(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
熱アブレーション治療のための少なくとも１つの凍結プローブで使用するためのシステムであって、
前記少なくとも１つの凍結プローブが、遠位側の治療部分、凍結剤を前記治療部分に向かって輸送するための流入管路、及び前記凍結剤を前記治療部分から輸送するための流出管路を含み、
前記システムがプロセッサを含み、該プロセッサが、
前記流入管路に沿った位置における流入温度、及び前記流出管路に沿った位置における流出温度を含む処置データを受け取り、
前記処置データに基づいて処置シグネチャを計算し、
前記処置シグネチャをあらかじめ取得した組織の画像データに基づく計画シグネチャと比較するように動作可能となっている、システム。
【請求項２】
前記プロセッサがさらに、前記少なくとも１つの凍結プローブへの前記凍結剤の流量を自動的に調節するように動作可能となっている、請求項１に記載のシステム。
【請求項３】
前記プロセッサがさらに、前記少なくとも１つの凍結プローブへの前記凍結剤の温度を自動的に調節するように動作可能となっている、請求項１に記載のシステム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、参照によりその全体が組み込まれる２００８年１２月２３日出願の仮特許出願第６１／２０３３１３号の利益を主張する。
【背景技術】
【０００２】
本発明は組織の熱治療、特に組織の凍結アブレーションのための温度勾配、又は等温線の計画、監視、及び調節に関する。
【０００３】
組織の熱治療は、様々な病理症例の治療にとってますます効果的な方法となってきている。例えば、肝臓、肺、腎臓、前立腺、乳房などの臓器、及び他の臓器における悪性腫瘍において、加熱又は冷却によって病理組織が不可逆的に破壊されるとき、熱アブレーション（ｔｈｅｒｍａｌ  ａｂｌａｔｉｏｎ）による治療が成功する。細胞が破壊される不可逆的変化がより確実に起きるレベルであるために目標温度が一般に重視されているが、このような目標温度が維持される時間もまた、重要である。
【０００４】
例えば、熱を使用して細胞を確実に死滅させるには、通常、５０℃より高温で１分間の加熱が必要であり、組織凍結では、通常、標的組織温度を−２０℃より低温にする３分間より長い冷却を、３分間より長い受動融解をはさんで２サイクル行う必要がある。これらの一般的な前提は、次のような局所組織条件によって変化する。すなわち、１）吸熱材として作用する隣接する血管、又は血管系；２）微小血管系の血流による組織内血流、及び；３）流体及び／又は線維含有量の割合に関係して現れる熱伝導率及び容量などの組織の全体的な熱特性、によって変化する。
【０００５】
凍結治療と組み合わせて、治療（例えば、凍結）しようとする標的領域、又は腫瘍を取り囲む、局在診断された体内構造を、超音波（ＵＳ）、Ｘ線、コンピュータ断層撮影（ＣＴ）、又は磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）など、様々な撮像技術によって評価することができる。
【０００６】
超音波は、超音波プローブに最も近接する氷片の前縁部からの高輝度エコーのみを明確に示す。凍結される組織と凍結されない組織との間の境界には、音波速度の著しい差がある。ほぼすべてのエコーが、氷球を通過する最小信号で反射される。これにより、氷片前縁部の後方が著しく暗くなり、すべての後側構造は不明瞭になる。
【０００７】
単純Ｘ線技術は、低密度の凍結される組織の境界線を示すことが唯一可能である。しかし、これは可能ではあるが、組織が十分に押し付けられてＸ線の主軸に対して垂直な投影として密度差の検出が可能な場合に限られる。したがって、超音波及びＸ線技術のいずれによっても、凍結される組織の三次元のサイズ及び位置に関して部分的な情報しか得られず、凍結される組織内に含まれる三次元の凍結アブレーション体積部分を明確に定めることはできない。
【０００８】
ＣＴ及びＭＲＩ技術は、軸方向画像の通常のシーケンスから、再構築される組織体積部分を生成することができるので、超音波及びＸ線よりも好ましい。さらに、これらは静注によるコントラスト増強前、増強中、及び増強後に実施して、周囲組織に対する標的腫瘍の血管を評価することができる。ＣＴは、コミュニティにおいて介入（ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎａｌ）ＭＲ装置より容易に利用可能であり、金属禁忌の問題がない。しかし、ＭＲＩは、様々な軟組織及び／又は凍結される組織のコントラストがＣＴより高く、温度感受性の画像シーケンスを有する。ＣＴとは異なり、ＭＲＩは電離放射線を使用せず、強力な磁場及び高周波パルス磁場を使用して、水素核に、スキャナによって検出可能な回転磁界を生じさせる。これらの信号は、対象物の体積部分の画像を構成するのに十分な情報を蓄積するように、さらなる磁場によって操作することができる。
【０００９】
米国特許第６，７７３，４０８号及び第６，９０４，３０５号は、アブレーションエネルギーを標的組織に与える、ＭＲＩによる介入治療及び療法に関し、さらに磁気共鳴法によるそのような療法の監視に関する。’４０８及び’３０５特許に説明されている技術は、ある種の既知のＭＲＩシーケンスは温度感受性であり、これらの方法で取得された磁気共鳴データは組織の温度変化を示す、という事実に一部は基づいている。例えば、Ｔ１として示す磁気共鳴パラメータ（スピン−格子緩和時間）が温度によって変化する。磁気共鳴画像装置が、被験者の体内の様々な体積要素のＴ１を取得するように作動される場合、少なくとも全体的に同じ組成を有する組織内では、様々な要素のデータは温度によって変化する。データは可視画像として表示することができるため、表示された画像内で、様々な温度を明るさ又は色の違いによって示すことができる。残念なことに、この方法は、加熱されている体内位置での熱の程度を表示することしかできない。
【００１０】
これらの方法は良く知られているが、医療行為では広く採用されてこなかった。磁気共鳴画像装置は、高磁場をかけるように配置された大きく精密な磁石を含むが、対象物へのアクセスは大きく制限される。さらに、ＭＲＩ装置は、ＭＲＩシステムの強力な磁場によって大きな影響を受けないようにしなければならない。ＭＲＩ適合性でない材料から構成された医療装置は、装置とＭＲＩの磁場との間で磁石の相互作用によって形成される強力で望ましくない力を受けることがあり、これはＭＲＩ画像を歪ませることがある。さらに、ＭＲＩ環境で使用される電気回路は、電気回路内で生成された誘導電流を受けることがあるので、隔離されなければならない。誘導電流は、データ又は制御信号の歪みなど、制御されないプロセスにつながる可能性がある。電子回路の構成部品と相互作用する、外部磁場によって誘導された電流は、通常動作中に歪み効果を有することがある。例えば、高周波数で切り替わるスイッチ部品を備え、電磁場を放出する可能性がある電子回路（例えば、コンピュータ）は、厳密に隔離されなければならない。
【００１１】
ＭＲＩの別の欠点は、商業的に利用可能なＭＲＩシステムは、凍結される組織内の温度を検出せず、表示しないことである。Ｒ２＊パラメータを評価し、氷球内の温度評価を生成するように、超短エコー−時間を評価する研究が行われているが、これらのシーケンスは複雑であり、限られたセンター（ｃｅｎｔｅｒ）に特化されている。
【００１２】
凍結される組織内の等温線を直接認識し、又は局在診断する能力を提供し、アブレーション体積部の外部境界部を確実に認識するシステムが必要とされている。病理組織を取り囲む健康な組織への傷害をできる限り小さくしながら、すべての病理組織を除去することが目標であるので、凍結手術においてアブレーション体積部のサイズ及び位置の正確な予測を提供することが可能なシステムが、さらに必要とされている。処置中に、医師がどの組織が凍結されたかという正確な情報を入手できることが、さらに必要とされている。アブレーション体積部の境界部を描出するように適合されたシステムが、さらに必要とされている。或いは、手術合併症の危険を減らし、回復する患者の長期的な健康及び生活の質に対して様々な有害な結果をもたらさないように、そのような境界部のサイズ及び位置の正確な予測を容易にするシステムが、さらに必要とされている。
【００１３】
ＭＲＩガイド凍結手術のためのシステムを提供する試みが、米国特許第５，９７８，６９７号及び米国特許出願第２００６／０１５５２６８号に説明されている。’６９７特許は、ＭＲＩガイド凍結手術のための内部及び外部モジュールを備えたシステムであって、外科医がＭＲＩ室内部に収容された患者にアクセスできるように開口を有するＭＲＩ磁石、ＭＲＩ磁石チャンネルを通って延びる手術デバイスのライン部材を含み、手術デバイス自体が、（ａ）患者を手術するための手術部材；（ｂ）手術部材を制御するための、ＭＲＩ室の外部に配置された制御部材；（ｃ）手術部材に連結可能な第１の端部及び制御部材に連結可能な第２の端部を有するライン部材を含み、ライン部材の一部分がＭＲＩ磁石のチャンネル内に受けられるシステムを説明している。ライン部材は、地中チャンネルを通って延びる地中部分を含む。手術部材はジュール・トムソン熱交換部を含む極低温プローブであり、ライン部材はガス管である。制御部材は、凍結手術デバイスの手術を制御するためのマイクロプロセッサを含む。表示部材がＭＲＩ室内に配置され、表示部材は手術に関する情報を提供するためにマイクロプロセッサに電気的に連結されている。極低温プローブは、マイクロプロセッサに電気的に連結された熱センサーを含む。
【００１４】
’６９７特許に説明されたシステムの欠点は、２人の手術器具オペレータを必要とする、内部及び外部モジュールへの制御機能の分離であり、第１のオペレータは内部モジュール内、すなわちＭＲＩ機器の磁場内に位置する外科医であり、第２のオペレータの任務には、ガス制御指示を入力すること、及び、外科医が内部モジュール内の位置から自身では目視及び予測することができず直接制御することができない凍結手術システム状態を、外科医に報告することが含まれる。’６９７特許に説明されているシステムの別の欠点は、凍結プローブの遠位端に置かれた熱センサーが、アブレーション体積部の中心点の温度についての情報しか提供できないので、除去される凍結組織内の温度を表示及び制御することは不可能であることである。
【００１５】
出願第２００６／０１５５２６８号は、ジュール・トムソン孔を通る高圧冷却ガスの膨張によって冷却するように動作可能な凍結プローブを含む、ＭＲＩガイド及び適合性凍結手術システムを説明している。これは、ＭＲＩ磁気環境内で患者の隣に位置する外科医が、インターベンションのＭＲ画像をリアルタイムで観察することによってインターベンションの進行を監視し、凍結手術の動作の態様を十分に制御することができるシステムを、概略的に示している。説明されている装置は、磁気環境の外部に配置された流体供給源を遠隔制御することができ、それにより、凍結アブレーションプロセスのリアルタイムでのＭＲＩガイド制御が可能である。概略的に示されている実施例では、冷却された凍結プローブを取り囲むアブレーション体積部の境界部の計算及び表示が可能であり、凍結アブレーション術の要素の自動化された制御がさらに可能であり、これらの要素は計算されたアブレーション体積部の形状及び位置が見られたときに作動される。概略的な介入モジュールは、複数の凍結プローブ、凍結プローブの患者の体内への挿入をガイドするように動作可能なＭＲＩ適合性テンプレート、及び体内の選択された位置に配置されるように動作可能な熱センサーを含む。凍結プローブは、凍結プローブ内の温度を報告するように、又は凍結プローブの外部の温度を報告するように、動作可能な熱センサーを含むことができる。
【００１６】
出願第２００６／０１５５２６８号の欠点は、熱センサーでアブレーションの凍結体積部内の温度分布についての完全な情報を利用できないことである。さらに、説明されている凍結手術プローブの先端によって凍結体積部の外面に形成される概略的な凍結組織の温度分布プロファイルは、幾分恣意的であり非現実的であると思われる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１７】
【特許文献１】米国特許第６，７７３，４０８号明細書
【特許文献２】米国特許第６，９０４，３０５号明細書
【特許文献３】米国特許第５，９７８，６９７号明細書
【特許文献４】米国特許出願第２００６／０１５５２６８号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
したがって、体内構造及び組織を特徴付けるための熱反応を使用する組織熱アブレーションを計画、監視、及び制御するために、標的組織内の等温線分布を医師に提供することができる、熱アブレーションシステムが必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
熱アブレーションで生体組織を治療するための少なくとも１つの凍結プローブで使用するためのシステムは、処置データを受け取るステップを含み、処置データはプローブの流入管路に沿った位置における流入温度、及び流出管路に沿った位置における流出温度を含む。プロセッサは処置データに基づいて処置シグネチャ又はプロファイルを計算し、あらかじめ取得された画像データ及び／又は組織のモデルに基づいて処置シグネチャを計画シグネチャと比較する。
【００２０】
別の実施例では、計画シグネチャは組織の計画等温線体積部であり、処置シグネチャは介入又は凍結アブレーション中に取得された組織等温線体積部である。別の実施例では、プロセッサは、情報を比較し、凍結プローブへの凍結剤の流量を自動的に調節するように、さらに動作可能である。
【００２１】
別の実施例では、少なくとも１つの組織熱アブレーション装置を使用して生体組織の標的体積部分を治療するための方法が説明されている。方法は多数のステップを含んでいる。すなわち、１）処置データを受け取るステップであって、処置データは入口管路内で装置の組織治療部分内の位置における流体の入口温度及び出口管路内で装置の組織治療部分内の位置における流体の出口温度を含むステップ；２）処置データに基づいて処置シグネチャを決定するステップ；及び３）処置シグネチャをあらかじめ決定された計画シグネチャと比較するステップを含んでいる。本発明の別の態様では、方法はさらに、比較するステップに基づいて熱エネルギー量を組織に自動的に与えるステップ、を含む。本発明の別の態様では、方法はさらに、熱アブレーション装置を設けるステップを含み、流体は−９０℃より低い凝固点を有する低温の液体である。本発明の別の態様では、低温の液体は、プロパン、パーフルオロプロパン、Ｒ−１２４、及びＲ−１２７０の群から選択される１つの液体である。本発明の別の態様では、比較するステップは治療中に実質的に連続的に実施され、比較するステップで決定されたリアルタイム情報に基づいて、与えられる熱エネルギー量が調整される。１つの実施例では、コンピュータはフィードバックループを含み、２つのシグネチャ間の差異を計算し、処置シグネチャを計画されたシグネチャに一致させ、又は収束させるように、凍結プローブの出力パラメータに対する調整量を決定する。
【００２２】
本発明の１つの態様によれば、治療を計画する方法は、治療前に標的体積部分内に配置され、ＵＳ、ＣＴ又はＭＲＩによって良好に可視化されたマーカ、又は種を観察するステップを含む。実際のプローブ配置に対する腫瘍縁部及び血管の位置を確認するために、治療セッションの開始時に、良好に可視化されたマーカを使用する。次いで、治療中に治療縁部の進行に対する腫瘍縁部及び血管の体内構造上の位置を確認するためにマーカを使用し、したがってマーカは治療プロトコル中にプローブ出力を連続的に調整する入力の１つとして機能する。
【００２３】
本発明の他の態様によれば、標的治療領域へ挿入されたプローブによって誘発された熱変化に対する組織の反応を監視可能にする方法が提供される。これによって、組織の熱反応は、プローブ先端において交換室へと入る物質の入口温度と、交換室から出る物質の出口温度との差異として映し出される。
【００２４】
開示及び発明は詳細には、可能な場合は様々な実施例の特徴の組合せ及び様々な実施例の組合せを含む。本発明の説明、目的、及び利点は、添付の図面と併せて以下の詳細な説明を読めば明らかとなろう。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１ａ】本発明の１つの実施例による組織アブレーション制御システムの図である。
【図１ｂ】本発明の１つの実施例による方法のステップを示すフローチャートである。
【図２ａ】隣接する血管がない腫瘍内に分布された複数の凍結プローブを示す概略図である。
【図２ｂ】図２ａに示す腫瘍の等温線分布を示す概略図である。
【図３ａ】隣接する血管がある腫瘍内に分布された複数の凍結プローブを示す概略図である。
【図３ｂ】図３ａに示す腫瘍の等温線分布を示す概略図である。
【図４ａ】プローブによって血管周辺（実線）及び血管のない標的組織（点線）に与えられる熱負荷の差異を示すグラフである。
【図４ｂ】水分含有量が多く隣接する血管がない標的組織における凍結の２つの段階（第１の凍結＝実線；第２の凍結＝点線）について熱負荷の差異を示すグラフである。
【図５】隣接する血管がない線維の多い標的組織における凍結の２つの段階について熱負荷の差異を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
図１ａは、本発明の１つの実施例による熱アブレーション制御システムを示す。コンピュータ１００は１つ又は複数の凍結プローブ１１０と通信できるように示されている。コンピュータ１００は、プロセッサを含む汎用コンピュータとすることができる。コンピュータは、凍結プローブに電力を供給するように、制御装置（図示せず）にも連絡されている（或いは、制御装置に組み込まれている）。凍結プローブの場合、制御装置は、凍結液体の凍結プローブへの流量、凍結液体（凍結剤）の温度、作動弁等のパラメータを制御することができる。さらに、凍結液体タンク、冷凍装置、ポンプ、電源、及び他の機器を、キャビネット１２０に収容することができる。
【００２７】
プローブ（探針、ｐｒｏｂｅ）１１０ａは、ハンドル１１２及び組織治療部分又は凍結ゾーン１１４を含む。組織治療部分は、尖った先端を有する柔軟性のない剛体のシャフトとして示されている。しかし、他の実施例では、シャフトは可撓性で非侵襲的とすることもできる。さらに、本実施例は凍結プローブに関するが、添付の特許請求の範囲によって除外されていない限り、他のプローブも企図されており、本発明の範囲内に含まれるものである。使用の際、シャフト１１４は標的組織へと挿入される。これは、例えば、経皮的又は開放手術によって、実施することができる。
【００２８】
組織治療部分は、流体入口管路が流入する交換室を取り囲んでいる。交換室の形状は様々に変えることができ、１つの実施例では細長い空洞を含む。流体出口管路は、流体を流体供給源又はリザーバタンク（図示せず）へと戻すように、交換室と流体連繋している。組織治療部分は組織にエネルギーを与えるものであり、凍結治療の場合は、組織治療部分の近傍の組織を凍結する。凍結療法を行うことができる凍結プローブ及びシステムの例が、Ｂａｂｋｉｎらの米国特許第２００９／０２７０８５１号に記載されており、参照によりその全体が組み込まれる。
【００２９】
別の実施例では、凍結プローブは交換室自体を有していない。管路は組織治療部分へ、及び組織治療部分からの経路を通る。複数の管路を設けることもでき、管路の横断面を様々な形状及びサイズとすることもできる。
【００３０】
上記で述べた通り、本発明はプローブからの温度データの使用を含む。このため、本発明のシステムで使用可能なプローブは、流体入口管路及び流体出口管路内にそれぞれセンサーを含む。好ましくは、熱電対などのセンサーがプローブの組織治療部分又は凍結ゾーン、場合によっては先端の最遠位側部分に置かれている。センサーはまた、交換室への直接の入口及び出口に、或いはプローブの絶縁された遠位側部分内のどのような位置にも、配置することができる。このようにして、プローブ１１０におけるライブ（生の）又はリアルタイム（実時間）の温度差を取得し、治療前又は治療処置中にコンピュータ１００へと送信することができる。
【００３１】
図１ｂは、本発明の１つの実施例の一般的なステップを示す。図１ｂに示すステップは、（ａ）例えば計画された等温線分布など、様々な情報に基づいて治療シグネチャを予測するステップ１５０；（ｂ）例えばアブレーション装置の組織治療部分に流入する流体と流出する流体とのリアルタイムの温度勾配を含む、受け取った処置データに基づいて、処置シグネチャ又は等温線分布を判断するステップ１６０；及び（ｃ）処置シグネチャを、計画された治療シグネチャと比較するステップ１７０を含む。１つの実施例では、組織に供給されるエネルギー又は出力は、参照符号１８０によって示す上記の比較するステップに基づいて自動的に調整される。図１ｂのステップ１９０に示すように、処置プロファイルが予測されたプロファイルと一致すると、治療を停止することができる。
【００３２】
予測又は計画された治療プロファイル又はシグネチャは、多種多様な形態になりうる。本発明の１つの実施例では、治療シグネチャは、組織の標的体積部について計画された等温線分布である。しかし、標的組織に対する熱反応を判断するステップは、多くの可変要素、とりわけ血管又は組織内血流に依存する。組織の熱反応は、一部は腫瘍の血流によって生じる生理学的変化に関係している。このような変化は、アブレーション中に、隣接する血管系の大きな吸熱作用によって影響される可能性が高い。現在、いくつかの研究では、腫瘍縁部が３ｍｍより大きい直径の大血管に接しているとき、高周波（ＲＦ）、又は他の熱を使用するアブレーションでは、腫瘍再発率が著しく高いことが示唆されている。血流は動脈と静脈では大きく異なるが、凍結療法の原則では、ジュール・トムソン・タイプ（ＪＴ）の凍結プローブ（Ｅｎｄｏｃａｒｅ，Ｉｎｃ、カリフォルニア州Ｉｒｖｉｎｅ）の出力レベルを用いた場合、６ｍｍより大きい直径の静脈の吸熱作用によって、血流を閉塞する血管凍結が妨げられると考えられている。しかし、多くのアブレーション処置は、腫瘍縁部の区別及び隣接する血管の明確な認識を限定する造影剤なしに行われている。
【００３３】
標的組織についての計画された等温線を確定するために、血管又はその他によって起きる吸熱を、組織モデル又はシミュレーションに組み込むことができる。組織モデリングによって、加熱及び凍結に対する組織反応の主要な決定の理由を説明できる。凍結療法のモデリング予測は、前立腺治療の計画のために開発されてきたが、尿道を加熱するというその使用法は、大血管の吸熱作用のための優れた代用物としても機能する。ＲＦアブレーションのシミュレーションと同様に、これらのモデルでは、次の典型的な生体伝熱方程式を使用する。
Ｃ＊（∂Ｔ／∂ｔ）＝Δ（ｋΔＴ）＋ｗｂＣｂ（Ｔｂ−Ｔ）＋ｑｍｅｔ
但し、Ｃ＊は組織の体積比熱、Ｔｂは温度、ｔは時間、ｋは組織の熱伝導率、Ｗｂは組織の単位体積あたりの血流の体積流量、Ｃｂは血液の体積比熱、Ｔｂは熱治療された領域に流入する血液の温度、及びｑｍｅｔは代謝による発熱である。モデルはまた、凍結中に相変化が起きるとき、熱伝導率及び比熱の変化の非線形性、だけでなく血流及び隣接する血管系の温度依存性の高い不確実性を強調する。しかし、既存のコンピュータモデリングによる取り組みでは、処置中に、最終的にプローブが配置される実際の位置の変動、ましてやそれぞれのプローブが配置の誤差のために受ける、流量パラメータの最終的な差異を考慮に入れていない。
【００３４】
したがって、コンピュータシミュレーションは、配置の誤差による実際の凍結条件を表していないため、標準的な凍結療法の一部とはなっていない。標的組織内での凍結プローブの最終的な位置は、利用可能な超音波及び／又はＣＴ画像、又は前立腺凍結療法のための追加の熱電対データを使用した医師によってのみ、リアルタイムで監視することができる。より高い水分又はコラーゲン含有量（すなわち、線維濃度）など、組織の構成要素に関する熱伝導率又は熱容量の相関性を評価するための、信頼性のある画像パラメータは説明されてこなかった。したがって、隣接する血管系の影響は、全体的な凍結プローブの総数及び間隔に関して、プローブ配置の考慮事項として予測することしかできなかった。
【００３５】
図２ａは、シャフト直径が２．４ｍｍのジュール・トムソン・プローブ２０２を用いて、より大きい腫瘍１（すなわち、直径が３ｃｍより大きい腫瘍）を覆うプローブの要件を予測するためのモデルを示す。これは、凍結プローブ２０２が、腫瘍１内部で腫瘍縁部から１ｃｍ以下、且つ互いに２ｃｍ未満離間して周方向に置かれる、「１−２ルール」という現在の予測に従っている。隣接する血管がない比較的線維の少ない腫瘍であると仮定して、上記の等温線の方程式を適用すると、図２ｂに等温線分布が示されており、−４０℃等温線が腫瘍の輪郭のみを全体的に覆い、−２０℃等温線が腫瘍縁部から５ｍｍまで、０℃等温線が腫瘍縁部から１０ｍｍまで延びている。図に示すように、ＣＴ／ＵＳ／ＭＲＩによって観察された可視化された氷片は、下にある腫瘍の縁部を超えて、１０ｍｍまでの０℃等温線にほぼ一致すると予測される。
【００３６】
図３ａ及び図３ｂには腫瘍２に隣接する大血管１（すなわち、直径が３ｍｍより大きい大血管）の影響が図示されており、腫瘍全体に細胞傷害性の等温線を引き続き達成するために予測されるプローブ３００の必要な配置の変更を含む。血管による吸熱は、図３ａに示すように、凍結プローブを互いにより近接して（すなわち、約１ｃｍ）、且つ隣接する血管にさらに近接して（５ｍｍ未満）、配置することによって克服される。これにより、図３ｂに示すように、約３０℃の血管温度から腫瘍内の致死的な等温線へ、２ｍｍ未満の鋭い移行線が生成される。
【００３７】
凍結療法の予測モデリングは、腫瘍サイズ及び隣接する血管の位置及びサイズが分かっていると、より正確である。しかし、組織濃度は言うまでもなく、全体的な凍結反応を、間質についての熱電対のフィードバックなしに予測することは難しい。これらは現在、凍結療法中に致死温度を保証するように、前立腺の周縁部でこの臓器の縁部に延びるように配置される。前立腺の前側縁部はまた、サントリーニ静脈叢の多数の血管に接している。しかし、他の臓器は、前立腺ほどアクセスが容易ではなく（例えば、肝臓、腎臓、後腹膜）、又は穿入リスクがより高いので（例えば、肺）、ＣＴ／ＵＳ／ＭＲＩのいずれかによって、正確な凍結プローブ配置及び氷片形成の目視評価（すなわち、０℃等温線）を行うため、熱電対は避けられる。しかしながら、下にある腫瘍縁部に対する氷片縁部の明確な可視化は、最適ではないことが多い。凍結プローブからの偽信号は、最も一般的に使用される利用可能な案内用の診断法であるＣＴ及びＵＳ画像を劣化させる。腫瘍縁部又は隣接する血管は、プローブを配置している間は、ＩＶ造影剤なしにはっきりと見ることはできないので、細胞傷害温度によるすべての腫瘍縁部の治療が不十分になる可能性があり、より重大な合併症が起きる可能性もある。本発明は、細胞傷害性の等温線のより正確で自動化された制御のために、新しい凍結技術と組み合わせて標的組織の局在診断を改善する、新しい概念を開示する。
【００３８】
本発明のいくつかの実施例では、より良い治療計画及び位置決定のために、アブレーション前に可視クリップ、インプラント、又は種などのマーカが標的腫瘤内に配置される。凍結療法処置前に配置された放射線不透過性のクリップは、腫瘍の縁部及び隣接する血管に関して、腫瘍の位置決定を助ける。アブレーションセッション前に金属性のクリップが配置された場合、標的腫瘍内での３Ｄクリップの位置決定に関して、凍結プローブを配置する直前に行われる造影剤注入のみによって、腫瘍縁部及び隣接する血管を確認することができる。造影剤の塊（ボーラス）が通過した後でも、腫瘍縁部及び隣接する血管は、体積画像のシーケンス（例えば、ＣＴ／ＭＲＩ）ではっきり可視化されたクリップの位置に従って、局在診断することも可能である。このように、クリップは、残りの治療セッションにおいて静止した３Ｄ基準点として働く。次いで、凍結プローブの分布を迅速に計画し、すべての凍結プローブの治療出力を相互作用的に調整するために、３Ｄフィードバックのクリップの体内構造上の位置に対して、氷球の成長する縁部を見ることができる。
【００３９】
本発明の次の態様は、１つ又は複数のプローブの組織反応を特徴付けることによるアブレーション制御の改善に関する。以下は、プローブ先端に流入及び流出する物質間の瞬間温度差ΔＴによって、プローブを取り囲む組織反応を分類することができる、システム及び方法について説明する。本発明は、プローブへと入る高温の流動物質からプローブ先端で熱を生成する実施例を含むこともできるが、本実施例は、プローブ先端の室を流入及び流出する低温の流動物質、又は凍結剤を含む。凍結剤への伝熱率は、周囲組織内での凍結率を反映している。多数の凍結剤を使用することができるが、好ましい実施例では、凍結剤が、周囲組織の変化する温度の正確で迅速又は瞬間的なフィードバックを提供するのに十分な熱伝導率及び熱容量を有することが望ましい。組織の凍結反応を監視する速度及び精度は、循環する凍結剤の熱伝導率及び熱容量に比例する。さらに、本実施例では、プローブの接触面は伝導性の高い材料から形成される。
【００４０】
組織にエネルギーを与える装置は、遠位側組織治療部分、流体入口管路、流体出口管路、並びに入口管路及び出口管路と流体連繋する交換室を含む。流体は流体入口を通って交換室に入り、流体出口を通って交換室から出る。交換室は、装置の組織治療部分内に配設されている。
【００４１】
１つの実施例では、装置は、隣接する血管系がない標的組織に接触する凍結プローブであり、したがって、プローブは比較的吸熱が小さいものとして診断に用いられ、流動する凍結剤の温度の変化は小さい。この変化は、装置の組織治療部分又は「凍結ゾーン」内の入口及び出口管内の交換室を通過する凍結剤の温度を監視する、熱電対などの温度センサーによって検出される。１つの実施例では、装置はプローブであり、凍結ゾーンはプローブ先端を含む。しかし、他の実施例では、凍結ゾーンは周囲組織にエネルギーを伝達するカテーテルの別の部分を含む。反対に、血管に近接するプローブなど、吸熱が大きい組織の位置では、熱交換室を通る凍結剤の温度変化が大きい。
【００４２】
このようにして、凍結プローブを取り囲む局所組織の連続的な吸熱作用の直接の情報を監視することができる。したがって、腫瘍内でのそれぞれの凍結プローブの凍結出力を確認し、手動又は自動制御によって調整することで、各凍結プローブの位置での吸熱の差異が明らかにされる。すべての腫瘍縁部を注意深く覆う、より制御された対称な凍結が得られる。凍結プローブの出力レベルは、個々の凍結プローブが各々の位置で受ける吸熱条件にそれぞれ比例して設定される。
【００４３】
図４ａは、隣接する血管の近傍における組織凍結の診断パラメータとして、流入及び流出する凍結剤のモデリング又は計画された温度差ΔＴを示すグラフである。血管周辺のプローブ位置（実線）は、初期熱負荷が血管のないプローブ位置と比較して２倍であり、凍結開始４分後までΔＴの減少が非常に遅いことを示す通り、非常に遅い氷片形成が見られる。血管のないプローブ位置（点線）は、１分から５分まで徐々にΔＴが減少しているように、氷片の形成及び成長を示しており、その後氷片が安定し定常状態に達している。
【００４４】
水含有量が高く及び／又は熱伝導率が高い、血流の多い組織（例えば、腎皮質腫瘍）では、十分に凍結され、治療経過が良好である。この例が、初期熱負荷が異なる２つの凍結段階として図４ｂに示されており、第１の凍結（実線）はΔＴ＝２０℃、第２の凍結（点線）はΔＴ＝１０℃である。凍結すると、腎腫瘍は血流の多い皮質組織を克服するために必要なエネルギーにより、氷片形成前に初期吸熱が起き、これは中程度のΔＴによって反映されている。「水分の多い」腫瘍及び正常皮質の周囲の同様の血管は、氷片が成長を続けると時間の経過とともに吸熱が着実に減少することを示す。さらなる氷片の成長が認められないと、非常に小さいΔＴでの定常状態は成長する。これは微小血管系の克服の進行が遅いことを表し、それにより熱伝導性が高くなり、水性の氷片になる。氷片が形成されると、相変化に必要なエネルギーが克服されたこと、及び氷片が液体の水の４倍の熱伝導率を有することから（すなわち、水では０．６１Ｗ／ｍＫであるのに対し、氷片では２．４Ｗ／ｍＫ）、熱負荷は徐々に減少する。しかし、成長する氷片は、最終的には、氷球のサイズが安定し「ΔＴ−時間」曲線が平坦になる静止点に到達する（例えば、図４の第１の凍結線の５．５分時点で３℃）。融解中（図示せず）は、２つの凍結の間では氷片がゆっくりと融解するにつれて熱負荷は辺縁部から増大するが、氷片の塊はそのままである。第２の凍結が再凍結すると、プローブの初期熱負荷はさらに低くなり、次いでΔＴが氷片の成長につれて同様の速度で減少して、３分で既に定常状態に到達する。
【００４５】
図５は、線維が多く又は熱伝導率が低い抹消肺実質などの（すなわち、隣接する血管系がない）組織の熱反応を示す。この熱伝導率が低い組織は、第１の凍結中に絶縁体として作用する、腫瘍を取り囲む空気で満たされた実質組織の熱伝導率が低いことから、腎臓より小さい初期熱負荷を有することができる。言い換えると、第１の凍結のΔＴは、図４に第２の凍結として示す２０℃ではなく、１０℃とすることができる。しかし、２つの凍結の融解フェーズ中に浮腫又は組織滲出が多いと、流体からの局所熱伝導率が高くなることがある。したがって、第２の凍結の最初の数分間は、凍結プローブによって、１５℃などのより大きい初期吸熱が起きることがある。さらに、ここではより大きい氷球が、腫瘍を取り囲む、より伝導性の高い「水分の多い」組織を包囲しているので、第２の凍結が定常状態に達するまでに、より長い時間がかかる（すなわち、２．５分に対して４分）。
【００４６】
同様に、原発性肝腫瘍（すなわち、肝臓癌、肝細胞癌、又はＨＣＣ）の凍結中は、肝硬変の線維の多い生育環境は血管過多腫瘍である（すなわち、微小血管系の初期局所体積がより大きい）ことから、より高い初期熱負荷（例えば、ΔＴ約２０℃）で開始するかもしれない。氷片が腫瘍体積全体にわたって成長した後、線維の多い肝臓のより低い熱伝導率及び肝硬変の肝臓の相対的絶縁効果により、ΔＴは、肺と同様に、急速に平坦化し始める。これらの仮定パターンは、各腫瘍及び周囲組織が、凍結中に局所条件を迅速に調整して組織を凍結させる、特有の変化を有することができることを示唆している。
【００４７】
ここで上記の体積部のアブレーション計画は、リアルタイム又はライブの処置データとの比較のために使用することができ、標的組織内での最終的なプローブ位置の差、局所熱負荷の結果、並びに隣接する構造の保護手段のより高度な制御を行いながら、より早い治療サイクルのために、プローブ位置及び出力設定を補正及び調整することができる。アブレーション処置中のこのような調整及び補正には、ａ）初期の体積部の治療計画の前提を補正する；ｂ）対称的な凍結を達成するように、初期プローブ出力要求を均衡させる；ｃ）必要な出力レベルでの各プローブの凍結回数をそれぞれ調整する；ｄ）以下で説明するように、保護デバイスの必要な加熱プロファイルを起動する；ｅ）融解フェーズ中に（第１の凍結後）、より十分な第２の凍結範囲のために治療を変更することを含むが、これに限定されない。
【００４８】
現在では、体積部の治療計画は、第１の凍結サイクル中又はサイクル後にＣＴ（又はＭＲＩ）による現在の３Ｄ体積部取得を使用して、計画されたプローブ配置と最終的なプローブ配置との差に留意することによって、補正することができる。しかし、現在はフィードバックがないので、これには血管の熱負荷の予測される局所的な組織条件が必要となる。熱伝導率の高いプローブ及び凍結剤を使用する本発明では、初期「穿刺凍結」フェーズ（すなわち、最小氷片形成で組織内にプローブを固定するための短い非アブレーション冷却サイクル）中であっても、組織フィードバックを使用して、その後の全体的な凍結反応を特徴付け、予測する。１つの実施例では、血管周辺及び血流の作用、並びに腫瘍及び隣接する臓器組織の熱伝導率及び容量の組織濃度パラメータを、第１の凍結を開始する前に予測する。このため、標的組織体積部内でのプローブの実際の熱負荷条件、又はΔＴによって治療計画のコンピュータシミュレーションの有効性を確認し、したがって第１の凍結サイクルを開始する前に治療計画を部分的に補正することができる。しかし、この補正でも、凍結中の組織特徴の変化を十分に説明することはできない。
【００４９】
プローブの出力要求の均衡及び関連する凍結回数の調節は、凍結中に個々のプローブの熱負荷シグネチャの組織フィードバック・パラメータを使用することによって行われる。すべての初期組織前提は、氷片が形成されるにつれて著しく変化し、次いで微小血管系を閉塞させ、局所組織の熱伝導率をさらに変化させる。本発明の１つの実施例では、プローブ出力要件は、「均衡のとれた」凍結を維持するように、自動で連続的に調整され、腫瘍全体に細胞傷害性の組織温度を生成するという全体的な目的のためにすべてのプローブが駆動される。本発明はまた、出力、位置、プローブ数等を手動で調整することも含む。
【００５０】
複数のプローブのこれらの経時的な変化への留意は、自動化されたプログラムによって、より簡単に管理される。このプログラムには、腫瘍縁部から各プローブまでの距離（すなわち、「１−２ルール」から、１ｃｍ未満）及び腫瘍中心付近での最終的なプローブ間の間隔を、追加で画像測定する必要があるだけである。次いで、凍結プローブからの熱負荷フィードバックにより、最終的な氷片がすべての予測された腫瘍縁部を超えるようにするのに必要な長さ及び強さだけ、各凍結プローブを駆動する。したがって、全体的な凍結プロトコルは、各プローブの周囲の組織反応のΔＴシグネチャに従ってプローブの機能能力を最適化することによって、より迅速に完了することができる。
【００５１】
上記のステップに加えて、隣接する重要な構造を熱傷害から保護することによって、安全性をさらに改善することができる。これは現在、医師が生理食塩水などの流体を注入することによって、又は氷片縁部が腸、神経、又は他の重要な構造付近へと進行する前にバルーンを配置することによって、「大急ぎ」（ｏｎ  ｔｈｅ  ｆｌｙ）で行うことができる。しかし、現在の技術は、手動による医師の「大急ぎ」の技量に大きく依存することから、あまり望ましくない。対照的に、本発明は様々な入力及び自動防護策を提供することによって、熱アブレーション術を改善する。特に、本発明の１つの実施例では、保護デバイスが監視システムに関連付けられ、自動化された安全機能として、治療計画システムへの追加の入力パラメータとして使用される。例えば、注入針の熱電対は、ある目標温度（例えば、１０℃より低い温度）が達成されたとき、温かい生理食塩水（例えば、３７〜４２℃）の間欠的及び／又は連続的な注入を作動させる熱入力を提供することができる。この注入は氷球と重要な構造との間の空間を適切に膨張させ、熱電対における温度を上昇させる。次いで、このフィードバックループは注入を停止させる。
【００５２】
複数のそのようなセンサー／プローブ−「加熱器」が使用される場合、針そのものを、氷片の進行に対する保護壁を提供する感知素子及び加熱素子として想定することもできる。これらのプローブは（例えば、電気によって）直接加熱してもよいし、又は内部を循環する加熱流体を、必要に応じて流体が凍結剤に切り替えられるように多機能に使用してもよい。
【００５３】
本発明の独自の診断に関する態様は、保護針もまた、加熱の差異を使用して、アブレーション・ゾーン外部の組織の特徴付けを助けることができることである（例えば、診断手段）。すなわち、針−センサー−プローブ内を循環する温熱流体の短いバースト（ｂｕｒｓｔ）間の加熱の差異によって、熱そのものによる周囲組織の損傷を避けることができる。これはまた、必要に応じて循環する凍結剤を使用して、凍結剤の短い診断用パルスとしても行われ、針−センサー−プローブを定位置へ「穿刺する」助けにもなる。この多機能プローブはまた、周辺位置でより大きい凍結能力が必要な場合、（例えば、より低温の凍結剤を、より大きい出力及び期間で用いる）治療設定に切り替えることもできる。同様に、デバイスの熱設定は、プローブの周りで局所加熱を６０℃より高い温度で約１分未満に増加して凝固させることによって、治療態様を提供することができる。これにより、アブレーションが完了した後に凍結プローブを解除する融解機能だけでなく、プローブを引き抜くと穿入跡を凝固させることも、すべての凍結プローブに企図されている。
【００５４】
本発明の別の実施例は、追加のプローブを配置し、又は既存のプローブの現在の配置及び構成を再調整するための決定を助けるように、自動化された凍結制御で組織反応のΔＴシグネチャを使用することを含む。この実施例は、凍結の実施中、又は実施後にΔＴシグネチャを分析するステップを含む。例えば、１つ又は複数のプローブのΔＴシグネチャを、次の事項について分析する。すなわち、（１）過度に高い初期ΔＴが持続している、（２）氷片形成が遅い、又はΔＴの傾斜が予測された（又は計画シグネチャによって計画された）ものより小さい、及び／又は（３）小さいΔＴでの定常状態が達成されない、という事項について分析する。ΔＴシグネチャを分析及び／又は比較した後、本実施例は、熱負荷を克服し腫瘍領域の完全なアブレーションを達成する助けとなるように、融解フェーズ中にプローブ位置を再調整し、及び／又は別のプローブを追加することを含むが、これに限定はされない。さらに、その方法は、最終的な凍結状態が、予測又は計画されたΔＴシグネチャに最終的に一致又は収束し、標的腫瘍の完全なアブレーションが実施されたと医師及び患者が確信するまで、追加の凍結を実施するように繰り返すことができる。関数の値を最小限にする、すなわちシグネチャ間の差異を最小限にするソフトウェアプログラムを使用して、最適な技術を利用することができる。
【００５５】
本明細書で言及したすべての公報、特許及び特許出願は、参照によりその全体が組み込まれる。
【図１ａ】
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【図１ｂ】
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【図２ａ】
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【図２ｂ】
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【図３ａ】
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【図３ｂ】
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【図４ａ】
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【図４ｂ】
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【図５】
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