(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
１．式（Ｉ）：
【化１】
0005606434.tif 000021
に対応する化合物であって、
式中、
Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し、
Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｎ’−Ｂ（ｎ’＝０、１、２、３、４であり、Ｂは、（Ｃ３−Ｃ５）−シクロアルキル基、または任意に１個以上のフッ素原子で置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基である。）を表し、
Ｕは、カルボニル基または−ＣＨ２−基を表し、
Ｙ、Ｚ、ＶおよびＷは、互いに独立して、−ＣＨ−基、または任意に基Ｒ７で置換されている炭素原子、または窒素原子、イオウ原子もしくは酸素原子から選択されるヘテロ原子、または原子なしを表し、環は芳香族であり、ならびに５員環または６員環でなければならないと理解され、
Ｒ３、Ｒ４は、互いに独立して、水素原子もしくは直鎖（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し、またはＲ３およびＲ４は、これらが結合する炭素と一緒になって、（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキル基を形成し、
ｍは、１、２、３、４の整数であり、
Ｒ５は、水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し、
Ｒ６は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｌを表し、ｎ＝０、１、２、３であり、Ｌは、以下の基：
任意に（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基で置換されている（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、
（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキル基、
６個の炭素原子を含み、ならびに任意に１個以上のハロゲン原子で置換されているアリール、
窒素またはイオウ原子から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む、任意に（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基で置換されている５または６員ヘテロアリール、
飽和複素環であって、前記複素環は、窒素原子および酸素原子から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む４から７員環であり、ならびに任意に、窒素原子上を含む任意の位置が、フッ素原子、（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルキル基、直鎖または分岐状（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキル基および（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホンアミド基から選択される１個以上の置換基で置換されており、置換されている炭素の絶対配置は、ＲもしくはＳ、またはラセミが可能である飽和複素環
から独立して選択される基であり、
Ｒ７は、水素原子、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、またはハロゲン原子を表し、
塩基もしくは酸付加塩の形態または溶媒和物の形態、ならびに混合物を含むこの鏡像体およびジアステレオ異性体である、化合物。
【請求項２】
Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し、
および／または
Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｎ’−Ｂ（ｎ’＝０、１であり、ならびにＢは、（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキル基、または任意に１個以上のフッ素原子で置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基である。）を表し、
および／または
Ｕは、カルボニル基または−ＣＨ２−基を表し、
および／または
Ｙ、Ｚ、ＶおよびＷは、互いに独立して、−ＣＨ−基、または任意にＲ７基で置換されている炭素原子、または窒素原子もしくはイオウ原子から選択されるヘテロ原子、または原子なしを表し、環は、芳香族であり、ならびに５員環または６員環でなければならないと理解され、
および／または
Ｒ３、Ｒ４は、互いに独立して、水素原子または直鎖（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し、またはＲ３およびＲ４は、これらが結合する炭素と一緒になって、（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキル基を形成し、
および／または
ｍは、１、２、３、４の整数であり、
および／または
Ｒ５は、水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し、
および／または
Ｒ６は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｌを表し、ｎ＝０、１、２、３であり、Ｌは、以下の基：
任意に（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基で置換されている（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、
（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキル基、
６個の炭素原子を含み、ならびに任意に１個以上のハロゲン原子で置換されているアリール、
窒素またはイオウ原子から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む、任意に（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基で置換されている５または６員ヘテロアリール、
飽和複素環であって、前記複素環は、窒素原子および酸素原子から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５から７員環であり、ならびに任意に、窒素原子上を含む任意の位置が、フッ素原子、（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルキル基、直鎖または分岐状（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキル基および（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホンアミド基から選択される１個以上の置換基で置換されており、置換されている炭素の絶対配置は、ＲもしくはＳ、またはラセミが可能である、飽和複素環、
から独立して選択される基であり、
および／または
Ｒ７は、水素原子、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、またはハロゲン原子を表し、
塩基もしくは酸付加塩の形態または溶媒和物の形態、ならびに混合物を含むこの鏡像体およびジアステレオ異性体であることを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
Ｕはカルボニル基を表すことを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
Ｙ、Ｚ、ＶおよびＷを含む環は、フェニル、ピリジン、チアゾールおよびチオフェン基から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
Ｒ３および／またはＲ４および／またはＲ５は、水素原子を表すことを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
鎖：−［Ｃ（Ｒ３Ｒ４）］ｍ−Ｕ−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）は、これが結合する環に関してパラまたはメタ位であることを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
以下の化合物：
２−アミノ−１−エチル−Ｎ−メチル−４−オキソ−７−｛４−［２−オキソ−２−（フェニルアミノ）エチル］−フェニル｝−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシアミド、
２−アミノ−１−エチル−７−［４−（２−｛［（１−エチルピロリジン−２−イル）メチル］（メチル）アミノ｝−２−オキソエチル）フェニル］−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシアミド、
２−アミノ−１−エチル−Ｎ−メチル−４−オキソ−７−｛４−［２−オキソ−２−（ピリド−３−イルアミノ）エチル］−フェニル｝−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシアミド、
２−アミノ−１−エチル−Ｎ−メチル−４−オキソ−７−｛４−［２−オキソ−２−（ピリド−２−イルアミノ）エチル］−フェニル｝−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシアミド、
２−アミノ−７−（４−｛２−［（２−クロロフェニル）アミノ］−２−オキソエチル｝フェニル）−１−エチル−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシアミド、
２−アミノ−７−（４−｛２−［（３，５−ジフルオロフェニル）アミノ］−２−オキソエチル｝フェニル）−１−エチル−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシアミド、
２−アミノ−１−エチル−Ｎ−メチル−４−オキソ−７−（４−｛２−オキソ−２−［（ピリド−４−イルメチル）アミノ］エチル｝フェニル）−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシアミド、
２−アミノ−１−エチル−Ｎ−メチル−４−オキソ−７−（４−｛２−オキソ−２−［（ピリド−２−イルメチル）アミノ］エチル｝フェニル）−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシアミド、
２−アミノ−１−エチル−７−（４−｛２−［（２−メトキシエチル）アミノ］−２−オキソエチル｝フェニル）−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシアミド、
２−アミノ−７−｛４−［２−（シクロプロピルアミノ）−２−オキソエチル］フェニル｝−１−エチル−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシアミド、
２−アミノ−１−エチル−Ｎ−メチル−７−（４−｛２−［（１−メチルエチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−フェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシアミド、
２−アミノ−７−｛４−［２−（シクロペンチルアミノ）−２−オキソエチル］フェニル｝−１−エチル−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシアミド、
２−アミノ−１−エチル−Ｎ−メチル−４−オキソ−７−｛４−［２−オキソ−２−（ピラジン−２−イルアミノ）−エチル］フェニル｝−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシアミド、
２−アミノ−１−エチル−７−｛４−［２−（｛［（２Ｒ）−１−エチルピロリジン−２−イル］メチル｝アミノ）−２−オキソエチル］フェニル｝−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシアミド、
２−アミノ−１−エチル−７−｛４−［２−（｛［（２Ｓ）−１−エチルピロリジン−２−イル］メチル｝アミノ）−２−オキソエチル］フェニル｝−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシアミド、
２−アミノ−１−エチル−Ｎ−メチル−４−オキソ−７−｛４−［２−オキソ−２−（ピリミジン−４−イルアミノ）−エチル］フェニル｝−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシアミド、
２−アミノ−１−エチル−Ｎ−メチル−４−オキソ−７−｛４−［２−オキソ−２−（ピリド−４−イルアミノ）エチル］−フェニル｝−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシアミド、
２−アミノ−１−エチル−Ｎ−メチル−７−（４−｛２−［（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ］−２−オキソエチル｝フェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシアミド、
２−アミノ−１−エチル−Ｎ−メチル−４−オキソ−７−｛５−［２−オキソ−２−（ピリド−２−イルアミノ）−エチル］ピリド−２−イル｝−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシアミド、
２−アミノ−１−エチル−Ｎ−メチル−７−｛４−［１−メチル−２−オキソ−２−（ピリド−２−イルアミノ）−エチル］フェニル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシアミド、
２−アミノ−１−エチル−Ｎ−メチル−４−オキソ−７−｛６−［２−オキソ−２−（ピリド−２−イルアミノ）−エチル］ピリド−３−イル｝−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシアミド、
２−アミノ−１−エチル−７−［４−（２−｛［（４−エチルモルホリン−３−イル）メチル］アミノ｝−２−オキソエチル）フェニル］−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシアミド、
２−アミノ−１−エチル−７−［６−（２−｛［（４−エチルモルホリン−３−イル）メチル］アミノ｝−２−オキソエチル）ピリド−３−イル］−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシアミド、
２−アミノ−１−エチル−７−｛４−［２−（｛［（２Ｓ）−１−エチル−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル］−メチル｝アミノ）−２−オキソエチル］フェニル｝−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシアミド、
２−アミノ−１−エチル−７−［４−（２−｛［（４−エチルモルホリン−３−イル）メチル］アミノ｝−１−メチル−２−オキソエチル）フェニル］−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシアミド、
２−アミノ−１−エチル−７−｛４−［２−（｛［（２Ｓ，４Ｒ）−１−エチル−４−フルオロピロリジン−２−イル］−メチル｝アミノ）−２−オキソエチル］フェニル｝−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシアミド、
２−アミノ−１−エチル−７−｛４−［２−（｛［（２Ｒ）−１−（２−フルオロエチル）ピロリジン−２−イル］メチル｝−アミノ）−２−オキソエチル］フェニル｝−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシアミド、
２−アミノ−１−エチル−Ｎ−メチル−７−｛４−［２−（｛［（２Ｒ）−１−（メチルスルホニル）ピロリジン−２−イル］メチル｝アミノ）−２−オキソエチル］フェニル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシアミド、
２−アミノ−１−エチル−７−｛５−［２−（｛［（２Ｒ）−１−（２−フルオロエチル）ピロリジン−２−イル］メチル｝−アミノ）−２−オキソエチル］ピリド−２−イル｝−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシアミド、
２−アミノ−１−エチル−Ｎ−メチル−４−オキソ−７−｛４−［２−オキソ−２−（｛［（２Ｒ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−２−イル］メチル｝アミノ）エチル］フェニル｝−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシアミド、
２−アミノ−７−｛４−［２−（｛［（２Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロエチル）ピロリジン−２−イル］メチル｝−アミノ）−２−オキソエチル］フェニル｝−１−エチル−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシアミド、
２−アミノ−１−エチル−Ｎ−メチル−７−｛４−［２−（｛［４−（１−メチルエチル）モルホリン−３−イル］−メチル｝アミノ）−２−オキソエチル］フェニル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシアミド、
２−アミノ−７−［４−（２−｛［（４−シクロプロピルモルホリン−３−イル）メチル］アミノ｝−２−オキソエチル）フェニル］−１−エチル−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシアミド、
２−アミノ−７−｛５−［２−（｛［（２Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロエチル）ピロリジン−２−イル］メチル｝−アミノ）−２−オキソエチル］ピリド−２−イル｝−１−エチル−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシアミド、
２−アミノ−１−エチル−Ｎ−メチル−４−オキソ−７−｛４−［２−オキソ−２−（１，３−チアゾール−２−イルアミノ）−エチル］フェニル｝−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシアミド、
２−アミノ−１−エチル−Ｎ−メチル−７−［４−（２−｛［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］アミノ｝−２−オキソエチル）フェニル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシアミド、
２−アミノ−１−エチル−Ｎ−メチル−４−オキソ−７−（４−｛２−オキソ−２−［（２−ピリド−３−イルエチル）アミノ］エチル｝フェニル）−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシアミド、
２−アミノ−１−エチル−Ｎ−メチル−７−（４−｛２−［（３−モルホリン−４−イルプロピル）アミノ］−２−オキソエチル｝フェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシアミド、
２−アミノ−１−エチル−Ｎ−メチル−４−オキソ−７−（４−｛２−オキソ−２−［（２−ピリド−２−イルエチル）アミノ］エチル｝フェニル）−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシアミド、
２−アミノ−１−エチル−Ｎ−メチル−４−オキソ−７−（４−｛２−オキソ−２−［（２−フェニルエチル）アミノ］−エチル｝フェニル）−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシアミド、
２−アミノ−１−エチル−Ｎ−メチル−４−オキソ−７−（４−｛２−オキソ−２−［（３−フェニルプロピル）アミノ］エチル｝フェニル）−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシアミド、
２−アミノ−１−エチル−Ｎ−メチル−７−［４−（２−｛［２−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−エチル］アミノ｝−２−オキソエチル）フェニル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシアミド、
２−アミノ−１−エチル−７−［４−（２−｛［（１−エチルピロリジン−２−イル）メチル］アミノ｝−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシアミド、
２−アミノ−１−（３−メトキシプロピル）−Ｎ−メチル−４−オキソ−７−｛４−［２−オキソ−２−（ピリド−２−イルアミノ）エチル］フェニル｝−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシアミド、
２−アミノ−７−［４−（２−｛［１−（２，２−ジフルオロエチル）ピロリジン−３−イル］アミノ｝−２−オキソエチル）フェニル］−１−エチル−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシアミド、
２−アミノ−１−エチル−７−［４−（３−｛［（１−エチルピロリジン−２−イル）メチル］アミノ｝−３−オキソプロピル）フェニル］−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシアミド、
２−アミノ−１−エチル−７−［４−（４−｛［（１−エチルピロリジン−２−イル）メチル］アミノ｝−４−オキソブチル）フェニル］−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシアミド、
２−アミノ−１−エチル−７−［４−（２−｛［（１−エチルピロリジン−２−イル）メチル］アミノ｝−２−オキソエチル）フェニル］−４−オキソ−Ｎ−プロピル−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシアミド、
２−アミノ−７−［４−（２−｛［（１−エチルピロリジン−２−イル）メチル］アミノ｝−２−オキソエチル）−フェニル］−Ｎ−メチル−４−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシアミド、
２−アミノ−１−シクロペンチル−７−［４−（２−｛［（１−エチルピロリジン−２−イル）メチル］アミノ｝−２−オキソエチル）フェニル］−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシアミド、
２−アミノ−１−エチル−７−［４−（５−｛［（１−エチルピロリジン−２−イル）メチル］アミノ｝−５−オキソペンチル）フェニル］−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシアミド、
１−エチル−７−［５−（２−｛［（１−エチルピロリジン−２−イル）メチル］アミノ｝−２−オキソエチル）チオフェン−２−イル］−Ｎ，２−ジメチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシアミド、
２−アミノ−７−｛４−［２−（｛［（２Ｒ）−１−エチルピロリジン−２−イル］メチル｝アミノ）−２−オキソエチル］フェニル｝−Ｎ−メチル−１−（２−メチルプロピル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシアミド、
２−アミノ−１−エチル−７−｛４−［１−（｛［（２Ｒ）−１−エチルピロリジン−２−イル］−メチル｝カルバモイル）シクロプロピル］フェニル｝−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシアミド、
２−アミノ−１−エチル−７−｛２−［２−（｛［（２Ｒ）−１−エチルピロリジン−２−イル］メチル｝アミノ）−２−オキソエチル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシアミド、
２−アミノ−１−エチル−７−｛４−［２−（｛［（２Ｒ）−１−エチルピロリジン−２−イル］メチル｝アミノ）−２−オキソエチル］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシアミド、
２−アミノ−７−［３−クロロ−４−（２−｛［（１−エチルピロリジン−２−イル）メチル］アミノ｝−２−オキソエチル）フェニル］−１−エチル−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシアミド、
２−アミノ−７−［３−フルオロ−４−（２−｛［（１−エチルピロリジン−２−イル）メチル］アミノ｝−２−オキソエチル）フェニル］−１−エチル−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシアミド、
２−アミノ−７−［３−メチル−４−（２−｛［（１−エチルピロリジン−２−イル）メチル］アミノ｝−２−オキソエチル）フェニル］−１−エチル−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシアミド、
２−アミノ−１−（シクロプロピルメチル）−７−［４−（２−｛［（１−エチルピロリジン−２−イル）メチル］アミノ｝−２−オキソエチル）フェニル］−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシアミド，
２−アミノ−１−エチル−７−［４−（２−｛［（１−エチルピロリジン−２−イル）メチル］アミノ｝−２−オキソエチル）−２−メチルフェニル］−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシアミド、
２−アミノ−１−エチル−７−［３−（２−｛［（１−エチルピロリジン−２−イル）メチル］アミノ｝−２−オキソエチル）フェニル］−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシアミド、
２−アミノ−１−エチル−Ｎ−メチル−４−オキソ−７−｛３−［２−オキソ−２−（ピリド−２−イルアミノ）エチル］−フェニル｝−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシアミド、
２−アミノ−１−エチル−Ｎ−メチル−４−オキソ−７−｛４−［２−（ピリド−２−イルアミノ）エチル］−フェニル｝−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシアミド、
塩基もしくは酸付加塩の形態または溶媒和物の形態、ならびに混合物を含むこの鏡像体およびジアステレオ異性体
の一つから選択されることを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
請求項１から７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、カップリング剤および塩基の存在下で、式（ＸＩ）：
【化２】
0005606434.tif 000022
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｖ、Ｗ、Ｙ、Ｚおよびｍは、請求項１で規定する通りである。）の化合物を、式：ＨＮＲ５Ｒ６の化合物と反応させることを特徴とする方法。
【請求項９】
請求項１から７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、式（ＶＩＩ）：
【化３】
0005606434.tif 000023
の化合物を、式（ＩＸａ）：
【化４】
0005606434.tif 000024
（式中、Ｘはハロゲン原子を表し、
Ｇは、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基または基：−ＮＲ５Ｒ６を表し、および
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｖ、Ｗ、Ｙ、Ｚおよびｍは、請求項１に規定する通りである。）と反応させることを特徴とする方法。
【請求項１０】
請求項１から７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、式（ＶＩＩ）：
【化５】
0005606434.tif 000025
の化合物を、式（ＩＸｂ）：
【化６】
0005606434.tif 000026
（式中、Ｇは、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基または基：−ＮＲ５Ｒ６を表し、Ｘは、ハロゲン原子を表し、およびＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｖ、Ｗ、Ｙ、Ｚおよびｍは、請求項１に規定する通りである。）の化合物と反応させることを特徴とする方法。
【請求項１１】
請求項１から７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはこの化合物と医薬的に許容される酸との付加塩、または式（Ｉ）の化合物の溶媒和物を含むことを特徴とする、医薬品。
【請求項１２】
請求項１から７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはこの化合物の医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物、および少なくとも１種の医薬的に許容される賦形剤を含むことを特徴とする、医薬組成物。
【請求項１３】
タンパク質キナーゼの活性に関連する疾患を治療するための、請求項１から７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１４】
液性腫瘍癌、慢性または急性白血病、リンパ球性リンパ腫、ホジキン病、および骨髄増殖症候群、および骨髄異形成症候群から選択される増殖性疾患を治療するための、請求項１から７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１５】
固体腫瘍癌およびその転移から選択される増殖性疾患を治療するための、請求項１から７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１６】
再狭窄、アテローム性動脈硬化症、血栓症、心不全、心肥大、肺動脈高血圧症、線維症、糖尿病性腎症、糸球体腎炎、慢性腎盂腎炎および血管腫から選択される非悪性増殖性疾患、乾せんおよび硬化性皮膚炎から選択される自己免疫疾患、または免疫抑制疾患を治療するための、請求項１から７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１７】
固体腫瘍癌が、肺癌（ＮＳＣＬＣ）、骨癌、膵臓癌または皮膚癌、カポジ肉腫、眼球内黒色腫、乳癌、子宮癌、子宮頸癌、卵巣癌、子宮内膜、膣、外陰部、尿道、陰茎または前立腺の癌、輸卵管細胞腫、ＧＩＳＴ、肛門領域、直腸、小腸の癌、腸癌、胃癌、食道、内分泌、甲状腺、副甲状腺または副腎の癌、軟部組織肉腫、ユーイング肉腫、骨肉腫、皮膚線維肉腫および他の線維肉腫、膀胱または腎臓の癌、中枢神経の新生物、脊柱腫瘍および類腱腫、脳幹神経膠腫および神経膠芽腫、下垂体腺腫、ならびにこれらの転移からなる群より選択される、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
非悪性増殖疾患が、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、血栓症、心不全、心肥大、肺動脈高血圧症、線維症、糖尿病性腎症、糸球体腎炎、慢性腎盂腎炎、血管腫からなる群より選択され、自己免疫疾患が、乾せんおよび硬化性皮膚炎から選択される、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
請求項１から７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の少なくとも１種と、少なくとも一つの化学療法剤との組合せ製品。
【請求項２０】
ＨＥＫ細胞内のＰＤＧＦ−Ｒβ受容体のキナーゼドメインのリン酸化を抑制する能力を有する、請求項１３から１６の一項に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、７位がアリールまたはヘテロアリールで置換されたピリドピリドン誘導体であって、任意に、−［Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）］ｍ−Ｕ−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）タイプの単位で置換された誘導体、これらの調製、ならびにＰＤＧＦ（血小板由来増殖因子）リガンド受容体およびおそらくＦＬＴ３（ｆｍｓ様チロシンキナーゼ受容体）リガンド受容体のキナーゼ活性の抑制剤としての治療用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＦＬＴ３およびＰＤＧＦ−Ｒ受容体は、チロシンキナーゼ受容体（ＴＫＲ）ファミリーのクラスＩＩＩのメンバーで、このクラスには、幹細胞因子（ｃ−ｋｉｔ）受容体およびＭ−ＣＳＦ（ｃ−ｆｍｓ）受容体も含まれる。これらの受容体は、リガンド結合領域を含有する５つの免疫グロブリン様ドメインおよび膜貫通ドメインで構成された細胞外ドメインと、膜近傍ドメインおよび挿入ドメインによって２つに分割されたキナーゼドメイン（分割ドメイン）で構成された細胞内部分とを特徴とする（Ｕｌｌｒｉｃｈ  ＆  Ｓｃｈｌｅｓｓｉｎｇｅｒ，１９９０）。
【０００３】
リガンドがＴＫＲに結合することにより、この受容体の二量体化およびこれらのチロシンキナーゼ部分の活性化が誘発され、これによりチロシン残基のトランスリン酸化が起こる（Ｗｅｉｓｓ  ＆  Ｓｃｈｌｅｓｓｉｎｇｅｒ，１９９８）。従って、これらのリン酸化された残基は、細胞内情報伝達タンパク質に対する付着点として作用し、最終的に、細胞の維持、分裂、増殖、分化または遊走である種々の細胞応答を引き起こす（Ｃｌａｅｓｓｏｎ−Ｗｅｌｓｈ，１９９４）。
【０００４】
ＦＬＴ３をコードする遺伝子は、染色体１３ｑ１２（Ｒｏｓｎｅｔら，１９９２）上に位置し、造血性細胞、特に未熟細胞、例えば造血性幹細胞および骨髄系リンパ系多能性前駆細胞によって特異的に発現されるＦＬＴ３タンパク質（ＣＤ１３５抗原）をコードし、この発現は造血性分化の過程で消滅する。このリガンドであるＦＬＴ３リガンドは、受容体の二量体化を誘発し、次いで受容体の細胞内部の自己リン酸化が起き、これにより情報伝達カスケードの活性化が起こる。リガンドによる受容体の活性化の結果、多能性前駆細胞は生存し、増殖する。
【０００５】
ＰＤＧＦ受容体の２種類のイソ型、ＰＤＧＦ−Ｒα鎖およびＰＤＧＦ−Ｒβ鎖が明らかになっており、これらは、このリガンドが結合した後、ホモまたはヘテロ二量化し、細胞内情報伝達を誘発する。ＰＤＧＦ受容体は、本質的に、間葉系起源の細胞によって発現され、とりわけ、線維芽細胞、平滑筋細胞、周皮細胞およびグリア細胞上に見出される（Ｒｏｓｓら，１９８６，Ｈｅｌｄｉｎ，１９９２）。
【０００６】
血小板由来増殖因子、ＰＤＧＦ、分子量が約３００００ダルトンのタンパク質は、本質的に血小板によって、ならびに二次的には内皮、血管平滑筋および単球によって分泌される。ＰＤＧＦは、ホモ二量体またはヘテロ二量体のいずれかを形成するジスルフィド架橋を介して互いに結合する２本のポリペプチド鎖で形成されている。４種類の遺伝子（７ｐ２２、２２ｑ１３、４ｑ３１および１１ｑ２２）が、４種の異なるポリペプチド鎖（Ａ、Ｂ、ＣおよびＤ）のコーディングとして記載されており、これらは、ひとたび二量体化すると、５種類の生物学的に活性なリガンド、ＰＤＧＦ−ＡＡ、ＢＢ、ＣＣ、ＤＤおよびＡＢ（参考までに、Ｙｕら，２００３参照）となる。結合特異性が存在し、とりわけ、受容体のαイソ型に対するＰＤＧＦ−ＡＡ、ＢＢ型に対するＰＤＧＦ−Ｄ、ならびにαおよびα／β型に対するＰＤＧＦ−Ｃが挙げられる。ＰＤＧＦリガンドは、強力な細胞分裂促進物質であるが、細胞の遊走、生存、アポトーシスおよび形質転換現象にも関与する。
【０００７】
種々の治療分野において、ＰＤＧＦ−Ｒα、βおよびＦＬＴ３機能の抑制剤が介在する。これらの受容体が関与し得る生理病理学的現象には、液状癌または白血病、腫瘍細胞および／または腫瘍環境の細胞（血管細胞、線維芽細胞）を標的とする転移があるまたはこの転移がない固形癌、線維症、および血管性疾患がある。
【０００８】
Ａ．液状癌
白血病は異なる種類があり、骨髄コンパートメントまたはリンパコンパートメントのどちらかに影響を及ぼす。
【０００９】
急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）に由来する白血病細胞中でのＦＬＴ３の発現は、ほぼ１００％の状態に達し、従って、ＦＬＴ３は、白血病細胞の生存および増殖の刺激を引き起こす一因である（Ｃａｒｏｗら，１９９６；Ｄｒｅｘｌｅｒら，１９９６，Ｓｔａｃｃｈｉｎｉら，１９９６）。
【００１０】
さらに、成人ＡＭＬの２２％から３０％、乳児ＡＭＬの１１％で、ＦＬＴ３は、突然変異を活性化する部位である。受容体の膜貫通領域（より特にエクソン１４および１５）における遺伝子内縦列重複（ＩＴＤ）の状態は、非常にしばしばある。これらの突然変異は読み枠を保存し、読み枠のサイズは１８塩基対と１１１塩基対との間の範囲であり得る。より簡単には、ＡＭＬの約７％において、キナーゼドメインに位置する残基Ｄ８３５で点突然変異が見出される。過半数の症例で、ＦＬＴ３ＩＴＤ型は、再発の危険性がより高く、低生存予後の指標である。これらの２つのタイプの突然変異は、リガンドによる刺激とは無関係の、キナーゼドメインの恒常的活性を引き起こし、インビトロおよびインビボで、形質転換造血性細胞として示されている（Ｍｉｚｕｋｉら，２０００；Ｔｓｅら；２０００）。Ｋｅｌｌｙら（２００２）は、マウスの骨髄再構成モデルで、ＦＬＴ３ＩＴＤが骨髄増殖症候群を引き起こすことを明確に示している。
【００１１】
チロシンキナーゼ活性の抑制剤を用いることの有用性は、インビトロでもインビボでも複数チームにより報告されており、近年では、ＦＬＴ３ＩＴＤ骨髄再構成モデルにおいて、このような抑制剤は、腫瘍後退を誘発することができ、動物の生存率を増加することができるということが示されている（Ｏ’Ｆａｒｒｅｌｌ，２００３）。
【００１２】
さらに、最近のデータでは、このような抑制剤とダウノルビシンのような細胞毒性剤との組合せも有用性があることが示されている（Ｌｅｖｉｓら，２００４）。
【００１３】
興味深いことに、ＡＭＬタイプの芽細胞は、キナーゼ活性のある他の受容体、例えばｃ−ｋｉｔまたはＰＤＧＦ−Ｒを過剰発現させる可能性もある。
【００１４】
骨髄増殖症候群／骨髄異形成症候群
骨髄増殖症候群では、染色体転座後の染色体異常が極めて頻繁に報告されている。これらの再編成は、芽球型骨髄系細胞の増殖に関与する、チロシンキナーゼ活性を持つ変質した融合タンパク質を生み出す。
【００１５】
ＰＤＧＦ−Ｒβキナーゼ活性を持つ融合タンパク質
ＰＤＧＦ−Ｒβキナーゼ活性を持つ融合タンパク質は、ＰＤＧＦ−Ｒβの細胞内部分、または他のタンパク質（一般的に転写因子）のＮ−末端ドメインから構築されている。特に、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）では、Ｒａｂ５／ＰＤＧＦ−Ｒβ、Ｈ４−ＰＤＧＦ−Ｒβ、ＨＩＰ１−ＰＤＧＦ−ＲＢまたはＴｅｌ／ＰＤＧＦ−Ｒβが報告されている。後者が、最も一般的な代表例である。これは、ｔ（５；１２）（ｑ３１；ｐ１２）転座から生じ、Ｔｅｌ転写因子のＮ末端部分と、ＰＤＧＦ−ＲβのＣ末端部分とで構築された融合タンパク質をコードする。Ｔｅｌ部分に存在するオリゴマー化ドメインにより、融合タンパク質の二量体化形態およびキナーゼドメインの恒常的活性が生み出される。このタンパク質は、造血性細胞を形質転換できることが、幾つかの例において、インビトロで示され、特に詳しい様式は、Ｍ．Ｃａｒｒｏｌらの記事にある（ＰＮＡＳ，１９９６，９３，１４８４５−１４８５０）。この融合タンパク質は、インビボで、骨髄系細胞の過剰増殖症候群を引き起こす（Ｒｉｔｃｈｉｅら，１９９９）。
【００１６】
さらに、動物、および臨床的にはヒトにおいても、チロシンキナーゼ活性の抑制剤は、芽細胞の増殖を抑制し、白血病誘発過程の排除を可能にすることが示されている。
【００１７】
ＰＤＧＦ−Ｒα活性を持つ融合タンパク質
ＰＤＧＦ−Ｒαに関与する２種類の融合タンパク質として、非定型慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）に存在するｂｃｒ−ＰＤＧＦ−Ｒα、および白血病の亜集団、好酸球増加症候群から生じるＬＥＣ「好酸球性白血病」中に見出されるＦｌＰ１Ｌ１−ＰＤＧＦ−Ｒαが報告されている（Ｇｒｉｆｆｉｎら，２００３）。この融合タンパク質は、ＰＤＧＦ−Ｒαのキナーゼドメインの恒常的活性を有し、これらの細胞の無秩序な増殖の原因である。
【００１８】
ＰＤＧＦ−Ｒαのキナーゼ活性の抑制剤は、陽性ＦＩＰ１Ｌ１−ＰＤＧＦ−Ｒα細胞の増殖に効力を示しており、抑制化合物は、近年、ＨＥＳ／ＣＥＬについて望ましい徴候が認められている。
【００１９】
従って、本発明の化合物が行うような、ＰＤＧＦ−Ｒαおよびβのキナーゼ活性、ならびにＦＬＴ３ｗｔおよびＦＬＴ３ＩＴＤ活性の抑制は、ＡＭＬの治療的関心事となる見込みがあるかもしれない。
【００２０】
ＡＭＬおよび骨髄増殖症候群以外に、ＡＬＬ−ＢおよびＡＬＬ−Ｔ（急性リンパ性白血病ＢまたはＴ）を始めとする、ＦＬＴ３も発現する他の白血病をこのような抑制剤を用いて標的とすることに関心がもたれるかもしれない。さらに、造血性幹細胞でのＦＬＴ３の正常な発現、および白血病幹細胞での発現の実証によって、ＦＬＴ３のキナーゼ活性の抑制剤は、耐性のある再発において白血病幹細胞の役割が関与する、全ての白血病（ＣＭＬを含む。）において関心対象となる見込みがあるかもしれない。
【００２１】
Ｂ．固形癌
ＰＤＧＦ−Ｒαおよびβ受容体のチロシンキナーゼ活性の抑制剤は、自己分泌およびパラ分泌活性によりＰＤＧＦ−ＲのＴＫ抑制活性に敏感になる腫瘍細胞を直接標的とする方法、またはネットワークを不安定化し他の治療薬との関係を促進することにより周囲の細胞を標的とする方法のいずれかによって、固形癌に対する関心対象となるかもしれない。
【００２２】
標的が腫瘍細胞である固形癌の例
【００２３】
＊軟組織癌：ユーイング肉腫
ユーイング肉腫は、主に子供および若年成人（平均年齢は１３歳）に発症する、骨癌の形態である。原発性骨腫瘍の１０％がこれに関わり、転移のリスクが高い。１年間に、１００万人当たり２、３人の人が発症する珍しい腫瘍である。腫瘍細胞は、ＥＷＳ／ＦＬＩ１融合タンパク質をコードするｔ（１１；２２）染色体転座を特徴とする。
【００２４】
原因細胞は間充織の細胞であり、これは、ＰＤＧＦ−ＢＢによる刺激下で、ユーイング肉腫細胞の運動および成長を誘発するＰＤＧＦ−Ｒβ受容体を発現する（Ｕｅｒｅｎら，２００３）。さらに、ＺｗｅｒｎｅｒおよびＭａｙ（２００１）は、ユーイング肉腫細胞によるＰＤＧＦ−Ｃの発現を実証している。
【００２５】
これらの原因細胞は、ｃ−ｋｉｔＴＫＲ受容体も発現し、ＰＤＧＦ−Ｒおよびｃ−ｋｉｔのキナーゼ活性の抑制剤は、マウスの異種移植モデルにおいて、ユーイング肉腫系の腫瘍成長を抑制できることが示されている（Ｍｅｒｃｈａｎｔら，２００２）。
【００２６】
＊結合組織腫瘍（ＧＩＳＴ，皮膚線維肉腫）
ＧＩＳＴ（消化管間質性腫瘍）
Ｆｌｅｔｃｈｅｒグループ（２００４）は、ＫＩＴが変異も過剰発現もしないＧＩＳＴ（ＫＩＴ−ｗｔ）の１５％を調査した。これらの著者らは、ＰＤＧＦ−Ｒα受容体の強い過剰発現を観察した。この状況は、これらのＧＩＳＴ  ＫＩＴ−ｗｔの約３分の１で見られる。ＰＤＧＦ−ＲＡの突然変異について、著者らは、ＫＩＴが正常な場合これら（３５％）を観察する。突然変異したＰＤＧＦ−ＲＡは、高く、恒常的なチロシンキナーゼ活性を有し、８４２位のアスパラギン酸に影響を及ぼす。ユーイング肉腫の場合と同じように、ｃ−ｋｉｔおよびＰＤＧＦ−Ｒのキナーゼ活性の２種類の抑制剤は、インビトロおよびインビボで、突然変異ＰＤＧＦ−Ｒα細胞の増殖に対して有効である（Ｌｅ  Ｔｏｕｒｎｅａｕら，２００７；Ｃｏｒｌｅｓｓら，２００５）。
【００２７】
皮膚線維肉腫（ダリエー・フェラン（Ｄａｒｉｅｒ−Ｆｅｒｒａｎｄ）病、または隆起性またはＤＦＳＰ）
ダリエー・フェラン皮膚線維肉腫（またはＤＦＳＰ）は、中間悪性の紡錘状細胞を持つ皮膚腫瘍であり、不十分な切除術を行った場合、常習性リスクが大きな、緩慢な状態変化を特徴とする。症例の９５％に遺伝子異常が存在することが、１９９０年に発見され、とりわけ、染色体１７および２２ｔ（１７−２２）（ｑ２２；ｑ１３）染色体の転座が実証され、これは、遺伝子ＣＯＬ１Ａ１およびＰＤＧＦ  Ｂの融合を起こし、大量のＰＤＧＦ  Ｂがこのチロシンキナーゼ受容体、ＰＤＧＦ  Ｒを過剰発現させる結果となる。ＰＤＧＦ−Ｒのキナーゼ活性の抑制により、インビトロで、腫瘍細胞増殖の抑制およびアポトーシスが起こり、これにより、インビボで、免疫不全マウスの腫瘍移植片モデルの腫瘍成長を減らすことが可能になるので、この抑制は、有望な治療法である（Ｓｊｏｅｂｌｏｍ  Ｔ．ら，２００１）。さらに、臨床研究では、ＤＦＳＰにおけるこのような分子の有効性（完全なまたは全寛解）が示されている（参考までに、ＭｃＡｒｔｈｕｒ，２００７参照）。
【００２８】
＊神経膠腫および神経膠芽腫
神経膠芽腫は、最も広汎性があり、生存期間中央値が約１年の最も攻撃的な脳の腫瘍である。神経膠腫では、ＰＤＧＦおよびこの受容体（αおよびβ）が頻繁に発現する。自己分泌／パラ分泌ループが、これらの腫瘍の病原性の一因である可能性がある。ＰＤＧＦ−Ｒα受容体は、腫瘍細胞で優先的に発現し、一方ＰＤＧＦ−β受容体は、腫瘍の血管内皮細胞で優先的に発現する。ＰＤＧＦ−Ｒのキナーゼ活性の遮断は、１）インビトロで、軟寒天中のコロニーの数を減らし、細胞株の増殖を抑制することによって、２）ヌードマウスの移植片モデルで腫瘍成長を減少させることで、および３）神経膠芽腫細胞株の細胞の頭蓋内移植片モデルでの照射法との組合せで、有効性を示している（Ｏｅｒｂｅｌら，２００６；Ｇｅｎｇら，２００５，Ｓｔｒａｗｎら，１９９４，Ｃｈｉｎら，１９９７）。
【００２９】
従って、本発明の化合物は、ユーイング肉腫、ＧＩＳＴおよび皮膚線維肉腫に対する関心対象となるばかりでなく、類腱腫、血管腫および他のＰＤＧＦ−Ｒ発現のデータが存在する線維肉腫に対する関心対象ともなる。
【００３０】
Ｃ．腫瘍環境でのＰＤＧＦ−Ｒの標的
血管新生
腫瘍環境の細胞は、原発性腫瘍の場合でも、二次性腫瘍（転移）の場合でも、癌進行の不可欠な部分を形成する。ＰＤＧＦ−Ｒを発現し、この受容体の役割が実証されている腫瘍環境細胞の中には、血管の壁細胞、即ち周皮細胞および平滑筋細胞、ならびに活性化線維芽細胞が挙げられる。
【００３１】
血管新生は、既存の血管から、または骨髄細胞の動員および分化によって、新しい血管を形成するプロセスである。従って、腫瘍の新血管新生の過程では、内皮細胞の制御不能な増殖および骨髄からの血管芽細胞の動員が同時に観察される。幾つかの増殖因子、例えばＶＥＧＦおよびＦＧＦは、内皮増殖を刺激することが、インビトロおよびインビボで示されている。これらのメカニズム以外に、周皮細胞および平滑筋細胞のような壁細胞が、新しく形成される血管の安定化に関与することが実証されている。マウスでは、ＰＤＧＦ−Ｒβの失効により周皮細胞の欠損が起こり、これにより、微小出血および浮腫のため、妊娠期間の終わりに、動物の死を引き起こす（Ｈｅｌｌｓｔｒｏｍら，１９９９，Ｈｅｌｌｓｔｒｏｍら，２００１）。移植術の明確な研究では、周皮細胞によるＰＤＧＦ−Ｒβの発現は、内皮細胞によるＰＤＧＦ−Ｂの保持を介した腫瘍血管による補充だけでなく、腫瘍細胞により分泌されるＰＤＧＦ−Ｂによる補充にも必要であることが示された（Ａｂｒａｍｓｓｏｎら，２００３）。Ｓｏｎｇらも、膵腫瘍の遺伝子導入モデルＲｉｐ１Ｔａｇ２で、骨髄から誘導された髄で血管周囲の前駆細胞上にＰＤＧＦ−Ｒβが発現し、これらの前駆細胞は腫瘍の周りで成熟した周皮細胞に分化したことを示した。
【００３２】
腫瘍周皮細胞でのＰＤＧＦ−Ｒの活性を遮断する有用性は、動物モデル（膵腫瘍の遺伝子導入モデルおよび神経膠腫の実行）において、ＰＤＧＦ−Ｒのチロシンキナーゼ活性の抑制剤を使用することにより実証され、腫瘍増殖の効果は、ＶＥＧＦ−Ｒのキナーゼ活性の抑制剤と深く関連していることがわかる（Ｂｅｒｇｅｒｓら，２００３）。文献のデータ（Ｃａｏら，２００２，Ｆｏｎｓら，２００４）によれば、血管新生、ならびに周皮細胞および平滑筋細胞のような細胞に対する内皮前駆細胞の分化において、ＰＤＧＦ−ＲαおよびＰＤＧＦ−Ｃの介入が実証されている。
【００３３】
活性化線維芽細胞
ＰＤＧＦ−Ｒは、腫瘍間質中に豊富に存在し、活性化線維芽細胞（筋線維芽細胞）に見出される。ＰＤＧＦ−Ｒ抑制剤または拮抗剤と細胞毒性剤との組合せにより、卵巣癌（Ａｐｔｅら，２００４）および膵臓癌（Ｈｗａｎｇら，２００３）において、血管の微小密度の減少が引き起こされることが２つの研究で示されている。ＰＤＧＦ−Ｒβは、腫瘍の間質の圧力を調節し（Ｈｅｕｃｈｅｌら，１９９９）、ＰＤＧＦ−Ｒ抑制剤および化学療法剤を共投与すると、腫瘍内圧力の減少により、腫瘍細胞への送達が改善される（Ｇｒｉｆｆｏｎ−Ｅｔｉｅｎｎｅ，１９９９）。最終的には、マウスのモデルで、ＰＤＧＦ−Ｒのキナーゼ活性の抑制剤の投与によって、腫瘍による化学療法剤の消費を改善し、その結果、化学療法剤の有効性を増加させる（Ｇｒｉｆｆｏｎ−Ｅｔｉｅｎｎｅ，１９９９；Ｐｉｅｔｒａｓら，２００２；Ｐｉｅｔｒａｓら，２００３）。これらの効果は、疑いの余地なく、ＣＡＦ（細胞腫関連線維芽細胞）としても知られる、ＴＡＦ（腫瘍関連線維芽細胞）の効果であり、このＴＡＦは、膵臓癌および子宮頸癌の発癌のインビボモデルにおけるＨｗａｎｇら（２００８）、Ｋａｉｎら（２００８）およびＰｉｅｔｒａｓら（２００８）の最近の調査でも示されている通り、腫瘍の周辺に存在する活性化線維芽細胞であり、ＰＤＧＦ−Ｒを発現する。腫瘍細胞により産生されたＰＤＧＦリガンドによる刺激により線維芽細胞が刺激され、これにより、細胞外マトリックスが産生され、その結果、間質内の圧力が増加する。従って、この圧力が減少することにより、腫瘍への薬物の送達が促進され、それ故、薬物の有効性が増加する。従って、腫瘍間質に存在する活性化線維芽細胞は、腫瘍学における新しい治療標的を表す（参考までに、Ｂｏｕｚｉｎ  ＆  Ｆｅｒｏｎ，２００７参照）。
【００３４】
転移
幾つかの研究では、ＰＤＧＦ−ＲおよびＰＤＧＦ−リガンドペアが、血液循環による血管新生および転移能獲得におけるこれらの作用によって、またリンパ脈管血管新生への直接的な効果、従ってリンパ管による藩種性腫瘍転移によって、転移の進行に、明らかに関与していることが示されている。特定の文献では、リンパ脈管新生およびリンパ性転移におけるＰＤＧＦ−ＢＢの直接的な役割が検討されている（Ｃａｏら，２００５）。しかし、過半数の研究が、二次性腫瘍の発症および進行を促進する転移環境におけるＰＤＧＦ−Ｒの発現に関する。最も頻繁に報告されている例は、骨転移の進行である。
【００３５】
＊前立腺癌の例
骨はしばしば転移部位である。前立腺癌で死亡する８５％から１００％の患者が、骨転移している。化学療法により、進行なしの生存率および全生存率は改善されるが、同じ患者内で骨転移は非常に異質であるため、化学療法は根治的ではない。インビボでの造骨細胞骨転移の進行において、ＰＤＧＦ−ＢＢが重要な役割を果たすことが、免疫不全マウスのモデルを使用して示されている（Ｙｕら，２００３）。一方で、ＰＤＧＦ−ＤＤは、前立腺腫瘍細胞の増殖を加速し、間質細胞との相互作用を増やす。ＰＤＧＦαおよびβ受容体の発現は、それぞれ、６２％および７５％の前立腺癌で実証されている。さらに、免疫組織化学的研究では、前立腺腫瘍およびこの転移は、ＰＤＧＦ−Ｒを発現することが示されている（Ｈｗａｎｇら，２００３）。Ｋｉｍら（２００３）は、骨転移および転移による血管内皮細胞で、ＰＤＧＦ−Ｒが発現されることを示している。細胞毒性剤と組み合わせたＰＤＧＦ−Ｒのチロシンキナーゼ抑制剤は、マウスモデルにおいて、前立腺癌の骨転移を実質的に減少させる（Ｕｅｈａｒａら，２００３）。さらに、これと同じ組合せにより、腫瘍細胞および血管内皮細胞のアポトーシスが引き起こされ、骨の腫瘍細胞増殖の抑制が引き起こされる。これらの受容体および骨内のこれらの情報伝達経路の遮断は、新しい治療手段を構成する（Ｈｗａｎｇら，２００３；Ｕｅｈａｒａら，２００３）。ヒトにおける臨床研究では、骨転移を伴うホルモン耐性前立腺癌を患う患者の症例で、ＰＤＧＦ−Ｒ抑制剤と細胞毒性剤との組合せにより、成果を得ることができることが示されている。実際、マーカー（前立腺特異性抗原）ＰＳＡ＞５０％の減少が、３８％の患者に観察されている。ＰＳＡ応答の平均持続期間は８ヶ月であり、進行なしの生存の持続期間は１１ヶ月であった。
【００３６】
これらの種々の研究を考慮すると、本発明の化合物は、細胞毒性剤または血管新生抑制剤のような他の治療財と組み合わせて、腫瘍環境の細胞に効果があるため、固形癌の治療に有用性があるように見受けられる。
【００３７】
Ｄ．線維症
線維症は、しばしば、癌、放射線治療法、肝炎またはアルコール依存症のような主な事象の原因である。ＰＤＧＦの関与が、放射線治療によって誘発される、肺線維症（石綿肺を含む。）、腎臓線維症（糸球体腎炎）および髄質性線維症（巨核球を持つ白血病を伴うことが多い。）において、また肝臓および膵臓線維症（アルコール依存症または肝炎を伴う）においても、明らかに実証されている（参考までに、Ｊ．Ｃ．Ｂｏｎｎｅｒ，２００４参照）。特に、ＰＤＧＦの過剰発現が明らかに示され、ＰＤＧＦ−ＲのＴＫ活性の抑制剤を用いたインビボモデルにおける結果も報告されている。これらの研究のうち、Ｅｉｎｔｅｒらの研究（２００２）は、ＰＤＧＦ−ＣＣが、腎臓線維症の強力な誘発物質であることを示している。著者らは、線維症が特に迅速に進行する片側尿道連結モデルにおいて、中和抗体の有効性を試験した。彼らは、筋線維芽細胞の蓄積の減少、細胞外マトリックスの蓄積の減少およびＩＶ型コラーゲンの沈着の減少を伴う、非常に明白な抗線維化効果を観察した。ブレオマイシンで誘発された肺線維症のマウスモデルで実施された他の研究では、間葉系細胞の増殖の抑制により、線維症の予防に対するＰＤＧＦ−ＲのＴＫ活性抑制剤の有効性が示された（Ａｏｎｏら，２００５）。石綿で誘発された線維症のモデルでは、ＰＤＧＦ−Ｒ  ＴＫ抑制剤は、肺実質における線維症の進行およびコラーゲンの沈着を抑えた（Ｖｕｏｒｉｎｅｎ  Ｋ．，Ｇａｏ  Ｆ．，Ｏｕｒｙ  Ｔ．Ｄ．，Ｋｉｎｎｕｌａ  Ｖ．Ｌ．，Ｍｙｌｌａｒｎｉｅｍｉ  Ｍ．Ｉｍａｔｉｎｉｂ  ｍｅｓｙｌａｔｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｓ  ｆｉｂｒｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｉｎ  ａｓｂｅｓｔｏｓ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａ．Ｅｘｐ．Ｌｕｎｇ  Ｒｅｓ．２００７  Ｓｅｐ．；３３（７）：３５７−７３）。幾つかのチームが、肝線維症におけるＰＤＧＦ−Ｒの関与を実証している。ＰＤＧＦ−ＢＢおよびＤＤは、肝臓星細胞上で、プロ線維形成特性を有することが明らかに示されている（Ｒｏｖｉｄａら，２００８；Ｂｏｒｋｈａｍ−Ｋａｍｐｈｏｒｓｔら，２００７）。ＰＤＧＦ−Ｒ  ＴＫ抑制剤は、ラットの胆汁管連結モデルで、線維形成の早期発症をインビボで減らすことができる（Ｎｅｅｆら，２００６）。
【００３８】
従って、文献データを考慮すると、本発明の化合物は、種々のタイプの線維症に関して、治療効果があるように見受けられる。
【００３９】
Ｅ．血管性疾患：アテローム性動脈硬化症、再狭窄および動脈硬化症
血管平滑筋細胞の増殖および遊走は、動脈の内膜肥大の一因となり、従って、血管形成術および動脈内膜切除術後のアテローム性動脈硬化症および再狭窄において、主たる役割を担う。ＰＤＧＦがこれらの現象に関与していることは、動物モデルにおいて、インビトロおよびインビボで明らかに実証されている。インビボで、ＰＤＧＦ発現の増加は、とりわけ、ブタの静脈移植片モデルにおいて示されている。さらに、ＰＤＧＦ−ＲのＴＫ活性の抑制剤は、ＡｐｏＥ−ＫＯ糖尿病マウス（ストレプトゾトシンで治療された動物）の胸動脈および腹部動脈の病変サイズを結果的に減らすことも示されている。他の研究では、ＰＤＧＦ（ＴＫまたはＰＤＧＦ  Ａアンチセンス）により誘発される情報伝達の抑制により、「バルーン傷害」および「冠動脈再狭窄」モデルにおいて、新生内膜の形成を減らす結果となることが示された（Ｄｅｇｕｃｈｉ  Ｊ．，１９９９，Ｆｅｒｎｓら，１９９１，Ｓｉｒｏｉｓら，１９９７，Ｌｉｎｄｎｅｒら，１９９５）。
【００４０】
従って、本発明の化合物のようなＰＤＧＦ−Ｒのチロシンキナーゼ活性の抑制剤は、アテローム性動脈硬化症および血管形成術後の再狭窄のような血管平滑筋細胞の増殖を伴う症状の治療において、または血管内装具（ステント）の挿入後もしくは大動脈−冠状動脈バイパス外科手術中の処置において、単独で、またはＦＧＦのようなこれらの症状に関与する他の増殖因子の拮抗剤と組み合わせて、最適の治療を表す。
【００４１】
ＰＤＧＦ−ＲのＴＫ活性に関する抑制活性という理由で、本発明の化合物は、これらの血管性疾患の治療に有用性があるようである。
【００４２】
Ｆ．その他
特発性肺動脈高血圧（ＰＡＨＴ）を含む他の症状は、本発明の化合物の指標の対象であるように見受けられる。肺動脈圧が大きくおよび継続して上昇することを特徴とするＰＡＨＴは、右心室性不全を引き起こし、しばしば、患者を死に至らしめる。これは、肺血管の平滑筋細胞の増殖および遊走の増加と関連する。Ｓｃｈｅｒｍｕｌｙら（２００５）は、ＰＤＧＦ受容体のチロシンキナーゼ活性を阻害することにより、疾患の進行は大幅に改善されることを示している。これを行うために、Ｓｃｈｅｒｍｕｌｙらは、特に、２８日間モノクロタリンを投与して得たラットの肺動脈高血圧症の実験モデルを使用している。治療されたラットは全て生存したが、一方治療されなかった対照群は５０％が死亡した。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００４３】
【非特許文献１】Ｍ．Ｃａｒｒｏｌら、ＰＮＡＳ，１９９６，９３，１４８４５−１４８５０
【非特許文献２】Ｖｕｏｒｉｎｅｎ  Ｋ．，Ｇａｏ  Ｆ．，Ｏｕｒｙ  Ｔ．Ｄ．，Ｋｉｎｎｕｌａ  Ｖ．Ｌ．，Ｍｙｌｌａｒｎｉｅｍｉ  Ｍ．Ｉｍａｔｉｎｉｂ  ｍｅｓｙｌａｔｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｓ  ｆｉｂｒｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｉｎ  ａｓｂｅｓｔｏｓ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａ．Ｅｘｐ．Ｌｕｎｇ  Ｒｅｓ．２００７  Ｓｅｐ．；３３（７）：３５７−７３
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００４４】
本発明の一つの主題は、式（Ｉ）：
【００４５】
【化１】
0005606434.tif 000002
（式中、
Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し、
Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｎ’−Ｂ（ｎ’＝０、１、２、３、４であり、Ｂは、（Ｃ３−Ｃ５）−シクロアルキル基、または任意に１個以上のフッ素原子で置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基である。）を表し、
Ｕは、カルボニル基または−ＣＨ２−基を表し、
Ｙ、Ｚ、ＶおよびＷは、互いに独立して、−ＣＨ−基、任意に基Ｒ７で置換されている炭素原子、窒素原子、イオウ原子もしくは酸素原子のようなヘテロ原子、または原子なしを表し、環は芳香族で、５員環または６員環でなければならないと理解され、
Ｒ３、Ｒ４は、互いに独立して、水素原子または直鎖（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し、またはＲ３およびＲ４は、これらが結合する炭素と一緒になって、（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキル基を形成し、
ｍは、１、２、３、４の整数であり、
Ｒ５は、水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し、
Ｒ６は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｌ（ｎ＝０、１、２、３であり、Ｌは、以下の基：
任意に（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基で置換されている（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、
（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキル基、
６個の炭素原子を含む、任意に１個以上のハロゲン原子で置換されているアリール、
窒素またはイオウ原子から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む、任意に（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基で置換されている５または６員ヘテロアリール、
飽和複素環であって、前記複素環は、窒素原子および酸素原子から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む４から７員環であり、任意に、窒素原子上を含む任意の位置が、フッ素原子、（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルキル基、直鎖または分岐状（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキル基および（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホンアミド基から選択される１個以上の置換基で置換されている飽和複素環、
から独立して選択される基である。）を表し、
Ｒ７は、水素原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、またはハロゲン原子を表す。）
に対応する化合物である。
【００４６】
本発明の一つの主題は、式（Ｉ）：
【００４７】
【化２】
0005606434.tif 000003
（式中、
Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し、
Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｎ’−Ｂ（ｎ’＝０、１、２、３、４であり、Ｂは、（Ｃ３−Ｃ５）−シクロアルキル基、任意に１個以上のフッ素原子で置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基である。）を表し、
Ｕは、カルボニル基または−ＣＨ２−基を表し、
Ｙ、Ｚ、ＶおよびＷは、互いに独立して、−ＣＨ−基、または任意に基Ｒ７で置換されている炭素原子、または窒素原子、イオウ原子もしくは酸素原子のようなヘテロ原子、または原子なしを表し、環は芳香族で、５員環または６員環でなければならないと理解され、
Ｒ３、Ｒ４は、互いに独立して、水素原子または直鎖（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し、またはＲ３およびＲ４は、これらが結合する炭素と一緒になって、（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキル基を形成し、
ｍは、１、２、３、４の整数であり、
Ｒ５は、水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し、
Ｒ６は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｌ（ｎ＝０、１、２、３であり、Ｌは、以下の基：
任意に（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基で置換されている（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、
（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキル基、
６個の炭素原子を含む、任意に１個以上のハロゲン原子で置換されているアリール、
窒素またはイオウ原子から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む、任意に（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基で置換されている５または６員ヘテロアリール、
飽和複素環であって、前記複素環は、窒素原子および酸素原子から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５から７員環であり、任意に、窒素原子上を含む任意の位置が、フッ素原子、（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルキル基、直鎖または分岐状（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキル基および（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホンアミド基から選択される１個以上の置換基で置換されている飽和複素環、
から独立して選択される基である。）を表し、
Ｒ７は、水素原子、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、またはハロゲン原子を表す。）
に対応する化合物である。
【００４８】
式（Ｉ）の化合物は、１個以上の不斉炭素原子を含んでもよい。従って、化合物は、鏡像体またはジアステレオ異性体の形態として存在することがある。これらの鏡像体およびジアステレオ異性体、ならびにラセミ混合物を含むこれらの混合物は、本発明の一部を形成する。
【００４９】
例えば、Ｌが複素環を表す場合、前記複素環の置換炭素の絶対配置は、ＲでもＳでもよい。
【００５０】
とりわけ、式（Ｉ）の化合物は、塩基または酸付加塩の形態で存在してもよい。このような付加塩は本発明の一部を形成する。
【００５１】
これらの塩類は、医薬的に許容される酸で調製してもよいが、例えば式（Ｉ）の化合物の精製または単離に有用な他の酸の塩も、本発明の一部を形成する。
【００５２】
また、式（Ｉ）の化合物は、溶媒和物の形態、即ち、１個以上の溶媒分子と集合または結合した形態で存在してもよい。このような溶媒和物も、本発明の一部を形成する。
【発明を実施するための形態】
【００５３】
本発明の内容では、以下の定義が適用される。
【００５４】
アルキル基：１から７個の炭素原子（好ましくは、１から４個の炭素原子）を含有する飽和脂肪族基であって、直鎖、またはアルキル鎖が少なくとも３個の炭素原子を含有する場合は、分岐状または環状（部分的にのみ環化されたものを含む。）である可能性もある。例示として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メチル−シクロプロピル、ペンチル、２，２−ジメチルプロピル、ヘキシル、ヘプチルなどの基、および以下で規定するシクロアルキル基が挙げられる。
【００５５】
シクロアルキル基：３から７個の炭素原子（好ましくは、３から５個の炭素原子）を含有する環状アルキル基であって、基中の全ての炭素原子は環内に含まれる基。シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル基が挙げられる。
【００５６】
アルコキシ基：−Ｏ−アルキル基（ここで、アルキル基は先に規定した通りである。）
【００５７】
ハロゲン原子：フッ素、塩素、臭素またはヨウ素。
【００５８】
ハロアルキル基：先に規定したアルキル基と、先に規定したハロゲン原子で置き換えられている１個以上の水素原子とを含む基。
【００５９】
ヘテロ原子：窒素、酸素またはイオウ原子。
【００６０】
アリール基：６員単環芳香族基、例えば、フェニル基。
【００６１】
ヘテロアリール基：１個と３個の間の先に規定したヘテロ原子を含む、５から７員単環芳香族基。例示として、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、イミダゾール、ピロール、チオフェンおよびチアゾール基が挙げられる。
【００６２】
複素環：１個以上の先に規定したヘテロ原子を含む５から７員環状アルキル基。例示として、ピロリジン、モルホリン、ピペリジンおよびピペラジン基が挙げられる。
【００６３】
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物の中で、以下に規定する化合物群が例示される。
【００６４】
Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し、
および／または
Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｎ’−Ｂ（ｎ’＝０、１であり、Ｂは、（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキル基、または任意に１個以上のフッ素原子で置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基である。）を表し、
および／または
Ｕは、カルボニル基または−ＣＨ２−基を表し、
および／または
Ｙ、Ｚ、ＶおよびＷは、互いに独立して、−ＣＨ−基、または任意にＲ７基で置換されている炭素原子、または窒素原子もしくはイオウ原子のようなヘテロ原子、または原子なしを表し、環は、芳香族で、５員環または６員環でなければならないと理解され、
および／または
Ｒ３、Ｒ４は、互いに独立して、水素原子または直鎖（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し、またはこれらが結合する炭素と一緒になって、（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキル基を形成し、
および／または
ｍは、１、２、３、４の整数であり、
および／または
Ｒ５は、水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し、
および／または
Ｒ６は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｌ（ｎ＝０、１、２、３であり、Ｌは、以下の基：
（任意に（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基で置換されている（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、
（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキル基、
６個の炭素原子を含む、任意に１個以上のハロゲン原子で置換されているアリール、
窒素またはイオウ原子から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む、任意に（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基で置換されている５または６員ヘテロアリール、
飽和複素環であって、前記複素環は、窒素原子および酸素原子から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５から７員環であり、任意に、窒素原子上を含む任意の位置が、フッ素原子、（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルキル基、直鎖または分岐状（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキル基および（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホンアミド基から選択される１個以上の置換基で置換されている飽和複素環）
から独立して選択される基である。）を表し、
および／または
Ｒ７は、水素原子、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、またはハロゲン原子を表す。
【００６５】
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物の中で、第一のサブグループの化合物は、Ｕがカルボニル基を表す化合物によって構成されている。
【００６６】
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物の中で、第二のサブグループの化合物は、Ｕが−ＣＨ２−基を表す化合物によって構成されている。
【００６７】
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物の中で、第三のサブグループの化合物は、Ｙ、Ｚ、ＶおよびＷを含む環が、フェニル、ピリジン、チアゾールおよびチオフェン基から選択される化合物によって構成されている。
【００６８】
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物の中で、第四のサブグループの化合物は、Ｒ３が水素原子を表す化合物によって構成されている。
【００６９】
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物の中で、第五のサブグループの化合物は、Ｒ４が水素原子を表す化合物によって構成されている。
【００７０】
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物の中で、第六のサブグループの化合物は、Ｒ５が水素原子を表す化合物によって構成されている。
【００７１】
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物の中で、第七のサブグループの化合物は、Ｌが、任意に（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基で置換されている（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基を表す化合物によって構成されている。
【００７２】
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物の中で、第八のサブグループの化合物は、Ｌが（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキル基を表す化合物によって構成されている。
【００７３】
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物の中で、第九のサブグループの化合物は、Ｌが、窒素またはイオウ原子から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５または６員ヘテロアリール基であって、任意に（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基で置換されている基を表す化合物によって構成されている。有利には、ヘテロアリール基は、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、イミダゾール、ピロールおよびチアゾール基から選択される。
【００７４】
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物の中で、第十のサブグループの化合物は、Ｌが、飽和複素環であって、前記複素環は窒素原子および酸素原子から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５から７員環であり、任意に、窒素原子上を含む任意の位置が、フッ素原子、（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルキル基、直鎖または分岐状（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキル基および（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホンアミド基から選択される１個以上の置換基で置換されている飽和複素環を表す化合物によって構成されている。有利には、前記複素環基は、ピロリジンおよびモルホリン基から選択される。
【００７５】
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物の中で、第十一のサブグループの化合物は、ｍが１である化合物によって構成されている。
【００７６】
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物の中で、第十二のサブグループの化合物は、鎖：−［Ｃ（Ｒ３Ｒ４）］ｍ−Ｕ−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）が、鎖が結合する環についてパラ位置にある化合物によって構成されている。
【００７７】
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物の中で、第十三サブグループの化合物は、鎖：−［Ｃ（Ｒ３Ｒ４）］ｍ−Ｕ−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）が、鎖が結合する環についてメタ位置にある化合物によって構成されている。
【００７８】
全ての群およびサブグループは、本発明による化合物を得るために、互いに独立して、組み合わせて使用してもよい。
【００７９】
本発明の主題である化合物に対応する群およびサブグループの組合せの中で、
Ｕは、カルボニル基を表し、
Ｒ３、Ｒ４は、水素原子を表し、
Ｒ５は、水素原子を表し、
Ｒ７は、水素原子を表し、
ｍは、１であり、
およびＲ１、Ｒ２、Ｙ、Ｚ、Ｖ、Ｗ、Ｒ６、ｎは、先に規定した通りである
化合物に対応する第一の組合せが挙げられる。
【００８０】
第二の組合せとして、
Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し、
Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｎ’−Ｂ（ｎ’＝０または１であり、Ｂは、（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキル基または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基である。）を表し、
Ｕは、カルボニル基を表し、
Ｙ、Ｚ、Ｖ、Ｗは、互いに独立して、ヘテロ原子、基Ｒ７で置換されている炭素原子、または−ＣＨ−基を表し、
Ｒ７は、水素もしくはハロゲン原子、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し、
Ｒ３は、水素原子を表し、
Ｒ４は、水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し、
Ｒ５は、水素原子を表し、
Ｒ６は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｌ（Ｌは、以下の基：
６個の炭素原子を含む、任意に１個以上のハロゲン原子で置換されているアリール、
窒素またはイオウ原子から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５または６員ヘテロアリール、
飽和複素環であって、前記複素環は、窒素原子および酸素原子から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５または６員環であり、任意に、窒素原子上を含む任意の位置が、フッ素原子、（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルキル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基および（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキル基から選択される１個以上の置換基で置換されている飽和複素環、
から選択される基を表す。）を表し、
ｍは、１であり、
およびｎは、先に規定した通りである、本発明の化合物に対応する組合せが挙げられる。
【００８１】
第三の組合せとして、
Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し、
Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｎ’−Ｂ（ｎ’＝０、１、２、３、４であり、Ｂは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基である。）を表し、
Ｕは、カルボニル基を表し、
Ｙ、Ｚ、Ｖ、Ｗは、互いに独立して、ヘテロ原子、基Ｒ７で置換されている炭素原子、または−ＣＨ−基を表し、
Ｒ７は、水素、またはハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し、
Ｒ３は、水素原子を表し、
Ｒ４は、水素原子を表し、
Ｒ５は、水素原子を表し、
Ｒ６は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｌ（Ｌは、以下の基：
６個の炭素原子を含む、任意に１個以上のハロゲン原子で置換されているアリール、
窒素またはイオウ原子から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む、５または６員ヘテロアリール、
飽和複素環であって、前記複素環は、窒素原子および酸素原子から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５または６員環であり、任意に、窒素原子上を含む任意の位置が、フッ素原子、（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルキル基および（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基から選択される１個以上の置換基で置換されている飽和複素環、
から選択される基を表す。）を表し、
ｍは、１であり、
およびｎは、先に規定した通りである、本発明の化合物に対応する組合せが挙げられる。
【００８２】
第四の組合せとして、
Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し、
Ｒ２は、基−（ＣＨ２）ｎ’−Ｂ（ｎ’＝０、１、２、３、４であり、Ｂは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基である。）を表し、
Ｕは、カルボニル基を表し、
Ｙ、Ｚ、Ｖ、Ｗは、互いに独立して、ヘテロ原子または−ＣＨ−基を表し、
Ｒ３は、水素原子を表し、
Ｒ４は、水素原子を表し、
Ｒ５は、水素原子を表し、
Ｒ６は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｌ（Ｌは、以下の基：
６個の炭素原子を含む、任意に１個以上のハロゲン原子で置換されているアリール、
窒素またはイオウ原子から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む、５または６員ヘテロアリール、
飽和複素環であって、前記複素環は、窒素原子および酸素原子から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５または６員環であり、任意に、窒素原子上を含む任意の位置が、フッ素原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基および（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキル基から選択される１個以上の置換基で置換されている飽和複素環、
から選択される基を表す。）を表し、
ならびに、ｍおよびｎは、先に規定した通りである、本発明の化合物に対応する組合せが挙げられる。
【００８３】
第五の組合せとして、
Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し、
Ｒ２は、基：−（ＣＨ２）ｎ’−Ｂ（ｎ’＝０、１、２、３、４であり、Ｂは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基である。）を表し、
Ｕは、カルボニル基を表し、
Ｙ、Ｚ、Ｖ、Ｗは、−ＣＨ−基を表し、
Ｒ３、Ｒ４は、水素原子を表し、
Ｒ５は、水素原子を表し、
Ｒ７は、水素原子であり、
Ｒ６は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｌ（Ｌは、任意に（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基で置換されている直鎖または分岐状（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、または（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキル基を表す。）を表し、
ｍは、１であり、
および、ｎは、先に規定した通りである、本発明の化合物に対応する組合せが挙げられる。
【００８４】
第六の組合せは、
Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し、
Ｒ２は、基：−（ＣＨ２）ｎ’−Ｂ（ｎ’＝０、１、２、３、４であり、Ｂは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基である。）を表し、
Ｕは、カルボニル基を表し、
Ｙ、Ｚ、Ｖ、Ｗは、−ＣＨ−基を表し、
Ｒ３、Ｒ４は、水素原子を表し、
Ｒ５は、水素原子を表し、
Ｒ７は、水素原子であり、
Ｒ６は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｌ（Ｌは、任意に１個以上のハロゲン原子で置換されているアリール基を表す。）を表し、
ｍは、１であり、
およびｎは、先に規定した通りである
本発明の化合物に対応する。
【００８５】
第七の組合せは、
Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し、
Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｎ’−Ｂ（ｎ’＝０または１であり、Ｂは、（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキル基、または任意に１個以上のフッ素原子で置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基である。）を表し、
Ｕは、カルボニル基を表し、
Ｙ、Ｚ、Ｖ、Ｗは、互いに独立して、ヘテロ原子、−ＣＨ−基、任意に基Ｒ７で置換されている炭素原子、または原子なしを表し、
Ｒ３、Ｒ４は、水素原子を表し、またはＲ３およびＲ４は、これらが結合する炭素と一緒になって、（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキル基を形成し、
Ｒ５は、水素原子を表し、
Ｒ６は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｌ（Ｌは、任意に、窒素原子上を含む任意の位置が、フッ素原子、（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルキル基、直鎖または分岐状（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキル基および（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホンアミド基から選択される１個以上の置換基で置換されている、飽和複素環基を表す。）を表し、
Ｒ７、ｍおよびｎは、先に規定した通りである
本発明の化合物に対応する。
【００８６】
第八の組合せは、
Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し、
Ｒ２は、基：−（ＣＨ２）ｎ’−Ｂ（ｎ’＝０、１、２、３、４であり、Ｂは、任意に（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基で置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基であり、
Ｕは、カルボニル基を表し、
Ｙ、Ｚ、Ｖ、Ｗは、互いに独立して、ヘテロ原子、炭素原子または−ＣＨ−基を表し、
Ｒ７は、水素原子であり、
Ｒ３、Ｒ４は、水素原子を表し、
Ｒ５は、水素原子を表し、
Ｒ６は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｌ（Ｌは、任意に（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで置換されているヘテロアリール基を表す。）を表し、
ｍは、１であり、
およびｎは、先に規定した通りである
本発明の化合物に対応する。
【００８７】
第九の組合せは、
Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し、
Ｒ２は、基：−（ＣＨ２）ｎ’−Ｂ（ｎ’＝０、１、２、３、４であり、Ｂは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基である。）を表し、
Ｕは、−ＣＨ２−基を表し、
Ｙ、Ｚ、Ｖ、Ｗは、−ＣＨ−基を表し、
Ｒ３、Ｒ４は、水素原子を表し、
Ｒ５は、水素原子を表し、
Ｒ６は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｌ（Ｌは、ヘテロアリール基を表す。）を表し、
ｍは、１であり、
およびｎは、先に規定した通りである
本発明の化合物に対応する。
【００８８】
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物の中でも、とりわけ、以下の化合物が挙げられる。
【００８９】
２−アミノ−１−エチル−Ｎ−メチル−４−オキソ−７−｛４−［２−オキソ−２−（フェニルアミノ）エチル］−フェニル｝−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシアミド（化合物１）
２−アミノ−１−エチル−７−［４−（２−｛［（１−エチルピロリジン−２−イル）メチル］（メチル）アミノ｝−２−オキソエチル）フェニル］−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシアミド（化合物２）
２−アミノ−１−エチル−Ｎ−メチル−４−オキソ−７−｛４−［２−オキソ−２−（ピリド−３−イルアミノ）エチル］−フェニル｝−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシアミド（化合物３）
２−アミノ−１−エチル−Ｎ−メチル−４−オキソ−７−｛４−［２−オキソ−２−（ピリド−２−イルアミノ）エチル］−フェニル｝−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシアミド（化合物４）
２−アミノ−７−（４−｛２−［（２−クロロフェニル）アミノ］−２−オキソエチル｝フェニル）−１−エチル−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシアミド（化合物５）
２−アミノ−７−（４−｛２−［（３，５−ジフルオロフェニル）アミノ］−２−オキソエチル｝フェニル）−１−エチル−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシアミド（化合物６）
２−アミノ−１−エチル−Ｎ−メチル−４−オキソ−７−（４−｛２−オキソ−２−［（ピリド−４−イルメチル）アミノ］−エチル｝フェニル）−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシアミド（化合物７）
２−アミノ−１−エチル−Ｎ−メチル−４−オキソ−７−（４−｛２−オキソ−２−［（ピリド−２−イルメチル）アミノ］−エチル｝フェニル）−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシアミド（化合物８）
２−アミノ−１−エチル−７−（４−｛２−［（２−メトキシエチル）アミノ］−２−オキソエチル｝フェニル）−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシアミド（化合物９）
２−アミノ−７−｛４−［２−（シクロプロピルアミノ）−２−オキソエチル］フェニル｝−１−エチル−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシアミド（化合物１０）
２−アミノ−１−エチル−Ｎ−メチル−７−（４−｛２−［（１−メチルエチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−フェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシアミド（化合物１１）
２−アミノ−７−｛４−［２−（シクロペンチルアミノ）−２−オキソエチル］フェニル｝−１−エチル−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシアミド（化合物１２）
２−アミノ−１−エチル−Ｎ−メチル−４−オキソ−７−｛４−［２−オキソ−２−（ピラジン−２−イルアミノ）エチル］−フェニル｝−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシアミド（化合物１３）
２−アミノ−１−エチル−７−｛４−［２−（｛［（２Ｒ）−１−エチルピロリジン−２−イル］メチル｝アミノ）−２−オキソエチル］フェニル｝−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシアミド（化合物１４）
２−アミノ−１−エチル−７−｛４−［２−（｛［（２Ｓ）−１−エチルピロリジン−２−イル］メチル｝アミノ）−２−オキソエチル］フェニル｝−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシアミド（化合物１５）
２−アミノ−１−エチル−Ｎ−メチル−４−オキソ−７−｛４−［２−オキソ−２−（ピリミジン−４−イルアミノ）−エチル］フェニル｝−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシアミド（化合物１６）
２−アミノ−１−エチル−Ｎ−メチル−４−オキソ−７−｛４−［２−オキソ−２−（ピリド−４−イルアミノ）エチル］−フェニル｝−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシアミド（化合物１７）
２−アミノ−１−エチル−Ｎ−メチル−７−（４−｛２−［（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ］−２−オキソエチル｝フェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシアミド（化合物１８）
２−アミノ−１−エチル−Ｎ−メチル−４−オキソ−７−｛５−［２−オキソ−２−（ピリド−２−イルアミノ）−エチル］ピリド−２−イル｝−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシアミド（化合物１９）
２−アミノ−１−エチル−Ｎ−メチル−７−｛４−［１−メチル−２−オキソ−２−（ピリド−２−イルアミノ）−エチル］フェニル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシアミド（化合物２０）
２−アミノ−１−エチル−Ｎ−メチル−４−オキソ−７−｛６−［２−オキソ−２−（ピリド−２−イルアミノ）−エチル］ピリド−３−イル｝−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシアミド（化合物２１）
２−アミノ−１−エチル−７−［４−（２−｛［（４−エチルモルホリン−３−イル）メチル］アミノ｝−２−オキソエチル）フェニル］−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシアミド（化合物２２）
２−アミノ−１−エチル−７−［６−（２−｛［（４−エチルモルホリン−３−イル）メチル］アミノ｝−２−オキソエチル）ピリド−３−イル］−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシアミド（化合物２３）
２−アミノ−１−エチル−７−｛４−［２−（｛［（２Ｓ）−１−エチル−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル］−メチル｝アミノ）−２−オキソエチル］フェニル｝−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシアミド（化合物２４）
２−アミノ−１−エチル−７−［４−（２−｛［（４−エチルモルホリン−３−イル）メチル］アミノ｝−１−メチル−２−オキソエチル）フェニル］−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシアミド（化合物２５）
２−アミノ−１−エチル−７−｛４−［２−（｛［（２Ｓ，４Ｒ）−１−エチル−４−フルオロピロリジン−２−イル］−メチル｝アミノ）−２−オキソエチル］フェニル｝−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシアミド（化合物２６）
２−アミノ−１−エチル−７−｛４−［２−（｛［（２Ｒ）−１−（２−フルオロエチル）ピロリジン−２−イル］メチル｝−アミノ）−２−オキソエチル］フェニル｝−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシアミド（化合物２７）
２−アミノ−１−エチル−Ｎ−メチル−７−｛４−［２−（｛［（２Ｒ）−１−（メチルスルホニル）ピロリジン−２−イル］メチル｝アミノ）−２−オキソエチル］フェニル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシアミド（化合物２８）
２−アミノ−１−エチル−７−｛５−［２−（｛［（２Ｒ）−１−（２−フルオロエチル）ピロリジン−２−イル］メチル｝−アミノ）−２−オキソエチル］ピリド−２−イル｝−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシアミド（化合物２９）
２−アミノ−１−エチル−Ｎ−メチル−４−オキソ−７−｛４−［２−オキソ−２−（｛［（２Ｒ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−２−イル］メチル｝アミノ）エチル］フェニル｝−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシアミド（化合物３０）
２−アミノ−７−｛４−［２−（｛［（２Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロエチル）ピロリジン−２−イル］メチル｝−アミノ）−２−オキソエチル］フェニル｝−１−エチル−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシアミド（化合物３１）
２−アミノ−１−エチル−Ｎ−メチル−７−｛４−［２−（｛［４−（１−メチルエチル）モルホリン−３−イル］−メチル｝アミノ）−２−オキソエチル］フェニル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシアミド（化合物３２）
２−アミノ−７−［４−（２−｛［（４−シクロプロピルモルホリン−３−イル）メチル］アミノ｝−２−オキソエチル）フェニル］−１−エチル−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシアミド（化合物３３）
２−アミノ−７−｛５−［２−（｛［（２Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロエチル）ピロリジン−２−イル］メチル｝−アミノ）−２−オキソエチル］ピリド−２−イル｝−１−エチル−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシアミド（化合物３４）
２−アミノ−１−エチル−Ｎ−メチル−４−オキソ−７−｛４−［２−オキソ−２−（１，３−チアゾール−２−イルアミノ）−エチル］フェニル｝−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシアミド（化合物３５）
２−アミノ−１−エチル−Ｎ−メチル−７−［４−（２−｛［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］アミノ｝−２−オキソエチル）フェニル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシアミド（化合物３６）
２−アミノ−１−エチル−Ｎ−メチル−４−オキソ−７−（４−｛２−オキソ−２−［（２−ピリド−３−イルエチル）アミノ］エチル｝フェニル）−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシアミド（化合物３７）
２−アミノ−１−エチル−Ｎ−メチル−７−（４−｛２−［（３−モルホリン−４−イルプロピル）アミノ］−２−オキソエチル｝フェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシアミド（化合物３８）
２−アミノ−１−エチル−Ｎ−メチル−４−オキソ−７−（４−｛２−オキソ−２−［（２−ピリド−２−イルエチル）アミノ］エチル｝フェニル）−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシアミド（化合物３９）
２−アミノ−１−エチル−Ｎ−メチル−４−オキソ−７−（４−｛２−オキソ−２−［（２−フェニルエチル）アミノ］−エチル｝フェニル）−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシアミド（化合物４０）
２−アミノ−１−エチル−Ｎ−メチル−４−オキソ−７−（４−｛２−オキソ−２−［（３−フェニルプロピル）アミノ］−エチル｝フェニル）−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシアミド（化合物４１）
２−アミノ−１−エチル−Ｎ−メチル−７−［４−（２−｛［２−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−エチル］アミノ｝−２−オキソエチル）フェニル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシアミド（化合物４２）
２−アミノ−１−エチル−７−［４−（２−｛［（１−エチルピロリジン−２−イル）メチル］アミノ｝−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシアミド（化合物４３）
２−アミノ−１−（３−メトキシプロピル）−Ｎ−メチル−４−オキソ−７−｛４−［２−オキソ−２−（ピリド−２−イルアミノ）エチル］フェニル｝−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシアミド（化合物４４）
２−アミノ−７−［４−（２−｛［１−（２，２−ジフルオロエチル）ピロリジン−３−イル］アミノ｝−２−オキソエチル）−フェニル］−１−エチル−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシアミド（化合物４５）
２−アミノ−１−エチル−７−［４−（３−｛［（１−エチルピロリジン−２−イル）メチル］アミノ｝−３−オキソプロピル）フェニル］−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシアミド（化合物４６）
２−アミノ−１−エチル−７−［４−（４−｛［（１−エチルピロリジン−２−イル）メチル］アミノ｝−４−オキソブチル）フェニル］−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシアミド（化合物４７）
２−アミノ−１−エチル−７−［４−（２−｛［（１−エチルピロリジン−２−イル）メチル］アミノ｝−２−オキソエチル）フェニル］−４−オキソ−Ｎ−プロピル−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシアミド（化合物４８）
２−アミノ−７−［４−（２−｛［（１−エチルピロリジン−２−イル）メチル］アミノ｝−２−オキソエチル）−フェニル］−Ｎ−メチル−４−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシアミド（化合物４９）
２−アミノ−１−シクロペンチル−７−［４−（２−｛［（１−エチルピロリジン−２−イル）メチル］アミノ｝−２−オキソエチル）フェニル］−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシアミド（化合物５０）
２−アミノ−１−エチル−７−［４−（５−｛［（１−エチルピロリジン−２−イル）メチル］アミノ｝−５−オキソペンチル）フェニル］−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシアミド（化合物５１）
１−エチル−７−［５−（２−｛［（１−エチルピロリジン−２−イル）メチル］アミノ｝−２−オキソエチル）チオフェン−２−イル］−Ｎ，２−ジメチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシアミド（化合物５２）
２−アミノ−７−｛４−［２−（｛［（２Ｒ）−１−エチルピロリジン−２−イル］メチル｝アミノ）−２−オキソエチル］−フェニル｝−Ｎ−メチル−１−（２−メチルプロピル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシアミド（化合物５３）
２−アミノ−１−エチル−７−｛４−［１−（｛［（２Ｒ）−１−エチルピロリジン−２−イル］メチル｝カルバモイル）−シクロプロピル］フェニル｝−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシアミド（化合物５４）
２−アミノ−１−エチル−７−｛２−［２−（｛［（２Ｒ）−１−エチルピロリジン−２−イル］メチル｝アミノ）−２−オキソエチル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシアミド（化合物５５）
２−アミノ−１−エチル−７−｛４−［２−（｛［（２Ｒ）−１−エチルピロリジン−２−イル］メチル｝アミノ）−２−オキソエチル］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシアミド（化合物５６）
２−アミノ−７−［３−クロロ−４−（２−｛［（１−エチルピロリジン−２−イル）メチル］アミノ｝−２−オキソエチル）フェニル］−１−エチル−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシアミド（化合物５７）
２−アミノ−７−［３−フルオロ−４−（２−｛［（１−エチルピロリジン−２−イル）メチル］アミノ｝−２−オキソエチル）フェニル］−１−エチル−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシアミド（化合物５８）
２−アミノ−７−［３−メチル−４−（２−｛［（１−エチルピロリジン−２−イル）メチル］アミノ｝−２−オキソエチル）フェニル］−１−エチル−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシアミド（化合物５９）
２−アミノ−１−（シクロプロピルメチル）−７−［４−（２−｛［（１−エチルピロリジン−２−イル）メチル］アミノ｝−２−オキソエチル）フェニル］−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシアミド（化合物６０）
２−アミノ−１−エチル−７−［４−（２−｛［（１−エチルピロリジン−２−イル）メチル］アミノ｝−２−オキソエチル）−２−メチルフェニル］−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシアミド（化合物６１）
２−アミノ−１−エチル−７−［３−（２−｛［（１−エチルピロリジン−２−イル）メチル］アミノ｝−２−オキソエチル）フェニル］−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシアミド（化合物６２）
２−アミノ−１−エチル−Ｎ−メチル−４−オキソ−７−｛３−［２−オキソ−２−（ピリド−２−イルアミノ）エチル］−フェニル｝−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシアミド（化合物６３）
２−アミノ−１−エチル−Ｎ−メチル−４−オキソ−７−｛４−［２−（ピリド−２−イルアミノ）エチル］フェニル｝−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシアミド（化合物６４）
上記化合物は、ＡＣＤＬＡＢＳ  １０．０  ＡＣＤ／ｎａｍｅ（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）ソフトウェアによる、ＩＵＰＡＣ命名法に従って命名したことに留意すべきである。
【００９０】
以下、本明細書において、用語「保護基」Ｐｇは、先ず、合成の間、水酸基やアミンのような反応性基を保護することができ、次に、合成の最後には、反応性基を完全なものに再生することができる基を意味する。脱離基、ならびに保護および脱保護方法の例は、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，Ｇｒｅｅｎｅら，第二版（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ），１９９１に掲載されている。
【００９１】
以下、本明細書において、用語「脱離基」は、電子対が失われて、ヘテロリシス結合が壊れることによって、分子から簡単に開裂することができる基を意味する。従って、この基は、例えば、置換反応の間に他の基と簡単に置き換わり得る。このような脱離基は、例えば、ハロゲン、またはメタンスルホネート、ベンゼンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート、トリフラート、アセテートのような活性化水酸基などである。脱離基の例およびこれらの調製の参考例は、「Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｊ．Ｍａｒｃｈ，第３版，Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９８５，第３１０−３１６頁に掲載されている。
【００９２】
本発明によれば、一般式（Ｉ）の化合物は、以下に示す方法に従って調製してもよい。
【００９３】
スキーム１
【００９４】
【化３】
0005606434.tif 000004
スキーム１によれば、室温、または５０℃から１００℃の温度で、例えばエタノール、ｎ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノールのようなアルコール、または水のようなプロトン溶剤中、一般に行われているように、またはマイクロ波により加熱して、式（ＩＩ）の２，６−ジハロニコチン酸の２位を、式：Ｒ２−ＮＨ２（式中、Ｒ２は、式（Ｉ）の化合物に関して、先に規定した通りである。）のアミンで一置換する。次いで、ステップ（ｉ）で得た酸（ＩＩＩ）を、Ｇ．ＯｌａｈらがＳｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９７３），４８７で記載するように、トリエチルアミンまたはピリジンのような塩基の存在下、ジクロロメタンまたはＴＨＦのような溶剤中、室温で、シアヌル酸フルオリドの作用により、酸フッ化物の形態で、またはＤＭＦまたはＴＨＦのような溶剤中、カルボニルジイミダゾールの作用により、または当業者に公知の他の方法、例えば、ＭｕｋａｉｙａｍａおよびＴａｎａｋａがＣｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．（１９７６），３０３に記載する方法またはＩｓｈｉｋａｗａおよびＳａｓａｋｉがＣｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．（１９７６），１４０７に記載する方法により、イミダゾリドの形態のいずれかで、式（ＩＶ）の誘導体として活性化する。
【００９５】
次いで、ステップ（ｉｉ）の後得られた、反応性は高いが安定な式（ＩＶ）の酸フッ化物またはイミダゾリドを、方法ＡまたはＢに従って、式（Ｖ）のＮ−置換シアノアセトアミドと反応させる。
【００９６】
方法Ａによれば、水素化ナトリウムまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような塩基２当量を、ステップ（ｉｖ）のＮ−置換シアノアセトアミド誘導体と式（ＩＶ）の化合物との縮合のために使用する。室温で一晩反応させた後、式（ＶＩ）のβ−ケト−シアノアセトアミドを得、次いでこれをｎ−ブタノール、ＤＭＳＯまたはＤＭＦのような極性溶剤中、９０℃と１２５℃との間の温度に加熱することによって、式（ＶＩＩ）のピリドピリドンに環化する。
【００９７】
方法Ｂは、縮合ステップ（ｉｖ）については方法Ａと類似するが、使用した塩基と同じ第三のものを反応混合物に加え、形成した式（ＶＩ）の化合物は室温でこの場で環化し、式（ＶＩＩ）のピリドピリドン化合物を直接形成する。
【００９８】
式（Ｖ）のＮ−アルキルシアノアセトアミドは、ステップ（ｉｉｉ）に従い、ＴＨＦまたはエタノールのような溶剤中、室温から溶剤の還流温度の範囲の温度で、シアノ酢酸エチルと式：Ｒ１−ＮＨ２（式中、Ｒ１は、本発明の主題である式（Ｉ）の化合物に関連して先に規定した通りである。）のアミンの過剰量とを反応させることによって調製される。
【００９９】
スキーム２
【０１００】
【化４】
0005606434.tif 000005
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物を得るために、式（ＶＩＩ）のハロ中間体から出発する２種類の方法を使用し得る。スキーム２に記載される方法１によれば、中間体（ＶＩＩ）を、ステップ（ｖｉ）で、ボロン酸またはビスピナコールのボロン酸エステル（ＩＸａ）とのスズキカップリング反応においてで使用し、ここで、ｍ、Ｒ３、Ｒ４、Ｖ、Ｗ、ＹおよびＺは、本発明の主題である式（Ｉ）の化合物に関連して先に規定した通りであり、環は、５または６員環でなければならないことは理解され、およびＧは、ＯＥｔのような（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基、または単位：−ＮＲ５Ｒ６（式中、Ｒ５およびＲ６は、式（Ｉ）の化合物で規定した通りである。）のいずれかである。この反応（ｖｉ）は、パラジウム錯体（酸化状態（０）または（ＩＩ）で）、例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、Ｐｄ２ｄｂａ３、ＸｐｈｏｓまたはＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）の存在下、ＤＭＥ、エタノール、ＤＭＦもしくはジオキサン、またはこれらの溶剤の混合物のような極性、プロトン性または非プロトン溶剤中、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム水溶液またはＫ３ＰＯ４のような塩基の存在下で、８０℃と１２０℃との間で普通に加熱することによって、または１３０℃と１７０℃との間でマイクロ波の作用下で、行われる。
【０１０１】
Ｇが、単位：ＮＲ５Ｒ６（式中、Ｒ５およびＲ６は、式（Ｉ）の化合物に関して規定した通りである。）、即ち経路１の場合、本発明の主題である式（Ｉ）の化合物は、このカップリング（ｖｉ）から直接得られる。
【０１０２】
ＧがＯＥｔのような（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基である経路２による場合、ステップ（ｖｉ）で、スズキカップリングによって化合物（Ｘ）が得られる。次いで、化合物（Ｘ）を、ステップ（ｖｉｉ）で、ＬｉＯＨ水溶液またはＮａＯＨ水溶液のような求核試薬の存在下、溶剤中、例えば、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＭｅＯＨまたはＥｔＯＨのような極性溶剤中、室温から８０℃の範囲の温度でケン化し、化合物（ＸＩ）を得、次いで、化合物を、ステップ（ｖｉｉｉ）で、ＴＢＴＵ、ＨＢＴＵまたはＣＤＩのようなカップリング剤、および塩基、例えば、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンまたはＮａＨＣＯ３の存在下、ジクロロメタン、ＴＨＦまたはＤＭＦのような非プロトン溶剤中で、選択されたアミン：ＨＮＲ５Ｒ６（式中、Ｒ５およびＲ６は、式（Ｉ）の化合物に関して規定した通りである。）とのペプチドカップリング反応に使用し、または「Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，第２版１９９３，Ｍ．Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙに記載の方法のような当業者に公知の他の方法によって、本発明の主題である式（Ｉ）の化合物を得る。
【０１０３】
スキーム３：
【０１０４】
【化５】
0005606434.tif 000006
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物を得るために、式（ＶＩＩ）のハロ中間体から出発する第二の方法を使用してもよく、この方法２をスキーム３に記載する。式（ＶＩＩ）のハロ中間体は、ステップ（ｉｘ）で、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、および酢酸カリウムまたは炭酸カリウムの存在下、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＤＭＥまたはジオキサンのような極性溶剤中、５０℃と１００℃との間の温度で、Ｉｓｈｉｙａｍａ，Ｔ．らがＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，６０，７５０８−７５１０に記載する方法、およびＧｉｒｏｕｘ，Ａ．らがＴｅｔ．Ｌｅｔｔ．，１９９７，３８，３８４１−３８４４に記載する方法に従って、ビス（ピナコラト）ジボランとの反応により、式（ＶＩＩＩ）のボロン酸またはビスピナコールのボロン酸エステル誘導体に変換してもよい。次のステップ（ｘ）で、酸またはボロン酸エステル化合物（ＶＩＩＩ）を、式（ＩＸｂ）（式中、Ｘ、ｍ、Ｒ３、Ｒ４、Ｕ、Ｖ、Ｗ、ＹおよびＺは、本発明の主題である式（Ｉ）の化合物に関して先に規定した通りであり、環は５または６員環でなければならないことは理解され、およびＧは、ＯＥｔのような（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基、または単位：−ＮＲ５Ｒ６（式中、Ｒ５およびＲ６は、式（Ｉ）の化合物に関して規定した通りである。）のいずれかである。）のハロゲン化芳香族化合物とともに、スズキ型の反応に使用する。この反応（ｘ）については、スキーム２のステップ（ｖｉ）で記載したスズキカップリング条件を適用してもよい。
【０１０５】
Ｇが単位：ＮＲ５Ｒ６（式中、Ｒ５およびＲ６は、先に規定した通りである。）であり、Ｕが、カルボニルまたはメチレン単位の場合、本発明の主題である式（Ｉ）の化合物は、カップリングステップ（ｘ）後、直接得られる（経路１）。
【０１０６】
ＧがＯＥｔ基であり、Ｕがカルボニルの場合、これは以下に記載する経路２であり、このスズキカップリング（ｘ）を経て得られる化合物（Ｘ）である。次いで、この化合物（Ｘ）を、ステップ（ｘｉ）で使用して酸化合物（ＸＩ）を得、これをステップ（ｘｉｉ）で本発明の主題である式（Ｉ）の化合物に変換する。ステップ（ｘｉ）および（ｘｉｉ）は、先に記載したステップ（ｖｉｉ）および（ｖｉｉｉ）と、それぞれ同一である。
【０１０７】
スキーム１、２および３で使用される、出発化合物、アミン類ＨＮＲ５Ｒ６のような試薬、または式ＩＸａおよびＩＸｂの化合物を調製する方法が記載されていない場合、これらは、市販されているか、または文献に記載された、または当業者に公知の方法により調製することができる。
【０１０８】
必要であれば、基Ｒ２、Ｒ５またはＲ６に位置する特定の反応基を、これらの反応の間、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，Ｇｒｅｅｎｅら，第２版（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）に記載されているような保護基で、保護してもよい。
【０１０９】
他の態様によれば、本発明の主題は、式（ＶＩＩＩ）、（Ｘ）および（ＸＩ）の化合物にも関する。これらの化合物は、式（Ｉ）の化合物を合成するための中間体として有用である。
【０１１０】
以下に続く実施例により、本発明による特定の化合物の調製を説明する。これらの実施例は限定ではなく、単に本発明を説明するためだけのものである。例として挙げた化合物の数字は、幾つかの本発明による化合物の化学構造および物性を記載する、以下に記載する表中の数字を言う。
【０１１１】
以下の略語および実験式を使用する。
【０１１２】
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ＣＤＩ  カルボニルジイミダゾール
ＤＣＭ  ジクロロメタン
℃  セ氏温度
ＤＭＥ  ジメトキシエタン
ＤＭＦ  ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ・ＨＣｌ  Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＦＡＭＳＯ  メチルメチルチオメチルスルホキシド
ＨＢＴＵ  Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ｈ  時間
ＨＣｌ  塩酸
ＬｉＯＨ  水酸化リチウム
Ｎａ２ＣＯ３  炭酸ナトリウム
ＮＨ４Ｃｌ  塩化アンモニウム
ＮａＨＣＯ３  炭酸水素ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４  硫酸ナトリウム
ＮａＣｌ  塩化ナトリウム
ＮａＯＨ  水酸化ナトリウム
ＮＨ４ＯＨ  水酸化アンモニウム
Ｎａ２ＳＯ４  硫酸ナトリウム
ｍｉｎ．  分
ｍｌ  ミリリットル
Ｐ２Ｏ５  五酸化二リン
ＴＢＴＵ  Ｎ−［（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）（ジメチルアミノ）メチリデン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムテトラフルオロボレート
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
ＲＴ  室温
Ｘｐｈｏｓ  ２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル
【０１１３】
使用したマイクロ波装置：Ｂｉｏｔａｇｅ，開始剤
【０１１４】
分析条件：
ＬＣ／ＵＶ／ＭＳカップリング条件：
装置（Ａｇｉｌｅｎｔ）：ＨＰＬＣ鎖：シリーズ１１００，ＭＳＤ  ＳＬ質量分光分析計（Ａｇｉｌｅｎｔ），ソフトウェア：ＡｇｉｌｅｎｔのＣｈｅｍｓｔａｔｉｏｎバージョンＢ．０１．０３
ＬＣ／ＵＶ
カラム：Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８  ３．５μｍ（２．１×５０ｍｍ）（水），カラム温度：２５℃、
ポストラン：５分、ＵＶ検出：２２０ｎｍ。注入量：０．５ｍｇ／ｍｌ溶液を２μｌ
条件１：ｐＨ３勾配１５分
溶出液：Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．００５％ＴＦＡ／Ｂ：ＣＨ３ＣＮ＋０．００５％ＴＦＡ、流速：０．４ｍｌ／ｍｉｎ．勾配：０から１０分０から１００％Ｂ、および１０から１５分１００Ｂ％
条件２：ｐＨ３勾配３０分
カラム：Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８  ３．５μｍ（２．１×５０ｍｍ）（水）、カラム温度：２５℃、溶出液：Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．００５％ＴＦＡ／Ｂ：ＣＨ３ＣＮ＋０．００５％ＴＦＡ、流速：０．４ｍｌ／ｍｉｎ．勾配：０から３０分０から１００％Ｂ、および３０から３５分１００Ｂ％
試験後：６分、ＵＶ検出：２２０ｎｍ、注入量：０．５ｍｇ／ｍｌ溶液を２μｌ
条件３：ｐＨ７勾配２０分
カラム：Ｘ  ｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８  ３．５μｍ（２．１×５０ｍｍ）、カラム温度：２０℃
溶出液：Ａ：Ｈ２Ｏ＋ＮＨ４Ａｃ（５ｎＭ）＋３％ＣＨ３ＣＮ／Ｂ：ＣＨ３ＣＮ、勾配０から２０分０から１００％Ｂ、ＵＶ検出：２１０ｎｍ
条件ＧＣ  Ｃｌ／ＣＨ４＋）：イオン化Ｃ１／ＣＨ４＋、３０分
カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ  ＨＰ−５ＭＳ  ３０ｍ×２５０μｍ、０．２５μｍ厚のフィルム。
温度２５０℃、ベクターガス：ヘリウム、一定流速１．４ｍｌ／ｍｉｎ．
【０１１５】
質量分光分析（ＭＳ）
イオン化モード：エレクトロスプレー・ポジティブ・モードＥＳＩ＋、質量範囲：９０から１５００ａｍｕ
噴霧室ガス温度：３５０℃、乾燥ガス（Ｎ２）：１０．０ｌ／ｍｉｎ．  Ｎｅｂ．圧力：３０ｐｓｉｇ  Ｖｃａｐ：４０００Ｖ
【０１１６】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを、ＤＭＳＯ−ｄ５のピークを参照として使用して、ＤＭＳＯ−ｄ６のＢｒｕｋｅｒ２５０、３００または４００ＭＨｚ  ＮＭＲ分光計を使用して得た。ケミカルシフトδを百万分率（ｐｐｍ）で表す。観測された信号を、以下のように表す。ｓ＝一重項；ｄ＝二重項；ｔ＝三重項；ｍ＝未吸収ピークまたはブロードシングレット；Ｈ＝プロトン。
【０１１７】
２６０℃未満の融点をＫｏｆｌｅｒ  ｂｌｏｃｋで測定し、２６０℃を超える融点をＢｕｃｈｉ  Ｂ−５４５機で測定した。
【０１１８】
旋光度は、タイプ：Ｐｏｌａｒｉｍｅｔｅｒ  Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ，ｅｎｅｒｇｙ５５μＡの旋光計で測定した。
【実施例１】
【０１１９】
２−アミノ−１−エチル−７−｛４−［２−（｛［（２Ｒ）−１−（２−フルオロエチル）−ピロリジン−２−イル］メチル｝アミノ）−２−オキソエチル］フェニル｝−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシアミド塩酸塩（化合物２７）
１．１：６−クロロ−２−（エチルアミノ）ピリジン−３−カルボン酸：
水中、１８０ｍｌ（３．４５ｍｏｌ）の７０％エチルアミン溶液中の１８．０ｇ（８４．４ｍｍｏｌ）の２，６−ジクロロニコチン酸の溶液を、５０℃で１０時間加熱する。次いで、過剰のアミンを減圧下で留去し、次いで１０％酢酸水溶液を生成物が析出するまで加える。ベージュ色の固体を吸引濾別し、冷水で濯ぎ、オーブン乾燥する。１０．５ｇの予想された生成物を得る。収率＝６２％。融点：１５８から１６０℃。
ＭＨ＋：２０１．１（ｔｒ（保持時間）：７．７分、条件１）。
【０１２０】
１．２：６−クロロ−２−（エチルアミノ）ピリジン−３−カルボニルフルオリド
ステップ１．１で得た化合物１０．５ｇ（５２．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５０ｍｌ）懸濁液に、４．２ｍｌ（５２．３ｍｍｏｌ）のピリジンおよび８．４ｍｌ（９９．６ｍｍｏｌ）のシアヌル酸フルオリドを連続的に加えた。混合物を室温で３時間攪拌し、次いで濾過する。固体をジクロロメタン（１００ｍｌ）で濯ぎ、濾液を氷冷水（６０ｍｌ）で２回洗浄する。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、次いで減圧濃縮する。１０．４４ｇの生成物を、オレンジ色の油状物の形態として得る。収率＝９９％。生成物を精製することなく次のステップで使用する。
【０１２１】
１．３：２−シアノ−Ｎ−メチルアセトアミド
０℃に冷却した、メチルアミンのＴＨＦ溶液１０．９ｇ（３５３．６ｍｍｏｌ）に、２０ｇ（１７６．８ｍｍｏｌ）のシアノ酢酸エチルを滴加し、次いで反応混合物を室温で一晩攪拌する。溶剤を減圧下で留去し、生成物を再結晶によりトルエンから精製する。１６．８ｇの生成物を、ベージュ色の固体の形態として得る。収率＝９６％。融点＝９９℃。
【０１２２】
方法Ａ（以下の１．４および１．５）
１．４：３−［６−クロロ−２−（エチルアミノ）ピリド−３−イル］−２−シアノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルプロプ−２−エンアミド
０から５℃に冷却した、ステップ１．３で得た化合物９．８０ｇ（１００ｍｍｏｌ）の１００ｍｌの無水ＤＭＦ溶液に、６０％鉱物油中の水素化ナトリウム３．９８ｇ（１００ｍｍｏｌ）を滴加する。水素が発生し終わった後、混合物を室温で１０分攪拌し、次いで０から５℃に再び冷却する。ステップ１．２で得た化合物１０．１ｇ（４９．８ｍｍｏｌ）の６０ｍｌ  ＤＭＦ溶液を加え、混合物を室温で一晩攪拌し、次いで２．８５ｍｌ（４９．８ｍｍｏｌ）の酢酸を加える。ＤＭＦを減圧下で留去し、次いで残渣を水に取り、次いで生成物を、９５／５ジクロロメタン／メタノール混合物で２回、次いで酢酸エチル／ＴＨＦ混合物（２／１）で１回抽出する。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、次いで溶剤を減圧下で留去する。１９．０ｇの生成物を得、生成物は、このままの状態で次のステップに使用する。
【０１２３】
１．５：２−アミノ−７−クロロ−１−エチル−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１．８−ナフチリジン−３−カルボキシアミド
ステップ１．４で得た粗生成物１９．０ｇ（４９．８ｍｍｏｌ）の６００ｍｌ  ｎ−ブタノール溶液を、１１０℃で４８時間加熱する。溶剤を減圧下で留去し、得られた固体をメタノールで粉砕する。次いで固体を濾別し、オーブン乾燥する。７．９ｇの予想された生成物を、淡黄色固体の形態として得る。収率＝５７％。融点：２８３から２８６℃。ＭＨ＋：２８１．２（ｔｒ＝６．９９分、条件１）
【０１２４】
方法Ｂ（１．４および１．５の代わりに、以下の１．６）
１．６：２−アミノ−７−クロロ−１−エチル−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１．８−ナフチリジン−３−カルボキシアミド
０から５℃に冷却した、ステップ１．３で得た化合物０．４８ｇ（４．９ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（７ｍｌ）溶液に、６０％鉱物油で０．４ｇ（９．９５ｍｍｏｌ）の水素化ナトリウムを滴加する。混合物をこの温度で１０分攪拌し、次いで、ステップ１．２で得た化合物１．０ｇ（４．９３ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５ｍｌ）溶液を加える。反応混合物を室温で一晩攪拌し、次いで、さらに０．２ｇ（４．９ｍｍｏｌ）の６０％水素化ナトリウムを滴加する。攪拌をこの温度で３０分間続け、次いで０．５６ｍｌ（９．８ｍｍｏｌ）の酢酸を加え、次いで６０ｍｌの水を加え、固体を濾別し、水で濯ぎ、次いでオーブン乾燥する。１．３０ｇの予想された生成物を得る。収率＝９４％。融点：２８３から２８４℃。ＭＨ＋：２８１．２（ｔｒ＝６．９９分、条件１）
【０１２５】
１．７［７−アミノ−８−エチル−６−（メチルカルバモイル）−５−オキソ−５，８−ジヒドロ−１．８−ナフチリジン−２−イル］ボロン酸
８ｇ（０．０３ｍｏｌ）のステップ１．５または１．６で得た化合物（方法Ａを使用したか、方法Ｂを使用したかによる。）、８．０ｇ（０．０３ｍｏｌ）のビス（ピナコラト）ジボラン、および８．５ｇ（０．０８ｍｏｌ）の酢酸カリウムのジメチルスルホキシド（１３０ｍｌ）懸濁液を、アルゴンで１５分間脱気する。１．４ｇ（１．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタンと複合した１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１：１）を加え、混合物をアルゴン下、８０℃で３０分加熱し、次いで冷却し、１．１ｌの水で希釈し、酢酸（５０ｍｌ）を加えてｐＨ４の酸性とする。混合物を濾過し、黒色析出物を水（４０ｍｌ）、次いでエーテル（６０ｍｌ）で洗浄する。黒色残渣を５７５ｍｌのＮａＯＨ溶液（１Ｎ）に取り、混合物をセライト５４５で濾過する。濾液を６０ｍｌの酢酸で酸性とし、析出物を濾別し、水およびエーテルで洗浄し、次いでオーブン乾燥する。６．８５ｇの生成物を白色粉末の形態として得る。収率＝８３％。融点：３３５℃。ＭＨ＋：２９１．２（ｔｒ＝５．３分、条件１）
１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），δ（ｐｐｍ）：１１．６９（ｓ，１Ｈ）；１１．１２（ｑ，１Ｈ，４．６７Ｈｚ）；８．４７（ｓ，２Ｈ）；８．４４（ｄ，１Ｈ，７．７Ｈｚ）；７．９（ｓ，１Ｈ）；７．７５（ｄ，１Ｈ，７．７Ｈｚ）；４．７２（ｍ，２Ｈ）；２．８（ｄ，３Ｈ，４．６７Ｈｚ）；１．２２（ｔ，３Ｈ，６．９Ｈｚ）．
【０１２６】
１．８：１−トリチル−Ｄ−プロリンアミド
低温条件（氷浴）下および不活性雰囲気下、１０ｍｌのトリエチルアミン（６９．７ｍｍｏｌ）を、クロロホルム（５０ｍｌ）に懸濁した５ｇ（３３．２ｍｍｏｌ）のプロリンアミド塩酸塩に加え、次いで９．７ｇ（３４．９ｍｍｏｌ）の塩化トリチルを滴加する。反応混合物を室温で２日間攪拌する。反応混合物をジクロロメタン（２００ｍｌ）に溶解し、ＨＣｌ溶液（１Ｎ）（１５０ｍｌ）で２回、水（１５０ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５０ｍｌ）および飽和ＮａＣｌ溶液（１５０ｍｌ）で続けて洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧蒸発させる。残渣を２０ｍｌの熱エタノールから再結晶させ、１１ｇの化合物を白色結晶の形態として得る。収率＝９３％。融点：１６２℃
【０１２７】
１．９：１−［（２Ｒ）−１−トリチルピロリジン−２−イル］メタンアミン
低温条件（氷浴）および不活性雰囲気下、水素化アルミニウムリチウム（１Ｎ）のＴＨＦ溶液６０ｍｌ（６１．６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（６０ｍｌ）に懸濁させたステップ１．８で得た化合物１１ｇ（３０．８ｍｍｏｌ）に滴加する。添加後、反応混合物を７０℃で３時間加熱し、次いで０℃に冷却する。次いで、２．８ｍｌの水（析出物の形成）、２．８ｍｌのＮａＯＨ溶液（１Ｎ）および８．３ｍｌの水を連続して滴加する。この混合物を３０分攪拌し、次いで濾過し、固体をＴＨＦ（１０ｍｌ）で濯ぎ、次いで濾液を減圧濃縮する。１０ｇの化合物を明黄色粉末の形態として得、これをさらに精製することなく次のステップに使用する。収率＝９５％。融点：１００℃。
【０１２８】
１．１０：２−（４−ヨードフェニル）−Ｎ−［（２Ｒ）−ピロリジン−２−イルメチル］アセトアミド
不活性雰囲気下および室温で、４ｍｌ（４３．８ｍｍｏｌ）の塩化オキサリルをジクロロメタン（５４ｍｌ）に懸濁させた４−ヨードフェニル酢酸３．８ｇ（１４．６ｍｍｏｌ）に加える。ＤＭＦ２滴を導入し、反応混合物を室温で１時間加熱し、次いで減圧濃縮する。残渣をトルエンに取り、再び濃縮する。このようにして得た酸塩化物をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解し、２．４５ｇ（２９．２ｍｍｏｌ）のＮａＨＣＯ３の存在下、低温条件（氷浴）および不活性雰囲気下で、ジクロロメタン（３０ｍｌ）に懸濁した、ステップ１．９で得た化合物５ｇ（１４．６ｍｍｏｌ）に滴加する。反応媒体を室温で一晩攪拌し、次いでセライトで濾過し、減圧濃縮する。８．５ｇの生成物を黄色泡状体の形態として得、精製することなく次のステップで直接使用する。ＭＨ＋：５８６
前のステップで得たこの化合物８．５ｇ（１４．６ｍｍｏｌ）を、低温条件（氷浴）下でエタノール／３５％ＨＣｌ混合物（４１ｍｌ／３．２ｍｌ）に取る。反応媒体を室温で２時間攪拌する。反応媒体を減圧濃縮し、水（３０ｍｌ）に取り、エーテル（３０ｍｌ×２）で抽出する。冷却した水相に３５％ＮａＯＨ溶液を滴加して、ｐＨ１０の塩基性とする。次いで生成物をジクロロメタン（１００ｍｌ×６）で抽出する。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧蒸発させる。４．６ｇの化合物を白色粉末の形態として得る。
収率＝３ステップで９２％。融点：１２０℃。ＭＨ＋：３４５（ｔｒ：４．６５分、条件１）
【０１２９】
１．１１：Ｎ−｛［（２Ｒ）−１−（２−フルオロエチル）ピロリジン−２−イル］メチル｝−２−（４−ヨードフェニル）−アセトアミド
密閉管内で、０．５３ｇのＮａＨＣＯ３（６．４ｍｍｏｌ）および０．４９ｇの１−ヨード−２−フルオロエタン（２．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６ｍｌ）に溶解した、ステップ１．１０で得た化合物０．８８ｇ（２．６ｍｍｏｌ）に加える。密閉管を９０℃で５時間加熱する。反応混合物を冷却し、次いでＤＭＦを減圧下で留去し、得られた残渣を水（１０ｍｌ）に取り、酢酸エチル（２０ｍｌ×２）で抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧蒸発させる。得られた残渣を、フラッシュ・クロマトグラフィによりシリカゲル（溶出液：ジクロロメタン／メタノール、１％ＮＨ４ＯＨ）で、０％から１０％メタノール勾配を用いて精製し、０．８２ｇの化合物をベージュ色の粉末の形態として得る。収率＝８５％。融点：９６℃。ＭＨ＋：３９１（ｔｒ：５．１分、条件１）
【０１３０】
１．１２：２−アミノ−１−エチル−７−｛４−［２−（｛［（２Ｒ）−１−（２−フルオロエチル）ピロリジン−２−イル］−メチル｝アミノ）−２−オキソエチル］フェニル｝−Ｎ−メチル−４−オキソ−１．４−ジヒドロ−１．８−ナフチリジン−３−カルボキシアミド塩酸塩（化合物２７）
密封管内で、２．１ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を、１，２−ジメトキシエタン／エタノール（６ｍｌ）の２／１混合物に溶解した、ステップ１．１１で得た化合物０．１９ｇ（０．５１ｍｍｏｌ）、およびステップ１．７で得た化合物０．１５ｇ（０．５３ｍｍｏｌ）に加える。アルゴンで１５分間脱気した後、０．０３ｇ（０．０３ｍｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを加える。反応媒体を１００℃で３時間加熱する。反応媒体を室温に冷却し、次いで水（１０ｍｌ）を加え、次いで形成した析出物を濾別し、水（５ｍｌ×２）で、次いでジクロロメタン（５ｍｌ×２）で濯ぎ、オーブン乾燥する。次いで、これをフラッシュ・クロマトグラフィによりシリカゲル（溶出液：ジクロロメタン／メタノール、１％ＮＨ４ＯＨ）で０％から１０％メタノール勾配を用い精製する。０．０５ｇの生成物を白色粉末の形態として得る。このようにして得た０．０５ｇ（０．１ｍｍｏｌ）のこの化合物を３ｍｌのメタノールに懸濁し、０．１ｍｌ（０．１ｍｍｏｌ）のＨＣｌのエーテル溶液（１Ｎ）を加える。反応媒体を室温で３０分攪拌し、次いで５ｍｌのエーテルを加え、形成した析出物を濾過により集め、オーブン乾燥する。０．０３１ｇの生成物を白色粉末の形態として得る。収率＝１９％。
【０１３１】
融点：１８０℃。ＭＨ＋：５０９．３（ｔｒ：４．６分、条件１）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），δ（ｐｐｍ）：１１．７１（広範なｓ，１Ｈ）；１１．１６（ｄ，１Ｈ）；１０．３６（広範なｓ，１Ｈ）；８．６１（ｍ，１Ｈ）；８．５３（ｄ，１Ｈ，８．１Ｈｚ）；８．１６（ｄ，２Ｈ，８．３Ｈｚ，）；７．９６（ｓ＋ｄ，２Ｈ，８．１Ｈｚ）；７．４７（ｄ，２Ｈ，８．３Ｈｚ）；４．８３（広範なｍ，２Ｈ）；４．６１（ｍ，２Ｈ）；３．８４−３．３７（非常に広範な非分離ピーク，８Ｈ）；３．１５（ｍ，１Ｈ）；２．８２（ｄ，３Ｈ，４．６Ｈｚ）；２．１５−１．６８（非常に広範なｍ，４Ｈ）；１．３３（ｔ，３Ｈ，６．９Ｈｚ）．
【実施例２】
【０１３２】
２−アミノ−１−エチル−Ｎ−メチル−７−｛４−［２−（｛［４−（１−メチルエチル）−モルホリン−３−イル］メチル｝アミノ）−２−オキソエチル］フェニル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシアミド塩酸塩（化合物３２）
２．１：４−（１−メチルエチル）モルホリン−３−カルボキシアミド
１．１ｇ（６．３ｍｍｏｌ）のモルホリン−３−カルボキシアミド（この合成は、ＷＯ２００５／０２６１５６，Ｈｅｎｎｅｑｕｉｎ  Ｌ．Ｆ．Ａ．らに記載されている。）のアセトニトリル（１６ｍｌ）溶液に、１．８６ｇ（２２．２ｍｍｏｌ）の炭酸水素ナトリウム粉末および０．７ｍｌ（７．０ｍｍｏｌ）のヨウ化イソプロピルを連続して加え、次いで混合物をマイクロ波により１５０℃で３０分加熱する。反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタン（３０ｍｌ）で希釈し、セライトで濾過する。濾液を減圧濃縮し、１．１ｇの化合物をベージュ色の粉末の形態として得、これをさらに精製することなく次のステップに使用する。収率：９７％。ＭＨ＋：１７３．２（ｔｒ：０．７２分、条件１）
【０１３３】
２．２：１−［４−（１−メチルエチル）モルホリン−３−イル］メタンアミン塩酸塩
不活性雰囲気下、水素化アルミニウムリチウムのＴＨＦ溶液（１Ｍ）１５．４ｍｌを、ステップ２．１で得た化合物１．１ｇ（６．１５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液に滴加し、次いで反応混合物を７０℃で２時間加熱し、次いで室温に冷却する。０．６ｍｌの水、０．６ｍｌの水酸化ナトリウム（１Ｎ）および１．８ｍｌの水を連続してゆっくり加え、次いで反応混合物を室温で３０分攪拌する。形成した析出物を濾過により取除き、ＴＨＦ（２０ｍｌ）で濯ぐ。濾液を減圧濃縮し、次いでＨＣｌのジエチルエーテル溶液（１Ｍ）６．２ｍｌを加える。混合物を室温で３０分攪拌し、次いで減圧濃縮する。１．０ｇの塩酸塩化合物を褐色粉末の形態として得、これを精製することなく、次のステップで使用する。収率：８６％。ＭＨ＋：１５９．４（ｔｒ：０．５３分、条件１）
【０１３４】
２．３：エチル［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］アセテート
無水ジメチルスルホキシド（６５ｍｌ）に溶解した９．５ｇ（３２．８ｍｍｏｌ）のエチル（４−ヨードフェニル）アセテートおよび９．１６ｇ（３６．１ｍｍｏｌ）のビスピナコラトジボランの混合物をアルゴンで１５分脱気し、次いで２７．８ｇ（９８．４ｍｍｏｌ）の酢酸カリウムおよび１．３４ｇ（１．６４ｍｍｏｌ）のジクロロ（ホスフィノフェロセン）パラジウムを加え、反応混合物をアルゴン下５５℃で１時間３０分加熱する。反応混合物を２２０ｍｌの酢酸エチルで希釈し、次いで有機相を水（２００ｍｌ）で３回洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧濃縮する。１０．８ｇの化合物を褐色の不純油状物の形態として得るが、この形態で次のステップに使用する。ＭＨ＋：２９１．２（ｔｒ：９．４分、条件１）
【０１３５】
２．４：エチル｛４−［７−アミノ−８−エチル−６−（メチルカルバモイル）−５−オキソ−５，８−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝アセテート
１，２−ジメトキシエタン／エタノール（２７５ｍｌ）の２／１混合物に溶解した、ステップ１．５または１．６で得た化合物（方法Ａを使用したか、方法Ｂを使用したかによる。）６．１６ｇ（２１．９ｍｍｏｌ）、およびステップ２．３で得た化合物７．６４ｇ（２６．３ｍｍｏｌ）に、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液８８ｍｌを加える。アルゴンで１５分間脱気した後、１．２７ｇ（１．１ｍｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを加える。反応混合物を１００℃で４時間加熱する。反応媒体を室温に冷却し、次いで水（３００ｍｌ）を加え、次いで形成した析出物を濾別し、水（２０ｍｌ×２）で濯ぎ、酢酸エチル（５０ｍｌ）で洗浄し、次いでＰ２Ｏ５で真空乾燥する。５．３ｇの生成物を白色粉末の形態で得る。収率：５９％。融点１９５℃。ＭＨ＋：４０９．１（ｔｒ：５．８９分、条件１）
【０１３６】
２．５：｛４−［７−アミノ−８−エチル−６−（メチルカルバモイル）−５−オキソ−５，８−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝酢酸
ステップ２．４で得た化合物０．８７ｇ（２．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／メタノール／水の１／１／１混合物（１２ｍｌ）懸濁液に、０．１３４ｇ（３．２ｍｍｏｌ）の水酸化リチウムを一度に加える。反応混合物を７０℃で３時間加熱し、次いで室温に冷却する。水（１０ｍｌ）を加え、媒体をＨＣｌ溶液（１Ｎ）でｐＨ２の酸性とし、形成した析出物を濾過により単離し、Ｐ２Ｏ５で脱水する。０．７８ｇの生成物を白色粉末の形態として得る。収率＝９６％。融点２６０℃。ＭＨ＋：３８１．１（ｔｒ：６．７４分、条件１）
【０１３７】
２．６：２−アミノ−１−エチル−Ｎ−メチル−７−｛４−［２−（｛［４−（ｌ−メチルエチル）モルホリン−３−イル］メチル｝アミノ）−２−オキソエチル］フェニル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシアミド塩酸塩（化合物３２）
不活性雰囲気下、０．１８ｇのＮ，Ｎ−カルボニルジイミダゾールをステップ２．５で得た化合物０．４ｇ（１．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）懸濁液に加える。反応混合物を室温で１時間３０分攪拌し、次いで、ＤＭＦ（１ｍｌ）に溶解したステップ２．２で得られ、０．１３ｇ（１．３ｍｍｏｌ）の炭酸ナトリウムの存在下で予め攪拌された化合物０．２２５ｇ（１．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で２時間加熱する。ＤＭＦを減圧蒸発により取除き、次いで残渣を、フラッシュ・クロマトグラフィによりシリカゲル（溶出液：ジクロロメタン／メタノール／１％ＮＨ４ＯＨ）で０％から５％メタノール勾配を用いて精製する。０．３ｇの生成物を白色粉末の形態として得る。収率：５７％。ＭＨ＋：５２１．３
この化合物０．２８ｇ（０．５４ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍｌ）懸濁液に、０．０５ｍｌの濃（３５％）ＨＣｌ溶液を加える。混合物を１時間攪拌し、次いでジエチルエーテル（１０ｍｌ）を加え、形成された固体を濾過により単離し、次いで真空乾燥する。０．２６ｇの塩酸塩生成物を、オレンジ色の粉末の形態として得る。収率８７％。融点１９２℃。ＭＨ＋：５２１．３（ｔｒ：９．１分、条件２）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），δ（ｐｐｍ）：１１．７５（ｓ，１Ｈ）；１１．１３（ｑ，１Ｈ，４．６Ｈｚ）；１０．８６（ｓ，１Ｈ）；８．５２（ｄ，２Ｈ，８．１Ｈｚ）；８．１６（ｄ，２Ｈ，８．３Ｈｚ）；８．０１（ｓ，１Ｈ）；７．９５（ｄ，１Ｈ，８．１Ｈｚ）；７．４６（ｄ，２Ｈ，８．３Ｈｚ）；４．６１（ｑ，２Ｈ，６．８Ｈｚ）；３．９６（ｍ，３Ｈ）；３．８３−３．０２（広範なｍ，９Ｈ）；２．８（ｓ，３Ｈ）；１．２４（ｍ，９Ｈ）
【実施例３】
【０１３８】
２−アミノ−１−エチル−Ｎ−メチル−４−オキソ−７−｛５−［２−オキソ−２−（ピリド−２−イルアミノ）エチル］ピリド−２−イル｝−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシアミド塩酸塩（化合物１９）
３．１：２−（６−クロロピリド−３−イル）−Ｎ−ピリド−２−イルアセトアミド
不活性雰囲気下、室温で、６．２３ｇ（３８．５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−カルボニルジイミダゾールを、２−クロロピリジル酢酸６ｇ（３５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（９０ｍｌ）懸濁液に加える。反応混合物をこの温度で２時間攪拌し、次いで５．４３ｇ（５７．７ｍｍｏｌ）の２−アミノピリジンを加え、混合物を２時間還流する。２００ｍｌのジクロロメタンを反応混合物に加え、室温に冷却し、このようにして得た有機相を飽和塩化アンモニウム溶液、次いで水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧濃縮する。残渣を、フラッシュ・クロマトグラフィによりシリカゲル（溶出液：ジクロロメタン／酢酸エチル、０％から７０％の酢酸エチル）で精製する。５．６ｇの化合物を白色粉末の形態として得る。収率６５％。融点：１３０℃。ＭＨ＋：２４８．１（ｔｒ：５．４５分、条件１）
【０１３９】
３．２：２−アミノ−１−エチル−Ｎ−メチル−４−オキソ−７−｛５−［２−オキソ−２−（ピリド−２−イルアミノ）−エチル］ピリド−２−イル｝−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシアミド塩酸塩（化合物１９）
実施例１、ステップ１．１２で記載した手順と同じ手順を使用し、ステップ３．１で得た化合物０．３２ｇ（１．３ｍｍｏｌ）、ステップ１．７で得た化合物０．４１ｇ（１．４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム７４ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ）、ならびに１，２−ジメトキシエタン／エタノール（２／１）（１９ｍｌ）およびＨＣｌのエーテル溶液（１Ｍ）０．２６ｍｌの混合物中の飽和炭酸水素ナトリウム溶液１４．５ｍｌから出発し、０．０９５ｇの塩酸塩生成物を黄色粉末の形態として得る。ＭＨ＋：４５８．３（ｔｒ：６．３分、条件１）。収率：１６％。融点：２６８から２８８℃（分解）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨＺ，ＤＭＳＯ−ｄ６），δ（ｐｐｍ）：１１．７７（ｓ，１Ｈ）；１１．３（ｓ，１Ｈ）；１１．１２（ｓ，１Ｈ）；８．７４（ｄ，１Ｈ，２Ｈｚ）；８．６２（ｄ，１Ｈ，８．１Ｈｚ）；８．４９（ｄ，１Ｈ，８．２Ｈｚ）；８．３６（ｍ，１Ｈ）；８．３５（ｄ，１Ｈ，８．１Ｈｚ）；８．０５（ｓ＋ｄｄ，２Ｈ，２，８．２Ｈｚ）；８（ｄ，１Ｈ，８．４Ｈｚ）；７．９（ｄｄ，１Ｈ，７．２，８．４Ｈｚ）；７．２（ｄｄ，１Ｈ，５．２，７．２Ｈｚ）；６．３３（２ＨＣｌ）；４．６４（ｍ，２Ｈ）；３．９７（ｓ，２Ｈ）；２．８２（ｓ，３Ｈ）；１．３３（ｔ，３Ｈ，６．８Ｈｚ）
【実施例４】
【０１４０】
２−アミノ−１−エチル−Ｎ−メチル−４−オキソ−７−｛６−［２−オキソ−２−（ピリド−２−イルアミノ）エチル］ピリド−３−イル｝−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシアミド（化合物２１）
４．１：２−（５−ブロモピリド−２−イル）−Ｎ−ピリド−２−イルアセトアミド
不活性雰囲気下、０．０９ｇ（０．９５ｍｍｏｌ）の２−アミノピリジン、０．３１ｇ（２．４ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエチルアミンおよび０．３５ｇ（１．１ｍｍｏｌ）のＴＢＴＵを、無水ＴＨＦ（４ｍｌ）に溶解した、（５−ブロモ−２−ピリジル）酢酸（この合成は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９７，５３（２４）８２５７−８２６８，ＧｕｒｎｏｓＪ．らに記載されている。）０．２６ｇ（０．９５ｍｍｏｌ）に連続して加える。反応混合物を室温で３時間攪拌する。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル（２０ｍｌ）に取り、次いでこのようにして得た有機相を、飽和塩化アンモニウム溶液（１５ｍｌ）および飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１５ｍｌ）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧濃縮する。残渣を、フラッシュ・クロマトグラフィによってシリカゲル（溶出液：ジクロロメタン／酢酸エチル、１％ＮＨ４ＯＨ）で、０％から２０％酢酸エチル、１％ＮＨ４ＯＨ勾配を用いて精製する。０．１２５ｇの化合物を白色粉末の形態として得る。収率：４５％。融点：１３１℃。ＭＨ＋：２９２−２９４（ｔｒ：６．１分、条件１）
【０１４１】
４．２：２−アミノ−１−エチル−Ｎ−メチル−４−オキソ−７−｛６−［２−オキソ−２−（ピリド−２−イルアミノ）−エチル］ピリド−３−イル｝−１，４−ジヒドロ−１．８−ナフチリジン−３−カルボキシアミド（化合物２１）
実施例１、ステップ１．１２に記載の手順と同じ手順を用い、ステップ４．１で得た化合物０．４２ｇ（１．４ｍｍｏｌ）、ステップ１．７で得た化合物０．４６ｇ（１．６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム８３ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ）、および１，２−ジメトキシエタン／エタノール（２／１）（２４ｍｌ）混合物中の飽和炭酸水素ナトリウム溶液１５ｍｌから出発して、０．０３ｇの生成物を白色粉末の形態として得る。収率：５％。融点：２６６℃。ＭＨ＋４５８．１（ｔｒ：６．５分、条件１）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），δ（ｐｐｍ）：１１．７６（ｓ，１Ｈ）；１１．１０（ｑ，１Ｈ，４．６Ｈｚ）；１０．７８（ｓ，１Ｈ）；９．３２（ｄ，１Ｈ，２．３Ｈｚ）；８．５７（ｄ，１Ｈ，８．１Ｈｚ）；８．５３（ｄｄ，１Ｈ，２．３−８．２Ｈｚ）；８．３４（ｄ，１Ｈ，５Ｈｚ）；８．０７（ｄ，１Ｈ，８．２Ｈｚ）；８．０４（ｄ＋ｓ，２Ｈ，８．２Ｈｚ）；７．７８（ｄｄ，１Ｈ，７．４，８．２Ｈｚ）；７．５９（ｄ，１Ｈ，８．１Ｈｚ）；７．１２（ｄｄ，１Ｈ，５，７．４Ｈｚ）；４．６１（ｍ，２Ｈ）；４．０５（ｓ，２Ｈ）；２．８２（ｄ，３Ｈ，４．６Ｈｚ）；１．３（ｔ，３Ｈ，６．８Ｈｚ）
【実施例５】
【０１４２】
２−アミノ−７−［４−（２−｛［（４−シクロプロピルモルホリン−３−イル）メチル］アミノ｝−２−オキソエチル）フェニル］−１−エチル−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシアミド塩酸塩（化合物３３）
５．１：４−シクロプロピルモルホリン−３−カルボキシアミド
メタノール（３６ｍｌ）に溶解したモルホリン−３−カルボキシアミド塩酸塩（この合成は、国際公開ＷＯ２００５／０２６１５６，Ｈｅｎｎｅｑｕｉｎ  Ｌ．Ｆ．Ａ．らに記載されている。）１．２ｇ（７．２ｍｍｏｌ）に、２．９ｇの３Ａモレキュラーシーブ、４．３ｇ（７２ｍｍｏｌ）の酢酸、７．ｇ（４３．２ｍｍｏｌ）の２−［（１−エトキシシクロプロピル）オキシ］トリメチルシランおよび４．４ｇ（３１．７ｍｍｏｌ）のシアノ水素化ホウ素ナトリウムを続けて加える。反応混合物を７０℃で３時間３０分加熱し、次いで室温に冷却し、濾過する。濾液を減圧濃縮し、次いで残渣をジクロロメタン（２００ｍｌ）に取り、ＮａＯＨ水溶液（１Ｎ）（１００ｍｌ）で３回洗浄する。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、次いで減圧濃縮する。０．５８ｇの生成物を、白色粉末の形態として得る。収率４７％。融点１１６℃。ＭＨ＋：１７１．２（ｔｒ：１．０３分、条件１）
【０１４３】
５．２：１−（４−シクロプロピルモルホリン−３−イル）メタンアミン塩酸塩
不活性雰囲気下、テトラヒドロフランと複合したトリボロハイドライドのＴＨＦ溶液（１Ｎ）１３．６ｍｌ（１３．６ｍｍｏｌ）を、０℃に冷却した、ステップ５．１で得た化合物０．５８ｇ（３．４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液に滴加する。反応混合物を７０℃で３時間加熱する。１５ｍｌのＨＣｌ溶液（１Ｎ）を反応混合物に加え、室温に冷却する。３０分攪拌した後、水相を沈殿によって分離し、エーテル（１５ｍｌ）で２回抽出し、次いで水酸化ナトリウム溶液（１Ｎ）の添加によって塩基性とする。次いで、水相を、酢酸エチル（２０ｍｌ）で４回、ジクロロメタン（２０ｍｌ）で４回抽出する。合わせた有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧濃縮する。残渣をメタノール（４ｍｌ）に取り、ＨＣｌのエーテル溶液３．４ｍｌを加える。溶液を３０分攪拌し、次いで５ｍｌのエーテルを加える。形成された固体を濾過により集め、Ｐ２Ｏ５で真空乾燥する。０．５１ｇの生成物を白色粉末の形態として得る。収率７８％。ＭＨ＋：１５７．２（ｔｒ：０．４分、条件１）
【０１４４】
５．３：２−アミノ−７−［４−（２−｛［（４−シクロプロピルモルホリン−３−イル）メチル］アミノ｝−２−オキソエチル）フェニル］−１−エチル−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシアミド塩酸塩（化合物３３）
実施例２、ステップ２．６で記載された手順と同じ手順を使用し、無水ＤＭＦ（５ｍｌ）に懸濁させた、ステップ２．５で得た化合物０．３３ｇ（０．８８ｍｍｏｌ）から出発して、０．１５ｇ（０．９２ｍｍｏｌ）のＣＤＩを加え、混合物を室温で２時間４０分攪拌する。並行して、不活性雰囲気下、０．１１ｇ（１．１ｍｍｏｌ）の炭酸ナトリウムを、ＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解した、ステップ５．２で得た化合物０．２２ｇ（０．９７ｍｍｏｌ）に加え、混合物をＲＴで２時間攪拌する。次いで、上澄み液を取除き、先に形成したイミダゾリド中間体に滴加する。次いで、混合物を８０℃で２時間加熱する。ＤＭＦを減圧下で留去し、残渣を、フラッシュ・クロマトグラフィによりシリカゲル（溶出液：ジクロロメタン／メタノール）で０％から５％メタノール勾配を用いて精製する。０．１３ｇの生成物を白色粉末の形態として得る。収率：２８％
２ｍｌのメタノールに溶解したこの化合物０．１３ｇ（０．２５ｍｍｏｌ）に、３５．６％濃ＨＣｌ溶液０．０２ｇ（０．３ｍｍｏｌ）を加える。混合物をＲＴで１時間攪拌し、形成した固体を濾過により集め、Ｐ２Ｏ５で脱水する。０．１３ｇの化合物を、白色粉末の形態として得る。収率９２％。融点：２５０℃。ＭＨ＋：５１９．２（ｔｒ：５．５分、条件１）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１１．７４（ｓ，１Ｈ）；１１．１３（ｑ，１Ｈ，４．６Ｈｚ）；１０．３３（ｓ，１Ｈ）；８．５３（ｄ，１Ｈ，８．１Ｈｚ）；８．３８（ｓ，１Ｈ）；８．１６（ｄ，２Ｈ，８．１Ｈｚ）；８．０（ｓ，１Ｈ）；７．９７（ｄ，１Ｈ，８．１Ｈｚ）；７．４５（ｄ，２Ｈ，８．１Ｈｚ）；４．６１（ｍ，２Ｈ）；４．０３−３．７９（ｍ，３Ｈ）；３．６９−３．２４（ｍ，８Ｈ）；２．９５（ｍ，１Ｈ）；２．８１（ｓ，３Ｈ）；１．３２（ｔ，３Ｈ，６．９Ｈｚ）；１．１６−０．９２（ｍ，４Ｈ）
【実施例６】
【０１４５】
２−アミノ−１−エチル−７−｛４−［２−（｛［（２Ｓ，４Ｒ）−１−エチル−４−フルオロピロリジン−２−イル］メチル｝アミノ）−２−オキソエチル］フェニル｝−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ｌ，８−ナフチリジン−３−カルボキシアミド塩酸塩（化合物２６）
６．１：（４Ｒ）−１−エチル−４−フルオロ−Ｌ−プロリンアミド
実施例２、ステップ２．１で記載された手順と同じ手順を使用し、０．８８ｇ（５．２ｍｍｏｌ）の４（Ｒ）−フルオロ−２（Ｓ）−ピロリンカルボキシアミド（この合成は、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１２（２３），２００４，６０５３−６０６１，Ｆｕｋｕｓｈｉｍａ  Ｈ．らに記載されている。）、０．９０ｇ（５．７ｍｍｏｌ）のヨウ化エチル、および無水ＤＭＦ（１７ｍｌ）中の１．５３ｇ（１８．３ｍｍｏｌ）のＮａＨＣＯ３から出発して、０．８４ｇの生成物を白色粉末の形態として得る。収率：１００％。融点：１２７℃。ＭＨ＋：１６１．２（ｔｒ：０．３６分、条件１）
【０１４６】
６．２：１−［（２Ｓ，４Ｒ）−１−エチル−４−フルオロピロリジン−２−イル］メタンアミン塩酸塩
実施例５、ステップ５．２で記載された手順と同じ手順を使用し、ステップ６．１で得た化合物０．６９ｇ（４．３ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフランと複合した三水素化ホウ素の無水ＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液（ＴＨＦ中１Ｍ）１７．３ｍｌ（１７．３ｍｍｏｌ）、および次いでＨＣｌのエーテル溶液（１Ｍ）４．３ｍｌから出発して、０．３３ｇの生成物を、黄色油状物の形態として得る。さらに精製することなく次のステップに使用する。収率：５２％。ＭＨ＋：１４７．３（ｔｒ：０．３６分、条件１）
【０１４７】
６．３：２−アミノ−１−エチル−７−｛４−［２−（｛［（２Ｓ，４Ｒ）−１−エチル−４−フルオロピロリジン−２−イル］−メチル｝アミノ）−２−オキソエチル］フェニル｝−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１．８−ナフチリジン−３−カルボキシアミド塩酸塩（化合物２６）
不活性雰囲気下、ステップ２．５で得た化合物０．８５ｇ（２．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（９ｍｌ）懸濁液に、０．４５ｇ（４．４ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加える。混合物を０℃（氷浴）に冷却し、ジクロロメタン（１ｍｌ）に溶解した、シアヌル酸フルオリド０．６１ｇ（４．４ｍｍｏｌ）を滴加する。混合物をＲＴで３時間３０分攪拌し、次いで３０ｍｌのジクロロメタンで希釈し、予め冷却した２０ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮する。得られた酸フッ化物を、精製することなく、次のステップで使用する。
無水ＤＭＦ（４ｍｌ）に溶解した、ステップ６．２で得た化合物０．２４ｇ（１．６ｍｍｏｌ）に、０．４１ｇ（４．１ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加え、次いで先のステップで得た酸フッ化物０．６３ｇ（１．７ｍｍｏｌ）を添加する。混合物をＲＴで一晩攪拌し、次いでＤＭＦを真空留去し、残渣をジクロロメタン（２０ｍｌ）に取り、有機相を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧濃縮する。残渣を、フラッシュ・クロマトグラフィによりシリカゲル（溶出液：ジクロロメタン／メタノール）で０％から３％メタノール勾配を用いて精製する。０．０７５ｇの化合物を、白色粉末の形態として得る。収率：９％。αＤ＝−１２（濃度：ＭｅＯＨ中、２５ｍｇ／ｍｌ）。ＭＨ＋：５０９（ｔｒ：５．２分、条件１）
メタノール（２．５ｍｌ）に溶解した、先のステップで得た化合物０．０７ｇ（０．１３ｍｍｏｌ）に、ＨＣｌのエーテル溶液（１Ｍ）０．１３ｍｌ（０．１３ｍｍｏｌ）を加える。混合物をＲＴで１時間攪拌し、次いで減圧濃縮する。固体をジクロロメタン（２ｍｌ）で粉砕し、濾別し、Ｐ２Ｏ５で真空脱水する。０．０５ｇの化合物を、淡黄色粉末の形態として得る。収率：５９％。融点１７０℃。ＭＨ＋：５０９．３（ｔｒ：５．２分、条件１）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），δ（ｐｐｍ）：１１．７３（ｓ，１Ｈ）；１１．１２（ｍ，１Ｈ）；１０．５６（ｓ，１Ｈ）；８．５９（ｔ，１Ｈ，５．６Ｈｚ）；８．５４（ｄ，１Ｈ，８．１Ｈｚ）；８．１６（ｄ，２Ｈ，８．３Ｈｚ）；７．９９（ｓ，１Ｈ）；７．９６（ｄ，１Ｈ，８．１Ｈｚ）；７．４８（ｄ，２Ｈ，８．３Ｈｚ）；５．４１（ｄｔ，１Ｈ，４．９，５３．２Ｈｚ）；４．６１（ｍ，２Ｈ）；３．９（ｍ，１Ｈ）；３．８２−３．４４（ｍ，６Ｈ）；３．３８（ｍ，１Ｈ）；３．１２（ｍ，１Ｈ）；２．８２（ｍ，３Ｈ）；２．３６（ｍ，１Ｈ）；２．０２（ｍ，１Ｈ）；１．３３（ｔ，３Ｈ，６．８Ｈｚ）；１．２４（ｔ，３Ｈ，７．９Ｈｚ）
【実施例７】
【０１４８】
２−アミノ−１−エチル−７−｛４−［２−（｛［（２Ｓ）−１−エチル−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル］メチル｝アミノ）−２−オキソエチル］フェニル｝−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシアミド塩酸塩（化合物２４）
７．１：１−エチル−４，４−ジフルオロ−Ｌ−プロリンアミド
実施例２、ステップ２．１で記載された手順と同じ手順を使用し、４，４−ジフルオロ−２（Ｓ）−ピロリンカルボキシアミド（この合成は、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１２（２３）２００４  ６０５３−６０６１Ｆｕｋｕｓｈｉｍａ  Ｈ．らに記載されている。）０．２ｇ（１．１ｍｍｏｌ）、ヨウ化エチル０．１８ｇ（１．２ｍｍｏｌ）、および無水ＤＭＦ（３．５ｍｌ）中のＮａＨＣＯ３０．３２ｇ（３．７ｍｍｏｌ）から出発して、０．１８ｇの生成物を白色粉末の形態として得る。収率：９５％。融点：１３８℃。ＭＨ＋：１７９．２（ｔｒ：１．２５分、条件１）
【０１４９】
７．２：１−［（２Ｓ）−１−エチル−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル］メタンアミン塩酸塩
実施例２、ステップ５．２で記載された手順と同じ手順を使用し、ステップ７．１で得た化合物０．１８ｇ（１ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフランと複合した三水素化ホウ素の無水ＴＨＦ（１２ｍｌ）溶液（ＴＨＦ中１Ｍ）８．２ｍｌ（８．２ｍｍｏｌ）、およびＨＣｌのエーテル溶液（１Ｍ）２ｍｌから出発して、０．２ｇの生成物を灰色粉末の形態として得、これをさらに精製することなく使用する。収率：１００％。ＭＨ＋：検出せず
【０１５０】
７．３：２−アミノ−１−エチル−７−｛４−［２−（｛［（２Ｓ）−１−エチル−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル］−メチル｝アミノ）−２−オキソエチル］フェニル｝−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ｌ，８−ナフチリジン−３−カルボキシアミド塩酸塩（化合物２４）
不活性雰囲気下、ジイソプロピルエチルアミン０．３７ｍｌ（３．８ｍｍｏｌ）、次いで０．３ｍｌ（１．７ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエチルアミンの存在下、ステップ７．２で得た化合物０．２０ｇ（０．８５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍｌ）溶液を、無水ＤＭＦ（４ｍｌ）に懸濁させた、ステップ２．５で得た化合物０．３２ｇ（０．８５ｍｍｏｌ）に連続して加える。０．３１ｇ（０．９ｍｍｏｌ）のＴＢＴＵをこの反応混合物に加え、氷浴で冷却する。反応混合物を７０℃で６時間攪拌し、次いで減圧濃縮する。残渣を、フラッシュ・クロマトグラフィによりシリカゲル（溶出液：ジクロロメタン／酢酸エチル、１％ＮＨ４ＯＨ）で、０％から１００％酢酸エチル、１％ＮＨ４ＯＨ勾配を用いて精製する。０．０８７ｇの化合物を桃色粉末の形態として得る。
【０１５１】
２ｍｌのメタノールに溶解した、先のステップで得た化合物０．０８７ｇ（０．１７ｍｍｏｌ）に、０．１７ｍｌ（０．１７ｍｍｏｌ）のＨＣｌ溶液（エーテル中１Ｍ）を加える。混合物をＲＴで１時間攪拌し、次いで５ｍｌのエーテルを加え、形成した固体を濾過により集め、Ｐ２Ｏ５で真空脱水する。０．０６５ｇの生成物を、桃色粉末の形態として得る。収率：７０％。融点：２６６℃。ＭＨ＋：５２７．３（ｔｒ：６．０４分、条件１）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），δ（ｐｐｍ）：１１．７４（ｓ，１Ｈ）；１１．１２（ｑ，１Ｈ，４．６Ｈｚ）；１１．０８（ｓ，１Ｈ）；８．５８（ｓ，１Ｈ）；８．５３（ｄ，１Ｈ，８．１Ｈｚ）；８．１６（ｄ，２Ｈ，８．３Ｈｚ）；７．９８（ｓ，１Ｈ）；７．９６（ｄ，１Ｈ，８．１Ｈｚ）；７．４７（ｄ，２Ｈ，８．３Ｈｚ）；４．６１（ｍ，２Ｈ）；４．１８（ｑ，１Ｈ，１０．７Ｈｚ）；３．９１（ｍ，１Ｈ）；３．８２（ｑ，１Ｈ，１２．９Ｈｚ）；３．５９（ｓ，２Ｈ）；３．５６（ｍ，３Ｈ）；３．１７（ｍ，１Ｈ）；２．８１（ｓ，３Ｈ）；２．７５（ｍ，１Ｈ）；２．４３（ｍ，１Ｈ）；１．３２（ｔ，３Ｈ，６．８Ｈｚ）；１．２１（ｔ，３Ｈ，７．１Ｈｚ）
【実施例８】
【０１５２】
２−アミノ−１−エチル−７−［４−（２−｛［（４−エチルモルホリン−３−イル）メチル］アミノ｝−２−オキソエチル）フェニル］−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシアミド塩酸塩（化合物２２）
８．１：４−エチルモルホリン−３−カルボキシアミド：
実施例２、ステップ２．１で記載された手順と同じ手順を使用し、モルホリン−３−カルボキシアミド（この合成は、国際公開ＷＯ２００５／０２６１５６，Ｈｅｎｎｅｑｕｉｎ  Ｌ．Ｆ．Ａ．らに記載されている。）０．２ｇ（１．１ｍｍｏｌ）、ヨウ化エチル０．１８ｇ（１．２ｍｍｏｌ）、および無水ＤＭＦ（３．５ｍｌ）中のＮａＨＣＯ３０．３２ｇ（３．７ｍｍｏｌ）から出発して、０．１８ｇの生成物を白色粉末の形態として得る。収率：９５％。融点：１２７℃。ＭＨ＋：１５９．３（ｔｒ＝０．３５分、条件１）
【０１５３】
８．２：１−（４−エチルモルホリン−３−イル）メタンアミン
不活性雰囲気下、水素化アルミニウムリチウムのＴＨＦ溶液（１Ｍ）０．７６ｍｌ（０．７６ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦに溶解したステップ８．１で得た化合物０．０６ｇ（０．３８ｍｍｏｌ）に加え、次いで反応混合物を７０℃で５時間加熱する。２８μｌの水、２８μｌの水酸化ナトリウム（１Ｎ）および８４μｌの水を続けてこの混合物に加え、ＲＴに冷却し、ケーキを形成する。混合物を３０分激しく攪拌し、次いで析出物を濾過により取除く。濾液を減圧濃縮し、０．０６ｇの生成物を、無色油状物の形態として得、これを精製することなく、次のステップで使用する。収率：１００％
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），δ（ｐｐｍ）：３．８２（ｍ，２Ｈ）；３．６１（ｍ，２Ｈ）；２．９２（ｍ，２Ｈ）；２．７７（ｍ，２Ｈ）；２．４（ｍ，３Ｈ）；１．５３（ｓ，２Ｈ）；１．１（ｔ，３Ｈ，７．５Ｈｚ）
【０１５４】
８．３：２−アミノ−１−エチル−７−［４−（２−｛［（４−エチルモルホリン−３−イル）メチル］アミノ｝−２−オキソエチル）フェニル］−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシアミド塩酸塩
実施例７、ステップ７．３で記載された手順と同じ手順を使用し、ステップ２．５で得た化合物０．１４ｇ（０．３７ｍｍｏｌ）、ステップ８．２で得た化合物０．０５ｇ（０．３７ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ０．１３ｇ（０．４ｍｍｏｌ）、無水ＤＭＦ（４ｍｌ）中のジイソプロピルエチルアミン０．１２ｇ（０．９２ｍｍｏｌ）、およびＨＣｌのエーテル溶液（１Ｍ）０．１７ｍｌから出発して、０．０７ｇの生成物を白色粉末の形態として得る。収率：５０％。融点：１９０℃。ＭＨ＋：５０７．１（ｔｒ：５．４分、条件１）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），δ（ｐｐｍ）：１１．７３（ｓ，１Ｈ）；１１．１２（ｑ，１Ｈ，４．６Ｈｚ）；１１．０３＋１０．７６（２ｓ，１Ｈ）；８．５２（ｄ，２Ｈ，８．１Ｈｚ）；８．１５（ｄ，２Ｈ，８．１Ｈｚ）；７．９８（広範なｓ，１Ｈ）；７．９５（ｄ，１Ｈ，８．１Ｈｚ）；７．４７（ｄ，２Ｈ，８．１Ｈｚ）；４．６１（ｍ，２Ｈ）；３．９４（ｍ，２Ｈ）；３．８１（ｍ，１Ｈ）；３．５８（ｍ，３Ｈ）；３．３８（ｍ，４Ｈ）；３．１８（ｍ，３Ｈ）；２．８１（ｄ，３Ｈ，４．６Ｈｚ）；１．２８（ｍ，６Ｈ）
【実施例９】
【０１５５】
１−エチル−７−［５−（２−｛［（１−エチルピロリジン−２−イル）メチル］アミノ｝−２−オキソエチル）チオフェン−２−イル］−Ｎ，２−ジメチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシアミド（化合物５２）
９．１：（５−クロロチオフェン−２−イル）酢酸
１．２ｇ（２９．８ｍｍｏｌ）の水酸化ナトリウム粉末を１９．７ｇ（１５８．８ｍｍｏｌ）のＦＡＭＳＯに加え、混合物を７０℃で３０分加熱し、次いで３ｇ（１９．８ｍｍｏｌ）の５−クロロ−２−チオフェンカルボキシアルデヒドを加え、混合物を再び７０℃で一晩加熱する。室温で８５０ｍｌの水を加え、次いで水相を酢酸エチル（３×４３０ｍｌ）で抽出する。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧濃縮する。６．７ｇの生成物を、褐色油状物の形態として得、これを、精製することなく、次のステップで使用する。
ＭＨ＋：２５３（ｔｒ：７．６分、条件１）
ＨＣｌのジオキサン溶液（４Ｍ）３３ｍｌ（１３２ｍｍｏｌ）を、エタノール（４４ｍｌ）に溶解した、先のステップで得た化合物６．７ｇに加え、混合物を８０℃で２時間１５分加熱する。ＲＴに冷却した混合物を、酢酸エチル（４００ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３５０ｍｌ）、次いでＮａＣｌ（２００ｍｌ）で洗浄する。次いで、有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧濃縮する。残渣を、フラッシュ・クロマトグラフィによりシリカゲルカラム（溶出液：ヘプタン／ジクロロメタン）で０％から５０％ジクロロメタン勾配を用いて精製する。１．９３ｇの生成物を、褐色油状物の形態として得る。収率：３２％。ＭＨ＋：２０５．１（ｔｒ：５．３３分、条件１）
０．９７ｇ（２３．１ｍｍｏｌ）の水酸化リチウム一水和物を、溶剤混合物（１／１／１ＴＨＦ／メタノール／水）（３３ｍｌ）に溶解した、先のステップで得た化合物１．９３ｇ（６．６ｍｍｏｌ）に加える。混合物を７０℃で２時間加熱し、ＲＴに冷却し、２３ｍｌのＨＣｌ水溶液（１Ｎ）を加えることによってｐＨ１の酸性とし、次いでジクロロメタン（２回、３０ｍｌ）で抽出する。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧濃縮する。１．４４ｇの生成物を、褐色粉末の形態として得、これを、精製することなく、次のステップで使用する。ＭＨ＋：１７６（ｔｒ：１２．３分、条件ＧＣ  Ｃｌ／ＣＨ４＋）
【０１５６】
９．２：２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−Ｎ−［（１−エチルピロリジン−２−イル）メチル］−アセトアミド：
実施例４、ステップ４．１で記載された手順と同じ手順を使用し、先のステップで得た化合物１．７７ｇ（１０ｍｍｏｌ）、１−エチルピロリジニルメチルアミン５．４ｇ（４０ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ６．４ｇ（２０ｍｍｏｌ）および無水ＤＭＦ（１００ｍｌ）中のジイソプロピルエチルアミン２．５８ｇ（２０ｍｍｏｌ）から出発して、１．６２ｇの生成物を、白色粉末の形態として得る。収率：５６％。融点：ＭＨ＋：２８７．１（ｔｒ：４．１分、条件１）
【０１５７】
９．３  １−エチル−７−［５−（２−｛［（１−エチルピロリジン−２−イル）メチル］アミノ｝−２−オキソエチル）−チオフェン−２−イル］−Ｎ，２−ジメチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシアミド（化合物５２）
実施例１、ステップ１．１２で記載された手順と同じ手順を使用し、ステップ９．２で得た化合物１ｇ（３．５ｍｍｏｌ）、ステップ１．７で得た化合物１．３ｇ（４．５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム０．２４ｇ（０．２ｍｍｏｌ）、およびＤＭＥ／ＥｔＯＨ（３５ｍｌ）の２／１混合物中のＮａＨＣＯ３  溶液１４ｍｌから出発して、０．０５ｇの生成物を白色粉末の形態として得る。収率：２％。融点：２５０℃。ＭＨ＋：４９７（ｔｒ：５．３分、条件１）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），δ（ｐｐｍ）：１１．７（ｓ，１Ｈ）；１１．１（ｑ，１Ｈ，４．５Ｈｚ）；８．４３（ｄ，１Ｈ，８．３Ｈｚ）；８．０（ｍ，１Ｈ）；７．９５（広範なｓ，１Ｈ）；７．８２（ｄ，１Ｈ，８．３Ｈｚ）；７．８０（ｄ，１Ｈ，３．７Ｈｚ）；７．０（ｄ，１Ｈ，３．７Ｈｚ）；４．５（ｍ，２Ｈ）；３．７２（ｓ，２Ｈ）；３．２７（ｍ，１Ｈ）；３．０１（ｍ，１Ｈ）；２．８９（ｍ，１Ｈ）；２．８（ｔ，３Ｈ，４．５Ｈｚ）；２．７６（ｍ，１Ｈ）；２．４２（ｍ，１Ｈ）；２．１８（ｍ，１Ｈ）；２．０７（ｍ，１Ｈ）；１．７６（ｍ，１Ｈ）；１．６１（ｍ，２Ｈ）；１．４８（ｍ，１Ｈ）；１．３（ｔ，３Ｈ，６．９Ｈｚ）；１．０１（ｔ，３Ｈ，７．２Ｈｚ）；
【実施例１０】
【０１５８】
２−アミノ−１−エチル−Ｎ−メチル−４−オキソ−７−｛４−［２−（ピリド−２−イルアミノ）エチル］フェニル｝−１，４−ジヒドロ−ｌ，８−ナフチリジン−３−カルボキシアミド塩酸塩（化合物６４）
１０．１  Ｎ−［２−（４−ブロモフェニル）エチル］ピリド−２−アミン
密閉管中で、ブタノール（１０ｍｌ）に溶解した、１．９ｇ（２０．４ｍｍｏｌ）の２−アミノピリジンおよび６．１ｇ（３０．６ｍｍｏｌ）の４−ブロモフェネチルアミンの混合物をマイクロ波により２３０℃で１時間加熱する。室温に冷却した混合物を水（５０ｍｌ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮する。残渣を、フラッシュ・クロマトグラフィによりシリカゲルカラム（溶出液：ジクロロメタン／酢酸エチル、０％から５０％酢酸エチル）で精製する。１．４ｇの生成物を、白色粉末の形態として得る。収率：２４％。融点：７１℃。ＭＨ＋：２７８．１（ｔｒ：３．７１分、条件１）
【０１５９】
１０．２：２−アミノ−１−エチル−Ｎ−メチル−４−オキソ−７−｛４−［２−（ピリド−２−イルアミノ）エチル］−フェニル−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシアミド塩酸塩（化合物６４）
実施例１、ステップ１．１２で記載された手順と同じ手順を使用し、ステップ１０．１で得た化合物０．３ｇ（１．１ｍｍｏｌ）、ステップ１．７で得た化合物０．３４５ｇ（１．２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム０．０６ｇ（０．０５ｍｍｏｌ）およびＤＭＥ／ＥｔＯＨ（１５ｍｌ）の２／１混合物中の飽和ＮａＨＣＯ３溶液４．７ｍｌから出発して、このようにして得た０．１２ｇの生成物をメタノール（３ｍｌ）に取り、０．０３ｍｌの３６％濃ＨＣｌを加える。０．１３０ｇの生成物を白色粉末の形態として得る。収率：２５％。融点：２４２℃。ＭＨ＋：４９７（ｔｒ：５．３３分、条件１）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），δ（ｐｐｍ）：１３．７（ｓ，１Ｈ）；１１．７３（ｍ，１Ｈ）；１１．１２（ｑ，１Ｈ，４．５Ｈｚ）；８．９（ｓ，１Ｈ）；８．５２（ｄ，１Ｈ，８．１Ｈｚ）；８．１７（ｄ，２Ｈ，８．３Ｈｚ）；８．０２（広範なｓ，１Ｈ）；７．９６（ｄ，１Ｈ，８．１Ｈｚ）；７．８９（ｍ，１Ｈ）；７．５１（ｄ，２Ｈ，８．３Ｈｚ）；７．０８（ｄ，１Ｈ，９．１Ｈｚ）；６．８４（広範なｔ，１Ｈ，６．７Ｈｚ）；４．６（ｍ，２Ｈ）；３．６９（ｍ，２Ｈ）；３．０１（ｔ，２Ｈ，７．２Ｈｚ）；２．８１（ｄ，３Ｈ，４．５Ｈｚ）；１．３２（ｔ，３Ｈ，６．９Ｈｚ）．
【０１６０】
化合物１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、２０、２３、２５、２８、３０、３１、４５、４６、４７、５１、５２、５６、６２、６３および６４を、実施例１で記載した合成経路に従って合成した。化合物３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４４、４８、４９、５０、５３、５４および５５を、実施例２に記載した合成経路に従って合成した。化合物２９、３４および４３を実施例３に記載した合成経路に従って合成した。
【０１６１】
以下の表に、本発明による化合物の幾つかの例の化学構造および物性を示す。
【０１６２】
表１は、式（Ｉ）（式中、Ｕはカルボニル基を表し、Ｒ６＝−（ＣＨ２）ｎ−Ｌである。）の化合物に対応する式（Ｉａ）の化合物を示す。
【０１６３】
表２は、式（Ｉ）（式中、Ｕはカルボニル基を表し、Ｙ、ＶおよびＷは−ＣＨ−基を表し、Ｚは炭素原子を表し、Ｒ７は水素原子を表し、およびＲ６＝−（ＣＨ２）ｎ−Ｌである。）の化合物に対応する式（Ｉｂ）の化合物を示す。
【０１６４】
表３は、式（Ｉ）（式中、Ｕは−ＣＨ２−基を表し、Ｚ、Ｙ、ＶおよびＷは−ＣＨ−基を表し、Ｒ７は水素原子を表し、およびＲ６＝−（ＣＨ２）ｎ−Ｌである。）の化合物に対応する式（Ｉｃ）の化合物を示す。
【０１６５】
これらの表において、
「塩」の列において、「−」は、遊離塩基の形態の化合物を示し、一方「ＨＣｌ」は、塩酸塩の形態の化合物を示し、（）内の比は（酸：塩基）比であり、
Ｍｅ、Ｅｔ、ｎ−Ｐｒ、ｉ−Ｐｒ、ｎ−Ｂｕおよびｉ−Ｂｕは、それぞれ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチルおよびイソブチル基を表し、
ＰｈおよびＢｎは、それぞれ、フェニルおよびベンジル基を表す。
【０１６６】
【表１】
0005606434.tif 000007
0005606434.tif 000008
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【０１６７】
【表２】
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【０１６８】
【表３】
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チロシンキナーゼ活性を有するタンパク質に対する抑制効果を測定するために、本発明による化合物を薬理試験に供した。
【０１６９】
例として、本発明の化合物のＰＤＧＦ−Ｒおよび／またはＦＬＴ３のチロシンキナーゼ活性に対する抑制効果を、細胞モデルにおいて、インビトロで測定した。
【０１７０】
ＰＤＧＦまたはＦＬＴ３受容体に関する抑制活性を、それぞれ、ＢａＦ３  Ｔｅｌ／ＰＤＧＦ細胞またはＭＶ４−１１細胞の増殖活性の５０％を阻害する濃度によって表す。
【０１７１】
ＰＤＧＦβ（ＰＤＧＦ−Ｒβ）（Ｂａｆ−３ｔｅｌ／ＰＤＧＦＲβ）受容体のチロシンキナーゼ活性の阻害の測定：
この試験は、ＰＤＧＦβ受容体のチロシンキナーゼ活性に対する化合物の効果を評価することにより構成される。
【０１７２】
ＰＤＧＦ−Ｒ受容体のチロシンキナーゼ活性に対する本発明による化合物の抑制効果を、融合タンパク質Ｔｅｌ／ＰＤＧＦ−Ｒβをコードするプラスミドを形質移入された、マウスの造血性細胞株ＢａＦ／３に基づいて評価した。この融合タンパク質は、慢性骨髄単球性骨髄性白血病（ＣＭＭＬ）において見出される。これは、Ｔｅｌ転写因子のＮ末端部分と、膜貫通と、ＰＤＧＦ−Ｒβ受容体の細胞内部分とを含む。この融合タンパク質は、二量化形態（ＴｅｌのＮ末端部分にオリゴマー化ドメインが存在）に存在し、その結果ＰＤＧＦ−Ｒβのキナーゼドメインの恒常的活性をもたらす。このラインＢａＦ３  Ｔｅｌ／ＰＤＧＦは、文献に数回記載され、とりわけ、Ｍ．Ｃａｒｒｏｌｌらによる記事、ＰＮＡＳ，１９９６，９３，１４８４５−１４８５０，Ｍ．Ｃａｒｒｏｌｌら，Ｂｌｏｏｄ  ２００２，９９，１４８４５−１４８５０に詳しく記載されている。
【０１７３】
ＢａＦ３  Ｔｅｌ／ＰＤＧＦ細胞をリン酸緩衝液で洗浄し、５×１０４個の細胞／ｍｌの密度（１ウェル当たり１００ｍｌ）で、１０％ＦＣＳを含有するＲＰＭＩ  １６４０中、試験化合物の存在下または非存在下で、９６ウェルプレートに播種する。７２時間温置した後、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）キット（Ｐｒｏｍｅｇａ，ＣａｔＧ７５７１）により細胞ＡＴＰを測定することで、生存細胞を定量化する。キットの製造業者による説明書に従って細胞を処理し、以下のパラメータ、測定：シングル；積分時間：１０００ｍｓ、ラグタイム：５秒で、Ｌｕｍｉｎｏｓｋａｎ（Ａｓｃｅｎｔ，Ｌａｂｓｙｓｔｅｍ）を使用して、発光を測定する。
【０１７４】
このようにして、本発明による化合物には、ＰＤＧＦ−Ｒβのチロシンキナーゼ活性に対する抑制活性があることが示される。この活性は、ＢａＦ３  Ｔｅｌ／ＰＤＧＦ細胞の増殖の５０％を抑制する濃度により表される（ＩＣ５０）。本発明による化合物のＩＣ５０の値は、１．０μＭ未満である。
【０１７５】
例えば、ＰＤＧＦ受容体のチロシンキナーゼ活性の測定試験において、化合物６、１４、１９、２２、２４、２９、３３、３５、４１、４７および４８のＩＣ５０は、それぞれ、１１、１１、２７、０．０７、２、３５、４．７、３．７、５．５、４８および１６２ｎＭであった。
【０１７６】
ＰＤＧＦα受容体のチロシンキナーゼ活性の抑制の測定：
ＰＤＧＦα受容体のチロシンキナーゼ活性に対する本発明による化合物の抑制効果を、ＥＯＬ−１細胞株で評価した。ＥＯＬ−１細胞株は、恒常的に活性な、慢性好酸球性白血病（ＣＥＬ）タイプの白血病から樹立されている。ＥＯＬ−１ラインは、融合タンパク質ＦＩＰ１Ｌ１−ＰＤＧＦ−Ｒαを発現すると記載されており、増殖試験においてキナーゼ抑制剤に感受性がある（Ｃｏｏｌｓ  Ｊ．ら，Ｂｌｏｏｄ  ２００４，１０３，２８０２−２００５）。抑制活性は細胞増殖の抑制と相関がある。
【０１７７】
ＥＯＬ−１細胞をＰＢＳ緩衝液で洗浄し、５×１０４個の細胞／ｍｌの密度（１ウェル当たり１００μＬ）で、１０％ＦＣＳを含有するＲＰＭＩ１６４０中、試験化合物の存在下または非存在下で、９６ウェルプレートに播種する。７２時間温置した後、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）キット（Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｃａｔ  Ｇ７５７１）により細胞ＡＴＰを測定することで、生存細胞を定量化する。キットの製造業者による説明書に従って細胞を処理し、以下のパラメータ、測定：シングル；積分時間：１０００ｍｓ、ラグタイム：５秒で、Ｌｕｍｉｎｏｓｋａｎ（Ａｓｃｅｎｔ，Ｌａｂｓｙｓｔｅｍ）を使用して、発光を測定する。
【０１７８】
このようにして、本発明による化合物には、ＰＤＧＦ−Ｒαのチロシンキナーゼ活性に対する抑制活性があることが示される。この活性は、ＥＯＬ−１細胞の増殖の５０％を抑制する濃度により表される。本発明による化合物のＩＣ５０値は、１．０μＭ未満である。
【０１７９】
例えば、ＰＤＧＦα受容体のチロシンキナーゼ活性の測定試験において、化合物５、６、２２、１９、２４、３３、３５、４３、５０および５１のＩＣ５０は、それぞれ、１．６、０．５７、＜０．０１、０．４、＜０．０１、＜０．０１、０．８、２９．７、３．２および９２．７ｎＭであった。
【０１８０】
ＰＤＧＦ−Ｒチロシンキナーゼに対する抑制特性の他に、本発明による化合物は、以下に記載するように、ＦＬＴ３受容体のチロシンキナーゼ活性に対する抑制特性を有することも示される。
【０１８１】
ＦＬＴ３受容体のチロシンキナーゼ活性の抑制の測定
ＦＬＴ３受容体のチロシンキナーゼ活性に対する本発明による化合物の抑制効果を、ＭＶ４−１１細胞株で評価した。この細胞株は、ＦＬＴ３ＩＴＤ変異体を持つ、恒常的に活性なＡＭＬタイプの白血病から樹立されている。抑制活性は、Ｓｐｉｅｋｅｒｍａｎｎ，Ｋ．ら，Ｂｌｏｏｄ，２００３，１０１，（４）１４９４−１５０４およびＯ’Ｆａｒｒｅｌｌ，Ａ．−Ｍ．ら，Ｂｌｏｏｄ，２００３，１０１，（９）３５９７−３６０５に記載のプロトコルに従って、細胞増殖の抑制に相関する。
【０１８２】
ＭＶ４−１１細胞をＰＢＳ緩衝液で洗浄し、１×１０５個の細胞／ｍｌの密度（１ウェル当たり１００μＬ）、１０％ＦＣＳを含有するＲＰＭＩ１６４０中、試験化合物の存在下または非存在下で、９６ウェルプレートに播種する。７２時間温置した後、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）キット（Ｐｒｏｍｅｇａ，ＣａｔＧ７５７１）により細胞ＡＴＰを測定することで、生存細胞を定量化する。キットの製造業者による説明書に従って細胞を処理し、以下のパラメータ、測定：シングル；積分時間：１０００ｍｓ、ラグタイム：５秒で、Ｌｕｍｉｎｏｓｋａｎ（Ａｓｃｅｎｔ，Ｌａｂｓｙｓｔｅｍ）を使用して、発光を測定する。
【０１８３】
ＦＬＴ３受容体に関する抑制活性を、ＭＶ４−１１細胞の増殖の５０％を抑制する濃度によって表す。このようにして、本発明による化合物には、ＦＬＴ３受容体のチロシンキナーゼ活性に対する抑制活性があり、ＩＣ５０値は１．０μＭ未満であることが示される。
【０１８４】
例えば、ＦＬＴ３受容体のチロシンキナーゼ活性の測定試験において、化合物３、４、５、６、１４、１６、１９、２２、２４、３３および３５のＩＣ５０は、それぞれ、０．３３、０．２１、０．１９、０．１、０．３４、０．１８２、０．１、０．１３、０．１９、０．０５６および０．０８３μＭであった。
【０１８５】
本発明の化合物のエクソビボ活性を測定した。即ち、これらの化合物を、１０、３０または１００ｍｇ／ｋｇの投与量、メチルセルロース／ツイーンのようなビヒクルの懸濁液または溶液で、雌Ｂａｌｂ／ｃマウスに経口投与し、チロシンキナーゼ活性の抑制を、細胞試験において、１５分、１時間および４時間後に集めた血漿を用いて、インビトロで測定する。
【０１８６】
エクソビボでのＰＤＧＦα受容体のチロシンキナーゼ活性の抑制の測定：
１）生成物のマウスへの投与のプロトコル
生成物を０．５％ツイーン８０および０．６％メチルセルロースｑｓ最終容積を用い、乳鉢で調製する。必要に応じて、異なるビヒクル、水、Ｌａｂｒａｓｏｌ  Ｓｏｌｕｔｏｌ５％グルコース−水の混合物の調剤を使用してもよい。懸濁したまたは溶解した生成物を、８から１５週齢の雌Ｂａｌｂ／ｃマウスに、経管（１０ｍｌ／ｋｇ）により投与する。
【０１８７】
次いで動物を、プロトコルにより定められた時間（１５分、１時間、４時間、１６時間）に集める。
【０１８８】
動物を、ケタミン（０．１ｇ／ｋｇ）−キシラジン（２０ｍｇ／ｋｇ）混合物の腹腔内注射（１０ｍｌ／ｋｇ）により麻酔する。開腹して、下行腹部大動脈および下大静脈集合体を露出させる。血液サンプルを乾燥した注射器および針を使用して、静脈および動脈から集める。血液を直ちにヘパリンリチウム管（ＢＤ  ｍｉｃｒｏｔａｉｎｅｒ）に移す。１２０００ｒｐｍで３分間遠心分離し、血漿を回収し、これで、−２０℃で凍結による保存の後、生化学的試験を行ってもよい。
【０１８９】
２）ＨＥＫ  Ｔｅｌ／ＰＤＧＦ−Ｒ細胞の調製およびＰＤＧＦ−Ｒのリン酸化の測定
マウスの血漿を用いて生成物のエクソビボ活性を測定するために、前もって、ＨＥＫ細胞を、融合タンパク質Ｔｅｌ／ＰＤＧＦ−Ｒ（先に記載した融合タンパク質）をコードする発現ベクターで過渡的に形質移入する。形質移入の２４時間後、細胞を一晩血清欠乏とし、次いで本発明の生成物で処理した動物の血漿で３０分温置する。次いで細胞をＲＩＰＡ緩衝液に溶解し、次いでＰＤＧＦ−Ｒβのリン酸化の検出を、市販のキット（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  ＤＹＣ１７６７）を使用し、ＥＬＩＳＡ法によって行う。結果を、自己リン酸化の抑制の割合で表す。
【０１９０】
エクソビボ活性の測定のこの試験において、本発明の化合物の効果を、処置した動物の血漿中に存在する生成物の抑制活性によって誘発される、ＨＥＫ細胞内のＰＤＧＦ−Ｒβ受容体のキナーゼドメインのリン酸化の抑制の割合によって、本発明の化合物の効果を定量し、以下の表に記載する。
【０１９１】
【表４】
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【０１９２】
このように、本発明の主題の一つによれば、式（Ｉ）の化合物は、処置された動物の血漿内に存在する生成物の抑制活性により誘発される、ＨＥＫ細胞内のＰＤＧＦ−Ｒβ受容体のキナーゼドメインのリン酸化に対する非常に有利な抑制活性を有する。
【０１９３】
従って、本発明による化合物は、タンパク質キナーゼ、とりわけＰＤＧＦαおよびβチロシンキナーゼ受容体、これらの中の幾つかに関しては、ＦＬＴ３チロシンキナーゼ受容体の抑制剤となる。
【０１９４】
従って、本発明による化合物は、医薬品、特にタンパク質キナーゼ抑制医薬品を調製するために使用してもよい。
【０１９５】
これらの医薬品は、タンパク質キナーゼ抑制医薬品、とりわけＰＤＧＦ−Ｒチロシンキナーゼ受容体および場合によってはＦＬＴ３チロシンキナーゼ受容体を抑制する医薬品である。
【０１９６】
従って、本発明の他の態様によれば、本発明の主題は、式（Ｉ）の化合物もしくは医薬的に許容される酸との酸付加塩、または式（Ｉ）の化合物の溶媒和物を含む医薬品である。
【０１９７】
これらの医薬品には、タンパク質キナーゼの活性に関連した疾患、とりわけ、液性腫瘍癌、慢性または急性白血病、リンパ球性リンパ腫、ホジキン病および骨髄増殖症候群、および骨髄異形成症候群、また、固体腫瘍癌、例えば、肺癌（ＮＳＣＬＣ）、骨癌、膵臓癌または皮膚癌、カポジ肉腫、眼球内黒色腫、乳癌、子宮癌、子宮頸癌、卵巣癌、子宮内膜、膣、外陰部、尿道、陰茎または前立腺の癌、輸卵管細胞腫、ＧＩＳＴ、および肛門領域、直腸、小腸の癌、腸癌、胃癌、食道、内分泌、甲状腺、副甲状腺または副腎の癌、軟部組織肉腫、ユーイング肉腫、骨肉腫、皮膚線維肉腫および他の線維肉腫、膀胱または腎臓の癌、中枢神経の新生物、脊柱腫瘍および類腱腫、脳幹神経膠腫および神経膠芽腫、下垂体腺腫、ならびにこの転移のような増殖性疾患の治療において、治療用途が見出される。
【０１９８】
本発明の他の態様は、本発明による化合物の少なくとも１種と、化学療法剤の少なくとも１種との組合せを含む。
【０１９９】
具体的には、本発明の化合物は、単独で使用しても、少なくとも１種の化学療法剤との混合物としても使用してもよい。化学療法剤は、細胞毒性剤および抗血管新生薬から選択され得る。例えば、抗血管新生薬は、ＶＥＧＦ−Ｒまたは増殖因子拮抗化合物のキナーゼ活性を抑制する化合物であってもよい。
【０２００】
本発明による化合物を放射線治療と組み合わせることも可能である。
【０２０１】
本発明による化合物と、先に記載した化学療法剤および／または放射線との組合せは、本発明の別の主題である。
【０２０２】
先に記載した化学療法剤投与および／または放射線照射は、同時に、別々に、または続けて行ってもよい。治療は、治療すべき患者の機能により医者によって適応される。
【０２０３】
これらの医薬品は、非悪性増殖性疾患、例えば、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、血栓症、心不全、心肥大、肺動脈高血圧症、線維症、糖尿病性腎症、糸球体腎炎、慢性腎盂腎炎、血管腫、乾せん、硬化性皮膚炎および免疫抑制（例えば、移植片拒絶）のような自己免疫疾患においても、治療用途が見出される。
【０２０４】
他の態様によれば、本発明は、活性成分として、本発明による化合物を含有する医薬組成物に関する。これらの医薬組成物は、有効投与量の本発明による化合物もしくはこの医薬的に許容される塩、または前記化合物の溶媒和物の少なくとも１種と、医薬的に許容される賦形剤の少なくとも１種とを含有する。
【０２０５】
前記賦形剤は、医薬の形態および所望の投与モードに従って、当業者に公知の通常の賦形剤から選択される。
【０２０６】
経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、局所、気管内、鼻腔内、経皮または直腸内投与用の本発明の医薬組成物において、前記式（Ｉ）の活性成分または可能なこの塩または溶媒和物は、上記障害または疾患の予防または治療のために、標準的な医薬賦形剤との混合物として、単位投与形態で、ヒトおよび動物に投与してもよい。
【０２０７】
適正な単位投与形態として、錠剤、軟質ゲルカプセルもしくは硬質ゲルカプセル、粉末、顆粒および経口用溶液または懸濁液のような経口形態、舌下、バッカル、気管内、眼球内、鼻腔内または吸入投与形態、局所、経皮、皮下、筋肉内または静脈内投与形態、直腸内投与形態、およびインプラントが挙げられる。局所投与については、本発明による化合物を、クリーム、ジェル、軟膏剤またはローションとして使用することができる。
【０２０８】
例として、錠剤の形態の本発明による化合物の単位投与形態は、以下の成分を含んでもよい。
【０２０９】
本発明による化合物  ５０．０ｍｇ
マンニトール  ２２３．７５ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム  ６．０ｍｇ
トウモロコシデンプン  １５．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース  ２．２５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム  ３．０ｍｇ
他の態様によれば、本発明は、先に示した病態を治療する方法であって、有効投与量の本発明による化合物、またはこの医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を患者に投与することを含む方法にも関する。