(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１８】
0005502733.tif 000056
［式中、
Ｘは独立にハロゲン、シアノ；Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ又はＣ１−６−ハロアルキルであり；
ｎは０、１、２又は３であり；
Ｒ１はＨ又はＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ２は下記：
【化１９】
0005502733.tif 000057
であり；
Ｒ３は水素、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ３−１０−シクロアルキル、アリール、４−１０員のヘテロシクロアルキル、又は５−１０員のヘテロアリールであり、これらは場合により、以下：
ハロ、
シアノ、
−ＳＯ２−Ｃ１−６−アルキル、
ヒドロキシル、
Ｃ１−６−アルキル、
Ｃ１−６−ハロアルキル、
−ＣＯ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、
場合により１つ以上のＲａによって置換されているＣ１−６−アルコキシ、
場合により１つ以上のＲａによって置換されているＣ３−１０−シクロアルキル、
場合により１つ以上のＲａによって置換されている４〜１０員のヘテロシクロアルキル、
場合により１つ以上のＲａによって置換されているアリール、
場合により１つ以上のＲａによって置換されている５〜１０員のヘテロアリール、及び
−ＮＲｂＲｃ（ここでＲｂはＨ又はＣ１−６−アルキルであり、ＲｃはＨ、Ｃ１−６−アルキル、又は場合により１つ以上のＲａによって置換されているアリールである）からなる群より選択される、１〜５つの置換基で置換され；
ここでＲａは：
ハロ、
シアノ、
オキソ、
ヒドロキシル、
ハロベンゼンスルホニル、
Ｃ１−６−アルキル、
Ｃ１−６−ハロアルキル、
−ＮＨ（ＣＯ）−Ｃ１−６−アルキル、
ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、
−Ｏ（ＣＯ）−Ｃ１−６−アルキル、
Ｃ１−６−アルキルスルホニル、
Ｃ１−６−アルコキシ、
Ｃ１−６−ハロアルコキシ、
４〜１０員のヘテロシクロアルキル、
アリール、
アリールオキシ、又は
５〜１０員のヘテロアリールから選択される］の化合物、及び薬学的に許容される塩。
【請求項２】
ここでＸがフッ素又は塩素であり；
ｎが０、１又は２であり；
Ｒ１が水素であり；
Ｒ２が
【化２０】
0005502733.tif 000058
であり、そして
Ｒ３は請求項１に定義したとおりである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、及びその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
式（Ｉａ）：
【化２１】
0005502733.tif 000059
［式中、
Ｘはフッ素又は塩素であり；
ｎは０、１又は２であり；
ｍは０、１、２又は３であり；
Ｒ４は以下：
ハロ、
シアノ、
ヒドロキシ、
Ｃ１−６−アルキル、
Ｃ１−６−ハロアルキル、
ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、
−ＣＯ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、
場合により１つ以上のＲａによって置換されているＣ１−６−アルコキシ、
場合により１つ以上のＲａによって置換されているＣ３−１０−シクロアルキル、
場合により１つ以上のＲａによって置換されている４〜１０員のヘテロシクロアルキル、
場合により１つ以上のＲａによって置換されているアリール、
場合により１つ以上のＲａによって置換されている５〜１０員のヘテロアリール、及び
−ＮＲｂＲｃからなる群より選択され、ここでＲａ、Ｒｂ、Ｒｃは請求項１に定義したとおりである］で表される、請求項１記載の化合物、及び薬学的に許容される塩。
【請求項４】
式（Ｉｂ）：
【化２２】
0005502733.tif 000060
［式中、
Ｘはフッ素又は塩素であり；
ｎは０、１又は２であり；
ｍ、ｐは互いに独立に０、１又は２であり；
Ｒ４は以下：
ハロ、
シアノ、
ヒドロキシ、
Ｃ１−６−アルキル、
Ｃ１−６−ハロアルキル、
−ＣＯ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、
場合により１つ以上のＲａによって置換されているＣ１−６−アルコキシ、
場合により１つ以上のＲａによって置換されているＣ３−１０−シクロアルキル、
場合により１つ以上のＲａによって置換されている４〜１０員のヘテロシクロアルキル、
場合により１つ以上のＲａによって置換されているアリール、
場合により１つ以上のＲａによって置換されている５〜１０員のヘテロアリール、及び
−ＮＲｂＲｃからなる群より選択され、ここでＲａ、Ｒｂ、Ｒｃは請求項１に定義したとおりであり；
Ｒ５は以下：
ハロ、
シアノ、
ヒドロキシ、
Ｃ１−６−アルキル、
Ｃ１−６−ハロアルキル、
Ｃ１−６−アルコキシ、
４〜１０員のヘテロシクロアルキル、
アリール、
５〜１０員のヘテロアリール、及び
ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノからなる群より選択され；
Ｙは酸素又は−ＳＯ２−であり；
Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４及びＡ５の１つ、２つ又は３つは窒素であり残りはＣＲ６であるか、又は
Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４及びＡ５がＣＲ６であり、ここでＲ６は互いに独立して水素又はＲ７であり、Ｒ７は互いに独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−６アルキル）−アミノ、ハロ、ハロ−Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヘテロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルファニル、シアノである］で表される請求項１に記載の化合物、及びその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
ここでＸはフッ素であり；
ｎ、ｍは０又は１であり；
ｐは０であり、
Ｒ４は以下：
ハロ、
シアノ、
ヒドロキシ、
Ｃ１−６−アルキル、
Ｃ１−６−ハロアルキル、からなる群より選択され、
Ｙは酸素又は−ＳＯ２−であり；
Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４及びＡ５の１つ又は２つが窒素であり残りはＣＨ２である、式（Ｉｂ）で表される請求項４に記載の化合物、及びその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
式（Ｉｃ）：
【化２３】
0005502733.tif 000061
［式中、
Ｘはフッ素又は塩素であり、
ｎは０、１又は２であり、
Ｒ８及びＲ９は、３〜６員のシクロアルキルを形成するか、或は酸素又は窒素から選択される１つ又は２つのヘテロ原子を含む、４〜６員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ１０はＲ８又はＲ９によって形成される環の置換基であり、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル及びＣ１−６−アルコキシからなる群から選択される］で表される請求項１記載の化合物、及びその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
式（Ｉｄ）：
【化２４】
0005502733.tif 000062
［式中、
Ｘ１＝Ｈであり、Ｘ２＝フルオロ又はクロロであるか；あるいは
Ｘ２＝Ｈであり、Ｘ１＝フルオロ又はクロロであり；そして
Ｒ１１はＣ１−６−アルキル及びＣ１−６−アルコキシ（それらは場合によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−アルコキシ及び場合によりＣ１−６−アルキル又はＣ１−６−アルコキシによって置換されていてもよいＣ５−６−シクロアルキルによって置換されていてもよい）からなる群から選択される］
で表される、請求項１記載の化合物と、その薬学的に許容される塩。
【請求項８】
式（Ｉｄ’）：
【化２５】
0005502733.tif 000063
［式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１１は請求項７で定義した通りである］で表される、請求項７記載の化合物、及びその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
式（Ｉｅ）：
【化２６】
0005502733.tif 000064
［式中、
Ｘ１＝Ｈであり、Ｘ２＝フルオロ又はクロロであるか；あるいは
Ｘ２＝Ｈであり、Ｘ１＝フルオロ又はクロロであり；そして
Ｒ１２はハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル及びＣ１−６−アルコキシからなる群から選択される］
で表される、請求項１記載の化合物、及びその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
式（Ｉｅ’）：
【化２７】
0005502733.tif 000065
［式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１２は請求項９で定義した通りである］で表される、請求項９記載の化合物、及びその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
式（Ｉｇ）：
【化２８】
0005502733.tif 000066
［式中、
Ｘはフッ素又は塩素であり；
ｎは０、１又は２であり；
Ｒ１３はＣ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、場合により１つ以上のＲａで置換されているアリール、及び場合により１つ以上のＲａで置換されている５〜１０員のヘテロアリール基からなる群から選択され；
Ｒａはハロ、Ｃ１−６−アルキル及びＣ１−６−アルコキシである］
で表される、請求項１記載の化合物、及びその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
以下の群：
４Ｎ−trans（４−{２−［４−（６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル}−シクロヘキシル）−アセトアミド、
テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸trans（４−{２−［４−（６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル}−シクロヘキシル）−アミド、
Ｎ−trans−（４−{２−［４−（６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル}−シクロヘキシル）−３−メトキシ−プロピオンアミド
Ｎ−trans−（４−{２−［４−（６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル}−シクロヘキシル）−４−モルホリン−４−イル−ベンズアミド、
Ｎ−trans−（４−{２−［４−（６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル}−シクロヘキシル）−６−モルホリン−４−イル−ニコチンアミド、
５−モルホリン−４−イル−ピラジン−２−カルボン酸trans（４−{２−［４−（６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル}−シクロヘキシル）−アミド、
６−モルホリン−４−イル−ピリダジン−３−カルボン酸trans（４−{２−［４−（６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル}−シクロヘキシル）−アミド、
２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−５−カルボン酸trans（４−{２−［４−（６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル}−シクロヘキシル）−アミド、
３−フルオロ−Ｎ−trans（４−{２−［４−（６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル}−シクロヘキシル）−４−モルホリン−４−イル−ベンズアミド、
３−フルオロ−Ｎ−trans（４−{２−［４−（６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル}−シクロヘキシル）−４−モルホリン−４−イル−ベンズアミド、
trans−４−{２−［４−（６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル}−シクロヘキシルアミン、
Ｎ−trans−（４−{２−［４−（６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル}−シクロヘキシル）−４−メトキシ−ベンズアミド、
４−tert−ブトキシ−Ｎ−trans（４−{２−［４−（６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル}−シクロヘキシル）−ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−trans（４−{２−［４−（６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル}−シクロヘキシル）−ベンズアミド、
４−（１，１−ジオキソ−１，６−チオモルホリン−４−イル）−Ｎ−trans−（４−{２−［４−（６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル}−シクロヘキシル）−ベンズアミド、
Ｎ−trans（４−{２−［４−（６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル}−シクロヘキシル）−２−モルホリン−４−イル−イソニコチンアミド、
Ｎ−trans（４−{２−［４−（６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル}−シクロヘキシル）−２−メトキシ−イソニコチンアミド、
Ｎ−trans（４−{２−［４−（６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル}−シクロヘキシル）−４−ピペリジン−１−イル−ベンズアミド、
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−カルボン酸trans（４−{２−［４−（６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル}−シクロヘキシル）−アミド、
Ｎ−trans（４−{２−［４−（６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル}−シクロヘキシル）−２−（３−メチル−ピラゾール−１−イル）−アセトアミド、
Ｎ−trans（４−{２−［４−（６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル}−シクロヘキシル）−４−ピロール−１−イル−ベンズアミド、
１−ヒドロキシ−シクロプロパンカルボン酸trans（４−{２−［４−（６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル}−シクロヘキシル）−アミド、
１−トリフルオロメチル−シクロブタンカルボン酸trans（４−{２−［４−（６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル}−シクロヘキシル）−アミド、
３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−trans（４−{２−［４−（６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル}−シクロヘキシル）−プロピオンアミド、
２−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−trans（４−{２−［４−（６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル}−シクロヘキシル）−アセトアミド、
４−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−Ｎ−trans（４−{２−［４−（６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル}−シクロヘキシル）−ベンズアミド、
ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸trans（４−{２−［４−（６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル}−シクロヘキシル）−アミド、
Ｎ−trans（４−{２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル}−シクロヘキシル）−アセトアミド、
Ｎ−trans（４−{２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル}−シクロヘキシル）−４−モルホリン−４−イル−ベンズアミド、
Ｎ−trans（４−{２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル}−シクロヘキシル）−３−メトキシ−プロピオンアミド、
Ｎ−trans（４−{２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル}−シクロヘキシル）−４−ピペリジン−１−イル−ベンズアミド、
４−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−Ｎ−trans（４−{２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル}−シクロヘキシル）−ベンズアミド、
４−（１，１−ジオキソ−１，６，４−チオモルホリン−４−イル）−Ｎ−trans−（４−{２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル}−シクロヘキシル）−ベンズアミド、
ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸trans（４−{２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル}−シクロヘキシル）−アミド、
Ｎ−trans（４−{２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル}−シクロヘキシル）−３−メトキシ−プロピオンアミド、
Ｎ−trans（４−{２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル}−シクロヘキシル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−プロピオンアミド、
Ｎ−trans（４−{２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル}−シクロヘキシル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−アセトアミド、
Ｎ−trans（４−{２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル}−シクロヘキシル）−２−（Ｒ）−テトラヒドロ−ピラン−２−イル−アセトアミド、
Ｎ−trans（４−{２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル}−シクロヘキシル）−２−（Ｓ）−テトラヒドロ−ピラン−２−イル−アセトアミド、
Ｎ−trans（４−{２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル}−シクロヘキシル）−２−trans（４−メトキシ−シクロヘキシル）−アセトアミド、
Ｎ−trans（４−{２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル}−シクロヘキシル）−２−（１，４−ジオキサ−スピロ［４，５］デカ−８−イル）−アセトアミド、
Ｎ−trans（４−{２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル}−シクロヘキシル）−３，３−ジメトキシ−プロピオンアミド、
Ｎ−trans（４−{２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル}−シクロヘキシル）−２−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−アセトアミド、
（Ｒ）−Ｎ−trans（４−{２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル}−シクロヘキシル）−３−ヒドロキシ−ブチルアミド、
Ｎ−trans（４−{２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル}−シクロヘキシル）−２−（（Ｓ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）−アセトアミド、
Ｎ−trans（４−{２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル}−シクロヘキシル）−２−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−メトキシ−シクロペンチル）−アセトアミド、
Ｎ−trans（４−{２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル}−シクロヘキシル）−２−（４−メトキシ−４−メチル−シクロヘキシル）−アセトアミド、
Ｎ−trans（４−{２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル}−シクロヘキシル）−２−（４−trans−メトキシ−４−メチル−シクロヘキシル）−アセトアミド、
Ｎ−trans（４−{２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル}−シクロヘキシル）−２−（４−ｃｉｓ−メトキシ−４−メチル−シクロヘキシル）−アセトアミド、
Ｎ−trans（４−{２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル}−シクロヘキシル）−３−メトキシ−ブチルアミド、
（Ｒ）−Ｎ−trans（４−{２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル}−シクロヘキシル）−３−メトキシ−ブチルアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（４−{２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル}−シクロヘキシル）−３−メトキシ−ブチルアミド、
Ｎ−trans（４−{２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル}−シクロヘキシル）−２−trans（４−メトキシメチル−シクロヘキシル）−アセトアミド、
Ｎ−trans（４−{２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル}−シクロヘキシル）−２−（４−ヒドロキシ−４−メチル−シクロヘキシル）−アセトアミド、
Ｎ−trans（４−{２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル}−シクロヘキシル）−アセトアミド、
エタンスルホン酸（４−trans{２−［４−（６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル}−シクロヘキシル）−アミド、
４−クロロ−Ｎ−trans（４−{２−［４−（６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル}−シクロヘキシル）−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−trans（４−{２−［４−（６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル}−シクロヘキシル）−４−メトキシ−ベンスルホンアミド、及び
ピリジン−３−スルホン酸trans（４−{２−［４−（６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル}−シクロヘキシル）−アミド、
Ｎ−trans−（４−{２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル}−シクロヘキシル）−３−シアノ−プロピオンアミド、
Ｎ−trans−（４−{２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル}−シクロヘキシル）−２−シアノ−アセトアミド、
Ｎ−trans−（４−{２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル}−シクロヘキシル）−２−（Ｒ）−テトラヒドロ−フラン−２−イル−アセトアミド、
Ｎ−trans−（４−{２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル}−シクロヘキシル）−２−シクロプロピル−アセトアミド、
Ｎ−trans−（４−{２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル}−シクロヘキシル）−２−ヒドロキシ−アセトアミド、
Ｎ−trans−（４−{２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル}−シクロヘキシル）−２−メタンスルホニル−アセトアミド、
Ｎ−trans−（４−{２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル}−シクロヘキシル）−２−［１，３］ジオキサン−２−イル−アセトアミド、
Ｎ−trans−（４−{２−［４−（５−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル}−シクロヘキシル）−２−（４−メトキシ−シクロヘキシル）−アセトアミド、
Ｎ−trans−（４−{２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル}−シクロヘキシル）−メタンスルホンアミド、
Ｎ−trans−（４−{２−［４−（６−クロロ−５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル}−シクロヘキシル）−３−メトキシ−プロピオンアミド、
Ｎ−trans−（４−{２−［４−（６−クロロ−５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル}−シクロヘキシル）−２−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−アセトアミド、
Ｎ−trans−（４−{２−［４−（５，６−ジフルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル}−シクロヘキシル）−２−メトキシ−アセトアミド、
Ｎ−trans−（４−{２−［４−（５，６−ジフルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル}−シクロヘキシル）−２−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシ−シクロペンチル）−アセトアミド、
Ｎ−trans−（４−{２−［４−（５，６−ジフルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル}−シクロヘキシル）−２−（４−メトキシ−シクロヘキシル）−アセトアミド、
Ｎ−trans−（４−{２−［４−（５，６−ジフルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル}−シクロヘキシル）−３−メトキシ−プロピオンアミド、
Ｎ−trans−（４−{２−［４−（５，６−ジフルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル}−シクロヘキシル）−アセトアミド、
Ｎ−trans−（４−{２−［４−（５，６−ジフルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル}−シクロヘキシル）−２−ヒドロキシ−アセトアミド、
Ｎ−trans−（４−{２−［４−（５，６−ジフルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル}−シクロヘキシル）−３−ヒドロキシ−プロピオンアミド、
Ｎ−trans−（４−{２−［４−（５，６−ジフルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル}−シクロヘキシル）−２−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アセトアミド、
Ｎ−trans−（４−{２−［４−（５，６−ジフルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル}−シクロヘキシル）−２−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−シクロペンチル）−アセトアミド、
テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸trans−（４−{２−［４−（５，６−ジフルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル}−シクロヘキシル）−アセトアミド、
Ｎ−trans−（４−{２−［４−（５，６−ジフルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル}−シクロヘキシル）−２−［１，３］ジオキサン―２―イル−アセトアミド、
Ｎ−trans−（４−{２−［４−（６−メチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル}−シクロヘキシル）−アセトアミド、
より選択される、請求項１記載の式（Ｉ）で表される化合物。
【請求項１３】
認識障害、薬物中毒、うつ、不安症、薬物依存、認知症、記憶障害、統合失調症、統合失調感情性障害、双極性障害、躁病、精神病性うつを含む精神障害、及び妄想性障害及び妄想を含む精神病の治療及び／又は予防のための、請求項１〜１２のいずれか一項記載の１つ以上の化合物及び薬学的に許容される賦形剤を含む薬剤。
【請求項１４】
認識障害、薬物中毒、うつ、不安症、薬物依存、認知症、記憶障害、統合失調症、統合失調感情性障害、双極性障害、躁病、精神病性うつを含む精神障害、及び妄想性障害及び妄想を含む精神病の治療又は予防に使用するための、請求項１〜１２のいずれか一項記載の化合物、及び薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
認識障害、薬物中毒、うつ、不安症、薬物依存、認知症、記憶障害、統合失調症、統合失調感情性障害、双極性障害、躁病、精神病性うつを含む精神障害、及び妄想性障害及び妄想を含む精神病の治療又は予防に使用するための、請求項１〜１２のいずれか一項記載の化合物、及び薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
認識障害、薬物中毒、うつ、不安症、薬物依存、認知症、記憶障害、統合失調症、統合失調感情性障害、双極性障害、躁病、精神病性うつを含む精神障害、及び妄想性障害及び妄想を含む精神病の治療又は予防のための薬剤の製造のための、請求項１〜１２のいずれか一項記載の化合物、及び薬学的に許容される塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般式（Ｉ）：
【０００２】
【化１】
0005502733.tif 000002
［式中、
Ｘは、独立にハロゲン、シアノ；Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ又はＣ１−６−ハロアルキルであり；
ｎは、０、１、２又は３であり；
Ｒ１は、Ｈ又はＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ２は、下記：
【０００３】
【化２】
0005502733.tif 000003
であり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ３−１０−シクロアルキル、アリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル又は５〜１０員のヘテロアリールであり、これらは場合により、
ハロ、
シアノ、
−ＳＯ２−Ｃ１−６−アルキル、
ヒドロキシル、
Ｃ１−６−アルキル、
Ｃ１−６−ハロアルキル、
−ＣＯ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、
場合により１つ以上のＲａにより置換されているＣ１−６−アルコキシ、
場合により１つ以上のＲａにより置換されているＣ３−６−シクロアルキル、
場合により１つ以上のＲａにより置換されている４〜１０員のヘテロシクロアルキル、
場合により１つ以上のＲａにより置換されているアリール、
場合により１つ以上のＲａにより置換されている５〜１０員のヘテロアリール、及び
−ＮＲｂＲｃ（ここで、Ｒｂは、Ｈ又はＣ１−６−アルキルであり、そしてここで、Ｒｃは、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、又は場合により１つ以上のＲａにより置換されているアリールである）
からなる群より選択される１〜５つの置換基により置換されており；
ここで、Ｒａは、
ハロ、
シアノ、
オキソ、
ヒドロキシル、
ハロベンゼンスルホニル、
Ｃ１−６−アルキル、
Ｃ１−６−ハロアルキル、
−ＮＨ（ＣＯ）−Ｃ１−６−アルキル、
ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、
−Ｏ（ＣＯ）−Ｃ１−６−アルキル、
Ｃ１−６−アルキルスルホニル、
Ｃ１−６−アルコキシ、
Ｃ１−６−ハロアルコキシ、
４〜１０員のヘテロシクロアルキル、
アリール、
アリールオキシ、又は
５〜１０員のヘテロアリール
から選択される］
で示される化合物、ならびにその薬学的に許容される塩に関する。
【背景技術】
【０００４】
驚くべきことに、本発明の式（Ｉ）で表される化合物がセロトニン５−ＨＴ２ａ及びドーパミンＤ３受容体の二重のモジュレーターであることが明らかとなった。
【０００５】
本発明の化合物はドーパミンＤ３及びセロトニン（５−ヒドロキシトリプトアミン；５−ＨＴ）５−ＨＴ２Ａに対し高い親和性を有し、精神障害、ならびにうつ及び不安症、薬物依存、認知症及び記憶障害のような他の疾患の処置に効果的である。精神障害は様々な疾患、統合失調症、統合失調感情性障害、双極性障害、躁病、精神病性うつ、ならびに妄想性障害及び妄想を含む他の精神病を包含する。
【０００６】
特に統合失調症は陽性症状（すなわち妄想、幻覚）、及び陰性症状（すなわち無快感症、思考及び言語の生産性及び流暢さの制限）を含む複雑な総体症状によって特徴づけられる。加えて認知性機能障害は、他の欠損と同じく作業記憶の喪失によって特徴づけられる統合失調症の３つ目の主要な診断領域であると認められている。他の症状は攻撃性、うつ及び不安症（Stahl, S. M. (2000) Essential Psycopharmacology. Neuroscientific Basis and Practical Applications. Cambridge University Press, second edition, Cambridge, UK）を含む。異なる領域及び障害の臨床の特徴はＤＳＭ−ＩＶ（Diagnostic and statistical manual of mental disorders, 4th edition）又はＩＣＤ−１０（International classification of disease, 10th edition）のような診断スキームによって定義される。現在用いられている統合失調症、双極性躁病及び他の精神病の治療のための薬剤は典型的なもの（Ｄ２／Ｄ３選択性）又はより最近の非定型的なもの、複数の受容体（例えば、Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４、５−ＨＴ１Ａ、５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２Ｃ、Ｈ１、Ｍ１、Ｍ２、Ｍ４など；Roth, B. L. et al. (2004) Magic shotguns versus magic bullets: selectivity non-selective drugs for mood disorders and schizophrenia. Nat. Rev. Drug Discov. 3, 353-359）と相互作用する多薬理作用を示す抗精神病剤の両方を含む。これらの抗精神病剤は、精神病の陽性症状を治療することには比較的成功している（一部の患者は治療の耐性を示す）が、患者の生活の質の低下及び社会経済の問題を生じさせる陰性症状、認知欠損、ならびに関連したうつ病及び不安症の治療には効果的ではない（Lieberman, J. A. et al. Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness (CATIE) Investigators. (2005) Effectiveness of antipsychotic drugs in patients with chronic schizophrenia. N. Engl. J. Med. 353, 1209-1223）。さらに、患者の服薬率は体重増加、錐体外路症状（ＥＰＳ）、及び心血管作用のような副作用が蔓延していることによって損なわれている（Lieberman, J. A. et al. Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness (CATIE) Investigators. (2005) Effectiveness of antipsychotic drugs in patients with chronic schizophrenia. N. Engl. J. Med. 353, 1209-1223）。本発明では、Ｄ３及び５−ＨＴ２Ａ受容体に対して高い親和性と優れた選択性を有する化合物について記載しており、精神病及び他の疾病を、より少ない関連の副作用で治療することを提唱する。
【０００７】
主要なカテコールアミン神経伝達物質であるドーパミンは、感情、認識、運動能力、及び正の強化（Purves, D. et al. (2004) Neuroscience. Sinauer, third edition, Sunderland, Massachusetts）を含む様々な機能の調節に関係する。ドーパミンの生理活性はＧ−タンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲｓ）を通して媒介され、ヒトでは５つの異なるドーパミン受容体Ｄ１−Ｄ５が同定されており、Ｄ２型受容体（Ｄ２、Ｄ３及びＤ４）はＧ−タンパク質ＧαＩと共役している（Missale, C. et al. (1998) Dopamine receptors: from structure to function. Physiol. Rev. 78, 189-225）。ドーパミン受容体Ｄ３は側坐核内で最も高く発現され（Gurevich, E. V., Joyce, J. N. (1999) Distribution of dopamine D3 receptor expressing neurons in the human forebrain: comparison with D2 receptor expressing neurons. Neuropsychopharmacology 20, 60-80）、腹側被蓋野、海馬及び扁桃体から、様々な視床核だけでなく前頭前野及び前部帯状皮質を投影する側坐核への神経細胞の投射からなる中脳辺縁系経路を調節することが提案されている。辺縁系回路は感情の挙動に重要であると考えられており、従ってＤ３受容体拮抗剤は幻覚、妄想及び思考障害のような精神病症状を調節することを提唱されているが（Joyce, J. N. and Millan, M. J., (2005) Dopamine D3 receptor antagonists as therapeutic agents. Drug Discovery Today, 1 Jul, Vol. 10, No. 13, 917-25）、一方それらの拮抗剤はＤ２調節性の線条体の錐体外路系（ＥＰＳ誘導と関連している）に配される。加えて、薬物未処理の統合失調症患者はＤ３受容体の発現（Gurevich, E. V. et al. (1997) Mesolimbic dopamine D3 receptors and use of antipsychotics in patients with schizophrenia. A postmortem study. Arch. Gen. Psychiatry 54, 225-232）、及びドーパミンの放出（Laruelle, M. (2000) Imaging dopamine dysregulation in schizophrenia: implication for treatment. Presented at Workshop Schizophr.: Pathol. Bases and Mech. Antipsychotic Action, Chicago）レベルの変化を示し、ドーパミンの乱れた恒常性が統合失調性症状の病因に重要な役割を演じることを示すと報告されている。
【０００８】
神経伝達物質のセロトニンは、統合失調症を含むいくつかの精神医学的状態に係わる（Kandel, E. R. et al. (eds.; 2000) Principles of Neural Science, 3rd edition Appleton & Lange, Norwalk, CT）。セロトニンの精神性障害への関与は、複数の研究により示唆され、この研究は向精神薬リセルグ酸（ＬＳＤ；セロトニンアゴニスト）によるヒトにおける処置を含み、このリセルグ酸は統合失調症様症状、例えば幻聴を誘発する可能性がある（Leikin, J. B. et al. (1989) Clinical features and management of intoxication due to hallucinogenic drugs. Med. Toxicol. Adverse Drug Exp. 4, 324-350）。さらに、セロトニン受容体の脳分布の変化、ならびにセロトニン作動性の緊張度の変化が、統合失調症患者において検出された（Harrison, P. J. (1999) Neurochemical alterations in schizophrenia affecting the putative receptor targets of atypical antipsychotics. Focus on dopamine (D1, D3, D4) and 5-HT2A receptors. Br. J. Psychiatry Suppl. 38, 12-22）。哺乳類では、セロトニンは、１４個の５−ＨＴ ＧＰＣＲのファミリーにより、その生物学的活性が作用する（Barnes, N. M., Sharp, T. (1999) A review of central 5-HT receptors and their function. Neuropharmacology 38, 1083-1152）。５−ＨＴ２Ａ受容体は、ヒトの脳の前頭葉皮質で最も顕著に発現し、そして脳底神経節及び海馬で低レベルで発現し（Pompeiano, M. et al. (1994) Distribution of the serotonin 5-HT2 receptor family mRNAs: comparison between 5-HT2A and 5-HT2C receptors. Brain Res. Mol. Brain Res. 23, 163-178; Pazos, A., Probst, A., Palacios, J. M. (1987) Serotonin receptors in the human brain--IV. Autoradiographic mapping of serotonin -2 receptors. Neuroscience 21, 123-139）、主としてＧタンパク質Ｇαｑと共役する（Roth, B. L. et al. (1998) 5-Hydroxytryptamine2-family receptors (5-hydroxytryptamine2A, 5-hydroxytryptamine2B, 5-hydroxytryptamine2C): where structure meets function. Pharmacol. Ther. 79, 231-257）。統合失調症に対する５−ＨＴ２Ａ多形性の遺伝子連鎖の研究（Spurlock, G. et al. (1998) A family based association study of T102C polymorphism in 5HT2A and schizophrenia plus identification of new polymorphisms in the promoter. Mol. Psychiatry 3, 42-49）、ならびに抗精神病薬への応答性（Arranz, M. J. et al. (2000) Pharmacogenetic prediction of clozapine response. Lancet 355, 1615-1616）は、５−ＨＴ２Ａ受容体が、精神病の処置と病理の両方において役割を果たすことをさらに示唆している。加えて、ドーパミン作動性の神経伝達は、５−ＨＴ２Ａ受容体の求心的な制御下にあると思われる（Porras, G. et al. 5-HT2A and 5-HT2C/2B receptor subtypes modulate dopamine release induced in vivo by amphetamine and morphine in both the rat nucleus accumbens and striatum. Neuropsychopharmacology 26, 311-324 - 2002）。全体的に、５−ＨＴ２Ａ受容体アンタゴニストは、機能不全性のドーパミン作動系に関連する障害の処置に適することが提案されている。さらに、５−ＨＴ２Ａ受容体のアンタゴニズムは、精神病の処置に有益であるとして認識され（de Angelis, L. (2002) 5-HT2A antagonists in psychiatric disorders. Curr. Opin. Investig. Drugs 3, 106-112に記載）、いわゆる非定型抗精神病薬の定義された特徴の１つであり、これは、Ｄ２受容体と比較して、５−ＨＴ２Ａに対して比較的高い親和性により特徴付けられる（Meltzer, H. Y. et al. (1989) Classification of typical and atypical antipsychotic drugs on the basis of dopamine D-1, D-2 and serotonin2 pKi values. J. Pharmacol. Exp. Ther. 251, 238-246）。
【０００９】
上記で述べられているように、本発明の化合物は、ドーパミンＤ３及びセロトニン５−ＨＴ２Ａ受容体に対する高い親和性を有し、統合失調症、統合失調性感情障害、双極性疾患、躁病、精神病性うつ病、ならびにパラノイア及び妄想を含む精神病（Reavill-C, et al. (2000) Pharmacological actions of a novel, high-affinity, and selective human dopamine D3 receptor antagonist, SB-277011-A. JPET 294:1154-1165; Harrison, P. J. (1999) Neurochemical alterations in schizophrenia affecting the putative receptor targets of atypical antipsychotics. Focus on dopamine (D1, D3, D4) and 5-HT2A receptor. Br. J. Psychiatry Suppl. 38, 12-22; de Angelis, L. (2002) 5-HT2A antagonists in psychiatric disorders. Curr. Opin. Investig. Drugs 3, 106-112; Joyce, J. N. and Millan, M. J., (2005) Dopamine D3 receptor antagonists as therapeutic agents. Drug Discovery Today, 1 Jul, Vol. 10, No. 13, P. 917-25）；薬物依存症及び中毒ならびに退薬（Vorel, S. R. et al. (2002)  Dopamine D3 receptor antagonism inhibits cocaine-seeking and cocaine-enhanced brain reward in rats. J. Neurosci., 22, 9595-9603; Campos, A. C. et al. (2003) The dopamine D3 receptor antagonist SB277011A antagonizes nicotine-enhanced brain-stimulation reward in rat. Soc. Neurosci. Abstr., 322.8; Ashby, et al. (2003) Acute administration of the selective D3 receptor antagonist SB-277011-A blocks the acquisition and expression of the conditioned place preference response to heroin in male rats. Synapse, 48, 154-156）；不安及びうつ病（Reavill-C et al. (2000) Pharmacological actions of a novel, high-affinity, and selective human dopamine D3 receptor antagonist, SB-277011-A. JPET 294:1154-1165; Drescher, K. et al. (2002) In vivo effects of the selective dopamine D3 receptor antagonist A-437203. Am. Soc. Neurosci. 894.6）の処置に効果的であることが期待されている。
【００１０】
式（Ｉ）で示される化合物は、酸と、例えば従来の薬学的に許容される酸、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、リン塩酸、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、サリチル酸塩、硫酸塩、ピルビン酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、マンデル酸塩、酒石酸塩、及びメタンスルホン酸塩と酸付加塩を形成することができる。好ましくは、塩酸塩である。また、式（Ｉ）で示される化合物の溶媒和物及び水和物ならびにそれらの塩は、本発明の一部を形成する。
【００１１】
式（Ｉ）で示される化合物は、１個以上の不斉炭素原子を有することができ、光学的に純粋な鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、例えばラセミ化合物、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体ラセミ化合物、又はジアステレオ異性体ラセミ化合物の混合物の形態で存在することができる。光学的に活性な形態は、例えば、ラセミ化合物の分割によるか、不斉合成又は不斉クロマトグラフィー（キラル吸着剤又は溶離剤を用いたクロマトグラフィー）により得ることができる。本発明はこれらの形態の全てを包含する。
【００１２】
本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物が官能基において誘導体化されて、インビボで再び親化合物に変換されうる誘導体を提供してもよいことが理解される。インビボで一般式（Ｉ）で示される親化合物を産生できる、生理的に許容され代謝的に不安定な誘導体も、本発明の範囲内である。
【００１３】
本記載で用いられる一般用語の以下の定義は、対象となっている用語が単独で現れるか、又は組み合わせで現れるかに関わらず適用される。明細書及び添付の請求項において用いられているように、単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、文脈において他に明確な定めの無い限り、複数形を含むことに注意すべきである。
【００１４】
「アリール」は、１つの個別の環、又は少なくとも１つの環が芳香族性の性質を有している１つ以上の縮合環からなる芳香族炭素環基を表す。好ましいアリール基は、６〜１０個の環原子を有するものである。好ましいアリール基には、フェニル及びナフチル、ならびに下記実施例において具体的に説明されるものが含まれる。
【００１５】
「アリールオキシ」は、上記と同義のアリール基を示し、該アリール基は、酸素原子を介して結合している。アリールオキシの例は、フェノキシである。
【００１６】
「Ｃ１−６−アルキル」は、１〜６個の炭素原子を含む、直鎖又は分岐鎖の炭化水素基を示し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ｎ−ヘキシルならびに下記実施例において具体的に説明されるものである。
【００１７】
「ジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノ」は、上記と同義のＣ１−６−アルキル基２つにより置換されている窒素原子を示す。ジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノの例は、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、メチルエチルアミノならびに下記実施例において具体的に説明される基である。
【００１８】
「ハロ」又は「ハロゲン」は、塩素、ヨウ素、フッ素及び臭素を示す。
【００１９】
「Ｃ１−６−ハロアルキル」は、１つ以上のハロゲン原子により置換されている、上記と同義のＣ１−６−アルキル基を示す。Ｃ１−６−ハロアルキルの例には、１つ以上のＣｌ、Ｆ、Ｂｒ又はＩ原子により置換されている、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル又はｎ−ヘキシル、ならびに下記実施例において具体的に説明される基が含まれるが、これらに限定されない。好ましいＣ１〜Ｃ７−ハロアルキルは、ジフルオロ−又はトリフルオロ−メチル又はエチルである。
【００２０】
「Ｃ１−６−アルキルスルホニル」は、上記と同義のＣ１−６−アルキル基により置換されているスルホニル基（ＳＯ２）を示す。
【００２１】
「Ｃ１−６−アルコキシ」は、アルキル基が上記と同義であり、そしてアルキル基が酸素原子を介して結合している基を示す。
【００２２】
「Ｃ１−６−ハロアルコキシ」は、１つ以上のハロゲン原子により置換されている上記と同義のＣ１−６−アルコキシ基を示す。Ｃ１−６−ハロアルコキシの例には、１つ以上のＣｌ、Ｆ、Ｂｒ又はＩ原子により置換されているメトキシ又はエトキシ、ならびに下記実施例において具体的に説明される基が含まれるが、これらに限定されない。好ましいＣ１〜Ｃ７ハロアルコキシは、ジフルオロ−又はトリフルオロ−メトキシ又はエトキシである。
【００２３】
用語「低級アルケニル」は、２〜７個、好ましくは２〜４個の炭素原子を含む、直鎖又は分岐鎖の炭化水素基を示し、ここで、少なくとも１つの結合は、二重結合である。
【００２４】
用語「チオアルキル」は、Ｒが、上記と同義のアルキル基である、基−ＳＲを示す。
【００２５】
「Ｃ３−１０−シクロアルキル」は、環員として３〜１０個の炭素原子を有する、１、２又は３つの炭素環からなる一価の飽和環状部分を示し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びポリスピロ基、例えばビシクロ［２．２．２］オクタニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［３．２．１］オクタニル又はアダマンチル、ならびに下記実施例において具体的に説明される基が含まれるが、これらに限定されない。
【００２６】
本明細書において使用される用語「チオフェニル」は、「チエニル」と同意であり、チオフェン置換基、すなわち、Ｃ４Ｈ４Ｓを示す。
【００２７】
「５〜１０員のヘテロアリール」は、少なくとも１個の芳香環を有し、さらにＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、又は３個の環ヘテロ原子を含有し、残りの環原子がＣである、環原子５〜１０個の単環式、二環式又は三環式基を意味する。ヘテロアリールは、場合により、１、２、３又は４個の置換基で置換されることができ、ここで、各置換基は、独立に、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、アルコキシ、チオアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、アミノ、アセチル、−ＮＨＣＯＯＣ（ＣＨ３）３若しくはハロゲン置換ベンジルであり、あるいは、特に示されていない限り、環の非芳香族部分については、オキソによっても置換できる。ヘテロアリール部分の例には、場合により置換されているイミダゾリル、場合により置換されているチオフェニル、場合により置換されているオキサゾリル、場合により置換されているイソオキサゾリル、場合により置換されているチアゾリル、場合により置換されているピラジニル、場合により置換されているピロリル、場合により置換されているピリジニル、場合により置換されているピリミジニル、場合により置換されているピリダジニル、場合により置換されているインドリル、場合により置換されているイソインドリル、場合により置換されている２，３−ジヒドロイニドリル、場合により置換されているインダゾリル、場合により置換されているナフチリジニル、場合により置換されているイソキノリニル、場合により置換されているカルバゾール−９−イル、場合により置換されているフラニル、場合により置換されているベンゾフラニル、場合により置換されているキノリニル、場合により置換されているベンゾ［１，３］ジオキソリル、場合により置換されているベンゾ［１，２，３］チアジアゾリル、場合により置換されているベンゾ［ｂ］チオフェニル、場合により置換されている９Ｈ−チオキサンテニル、場合により置換されているチエノ［２，３−ｃ］ピリジニル、場合により置換されている３Ｈ−イミダゾ［４，５，ｂ］ピリジニル、場合により置換されているフタラジニル、場合により置換されている２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニル等、又は本明細書にて特に例示されたものが含まれるが、これらに限定されない。好ましい５〜１０員のヘテロアリールは、５又は６員のヘテロアリールである。
【００２８】
「４〜１０員のヘテロシクロアルキル」は、１、２、又は３個の環からなり、１、２、又は３個のへテロ原子（窒素、酸素又は硫黄から選択される）を組み込む、一価の飽和部分を意味する。ヘテロシクロアルキルは、場合により、１、２、３又は４個の置換基で置換されることができ、ここで、各置換基は、特に示されていない限り、独立に、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、チオアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、又はカルボニルアミノである。複素環式部分の例には、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼピニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、キヌクリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、クロマニル、チアジアゾリリジニル、ベンゾチアゾリジニル、ベンゾアゾリリジニル、ジヒドロフリル、テトラヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、ジオキソチオモルホリニルチオモルホリニルスルホキシド、チオモルホリニルスルホン、ジヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、１−オキソ−チオモルホリン、１，１−ジオキソ−チオモルホリン、１，４−ジアゼパン、１，４−オキサゼパン、ならびに下記の実施例により特に示された基が含まれるが、これらに限定されない。好ましい５〜１０員のヘテロシクロアルキルは、５又は６員のヘテロシクロアルキルである。
【００２９】
「１つ以上」は、本明細書では、１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０、及び好ましくは１、２、３、４又は５、そしてさらに好ましくは１、２又は３を意味する。
【００３０】
「オキソ」は、基＝Ｏを示す。
【００３１】
Ｒ３が、下記基：
【００３２】
【化３】
0005502733.tif 000004
である場合、Ｒ８とＲ９は、３−、４−、５−又は６−員の飽和環を形成することができ、これは場合により、酸素及び窒素から選択される１又は２個のヘテロ原子を含み、そしてＲ１０は、Ｒ８とＲ９により形成される環上の置換基となり得る。そのような場合、Ｒ１０は、例えばハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル及びＣ１−６−アルコキシであり得る。
【００３３】
「薬学的に許容される」は、例えば、薬学的に許容される担体、賦形剤、塩等などの特定の化合物が投与される被験体にとって、薬理学的に許容し得、一般的に安全で、実質的に無毒であり、そして生物学的にもそれ以外にも望ましくないことが無いことを意味する。
【００３４】
化合物の「薬学的に許容される塩」は、本明細書で定義されたように薬学的に許容され、親化合物の所望の薬理学的活性を有する塩を意味する。そのような塩は、酸付加塩を含み、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等とで形成されるか；又は、有機酸、例えば酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシナフトエ酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、２−ナフタレンスルホン酸、プロピオン酸、サリチル酸、コハク酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸等とで形成される。
【００３５】
「治療上有効な量」は、疾患の症状を予防、緩和又は寛解するか、あるいは処置される被験体の生存を引き延ばすのに有効な量を意味する。
【００３６】
式（Ｉ）で示される化合物にさらに包含されるものは、
Ｘが、独立にハロゲン、シアノ；Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ又はＣ１−６−ハロアルキルであり；
ｎが、０、１、２又は３であり；
Ｒ１が、Ｈ又はＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ２が、下記：
【００３７】
【化４】
0005502733.tif 000005
であり；
Ｒ３が、水素、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ３−１０−シクロアルキル、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、又は５〜１０員のヘテロアリールであって、これらは場合により
ハロ、
ヒドロキシ、
Ｃ１−６−アルキル、
Ｃ１−６−ハロアルキル、
−ＣＯ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、
場合により１つ以上のＲａにより置換されているＣ１−６−アルコキシ、
場合により１つ以上のＲａにより置換されているＣ３−１０−シクロアルキル、
場合により１つ以上のＲａにより置換されている４〜１０員のヘテロシクロアルキル、
場合により１つ以上のＲａにより置換されているアリール、
場合により１つ以上のＲａにより置換されている５〜１０員のヘテロアリール、及び
−ＮＲｂＲｃ、（ここで、Ｒｂは、Ｈ又はＣ１−６−アルキルであり、そしてここで、Ｒｃは、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、又は場合により１つ以上のＲａにより置換されているアリールである）
からなる群より選択される１〜５つの置換基により置換されており；
ここで、Ｒａは、
ハロ、
シアノ、
オキソ、
ヒドロキシ、
ハロベンゼンスルホニル、
Ｃ１−６−アルキル、
Ｃ１−６−ハロアルキル、
−ＮＨ（ＣＯ）−Ｃ１−６−アルキル、
ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、
−Ｏ（ＣＯ）−Ｃ１−６−アルキル、
Ｃ１−６−アルキルスルホニル、
Ｃ１−６−アルコキシ、
Ｃ１−６−ハロアルコキシ、
４〜１０員のヘテロシクロアルキル、
アリール、
アリールオキシ、又は
５〜１０員のヘテロアリール
から選択される、
化合物、ならびにその薬学的に許容される塩である。
【００３８】
式（Ｉ）で示される化合物にさらに包含されるものは、
Ｘが、フッ素又は塩素であり；
ｎが、０、１又は２であり；
Ｒ１が、水素であり；
Ｒ２が、
【００３９】
【化５】
0005502733.tif 000006
（ここで、Ｒ３は、上記の式（Ｉ）と同義である）である化合物、ならびにその薬学的に許容される塩である。
【００４０】
式（Ｉ）で示される化合物にさらに包含されるものは、式（Ｉａ）：
【００４１】
【化６】
0005502733.tif 000007
［式中、
Ｘは、フッ素又は塩素であり；
ｎは、０、１又は２であり；
ｍは、０、１、２又は３であり；
Ｒ４は、
ハロ、
シアノ、
ヒドロキシ、
Ｃ１−６−アルキル、
Ｃ１−６−ハロアルキル、
ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、
−ＣＯ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、
場合により１つ以上のＲａにより置換されているＣ１−６−アルコキシ、
場合により１つ以上のＲａにより置換されているＣ３−１０−シクロアルキル、
場合により１つ以上のＲａにより置換されている４〜１０員のヘテロシクロアルキル、
場合により１つ以上のＲａにより置換されているアリール、
場合により１つ以上のＲａにより置換されている５〜１０員のヘテロアリール、及び
−ＮＲｂＲｃ
からなる群より選択され、
ここで、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは、上記の式（Ｉ）と同義である］
で示される化合物、ならびにその薬学的に許容される塩である。
【００４２】
式（Ｉａ）で示される好ましい化合物は、
Ｘが、フッ素又は塩素であり；
ｎが、１であり；
ｍが、０、１又は２であり；
Ｒ４が、
ハロ、
場合により１つ以上のＲａにより置換されているＣ１−６−アルコキシ、
場合により１つ以上のＲａにより置換されている６員のヘテロシクロアルキル、及び
場合により１つ以上のＲａにより置換されている５〜６員のヘテロアリール
からなる群より選択され、
ここで、Ｒａは、ハロ、オキソ、ヒドロキシル及びＣ１−６−アルキルから選択される、
化合物、ならびにその薬学的に許容される塩である。
【００４３】
式（Ｉａ）で示される特に好ましい化合物は、例えば以下の化合物：
３−フルオロ−Ｎ−trans（４−｛２−［４−（６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−４−モルホリン−４−イル−ベンズアミド、
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−４−メトキシ−ベンズアミド、
４−tert−ブトキシ−Ｎ−trans（４−｛２−［４−（６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−trans（４−｛２−［４−（６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ベンズアミド、
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−４−ピロール−１−イル−ベンズアミド、
ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸 trans（４−｛２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド及び
ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸 trans（４−｛２−［４−（６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミドである。
【００４４】
式（Ｉ）で示される化合物にさらに包含されるものは、式（Ｉｂ）：
【００４５】
【化７】
0005502733.tif 000008
［式中、
Ｘは、フッ素又は塩素であり；
ｎは、０、１又は２であり；
ｍ、ｐは、互いに独立に０、１又は２であり；
Ｒ４及びＲ５は、
ハロ、
シアノ、
ヒドロキシ、
Ｃ１−６−アルキル、
Ｃ１−６−ハロアルキル、
−ＣＯ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、
場合により１つ以上のＲａにより置換されているＣ１−６−アルコキシ、
場合により１つ以上のＲａにより置換されているＣ３−１０−シクロアルキル、
場合により１つ以上のＲａにより置換されている４〜１０員のヘテロシクロアルキル、
場合により１つ以上のＲａにより置換されているアリール、
場合により１つ以上のＲａにより置換されている５〜１０員のヘテロアリール、及び
−ＮＲｂＲｃ
からなる群より選択され、
ここで、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは、請求項１と同義であり；
Ｙは、酸素又は−ＳＯ２−であり；
Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４及びＡ５のうち１、２又は３つは、窒素であり、そしてその他はＣＲ６であるか、あるいはＡ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４及びＡ５は、ＣＲ６であり、ここで、
各Ｒ６は、独立に水素又はＲ７であり；そして
各Ｒ７は、独立に、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−６アルキル）−アミノ、ハロ、ハロ−Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルコキシ、ヘテロ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルファニル、シアノである］
で示される化合物、ならびにその薬学的に許容される塩である。
【００４６】
式（Ｉｂ）で示される好ましい化合物は、
Ｘが、フッ素であり；
ｎ、ｍが、０又は１であり；
ｐが、０であり；
Ｒ４が、
ハロ、
シアノ、
ヒドロキシ、
Ｃ１−６−アルキル、
Ｃ１−６−ハロアルキル
からなる群より選択され、
Ｙが、酸素又は−ＳＯ２−であり；
Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４及びＡ５のうち１又は２つが、窒素であり、そしてその他がＣＨ２である、化合物、ならびにその薬学的に許容される塩である。
【００４７】
式（Ｉｂ）で示される特に好ましい化合物は、例えば以下の化合物：
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−４−モルホリン−４−イル−ベンズアミド、
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−４−モルホリン−４−イル−ベンズアミド、
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−６−モルホリン−４−イル−ニコチンアミド、
５−モルホリン−４−イル−ピラジン−２−カルボン酸 trans（４−｛２−［４−（６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド、
６−モルホリン−４−イル−ピリダジン−３−カルボン酸−trans（４−｛２−［４−（６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド、
２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−５−カルボン酸 trans（４−｛２−［４−（６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド、
３−フルオロ−Ｎ−trans（４−｛２−［４−（６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−４−モルホリン−４−イル−ベンズアミド、
４−（１，１−ジオキソ−１，６−チオモルホリン−４−イル）−Ｎ−trans（４−｛２−［４−（６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ベンズアミド、
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−モルホリン−４−イル−イソニコチンアミド、
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−４−ピペリジン−１−イル−ベンズアミド、
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−４−ピペリジン−１−イル−ベンズアミド、
４−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−Ｎ−trans（４−｛２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ベンズアミド、
４−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−Ｎ−trans（４−｛２−［４−（６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ベンズアミド及び
４−（１，１−ジオキソ−１，６，４−チオモルホリン−４−イル）−Ｎ trans−（４−｛２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ベンズアミドである。
【００４８】
式（Ｉ）で示される化合物にさらに包含されるものは、式（Ｉｃ）：
【００４９】
【化８】
0005502733.tif 000009
［式中、
Ｘは、フッ素又は塩素であり；
ｎは、０、１又は２であり；
Ｒ８とＲ９は、場合により、酸素及び窒素から選択される１又は２つのヘテロ原子を含む、３−、４−、５−又は６−員の飽和環を形成し；
Ｒ１０は、Ｒ８とＲ９により形成される環上の置換基であり得、そしてハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル及びＣ１−６−アルコキシからなる群より選択される］
で示される化合物、ならびにその薬学的に許容される塩である。
【００５０】
式（Ｉ）で示される化合物にさらに包含されるものは、式（Ｉｄ）：
【００５１】
【化９】
0005502733.tif 000010
［式中、
Ｘ１＝Ｈであり、そしてＸ２＝フルオロ又はクロロであるか；あるいは
Ｘ２＝Ｈであり、そしてＸ１＝フルオロ又はクロロであり；そして
Ｒ１１は、Ｃ１−６−アルキル及びＣ１−６−アルコキシ（これらは、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、及び場合によりＣ１−６−アルキル又はＣ１−６−アルコキシにより置換されているＣ５−６−シクロアルキル、により置換されている）からなる群より選択される］
で示される化合物、ならびにその薬学的に許容される塩である。
【００５２】
式（Ｉｄ’）：
【００５３】
【化１０】
0005502733.tif 000011
［式中、Ｘ１、Ｘ２及びＲ１１は、上記の式（Ｉｄ）と同義である］で示される化合物、ならびにその薬学的に許容される塩が、特に好ましい。
【００５４】
式（Ｉｄ’）で示される特に好ましい化合物は、例えば以下の化合物：
４Ｎ−trans（４−｛２−［４−（６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド、
テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸 trans（４−｛２−［４−（６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド、
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−メトキシ−プロピオンアミド、
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド、
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−メトキシ−プロピオンアミド、
Trans４−｛２−［４−（６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミン、
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−カルボン酸 trans（４−｛２−［４−（６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド、
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（３−メチル−ピラゾール−１−イル）−アセトアミド、
３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−trans（４−｛２−［４−（６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−プロピオンアミド、
２−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−trans（４−｛２−［４−（６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド、
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−メトキシ−プロピオンアミド、
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド、
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−プロピオンアミド、
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−アセトアミド、
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−trans（４−メトキシ−シクロヘキシル）−アセトアミド、
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−アセトアミド及び
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３，３−ジメトキシ−プロピオンアミドである。
【００５５】
式（Ｉ）で示される化合物にさらに包含されるものは、式（Ｉｅ）：
【００５６】
【化１１】
0005502733.tif 000012
［式中、
Ｘ１＝Ｈであり、そしてＸ２＝フルオロ又はクロロであるか；あるいは
Ｘ２＝Ｈであり、そしてＸ１＝フルオロ又はクロロであり；そして
Ｒ１２は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル及びＣ１−６−アルコキシからなる群より選択される］
で示される化合物、ならびにその薬学的に許容される塩である。
【００５７】
式（Ｉｅ’）：
【００５８】
【化１２】
0005502733.tif 000013
［式中、Ｘ１、Ｘ２及びＲ１２は、上記の式（Ｉｅ）と同義である］で示される化合物、ならびにその薬学的に許容される塩が特に好ましい。
【００５９】
式（Ｉｅ’）で示される特に好ましい化合物は、例えば以下の化合物：
１−ヒドロキシ−シクロプロパンカルボン酸 trans（４−｛２−［４−（６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド及び
１−トリフルオロメチル−シクロブタンカルボン酸 trans（４−｛２−［４−（６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミドである。
【００６０】
式（Ｉ）で示される化合物にさらに包含されるものは、式（Ｉｇ）：
【００６１】
【化１３】
0005502733.tif 000014
［式中、
Ｘは、フッ素又は塩素であり；
ｎは、０、１又は２であり；
Ｒ１３は、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、場合により１つ以上のＲａにより置換されているアリール、及び場合により１つ以上のＲａにより置換されている５〜１０員のヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒａは、ハロ、Ｃ１−６−アルキル及びＣ１−６−アルコキシである］
で示される化合物、ならびにその薬学的に許容される塩である。
【００６２】
式（Ｉｇ）で示される特に好ましい化合物は、例えば以下の化合物：
エタンスルホン酸（４−trans｛２−［４−（６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド、
４−クロロ−Ｎ−trans（４−｛２−［４−（６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド及び
ピリジン−３−スルホン酸 trans（４−｛２−［４−（６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミドである。
【００６３】
以下の化合物：
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−シアノ−プロピオンアミド、
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−シアノ−アセトアミド、
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（Ｒ）−テトラヒドロ−フラン−２−イル−アセトアミド、
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−シクロプロピル−アセトアミド、
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−ヒドロキシ−アセトアミド、
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−メタンスルホニル−アセトアミド、
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−［１，３］ジオキサン−２−イル−アセトアミド、
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（４−メトキシ−シクロヘキシル）−アセトアミド、
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−メタンスルホンアミド、
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−クロロ−５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−メトキシ−プロピオンアミド、
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−クロロ−５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−アセトアミド、
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５，６−ジフルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−メトキシ−アセトアミド、
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５，６−ジフルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシ−シクロペンチル）−アセトアミド、
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５，６−ジフルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（４−メトキシ−シクロヘキシル）−アセトアミド、
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５，６−ジフルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−メトキシ−プロピオンアミド、
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５，６−ジフルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド、
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５，６−ジフルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−ヒドロキシ−アセトアミド、
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５，６−ジフルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−ヒドロキシ−プロピオンアミド、
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５，６−ジフルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アセトアミド、
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５，６−ジフルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−シクロペンチル）−アセトアミド、
テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸 trans−（４−｛２−［４−（５，６−ジフルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド、
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５，６−ジフルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−［１，３］ジオキサン−２−イル−アセトアミド、
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−メチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミドが、特に好ましい。
【００６４】
本発明のさらなる態様は、統合失調症、認知障害及び薬物依存の処置のための、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ’）、（Ｉｅ）、（Ｉｅ’）及び（Ｉｇ）で示される化合物を含有する医薬組成物に関する。
【００６５】
本発明のさらなる態様は、上記に定義した式（Ｉ）で示される化合物の製造方法に関する。
【００６６】
本発明の式（Ｉ）で示される化合物の調製は、連続した、又は収束性の合成経路により行うことができる。本発明の合成は、以下のスキームに示されている。反応及び生成物の精製を行うのに必要な技能は、当業者に公知である。以下の工程の記載において用いられる置換基及び指数は、他に断りの無い限り、上記で示された意味を有する。
【００６７】
より詳細には、式（Ｉ）で示される化合物は、以下に与えられる方法によって、実施例中に与えられる方法によって、又は類似の方法によって製造することができる。個別の反応工程に適切な反応条件は、当業者に公知である。出発物質は、市販されているか、又は以下に与えられる方法に類似の方法によって、明細書又は実施例中に示されている参考文献に記載されている方法によって、あるいは当該技術分野において公知の方法によって調製できる。
【００６８】
【化１４】
0005502733.tif 000015
式（ＩＡ）で示される４−（ベンゾ−イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル trans−エチル−シクロヘキシル−アミド又はtrans−１，４−シクロヘキシルエチル誘導体は、スキーム１に描かれるようにして、４−ニトロ−フェニル酢酸から出発し、これを、ラネーニッケルを触媒として用いて水素化して調製できる。ニッケルによる水素化は、所望のtrans異性体を優先的に導く（Journal of Medicinal Chemistry , 1998, 41, 760-771による）。当業者に公知の方法及び示された文献中に記載されている方法にしたがってエチルエステルを調製することができる（例えば、ＨＣｌのような酸の存在下におけるエタノール処理）。ＨＣｌ塩は、結晶化させることができ、そして次にcis/trans混合物を、純粋なtransアミノエステル塩化物Ｂに分離させることができる。トリエチルアミンのような塩基及びジメチルアミノピリジンのような触媒の存在下におけるtert−ブチルジカルボナートのような保護基との反応、そして例えばトルエンのような適切な溶媒中、−７８℃でのジイソブチルアルミニウムヒドリド（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）による還元により、アルデヒドＣが得られ、これはさらに精製することなく次の工程で使用することができる。アルデヒドＣの、置換された４−（ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジンＤとの還元的アミノ化は、文献中に記載されている方法を使用して、本明細書に記載されている方法によって、又は当該技術分野において公知の方法によって行うことができる。還元的アミノ化は、１，２−ジクロロメタンのような溶媒、及び／又はナトリウムトリアセトキシボロヒドリドのような還元剤の存在下で行うことができ、中間体Ｅが得られる。例えばＴＨＦのような適切な溶媒中のトリフルオロ酢酸のような酸性条件下でのＢｏｃ保護基の除去により、trans−アミノシクロヘキシルエチル中間体Ｆ（通常ＴＦＡ塩）が得られる。アミン中間体Ｆの、カルボン酸（市販されているか、あるいは参考文献に記載されている方法又は当該技術分野において公知の方法によって入手可能）とのカップリングは、文献（例えば、Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons , New York, NY. 1999）に広く記載されており、例えばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）又はジオキサンのような適切な溶媒中、塩基（例えば、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン）の存在下で、例えばＮ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、１−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）又はＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）のようなカップリング剤を用いることにより達成でき、式（ＩＡ）で示される化合物が得られる。他の場合においては、酸塩化物も、ジクロロメタンのような溶媒中、塩基（例えば、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン）の存在下で用いることができる。
【００６９】
【化１５】
0005502733.tif 000016
式（Ｄ）で示されるいくつかの置換４−（ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジンは、Journal of Medicinal Chemistry , 1985, 28, 761-769, Journal of Medicinal Chemistry , 1970, 13, 1-6 又は米国特許第４，３５５，０３７号に記載されているように、ジクロロベンゼンのような溶媒中、１−アセチルイソニペコトイル塩化物の存在下、塩化アルミニウムのような適切なルイス酸を用い、７０℃のような温度に加熱することにより、適当なベンゼン誘導体をFriedel-Craftsアシル化させることにより得ることができる。
【００７０】
【化１６】
0005502733.tif 000017
あるいは、式（Ｄ）で示される４−（ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジンは、オルト位に例えばＦのような脱離基を有し、適切に置換されたベンズアルデヒドから出発することにより得ることができる（ＷＯ０２０６６４４６に類似）。ベンズアルデヒドは、触媒量の酸、例えばｐＴｓＯＨの存在下、トリメチルオルトホルミアートのような試薬によりジメチルアセタールに変換することができる。スキーム２Ｂに表されるように、ＣＨ２Ｃｌ２のような溶媒中、ＴｉＣｌ４のようなルイス酸の存在下におけるアセタールとトリエチルオルトホスファイトとの反応により、ホスホナートが得られ、これはＴＨＦのような溶媒中、ｎＢｕＬｉのような塩基で脱プロトン化することができ、そして１−ベンジル−ピペリジン−４−オンと反応させることによりエノールエーテルが得られる。エノールエーテルを、アセトンのような溶媒中、濃塩酸のような酸で処理することにより、対応するケトンが得られる。ＥｔＯＨのような溶媒中、ＤＩＰＥＡのような塩基の存在下でケトンをＮＨ２ＯＨ ＨＣｌと反応させ、続けてオキシムをＴＨＦ中、ＫＯｔＢｕのような塩基で脱プロトン化し、分子内環化させると、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール誘導体が導かれる。そして、脱ベンジル化を、当該技術分野において公知の方法、例えばα−クロロエチルクロロホルマートと反応させ、次に還流ＭｅＯＨで処理することにより実施し、式（Ｄ）で示される４−（ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジンが得られる。
【００７１】
【化１７】
0005502733.tif 000018
他の実施例において、中間体Ｆは、トリエチルアミンのような塩基の存在下で塩化スルホニルと反応させて、式（ＩＡ）で示される対応するスルホニル誘導体を得ることもできる。
【００７２】
５−ＨＴ２Ａ、Ｄ３及びＤ２受容体と結合する本化合物の能力は、ＨＥＫ−２９３ ＥＢＮＡ細胞中に選択的に発現したクローン化された受容体との放射性リガンド結合を用いて測定した。
【００７３】
ヒトＤ２受容体、ヒトＤ３受容体及びヒト５−ＨＴ２Ａ受容体のための膜の調製
ＨＥＫ−２９３ ＥＢＮＡ細胞に、ヒトＤ２若しくはＤ３ドーパミン−受容体又はヒト５−ＨＴ２Ａセロトニン受容体をそれぞれコードする発現プラスミドを一過的にトランスフェクトした。細胞をトランスフェクションの４８時間後に採取し、冷ＰＢＳで３回洗浄して、使用前に−８０℃で保存した。ペレットを、１０mM ＥＤＴＡを含有する５０mM 冷トリス−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４）中に懸濁し、Polytron（Kinematica AG, Basel, Switzerland）を使用して１２，０００rpmで２０〜３０秒間、ホモジナイズした。４８，０００×ｇで、４℃で３０分間遠心分離した後、ペレットを、０．１mM ＥＤＴＡを含有する１０mM 冷トリス−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４）に再懸濁し、ホモジナイズして、上記のように遠心分離した。このペレットを、０．１mM ＥＤＴＡを含有するより少量の氷冷１０mM トリス−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４）中にさらに再懸濁し、Polytronを使用して１２，０００rpmで２０〜３０秒間、ホモジナイズした。このホモジェネートのタンパク質含量は、γグロブリンを標準として用いるBio-Rad（Bradford）Protein Assay（Biorad Laboratories GmbH, Munchen, Germany）を製造者の指示に従って使用して、測定した。このホモジェナートを、アリコートで−８０℃にて保存し、使用直前に融解した。
【００７４】
放射性リガンド結合アッセイ条件
膜調製のアリコートを、室温で融解させ、アッセイ緩衝液（Ｄ２、Ｄ３：５０mM トリス−ＨＣｌ、１２０mM ＮａＣｌ、５mM ＭｇＣｌ２、１mM ＥＤＴＡ、５mM ＫＣｌ、１．５mM ＣａＣｌ２、ｐＨ＝７．４； ５−ＨＴ２Ａ：５０mM トリス−ＨＣｌ、１０mM ＭｇＣｌ２、１mM ＥＧＴＡ、ｐＨ＝７．４）に再懸濁し、Polytronを使用して１２，０００rpmで２０〜３０秒間、ホモジナイズし、最終濃度を、タンパク質約７．５μg／ウエル（Ｄ２、Ｄ３）及びタンパク質１５μg／ウエル（５−ＨＴ２Ａ）に、それぞれ調整した。
【００７５】
本化合物の結合親和性（Ｋｉ）を、放射性リガンド結合を用いて測定した。膜を、放射性リガンドの固定濃度（最終濃度は、Ｄ２については約０．７nM［３Ｈ］−スピペロン、Ｄ３については０．５nM［３Ｈ］−スピペロン、及び５−ＨＴ２Ａについては１．１nM［３Ｈ］−ケタンセリン）を有する総量２００μl中で、１０μM〜０．１nMの範囲の試験化合物１０種類の濃度で室温にて１時間インキュベートした。インキュベーションの終了時に、反応混合物を、Filtermate 196採取機 (Packard BioScience）を使用して、結合ＧＦ／Ｃフィルターを備えるunifilter 96−ウエルの白色のマイクロプレート（Packard BioScience, Zurich, Switzerland；アッセイ緩衝液中の０．１％のポリエチレンイミン（ＰＥＩ）中で、１時間プレインキュベートした）上に濾過し、冷アッセイ緩衝液で３回洗浄した。非特異的結合を、未標識スピペロン１０μMの存在下、等しく構成された反応混合物を用いて測定した。各ウエルに４５μlのMicroscint40（Perkin Elmer, Schwerzenbach, Switzerland）を加え、プレートを密閉し、２０分間振とうし、クエンチ補正しながら、Topcount Microplate Scintillation Counter（Canberra Packard SA, Zurich, Switzerland）で３分間カウントした。
【００７６】
データ計算
競合化合物の濃度のそれぞれの重複ＣＰＭ値を平均化し（ｙ１）、次に、特異的結合のパーセンテージを、式（（（ｙ１−非特異的）／（非特異的結合総数）×１００）に従って計算した。特異的結合のパーセンテージによるグラフを、Levenburg Marquardtアルゴリズムを用いてデータを繰り返し作成する曲線当て嵌めプログラムであるXLfitを用いて作成した。単一部位競合分析の用いられた式は、ｙ＝Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／（１＋（（ｘ／Ｃ）Ｄ）））（ここで、ｙは、特異的結合のパーセンテージであり、Ａは、最小のｙであり、Ｂは、最大のｙであり、Ｃは、ＩＣ５０であり、ｘは、競合化合物の濃度のｌｏｇ１０であり、Ｄは、曲線の勾配（ヒル係数）である）である。これらの曲線から、ＩＣ５０（放射性リガンドの５０％の特異的結合が置換された阻害濃度）、及びヒル係数が測定された。親和係数（Ｋｉ）をCheng-Prusoff等式、Ｋｉ＝（ＩＣ５０／１＋（［Ｌ］／Ｋｄ）を用いて計算した（ここで、［Ｌ］は、放射性リガンドの濃度であり、そしてＫｄは、飽和等温式によって測定される受容体における放射性リガンドの解離定数である）。
【００７７】
本発明の化合物は、セロトニン５−ＨＴ２ａ及びドーパミンＤ３受容体の選択的な二重のモジュレーターであり、これは、活性表によって以下に示されているとおりであり、本発明の化合物のいくつかの例について、セロトニン５−ＨＴ２ａ、ドーパミンＤ３及びドーパミンＤ２受容体のμＭ単位のＫｉ値が得られる：
【００７８】
【表１】
0005502733.tif 000019
0005502733.tif 000020
0005502733.tif 000021
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【００７９】
本発明は、本発明の化合物、例えば式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩ならびに薬学的に許容される担体を含む医薬組成物も提供する。そのような医薬組成物は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形とすることができる。医薬組成物は、坐剤又は注射液の剤形とすることもできる。
【００８０】
本発明の医薬組成物は、１つ以上の本発明の化合物に加えて、薬学的に許容される担体を含む。好適な薬学的に許容される担体には、薬学的に不活性な、無機又は有機担体が含まれる。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などは、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤用の担体として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤に適した担体は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオールであるが、しかし、軟ゼラチンカプセル剤の場合には、活性物質の性質によっては、通常は担体が必要とされない。液剤及びシロップ剤の製造に適した担体は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖、グルコースなどである。アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油などのような補助剤は、式（Ｉ）で示される化合物の水溶性塩の注射水溶液に使用することができるが、通例は必要でない。坐剤に適した担体は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体ポリオールなどである。
【００８１】
さらに、医薬組成物は、保存剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、着香剤、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含むことができる。それらは、その他の治療上価値のある物質も更に含有することができる。
【００８２】
本発明は、医薬組成物の製造方法も提供する。そのような工程は、式（Ｉ）で示される化合物及び／又そのは薬学的に許容される酸付加塩の１つ以上と、所望により、他の治療上価値のある物質の１つ以上とを、治療上不活性な担体の１つ以上と共に、ガレヌス製剤の投与形態にすることを含む。
【００８３】
本発明の化合物及び組成物は、従来の方法により、例えば経口的に、経直腸的に、又は非経口的に投与することができる。本発明の医薬組成物は、経口的に、例としては錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で投与することができる。医薬組成物は、経直腸的に、例としては坐剤の剤形で、非経口的に、例としては注射液の剤形で投与することもできる。
【００８４】
上記で述べられているように、本発明の化合物は、ドーパミンＤ３及びセロトニン５−ＨＴ２Ａ受容体に対する高い親和性を有し、統合失調症、統合失調性感情障害、双極性疾患、躁病、精神性うつ病を含む精神障害、ならびに妄想性障害及び妄想を含む精神性障害（Reavill-C, et al. (2000) Pharmacological actions of a novel, high-affinity, and selective human dopamine D3 receptor antagonist, SB-277011-A. JPET 294:1154-1165; Harrison, P. J. (1999) Neurochemical alterations in schizophrenia affecting the putative receptor targets of atypical antipsychotics. Focus on dopamine (D1, D3, D4) and 5-HT2A receptor. Br. J. Psychiatry Suppl. 38, 12-22; de Angelis, L. (2002) 5-HT2A antagonist in psychiatric disorders. Curr. Opin. Investig. Drugs 3, 106-112; Joyce, J. N. and Millan, M. J., (2005) Dopamine D3 receptor antagonists as therapeutic agents. Drug Discovery Today, 1 Jul, Vol. 10, No. 13, P. 917-25）；薬物依存症及び中毒ならびに退薬（Vorel, S. R. et al. (2002) Dopamine D3 receptor antagonism inhibits cocaine-seeking and cocaine-enhanced brain reward in rats. J. Neurosci., 22, 9595-9603; Campos, A. C. et al. (2003) The dopamine D3 receptor antagonist SB277011A antagonizes nicotine-enhanced brain-stimulation reward in rat. Soc. Neurosci. Abstr., 322.8; Ashby, et al. (2003) Acute administration of the selective D3 receptor antagonist SB-277011-A blocks the acquisition and expression of the conditioned place preference response to heroin in male rats. Synapse, 48, 154-156）；不安及びうつ病（Reavill-C et al. (2000) Pharmacological actions of a novel, high-affinity, and selective human dopamine D3 receptor antagonist, SB-277011-A. JPET 294:1154-1165; Drescher, K. et al. (2002) In vivo effects of the selective dopamine D3 receptor antagonist A-437203. Am. Soc. Neurosci. 894.6）の処置に効果的であることが期待されている。
【００８５】
本発明の化合物が投与され得る用量は、広い範囲内で変えることができ、当然それぞれの特定の症例における個別の要求に適合される。一般的に、経口的又は非経口的投与の有効用量は、１日当たり０．０１〜２０mg/kgであり、１日当たり０．１〜１０mg/kgが、記載の適応症全てにおいて好ましい。したがって、７０kgのヒト成人に対する１日当たりの用量は、０．７〜１４００mgにあり、好ましくは１日当たり７〜７００mgである。
【００８６】
本発明をさらに明確にするために、以下の実施例を提供する。
【００８７】
実施例１
４Ｎ−trans（４−｛２−［４−（６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド
中間体Ｂ
trans−（４−アミノ−シクロヘキシル）−酢酸エチルエステル
工程１
（４−ニトロ−フェニル）−酢酸（５０ｇ、２７６mmol）を、脱イオン化水４５０mL中の５０％水酸化ナトリウム溶液２２．０８ｇの撹拌した溶液に加えた。清澄な黄色の溶液を、水で湿潤したスポンジニッケル触媒３０ｇ（５１１mmol）を入れた高圧オートクレーブに移した。オートクレーブを密閉し、窒素でフラッシュし、次に水素で１１５barに加圧した。反応混合物を撹拌し、１２５℃に４８時間加熱した。その後、オートクレーブを冷却し、排気し、窒素下でもう一つのスポンジニッケル触媒３０ｇ（５１１mmol）を入れた。オートクレーブを窒素で再びフラッシュし、次に１１５barに加圧し、容器を撹拌しながら１３０℃に加熱した（最大圧力１３０barを注視する）。水素化を１３０℃に５日間続けた。次にオートクレーブを冷却し、排気し、窒素でフラッシュし、内容物を除去し、濾過助剤を通して濾過し、触媒を除去した。溶媒の除去後、７４ｇの粗物質を得た。中間体を、精製せずに次の工程で直接使用した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：１５８．３（Ｍ＋Ｈ＋）
【００８８】
工程２
得られたtrans−（４−アミノ−シクロヘキシル）−酢酸の溶液（７４ｇ、４７６mmol）を、２５％ＨＣｌでｐＨ５に調整した。混合物を蒸発乾固し、減圧下で一晩乾燥させた。残留物を６．５N エタノール性ＨＣｌ溶液１４６mLに懸濁し、エタノール０．６Ｌを混合物に加えた。還流で４時間後、混合物を冷却し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をエタノールに溶解し、エーテルで処理し、冷蔵庫で一晩冷却して、trans−（４−アミノ−シクロヘキシル）−酢酸エチルエステル塩酸塩（１９．７ｇ、２工程で３２％）を白色の固体として得て、それを濾過し、減圧下で乾燥させた。ＭＳ（ｍ／ｅ）：１８６．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００８９】
中間体Ｃ
工程１
trans−（４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキシル）−酢酸エチルエステル
ジクロロメタン（１５mL）中のtrans−（４−アミノ−シクロヘキシル）−酢酸エチルエステル（１．２８ｇ、７mmol）の溶液に、ジ−tert−ブチル−ジカルボナート（２．２６ｇ、１０mmol）、トリエチルアミン（０．６９９mL、７mmol）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．０４２mL、０．３５mmol）を加えた。ＴＬＣが反応の完了を示すまで、混合物を８時間撹拌した。水を加え、溶液をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、ヘキサン：酢酸エチル（４：２〜３：２）を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、生成物１．２ｇ（６０％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２８４．４（Ｍ−Ｈ＋）。
【００９０】
工程２
trans−［４−（２−オキソ−エチル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル
−７８℃のトルエン（１０mL）中のtrans−（４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキシル）−酢酸エチルエステル（１．０４ｇ、４mmol）の溶液に、トルエン中のＤＩＢＡＬ−Ｈの１．２M溶液（５．１mL、６mmol）を加えた。０．５時間後にＴＬＣが反応の完了を示すまで、混合物を−７８℃で撹拌した。水を加え、溶液をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を精製せずに次の工程で使用した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２４２．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００９１】
中間体Ｅ
trans（４−｛２−［４−（６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
１，２ジクロロエタン（５５mL）中の６−フルオロ−３−（４−ピペリジニル）−１，２−ベンゾイソオキサゾール（４ｇ、１８．１mmol）、trans−［４−（２−オキソ−エチル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（５．４ｇ、２２．７mmol）の混合物を、室温で４時間撹拌し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（６．９ｇ、３２．７mmol）をゆっくりと加え、得られた溶液を、ＴＬＣが反応の完了を示すまで１２時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮乾固し、ＣＨ２Ｃｌ２〜ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１〜９：１）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物画分を濃縮して、明褐色の固体９．４ｇ（２１mmol、収率１００％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４６．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００９２】
中間体Ｆ
trans４−｛２−［４−（６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミン（トリフルオロ酢酸塩として得ることができた）
（４−｛２−［４−（６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル９．４ｇ（２１mmol）を、ジクロロメタン（１００mL）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１３．３mL、１７４mmol）を０℃で加え、混合物を室温で一晩撹拌した。ＮａＨＣＯ３をｐＨ９になるまでゆっくりと加え、混合物をジクロロメタン及び酢酸エチルで３回抽出した。溶媒を蒸発させて、明褐色の固体５．５ｇ（１６mmol、７７％）を得て、それを精製せずに次の工程で使用した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４６．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００９３】
４Ｎ−trans（４−｛２−［４−（６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド
４−｛２−［４−（６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミン（０．０３ｇ、０．０８７mmol）を、ジクロロメタン（０．６００mL）に懸濁し、トリエチルアミン（０．０１３mL、０．０９６mmol）を、続いて塩化アセチル（０．００８mL、０．１０４mmol）を加え、ＴＬＣが反応の終了を示すまで、混合物を室温で３０分間撹拌した。重炭酸ナトリウム溶液をｐＨ９になるまで加え、反応物をジクロロメタンで３回抽出した。有機相を乾燥させ、ＣＨ２Ｃｌ２〜ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１〜９：１）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物画分を濃縮して、白色の固体０．０２２ｇ（０．０５６mmol、収率６５％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８８．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００９４】
実施例２
テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸 trans（４−｛２−［４−（６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド
テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸（０．０１３ｇ、０．０９６mmol）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（０．０２６ｇ、０．０８mmol）及びＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．０４mL、０．２４mmol）を、ＤＭＦ ０．６mL中で室温にて０．５時間撹拌し、trans ４−｛２−［４−（６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミン（トリフルオロ酢酸塩として得ることができた）（トリフルオロ酢酸塩）（０．０３０ｇ、０．０８mmol）を加えた。混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物を濃縮乾固し、残留物をメタノールに取り、アセトニトリル／水で溶離する逆相分取ＨＰＬＣで精製した。合わせて生成された画分を減圧下で蒸発させて、オフホワイトの固体（０．０６mmol、７４％）０．０２７ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５８．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００９５】
実施例２の合成に関して記載された手順にしたがって、さらなる誘導体がそれぞれのtrans ４−｛２−［４−（６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミン（トリフルオロ酢酸塩として得ることができた）及び対応する酸から合成された。それらは表１の実施例２〜４１を含む。
【００９６】
【表２】
0005502733.tif 000040
0005502733.tif 000041
0005502733.tif 000042
0005502733.tif 000043
0005502733.tif 000044
0005502733.tif 000045
【００９７】
実施例２４
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド
中間体Ｅ
trans（４−｛２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
１，２ジクロロエタン（２７mL）中の５−フルオロ−３−（４−ピペリジニル）−１，２−ベンゾイソオキサゾール（１．３ｇ、５mmol）、trans−［４−（２−オキソ−エチル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例１、中間体Ｃ）（１．６ｇ、６mmol）、トリエチルアミン（０．６４mL、５mmol）の混合物を、室温で４時間撹拌し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．９ｇ、９mmol）をゆっくりと加え、得られた溶液を、ＴＬＣが反応の完了を示すまで、１２時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮乾固し、ＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１〜９：１）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物画分を濃縮して、オフホワイトの固体２．３ｇ（５．１mmol、収率１００％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４６．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００９８】
中間体Ｆ
trans ４−｛２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミン；トリフルオロ酢酸を含む化合物
trans（４−｛２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル２．３ｇ（５mmol）を、ジクロロメタン（１５mL）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１０．７mL、４６mmol）を０℃で加え、混合物を室温で一晩撹拌した。ＮａＨＣＯ３をｐＨ９になるまでゆっくりと加え、混合物をジクロロメタン及び酢酸エチルで３回抽出した。溶媒を蒸発させて、白色の固体１．８６ｇ（５．３mmol、１００％）を得て、それを精製せずに次の工程で使用した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４６．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００９９】
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド
実施例１で記載されているように、トリエチルアミン及び塩化アセチルと共に、ジクロロメタン中のtrans ４−｛２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミンから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８８．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１００】
実施例２５
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−４−モルホリン−４−イル−ベンズアミド
４−モルホリノ安息香酸（０．１５３ｇ、０．７４mmol）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（０．０２６ｇ、０．６９mmol）及びＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．３５０mL、２．０２mmol）を、ＤＭＦ ５mL中で室温にて０．５時間撹拌し、trans ４−｛２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミン（トリフルオロ酢酸塩）（０．３００ｇ、０．６９mmol）を加えた。混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物を濃縮乾固し、残留物をメタノールに取り、ＣＨ２Ｃｌ２〜ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１〜９：１）で溶離するクロマトグラフィーで精製した。合わせた生成物画分を減圧下で蒸発させて、オフホワイトの固体０．２４ｇ（０．５mmol、７０％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５３５．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１０１】
実施例２６
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−メトキシ−プロピオンアミド
実施例２５で記載されているように、ＤＭＦ中の３−メトキシ−プロピオン酸、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン及びtrans ４−｛２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミン（トリフルオロ酢酸塩）を使用して調製して、白色の固体０．０２３ｇ（０．０５mmol、３７％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３２．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１０２】
実施例２７
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−４−ピペリジン−１−イル−ベンズアミド
実施例２６で記載されているように、ＤＭＦ中の４−ピペリジン−１−イル−安息香酸、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン及びtrans ４−｛２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミン（トリフルオロ酢酸塩）を使用して調製した。混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物を濃縮乾固し、残留物をメタノールに取り、アセトニトリル／水で溶離する逆相分取ＨＰＬＣで精製した。合わせた生成物画分を減圧下で蒸発させて、オフホワイトの固体０．０２８ｇ（０．０５mmol、４９％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５３３．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１０３】
実施例２６の合成に関して記載された手順にしたがって、さらなる誘導体をそれぞれのtrans ４−｛２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミン（トリフルオロ酢酸塩）及び対応する酸から合成した。それらは、表２の実施例２８〜３０を含む。
【０１０４】
【表３】
0005502733.tif 000046
【０１０５】
実施例３２
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−メトキシ−プロピオンアミド
中間体Ｄ
１−［４−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エタノン
塩化アルミニウム（１１．２４ｇ、８４mmol）を、ジクロロベンゼン２３mL（２００mmol）に少量ずつ加えた。この懸濁液に、１−アセチルイソニペコトイルクロリド（４２mmol）８ｇをまた少量ずつ加えた。ＴＬＣが反応の完了を示すまで、混合物を室温で１０分間、次に９０℃で４時間撹拌したが、その反応は加熱すると黄／橙色の溶液から暗橙色の溶液へと変化した。水を加え、溶液をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、ヘキサン：酢酸エチル（１：０〜０：１）を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、生成物６．３ｇ（５０％）を橙色の油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３００．２（Ｍ＋）。
【０１０６】
１−（４−｛（２，４−ジクロロ−フェニル）−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−メチル｝−ピペリジン−１−イル）−エタノン
１−［４−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エタノン（５．６ｇ、１９mmol）を、エタノール（１４０mL）に溶解した。ヒドロキシルアミン（５．２ｇ、７５mmol）を、続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２．８mL、７５mmol）を加え、反応物を、ＴＬＣが反応の完了を示すまで１００℃に１２〜２０時間還流した。水を加え、溶液をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、ヘキサン：酢酸エチル（１：０〜０：１）を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、生成物２．１５ｇ（３７％）を白色の固体として、そして回収した出発物質１．１２ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１５．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１０７】
１−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エタノン
１−（４−｛（２，４−ジクロロ−フェニル）−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−メチル｝−ピペリジン−１−イル）−エタノン（２．１５ｇ、７mmol）を、ＴＨＦ（３４mL）に溶解し、カリウムtert−ブトキシド（０．８４４ｇ、７．５mmol）を加えた。混合物を、ＴＬＣが反応の終了を示すまで２時間撹拌した。溶媒を除去し、混合物を、ヘキサン：酢酸エチル（１：０〜０：１）を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。合わせた生成物画分を減圧下で蒸発させて、無色の油状物１．４５ｇ（７５％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２７９．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１０８】
６−クロロ−３−ピペリジン−４−イル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール塩酸塩
１−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エタノン（１．４５ｇ、５．３mmol）を、６N ＨＣｌ水溶液（１３．８mL、１６mmol）で希釈し、混合物を一晩還流した。冷却後、エーテル２×２０mLを加え、混合物を抽出した。ＮａＯＨの溶液を、ｐＨ１１になるまで水相に加え、混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた酢酸エチル画分を乾燥させ、減圧下で蒸発させて、明褐色の固体（９３％）１．１４ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２３６．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１０９】
中間体Ｅ
trans（４−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
中間体Ｆ（実施例１）に関して記載されたように、１，２ジクロロエタン（９．８mL）中の６−クロロ−３−ピペリジン−４−イル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール塩酸塩（０．９４２ｇ、４mmol）、trans−［４−（２−オキソ−エチル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１．０６ｇ、４mmol）及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．５１ｇ、７mmol）の混合物から調製した。生成物画分を濃縮して、明褐色の固体１．２ｇ（２．６mmol、収率６４．３％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６２．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１１０】
中間体Ｆ
trans ４−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミン（トリフルオロ酢酸塩として得ることができた）
【０１１１】
実施例１に関して記載されたように、trans（４−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル及びトリフルオロ酢酸から０℃で調製した。生成物を明黄色の固体（０．１９７ｇ、５２％）として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６２．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１１２】
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−メトキシ−プロピオンアミド
実施例２に関して記載されたように、ＤＭＦ中の３−メトキシ−プロピオン酸、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン及びtrans ４−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミン（トリフルオロ酢酸塩）から室温で１２時間調製した。混合物を濃縮乾固し、残留物をメタノールに取り、ＣＨ２Ｃｌ２〜ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１〜９：１）で溶離するクロマトグラフィーで精製した。合わせた生成物画分を減圧下で蒸発させて、オフホワイトの固体０．０２２ｇ（０．０５mmol、４５％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４８．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１１３】
実施例３２の合成に関して記載された手順にしたがって、さらなる誘導体を、trans ４−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミン及び対応する酸［市販されているか、又は当該分野において公知の方法（例えば、対応するエステルの加水分解）によって得られる］から合成するか、又は本明細書に先に記載された方法により得た（表３参照）。
【０１１４】
【表４】
0005502733.tif 000047
0005502733.tif 000048
0005502733.tif 000049
【０１１５】
実施例４２
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（４−メトキシ−４−メチル−シクロヘキシル）−アセトアミド
８−メチル−１，４−ジオキサ−スピロ（４，５）デカン−８−オール
Journal of Organic Chemistry, 71(22), 2006, 8424-8430に記載された手順にしたがって、１，４，−シクロヘキサンジオンモノエチレンアセタールを、エーテル中のメチルリチウム又はＭｅＭｇＩで処理して調製した。
【０１１６】
４−メトキシ−４−メチル−シクロヘキサノン
テトラヒドロフラン（１５０mL）中の８−メチル−１，４−ジオキサ−スピロ（４，５）デカン−８−オール（１１．７ｇ、６８mmol）、ＮａＨ（１３７mmol）、ＭｅＩ（２７３mmol）及びＭｅ４ＮＢｒ（１７mmol）を室温で反応させて調製して、ｏ−メチル化１，４−ジオキサスピロ化合物を得、続いてアセトン中の２５％ ＨＣｌ（１３．５mL）で処理して、所望の４−メトキシ−４−メチル−シクロヘキサノン（９．４８ｇ、９７．６％）を油状物として得た。
【０１１７】
（４−メトキシ−４メチル−シクロヘキシリデン）−酢酸メチルエステル
ＤＭＥ（６０mL）中のホスホノ酢酸トリメチル（９．１１mL、５６mmol）とｎ−ＢｕＬｉ（１．６N）（４０mL、６４mmol）の混合物を、０℃で１０分間撹拌した。４−ヒドロキシ−４−メチル−シクロヘキサノン（８ｇ、５６mmol）を加え、ＴＣＬが反応の完了を示すまで、混合物を０℃で２．５時間撹拌した。ジクロロメタンで抽出した後、生成物を得た（７．７１ｇ、６９％）。
【０１１８】
（４−cis／trans−メトキシ−４−メチル−シクロヘキシル）酢酸メチルエステル
（４−メトキシ−４メチル−シクロヘキシリデン）−酢酸メチルエステル（７ｇ、３５mmol）から、酢酸エチル中のＰｄ／Ｃ（１０％）（３５mmol）を用いて、水素下で室温にて一晩調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２０１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１１９】
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（４−cis，trans−メトキシ−４−メチル−シクロヘキシル）−アセトアミド
Tet. Letters, 25(51), 1984, 5831-5834にしたがって、カリウムトリメチルシラノラート［ＫＯｔＳｉＭｅ３］（０．２０２ｇ、２mmol）を使用して（４−cis／trans−メトキシ−４−メチル−シクロヘキシル）酢酸メチルエステル（０．１５７ｇ、１mmol）を無水酸性塩に変換し、ジクロロメタン２mLと一晩撹拌して、（４−cis／trans−メトキシ−４−メチル−シクロヘキシル）酢酸（無水カリウム塩）を調製した。溶媒を蒸発させ、得られた塩をＤＭＦ（２mL）に溶解し、実施例３２に関して記載されたように、trans ４−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミン（トリフルオロ酢酸塩）（０．３００ｇ、１mol）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（０．３２８ｇ、１mmol）及びＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．５３０mL、３mmol）と室温で１２時間反応させた。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５３０．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１２０】
実施例４２Ａ
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（４−trans−メトキシ−４−メチル−シクロヘキシル）−アセトアミド
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（４−メトキシ−４−メチル−シクロヘキシル）−アセトアミドのcis及びtrans混合物を、キラルカラム（chiralpak AD）を使用し分離させて得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５３０．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１２１】
実施例４２Ｂ
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（４−cis−メトキシ−４−メチル−シクロヘキシル）−アセトアミド
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（４−cis−メトキシ−４−メチル−シクロヘキシル）−アセトアミドのcis及びtrans混合物を、キラルカラム（chiralpak AD）を使用し分離させて得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５３０．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１２２】
実施例４３
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−メトキシ−ブチルアミド
実施例３２に記載されたように、ＤＭＦ中の３−メトキシ−酪酸及びtrans ４−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミン（トリフルオロ酢酸塩）から、室温で４〜１２時間調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６２．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１２３】
実施例４３Ａ
（Ｒ）−Ｎ−trans（４−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−メトキシ−ブチルアミド
【０１２４】
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−メトキシ−ブチルアミドを、キラルカラム（chiralpak AD）を使用し分離させて得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６２．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１２５】
実施例４３Ｂ
（Ｓ）−Ｎ−（４−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−メトキシ−ブチルアミド
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−メトキシ−ブチルアミドを、キラルカラム（chiralpak AD）を使用し分離させて得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６２．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１２６】
実施例４４
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−trans（４−メトキシメチル−シクロヘキシル）−アセトアミド
８−メトキシメチル−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン
【０１２７】
１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−メタノール（２ｇ、１mmol）（市販又はBioorganic & Medicinal Chemistry, 13(23), 6309-6323; 2005に記載のように調製した）を、テトラヒドロフラン中のＭｅＩ（１．８１mL、２９mmol）及びＮａＨ（０．８１３ｇ、２０mmol）を使用してメチル化し、室温で２時間撹拌した後、所望の化合物１．４ｇ（７．８mmol）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：１８７．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１２８】
（４−メトキシメチル−シクロヘキシリデン）−酢酸メチルエステル
４−メトキシメチル−シクロヘキサノンを、８−メトキシメチル−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン（１．４５ｇ、８mmol）をアセトン（３５mL）中の１N ＨＣｌ（１５．６mL、１６mmol）で処理して得た。アセトンを除去し、生成物をジクロロメタンで抽出した。粗４−メトキシメチル−シクロヘキサノンをジメトキシエタン１mLに溶解し、あらかじめ調製した混合物［ｎ−ＢｕＬｉ（３．５４mL、６mmol）を、ＤＭＥ中のジエチルホスホノ酢酸メチル（１．０３ｇ、５mmol）に加え、０℃で１０分間撹拌した］に加えた。２時間後、ＴＬＣは（４−メトキシメチル−シクロヘキシリデン）−酢酸メチルエステル（０．５５２ｇ、２．７mmol）の形成を示した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：１９９．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１２９】
（４−メトキシメチル−シクロヘキシル）−酢酸メチルエステル
（４−メトキシメチル−シクロヘキシリデン）−酢酸メチルエステル（０．５５０ｇ、３mol）から、酢酸エチル（１５mL）中のＰｄ／Ｃ（１０％）（０．２９５ｇ、０．３mmol）を使用して水素化して調製した。１／３ cis／trans混合物。
【０１３０】
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−trans（４−メトキシメチル−シクロヘキシル）−アセトアミド
実施例４２で記載されているように、ＫＯｔＳｉＭｅ３及び（４−メトキシメチル−シクロヘキシル）−酢酸メチルエステルからそのカリウム塩にし、その塩をtrans ４−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミン（トリフルオロ酢酸塩）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート及びＮ−エチルジイソプロピルアミンと室温で１２時間反応させて調製した。エーテルを加え、濾過して、主要なtrans異性体を白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５３０．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１３１】
実施例４５
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（４−ヒドロキシ−４−メチル−シクロヘキシル）−アセトアミド
（４−オキソ−シクロヘキシル）−酢酸
（４−オキソ−シクロヘキシル）−酢酸メチルエステル（市販）のＬｉＯＨ加水分解から調製した。
【０１３２】
（４−ヒドロキシ−４−メチル−シクロヘキシル）−酢酸
Journal of American Society  93 (1), 1971, 121-129で記載されているように、ＴＨＦ（２０ml）中の過剰量のＭｅＭｇＢｒ（２６mmol）を（４−オキソ−シクロヘキシル）−酢酸（１３mmol）と共に使用して調製した。
【０１３３】
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（４−ヒドロキシ−４−メチル−シクロヘキシル）−アセトアミド
実施例３２に関して記載されたように、ＤＭＦ中の（４−ヒドロキシ−４−メチル−シクロヘキシル）−酢酸及びtrans ４−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミン（トリフルオロ酢酸塩）から、室温にて４〜１２時間調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５１６．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１３４】
実施例４６
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド
実施例１に記載されたように、ジクロロメタン中のtrans ４−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミン（トリフルオロ酢酸塩）からトリエチルアミン及び塩化アセチルを用いて調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０４．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１３５】
実施例４７
エタンスルホン酸（４−trans｛２−［４−（６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド
trans ４−｛２−［４−（６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミン（トリフルオロ酢酸塩として得ることができた）（中間体Ｆ、実施例１）（０．０３８ｇ、０．１１mmol）を、ＴＨＦ（０．６mL）に溶解し、エタンスルホニルクロリドを、続いてトリエチルアミン（０．０１８mL、０．１３mmol）を加え、溶液を一晩撹拌した。混合物を濃縮乾固し、残留物をメタノールに取り、アセトニトリル／水で溶離する逆相分取ＨＰＬＣを用いて精製した。合わせた生成物画分を減圧下で蒸発させて、生成物（０．０２３ｇ、４９％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３８．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１３６】
実施例４７の合成に関して記載された手順にしたがって、さらなる誘導体をそれぞれのtrans ４−｛２−［４−（６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミン（トリフルオロ酢酸塩として得ることができた）及び対応するスルホニルクロリドから合成した。それらは以下表４の実施例４８〜５０を含む。
【０１３７】
【表５】
0005502733.tif 000050
【０１３８】
実施例５１
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−シアノ−アセトアミド
実施例３２と同様にして、trans ４−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミン（トリフルオロ酢酸塩）及びシアノ酢酸から、塩基としてトリエチルアミンを用いて調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２９．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１３９】
実施例５２
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−シアノ−プロピオンアミド
実施例４０と同様にして、trans−４−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミン（トリフルオロ酢酸塩）及び３−シアノプロピオン酸カリウム塩（Tett. Letters, 25(51), 1984, 5831-5834にしたがって、メチルエステルをＫＯｔＳｉＭｅ３を用いて無水酸性塩に変換することにより調製した）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１４０】
実施例５３
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（Ｒ）−テトラヒドロ−フラン−２−イル−アセトアミド
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−アセトアミド（実施例３８）を、キラルカラム（chiralpak AD）を使用し分離させて得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１４１】
実施例５４
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−シクロプロピル−アセトアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４４．３（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例３２の一般的方法にしたがって、trans ４−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミン（塩酸塩）及びシクロプロピル酢酸から調製した。
【０１４２】
実施例５５
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−ヒドロキシ−アセトアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２０．２（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例３２の一般的方法にしたがって、trans ４−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミン（塩酸塩）及びグリコール酸から調製した。
実施例５６
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−メタンスルホニル−アセトアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４８２．１／４８４．０（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例３２の一般的方法にしたがって、trans ４−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミン（塩酸塩）及びメタンスルホニル酢酸から調製した。
【０１４３】
実施例５７
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−［１，３］ジオキサン−２−イル−アセトアミド
工程１：［１，３］ジオキサン−２−イル−酢酸メチルエステル
プロパン−１，−３−ジオール（２．４５ml、３６mmol）を、ＴＨＦ １００mlに溶解し、０〜５℃に冷却した。水素化ナトリウム（１．４３ｇ、４０mmol、５５％）を加え、反応混合物を０〜５℃で１５分間撹拌した。ＴＨＦ１０mlに溶解したプロピオン酸メチルエステル（２．９７ml、３６mmol）を滴下し、０〜５℃で３時間撹拌した。反応混合物を２N ＨＣｌ溶液でクエンチし、酢酸エチルで２回抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、シリカゲル（ジクロロメタン）のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の化合物を無色の液体（２．９６ｇ、５２％）として得た。
【０１４４】
工程２：Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−［１，３］ジオキサン−２−イル−アセトアミド
［１，３］ジオキサン−２−イル−酢酸メチルエステル（１３０mg、０．８１mmol）（工程１）を、ＴＨＦ ２ml、メタノール１ml及び水１mlに溶解した。水酸化リチウム一水和物（１０２mg、２．４３mmol）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。有機溶媒を蒸発させ、水性混合物を２N ＨＣｌでｐＨ１になるまで酸性化した。混合物を蒸発乾固し、ＤＭＦ １ml中のtrans ４−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミン（塩酸塩として）（１５０mg、０．４１mmol）（実施例３２、中間体Ｆ）を加えた。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２０５μL、１．２２mmol）及び２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート［ＴＢＴＵ］（１５７mg、０．４９mmol）を加え、反応物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、シリカゲル（ジクロロメタン／メタノール  １００：０→９０：１０の勾配）のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の化合物を明黄色の固体（６１mg、３３％）として得た、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４９０．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１４５】
実施例５８
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（４−メトキシ−シクロヘキシル）−アセトアミド
工程１：５−クロロ−３−ピペリジン−４−イル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール塩酸塩
標記化合物を、特許国際公開第０２０６６４４６号（実施例４６及び４８）の記載にしたがって、５−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒドを出発物質として使用して調製することができた。
【０１４６】
工程２：trans−（４−｛２−［４−（５−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４６２．３（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例１、中間体Ｅの一般的方法にしたがって、５−クロロ−３−ピペリジン−４−イル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール塩酸塩とtrans−［４−（２−オキソ−エチル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸 tert−ブチルエステル（実施例１、中間体Ｃ）の混合物から調製した。
【０１４７】
工程３：trans−４−｛２−［４−（５−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミン塩酸塩
trans−（４−｛２−［４−（５−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸 tert−ブチルエステル（１．３５ｇ、２．９２mmol）を、ジクロロメタン２mlに溶解し、ジオキサン中の４N ＨＣｌ（８．８ml、３８．８mmol）を加えた。白色の懸濁液を室温で４時間撹拌し、ジイソプロピルエーテルで希釈し、濾過した。結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄し、２０mbar以下で５０℃にて２時間乾燥させ、所望の塩を白色の固体（１．６５ｇ、定量）として得た［ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６２．２（Ｍ＋Ｈ＋）］。
【０１４８】
工程４：Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（４−メトキシ−シクロヘキシル）−アセトアミド
実施例４０に関して記載されたように、trans−４−｛２−［４−（５−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミン塩酸塩（実施例５８、工程３）及びtrans−（４−メトキシ−シクロヘキシル）−酢酸カリウム塩（Tett. Letters, 25(51), 1984, 5831-5834にしたがって、ＭｅＯＨ中の４−ヒドロキシフェニル酢酸メチル及びニッケル−アルミニウム合金から出発し、その後ＮａＨ、ＭｅＩでメチル化し、メチルエステルをＫＯｔＳｉＭｅ３を用いて無水酸性塩に変換することにより調製した）から調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５１６．０／５１７．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１４９】
実施例５９
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−メタンスルホンアミド
工程１：trans−４−｛２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミン塩酸塩
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４６．２（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例５８、工程１、２及び３の一般的方法にしたがって、２，５−ジフルオロベンズアルデヒドから出発して調製した。
【０１５０】
工程１：Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−メタンスルホンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２４．２（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例４７の一般的方法にしたがって、trans−４−｛２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミン塩酸塩及びメタンスルホニルクロリドから調製した。
【０１５１】
実施例６０
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−クロロ−５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−メトキシ−プロピオンアミド
工程１：trans−４−｛２−［４−（６−クロロ−５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミン塩酸塩
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８０．３／３８２．３（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例５８、工程１、２及び３の一般的方法にしたがって、４−クロロ−２，５−ジフルオロベンズアルデヒドから出発して調製した。
【０１５２】
工程２：Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−クロロ−５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−メトキシ−プロピオンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４６６．１／４６８．３（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例３２の一般的方法にしたがって、trans−４−｛２−［４−（６−クロロ−５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミン塩酸塩及び３−メトキシプロピオン酸から調製した。
【０１５３】
実施例６１
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−クロロ−５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−アセトアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４９２．３（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例６０の一般的方法にしたがって、trans−４−｛２−［４−（６−クロロ−５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミン塩酸塩及び２−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−酢酸（市販のメチルエステルの加水分解により調製した）から調製した。
【０１５４】
実施例６２
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５，６−ジフルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−メトキシ−アセトアミド
工程１：trans−４−｛２−［４−（５，６−ジフルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミン塩酸塩
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６４．４（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例５８、工程１、２及び３の一般的方法にしたがって、２，４，５トリフルオロベンズアルデヒドから出発して調製した。
【０１５５】
工程２：Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５，６−ジフルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−メトキシ−アセトアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４３６．３／４３７．４（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例３２の一般的方法にしたがって、trans−４−｛２−［４−（６−クロロ−５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミン塩酸塩及びメトキシ酢酸から調製した。
【０１５６】
実施例６３
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５，６−ジフルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシ−シクロペンチル）−アセトアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０４．３（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例４０の一般的方法にしたがって、trans−４−｛２−［４−（５，６−ジフルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミン塩酸塩（実施例６２、工程１）及びrac−trans−（３−メトキシ−シクロペンチル）−酢酸カリウム塩（rac−trans−（３−ヒドロキシ−シクロペンチル）−酢酸メチルエステル（Helvetica Chimica Acta - Vol.75(1992) Page 1945 and 1950）から出発し、その後ＮａＨ、ＭｅＩでメチル化し、そしてTett. Letters, 25(51), 1984, 5831-5834にしたがってメチルエステルをＫＯｔＳｉＭｅ３を用いて無水酸性塩に変換することにより調製した）から調製した。
【０１５７】
実施例６４
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５，６−ジフルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（４−メトキシ−シクロヘキシル）−アセトアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５１８．４（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例４０の一般的方法にしたがって、trans−４−｛２−［４−（５，６−ジフルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミン塩酸塩（実施例６２、工程１）及びtrans−（４−メトキシ−シクロヘキシル）−酢酸カリウム塩（ＭｅＯＨ中の４−ヒドロキシフェニル酢酸メチル及びニッケル−アルミニウム合金から出発し、その後ＮａＨ、ＭｅＩでメチル化し、そしてTett. Letters, 25(51), 1984, 5831-5834にしたがってメチルエステルをＫＯｔＳｉＭｅ３を用いて無水酸性塩に変換することにより調製した）から調製した。
【０１５８】
実施例６５
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５，６−ジフルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−メトキシ−プロピオンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５０．３（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例３２の一般的方法にしたがって、trans−４−｛２−［４−（５，６−ジフルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミン塩酸塩（実施例６２、工程１）及び３−メトキシプロピオン酸から調製した。
【０１５９】
実施例６６
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５，６−ジフルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０６．３（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例３２の一般的方法にしたがって、trans−４−｛２−［４−（５，６−ジフルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミン塩酸塩（実施例６２、工程１）及び酢酸から調製した。
【０１６０】
実施例６７
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５，６−ジフルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−ヒドロキシ−アセトアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２２．２（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例３２の一般的方法にしたがって、trans−４−｛２−［４−（５，６−ジフルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミン塩酸塩（実施例６２、工程１）及びグリコール酸から調製した。
【０１６１】
実施例６８
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５，６−ジフルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−ヒドロキシ−プロピオンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４３６．０（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例３２の一般的方法にしたがって、trans−４−｛２−［４−（５，６−ジフルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミン塩酸塩（実施例６２、工程１）及び３−ヒドロキシプロピオン酸から調製した。
【０１６２】
実施例６９
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５，６−ジフルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アセトアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０４．１（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例４０の一般的方法にしたがって、trans−４−｛２−［４−（５，６−ジフルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミン塩酸塩（実施例６２、工程１）及びtrans−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−酢酸カリウム塩（ＭｅＯＨ中の４−ヒドロキシフェニル酢酸メチル及びニッケル−アルミニウム合金から出発し、そしてTett. Letters, 25(51), 1984, 5831-5834にしたがってメチルエステルをＫＯｔＳｉＭｅ３を用いて無水酸性塩に変換することにより調製した）から調製した。
【０１６３】
実施例７０
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５，６−ジフルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−シクロペンチル）−アセトアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４９０．４（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例４０の一般的方法にしたがって、trans−４−｛２−［４−（５，６−ジフルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミン塩酸塩（実施例６２、工程１）及びrac−trans−（３−ヒドロキシ−シクロペンチル）−酢酸カリウム塩（文献 Helvetica Chimica Acta - Vol.75（1992） Page 1945 and 1950に記載されているように、そしてTett. Letters, 25(51), 1984, 5831-5834にしたがって、メチルエステルをＫＯｔＳｉＭｅ３を用いて無水酸性塩に変換することにより調製した）から調製した。
【０１６４】
実施例７１
テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸 trans−（４−｛２−［４−（５，６−ジフルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７６．３（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例３２の一般的方法にしたがって、trans−４−｛２−［４−（５，６−ジフルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミン塩酸塩（実施例６２、工程１）及びテトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸から調製した。
【０１６５】
実施例７２
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５，６−ジフルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−［１，３］ジオキサン−２−イル−アセトアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４９２．３（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例４０の一般的方法にしたがって、trans−４−｛２−［４−（５，６−ジフルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミン塩酸塩（実施例６２、工程１）及び［１，３］ジオキサン−２−イル−酢酸カリウム塩（実施例５７、工程１で記載されているように、そしてTett. Letters, 25(51), 1984, 5831〜5834にしたがって、メチルエステルをＫＯｔＳｉＭｅ３を用いて無水酸性塩に変換することにより調製した）から調製した。
【０１６６】
実施例７３
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−メチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド
工程１：trans−４−｛２−［４−（６−メチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミン塩酸塩
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４２．３（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例５８、工程１、２及び３の一般的方法にしたがって、２−フルオロ−４−メチルベンズアルデヒドから出発して調製した。
【０１６７】
工程２：Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−メチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８４．３（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例３２の一般的方法にしたがって、trans−４−｛２−［４−（６−メチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミン塩酸塩及び酢酸から調製した。
【０１６８】
実施例Ａ
下記の成分を含有するフィルムコーティング錠を常法により製造することができる：
【０１６９】
【表６】
0005502733.tif 000051
【０１７０】
活性成分は篩にかけ、微晶質セルロースと混合でき、そして混合物はポリビニルピロリドンの水溶液と共に造粒することができる。顆粒をデンプングリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮して、それぞれ１２０又は３５０mgの核を得ることができる。次に上記のフィルムコートの水性溶液／懸濁液を核に塗布することができる。
【０１７１】
実施例Ｂ
下記の成分を含有するカプセル剤を、常法により製造することができる：
【０１７２】
【表７】
0005502733.tif 000052
【０１７３】
成分を篩にかけ、混合し、そしてサイズ２のカプセルに充填することができる。
【０１７４】
実施例Ｃ
注射液は下記の組成を有することができる：
【０１７５】
【表８】
0005502733.tif 000053
【０１７６】
実施例Ｄ
下記の成分を含有する軟ゼラチンカプセル剤を常法により製造することができる：
【０１７７】
【表９】
0005502733.tif 000054
【０１７８】
活性成分を、他の成分の加温溶融物に溶解し、そして混合物を適切な大きさの軟ゼラチンカプセルに充填できる。次に充填された軟ゼラチンカプセル剤を、通常の手順に従って処理できる。
【０１７９】
実施例Ｅ
下記の成分を含有するサッシェを常法により製造することができる：
【０１８０】
【表１０】
0005502733.tif 000055
【０１８１】
活性成分を、乳糖、微晶質セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムと混合し、そして水中のポリビニルピロリドンの混合物と共に造粒できる。顆粒をステアリン酸マグネシウム及び調味添加剤と混合し、そしてサッシェに充填できる。