(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（１）製剤全体の０．２〜２Ｗ／Ｖ％の塩酸テルビナフィン、
（２）ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコールおよびグリセリンからなる群から選ばれる１種または２種以上のポリオール、および
（３）製剤全体の配合量が４７〜５６Ｗ／Ｖ％のエタノール
を配合し、製剤のｐＨが７．５〜９の領域である外用抗真菌剤組成物であって、
（３）のエタノール量と（２）のポリオール量の合計が製剤全体の６５．７Ｗ／Ｖ％以上で、更に以下の（ａ）または（ｂ）の条件を満たす外用抗真菌剤組成物。
（ａ）（３）のエタノール量と（２）のポリオール量の合計量に占める（３）のエタノール量が７３．６Ｗ／Ｗ％以上
（ｂ）（３）のエタノール量と（２）のポリオール量の合計量に占める（２）のポリオール量が３１．０Ｗ／Ｗ％以上
【請求項２】
（２）のポリオールの配合量が製剤全体の１０〜３０Ｗ／Ｖ％である請求の範囲１に記載の外用抗真菌剤組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】  本発明は、抗真菌剤組成物に関する。さらに、詳しくは塩酸テルビナフィンの角質移行量を向上させた外用抗真菌剤組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】  真菌は皮膚角質層で増殖するため、抗真菌剤が効力を発生するには抗真菌活性、抗菌スペクトルだけでなく、真菌の生息部位である角質層における薬物濃度が重要である。【０００３】  抗真菌剤としては、塗布後速やかに角質内薬物濃度が高まり、そのレベルが長時間維持されるものが理想的である。【０００４】  一般的に、薬物は解離したイオン型より分子型（非解離型）の方が経皮吸収性に優れ、角質移行量も多いことが知られている。【０００５】  塩酸テルビナフィンは、優れた薬理効果から外用抗真菌剤として使用されている成分である。【０００６】  塩酸テルビナフィンも一般的な薬物同様、角質移行性を高めるためには分子型として溶解配合する方が有利である。【０００７】  塩酸テルビナフィンを分子型として溶解配合するためには、外用抗真菌剤組成物のｐＨは塩酸テルビナフィンの解離定数（ｐＫａ）７．１３を超える、中性〜アルカリ性領域に設定することが望ましい。【０００８】  しかしながら、塩酸テルビナフィンは中性〜アルカリ性製剤中での溶解性が極めて低いため、分子型として溶解配合することは困難であった。【０００９】  従来、粉末エアゾール中で抗真菌剤を溶解状態で存在させる技術は開示されている（特許文献１）。【００１０】
【特許文献１】特開２０００−２２９８４５
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】  本発明は、優れた角質移行性を有する塩酸テルビナフィン含有外用抗真菌剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１２】  本発明者らは、中性〜アルカリ性の液性で、塩酸テルビナフィンが溶解された液剤を提供するため種々検討した結果、低級アルコールとポリオールを同時に配合し、その液性を特定の範囲に限定することにより、塩酸テルビナフィンを分子型として溶解させ、優れた角質移行性を示すことを見出し、本発明を完成した。【００１３】  すなわち、本発明は、
（１）塩酸テルビナフィン、ポリオールおよび低級アルコールを配合し、製剤の液性が中性〜アルカリ性の領域である外用抗真菌剤組成物。
（２）ポリオールがポリエチレングリコール、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコールおよびグリセリンからなる群から選ばれる１種または２種以上である（１）に記載の外用抗真菌剤組成物。
（３）ポリオールの配合量が製剤全体の１０〜３０Ｗ／Ｖ％である（１）に記載の外用抗真菌剤組成物。
（４）低級アルコールがエタノールである（１）に記載の外用抗真菌剤組成物。
（５）エタノールの配合量が４７〜５６Ｗ／Ｖ％である（４）に記載の外用抗真菌剤組成物。
（６）塩酸テルビナフィンの配合量が製剤全体の０．２〜２Ｗ／Ｖ％である（１）に記載の外用抗真菌剤組成物。
（７）製剤のｐＨが７．５〜９．０である（１）に記載の外用抗真菌剤組成物。
である。【００１４】  本発明において、塩酸テルビナフィンの配合量は、製剤全体（エアゾールの場合は原液中）の０．２〜２Ｗ／Ｖ％が好ましく、さらに好ましくは０．５〜１．５Ｗ／Ｖ％である。０．２Ｗ／Ｖ％未満であると効力が不十分になり、２Ｗ／Ｖ％を超えて配合すると溶解度の点から製品として提供することが難しいからである。【００１５】  本発明で、低級アルコールとは炭素原子数２〜４の直鎖状、分岐鎖状のアルコールで、外用剤として安全に塗布できるもののことである。好ましい低級アルコールとしては、エタノールおよびイソプロパノールがあげられ、エタノールが特に好ましい。【００１６】  低級アルコールの配合量は、塩酸テルビナフィンの溶解度の点では多いほど好ましいが、低級アルコールを多量に配合しすぎると、皮膚塗布時に刺激を生じる可能性がある。したがって、低級アルコールの配合量は４０〜６０Ｗ／Ｖ％が好ましく、４７Ｗ／Ｖ％（６０体積％）〜５６Ｗ／Ｖ％（７０体積％）がさらに好ましい。【００１７】  本発明で配合するポリオールの好ましいものとしては、ポリエチレングリコール（マクロゴール）、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、グリセリンなどがあげられる。【００１８】  本発明においてポリオールの配合量は、低級アルコールの種類と配合量により変化し、塩酸テルビナフィンの溶解を確認しながら実験的に配合量を決定することができる。また、ポリオールを多量に配合しすぎると、皮膚塗布時にべたつき、使用感が非常に悪くなるため、通常の配合量は、製剤全体（エアゾールの場合は原液中）の１０〜３０Ｗ／Ｖ％であり、好ましくは１５〜２５Ｗ／Ｖ％である。また、２種類以上のポリオールを混合して用いることもできる。ここで、例として低級アルコールにエタノールを用い、配合量が製剤全体の４７．７Ｗ／Ｖ％（６０体積％）の場合にはポリオールの配合量は２５〜３０Ｗ／Ｖ％であり、エタノールの配合量が５５．７Ｗ／Ｖ％（７０体積％）の場合にはポリオールの配合量は１０〜３０Ｗ／Ｖ％である。【００１９】  製剤のｐＨは塩酸テルビナフィンが分子型で存在する領域であり、解離定数（ｐＫａ）７．１３を超える中性〜アルカリ性領域であるが、アルカリ性が強すぎると、皮膚にダメージを与えるため、ｐＨ７．５〜９．０の範囲が好ましい。【００２０】  本発明の組成物は、必要に応じて通常の添加剤などを混合して常法により、液剤、ローション剤、乳剤、チンキ剤、クリーム剤、水性ゲル剤、エアゾール剤などの外用製剤とすることができる。
【発明の効果】
【００２１】  本発明により、塩酸テルビナフィンの角質移行性をより高めることができ、皮膚糸状菌に対して極めて効力の強い抗真菌剤を提供することが可能になった。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】塩酸テルビナフィンの角質移行性試験の結果を示した図であり、縦軸に角質移行率（％）横軸に塗布時間を示した。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２３】  以下実施例および試験例により、本発明を詳細に説明する。
【実施例１】
【００２４】（ローション）
塩酸テルビナフィン              １．０ｇ
塩化ベンザルコニウム          ０．０５ｇ
グリチルリチン酸二カリウム      ０．５ｇ
ｌ−メントール                  １．０ｇ
ポリエチレングリコール４００  ２０．０ｇ
エタノール                    ５０．０ｇ
ＢＨＴ                        ０．０５ｇ
ジイソプロパノールアミン            適量
精製水                      全１００ｍＬ
上記処方で、常法によりローション剤を製造した（ジイソプロパノールアミンにて製剤のｐＨを約８に調整した）。
【実施例２】
【００２５】（ローション）
塩酸テルビナフィン              １．０ｇ
リドカイン                      ２．０ｇ
塩化デカリニウム                ０．１ｇ
グリチルリチン酸二カリウム      ０．５ｇ
ｌ−メントール                  １．０ｇ
ポリエチレングリコール４００  ２０．０ｇ
エタノール                    ５０．０ｇ
ＢＨＴ                        ０．０５ｇ
水酸化ナトリウム                    適量
精製水                      全１００ｍＬ
上記処方で、常法によりローション剤を製造した（水酸化ナトリウムにて製剤のｐＨを約８に調整した）。
【実施例３】
【００２６】（ゲル剤）
塩酸テルビナフィン                  １．０ｇ
リドカイン                          ２．０ｇ
プロピレングリコール              １５．０ｇ
カルボキシビニルポリマー            １．０ｇ
ＥＤＴＡ−２Ｎａ                    ０．１ｇ
エタノール                        ５０．０ｇ
ジイソプロパノールアミン                適量
精製水                            全１００ｇ
水、プロピレングリコールにカルボキシビニルポリマーを溶解し、室温で放置し、カルボキシビニルポリマーを膨潤させた。これにエタノール、塩酸テルビナフィン、リドカインおよびＥＤＴＡ−２Ｎａを添加した。さらにジイソプロパノールアミンを加え、製剤のｐＨを約８に調整し、ゲルを製造した。
【実施例４】
【００２７】（エアゾール剤）
原液：
塩酸テルビナフィン          １．０ｇ
塩化ベンザルコニウム      ０．０５ｇ
グリチルリチン酸二カリウム  ０．５ｇ
１，３ブチレングリコール  ２０．０ｇ
エタノール                ５０．０ｇ
ジイソプロパノールアミン        適量
精製水                  全１００ｍＬ
噴射剤：
ＤＭＥ                      ５０ｍＬ
エタノール、精製水の基剤に他の原液成分を溶解後、ジイソプロパノールアミンにて製剤のｐＨを約８に調整し、原液を製造した。容器に充填後、バルブを装着し、噴射剤を充填してエアゾール剤を製造した。
【実施例５】
【００２８】（ローション）
塩酸テルビナフィン              １．０ｇ
ポリエチレングリコール４００  ２５．０ｇ
エタノール                    ４７．７ｇ
水酸化ナトリウム                    適量
精製水                      全１００ｍＬ
上記処方で、常法によりローション剤を製造した（水酸化ナトリウムにて製剤のｐＨを約８に調整した）。【００２９】比較例１
（ローション）
塩酸テルビナフィン              １．０ｇ
ポリエチレングリコール４００  ２５．０ｇ
エタノール                    ４７．７ｇ
水酸化ナトリウム                    適量
精製水                      全１００ｍＬ
上記処方で、常法によりローション剤を製造した（水酸化ナトリウムにて製剤のｐＨを約５に調整した）。
【実施例６】
【００３０】（ローション）
塩酸テルビナフィン                １．０ｇ
リドカイン                        ２．０ｇ
塩化ベンザルコニウム            ０．０５ｇ
グリチルリチン酸二カリウム        ０．５ｇ
ｌ−メントール                    １．０ｇ
１，３ブチレングリコール        １０．０ｇ
エタノール                      ５５．０ｇ
ジイソプロパノールアミン              適量
精製水                        全１００ｍＬ
上記処方で、常法によりローション剤を製造した（ジイソプロパノールアミンにて製剤のｐＨを約８に調整した）。
【実施例７】
【００３１】（ローション）
塩酸テルビナフィン            １．０ｇ
ジブカイン                    ０．５ｇ
塩化ベンゼトニウム            ０．５ｇ
グリチルリチン酸二カリウム    ０．５ｇ
ｌ−メントール                １．０ｇ
１，３ブチレングリコール    ２０．０ｇ
エタノール                  ５０．０ｇ
水酸化ナトリウム                  適量
精製水                    全１００ｍＬ
上記処方で、常法によりローション剤を製造した（水酸化ナトリウムにて製剤のｐＨを約８に調整した）。
【実施例８】
【００３２】（ローション）
塩酸テルビナフィン                １．０ｇ
塩酸リドカイン                    ２．０ｇ
塩化ベンゼトニウム                ０．５ｇ
グリチルリチン酸二カリウム        ０．５ｇ
ｌ−メントール                    １．０ｇ
プロピレングリコール            ２０．０ｇ
エタノール                      ５０．０ｇ
ジイソプロパノールアミン              適量
精製水                        全１００ｍＬ
上記処方で、常法によりローション剤を製造した（ジイソプロパノールアミンにて製剤のｐＨを約８に調整した）。
【実施例９】
【００３３】（ローション）
塩酸テルビナフィン                １．０ｇ
リドカイン                        ２．０ｇ
塩化ベンザルコニウム            ０．０５ｇ
グリチルリチン酸二カリウム        ０．５ｇ
ｌ−メントール                    １．０ｇ
１，３ブチレングリコール        １０．０ｇ
エタノール                      ４５．０ｇ
イソプロピルアルコール          １０．０ｇ
ジイソプロパノールアミン              適量
精製水                        全１００ｍＬ
上記処方で、常法によりローション剤を製造した（ジイソプロパノールアミンにて製剤のｐＨを約８に調整した）。
【実施例１０】
【００３４】（ローション）
塩酸テルビナフィン              １．０ｇ
リドカイン                      ２．０ｇ
塩化デカリニウム                ０．１ｇ
グリチルリチン酸二カリウム      ０．５ｇ
ｌ−メントール                  １．０ｇ
１，３ブチレングリコール      １０．０ｇ
ポリエチレングリコール４００  １０．０ｇ
エタノール                    ５０．０ｇ
ジイソプロパノールアミン            適量
精製水                      全１００ｍＬ
上記処方で、常法によりローション剤を製造した（ジイソプロパノールアミンにて製剤のｐＨを約８に調整した）。【００３５】試験例１
塩酸テルビナフィンの溶解性試験
（試験方法）
「水：エタノール：ＰＥＧ４００」比率の異なる溶液への塩酸テルビナフィン（１Ｗ／Ｖ％）の溶解性を目視により確認した。なお、ｐＨは水酸化ナトリウムにより調整した。【００３６】  表１にエタノール３９．８重量％（５０体積％）配合処方におけるＰＥＧ４００配合量に対する塩酸テルビナフィンの溶解性、表２にエタノール４７．７重量％（６０体積％）配合処方におけるＰＥＧ４００配合量に対する塩酸テルビナフィンの溶解性、表３にエタノール５５．７重量％（７０体積％）配合処方におけるＰＥＧ４００配合量に対する塩酸テルビナフィンの溶解性をそれぞれ示した。なお、表中○は溶解し、×は溶解しなかったことを示す。【００３７】
0005435836.tif 000002
【００３８】
0005435836.tif 000003
0005435836.tif 000004
【００３９】
0005435836.tif 000005
【００４０】  表から明らかなように、通常、塩酸テルビナフィンはｐＫａ７．１３を超えるｐＨ以上での溶解性は極めて悪いが、本発明の処方は、ｐＨ７．５以上であっても、塩酸テルビナフィン（１重量％）を溶解することが可能であった。【００４１】試験例２（塩酸テルビナフィンのヘアレスラット角質移行性試験）
（実験方法）
ヘアレスラット（日本クレア，雄，１１〜１５週齢）を背位固定し、腹部を電気シェーバーで除毛後、汚れをふき取った。各サンプル（実施例５および比較例１）２０μＬをマイクロピペットで量り、腹部（１．８×２．５ｃｍ）に均一に塗布した。塗布６時間後または塗布２４時間後に、７０％エタノールを染み込ませた脱脂綿を用いて皮膚表面に残存するサンプルを十分に拭き取った。その後、塗布部位に市販の粘着テープを貼付し、圧着して角質層を剥離した。この角質層剥離操作を１０回繰り返した。角質層の剥離に用いた粘着テープ１０枚からメタノールにより塩酸テルビナフィンを抽出し、高速液体クロマトグラフィーで角質移行量を測定した。【００４２】  結果を図１に示した。なお、結果は各試料について試験を３回行った平均値である。【００４３】  図１から明らかなように、ｐＨを８に調整した実施例５の製剤は、ｐＨを５に調整した比較例１の製剤よりも高い角質移行性を示すことが確認された。
【産業上の利用可能性】
【００４４】  本発明は、水虫、いんきんたむし、ぜにたむしまたは爪白癬の治療薬として利用可能である。
【図１】
0005435836.tif 000006