(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉの三環式複素環誘導体または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物
【化１】
0005447380.tif 000332
［式中、
ｍは１であり；
ｎは０または１であり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルまたはＣ６−１０アリールＣ１−２アルキルであり、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルおよびＣ６−１０アリールＣ１−２アルキルは１以上のハロゲンで置換されていても良く；
Ｒ２は、Ｈであり；
Ｒ３は、ＨまたはＣ１−６アルキルであり、前記Ｃ１−６アルキルは１以上のハロゲンで置換されていても良く；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立に、ＨまたはＣ１−６アルキルであり、前記Ｃ１−６アルキルは独立に１以上のハロゲンで置換されていても良く；
Ｘは、Ｏであり；
Ｙ１は、ＣＲ６であり；
Ｙ２は、ＣＲ７であり；
Ｙ３は、ＣＲ８であり；
Ｙ４は、ＣＲ９であり；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−２アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、ＳＣ１−６アルキル、ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールＣ１−２アルキルオキシ、ハロゲンおよび独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１から２個のヘテロ原子を含む５から６員の飽和もしくは不飽和の複素環系から選択され、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−２アルキルオキシおよびＣ１−６アルキルオキシは独立に１以上のハロゲンで置換されていても良く、ならびに前記Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールＣ１−２アルキルオキシおよび独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１から２個のヘテロ原子を有する５から６員の飽和もしくは不飽和の複素環系は、メチル、ハロゲンおよびメトキシから選択される１以上の置換基で独立に置換されていても良く；
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシまたはハロゲンであり、前記Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキルオキシは独立に１以上のハロゲンで置換されていても良く；
Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ独立に、ＨまたはＣ１−６アルキルであり、前記Ｃ１−６アルキルは１以上のハロゲンで置換されていても良く；
ただし、Ｒ６およびＲ９がＨである場合、Ｒ７およびＲ８は独立にも一緒にもＨ、メトキシおよびベンジルオキシであることはできない。］。
【請求項２】
ｎが０である請求項１に記載の三環式複素環誘導体。
【請求項３】
Ｒ１がＨである請求項１または２に記載の三環式複素環誘導体。
【請求項４】
Ｒ３がＨ、メチル、フルオロメチル、トリフルオロメチルまたはエチルである請求項１から３のいずれか一項に記載の三環式複素環誘導体。
【請求項５】
Ｒ４およびＲ５がそれぞれ独立にＨまたはメチルである請求項１から４のいずれか一項に記載の三環式複素環誘導体。
【請求項６】
Ｒ６がＨ、クロロ、ブロモ、メチル、トリフルオロメチル、エチル、イソプロペニル、（Ｚ）−２−プロペニル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、２−メチルプロピル、シクロペンチル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルアミノ、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、フェニル、メチルチオまたはＮ，Ｎ−ジメチルアミノである請求項１から５のいずれか一項に記載の三環式複素環誘導体。
【請求項７】
Ｒ７がＨ、メチル、トリフルオロメチル、エチル、シクロプロピル、２−メチルプロピル、メトキシ、ブロモまたはクロロである請求項１から６のいずれか一項に記載の三環式複素環誘導体。
【請求項８】
Ｒ８がＨ、メチル、トリフルオロメチル、エチル、シクロプロピルまたはＮ，Ｎ−ジメチルアミノである請求項１から７のいずれか一項に記載の三環式複素環誘導体。
【請求項９】
Ｒ９がＨ、メチル、エチル、メトキシ、ブロモまたはクロロである請求項１から８のいずれか一項に記載の三環式複素環誘導体。
【請求項１０】
下記のものから選択される三環式複素環誘導体または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【化２】
0005447380.tif 000333
0005447380.tif 000334
0005447380.tif 000335
0005447380.tif 000336
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、三環式複素環誘導体、その化合物を含む医薬組成物、ならびに治療法でのそれの使用、特には肥満、統合失調症および認知機能障害などのセロトニン介在障害の治療における使用に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
５−ヒドロキシトリプタミン−２（５−ＨＴ２）受容体は、３種類の構成員（５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２Ｂおよび５−ＨＴ２Ｃ）を含むＧタンパク質結合受容体のファミリーである。５−ＨＴ２サブタイプは、ホスホリパーゼＣ第２メッセンジャー経路を活性化して、ホスホイノシチド加水分解および細胞内カルシウムの一過性増加を生じさせる。ある種の５−ＨＴ２サブタイプは、ホスホリパーゼＡ２経路も活性化して、アラキドン酸放出を生じさせることもできる。ヒト５−ＨＴ２Ｃ受容体が１９９１年にクローニングされており、５−ＨＴ２Ａおよび５−ＨＴ２Ｂ受容体とは異なって、それの発現は中枢神経系（ＣＮＳ）に限定されているように見える。５−ＨＴ２Ｃ  受容体サブタイプは、肥満、不安、抑鬱、強迫性障害、統合失調症、片頭痛および勃起不全などの非常に多様な状態で示唆されている。最近、ＷＡＹ−１６３９０９（Ｄｕｎｌｏｐ  Ｊ，ＣＮＳ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ２００６，７２（３），１６７−１７７）、ＣＰ−８０９，１０１（Ｓｉｕｃｉａｋ  Ｊ．Ａ，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２００７，５２，２７９−２９０）および（Ｒ）−９−エチル−１，３，４，１０ｂ−テトラヒドロ−７−トリフルオロメチルピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−６（２Ｈ）−オン（Ｗａｃｋｅｒ  Ｄ．Ａ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００７，５０（６），１３６５−１３７９）などの新規な５−ＨＴ２Ｃ選択的化合物が、肥満、統合失調症および認知機能障害の動物モデルに対する強い用量依存的陽性効果を有することが報告されている。しかしながら、これら化合物は入手可能であるにもかかわらず、安全かつ効果的な別の５−ＨＴ２Ｃ受容体調節剤が現在もなお必要とされている。
【０００３】
ベンゾ［４，５］ピラノ［２，３−ｃ］ピロール  誘導体が、ＥＰ−Ａ−００５０３８７およびローゼンらの報告（Ｌｏｏｚｅｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｒｏｙａｌ  Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，１０１／９，  １９８２）にドーパミン作働薬として開示されている。ＵＳ４１３２７０９およびＵＳ４１３２７１０は、利尿薬、食欲抑制薬、抗鬱薬、抗痙攣薬（ａｎｔｉｃｏｎｖｕｓａｎｔ）および抗高血圧薬として有用であると示されているある種のヘキサヒドロ−ベンゾピラノピリジン誘導体に関するものである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】欧州特許出願公開第００５０３８７号
【特許文献２】米国特許第４１３２７０９号
【特許文献３】米国特許第４１３２７１０号
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｄｕｎｌｏｐ  Ｊ，ＣＮＳ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ２００６，７２（３），１６７−１７７．
【非特許文献２】Ｓｉｕｃｉａｋ  Ｊ．Ａ，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２００７，５２，２７９−２９０．
【非特許文献３】Ｗａｃｋｅｒ  Ｄ．Ａ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００７，５０（６），１３６５−１３７９．
【非特許文献４】Ｌｏｏｚｅｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｒｏｙａｌ  Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，１０１／９，１９８２．
【発明の概要】
【０００６】
第１の態様において本発明は、下記式Ｉの三環式複素環誘導体またはそれの製薬上許容される塩もしくは溶媒和物に関するものである。
【０００７】
【化１】
0005447380.tif 000002
式中、
ｍは１または２であり；
ｎは０または１であり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−２アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシＣ２−３アルキルまたはＣ６−１０アリールＣ１−２アルキルであり、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−２アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシＣ２−３アルキルおよびＣ６−１０アリールＣ１−２アルキルは１以上のハロゲンで置換されていても良く；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルまたはＣ３−７シクロアルキルＣ１−２アルキルであり、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルおよびＣ３−７シクロアルキルＣ１−２アルキルは１以上のハロゲンで置換されていても良く；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−２アルキルまたはＣ１−４アルキルオキシＣ１−２アルキルであり、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−２アルキルおよびＣ１−４アルキルオキシＣ１−２アルキルは１以上のハロゲンで置換されていても良く；
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立にＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−２アルキルまたはＣ１−４アルキルオキシＣ１−２アルキルであり、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−２アルキルおよびＣ１−４アルキルオキシＣ１−２アルキルは独立に１以上のハロゲンで置換されていても良いか、Ｒ４およびＲ５がそれらが結合している炭素とともに、ＯおよびＳから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでいても良い３から６員の炭素環を形成しており；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＯＣＲ４′、Ｒ５′またはＣＲ４′Ｒ５′Ｏであり；
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルまたはＣ３−７シクロアルキルＣ１−２アルキルであり、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルおよびＣ３−７シクロアルキルＣ１−２アルキルは独立に１以上のハロゲンで置換されていても良く；
Ｙ１は、ＮまたはＣＲ６であり；
Ｙ２は、ＮまたはＣＲ７であり；
Ｙ３は、ＮまたはＣＲ８であり；
Ｙ４は、ＮまたはＣＲ９であり、ただしＹ１からＹ４のうちで同時にＮであることができるのは１個以下であり；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−２アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−２アルキル、Ｃ１−６アルキルＳＣ１−２アルキル、Ｃ１−６アルキルＳＯ２Ｃ１−２アルキル、ＳＣ１−６アルキル、ＳＯＣ１−６アルキル、ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＯ２Ｒ１２、ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４、ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、ＳＯ２ＮＲ１７Ｒ１８、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールＣ１−２アルキルオキシ、ＣＮ、ハロゲンおよび独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１から２個のヘテロ原子を含む５から６員の飽和もしくは不飽和の複素環系から選択され、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−２アルキルオキシおよびＣ１−６アルキルオキシは独立に１以上のハロゲンで置換されていても良く、前記Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールＣ１−２アルキルオキシおよび独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１から２個のヘテロ原子を有する５から６員の飽和もしくは不飽和の複素環系は、メチル、ハロゲンおよびメトキシから選択される１以上の置換基で独立に置換されていても良いか、Ｒ６とＲ７またはＲ７とＲ８がそれらが結合している原子とともに、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１から２個のヘテロ原子を含んでいても良く、メチルまたはハロゲンで置換されていても良い５から７員不飽和炭素環を形成しており；
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、ＣＮまたはハロゲンであり、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシおよびＣ３−７シクロアルキルは独立に１以上のハロゲンで置換されていても良く；
Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ独立にＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルまたはＣＯＣ１−６アルキルであり、前記Ｃ１−６アルキルは１以上のハロゲンで置換されていても良く；
Ｒ１２はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１３はＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１４はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１５およびＲ１６はそれぞれ独立にＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１７およびＲ１８はそれぞれ独立にＨまたはＣ１−６アルキルであり；
ただし、Ｒ６およびＲ９がＨである場合、Ｒ７およびＲ８は独立にも一緒にもＨ、ヒドロキシ、メトキシおよびベンジルオキシであることはできない。
【０００８】
本明細書で使用されるＣ１−６アルキルという用語は、分岐しているか分岐していない１から６個の炭素原子を有するアルキル基を表す。そのような基の例には、メチル、エチル、イソプロピル、ターシャリーブチルおよびヘキシルがある。同様に、本明細書で使用されるＣ１−２アルキル、Ｃ１−４アルキルおよびＣ２−３アルキルという用語は、分岐しているか分岐していないそれぞれ１から２個、１から４個および２から３個の炭素原子を有するアルキル基を表す。
【０００９】
本明細書で使用されるＣ２−６アルケニルという用語は、分岐しているか分岐していない２から６個の炭素原子を有するアルケニル基を表す。そのような基の例には、エテニルおよびイソプロペニルがある。
【００１０】
本明細書で使用されるＣ２−６アルキニルという用語は、分岐しているか分岐していない２から６個の炭素原子を有するアルキニル基を表す。そのような基の例には、エチニルおよびプロピニルがある。
【００１１】
本明細書で使用されるＣ１−６アルキルオキシという用語は、分岐しているか分岐していない１から６個の炭素原子を有するアルキルオキシ基を表す。そのような基の例には、メトキシ、エトキシ、イソプロピポキシおよびターシャリーブチロキシがある。同様に、本明細書で使用されるＣ１−２アルキルオキシおよびＣ１−４アルキルオキシという用語は、それぞれ１から２個および１から４個の炭素原子を有する分岐しているか分岐していないアルキルオキシ基を表す。
【００１２】
本明細書で使用されるＣ１−４アルキルオキシＣ２−３アルキルという用語は、そのような基の例には、メトキシエチルおよびエトキシエチルがある。同様に、本明細書で使用されるＣ１−４アルキルオキシＣ１−２アルキルという用語は、Ｃ１−４アルキルオキシ基で置換されているＣ１−２アルキル基を表す。
【００１３】
本明細書で使用されるＣ６−１０アリールという用語は、６から１０個の炭素原子を有する芳香族基を表し、前記芳香族基は１個の環または隣接する炭素原子で縮合している２個の環を有する。そのような基の例には、フェニルおよびナフチルなどがある。
【００１４】
本明細書で使用されるＣ６−１０アリールＣ１−２アルキルという用語は、Ｃ６−１０アリール基で置換されているＣ１−２アルキル基を表す。そのような基の例には、ベンジルおよびフェニルエチルがある。
【００１５】
本明細書で使用されるＣ６−１０アリールＣ１−２アルキルオキシという用語は、Ｃ６−１０アリール基で置換されているＣ１−２アルキルオキシ基を表す。そのような基の例には、ベンジルオキシおよびフェニルエチルオキシがある。
【００１６】
本明細書で使用されるＣ３−７シクロアルキルという用語は、分岐しているか分岐していない３から７個の炭素原子を有する環状アルキル基を表す。そのような基の例には、シクロプロピル、シクロペンチルおよび２−メチルシクロペンチルがある。
【００１７】
本明細書で使用されるＣ３−７シクロアルキルＣ１−２アルキルという用語は、Ｃ３−７シクロアルキル基で置換されているＣ１−２アルキル基を表す。そのような基の例には、シクロプロピルメチルおよび２−シクロブチルエチルがある。
【００１８】
本明細書で使用されるＣ３−７シクロアルキルＣ１−２アルキルオキシという用語は、Ｃ３−７シクロアルキル基で置換されているＣ１−２アルキルオキシ基を表す。そのような基の例には、シクロプロピルメチルおよび２−シクロブチルエチルがある。
【００１９】
本明細書で使用されるＳＣ１−６アルキルという用語は、チオアルキル基、例えばＳＣＨ３またはＳＣＨ２ＣＨ３基を表す。同様に、本明細書で使用されるＳＯＣ１−６アルキルという用語は、アルキルスルフィニル基、例えばＳＯＣＨ３またはＳＯＣＨ２ＣＨ３基を表し、本明細書で使用されるＳＯ２Ｃ１−６アルキルという用語はアルキルスルホニル基、例えばＳＯ２ＣＨ３またはＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３基を表す。
【００２０】
本明細書で使用されるＣ１−６アルキルＳＣ１−２アルキルという用語は、ＳＣ１−６アルキル基で置換されているＣ１−２アルキル基を表す。そのような基の例には、ＣＨ２ＳＣＨ３およびＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ３がある。同様に、本明細書で使用されるＣ１−６アルキルＳＯ２Ｃ１−２アルキルという用語は、ＳＯ２Ｃ１−６アルキル基で置換されているＣ１−２アルキル基を表す。そのような基の例には、ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３およびＣＨ２ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３がある。
【００２１】
本明細書で使用されるハロゲンという用語は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ原子を表す。
【００２２】
本明細書で使用される溶媒和物という用語は、溶媒および溶質（本発明では、式Ｉの化合物）によって形成される化学量論可変の錯体を指す。そのような溶媒は、溶質の生理活性を妨害しないものであることができる。好適な溶媒の例には、水、メタノール、エタノールおよび酢酸などがある。
【００２３】
Ｏ、ＳおよびＮから選択される１から２個のヘテロ原子を有する５から６員の飽和もしくは不飽和の複素環系の例には、フラン、ピロール、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピペリジン、ピロリジンおよびテトラヒドロピリジンなどがある。
【００２４】
本発明の一実施形態において、ｍは１である。別の実施形態において、ｍは２である。
【００２５】
本発明のさらに別の実施形態において、ｎは０である。別の実施形態において、ｎは１である。
【００２６】
本発明のさらに別の実施形態において、Ｒ１はＨまたは１以上のハロゲンで置換されていても良いＣ１−６アルキルである。別の実施形態において、Ｒ１はＨ、メチルまたはエチルである。別の実施形態において、Ｒ１はＨである。
【００２７】
本発明のさらに別の実施形態において、Ｒ１は、１以上のハロゲンで置換されていても良いＣ３−７シクロアルキルＣ１−２アルキルである。別の実施形態において、Ｒ１は、１以上のハロゲンで置換されていても良いシクロプロピルメチルである。
【００２８】
本発明のさらに別の実施形態において、Ｒ１は、１以上のハロゲンで置換されていても良いＣ６−１０アリールＣ１−２アルキルである。別の実施形態において、Ｒ１は、１以上のハロゲンで置換されていても良いベンジルである。
【００２９】
本発明のさらに別の実施形態において、Ｒ２はＨまたは１以上のハロゲンで置換されていても良いＣ１−６アルキルである。別の実施形態において、Ｒ２は、Ｈまたは１から３個のハロゲンで置換されていても良いメチルである。別の実施形態において、Ｒ２はＨである。
【００３０】
本発明のさらに別の実施形態において、Ｒ３は、Ｈまたは１以上のハロゲンで置換されていても良いＣ１−６アルキルである。別の実施形態において、Ｒ３は、Ｈ、１から３個のハロゲンで置換されていても良いメチルまたはエチルである。別の実施形態において、Ｒ３はＨ、メチル、フルオロメチル、トリフルオロメチルまたはエチルである。
【００３１】
本発明のさらなる実施形態において、Ｒ４、Ｒ４′、Ｒ５およびＲ５′はそれぞれ独立にＨまたは１以上のハロゲンで置換されていても良いＣ１−６アルキルである。別の実施形態において、Ｒ４、Ｒ４′、Ｒ５およびＲ５′はそれぞれ独立にＨまたはメチル、１から３個のハロゲンで置換されていても良いＣ１−６アルキルである。別の実施形態において、Ｒ４、Ｒ４′、Ｒ５およびＲ５′は独立にＨまたはメチルである。別の実施形態において、Ｒ４、Ｒ４′、Ｒ５およびＲ５′はＨである。
【００３２】
本発明のさらに別の実施形態において、ＸはＯである。
【００３３】
本発明のさらに別の実施形態において、ＸはＳ、ＳＯまたはＳＯ２である。
【００３４】
本発明のさらに別の実施形態において、ＸはＯＣＲ４′Ｒ５′またはＣＲ４′Ｒ５′Ｏであり、Ｒ４′およびＲ５′は、前記で定義の意味を有する。
【００３５】
本発明のさらに別の実施形態において、Ｙ１はＣＲ６であり、Ｒ６は、前記で定義の意味を有する。
【００３６】
本発明のさらに別の実施形態において、Ｙ２はＣＲ７であり、Ｒ７は、前記で定義の意味を有する。
【００３７】
本発明のさらに別の実施形態において、Ｙ３はＣＲ８であり、Ｒ８は、前記で定義の意味を有する。
【００３８】
本発明のさらに別の実施形態において、Ｙ４はＣＲ９であり、Ｒ９は、前記で定義の意味を有する。
【００３９】
本発明のさらに別の実施形態において、Ｒ６はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ６−１０アリール、ＳＣ１−６アルキル、ＮＲ１０Ｒ１１またはハロゲンであり、前記Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルキルオキシは１以上のハロゲンで置換されていても良く、Ｒ１０およびＲ１１は、前記で定義の意味を有する。別の実施形態において、Ｒ６はＨ、クロロ、ブロモ、メチル、トリフルオロメチル、エチル、イソプロペニル、（Ｚ）−２−プロペニル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、２−メチルプロピル、シクロペンチル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルアミノ、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、シクロプロピルオキシ、フェニル、メチルチオまたはＮ，Ｎ−ジメチルアミノである。
【００４０】
本発明のさらに別の実施形態において、Ｒ６は独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１から２個のヘテロ原子を有する５から６員の飽和もしくは不飽和の複素環系である。
【００４１】
本発明のさらに別の実施形態において、Ｒ７は、Ｈ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルオキシまたはハロゲンであり、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシおよびＣ６−１０アリールＣ１−２アルキルオキシは１以上のハロゲンで置換されていても良い。別の実施形態において、Ｒ７はＨ、メチル、トリフルオロメチル、エチル、シクロプロピル、２−メチルプロピル、メトキシ、ブロモまたはクロロである。
【００４２】
本発明のさらに別の実施形態において、Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ＮＲ１０Ｒ１１またはハロゲンであり、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシおよびＣ６−１０アリールＣ１−２アルキルオキシは１以上のハロゲンで置換されていても良く、Ｒ１０およびＲ１１は、前記で定義の意味を有する。別の実施形態において、Ｒ８はＨ、メチル、トリフルオロメチル、エチル、シクロプロピルまたはＮ，Ｎ−ジメチルアミノである。
【００４３】
本発明のさらに別の実施形態において、Ｒ９はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシまたはハロゲンであり、前記Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルキルオキシは１以上のハロゲンで置換されていても良い。別の実施形態において、Ｒ９はＨ、メチル、エチル、メトキシ、ブロモまたはクロロである。
【００４４】
本発明のさらに別の実施形態では、下記式ＩＩを有する三環式複素環誘導体である。
【００４５】
【化２】
0005447380.tif 000003
式中、ＸおよびＲ１およびＲ３からＲ９は、前記で定義の意味を有する。
【００４６】
本発明のさらに別の実施形態では、下記式ＩＩＩを有する三環式複素環誘導体である。
【００４７】
【化３】
0005447380.tif 000004
式中、Ｒ１およびＲ３からＲ９は、前記で定義の意味を有する。
【００４８】
本発明のさらに別の実施形態では、下記式ＩＶを有する三環式複素環誘導体である。
【００４９】
【化４】
0005447380.tif 000005
式中、Ｒ１およびＲ３からＲ９は、前記で定義の意味を有する。
【００５０】
本発明のさらに別の実施形態では、下記式Ｖを有する三環式複素環誘導体である。
【００５１】
【化５】
0005447380.tif 000006
式中、Ｒ１およびＲ３からＲ９は、前記で定義の意味を有する。
【００５２】
本発明のさらに別の実施形態では、下記式ＶＩを有する三環式複素環誘導体である。
【００５３】
【化６】
0005447380.tif 000007
式中、Ｒ１およびＲ３からＲ９は、前記で定義の意味を有する。
【００５４】
本発明のさらに別の実施形態では、下記のものまたはこれらの製薬上許容される塩もしくは溶媒和物から選択される三環式複素環誘導体である。
【００５５】
【化７】
0005447380.tif 000008
0005447380.tif 000009
0005447380.tif 000010
0005447380.tif 000011
0005447380.tif 000012
【発明を実施するための形態】
【００５６】
式ＩからＶＩの三環式複素環誘導体は、有機化学の業界で公知の方法によって製造される（例えば、Ｊ．Ｍａｒｃｈ，‘Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ’４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ参照）。合成手順中、関与する分子のいずれかにおける感受性基もしくは反応性基を保護することが必要および／または望ましい場合がある。これは、グリーンらの著作（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｔｓ‘Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ’３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９９）に記載のものなどの従来の保護基によって行われる。保護基は、当業界で公知の方法を用いて簡便な後段階で脱離させても良い。
【００５７】
三環式複素環誘導体（８）および（９）は、図式１に示した方法に従って、適切に置換されたニトリル（１）（Ｙ１からＹ４およびＲ４およびＲ５は前記で定義の意味を有する）から製造することができる。ニトリル（１）は、例えばエタノールおよび水中の水酸化カリウムなどの好適な塩基を用いて容易に加水分解して、酸（２）を得ることができる。酸（２）の置換は、置換基指向的ハロゲン化によって変えることができる。例えば、酸（２）（Ｙ１＝ＣＣｌおよびＹ２＝Ｙ３＝Ｙ４＝ＣＨ）の臭素化によって、酸（２）（Ｙ１＝ＣＣｌおよびＹ２またはＹ４はモノ臭素化されていることができる。すなわちＣＢｒ）が得られる。次に、臭素を別の官能基に変換することができるか、そのまま維持して合成の後段階に用いることができる。酸（２）を好適な保護されたアミノアルコール（３）（例えば、Ｒ１＝Ｂｎまたは別のＲ１置換されたアミノアルコール（例えばＲ１＝ＣＨ３）とカップリングさせることで、アミド（４）が得られる。そのカップリング反応は、例えばシクロホス（ｃｙｃｌｏｐｈｏｓ）または１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物およびＮ，Ｎ′−メタンジイリデンジプロパン−２−アミンなど、適切なカップリング試薬および条件を用いて行うことができる。関連するアミノアルコール（３）（Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、前記で定義の意味を有する）は、市販されているか、有機化学の業界で公知の標準的な技術を用いて容易に製造することができる。例えば、３−（ベンジルアミノ）プロパン−１−オールは、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウムを用いるベンズアルデヒドによる３−アミノプロパン−１−オールの還元的アミノ化によって製造することができる。アルコール（４）は、適切な酸化試薬（例えば、デス−マーチンペルヨージナン）で容易に酸化して、アルデヒド（Ｒ３＝Ｈ）またはケトン（例えば。Ｒ３＝アルキル）（５）を得ることができる。例えば１，２−ジクロロベンゼン、ブロモベンゼンまたは１，４−ジオキサン中での加熱により、ベンゾシクロブテンアルデヒド（Ｒ３＝Ｈ）またはケトン（例えば、Ｒ３＝アルキル）（５）を熱分解することで、シスおよびトランス分子内ディールス−アルダー生成物（６）および（７）の混合物が得られる。ｎ＝０の場合、トランス−ラクタム（７）は、適切な塩基（例えば、トルエン中ＤＢＮとともに還流）で処理することで、関連するシス−生成物（６）に容易に変換することができる。アミン（８）および（９）は、好適な還元剤（例えば、ＬｉＡｌＨ４またはＢＨ３・ＤＭＳ錯体）を用いるアミド（６）および（７）の還元によって得ることができる。Ｒ１＝Ｈであるアミン（８）および（９）は、Ｒ１がベンジルであるアミン（８）および（９）の脱保護によって製造することができる。例えば、そのようなベンジル保護基は、パラジウム／炭素での水素化を行うか、クロルギ酸１−クロロエチルとともに加熱し、メタノールで反応停止することで脱離させることができる。別法として、Ｒ１がＨであるアミン（８）および（９）を適切なアルキルハライド（例えば臭化ベンジル）でＮ−アルキル化するか、適切なアルデヒド（例えばホルムアルデヒド）もしくはケトンで還元的アミノ化することも可能である。
【００５８】
位置Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３もしくはＹ４で置換された式（６）および（７）の化合物の誘導体化は、有機化学の業界で公知の方法によって行うことができる。例えば、ラクタム（６）および（７）（Ｙ１＝ＣＣｌおよびＲ１＝ＢｎならびにＹ２＝Ｙ３＝Ｙ４＝ＣＨ）の相当するラクタム（６）および（７）（Ｙ１＝ＣＢｒおよびＲ１＝ＢｎならびにＹ２＝Ｙ３＝Ｙ４＝ＣＨ）への変換は、加熱しながらＤＭＦ中にて臭化ニッケル（ＩＩ）を用いて行うことができる。同様に、アミン（８）および（９）の誘導体化は、有機化学の業界で公知の方法を用いて容易に行うことができる。例えば、Ｎ−ブロモコハク酸イミドを用いたアミン（８）または（９）（Ｙ１＝ＣＣｌおよびＹ２＝Ｙ３＝Ｙ４＝ＣＨ）の臭素化によって、アミン（８）または（９）（Ｙ１＝ＣＣｌ、Ｙ２＝Ｙ３＝ＣＨおよびＹ４＝ＣＢｒ）が得られる。同様に、アミン（８）または（９）（Ｙ１＝ＣＣＦ３およびＹ２＝Ｙ３＝Ｙ４＝ＣＨ）のＮ−ブロモコハク酸イミドを用いた臭素化によって、アミン（８）または（９）（Ｙ１＝ＣＣＦ３、Ｙ３＝ＣＢｒおよびＹ２＝Ｙ４＝ＣＨ）が得られる。次に、Ｒ１＝ＨまたはＲ１が好適に保護されている（例えば、Ｂｏｃ−保護）場合には、臭素を別の官能基に変換することができる。
【００５９】
【化８】
0005447380.tif 000013
【００６０】
Ｒ４およびＲ５がＨであるシクロブタンニトリル（１）は、図式２に示した方法に従って、適切に置換されたｏ−ハロ−ベンズアルデヒド（１０）（好ましくは、Ｈａｌ＝ＢｒまたはＣｌ）から製造することができる。例えば、ｏ−ハロベンズアルデヒド（１０）をトルエン中にてシアノ酢酸、ピリジンおよび酢酸アンモニウムで処理することで相当するシンナモニトリル（１１）が得られ、それを次に還元して（例えば、ＮａＢＨ４を用いて）、ジヒドロシンナモニトリル（１２）を得る。適切な溶媒（例えばジメチルアセトアミド）中での加熱による脱炭酸によって、ニトリル（１３）が得られる。その後に、アンモニア中ナトリウムアミドを用いてニトリル（１３）を閉環することで、シクロブタンニトリル（１）が得られる。別法として、シクロブタンニトリル（１）は、適切に置換されたｍ−ハロ−ベンズアルデヒド（１４）（好ましくは、Ｈａｌ＝ＢｒまたはＣｌ）から容易に製造することができる。ｍ−ハロベンズアルデヒド（１４）をトルエン中にてシアノ酢酸、ピリジンおよび酢酸アンモニウムで処理することで相当するシンナモニトリル（１５）が得られ、それを次に還元して（例えば、ＮａＢＨ４を用いて）、ジヒドロシンナモニトリル（１６）を得る。適切な溶媒（例えばジメチルアセトアミド）中での加熱による脱炭酸によって、ニトリル（１７）が得られ、それを次に、アンモニア中ナトリウムアミドを用いて環化することで、シクロブタンニトリル（１）を得ることができる。
【００６１】
【化９】
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【００６２】
ニトリル（１７）は、直接ハロゲン化によってニトリル（１８）から製造することができる。例えば、Ｙ３＝ＣＯＭｅ、Ｙ２＝ＣＨおよびＹ１＝ＣＭｅの場合、クロロホルム中臭素によるハロゲン化によって、臭素化生成物（１７）が得られる（下記の図式３を参照）。同様に、適切なＹ１、Ｙ２およびＹ３置換であれば、直接ハロゲン化によって、ニトリル（１８）からニトリル（１３）を製造することができる。
【００６３】
【化１０】
0005447380.tif 000015
【００６４】
別法として、ニトリル（１）（Ｙ４≠ＣＨ）は、適切なケテン（例えば、１，１−ジメトキシエチレン）とハロベンゼン（１９）の塩基（例：ＮａＮＨ２）誘発脱ハロゲン化（Ｈａｌ＝ＢｒまたはＩ）によって発生させた適切なベンザインとの［２＋２］付加環化を用いることで製造することができる。中間体のベンゾシクロブテノンケタール（２０）は、例えばメタノール中の塩酸水溶液を用いて酸性条件下で加水分解することで、ベンゾシクロブテノン（２１）を得ることができる。ベンゾシクロブテノン（２１）は次に、例えば中間体アルコールへの還元（例えば、ＮａＢＨ４を使用）を行い、それは活性化させることができ（例えば、相当するメシレートへの変換によって）、好適なニトリル源（例えば、ＮａＣＮ）で処理してニトリル（１）を得ることで、シクロブタンニトリル（１）に変換することができる（下記の図式４参照）。
【００６５】
【化１１】
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式Ｉの化合物（Ｒ４またはＲ５≠Ｈ）は、保護されたアミン（２２）（例えば、Ｒ１＝ＣＯ２Ｅｔ）を好適な酸化剤（例えば、ジョーンズ酸化）で処理して中間体エステル（２３）を得ることで製造することができる。アルキル化生成物（２４）は、過剰または１当量の好適なアルキル化試薬（例えば、Ｒ４ＬｉまたはＲ５Ｌｉ）で（２３）を処理することで得られる。１当量のアルキル化試薬で処理することで中間体アルコールが得られ、それを還元（例えば、トリフルオロ酢酸およびトリエチルシランを使用）し、脱保護（例えば、水酸化カリウムを使用）して、式Ｉの化合物（Ｒ４またはＲ５≠Ｈ）を得ることができる（下記の図式５参照）。
【００６６】
【化１２】
0005447380.tif 000017
【００６７】
ＸがＯであり、ｍが２である式Ｉの化合物、例えば（２７）および（２８）は、適切に置換された酸（２）から図式６に示した方法に従って製造することがえできる。塩化チオニルを用いて酸塩化物に変換し、次にジアゾメタンで処理してアルファ−ジアゾケトンを発生させ、それをＡｇ（ＯＢｚ）２およびメタノールを用いるアルント−アイシュタートホモロゲーションを行ってエステル（２５）を得ることで、（２）のホモロゲーションを行うことができる。次に、エステル（２５）を、例えばエタノール中水酸化ナトリウム水溶液を用いて加水分解して、ホモロゲーションされた酸（２６）とすることができる。次に、図式１の合成プロトコールを行って、生成物（２７）および（２８）を得る。
【００６８】
【化１３】
0005447380.tif 000018
【００６９】
Ｘ＝ＯＣＲ４Ｒ５である式Ｉの化合物、例えば（３６）は、トランス化合物については図式７に記載の方法に従い、シス化合物については図式８に記載の方法に従って、適切な２−メチルベンズアルデヒド誘導体（２９）から製造することができる。ベンズアルデヒド（２９）とウィティッヒ試薬（３０）との反応により、アルケン（３１）が得られる。続いて、例えばトリフルオロ酢酸存在下でのイミニウム（３２）を用いる［３＋２］環化によって、保護されたピロリジン（３）が得られる。例えばＮ−ブロモコハク酸イミドを用いたベンジル臭素化によって、臭化物（３４）が得られる。次に、エステル還元（例えば、ＬｉＢＨ４使用）および環化（例えば、ＤＭＦ中の水素化ナトリウム使用）によって、三環式生成物（３５）が得られる。Ｎ−脱保護（例えば、クロルギ酸１−クロロエチル使用とそれに続くメタノール処理）によってアミン（３６、Ｒ１＝Ｈ）が得られる。
【００７０】
【化１４】
0005447380.tif 000019
【００７１】
あるいは、（２９）のウィティッヒ試薬（３７）との反応によって、アルケンが生じる（３８）。続いて、トリフルオロ酢酸存在下に保護されたイミニウム（３２）を用いて［３＋２］環化することで、保護されたピロリジン（３９）が得られる。例えばＴＨＦなどの好適な溶媒中リチウムジイソプロピルアミドを用い、次に適切なアルキルハライド（Ｒ３−ハライド）での処理を行って（３９）をアルキル化することで、生成物（４０）を得る。次に、これを臭素化し、エステル基を還元し、得られたアルコールを、（３３）から（３５）への変換について前述した方法に従って環化させる。得られた三環式生成物（４１）のＮ−脱保護（例えばクロルギ酸α−クロロエチルを使用し、次にメタノール処理を行う）によって、アミン（４２、Ｒ１＝Ｈ）を得る（図式８）。
【００７２】
【化１５】
0005447380.tif 000020
【００７３】
本発明は、例えば立体配置異性によって生じる式Ｉの三環式複素環誘導体の全ての立体異性体形態をもその範囲に包含するものである。そのような立体異性体型は、エナンチオマーまたはジアステレオマーである。例えば、Ｒ２およびＲ４がＨであり、Ｒ５がメチルである場合、その化合物は３個のキラル中心を有するジアステレオマーとして存在する。式Ｉの三環式ピロリジンもしくはピペリジン誘導体またはそれの塩もしくは溶媒和物の個々のエナンチオマーの場合、本発明は、他方のエナンチオマーを実質的に含まない、すなわち５％未満、好ましくは２％未満、特には１％未満しか伴わない上記立体異性体を含むものである。いずれかの割合での立体異性体の混合物、例えば実施的に等量の２個のエナンチオマーを含むラセミ混合物も、本発明の範囲に含まれる。
【００７４】
キラル化合物の場合、純粋な立体異性体が得られる不斉合成方法は当業界では公知であり、例えばキラル誘導を伴う合成、キラル中間体を原料とする合成、エナンチオマー選択的な酵素による変換、キラル媒体でのクロマトグラフィーを用いる立体異性体の分離がある。そのような方法は、コリンズらの編著（Ｃｈｉｒａｌｉｔｙ  Ｉｎ  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ，  ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ａ．Ｎ．  Ｃｏｌｌｉｎｓ，  Ｇ．Ｎ．  Ｓｈｅｌｄｒａｋｅ  ａｎｄ  Ｊ．  Ｃｒｏｓｂｙ，  １９９２；  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ）に記載されている。幾何異性体の合成についての同様の方法も当業界では公知である。
【００７５】
本発明は、遊離塩基の形態ならびに製薬上許容される塩の形態での式Ｉの三環式複素環誘導体をもその範囲に包含する。これらの塩は、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、マレイン酸、マロン酸、メタンスルホン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸およびアスコルビン酸などの有機もしくは無機酸で前記遊離塩基を処理することでも得られる。製薬上許容されるか否かとは関係なく、全ての塩が本発明の範囲に含まれる。
【００７６】
本発明の三環式複素環誘導体は非晶質形態でも存在する。多結晶形態も可能である。これらの物理的形態も全て、本発明の範囲に含まれる。
【００７７】
溶媒和物の製造は公知である。そこで、例えばカイラらの報告（Ｍ．  Ｃａｉｒａ  ｅｔ  ａｌ，  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉ．，  ９３（３），  ６０１−６１１  （２００４））には、酢酸エチル中または水からの抗真菌薬フルコナゾールの溶媒和物製造について記載されている。溶媒和物、半溶媒和物、水和物などの同様の製造が、文献（Ｅ．  Ｃ．  ｖａｎ  Ｔｏｎｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ，  ＡＡＰＳ  ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ．，  ５（１），  ａｒｔｉｃｌｅ  １２  （２００４）およびＡ．  Ｌ．  Ｂｉｎｇｈａｍ  ｅｔ  ａｌ，  Ｃｈｅｍ．  Ｃｏｍｍｕｎ．，  ６０３−６０４  （２００１））に記載されている。代表的な方法では、所望の量の所望の溶媒（有機溶媒もしくは水またはそれらの混合物）に室温より高い温度で本発明の化合物を溶かし、結晶が生成するような速度で溶液を冷却し、それを次に標準的な方法によって単離する操作を行うが、これに限定されるものではない。例えばＩＲスペクトル分析などの分析技術で、溶媒（または水）が溶媒和物（または水和物）として結晶中に存在することが示される。
【００７８】
本発明はさらに、本明細書に記載の化合物と同一であるが、１以上の原子が自然界で通常認められる原子量または質量数とは異なる原子量または質量数を有する原子によって置き換わっている、本明細書に記載および特許請求されている同位体標識化合物をも包含する。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例には、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体などがある。
【００７９】
式Ｉのある種の同位体標識化合物（例：３Ｈおよび１４Ｃで標識されたもの）は、化合物および／または基質の組織分布アッセイにおいて有用である。トリチル化（すなわち３Ｈ）同位体および炭素−１４（すなわち１４Ｃ）同位体が、製造および検出が容易であることから特に好ましい。さらに、重水素（すなわち２Ｈ）などのより重い同位体による置換は、より高い代謝安定性（例えば、イン・ビボ半減期延長または必要な用量の低下）から得られるある種の治療的利点を提供し得ることから、状況によっては好ましいものであることができる。同位体で標識した式Ｉの化合物は、同位体標識されていない試薬に代えて適切な同位体標識された試薬を用いることで、図式および／または本明細書で下記の実施例に開示の手順と同様の手順に従うことで製造することが可能である。
【００８０】
本発明の化合物のプロドラッグも、本発明の範囲に含まれることが想到される。プロドラッグとは、対象者への投与時に、代謝プロセスまたは他の化学プロセスによる変換を受けて、式Ｉの複素環誘導体またはそれの溶媒和物もしくは塩を生じる薬剤前駆体として作用する化合物である。例えば、Ｒ１がＨの場合、窒素基を例えばアミンもしくはカーバメートとしてキャッピングすることができ、それは対象者に投与した時に、変換を受けて遊離のヒドロキシル基に戻る。プロドラッグについての議論は、文献（Ｔ．  Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．  Ｓｔｅｌｌａ，  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  （１９８７）  １４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ＳｅｒｉｅｓおよびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，  （１９８７）  Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．  Ｒｏｃｈｅ，  ｅｄ．，  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ）に記載されている。プロドラッグの使用についての議論が、文献（Ｔ．  Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｗ．  Ｓｔｅｌｌａ，  ″Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，″  Ｖｏｌ．  １４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ＳｅｒｉｅｓおよびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，  ｅｄ．  Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．  Ｒｏｃｈｅ，  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，  １９８７）に記載されている。
【００８１】
さらに別の態様において、本発明の三環式複素環誘導体は、治療法で有用である。特に、本発明の三環式複素環誘導体は、ヒトもしくは動物での治療法で有用である。従って、本発明の三環式複素環誘導体は、セロトニンが介在する疾患もしくは障害の治療もしくは予防のための医薬品の製造において有用である。特に、本発明の三環式複素環誘導体は、肥満、糖尿病、糖尿病合併症、アテローム性動脈硬化、耐糖能異常および異脂肪血症、不安、抑鬱、強迫性障害、パニック障害、精神病、統合失調症、睡眠障害、性的障害および対人恐怖症；頭部痛；片頭痛および消化管障害の治療もしくは予防のための医薬品の製造において有用である。
【００８２】
本発明はさらに、上記の疾患もしくは障害のいずれかを患うか患う可能性の高いヒトなどの哺乳動物の治療方法であって、有効量の本発明による三環式複素環誘導体またはそれの製薬上許容される塩もしくは溶媒和物を投与する段階を有する方法を含む。有効量もしくは治療上有効量とは、上記の疾患を抑制する上で有効であることから、所望の治療、改善、抑制もしくは予防効果を生じる本発明の化合物もしくは組成物の量を意味する。
【００８３】
治療効果を達成するのに必要な本発明の三環式複素環誘導体またはそれの製薬上許容される塩もしくは溶媒和物（有効成分とも称される）の量は当然のことながら、特定の化合物、投与経路、被投与者の年齢および状態そして治療対象となる特定の障害もしくは疾患に応じて変わるものである。
【００８４】
上記障害のいずれかに好適な１日用量は、０．００１から５０ｍｇ／被投与者（例：ヒト）体重ｋｇ／日の範囲、好ましくは０．０１から２０ｍｇ／体重ｋｇ／日の範囲である。所望の用量は、１日を通じて適切な間隔で投与される複数の部分用量として提供することが可能である。
【００８５】
有効成分を単独で投与することは可能であるが、それを医薬製剤として提供することが好ましい。従って本発明は、文献（Ｇｅｎｎａｒｏ  ｅｔ．  ａｌ．，  Ｒｅｍｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，  ２０ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ａｎｄ  Ｗｉｌｋｉｎｓ，  ２０００；特には、パート５：医薬製造（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ）を参照）に記載のものなどの１以上の製薬上許容される賦形剤との混合で本発明による三環式複素環誘導体を含む医薬組成物をも提供する。「許容される」という用語は、組成物の他の成分と適合性であるが、被投与者に対しては有害性を持たないことを意味する。好適な賦形剤は、文献に記載されている（例えば、ｔｈｅ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，  ２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ；  Ｅｄｉｔｏｒｓ  Ａ．  Ｗａｄｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｊ．Ｗｅｌｌｅｒ，  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，  Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｌｏｎｄｏｎ，  １９９４）。組成物には、経口投与、経鼻投与、局所投与（口腔、舌下および経皮投与など）、非経口投与（皮下、静脈および筋肉投与など）または直腸投与に好適なものなどがある。
【００８６】
本発明による三環式複素環誘導体および１以上の製薬上許容される賦形剤の混合物を圧縮して錠剤などの固体単位製剤とすることができるか、加工してカプセルや坐剤とすることができる。製薬上好適な液体により、本発明の三環式複素環誘導体は、液剤、懸濁液、乳濁液もしくは噴霧剤、例えば経鼻もしくは口腔噴霧剤の形態での注入製剤として投与することもできる。錠剤などの単位製剤を製造するには、充填剤、着色剤、ポリマー結合剤などの従来の添加剤の使用が想到される。通常、製薬上許容される添加剤を用いることができる。本発明の三環式複素環誘導体は、インプラント、貼付剤、ゲルまたは即時放出および／または徐放用の他の製造物での使用にも好適である。
【００８７】
医薬組成物の製造および投与に用いることができる好適な充填剤には、好適な量で使用される乳糖、デンプン、セルロースおよびそれらの誘導体などまたはそれらの混合物などがある。非経口投与の場合、プロピレングリコールもしくはブチレングリコールなどの製薬上許容される分散剤および／または湿展剤を含む水系懸濁液、等張性生理食塩水溶液および無菌注射液を用いることができる。
【００８８】
本発明はさらに、本明細書で前述の医薬組成物に好適な包装材料と組み合わせたその組成物を含むものであり、その包装材料には本明細書で前述の用途における組成物の使用についての説明書が含まれる。
【００８９】
以下の実施例により本発明をさらに説明するが、それら実施例は本発明の範囲を限定するものではない。別段の断りがない限り、パーセントは、その成分および組成物の総重量を考慮した重量パーセントであり、温度は℃単位であるか室温であり、圧力は大気圧または大気圧付近である。市販の試薬はそれ以上精製せずに用いた。
【実施例】
【００９０】
方法
一般的化学手順。試薬はいずれも、一般的な商業的入手先から購入したか、商業的入手源を用いて文献手順に従って合成した。
【００９１】
ＮＭＲスペクトラムはいずれも、ブルカー（Ｂｒｕｋｅｒ）ＡＣ４００スペクトル装置を用いて記録した。化学シフトは、ＴＭＳを標準として用いて百万分率で記録した。質量スペクトラムは、島津ＬＣ−８Ａ（ＨＰＬＣ）ＰＥ  Ｓｃｉｅｘ  ＡＰＩ  １５０ＥＸ  ＬＣＭＳで記録した。分析用逆相ＬＣＭＳ分析は、勾配条件下に（１００％水／０．１％ギ酸から１００％アセトニトリル／０．１％ギ酸）、流量３ｍＬ／分でのＬＵＮＡ  Ｃ１８カラム（５μ；３０×４．６ｍｍ）で実施した。
【００９２】
クロマトグラフィー溶離液に関して、ｘからｙ％溶媒Ａ／溶媒Ｂとは、ｘ％（体積比）の溶媒Ａ／溶媒Ｂからｙ％（体積比）の溶媒Ａ／溶媒Ｂへの溶離液勾配を用いたことを意味する。
【００９３】
略称
ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ジメチルスルフィド（ＤＭＳ）、ジアザ−１，５−ビシクロ［４，３，０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、５０重量％のプロピルホスホン酸無水物のＥｔＯＡｃ中溶液（シクロホス）、ジエチルアミン（ＤＥＡ）、イソ−プロピルアミン（ＩＰａｍ）およびベンジル（Ｂｎ）。
【００９４】
実施例１
シス−２−ベンジル−６−（トリフルオロメチル）−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロールおよびトランス−２−ベンジル−６−（トリフルオロメチル）−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール
【００９５】
【化１６】
0005447380.tif 000021
【００９６】
１．１：３−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−シアノアクリル酸の製造
【００９７】
【化１７】
0005447380.tif 000022
【００９８】
２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（２４０ｍｍｏｌ、５０ｇ）、シアノ酢酸（２４０ｍｍｏｌ、２０．３９ｇ）、酢酸アンモニウム（４７．９ｍｍｏｌ、３．７０ｇ）、ピリジン（４２０ｍｍｏｌ、３３．２ｇ）およびトルエン（１８４ｍＬ）の撹拌混合物を、１モル当量の水が回収されるまでディーン−スターク装置を用いて還流した。反応混合物を放冷し、濃縮して残留物を形成し、それを次に１０％ＨＣｌ水溶液とともに撹拌した。生成物を酢酸エチルで抽出し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、静置していると粗固体を得た。トルエンからの再結晶によって、３−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−シアノアクリル酸（収率７７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ８．７５（１Ｈ、ｓ（ｂｒ）、ＣＯ２Ｈ）、８．４７（１Ｈ、ｓ、ＣＨＣＣＯ２Ｈ）、７．７４（１Ｈ、ｄ、ＡｒＨ）、７．７２（１Ｈ、ｄ、ＡｒＨ）、７．５６（１Ｈ、ｔ、ＡｒＨ）。
【００９９】
１．２：３−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−シアノプロパン酸の製造
【０１００】
【化１８】
0005447380.tif 000023
【０１０１】
３−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−シアノアクリル酸（２１８ｍｍｏｌ、５９．９９ｇ）の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）およびメタノール（６０５ｍＬ）中混合物を冷却して約１５℃で撹拌しながら、それに水素化ホウ素ナトリウム（８０５ｍｍｏｌ、３０．５ｇ）を２時間かけて滴下した。反応混合物を昇温させて室温とし、それを室温で３０分間撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物を水とエーテルとの間で分配した。水層を酸性とし、エーテルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を減圧下に溶媒留去して、３−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−シアノプロパン酸を得た（収率８７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）ｐｐｍ７．７６（１Ｈ、ｄ、ＡｒＨ）、７．７４（１Ｈ、ｄ、ＡｒＨ）、７．５１（１Ｈ、ｔ、ＡｒＨ）、４．３３（１Ｈ、ｔ、ＣＮＣＨＣＯ２Ｈ）、３．５７（２Ｈ、ｄ、ＣＨ２）。
【０１０２】
１．３：３−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパンニトリルの製造
【０１０３】
【化１９】
0005447380.tif 000024
【０１０４】
３−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−シアノプロパン酸（１８９ｍｍｏｌ、５２．４１ｇ）をＤＭＡ（７９ｍＬ）に溶かし、１４０から１５０℃で１．５時間加熱した。冷却後、反応混合物を水に投入し、エーテルで抽出した。エーテル層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液と次にブラインで洗浄した。有機相を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮して、３−（２−クロロ−６−トリフルオロメチル）フェニル）プロパンニトリルを得た（収率９２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）ｐｐｍ７．７３（１Ｈ、ｄ、ＡｒＨ）、７．７０（１Ｈ、ｄ、ＡｒＨ）、７．４７（１Ｈ、ｔ、ＡｒＨ）、３．３０（２Ｈ、ｔ、ＡｒＣＨ２ＣＨ２ＣＮ）、２．７６（２Ｈ、ｔ、ＡｒＣＨ２ＣＨ２ＣＮ）。
【０１０５】
１．４：３−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロシクロブタベンゼン−１−カルボニトリルの製造
【０１０６】
【化２０】
0005447380.tif 000025
【０１０７】
アンモニアガスを必要な容量まで凝縮させた（約２６０ｍＬ）。市販のＮａＮＨ２（２５２ｍｍｏｌ、９．８４ｇ）をアンモニアに−７８℃で加え、１０分間撹拌後に、３−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパンニトリル（６４．２ｍｍｏｌ、１５ｇ）を５分間かけて加えた。混合物を昇温させて、得られた混合物を３時間撹拌還流してから、固体硫酸アンモニウム（２７８ｍｍｏｌ、２２．２５ｇ）で中和し、窒素気流下に終夜放置した。アンモニア全量を留去し、固体残留物に水を加え、生成物をジクロロメタンで抽出した（３回）。合わせた有機層を希塩酸（５％）、次に水で洗浄した。有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、残留物を得た。溶離液として酢酸エチル／ヘプタン（５％から４０％）を用いる残留物のフラッシュクロマトグラフィーにより、３−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロシクロブタベンゼン−１−カルボニトリル（収率５７．９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）ｐｐｍ７．６１−７．４９（３Ｈ、ｍ、ＡｒＨ３個）、４．５７（１Ｈ、ｄｄ、ＣＨＣＮ）、３．８６（１Ｈ、ｄｄ、ＣＨ２）、３．６２（１Ｈ、ｄｄ、ＣＨ２）。
【０１０８】
１．５：３−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロシクロブタベンゼン−１−カルボン酸の製造
【０１０９】
【化２１】
0005447380.tif 000026
【０１１０】
３−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロシクロブタベンゼン−１−カルボニトリル（２．８６ｍｍｏｌ、５６３ｍｇ）および水酸化カリウム（１４．２８ｍｍｏｌ、８０１ｍｇ）のエタノール（９．３３ｍＬ）および水（１．８７ｍＬ）中溶液を２時間還流した。減圧下に溶媒を留去した後、水系残留物をエーテルで洗浄した。有機層を２Ｎ  ＮａＯＨ（水溶液）で抽出し、合わせた水層を５Ｎ  ＨＣｌで酸性とし、エーテルで抽出した。抽出液をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮した。残留物をヘプタンおよびエーテル（５：１）で洗浄して、３−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロシクロブタベンゼン−１−カルボン酸を得た（収率８３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）ｐｐｍ７．４８−７．３７（３Ｈ、ｍ、ＡｒＨ３個）、４．４２（１Ｈ、ｄｄ、ＣＨＣＯ２Ｈ）、３．６２−３．４９（２Ｈ、ｍ、ＣＨ２）。
【０１１１】
１．６：Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロシクロブタベンゼン−１−カルボキサミドの製造
【０１１２】
【化２２】
0005447380.tif 000027
【０１１３】
２−（ベンジルアミノ）エタノール（４５．３ｍｍｏｌ、６．４４ｍＬ、６．８５ｇ）、トリエチルアミン（６０．４ｍｍｏｌ、８．４２ｍＬ、６．１１ｇ）、シクロホス（３６．２ｍｍｏｌ、酢酸エチル中２１．５７ｍＬ）および３−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロシクロブタベンゼン−１−カルボン酸（３０．２ｍｍｏｌ、６．５２７ｇ）のジクロロメタン中混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンと２Ｎ  ＨＣｌとの間で分配した。有機層を水、次にブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮した。酢酸エチル／ヘプタン（２０％から１００％）を用いる残留物のフラッシュクロマトグラフィーによって、Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロシクロブタベンゼン−１−カルボキサミドを得た（収率６０％）。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５０．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１４】
１．７：Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−オキソエチル）−３−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロシクロブタベンゼン−１−カルボキサミドの製造
【０１１５】
【化２３】
0005447380.tif 000028
【０１１６】
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロシクロブタベンゼン−１−カルボキサミド（１．７１７ｍｍｏｌ、６００ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液に、デス−マーチンペルヨージナン（１．７１７ｍｍｏｌ、７２８ｍｇ、４．８６ｍＬ）１５重量％のジクロロメタン中溶液を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、混合物をさらに３０分間撹拌した。混合物をジクロロメタンで抽出し（３回）、ブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮して、残留物を得た。溶離液として酢酸エチル／ヘプタン（５０％）を用いる直接のフラッシュクロマトグラフィーによって、Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−オキソエチル）−３−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロシクロブタベンゼン−１−カルボキサミド（収率７５％）を得た。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１７】
１．８：トランス−２−ベンジル−６−（トリフルオロメチル）−３，３ａ，５，９ｂ−テトラヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−１（２Ｈ）−オンおよびシス−２−ベンジル−６−（トリフルオロメチル）−３，３ａ，５，９ｂ−テトラヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−１（２Ｈ）−オンの製造
【０１１８】
【化２４】
0005447380.tif 000029
【０１１９】
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−オキソエチル）−３−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロシクロブタベンゼン−１−カルボキサミド（１．２９６ｍｍｏｌ、４５０ｍｇ）をｏ−ジクロロベンゼン（６ｍＬ）とともにマイクロ波バイアルに入れた。混合物を２１０℃で３０分間マイクロ波処理した。混合物を、ヘプタンと次に酢酸エチル／ヘプタン（１０％、２０％および５０％）を用いてフラッシュクロマトグラフィー精製して、トランス−２−ベンジル−６−トリフルオロメチル）−３，３ａ，５，９ｂ−テトラヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−１（２Ｈ）−オン（収率４１％）、ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４８．１［Ｍ＋Ｈ］＋と、次にシス−２−ベンジル−６−（トリフルオロメチル）−３，３ａ，５，９ｂ−テトラヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−１（２Ｈ）−オン（収率２８％）を得た。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２０】
１．９：シス−２−ベンジル−６−（トリフルオロメチル）−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロールの製造
【０１２１】
【化２５】
0005447380.tif 000030
【０１２２】
シス−２−ベンジル−６−（トリフルオロメチル）−３，３ａ，５，９ｂ−テトラヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−１（２Ｈ）−オン（１．２６ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中溶液に、ボラン−ジメチルスルフィド錯体（２５．４ｍｍｏｌ、２．４４２ｍＬ、１．９２９ｇ）を加えた。混合物を窒素下に６時間還流し、冷却して５℃とし、６Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１２ｍＬ）を加えた。混合物をさらに１．５時間還流し、冷却して室温とした。混合物を減圧下に濃縮し、残留物を予め酸性としたＳＣＸカラムに乗せ、ＭｅＯＨで流した。ＳＣＸカラムを２Ｍ  ＮＨ３／メタノールで流し、溶離液を減圧下に濃縮して、シス−２−ベンジル−６−（トリフルオロメチル）−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール（５９０ｍｇ）を得た。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２３】
１．１０：トランス−２−ベンジル−６−（トリフルオロメチル）−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロールの製造
【０１２４】
【化２６】
0005447380.tif 000031
【０１２５】
手順１．９の条件と同様の反応条件を、トランス−２−ベンジル−６−（トリフルオロメチル）−３，３ａ，５，９ｂ−テトラヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−１（２Ｈ）−オンについて繰り返して、トランス−２−ベンジル−６−（トリフルオロメチル）−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロールを得た。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２６】
実施例２
シス−６−（トリフルオロメチル）−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール
【０１２７】
【化２７】
0005447380.tif 000032
【０１２８】
シス−２−ベンジル−６−（トリフルオロメチル）−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール（１．８００ｍｍｏｌ、６００ｍｇ）およびクロルギ酸１−クロロエチル（９．００ｍｍｏｌ、９７１μＬ、１２８７ｍｇ）のトルエン（２ｍＬ）中溶液について１６０℃で１５分間マイクロ波照射を行い、次に混合物にメタノール（２ｍＬ）を加え、混合物について１６０℃で５．５分間マイクロ波照射を行った。混合物を濃縮し、メタノールを用いて予め酸性としたＳＣＸカラムに乗せた。生成物を２Ｍアンモニア／メタノールで溶離し、濃縮して、所望の生成物および原料を得た（４００ｍｇ）。溶離液として５から１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１％水酸化アンモニウムを添加）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって、シス−２−ベンジル−６−（トリフルオロメチル）−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール（５０ｍｇ）と、次にシス−６−（トリフルオロメチル）−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロールを得た（収率８０％）。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２９】
実施例３
トランス−６−（トリフルオロメチル）−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール
【０１３０】
【化２８】
0005447380.tif 000033
【０１３１】
実施例２の手順の条件と同様の反応条件を、トランス−２−ベンジル−６−（トリフルオロメチル）−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール（６３ｍｇ）について繰り返して、トランス−６−（トリフルオロメチル）−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロールを得た（収率１３％）。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３２】
実施例４
シス−２−ベンジル−６−クロロ−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール
【０１３３】
【化２９】
0005447380.tif 000034
【０１３４】
４．１：Ｎ−ベンジル−３−クロロ−Ｎ−（２−オキソエチル）−１，２−ジヒドロシクロブタベンゼン−１−カルボキサミドの製造
【０１３５】
【化３０】
0005447380.tif 000035
【０１３６】
２，６−ジクロロベンズアルデヒドを原料として手順１．１から１．７と同様のプロトコールに従って、Ｎ−ベンジル−３−クロロ−Ｎ−（２−オキソエチル）−１，２−ジヒドロシクロブタベンゼン−１−カルボキサミドを製造した。
【０１３７】
４．２：シス−２−ベンジル−６−クロロ−３，３ａ，５，９ｂ−テトラヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−１（２Ｈ）−オンおよびトランス−２−ベンジル−６−クロロ−３，３ａ，５，９ｂ−テトラヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−１（２Ｈ）−オンの製造
【０１３８】
【化３１】
0005447380.tif 000036
【０１３９】
Ｎ−ベンジル−３−クロロ−Ｎ−（２−オキソエチル）−１，２−ジヒドロシクロブタベンゼン−１−カルボキサミド（７．０１ｍｍｏｌ、２．２ｇ）を用いて手順１．８と同様のプロトコールに従って、標題化合物を製造して、トランス−２−ベンジル−６−クロロ−３，３ａ，５，９ｂ−テトラヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−１（２Ｈ）−オン（収率３９％）、ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１４．３［Ｍ＋Ｈ］＋；次にシス−２−ベンジル−６−クロロ−３，３ａ，５，９ｂ−テトラヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−１（２Ｈ）−オン（収率４７％）、ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１４．０［Ｍ＋Ｈ］＋を得た。
【０１４０】
４．３：シス−２−ベンジル−６−クロロ−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロールの製造
【０１４１】
【化３２】
0005447380.tif 000037
【０１４２】
シス−２−ベンジル−６−クロロ−３，３ａ，５，９ｂ−テトラヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−１（２Ｈ）−オン（１．５９３ｍｍｏｌ、５００ｍｇ）を用い、手順１．９に従って、標題化合物を製造して、シス−２−ベンジル−６−クロロ−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロールを得た（収率７２％）。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３００．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４３】
実施例５
シス−６−クロロ−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール塩酸塩
【０１４４】
【化３３】
0005447380.tif 000038
【０１４５】
実施例２の手順と同様の反応条件を、シス−２−ベンジル−６−クロロ−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール（０．１３３ｍｍｏｌ、４０ｍｇ）について繰り返して、シス−６−クロロ−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール塩酸塩を得た（４１％）。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２１０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４６】
実施例６
トランス−６−クロロ−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール塩酸塩
【０１４７】
【化３４】
0005447380.tif 000039
【０１４８】
トランス−２−ベンジル−６−クロロ−３，３ａ，５，９ｂ−テトラヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−１（２Ｈ）−オンを使用して、実施例１および２に記載のものと同様の手順を用いて、トランス−６−クロロ−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール塩酸塩を得た。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２１０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４９】
実施例７
シス−２−ベンジル−３ａ−メチル−６−（トリフルオロメチル）−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロールおよびトランス−２−ベンジル−３ａ−メチル−６−（トリフルオロメチル）−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール
【０１５０】
【化３５】
0005447380.tif 000040
【０１５１】
７．１：Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）−３−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロシクロブタベンゼン−１−カルボキサミドの製造
【０１５２】
【化３６】
0005447380.tif 000041
【０１５３】
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−オキソエチル）−３−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロシクロブタベンゼン−１−カルボキサミド（７４０ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８ｍＬ）中溶液に０℃で、メチルマグネシウムブロミド（２．３４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を２時間撹拌し、水およびＮＨ４Ｃｌ（水溶液）で反応停止した。生成物を酢酸エチルで抽出した（２回）。有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮した。溶離液として酢酸エチル／ヘプタン（１０％から４０％）を用いる残留物のフラッシュクロマトグラフィーによって、Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）−３−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロシクロブタベンゼン−１−カルボキサミドを得た（収率５１．７％）。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６４．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５４】
７．２：Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−オキソプロピル）−３−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロシクロブタベンゼン−１−カルボキサミドの製造
【０１５５】
【化３７】
0005447380.tif 000042
【０１５６】
ジクロロメタン中のデス−マーチンペルヨージナン（９．９１ｍｍｏｌ、３．０９ｍＬ、４２０２ｍｇ）１５重量％を、Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）−３−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロシクロブタベンゼン−１−カルボキサミド（１．１０１ｍｍｏｌ、４００ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液に加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、混合物をさらに３０分間撹拌した。混合物を濾過し、ジクロロメタンで抽出し（３回）、ブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮して残留物を得た。溶離液として酢酸エチル／ヘプタン（１０％から３０％）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって、Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−オキソプロピル）−３−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロシクロブタベンゼン−１−カルボキサミドを得た（収率７８％）。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５７】
７．３：トランス−２−ベンジル−３ａ−メチル−６−（トリフルオロメチル）−３，３ａ，５，９ｂ−テトラヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−１（２Ｈ）−オンおよびシス−２−ベンジル−３ａ−メチル−６−（トリフルオロメチル）−３，３ａ，５，９ｂ−テトラヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−１（２Ｈ）−オンの製造
【０１５８】
【化３８】
0005447380.tif 000043
【０１５９】
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−オキソプロピル）−３−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロシクロブタベンゼン−１−カルボキサミド（０．８５８ｍｍｏｌ、３１０ｍｇ）を、ｏ−ジクロロベンゼン（３ｍＬ）とともにマイクロ波バイアルに入れた。混合物を２２０℃で１１０分間マイクロ波処理した。混合物をカラムに乗せ、ヘプタンと次に溶離液として酢酸エチル／ヘプタン（１０％から５０％）を用いるフラッシュクロマトグラフィーを行って、トランス−２−ベンジル−３ａ−メチル−６−（トリフルオロメチル）−３，３ａ，５，９ｂ−テトラヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−１（２Ｈ）−オン（６０ｍｇ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ８．４５（１Ｈ、ｄ、ＡｒＨ）、７．５９（１Ｈ、ｄ、ＡｒＨ）、７．２０−７．４５（６Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、５．１６（１Ｈ、ｄ、ＣＨ２Ｏ）、５．０５（１Ｈ、ｄ、ＣＨ２Ｏ）、４．５６（１Ｈ、ｄ、ＣＨ２Ｎ）、４．４８（１Ｈ、ｄ、ＣＨ２Ｎ）、３．７２（１Ｈ、ｓ、ＣＨＣＯＮ）、３．４０（１Ｈ、ｄ、ＣＨ２Ｎ）、３．１２（１Ｈ、ｄ、ＣＨ２Ｎ）および０．９８（３Ｈ、ｓ、ＣＨ３）と、次にシス−２−ベンジル−３ａ−メチル−６−（トリフルオロメチル）−３，３ａ，５，９ｂ−テトラヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−１（２Ｈ）−オン（４５ｍｇ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ７．７５（１Ｈ、ｄ、ＡｒＨ）、７．５８（１Ｈ、ｄ、ＡｒＨ）、７．４１（１Ｈ、ｔ、ＡｒＨ）、７．２０−７．３９（５Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、４．９５（１Ｈ、ｄ、ＣＨ２Ｏ）、４．８８（１Ｈ、ｄ、ＣＨ２Ｏ）、４．５９（１Ｈ、ｄ、ＣＨ２Ｎ）、４．４５（１Ｈ、ｄ、ＣＨ２Ｎ）、３．３０−３．４０（３Ｈ、ｍ、ＣＨＣＯＮ＆ＣＨ２Ｎ）および１．４４（３Ｈ、ｓ、ＣＨ３）を得た。
【０１６０】
７．４：シス−２−ベンジル−３ａ−メチル−６−（トリフルオロメチル）−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロールの製造
【０１６１】
【化３９】
0005447380.tif 000044
【０１６２】
シス−２−ベンジル−３ａ−メチル−６−トリフルオロメチル−３，３ａ，５，９ｂ−テトラヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−１（２Ｈ）−オン（６０ｍｇ）を用い、手順１．９と同様の手順を用いて、標題化合物を製造して、シス−２−ベンジル−３ａ−メチル−６−（トリフルオロメチル）−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール（収率４９．４％）を得た。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６３】
７．５：トランス−２−ベンジル−３ａ−メチル−６−（トリフルオロメチル）−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロールの製造
【０１６４】
【化４０】
0005447380.tif 000045
【０１６５】
トランス−２−ベンジル−３ａ−メチル−６−（トリフルオロメチル）−３，３ａ，５，９ｂ−テトラヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−１（２Ｈ）−オン（６０ｍｇ）を用い、手順１．９と同様の手順を用いて、標題化合物を製造して、トランス−２−ベンジル−３ａ−メチル−６−（トリフルオロメチル）−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロールを得た（収率３０％）。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６６】
実施例８
シス−３ａ−メチル−６−（トリフルオロメチル）−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール塩酸塩
【０１６７】
【化４１】
0005447380.tif 000046
【０１６８】
シス−２−ベンジル−３ａ−メチル−６−（トリフルオロメチル）−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール（０．０８２ｍｍｏｌ、２８．５ｍｇ）について、実施例２の手順で用いたプロトコールと同様の反応条件を繰り返し、次にＨＣｌで処理して、シス−３ａ−メチル−６−（トリフルオロメチル）−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール塩酸塩を得た（収率４．９８％）。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５８．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６９】
実施例９
トランス−３ａ−メチル−６−（トリフルオロメチル）−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール塩酸塩
【０１７０】
【化４２】
0005447380.tif 000047
【０１７１】
トランス−２−ベンジル−３ａ−メチル−６−（トリフルオロメチル）−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール（０．０８２ｍｍｏｌ、１７ｍｇ）について、実施例２の手順で用いたプロトコールと同様の反応条件を繰り返し、次にＨＣｌで処理して、トランス−３ａ−メチル−６−（トリフルオロメチル）−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール塩酸塩を得た（収率９％）。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５８．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７２】
実施例１０
シス−８−ブロモ−３ａ−メチル−６−（トリフルオロメチル）−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール
【０１７３】
【化４３】
0005447380.tif 000048
【０１７４】
Ｎ−ブロモコハク酸イミド（０．８３４ｍｍｏｌ、１４８ｍｇ）を、シス−３ａ−メチル−６−（トリフルオロメチル）−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール（０．７５８ｍｍｏｌ、１９５ｍｇ）の脱気（Ｎ２）濃Ｈ２ＳＯ４（１．８ｍＬ）中溶液に加えた。反応容器をアルミ箔で覆い、混合物を終夜（１６時間）撹拌し、氷上に注いだ。混合物を４Ｍ  ＮａＯＨで塩基性とした。生成物を酢酸エチルで抽出し（３回）、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、シス−８−ブロモ−３ａ−メチル−６−（トリフルオロメチル）−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロールを得た（収率９２％）。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３６．１および３４０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７５】
実施例１１
トランス−７，１１−ジクロロ−２，３，４，４ａ、６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソクロメノ［４，３−ｃ］ピリジン
【０１７６】
【化４４】
0005447380.tif 000049
【０１７７】
トランス−１０−ブロモ−７−クロロ−２，３，４，４ａ，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソクロメノ［４，３−ｃ］ピリジン（０．０７５ｍｍｏｌ、２２．７ｍｇ）および塩化ニッケル（ＩＩ）（０．１５０ｍｍｏｌ、１９．８４ｍｇ）のＮＭＰ（１ｍＬ）中混合物を、マイクロ波装置にて２１０℃で０．５時間加熱した。水を加え、得られた混合物をＤＣＭで抽出し、ＳＣＸカラム（１ｇ）に通して粗褐色固体を得て、それを分取ＬＣＭＳ（塩基性）によって精製して、トランス−７，１０−ジクロロ−２，３，４，４ａ，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソクロメノ［４，３−ｃ］ピリジン（５ｍｇ、２９％）を白色固体として得た。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５８．０、２６０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７８】
シス−８−ブロモ−３ａ−メチル−６−（トリフルオロメチル）−１，３，３ａ，９ｂ−テトラヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
【０１７９】
【化４５】
0005447380.tif 000050
【０１８０】
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（０．７６９ｍｍｏｌ、０．１６８ｇ）をシス−８−ブロモ−３ａ−メチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール（０．６９９ｍｍｏｌ、０．２３５ｇ）および炭酸水素ナトリウム（３５２ｍｇ）のメタノール（５．９８ｍＬ）中懸濁液に加えた。添加後、反応液を室温で２．５時間超音波処理し、その間に温度は４０℃に達した。溶媒を減圧下に除去し、粗取得物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機相を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に溶媒留去して乾固させた。酢酸エチル／ヘプタン（１０、１５および２０％）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって、シス−８−ブロモ−３ａ−メチル−６−（トリフルオロメチル）−１，３，３ａ，９ｂ−テトラヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た（収率４６％）。
【０１８１】
実施例１２
シス−８−メトキシ−３ａ−メチル−６−（トリフルオロメチル）−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール塩酸塩
【０１８２】
【化４６】
0005447380.tif 000051
【０１８３】
シス−８−ブロモ−３ａ−メチル−６−（トリフルオロメチル）−１，３，３ａ，９ｂ−テトラヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０９２ｍｍｏｌ、４０ｍｇ）、ナトリウムメトキシド（ＭｅＯＨ中２５重量％、９．１７ｍｍｏｌ、２．０９７ｍＬ、１９８２ｍｇ）および臭化銅（Ｉ）（９．１７μｍｏｌ、１．３１５ｍｇ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中混合物を、マイクロ波バイアル中にて１２０℃で１０分間照射した。混合物を酢酸エチルと２Ｍ  ＮａＯＨとの間で分配した。有機相を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、粗残留物を得た。残留物を、溶離液として酢酸エチル／ヘプタン（０から２０％）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して無色残留物を得て、それをジオキサン（１ｍＬ）に溶かし、次にメタノール（０．５ｍＬ）およびＨＣｌ（５Ｎ、０．５ｍＬ）を加えた。混合物を１００℃で１時間加熱し、窒素吹き下ろしによって濃縮した。塩基性分取ＨＰＬＣによる精製によって純粋な生成物を得て、それを濃縮し、塩酸塩に変換して、シス−８−メトキシ−３ａ−メチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール塩酸塩を得た（収率７％）。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８４】
実施例１３
シス−３ａ，８−ジメチル−６−（トリフルオロメチル）−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール塩酸塩
【０１８５】
【化４７】
0005447380.tif 000052
【０１８６】
シス−８−ブロモ−３ａ−メチル−６−（トリフルオロメチル）−１，３，３ａ，９ｂ−テトラヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０９２ｍｍｏｌ、４０ｍｇ）、トリメチルボロキシン（０．１８３ｍｍｏｌ、０．０２６ｍＬ、２３．０２ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９．１７μｍｏｌ、１０．６０ｍｇ）および炭酸カリウム（０．１８３ｍｍｏｌ、２５．３ｍｇ）の脱気ジオキサン（２ｍＬ）中混合物について、１２０℃で２０分間にわたりマイクロ波照射を行った。混合物を酢酸エチルと水との間で分配し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮して粗残留物を得た。溶離液として酢酸エチル／ヘプタン（１０から２０％）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、Ｂｏｃ−保護中間体を得た。前記Ｂｏｃ−保護中間体（１５ｍｇ）のジオキサン（１ｍＬ）およびメタノール（０．５ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ（５Ｎ、２．８６ｍｍｏｌ、０．５７１ｍＬ）を加えた。混合物を１００℃で０．５時間撹拌し、減圧下に濃縮し、ＳＣＸクロマトグラフィーによって精製し、次に塩基性分取ＨＰＬＣを行った。生成物をＨＣｌ塩に変換して、シス−３ａ，８−ジメチル−６−（トリフルオロメチル）−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール塩酸塩を得た（収率４％）。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８７】
実施例１４
シス−８−エチル−３ａ−メチル−６−（トリフルオロメチル）−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール塩酸塩
【０１８８】
【化４８】
0005447380.tif 000053
【０１８９】
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９．１７μｍｏｌ、１０．６０ｍｇ）を、シス−８−ブロモ−３ａ−メチル−６−（トリフルオロメチル）−１，３，３ａ，９ｂ−テトラヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０９２ｍｍｏｌ、４０ｍｇ）、２，４，６−トリビニルシクロトリボロキサン・ピリジン錯体（０．０９２ｍｍｏｌ、２２．０７ｍｇ）、炭酸カリウム（０．１８３ｍｍｏｌ、２５．３ｍｇ）、脱気１，２−ジメトキシエタン（０．８６０ｍＬ）および水（０．２８７ｍＬ）の混合物に一気に加えた。混合物を１００℃で１．５時間加熱し、次に放冷して室温とし、ブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた酢酸エチル抽出液を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮して粗残留物を得た。酢酸エチル／ヘプタン（５から３０％）で溶離を行うフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、中間体のアルケンを得た（２６ｍｇ）。その中間体アルケン（２６ｍｇ）および１０％パラジウム／炭素（約４ｍｇ）に、不活性雰囲気下にて、エタノール（５ｍＬ）を加えた。反応混合物を水素雰囲気下に（風船）４時間撹拌した。使用済み触媒をジカライト（ｄｉｃａｌｉｔｅ）で濾過することで除去し、メタノールで洗浄した。濾液を濃縮して、Ｂｏｃ−保護エチル誘導体（２４ｍｇ）を得た。Ｂｏｃ−保護エチル誘導体（２４ｍｇ）のジオキサン（１ｍＬ）およびメタノール（０．５ｍＬ）中溶液に、５Ｎ  ＨＣｌ（２．８６ｍｍｏｌ、０．５７１ｍＬ）を加えた。混合物を１００℃で０．５時間撹拌し、溶媒を除去し、残留物をＳＣＸと次に塩基性分取ＨＰＬＣによって精製して所望の生成物を得て、それをＨＣｌ／エーテルを用いてＨＣｌ塩に変換して、シス−８−エチル−３ａ−メチル−６−（トリフルオロメチル）−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール塩酸塩を得た（収率３０％）。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９０】
実施例１５
シス−８−クロロ−３ａ−メチル−６−（トリフルオロメチル）−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール塩酸塩
【０１９１】
【化４９】
0005447380.tif 000054
【０１９２】
シス−８−ブロモ−３ａ−メチル−６−（トリフルオロメチル）−１，３，３ａ，９ｂ−テトラヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０９２ｍｍｏｌ、４０ｍｇ）および塩化ニッケル（ＩＩ）（０．３６７ｍｍｏｌ、４７．５ｍｇ）のＮ−メチル−２−ピロリジノン（２ｍＬ）中混合物について、２１０℃で３０分間マイクロ波照射を行った。反応混合物を酢酸エチルと２Ｍ  ＮａＯＨとの間で分配した。有機相を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮して粗残留物を得た。ＬＣ−ＭＳによる分析では、Ｂｏｃ保護基が合成中に脱離していたことが示された。塩基性分取ＨＰＬＣによる精製によって所望の生成物を得て、それをＨＣｌ塩に容易に変換して（ＨＣｌ／エーテルを使用）、シス−８−クロロ−３ａ−メチル−６−（トリフルオロメチル）−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール塩酸塩を得た（収率２８％）。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９３】
実施例１６
トランス−８−ベンジルオキシ−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール
【０１９４】
【化５０】
0005447380.tif 000055
【０１９５】
１６．１：Ｎ−ベンジル−５−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−１，２−ジヒドロシクロブタベンゼン−１−カルボキサミドの製造
【０１９６】
【化５１】
0005447380.tif 000056
【０１９７】
５−（ベンジルオキシ）−１，２−ジヒドロシクロブタベンゼン−１−カルボン酸（４ｇ、１５．７３ｍｍｏｌ、ローゼンらの報告（Ｌｏｏｚｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｒｏｙａｌ  Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，  １０１／９，  １９８２）に記載の方法に従って製造）の塩化チオニル（３６１ｍｍｏｌ、２６．４ｍＬ、４３ｇ）中溶液を室温で１時間撹拌し（ＤＭＦ数滴を加えて反応を促進）、反応液を０．５時間還流撹拌した。ロータリーエバポレータを用いて過剰の塩化チオニルを除去した。得られた酸塩化物をジクロロメタン（２６ｍＬ）に溶かし、２−（ベンジルアミノ）エタノール（２３．６１ｍｍｏｌ、３．５７ｇ）およびトリエチルアミン（３７．０ｍｍｏｌ、５．１９ｍＬ、３．７４ｇ）のジクロロメタン（３０．００ｍＬ）中溶液を冷却したもの（−５０℃）に滴下した。混合物を−５０℃で１時間、次に室温でさらに１時間撹拌した。次に水を加え、層を分離した。有機層を０．５Ｍ塩酸塩水溶液で洗浄し（２回）、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して残留物を得た。残留物を、溶離液として酢酸エチル／ヘプタン（１０％から５０％）を用いてフラッシュクロマトグラフィー精製して、Ｎ−ベンジル−５−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−１，２−ジヒドロシクロブタベンゼン−１−カルボキサミドを得た（収率８９％）。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９８】
１６．２：Ｎ−ベンジル−５−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（２−オキソエチル）−１，２−ジヒドロシクロブタベンゼン−１−カルボキサミドの製造
【０１９９】
【化５２】
0005447380.tif 000057
【０２００】
Ｎ−ベンジル−５−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−１，２−ジヒドロシクロブタベンゼン−１−カルボキサミド（１４．０７ｍｍｏｌ、５．４５ｇ）のジクロロメタン（１３２ｍＬ）中溶液に、ジクロロメタン（２６０ｍＬ）中のデス−マーチンペルヨージナン（２１．１０ｍｍｏｌ、８．９５ｇ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５０ｍＬ）を加え、混合物を３０分間撹拌した。混合物を追加のジクロロメタン（３００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、水で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮して粗残留物を得て、それについて溶離液として酢酸エチル／トルエン（５％から１０％）を用いてフラッシュクロマトグラフィー精製を行って、Ｎ−ベンジル−５−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（２−オキソエチル）−１，２−ジヒドロシクロブタベンゼン−１−カルボキサミドを得た（収率４５％）。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０１】
１６．３：トランス−２−ベンジル−８−（ベンジルオキシ）−３，３ａ，５，９ｂ−テトラヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−１（２Ｈ）−オンおよびシス−２−ベンジル−８−（ベンジルオキシ）−３，３ａ，５，９ｂ−テトラヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−１（２Ｈ）−オンの製造
【０２０２】
【化５３】
0005447380.tif 000058
【０２０３】
Ｎ−ベンジル−５−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（２−オキソエチル）−１，２−ジヒドロシクロブタベンゼン−１−カルボキサミド（１８．７６ｍｍｏｌ、７．２３ｇ）のブロモベンゼン（１８８ｍＬ）中溶液を１６時間加熱還流した。溶媒を減圧下に除去して粗残留物を得て、それを溶離液としてトルエンと次に酢酸エチル／トルエン（２％）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、トランス−２−ベンジル−８−（ベンジルオキシ）−３，３ａ，５，９ｂ−テトラヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−１（２Ｈ）−オン（収率４６％）。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８６．５［Ｍ＋Ｈ］＋、次にシス−２−ベンジル−８−（ベンジルオキシ）−３，３ａ，５，９ｂ−テトラヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−１（２Ｈ）−オン（収率３０％）、ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８６．５［Ｍ＋Ｈ］＋を得た。
【０２０４】
１６．４：トランス−２−ベンジル−８−（ベンジルオキシ）−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロールの製造
【０２０５】
【化５４】
0005447380.tif 000059
【０２０６】
トランス−２−ベンジル−８−（ベンジルオキシ）−３，３ａ，５，９ｂ−テトラヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−１（２Ｈ）−オン（１６．２１ｍｍｏｌ、６．２５ｇ）のテトラヒドロフラン（１６２ｍＬ）中溶液に、ボラン−ジメチルスルフィド錯体（１２２ｍｍｏｌ、１１．６９ｍＬ、９．２４ｇ）を加えた。混合物を窒素下に５時間撹拌還流し、冷却して５℃とし、５Ｎ  ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）を注意深く加えた。混合物をさらに１．５時間還流撹拌し、終夜静置した（１６時間）。過剰の飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０００ｍＬ）を加えた後、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（７５０ｍＬ、３回）、有機層を合わせ、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮して残留物を得た。粗残留物を、トルエンと次にＥｔＯＡｃ／トルエン（５％、１０％、１５％および２０％）を用いてフラッシュクロマトグラフィー精製して、トランス−２−ベンジル−８−（ベンジルオキシ）−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロールを得た（収率５６％）。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０７】
１６．５：の製造トランス−８−ヒドロキシ−１，３，３ａ，９ｂ−テトラヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０２０８】
【化５５】
0005447380.tif 000060
【０２０９】
トランス−２−ベンジル−８−（ベンジルオキシ）−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール（８．０８ｍｍｏｌ、３ｇ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（４８１ｍｇ）の酢酸（７０．０ｍＬ）中懸濁液を室温でおよび０．１５ＭＰａ（１．５バール）圧力で水素雰囲気下に２０時間撹拌した。混合物をジカライト（登録商標）で濾過して触媒を除去し、濾液を減圧下に濃縮した。上記の条件を、新鮮な触媒を用い、水素雰囲気下に撹拌しながら４０時間繰り返した。混合物をジカライト（登録商標）で濾過して触媒を除去し、濾液を減圧下に濃縮して粗残留物を得た。残留物を予め酸性としたＳＣＸカラムに乗せ、２Ｍ  ＮＨ３／メタノールで溶離して遊離塩基を得た。生成物を濃縮し、トリエチルアミン（２４．２３ｍｍｏｌ、３．４０ｍＬ、２．４５２ｇ）、ＤＭＡＰ（２．４２３ｍｍｏｌ、０．２９６ｇ）、ジクロロメタン（４０ｍＬ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１６．１５ｍｍｏｌ、３．５３ｇ）で処理した。混合物を４時間撹拌し、溶媒を減圧下に除去し、得られた残留物を酢酸エチルと０．５Ｍクエン酸の間で分配した。有機層を分離し、水溶液を酢酸エチルでさらに抽出した。合わせた有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮して、粗ジ−ＢＯＣ保護生成物を得た。これを、酢酸エチル／トルエン（０％から３０％）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、ジ−ＢＯＣ保護生成物２．１４ｇを得た。その生成物をメタノール（２２５ｍＬ）に溶かし、ＫＯＨ（３６．３ｍｍｏｌ、２．０３９ｇ）を加えた。混合物を１時間加熱還流し、減圧下に濃縮した。残留物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮して、トランス−８−ヒドロキシ−１，３，３ａ，９ｂ−テトラヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た（収率５６％）。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１０】
１６．６：トランス−８−ベンジルオキシ−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロールの製造
【０２１１】
【化５６】
0005447380.tif 000061
【０２１２】
トランス−８−ヒドロキシ−１，３，３ａ，９ｂ−テトラヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２８５ｍｍｏｌ、８３ｍｇ）のアセトン（７．５ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム（１．４２４ｍｍｏｌ、１９７ｍｇ）と次にベンジルブロミド（０．５７０ｍｍｏｌ、０．０６８ｍＬ、９７ｍｇ）を加えた。得られた懸濁液を６０℃で１６時間加熱し、ジエチルアミン（０．５ｍＬ）を加え、混合物を６０℃で３時間撹拌してから、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を０．５Ｍクエン酸溶液とジクロロメタンとの間で分配した。塩素化相（１０ｍＬ）を疎水性フリットで回収し、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。２時間撹拌後、溶液を減圧下に濃縮して残留物を得て、それをイオン交換クロマトグラフィー（ＳＣＸ）を用いて遊離塩基に変換して、トランス−８−ベンジルオキシ−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロールを得た（収率１００％）。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８２．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１３】
実施例１７
シス−８−メトキシ−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール塩酸塩
【０２１４】
【化５７】
0005447380.tif 000062
【０２１５】
１７．１：シス−２−ベンジル−８−（ベンジルオキシ）−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロールの製造
【０２１６】
【化５８】
0005447380.tif 000063
【０２１７】
実施例１６．４に記載のプロトコールと同様の反応を、シス−２−ベンジル−８−（ベンジルオキシ）−３，３ａ，５，９ｂ−テトラヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−１（２Ｈ）−オン（１３．３６ｍｍｏｌ、５．１５ｇ）について繰り返して、シス−２−ベンジル−８−（ベンジルオキシ）−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロールを得た（収率６４％）。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１８】
１７．２：シス−８−ヒドロキシ−１，３，３ａ，９ｂ−テトラヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
【０２１９】
【化５９】
0005447380.tif 000064
【０２２０】
手順１６．５の条件と同様の反応条件を、シス−２−ベンジル−８−（ベンジルオキシ）−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール（８．５６ｍｍｏｌ、３．１８ｇ）について繰り返して、シス−８−ヒドロキシ−１，３，３ａ，９ｂ−テトラヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た（収率６６％）。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２１】
１７．３：シス−８−メトキシ−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール塩酸塩の製造
【０２２２】
【化６０】
0005447380.tif 000065
【０２２３】
シス−８−ヒドロキシ−１，３，３ａ，９ｂ−テトラヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２６ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（６２ｍｇ、０．４４６ｍｍｏｌ）のアセトン（２．５ｍＬ）中溶液に、ヨウ化メチル（０．１７８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で加熱した。混合物を２４時間撹拌した。ジエチルアミン（０．５ｍＬ）を加え、混合物を６０℃で３時間撹拌し、混合物を濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を１Ｍ  ＨＣｌ（２ｍＬ）とジクロロメタン（３ｍＬ）との間で分配した。ＴＦＡ（１ｍＬ）を有機相に加え、それを３時間撹拌し、減圧下に濃縮して残留物を得て、それをＭｅＯＨを用いて予め酸性としたＳＣＸカラムに乗せ、２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶離した。生成物を減圧下に濃縮し、塩基性分取ＨＰＬＣ条件下に精製して遊離塩基を得て、それをＨＣｌ／エーテルで処理することでＨＣｌ塩に変換し、次に減圧下に濃縮して、シス−８−メトキシ−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール塩酸塩を得た（収率３６％）。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２０６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２４】
実施例１８
シス−８−エトキシ−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール塩酸塩
【０２２５】
【化６１】
0005447380.tif 000066
【０２２６】
手順１７．３と同様の反応条件を、ヨードエタンを用いて繰り返して、シス−８−エトキシ−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール塩酸塩を得た（収率３６％）。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２２０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２７】
実施例１９
シス−８−（２−フルオロベンジルオキシ）−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール
【０２２８】
【化６２】
0005447380.tif 000067
【０２２９】
手順１６．６の条件と同様の反応条件を、２−フルオロベンジルブロミドを用いて繰り返して、シス−８−（２−フルオロベンジルオキシ）−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロールを得た（収率４０％）。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３００．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３０】
実施例２０
トランス−７，９−ジブロモ−８−メトキシ−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール塩酸塩
【０２３１】
【化６３】
0005447380.tif 000068
【０２３２】
トランス−８−ヒドロキシ−１，３，３ａ，９ｂ−テトラヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１３７ｍｍｏｌ、４０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（０．６８６ｍＬ）中溶液に、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（０．２７５ｍｍｏｌ、４８．９ｍｇ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、得られた残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタンで抽出した（１０ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して粗油状物を得て、それを、溶離液として酢酸エチル／ヘプタン（５％から３０％）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、トランス−７，９−ジブロモ−８−ヒドロキシ−１，３，３ａ，９ｂ−テトラヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た（収率６２％、３８ｍｇ）。ＭＳｍ／ｚ＝４５０．０、［ＭＨ＋］。ヨウ化メチル（０．１６９ｍｍｏｌ、１０．５３μＬ、２４．０２ｍｇ）を、アセトン（２ｍＬ）中のトランス−７，９−ジブロモ−８−ヒドロキシ−１，３，３ａ，９ｂ−テトラヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０８５ｍｍｏｌ、３８ｍｇ）および炭酸カリウム（０．４２３ｍｍｏｌ、５８．５ｍｇ）に加えた。得られた懸濁液を６０℃で２時間加熱し、減圧下に濃縮した。残留物を０．５Ｍクエン酸とジクロロメタンとの間で分配した。塩素化相を疎水性フリットで回収し、ＴＦＡ（３．３７ｍｍｏｌ、２５０μＬ）を加えた。２時間撹拌後、溶液を減圧下に濃縮して残留物を得て、それをイオン交換クロマトグラフィー（ＳＣＸ）を用いて遊離塩基に変換した。その遊離塩基を、塩基性分取ＨＰＬＣを用いて精製し、ＨＣｌ／ジエチルエーテルを用いてＨＣｌ塩に変換し、減圧下に濃縮して、トランス−７，９−ジブロモ−８−メトキシ−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール塩酸塩を得た（収率６０％、２０．３ｍｇ）、ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３３】
実施例２１
シス−７，９−ジブロモ−８−メトキシ−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール塩酸塩
【０２３４】
【化６４】
0005447380.tif 000069
【０２３５】
実施例２０の手順と同様の反応プロトコールを、シス−７，９−ジブロモ−８−ヒドロキシ−１，３，３ａ，９ｂ−テトラヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０７６ｍｍｏｌ、３４．０ｍｇ）について繰り返して、シス−７，９−ジブロモ−８−メトキシ−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール塩酸塩を得た（収率５３％）。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３６】
実施例２２
シス−９−クロロ−８−メトキシ−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール塩酸塩
【０２３７】
【化６５】
0005447380.tif 000070
【０２３８】
２２．１：シス−７，９−ジクロロ−８−ヒドロキシ−１，３，３ａ，９ｂ−テトラヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよびシス−９−クロロ−８−ヒドロキシ−１，３，３ａ，９ｂ−テトラヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
【０２３９】
【化６６】
0005447380.tif 000071
【０２４０】
シス−８−ヒドロキシ−１，３，３ａ，９ｂ−テトラヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３０９ｍｍｏｌ、８９．９ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１４９８μＬ）に溶かした。得られた溶液を０℃で撹拌し、Ｎ−クロロコハク酸イミド（０．６１７ｍｍｏｌ、８２ｍｇ）を加えた。３０分間撹拌後、氷浴を外し、反応混合物を室温で１７時間撹拌した。混合物を減圧下に溶媒留去し、残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）と混合し、酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して残留物を得た。溶離液としてジクロロメタンと次に酢酸エチル／ジクロロメタン（２５％）を用いる残留物のフラッシュクロマトグラフィーによって、シス−７，９−ジクロロ−８−ヒドロキシ−１，３，３ａ，９ｂ−テトラヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（収率６４％）と次にシス−９−クロロ−８−ヒドロキシ−１，３，３ａ，９ｂ−テトラヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（収率４０％）を得た。
【０２４１】
２２．２：シス−９−クロロ−８−メトキシ−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール塩酸塩
【０２４２】
【化６７】
0005447380.tif 000072
【０２４３】
実施例２０の手順におけるメチル化および脱保護と同様の反応条件を、シス−９−クロロ−８−ヒドロキシ−１，３，３ａ，９ｂ−テトラヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１０５ｍｍｏｌ、３４．１ｍｇ）について繰り返して、シス−９−クロロ−８−メトキシ−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール塩酸塩（１１．５ｍｇ）を得た。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４４】
実施例２３
シス−７，９−ジクロロ−８−メトキシ−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール塩酸塩
【０２４５】
【化６８】
0005447380.tif 000073
【０２４６】
実施例２０の手順におけるメチル化および脱保護と同様の反応条件を、シス−７，９−ジクロロ−８−ヒドロキシ−１，３，３ａ，９ｂ−テトラヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０７３ｍｍｏｌ、２６．２ｍｇ）について繰り返して、シス−７，９−ジクロロ−８−メトキシ−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール塩酸塩を得た（７７％収率）。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４７】
実施例２４
シス−８−メチル−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール塩酸塩
【０２４８】
【化６９】
0005447380.tif 000074
【０２４９】
２４．１：シス−８−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−１，３，３ａ，９ｂ−テトラヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
【０２５０】
【化７０】
0005447380.tif 000075
【０２５１】
シス−８−ヒドロキシ−１，３，３ａ，９ｂ−テトラヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１７２ｍｍｏｌ、５０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１．７ｍＬ）中溶液に、水素化ナトリウム（０．２０６ｍｍｏｌ、８．２４ｍｇ）と次にＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンアミド（０．１７２ｍｍｏｌ、６１．３ｍｇ）を加えた。反応液を１６時間撹拌し、ＴＨＦを減圧下に除去し、残留物をジクロロメタンとＮａＨＣＯ３（水溶液）との間で分配した。有機層を疎水性フリットによって回収し、減圧下に濃縮して、シス−８−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−１，３，３ａ，９ｂ−テトラヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た（９９％収率）。
【０２５２】
２４．２：シス−８−メチル−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール塩酸塩
【０２５３】
【化７１】
0005447380.tif 000076
【０２５４】
シス−８−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−１，３，３ａ，９ｂ−テトラヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０５９ｍｍｏｌ、２５ｍｇ）、トリメトキシボロキシン（０．１１８ｍｍｏｌ、０．０１７ｍＬ、１４．８２ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０１２ｍｍｏｌ、１３．６５ｍｇ）および炭酸カリウム（０．１１８ｍｍｏｌ、１６．３２ｍｇ）のジオキサン（１ｍＬ）中混合物を１００℃で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、粗残留物をＥｔＯＡｃと水との間で分配し、層を分離した。有機相をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮して、シス−８−メチル−１，３，３ａ，９ｂ−テトラヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０５９ｍｍｏｌ、１７ｍｇ）を得て、それをジクロロメタン（２ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）で処理した。１時間撹拌した後、混合物を減圧下に濃縮して残留物を得て、それを予め酸性としたＳＣＸカラムに乗せ、２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶離した。塩基性濾液を減圧下に濃縮し、残留物を塩基性分取−ＬＣＭＳによって精製した。所望の分画を減圧下に濃縮し、ＨＣｌ／エーテルで処理し、減圧下に濃縮して、シス−８−メチル−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール塩酸塩を得た（収率６．０３％）。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１９０．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５５】
実施例２５
シス−７−メトキシ−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール
【０２５６】
【化７２】
0005447380.tif 000077
【０２５７】
２５．１：５−（ベンジルオキシ）−２−ブロモベンズアルデヒドの製造
【０２５８】
【化７３】
0005447380.tif 000078
【０２５９】
酢酸ナトリウム（３５３ｍｍｏｌ、２９．０ｇ）を含む３−（ベンジルオキシ）ベンズアルデヒド（２３６ｍｍｏｌ、５０ｇ）の酢酸（２００ｍＬ）中溶液を０℃で撹拌しながら、それに臭素（４７１ｍｍｏｌ、２４．１４ｍＬ、７５ｇ）をにゆっくり加えた。塩化カルシウム保護管を取り付け、得られた混合物を室温で暗所にて１６時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液、Ｋ２ＣＯ３水溶液および最後に水で洗浄した。有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮して、５−（ベンジルオキシ）−２−ブロモベンズアルデヒド（７４ｇ）を得た。
【０２６０】
２５．２：３−（５−（ベンジルオキシ）−２−ブロモフェニル）−２−シアノアクリル酸の製造
【０２６１】
【化７４】
0005447380.tif 000079
【０２６２】
５−（ベンジルオキシ）−２−ブロモベンズアルデヒド（２５４ｍｍｏｌ、７４ｇ）、シアノ酢酸（２５４ｍｍｏｌ、２１．６２ｇ）、酢酸アンモニウム（５０．８ｍｍｏｌ、３．９２ｇ）およびピリジン（３６ｍＬ）のトルエン（１９６ｍＬ）中混合物を撹拌しながら、１モル当量の水を回収するまでディーン−スターク装置を用いてそれを還流した。反応混合物を放冷し、濃縮して残留物を得て、それを１０％ＨＣｌ水溶液とともに撹拌した。生成物を酢酸エチルで抽出し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、静置することで粗固体を得た。トルエンからの再結晶によって、３−（５−（ベンジルオキシ）−２−ブロモフェニル）−２−シアノアクリル酸を得た（収率２７．９％）。
【０２６３】
２５．３：３−（５−（ベンジルオキシ）−２−ブロモフェニル）−２−シアノプロパン酸の製造
【０２６４】
【化７５】
0005447380.tif 000080
【０２６５】
３−（５−（ベンジルオキシ）−２−ブロモフェニル）−２−シアノアクリル酸（７２．６ｍｍｏｌ、２６ｇ）の飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（８３ｍＬ）およびメタノール（２０２ｍＬ）中懸濁液を１５℃で撹拌しながら、それに水素化ホウ素ナトリウム（２５９ｍｍｏｌ、９．７８ｇ）を４５分間かけて少量ずつ加えた。反応混合物を昇温させて室温とし、１時間撹拌してから、メタノールを減圧下に除去した。得られた混合物を水で希釈し、エーテルで洗浄した。水層を酸性とし、所望の生成物をエーテルで抽出した。合わせた有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に溶媒留去して、３−（５−（ベンジルオキシ）−２−ブロモフェニル）−２−シアノプロパン酸を得た（収率９７％、２５．３６ｇ）。
【０２６６】
２５．４：３−（５−（ベンジルオキシ）−２−ブロモフェニル）プロパンニトリルの製造
【０２６７】
【化７６】
0005447380.tif 000081
【０２６８】
３−（５−（ベンジルオキシ）−２−ブロモフェニル）−２−シアノプロパン酸（７０．４ｍｍｏｌ、２５．３６ｇ）をＤＭＡ（３５．２ｍＬ）に溶かし、１５０℃で１．５時間加熱した。冷却後、反応混合物を水に投入し、エーテルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液と次にブラインで洗浄した。有機相を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に溶媒留去して、３−（５−（ベンジルオキシ）−２−ブロモフェニル）プロパンニトリルを得た（収率９８％、２１．７３ｇ）。
【０２６９】
２５．５：４−（ベンジルオキシ）−１，２−ジヒドロシクロブタベンゼン−１−カルボニトリルの製造
【０２７０】
【化７７】
0005447380.tif 000082
【０２７１】
アンモニアガスを、ほぼ必要量が入るまで（約１５０ｍＬ）、ボンベからフラスコ中に凝縮させた。市販のナトリウムアミド（２７０ｍｍｏｌ、１０．５４ｇ）をそのアンモニアに−７８℃で加え、１０分間撹拌後に、３−（５−（ベンジルオキシ）−２−ブロモフェニル）プロパンニトリル（６８．７ｍｍｏｌ、２１．７３ｇ）を５分間かけて加えた。混合物を昇温させて、得られた混合物が３時間撹拌還流されるようにし、その後に固体硫酸アンモニウム（２９８ｍｍｏｌ、２３．８２ｇ）で中和し、窒素気流下に終夜放置した。アンモニアを全量留去し、水を固体残留物に加え、生成物をジクロロメタンで抽出した（３回）。合わせた有機層を希塩酸（５％）と次に水で洗浄した。有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮して、４−（ベンジルオキシ）−１，２−ジヒドロシクロブタベンゼン−１−カルボニトリルを得た（収率９８％、１５．８４ｇ）。
【０２７２】
２５．６：４−（ベンジルオキシ）−１，２−ジヒドロシクロブタベンゼン−１−カルボン酸の製造
【０２７３】
【化７８】
0005447380.tif 000083
【０２７４】
４−（ベンジルオキシ）−１，２−ジヒドロシクロブタベンゼン−１−カルボニトリル（６７．３ｍｍｏｌ、１５．８４ｇ）およびＫＯＨ（３３７ｍｍｏｌ、１８．８９ｇ）のエタノール（２２４ｍＬ）および水（４４．９ｍＬ）中溶液を２．５時間還流した。減圧下に溶媒を留去した後、水系残留物を２Ｎ  ＮａＯＨ（１リットル）で希釈し、Ｅｔ２Ｏで洗浄した（７５０ｍＬで２回）。水相を５Ｎ  ＨＣｌで酸性としたところ、その間に沈殿が生成し、それを濾過によって回収し、真空乾燥して、４−（ベンジルオキシ）−１，２−ジヒドロシクロブタベンゼン−１−カルボン酸を得た（収率９９％、１６．９５ｇ）。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５３．３［Ｍ−Ｈ］−。
【０２７５】
２５．７：Ｎ−ベンジル−４−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−１，２−ジヒドロシクロブタベンゼン−１−カルボキサミドの製造
【０２７６】
【化７９】
0005447380.tif 000084
【０２７７】
４−（ベンジルオキシ）−１，２−ジヒドロシクロブタベンゼン−１−カルボン酸（３．９３ｍｍｏｌ、１ｇ）、２−（ベンジルアミノ）エタノール（５．９０ｍｍｏｌ、０．８３８ｍＬ、０．８９２ｇ）、トリエチルアミン（７．８７ｍｍｏｌ、１．１０５ｍＬ、０．７９６ｇ）およびシクロホス（４．７２ｍｍｏｌ、酢酸エチル中２．８１ｍＬ）のジクロロメタン（１９．６６ｍＬ）中混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンと２Ｎ  ＨＣｌとの間で分配した。水層をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を水と次にブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮した。残留物を、溶離液として酢酸エチル／ヘプタン（３０％から９０％）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−ベンジル−４−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−１，２−ジヒドロシクロブタベンゼン−１−カルボキサミドを得た（収率７５％、１．１５ｇ）。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７８】
あるいは、４−（ベンジルオキシ）−１，２−ジヒドロシクロブタベンゼン−１−カルボン酸（７．８７ｍｍｏｌ、２ｇ）の塩化チオニル（１８１ｍｍｏｌ、１３．２０ｍＬ、２１．５２ｇ）中溶液を室温で１時間撹拌し（ＤＭＦ数滴を加えて反応を促進）、反応液を０．５時間還流した。過剰の塩化チオニルをロータリーエバポレータを用いて除去した。酸塩化物をジクロロメタン（１３ｍＬ）に溶かし、２−（ベンジルアミノ）エタノール（１１．８０ｍｍｏｌ、１．７８４ｇ）およびトリエチルアミン（１８．４７ｍｍｏｌ、２．６０ｍＬ、１．８６９ｇ）のジクロロメタン（１５．００ｍＬ）中溶液を冷却したもの（−５０℃）に滴下した。混合物を−５０℃で１時間、次に室温でさらに１時間撹拌した。水を加え、層を分離した。有機層を０．５Ｍ塩酸水溶液で洗浄し（２回）、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して残留物を得た。粗残留物を、溶離液として酢酸エチル／ヘプタン（１０％から５０％）を用いてフラッシュクロマトグラフィー精製して、Ｎ−ベンジル−４−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−１，２−ジヒドロシクロブタベンゼン−１−カルボキサミドを得た（収率８２％）。ＭＳｍ／ｚ＝３８８．１［ＭＨ＋］。
【０２７９】
２５．８：Ｎ−ベンジル−４−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（２−オキソエチル）−１，２−ジヒドロシクロブタベンゼン−１−カルボキサミドの製造
【０２８０】
【化８０】
0005447380.tif 000085
【０２８１】
デス−マーチンペルヨージナン（１５重量％のＤＣＭ中溶液、６．４５ｍｍｏｌ、１８ｍＬ、１８．２４ｇ）を、Ｎ−ベンジル−４−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−１，２−ジヒドロシクロブタベンゼン−１−カルボキサミド（６．４５ｍｍｏｌ、２．５ｇ）の脱水ジクロロメタン（７ｍＬ）中溶液に加えた。混合物を２．５時間撹拌し、次に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、混合物をジクロロメタンで抽出し（３回）、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮して残留物を得た。溶離液として酢酸エチル／トルエン（５％から５０％）を用いる残留物のフラッシュクロマトグラフィーによって、Ｎ−ベンジル−４−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（２−オキソエチル）−１，２−ジヒドロシクロブタベンゼン−１−カルボキサミドを得た（収率７６％）。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８２】
２５．９：シス−２−ベンジル−７−（ベンジルオキシ）−３，３ａ，５，９ｂ−テトラヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−１（２Ｈ）−オンおよびトランス−２−ベンジル−７−（ベンジルオキシ）−３，３ａ，５，９ｂ−テトラヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−１（２Ｈ）−オンの製造
【０２８３】
【化８１】
0005447380.tif 000086
【０２８４】
Ｎ−ベンジル−４−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（２−オキソエチル）−１，２−ジヒドロシクロブタベンゼン−１−カルボキサミド（４．９３ｍｍｏｌ、１．９ｇ）のブロモベンゼン（５９０ｍｍｏｌ、６２ｍＬ、９３ｇ）中溶液を撹拌しながら、１５０℃で終夜加熱した。混合物を減圧下に濃縮して、残留物を得た。酢酸エチル／トルエン（２％から１０％）を用いる残留物のフラッシュクロマトグラフィーによって、トランス−２−ベンジル−７−（ベンジルオキシ）−３，３ａ，５，９ｂ−テトラヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−１（２Ｈ）−オン（収率１５％）、ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８６．４［Ｍ＋Ｈ］＋、次にシス−２−ベンジル−７−（ベンジルオキシ）−３，３ａ，５，９ｂ−テトラヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−１（２Ｈ）−オン（収率２７％）、ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８６．３［Ｍ＋Ｈ］＋を得た。
【０２８５】
２５．１０：シス−２−ベンジル−７−（ベンジルオキシ）−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロールの製造
【０２８６】
【化８２】
0005447380.tif 000087
【０２８７】
シス−２−ベンジル−７−（ベンジルオキシ）−３，３ａ，５，９ｂ−テトラヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−１（２Ｈ）−オン（１．３３６ｍｍｏｌ、５１５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１４ｍＬ）中溶液に、ボラン−ジメチルスルフィド錯体（１０．０２ｍｍｏｌ、０．９６８ｍＬ、８６１ｍｇ）を加えた。得られた混合物を窒素下に６時間還流し、次に冷却して５℃とし、５Ｎ  ＨＣｌ水溶液（４ｍＬ）を加えた。混合物をさらに１．５時間還流し、終夜静置した（１６時間）。過剰の飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出し（３回）、有機層を合わせ、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮して残留物を得た。溶離液として酢酸エチル／トルエン（５％から３０％）を用いる残留物のフラッシュクロマトグラフィーによって、シス−２−ベンジル−７−（ベンジルオキシ）−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロールを得た（収率８２％）。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７２．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８８】
２５．１１：シス−７−（ベンジルオキシ）−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロールの製造
【０２８９】
【化８３】
0005447380.tif 000088
【０２９０】
シス−２−ベンジル−７−（ベンジルオキシ）−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール（３．６３ｍｍｏｌ、１．３５ｇ）をトルエン（２０ｍＬ）に溶かし、４個の大きいマイクロ波バイアルの間で小分けした。クロルギ酸１−クロロエチル（１８．１７ｍｍｏｌ、１．９６１ｍＬ、２．６０ｇ）も４等量に小分けし、各バイアルに加えた。少量のアセトニトリル（約１ｍＬ）も各バイアルに加えて、マイクロ波加熱を行いやすくした。各バイアルをマイクロ波照射によって１６０℃で１５分間加熱した。メタノール（５ｍＬ）を各バイアルに加え、混合物について１６０℃で５分間のマイクロ波加熱を行った。混合物を濃縮し、メタノールを用いて予め酸性としたＳＣＸカラムに乗せた。生成物を２Ｍ  ＮＨ３／メタノールで溶離し、濃縮して、粗シス−７−（ベンジルオキシ）−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロールを得た（収率９３％）。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８２．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９１】
２５．１２：シス−７−ヒドロキシ−１，３，３ａ，９ｂ−テトラヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
【０２９２】
【化８４】
0005447380.tif 000089
【０２９３】
トリエチルアミン（６．７５ｍｍｏｌ、０．９４９ｍＬ、６８３ｍｇ）、無水Ｂｏｃ（６．７５ｍｍｏｌ、１４７４ｍｇ）および４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（０．８４４ｍｍｏｌ、１０３ｍｇ）を、シス−７−（ベンジルオキシ）−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール（３．３８ｍｍｏｌ、９５０ｍｇ）のジクロロメタン（１６．９００ｍＬ）中溶液に加え、室温で４時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、１０％クエン酸水溶液で洗浄した。回収した有機相を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮して粗油状物を得た。フラワジル（Ｆｌｏｕｒａｓｉｌ）上に乾式充填し、トルエンと次に５から１０％酢酸エチル／トルエンで溶離を行うコンビフラッシュ・レトリーブ（ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｒｅｔｒｉｅｖｅ）（Ｓｉカラム、１２０ｇ）を用いて精製して生成物を溶離した。生成物を含む分画を濃縮して、シス−７−（ベンジルオキシ）−１，３，３ａ，９ｂ−テトラヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た（収率６２％）。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。シス−７−（ベンジルオキシ）−１，３，３ａ，９ｂ−テトラヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．０９７ｍｍｏｌ、０．８ｇ）および１０％パラジウム／炭素（０．７５２ｍｍｏｌ、０．０８ｇ）に、不活性雰囲気下でエタノール（２０．９７ｍＬ）を加えた。反応混合物を水素雰囲気下に（風船）１６時間高撹拌した。セライト濾過によって使用済み触媒を除去し、メタノールで洗浄した。濾液を濃縮して、シス−７−ヒドロキシ−１，３，３ａ，９ｂ−テトラヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た（収率６９％）。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９４】
２５．１３：シス−７−メトキシ−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロールの製造
【０２９５】
【化８５】
0005447380.tif 000090
【０２９６】
シス−７−ヒドロキシ−１，３，３ａ，９ｂ−テトラヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２６ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（６２ｍｇ）のアセトン（６ｍＬ）中混合物にヨウ化メチル（０．１７８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を撹拌しながら２４時間にわたり、６０℃で加熱した。ジエチルアミン（０．２ｍＬ）を加え、反応液を６０℃で３時間撹拌し、混合物を濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を１Ｍ  ＨＣｌ（２ｍＬ）とジクロロメタン（３ｍＬ）との間で分配した。ジクロロメタン相を分離し、減圧下に濃縮して残留物を得た。溶離液として酢酸エチル／ヘプタン（５０％）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって、残留物を得た（１８ｍｇ）。ジクロロメタン（３ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を残留物に加え、混合物を２時間撹拌し、減圧下に濃縮して残留物を得た。残留物を予め酸性としたＳＣＸカラムに乗せ、メタノールで洗浄し、２Ｍ  ＮＨ３／メタノールで溶離した。塩基性溶離液を減圧下に濃縮し、残留物を塩基性分取−ＬＣＭＳによって精製して、シス−７−メトキシ−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロールを得た（収率２６．０％）。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２０６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９７】
実施例２６
シス−６−クロロ−７−メトキシ−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール塩酸塩
【０２９８】
【化８６】
0005447380.tif 000091
【０２９９】
シス−７−ヒドロキシ−１，３，３ａ，９ｂ−テトラヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５８３ｍｍｏｌ、１７０ｍｇ）をアセトニトリル（５．８３５ｍＬ）に溶かし、Ｎ−クロロコハク酸イミド（０．６１３ｍｍｏｌ、８２ｍｇ）を加えた。反応混合物を密閉反応バイアル中にて８２℃で３時間撹拌した。混合物を冷却して室温とし、溶媒を窒素吹き付けによって除去した。混合物を酢酸エチルと水との間で分配し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して粗取得物を得た。生成物を、酢酸エチル／ヘプタン（０％から３０％）で溶離を行うフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ、ＲｅｄｉＳｅｐ、１２ｇ）によって精製して、４つの分画を得て、それらをそれぞれ濃縮して乾固させた。ＬＣＭＳ分析で、分画１がジ塩素化生成物であり、分画２がモノ塩素化されており、分画３および分画４がいずれもモノ塩素化されたものであることがわかった。分画３に、アセトニトリル（２ｍＬ）、ヨウ化メチル（３５μＬ）およびＫ２ＣＯ３（３０ｍｇ）を加えた。混合物を反応バイアル中で密閉し、６０℃で３時間加熱した。溶媒を窒素吹き付けによって除去し、粗残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｍＬ）とＤＣＭ（２ｍＬ）との間で分配した。塩素化相を疎水性フリットで回収し、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を濾液に加えた。１時間撹拌後、ＴＦＡ／ＤＣＭ混合物を濃縮し、イオン交換クロマトグラフィー（ＳＣＸ、０．５ｇ）によって遊離塩基を得た。分取ＬＣＭＳによる最終精製およびＨＣｌ塩への変換（ＨＣｌ／エーテル）によって、シス−６−クロロ−７−メトキシ−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール塩酸塩を得た（４．７ｍｇ）。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４０．３および２４２．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３００】
実施例２７
シス−７−エチル−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール
【０３０１】
【化８７】
0005447380.tif 000092
【０３０２】
２７．１：シス−７−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−１，３，３ａ，９ｂ−テトラヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
【０３０３】
【化８８】
0005447380.tif 000093
【０３０４】
シス−７−ヒドロキシ−１，３，３ａ，９ｂ−テトラヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３４３ｍｍｏｌ、１００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３．４３２ｍＬ）中溶液に、水素化ナトリウム（０．４１２ｍｍｏｌ、９．８９ｍｇ）と次にＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（０．３４３ｍｍｏｌ、１２３ｍｇ）を加えた。得られた懸濁液を室温で１６時間撹拌し、テトラヒドロフランを除去し、残留物をジクロロメタンとＮａＨＣＯ３（水溶液）との間で分配した。有機層を疎水性フリットによって回収し、減圧下に濃縮して残留物を得た（１４０ｍｇ）。残留物をフラッシュカラム（１２ｇＳｉ、ＲｅｄｉＳｅｐ）に乗せ、１０から３０％酢酸エチル／ヘプタンの段階的溶媒系で溶離して、シス−７−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−１，３，３ａ，９ｂ−テトラヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た（収率７０．２％）。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６８．０［Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ］＋。
【０３０５】
２７．２：シス−７−ビニル−１，３，３ａ，９ｂ−テトラヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
【０３０６】
【化８９】
0005447380.tif 000094
【０３０７】
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２．９５μｍｏｌ、３．４１ｍｇ）を、シス−７−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−１，３，３ａ，９ｂ−テトラヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１１８ｍｍｏｌ、５０ｍｇ）、２，４，６−トリビニルシクロトリボロキシン・ピリジン錯体（０．１８ｍｍｏｌ、２８．４ｍｇ）および炭酸カリウム（０．１４２ｍｍｏｌ、１９．５８ｍｇ）の脱気１，２−ジメトキシエタン（０．８８５ｍＬ）および水（０．２９５ｍＬ）混合液中混合物に１回で加えた。混合物を１００℃で１．５時間加熱し、放冷して室温とし、ブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機抽出液を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮して粗残留物を得た。２０％酢酸エチル／ヘプタンで溶離を行うフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ  ２ｇ、ＲｅｄｉＳｅｐ）による精製によって、シス−７−ビニル−１，３，３ａ，９ｂ−テトラヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た（収率４５％）。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４６．４［Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ］＋。
【０３０８】
２７．３：シス−７−エチル−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロールの製造
【０３０９】
【化９０】
0005447380.tif 000095
【０３１０】
シス−７−ビニル−１，３，３ａ，９ｂ−テトラヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０５３ｍｍｏｌ、１６ｍｇ）および１０％パラジウム／炭素（０．０５３ｍｍｏｌ、２ｍｇ）に不活性雰囲気下で、エタノール（５．３ｍＬ）を加えた。反応混合物を水素雰囲気下に（風船）１６時間高撹拌した。使用済み触媒をセライトでの濾過によって除去し、メタノールで洗浄した。濾液を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かし、トリフルオロ酢酸（０．２ｍＬ）を加えた。１時間撹拌後、サンプルを濃縮し、イオン交換クロマトグラフィー（ＳＣＸ、０．５ｇ）によって精製して、シス−７−エチル−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロールを得た（収率５７．４％）。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２０４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１１】
実施例２８
シス−７−メチル−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール
【０３１２】
【化９１】
0005447380.tif 000096
【０３１３】
シス−７−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−１，３，３ａ，９ｂ−テトラヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１１８ｍｍｏｌ、５０ｍｇ）、トリメチルボロキシン（０．２３６ｍｍｏｌ、３３μＬ、２９．６ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）５（０．０１２ｍｍｏｌ、１３．６５ｍｇ）および炭酸カリウム（０．２３６ｍｍｏｌ、３２．６ｍｇ）の脱気ジオキサン（２ｍＬ）中混合物について、１２０℃で２０分間マイクロ波照射を行った。反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機抽出液を合わせ、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮して粗残留物を得た。溶離液として５％から３０％酢酸エチル／ヘプタンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、Ｂｏｃ保護生成物（１９ｍｇ）、ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９０．５［Ｍ＋Ｈ］＋を得た。Ｂｏｃ保護生成物（１９ｍｇ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かし、トリフルオロ酢酸（０．１ｍＬ）を加えた。得られた溶液を室温で２時間撹拌し、溶媒を窒素吹き付けによって除去した。生成物をイオン交換クロマトグラフィー（ＳＣＸ、５００ｍｇ）によって精製して、純粋なシス−７−メチル−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロールを得た（収率５２．１％）、ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１９０．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１４】
実施例２９
シス−２−ベンジル−８−メトキシ−６−メチル−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール
【０３１５】
【化９２】
0005447380.tif 000097
【０３１６】
２９．１：２−シアノ−３−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）アクリル酸の製造
【０３１７】
【化９３】
0005447380.tif 000098
【０３１８】
４−メトキシ−２−メチルベンズアルデヒド（１３３ｍｍｏｌ、２０ｇ）、２−シアノ酢酸（１３３ｍｍｏｌ、１１．３３ｇ）、酢酸アンモニウム（２６．６ｍｍｏｌ、２．０５３ｇ）、ピリジン（２３３ｍｍｏｌ、１８．８５ｍＬ、１８．４３ｇ）およびトルエン（１００ｍＬ）の混合物を撹拌しながら、水１モル当量を回収するまでディーン−スターク装置を用いて還流した。反応混合物を放冷し、濃縮して残留物を得て、それを酢酸エチルと５Ｎ塩酸との間で分配した。合わせた有機層を水で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮して、２−シアノ−３−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）アクリル酸を得た（収率９９％、２８．７７ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）ｐｐｍ８．４０（１Ｈ、ｓ、ＣＨＣＣＮＣＯ２Ｈ）、８．１３（１Ｈ、ｄ、ＡｒＨ）、６．９５−７．０１（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ２個）、３．８４（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、３．１−３．５（１Ｈ、ｂｒｓ、ＯＨ）および２．４２（３Ｈ、ｓ、ＣＨ３）。
【０３１９】
２９．２：２−シアノ−３−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）プロパン酸の製造
【０３２０】
【化９４】
0005447380.tif 000099
【０３２１】
２−シアノ−３−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）アクリル酸（１３２ｍｍｏｌ、２８．７７ｇ）、重炭酸ナトリウム（１４６ｍｍｏｌ、１２．２４ｇ）および水（２６５ｍＬ）の懸濁液を０℃で撹拌しながら、それに水素化ホウ素ナトリウム（３３１ｍｍｏｌ、１２．５３ｇ）を、４５分間かけて少量ずつ加えた。反応混合物を昇温させて室温とし、２時間撹拌してから、塩酸で酸性とし、生成物をエーテルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して、２−シアノ−３−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）プロパン酸を得た（収率９７％、２８．１６ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ８．９９（１Ｈ、ｂｒｓ、ＯＨ）、７．１６（１Ｈ、ｄ、ＡｒＨ）、６．７０−６．７８（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ２個）、３．７９（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、３．７０（１Ｈ、ｄｄ、ＣＨＣＮＣＯ２Ｈ）、３．３２（１Ｈ、ｄｄ、ＣＨ２ＣＨ）、３．１６（１Ｈ、ｄｄ、ＣＨ２ＣＨ）および２．３４（３Ｈ、ｓ、ＣＨ３）。
【０３２２】
２９．３：３−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）プロパンニトリルの製造
【０３２３】
【化９５】
0005447380.tif 000100
【０３２４】
２−シアノ−３−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）プロパン酸（１２８ｍｍｏｌ、２８．１６ｇ）のジメチルアセトアミド（５６ｍＬ）中溶液を１５０℃で２．５時間加熱した。反応混合物を水に投入し、生成物をジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮して、３−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）プロパンニトリルを得た（収率１００％、２２ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ７．０８（１Ｈ、ｄ、ＡｒＨ）、６．７０−６．７５（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ２個）、３．７７（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、２．９１（２Ｈ、ｔ、ＣＨ２ＣＮ）、２．５３（２Ｈ、ｔ、ＣＨ２ＣＨ２）および２．３０（３Ｈ、ｓ、ＣＨ３）。
【０３２５】
２９．４：３−（５−ブロモ−４−メトキシ−２−メチルフェニル）プロパンニトリルの製造
【０３２６】
【化９６】
0005447380.tif 000101
【０３２７】
臭素（１４８ｍｍｏｌ、７．５９ｍＬ、２３．６８ｇ）のクロロホルム（５０．０ｍＬ）中溶液を、３−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）プロパンニトリル（１２３ｍｍｏｌ、２１．６４ｇ）、酢酸ナトリウム（１２３ｍｍｏｌ、１０．１３ｇ）およびクロロホルム（１００ｍＬ）の撹拌混合物に室温で１時間かけて滴下した。混合物を３時間撹拌し、水で洗浄した。有機相を分離し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮して、粗ガム状物を得た。エタノールからの再結晶によって、３−（５−ブロモ−４−メトキシ−２−メチルフェニル）プロパンニトリルを得た（１５．２ｇ）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ７．３１（１Ｈ、ｓ、ＡｒＨ）、６．７１（１Ｈ、ｓ、ＡｒＨ）、３．８７（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、２．８９（２Ｈ、ｔ、ＣＨ２ＣＮ）、２．５５（２Ｈ、ｔ、ＣＨ２ＣＨ２）および２．３１（３Ｈ、ｓ、ＣＨ３）。
【０３２８】
２９．５：５−メトキシ−３−メチル−１，２−ジヒドロシクロブタベンゼン−１−カルボニトリルの製造
【０３２９】
【化９７】
0005447380.tif 000102
【０３３０】
ほぼ必要量が入るまで、アンモニアをボンベからフラスコに凝縮させた（約１２５ｍＬ）。市販のＮａＮＨ２（２４３ｍｍｏｌ、９．４７ｇ）をアンモニアに−７８℃で加え、１０分間撹拌後に、３−（５−ブロモ−４−メトキシ−２−
２０メチルフェニル）プロパンニトリル（６１．８ｍｍｏｌ、１５．７０ｇ）を５分間かけて加えた。混合物を昇温させて、得られた混合物を３時間撹拌還流するようにしてから、固体硫酸アンモニウム（２６８ｍｍｏｌ、２１．４１ｇ）で中和し、窒素気流下に終夜放置した。アンモニア全量を留去し、固体残留物に水を加え、生成物をジクロロメタンで抽出した（３回）。合わせた有機層を希塩酸（５％）と次に水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して、粗生成物を褐色残留物として得た（１１．２９ｇ）。溶離液として５％酢酸エチル／ヘプタンを用いる残留物のフラッシュクロマトグラフィーによって、５−メトキシ−３−メチル−１，２−ジヒドロシクロブタベンゼン−１−カルボニトリルを得た（８．２４ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ６．６９（１Ｈ、ｓ、ＡｒＨ）、６．６２（１Ｈ、ｓ、ＡｒＨ）、４．１３（１Ｈ、ｄｄ、ＣＨＣＮ）、３．７７（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、３．５３（１Ｈ、ｄｄ、ＣＨ２ＣＨ）、３．４０（Ｈ、ｄｄ、ＣＨ２ＣＨ）および２．１７（３Ｈ、ｓ、ＣＨ３）。
【０３３１】
２９．６：５−メトキシ−３−メチル−１，２−ジヒドロシクロブタベンゼン−１−カルボン酸の製造
【０３３２】
【化９８】
0005447380.tif 000103
【０３３３】
５−メトキシ−３−メチル−１，２−ジヒドロシクロブタベンゼン−１−カルボニトリル（２９．２ｍｍｏｌ、５．０５ｇ）およびＫＯＨ（１４６ｍｍｏｌ、８．１８ｇ）のエタノール（９７ｍＬ）および水（１９．４４ｍＬ）中溶液を２．５時間還流した。減圧下に有機溶媒の留去後、水系残留物を２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（１リットル）で希釈し、Ｅｔ２Ｏで洗浄した（７５０ｍＬで２回）。水相を５Ｎ  ＨＣｌ水溶液で酸性としたところ、その間に沈殿が生成し、それを濾過によって回収し、真空乾燥して、５−メトキシ−３−メチル−１，２−ジヒドロシクロブタベンゼン−１−カルボン酸を得た（収率９３％、５．２２ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ６．６０（１Ｈ、ｓ、ＡｒＨ）、６．５９（１Ｈ、ｓ、ＡｒＨ）、４．１５（１Ｈ、ｄｄ、ＣＨＣＯ２Ｈ）、３．７３（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、３．２１−３．３２（２Ｈ、ｍ、ＣＨ２ＣＨ）および２．１４（３Ｈ、ｓ、ＣＨ３）。
【０３３４】
２９．７：シス−２−ベンジル−８−メトキシ−６−メチル−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロールの製造
【０３３５】
【化９９】
0005447380.tif 000104
【０３３６】
５−メトキシ−３−メチル−１，２−ジヒドロシクロブタベンゼン−１−カルボン酸を用い、実施例１．６から１．９での手順と同様のプロトコールを用いて、シス−２−ベンジル−８−メトキシ−６−メチル−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロールを得た。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３７】
実施例３０
シス−８−メトキシ−６−メチル−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール塩酸塩
【０３３８】
【化１００】
0005447380.tif 000105
【０３３９】
シス−２−ベンジル−８−メトキシ−６−メチル−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール（０．１２９ｍｍｏｌ、４０ｍｇ）およびクロルギ酸１−クロロエチル（０．６４６ｍｍｏｌ、０．０７０ｍＬ、９２ｍｇ）のトルエン（２ｍＬ）中溶液について、１６０℃で１５分間マイクロ波照射を行い、次に混合物にメタノールを加え、それについて１６０℃で５．５分間にわたりさらにマイクロ波照射を行った。混合物を濃縮し、メタノールを用いて予め酸性としたＳＣＸカラムに乗せ、生成物を２Ｍ  ＮＨ３／メタノールで溶離した。溶離液を濃縮して残留物を得て、それを、溶離液として２Ｍ  ＮＨ３／メタノールおよびジクロロメタン（１％から５％）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物分画を合わせ、減圧下に濃縮し、ＭｅＯＨおよび２Ｍ  ＨＣｌ／エーテルに溶かした。混合物を減圧下に濃縮して、シス−８−メトキシ−６−メチル−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール塩酸塩を得た（収率７９％、２６ｍｇ）。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２２０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４０】
実施例３１
トランス−２−ベンジル−８−メトキシ−６−メチル−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール
【０３４１】
【化１０１】
0005447380.tif 000106
【０３４２】
実施例２９．７での手順についてと同様の反応プロトコールを、トランス−２−ベンジル−８−メトキシ−６−メチル−３，３ａ，５，９ｂ−テトラヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−１（２Ｈ）−オン（０．６１８ｍｍｏｌ、２００ｍｇ）について繰り返して、トランス−２−ベンジル−８−メトキシ−６−メチル−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロールを得た。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４３】
実施例３２
トランス−８−メトキシ−６−メチル−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール塩酸塩
【０３４４】
【化１０２】
0005447380.tif 000107
【０３４５】
実施例３０について用いたものと同様のプロトコールを、トランス−２−ベンジル−８−メトキシ−６−メチル−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール（１９０ｍｇ）について用いて、トランス−８−メトキシ−６−メチル−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール塩酸塩を得た（収率１４％）。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２２０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４６】
実施例３３
シス−６，８−ジメチル−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール塩酸塩
【０３４７】
【化１０３】
0005447380.tif 000108
【０３４８】
３３．１：シス−８−ヒドロキシ−６−メチル−１，３，３ａ，９ｂ−テトラヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−２（５Ｈ）−カルボン酸エチルの製造
【０３４９】
【化１０４】
0005447380.tif 000109
【０３５０】
重炭酸ナトリウム（２５．０８ｍｍｏｌ、２．１０７ｇ）およびクロルギ酸エチル（６．０２ｍｍｏｌ、０．６５３ｇ）を、シス−８−メトキシ−６−メチル−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール（５．０２ｍｍｏｌ、１．１ｇ）のＴＨＦ（１２．５４ｍＬ）および水（１２．５４ｍＬ）混合液中溶液に加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を、ＨＣｌ水溶液（１７ｍＬ、１Ｍ）の添加によって反応停止し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬで３回）。合わせた抽出液をＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して粗油状物を得て、それをシリカカラムクロマトグラフィー（４０ｇシリカ、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶離）によって精製して、シス−８−メトキシ−６−メチル−１，３，３ａ，９ｂ−テトラヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−２（５Ｈ）−カルボン酸エチルを得た（１．２３ｇ）。シス−８−メトキシ−６−メチル−１，３，３ａ，９ｂ−テトラヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−２（５Ｈ）−カルボン酸エチル（２００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶かし、ＢＢｒ３（１ＭのＤＣＭ中溶液、１．７２ｍｍｏｌ、１．７２ｍＬ）を加えた。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。水（１０ｍＬ）を滴下することで過剰のＢＢｒ３をクエンチングした。相を分離し、有機抽出液を飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出液をＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮し、粗生成物を得て、それをシリカカラムクロマトグラフィー（１２ｇシリカ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶離）によって精製して、シス−８−ヒドロキシ−６−メチル−１，３，３ａ，９ｂ−テトラヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−２（５Ｈ）−カルボン酸エチルを得た（収率６６％）。
【０３５１】
３３．２：シス−６−メチル−８−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−１，３，３ａ，９ｂ−テトラヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−２（５Ｈ）−カルボン酸エチルの製造
【０３５２】
【化１０５】
0005447380.tif 000110
【０３５３】
シス−８−ヒドロキシ−６−メチル−１，３，３ａ，９ｂ−テトラヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−２（５Ｈ）−カルボン酸エチル（１．５５１ｍｍｏｌ、４３０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１５．５ｍＬ）中溶液に、水素化ナトリウム（１．８６１ｍｍｏｌ、７４．４ｍｇ）と次にＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（１．６２８ｍｍｏｌ、５８２ｍｇ）を加えた。得られた懸濁液を室温で１６時間撹拌し、ＴＨＦを除去し、残留物をＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）との間で分配した。有機層を疎水性フリットによって回収し、減圧下に濃縮して、残留物を得た。残留物を、溶離液として酢酸エチル／ヘプタン（１０％から４０％）を用いてフラッシュクロマトグラフィー精製して、シス−６−メチル−８−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−１，３，３ａ，９ｂ−テトラヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−２（５Ｈ）−カルボンエチル酸を得た（４３０ｍｇ）。
【０３５４】
３３．３：シス−６，８−ジメチル−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール塩酸塩の製造
【０３５５】
【化１０６】
0005447380.tif 000111
【０３５６】
シス−６−メチル−８−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−１，３，３ａ，９ｂ−テトラヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−２（５Ｈ）−カルボン酸エチル（０．０９８ｍｍｏｌ、４０ｍｇ）、トリメチルボロキシン（０．１９５ｍｍｏｌ、０．０２７ｍＬ、２４．５３ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９．７７μｍｏｌ、１１．２９ｍｇ）および炭酸カリウム（０．１９５ｍｍｏｌ、２７．０ｍｇ）の脱気ジオキサン（２ｍＬ）中混合物について、１２０℃で２０分間マイクロ波照射を行った。ＬＣＭＳによる分析後、反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮して、粗残留物を得た。酢酸エチル／ヘプタン（５から３０％）で溶離を行うフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ、２ｇ、ＲｅｄｉＳｅｐ）による精製によって、シス−６，８−ジメチル−１，３，３ａ，９ｂ−テトラヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−２（５Ｈ）−カルボン酸エチルを得た（２２ｍｇ）。シス−６，８−ジメチル−１，３，３ａ，９ｂ−テトラヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−２（５Ｈ）−カルボン酸エチル（２２ｍｇ）をメタノール（０．５ｍＬ）に溶かし、２ｍＬマイクロ波バイアルに移し入れた。ＫＯＨ（８０ｍｇ）の水（１．０ｍＬ）中溶液を加え、得られた混合物を１５０℃で３０分間にわたるマイクロ波照射によって加熱した。混合物を水（２ｍＬ）で希釈し、生成物をＤＣＭで抽出した（３ｍＬで３回）。合わせた有機層を疎水性フリットで回収し、減圧下に濃縮して乾固させた。粗生成物をイオン交換クロマトグラフィー（ＳＣＸ、０．５ｇ）によって精製した。遊離塩基を、ＤＣＭ中に溶かし、ＨＣｌ／エーテルとともに振盪してから濃縮することで塩酸塩に変換して、純粋なシス−６，８−ジメチル−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール塩酸塩を得た（１２．４ｍｇ、収率５３％）。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２０４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５７】
実施例３４
シス−８−エチル−６−メチル−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール塩酸塩
【０３５８】
【化１０７】
0005447380.tif 000112
【０３５９】
２，４，６−トリビニルシクロトリボロキサン・ピリジン錯体を用い、実施例１４の手順と同様の手順を用いた。実施例３３．２の場合と同様にしてエチルカーバメート保護基を脱離させて、シス−８−エチル−６−メチル−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール塩酸塩を得た（収率５７％）。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２１８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６０】
実施例３５
シス−２−ベンジル−７−ブロモ−６−クロロ−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール
【０３６１】
【化１０８】
0005447380.tif 000113
【０３６２】
３５．１：４−ブロモ−３−クロロ−１，２−ジヒドロシクロブタベンゼン−１−カルボン酸および６−ブロモ−３−クロロ−１，２−ジヒドロシクロブタベンゼン−１−カルボン酸の製造
【０３６３】
【化１０９】
0005447380.tif 000114
【０３６４】
３−クロロ−１，２−ジヒドロシクロブタベンゼン−１−カルボン酸（２７．４ｍｍｏｌ、５．０ｇ）の硫酸（２５ｍＬ）中溶液にＮ−ブロモコハク酸イミド（２７．４ｍｍｏｌ、４．８７ｇ）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を氷水に投入し、エーテルで抽出した。有機層を２Ｎ  ＮａＯＨで抽出し（２回）、合わせた水層をエーテルで洗浄し、５Ｎ  ＨＣｌで酸性とし、エーテルで抽出した（２回）。この有機層をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮して、結晶残留物を得た（６．８１ｇ）。固体残留物をアセトニトリルで再結晶して、４−ブロモ−３−クロロ−１，２−ジヒドロシクロブタベンゼン−１−カルボン酸（４ｇ）を得て、得られた濾液を、酢酸エチル／ヘプタン（３０％から６０％）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、粗６−ブロモ−３−クロロ−１，２−ジヒドロシクロブタベンゼン−１−カルボン酸を得た（７２ｍｇ）。
【０３６５】
３５．２：シス−２−ベンジル−７−ブロモ−６−クロロ−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロールの製造
【０３６６】
【化１１０】
0005447380.tif 000115
【０３６７】
手順１．６から１．９と同様のプロトコールを用い、４−ブロモ−３−クロロ−１，２−ジヒドロシクロブタベンゼン−１−カルボン酸を用いて、シス−２−ベンジル−７−ブロモ−６−クロロ−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロールを得た。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６８】
実施例３６
トランス−２−ベンジル−Ｚ−ブロモ−６−クロロ−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール
【０３６９】
【化１１１】
0005447380.tif 000116
【０３７０】
手順１．６から１．９と同様のプロトコールを用い、４−ブロモ−３−クロロ−１，２−ジヒドロシクロブタベンゼン−１−カルボン酸を用いて、トランス−２−ベンジル−７−ブロモ−６−クロロ−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロールを得た。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８０．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７１】
実施例３７
シス−７−ブロモ−６−クロロ−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール塩酸塩
【０３７２】
【化１１２】
0005447380.tif 000117
【０３７３】
実施例３０での手順と同様のプロトコールを用い、シス−２−ベンジル−７−ブロモ−６−クロロ−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール（０．１３２ｍｍｏｌ、５０ｍｇ）を用いて、シス−７−ブロモ−６−クロロ−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール塩酸塩を得た（７７％）。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８８．０および２９０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７４】
実施例３８
トランス−７−ブロモ−６−クロロ−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール塩酸塩
【０３７５】
【化１１３】
0005447380.tif 000118
【０３７６】
実施例３０での手順と同様のプロトコールを用い、トランス−２−ベンジル−７−ブロモ−６−クロロ−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール（０．０３２ｍｍｏｌ、１２ｍｇ）を用いて、トランス−７−ブロモ−６−クロロ−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール塩酸塩を得た（８０％）。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７７】
実施例３９
シス−６，７−ジクロロ−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール塩酸塩
【０３７８】
【化１１４】
0005447380.tif 000119
【０３７９】
３９．１：シス−２−ベンジル−６，７−ジクロロ−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−テトラヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−１（２Ｈ）−オンの製造
【０３８０】
【化１１５】
0005447380.tif 000120
【０３８１】
シス−２−ベンジル−７−ブロモ−６−クロロ−３，３ａ，５，９ｂ−テトラヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−１（２Ｈ）−オン（０．１８３ｍｍｏｌ、７２ｍｇ）および塩化ニッケル（ＩＩ）・６水和物（０．７３３ｍｍｏｌ、１７４ｍｇ）のＮ−メチル−２−ピロリジノン（２ｍＬ）中混合物について、１８０℃で１０分間、次に２１０℃で６０分間にわたりマイクロ波照射を行った。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮した。溶離液として酢酸エチル／ヘプタン（３０％から５０％）を用いる残留物のフラッシュクロマトグラフィーによって、シス−２−ベンジル−６，７−ジクロロ−３，３ａ，５，９ｂ−テトラヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−１（２Ｈ）−オンを得た（３９．４ｍｇ、収率６２％）。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４８．４および３５０．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８２】
３９．２：シス−２−ベンジル−６，７−ジクロロ−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロールの製造
【０３８３】
【化１１６】
0005447380.tif 000121
【０３８４】
実施例１．９での手順と同様のプロトコールを用い、シス−２−ベンジル−６，７−ジクロロ−３，３ａ，５，９ｂ−テトラヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−１（２Ｈ）−オン（０．１０９ｍｍｏｌ、３８ｍｇ）を用いて、シス−２−ベンジル−６，７−ジクロロ−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロールを得た（３０．６ｍｇ、８４％）。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３４．１および３３６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８５】
３９．３：シス−６，７−ジクロロ−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール塩酸塩の製造
【０３８６】
【化１１７】
0005447380.tif 000122
【０３８７】
実施例２での手順と同様のプロトコールを用い、シス−２−ベンジル−６，７−１０ジクロロ−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール（０．０６ｍｍｏｌ、２０ｍｇ）を用いて、シス−６，７−ジクロロ−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール塩酸塩を得た（７７％）。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４４．３および２４６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８８】
実施例４０
シス−２−ベンジル−６−クロロ−３ａ−メチル−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロールおよびトランス−２−ベンジル−６−クロロ−３ａ−メチル−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３、４−ｃ］ピロール
【０３８９】
【化１１８】
0005447380.tif 000123
【０３９０】
４０．１：３−クロロ−１，２−ジヒドロシクロブタベンゼン−１−カルボン酸の製造
【０３９１】
【化１１９】
0005447380.tif 000124
【０３９２】
実施例１．１から１．５における手順と同様の手順を用い、３−クロロ−１，２−ジヒドロシクロブタベンゼン−１−カルボン酸を製造した。
【０３９３】
４０．２：Ｎ−ベンジル−３−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）−１，２−ジヒドロシクロブタベンゼン−１−カルボキサミドの製造
【０３９４】
【化１２０】
0005447380.tif 000125
【０３９５】
１−（ベンジルアミノ）プロパン−２−オール（１２．３２ｍｍｏｌ、２．０３６ｇ）、トリエチルアミン（１６．４３ｍｍｏｌ、２．２９０ｍＬ、１．６６２ｇ）、３−クロロ−１，２−ジヒドロシクロブタベンゼン−１−カルボン酸（１．５ｇ、８．２１ｍｍｏｌ）およびシクロホスの酢酸エチル中溶液（９．８６ｍｍｏｌ、５．８７ｍＬ、６．２７ｇ）のＤＣＭ中混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンと２Ｎ  ＨＣｌ水溶液との間で分配した。水層をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を水と次にブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮した。残留物を３０％から５０％酢酸エチル／ヘプタンで溶離を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−ベンジル−３−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）−１，２−ジヒドロシクロブタベンゼン−１−カルボキサミドを得た（収率９６％）。
【０３９６】
４０．３：Ｎ−ベンジル−３−クロロ−Ｎ−（２−オキソプロピル）−１，２−ジヒドロシクロブタベンゼン−１−カルボキサミドの製造
【０３９７】
【化１２１】
0005447380.tif 000126
【０３９８】
Ｎ−ベンジル−３−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）−１，２−ジヒドロシクロブタベンゼン−１−カルボキサミド（２．５６ｇ、７．７６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６４．７ｍＬ）中溶液に、デス−マーチンペルヨージナン（６２．１ｍｍｏｌ、１９．３４ｍＬ、２６．３ｇ）１５重量％のジクロロメタン中溶液を加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、追加のデス−マーチンペルヨージナン２．３ｍＬを加えた。混合物をさらに１時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、混合物をさらに３０分間撹拌した。混合物をジクロロメタンで抽出し（３回）、ブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮して、残留物を得た。溶離液として酢酸エチル／ヘプタン（１０％から３０％）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって、Ｎ−ベンジル−３−クロロ−Ｎ−（２−オキソプロピル）−１，２−ジヒドロシクロブタベンゼン−１−カルボキサミドを得た（収率７６％）。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９９】
４０．４：トランス−２−ベンジル−６−クロロ−３ａ−メチル−３，３ａ，５，９ｂ−テトラヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−１（２Ｈ）−オンおよびシス−２−ベンジル−６−クロロ−３ａ−メチル−３，３ａ，５，９ｂ−テトラヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−１（２Ｈ）−オンの製造
【０４００】
【化１２２】
0005447380.tif 000127
【０４０１】
２個の大型マイクロ波バイアルに入ったＮ−ベンジル−３−クロロ−Ｎ−（２−オキソプロピル）−１，２−ジヒドロシクロブタベンゼン−１−カルボキサミド（２．８６ｍｍｏｌ、９３６ｍｇ）のブロモベンゼン（３０ｍＬ）中溶液に、２１０℃で３０分間の照射を行った。反応混合物を、バイオテージ（登録商標）カラムに直接乗せ、ヘプタンと次に酢酸エチル−ヘプタン１０％から５０％で溶離して、トランス−２−ベンジル−６−クロロ−３ａ−メチル−３，３ａ，５，９ｂ−テトラヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−１（２Ｈ）−オン（収率４２．０％）と、次にシス−２−ベンジル−６−クロロ−３ａ−メチル−３，３ａ，５，９ｂ−テトラヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−１（２Ｈ）−オン（収率３７．４％）を得た。
【０４０２】
４０．５：トランス−２−ベンジル−６−クロロ−３ａ−メチル−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロールの製造
【０４０３】
【化１２３】
0005447380.tif 000128
【０４０４】
トランス−２−ベンジル−６−クロロ−３ａ−メチル−３，３ａ，５，９ｂ−テトラヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−１（２Ｈ）−オン（３９３ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）に溶かし、得られた溶液に、ボラン−ジメチルスルフィド錯体（８．３９ｍｍｏｌ、８０７μＬ、６３８ｍｇ）を加えた。混合物を窒素下に６時間還流し、冷却して５℃とし、５Ｎ  ＨＣｌ水溶液（３ｍＬ）を加えた。混合物をさらに１．５時間還流し、終夜静置した（１６時間）。過剰の飽和ＮａＨＣＯ３水溶液添加後、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮して残留物を得た。粗残留物を、１０％から３０％酢酸エチル／ヘプタンで溶離を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、トランス−２−ベンジル−６−クロロ−３ａ−メチル−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロールを得た（収率６８％）。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０５】
４０．６：シス−２−ベンジル−６−クロロ−３ａ−メチル−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロールの製造
【０４０６】
【化１２４】
0005447380.tif 000129
【０４０７】
実施例４０．５での手順と同様のプロトコールを用い、シス−２−ベンジル−６−クロロ−３ａ−メチル−３，３ａ，５，９ｂ−テトラヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−１（２Ｈ）−オン（６６７ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）を用いて、シス−２−ベンジル−６−クロロ−３ａ−メチル−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロールを得た（収率９３％）。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０８】
実施例４１
トランス−６−クロロ−３ａ−メチル−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール塩酸塩
【０４０９】
【化１２５】
0005447380.tif 000130
【０４１０】
トランス−２−ベンジル−６−クロロ−３ａ−メチル−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール（２２６ｍｇ、０．７２０ｍｍｏｌ）およびクロルギ酸１−クロロエチル（３．６０ｍｍｏｌ、３８９μＬ、５１５ｍｇ）のトルエン（３ｍＬ）中溶液について、１６０℃で１５分間マイクロ波照射を行い、メタノール（１ｍＬ）を混合物に加え、混合物について１６０℃で５．５分間マイクロ波照射を行った。合わせた混合物を濃縮し、メタノールを用いて予め酸性としたＳＣＸカラムに乗せた。生成物を２Ｍアンモニア／メタノールで溶離し、濃縮して、所望の生成物を得た。１０％メタノール／ジクロロメタンと次に１０％２Ｍ［ＮＨ３／ＭｅＯＨ］／ＤＣＭを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって、生成物約１５０ｍｇを得て、それを塩基性分取ＨＰＬＣによって精製し、濃縮し、ＨＣｌ／エーテルを用いてＨＣｌ塩に変換して、トランス−６−クロロ−３ａ−メチル−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール塩酸塩を得た（収率２７％）。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２２４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１１】
実施例４２
シス−６−クロロ−３ａ−メチル−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール塩酸塩
【０４１２】
【化１２６】
0005447380.tif 000131
【０４１３】
実施例４１での手順と同様のプロトコールを用い、シス−２−ベンジル−６−クロロ−３ａ−メチル−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール（５５６ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を用いて、シス−６−クロロ−３ａ−メチル−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール塩酸塩を得た（収率７８％）。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２２４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１４】
実施例４３
トランス−７−ブロモ−６−クロロ−３ａ−メチル−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール塩酸塩
【０４１５】
【化１２７】
0005447380.tif 000132
【０４１６】
４３．１：Ｎ−ベンジル−４−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）−１，２−ジヒドロシクロブタベンゼン−１−カルボキサミドの製造
【０４１７】
【化１２８】
0005447380.tif 000133
【０４１８】
４−ブロモ−３−クロロ−１，２−ジヒドロシクロブタベンゼン−１−カルボン酸（７．１１ｍｍｏｌ、１．８６ｇ）およびシクロホス（ＡｃＯＥｔ中５０重量％）（９．２５ｍｍｏｌ、５．８８ｇ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中溶液に、１−（ベンジルアミノ）プロパン−２−オール（１０．６７ｍｍｏｌ、１．７６３ｇ）を加えた。トリエチルアミン（１４．２３ｍｍｏｌ、１．９９７ｍＬ、１．４４０ｇ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を２Ｎ  ＨＣｌ（３０ｍＬ）で反応停止し、水層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機抽出液を水と次にブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して粗油状物を得て、それをシリカカラムクロマトグラフィー（４０ｇシリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ４／１、３／１、２／１、次にＥｔＯＡｃで溶離を実施）によって精製して、Ｎ−ベンジル−４−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）−１，２−ジヒドロシクロブタベンゼン−１−カルボキサミド（１．９１ｇ、６６％）を白色固体として得た。
【０４１９】
４３．２：Ｎ−ベンジル−４−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−（２−オキソプロピル）−１，２−ジヒドロシクロブタベンゼン−１−カルボキサミドの製造
【０４２０】
【化１２９】
0005447380.tif 000134
【０４２１】
Ｎ−ベンジル−４−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）−１，２−ジヒドロシクロブタベンゼン−１−カルボキサミド（３．３８ｍｍｏｌ、１．３８ｇ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中溶液に、デス−マーチンペルヨージナン（ＤＣＭ中１５％品）（５．０７ｍｍｏｌ、１０．５３ｍＬ、１４．３４ｇ）を滴下し、混合物を２０℃で１．５時間撹拌した。追加のデス−マーチン溶液（１ｍＬ）を加え、撹拌をさらに４５分間続けた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を加え、撹拌を１時間続けた。混合物をジカライト（Ｄｉｃａｌｉｔｅ）で濾過し、得られた濾液を分離し、水系抽出液をＤＣＭで洗浄した（１５ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液を減圧下に濃縮して粗油状物を得て、それをシリカカラムクロマトグラフィー（４０ｇシリカ、ヘプタン、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ９／１から１／１で溶離）によって精製して、Ｎ−ベンジル−４−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−（２−オキソプロピル）−１，２−ジヒドロシクロブタベンゼン−１−カルボキサミドを得た（１．２ｇ、５８％）。
【０４２２】
４３．３：シス−２−ベンジル−７−ブロモ−６−クロロ−３ａ−メチル−３，３ａ，５，９ｂ−テトラヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−１（２Ｈ）−オンおよびトランス−２−ベンジル−７−ブロモ−６−クロロ−３ａ−メチル−３，３ａ，５，９ｂ−テトラヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−１（２Ｈ）−オンの製造
【０４２３】
【化１３０】
0005447380.tif 000135
【０４２４】
Ｎ−ベンジル−４−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−（２−オキソプロピル）−１，２−ジヒドロシクロブタベンゼン−１−カルボキサミド（２．９５ｍｍｏｌ、１．２ｇ）のブロモベンゼン（３０ｍＬ）中溶液について、２１０℃で３０分間マイクロ波照射を行った。溶媒を減圧下に除去して粗油状物を得て、それをシリカカラムクロマトグラフィー（４０ｇシリカ、２０％から５０％（体積比）酢酸エチル／ヘプタンで溶離）によって精製して、トランス−２−ベンジル−７−ブロモ−６−クロロ−３ａ−メチル−３，３ａ，５，９ｂ−テトラヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−１（２Ｈ）−オン（３２５ｍｇ、２７％）、ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０８．０［Ｍ＋Ｈ］＋と次にシス−２−ベンジル−７−ブロモ−６−クロロ−３ａ−メチル−３，３ａ，５，９ｂ−テトラヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−１（２Ｈ）−オン（２３０ｍｇ、１９％）ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０８．０［Ｍ＋Ｈ］＋を得た。
【０４２５】
４３．４：トランス−２−ベンジル−７−ブロモ−６−クロロ−３ａ−メチル−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロールの製造
【０４２６】
【化１３１】
0005447380.tif 000136
【０４２７】
トランス−２−ベンジル−７−ブロモ−６−クロロ−３ａ−メチル−３，３ａ，５，９ｂ−テトラヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−１（２Ｈ）−オン（０．５４６ｍｍｏｌ、０．２２２ｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶かし、得られた溶液に、ボラン−ＤＭＳ（３．８２ｍｍｏｌ、０．３６７ｍＬ、０．２９０ｇ）を加えた。混合物を窒素下に２．５時間還流した。追加のボラン−ＤＭＳ（０．３７ｍＬ）を加え、反応混合物を再度さらに１時間還流加熱した。３回目のボラン／ＤＭＳ（０．３７ｍＬ）を添加し、反応混合物をさらに１．５時間還流撹拌した。５Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）を冷却管を通して加え、反応混合物を１．５時間加熱還流した。得られた混合物を冷却して室温とし、ＴＨＦを減圧下に除去してから、４Ｎ  ＮａＯＨを加えてｐＨ１４とした。混合物をＥｔＯＡｃに抽出し（１０ｍＬで２回）、合わせた有機層抽出液を減圧下に濃縮して粗油状物を得て、それをシリカカラムクロマトグラフィー（４ｇシリカ、ＤＣＭ２％から１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離）によって精製して、トランス−２−ベンジル−７−ブロモ−６−クロロ−３ａ−メチル−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロールを得た（１５０ｍｇ、７０％）。ｍ／ｚ＝３９４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２８】
４３．５：トランス−７−ブロモ−６−クロロ−３ａ−メチル−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール塩酸塩の製造
【０４２９】
【化１３２】
0005447380.tif 000137
【０４３０】
トランス−２−ベンジル−７−ブロモ−６−クロロ−３ａ−メチル−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール（０．１２７ｍｍｏｌ、０．０５ｇ）およびクロルギ酸１−クロロエチル（０．６３７ｍｍｏｌ、０．０６９ｍＬ、０．０９１ｇ）のトルエン（１ｍＬ）中溶液について、１６０℃で２０分間マイクロ波照射を行った。メタノール（０．４ｍＬ）を加え、混合物について１６０℃で５分間にわたりマイクロ波照射を再度行った。ＭｅＯＨを減圧下に除去して白色固体を沈殿させ、それを濾過によって回収して、トランス−７−ブロモ−６−クロロ−３ａ−メチル−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール塩酸塩を得た（２５ｍｇ、５８％）。ｍ／ｚ＝３０４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３１】
実施例４４
シス−７−ブロモ−６−クロロ−３ａ−メチル−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール塩酸塩
【０４３２】
【化１３３】
0005447380.tif 000138
【０４３３】
４４．１：シス−２−ベンジル−７−ブロモ−６−クロロ−３ａ−メチル−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロールの製造
【０４３４】
【化１３４】
0005447380.tif 000139
【０４３５】
シス−２−ベンジル−７−ブロモ−６−クロロ−３ａ−メチル−３，３ａ，５，９ｂ−テトラヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−１（２Ｈ）−オン（０．７８７ｍｍｏｌ、０．３２ｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶かし、得られた溶液に、ボラン−ＤＭＳ（５．５１ｍｍｏｌ、０．５３０ｍＬ、０．４１８ｇ）を加えた。反応混合物を７０℃の油浴で３から４時間還流攪拌し、冷却して室温としてから、５Ｎ  ＨＣｌ（２ｍＬ）を加えた。得られた混合物を再度さらに１．５時間加熱還流させ、減圧下に濃縮してＴＨＦを除去した。水溶液を、４Ｎ  ＮａＯＨの添加によってｐＨ１４の塩基性とし、ＥｔＯＡｃで抽出した（１０ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して粗黄色油状物を得て、それをシリカカラムクロマトグラフィー（１２ｇシリカ、無希釈ＤＣＭから１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離）によって精製して、シス−２−ベンジル−７−ブロモ−６−クロロ−３ａ−メチル−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロールを得た（２００ｍｇ、６５％）。ｍ／ｚ＝３９４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３６】
４４．２：シス−７−ブロモ−６−クロロ−３ａ−メチル−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール塩酸塩の製造
【０４３７】
【化１３５】
0005447380.tif 000140
【０４３８】
シス−２−ベンジル−７−ブロモ−６−クロロ−３ａ−メチル−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール（０．１２７ｍｍｏｌ、０．０５ｇ）およびクロルギ酸１−クロロエチル（０．６３７ｍｍｏｌ、０．０６９ｍＬ、０．０９１ｇ）のトルエン（１ｍＬ）中溶液について、１６０℃で２０分間マイクロ波照射を行った。メタノール（０．４ｍＬ）を加え、混合物について１６０℃で５分間にわたって再度マイクロ波照射を行った。ＭｅＯＨを減圧下に除去して白色固体を沈殿させ、それを濾過によって回収して、シス−７−ブロモ−６−クロロ−３ａ−メチル−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール塩酸塩を得た（２５ｍｇ、５８％）。ｍ／ｚ＝３０４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３９】
実施例４５
シス−２−ベンジル−６−クロロ−７−メトキシ−３ａ−メチル−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール塩酸塩
【０４４０】
【化１３６】
0005447380.tif 000141
【０４４１】
シス−２−ベンジル−７−ブロモ−６−クロロ−３ａ−メチル−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール（０．１７８ｍｍｏｌ、０．０７ｇ）を臭化銅（Ｉ）（０．０７１ｍｍｏｌ、１０．２３ｍｇ）および２５％ナトリウムメトキシド（４．３７ｍｍｏｌ、１ｍＬ、０．９４５ｇ）および酢酸エチル（０．１ｍＬ）で処理した。混合物を１２０℃で３０分間マイクロ波で照射した。混合物をジカライトで濾過し、濃縮した。水（約５ｍＬ）を加え、生成物を酢酸エチルで抽出し（１０ｍＬで２回）、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、残留物を得た。塩基性分取ＨＰＬＣによる精製と次にＨＣｌ／エーテルを用いるＨＣｌ塩形成によって、シス−２−ベンジル−６−クロロ−７−メトキシ−３ａ−メチル−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール塩酸塩を得た（収率９６％）。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４２】
実施例４６
シス−２−ベンジル−６，７−ジクロロ−３ａ−メチル−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール
【０４４３】
【化１３７】
0005447380.tif 000142
【０４４４】
シス−２−ベンジル−７−ブロモ−６−クロロ−３ａ−メチル−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール（０．１７８ｍｍｏｌ、０．０７ｇ）をＤＭＦ（０．８ｍＬ）に溶かし、塩化ニッケル（ＩＩ）（０．４１０ｍｍｏｌ、０．０５３ｇ）を加えた。混合物を２００℃で３０分間マイクロ波で照射した。追加の塩化ニッケル（ＩＩ）（０．４１０ｍｍｏｌ、０．０５３ｇ）を加え、混合物に２２０℃でさらに３０分間照射を行った。溶媒を減圧下に除去して粗残留物を得て、それを酢酸エチル／ヘプタン（５％から５０％）と次にメタノール／酢酸エチル（２％から１０％）で溶離を行う４ｇ  ＲｅｄｉＳｅｐ  ＳｉＯ２カラムを用いてクロマトグラフィー精製して、シス−２−ベンジル−６，７−ジクロロ−３ａ−メチル−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロールを得た（収率２４％）。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４５】
実施例４７
シス−６−クロロ−７−メトキシ−３ａ−メチル−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール塩酸塩
【０４４６】
【化１３８】
0005447380.tif 000143
【０４４７】
実施例４１のものと同様の手順を用いて、シス−６−クロロ−７−メトキシ−３ａ−メチル−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール塩酸塩を得た。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４８】
実施例４８
シス−６，７−ジクロロ−３ａ−メチル−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール塩酸塩
【０４４９】
【化１３９】
0005447380.tif 000144
【０４５０】
実施例４１での手順と同様の手順を用いて、シス−６，７−ジクロロ−３ａ−メチル−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール塩酸塩を得た。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５１】
実施例４９
シス−７，８−ジクロロ−２，３，４，４ａ，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソクロメノ［４，３−ｃ］ピリジン
【０４５２】
【化１４０】
0005447380.tif 000145
【０４５３】
実施例４６および４１の場合と同様の手順を用い、シス−２−ベンジル−８−ブロモ−７−クロロ−２，３，４，４ａ，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１／−／−イソクロメノ［４，３−ｃ］ピリジンを用いて、シス−７，８−ジクロロ−２，３，４，４ａ，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソクロメノ［４，３−ｃ］ピリジンを得た。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５８．０、２６０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５４】
実施例５０
トランス−７，８−ジクロロ−２，３，４，４ａ，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソクロメノ［４，３−ｃ］ピリジン
【０４５５】
【化１４１】
0005447380.tif 000146
【０４５６】
５０．１：トランス−２−ベンジル−７，８−ジクロロ−２，３，４，４ａ，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソクロメノ［４，３−ｃ］ピリジンの製造
【０４５７】
【化１４２】
0005447380.tif 000147
【０４５８】
トランス−２−ベンジル−８−ブロモ−７−クロロ−２，３，４，４ａ，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソクロメノ［４，３−ｃ］ピリジン（０．１７８ｍｍｏｌ、７０ｍｇ）および塩化ニッケル（ＩＩ）（０．３５６ｍｍｏｌ、４７．１ｍｇ）のＮＭＰ（１ｍＬ）中混合物を、マイクロ波装置にて２１０℃で０．５時間加熱した。水を加え、得られた混合物をＤＣＭで抽出し、ＳＣＸカラム（１ｇ）に通して褐色固体を得て、それをシリカカラムクロマトグラフィー（４ｇシリカ、ヘプタン：ＥｔＯＡｃ＝５０：０、５０：５から５０：１０）によって精製して、トランス−２−ベンジル−７，８−ジクロロ−２，３，４，４ａ，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソクロメノ［４，３−ｃ］ピリジン（４４ｍｇ、７１％）を淡黄色固体として得た。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４８．１、３５０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５９】
５０．２：トランス−７，８−ジクロロ−２，３，４，４ａ，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソクロメノ［４，３−ｃ］ピリジンの製造
【０４６０】
【化１４３】
0005447380.tif 000148
【０４６１】
トランス−２−ベンジル−７，８−ジクロロ−２，３，４，４ａ，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソクロメノ［４，３−ｃ］ピリジン（０．１００ｍｍｏｌ、３５ｍｇ）およびクロルギ酸１−クロロエチル（０．５０６ｍｍｏｌ、５６μＬ、７３．８ｍｇ）のトルエン（１ｍＬ）中溶液をマイクロ波リアクター中にて１６０℃で０．５時間加熱した。ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）を加え、得られた混合物をマイクロ波中で１６０℃で５分間にわたってさらに加熱し、ＳＣＸカラム（１ｇ）に通して白色固体を得て、それを分取−ＬＣＭＳ（塩基性）によって精製して、トランス−７，８−ジクロロ−２，３，４，４ａ，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソクロメノ［４，３−ｃ］ピリジン（１４．０ｍｇ、５４％）を無色固体として得た。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５８．０、２６０．０、２６２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６２】
実施例５１
シス−７，１０−ジクロロ−２，３，４，４ａ，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソクロメノ［４，３−ｃ］ピリジン
【０４６３】
【化１４４】
0005447380.tif 000149
【０４６４】
シス−１０−ブロモ−７−クロロ−２，３，４，４ａ，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソクロメノ［４，３−ｃ］ピリジン（０．０７５ｍｍｏｌ、２２．７ｍｇ）および塩化ニッケル（ＩＩ）（０．１５０ｍｍｏｌ、１９．８４ｍｇ）のＮＭＰ（１ｍＬ）中混合物を２１０℃で０．５時間マイクロ波で照射した。水を加え、混合物をＤＣＭで抽出し、濃縮し、ＳＣＸカラム（１ｇ）に通して褐色非晶質残留物２０ｍｇを得た。生成物を塩基性分取−ＬＣＭＳによって精製して、シス−７，１０−ジクロロ−２，３，４，４ａ，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソクロメノ［４，３−ｃ］ピリジンを得た（２６％）。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５８．０、２６０．０、２６２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６５】
実施例５２
トランス−７，１０−ジクロロ−２，３，４，４ａ，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソクロメノ［４，３−ｃ］ピリジン
【０４６６】
【化１４５】
0005447380.tif 000150
【０４６７】
実施例５１の場合と同様の手順を用い、トランス−１０−ブロモ−７−クロロ−２，３，４，４ａ，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソクロメノ［４，３−ｃ］ピリジンを用いて、トランス−７，１０−ジクロロ−２，３，４，４ａ，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソクロメノ［４，３−ｃ］ピリジンを得た。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５８．０、２６０．０、２６２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６８】
実施例５３
シス−２−ベンジル−６−メチル−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール
【０４６９】
【化１４６】
0005447380.tif 000151
【０４７０】
シス−２−ベンジル−６−クロロ−３，３ａ，５，９ｂ−テトラヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−１（２Ｈ）−オン（０．３００ｍｍｏｌ、９４ｍｇ）、臭化ニッケル（ＩＩ）（１．４９８ｍｍｏｌ、３２７ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中混合物について、２００℃で２０分間マイクロ波照射を行った。反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮した。溶離液として酢酸エチル／ヘプタン（２０％から４０％）を用いる粗残留物のフラッシュクロマトグラフィーによって、シス−２−ベンジル−６−ブロモ−３，３ａ，５，９ｂ−テトラヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−１（２Ｈ）−オン（９１．４ｍｇ、収率４２．５％、シス−２−ベンジル−３，３ａ，５，９ｂ−テトラヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−１（２Ｈ）−オン含有）を得た。その生成物を、ジオキサン（１ｍＬ）中のトリメチルボロキシン（０．５０８ｍｍｏｌ、０．０７１ｍＬ、６３．８ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０２５ｍｍｏｌ、２９．４ｍｇ）および炭酸カリウム（０．５０８ｍｍｏｌ、７０．２ｍｇ）で処理し、１３０℃で１５分間マイクロ波照射した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮した。酢酸エチル／ヘプタン（２０％から４０％）を用いる粗残留物のフラッシュクロマトグラフィーによって、シス−２−ベンジル−６−メチル−３，３ａ，５，９ｂ−テトラヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−１（２Ｈ）−オン（６８ｍｇ、シス−２−ベンジル−３，３ａ，５，９ｂ−テトラヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−１（２Ｈ）−オン含有）を得た。生成物をテトラヒドロフラン（６ｍＬ）に溶かし、得られた溶液に、ボラン−ジメチルスルフィド錯体（１．６２３ｍｍｏｌ、０．１５６ｍＬ）を加えた。混合物を窒素下に３時間還流し、冷却して５℃とし、５Ｎ  ＨＣｌ水溶液（０．４ｍＬ）を加えた。混合物をさらに１．５時間還流し、終夜静置した（１６時間）。過剰の飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えた後、混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮して残留物を得た。酢酸エチル／ヘプタン（３０％から１００％）を用いる粗残留物のフラッシュクロマトグラフィーによって、シス−２−ベンジル−６−メチル−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロールを得た（６３ｍｇ）。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７１】
実施例５４
シス−６−メチル−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール塩酸塩
【０４７２】
【化１４７】
0005447380.tif 000152
【０４７３】
実施例３０の場合と同様の反応プロトコールを用い、シス−２−ベンジル−６−メチル−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール（０．１０９ｍｍｏｌ、６１ｍｇ）を用いて、シス−６−メチル−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール塩酸塩を得た（２０％）。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１９０．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７４】
実施例５５
シス−２−ベンジル−６−ブロモ−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール
【０４７５】
【化１４８】
0005447380.tif 000153
【０４７６】
実施例１．９の場合と同様の反応プロトコールを用い、シス−２−ベンジル−６−ブロモ−３，３ａ，５，９ｂ−テトラヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−１（２Ｈ）−オン（０．０６３ｍｍｏｌ、２２．６ｍｇ）を用いて、シス−２−ベンジル−６−ブロモ−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロールを得た（収率４８％）。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７７】
実施例５６
シス−６−ブロモ−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール塩酸塩
【０４７８】
【化１４９】
0005447380.tif 000154
【０４７９】
実施例３０の場合と同様の反応プロトコールを用い、シス−２−ベンジル−６−ブロモ−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール塩酸塩（０．０２５ｍｍｏｌ、９．５ｍｇ）を用いて、シス−６−ブロモ−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール塩酸塩を得た（収率４５％）。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８０】
実施例５７
シス−６−クロロ−７−メチル−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール塩酸塩
【０４８１】
【化１５０】
0005447380.tif 000155
【０４８２】
シス−７−ブロモ−６−クロロ−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール塩酸塩（０．０２５ｍｍｏｌ、８ｍｇ）、トリメチルボロキシン（０．０４９ｍｍｏｌ、６．８８μＬ、６．１８ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２．４６１μｍｏｌ、２．８４ｍｇ）および炭酸カリウム（０．０９８ｍｍｏｌ、１３．６１ｍｇ）のジオキサン（１ｍＬ）中混合物について、１００℃で１５分間、次に１２０℃で１５分間マイクロ波照射を行った。混合物を減圧下に濃縮し、次に予め酸性としたＳＣＸカラムに乗せ、２Ｍアンモニア／メタノールで溶離した。溶離液を減圧下に濃縮し、残留物を塩基性分取ＨＰＬＣによって精製した。所望の分画を減圧下に濃縮し、ＨＣｌ／エーテルを用いてＨＣｌ塩に変換し、シス−６−クロロ−７−メチル−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール塩酸塩を得た（収率３３％）。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２２４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８３】
実施例５８
シス−８−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール
【０４８４】
【化１５１】
0005447380.tif 000156
【０４８５】
窒素で脱気したシス−６−（トリフルオロメチル）−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール（０．９８７ｍｍｏｌ、２４０ｍｇ）の濃硫酸（２．４ｍＬ）中溶液に、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（１．０８５ｍｍｏｌ、１９３ｍｇ）を加えた。反応容器をアルミ箔で覆い、混合物を終夜（１６時間）撹拌し、氷に注いだ。混合物を４Ｍ  ＮａＯＨ水溶液で塩基性とし、酢酸エチルで抽出し（３回）、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮して、シス−８−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロールを得た（収率９８％）。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２２．０および３２６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８６】
実施例５９
シス−８−エチル−６−（トリフルオロメチル）−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール塩酸塩
【０４８７】
【化１５２】
0005447380.tif 000157
【０４８８】
５９．１：シス−８−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）−１，３，３ａ，９ｂ−テトラヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
【０４８９】
【化１５３】
0005447380.tif 000158
【０４９０】
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（０．９７３ｍｍｏｌ、０．２１２ｇ）を、シス−８−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール（０．８８５ｍｍｏｌ、０．２８５ｇ）およびＮａＨＣＯ３（５．３１ｍｍｏｌ、０．４４６ｇ）のメタノール（７．５６ｍＬ）中懸濁液に加えた。混合物を２．５時間超音波処理し、その間に温度は４０℃に達した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出し（３回）、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮した。酢酸エチル−ヘプタン（２％から２０％）を用いる残留物のフラッシュクロマトグラフィーによって、シス−８−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）−１，３，３ａ，９ｂ−テトラヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た（収率６７％）。
【０４９１】
５９．２：シス−６−（トリフルオロメチル）−８−ビニル−１，３，３ａ，９ｂ−テトラヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
【０４９２】
【化１５４】
0005447380.tif 000159
【０４９３】
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７．３９μｍｏｌ、８．５４ｍｇ）をシス−８−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）−１，３，３ａ，９ｂ−テトラヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３０８ｍｍｏｌ、０．１３ｇ）、Ｋ２ＣＯ３（０．３６４ｍｍｏｌ、０．０５０ｇ）および２，４，６−トリビニルシクロトリボロキサン・ピリジン錯体（０．３０８ｍｍｏｌ、０．０７４ｇ）の１，２−ジメトキシエタン（２．２ｍＬ）および水（０．７ｍＬ）中混合物を脱気したものに１回で加えた。混合物を加熱して１００℃として１．５時間経過させ、放冷し、ブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮した。酢酸エチル／ヘプタン（５％から２０％）を用いる残留物のフラッシュクロマトグラフィーによって、シス−６−（トリフルオロメチル）−８−ビニル−１，３，３ａ，９ｂ−テトラヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た（収率９７％）。
【０４９４】
５９．３：シス−８−エチル−６−（トリフルオロメチル）−１，３，３ａ，９ｂ−テトラヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
【０４９５】
【化１５５】
0005447380.tif 000160
【０４９６】
窒素脱気したシス−６−（トリフルオロメチル）−８−ビニル−１，３，３ａ，９ｂ−テトラヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２２５ｍｍｏｌ、８３ｍｇ）のメタノール（２ｍＬ）中溶液に、１０％パラジウム／炭素（９．５２μｍｏｌ、１０ｍｇ）を加えた。混合物を水素風船下に１．５時間撹拌し、ジカライト（登録商標）で濾過した（ＥｔＯＡｃで流した）。濾液を減圧下に濃縮して、シス−８−エチル−６−（トリフルオロメチル）−１，３，３ａ，９ｂ−テトラヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た（収率９６％）。
【０４９７】
５９．４：シス−８−エチル−６−（トリフルオロメチル）−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール塩酸塩の製造
【０４９８】
【化１５６】
0005447380.tif 000161
【０４９９】
トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を、シス−８−エチル−６−（トリフルオロメチル）−１，３，３ａ，９ｂ−テトラヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６０ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液に加え、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、予め酸性としたＳＣＸカラムに乗せた。カラムを過剰のメタノールで流し、生成物を２Ｍ  ＮＨ３／メタノールで溶離した。溶離液を減圧下に濃縮して、所望の生成物を得て、ＨＣｌ／エーテルを加えて、減圧下に濃縮後にＨＣｌ塩を製造して、シス−８−エチル−６−（トリフルオロメチル）−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール塩酸塩を得た（収率３４％）。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７２．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５００】
実施例６０
シス−６−（トリフルオロメチル）−８−ビニル−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール塩酸塩
【０５０１】
【化１５７】
0005447380.tif 000162
【０５０２】
実施例５９．４の場合と同様の反応プロトコールを用い、シス−６−（トリフルオロメチル）−８−ビニル−１，３，３ａ，９ｂ−テトラヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８ｍｇ）を用いて、シス−６−（トリフルオロメチル）−８−ビニル−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール塩酸塩を得た（収率３０％）。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７０．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０３】
実施例６１
シス−８−プロピル−６−（トリフルオロメチル）−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール塩酸塩
【０５０４】
【化１５８】
0005447380.tif 000163
【０５０５】
実施例５９．２から５９．４の場合と同様の反応プロトコールを用い、シス−プロペニルボロン酸を用いて、シス−８−プロピル−６−（トリフルオロメチル）−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール塩酸塩を得た。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８５．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０６】
実施例６２
シス−８−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−６−（トリフルオロメチル）−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール
【０５０７】
【化１５９】
0005447380.tif 000164
【０５０８】
実施例５９．２および５９．４の場合と同様の反応プロトコールを用い、を用いて３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イルボロン酸、を得たシス−８−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−６−（トリフルオロメチル）−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール、ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０９】
実施例６３
シス−８−シクロプロピル−６−（トリフルオロメチル）−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール塩酸塩
【０５１０】
【化１６０】
0005447380.tif 000165
【０５１１】
実施例５９．２および５９．４の場合と同様の反応プロトコールを用い、シクロプロピルボロン酸を用いて、シス−８−シクロプロピル−６−（トリフルオロメチル）−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール塩酸塩を得た。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８３．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１２】
実施例６４
シス−８−イソプロピル−６−（トリフルオロメチル）−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール塩酸塩
【０５１３】
【化１６１】
0005447380.tif 000166
【０５１４】
実施例５９．２から５９．４の場合と同様の反応プロトコールを用い、２−イソプロペニル−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを用いて、シス−８−イソプロピル−６−（トリフルオロメチル）−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール塩酸塩を得た。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８５．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１５】
実施例６５
シス−６−クロロ−３ａ−メチル−７−（プロプ−１−エン−２−イル）−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール塩酸塩
【０５１６】
【化１６２】
0005447380.tif 000167
【０５１７】
実施例５９．２の場合と同様の反応プロトコールを用い、２−イソプロペニル−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランおよびシス−ベンジル−７−ブロモ−６−クロロ−３ａ−メチル−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロールを用いて、シス−２−ベンジル−６−クロロ−３ａ−メチル−７−（プロプ−１−エン−２−イル）−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロールを得た。シス−２−ベンジル−６−クロロ−３ａ−メチル−７−（プロプ−１−エン−２−イル）−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール（０．１２７ｍｍｏｌ、４５ｍｇ）の脱水トルエン（１．５ｍＬ）中溶液をクロルギ酸１−クロロエチル（０．６３６ｍｍｏｌ、０．０６９ｍＬ、９１ｍｇ）で処理し、１６０℃で２０分間マイクロ波照射した。メタノール（０．４ｍＬ）を加え、混合物について１６０℃で５分間マイクロ波照射を行った。混合物を減圧下に濃縮して、残留物を得た。固体生成物をエーテルで磨砕し、濾過して、シス−６−クロロ−３ａ−メチル−７−（プロプ−１−エン−２−イル）−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール塩酸塩を得た（１９ｍｇ）。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１８】
実施例６６
シス−８−メチル−６−（トリフルオロメチル）−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール塩酸塩
【０５１９】
【化１６３】
0005447380.tif 000168
【０５２０】
６６．１：シス−８−メチル−６−（トリフルオロメチル）−１，３，３ａ，９ｂ−テトラヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
【０５２１】
【化１６４】
0005447380.tif 000169
【０５２２】
ジオキサン（２ｍＬ）中のシス−８−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）−１，３，３ａ，９ｂ−テトラヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１６６ｍｍｏｌ、７０ｍｇ）、トリメチルボロキシン（０．３３２ｍｍｏｌ、０．０４６ｍＬ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０１７ｍｍｏｌ、１９．１６ｍｇ）および炭酸カリウム（０．３３２ｍｍｏｌ、４５．８ｍｇ）について、１２０℃で２０分間マイクロ波照射を行った。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮した。溶離液として酢酸エチル／ヘプタン（５％から２０％）を用いる残留物のフラッシュクロマトグラフィーによって、シス−８−メチル−６−（トリフルオロメチル）−１，３，３ａ，９ｂ−テトラヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た（収率９８％）。
【０５２３】
６６．２：シス−８−メチル−６−（トリフルオロメチル）−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール塩酸塩の製造
【０５２４】
【化１６５】
0005447380.tif 000170
【０５２５】
実施例５９．４の場合と同様の反応プロトコールを用い、シス−８−メチル−６−（トリフルオロメチル）−１，３，３ａ，９ｂ−テトラヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１１２ｍｍｏｌ、４０ｍｇ）を用いて、シス−８−メチル−６−（トリフルオロメチル）−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール塩酸塩を得た（収率７６％）。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２６】
実施例６７
シス−８−フェニル−６−（トリフルオロメチル）−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール塩酸塩
【０５２７】
【化１６６】
0005447380.tif 000171
【０５２８】
６７．１：シス−８−フェニル−６−（トリフルオロメチル）−１，３，３ａ，９ｂ−テトラヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
【０５２９】
【化１６７】
0005447380.tif 000172
【０５３０】
シス−８−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）−１，３，３ａ，９ｂ−テトラヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１４２ｍｍｏｌ、６０ｍｇ）、フェニルボロン酸（０．２８４ｍｍｏｌ、３４．７ｍｇ）、エタノール（１．５ｍＬ）、ＤＭＥ（１．５ｍＬ）および炭酸ナトリウム（０．９６８ｍｍｏｌ、０．４８４ｍＬ）をマイクロ波バイアルに入れ、それにテトラキス（トリフェニルホスフィン）Ｐｄ（０）（２．８４μｍｏｌ、３．２８ｍｇ）を加えた。混合物をマイクロ波装置にて１２０℃で３０分間加熱した。反応混合物を５Ｎ水酸化ナトリウム溶液で反応停止し、酢酸エチルで抽出し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。溶離液として酢酸エチル／ヘプタンを用いる残留物のフラッシュクロマトグラフィーによって、シス−８−フェニル−６−（トリフルオロメチル）−１，３，３ａ，９ｂ−テトラヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た（収率９１％）。
【０５３１】
６７．２：シス−８−フェニル−６−（トリフルオロメチル）−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール塩酸塩の製造
【０５３２】
【化１６８】
0005447380.tif 000173
【０５３３】
実施例５９．４の場合と同様の反応プロトコールを用い、シス−８−フェニル−６−（トリフルオロメチル）−１，３，３ａ，９ｂ−テトラヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１２９ｍｍｏｌ、５４ｍｇ）を用いて、シス−８−フェニル−６−（トリフルオロメチル）−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール塩酸塩を得た（収率４５．８％）。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３４】
実施例６８
シス−８−クロロ−６−（トリフルオロメチル）−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール塩酸塩
【０５３５】
【化１６９】
0005447380.tif 000174
【０５３６】
シス−８−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール（０．０９３ｍｍｏｌ、３０ｍｇ）および塩化ニッケル（ＩＩ）（０．３７３ｍｍｏｌ、４８．３ｍｇ）のＮ−メチル−２−ピロリジノン（２ｍＬ）中混合物について、２１０℃で３０分間マイクロ波照射を行った。反応混合物を酢酸エチルと２Ｍ  ＮａＯＨとの間で分配した。有機相を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して粗残留物を得た。粗残留物をイオン交換カラム（ＳＣＸ、０．５ｇ）で精製し、次に塩基性分取ＨＰＬＣによって精製した。得られた生成物を濃縮し、ＤＣＭに溶かし、ＨＣｌ／エーテルを加えることでＨＣｌ塩に変換して、シス−８−クロロ−６−（トリフルオロメチル）−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール塩酸塩を得た（収率１５．７２％）。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３７】
実施例６９
シス−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−（トリフルオロメチル）−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−８−アミン塩酸塩
【０５３８】
【化１７０】
0005447380.tif 000175
【０５３９】
シス−８−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）−１，３，３ａ，９ｂ−テトラヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０７１ｍｍｏｌ、３０ｍｇ）、ジメチルアミン（２ＭのＴＨＦ中溶液、０．１０７ｍｍｏｌ、０．０５３ｍＬ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．１０７ｍｍｏｌ、１０．２４ｍｇ）、（Ｒ）−（＋）−２，２′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１′−ビナフチル（７．１０μｍｏｌ、４．４２ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３．５５μｍｏｌ、３．２５ｍｇ）およびトルエン（０．５ｍＬ）を、マイクロ波バイアルに加え、１３５℃で１５分間照射を行った。混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮して残留物を得た。ＨＣｌ（５Ｎ、０．５ｍＬ）をジオキサン（１ｍＬ）およびメタノール（０．５ｍＬ）中の残留物に加えた。混合物を１００℃で０．５時間撹拌し、濃縮して残留物を得て、それをＳＣＸで処理し、塩基性分取ＨＰＬＣで精製して、純粋な生成物を得た。ＤＣＭに溶かし、ＨＣｌ／エーテルを加えてから濃縮して乾固させることで、生成物をＨＣｌに変換して、シス−Ｎ、Ｎ−ジメチル−６−（トリフルオロメチル）−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−８−アミン塩酸塩を得た（収率９％）。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４０】
実施例７０
シス−２−ベンジル−７−クロロ−２，３，４，４ａ，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソクロメノ［４，３−ｃ］ピリジンおよびトランス−２−ベンジル−７−クロロ−２，３，４，４ａ，６、１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソクロメノ［４，３−ｃ］ピリジン
【０５４１】
【化１７１】
0005447380.tif 000176
【０５４２】
７０．１：３−（ベンジルアミノ）プロパン−１−オールの製造
【０５４３】
【化１７２】
0005447380.tif 000177
【０５４４】
３−アミノプロパン−１−オール（１０．００ｍｍｏｌ、７５１ｍｇ）およびベンズアルデヒド（１０ｍｍｏｌ、１０６１ｍｇ）のジクロロメタン（３５ｍＬ）中混合物を撹拌しながら、それに水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（１４．００ｍｍｏｌ、２９６７ｍｇ）を加えた。反応液を終夜撹拌し、メタノール（２００ｍＬ）で反応停止し、生成物をＳＣＸ（７Ｎアンモニア／ＭｅＯＨで溶離）によって単離した。溶媒留去により、３−（ベンジルアミノ）プロパン−１−オール０．８５ｇを得た（収率５１％）。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１６６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４５】
７０．２：Ｎ−ベンジル−３−クロロ−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−１，２−ジヒドロシクロブタベンゼン−１−カルボキサミドの製造
【０５４６】
【化１７３】
0005447380.tif 000178
【０５４７】
３−クロロ−１，２−ジヒドロシクロブタベンゼン−１−カルボン酸（５．１４ｍｍｏｌ、０．９３９ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（５．１４ｍｍｏｌ、０．７８８ｇ）およびＮ、Ｎ′−メタンジイリデンジプロパン−２−アミン（５．１４ｍｍｏｌ、０．６４９ｇ）のＮ−メチルピロリジノン（１５ｍＬ）中混合物を３０分間撹拌した。３−（ベンジルアミノ）プロパン−１−オール（５．１４ｍｍｏｌ、０．８５ｇ）のＮ−メチルピロリジノン（５ｍＬ）中溶液を加え、反応液を週末にわたり撹拌した。水溶液を後処理し（酸／塩基）、次に溶離液として酢酸エチル／ヘプタン（５０％）を用いるフラッシュクロマトグラフィーを行って、Ｎ−ベンジル−３−クロロ−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−１，２−ジヒドロシクロブタベンゼン−１−カルボキサミドを得た（収率３３％）。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４８】
７０．３：シス−２−ベンジル−７−クロロ−２，３，４，４ａ，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソクロメノ［４，３−ｃ］ピリジンおよびトランス−２−ベンジル−７−クロロ−２，３，４，４ａ，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソクロメノ［４，３−ｃ］ピリジンの製造
【０５４９】
【化１７４】
0005447380.tif 000179
【０５５０】
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のＮ−ベンジル−３−クロロ−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−１，２−ジヒドロシクロブタベンゼン−１−カルボキサミド（１．６９８ｍｍｏｌ、０．５６ｇ）を、デス−マーチン試薬（４ｍＬ、ジクロロメタン中１５重量％）で室温にて２時間処理した。アルデヒド生成物を、溶離液として酢酸エチル／ヘプタン（５０％）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって単離して、所望のアルデヒドを得た（３００ｍｇ）。これを１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に溶かし、マイクロ波装置にて２１０℃で６０分間加熱した。最終溶液の２０％を取り、分取ＨＰＬＣによって精製して、シスおよびトランス−アミド生成物を単離し、残留物を溶媒留去した。残った粗シス／トランス−アミド生成物をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶かし、ボラン・ジメチルスルフィド錯体（１ｍＬ）で処理した。混合物を終夜加熱還流した。冷却後、５Ｎ  ＨＣｌ（４ｍＬ）を加え、還流を２時間続けた。溶液を冷却し、ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）で希釈し、ＳＣＸ（２０ｇカラム）クロマトグラフィーによって精製した。塩基性生成物を７Ｎアンモニア／ＭｅＯＨで溶離し、溶媒留去して、無色ガラス状物２００ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ分析で、所望の質量の２個の近接して出るピークが示された。分取ＨＰＬＣ（ｐＨ１０、Ｘｂｒｉｄｇｅカラム、３０分間の直線勾配）による精製によって、分離および単離ができて、トランス−２−ベンジル−７−クロロ−２，３，４，４ａ，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソクロメノ［４，３−ｃ］ピリジン（４５ｍｇ）、ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１４．４［Ｍ＋Ｈ］＋と次にシス−２−ベンジル−７−クロロ−２，３，４，４ａ，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソクロメノ［４，３−ｃ］ピリジン（１６ｍｇ）、ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１４．４［Ｍ＋Ｈ］＋を得た。
【０５５１】
実施例７１
シス−７−クロロ−２，３，４，４ａ，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソクロメノ［４，３−ｃ］ピリジン
【０５５２】
【化１７５】
0005447380.tif 000180
【０５５３】
実施例３０の場合と同様の反応プロトコールを用い、シス−２−ベンジル−７−クロロ−２，３，４，４ａ，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソクロメノ［４，３−ｃ］ピリジン（４０ｍｇ）を用いて、シス−７−クロロ−２，３，４，４ａ，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソクロメノ［４，３−ｃ］ピリジン（１１ｍｇ）を得た。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２２４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５４】
実施例７２
トランス−７−クロロ−２，３，４，４ａ，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソクロメノ［４，３−ｃ］ピリジン
【０５５５】
【化１７６】
0005447380.tif 000181
【０５５６】
実施例３０の場合と同様の反応プロトコールを用い、トランス−２−ベンジル−７−クロロ−２，３，４，４ａ，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソクロメノ［４，３−ｃ］ピリジン（１３ｍｇ）を用いて、トランス−７−クロロ−２，３，４，４ａ，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソクロメノ［４，３−ｃ］ピリジンを得た（２ｍｇ）。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２２４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５７】
実施例７３
シス−２−ベンジル−８−ブロモ−７−クロロ−２，３，４，４ａ，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソクロメノ［４，３−ｃ］ピリジン
【０５５８】
【化１７７】
0005447380.tif 000182
【０５５９】
実施例７０．２および７０．３の場合と同様の反応プロトコールを用い、４−ブロモ−３−クロロ−１，２−ジヒドロシクロブタベンゼン−１−カルボン酸を用いて、シス−２−ベンジル−８−ブロモ−７−クロロ−２，３，４，４ａ，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソクロメノ［４，３−ｃ］ピリジンを得た。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９２．０、３９３．９、３９６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６０】
実施例７４
トランス−２−ベンジル−８−ブロモ−７−クロロ−２，３，４，４ａ，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソクロメノ［４，３−ｃ］ピリジン
【０５６１】
【化１７８】
0005447380.tif 000183
【０５６２】
実施例７０．２および７０．３の場合と同様の反応プロトコールを用い、４−ブロモ−３−クロロ−１，２−ジヒドロシクロブタベンゼン−１−カルボン酸を用いて、トランス−２−ベンジル−８−ブロモ−７−クロロ−２，３，４，４ａ，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソクロメノ［４，３−ｃ］ピリジンを得た。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９１．９、３９４．０、３９５．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６３】
実施例７５
トランス−８−ブロモ−７−クロロ−２，３，４，４ａ，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソクロメノ［４，３−ｃ］ピリジン
【０５６４】
【化１７９】
0005447380.tif 000184
【０５６５】
実施例３０の場合と同様の反応プロトコールを用い、トランス−２−ベンジル−８−ブロモ−７−クロロ−２，３，４，４ａ，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソクロメノ［４，３−ｃ］ピリジンを用いて、トランス−８−ブロモ−７−クロロ−２，３，４，４ａ，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソクロメノ［４，３−ｃ］ピリジンを得た。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０２．０、３０４．０、３０６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６６】
実施例７６
シス−８−ブロモ−７−クロロ−２，３，４，４ａ，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソクロメノ［４，３−ｃ］ピリジン
【０５６７】
【化１８０】
0005447380.tif 000185
【０５６８】
実施例３０の場合と同様の反応プロトコールを用い、シス−２−ベンジル−８−ブロモ−７−クロロ−２，３，４，４ａ，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソクロメノ［４，３−ｃ］ピリジンを用いて、シス−８−ブロモ−７−クロロ−２，３，４，４ａ，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソクロメノ［４，３−ｃ］ピリジンを得た。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０２．１、３０４．０、３０６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６９】
実施例７７
シス−１０−ブロモ−７−クロロ−２，３，４，４ａ，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソクロメノ［４，３−ｃ］ピリジン
【０５７０】
【化１８１】
0005447380.tif 000186
【０５７１】
シス−７−クロロ−２，３，４，４ａ，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソクロメノ［４，３−ｃ］ピリジン（０．４０９ｍｍｏｌ、９１．６ｍｇ）の硫酸（１ｍＬ）中溶液に２０℃でＮ−ブロモコハク酸イミド（０．４０９ｍｍｏｌ、７３．６ｍｇ）を加え、２１時間撹拌した。水およびＤＣＭを加え、相を分離した。水相を４Ｎ  ＮａＯＨでアルカリ性とし、混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮して残留物を得た。残留物について、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：アンモニア（５０：０：０、５０：２：０、４５：３：０、５０：５：０、次に５０：４．５：０．５）を用いてフラッシュクロマトグラフィーを行った。得られた生成物について塩基性分取ＨＰＬＣによる精製をさらに行って、シス−１０−ブロモ−７−クロロ−２，３，４，４ａ，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソクロメノ［４，３−ｃ］ピリジンを得た（収率４３％）。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０２．０、３０４．０、３０６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７２】
実施例７８
トランス−１０−ブロモ−７−クロロ−２，３，４，４ａ，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソクロメノ［４，３−ｃ］ピリジン
【０５７３】
【化１８２】
0005447380.tif 000187
【０５７４】
実施例７７の場合と同様の反応プロトコールを用い、トランス−７−クロロ−２，３，４，４ａ，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソクロメノ［４，３−ｃ］ピリジンを用いて、トランス−１０−ブロモ−７−クロロ−２，３，４，４ａ，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソクロメノ［４，３−ｃ］ピリジンを得た。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０２．０、３０４．０、３０６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７５】
実施例７９
トランス−７−クロロ−４ａ−メチル−２，３，４，４ａ，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソクロメノ［４，３−ｃ］ピリジン
【０５７６】
【化１８３】
0005447380.tif 000188
【０５７７】
７９．１：４−（ベンジルアミノ）ブタン−２−オン塩酸塩の製造
【０５７８】
【化１８４】
0005447380.tif 000189
【０５７９】
ベンジルアミン塩酸塩（３４．５ｍｍｏｌ、５．０１ｇ）、アセトン（１７３ｍｍｏｌ、１２．７９ｍＬ、１０．１３ｇ）およびホルムアルデヒド（３４．５ｍｍｏｌ、２．５９ｍＬ、２．８０ｇ）の混合物を７５℃で１８時間還流した。混合物を減圧下に濃縮し、アセトンから再結晶して、４−（ベンジルアミノ）ブタン−２−オン塩酸塩を得た（６８％）。
【０５８０】
７９．２：Ｎ−ベンジル−３−クロロ−Ｎ−（３−オキソブチル）−１，２−ジヒドロシクロブタベンゼン−１−カルボキサミドの製造
【０５８１】
【化１８５】
0005447380.tif 000190
【０５８２】
３−クロロ−１，２−ジヒドロシクロブタベンゼン−１−カルボン酸（５．６２ｍｍｏｌ、１．０２５ｇ）、４−（ベンジルアミノ）ブタン−２−オン塩酸塩（３．７４ｍｍｏｌ、１ｇ）およびトリエチルアミン（１１．２３ｍｍｏｌ、１．５８１ｍＬ、１．１４８ｇ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に、シクロホス（５．６２ｍｍｏｌ、３．３４ｍＬ、３．５７ｇ）を加えた。混合物を２０℃で５時間撹拌し、水およびＤＣＭを加えた。相を混合し、分離し、減圧下に濃縮した。残留物を、酢酸エチル／ヘプタン（０％から５０％）で溶離を行うフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−ベンジル−３−クロロ−Ｎ−（３−オキソブチル）−１，２−ジヒドロシクロブタベンゼン−１−カルボキサミドを得た（収率７７％）。
【０５８３】
７９．３：トランス−７−クロロ−４ａ−メチル−２，３，４，４ａ，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソクロメノ［４，３−ｃ］ピリジンの製造
【０５８４】
【化１８６】
0005447380.tif 000191
【０５８５】
実施例７０．３および７２の場合と同様の反応プロトコールを用い、Ｎ−ベンジル−３−クロロ−Ｎ−（３−オキソブチル）−１，２−ジヒドロシクロブタベンゼン−１−カルボキサミドを用いて、トランス−７−クロロ−４ａ−メチル−２，３，４，４ａ，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソクロメノ［４，３−ｃ］ピリジンを得た。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２３８．３、２４０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８６】
実施例８０
シス−６−ブロモ−３ａ−メチル−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール塩酸塩
【０５８７】
【化１８７】
0005447380.tif 000192
【０５８８】
８０．１：２，６−ジブロモベンズアルデヒドの製造
【０５８９】
【化１８８】
0005447380.tif 000193
【０５９０】
脱水ＴＨＦ（１リットル）中の１，３−ジブロモベンゼン（４２４ｍｍｏｌ、１００ｇ）を冷却して−７８℃とし、リチウムジイソプロピルアミド（５０９ｍｍｏｌ、２５４ｍＬ）を滴下した。添加後、混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０９ｍｍｏｌ、３９．４ｍＬ、３７．２ｇ）を加えた。混合物をさらに３０分間撹拌し、５Ｎ  ＨＣｌ（３００ｍＬ）を加えた。混合物を昇温させて室温とし、相を分離した。水相をジエチルエーテルで抽出した（２５０ｍＬで２回）。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮して、褐色油状物を得た。生成物をヘプタンを用いて沈殿させ、終夜撹拌して、２，６−ジブロモベンズアルデヒドを得た（６２．５ｇ）。
【０５９１】
８０．２：３−ブロモ−１，２−ジヒドロシクロブタベンゼン−１−カルボン酸の製造
【０５９２】
【化１８９】
0005447380.tif 000194
【０５９３】
２，６−ジブロモベンズアルデヒドを用い、実施例１．１から１．５での手順と同様の手順を用いて、３−ブロモ−１，２−ジヒドロシクロブタベンゼン−１−カルボン酸を製造した。
【０５９４】
８０．３：シス−６−ブロモ−３ａ−メチル−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール塩酸塩の製造
【０５９５】
【化１９０】
0005447380.tif 000195
【０５９６】
実施例４０および４１と同様のプロトコールでの手順を用い、３−ブロモ−１，２−ジヒドロシクロブタベンゼン−１−カルボン酸を用いて、シス−６−ブロモ−３ａ−メチル−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール塩酸塩を得た。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９７】
実施例８１
トランス−６−ブロモ−３ａ−メチル−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール塩酸塩
【０５９８】
【化１９１】
0005447380.tif 000196
【０５９９】
３−ブロモ−１，２−ジヒドロシクロブタベンゼン−１−カルボン酸を用い、実施例４０および４１における手順を用いて、シス−６−ブロモ−３ａ−メチル−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール塩酸塩を得た。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７０．４および２７１．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６００】
実施例８２
シス−６−クロロ−３ａ−（トリフルオロメチル）−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール
【０６０１】
【化１９２】
0005447380.tif 000197
【０６０２】
実施例４０および４１と同様のプロトコールでの手順を用い、３−クロロ−１，２−ジヒドロシクロブタベンゼン−１−カルボン酸および１−ベンジルアミノ−３，３，３−トリフルオロプロパン−２−オールを用いて、シス−６−クロロ−３ａ−（トリフルオロメチル）−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロールを得た。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６０３】
実施例８３
シス−２−ベンジル−６−クロロ−３ａ−エチル−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール塩酸塩
【０６０４】
【化１９３】
0005447380.tif 000198
【０６０５】
８３．１：１−（ベンジルアミノ）ブタン−２−オールの製造
【０６０６】
【化１９４】
0005447380.tif 000199
【０６０７】
２−エチルオキシラン（４１．６ｍｍｏｌ、３ｇ）およびベンジルアミン（４１．６ｍｍｏｌ、４．４６ｇ）のアセトニトリル（１２５ｍＬ）中溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸カルシウム（２０．８０ｍｍｏｌ、７．０４ｇ）を加え、反応液を室温で５時間撹拌し、減圧下に濃縮した。混合物を希ＨＣｌで酸性とし、酢酸エチルで抽出した。酸性水相をＮａＯＨで塩基性とし、酢酸エチルで抽出し（２回）、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮して、１−（ベンジルアミノ）ブタン−２−オールを得た（６．８ｇ）。
【０６０８】
８３．２：シス−２−ベンジル−６−クロロ−３ａ−エチル−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール塩酸塩の製造
【０６０９】
【化１９５】
0005447380.tif 000200
【０６１０】
実施例４０と同様のプロトコールでの手順を用い、１−（ベンジルアミノ）ブタン−２−オールを用いて、シス−２−ベンジル−６−クロロ−３ａ−エチル−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール塩酸塩を得た。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６１１】
実施例８４
トランス−６−クロロ−３ａ−エチル−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール塩酸塩
【０６１２】
【化１９６】
0005447380.tif 000201
【０６１３】
実施例４０および４１と同様のプロトコールでの手順を用い、１−（ベンジルアミノ）ブタン−２−オールを用いて、トランス−６−クロロ−３ａ−エチル−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール塩酸塩を得た。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６１４】
実施例８５
シス−６−クロロ−３ａ−エチル−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール塩酸塩
【０６１５】
【化１９７】
0005447380.tif 000202
【０６１６】
実施例４１と同様のプロトコールでの手順を用い、シス−２−ベンジル−６−クロロ−３ａ−エチル−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロールを用いて、シス−６−クロロ−３ａ−エチル−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール塩酸塩を得た。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６１７】
実施例８６
トランス−６−クロロ−３ａ−（フルオロメチル）−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール２，２，２−トリフルオロ酢酸塩
【０６１８】
【化１９８】
0005447380.tif 000203
【０６１９】
８６．１：１−（ベンジルアミノ）−３−フルオロプロパン−２−オールの製造
【０６２０】
【化１９９】
0005447380.tif 000204
【０６２１】
２−（フルオロメチル）オキシラン（３９．４ｍｍｏｌ、３ｇ）およびベンジルアミン（３１．５ｍｍｏｌ、３．３８ｇ）のアセトニトリル（１１８ｍＬ）中溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸カルシウム（１９．７２ｍｍｏｌ、６．６７ｇ）を加え、反応液を室温で１時間、次に５０℃で４時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、希ＨＣｌを加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。酸性水相をＮａＯＨで塩基性とし、酢酸エチルで抽出し（２回）、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮して、１−（ベンジルアミノ）−３−フルオロプロパン−２−オールを得た（収率３７％）。
【０６２２】
８６．２：トランス−６−クロロ−３ａ−（フルオロメチル）−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール・２，２，２−トリフルオロ酢酸塩の製造
【０６２３】
【化２００】
0005447380.tif 000205
【０６２４】
実施例４０および４１と同様のプロトコールでの手順を用い、１−（ベンジルアミノ）−３−フルオロプロパン−２−オールを用いて、トランス−６−クロロ−３ａ−（フルオロメチル）−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール・２，２，２−トリフルオロ酢酸塩を得た。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６２５】
実施例８７
シス−６−クロロ−３ａ−（フルオロメチル）−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール塩酸塩
【０６２６】
【化２０１】
0005447380.tif 000206
【０６２７】
実施例４０および４１と同様のプロトコールでの手順を用い、１−（ベンジルアミノ）−３−フルオロプロパン−２−オールを用いて、シス−６−クロロ−３ａ−（フルオロメチル）−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール塩酸塩を得た。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６２８】
実施例８８
シス−９−ブロモ−６−クロロ−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール
【０６２９】
【化２０２】
0005447380.tif 000207
【０６３０】
シス−６−クロロ−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール（０．９５４ｍｍｏｌ、２００ｍｇ）の硫酸（１ｍＬ）中溶液にＮ−ブロモコハク酸イミド（０．９５４ｍｍｏｌ、１７０ｍｇ）を加え、混合物を暗所にて室温で１６時間撹拌した。反応混合物を氷水（１５ｍＬ）に投入し、エーテルで洗浄した。水層を４Ｎ  ＮａＯＨで塩基性とし、エーテルで抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮して、シス−９−ブロモ−６−クロロ−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロールを得た（１５９．３ｍｇ）。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６３１】
実施例８９
シス−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール塩酸塩
【０６３２】
【化２０３】
0005447380.tif 000208
【０６３３】
マイクロ波バイアルに、シス−６−（トリフルオロメチル）−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール（２５ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１ｍＬ）、ホルムアルデヒド（０．５１４ｍｍｏｌ）および氷酢酸（５０μＬ）を加えた。水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（０．５１４ｍｍｏｌ）をバイアルに加えた。反応液を、１００℃で１０分間にわたりマイクロ波で照射した。水（１ｍＬ）で反応停止し、ＭｅＯＨで希釈し、予め酸性とした２ｇＳＣＸカートリッジに乗せ、粗生成物を２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶離して粗残留物を得て、それを分取−ＬＣＭＳによって精製した（塩基性調整剤）。精製した生成物を濃縮し、ＨＣｌ／エーテル（０．５ｍＬ）で処理することでＨＣｌ塩に変換した。生成物を濃縮して、シス−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール塩酸塩を得た（１０．４ｍｇ、３４％）。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６３４】
適切なアルデヒドおよびケトンを用い、上記の反応を用いて下記の生成物を得た。
【０６３５】
実施例９０
シス−２−エチル−６−（トリフルオロメチル）−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール塩酸塩（６．５ｍｇ、２０％）、ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７２，５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６３６】
【化２０４】
0005447380.tif 000209
【０６３７】
実施例９１
シス−２−イソプロピル−６−（トリフルオロメチル）−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール塩酸塩（７．７ｍｇ、２３％）、ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８５．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６３８】
【化２０５】
0005447380.tif 000210
【０６３９】
実施例９２
シス−２−プロピル−６−（トリフルオロメチル）−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール塩酸塩（８ｍｇ、２４％）、ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８５．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６４０】
【化２０６】
0005447380.tif 000211
【０６４１】
実施例９３
シス−２−イソブチル−６−（トリフルオロメチル）−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール塩酸塩（１２ｍｇ、３５％）、ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３００．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６４２】
【化２０７】
0005447380.tif 000212
【０６４３】
実施例９４
シス−２−シクロブチル−６−（トリフルオロメチル）−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール塩酸塩（６ｍｇ、１７％）、ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６４４】
【化２０８】
0005447380.tif 000213
【０６４５】
実施例９５
シス−２−シクロペンチル−６−（トリフルオロメチル）−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール塩酸塩（１０ｍｇ、２８％）、ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１１．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６４６】
【化２０９】
0005447380.tif 000214
【０６４７】
実施例９６
シス−２−ベンジル−６−（トリフルオロメチル）−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール塩酸塩（１９ｍｇ、４７％）、ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６４８】
【化２１０】
0005447380.tif 000215
【０６４９】
実施例９７
トランス−６−シクロペンチル−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール・２，２，２−トリフルオロ酢酸塩
【０６５０】
【化２１１】
0005447380.tif 000216
【０６５１】
９７．１：トランス−６−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−１，３，３ａ，９ｂ−テトラヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
【０６５２】
【化２１２】
0005447380.tif 000217
【０６５３】
トランス−６−ヒドロキシ−１，３，３ａ，９ｂ−テトラヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．６１３ｍｍｏｌ、４７０ｍｇ）のＴＨＦ（１３．４ｍＬ）中溶液に水素化ナトリウム（１．９３６ｍｍｏｌ、７７ｍｇ）を加え、次にＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（１．７７５ｍｍｏｌ、６３４ｍｇ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液を加えた。得られた混合物を室温で２４時間撹拌し、次にＴＨＦを除去し、残留物をＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液との間で分配した。有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮して、トランス−６−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−１，３，３ａ，９ｂ−テトラヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得て（収率１０２％）、それをそれ以上精製せずに用いた。
【０６５４】
９７．２：トランス−６−シクロペンテニル−１，３，３ａ，９ｂ−テトラヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
【０６５５】
【化２１３】
0005447380.tif 000218
【０６５６】
トランス−６−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−１，３，３ａ，９ｂ−テトラヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３５４ｍｍｏｌ、１５０ｍｇ）、シクロペンテニルボロン酸（０．４２５ｍｍｏｌ、４７．６ｍｇ）および炭酸カリウム（０．５３１ｍｍｏｌ、１０７３．４ｍｇ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）／水（０．５ｍＬ）混合液中の混合物に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）Ｐｄ（０）（０．０１８ｍｍｏｌ、２０．４７ｍｇ）を１回で加えた。その混合物について１３０℃で３０分間マイクロ波照射を行った。反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮した。粗残留物を、シリカカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン０％から２０％で溶離）によって精製して、トランス−６−シクロペンテニル−１，３，３ａ，９ｂ−テトラヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た（収率７８％）。
【０６５７】
９７．３：トランス−６−シクロペンチル−１，３，３ａ，９ｂ−テトラヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
【０６５８】
【化２１４】
0005447380.tif 000219
【０６５９】
トランス−６−シクロペンテニル−１，３，３ａ，９ｂ−テトラヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２７５ｍｍｏｌ、９４ｍｇ）および１０％パラジウム／炭素（０．０１４ｍｍｏｌ、１４．６５ｍｇ）のエタノール（８０９７μＬ）中混合物を室温で水素雰囲気下に（風船）２４時間高撹拌した。使用済み触媒をセライトでの濾過によって除去し、得られた濾液を減圧下に濃縮して残留物を得て、それをシリカカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン、０％から１０％で溶離）によって精製して、トランス−６−シクロペンチル−１，３，３ａ，９ｂ−テトラヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た（収率７０％）。
【０６６０】
９７．４：トランス−６−シクロペンチル−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール・２，２，２−トリフルオロ酢酸塩の製造
【０６６１】
【化２１５】
0005447380.tif 000220
【０６６２】
シス−６−シクロペンチル−１，３，３ａ，９ｂ−テトラヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１９２ｍｍｏｌ、６６ｍｇ）を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶かし、塩化水素（１０ｍｍｏｌ、３６５ｍｇ）ガスを混合物に吹き込んだ。溶液を３時間撹拌し、濃縮し、酸性分取ＨＰＬＣによって精製して、トランス−６−シクロペンチル−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール・２，２，２−トリフルオロ酢酸塩を得た（収率４７％）。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６６３】
実施例９８
トランス−６−イソプロピル−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール・２，２，２−トリフルオロ酢酸塩
【０６６４】
【化２１６】
0005447380.tif 000221
【０６６５】
実施例９７と同様のプロトコールでの手順を用い、２−イソプロペニル−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２，ジオキサボロランおよびトランス−６−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−１，３，３ａ，９ｂ−テトラヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用いて、トランス−６−イソプロピル−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール・２，２，２−トリフルオロ酢酸塩を得た。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２１８．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６６６】
実施例９９
シス−６−イソプロピル−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール塩酸塩
【０６６７】
【化２１７】
0005447380.tif 000222
【０６６８】
実施例９７に記載の手順を用い、２−イソプロペニル−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２，ジオキサボロランおよびシス−６−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−１，３，３ａ，９ｂ−テトラヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用いて、シス−６−イソプロピル−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール塩酸塩を得た。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２１８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６６９】
実施例１００
トランス−６−イソプロピル−３ａ−メチル−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール・２，２，２−トリフルオロ酢酸塩
【０６７０】
【化２１８】
0005447380.tif 000223
【０６７１】
実施例９７に記載の手順を用い、４，４，５，５−テトラメチル−２−（プロプ−１−エン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロランおよびトランス−３ａ−メチル−６−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−１，３，３ａ，９ｂ−テトラヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用いて、トランス−６−イソプロピル−３ａ−メチル−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール・２，２，２−トリフルオロ酢酸塩を得た。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６７２】
実施例１０１
シス−６−イソプロピル−３ａ−メチル−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール塩酸塩
【０６７３】
【化２１９】
0005447380.tif 000224
【０６７４】
実施例９７に記載の手順を用い、２−イソプロペニル−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２，ジオキサボロランおよびシス−３ａ−メチル−６−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−１，３，３ａ，９ｂ−テトラヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用いて、シス−６−イソプロピル−３ａ−メチル−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール塩酸塩を得た。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６７５】
実施例１０２
シス−６−プロピル−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール塩酸塩
【０６７６】
【化２２０】
0005447380.tif 000225
【０６７７】
実施例９７に記載の手順を用い、（Ｚ）−プロプ−１−エンイルボロン酸およびシス−６−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−１，３，３ａ，９ｂ−テトラヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用いて、シス−６−プロピル−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール塩酸塩を得た。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２１８．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６７８】
実施例１０３
シス−３ａ−メチル−６−プロピル−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール・２，２，２−トリフルオロ酢酸塩
【０６７９】
【化２２１】
0005447380.tif 000226
【０６８０】
実施例９７に記載の手順を用い、（Ｚ）−プロプ−１−エンイルボロン酸およびシス−３ａ−メチル−６−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−１，３，３ａ，９ｂ−テトラヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用いて、シス−３ａ−メチル−６−プロピル−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール・２，２，２−トリフルオロ酢酸を得た。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６８１】
実施例１０４
シス−６−シクロペンチル−３ａ−メチル−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール・２，２，２−トリフルオロ酢酸塩
【０６８２】
【化２２２】
0005447380.tif 000227
【０６８３】
実施例９７に記載の手順を用い、シス−３ａ−メチル−６−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−１，３，３ａ，９ｂ−テトラヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよびシクロペンテニルボロン酸を用いて、シス−６−シクロペンチル−３ａ−メチル−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール・２，２，２−トリフルオロ酢酸塩を得た。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５８．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６８４】
実施例１０５
シス−３ａ，６−ジメチル−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール・２，２，２−トリフルオロ酢酸塩
【０６８５】
【化２２３】
0005447380.tif 000228
【０６８６】
実施例９７に記載の手順を用い、シス−３ａ−メチル−６−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−１，３，３ａ，９ｂ−テトラヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよびトリメチルボロキシンを用いて、シス−３ａ，６−ジメチル−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール・２，２，２−トリフルオロ酢酸塩を得た。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２０４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６８７】
実施例１０６
トランス−３ａ，６−ジメチル−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール・２，２，２−トリフルオロ酢酸塩
【０６８８】
【化２２４】
0005447380.tif 000229
【０６８９】
実施例９７に記載の手順を用い、トランス−３ａ−メチル−６−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−１，３，３ａ，９ｂ−テトラヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよびトリメチルボロキシンを用いて、トランス−３ａ，６−ジメチル−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール・２，２，２−トリフルオロ酢酸塩を得た。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２０４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６９０】
実施例１０７
トランス−６−エチル−３ａ−メチル−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール・２，２，２−トリフルオロ酢酸塩
【０６９１】
【化２２５】
0005447380.tif 000230
【０６９２】
実施例９７に記載のものと同様の手順を用い、トランス−３ａ−メチル−６−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−１，３，３ａ，９ｂ−テトラヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび４，６−トリビニルシクロトリボロキサン・ピリジン錯体を用いて、トランス−６−エチル−３ａ−メチル−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール・２，２，２−トリフルオロ酢酸塩を得た。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２１８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６９３】
実施例１０８
シス−６−イソブチル−３ａ−メチル−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール・２，２，２−トリフルオロ酢酸塩
【０６９４】
【化２２６】
0005447380.tif 000231
【０６９５】
実施例９７に記載のものと同様の手順を用い、シス−３ａ−メチル−６−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−１，３，３ａ，９ｂ−テトラヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび２−メチルプロプ−１−エンイルボロン酸を用いて、シス−６−イソブチル−３ａ−メチル−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール・２，２，２−トリフルオロ酢酸塩を得た。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６９６】
実施例１０９
シス−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３ａ−メチル−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール・２，２，２−トリフルオロ酢酸塩
【０６９７】
【化２２７】
0005447380.tif 000232
【０６９８】
実施例９７に記載のものと同様の手順を用い、シス−３ａ−メチル−６−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−１，３，３ａ，９ｂ−テトラヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イルボロン酸を用いて、シス−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３ａ−メチル−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール・２，２，２−トリフルオロ酢酸を得た。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６９９】
実施例１１０
シス−６−（イソオキサゾール−４−イル）−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール塩酸塩
【０７００】
【化２２８】
0005447380.tif 000233
【０７０１】
実施例９７に記載のものと同様の手順を用い、シス−６−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−１，３，３ａ，９ｂ−テトラヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよびイソオキサゾール−４−イルボロン酸を用いて、シス−６−（イソオキサゾール−４−イル）−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール塩酸塩を得た。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４３．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７０２】
実施例１１１
シス−６−フェニル−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール塩酸塩
【０７０３】
【化２２９】
0005447380.tif 000234
【０７０４】
１１１．１：シス−２−ベンジル−６−フェニル−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロールの製造
【０７０５】
【化２３０】
0005447380.tif 000235
【０７０６】
シス−２−ベンジル−６−ブロモ−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール（０．０４４ｍｍｏｌ、１５ｍｇ）、フェニルボロン酸（０．０５２ｍｍｏｌ、６．３８ｍｇ）および炭酸カリウム（０．０６５ｍｍｏｌ、９．０３ｍｇ）の１，４−ジオキサン（１ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）混合液中混合物に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）Ｐｄ（０）（２．１７９μｍｏｌ、２．５２ｍｇ）を１回で加えた。混合物について１３０℃で１５分間マイクロ波照射を行い、ＳＣＸカートリッジに通して残留物を得て、それを塩基性分取ＨＰＬＣによって精製して、シス−２−ベンジル−６−フェニル−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロールを得た（収率８３％）。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７０７】
１１１．２：シス−６−フェニル−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール塩酸塩の製造
【０７０８】
【化２３１】
0005447380.tif 000236
【０７０９】
シス−２−ベンジル−６−フェニル−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール（０．０２８ｍｍｏｌ、９．５ｍｇ）およびクロルギ酸１−クロロエチル（０．１３９ｍｍｏｌ、０．０１５ｍＬ、１９．８９ｍｇ）のトルエン（２ｍＬ）中溶液について、１５０℃で２０分間マイクロ波照射を行い、メタノール（０．５ｍＬ）を混合物に加えて、混合物について１５０℃で５分間マイクロ波照射を行った。過剰の飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）を加えた後、混合物を酢酸エチルで抽出した（１０ｍＬ、３回）。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮して残留物を得た。粗残留物を塩基性分取ＨＰＬＣ（塩基性調整剤）によって精製し、ＨＣｌ塩に変換して、シス−６−フェニル−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール塩酸塩を得た（収率３８％）。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７１０】
実施例１１２
シス−６−（２−メトキシフェニル）−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール塩酸塩
【０７１１】
【化２３２】
0005447380.tif 000237
【０７１２】
実施例９７に記載のものと同様の手順を用い、シス−６−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−１，３，３ａ，９ｂ−テトラヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび２−メトキシフェニルボロン酸を用いて、シス−６−（２−メトキシフェニル）−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール塩酸塩を得た。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７１３】
実施例１１３
シス−６−（２−フルオロフェニル）−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール塩酸塩
【０７１４】
【化２３３】
0005447380.tif 000238
【０７１５】
実施例９７に記載のものと同様の手順を用い、シス−６−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−１，３，３ａ，９ｂ−テトラヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび２−フルオロフェニルボロン酸を用いて、シス−６−（２−フルオロフェニル）−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール塩酸塩を得た。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７０．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７１６】
実施例１１４
シス−６−エチル−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール
【０７１７】
【化２３４】
0005447380.tif 000239
【０７１８】
実施例９７に記載のものと同様の手順を用い、シス−６−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−１，３，３ａ，９ｂ−テトラヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび２，４，６−トリビニルシクロトリボロキサン・ピリジン錯体を用いて、シス−６−エチル−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロールを得た。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２０４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７１９】
実施例１１５
シス−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−６−アミン
【０７２０】
【化２３５】
0005447380.tif 000240
【０７２１】
１１５．１：シス−６−（ジメチルアミノ）−１，３，３ａ，９ｂ−テトラヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
【０７２２】
【化２３６】
0005447380.tif 000241
【０７２３】
シス−６−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−１，３，３ａ，９ｂ−テトラヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０３５ｍｍｏｌ、１５ｍｇ）、ジメチルアミンのＴＨＦ中溶液（０．０５３ｍｍｏｌ、０．０２７ｍＬ）、ナトリウムｔ−ブトキシド（０．０５３ｍｍｏｌ、５．１１ｍｇ）、ＢＩＮＡＰ（３．５４μｍｏｌ、２．２０６ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１．７７１μｍｏｌ、１．６２２ｍｇ）およびトルエン（０．５ｍＬ）を、マイクロ波バイアルに加え、１３５℃で１５分間照射を行った。混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。水層を追加の酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮して残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、シス−６−（ジメチルアミノ）−１，３，３ａ，９ｂ−テトラヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た（収率７６％）。
【０７２４】
１１５．２：シス−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−６−アミンの製造
【０７２５】
【化２３７】
0005447380.tif 000242
【０７２６】
５Ｎ  ＨＣｌ（０．０７５ｍＬ）をシス−６−（ジメチルアミノ）−１，３，３ａ，９ｂ−テトラヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７．５４μｍｏｌ、２．４ｍｇ）のジオキサン（１．０ｍＬ）／ＭｅＯＨ（０．２ｍＬ）中溶液に加えた。混合物を１００℃で０．５時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をＳＣＸカートリッジに通し、塩基性分取ＨＰＬＣによって精製して、シス−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−６−アミンを得た（収率６７％）。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２１９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７２７】
実施例１１６
シス−３ａ−メチル−６−（ピロリジン−１−イル）−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール・２，２，２−トリフルオロ酢酸塩
【０７２８】
【化２３８】
0005447380.tif 000243
【０７２９】
実施例１１５に記載のものと同様の手順を用い、シス−３ａ−メチル−６−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−１，３，３ａ，９ｂ−テトラヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよびピロリジンを用いて、シス−３ａ−メチル−６−（ピロリジン−１−イル）−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール・２，２，２−トリフルオロ酢酸塩を得た。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７３０】
実施例１１７
シス−６−シクロプロピル−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール
【０７３１】
【化２３９】
0005447380.tif 000244
【０７３２】
１１７．１：シス−６−シクロプロピル−１，３，３ａ，９ｂ−テトラヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
【０７３３】
【化２４０】
0005447380.tif 000245
【０７３４】
シス−６−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−１，３，３ａ，９ｂ−テトラヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０３５ｍｍｏｌ、１５ｍｇ）、シクロプロピルボロン酸（０．０５３ｍｍｏｌ、４．５６ｍｇ）および炭酸カリウム（０．０５３ｍｍｏｌ、７．３４ｍｇ）の１，４−ジオキサン（１．４８０ｍＬ）／水（０．２９６ｍＬ）溶液中混合物に、１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（１．７７１μｍｏｌ、１．２９６ｍｇ）を１回で加えた。混合物を１３０℃で２０分間マイクロ波で照射した。追加の１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（１．７７１μｍｏｌ、１．２９６ｍｇ）およびシクロプロピルボロン酸（０．０５３ｍｍｏｌ、４．５６ｍｇ）を加え、混合物を１５０℃で２０分間照射した。上記の手順を繰り返し、混合物を１６０℃でさらに４０分間照射した。混合物を水（１０ｍＬ）と酢酸エチル（１０ｍＬ）との間で分配した。水層をさらに酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮して残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、シス−６−シクロプロピル−１，３，３ａ，９ｂ−テトラヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た（収率３９％）。
【０７３５】
１１７．２：シス−６−シクロプロピル−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロールの製造
【０７３６】
【化２４１】
0005447380.tif 000246
【０７３７】
シス−６−シクロプロピル−１，３，３ａ，９ｂ−テトラヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９．８３μｍｏｌ、３．１ｍｇ）のジオキサン（１．０ｍＬ）／ＭｅＯＨ（０．２ｍＬ）中溶液に、５Ｎ  ＨＣｌ（０．０９８ｍＬ）を加えた。混合物を１００℃で０．５時間撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物をＳＣＸカートリッジに通し、塩基性分取ＨＰＬＣによって精製して、シス−６−シクロプロピル−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール（収率８５％）を得た。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２１６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７３８】
実施例１１８
シス−６−シクロプロピル−３ａ−メチル−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール・２，２，２−トリフルオロ酢酸塩
【０７３９】
【化２４２】
0005447380.tif 000247
【０７４０】
実施例１１７に記載のものと同様の手順を用い、シス−３ａ−メチル−６−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−１，３，３ａ，９ｂ−テトラヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用いて、シス−６−シクロプロピル−３ａ−メチル−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール・２，２，２−トリフルオロ酢酸塩を得た。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７４１】
実施例１１９
シス−６−イソブチル−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール
【０７４２】
【化２４３】
0005447380.tif 000248
【０７４３】
実施例１１１に記載のものと同様の手順を用い、シス−２−ベンジル−６−ブロモ−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロールおよびイソブチルボロン酸を用いて、シス−６−イソブチル−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロールを得た。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７４４】
実施例１２０
シス−８−クロロ−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール塩酸塩
【０７４５】
【化２４４】
0005447380.tif 000249
【０７４６】
１２０．１：１，２−ジヒドロシクロブタベンゼン−１−カルボニトリルの製造
【０７４７】
【化２４５】
0005447380.tif 000250
【０７４８】
３−クロロ−１，２−ジヒドロシクロブタベンゼン−１−カルボニトリル（１５ｇ）およびトリエチルアミンのＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）中溶液に、１０％Ｐｄ／炭素（１．５ｇ）を加えた。得られた懸濁液をＨ２雰囲気下（０．５ＭＰａ（５バール））にて５５℃で１８時間撹拌し、セライトで濾過した。得られた濾液を２Ｎ  ＨＣｌ（４００ｍＬで２回）およびＮａＨＣＯ３（飽和、２００ｍＬで２回）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水してから減圧下に濃縮して、１，２−ジヒドロシクロブタベンゼン−１−カルボニトリルを褐色油状物として得た（１３．５１ｇ、９４％）。
【０７４９】
１２０．２：５−ニトロ−１，２−ジヒドロシクロブタベンゼン−１−カルボニトリルの製造
【０７５０】
【化２４６】
0005447380.tif 000251
【０７５１】
アセトン／氷浴で冷却しながら、硝酸ナトリウムを濃硫酸（９６％）（３６０ｍＬ）に加えた。得られた混合物を冷却して−５℃とし、１，２−ジヒドロシクロブタベンゼン−１−カルボニトリルを、Ｔ＜１０℃に維持するだけの速度で加えた。添加完了後、混合物を３０分間撹拌し、氷（１０００ｇ）に注ぎ、ＤＣＭ（２回）およびＥｔＯＡｃ（１回）で抽出した。合わせた有機抽出液を飽和ＮａＨＣＯ３（３回）および水（１回）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水してから減圧下に濃縮して粗褐色固体（３７ｇ）を得て、それをシリカカラムクロマトグラフィー（１０％から３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶離）によって精製して、５−ニトロ−１，２−ジヒドロシクロブタベンゼン−１−カルボニトリル（１５．７ｇ、３８％）を黄色固体として得た。
【０７５２】
１２０．３：５−アミノ−１，２−ジヒドロシクロブタベンゼン−１−カルボニトリル塩酸塩の製造
【０７５３】
【化２４７】
0005447380.tif 000252
【０７５４】
５−ニトロ−１，２−ジヒドロシクロブタベンゼン−１−カルボニトリル（８．６１ｍｍｏｌ、１．５０ｇ）および５％パラジウム／炭素（０．１７２ｍｍｏｌ、０．３６７ｇ）のエタノール（８０ｍＬ）および酢酸（０．５ｍＬ）中懸濁液を室温で水素雰囲気下に（風船）２０時間撹拌した。使用済み触媒をセライトでの濾過によって除去した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物を１Ｎ  ＮａＯＨとジエチルエーテルとの間で分配した。水層をエーテルで抽出し、合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮した。残留物をジエチルエーテル（１０ｍＬ）に溶かし、２Ｍ  ＨＣｌ／エーテル（５ｍＬ）を溶液に加えた。沈殿を濾過によって回収し、熱アセトニトリル（５０ｍＬ）中で磨砕して、５−アミノ−１，２−ジヒドロシクロブタベンゼン−１−カルボニトリル塩酸塩を得た（収率６９％）。
【０７５５】
１２０．４：５−クロロ−１，２−ジヒドロシクロブタベンゼン−１−カルボニトリルの製造
【０７５６】
【化２４８】
0005447380.tif 000253
【０７５７】
５−アミノ−１，２−ジヒドロシクロブタベンゼン−１−カルボニトリル塩酸塩（１０．８０ｍｍｏｌ、１．９５ｇ）を４Ｍ塩酸（１０８ｍｍｏｌ、２１．５９ｍＬ）に溶かし、氷浴で冷却した。亜硝酸ナトリウム（１７．７０ｍｍｏｌ、１．２２１ｇ）の水（１０ｍＬ）中溶液を、冷却した反応混合物に滴下した。混合物を０℃で０．５時間撹拌し、塩化銅（Ｉ）（３２．４ｍｍｏｌ、３．２１ｇ）の濃ＨＣｌ（６ｍＬ）溶液に０℃で加え、１０分間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を合わせ、水と次にブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に溶媒留去して残留物を得た。酢酸エチル／ヘプタン（０％から１０％）を用いるシリカカラムクロマトグラフィーによって、５−クロロ−１，２−ジヒドロシクロブタベンゼン−１−カルボニトリルを得た（収率６７％）。
【０７５８】
１２０．５：５−クロロ−１，２−ジヒドロシクロブタベンゼン−１−カルボン酸の製造
【０７５９】
【化２４９】
0005447380.tif 000254
【０７６０】
５−クロロ−１，２−ジヒドロシクロブタベンゼン−１−カルボニトリル（８．５６ｍｍｏｌ、１．４０ｇ）および水酸化カリウム（４２．８ｍｍｏｌ、２．４００ｇ）のエタノール（４０ｍＬ）／水（８．０ｍＬ）中溶液を、２時間加熱還流した。有機溶媒の留去後、水系残留物をジエチルエーテルで洗浄した。有機層を２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液で抽出し、合わせた水層を５Ｎ  ＨＣｌで酸性とし、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮した。残留物をジエチルエーテル／ヘプタン（０％から２０％）で洗浄して、５−クロロ−１，２−ジヒドロシクロブタベンゼン−１−カルボン酸を得た（収率６８％）。
【０７６１】
１２０．６：Ｎ−ベンジル−５−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−１，２−ジヒドロシクロブタベンゼン−１−カルボキサミドの製造
【０７６２】
【化２５０】
0005447380.tif 000255
【０７６３】
５−クロロ−１，２−ジヒドロシクロブタベンゼン−１−カルボン酸（５．８０ｍｍｏｌ、１．０６ｇ）、２−（ベンジルアミノ）エタノール（７．５５ｍｍｏｌ、１．１４１ｇ）、トリエチルアミン（１１．６１ｍｍｏｌ、１．１７５ｇ）およびシクロホス（酢酸エチル中の６．９７ｍｍｏｌ、４．４３ｇ）のジクロロメタン中混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンと２Ｎ  ＨＣｌとの間で分配した。水層をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を水と次にブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮した。残留物を、シリカカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン、３０％から１００％で溶離）によって精製し、Ｎ−ベンジル−５−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−１，２−ジヒドロシクロブタベンゼン−１−カルボキサミドを得た（収率９７％）。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７６４】
１２０．７：Ｎ−ベンジル−５−クロロ−Ｎ−（２−オキソエチル）−１，２−ジヒドロシクロブタベンゼン−１−カルボキサミドの製造
【０７６５】
【化２５１】
0005447380.tif 000256
【０７６６】
Ｎ−ベンジル−５−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−１，２−ジヒドロシクロブタベンゼン−１−カルボキサミド（５．６０ｍｍｏｌ、１．７７ｇ）のジクロロメタン（８ｍＬ）中溶液に、デス−マーチンペルヨージナンの溶液（ジクロロメタン中５．８９ｍｍｏｌ、１６．６４ｇ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）を加え、混合物を３０分間撹拌し、追加のジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、相を分離した。水層をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を水と次にブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮した。残留物をシリカカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン、２０％から５０％で溶離）によって精製して、Ｎ−ベンジル−５−クロロ−Ｎ−（２−オキソエチル）−１，２−ジヒドロシクロブタベンゼン−１−カルボキサミドを得た（収率８１％）。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７６７】
１２０．８：シス−２−ベンジル−８−クロロ−３，３ａ，５，９ｂ−テトラヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−１（２Ｈ）−オンおよびトランス−２−ベンジル−８−クロロ−３，３ａ，５，９ｂ−テトラヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−１（２Ｈ）−オンの製造
【０７６８】
【化２５２】
0005447380.tif 000257
【０７６９】
Ｎ−ベンジル−５−クロロ−Ｎ−（２−オキソエチル）−１，２−ジヒドロシクロブタベンゼン−１−カルボキサミド（４．５３ｍｍｏｌ、１．４２ｇ）のブロモベンゼン（１５ｍＬ）中溶液について２１０℃で３０分間マイクロ波照射を行った。溶媒を減圧下に除去し、残留物をシリカカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン、２５％から５０％で溶離）によって精製して、シス−２−ベンジル−８−クロロ−３，３ａ，５，９ｂ−テトラヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−１（２Ｈ）−オン（収率６４％）、次にトランス−２−ベンジル−８−クロロ−３，３ａ，５，９ｂ−テトラヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−１（２Ｈ）−オン（収率５％）を得た。
【０７７０】
１２０．８：シス−２−ベンジル−８−クロロ−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロールの製造
【０７７１】
【化２５３】
0005447380.tif 000258
【０７７２】
１ＭボランのＴＨＦ中溶液（８．６１ｍｍｏｌ、８．６１ｍＬ）を、シス−２−ベンジル−８−クロロ−３，３ａ，５，９ｂ−テトラヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−１（２Ｈ）−オン（２．８７ｍｍｏｌ、９０１ｍｇ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液に滴下し、混合物を室温で１時間、次に還流下に４時間撹拌した。追加の１ＭボランのＴＨＦ中溶液（８．６１ｍｍｏｌ、８．６１ｍＬ）を加え、混合物をさらに５時間還流攪拌した。混合物を４Ｎ  ＮａＯＨ水溶液で中和し、ジエチルエーテルで抽出し、ブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮して、残留物を得た。粗残留物をシリカカラムクロマトグラフィーによって精製して（酢酸エチル／ヘプタン、０％から５０％で溶離）、シス−２−ベンジル−８−クロロ−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロールを得た（収率４５％）。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３００．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７７３】
１２０．９：シス−８−クロロ−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール塩酸塩の製造
【０７７４】
【化２５４】
0005447380.tif 000259
【０７７５】
シス−２−ベンジル−８−クロロ−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール（１．３０８ｍｍｏｌ、３９２ｍｇ）およびクロルギ酸１−クロロエチル（６．５４ｍｍｏｌ、０．７０５ｍＬ、９３５ｍｇ）のトルエン（８ｍＬ）中溶液について、１６０℃で３０分間マイクロ波照射を行い、メタノールを加え、混合物を１６０℃で５分間照射した。過剰の飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４０ｍＬ）を加えた後、混合物を酢酸エチルで抽出し（２０ｍＬ、３回）、ブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮して残留物を得た。粗残留物をＳＣＸカートリッジに通して、シス−８−クロロ−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール（収率４４％）を得た。一部を塩基性分取ＨＰＬＣによって精製し、生成物をＨＣｌ塩に変換して（５Ｎ  ＨＣｌ使用）、シス−８−クロロ−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール塩酸塩を得た。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２１０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７７６】
実施例１２１
シス−７−ブロモ−８−クロロ−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール塩酸塩およびシス−９−ブロモ−８−クロロ−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール塩酸塩
【０７７７】
【化２５５】
0005447380.tif 000260
【０７７８】
シス−８−クロロ−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール（０．１９１ｍｍｏｌ、４０ｍｇ）の硫酸（１ｍＬ）中溶液に、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（０．１９１ｍｍｏｌ、３４．０ｍｇ）を加えた。混合物を暗所にて室温で５時間撹拌した。反応混合物を氷水（１５ｍＬ）に投入し、ジエチルエーテルを加えた。水層を４Ｎ  ＮａＯＨで塩基性とし、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮して、残留物を得た。残留物をＳＣＸカートリッジに通し、塩基性分取ＨＰＬＣによって精製して所望の生成物を得て、それを相当するＨＣｌ塩（ＨＣｌ／エーテルを使用）に変換して、シス−７−ブロモ−８−クロロ−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール塩酸塩（収率１４％）、ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９０．０［Ｍ＋Ｈ］＋、次にシス−９−ブロモ−８−クロロ−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール塩酸塩（収率４％）、ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９０．０［Ｍ＋Ｈ］＋を得た。
【０７７９】
実施例１２２
シス−８−クロロ−７−メチル−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール塩酸塩
【０７８０】
【化２５６】
0005447380.tif 000261
【０７８１】
シス−７−ブロモ−８−クロロ−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール塩酸塩（０．０２３ｍｍｏｌ、７．５ｍｇ）、トリメチルボロキシン（０．０４６ｍｍｏｌ、６．４５μＬ、５．７９ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２．３０７μｍｏｌ、２．６７ｍｇ）および炭酸カリウム（０．０４６ｍｍｏｌ、６．３８ｍｇ）のジオキサン（１ｍＬ）中混合物について、１２０℃で１５分間マイクロ波照射を行った。反応混合物をＳＣＸカートリッジに通し、塩基性分取ＨＰＬＣによって精製した。生成物ををＨＣｌ塩に変換して、シス−８−クロロ−７−メチル−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール塩酸塩を得た（収率４５％）。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２２４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７８２】
実施例１２３
シス−７−クロロ−８−メチル−２，３，４，４ａ，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソクロメノ［４，３−ｃ］ピリジン
【０７８３】
【化２５７】
0005447380.tif 000262
【０７８４】
シス−８−ブロモ−７−クロロ−２，３，４，４ａ，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソクロメノ［４，３−ｃ］ピリジン（０．０５０ｍｍｏｌ、１５ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４．９６μｍｏｌ、５．７９ｍｇ）、トリメチルボロキシン（０．０５５ｍｍｏｌ、７．７０μＬ、６．９１ｍｇ）および炭酸カリウム（０．１４９ｍｍｏｌ、２０．７６ｍｇ）の１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中混合物を、マイクロ波装置にて１３０℃で２０分間加熱した。水を加え、得られた混合物をＤＣＭで抽出し、ＳＣＸカラム（１ｇ）に通して白色固体を得て、それを分取ＨＰＬＣ（塩基性）によって精製して、シス−７−クロロ−８−メチル−２，３，４，４ａ，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソクロメノ［４，３−ｃ］ピリジン（２．６ｍｇ、２２％）を白色固体として得た。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３８．１、２４０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７８５】
実施例１２４
トランス−７−クロロ−８−メチル−２，３，４，４ａ，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソクロメノ［４，３−ｃ］ピリジン
【０７８６】
【化２５８】
0005447380.tif 000263
【０７８７】
１２４．１：トランス−２−ベンジル−７−クロロ−８−メチル−２，３，４，４ａ，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソクロメノ［４，３−ｃ］ピリジンの製造
【０７８８】
【化２５９】
0005447380.tif 000264
【０７８９】
トランス−２−ベンジル−８−ブロモ−７−クロロ−２，３，４，４ａ，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソクロメノ［４，３−ｃ］ピリジン（０．１６６ｍｍｏｌ、６５ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０１７ｍｍｏｌ、１９．３２ｍｇ）、トリメチルボロキシン（０．１８４ｍｍｏｌ、２６μＬ、２３．３５ｍｇ）および炭酸カリウム（０．４９７ｍｍｏｌ、６９．３ｍｇ）の１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中混合物を、マイクロ波装置で１３０℃で２０分間加熱した。水を加え、得られた混合物をＤＣＭで抽出し、ＳＣＸカラム（１ｇ）に通して白色固体を得て、それをシリカカラムクロマトグラフィー（４ｇシリカ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、０％から２０％で溶離）によって精製して、トランス−２−ベンジル−７−クロロ−８−メチル−２，３，４，４ａ，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソクロメノ［４，３−ｃ］ピリジンを黄色固体として得た（５０ｍｇ、９２％）。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２８．３、３３０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７９０】
１２４．２：トランス−７−クロロ−８−メチル−２，３，４，４ａ，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソクロメノ［４，３−ｃ］ピリジンの製造
【０７９１】
【化２６０】
0005447380.tif 000265
【０７９２】
トランス−２−ベンジル−７−クロロ−８−メチル−２，３，４，４ａ，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソクロメノ［４，３−ｃ］ピリジン（０．１０７ｍｍｏｌ、３５ｍｇ）およびクロルギ酸１−クロロエチル（０．５３３ｍｍｏｌ、５９μＬ、７８ｍｇ）のトルエン（１ｍＬ）中溶液をマイクロ波リアクタ中にて１６０℃で０．５時間加熱した。ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）を加え、反応液をマイクロ波リアクタ中にて１６０℃で５分間さらに加熱した。得られた混合物をＳＣＸカラム（１ｇ）に通して白色固体を得て、それを分取−ＬＣＭＳ（塩基性）によって精製して、トランス−７−クロロ−８−メチル−２，３，４，４ａ，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソクロメノ［４，３−ｃ］ピリジン（１７．５ｍｇ、６９％）を白色固体として得た。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３８．１、２４０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７９３】
実施例１２５
シス−７−クロロ−１０−メチル−２，３，４，４ａ，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソクロメノ［４，３−ｃ］ピリジン
【０７９４】
【化２６１】
0005447380.tif 000266
【０７９５】
上記の実施例１２２の場合と同様の手順を用い、シス−１０−ブロモ−７−クロロ−２，３，４，４ａ，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソクロメノ［４，３−ｃ］ピリジンを用いて、シス−７−クロロ−１０−メチル−２，３，４，４ａ，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソクロメノ［４，３−ｃ］ピリジンを得た。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３８．１、２４０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７９６】
実施例１２６
トランス−７−クロロ−１０−メチル−２，３，４，４ａ，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソクロメノ［４，３−ｃ］ピリジン
【０７９７】
【化２６２】
0005447380.tif 000267
【０７９８】
上記の実施例１２２の場合と同様の手順を用い、トランス−１０−ブロモ−７−クロロ−２，３，４，４ａ，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソクロメノ［４，３−ｃ］ピリジンを用いて、トランス−７−クロロ−１０−メチル−２，３，４，４ａ，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソクロメノ［４，３−ｃ］ピリジンを得た。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３８．３、２４０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７９９】
実施例１２７
シス−８，９−ジクロロ−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール塩酸塩
【０８００】
【化２６３】
0005447380.tif 000268
【０８０１】
シス−８−クロロ−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール（０．２７９ｍｍｏｌ、５８．４ｍｇ）の硫酸（１ｍＬ）中溶液に、Ｎ−クロロコハク酸イミド（０．２７９ｍｍｏｌ、３７．２ｍｇ）を加えた。混合物を暗所にて室温で３時間撹拌した。反応混合物を氷水（１５ｍＬ）に投入し、ジエチルエーテルを加えた。水層を４Ｎ  ＮａＯＨで塩基性とし、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮して、残留物を得た。残留物をＳＣＸカートリッジに通し、塩基性分取ＨＰＬＣによって精製して所望の生成物を得て、それを相当するＨＣｌ塩に変換して、シス−８，９−ジクロロ−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール塩酸塩を得た（収率７％）。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８０２】
実施例１２８
トランス−６−（ベンジルオキシ）−３ａ−メチル−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール・２，２，２−トリフルオロ酢酸塩
【０８０３】
【化２６４】
0005447380.tif 000269
【０８０４】
１２８．１：２−ブロモ−６−ヒドロキシベンズアルデヒドの製造
【０８０５】
【化２６５】
0005447380.tif 000270
【０８０６】
水酸化ナトリウム（４６２ｇ、１１．６ｍｏｌ）を水（６５０ｍＬ）に溶かし、３−ブロモフェノール（２５０ｇ、１．４ｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を撹拌し、加熱して７５°Ｃとしたところ、その間に溶液となった。クロロホルム（２３１ｍＬ、２．８９ｍｏｌ）を４５分間かけて滴下し、クロロホルム還流の徴候がなくなってしまうまで（約３５分間）、混合物を７５℃で加熱した。得られた橙赤色−褐色懸濁液を冷却して＜５℃とし、温度を＜１５℃に維持しながら２Ｎ  ＨＣｌ（１．５リットル）を滴下した。５Ｎ  ＨＣｌ混合物をｐＨ約３に調節し、酢酸エチルで抽出した（５００ｍＬで４回）。合わせた有機抽出液を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して、暗色油状物を得た。粗生成物をジクロロメタン（５００ｍＬ）とともに撹拌し、不溶物を濾過によって除去した。濾液をシリカカラム（約１．６ｋｇ）（酢酸エチル／ヘプタン、１％から１０％で溶離）に通して、２−ブロモ−６−ヒドロキシベンズアルデヒドを得た（１００ｇ、３５％）。
【０８０７】
１２８．２：２−（ベンジルオキシ）−６−ブロモベンズアルデヒドの製造
【０８０８】
【化２６６】
0005447380.tif 000271
【０８０９】
ベンジルブロミド（９１ｇ、５３１ｍｍｏｌ）および水酸化カリウムペレット（２９．８ｇ、５３１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ中で撹拌し、２−ブロモ−６−ヒドロキシベンズアルデヒド（９７ｇ、４８３ｍｍｏｌ）を１回で加えた。混合物を加熱還流したところ、その間に黄色懸濁液が生成し、終夜還流攪拌した。得られた懸濁液を濾過し、不溶物をＴＨＦで洗浄し、濾液を溶媒留去して乾固させた。残留物をエーテル（２リットル）に溶かし、２Ｎ水酸化カリウムで洗浄し（１リットルで２回）、硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒留去して乾固させた。残留物をトルエン（７５ｍＬ）に溶かし、撹拌し、ヘプタン（１リットル）をゆっくり加えて懸濁液を得て、それを冷蔵庫に週末にかけて入れた。得られた固体を濾過によって回収し、ヘプタンで洗浄し、真空乾燥機中で３５℃にて乾燥させて、２−（ベンジルオキシ）−６−ブロモベンズアルデヒド（９８．４５ｇ、７０％）を白色固体として得た。
【０８１０】
１２８．３：３−（２−（ベンジルオキシ）−６−ブロモフェニル）−２−シアノアクリル酸の製造
【０８１１】
【化２６７】
0005447380.tif 000272
【０８１２】
２−（ベンジルオキシ）−６−ブロモベンズアルデヒド（５９．６ｇ、２０５ｍｍｏｌ）、シアノ酢酸（１７．４１ｇ、２０５ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（３．１６、４０．９ｍｍｏｌ）および４Åモレキュラーシーブス（６０ｇ）を、窒素下にてトルエン（３２０ｍＬ）および脱水ピリジン（２８．８ｍＬ）中で一緒に撹拌した。反応混合物をディーン・スターク条件下に５０分間還流攪拌し、冷却して室温とした。反応混合物をジカライトで濾過し、得られた濾液を溶媒留去して乾固させて、粘稠黄色油状物を得た。粗生成物を酢酸エチル（約２５０ｍＬ）に溶かし、０．５Ｎ水酸化ナトリウムで抽出した（２００ｍＬで１回、１００ｍＬで２回）。合わせた塩基性抽出液を５Ｎ塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬで４回）。これらの有機抽出液を合わせ、水で洗浄し（７５ｍＬで３回）、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して、３−（２−（ベンジルオキシ）−６−ブロモフェニル）−２−シアノアクリル酸を得た（６１．７ｇ、８４％）。
【０８１３】
１２８．４：３−（２−（ベンジルオキシ）−６−ブロモフェニル）−２−シアノプロパン酸の製造
【０８１４】
【化２６８】
0005447380.tif 000273
【０８１５】
３−（２−（ベンジルオキシ）−６−ブロモフェニル）−２−シアノアクリル酸（７８ｇ、２１８ｍｍｏｌ）、メタノール（９３０ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２１１ｍＬ）を冷却して１５℃以下とし、温度を１５℃に維持しながら約２時間かけて水素化ホウ素ナトリウムを少量ずつ加えた。添加完了後、冷却浴を外し、混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を溶媒留去して残留物を得て、それを水（１５０ｍＬ）に溶かし、５Ｎ  ＨＣｌ（約６０ｍＬ）で酸性とし、エーテルで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液を水で洗浄し（５０ｍＬで３回）、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、３−（２−（ベンジルオキシ）−６−ブロモフェニル）−２−シアノプロパン酸（７７．３７ｇ、９９％）を黄色油状物として得て、それは静置していると固化して、オフホワイト固体が得られた。
【０８１６】
１２８．５：３−（２−（ベンジルオキシ）−６−ブロモフェニル）プロパンニトリルの製造
【０８１７】
【化２６９】
0005447380.tif 000274
【０８１８】
３−（２−（ベンジルオキシ）−６−ブロモフェニル）−２−シアノプロパン酸（７７．２ｇ、２１４ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（８８．７ｍＬ）中溶液を１４０から１５０℃で約１．５時間加熱した。反応混合物を冷却して室温とし、水（８９０ｍＬ）を加えた。得られた懸濁液を分液漏斗に移し、固体のエーテルへの抽出を試みた（２５０ｍＬで４回）。少量のメチレンクロライドを含むエーテルの最終抽出で、残った固体は最終的に溶解した。有機抽出液を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム（７５ｍＬ）と次に水（７５ｍＬで３回）で洗浄した。有機抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させてオフホワイト固体を得て、それをシリカカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ヘプタン、５０％で溶離）によって精製して、３−（２−（ベンジルオキシ）−６−ブロモフェニル）プロパンニトリルを得た（５８．３ｇ、８６％）。
【０８１９】
１２８．６：３−（ベンジルオキシ）−１，２−ジヒドロシクロブタベンゼン−１−カルボニトリルの製造
【０８２０】
【化２７０】
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【０８２１】
磁気撹拌子、ドリコールド（ｄｒｉｋｏｌｄ）冷却管および温度計を取り付けた乾燥させた１リットル三頸フラスコを、Ｎ２下に冷却して−７８℃とした。必要量を得るのに十分な量が集まるまで、別の予備冷却した乾燥フラスコ中にボンベからアンモニアを凝縮させた。約３４０ｍＬが集まるまで、連結管を介して第１のフラスコから反応フラスコ中に、前記アンモニアを蒸留移動させた。そのアンモニアを−７６℃で撹拌し、ナトリウムアミド（４．８４、１２４ｍｍｏｌ）を１回で加えた。混合物を１０分間撹拌し、３−（２−（ベンジルオキシ）−６−ブロモフェニル）プロパンニトリル（１０ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）を約５分間かけて少量ずつ加えた。得られた黄色様懸濁液を、還流が安定するまで昇温させ、６時間撹拌してから、固体硫酸アンモニウム（１０．９６ｇ、１３７５ｍｍｏｌ）で中和した。Ｎ２気流下にアンモニアを除去し、水（２００ｍＬ）を加えた。得られた混合物を塩化メチレンで抽出し（１００ｍＬで３回）、有機抽出液を合わせ、１Ｎ  ＨＣｌ（７５ｍＬ）、水（７５ｍＬで３回）およびブライン（７５ｍＬ）で洗浄した。有機抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、３−（ベンジルオキシ）−１，２−ジヒドロシクロブタベンゼン−１−カルボニトリル（７．４８ｇ、定量的）を褐色油状物として得て、それは静置していると固化した。
【０８２２】
１２８．７：３−（ベンジルオキシ）−１，２−ジヒドロシクロブタベンゼン−１−カルボン酸の製造
【０８２３】
【化２７１】
0005447380.tif 000276
【０８２４】
３−（ベンジルオキシ）−１，２−ジヒドロシクロブタベンゼン−１−カルボニトリル（１１．１５ｇ、４７．４ｍｍｏｌ）をエタノールの溶液（７０ｍＬ）に溶かし、水（１４ｍＬ）に溶かした水酸化カリウム（１３．３ｇ、２３７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２時間加熱還流した。溶媒の留去後、残留物を水とエーテルとの間で分配した。有機層を２Ｎ  ＮａＯＨで抽出し（７５ｍＬで２回）、合わせた水系抽出液を５Ｎ  ＨＣｌで酸性とし、エーテルで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせたエーテル抽出液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒留去して乾固させて、褐色固体を得た。その固体をヘプタン：エーテル５：１で磨砕し、濾過によって回収し、真空乾燥機中４５℃で乾燥させて、３−（ベンジルオキシ）−１，２−ジヒドロシクロブタベンゼン−１−カルボン酸を得た（１０．８２ｇ）。
【０８２５】
１２８．８：トランス−２−ベンジル−６−（ベンジルオキシ）−３ａ−メチル−３，３ａ，５，９ｂ−テトラヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−１（２Ｈ）−オンおよびシス−２−ベンジル−６−（ベンジルオキシ）−３ａ−メチル−３，３ａ，５，９ｂ−テトラヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−１（２Ｈ）−オンの製造
【０８２６】
【化２７２】
0005447380.tif 000277
【０８２７】
実施例４０と同様のプロトコールでの手順を用い、３−（ベンジルオキシ）−１，２−ジヒドロシクロブタベンゼン−１−カルボン酸を用いて、シス−２−ベンジル−６−（ベンジルオキシ）−３ａ−メチル−３，３ａ，５，９ｂ−テトラヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−１（２Ｈ）−オン、ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４００．３［Ｍ＋Ｈ］＋およびトランス−２−ベンジル−６−（ベンジルオキシ）−３ａ−メチル−３，３ａ，５，９ｂ−テトラヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−１（２Ｈ）−オン、ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４００．３［Ｍ＋Ｈ］＋を得た。
【０８２８】
１２８．９：トランス−２−ベンジル−６−（ベンジルオキシ）−３ａ−メチル−１，２，３、３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール
【０８２９】
【化２７３】
0005447380.tif 000278
【０８３０】
トランス−２−ベンジル−６−（ベンジルオキシ）−３ａ−メチル−３，３ａ，５，９ｂ−テトラヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−１（２Ｈ）−オン（１．２７７ｍｍｏｌ、５１０ｍｇ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、１ＭボランのＴＨＦ中溶液（３．８４ｍｍｏｌ、３．８４ｍＬ）を滴下した。反応混合物を０．５時間撹拌し、さらに３時間還流させた。５Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）を室温で加え、反応混合物をさらに４時間再度還流攪拌し、冷却して室温とし、４Ｎ  ＮａＯＨ水溶液で中和した。得られた混合物をＥｔ２Ｏで抽出した（３回）。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して粗油状物を得て、それをＳＣＸカートリッジに通して、トランス−２−ベンジル−６−（ベンジルオキシ）−３ａ−メチル−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロールを得た（７０ｍｇ、１５％）。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８３１】
１２８．１０：トランス−６−（ベンジルオキシ）−３ａ−メチル−１，３，３ａ，９ｂ−テトラヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−２（５Ｈ）−カルボン酸メチルの製造
【０８３２】
【化２７４】
0005447380.tif 000279
【０８３３】
トランス−２−ベンジル−６−（ベンジルオキシ）−３ａ−メチル−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール（２．５７ｍｍｏｌ、９９０ｍｇ）およびクロルギ酸１−クロロエチル（１０．２７ｍｍｏｌ、１．１０８ｍＬ、１４６９ｍｇ）のトルエン（２０ｍＬ）中溶液について、１６０℃で３０分間マイクロ波照射を行った。ＭｅＯＨ（１ｍＬ）を加え、反応混合物について１６０℃で５分間マイクロ波照射を行った。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮して残留物を得て、それをＳＣＸカラムに通して、トランス−メチル６−（ベンジルオキシ）−３ａ−メチル−１，３，３ａ，９ｂ−テトラヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−２（５Ｈ）−カルボン酸を得た（３７４ｍｇ、４１％）、ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８３４】
１２８．１１：トランス−６−（ベンジルオキシ）−３ａ−メチル−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール・２，２，２−トリフルオロ酢酸塩の製造
【０８３５】
【化２７５】
0005447380.tif 000280
【０８３６】
トランス−６−（ベンジルオキシ）−３ａ−メチル−１，３，３ａ，９ｂ−テトラヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−２（５Ｈ）−カルボン酸メチル（１．０４７ｍｍｏｌ、３７０ｍｇ）のＭｅＯＨ中溶液に、水中の水酸化カリウム（１０．４７ｍｍｏｌ、１．０４７ｍＬ）を加え、混合物について１５０℃で３０分間マイクロ波照射を行った。得られた混合物をＤＣＭで抽出し（２０ｍＬ、３回）、合わせた有機抽出液をブライで洗浄しン、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮し、ＳＣＸカラムに通してから、分取ＨＰＬＣ（酸性調整剤）によって精製して、トランス−６−（ベンジルオキシ）−３ａ−メチル−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール・２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（６．６ｍｇ、２％）を得た。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９５．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８３７】
実施例１２９
シス−６−ブロモ−３ａ−メチル−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール・２，２，２−トリフルオロ酢酸塩
【０８３８】
【化２７６】
0005447380.tif 000281
【０８３９】
シス−３ａ−メチル−６−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−１，３，３ａ，９ｂ−テトラヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０４６ｍｍｏｌ、２０ｍｇ）および臭化ニッケル（ＩＩ）（０．２２９ｍｍｏｌ、５０．０ｍｇ）のＮ−メチル−２−ピロリジノン（３ｍＬ）中混合物について、２１０℃で２０分間マイクロ波照射を行った。反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配し、水層を酢酸エチルでさらに抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮して残留物を得て、それをＳＣＸカートリッジに通し、次に酸性分取ＨＰＬＣによって精製して、シス−６−ブロモ−３ａ−メチル−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール・２，２，２−トリフルオロ酢酸塩を得た（収率２８％）。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８４０】
実施例１３０
シス−６−メトキシ−３ａ−メチル−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール塩酸塩
【０８４１】
【化２７７】
0005447380.tif 000282
【０８４２】
１３０．１：シス−６−メトキシ−３ａ−メチル−１，３，３ａ，９ｂ−テトラヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
【０８４３】
【化２７８】
0005447380.tif 000283
【０８４４】
シス−６−ヒドロキシ−３ａ−メチル−１，３，３ａ，９ｂ−テトラヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１６４ｍｍｏｌ、５０ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（０．２４６ｍｍｏｌ、０．０４１ｍＬ、３２．１ｍｇ）のＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）およびアセトニトリル（４．５ｍＬ）中溶液に、トリメチルシリルジアゾメタン（０．１９６ｍｍｏｌ、０．０９８ｍＬ）を滴下した。混合物を室温で４時間撹拌し、追加のＤＩＰＥＡ（０．２４６ｍｍｏｌ、０．０４１ｍＬ、３２．１ｍｇ）およびトリメチルシリルジアゾメタン（０．１９６ｍｍｏｌ、０．０９８ｍＬ）を加え、混合物をさらに１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、シス−６−メトキシ−３ａ−メチル−１，３，３ａ，９ｂ−テトラヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た（収率３７％）。
【０８４５】
１３０．２：シス−６−メトキシ−３ａ−メチル−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール塩酸塩の製造
【０８４６】
【化２７９】
0005447380.tif 000284
【０８４７】
５Ｎ  ＨＣｌ（０．１２０ｍＬ）を、シス−６−メトキシ−３ａ−メチル−１，３，３ａ，９ｂ−テトラヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０６０ｍｍｏｌ、１９．２ｍｇ）のジオキサン／ＭｅＯＨ中溶液に加えた。混合物を７０℃で１時間撹拌し、溶媒を減圧下に除去して、シス−６−メトキシ−３ａ−メチル−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール塩酸塩を得た（収率７２％）。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２２０．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８４８】
実施例１３１
トランス−６−メトキシ−３ａ−メチル−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール塩酸塩
【０８４９】
【化２８０】
0005447380.tif 000285
【０８５０】
実施例１３０に記載のものと同様の手順を用い、トランス−６−ヒドロキシ−３ａ−メチル−１，３，３ａ，９ｂ−テトラヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用いて、トランス−６−メトキシ−３ａ−メチル−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール塩酸塩を得た。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２２０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８５１】
実施例１３２
シス−６−メトキシ−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール塩酸塩
【０８５２】
【化２８１】
0005447380.tif 000286
【０８５３】
１３２．１：シス−６−メトキシ−１，３，３ａ，９ｂ−テトラヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
【０８５４】
【化２８２】
0005447380.tif 000287
【０８５５】
シス−６−ヒドロキシ−１，３，３ａ，９ｂ−テトラヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０５１ｍｍｏｌ、１５ｍｇ）のジクロロメタン（３ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム（０．２５７ｍｍｏｌ、３５．６ｍｇ）と次にヨウ化メチル（０．１０３ｍｍｏｌ、６．４１μＬ、１４．６２ｍｇ）を加えた。混合物について、６０℃で１５分間マイクロ波照射を行い、トリエチルアミン（１０．４ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに６０℃で１５分間照射した。混合物を水とジクロロメタンとの間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮した。残留物をシリカカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン、２５％から４０％で溶離）によって精製して、シス−６−メトキシ−１，３，３ａ，９ｂ−テトラヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た（収率２３％）。
【０８５６】
１３２．２：シス−６−メトキシ−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール塩酸塩の製造
【０８５７】
【化２８３】
0005447380.tif 000288
【０８５８】
シス−６−メトキシ−１，３，３ａ，９ｂ−テトラヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０１１ｍｍｏｌ、３．５ｍｇ）のジオキサン／ＭｅＯＨ中溶液に、５Ｎ  ＨＣｌを加えた。混合物を１００℃で０．５時間撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物をＳＣＸカートリッジに通し、塩基性分取−ＨＰＬＣによって精製して所望の生成物を得て、それを２Ｍ  ＨＣｌ／ジエチルエーテルでＨＣｌ塩に変換して、シス−６−メトキシ−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール塩酸塩を得た（収率９０％）。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２０６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８５９】
実施例１３３
シス−６−エトキシ−３ａ−メチル−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール塩酸塩
【０８６０】
【化２８４】
0005447380.tif 000289
【０８６１】
１３３．１：シス−６−エトキシ−３ａ−メチル−１，３，３ａ，９ｂ−テトラヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
【０８６２】
【化２８５】
0005447380.tif 000290
【０８６３】
シス−６−ヒドロキシ−３ａ−メチル−１，３，３ａ，９ｂ−テトラヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１３１ｍｍｏｌ、４０ｍｇ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液に、水素化ナトリウム（０．２６２ｍｍｏｌ、１０．４８ｍｇ）を加えた。混合物を室温で１０分間撹拌し、ヨウ化メチル（０．２６２ｍｍｏｌ、４０．９ｍｇ）を加えた。混合物を室温でさらに１時間撹拌した。混合物を水とジクロロメタンとの間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮して、シス−６−エトキシ−３ａ−メチル−１，３，３ａ，９ｂ−テトラヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た（収率７６％）。
【０８６４】
１３３．２：シス−６−エトキシ−３ａ−メチル−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール塩酸塩の製造
【０８６５】
【化２８６】
0005447380.tif 000291
【０８６６】
シス−６−エトキシ−３ａ−メチル−１，３，３ａ，９ｂ−テトラヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０９９ｍｍｏｌ、３３ｍｇ）のジオキサン／ＭｅＯＨ中溶液に、５Ｎ  ＨＣｌ（０．１９８ｍＬ）を加えた。混合物を７０℃で１時間撹拌し、減圧下に濃縮して、シス−６−エトキシ−３ａ−メチル−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール塩酸塩を得た（収率９７％）。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８６７】
実施例１３４
シス−６−エトキシ−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール塩酸塩
【０８６８】
【化２８７】
0005447380.tif 000292
【０８６９】
実施例１３３に記載のものと同様の手順を用い、シス−６−ヒドロキシ−１，３，３ａ，９ｂ−テトラヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよびヨウ化メチルを用いて、シス−６−エトキシ−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール塩酸塩を得た。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２２０．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８７０】
実施例１３５
トランス−６−イソプロポキシ−３ａ−メチル−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール塩酸塩
【０８７１】
【化２８８】
0005447380.tif 000293
【０８７２】
実施例１３３に記載のものと同様の手順を用い、トランス−６−ヒドロキシ−３ａ−メチル−１，３，３ａ，９ｂ−テトラヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび２−ブロモプロパンを用いて、トランス−６−イソプロポキシ−３ａ−メチル−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール塩酸塩を得た。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４８．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８７３】
実施例１３６
シス−６−イソプロポキシ−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール塩酸塩
【０８７４】
【化２８９】
0005447380.tif 000294
【０８７５】
実施例１３３に記載のものと同様の手順を用い、シス−６−ヒドロキシ−１，３，３ａ，９ｂ−テトラヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび２−ヨードプロパンを用いて、シス−６−イソプロポキシ−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール塩酸塩を得た。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８７６】
実施例１３７
トランス−３ａ−メチル−６−（プロプ−１−エン−２−イル）−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール・２，２，２−トリフルオロ酢酸塩
【０８７７】
【化２９０】
0005447380.tif 000295
【０８７８】
トランス−３ａ−メチル−６−（プロプ−１−エン−２−イル）−１，３，３ａ，９ｂ−テトラヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０２１ｍｍｏｌ、６．８ｍｇ）のジオキサン／ＭｅＯＨ中溶液に、５Ｎ  ＨＣｌ（０．０４１ｍＬ）を加えた。混合物を７０℃で１時間撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物を酸性分取ＨＰＬＣによって精製して、トランス−３ａ−メチル−６−（プロプ−１−エン−２−イル）−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール・２，２，２−トリフルオロ酢酸塩を得た（収率４９％）。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８７９】
実施例１３８
シス−３ａ−メチル−６−（２−メチルプロプ−１−エンイル）−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール塩酸塩
【０８８０】
【化２９１】
0005447380.tif 000296
【０８８１】
実施例１３７に記載のものと同様の手順を用い、シス−３ａ−メチル−６−（２−メチルプロプ−１−エンイル）−１，３，３ａ，９ｂ−テトラヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用いて、シス−３ａ−メチル−６−（２−メチルプロプ−１−エンイル）−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール塩酸塩を得た。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８８２】
実施例１３９
シス−３ａ−メチル−６−（（Ｚ）−プロプ−１−エンイル）−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール塩酸塩
【０８８３】
【化２９２】
0005447380.tif 000297
【０８８４】
実施例１３７に記載のものと同様の手順を用い、シス−３ａ−メチル−６−（（Ｚ）−プロプ−１−エンイル）−１，３，３ａ，９ｂ−テトラヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用いて、シス−３ａ−メチル−６−（（Ｚ）−プロプ−１−エンイル）−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール塩酸塩を得た。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８８５】
実施例１４０
シス−６−クロロ−３ａ，５−ジメチル−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール
【０８８６】
【化２９３】
0005447380.tif 000298
【０８８７】
１４０．１：シス−６−クロロ−３ａ−メチル−１，３，３ａ，９ｂ−テトラヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−２（５Ｈ）−カルボン酸エチルの製造
【０８８８】
【化２９４】
0005447380.tif 000299
【０８８９】
シス−６−クロロ−３ａ−メチル−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール（８．０５ｍｍｏｌ、１．８ｇ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中溶液に、重炭酸ナトリウム（４０．２ｍｍｏｌ、３．３８ｇ）およびクロルギ酸エチル（９．６６ｍｍｏｌ、０．９２３ｍＬ、１．０４８ｇ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌し、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ）を加えることで反応停止した。生成物を酢酸エチルで抽出し（２０ｍＬで３回）、合わせた抽出液を脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。粗残留物をシリカカラムクロマトグラフィーによって精製して（酢酸エチル／ヘプタン、１０％で溶離）、シス−６−クロロ−３ａ−メチル−１，３，３ａ，９ｂ−テトラヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−２（５Ｈ）−カルボン酸エチルを得た（収率１００％）。
【０８９０】
１４０．２：シス−６−クロロ−３ａ−メチル−５−オキソ−１，３，３ａ，９ｂ−テトラヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−２（５Ｈ）−カルボン酸エチルの製造
【０８９１】
【化２９５】
0005447380.tif 000300
【０８９２】
シス−６−クロロ−３ａ−メチル−１，３，３ａ，９ｂ−テトラヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−２（５Ｈ）−カルボン酸エチル（３．１３ｍｍｏｌ、０．９２７ｇ）の懸濁液に、ジョーンズ・クロム酸試薬（３．１３ｍｍｏｌ、２．８５ｍＬ、０．３７０ｇ）を加えた。混合物を２時間撹拌し、水を加え、混合物をＤＣＭで抽出した（２回）。合わせた有機抽出液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、残留物を得た。残留物のシリカカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン、１０％から５０％で溶離）によって、シス−６−クロロ−３ａ−メチル−５−オキソ−１，３，３ａ，９ｂ−テトラヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−２（５Ｈ）−カルボン酸エチルを得た（収率６２％）。
【０８９３】
１４０．３：シス−６−クロロ−３ａ，５−ジメチル−１，３，３ａ，９ｂ−テトラヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−２（５Ｈ）−カルボン酸エチルの製造
【０８９４】
【化２９６】
0005447380.tif 000301
【０８９５】
シス−６−クロロ−３ａ−メチル−５−オキソ−１，３，３ａ，９ｂ−テトラヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−２（５Ｈ）−カルボン酸エチル（０．７４３ｍｍｏｌ、０．２３０ｇ）のＴＨＦ（３．７１ｍＬ）中溶液に、メチルリチウム（０．８１７ｍｍｏｌ、０．５１０ｍＬ）を加えた。混合物を−７８℃で２時間撹拌し、次に酢酸（０．８１７ｍｍｏｌ、０．０４６ｍＬ）を加え、混合物を氷水に投入した。水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出液を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮して粗ヘミケタールを得た。その粗ラクトールをＤＣＭ（２５ｍＬ）に溶かし、冷却して−７８℃として、２，２，２−トリフルオロ酢酸（２．２２８ｍｍｏｌ、０．１６５ｍＬ、０．２５４ｇ）を加え、混合物を１５分間撹拌した。トリエチルシラン（２．２２８ｍｍｏｌ、０．３６０ｍＬ、０．２５９ｇ）を加え、混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、２時間かけて昇温させて室温とした。溶液を氷／水に投入し、ＤＣＭで抽出した。有機抽出液を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮した。シリカカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン、１０％から６０％で溶離）によって、シス−６−クロロ−３ａ，５−ジメチル−１，３，３ａ，９ｂ−テトラヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−２（５Ｈ）−カルボン酸エチルを得た（収率７０％）。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８９６】
１４０．４：シス−６−クロロ−３ａ，５−ジメチル−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロールの製造
【０８９７】
【化２９７】
0005447380.tif 000302
【０８９８】
水酸化カリウム（４．８４ｍｍｏｌ、２７２ｍｇ）の水（７５９５μＬ）中溶液を、シス−６−クロロ−３ａ，５−ジメチル−１，３，３ａ，９ｂ−テトラヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−２（５Ｈ）−カルボン酸エチル（１６０ｍｇ）のメタノール（１８９９μＬ）中溶液に加え、得られた溶液を１５０℃での３０分間にわたるマイクロ波照射によって加熱した。混合物を冷却して室温とし、水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮した。粗生成物をイオン交換クロマトグラフィー（ＳＣＸ、０．５ｇ）によって精製して、シス−６−クロロ−３ａ，５−ジメチル−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロールを得た（収率５２％）。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８９９】
実施例１４１
シス−９−ブロモ−６−クロロ−３ａ−メチル−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール塩酸塩
【０９００】
【化２９８】
0005447380.tif 000303
【０９０１】
シス−６−クロロ−３ａ−メチル−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール（１０．２８ｍｍｏｌ、２．３ｇ）の硫酸（１０．２８ｍＬ）中溶液に、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（１０．２８ｍｍｏｌ、１．８３０ｇ）を加え、混合物を暗所にて室温で１６時間撹拌した。反応混合物を氷水（１５ｍＬ）に投入し、混合物をジエチルエーテルで洗浄した。水層を４Ｎ  ＮａＯＨで塩基性とし、ジエチルエーテルで抽出した。有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して、シス−９−ブロモ−６−クロロ−３ａ−メチル−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロールを得た（１．８８ｇ、収率６０％）。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０２．００、３０４．００［Ｍ＋Ｈ］＋。シス−９−ブロモ−６−クロロ−３ａ−メチル−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロールのサンプル（０．０６６ｍｍｏｌ、２０ｍｇ）をＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）に溶かし、分取ＨＰＬＣ（酸性調整剤）によって精製した。対象のピークからの分画を合わせ、濃縮し、ＳＣＸカラムに通して遊離塩基生成物を得て、それを容易にＨＣｌ塩に変換して、シス−９−ブロモ−６−クロロ−３ａ−メチル−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール塩酸塩を得た（１７ｍｇ、収率７６％）。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０２．００、３０４．００［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９０２】
実施例１４２
シス−６−クロロ−３ａ，９−ジメチル−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール塩酸塩
【０９０３】
【化２９９】
0005447380.tif 000304
【０９０４】
シス−６−ブロモ−６−クロロ−３ａ−メチル−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール（０．０９９ｍｍｏｌ、３０ｍｇ）、トリメチルボロキシン（０．１９８ｍｍｏｌ、０．０５６ｍＬ、４９．８ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）Ｐｄ（０）（９．９１μｍｏｌ、１１．４６ｍｇ）および炭酸カリウム（０．１９８ｍｍｏｌ、２７．４ｍｇ）の脱気ジオキサン（２ｍＬ）中混合物について、１２０℃で２０分間マイクロ波照射を行った。反応混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。相を分離し、水溶液をＥｔＯＡｃでさらに抽出した（２回）。合わせた有機抽出液をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して粗残留物を得て、それを分取ＨＰＬＣによって精製した。ＬＣＭＳによる分析で、原料および生成物の混合物が示され、これらはＬＣＭＳで分離していない。
【０９０５】
サンプルについて、上記反応条件を再度行って反応を完結させ、分取ＨＰＬＣによって精製し、純粋な分画をＳＣＸカートリッジに通し、ＨＣｌ塩に変換して、シス−６−クロロ−３ａ，９−ジメチル−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール塩酸塩（８．４ｍｇ、収率３１％）を白色固体として得た。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３８．００［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９０６】
実施例１４３
シス−６−クロロ−３ａ−メチル−９−ビニル−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール
【０９０７】
【化３００】
0005447380.tif 000305
【０９０８】
シス−９−ブロモ−６−クロロ−３ａ−メチル−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール（０．０９９ｍｍｏｌ、５０ｍｇ）、２，４，６−トリビニルシクロトロボロキサン・ピリジン錯体（０．１９８ｍｍｏｌ、４７．７ｍｇ）および炭酸カリウム（０．２４８ｍｍｏｌ、３４．３ｍｇ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）中混合物に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）Ｐｄ（０）（８．２６μｍｏｌ、９．５５ｍｇ）を１回で加えた。混合物について１３０℃で２０分間マイクロ波照射を行った。反応混合物をＤＣＭと水との間で分配し、有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して粗残留物を得て、それをＳＣＸカートリッジ（２ｇ）に通して、シス−６−クロロ−３ａ−メチル−９−ビニル−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロールを得た（３５ｍｇ、８５％）。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５０．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９０９】
実施例１４４
シス−６−クロロ−９−エチル−３ａ−メチル−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール塩酸塩
【０９１０】
【化３０１】
0005447380.tif 000306
【０９１１】
シス−６−クロロ−３ａ−メチル−９−ビニル−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール（０．１４０ｍｍｏｌ、３５．０ｍｇ）に、エタノール（３．０５２ｍＬ）を加え、得られた溶液を窒素で脱気した。１０％パラジウム／炭素（７．０１μｍｏｌ、７．３６ｍｇ）を加え、混合物を水素下に（風船）２時間撹拌した。混合物をジカライトで濾過し、得られた濾液を濃縮して粗生成物を得て、それを分取ＨＰＬＣによって精製し、ＳＣＸカートリッジに通して遊離塩基生成物を得て、それをＨＣｌ塩に変換して、シス−６−クロロ−９−エチル−３ａ−メチル−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール塩酸塩を得た（１５ｍｇ、３７％）。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５２．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９１２】
実施例１４５
シス−６，９−ジクロロ−３ａ−メチル−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール塩酸塩
【０９１３】
【化３０２】
0005447380.tif 000307
【０９１４】
シス−９−ブロモ−６−クロロ−３ａ−メチル−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール（０．１２６ｍｍｏｌ、３８ｍｇ）および塩化ニッケル（ＩＩ）（０．５０２ｍｍｏｌ、６５．１ｍｇ）のＮ−メチル−２−ピロリジノン（２ｍＬ）中混合物について、２１０℃で２０分間マイクロ波照射を行った。反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、ＳＣＸカートリッジ（２ｇ）に通した。得られた濾液を減圧下に濃縮し、ＭｅＯＨに溶かし、分取ＨＰＬＣによって精製した。精製した分画を減圧下に濃縮し、ＳＣＸカートリッジに通して遊離塩基生成物に変換してからＨＣｌ塩に変換して、シス−６，９−ジクロロ−３ａ−メチル−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール塩酸塩を得た（１７．８ｍｇ、４８％）。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５８．００［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９１５】
実施例１４６
シス−６−クロロ−９−メトキシ−３ａ−メチル−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール塩酸塩
【０９１６】
【化３０３】
0005447380.tif 000308
【０９１７】
シス−９−ブロモ−６−クロロ−３ａ−メチル−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール（０．１０２ｍｍｏｌ、３１ｍｇ）をマイクロ波バイアルに移し入れ、臭化銅（Ｉ）（０．０５ｍｍｏｌ、７ｍｇ）および２５％ナトリウムメトキシド／ＭｅＯＨ（１ｍＬ）で処理し、混合物を１２０℃で３０分間照射した。反応混合物を過剰のＭｅＯＨに溶かし、ＳＣＸカートリッジ（２ｇ）に通し、シリカカラムクロマトグラフィー（４ｇ、５％から１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離）によって精製して精製生成物を得て、それをＨＣｌ塩に変換して、シス−６−クロロ−９−メトキシ−３ａ−メチル−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール塩酸塩を得た（６．２ｍｇ、２１％）。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５４．００［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９１８】
実施例１４７
シス−６−（２−フルオロエトキシ）−３ａ−メチル−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール塩酸塩
【０９１９】
【化３０４】
0005447380.tif 000309
【０９２０】
シス−６−ヒドロキシ−３ａ−メチル−１，３，３ａ，９ｂ−テトラヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０９８ｍｍｏｌ、３０ｍｇ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液に水素化ナトリウム（０．１９６ｍｍｏｌ、７．８６ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で１０分間撹拌し、１−フルオロ−２−ヨードエタン（０．１４７ｍｍｏｌ、２５．６ｍｇ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を水とジクロロメタンとの間で分配した。有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、シス−６−（２−１０フルオロエトキシ）−３ａ−メチル−１，３，３ａ，９ｂ−テトラヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た（２８ｍｇ、８１％）。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５２．７［Ｍ＋Ｈ］＋。シス−６−（２−フルオロエトキシ）−３ａ−メチル−１，３，３ａ，９ｂ−テトラヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０７７ｍｍｏｌ、２８ｍｇ）のジオキサン（２．０ｍＬ）／ＭｅＯＨ（０．２４ｍＬ）中溶液に、５Ｎ  ＨＣｌ（０．１５４ｍＬ）を加えた。混合物を７０℃で１時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去して、シス−６−（２−フルオロエトキシ）−３ａ−メチル−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール塩酸塩を得た（２１ｍｇ、９６％）。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９２１】
実施例１４８
シス−６−（シクロプロピルメトキシ）−３ａ−メチル−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール塩酸塩
【０９２２】
【化３０５】
0005447380.tif 000310
【０９２３】
シス−６−ヒドロキシ−３ａ−メチル−１，３，３ａ，９ｂ−テトラヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０９８ｍｍｏｌ、３０ｍｇ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液に、水素化ナトリウム（０．１９６ｍｍｏｌ、７．８６ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で１０分間撹拌し、（ヨードメチル）シクロプロパン（０．１４７ｍｍｏｌ、２６．８ｍｇ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を水とジクロロメタンとの間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、シス−６−（シクロプロピルメトキシ）−３ａ−メチル−１，３，３ａ，９ｂ−テトラヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た（２７．８ｍｇ、７９％）。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。シス−６−（シクロプロピルメトキシ）−３ａ−メチル−１，３，３ａ，９ｂ−テトラヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０７６ｍｍｏｌ、２７．４ｍｇ）のジオキサン／ＭｅＯＨ中溶液に、５Ｎ  ＨＣｌ（０．１５２ｍＬ）を加えた。混合物を７０℃で１時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去して、シス−６−（シクロプロピルメトキシ）−３ａ−メチル−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール塩酸塩を得た（１９．７ｍｇ、８７％）。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９２４】
実施例１４９
シス−３ａ−メチル−６−（メチルチオ）−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール・２，２，２−トリフルオロ酢酸塩
【０９２５】
【化３０６】
0005447380.tif 000311
【０９２６】
シス−３ａ−メチル−６−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−１，３，３ａ，９ｂ−テトラヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０４６ｍｍｏｌ、２０ｍｇ）、ＢＩＮＡＰ（４．５７μｍｏｌ、２．８５ｍｇ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（４．５７μｍｏｌ、１．０２６ｍｇ）のトルエン（２ｍＬ）中混合物に、ナトリウムメタンチオレート（０．０９１ｍｍｏｌ、６．４１ｍｇ）を加えた。混合物について１２０℃で３０分間マイクロ波照射を行った。追加のＢＩＮＡＰ（４．５７μｍｏｌ、２．８５ｍｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（４．５７μｍｏｌ、１．０２６ｍｇ）およびナトリウムメタンチオレート（０．０９１ｍｍｏｌ、６．４１ｍｇ）を混合物に加え、混合物について１２５℃で６０分間マイクロ波照射を行った。混合物をＤＣＭと水との間で分配した。水層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して残留物を得て、それを分取ＨＰＬＣで精製して、シス−３ａ−メチル−６−（メチルチオ）−１，３，３ａ，９ｂ−テトラヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７．９ｍｇ、５１％）を得た。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３６．７［Ｍ＋Ｈ］＋。シス−３ａ−メチル−６−（メチルチオ）−１，３，３ａ，９ｂ−テトラヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０２４ｍｍｏｌ、７．９ｍｇ）のジオキサン／ＭｅＯＨ中溶液に、５Ｎ  ＨＣｌ（０．０４７ｍＬ）を加えた。混合物を７０℃で１時間撹拌した。溶媒を除去し、得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ調整剤）によって精製して、シス−３ａ−メチル−６−（メチルチオ）−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール・２，２，２−トリフルオロ酢酸塩を得た（４．３ｍｇ、５２％）。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９２７】
実施例１５０
シス−Ｎ，Ｎ、３ａ−トリメチル−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−６−アミン・２塩酸塩
【０９２８】
【化３０７】
0005447380.tif 000312
【０９２９】
１５０．１：シス−６−ブロモ−３ａ−メチル−１，３，３ａ，９ｂ−テトラヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
【０９３０】
【化３０８】
0005447380.tif 000313
【０９３１】
シス−６−ブロモ−３ａ−メチル−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール（２１．０３ｍｍｏｌ、５．６４ｇ）をＤＣＭ（２００ｍＬ）に溶かした。トリエチルアミン（４２．１ｍｍｏｌ、５．８５ｍＬ、４．２６ｇ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（３１．５ｍｍｏｌ、６．８９ｇ）を加え、反応混合物を終夜撹拌し、１Ｎ  ＨＣｌで洗浄した（４０ｍＬで２回）。有機抽出液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して褐色油状物を得て、それをシリカカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、２０％から３０％で溶離）によって精製して、シス−６−ブロモ−３ａ−メチル−１，３，３ａ，９ｂ−テトラヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを無色油状物として得た。
【０９３２】
１５０．２：シス−Ｎ，Ｎ，３ａ−トリメチル−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−６−アミン・２塩酸塩の製造
【０９３３】
【化３０９】
0005447380.tif 000314
【０９３４】
シス−６−ブロモ−３ａ−メチル−１，３，３ａ，９ｂ−テトラヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３ｍｇ、３．３μｍｏｌ）、（±）−ＢＩＮＡＰ（６ｍｇ、９．８μｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびジメチルアミン（４９ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）をトルエン（５ｍＬ）に溶かし、得られた混合物をマイクロ波リアクター中にて１５０℃で１０分間加熱した。反応混合物をＤＣＭ（２ｍＬ）およびアセトニトリル（１ｍＬ）で希釈し、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を終夜撹拌し、ＳＣＸカートリッジ（０．５ｇ）に通した。得られた濾液を減圧下に濃縮し、分取ＨＰＬＣ（塩基性）によって精製した。精製した分画をＳＣＸカートリッジ（０．５ｇ）に通し、得られた濾液を減圧下に濃縮してから２Ｎ  ＨＣｌ／ＭｅＯＨに再溶解させ、減圧下に再濃縮して、シス−Ｎ，Ｎ，３ａ−トリメチル−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−６−アミン・２塩酸塩を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）ｐｐｍ７．７２（１Ｈ、ｄ、Ａｒ−Ｈ）、７．５５−７．５０（１Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、７．４２（１Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、５．２３（１Ｈ、ｄ、ＣＨＨＯ）、５．０５（１Ｈ、ｄ、ＣＨＨＯ）、３．９２−３．８５（１Ｈ、ｍ、ＣＨＨＮ）、３．５３−３．２８（１０Ｈ）１．４５（３Ｈ、ｓ、ＣＨ３）。
【０９３５】
実施例１５１
シス−Ｎ−エチル−Ｎ，３ａ−ジメチル−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−６−アミン・２塩酸塩
【０９３６】
【化３１０】
0005447380.tif 000315
【０９３７】
シス−６−ブロモ−３ａ−メチル−１，３，３ａ，９ｂ−テトラヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３ｍｇ、３．３μｍｏｌ）、（±）−ＢＩＮＡＰ（６ｍｇ、９．８μｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルエタンアミン（６４ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）をトルエン（５ｍＬ）に溶かし、得られた混合物をマイクロ波リアクタ中にて１５０℃で１０分間加熱した。反応混合物をＤＣＭ（２ｍＬ）およびアセトニトリル（１ｍＬ）で希釈し、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を終夜撹拌し、ＳＣＸカートリッジ（０．５ｇ）に通した。得られた濾液を減圧下に濃縮し、分取ＨＰＬＣ（塩基性）によって精製した。精製した分画をＳＣＸカートリッジ（０．５ｇ）に通し、得られた濾液を減圧下に濃縮してから、２Ｎ  ＨＣｌ／ＭｅＯＨに再溶解させ、減圧下に再濃縮して、シス−Ｎ−エチル−Ｎ，３ａ−ジメチル−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−６−アミン・２塩酸塩を白色固体として得た。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９３８】
実施例１５２
シス−Ｎ−イソプロピル−Ｎ，３ａ−ジメチル−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−６−アミン・２塩酸塩
【０９３９】
【化３１１】
0005447380.tif 000316
【０９４０】
シス−６−ブロモ−３ａ−メチル−１，３，３ａ，９ｂ−テトラヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３ｍｇ、３．３μｍｏｌ）、（±）−ＢＩＮＡＰ（６ｍｇ、９．８μｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルプロパン−２−アミン（６４ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）をトルエン（５ｍＬ）に溶かし、得られた混合物をマイクロ波リアクタ中にて１５０℃で１０分間加熱した。反応混合物をＤＣＭ（２ｍＬ）およびアセトニトリル（１ｍＬ）で希釈し、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を終夜撹拌し、ＳＣＸカートリッジ（０．５ｇ）に通した。得られた濾液を減圧下に濃縮し、分取ＨＰＬＣ（塩基性）によって精製した。精製した分画をＳＣＸカートリッジ（０．５ｇ）に通し、得られた濾液を減圧下に濃縮してから、２Ｎ  ＨＣｌ／ＭｅＯＨに再溶解させ、減圧下に再濃縮して、シス−Ｎ−イソプロピル−Ｎ，３ａ−ジメチル−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−６−アミン・２塩酸塩を白色固体として得た。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９４１】
実施例１５３
トランス−７−ブロモ−６−クロロ−２，３ａ−ジメチル−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール
【０９４２】
【化３１２】
0005447380.tif 000317
【０９４３】
トランス−７−ブロモ−６−クロロ−３ａ−メチル−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール（２０ｍｇ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶かした。ホルムアルデヒド（５．０５ｍｍｏｌ、１４０μＬ、１５２ｍｇ）、氷酢酸５滴および水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（０．１９３ｍｍｏｌ、４１ｍｇ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌してから、５％Ｎａ２ＣＯ３水溶液で希釈した。相を分離し、有機抽出液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して粗油状物を得て、それをシリカカラムクロマトグラフィーによって精製して（２ｇシリカ、２％から１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離）、トランス−７−ブロモ−６−クロロ−２，３ａ−ジメチル−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロールを得た（７ｍｇ、３３％）、ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９４４】
実施例１５４
シス−２−ベンジル−６−クロロ−３ａ−メチル−７−（プロプ−１−エン−２−イル）−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール
【０９４５】
【化３１３】
0005447380.tif 000318
【０９４６】
シス−２−ベンジル−７−ブロモ−６−クロロ−３ａ−メチル−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール（０．１７８ｍｍｏｌ、０．０７ｇ）、２−イソプロペニル−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．２１４ｍｍｏｌ、０．０３６ｇ）および炭酸カリウム（０．２６７ｍｍｏｌ、０．０３７ｇ）の脱気１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）／水（０．３ｍＬ）溶液中混合物に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８．９１μｍｏｌ、１０．３０ｍｇ）を１回で加えた。混合物について、１３０℃で２０分間マイクロ波照射を行った。追加のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８．９１μｍｏｌ、１０．３０ｍｇ）、２−イソプロペニル−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．２１４ｍｍｏｌ、０．０３６ｇ）および炭酸カリウム（０．２６７ｍｍｏｌ、０．０３７ｇ）を加え、反応混合物を１３０℃で２０分間再度照射した。反応混合物を水（１０ｍＬ）および４Ｎ  ＮａＯＨ（２ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（１０ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して粗油状物を得て、それをシリカカラムクロマトグラフィー（４ｇシリカ、１０％から６０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶離）によって精製して、シス−２−ベンジル−６−クロロ−３ａ−メチル−７−（プロプ−１−エン−２−イル）−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロールを得た（６ｍｇ、１０％）。ｍ／ｚ＝３５４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９４７】
実施例１５５
シス−２−ベンジル−６−クロロ−３ａ，７−ジメチル−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール
【０９４８】
【化３１４】
0005447380.tif 000319
【０９４９】
シス−２−ベンジル−７−ブロモ−６−クロロ−３ａ−メチル−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール（０．１７８ｍｍｏｌ、０．０７ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）Ｐｄ（０）（８．９１μｍｏｌ、１０．４０ｍｇ）、炭酸カリウム（０．２６７ｍｍｏｌ、０．０３７ｇ）およびトリメチルボロキシン（０．２１４ｍｍｏｌ、０．０６０ｍＬ、０．０５４ｇ）の１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）および水（０．３ｍＬ）中溶液を、マイクロ波リアクタ中にて１３０℃で３０分間加熱した。追加のテトラキス（トリフェニルホスフィン）Ｐｄ（０）（８．９１μｍｏｌ、１０．４０ｍｇ）、炭酸カリウム（０．２６７ｍｍｏｌ、０．０３７ｇ）およびトリメチルボロキシン（０．２１４ｍｍｏｌ、０．０６０ｍＬ、０．０５４ｇ）を加え、反応液を再度１３０℃３０分間照射した。追加のテトラキス（トリフェニルホスフィン）Ｐｄ（０）（８．９１μｍｏｌ、１０．４０ｍｇ）、炭酸カリウム（０．２６７ｍｍｏｌ、０．０３７ｇ）およびトリメチルボロキシン（０．２１４ｍｍｏｌ、０．０６０ｍＬ、０．０５４ｇ）を加え、反応液を再度１３０℃で３０分間照射した。溶媒を減圧下に除去し、得られた残留物を５％Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（１０ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、ジカライトで濾過し、減圧下に濃縮して粗油状物を得て、それをシリカカラムクロマトグラフィー（４ｇシリカ、１０％から６０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、シス−２−ベンジル−６−クロロ−３ａ，７−ジメチル−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロールを得た（５０ｍｇ、８６％）。ｍ／ｚ＝３２８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９５０】
実施例１５６
シス−６−クロロ−３ａ，７−ジメチル−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール塩酸塩
【０９５１】
【化３１５】
0005447380.tif 000320
【０９５２】
シス−２−ベンジル−６−クロロ−３ａ，７−ジメチル−１，２，３，３３，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール（０．１５３ｍｍｏｌ、０．０５ｇ）の脱水トルエン（１．５ｍＬ）中溶液を、クロルギ酸１−クロロエチル（０．７６３ｍｍｏｌ、０．０８２ｍＬ、０．１０９ｇ）で処理し、１６０℃で２０分間にわたってマイクロ波照射した。メタノール（０．４ｍＬ）を加え、混合物について再度１６０℃で５分間マイクロ波照射を行った。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた残留物をＳＣＸカートリッジ（０．５ｇ）に通し、シリカカラムクロマトグラフィーによって精製した（２ｇ、シリカ、２％から２５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離）。精製した分画を減圧下に濃縮し、２Ｎ  ＨＣｌ／ＭｅＯＨに溶かし、減圧下に濃縮して、シス−６−クロロ−３ａ，７−ジメチル−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロイソクロメノ［３，４−ｃ］ピロール塩酸塩を得た（７ｍｇ、１７％）。ｍ／ｚ＝２３８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９５３】
実施例１５７
キラル分割
選択された化合物を、超臨界液体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）によってキラル分割した。大半の化合物は、４ｍＬ／分、２２０ｎｍ、３５℃、１０ＭＰａ（１００バール）ＣＯ２の条件下でのＳＦＣにより、キラルパック（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ）ＡＤＨカラム２５ｃｍ×０．４６ｃｍに流した。いくつかは、キラルセル（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ）ＯＪＨカラムまたはキラルパックＡＳＨカラムを用いて分割した。各化合物についてのカラムおよび条件のまとめを、下記の表１に示してある。
【０９５４】
【表１】
0005447380.tif 000321
0005447380.tif 000322
0005447380.tif 000323
0005447380.tif 000324
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0005447380.tif 000326
0005447380.tif 000327
【０９５５】
実施例１５８
イン・ビトロ機能アッセイ
本アッセイの目的は、蛍光イメージングプレート読取装置（ＦＬＩＰＲ；Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）を用いてＣＨＯ細胞で安定に発現されるヒト５ＨＴ２Ｃ（ＶＳＶ）受容体で作働薬として作用する化合物を確認することにある。
【０９５６】
遺伝子組換えＣＨＯ細胞の取り扱いはいずれも、ＧＭ（拡散防止措置下での使用）規則２０００に従ってクラスＩＩ封じ込め下で行う。
【０９５７】
細胞を、５％ＣＯ２／空気および９０％湿度にて３７℃で１％透析ウシ胎仔血清（Ｈｙｃｌｏｎｅ）および０．４ｍｇ／ｍＬゲネチシン（ＧＩＢＣＯ）を補給したＵｌｔｒａＣＨＯ培地（Ｂｉｏｗｈｉｔｔａｋｅｒ）で維持する。細胞を、２から４日間の増殖で分裂させる。細胞密度が９０％密集度を超えないように継代条件を至適化する。全ての実験において、細胞を６×１０５／ｍＬの密度で平板培養培地（１％透析ウシ胎仔血清を含むＵｌｔｒａＣＨＯ）に接種し、次に５％ＣＯ２／空気および９０％湿度にて３７℃で２０から２４時間インキュベートしてから、アッセイを行う。
【０９５８】
培地を細胞から吸引し、洗浄緩衝液（１×Ｄ−ＰＢＳ−ＣａＣｌ２−ＭｇＣｌ２）で１回洗浄してから、カルシウム−３（Ｃａｌｃｉｕｍ−３）色素溶液（２．５ｍＭプロベネシド含有）とともに室温で１時間インキュベートする。化合物を薬剤プレートからＦＬＩＰＲ上の細胞プレートに加えてから、蛍光強度読取を行う。
【０９５９】
社内プログラムを用いて、データの解析を行う。試験化合物による相対蛍光単位（ＲＦＵ）測定値における上昇を、細胞の最大応答パーセント（１０μＭ  ５ＨＴによって誘発）として表す。濃度−応答曲線を構築し、適切な非線形回帰４パラメータロジスティック方程式：ｙ＝Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／（１＋（（Ｃ／ｘ）∧Ｄ）））（式中、Ａ＝最小Ｙ、Ｂ＝最大Ｙ、Ｃ＝ＥＣ５０およびＤ＝勾配係数である）を用いて解析する。
【０９６０】
例示化合物は、ｐＥＣ５０＞６．０を有することが認められた。
【０９６１】
実施例１５９
イン・ビトロ放射性リガンド結合アッセイ
１５９．１：飽和結合アッセイ
ヒト５ＨＴ２Ｃ（ＩＮＩ）受容体を発現するＮＩＨ−３Ｔ３細胞からの膜ホモジネートを調製してから、飽和および競争結合実験を行う。９６深ウェルプレートを用い、総結合用のＤＭＳＯ１００μＬ（最終濃度１％）、非特異的結合用のミアンセリン１００μＬ（ＮＳＢ、最終濃度１μＭ）および適切な濃度の放射性リガンド１００μＬを加える。室温で１．５時間のインキュベーション後、予浸した（０．０３％ＰＥＩ／アッセイ緩衝液（Ｔｒｉｓ  ＨＣｌ、ｐＨ７．４））ワットマン（Ｗｈａｔｍａｎ）ＧＦ／Ｂフィルタープレート上に細胞ハーベスタで真空濾過することで反応を停止する。カウント／分（ｃｐｍ）をシンチレーションカウンタによって測定する。既知濃度のウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）の標準曲線から膜のタンパク質濃度を求め、光学密度を５９５ｎｍで読み取る。線形回帰を標準曲線に適合させ、膜サンプルタンパク質濃度の計算を、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ４．０または均等物を用いて行う。
【０９６２】
１．２．データ解析
ＰＲＩＳＭ４．０または均等物を用い、遊離リガンド濃度（ｎＭ）を総結合、非特異的結合および特異的結合に対してプロットする。非線形回帰および１部位結合（ｏｎｅ  ｓｉｔｅ  ｂｉｎｄｉｎｇ）（双曲線）を用いて、リガンド濃度ＫＤ（ｎＭ）値およびＢｍａｘ（ｐｍｏｌ／ｍｇタンパク質）値の計算を行う。
【０９６３】
【数１】
0005447380.tif 000328
【０９６４】
１５９．２：競争結合アッセイ
これらアッセイの目的は、膜ホモジネートとしてＮＩＨ−３Ｔ３細胞で発現されるヒト５ＨＴ２Ｃ（ＩＮＩ）受容体に結合する［３Ｈ］メスレルギン（Ａｍｅｒｓｈａｍ）の阻害を用い、化合物の結合効率を求めることにある。
【０９６５】
クロザピンを基準として用いる。総結合は１％ＤＭＳＯによって求め、非特異的結合は１０μＭのクロザピンによって求める。アッセイ様式では総容量５００μＬでの９６深ウェルマイクロタイタープレートを用いることで、各ウェルが膜３９５μＬ，試験化合物濃縮液５μＬまたはＤＭＳＯもしくはクロザピン、ならびに適切な濃度の放射性リガンド１００μＬを含むようにする。室温で１．５時間インキュベートした後、予浸した（０．０３％ＰＥＩ／アッセイ緩衝液）ワットマンＧＦ／Ｂフィルタープレート上に細胞ハーベスタで真空濾過することで反応を停止する。放射能（ｃｐｍ）をシンチレーションカウンタによってカウンティングする。
【０９６６】
１５９．３：データ解析
最大クロザピン結合と比較して結果を表す。下記式を用いて同じプレートから得られる最小ウェルの値の平均（０％）および最大ウェルの値の平均（１００％）とｃｐｍ値を相関させることで、各ウェルについて効果％を計算する。
【０９６７】
【数２】
0005447380.tif 000329
【０９６８】
各濃度での個々の効果を用いて、下記の４パラメータ曲線を適合させる。
【０９６９】
【数３】
0005447380.tif 000330
【０９７０】
式中、Ａ＝最小、Ｂ＝最大、Ｃ＝変曲点（ｌｏｇ１０（ＥＣ５０）＝−ｐＥＣ５０）およびＤ＝傾き。
【０９７１】
ｐＫｉ、平衡解離定数Ｋｉの負の対数の計算：
【０９７２】
【数４】
0005447380.tif 000331
【０９７３】
式中ＥＣ５０＝変曲点での濃度、［Ｌ］＝放射性リガンド濃度およびＫＤ＝放射性リガンドにおける平衡解離定数（適切な濃度単位で表される）。
【０９７４】
実施例１６０
陰茎勃起／頭振りプロトコール
１６０．１；緒言
５−ＨＴ２Ｃ作働薬の投与によって、ラットでの陰茎勃起が誘発される。この現象は、選択的５−ＨＴ２Ｃ拮抗薬で処置することで逆転し得ることから、その現象には５−ＨＴ２Ｃ受容体が介在していることが知られている。５−ＨＴ２Ａ受容体の活性化は頭振りを誘発し、この効果は選択的５−ＨＴ２Ａ拮抗薬によって逆転し得る。試験を用いて、５−ＨＴ２Ｃ受容体および／または５−ＨＴ２Ａ受容体での活性について試験化合物を評価する（Ｂｅｒｅｎｄｓｅｎ  ＨＨＧ，  Ｊｅｎｃｋ  Ｆ，  Ｂｒｏｅｋｋａｍｐ  ＣＬＥ．  Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １９９０；  １０１  ：  ５７−６１）。
【０９７５】
１６０．２：材料および方法
体重２００ｇ＋の群で飼育した雄ウィスター系ラット（Ｈａｒｌａｎ  Ｏｌａｃ  Ｌｔｄ．，  Ｂｉｃｅｓｔｅｒ，  ＵＫ）を、飼料および飲料水を自由に摂取させて標準的な条件下で飼育する。
【０９７６】
試験は、透明なパースペックス観察チャンバ（幅：１０ｃｍ、奥行き：１０ｃｍ、高さ２０ｃｍ）で行う。試験はビデオ撮影し、カメラ２台をチャンバの前に設置し、２台をチャンバの下に設置して、ラットの全周観察ができるようにする。
【０９７７】
各実験は、対照群および試験化合物の投与を受けるｎ（通常は３）群から構成する。
【０９７８】
１６０．３：手順
動物は、実験に先だって少なくとも３回、観察チャンバに馴致させる。
【０９７９】
実験当日、各ラットの体重を測定し、識別する（通常は尾にマークを施すことで）。試験化合物または媒体を投与する。前処理期間後、ラットを個別に観察チャンバに入れ、ビデオ記録を開始する。ＰＥおよびＨＳを通常は３０分間記録する。
【０９８０】
次の行動が観察されると、ＰＥおよびＨＳが起こったと考えられる。すなわち、
ＰＥ−繰り返し腰ピストン運動を伴う直立坐位およびラットが毛づくろいする勃起充血した陰茎。
【０９８１】
ＨＳ−頭部および全身の突然の振り。
【０９８２】
１６０．４：応答の評価
ＰＥおよびＨＳの平均数を各実験群について計算し、片側ＡＮＯＶＡと次にダネット検定を用いて統計解析を実施する。