その特定の例はサルコイドーシス、多発性軟骨炎及び鼻の正中肉芽腫である。
【００８２】
口、咽頭及び唾液腺の炎症に関連する疾患の処置のための式（Ｉ）の化合物又はその薬理学的に許容される塩の投与もまた本発明に含まれる。特定の例はヴェーゲナー肉芽腫症、正中肉芽腫、シェーグレン症候群及びこれらの領域における多発性軟骨炎を含む。
【００８３】
例えば、肺及び／又は気道における急性又は慢性又は次慢性炎症の如き、肺及び／又は気道における炎症に関連する疾患の処置のための式（Ｉ）の化合物又はその薬理学的に許容される塩の投与もまた本発明に含まれる。特定の例は特発性肺胞炎、初期の肺高血圧、気管支炎、慢性気管支炎、サルコイドーシス、炎症性体系的疾患における肺胞炎、炎症性体系的疾患における肺高血圧、ヴェーゲナー肉芽腫症、グッドパスチャー症候群、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の如き上及び下気道疾患、ＣＯＰＤにおける悪化、アレルギー性及び非アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性及び非アレルギー性結膜炎、急性呼吸疾患及び／又は慢性及び／又は次慢性気道及び肺疾患の処置を含む。
【００８４】
心臓の炎症に関連する疾患の処置のための式（Ｉ）の化合物又はその薬理学的に許容される塩の投与もまた本発明に含まれる。特定の例は心膜炎、特発性心膜炎、心筋炎、高安動脈炎、川崎病、冠状動脈脈管炎、炎症性体系的疾患における心膜炎、炎症性体系的疾患における心筋炎、心内膜炎及び炎症性体系的疾患における心内膜炎の処置を含む。
【００８５】
肝臓の炎症に関連する疾患の処置のための式（Ｉ）の化合物又はその薬理学的に許容される塩の投与もまた本発明に含まれる。特定の例は肝炎、慢性活性肝炎、胆汁性肝硬変、毒性剤による肝臓障害、インターフェロン誘発肝炎、ウイルス感染により誘発される肝炎、食欲不振により誘発される肝臓障害及び機械的外傷により引き起こされる肝臓障害の処置を含む。
【００８６】
膵臓の炎症に関連する疾患の処置のための式（Ｉ）の化合物又はその薬理学的に許容される塩の投与もまた本発明に含まれる。特定の例は急性膵炎、慢性膵炎の治療（及び予防）を含む。
【００８７】
さらに、ＬＤＬ−コレステロールの増大された絶食値を伴う状態、ＬＤＬ−コレステロール及びトリグリセリド混合の増大された絶食値を伴う状態、トリグリセリドの増大された絶食値を伴う状態及びＨＤＬ−コレステロールの増大された絶食値を伴う状態に関連する疾患の処置のための式（Ｉ）の化合物又はその薬理学的に許容される塩の投与もまた本発明に含まれる。
【００８８】
甲状腺の炎症に関連する疾患の処置のための式（Ｉ）の化合物又はその薬理学的に許容される塩の投与もまた本発明に含まれる。本発明のこれらの態様の特定の例は甲状腺炎、自己免疫甲状腺炎及び橋本甲状腺炎の処置を含む。
【００８９】
腎臓の炎症に関連する疾患の処置のための式（Ｉ）の化合物又はその薬理学的に許容される塩の投与もまた本発明に含まれる。特定の例は糸球体腎炎、全身性エリテマトーデスにおける糸球体腎炎、結節性動脈周囲炎、ヴェーゲナー肉芽腫症、グッドパスチャー症候群、ＨＬＡｂ２７関連疾患、ＩｇＡ腎炎（ＩｇＡ＝免疫グロブリンＡ）、腎盂腎炎、慢性腎盂腎炎及び間質性腎炎の処置を含む。
【００９０】
関節の炎症に関連する疾患の処置のための式（Ｉ）の化合物又はその薬理学的に許容される塩の投与もまた本発明に含まれる。特定の例はベヒテレフ病、乾癬性関節炎、慢性関節リウマチ、潰瘍性大腸炎における関節炎、クローン病における関節炎、全身性エリテマトーデスにおける関節の影響、全身性硬化症、混合型結合組織疾患、反応性関節炎、ライター症候群の処置を含む。さらに、どんな関節の関節症、詳細には指の関節、膝及び股関節部の関節症の処置も本発明のこの態様に含まれる。
【００９１】
血管の炎症に関連する疾患の処置のための式（Ｉ）の化合物又はその薬理学的に許容される塩の投与もまた本発明に含まれる。特定の例は側頭動脈炎、結節性動脈周囲炎、動脈硬化症、高安動脈炎及び川崎病の処置を含む。特に有益なものは動脈硬化症に対する保護及びその予防を与える本発明に係るいくつかの化合物の能力である。これは部分的には内皮細胞及び血管壁に対する酸化低密度リポタンパク質の活性により引き起こされる誘導型一酸化窒素合成酵素（ｉＮＯＳ）の誘発を予防するいくつかの式（Ｉ）の化合物又はその薬理学的に許容される塩の能力のためである。
【００９２】
炎症疾患はまた感染、敗血症性椎間板炎、結核、（転移、骨髄腫及びその他の如き）悪性疾患、脊髄腫瘍、強直性脊椎炎、急性円盤脱症、慢性円盤疾患／変形性関節症、骨粗しょう症、及び骨軟化症を含む背部の痛みを引き起こす全ての種類の炎症状態をも含む。それはまたパジェット病、副甲状腺亢進症、腎性骨形成異常症、脊椎すべり症、脊髄狭窄症先天異常及び線維筋痛症をも含む。
【００９３】
どんな起源の感染に関連する炎症の処置のための式（Ｉ）の化合物又はその薬理学的に許容される塩の投与もまた本発明に含まれる。特定の例はウイルス、細菌、ぜん虫、原生動物及び真菌により引き起こされる感染の二次的な炎症の処置を含み、及びＡＩＤＳ、細菌性敗血症、全身性真菌感染、リケッチア（Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａｌ）病、トキシックショック症候群、感染性単核球症、クラミヂアトラコマチス、オウム病クラミヂア、サイトメガロウイルス感染、カムピロバクター、サルモネラ、インフルエンザ、ポリオ、トキソプラズマ症、ラッサ熱、黄熱、ビルハルツ住血吸虫、大腸菌、エンテロコッカス属、プレテウス属、クレブシエラ属、シュードモナス属、黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌、カンジダアルビカンス、結核、おたふくかぜ、感染性単核球症、肝炎及びコクサッキーウイルスの如き状態を含む。
【００９４】
例えば、１以上の毒性物質及び／又は薬物に関連する化学的外傷の如き、どんな起源の外傷及び／又は組織傷害に関連する炎症の処置のための式（Ｉ）の化合物又はその薬理学的に許容される塩の投与もまた本発明に含まれる。上記薬物は三環状抗うつ薬、リチウム塩、プレニルアミン、フェノチジン誘導体、アドリアマイシンを含む化学予防薬を含む。電磁気照射を含む物理的外傷もまた損傷を引き起こしうる。
【００９５】
インスリン抵抗性及び真性糖尿病
インスリン抵抗性、メタボリックシンドローム、脂肪組織及び筋肉における低度の炎症がインスリンのシグナル変換における欠陥の発展、及びそれによりインスリン抵抗性及び最後には真性糖尿病の発展に顕著な役割を果たす真性ＩＩ型糖尿病を含む真性糖尿病に関連する炎症の処置のための式（Ｉ）の化合物又はその薬理学的に許容される塩の投与もまた本発明に含まれる。インスリン抵抗性、メタボリックシンドローム、真性ＩＩ型糖尿病を含む真性糖尿病の処置のための式（Ｉ）の化合物又はその薬理学的に許容される塩の投与もまた本発明に含まれる。
【００９６】
摂食障害
例えば、食欲不振及び過食症の如き、摂食障害に関連する炎症の処置のための式（Ｉ）の化合物又はその薬理学的に許容される塩の投与もまた本発明に含まれる。例えば、食欲不振及び過食症の如き、摂食障害の処置のための式（Ｉ）の化合物又はその薬理学的に許容される塩の投与もまた本発明に含まれる。
【００９７】
肥満
脂肪組織及び筋肉における低度の炎症がインスリン抵抗性及び最後には真性糖尿病、例えば、真性ＩＩ型糖尿病、異常脂血症、高血圧及びアテローム性動脈硬化症を含む肥満の合併症の発展に顕著な役割を果たす、肥満に関連する炎症の処置のための式（Ｉ）の化合物又はその薬理学的に許容される塩の投与もまた本発明に含まれる。肥満及び／又はメタボリックシンドームの処置のための式（Ｉ）の化合物又はその薬理学的に許容される塩の投与もまた本発明に含まれる。
【００９８】
うっ血性心不全
心臓内でのＴＮＦ−α生成を含む低度の炎症が衰えている心臓における線維症及び心筋リモデリングの発展に顕著な役割を果たす、うっ血性心不全に関連する炎症の処置のための式（Ｉ）の化合物又はその薬理学的に許容される塩の投与もまた本発明に含まれる。うっ血性心不全の処置のための式（Ｉ）の化合物又はその薬理学的に許容される塩の投与もまた本発明に含まれる。
【００９９】
性機能障害
式（Ｉ）の化合物及び／又はその医薬として許容される塩は、男性において勃起を誘発すること、動物交配において勃起を誘発すること、交配させることが難しい動物、詳細には希少種又は価値のある系統、ペット、ネコ、イヌ、ウマにおいて性交を刺激すること又は動物、例えば、ペット、ネコ等において性行動を減少させること、不能症及び男性及び女性の両方における性駆動の欠損又は異常な性駆動を含む性駆動に関連する障害を治療することの如き、性機能／機能障害の処置のためにそれらを有用にさせる価値のある薬理学的特性を有する。
【０１００】
精神障害
式（Ｉ）の化合物及び／又はその医薬として許容される塩は精神病、うつ病、不安、老年性痴呆、アルツハイマー病、薬物乱用障害及び食欲不振及び過食症の如き摂食障害の如き、精神障害の処置のためにそれらを有用にさせる価値のある薬理学的特性を有する。
【０１０１】
内分泌系の機能障害
式（Ｉ）の化合物及び／又はその医薬として許容される塩は過剰月経、子宮内膜症、分娩に関連する事件、プロラクチンに関連する機能障害、成長ホルモンに関連する機能障害、テストステロンに関連する機能障害、エストロゲンに関連する機能障害、糖質コルチコイドに関連する機能障害、流産の予防のための及び／又は分娩に関連する事件の処置のための、流産を誘発する黄体形成ホルモン及び卵胞刺激ホルモンに関連する機能障害の如き、内分泌系及び他のホルモン系の機能障害の処置のためにそれらを有用にさせる価値のある薬理学的特性を有する。
【０１０２】
血液及びリンパ系の薬物誘発障害
血液細胞及び血液細胞形成器官（例えば、骨髄及びリンパ組織）に影響する（薬物過敏症を含む）薬物誘発過敏症の処置を含む、血液及びリンパ系の薬物誘発障害の処置のための本発明に係る化合物の投与もまた本発明に含まれる。本発明のこの局面の特定の態様は貧血、顆粒球減少症、血小板減少症、白血球減少症、再生不良性貧血、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性血小板減少症及び自己免疫性顆粒球減少症の処置を含む。
【０１０３】
アレルギー障害
本発明に係る化合物はまた速いアレルギー障害（Ｉ型アレルギー）の処置のためにも投与されうる。アナフィラキシー反応、アナフィラキシー様反応、喘息、アレルギー型の喘息、未知の起源の喘息、鼻炎、枯草熱及び花粉アレルギーの処置は本発明のこの態様に含まれる。
【０１０４】
心血管系の障害
式（Ｉ）の化合物又はその医薬として許容される塩は血圧、心拍、血管の調子に関連する障害、ナトリウム排泄増加、出血、卒中、虚血に関連する障害、梗塞、再灌流傷害、心臓の、詳細には虚血中の不整脈の如き、心血管系の障害の処置のために又は心臓の以前の虚血期間の再酸素添加に関連する不整脈の処置のためにそれらを有用にさせる価値のある薬理学的特性を有する。
【０１０５】
痛み
式（Ｉ）の化合物又はその医薬として許容される塩は中枢起源の痛み、ＣＮＳへの損傷、卒中、梗塞後に見られる痛み、末梢起源の痛み、慢性の痛み、神経障害及び治療効果が中脳水道周囲灰白質における受容体の刺激により達成される障害の如き、痛みの処置のためにそれらを有用にさせる価値のある薬理学的特性を有する。
【０１０６】
他の使用
皮膚の日焼け
表皮細胞において色素形成を刺激する本発明に係る化合物の能力のために、いくつかの本発明に係る化合物はまた美容理由のための皮膚の日焼けを誘発するために、白斑又は皮膚の色を暗くすることが所望される他の状態の処置のためにも有用でありうる。さらに、皮膚の細胞において色素形成を阻害するいくつかの本発明に係る化合物の能力のために、それらはまた美容理由のためにより明るい皮膚の色を誘発するために又は皮膚のより明るい色が所望される状態中にも有用でありうる。
【０１０７】
式（Ｉ）の化合物又はその医薬として許容される塩は皮膚の日焼けを引き起こし、皮膚の色を暗くするために、皮膚においてメラニン合成を誘発するために、皮膚の日焼けを減少させ、皮膚の色を明るくするために、皮膚においてメラニン合成を減少させる又はブロックするために、皮膚において抗炎症活性を引き起こすために、表皮成長を調節するために、傷の治癒を改善するために、ざ瘡、脂漏、しゅさ性ざ瘡、アトピー性皮膚炎、乾癬及び皮膚の腺、例えば、皮脂腺の機能不全に関連する状態及び皮脂の過剰生成又は生成不足を処置するために、それらを有用にさせる価値のある薬理学的特性を有する。
【０１０８】
セカンドメッセンジャーエレメントのｉｎ  ｖｉｖｏ形成
本発明に係る化合物はｃＡＭＰの如きセカンドメッセンジャーエレメントのｉｎ  ｖｉｖｏ形成を阻害する又は刺激するために有用である。上記阻害／刺激は例えば、分析又は診断目的のために、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで細胞又は破壊された細胞系において使用されうる。
【０１０９】
標識及びタグ
分析及び診断目的のために、本発明に係る化合物はＭＣ−受容体の定量及び組織局在のための、解離／結合定数の分析のための、及びシンチグラフィー、陽電子放出トモグラフィー（ＰＥＴ）又は単光子放出コンピューター化トモグラフィー（ＳＰＥＣＴ）の使用によるｉｎ  ｖｉｖｏ結合のイメージングのための又は疾患の診断及び悪性細胞がＭＣ受容体を含む悪性疾患の処置のための、放射性リガンド結合において使用される、１以上の放射活性標識又はガンマ若しくは陽電子放出アイソトープを含む放射活性形で使用されうる。
【０１１０】
あるいは、本発明に係る化合物はそれぞれの化合物の検出を許容するどんな他の型の標識、例えば、蛍光、ビオチン、ＮＭＲ、ＭＲＩ又はガンマ照射、光子若しくは生化学プロセスにより又は光若しくはＵＶ−光（後者は光アフィニティ技術によるＭＣ受容体の共有結合標識化に有用な化合物を得るために）により活性化される標識でも標識化されうる。
【０１１１】
式（Ｉ）の化合物又はその薬理学的に許容される塩はまた毒性剤（すなわち、ドクソルビシン、リシン、ヂフテリア毒素又はその他）でもタグを付けられ、及びＭＣ受容体を有する悪性細胞への標的化デリバリーのために使用され又は悪性疾患及び他のＭＣ受容体発現疾患の処置のために免疫系を誘発するために内因性免疫系を活性化することができる化合物（例えば、Ｔ−細胞抗原、例えば、ＣＤ３又はその他に結合することができる化合物、モノクローナル抗体又はその他）でタグを付けられうる。そのようにして形成されたハイブリッド化合物は細胞毒性細胞を悪性黒色腫細胞又はＭＣ１−受容体含有悪性細胞に方向付け、及び腫瘍成長を阻害するであろう。
【０１１２】
式（Ｉ）の化合物又はその薬理学的に許容される塩は共有又は非共有結合（単数又は複数）により化学的に抗体に結合されうる。
本発明に係る化合物は動物において、詳細にはヒトにおいて疾患、障害及び／又は病理学的状態の処置及び診断のために使用されうる。
本発明に係る化合物は所望の構造（単数又は複数）の１又はいくつかの他の分子（単数又は複数）に共有結合的に又は非共有結合的に結合されうる；そのようにして形成された改変された化合物又は複合体は本発明に係る化合物について本明細書中に示される及び以下に与えられる実施例中に開示されるのと同じ目的のために使用されうる。本発明の特に重要な態様において、放射活性標識化分子は放射活性標識化された式（Ｉ）の化合物又はその薬理学的に許容される塩を作出するために、式（Ｉ）の化合物又はその薬理学的に許容される塩に共有結合的に結合される。
【０１１３】
本発明に係る化合物のいくつかはヒトを含む哺乳類においてキサンチンオキシダーゼに対する効果を有する。
本発明は以下の非限定的な実施例によりさらに例示される。
【実施例】
【０１１４】
実験
実施例１−合成
［１−（２−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル−アリリデンアミノ］グアニヂニウム酢酸塩（図１、構造番号１９を参照のこと）を以下に示されるように及び図２中に例示されるように合成した。
【０１１５】
１−（２−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピロール（１ａ）の合成
１．３７ｇ（９．９ｍｍｏｌ）２−ニトロ−アニリン及び１．３ｍｌ（１１ｍｍｏｌ）の２，５−ヂメトキシ−テトラヒドロフランを２０ｍｌ酢酸中で１時間還流した。上記反応混合物を蒸発させ、及び残留物をＥｔＯＡｃ中に希釈し、及び水、ＮａＨＣＯ3（飽和）、水で洗浄し、及びその後Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。上記溶媒を蒸発させ、及び１．８ｇ（９６％）の１ａを油として得た。
【０１１６】
１−（２−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルブアルデヒド（２ａ）の合成
ＰＯＣｌ3を０〜１０℃でＤＭＦに添加し、その後５０ｍｌのＣＣｌ4を室温で添加した。５０ｍｌのＣＣｌ4中の４．５ｇ（２４ｍｍｏｌ）１ａの溶液を約１０℃で１時間上記反応混合物にゆっくりと添加した。上記反応混合物を１５分間還流し、及び５０ｍｌのＨ2Ｏ中の５０ｇのＮａＯＡｃ，３Ｈ2Ｏの溶液を添加し、及び還流を１５分間続けた。上記混合物を冷却し、エーテルで抽出し、及びＮａ2ＳＯ4上で乾燥させた。８．０ｇ（６５％）の２ａをＥｔＯＡｃ：石油エーテルを溶離液として用いたカラムクロマトグラフィーにより単離した。
【０１１７】
１−（２−ニトロ−フェニル）−２−（２−［１，３］ヂオキソラン−２−イル−ビニル）−１Ｈ−ピロール（３ａ）の合成
ＤＭＳＯ中の２．９８ｇ（１３．８ｍｍｏｌ）２ａ、１．２当量のトリブチル−［１，３］ヂオキソラン−２−イルメチル−λ5−フォスファン及び１．５当量のＫＯｔＢｕを６０℃で２４時間攪拌した。上記反応をＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル  １：２）によりモニターした。冷却後、上記反応混合物を水に注ぎ、及びエーテルで抽出し、及び上記溶媒を蒸発させた。半固体残留物をエーテルで希釈し、及びろ過して残留のＢｕ3ＰＯを除去し、及び生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル  １：２）により精製し、２．６ｇ（６６％）の３ａを得た。
【０１１８】
３−［１−（２−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−プロペナル（４ａ）の合成
５０ｍｌヂエチルエーテル中の２．６ｇ（９．１ｍｍｏｌ）３ａの溶液を１０％水性ＨＣｌと共に１時間攪拌した。上記反応混合物を５％ＮａＨＣＯ3で洗浄し、ＮａＨＣＯ3上で乾燥させた。溶媒の蒸発後、２ｇ（９１％）の４ａを得た。
【０１１９】
［１−（２−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル−アリリデンアミノ］グアニヂニウム酢酸塩（５ａ）の合成
２ｇ（８．３ｍｍｏｌ）４ａ及び１．１当量のアミノグアニヂン重炭酸塩をＴＨＦ中で混合し、及び３０分間還流した。上記溶媒を蒸発させ、及び残留物をアセトニトリルで希釈し、及び生成物を結晶化させた。アセトニトリルからの結晶化による精製は１．３５ｇ（５５％）の最終生成物５ａ（ｍ．ｐ．１９２−１９４℃）を与えた。
【化１７】
0005444523.tif 000018
【０１２０】
エレメント分析
発見：Ｃ  ５３．７、Ｈ  ５．１、Ｎ  ２３．３
計算：Ｃ  ５３．６、Ｈ  ５．１、Ｎ  ２３．５
【０１２１】
実施例２−合成
［１−（２−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル−アリリデンアミノ］グアニヂニウム酢酸塩（図１、構造番号５３を参照のこと）を以下に示されるように及び図３中に例示されるように合成した。
１−（２−ブロモ−フェニル）−２−（２−［１，３］ヂオキソラン−２−イル−ビニル）−１Ｈ−ピロール（３ｂ）の合成
２０ｍｌ  ＤＭＳＯ中の３．１２ｇ（１２．５ｍｍｏｌ）の１−（２−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルブアルデヒド及び１．２当量のトリブチル−［１，３］ヂオキソラン−２−イルメチル−λ5−フォスファン及び１．５当量のＫＯｔＢｕを２時間攪拌した。上記反応混合物を４７℃まで加熱し、及び一晩攪拌した。上記反応混合物を室温まで冷却し、及び２００ｍｌの水に注ぎ、及びヂエチルエーテルで抽出し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、及び上記溶媒を蒸発させた。油っぽい残留物を得、それを一晩結晶化させた。上記沈殿物をヂエチルエーテルで洗浄し、ろ過し、及び乾燥させた。Ｅ及びＺ異性体の混合物を得た。カラムクロマトグラフィーによる精製は２ｇ（５０％）のＥ異性体３ｂを与えた。
【０１２２】
３−［１−（２−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−プロペナル（４ｂ）の合成
１．７４ｇ（５．４ｍｍｏｌ）３ｂを２０ｍｌのヂエチルエーテル中に溶解し、及び２０ｍｌの１０％水性ＨＣｌと共に４０分間攪拌した。上記反応をＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル  １：２）によりモニターした。上記反応混合物を５％ＮａＨＣＯ3で洗浄し、ＮａＨＣＯ3上で乾燥させ、及び溶媒を蒸発させた。上記生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル  １：５）により単離し、０．９ｇ（６０％）の４ｂを得た。
【０１２３】
［１−（２−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル−アリリデンアミノ］グアニヂニウム酢酸塩（５ｂ）の合成
０．９ｇ（３．２６ｍｍｏｌ）４ｂ及び１．２当量のアミノグアニヂン重炭酸塩を１０ｍｌのエタノール及び２ｍｌの酢酸中で混合し、及び３０分間還流した。上記溶媒を蒸発させ、及び油っぽい残留物をアセトニトリル中に溶解し、及び数滴のヂエチルエーテルを添加した。冷蔵庫中での３日後、沈殿物が形成され、それをろ過し、ヂエチルエーテルで洗浄し、及び乾燥させた。３４０ｍｇ（３１％）の最終生成物５ｂを白色結晶（ｍ．ｐ．１６６−１６８℃）として得た。
【化１８】
0005444523.tif 000019
【０１２４】
エレメント分析
発見：  Ｃ  ４８．６、Ｈ  ４．５、Ｎ  １８．２
計算：  Ｃ  ４９．０、Ｈ  ４．６、Ｎ  １７．９
【０１２５】
実施例３−ｉｎ  ｖｉｔｒｏ薬理学及び結合分析
適用される方法の説明
ＭＣ受容体についての結合アフィニティの決定を［125Ｉ］−［Ｎｌｅ４，Ｄ−Ｐｈｅ７］α−ＭＳＨ（［125Ｉ］−ＮＤＰ−ＭＳＨ）放射性リガンド結合により行った。簡単に述べると、ＭＣ１を発現するが、他のＭＣ受容体を発現しないマウスＢ１６−Ｆ１黒色腫細胞をマウスＭＣ１受容体に対する結合アフィニティ研究のために使用した（Ｓｉｅｇｒｉｓｔ  ｅｔ  ａｌ．；１９８８，Ｊ．  Ｒｅｃｅｐｔ．  Ｒｅｓ．，  ８（１−４）：３２３−４３）。ヒトＭＣ３、ＭＣ４及びＭＣ５受容体アフィニティについてはヒト組換えＣＨＯ細胞を使用した（Ｓｃｈｌｏｔｈ  ｅｔ  ａｌ．１９９７，  Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅｓ  ３１：５６５−７１，１９９７）。細胞をＨＥＰＥＳ緩衝液中に懸濁し、及びマイクロウェルプレートの使用により１０-10〜１０-6の濃度範囲の放射性リガンド及び試験化合物を添加した。３７℃（ＭＣ１受容体分析については２２℃）でのインキュベーション後、結合した及びフリーの［125Ｉ］−ＮＤＰ−ＭＳＨの分離を緩衝液での複数回の洗浄により行った。
【０１２６】
結果を試験化合物の存在下で得られたコントロール特異的結合のパーセントとして表した。それぞれの分析についての平均値は以下の表１中に示される。ＩＣ50値（コントロール特異的結合の最大の半分の阻害を引き起こす濃度）及びＨｉｌｌ係数（ｎH）をＨｉｌｌ式曲線フィッティングを用いて競合曲線の非直線回帰分析により決定した。阻害定数（Ｋi）をＣｈｅｎｇ  Ｐｒｕｓｏｆｆ式（Ｋi＝ＩＣ50／（１＋（Ｌ／ＫD））、ここでＬ＝分析における放射性リガンドの濃度、及びＫD＝受容体についての放射性リガンドのアフィニティ）から計算した。
【０１２７】
【表１】
0005444523.tif 000020
【０１２８】
全てＷＯ  ０３／０１３５０９中に開示される化合物のクラスに属する３のリファレンス化合物、及び本発明にしたがう３の化合物を試験した。見られうるように、分析された本発明に係る化合物はピロール環のアミノグアニヂン置換基の構造においてのみ対応するリファレンス化合物と異なった。
【０１２９】
リファレンス化合物１：
［１−［４−クロロフェニル］−１Ｈ−ピロール−２−イル−メチレンアミノ］グアニヂニウム酢酸塩
リファレンス化合物２：
［１−［２−ニトロフェニル］−１Ｈ−ピロール−２−イル−メチレンアミノ］グアニヂニウム酢酸塩
リファレンス化合物３：
［１−［２−ブロモフェニル］−１Ｈ−ピロール−２−イル−メチレンアミノ］グアニヂニウム酢酸塩
本発明に係る化合物１（図１、構造番号１を参照のこと）：
［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル−アリリデンアミノ］グアニヂニウム酢酸塩
本発明に係る化合物２（図１、構造番号１９を参照のこと）：
［１−（２−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル−アリリデンアミノ］グアニヂニウム酢酸塩
本発明に係る化合物３（図１、構造番号５３を参照のこと）：
［１−（２−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル−アリリデンアミノ］グアニヂニウム酢酸塩
【０１３０】
結果
驚くべきことに、本発明に係る化合物１はリファレンス化合物１に比較されるときマウスＭＣ１及びヒトＭＣ４受容体の両方に対して著しく増大された結合アフィニティを示した（以下の表ＩＩを参照のこと）。この結果はピロール環のアミノグアニヂン置換基の本改変はＷＯ  ０３／０１３５０９中に開示される化合物に比較されるときＭＣ１及びＭＣ４受容体に対して著しく増大された結合アフィニティの化合物をもたらすことを示す。
【０１３１】
【表２】
0005444523.tif 000021
【０１３２】
本発明に係る化合物２はリファレンス化合物２に比較されるときマウスＭＣ１受容体に対して著しく増大された結合アフィニティを示した（以下の表ＩＩＩを参照のこと）。この結果はピロール環のアミノグアニヂン置換基の改変はＭＣ１受容体についての増大された結合アフィニティをもたらすという本発明に係る化合物１で見られる驚くべき発見を確実にする。驚くべきことに、上記結果はフェニル環の４−位における塩素原子（本発明に係る化合物１）を２−位におけるニトロ基（本発明に係る化合物２）で置換することはＭＣ１受容体に対する特異的結合アフィニティを誘発したことをさらに示す。
【０１３３】
【表３】
0005444523.tif 000022
【０１３４】
本発明に係る化合物３はリファレンス化合物３に比較されるときマウスＭＣ１並びにヒトＭＣ３及びＭＣ４受容体に対して著しく増大された結合アフィニティを示した（以下の表ＩＶを参照のこと）。この結果はピロール環のアミノグアニヂン置換基の改変はＭＣ１受容体についての増大された結合アフィニティをもたらすという本発明に係る化合物１及び２で見られる驚くべき発見を確実にする。驚くべきことに、上記結果はフェニル環の４−位における塩素原子（本発明に係る化合物１）又はフェニル環の２−位におけるニトロ基（本発明に係る化合物２）を２−位における臭素原子（本発明に係る化合物３）で置換することはＭＣ１、ＭＣ３及びＭＣ４受容体に対する結合アフィニティをさらに増大させたことをさらに示す。
【０１３５】
【表４】
0005444523.tif 000023
【０１３６】
ＭＣ１受容体分析において本発明に係る化合物３について得られた競合曲線は図４中に示される。
以下の実施例において、本発明に係る化合物のｉｎ  ｖｉｔｒｏ及びｉｎ  ｖｉｖｏ効果を試験する方法が示される。上記方法の目的は抗炎症効果及び虚血、炎症又は薬物の毒性効果の結果として起こる細胞／組織／器官機能不全又は破壊を阻害する又は予防する能力について本発明に係る化合物を試験することである。
【０１３７】
慢性炎症における炎症応答又は悪化は腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）、インターロイキン（ＩＬ−１β、ＩＬ−８、ＩＬ−１０）、一酸化窒素（ＮＯ）、及びフリー酸素ラヂカルの如き、細胞由来仲介物質の生成により特徴付けられ、それらは最終的に全身の血管中の細動脈緊張の欠損、増大された毛細血管浸透性、維持される低血圧及び肺における肺胞空間内の好中球及び好酸球を含む白血球の蓄積に関連する器官機能不全を伴う広く広がる内皮損傷を誘発するであろう。感染性物質から放出されるリポ多糖（ＬＰＳ）はＴＮＦ−αを含むいくつかの炎症仲介物質を誘発することにより感染に対する炎症応答において中心的な役割を果たす。ＴＮＦ−α生成を阻害する能力での処置はそれゆえ著しい抗炎症効果を有すると考えられる。本発明者はいくつかの実験セットアップにおいて炎症応答を作出するためにＬＰＳ刺激を用いており、及び本発明に係る化合物の抗炎症効果のための第一マーカーはＴＮＦ−α生成を阻害する能力である。
【０１３８】
実施例４  ｉｎ  ｖｉｖｏ効果−ラットにおけるＬＰＳ誘発ＴＮＦ−α及びＩＬ１０生成の阻害
実験動物。雌Ｗｉｓｔａｒラット（〜２５０ｇ）をＣｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ，Ｓｕｌｚｆｅｌｄ，Ｇｅｒｍａｎｙから得、温度（２２〜２４℃）及び湿度制御された（４０〜７０％）部屋で１２時間の明暗周期（６：００Ａ．Ｍ．から６：００Ｐ．Ｍ．まで光が点く）で飼った。上記ラットを１４０ｍｍｏｌ／ｋｇのナトリウム、２７５ｍｍｏｌ／ｋｇのカリウム及び２３％タンパク質（Ａｌｔｒｏｍｉｎ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，  Ｌａｇｅ，  Ｇｅｒｍａｎｙ）を含む標準のげっ歯類食餌で維持し、及び水を自由にとらせた。
【０１３９】
動物調製。イソフルラン−一酸化二窒素麻酔で、動物の腹腔大動脈及び下方大静脈に、それぞれ大腿動脈及び静脈を介して、永久医療グレードＴｙｇｏｎカテーテルを埋め込んだ。器械設置後、上記動物を実験の日まで７〜１０日間個々に飼った。
実験プロトコル。実験前に全てのラットを訓練により実験のために使用される拘束ケージに適応させた。実験の日、上記動物を拘束ケージに移し、及び１５０ｍＭグルコースを含む媒体溶液の静脈内点滴を開始した。上記点滴速度は実験をとおして０．５ｍｌ／時間であった。短い適応期間後、リポ多糖（ＬＰＳ）の点滴を開始した。ＬＰＳ（Ｅ  ｃｏｌｉ抗原型０１２７  Ｂ８，Ｌ  ３１２９，Ｓｉｇｍａ，  Ｓｔ．  Ｌｏｕｉｓ，  ＵＳＡ）をｉ．ｖ．点滴として１時間にわたりデリバリーされる４ｍｇ／体重ｋｇの用量で与えた。
０．３ｍｌの動脈血サンプルをＬＰＳ点滴の開始１２０分後に採った。
【０１４０】
実験群：
ＬＰＳ点滴に加えて、全てのラットを媒体（０．５ｍＬ  ２０％ＰＥＧ２００）又は以下の用量のうちの１の試験化合物のボーラス注入で処置した：ＬＰＳ点滴の開始５分前に静脈内に与えられる０．１；１．０；５．０ｍｇ／ｋｇ。
試験化合物：本発明に係る化合物１（図１、構造番号１）、本発明に係る化合物２（図１、構造番号１９）及び本発明に係る化合物３（図１、構造番号５３）。
血漿中のＴＮＦ−α及びＩＬ−１０の計測：血液サンプルを０．５ｍＭ  ＥＤＴＡ、ｐＨ７．４、及び２０×１０6ＩＵ／ｍｌアプロチニンを含む事前に冷却された試験管中に集めた。４℃での遠心分離後、血漿サンプルを事前に冷却された試験管に移し、及び後のＴＮＦ−α及びＩＬ−１０計測のために−２０℃で貯蔵した。血漿中のＴＮＦ−α及びＩＬ−１０をＥＬＩＳＡ（Ｂｉｏｔｒａｋ，  Ａｍｅｒｓｈａｍ，  ＵＫ）により決定した。
統計的分析。結果を平均±ＳＥとして表す。繰り返された計測のためのツーウェイＡＮＯＶＡを群間の差について試験するために使用した。Ｐ＜０．０５の場合、対応する期間の間の差をｕｎｐａｉｒｅｄ  ｔ−試験により有意差の値のＢｏｎｆｅｒｒｏｎｉ’ｓ  ｃｏｒｒｅｃｔｉｏｎで評価する。
【０１４１】
結果
本発明に係る化合物番号１及び化合物番号３はＬＰＳ点滴の開始１２０分後の血清ＴＮＦ−αの値により評価されるようにＬＰＳ誘発ＴＮＦ−α遊離を減少させた。５．０ｍｇ／ｋｇ用量値で両方の化合物は媒体処置（１３９５０±４８６ｐｇ／ｍｌ）に比較されるときＴＮＦ−αの血清値を〜６０％減少させた（表Ｖを参照のこと）。化合物番号２の最大抗炎症効果は０．１ｍｇ／ｋｇ用量値で得られた（表Ｖを参照のこと）。
【０１４２】
【表５】
0005444523.tif 000024
【０１４３】
全ての３の化合物はＬＰＳ点滴の開始１２０分後の血清ＴＮＦ−αの値により評価されるようにＬＰＳ誘発ＩＬ１０遊離を減少させた。化合物番号２及び化合物番号１について、最大効果は５．０ｍｇ／ｋｇ用量値で得られ、ここで上記化合物は媒体処置（７４０２±１７３９ｐｇ／ｍｌ）に比較されるときＩＬ１０の血清値を〜４６及び２５％減少させた（表ＶＩを参照のこと）。化合物番号３の最大抗炎症効果は１．０ｍｇ／ｋｇ用量値で得られ、ここで上記化合物は媒体処置に比較してＩＬ１０応答を〜５５％減少させた（表ＶＩを参照のこと）。
【０１４４】
【表６】
0005444523.tif 000025
【０１４５】
実施例５
ｉｎ  ｖｉｔｒｏでのヒト白血球によるＬＰＳ誘発ＴＮＦ−α生成の阻害
２０ｍＬヒト血液をＥＤＴＡを含む採血管中に集めた。ＰＢＭＣをＡｍｅｒｓｈａｍ’ｓ  Ｉｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎ  ７１−７１６７−００  ＡＤ，２００２−０６中のようにＦｉｃｏｌｌ−Ｐａｑｕｅ  Ｐｌｕｓを用いて単離する。ＰＢＭＣをＴｒｙｐｈａｎ  Ｂｌｕｅ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（Ｓｉｇｍａ）を用いてカウントし、及び５×１０5細胞／ｍＬの濃度で１０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ（Ｓｉｇｍａ）、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン（Ｓｉｇｍａ）、０．１％ＢＳＡ（Ｓｉｇｍａ）及び５０Ｕ／５０μｇ／ｍＬペニシリン／ストレプトマイシン（Ｓｉｇｍａ）で補充されたＲＰＭＩ  １６４０（Ａｐｐｌｉｃｈｅｍ）中でインキュベートした。単離されたＰＢＭＣを培地、１０ｎｇ  ＬＰＳ／ｍＬ（Ｓｉｇｍａ）及び試験化合物を含む２４ウェル平底プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ）中で加湿された５％ＣＯ2、９５％空気中で３７℃でインキュベートする。１８時間後、上記サンプルを遠心分離し、及び上清中のＴＮＦ−αをＨｕｍａｎ  Ｂｉｏｔｒａｋ  ＥＬＩＳＡ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）からの腫瘍壊死因子アルファ［（ｈ）ＴＮＦ−α］を用いて計測する。
【０１４６】
上記サンプルをドナー当たり以下のようにインキュベートする：
ＲＰＭＩ中のＰＢＭＣ’ｓ（時間コントロール）
１０ｎｇ  ＬＰＳ／ｍＬ（媒体）でのＰＢＭＣ’ｓ
ＰＢＭＣ’ｓ、１０ｎｇ  ＬＰＳ／ｍＬ、１０-17Ｍリファレンス化合物又は試験化合物
ＰＢＭＣ’ｓ、１０ｎｇ  ＬＰＳ／ｍＬ、１０-15Ｍリファレンス化合物又は試験化合物
ＰＢＭＣ’ｓ、１０ｎｇ  ＬＰＳ／ｍＬ、１０-13Ｍリファレンス化合物又は試験化合物
ＰＢＭＣ’ｓ、１０ｎｇ  ＬＰＳ／ｍＬ、１０-11Ｍリファレンス化合物又は試験化合物
ＰＢＭＣ’ｓ、１０ｎｇ  ＬＰＳ／ｍＬ、１０-9Ｍリファレンス化合物又は試験化合物
ＰＢＭＣ’ｓ、１０ｎｇ  ＬＰＳ／ｍＬ、１０-7Ｍリファレンス化合物又は試験化合物
全てのサンプルを１．４×１０-4Ｍ〜１．８×１０-3Ｍの間ではじめのストック溶液から希釈する。全ての溶液をバイアルの表面への上記化合物の結合に対して保護するためにＢＳＡコーティングされたバイアル中で扱う。
データを平均±ＳＥとして表す。ＬＰＳ誘発ＴＮＦ−α遊離に対する試験化合物の効果をＬＰＳ−媒体群中のＴＮＦ−α蓄積の割合として表す。
全ての比較をＳｔｕｄｅｎｔ’ｓ  ｕｎｐａｉｒｅｄ  ｔ−試験で分析する。差は０．０５の確率値（ｐ）で有意と考えられる。
【０１４７】
実施例６
ラットにおけるＬＰＳ吸入後の好中球及び好酸球浸潤の阻害
Ｍ＆Ｂ  Ａ／Ｓ，ＤＫ−８６８０  Ｒｙ，Ｄｅｎｍａｒｋからの雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（体重〜２００ｇ）を使用する。上記ラットを標準ケージ３型中に入れ、及び温度（２２〜２４℃）及び湿度制御（４０〜７０％）室で１２時間明暗周期（６：００Ａ．Ｍ．から６：００Ｐ．Ｍ．まで光が点く）で飼う。食餌はオートクレーブされたＡｌｔｒｏｍｉｎ  １３２４  ｓｐｅｃｉａｌ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ，  Ｐｒｏｄｕｃｅｄ  ｂｙ  Ａｌｔｒｏｍｉｎ  Ｄｅｎｍａｒｋ，  Ｃｈｒ．  Ｐｅｄｅｒｓｅｎ  Ａ／Ｓ，  ４１００  Ｒｉｎｇｓｔｅｄ，  Ｄｅｎｍａｒｋである。食餌及び水は制約なしに投与される。
【０１４８】
順応後、上記ラットを実験群にランダムに割り当て、及びＬＰＳ誘発の開始に及びＬＰＳ誘発８時間後に再び試験化合物でｉ．ｖ．投与する。
３のグループ中のラットを０．１ｍｌヒプノルム／ドルミカムｐｒ．１００ｇで麻酔し、及び試験化合物でｉ．ｖ．投与する。投与後即座にそれらを吸入チャンバー中に入れ、そこでそれらを霧状にされたＬＰＳ溶液にかける。ＬＳＰの濃度は１ｍｇ／ｍｌである。投与時間は１５分間である。上記ラットを試験物質の投与２４時間後に安楽死させる。最後の時、上記ラットをＣＯ2／Ｏ2で安楽死させる。
【０１４９】
その後気管支肺胞洗浄を６×２．５ｍｌのＰＢＳを右肺に入れる及び抜くことにより行う。洗浄は胸骨及び肋骨の除去後に胸郭中に残る肺で行われる。左肺への結合はこの手順の間に縛って止める。気管支肺胞流体（ＢＡＬＦ）を１０００ｒｐｍで４℃で１０分間遠心分離する。上清の除去後、上記細胞ペレットを０．５ｍｌＰＢＳ中に再懸濁し、及び総細胞カウントを行う。Ｍａｙ−Ｇｒｕｗａｌｄ  Ｇｌｅｍｓａ染色で染められたＢＡＬＦの２のスミアーをそれぞれのラットから作出する。それぞれのラットからのＢＡＬＦを総細胞カウントに及び白血球のディファレンシャルカウントにかける。
【０１５０】
実験群：
ＬＰＳ点滴に加えて、全てのラットを以下のもののいずれかのボーラス注入で処置する：
媒体（０．５ｍＬ等張塩水）；
リファレンス化合物：例えば、リファレンス化合物番号１（例えば、０．１、０．２、１．０又は５．０ｍｇ／ｋｇ／ｂｗ）及び／又はリファンレンス化合物番号２（例えば、０．１、０．２、１．０又は５．０ｍｇ／ｋｇ／ｂｗ）及び／又はリファレンス化合物番号３（０．１、０．２、１．０又は５．０ｍｇ／ｋｇ／ｂｗ）及び／又はα−ＭＳＨ（例えば、０．１、０．２、１．０又は５．０ｍｇ／ｋｇ／ｂｗ）。最後に、ＬＰＳ吸入なしの時間コントロール群を媒体で処置する。
【０１５１】
統計
データを平均±Ｓ．Ｅ．として表す。群間で比較を分散の一方向分析により行い、続いてＦｉｓｈｅｒｓ  Ｌｅａｓｔ  Ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ  Ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅ試験を行う。差は０．０５値で有意と考えられる。
【０１５２】
実施例７
ｉｎ  ｖｉｖｏでのブタにおけるＬＰＳ誘発サイトカイン放出及び肺高血圧の阻害
雌Ｌａｎｄｒａｃｅブタ（〜３０ｋｇ）を一晩絶食させるが、水は自由に取らせる。その後上記ブタを筋内ケタミン（１０ｍｇ／ｋｇ）及びミダゾラム（０．２５ｍｇ／ｋｇ）で事前投薬する。麻酔は静脈内ケタミン（５ｍｇ／ｋｇ）で誘発する。上記ブタに経口で挿管し、及び麻酔をフェンタニル（６０μｇ／ｋｇ／時間）及びミダゾラム（６ｍｇ／ｋｇ／時間）の連続的な静脈内点滴で維持する。上記動物を体積制御人工呼吸器（Ｓｅｒｖｏ  ９００  ｖｅｎｔｉｌａｔｏｒ；Ｓｉｅｍｅｎｓ  Ｅｌｅｍａ，  Ｓｏｌｎａ，  Ｓｗｅｄｅｎ）で５ｃｍ  Ｈ2Ｏのポジティブエンド−呼気圧で肺換気する。一回換気量を１０〜１５ｍｌ／ｋｇに維持し、及び呼吸速度を炭酸正常状態（３４〜４５ｍｍＨｇの範囲内の動脈二酸化炭素圧力［ＰａＣＯ2］）を維持するよう調節する（２０〜２５呼吸／分）。人工呼吸を１０５ｍｍＨｇより高い動脈酸素圧力（ＰａＯ2）に合計で達するよう意図して空気中の酸素で行う。１の動脈及び２の静脈の鞘を点滴、流体で満たされたカテーテルを通した血圧計測、血液サンプリングのために及びカテーテルを導入するために頸動脈及び対応する静脈中に置く。
【０１５３】
Ｓｗａｎ−Ｇａｎｚカテーテル（Ｅｄｗａｒｄｓ  Ｌｉｆｅｓｃｉｅｎｃｅ  Ｃｏｒｐ．，  Ｉｒｖｉｎｅ，  ＣＡ）を右大動脈上静脈を介して肺動脈中に挿入する。バルーンを先にかぶせたカテーテルの局在を、それは肺動脈への心臓の右側を通る上昇であるのでモニター上で特徴的な圧のトレースを観察することにより、及びｘ−線により決定する。もう一つのカテーテル（５Ｆｒｅｎｃｈ；Ｓｔ．  Ｊｕｄｅ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  Ｓｔ．  Ｐａｕｌ，  ＭＮ）を連続血圧モニタリング及び血液サンプリングのために左頸動脈内に挿入する。尿カテーテルを尿回収のために挿入する。心臓パフォーマンスを評価するとき、一時的なペースカテーテルを心拍を標準化するために右心房（ｘ−線でガイドする）へ静脈鞘をとおして挿入する。
【０１５４】
血流力学的モニタリング。動脈血圧、（心電図からの）心拍、及び肺動脈圧（ＰＡＰ）の連続観察を行う。
リポ多糖点滴。 Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉリポ多糖エンドトキシン（Ｅ．  ｃｏｌｉ  ０２６： ６，Ｂａｃｔｏ  Ｌｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓ；Ｄｉｆｃｏ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，  Ｄｅｔｒｏｉｔ，  ＭＩ）を沈殿物を溶解するためにそれぞれの実験１２０分前に塩水中に溶解する。安定化期間後、リポ多糖点滴を２．５μｇ／ｋｇ／時間の速度のベースラインで開始し、及び３０分間で１５μｇ／ｋｇ／分まで徐々に増大させる。この後、点滴を２．５μｇ／ｋｇ／時間の速度で１５０分間維持し、及びその後は中止した。
【０１５５】
介入群：上記コントロール群にＬＰＳ点滴が開始される直前に介入群と等しい体積の媒体を与える。介入群に単一の静脈内ボーラス注入としてリファレンス化合物（例えば、０．１、０．２、１．０又は５．０ｍｇ／ｋｇ）又は試験化合物（例えば、０．１、０．２、１．０又は５．０ｍｇ／ｋｇ）の用量を与える。
【０１５６】
サイトカイン。ＥＤＴＡ−安定化血液から得られた新鮮な凍結血漿サンプル（−８０℃）を製造業者の教示にしたがう商業的に入手可能な酵素結合免疫吸着剤分析の使用によるＴＮＦαの計測のために使用する。
統計。データを平均±Ｓ．Ｅ．として表す。群間で比較を分散の一方向分析、続いてＦｉｓｈｅｒｓ  Ｌｅａｓｔ  Ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ  Ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅ試験により行う。差は０．０５値で有意と考えられる。
【０１５７】
以下に一時的に虚血のモデルの２の例を示す。動脈血供給における減少された／完全な抑止により誘発される虚血は好中球蓄積、他の炎症応答及び細胞死を含む複数の組織反応を誘発する。虚血／炎症の結果として起こる多くの細胞／組織／器官不全又は破壊を（完全に又は部分的に）阻害し又は予防しうる化合物の同定は非常に有益である。本発明者は一時的な虚血の２のモデルを使用する：１）急性心筋梗塞の発展、及びフィブリン溶解性治療又は冠状動脈血管形成術のいずれかにより達成されるような続く血液供給の回復をまねる、ラットにおける心筋虚血再灌流モデル（実施例８）；及び２）主要な外科的介入（例は腹腔大動脈瘤のための外科的介入でありうる）を受ける患者において見られるような腎臓血液供給における一時的な減少により誘発されるＡＦＲに類似の急性腎不全（ＡＲＦ）を誘発する、両側の腎動脈閉塞（実施例９）。
【０１５８】
実施例８
ラットにおける左前方下降冠状動脈の６０分間の閉塞により誘発される心筋梗塞サイズの阻害。
柵で育てられた及び特定病原体フリーの雌Ｗｉｓｔａｒラット（２５０ｇ）をＣｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ，  Ｈａｎｎｏｖｅｒ，  Ｇｅｒｍａｎｙから得る。上記動物を温度（２２〜２４℃）及び湿度（４０〜７０％）制御室で１２時間明暗周期（６：００Ａ．Ｍ．から６：００Ｐ．Ｍ．まで光が点く）で飼う。全ての動物に水道水及び約１４０ｍｍｏｌ／ｋｇのナトリウム、２７５ｍｍｏｌ／ｋｇのカリウム及び２３％タンパク質（Ａｌｔｒｏｍｉｎカタログ番号１３１０、Ａｌｔｒｏｍｉｎ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，  Ｌａｇｅ，  Ｇｅｒｍａｎｙ）を含むペレット化ラット食餌を自由に取らせる。上記ラットの下方大静脈及び腹腔大動脈中に大腿静脈及び動脈を介して永久医療グレードＴｙｇｏｎカテーテルを設置する。一週間後、上記ラットをＯ2中の４％イソフルランを含む吸入チャンバー中で麻酔する。気管内管の挿入後、上記動物をＨｕｇｏ  Ｂａｓｉｌｅ  Ｒｏｄｅｎｔ  ｖｅｎｔｉｌａｔｏｒを用いてＯ2中の１．０％イソフルランを伴って人工呼吸する。一回換気量は８〜１０ｍｌ／ｋｇ  ｂ．ｗ．であり、及び呼吸速度は７５ｍｉｎ-1であり、それは７．３５〜７．４５の動脈ｐＨを維持する。手術の間、上記動物を３７〜３８℃の直腸温度を維持する加熱テーブル上に置く。標準のＥＣＧ（第二のリード）をＨｕｇｏ  Ｓａｃｈｓ  ＥＣＧ  Ｃｏｕｐｌｅｒを用いて計測し、及びＰｏｗｅｒＬａｂにおいて４，０００Ｈｚでオンラインで回収する。胸骨傍の開胸及び心膜の切開後、左前方下降冠状動脈（ＬＡＤ）を見えるように位置する。結紮の再開を許容するオクルダーを伴う非侵襲的６−０絹縫合を肺動脈幹及び左心耳の下部右端の間のＬＡＤの周りに置く。１０分後、左前方下降冠状動脈（ＬＡＤ）を閉塞する。閉塞が成功したことをＥＣＧにおける変化（ＳＴ−セグメント上昇及びＲ−波増幅における増大）により及びＭＡＰにおける減少により確認する。再灌流を上記オクルダーを開くことにより６０分後に行う。コントロールラットに模擬手術を行う。
上記ラットを以下のｉ．ｖ．処置の１にかける：
【０１５９】
媒体：０．５ｍｌ  １５０ｍＭ  ＮａＣｌ。
リファレンス化合物：０．５ｍｌ  １５０ｍＭ  ＮａＣｌ中の例えば、リファレンス化合物番号１、リファレンス化合物番号２又はリファレンス化合物番号３（例えば、０．１、０．２、１．０又は５．０ｍｇ／ｋｇ  ｂ．ｗ．）又は例えば、α−ＭＳＨ（例えば、０．１、０．２、１．０又は５．０ｍｇ  α−メラニン形成細胞刺激ホルモン／ｋｇ  ｂ．ｗ．）。
【０１６０】
試験化合物：０．５ｍｌ  １５０ｍＭ  ＮａＣｌ中の例えば、０．１、０．２、１．０又は５ｍｇ試験化合物／ｋｇ  ｂ．ｗ．。
処置を再灌流５分前に行う。
【０１６１】
虚血及び壊死心筋層の大きさの決定
上記ラットを虚血／再灌流後に麻酔された状態に維持し、及びＬＡＤの再閉塞を３時間の再灌流後に行う。この期間中、ＥＣＧ及びＭＡＰを連続して計測する。その後、Ｅｖａｎｓ  Ｂｌｕｅ染色（１ｍｌ；２％ｗ／ｖ）を虚血領域の大きさを決定するためにｉ．ｖ．投与する。虚血領域の大きさを決定するために及び非虚血心筋層から虚血心筋層を分離するために、心臓を除去し及び水平スライスに切る。虚血領域を単離し、及び０．５％塩化トリフェニルテトラゾリウム溶液中で３７℃で１０分間インキュベートする。壊死組織の大きさをその後コンピューター化イメージプログラムの使用により計測する。動物の追加のセットアップを、うっ血性心不全の発展に対する薬理学的処置の効果を評価するために手術後にブプレノルフィンで処置し、及び二週間後に左心室末端拡張期圧（ＬＶＥＤＰ）の計測のためにそれらのケージに戻す。ＬＶＥＤＰを右頸動脈を介して左心室に挿入される２Ｆマイクロチップカテーテルを用いて計測する。イソフルラン濃度を平均動脈圧（ＭＡＰ）を８５〜９０ｍｍＨｇに安定化するよう調節する。
【０１６２】
統計
データを平均±Ｓ．Ｅ．として表す。群内で比較をＳｔｕｄｅｎｔ’ｓ  ｐａｉｒｅｄ  ｔ試験で分析する。群間で比較を分散の一方向分析、続いてＦｉｓｈｅｒｓ  Ｌｅａｓｔ  Ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ  Ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅ試験により行う。差は０．０５値で有意と考えられる。
【０１６３】
実施例９
ラットにおける腎動脈の４０分間の両側閉塞により誘発される腎不全の阻害
柵で育てられた及び特定病原体フリーの雌Ｗｉｓｔａｒラット（２５０ｇ）をＣｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ，  Ｈａｎｎｏｖｅｒ，  Ｇｅｒｍａｎｙから得る。上記動物を温度（２２〜２４℃）及び湿度（４０〜７０％）制御室で１２時間明暗周期（６：００Ａ．Ｍ．から６：００Ｐ．Ｍ．まで光が点く）で飼う。全ての動物に水道水及び約１４０ｍｍｏｌ／ｋｇのナトリウム、２７５ｍｍｏｌ／ｋｇのカリウム及び２３％タンパク質（Ａｌｔｒｏｍｉｎカタログ番号１３１０、Ａｌｔｒｏｍｉｎ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，  Ｌａｇｅ，  Ｇｅｒｍａｎｙ）を含むペレット化ラット食餌を自由に取らせる。
【０１６４】
事前に慢性静脈カテーテルを設置した上記ラットを代謝ケージに入れ、及び上記代謝ケージへの２日間の順応期間後、実験的ＡＲＦを両方の腎動脈の６０分間の閉塞により誘発する。手術中、上記ラットをイソフルラン−一酸化二窒素で麻酔し、及び３７℃の直腸温度を維持するために加熱テーブル上に置く。両方の腎臓を脇腹切開をとおして暴露し、腎周脂肪から切り離すことにより可動にし、その後腎動脈の少しの部分を静脈から穏やかに切り離す。上記腎動脈をなめらかな表面の血管クリップ（６０ｇ圧；Ｗｏｒｌｄ  Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，  ＵＫ）で４０分間閉塞する。総虚血を腎臓表面全体が青白くなることを観察することにより確認する。虚血の期間中、傷を体温を維持するために一時的に閉じる。上記クリップを除去した後、腎臓を血液の再流を示す色の変化を確実にするためにさらなる２〜５分間観察する。その後上記傷を３−０絹縫合で閉じる。上記ラットを代謝ケージに戻し、及び毎日２４時間の尿排出及び水摂取を５日間計測する。コントロール群として、ラットを腎動脈の閉塞なしでＡＲＦラットに使用されるものと同一の模擬手術にかける。模擬手術されたラットをＡＲＦのラットと並行してモニターする。
上記ラットを以下のｉ．ｖ．処置の１にかける：
【０１６５】
媒体：０．５ｍｌ  １５０ｍＭ  ＮａＣｌ。
リファレンス化合物：０．５ｍｌ  １５０ｍＭ  ＮａＣｌ中の例えば、リファレンス化合物番号１、リファレンス化合物番号２又はリファレンス化合物番号３（例えば、０．１、０．２、１．０又は５．０ｍｇ／ｋｇ  ｂ．ｗ．）又は例えば、α−ＭＳＨ（例えば、０．１、０．２、１．０又は５．０ｍｇ  α−メラニン形成細胞刺激ホルモン／ｋｇ  ｂ．ｗ．）。
試験化合物：０．５ｍｌ  １５０ｍＭ  ＮａＣｌ中の例えば、０．１、０．２、１．０又は５ｍｇ試験化合物／ｋｇ  ｂ．ｗ．。処置を腎臓の再灌流５分前及び続いて６及び２４時間後に行う。
【０１６６】
統計
データを平均±Ｓ．Ｅ．として表す。群内で比較をＳｔｕｄｅｎｔ’ｓ  ｐａｉｒｅｄ  ｔ試験で分析する。群間で比較を分散の一方向分析、続いてＦｉｓｈｅｒｓ  Ｌｅａｓｔ  Ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ  Ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅ試験により行う。差は０．０５値で有意と考えられる。
さらに、シスプラチン誘発腎不全のモデルについての例（実施例１０）を与える。腎毒性はシスプラチン処置の周知の副作用である。それにもかかわらず、必ずしも用量限定的でない腎毒性が患者の大部分にまだ影響し、及び糸球体ろ過速度における顕著な減少が処置中に観察される。シスプラチンの腎毒性は特に近位の細管のＳ３セグメントにおける及びヘンレわなの厚い上行肢における外髄質中のネフロンに対する直接的な細胞毒性損傷として見られる。それゆえシスプラチン処置はしばしば尿を希釈する能力の不全を含む細管再吸収欠陥をもたらす。低マグネシウム血症はシスプラチンで処置される患者の約５０％において観察され、及びおそらく腎臓マグネシウム（Ｍｇ）再吸収における欠陥のためである。最近の研究は、Ｍｇ供給はシクロスポリンＡの腎毒性活性に対する保護における重要な因子であることを示唆しており、及びＭｇ欠損及びシスプラチン誘発腎毒性の間の可能性のある関係が最近示唆されている。低マグネシウム血症を予防するために意図される処置はそれゆえＭｇ供給の要求を減少させるためだけでなく、シスプラチンの腎毒性を減少させるためにも有益な効果を有するであろう。
【０１６７】
実施例１０
シスプラチン誘発腎不全の阻害
事前に慢性静脈カテーテルを設置したラットを代謝ケージに入れ、及び上記代謝ケージへの順応期間後、上記ラットを腹腔内シスプラチン注入０．５ｍｌ  １５０ｍＭ  ＮａＣｌ中の５．０ｍｇ／ｋｇ  ｂｗ又は媒体（０．５ｍｌ  １５０ｍＭ  ＮａＣｌ）で処置する。５日後、上記ラットをその後代謝ケージに戻し、及び次の５日間毎日２４時間の尿排出及び水摂取を計測し及び集めた。全てのラットをその後ハロタン／Ｎ2Ｏ中で麻酔し、及び動脈血サンプルを事前に冷却したＥＤＴＡコーティングされたバイアル中に回収する。上記血液サンプルを０．５ｍＭ  ＥＤＴＡ、ｐＨ７．４、及び２０×１０6ＩＵ／ｍｌアプロチニンを含む事前に冷却した試験管中に回収する。４℃での遠心分離後、血漿サンプルを事前に冷却した試験管に移し、及び後のクレアチニン及びマグネシウム（Ｍｇ）の計測のために−２０℃で貯蔵する。これに加えて、血液回収前の最後の２４時間に回収された尿中のクレアチニンもまた計測する。糸球体ろ過速度（ＧＦＲ）の指標として使用されるクレアチニンクリアランス（Ｃcr）はその後Ｃcr＝Ｖu×Ｕcr／Ｐcrとして計算されることができ、ここでＶuは２４時間の尿生成であり；Ｕcrは尿中のクレアチニン濃度であり及びＰcrは血漿中のクレアチニン濃度である。尿及び血漿中のクレアチニン計測は臨床化学システムＶＩＴＲＯＳ  ９５０（Ｏｒｔｈｏ−Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ  Ｉｎｃ．，  Ｊｏｈｎｓｏｎ  ＆  Ｊｏｈｎｓｏｎ，  ＮＪ）及びＲｏｃｈｅ  Ｈｉｔａｃｈｉ  Ｍｏｄｕｌａｒ（Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ，  Ｍａｎｎｈｅｉｍ，  Ｇｅｒｍａｎｙ）の使用により行う。
上記ラットを以下のｉ．ｖ．処置の１にかける：
【０１６８】
媒体：０．５ｍｌ  １５０ｍＭ  ＮａＣｌ
リファレンス化合物：０．５ｍｌ  １５０ｍＭ  ＮａＣｌ中の例えば、リファレンス化合物番号１、リファレンス化合物番号２又はリファレンス化合物番号３（例えば、０．１、０．２、１．０又は５．０ｍｇ／ｋｇ  ｂ．ｗ．）又は例えば、α−ＭＳＨ（例えば、０．１、０．２、１．０又は５．０ｍｇ  α−メラニン形成細胞刺激ホルモン／ｋｇ  ｂ．ｗ．）。
【０１６９】
試験化合物：０．５ｍｌ  １５０ｍＭ  ＮａＣｌ中の例えば、０．１、０．２、１．０又は５ｍｇ試験化合物／ｋｇ  ｂ．ｗ．。処置を腎臓の再灌流５分前及び続いて６及び２４時間後に与える。
【０１７０】
統計
データを平均±Ｓ．Ｅ．として表す。群内で比較をＳｔｕｄｅｎｔ’ｓ  ｐａｉｒｅｄ  ｔ試験で分析する。群間で比較を分散の一方向分析、続いてＦｉｓｈｅｒｓ  Ｌｅａｓｔ  Ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ  Ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅ試験により行う。差は０．０５値で有意と考えられる。
以下に、関節炎に対する治療効果について本発明に係る化合物を試験するモデルを示す。
【０１７１】
実施例１１
〜１５０ｇのＬｅｗｉｓラットを使用する（ｎ＝１０／群）。０日目、尾の基部にコラーゲンの皮内注入による感作（コラーゲンＩＩ型／ＩＦＡ）を行う。１１、１４、１６、１８及び２１日目に、足の評価を行う。
エンドポイント：−足浮腫
−臨床関節スコア
−体重
化合物を毎日一回胃洗浄により予防的に（群ｂ）又は治療的に（群ｃ）投与する。
評価のための群は：
ａ）媒体  ０日目からの処置
ｂ）予防的  ０日目からの処置
ｃ）治療的  ０日目からの処置
【０１７２】
以下の調合物はラットにおける顕著な血漿暴露に十分に耐え及び関連したことを示す以前の研究に基づいて、２０％ＰＥＧ２００、４０％クレモフォル（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）ＲＨ４０、２５％ラブラソル（Ｌａｂｒａｓｏｌ）又は３０％ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを媒体として使用した。
【０１７３】
血液の採取及び血漿の調製
４日目、３日目の投与２４時間後：０．２５ｍｌ血液サンプル、
２１日目、２０日目の投与２４時間後：０．２５ｍｌ血液サンプル、
２１日目、２１日目の投与５時間後：０．２５ｍｌ血液サンプル、
サンプルをサイトカインの計測まで−８０℃で貯蔵する。
【０１７４】
血漿中のＴＮＦ−αの計測：
ＥＬＩＳＡ（Ｂｉｏｔｒａｋ、Ａｍｅｒｓｈａｍ、ＵＫ）による。
統計分析
結果を平均±Ｓ．Ｅ．として表す。繰り返される計測についてのツーウェイＡＮＯＶＡを群間の差について試験するために使用する。Ｐ＜０．０５の場合、対応する期間の間の差はｕｎｐａｉｒｅｄ  ｔ−試験及び有意差の値のＢｏｎｆｅｒｒｏｎｉ’ｓコレクションにより評価する。
【０１７５】
実施例１２
研究の目的
目的：
−食餌誘発肥満（ＤＩＯ）を発展する高い可能性を示す、選択的に飼育された雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットにおける及び／又はホモ接合のＺｕｃｋｅｒラットにおける食物摂取、水摂取及び体重に対する本発明に係る化合物での３２日までの処置の効果を決定する。
【０１７６】
−本発明に係る化合物での繰り返される処置は標準の経口グルコース試験により調べられるグルコースハンドリング及びインスリン抵抗性を変えるかどうかを決定する。
−本発明に係る化合物での繰り返される処置はＤＩＯ及び／又はホモ接合のＺｕｃｋｅｒラットにおける体組成を変えるかどうかを決定する。
−本発明に係る化合物での繰り返される処置は浸潤マクロファージの平均数により評価される脂肪組織炎症に影響するかどうかを決定する。
【０１７７】
これに加えて、本研究の目的はインスリン及び他の関連する生化学マーカーの分析のためにベースラインの及び研究の終わりの血液サンプルをサンプリングすることである。
実験プロトコル
動物
ＤＩＯ及び／又はホモ接合Ｚｕｃｋｅｒラットを実験で使用する。ＤＩＯラットにおいて、上記動物が２２週齢に達し、及び３週目〜２２週目に高脂肪食（ＨＦ−食：高脂肪食（４．４１ｋｃａｌ／ｇ−エネルギー％：炭水化物  ５１．４ｋｃａｌ％、脂肪３１．８ｋｃａｌ％、タンパク質１６．８ｋｃａｌ％；食餌＃１２２６６Ｂ；Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｄｉｅｔｓ，  Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ，  ＵＳＡ））を開始したとき実験が始まる。
ホモ接合Ｚｕｃｋｅｒラットにおいて、上記ラットが８週齢に達したとき実験を開始する。
上記ラットを制御された温度条件で通常の光周期下で個々に飼う。
【０１７８】
ランダム化及び投与
全ての動物を以下の薬物処置群（ｎ＝１０）の１に参加させるために体重にしたがってランダム化する。
【０１７９】
媒体群：毎日１回又は毎日２回経口で、静脈内に又は皮下に与えられる媒体の投与を受けるラット、ここで上記媒体はほとんどの場合、以下のものの１である：２０％ＰＥＧ２００、４０％クレモフォル（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）ＲＨ４０、２５％ラブラソル（Ｌａｂｒａｓｏｌ）又は３０％ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン。
処置群：用量当たり５０ｍｇ／ｋｇまでの投与値で毎日１回又は毎日２回経口で、静脈内に又は皮下に与えられる本発明に係る化合物の投与を受けるラット。
全ての化合物は３２日までの間光が消える３時間前に投与される。
全ての群について、上記実験を即座に、手順に上記動物を慣らすために毎日模擬胃管栄養を伴う３日間の訓練期間に進める。
動物を体重に基づいて３日目に６の処置群にランダム化するであろう。
【０１８０】
化合物及び投与
本発明に係る化合物（例えば、化合物番号１及び化合物番号２）は媒体（２０％ＰＥＧ２００、４０％クレモフォル（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）ＲＨ４０、２５％ラブラソル（Ｌａｂｒａｓｏｌ）又は３０％ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン）中に毎週の基礎で溶解され、及び経口胃管栄養、静脈内注入又は皮下注入（５ｍｌ／ｋｇまでの体積）を介して毎日１回又は２回投与されるであろう。
【０１８１】
媒体（２０％ＰＥＧ２００、４０％クレモフォル（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）ＲＨ４０、２５％ラブラソル（Ｌａｂｒａｓｏｌ）又は３０％ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン）は毎週の基礎で調製され、及び経口胃管栄養、静脈内注入又は皮下注入（５ｍｌ／ｋｇまでの体積）を介して毎日１回又は２回投与されるであろう。
【０１８２】
実験プロトコル
投与−３日目から実験の終わりまで体重及び２４時間食物及び水摂取を毎日又は隔週で記録する。
基礎及び最後の血液サンプルをグルコース、コレステロール、インスリン、トリグリセリド及び遊離脂肪酸の計測のために回収する。
経口グルコース耐性試験は処置前及び処置２週間後の対の基礎で又はあるいは処置４週間後までのみのいずれかで行われるであろう。終わりの体組成及び続いて浸潤マクロファージの組織学的／定量的評価は研究期間の終わり近くに行われるであろう（以下の手順を参照のこと）。
【０１８３】
経口グルコース耐性試験（ＯＧＴＴ）
ラットを通常の摂取の５０％まで絶食させる、すなわち、暗周期が５ＰＭに始まる場合、通常の食物供給の５０％が前日の正午１２時に与えられる。
動物にＯＧＴＴの前日に規則的な時点で化合物をＰＯ投与する。次の日の朝８ＡＭに、上記動物は２ｇ／ｋｇグルコース（グルコース５００ｍｇ／ｍｌ）の経口グルコースロードを受ける。静脈血サンプルをグルコース及びインスリンの計測のためにグルコースの経口投与後−１５、０、１５、３０、６０、１２０、１８０及び２４０分の時点でヘパリン化管中に採る。経口グルコースロードは正確な投与を確実にするシリンジにつなげられる胃管を介して胃管栄養として与えられる。ＯＧＴＴ後、動物に再び食物を与え、及びそれらのそれぞれの化合物を投与する。
【０１８４】
血液サンプリング及び血漿計測
基礎及び最後の血液サンプル（約０．４ｍｌのプロセスされた血漿）を投与開始前の−３日目に及び研究の終わりに再び回収する。動物をサンプリング前に通常の摂取の５０％まで絶食させる。５０％の食物は前日の正午１２時に与えられる。血液をグルコース、コレステロール、インスリン、トリグリセリドのためにサンプル管ヘパリン化採血管、及び遊離脂肪酸のために１％ＮａＦを含むＥＤＴＡ採血管中に回収する。
ＯＧＴＴの間に及び基礎／終わりに回収された血漿グルコース、トリグリセリド及びコレステロールの分析のためのサンプルを標準の酵素分析キットを用いて計測する。血漿インスリンを敏感なＥＬＩＳＡベースの分析を用いてそれぞれのデータ点について二重で計測する。ＦＦＡを計測するための血漿をＶａｋｏ  ＮＥＦＡ  Ｃキットを用いて分析する。
【０１８５】
終わり
研究の終わりに殺した後、体の白色脂肪組織区画を除去し及び計量する。脂肪貯蔵分析は腸間膜の、腹膜後の、精巣上体の、皮下鼡径部の白色脂肪を含む。脂肪区画を最終的に次の立体的解析の使用による組織炎症（浸潤マクロファージ）の分析のために４％フォルマリン緩衝パラフォルムアルデヒド（ＰＦＡ）中に固定化する。
データ、報告、及び統計的評価
データの統計的評価は、統計的有意差が確立される（ｐ＜０．０５；Ｆｉｓｈｅｒｓ）場合には媒体及び処置群の間で適切なｈｏｃ後分析を伴う分散の一方向分析（ＡＮＯＶＡ）を用いて行う。
【０１８６】
実施例１３
本発明に係る化合物の静脈内及び経口投与後のラットにおける血漿速度論
この研究は１０ｍｇ／ｋｇの投与値でのＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットへの投与後の本発明に係る化合物１（図１、構造番号１を参照のこと）、本発明に係る化合物２（図１、構造番号１９を参照のこと）及び本発明に係る化合物３（図１、構造番号５３を参照のこと）の静脈内薬物動態及び経口バイオアベイラビリティを決定した。
３の雄ラットの６群は１０ｍｇ／ｋｇの投与値で本発明に係る化合物１、２又は３の単一静脈内又は単一経口投与のいずれかを受けた。血液サンプルを投与後さまざまな時点で得た。血漿サンプルを好適なＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法を用いて変わらない試験項目について分析した。薬物動態パラメーターを個々の血漿濃度から見積もった。
【０１８７】
悪い効果は本発明に係る化合物１、２又は３の静脈内又は経口投与後に示されなかった。本発明に係る化合物１の静脈内投与後に、平均血漿濃度は５．７０時間の平均の見かけの境界半減期でゆっくりと下がった。本発明に係る化合物１の体系クリアランスは穏やかであり、及び分散の体積は総体内水分を超えており、組織への広範囲な分布を示唆した。
本発明に係る化合物１の経口投与後、最大血漿濃度は投与８時間後に観察された。その後平均血漿濃度は４．６１時間の見かけの境界半減期でゆっくりと下がった。化合物番号１の平均絶対経口バイオアベイラビリティは３４．８％であった。
【０１８８】
本発明に係る化合物３の静脈内投与後、平均血漿濃度は３．１４時間の平均の見かけの境界半減期ですばやく下がった。化合物３の体系クリアランスは高く、及び分布の体積は総体内水分を超えており、組織への広範囲な分布を示唆した。
本発明に係る化合物３の経口投与後、最大血漿濃度は投与４時間後に観察された。その後、平均血漿濃度は３．３０時間の見かけの境界半減期ですばやく下がった。本発明に係る化合物３の平均絶対経口バイオアベイラビリティは２０．６％であった。
本発明に係る化合物２の静脈内投与後、平均血漿濃度は３．２５時間の平均の見かけの境界半減期ですばやく下がった。本発明に係る化合物２の体系クリアランスは高く、及び分散の体積は総体内水分を超えており、組織への広範囲な分布を示唆した。
本発明に係る化合物２の経口投与後、最大血漿濃度は投与２．５時間後に観察された。その後、平均血漿濃度は２．２５時間の見かけの境界半減期ですばやく下がった。本発明に係る化合物２の平均絶対経口バイオアベイラビリティは３．２０％であった。
【０１８９】
分析方法
血漿サンプルを好適なＬＣ−ＭＳ／ＭＳを用いて本発明に係る化合物１、２又は３の濃度について分析した。
動物及び管理
１８の雄Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラット、投与時に８〜９週齢をＣｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ（ＵＫ）Ｌｉｍｉｔｅｄから得た。
上記動物を研究での使用前に実験ユニットで少なくとも５日間飼った。
試験前保管期間中、上記動物を好適なＨｏｍｅ  Ｏｆｆｉｃｅコンプライアントポリプロピレン及びステンレススチールケージ内で複数で飼った。研究期間中、上記動物を上げられたワイアメッシュの床を伴うポリプロピレン及びステンレススチールケージ内で単独で飼った。
標準の研究室食餌（ＳＤＳラット及びマウス維持食餌番号１、Ｓｐｅｃｉａｌ  Ｄｉｅｔ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，  Ｗｉｔｈａｍ，  ＵＫ）及び水道水を動物に随意に与え、及び室温及び湿度を毎日の基礎でモニターした。
上記動物の外見及び行為を処置への反応を評価するために少なくとも毎日モニターした。
【０１９０】
用量調製及び投与
フェーズ１及び４：静脈内及び経口投与化合物１（２７．１５ｍｇ）のための化合物１調合物を適切な体積のポリエチレングリコール２００（２．７ｍＬ）中に溶解した。適切な体積の滅菌水（１０．８ｍＬ）をその後２ｍｇ／ｍＬの標的濃度を達成するように添加した（調合物の最終的な重量：１３．４９３１ｇ）。
フェーズ２及び５：静脈内及び経口投与化合物３（２７．８３ｍｇ）のための化合物３調合物を適切な体積のポリエチレングリコール２００（２．８ｍＬ）中に溶解した。適切な体積の滅菌水（１１．２ｍＬ）をその後２ｍｇ／ｍＬの標的濃度を達成するように添加した（調合物の最終的な重量：１３．８１６０４ｇ）。
フェーズ３及び６：静脈内及び経口投与化合物２（２７．６９ｍｇ）のための化合物２調合物を適切な体積のポリエチレングリコール２００（２．８ｍＬ）中に溶解した。適切な体積の滅菌水（１１．２ｍＬ）をその後２ｍｇ／ｍＬの標的濃度を達成するように添加した（調合物の最終的な重量：１３．７２７３７ｇ）。
それぞれの用量調合物を０．２２μｍフィルターユニット（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を用いてろ過した。
【０１９１】
１８の雄ラットはそれぞれ１０ｍｇ／ｋｇの投与値で化合物１、２又は３のいずれかの単一静脈内又は単一経口投与を受けた。上記調合物を胃管栄養によりそれぞれの動物に経口で投与し、及び尾の静脈を介してそれぞれの動物に静脈内投与した。上記用量を５ｍＬ／ｋｇの用量体積で投与した。上記調合物を以下の表中の詳細にしたがってそれぞれの動物に投与した：
【０１９２】
【表７】
0005444523.tif 000026
【０１９３】
投与される用量体積を用量投与の日のそれぞれの動物の体重にしたがって計算した。投与される用量の重量を記録した。
それぞれの動物が受けた実際の用量は付録２中に示される。
【０１９４】
外科的手順
動物に単一の体内留置される大腿カニューレを外科的に準備した。上記カニューレを皮下で切り取り、及び尾の腹側の表面をとおして外に出した。上記カニューレを出口部位にかぶさる金属の尾用カフ、及びスプリング組立てにより保護した。上記動物を保管ケージに単独で戻し、及びそれぞれのカニューレのつながっていない末端をケージのあたりに取り付けられたスイヴェルジョイントに結合した。
上記動物を手術前の事前投薬として及び手術およそ２４時間後に皮下経路により５ｍｇ／ｋｇの投与量のＣａｒｐｒｏｆｅｎ（Ｚｅｎｅｃａｒｐ（商標），Ｃ−Ｖｅｔ  ＶＰ，５０ｍｇ／ｍＬ）で処置した。
動物を少なくとも５日間の回復期間後に、十分な臨床試験及び体重増加プロファイルに基づいて研究へのエントリーに承認した。
【０１９５】
血液サンプリング
血液サンプル（約０．３ｍＬ）をそれぞれの動物の大腿静脈から採り、抗凝固剤としてリチウムヘパリンを含む管に入れた。
静脈内投与
血液サンプルを用量投与後以下の時点で３のラットから回収した：
投与３、６、１５、４５分及び１．５、２．５、４、６、８、２４時間後。
経口投与
血液サンプルを用量投与後以下の時点で３のラットから回収した：
投与５、１５、４５分及び１．５、２．５、４、６、８、２４時間後。
血液サンプルのプロセッシング
実施上可能な限り早く、血液サンプルを約１２００ｇで約４℃で１０分間遠心分離した。血漿サンプルを試験項目濃度の分析前に約−２０℃で凍結保存した。
【０１９６】
血漿サンプルの分析
較正標準の調製
化合物１、２及び３を５ｍＭ酢酸アンモニウム中に希釈した。これらの溶液の等分はコントロール血漿に加えたとき、血漿濃度約１〜５０００ｎｇ／ｍＬの範囲を与えた。
【０１９７】
内部標準
［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル−メチレンアミノ］グアニヂニウム酢酸塩を化合物１、２及び３についての内部標準（ＩＳ）として使用した。内部標準を５ｍＭ酢酸アンモニウム中に希釈し、及び約１００ｎｇ／ｍＬの血漿濃度として添加した。
【０１９８】
サンプル調製及び分析
それぞれのバッチについて、較正及び繰り返しのクオリティコントロールサンプルを化合物１、２及び３について範囲１〜５０００ｎｇ／ｍＬにわたり調製した。
投与溶液を５ｍＭ酢酸アンモニウムを用いて希釈し、約１００ｎｇ／ｍＬの標的血漿濃度を得た。一旦希釈したら、上記投与溶液をクオリティコントロールサンプルとして調製した。
【０１９９】
標準、クオリティコントロール及び試験サンプルを調製し、抽出し、及び新たに調製したブランクサンプルと共にバッチ中で分析した。
最も低い較正標準より低い決定された濃度になった試験サンプルを＜ＬＬＯＱとして報告した。
【０２００】
キー分析装置
マススペクトロメーター（ＡＰＩ４０００）、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ。
Ｍｉｃｒｏ  ＨＰＬＣ  ｐｕｍｐ  ＆  Ｖａｃｕｕｍ  Ｄｅｇａｓｓｅｒ（Ｓｅｒｉｅｓ  ２００），Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ。
オートサンプラー（ＨＴＳ  Ｐａｌ）、ＣＴＣ  Ａｎａｌｙｔｉｃｓ。
データハンドリングシステム（Ａｎａｌｙｓｔ  Ｖｅｒｓｉｏｎ  １．４）、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ。
研究室情報管理システム、Ｗａｔｓｏｎ  ７．０、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎ。
分析カラム：Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｆｕｓｉｏｎ、２０×２．０ｍｍＩＤ．２μｍ。（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）。
ガードカラム：ＫｒｕｄＫａｔｃｈｅｒ、０．５μｍ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ。
キーマススペクトロメーターパラメーター
イオン化モード：ＴｕｒｂｏＩｏｎＳｐｒａｙ
Ｑ１  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ：Ｕｎｉｔ
Ｑ３  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ：Ｕｎｉｔ
モニターされるイオン：
【０２０１】
【表８】
0005444523.tif 000027
【０２０２】
キークロマトグラフィーパラメーター
移動相Ａ：１００％アセトニトリル
移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウム＋０．１％蟻酸
【０２０３】
【表９】
0005444523.tif 000028
【０２０４】
受容標準
方法確立のための受容標準は以下のとおりであった：ひとまとめに扱われる較正サンプルの７５％はそれらの実際の濃度の３０％以内に計算しなおさなければならず、及びＱＣサンプルの分析の正確さ及び精度はそれぞれ、１００±３０％及び≦３０％以内であるべきである。
サンプル分析についての受容標準は以下のとおりであった：ひとまとめに扱われる較正サンプルの７５％はそれらの実際の濃度の３０％以内に計算しなおさなければならず、及びＱＣサンプルの少なくとも６６％はそれらの実際の濃度の３０％以内でなければならない。
【０２０５】
薬物動態分析
化合物１、２及び３の薬物動態パラメーターはＷｉｎＮｏｎＬｉｎ  Ｐｒｏ  ｖｅｒｓｉｏｎ  ５．０．１（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ２００５）を用いた非区画分け分析に由来した。
以下のパラメーターは、適切である場合、個々の血漿濃度対時間プロファイルに由来した：
Ｃ0  時間０に対するはじめの２の濃度の外挿しなおしにより見積もられる理論濃度。
Ｃｍａｘ  最大観察濃度。
Ｔｍａｘ  Ｃｍａｘの起こる時間。
ＡＵＣ0-t  （直線的な台形規則により計算される）時間０から最後の計測可能な濃度でのサンプリング時間までの濃度対時間曲線下の領域。
ＡＵＣ0-  時間０からＡＵＣ0-t＋Ｃｌａｓｔ／λｚから計算される無限大時間までの濃度対時間曲線下の領域。
λｚ  見かけの最終速度定数。
ｔ1/2  ２／λｚから計算される見かけの最終半減期。
ＣＬ  用量／ＡＵＣとして計算される体系クリアランス。
Ｖss  （ＡＵＭＣ／ＡＵＣ）×ＣＬとして計算される、定常状態での見かけの分布体積、ここでＡＵＭＣははじめの瞬間の曲線下の領域である。
ＭＲＴ  ＡＵＭＣ／ＡＵＣ0-として計算される平均滞在時間。
ＭＡＴ  ＭＲＴ（経口）−ＭＲＴ（静脈内）として計算される平均吸収時間。
Ｆ％  経口及び静脈内投与後に由来する平均値に基づく［ＡＵＣ0-t（経口）*用量（ｉｖ）／ＡＵＣ0-t（ｉｖ）*用量（経口）］*１００として計算される絶対経口バイオアベイラビリティ。
λｚ及び対応するｔ1/2値の見積もりについて考慮した。３以上の点がλｚ及びｔ1/2が見積もられるために最終相内で必要とされる。以下の追加の変数をｔ1/2及びＡＵＣの信頼できない可能性のある見積もりの同定を助けるために表にした：
＃ｐｔｓ  λの計算において使用されるデータ点の数
下のλｚ  λｚの計算において含まれる値についての時間上の下限
上のλｚ  λｚの計算において含まれる値についての時間上の上限
λｚ期間  （上のλｚ−下のλｚ）／ｔ1/2として見積もられる。＜２の値は、λｚ及び対応するｔ1/2見積もりは信頼できない可能性があることを示すであろう（Ｐｕｒｖｅｓ  １９９２）。
％ＡＵＣｅｘｔｒａｐ  Ｃｌａｓｔから無限大までの外挿のためであるＡＵＣ0-の割合。
薬物動態パラメーターを、中央値として報告されるＴｍａｘを除いては、幾何平均として報告した。変動の幾何係数を：
【数１】
0005444523.tif 000029
として計算した、ここで、ＳＤinは自然対数転換データの標準偏差である。
【０２０６】
実際のサンプリング時間を薬物動態パラメーターの全ての計算について使用した。血液サンプリング時間偏差は表７中に要約される。定量限界より低い血漿濃度は薬物動態分析について０として取った。
データ値は１０００以下の数については３の顕著なディジットについて及び１０００超の数については最も近い整数について表示される。
【０２０７】
結果
投与される用量
用量投与は事件なしに達成され、及びどの動物にとっても留意される悪い作用はなかった。動物の体重及び用量投与情報は付録２中に与えられる。
【０２０８】
バイオ分析
研究血漿サンプルを抽出し、及び新たに調製したブランクサンプル、較正標準及びクオリティコントロールサンプルと共にバッチで分析した。
化合物１、２及び３についての較正データ及びクオリティコントロールサンプルは受容標準に合い、及び結果は付録１中に示される。
化合物１についてのクオリティコントロール確立バッチは繰越しのために失敗したが、これは上記サンプルの分析前に扱われた。高いクオリティコントロールの全体的な正確さ及び偏りは受容標準外であったが、それぞれのバッチはそれらの個々の受容標準に合った。最も低い較正標準より低い決定された濃度になった研究サンプルを＜ＬＬＯＱとして報告した。
【０２０９】
本発明に係る化合物１の静脈内投与後の薬物動態
１０ｍｇ／ｋｇの投与値の単一の静脈内投与後の血漿中の本発明に係る化合物１の濃度は表ＶＩＩ中に示され、及び図５中に表される。薬物動態パラメーター見積もりは表ＸＩＩＩ中に示される。
静脈内投与後、血漿中の本発明に係る化合物１の最も高い平均濃度は２２４７ｎｇ／ｍＬの平均値で投与３分後に見られた。
その後、本発明に係る化合物１の平均血漿濃度は５．７０時間の平均の見かけの境界半減期で落ちた。
平均で、雄ラットの血漿中の本発明に係る化合物１の体系血漿クリアランス（ＣＬ）は２７０９ｍＬ／時間／ｋｇであり、それはラットにおける肝臓血流（３３１２ｍＬ／時間／ｋｇ、Ｄａｖｉｅｓ  １９９３）の約８２％である。雄ラットにおける本発明に係る化合物１の分布の平均の見かけの体積は１７５２１ｍＬ／ｋｇであり、それはラットにおける総体内水分のそれ（６６８ｍＬ／ｋｇ、Ｄａｖｉｅｓ  ２００３）より顕著に大きい。大きな分布体積は、本発明に係る化合物１が組織に広く分布されることを示す。
本発明に係る化合物１に対する雄ラットの体系暴露における動物間変動性は低かった（ＡＵＣ0-tの変動係数（ＣＶ）は２０％未満であった）。
【０２１０】
本発明に係る化合物３の静脈内投与後の薬物動態
１０ｍｇ／ｋｇの投与値の単一の静脈内投与後の血漿中の本発明に係る化合物３の濃度は表ＶＩＩＩ中に示され、及び図６中に表される。薬物動態パラメーター見積もりは表ＸＩＶ中に示される。
静脈内投与後、血漿中の本発明に係る化合物３の最も高い平均濃度は３１７０ｎｇ／ｍＬの平均値で投与３分後に見られた。
その後、本発明に係る化合物３の平均血漿濃度は３．１４時間の平均の見かけの境界半減期で落ちた。
平均で、雄ラットの血漿中の本発明に係る化合物３の体系血漿クリアランス（ＣＬ）は４１９４ｍＬ／時間／ｋｇであり、それはラットにおける肝臓血流（３３１２ｍＬ／時間／ｋｇ、Ｄａｖｉｅｓ  １９９３）より大きい。雄ラットにおける本発明に係る化合物３の分布の平均の見かけの体積は１３３６１ｍＬ／ｋｇであり、それはラットにおける総体内水分のそれ（６６８ｍＬ／ｋｇ、Ｄａｖｉｅｓ  ２００３）より顕著に大きい。大きな分布体積は、本発明に係る化合物３が組織へ広く分布されることを示す。
本発明に係る化合物３に対する雄ラットの体系暴露における動物間変動性は低かった（ＡＵＣ0-tの変動係数（ＣＶ）は３０％未満であった）。
【０２１１】
本発明に係る化合物２の静脈内投与後の薬物動態
１０ｍｇ／ｋｇの投与値の単一の静脈内投与後の血漿中の本発明に係る化合物２の濃度は表ＩＸ中に示され、及び図７中に表される。薬物動態パラメーター見積もりは表ＸＶ中に示される。
【０２１２】
静脈内投与後、血漿中の本発明に係る化合物２の最も高い平均濃度は２３５３ｎｇ／ｍＬの平均値で投与３分後に見られた。その後、本発明に係る化合物２の平均血漿濃度は３．２５時間の平均の見かけの境界半減期で落ちた。
平均で、雄ラットの血漿中の本発明に係る化合物２の体系血漿クリアランス（ＣＬ）は５０７５ｍＬ／時間／ｋｇであり、それはラットにおける肝臓血流（３３１２ｍＬ／時間／ｋｇ、Ｄａｖｉｅｓ  １９９３）より大きい。雄ラットにおける本発明に係る化合物２の分布の平均の見かけの体積は１８５０４ｍＬ／ｋｇであり、それはラットにおける総体内水分のそれ（６６８ｍＬ／ｋｇ、Ｄａｖｉｅｓ  ２００３）より顕著に大きい。大きな分布体積は、本発明に係る化合物２が組織へ広く分布されることを示す。
本発明に係る化合物２に対する雄ラットの体系暴露における動物間変動性は低かった（ＡＵＣ0-tの変動係数（ＣＬ）は３０％未満であった）。
【０２１３】
本発明に係る化合物１の経口投与後の薬物動態
１０ｍｇ／ｋｇの投与値の単一の経口投与後の血漿中の本発明に係る化合物１の濃度は表Ｘ中に示され、及び図８中に表される。薬物動態パラメーター見積もりは表ＸＶＩ中に示される。
１０ｍｇ／ｋｇの標的用量での本発明に係る化合物１の経口投与後、本発明に係る化合物１の観察される最大血漿濃度は９２．９ｎｇ／ｍＬの平均値で投与８時間後（ｔmax）に達成された。その後、本発明に係る化合物１の平均血漿濃度は４．６１時間の見かけの境界半減期で落ちた。平均吸収時間（ＭＡＴ）は２．１０時間であり、本発明に係る化合物１の吸収はこの時間までに十分に完了していることを示した。
雄ラットにおける本発明に係る化合物１の平均絶対経口バイオアベイラビリティは３４．８％であった。
【０２１４】
本発明に係る化合物３の経口投与後の薬物動態
１０ｍｇ／ｋｇの投与値の単一の経口投与後の血漿中の本発明に係る化合物３の濃度は表ＸＩ中に示され、及び図９中に表される。薬物動態パラメーター見積もりは表ＸＶＩＩ中に示される。
１０ｍｇ／ｋｇの標的用量での本発明に係る化合物３の経口投与後、本発明に係る化合物３の最大血漿濃度は９２．５ｎｇ／ｍＬの平均値で投与４時間後（ｔmax）に達成された。その後、本発明に係る化合物３の平均血漿濃度は３．３０時間の見かけの境界半減期で落ちた。雄ラットにおける平均吸収時間（ＭＡＴ）は３．５２時間であり、本発明に係る化合物３の吸収はこの時間までに十分に完了していることを示した。
雄ラットにおける本発明に係る化合物３の平均絶対経口バイオアベイラビリティは２０．６％であった。
【０２１５】
本発明に係る化合物２の経口投与後の薬物動態
１０ｍｇ／ｋｇの投与値での単一の経口投与後の血漿中の本発明に係る化合物２の濃度は表ＸＩＩ中に示され、及び図１０中に表される。薬物動態パラメーター見積もりは表ＸＶＩＩＩ中に示される。
１０ｍｇ／ｋｇの標的用量での本発明に係る化合物２の経口投与後、本発明に係る化合物２の最大血漿濃度は１７．１ｎｇ／ｍＬの平均値で投与２．５時間後（ｔmax）に達成された。その後、本発明に係る化合物２の平均血漿濃度は２．２５時間の見かけの境界半減期で落ちた。
ラットにおける本発明に係る化合物２の平均絶対経口バイオアベイラビリティは３．２０％であった。
【０２１６】
結論
この研究の目的は１０ｍｇ／ｋｇの投与値でのＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットへの投与後の本発明に係る化合物１、２及び３の静脈内薬物動態及び経口バイオアベイラビリティを決定することであった。
本発明に係る化合物１、２及び３の静脈内又は経口投与後に悪い作用は見られなかった。１０ｍｇ／ｋｇの静脈内投与後、本発明に係る化合物１の平均血漿濃度は５．７０時間の平均の見かけの境界半減期でゆっくりと落ちた。本発明に係る化合物１の体系クリアランスは穏やかであり、及び分布体積は総体内水分を超えており、組織への広範囲な分布を示した。
１０ｍｇ／ｋｇの標的用量での経口投与後、本発明に係る化合物１の最大血漿濃度は投与８時間後に観察された。その後、平均血漿濃度は４．６１時間の見かけの境界半減期でゆっくりと落ちた。本発明に係る化合物１の平均絶対経口バイオアベイラビリティは３４．８％であった。
【０２１７】
１０ｍｇ／ｋｇの静脈内投与後、本発明に係る化合物３の平均血漿濃度は３．１４時間の平均の見かけの境界半減期ですばやく落ちた。本発明に係る化合物３の体系クリアランスは高く、及び分布体積は総体内水分を超えており、組織への広範囲な分布を示した。
１０ｍｇ／ｋｇの標的用量での経口投与後、本発明に係る化合物３の最大血漿濃度は投与４時間後に観察された。その後、上記平均血漿濃度は３．３０時間の見かけの境界半減期ですばやく落ちた。本発明に係る化合物３の平均絶対経口バイオアベイラビリティは２０．６％であった。
【０２１８】
１０ｍｇ／ｋｇの静脈内投与後、本発明に係る化合物２の平均血漿濃度は３．２５時間の平均の見かけの境界半減期ですばやく落ちた。本発明に係る化合物２の体系クリアランスは高く、及び分布体積は総体内水分を超えており、組織への広範囲な分布を示した。
１０ｍｇ／ｋｇの標的用量での経口投与後、本発明に係る化合物２の最大血漿濃度は投与２．５時間後に観察された。その後、平均血漿濃度は２．２５時間の見かけの境界半減期ですばやく落ちた。本発明に係る化合物２の平均絶対経口バイオアベイラビリティは３．２０％であった。
【０２１９】
【表１０】
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【０２２０】
【表１１】
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【０２２１】
【表１２】
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【０２２２】
【表１３】
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【０２２３】
【表１４】
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【０２２４】
【表１５】
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【０２２５】
【表１６】
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【０２２６】
【表１７】
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【０２２７】
【表１８】
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【０２２８】
【表１９】
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【０２２９】
【表２０】
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【０２３０】
【表２１】
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【０２３１】
【表２２】
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【０２３２】
【表２３】
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【０２３３】
【表２４】
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【０２３４】
【表２５】
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【０２３５】
【表２６】
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【０２３６】
【表２７】
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【０２３７】
【表２８】
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【０２３８】
【表２９】
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【０２３９】
【表３０】
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【０２４０】
実施例１４
約７週齢（〜１８０ｇ）の雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（ＭａｎｉＦｅｅｄＷｉｎ）は１２／１２  Ｌ／Ｄ周期下で及び温度及び湿度制御室内で維持されるであろう。
上記動物は粉末化食餌及び水道水を含むフィーダーを搭載した個々のケージ内で１週間の順応を許容される。順応期間中、ラットを、それらをｐｏ胃管栄養手順に慣らすために毎日扱う。
上記動物を投与前に体重で合わせた群にランダム化する。それぞれの動物は７日間の薬物洗浄期間を伴って４回まで投与されうる。
それぞれの投与後、食餌、水摂取及びロコモーター活動は投与１、２、４、８、１２、１８及び２４時間後に繰返しの基礎でモニターされるであろう。
【０２４１】
化合物及び投与
本発明に係る化合物（例えば、化合物１、化合物２及び化合物３）は媒体（２０％ＰＥＧ２００、４０％クレモフォル（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）ＲＨ４０、２５％  ラブラソル（Ｌａｂｒａｓｏｌ）又は３０％ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン）中に毎週の基礎で溶解され、及び経口胃管栄養、静脈内注入又は皮下注入（５ｍｌ／ｋｇまでの体積）を介して毎日１回又は２回投与されるであろう。媒体（２０％ＰＥＧ２００、４０％クレモフォル（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）ＲＨ４０、２５％  ラブラソル（Ｌａｂｒａｓｏｌ）又は３０％ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン）は毎週の基礎で調製され、及び経口胃管栄養、静脈内注入又は皮下注入（５ｍｌ／ｋｇまでの体積）を介して毎日１回又は２回投与されるであろう。
【図１−１】
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【図１−２】
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【図１−３】
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【図１−４】
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【図１−５】
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【図１−６】
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【図１−７】
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【図１−８】
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【図１−９】
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【図１−１０】
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【図１−１１】
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【図１−１２】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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