(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
目的物質を分離するための粒子状の分離剤が充填された複数のカラムと、これらの複数のカラムを無端状に直列に接続する複数の接続用流路と、前記カラムに向けて溶離液を供給するためのポンプとによって形成される無端状の流路を有する擬似移動床クロマトグラフィー分離装置に用いて、試料から目的物質を分離して製造する方法において、
第一の条件を満たす第一の擬似移動床クロマトグラフィー分離装置を用いて試料中の目的物質が分離可能な試料を、第二の条件を満たす第二の擬似移動床クロマトグラフィー分離装置に用いて、試料から目的物質を分離して製造する方法であり、
前記第一の条件は、分離剤の粒径がｒ１（μｍ）（ただしｒ１≦２５）であり、カラム管の総充填長さがＬ１であるカラムを用い、かつ第一の擬似移動床クロマトグラフィー分離装置におけるカラムの理論段数の総和がＮ１であり、
前記第二の条件は、分離剤の粒径がｒ２（μｍ）（ただしｒ２＞２５）であり、カラム管の総充填長さがＬ２（ただしＬ１＜Ｌ２）であるカラムを用い、カラムの理論段数の総和がＮ２（ただし０．５Ｎ１≦Ｎ２≦１．５Ｎ１）であり、かつ、
第一の擬似移動床クロマトグラフィー分離装置の無端状の流路に形成される液溜まり部分の容積をＶｄ１とし、第一の擬似移動床クロマトグラフィー分離装置におけるカラムの総内容積をＶｃ１とし、第二の擬似移動床クロマトグラフィー分離装置の無端状の流路に形成される液溜まり部分の容積をＶｄ２とし、第二の擬似移動床クロマトグラフィー分離装置におけるカラムの総内容積をＶｃ２としたときに、Ｖｃ２とＶｄ２との和に対するＶｄ２の比は、０．０７以下であり、かつＶｃ１とＶｄ１との和に対するＶｄ１の比よりも小さいことを特徴とする方法。
【請求項２】
前記第一の条件におけるカラムの数をｍとしたときに、Ｌ１／ｍが１０ｃｍ以下であることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項３】
Ｌ２が１．５Ｌ１以上であることを特徴とする請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
ｒ１が１０μｍ以上であることを特徴とする請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
ｒ２が２５μｍより大きく１００μｍ以下であることを特徴とする請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
Ｖｄ１とＶｄ２とが等しいことを特徴とする請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
分離剤が多糖誘導体を含むことを特徴とする請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
多糖誘導体がセルロース誘導体又はアミロース誘導体であることを特徴とする請求項７に記載の方法。
【請求項９】
目的物質が光学異性体であることを特徴とする請求項７又は８に記載の方法。
【請求項１０】
前記擬似移動床クロマトグラフィー分離装置は、任意の接続用流路に接続されて無端状の流路に溶離液を供給する第一の流路と、任意の接続用流路に接続されて無端状の流路に試料溶液を供給する第二の流路と、任意の接続用流路にそれぞれ接続されて無端状の流路から溶離液を排出する第三及び第四の流路とをさらに有し、
前記ポンプは、第一から第四の流路のうちの、無端状の流路においてポンプを挟む位置に接続される二つの流路に応じて流量を制御することを特徴とする請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、擬似移動床クロマトグラフィー分離装置（以下、「ＳＭＢＣ分離装置」とも言う）を用いる目的物質の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
混合物中の任意の成分を分離して得る方法としては、ＳＭＢＣ分離装置を用いて、複数のカラムを直列に接続してなる無端状の流路に溶離液及び試料溶液を連続して供給すると共に、無端状の流路から溶離液を連続して排出する擬似移動床法（以下、「ＳＭＢ法」とも言う）が知られている。ＳＭＢ法による光学分割は、特に医薬の分野で注目されている。医薬のように極めて高純度の品質を要求される製品をＳＭＢ法で製造する場合では、分離される成分の純度の低下をもたらす僅かな外乱によって生産性が大きく低下することがある。【０００３】
例えば、一般に粒径の小さな充填剤を充填したカラムを用いた液体クロマトグラフィーによる光学分割では、試料溶液を間欠的に供給したときに、カラム内で分離された成分は検出時に狭いピークで表される、濃い溶液の状態で存在する。この状態で分離された成分を含む溶離液が、流路中の配管やバルブ、及びポンプ等の分離作用のない流路に形成される、流路の拡大、分岐、折れ曲がりによって液の滞留が起こりやすい部分（「液溜まり部分」とも言う）を通過する際に、分離された成分が液溜まり部分の形状や大きさに応じて拡散する。このため、分離された成分が流れる流路に液溜まり部分を含むことは、分離性能を低下させやすい。したがってＳＭＢ法では、成分の分離が繰り返し行われる無端状の流路に液溜まり部分を含まないか、又は極力小さくすることが望ましい。【０００４】
また、ＳＭＢ法については、一般に、粒径が２０〜２５μｍ程度の充填剤を用いることによって、充填剤の分離性能を可能な限り満たしながら充填剤の使用量をできるだけ抑えることが望ましいとされている（例えば、非特許文献１参照。）。また、ＳＭＢ法による成分の分離による製造の生産性をより一層高める工夫としては、例えば無端状の流路に設置するカラムの数を減らし、又はカラムに充填される充填剤の充填長さを短くする（例えば、特許文献５参照。）ことによって、溶離液の単位流量当たりの、カラムで生じる圧力損失を小さくすると共に溶離液の流量を大きくし、カラム全体にかかる圧力損失を抑えながら単位時間当たりにカラムを通過する溶離液の量を増やして、ＳＭＢＣ分離装置当たりの生産性を向上させる試みが挙げられる。【０００５】
しかしながら、このような工夫では、ＳＭＢＣ分離装置当たりで、充填剤の容量、すなわち分離作用のある流路の容積、に対して液溜まり部分の容積が相対的に大きくなることから、溶離液中の分離された成分が液溜まり部分で拡散することによる影響がより一層大きくなり、分離性能が低下して生産性が低下することがある。【０００６】
このような液溜まり部分による成分の拡散を極力減らす工夫としては、例えば液溜まり部分が小さくなるように設計されたバルブを溶離液の流路に設けることが知られている（例えば、特許文献１参照。）。このバルブはＳＭＢＣ分離装置における溶離液の流量が高い条件や高圧の条件に耐えることができるが、このような特殊な機器の使用は、ＳＭＢＣ分離装置にかかるコストを増加させ、分離された成分の生産コストに影響する場合がある。【０００７】
一方、ＳＭＢ法では、通常、溶離液及び試料溶液の供給位置、及び溶離液の排出位置は、無端状の流路を一巡するように移動する。ＳＭＢ法では、適切な分離を行うために、無端状の流路に設けられ無端状の流路において溶離液を循環させるポンプの流量を、前記の供給及び排出位置に応じて段階的に制御することが知られている。このような制御を含むＳＭＢ法としては、例えばポンプの流量を各段階において流量の設定値の１〜２％以内に制御する方法が挙げられる（例えば、特許文献２参照。）。【０００８】
このような段階的な流量の制御では、ポンプの流量の制御値を切り替えたときに、実際の溶離液の流量が制御値を大きく超えることや、その後設定値に近づくまでにハンティングを起こすことがあり、無端状の流路における溶離液の流量が制御から外れた状態が生じることによる分離状態の悪化が生じることがある（例えば、特許文献３の図３参照。）。このような制御の支障を防止する方法としては、例えばポンプの吐き出し側に圧力調整弁を設ける機械的な対策、ポンプの回転数を変化させる方法、無端状の流路における溶離液の流量とポンプの吸い込み側の圧力のそれぞれにおける設定値と実測値との差に基づいてポンプの流量を制御する方法（例えば、特許文献４参照。）、及び、ポンプの設定値とポンプの吸い込み側の圧力の設定値とに基づく制御信号を、安定して溶離液が流れている状態での制御信号に基づいて修正してポンプの流量を制御する方法（例えば、特許文献３参照。）が挙げられる。【０００９】
しかしながら、これらの方法では、前述したようにＳＭＢＣ分離装置当たりの生産性を向上させるために溶離液の流量を大きくしたときに、ポンプの制御の切り替え間隔がますます短くなり、適切な分離が行われるような溶離液の流量の制御が困難な場合がある。このような傾向は、特許文献１に記載されているような、カラムの直径に対して充填長さが短いカラムを用いるＳＭＢ法では特に顕著である。このような傾向への対策としては、ポンプの制御の切り替え間隔を長くするために、直径に対する長さの比が大きなカラムを使用することが挙げられるが、この場合にはカラムによる圧力損失が大きくなるために、溶離液の循環流量を十分に大きくすることはできない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】国際公開第０１／３３２１０号パンフレット
【特許文献２】特公昭５１−１８３９２号公報
【特許文献３】特公平７−８３２２号公報
【特許文献４】特公平７−８３２１号公報
【特許文献５】特開２００２−８２１０６号公報
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Olivier Ludemann-Hombourger et al., "Separation Science and Technology", 35(9), 2000, p.1303
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明は、ＳＭＢＣ分離装置を用いて混合物から目的物質を分離して製造する方法において、液溜まり部分による分離性能の低下を抑制することができる方法を提供する。【００１３】
また本発明は、ＳＭＢＣ分離装置を用いて混合物から目的物質を分離して製造する方法において、溶離液の循環流量の段階的な制御による分離効果がより一層向上する方法をさらに提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明は、ＳＭＢＣ分離装置において、従来より用いられてきたカラムに代えて、比較的大きな粒径の充填剤を充填した比較的長いカラムを用いることによって、ＳＭＢＣ分離装置において所望の理論段数を達成すると共にＳＭＢＣ分離装置における液溜まり部分の容量を相対的に小さくし、このＳＭＢＣ分離装置を用いて混合物から目的物質を分離して製造する方法を提供する。【００１５】
すなわち本発明は、目的物質を分離するための粒子状の分離剤が充填された複数のカラムと、これらの複数のカラムを無端状に直列に接続する複数の接続用流路と、前記カラムに向けて溶離液を供給するためのポンプとによって形成される無端状の流路を有する擬似移動床クロマトグラフィー分離装置に用いて、試料から目的物質を分離して製造する方法において、第一の条件を満たす第一の擬似移動床クロマトグラフィー分離装置を用いて試料中の目的物質が分離可能な試料を、第二の条件を満たす第二の擬似移動床クロマトグラフィー分離装置に用いて、試料から目的物質を分離して製造する方法であり、
前記第一の条件は、分離剤の粒径がｒ１（μｍ）（ただしｒ１≦２５）であり、カラム管の総充填長さがＬ１であるカラムを用い、かつ第一の擬似移動床クロマトグラフィー分離装置におけるカラムの理論段数の総和がＮ１であり、
前記第二の条件は、分離剤の粒径がｒ２（μｍ）（ただしｒ２＞２５）であり、カラム管の総充填長さがＬ２（ただしＬ１＜Ｌ２）であるカラムを用い、カラムの理論段数の総和がＮ２（ただし０．５Ｎ１≦Ｎ２≦１．５Ｎ１）であり、かつ、
第一の擬似移動床クロマトグラフィー分離装置の無端状の流路に形成される液溜まり部分の容積をＶｄ１とし、第一の擬似移動床クロマトグラフィー分離装置におけるカラムの総内容積をＶｃ１とし、第二の擬似移動床クロマトグラフィー分離装置の無端状の流路に形成される液溜まり部分の容積をＶｄ２とし、第二の擬似移動床クロマトグラフィー分離装置におけるカラムの総内容積をＶｃ２としたときに、Ｖｃ２とＶｄ２との和に対するＶｄ２の比は、０．０７以下であり、かつＶｃ１とＶｄ１との和に対するＶｄ１の比よりも小さいことを特徴とする方法を提供する。【００１６】
また本発明は、前記第一の条件におけるカラムの数をｍとしたときに、Ｌ１／ｍが１０ｃｍ以下であることを特徴とする前記の方法を提供する。【００１７】
また本発明は、Ｌ２が１．５Ｌ１以上であることを特徴とする前記の方法を提供する。【００１８】
また本発明は、ｒ１が１０μｍ以上であることを特徴とする前記の方法を提供する。【００１９】
また本発明は、ｒ２が２５μｍより大きく１００μｍ以下であることを特徴とする前記の方法を提供する。【００２０】
また本発明は、Ｖｄ１とＶｄ２とが等しいことを特徴とする前記の方法を提供する。【００２１】
また本発明は、分離剤が多糖誘導体を含むことを特徴とする前記の方法を提供する。【００２２】
また本発明は、多糖誘導体がセルロース誘導体又はアミロース誘導体であることを特徴とする前記の方法を提供する。【００２３】
また本発明は、目的物質が光学異性体であることを特徴とする前記の方法を提供する。【００２４】
また本発明は、前記擬似移動床クロマトグラフィー分離装置が、任意の接続用流路に接続されて無端状の流路に溶離液を供給する第一の流路と、任意の接続用流路に接続されて無端状の流路に試料溶液を供給する第二の流路と、任意の接続用流路にそれぞれ接続されて無端状の流路から溶離液を排出する第三及び第四の流路とをさらに有し、前記ポンプが、第一から第四の流路のうちの、無端状の流路においてポンプを挟む位置に接続される二つの流路に応じて流量を制御することを特徴とする前記の方法を提供する。
【発明の効果】
【００２５】
本発明では、従来の分離条件に対して同等の理論段数が得られる、粒径の大きな分離剤と充填長さが長いカラム管とを用いることから、カラムによる圧力損失は従来の分離条件と同等となり、従来の分離条件で用いられていたポンプをそのまま用いることができる。したがって本発明では、カラムを代えるだけでＳＭＢＣ分離装置全体に対する液溜まり部分の容積を相対的に小さくすることができるので、ＳＭＢＣ分離装置を用いて混合物から目的物質を分離して製造する方法において、液溜まり部分による分離性能の低下を抑制することができる。【００２６】
本発明は、光学異性体の分離のように、分離剤の使用量を抑え、無端状の流路を構成する機器やＳＭＢＣ分離装置の操作方法の改良によって生産性の向上が検討されてきた分野においてより一層効果的であり、また光学異性体のように高い品質を要求される製品の製造においてより一層効果的である。【００２７】
また本発明は、従来の分離条件に対して同等の理論段数が得られる、粒径の大きな分離剤と充填長さが長いカラム管とを用いることから、無端状の流路中の分離された成分の分布幅は、従来の分離条件における分布幅よりも、充填長さの増加に応じて大きくなる。したがって、本発明では、ポンプの流量を段階的に制御することによって、従来の分離条件に比べてポンプの制御の切り替え間隔が大きくなることから、ＳＭＢＣ分離装置を用いて混合物から目的物質を分離して製造する方法において、溶離液の循環流量の段階的な制御による分離効果をより一層向上させることができる。
【図面の簡単な説明】
【００２８】
【図１】本発明における第一の条件を満たすＳＭＢＣ分離装置の一例の構成を概略的に示す図である。
【図２】図１のＳＭＢＣ分離装置の無端状の流路におけるポンプ５の位置と流量の制御量との一例を示す図である。
【図３】図２におけるポンプ５の流量の制御における流量と時間の設定値の一例を示す図である。
【図４】図１のＳＭＢＣ分離装置における分離された成分へのポンプ５の影響を示す図である。
【図５】本発明における第二の条件を満たすＳＭＢＣ分離装置の一例の構成を概略的に示す図である。
【図６】図２のＳＭＢＣ分離装置における分離された成分へのポンプ５の影響を示す図である。
【図７】図１のＳＭＢＣ分離装置による光学分割の定常状態での無端状の流路中における各成分の濃度分布を示す図である。
【図８】図２のＳＭＢＣ分離装置による光学分割の定常状態での無端状の流路中における各成分の濃度分布を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
本発明は、ＳＭＢＣ分離装置に用いて試料から目的物質を分離して製造する方法において、第一の条件を満たす第一のＳＭＢＣ分離装置を用いて試料中の目的物質が分離可能な試料を、第二の条件を満たす第二のＳＭＢＣ分離装置に用いて、試料から目的物質を分離して製造する方法である。
【００３０】
前記第一及び第二の条件を満たすＳＭＢＣ分離装置には、公知のＳＭＢＣ分離装置を利用することができる。このようなＳＭＢＣ分離装置としては、例えば特開２００６−８４４５７号公報に記載されているような、無端状の流路と、任意の接続用流路に接続されて無端状の流路に溶離液を供給する第一の流路と、任意の接続用流路に接続されて無端状の流路に試料溶液を供給する第二の流路と、任意の接続用流路にそれぞれ接続されて無端状の流路から溶離液を排出する第三及び第四の流路とを有し、前記無端状の流路は、目的物質を分離するための粒子状の分離剤が充填された複数のカラムと、これらの複数のカラムを無端状に直列に接続する複数の接続用流路と、前記カラムに向けて溶離液を供給するためのポンプとによって形成される装置が挙げられる。また前記ＳＭＢＣ分離装置としては、例えば特開昭６２−９１２０５号公報に記載されているような、無端状の流路が遮断弁を介してカラムを接続することによって形成されており、溶離液の供給、試料溶液の供給、及び無端状の流路からの溶離液の排出のための定量ポンプを有し、溶離液の循環のためのポンプを無端状の流路に有さない装置が挙げられる。
【００３１】
本発明の方法は、このようなＳＭＢＣ分離装置を通常用いる方法に基づいて行うことができる。このようなＳＭＢＣ分離装置を用いる方法としては、例えば、分離された成分の偏在に応じて四つのゾーンを無端状の流路に形成し、無端状の流路への溶離液の供給、試料溶液の供給、無端状の流路からの溶離液の排出を同期で行う一般的な方法、特開昭６２−９１２０５号公報に記載されているような、無端状の流路を三つのゾーンに分け、第一ゾーンの前端から試料溶液を供給し、第一ゾーンの後端から吸着しにくい成分が含まれる溶離液を排出し、第二ゾーンの前端から溶離液を供給し、第二ゾーンの後端から吸着し易い成分が含まれる溶離液を排出する方法であって、第一ゾーンの後端と第二ゾーンの前端との間の遮断弁を閉じる方法、特開昭６３−１５８１０５号公報に記載されているような、無端状の流路への流体の供給及び無端状の流路からの流体の排出を伴わない、無端状の流路における溶離液の循環工程を含む方法、及びSEPARATION ACIENCE AND TECHNOLOGY, 35(12), pp.1829-1862, 2000に記載されているような、無端状の流路への溶離液の供給、試料溶液の供給、無端状の流路からの溶離液の排出を非同期で行う方法、が挙げられる。
【００３２】
前記試料は、目的物質を含む液体の組成物であり、目的物質を含む試料中の分離の対象となる物質が液体であれば試料そのものであってもよいし、目的物質及び分離対象物質の溶液であってもよい。試料が溶液である場合の溶剤には、水及び公知の有機溶剤から選ばれる一以上の溶剤を用いることができる。
【００３３】
前記溶離液は、ＳＭＢ法で通常用いられる、水及び公知の有機溶剤から選ばれる一以上の溶剤を用いることができる。
【００３４】
前記有機溶剤としては、例えば特開２００６−８４４５７号公報に記載されているように、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、酢酸、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、酢酸エチル、酢酸メチル、ジエチルアミン、クロロホルム、アセトニトリル、ｎ−ヘキサン、ヘプタン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＭＴＢＥ）、アセトン、トルエン、塩化メチレン、１，４−ジオキサン、及びＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）等が挙げられる。
【００３５】
また前記溶離液としては、例えば特開２００６−８４４５７号公報に記載されているように、メタノール−エタノール混合溶剤、イソプロピルアルコール−ｎ−ヘキサン混合溶剤、エタノール−ｎ−ヘキサン混合溶剤、メタノール−アセトニトリル混合溶剤等の二成分の混合溶剤や、メタノール−アセトニトリル−酢酸混合溶剤、メタノール−アセトニトリル−ジエチルアミン混合溶剤、イソプロピルアルコール−ｎ−ヘキサン−ジエチルアミン混合溶剤、エタノール−ｎ−ヘキサン−ジエチルアミン混合溶剤等の三成分の混合溶剤等が挙げられる。
【００３６】
前記第一の条件は、ＳＭＢＣ分離装置による目的物質の分離が可能であることが明らかな条件であり、分離剤の粒径がｒ１（μｍ）（ただしｒ１≦２５）であり、カラム管の総充填長さがＬ１であるカラムを用い、かつ第一のＳＭＢＣ分離装置におけるカラムの理論段数の総和がＮ１である。
【００３７】
分離剤の粒径は、各カラムで用いられる分離剤全体の粒子の大きさによる特徴を表す値である。ｒ１とｒ２では同じ種類の値が用いられる。このような分離剤の粒径としては、例えば質量平均粒径、体積平均粒径、及び代表値が挙げられる。分離剤の粒径は例えばレーザー回折・散乱法やコールターカウンター法で測定することができるが、カタログ値であってもよい。
【００３８】
カラム管の充填長さは、カラム管内部の分離剤が収容される円筒状の部分の長さを表す。
【００３９】
カラムの理論段数の総和とは、第一及び第二の各条件で用いられるカラムの個々の理論段数の総和である。個々のカラムの理論段数は、例えば下記のVan Deemterの式によって求めることができる。ただし下記式中、Ｈは理論段高さを表し、Ｎはカラム管の充填長さを表し、Ｌは理論段数を表し、ｄｐは分離剤の粒径を表し、ｕは線速度を表し、Ａは流動による拡散（多流路拡散）を表し、Ｂは溶質の流路内拡散を表す。
【００４０】
【数１】
0005444226.tif 000002
【００４１】
第一の条件において、Ｌ１は、複数のカラム管の総充填長さである。前記複数のカラム管の数及び個々のカラム管における充填長さは、第一の条件において、通常は全て同じであるが、異なっていてもよい。第一の条件において、分離剤の使用量を抑制することによって目的物質の生産性を高める観点から、ｒ１は１０μｍ以上であることが好ましく、Ｎ１は１００〜４，０００であることが好ましく、１５０〜３，０００であることがより好ましく、２００〜２，０００であることがさらに好ましい。また、第一の条件におけるカラムの数をｍとしたときに、前記の観点からＬ１／ｍは１０ｃｍ以下であることが好ましい。Ｌ１／ｍは、通常はｍ本のカラム管におけるカラム一本当たりの充填長さを表すが、本発明は、Ｌ１／ｍを、さらに複数のカラムで達成する場合も含む。
【００４２】
前記第一の条件におけるｒ１、Ｌ１、及びＮ１は、例えば、ＳＭＢＣ分離装置を用いて目的物質の分離及び製造を実際に行ったときの条件、又は、コンピュータを用いたシミュレーション等の計算化学に基づいて理論的に求められる条件、から求めることができる。前記シミュレーションは、例えばAspen Chromatographyを用いて行うことができる。
【００４３】
前記第二の条件は、分離剤の粒径がｒ２（μｍ）（ただしｒ２＞２５）であり、カラムの数がｎ本であり、カラム管の総充填長さがＬ２（ただしＬ１＜Ｌ２）であるカラムを用い、カラムの理論段数の総和がＮ２（ただし０．５Ｎ１≦Ｎ２≦１．５Ｎ１）であり、かつ、第一の擬似移動床クロマトグラフィー分離装置の無端状の流路に形成される液溜まり部分の容積をＶｄ１とし、第一の擬似移動床クロマトグラフィー分離装置におけるカラムの総内容積をＶｃ１とし、第二の擬似移動床クロマトグラフィー分離装置の無端状の流路に形成される液溜まり部分の容積をＶｄ２とし、第二の擬似移動床クロマトグラフィー分離装置におけるカラムの総内容積をＶｃ２としたときに、Ｖｃ２とＶｄ２との和に対するＶｄ２の比は、０．０７以下であり、かつＶｃ１とＶｄ１との和に対するＶｄ１の比よりも小さい（すなわちＶｄ２／（Ｖｃ２＋Ｖｄ２）≦０．０７かつＶｄ２／（Ｖｃ２＋Ｖｄ２）＜Ｖｄ１／（Ｖｃ１＋Ｖｄ１））ことである。
【００４４】
第二の条件において、カラムによる圧力損失を抑え、かつ分離性能を十分に発揮する観点から、ｒ２は２５μｍより大きく１００μｍ以下であることが好ましく、３０μｍ以上７０μｍ以下であることがより好ましく、３０μｍ以上５０μｍ以下であることがさらに好ましい。
【００４５】
第二の条件において、Ｌ２は、複数のカラム管の総充填長さである。前記複数のカラム管の数及び個々のカラム管における充填長さは、第二の条件において、通常は全て同じであるが、異なっていてもよい。また第二の条件において、分離性能を発揮する観点から、Ｌ２は１．５Ｌ１以上であることが好ましく、１．９Ｌ１以上であることがより好ましい。またＬ２は６０ｃｍ以上であることが好ましく、７０ｃｍ以上であることがより好ましい。Ｌ２は、上限は特に限定されないが、ｒ２の上限値に基づけば２５Ｌ１以下であることが好ましく、３，０００ｃｍ以下であることが好ましい。また、第二の条件におけるカラムの数をｎとしたときに、Ｌ２／ｎは、前記の観点から１５〜３００ｃｍであることが好ましく、１５〜２５０ｃｍであることがより好ましく、１９〜２００ｃｍであることがさらに好ましい。Ｌ２／ｎは、通常はｎ本のカラム管におけるカラム一本当たりの充填長さを表すが、本発明は、Ｌ２／ｎを、さらに複数のカラムで達成する場合も含む。
【００４６】
さらに第二の条件において、カラムによる圧力損失の差による第一の条件との差を抑える観点から、Ｎ２は０．６Ｎ１以上１．４Ｎ１以下であることが好ましく、０．８Ｎ１以上１．２Ｎ１以下であることがより好ましく、０．９Ｎ１以上１．１Ｎ１以下であることやさらに好ましく、Ｎ１と等しいことがより一層好ましい。またＮ２は６０〜６，０００であることが好ましく、８０〜５，０００であることがより好ましく、９０〜４，０００であることやさらに好ましい。
【００４７】
ＳＭＢＣ分離装置の無端状の流路に形成される液溜まり部分とは、流路の形状や大きさによって液の滞留を起こし易い部分である。このような液溜まり部分としては、例えばポンプのシリンダ、及び、主管と主管から分岐する枝管と枝管を開閉する弁体とを有するバルブにおける主管から弁体までの枝管が挙げられる。
【００４８】
ＳＭＢＣ分離装置の無端状の流路に形成される液溜まり部分の容積は、無端状の流路における液溜まり部分の容積の総和である。第二のＳＭＢＣ分離装置における液溜まり部分を形成する要素が第一のＳＭＢＣ分離装置における液溜まり部分を形成する要素と同じである場合には、例えば液溜まり部分の５０％以上を占める、液溜まり部分を構成する主要な要素を第一及び第二のＳＭＢＣ分離装置の無端状の流路に形成される液溜まり部分の容積としてもよい。このような主要な要素による液溜まり部分の容積としては、例えばポンプのシリンダの容積が挙げられる。ＳＭＢＣ分離装置の無端状の流路に形成される液溜まり部分の容積は、例えばカラムを無端状の流路から取り外した状態で、水や適当な溶剤で無端状の流路内が置換される容積を計測することによって求めることができる。
【００４９】
第二の条件において、液溜まり部分の容積比Ｖｄ２／（Ｖｃ２＋Ｖｄ２）は、分離された成分の液溜まり部分での拡散による分離性能の低下を抑制する観点から、０．０５以下であることが好ましく、０．０４以下であることがより好ましく、０．０３以下であることがさらに好ましく、０．０２以下であることがより一層好ましい。
【００５０】
さらに、第二の条件における液溜まり部分の容積比Ｖｄ２／（Ｖｃ２＋Ｖｄ２）は、分離された成分の液溜まり部分での拡散による分離性能の低下を抑制する観点から、第一の条件における液溜まり部分の容積比Ｖｄ１／（Ｖｃ１＋Ｖｄ１）の０．９倍以下であることが好ましく、０．７倍以下であることがより好ましい。第二のＳＭＢＣ分離装置の無端状の流路は、前記の容積比の関係の条件を満足する範囲で、用いるカラムを除いて第一のＳＭＢＣ分離装置の無端状の流路と同じに構成してもよいし、異なる機器（バルブ及びポンプ等）を用いて構成してもよい。本発明では、第二のＳＭＢＣ分離装置の簡易な構成とこの装置による簡易な分離操作とを実現する観点から、第二のＳＭＢＣ分離装置における無端状の流路は、カラムを除いて第一のＳＭＢＣ分離装置における無端状の流路と同じ構成であること、すなわち同じポンプを用いることが好ましく、またＶｄ１とＶｄ２とが等しいことが好ましい。
【００５１】
第一の条件におけるカラムの数ｍと第二の条件におけるカラムの数ｎは、それぞれ２以上であり、３〜１２であることが好ましく、４〜１０であることがより好ましく、５〜８であることがさらに好ましい。ｍとｎは異なっていてもよいし、同じであってもよい。
【００５２】
また第二の条件において、前述した各条件を満足する範囲で、第一の条件におけるカラムとは異なる内径のカラム管を用いてもよい。
【００５３】
本発明の方法は、ＳＭＢＣ分離装置による目的物質の分離を利用することができる種々の技術分野で用いることができる。本発明の方法は、第一の条件での分離に比べて目的物質の分離性が良好であり、高い生産性を実現することができることから、高品質の製品の製造に好適に利用することができる。このような高品質の製品の製造としては、例えば多糖誘導体を含む分離剤を用いて医薬又はその中間体の光学異性体の製造が挙げられる。
【００５４】
前記分離剤は、光学異性体の製造を行う観点から、多糖誘導体を含むことが好ましい。このような分離剤としては、ＳＭＢＣ分離装置を用いる光学分割で用いられる公知の、例えば国際公開第９５／２３１２５号パンフレットに記載されている分離剤を用いることができ、例えば粒子状の担体と、この担体に担持されている多糖誘導体とからなる分離剤が挙げられる。
【００５５】
担体には、例えばポリスチレン、ポリアクリルアミド、ポリアクリレート等からなる多孔質有機担体、及びシリカ、アルミナ、マグネシア、ガラス、カオリン、酸化チタン、ケイ酸塩、ヒドロキシアパタイト等の多孔質無機担体が挙げられる。また、多糖誘導体における多糖には、例えばβ−１，４−グルカン（セルロース）、α−１，４−グルカン（アミロース、アミロペクチン）、α−１，６−グルカン（デキストラン）、β−１，６−グルカン（プスツラン）、β−１，３−グルカン（例えばカードラン、シゾフィラン等）、α−１，３−グルカン、β−１，２−グルカン（Ｃｒｏｗｎ  Ｇａｌｌ多糖）、β−１，４−ガラクタン、β−１，４−マンナン、α−１，６−マンナン、β−１，２−フラクタン（イヌリン）、β−２，６−フラクタン（レバン）、β−１，４−キシラン、β−１，３−キシラン、β−１，４−キトサン、α−１，４−Ｎ−アセチルキトサン（キチン）、プルラン、アガロース、アルギン酸、及びアミロースを含有する澱粉が挙げられる。また、このような多糖誘導体には、例えばセルロース誘導体及びアミロース誘導体が挙げられ、より具体的にはセルロースのエステル誘導体、セルロースのカルバメート誘導体、アミロースのエステル誘導体、及びアミロースのカルバメート誘導体が挙げられる。
【００５６】
本発明の方法では、無端状の流路における第一から第四の流路の接続位置に応じてポンプの流量を制御することが、目的物質の生産性を高める観点から好ましい。このようなポンプの流量の制御は、ＳＭＢＣ分離装置において行われることが知られている種々の制御方法を利用して行うことができ、例えば第一から第四の流路のうち、無端状の流路においてポンプを挟む位置に接続される二つの流路に応じた流量の制御によって行うことができる。
【００５７】
本発明の方法について、さらに詳しく説明する。
まず、図１に示すＳＭＢＣ分離装置を用いてラセミ体から特定の光学異性体を分離することができるが知られているとする。このＳＭＢＣ分離装置は、８本のカラム１ａ〜１ｈと、各カラムを接続して無端状の流路を形成する接続用の流路２ａ〜２ｈと、各接続用流路２に接続される供給、排出用の流路３ａ〜３ｈと、各接続用流路２及び各供給、排出用流路３を連通遮断させるためのバルブ４ａ〜４ｈと、接続用流路２ｈに設けられ前記無端状の流路中の液を循環させるためのポンプ５とを有している。図１のＳＭＢＣ分離装置は、本発明における第一のＳＭＢＣ分離装置に相当しており、カラム１、接続用流路２、及びポンプ５が無端状の流路を形成している。
【００５８】
カラム１には、担体としてのシリカゲルとこのシリカゲルに担持されているセルロースのカルバメート誘導体とからなる粒子状の分離剤が充填されている。それぞれの供給、排出用流路３は、溶離液を供給するための第一の流路、試料溶液を供給するための第二の流路、及び前記無端状の流路から液を排出するための第三及び第四の流路、の四本の流路を表している。バルブ４は、前記の四本の流路のそれぞれを独立して接続用流路２に連通させ、又は遮断するバルブであり、例えば接続用流路２に設けられるロータリーバルブ、ブロックバルブ、又は、前記の四本の流路のそれぞれに設けられる二方弁である。
【００５９】
図１のＳＭＢＣ分離装置では、まず流路３ａから無端状の流路へ溶離液が供給され、流路３ｅから無端状の流路へ試料溶液が供給され、流路３ｃ及び３ｇから無端状の流路の溶離液が排出され、他の供給、排出用流路３は無端状の流路と遮断されている。このとき流路３ｃからは、分離剤により吸着されやすい成分であるエクストラクトを主に含有する溶離液が排出され、流路３ｇからは分離剤により吸着されにくい成分であるラフィネートを主に含有する溶離液が排出される。そしてこれらの供給、排出位置は、互いの相対的な関係を保ったまま、一定時間後に、無端状の流路における溶離液の流れ方向の下流側の接続用流路２に移動する。すなわち、所定の時間が経過すると、流路３ａ、３ｃ、３ｅ及び３ｇはそれぞれ遮断され、流路３ｂから無端状の流路へ溶離液が供給され、流路３ｆから無端状の流路へ試料溶液が供給され、流路３ｄ及び３ｈから無端状の流路の溶離液が排出される。
【００６０】
また、ポンプ５は前記供給、排出位置に応じて、流量を制御している。すなわち、ポンプ５は、図２に示すように、ポンプ５が溶離液を供給する流路３とエクストラクトを排出する流路３との間に位置するときには流量Ｉで、ポンプ５がエクストラクトを排出する流路３と試料溶液を供給する流路３との間に位置するときには流量ＩＩで、ポンプ５が試料溶液を供給する流路３とラフィネートを排出する流路３との間に位置するときには流量ＩＩＩで、ポンプ５がラフィネートを排出する流路３と溶離液を供給する流路３との間に位置するときには流量ＩＶでそれぞれ運転する。ポンプ５による流量は、流量Ｉ、流量ＩＩＩ、流量ＩＩ、及び流量ＩＶの順で多くなっており、図１のＳＭＢＣ分離装置におけるポンプ５の流量の制御は、例えば図３のように示される。このように流路３を定期的に切り替えることにより、無端状の流路中には、エクストラクトの定常的な濃度分布とラフィネートの定常的な濃度分布とがそれぞれ形成され、エクストラクト及びラフィネートが一定の濃度で無端状の流路から排出される。
【００６１】
図１に示すＳＭＢＣ分離装置において、例えばカラム１のカラム管の充填長さ（Ｌ１／ｍ、ｍ＝８）は１０ｃｍであり、分離剤の粒径は２０μｍであり、カラム１の総理論段数は１，６００であり、カラム１の総内容積Ｖｃ１は２５１．２ｍＬであり、ポンプ５のシリンダの容積は２５ｍＬであり、液溜まり部分の総容積Ｖｄ１は４０ｍＬである。したがって、図１に示すＳＭＢＣ分離装置において、ポンプ５のシリンダの容積をＶｄ１とし、このときのＶｄ１／（Ｖｃ１＋Ｖｄ１）は０．０９１である。
【００６２】
図１のＳＭＢＣ分離装置の無端状の流路における目的物質の濃度をピークで表すと、図４に示すように、ポンプ５を通過する前では鋭いピークとして表される。すなわち、目的物質はカラム１によって無端状の流路中のごく一部の溶離液に濃縮される。しかしながら、目的物質の濃い溶離液が、無端状の流路中で比較的大きな液溜まり部分を有するポンプ５を通過すると、目的物質がより多くの溶離液中に拡散してしまい、ピークの幅が広くなる。このようにピークの幅が広がることは、分離における段数の低下を表している。
【００６３】
ここで粒径が３０μｍの分離剤を用いてカラム１と同じ理論段数のカラム７を用意する。カラム７は、分離剤の粒径３０μｍであり、かつカラム管の充填長さ（Ｌ２／ｎ、ｎ＝８）が１８．５ｃｍである以外はカラム１と同様に構成されている。カラムの圧力損失については、下記のKozeny-Carmanの式から明らかなように、理論段数が同じカラムは圧力損失も同じである。
【００６４】
【数２】
0005444226.tif 000003
【００６５】
式中Δｐは圧力損失を表し、Ｌはカラム管の充填長さを表し、ｈｋはコゼニー定数（Kozeny coefficient）を表し、ｄｐは分離剤の粒径を表し、εは空隙率を表し、μは液体の粘度を表し、ｕは線速度を表す。
【００６６】
カラム１による圧力損失とカラム７による圧力損失とが同じであることから、カラム７を用いるＳＭＢＣ分離装置は、図５に示すように、カラム１に代えてカラム７を用いる以外は、図１のＳＭＢＣ分離装置と同様に構成することができる。図５のＳＭＢＣ分離装置は、本発明における第二のＳＭＢＣ分離装置に相当している。図５のＳＭＢＣ分離装置において、カラム７の総内容積Ｖｃ２は４６５．０ｍＬであり、ポンプ５のシリンダの容積及び液溜まり部の総容積Ｖｄ２は図１のＳＭＢＣ分離装置と同じである。したがって、図５のＳＭＢＣ分離装置において、ポンプ５のシリンダの容積をＶｄ２とし、このときのＶｄ２／（Ｖｃ２＋Ｖｄ２）は０．０５１である。
【００６７】
図１のＳＭＢＣ分離装置と同じ条件で光学分割を行う場合の、図５のＳＭＢＣ分離装置の無端状の流路における目的物質の濃度をピークで表すと、図５のＳＭＢＣ分離装置は、図１のＳＭＢＣ分離装置に比べて充填層の長さが大きくなるため、図６に示すように、ポンプ５を通過する前において、図４のポンプ前のピークに比べるとやや幅が広い形状のピークとして表される。すなわち、図５のＳＭＢＣ分離装置では、図１のＳＭＢＣ分離装置と同等に目的物質が溶離液に濃縮されても、無端状の流路における濃縮部の幅は図１のＳＭＢＣ分離装置での濃縮部の幅より広くなる。
【００６８】
このピークはポンプ５を通過すると、ポンプ５の液溜まり部分による目的物質の拡散によってピークの幅は広くなるが、図５のＳＭＢＣ分離装置におけるピークは、図１のＳＭＢＣ分離装置におけるピークに比べて、広がりを元来有することから、前記液溜まり部分を通過しても、液のかき乱しや拡散の影響を比較的受けにくい。このため、図５のＳＭＢＣ分離装置では、図１のＳＭＢＣ分離装置に比べて、ピークの形状の変化は図４におけるピークの形状の変化よりも小さい。すなわち、図５のＳＭＢＣ分離装置を用いる光学分割は、図１のＳＭＢＣ分離装置を用いる光学分割に比べて、ＳＭＢＣ分離装置による（ポンプ５による）液溜まり部分の影響を受けにくい。よって、図５のＳＭＢＣ分離装置では、図１のＳＭＢＣ分離装置に比べて、前記濃縮部がポンプ５を通過したときに、分離剤による目的物質の良好な分離状態がより保たれる。
【００６９】
ところで、図１のＳＭＢＣ分離装置での光学分割における定常状態では、エクストラクト及びラフィネートのそれぞれが四本のカラムにまたがって分布しているとすると、例えば図７のように示される。図１のＳＭＢＣ分離装置と図５のＳＭＢＣ分離装置とでは、同じ条件で運転されている場合において、用いられているカラムの理論段数が同じであり、カラムによる圧力損失が同じであることから、図５のＳＭＢＣ分離装置は図１のＳＭＢＣ分離装置よりも充填層の長さが、分離剤の粒径の比率に応じて大きくなる。このため、図５のＳＭＢＣ分離装置では、ピークの幅（濃縮部の長さ）も概ねカラムの長さの比率に応じて大きくなる。したがって、図５のＳＭＢＣ分離装置での光学分割の定常状態におけるエクストラクト及びラフィネートは、例えば図８で示すように、図１のＳＭＢＣ分離装置と同様にそれぞれ四本のカラムにまたがって分布している。
【００７０】
流路３の切り替え間隔（すなわちポンプ５の一流量における制御時間）は、無端状の流路における供給、排出位置とポンプ５の位置に応じて設定されていることから、図１のＳＭＢＣ分離装置における流路３の切り替え間隔に比べて、図５のＳＭＢＣ分離装置における流路３の切り替え間隔は、カラムの充填長さの増加に応じて長くなる。このため、図５のＳＭＢＣ分離装置における光学分割では、流路３の一切り替え間隔において、ポンプ５による流量の実際の流量が設定値とほぼ同じとなっている時間が、図１のＳＭＢＣ分離装置における光学分割よりも長い。したがって図５のＳＭＢＣ分離装置における光学分割では、ポンプ５による流量の制御によってもたらされるエクストラクトとラフィネートとの分離状態がより一層良好になり、図１のＳＭＢＣ分離装置における光学分割に比べて、より高純度のエクストラクト又はラフィネートを得ることが可能となる。
【００７１】
また図５のＳＭＢＣ分離装置における流路３の切り替え間隔がカラムの充填長さの増加に応じて長くなることから、図５のＳＭＢＣ分離装置における流路３の切り替え間隔を、前記の分離効果を低下させることなくさらに短くすることが可能となる。
【００７２】
例えば、図１のＳＭＢＣ分離装置では、流路３の切り替え間隔には、ポンプ５の流量の制御の開始から設定値に基づいて流量が制御されるまでの制御準備時間と、制御された流量による効果が得られる流量制御時間とが含まれる。図５のＳＭＢＣ分離装置における流路３の切り替え間隔の制御準備時間及び流量制御時間も、カラムの充填長さの増加に応じて、見かけ上、それぞれ長くなる。
【００７３】
しかしながら、実際には、図５のＳＭＢＣ分離装置における制御準備時間は、図１のＳＭＢＣ分離装置とポンプ５が同じであり、また一制御時間は長くなっているが流量の設定値は同じであることから、図１のＳＭＢＣ分離装置における制御準備時間と同じである。したがって、図５のＳＭＢＣ分離装置における見かけの制御準備時間と実際の制御準備時間との差の時間は、図５のＳＭＢＣ分離装置において流量制御効果が得られる時間である。この時間は、見かけの流量制御時間には含まれないことから、この時間を短縮しても、図５のＳＭＢＣ分離装置における流量制御による分離性向上効果は損なわれない。
【００７４】
したがって、図５のＳＭＢＣ分離装置では、カラムの充填長さの増加に応じて長くした流路３の切り替え間隔を、前述した差の時間の分だけ短くすると、図１のＳＭＢＣ分離装置に比べて、ポンプ５による流量制御効果を得ながら、単位時間当たりの溶離液及び試料溶液の供給量とエクストラクト及びラフィネートを含有する溶離液の排出量とを大きくすることができることから、生産性をさらに高めることができる。
【００７５】
又は図５のＳＭＢＣ分離装置では、流路３の切り替え間隔をカラムの充填長さの増加に応じて長くしたまま試料溶液中の試料の濃度をより高めると、図１のＳＭＢＣ分離装置に比べて、単位時間当たりのエクストラクト及びラフィネートを含有する溶離液の排出量とを大きくすることができることから、生産性をさらに高めることができる。
【００７６】
さらに、図１のＳＭＢＣ分離装置において、ポンプ５による流量の制御による分離性向上効果を得るために必要な流路３の切り替え間隔を確保するためにポンプ５の流量が設定されている場合には、すなわち流路３の切り替え間隔を考慮しなければポンプ５の流量の増加が可能である場合には、図５のＳＭＢＣ分離装置では、ポンプ５の流量をさらに増加することができると共に、ポンプ５による流量の増加に応じて流路３の切り替え間隔をさらに短縮することができる。このようにポンプ５の流量を増加すると、図５のＳＭＢＣ分離装置では、図１のＳＭＢＣ分離装置に比べて、単位時間当たりの流路３の切り替え回数が増えることから、エクストラクト及びラフィネートを含有する溶離液の排出量とを大きくすることができ、生産性をさらに高めることができる。
【００７７】
以上の説明から明らかなように、本発明の方法は、ＳＭＢ法において従来よりも単位充填長さ当たりの圧力損失が小さく充填長さが長いカラムを採用して、無端状の流路に設けられた機器（主にポンプ）由来の液溜まり部分に比べてカラムの大きさを大きくし、無端状の流路の容積全体に対する分離剤の容積の割合を相対的に大きくすると共に前記液溜まり部分の割合を相対的に小さくすることにより、ＳＭＢ法における液溜まり部分での目的物質の拡散の影響を小さくし、もってＳＭＢＣ分離装置の分離性能を向上させることができる。
【００７８】
このような本発明の方法の効果は、医薬品のように極めて高い純度の品質を要求される光学分割において特に顕著となる。さらに本発明の方法では、液溜まり部分に由来する影響が小さくなるため、ＳＭＢＣ分離装置において、高い加工精度が要求される特殊な機器が不要となり、ＳＭＢＣ分離装置のコストダウンを図ることも可能となる。
【００７９】
また本発明の方法は、従来よりも単位充填長さ当たりの圧力損失が小さなカラムを用いて、さらに充填長さを従来よりも大きくすることによって、一工程当たりの時間が従来よりも長くなる。すなわち本発明の方法では、ＳＭＢＣ分離装置一台当たりにおいて、無端状の流路に供給される液体の流量及び無端状の流路から排出される液体の流量は共に従来のＳＭＢ法におけるＳＭＢＣ分離装置と同じでありながら、一工程に要する時間が長くなることから、無端状の流路の実際の流量と設定値とが一工程内において一致する時間が長くなり、流量制御による分離効果が従来よりもより多く発現されて目的物質の分離状態がよりよくなるので、従来よりも高い純度の製品を得ることができる。
【００８０】
また、求められる基準に対してより高い品質の製品が得られる場合には、ＳＭＢＣ分離装置一台当たりの試料溶液の供給量をさらに増やすことが可能であり、例えば無端状の流路に供給する試料溶液の量や濃度をさらに増やして、ＳＭＢＣ分離装置一台当たりの生産性をより一層向上させることも可能になる。
【００８１】
前述した本発明の実施の形態では、図１のＳＭＢＣ分離装置における圧力損失と図５のＳＭＢＣ分離装置における圧力損失とが同じになるように分離剤の粒径を設定し、また分離剤の粒径の比率と同じ比率でカラムの長さを設定したが、分離剤の粒径の比率よりも小さな比率でカラムの長さを設定しても良好な分離が得られる場合がある。この場合では、図１のＳＭＢＣ分離装置における圧力損失よりも、設定後のＳＭＢＣ分離装置（例えば図５のＳＭＢＣ分離装置）における圧力損失を小さくすることが可能である。したがって、この場合では、設定後のＳＭＢＣ分離装置における圧力損失が図１のＳＭＢＣ分離装置における圧力損失まで高まるように、無端状の流路における溶離液の流量を大きくすることによって、分離される成分の生産性を高めることが可能となる。又は、前記の場合では、設定後のＳＭＢＣ分離装置における圧力損失となる条件でＳＭＢＣ分離装置を運転することによって、耐圧性のより低いＳＭＢＣ分離装置を用いることが可能となり、イニシャルコスト及びランニングコストを低減することが可能となる。
【００８２】
本発明によれば、例えば、内径が３ｃｍ、充填長さが１０ｃｍのカラム管に粒径が２０μｍの分離剤を充填したカラムを用いた第一のＳＭＢＣ分離装置の一日当たりの光学異性体の生産性が０．８６ｋｇ−ｅｎｅｎ／ｄａｙである場合に、同径で充填長さが２５ｃｍのカラム管に粒径が５０μｍの分離剤を充填したカラムを用いた第二のＳＭＢＣ分離装置では、前記の生産性の約２．６倍に当たる２．２０ｋｇ−ｅｎｅｎ／ｄａｙで光学異性体を製造することが可能である。
【産業上の利用可能性】
【００８３】
本発明は、ＳＭＢ法による目的物質の分離及び製造において、分離剤、使用する機器、及びＳＭＢＣ分離装置の操作の最適化等の、従来の最適化の検討結果をそのまま利用しつつ、製品の品質及び生産性をより一層高めることができる。この効果は、従来のＳＭＢ法に対してより大きな分離剤とカラムを用いることのみによって得られることから、本発明は、従来の最適化の検討による改良に比べて安価に実現することができ、ＳＭＢ法による目的物質の工業的な製造に多大な効果をもたらすことが期待される。
【符号の説明】
【００８４】
１ａ〜１ｈ、７ａ〜７ｈ  カラム
２ａ〜２ｈ  接続用流路
３ａ〜３ｈ  供給、排出用の流路
４ａ〜４ｈ  バルブ
５  ポンプ
【図１】
0005444226.tif 000004
【図２】
0005444226.tif 000005
【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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