(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（ＩＩ）：
【化１】
0005572549.tif 000225
（ＩＩ）
［式中、
Ｘは、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルオキシ、シクロアルキルオキシおよびアリールアルキルオキシからなる群から選択され、
Ｇ2は、ＣＲ4であり、
Ｒ2は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＮ、ＯＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２で適宜置換されている、アリーレン−Ｏ−、ヘテロアリーレン−Ｏ−、アルキレン−Ｏ−、シクロアルキレン−Ｏ−、アリールアルキレン−Ｏ−、またはアルキルアリーレン−Ｏ−から選択され、Ｒ2は、Ｃ原子によってＲ50に結合しており；
Ｇ1は、ＣＲ4であり；
Ｒ4は、Ｈであり；
Ｇ3は、ＣＲ4であり；
Ｄは、ヘテロアリールまたはアリールからなる群から選択され、各々は、ハロゲン、ＣＦ3、またはＣ1〜4−アルキルから選択される１個または２個の基で適宜置換されており；
Ｒ50は、−Ｐ（Ｏ）（Ｙ2Ｒ51）Ｒ1または−Ｐ（Ｏ）（ＹＲ51）Ｙ1Ｒ51であり；
Ｒ1は、水素、−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2ＯＨ、−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、および−Ｃ2〜Ｃ6アルキニルからなる群から選択され；
Ｙ、Ｙ1およびＹ2は、−Ｏ−または−ＮＲ60−から各々独立して選択され；
Ｙ2が−Ｏ−であり、またはＹおよびＹ1が両方とも−Ｏ−である場合、−Ｏ−に結合しているＲ51は、−Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、環状部分がカーボネートまたはチオカーボネートを含有する−ＣＨ2−ヘテロシクロアルキル、−アルキルアリール、−Ｃ（Ｒ52）2ＯＣ（Ｏ）ＮＲ522、−ＮＲ52−Ｃ（Ｏ）−Ｒ53、−Ｃ（Ｒ52）2−ＯＣ（Ｏ）Ｒ53、−Ｃ（Ｒ52）2−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ53、−Ｃ（Ｒ52）2ＯＣ（Ｏ）ＳＲ53、−アルキル−Ｓ−Ｃ（Ｏ）Ｒ53、−アルキル−Ｓ−Ｓ−アルキルヒドロキシ、および−アルキル−Ｓ−Ｓ−Ｓ−アルキルヒドロキシから独立して選択され；あるいは
Ｙ2が−ＮＲ60−であり、またはＹおよびＹ1が両方とも−ＮＲ60−である場合、−ＮＲ60−に結合しているＲ51は、−Ｈ、−［Ｃ（Ｒ52）2］r−ＣＯＯＲ53、−Ｃ（Ｒ54）2ＣＯＯＲ53、−［Ｃ（Ｒ52）2］r−Ｃ（Ｏ）ＳＲ53、および−シクロアルキレン−ＣＯＯＲ53から独立して選択され；あるいは
Ｙが−Ｏ−であり、かつＹ1がＮＲ60である場合、−Ｏ−に結合しているＲ51は、−Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、環状部分がカーボネートまたはチオカーボネートを含有するＣＨ2−ヘテロシクロアルキル、−アルキルアリール、−Ｃ（Ｒ52）2ＯＣ（Ｏ）ＮＲ522、−ＮＲ52−Ｃ（Ｏ）−Ｒ53、−Ｃ（Ｒ52）2−ＯＣ（Ｏ）Ｒ53、−Ｃ（Ｒ52）2−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ53、−Ｃ（Ｒ52）2ＯＣ（Ｏ）ＳＲ53、−アルキル−Ｓ−Ｃ（Ｏ）Ｒ53、−アルキル−Ｓ−Ｓ−アルキルヒドロキシ、および−アルキル−Ｓ−Ｓ−Ｓ−アルキルヒドロキシから独立して選択され、かつ−ＮＲ60−に結合しているＲ51は、−Ｈ、−［Ｃ（Ｒ52）2］r−ＣＯＯＲ53、−Ｃ（Ｒ54）2ＣＯＯＲ53、−［Ｃ（Ｒ52）2］r−Ｃ（Ｏ）ＳＲ53、および−シクロアルキレン−ＣＯＯＲ53から独立して選択され、両方のＲ51がアルキルである場合、少なくとも１つは高級アルキルであり；あるいは
ＹおよびＹ1が−Ｏ−および−ＮＲ60−から独立して選択される場合、Ｒ51およびＲ51は、一緒になって−アルキル−Ｓ−Ｓ−アルキル−を含む環式基を形成し、またはＲ51およびＲ51は、一緒になって基
【化２】
0005572549.tif 000226
であり、
式中、
Ｖ、Ｗ、およびＷ’は、水素、アルキル、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、１−アルケニル、および１−アルキニルからなる群から独立して選択され、
Ｚは、−ＣＨＲ52ＯＨ、−ＣＨＲ52ＯＣ（Ｏ）Ｒ53、−ＣＨＲ52ＯＣ（Ｓ）Ｒ53、−ＣＨＲ52ＯＣ（Ｓ）ＯＲ53、−ＣＨＲ52ＯＣ（Ｏ）ＳＲ53、−ＣＨＲ52ＯＣＯ2Ｒ53、−ＯＲ52、−ＳＲ52、−ＣＨＲ52Ｎ3、−ＣＨ2アリール、−ＣＨ（アリール）ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ＝ＣＲ522）ＯＨ、−ＣＨ（Ｃ≡ＣＲ52）ＯＨ、−Ｒ52、−ＮＲ522、−ＯＣＯＲ53、−ＯＣＯ2Ｒ53、−ＳＣＯＲ53、−ＳＣＯ2Ｒ53、−ＮＨＣＯＲ52、−ＮＨＣＯ2Ｒ53、−ＣＨ2ＮＨアリール、−（ＣＨ2）r−ＯＲ52または−（ＣＨ2）r−ＳＲ52であり；あるいは
ＷおよびＷは上記定義の通りであり、ＶおよびＺは一緒になってさらなる３〜５個の原子を介して結合して、５〜７個の原子を含有する環式基を形成し、０〜１個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素であり；あるいは
Ｗ’およびＺは上記定義の通りであり、ＶおよびＷは一緒になってさらなる３個の炭素原子を介して結合して、６個の炭素原子、または水素で置換されている炭素を含有し、かつリンに結合しているＹから３個目の原子である前記炭素原子の１つに結合しているヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルチオカルボニルオキシまたはアリールオキシカルボニルオキシから選択される１個の置換基で置換されている適宜置換されている環式基を形成し；あるいは
ＶおよびＷ’は上記定義の通りであり、ＺおよびＷは一緒になってさらなる３〜５個の原子を介して結合して、環式基を形成し、０〜１個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は、炭素、または水素で置換されている炭素であり、Ｖは、アリール、またはヘテロアリールでなければならず；あるいは
ＶおよびＺは上記定義の通りであり、ＷおよびＷ’は一緒になってさらなる２〜５個の原子を介して結合して、環式基を形成し、０〜２個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素であり、Ｖは、アリール、またはヘテロアリールでなければならず；
Ｒ52は、Ｒ53または−Ｈであり；
Ｒ53は、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはアラルキルであり；
Ｒ54は、−Ｈまたはアルキルから独立して選択され、またはＲ54およびＲ54は、一緒になってシクロアルキレン基を形成し；
Ｒ60は、−Ｈ、低級アルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキル、低級アシル、またはＣ1〜6−パーフルオロアルキルであり；
ｒは、整数２または３であり；
Ｖ、Ｚ、Ｗ、Ｗ’はすべてが−Ｈではなく、Ｚが−Ｒ52である場合、Ｖ、Ｗ、およびＷ’の少なくとも１つは、−Ｈ、アルキル、アラルキル、またはヘテロシクロアルキルではない］
の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
Ｘが、アルキルオキシ、シクロアルキルオキシおよびアリールオキシからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘが、アルキルオキシおよびシクロアルキルオキシからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ2が、−Ｅ1−Ｅ2−Ｅ3−Ｅ4−（Ｅ4は、Ｒ50と結合している）であり；
Ｅ1は、Ｏであり；
Ｅ2は、結合またはアルキレンであり；
Ｅ3は、Ｃ1〜4−アルキレン、Ｃ3〜8−シクロアルキルアルキレン；アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ3、ＮＲ52、−Ｃ1〜4−アルキル、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ5または−ＯＲ5から独立して選択される１個または２個の基で適宜置換されているアリーレンまたはヘテロアリーレンであり；
Ｒ5は、アルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｅ4は、結合またはアルキレンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ2が、フェニレン−Ｏ−、メチレン−フェニレン−Ｏ−、フェニレン−メチレン−Ｏ−、ピリジン−ジイル−Ｏ−、ピリミジン−ジイル−Ｏ−、ピリダジン−ジイル−Ｏ−およびピラジン−ジイル−Ｏ−からなる群から選択され、各々は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＮ、ＯＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２で適宜置換されており、Ｒ50が、炭素原子によってＲ2に結合している、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ2が、フェニレン−Ｏ−であり、Ｒ50が、フェニレン基に結合している、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｄが、環原子として窒素を有するヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは炭素環原子に隣接した窒素環原子を含み、前記炭素環原子はＤに隣接したアミド窒素原子に結合しており、前記ヘテロアリールはＯ、ＳまたはＮから独立して選択されるさらなる０〜３個のヘテロ原子を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｄが、ピリジニル、チアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ベンゾチアゾリルおよび５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタチアゾリルからなる群から選択され、各々は、ハロゲン、ＣＦ3、またはＣ1〜4−アルキルから選択される１個または２個の基で適宜置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｄが、チアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、および１，２，４−チアジアゾリルからなる群から選択され、各々は、ハロゲン、ＣＦ3、またはＣ1〜4−アルキルから選択される１個または２個の基で適宜置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ50が、−ＰＯ3Ｈ2、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＲ522ＯＣ（Ｏ）Ｒ53］2、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＲ522ＯＣ（Ｏ）ＯＲ53］2、−Ｐ（Ｏ）［−Ｎ（Ｈ）ＣＲ522Ｃ（Ｏ）ＯＲ53］2、−Ｐ（Ｏ）［−Ｏ−ａｌｋ−ＳＣ（Ｏ）Ｒ53］2、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＲ522ＯＣ（Ｏ）Ｒ53］［−Ｒ1］、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＲ522ＯＣ（Ｏ）ＯＲ53］［−Ｒ1］、−Ｐ（Ｏ）［−Ｎ（Ｈ）ＣＲ522Ｃ（Ｏ）ＯＲ53］［−Ｒ1］、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＨ2ＣＨ2ＳＣ（Ｏ）Ｒ53］［−Ｒ1］、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＹＲ51）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ56）（ＯＲ56）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（−Ｒ1）、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＲ522ＯＣ（Ｏ）Ｒ53］（ＯＲ56）、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＲ522ＯＣ（Ｏ）ＯＲ53］（ＯＲ56）、−Ｐ（Ｏ）［−Ｎ（Ｈ）ＣＲ522Ｃ（Ｏ）ＯＲ53］（ＯＲ56）、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＮＨ2）、および−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＨ（Ｖ）ＣＨ2ＣＨ2Ｏ−］からなる群から選択され；
Ｖが、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ56は、−Ｃ1〜Ｃ12アルキル、−Ｃ2〜Ｃ12アルケニル、または−Ｃ2〜Ｃ12アルキニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ50が、
Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）2、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＨ2ＯＣ（Ｏ）−ｔ−ブチル］2、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＨ（ＣＨ3）ＯＣ（Ｏ）−ｔ−ブチル］2、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＨ（ＣＨ3）ＯＣ（Ｏ）Ｏ−ｉ−プロピル］2、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＨ2ＯＣ（Ｏ）Ｏ−ｉ−プロピル］2、−Ｐ（Ｏ）［−Ｎ（Ｈ）ＣＨ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3］2、−Ｐ（Ｏ）［−Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＣＨ3）2Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3］2、−Ｐ（Ｏ）［−Ｎ（Ｈ）ＣＨ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3］［３，４−メチレンジオキシフェニル］、−Ｐ（Ｏ）［−Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＣＨ3）2Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3］［３，４−メチレンジオキシフェニル］、−Ｐ（Ｏ）［−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2Ｓ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3］2、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＣＨ3）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＣＨ2ＣＨ3）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＣＨ3）、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＨ（３−クロロフェニル）ＣＨ2ＣＨ2Ｏ−］、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＨ（ピリド−４−イル）ＣＨ2ＣＨ2Ｏ−］、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＨ2ＯＣ（Ｏ）−ｔ−ブチル］（ＯＣＨ3）、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＨ2ＯＣ（Ｏ）Ｏ−ｉ−プロピル］（ＯＣＨ3）、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＨ（ＣＨ3）ＯＣ（Ｏ）−ｔ−ブチル］（ＯＣＨ3）、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＨ（ＣＨ3）ＯＣ（Ｏ）Ｏ−ｉ−プロピル］（ＯＣＨ3）、−Ｐ（Ｏ）［−Ｎ（Ｈ）ＣＨ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3］（ＯＣＨ3）、−Ｐ（Ｏ）［−Ｎ（Ｈ）ＣＨ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3］（ＣＨ3）、−Ｐ（Ｏ）［−Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＣＨ3）2Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3］（ＯＣＨ3）、−Ｐ（Ｏ）［−Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＣＨ3）2Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3］（ＣＨ3）、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＨ2ＯＣ（Ｏ）−ｔ−ブチル］（ＣＨ3）、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＨ2ＯＣ（Ｏ）Ｏ−ｉ−プロピル］（ＣＨ3）、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＨ（ＣＨ3）ＯＣ（Ｏ）−ｔ−ブチル］（ＣＨ3）、および−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＨ（ＣＨ3）ＯＣ（Ｏ）Ｏ−ｉ−プロピル］（ＣＨ3）、および−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＨ2ＯＣ（Ｏ）Ｏ−エチル］2
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
ＹおよびＹ1が、−Ｏ−および−ＮＲ60−から各々独立して選択され；Ｒ51およびＲ51が、一緒になって基
【化３】
0005572549.tif 000227
（式中、Ｖは、アリールまたはヘテロアリールである）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｘが、アルキルオキシおよびシクロアルキルオキシからなる群から選択され；
Ｒ2が、フェニレン−Ｏ−、メチレン−フェニレン−Ｏ−、フェニレン−メチレン−Ｏ−、ピリジン−ジイル−Ｏ−、ピリミジン−ジイル−Ｏ−、ピリダジン−ジイル−Ｏ−およびピラジン−ジイル−Ｏ−からなる群から選択され、各々は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＮ、ＯＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２で適宜置換されており、Ｒ2はＣ環原子によってＲ50に結合しており；
Ｄが、チアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリルからなる群から選択され、各々は、ハロゲン、ＣＦ3、またはＣ1〜4−アルキルから選択される１個または２個の基で適宜置換されており；
Ｒ50が、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）2、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＨ2ＯＣ（Ｏ）−ｔ−ブチル］2、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＨ（ＣＨ3）ＯＣ（Ｏ）−ｔ−ブチル］2、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＨ（ＣＨ3）ＯＣ（Ｏ）Ｏ−ｉ−プロピル］2、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＨ2ＯＣ（Ｏ）Ｏ−ｉ−プロピル］2、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＨ2ＯＣ（Ｏ）Ｏ−エチル］2、−Ｐ（Ｏ）［−Ｎ（Ｈ）ＣＨ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3］2、−Ｐ（Ｏ）［−Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＣＨ3）2Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3］2、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＨ（３−クロロフェニル）ＣＨ2ＣＨ2Ｏ−］、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＨ（ピリド−４−イル）ＣＨ2ＣＨ2Ｏ−］、または−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＨ（Ｖ）ＣＨ2ＣＨ2Ｏ−］からなる群から選択され；
Ｖが、アリールまたはヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ2がフェニレン−Ｏ−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｘが、アルキルオキシおよびシクロアルキルオキシからなる群から選択され；
Ｒ2が、フェニレン−Ｏ−であり、Ｒ50が、フェニレンに結合しており；
Ｄが、ハロゲン、ＣＦ3、またはＣ1〜4−アルキルから選択される１個または２個の基で適宜置換されている、チアゾリルであり；
Ｒ50が、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）2、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＨ2ＯＣ（Ｏ）−ｔ−ブチル］2、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＨ（ＣＨ3）ＯＣ（Ｏ）−ｔ−ブチル］2、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＨ（ＣＨ3）ＯＣ（Ｏ）Ｏ−ｉ−プロピル］2、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＨ2ＯＣ（Ｏ）Ｏ−ｉ−プロピル］2、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＨ2ＯＣ（Ｏ）Ｏ−エチル］2、−Ｐ（Ｏ）［−Ｎ（Ｈ）ＣＨ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3］2、−Ｐ（Ｏ）［−Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＣＨ3）2Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3］2、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＨ（３−クロロフェニル）ＣＨ2ＣＨ2Ｏ−］、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＨ（ピリド−４−イル）ＣＨ2ＣＨ2Ｏ−］、または−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＨ（Ｖ）ＣＨ2ＣＨ2Ｏ−］からなる群から選択され；
Ｖが、アリールまたはヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
一般式（Ｉ）：
【化４】
0005572549.tif 000228
（Ｉ）
［式中、
Ｘは、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルオキシ、シクロアルキルオキシおよびアリールアルキルオキシからなる群から選択され；
Ｒ2は、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、およびアリールアルキルオキシからなる群から選択され、これらはハロゲン、−Ｃ1〜4−アルキル、−Ｓ（Ｏ）2Ｃ1〜4−アルキル、−Ｓ（Ｏ）2Ｃ3〜6−シクロアルキル、または−ＯＣ1〜4−アルキルからなる群から独立して選択される１個または２個の基で適宜置換されており；
Ｄは、ヘテロアリーレンおよびアリーレンから選択され、各々はハロゲンおよびＣ1〜4−アルキルから独立して選択される１個または２個の基で適宜置換されており；
Ｇ1、Ｇ2およびＧ3は、ＣＲ4であり；
Ｒ4は、Ｈであり；
Ｒ50は、−Ｒ61−Ｒ62であり、Ｒ62は、−Ｐ（Ｏ）（Ｙ2Ｒ51）Ｒ1、または−Ｐ（Ｏ）（ＹＲ51）Ｙ1Ｒ51から選択され；
Ｒ61は、不存在、アリーレン、ヘテロアリーレン、アリーレン−アルキレン、アルキレン−アリーレン、ヘテロアリーレン−アルキレン、アルキレン−ヘテロアリーレン、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アルキレン−Ｑ−アルキレン、−ＣＯＮＲ52−アルキレン、−ＣＯＯ−アルキレン、−ＳＯ2ＮＲ52−アルキレン、アリーレン−Ｑ−アルキレン、アルキレン−Ｑ−アリーレン、ヘテロアリーレン−Ｑ−アルキレン、アルキレン−Ｑ−ヘテロアリーレンから選択され；
Ｑは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＮＲ53から選択されるが；
ただし、Ｄがヘテロアリーレンである場合、Ｒ50は、−（ＣＨ2）ｎ’−Ｚ’−（ＣＨ2）ｍ’−ＰＯ（ＯＲ63）（ＯＲ64）、または−（ＣＣＨ2）ｎ’−Ｚ’−（ＣＨ2）ｍ’−ＰＯ（ＯＲ63）Ｒ65、または−（ＣＨ2）ｎ’−Ｚ’−（ＣＨ2）ｍ’−Ｏ−ＰＯ（ＯＲ63）Ｒ65、または−（ＣＨ2）ｎ’−Ｚ’−（ＣＨ2）ｍ’−Ｏ−ＰＯ（Ｒ65）Ｒ66、または−（ＣＨ2）ｎ’−Ｚ’−（ＣＨ2）ｍ’−ＰＯ−（Ｒ65）Ｒ66ではなく；
Ｒ63およびＲ64は、同一または異なり、水素およびアルキルからなる群から独立して選択され、またはＲ63およびＲ64は、環に閉環することができ；
Ｒ65およびＲ66は、同一または異なり、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選択され；またはＲ65およびＲ66は、環に閉環することができ、またはＲ63およびＲ65は、環に閉環することができ；
Ｚ’は、結合、アルキレン、アルケニレン、Ｏ、Ｓ、またはＳＯ2からなる群から選択され；
ｍ’は、０、１または２であるが、ただし、Ｚが０、ＳまたはＳＯ2である場合、ｍ’は、１または２であり；
ｎ’は、０、１、または２であり；
Ｒ1は、水素、−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2ＯＨ、−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、−（ＣＲ522）nシクロアルキル、および（ＣＲ522）nヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；
ｎは、０または１であり；
Ｙ、Ｙ1およびＹ2は、−Ｏ−または−ＮＲ60−から各々独立して選択され；
Ｙ2が−Ｏ−であり、またはＹおよびＹ1が両方とも−Ｏ−である場合、−Ｏ−に結合しているＲ51は、−Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、カーボネートまたはチオカーボネートを含有する環状部分を有する−ＣＨ2−ヘテロシクロアルキル、−アルキルアリール、−Ｃ（Ｒ52）2ＯＣ（Ｏ）ＮＲ522、−ＮＲ52−Ｃ（Ｏ）−Ｒ53、−Ｃ（Ｒ52）2−ＯＣ（Ｏ）Ｒ53、−Ｃ（Ｒ52）2−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ53、−Ｃ（Ｒ52）2ＯＣ（Ｏ）ＳＲ53、−アルキル−Ｓ−Ｃ（Ｏ）Ｒ53、−アルキル−Ｓ−Ｓ−アルキルヒドロキシおよび−アルキル−Ｓ−Ｓ−Ｓ−アルキルヒドロキシからなる群から独立して選択され；あるいは
Ｙ2が−ＮＲ60−であり、またはＹおよびＹ1が両方とも−ＮＲ60−である場合、−ＮＲ60−に結合しているＲ51は、−Ｈ、−［Ｃ（Ｒ52）2］r−ＣＯＯＲ53、−Ｃ（Ｒ54）2ＣＯＯＲ53、−［Ｃ（Ｒ52）2］r−Ｃ（Ｏ）ＳＲ53、および−シクロアルキレン−ＣＯＯＲ53からなる群から独立して選択され；あるいは
Ｙが−Ｏ−であり、かつＹ1がＮＲ60である場合、−Ｏ−に結合しているＲ51は、−Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、環状部分がカーボネートまたはチオカーボネートを含有するＣＨ2−ヘテロシクロアルキル、−アルキルアリール、−Ｃ（Ｒ52）2ＯＣ（Ｏ）ＮＲ522、−ＮＲ52−Ｃ（Ｏ）−Ｒ53、−Ｃ（Ｒ52）2−ＯＣ（Ｏ）Ｒ53、−Ｃ（Ｒ52）2−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ53、−Ｃ（Ｒ52）2ＯＣ（Ｏ）ＳＲ53、−アルキル−Ｓ−Ｃ（Ｏ）Ｒ53、−アルキル−Ｓ−Ｓ−アルキルヒドロキシ、および−アルキル−Ｓ−Ｓ−Ｓ−アルキルヒドロキシから独立して選択され、かつ−ＮＲ60−に結合しているＲ51は、−Ｈ、−［Ｃ（Ｒ52）2］r−ＣＯＯＲ53、−Ｃ（Ｒ54）2ＣＯＯＲ53、−［Ｃ（Ｒ52）2］r−Ｃ（Ｏ）ＳＲ53、および−シクロアルキレン−ＣＯＯＲ53から独立して選択され、両方のＲ51がアルキルである場合、少なくとも１つは高級アルキルであり；あるいは
ＹおよびＹ1が−Ｏ−および−ＮＲ60−から独立して選択される場合、Ｒ51およびＲ51は、一緒になって−アルキル−Ｓ−Ｓ−アルキル−を含む環式基を形成し、またはＲ51およびＲ51は、一緒になって基
【化５】
0005572549.tif 000229
であり、
式中、
Ｖ、Ｗ、およびＷ’は、水素、アルキル、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、１−アルケニル、および１−アルキニルからなる群から独立して選択され、
Ｚは、−ＣＨＲ52ＯＨ、−ＣＨＲ52ＯＣ（Ｏ）Ｒ53、−ＣＨＲ52ＯＣ（Ｓ）Ｒ53、−ＣＨＲ52ＯＣ（Ｓ）ＯＲ53、−ＣＨＲ52ＯＣ（Ｏ）ＳＲ53、−ＣＨＲ52ＯＣＯ2Ｒ53、−ＯＲ52、−ＳＲ52、−ＣＨＲ52Ｎ3、−ＣＨ2アリール、−ＣＨ（アリール）ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ＝ＣＲ522）ＯＨ、−ＣＨ（Ｃ≡ＣＲ52）ＯＨ、−Ｒ52、−ＮＲ522、−ＯＣＯＲ53、−ＯＣＯ2Ｒ53、−ＳＣＯＲ53、−ＳＣＯ2Ｒ53、−ＮＨＣＯＲ52、−ＮＨＣＯ2Ｒ53、−ＣＨ2ＮＨアリール、−（ＣＨ2）r−ＯＲ52または−（ＣＨ2）r−ＳＲ52であり；あるいは
ＷおよびＷ’は上記定義の通りであり、ＶおよびＺは一緒になってさらなる３〜５個の原子を介して結合して、５〜７個の原子を含有する環式基を形成し、０〜１個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素であり；あるいは
Ｗ’およびＺは上記定義の通りであり、ＶおよびＷは一緒になってさらなる３個の炭素原子を介して結合して、６個の炭素原子、または水素で置換されている炭素を含有し、かつリンに結合しているＹから３個目の原子である前記炭素原子の１つに結合しているヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルチオカルボニルオキシまたはアリールオキシカルボニルオキシから選択される１個の置換基で適宜置換されている環式基を形成し；あるいは
ＶおよびＷ’は上記定義の通りであり、ＺおよびＷは一緒になってさらなる３〜５個の原子を介して結合して、環式基を形成し、０〜１個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は、炭素、または水素で置換されている炭素であり、Ｖは、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールでなければならず；あるいは
ＶおよびＺは上記定義の通りであり、ＷおよびＷ’は一緒になってさらなる２〜５個の原子を介して結合して、環式基を形成し、０〜２個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素であり、Ｖは、アリール、またはヘテロアリールでなければならず；
Ｒ52は、Ｒ53または−Ｈであり；
Ｒ53は、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはアラルキルであり；
Ｒ54は、−Ｈまたはアルキルから独立して選択され、またはＲ54およびＲ54は、一緒になってシクロアルキレン基を形成し；
Ｒ60は、−Ｈ、低級アルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキル、低級アシル、またはＣ1〜6−パーフルオロアルキルであり；
ｒは、整数２または３であり；
Ｖ、Ｚ、Ｗ、Ｗ’はすべてが−Ｈではなく、Ｚが−Ｒ52である場合、Ｖ、Ｗ、およびＷ’の少なくとも１つは、−Ｈ、アルキル、アラルキル、またはヘテロシクロアルキルではない］
の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１７】
Ｘが、アルキルオキシ、シクロアルキルオキシおよびアリールオキシからなる群から選択される、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｘが、アルキルオキシおよびシクロアルキルオキシからなる群から選択される、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ2が、−Ｅ1−Ｅ2−Ｅ3であり、
Ｅ1は、Ｏであり；
Ｅ2は、結合またはアルキレンであり；
Ｅ3は、−Ｃ1〜4−アルキル、−Ｃ3〜8−シクロアルキル；またはアリール、ヘテロアリール、ハロゲン、−Ｃ1〜4−アルキル、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ5もしくは−ＯＲ5からなる群から独立して選択される１個または２個の基で適宜置換されているアリールであり；
Ｒ5が、アルキルまたはシクロアルキルである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ2が、−Ｃ1〜4−アルキルオキシ、−Ｃ3〜6−シクロアルキルオキシ、ベンジルオキシ、２−（２−チエニル）エチルオキシ、２−（３−チエニル）エチルオキシ、およびフェニルオキシからなる群から選択され、各々は、ハロゲン、−Ｃ1〜4−アルキル、−Ｓ（Ｏ）2Ｃ1〜4−アルキル、−Ｓ（Ｏ）2Ｃ3〜6−シクロアルキル、または−ＯＣ1〜4−アルキルからなる群から独立して選択される１個または２個の基で適宜置換されている、請求項１６に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ2が、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、２−メチルプロピルオキシ、シルクロペンチルメチルオキシ、ベンジルオキシ、２−（２−チエニル）エチルオキシ、２−（３−チエニル）エチルオキシ、２−フルオロフェニルメチルオキシ、４−メチルスルホニルフェニルオキシ、４−エチルスルホニルフェニルオキシおよび４−イソプロピルスルホニルフェニルオキシからなる群から選択される、請求項１６に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｄが、ヘテロアリーレンであり、前記ヘテロアリーレンは炭素環原子に隣接した窒素環原子を含み、前記炭素環原子はＤに隣接したアミド窒素原子に結合しており、前記ヘテロアリーレンはＯ、ＳまたはＮから独立して選択されるさらなる０〜３個のヘテロ原子を有する、請求項１６に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｄが、ハロゲンおよびＣ1〜4−アルキルから独立して選択される１個または２個の基で適宜置換されているヘテロアリーレンであり；前記ヘテロアリーレンがピリジン−ジイル、ピラゾール−ジイル、ピリダズ−ジイルまたはピリミジン−ジイルである場合、前記ヘテロアリーレンの５位における環原子は、Ｒ50に結合しており、前記ヘテロアリーレンがチアゾール−ジイルまたはチアジアゾール−ジイルである場合、前記ヘテロアリーレンの４位における環原子は、Ｒ50に結合しており、ｎは０または１である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ62が、−ＰＯ3Ｈ2、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＲ522ＯＣ（Ｏ）Ｒ53］2、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＲ522ＯＣ（Ｏ）ＯＲ53］2、−Ｐ（Ｏ）［−Ｎ（Ｈ）ＣＲ522Ｃ（Ｏ）ＯＲ53］2、−Ｐ（Ｏ）［−Ｏ−ａｌｋ−ＳＣ（Ｏ）Ｒ53］2、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＲ522ＯＣ（Ｏ）Ｒ53］［−Ｒ1］、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＲ522ＯＣ（Ｏ）ＯＲ53］［−Ｒ1］、−Ｐ（Ｏ）［−Ｎ（Ｈ）ＣＲ522Ｃ（Ｏ）ＯＲ53］［−Ｒ1］、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＨ2ＣＨ2ＳＣ（Ｏ）Ｒ53］［−Ｒ1］、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＹＲ51）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ56）（ＯＲ56）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（−Ｒ1）、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＲ522ＯＣ（Ｏ）Ｒ53］（ＯＲ56）、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＲ522ＯＣ（Ｏ）ＯＲ53］（ＯＲ56）、Ｐ（Ｏ）［−Ｎ（Ｈ）ＣＲ522Ｃ（Ｏ）ＯＲ53］（ＯＲ56）、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＮＨ2）、および−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＨ（Ｖ）ＣＨ2ＣＨ2Ｏ−］からなる群から選択され；
Ｖが、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ56が、−Ｃ1〜Ｃ12アルキル、−Ｃ2〜Ｃ12アルケニル、−Ｃ2〜Ｃ12アルキニル、−（ＣＲ572）nアリール、−（ＣＲ572）nシクロアルキル、または−（ＣＲ572）nヘテロシクロアルキルであり；
各Ｒ57が、水素、−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ハロゲン、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、−ＯＣＦ3、−Ｓ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、−ＮＲ58Ｒ59、−Ｃ2〜Ｃ4アルケニル、および−Ｃ2〜Ｃ4アルキニルからなる群から独立して選択されるが；ただし、１個のＲ57がＯ、Ｓ、またはＮ原子を介してＣに結合している場合、同じＣに結合している他のＲ57は水素であり、または炭素原子を介して結合しており；
Ｒ58が、水素および−Ｃ1〜Ｃ4アルキルから選択され；
Ｒ59が、水素および−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1〜Ｃ4アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｈからなる群から選択される、請求項１６に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ62が、
ＰＰ（Ｏ）（ＯＨ）2、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＨ2ＯＣ（Ｏ）−ｔ−ブチル］2、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＨ（ＣＨ3）ＯＣ（Ｏ）−ｔ−ブチル］2、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＨ（ＣＨ3）ＯＣ（Ｏ）Ｏ−ｉ−プロピル］2、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＨ2ＯＣ（Ｏ）Ｏ−ｉ−プロピル］2、−Ｐ（Ｏ）［−Ｎ（Ｈ）ＣＨ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3］2、−Ｐ（Ｏ）［−Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＣＨ3）2Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3］2、−Ｐ（Ｏ）［−Ｎ（Ｈ）ＣＨ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3］［３，４−メチレンジオキシフェニル］、−Ｐ（Ｏ）［−Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＣＨ3）2Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3］［３，４−メチレンジオキシフェニル］、−Ｐ（Ｏ）［−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2Ｓ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3］2、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＣＨ3）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＣＨ2ＣＨ3）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＣＨ3）、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＨ（３−クロロフェニル）ＣＨ2ＣＨ2Ｏ−］、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＨ（ピリド−４−イル）ＣＨ2ＣＨ2Ｏ−］、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＨ2ＯＣ（Ｏ）−ｔ−ブチル］（ＯＣＨ3）、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＨ2ＯＣ（Ｏ）Ｏ−ｉ−プロピル］（ＯＣＨ3）、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＨ（ＣＨ3）ＯＣ（Ｏ）−ｔ−ブチル］（ＯＣＨ3）、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＨ（ＣＨ3）ＯＣ（Ｏ）Ｏ−ｉ−プロピル］（ＯＣＨ3）、−Ｐ（Ｏ）［−Ｎ（Ｈ）ＣＨ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3］（ＯＣＨ3）、−Ｐ（Ｏ）［−Ｎ（Ｈ）ＣＨ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3］（ＣＨ3）、−Ｐ（Ｏ）［−Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＣＨ3）2Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3］（ＯＣＨ3）、−Ｐ（Ｏ）［−Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＣＨ3）2Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3］（ＣＨ3）、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＨ2ＯＣ（Ｏ）−ｔ−ブチル］（ＣＨ3）、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＨ2ＯＣ（Ｏ）Ｏ−ｉ−プロピル］（ＣＨ3）、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＨ（ＣＨ3）ＯＣ（Ｏ）−ｔ−ブチル］（ＣＨ3）、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＨ（ＣＨ3）ＯＣ（Ｏ）Ｏ−ｉ−プロピル］（ＣＨ3）、および−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＨ2ＯＣ（Ｏ）Ｏ−エチル］2
からなる群から選択される、請求項１６に記載の化合物。
【請求項２６】
ＹおよびＹ1が、−Ｏ−および−ＮＲ60−から各々独立して選択され；Ｒ51およびＲ51が、一緒になって基
【化６】
0005572549.tif 000230
（式中、Ｖは、アリールまたはヘテロアリールである）である、請求項１６に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、すべての図、表および化学構造、アミノ酸または核酸配列を含めてその開示の全体が参照により本明細書に組み込まれている、２００７年８月１３日に出願された米国特許仮出願第６０／９５５，５２２号の利益を主張するものである。
（発明の分野）
本発明は、グルコキナーゼの新規な活性化剤を対象とする。
【０００２】
（発明の概要）
本発明は、酵素グルコキナーゼを活性化させる、その医薬的に許容される塩または共結晶、およびプロドラッグを含めた、式ＩおよびＩＩの化合物ならびに医薬組成物に関する。本発明は、それらを含む医薬組成物と、１型および２型糖尿病、耐糖能異常、インスリン抵抗性および高血糖症を含めた、１種または複数のグルコキナーゼ活性化剤が用いられる疾患または状態を治療し、予防し、発症時期を遅延させ、または進展もしくは進行の危険性を減少させる方法とをさらに提供する。式ＩおよびＩＩの化合物、ならびにその医薬的に許容される塩または共結晶、およびプロドラッグの作製または製造方法もまた提供する。
【０００３】
（発明の詳細な説明）
定義
本明細書において使用する場合、下記の用語は、下記の意味で定義される：
「アシル」とは、−Ｃ（Ｏ）Ｒs（Ｒsは、アルキル、ヘテロシクロアルキル、またはアリールである）を意味する。
「アシルアルキル」とは、アルキル−Ｃ（Ｏ）−ａｌｋ−（「ａｌｋ」は、アルキレンである）を意味する。
「アシルアミノ」とは、ＲwＣ（Ｏ）−ＮＲw−（Ｒwは、−Ｈ、アルキル、アリール、アラルキル、およびヘテロシクロアルキルである）を意味する。
「アシルオキシ」とは、エステル基−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒt（Ｒtは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、またはヘテロシクロアルキルである）を意味する。
「脂環式」とは、脂肪族および環式化合物の特性を合わせた環式基または化合物を意味し、それだけに限らないが、シクロアルキルおよび架橋シクロアルキル化合物が挙げられる。環式化合物には、ヘテロ環が含まれる。シクロヘキセニルエチル、シクロヘキサニルエチル、およびノルボルニルは、適切な脂環式基である。このような基は、所望により置換されていてもよい。
「アルカノイル」とは、基アルキル−Ｃ（Ｏ）−を意味する。
「アルケニル」とは、２〜１２個の原子を有し、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有する不飽和基を意味し、アルケニレンおよびアルキニレンを含めた直鎖、分岐鎖および環式基が含まれる。アルケニル基は、所望により置換されていてもよい。適切なアルケニル基には、アリルが挙げられる。「１−アルケニル」とは、二重結合が第１および第２の炭素原子の間にあるアルケニル基を意味する。１−アルケニル基が他の基に結合している場合、それは、第１の炭素において結合している。
【０００４】
「アルキルアミノアルキル−」とは、基アルキル−ＮＲu−ａｌｋ−（各「ａｌｋ」は、独立して選択されるアルキレンであり、Ｒuは、Ｈまたは低級アルキルである）を意味する。「低級アルキルアミノアルキル−」とは、アルキルおよびアルキレン基が、各々低級アルキルおよびアルキレンである基を意味する。
「アルキルアミノアルキルカルボキシ」とは、基アルキル−ＮＲu−ａｌｋ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（「ａｌｋ」は、アルキレン基であり、Ｒuは、Ｈまたは低級アルキルである）を意味する。
「アルキルアミノアリール−」とは、基アルキル−ＮＲv−アリール−（「アリール」は、二価基であり、Ｒvは、−Ｈ、アルキル、アラルキル、またはヘテロシクロアルキルである）を意味する。「低級アルキルアミノアリール−」において、アルキル基は、低級アルキルである。
「アルコキシ−」または「アルキルオキシ−」とは、基アルキル−Ｏ−を意味する。
「アルコキシアルキル−」または「アルキルオキシアルキル−」とは、基アルキル−Ｏ−ａｌｋ−（「ａｌｋ」は、アルキレン基である）を意味する。「低級アルコキシアルキル−」において、各アルキルおよびアルキレンは、各々低級アルキルおよびアルキレンである。
「アルコキシアリール−」とは、アルキルオキシ基で置換されているアリール基を意味する。「低級アルキルオキシアリール−」において、アルキル基は、低級アルキルである。
「アルコキシカルボニルオキシ−」とは、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−を意味する。
【０００５】
「アルキル」とは、１つのみの炭素−炭素結合を有する直鎖または分岐鎖または環式鎖炭化水素基を意味する。代表例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロブチル、ペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、およびシクロヘキシルが挙げられ、これらのすべては、所望により置換されていてもよい。アルキル基は、Ｃ1〜Ｃ12である。
「アルキルアリール−」とは、アルキル基で置換されているアリール基を意味する。「低級アルキルアリール−」とは、アルキルが低級アルキルであるような基を意味する。
「アルキレン」とは、二価の直鎖、分岐鎖または環状飽和脂肪族基を意味する。一態様によれば、アルキレン基は、１０個までの原子を含有する。他の態様では、アルキレン鎖は、６個までの原子を含有する。さらなる態様において、アルキレン基は、４個までの原子を含有する。アルキレン基は、直鎖、分岐鎖または環状でよい。
「アルキルチオ−」および「アルキルチオ−」とは、基アルキル−Ｓ−を意味する。
「アルキルチオアルキル−」とは、基アルキル−Ｓ−ａｌｋ−（「ａｌｋ」は、アルキレン基である）を意味する。「低級アルキルチオアルキル−」において、各アルキルおよびアルキレンは、各々低級アルキルおよびアルキレンである。
「アルキルチオカルボニルオキシ−」とは、アルキル−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−を意味する。
【０００６】
「アルキニル」とは、２〜１２個の原子を有し、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有する不飽和基を意味し、直鎖、分岐鎖および環式基が挙げられる。アルキニル基は、所望により置換されていてもよい。適切なアルキニル基には、エチニルが挙げられる。「１−アルキニル」とは、三重結合が第１および第２の炭素原子の間にあるアルキニル基を意味する。１−アルキニル基が他の基に結合している場合、例えば、それが環状ホスホネートに結合しているＷ置換基である場合、それは第１の炭素において結合している。
「アミド」とは、ＮＲw2−Ｃ（Ｏ）−、ＲwＣ（Ｏ）−ＮＲw−、ＮＲw2−Ｓ（＝Ｏ）2−およびＲwＳ（＝Ｏ）2−ＮＲw−（各Ｒwには、独立して、−Ｈ、アルキル、アリール、アラルキル、およびヘテロシクロアルキルが含まれる）におけるように、アシルまたはスルホニル基の隣のＮＲw2基を意味する。
「アミノ」とは、−ＮＲxＲx（各Ｒxは、水素、アルキル、アリール、アラルキルおよびヘテロシクロアルキルから独立して選択され、Ｈ以外のすべては所望により置換されており、または両方のＲxは、一緒になって環構造を形成する）を意味する。
「アミノアルキル」とは、基ＮＲt2−ａｌｋ−（「ａｌｋ」は、アルキレン基であり、Ｒtは、−Ｈ、アルキル、アリール、アラルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択される）を意味する。
「アミノカルボキサミドアルキル」とは、基ＮＲy2−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒy）−ａｌｋ−（各Ｒyは、独立してアルキル基またはＨであり、「ａｌｋ」は、アルキレン基である）を意味する。「低級アミノカルボキサミドアルキル−」とは、「ａｌｋ」が低級アルキレンであるような基を意味する。
「動物」には、げっ歯類、家畜、コンパニオンアニマル／ペットまたは両方の性のヒトを含めた鳥および哺乳動物、一実施形態では哺乳動物が挙げられる。
【０００７】
「アラルキル」とは、アリール基で置換されているアルキレン基を意味する。適切なアラルキル基には、ベンジル、ピコリルなどが挙げられ、所望により置換されていてもよい。
「アラルキルオキシアルキル−」とは、基アリール−ａｌｋ−Ｏ−ａｌｋ−（「ａｌｋ」は、アルキレン基である）を意味する。「低級アラルキルオキシアルキル−」とは、アルキレン基が低級アルキレンであるような基を意味する。
「アロイル」とは、基アリール−Ｃ（Ｏ）−を意味する。
「アリール」とは、５〜１４個の環原子と共役π電子系を有する少なくとも１個の環とを有する芳香族基を意味し、炭素環式アリール、ヘテロ環式アリール、二環式アリール（例えば、ナフチル）およびビアリール基（例えば、ビフェニル）が挙げられ、これらのすべては、所望により置換されていてもよい。
「アリールアミノ」とは、基アリール−ＮＨ−を意味する。
「アラルキルアミノ」とは、基−Ｎ−ａｌｋ−アリール（「ａｌｋ」は、アルキレンである）を意味する。
「アリーレン」とは、５〜１４個の原子と共役π電子系を有する少なくとも１個の環とを有する二価芳香環系を意味し、炭素環式アリーレン、ヘテロ環式アリーレンおよびビアリーレン基が挙げられる（これらのすべては、所望により置換されていてもよい）。
【０００８】
「アリールアミノアルキル−」とは、基アリール−Ｎ（Ｒw）−ａｌｋ−（「ａｌｋ」は、アルキレン基であり、Ｒwは、−Ｈ、アルキル、アリール、アラルキル、またはヘテロシクロアルキルである）を意味する。「低級アリールアミノアルキル−」において、アルキレン基は、低級アルキレンである。
「アリールオキシ」とは、アリール−Ｏ−を意味する。
「アリールオキシアルキル−」とは、アリールオキシ基で置換されているアルキル基を意味する。
「アリールオキシカルボニル」とは、基アリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−を意味する。
「アリールオキシカルボニルオキシ−」とは、アリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−を意味する。
「アテローム性動脈硬化症」とは、大動脈および中動脈の内膜における不規則に分布した脂質沈着によって特徴付けられる状態を意味し、このような沈着が線維症および石灰化を引き起こす。
【０００９】
「ビアリール」とは、縮合環系と他のアリール基で置換されているアリール基との両方を含めた複数の芳香環を含有する５〜１４個の原子を有するアリール基を表す。このような基は、所望により置換されていてもよい。適切なビアリール基には、ナフチルおよびビフェニルが挙げられる。
「結合」とは、対象の化合物の対象の標的への、例えば、受容体への特定の関連を意味する。
「Ｃ2〜6−パーフルオロアルキル」とは、２〜６個の炭素アルキル基（炭素原子のすべてはフッ素で完全に置換されている）を意味する。非限定的例には、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ペンタフルオロシクロプロピルなどが挙げられる。
「Ｃ4〜8−シクロアルケニル」とは、４〜８個の炭素原子を有し、少なくとも１つの二重結合を含有する非芳香族炭素環基を意味する。
「Ｃ3〜8−シクロアルキルオキシ」とは、−Ｏ−Ｃ3〜8−シクロアルキル（Ｃ3〜8−シクロアルキルは、３〜８個の炭素原子を有する脂肪族炭素環基である）を意味する。
「Ｃ3〜8−シクロアルキルチオ」とは、−Ｓ−Ｃ3〜8−シクロアルキル（Ｃ3〜8−シクロアルキルは、３〜８個の炭素原子を有する３〜８個の脂肪族炭素環基である）を意味する。
【００１０】
「−カルボキシルアミド」または「カルボキサミド」とは、ＮＲw2−Ｃ（Ｏ）−（各Ｒwには、−Ｈ、アルキル、アリール、アラルキル、およびヘテロシクロアルキルが挙げられる）を意味する。
「カルボキサミドアルキルアリール」とは、ＮＲw2−Ｃ（Ｏ）−ａｌｋ−アリール−（Ｒwには、Ｈ、アルキル、アリール、アラルキル、およびヘテロシクロアルキルが挙げられる）を意味する。
「カルボキサミドアリール」とは、ＮＲw−Ｃ（Ｏ）−アリール−（「ａｌｋ」は、アルキレンであり、Ｒwには、Ｈ、アルキル、アリール、アラルキル、およびヘテロシクロアルキルが挙げられる）を意味する。
「炭素環式アリール」基は、芳香環上の環原子が炭素原子である６〜１４個の環原子を有する基であり、単環式炭素環式アリール基および多環式または縮合化合物（所望により置換されているナフチル基など）が含まれる。
「カルボキシエステル」とは、−Ｃ（Ｏ）ＯＲz（Ｒzは、アルキル、アリール、アラルキル、環式アルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、各々は所望により置換されている）を意味する。
「カルボキシル」とは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨを意味する。
「シアノ」とは、―Ｃ≡Ｎを意味する。
【００１１】
「環式アルキル」または「シクロアルキル」とは、３〜１０個の炭素原子、および、一態様によれば、３〜６個の炭素原子の環状であるアルキル基を意味する。シクロアルキル基には、縮合環式、架橋環式およびスピロ環式基が挙げられる。環式アルキル基の例には、それだけに限らないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、デカリン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．２．２］ノナン、スピロ［２．５］オクタン、スピロ［３．５］ノナン、アダマンチルなどが挙げられる。このような基は、置換されていてもよい。
「シクロアルキルオキシ」とは、基シクロアルキル−Ｏ−を意味する。
「シクロアルキルアルコキシ」とは、基シクロアルキル−アルキル−Ｏ−を意味する。
「共結晶」とは、本明細書において使用する場合、室温でＨ−結合している２つ以上の独自の固形物からなる結晶質を意味する。
【００１２】
「糖尿病」とは、耐糖能異常(impaired glucose intolerance)、高血糖症、および／またはインスリン抵抗性の共通性を持つ障害の不均質な群を意味する。I型糖尿病は、膵臓内分泌不全または欠損によって特徴付けられ；ＩＩ型は、インスリン抵抗性によって特徴付けられる。糖尿病とは、炭水化物利用が減少する障害を意味し；高血糖症、糖尿、ケトアシドーシス、ニューロパシーまたはネフロパシー、肝グルコース産生の増加、様々な組織におけるインスリン抵抗性、不十分なインスリン分泌、および膵臓からのグルカゴン分泌の増強または制御不良によって特徴付け得る。
いくつかの発病させる過程が、糖尿病の進展に関与している。これらは、結果としてインスリン欠乏を伴う膵臓のβ細胞の自己免疫性破壊から、インスリン作用への抵抗性をもたらす異常性へと及んでいる。糖尿病における炭水化物、脂肪、およびタンパク質代謝異常の基礎は、標的組織におけるインスリン作用の欠乏である。インスリン作用の欠乏は、不十分なインスリン分泌および／またはホルモン作用の複雑な経路における１つもしくは複数の時点でのインスリンへの細胞応答の減少からもたらされる。インスリン分泌の障害およびインスリン作用における欠損は、同じ患者において共存することが多い。
著しい高血糖症の症状には、多尿症、多飲症、体重減少、時には多食症、およびかすみ目が挙げられる。糖尿病症例の大部分は、２つの広い病原カテゴリーに分類される。１つのカテゴリーである１型糖尿病では、原因は、インスリン分泌の絶対的欠乏である。この型の糖尿病を進展させる危険性が高い個体は、膵島において起こる自己免疫病理過程の血清学的証拠によって、および遺伝子マーカーによって特定することができることが多い。他のさらに蔓延しているカテゴリーである２型糖尿病では、原因は、インスリン作用への抵抗性と不十分な代償性インスリン分泌反応との組合せである。後者のカテゴリーにおいて、臨床症状がないが、様々な標的組織において病理的および機能的変化をもたらすのに十分である程度の高血糖症は、糖尿病であることが発見される前に長期間存在し得る。この無症候性期間中に、空腹状態でまたは経口グルコース負荷による曝露の後、血漿グルコースの測定によって、炭水化物代謝の異常性を示すことが可能である。
糖尿病の診断のための基準には、下記が含まれる。
１．糖尿病の症状、および２００ｍｇ／ｄｌ（１１．１ｍｍｏｌ／ｌ）の偶発血漿グルコース濃度(casual plasma glucose concentration)。偶発とは、最後の食事からの時間を考慮しない１日の任意の時間と定義される。糖尿病の古典的症状には、多尿症、多飲症、および原因不明の体重減少が挙げられる；あるいは
２．１２６ｍｇ／ｄｌ（７．０ｍｍｏｌ／ｌ）以上の空腹時血漿グルコース。空腹時とは、少なくとも８時間カロリーを摂取しないことと定義される；あるいは
３．経口グルコース負荷試験（ＯＧＴＴ）の間、２００ｍｇ／ｄｌ（１１．１ｍｍｏｌ／ｌ）の食後２時間またはＯＧＴＴ後のグルコース濃度。この試験は、水に溶解した７５ｇに相当する無水グルコースを含有するグルコース負荷を使用して、ＷＨＯによって記載されているように行うことができる。
【００１３】
「エネルギーの消費」とは、Schoeller et al., J Appl Physiol.; 53(4): 955-9 (1982)によって定義されているような、基礎代謝率または安静時代謝率を意味する。安静時代謝率の増加はまた、Ｏ2消費および／もしくはＣＯ2発散の増加、ならびに／または器官温度もしくは体温の増加を使用して測定することができる。
「増強した経口バイオアベイラビリティー」とは、他に明記しない限り、親薬剤の用量の吸収の少なくとも５０％の増加を意味する。さらなる態様では、（親薬剤と比較した）プロドラッグの経口バイオアベイラビリティーの増加は、少なくとも１００％である（吸収の少なくとも倍増）。経口バイオアベイラビリティーの測定は、経口投与した化合物の全身投与後の測定と比較した、経口投与に続く血液、血漿、組織、または尿中のプロドラッグ、薬物、または薬物代謝物の測定を通常意味する。
「増強する」とは、特定の特性の増加または向上を意味する。
「ハロアルキル」とは、１個のハロ（ハロゲン基）で置換されているアルキル基を意味する。
「ハロゲン」または「ハロ」とは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉを意味する。
「ヘテロ脂環式」とは、窒素、硫黄、リンおよび酸素から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する脂環式基または化合物を意味する。
「ヘテロアリールアルキル」とは、ヘテロアリール基で置換されているアルキレン基を意味する。
「ヘテロアリーレン」とは、５〜１４個の環原子を含有する二価の芳香族ヘテロ環（芳香環中の１〜４個のヘテロ原子は環原子であり、環原子の残りは炭素原子である）を意味する。
代わりに、「ヘテロアリーレン」とは、二価のヘテロ環式アリールまたはヘテロアリール基を意味する。
【００１４】
「ヘテロ環式」または「ヘテロシクリル」とは、３〜１０個の原子の環式基または３〜６個の原子の環式基を意味する。これらの基は、少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、いくつかの態様では１〜３個のヘテロ原子を含有する。適切なヘテロ原子には、酸素、硫黄、および窒素が挙げられる。ヘテロ環基は、環中の窒素または炭素原子を介して結合してもよい。ヘテロ環式およびヘテロシクリル環式基には、例えば、ヘテロ環式アルキルまたはヘテロシクロアルキル基が挙げられる。ヘテロ環式アルキル基には、不飽和環式、縮合環式およびスピロ環式基が挙げられる。適切なヘテロ環基には、ピロリジニル、モルホリノ、モルホリノエチル、およびピリジルが挙げられる。
「ヘテロ環式アリール」または「ヘテロアリール基」は、５〜１４個の環原子（１〜４個のヘテロ原子は芳香環中の環原子であり、環原子の残りは炭素原子である）を有する基である。適切なヘテロ原子には、酸素、硫黄、窒素、およびセレンが挙げられる。適切なヘテロアリール基には、フラニル、チエニル、ピリジル、ピロリル、Ｎ−低級アルキルピロリル、ピリジル−Ｎ−オキシド、ピリミジル、ピラジニル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニルなどが挙げられ、すべては所望により置換されている。
「ヒドロキシアルキル」とは、１個の−ＯＨで置換されているアルキル基を意味する。
「高コレステロール血症」とは、循環血の細胞および血漿における異常に大量のコレステロールの存在を意味する。
「高インスリン血症」とは、少なくとも１２μＵ／ｍＬの空腹時血清インスリン濃度を有する患者を意味する。
「高脂血症」または「脂肪血症」とは、循環血中の異常に大量の脂質の存在を意味する。
「インスリン抵抗性」とは、既知量の外因性または内因性インスリンの、全身のグルコース取込みおよび利用を増加させる能力の障害として臨床的に定義される。
【００１５】
「耐糖能異常（ＩＧＴ）」とは、顕性２型糖尿病の進展に先行することが知られている状態を意味する。それは、食事後の異常な血糖変動によって特徴付けられる。ＩＧＴの診断のための現在の基準は、７５ｇの経口グルコース試験２時間後の血漿グルコース値（１４４〜１９９ｍｇ／ｄＬ）に基づいている。研究した集団毎に差異はあるが、ＩＧＴは、１年当たり１．５〜７．３％、平均して１年当たり３〜４％の割合で悪化したＮＩＤＤＭに進行する。ＩＧＴを有する個体は、２型糖尿病を進展させる危険性が６〜１０倍増すと考えられている。ＩＧＴは、心血管疾患の進展のための独立した危険因子である。
「増加したまたは増強した肝臓特異性」とは、本発明の化合物および対照化合物で処理された動物における肝臓特異性比の増加を意味する。
本明細書において各々有機基または化合物に関連して言及される「低級」とは、１０個までの炭素原子を含有する基または化合物であると定義される。本発明の一態様は、６個までの炭素原子を含有する有機基または化合物を提供する。本発明のまた他の態様は、１〜４個の炭素原子を含有する有機基または化合物を提供する。このような基は、直鎖、分岐状、または環状でよい。
【００１６】
「肝臓特異性」とは、薬物またはプロドラッグで処置された動物において測定した場合の、
【数１】
0005572549.tif 000002
の比を意味する。この比は、特定の時間に組織内濃度を測定することによって決定することができ、または３つ以上の時点で測定した値に基づいたＡＵＣを表し得る。
「代謝疾患」には、肥満症、糖尿病および脂質障害（高コレステロール血症、高脂血症、高トリグリセリド血症など）、ならびにリポタンパク質、脂質、炭水化物およびインスリンの異常レベルと関連する障害（代謝症候群Ｘ、糖尿病、耐糖能異常、アテローム性動脈硬化症、冠動脈疾患、心血管疾患、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）など）などの疾患および状態が挙げられる。
「代謝症候群」または「代謝症候群Ｘ」とは、これらの要素の３つ以上の存在によって特定される状態を意味する：
・  胴囲を測定した場合の中心性肥満：
男性：４０インチ超
女性：３５インチ超
・  １５０ｍｇ／ｄＬ以上の空腹時血中トリグリセリド
・  血中ＨＤＬコレステロール：
男性：４０ｍｇ／ｄＬ未満
女性：５０ｍｇ／ｄＬ未満
・  １３０／８５ｍｍＨｇ以上の血圧
・  １１０ｍｇ／ｄＬ以上の空腹時血糖
「ニトロ」とは、−ＮＯ2を意味する。
「肥満症」とは、肥満である状態を意味する。肥満であることは、３０．０以上のＢＭＩと定義され；極度の肥満症は、４０以上のＢＭＩと定義される。「過体重」は、２５．０〜２９．９の肥満度指数として定義される。
【００１７】
「オキソ」とは、アルキルまたはヘテロシクロアルキル基における＝Ｏを意味する。
「パーハロ」とは、すべてのＣ−Ｈ結合が脂肪族またはアリール基上のＣ−ハロ結合で置き換えられている基を意味する。パーハロアルキル基の非限定的例には、−ＣＦ3および−ＣＦＣｌ2が挙げられる。
「医薬的に許容される塩」には、本発明の化合物と、有機酸または無機酸または塩基との組合せに由来する本発明の化合物の塩が含まれる。適切な酸には、酢酸、アジピン酸、ベンゼンスルホン酸、（＋）−７，７−ジメチル−２−オキソビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−メタンスルホン酸、クエン酸、１，２−エタンジスルホン酸、ドデシルスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、馬尿酸、ハイドロクロリドヘミエタノール酸(hydrochloride hemiethanolic acid)、ＨＢｒ、ＨＣｌ、ＨＩ、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、臭化メチル酸(methylbromide acid)、メチル硫酸、２−ナフタレンスルホン酸、硝酸、オレイン酸、４，４’−メチレンビス［３−ヒドロキシ−２−ナフタレンカルボン酸］、リン酸、ポリガラクツロン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、スルホサリチル酸、タンニン酸、酒石酸、テレフタル酸、およびｐ−トルエンスルホン酸が挙げられる。
「患者」とは、動物を意味する。
「予防する」には、発症前の疾患の進行または進展を遅延させること、または疾患の発症を妨げることを含む。
「プロドラッグ」とは、本明細書において使用する場合、生体系に投与されたときに、自発的化学反応（複数可）、酵素が触媒する化学反応（複数可）、および／または代謝化学反応（複数可）、または各々の組合せの結果として、生理活性化合物を生じる任意の化合物を意味する。標準的プロドラッグは、インビボで切断される、薬物と関連する官能基、例えば、ＨＯ−、ＨＳ−、ＨＯＯＣ−、＿ＮＨＲに結合している基を使用して形成される。標準的プロドラッグには、それだけに限らないが、カルボン酸エステル（基は、アルキル、アリール、アラルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキルである）、ならびにヒドロキシル、チオールおよびアミンのエステル（結合している基は、アシル基、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、ホスフェートまたはスルフェートである）が挙げられる。例示した基は例示的であり、網羅的ではなく、当業者であれば他の公知の種類のプロドラッグを調製することができる。本発明の化合物のこのようなプロドラッグは、この範囲に含まれる。プロドラッグは、何らかの形の化学的変換を受けて、生物活性のある、または生理活性化合物の前駆体である化合物を生成しなければならない。場合によっては、プロドラッグは通常薬物自体未満の生物活性があり、改善された経口バイオアベイラビリティーおよび／または薬力学的半減期などによって薬物効力または安全性を向上させる役目を果たす。化合物のプロドラッグ形態を用いて、例えば、バイオアベイラビリティーを改善し、苦味または胃腸の被刺激性などの不快な特徴を隠しまたは減少させることによるなど投与対象の受容性を改善し、静脈内使用のためなど溶解度を変化させ、遅延または持続放出またはデリバリーを提供し、製剤の容易さを改善し、あるいは化合物の部位特異的デリバリーを提供し得る。プロドラッグは、The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, by Richard B. Silverman, Academic Press, San Diego, 1992. Chapter 8: "Prodrugs and Drug delivery Systems" pp.352-401；Design of Prodrugs、編H. Bundgaard, Elsevier Science, Amsterdam, 1985；Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs、編E. B. Roche, American Pharmaceutical Association, Washington, 1977；およびDrug Delivery Systems、編R. L. Juliano, Oxford Univ. Press, Oxford, 1980において記載されている。
【００１８】
「有意な」または「統計的に有意な」とは、実験計画にとって適切な統計的有意性のある当該技術で受け入れられている方法によって決定した場合、ｐ値が＝０．０５である（すなわち、第一種過誤の確立が５％未満である）結果（すなわち、実験アッセイ結果）を意味する。
「置換されている」または「所望により置換されている」には、低級アルキル、低級アリール、低級アラルキル、低級環式アルキル、低級ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アリールオキシ、パーハロアルコキシ、アラルコキシ、低級ヘテロアリール、低級ヘテロアリールオキシ、低級ヘテロアリールアルキル、低級ヘテロアラルコキシ、アジド、アミノ、ハロ、低級アルキルチオ、オキソ、低級アシルアルキル、低級カルボキシエステル、カルボキシル、−カルボキサミド、ニトロ、低級アシルオキシ、低級アミノアルキル、低級アルキルアミノアリール、低級アルキルアリール、低級アルキルアミノアルキル、低級アルコキシアリール、低級アリールアミノ、低級アラルキルアミノ、スルホニル、低級−カルボキサミドアルキルアリール、低級−カルボキサミドアリール、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルキル、低級アルキルアミノアルキルカルボキシ−、低級アミノカルボキサミドアルキル−、シアノ、低級アルコキシアルキル、低級パーハロアルキル、および低級アリールアルキルオキシアルキルから独立して選択される１〜６個の置換基で置換されている基が含まれる。「所望により置換されている」という句は、本出願を通して「置換されているまたは置換されていない」という句で置き換えることができる。
「置換アリール」および「置換ヘテロアリール」とは、１〜３個の置換基で置換されているアリールおよびヘテロアリール基を意味する。これらの置換基は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級パーハロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、およびアミノからなる群から選択される。
「スルフォン（イル）アミド」または「スルホン（イル）アミド」とは、ＮＲw2−Ｓ（＝Ｏ）2−およびＲwＳ（＝Ｏ）2−ＮＲw−（各Ｒwには、独立して、アルキル、アリール、アラルキル、およびヘテロシクロアルキルが挙げられる）を意味する。
「スルホンアミドアルキルアリール」および「スルホンアミドアリール」とは、アリール−ａｌｋ−ＮＲw−Ｓ（＝Ｏ）2−、およびａｒ−ＮＲw−Ｓ（＝Ｏ）2−（「ａｒ」は、アリールであり、「ａｌｋ」は、アルキレンであり、Ｒwには、−Ｈ、アルキル、アリール、アラルキル、およびヘテロシクロアルキルが挙げられる）を各々意味する。
「スルフォネート」または「スルホネート」とは、−ＳＯ2ＯＲw（Ｒwは、−Ｈ、アルキル、アリール、アラルキル、またはヘテロシクロアルキルである）を意味する。
「スルフォニル」または「スルホニル」とは、−ＳＯ2Ｒw（Ｒwは、アルキル、アリール、アラルキル、またはヘテロシクロアルキルである）を意味する。
【００１９】
「治療有効量」とは、特定の疾患または状態の症状の１つもしくは複数を寛解させ、弱めまたは除き、あるいは特定の疾患または状態の症状の１つもしくは複数の発症を防止し、変更し、または遅延させる化合物または化合物の組合せの量を意味する。
疾患を「治療する」または「治療」には、発症後の疾患の進行または進展を遅延させること、または疾患の影響のいくつかもしくはすべての実際の反転が含まれる。治療にはまた、姑息的治療が含まれる。
「１型糖尿病」（以前は「幼児」、「若年性」、「インスリン依存性」糖尿病として知られている）は、インスリン分泌の絶対的欠乏によって特徴付けられる糖尿病の形態である。この型の糖尿病を進展させる危険性が高い個体は、膵島において起こる自己免疫病理過程の血清学的証拠によって、および遺伝子マーカーによって特定することができることが多い。１型糖尿病は、通常絶対的インスリン欠乏をもたらす免疫介在性のβ−細胞破壊によってもたらされる場合があり、または病因が判明しない特発性である場合がある。
「２型糖尿病」とは、膵臓によるインスリン分泌の障害、ならびに肝臓、筋肉および脂肪組織などの組織におけるインスリン抵抗性によって特徴付けられる不均質な障害を意味する。疾患の徴候には、下記の１つまたは複数：耐糖能異常、空腹時高血糖、糖尿、インスリン値の低下、グルカゴン値の上昇、肝グルコース産生の増加、肝グルコース取込みおよびグリコーゲン貯蔵の減少、全身のグルコース取込みおよび利用の減少、異脂肪血症、脂肪肝、ケトアシドーシス、微小血管疾患（網膜症、ネフロパシーおよびニューロパシーなど）、ならびに大血管疾患（冠動脈心疾患など）が含まれる。
【００２０】
「ホスホネート、ホスホン酸モノエステルおよびホスフィネートプロドラッグ」とは、化学的または酵素的にホスホン酸またはホスフィン酸基にインビボで分解する化合物を意味する。本明細書において用いられているように、この用語には、これらだけに限らないが、下記の基およびこれらの基の組合せが含まれる：
文献（Farquhar et al., J. Pharm. Sci., 72: 324-325 (1983)）において詳細に記載されているアシルオキシアルキルエステル。
環式アルキル環が形成される他のアシルオキシアルキルエステルが可能である。これらのエステルは、エステル分解に始まる仮定された一連の反応およびそれに続く一連の脱離反応によって、細胞内にリン含有ヌクレオチドを生じさせることが示された（例えば、Freed et al., Biochem. Pharm., 38: 3193-3198 (1989)）。
【００２１】
式Ａ（Ｒaは、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルアミノ、またはアリールアミノであり；各Ｒcは、独立して−Ｈ、アルキル、アリール、アルキルアリール、またはヘテロシクロアルキルである）において示されているように、アルキルオキシカルボニルオキシメチルエステルとして知られている他のクラスのこれらの二重エステルは、β−ラクタム抗生物質の領域において研究されてきた（Nishimura et al., J. Antibiotics, 40(1): 81-90 (1987)；概説については、Ferres, H., Drugs of Today, 19: 499 (1983)を参照されたい）。最近になって、Cathy, M. S., et al. (Abstract from AAPS Western Regional Meeting, April, 1997)は、（９−［（Ｒ）−２−ホスホノメトキシ）プロピル］アデニン（ＰＭＰＡ）上のこれらのアルキルオキシカルボニルオキシメチルエステルプロドラッグが、イヌにおいて３０％まで生物的に利用できることを示した。
【化１】
0005572549.tif 000003
式中、ＲaおよびＲcは、独立してＨ、アルキル、アリール、アルキルアリール、および脂環であり；（ＷＯ９０／０８１５５；ＷＯ９０／１０６３６を参照されたい）Ｒbは、例えば、−ＯＨ、−ＣＨ3、−Ｈ、−Ｏ−ＣＨ3またはモノエステルプロドラッグ部分から選択される。
【００２２】
式Ｂにおいて示されているように環式アルキル環が形成される他のアシルオキシアルキルエステルが可能である。これらのエステルは、エステル分解に始まる仮定された一連の反応およびそれに続く一連の脱離反応によって、細胞内にリン含有ヌクレオチドを生じさせることが示された（例えば、Freed et al., Biochem. Pharm., 38: 3193-3198 (1989)）。
【化２】
0005572549.tif 000004
式中、Ｒdは、−Ｈ、アルキル、アリール、アルキルアリール、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルアミノ、アリールアミノ、またはシクロアルキルである。
【００２３】
アリールエステルはまた、ホスホネートプロドラッグ（例えば、DeLambert et al., J. Med. Chem. 37(7): 498-511 (1994)；Serafinowska et al., J. Med. Chem. 38(8): 1372-9 (1995)として使用されてきた。フェニル、ならびに一置換および多置換されているフェニルプロエステルは、動物およびヒトにおいて行われた研究において親ホスホン酸を生じさせた（式Ｃ）。Ｒeが、ホスフェートに対してオルトであるカルボキシルエステルである他のアプローチが記載されてきた（Khamnei et al., J. Med. Chem. 39: 4109-15 (1996)）。
【化３】
0005572549.tif 000005
式中、Ｒeは−Ｈ、アルキル、アリール、アルキルアリール、アルコキシ、アシルオキシ、ハロゲン、アミノ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、シアノ、またはヘテロシクロアルキルであり、Ｒbは、例えば、−ＯＨ、−ＣＨ3、−Ｈ、−Ｏ−ＣＨ3またはモノエステルプロドラッグ部分から選択される。
【００２４】
ベンジルエステルはまた、親ホスホン酸を生じさせることが報告されてきた。場合によっては、パラ位において置換基を使用することは加水分解を加速する場合がある。４−アシルオキシまたは４−アルキルオキシ基を有するベンジル類似体［式Ｄ、Ｘ＝−Ｈ、ＯＲまたはＯ（ＣＯ）ＲまたはＯ（ＣＯ）ＯＲ］は、酵素、例えば、オキシダーゼ、エステラーゼなどの作用によってより容易に４−ヒドロキシ化合物を生じさせることができる。このクラスのプロドラッグの例は、Mitchell et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 2345 (1992)；ＷＯ９１／１９７２１において記載されている。
【化４】
0005572549.tif 000006
そこに記載されているように、式中、ＲfおよびＲgは、独立して−Ｈ、アルキル、アリール、アルキルアリール、アルコキシ、アシルオキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、パーハロアルキル、ハロ、またはアルキルオキシカルボニルであり；Ｒbは、例えば、−ＯＨ、−ＣＨ3、−Ｈ、−Ｏ−ＣＨ3またはモノエステルプロドラッグ部分から選択される。
ＲhおよびＲiは、独立して−Ｈ、アルキル、アリール、アルキルアリール、ハロゲン、または環式アルキルである。
【００２５】
チオ含有ホスホン酸プロエステルはまた、薬物の肝細胞へのデリバリーにおいて有用であり得る。これらのプロエステルは、式Ｅにおいて示されているように保護されたチオエチル部分を含有する。ホスホネートの酸素の１つまたは複数は、エステル化することができる。エステル分解をもたらす機序は遊離チオラートの生成を必要とするため、種々のチオール保護基が可能である。例えば、ジスルフィドは、レダクターゼが媒介する工程によって還元される（Puech et al., Antiviral Res. 22: 155-174 (1993)）。チオエステルはまた、エステラーゼが媒介する加水分解後に遊離チオラートを生じさせる（Benzaria, et al., J. Med. Chem., 39(25): 4958-65 (1996)）。環状類似体もまた可能であり、単離したラット肝細胞においてホスホネートを遊離することが示された。下記で示す環状ジスルフィドは、以前記載されておらず、新規である。
【化５】
0005572549.tif 000007
式中、Ｒjは、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、またはアルキルチオであり、Ｒbは、例えば、−ＯＨ、−ＣＨ3、−Ｈ、−Ｏ−ＣＨ3またはモノエステルプロドラッグ部分から選択される。
【００２６】
適切なプロドラッグの他の例には、ＢｉｌｌｅｒおよびＭａｇｎｉｎ（ＵＳ５，１５７，０２７）；Serafinowska et al., J. Med. Chem,. 38(8): 1372-9 (1995)；Starrett et al., J. Med. Chem, 37: 1857 (1994)；Martin et al. J. Pharm. Sci. 76: 180 (1987)；Alexander et al., Collect. Czech. Chem. Commun, 59: 1853 (1994)；およびＥＰ０６３２０４８Ａ１によって例示されているプロエステルクラスが挙げられる。記載されている構造のクラスのいくつかは、下記などω位において結合している縮合ラクトン（式Ｅ４およびＥ５）、ならびにメチレンを介してリン酸素に結合している所望により置換されている２−オキソ−１，３−ジオキソレン（式Ｅ６）を含めて所望により置換されており、
【化６】
0005572549.tif 000008
式中、Ｒmは、−Ｈ、アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；Ｒbは、例えば、−ＯＨ、−ＣＨ3、−Ｈ、−Ｏ−ＣＨ3またはモノエステルプロドラッグ部分から選択され、Ｒkは、−Ｈ、アルキル、アリール、アルキルアリール、シアノ、アルコキシ、アシルオキシ、ハロゲン、アミノ、ヘテロシクロアルキル、またはアルコキシカルボニルである。
式Ｅ６のプロドラッグは、「環状部分がカーボネートまたはチオカーボネートを含有する所望により置換されているヘテロシクロアルキル」の例である。
【００２７】
プロピルホスホン酸プロエステルはまた、薬物を肝細胞にデリバーするために使用することができる。これらのプロエステルは、式Ｆ２において示されているようにプロピル基の３位においてヒドロキシルおよびヒドロキシル基誘導体を含有し得る。ＲnおよびＲp基は、式Ｆ２において示されているように環式環系を形成することができる。ホスホネートの酸素の１つまたは複数はエステル化することができる。
【化７】
0005572549.tif 000009
式中、Ｒnは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
Ｒpは、アルキルカルボニルオキシ、またはアルキルオキシカルボニルオキシであり；
Ｒbは、例えば、−ＯＨ、−ＣＨ3、−Ｈ、−Ｏ−ＣＨ3またはモノエステルプロドラッグ部分から選択され；
Ｒqは、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、ハロゲン、水素、ヒドロキシ、アシルオキシ、またはアミノである。
【００２８】
ホスホロアミデート誘導体は、式ＧおよびＨ（Ｒrは、下記に記載されているように、例えば低級アルキル、低級アリール、低級アラルキルである）において示されているようにホスフェートプロドラッグとして研究されてきた（例えば、McGuigan et al., J. Med. Chem., 42: 393 (1999)およびそこに引用されている参考文献）。
【化８】
0005572549.tif 000010
【００２９】
環状ホスホロアミデートはまた、非環状ホスホロアミデートと比較して、それらの推測されるより高い安定性のためにホスホネートプロドラッグとして研究されてきた（例えば、Starrett et al., J. Med. Chem., 37: 1857 (1994)）。
他のタイプのホスホロアミデートプロドラッグは、式Ｊ（Ｒcは、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルアミノ、またはアリールアミノであり、Ｒaは、−Ｈ、アルキル、アリール、アルキルアリール、またはヘテロシクロアルキルである）において示されているように、Ｓ−アシル−２−チオエチルエステルとホスホロアミデートとの組合せとして報告された（Egron et al., Nucleosides & Nucleotides, 18, 981 (1999)）。
【化９】
0005572549.tif 000011
式Ｊ
McGuigan, et al., Bioorg Med. Chem. Lett., 3: 1207-1210 (1993)によって開示されているような置換エチル、例えば、ビス（トリクロロエチル）エステル、ならびにMeier, C. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 7: 99-104 (1997)によって報告されているフェニルおよびベンジル混合ヌクレオチドエステルなどの、文献の報告に基づいて他のプロドラッグが可能である。
【００３０】
式Ｌの構造は、両方のＲ60が同一であり、Ｖ＝Ｗ、およびＶおよびＷ（本明細書において定義する）が両方とも上向きであるか、または両方とも下向きである場合、リン−酸素二重結合を通る対称面を有する。両方の−ＮＲ60が−Ｏ−で置き換えられている構造についても同じである。
【化１０】
0005572549.tif 000012
式Ｌ
【００３１】
「１，３−プロパンジオールの環状ホスホン酸エステル」、「１，３−プロパンジオールの環状ホスホン酸ジエステル」、「２オキソ２λ5［１，３，２］ジオキサホスホナン」、「２オキソ［１，３，２］ジオキサホスホナン」、「ジオキサホスホナン」という用語は、下記を意味する。
【化１１】
0005572549.tif 000013
【００３２】
「ＶおよびＺは一緒になってさらなる３〜５個の原子を介して結合して、リンに結合している両方のＹ基から３個目の原子である炭素原子に結合しているヒドロキシ、アシルオキシ、アルキルチオカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、またはアリールオキシカルボニルオキシで置換されている１個のヘテロ原子を所望により含有する５〜７個の原子を含有する環式基を形成する」という句には、下記が含まれる。
【化１２】
0005572549.tif 000014
上（左）記で示す構造は、５員環式基を形成するさらなる３個の炭素原子を有する。このような環式基は、酸化される一覧表示された置換を有さなければならない。
【００３３】
「ＶおよびＺは一緒になってさらなる３〜５個の原子を介して結合して、リンに結合しているＧに対してβおよびγ位において結合しているアリール基に縮合している１個のヘテロ原子を所望により含有する環式基を形成する」という句には、下記が含まれる。
【化１３】
0005572549.tif 000015
式Ｏ
【００３４】
「ＶおよびＷは一緒になってさらなる３個の炭素原子を介して結合して、６個の炭素原子を含有し、リンに結合しているＹから３個目の原子である前記さらなる炭素原子の１つに結合しているヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルチオカルボニルオキシ、およびアリールオキシカルボニルオキシからなる群から選択される１個の置換基で置換されている所望により置換されている環式基を形成する」という句には、下記が含まれる。
【化１４】
0005572549.tif 000016
式Ｐ
上記の構造は、新規な６員環上のＹから３個目の炭素原子であるアシルオキシ置換基、および所望による置換基−ＣＨ3を有する。下記の位置の各々に少なくとも１個の水素がなければならない：Ｚに結合している炭素；「３」と標示された炭素に対してαの両方の炭素；および上記の「ＯＣ（Ｏ）ＣＨ3」に結合している炭素。
【００３５】
「ＷおよびＷ’は一緒になってさらなる２〜５個の原子を介して結合して、０〜２個のヘテロ原子を所望により含有する環式基を形成し、Ｖは、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールでなければならない」という句には、下記が含まれる。
【化１５】
0005572549.tif 000017
上記の構造は、ＷおよびＷ’についてＶ＝アリール、およびスピロ−縮合シクロプロピル基を有する。
【００３６】
「環状ホスホネート（ホスホンアミデート）」という用語は、
【化１６】
0005572549.tif 000018
式Ｒ
（式中、Ｙは、独立して−Ｏ−または−ＮＲ60−である）を意味する。Ｖに結合している炭素は、Ｃ−Ｈ結合を有さなければならない。Ｚに結合している炭素はまた、Ｃ−Ｈ結合を有さなければならない。
【００３７】
本発明の化合物の環状１，３−プロパニルホスホネートプロドラッグについて、「ｃｉｓ」立体化学という用語は、Ｖ基と６員環上のリン原子に結合している炭素との空間的関係を意味する。下記の式は、ｃｉｓ立体化学を示す。
【化１７】
0005572549.tif 000019
式Ｓ
【００３８】
同じ部分についての「ｔｒａｎｓ」立体化学という用語は、Ｖ基と６員環上のリン原子に結合している炭素との空間的関係を意味する。下記の式は、ｔｒａｎｓ−立体化学を示す。
【化１８】
0005572549.tif 000020
式Ｔ
【００３９】
下記の式は、同じ部分の他のｔｒａｎｓ−立体化学を示す。
【化１９】
0005572549.tif 000021
式Ｕ
同上の「Ｓ−配置」、「Ｓ−異性体」および「Ｓ−プロドラッグ」という用語は、炭素Ｃ’の絶対配置Ｓを意味する。下記の式は、Ｓ−立体化学を示す。
【化２０】
0005572549.tif 000022
式Ｗ
同上の「Ｒ−配置」、「Ｒ−異性体」および「Ｒ−プロドラッグ」という用語は、炭素Ｃ’の絶対配置Ｒを意味する。下記の式は、Ｒ−立体化学を示す。
【化２１】
0005572549.tif 000023
式Ｙ
【００４０】
「パーセント鏡像体過剰率（％ｅｅ）」という用語は、光学純度を意味する。それは、下記の式：
【数２】
0005572549.tif 000024
（式中、［Ｒ］は、Ｒ異性体の量であり、［Ｓ］は、Ｓ異性体の量である）を使用して得られる。この式は、Ｒが優位な異性体である場合、％ｅｅを提供する。
【００４１】
「エナンチオ濃縮された」または「鏡像異性的に濃縮された」という用語は、他よりもより多くの１種のエナンチオマーで構成されるキラル化合物の試料を意味する。試料が鏡像異性的に濃縮されている程度は、鏡像異性体比または鏡像異性体過剰率によって定量化される。
【００４２】
化合物およびその使用：
酵素グルコキナーゼは、血糖値の調節において重要な役割を果たしている。それは、限定された数の細胞型、最も顕著には膵β細胞および肝実質細胞において発現している。グルコキナーゼは、細胞におけるグルコース取込み、代謝（解糖）、およびグルコース貯蔵（グリコーゲン生成）の律速段階を触媒する。膵β細胞において、グルコース取込みおよび代謝は、インスリン分泌を引き起こす。グルコキナーゼは、膵β細胞によるインスリン分泌速度、および周囲グルコース濃度に対する肝細胞によるグルコース代謝速度に一致するため、「グルコースセンサー」と称されることが多い。
【００４３】
膵臓および肝臓においてグルコキナーゼを同時に活性化する薬剤についての最近の臨床データによって、治療を受ける患者において低血糖症の望ましくない副作用が高率であることが明らかになった。この潜在的に致命的な状態の発症は、インスリン分泌の強力な刺激のためである。本発明の化合物は、肝臓において発現しているグルコキナーゼを選択的に標的にし、それによって膵臓におけるグルコキナーゼの活性化を防止することによって、血糖を安全に下げるように設計された。本発明の化合物による糖尿病のげっ歯類の処理は、インスリン分泌の増加を伴わずに有意な血糖減少をもたらした。重要なことに、これらの薬剤による処置は、低血糖症をもたらさなかった。膵臓および肝臓両方のグルコキナーゼの活性化剤による平行研究において、処置は、インスリン分泌および正常水準未満の血糖の減少、すなわち、低血糖症と関連した。インスリン分泌の長期間の刺激は、スルホニル尿素薬物クラスで観察されたように、膵臓不全および糖尿病状態の悪化をもたらすことが知られている。本発明の化合物はまた、肝臓を選択的に標的にすることによって、インスリン分泌、低血糖症、および膵臓の消耗を回避するグルコース低下の安全な機序を実現する。
【００４４】
したがって、本発明の一態様は、一般式（Ｉ）の化合物、ならびにその医薬的に許容される塩、共結晶およびプロドラッグを提供し、
【化２２】
0005572549.tif 000025
(I)
式中、
Ｘは、アリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルオキシ、シクロアルキルオキシおよびアリールアルキルオキシからなる群から選択され；
Ｒ2は、アリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、アリールアルキルオキシ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、シクロアルキルチオおよびアリールアルキルチオからなる群から選択され；
Ｄは、ヘテロアリーレンおよびアリーレンから選択され、各々は所望により置換されており；
Ｇ1、Ｇ2およびＧ3は、ＣＲ4またはＮであり；
Ｒ4は、Ｈ、ハロゲンまたはアルキルであり；
Ｒ50は、−Ｒ61−Ｒ62であり、Ｒ62は、−Ｐ（Ｏ）（Ｙ2Ｒ51）Ｒ1、または−Ｐ（Ｏ）（ＹＲ51）Ｙ1Ｒ51から選択され；
Ｒ61は、不存在、アリーレン、ヘテロアリーレン、アリーレン−アルキレン、アルキレン−アリーレン、ヘテロアリーレン−アルキレン、アルキレン−ヘテロアリーレン、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アルキレン−Ｑ−アルキレン、−ＣＯＮＲ52−アルキレン、−ＣＯＯ−アルキレン、−ＳＯ2ＮＲ52−アルキレン、アリーレン−Ｑ−アルキレン、アルキレン−Ｑ−アリーレン、ヘテロアリーレン−Ｑ−アルキレン、アルキレン−Ｑ−ヘテロアリーレンから選択され、すべては所望により置換されており；
Ｑは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＮＲ53から選択されるが；
ただし、Ｄがヘテロアリーレンである場合、Ｒ50は、−（ＣＨ2）ｎ’−Ｚ’−（ＣＨ2）ｍ’−ＰＯ（ＯＲ63）（ＯＲ64）、または−（ＣＣＨ2）ｎ’−Ｚ’−（ＣＨ2）ｍ’−ＰＯ（ＯＲ63）Ｒ65、または−（ＣＨ2）ｎ’−Ｚ’−（ＣＨ2）ｍ’−Ｏ−ＰＯ（ＯＲ63）Ｒ65、または−（ＣＨ2）ｎ’−Ｚ’−（ＣＨ2）ｍ’−Ｏ−ＰＯ（Ｒ65）Ｒ66、または−（ＣＨ2）ｎ’−Ｚ’−（ＣＨ2）ｍ’−ＰＯ−（Ｒ65）Ｒ66ではなく；
Ｒ63およびＲ64は、同一または異なり、水素およびアルキルからなる群から独立して選択され、またはＲ63およびＲ64は、環に閉環することができ；
Ｒ65およびＲ66は、同一または異なり、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選択され；またはＲ65およびＲ66は、環に閉環することができ、またはＲ63およびＲ65は、環に閉環することができ；
Ｚ’は、結合、アルキレン、アルケニレン、Ｏ、Ｓ、またはＳＯ2からなる群から選択され；
ｍ’は、０、１または２であるが、ただし、Ｚが０、ＳまたはＳＯ2である場合、ｎ’は、１または２であり；
ｎ’は、０、１、または２であり；
Ｒ1は、水素、所望により置換されている−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2ＯＨ、所望により置換されている−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、所望により置換されている−Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、所望により置換されている−（ＣＲ522）nシクロアルキル、所望により置換されている（ＣＲ522）nヘテロシクロアルキル、−（ＣＲ522）kＳ（＝Ｏ）Ｒ53、−（ＣＲ522）kＳ（＝Ｏ）2Ｒ53からなる群から選択され；
Ｙ、Ｙ1およびＹ2は、−Ｏ−または−ＮＲ60−から各々独立して選択され；
Ｙ2が−Ｏ−であり、またはＹおよびＹ1が両方とも−Ｏ−である場合、−Ｏ−に結合しているＲ51は、−Ｈ、アルキル、所望により置換されているアリール、所望により置換されているヘテロシクロアルキル、カーボネートまたはチオカーボネートを含有する環状部分を有する所望により置換されている−ＣＨ2−ヘテロシクロアルキル、所望により置換されている−アルキルアリール、−Ｃ（Ｒ52）2ＯＣ（Ｏ）ＮＲ522、−ＮＲ52−Ｃ（Ｏ）−Ｒ53、−Ｃ（Ｒ52）2−ＯＣ（Ｏ）Ｒ53、−Ｃ（Ｒ52）2−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ53、−Ｃ（Ｒ52）2ＯＣ（Ｏ）ＳＲ53、−アルキル−Ｓ−Ｃ（Ｏ）Ｒ53、−アルキル−Ｓ−Ｓ−アルキルヒドロキシおよび−アルキル−Ｓ−Ｓ−Ｓ−アルキルヒドロキシからなる群から独立して選択され；あるいは
Ｙ2が−ＮＲ60−であり、またはＹおよびＹ1が両方とも−ＮＲ60−である場合、−ＮＲ60−に結合しているＲ51は、−Ｈ、−［Ｃ（Ｒ52）2］r−ＣＯＯＲ53、−Ｃ（Ｒ54）2ＣＯＯＲ53、−［Ｃ（Ｒ52）2］r−Ｃ（Ｏ）ＳＲ53、および−シクロアルキレン−ＣＯＯＲ53からなる群から独立して選択され；あるいは
Ｙが−Ｏ−であり、かつＹ1がＮＲ60である場合、−Ｏ−に結合しているＲ51は、−Ｈ、アルキル、所望により置換されているアリール、所望により置換されているヘテロシクロアルキル、環状部分がカーボネートまたはチオカーボネートを含有する所望により置換されているＣＨ2−ヘテロシクロアルキル、所望により置換されている−アルキルアリール、−Ｃ（Ｒ52）2ＯＣ（Ｏ）ＮＲ522、−ＮＲ52−Ｃ（Ｏ）−Ｒ53、−Ｃ（Ｒ52）2−ＯＣ（Ｏ）Ｒ53、−Ｃ（Ｒ52）2−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ53、−Ｃ（Ｒ52）2ＯＣ（Ｏ）ＳＲ53、−アルキル−Ｓ−Ｃ（Ｏ）Ｒ53、−アルキル−Ｓ−Ｓ−アルキルヒドロキシ、および−アルキル−Ｓ−Ｓ−Ｓ−アルキルヒドロキシから独立して選択され、かつ−ＮＲ60−に結合しているＲ51は、−Ｈ、−［Ｃ（Ｒ52）2］r−ＣＯＯＲ53、−Ｃ（Ｒ54）2ＣＯＯＲ53、−［Ｃ（Ｒ52）2］r−Ｃ（Ｏ）ＳＲ53、および−シクロアルキレン−ＣＯＯＲ53から独立して選択され、両方のＲ51がアルキルである場合、少なくとも１つは高級アルキルであり；あるいは
ＹおよびＹ1が−Ｏ−および−ＮＲ60−から独立して選択される場合、Ｒ51およびＲ51は、一緒になって−アルキル−Ｓ−Ｓ−アルキル−を含む環式基を形成し、またはＲ51およびＲ51は、一緒になって基
【化２３】
0005572549.tif 000026
であり、
式中、
Ｖ、Ｗ、およびＷ’は、水素、所望により置換されているアルキル、所望により置換されているアラルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、所望により置換されている１−アルケニル、および所望により置換されている１−アルキニルからなる群から独立して選択され、
Ｚは、−ＣＨＲ52ＯＨ、−ＣＨＲ52ＯＣ（Ｏ）Ｒ53、−ＣＨＲ52ＯＣ（Ｓ）Ｒ53、−ＣＨＲ52ＯＣ（Ｓ）ＯＲ53、−ＣＨＲ52ＯＣ（Ｏ）ＳＲ53、−ＣＨＲ52ＯＣＯ2Ｒ53、−ＯＲ52、−ＳＲ52、−ＣＨＲ52Ｎ3、−ＣＨ2アリール、−ＣＨ（アリール）ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ＝ＣＲ522）ＯＨ、−ＣＨ（Ｃ≡ＣＲ52）ＯＨ、−Ｒ52、−ＮＲ522、−ＯＣＯＲ53、−ＯＣＯ2Ｒ53、−ＳＣＯＲ53、−ＳＣＯ2Ｒ53、−ＮＨＣＯＲ52、−ＮＨＣＯ2Ｒ53、−ＣＨ2ＮＨアリール、−（ＣＨ2）r−ＯＲ52または−（ＣＨ2）r−ＳＲ52であり；あるいは
ＷおよびＷ’は上記定義の通りであり、ＶおよびＺは一緒になってさらなる３〜５個の原子を介して結合して、５〜７個の原子を含有する環式基を形成し、０〜１個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素であり；あるいは
Ｗ’およびＺは上記定義の通りであり、ＶおよびＷは一緒になってさらなる３個の炭素原子を介して結合して、６個の炭素原子、または水素で置換されている炭素を含有し、かつリンに結合しているＹから３個目の原子である前記炭素原子の１つに結合しているヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルチオカルボニルオキシまたはアリールオキシカルボニルオキシから選択される１個の置換基で置換されている所望により置換されている環式基を形成し；あるいは
ＶおよびＷ’は上記定義の通りであり、ＺおよびＷは一緒になってさらなる３〜５個の原子を介して結合して、環式基を形成し、０〜１個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は、炭素、または水素で置換されている炭素であり、Ｖは、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールでなければならず；あるいは
ＶおよびＺは上記定義の通りであり、ＷおよびＷ’は一緒になってさらなる２〜５個の原子を介して結合して、環式基を形成し、０〜２個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素であり、Ｖは、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールでなければならず；
Ｒ52は、Ｒ53または−Ｈであり；
Ｒ53は、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはアラルキルであり；
Ｒ54は、−Ｈまたはアルキルから独立して選択され、またはＲ54およびＲ54は、一緒になってシクロアルキレン基を形成し；
Ｒ60は、−Ｈ、低級アルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキル、低級アシル、Ｃ1〜6−パーフルオロアルキルまたはＮＨ（ＣＲ55Ｒ55）fＣＨ3であり；
ｒは、整数２または３であり；
ｆは、整数０、１または２であり；
Ｖ、Ｚ、Ｗ、Ｗ’はすべてが−Ｈではなく、Ｚが−Ｒ52である場合、Ｖ、Ｗ、およびＷ’の少なくとも１つは、−Ｈ、アルキル、アラルキル、またはヘテロシクロアルキルではない。
【００４５】
一実施形態には、式Ｉの化合物が含まれ、
Ｘは、アルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、アルキルおよびシクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ2は、−Ｅ1−Ｅ2−Ｅ3であり、
Ｅ1は、結合、ＯまたはＳであり；
Ｅ2は、結合またはアルキレンであり；
Ｅ1およびＥ2の両方が結合である場合、それらは一緒になって単結合を形成し；
Ｅ3は、所望により置換されている−Ｃ1〜4−アルキル、所望により置換されている−Ｃ3〜8−シクロアルキル；またはアリール、ヘテロアリール、ハロゲン、−Ｃ1〜4−アルキル、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ5もしくは−ＯＲ5からなる群から独立して選択される１個または２個の基で所望により置換されているアリールであり、またはＲ2は、−Ｃ1〜4−アルキルオキシ、−Ｃ3〜6−シクロアルキルオキシ、ベンジルオキシ、２−（２−チエニル）エチルオキシ、２−（３−チエニル）エチルオキシ、およびフェニルオキシからなる群から選択され、各々は、ハロゲン、−Ｃ1〜4−アルキル、−Ｓ（Ｏ）2Ｃ1〜4−アルキル、−Ｓ（Ｏ）2Ｃ3-6−シクロアルキル、または−ＯＣ1〜4−アルキルからなる群から独立して選択される１個または２個の基で所望により置換されており；
Ｒ5は、アルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｄは、ヘテロアリーレンであり、前記ヘテロアリーレンは炭素環原子に隣接した窒素環原子を含み、前記炭素環原子はＤに隣接したアミド窒素原子に結合しており、前記ヘテロアリーレンはＯ、ＳまたはＮから独立して選択されるさらなる０〜３個のヘテロ原子を有し；
Ｇ1は、ＣＨであり；
Ｇ2は、ＣＨまたはＮであり；
Ｇ3は、ＣＨであり；
Ｒ50は、−Ｒ61−Ｒ62であり、Ｒ62は、−Ｐ（Ｏ）（Ｙ2Ｒ51）Ｒ1、または−Ｐ（Ｏ）（ＹＲ51）Ｙ1Ｒ51から選択される。
【００４６】
一実施形態には、式Ｉの化合物が含まれ、Ｄは、ハロゲンおよび所望により置換されているＣ1〜4−アルキルから独立して選択される１個または２個の基で置換されているヘテロアリーレンである。
一実施形態には、式Ｉの化合物が含まれ、Ｄは、窒素を環原子として有するヘテロアリーレンであり、前記窒素環原子は環状炭素原子に結合しており、前記環状炭素原子はＤに隣接するアミド窒素原子に結合しており、前記ヘテロアリーレンはＯ、ＳまたはＮから独立して選択されるさらなる０〜３個のヘテロ原子を有する；
一実施形態には、式Ｉの化合物が含まれ、
Ｘは、イソプロピルオキシまたはベンジルオキシであり；
Ｒ2は、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、２−メチルプロピルオキシ、シルクロペンチルメチルオキシ、ベンジルオキシ、２−（２−チエニル）エチルオキシ、２−（３−チエニル）エチルオキシ、２−フルオロフェニルメチルオキシ、４−メチルスルホニルフェニルオキシ、４−エチルスルホニルフェニルオキシおよび４−イソプロピルスルホニルフェニルオキシからなる群から選択され；
Ｄは、ピリジン−ジイルまたは
【化２４】
0005572549.tif 000027
であり、
Ｇ1は、ＣＨであり；
Ｇ2は、ＣＨであり；
Ｇ3は、ＣＨであり；
Ｒ50は、−Ｒ61−Ｒ62であり、Ｒ62は、−Ｐ（Ｏ）（Ｙ2Ｒ51）Ｒ1、または−Ｐ（Ｏ）（ＹＲ51）Ｙ1Ｒ51から選択される。
【００４７】
一実施形態には、式Ｉの化合物が含まれ、Ｄは、ピリジン−ジイル、チアゾール−ジイル、チアジアゾール−ジイル、ピラゾール−ジイル、ピラジン−ジイル、ピリダジン−ジイルおよびピリミジン−ジイルからなる群から選択されるヘテロアリーレンであり、各々は、ハロゲンおよび所望により置換されているＣ1〜4−アルキルから独立して選択される１個または２個の基で所望により置換されており；前記ヘテロアリーレンがピリジン−ジイル、ピラゾール−ジイル、ピリダズ−ジイル(pyridaze-diyl)またはピリミジン−ジイルである場合、前記ヘテロアリーレンの５位における環原子は、Ｒ50に結合しており、前記ヘテロアリーレンがチアゾール−ジイルまたはチアジアゾール−ジイルである場合、前記ヘテロアリーレンの４位における環原子は、Ｒ50に結合している。
【００４８】
本発明の他の態様は、一般式ＩＩの化合物、ならびにその医薬的に許容される塩およびプロドラッグを提供し、
【化２５】
0005572549.tif 000028
(II)
式中、
Ｘは、アリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルオキシ、シクロアルキルオキシおよびアリールアルキルオキシからなる群から選択され、
Ｇ2は、ＣＲ4またはＮであり、あるいは
Ｇ2およびＸは一緒になって結合して、５〜７個の原子を含有する環式基を形成し、前記環式基の０〜２個の環原子はヘテロ原子であり、前記環式基の残りの環原子は、アルキル、アリール、シクロアルキルまたはヘテロアリールで所望により置換されている炭素原子であり；
Ｒ2は、アリーレン、ヘテロアリーレン、アルキレン、シクロアルキレン、アリールアルキレン、アルキルアリーレン、アリーレン−Ｏ−、ヘテロアリーレン−Ｏ−、アルキレン−Ｏ−、シクロアルキレン−Ｏ−、アリールアルキレン−Ｏ−、アルキルアリーレン−Ｏ−、アリーレン−Ｓ−、アリーレン−ＳＯ2、−ヘテロアリーレン−Ｓ−、ヘテロアリーレン−ＳＯ2-、アルキレン−Ｓ−、アルキレン−ＳＯ2-、シクロアルキレン−Ｓ−、シクロアルキレン−ＳＯ2-、アリールアルキレン−Ｓ−、アリールアルキレン−ＳＯ2-、アルキルアリーレン−Ｓ−からなる群から選択され；
Ｇ1は、ＣＲ4またはＮであり；
Ｇ3は、ＣＲ4またはＮであり；
Ｒ4は、Ｈ、ハロゲンまたは所望により置換されているアルキルであり；
Ｄは、ヘテロアリールおよびアリールからなる群から選択され；
Ｒ50は、−Ｐ（Ｏ）（Ｙ2Ｒ51）Ｒ1または−Ｐ（Ｏ）（ＹＲ51）Ｙ1Ｒ51であり；
Ｒ1は、水素、所望により置換されている−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2ＯＨ、所望により置換されている−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、所望により置換されている−Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、所望により置換されている−（ＣＲ522）nシクロアルキル、所望により置換されている（ＣＲ522）nヘテロシクロアルキル、−（ＣＲ522）kＳ（＝Ｏ）Ｒ53、−（ＣＲ522）kＳ（＝Ｏ）2Ｒ53からなる群から選択され；
Ｙ、Ｙ1およびＹ2は、−Ｏ−または−ＮＲ60−から各々独立して選択され；
Ｙ2が−Ｏ−であり、またはＹおよびＹ1が両方とも−Ｏ−である場合、−Ｏ−に結合しているＲ51は、−Ｈ、所望により置換されているアリール、所望により置換されているヘテロシクロアルキル、環状部分がカーボネートまたはチオカーボネートを含有する所望により置換されている−ＣＨ2−ヘテロシクロアルキル、所望により置換されている−アルキルアリール、−Ｃ（Ｒ52）2ＯＣ（Ｏ）ＮＲ522、−ＮＲ52−Ｃ（Ｏ）−Ｒ53、−Ｃ（Ｒ52）2−ＯＣ（Ｏ）Ｒ53、−Ｃ（Ｒ52）2−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ53、−Ｃ（Ｒ52）2ＯＣ（Ｏ）ＳＲ53、−アルキル−Ｓ−Ｃ（Ｏ）Ｒ53、−アルキル−Ｓ−Ｓ−アルキルヒドロキシ、および−アルキル−Ｓ−Ｓ−Ｓ−アルキルヒドロキシから独立して選択され；あるいは
Ｙ2が−ＮＲ60−であり、またはＹおよびＹ1が両方とも−ＮＲ60−である場合、−ＮＲ60−に結合しているＲ51は、−Ｈ、−［Ｃ（Ｒ52）2］r−ＣＯＯＲ53、−Ｃ（Ｒ54）2ＣＯＯＲ53、−［Ｃ（Ｒ52）2］r−Ｃ（Ｏ）ＳＲ53、および−シクロアルキレン−ＣＯＯＲ53から独立して選択され；あるいは
Ｙが−Ｏ−であり、かつＹ1がＮＲ60である場合、−Ｏ−に結合しているＲ51は、−Ｈ、アルキル、所望により置換されているアリール、所望により置換されているヘテロシクロアルキル、環状部分がカーボネートまたはチオカーボネートを含有する所望により置換されているＣＨ2−ヘテロシクロアルキル、所望により置換されている−アルキルアリール、−Ｃ（Ｒ52）2ＯＣ（Ｏ）ＮＲ522、−ＮＲ52−Ｃ（Ｏ）−Ｒ53、−Ｃ（Ｒ52）2−ＯＣ（Ｏ）Ｒ53、−Ｃ（Ｒ52）2−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ53、−Ｃ（Ｒ52）2ＯＣ（Ｏ）ＳＲ53、−アルキル−Ｓ−Ｃ（Ｏ）Ｒ53、−アルキル−Ｓ−Ｓ−アルキルヒドロキシ、および−アルキル−Ｓ−Ｓ−Ｓ−アルキルヒドロキシから独立して選択され、かつ−ＮＲ60−に結合しているＲ51は、−Ｈ、−［Ｃ（Ｒ52）2］r−ＣＯＯＲ53、−Ｃ（Ｒ54）2ＣＯＯＲ53、−［Ｃ（Ｒ52）2］r−Ｃ（Ｏ）ＳＲ53、および−シクロアルキレン−ＣＯＯＲ53から独立して選択され、両方のＲ51がアルキルである場合、少なくとも１つは高級アルキルであり；あるいは
ＹおよびＹ1が−Ｏ−および−ＮＲ60−から独立して選択される場合、Ｒ51およびＲ51は、一緒になって−アルキル−Ｓ−Ｓ−アルキル−を含む環式基を形成し、またはＲ51およびＲ51は、一緒になって基
【化２６】
0005572549.tif 000029
であり、
式中、
Ｖ、Ｗ、およびＷ’は、水素、所望により置換されているアルキル、所望により置換されているアラルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、所望により置換されている１−アルケニル、および所望により置換されている１−アルキニルからなる群から独立して選択され、
Ｚは、−ＣＨＲ52ＯＨ、−ＣＨＲ52ＯＣ（Ｏ）Ｒ53、−ＣＨＲ52ＯＣ（Ｓ）Ｒ53、−ＣＨＲ52ＯＣ（Ｓ）ＯＲ53、−ＣＨＲ52ＯＣ（Ｏ）ＳＲ53、−ＣＨＲ52ＯＣＯ2Ｒ53、−ＯＲ52、−ＳＲ52、−ＣＨＲ52Ｎ3、−ＣＨ2アリール、−ＣＨ（アリール）ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ＝ＣＲ522）ＯＨ、−ＣＨ（Ｃ≡ＣＲ52）ＯＨ、−Ｒ52、−ＮＲ522、−ＯＣＯＲ53、−ＯＣＯ2Ｒ53、−ＳＣＯＲ53、−ＳＣＯ2Ｒ53、−ＮＨＣＯＲ52、−ＮＨＣＯ2Ｒ53、−ＣＨ2ＮＨアリール、−（ＣＨ2）r−ＯＲ52または−（ＣＨ2）r−ＳＲ52であり；あるいは
ＷおよびＷ’は上記定義の通りであり、ＶおよびＺは一緒になってさらなる３〜５個の原子を介して結合して、５〜７個の原子を含有する環式基を形成し、０〜１個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素であり；あるいは
Ｗ’およびＺは上記定義の通りであり、ＶおよびＷは一緒になってさらなる３個の炭素原子を介して結合して、６個の炭素原子、または水素で置換されている炭素を含有し、かつリンに結合しているＹから３個目の原子である前記炭素原子の１つに結合しているヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルチオカルボニルオキシまたはアリールオキシカルボニルオキシから選択される１個の置換基で置換されている所望により置換されている環式基を形成し；あるいは
ＶおよびＷ’は上記定義の通りであり、ＺおよびＷは一緒になってさらなる３〜５個の原子を介して結合して、環式基を形成し、０〜１個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は、炭素、または水素で置換されている炭素であり、Ｖは、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールでなければならず；あるいは
ＶおよびＺは上記定義の通りであり、ＷおよびＷ’は一緒になってさらなる２〜５個の原子を介して結合して、環式基を形成し、０〜２個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素であり、Ｖは、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールでなければならず；
Ｒ52は、Ｒ53または−Ｈであり；
Ｒ53は、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはアラルキルであり；
Ｒ54は、−Ｈまたはアルキルから独立して選択され、またはＲ54およびＲ54は、一緒になってシクロアルキレン基を形成し；
Ｒ60は、−Ｈ、低級アルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキル、低級アシル、Ｃ1〜6−パーフルオロアルキルまたはＮＨ（ＣＲ55Ｒ55）fＣＨ3であり；
ｒは、整数２または３であり；
ｆは、整数０、１または２であり；
Ｖ、Ｚ、Ｗ、Ｗ’はすべてが−Ｈではなく、Ｚが−Ｒ52である場合、Ｖ、Ｗ、およびＷ’の少なくとも１つは、−Ｈ、アルキル、アラルキル、またはヘテロシクロアルキルではない。
【００４９】
一実施形態には、式ＩＩの化合物が含まれ、
Ｘは、アリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、アリールオキシ、アルキルオキシ、シクロアルキルオキシおよびアリールアルキルオキシからなる群から選択され；
Ｒ2は、−Ｅ1−Ｅ2−Ｅ3−Ｅ4−（Ｅ4は、Ｒ50と結合している）であり；
Ｅ1は、結合、ＯまたはＳであり；
Ｅ2は、結合またはアルキレンであり；
Ｅ3は、所望により置換されているＣ1〜4−アルキレン、所望により置換されているＣ3〜8−シクロアルキルアルキレン；アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ3、ＮＲ52、−Ｃ1〜4−アルキル、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ5または−ＯＲ5から独立して選択される１個または２個の基で所望により置換されているアリーレンまたはヘテロアリーレンであり；Ｅ1およびＥ2の両方が結合である場合、それらは一緒になって単結合を形成し；
Ｒ5は、所望により置換されているアルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｅ4は、結合またはアルキレンであり；
Ｇ1は、ＣＨであり；
Ｇ2は、ＣＨであり；
Ｇ3は、ＣＨであり；
Ｄは環原子として窒素を有するヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは炭素環原子に隣接した窒素環原子を含み、前記炭素環原子はＤに隣接したアミド窒素原子に結合しており、前記ヘテロアリールはＯ、ＳまたはＮから独立して選択されるさらなる０〜３個のヘテロ原子を有し；
Ｒ50は、−Ｐ（Ｏ）（Ｙ2Ｒ51）Ｒ1または−Ｐ（Ｏ）（ＹＲ51）Ｙ1Ｒ51である。
【００５０】
一実施形態には、式ＩＩの化合物が含まれ、
Ｘは、イソプロピルオキシ、ベンジルオキシ、１，３−ジフルオロプロパ−２−イルオキシ、シクロペンチルオキシ、フェニルオキシ、３，５−ジメチルイソオキサゾール−２−イル、フェニルおよび２−メチルプロピルからなる群から選択され；
Ｒ2は、フェニレン−Ｏ−、メチレン−フェニレン−Ｏ−、フェニレン−メチレン−Ｏ−、フラン−２−イル−５−メチレン、チオフェン−２−イル−５−メチレン、ピリジン−ジイル−Ｏ−、ピリミジン−ジイル−Ｏ−、ピリダジン−ジイル−Ｏ−およびピラジン−ジイル−Ｏ−からなる群から選択され、各々は、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ3、ＮＲ52、−Ｃ1〜4−アルキル、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ5または−ＯＲ5から独立して選択される１個または２個の基で所望により置換されており、Ｒ50は、炭素原子によってＲ2に結合しており、
Ｇ1は、ＣＨであり；
Ｇ2は、ＣＨであり；
Ｇ3は、ＣＨであり；
Ｄは、ピリジニル、チアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ベンゾチアゾリルおよび５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタチアゾリルからなる群から選択され、各々は、ハロゲン、ＣＦ3、所望により置換されているまたはＣ1〜4−アルキルから選択される１個または２個の基で所望により置換されており；
Ｒ50は、−Ｐ（Ｏ）（ＹＲ51）Ｙ1Ｒ51である。
【００５１】
一実施形態では、本発明の化合物（式ＩおよびＩＩ）は、実施例Ａのヒト酵素アッセイの条件下にて１００μＭの濃度で、５０μｇのヒトグルコキナーゼを少なくとも１５０％活性化することができる。他の実施形態では、本発明の化合物は、前記本発明の化合物の非存在下のグルコキナーゼと比較して、グルコキナーゼを少なくとも１６０％、１７０％、１８０％、１９０％、２００％、２１０％、２２０％、２３０％、２４０％、２５０％、２６０％、２７０％、２８０％、２９０％、３００％、３１０％、３２０％、３３０％、３４０％、３５０％、３６０％、３７０％、３８０％、３９０％、４００％、４１０％、４２０％、４３０％、４４０％、４５０％、４６０％、４７０％、４８０％、４９０％、５００％または少なくとも６００％活性化することができる。
一実施形態では、本発明の化合物は、ラット肝細胞において５μＭ以下のＥＣ50を有する（実施例Ｂの条件）。
一実施形態では、本発明の化合物は、ラット肝細胞において１μＭ以下のＥＣ50を有する（実施例Ｂの条件）。
一実施形態では、本発明の化合物は、ラット肝細胞において５００ｎＭ以下のＥＣ50を有する（実施例Ｂの条件）。
【００５２】
一実施形態には、本発明の化合物が含まれ、Ｒ50は、−ＰＯ3Ｈ2、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＲ522ＯＣ（Ｏ）Ｒ53］2、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＲ522ＯＣ（Ｏ）ＯＲ53］2、−Ｐ（Ｏ）［−Ｎ（Ｈ）ＣＲ522Ｃ（Ｏ）ＯＲ53］2、−Ｐ（Ｏ）［−Ｏ−ａｌｋ−ＳＣ（Ｏ）Ｒ53］2、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＲ522ＯＣ（Ｏ）Ｒ53］［−Ｒ1］、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＲ522ＯＣ（Ｏ）ＯＲ53］［−Ｒ1］、−Ｐ（Ｏ）［−Ｎ（Ｈ）ＣＲ522Ｃ（Ｏ）ＯＲ53］［−Ｒ1］、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＨ2ＣＨ2ＳＣ（Ｏ）Ｒ53］［−Ｒ1］、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＹＲ51）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ56）（ＯＲ56）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（−Ｒ1）、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＲ522ＯＣ（Ｏ）Ｒ53］（ＯＲ56）、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＲ522ＯＣ（Ｏ）ＯＲ53］（ＯＲ56）、−Ｐ（Ｏ）［−Ｎ（Ｈ）ＣＲ522Ｃ（Ｏ）ＯＲ53］（ＯＲ56）、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＮＨ2）、および−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＨ（Ｖ）ＣＨ2ＣＨ2Ｏ−］からなる群から選択され；
Ｖは、所望により置換されているアリールまたは所望により置換されているヘテロアリールであり；
Ｒ56は、−Ｃ1〜Ｃ12アルキル、−Ｃ2〜Ｃ12アルケニル、−Ｃ2〜Ｃ12アルキニル、−（ＣＲ572）nアリール、−（ＣＲ572）nシクロアルキル、または−（ＣＲ572）nヘテロシクロアルキルであり、各々は所望により置換されており；
各Ｒ57は、水素、所望により置換されている−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ハロゲン、所望により置換されている−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、−ＯＣＦ3、所望により置換されている−Ｓ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、−ＮＲ58Ｒ59、所望により置換されている−Ｃ2〜Ｃ4アルケニル、および所望により置換されている−Ｃ2〜Ｃ4アルキニルからなる群から独立して選択されるが；ただし、１個のＲ57がＯ、Ｓ、またはＮ原子を介してＣに結合している場合、同じＣに結合している他のＲ57は水素であり、または炭素原子を介して結合しており；
Ｒ58は、水素および所望により置換されている−Ｃ1〜Ｃ4アルキルから選択され；
Ｒ59は、水素および所望により置換されている−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、所望により置換されている−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1〜Ｃ4アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｈからなる群から選択される。
【００５３】
一実施形態には、本発明の化合物が含まれ、Ｒ50は、
Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）2、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＨ2ＯＣ（Ｏ）−ｔ−ブチル］2、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＨ（ＣＨ3）ＯＣ（Ｏ）−ｔ−ブチル］2、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＨ（ＣＨ3）ＯＣ（Ｏ）Ｏ−ｉ−プロピル］2、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＨ2ＯＣ（Ｏ）Ｏ−ｉ−プロピル］2、−Ｐ（Ｏ）［−Ｎ（Ｈ）ＣＨ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3］2、−Ｐ（Ｏ）［−Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＣＨ3）2Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3］2、−Ｐ（Ｏ）［−Ｎ（Ｈ）ＣＨ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3］［３，４−メチレンジオキシフェニル］、−Ｐ（Ｏ）［−Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＣＨ3）2Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3］［３，４−メチレンジオキシフェニル］、−Ｐ（Ｏ）［−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2Ｓ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3］2、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＣＨ3）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＣＨ2ＣＨ3）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＣＨ3）、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＨ（３−クロロフェニル）ＣＨ2ＣＨ2Ｏ−］、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＨ（ピリド−４−イル）ＣＨ2ＣＨ2Ｏ−］、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＨ2ＯＣ（Ｏ）−ｔ−ブチル］（ＯＣＨ3）、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＨ2ＯＣ（Ｏ）Ｏ−ｉ−プロピル］（ＯＣＨ3）、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＨ（ＣＨ3）ＯＣ（Ｏ）−ｔ−ブチル］（ＯＣＨ3）、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＨ（ＣＨ3）ＯＣ（Ｏ）Ｏ−ｉ−プロピル］（ＯＣＨ3）、−Ｐ（Ｏ）［−Ｎ（Ｈ）ＣＨ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3］（ＯＣＨ3）、−Ｐ（Ｏ）［−Ｎ（Ｈ）ＣＨ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3］（ＣＨ3）、−Ｐ（Ｏ）［−Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＣＨ3）2Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3］（ＯＣＨ3）、−Ｐ（Ｏ）［−Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＣＨ3）2Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3］（ＣＨ3）、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＨ2ＯＣ（Ｏ）−ｔ−ブチル］（ＣＨ3）、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＨ2ＯＣ（Ｏ）Ｏ−ｉ−プロピル］（ＣＨ3）、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＨ（ＣＨ3）ＯＣ（Ｏ）−ｔ−ブチル］（ＣＨ3）、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＨ（ＣＨ3）ＯＣ（Ｏ）Ｏ−ｉ−プロピル］（ＣＨ3）、および−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＨ2ＯＣ（Ｏ）Ｏ−エチル］2
からなる群から選択される。
【００５４】
他の実施形態では、ＹおよびＹ1は、−Ｏ−および−ＮＲ60−から各々独立して選択され；Ｒ51およびＲ51は、一緒になって基
【化２７】
0005572549.tif 000030
（式中、Ｖは、置換アリールまたは置換ヘテロアリールである）である。
【００５５】
さらなる実施形態では、Ｚは−Ｈであり、Ｗは−Ｈであり、およびＷ’は−Ｈである。
さらなる実施形態では、Ｖは、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３−ブロモフェニル、３−フルオロフェニル、ピリド−４−イル、ピリド−３−イルまたは３，５−ジクロロフェニルである。
さらなる実施形態では、Ｖ基置換基とＲ50のＰ原子に結合している炭素との間の相対立体化学はｃｉｓである。
さらなる実施形態では、Ｖ基置換基とＲ50のＰ原子に結合している炭素との間の相対立体化学はｔｒａｎｓである。
さらなる実施形態では、前記化合物は、Ｖ基が結合している炭素においてＲ立体化学を有する。
さらなる実施形態では、化合物は、Ｖ基が結合している炭素においてＳ立体化学を有する。
【００５６】
本発明の一態様では、下記の非限定的実施形態を提供する。例えば、一実施形態（「実施形態１」）は、一般式（Ｉ）の化合物、ならびにその医薬的に許容される塩、共結晶およびプロドラッグであり、
【化２８】
0005572549.tif 000031
(I)
式中、
Ｘは、アリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルオキシ、シクロアルキルオキシおよびアリールアルキルオキシからなる群から選択され；
Ｒ2は、アリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、アリールアルキルオキシ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、シクロアルキルチオおよびアリールアルキルチオからなる群から選択され；
Ｄは、ヘテロアリーレンおよびアリーレンから選択され、各々は所望により置換されており；
Ｇ1、Ｇ2およびＧ3は、ＣＲ4またはＮであり；
Ｒ4は、Ｈ、ハロゲンまたはアルキルであり；
Ｒ50は、−Ｒ61−Ｒ62であり、Ｒ62は、−Ｐ（Ｏ）（Ｙ2Ｒ51）Ｒ1、または−Ｐ（Ｏ）（ＹＲ51）Ｙ1Ｒ51から選択され；
Ｒ61は、不存在、アリーレン、ヘテロアリーレン、アリーレン−アルキレン、アルキレン−アリーレン、ヘテロアリーレン−アルキレン、アルキレン−ヘテロアリーレン、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アルキレン−Ｑ−アルキレン、−ＣＯＮＲ52−アルキレン、−ＣＯＯ−アルキレン、−ＳＯ2ＮＲ52−アルキレン、アリーレン−Ｑ−アルキレン、アルキレン−Ｑ−アリーレン、ヘテロアリーレン−Ｑ−アルキレン、アルキレン−Ｑ−ヘテロアリーレンから選択され、すべては所望により置換されており；
Ｑは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＮＲ53から選択されるが；
ただし、Ｄがヘテロアリーレンである場合、Ｒ50は、−（ＣＨ2）ｎ’−Ｚ’−（ＣＨ2）ｍ’−ＰＯ（ＯＲ63）（ＯＲ64）、または−（ＣＣＨ2）ｎ’−Ｚ’−（ＣＨ2）ｍ’−ＰＯ（ＯＲ63）Ｒ65、または−（ＣＨ2）ｎ’−Ｚ’−（ＣＨ2）ｍ’−Ｏ−ＰＯ（ＯＲ63）Ｒ65、または−（ＣＨ2）ｎ’−Ｚ’−（ＣＨ2）ｍ’−Ｏ−ＰＯ（Ｒ65）Ｒ66、または−（ＣＨ2）ｎ’−Ｚ’−（ＣＨ2）ｍ’−ＰＯ−（Ｒ65）Ｒ66ではなく；
Ｒ63およびＲ64は、同一または異なり、水素およびアルキルからなる群から独立して選択され、またはＲ63およびＲ64は、環に閉環することができ；
Ｒ65およびＲ66は、同一または異なり、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選択され；またはＲ65およびＲ66は、環に閉環することができ、またはＲ63およびＲ65は、環に閉環することができ；
Ｚ’は、結合、アルキレン、アルケニレン、Ｏ、Ｓ、またはＳＯ2からなる群から選択され；
ｍ’は、０、１または２であるが、ただし、Ｚが０、ＳまたはＳＯ2である場合、ｎ’は、１または２であり；
ｎ’は、０、１、または２であり；
Ｒ1は、水素、所望により置換されている−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2ＯＨ、所望により置換されている−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、所望により置換されている−Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、所望により置換されている−（ＣＲ522）nシクロアルキル、所望により置換されている（ＣＲ522）nヘテロシクロアルキル、−（ＣＲ522）kＳ（＝Ｏ）Ｒ53、−（ＣＲ522）kＳ（＝Ｏ）2Ｒ53からなる群から選択され；
Ｙ、Ｙ1およびＹ2は、−Ｏ−または−ＮＲ60−から各々独立して選択され；
Ｙ2が−Ｏ−であり、またはＹおよびＹ1が両方とも−Ｏ−である場合、−Ｏ−に結合しているＲ51は、−Ｈ、アルキル、所望により置換されているアリール、所望により置換されているヘテロシクロアルキル、カーボネートまたはチオカーボネートを含有する環状部分を有する所望により置換されている−ＣＨ2−ヘテロシクロアルキル、所望により置換されている−アルキルアリール、−Ｃ（Ｒ52）2ＯＣ（Ｏ）ＮＲ522、−ＮＲ52−Ｃ（Ｏ）−Ｒ53、−Ｃ（Ｒ52）2−ＯＣ（Ｏ）Ｒ53、−Ｃ（Ｒ52）2−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ53、−Ｃ（Ｒ52）2ＯＣ（Ｏ）ＳＲ53、−アルキル−Ｓ−Ｃ（Ｏ）Ｒ53、−アルキル−Ｓ−Ｓ−アルキルヒドロキシおよび−アルキル−Ｓ−Ｓ−Ｓ−アルキルヒドロキシからなる群から独立して選択され；あるいは
Ｙ2が−ＮＲ60−であり、またはＹおよびＹ1が両方とも−ＮＲ60−である場合、−ＮＲ60−に結合しているＲ51は、−Ｈ、−［Ｃ（Ｒ52）2］r−ＣＯＯＲ53、−Ｃ（Ｒ54）2ＣＯＯＲ53、−［Ｃ（Ｒ52）2］r−Ｃ（Ｏ）ＳＲ53、および−シクロアルキレン−ＣＯＯＲ53からなる群から独立して選択され；あるいは
Ｙが−Ｏ−であり、かつＹ1がＮＲ60である場合、−Ｏ−に結合しているＲ51は、−Ｈ、アルキル、所望により置換されているアリール、所望により置換されているヘテロシクロアルキル、環状部分がカーボネートまたはチオカーボネートを含有する所望により置換されているＣＨ2−ヘテロシクロアルキル、所望により置換されている−アルキルアリール、−Ｃ（Ｒ52）2ＯＣ（Ｏ）ＮＲ522、−ＮＲ52−Ｃ（Ｏ）−Ｒ53、−Ｃ（Ｒ52）2−ＯＣ（Ｏ）Ｒ53、−Ｃ（Ｒ52）2−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ53、−Ｃ（Ｒ52）2ＯＣ（Ｏ）ＳＲ53、−アルキル−Ｓ−Ｃ（Ｏ）Ｒ53、−アルキル−Ｓ−Ｓ−アルキルヒドロキシ、および−アルキル−Ｓ−Ｓ−Ｓ−アルキルヒドロキシから独立して選択され、かつ−ＮＲ60−に結合しているＲ51は、−Ｈ、−［Ｃ（Ｒ52）2］r−ＣＯＯＲ53、−Ｃ（Ｒ54）2ＣＯＯＲ53、−［Ｃ（Ｒ52）2］r−Ｃ（Ｏ）ＳＲ53、および−シクロアルキレン−ＣＯＯＲ53から独立して選択され、両方のＲ51がアルキルである場合、少なくとも１つは高級アルキルであり；あるいは
ＹおよびＹ1が−Ｏ−および−ＮＲ60−から独立して選択される場合、Ｒ51およびＲ51は、一緒になって−アルキル−Ｓ−Ｓ−アルキル−を含む環式基を形成し、またはＲ51およびＲ51は、一緒になって基
【化２９】
0005572549.tif 000032
であり、
式中、
Ｖ、Ｗ、およびＷ’は、水素、所望により置換されているアルキル、所望により置換されているアラルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、所望により置換されている１−アルケニル、および所望により置換されている１−アルキニルからなる群から独立して選択され、
Ｚは、−ＣＨＲ52ＯＨ、−ＣＨＲ52ＯＣ（Ｏ）Ｒ53、−ＣＨＲ52ＯＣ（Ｓ）Ｒ53、−ＣＨＲ52ＯＣ（Ｓ）ＯＲ53、−ＣＨＲ52ＯＣ（Ｏ）ＳＲ53、−ＣＨＲ52ＯＣＯ2Ｒ53、−ＯＲ52、−ＳＲ52、−ＣＨＲ52Ｎ3、−ＣＨ2アリール、−ＣＨ（アリール）ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ＝ＣＲ522）ＯＨ、−ＣＨ（Ｃ≡ＣＲ52）ＯＨ、−Ｒ52、−ＮＲ522、−ＯＣＯＲ53、−ＯＣＯ2Ｒ53、−ＳＣＯＲ53、−ＳＣＯ2Ｒ53、−ＮＨＣＯＲ52、−ＮＨＣＯ2Ｒ53、−ＣＨ2ＮＨアリール、−（ＣＨ2）r−ＯＲ52または−（ＣＨ2）r−ＳＲ52であり；あるいは
ＷおよびＷ’は上記定義の通りであり、ＶおよびＺは一緒になってさらなる３〜５個の原子を介して結合して、５〜７個の原子を含有する環式基を形成し、０〜１個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素であり；あるいは
Ｗ’およびＺは上記定義の通りであり、ＶおよびＷは一緒になってさらなる３個の炭素原子を介して結合して、６個の炭素原子、または水素で置換されている炭素を含有し、かつリンに結合しているＹから３個目の原子である前記炭素原子の１つに結合しているヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルチオカルボニルオキシまたはアリールオキシカルボニルオキシから選択される１個の置換基で置換されている所望により置換されている環式基を形成し；あるいは
ＶおよびＷ’は上記定義の通りであり、ＺおよびＷは一緒になってさらなる３〜５個の原子を介して結合して、環式基を形成し、０〜１個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は、炭素、または水素で置換されている炭素であり、Ｖは、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールでなければならず；あるいは
ＶおよびＺは上記定義の通りであり、ＷおよびＷ’は一緒になってさらなる２〜５個の原子を介して結合して、環式基を形成し、０〜２個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素であり、Ｖは、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールでなければならず；
Ｒ52は、Ｒ53または−Ｈであり；
Ｒ53は、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはアラルキルであり；
Ｒ54は、−Ｈまたはアルキルから独立して選択され、またはＲ54およびＲ54は、一緒になってシクロアルキレン基を形成し；
Ｒ60は、−Ｈ、低級アルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキル、低級アシル、Ｃ1〜6−パーフルオロアルキルまたはＮＨ（ＣＲ55Ｒ55）fＣＨ3であり；
ｒは、整数２または３であり；
ｆは、整数０、１または２であり；
Ｖ、Ｚ、Ｗ、Ｗ’はすべてが−Ｈではなく、Ｚが−Ｒ52である場合、Ｖ、Ｗ、およびＷ’の少なくとも１つは、−Ｈ、アルキル、アラルキル、またはヘテロシクロアルキルではない。
【００５７】
さらなる実施形態（「実施形態２」）は、実施形態１の化合物であり、Ｘは、アルキル、シクロアルキル、アルキルオキシ、シクロアルキルオキシおよびアリールオキシからなる群から選択される。
さらなる実施形態（「実施形態３」）は、実施形態１の化合物であり、Ｘは、アルキルオキシおよびシクロアルキルオキシからなる群から選択される。
さらなる実施形態（「実施形態４」）は、実施形態１の化合物であり、Ｒ2は、−Ｅ1−Ｅ2−Ｅ3であり、
Ｅ1は、結合、ＯまたはＳであり；
Ｅ2は、結合またはアルキレンであり；
Ｅ1およびＥ2の両方が結合である場合、それらは一緒になって単結合を形成し；
Ｅ3は、所望により置換されている−Ｃ1〜4−アルキル、所望により置換されている−Ｃ3〜8−シクロアルキル；またはアリール、ヘテロアリール、ハロゲン、−Ｃ1〜4−アルキル、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ5もしくは−ＯＲ5からなる群から独立して選択される１個または２個の基で所望により置換されているアリールであり；
Ｒ5は、アルキルまたはシクロアルキルである。
さらなる実施形態（「実施形態５」）は、実施形態１の化合物であり、Ｒ2は、−Ｃ1〜4−アルキルオキシ、−Ｃ3〜6−シクロアルキルオキシ、ベンジルオキシ、２−（２−チエニル）エチルオキシ、２−（３−チエニル）エチルオキシ、およびフェニルオキシからなる群から選択され、各々は、ハロゲン、−Ｃ1〜4−アルキル、−Ｓ（Ｏ）2Ｃ1〜4−アルキル、−Ｓ（Ｏ）2Ｃ3-6−シクロアルキル、または−ＯＣ1〜4−アルキルからなる群から独立して選択される１個または２個の基で所望により置換されている。
【００５８】
さらなる実施形態（「実施形態６」）は、実施形態１の化合物であり、Ｒ2は、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、２−メチルプロピルオキシ、シルクロペンチルメチルオキシ、ベンジルオキシ、２−（２−チエニル）エチルオキシ、２−（３−チエニル）エチルオキシ、２−フルオロフェニルメチルオキシ、４−メチルスルホニルフェニルオキシ、４−エチルスルホニルフェニルオキシおよび４−イソプロピルスルホニルフェニルオキシからなる群から選択される。
さらなる実施形態（「実施形態７」）は、実施形態１の化合物であり、Ｄは、ヘテロアリーレンであり、前記ヘテロアリーレンは炭素環原子に隣接した窒素環原子を含み、前記炭素環原子はＤに隣接したアミド窒素原子に結合しており、前記ヘテロアリーレンはＯ、ＳまたはＮから独立して選択されるさらなる０〜３個のヘテロ原子を有する。
さらなる実施形態（「実施形態８」）は、実施形態１の化合物であり、Ｄは、ハロゲンおよび所望により置換されているＣ1〜4−アルキルから独立して選択される１個または２個の基で所望により置換されているヘテロアリーレンであり；前記ヘテロアリーレンがピリジン−ジイル、ピラゾール−ジイル、ピリダズ−ジイルまたはピラミジン−ジイル(pyramidine-diyl)である場合、前記ヘテロアリーレンの５位における環原子は、Ｒ50に結合しており、前記ヘテロアリーレンがチアゾール−ジイルまたはチアジアゾール−ジイルである場合、前記ヘテロアリーレンの４位における環原子は、Ｒ50に結合しており、ｎは、０または１である。
さらなる実施形態（「実施形態９」）は、実施形態１の化合物であり、Ｇ1、Ｇ2およびＧ3は、ＣＲ4であり、Ｒ4は、Ｈ、ハロゲンまたはアルキルである。
さらなる実施形態（「実施形態１０」）は、実施形態９の化合物であり、Ｒ4は、Ｈである。
【００５９】
さらなる実施形態（「実施形態１１」）は、実施形態１の化合物であり、Ｒ62は、−ＰＯ3Ｈ2、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＲ522ＯＣ（Ｏ）Ｒ53］2、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＲ522ＯＣ（Ｏ）ＯＲ53］2、−Ｐ（Ｏ）［−Ｎ（Ｈ）ＣＲ522Ｃ（Ｏ）ＯＲ53］2、−Ｐ（Ｏ）［−Ｏ−ａｌｋ−ＳＣ（Ｏ）Ｒ53］2、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＲ522ＯＣ（Ｏ）Ｒ53］［−Ｒ1］、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＲ522ＯＣ（Ｏ）ＯＲ53］［−Ｒ1］、−Ｐ（Ｏ）［−Ｎ（Ｈ）ＣＲ522Ｃ（Ｏ）ＯＲ53］［−Ｒ1］、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＨ2ＣＨ2ＳＣ（Ｏ）Ｒ53］［−Ｒ1］、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＹＲ51）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ56）（ＯＲ56）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（−Ｒ1）、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＲ522ＯＣ（Ｏ）Ｒ53］（ＯＲ56）、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＲ522ＯＣ（Ｏ）ＯＲ53］（ＯＲ56）、Ｐ（Ｏ）［−Ｎ（Ｈ）ＣＲ522Ｃ（Ｏ）ＯＲ53］（ＯＲ56）、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＮＨ2）、および−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＨ（Ｖ）ＣＨ2ＣＨ2Ｏ−］からなる群から選択され；
Ｖは、所望により置換されているアリール、または所望により置換されているヘテロアリールであり；
Ｒ56は、−Ｃ1〜Ｃ12アルキル、−Ｃ2〜Ｃ12アルケニル、−Ｃ2〜Ｃ12アルキニル、−（ＣＲ572）nアリール、−（ＣＲ572）nシクロアルキル、または−（ＣＲ572）nヘテロシクロアルキルであり、各々は所望により置換されており；
各Ｒ57は、水素、所望により置換されている−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ハロゲン、所望により置換されている−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、−ＯＣＦ3、所望により置換されている−Ｓ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、−ＮＲ58Ｒ59、所望により置換されている−Ｃ2〜Ｃ4アルケニル、および所望により置換されている−Ｃ2〜Ｃ4アルキニルからなる群から独立して選択されるが；ただし、１個のＲ57がＯ、Ｓ、またはＮ原子を介してＣに結合している場合、同じＣに結合している他のＲ57は水素であり、または炭素原子を介して結合しており；
Ｒ58は、水素および所望により置換されている−Ｃ1〜Ｃ4アルキルから選択され；
Ｒ59は、水素および所望により置換されている−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、所望により置換されている−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1〜Ｃ4アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｈからなる群から選択される。
【００６０】
さらなる実施形態（「実施形態１２」）は、実施形態１の化合物であり、Ｒ62は、
Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）2、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＨ2ＯＣ（Ｏ）−ｔ−ブチル］2、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＨ（ＣＨ3）ＯＣ（Ｏ）−ｔ−ブチル］2、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＨ（ＣＨ3）ＯＣ（Ｏ）Ｏ−ｉ−プロピル］2、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＨ2ＯＣ（Ｏ）Ｏ−ｉ−プロピル］2、−Ｐ（Ｏ）［−Ｎ（Ｈ）ＣＨ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3］2、−Ｐ（Ｏ）［−Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＣＨ3）2Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3］2、−Ｐ（Ｏ）［−Ｎ（Ｈ）ＣＨ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3］［３，４−メチレンジオキシフェニル］、−Ｐ（Ｏ）［−Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＣＨ3）2Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3］［３，４−メチレンジオキシフェニル］、−Ｐ（Ｏ）［−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2Ｓ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3］2、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＣＨ3）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＣＨ2ＣＨ3）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＣＨ3）、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＨ（３−クロロフェニル）ＣＨ2ＣＨ2Ｏ−］、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＨ（ピリド−４−イル）ＣＨ2ＣＨ2Ｏ−］、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＨ2ＯＣ（Ｏ）−ｔ−ブチル］（ＯＣＨ3）、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＨ2ＯＣ（Ｏ）Ｏ−ｉ−プロピル］（ＯＣＨ3）、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＨ（ＣＨ3）ＯＣ（Ｏ）−ｔ−ブチル］（ＯＣＨ3）、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＨ（ＣＨ3）ＯＣ（Ｏ）Ｏ−ｉ−プロピル］（ＯＣＨ3）、−Ｐ（Ｏ）［−Ｎ（Ｈ）ＣＨ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3］（ＯＣＨ3）、−Ｐ（Ｏ）［−Ｎ（Ｈ）ＣＨ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3］（ＣＨ3）、−Ｐ（Ｏ）［−Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＣＨ3）2Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3］（ＯＣＨ3）、−Ｐ（Ｏ）［−Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＣＨ3）2Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3］（ＣＨ3）、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＨ2ＯＣ（Ｏ）−ｔ−ブチル］（ＣＨ3）、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＨ2ＯＣ（Ｏ）Ｏ−ｉ−プロピル］（ＣＨ3）、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＨ（ＣＨ3）ＯＣ（Ｏ）−ｔ−ブチル］（ＣＨ3）、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＨ（ＣＨ3）ＯＣ（Ｏ）Ｏ−ｉ−プロピル］（ＣＨ3）、および−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＨ2ＯＣ（Ｏ）Ｏ−エチル］2
からなる群から選択される。
【００６１】
さらなる実施形態（「実施形態１３」）は、実施形態１の化合物であり、ＹおよびＹ1は、−Ｏ−および−ＮＲ60−から各々独立して選択され；Ｒ51およびＲ51は、一緒になって基
【化３０】
0005572549.tif 000033
であり、
Ｖは、置換アリールまたは置換ヘテロアリールである。
【００６２】
さらなる実施形態（「実施形態１４」）は、実施形態１の化合物であり、前記化合物は下記の置換基の組合せの１つを有し、
【００６３】
【表１】
0005572549.tif 000034
ここで、
前記組合せにおいて一覧表示されていない任意の置換基は、実施形態１において定義されている通りであり；
置換基１はＸであり、
Ｘは、アリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルオキシ、シクロアルキルオキシおよびアリールアルキルオキシからなる群から選択され；あるいは
Ｘは、アルキル、シクロアルキル、アルキルオキシ、シクロアルキルオキシおよびアリールオキシからなる群から選択され；あるいは
Ｘは、アルキルオキシおよびシクロアルキルオキシからなる群から選択され；
置換基２はＲ2であり、
Ｒ2は、アリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、アリールアルキルオキシ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、シクロアルキルチオおよびアリールアルキルチオからなる群から選択され；あるいは
Ｒ2は、−Ｅ1−Ｅ2−Ｅ3であり、
Ｅ1は、結合、ＯまたはＳであり；
Ｅ2は、結合またはアルキレンであり；
Ｅ1およびＥ2の両方が結合である場合、それらは一緒になって単結合を形成し；
Ｅ3は、所望により置換されている−Ｃ1〜4−アルキル、所望により置換されている−Ｃ3〜8−シクロアルキル；またはハロゲン、−Ｃ1〜4−アルキル、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ5および−ＯＲ5からなる群から独立して選択される１個または２個の基で所望により置換されているアリールであり；
Ｒ5は、アルキルまたはシクロアルキルであり；あるいは
Ｒ2は、−Ｃ1〜4−アルキルオキシ、−Ｃ3〜6−シクロアルキルオキシ、ベンジルオキシ、２−（２−チエニル）エチルオキシ、２−（３−チエニル）エチルオキシ、およびフェニルオキシからなる群から選択され、各々は、ハロゲン、−Ｃ1〜4−アルキル、−Ｓ（Ｏ）2Ｃ1〜4−アルキル、−Ｓ（Ｏ）2Ｃ3-6−シクロアルキル、または−ＯＣ1〜4−アルキルからなる群から独立して選択される１個または２個の基で所望により置換されており；あるいは
Ｒ2は、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、２−メチルプロピルオキシ、シルクロペンチルメチルオキシ、ベンジルオキシ、２−（２−チエニル）エチルオキシ、２−（３−チエニル）エチルオキシ、２−フルオロフェニルメチルオキシ、４−メチルスルホニルフェニルオキシ、４−エチルスルホニルフェニルオキシおよび４−イソプロピルスルホニルフェニルオキシからなる群から選択され；
置換基３はＤであり、
Ｄは、ヘテロアリーレンまたはアリーレンから選択され、各々は所望により置換されており；あるいは
Ｄは、ヘテロアリーレンであり、前記ヘテロアリーレンは炭素環原子に隣接した窒素環原子を含み、前記炭素環原子はＤに隣接したアミド窒素原子に結合しており、前記ヘテロアリーレンはＯ、ＳまたはＮから独立して選択されるさらなる０〜３個のヘテロ原子を有し；あるいは
Ｄは、ハロゲンおよび所望により置換されているＣ1〜4−アルキルから独立して選択される１個または２個の基で所望により置換されているヘテロアリーレンであり；前記ヘテロアリーレンがピリジン−ジイル、ピラゾール−ジイル、ピリダズ−ジイルまたはピリミジン−ジイルである場合、前記ヘテロアリーレンの５位における環原子は、Ｒ50に結合しており、前記ヘテロアリーレンがチアゾール−ジイルまたはチアジアゾール−ジイルである場合、前記ヘテロアリーレンの４位における環原子は、Ｒ50に結合しており、ｎは０または１であり；
置換基４はＧ1、Ｇ2およびＧ3であり、
Ｇ1、Ｇ2およびＧ3は、ＣＲ4またはＮであり；Ｒ4は、Ｈ、ハロゲンまたはアルキルであり；あるいは
Ｇ1はＣＲ4であり；Ｇ2はＣＲ4であり；Ｇ3はＣＲ4であり；Ｒ4は、Ｈ、ハロゲンまたはアルキルであり；あるいは
Ｇ1は、ＣＨであり；Ｇ2は、ＣＨであり；Ｇ3は、ＣＨであり；
置換基５はＲ50であり、
Ｒ50は、−Ｒ61−Ｒ62であり、Ｒ62は、−Ｐ（Ｏ）（Ｙ2Ｒ51）Ｒ1、または−Ｐ（Ｏ）（ＹＲ51）Ｙ1Ｒ51から選択され；
Ｒ61は、不存在、アリーレン、ヘテロアリーレン、アリーレン−アルキレン、アルキレン−アリーレン、ヘテロアリーレン−アルキレン、アルキレン−ヘテロアリーレン、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アルキレン−Ｑ−アルキレン、−ＣＯＮＲ52−アルキレン、−ＣＯＯ−アルキレン、−ＳＯ2ＮＲ52−アルキレン、アリーレン−Ｑ−アルキレン、アルキレン−Ｑ−アリーレン、ヘテロアリーレン−Ｑ−アルキレン、アルキレン−Ｑ−ヘテロアリーレンから選択され、すべては所望により置換されており；
Ｑは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＮＲ53から選択され；
Ｒ1は、水素、所望により置換されている−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2ＯＨ、所望により置換されている−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、所望により置換されている−Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、所望により置換されている−（ＣＲ522）nシクロアルキル、所望により置換されている（ＣＲ522）nヘテロシクロアルキル、−（ＣＲ522）kＳ（＝Ｏ）Ｒ53、−（ＣＲ522）kＳ（＝Ｏ）2Ｒ53からなる群から選択され；
Ｙ、Ｙ1およびＹ2は、−Ｏ−または−ＮＲ60−から各々独立して選択され；
Ｙ2が−Ｏ−であり、またはＹおよびＹ1が両方とも−Ｏ−である場合、−Ｏ−に結合しているＲ51は、−Ｈ、アルキル、所望により置換されているアリール、所望により置換されているヘテロシクロアルキル、カーボネートまたはチオカーボネートを含有する環状部分を有する所望により置換されている−ＣＨ2−ヘテロシクロアルキル、所望により置換されている−アルキルアリール、−Ｃ（Ｒ52）2ＯＣ（Ｏ）ＮＲ522、−ＮＲ52−Ｃ（Ｏ）−Ｒ53、−Ｃ（Ｒ52）2−ＯＣ（Ｏ）Ｒ53、−Ｃ（Ｒ52）2−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ53、−Ｃ（Ｒ52）2ＯＣ（Ｏ）ＳＲ53、−アルキル−Ｓ−Ｃ（Ｏ）Ｒ53、−アルキル−Ｓ−Ｓ−アルキルヒドロキシおよび−アルキル−Ｓ−Ｓ−Ｓ−アルキルヒドロキシからなる群から独立して選択され；あるいは
Ｙ2が−ＮＲ60−であり、またはＹおよびＹ1が両方とも−ＮＲ60−である場合、−ＮＲ60−に結合しているＲ51は、−Ｈ、−［Ｃ（Ｒ52）2］r−ＣＯＯＲ53、−Ｃ（Ｒ54）2ＣＯＯＲ53、−［Ｃ（Ｒ52）2］r−Ｃ（Ｏ）ＳＲ53、および−シクロアルキレン−ＣＯＯＲ53からなる群から独立して選択され；あるいは
Ｙが−Ｏ−であり、かつＹ1がＮＲ60である場合、−Ｏ−に結合しているＲ51は、−Ｈ、アルキル、所望により置換されているアリール、所望により置換されているヘテロシクロアルキル、環状部分がカーボネートまたはチオカーボネートを含有する所望により置換されているＣＨ2−ヘテロシクロアルキル、所望により置換されている−アルキルアリール、−Ｃ（Ｒ52）2ＯＣ（Ｏ）ＮＲ522、−ＮＲ52−Ｃ（Ｏ）−Ｒ53、−Ｃ（Ｒ52）2−ＯＣ（Ｏ）Ｒ53、−Ｃ（Ｒ52）2−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ53、−Ｃ（Ｒ52）2ＯＣ（Ｏ）ＳＲ53、−アルキル−Ｓ−Ｃ（Ｏ）Ｒ53、−アルキル−Ｓ−Ｓ−アルキルヒドロキシ、および−アルキル−Ｓ−Ｓ−Ｓ−アルキルヒドロキシから独立して選択され、かつ−ＮＲ60−に結合しているＲ51は、−Ｈ、−［Ｃ（Ｒ52）2］r−ＣＯＯＲ53、−Ｃ（Ｒ54）2ＣＯＯＲ53、−［Ｃ（Ｒ52）2］r−Ｃ（Ｏ）ＳＲ53、および−シクロアルキレン−ＣＯＯＲ53から独立して選択され、両方のＲ51がアルキルである場合、少なくとも１つは高級アルキルであり；あるいは
ＹおよびＹ1が−Ｏ−および−ＮＲ60−から独立して選択される場合、Ｒ51およびＲ51は、一緒になって−アルキル−Ｓ−Ｓ−アルキル−を含む環式基を形成し、またはＲ51およびＲ51は、一緒になって基
【化３１】
0005572549.tif 000035
であり、
式中、
Ｖ、Ｗ、およびＷ’は、水素、所望により置換されているアルキル、所望により置換されているアラルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、所望により置換されている１−アルケニル、および所望により置換されている１−アルキニルからなる群から独立して選択され、
Ｚは、−ＣＨＲ52ＯＨ、−ＣＨＲ52ＯＣ（Ｏ）Ｒ53、−ＣＨＲ52ＯＣ（Ｓ）Ｒ53、−ＣＨＲ52ＯＣ（Ｓ）ＯＲ53、−ＣＨＲ52ＯＣ（Ｏ）ＳＲ53、−ＣＨＲ52ＯＣＯ2Ｒ53、−ＯＲ52、−ＳＲ52、−ＣＨＲ52Ｎ3、−ＣＨ2アリール、−ＣＨ（アリール）ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ＝ＣＲ522）ＯＨ、−ＣＨ（Ｃ≡ＣＲ52）ＯＨ、−Ｒ52、−ＮＲ522、−ＯＣＯＲ53、−ＯＣＯ2Ｒ53、−ＳＣＯＲ53、−ＳＣＯ2Ｒ53、−ＮＨＣＯＲ52、−ＮＨＣＯ2Ｒ53、−ＣＨ2ＮＨアリール、−（ＣＨ2）r−ＯＲ52または−（ＣＨ2）r−ＳＲ52であり；あるいは
ＷおよびＷ’は上記定義の通りであり、ＶおよびＺは一緒になってさらなる３〜５個の原子を介して結合して、５〜７個の原子を含有する環式基を形成し、０〜１個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素であり；あるいは
Ｗ’およびＺは上記定義の通りであり、ＶおよびＷは一緒になってさらなる３個の炭素原子を介して結合して、６個の炭素原子、または水素で置換されている炭素を含有し、かつリンに結合しているＹから３個目の原子である前記炭素原子の１つに結合しているヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルチオカルボニルオキシまたはアリールオキシカルボニルオキシから選択される１個の置換基で置換されている所望により置換されている環式基を形成し；あるいは
ＶおよびＷ’は上記定義の通りであり、ＺおよびＷは一緒になってさらなる３〜５個の原子を介して結合して、環式基を形成し、０〜１個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は、炭素、または水素で置換されている炭素であり、Ｖは、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールでなければならず；あるいは
ＶおよびＺは上記定義の通りであり、ＷおよびＷ’は一緒になってさらなる２〜５個の原子を介して結合して、環式基を形成し、０〜２個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素であり、Ｖは、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールでなければならず；
Ｒ52は、Ｒ53または−Ｈであり；
Ｒ53は、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはアラルキルであり；
Ｒ54は、−Ｈまたはアルキルから独立して選択され、またはＲ54およびＲ54は、一緒になってシクロアルキレン基を形成し；
Ｒ60は、−Ｈ、低級アルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキル、低級アシル、Ｃ1〜6−パーフルオロアルキルまたはＮＨ（ＣＲ55Ｒ55）fＣＨ3であり；
ｒは、整数２または３であり；
ｆは、整数０、１または２であり；
Ｖ、Ｚ、Ｗ、Ｗ’はすべてが−Ｈではなく、Ｚが−Ｒ52である場合、Ｖ、Ｗ、およびＷ’の少なくとも１つは、−Ｈ、アルキル、アラルキル、またはヘテロシクロアルキルではなく；あるいは
Ｒ62は、
−ＰＯ3Ｈ2、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＲ522ＯＣ（Ｏ）Ｒ53］2、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＲ522ＯＣ（Ｏ）ＯＲ53］2、−Ｐ（Ｏ）［−Ｎ（Ｈ）ＣＲ522Ｃ（Ｏ）ＯＲ53］2、−Ｐ（Ｏ）［−Ｏ−ａｌｋ−ＳＣ（Ｏ）Ｒ53］2、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＲ522ＯＣ（Ｏ）Ｒ53］［−Ｒ1］、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＲ522ＯＣ（Ｏ）ＯＲ53］［−Ｒ1］、−Ｐ（Ｏ）［−Ｎ（Ｈ）ＣＲ522Ｃ（Ｏ）ＯＲ53］［−Ｒ1］、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＨ2ＣＨ2ＳＣ（Ｏ）Ｒ53］［−Ｒ1］、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＹＲ51）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ56）（ＯＲ56）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（−Ｒ1）、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＲ522ＯＣ（Ｏ）Ｒ53］（ＯＲ56）、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＲ522ＯＣ（Ｏ）ＯＲ53］（ＯＲ56）、−Ｐ（Ｏ）［−Ｎ（Ｈ）ＣＲ522Ｃ（Ｏ）ＯＲ53］（ＯＲ56）、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＮＨ2）、および−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＨ（Ｖ）ＣＨ2ＣＨ2Ｏ−］からなる群から選択され；
Ｖは、所望により置換されているアリール、または所望により置換されているヘテロアリールであり；
Ｒ56は、−Ｃ1〜Ｃ12アルキル、−Ｃ2〜Ｃ12アルケニル、−Ｃ2〜Ｃ12アルキニル、−（ＣＲ572）nアリール、−（ＣＲ572）nシクロアルキル、または−（ＣＲ572）nヘテロシクロアルキルであり、各々は所望により置換されており；
各Ｒ57は、水素、所望により置換されている−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ハロゲン、所望により置換されている−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、−ＯＣＦ3、所望により置換されている−Ｓ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、−ＮＲ58Ｒ59、所望により置換されている−Ｃ2〜Ｃ4アルケニル、および所望により置換されている−Ｃ2〜Ｃ4アルキニルからなる群から独立して選択されるが；ただし、１個のＲ57がＯ、Ｓ、またはＮ原子を介してＣに結合している場合、同じＣに結合している他のＲ57は水素であり、または炭素原子を介して結合しており；
Ｒ58は、水素および所望により置換されている−Ｃ1〜Ｃ4アルキルから選択され；
Ｒ59は、水素および所望により置換されている−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、所望により置換されている−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1〜Ｃ4アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｈからなる群から選択され；あるいは
Ｒ62は、
Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）2、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＨ2ＯＣ（Ｏ）−ｔ−ブチル］2、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＨ（ＣＨ3）ＯＣ（Ｏ）−ｔ−ブチル］2、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＨ（ＣＨ3）ＯＣ（Ｏ）Ｏ−ｉ−プロピル］2、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＨ2ＯＣ（Ｏ）Ｏ−ｉ−プロピル］2、−Ｐ（Ｏ）［−Ｎ（Ｈ）ＣＨ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3］2、−Ｐ（Ｏ）［−Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＣＨ3）2Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3］2、−Ｐ（Ｏ）［−Ｎ（Ｈ）ＣＨ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3］［３，４−メチレンジオキシフェニル］、−Ｐ（Ｏ）［−Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＣＨ3）2Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3］［３，４−メチレンジオキシフェニル］、−Ｐ（Ｏ）［−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2Ｓ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3］2、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＣＨ3）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＣＨ2ＣＨ3）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＣＨ3）、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＨ（３−クロロフェニル）ＣＨ2ＣＨ2Ｏ−］、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＨ（ピリド−４−イル）ＣＨ2ＣＨ2Ｏ−］、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＨ2ＯＣ（Ｏ）−ｔ−ブチル］（ＯＣＨ3）、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＨ2ＯＣ（Ｏ）Ｏ−ｉ−プロピル］（ＯＣＨ3）、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＨ（ＣＨ3）ＯＣ（Ｏ）−ｔ−ブチル］（ＯＣＨ3）、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＨ（ＣＨ3）ＯＣ（Ｏ）Ｏ−ｉ−プロピル］（ＯＣＨ3）、−Ｐ（Ｏ）［−Ｎ（Ｈ）ＣＨ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3］（ＯＣＨ3）、−Ｐ（Ｏ）［−Ｎ（Ｈ）ＣＨ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3］（ＣＨ3）、−Ｐ（Ｏ）［−Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＣＨ3）2Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3］（ＯＣＨ3）、−Ｐ（Ｏ）［−Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＣＨ3）2Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3］（ＣＨ3）、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＨ2ＯＣ（Ｏ）−ｔ−ブチル］（ＣＨ3）、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＨ2ＯＣ（Ｏ）Ｏ−ｉ−プロピル］（ＣＨ3）、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＨ（ＣＨ3）ＯＣ（Ｏ）−ｔ−ブチル］（ＣＨ3）、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＨ（ＣＨ3）ＯＣ（Ｏ）Ｏ−ｉ−プロピル］（ＣＨ3）、および−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＨ2ＯＣ（Ｏ）Ｏ−エチル］2
からなる群から選択される。
【００６４】
さらなる実施形態（「実施形態１５」）は、実施形態１４の化合物であり、
置換基１はＸであり、
Ｘは、アリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルオキシ、シクロアルキルオキシおよびアリールアルキルオキシからなる群から選択され；
置換基２はＲ2であり、
Ｒ2は、アリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、アリールアルキルオキシ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、シクロアルキルチオおよびアリールアルキルチオからなる群から選択され；
置換基３はＤであり、
Ｄは、ヘテロアリーレンまたはアリーレンから選択され、各々は所望により置換されており；
置換基４はＧ1、Ｇ2およびＧ3であり、
Ｇ1、Ｇ2およびＧ3は、ＣＲ4またはＮであり；Ｒ4は、Ｈ、ハロゲンまたはアルキルであり；
置換基５はＲ50であり、
Ｒ50は、−Ｒ61−Ｒ62であり、Ｒ62は、−Ｐ（Ｏ）（Ｙ2Ｒ51）Ｒ1、または−Ｐ（Ｏ）（ＹＲ51）Ｙ1Ｒ51から選択され；
Ｒ61は、不存在、アリーレン、ヘテロアリーレン、アリーレン−アルキレン、アルキレン−アリーレン、ヘテロアリーレン−アルキレン、アルキレン−ヘテロアリーレン、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アルキレン−Ｑ−アルキレン、−ＣＯＮＲ52−アルキレン、−ＣＯＯ−アルキレン、−ＳＯ2ＮＲ52−アルキレン、アリーレン−Ｑ−アルキレン、アルキレン−Ｑ−アリーレン、ヘテロアリーレン−Ｑ−アルキレン、アルキレン−Ｑ−ヘテロアリーレンから選択され、すべては所望により置換されており；
Ｑは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＮＲ53から選択され；
Ｒ1は、水素、所望により置換されている−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2ＯＨ、所望により置換されている−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、所望により置換されている−Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、所望により置換されている−（ＣＲ522）nシクロアルキル、所望により置換されている（ＣＲ522）nヘテロシクロアルキル、−（ＣＲ522）kＳ（＝Ｏ）Ｒ53、−（ＣＲ522）kＳ（＝Ｏ）2Ｒ53からなる群から選択され；
Ｙ、Ｙ1およびＹ2は、−Ｏ−または−ＮＲ60−から各々独立して選択され；
Ｙ2が−Ｏ−であり、またはＹおよびＹ1が両方とも−Ｏ−である場合、−Ｏ−に結合しているＲ51は、−Ｈ、アルキル、所望により置換されているアリール、所望により置換されているヘテロシクロアルキル、カーボネートまたはチオカーボネートを含有する環状部分を有する所望により置換されている−ＣＨ2−ヘテロシクロアルキル、所望により置換されている−アルキルアリール、−Ｃ（Ｒ52）2ＯＣ（Ｏ）ＮＲ522、−ＮＲ52−Ｃ（Ｏ）−Ｒ53、−Ｃ（Ｒ52）2−ＯＣ（Ｏ）Ｒ53、−Ｃ（Ｒ52）2−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ53、−Ｃ（Ｒ52）2ＯＣ（Ｏ）ＳＲ53、−アルキル−Ｓ−Ｃ（Ｏ）Ｒ53、−アルキル−Ｓ−Ｓ−アルキルヒドロキシおよび−アルキル−Ｓ−Ｓ−Ｓ−アルキルヒドロキシからなる群から独立して選択され；あるいは
Ｙ2が−ＮＲ60−であり、またはＹおよびＹ1が両方とも−ＮＲ60−である場合、−ＮＲ60−に結合しているＲ51は、−Ｈ、−［Ｃ（Ｒ52）2］r−ＣＯＯＲ53、−Ｃ（Ｒ54）2ＣＯＯＲ53、−［Ｃ（Ｒ52）2］r−Ｃ（Ｏ）ＳＲ53、および−シクロアルキレン−ＣＯＯＲ53からなる群から独立して選択され；あるいは
Ｙが−Ｏ−であり、かつＹ1がＮＲ60である場合、−Ｏ−に結合しているＲ51は、−Ｈ、アルキル、所望により置換されているアリール、所望により置換されているヘテロシクロアルキル、環状部分がカーボネートまたはチオカーボネートを含有する所望により置換されているＣＨ2−ヘテロシクロアルキル、所望により置換されている−アルキルアリール、−Ｃ（Ｒ52）2ＯＣ（Ｏ）ＮＲ522、−ＮＲ52−Ｃ（Ｏ）−Ｒ53、−Ｃ（Ｒ52）2−ＯＣ（Ｏ）Ｒ53、−Ｃ（Ｒ52）2−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ53、−Ｃ（Ｒ52）2ＯＣ（Ｏ）ＳＲ53、−アルキル−Ｓ−Ｃ（Ｏ）Ｒ53、−アルキル−Ｓ−Ｓ−アルキルヒドロキシ、および−アルキル−Ｓ−Ｓ−Ｓ−アルキルヒドロキシから独立して選択され、かつ−ＮＲ60−に結合しているＲ51は、−Ｈ、−［Ｃ（Ｒ52）2］r−ＣＯＯＲ53、−Ｃ（Ｒ54）2ＣＯＯＲ53、−［Ｃ（Ｒ52）2］r−Ｃ（Ｏ）ＳＲ53、および−シクロアルキレン−ＣＯＯＲ53から独立して選択され、両方のＲ51がアルキルである場合、少なくとも１つは高級アルキルであり；あるいは
ＹおよびＹ1が−Ｏ−および−ＮＲ60−から独立して選択される場合、Ｒ51およびＲ51は、一緒になって−アルキル−Ｓ−Ｓ−アルキル−を含む環式基を形成し、またはＲ51およびＲ51は、一緒になって基
【化３２】
0005572549.tif 000036
であり、
式中、
Ｖ、Ｗ、およびＷ’は、水素、所望により置換されているアルキル、所望により置換されているアラルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、所望により置換されている１−アルケニル、および所望により置換されている１−アルキニルからなる群から独立して選択され、
Ｚは、−ＣＨＲ52ＯＨ、−ＣＨＲ52ＯＣ（Ｏ）Ｒ53、−ＣＨＲ52ＯＣ（Ｓ）Ｒ53、−ＣＨＲ52ＯＣ（Ｓ）ＯＲ53、−ＣＨＲ52ＯＣ（Ｏ）ＳＲ53、−ＣＨＲ52ＯＣＯ2Ｒ53、−ＯＲ52、−ＳＲ52、−ＣＨＲ52Ｎ3、−ＣＨ2アリール、−ＣＨ（アリール）ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ＝ＣＲ522）ＯＨ、−ＣＨ（Ｃ≡ＣＲ52）ＯＨ、−Ｒ52、−ＮＲ522、−ＯＣＯＲ53、−ＯＣＯ2Ｒ53、−ＳＣＯＲ53、−ＳＣＯ2Ｒ53、−ＮＨＣＯＲ52、−ＮＨＣＯ2Ｒ53、−ＣＨ2ＮＨアリール、−（ＣＨ2）r−ＯＲ52または−（ＣＨ2）r−ＳＲ52であり；あるいは
ＷおよびＷ’は上記定義の通りであり、ＶおよびＺは一緒になってさらなる３〜５個の原子を介して結合して、５〜７個の原子を含有する環式基を形成し、０〜１個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素であり；あるいは
Ｗ’およびＺは上記定義の通りであり、ＶおよびＷは一緒になってさらなる３個の炭素原子を介して結合して、６個の炭素原子、または水素で置換されている炭素を含有し、かつリンに結合しているＹから３個目の原子である前記炭素原子の１つに結合しているヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルチオカルボニルオキシまたはアリールオキシカルボニルオキシから選択される１個の置換基で置換されている所望により置換されている環式基を形成し；あるいは
ＶおよびＷ’は上記定義の通りであり、ＺおよびＷは一緒になってさらなる３〜５個の原子を介して結合して、環式基を形成し、０〜１個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は、炭素、または水素で置換されている炭素であり、Ｖは、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールでなければならず；あるいは
ＶおよびＺは上記定義の通りであり、ＷおよびＷ’は一緒になってさらなる２〜５個の原子を介して結合して、環式基を形成し、０〜２個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素であり、Ｖは、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールでなければならず；
Ｒ52は、Ｒ53または−Ｈであり；
Ｒ53は、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはアラルキルであり；
Ｒ54は、−Ｈまたはアルキルから独立して選択され、またはＲ54およびＲ54は、一緒になってシクロアルキレン基を形成し；
Ｒ60は、−Ｈ、低級アルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキル、低級アシル、Ｃ1〜6−パーフルオロアルキルまたはＮＨ（ＣＲ55Ｒ55）fＣＨ3であり；
ｒは、整数２または３であり；
ｆは、整数０、１または２であり；
Ｖ、Ｚ、Ｗ、Ｗ’はすべてが−Ｈではなく、Ｚが−Ｒ52である場合、Ｖ、Ｗ、およびＷ’の少なくとも１つは、−Ｈ、アルキル、アラルキル、またはヘテロシクロアルキルではない。
【００６５】
さらなる実施形態（「実施形態１６」）は、実施形態１４の化合物であり、
置換基１はＸであり、
Ｘは、アルキル、シクロアルキル、アルキルオキシ、シクロアルキルオキシおよびアリールオキシからなる群から選択され；
置換基２はＲ2であり、
Ｒ2は、−Ｅ1−Ｅ2−Ｅ3であり、
Ｅ1は、結合、ＯまたはＳであり；
Ｅ2は、結合またはアルキレンであり；
Ｅ1およびＥ2の両方が結合である場合、それらは一緒になって単結合を形成し；
Ｅ3は、所望により置換されている−Ｃ1〜4−アルキル、所望により置換されている−Ｃ3〜8−シクロアルキル；またはハロゲン、−Ｃ1〜4−アルキル、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ5もしくは−ＯＲ5からなる群から独立して選択される１個または２個の基で所望により置換されているアリールであり；
Ｒ5は、アルキルまたはシクロアルキルであり；あるいは
Ｒ2は、−Ｃ1〜4−アルキルオキシ、−Ｃ3〜6−シクロアルキルオキシ、ベンジルオキシ、２−（２−チエニル）エチルオキシ、２−（３−チエニル）エチルオキシ、およびフェニルオキシからなる群から選択され、各々は、ハロゲン、−Ｃ1〜4−アルキル、−Ｓ（Ｏ）2Ｃ1〜4−アルキル、−Ｓ（Ｏ）2Ｃ3-6−シクロアルキル、または−ＯＣ1〜4−アルキルからなる群から独立して選択される１個または２個の基で所望により置換されており；
置換基３はＤであり、
Ｄは、ヘテロアリーレン、アルキレン−ヘテロアリーレン、またはアリーレン−ヘテロアリーレンであり、前記ヘテロアリーレンは炭素環原子に隣接した窒素環原子を含み、前記炭素環原子はＤに隣接したアミド窒素原子に結合しており、前記ヘテロアリーレンはＯ、ＳまたはＮから独立して選択されるさらなる０〜３個のヘテロ原子を有し；
置換基４はＧ1、Ｇ2およびＧ3であり、
Ｇ1はＣＲ4であり；Ｇ2はＣＲ4であり；Ｇ3はＣＲ4であり；Ｒ4は、Ｈ、ハロゲンまたはアルキルであり；
置換基５はＲ62であり、
Ｒ62は、
−ＰＯ3Ｈ2、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＲ522ＯＣ（Ｏ）Ｒ53］2、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＲ522ＯＣ（Ｏ）ＯＲ53］2、−Ｐ（Ｏ）［−Ｎ（Ｈ）ＣＲ522Ｃ（Ｏ）ＯＲ53］2、−Ｐ（Ｏ）［−Ｏ−ａｌｋ−ＳＣ（Ｏ）Ｒ53］2、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＲ522ＯＣ（Ｏ）Ｒ53］［−Ｒ1］、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＲ522ＯＣ（Ｏ）ＯＲ53］［−Ｒ1］、−Ｐ（Ｏ）［−Ｎ（Ｈ）ＣＲ522Ｃ（Ｏ）ＯＲ53］［−Ｒ1］、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＨ2ＣＨ2ＳＣ（Ｏ）Ｒ53］［−Ｒ1］、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＹＲ51）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ56）（ＯＲ56）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（−Ｒ1）、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＲ522ＯＣ（Ｏ）Ｒ53］（ＯＲ56）、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＲ522ＯＣ（Ｏ）ＯＲ53］（ＯＲ56）、−Ｐ（Ｏ）［−Ｎ（Ｈ）ＣＲ522Ｃ（Ｏ）ＯＲ53］（ＯＲ56）、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＮＨ2）、および−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＨ（Ｖ）ＣＨ2ＣＨ2Ｏ−］からなる群から選択され；
Ｖは、所望により置換されているアリールまたは所望により置換されているヘテロアリールであり；
Ｒ56は、−Ｃ1〜Ｃ12アルキル、−Ｃ2〜Ｃ12アルケニル、−Ｃ2〜Ｃ12アルキニル、−（ＣＲ572）nアリール、−（ＣＲ572）nシクロアルキル、または−（ＣＲ572）nヘテロシクロアルキルであり、各々は所望により置換されており；
各Ｒ57は、水素、所望により置換されている−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ハロゲン、所望により置換されている−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、−ＯＣＦ3、所望により置換されている−Ｓ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、−ＮＲ58Ｒ59、所望により置換されている−Ｃ2〜Ｃ4アルケニル、および所望により置換されている−Ｃ2〜Ｃ4アルキニルからなる群から独立して選択されるが；ただし、１個のＲ57がＯ、Ｓ、またはＮ原子を介してＣに結合している場合、同じＣに結合している他のＲ57は水素であり、または炭素原子を介して結合しており；
Ｒ58は、水素および所望により置換されている−Ｃ1〜Ｃ4アルキルから選択され；
Ｒ59は、水素および所望により置換されている−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、所望により置換されている−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1〜Ｃ4アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｈからなる群から選択される。
【００６６】
さらなる実施形態（「実施形態１７」）は、実施形態１４の化合物であり、
置換基１はＸであり、
Ｘは、アルキルオキシおよびシクロアルキルオキシからなる群から選択され；
置換基２はＲ2であり、
Ｒ2は、−Ｃ1〜4−アルキルオキシ、−Ｃ3〜6−シクロアルキルオキシ、ベンジルオキシ、２−（２−チエニル）エチルオキシ、２−（３−チエニル）エチルオキシ、およびフェニルオキシからなる群から選択され、各々は、ハロゲン、−Ｃ1〜4−アルキル、−Ｓ（Ｏ）2Ｃ1〜4−アルキル、−Ｓ（Ｏ）2Ｃ3-6−シクロアルキル、または−ＯＣ1〜4−アルキルからなる群から独立して選択される１個または２個の基で所望により置換されており；あるいは
置換基３はＤであり、
Ｄは、ハロゲンおよび所望により置換されているＣ1〜4−アルキルから独立して選択される１個または２個の基で所望により置換されているヘテロアリーレンであり；前記ヘテロアリーレンがピリジン−ジイル、ピラゾール−ジイル、ピリダズ−ジイルまたはピリミジン−ジイルである場合、前記ヘテロアリーレンの５位における環原子は、Ｒ50に結合しており、前記ヘテロアリーレンがチアゾール−ジイルまたはチアジアゾール−ジイルである場合、前記ヘテロアリーレンの４位における環原子は、Ｒ50に結合しており、ｎは０または１であり；
置換基４はＧ1、Ｇ2およびＧ3であり、
Ｇ1は、ＣＨであり；Ｇ2は、ＣＨであり；Ｇ3は、ＣＨであり；
置換基５はＲ62であり、
Ｒ62は、
Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）2、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＨ2ＯＣ（Ｏ）−ｔ−ブチル］2、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＨ（ＣＨ3）ＯＣ（Ｏ）−ｔ−ブチル］2、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＨ（ＣＨ3）ＯＣ（Ｏ）Ｏ−ｉ−プロピル］2、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＨ2ＯＣ（Ｏ）Ｏ−ｉ−プロピル］2、−Ｐ（Ｏ）［−Ｎ（Ｈ）ＣＨ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3］2、−Ｐ（Ｏ）［−Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＣＨ3）2Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3］2、−Ｐ（Ｏ）［−Ｎ（Ｈ）ＣＨ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3］［３，４−メチレンジオキシフェニル］、−Ｐ（Ｏ）［−Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＣＨ3）2Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3］［３，４−メチレンジオキシフェニル］、−Ｐ（Ｏ）［−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2Ｓ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3］2、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＣＨ3）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＣＨ2ＣＨ3）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＣＨ3）、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＨ（３−クロロフェニル）ＣＨ2ＣＨ2Ｏ−］、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＨ（ピリド−４−イル）ＣＨ2ＣＨ2Ｏ−］、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＨ2ＯＣ（Ｏ）−ｔ−ブチル］（ＯＣＨ3）、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＨ2ＯＣ（Ｏ）Ｏ−ｉ−プロピル］（ＯＣＨ3）、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＨ（ＣＨ3）ＯＣ（Ｏ）−ｔ−ブチル］（ＯＣＨ3）、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＨ（ＣＨ3）ＯＣ（Ｏ）Ｏ−ｉ−プロピル］（ＯＣＨ3）、−Ｐ（Ｏ）［−Ｎ（Ｈ）ＣＨ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3］（ＯＣＨ3）、−Ｐ（Ｏ）［−Ｎ（Ｈ）ＣＨ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3］（ＣＨ3）、−Ｐ（Ｏ）［−Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＣＨ3）2Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3］（ＯＣＨ3）、−Ｐ（Ｏ）［−Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＣＨ3）2Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3］（ＣＨ3）、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＨ2ＯＣ（Ｏ）−ｔ−ブチル］（ＣＨ3）、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＨ2ＯＣ（Ｏ）Ｏ−ｉ−プロピル］（ＣＨ3）、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＨ（ＣＨ3）ＯＣ（Ｏ）−ｔ−ブチル］（ＣＨ3）、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＨ（ＣＨ3）ＯＣ（Ｏ）Ｏ−ｉ−プロピル］（ＣＨ3）、および−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＨ2ＯＣ（Ｏ）Ｏ−エチル］2
からなる群から選択される。
【００６７】
さらなる実施形態（「実施形態１８」）は、実施形態１４、１５、１６または１７の化合物であり、Ｒ2は、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、２−メチルプロピルオキシ、シルクロペンチルメチルオキシ、ベンジルオキシ、２−（２−チエニル）エチルオキシ、２−（３−チエニル）エチルオキシ、２−フルオロフェニルメチルオキシ、４−メチルスルホニルフェニルオキシ、４−エチルスルホニルフェニルオキシおよび４−イソプロピルスルホニルフェニルオキシからなる群から選択される。
さらなる実施形態（「実施形態１９」）は、実施形態１〜１８のいずれかに記載の化合物であり、Ｒ61は、不存在、アリーレン、ヘテロアリーレン、アリーレン−アルキレン、アルキレン−アリーレン、ヘテロアリーレン−アルキレン、アルキレン−ヘテロアリーレン、−ＣＯＮＲ52−アルキレン、−ＣＯＯ−アルキレンまたは−ＳＯ2ＮＲ52−アルキレンから選択され、すべての基は所望により置換されている。
さらなる実施形態（「実施形態２０」）は、実施形態１〜１８のいずれかに記載の化合物であり、Ｒ61は、不存在、アリーレン、ヘテロアリーレンから選択され、すべての基は所望により置換されている。
【００６８】
さらなる実施形態（「実施形態２１」）は、一般式（ＩＩ）の化合物、ならびにその医薬的に許容される塩、共結晶およびプロドラッグであり、
【化３３】
0005572549.tif 000037
(II)
式中、
Ｘは、アリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルオキシ、シクロアルキルオキシおよびアリールアルキルオキシからなる群から選択され、
Ｇ2は、ＣＲ4またはＮであり、あるいは
Ｇ2およびＸは一緒になって結合して、５〜７個の原子を含有する環式基を形成し、前記環式基の０〜２個の原子はヘテロ原子であり、前記環式基の残りの原子は、アルキル、アリール、シクロアルキルまたはヘテロアリールで置換されている炭素原子であり；
Ｒ2は、所望により置換されており、アリーレン、ヘテロアリーレン、アルキレン、シクロアルキレン、アリールアルキレン、アルキルアリーレン、アリーレン−Ｏ−、ヘテロアリーレン−Ｏ−、アルキレン−Ｏ−、シクロアルキレン−Ｏ−、アリールアルキレン−Ｏ−、アルキルアリーレン−Ｏ−、アリーレン−Ｓ−、ヘテロアリーレン−Ｓ−、アルキレン−Ｓ−、シクロアルキレン−Ｓ−、アリールアルキレン−Ｓ−、またはアルキルアリーレン−Ｓ−から選択され、Ｒ2は、Ｃ原子によってＲ50に結合しており；
Ｇ1は、ＣＲ4またはＮであり；
Ｒ4は、Ｈ、ハロゲンまたは所望により置換されているアルキルであり；
Ｇ3は、ＣＲ4またはＮであり；
Ｒ4は、Ｈ、ハロゲンまたは所望により置換されているアルキルであり；
Ｄは、ヘテロアリールまたはアリールからなる群から選択され；
Ｒ50は、−Ｐ（Ｏ）（Ｙ2Ｒ51）Ｒ1または−Ｐ（Ｏ）（ＹＲ51）Ｙ1Ｒ51であり；
Ｒ1は、水素、所望により置換されている−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2ＯＨ、所望により置換されている−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、所望により置換されている−Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、所望により置換されている−（ＣＲ522）nシクロアルキル、所望により置換されている（ＣＲ522）nヘテロシクロアルキル、−（ＣＲ522）kＳ（＝Ｏ）Ｒ53、−（ＣＲ522）kＳ（＝Ｏ）2Ｒ53からなる群から選択され；
Ｙ、Ｙ1およびＹ2は、−Ｏ−または−ＮＲ60−から各々独立して選択され；
Ｙ2が−Ｏ−であり、またはＹおよびＹ1が両方とも−Ｏ−である場合、−Ｏ−に結合しているＲ51は、−Ｈ、アルキル、所望により置換されているアリール、所望により置換されているヘテロシクロアルキル、環状部分がカーボネートまたはチオカーボネートを含有する所望により置換されている−ＣＨ2−ヘテロシクロアルキル、所望により置換されている−アルキルアリール、−Ｃ（Ｒ52）2ＯＣ（Ｏ）ＮＲ522、−ＮＲ52−Ｃ（Ｏ）−Ｒ53、−Ｃ（Ｒ52）2−ＯＣ（Ｏ）Ｒ53、−Ｃ（Ｒ52）2−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ53、−Ｃ（Ｒ52）2ＯＣ（Ｏ）ＳＲ53、−アルキル−Ｓ−Ｃ（Ｏ）Ｒ53、−アルキル−Ｓ−Ｓ−アルキルヒドロキシ、および−アルキル−Ｓ−Ｓ−Ｓ−アルキルヒドロキシから独立して選択され；あるいは
Ｙ2が−ＮＲ60−であり、またはＹおよびＹ1が両方とも−ＮＲ60−である場合、−ＮＲ60−に結合しているＲ51は、−Ｈ、−［Ｃ（Ｒ52）2］r−ＣＯＯＲ53、−Ｃ（Ｒ54）2ＣＯＯＲ53、−［Ｃ（Ｒ52）2］r−Ｃ（Ｏ）ＳＲ53、および−シクロアルキレン−ＣＯＯＲ53から独立して選択され；あるいは
Ｙが−Ｏ−であり、かつＹ1がＮＲ60である場合、−Ｏ−に結合しているＲ51は、−Ｈ、アルキル、所望により置換されているアリール、所望により置換されているヘテロシクロアルキル、環状部分がカーボネートまたはチオカーボネートを含有する所望により置換されているＣＨ2−ヘテロシクロアルキル、所望により置換されている−アルキルアリール、−Ｃ（Ｒ52）2ＯＣ（Ｏ）ＮＲ522、−ＮＲ52−Ｃ（Ｏ）−Ｒ53、−Ｃ（Ｒ52）2−ＯＣ（Ｏ）Ｒ53、−Ｃ（Ｒ52）2−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ53、−Ｃ（Ｒ52）2ＯＣ（Ｏ）ＳＲ53、−アルキル−Ｓ−Ｃ（Ｏ）Ｒ53、−アルキル−Ｓ−Ｓ−アルキルヒドロキシ、および−アルキル−Ｓ−Ｓ−Ｓ−アルキルヒドロキシから独立して選択され、かつ−ＮＲ60−に結合しているＲ51は、−Ｈ、−［Ｃ（Ｒ52）2］r−ＣＯＯＲ53、−Ｃ（Ｒ54）2ＣＯＯＲ53、−［Ｃ（Ｒ52）2］r−Ｃ（Ｏ）ＳＲ53、および−シクロアルキレン−ＣＯＯＲ53から独立して選択され、両方のＲ51がアルキルである場合、少なくとも１つは高級アルキルであり；あるいは
ＹおよびＹ1が−Ｏ−および−ＮＲ60−から独立して選択される場合、Ｒ51およびＲ51は、一緒になって−アルキル−Ｓ−Ｓ−アルキル−を含む環式基を形成し、またはＲ51およびＲ51は、一緒になって基
【化３４】
0005572549.tif 000038
であり、
式中、
Ｖ、Ｗ、およびＷ’は、水素、所望により置換されているアルキル、所望により置換されているアラルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、所望により置換されている１−アルケニル、および所望により置換されている１−アルキニルからなる群から独立して選択され、
Ｚは、−ＣＨＲ52ＯＨ、−ＣＨＲ52ＯＣ（Ｏ）Ｒ53、−ＣＨＲ52ＯＣ（Ｓ）Ｒ53、−ＣＨＲ52ＯＣ（Ｓ）ＯＲ53、−ＣＨＲ52ＯＣ（Ｏ）ＳＲ53、−ＣＨＲ52ＯＣＯ2Ｒ53、−ＯＲ52、−ＳＲ52、−ＣＨＲ52Ｎ3、−ＣＨ2アリール、−ＣＨ（アリール）ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ＝ＣＲ522）ＯＨ、−ＣＨ（Ｃ≡ＣＲ52）ＯＨ、−Ｒ52、−ＮＲ522、−ＯＣＯＲ53、−ＯＣＯ2Ｒ53、−ＳＣＯＲ53、−ＳＣＯ2Ｒ53、−ＮＨＣＯＲ52、−ＮＨＣＯ2Ｒ53、−ＣＨ2ＮＨアリール、−（ＣＨ2）r−ＯＲ52または−（ＣＨ2）r−ＳＲ52であり；あるいは
ＷおよびＷは上記定義の通りであり、ＶおよびＺは一緒になってさらなる３〜５個の原子を介して結合して、５〜７個の原子を含有する環式基を形成し、０〜１個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素であり；あるいは
Ｗ’およびＺは上記定義の通りであり、ＶおよびＷは一緒になってさらなる３個の炭素原子を介して結合して、６個の炭素原子、または水素で置換されている炭素を含有し、かつリンに結合しているＹから３個目の原子である前記炭素原子の１つに結合しているヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルチオカルボニルオキシまたはアリールオキシカルボニルオキシから選択される１個の置換基で置換されている所望により置換されている環式基を形成し；あるいは
ＶおよびＷ’は上記定義の通りであり、ＺおよびＷは一緒になってさらなる３〜５個の原子を介して結合して、環式基を形成し、０〜１個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は、炭素、または水素で置換されている炭素であり、Ｖは、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールでなければならず；あるいは
ＶおよびＺは上記定義の通りであり、ＷおよびＷ’は一緒になってさらなる２〜５個の原子を介して結合して、環式基を形成し、０〜２個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素であり、Ｖは、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールでなければならず；
Ｒ52は、Ｒ53または−Ｈであり；
Ｒ53は、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはアラルキルであり；
Ｒ54は、−Ｈまたはアルキルから独立して選択され、またはＲ54およびＲ54は、一緒になってシクロアルキレン基を形成し；
Ｒ60は、−Ｈ、低級アルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキル、低級アシル、Ｃ1〜6−パーフルオロアルキルまたはＮＨ（ＣＲ55Ｒ55）fＣＨ3であり；
ｒは、整数２または３であり；
ｆは、整数０、１または２であり；
Ｖ、Ｚ、Ｗ、Ｗ’はすべてが−Ｈではなく、Ｚが−Ｒ52である場合、Ｖ、Ｗ、およびＷ’の少なくとも１つは、−Ｈ、アルキル、アラルキル、またはヘテロシクロアルキルではない。
【００６９】
さらなる実施形態（「実施形態２２」）は、実施形態２１の化合物であり、Ｘは、アルキル、シクロアルキル、アルキルオキシ、シクロアルキルオキシおよびアリールオキシからなる群から選択される。
さらなる実施形態（「実施形態２３」）は、実施形態２１の化合物であり、Ｘは、アルキルオキシおよびシクロアルキルオキシからなる群から選択される。
さらなる実施形態（「実施形態２４」）は、実施形態２１の化合物であり、Ｘは、アリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルオキシ、シクロアルキルオキシおよびアリールアルキルオキシからなる群から選択される。
さらなる実施形態（「実施形態２５」）は、実施形態２１の化合物であり、Ｒ2は、−Ｅ1−Ｅ2−Ｅ3−Ｅ4−（Ｅ4は、Ｒ50と結合している）であり；
Ｅ1は、結合、ＯまたはＳであり；
Ｅ2は、結合またはアルキレンであり；
Ｅ3は、所望により置換されているＣ1〜4−アルキレン、所望により置換されているＣ3〜8−シクロアルキルアルキレン；アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ3、ＮＲ52、−Ｃ1〜4−アルキル、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ5または−ＯＲ5から独立して選択される１個または２個の基で所望により置換されているアリーレンまたはヘテロアリーレンであり；Ｅ1およびＥ2の両方が結合である場合、それらは一緒になって単結合を形成し；
Ｒ5は、所望により置換されているアルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｅ4は、結合またはアルキレンである。
さらなる実施形態（「実施形態２６」）は、実施形態２１の化合物であり、Ｒ2は、フェニレン−Ｏ−、メチレン−フェニレン−Ｏ−、フェニレン−メチレン−Ｏ−、フラン−２−イル−５−メチレン、チオフェン−２−イル−５−メチレン、ピリジン−ジイル−Ｏ−、ピリミジン−ジイル−Ｏ−、ピリダジン−ジイル−Ｏ−およびピラジン−ジイル−Ｏ−からなる群から選択され、各々は、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ3、ＮＲ52、−Ｃ1〜4−アルキル、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ5または−ＯＲ5から独立して選択される１個または２個の基で所望により置換されており、Ｒ50は、炭素原子によってＲ2に結合している。
【００７０】
さらなる実施形態（「実施形態２７」）は、実施形態２１の化合物であり、Ｒ2は、メチレン−チオフェン−２，５−ジイル、フェニレン−Ｏ−またはチオフェン−２−イル−５−メチレンであり、Ｒ50は、フェニレンまたはチオフェニル基に結合している。
さらなる実施形態（「実施形態２８」）は、実施形態２１の化合物であり、Ｒ2は、所望により置換されており、アリーレン、ヘテロアリーレン、アルキレン、シクロアルキレン、アリールアルキレン、アルキルアリーレン、アリーレン−Ｏ−、ヘテロアリーレン−Ｏ−、アルキレン−Ｏ−、シクロアルキレン−Ｏ−、アリールアルキレン−Ｏ−、アルキルアリーレン−Ｏ−、アリーレン−Ｓ−、ヘテロアリーレン−Ｓ−、アルキレン−Ｓ−、シクロアルキレン−Ｓ−、アリールアルキレン−Ｓ−、またはアルキルアリーレン−Ｓ−から選択され、Ｒ50は、炭素原子によってＲ2に結合している。
さらなる実施形態（「実施形態２９」）は、実施形態２１による化合物であり、Ｇ1およびＧ2は、ＣＲ4またはＮである。
さらなる実施形態（「実施形態３０」）は、実施形態２１の化合物であり、Ｇ1およびＧ2は、ＣＲ4であり、Ｒ4は、Ｈ、ハロゲンまたは所望により置換されているアルキルである。
さらなる実施形態（「実施形態３１」）は、実施形態３０による化合物であり、Ｒ4は、Ｈである。
さらなる実施形態（「実施形態３２」）は、実施形態２１の化合物であり、Ｇ3は、ＣＲ4またはＮである。
【００７１】
さらなる実施形態（「実施形態３３」）は、実施形態２１の化合物であり、Ｇ3は、ＣＲ4であり、Ｒ4は、Ｈ、ハロゲンまたは所望により置換されているアルキルである。
さらなる実施形態（「実施形態３４」）は、実施形態２１の化合物であり、Ｒ4は、Ｈである。
さらなる実施形態（「実施形態３５」）は、実施形態２１の化合物であり、Ｄは、ヘテロアリールまたはアリールからなる群から選択される。
さらなる実施形態（「実施形態３６」）は、実施形態２１の化合物であり、Ｄは環原子として窒素を有するヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは炭素環原子に隣接した窒素環原子を含み、前記炭素環原子はＤに隣接したアミド窒素原子に結合しており、前記ヘテロアリールはＯ、ＳまたはＮから独立して選択されるさらなる０〜３個のヘテロ原子を有する。
さらなる実施形態（「実施形態３７」）は、実施形態２１の化合物であり、Ｄは、ピリジニル、チアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ベンゾチアゾリルおよび５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタチアゾリルからなる群から選択され、各々は、ハロゲン、ＣＦ3、または所望により置換されているＣ1〜4−アルキルから選択される１個または２個の基で所望により置換されている。
さらなる実施形態（「実施形態３８」）は、実施形態２１の化合物であり、Ｄは、チアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、および１，２，４−チアジアゾリルからなる群から選択され、各々は、ハロゲン、ＣＦ3、または所望により置換されているＣ1〜4−アルキルから選択される１個または２個の基で所望により置換されている。
【００７２】
さらなる実施形態（「実施形態３９」）は、実施形態２１の化合物であり、Ｒ50は、−Ｐ（Ｏ）（Ｙ2Ｒ51）Ｒ1または−Ｐ（Ｏ）（ＹＲ51）Ｙ1Ｒ51であり；
Ｒ1は、水素、所望により置換されている−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2ＯＨ、所望により置換されている−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、所望により置換されている−Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、所望により置換されている−（ＣＲ522）nシクロアルキル、所望により置換されている（ＣＲ522）nヘテロシクロアルキル、−（ＣＲ522）kＳ（＝Ｏ）Ｒ53、−（ＣＲ522）kＳ（＝Ｏ）2Ｒ53からなる群から選択され；
Ｙ、Ｙ1およびＹ2は、−Ｏ−または−ＮＲ60−から各々独立して選択され；
Ｙ2が−Ｏ−であり、またはＹおよびＹ1が両方とも−Ｏ−である場合、−Ｏ−に結合しているＲ51は、−Ｈ、アルキル、所望により置換されているアリール、所望により置換されているヘテロシクロアルキル、環状部分がカーボネートまたはチオカーボネートを含有する所望により置換されている−ＣＨ2−ヘテロシクロアルキル、所望により置換されている−アルキルアリール、−Ｃ（Ｒ52）2ＯＣ（Ｏ）ＮＲ522、−ＮＲ52−Ｃ（Ｏ）−Ｒ53、−Ｃ（Ｒ52）2−ＯＣ（Ｏ）Ｒ53、−Ｃ（Ｒ52）2−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ53、−Ｃ（Ｒ52）2ＯＣ（Ｏ）ＳＲ53、−アルキル−Ｓ−Ｃ（Ｏ）Ｒ53、−アルキル−Ｓ−Ｓ−アルキルヒドロキシ、および−アルキル−Ｓ−Ｓ−Ｓ−アルキルヒドロキシから独立して選択され；あるいは
Ｙ2が−ＮＲ60−であり、またはＹおよびＹ1が両方とも−ＮＲ60−である場合、−ＮＲ60−に結合しているＲ51は、−Ｈ、−［Ｃ（Ｒ52）2］r−ＣＯＯＲ53、−Ｃ（Ｒ54）2ＣＯＯＲ53、−［Ｃ（Ｒ52）2］r−Ｃ（Ｏ）ＳＲ53、および−シクロアルキレン−ＣＯＯＲ53から独立して選択され；あるいは
Ｙが−Ｏ−であり、かつＹ1がＮＲ60である場合、−Ｏ−に結合しているＲ51は、−Ｈ、アルキル、所望により置換されているアリール、所望により置換されているヘテロシクロアルキル、環状部分がカーボネートまたはチオカーボネートを含有する所望により置換されているＣＨ2−ヘテロシクロアルキル、所望により置換されている−アルキルアリール、−Ｃ（Ｒ52）2ＯＣ（Ｏ）ＮＲ522、−ＮＲ52−Ｃ（Ｏ）−Ｒ53、−Ｃ（Ｒ52）2−ＯＣ（Ｏ）Ｒ53、−Ｃ（Ｒ52）2−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ53、−Ｃ（Ｒ52）2ＯＣ（Ｏ）ＳＲ53、−アルキル−Ｓ−Ｃ（Ｏ）Ｒ53、−アルキル−Ｓ−Ｓ−アルキルヒドロキシ、および−アルキル−Ｓ−Ｓ−Ｓ−アルキルヒドロキシから独立して選択され、かつ−ＮＲ60−に結合しているＲ51は、−Ｈ、−［Ｃ（Ｒ52）2］r−ＣＯＯＲ53、−Ｃ（Ｒ54）2ＣＯＯＲ53、−［Ｃ（Ｒ52）2］r−Ｃ（Ｏ）ＳＲ53、および−シクロアルキレン−ＣＯＯＲ53から独立して選択され、両方のＲ51がアルキルである場合、少なくとも１つは高級アルキルであり；あるいは
ＹおよびＹ1が−Ｏ−および−ＮＲ60−から独立して選択される場合、Ｒ51およびＲ51は、一緒になって−アルキル−Ｓ−Ｓ−アルキル−を含む環式基を形成し、またはＲ51およびＲ51は、一緒になって基
【化３５】
0005572549.tif 000039
であり、
式中、
Ｖ、Ｗ、およびＷ’は、水素、所望により置換されているアルキル、所望により置換されているアラルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、所望により置換されている１−アルケニル、および所望により置換されている１−アルキニルからなる群から独立して選択され、
Ｚは、−ＣＨＲ52ＯＨ、−ＣＨＲ52ＯＣ（Ｏ）Ｒ53、−ＣＨＲ52ＯＣ（Ｓ）Ｒ53、−ＣＨＲ52ＯＣ（Ｓ）ＯＲ53、−ＣＨＲ52ＯＣ（Ｏ）ＳＲ53、−ＣＨＲ52ＯＣＯ2Ｒ53、−ＯＲ52、−ＳＲ52、−ＣＨＲ52Ｎ3、−ＣＨ2アリール、−ＣＨ（アリール）ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ＝ＣＲ522）ＯＨ、−ＣＨ（Ｃ≡ＣＲ52）ＯＨ、−Ｒ52、−ＮＲ522、−ＯＣＯＲ53、−ＯＣＯ2Ｒ53、−ＳＣＯＲ53、−ＳＣＯ2Ｒ53、−ＮＨＣＯＲ52、−ＮＨＣＯ2Ｒ53、−ＣＨ2ＮＨアリール、−（ＣＨ2）r−ＯＲ52または−（ＣＨ2）r−ＳＲ52であり；あるいは
ＷおよびＷは上記定義の通りであり、ＶおよびＺは一緒になってさらなる３〜５個の原子を介して結合して、５〜７個の原子を含有する環式基を形成し、０〜１個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素であり；あるいは
Ｗ’およびＺは上記定義の通りであり、ＶおよびＷは一緒になってさらなる３個の炭素原子を介して結合して、６個の炭素原子、または水素で置換されている炭素を含有し、かつリンに結合しているＹから３個目の原子である前記炭素原子の１つに結合しているヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルチオカルボニルオキシまたはアリールオキシカルボニルオキシから選択される１個の置換基で置換されている所望により置換されている環式基を形成し；あるいは
ＶおよびＷ’は上記定義の通りであり、ＺおよびＷは一緒になってさらなる３〜５個の原子を介して結合して、環式基を形成し、０〜１個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は、炭素、または水素で置換されている炭素であり、Ｖは、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールでなければならず；あるいは
ＶおよびＺは上記定義の通りであり、ＷおよびＷ’は一緒になってさらなる２〜５個の原子を介して結合して、環式基を形成し、０〜２個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素であり、Ｖは、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールでなければならず；
Ｒ52は、Ｒ53または−Ｈであり；
Ｒ53は、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはアラルキルであり；
Ｒ54は、−Ｈまたはアルキルから独立して選択され、またはＲ54およびＲ54は、一緒になってシクロアルキレン基を形成し；
Ｒ60は、−Ｈ、低級アルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキル、低級アシル、Ｃ1〜6−パーフルオロアルキルまたはＮＨ（ＣＲ55Ｒ55）fＣＨ3であり；
ｒは、整数２または３であり；
ｆは、整数０、１または２であり；
Ｖ、Ｚ、Ｗ、Ｗ’はすべてが−Ｈではなく、Ｚが−Ｒ52である場合、Ｖ、Ｗ、およびＷ’の少なくとも１つは、−Ｈ、アルキル、アラルキル、またはヘテロシクロアルキルではない。
【００７３】
さらなる実施形態（「実施形態４０」）は、実施形態２１の化合物であり、Ｒ50は、−ＰＯ3Ｈ2、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＲ522ＯＣ（Ｏ）Ｒ53］2、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＲ522ＯＣ（Ｏ）ＯＲ53］2、−Ｐ（Ｏ）［−Ｎ（Ｈ）ＣＲ522Ｃ（Ｏ）ＯＲ53］2、−Ｐ（Ｏ）［−Ｏ−ａｌｋ−ＳＣ（Ｏ）Ｒ53］2、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＲ522ＯＣ（Ｏ）Ｒ53］［−Ｒ1］、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＲ522ＯＣ（Ｏ）ＯＲ53］［−Ｒ1］、−Ｐ（Ｏ）［−Ｎ（Ｈ）ＣＲ522Ｃ（Ｏ）ＯＲ53］［−Ｒ1］、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＨ2ＣＨ2ＳＣ（Ｏ）Ｒ53］［−Ｒ1］、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＹＲ51）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ56）（ＯＲ56）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（−Ｒ1）、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＲ522ＯＣ（Ｏ）Ｒ53］（ＯＲ56）、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＲ522ＯＣ（Ｏ）ＯＲ53］（ＯＲ56）、−Ｐ（Ｏ）［−Ｎ（Ｈ）ＣＲ522Ｃ（Ｏ）ＯＲ53］（ＯＲ56）、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＮＨ2）、および−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＨ（Ｖ）ＣＨ2ＣＨ2Ｏ−］からなる群から選択され；
Ｖは、所望により置換されているアリールまたは所望により置換されているヘテロアリールであり；
Ｒ56は、−Ｃ1〜Ｃ12アルキル、−Ｃ2〜Ｃ12アルケニル、−Ｃ2〜Ｃ12アルキニル、−（ＣＲ572）nアリール、−（ＣＲ572）nシクロアルキル、または−（ＣＲ572）nヘテロシクロアルキルであり、各々は所望により置換されており；
各Ｒ57は、水素、所望により置換されている−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ハロゲン、所望により置換されている−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、−ＯＣＦ3、所望により置換されている−Ｓ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、−ＮＲ58Ｒ59、所望により置換されている−Ｃ2〜Ｃ4アルケニル、および所望により置換されている−Ｃ2〜Ｃ4アルキニルからなる群から独立して選択されるが；ただし、１個のＲ57がＯ、Ｓ、またはＮ原子を介してＣに結合している場合、同じＣに結合している他のＲ57は水素であり、または炭素原子を介して結合しており；
Ｒ58は、水素および所望により置換されている−Ｃ1〜Ｃ4アルキルから選択され；
Ｒ59は、水素および所望により置換されている−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、所望により置換されている−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1〜Ｃ4アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｈからなる群から選択される。
【００７４】
さらなる実施形態（「実施形態４１」）は、実施形態２１の化合物であり、Ｒ50は、
Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）2、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＨ2ＯＣ（Ｏ）−ｔ−ブチル］2、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＨ（ＣＨ3）ＯＣ（Ｏ）−ｔ−ブチル］2、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＨ（ＣＨ3）ＯＣ（Ｏ）Ｏ−ｉ−プロピル］2、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＨ2ＯＣ（Ｏ）Ｏ−ｉ−プロピル］2、−Ｐ（Ｏ）［−Ｎ（Ｈ）ＣＨ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3］2、−Ｐ（Ｏ）［−Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＣＨ3）2Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3］2、−Ｐ（Ｏ）［−Ｎ（Ｈ）ＣＨ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3］［３，４−メチレンジオキシフェニル］、−Ｐ（Ｏ）［−Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＣＨ3）2Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3］［３，４−メチレンジオキシフェニル］、−Ｐ（Ｏ）［−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2Ｓ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3］2、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＣＨ3）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＣＨ2ＣＨ3）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＣＨ3）、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＨ（３−クロロフェニル）ＣＨ2ＣＨ2Ｏ−］、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＨ（ピリド−４−イル）ＣＨ2ＣＨ2Ｏ−］、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＨ2ＯＣ（Ｏ）−ｔ−ブチル］（ＯＣＨ3）、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＨ2ＯＣ（Ｏ）Ｏ−ｉ−プロピル］（ＯＣＨ3）、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＨ（ＣＨ3）ＯＣ（Ｏ）−ｔ−ブチル］（ＯＣＨ3）、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＨ（ＣＨ3）ＯＣ（Ｏ）Ｏ−ｉ−プロピル］（ＯＣＨ3）、−Ｐ（Ｏ）［−Ｎ（Ｈ）ＣＨ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3］（ＯＣＨ3）、−Ｐ（Ｏ）［−Ｎ（Ｈ）ＣＨ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3］（ＣＨ3）、−Ｐ（Ｏ）［−Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＣＨ3）2Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3］（ＯＣＨ3）、−Ｐ（Ｏ）［−Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＣＨ3）2Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3］（ＣＨ3）、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＨ2ＯＣ（Ｏ）−ｔ−ブチル］（ＣＨ3）、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＨ2ＯＣ（Ｏ）Ｏ−ｉ−プロピル］（ＣＨ3）、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＨ（ＣＨ3）ＯＣ（Ｏ）−ｔ−ブチル］（ＣＨ3）、および−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＨ（ＣＨ3）ＯＣ（Ｏ）Ｏ−ｉ−プロピル］（ＣＨ3）、および−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＨ2ＯＣ（Ｏ）Ｏ−エチル］2
からなる群から選択される。
【００７５】
さらなる実施形態（「実施形態４２」）は、実施形態２１の化合物であり、ＹおよびＹ1は、−Ｏ−および−ＮＲ60−から各々独立して選択され；Ｒ51およびＲ51は、一緒になって基
【化３６】
0005572549.tif 000040
であり、
Ｖは、置換アリールまたは置換ヘテロアリールである。
【００７６】
さらなる実施形態（「実施形態４３」）は、実施形態２１の化合物であり、Ｇ2は、ＣＲ4またはＮであり、あるいはＧ2およびＸは一緒になって結合して、５〜７個の原子を含有する環式基を形成し、前記環式基の０〜２個の原子はヘテロ原子であり、前記環式基の残りの原子は、アルキル、アリール、シクロアルキルまたはヘテロアリールで置換されている炭素原子である。
さらなる実施形態（「実施形態４４」）は、実施形態４３の化合物であり、Ｇ2はＣＲ4である。
さらなる実施形態（「実施形態４５」）は、実施形態４４の化合物であり、Ｒ4は、Ｈである。
さらなる実施形態（「実施形態４６」）は、実施形態４３の化合物であり、Ｇ2およびＸは一緒になって結合して、５〜７個の原子を含有する環式基を形成し、前記環式基の０〜２個の原子はヘテロ原子であり、前記環式基の残りの原子は、アルキル、アリール、シクロアルキルまたはヘテロアリールで置換されている炭素原子である。
さらなる実施形態（「実施形態４７」）は、実施形態４３の化合物であり、Ｇ2は、Ｎである。
【００７７】
さらなる実施形態（「実施形態４８」）は、実施形態２１の化合物であり、
Ｘは、アルキルオキシおよびシクロアルキルオキシからなる群から選択され；
Ｒ2は、フェニレン−Ｏ−、メチレン−フェニレン−Ｏ−、フェニレン−メチレン−Ｏ−、フラン−２−イル−５−メチレン、チオフェン−２−イル−５−メチレン、ピリジン−ジイル−Ｏ−、ピリミジン−ジイル−Ｏ−、ピリダジン−ジイル−Ｏ−およびピラジン−ジイル−Ｏ−からなる群から選択され、各々は、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ3、ＮＲ52、−Ｃ1〜4−アルキル、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ5または−ＯＲ5から独立して選択される１個または２個の基で所望により置換されており、Ｒ2はＣ環原子によってＲ50に結合しており；
Ｇ1、Ｇ2およびＧ3は、ＣＲ4であり、Ｒ4は、Ｈであり；
Ｄは、チアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリルからなる群から選択され、各々は、ハロゲン、ＣＦ3、または所望により置換されているＣ1〜4−アルキルから選択される１個または２個の基で所望により置換されており；
Ｒ50は、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）2、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＨ2ＯＣ（Ｏ）−ｔ−ブチル］2、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＨ（ＣＨ3）ＯＣ（Ｏ）−ｔ−ブチル］2、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＨ（ＣＨ3）ＯＣ（Ｏ）Ｏ−ｉ−プロピル］2、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＨ2ＯＣ（Ｏ）Ｏ−ｉ−プロピル］2、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＨ2ＯＣ（Ｏ）Ｏ−エチル］2、−Ｐ（Ｏ）［−Ｎ（Ｈ）ＣＨ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3］2、−Ｐ（Ｏ）［−Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＣＨ3）2Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3］2、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＨ（３−クロロフェニル）ＣＨ2ＣＨ2Ｏ−］、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＨ（ピリド−４−イル）ＣＨ2ＣＨ2Ｏ−］、または−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＨ（Ｖ）ＣＨ2ＣＨ2Ｏ−］からなる群から選択され；
Ｖは、所望により置換されているアリールまたは所望により置換されているヘテロアリールである。
さらなる実施形態（「実施形態４９」）は、実施形態４４の化合物であり、Ｒ2はフェニレン−Ｏ−である。
さらなる実施形態（「実施形態５０」）は、実施形態２１の化合物であり、
Ｘは、アルキルオキシおよびシクロアルキルオキシからなる群から選択され；
Ｒ2は、所望により置換されているメチレン−チオフェン−２，５−ジイル、フェニレン−Ｏ−またはチオフェン−２−イル−５−メチレンであり、Ｒ50は、フェニレンまたはチオフェニルに結合しており；
Ｇ1、Ｇ2およびＧ3は、ＣＨであり；
Ｄは、ハロゲン、ＣＦ3、または所望により置換されているＣ1〜4−アルキルから選択される１個または２個の基で所望により置換されているチアゾリルであり；
Ｒ50は、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）2、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＨ2ＯＣ（Ｏ）−ｔ−ブチル］2、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＨ（ＣＨ3）ＯＣ（Ｏ）−ｔ−ブチル］2、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＨ（ＣＨ3）ＯＣ（Ｏ）Ｏ−ｉ−プロピル］2、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＨ2ＯＣ（Ｏ）Ｏ−ｉ−プロピル］2、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＨ2ＯＣ（Ｏ）Ｏ−エチル］2、−Ｐ（Ｏ）［−Ｎ（Ｈ）ＣＨ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3］2、−Ｐ（Ｏ）［−Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＣＨ3）2Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3］2、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＨ（３−クロロフェニル）ＣＨ2ＣＨ2Ｏ−］、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＨ（ピリド−４−イル）ＣＨ2ＣＨ2Ｏ−］、または−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＨ（Ｖ）ＣＨ2ＣＨ2Ｏ−］からなる群から選択され；
Ｖは、所望により置換されているアリール、または所望により置換されているヘテロアリールである。
【００７８】
さらなる実施形態（「実施形態５１」）は、実施形態２１の化合物であり、前記化合物は下記の置換基の組合せの１つを有し、
【００７９】
【表２】
0005572549.tif 000041
ここで、
前記組合せにおいて一覧表示されていない置換基は、実施形態２１において定義されている通りであり；
Ｇ2は、ＣＲ4またはＮであり、Ｒ4は、Ｈ、ハロゲンまたは所望により置換されているアルキルであり、あるいは
Ｇ2およびＸは一緒になって結合して、５〜７個の原子を含有する環式基を形成し、前記環式基の０〜２個の原子はヘテロ原子であり、前記環式基の残りの原子は、アルキル、アリール、シクロアルキルまたはヘテロアリールで置換されている炭素原子であり；
置換基１はＸであり、
Ｘは、アリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルオキシ、シクロアルキルオキシおよびアリールアルキルオキシからなる群から選択され；あるいは
Ｘは、アルキル、シクロアルキル、アルキルオキシ、シクロアルキルオキシおよびアリールオキシからなる群から選択され；あるいは
Ｘは、アルキルオキシおよびシクロアルキルオキシからなる群から選択され；
置換基２はＲ2であり、
Ｒ2は、所望により置換されており、アリーレン、ヘテロアリーレン、アルキレン、シクロアルキレン、アリールアルキレン、アルキルアリーレン、アリーレン−Ｏ−、ヘテロアリーレン−Ｏ−、アルキレン−Ｏ−、シクロアルキレン−Ｏ−、アリールアルキレン−Ｏ−、アルキルアリーレン−Ｏ−、アリーレン−Ｓ−、ヘテロアリーレン−Ｓ−、アルキレン−Ｓ−、シクロアルキレン−Ｓ−、アリールアルキレン−Ｓ−、またはアルキルアリーレン−Ｓ−から選択され、Ｒ2は、Ｃ原子によってＲ50に結合しており；あるいは
Ｒ2は、−Ｅ1−Ｅ2−Ｅ3−Ｅ4−（Ｅ4は、Ｒ50と結合している）であり；
Ｅ1は、結合、ＯまたはＳであり；
Ｅ2は、結合またはアルキレンであり；
Ｅ3は、所望により置換されているＣ1〜4−アルキレン、所望により置換されているＣ3〜8−シクロアルキルアルキレン；アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ3、ＮＲ52、−Ｃ1〜4−アルキル、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ5または−ＯＲ5から独立して選択される１個または２個の基で所望により置換されているアリーレンまたはヘテロアリーレンであり；Ｅ1およびＥ2の両方が結合である場合、それらは一緒になって単結合を形成し；
Ｒ5は、所望により置換されているアルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｅ4は、結合またはアルキレンであり；あるいは
Ｒ2は、フェニレン−Ｏ−、メチレン−フェニレン−Ｏ−、フェニレン−メチレン−Ｏ−、フラン−２−イル−５−メチレン、チオフェン−２−イル−５−メチレン、ピリジン−ジイル−Ｏ−、ピリミジン−ジイル−Ｏ−、ピリダジン−ジイル−Ｏ−およびピラジン−ジイル−Ｏ−からなる群から選択され、各々は、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ3、ＮＲ52、−Ｃ1〜4−アルキル、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ5または−ＯＲ5から独立して選択される１個または２個の基で所望により置換されており、Ｒ50は、炭素原子によってＲ2に結合しており；あるいは
Ｒ2は、メチレン−チオフェン−２，５−ジイル、フェニレン−Ｏ−またはチオフェン−２−イル−５−メチレンであり、Ｒ50は、フェニレンまたはチオフェニル基に結合しており；
置換基３はＧ1であり、
Ｇ1は、Ｎであり；あるいは
Ｇ1は、ＣＲ4であり、Ｒ4は、Ｈ、ハロゲンまたは所望により置換されているアルキルであり；
置換基４はＧ3であり、
Ｇ3は、Ｎであり；あるいは
Ｇ3は、ＣＲ4であり、Ｒ4は、Ｈ、ハロゲンまたは所望により置換されているアルキルであり；
置換基５はＤであり、
Ｄは、ヘテロアリールまたはアリールからなる群から選択され；あるいは
Ｄは環原子として窒素を有するヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは炭素環原子に隣接した窒素環原子を含み、前記炭素環原子はＤに隣接したアミド窒素原子に結合しており、前記ヘテロアリールはＯ、ＳまたはＮから独立して選択されるさらなる０〜３個のヘテロ原子を有し；あるいは
Ｄは、ピリジニル、チアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ベンゾチアゾリルおよび５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタチアゾリルからなる群から選択され、各々は、ハロゲン、ＣＦ3、または所望により置換されているＣ1〜4−アルキルから選択される１個または２個の基で所望により置換されており；あるいは
Ｄは、チアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリルからなる群から選択され、各々は、ハロゲン、ＣＦ3、または所望により置換されているＣ1〜4−アルキルから選択される１個または２個の基で所望により置換されており；
置換基６はＲ50であり、
Ｒ50は、−Ｐ（Ｏ）（Ｙ2Ｒ51）Ｒ1または−Ｐ（Ｏ）（ＹＲ51）Ｙ1Ｒ51であり；
Ｒ1は、水素、所望により置換されている−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2ＯＨ、所望により置換されている−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、所望により置換されている−Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、所望により置換されている−（ＣＲ522）nシクロアルキル、所望により置換されている（ＣＲ522）nヘテロシクロアルキル、−（ＣＲ522）kＳ（＝Ｏ）Ｒ53、−（ＣＲ522）kＳ（＝Ｏ）2Ｒ53からなる群から選択され；
Ｙ、Ｙ1およびＹ2は、−Ｏ−または−ＮＲ60−から各々独立して選択され；
Ｙ2が−Ｏ−であり、またはＹおよびＹ1が両方とも−Ｏ−である場合、−Ｏ−に結合しているＲ51は、−Ｈ、アルキル、所望により置換されているアリール、所望により置換されているヘテロシクロアルキル、環状部分がカーボネートまたはチオカーボネートを含有する所望により置換されている−ＣＨ2−ヘテロシクロアルキル、所望により置換されている−アルキルアリール、−Ｃ（Ｒ52）2ＯＣ（Ｏ）ＮＲ522、−ＮＲ52−Ｃ（Ｏ）−Ｒ53、−Ｃ（Ｒ52）2−ＯＣ（Ｏ）Ｒ53、−Ｃ（Ｒ52）2−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ53、−Ｃ（Ｒ52）2ＯＣ（Ｏ）ＳＲ53、−アルキル−Ｓ−Ｃ（Ｏ）Ｒ53、−アルキル−Ｓ−Ｓ−アルキルヒドロキシ、および−アルキル−Ｓ−Ｓ−Ｓ−アルキルヒドロキシから独立して選択され；あるいは
Ｙ2が−ＮＲ60−であり、またはＹおよびＹ1が両方とも−ＮＲ60−である場合、−ＮＲ60−に結合しているＲ51は、−Ｈ、−［Ｃ（Ｒ52）2］r−ＣＯＯＲ53、−Ｃ（Ｒ54）2ＣＯＯＲ53、−［Ｃ（Ｒ52）2］r−Ｃ（Ｏ）ＳＲ53、および−シクロアルキレン−ＣＯＯＲ53から独立して選択され；あるいは
Ｙが−Ｏ−であり、かつＹ1がＮＲ60である場合、−Ｏ−に結合しているＲ51は、−Ｈ、アルキル、所望により置換されているアリール、所望により置換されているヘテロシクロアルキル、環状部分がカーボネートまたはチオカーボネートを含有する所望により置換されているＣＨ2−ヘテロシクロアルキル、所望により置換されている−アルキルアリール、−Ｃ（Ｒ52）2ＯＣ（Ｏ）ＮＲ522、−ＮＲ52−Ｃ（Ｏ）−Ｒ53、−Ｃ（Ｒ52）2−ＯＣ（Ｏ）Ｒ53、−Ｃ（Ｒ52）2−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ53、−Ｃ（Ｒ52）2ＯＣ（Ｏ）ＳＲ53、−アルキル−Ｓ−Ｃ（Ｏ）Ｒ53、−アルキル−Ｓ−Ｓ−アルキルヒドロキシ、および−アルキル−Ｓ−Ｓ−Ｓ−アルキルヒドロキシから独立して選択され、かつ−ＮＲ60−に結合しているＲ51は、−Ｈ、−［Ｃ（Ｒ52）2］r−ＣＯＯＲ53、−Ｃ（Ｒ54）2ＣＯＯＲ53、−［Ｃ（Ｒ52）2］r−Ｃ（Ｏ）ＳＲ53、および−シクロアルキレン−ＣＯＯＲ53から独立して選択され、両方のＲ51がアルキルである場合、少なくとも１つは高級アルキルであり；あるいは
ＹおよびＹ1が−Ｏ−および−ＮＲ60−から独立して選択される場合、Ｒ51およびＲ51は、一緒になって−アルキル−Ｓ−Ｓ−アルキル−を含む環式基を形成し、またはＲ51およびＲ51は、一緒になって基
【化３７】
0005572549.tif 000042
であり、
式中、
Ｖ、Ｗ、およびＷ’は、水素、所望により置換されているアルキル、所望により置換されているアラルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、所望により置換されている１−アルケニル、および所望により置換されている１−アルキニルからなる群から独立して選択され、
Ｚは、−ＣＨＲ52ＯＨ、−ＣＨＲ52ＯＣ（Ｏ）Ｒ53、−ＣＨＲ52ＯＣ（Ｓ）Ｒ53、−ＣＨＲ52ＯＣ（Ｓ）ＯＲ53、−ＣＨＲ52ＯＣ（Ｏ）ＳＲ53、−ＣＨＲ52ＯＣＯ2Ｒ53、−ＯＲ52、−ＳＲ52、−ＣＨＲ52Ｎ3、−ＣＨ2アリール、−ＣＨ（アリール）ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ＝ＣＲ522）ＯＨ、−ＣＨ（Ｃ≡ＣＲ52）ＯＨ、−Ｒ52、−ＮＲ522、−ＯＣＯＲ53、−ＯＣＯ2Ｒ53、−ＳＣＯＲ53、−ＳＣＯ2Ｒ53、−ＮＨＣＯＲ52、−ＮＨＣＯ2Ｒ53、−ＣＨ2ＮＨアリール、−（ＣＨ2）r−ＯＲ52または−（ＣＨ2）r−ＳＲ52であり；あるいは
ＷおよびＷは上記定義の通りであり、ＶおよびＺは一緒になってさらなる３〜５個の原子を介して結合して、５〜７個の原子を含有する環式基を形成し、０〜１個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素であり；あるいは
Ｗ’およびＺは上記定義の通りであり、ＶおよびＷは一緒になってさらなる３個の炭素原子を介して結合して、６個の炭素原子、または水素で置換されている炭素を含有し、かつリンに結合しているＹから３個目の原子である前記炭素原子の１つに結合しているヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルチオカルボニルオキシまたはアリールオキシカルボニルオキシから選択される１個の置換基で置換されている所望により置換されている環式基を形成し；あるいは
ＶおよびＷ’は上記定義の通りであり、ＺおよびＷは一緒になってさらなる３〜５個の原子を介して結合して、環式基を形成し、０〜１個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は、炭素、または水素で置換されている炭素であり、Ｖは、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールでなければならず；あるいは
ＶおよびＺは上記定義の通りであり、ＷおよびＷ’は一緒になってさらなる２〜５個の原子を介して結合して、環式基を形成し、０〜２個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素であり、Ｖは、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールでなければならず；
Ｒ52は、Ｒ53または−Ｈであり；
Ｒ53は、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはアラルキルであり；
Ｒ54は、−Ｈまたはアルキルから独立して選択され、またはＲ54およびＲ54は、一緒になってシクロアルキレン基を形成し；
Ｒ60は、−Ｈ、低級アルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキル、低級アシル、Ｃ1〜6−パーフルオロアルキルまたはＮＨ（ＣＲ55Ｒ55）fＣＨ3であり；
ｒは、整数２または３であり；
ｆは、整数０、１または２であり；
Ｖ、Ｚ、Ｗ、Ｗ’はすべてが−Ｈではなく、Ｚが−Ｒ52である場合、Ｖ、Ｗ、およびＷ’の少なくとも１つは、−Ｈ、アルキル、アラルキル、またはヘテロシクロアルキルではなく；あるいは
Ｒ50は、−ＰＯ3Ｈ2、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＲ522ＯＣ（Ｏ）Ｒ53］2、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＲ522ＯＣ（Ｏ）ＯＲ53］2、−Ｐ（Ｏ）［−Ｎ（Ｈ）ＣＲ522Ｃ（Ｏ）ＯＲ53］2、−Ｐ（Ｏ）［−Ｏ−ａｌｋ−ＳＣ（Ｏ）Ｒ53］2、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＲ522ＯＣ（Ｏ）Ｒ53］［−Ｒ1］、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＲ522ＯＣ（Ｏ）ＯＲ53］［−Ｒ1］、−Ｐ（Ｏ）［−Ｎ（Ｈ）ＣＲ522Ｃ（Ｏ）ＯＲ53］［−Ｒ1］、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＨ2ＣＨ2ＳＣ（Ｏ）Ｒ53］［−Ｒ1］、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＹＲ51）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ56）（ＯＲ56）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（−Ｒ1）、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＲ522ＯＣ（Ｏ）Ｒ53］（ＯＲ56）、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＲ522ＯＣ（Ｏ）ＯＲ53］（ＯＲ56）、−Ｐ（Ｏ）［−Ｎ（Ｈ）ＣＲ522Ｃ（Ｏ）ＯＲ53］（ＯＲ56）、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＮＨ2）、および−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＨ（Ｖ）ＣＨ2ＣＨ2Ｏ−］からなる群から選択され；
Ｖは、所望により置換されているアリール、または所望により置換されているヘテロアリールであり；
Ｒ56は、−Ｃ1〜Ｃ12アルキル、−Ｃ2〜Ｃ12アルケニル、−Ｃ2〜Ｃ12アルキニル、−（ＣＲ572）nアリール、−（ＣＲ572）nシクロアルキル、または−（ＣＲ572）nヘテロシクロアルキルであり、各々は所望により置換されており；
各Ｒ57は、水素、所望により置換されている−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ハロゲン、所望により置換されている−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、−ＯＣＦ3、所望により置換されている−Ｓ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、−ＮＲ58Ｒ59、所望により置換されている−Ｃ2〜Ｃ4アルケニル、および所望により置換されている−Ｃ2〜Ｃ4アルキニルからなる群から独立して選択されるが；ただし、１個のＲ57がＯ、Ｓ、またはＮ原子を介してＣに結合している場合、同じＣに結合している他のＲ57は水素であり、または炭素原子を介して結合しており；
Ｒ58は、水素および所望により置換されている−Ｃ1〜Ｃ4アルキルから選択され；
Ｒ59は、水素および所望により置換されている−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、所望により置換されている−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1〜Ｃ4アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｈからなる群から選択され；あるいは
Ｒ50は、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）2、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＨ2ＯＣ（Ｏ）−ｔ−ブチル］2、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＨ（ＣＨ3）ＯＣ（Ｏ）−ｔ−ブチル］2、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＨ（ＣＨ3）ＯＣ（Ｏ）Ｏ−ｉ−プロピル］2、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＨ2ＯＣ（Ｏ）Ｏ−ｉ−プロピル］2、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＨ2ＯＣ（Ｏ）Ｏ−エチル］2、−Ｐ（Ｏ）［−Ｎ（Ｈ）ＣＨ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3］2、−Ｐ（Ｏ）［−Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＣＨ3）2Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3］2、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＨ（３−クロロフェニル）ＣＨ2ＣＨ2Ｏ−］、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＨ（ピリド−４−イル）ＣＨ2ＣＨ2Ｏ−］、または−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＨ（Ｖ）ＣＨ2ＣＨ2Ｏ−］であり；Ｖは、所望により置換されているアリールまたは所望により置換されているヘテロアリールであり；あるいは
Ｒ50は、
Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）2、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＨ2ＯＣ（Ｏ）−ｔ−ブチル］2、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＨ（ＣＨ3）ＯＣ（Ｏ）−ｔ−ブチル］2、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＨ（ＣＨ3）ＯＣ（Ｏ）Ｏ−ｉ−プロピル］2、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＨ2ＯＣ（Ｏ）Ｏ−ｉ−プロピル］2、−Ｐ（Ｏ）［−Ｎ（Ｈ）ＣＨ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3］2、−Ｐ（Ｏ）［−Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＣＨ3）2Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3］2、−Ｐ（Ｏ）［−Ｎ（Ｈ）ＣＨ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3］［３，４−メチレンジオキシフェニル］、−Ｐ（Ｏ）［−Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＣＨ3）2Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3］［３，４−メチレンジオキシフェニル］、−Ｐ（Ｏ）［−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2Ｓ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3］2、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＣＨ3）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＣＨ2ＣＨ3）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＣＨ3）、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＨ（３−クロロフェニル）ＣＨ2ＣＨ2Ｏ−］、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＨ（ピリド−４−イル）ＣＨ2ＣＨ2Ｏ−］、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＨ2ＯＣ（Ｏ）−ｔ−ブチル］（ＯＣＨ3）、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＨ2ＯＣ（Ｏ）Ｏ−ｉ−プロピル］（ＯＣＨ3）、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＨ（ＣＨ3）ＯＣ（Ｏ）−ｔ−ブチル］（ＯＣＨ3）、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＨ（ＣＨ3）ＯＣ（Ｏ）Ｏ−ｉ−プロピル］（ＯＣＨ3）、−Ｐ（Ｏ）［−Ｎ（Ｈ）ＣＨ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3］（ＯＣＨ3）、−Ｐ（Ｏ）［−Ｎ（Ｈ）ＣＨ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3］（ＣＨ3）、−Ｐ（Ｏ）［−Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＣＨ3）2Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3］（ＯＣＨ3）、−Ｐ（Ｏ）［−Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＣＨ3）2Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3］（ＣＨ3）、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＨ2ＯＣ（Ｏ）−ｔ−ブチル］（ＣＨ3）、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＨ2ＯＣ（Ｏ）Ｏ−ｉ−プロピル］（ＣＨ3）、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＨ（ＣＨ3）ＯＣ（Ｏ）−ｔ−ブチル］（ＣＨ3）、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＨ（ＣＨ3）ＯＣ（Ｏ）Ｏ−ｉ−プロピル］（ＣＨ3）、および−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＨ2ＯＣ（Ｏ）Ｏ−エチル］2
からなる群から選択される。
【００８０】
さらなる実施形態（「実施形態５２」）は、実施形態５１の化合物であり、
置換基１はＸであり、
Ｘは、アリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルオキシ、シクロアルキルオキシおよびアリールアルキルオキシからなる群から選択され；
置換基２はＲ2であり、
Ｒ2は、所望により置換されており、アリーレン、ヘテロアリーレン、アルキレン、シクロアルキレン、アリールアルキレン、アルキルアリーレン、アリーレン−Ｏ−、ヘテロアリーレン−Ｏ−、アルキレン−Ｏ−、シクロアルキレン−Ｏ−、アリールアルキレン−Ｏ−、アルキルアリーレン−Ｏ−、アリーレン−Ｓ−、ヘテロアリーレン−Ｓ−、アルキレン−Ｓ−、シクロアルキレン−Ｓ−、アリールアルキレン−Ｓ−、アルキルアリーレン−Ｓ−から選択され、Ｒ50は、炭素原子によってＲ2に結合しており；
置換基３はＧ1であり、
Ｇ1は、Ｎであり；あるいは
Ｇ1は、ＣＲ4であり、Ｒ4は、Ｈ、ハロゲンまたは所望により置換されているアルキルであり；
置換基４はＧ3であり、
Ｇ3は、Ｎであり；あるいは
Ｇ3は、ＣＲ4であり、Ｒ4は、Ｈ、ハロゲンまたは所望により置換されているアルキルであり；
置換基５はＤであり、
Ｄは、ヘテロアリールまたはアリールからなる群から選択され；あるいは
および
置換基６はＲ50であり、
Ｒ50は、−Ｐ（Ｏ）（Ｙ2Ｒ51）Ｒ1または−Ｐ（Ｏ）（ＹＲ51）Ｙ1Ｒ51であり；
Ｒ1は、水素、所望により置換されている−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2ＯＨ、所望により置換されている−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、所望により置換されている−Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、所望により置換されている−（ＣＲ522）nシクロアルキル、所望により置換されている（ＣＲ522）nヘテロシクロアルキル、−（ＣＲ522）kＳ（＝Ｏ）Ｒ53、−（ＣＲ522）kＳ（＝Ｏ）2Ｒ53からなる群から選択され；
Ｙ、Ｙ1およびＹ2は、−Ｏ−または−ＮＲ60−から各々独立して選択され；
Ｙ2が−Ｏ−であり、またはＹおよびＹ1が両方とも−Ｏ−である場合、−Ｏ−に結合しているＲ51は、−Ｈ、アルキル、所望により置換されているアリール、所望により置換されているヘテロシクロアルキル、環状部分がカーボネートまたはチオカーボネートを含有する所望により置換されている−ＣＨ2−ヘテロシクロアルキル、所望により置換されている−アルキルアリール、−Ｃ（Ｒ52）2ＯＣ（Ｏ）ＮＲ522、−ＮＲ52−Ｃ（Ｏ）−Ｒ53、−Ｃ（Ｒ52）2−ＯＣ（Ｏ）Ｒ53、−Ｃ（Ｒ52）2−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ53、−Ｃ（Ｒ52）2ＯＣ（Ｏ）ＳＲ53、−アルキル−Ｓ−Ｃ（Ｏ）Ｒ53、−アルキル−Ｓ−Ｓ−アルキルヒドロキシ、および−アルキル−Ｓ−Ｓ−Ｓ−アルキルヒドロキシから独立して選択され；あるいは
Ｙ2が−ＮＲ60−であり、またはＹおよびＹ1が両方とも−ＮＲ60−である場合、−ＮＲ60−に結合しているＲ51は、−Ｈ、−［Ｃ（Ｒ52）2］r−ＣＯＯＲ53、−Ｃ（Ｒ54）2ＣＯＯＲ53、−［Ｃ（Ｒ52）2］r−Ｃ（Ｏ）ＳＲ53、および−シクロアルキレン−ＣＯＯＲ53から独立して選択され；あるいは
Ｙが−Ｏ−であり、かつＹ1がＮＲ60である場合、−Ｏ−に結合しているＲ51は、−Ｈ、アルキル、所望により置換されているアリール、所望により置換されているヘテロシクロアルキル、環状部分がカーボネートまたはチオカーボネートを含有する所望により置換されているＣＨ2−ヘテロシクロアルキル、所望により置換されている−アルキルアリール、−Ｃ（Ｒ52）2ＯＣ（Ｏ）ＮＲ522、−ＮＲ52−Ｃ（Ｏ）−Ｒ53、−Ｃ（Ｒ52）2−ＯＣ（Ｏ）Ｒ53、−Ｃ（Ｒ52）2−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ53、−Ｃ（Ｒ52）2ＯＣ（Ｏ）ＳＲ53、−アルキル−Ｓ−Ｃ（Ｏ）Ｒ53、−アルキル−Ｓ−Ｓ−アルキルヒドロキシ、および−アルキル−Ｓ−Ｓ−Ｓ−アルキルヒドロキシから独立して選択され、かつ−ＮＲ60−に結合しているＲ51は、−Ｈ、−［Ｃ（Ｒ52）2］r−ＣＯＯＲ53、−Ｃ（Ｒ54）2ＣＯＯＲ53、−［Ｃ（Ｒ52）2］r−Ｃ（Ｏ）ＳＲ53、および−シクロアルキレン−ＣＯＯＲ53から独立して選択され、両方のＲ51がアルキルである場合、少なくとも１つは高級アルキルであり；あるいは
ＹおよびＹ1が−Ｏ−および−ＮＲ60−から独立して選択される場合、Ｒ51およびＲ51は、一緒になって−アルキル−Ｓ−Ｓ−アルキル−を含む環式基を形成し、またはＲ51およびＲ51は、一緒になって基
【化３８】
0005572549.tif 000043
であり、
式中、
Ｖ、Ｗ、およびＷ’は、水素、所望により置換されているアルキル、所望により置換されているアラルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、所望により置換されている１−アルケニル、および所望により置換されている１−アルキニルからなる群から独立して選択され、
Ｚは、−ＣＨＲ52ＯＨ、−ＣＨＲ52ＯＣ（Ｏ）Ｒ53、−ＣＨＲ52ＯＣ（Ｓ）Ｒ53、−ＣＨＲ52ＯＣ（Ｓ）ＯＲ53、−ＣＨＲ52ＯＣ（Ｏ）ＳＲ53、−ＣＨＲ52ＯＣＯ2Ｒ53、−ＯＲ52、−ＳＲ52、−ＣＨＲ52Ｎ3、−ＣＨ2アリール、−ＣＨ（アリール）ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ＝ＣＲ522）ＯＨ、−ＣＨ（Ｃ≡ＣＲ52）ＯＨ、−Ｒ52、−ＮＲ522、−ＯＣＯＲ53、−ＯＣＯ2Ｒ53、−ＳＣＯＲ53、−ＳＣＯ2Ｒ53、−ＮＨＣＯＲ52、−ＮＨＣＯ2Ｒ53、−ＣＨ2ＮＨアリール、−（ＣＨ2）r−ＯＲ52または−（ＣＨ2）r−ＳＲ52であり；あるいは
ＷおよびＷは上記定義の通りであり、ＶおよびＺは一緒になってさらなる３〜５個の原子を介して結合して、５〜７個の原子を含有する環式基を形成し、０〜１個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素であり；あるいは
Ｗ’およびＺは上記定義の通りであり、ＶおよびＷは一緒になってさらなる３個の炭素原子を介して結合して、６個の炭素原子、または水素で置換されている炭素を含有し、かつリンに結合しているＹから３個目の原子である前記炭素原子の１つに結合しているヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルチオカルボニルオキシまたはアリールオキシカルボニルオキシから選択される１個の置換基で置換されている所望により置換されている環式基を形成し；あるいは
ＶおよびＷ’は上記定義の通りであり、ＺおよびＷは一緒になってさらなる３〜５個の原子を介して結合して、環式基を形成し、０〜１個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は、炭素、または水素で置換されている炭素であり、Ｖは、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールでなければならず；あるいは
ＶおよびＺは上記定義の通りであり、ＷおよびＷ’は一緒になってさらなる２〜５個の原子を介して結合して、環式基を形成し、０〜２個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素であり、Ｖは、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールでなければならず；
Ｒ52は、Ｒ53または−Ｈであり；
Ｒ53は、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはアラルキルであり；
Ｒ54は、−Ｈまたはアルキルから独立して選択され、またはＲ54およびＲ54は、一緒になってシクロアルキレン基を形成し；
Ｒ60は、−Ｈ、低級アルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキル、低級アシル、Ｃ1〜6−パーフルオロアルキルまたはＮＨ（ＣＲ55Ｒ55）fＣＨ3であり；
ｒは、整数２または３であり；
ｆは、整数０、１または２であり；
Ｖ、Ｚ、Ｗ、Ｗ’はすべてが−Ｈではなく、Ｚが−Ｒ52である場合、Ｖ、Ｗ、およびＷ’の少なくとも１つは、−Ｈ、アルキル、アラルキル、またはヘテロシクロアルキルではない。
【００８１】
さらなる実施形態（「実施形態５３」）は、実施形態５１の化合物であり、
置換基１はＸであり、
Ｘは、アルキル、シクロアルキル、アルキルオキシ、シクロアルキルオキシおよびアリールオキシからなる群から選択され；
置換基２はＲ2であり、
Ｒ2は、−Ｅ1−Ｅ2−Ｅ3−Ｅ4−（Ｅ4は、Ｒ50と結合している）であり；
Ｅ1は、結合、ＯまたはＳであり；
Ｅ2は、結合またはアルキレンであり；
Ｅ3は、所望により置換されているＣ1〜4−アルキレン、所望により置換されているＣ3〜8−シクロアルキルアルキレン；アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ3、ＮＲ52、−Ｃ1〜4−アルキル、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ5または−ＯＲ5から独立して選択される１個または２個の基で所望により置換されているアリーレンまたはヘテロアリーレンであり；Ｅ1およびＥ2の両方が結合である場合、それらは一緒になって単結合を形成し；
Ｒ5は、所望により置換されているアルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｅ4は、結合またはアルキレンであり；
置換基３はＧ1であり、
Ｇ1は、Ｎであり；あるいは
Ｇ1は、ＣＲ4であり、Ｒ4は、Ｈ、ハロゲンまたは所望により置換されているアルキルであり；
置換基４はＧ3であり、
Ｇ3は、Ｎであり；あるいは
Ｇ3は、ＣＲ4であり、Ｒ4は、Ｈ、ハロゲンまたは所望により置換されているアルキルであり；
置換基５はＤであり、
Ｄは環原子として窒素を有するヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは炭素環原子に隣接した窒素環原子を含み、前記炭素環原子はＤに隣接したアミド窒素原子に結合しており、前記ヘテロアリールはＯ、ＳまたはＮから独立して選択されるさらなる０〜３個のヘテロ原子を有し；
置換基６はＲ50であり、
Ｒ50は、−ＰＯ3Ｈ2、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＲ522ＯＣ（Ｏ）Ｒ53］2、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＲ522ＯＣ（Ｏ）ＯＲ53］2、−Ｐ（Ｏ）［−Ｎ（Ｈ）ＣＲ522Ｃ（Ｏ）ＯＲ53］2、−Ｐ（Ｏ）［−Ｏ−ａｌｋ−ＳＣ（Ｏ）Ｒ53］2、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＲ522ＯＣ（Ｏ）Ｒ53］［−Ｒ1］、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＲ522ＯＣ（Ｏ）ＯＲ53］［−Ｒ1］、−Ｐ（Ｏ）［−Ｎ（Ｈ）ＣＲ522Ｃ（Ｏ）ＯＲ53］［−Ｒ1］、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＨ2ＣＨ2ＳＣ（Ｏ）Ｒ53］［−Ｒ1］、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＹＲ51）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ56）（ＯＲ56）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（−Ｒ1）、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＲ522ＯＣ（Ｏ）Ｒ53］（ＯＲ56）、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＲ522ＯＣ（Ｏ）ＯＲ53］（ＯＲ56）、−Ｐ（Ｏ）［−Ｎ（Ｈ）ＣＲ522Ｃ（Ｏ）ＯＲ53］（ＯＲ56）、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＮＨ2）、および−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＨ（Ｖ）ＣＨ2ＣＨ2Ｏ−］からなる群から選択され；
Ｖは、所望により置換されているアリール、または所望により置換されているヘテロアリールであり；
Ｒ56は、−Ｃ1〜Ｃ12アルキル、−Ｃ2〜Ｃ12アルケニル、−Ｃ2〜Ｃ12アルキニル、−（ＣＲ572）nアリール、−（ＣＲ572）nシクロアルキル、または−（ＣＲ572）nヘテロシクロアルキルであり、各々は所望により置換されており；
各Ｒ57は、水素、所望により置換されている−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ハロゲン、所望により置換されている−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、−ＯＣＦ3、所望により置換されている−Ｓ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、−ＮＲ58Ｒ59、所望により置換されている−Ｃ2〜Ｃ4アルケニル、および所望により置換されている−Ｃ2〜Ｃ4アルキニルからなる群から独立して選択されるが；ただし、１個のＲ57がＯ、Ｓ、またはＮ原子を介してＣに結合している場合、同じＣに結合している他のＲ57は水素であり、または炭素原子を介して結合しており；
Ｒ58は、水素および所望により置換されている−Ｃ1〜Ｃ4アルキルから選択され；
Ｒ59は、水素および所望により置換されている−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、所望により置換されている−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1〜Ｃ4アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｈからなる群から選択される。
【００８２】
さらなる実施形態（「実施形態５４」）は、実施形態５１、５２または５３の化合物であり、Ｇ1、Ｇ2およびＧ3は、ＣＲ4であり、Ｒ4は、Ｈ、ハロゲンまたは所望により置換されているアルキルである。
さらなる実施形態（「実施形態５５」）は、実施形態５４の化合物であり、Ｒ4は、Ｈである。
さらなる実施形態（「実施形態５６」）は、実施形態５１、５２、５３、５４または５５の化合物であり、Ｒ50は、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）2、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＨ2ＯＣ（Ｏ）−ｔ−ブチル］2、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＨ（ＣＨ3）ＯＣ（Ｏ）−ｔ−ブチル］2、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＨ（ＣＨ3）ＯＣ（Ｏ）Ｏ−ｉ−プロピル］2、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＨ2ＯＣ（Ｏ）Ｏ−ｉ−プロピル］2、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＨ2ＯＣ（Ｏ）Ｏ−エチル］2、−Ｐ（Ｏ）［−Ｎ（Ｈ）ＣＨ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3］2、−Ｐ（Ｏ）［−Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＣＨ3）2Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3］2、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＨ（３−クロロフェニル）ＣＨ2ＣＨ2Ｏ−］、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＨ（ピリド−４−イル）ＣＨ2ＣＨ2Ｏ−］、または−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＨ（Ｖ）ＣＨ2ＣＨ2Ｏ−］であり；Ｖは、所望により置換されているアリールまたは所望により置換されているヘテロアリールである。
さらなる実施形態（「実施形態５７」）は、実施形態５１、５２、５３、５４、５５または５６の化合物であり、
Ｒ50は、
Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）2、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＨ2ＯＣ（Ｏ）−ｔ−ブチル］2、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＨ（ＣＨ3）ＯＣ（Ｏ）−ｔ−ブチル］2、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＨ（ＣＨ3）ＯＣ（Ｏ）Ｏ−ｉ−プロピル］2、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＨ2ＯＣ（Ｏ）Ｏ−ｉ−プロピル］2、−Ｐ（Ｏ）［−Ｎ（Ｈ）ＣＨ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3］2、−Ｐ（Ｏ）［−Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＣＨ3）2Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3］2、−Ｐ（Ｏ）［−Ｎ（Ｈ）ＣＨ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3］［３，４−メチレンジオキシフェニル］、−Ｐ（Ｏ）［−Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＣＨ3）2Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3］［３，４−メチレンジオキシフェニル］、−Ｐ（Ｏ）［−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2Ｓ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3］2、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＣＨ3）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＣＨ2ＣＨ3）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＣＨ3）、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＨ（３−クロロフェニル）ＣＨ2ＣＨ2Ｏ−］、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＨ（ピリド−４−イル）ＣＨ2ＣＨ2Ｏ−］、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＨ2ＯＣ（Ｏ）−ｔ−ブチル］（ＯＣＨ3）、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＨ2ＯＣ（Ｏ）Ｏ−ｉ−プロピル］（ＯＣＨ3）、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＨ（ＣＨ3）ＯＣ（Ｏ）−ｔ−ブチル］（ＯＣＨ3）、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＨ（ＣＨ3）ＯＣ（Ｏ）Ｏ−ｉ−プロピル］（ＯＣＨ3）、−Ｐ（Ｏ）［−Ｎ（Ｈ）ＣＨ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3］（ＯＣＨ3）、−Ｐ（Ｏ）［−Ｎ（Ｈ）ＣＨ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3］（ＣＨ3）、−Ｐ（Ｏ）［−Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＣＨ3）2Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3］（ＯＣＨ3）、−Ｐ（Ｏ）［−Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＣＨ3）2Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3］（ＣＨ3）、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＨ2ＯＣ（Ｏ）−ｔ−ブチル］（ＣＨ3）、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＨ2ＯＣ（Ｏ）Ｏ−ｉ−プロピル］（ＣＨ3）、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＨ（ＣＨ3）ＯＣ（Ｏ）−ｔ−ブチル］（ＣＨ3）、−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＨ（ＣＨ3）ＯＣ（Ｏ）Ｏ−ｉ−プロピル］（ＣＨ3）、および−Ｐ（Ｏ）［−ＯＣＨ2ＯＣ（Ｏ）Ｏ−エチル］2
からなる群から選択される。
【００８３】
さらなる実施形態（「実施形態５８」）は、実施形態５１、５２、５３、５４、５５、５６または５７の化合物であり、Ｘは、アルキルオキシおよびシクロアルキルオキシからなる群から選択される。
さらなる実施形態（「実施形態５９」）は、実施形態５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７または５８の化合物であり、Ｒ2は、フェニレン−Ｏ−、メチレン−フェニレン−Ｏ−、フェニレン−メチレン−Ｏ−、フラン−２−イル−５−メチレン、チオフェン−２−イル−５−メチレン、ピリジン−ジイル−Ｏ−、ピリミジン−ジイル−Ｏ−、ピリダジン−ジイル−Ｏ−およびピラジン−ジイル−Ｏ−からなる群から選択され、各々は、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ3、ＮＲ52、−Ｃ1〜4−アルキル、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ5または−ＯＲ5から独立して選択される１個または２個の基で所望により置換されており、Ｒ50は、炭素原子によってＲ2に結合している。
さらなる実施形態（「実施形態６０」）は、実施形態５９の化合物であり、Ｒ2は、所望により置換されているメチレン−チオフェン−２，５−ジイル、フェニレン−Ｏ−またはチオフェン−２−イル−５−メチレンであり、Ｒ50は、フェニレンまたはチオフェニル基に結合している。
さらなる実施形態（「実施形態６１」）は、実施形態５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９または６０の化合物であり、Ｄは、ピリジニル、チアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ベンゾチアゾリルおよび５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタチアゾリルからなる群から選択され、各々は、ハロゲン、ＣＦ3、または所望により置換されているＣ1〜4−アルキルから選択される１個または２個の基で所望により置換されている。
さらなる実施形態（「実施形態６２」）は、実施形態６１の化合物であり、Ｄは、チアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、および１，２，４−チアジアゾリルからなる群から選択され、各々は、ハロゲン、ＣＦ3、または所望により置換されているＣ1〜4−アルキルから選択される１個または２個の基で所望により置換されている。
さらなる実施形態（「実施形態６３」）は、実施形態１〜６２のいずれか１つの化合物と医薬的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物である。
【００８４】
さらなる実施形態（「実施形態６４」）は、１種または複数のグルコキナーゼ活性化剤が用いられる疾患または状態を治療し、予防し、発症時期を遅延させ、または進展もしくは進行の危険性を減少させる方法であり、前記方法は、動物に治療有効量の実施形態１〜６２の化合物、その組成物、またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを投与する工程を含む。
さらなる実施形態（「実施形態６３」）は、前記疾患または状態が１型糖尿病である実施形態６４の方法である。
さらなる実施形態（「実施形態６４」）は、前記疾患または状態が２型糖尿病である実施形態６４の方法である。
さらなる実施形態（「実施形態６５」）は、前記疾患または状態が耐糖能異常である実施形態６４の方法である。
さらなる実施形態（「実施形態６６」）は、前記疾患または状態がインスリン抵抗性である実施形態６４の方法である。
さらなる実施形態（「実施形態６７」）は、前記疾患または状態が高血糖症である実施形態６４の方法である。
さらなる実施形態（「実施形態６８」）は、前記疾患または状態が食後高血糖である実施形態６４の方法である。
さらなる実施形態（「実施形態６９」）は、前記疾患または状態が空腹時高血糖である実施形態６４の方法である。
さらなる実施形態（「実施形態７０」）は、前記疾患または状態が糖新生の促進である実施形態６４の方法である。
さらなる実施形態（「実施形態７１」）は、前記疾患または状態が過剰な肝グルコース産生である実施形態６４の方法である。
さらなる実施形態（「実施形態７２」）は、前記疾患または状態が高インスリン血症である実施形態６４の方法である。
さらなる実施形態（「実施形態７３」）は、前記疾患または状態が代謝症候群Ｘである実施形態６４の方法である。
【００８５】
本発明の他の態様は、本発明の化合物を含む医薬組成物である。
本発明の他の態様は、本発明の化合物の単一のエナンチオマーまたはジアステレオマーである。
本発明の他の態様は、本発明の化合物のエナンチオマーを含む鏡像異性的に濃縮された組成物である。一実施形態では、単一のエナンチオマーは、組成物中に存在する同じ化合物のすべての他のエナンチオマーの総割合と比較して、＞６０％、＞７０％、＞８０％、＞８５％、＞９０％、＞９１％、＞９２％、＞９３％、＞９４％、＞９５％、＞９６％、＞９７％、＞９８％、または＞９９％濃縮されている。
他の態様は、本発明の化合物の医薬的に許容される塩を含めた塩、および本発明の医薬的に許容される塩を含む医薬組成物を提供する。本発明の化合物の塩には、無機塩基付加塩（ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、アルミニウム塩など）、または有機塩基付加塩、または無機酸付加塩（ＨＢｒ、ＨＣｌ、硫酸、硝酸、もしくはリン酸付加塩など）、または有機酸付加塩（酢酸、プロピオン酸、ピルビン酸、マラニック(malanic)、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ステアリン酸もしくは乳酸付加塩など）が挙げられる。
他の態様は、本発明の化合物の無水物、水和物および溶媒和物、ならびに本発明の医薬的に許容される無水物、水和物および溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。本発明の化合物の遊離形態の無水物、水和物もしくは溶媒和物、または塩が含まれる。水和物には、例えば、半水和物、一水和物、二水和物、三水和物、四水和物、五水和物、セスキ水和物が挙げられる。
他の態様は、１種または複数のグルコキナーゼ活性化剤が用いられる疾患または状態を治療し、予防し、発症時期を遅延させ、または進展もしくは進行の危険性を減少させるための医薬の製造のための、本発明の化合物の使用を提供する。
他の態様は、肝グルコース産生の減少に応答または血糖値の低下に応答する疾患または状態を治療し、予防し、発症時期を遅延させ、または進展もしくは進行の危険性を減少させるための医薬の製造のための本発明の化合物の使用を提供し、この方法は、動物に治療有効量の本発明の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを投与する工程を含む。
【００８６】
他の態様は、１種もしくは複数のグルコキナーゼ活性化剤が用いられる疾患または状態を治療し、予防し、発症時期を遅延させ、または進展もしくは進行の危険性を減少させる方法を提供する。
他の態様は、肝グルコース産生の減少に応答または血糖値の低下に応答する疾患または状態を治療し、予防し、発症時期を遅延させ、または進展もしくは進行の危険性を減少させるための方法を提供し、この方法は、動物に治療有効量の本発明の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを投与する工程を含む。
他の態様は、１型糖尿病を治療し、予防し、発症時期を遅延させ、または進展もしくは進行の危険性を減少させるための方法を提供し、この方法は、動物に治療有効量の本発明の化合物を投与する工程を含む。
他の態様は、１型糖尿病を治療し、予防し、発症時期を遅延させ、または進展もしくは進行の危険性を減少させるための方法を提供し、この方法は、動物に治療有効量の本発明の化合物を投与する工程を含む。
他の態様は、耐糖能異常を治療し、予防し、発症時期を遅延させ、または進展もしくは進行の危険性を減少させるための方法を提供し、この方法は、動物に治療有効量の本発明の化合物を投与する工程を含む。
他の態様は、インスリン抵抗性を治療し、予防し、発症時期を遅延させ、または進展もしくは進行の危険性を減少させるための方法を提供し、この方法は、動物に治療有効量の本発明の化合物を投与する工程を含む。
他の態様は、高血糖症を治療し、予防し、発症時期を遅延させ、または進展もしくは進行の危険性を減少させるための方法を提供し、この方法は、動物に治療有効量の本発明の化合物を投与する工程を含む。一実施形態では、高血糖症は食後高血糖である。他の実施形態では、高血糖症は空腹時高血糖である。
【００８７】
他の態様は、糖新生の促進を治療し、予防し、発症時期を遅延させ、または進展もしくは進行の危険性を減少させるための方法を提供し、この方法は、動物に治療有効量の本発明の化合物を投与する工程を含む。
他の態様は、増加したまたは過剰な（正常水準を超える）肝グルコース産生を治療し、予防し、発症時期を遅延させ、または進展もしくは進行の危険性を減少させるための方法を提供し、この方法は、動物に治療有効量の本発明の化合物を投与する工程を含む。
他の態様は、高インスリン血症を治療し、予防し、発症時期を遅延させ、または進展もしくは進行の危険性を減少させるための方法を提供し、この方法は、動物に治療有効量の本発明の化合物を投与する工程を含む。
他の態様は、高脂血症を治療し、予防し、発症時期を遅延させ、または進展もしくは進行の危険性を減少させるための方法を提供し、この方法は、動物に治療有効量の本発明の化合物を投与する工程を含む。
他の態様は、異脂肪血症を治療し、予防し、発症時期を遅延させ、または進展もしくは進行の危険性を減少させるための方法を提供し、この方法は、動物に治療有効量の本発明の化合物を投与する工程を含む。
他の態様は、高コレステロール血症を治療し、予防し、発症時期を遅延させ、または進展もしくは進行の危険性を減少させるための方法を提供し、この方法は、動物に治療有効量の本発明の化合物を投与する工程を含む。
他の態様は、アテローム性動脈硬化症、肥満症、または代謝症候群Ｘを治療し、予防し、発症時期を遅延させ、または進展もしくは進行の危険性を減少させるための方法を提供し、この方法は、動物に治療有効量の本発明の化合物を投与する工程を含む。
【００８８】
製剤
一態様によれば、本発明の化合物は、０．０１〜２５００ｍｇの総１日用量で投与される。一態様によれば、範囲は、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇである。一態様によれば、範囲は、約１ｍｇ〜約５００ｍｇである。一態様によれば、範囲は、約１０ｍｇ〜約５００ｍｇである。用量は都合または必要に応じた数の分割用量で投与し得る。
他の態様では、本発明の化合物は、０．０１〜１０００ｍｇの範囲の単位用量で投与される。一態様によれば、範囲は、約０．１ｍｇ〜約５００ｍｇである。一態様によれば、範囲は、約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇである。一態様によれば、範囲は、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇである。一態様によれば、範囲は、約１ｍｇ〜約５００ｍｇである。一態様によれば、範囲は、約１ｍｇ〜約１００ｍｇである。一態様によれば、範囲は、約１ｍｇ〜約１０ｍｇである。一態様によれば、範囲は、約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇである。一態様によれば、範囲は、約１０ｍｇ〜約５００ｍｇである。一態様によれば、範囲は、約１０ｍｇ〜約１００ｍｇである。一態様によれば、単位用量は、１０ｍｇである。一態様によれば、単位用量は、２５ｍｇである。一態様によれば、単位用量は、５０ｍｇである。一態様によれば、単位用量は、７５ｍｇである。一態様によれば、単位用量は、１００ｍｇである。一態様によれば、単位用量は、１５０ｍｇである。一態様によれば、単位用量は、２００ｍｇである。一態様によれば、単位用量は、２５０ｍｇである。一態様によれば、単位用量は、３００ｍｇである。一態様によれば、単位用量は、４００ｍｇである。一態様によれば、単位用量は、５００ｍｇである。一態様によれば、単位用量は、６００ｍｇである。一態様によれば、単位用量は、７００ｍｇである。一態様によれば、単位用量は、８００ｍｇである。一態様によれば、単位用量は、９００ｍｇである。一態様によれば、単位用量は、１０００ｍｇである。
一態様によれば、化合物は、ＱＤ（１日１回）投与される。他の態様では、化合物は、ＢＩＤ（１日２回）投与される。他の態様では、化合物は、ＴＩＤ（１日３回）投与される。他の態様では、化合物は、ＱＩＤ（１日４回）投与される。一態様によれば、化合物は食前に投与される。一態様によれば、化合物は食後に投与される。一態様によれば、化合物は、朝の時間に投与される。一態様によれば、化合物は、朝の起床後に投与される。一態様によれば、化合物は、夕方の時間に投与される。一態様によれば、化合物は、夕方に就寝前に投与される。
【００８９】
本発明の化合物は、他の医薬品と組み合わせて使用してもよい。化合物は、１日用量として、または１日用量の適切な一部分（例えば、１日２回）として投与してもよい。他の医薬品を投与する時間にもしくはその時間近くに、または異なる時間に、化合物の投与を行い得る。本発明の化合物は、組合せまたは「カクテル」治療としても知られる多剤併用療法において使用してもよく、そこでは多数の薬剤は一緒に投与してもよく、同時にもしくは異なる間隔で別々に投与してもよく、または順次に投与してもよい。本発明の化合物は、治療計画の一部として投与される他の薬剤による一連の治療の後、他の薬剤による一連の治療の間に投与してもよく、または治療計画における他の薬剤による治療の前に投与してもよい。
本発明の目的のために、化合物は、医薬的に許容される担体、補助剤およびビヒクルを含有する製剤中で、経口、非経口、吸入スプレー、局所、または直腸を含めて種々の手段によって投与し得る。非経口という用語には、本明細書において使用する場合、種々の注入技術を伴う皮下、静脈内、筋内、および動脈内注射が含まれる。動脈内および静脈内注射には、本明細書において使用する場合、カテーテルによる投与が含まれる。静脈内投与が一般に好ましい。
医薬的に許容される塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、ベシル酸塩、臭化物、カンシル酸塩、塩化物、クエン酸塩、エジシル酸塩、エストレート、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルコラネート(glucoranate)、馬尿酸塩、ヒクレート、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、マレイン酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物、メチル硫酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、パルモ酸塩、リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テレフタル酸塩、トシレート、およびトリエチオジドが挙げられる。
活性成分を含有する医薬組成物は、意図した投与方法に適した任意の形態でよい。経口使用のために使用される場合、例えば、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ、水性もしくは油懸濁剤、分散性散剤もしくは顆粒剤、乳剤、硬質もしくは軟質カプセル剤、シロップ剤またはエリキシル剤を調製し得る。経口用である組成物は、医薬組成物の製造のために当技術分野で公知の任意の方法によって調製してもよく、このような組成物は、味の良い配合物を実現するために甘味剤、香味剤、着色剤および保存料を含めた１種または複数の薬剤を含有し得る。錠剤の製造に適した無毒性の医薬的に許容される賦形剤と合わせた活性成分を含有する錠剤が許容される。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤（炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなど）；造粒剤および崩壊剤（トウモロコシデンプン、またはアルギン酸など）；結合剤（デンプン、ゼラチンまたはアカシアなど）；および滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクなど）でよい。錠剤はコーティングされていなくてもよく、または崩壊および消化管における吸着を遅延させ、それによってより長期間に亘る持続性作用を実現するためのマイクロカプセル化を含めた公知の技術によってコーティングされていてもよい。一態様は、制御または遅延放出手段による本発明の医薬的に許容される組成物の投与に関する。制御放出医薬品は、それらの非制御放出の相当品によって達成されるものよりも改善された薬物療法という共通の目的を有する。
【００９０】
種々の公知の制御または持続放出剤形、製剤、および装置は、本発明の結晶形態と共に使用するように適合することができる。その例には、それだけに限らないが、米国特許第３，８４５，７７０号；同第３，９１６，８９９号；同第３，５３６，８０９号；同第３，５９８，１２３号；同第４，００８，７１９号；同第５，６７４，５３３号；同第５，０５９，５９５号；同第５，５９１，７６７号；同第５，１２０，５４８号；同第５，０７３，５４３号；同第５，６３９，４７６号；同第５，３５４，５５６号；同第５，７３３，５６６号；および同第６，３６５，１８５号（これらの各々は、参照により本明細書中に組み込まれている）において記載されているものが挙げられる。
これらの剤形を使用して、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、ゲル、透過性膜、浸透圧系（ＯＲＯＳ、Ａｌｚａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｍｏｕｎｔａｉｎ  Ｖｉｅｗ、Ｃａｌｉｆ．、ＵＳＡなど）、多層コーティング、微粒子、リポソーム、またはミクロスフィアまたはこれらの組合せを使用して、１種または複数の活性成分の遅延または制御放出を実現し、様々な割合の所望の放出プロファイルを提供することができる。さらに、イオン交換材料を使用して、固定化され吸着された共結晶を調製し、したがって薬物の制御されたデリバリーを実現することができる。特定のアニオン交換体の例には、それだけに限らないが、Ｄｕｏｌｉｔｅ  Ａ５６８およびＤｕｏｌｉｔｅ  ＡＰ１４３が挙げられる（Ｒｏｈｍ  ＆  Ｈａａｓ、Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈｏｕｓｅ、ＰＡ、ＵＳＡ）。
本発明の一態様は、本発明の化合物の結晶形態と、１種もしくは複数の医薬的に許容される賦形剤または希釈剤とを含む医薬的に許容される組成物を含む単位剤形を包含し、ここでは医薬組成物、薬剤または剤形は制御放出のために製剤される。他の態様では、剤形は、浸透圧性薬物デリバリーシステムを用いる。
特定の周知の浸透圧性薬物デリバリーシステムは、ＯＲＯＳ（Ａｌｚａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｍｏｕｎｔａｉｎ  Ｖｉｅｗ、Ｃａｌｉｆ．、ＵＳＡ）と称される。この技術は、本発明の化合物および組成物のデリバリーのために容易に適応することができる。この技術の様々な態様は、米国特許第６，３７５，９７８号；同第６，３６８，６２６号；同第６，３４２，２４９号；同第６，３３３，０５０号；同第６，２８７，２９５号；同第６，２８３，９５３号；同第６，２７０，７８７号；同第６，２４５，３５７号；および同第６，１３２，４２０号（これらの各々は、参照により本明細書中に組み込まれている）において開示されている。本発明の化合物および組成物を投与するために使用することができるＯＲＯＳの特定の適応には、それだけに限らないが、ＯＲＯＳ；プッシュ−プル、遅延プッシュ−プル、多層プッシュ−プル、およびプッシュ−スティックシステム（これらのすべては周知である）が挙げられる。例えば、www. alza. com.を参照されたい。本発明の化合物および組成物の制御された経口デリバリーのために使用することができるさらなるＯＲＯＳシステムには、ＯＲＯＳ−ＣＴおよびＬ−ＯＲＯＳが挙げられる（同文献；Delivery Times, vol. II, issue II (Alza Corporation)もまた参照されたい。
従来のＯＲＯＳ経口剤形は、薬物の粉末（例えば、形態Ａ〜Ｄから選択した結晶形態）を硬質錠剤に圧縮し、錠剤をセルロース誘導体でコーティングし、半透膜を形成し、次いで（例えば、レーザーによって）コーティング中にオリフィスを穿孔することによって作製される。Kim, Cherug-ju, Controlled Release Dosage Form Design,231-238 (Technomic Publishing, Lancaster, PA: 2000)。このような剤形の利点は、薬物のデリバリー率が生理的または実験条件によって影響を受けないことである。ｐＨ依存溶解性を有する薬物でさえ、デリバリー媒体のｐＨに関わらず一定の割合でデリバーすることができる。しかし、これらの利点は投与後の剤形内の浸透圧の高まりによって得られるため、従来のＯＲＯＳ薬物デリバリーシステムは、低い水溶性を有する薬物を効果的にデリバーするために使用することができない。同文献、２３４頁。
【００９１】
本発明の特定の剤形は、空洞を画定する壁（壁はその中に形成されたまたは形成可能な出口オリフィスを有し、壁の少なくとも一部は半透性である）；出口オリフィスから離れた空洞内に位置し、壁の半透性部分と流体連通している拡張可能な層；出口オリフィスに隣接した空洞内に位置し、拡張可能な層と直接または間接接触関係にある乾燥状態または実質的に乾燥状態の薬物層；および壁の内面と空洞内に位置する薬物層の少なくとも外面との間に介在する流れ促進層を含み、薬物層は本発明の化合物の結晶形態を含む。そのすべてが参照により本明細書中に組み込まれている米国特許第６，３６８，６２６号を参照されたい。
本発明の他の特定の剤形は、空洞を画定する壁（壁はその中に形成されたまたは形成可能な出口オリフィスを有し、壁の少なくとも一部は半透性である）；出口オリフィスから離れた空洞内に位置し、壁の半透性部分と流体連通している拡張可能な層；出口オリフィスに隣接した空洞内に位置し、拡張可能な層と直接または間接接触関係にある薬物層を含み；薬物層は、多孔質粒子中に吸収された液体活性剤製剤を含み、多孔質粒子は、液体活性剤製剤の著しい滲出なしに圧縮された薬物層を形成するのに十分な圧縮力に抵抗するように適合され、剤形は、出口オリフィスと薬物層との間のプラセボ層を所望により有し、活性剤製剤は本発明の化合物の結晶形態を含む。そのすべてが参照により本明細書中に組み込まれている米国特許第６，３４２，２４９号を参照されたい。
他の態様では、本発明の化合物の結晶形態を含む医薬組成物または薬剤は、経皮的に投与される。このような経皮的（ＴＤ）デリバリーは、初回通過代謝を回避することができる。さらに、「ピル−および−パッチ」戦略をとることができ、そこでは１日用量の一部分のみが皮膚を通してデリバーされ、基礎の全身濃度が生じ、これに経口治療が加わる。
経口使用のための製剤はまた、硬質ゼラチンカプセル（活性成分を不活性な固体希釈剤、例えばリン酸カルシウムまたはカオリンと混合する）として、または軟質ゼラチンカプセル（活性成分を、水または油媒体（落花生油、流動パラフィンまたはオリーブ油など）と混合する）として提示し得る。
【００９２】
本発明の水性懸濁剤は、水性懸濁剤の製造に適切な賦形剤と混合した活性材料を含有する。このような賦形剤には、懸濁化剤（カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴム）、ならびに分散剤または湿潤剤（天然ホスファチド（例えば、レシチン）、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、エチレンオキシドと脂肪酸および無水ヘキシトール由来の部分エステルとの縮合生成物（例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン）など）が挙げられる。水性懸濁剤はまた、１種または複数の保存剤（エチルまたはｎ−プロピルｐ−ヒドロキシ−ベンゾエートなど）、１種または複数の着色剤、１種または複数の香味剤、および１種または複数の甘味剤（スクロースまたはサッカリンなど）を含有し得る。
油懸濁剤は、植物油（アラキド油(arachid oil)、オリーブ油、ゴマ油またはヤシ油など）、または鉱油（流動パラフィンなど）に活性成分を懸濁させることによって製剤し得る。経口懸濁剤は、蜜蝋、固形パラフィンまたはセチルアルコールなどの増粘剤を含有し得る。甘味剤（上記のものなど）、および香味剤を加えて、味の良い経口配合物を提供し得る。これらの組成物は、アスコルビン酸などの酸化防止剤を加えることによって保存し得る。
水の添加による水性懸濁剤の調製に適切な本発明の分散性散剤もしくは顆粒剤は、分散剤または湿潤剤、懸濁化剤、および１種もしくは複数の保存剤と混合した活性成分を提供する。適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤は、上記に開示したものによって例示される。さらなる賦形剤、例えば甘味剤、香味剤および着色剤がまた、あってもよい。
【００９３】
本発明の医薬組成物はまた、水中油型乳剤の形態でよい。油性相は、植物油（オリーブ油またはアラキド油など）、鉱油（流動パラフィンなど）、またはこれらの混合物でよい。適切な乳化剤には、天然ゴム（アラビアゴムおよびトラガカントゴムなど）、天然ホスファチド（ダイズレシチンなど）、脂肪酸および無水ヘキシトール由来のエステルまたは部分エステル（モノオレイン酸ソルビタンなど）、およびこれらの部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物（モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンなど）が挙げられる。乳剤はまた、甘味剤および香味剤を含有し得る。
シロップ剤およびエリキシル剤は、甘味剤（グリセロール、ソルビトールまたはスクロースなど）と共に製剤してもよい。このような製剤はまた、粘滑剤、保存剤、香味剤または着色剤を含有し得る。
本発明の医薬組成物は、無菌注射用の水性または油性懸濁剤などの無菌の注射用配合物の形態でよい。この懸濁剤は、上記のそれらの適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して公知技術によって製剤し得る。無菌の注射用配合物はまた、無毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒（１，３−ブタン−ジオール中の溶液など）中の無菌注射剤または懸濁剤でもよく、または凍結乾燥した粉末として調製される。用いてもよい許容されるビヒクルおよび溶媒の中に、水、リンゲル液および等張性塩化ナトリウム液体がある。さらに、無菌不揮発性油は、溶媒または懸濁媒として慣習的に用いてもよい。この目的のために、合成モノまたはジグリセリドを含めて任意の無菌不揮発性油を用いてもよい。さらに、オレイン酸などの脂肪酸も同様に、注射剤の調製において使用し得る。
上で述べたように、経口投与に適切な本発明の製剤は、各々所定の量の活性成分を含有するカプセル剤、カシェ剤または錠剤などの個別単位として；散剤または顆粒剤として；水性または非水性液体中の溶液剤または懸濁剤として；あるいは水中油型液体乳剤または油中水型液体乳剤として提示し得る。活性成分はまた、ボーラス、舐剤またはペースト剤として投与し得る。
【００９４】
錠剤は、所望により１種または複数の補助成分と共に圧縮または成形によって作製し得る。圧縮錠剤は、結合剤（例えば、ポビドン、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、滑沢剤、不活性希釈剤、保存剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポビドン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、表面活性剤または分散剤と所望により混合して、適切な機械中で粉末または顆粒などの易流動性形態の活性成分を圧縮することによって調製し得る。成形錠剤は、適切な機械中で不活性な液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を成形することによって作製し得る。錠剤は所望によりコーティングまたは刻み目を付けてもよく、例えば、所望の放出プロファイルを得るための様々な割合のヒドロキシプロピルメチルセルロースを使用して、その中にある活性成分の徐放または制御放出を実現するために製剤してもよい。錠剤は、胃以外の消化管の部分における放出を実現するために腸溶性コーティングを所望により備えてもよい。このような化合物が酸加水分解の影響を受けやすい場合、これは式Ｉの化合物では特に有利である。
口中の局所投与に適切な製剤には、香味付けした基剤、通常スクロースおよびアカシアまたはトラガカント中の活性成分を含むロゼンジ；ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシアなどの不活性な基剤中の活性成分を含む香錠；および適切な液体担体中に活性成分を含む洗口剤が挙げられる。
直腸投与のための製剤は、例えば、カカオバターまたはサリチレートを含む適切な基剤を有する坐薬として提示してもよい。
膣投与に適切な製剤は、活性成分に加えて当技術分野において適切であると知られているような担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡またはスプレー製剤として提示してもよい。
非経口投与に適切な製剤には、抗酸化剤、バッファー、制菌剤、および製剤を意図したレシピエントの血液と等張性にする溶質を含有してもよい水性および非水性等張性無菌注射液；ならびに懸濁化剤および増粘剤を含んでもよい水性および非水性無菌懸濁剤が挙げられる。製剤は、単位用量または複数用量のシール容器、例えば、アンプルおよびバイアル中にあってもよく、使用直前に注射のために無菌液体担体、例えば水を添加することのみを必要とするフリーズドライした（凍結乾燥した）状態で保存してもよい。注射液および懸濁剤は、上記のような無菌散剤、顆粒剤および錠剤から調製し得る。
非経口投与に適切な製剤は、留置ポンプまたは病院バッグ(hospital bag)によって持続注入の態様で投与し得る。持続注入には、外部ポンプによる注入が含まれる。注入は、ヒックマンまたはＰＩＣＣ、または任意の他の適切な非経口的または静脈内による製剤の投与手段によって行い得る。
【００９５】
好ましい単位製剤は、薬物の１日用量またはユニット、１日の部分用量、または適切なその一部分を含有するものである。
しかし、当業者はよく理解するであろうが、任意の特定の患者のための特定の用量レベルは、用いられる特定の化合物の活性；治療を受ける個体の年齢、体重、身体全体の健康、性別および食事；投与時間および投与経路；排せつ率；これまでに投与されてきた他の薬物；ならびに治療を受けている特定の疾患の重篤度を含めた種々の要因に依存するであろうことが理解される。
【００９６】
実施例：本発明の化合物の合成
式Ｉおよび式ＩＩの化合物は、下記の一般合成スキームにおいて要約した方法によって、または当業者には明らかであろうこれらのスキームの変形形態によって調製することができる。
本発明のホスホネートプロドラッグ化合物の合成
１）ホスホネートプロドラッグの調製
プロドラッグは、合成の異なる段階で導入することができる。殆どの場合これらのプロドラッグは、それらの不安定性のために本発明の化合物のホスホン酸から作製される。本発明の化合物のホスホン酸は、求核置換条件下でハロゲン化アルキルおよびスルホン酸アルキルなどの求電子試薬でアルキル化され、ホスホン酸エステルを得ることができる。例えば、本発明の化合物のアシルオキシアルキルプロドラッグは、ＤＭＦなどの適切な溶媒中（J. Med. Chem. 37: 1875 (1994)）、適切な塩基（例えば、ピリジン、ＴＥＡ、ジイソプロピルエチルアミン）の存在下で、適切なハロゲン化アシルオキシアルキル（例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ；Phosphorus Sulfur 54: 143 (1990)；Synthesis 62 (1988)）による式Ｉの化合物の直接のアルキル化によって調製することができる。これらのハロゲン化アシルオキシアルキルのカルボキシレート成分には、それだけに限らないが、アセテート、プロピオネート、イソブチレート、ピバレート、ベンゾエート、カーボネートおよび他のカルボキシレートが挙げられる。
【００９７】
ジメチルホルムアミドジアルキルアセタールはまた、ホスホン酸のアルキル化のために使用することができる（Collect. Czech Chem. Commu. 59: 1853 (1994)）。プロドラッグ部分が環状カーボネート、ラクトンまたはフタリジル基を含む本発明の化合物はまた、ＮａＨまたはジイソプロピルエチルアミンなどの適切な塩基の存在下で、適切なハロゲン化物による遊離ホスホン酸の直接のアルキル化によって合成することができる（J. Med. Chem. 38: 1372 (1995)；J. Med. Chem. 37: 1857 (1994)；J. Pharm. Sci. 76: 180 (1987)）。
代わりに、これらのホスホネートプロドラッグは、相当するジクロロホスホネートおよびアルコールの反応によって合成することができる（Collect Czech Chem. Commun. 59: 1853 (1994)）。例えば、ジクロロホスホネートは、ピリジンまたはＴＥＡなどの塩基の存在下で、置換フェノールおよびアリールアルキルアルコールと反応し、プロドラッグ部分がアリール基（J. Med. Chem. 39: 4109 (1996)；J. Med. Chem. 38: 1372 (1995)；J. Med. Chem. 37: 498 (1994)）またはアリールアルキル基（J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 38: 2345 (1992)）である本発明の化合物が得られる。ジスルフィド含有プロドラッグ（Antiviral Res. 22: 155 (1993)）は、標準条件下でジクロロホスホネートおよび２−ヒドロキシエチルジスルフィドから調製することができる。ジクロロホスホネートもまた、プロドラッグとして様々なホスホンアミドの調製のために有用である。例えば、ジクロロホスホネートのアンモニアによる処理によって、モノホスホンアミドおよびジホスホンアミドの両方を生じ；ジクロロホスホネートの１−アミノ−３−プロパノールによる処理によって、環状１，３−プロピルホスホンアミドが生じ；適切な塩基の存在下でのアミノ酸エステルによるクロロホスホン酸モノフェニルエステルの処理によって、置換モノフェニルモノホスホンアミデートが生じる。
このような反応性ジクロロホスホネートは、塩素化剤（例えば、塩化チオニル、J. Med. Chem. 1857 (1994)；塩化オキサリル、Tetrahedron Lett. 31: 3261 (1990)；五塩化リン、Synthesis 490 (1974)）によって、相当するホスホン酸から生じさせることができる。代わりに、ジクロロホスホネートは、その相当するジシリルホスホン酸エステル（Synth. Commu. 17: 1071 (1987)）またはジアルキルホスホン酸エステル（Tetrahedron Lett. 24: 4405 (1983)；Bull. Soc. Chim. 130: 485 (1993)）から生じさせることができる。本発明の化合物は、Bioorg. Med. Chem. Lett. 7: 99 (1997)において報告されているフェニルおよびベンジル混合プロドラッグなどの化合した混合エステルを含めた混合ホスホン酸エステル（例えば、フェニルおよびベンジルエステル、またはフェニルおよびアシルオキシアルキルエステル）でよい。
【００９８】
ジクロロホスホネートはまた、プロドラッグとして様々なホスホンアミドの調製のために有用である。例えば、適切な塩基（例えば、トリエチルアミン、ピリジンなど）の存在下で、ジクロロホスホネートのアミン（例えば、Ｌ−アラニンエチルエステルなどのアミノ酸アルキルエステル）による処理によって、相当するビスホスホンアミドが生じ；ジクロロホスホネートの１−アミノ−３−プロパノールによる処理によって、環状１，３−プロピルホスホンアミドが生じ；適切な塩基の存在下でのアミノ酸エステルによるクロロホスホン酸モノフェニルエステルの処理によって、置換モノフェニルモノホスホンアミデートが生じる。ホスホン酸とアミン（例えば、Ｌ−アラニンエチルエステルなどのアミノ酸アルキルエステル）との直接のカップリングはまた、向山条件下で相当するビスアミデートを生じさせることが報告されている（J. Am. Chem. Soc., 94: 8528 (1972)）。
ＳＡＴＥ（Ｓ−アセチルチオエチル）プロドラッグは、ＤＣＣ、ＥＤＣＩまたはＰｙＢＯＰの存在下で、本発明のホスホン酸化合物とＳ−アシル−２−チオエタノールとのカップリング反応によって合成することができる（J. Med. Chem. 39: 1981 (1996)）。
置換１，３−プロパンジオールの環状ホスホン酸エステルは、相当するジクロロホスホネートと置換１，３−プロパンジオールとの反応、または適切なカップリング試薬を使用したカップリング反応によって合成することができる（例えば、ＤＣＣ、ＥＤＣＩ、ＰｙＢＯＰ；Synthesis 62 (1988)）。反応性ジクロロホスホネート中間体は、塩化チオニル（J. Med. Chem. 1857 (1994)）、塩化オキサリル（Tetrahedron Lett. 31: 3261 (1990)）および五塩化リン（Synthesis 490 (1974)）などの、相当する酸および塩素化剤から調製することができる。代わりに、これらのジクロロホスホネートはまた、ジシリルエステル（Synth. Commun. 17: 1071 (1987)）およびジアルキルエステル（Tetrahedron Lett. 24: 4405 (1983)；Bull. Soc. Chim. Fr., 130: 485 (1993)）から生じさせることができる。
【００９９】
代わりに、置換１，３−プロパンジオールのこれらの環状ホスホン酸エステルは、光延反応条件下でジオール（Synthesis 1 (1981)；J. Org. Chem. 52: 6331 (1992)）と、ならびにそれだけに限らないが、カルボジイミド（Collect. Czech. Chem. Commun. 59: 1853 (1994)；Bioorg. Med. Chem. Lett. 2: 145 (1992)；Tetrahedron Lett. 29: 1189 (1988)）、およびベンゾトリアゾリルオキシトリス−（ジメチルアミノ）ホスホニウム塩（Tetrahedron Lett. 34: 6743 (1993)）を含めた他の酸カップリング試薬とカップリングすることによってホスホン酸から調製される。
ホスホン酸はまた、置換プロパン−１，３−ジオールの環状アセタールまたは環状オルトエステルによって環状プロドラッグ形成を受け、カルボン酸エステルの場合のようにプロドラッグが得られる（Helv. Chim. Acta.48: 1746 (1965)）。代わりに、より反応性の環状スルフィットまたはスルフェートはまた、ホスホン酸塩と反応する適切なカップリング前駆体である。これらの前駆体は、文献において記載されているように相当するジオールから作製することができる。
代わりに、置換１，３−プロパンジオールの環状ホスホン酸エステルは、適切な条件下で置換１，３−プロパンジオールによるエステル交換反応によって合成することができる。適切な条件下でのインサイチュで生じた親ホスホン酸の混合無水物は、ジオールと反応して、カルボン酸エステルの場合のようにプロドラッグを生じる（Bull. Chem. Soc. Jpn.52: 1989 (1979)）。ホスホネートのアリールエステルはまた、アルコキシ中間体によるエステル交換を受けることが知られている（Tetrahedron Lett. 38: 2597 (1997)；Synthesis 968 (1993)）。
【０１００】
本発明の一態様は、ホスホン酸である本発明の化合物のプロドラッグの単一の異性体の合成および単離方法を提供する。リンは不斉原子であるため、置換−１，３−プロパン−ジオールによるプロドラッグの形成は、異性体の混合物を生じさせる。例えば、ラセミの１−（Ｖ）−置換−１，３−プロパンジオールによるプロドラッグの形成によって、ｃｉｓ−プロドラッグのラセミ混合物およびｔｒａｎｓ−プロドラッグのラセミ混合物が生じる。他の態様では、Ｒ−配置を有するエナンチオ濃縮された置換−１，３−プロパンジオールの使用によって、エナンチオ濃縮されたＲ−ｃｉｓ−およびＲ−ｔｒａｎｓ−プロドラッグがもたらされる。これらの化合物は、カラムクロマトグラフィーおよび／または分別結晶の組合せによって分離することができる。
本発明の化合物は、混合ホスホン酸エステル（例えば、フェニルベンジルホスホン酸エステル、フェニルアシルオキシアルキルホスホン酸エステル、フェニルアミノ酸エステルなど）でよい。例えば、化合したフェニル−ベンジルプロドラッグは、Meier, et al. Bioorg. Med. Chem. Lett., 1997, 7: 99によって報告されている。
本発明の置換環状プロピルホスホン酸エステル化合物は、相当するジクロロホスホネートと置換１，３−プロパンジオールとの反応によって合成することができる。下記は、置換１，３−プロパンジオールを調製する非限定的方法である。
【０１０１】
特定のプロドラッグの調製において使用される１，３−プロパンジオールの合成
この工程の議論には、下記のタイプのプロパン−１，３−ジオールの調製のための様々な合成法が含まれる：ｉ）１−置換；ｉｉ）２−置換；およびｉｉｉ）１，２−または１，３−環状。分子のプロドラッグ部分上すなわち、プロパンジオール部分上の異なる基は、ジオールの合成の間またはプロドラッグの合成の後に導入または修飾することができる。
ｉ）１−置換１，３−プロパンジオール
本発明において化合物の合成に有用な１，３−プロパンジオールは、様々な合成法を使用して調製することができる。スキームＡにおいて記載されているように、アリールグリニャールの１−ヒドロキシ−プロパン−３−アールへの添加によって、１−アリール−置換１，３−プロパンジオールが生じる（経路ａ）。この方法は、様々なハロゲン化アリールの１−アリール置換−１，３−プロパンジオールへの変換に適切である（J. Org. Chem. 1988, 53, 911）。ハロゲン化アリールの１−置換１，３−プロパンジオールへの変換はまた、Ｈｅｃｋ反応（例えば、１，３−ジオキサ−４−エンとのカップリング）、その後の還元およびそれに続く加水分解反応を使用して行うことができる（Tetrahedron Lett. 1992, 33, 6845）。様々な芳香族アルデヒドはまた、アルケニルグリニャール付加反応、それに続くヒドロホウ素化−酸化反応を使用して１−置換−１，３−プロパンジオールに変換することができる（経路ｂ）。
【化３９】
0005572549.tif 000044
カルボン酸誘導体（例えば、ｔｅｒｔ−酢酸ブチル）のエノレート（例えば、リチウム、ホウ素、スズエノレート）と、アルデヒド（例えば、Ｅｖａｎｓアルドール反応）との間のアルドール反応は、エナンチオ濃縮された１，３−プロパンジオールの不斉合成のために特に有用である。例えば、ｔ−酢酸ブチルの金属エノレートの芳香族アルデヒドとの反応、それに続くエステルの還元（経路ｅ）によって、１，３−プロパンジオールが得られる（J. Org. Chem. 1990, 55 4744）。代わりに、公知の方法（例えば、Ｓｈａｒｐｌｅｓｓエポキシ化および他の不斉エポキシ化反応）、それに続く（例えば、Ｒｅｄ−Ａｌを使用した）還元反応を使用したシンナミルアルコールのエポキシ化によって、様々な１，３−プロパンジオールが生じる（経路ｃ）。エナンチオ濃縮された１，３−プロパンジオールは、３−ヒドロキシ−ケトンの不斉還元反応（例えば、エナンチオ選択的ボラン還元）によって得ることができる（Tetrahedron Lett. 1997, 38 761）。代わりに、様々な方法（例えば、酵素的または化学的手法）を使用したラセミの１，３−プロパンジオールの分割はまた、エナンチオ濃縮された１，３−プロパンジオールを生じさせることができる。１−ヘテロアリール置換基（例えば、ピリジル、キノリニルまたはイソキノリニル）を有するプロパン−３−オールは酸素化され、Ｎ−オキシド形成反応、それに続く無水酢酸条件中の転位反応を使用して１−置換１，３−プロパンジオールを得ることができる（経路ｄ）（Tetrahedron 1981, 37, 1871）。
【０１０２】
ｉｉ）２−置換１，３−プロパンジオール
式Ｉの化合物の合成のために有用な種々の２−置換１，３−プロパンジオールは、従来の化学反応を使用して様々な他の１，３−プロパンジオール（例えば、２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール）から調製することができる（Comprehensive Organic Transformations, VCH, New York, 1989）。例えば、スキームＢにおいて記載されているように、公知の条件下でのトリアルコキシカルボニルメタンの還元によって、完全な還元を介してトリオールが（経路ａ）、またはエステル基の１つの選択的加水分解、それに続く残りの２つの他のエステル基の還元を介してビス（ヒドロキシメチル）酢酸が生じる。ニトロトリオールはまた、還元的脱離によってトリオールを生じることが知られている（経路ｂ）（Synthesis 1987, 8, 742）。さらに、２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオールは、公知の化学反応を使用して塩化アシルまたはクロロギ酸アルキル（例えば、塩化アセチルまたはクロロギ酸メチル）（経路ｄ）を使用して、モノアシル化誘導体（例えば、アセチル、メトキシカルボニル）に変換することができる（Protective Groups In Organic Synthesis;Wiley, New York, 1990）。２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール中の１個のヒドロキシメチル基のアルデヒドへの酸化、それに続くアリールグリニャールによる付加反応などの他の官能基処理をまた使用して、１，３−プロパンジオールを調製することができる（経路ｃ）。アルデヒドはまた、還元的アミノ化反応によってアルキルアミンに変換することができる（経路ｅ）。
【化４０】
0005572549.tif 000045
【０１０３】
ｉｉｉ）環状１，３−プロパンジオール
ＶおよびＺ、またはＶおよびＷが４個の炭素によって結合し環を形成する本発明の化合物は、１，３−シクロヘキサンジオールから調製することができる。例えば、ｃｉｓ、ｃｉｓ−１，３，５−シクロヘキサントリオールは修飾され、様々な他の１，３，５−シクロヘキサントリオールを生じることができ、これは、式Ｉの化合物の調製のために有用であり、ここでＲ51およびＲ51は、一緒になって
【化４１】
0005572549.tif 000046
であり、
式中、ＶおよびＷは一緒になって３個の原子を介して結合して、ヒドロキシ基で置換されている６個の炭素原子を含有する環式基を形成する。これらの変形形態は、環状ホスホネート１，３−プロパンジオールエステルの形成の前または後に行うことができることが想定される。様々な１，３−シクロヘキサンジオールはまた、ディールズアルダー反応を使用して調製できる（例えば、ピロンをジエンとして使用して：Tetrahedron Lett. 1991, 32, 5295）。２−ヒドロキシメチルシクロヘキサノールおよび２−ヒドロキシメチルシクロペンタノールは、本発明の化合物の調製に有用であり、ここでＲ51およびＲ51は、一緒になって
【化４２】
0005572549.tif 000047
であり、
式中、ＶおよびＺは一緒になって２個または３個の原子を介して結合して、５個または６個の炭素原子を含有する環式基を形成する。１，３−シクロヘキサンジオール誘導体はまた、他の環状付加反応法によって調製される。例えば、ニトリルオキシドとオレフィンとの環状付加反応からの環付加物は、２−ケトエタノール誘導体に変換することができ、それは公知の化学反応を使用して１，３−プロパンジオール（１，３−シクロヘキサンジオール、２−ヒドロキシメチルシクロヘキサノールおよび２−ヒドロキシメチルシクロペンタノールを含めた）にさらに変換することができる（J. Am. Chem. Soc. 1985, 107, 6023）。代わりに、１，３−シクロヘキサンジオールへの前駆体は、キナ酸から作製することができる（Tetrahedron Lett. 1991, 32, 547）。
【０１０４】
ホスホン酸の生成
選択化合物は、公知のリン酸およびホスホン酸エステル切断条件を使用してホスホン酸エステルから調製することができる。一般に、ハロゲン化シリルを使用して、様々なホスホン酸エステルを切断し、このように得られたシリルホスホン酸エステルのそれに続く穏やかな加水分解によって、所望のホスホン酸が得られてきた。生成物の安定性によって、これらの反応は通常、１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン、２，６−ルチジンなどの酸掃去剤の存在下で行われる。このようなハロゲン化シリルには、クロロトリメチルシラン（Rabinowitz, J. Org. Chem., 1963, 28: 2975）、ブロモトリメチルシラン（McKenna, et al, Tetrahedron Lett., 1977, 155）、ヨードトリメチルシラン（Blackburn, et al, J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1978, 870）が挙げられる。代わりに、ホスホン酸エステルは、極性溶媒、好ましくは酢酸（Ｍｏｆｆａｔｔら、米国特許第３，５２４，８４６号、１９７０）または水中で強酸条件下（例えば、ＨＢｒ、ＨＣｌなど）にて切断することができる。これらのエステルはまた、ハロゲン化剤、例えば五塩化リン、塩化チオニル、ＢＢｒ3などによるエステルの処理によって調製したジクロロホスホネートによって切断し（Pelchowicz, et al, J. Chem. Soc., 1961, 238）、それに続く水性加水分解によって、ホスホン酸を得ることができる。アリールおよびベンジルホスホン酸エステルは、水素化分解条件（Lejczak, et al, Synthesis, 1982, 412；Elliott, et al, J. Med. Chem., 1985, 28: 1208；Baddiley, et al, Nature, 1953, 171: 76）または溶解金属還元条件（Shafer, et al, J. Am. Chem. Soc., 1977, 99: 5118）下で切断することができる。電気化学（Shono, et al, J. Org. Chem., 1979, 44: 4508）および熱分解（Gupta, et al, Synth. Commun., 1980, 10: 299）条件もまた、様々なホスホン酸エステルを切断するために使用されてきた。
【０１０５】
本発明のホスフィン酸およびホスホン酸モノエステルプロドラッグ化合物の合成
１）ホスフィン酸およびホスホン酸モノエステルプロドラッグの調製
ホスフィン酸およびホスホン酸モノエステルは、求核置換条件下でハロゲン化アルキルおよびスルホン酸アルキルなどの求電子試薬でアルキル化し、ホスフィン酸およびホスホン酸エステルプロドラッグを得ることができる。例えば、式ＩおよびＩＩの化合物（Ｙ2Ｒ51は、アシルオキシアルキル基である）は、ＤＭＦなどの適切な溶媒中で（J. Med. Chem. 37: 1875 (1994)）、適切な塩基（例えば、ピリジン、ＴＥＡ、ジイソプロピルエチルアミン）の存在下、適切なハロゲン化アシルオキシアルキル（例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ；Phosphorus Sulfur 54: 143 (1990)；Synthesis 62 (1988)）による、式ＩおよびＩＩの化合物（Ｙ2Ｒ51はＯＨである）の直接のアルキル化によって調製することができる。これらのハロゲン化アシルオキシアルキルのカルボキシレート成分には、それだけに限らないが、アセテート、プロピオネート、イソブチレート、ピバレート、ベンゾエート、カーボネートおよび他のカルボキシレートが挙げられる。
ジメチルホルムアミドジアルキルアセタールはまた、ホスフィン酸およびホスホン酸モノエステルのアルキル化のために使用することができる（Collect. Czech Chem. Commu. 59: 1853 (1994)）。式ＩおよびＩＩの化合物（Ｙ2Ｒ51は、環状カーボネート、ラクトンまたはフタリジル基である）はまた、ＮａＨまたはジイソプロピルエチルアミンなどの適切な塩基の存在下で、適切なハロゲン化物による遊離ホスホン酸の直接のアルキル化によって合成することができる（J. Med. Chem. 38: 1372 (1995)；J. Med. Chem. 37: 1857 (1994)；J. Pharm. Sci. 76: 180 (1987)）。
代わりに、これらのホスフィン酸およびホスホン酸モノエステルプロドラッグは、相当するクロロホスホ（フィ）ネートとアルコールとの反応によって合成することができる（Collect Czech Chem. Commun. 59: 1853 (1994)）。例えば、クロロホスホ（フィ）ネートは、ピリジンまたはＴＥＡなどの塩基の存在下で、置換フェノールおよびアリールアルキルアルコールと反応し、式Ｉの化合物（ＹＲ51はアリール基（J. Med. Chem. 39: 4109 (1996)；J. Med. Chem. 38: 1372 (1995)；J. Med. Chem. 37: 498 (1994)）またはアリールアルキル基（J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 38: 2345 (1992)）である）が得られる。ジスルフィド含有プロドラッグ（Antiviral Res. 22: 155 (1993)）は、標準条件下でクロロホスホ（フィ）ネートおよび２−ヒドロキシエチルジスルフィドから調製することができる。クロロホスホ（フィ）ネートはまた、プロドラッグとして様々なホスホ（フィ）ンアミドの調製のために有用である。例えば、クロロホスホ（フィ）ネートのアンモニアによる処理によって、ホスホ（フィ）ンアミドが得られる。
このような反応性クロロホスホ（フィ）ネートは、塩素化剤（例えば、塩化チオニル、J. Med. Chem. 1857 (1994)；塩化オキサリル、Tetrahedron Lett. 31: 3261 (1990)；五塩化リン、Synthesis 490 (1974)）によって相当するホスフィン酸およびホスホン酸モノエステルから生成することができる。代わりに、クロロホスホ（フィ）ネートは、その相当するシリルホスフィン酸エステルまたはホスホン酸モノエステル（Synth. Commu. 17: 1071 (1987)）またはアルキルホスフィン酸エステル（Tetrahedron Lett. 24: 4405 (1983)；Bull. Soc. Chim. 130: 485 (1993)）から得ることができる。
クロロホスホ（フィ）ネートはまた、プロドラッグとして様々なホスホンアミドの調製のために有用である。例えば、適切な塩基（例えば、トリエチルアミン、ピリジンなど）の存在下でのアミン（例えば、Ｌ−アラニンエチルエステルなどのアミノ酸アルキルエステル）によるクロロホスホ（フィ）ネートの処理によって、相当するホスホ（フィ）ンアミドが得られる。ホスフィン酸またはホスホン酸モノエステルとアミン（例えば、Ｌ−アラニンエチルエステルなどのアミノ酸アルキルエステル）との直接のカップリングはまた、向山条件下で相当するアミデートを得られることが報告されている（J. Am. Chem. Soc. 94: 8528 (1972)）。
ＳＡＴＥ（Ｓ−アセチルチオエチル）プロドラッグは、ＤＣＣ、ＥＤＣＩまたはＰｙＢＯＰの存在下で、式ＩおよびＩＩのホスフィン酸またはホスホン酸モノエステルとＳ−アシル−２−チオエタノールとのカップリング反応によって合成することができる（J. Med. Chem. 39: 1981 (1996)）。
【０１０６】
２）ホスホン酸モノエステルの生成
式ＩおよびＩＩの化合物（Ｒ50は、−Ｐ（Ｏ）（Ｙ2Ｒ51）（ＯＲ3）であり、Ｒ3は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルである）は、モノけん化によって、ホスホン酸の合成に使用されるジエステル中間体から調製することができる。ホスホネート上のエステル基の１つのモノ加水分解は、室温でまたは加熱しながらホスホン酸ジエステルをＮａＯＨ、ＫＯＨまたはＬｉＯＨなどのアルカリ性水溶液によって処理することにより行い得る。アジ化ナトリウムはまた、ＤＭＦ中で使用して（Bioorg. Med. Chem. Lett. 14(13), 3559-62 (2004)）、モノけん化を実現することができる。代わりに、モルホリンまたはＮ−メチル−ピペラジンなどの有機塩基を使用して、ホスホン酸エステル基の１つを加水分解することができる（Synth. Comm. 34(2): 331-344 (2004)）。
【０１０７】
３）ホスフィン酸の生成
ホスフィン酸基の導入は、公知の方法によって一般に行うことができる。ホスフィン酸を合成する効率的な方法は、ＰＣｌ5（Can. J. Chem. 76(3): 313-18 (1998)）、塩化オキサリル（Tetrahedron Lett. 44(12): 1445-48 (2003)）、塩化チオニル（J. Med. Chem. 45(4): 919-29 (2002)）またはホスゲン（Recl. Trav. Chim. Pays-Bas 78: 59-61 (1959)）などの多くの塩素化剤の１つを使用してホスホン酸ジエステルをその相当するモノクロリデート−モノエステルに変換すること、およびグリニャール試薬（J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 17: 2179-86 (1996)）、リチウムアニオン（J. Med. Chem. 33(11): 2952-56 (1990)）またはエノレート（Bioorg Med. Chem. 5(7): 1327-38 (1997)）によってリン原子上の炭素をベースとする置換基を導入し、所望のホスフィン酸エステルを生成することである。次いで、ＮａＯＨ、ＫＯＨまたはＬｉＯＨ水溶液によるけん化により、またはＴＭＳＢｒまたはＴＭＳＣｌ／ＫＩなどのホスホン酸を脱保護することが知られている多くの方法の１つを使用してホスフィン酸を生成する。代わりに、ホスフィン酸は、塩化チオニルまたは塩化オキサリルなどの塩素化試薬によりモノクロリデート−モノエステルを作製し、上記のようにリン上に置換基を導入することによって、ホスホン酸モノエステルから生成することができる。
他の方法には、Ｈ−ホスフィン酸エステルを形成するためのホスフィン酸アルキルのパラジウム触媒クロスカップリング（Tetrhedron 61(26): 6315-6329 (2005)）、求電子試薬によるＨ−ホスフィン酸エステルの塩基促進アルキル化（J. Org. Chem. 72(8): 2851-2856 (2007)）、ならびにハロゲン化アリールおよびアリールトリフレートによる（低級アルキル）ホスフィン酸エステルのパラジウム触媒クロスカップリング（J. Org. Chem. 63(10): 3463-3467 (1998)；Synthesis(14): 2216-2220 (2003)；Synthesis(9): 778-780 (1984)）が挙げられる。
環状ホスフィン酸は、１，２−ジカルボキシレート−ベンゼン前駆体（J. Am. Chem. Soc. 101: 7001-08 (1979)）から出発して合成することができ、それはジベンジル型アルコールに還元され、ＰＢｒ3により臭素化され、ジベンジル酸ブロミド(di-benzylic bromide)前駆体が得られる（Synth. Commun. 14(6): 507-514 (1984)）。次亜リン酸アンモニウムとヘキサメチルジシラザンとの反応から作製されたビス（トリメチルシリルオキシ）ホスフィンとのジベンジル酸ブロミドの二重Ａｒｂｕｚｏｖ縮合によって、環状ホスフィン酸エステルが生じ（J. Org. Chem. 60: 6076-81 (1995)）、これはＮａＯＨまたはＴＭＳＢｒによるけん化によってホスフィン酸に変換することができる。代わりに、臭化ジベンジル前駆体は、臭素またはＮ−ブロモスクシンイミドによる置換１，２−ジメチルベンゼンの臭素化（J. Chem. Soc. 3358-61 (1959)）によって、または酢酸の存在中でホルムアルデヒドとＨＢｒとを反応させることによる直接のブロモメチル化（J. Phys. Chem. 108(4): 5145-55 (2004)）によって得ることができる。
下記の実施例は本発明がより十分に理解されるように提供し、決して限定的なものであると解釈すべきではない。
炭素およびヘテロ原子の両方の上の水素原子は、内部の化学構造上であることを意味し得る。
【０１０８】
実施例：式Ｉの化合物の合成：
【化４３】
0005572549.tif 000048
(I)
式Ｉの化合物は、下記の代表的スキームにおいて記載されている方法によって調製することができる。所与の試薬および条件は、例示の目的のためのみであり、当業者は代替方法を用いてもよい。下記のスキームは、特許請求の範囲によって定義される本発明を限定しないことを理解すべきである。典型的には、式Ｉの化合物の合成には、下記の一般工程（１）ホスホン酸エステルまたはホスフィン酸エステルの脱保護；（２）ホスホネートまたはホスフィネートの導入；（３）アミド結合の形成；（４）アリールまたはヘテロアリールカルボン酸の調製；（５）アリールまたはヘテロアリールカルボキシルエステルの作製が含まれる。式Ｉの化合物の合成におけるホスホネートまたはホスフィネート基の導入およびアミド結合の形成の順序は、基質の構造に基づいて当業者が自由に決定することができる。スキームにおける可変の基は、特に断りのない限り式Ｉについて定義した同じ意味を有する。本発明に記載されているスキームにおいて含まれているすべての適用可能な構造において、Ｐ1は、Ｃ1〜4−アルキルなどの保護基であり；Ｐ2は、アルキルまたはシクロアルキルであり；Ｐ3は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはトリフレートなどの脱離基であり；Ｐ4は、Ｐ3、−Ｐ（Ｏ）（ＯＰ1）2、または−Ｐ（Ｏ）（ＯＰ1）Ｐ2であり；Ｐ5は、アリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、またはアリールアルキルであり；Ｘ’は、ＸまたはＸに変換することができる官能基であり；Ｙ’は、Ｒ2またはＲ2に変換することができる官能基である。スキームにおける保護および脱保護は、当技術分野において一般に公知の手順によって行い得る（例えば、T. W. GreeneおよびP. G. M. Wuts, "Protecting Groups in Organic Synthesis", 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999）。
【０１０９】
ホスホン酸エステルまたはホスフィン酸エステルの脱保護
式Ｉの化合物（Ｒ50は、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）2または−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｐ2である）は、公知の開裂法を使用してホスホン酸エステルまたはホスフィン酸エステルから調製し得る。ハロゲン化シリルを一般に使用して、様々なホスホン酸エステルまたはホスフィン酸エステルを切断し、このように得られたホスホン酸またはホスフィン酸シリルエステルの穏やかな加水分解によって、所望のホスホン酸またはホスフィン酸を得る。必要に応じて、酸感応性化合物のために酸掃去剤（例えば、ＨＭＤＳ）を使用することができる。代表的な条件は、この公開資料のホスホ（フィ）ン酸の生成の項において見い出すことができる。ホスホン酸モノエステルの形成方法は、この公開資料のホスホン酸モノエステルの生成の項において見い出すことができる。
スキーム１
【化４４】
0005572549.tif 000049
【０１１０】
ホスホン酸エステルまたはホスフィン酸エステルの導入
ホスホネートまたはホスフィネート基の導入は一般に、公知の手順によって行うことができる。Ｄが窒素含有ヘテロアリーレンである式Ｉの化合物は、いくつかの公知の方法（スキーム２）によって調製し得る。例えば、パラジウム触媒の存在下での、臭化フェニル（J. Org. Chem. 1999, 64, 120）、ヨウ化物（Phosphorus Sulfur 1997, 130, 59）またはトリフレート（J. Org. Chem. 2001, 66, 348）と、亜リン酸ジエチルまたは亜リン酸ジイソプロピルとのカップリング反応は、当技術分野で広範に使用されている。アルキルホスフィン酸イソプロピルエステルまたはアルキルホスフィン酸エチルエステルは、上記の手順において使用され、所望のアルキルホスフィン酸エステルを得ることができる。Ｍｉｃｈａｅｌｉｓ−Ａｒｂｕｚｏｖ反応などの他の方法（Chem. Rev. 1981, 81, 415）をまた使用して、ベンジル、アリールアルキル、またはヘテロアリールハロゲン化アルキル／トリフレートと、亜リン酸トリエチルまたは亜リン酸トリイソプロピルとをカップリングすることによってホスホン酸基を導入することができる。リチウム化ヘテロアリール環炭素は、クロロリン酸ジアルキルと反応して、ホスホン酸基を相当するヘテロアリール環に結合することができる。
スキーム２
【化４５】
0005572549.tif 000050
【０１１１】
アミド結合の形成
標準的アミド結合の形成方法を使用して、アミノ基とカルボン酸または活性化したその誘導体とをカップリングすることができる。例えば、（ｉ）公知の方法によるＤＣＣまたはＥＤＣの存在下でのアミンとカルボン酸との反応（例えば、J. Org. Chem. 1977, 42, 2019）；（ｉｉ）塩化オキサリルとの反応によるカルボキシル基の酸塩化物への変換、それに続くクロロホルムまたはＤＣＭ中、塩基（例えば、トリエチルアミンまたはピリジン）の存在下での酸塩化物のアミンとのカップリング（Org. Synth., Collect Vol. V, 1973, 336）；（ｉｉｉ）他の公知の手順（Tetrahedron Lett. 1990, 31, 7119;Tetrahedron Lett. 1989, 30, 6917；J. Org. Chem. 1993, 58, 618）である。
スキーム３
【化４６】
0005572549.tif 000051
【０１１２】
アリールまたはヘテロアリールカルボン酸の調製
カルボキシルエステルの脱保護反応は、当技術分野で周知である。メチルまたはエチルエステルは、ＴＨＦ／ＥｔＯＨ／水の混合物中、水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウムの存在下で脱保護される（例えば、Tetrahedron Lett. 1977, 3529）。水素化分解条件を使用してベンジルエステルを除去する（例えば、Org. React. 1953, VII, 263）。
スキーム４
【化４７】
0005572549.tif 000052
【０１１３】
アリールまたはヘテロアリールカルボキシルエステルの作製
化合物７の合成の方法を、それらの置換パターンによって提供する。化合物７ａの合成は一般に、化合物７の合成と同様の合成方法に従う。
Ｇ1＝Ｇ2＝Ｇ3＝ＣＨである化合物７は、いくつかの公知の方法によって調製することができる：
（ｉ）Ｘがアリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、またはアリールアルキルである場合、Ｘ’の導入は、スキーム５において記載されているように、スティルカップリング（J. Am. Chem. Soc. 1984, 106, 4630；Tetrahedron Lett. 1995, 36, 2191）、鈴木カップリング（Chem. Rev. 1995, 95, 2457）、フリーデル−クラフツアルキル化（Synlett 1996, 557）、または根岸カップリング（Org. Lett., 2003, 5, 423）によって行うことができる。
スキーム５
【化４８】
0005572549.tif 000053
【０１１４】
（ｉｉ）Ｘがアリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルオキシ、シクロアルキルオキシまたはアリールアルキルオキシである場合、Ｏ−Ｐ5の導入は、スキーム６において記載されているように、光延反応（Org. Prep. Proceed. Int. 1996, 28, 127）、置換反応（J. Org. Chem. 2006, 71, 2170；Synthesis 2004, 2625）、またはカップリング反応（J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 9032）によって行うことができる。
スキーム６
【化４９】
0005572549.tif 000054
【０１１５】
（ｉｉｉ）Ｒ2が基−Ｅ2−Ｅ3（Ｅ2は直接結合またはアルキレンである）である場合、Ｙ’の導入は、スキーム７において記載されているように、スティルカップリング（J. Am. Chem. Soc. 1984, 106, 4630；Tetrahedron Lett. 1995, 36, 2191）、鈴木カップリング（Chem. Rev. 1995, 95, 2457）、フリーデル−クラフツアルキル化（Synlett 1996, 557）、または根岸カップリング（Org. Lett., 2003, 5, 423）によって行うことができる。
スキーム７
【化５０】
0005572549.tif 000055
【０１１６】
（ｉｖ）Ｒ2が基−Ｅ1−Ｅ2−Ｅ3（Ｅ1はＯである）である場合、Ｏ−Ｐ5の導入は、スキーム８において記載されているように、光延反応（Org. Prep. Proceed. Int. 1996, 28, 127）、置換反応（J. Org. Chem. 2006, 71, 2170;Synthesis 2004, 2625）、またはカップリング反応（J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 9032）によって行うことができる。
スキーム８
【化５１】
0005572549.tif 000056
【０１１７】
（ｖ）Ｒ2が基−Ｅ1−Ｅ2−Ｅ3（Ｅ1はＳである）である場合、Ｓ−Ｐ5の導入は、スキーム９において記載されているように、Ｐｄ2（ｄｂａ）3、ＣｕＢｒ、またはＣｕＩ触媒反応（Tetrahedron 2001, 57, 3069；Tetrahedron Lett. 2000, 41, 1283；Synlett 2004,1254；Org. Lett. 2002, 4, 3517）、または置換反応によって行うことができる。
スキーム９
【化５２】
0005572549.tif 000057
Ｇ2＝ＮおよびＧ1＝Ｇ3＝ＣＨである化合物７は、いくつかの公知の方法によって調製することができる：
（ｉ）Ｘがアリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、またはアリールアルキルである場合、Ｘ’の導入は、スキーム１０において記載されているように、スティルカップリング（J. Am. Chem. Soc. 1984, 106, 4630；Tetrahedron Lett. 1995, 36, 2191）、または鈴木カップリング（Chem. Rev. 1995, 95, 2457）によって行うことができる。
スキーム１０
【化５３】
0005572549.tif 000058
（ｉｉ）Ｘがアリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルオキシ、シクロアルキルオキシまたはアリールアルキルオキシである場合、Ｏ−Ｐ5の導入は、スキーム１１において記載されているように置換反応によって行うことができる。
スキーム１１
【化５４】
0005572549.tif 000059
（ｉｉｉ）Ｙが基−Ｅ2−Ｅ3（Ｅ2は直接結合またはアルキレンである）である場合、Ｙ’の導入は、スキーム１２において記載されているように、スティルカップリング（J. Am. Chem. Soc. 1984, 106, 4630；Tetrahedron Lett. 1995, 36, 2191）、または鈴木カップリング（Chem. Rev. 1995, 95, 2457）によって行うことができる。
スキーム１２
【化５５】
0005572549.tif 000060
（ｉｖ）Ｙが基−Ｅ1−Ｅ2−Ｅ3（Ｅ1はＯである）である場合、Ｏ−Ｐ5の導入は、スキーム１３において記載されているように置換反応によって行うことができる。
スキーム１３
【化５６】
0005572549.tif 000061
【０１１８】
実施例：式ＩＩの化合物の合成：
【化５７】
0005572549.tif 000062
(II)
式ＩＩの化合物は、下記の代表的スキームにおいて記載されている方法によって調製することができる。所与の試薬および条件は、例示の目的のためのみであり、当業者は代替方法を用いてもよい。下記のスキームは、特許請求の範囲によって定義される本発明を限定しないことを理解すべきである。典型的には、式ＩＩの化合物の合成には、下記の一般工程（１）ホスホン酸エステルまたはホスフィン酸エステルの脱保護；（２）アミド結合の形成；（３）アリールまたはヘテロアリールカルボン酸の調製；（４）アリールまたはヘテロアリールカルボキシルエステルの作製；（５）ホスホネートまたはホスフィネートの導入が含まれる。式ＩＩの化合物の合成におけるホスホネートまたはホスフィネート基の導入のタイミングは、基質の構造に基づいて当業者が自由に決定することができる。スキームにおける可変の基は、特に断りのない限り式ＩＩについて定義した同じ意味を有する。本発明に記載されているスキームにおいて含まれているすべての適用可能な構造において、Ｐ1は、Ｃ1〜4−アルキルなどの保護基であり；Ｐ2は、アルキルまたはシクロアルキルであり；Ｐ3は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはトリフレートなどの脱離基であり；Ｐ5は、アリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、またはアリールアルキルであり；Ｘ’はＸまたはＸに変換することができる官能基であり；Ｙ”はＲ2−Ｒ50またはＲ2−Ｒ50に変換することができる官能基であり；Ｙ１はアリーレン、アルキレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレン、またはアリールアルキレンであり；Ｙ１’はＹ１−Ｒ50またはＹ１−Ｒ50に変換することができる官能基である。スキームにおける保護および脱保護は、当技術分野において一般に公知の手順によって行い得る（例えば、T. W. GreeneおよびP. G. M. Wuts, "Protecting Groups in Organic Synthesis", 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999）。
【０１１９】
ホスホン酸エステルまたはホスフィン酸エステルの脱保護
式ＩＩの化合物（Ｒ50は、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）2または−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｐ2）である）は、公知の開裂法を使用してホスホン酸エステルまたはホスフィン酸エステルから調製し得る。ハロゲン化シリルを一般に使用して、様々なホスホン酸エステルまたはホスフィン酸エステルを切断し、このように得られたホスホン酸またはホスフィン酸シリルエステルの穏やかな加水分解によって、所望のホスホン酸またはホスフィン酸を得る。必要に応じて、酸掃去剤（例えば、ＨＭＤＳ）を、酸感応性化合物のために使用することができる。このようなハロゲン化シリルには、ＴＭＳＣｌ（J. Org. Chem. 1963, 28, 2975）、ＴＭＳＢｒ（Tetrahedron Lett. 1977, 155）およびＴＭＳＩ（J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1978, 870）が挙げられる。アリールおよびベンジルホスホン酸エステルまたはホスフィン酸エステルは、水素化分解条件（Synthesis 1982, 412;J. Med. Chem. 1985, 28, 1208）または金属還元条件（J. Chem. Soc. 1977, 99, 5188）下で切断することができる。電気化学（J. Org. Chem. 1979, 44, 4508）および熱分解（Synth. Commun. 1980, 10, 299）条件は、様々なホスホン酸エステルを切断するために使用されてきた。
スキーム１４
【化５８】
0005572549.tif 000063
【０１２０】
アミド結合の形成
標準的アミド結合の形成方法を使用して、アミノ基とカルボン酸または活性化したその誘導体とをカップリングすることができる。例えば、（ｉ）公知の方法によるＤＣＣまたはＥＤＣの存在下でのアミンとカルボン酸との反応（例えば、J. Org. Chem. 1977, 42, 2019）；（ｉｉ）塩化オキサリルとの反応によるカルボキシル基の酸塩化物への変換、それに続くクロロホルムまたはＤＣＭ中、塩基（例えば、トリエチルアミンまたはピリジン）の存在下での酸塩化物のアミンとのカップリング（Org. Synth., Collect Vol. V, 1973, 336）；（ｉｉｉ）他の公知の手順（Tetrahedron Lett. 1990, 31, 7119；Tetrahedron Lett. 1989, 30, 6917；J. Org. Chem. 1993, 58, 618）である。
スキーム１５
【化５９】
0005572549.tif 000064
【０１２１】
アリールまたはヘテロアリールカルボン酸の調製
エステルの脱保護反応は、当技術分野で周知である。メチルまたはエチルエステルは、ＴＨＦ／ＥｔＯＨ／水の混合物中、水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウムの存在下で脱保護される（例えば、Tetrahedron Lett. 1977, 3529）。水素化分解条件を使用してベンジルエステルを除去する（例えば、Org. React. 1953, VII, 263）。
スキーム１６
【化６０】
0005572549.tif 000065
【０１２２】
アリールまたはヘテロアリールカルボキシルエステルの作製
化合物１４の合成の方法を、それらの置換パターンによって提供する。化合物１４ａの合成は一般に、化合物１４の合成と同様の合成方法に従う。
Ｇ1＝Ｇ2＝Ｇ3＝ＣＨである化合物１４は、いくつかの公知の方法によって調製することができる：
（ｉ）Ｘがアリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、またはアリールアルキルである場合、Ｘ’の導入は、スキーム１７において記載されているように、スティルカップリング（J. Am. Chem. Soc. 1984, 106, 4630；Tetrahedron Lett. 1995, 36, 2191）、鈴木カップリング（Chem. Rev. 1995, 95, 2457）、フリーデル−クラフツアルキル化（Synlett 1996, 557）、または根岸カップリング（Org. Lett., 2003, 5, 423）によって行うことができる。
スキーム１７
【化６１】
0005572549.tif 000066
【０１２３】
（ｉｉ）Ｘが、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルオキシ、シクロアルキルオキシまたはアリールアルキルオキシである場合、Ｏ−Ｐ5の導入は、スキーム１８において記載されているように、光延反応（Org. Prep. Proceed. Int. 1996, 28, 127）、置換反応（J. Org. Chem. 2006, 71, 2170;Synthesis 2004, 2625）、またはカップリング反応（J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 9032）によって行うことができる。
スキーム１８
【化６２】
0005572549.tif 000067
【０１２４】
（ｉｉｉ）Ｒ2が、基−Ｅ3−Ｅ4−（Ｅ3は、アリーレン、ヘテロアリーレン、アルキレン、またはシクロアルキレンである）の場合、Ｙ”の導入は、スキーム１９において記載されているように、スティルカップリング（J. Am. Chem. Soc. 1984, 106, 4630；Tetrahedron Lett. 1995, 36, 2191）、鈴木カップリング（Chem. Rev. 1995, 95, 2457）、フリーデル−クラフツアルキル化（Synlett 1996, 557）、または根岸カップリング（Org. Lett., 2003, 5, 423）によって行うことができる。
スキーム１９
【化６３】
0005572549.tif 000068
【０１２５】
（ｉｖ）Ｒ2が、基−Ｅ1−Ｅ2−Ｅ3−Ｅ4−（Ｅ1はＯである）である場合、Ｏ−Ｙ１’の導入は、スキーム２０において記載されているように、光延反応（Org. Prep. Proceed. Int. 1996, 28, 127）、置換反応（J. Org. Chem. 2006, 71, 2170;Synthesis 2004, 2625）、またはカップリング反応（J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 9032）によって行うことができる。
スキーム２０
【化６４】
0005572549.tif 000069
【０１２６】
（ｖ）Ｙが、基−Ｅ1−Ｅ2−Ｅ3−Ｅ4−（Ｅ1はＳである）の場合、Ｓ−Ｙ１’の導入は、スキーム２１において記載されているように、Ｐｄ2（ｄｂａ）3、ＣｕＢｒ、またはＣｕＩ触媒反応（Tetrahedron 2001, 57, 3069；Tetrahedron Lett. 2000, 41, 1283；Synlett 2004,1254；Org. Lett. 2002, 4, 3517）または置換反応によって行うことができる。
スキーム２１
【化６５】
0005572549.tif 000070
【０１２７】
ホスホン酸エステルまたはホスフィン酸エステルの導入
一般に、ホスホネートまたはホスフィネート基の導入は、公知の手順によって行うことができる。式ＩＩの化合物（リン含有基は、アリーレンまたは窒素含有ヘテロアリーレンに直接結合している）は、いくつかの公知の方法によって調製し得る。例えば、パラジウム触媒の存在下での臭化フェニル（J. Org. Chem. 1999, 64, 120）、ヨウ化物（Phosphorus Sulfur 1997, 130, 59）またはトリフレート（J. Org. Chem. 2001, 66, 348）と、亜リン酸ジエチルまたは亜リン酸ジイソプロピルとのカップリング反応は、当技術分野で広範に使用されている。アルキルホスフィン酸イソプロピルエステルまたはアルキルホスフィン酸エチルエステルを上記の手順において使用して、所望のアルキルホスフィン酸エステルを得ることができる。官能化したアリールホスフィネートは、公知の手順によって調製し得る（Tetrahedron Lett. 1996, 37, 1651）。
式ＩＩの化合物（ホスホネートは、アルキレンリンカーに直接結合している）は、いくつかの公知の方法によって調製し得る。例えば、Ｍｉｃｈａｅｌｉｓ−Ａｒｂｕｚｏｖ反応（Chem. Rev. 1981, 81, 415）をまた使用して、アルキル、ベンジル、アリールアルキル、またはヘテロアリールハロゲン化アルキル／トリフレートと、亜リン酸トリエチルまたは亜リン酸トリイソプロピルとをカップリングすることによって、ホスホン酸基を導入することができる。
式ＩＩの化合物（リン含有基は、Ｈ−ホスフィン酸である）は、文献の手順（Tetrahedron Lett. 1992, 33, 813；J. Orgnomet. Chem. 2005, 690, 2388；Tetrahedron 2005, 61, 6315）によって形成することができる。これらのＨ−ホスフィン酸誘導体は、アルキル化して、公知の手順（Synthesis 1985, 896；Synthesis 1986, 240；Phosphorus Sulfur 1996, 115, 255；J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 10168；J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 3842）によって相当するアルキルホスフィネートを得ることができる。
【０１２８】
実施例１
｛６−［３−イソプロポキシ−５−（２−チオフェン−３−イル−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−ピリジン−３−イル｝−メチルホスフィン酸
【化６６】
0005572549.tif 000071
｛６−［３−イソプロポキシ−５−（２−チオフェン−３−イル−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−ピリジン−３−イル｝−メチル−ホスフィン酸エチルエステル（４６９ｍｇ、０．９６０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ＨＭＤＳ（１．６２ｍＬ、７．６８ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＢｒ（０．５１ｍＬ、３．８４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。室温で一晩撹拌した。２日目に、ＴＭＳＩ（０．０７ｍＬ、０．４８０ｍｍｏｌ）を、乳状の混合物に加えた。室温で１．５時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に再溶解し、０．４μｍのシリンジフィルターを通して濾過し、不溶性ＮＨ4Ｂｒを除去した。濾液を濃縮し、残渣をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、室温で３時間撹拌し、再び濃縮した。このように得られた残渣を、ＥｔＯＡｃおよび水に分配した。層を分離した後、水層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層をブライン（１×）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、｛６−［３−イソプロポキシ−５−（２−チオフェン−３−イル−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−ピリジン−３−イル｝−メチルホスフィン酸（２４２ｍｇ、５３％）を黄色い泡として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.08 (br, 1 H), 8.68 (ddd, , J = 6, 2, 1 Hz, 1 H), 8.32 (m, 1 H), 8.14 (m, 1 H), 7.51 (dd, J = 5, 3 Hz, 1 H), 7.36 (dd, J = 3, 2 Hz, 1 H), 7.24 (m, 1 H), 7.20 (m, 1 H), 7.15 (dd, J = 5, 1 Hz, 1 H), 6.71 (m, 1 H), 4.77 (m, 1 H), 4.28 (m, 2 H), 3.11 (m, 2 H), 1.58 (d, J = 15 Hz, 3 H), 1.30 (d, J = 6 Hz, 6 H); LC-MS (m/z): 461.3 [C23H25N2O5PS + H]+.  元素分析: 計算値 (C23H25N2O5PS + 1.1H2O): C, 55.02; H, 5.71; N, 5.83.  実測値: C, 55.02; H, 5.31; N, 5.44.
【０１２９】
実施例１の調製のための中間体を、下記で説明するように経路１によって調製した。
経路１
【化６７】
0005572549.tif 000072
【０１３０】
段階Ａ：
３−ヒドロキシ−５−イソプロポキシ−安息香酸メチルエステル
【化６８】
0005572549.tif 000073
撹拌したメチル３，５−ジヒドロキシベンゾエート（２０．０ｇ、１１９ｍｍｏｌ）のアセトン（５００ｍＬ）溶液に、Ｋ2ＣＯ3（１９．７ｇ、１４３ｍｍｏｌ）および２−ヨードプロパン（１３．１ｍＬ、１３１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。このように得られた混合物を、１２時間還流させた。次いで、混合物をセライトのパッドを通して濾過し、不溶性塩を除去し、ケーキをアセトンですすいだ。合わせた濾液を真空下で濃縮し、残渣を得て、それをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（７．５×３０ｃｍ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、ｖ／ｖ１０：１、５：１）によって精製した。モノアルキル化生成物を含有する画分をプールし、濃縮し、３−ヒドロキシ−５−イソプロポキシ−安息香酸メチルエステル（１１．１ｇ、４４％）を白色固形物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.11-7.14 (m, 2 H), 6.60 (m, 1 H), 4.56 (m, 1 H), 3.89 (s, 3 H), 1.32 (d, J = 6 Hz, 6 H).
【０１３１】
段階Ｂ：
３−イソプロポキシ−５−（２−チオフェン−３−イル−エトキシ）−安息香酸メチルエステル
【化６９】
0005572549.tif 000074
撹拌した３−ヒドロキシ−５−イソプロポキシ−安息香酸メチルエステル（３．７６ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、室温でＰＰｈ3（４．９３ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）および２−（３−チエニル）エタノール（２．１０ｍＬ、１８．８ｍｍｏｌ）を加えた。溶媒が蒸発しないように外部冷却しながらＤＩＡＤ（３．７１ｍＬ、１８．８ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。このように得られた混合物を室温で３時間撹拌し、濃縮し、残渣を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（５×２５ｃｍ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、ｖ／ｖ＝１０：１、５：１）によって精製した。生成物を含有する画分をプールし、濃縮し、３−イソプロポキシ−５−（２−チオフェン−３−イル−エトキシ）−安息香酸メチルエステル（５．２４ｇ、９１％）を黄色の油状物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.28 (dd, J = 5, 3 Hz, 1 H), 7.15-7.18 (m, 2 H), 7.08-7.09 (m, 1), 7.03 (dd, J = 5, 1 Hz, 1 H), 6.63 (m, 1 H), 4.58 (m, 1 H), 4.19 (t, J = 7 Hz, 2 H), 3.89 (s, 3 H), 3.12 (t, J = 7 Hz, 2 H), 1.33 (d, J = 6 Hz, 6 H).
【０１３２】
段階Ｃ：
３−イソプロポキシ−５−（２−チオフェン−３−イル−エトキシ）−安息香酸
【化７０】
0005572549.tif 000075
３−イソプロポキシ−５−（２−チオフェン−３−イル−エトキシ）−安息香酸メチルエステル（５．２４ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２０ｍＬ）溶液に、ＥｔＯＨ（８０ｍＬ）および水（４０ｍＬ）を室温で加えた。水酸化ナトリウム溶液（１．０Ｍ、４９．１ｍＬ）を、必要であれば外部冷却をしながらゆっくりと加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。２日目に、有機溶媒を蒸発によって除去した。残渣をエーテルおよび水に分配した。エーテル層を廃棄した後、水層をＨＣｌ（６．０Ｍ、約８．２ｍＬ）でｐＨ＜１に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層をブライン（１×）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、３−イソプロポキシ−５−（２−チオフェン−３−イル−エトキシ）−安息香酸（４．５４ｇ、９０％）を白色固形物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.29 (dd, J = 5, 3 Hz, 1 H), 7.22-7.24 (m, 2 H), 7.09-7.10 (m, 1 H), 7.04 (dd, J = 5, 1 Hz, 1 H), 6.69 (m, 1 H), 4.59 (m, 1 H), 4.21 (t, J = 7 Hz, 2 H), 3.14 (t, J = 7 Hz, 2 H), 1.35 (d, J = 6 Hz, 6 H).
【０１３３】
段階Ｄ：
Ｎ−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−３−イソプロポキシ−５−（２−チオフェン−３−イル−エトキシ）−ベンズアミド
【化７１】
0005572549.tif 000076
３−イソプロポキシ−５−（２−チオフェン−３−イル−エトキシ）−安息香酸（２．５ｇ、８．１６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液に、（ＣＯＣｌ）2（１．４２ｍＬ、１６．３ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．０６ｍＬ、０．８１６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。室温で１．５時間撹拌した後、混合物を濃縮した。このように得られた残渣を５０ｍＬの無水トルエンと共沸させ、次いでＤＣＭ（４０ｍＬ）に再溶解し、０℃に冷却した。ピリジンおよび２−アミノ−５−ブロモ−ピリジンのＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液を、反応フラスコにゆっくり加えた。このように得られた混合物を、室温で一晩撹拌した。２日目に、溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃおよび水に分配した。有機層を分離し、ブライン（１×）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（６×２５ｃｍ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、ｖ／ｖ＝１０：１、５：１、３：１）によって精製した。カップリング生成物を含有する画分をプールし、濃縮し、Ｎ−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−３−イソプロポキシ−５−（２−チオフェン−３−イル−エトキシ）−ベンズアミド（３．７８ｇ、９０％）を黄色い泡として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.56 (br, 1 H), 8.30-8.33 (m, 2 H), 7.85 (dd, J = 9, 3 Hz, 1 H), 7.29 (dd, J = 5, 3 Hz, 1 H), 7.09-7.10 (m, 1 H), 7.03 (dd, J = 5, 1 Hz, 1 H), 6.97-7.00 (m, 2 H), 6.63 (m, 1 H), 4.59 (m, 1 H), 4.21 (t, J = 7 Hz, 2 H), 3.14 (t, J = 7 Hz, 2 H), 1.35 (d, J = 6 Hz, 6 H).
【０１３４】
段階Ｅ：
｛６−［３−イソプロポキシ−５−（２−チオフェン−３−イル−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−ピリジン−３−イル｝−メチル−ホスフィン酸エチルエステル
【化７２】
0005572549.tif 000077
撹拌したＮ−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−３−イソプロポキシ−５−（２−チオフェン−３−イル−エトキシ）−ベンズアミド（１．６９ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）のトルエン（４０ｍＬ）溶液に、メチルホスフィン酸エチルエステル（０．４７５ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）（０．８４６ｇ、０．７３３ｍｍｏｌ）、およびＥｔ3Ｎ（１．５４ｍＬ、１０．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５．０ｍＬ）溶液を室温で加えた。混合物を９０℃で一晩加熱した。室温に冷却し、濃縮した。ＥｔＯＡｃおよび水を加え、混合物をセライトのパッドで濾過し、不溶性固形物を除去した。有機層を分離し、ブライン（１×）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（６×２５ｃｍ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、ｖ／ｖ＝１：３、ＥｔＯＡｃ、ＥｔＯＡｃ中の１％ＭｅＯＨ）によって精製した。生成物を含有する画分をプールし、濃縮し、｛６−［３−イソプロポキシ−５−（２−チオフェン−３−イル−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−ピリジン−３−イル｝−メチル−ホスフィン酸エチルエステル（１．６５ｇ、９２％）を黄色の油状物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.74 (br, 1 H), 8.68 (ddd, J = 6, 2, 1 Hz, 1 H), 8.49 (ddd, J = 9, 2, 1 Hz, 1 H), 8.10 (ddd, J = 11, 9, 2 Hz, 1 H), 7.63-7.70 (m, 1 H), 7.43-7.47 (m, 1 H), 7.29 (dd, J = 5, 3 Hz, 1 H), 7.09-7.10 (m, 1 H), 7.04 (dd, J = 5, 1 Hz, 1 H), 6.99-7.03 (m, 2 H), 6.64 (m, 1 H), 4.60 (m, 1 H), 4.22 (t, J = 7 Hz, 2 H), 4.07-4.15 (m, 1 H), 3.84-3.92 (m, 1 H), 3.14 (t, J = 7 Hz, 2 H), 1.70 (d, J = 15 Hz, 3 H), 1.35 (d, J = 6 Hz, 6 H), 1.23-1.31 (m, 3 H).
【０１３５】
実施例２
｛６−［３−イソプロポキシ−５−（２−チオフェン−３−イル−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−ピリジン−３−イルメチル｝−ホスホン酸塩酸塩
【化７３】
0005572549.tif 000078
｛６−［３−イソプロポキシ−５−（２−チオフェン−３−イル−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−ピリジン−３−イルメチル｝−ホスホン酸ジエチルエステル（８６．０ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（０．８ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した。ＴＭＳＢｒ（０．２１ｍＬ、１．６１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温に２４時間に亘って温めさせた。反応混合物を減圧下で濃縮し、ジエチルエーテル（５ｍＬ）および１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）に分配した。水層をジエチルエーテル（５ｍＬ）で２度すすぎ、次いで濃塩酸でｐＨ＝１に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、表題化合物｛６−［３−イソプロポキシ−５−（２−チオフェン−３−イル−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−ピリジン−３−イルメチル｝−ホスホン酸塩酸塩（１６．６ｍｇ、２１．６％収率）を薄茶色の泡として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.70 (s, 1 H), 8.20 (s, 1 H), 8.05 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 7.70 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 7.45 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 7.30 (s, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 7.15 (s, 1 H), 7.10 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 6.65 (s, 1 H), 4.70 (m, 1 H), 4.25 (t, 2 H), 3.10 (t, 2 H), 2.95 (d, J = 12.0 Hz, 2 H), 1.25 (s, 6 H); LCMS (m/z): 477.1 [C22H25N2O6PS + H] +.  元素分析: 計算値 (C22H25N2O6PS + 1.2 HCl): C, 50.79; H, 5.08; N, 5.38. 実測値: C, 50.72; H, 4.91; N, 4.80.
実施例２の調製のための中間体を、下記で説明するように経路２によって調製した。
経路２
【化７４】
0005572549.tif 000079
【０１３６】
段階Ａ：
５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ピリジン−２−イルアミン
【化７５】
0005572549.tif 000080
（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−メタノール（１．００ｇ、８．０６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ／ＤＭＦ（ｖ／ｖ４：１、５０ｍＬ）の混合物に撹拌しながら溶解し、０℃に冷却した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．９９ｍＬ、１２．０９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル−クロロ−ジメチル−シラン（１．６７ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（０．０２ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２０時間撹拌した。反応混合物をロータリーエバポレーション下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）に分配した。有機層を水（２０ｍＬ）、次いで飽和塩化ナトリウム液体（２０ｍＬ）ですすぎ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、黄色の油状物へと濃縮した。１０〜１００％勾配の酢酸エチル−ヘキサンによるシリカゲル上のクロマトグラフィー後、５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ピリジン−２−イルアミン（１．７１ｇ、８９．０％収率）を白色の結晶として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.78 (s, 1 H), 7.35 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 6.35 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 5.80 (s, 2 H), 4.45 (s, 2 H), 0.80 (s, 9 H), 0.00 (s, 6 H); LCMS (m/z): 239.4 [C12H22N2OSi + H] +.
【０１３７】
段階Ｂ：
Ｎ−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ピリジン−２−イル］−３−イソプロポキシ−５−（２−チオフェン−３−イル−エトキシ）−ベンズアミド
【化７６】
0005572549.tif 000081
３−イソプロポキシ−５−（２−チオフェン−３−イル−エトキシ）−安息香酸（２．０３ｇ、６．６１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（０．０５ｍＬ）と共にＤＣＭ（３３ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。塩化オキサリル（１．１６ｍＬ、１３．２２ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を１．５時間撹拌させた。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留する塩化オキサリルを除去した。黄色の油状物をＤＣＭ（３３ｍＬ）に再溶解し、５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ピリジン−２−イルアミン（１．７１ｇ、７．１７ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．８６ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）に分配した。有機層を水（３０ｍＬ）、次いで飽和塩化ナトリウム液体（３０ｍＬ）ですすぎ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、茶色の油状物へと濃縮した。５〜３０％勾配の酢酸エチル−ヘキサンによるシリカゲル上のクロマトグラフィー後、Ｎ−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ピリジン−２−イル］−３−イソプロポキシ−５−（２−チオフェン−３−イル−エトキシ）−ベンズアミド（１．２５ｇ、３６．０％収率）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.65 (s, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 8.05 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 7.65 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 7.40 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 7.25 (s, 1 H), 7.15 (s, 1 H), 7.10 (s, 1 H), 7.05 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 6.60 (s, 1 H), 4.65 (s, 2 H), 4.60 (m, 1 H), 4.15 (t, 2 H), 2.95 (t, 2 H), 1.05 (s, 3 H), 1.0 (s, 3 H), 0.85 (s, 9 H), 0.00 (s, 6 H); LCMS (m/z): 527.3 [C28H38N2O4SSi + H] +.
【０１３８】
段階Ｃ：
Ｎ−（５−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−イル）−３−イソプロポキシ−５−（２−チオフェン−３−イル−エトキシ）−ベンズアミド
【化７７】
0005572549.tif 000082
Ｎ−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ピリジン−２−イル］−３−イソプロポキシ−５−（２−チオフェン−３−イル−エトキシ）−ベンズアミド（１．２５ｇ、２．３７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１２ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液、３．０８ｍＬ、３．０８ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を２４時間に亘って室温に温めさせた。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）に分配した。有機層を水（２０ｍＬ）、次いで飽和塩化ナトリウム液体（２０ｍＬ）ですすぎ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、黄色の油状物へと濃縮した。１５〜１００％勾配の酢酸エチル−ヘキサンによるシリカゲル上のクロマトグラフィー後、Ｎ−（５−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−イル）−３−イソプロポキシ−５−（２−チオフェン−３−イル−エトキシ）−ベンズアミド（０．７３ｇ、７４．９％収率）を無色の油状物として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.75 (s, 1 H), 8.30 (s, 1 H), 8.10 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 7.75 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 7.45 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 7.30 (s, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 7.15 (s, 1 H), 7.10 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 6.65 (s, 1 H), 5.25 (t, 1 H), 4.70 (m, 1 H), 4.50 (d, J = 3.0 Hz, 2 H), 4.25 (t, 2 H), 3.05 (t, 2 H), 1.25 (s, 6 H); LCMS (m/z): 413.1 [C22H24N2O4S + H] +.
【０１３９】
段階Ｄ：
Ｎ−（５−ブロモメチル−ピリジン−２−イル）−３−イソプロポキシ−５−（２−チオフェン−３−イル−エトキシ）−ベンズアミド
【化７８】
0005572549.tif 000083
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＮ−（５−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−イル）−３−イソプロポキシ−５−（２−チオフェン−３−イル−エトキシ）−ベンズアミド（０．７９ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を、トリフェニルホスフィン（１．０３ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）および四臭化炭素（１．２７ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１０ｍＬ）溶液に加えた。１６時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）に分配した。有機層を水（２０ｍＬ）、次いで飽和塩化ナトリウム液体（２０ｍＬ）ですすぎ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、黄色の油状物へと濃縮した。５〜１００％勾配の酢酸エチル−ヘキサンによるシリカゲル上のクロマトグラフィー後、Ｎ−（５−ブロモメチル−ピリジン−２−イル）−３−イソプロポキシ−５−（２−チオフェン−３−イル−エトキシ）−ベンズアミド（０．９２ｇ、１０１．３％収率）をいくらかの不純物を含めて得たが、そのままで使用した。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.85 (s, 1 H), 8.45 (s, 1 H), 8.15 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 7.90 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 7.45 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 7.30 (s, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 7.15 (s, 1 H), 7.10 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 6.65 (s, 1 H), 4.75 (s, 2 H), 4.70 (m, 1 H), 4.25 (t, 2 H), 3.05 (t, 2 H), 1.25 (s, 6 H); LCMS (m/z): 477.1 [C22H23BrN2O3S + H] +.
【０１４０】
段階Ｅ：
｛６−［３−イソプロポキシ−５−（２−チオフェン−３−イル−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−ピリジン−３−イルメチル｝−ホスホン酸ジエチルエステル
【化７９】
0005572549.tif 000084
Ｎ−（５−ブロモメチル−ピリジン−２−イル）−３−イソプロポキシ−５−（２−チオフェン−３−イル−エトキシ）−ベンズアミド（０．４６ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解した。亜リン酸トリエチル（０．５１ｍＬ、２．９１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１８０℃で３０分間マイクロ波照射にかけた。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）に分配した。有機層を水（１０ｍＬ）、次いで飽和塩化ナトリウム液体（１０ｍＬ）ですすぎ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、茶色の油状物へと濃縮した。５０〜１００％酢酸エチル−ヘキサンから１０％メタノール−酢酸エチルの勾配によるシリカゲル上のクロマトグラフィー後、｛６−［３−イソプロポキシ−５−（２−チオフェン−３−イル−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−ピリジン−３−イルメチル｝−ホスホン酸ジエチルエステル（８６．０ｍｇ、１６．６％収率）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.85 (s, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 8.10 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 7.70 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 7.45 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 7.30 (s, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 7.15 (s, 1 H), 7.10 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 6.65 (s, 1 H), 4.70 (m, 1 H), 4.25 (t, 2 H), 3.95 (m, 4 H), 3.25 (d, J = 12.0 Hz, 2 H), 3.05 (t, 2 H), 1.25 (s, 6 H), 1.15 (m, 6 H); LCMS (m/z): 533.2 [C26H33N2O6PS + H] +.
【０１４１】
実施例３
｛４−［３−イソプロポキシ−５−（チアゾール−２−イルカルバモイル）−フェノキシ］−フェニル｝−ホスホン酸
【化８０】
0005572549.tif 000085
｛４−［３−イソプロポキシ−５−（チアゾール−２−イルカルバモイル）−フェノキシ］−フェニル｝−ホスホン酸ジイソプロピルエステル（１．９２ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）から出発して、｛４−［３−イソプロポキシ−５−（チアゾール−２−イルカルバモイル）−フェノキシ］−フェニル｝−ホスホン酸を、実施例１におけるＴＭＳＢｒ脱保護手順によって白色固形物（１．３８ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）として合成した。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.73-7.77 (m, 2 H), 7.61 (m, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 7.33-7.35 (m, 2 H), 7.13 (s, 1 H), 7.12 (m, 1 H), 6.87 (m, 1 H), 4.77-4.82 (m, 1 H), 1.35 (d, J = 6 Hz, 6 H); LC-MS (m/z): 435.4 [C19H19N2O6PS + H]+.  元素分析: 計算値 (C19H19N2O6PS + 0.7H2O): C, 51.05; H, 4.60; N, 6.27.  実測値: C, 50.90; H, 4.88; N, 6.67.
実施例３の調製のための中間体を、下記で説明するように経路３によって調製した。
経路３
【化８１】
0005572549.tif 000086
【０１４２】
段階Ａ：
３−イソプロポキシ−５−（４−ニトロ−フェノキシ）−安息香酸メチルエステル
【化８２】
0005572549.tif 000087
３−ヒドロキシ−５−イソプロポキシ−安息香酸メチルエステル（７．００ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）のアセトン（８０ｍＬ）溶液に、Ｋ2ＣＯ3（５．０６ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）および１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（３．５３ｍＬ、３３．３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。このように得られた混合物を１２時間還流させた。次いで、混合物をセライトのパッドで濾過し、不溶性塩を除去し、ケーキをアセトンですすいだ。合わせた濾液を真空下で濃縮し、残渣を得て、それをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（７．５×３０ｃｍ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、ｖ／ｖ１０：１、５：１）によって精製した。モノアルキル化生成物を含有する画分をプールし、濃縮し、３−イソプロポキシ−５−（４−ニトロ−フェノキシ）−安息香酸メチルエステル（１１．０ｇ、４４％）を茶色の油状物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.22 (d, J = 9 Hz, 2 H), 7.43 (dd, J = 1, 2 Hz, 1 H), 7.29 (dd, J = 1, 2 Hz, 1 H), 7.04 (d, J = 9 Hz, 2 H), 6.80 (dd, J = 2, 2 Hz, 1 H), 4.56-4.64 (m, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 1.35 (d, J = 6 Hz, 6 H).
【０１４３】
段階Ｂ：
３−イソプロポキシ−５−（４−ニトロ−フェノキシ）−安息香酸メチルエステル
【化８３】
0005572549.tif 000088
ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ１：１０、４４ｍＬ）中の３−イソプロポキシ−５−（４−ニトロ−フェノキシ）−安息香酸メチルエステル（１１．０ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ（３．５０ｇ、１０％ｗｔ、３．３３ｍｍｏｌ）触媒との混合物を、Ｐａｒｒ装置を使用して５０ｐｓｉのＨ2で３時間水素付加した。混合物をセライトのパッドで濾過し、ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、トルエン（１×）と共沸させ、３−イソプロポキシ−５−（４−ニトロ−フェノキシ）−安息香酸メチルエステル（８．９４ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）を黄色の油状物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.21 (dd, J = 1, 2 Hz, 1 H), 7.13 (dd, J = 1, 2 Hz, 1 H), 6.86 (d, J = 9 Hz, 2 H), 6.68 (d, J = 9 Hz, 2 H), 6.65 (dd, J = 2, 2 Hz, 1 H), 4.51-4.59 (m, 1 H), 3.86 (s, 3 H), 1.31 (d, J = 6 Hz, 6 H). 
【０１４４】
段階Ｃ：
３−（４−ブロモ−フェノキシ）−５−イソプロポキシ−安息香酸メチルエステル
【化８４】
0005572549.tif 000089
ＣＨ3ＣＮ（１００ｍＬ）中のＣｕＢｒ2（８．２８ｇ、３７．１ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、亜硝酸ｔ−ブチル（８．０６ｍＬ、５０．４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を６５℃に加熱した。次いで、３−イソプロポキシ−５−（４−ニトロ−フェノキシ）−安息香酸メチルエステルのＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液を、１０分間でゆっくり加えた。添加の完了後、溶液を６５℃で１時間静置した。室温に冷却した。混合物を濃縮し、残渣をＨＣｌ（１Ｎ）およびＥｔＯＡｃに分配した。有機層を分離し、ブライン（１×）で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、残渣を得て、それをシリカゲルカラム（６×２５ｃｍ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、ｖ／ｖ＝１０：１、５：１）によって精製した。生成物を含有する画分をプールし、濃縮し、３−（４−ブロモ−フェノキシ）−５−イソプロポキシ−安息香酸メチルエステルを黄色の油状物（８．６９ｇ、７１％）として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.45 (d, J = 9 Hz, 2 H), 7.31 (dd, J = 1, 2 Hz, 1 H), 7.19 (dd, J = 1, 2 Hz, 1 H), 6.90 (d, J = 9 Hz, 2 H), 6.70 (dd, J = 2, 2 Hz, 1 H), 4.53-4.61 (m, 1 H), 3.88 (s, 3 H), 1.33 (d, J = 6 Hz, 6 H).
【０１４５】
段階Ｄ：
３−［４−（ジイソプロポキシ−ホスホリル）−フェノキシ］−５−イソプロポキシ−安息香酸メチルエステル
【化８５】
0005572549.tif 000090
撹拌した３−（４−ブロモ−フェノキシ）−５−イソプロポキシ−安息香酸メチルエステル（５．００ｇ）のトルエン（１２０ｍＬ）溶液に、亜リン酸ジイソプロピル（２．８０ｍＬ）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加体（１．００ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（０．４４ｍＬ、２．７４ｍｍｏｌ）、およびＥｔ3Ｎ（５．７２ｍＬ、４１．１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。ＤＣＭ（１２ｍＬ）を反応フラスコに加え、それを窒素でパージした。混合物を９０℃で一晩加熱した。室温に冷却し、濃縮した。ＥｔＯＡｃおよび水を加え、混合物をセライトのパッドで濾過し、不溶物を除去した。有機層を分離し、ブライン（１×）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラム（６×２５ｃｍ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、ｖ／ｖ＝５：１、１：１）によって精製した。生成物を含有する画分をプールし、濃縮し、３−［４−（ジイソプロポキシ−ホスホリル）−フェノキシ］−５−イソプロポキシ−安息香酸メチルエステル（４．０ｇ、６５％）を黄色の油状物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.77 (dd, J = 9, 13 Hz, 2 H), 7.36 (dd, J = 1, 2 Hz, 1 H), 7.26 (m, 1 H), 7.02 (dd, J = 4, 9 Hz, 2 H), 6.76 (dd, J = 2, 2 Hz, 1 H), 4.63-4.74 (m, 2 H), 4.54-4.62 (m, 1 H), 1.37 (d, J = 6 Hz, 6 H), 1.33 (d, J = 6 Hz, 6 H) 1.24 (d, J = 6 Hz, 6 H).
【０１４６】
段階Ｅ：
３−［４−（ジイソプロポキシ−ホスホリル）−フェノキシ］−５−イソプロポキシ−安息香酸
【化８６】
0005572549.tif 000091
３−［４−（ジイソプロポキシ−ホスホリル）−フェノキシ］−５−イソプロポキシ−安息香酸メチルエステル（８．００ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）から出発して、３−［４−（ジイソプロポキシ−ホスホリル）−フェノキシ］−５−イソプロポキシ−安息香酸を、実施例１における段階Ｃによって黄色の油状物（７．６４ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）として合成した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.80 (dd, J = 9, 13 Hz, 2 H), 7.44 (dd, J = 1, 2 Hz, 1 H), 7.33 (dd, J = 1, 2 Hz, 1 H), 7.05 (dd, J = 4, 9 Hz, 2 H), 6.81 (dd, J = 2, 2 Hz, 1 H), 4.67-4.78 (m, 2 H), 4.56-4.64 (m, 1 H), 1.39 (d, J = 6 Hz, 6 H), 1.35 (d, J = 6 Hz, 6 H) 1.25 (d, J = 6 Hz, 6 H).
【０１４７】
段階Ｆ：
｛４−［３−イソプロポキシ−５−（チアゾール−２−イルカルバモイル）−フェノキシ］−フェニル｝−ホスホン酸ジイソプロピルエステル
【化８７】
0005572549.tif 000092
３−［４−（ジイソプロポキシ−ホスホリル）−フェノキシ］−５−イソプロポキシ−安息香酸（７．６４ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）および２−アミノチアゾール（１．８４ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）から出発して、｛４−［３−イソプロポキシ−５−（チアゾール−２−イルカルバモイル）−フェノキシ］−フェニル｝−ホスホン酸を、実施例１における段階Ｄによって黄色のゴム（８．８０ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）として合成した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.78 (dd, J = 9, 13 Hz, 2 H), 7.29-7.30 (m, 1 H), 7.18-7.20 (m, 2 H), 7.04 (dd, J = 4, 9 Hz, 2 H), 6.94 (d J = 4 Hz, 1 H), 6.78 (dd, J = 2, 2 Hz, 1 H), 4.63-4.74 (m, 2 H), 4.51-4.59 (m, 1 H), 1.36 (d, J = 6 Hz, 6 H), 1.33 (d, J = 6 Hz, 6 H) 1.24 (d, J = 6 Hz, 6 H).
【０１４８】
実施例４：
｛４−［３−イソブチル−５−（チアゾール−２−イルカルバモイル）フェノキシ］フェニル｝ホスホン酸
【化８８】
0005572549.tif 000093
実施例３に記載したものと同じ方法であるが、当業者にとって明らかな変更を加えて、標題の化合物を３−ヒドロキシ−５−イソブチル安息香酸メチルエステルから製造した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 0.89 (d, 6H, J = 7 Hz), 1.92 (m, 1H), 2.54 (d, 2H, J = 7 Hz), 7.10 (dd, 1H, J = 8, 3 Hz), 7.17 (s, 1H), 7.28 (d, 1H, J = 3 Hz), 7.55 (d, 1H, J = 3 Hz), 7.58 (t, 1H, J = 2 Hz), 7.70 (dd, 2H, J = 12, 8 Hz), 7.79 (s, 1H); LCMS m/z = 433.1 [C20H21N2O5PS + H]+.
【０１４９】
段階Ａ：
３−ベンジルオキシ−５−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル
【化８９】
0005572549.tif 000094
３，５−ジヒドロキシ安息香酸メチル（１５.０ｇ、８９.２１ｍｍｏｌ）のアセトン溶液（３５０ｍＬ）に、炭酸カリウム（１３.５６ｇ、９８.１３ｍｍｏｌ）を加え、続いて臭化ベンジル（１１.２ｍＬ、９３.６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３時間還流した。室温に冷却した後、固形物を濾過し、濾液を蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ−ヘキサンのグラジエントを用いたシリカゲルクロマトグラフィに供して、３−ベンジルオキシ−５−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル（７.０８ｇ、３１％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.81 (s, 3H), 5.10 (s, 2H), 6.64-6.66 (m, 1H), 6.97-7.01 (m, 2H), 7.35-7.45 (m, 5H), 9.89 (br s, 1H).
【０１５０】
段階Ｂ：
３−ベンジルオキシ−５−トリフルオロメタンスルホニルオキシ安息香酸メチルエステル
【化９０】
0005572549.tif 000095
３−ベンジルオキシ−５−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル（１.５０ｇ、５.８１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（６０ｍＬ）に、−７８℃で、ジイソプロピルエチルアミン（１.０５ｍＬ、６.３９ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃で２０分間撹拌した後、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１.０７ｍＬ、６.３９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテル（１５０ｍＬ）で希釈し、有機層をＨＣｌ（１Ｎ）、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発させて、３−ベンジルオキシ−５−トリフルオロメタンスルホニルオキシ安息香酸メチルエステル（２.２８ｇ、１００％）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 3.87 (s, 3H), 5.25 (s, 2H), 7.35-7.37 (m, 1H), 7.39-7.41 (m, 2H), 7.47-7.49 (m, 2H), 7.52-7.56 (m, 2H), 7.65-7.66 (m, 1H).
【０１５１】
段階Ｃ：
３−ベンジルオキシ−５−イソブチル安息香酸メチルエステル
【化９１】
0005572549.tif 000096
マイクロ波反応バイアルに、３−ベンジルオキシ−５−トリフルオロメタンスルホニルオキシ安息香酸メチルエステル（７０ｍｇ、０.１７９ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（２３ｍｇ、０.５３７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（１０ｍｇ、０.００９ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（３ｍＬ）を加えた。臭化イソブチル亜鉛（０.５Ｍ ＴＨＦ溶液）（０.５３７ｍＬ、０.２６９ｍｍｏｌ）を加え、バイアルを密封した。マイクロ波反応器中５分間１３０°で加熱した後、反応混合物をシリカゲル上に吸着させ、酢酸エチル−ヘキサンのグラジエントを用いたシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、３−ベンジルオキシ−５−イソブチル安息香酸メチルエステル（３６ｍｇ、６８％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.850 (d, 6H, J = 6 Hz), 1.78-1.92 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 5.16 (s, 2H), 7.11 (d, 1H, J = 2 Hz), 7.33-7.48 (m, 7H).
【０１５２】
段階Ｄ：
３−ヒドロキシ−５−イソブチル安息香酸メチルエステル
【化９２】
0005572549.tif 000097
３−ベンジルオキシ−５−イソブチル安息香酸メチルエステル（３８８ｍｇ、１.３０ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（２０ｍＬ）に、水酸化パラジウム（８０ｍｇ、２０重量％ 炭素上）を加えた。パール(Parr)水素化装置において３時間４５ｐｓｉで振とうした後、セライトパッドを通して触媒を濾過し、溶媒を蒸発させて、３−ヒドロキシ−５−イソブチル安息香酸メチルエステル（２７１ｍｇ、１００％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.850 (d, 6H, J = 6 Hz), 1.77-1.84 (m, 1H), 2.42 (d, 2H, J = 7 Hz), 3.81 (s, 3H), 6.81-6.82 (m, 1H), 7.17-7.19 (m, 2H), 9.70 (s, 1H).
【０１５３】
実施例５：
｛４−［３−（５−クロロチアゾール−２−イルカルバモイル）−５−シクロペンチルオキシフェノキシ］フェニル｝ホスホン酸
【化９３】
0005572549.tif 000098
実施例３に類似する方法であるが、当業者にとって明らかな変更を加えて、標題の化合物を３−（４−ブロモフェノキシ）−５−ヒドロキシ安息香酸メチルエステルから製造した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.58-1.61 (m, 2H), 1.69-1.74 (m, 4H), 1.91-1.96 (m, 2H), 4.94 (m, 1H), 6.87 (t, 1H, J = 2 Hz), 7.13 (dd, 2H, J = 9, 2 Hz), 7.28 (t, 1H, J = 2 Hz), 7.48 (t, 1H, J = 2 Hz), 7.61 (s, 1H), 7.71 (dd, 2H, J = 12, 9 Hz); LCMS m/z = 495.4 [C21H20ClN2O6PS + H]+; C21H20ClN2O6PSについての元素分析: C, 50.97; H, 4.07; N, 5.66.  実測値: C, 50.61; H, 3.70; N, 5.54.
【０１５４】
段階Ａ：
３−（４−ブロモ−フェノキシ）−５−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル
【化９４】
0005572549.tif 000099
３，５−ジヒドロキシ安息香酸メチル（８.０ｇ、４７.６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（８００ｍＬ）に、４−ブロモフェニルボロン酸（９.５６ｇ、４７.６ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（８.６ｇ、４７.６ｍｍｏｌ）、４Å モレキュラ・シーブス（４ｇ）、およびピリジン（１９.４ｍＬ、２３８.０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で７２時間撹拌した後、さらに４−ブロモフェニルボロン酸（７ｇ、３５ｍｍｏｌ）を加え、さらに１６時間撹拌し続けた。溶媒を蒸発させて、反応混合物をジエチルエーテルに再溶解した。ＨＣｌ（１Ｎ）、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発させた。残渣を酢酸エチル−ヘキサンのグラジエントを用いたシリカゲルクロマトグラフィに供して、３−（４−ブロモフェノキシ）−５−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル（３.４ｇ、２２％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.78 (s, 3H), 6.64-6.66 (m, 1H), 6.89 (dd, 1H, J = 2, 1 Hz), 7.02 (dd, 2H, J = 7, 2 Hz), 7.12 (dd, 1H, J = 2, 1 Hz), 7.57 (dd, 2H, J = 7, 2 Hz).
【０１５５】
実施例６：
｛６−［３−イソプロポキシ−５−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−ピリジン−３−イル｝−メチル−ホスフィン酸
【化９５】
0005572549.tif 000100
実施例１に類似する方法であるが、当業者にとって明らかな変更を加えて、標題の化合物を３−イソプロポキシ−５−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−安息香酸メチルエステルから製造した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (br, 1 H), 8.58 (m, 1 H), 8.12 (m, 1 H), 8.02 (m, 1 H), 7.91 (d, J = 9 Hz, 2 H), 7.47 (m, 1 H), 7.30 (m, 1 H), 7.21 (d, J = 9 Hz, 2 H), 6.90 (m, 1 H), 4.72-4.79 (m, 1 H), 3.18 (s, 3 H), 1.27 (d, J = 6 Hz, 6 H).  LC MS (m/z): 507.4 [C22H23N2O8PS + H]+.  についての元素分析 (C22H23N2O8PS + 0.5 HBr): C, 47.38; H, 4.67; N, 5.53.  実測値: C, 47.65; H, 4.47; N, 5.28.
【０１５６】
段階Ａ：
３−イソプロポキシ−５−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−安息香酸メチルエステル
【化９６】
0005572549.tif 000101
３−ヒドロキシ−５−イソプロポキシ−安息香酸メチルエステル（３.２０ｇ、１５.２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（８０ｍＬ）に、Ｃｓ2ＣＯ3（５.４５ｇ、１６.７ｍｍｏｌ）および４−フルオロフェニルメチルスルホン（２.６５ｇ、１５.２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。生じた混合物を１２時間１１５℃で加熱した。次いで混合物を濃縮した。生じた残渣をＥｔＯＡｃと水の間で分液した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機層を合わせて、水（１×）で洗浄し、乾燥し、残渣に濃縮し、それをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（７.５×３０ｃｍ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、ｖ／ｖ ５：１，２：１，１：１）によって精製した。モノアルキル化生成物を含む画分をプールし、濃縮して、黄色油として、３−イソプロポキシ−５−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−安息香酸メチルエステル（５.６０ｇ、１００％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.90 (d, J = 9 Hz, 2 H), 7.41 (m, 1 H), 7.26 (m, 1 H), 7.10 (d, J = 9 Hz, 2 H), 6.79 (m, 1 H), 4.56-4.63 (m, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 3.06 (s, 3 H), 1.35 (d, J = 6 Hz, 6 H).
【０１５７】
実施例７：
｛６−［（２−イソブトキシ−６−イソプロポキシ−ピリジン−４−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−３−イル｝−ホスホン酸
【化９７】
0005572549.tif 000102
実施例１に類似する方法であるが、当業者にとって明らかな変更を加えて、標題の化合物を２−イソブトキシ−６−イソプロポキシイソニコチン酸から製造した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.98 (d, 6H, J = 7 Hz), 1.32 (d, 6H, J = 6 Hz), 2.00-2.09 (m, 1H), 4.05 (d, 2H, J = 6 Hz), 5.13-5.22 (m, 1H), 6.79 (d, 1H, J = 1 Hz), 6.86 (d, 1H, J = 1 Hz), 8.02-8.09 (m, 1H), 8.20-8.24 (m, 1H), 8.57-8.61 (m, 1H), 11.10 (s, 1H).  LCMS m/z = 410.4 [C18H24N3O6P + H]+.  C18H24N3O6P + 0.7 H2Oについての元素分析: C, 51.23; H, 6.07; N, 9.96.  実測値:  C, 51.26; H, 6.00; N, 9.86.
【０１５８】
段階Ａ：
２−クロロ−６−イソプロポキシイソニコチン酸
【化９８】
0005572549.tif 000103
２，６−ジクロロイソニコチン酸（１.２６ｇ、６.５６ｍｍｏｌ）のイソプロパノール溶液（２０ｍＬ）に、２７ｍＬ（１６.４０ｍｍｏｌ）の調製してすぐのナトリウムイソプロポキシド（０.６１Ｍ イソプロパノール溶液）を加えた。この混合物を４つの２０ｍＬ マイクロ波バイアルに均等に分離し、各バイアルをマイクロ波照射下１０分間１５０℃で加熱した。反応溶液を合わせて、最初に水で溶離し、続いて１００％ アセトニトリルで溶離するジアニオン ＨＰ−２０ ＰＳ樹脂のカラムを通して溶離して、２−クロロ−６−イソプロポキシイソニコチン酸（７７０ｍｇ、５４％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.27 (d, 6H, J = 6 Hz), 5.08-5.14 (m, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.23 (s, 1H)
【０１５９】
段階Ｂ：
２，６−ジイソプロポキシ−イソニコチン酸
【化９９】
0005572549.tif 000104
２−クロロ−６−イソプロポキシイソニコチン酸（１.０５ｇ、４.８３ｍｍｏｌ）を入れたフラスコに、２８ｍＬ（９.６６ｍｍｏｌ）の調製してすぐのナトリウムイソブトキシド（０.３５Ｍ イソブタノール溶液）を加えた。この混合物を２つのマイクロ波バイアル（２０ｍＬ）に均等に分離し、各バイアルをマイクロ波照射下２０分間２１０℃で加熱した。アセトニトリルの水溶液のグラジエントを用いたＣ１８ 中圧クロマトグラフィによって反応混合物を精製して、２−イソブトキシ−６−イソプロポキシイソニコチン酸（３１０ｍｇ、２５％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.95 (d, 6H, J = 7 Hz), 1.27 (d, 6H, J = 6 Hz), 1.96-2.05 (m, 1H), 3.96 (d, 2H, J = 7 Hz), 5.05-5.13 (m, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.63 (s, 1H).
【０１６０】
実施例８：
｛４−［５−（チアゾール−２−イルカルバモイル）−ビフェニル−３−イルオキシ］−フェニル｝−ホスホン酸
【化１００】
0005572549.tif 000105
実施例４に類似する方法であるが、当業者にとって明らかな変更を加えて、標題の化合物を５−ベンジルオキシビフェニル−３−カルボン酸メチルエステルから製造した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.02-7.04 (m, 2H), 7.14 (d, 1H, J = 3 Hz), 7.26-7.29 (m, 1H), 7.34-7.37 (m, 2H), 7.42 (d, 1H, J = 3 Hz), 7.49-7.59 (m, 4H), 7.67-7.69 (m, 2H), 8.16 (t, 1H, J = 2 Hz); LCMS m/z = 453.4 [C22H17N2O5PS + H]+.  C22H17N2O5PSについての元素分析: C, 58.41; H, 3.79; N, 6.19.  実測値:  C, 58.24; H, 3.78; N, 5.99.
【０１６１】
段階Ａ：
５−ベンジルオキシビフェニル−３−カルボン酸メチルエステル
【化１０１】
0005572549.tif 000106
マイクロ波バイアル中のＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（５ｍＬ、ｖ／ｖ＝４：１）の混合物に、３−ベンジルオキシ−５−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−安息香酸メチルエステル（１００ｍｇ、０.２５６ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（３４ｍｇ、０.２８１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７１ｍｇ、０.５１２ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ3）4（１５ｍｇ、０.０２ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器を密封し、５分間１３０℃でマイクロ波加熱に付した。冷却した後、それをジエチルエーテルで希釈し、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発させた。残渣を酢酸エチル−ヘキサンのグラジエントを用いたシリカゲルクロマトグラフィに供して、５−ベンジルオキシビフェニル−３−カルボン酸メチルエステル（７４ｍｇ、９０％）を得た：
LCMS m/z = 319.4 [C21H18O3 + H]+.
【０１６２】
実施例９：
｛４−［３−（４−クロロ−チアゾール−２−イルカルバモイル）−５−（３，５−ジメチル−イソキサゾール−４−イル）−フェノキシ］−フェニル｝−ホスホン酸
【化１０２】
0005572549.tif 000107
実施例８に類似する方法であるが、当業者にとって明らかな変更を加えて、標題の化合物を３−ベンジルオキシ−５−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−安息香酸メチルエステルから製造した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2.27 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 7.18 (dd, 2H, J = 9, 3 Hz), 7.45 (dd, 1H, J = 2, 2 Hz), 7.62 (s, 1H), 7.71-7.75 (m, 3H), 7.91 (t, 1H, J = 2 Hz); LCMS m/z = 506.1 [C21H17ClN3O6PS + H]+.  (C21H17ClN3O6PS + 0.75 HBr)についての元素分析: C, 44.52; H, 3.16; N, 7.42.  実測値:  C, 44.61; H, 3.28; N, 7.15.
【０１６３】
実施例１０：
｛４−［３−（５−クロロ−チアゾール−２−イルカルバモイル）−５−フェノキシ−フェノキシ］−フェニル｝−ホスホン酸
【化１０３】
0005572549.tif 000108
実施例３に類似する方法であるが、当業者にとって明らかな変更を加えて、標題の化合物を３−（４−ブロモ−フェノキシ）−５−ヒドロキシ安息香酸メチルエステルから製造した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.02 (t, 1H, J = 2 Hz), 7.14-7.25 (m, 5H), 7.44-7.52 (m, 4H), 7.60 (s, 1H), 7.70-7.74 (m, 2H).  LCMS m/z = 503.4 [C22H16ClN2O6PS + H]+;  C22H16ClN2O6PSについての元素分析: C, 52.55; H, 3.21; N, 5.57.  実測値:  C, 52.37; H, 3.08; N, 5.29.
【０１６４】
段階Ａ：
３−（４−ブロモフェノキシ）−５−フェノキシ安息香酸メチルエステル
【化１０４】
0005572549.tif 000109
３−（４−ブロモフェノキシ）−５−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル（２００ｍｇ、０.６１９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（１０ｍＬ）に、ヨードベンゼン（１８９ｍｇ、０.９２８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４０３ｍｇ、１.２４ｍｍｏｌ）、酸化銅（Ｉ）（５ｍｇ、０.０３ｍｍｏｌ）、硫酸マグネシウム（１８５ｍｇ）、およびジメチルグリオキシム（１４ｍｇ、０.１２４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を還流で１６時間撹拌した。次いでセライトパッドを通して混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。残渣を酢酸エチル−ヘキサンのグラジエントを用いたシリカゲルクロマトグラフィに供して、３−（４−ブロモフェノキシ）−５−フェノキシ安息香酸メチルエステル（５８ｍｇ、２３％）を得た：
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.79 (s, 3H), 7.00-7.02 (m, 1H), 7.08-7.18 (m, 6H), 7.20-7.26 (m, 1H), 7.43-7.46 (m, 2H), 7.61 (d, 2H, J = 9 Hz).
【０１６５】
実施例１１：
｛５−［３−イソプロポキシ−５−（チアゾール−２−イルカルバモイル）−ベンジル］−チオフェン−２−イル｝−ホスホン酸
【化１０５】
0005572549.tif 000110
実施例３に類似する方法であるが、当業者にとって明らかな変更を加えて、標題の化合物を３−［５−（ジエトキシ−ホスホリル）−チオフェン−２−イルメチル］−５−イソプロポキシ−安息香酸から製造した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.57 (m, 3 H), 7.28 (m, 2H), 7.07 (m, 1H),  7.00 (m, 1H), 4.74 (m, 1 H), 4.21 (m, 2H), 1.31 (m, 6H).  LC MS m/z = 439.4 [C18H19N2O5PS2 + H]+; (C18H19N2O5PS2 + 0.15 HBr)についての元素分析: C, 47.98 H, 4.28; N, 6.22. 実測値: C, 47.95; H, 4.29; N, 5.98.
【０１６６】
実施例１１を製造するための中間体を、下記のように経路４に従って製造した。
経路４
【化１０６】
0005572549.tif 000111
【０１６７】
段階Ａ：
３−ブロモ−５−イソプロポキシ−ベンゾニトリル
【化１０７】
0005572549.tif 000112
１Ｍ ＮａＨＭＤＳ（７４.２６ｍＬ、７４.２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に、２−プロパナール（５.６９ｍＬ、７４.２６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。５分間撹拌した後、３−ブロモ−５−フルオロ−ベンゾニトリルを加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、濃縮した。残渣を次いでＥｔＯＡｃと水の間で分液した。有機層を集め、水層をＥｔＯＡｃで１回逆抽出した。有機層を合わせて、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮し、バイオタージ（５％ ＥｔＯＡｃ）によって精製して、最終生成物の３−ブロモ−５−イソプロポキシ−ベンゾニトリル（９.４６ｇ、７９.０％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.62 (m, 1 H), 7.47 (m, 1H), 7.44 (m, 1H), 4.73 (m, 2H), 1.24 (d, J = 6.3 Hz, 6H). LC MS m/z = 241.4 [C10H10BrNO + H]+.
【０１６８】
段階Ｂ：
３−ブロモ−５−イソプロポキシ−安息香酸
【化１０８】
0005572549.tif 000113
３−ブロモ−５−イソプロポキシ−ベンゾニトリル（６.０ｇ、２４.７８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ溶液（８０ｍＬ）に、水（８.０ｍＬ）を加え、続いて５０％ ＮａＯＨ（６.５２ｍＬ、１２３.９１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を次いで２時間還流し、濃縮し、水に再溶解し、ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮して、最終生成物の３−ブロモ−５−イソプロポキシ−安息香酸（６.３６ｇ、１００％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 13.31 (s, 1H), 7.56 (s, 1 H), 7.36 (m, 2H), 4.70 (m, 2H), 1.25 (d, J = 6.0 Hz, 6H). LC MS m/z = 260.4 [C10H11BrO3 + H]+.
【０１６９】
段階Ｃ：
１，３−ジメチル−２−チオフェン−２−イル−イミダゾリジン
【化１０９】
0005572549.tif 000114
２−チオフェンカルボキシアルデヒド（８.６ｍＬ、１０４ｍｍｏｌ）のトルエン溶液に、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンアミン（１１.０ｍＬ、１０４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。添加が完了した後、反応混合物を還流するまで加熱した。還流で３時間後、混合物を室温に冷却し、濃縮して、最終生成物の１，３−ジメチル−２−チオフェン−２−イル−イミダゾリジン（２０ｇ、１００％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.47 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 7.09 (d, J = 3.3 Hz,  1H), 6.94 (m , 1H), 3.60 ( s, 1H), 3.18 (m, 4H), 2.11 (s, 6H).
【０１７０】
段階Ｄ：
［５−（１，３−ジメチル−イミダゾリジン−２−イル）−チオフェン−２−イル］−ホスホン酸ジエチルエステル
【化１１０】
0005572549.tif 000115
１，３−ジメチル−２−チオフェン−２−イル−イミダゾリジン（１０ｇ、６０.１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に、ＴＭＥＤＡ（９.１ｍＬ、６０.１７ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃に冷却し、次いでｎＢｕＬｉ（１.６Ｍ、４７ｍＬ、７５.２１ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃で３０分間撹拌した後、混合物を１時間０℃まで加温し、クロロリン酸ジエチル（１０.４ｍＬ、７２.２ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を０℃でさらに３０分間撹拌し、ＥｔＯＡｃおよび水を加えることによって反応液を次いでクエンチした。ＥｔＯＡｃ層を分離し、水層をさらにＥｔＯＡｃで１回抽出した。ＥｔＯＡｃ層を合わせて、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物の［５−（１，３−ジメチル−イミダゾリジン−２−イル）−チオフェン−２−イル］−ホスホン酸ジエチルエステル（１７ｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.44 (m, 1 H), 7.24 (m, 1H), 4.01 (m, 4H), 3.18 (m, 2H), 2.53 (m, 2H), 1.22 (m, 9H).
【０１７１】
段階Ｅ：
（５−ホルミル−チオフェン−２−イル）−ホスホン酸ジエチルエステル
【化１１１】
0005572549.tif 000116
［５−（１，３−ジメチル−イミダゾリジン−２−イル）−チオフェン−２−イル］−ホスホン酸ジエチルエステル（１７.２ｇ、６０.１７ｍｍｏｌ）の水溶液（２０ｍＬ）に、硫酸（３ｍＬ）を５分かけて加えた。反応液を室温で２０分間撹拌し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮し、バイオタージ（８０％ ＥｔＯＡｃ）によって精製して、（５−ホルミル−チオフェン−２−イル）−ホスホン酸ジエチルエステル（７.２ｇ、４８.３％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.02 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.09 (m, 1H), 7.75 (m, 1H), 4.05 (m, 4H), 1.24 (m, 6H). LC MS m/z = 249.4 [C9H13O4PS + H]+.
【０１７２】
段階Ｆ：
３−｛［５−（ジエトキシ−ホスホリル）−チオフェン−２−イル］−ヒドロキシ−メチル｝−５−イソプロポキシ−安息香酸
【化１１２】
0005572549.tif 000117
３−ブロモ−５−イソプロポキシ−安息香酸（２.０ｇ、８.２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（３０ｍＬ）に、ｎＢｕＬｉ（１.６Ｍ、１０.６ｍＬ、１６.９４ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。反応液を−７８℃で１時間撹拌し、（５−ホルミル−チオフェン−２−イル）−ホスホン酸ジエチルエステル（２.５ｇ、９.９１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液で処理した。−７８℃で３０分間撹拌した後、反応混合物を室温まで加温し、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。水層を分離し、ＨＣｌ（２Ｎ）でｐＨ＜１に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。ＥｔＯＡｃ層を合わせて、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物の３−｛［５−（ジエトキシ−ホスホリル）−チオフェン−２−イル］−ヒドロキシ−メチル｝−５−イソプロポキシ−安息香酸を得た。
【０１７３】
段階Ｇ：
３−［５−（ジエトキシ−ホスホリル）−チオフェン−２−イルメチル］−５−イソプロポキシ−安息香酸
【化１１３】
0005572549.tif 000118
３−｛［５−（ジエトキシ−ホスホリル）−チオフェン−２−イル］−ヒドロキシ−メチル｝−５−イソプロポキシ−安息香酸（７００ｍｇ、１.６４ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2溶液（１０ｍＬ）に、ＴＦＡ（１.１ｍＬ）を加え、続いてトリエチルシラン（０.９２ｍＬ、５.７２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を次いで室温で３０分間撹拌し、濃縮し、水に再溶解し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物の３−［５−（ジエトキシ−ホスホリル）−チオフェン−２−イルメチル］−５−イソプロポキシ−安息香酸を得た。
【０１７４】
実施例１２：
｛４−［２−（５−クロロ−チアゾール−２−イルカルバモイル）−キノリン−４−イルオキシ］−フェニル｝−ホスホン酸
【化１１４】
0005572549.tif 000119
実施例３に類似する方法であるが、当業者にとって明らかな変更を加えて、標題の化合物を４−クロロ−キノリン−２−カルボン酸エチルエステルから製造した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.48 (d, J = 8.1 Hz), 8.36 (d, J = 8.7 Hz), 8.08 (m, 1H), 7.94 (m, 3 H), 7.72 (s, 1H),  7.54 (m, 2H), 7.32 (s, 1H).  LC MS m/z = 462.4 [C19H13ClN3O5PS + H]+; (C19H13ClN3O5PS + 0.8 H2O)についての元素分析: C, 47.92 H, 3.09; N, 8.82. 実測値: C, 47.77; H, 3.12; N, 9.10.
【０１７５】
段階Ａ：
４−（４−ブロモ−フェノキシ）−キノリン−２−カルボン酸エチルエステル
【化１１５】
0005572549.tif 000120
４−クロロ−キノリン−２−カルボン酸エチルエステル（９１０ｍｇ、３.８７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１５ｍＬ）に、４−ブロモフェノール（７３７ｍｇ、４.２６ｍｍｏｌ）を加え、続いてＣｓ2ＣＯ3（１.８９ｇ、５.８１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を次いで１６時間６０℃に加熱した。２日目に混合物を室温に冷却し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）の間で分液した。ＥｔＯＡｃ層を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１５％、４ＣＶ）を用いたバイオタージによって精製して、４−（４−ブロモ−フェノキシ）−キノリン−２−カルボン酸エチルエステル（６０９ｍｇ、４２.３％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.36 (m, 1 H), 8.18 (m, 1H), 7.93 (m, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.34 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 4.34 (m, 2H), 1.30 (m, 3H). LC MS m/z = 373 [C18H14BrNO3 + H]+.
【０１７６】
実施例１３：
｛４−［２−（５−フルオロ−チアゾール−２−イルカルバモイル）−キノリン−４−イルオキシ］−フェニル｝−ホスホン酸
【化１１６】
0005572549.tif 000121
実施例１２に類似する方法であるが、当業者にとって明らかな変更を加えて、標題の化合物を４−クロロ−キノリン−２−カルボン酸エチルエステルから製造した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.35 (d, J = 7.8 Hz), 8.23 (d, J = 7.8 Hz), 7.96 (m, 1H), 7.82 (m, 3 H), 7.41 (m, 3H), 7.19 (s, 1H).  LC MS m/z = 446.4 [C19H13FN3O5PS + H]+; (C19H13FN3O5PS + 0.1 HBr + 0.5 H2O)についての元素分析: C, 49.35 H, 3.07; N, 9.09. 実測値: C, 49.07; H, 3.27; N, 9.49.
【０１７７】
実施例１４：
（５−｛２−［３−イソプロポキシ−５−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−チアゾール−４−イル｝−チオフェン−２−イル）−ホスホン酸
【化１１７】
0005572549.tif 000122
実施例６に類似する方法であるが、当業者にとって明らかな変更を加えて、標題の化合物を［５−（２−アミノ−チアゾール−５−イル）−チオフェン−２−イル］−ホスホン酸ジエチルエステルから製造した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12.93 (s, 1 H), 8.02 (m, 2H), 7.75 (s, 1 H), 7.66 (m, 2H), 7.47(m, 2H), 7.33 (m, 2H), 7.06 (m, 1H),  4.86 (m, 1 H),  3.29 (s, 3H), 1.38 (d, J = 6.3 Hz, 6 H). LC MS m/z = 625.6 [C24H23N2O8PS3 + H]+; (C24H23N2O8PS3 + 0.2 HBr)についての元素分析: C, 47.19 H, 3.83; N, 4.59. 実測値: C, 47.40; H, 3.91; N, 4.26.
【０１７８】
段階Ａ：
（５−アセチル−チオフェン−２−イル）−ホスホン酸ジエチルエステル
【化１１８】
0005572549.tif 000123
Mu, X. J.; Zou, J. P.; Qian, Q. F.; Zhang, W. Org. Lett., 2006, 8, 5291-5293に従って、（５−アセチル−チオフェン−２−イル）−ホスホン酸ジエチルエステルを製造した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.99 (m, 1H), 7.68 (m, 1H), 4.06 (m, 4H), 1.24 (m,  6H).
【０１７９】
段階Ｂ：
［５−（２−アミノ−チアゾール−５−イル）−チオフェン−２−イル］−ホスホン酸ジエチルエステル
【化１１９】
0005572549.tif 000124
（５−アセチル−チオフェン−２−イル）−ホスホン酸ジエチルエステル（１.１３ｇ、４.３１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ溶液（８０ｍＬ）に、ＣｕＢｒ2（９５９ｍｇ、８.６２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を次いで３時間還流し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3を加えることによってクエンチした。層を分離した後、有機層を集め、水層をさらにＥｔＯＡｃで１回抽出した。有機層を合わせて、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を次いでＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ（４ｍＬ／１６ｍＬ）に溶解し、チオ尿素（３９４ｍｇ、５.１７ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を次いで１時間還流するまで加熱し、室温に冷却し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃと水の間で分液した。有機層を集め、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮し、バイオタージによって精製して、最終化合物（２１８ｍｇ、１５.９％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.50 (m, 2 H), 7.23 (s, 2H), 7.10 (s, 1H), 4.02 (m, 4H), 1.21 (m, 6H). LC MS m/z = 263.4 [C7H7N2O3PS2 + H]+.
【０１８０】
実施例１５：
｛６−［２−アミノ−４−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル）−ベンゾイルアミノ］−ピリジン−３−イル｝−メチル−ホスフィン酸ヨウ化水素酸塩
【化１２０】
0005572549.tif 000125
実施例１に類似する方法で、イソプロピル ２−アミノ−Ｎ−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−４−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル）−ベンズアミド（５７ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ）およびヨードトリメチルシラン（０.０７ｍＬ、０.４９ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2混合溶液（２ｍＬ）を室温で９０分間撹拌し、溶媒を蒸発させた。残渣をＣＨ3ＣＮ（１ｍＬ）中で超音波処理し、溶媒を蒸発させ、残渣をＣＨ3ＣＮ（１ｍＬ）および水（０.１ｍＬ）中で超音波処理し、溶媒を蒸発させ、残渣をＣＨ3ＣＮに懸濁させ、生じた固形物を濾過によって集めた。それをＣＨ3ＣＮ／水（１：１）に溶解し、％ アセトニトリルの水溶液（時間）：１０（３分）、１５（１５分）で溶離するＣ１８カラム（２５ｇ）を通してＭＰＬＣ精製に供した。目的の生成物を含有する溶離液の凍結乾燥によって、非晶質固形物として、標題の化合物（３１ｍｇ、４６％）を得た：
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.57 (d, 3H, J = 15 Hz), 3.79 (s, 3H), 6.64 (d, 1H, J = 12 Hz), 7.15 (br s, 2H), 7.37 (br s, 1H), 7.57 (s, 1H), 8.11 (ddd, 1H, J = 10, 8, 2 Hz), 8.16 (d, 1H, J = 8 Hz), 8.17 (dd, 1H, J = 8, 2 Hz), 8.65 (dq, 1H, J = 6, 1 Hz); LCMS (m/z): 422.1 [C17H17FN5O3PS + H]+.  (C17H17FN5O3PS + HI + H2O)についての元素分析: C, 36.06; H, 3.38; N, 12.37.  実測値:  C, 36.22; H, 3.39; N, 12.18.
【０１８１】
実施例１５を製造するための中間体を、下記のように経路５に従って製造した。
経路５
【化１２１】
0005572549.tif 000126
【０１８２】
段階Ａ：
Ｎ−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−４，５−ジフルオロ−２−ニトロ−ベンズアミド
【化１２２】
0005572549.tif 000127
実施例１の段階Ｄに記載したように行うが、４，４−ジフルオロ−２−ニトロ安息香酸（２５００ｍｇ、１２.３ｍｍｏｌ）および２−アミノ−５−ブロモピリジン（２３４０ｍｇ、１３.５ｍｍｏｌ）を用い、酸塩化物の形成段階において、ＣＨ2Ｃｌ2の代わりにジクロロエタンを用いた。抽出単離後に得られた固形残渣をＥｔＯＡｃから再結晶して、標題の化合物（２.４３ｇ）を得た。濾液からの第２収量(crop)によってさらに５４９ｍｇを得て、黄色結晶性固形物として、合計２.９８ｇ（６８％）の標題の化合物を製造した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.07 (dd, 1H, J = 10, 8 Hz), 8.11 (dd, 1H, J = 9, 2 Hz), 8.14 (d, 1H, J = 9 Hz), 8.46 (dd, 1H, J = 10, 7 Hz), 8.50 (br s, 1H), 11.45 (s, 1H); LCMS (m/z): 358/360 [C12H6BrF2N3O3 + H]+.
【０１８３】
段階Ｂ：
Ｎ−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−４−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル）−２−ニトロ−ベンズアミド
【化１２３】
0005572549.tif 000128
Ｎ−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−４，５−ジフルオロ−２−ニトロ−ベンズアミド（２３６ｍｇ、０.６６ｍｍｏｌ）、２−メルカプト−１−メチルイミダゾール（８３ｍｇ、０.７３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０.１８ｍＬ、１.３２ｍｍｏｌ）のＣＨ3ＣＮ混合溶液（２ｍＬ）を１０分間１３０℃にマイクロ波加熱し、生じた固形物を濾過によって集め、ＣＨ3ＣＮですすぎ、高真空下で乾燥して、黄色固形物として、標題の化合物（２１４ｍｇ、７２％）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 3.70 (s, 3H), 6.91 (d, 1H, J = 7 Hz), 7.20 (d, 1H, J = 1 Hz), 7.58 (d, 1H, J = 1 Hz), 8.07 (br s, 2H), 8.24 (d, 1H, J = 10 Hz), 8.47 (br s, 1H), 11.39 (s, 1H); LCMS (m/z): 452/454 [C16H11BrFN5O3S + H]+.
【０１８４】
段階Ｃ：
２−アミノ−Ｎ−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−４−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル）−ベンズアミド
【化１２４】
0005572549.tif 000129
Ｎ−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−４−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル）−２−ニトロ−ベンズアミド（１.４２ｇ、３.１４ｍｍｏｌ）、３２５メッシュの鉄粉（７.１ｇ、１２７ｍｍｏｌ）、ＮＨ4Ｃｌ水（４Ｍ、６ｍＬ）およびイソプロパノール（６０ｍＬ）の混合物を８５℃で４時間機械的に撹拌し、次いでセライトとともに熱いスラリーにし、濾過した。濾液をＥｔＯＡｃで希釈し、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発させた。得られた残渣を沸騰メタノール中でトリチュレートした。冷却した後、生じた固形物を濾過によって集め、高真空下で乾燥して、明緑色固形物として、標題の化合物（６９２ｍｇ、５２％）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 3.67 (s, 3H), 6.58 (d, 1H, J = 12 Hz), 6.89 (s, 1H), 6.95 (br s, 2H),  7.26 (s, 1H), 7.99 (d, 1H, J = 8 Hz), 8.03 (d, 1H, J = 8 Hz), 8.04 (d, 1H, J = 8 Hz), 8.50 (s, 1H), 10.86 (s, 1H); LCMS (m/z): 422/424 [C16H13BrFN5OS + H]+.
【０１８５】
段階Ｄ：
｛６−［２−アミノ−４−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル）−ベンゾイルアミノ］−ピリジン−３−イル｝−メチル−ホスフィン酸イソプロピルエステル
【化１２５】
0005572549.tif 000130
２−アミノ−Ｎ−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−４−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル）−ベンズアミド（３４６ｍｇ、０.８２ｍｍｏｌ）、メチルホスフィン酸イソプロピル（０.２５６ｍＬ、２.０５ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（６０ｍｇ、０.０８２ｍｍｏｌ）およびトルエン（８ｍＬ）の混合物にＮ2を通してバブリングすることによって２分間脱気し、次いでトリエチルアミン（０.２８５ｍＬ、２.０５ｍｍｏｌ）およびトリエチルシラン（０.０３３ｍＬ、０.２０５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１０分間１５０℃でマイクロ波加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発させた。残渣をＳｉＯ2に吸着させ、％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液（時間）：７５（８分）、８５（１０分）、９０（１０分）、１００（２０分）、次いで％ＭｅＯＨのＥｔＯＡｃ溶液（時間）：１（１０分）、２（１０分）で溶離するＳｉＯ2カラム（１２ｇ）におけるＭＰＬＣに供して、標題の化合物（６０ｍｇ、１６％）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.11 (d, 3H, J = 6 Hz), 1.29 (d, 3H, J = 6 Hz), 1.69 (d, 3H, J = 15 Hz), 3.68 (s, 3H), 4.40 (七重線, 1H, J = 6 Hz), 6.60 (d, 1H, J = 12 Hz), 6.90 (d, 1H J = 1 Hz), 6.98 (s, 2H), 7.27 (d, 1H, J = 1 Hz), 8.02 (d, 1H, J = 8 Hz), 8.12 (td, 1H, J = 7, 3 Hz), 8.17 (dd, 1H, J = 7, 2 Hz), 8.67 (dt, 1H, J = 5, 1 Hz), 11.02 (s, 1H); LCMS (m/z): 464.1 [C20H23FN5O3PS + H]+.
【０１８６】
実施例１６：
｛５−［３−イソプロポキシ−５−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−ピラジン−２−イルメチル｝−ホスホン酸臭化水素酸塩
【化１２６】
0005572549.tif 000131
実施例１に類似する方法で、｛２−［３−イソプロポキシ−５−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−ピラジン−５−イルメチル｝ホスホン酸ジエチル（２９ｍｇ、０.０５ｍｍｏｌ）およびブロモトリメチルシラン（０.１３ｍＬ、１.０ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2混合溶液（１ｍＬ）を室温で１６時間撹拌し、溶媒を蒸発させた。残渣をＣＨ3ＣＮ（１ｍＬ）中で超音波処理し、溶媒を蒸発させて、残渣をＣＨ3ＣＮ（１ｍＬ）および水（２ｍＬ）中で超音波処理し、溶液を蒸発によって濃縮し、続いて凍結乾燥して、非晶質固形物として、標題の化合物（２８ｍｇ、７６％）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.31 (d, 6H, J = 6 Hz), 3.21 (s, 3H), 3.23 (d, 2H, J = 22 Hz), 4.78 (七重線, 1H, J = 6 Hz), 6.97 (t, 1H, J = 2 Hz), 7.25 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.36 (t, 1H, J = 2 Hz), 7.52 (t, 1H, J = 2 Hz), 7.95 (d, 2H, J = 8 Hz), 8.39 (t, 1H, J = 2 Hz), 9.25 (d, 1H, J = 1 Hz), 11.13 (s, 1H); LCMS (m/z): 522.4 [C22H24N3O8PS + H]+.  (C22H24N3O8PS + 2 HBr + 3 H2O)についての元素分析: C, 35.84; H, 4.37; N, 5.70.  実測値:  C, 35.59; H, 4.19; N, 5.41.
【０１８７】
実施例１６を製造するための中間体を、下記のように経路６に従って製造した。
経路６
【化１２７】
0005572549.tif 000132
【０１８８】
段階Ａ：
Ｎ−（５−ヒドロキシメチル−ピラジン−２−イル）−３−イソプロポキシ−５−（４−メタンスルホニルフェノキシ）−ベンズアミド
【化１２８】
0005572549.tif 000133
エチル ５−［３−イソプロポキシ−５−（４−メタンスルホニ(sulfony)−Ｌ−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−ピラジン−２−カルボン酸エチルエステル（１.００ｇ、２ｍｍｏｌ、実施例６に類似する方法であるが、当業者にとって明らかな変更を加えて、適当な中間体から製造）のジクロロエタン溶液（２０ｍＬ）に、０℃で、１Ｍ 水素化ジイソブチルアルミニウムのヘキサン溶液（８ｍＬ）を加え、生じた溶液を室温で１６時間撹拌した。それを次いでＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、ＮａＨＳＯ4水（１Ｍ）、水、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発させた。残渣をＳｉＯ2に吸着させ、％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液（時間）：３５〜６５（２５分 勾配）で溶離するＳｉＯ2カラム（８０ｇ）におけるＭＰＬＣに供して、標題の化合物（２９６ｍｇ、３２％）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.31 (d, 6H, J = 6 Hz), 3.22 (s, 3H), 4.62 (d, 2H, J = 6 Hz), 4.79 (七重線, 1H, J = 6 Hz), 5.55 (t, 1H, J = 6 Hz), 6.97 (t, 1H, J = 2 Hz), 7.26 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.36 (t, 1H, J = 2 Hz), 7.52 (t, 1H, J = 2 Hz), 7.94 (d, 2H, J = 8 Hz), 8.50 (t, 1H, J = 2 Hz), 9.29 (d, 1H, J = 1 Hz), 11.17 (s, 1H); LCMS (m/z): 458.4 [C22H23N3O6S + H]+.
【０１８９】
段階Ｂ：
｛２−［３−イソプロポキシ−５−（４−メタンスルホニルフェノキシ）ベンゾイルアミノ］ピラジン−５−イルメチル｝ホスホン酸ジエチル
【化１２９】
0005572549.tif 000134
Ｎ−（５−ヒドロキシメチル−ピラジン−２−イル）−３−イソプロポキシ−５−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−ベンズアミド（１３０ｍｇ、０.２８ｍｍｏｌ）のジクロロエタン溶液（２.８ｍＬ）に、１Ｍ ＰＢｒ3のＣＨ2Ｃｌ2溶液（０.５６ｍＬ）を加え、溶液を室温で４時間撹拌した。次いで亜リン酸トリエチル（０.５ｍＬ、２.８ｍｍｏｌ）を加え、生じた溶液を５分間１２０℃でマイクロ波加熱した。次いで混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、ＮａＨＣＯ3水、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発させた。残渣をＳｉＯ2に吸着させ、％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液（時間）：６５〜９５（３０分 勾配）で溶離するＳｉＯ2カラム（１２ｇ）におけるＭＰＬＣに供して、標題の化合物（３３ｍｇ、２０％）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.19 (t, 6H, J = 6 Hz), 1.30 (d, 6H, J = 6 Hz), 3.22 (s, 3H), 3.50 (d, 2H, J = 21 Hz), 4.02 (m, 4H), 4.78 (七重線, 1H, J = 6 Hz), 6.97 (t, 1H, J = 2 Hz), 7.25 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.35 (t, 1H, J = 2 Hz), 7.51 (t, 1H, J = 2 Hz), 7.95 (d, 2H, J = 8 Hz), 8.41 (dd, 1H, J = 1, 2 Hz), 9.29 (d, 1H, J = 1 Hz), 11.17 (s, 1H); LCMS (m/z): 578.6 [C26H32N3O8PS + H]+.
【０１９０】
実施例１７：
｛４−［３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル）−５−（チアゾール−２−イルカルバモイル）−フェノキシ］−フェニル｝−ホスホン酸臭化水素酸塩
【化１３０】
0005572549.tif 000135
実施例１に類似する方法で、｛４−［３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル）−５−（チアゾール−２−イルカルバモイル）−フェノキシ］−フェニル｝−ホスホン酸ジイソプロピルエステル（５８ｍｇ、０.１０ｍｍｏｌ）およびブロモトリメチルシラン（０.２７ｍＬ、２.０３ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2混合溶液（２ｍＬ）を室温で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、残渣をＣＨ3ＣＮに溶解し、次いで溶媒を蒸発させて、ＣＨ3ＣＮ（１ｍＬ）および水（０.１ｍＬ）の混合物中で残渣を超音波処理した。生じた白色固形物を濾過によって集め、高真空下で乾燥して、標題の化合物（３０ｍｇ、６１％）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 3.84 (s, 3H), 7.14 (dd, 2H, J = 8, 3 Hz), 7.30 (d, 1H, J = 4 Hz), 7.38 (br s, 1H), 7.55 (d, 1H, J = 4 Hz), 7.72 (d, 1H, J = 1 Hz), 7.72 (dd, 2H, J = 12, 8 Hz), 7.76 (br s, 1H), 7.80 (t, 1H, J = 2Hz), 7.88 (d, 1H, J = 1 Hz); LCMS (m/z): 489.5 [C20H17N4O5PS2 + H]+.  (C20H17N4O5PS2 + 1.5 HBr + 1.5 H2O)についての元素分析: C, 37.72; H, 3.40; N, 8.80.  実測値:  C, 37.94; H, 3.44; N, 8.58.
【０１９１】
実施例１７を製造するための中間体を、下記のように経路７に従って製造した。
経路７
【化１３１】
0005572549.tif 000136
【０１９２】
段階Ａ：
３−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル）−ベンゾニトリル
【化１３２】
0005572549.tif 000137
鉱油中のＮａＨ（６０％、３.１６ｇ、７９ｍｍｏｌ）の混合物をシリンジによって乾燥ペンタンですすぎ（３×１０ｍＬ）、Ｎ2流下で過剰な溶媒を除去した。固体の２−メルカプト−１−メチルイミダゾール（９.０３ｇ、７９ｍｍｏｌ）を加え、続いて氷浴の冷却下でＤＭＦ（２００ｍＬ）を加え、それによって勢いよくガスが発生した。１５分後、固体の３，５−ジフルオロベンゾニトリル（１０.００ｇ、７１.９ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合物を６０℃で５日間撹拌した。室温に冷却した後、混合物をエーテル（５００ｍＬ）および水（５００ｍＬ）で希釈した。生じた白色固形物を濾過によって集め、沸騰エタノール（５０ｍＬ）中でトリチュレートし、それを室温に冷却した後、濾過によって集め、高真空下で乾燥して、３−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル）−ベンゾニトリル（１.５４ｇ、９％）を得た：
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 3.54 (s, 3H), 7.40 (d, 1H, J = 2 Hz), 7.52 (d, 1H, J = 2 Hz), 7.96 (dt, 1H, J = 8, 2 Hz), 8.13 (m, 1H), 8.15 (dt, 1H, J = 8, 2 Hz); LCMS (m/z): 234.1 [C11H8FN3S + H]+.
エーテル層を濾液から分離し、水、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発させた。残渣を沸騰エタノール（３０ｍＬ）から再結晶して、濾過および乾燥後にさらに１.５７ｇ（９％）を得て、それはＨＰＬＣによって７５％であり、３−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル）−ベンゾニトリルに富んでいた。濾液を蒸発させて、標題の化合物に富む粗生成物（５ｇ）を得た。これをＣＨ2Ｃｌ2からＳｉＯ2（１５ｇ）に吸着させ、％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液（時間）：３５％（１０分）、３５〜５０％（５分 勾配）、５０％（２０分）で溶離するＳｉＯ2カラム（１２０ｇ）におけるＭＰＬＣに供し、それによって、９０％ ＨＰＬＣの純粋な標題の化合物（１.２ｇ、７％）並びに９８％ ＨＰＬＣの純粋な標題の化合物（１.９６ｇ、１２％）を得た：
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 3.66 (s, 3H), 7.20 (d, 1H, J = 1 Hz), 7.22 (ddd, 1H, J = 8, 3, 2 Hz), 7.34 (t, 1H, J = 2 Hz), 7.55 (d, 1H, J = 1 Hz), 7.72 (ddd, 1H, J = 8, 3, 2 Hz); LCMS (m/z): 234.1 [C11H8FN3S + H]+.
【０１９３】
段階Ｂ：
３−（４−ヨード−フェノキシ）−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル）−ベンゾニトリル
【化１３３】
0005572549.tif 000138
鉱油中のＮａＨ（６０％、３１２ｍｇ、７.８ｍｍｏｌ）の混合物をシリンジによって乾燥ペンタンですすぎ（３×３ｍＬ）、Ｎ2流下で過剰な溶媒を除去した。固体の４−ヨードフェノール（１.７２ｇ、７.８ｍｍｏｌ）を加え、続いて氷浴の冷却下でＤＭＦ（１６ｍＬ）を加え、それによって勢いよくガスが発生した。１５分後、固体の３−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル）−ベンゾニトリル（９１０ｍｇ、３.９ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合物を１０分間１６０℃でマイクロ波加熱した。室温に冷却した後、混合物をエーテルおよびＮａＯＨ水（３Ｍ）で希釈し、振とうした。有機層を、水、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発させた。生じた残渣（１.８ｇ）をＣＨ2Ｃｌ2からＳｉＯ2（４.５ｇ）に吸着させ、％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液（時間）：３３％（１０分）、３５〜５０％（２０分 勾配）で溶離するＳｉＯ2のカラム（４０ｇ）におけるＭＰＬＣに供し、それによって標題の化合物（１.６０ｇ、９５％）を得た：
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 3.63 (s, 3H), 6.82 (dd, 1H, J = 2, 1 Hz), 6.90 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.13 (d, 1H, J = 1 Hz), 7.26 (t, 1H, J = 2 Hz), 7.37 (dd, 1H, J = 2, 1 Hz), 7.50 (d, 1H, J = 1 Hz), 7.75 (d, 2H, J = 8 Hz); LCMS (m/z): 434.3 [C17H12IN3OS + H]+.
【０１９４】
段階Ｃ：
３−（４−ヨード−フェノキシ）−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル）−安息香酸
【化１３４】
0005572549.tif 000139
３−（４−ヨード−フェノキシ）−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル）−ベンゾニトリル（１.６０ｇ、３.６９ｍｍｏｌ）、エタノール（１２ｍＬ）、水（１.２ｍＬ）および１ｍＬの５０重量％ ＮａＯＨの水溶液（１８.４５ｍｍｏｌ）の混合物を５分間１３０℃でマイクロ波加熱し、次いで室温に冷却した。混合物を蒸発によって濃縮し、水（２０ｍＬ）で希釈し、次いで撹拌しながら、１Ｍ ＮａＨＳＯ4水（２０ｍＬ）を加えた。生じた固形物を濾過によって集め、１６時間０.１ｍｍ／２３℃で乾燥して、白色固形物として、標題の化合物（１.５ｇ、９０％）を得た：
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 3.63 (s, 3H), 6.91 (d, 2H, J = 8 Hz), 6.94 (t, 1H, J = 2 Hz), 7.14 (d, 1H, J = 1 Hz), 7.21 (dd, 1H, J = 2, 1 Hz), 7.28 (dd, 1H, J = 2, 1 Hz), 7.51 (d, 1H, J = 1 Hz), 7.75 (d, 2H, J = 8 Hz); LCMS (m/z): 453.5 [C17H13IN2O3S + H]+.
【０１９５】
段階Ｄ：
３−（４−ヨード−フェノキシ）−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル）−安息香酸メチルエステル
【化１３５】
0005572549.tif 000140
３−（４−ヨード−フェノキシ）−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル）−安息香酸（１.４ｇ、３.１ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（８５６ｍｇ、６.２ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（０.２９ｍＬ、４.６５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１６ｍＬ）の混合物を室温で２時間撹拌した。次いで混合物をエーテルで希釈し、水、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発させた。残渣をＣＨ2Ｃｌ2からＳｉＯ2に吸着させ、％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液（時間）：３３％（１０分）、３５〜５０％（２０分 勾配）で溶離するＳｉＯ2カラム（４０ｇ）におけるＭＰＬＣに供し、それによって標題の化合物（１.３２ｇ、９１％）を得た：
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 3.63 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 6.91 (d, 2H, J = 8 Hz), 6.96 (dd, 1H, J = 2, 1 Hz), 7.14 (d, 1H, J = 1 Hz), 7.23 (dd, 1H, J = 2, 1 Hz), 7.32 (t, 1H, J = 1 Hz), 7.51 (d, 1H, J = 1 Hz), 7.75 (d, 2H, J = 8 Hz); LCMS (m/z): 467.4 [C18H15IN2O3S + H]+.
【０１９６】
段階Ｅ：
３−［４−（ジイソプロポキシ−ホスホリル）−フェノキシ］−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル）−安息香酸メチルエステル
【化１３６】
0005572549.tif 000141
実施例１５，段階Ｄに記載したように行うが、但し、メチルホスフィン酸イソプロピルの代わりに、亜リン酸ジイソプロピルを用いた。３−（４−ヨード−フェノキシ）−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル）−安息香酸メチルエステル（６５０ｍｇ、１.３９ｍｍｏｌ）から、標題の化合物（２９２ｍｇ、４２％）を単離した：
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.19 (d, 6H, J = 6 Hz), 1.28 (d, 6H, J = 6 Hz), 3.64 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 4.56 (m, 2H), 7.05 (t, 1H, J = 2 Hz), 7.13 (d, 1H, J = 1 Hz), 7.15 (dd, 2H, J = 8, 3 Hz), 7.33 (dd, 1H, J = 2, 1 Hz), 7.38 (t, 1H, J = 1 Hz), 7.50 (d, 1H, J = 1 Hz), 7.73 (dd, 2H, J = 12, 8 Hz); LCMS (m/z): 505.7 [C24H29N2O6PS + H]+.
【０１９７】
段階Ｆ：
３−［４−（ジイソプロポキシ−ホスホリル）−フェノキシ］−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル）−安息香酸
【化１３７】
0005572549.tif 000142
３−［４−（フィイソプロポキシ(fiisopropoxy)−ホスホリル）−フェノキシ］−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル）−安息香酸メチルエステル（２９２ｍｇ、０.５８ｍｍｏｌ）、ジオキサン（３ｍＬ）、水（３ｍＬ）およびＮａＯＨ水（１Ｍ、１.２ｍＬ）の混合物を室温で２時間撹拌し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、水層のｐＨをＮａＨＳＯ4（１Ｍ）で４に下げ、水層をＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（４：１）で抽出した。有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発させて、標題の化合物（２３４ｍｇ、８２％）を得た：
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.18 (d, 6H, J = 6 Hz), 1.28 (d, 6H, J = 6 Hz), 3.64 (s, 3H), 4.55 (m, 2H), 7.03 (t, 1H, J = 2 Hz), 7.13 (s, 1H), 7.15 (dd, 2H, J = 8, 3 Hz), 7.31 (dd, 1H, J = 2, 1 Hz), 7.35 (t, 1H, J = 1 Hz), 7.50 (s, 1H), 7.72 (dd, 2H, J = 12, 8 Hz); LCMS (m/z): 491.9 [C23H27N2O6PS + H]+.
【０１９８】
段階Ｇ：
｛４−［３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル）−５−（チアゾール−２−イルカルバモイル）−フェノキシ］−フェニル｝−ホスホン酸ジイソプロピルエステル
【化１３８】
0005572549.tif 000143
ジイソプロピル ３−［４−（ジイソプロポキシ−ホスホリル）−フェノキシ］−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル）−安息香酸（６８ｍｇ、０.１３９ｍｍｏｌ）、２−アミノチアゾール（２８ｍｇ、０.２７７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６６ｍｇ、０.１７４ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０.０５８ｍＬ、０.３５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０.７ｍＬ）の混合物を室温で１６時間撹拌し、ＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、水、食塩水で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残渣をＳｉＯ2に吸着させ、％ＭｅＯＨのＣＨ2Ｃｌ2溶液（時間）：１％（５分）、２.５％（１０分）、５％（１０分）で溶離するＳｉＯ2カラム（１２ｇ）におけるＭＰＬＣに供し、それによって標題の化合物（５０ｍｇ、６３％）を得た：
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.20 (d, 6H, J = 6 Hz), 1.28 (d, 6H, J = 6 Hz), 3.66 (s, 3H), 4.56 (m, 2H), 6.95 (t, 1H, J = 2 Hz), 7.13 (d, 1H, J = 1 Hz), 7.15 (dd, 2H, J = 8, 3 Hz), 7.30 (br s, 1H), 7.50 (d, 1H, J = 1 Hz), 7.55 (d, 1H, J = 3 Hz), 7.60 (br s, 1H), 7.67 (br s, 1H), 7.73 (dd, 2H, J = 12, 8 Hz); LCMS (m/z): 573.7 [C26H29N4O5PS2 + H]+.
【０１９９】
実施例１８：
｛４−［３−（５−クロロ−チアゾール−２−イルカルバモイル）−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル）−フェノキシ］−フェニル｝−ホスホン酸臭化水素酸塩
【化１３９】
0005572549.tif 000144
実施例１７，経路６に記載したように製造するが、当業者にとって明らかな変更を加えた。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 3.78 (s, 3H), 7.14 (dd, 2H, J = 8, 3 Hz), 7.25 (br s, 1H), 7.57 (br s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.68 (t, 1H, J = 1 Hz), 7.72 (br s, 1H), 7.72 (dd, 2H, J = 12, 8 Hz), 7.76 (br s, 1H); LCMS (m/z): 489.5 [C20H16ClN4O5PS2 + H]+.  (C20H16ClN4O5PS2 + 1 HBr + 0.6 H2O)についての元素分析: C, 39.08; H, 2.98; N, 9.12.  実測値:  C, 39.08; H, 3.16; N, 9.12.
【０２００】
実施例１９：
｛４−［３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル）−５−（チアゾール−２−イルカルバモイル）−フェノキシ］−フェニル｝−ホスフィン酸ビス−ナトリウム塩
【化１４０】
0005572549.tif 000145
３−（４−ヨード−フェノキシ）−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−ベンズアミド（１４０ｍｇ、０.２６ｍｍｏｌ）、次亜リン酸アニリニウム(anilinium hypophosphite)（８３ｍｇ、０.５２ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１０ｍｇ、０.０１３ｍｍｏｌ）およびＣＨ3ＣＮ（２.６ｍＬ）の混合物にＮ2を通してバブリングすることによって２分間脱気し、次いでトリエチルアミン（０.１１ｍＬ、０.７８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１０分間１４０℃でマイクロ波加熱した。混合物を水で希釈し、蒸発によって懸濁液に濃縮した。溶液がｐＨ １２になるまでＮａＯＨ水（３Ｍ）を加えた。次いで溶液がｐＨ ３になるまでＮａＨＳＯ4水（１Ｍ）を加え、生じた黄褐色固形物を集めた。ＮａＯＨ（３Ｍ）の添加によって固形物を水に溶解し、Ｃ１８ 逆相ＳｉＯ2カラム（２５ｇ）におけるＭＰＬＣに供した。％ ＣＨ3ＣＮの水溶液（時間）：５％（５分）、５〜７５％（１５分 勾配）による溶離によって、標題の化合物（１１ｍｇ、７％）を得た：
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 3.65 (s, 3H), 6.79 (t, 1H, J = 2 Hz), 6.99 (dd, 2H, J = 8, 2Hz), 7.13 (d, 2H, J = 1 Hz), 7.25 (br s, 1H), 7.39 (d, 1H, J = 467 Hz), 7.50 (d, 1H, J = 1Hz), 7.52-7.54 (m, 3H),  7.56 (dd, 2H, J = 11, 8 Hz); LCMS (m/z): 473.6 [C20H17N4O4PS2 + H]+.  (C20H15N4Na2O4PS2 + 2 H2O)についての元素分析: C, 43.48; H, 3.47; N, 10.14.  実測値:  C, 43.85; H, 3.47; N, 9.97.
【０２０１】
実施例１９を製造するための中間体を、以下の手順に従って製造した。
段階Ａ：
４−（３−（１−メチルイミダゾール−２−イルチオ）−５−（チアゾール−２−イルカルバモイル）フェノキシ）フェニルヨージド
【化１４１】
0005572549.tif 000146
実施例１７，段階Ｇに記載した方法に従って、標題の化合物を３−（４−ヨード−フェノキシ）−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル）−安息香酸（実施例１７，段階Ｃ）から製造した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 3.65 (s, 3H), 6.85 (t, 1H, J = 2 Hz), 6.92 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.14 (d, 1H, J = 1 Hz), 7.29 (d, 1H, J = 3 Hz), 7.51 (m, 1H), 7.51 (d, 1H, J = 1 Hz), 7.53 (m, 1H), 7.54 (d, 1H, J = 3 Hz), 7.74 (d, 2H, J = 8 Hz), 12.75 (s, 1H); LCMS (m/z): 535.4 [C20H15IN4O2S2 + H]+.
【０２０２】
実施例２０：
｛４−［３−（５−クロロ−チアゾール−２−イルカルバモイル）−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル）−フェノキシ］−フェニル｝−ホスフィン酸ビス−ナトリウム塩
【化１４２】
0005572549.tif 000147
実施例１９に記載した方法に従うが、当業者にとって明らかな変更を加えて製造した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 3.63 (s, 3H), 6.64 (t, 1H, J = 2 Hz), 6.96 (dd, 2H, J = 8, 2Hz), 7.09 (s, 1H), 7.11 (d, 2H, J = 1 Hz), 7.39 (d, 1H, J = 469 Hz), 7.44 (dd, 1H, J = 2, 1 Hz), 7.47 (d, 1H, J = 1Hz), 7.56 (dd, 2H, J = 11, 8 Hz), 7.58 (t, 1H, J = 2 Hz); LCMS (m/z): 507.7 [C20H16ClN4O4PS2 + H]+.  (C20H14ClN4Na2O4PS2 + 5 H2O)についての元素分析: C, 37.48; H, 3.77; N, 8.74.  実測値:  C, 37.71; H, 2.99; N, 8.43.
【０２０３】
実施例２１：
［（｛２−［３−イソプロポキシ−５−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−チアゾール−４−カルボニル｝−アミノ）−メチル］−ホスホン酸
【化１４３】
0005572549.tif 000148
｛［（２−アミノ−チアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−ホスホン酸ジエチルエステルを、下記のように経路７に従って製造した。
経路７
【化１４４】
0005572549.tif 000149
【０２０４】
３−イソプロポキシ−５−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−安息香酸メチルエステル（実施例６ 段階Ａのように製造）（６.５０ｇ、１７.８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１２０ｍＬ）に、室温で、ＥｔＯＨ（８０ｍＬ）および水（４０ｍＬ）を加えた。必要であればある程度外部冷却しながら、水酸化ナトリウム溶液（１.０Ｍ、３６.０ｍＬ）をゆっくりと加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。２日目に有機溶媒を蒸発によって除去した。残渣をエーテルと水の間で分液した。エーテル層を廃棄した後、水層をＨＣｌ（６.０Ｍ、〜６.０ｍＬ）でｐＨ＜２に酸性化し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。ＥｔＯＡｃ層を合わせて、食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮して、白色固形物として、３−イソプロポキシ−５−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−安息香酸（６.４０ｇ、１００％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 9.91 (s, 1 H), 7.93 (d, J = 9 Hz, 2 H), 7.23 (m, 1 H), 7.14 (d, J = 9 Hz, 2 H), 7.10 (m, 1 H), 6.85 (m, 1 H), 4.57-4.65 (m, 1 H), 3.01 (s, 3 H), 1.37 (d, J = 6 Hz, 6 H).
【０２０５】
実施例１，段階Ｄに記載した手順に従って、上記で製造した３−イソプロポキシ−５−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−安息香酸を、｛［（２−アミノ−チアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−ホスホン酸ジエチルエステルとカップリングさせて、［（｛２−［３−イソプロポキシ−５−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−チアゾール−４−カルボニル｝−アミノ）−メチル］−ホスホン酸ジエチルエステルを得た。
【０２０６】
実施例２に記載した手順に従って、上記の［（｛２−［３−イソプロポキシ−５−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−チアゾール−４−カルボニル｝−アミノ）−メチル］−ホスホン酸ジエチルエステルを標題の化合物に変換した。
【０２０７】
実施例２２：
［（｛２−［３−イソプロポキシ−５−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−４−メチル−チアゾール−５−カルボニル｝−アミノ）−メチル］−ホスホン酸
【化１４５】
0005572549.tif 000150
下記のように、経路８に従って、｛［（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−ホスホン酸ジエチルエステルを製造した。
経路８
【化１４６】
0005572549.tif 000151
実施例２１に類似する方法で、標題の化合物を｛［（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−ホスホン酸ジエチルエステルおよび３−イソプロポキシ−５−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−安息香酸から製造した。
【０２０８】
実施例２３：
｛４−［３−イソプロポキシ−５−（チアゾール−２−イルカルバモイル）−ベンジル］−フェニル｝−ホスホン酸
【化１４７】
0005572549.tif 000152
実施例３に記載した方法に従って、標題の化合物を｛４−［３−イソプロポキシ−５−（チアゾール−２−イルカルバモイル）−ベンジル］−フェニル｝−ホスホン酸ジイソプロピルエステルから製造した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.62 (dd, J = 8, 13 Hz, 2 H), 7.56 (d, J = 4 Hz, 1 H), 7.54 (m, 1 H), 7.50 (m, 1 H), 7.37 (dd, J = 3, 8 Hz, 2 H), 7.27 (d, J = 4 Hz, 1 H), 7.02 (m, 1 H), 4.68-4.76 (m, 1 H),  4.00 (s, 2 H), 1.28 (d, J = 6 Hz, 6 H); LC MS (m/z): 433.6 [C20H21N2O5PS + H]+.  (C20H21N2O5PS)についての元素分析: C, 55.55; H, 4.89; N, 6.48.  実測値: C, 55.49; H, 4.82; N, 6.38.
【０２０９】
下記の経路１０、および経路３（当業者にとって明らかな変更を加えた）に従って、実施例２３を製造するための中間体を製造した。
経路１０
【化１４８】
0005572549.tif 000153
【０２１０】
段階Ａ：
３−（４−ブロモ−ベンゾイル）−５−イソプロポキシ−安息香酸メチルエステル
【化１４９】
0005572549.tif 000154
５−イソプロポキシ−イソフタル酸モノメチルエステル（１.９０ｇ、７.９８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（５０ｍＬ）に、（ＣＯＣｌ）2（１.３９ｍＬ、１６.９ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０.０３ｍＬ、０.４００ｍｍｏｌ）を室温で加えた。室温で２時間撹拌した後、混合物を濃縮した。生じた残渣を無水トルエン（５０ｍＬ）と共沸させ、次いでＥｔ2Ｏ（４０ｍＬ）に再溶解した。パラジウムビス（ジベンジリデンアセトン）（２２９ｍｇ、０.４００ｍｍｏｌ）、チオフェン−２−カルボン酸銅（Ｉ）（１.５２ｇ、７.９８ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２０９ｍｇ、０.７９８ｍｍｏｌ）、および４−ブロモフェニルボロン酸（３.２０ｇ、１６.０ｍｍｏｌ）を反応フラスコに加えた。生じた混合物を室温で３時間撹拌し、セライトパッドを通して濾過し、Ｅｔ2Ｏですすいだ。Ｅｔ2Ｏ層を合わせて濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（６×２５ｃｍ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、ｖ／ｖ＝５：１，３：１）によって精製した。カップリング生成物を含む画分をプールし、濃縮して、黄色油として、標題の化合物（２.６０ｇ、８６％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.91 (m, 1 H), 7.77 (m, 1 H), 7.63-7.69 (m, 3 H), 7.48 (m, 1 H), 7.38-7.43 (m, 1 H), 4.57 (m, 1 H), 3.92 (s, 3 H), 1.35 (d, J = 6 Hz, 6 H).
【０２１１】
段階Ｂ：
３−［４−（ジイソプロポキシ−ホスホリル）−ベンゾイル］−５−イソプロポキシ−安息香酸メチルエステル
【化１５０】
0005572549.tif 000155
実施例３の段階Ｄに類似する方法であるが、当業者にとって明らかな変更を加えて、標題の化合物を３−（４−ブロモ−ベンゾイル）−５−イソプロポキシ−安息香酸メチルエステルから製造した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.91-7.98 (m, 3 H), 7.83 (dd, J = 8, 4 Hz, 2 H), 7.78 (m, 1 H), 7.51 (m, 1 H), 4.65-4.79 (m, 3 H), 3.92 (s, 3 H), 1.40 (d, J = 6 Hz, 6 H), 1.36 (d, J = 6 Hz, 6 H), 1.27 (d, J = 6 Hz, 12 H).
【０２１２】
段階Ｃ：
３−［４−（ジイソプロポキシ−ホスホリル）−ベンジル］−５−イソプロポキシ−安息香酸メチルエステル
【化１５１】
0005572549.tif 000156
３−［４−（ジイソプロポキシ−ホスホリル）−ベンゾイル］−５−イソプロポキシ−安息香酸メチルエステル（７５０ｍｇ、１.６２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（３０ｍＬ）に、室温で、ＮａＢＨ4（１２０ｍｇ、３.１７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で終夜撹拌した。２日目に混合物を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／ＨＣｌ（０.１Ｍ）の間で分液し、有機層を分離し、食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。生じた残渣をＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（２０ｍＬ、ｖ／ｖ=１０：１）の混合物に溶解し、パール装置を用いて終夜Ｐｄ／Ｃ（１０％、２００ｍｇ）で水素化した。次いでセライトプラグを通して混合物を濾過した。濾液を濃縮し、ＣＨ2Ｃｌ2と共沸させて、標題の化合物（７２０ｍｇ、１００％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.72 (dd, J = 13, 8 Hz, 2 H), 7.45 (m, 1 H), 7.40 (m, 1 H),  7.25 (dd, J = 8, 4 Hz, 2 H), 6.87 (m, 1 H), 4.62-4.70 (m, 2 H), 4.53-4.61 (m, 1 H), 3.88 (s, 3 H), 1.36 (d J = 6 Hz, 6 H), 1.32 (d J = 6 Hz, 6 H), 1.22 (d, J = 6 Hz, 12 H).
【０２１３】
実施例２４：
２，２−ジメチル−プロピオン酸 ヒドロキシ−｛４−［３−イソプロポキシ−５−（チアゾール−２−イルカルバモイル）−フェノキシ］−フェニル｝−ホスフィノイルオキシメチルエステル，ナトリウム塩
【化１５２】
0005572549.tif 000157
｛４−［３−イソプロポキシ−５−（チアゾール−２−イルカルバモイル−）フェノキシ］−フェニル｝−ホスホン酸（２５０ｍｇ、０.５８ｍｍｏｌ）および飽和ＮａＨＣＯ3水（０.７ｍＬ）のＤＭＦ混合溶液（４ｍＬ）を室温で１５分間撹拌し、次いでピバル酸ヨードメチル（０.０８８ｍＬ、０.５８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ3水（０.４６ｍＬ）を加えた。さらに２時間後、ピバル酸ヨードメチル（０.０４４ｍＬ、０.２９ｍｍｏｌ）をさらに加えた。室温でさらに１６時間撹拌した後、ＮａＯＨ（０.１ｍＬ、５Ｍ）を加えた。溶媒を高真空下で蒸発させて、残渣をアセトニトリル／水（１：１）に溶解し、％ アセトニトリルの水溶液（時間）：１０（５分）、１０〜３０（６分）、３０（６分）で溶離するＣ１８ カラム（２５ｇ）を通してＭＰＬＣ精製に供した。目的の生成物を含有する溶離液の凍結乾燥によって、非晶質固形物として、標題の化合物（８１ｍｇ、２３％）を得た：
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 0.91 (s, 9H), 1.29 (d, 6H, J = 6 Hz), 4.73 (七重線, 1H, J = 6 Hz), 5.43 (d, 2H, J = 13 Hz), 6.72 (t, 1H, J = 2 Hz), 6.98 (dd, 2H, J = 8, 2 Hz), 7.22 (t, 1H, J = 2 Hz), 7.27 (d, 1H, J = 3.5 Hz), 7.44 (d, 1H, J =  2 Hz), 7.55 (d, 1H, J = 3.5 Hz), 7.64 (dd, 2H, J = 11, 8 Hz); LCMS (m/z): 549.4 [C25H28N2NaO8PS + H]+.  (C25H28N2NaO8PS + 1.5 H2O)についての元素分析: C, 50.25; H, 5.23; N, 4.69.  実測値:  C, 50.29; H, 5.16; N, 4.69.
【０２１４】
実施例２５：
｛５−［３−イソプロポキシ−５−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−ピラジン−２−イルメチル｝−メチル−ホスフィン酸 臭化水素酸塩
【化１５３】
0005572549.tif 000158
段階Ｂ，経路１０に用いた亜リン酸トリエチルの代わりに、亜ホスホン酸ジエチルメチル(diethyl methylphosphonite)を用いて、実施例１６に記載したように製造した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.31 (d, 6H, J = 6 Hz), 1.36 (d, 3H, J = 15 Hz), 3.21 (s, 3H), 3.30 (d, 2H, J = 17 Hz), 4.78 (七重線, 1H, J = 6 Hz), 6.97 (t, 1H, J = 2 Hz), 7.25 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.35 (t, 1H, J = 2 Hz), 7.51 (t, 1H, J = 2 Hz), 7.95 (d, 2H, J = 8 Hz), 8.39 (t, 1H, J = 1 Hz), 9.28 (d, 1H, J = 1 Hz), 11.14 (s, 1H); LCMS (m/z): 520.6 [C23H26N3O7PS + H]+.  (C23H26N3O7PS + 2 HBr + 4 H2O)についての元素分析: C, 36.67; H, 4.82; N, 5.58.  実測値:  C, 37.04; H, 4.72; N, 5.18.
【０２１５】
実施例２６：
｛４−［３−イソプロポキシ−５−（チアゾール−２−イルカルバモイル）フェノキシ］フェニル｝ホスホン酸モノメチルエステル
【化１５４】
0005572549.tif 000159
｛４−［３−イソプロポキシ−５−（チアゾール−２−イルカルバモイル）−フェノキシ］−フェニル｝−ホスホン酸（実施例３）（１００ｍｇ、０.２２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）およびピリジン（３００μＬ）溶液に、メタノール（９１μＬ、２.２５ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（４７ｍｇ、０.２４７ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を５分間１３０℃でマイクロ波加熱に付した。次いでＮａＯＨ（２ｍＬ）を加え、生じた混合物を室温で１０分間撹拌した。残渣をＥｔＯＡｃとＨ2Ｏの間で分液した。水層をＨＣｌ（６Ｎ）でｐＨ ２に酸性化し、ＥｔＯＡｃ中に抽出した。有機層を食塩水（２×）で洗浄し、乾燥し、濃縮して、油を得た。沈殿が形成されるまで水（１０ｍＬ）を加え、それを濾過し、乾燥して、｛４−［３−イソプロポキシ−５−（チアゾール−２−イルカルバモイル）フェノキシ］フェニル｝ホスホン酸モノメチルエステル（２５ｍｇ、２５％）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ  7.71 (dd, J = 12, 9 Hz, 2 H), 7.53 (m, 2 H), 7.32 (m, 2H), 7.15 (dd, J = 9, 3 Hz, 2 H), 6.89 (t, J = 3 Hz, 1 H),  4.76 (m, 1 H), 3.52 (d, J = 11 Hz, 3 H), 1.30 (d, J = 6 Hz, 6H); LCMS m/z = 449.6 [C20H21N2O6PS + H]+; (C20H21N2O6PS + 0.5 H2O)についての元素分析: C, 52.51; H, 4.85; N, 6.12.  実測値: C, 52.54; H, 4.93; N, 6.15.
【０２１６】
実施例２７：
｛４−［３−イソプロポキシ−５−（チアゾール−２−イルカルバモイル）−フェノキシ］−フェニル｝−ホスフィン酸
【化１５５】
0005572549.tif 000160
実施例１９に類似する方法であるが、当業者にとって明らかな変更を加えて、適当な中間体から、３−ヒドロキシ−５−イソプロポキシ−安息香酸メチルエステル（実施例１，経路１，段階Ａ）から製造した：
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ  7.74 (dd J = 13, 9 Hz, 2 H), 7.54 (dd, J = 8, 3 Hz, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 7.49 (d, J = 547 Hz, 1H), 7.31 (m, 2 H), 7.20 (dd, J = 9, 2 Hz, 2 H), 6.90 (t, J = 2 Hz, 1 H),  4.76 (m, 1 H), 1.30 (d, J = 6 Hz, 6 H); LCMS m/z = 419.4 [C19H19N2O5PS + H]+; (C19H19N2O5PS)についての元素分析: C, 54.54; H, 4.58; N, 6.70.  実測値: C, 54.72; H, 4.57; N, 6.46.
【０２１７】
実施例２８〜５４：
実施例１に類似する方法であるが、当業者にとって明らかな変更を加えて、以下の実施例を適当な中間体から製造した：
【表３−１】
0005572549.tif 000161
【表３−２】
0005572549.tif 000162
【表３−３】
0005572549.tif 000163
【表３−４】
0005572549.tif 000164
【表３−５】
0005572549.tif 000165
【表３−６】
0005572549.tif 000166
【表３−７】
0005572549.tif 000167
【０２１８】
実施例５５〜１４３：
実施例３に類似する方法であるが、当業者にとって明らかな変更を加えて、以下の実施例を適当な中間体から製造した：
【表４−１】
0005572549.tif 000168
【表４−２】
0005572549.tif 000169
【表４−３】
0005572549.tif 000170
【表４−４】
0005572549.tif 000171
【表４−５】
0005572549.tif 000172
【表４−６】
0005572549.tif 000173
【表４−７】
0005572549.tif 000174
【表４−８】
0005572549.tif 000175
【表４−９】
0005572549.tif 000176
【表４−１０】
0005572549.tif 000177
【表４−１１】
0005572549.tif 000178
【表４−１２】
0005572549.tif 000179
【表４−１３】
0005572549.tif 000180
【表４−１４】
0005572549.tif 000181
【表４−１５】
0005572549.tif 000182
【表４−１６】
0005572549.tif 000183
【表４−１７】
0005572549.tif 000184
【表４−１８】
0005572549.tif 000185
【表４−１９】
0005572549.tif 000186
【表４−２０】
0005572549.tif 000187
【表４−２１】
0005572549.tif 000188
【表４−２２】
0005572549.tif 000189
【０２１９】
実施例１４４〜１４５：
実施例４に類似する方法であるが、当業者にとって明らかな変更を加えて、以下の実施例を適当な中間体から製造した：
【表５】
0005572549.tif 000190
【０２２０】
実施例１４６〜１５７：
実施例６に類似する方法であるが、当業者にとって明らかな変更を加えて、以下の実施例を適当な中間体から製造した：
【表６−１】
0005572549.tif 000191
【表６−２】
0005572549.tif 000192
【表６−３】
0005572549.tif 000193
【０２２１】
実施例１５８〜１６３：
実施例１０に類似する方法であるが、当業者にとって明らかな変更を加えて、以下の実施例を適当な中間体から製造した：
【表７−１】
0005572549.tif 000194
【表７−２】
0005572549.tif 000195
【０２２２】
実施例１６４〜１６５：
実施例１１に類似する方法であるが、当業者にとって明らかな変更を加えて、以下の実施例を適当な中間体から製造した：
【表８】
0005572549.tif 000196
【０２２３】
実施例１６６〜１６７：
実施例１４に類似する方法であるが、当業者にとって明らかな変更を加えて、以下の実施例を適当な中間体から製造した：
【表９】
0005572549.tif 000197
【０２２４】
実施例１６８〜１７１：
実施例１６に類似する方法であるが、当業者にとって明らかな変更を加えて、以下の実施例を適当な中間体から製造した：
【表１０−１】
0005572549.tif 000198
【表１０−２】
0005572549.tif 000199
【０２２５】
実施例１７２〜１７３：
実施例２３に類似する方法であるが、当業者にとって明らかな変更を加えて、以下の実施例を適当な中間体から製造した：
【表１１】
0005572549.tif 000200
【０２２６】
実施例１７４〜１７６：
実施例２６に類似する方法であるが、当業者にとって明らかな変更を加えて、以下の実施例を適当な中間体から製造した：
【表１２】
0005572549.tif 000201
【０２２７】
実施例１７７：
２，２−ジメチル−プロピオン酸 １−（ヒドロキシ−｛４−［３−イソプロポキシ−５−（チアゾール−２−イルカルバモイル）−フェノキシ］−フェニル｝−ホスフィノイルオキシ）−エチルエステル
【化１５６】
0005572549.tif 000202
｛４−［３−イソプロポキシ−５−（チアゾール−２−イルカルバモイル−）フェノキシ］−フェニル｝−ホスホン酸（２５０ｍｇ、０.５８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０.１９３ｍＬ、１.１６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル混合溶液（６ｍＬ）を１５分間撹拌し、次いでピバル酸１−ヨードエチル（１７７ｍｇ、０.６９ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を室温で２時間撹拌し、次いでＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、ＮａＨＳＯ4水（１Ｍ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発させた。残渣をアセトニトリル／水（３：１）に溶解し、％ アセトニトリルの水溶液（時間）：１５〜５０（１５分）で溶離するＣ１８カラム（２５ｇ）を通してＭＰＬＣ精製に供した。目的の生成物を含有する溶離液の凍結乾燥によって、非晶質固形物として、標題の化合物（３１ｍｇ、１０％）を得た：
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 0.91 (s, 9H), 1.29 (d, 6H, J = 6 Hz), 1.30 (d, 3H, J = 6 Hz),  4.73 (七重線, 1H, J = 6 Hz), 6.34 (br s, 1H), 6.75 (s, 1H), 7.01 (d, 2H, J = 7 Hz), 7.24 (s, 1H), 7.28 (d, 1H, J = 3 Hz), 7.45 (s, 1H), 7.56 (d, 1H, J = 3 Hz), 7.63 (br s, 2H), 12.61 (br s, 1H); LCMS (m/z): 563.4 [C26H31N2O8PS + H]+.  (C26H31N2O8PS + 1 H2O)についての元素分析: C, 53.79; H, 5.73; N, 4.82.  実測値:  C, 52.93; H, 5.93; N, 5.92.
【０２２８】
実施例１７８：
（４−｛３−イソプロポキシ−５−［（５−メチル−２−オキソ−［１，３］ジオキソール−４−イルメチル）−チアゾール−２−イル−カルバモイル］−フェノキシ｝−フェニル）−ホスホン酸 モノ（５−メチル−２−オキソ−［１，３］ジオキソール−４−イルメチル）エステル
【化１５７】
0005572549.tif 000203
実施例１７７に記載した方法に従うが、当業者にとって明らかな変更を加えて、標題の化合物を｛４−［３−イソプロポキシ−５−（チアゾール−２−イルカルバモイル−）フェノキシ］−フェニル｝−ホスホン酸および５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルブロミドから製造した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.29 (d, 6H, J = 6 Hz), 2.07 (s 3H), 2.14 (s, 3H),  4.71 (七重線, 1H, J = 6 Hz), 4.76 (d, 2H, J = 10 Hz), 5.40 (s, 2H), 6.84 (t, 1H, J = 2 Hz), 7.11 (dd, 2H, J = 8, 3 Hz), 7.12 (d, 1H, J = 5 Hz), 7.43 (dd, 1H, J = 2, 1 Hz), 7.59 (dd, 2H, J = 2, 1 Hz), 7.61 (d, 1H, J = 5 Hz), 7.70 (dd, 2H, J = 12, 8 Hz); LCMS (m/z): 658.8 [C29H27N2O12PS + H]+.  (C29H27N2O12PS)についての元素分析: C, 52.89; H, 4.13; N, 4.25.  実測値:  C, 52.83; H, 4.43; N, 4.10.
【０２２９】
実施例１７９：
３−メチル−チオ酪酸 ２−｛｛４−［３−イソプロポキシ−５−（チアゾール−２−イルカルバモイル）フェノキシ］フェニル｝［２（３メチルブチリルスルファニル）エトキシ］ホスフィノイルオキシ｝エチルエステル
【化１５８】
0005572549.tif 000204
｛４−［３−イソプロポキシ−５−（チアゾール−２−イルカルバモイル）−フェノキシ］−フェニル｝−ホスホン酸（実施例３）（８００ｍｇ、１.８４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）に、トリフェニルホスフィン（１.２１ｇ、４.６０ｍｍｏｌ）、３−メチル−チオ酪酸 Ｓ−（２−ヒドロキシ−エチル）エステル（７４６ｍｇ、４.６０ｍｍｏｌ）およびアゾジカルボン酸ジイソプロピル（９０６μＬ、４.６０ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を室温で３時間撹拌した。クルードの反応混合物を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル−ヘキサンのグラジエントを用いたシリカゲルクロマトグラフィに供して、標題の化合物（８２ｍｇ、６％）を得た：
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ  12.70 (bs, 1 H), 7.73 (dd, J = 13, 9 Hz, 2 H), 7.55 (t, 2 H), 7.36 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.28 (s, 1 H), 7.18 (t, J = 4 Hz, 2 H), 6.91 (d, J = 2 Hz, 1 H),  4.76 (m, 1 H), 4.06 (m, 4 H), 3.15 (m, 4H), 4.95 (m, 4H), 2.01 (m, 2H), 1.30 (d, J = 6 Hz, 6H), 0.87 (d, J = 7 Hz, 12H); LCMS m/z = 723.4 [C33H43N2O8PS3 + H]+; (C33H43N2O8PS3)についての元素分析: C, 54.83; H, 6.00; N, 3.88.  実測値: C, 55.49; H, 5.36; N, 3.92.
【０２３０】
実施例１８０：
２，２−ジメチル−プロピオン酸（２，２−ジメチル−プロピオニルオキシメトキシ）｛４−［３−イソプロポキシ−５−（チアゾール−２−イルカルバモイル）フェノキシ］フェニル｝ホスフィノイルオキシメチルエステル
【化１５９】
0005572549.tif 000205
｛４−［３−イソプロポキシ−５−（チアゾール−２−イルカルバモイル）−フェノキシ］−フェニル｝−ホスホン酸（実施例３）（２００ｍｇ、０.４５９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（１０ｍＬ）に、ジイソプロピルエチルアミン（１５５μＬ、０.９４１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物が溶液になるまで撹拌した。２，２−ジメチル−プロピオン酸ヨードメチルエステルを加え、室温で１６時間撹拌した。残渣をＳｉＯ2上に吸着させ、酢酸エチル−ヘキサンのグラジエントを用いたシリカゲルクロマトグラフィに供して、油として、標題の化合物（５０ｍｇ、１６％）を得た：
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ  12.68 (bs, 1 H), 7.74 (dd J = 13, 9 Hz, 2 H), 7.55 (d, J = 4 Hz, 2 H), 7.29 (m, 4 H), 6.85 (s, 1H), 5.66 (m, 4 H), 4.76 (m, 1 H), 1.31 (d, J = 6 Hz, 6 H),  1.07 (s, 18 H); LCMS m/z = 663.9 [C31H39N2O10PS + H]+; (C31H39N2O10PS)についての元素分析: C, 56.19; H, 5.93; N, 4.23.  実測値: C, 56.41; H, 6.08; N, 4.00.
【０２３１】
実施例１８１：
２，２−ジメチルプロピオン酸 １−（［１−（２，２−ジメチル−プロピオニルオキシ）エトキシ］｛４−［３−イソプロポキシ−５−（チアゾール−２−イルカルバモイル）フェノキシ］フェニル｝ホスフィノイルオキシ）エチルエステル
【化１６０】
0005572549.tif 000206
実施例１７７に類似する方法であるが、当業者にとって明らかな変更を加えて、適当な中間体から、｛４−［３−イソプロポキシ−５−（チアゾール−２−イルカルバモイル）−フェノキシ］−フェニル｝−ホスホン酸（実施例３）から製造した：
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ  12.68 (bs, 1 H), 7.72 (m, 2 H), 7.54 (m, 2 H), 6.86 (d, J = 24 Hz, 1 H), 6.48 (m, 2H), 4.75 (m, 1 H), 1.49 (dd, J = 14, 5 Hz, 6 H), 1.31 (d, J = 6 Hz, 6 H),  1.01 (m, 18 H); LCMS m/z = 691.9 [C33H43N2O10PS + H]+; (C33H43N2O10PS)についての元素分析: C, 57.38; H, 6.27; N, 4.06.  実測値: C, 57.16; H, 6.32; N, 3.89.
【０２３２】
実施例１８２： 
｛４−［３−イソプロポキシ−５−（チアゾール−２−イルカルバモイル）フェノキシ］フェニル｝ホスホン酸 ビス−（１−イソプロポキシカルボニルオキシエチル）エステル
【化１６１】
0005572549.tif 000207
実施例１７７に類似する方法であるが、当業者にとって明らかな変更を加えて、適当な中間体から、｛４−［３−イソプロポキシ−５−（チアゾール−２−イルカルバモイル）−フェノキシ］−フェニル｝−ホスホン酸（実施例３）から製造した：
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ  12.70 (bs, 1 H), 7.71 (m, 2 H), 7.55 (d, J = 3 Hz, 2 H), 7.33 (m, 2 H), 7.17 (m, 2H), 6.87 (m, 1 H), 6.40 (m, 2 H),  4.77 (m, 2 H), 4.60 (m, 1 H), 1.52 (m, 6 H), 1.15 (m, 18 H); LCMS m/z = 695.4 [C31H39N2O12PS + H]+; (C31H39N2O12PS)についての元素分析: C, 53.60; H, 5.66; N, 4.03.  実測値: C, 53.67; H, 5.75; N, 3.77.
【０２３３】
実施例１８３：
（４−｛３−［（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）チアゾール−２−イル−カルバモイル］−５−イソプロポキシフェノキシ｝フェニル）−ホスホン酸 ビス−（３−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）エステル
【化１６２】
0005572549.tif 000208
実施例１７７に類似する方法であるが、当業者にとって明らかな変更を加えて、適当な中間体から、｛４−［３−イソプロポキシ−５−（チアゾール−２−イルカルバモイル）−フェノキシ］−フェニル｝−ホスホン酸（実施例３）から製造した：
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ  7.75 (m, 3 H), 7.57 (dd, J = 2, 1 Hz, 1 H), 7.42 (dd, J = 2, 1 Hz, 1 H), 7.28 (dd, J = 12, 2 Hz, 1H), 7.13 (m, 11 H), 6.87 (t, J = 3 Hz, 1 H),  5.36 (s, 2 H), 4.93 (m, 4 H), 4.70 (m, 1 H), 3.80 (s, 6 H), 3.77 (s, 3 H), 1.29 (d, J = 6 Hz, 6 H); LCMS m/z = 849.9 [C43H40F3N2O9PS + H]+; (C43H40F3N2O9PS)についての元素分析: C, 60.85; H, 4.75; N, 3.30.  実測値: C, 60.70; H, 4.59; N, 3.16.
【０２３４】
実施例１８４：
｛４−［３−イソプロポキシ−５−（チアゾール−２−イルカルバモイル）フェノキシ］フェニル｝ホスホン酸 ビス−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）エステル
【化１６３】
0005572549.tif 000209
３−｛４−［ビス−（３−フルオロ−４−メトキシ−ベンジルオキシ）−ホスホリル］−フェノキシ｝−５−イソプロポキシ−安息香酸（３５０ｍｇ、０.５５７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（６ｍＬ）に、２−アミノチアゾール（７０ｍｇ、０.６９６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２６５ｍｇ、０.６９６ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（３６８μＬ、２.２３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ2Ｏ（２×）および食塩水（２×）で洗浄した。ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を酢酸エチル−ヘキサンのグラジエントを用いたシリカゲルクロマトグラフィに供して、標題の化合物（１６４ｍｇ、４２％）を得た：
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ  12.68 (bs, 1H), 7.75 (dd, J = 13, 9 Hz, 2 H), 7.55 (d, J = 4 Hz, 2 H), 7.35 (s, 1 H), 7.16 (m, 9H), 6.91 (s, 1 H), 4.97 (dd, J = 8, 2 Hz, 4 H),  4.76 (m, 1 H), 3.82 (s, 6 H), 1.30 (d, J = 6 Hz, 6 H); LCMS m/z = 711.6 [C35H33F2N2O8PS + H]+; (C35H33F2N2O8PS + 1.2 H2O)についての元素分析: C, 57.41; H, 4.87; N, 3.83.  実測値: C, 57.06; H, 4.24; N, 3.91.
【０２３５】
下記のように、経路１１に従って、実施例１８４を製造するための中間体を製造した。
経路１１
【化１６４】
0005572549.tif 000210
【０２３６】
段階Ａ：
３−［４−（ジイソプロポキシ−ホスホリル）−フェノキシ］−５−イソプロポキシ−安息香酸 ２−トリメチルシラニル−エチルエステル
【化１６５】
0005572549.tif 000211
３−［４−（ジイソプロポキシ−ホスホリル）−フェノキシ］−５−イソプロポキシ−安息香酸（実施例３，経路３，段階Ｅ）（１０ｇ、２２.９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１１５ｍＬ）に、ＤＭＦ（０.０９ｍＬ、１.１５ｍｍｏｌ）およびシュウ酸クロリド（４.０ｍＬ、４５.８ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮した。生じた残渣を無水トルエン（５０ｍＬ）と共沸させ、次いでＤＣＭ（４０ｍＬ）に再溶解し、０℃に冷却した。ピリジン（３.１ｍＬ、３６.６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１０ｍＬ）をゆっくりと反応フラスコに加え、続いて２−トリメチルシラニルエタノール（３.６ｍＬ、２５.２ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を室温で終夜撹拌した。２日目に溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃと飽和炭酸水素ナトリウムの間で分液した。有機層を分離し、食塩水（１×）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を酢酸エチル−ヘキサンのグラジエントを用いたシリカゲルクロマトグラフィに供して、３−［４−（ジイソプロポキシ−ホスホリル）−フェノキシ］−５−イソプロポキシ−安息香酸 ２−トリメチルシラニル−エチルエステル（５.０ｇ、４１％）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.72 (dd, J = 13, 9 Hz, 2 H), 7.26 (dd, J = 3, 2 Hz, 1 H), 7.16 (dd, J = 9, 3 Hz, 2 H), 7.06 (dd, J = 3, 2 Hz, 1 H), 6.99 (t, J = 3 Hz, 1 H), 4.69 (m, 1 H), 4.54 (m, 2 H), 3.48 (t, 2 H), 1.28 (dd, J = 8, 3 Hz, 12 H), 1.18 (d, J = 6 Hz, 6 H), 1.04 (t, 2 H), -0.16 (s, 9 H).
【０２３７】
段階Ｂ：
３−イソプロポキシ−５−（４−ホスホノ−フェノキシ）−安息香酸 ２−トリメチルシラニル−エチルエステル
【化１６６】
0005572549.tif 000212
３−［４−（ジイソプロポキシ−ホスホリル）−フェノキシ］−５−イソプロポキシ−安息香酸 ２−トリメチルシラニル−エチルエステル（５.０ｇ、９.３０ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2溶液（１００ｍＬ）に、ＨＭＤＳ（３１.７ｍＬ、１４９ｍｍｏｌ）、およびＴＭＳ−Ｂｒ（９.８ｍＬ、７４.５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を水で希釈し、ＨＣｌ水でｐＨ ２〜３に酸性化した。ＥｔＯＡｃ（２×）中に抽出した。抽出物を希ＨＣｌ、水、および食塩水で洗浄した。乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発させて、３−イソプロポキシ−５−（４−ホスホノ−フェノキシ）−安息香酸 ２−トリメチルシラニル−エチルエステル（２.７４ｇ）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.71 (dd, J = 13, 9 Hz, 2 H), 7.22 (dd, J = 3, 2 Hz, 1 H), 7.11 (dd, J = 9, 3 Hz, 2 H), 7.03 (dd, J = 3, 2 Hz, 1 H), 6.92 (t, J = 3 Hz, 1 H), 4.67 (m, 1 H), 4.34 (t, 2 H), 1.27 (d, J = 6 Hz, 6 H), 1.05 (t, 2 H), 0.01 (s, 9 H).
【０２３８】
段階Ｃ：
３−｛４−［ビス−（３−フルオロ−４−メトキシ−ベンジルオキシ）−ホスホリル］−フェノキシ｝−５−イソプロポキシ−安息香酸 ２−トリメチルシラニル−エチルエステル
【化１６７】
0005572549.tif 000213
３−イソプロポキシ−５−（４−ホスホノ−フェノキシ）−安息香酸 ２−トリメチルシラニル−エチルエステル（５３２ｍｇ、１.１７ｍｍｏｌ）のＡＣＮ溶液（１５ｍＬ）に、ジイソプロピルエチルアミン（４２５μＬ、２.５７ｍｍｏｌ）、および臭化ベンジル（６４０ｍｇ、２.９２ｍｍｏｌ）を加えた。５５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＳｉＯ2上に吸着させ、酢酸エチル−ヘキサンのグラジエントを用いたシリカゲルクロマトグラフィに供して、３−｛４−［ビス−（３−フルオロ−４−メトキシ−ベンジルオキシ）−ホスホリル］−フェノキシ｝−５−イソプロポキシ−安息香酸 ２−トリメチルシラニル−エチルエステル（５３６ｍｇ、６３％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.74 (dd, J = 13, 9 Hz, 2 H), 7.26 (dd, J = 2, 1 Hz, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 7.15 (m, 7 H), 7.07 (m, 1 H), 6.98 (m, 1 H), 4.97 (dd, J = 8, 2 Hz, 4 H), 4.67 (m, 1 H), 4.34 (t, J = 8 Hz, 2 H), 3.82 (s, 6 H), 1.27 (d, J = 6 Hz, 6 H), 1.03 (t, J = 9 Hz, 2 H), 0.01 (s, 9 H).
【０２３９】
段階Ｄ：
３−｛４−［ビス−（３−フルオロ−４−メトキシ−ベンジルオキシ）−ホスホリル］−フェノキシ｝−５−イソプロポキシ−安息香酸
【化１６８】
0005572549.tif 000214
３−｛４−［ビス−（３−フルオロ−４−メトキシ−ベンジルオキシ）−ホスホリル］−フェノキシ｝−５−イソプロポキシ−安息香酸 ２−トリメチルシラニル−エチルエステル（５３６ｍｇ、０.７３５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１０ｍＬ）に、フッ化テトラブチルアンモニウム（１.０Ｍ ＴＨＦ溶液）（１.８４ｍＬ、１.８４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ2Ｏ（２×）および食塩水（２×）で洗浄した。ＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を蒸発させて、３−｛４−［ビス−（３−フルオロ−４−メトキシ−ベンジルオキシ）−ホスホリル］−フェノキシ｝−５−イソプロポキシ−安息香酸（４６２ｍｇ、１００％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 13.20 (bs, 1 H), 7.74 (dd, J = 13, 9 Hz, 2 H), 7.27 (dd, J = 2, 1 Hz, 1 H), 7.13 (m, 9 H), 6.94 (t, J = 2 Hz, 1 H), 4.97 (dd, J = 9, 2 Hz, 4 H), 4.67 (m, 1 H), 3.82 (s, 6 H), 1.27 (s, J = 6 Hz, 6 H).
【０２４０】
実施例１８５〜２１２：
実施例１７７〜１８４に用いた方法に従うが、当業者にとって明らかな変更を加えて、以下の実施例を適当な中間体から製造した：
【表１３−１】
0005572549.tif 000215
【表１３−２】
0005572549.tif 000216
【表１３−３】
0005572549.tif 000217
【表１３−４】
0005572549.tif 000218
【表１３−５】
0005572549.tif 000219
【表１３−６】
0005572549.tif 000220
【表１３−７】
0005572549.tif 000221
【表１３−８】
0005572549.tif 000222
【表１３−９】
0005572549.tif 000223
【０２４１】
実施例２１３：
｛４−［３−（２−フルオロ−フェニルカルバモイル）−５−イソプロポキシ−フェノキシ］−フェニル｝−ホスホン酸
【化１６９】
0005572549.tif 000224
３−［４−（ジイソプロポキシ−ホスホリル）−フェノキシ］−５−イソプロポキシ−安息香酸（実施例３ 段階Ｅのように製造）（５３０ｍｇ、１.２ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（１０ｍＬ）に、塩化チオニル（０.２２ｍＬ、３.０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１時間１１０℃に加熱し、室温に冷却した。回転蒸発によって溶媒を除去し、粗生成物をトルエンに再溶解し、２−フルオロアニリン（０.１１ｍＬ、１.２ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０.６ｍＬ、３.６ｍｍｏｌ）、および触媒のＤＭＡＰで処理した。反応液を次いで１時間１１０℃に加熱し、その時点で、ＴＬＣ分析によって反応が完了したことが示された。反応液を室温に冷却し、シリカにあらかじめロードした(preloaded)。酢酸エチルのヘキサン溶液で溶離するシリカゲルクロマトグラフィの後に、目的の生成物である｛４−［３−（２−フルオロ−フェニルカルバモイル）−５−イソプロポキシ−フェノキシ］−フェニル｝−ホスホン酸ジイソプロピルエステル（３５０ｍｇ、５４％）を得た。
LC MS m/z = 530[C28H33FNO6P+ H]+.
実施例２に記載した手順に従って、上記で製造した｛４−［３−（２−フルオロ−フェニルカルバモイル）−５−イソプロポキシ−フェノキシ］−フェニル｝−ホスホン酸ジイソプロピルエステルを標題の化合物に変換した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.11 (s, 1 H), 7.80-7.70 (q, 2H), 7.50 (t, 1 H), 7.39 (s, 1 H), 7.38-7.08 (m, 6 H), 6.83 (s, 1H), 4.65 (m, 1 H), 1.30 (d, 6 H). 31P NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 13.45.  19F NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ -121.25.  LC MS m/z = 446 [C22H21FN3O6P + H]+. (C22H21FN3O6P + 1.3 H2O)についての元素分析: C, 56.37; H, 5.07; N, 2.99.  実測値: C, 56.40; H, 4.85; N, 2.83.
【０２４２】
実施例：生物学的実施例
下記のアッセイを使用して、本発明の化合物を試験することができる。上記の化学実施例において示した化合物を、下記のヒト酵素アッセイを使用してアッセイした（化合物は、さらなるアッセイにおいても同様に試験してもよい）。上記の実施例の化合物を、１００μＭの濃度でヒト酵素アッセイにおいて試験し、５０μｇのヒトグルコキナーゼを少なくとも１５０％活性化することができた。
【０２４３】
実施例Ａ、ヒト酵素アッセイ：
ＧＫの生化学的活性化は、精製した組換えヒトＧＫ（アイソフォーム１／変異体２）および精製した組換えロイコノストックメセンテロイデスグルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｉｎｃ．）を用いたアッセイで行う。これらのアッセイにおいて、グルコースはＧＫによって作用を受け、グルコース−６−リン酸を形成する。引き続いて、グルコース−６−リン酸は、グルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼによって作用を受け、６−ホスホ−Ｄ−グルコン酸およびβ−ＮＡＤＰＨを形成し、それは分光光度法で定量化することができる。具体的には、化合物をＤＭＳＯ中１００×の最終濃度に段階希釈する。希釈後、３μＬの化合物溶液および２７７μＬの反応バッファー（２５ｍＭのＨＥＰＥＳ−ｐＨ７．４、２５ｍＭのＫＣｌ、２ｍＭのＭｇＣｌ2、１０ｍＭのＡＴＰ、０．５ｍＭのβ−ＮＡＤＰ、１ｍＭのＤＴＴ、０．１％ウシ血清アルブミン）を、ＵＶ／可視透明な９６−ウェルマイクロタイタープレート（Ｆａｌｃｏｎ  Ｉｎｃ．）の各ウェルに加える。次いで、マイクロタイタープレートを、湿った氷上に１０分間置く。１０μＬのグルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ（約４０μｇ／ウェル）および１０μＬのＧＫ（約５０μｇ／ウェル）を加えることによって、酵素反応を開始させる。開始後、マイクロタイタープレートを、マイクロタイタープレートリーダー（ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ１９０；Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｉｎｃ．）中に直ちに置き、β−ＮＡＤＰＨの生成を３０℃にて２０分間３４０ｎｍでモニターする。
【０２４４】
実施例Ｂ、ラット肝細胞アッセイ：
ＧＫの細胞活性化を、［２−3Ｈ］グルコース（Ｇ．Ｅ．Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  Ｉｎｃ．）および餌を与えた成体雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（Ｈａｒｌａｎ  Ｉｎｃ．）から単離した初代肝細胞を用いたアッセイで行う。すべての動物処置は、米国国立衛生研究所の実験動物の管理および使用に関する指針に従って行い、動物実験委員会の承認を受ける。これらのアッセイにおいて、［２−3Ｈ］グルコースは肝細胞に取り込まれ、内因性ＧＫによって作用を受け、［２−3Ｈ］グルコース−６−リン酸を形成する。引き続いて、［２−3Ｈ］グルコース−６−リン酸は、内因性ホスホグルコースイソメラーゼによって作用を受け、フルクトース−６−リン酸および3Ｈ3Ｏ+を形成し、これは肝細胞から培地に拡散する。具体的には、ラット（約３００ｇ）を、２μＬ／グラム体重の濃度で投与するペントバルビタール（Ｓａｖｅｍａｒｔ  Ｉｎｃ．）で麻酔する。深部痛刺激に対して反応しないこと確認した後、腹腔を露出する。潅流バッファー［２．５ｍＭのＣａＣｌ2および１％脂肪酸非含有ＢＳＡ（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ  Ｉｎｃ．）を添加したＫｒｅｂｓ−Ｒｉｎｇｅｒビカーボネートバッファー］で門脈を通して約２５ｍｌ／分で肝臓を潅流し、手順の間に上大静脈を通して排出する。バッファーを３７℃で平衡化し、９５％酸素／５％二酸化炭素混合物を通気することによって調製する。２〜３分後、潅流バッファーに、１ｍｇ／ｍｌのコラゲナーゼ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｉｎｃ．）を添加する。潅流後、生存細胞を通気した潅流バッファー中にて７０％Ｐｅｒｃｏｌｌ勾配で単離する。単離後、肝細胞を、５．６ｍＭのグルコース、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、１Ｕ／ｍＬのペニシリン、０．１ｍｇ／ｍｌのストレプトマイシン、および２ｍＭのＬ−グルタミンを添加したダルベッコ最小必須培地（ＤＭＥＭ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｉｎｃ．）中で再懸濁させる（７００，０００細胞／ｍＬ）。再懸濁させた肝細胞を２４ウェルプレート（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｅｎｓｏｎ  Ｌａｂｗａｒｅ  Ｉｎｃ．）上に５００μＬ／ウェルで播き、ウォータジャケットを付けたインキュベーター（Ｆｏｒｍａ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｉｎｃ．）中、９５％Ｏ2／５％ＣＯ2中で３７℃にてインキュベートする。プレートへの付着後（約２時間）、培地を除去し、５．６ｍＭのグルコース、１Ｕ／ｍＬのペニシリン、０．１ｍｇ／ｍＬのストレプトマイシン、および２ｍＭのＬ−グルタミンを添加した５００μＬの無血清ＤＭＥＭを加える。１６〜２０時間後、２ｕＣｉ／ｍＬの［２−3Ｈ］グルコースおよび化合物溶液を、培地に加える。化合物を最初にＤＭＳＯ中で１００×の最終濃度に段階希釈する、５μＬ容量で加える。３時間後、５００μＬの培地を除去し、メーカーの推奨に従ってＡＧ１−Ｘ８カラム（Ｂｉｏ  Ｒａｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ  Ｉｎｃ．）を使用して3Ｈ3Ｏ+を強力なアニオン交換クロマトグラフィーによって単離する。単離した3Ｈ3Ｏ+の定量化は、シンチレーションカクテル（Ｐａｃｋａｒｄ  ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ  Ｉｎｃ．）およびシンチレーションカウンター（ＬＳ６０００ＩＣ；Ｐａｌｏ  Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｉｎｃ．）を使用したシンチレーション計数によって行う。
【０２４５】
実施例Ｃ、空腹時血糖試験：
化合物の投与後の空腹時血糖への影響を、８〜１０週齢の範囲の意識がある一晩絶食した雄性Ｚｕｃｋｅｒ  ｆａ／ｆａラット（Ｈａｒｌａｎ  Ｉｎｃ．）において決定する。すべての動物処置は、米国国立衛生研究所の実験動物の管理および使用に関する指針に従って行い、動物実験委員会の承認を受ける。全血グルコース値を、グルコースメーター（ＯｎｅＴｏｕｃｈ  Ｕｌｔｒａ、Ｌｉｆｅ  Ｓｃａｎ  Ｉｎｃ．）によって決定し、全血を尾静脈切込法(tail vein nick method)によって集める。投与前に、化合物をリン酸バッファー生理食塩水（ｐＨ約７．４）（ＰＢＳ）中で配合する。化合物配合物またはＰＢＳの投与の前および後に、グルコース値を、一定の時間間隔で測定する。
【０２４６】
実施例Ｄ、経口グルコース負荷試験（ＯＧＴＴ）：
化合物の投与後のＯＧＴＴへの影響を、８〜１０週齢の範囲の意識がある一晩絶食した雄性Ｚｕｃｋｅｒ  ｆａ／ｆａラット（Ｈａｒｌａｎ  Ｉｎｃ．）において決定する。すべての動物処置は、米国国立衛生研究所の実験動物の管理および使用に関する指針に従って行い、動物実験委員会の承認を受ける。全血グルコース値を、グルコースメーター（ＯｎｅＴｏｕｃｈ  Ｕｌｔｒａ、Ｌｉｆｅ  Ｓｃａｎ  Ｉｎｃ．）によって決定し、全血を尾静脈切込法によって単離する。投与前に、化合物をリン酸バッファー生理食塩水（ｐＨ約７．４）（ＰＢＳ）中で配合する。化合物配合物またはＰＢＳの投与の３０分後に、Ｄ−グルコースの水溶液を、２ｇ／ｋｇ体重の投与量で経口投与する。化合物配合物またはＰＢＳの投与の前および後に、グルコースおよびインスリン値決定のための血液試料を一定の時間間隔で集める。
【０２４７】
実施例Ｄ、インスリン分泌試験：
化合物の投与後のインスリン分泌への影響を、頸静脈を通してカニューレ処置した意識がある一晩絶食した成体雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ（Ｈａｒｌａｎ  Ｉｎｃ．）ラットにおいて決定する。すべての動物処置は、米国国立衛生研究所の実験動物の管理および使用に関する指針に従って行い、動物実験委員会の承認を受ける。全血グルコース値を、グルコースメーター（ＯｎｅＴｏｕｃｈ  Ｕｌｔｒａ、Ｌｉｆｅ  Ｓｃａｎ  Ｉｎｃ．）によって決定し、全血をカニューレから単離する。血漿を、ヘパリン添加血漿分離チューブ（ＢＤ  Ｍｉｃｒｏｔａｉｎｅｒ  Ｉｎｃ．）中で遠心分離によって全血から単離し、血漿インスリン値をインスリン特異的放射線免疫アッセイ検出（Ｌｉｎｃｏ  Ｉｎｃ．）によって決定する。投与前に、化合物をリン酸バッファー生理食塩水（ｐＨ約７．４）（ＰＢＳ）中で配合する。化合物配合物またはＰＢＳの投与の前および後に、グルコースおよびインスリン値を一定の時間間隔で決定する。