(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0005572168.tif 000044
［式中、
Ｒは、−ＣＨＯ、−ＣＨ（ＯＨ）2または−ＣＨ（ＯＨ）（ＯＲ4）であり；
Ｐ1は、Ｈまたはベンジルであり；
Ｐ3は、Ｈまたはメチルであり；
Ｒ3は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよい低級アルケニルオキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいヘテロサイクルオキシおよび置換されていてもよいアミノであり；
Ｒ4は、低級アルキルであり；
ＲXは、Ｈ、ハロまたはＲ2−Ｘ−ＮＲ1−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ2は、置換されていてもよいアリールであり；
Ｘは、単結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2およびＮＨから選択されるヘテロ原子基、または該ヘテロ原子基が介在していてもよい低級アルキレンもしくは低級アルケニレンであり；および
Ｒ1は、Ｈまたは低級アルキルである］
で示される化合物の製造方法であって、以下のステップ：
ｉ）式（ＩＩ）：
【化２】
0005572168.tif 000045
で示される化合物を式（ＩＩＩ）：
【化３】
0005572168.tif 000046
［式中、Ｒ5およびＲ6は独立に低級アルキルであるか、またはＲ5およびＲ6は連結して５、６または７員環を形成するアルキルであってよい］
または（ＩＶ）：
【化４】
0005572168.tif 000047
で示されるアミンと反応させて、それぞれ式（Ｖ）：
【化５】
0005572168.tif 000048
または（ＶＩ）：
【化６】
0005572168.tif 000049
で示される中間体を得ること、および
ｉｉ）（Ｖ）または（ＶＩ）を再官能化して（Ｉ）を得ること
を含んでなる方法。
【請求項２】
式（Ｉ）の化合物においてＲが−ＣＨＯである、請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
式（Ｉ）の化合物においてＲが−ＣＨ（ＯＨ）2である、請求項１記載の製造方法。
【請求項４】
式（Ｉ）の化合物においてＲが−ＣＨ（ＯＨ）（ＯＲ4）である、請求項１記載の製造方法。
【請求項５】
式（Ｉ）の化合物が式（ＶＩＩ）：
【化７】
0005572168.tif 000050
で示される化合物である、請求項２記載の製造方法。
【請求項６】
式（Ｉ）の化合物が式（Ｉａ）：
【化８】
0005572168.tif 000051
で示される化合物である、請求項３記載の製造方法。
【請求項７】
式（Ｉ）の化合物が式（ＶＩＩＩ）：
【化９】
0005572168.tif 000052
で示される化合物である、請求項４記載の製造方法。
【請求項８】
式（Ｉ）の化合物が式（ＩＸ）：
【化１０】
0005572168.tif 000053
で示される化合物である、請求項４記載の製造方法。
【請求項９】
式中、式（ＩＩ）の化合物が式（ＩＩａ）：
【化１１】
0005572168.tif 000054
で示される化合物である、請求項１記載の製造方法。
【請求項１０】
式（Ｉ）の化合物において、Ｒ3がＨ、ハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルコキシである、請求項１記載の製造方法。
【請求項１１】
式（Ｉ）：
【化１２】
0005572168.tif 000055
［式中、
Ｒは、−ＣＨ（ＯＨ）（ＯＲ4）であり；
Ｐ1は、ベンジルであり；
Ｐ3は、Ｈであり；
Ｒ3は、Ｈであり；
Ｒ4は、低級アルキルであり；
ＲXは、Ｒ2−Ｘ−ＮＲ1−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ2は、１またはそれ以上のハロゲンで置換されていてもよいアリールであり；
Ｘは、低級アルキレンであり；および
Ｒ1は、Ｈである］
で示される化合物の製造方法であって、以下のステップ：
ｖ）式（ＩＩ）：
【化１３】
0005572168.tif 000056
で示される化合物と式（ＩＩＩ）：
【化１４】
0005572168.tif 000057
［式中、Ｒ5およびＲ6は独立に低級アルキルである］
で示されるアミンとを反応させて式（Ｖ）：
【化１５】
0005572168.tif 000058
で示される中間体を得ること；および
ｖｉ）（Ｖ）を再官能化して（Ｉ）を得ること
を含んでなる方法。
【請求項１２】
再官能化ステップｉｉ）が、式（Ｖ）の中間体を脱メチル化して式（Ｉ）の化合物を得ることを含んでなる、請求項１記載の製造方法。
【請求項１３】
再官能化ステップｉｉ）が、式（ＶＩ）の中間体をＮａＩＯ４と反応させて式（Ｉ）の化合物を得ることを含んでなる、請求項１記載の製造方法。
【請求項１４】
Ｒ3がＨである、請求項１記載の製造方法。
【請求項１５】
式（Ｖ）：
【化１６】
0005572168.tif 000059
［式中、
Ｐ1は、Ｈまたはベンジルであり；
Ｐ3は、Ｈまたはメチルであり；
Ｒ3は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよい低級アルケニルオキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいヘテロサイクルオキシおよび置換されていてもよいアミノであり；
ＲXは、Ｈ、ハロまたはＲ2−Ｘ−ＮＲ1−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ2は、置換されていてもよいアリールであり；
Ｘは、単結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2およびＮＨから選択されるヘテロ原子基、または該ヘテロ原子基が介在していてもよい低級アルキレンもしくは低級アルケニレンであり；
Ｒ1は、Ｈまたは低級アルキルであり；および
Ｒ5およびＲ6は独立に低級アルキルであるか、またはＲ5およびＲ6は連結して５、６または７員環を形成するアルキルであってよい］
で示される化合物。
【請求項１６】
式（Ｖａ）：
【化１７】
0005572168.tif 000060
を有する、請求項１５記載の化合物。
【請求項１７】
式（ＶＩ）：
【化１８】
0005572168.tif 000061
［式中、
Ｐ1は、Ｈまたはベンジルであり；
Ｐ3は、Ｈまたはメチルであり；
Ｒ3は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよい低級アルケニルオキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいヘテロサイクルオキシおよび置換されていてもよいアミノであり；
ＲXは、Ｈ、ハロまたはＲ2−Ｘ−ＮＲ1−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ2は、置換されていてもよいアリールであり；
Ｘは、単結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2およびＮＨから選択されるヘテロ原子基、または該ヘテロ原子基が介在していてもよい低級アルキレンもしくは低級アルケニレンであり；および
Ｒ1は、Ｈまたは低級アルキルである］
で示される化合物。
【請求項１８】
式（Ｉ）：
【化１９】
0005572168.tif 000062
［式中、
Ｒは、−ＣＨ（ＯＨ）（ＯＣＨ3）であり；
Ｐ1は、−Ｂｎであり；
Ｐ3は、−ＣＨ3であり；
Ｒ3は、−Ｈであり；および
ＲXは、Ｂｒである］
で示される化合物。
【請求項１９】
Ｒ3が−Ｈである、請求項１６、１７または１８の化合物。
【請求項２０】
式（１４）：
【化２０】
0005572168.tif 000063
で示される化合物。
【請求項２１】
式（１５）：
【化２１】
0005572168.tif 000064
で示される化合物。
【請求項２２】
式（Ｉ）：
【化２２】
0005572168.tif 000065
［式中、
Ｒは、−ＣＨ（ＯＨ）2であり；
Ｐ1は、Ｈまたはベンジルであり；
Ｐ3は、Ｈまたはメチルであり；
Ｒ3は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよい低級アルケニルオキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいヘテロサイクルオキシおよび置換されていてもよいアミノであり；
Ｒ1は、Ｈまたは低級アルキルであり；
ＲXは、Ｈ、ハロまたはＲ2−Ｘ−ＮＲ1−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ2は、置換されていてもよいアリールであり；および
Ｘは、単結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2およびＮＨから選択されるヘテロ原子基、または該ヘテロ原子基が介在していてもよい低級アルキレンもしくは低級アルケニレンである］
で示される化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＨＩＶインテグラーゼ阻害活性を有する化合物の既知の合成方法の改良を含むものである。
【背景技術】
【０００２】
本明細書の一部を構成するＷＯ２００６／１１６７６４（公開日２００６年１１月２日）には、様々な化合物とその製造のための合成スキームの詳細が記載されている。
特に、ステップ１６、２７および３２は、四酸化オスミウムを含む試薬を用いて二重結合から−ＣＨＯ基を形成する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
６員環のヘテロ原子に結合した、アルデヒドメチレンまたは水和したもしくはヘミアセタールメチレンを、オレフィン基を経由することなく、そしてオスミウム試薬を用いる必要なしに形成する製造方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
0005572168.tif 000002
［式中、
Ｒは、−ＣＨＯ、−ＣＨ（ＯＨ）2または−ＣＨ（ＯＨ）（ＯＲ4）であり；
Ｐ1は、Ｈまたはヒドロキシル保護基であり；
Ｐ3は、Ｈまたはカルボキシ保護基であり；
Ｒ3は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよい低級アルケニルオキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいヘテロサイクルオキシおよび置換されていてもよいアミノであり；
Ｒ4は、低級アルキルであり；
ＲXは、Ｈ、ハロまたはＲ2−Ｘ−ＮＲ1−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ2は、置換されていてもよいアリールであり；
Ｘは、単結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2およびＮＨから選択されるヘテロ原子基、または該ヘテロ原子基が介在していてもよい低級アルキレンもしくは低級アルケニレンであり；および
Ｒ1は、Ｈまたは低級アルキルである］
で示される化合物の製造方法であって、以下のステップ：
ｉ）式（ＩＩ）：
【化２】
0005572168.tif 000003
で示される化合物を式（ＩＩＩ）：
【化３】
0005572168.tif 000004
［式中、Ｒ5およびＲ6は独立に低級アルキルであるか、またはＲ5およびＲ6は連結して５、６または７員環を形成するアルキルであってよい］
または（ＩＶ）：
【化４】
0005572168.tif 000005
で示されるアミンと反応させて、それぞれ式（Ｖ）：
【化５】
0005572168.tif 000006
または（ＶＩ）：
【化６】
0005572168.tif 000007
で示される中間体を得ること、および
ｉｉ）（Ｖ）または（ＶＩ）を再官能化して（Ｉ）を得ること
を含んでなる方法を包含する。
【発明を実施するための形態】
【０００５】
単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる「低級アルキル」なる語は、１〜６個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖の飽和脂肪族炭化水素基を意味する。アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソアミル、ｎ−ヘキシル等が挙げられるがこれに限定されない。
【０００６】
用語「低級シクロアルキル」は、３〜６個の炭素から構成される、任意の化学的に安定な立体配置の飽和または部分的に飽和の炭素環を意味する。適当な炭素環基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘキセニルが挙げられる。
【０００７】
単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる用語「低級アルケニル」は、１または２個の炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分岐鎖のアルキル基を意味する。アルケニル基の例としては、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘキサジエニル等が挙げられるがこれに限定されない。
【０００８】
用語「低級アルキレン」は、特に記載しない限り、好ましくは１〜６個の炭素原子を有する、直鎖または分岐鎖の２価の炭化水素基を意味する。本明細書において用いられる「アルキレン」の例としては、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、イソブチレン等が挙げられるがこれに限定されない。
【０００９】
用語「低級アルケニレン」は、１または２個の炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分岐鎖の２価の炭化水素基を意味する。
【００１０】
用語「低級アルコキシ」は、「アルキル」が上で定義されるアルキルエーテル基を意味する。適当なアルキルエーテル基の例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等が挙げられるがこれに限定されない。
【００１１】
用語「ハロゲン」は、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）またはヨウ素（Ｉ）を意味する。
【００１２】
単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる用語「アリール」は、６個の炭素原子を含む、より好ましくは６〜１０個の炭素原子を含む、炭素環の芳香族部分（フェニルまたはナフチル等）を意味する。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、インデニル、アズレニル、フルオレニル、アントラセニル、フェナントレニル、テトラヒドロナフチル、インダニル、フェナントリジニル等が挙げられるがこれに限定されない。特に示さない限り、用語「アリール」はまた、芳香族炭化水素基の各々可能な位置異性体（１−ナフチル、２−ナフチル、５−テトラヒドロナフチル、６−テトラヒドロナフチル、１−フェナントリジニル、２−フェナントリジニル、３−フェナントリジニル、４−フェナントリジニル、７−フェナントリジニル、８−フェナントリジニル、９−フェナントリジニルおよび１０−フェナントリジニル等）を包含する。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、インデニル、アズレニル、フルオレニル、アントラセニル、フェナントレニル、テトラヒドロナフチル、インダニル、フェナントリジニル等が挙げられるがこれに限定されない。用語「アラルキル」は、アリールで置換されたアルキル基を意味する。アラルキル基の例としては、ベンジルおよびフェネチルが挙げられるがこれに限定されない。
【００１３】
本明細書において用いられる用語「複素環基」および「複素環」は、３〜７員の単環式複素環系または８〜１１員の二環式複素環系を意味し、その任意の環は飽和、部分的に飽和または不飽和のいずれかであり、単環式の場合には場合によりベンゾ縮合していてもよい。各々の複素環は、１以上の炭素原子と、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなり、ここで窒素および硫黄ヘテロ原子は場合により酸化されていてもよく、窒素原子は場合により四級化されていてもよく、そして、任意の二環式基が含まれ、その二環式基では上で定義した複素環のいずれかがベンゼン環と縮合している。この複素環は、結果として安定な構造を生じる限り、任意の炭素またはヘテロ原子を介して結合してよい。好ましい複素環としては、５〜７員の単環式複素環および８〜１０員の二環式複素環が挙げられる。複素環が置換基を有する場合、結果として化学構造が安定である限り、環のヘテロ原子でも炭素原子でもよい任意の原子に置換基が結合してよい。「ヘテロ芳香族」または「ヘテロアリール」は上で定義した複素環の範囲に包含され、一般的に、５〜２０個の炭素原子、好ましくは５〜１０個の炭素原子を含み、１個以上、好ましくは１〜４個、の環の炭素原子が、それぞれＮ、Ｏ、Ｓ、Ｐ等のへテロ原子で置き換わっている、芳香族の単環式基または多環式基である複素環を意味する。好ましいヘテロアリール基としては、５〜６員の単環式ヘテロアリールおよび８〜１０員の二環式ヘテロアリールが挙げられる。また、用語「複素環」、「複素環の」または「ヘテロサイクリル」の用語には、非芳香族のヘテロ原子を含む環が１またはそれ以上の芳香族環と縮合しており（インドリニル、クロマニル、フェナントリジルまたはテトラヒドロキノリニル等）、ラジカルまたは結合する位置がその非芳香族のヘテロ原子を含む環にある基、が含まれる。特に指定しない限り、用語「複素環」,「複素環の」または「ヘテロサイクリル」はまた、複素環基の各々の可能な位置異性体を包含する（１−インドリニル、２−インドリニル、３−インドリニル等）。複素環の例としては、イミダゾリル、イミダゾリノイル、イミダゾリジニル、キノリル、イソキノリル、インドリル、インダゾリル、インダゾリノリル、ペルヒドロピリダジル、ピリダジル、ピリジル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラジニル、キノキソリル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリニル、ピペラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、モルホリニル、チアモルホリニル、フリル、チエニル、トリアゾリル、チアゾリル、カルボリニル、テトラゾリル、チアゾリジニル、ベンゾフラノイル、チアモルホリニルスルホン、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、オキソピペリジニル、オキソピロリジニル、オキソアゼピニル、アゼピニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、フラザニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、チアゾリル、チアジアゾイル、ジオキソリル、ダイオキシニル、オキサチオニル、ベンゾジオキソリル、ジチオリル、チオフェニル、テトラヒドロチオフェニル、スルホラニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、テトラヒドロフロ(tetahydrofuro)ジヒドロフラニル、��トラヒドロピラノジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、テトラジロフロ(tetradyrofuro)フラニルおよびテトラヒドロピラノフラニルが挙げられる。
【００１４】
任意の置換基は、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ及び低級アルキルである。
【００１５】
「保護基」は、Greene, Theodora W.; Wuts, Peter G. M. Protective Groups in Organic Synthesis. 2nd Ed. (1991), 473 pp.またはKocienski, Philip J. Protecting Groups. 3rd Ed. 2005, (2005), 679 ppに開示されている保護基を含む当業者に知られた基から選択することができる。
【００１６】
本発明は、式（Ｉ）の化合物においてＲ3がＨである、上記の製造方法を記載する。
【００１７】
本発明は、式（Ｉ）の化合物においてＲが−ＣＨＯである、上記の製造方法を記載する。
【００１８】
本発明は、式（Ｉ）の化合物においてＲが−ＣＨ（ＯＨ）2である、上記の製造方法を記載する。
【００１９】
本発明は、式（Ｉ）の化合物においてＲが−ＣＨ（ＯＨ）（ＯＲ４）である、上記の製造方法を記載する。
【００２０】
本発明は、式（Ｉ）の化合物においてＲ3が、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルコキシである、上記の製造方法を記載する。
【００２１】
本発明は、式（Ｉ）の化合物が式（ＶＩＩ）：
【化７】
0005572168.tif 000008
で示される化合物である、上記の製造方法を記載する。
【００２２】
本発明は、式（Ｉ）の化合物が式（Ｉａ）：
【化８】
0005572168.tif 000009
で示される化合物である、上記の製造方法を記載する。
【００２３】
本発明は、式（Ｉ）の化合物が式（ＶＩＩＩ）：
【化９】
0005572168.tif 000010
で示される化合物である、上記の製造方法を記載する。
【００２４】
本発明は、式（Ｉ）の化合物が式（ＩＸ）：
【化１０】
0005572168.tif 000011
で示される化合物である、上記の製造方法を記載する。
【００２５】
本発明は、式（ＩＩ）の化合物が式（ＩＩａ）：
【化１１】
0005572168.tif 000012
で示される化合物である、上記の製造方法を記載する。
【００２６】
本発明は、式（Ｉ）：
【化１２】
0005572168.tif 000013
［式中、
Ｒは、−ＣＨ（ＯＨ）（ＯＲ４）であり；
Ｐ１は、ヒドロキシル保護基であり；
Ｐ３は、Ｈであり；
Ｒ３は、Ｈであり；
Ｒ４は、低級アルキルであり；
ＲＸは、Ｒ２−Ｘ−ＮＲ１−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ２は、置換されていてもよいアリールであり；
Ｘは、低級アルキレンであり；および
Ｒ１は、Ｈである］
で示される化合物の製造方法であって、以下のステップ：
ｉｉｉ）式（ＩＩ）：
【化１３】
0005572168.tif 000014
で示される化合物を式（ＩＩＩ）：
【化１４】
0005572168.tif 000015
［式中、Ｒ5およびＲ6は独立に低級アルキルである］
で示されるアミンと反応させて、式（Ｖ）：
【化１５】
0005572168.tif 000016
で示される中間体を得ること、および
ｉｖ）（Ｖ）を再官能化して（Ｉ）を得ること
を含んでなる方法を記載する。
【００２７】
本発明の製造方法において用いる具体的な化合物としては、以下の実施例で用いられる以下の式（ＩＩａ）、（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）および（Ｉａ）で示される化合物が挙げられる。
【化１６】
0005572168.tif 000017
【化１７】
0005572168.tif 000018
【化１８】
0005572168.tif 000019
【化１９】
0005572168.tif 000020
【００２８】
本発明の合成反応式の生成物（Ｉａ）を、アミン（例えば式：Ｈ2ＮＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ）と縮合させ、ＲXがＨである場合はブロモ化し、カルボニル化およびアミド化し、最終的に脱ベンジル化して、ＷＯ２００６／１１６７６４の第２４０頁の（Ｒ）mが４−ＦでありＲaがＨである化合物（Ｉ−７）を得ることができる。あるいは、そのような化合物は、ＲXがｐ−Ｆ−フェニル−ＣＨ2−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ3がＨ、Ｐ1がベンジル（Ｂｎ）およびＰ3がカルボキシ保護基である（Ｉ）を出発物質として、本発明に従い合成することができる。
【００２９】
さらに、本発明の製造方法によって製造することができる式（Ｉ）の化合物としては、以下の式（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）で示される化合物が挙げられる。
【化２０】
0005572168.tif 000021
【化２１】
0005572168.tif 000022
【化２２】
0005572168.tif 000023
【００３０】
より具体的には、ステップｉ）は、プロトン溶媒または非プロトン溶媒（ＥｔＯＨ、ＴＨＦまたはＤＭＦ等）中、約５０℃〜１５０℃にて約１〜１０時間行うことができる。
【００３１】
より具体的には、ステップｉｉ）は、ジオール出発物質（ＶＩ）と酸化剤（ＮａＩＯ4、ＲｕＯ4またはＰｂ（ＯＡｃ）4等）を溶媒（Ｈ2Ｏ、ＭｅＯＨまたはＣＨ3ＣＮ等）中、常温にて１時間以上反応させて行うことができる。（Ｖ）等のアセタール型の出発物質の場合、反応を酸（ＨＣｌ、ＣＦ3ＣＯＯＨまたはＨＣＯ2Ｈ等）中で場合により加熱して行うことができる。
【００３２】
また、ステップｉｉ）は、Ｒxの位置での再官能化（例えば、Ｒx＝ＨからＲx＝Ｂｒ、場合によりさらにＲx＝Ｒ2−Ｘ−ＮＲ1−Ｃ（Ｏ）−への再官能化、ステップｉｉ））を行うことができる。ステップｉｉ）はまた、Ｐ3での再官能化を行うことができる（例えば、Ｐ3＝ＨからＰ3＝Ｍｅ）。
【００３３】
本発明は、この再官能化ステップｉｉ）が、式（Ｖ）の中間体を脱メチル化して式（Ｉ）の化合物を得ることを含んでなる、上記の製造方法を記載する。
【００３４】
本発明は、この再官能化ステップｉｉ）が、式（ＶＩ）の中間体をＮａＩＯ４と反応させて式（Ｉ）の化合物を得ることを含んでなる、上記の製造方法を記載する。
【００３５】
本発明は、式（Ｖ）：
【化２３】
0005572168.tif 000024
［式中、
Ｐ1は、Ｈまたはヒドロキシル保護基であり；
Ｐ3は、Ｈまたはカルボキシ保護基であり；
Ｒ3は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよい低級アルケニルオキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいヘテロサイクルオキシおよび置換されていてもよいアミノであり；
ＲXは、Ｈ、ハロまたはＲ2−Ｘ−ＮＲ1−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ2は、置換されていてもよいアリールであり；
Ｘは、単結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2およびＮＨから選択されるヘテロ原子基、または該ヘテロ原子基が介在していてもよい低級アルキレンもしくは低級アルケニレンであり；
Ｒ1は、Ｈまたは低級アルキルであり；および
Ｒ5およびＲ6は独立に低級アルキルであるか、またはＲ5およびＲ6は連結して５、６または７員環を形成するアルキルであってよい］
で示される化合物を記載する。
【００３６】
本発明は、Ｒ３がＨである、上記式（Ｖ）で示される化合物を記載する。
【００３７】
本発明は、式（Ｖａ）：
【化２４】
0005572168.tif 000025
［式中、
Ｐ1は、Ｈまたはヒドロキシル保護基であり；
Ｐ3は、Ｈまたはカルボキシ保護基であり；
Ｒ3は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよい低級アルケニルオキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいヘテロサイクルオキシおよび置換されていてもよいアミノであり；
ＲXは、Ｈ、ハロまたはＲ2−Ｘ−ＮＲ1−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ2は、置換されていてもよいアリールであり；
Ｘは、単結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2およびＮＨから選択されるヘテロ原子基、または該ヘテロ原子基が介在していてもよい低級アルキレンもしくは低級アルケニレンであり；および
Ｒ1は、Ｈまたは低級アルキルである］
で示される化合物を記載する。
【００３８】
本発明は、Ｒ3がＨである、上記式（Ｖ）で示される化合物を記載する。
【００３９】
本発明は、式（ＶＩ）：
【化２５】
0005572168.tif 000026
［式中、
Ｐ1は、Ｈまたはヒドロキシル保護基であり；
Ｐ3は、Ｈまたはカルボキシ保護基であり；
Ｒ3は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよい低級アルケニルオキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいヘテロサイクルオキシおよび置換されていてもよいアミノであり；
ＲXは、Ｈ、ハロまたはＲ2−Ｘ−ＮＲ1−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ2は、置換されていてもよいアリールであり；
Ｘは、単結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2およびＮＨから選択されるヘテロ原子基、または該ヘテロ原子基が介在していてもよい低級アルキレンもしくは低級アルケニレンであり；および
Ｒ1は、Ｈまたは低級アルキルである］
で示される化合物を記載する。
【００４０】
本発明は、Ｒ3がＨである、上記式（Ｖ）で示される化合物を記載する。
【００４１】
本発明は式（Ｉ）：
【化２６】
0005572168.tif 000027
［式中、
Ｒは−ＣＨ（ＯＨ）（ＯＣＨ3）であり；
Ｐ1は、−Ｂｎであり；
Ｐ3は、−ＣＨ3であり；
Ｒ3は、−Ｈであり；および
ＲXは、Ｂｒである］
で示される化合物を記載する。
【００４２】
本発明は式（１４）：
【化２７】
0005572168.tif 000028
で示される化合物を記載する。
【００４３】
本発明は式（１５）：
【化２８】
0005572168.tif 000029
で示される化合物を記載する。
【００４４】
本発明は式（Ｉ）：
【化２９】
0005572168.tif 000030
［式中、
Ｒは−ＣＨ（ＯＨ）2であり；
Ｐ1は、Ｈまたはヒドロキシル保護基であり；
Ｐ3は、Ｈまたはカルボキシ保護基であり；
Ｒ3は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよい低級アルケニルオキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいヘテロサイクルオキシおよび置換されていてもよいアミノであり；
Ｒ1は、Ｈまたは低級アルキルであり；
ＲXは、Ｈ、ハロまたはＲ2−Ｘ−ＮＲ1−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ2は、置換されていてもよいアリールであり；および
Ｘは、単結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2およびＮＨから選択されるヘテロ原子基、または該ヘテロ原子基が介在していてもよい低級アルキレンもしくは低級アルケニレンである］
で示される化合物を記載する。
【００４５】
以下の実施例においておよび本明細書を通じて、以下の略号を用いることができる：Ｍｅ（メチル）、Ｂｎ（ベンジル）、Ａｑ（水溶液）、Ｅｔ（エチル）、Ｃ（摂氏）。
【００４６】
以下の実施例は、単に説明を意図するものであり、本発明の範囲を限定することを何ら意図するものではない。
【実施例】
【００４７】
実施例１
実施例１ｅの出発物質は、本発明の製造方法の式（ＩＩａ）で示される化合物である。この化合物は、下記の化合物５、およびＷＯ２００６／１１６７６４第１１３頁の化合物＃１０１としても示されている。本発明の製造方法の生成物を化合物８として以下に示しているが、これは本発明の製造方法の式（Ｉ）で示される化合物である。化合物１３として以下に示した最終生成物は、ＷＯ２００６／１１６７６４第２４０頁に記載の式（Ｉ−７）の化合物（式中、（Ｒ）mは２,４−ジ−Ｆであり、ＲaはＨである。但し、第６５頁の式（ＸＸＶＩ）中Ｒ16で示された位置はアルファメチルである）。
【化３０】
0005572168.tif 000031
即ち、実施例１の上の反応式において、化合物５は、ＷＯ２００６／１１６７６４第１１３頁の化合物１０１および本発明の製造方法の式（ＩＩａ）と同一であり；上記化合物６は本発明の製造方法の式（ＶＩａ）と同一であり；上記化合物７は本発明の製造方法の式（ＶＩｂ）と同一であり；および上記化合物８は本発明の製造方法の式（Ｉａ）と同一である。本発明の製造方法のステップｉ）は上の５から６であり、ステップｉｉ）は６から８である。
【００４８】
実施例１ａ
ＭｅＣＮ（１４．０Ｌ）中の化合物１（２０００ｇ,１．０当量）のスラリーに、臭化ベンジル（２８４８ｇ，１．０５当量）およびＫ2ＣＯ3（２６３０ｇ，１．２当量）を加えた。混合物を８０℃で５時間攪拌し、１３℃に冷却した。沈殿を濾過し、ＭｅＣＮ（５．０Ｌ）で洗浄した。ろ液を濃縮し、ＴＨＦ（３．０Ｌ）を残留物に加えた。ＴＨＦ溶液を濃縮して粗製の化合物２（３５８５ｇ）を油状物として得た。さらに精製することなく、化合物２を次のステップに用いた。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.60 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.4-7.3 (m, 5H), 6.37 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 2.09 (s, 3H).
【００４９】
実施例１ｂ
粗製の化合物２（９０４ｇ）をＴＨＦ（５．８８Ｌ）に加え、この溶液を−６０℃に冷却した。ＴＨＦ（１．２５当量）中の１．０Ｍリチウムビス（トリメチルシリルアミド）溶液（５．００Ｌ）を、化合物２の溶液に−６０℃にて２時間かけて滴加した。次いで、ＴＨＦ（８００ｍＬ）中のベンズアルデヒド（５０９ｇ，１．２当量）溶液を−６０℃で加え、反応混合物を−６０℃で１時間攪拌した。ＴＨＦ溶液を、濃塩酸（１．２１Ｌ）、氷水（８．１４Ｌ）およびＥｔＯＡｃ（４．５２Ｌ）の混合物に−２℃よりも低い温度で注いだ。有機層をブライン（２．７１Ｌ）で２回洗浄し、水層をＥｔＯＡｃ（３．９８Ｌ）で抽出した。集めた有機層を濃縮した。この混合物に、トルエン（１．６３Ｌ）を加え、２回濃縮して化合物３のトルエンスラリーを得た。濾過、洗浄し（０．９０Ｌの冷却トルエン）、乾燥して９５５ｇの化合物３を結晶として得た（化合物１からの収率７４％）。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.62 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.5-7.2 (m, 10H), 6.38 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 5.16 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 5.09 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.95 (dd, J = 4.8, 9.0 Hz, 1H), 3.01 (dd, J = 9.0, 14.1 Hz, 1H), 2.84 (dd, J = 4.8, 14.1 Hz, 1H).
【００５０】
実施例１ｃ
ＴＨＦ（８．８２Ｌ）中の化合物３（８８２ｇ，１．０当量）の溶液に、Ｅｔ3Ｎ（４１６ｇ，１．５当量）およびメタンスルホニルクロリド（４０８ｇ，１．３当量）を３０℃よりも低い温度で加えた。化合物３の消失を確認した後、ＮＭＰ（４４０ｍＬ）およびＤＢＵ（１１６７ｇ，２．８当量）を反応混合物に３０℃よりも低い温度で加え、反応混合物を３０分間攪拌した。混合物を１６％硫酸（１．７６Ｌ）で中和し、有機層を２％Ｎａ2ＳＯ3水溶液（１．７６Ｌ）で洗浄した。有機層を濃縮後、トルエン（４．４１Ｌ）を加え、混合物を３回濃縮した。ヘキサン（４．６７Ｌ）を添加後、混合物を氷浴にて冷却した。濾過、洗浄し（１．７７Ｌのヘキサン）、乾燥して化合物４（７８０ｇ，収率９４％）を結晶として得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.69 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.50-7.25 (m, 10H), 7.22 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H).
【００５１】
実施例１ｄ
ＭｅＣＮ（２．４７Ｌ）中の化合物４（８２２ｇ，１．０当量）、ＲｕＣｌ3・ｎＨ2Ｏ（１１．２ｇ，０．０２当量）、ＥｔＯＡｃ（２．４７Ｌ）およびＨ2Ｏ（２．４７Ｌ）の混合物に、ＮａＩＯ4（２３１０ｇ，４．０当量）を２５℃よりも低い温度で加えた。１時間後、ＮａＣｌＯ2（７３３ｇ，３．０当量）をこの混合物に２５℃よりも低い温度で加えた。沈殿を濾過し、ＥｔＯＡｃ（８．２２Ｌ）で洗浄した。ろ液に、５０％Ｎａ2Ｓ2Ｏ3水溶液（１．６４Ｌ）、Ｈ2Ｏ（８２２ｍＬ）および濃塩酸（６３０ｍＬ）を加えた。水層をＥｔＯＡｃ（４．１１Ｌ）で抽出し、有機層を集め、濃縮した。この残留物に、トルエン（４Ｌ）を加え、混合物を濃縮し、氷浴で冷却した。濾過、洗浄し（１Ｌのトルエン）、乾燥して化合物５（３７２ｇ，収率５６％）を結晶として得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ7.78 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.54-7.46 (m, 2H), 7.40-7.26 (m, 3H), 6.48 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 5.6 (brs, 1H), 5.31 (s, 2H).
【００５２】
実施例１ｅ
ＥｔＯＨ（１．５３Ｌ）中の化合物５（５０９ｇ，１．０当量）および３−アミノ−プロパン−１,２−ジオール（４０７ｇ，２．５当量）の混合物を６５℃にて１時間、８０℃にて６時間攪拌した。ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）中の３−アミノ−プロパン−１,２−ジオール（１８．８ｇ，０．１当量）を添加後、混合物を８０℃にて１時間攪拌した。ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）中の３−アミノ−プロパン−１,２−ジオール（１８．８ｇ，０．１当量）を添加後、混合物を８０℃にて３０分間攪拌した。冷却し、Ｈ2Ｏ（５０９ｍＬ）を添加後、混合物を濃縮した。この残留物に、Ｈ2Ｏ（２．５４Ｌ）およびＡｃＯＥｔ（２．５４Ｌ）を加えた。分液後、水層をＥｔＯＡｃ（１．０２Ｌ）で洗浄した。水層に、１２％硫酸（２．０３Ｌ）を１２℃よりも低い温度で加え、化合物６の結晶を得た。濾過、洗浄し（１．５３Ｌの冷却したＨ2Ｏ）、乾燥して化合物６（５７６ｇ，収率８３％）を結晶として得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ7.67 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.5-7.2 (m, 5H), 6.40 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.2-4.0 (m, 1H), 3.9-3.6 (m, 2H), 3.38 (dd, J = 4.2, 10.8 Hz, 1H), 3.27 (dd, J = 6.0, 10.8 Hz, 1H).
【００５３】
実施例１ｆ
ＮＭＰ（２．８８Ｌ）中の化合物６（５７６ｇ，１．０当量：５．８％のＨ2Ｏを含有）のスラリーに、ＮａＨＣＯ3（４３１ｇ，３．０当量）およびヨウ化メチル（１６０ｍＬ，１．５当量）を加え、混合物を室温にて４時間攪拌した。５℃に冷却後、この混合物に、２Ｎ ＨＣｌ（１．７１Ｌ）および２０％ＮａＣｌ水溶液（１．１５Ｌ）を１０℃よりも低い温度で加え、化合物７の結晶を得た。濾過、洗浄し（１．７３ＬのＨ2Ｏ）、乾燥して化合物７（５０７ｇ，収率８９％）を結晶として得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ7.59 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.40-7.28 (m, 5H), 6.28 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.21 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 5.07 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.83 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.97 (dd, J = 2.4, 14.1 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.70 (dd, J = 9.0, 14.4 Hz, 1H), 3.65-3.50 (m, 1H), 3.40-3.28 (m, 1H), 3.26-3.14 (m, 1H).
【００５４】
実施例１ｇ
ＭｅＣＮ（５．０７Ｌ）、Ｈ2Ｏ（５．０７Ｌ）およびＡｃＯＨ（９．１３ｇ，０．１当量）中の化合物７（５０７ｇ，１．０当量）の混合物に、ＮａＩＯ4（３９０ｇ，１．２当量）を加え、混合物を室温にて２時間攪拌した。１０％Ｎａ2Ｓ2Ｏ3水溶液（１．５２Ｌ）を添加後、混合物を濃縮し、１０℃に冷却した。濾過、洗浄し（Ｈ2Ｏ）、乾燥して化合物８（３８６ｇ，収率８０％）を結晶として得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ7.62 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.42-7.30 (m, 5H), 6.33 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.29 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.95-4.85 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.74 (d, J = 5.1 Hz, 2H).
【００５５】
実施例１ｈ
ＭｅＯＨ（３．７８Ｌ）中の化合物８（１．０当量）の混合物を加熱して溶解させた後、この溶液を濃縮した。残留物に、トルエン（１．５１Ｌ）を加え、混合物を濃縮した。残留物に、トルエン（１．８９Ｌ）、ＡｃＯＨ（３７８ｍＬ）および（Ｒ）−３−アミノ−ブタン−１−オール（１３７ｇ，１．３当量）を加え、混合物を９０℃に加熱し、９０℃にて２．５時間攪拌し、濃縮した。残留物に、トルエン（１．８９Ｌ）を加え、混合物を濃縮した。残留物を３．７８Ｌおよび１．８９ＬのＣＨＣｌ3で抽出し、Ｈ2Ｏ（１．８９Ｌ）で２回洗浄した。有機層を集め濃縮した。残留物に、ＥｔＯＡｃ（１．８９Ｌ）を加え、混合物を濃縮した。ＥｔＯＡｃ（１．８９Ｌ）を添加後、濾過、洗浄し（１．１３ＬのＥｔＯＡｃ）、乾燥して化合物９（３３５ｇ，収率８３％）を結晶として得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ7.70-7.58 (m, 2H), 7.40-7.24 (m, 3H), 7.14 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.47 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.35 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.28 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 3.9, 6.3 Hz, 1H), 5.05-4.90 (m, 1H), 4.07 (dd, J = 3.9, 13.5 Hz, 1H), 4.00-3.86 (m, 3H), 2.23-2.06 (m, 1H), 1.48 (ddd, J = 2.4, 4.5, 13.8 Hz, 1H), 1.30 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
【００５６】
実施例１ｉ
ＮＭＰ（１．６６Ｌ）中の化合物９（３３２ｇ，１．０当量）のスラリーに、ＮＢＳ（１９１ｇ，１．１当量）を加え、混合物を室温にて２時間攪拌した。Ｈ2Ｏ（１．２６Ｌ）を添加後、混合物を３０分間攪拌した。Ｈ2Ｏ（５．３８Ｌ）を添加後、混合物を１０℃にて３０分間、５℃にて１時間攪拌した。濾過、洗浄し（１．３３Ｌの冷却したＨ2Ｏ）、乾燥して化合物１０（３６２ｇ，収率８９％）を結晶として得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ7.69-7.63 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.38-7.24 (m, 3H), 5.33 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.25 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 3.9, 5.7 Hz, 1H), 5.05-4.90 (m, 1H), 4.11 (dd, J = 3.9, 13.2 Hz, 1H), 4.02-3.88 (m, 3H), 2.21-2.06 (m, 1H), 1.49 (ddd, J = 2.4, 4.5, 14.1 Hz, 1H), 1.31 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
【００５７】
実施例１ｊ
一酸化炭素雰囲気下、ＤＭＳＯ（３３５ｍＬ）中の化合物１０（３３．５ｇ，１．０当量）、ｉ−Ｐｒ2ＮＥｔ（３４．８ｍＬ，２．５当量）、２,４−ジフルオロベンジルアミン（１４．３ｍＬ，１．５当量）およびＰｄ（ＰＰｈ3）4（４．６２ｇ，０．０５当量）の混合物を９０℃にて５．５時間攪拌した。冷却後、沈殿を濾過し、２−プロパノール（５０ｍＬ）で洗浄した。Ｈ2Ｏ（５０２ｍＬ）およびＡｃＯＥｔ（６７０ｍＬ）をろ液に添加後、有機層を０．５Ｎ ＨＣｌ水溶液（３３５ｍＬ）およびＨ2Ｏ（３３５ｍＬ）で洗浄し、水層をＡｃＯＥｔ（３３５ｍＬ）で抽出した。有機層を集め濃縮した。残留物に、２−プロパノール（１５０ｍＬ）を加え、混合物を濃縮した。２−プロパノール（１５０ｍＬ）を添加後、濃縮し、２０℃に冷却して濾過し、化合物１１の粗製の結晶を得た。この粗製の結晶をアセトン（３８０ｍＬ）に加熱して溶解した後、沈殿を濾過し、ろ液を濃縮した。ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）を添加後、濃縮し、ＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）を加え、濃縮し、冷却し、濾過し、化合物１１の粗製の結晶を得た。この粗製の結晶をアセトン（４５０ｍＬ）に加熱しながら溶解した後、この溶液を濃縮した。残留物に、２−プロパノール（１５０ｍＬ）を加え、混合物を２回濃縮した。残留物を冷却した後、濾過し、洗浄し（２−プロパノール）、乾燥して化合物１１（３４．３ｇ，収率８４％）を結晶として得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ10.40 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.66-7.58 (m, 2H), 7.42-7.24 (m, 5H), 6.78-6.74 (m, 2H), 5.30 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 5.26 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.15 (dd, J = 3.9, 5.7 Hz, 1H), 5.05-4.90 (m, 1H), 4.64 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.22 (dd, J = 3.9, 13.5, 1H), 4.09 (dd, J = 6.0, 13.2 Hz, 1H), 4.02-3.88 (m, 2H), 2.24-1.86 (m, 1H), 1.50 (ddd, J = 2.4, 4.5, 14.1 Hz, 1H), 1.33 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
【００５８】
実施例１ｋ
水素雰囲気下、ＴＨＦ（２５２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２８ｍＬ）中の化合物１１（２８．０ｇ，１．０当量）および１０％Ｐｄ−Ｃ（５．６ｇ）の混合物を１時間攪拌した。沈殿（Ｐｄ−Ｃ）を濾過した後、ＴＨＦ（４５ｍＬ）で洗浄し、１０％Ｐｄ−Ｃ（５．６ｇ）を加え、混合物を水素雰囲気下で１．５時間攪拌した。Ｐｄ−Ｃを濾過した後、ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ（９／１）（１５０ｍＬ）で洗浄し、ろ液を濃縮した。残留物をＥｔＯＨ（１．３８Ｌ）に加熱しながら溶解した後、この溶液を徐々に室温に冷却した。濾過後、ろ液を濃縮し、冷却した。濾過、洗浄し（ＥｔＯＨ）、乾燥して化合物１２（２１．２ｇ，収率９２％）を結晶として得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ12.51 (s, 1H), 10.36 (t, J = 5.7 Hz, 1 H), 8.50 (s, 1H), 7.39 (td, J = 8.7, 6.3 Hz, 1H), 7.24 (ddd, J = 2.6, 9.5, 10.8 Hz, 1H), 7.12-7.00 (m, 1H), 5.44 (dd, J = 3.9, 5.7 Hz, 1H), 4.90-4.70 (m, 1H), 4.65-4.50 (m, 1H), 4.54 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 4.35 (dd, J = 6.0, 13.8 Hz, 1H), 4.10-3.98 (m, 1H), 3.96-3.86 (m, 1H), 2.10-1.94 (m, 1H), 1.60-1.48 (m, 1H), 1.33 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
【００５９】
実施例１ｌ
化合物１２（１８．０ｇ，１．０当量）を加熱しながらＥｔＯＨ（５４ｍＬ）に溶解した後、濾過し、２Ｎ ＮａＯＨ水溶液（２１．５ｍＬ，１．０当量）をこの溶液に８０℃にて加えた。この溶液を徐々に室温に冷却した。濾過、洗浄し（８０ｍＬのＥｔＯＨ）、乾燥して化合物１３（１８．８ｇ，収率９９％）を結晶として得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ10.70 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.40-7.30 (m, 1H), 7.25-7.16 (m, 1H), 7.06-6.98 (m, 1H), 5.22-5.12 (m, 1H), 4.87-4.74 (m, 1H), 4.51 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.35-4.25 (m, 1H), 4.16 (dd, J = 1.8, 14.1 Hz, 1H), 4.05-3.90 (m, 1H), 3.86-3.74 (m, 1H), 2.00-1.72 (m, 1H), 1.44-1.32 (m, 1H), 1.24 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
【００６０】
実施例１ｍ
実施例１ｍは、化合物１３の一水和物の形態である結晶性の化合物１３ｂの製造方法を示す。
化合物１３（３０．０ｇ，１．０当量）を３０℃にてＴＨＦ−水溶液（８：２）６００ｍＬに溶解した後、２Ｎ ＮａＯＨ水溶液（３６．０ｍＬ，１．０当量）をこの溶液に加えた。混合物を室温にて２時間攪拌した。沈殿を濾過し、洗浄した（１５０ｍＬのＴＨＦ−水溶液（８：２）、１５０ｍＬのＴＨＦ）。８５℃にて乾燥し、調湿して化合物１３ｂを結晶として得た（３０．４ｇ，化合物１３の一水和物の形態，収率９３％）。
【００６１】
実施例３
実施例３ａ
ＭｅＣＮ（１４．０Ｌ）中の化合物１（２０００ｇ，１．０当量）のスラリーに臭化ベンジル（２８４８ｇ，１．０５当量）およびＫ2ＣＯ3（２６３０ｇ，１．２当量）を加えた。混合物を８０℃にて５時間攪拌し、１３℃に冷却した。沈殿を濾過し、ＭｅＣＮ（５．０Ｌ）で洗浄した。ろ液を濃縮し、ＴＨＦ（３．０Ｌ）を残留物に加えた。ＴＨＦ溶液を濃縮して粗製の化合物２（３５８５ｇ）を油状物として得た。さらに精製することなく、化合物２を次のステップに用いた。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ7.60 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.4-7.3 (m, 5H), 6.37 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 2.09 (s, 3H).
【００６２】
実施例３ｂ
粗製の化合物２（９０４ｇ）に、ＴＨＦ（５．８８Ｌ）を加え、この溶液を−６０℃に冷却した。ＴＨＦ（１．２５当量）中の１．０Ｍ リチウムビス（トリメチルシリルアミド）（５．００Ｌ）を２時間かけてこの化合物２の溶液に−６０℃にて滴加した。次いで、ＴＨＦ（８００ｍＬ）中のベンズアルデヒド（５０９ｇ，１．２当量）の溶液を−６０℃にて加え、反応混合物を−６０℃にて１時間攪拌した。ＴＨＦ溶液を濃塩酸（１．２１Ｌ）、氷水（８．１４Ｌ）およびＥｔＯＡｃ（４．５２Ｌ）の混合物に２℃よりも低い温度で注いだ。有機層をブライン（２．７１Ｌ）で２回洗浄し、水層をＥｔＯＡｃ（３．９８Ｌ）で抽出した。集めた有機層を濃縮した。この混合物に、トルエン（１．６３Ｌ）を加え、２回濃縮して化合物３のトルエンスラリーを得た。濾過、洗浄し（０．９０Ｌの冷却したトルエン）、乾燥して化合物３を結晶として得た（９５５ｇ，化合物１からの収率７４％）。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ7.62 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.5-7.2 (m, 10H), 6.38 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 5.16 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 5.09 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.95 (dd, J = 4.8, 9.0 Hz, 1H), 3.01 (dd, J = 9.0, 14.1 Hz, 1H), 2.84 (dd, J = 4.8, 14.1 Hz, 1H).
【００６３】
実施例３ｃ
ＴＨＦ（８．８２Ｌ）中の化合物３（８８２ｇ，１．０当量）の溶液に、Ｅｔ3Ｎ（４１６ｇ，１．５当量）およびメタンスルホニルクロリド（４０８ｇ，１．３当量）を３０℃よりも低い温度で加えた。化合物３の消失を確認した後、ＮＭＰ（４４０ｍＬ）およびＤＢＵ（１１６７ｇ，２．８当量）を反応混合物に３０℃よりも低い温度で加え、反応混合物を３０分間攪拌した。混合物を１６％硫酸（１．７６Ｌ）で中和し、有機層を２％Ｎａ2ＳＯ3水溶液（１．７６Ｌ）で洗浄した。有機層を濃縮後、トルエン（４．４１Ｌ）を加え、混合物を３回濃縮した。ヘキサン（４．６７Ｌ）を添加後、混合物を氷浴にて冷却した。濾過、洗浄し（１．７７Ｌのヘキサン）、乾燥して化合物４を結晶として得た（７８０ｇ，収率９４％）。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ7.69 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.50-7.25 (m, 10H), 7.22 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H).
【００６４】
実施例３ｄ
ＭｅＣＮ（９５ｍＬ）および水（１０ｍＬ）の中の化合物４（１０．０ｇ）およびＲｕＣｌ3・ｎＨ2Ｏ（１３．６ｍｇ）の混合物に、水（１５５ｍＬ）、硫酸（７．２ｇ）、およびＮａＩＯ4（１５．５ｇ）の混合物を２０℃にて２．５時間かけて加えた。１時間後、有機層と水層を分離し、水層を酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。水層を酢酸エチル（３０ｍＬ）で再度抽出し、有機層を集めた。５％ＮａＨＳＯ3溶液（６ｍＬ）を、集めた有機層に加え、層を分離した。有機層を、２ＭＮａＯＨ溶液（４．０ｇ）を加えてｐＨ６．０に調整し、水層を分離した。５％ＮａＨＣＯ3溶液（６０ｍＬ）およびＴＥＭＰＯ（２５７ｍｇ）を加えた後、ＮａＣｌＯ溶液（２５．９ｇ）を反応混合物に２５℃にて１時間かけて加え、３０分間攪拌して反応の完了をチェックした。層を分離した後、５％Ｎａ2ＳＯ3溶液（４２．５ｍＬ）およびＡｃＯＥｔ（３０ｍＬ）を加え、分液した。水層をＡｃＯＥｔ（３０ｍＬ）で抽出し、分液した。１２％Ｈ2ＳＯ4を反応混合物に２０℃にて１時間かけて加え、混合物を５℃に冷却した。混合物を３０分間攪拌した後、混合物を濾過し、水（３０ｍＬ）で２回洗浄し、乾燥して化合物５（５．７ｇ，収率７０％）を結晶として得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ7.78 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.54-7.46 (m, 2H), 7.40-7.26 (m, 3H), 6.48 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 5.6 (brs, 1H), 5.31 (s, 2H).
【００６５】
実施例３ｅ
ＥｔＯＨ（１．５３Ｌ）中の化合物５（５０９ｇ，１．０当量）および３−アミノ−プロパン−１,２−ジオール（４０７ｇ，２．５当量）の混合物を６５℃にて１時間、８０℃にて６時間攪拌した。ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）中の３−アミノ−プロパン−１,２−ジオール（１８．８ｇ，０．１当量）を添加後、混合物を８０℃にて１時間攪拌した。ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）中の３−アミノ−プロパン−１,２−ジオール（１８．８ｇ，０．１当量）を添加後、混合物を８０℃にて３０分間攪拌した。冷却し、Ｈ2Ｏ（５０９ｍＬ）を添加した後、混合物を濃縮した。残留物に、Ｈ2Ｏ（２．５４Ｌ）およびＡｃＯＥｔ（２．５４Ｌ）を加えた。分液後、水層をＥｔＯＡｃ（１．０２Ｌ）で洗浄した。水層に、１２％硫酸（２．０３Ｌ）を１２℃よりも低い温度で加え、化合物６の結晶を得た。濾過、洗浄し（１．５３Ｌの冷却したＨ2Ｏ）、乾燥して化合物６（５７６ｇ，収率８３％）を結晶として得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ7.67 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.5-7.2 (m, 5H), 6.40 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.2-4.0 (m, 1H), 3.9-3.6 (m, 2H), 3.38 (dd, J = 4.2, 10.8 Hz, 1H), 3.27 (dd, J = 6.0, 10.8 Hz, 1H).
【００６６】
実施例３ｆ
ＮＭＰ（２．８８Ｌ）中の化合物６（５７６ｇ，１．０当量：５．８％のＨ2Ｏを含有）のスラリーに、ＮａＨＣＯ3（４３１ｇ，３．０当量）およびヨウ化メチル（１６０ｍＬ，１．５当量）を加え、混合物を室温にて４時間攪拌した。５℃に冷却後、２Ｎ ＨＣｌ（１．７１Ｌ）および２０％ＮａＣｌ水溶液（１．１５Ｌ）をこの混合物に１０℃よりも低い温度で加え、化合物７の結晶を得た。濾過、洗浄し（１．７３ＬのＨ2Ｏ）、乾燥して化合物７（５０７ｇ，収率８９％）を結晶として得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ7.59 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.40-7.28 (m, 5H), 6.28 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.21 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 5.07 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.83 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.97 (dd, J = 2.4, 14.1 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.70 (dd, J = 9.0, 14.4 Hz, 1H), 3.65-3.50 (m, 1H), 3.40-3.28 (m, 1H), 3.26-3.14 (m, 1H).
【００６７】
実施例３ｇ
ＭｅＣＮ（７０．９ｇ）中の化合物７（１５．０ｇ，１．０当量）の混合物に、Ｈ2Ｏ（６０ｍＬ）、Ｈ2ＳＯ4（２．６ｇ）およびＮａＩＯ4（１１．５ｇ）の混合物を１７℃〜１４℃の範囲の温度にて加えた。反応混合物を１時間攪拌した後、沈殿を濾過した。ろ液を、アスコルビン酸ナトリウム塩（１１．８ｇ）、水（６４ｇ）およびＨ2ＳＯ4（６０ｍｇ）の溶液に加えた。混合物を濃縮した後、５℃に冷却し、濾過、洗浄し（Ｈ2Ｏ）、乾燥して化合物８（１２．９ｇ，収率９０％）を結晶として得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ7.62 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.42-7.30 (m, 5H), 6.33 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.29 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.95-4.85 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.74 (d, J = 5.1 Hz, 2H).
【００６８】
実施例３ｈ
化合物８（１０．０ｇ）およびジグリム（３３．３ｇ）の混合物を、ジグリム（４．７ｇ）及び酢酸（１．０ｇ）中の（Ｒ）−３−アミノ−ブタン−１−オール（３．３ｇ）の溶液に６０℃にて加えた。反応混合物を９５℃にて９時間攪拌した後、反応混合物を−５℃に冷却し、濾過した。湿潤結晶を洗浄し、乾燥して化合物９（８．３ｇ，７８％）を得た。
XRD データ: 
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ7.70-7.58 (m, 2H), 7.40-7.24 (m, 3H), 7.14 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.47 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.35 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.28 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 3.9, 6.3 Hz, 1H), 5.05-4.90 (m, 1H), 4.07 (dd, J = 3.9, 13.5 Hz, 1H), 4.00-3.86 (m, 3H), 2.23-2.06 (m, 1H), 1.48 (ddd, J = 2.4, 4.5, 13.8 Hz, 1H), 1.30 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
【００６９】
実施例３ｉ
ＮＢＳ（５．７ｇ）中のジクロロメタン（２６．５ｇ）のスラリーに、ジクロロメタン（９２．８ｇ）中の化合物９（１０ｇ）を室温にて加えた。反応混合物を６．５時間攪拌した後、反応混合物をＮａ2ＳＯ3（２．０ｇ）および水（４０．３ｇ）の溶液に加えた。有機層を希ＮａＯＨ溶液および水で洗浄し、ジクロロメタンを濃縮し、メタノールで置換した。混合物を−５℃に冷却し、濾過し、湿潤結晶を洗浄し、乾燥して化合物１０（１０．３ｇ，８４％）を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ7.69-7.63 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.38-7.24 (m, 3H), 5.33 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.25 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 3.9, 5.7 Hz, 1H), 5.05-4.90 (m, 1H), 4.11 (dd, J = 3.9, 13.2 Hz, 1H), 4.02-3.88 (m, 3H), 2.21-2.06 (m, 1H), 1.49 (ddd, J = 2.4, 4.5, 14.1 Hz, 1H), 1.31 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
【００７０】
実施例３ｊ
一酸化炭素雰囲気下、ＤＭＡ（１８８ｍＬ）中の化合物１０（２５．０ｇ）、ｉ−Ｐｒ2ＮＥｔ（１１．６ｇ）、２,４−ジフルオロベンジルアミン（１２．８ｇ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（３３５ｍｇ）および１,４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン（１．９ｇ）の混合物を８５℃にて４時間攪拌した。冷却後、反応混合物を分け、１０／２５の混合物を次のステップに用いた。ＡｃＯＥｔ（６．６ｇ）、水（２９．９ｇ）および種結晶（３ｍｇ）を４０℃にて反応混合物に加えた。７分間攪拌した後、水（２９．９ｇ）を加え、室温に冷却した。結晶を室温にて濾過し、エタノール（４７．２ｇ）で洗浄して化合物１１（１０．１ｇ，収率８３％）を結晶として得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ10.40 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.66-7.58 (m, 2H), 7.42-7.24 (m, 5H), 6.78-6.74 (m, 2H), 5.30 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 5.26 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.15 (dd, J = 3.9, 5.7 Hz, 1H), 5.05-4.90 (m, 1H), 4.64 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.22 (dd, J = 3.9, 13.5, 1H), 4.09 (dd, J = 6.0, 13.2 Hz, 1H), 4.02-3.88 (m, 2H), 2.24-1.86 (m, 1H), 1.50 (ddd, J = 2.4, 4.5, 14.1 Hz, 1H), 1.33 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
【００７１】
実施例３ｋ
水素雰囲気下、ＴＨＦ（６７．６ｍＬ）およびＨ2Ｏ（１．６ｍＬ）中の化合物１１（４．０ｇ）および５０％湿潤５％Ｐｄ−Ｃ（０．８ｇ）の混合物を５０℃にて１．５時間攪拌した。ＮａＨＳＯ3（８０ｍｇ）および精製水（２．０ｍＬ）の混合物を反応混合物に加え、この反応混合物を１時間攪拌し、沈殿を濾過し、ＴＨＦ（２０ｍＬ）で洗浄し、ろ液を濃縮して１１．９７ｇを得た。エタノール（６．７ｍＬ）および精製水（３３．６ｍＬ）を１時間かけて添加した後、反応混合物を２５℃に冷却した。濾過、洗浄し（２６．９ｍＬのＥｔＯＨ）、乾燥して化合物１２（２．３３ｇ，収率８２％）を結晶として得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ12.51 (s, 1H), 10.36 (t, J = 5.7 Hz, 1 H), 8.50 (s, 1H), 7.39 (td, J = 8.7, 6.3 Hz, 1H), 7.24 (ddd, J = 2.6, 9.5, 10.8 Hz, 1H), 7.12-7.00 (m, 1H), 5.44 (dd, J = 3.9, 5.7 Hz, 1H), 4.90-4.70 (m, 1H), 4.65-4.50 (m, 1H), 4.54 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 4.35 (dd, J = 6.0, 13.8 Hz, 1H), 4.10-3.98 (m, 1H), 3.96-3.86 (m, 1H), 2.10-1.94 (m, 1H), 1.60-1.48 (m, 1H), 1.33 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
【００７２】
実施例３ｌ
１８．０ｇの化合物１２（１．０当量）をＥｔＯＨ（５４ｍＬ）に加熱しながら溶解後、濾過し、２Ｎ ＮａＯＨ水溶液（２１．５ｍＬ，１．０当量）をこの溶液に８０℃にて加えた。この溶液を徐々に室温に冷却した。濾過、洗浄し（８０ｍＬのＥｔＯＨ）、乾燥して化合物１３（１８．８ｇ，収率９９％）を結晶として得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ10.70 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.40-7.30 (m, 1H), 7.25-7.16 (m, 1H), 7.06-6.98 (m, 1H), 5.22-5.12 (m, 1H), 4.87-4.74 (m, 1H), 4.51 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.35-4.25 (m, 1H), 4.16 (dd, J = 1.8, 14.1 Hz, 1H), 4.05-3.90 (m, 1H), 3.86-3.74 (m, 1H), 2.00-1.72 (m, 1H), 1.44-1.32 (m, 1H), 1.24 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
【００７３】
実施例Ａ
実施例Ａの出発物質は化合物８であり、これは、本発明の製造方法の式（Ｉａ）と同一である。従って、実施例Ａは、ＷＯ２００６／１１６７６４（Brian Johns et al.）の第２３７頁に記載の化合物ＺＺ−２の異性体である以下の式１７の化合物の中間体の提供において本発明の製造方法について実用性を示すものである。
【化３１】
0005572168.tif 000032
【００７４】
実施例Ａａ
ＭｅＯＨ（３．２０Ｌ）中の化合物８（３２０ｇ，１．０当量）の混合物を加熱しながら溶解後、この溶液を濃縮した。残留物に、ＭｅＣＮ（１．６６Ｌ）、ＡｃＯＨ（１．６６Ｌ，０．１当量）および（Ｓ）−２−アミノ−プロパン−１−オール（８２．６ｇ，１．１当量）を加え、混合物を７０℃に加熱し、７０℃にて４時間攪拌し、濃縮した。残留物に、２−プロパノール（１．６７Ｌ）を加え、混合物を２回濃縮した。残留物を冷却後、濾過、洗浄し（５００ｍＬの冷２−プロパノール）、乾燥して化合物１４（１６７ｇ，収率５２％）を結晶として得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ7.61-7.55 (m, 2H), 7.40-7.20 (m, 4H), 6.53 (d, J = 7.2, 1H), 5.46 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 5.23 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.20 (dd, J = 3.9, 9.6 Hz, 1H), 4.46-4.34 (m, 1H), 4.31 (dd, J = 6.6, 8.7 Hz, 1H), 4.14 (dd, J = 3.9, 12.3 Hz, 1H), 3.79 (dd, J = 9.9, 12.3 Hz, 1H), 3.62 (dd, J = 6.9, 8.7 Hz, 1H), 1.38 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
【００７５】
実施例Ａｂ
ＮＭＰ（７８０ｍＬ）中の化合物１４（１５６ｇ，１．０当量）のスラリーに、ＮＢＳ（９３．６ｇ，１．１当量）を加え、混合物を室温にて２．５時間攪拌した。反応混合物をＨ2Ｏ（３．１２Ｌ）に加えた。濾過、洗浄し（８．０ＬのＨ2Ｏ）、乾燥して化合物１５（１６３ｇ，収率８４％）を結晶として得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ8.37 (s, 1H), 7.55-7.50 (m, 2H), 7.42-7.25 (m, 3H), 5.34 (dd, J = 3.6, 9.9 Hz, 1H), 5.18 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 5.03 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.53 (dd, J = 3.6, 12.0 Hz, 1H), 4.40-4.20 (m, 2H), 3.99 (dd, J = 9.9, 11.7 Hz, 1H), 3.64 (dd, J = 5.7, 8.1 Hz, 1H), 1.27 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
【００７６】
実施例Ａｃ
一酸化炭素雰囲気下、ＤＭＳＯ（８１６ｍＬ）中の化合物１５（１６３ｇ，１．０当量）、ｉ−Ｐｒ2ＮＥｔ（１６３ｍＬ，２．５当量）、２,４−ジフルオロベンジルアミン（６８．４ｍＬ，１．５当量）およびＰｄ（ＰＰｈ3）4（２２．５ｇ，０．０５当量）の混合物を９０℃にて７時間攪拌した。冷却後、沈殿を除去し、洗浄し（５０ｍＬのＤＭＳＯ）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（１１．３ｇ，０．０２５当量）を加え、反応混合物を一酸化炭素雰囲気下で９０℃にて２時間攪拌した。冷却後、沈殿を除去し、ＡｃＯＥｔ（２．０Ｌ）およびＨ2Ｏ（２．０Ｌ）を加え、有機層を１Ｎ ＨＣｌ水溶液（１．０Ｌ）、Ｈ2Ｏ（１．０Ｌ，２回）で洗浄し、水層をＡｃＯＥｔ（１．０Ｌ）で抽出した。有機層を集め、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物１６（１８４ｇ，収率９６％）を泡状物として得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ10.38 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.75-7.25 (m, 7H), 6.90-6.70 (m, 2H), 5.43 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.19 (dd, J = 3.9, 9.9 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.50-4.25 (m, 3H), 3.86 (dd, J = 9.9, 12.3 Hz, 1H), 3.66 (dd, J = 6.9, 8.4 Hz, 1H), 1.39 (d, J = 6.0 Hz, 3H).
【００７７】
実施例Ａｄ
水素雰囲気下、ＴＨＦ（３．３１Ｌ）およびＭｅＯＨ（０．３７Ｌ）中の化合物１６（１８４ｇ，１．０当量）および１０％Ｐｄ−Ｃ（３６．８ｇ）の混合物を３時間攪拌した。沈殿（Ｐｄ−Ｃ）を濾過、洗浄し（ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（９／１））、１０％Ｐｄ−Ｃ（３６．８ｇ）を添加した後、混合物を水素雰囲気下で２０分間攪拌した。沈殿（Ｐｄ−Ｃ）を濾過し、洗浄（ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（９／１））した後、ろ液を濃縮した。ＡｃＯＥｔ（２００ｍＬ）を残留物に加えた後、濾過により固形の化合物１７の粗製物を得た。沈殿を集め、ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ（５／１）（４．０Ｌ）で抽出した。ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ溶液を濃縮した後、ＡｃＯＥｔ（２５０ｍＬ）を残留物に加え、濾過して化合物１７の粗製の固形物を得た。粗製の固形物を集めＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ（９／１）（８．２Ｌ）に加熱しながら溶解した。濾過後、ろ液を濃縮した。残留物に、ＥｔＯＨ（１．５Ｌ）を加え、混合物を３回濃縮した。残留物を冷却した後、濾過し、乾燥して化合物１７（１３２ｇ，収率８８％）を結晶として得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ11.47 (brs, 1H), 10.31 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.40 (td, J = 8.6, 6.9 Hz, 1H), 7.24 (ddd, J = 2.6, 9.4, 10.6, 1H), 7.11-7.01 (m, 1H), 5.39 (dd, J = 4.1, 10.4 Hz, 1H), 4.89 (dd, J = 4.2, 12.3 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.40 (dd, J = 6.8, 8.6 Hz, 1H), 4.36-4.22 (m, 1H), 4.00 (dd, J = 10.2, 12.3 Hz, 1H), 3.67 (dd, J = 6.7, 8.6 Hz, 1H), 1.34 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
【００７８】
実施例Ａｅ
化合物１７（１６．０ｇ，１．０当量）をＥｔＯＨ（２．５６Ｌ）およびＨ2Ｏ（０．６４Ｌ）に加熱しながら溶解した後、濾過し、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（３９ｍＬ，１．０当量）をこの溶液に７５℃にて加えた。この溶液を徐々に室温に冷却した。濾過、洗浄し（８０ｍＬのＥｔＯＨ）、乾燥して化合物１８（１３．５ｇ，収率８０％）を結晶として得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ10.73 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.40-7.30 (m, 1H), 7.25-7.16 (m, 1H), 7.07-6.98 (m, 1H), 5.21 (dd, J = 3.8, 10.0 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 3.8, 12.1 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.30-4.20 (m, 2H), 3.75 (dd, J = 10.0, 12.1 Hz, 1H), 3.65-3.55 (m, 1H), 1.27 (d, J = 6.1 Hz, 3H).
【００７９】
実施例Ｂ
この実施例Ｂは、ピロン環の酸素に代わって窒素を挿入し、二重結合のオスミウム酸化によってアルデヒド等価体を生じるプロセスを利用するものである。従って、この実施例は本発明の範囲には含まれず、本発明の製造方法に従って製造される中間体の実用性を示すために記載するものである。具体的に、以下の化合物Ｆは、本発明の製造方法の最終生成物（ＶＩＩＩ）であり、ここでは以下の生成物Ｉ（（Ｒ）mが４−Ｆであり、ＲaがＨである、ＷＯ２００６／１１６７６４第２４０頁の構造式（Ｉ−７）の範囲に含まれる）が得られる。
【化３２】
0005572168.tif 000033
【００８０】
実施例Ｂａ
化合物Ａ（２３．８ｇ,１１０ｍｍｏｌ）のブロモベンゼン（２３８ｍｌ）溶液に、二酸化セレン（２４．４ｇ,２２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、Dean-Starkトラップで水を除去しながら１４０℃にて１３時間攪拌した。不溶性粒子を濾過により除去し、冷却後、溶媒を留去した。トルエンを残留物に加え、沈殿を濾過により除去した。減圧濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製（ヘキサン／酢酸エチル）した。化合物Ｂ（１６．５ｇ,６５％）を黄色の油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 5.51(2H, s), 6.50(1H, d, J=5.4Hz), 7.36(5H, s), 7.75(1H, d, J=5.4Hz), 9.88(1H, s).
【００８１】
実施例Ｂｂ
亜塩素酸ナトリウム（３８．４ｇ,４２４ｍｍｏｌ）およびスルファミン酸（５４．９ｇ,５６６ｍｍｏｌ）の氷冷水溶液（４６５ｍｌ）に、化合物Ｂ（４６．５ｇ,２０２ｍｍｏｌ）のアセトン溶液（４６５ｍＬ）を加え、混合物を室温にて４０分間攪拌した。減圧下でアセトンを留去後、沈殿を濾過により回収し、冷却水で洗浄した。化合物Ｃを無色の結晶として得た（４２．８ｇ,８６％）。
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 5.12(2H, s), 6.54(1H, d, J=5.6Hz), 7.33-7.46(5H, m), 8.20(1H, d, J=5.6Hz).
【００８２】
実施例Ｂｃ
アリルアミン（１３．２ｇ，２３１ｍｍｏｌ）のエタノール（１７ｍｌ）溶液を、化合物Ｃ（１７．２ｇ,７０ｍｍｏｌ）のエタノール（６９ｍｌ）懸濁液に加えた後、混合物を５０℃にて４．５時間、７５℃にて３時間攪拌した。冷却した反応混合物に、２Ｎ塩酸および氷を加え、沈殿を濾過により回収した。化合物Ｄを無色の結晶として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 4.37(2H, brs), 4.95(2H, s), 5.26-5.39(2H, m), 5.81-5.94(1H, m), 6.32(1H, dd, J=0.8, 7.2Hz), 7.29-7.37(3H, m), 7.48-7.51(2H, m), 7.99(1H, dd, J=0.8, 7.6Hz), 8.11(1H, brs).
【００８３】
実施例Ｂｄ
化合物Ｄ（１４．６ｇ,５１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１４６ｍｌ）懸濁液に、１,８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１５．５ｇ,１０２ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（１８．２ｇ,１２８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１５時間室温にて攪拌した。溶媒留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製（クロロホルム／メタノール）した。化合物Ｅ（１４．２ｇ,９３％）を無色の固体として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 3.75(3H, s), 4.40(2H, d, J=5.7Hz), 5.16-5.35(2H, m), 5.29(2H, s), 5.81-5.94(1H, m), 6.62(1H, d, J=7.5Hz), 7.27-7.42(6H, m).
【００８４】
実施例Ｂｅ
化合物Ｅ（１３．３ｇ,４４ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（３９０ｍｌ）溶液に、オスミウム酸カリウム（ＶＩ）二水和物（１．６２ｇ,４．４ｍｍｏｌ）およびメタ過ヨウ素酸ナトリウム（２８．１ｇ,１３２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温にて２．５時間攪拌し、沈殿を濾過により回収した。集めた固体をクロロホルム−メタノールに溶解し、不溶性粒子を濾過により除去した。減圧濃縮して化合物Ｆ粗製物を得た（１４．３ｇ）。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 3.23 (3H, s), 3.82 (3H, s), 3.87 (2H, t, J= 4.4Hz), 4.62 (1H, dd, J=11.7, 4.8 Hz), 5.11 (2H, s), 6.31 (1H, d, J= 7.5 Hz), 6.78 (1H, d, J= 6.6 Hz), 7.33-7.40 (5H, m), 7.64 (1H, d, J= 7.5 Hz). 
【００８５】
実施例Ｂｆ
化合物Ｆ（１１．７ｇ,粗製物）のクロロホルム（１０８ｍｌ）およびメタノール（１２ｍｌ）溶液に、３−アミノプロパノール（２．７７ｇ,３６．９ｍｍｏｌ）および酢酸（１．２ｍｌ）を加え、混合物を７０℃にて９０分間攪拌した。減圧濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製（クロロホルム／メタノール）した。化合物Ｇを無色の結晶として得た（８．４８ｇ,２ステップで７２％）。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.54-1.64(1H, m), 1.85-2.01(1H, m), 3.00(1H, dt, J=3.6, 12.9Hz), 3.74(1H, dt, J=2.7, 12.3Hz), 3.93(1H, dd, J=5.1, 13.5Hz), 4.07-4.21(2H, m), 4.63-4.69(1H, m), 4.94(1H, t, J=4.8Hz), 5.25(2H, dd, J=10.2, 24.6Hz), 6.56(1H, d, J=7.5Hz), 7.22-7.38(5H, m), 7.63-7.66(2H, m).
【００８６】
実施例Ｂｇ
化合物Ｇ（６．１ｇ,１８．７ｍｍｏｌ）の酢酸（９３ｍｌ）溶液に、臭素（１．４４ｍｌ,２８．０ｍｍｏｌ）の酢酸（３１ｍｌ）溶液を１５分間かけて滴加した。混合物を３時間室温にて攪拌した。５％亜硫酸水素ナトリウム水溶液（８ｍｌ）を添加後、２Ｎ水酸化ナトリウム（５００ｍｌ）を２０分間かけて滴加した。沈殿を濾過により回収し、ジクロロメタンおよびジイソプロピルエーテルの混合物で洗浄した。化合物Ｈを無色の結晶として得た（６．０２ｇ,７９％）。
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 1.55-1.74(2H, m), 3.12(1H, dt, J=3.0, 12.3Hz), 3.84(1H, dt, J=2.7, 11.7Hz), 4.00-4.05(1H, m), 4.20-4.26(1H, m), 4.40-4.46(2H, m), 5.03(2H, s), 5.15-5.17(1H, m), 7.31-7.40(3H, m), 7.56-7.58(2H, m), 8.39(1H, s).
【００８７】
実施例Ｂｈ
化合物Ｈ（７１ｍｇ,０．１７５ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２５ｍｇ,０．０３５ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１．４２ｍｌ）溶液に、４−フルオロベンジルアミン（０．０６ｍｌ,０．５２５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルアミン（０．１５ｍｌ,０．８７５ｍｍｏｌ）を添加した後、混合物を一酸化炭素雰囲気下、８０℃に５時間攪拌した。冷却後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール）で精製した。化合物Ｉを無色の結晶として得た（７４．５ｍｇ,８９％）。
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 1.58-1.74(2H, m), 3.10-3.18(1H, m), 3.80-3.88(1H, m), 4.02-4.07(1H, m), 4.43-4.59(5H, m), 5.05(2H, s), 5.20(1H, t, J=3.9Hz), 7.13-7.19(2H, m), 7.32-7.40(5H, m), 7.56-7.59(2H, m), 8.61(1H, s).
【００８８】
実施例Ｃ
メチル５−ブロモ−１−［２−ヒドロキシ−２−（メチルオキシ）エチル］−４−オキソ−３−［（フェニルメチル）オキシ］−１,４−ジヒドロ−２−ピリジンカルボキシレート（対応するアルデヒドと平衡）の合成
この実施例Ｃは、上記実施例１で示した化合物６（式（ＶＩ））の、Ｒxの位置でのブロモ化を含む、本発明の最終生成物２０および２１（式（Ｉ））を得るための再官能化を示す。Ｒxの位置にＢｒを有するこのような化合物は、実施例１および２に記載したように反応させて、Ｒ2−Ｘ−ＮＲ1−Ｃ（Ｏ）−側鎖を付加することができる。
【化３３】
0005572168.tif 000034
【００８９】
実施例Ｃａ
メチル１−（２,３−ジヒドロキシプロピル）−４−オキソ−３−［（フェニルメチル）オキシ］−１,４−ジヒドロ−２−ピリジンカルボキシレート
【化３４】
0005572168.tif 000035
反応容器に１−（２,３−ジヒドロキシプロピル）−４−オキソ−３−［（フェニルメチル）オキシ］−１,４−ジヒドロ−２−ピリジンカルボン酸６（４．３０２ｋｇ,１３．４７ｍｏｌ）を入れ、次いで、ＮａＨＣＯ3（１．６９ｋｇ,２０．０９ｍｏｌ）および脱イオン水（２４２ｇ）を入れた。ここに、ＮＭＰ（２１．４ｋｇ）を加え、混合物を攪拌して温度を２８〜３５℃とした。硫酸ジメチル（２．３４ｋｇ,１８．３０ｍｏｌ）を、温度を２８〜３３℃に維持しながら、添加漏斗により反応混合物に１〜３時間かけて滴加した。スラリーをこの温度で１４時間攪拌した。反応が完了したと判断したら、反応混合物を５℃よりも低い温度に冷却し、ＨＣｌ（２８０６ｇの脱イオン水に５６１ｍＬの濃塩酸）を添加して混合物をｐＨ６に中和した。この反応容器に、冷却した２０％ブライン溶液（８．７ｋｇＮａＣｌ、２０ｋｇの脱イオン水および１４．８ｋｇの氷からなる）をゆっくりと加えた（最大温度１０℃）。混合物を０〜１０℃にて２．５時間攪拌した。スラリーを減圧下で濾過し、ケーキを脱イオン水（１５ｋｇ）で２回洗浄した。湿った固形の生成物を、重量が一定になるまで４５〜５５℃にて減圧乾燥した。所望の生成物メチル１−（２,３−ジヒドロキシプロピル）−４−オキソ−３−［（フェニルメチル）オキシ］−１,４−ジヒドロ−２−ピリジンカルボキシレート７を淡黄色の固体として得た（３．７７ｋｇ、ＨＰＬＣによる純度９９．４２％、収率８４％）。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ7.60 (d, J = 7.5 Hz, 1 H),  7.36 (m, 5 H), 6.28 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 5.23 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 5.10 (Abq, J = 10.8 Hz, 2 H), 4.85 (m, 1 H), 3.98 (dd, J = 14.3, 2.4 Hz, 1 H), 3.79 (s, 3 H), 3.70 (dd, J = 14.3, 9.0 Hz, 1 H), 3.58 (m, 1 H), 3.23 (m, 1 H).
【００９０】
実施例Ｃｂ
メチル５−ブロモ−１−（２,３−ジヒドロキシプロピル）−４−オキソ−３−［（フェニルメチル）オキシ］−１,４−ジヒドロ−２−ピリジンカルボキシレート．
【化３５】
0005572168.tif 000036
反応容器にメチル１−（２,３−ジヒドロキシプロピル）−４−オキソ−３−［（フェニルメチル）オキシ］−１,４−ジヒドロ−２−ピリジンカルボキシレート７（３．７５９ｋｇ,１１．２７ｍｏｌ）およびＤＭＦ（１８．８Ｌ）を入れた。この混合物に１８〜２０℃で攪拌しながらｎ−ブロモスクシンイミド（２．２２０ｋｇ,１２．４７ｍｏｌ）を２０分間かけて粉体漏斗により添加した。得られた混合物を室温で１６時間攪拌した。ＨＰＬＣによるこの時点での出発物質の存在量は１％未満であった。混合物の半分のバッチを、１０℃に冷却し、氷／水混合物（３５ｋｇの脱イオン水中に１２ｋｇの氷）を加え、混合物を攪拌後、濾過した。このバッチをさらに半量のバッチにして、これを繰り返した。集めたフィルターケーキを水（１４Ｌ）で洗浄し、真空オーブン中で乾燥してメチル５−ブロモ−１−（２,３−ジヒドロキシプロピル）−４−オキソ−３−［（フェニルメチル）オキシ］−１,４−ジヒドロ−２−ピリジンカルボキシレート１９を灰白色の粉末として得た（４．０３３ｋｇ，９１．６％，ＨＰＬＣ純度９９．２％）。
1H NMR(300 MHz, メタノール-d4) δ8.21 (s, 1 H), 7.41-7.33 (m, 5 H), 5.16 (s, 2 H), 4.17 (dd, J = 14.3, 2.4 Hz, 1 H), 3.90 (dd, J = 14.3, 9.0 Hz, 1 H), 3.81 (s, 3 H), 3.78 (m, 1 ), 3.52 (dd, J = 11.3, 4.8 Hz, 1 H), 3.41 (dd, J = 11.3, 6.3 Hz, 1 H).
【００９１】
実施例Ｃｃ
メチル５−ブロモ−１−［２−ヒドロキシ−２−（メチルオキシ）エチル］−４−オキソ−３−［（フェニルメチル）オキシ］−１,４−ジヒドロ−２−ピリジンカルボキシレート（対応するアルデヒドと平衡）
【化３６】
0005572168.tif 000037
反応容器に過ヨード酸ナトリウム（１．６７ｋｇ,７．８ｍｏｌ）および脱イオン水（４４Ｌ）を入れた。この混合物を攪拌して氷（８．５ｋｇ）を加えた。氷が全部溶けるまでこの混合物を攪拌すると、混合物の温度は１．４℃となった。ここにメチル５−ブロモ−１−（２,３−ジヒドロキシプロピル）−４−オキソ−３−［（フェニルメチル）オキシ］−１,４−ジヒドロ−２−ピリジンカルボキシレート１９（２．７３ｋｇ,６．６２ｍｏｌ）を、粉体添加漏斗を用いて加えた。混合物を室温にし、スラリーを１６時間攪拌した。サンプルを1ＨＮＭＲでモニターしたところ、出発物質の消失を示した。混合物を濾過し、ケーキを脱イオン水（２０ｋｇ）で洗浄した。これをネガティブデンプン／ヨウ化物ペーパーの結果が得られるまで繰り返した（洗浄４×２０Ｌ）。固体を真空オーブン中４５〜５５℃にて乾燥し、メチル５−ブロモ−１−（２,２−ジヒドロキシエチル）−４−オキソ−３−［（フェニルメチル）オキシ］−１,４−ジヒドロ−２−ピリジンカルボキシレート２０（２．１７６ｋｇ,８８％）を対応するアルデヒドの形態２１との混合物として得た。ＨＰＬＣにより測定した純度は９９．５％であった。
1H NMR(300 MHz, アセトン-d6) δ8.12 (s, 1 H), 7.49-7.30 (m, 5 H), 5.56 (dd, J = 6.0, 2.4 Hz, 1 H), 5.23 (m, 1 H), 5.20 (s, 2 H), 3.97 (d, J = 5.1 Hz, 2 H), 3.87 (s, 3 H).  
【００９２】
実施例２
メチル５−（｛［（２,４−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−１−［２−ヒドロキシ−２−（メチルオキシ）エチル］−４−オキソ−３−［（フェニルメチル）オキシ］−１,４−ジヒドロ−２−ピリジンカルボキシレート（対応するアルデヒドと平衡）
本実施例は、本発明の製造方法の式（Ｉ）の化合物の製造において、ステップｉ）における式（ＩＩ）の化合物５と（ＩＩＩ）の化合物との反応および式（Ｖ）の化合物（化合物２２、２３、２４および２５）の再官能化ステップｉｉ）を示す。
【化３７】
0005572168.tif 000038
【００９３】
実施例２ａ
１−［２,２−ビス（メチルオキシ）エチル］−４−オキソ−３−［（フェニルメチル）オキシ］−１,４−ジヒドロ−２−ピリジンカルボン酸
【化３８】
0005572168.tif 000039
無水エタノール（５００ｍＬ）を入れたフラスコ（１Ｌ）に４−オキソ−３−［（フェニルメチル）オキシ］−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸５（４９．２ｇ，０．２ｍｏｌ）を加えた。懸濁液をゆっくりと５５〜６０℃に加熱した後、２−アミノ−アセトアルデヒド−ジメチルアセタール（８４．１ｇ,０．８ｍｏｌ）を加えた。次いで、反応物を６５℃にし、さらに１８時間攪拌した。溶媒を減圧下で留去し、１−［２,２−ビス（メチルオキシ）エチル］−４−オキソ−３−［（フェニルメチル）オキシ］−１,４−ジヒドロ−２−ピリジンカルボン酸２２（粗製物）を茶色の油状物として得、これを直接次のステップに用いた。
【００９４】
実施例２ｂ
メチル１−［２,２−ビス（メチルオキシ）エチル］−４−オキソ−３−［（フェニルメチル）オキシ］−１,４−ジヒドロ−２−ピリジンカルボキシレート
【化３９】
0005572168.tif 000040
上記で得た粗製の１−［２,２−ビス（メチルオキシ）エチル］−４−オキソ−３−［（フェニルメチル）オキシ］−１,４−ジヒドロ−２−ピリジンカルボン酸２２をＤＭＦ（５００ｍＬ）に溶解した。この溶液にＮａＨＣＯ3（５０．５ｇ,０．６ｍｏｌ）を加えた。懸濁液をメカニックスターラーでよく攪拌しながら、ＴＢＭＥ中のＣＨ3Ｉ（２．０Ｍ,３００ｍＬ）を添加漏斗で３０分間かけて加えた。攪拌後、反応物を室温にて一晩攪拌した。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃ（約１．５Ｌ）で希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を留去してメチル１−［２,２−ビス（メチルオキシ）エチル］−４−オキソ−３−［（フェニルメチル）オキシ］−１,４−ジヒドロ−２−ピリジンカルボキシレート２３を茶色の油状物として得、これを直接次のステップに用いた。
【００９５】
実施例２ｃ
メチル１−［２,２−ビス（メチルオキシ）エチル］−５−ブロモ−４−オキソ−３−［（フェニルメチル）オキシ］−１,４−ジヒドロ−２−ピリジンカルボキシレート
【化４０】
0005572168.tif 000041
メカニックスターラーを取り付けた２Ｌ容のフラスコに、上記で得たメチル１−［２,２−ビス（メチルオキシ）エチル］−４−オキソ−３−［（フェニルメチル）オキシ］−１,４−ジヒドロ−２−ピリジンカルボキシレート２３およびジクロロメタン（５００ｍＬ）を入れた。このフラスコに、ＮＢＳ（３０ｇ,０．１７ｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応が完了するまで反応物を室温で攪拌した（ＴＬＣでモニター,約６時間）。次いで、混合物をジクロロメタンで希釈し、ＮａＨＣＯ3（ｓｓ）で洗浄した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥した後、溶媒を留去した。粗製物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル,ＥｔＯＨ／ＤＣＭ：０−４０％）で精製してメチル１−［２,２−ビス（メチルオキシ）エチル］−５−ブロモ−４−オキソ−３−［（フェニルメチル）オキシ］−１,４−ジヒドロ−２−ピリジンカルボキシレート２４を淡褐色の固形物として得た（５０ｇ,３ステップでの収率６０％）。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δppm 7.7 (s, 1 H), 7.4 (m, 2 H), 7.3 (d, J=7.9 Hz, 3 H), 5.3 (s, 2 H), 4.4 (s, 1 H), 3.8 (d, J=4.8 Hz, 2 H), 3.8 (s, 3 H), 3.4 (s, 6 H). LC-MS  (M+H+): 計算値 426, 実測値 426.
【００９６】
実施例２ｄ
メチル１−［２,２−ビス（メチルオキシ）エチル］−５−（｛［（２,４−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−４−オキソ−３−［（フェニルメチル）オキシ］−１,４−ジヒドロ−２−ピリジンカルボキシレート
【化４１】
0005572168.tif 000042
圧力容器にメチル１−［２,２−ビス（メチルオキシ）エチル］−５−ブロモ−４−オキソ−３−［（フェニルメチル）オキシ］−１,４−ジヒドロ−２−ピリジンカルボキシレート２４（６．４ｇ,１５ｍｍｏｌ）、２,４−ジフルオロベンジルアミン（３．２ｇ,２２．５ｍｍｏｌ）、Ｋ3ＰＯ4（９．４５ｇ,４５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＣＯＣＦ3）2（３９８ｍｇ,１．２ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｏｐｈｏｓ（６９４ｍｇ,１．２ｍｍｏｌ）およびトルエン（２００ｍＬ）を入れた。混合物をＣＯ（４Ｘ）でパージした後、ＣＯ雰囲気下（６０ｐｓｉ）で１００℃に２２時間加熱した。室温に冷却した後、固形物をセライトで濾過して除去し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル,ＥｔＯＡｃ／ヘキサン０〜８０％）で精製してメチル１−［２,２−ビス（メチルオキシ）エチル］−５−（｛［（２,４−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−４−オキソ−３−［（フェニルメチル）オキシ］−１,４−ジヒドロ−２−ピリジンカルボキシレート２５を淡褐色の油状物として得た（４．７ｇ,６１％）。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δppm 10.4 (m, 1 H), 8.4 (s, 1 H), 7.4 (m, 6 H), 6.8 (d, J=9.3 Hz, 2 H), 5.3 (s, 2 H), 4.6 (d, J=5.7 Hz, 2 H), 4.5 (s, 1 H), 4.0 (d, J=4.8 Hz, 2 H), 3.8 (s, 3 H), 3.4 (s, 6 H). LC-MS  (M+H+): 計算値 517, 実測値 517.
【００９７】
実施例２ｅ
メチル５−（｛［（２,４−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−１−［２−ヒドロキシ−２−（メチルオキシ）エチル］−４−オキソ−３−［（フェニルメチル）オキシ］−１,４−ジヒドロ−２−ピリジンカルボキシレート（対応するアルデヒドと平衡）
【化４２】
0005572168.tif 000043
メチル１−［２,２−ビス（メチルオキシ）エチル］−５−（｛［（２,４−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−４−オキソ−３−［（フェニルメチル）オキシ］−１,４−ジヒドロ−２−ピリジンカルボキシレート２５（１１．６ｇ）を、４０℃にて９０％ギ酸（２５０ｍＬ）で約１２時間処理した（ＬＣ−ＭＳでモニター）。溶媒を４０℃よりも低い温度で留去した後、残留物をＥｔＯＡｃ（約１Ｌ）中に再度溶解し、得られた溶液をＮａＨＣＯ3およびブラインで洗浄した。次いで、有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を留去後、標題の化合物２６および２７が約８０／２０の平衡混合物として得られた（１０．５７ｇ）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 10.3 (m, 1 H), 9.47 (s, アルデヒド-H. 〜0.2 H)), 8.4 (m, 1 H), 7.3 (s, 6 H), 7.2 (m, 1 H), 7.0 (m, 1 H), 6.3 (m, 2 H), 5.1 (s, 3 H), 4.9 (m, 1 H), 4.5 (m, 3 H), 3.9 (m, 2 H), 3.8 (s, 3 H).  LC-MS, 
26 (M+H+), 計算値 503, 実測値 503; 
27 (M+H2O+H+), 計算値 489, 実測値 489.