(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
0005572715.tif 000059
［上式中、Ｙ１及びＹ２はそれぞれ独立してＮ又はＣ(Ｒ１)であるが、Ｙ１及びＹ２は両方ともＮであることはなく又は両方ともＣ(Ｒ１)であることはなく、ここで、Ｒ１は水素、又は、ＯＨで置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２は、水素、又は、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ３は、５員から１２員の単環又は架橋ヘテロシクロアルキル環であり、ここで、Ｒ３基は、メチル、又は、エチルで置換されていてもよく；
Ａ１、Ａ２、Ａ３及びＡ４は、Ｃ(Ｈ)であり；そして
Ｄは、-ＮＲ４Ｃ(Ｏ)ＮＲ５Ｒ６、又は、-ＮＲ５Ｒ６であるメンバーであり、ここで、Ｒ４は水素であり、Ｒ５及びＲ６は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−７ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、及びＣ１−９ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択される置換されていてもよい基であり、Ｒ５及びＲ６は、同じ窒素原子に結合する場合、場合によっては組み合わされて、環頂点としてＮ、Ｏ及びＳから選択される１から３のヘテロ原子を含み、０−３のＲＤ置換基で置換された５員から７員の複素環又は５員から９員のヘテロアリール環を形成し；ここで、ＲＤは-Ｓ(Ｏ)２Ｒｍであり；ここで、ＲｍはＣ１−６アルキルである］の化合物。
【請求項２】
上記化合物は式Ｉ−Ａ：
0005572715.tif 000060
のものである請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
上記化合物は式Ｉ−Ｂ：
0005572715.tif 000061
のものである請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３が、モルホリン-４-イル、３,４-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル、３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル、テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル、１,４-オキサゼパン-４-イル、２-オキサ-５-アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン-５-イル、３-オキサ-８-アザビシクロ[３.２.１]オクタン-８-イル、ピペリジン-１-イル及び８-オキサ-３-アザビシクロ[３.２.１]オクタン-３-イルからなる群から選択され、ここで、Ｒ３基は、メチル、又は、エチルで置換されていてもよい、請求項１から３の何れか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３が、モルホリン-４-イル、３(Ｒ)-メチル-モルホリン-４-イル、３(Ｓ)-メチル-モルホリン-４-イル、３(Ｒ)-エチル-モルホリン-４-イル、３(Ｓ)-エチル-モルホリン-４-イル、３(Ｒ)-イソプロピル-モルホリン-４-イル、３(Ｓ)-イソプロピル-モルホリン-４-イル、３,３-ジメチル-モルホリン-４-イル、３,４-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル、３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル、テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル、１,４-オキサゼパン-４-イル、ピペリジン-１-イル、２-オキサ-５-アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン-５-イル、３-オキサ-８-アザビシクロ[３.２.１]オクタン-８-イル、４-メトキシ-ピペリジン-１-イル及び８-オキサ-３-アザビシクロ[３.２.１]オクタン-３-イルからなる群から選択される、請求項１から４の何れか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｄが、-ＮＲ５Ｒ６であり、ここで、Ｒ５及びＲ６は組み合わされて、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル及びトリアゾリルからなる群から選択される置換されていてもよい５員のヘテロアリール環を形成する、請求項１から５の何れか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｄが-ＮＲ４Ｃ(Ｏ)ＮＲ５Ｒ６であり、ここで、Ｒ４は水素であり；Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-６ハロアルキル、Ｃ３-７シクロアルキル、Ｃ３-７ヘテロシクロアルキル、５員から６員のヘテロアリール、及びフェニルからなる群から選択される置換されていてもよい基である、請求項１から５の何れか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ５及びＲ６の一つが水素である請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ４及びＲ５がそれぞれ水素であり、Ｒ６はＣ１-６アルキル及びＣ１-６ハロアルキルから選択される置換されていてもよい基である、請求項７又は８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ６が
0005572715.tif 000062
からなる群から選択される、請求項７から９の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ６がエチルである、請求項７から１０の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ４が水素であり、Ｒ５が水素又はＣ１-３アルキルであり、Ｒ６が、置換されていてもよいイソキサゾール-３-イル、イソキサゾール-４-イル、イソキサゾール-５-イル、オキサゾール-２-イル、オキサゾール-４-イル、オキサゾール-５-イル、ピラゾール-３-イル、ピラゾール-４-イル、ピラゾール-５-イル、１,２,３-オキサジアゾール-４-イル、１,２,３-オキサジアゾール-５-イル、１,３,４-オキサジアゾール-２-イル、１,３,４-オキサジアゾール-５-イル、２-ピリジル、３-ピリジル、４-ピリジル、５-ピリジル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、２-オキセパニル、３-オキセパニル、２-テトラヒドロフラニル、３-テトラヒドロフラニル及びフェニルからなる群から選択される置換されていてもよい基である、請求項７に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ６が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＣＮ、-ＮＲｊＲｋ及び-ＯＲｊから選択される０から３の置換基で独立して置換される請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１が、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２-ヒドロキシプロパ-２-イル、ブチル、ｓｅｃ-ブチル、ｔｅｒｔ-ブチル、イソブチル、ペンチル、ジメチルアミノメチル及びヘキシルからなる群から選択される、請求項１から１３の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２が、水素、メチル、エチル、プロピル、及びイソプロピルからなる群から選択される、請求項１から１４の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
化合物が、１-エチル-３-(４-(７-メチル-６-モルホリノ-７Ｈ-プリン-２-イル)フェニル)ウレア；(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(７-メチル-６-(３-メチルモルホリノ)-７Ｈ-プリン-２-イル)フェニル)ウレア；(Ｒ)-１-エチル-３-(４-(７-メチル-６-(３-メチルモルホリノ)-７Ｈ-プリン-２-イル)フェニル)ウレア；(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(６-(３-エチルモルホリノ)-７-メチル-７Ｈ-プリン-２-イル)フェニル)ウレア；１-エチル-３-(４-(７-メチル-６-(１，４-オキサゼパン-４-イル)-７Ｈ-プリン-２-イル)フェニル)ウレア；(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(７-エチル-６-(３-メチルモルホリノ)-７Ｈ-プリン-２-イル)フェニル)ウレア；(Ｓ)-１-(４-(８-ブチル-７-メチル-６-(３-メチルモルホリノ)-７Ｈ-プリン-２-イル)フェニル)-３-エチルウレア；(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(８-(２-ヒドロキシプロパン-２-イル)-７-メチル-６-(３-メチルモルホリノ)-７Ｈ-プリン-２-イル)フェニル)ウレア；１-(４-(７-((１Ｓ,４Ｓ)-２-オキサ-５-アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン-５-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｄ]ピリミジン-５-イル)フェニル)-３-エチルウレア；(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(１-メチル-７-(３-メチルモルホリノ)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｄ]ピリミジン-５-イル)フェニル)ウレア；(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(７-(３-エチルモルホリノ)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｄ]ピリミジン-５-イル)フェニル)ウレア；(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(７-(３-エチルモルホリノ)-１，３-ジメチル-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｄ]ピリミジン-５-イル)フェニル)ウレア；(Ｓ)-１-(４-(１-メチル-７-(３-メチルモルホリノ)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｄ]ピリミジン-５-イル)フェニル)-３-(オキセタン-３-イル)ウレア；及び(Ｓ)-１-(４-(１-メチル-７-(３-メチルモルホリノ)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｄ]ピリミジン-５-イル)フェニル)-３-(２-(メチルスルホニル)エチル)ウレアからなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
請求項１から１６の何れか一項に記載の化合物と薬学的に許容可能な希釈剤、担体又は賦形剤を含有する薬学的組成物。
【請求項１８】
癌の治療のための医薬の製造における請求項１から１６の何れか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１９】
癌の治療に使用される請求項１から１６の何れか一項に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【発明の開示】
【０００１】
ラパマイシン哺乳類標的（mammalian target of rapamycin）(ｍＴＯＲ)は、ホスホイノシチド３-キナーゼ(ＰＩ３Ｋ)脂質キナーゼの触媒ドメインと有意な配列相同性を有するカルボキシル末端キナーゼを含んでいるため、ホスホイノシチド-３-キナーゼ様キナーゼ(ＰＩＫＫ)ファミリーのメンバーであると考えられている２８９ｋＤａのセリン／スレオニンキナーゼである。Ｃ末端の触媒ドメインに加えて、ｍＴＯＲキナーゼは、ＦＫＢＰ１２-ラパマイシン結合(ＦＲＢ)ドメイン、Ｃ末端近傍の推定リプレッサードメイン、Ｎ末端の２０までの縦列反復ＨＥＡＴモチーフ、並びにＦＲＡＰ-ＡＴＭ-ＴＲＲＡＰ(ＦＡＴ)及びＦＡＴのＣ末端ドメインもまた含む。Huang 及び Houghton, Current Opinion in Pharmacology, 2003, 3, 371-377を参照。該文献では、ｍＴＯＲキナーゼは、ＦＲＡＰ(ＦＫＢＰ１２及びラパマイシン関連タンパク質)、ＲＡＦＴ１(ラパマイシン及びＦＫＢＰ１２標的１)、ＲＡＰＴ１(ラパマイシン標的１))とも称されている。
【０００２】
ｍＴＯＲキナーゼは、ＰＩ３Ｋ-Ａｋｔ経路を介して増殖因子により、又は細胞性ストレス、例えば栄養素の欠乏又は低酸素により、活性化されうる。ｍＴＯＲキナーゼの活性化は、翻訳、転写、ｍＲＮＡ代謝回転、タンパク質安定性、アクチン細胞骨格再編成及びオートファジーを含む広範囲の細胞機能を介した細胞増殖及び細胞生存において中心的な役割を担っていると思われる。ｍＴＯＲの細胞シグナル伝達生物学及びｍＴＯＲシグナル伝達相互作用を調節する潜在的な治療効果の詳細な概説については、Sabatini, D.M. 及びGuertin, D.A.(2005)An Expanding Role for mTOR in Cancer TRENDS in Molecular Medicine, 11, 353-361; Chiang, G.C. 及びAbraham, R.T.(2007)Targeting the mTOR signaling network in cancer TRENDS 13, 433-442；Jacinto及びHall(2005)Tor signaling in bugs, brain and brawn Nature Reviews Molecular and Cell Biology, 4, 117-126;及びSabatini, D.M. 及びGuertin, D.A.(2007)Defining the Role of mTOR in Cancer Cancer Cell, 12, 9-22を参照。
【０００３】
ｍＴＯＲキナーゼ生物学を研究している研究者は、ｍＴＯＲ細胞シグナル伝達の調節不全と、免疫疾患、癌、代謝疾患、循環器疾患及び神経疾患を含む多くの疾患との間の病的関連性を発見した。
【０００４】
例えば、ｍＴＯＲキナーゼの上流にあるＰＩ３Ｋ-ＡＫＴシグナル伝達経路が、癌細胞において頻繁に過剰活性化され、それがその後ｍＴＯＲキナーゼのように下流の標的の過剰活性化を生じせしめることを示す証拠が存在する。より詳細には、異なったヒト腫瘍において変異しているＰＩ３Ｋ-ＡＫＴ経路のコンポーネントは、増殖因子レセプターの活性化変異、及びＰＩ３ＫとＡＫＴの増幅及び過剰発現を含む。また、神経膠芽腫、肝細胞癌、肺癌、メラノーマ、子宮内膜癌、及び前立腺癌を含む多くの腫瘍タイプが、ＰＩ３Ｋ-ＡＫＴ経路の負の調節の機能喪失変異、例えばまたｍＴＯＲキナーゼの過剰活性シグナル伝達に至る、結節性硬化症(ＴＳＣ１／ＴＳＣ２)及び染色体１０に欠損があるホスファターゼ・テンシンホモログ(ＰＴＥＮ)を含むことを示す証拠も存在する。上記の点は、ｍＴＯＲキナーゼ阻害剤が、少なくとも部分的にｍＴＯＲキナーゼシグナル伝達の過剰活性に起因する疾患の処置に有効な治療剤でありうることを示唆している。
【０００５】
ｍＴＯＲキナーゼは、２つの物理的かつ機能的に異なるシグナル伝達複合体（すなわち、ｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２）として存在する。ｍＴＯＲＣ１は、小分子インヒビターラパマイシンに結合し、それにより阻害されるために、「ｍＴＯＲ-ラプター(Raptor)複合体」又は「ラパマイシン感受性複合体」としても知られている。ｍＴＯＲＣ１は、タンパク質ｍＴＯＲ、ラプター及びｍＬＳＴ８の存在により定まる。ラパマイシンはそれ自体、マクロライドであり、ｍＴＯＲキナーゼの最初の小分子インヒビターとして発見された。生物学的に活性であるためには、ラパマイシンは、ｍＴＯＲ及びＦＫＢＰ１２と三重複合体を形成し、これは、集合的にイムノフィリンと呼ばれるサイトゾル結合タンパク質である。ラパマイシンは、ｍＴＯＲとＦＫＢＰ１２の二量体化を誘導するように作用する。ラパマイシン-ＦＫＢＰ１２複合体が形成されることで、複合体がｍＴＯＲに直接結合し、ｍＴＯＲの機能を阻害するため、機能獲得に至る。
【０００６】
第２の、より最近発見されたｍＴＯＲＣ複合体であるｍＴＯＲＣ２は、タンパク質ｍＴＯＲ、リクター(Rictor)、プロター(Protor)-１、ｍＬＳＴ８、及びｍＳＩＮ１の存在により特徴付けられる。また、ｍＴＯＲＣ２は、ラパマイシンに結合しないために、「ｍＴＯＲ-リクター複合体」又は「ラパマイシン非感受性」複合体とも称されている。
【０００７】
双方のｍＴＯＲ複合体は、細胞の成長、増殖及び生存に影響を与える細胞内シグナル伝達経路において重要な役割を担っている。例えば、ｍＴＯＲＣ１の下流の標的タンパク質は、リボソームＳ６キナーゼ（例えば、Ｓ６Ｋ１、Ｓ６Ｋ２）、及び真核生物開始因子４Ｅ結合タンパク質(４Ｅ-ＢＰ１)を含み、これは細胞におけるタンパク質翻訳の鍵となるレギュレーターである。また、ｍＴＯＲＣ２は、ＡＫＴ（Ｓ４７３）のリン酸化の原因であり；研究では、ＡＫＴの過剰活性化のためにコントロールされない細胞増殖が幾つかの癌タイプの特徴であることが示されている。
【０００８】
現在、幾つかのラパマイシンアナログが癌の臨床段階にある（例えば、WyethのCCI-779, NovartisのRAD001 及びAriad PharmaceuticalsのAP23573）。興味あることに、臨床データには、ラパマイシンアナログが、ある種の癌タイプ、例えばマントル細胞リンパ腫、子宮内膜癌、及び腎細胞癌に効果的であるようであることが示されている。
【０００９】
ラパマイシン又はそのアナログにより阻害されない第２のｍＴＯＲタンパク質複合体（ｍＴＯＲＣ２）の発見より、ラパマイシンによるｍＴＯＲの阻害は不完全であり、触媒ＡＴＰ結合部位でｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２の双方を阻害可能な直接のｍＴＯＲキナーゼ阻害剤が、ラパマイシン及びそのアナログよりも効果的であり、より広範囲の抗腫瘍活性を有する可能性があることが示唆される。
【００１０】
最近、小分子ｍＴＯＲ阻害剤が、OSI Pharmaceuticals社の米国特許出願第１１／５９９６６３号及び第１１／６５７１５６号；Kudos Pharmacuticalsの国際出願国際公開第２００８／０２３１６１号及び国際公開第２００６／０９０１６９号；AstraZenecaの国際出願国際公開第２００８／０３２０６０号、国際公開第２００８／０３２０８６号、国際公開第２００８０３２０３３号、国際公開第２００８／０３２０２８号、国際公開第２００８／０３２０３６号、国際公開第２００８／０３２０８９号、国際公開第２００８／０３２０７２号、国際公開第２００８／０３１０９１号；Wythの国際公開第２００８／１１６１２９号及び米国特許出願第１２／２７６４５９号に開示されている。
米国仮出願第６１／０８５３０９号はｍＴＯＲ活性を有するあるクラスのＮ-複素環縮合ピリミジン化合物を開示している。
【００１１】
疾患（例えば癌）におけるｍＴＯＲシグナル伝達の役割についての知識の増加に鑑みると、異常なｍＴＯＲ活性が観察される疾患、例えば癌を治療するために使用することができるｍＴＯＲ（ｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２を含む）の小分子阻害剤を得ることが望ましい。また、ｍＴＯＲシグナル伝達経路の上流又は下流で機能する関連酵素（例えば、ＰＩ３Ｋ、ＡＫＴ）の小分子阻害剤を得ることも望ましい場合がある。
【発明の概要】
【００１２】
一態様では、本発明は、式Ｉ：
0005572715.tif 000002
の化合物を提供する。
【００１３】
式Ｉにおいて、Ｙ１及びＹ２はそれぞれ独立してＮ又はＣ(Ｒ１)であるが、Ｙ１及びＹ２は両方ともＮであることはなく又は両方ともＣ(Ｒ１)であることはなく、ここで、Ｒ１は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、６員から１０員のアリール、５員から９員のヘテロアリール、３員から１２員のヘテロシクロアルキル、３員から１２員のシクロアルキルからなる群から選択され、ここで、Ｒ１はハロゲン、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＮＲａＲｂ、-ＳＲａ、-ＯＲａ、-Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、-Ｃ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、-Ｃ(Ｏ)Ｒａ、-ＮＲａＣ(Ｏ)Ｒｂ、-ＯＣ(Ｏ)Ｒｃ、-ＮＲａＣ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、-ＯＣ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、-ＮＲａＳ(Ｏ)２ＮＲａＲｂ、-Ｓ(Ｏ)２Ｒａ、-Ｓ(Ｏ)２ＮＲａＲｂ、-Ｒｃ、-ＮＯ２、-Ｎ３、＝Ｏ、-ＣＮ、Ｒｃ１、-Ｘ１-ＮＲａＲｂ、-Ｘ１-ＳＲａ、-Ｘ１-ＯＲａ、-Ｘ１-Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、-Ｘ１-Ｃ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、-Ｘ１-Ｃ(Ｏ)Ｒａ、-Ｘ１-ＮＲａＣ(Ｏ)Ｒｂ、-Ｘ１-ＯＣ(Ｏ)Ｒａ、-Ｘ１-ＮＲａＣ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、-Ｘ１-ＯＣ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、-Ｘ１-ＮＲａＳ(Ｏ)２ＮＲａＲｂ、-Ｘ１-Ｓ(Ｏ)２Ｒａ、-Ｘ１-Ｓ(Ｏ)２ＮＲａＲｂ、-Ｘ１-ＮＯ２、-Ｘ１-Ｎ３、-Ｘ１-ＣＮ、及びＸ１-Ｒｃ１からなる群から選択される０から５のＲＲ１置換基で置換され；ここで、Ｒａ及びＲｂは水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−７ヘテロシクロアルキル、フェニル及び-(ＣＨ２)１−４-フェニルからそれぞれ独立して選択され、場合によってはＲａ及びＲｂは、同じ窒素原子に結合されたときに組み合わされて、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１から２のヘテロ原子を含む３員から６員の複素環を形成し；ＲｃはＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−７ヘテロシクロアルキル、フェニル及び-(ＣＨ２)１−４-フェニルから選択され；Ｘ１はＣ１−４アルキレン、Ｃ２−４アルケニレン及びＣ２−４アルキニレンからなる群から選択され；及びＲｃ１はフェニル、２-ピリジル、３-ピリジル、４-ピリジル、２-イミダゾリル、２-インドリル、１-ナフチル、２-ナフチル、２-チエニル、３-チエニル、２-ピロリル、２-フラニル及び３-フラニルからなる群から選択され、ここで、Ｒｃ１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＮＲａＲｂ、-ＳＲａ、-ＯＲａ、-Ｓ(Ｏ)２Ｒａ、-Ｓ(Ｏ)２ＮＲａＲｂ、-ＮＯ２、-Ｎ３、＝Ｏ、-ＣＮ、ピリジル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル及びＣ１−６ヘテロアルキルから選択される０から３の置換基で置換される。式Ｉにおいて、Ｒ２は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、-Ｌ-Ｃ６−１０アリール、-Ｌ-Ｃ１−９ヘテロアリール、-Ｌ-Ｃ３−１２シクロアルキル及び-Ｌ-Ｃ２−１２ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、ここでＬはＣ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン及びＣ１−６ヘテロアルキレンから選択され、ここで、Ｒ２は、ハロゲン、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＮＲｄＲｅ、-ＳＲｄ、-ＯＲｄ、-Ｃ(Ｏ)ＯＲｄ、-Ｃ(Ｏ)ＮＲｄＲｅ、-Ｃ(Ｏ)Ｒｄ、-ＮＲｄＣ(Ｏ)Ｒｅ���-ＯＣ(Ｏ)Ｒｆ、-ＮＲｄＣ(Ｏ)ＮＲｄＲｅ、-ＯＣ(Ｏ)ＮＲｄＲｅ、-ＮＲｄＳ(Ｏ)２ＮＲｄＲｅ、-Ｓ(Ｏ)２Ｒｄ、-Ｓ(Ｏ)２ＮＲｄＲｅ、-Ｒｆ、-ＮＯ２、-Ｎ３、＝Ｏ、-ＣＮ、-Ｘ２-ＮＲｄＲｅ、-Ｘ２-ＳＲｄ、-Ｘ２-ＯＲｄ、-Ｘ２-Ｃ(Ｏ)ＯＲｄ、-Ｘ２-Ｃ(Ｏ)ＮＲｄＲｅ、-Ｘ２-Ｃ(Ｏ)Ｒｄ、-Ｘ２-ＮＲｄＣ(Ｏ)Ｒｅ、-Ｘ２-ＯＣ(Ｏ)Ｒｄ、-Ｘ２-ＮＲｄＣ(Ｏ)ＮＲｄＲｅ、-Ｘ２-ＯＣ(Ｏ)ＮＲｄＲｅ、-Ｘ２-ＮＲｄＳ(Ｏ)２ＮＲｄＲｅ、-Ｘ２-Ｓ(Ｏ)２Ｒｄ、-Ｘ２-Ｓ(Ｏ)２ＮＲｄＲｅ、-Ｘ２-ＮＯ２、-Ｘ２-Ｎ３及び-Ｘ２-ＣＮからなる群から選択される０から５のＲＲ２置換基で置換され；ここで、Ｒｄ及びＲｅは水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−７ヘテロシクロアルキル、フェニル及び-(ＣＨ２)１−４-フェニルからそれぞれ独立して選択され、場合によってはＲｄ及びＲｅは、同じ窒素原子に結合されたときに組み合わされて、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１から２のヘテロ原子を含む３員から６員の複素環を形成し；ＲｆはＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−７ヘテロシクロアルキル、フェニル及び-(ＣＨ２)１−４-フェニルから選択され；Ｘ２はＣ１−４アルキレン、Ｃ２−４アルケニレン及びＣ２−４アルキニレンからなる群から選択される。Ｒ３は５員から１２員の単環又は架橋ヘテロシクロアルキル環であり、ここで、Ｒ３基は、-Ｃ(Ｏ)ＯＲｇ，-Ｃ(Ｏ)ＮＲｇＲｈ、-ＮＲｇＲｈ、-ＯＲｇ、-ＳＲｇ、-Ｓ(Ｏ)２Ｒｉ、-Ｓ(Ｏ)Ｒｉ、-Ｒｉ、ハロゲン、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＮＯ２、-ＣＮ及び-Ｎ３からなる群から選択される０から３のＲＲ３置換基で置換され、ここで、Ｒｇ及びＲｈは水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ２−６アルケニル及びＣ３−６シクロアルキルからそれぞれ独立して選択され、ここで、場合によってはＲｇ及びＲｈは、それぞれが結合する窒素原子と共に組み合わされて、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１から２のヘテロ原子を含む３員から６員の複素環を形成し、ＲｉはＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキルから選択され；Ｒ３が単環式ヘテロシクロアルキル環である場合、Ｒ３の同じ原子に結合した任意の二つのＲＲ３基は場合によっては組み合わされて、３員から７員の炭素環又は環頂点としてＮ、Ｏ及びＳから選択される１から２の原子を含む３員から７員の複素環を形成する。Ａ１、Ａ２、Ａ３及びＡ４はＮ、Ｃ(ＲＡ)又はＣ(Ｈ)からそれぞれ独立して選択され、ここで、Ａ１、Ａ２、Ａ３及びＡ４の少なくとも３つはそれぞれ独立してＣ(Ｈ)又はＣ(ＲＡ)であり、ここで、各発生時にＲＡはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＮＯ２、-ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルからなる群から独立して選択され、又は隣接原子に結合した任意の二つのＲＡ基は場合によっては組み合わされて、環頂点としてＮ、Ｏ及びＳから選択される１から２のヘテロ原子を含むＣ２−６複素環、Ｃ３−７シクロアルキル環、環頂点としてＮ、Ｏ及びＳから選択される１から２のヘテロ原子を含むＣ���−５ヘテロアリール環、又はフェニル環を形成する。Ｄは-ＮＲ４Ｃ(Ｏ)ＮＲ５Ｒ６、-ＮＲ５Ｒ６、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ５Ｒ６、-ＯＣ(Ｏ)ＯＲ５、-ＯＣ(Ｏ)ＮＲ５Ｒ６、-ＮＲ４Ｃ(＝Ｎ-ＣＮ)ＮＲ５Ｒ６、-ＮＲ４Ｃ(＝Ｎ-ＯＲ５)ＮＲ５Ｒ６、-ＮＲ４Ｃ(＝Ｎ-ＮＲ５)ＮＲ５Ｒ６、-ＮＲ４Ｃ(Ｏ)Ｒ５、-ＮＲ４Ｃ(Ｏ)ＯＲ５、-ＮＲ４Ｓ(Ｏ)２ＮＲ５Ｒ６及び-ＮＲ４Ｓ(Ｏ)２Ｒ５からなる群から選択されるメンバーであり、ここで、Ｒ４は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル及びＣ２−６アルケニルからなる群から選択され；Ｒ５及びＲ６は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ２−１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール及びＣ１−９ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択され、Ｒ５及びＲ６は、同じ窒素原子に結合する場合、場合によっては組み合わされて、環頂点としてＮ、Ｏ及びＳから選択される１から３のヘテロ原子を含み、０−３のＲＤ置換基で置換された５員から７員の複
素環又は５員から９員のヘテロアリール環を形成し；ここで、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は０から３のＲＤ置換基で更に置換され、ＲＤはハロゲン、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＮＯ２、-ＣＮ、-ＮＲｊＲｋ、-ＯＲｊ、-ＳＲｊ、-Ｃ(Ｏ)ＯＲｊ、-Ｃ(Ｏ)ＮＲｊＲｋ、-ＮＲｊＣ(Ｏ)Ｒｋ、-ＮＲｊＣ(Ｏ)ＯＲｍ、-Ｘ３-ＮＲｊＲｋ、-Ｘ３-ＯＲｊ、-Ｘ３-ＳＲｊ、-Ｘ３-Ｃ(Ｏ)ＯＲｊ、-Ｘ３-Ｃ(Ｏ)ＮＲｊＲｋ、-Ｘ３-ＮＲｊＣ(Ｏ)Ｒｋ、-Ｘ３-ＮＲｊＣ(Ｏ)ＯＲｋ、-Ｘ３-ＣＮ、-Ｘ３-ＮＯ２、-Ｓ(Ｏ)Ｒｍ、-Ｓ(Ｏ)２Ｒｍ、＝Ｏ、及び-Ｒｍからなる群から独立して選択され；ここで、Ｒｊ及びＲｋは水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−９ヘテロアリールから選択され；Ｒｍは各発生時に、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール及びＣ１−９ヘテロアリールから独立して選択され；Ｘ３はＣ１−４アルキレン、Ｃ２−４アルケニレン及びＣ２−４アルキニレンからなる群から選択され；ここで、ＤとＤが結合している原子に隣接した原子に結合したＲＡ置換基は場合によっては組み合わされて、０から４のＲＤ置換基で置換され、更に置換されていてもよい５員から６員の複素環又はヘテロアリール環を形成する。
【００１４】
他の態様では、本発明は、少なくとも一の薬学的に許容可能な希釈剤、担体又は賦形剤と式Ｉの化合物を含有する薬学的組成物を提供する。
【００１５】
他の態様では、本発明は、ｍＴＯＲキナーゼの阻害によって治療することができる疾患又は障害の治療のために、式Ｉの化合物を使用する方法を提供する。
【００１６】
定義
ここで使用される場合、「アルキル」なる用語は、それ自体又は他の置換基の一部として、他に記載されないならば、示された数の炭素原子を有する直鎖状又は分枝鎖状の炭化水素基を意味する（すなわち、Ｃ１-８は１〜８の炭素原子を意味する）。アルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ-プロピル、イソ-プロピル、ｎ-ブチル、ｔ-ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル、ｎ-ペンチル、ｎ-ヘキシル、ｎ-ヘプチル、ｎ-オクチル等が含まれる。「アルケニル」なる用語は、一又は複数の二重結合を有する不飽和アルキル基を意味する。同様に、「アルキニル」なる用語は、一又は複数の三重結合を有する不飽和のアルキル基を意味する。このような不飽和アルキル基の例には、ビニル、２-プロペニル、クロチル、２-イソペンテニル、２-(ブタジエニル)、２,４-ペンタジエニル、３-(１,４-ペンタジエニル)、エチニル、１-及び３-プロピニル、３-ブチニル、及び高級ホモログ及び異性体が含まれる。「シクロアルキル」、「カルボサイクリック(carbocyclic)」、又は「炭素環(carbocycle)」は、示された数の環原子を有し、完全に飽和しているか、又は環頂点の間に一以上の二重結合を有さない炭化水素環（例えば、Ｃ３-６シクロアルキル）を意味する。ここで使用される場合、「シクロアルキル」、「カルボサイクリック」又は「炭素環」は、二環式、多環式、及びスピロ環式の炭化水素環、例えばビシクロ[２.２.１]ヘプタン、ピナン、ビシクロ[２.２.２]オクタン、アダマンタン、ノルボレン(norborene)、スピロ環式Ｃ５-１２アルカン等を含むことも意味する。ここで使用される場合、「アルケニル」、「アルキニル」、「シクロアルキル」、「炭素環」及び「カルボサイクリック」なる用語は、そのモノ及びポリハロゲン化バリアント（変形体）を含むことを意味する。
【００１７】
「ヘテロアルキル」とは、それ自体又は他の用語との組合せとして、他に記載されないならば、記載された数の炭素原子と、Ｏ、Ｎ、Ｓｉ及びＳからなる群から選択される１〜３のヘテロ原子からなる、安定した直鎖状又は分枝鎖状の炭化水素基を意味し、ここで窒素及び硫黄原子は、場合によっては酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は場合によっては第４級化されていてもよい。ヘテロ原子(類)Ｏ、Ｎ及びＳは、ヘテロアルキル基の任意の内部位置に配されうる。ヘテロ原子Ｓｉは、アルキル基が分子の残余部分に結合する位置を含む、ヘテロアルキル基の任意の位置に配されうる。「ヘテロアルキル」は、３までの不飽和単位を含み得、またモノ-及びポリ-ハロゲン化バリアント（変形体）、又はそれらの組合せを含む。例には、例えば、-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｏ-ＣＨ３、-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｏ-ＣＦ３、-ＣＨ２-ＣＨ２-ＮＨ-ＣＨ３、-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｎ(ＣＨ３)-ＣＨ３、-ＣＨ２-Ｓ-ＣＨ２-ＣＨ３、-Ｓ(Ｏ)-ＣＨ３、-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｓ(Ｏ)２-ＣＨ３、-ＣＨ=ＣＨ-Ｏ-ＣＨ３、-Ｓｉ(ＣＨ３)３、-ＣＨ２-ＣＨ=Ｎ-ＯＣＨ３、及び-ＣＨ=ＣＨ=Ｎ(ＣＨ３)-ＣＨ３が含まれる。２までのヘテロ原子は連続可能であり、例えば-ＣＨ２-ＮＨ-ＯＣＨ３及び-ＣＨ２-Ｏ-Ｓｉ(ＣＨ３)３である。
【００１８】
「ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロサイクリック」又は「複素環」は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１〜５のヘテロ原子を有するシクロアルカン基を意味し、ここで窒素及び硫黄原子は、場合によっては酸化されていてもよく、窒素原子は場合によっては第４級化されていてもよい。他に記載されないならば、「ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロサイクリック」又は「複素」環は、単環式、二環式、スピロ環式、又は多環式の環系でありうる。「ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロサイクリック」又は「複素環」の非限定的例には、ピロリジン、ピペリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ブチロラクタム、バレロラクタム、イミダゾリジノン、ヒダントイン、ジオキソラン、フタルイミド、ピペリジン、ピリミジン-２,４(１Ｈ,３Ｈ)-ジオン、１,４-ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン-Ｓ-オキシド、チオモルホリン-Ｓ,Ｓ-オキシド、ピペラジン、ピラン、ピリドン、３-ピロリン、チオピラン、ピロン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、キヌクリジン、トロパン等が含まれる。「ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロサイクリック」又は「複素環」基は、一又は複数の環炭素又はヘテロ原子を介して、分子の残りに結合されうる。「ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロサイクリック」又は「複素環」は、そのモノ-及びポリハロゲン化バリアント（変形体）を含むことができる。
【００１９】
「アルキレン」なる用語は、それ自体又は他の置換基の一部として、例えば-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２-に例示されるように、アルカンから誘導される二価の基を意味する。典型的には、アルキル(又はアルキレン)基は、１〜２４の炭素原子を有し、１０又はそれより少ない炭素原子を有する基が、本発明においては好ましい。「ハロアルキレン」は、アルキレンのモノ及びポリハロゲン化バリアント（変形体）を意味する。「アルケニレン」及び「アルキニレン」は、それぞれ二重又は三重結合を有する「アルキレン」の不飽和形態を意味し、モノ及びポリハロゲン化バリアント（変形体）をまた含むことを意味する。
【００２０】
「ヘテロアルキレン」なる用語は、それ自体又は他の置換基の一部として、例えば-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｓ-ＣＨ２ＣＨ２-及び-ＣＨ２-Ｓ-ＣＨ２-ＣＨ２-ＮＨ-ＣＨ２-、-Ｏ-ＣＨ２-ＣＨ=ＣＨ-、-ＣＨ２-ＣＨ=Ｃ(Ｈ)ＣＨ２-Ｏ-ＣＨ２-及び-Ｓ-ＣＨ２-Ｃ≡Ｃ-に例示されるように、ヘテロアルキルから誘導される、飽和又は不飽和又はポリ不飽和の二価の基を意味する。ヘテロアルキレン基では、ヘテロ原子は、鎖末端の何れか又は双方をまた占有しうる（例えば、アルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノ等）。
【００２１】
「アルコキシ」、「アルキルアミノ」及び「アルキルチオ」(又はチオアルコキシ)なる用語は、それらの一般的意味で使用され、それぞれ酸素原子、アミノ基、又は硫黄原子を介して、分子の残りに結合したアルキル基を意味する。更に、ジアルキルアミノ基では、アルキル部分は同一でも異なっていてもよく、また組み合わされて、それぞれが結合した窒素原子と共に３−７員環を形成することもできる。従って、-ＮＲａＲｂとして表される基は、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、アゼチジニル等を含むことを意味する。
【００２２】
「ハロ」又は「ハロゲン」なる用語は、それら自体又は他の置換基の一部として、他に記載されないならば、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素原子を意味する。更に、「ハロアルキル」等の用語は、モノハロアルキル及びポリハロアルキルを含むことを意味する。例えば、「Ｃ１-４ハロアルキル」は、トリフルオロメチル、２,２,２-トリフルオロエチル、４-クロロブチル、３-ブロモプロピル、ジフルオロメチル等を含むことを意味する。
【００２３】
「アリール」なる用語は、他に記載されないならば、共に縮合した多重環（３環まで）又は単環でありうる、ポリ不飽和、典型的には芳香族の、炭化水素基を意味する。「ヘテロアリール」なる用語は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１〜５のヘテロ原子を含むアリール基（又は環）を意味し、ここで窒素及び硫黄原子は、場合によっては酸化されていてもよく、窒素原子（類）は場合によっては第４級化されていてもよい。ヘテロアリール基は、ヘテロ原子を介して、分子の残りに結合されうる。アリール基の非限定的例には、フェニル、ナフチル及びビフェニルが含まれ、ヘテロアリール基の非限定的例には、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミンジニル、トリアジニル、キノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、ベンゾトリアジニル、プリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、イソベンゾフリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾトリアジニル、チエノピリジニル、チエノピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリジン類、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、インダゾリル、プテリジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、チアゾリル、フリル、チエニル等が含まれる。上述のアリール及びヘテロアリール環系の各々についての任意置換基は、以下に更に記載する許容可能な置換基の群から選択可能である。
【００２４】
上記用語（例えば、「アルキル」、「アリール」及び「ヘテロアリール」）は、幾つかの実施態様では、示された基の置換及び未置換形態の双方を含むであろう。各タイプの基の好ましい置換基を以下に提供する。
【００２５】
アルキル基（アルキレン、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル及びシクロアルキルとしばしば称される基を含む）に対する置換基は、限定されるものではないが、-ハロゲン、-ＯＲ'、-ＮＲ'Ｒ''、-ＳＲ'、-ＳｉＲ'Ｒ''Ｒ'''、-ＯＣ(Ｏ)Ｒ'、-Ｃ(Ｏ)Ｒ'、-ＣＯ２Ｒ'、-ＣＯＮＲ'Ｒ''、-ＯＣ(Ｏ)ＮＲ'Ｒ''、-ＮＲ''Ｃ(Ｏ)Ｒ'、-ＮＲ'''Ｃ(Ｏ)ＮＲ'Ｒ''、-ＮＲ''Ｃ(Ｏ)２Ｒ'、-ＮＨＣ(ＮＨ２)=ＮＨ、-ＮＲ'Ｃ(ＮＨ２)=ＮＨ、-ＮＨＣ(ＮＨ２)=ＮＲ'、-ＮＲ'''Ｃ(ＮＲ'Ｒ'')=Ｎ-ＣＮ、-ＮＲ'''Ｃ(ＮＲ'Ｒ'')=ＮＯＲ'、-ＮＨＣ(ＮＨ２)=ＮＲ'，-Ｓ(Ｏ)Ｒ'、-Ｓ(Ｏ)２Ｒ'、-Ｓ(Ｏ)２ＮＲ'Ｒ''、-ＮＲ'Ｓ(Ｏ)２Ｒ''、-ＮＲ'''Ｓ(Ｏ)２ＮＲ'Ｒ''、-ＣＮ、-ＮＯ２、-(ＣＨ２)１-４-ＯＲ'、-(ＣＨ２)１-４-ＮＲ'Ｒ''、-(ＣＨ２)１-４-ＳＲ'、-(ＣＨ２)１-４-ＳｉＲ'Ｒ''Ｒ'''、-(ＣＨ２)１-４-ＯＣ(Ｏ)Ｒ'、-(ＣＨ２)１-４-Ｃ(Ｏ)Ｒ'、-(ＣＨ２)１-４-ＣＯ２Ｒ'、-(ＣＨ２)１-４ＣＯＮＲ'Ｒ''を含む多様な基であり得、数は０から(２ｍ'＋１)の範囲であり、ｍ'はこのような基における炭素原子の全数である。Ｒ'、Ｒ''及びＲ'''はそれぞれ独立して、例えば特に水素、未置換Ｃ１-６アルキル、未置換ヘテロアルキル、未置換アリール、１−３のハロゲンで置換されたアリール、未置換Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-６アルコキシ又はＣ１-６チオアルコキシ基、又は未置換アリール-Ｃ１-４アルキル基、未置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリール等を含む基を意味する。Ｒ'及びＲ''が同じ窒素原子に結合している場合、それらは窒素原子と組合されて、３、４、５、６又は７員環を形成可能である。例えば、-ＮＲ'Ｒ''は、１-ピロリジニル及び４-モルホリニルを含むことを意味する。ヘテロアルキル、アルキレンを含む、アルキル基に対する他の置換基には、例えば=Ｏ、=ＮＲ'、=Ｎ-ＯＲ'、=Ｎ-ＣＮ、=ＮＨが含まれ、ここで、Ｒ'は、上述した置換基を含む。アルキル基（アルキレン、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル及びシクロアルキルとしばしば称される基を含む）に対する置換基が、アルキレンリンカー（例えば、-(ＣＨ２)１-４-ＮＲ'Ｒ''）を含む場合、アルキレンリンカーはまたハロバリアント（変形体）を含む。例えば、リンカー「-(ＣＨ２)１-４-」は、置換基の一部として使用される場合、ジフルオロメチレン、１,２-ジフルオロエチレン等を含むことを意味する。
【００２６】
同様に、アリール及びヘテロアリール基についての置換基は様々であり、限定されるものではないが、-ハロゲン、-ＯＲ'、-ＯＣ(Ｏ)Ｒ'、-ＮＲ'Ｒ''、-ＳＲ'、-Ｒ'、-ＣＮ、-ＮＯ２、-ＣＯ２Ｒ'、-ＣＯＮＲ'Ｒ''、-Ｃ(Ｏ)Ｒ'、-ＯＣ(Ｏ)ＮＲ'Ｒ''、-ＮＲ''Ｃ(Ｏ)Ｒ'、-ＮＲ''Ｃ(Ｏ)２Ｒ'、-ＮＲ'Ｃ(Ｏ)ＮＲ''Ｒ'''、-ＮＨＣ(ＮＨ２)=ＮＨ、-ＮＲ'Ｃ(ＮＨ２)=ＮＨ、-ＮＨＣ(ＮＨ２)=ＮＲ'、-Ｓ(Ｏ)Ｒ'、-Ｓ(Ｏ)２Ｒ'、-Ｓ(Ｏ)２ＮＲ'Ｒ''、-ＮＲ'Ｓ(Ｏ)２Ｒ''、-Ｎ３、ペルフルオロ-Ｃ１-４アルコキシ、及びペルフルオロ-Ｃ１-４アルキル、-(ＣＨ２)１-４-ＯＲ'、-(ＣＨ２)１-４-ＮＲ'Ｒ''、-(ＣＨ２)１-４-ＳＲ'、-(ＣＨ２)１-４-ＳｉＲ'Ｒ''Ｒ'''、-(ＣＨ２)１-４-ＯＣ(Ｏ)Ｒ'、-(ＣＨ２)１-４-Ｃ(Ｏ)Ｒ'、-(ＣＨ２)１-４-ＣＯ２Ｒ'、-(ＣＨ２)１-４ＣＯＮＲ'Ｒ''を含む群から一般的に選択され、数は０から芳香族環系の空いた原子価の全数までの範囲であり、ここでＲ'、Ｒ''及びＲ'''は、水素、Ｃ１-６アルキル、Ｃ３-６ヘテロアルキル、Ｃ２-６アルケニル、Ｃ２-６アルキニル、未置換アリール及びヘテロアリール、(未置換アリール)-Ｃ１-４アルキル、及び未置換アリールオキシ-Ｃ１-４アルキルから独立して選択される。他の適切な置換基には、１−４の炭素原子のアルキレン結合によって環原子に結合した上記アリール置換基の各々が含まれる。アリール又はヘテロアリール基に対する置換基が、アルキレンリンカー（例えば、-(ＣＨ２)１-４-ＮＲ'Ｒ''）を含む場合、アルキレンリンカーは、またハロバリアント（変形体）を含む。例えば、リンカー「-(ＣＨ２)１-４-」は、置換基の一部として使用される場合、ジフルオロメチレン、１,２-ジフルオロエチレン等を含むことを意味する。
【００２７】
ここで使用される場合、「ヘテロ原子」とは、酸素(Ｏ)、窒素(Ｎ)、硫黄(Ｓ)及びケイ素(Ｓｉ)を含むことを意味する。
ここで使用される場合、「キラル」とは、鏡像対に重ね合わせできない特性を有する分子を意味する一方、「アキラル」なる用語は、その鏡像対に重ね合わせ可能である分子を意味する。
ここで使用される場合、「立体異性体」なる用語は、同一の化学的構成を有しているが、空間における原子又は基の配置に関して異なっている化合物を意味する。
【００２８】
ここで使用される場合、化学構造中の結合に交差する曲がりくねった線
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は、結合が化学構造において分子の残り、又は分子のフラグメントの残りに連結される原子の結合点を示している。
【００２９】
「ジアステレオマー」は、二以上のキラル中心を有し、その分子が互いの鏡像ではない立体異性体を意味する。ジアステレオマーは、異なった物理的特性、例えば融点、沸点、スペクトル特性、及び反応性を有している。ジアステレオマーの混合物は、例えば電気泳動及びクロマトグラフィーのような高分解能の分析手順で分離しうる。
【００３０】
「エナンチオマー」は互いに重ねることができない鏡像である化合物の二つの立体異性体を意味する。
【００３１】
ここで使用される立体化学の定義及び慣習は一般にS. P. Parker編, McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York;及びEliel, E.及びWilen, S., 「Stereochemistry of Organic Compounds」, John Wiley & Sons,Inc., New York, 1994に従う。本発明の化合物は、非対称又はキラル中心を含み得、よって異なった立体異性形態で存在する。限定するものではないが、ジアステレオマー、エナンチオマー及びアトロプ異性体、並びにラセミ混合物のようなその混合物を含む本発明の化合物のあらゆる立体異性体形態が本発明の一部を形成することが意図される。多くの有機化合物は光学的に活性な形態で存在する、つまり、それらは平面偏光の面を回転させる能力を有している。光学的に活性な化合物を記述する場合、接頭辞Ｄ及びＬ、又はＲ及びＳは、そのキラル中心の周りの分子の絶対配置を示すために使用される。接頭辞ｄ及びｌ又は（＋）及び（−）は化合物による平面偏光の回転の符号を示すために使用され、（−）又はｌは化合物が左旋性であることを意味する。（＋）又はｄの接頭辞の化合物は右旋性である。所定の化学構造に対して、これらの立体異性体は、それらが互いに鏡像であることを除いて同一である。特定の立体異性体は、エナンチオマーとも称されることがあり、そのような異性体の混合物はしばしばエナンチオマー混合物と呼ばれる。エナンチオマーの５０：５０混合物はラセミ混合物又はラセミ体と呼ばれ、化学反応又はプロセスに立体選択又は立体特異性がなかった場合に生じうる。「ラセミ混合物」及び「ラセミ体」なる用語は、光学活性を欠く２つのエナンチオマー種の等モル混合物を意味する。
【００３２】
ここで使用される場合、「互変異性体」又は「互変異性形態」なる用語は、低エネルギー障壁を介して相互転換可能な異なったエネルギーの構造異性体を意味する。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピー互変異性体としても知られる）は、ケト-エノール及びイミン-エナミン異性化のようなプロトンの移動を介する相互変換を含む。原子価互変異性体は結合電子の幾らかの再構築による相互変換を含む。
【００３３】
ここで使用される場合、「溶媒和物」なる用語は、一又は複数の溶媒分子と本発明の化合物の結合体又は複合体を意味する。溶媒和物を形成する溶媒の例には、限定されないが、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸、及びエタノールアミンが含まれる。「水和物」なる用語は、溶媒分子が水である複合体を意味する。
【００３４】
ここで使用される場合、「保護基」なる用語は、化合物上の特定の官能性をブロックし又は保護するために一般的に用いられる置換基を意味する。例えば、「アミノ保護基」は、化合物のアミノ官能性をブロックし又は保護するアミノ基に結合される置換基である。適切なアミノ保護基には、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ-ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、及び９-フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）が含まれる。同様に、「ヒドロキシ保護基」は、ヒドロキシ官能性をブロックし又は保護するヒドロキシ基の置換基を意味する。適切な保護基にはアセチル及びシリルが含まれる。「カルボキシ保護基」はカルボキシ官能性をブロックし又は保護するカルボキシ基の置換基を意味する。一般的なカルボキシ保護基には、フェニルスルホニルエチル、シアノエチル、２-(トリメチルシリル)エチル、２-(トリメチルシリル)エトキシメチル、２-(ｐ-トルエンスルホニル)エチル、２-(ｐ-ニトロフェニルスルフェニル)エチル、２-(ジフェニルホスフィノ)-エチル、ニトロエチル等が含まれる。保護基とその使用の一般的な記載については、P.G.M. Wuts及びT. W.Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 4版, Wiley-Interscience, New York, 2006を参照のこと。
【００３５】
ここで使用される場合、「哺乳動物」なる用語は、限定されるものではないが、ヒト、マウス、ラット、モルモット、サル、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、及びヒツジを含む。
【００３６】
ここで使用される場合、「薬学的に許容可能な塩」なる用語は、ここに記載の化合物上に見出される特定の置換基に応じて、比較的非毒性の酸又は塩基を用いて調製される活性化合物の塩を含むことを意味する。本発明の化合物が相対的に酸性の官能性を含んでいる場合、塩基付加塩は、ニートで又は適切な不活性溶媒において、十分な量の所望の塩基と、中性形態のこのような化合物を接触させることにより、得ることができる。薬学的に許容可能な無機塩基から誘導される塩の例には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第２鉄(ferric)、第１鉄(ferrous)、リチウム、マグネシウム、マンガン(manganic)、亜マンガン(manganous)、カリウム、ナトリウム、亜鉛等が含まれる。薬学的に許容可能な有機塩基から誘導される塩には、第１級、第２級及び第３級アミン、特に置換アミン、環状アミン、天然に生じる置換アミン等、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ,Ｎ'-ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２-ジエチルアミノエタノール、２-ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ-エチルモルホリン、Ｎ-エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等が含まれる。本発明の化合物が相対的に塩基性の官能性を有している場合、酸付加塩は、ニートな又は適切な不活性溶媒において、十分な量の所望の酸と中性形態のこのような化合物を接触させることにより、得ることができる。薬学的に許容可能な酸付加塩の例には、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸一水素酸、リン酸、リン酸一水素酸、リン酸二水素酸、硫酸、硫酸一水素酸、ヨウ化水素酸、又は亜リン酸から誘導されるもの、並びに比較的非毒性の有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ-トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸等から誘導される塩が含まれる。また、アミノ酸の塩、例えばアルギン酸塩、有機酸、例えばグルクロン酸又はガラクツロン酸の塩も含まれる（例えば、Berge, S. M等, 「Pharmaceutical Salts」, Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19を参照）。本発明のある種の特定の化合物は、化合物を、塩基又は酸付加塩の何れにも転換可能な塩基性及び酸性官能性の双方を含む。
【００３７】
化合物の中性形態は、塩を塩基又は酸と接触させ、常套的な方法で親化合物を分離することにより、再生可能である。化合物の親形態は、ある種の物理的特性、例えば極性溶媒中での溶解度において様々な塩形態とは異なるが、その他は塩は本発明の目的に対して化合物の親形態と等価である。
【００３８】
塩形態に加えて、本発明は、プロドラッグ形態の化合物を提供する。ここで使用される場合、「プロドラッグ」なる用語は、本発明の化合物を提供する生理学的条件下で、直ぐに化学的変化を受ける化合物を意味する。また、プロドラッグは、エクスビボ環境で、化学的又は生化学的方法により、本発明の化合物に転換可能である。例えば、プロドラッグは、適切な酵素又は化学試薬を用いて、経皮貼布リザーバーに配した場合、本発明の化合物にゆっくりと転換可能である。
【００３９】
本発明のプロドラッグは、アミノ酸残基、又は２又はそれ以上（例えば、２、３又は４）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖が、本発明の化合物の遊離のアミノ、ヒドロキシ又はカルボン酸基へのアミド又はエステル結合を介して共有結合している化合物を含む。アミノ酸残基は、限定するものではないが、一般的に３文字符号で示される２０の天然に生じるアミノ酸を含み、またホスホセリン、ホスホスレオニン、ホスホチロシン、４-ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、デモシン(demosine)、イソデモシン、ガンマ-カルボキシグルタメート、馬尿酸、オクタヒドロインドール-２-カルボン酸、スタチン(statine)、１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-３-カルボン酸、ペニシラミン、オルニチン、３-メチルヒスチジン、ノルバリン、ベータ-アラニン、ガンマ-アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、メチル-アラニン、パラ-ベンゾイルフェニルアラニン、フェニルグリシン、プロパルギルグリシン、サルコシン、メチオニンスルホン、及びtert-ブチルグリシンも含まれる。
【００４０】
更なるタイプのプロドラッグもまた含まれる。例えば、本発明の化合物の遊離カルボキシル基はアミド又はアルキルエステルとして誘導体化可能である。他の例として、遊離ヒドロキシ基を有するこの発明の化合物は、限定されるものではないが、ホスフェートエステル、ヘミスクシネート、ジメチルアミノアセテート、又はホスホリルオキシメチルオキシカルボニル基等の、Fleisher, D.等,(1996)Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs Advanced Drug Delivery Reviews, 19:115に概説されているようなもの等の基にヒドロキシ基を転換させることにより、プロドラッグとして誘導体化することができる。またヒドロキシ及びアミノ基のカルバメートプロドラッグも、カルボネートプロドラッグ、ヒドロキシ基のスルホン酸エステル及び硫酸エステルと同様に、含まれる。アシル基が、限定されるものではないが、エーテル、アミン及びカルボン酸官能性を含む基で場合によっては置換されていてもよいアルキルエステルであり得、又はアシル基が、上述したようなアミノ酸エステルである、(アシルオキシ)メチル及び(アシルオキシ)エチルエーテル等のヒドロキシ基の誘導体化もまた含まれる。このタイプのプロドラッグは、J. Med. Chem.,(1996), 39:10に記載されている。より特定の例には、(Ｃ１-６)アルカノイルオキシメチル、１-((Ｃ１-６)アルカノイルオキシ)エチル、１-メチル-１-((Ｃ１-６)アルカノイルオキシ)エチル、(Ｃ１-６)アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ-(Ｃ１-６)アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、(Ｃ１-６)アルカノイル、アルファ-アミノ(Ｃ１-４)アルカノイル、アリールアシル及びアルファ-アミノアシル、又はアルファ-アミノアシル-アルファ-アミノアシル等の基でのアルコール基の水素原子の置換を含み、ここで、各アルファ-アミノアシル基は、天然に生じるＬ-アミノ酸、Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)２、-Ｐ(Ｏ)(Ｏ(Ｃ１-６)アルキル)２又はグリコシル（炭水化物のヘミアセタール形態のヒドロキシル基を除去することから生じる基）から独立して選択される。
【００４１】
プロドラッグ誘導体の更なる例については、例えば、その各々が出典明示により特にここに援用されるａ）Design of Prodrugs, H. Bundgaard編,(Elsevier, 1985)、及びMethods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, K. Widder等編(Academic Press, 1985)；ｂ）A Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen及びH. Bundgaard編, 第5章, 「Design and Application of Prodrugs」H. Bundgaard p. 113-191(1991)；ｃ）H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8:1-38(1992)；ｄ）H. Bundgaard等, Journal of Pharmaceutical Sciences, 77:285(1988)；及びｅ）N. Kakeya等, Chem. Pharm. Bull., 32:692(1984)を参照のこと。
【００４２】
更に、本発明は、本発明の化合物の代謝産物を提供する。ここで使用される場合、「代謝産物」は、特定の化合物又はその塩の体内で代謝によって生産される産物を意味する。そのような生成物は、例えば、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、脱エステル化、酵素的切断等により、生じうる。
【００４３】
代謝産物は典型的には、本発明の化合物の放射標識（例えば１４Ｃ又は３Ｈ）同位元素を調製し、それを、例えばラット、マウス、モルモット、サル等の動物、又はヒトに検出可能な用量（例えば約０．５ｍｇ／ｋｇ以上）で非経口的に投与し、十分な時間かけて代謝を生じさせ（典型的には約３０秒から３０時間）、尿、血液又は他の生体試料からその転換産物を単離することによって同定される。これらの産物は、標識されているので容易に単離される（他のものは代謝産物中で生存するエピトープに結合可能な抗体の使用によって単離される）。代謝産物構造は一般的な方法、例えばＭＳ、ＬＣ／ＭＳ又はＮＭＲ分析によって決定される。一般に、代謝産物の分析は当業者によく知られた常套的な薬剤代謝研究と同じ方法でなされる。転換産物は、それらがインビボで別に見出されない限り、本発明の化合物の治療用投薬の診断アッセイにおいて有用である。
【００４４】
本発明のある化合物は、非溶媒和形態、並びに水和形態を含む溶媒和形態で存在可能である。一般に、溶媒和形態は非溶媒和形態と均等であり、本発明の範囲に含まれるものである。本発明のある化合物は、複数の結晶又は非晶質形態で存在しうる。一般に、全ての物理的形態は本発明で考慮される使用に対して均等であり、本発明の範囲内にあるものである。
【００４５】
本発明のある化合物は、不斉炭素原子（光学中心）又は二重結合を有し；ラセミ体、ジアステレオマー、幾何異性体、位置異性体及び個々の異性体（例えば、別個のエナンチオマー）は、本発明の範囲に含まれることが意図される。
【００４６】
本発明の化合物は、このような化合物を構成する一又は複数の原子において非天然割合の原子同位体をまた含みうる。例えば、本発明は、ここに記載のものと同一であるが、原子について、通常自然に見出される優勢な原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子と置き換えられている本発明の同位体標識バリアント（変形体）も含む。特定された任意の特定の原子又は元素の全ての同位体が本発明の化合物及びその使用の範囲内であると考えられる。本発明の化合物に取り込み可能な例示的同位体は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素及びヨウ素の同位体、例えば２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ及び１２５Ｉを含む。本発明のある同位体標識化合物（例えば、３Ｈ又は１４Ｃで標識されたもの）は、化合物及び／又は基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム標識（３Ｈ）及び炭素-１４（１４Ｃ）同位体は、調製及び検出の容易性のために有用である。更に、より重い同位体、例えば重水素（すなわち、２Ｈ）を有する置換イオンは、より大きな代謝安定性に起因するある種の治療的利点（例えば、インビボ半減期の増加又は必要用量の低減）をもたらし得、よって、ある環境では好ましい場合がある。陽電子放出同位体、例えば１５Ｏ、１３Ｎ、１１Ｃ、及び１８Ｆは、基質レセプター占有率を検査するためのポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）研究に有用である。本発明の同位体標識化合物は、ここでの以下のスキーム及び／又は実施例に開示されたものに類似した手順に従い、同位体非標識試薬を同位体標識試薬に置き換えることにより、一般に調製することができる。
【００４７】
「治療する」及び「治療」なる用語は、治療的処置と、目的が癌の発症又は広がりのような、望まれない生理学的変化又は疾患を防止し又は遅延させる（少なくする）ことである予防的又は防止的処置の双方を意味する。この発明の目的では、有益な又は所望の臨床結果は、限定するものではないが、検出可能であれ検出不可能であれ、徴候の軽減、疾患の度合いの低減、疾患の安定化（つまり悪化しない）状態、疾患進行の遅延又は緩徐化、疾患状態の回復又は緩和、及び寛解（部分的又は完全）を含む。また「治療」は、治療を受けない場合に予想される生存率と比較して生存を延長することを意味しうる。治療を必要とする者は、既に症状又は疾患を持つ者並びに症状又は疾患になりやすい者又は症状又は疾患が防止されるべき者を含む。
【００４８】
「治療的に有効な量」なる語句は、（ｉ）特定の疾病、症状、又は疾患を治療し又は予防する、（ｉｉ）特定の疾病、症状、又は疾患の一又は複数の徴候を減弱にし、寛解させ、又は除く、又は（ｉｉｉ）ここに記載された特定の疾病、症状、又は疾患の一又は複数の徴候の発症を予防し又は遅延させる、本発明の化合物の量を意味する。癌の場合、薬剤の治療的に有効な量は、癌細胞の数を減少させ；腫瘍サイズを減少させ；周辺器官への癌細胞の浸潤を阻害し（つまり、ある程度まで遅くさせ、好ましくは停止させ）；腫瘍転移を阻害し（つまり、ある程度まで遅くさせ、好ましくは停止させ）；腫瘍増殖をある程度まで阻害し；及び／又は癌に伴う徴候の一又は複数をある程度軽減しうる。薬剤が増殖を防止し、及び／又は存在する癌細胞を死滅させうる程度まで、それは細胞分裂阻害性及び／又は細胞傷害性でありうる。癌治療では、効能は、例えば無増悪期間（ＴＴＰ）を評価し、及び／又は奏功率（ＲＲ）を決定することにより、測定することができる。
【００４９】
「癌」及び「癌性」なる用語は、典型的には調節されない細胞増殖により特徴付けられる哺乳動物における生理学的状態を意味し、又は記述する。「腫瘍」は一又は複数の癌細胞を含む。癌の例には、限定されるものではないが、癌腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、及び白血病又はリンパ性腫瘍が含まれる。このような癌のより特定な例には、扁平上皮細胞癌（例えば上皮扁平細胞癌）、肺癌、例えば小細胞肺癌、非小細胞肺癌（「ＮＳＣＬＣ」）、肺の腺癌及び肺の扁平上皮癌、腹膜癌、肝細胞癌、胃癌(gastric又はstomach)、例えば胃腸癌、膵臓癌、神経膠芽細胞腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、肝腫瘍、乳癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜又は子宮癌、唾液腺癌、腎臓癌(kidney又はrenal)、前立腺癌、外陰癌、甲状腺癌、肝癌、肛門癌、陰茎癌、並びに頭頸部癌が含まれる。
【００５０】
ここで使用される場合、「補助」なる用語は、既知の治療手段と組み合わせた活性化合物の使用を意味する。そのような手段は、異なった癌タイプの治療に使用される薬剤及び／又はイオン化放射線の細胞毒性レジメンを含む。本発明の化合物と組合せることができる化学治療剤の例には、エルロチニブ(Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標），Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＯＳＩ Ｐｈａｒｍ．）、ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標）Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍ．）、フルベストラント（ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標），ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、スーテント（ＳＵ１１２４８，Ｐｆｉｚｅｒ）、レトロゾール（ＦＥＭＡＲＡ（登録商標），Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、イマチニブメシル酸塩（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標），Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、オキサリプラチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ（登録商標），Ｓａｎｏｆｉ）、５−ＦＵ（５−フルオロウラシル）、ロイコボリン、ラパマイシン（Ｓｉｒｏｌｉｍｕｓ，ＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標），Ｗｙｅｔｈ）、ラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ（登録商標），ＧＳＫ５７２０１６，Ｇｌａｘｏ Ｓｍｉｔｈ Ｋｌｉｎｅ）、ロナファーニブ（ＳＣＨ６６３３６）、ソラフェニブ（ＢＡＹ４３−９００６，Ｂａｙｅｒ Ｌａｂｓ）、及びゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標），ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＡＧ１４７８、ＡＧ１５７１（ＳＵ５２７１；Ｓｕｇｅｎ）、アルキル化剤、例えばチオテパ及びＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）シクロホスファミド；スルホン酸アルキル、例えばブスルファン、インプロスルファン及びピポスルファン；アジリジン、例えばベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパ、及びウレドーパ；エチレンイミン及びメチラメラミン、例えばアルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミド及びトリメチロメラミン；アセトゲニン（特にブラタシン及びブラタシノン）；カンプトテシン（合成アナログトポテカンを含む）；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ−１０６５（そのアドゼレシン、カルゼレシン及びビゼレシン合成アナログを含む）；クリプトフィシン（特にクリプトフィシン１及びクリプトフィシン８）；ドラスタチン；デュオカルマイシン（合成アナログ、ＫＷ−２１８９及びＣＢ１−ＴＭ１を含む）；エロイテロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチン；スポンジスタチン；ナイトロジェンマスタード、例えばクロラムブシル、クロルナファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノブエンビキン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロフォスファミド、ウラシルマスタード；ニトロソ尿素、例えばカルムスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、及びラニムヌスチン（ranimnustine）；抗生物質、例えばエネジン抗生物質（例えばカリケアマイシン、特にカリケアマイシンγ１Ｉ及びカリケアマイシンωＩ１（Ａｇｎｅｗ，Ｃｈｅｍ Ｉｎｔｌ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．，（１９９４）３３：１８３−１８６）；ダイネミシン、例えばダイネミシンＡ；ビスホスホネート、例えばクロドロネート；エスペラマイシン；並びに���オカルジノスタチン発色団及び関連色素タンパク質エンジイン抗生物質発色団）、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オートラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン（chromomycinis）、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６-ジアゾ-５-オキソ-Ｌ-ノルロイシン、ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標）（ドキソルビシン）、モルホリノ-ドキソルビシン、シアノモルホリノ-ドキソルビシン、２-ピロリノ-ドキソルビシン及びデオキシドキソルビシン）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、例えばマイトマイシンＣ、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、クエラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメックス、ジノスタチン、ゾルビシン；代謝拮抗物質、例えば、メトトレキセート及び５-フルオロウラシル（５-ＦＵ）；葉酸アナログ、例えばデノプテリン、メトトレキセート、プテロプテリン、トリメトレキセート、プリンアナログ、例えばフルダラビン、６-メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン；ピリミジンアナログ、例えばアンシタビン、アザシチジン、６-アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロキシウリジン；アンドロゲン、例えばカルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン；抗副腎薬、例えばアミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン；葉酸リプレニッシャー、例えばフロリン酸；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトラキセート；デフォファミン；デメコルシン；ジアジコン；エルホルニチン（elformithine）；酢酸エリプチニウム；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダイニン；メイタンシノイド、例えばメイタンシン及びアンサミトシン；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモール；ニトラエリン（nitraerine）；ペントスタチン；フェナメト；ピラルビシン；ロソキサントロン；ポドフィリン酸；２-エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）多糖複合体（ＪＨＳ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフィラン、スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２,２',２"-トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（特にＴ-２毒素、ベラクリンＡ、ロリジンＡ及びアングイジン）；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（「Ａｒａ-Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキソイド、例えばＴＡＸＯＬ（登録商標）（パクリタキセル；Ｂｒｉｓｔｏｌ-Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，ＮＪ）、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ-ｆｒｅｅ）、パクリタキセルのアルブミン操作ナノ粒子製剤（Ａｍｅｒｉ��ａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐａｒｔｎｅｒｓ，Ｓｃｈａｕｍｂｅｒｇ，Ｉｌｌｉｎｏｉｓ）、及びＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）（ドセタキセル；Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ Ｒｏｒｅｒ，Ａｎｔｏｎｙ，Ｆｒａｎｃｅ）；クロラムブシル；ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）（ゲムシタビン）；６-チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキセート；白金アナログ、例えばシスプラチン及びカルボプラチン；ビンブラスチン；エトポシド（ＶＰ-１６）；イホスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標）（ビノレルビン）；ノバントロン；テニポシド；エダトレキセート；ダウノマイシン；アミノプテリン；カペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ（登録商標））；イバンドロネート；ＣＰＴ-Ｉ１；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイド、例えばレチノイン酸；及び上記の何れかの薬学的に許容可能な塩、酸及び誘導体が含まれる。
【００５１】
「化学療法剤」の定義にまた含まれるものは、（ｉ）腫瘍に対するホルモン作用を調節し又は阻害するように作用する抗ホルモン剤、例えば抗エストロゲン及び選択的エストロゲン受容体調節薬（ＳＥＲＭ）、例えばタモキシフェン（例えばＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）；タモキシフェンクエン酸塩）、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、４-ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、及びＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標）（トレミフェンクエン酸塩）；（ｉｉ）副腎においてエストロゲン生産を調節する酵素アロマターゼを阻害するアロマターゼ阻害剤、例えば、４(５)-イミダゾール類、アミノグルテチミド、ＭＥＧＡＳＥ（登録商標）（メゲストロール酢酸エステル）、ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標）（エキセメスタン；Pfizer）、フォルメスタニー（formestanie）、ファドロゾール、ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標）（ボロゾール）、ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）（レトロゾール；Novartis）、及びＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標）（アナストロゾール；AstraZeneca）；（ｉｉｉ）抗アンドロゲン、例えばフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、及びゴセレリン；並びにトロキサシタビン（１,３-ジオキソランヌクレオシドシトシンアナログ）；（ｉｖ）プロテインキナーゼ阻害剤、例えばＰＩ３Ｋ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤等；（ｖ）脂質キナーゼ阻害剤；（ｖｉ）アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に例えばＰＫＣ-α、Ｒａｌｆ及びＨ-Ｒａｓのような異常な細胞増殖に関与するシグナリ伝達経路における遺伝子の発現を阻害するもの；（ｖｉｉ）リボザイム、例えばＶＥＧＦ発現阻害剤（例えば、ＡＮＧＩＯＺＹＭＥ（登録商標））及びＨＥＲ２発現阻害剤；（ｖｉｉｉ）ワクチン、例えば遺伝子療法ワクチン、例えばＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、及びＶＡＸＩＤ（登録商標）；ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標）ｒＩＬ-２；ＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮ（登録商標）のようなトポイソメラーゼ１阻害剤；ＡＢＡＲＥＬＩＸ（登録商標）ｒｍＲＨ；（ｉｘ）抗血管新生剤、例えばベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標），Genentech）；及び（ｘ）上記の何れかの薬学的に許容可能な塩、酸及び誘導体である。
【００５２】
活性な化合物は、例えば既知の化学療法剤又はインビトロでの電離放射線治療に対して細胞を感作させるためにｍＴＯＲを阻害する細胞培養添加剤としてもまた使用することができる。
【００５３】
Ｉ．Ａ  化合物
一態様では、本発明は式Ｉ：
0005572715.tif 000004
の化合物を提供する。
【００５４】
式Ｉにおいて、Ｙ１及びＹ２はそれぞれ独立してＮ又はＣ(Ｒ１)であるが、Ｙ１及びＹ２は両方ともＮであることはなく又は両方ともＣ(Ｒ１)であることはなく、ここで、Ｒ１は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、６員から１０員のアリール、５員から９員のヘテロアリール、３員から１２員のヘテロシクロアルキル、３員から１２員のシクロアルキルからなる群から選択され、ここで、Ｒ１はハロゲン、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＮＲａＲｂ、-ＳＲａ、-ＯＲａ、-Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、-Ｃ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、-Ｃ(Ｏ)Ｒａ、-ＮＲａＣ(Ｏ)Ｒｂ、-ＯＣ(Ｏ)Ｒｃ、-ＮＲａＣ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、-ＯＣ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、-ＮＲａＳ(Ｏ)２ＮＲａＲｂ、-Ｓ(Ｏ)２Ｒａ、-Ｓ(Ｏ)２ＮＲａＲｂ、-Ｒｃ、-ＮＯ２、-Ｎ３、＝Ｏ、-ＣＮ、Ｒｃ１、-Ｘ１-ＮＲａＲｂ、-Ｘ１-ＳＲａ、-Ｘ１-ＯＲａ、-Ｘ１-Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、-Ｘ１-Ｃ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、-Ｘ１-Ｃ(Ｏ)Ｒａ、-Ｘ１-ＮＲａＣ(Ｏ)Ｒｂ、-Ｘ１-ＯＣ(Ｏ)Ｒａ、-Ｘ１-ＮＲａＣ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、-Ｘ１-ＯＣ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、-Ｘ１-ＮＲａＳ(Ｏ)２ＮＲａＲｂ、-Ｘ１-Ｓ(Ｏ)２Ｒａ、-Ｘ１-Ｓ(Ｏ)２ＮＲａＲｂ、-Ｘ１-ＮＯ２、-Ｘ１-Ｎ３、-Ｘ１-ＣＮ、及びＸ１-Ｒｃ１からなる群から選択される０から５のＲＲ１置換基で置換され；ここで、Ｒａ及びＲｂは水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−７ヘテロシクロアルキル、フェニル及び-(ＣＨ２)１−４-フェニルからそれぞれ独立して選択され、場合によってはＲａ及びＲｂは、同じ窒素原子に結合されたときに組み合わされて、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１から２のヘテロ原子を含む３員から６員の複素環を形成し；ＲｃはＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−７ヘテロシクロアルキル、フェニル及び-(ＣＨ２)１−４-フェニルから選択され；Ｘ１はＣ１−４アルキレン、Ｃ２−４アルケニレン及びＣ２−４アルキニレンからなる群から選択され；及びＲｃ１はフェニル、２-ピリジル、３-ピリジル、４-ピリジル、２-イミダゾリル、２-インドリル、１-ナフチル、２-ナフチル、２-チエニル、３-チエニル、２-ピロリル、２-フラニル及び３-フラニルからなる群から選択され、ここで、Ｒｃ１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＮＲａＲｂ、-ＳＲａ、-ＯＲａ、-Ｓ(Ｏ)２Ｒａ、-Ｓ(Ｏ)２ＮＲａＲｂ、-ＮＯ２、-Ｎ３、＝Ｏ、-ＣＮ、ピリジル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル及びＣ１−６ヘテロアルキルから選択される０から３の置換基で置換される。式Ｉにおいて、Ｒ２は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、-Ｌ-Ｃ６−１０アリール、-Ｌ-Ｃ１−９ヘテロアリール、-Ｌ-Ｃ３−１２シクロアルキル及び-Ｌ-Ｃ２−１２ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、ここでＬはＣ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン及びＣ１−６ヘテロアルキレンから選択され、ここで、Ｒ２は、ハロゲン、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＮＲｄＲｅ、-ＳＲｄ、-ＯＲｄ、-Ｃ(Ｏ)ＯＲｄ、-Ｃ(Ｏ)ＮＲｄＲｅ、-Ｃ(Ｏ)Ｒｄ、-ＮＲｄＣ(Ｏ)Ｒｅ���-ＯＣ(Ｏ)Ｒｆ、-ＮＲｄＣ(Ｏ)ＮＲｄＲｅ、-ＯＣ(Ｏ)ＮＲｄＲｅ、-ＮＲｄＳ(Ｏ)２ＮＲｄＲｅ、-Ｓ(Ｏ)２Ｒｄ、-Ｓ(Ｏ)２ＮＲｄＲｅ、-Ｒｆ、-ＮＯ２、-Ｎ３、＝Ｏ、-ＣＮ、-Ｘ２-ＮＲｄＲｅ、-Ｘ２-ＳＲｄ、-Ｘ２-ＯＲｄ、-Ｘ２-Ｃ(Ｏ)ＯＲｄ、-Ｘ２-Ｃ(Ｏ)ＮＲｄＲｅ、-Ｘ２-Ｃ(Ｏ)Ｒｄ、-Ｘ２-ＮＲｄＣ(Ｏ)Ｒｅ、-Ｘ２-ＯＣ(Ｏ)Ｒｄ、-Ｘ２-ＮＲｄＣ(Ｏ)ＮＲｄＲｅ、-Ｘ２-ＯＣ(Ｏ)ＮＲｄＲｅ、-Ｘ２-ＮＲｄＳ(Ｏ)２ＮＲｄＲｅ、-Ｘ２-Ｓ(Ｏ)２Ｒｄ、-Ｘ２-Ｓ(Ｏ)２ＮＲｄＲｅ、-Ｘ２-ＮＯ２、-Ｘ２-Ｎ３及び-Ｘ２-ＣＮからなる群から選択される０から５のＲＲ２置換基で置換され；ここで、Ｒｄ及びＲｅは水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−７ヘテロシクロアルキル、フェニル及び-(ＣＨ２)１−４-フェニルからそれぞれ独立して選択され、場合によってはＲｄ及びＲｅは、同じ窒素原子に結合されたときに組み合わされて、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１から２のヘテロ原子を含む３員から６員の複素環を形成し；ＲｆはＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−７ヘテロシクロアルキル、フェニル及び-(ＣＨ２)１−４-フェニルから選択され；Ｘ２はＣ１−４アルキレン、Ｃ２−４アルケニレン及びＣ２−４アルキニレンからなる群から選択される。Ｒ３は５員から１２員の単環又は架橋ヘテロシクロアルキル環であり、ここで、Ｒ３基は、-Ｃ(Ｏ)ＯＲｇ，-Ｃ(Ｏ)ＮＲｇＲｈ、-ＮＲｇＲｈ、-ＯＲｇ、-ＳＲｇ、-Ｓ(Ｏ)２Ｒｉ、-Ｓ(Ｏ)Ｒｉ、-Ｒｉ、ハロゲン、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＮＯ２、-ＣＮ及び-Ｎ３からなる群から選択される０から３のＲＲ３置換基で置換され、ここで、Ｒｇ及びＲｈは水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ２−６アルケニル及びＣ３−６シクロアルキルからそれぞれ独立して選択され、ここで、場合によってはＲｇ及びＲｈは、それぞれが結合する窒素原子と共に組み合わされて、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１から２のヘテロ原子を含む３員から６員の複素環を形成し、ＲｉはＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキルから選択され；Ｒ３が単環式ヘテロシクロアルキル環である場合、Ｒ３の同じ原子に結合した任意の二つのＲＲ３基は場合によっては組み合わされて、３員から７員の炭素環又は環頂点としてＮ、Ｏ及びＳから選択される１から２の原子を含む３員から７員の複素環を形成する。Ａ１、Ａ２、Ａ３及びＡ４はＮ、Ｃ(ＲＡ)又はＣ(Ｈ)からそれぞれ独立して選択され、ここで、Ａ１、Ａ２、Ａ３及びＡ４の少なくとも３つはそれぞれ独立してＣ(Ｈ)又はＣ(ＲＡ)であり、ここで、各発生時にＲＡはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＮＯ２、-ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルからなる群から独立して選択され、又は隣接原子に結合した任意の二つのＲＡ基は場合によっては組み合わされて、環頂点としてＮ、Ｏ及びＳから選択される１から２のヘテロ原子を含むＣ２−６複素環、Ｃ３−７シクロアルキル環、環頂点としてＮ、Ｏ及びＳから選択される１から２のヘテロ原子を含むＣ���−５ヘテロアリール環、又はフェニル環を形成する。Ｄは-ＮＲ４Ｃ(Ｏ)ＮＲ５Ｒ６、-ＮＲ５Ｒ６、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ５Ｒ６、-ＯＣ(Ｏ)ＯＲ５、-ＯＣ(Ｏ)ＮＲ５Ｒ６、-ＮＲ４Ｃ(＝Ｎ-ＣＮ)ＮＲ５Ｒ６、-ＮＲ４Ｃ(＝Ｎ-ＯＲ５)ＮＲ５Ｒ６、-ＮＲ４Ｃ(＝Ｎ-ＮＲ５)ＮＲ５Ｒ６、-ＮＲ４Ｃ(Ｏ)Ｒ５、-ＮＲ４Ｃ(Ｏ)ＯＲ５、-ＮＲ４Ｓ(Ｏ)２ＮＲ５Ｒ６及び-ＮＲ４Ｓ(Ｏ)２Ｒ５からなる群から選択されるメンバーであり、ここで、Ｒ４は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル及びＣ２−６アルケニルからなる群から選択され；Ｒ５及びＲ６は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ２−１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール及びＣ１−９ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択され、Ｒ５及びＲ６は、同じ窒素原子に結合する場合、場合によっては組み合わされて、環頂点としてＮ、Ｏ及びＳから選択される１から３のヘテロ原子を含み、０−３のＲＤ置換基で置換された５員から７員の複
素環又は５員から９員のヘテロアリール環を形成し；ここで、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は０から３のＲＤ置換基で更に置換され、ＲＤはハロゲン、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＮＯ２、-ＣＮ、-ＮＲｊＲｋ、-ＯＲｊ、-ＳＲｊ、-Ｃ(Ｏ)ＯＲｊ、-Ｃ(Ｏ)ＮＲｊＲｋ、-ＮＲｊＣ(Ｏ)Ｒｋ、-ＮＲｊＣ(Ｏ)ＯＲｍ、-Ｘ３-ＮＲｊＲｋ、-Ｘ３-ＯＲｊ、-Ｘ３-ＳＲｊ、-Ｘ３-Ｃ(Ｏ)ＯＲｊ、-Ｘ３-Ｃ(Ｏ)ＮＲｊＲｋ、-Ｘ３-ＮＲｊＣ(Ｏ)Ｒｋ、-Ｘ３-ＮＲｊＣ(Ｏ)ＯＲｋ、-Ｘ３-ＣＮ、-Ｘ３-ＮＯ２、-Ｓ(Ｏ)Ｒｍ、-Ｓ(Ｏ)２Ｒｍ、＝Ｏ、及び-Ｒｍからなる群から独立して選択され；ここで、Ｒｊ及びＲｋは水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−９ヘテロアリールから選択され；Ｒｍは各発生時に、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール及びＣ１−９ヘテロアリールから独立して選択され；Ｘ３はＣ１−４アルキレン、Ｃ２−４アルケニレン及びＣ２−４アルキニレンからなる群から選択され；ここで、ＤとＤが結合している原子に隣接した原子に結合したＲＡ置換基は場合によっては組み合わされて、０から４のＲＤ置換基で置換され、更に置換されていてもよい５員から６員の複素環又はヘテロアリール環を形成する。
【００５５】
一実施態様では、式Ｉの化合物は式Ｉ−Ａのものである：
0005572715.tif 000005
【００５６】
他の実施態様では、式Ｉの化合物は式Ｉ−Ｂのものである：
0005572715.tif 000006
【００５７】
他の実施態様では、式Ｉ、Ｉ-Ａ及びＩ-Ｂの化合物において、Ｒ３は、モルホリン-４-イル、３,４-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル、３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル、テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル、１,４-オキサゼパン-４-イル、２-オキサ-５-アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン-５-イル、３-オキサ-８-アザビシクロ[３.２.１]オクタン-８-イル、ピペリジン-１-イル及び８-オキサ-３-アザビシクロ[３.２.１]オクタン-３-イルからなる群から選択され、ここで、Ｒ３基は、-Ｃ(Ｏ)ＯＲｇ,-Ｃ(Ｏ)ＮＲｇＲｈ、-ＮＲｇＲｈ、-ＯＲｇ、-ＳＲｇ、-Ｓ(Ｏ)２Ｒｉ、-Ｓ(Ｏ)Ｒｉ、-Ｒｉ、ハロゲン、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＮＯ２、-ＣＮ及び-Ｎ３からなる群から選択される０から３のＲＲ３置換基で置換され、ここで、Ｒｇ及びＲｈは、水素、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-６ハロアルキル、Ｃ１-６ヘテロアルキル、Ｃ２-６アルケニル及びＣ３-６シクロアルキルからそれぞれ独立して選択され、場合によってはＲｇ及びＲｈは、それぞれが結合する窒素原子と共に組み合わされて、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１から２のヘテロ原子を含む３員から６員の複素環を形成し、ＲｉはＣ１-６アルキル、Ｃ１-６ハロアルキル、Ｃ２-６アルケニル、Ｃ３-６シクロアルキルから選択され；Ｒ３が単環式ヘテロシクロアルキル環であるならば、Ｒ３の同じ原子に結合した任意の二つのＲＲ３基は、場合によっては組み合わされて、３員から７員の炭素環又は環頂点としてＮ、Ｏ及びＳから選択される１から２の原子を含む３員から７員の複素環を形成する。この実施態様のある態様では、Ｒ３は、ＮＲｇＲｈ、-ＯＲｇ、及びＲｉから選択される０から２のＲＲ３置換基で置換され、Ｒ３が単環式ヘテロシクロアルキル環ならば、Ｒ３の同じ原子に結合した任意の二つのＲＲ３基は場合によっては組み合わされて、３員から７員の炭素環又は環頂点としてＮ、Ｏ及びＳから選択される１から２の原子を含む３員から７員の複素環を形成する。この実施態様のある態様では、Ｒ３は場合によってはメチル又はエチルで置換される。この実施態様のある態様では、Ｒ３はモルホリン-４-イル、３(Ｒ)-メチル-モルホリン-４-イル、３(Ｓ)-メチル-モルホリン-４-イル、３(Ｒ)-エチル-モルホリン-４-イル、３(Ｓ)-エチル-モルホリン-４-イル、３(Ｒ)-イソプロピル-モルホリン-４-イル、３(Ｓ)-イソプロピル-モルホリン-４-イル、３,３-ジメチル-モルホリン-４-イル、３,４-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル、３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル、テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル、１,４-オキサゼパン-４-イル、ピペリジン-１-イル、２-オキサ-５-アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン-５-イル、３-オキサ-８-アザビシクロ[３.２.１]オクタン-８-イル、４-メトキシ-ピペリジン-１-イル及び８-オキサ-３-アザビシクロ[３.２.１]オクタン-３-イルからなる群から選択される。
【００５８】
他の実施態様では、式Ｉの化合物は、
0005572715.tif 000007
からなる群から選択される。
【００５９】
他の実施態様では、式Ｉの化合物は式Ｉ-Ｃ：
0005572715.tif 000008
のものであり、ここで、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５及びＲ６はここで定義された通りである。
【００６０】
他の実施態様では、式Ｉ、Ｉ-Ａ又はＩ-Ｂの化合物において、Ｄは、-ＮＲ４Ｃ(Ｏ)ＮＲ５Ｒ６、-ＮＲ５Ｒ６、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ５Ｒ６、-ＮＲ４Ｃ(＝Ｎ-ＣＮ)ＮＲ５Ｒ６、-ＮＲ４Ｃ(Ｏ)Ｒ５、-ＮＲ４Ｃ(Ｏ)ＯＲ５、-ＮＲ４Ｓ(Ｏ)２ＮＲ５Ｒ６及び-ＮＲ４Ｓ(Ｏ)２Ｒ５からなる群から選択される。
他の実施態様では、式Ｉの化合物において、Ｄは-ＮＲ４Ｃ(Ｏ)ＮＲ５Ｒ６又は-ＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ４は水素であり、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-６ヘテロアルキル、Ｃ１-６ハロアルキル、Ｃ３-７シクロアルキル、Ｃ２-７ヘテロシクロアルキル、Ｃ６-１０アリール、及びＣ１-９ヘテロアリールからなる群から選択される置換されていてもよい基であり、Ｒ５及びＲ６は、同じ窒素原子に結合したとき、場合によっては組み合わされて、環頂点としてＮ、Ｏ及びＳから選択される１から３の原子を含む５員から７員の複素環又は５員から９員のヘテロアリール環を形成し、０から３のＲＤ置換基で置換される。この実施態様のある態様では、Ｄは-ＮＲ５Ｒ６であり、ここで、Ｒ５は水素又はＣ１-３アルキルであり、Ｒ６は置換されていてもよいＣ６-１０アリール、Ｃ１-９ヘテロアリール又はＣ３-７ヘテロシクロアルキルである。この実施態様のある態様では、Ｄは-ＮＲ５Ｒ６であり、ここで、Ｒ５は水素又はＣ１-３アルキルであり、Ｒ６は
0005572715.tif 000009
からなる群から選択される置換されていてもよいＣ３-７ヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｃ３-７ヘテロシクロアルキル環中の一又は複数の窒素又は炭素環頂点に結合した水素原子は、場合によってはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＮＲｊＲｋ、-ＯＲｊ及びＲｓからなる群から選択されるＲＤ置換基で置換される。この実施態様のある態様では、Ｄは、
0005572715.tif 000010
からなる群から選択される。
【００６１】
他の実施態様では、式Ｉの化合物において、Ｄは-ＮＲ５Ｒ６であり、ここで、Ｒ５及びＲ６は組み合わされて、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル及びトリアゾリルからなる群から選択される置換されていてもよい５員のヘテロアリール環を形成する。
【００６２】
他の実施態様では、式Ｉの化合物において、Ｄは-ＮＲ４Ｃ(Ｏ)ＮＲ５Ｒ６であり、ここで、Ｒ４は水素であり；Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-６ハロアルキル、Ｃ１-６ヘテロアルキル、Ｃ３-７シクロアルキル、Ｃ３-７ヘテロシクロアルキル、５員から６員のヘテロアリール、及び置換されていてもよいフェニルからなる群から選択される置換されていてもよい基である。この実施態様のある態様では、Ｒ５及びＲ６の一つは水素である。この実施態様のある態様では、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ水素であり、Ｒ６はＣ１-６アルキル及びＣ１-６ハロアルキルから選択される置換されていてもよい基である。該実施態様のある態様では、Ｒ６は
0005572715.tif 000011
からなる群から選択される。
この実施態様のある態様では、Ｒ６はエチルである。
【００６３】
他の実施態様では、式Ｉの化合物において、Ｄは-ＮＲ４Ｃ(Ｏ)ＮＲ５Ｒ６であり、ここで、Ｒ４は水素であり、Ｒ５は水素又はＣ１-３アルキルであり、Ｒ６は、置換されていてもよいイソキサゾール-３-イル、イソキサゾール-４-イル、イソキサゾール-５-イル、オキサゾール-２-イル、オキサゾール-４-イル、オキサゾール-５-イル、ピラゾール-３-イル、ピラゾール-４-イル、ピラゾール-５-イル、１,２,３-オキサジアゾール-４-イル、１,２,３-オキサジアゾール-５-イル、１,３,４-オキサジアゾール-２-イル、１,３,４-オキサジアゾール-５-イル、２-ピリジル、３-ピリジル、４-ピリジル、５-ピリジル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、２-オキセパニル、３-オキセパニル、２-テトラヒドロフラニル、３-テトラヒドロフラニル及びフェニルからなる群から選択される置換されていてもよい基である。この実施態様のある態様では、Ｒ６は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＣＮ、-ＮＲｊＲｋ及び-ＯＲｊから選択される０から３の置換基で独立して置換される。この実施態様のある態様では、Ｒ６は
0005572715.tif 000012
からなる群から選択される。
【００６４】
他の実施態様では、式Ｉの化合物において、Ｄは-ＮＲ４Ｃ(Ｏ)ＮＲ５Ｒ６であり、ここで、Ｒ４は水素であり、Ｒ５は水素又はＣ１-３アルキルであり、Ｒ６は、
0005572715.tif 000013
からなる群から選択される。
【００６５】
他の実施態様では、式Ｉの化合物において、Ｄ及びＤが結合する原子に隣接する原子に結合したＲＡ置換基は場合によっては組み合わされて、０から４のＲＤ置換基で置換された５員から６員の複素環又はヘテロアリール環を形成する。この実施態様のある態様では、形成された５員から６員の複素環又はヘテロアリール環は、置換されていてもよいイミダゾリジノン、ピラゾール、イミダゾール、ピロリジノン及びピリミジンからなる群から選択される。この実施態様のある態様では、Ｄ及びＤが結合する原子に隣接する原子に結合したＲＡ置換基は場合によっては組み合わされて、
0005572715.tif 000014
からなる群から選択される置換されていてもよい５員から６員の複素環又はヘテロアリール環を形成する。
【００６６】
他の実施態様では、式Ｉ、Ｉ-Ａ又はＩ-Ｂの化合物において、Ｒ１は、水素、Ｃ１-６アルキル、Ｃ２-６アルケニル、Ｃ２-６アルキニル、Ｃ１-６ヘテロアルキル、フェニル、５員から６員のヘテロアリール、３員から７員のヘテロシクロアルキル、３員から７員のシクロアルキルからなる群から選択され、ここで、Ｒ１は、ハロゲン、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＮＲａＲｂ、-ＳＲａ、-ＯＲａ、-Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、-Ｃ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、-Ｃ(Ｏ)Ｒａ、-ＮＲａＣ(Ｏ)Ｒｂ、-ＯＣ(Ｏ)Ｒｃ、-ＮＲａＣ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、-ＯＣ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、-ＮＲａＳ(Ｏ)２ＮＲａＲｂ、-Ｓ(Ｏ)２Ｒａ、-Ｓ(Ｏ)２ＮＲａＲｂ、-Ｒｃ、-ＮＯ２、-Ｎ３、＝Ｏ、-ＣＮ、Ｒｃ１、-Ｘ１-ＮＲａＲｂ、-Ｘ１-ＳＲａ、-Ｘ１-ＯＲａ、-Ｘ１-Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、-Ｘ１-Ｃ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、-Ｘ１-Ｃ(Ｏ)Ｒａ、-Ｘ１-ＮＲａＣ(Ｏ)Ｒｂ、-Ｘ１-ＯＣ(Ｏ)Ｒａ、-Ｘ１-ＮＲａＣ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、-Ｘ１-ＯＣ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、-Ｘ１-ＮＲａＳ(Ｏ)２ＮＲａＲｂ、-Ｘ１-Ｓ(Ｏ)２Ｒａ、-Ｘ１-Ｓ(Ｏ)２ＮＲａＲｂ、-Ｘ１-ＮＯ２、-Ｘ１-Ｎ３、-Ｘ１-ＣＮ、及びＸ１-Ｒｃ１からなる群から選択される０から５のＲＲ１置換基で置換され；ここで、Ｒａ及びＲｂは水素、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-６ハロアルキル、Ｃ１-６ヘテロアルキル、Ｃ２-６アルケニル、Ｃ２-６アルキニル、Ｃ３-７シクロアルキル、Ｃ２-７ヘテロシクロアルキル、フェニル及び-(ＣＨ２)１-４-フェニルからそれぞれ独立して選択され、場合によってはＲａ及びＲｂは、同じ窒素原子に結合したとき、組み合わされて、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１から２のヘテロ原子を含む３員から６員の複素環を形成し；Ｒｃは、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-６ハロアルキル、Ｃ２-６アルケニル、Ｃ２-６アルキニル、Ｃ３-７シクロアルキル、Ｃ２-７ヘテロシクロアルキル、フェニル及び-(ＣＨ２)１-４-フェニルから選択され；Ｘ１はＣ１-４アルキレン、Ｃ２-４アルケニレン及びＣ２-４アルキニレンからなる群から選択され、Ｒｃ１はフェニル、２-ピリジル、３-ピリジル、４-ピリジル、２-イミダゾリル、２-インドリル、１-ナフチル、２-ナフチル、２-チエニル、３-チエニル、２-ピロリル、２-フラニル及び３-フラニルからなる群から選択され、ここで、Ｒｃ１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＮＲａＲｂ、-ＳＲａ、-ＯＲａ、-Ｓ(Ｏ)２Ｒａ、-Ｓ(Ｏ)２ＮＲａＲｂ、-ＮＯ２、-Ｎ３、＝Ｏ、-ＣＮ、Ｃ１-６アルキル、Ｃ２-６アルケニル、Ｃ２-６アルキニル及びＣ１-６ヘテロアルキルから選択される０から３の置換基で置換される。Ｒ２は水素、Ｃ１-６アルキル、Ｃ２-６アルケニル、Ｃ２-６アルキニル及びＣ１-６ヘテロアルキルからなる群から選択され、ここで、Ｒ２は、ハロゲン、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＮＲｄＲｅ、-ＳＲｄ、-ＯＲｄ、-Ｃ(Ｏ)ＯＲｄ、-Ｃ(Ｏ)ＮＲｄＲｅ、-Ｃ(Ｏ)Ｒｄ、-ＮＲｄＣ(Ｏ)Ｒｅ、-ＯＣ(Ｏ)Ｒｆ、-ＮＲｄＣ(Ｏ)ＮＲｄＲｅ、-ＯＣ(Ｏ)ＮＲｄＲｅ、-ＮＲｄＳ(Ｏ)２ＮＲｄＲｅ、-Ｓ(Ｏ)２Ｒｄ、-Ｓ(Ｏ)２ＮＲｄＲｅ、-Ｒｆ、-ＮＯ２、-Ｎ３、＝Ｏ及び-ＣＮからなる群から選択される０から３のＲＲ２置換基で置換され；ここで、Ｒｄ及びＲｅは、水素、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-６ハロアルキル、Ｃ１-６ヘテロアルキル、Ｃ２-６アルケニル、Ｃ２-６アルキニル、Ｃ３-７シクロアルキル、Ｃ２-７ヘテロシクロアルキル、フェニル及び-(ＣＨ２)１-４-フェニルからそれぞれ独立して選択され、場合によっては、Ｒｄ及びＲｅは、同じ窒素原子に結合したとき、組み合わされて、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１から２のヘテロ原子を含む３員から６員の複素環を形成し；ＲｆはＣ１-６アルキル、Ｃ１-６ハロアルキル、Ｃ２-６アルケニル、Ｃ２-６アルキニル、Ｃ３-７シクロアルキル、Ｃ２-７ヘテロシクロアルキル、フェニル及び-(ＣＨ２)１-４-フェニルから選択される。この実施態様のある態様では、Ｒ１は水素、Ｃ１-６アルキル、Ｃ２-６アルケニル、Ｃ２-６アルキニル、Ｃ１-６ヘテロアルキルからなる群から選択され、ここで、Ｒ１は、ハロゲン、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＮＲａＲｂ、-ＳＲａ、-ＯＲａ、-Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、-Ｃ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、-Ｃ(Ｏ)Ｒａ、-ＮＲａＣ(Ｏ)Ｒｂ、-ＯＣ(Ｏ)Ｒｃ、-ＮＲａＣ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、-ＯＣ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、-ＮＲａＳ(Ｏ)２ＮＲａＲｂ、-Ｓ(Ｏ)２Ｒａ、-Ｓ(Ｏ)２ＮＲａＲｂ、-Ｒｃ、-ＮＯ２、-Ｎ３、＝Ｏ-ＣＮ及びＸ１-Ｒｃ１からなる群から選択される０から５のＲＲ１置換基で置換され；Ｒ２は、水素、Ｃ１-６アルキル、Ｃ２-６アルケニル、Ｃ２-６アルキニル、Ｃ１-６ヘテロアルキルからなる群から選択され、０から３のＲＲ２置換基で置換される。この実施態様のある態様では、Ｒ１は水素又はＣ１-６アルキルであり、ここで、Ｃ１-６アルキルは場合によってはＯＨによって置換される。この実施態様のある態様では、Ｒ１は水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２-ヒドロキシプロパ-２-イル、ブチル、ｓｅｃ-ブチル、ｔｅｒｔ-ブチル、イソブチル、ペンチル、ジメチルアミノメチル及びヘキシルからなる群から選択される。この実施態様のある態様では、Ｒ１は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アゼチジン-１-イル、アゼチジン-２-イル、アゼチジン-３-イル、ピロリジン-１-イル、ピロリジン-２-イル、ピロリジン-３-イル、ピペリジン-１-イル、ピペリジイン-２-イル、ピペリジン-３-イル、ピペリジン-４-イル、オキセタン-２-イル、オキセタン-３-イル、テトラヒドロフラン-２-イル、テトラヒドロフラン-３-イル、テトラヒドロピラン-２-イル、テトラヒドロピラン-３-イル及びテトラヒドロピラン-４-イル、オキセパン-２-イル、オキセパン-３-イル、オキセパン-４-イル、フェニル、ピロール-２-イル、ピロール-３-イル、ピラゾール-３-イル、ピラゾール-４-イル、ピラゾール-５-イル、フラン-２-イル、フラン-３-イル、チエン-２-イル、チエン-３-イル、チアゾール-２-イル、チアゾール-３-イル、チアゾール-４-イル、イミアゾール-１-イル、イミダゾール-４-イル、ピリド-２-イル、ピリド-３-イル、ピリド-４イル、ピリミジン-１-イル、ピリミジン-２-イル、ピリミジン-３-イル、ピラジン-２-イル、ピリダジン-２-イル、ピリダジン-３-イル及びトリアジン-２-イルからなる群から選択され、ここで、Ｒ１は０から３のＲＲ１置換基で置換され；Ｒ２は水素、Ｃ１-６アルキル、Ｃ２-６アルケニル、Ｃ２-６アルキニル、Ｃ１-６ヘテロアルキルからなる群から選択され、０から３のＲＲ２置換基で置換される。
【００６７】
この実施態様のある態様では、Ｒ１は
0005572715.tif 000015
からなる群から選択される。
【００６８】
この実施態様のある態様では、Ｒ１は、
0005572715.tif 000016
からなる群から選択される。
【００６９】
他の実施態様では、式Ｉの化合物において、Ｒ１は、水素、Ｃ１-６アルキル、Ｃ２-６アルケニル、Ｃ２-６アルキニル、Ｃ１-６ヘテロアルキルからなる群から選択され、ここで、Ｒ１は、ハロゲン、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＮＲａＲｂ、-ＳＲａ、-ＯＲａ、-Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、-Ｃ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、-Ｃ(Ｏ)Ｒａ、-ＮＲａＣ(Ｏ)Ｒｂ、-ＯＣ(Ｏ)Ｒｃ、-ＮＲａＣ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、-ＯＣ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、-ＮＲａＳ(Ｏ)２ＮＲａＲｂ、-Ｓ(Ｏ)２Ｒａ、-Ｓ(Ｏ)２ＮＲａＲｂ、-Ｒｃ、-ＮＯ２、-Ｎ３、＝Ｏ-ＣＮ及びＸ１-Ｒｃ１からなる群から選択される０から５のＲＲ１置換基で置換され；Ｒ２は水素、
0005572715.tif 000017
からなる群から選択される。
【００７０】
この実施態様のある態様では、Ｒ２は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピルメチル、及びメトキシエチルからなる群から選択され、特にＲ２はメチル又はエチルである。
【００７１】
他の実施態様では、式Ｉの化合物は表１から選択される。
0005572715.tif 000018
0005572715.tif 000019
0005572715.tif 000020
【００７２】
Ｉ．Ｂ  化合物の合成
以下の実施例セクションに示されるように、当業者が本発明の化合物及びかかる化合物を調製するために使用される関連した中間体を調製することができる様々な合成経路が存在する。次のスキームは本発明の化合物及び重要な中間体の調製のための幾つかの一般的な方法を例証する。別の定義が示されない限り、以下のスキーム中で使用される略語は次の意味を持つ：Ｒ、Ｒ'、Ｒ"、Ｒ'"＝各発生時において独立して未置換又は置換アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールで、非干渉基であるために必要に応じて保護されているもの、ＬＧ＝脱離基（例えば、ハライド、トシレート）、Ｃｙｃ＝炭素環又は又は複素環、Ｈ（Ａｒ）＝アリール又はヘテロアリール環、ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、Ｘ＝Ｏ、ＮＰ、ＣＨ２、ＣＨＲ、ＣＲＲ、Ｐ＝保護基（例えばＢＯＣ）、及びｎ＝１から６。
【００７３】
スキーム１は式Ｉの化合物の調製に有用である２-クロロプリン中間体を合成するための一般的合成方法を例証する。例えばＲ-ＬＧを使用するアルキル化によるジクロロプリン（ｉ）におけるＮ-７窒素原子の置換と、続くＣ-６クロロ基のモルホリノ又は別のアミノ基による置換は、Ｃ-６アミノ置換化合物ｉｉｉを生成する。例えば第一ハロゲン化化合物ｉｉｉによる化合物ｉｉｉのＣ-８位での置換は中間体化合物ｉｖを生じる。その後のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルボロネートでの化合物ｉｖのパラジウム媒介クロスカップリング（例えばＳｕｚｕｋｉカップリング）は、Ｃ-８置換産物中間体（例えば化合物ｖ-ａ、又はｖ-ｂ）をもたらす。別法では、強塩基を使用する化合物ｉｉｉの脱保護と、続く環状ケトン等の求電子試薬での得られたアニオンのクエンチングは他のＣ-８置換産物中間体、例えば化合物ｖｉを生じる。化合物ｖｉのヒドロキシ官能基のフルオロ基（例えば化合物ｖｉｉ）への転換は、ジエチルアミノサルファートリフルオリド（ＤＡＳＴ）等のフッ素化剤を使用して達成することができる。
0005572715.tif 000021
【００７４】
スキーム２は、プリンのＮ-７位及びＣ-８位の置換の順序が逆である本発明の中間体化合物を調製する方法を例証する。先ず、ジクロロプリン（ｉ）のＮ-７窒素原子をパラ-メトキシベンジル（ＰＭＢ）保護基で保護して化合物ｖｉｉｉを形成する。このＮ-７位は、トキシレートのような、塩基性又は還元条件下で除去されるもののような他の保護機でまた保護できる。Ｎ-７位を保護するのに適した他の保護基は、P.G.M. Wuts 及びT.W. Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis 4版, Wiley-Interscience, New York, 2006に記載されている。モルホリノ基、又は別のアミノ基でのＣ-６クロロ基の置換は、Ｃ-６アミノ置換（例えばモルホリノ置換）産物ｉｘをもたらす。化合物ｉｘの脱プロトン化によるＣ-８位のアルキル化と、続く求電子試薬（例えば環状ケトン）でのクエンチングは化合物ｘをもたらす。アリールボロネート試薬での化合物ｘのパラジウム媒介クロスカップリング（例えばＳｕｚｕｋｉカップリング）はアリール化産物ｘｉをもたらす。酸化的条件下でのパラ-メトキシベンジルＮ-７保護基の除去と、その後の得られたＮ-７脱保護産物ｘｉｉの置換（例えばＲ-ＬＧを使用するアルキル化）は化合物ｘｉｉｉを生じる。化合物ｘｉｉｉにおけるニトロ基の水素化は、アミノ中間体ｘｉｖをもたらし、これをここでの実施例セクションに更に記載された方法を使用して他の式Ｉの化合物に更に合成することができる。
0005572715.tif 000022
【００７５】
スキーム３は、本発明の化合物を提供するためにプリン中間体のＣ-２位を合成するある種の方法を例証する。スキーム３-Ａに示されるように、クロロ化合物ｘｖ及びフェニルウレア-ボロネート化合物を使用するパラジウムクロスカップリング反応は尿素化合物ｘｖｉを生じる。スキーム３-Ｂに示されるように、化合物ｘｖｉｉの水素化と、続くトリホスゲンでのアミノ化合物ｘｖｉｉｉのアシル化と、得られたカルバモイル化合物のアミンとの反応は、フェニル尿素基を有する式Ｉの尿素化合物の調製の別法を提供する。スキーム３-Ｃは、式Ｉの他の化合物を調製するためのパラジウム媒介クロスカップリング反応（Buchwald-Hartwigカップリング）におけるアリールクロライドクロスカップリング試薬の使用を例証する。
0005572715.tif 000023
【００７６】
スキーム４は、式Ｉのピラゾロ[４,３-ｄ]ピリミジン類の一般的合成法を例証する。化合物ｘｘｉｉｉからｘｘｘを調製するためのこの合成方法の更なる詳細は実施例セクションに記載する。
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【００７７】
スキーム５は式Ｉの１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｄ]ピリミジン類化合物の合成方法を例証する。テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）基での化合物ｘｘｘｉのピラゾロ窒素原子の保護は化合物ｘｘｘｉｉを提供する。上記スキームに記載されたものと同様の化合物ｘｘｘｉｉの更なる合成（例えばモルホリン置換、パラジウム媒介クロスカップリング反応）は化合物ｘｘｘｉｖをもたらす。ＴＨＰ保護基の除去は化合物ｘｘｘｖを提供し、これを更にピラゾロ窒素原子で置換して、式Ｉの更なる化合物を提供することができる。以下のスキーム６を参照のこと。
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【００７８】
スキーム６は、例えばアルキル化（スキーム６Ａ）；アシル化（スキーム６Ｂ）；及び還元的アルキル化（スキーム６Ｃ）によって、式Ｉの化合物におけるピラゾロ窒素原子の置換のための幾つかの一般的合成法を例証する。
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【００７９】
スキーム７は式Ｉの化合物を調製するのに有用な式Ｉのピラゾロ[４,３-ｄ]ピリミジン又はその中間体を調製するための一般的合成法を例証する。スキーム７ＡはＮ-ブロモスクシンイミドを使用する化合物ｘｘｘｖｉｉのブロム化法を例証する。スキーム７Ｂは水素化物試薬（ＬｉＢＨ４）を使用するエステルｘｘｘｖｉｉｉの還元と続く還元産物のトシル化によるトシレートの製造を例証する。スキーム７Ｃはアルデヒド  ｘｘｘｖｉｉｉ−ｂを製造するための水素化ジイソブチルアルミニウムを使用するエステルｘｘｘｖｉｉｉの還元を例証する。スキーム７ＤはＮ,Ｎ'-ジシクロヘキシルカルボジイミド及びヒドロキシベンゾトリアゾール及びアミンを使用してアミド化合物ｘｘｘｖｉｘ−ａを形成するアミノ酸カップリング条件を例証する。
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【００８０】
ＩＩ．薬学的組成物
上に提供された化合物（又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物又は薬学的に許容可能な塩、又はプロドラッグ）の一又は複数に加え、ヒト及び動物におけるｍＴＯＲ活性を調節するための組成物は、典型的には薬学的に許容可能な担体、希釈剤又は賦形剤を含むであろう。
【００８１】
ここで使用される「組成物」なる用語は、特定の成分を特定の量で含有する生成物、並びに特定の量で特定の成分の組み合わせから、直接又は間接的に生じる任意の生成物を包含することを意図する。「薬学的に許容可能な」とは、担体、希釈剤又は賦形剤が、製剤の他の成分と融和性があり、そのレシピエントに対して有害ではないことを意味する。
【００８２】
ヒトを含む哺乳動物の治療的処置（予防的処置を含む）にこの発明の化合物を使用するために、それは、通常、薬学的組成物として、標準的な薬務に従い製剤化される。本発明のこの態様によれば、薬学的に許容可能な希釈剤、担体又は賦形剤と併せて、この発明の化合物を含有する薬学的組成物が提供される。
【００８３】
典型的な製剤は、本発明の化合物と、担体、希釈剤又は賦形剤とを混合することにより調製される。適切な担体、希釈剤及び賦形剤は、当業者によく知られており、炭水化物、ロウ、水溶性及び／又は膨張性ポリマー、親水性又は疎水性物質、ゼラチン、油、溶媒、水等を含む。使用される特定の担体、希釈剤又は賦形剤は、本発明の化合物が適用される手段及び目的に依存するであろう。溶媒は、一般的には、哺乳動物に投与した際に安全（ＧＲＡＳ）であると当業者に認識されている溶媒に基づき選択される。一般的に、安全な溶媒は非毒性の水性溶媒、例えば水、及び水に可溶性又は混和性である他の非毒性溶媒である。適切な水性溶媒には、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ３００）等、及びその混合物が含まれる。また製剤は、一又は複数のバッファー、安定剤、界面活性剤、湿潤剤、滑剤、乳化剤、懸濁剤、保存料、酸化防止剤、不透明化剤、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味料、香料、フレーバー、及び薬剤（すなわち、本発明の化合物又はその薬学的組成物）を見栄え良く提供するため又は薬学的製品（すなわち、医薬）の製造を補助する他の既知の添加剤を含むこともできる。
【００８４】
製剤は、一般的な溶解及び混合手順を使用して調製することができる。例えば、バルク薬剤物質（すなわち、本発明の化合物、又は本化合物の安定化形態（例えばシクロデキストリン誘導体又は他の既知の錯化剤との複合体））を、上述の一又は複数の賦形剤の存在下、適切な溶媒に溶解させる。本発明の化合物は、典型的には、薬学的投薬形態に製剤化されて、容易に制御可能な薬剤の投薬をもたらし、処方されたレジメンを患者が順守することが可能になる。
【００８５】
適用される薬学的組成物（又は製剤）は、薬剤の投与に使用される方法に応じて、多様な方法で包装することができる。一般的に、流通用の物品は、適切な形態の薬学的製剤をそこに付与する容器を含む。適切な容器は当業者によく知られており、ボトル（プラスチック及びガラス）、サシェ、アンプル、プラスチック袋、金属シリンダー等の材料を含む。また容器は、包装の内容物への軽率な接近を防止するための不正開封防止が施されたアセンブリも含む。また、容器には、容器の内容物を記述するラベルがそこに付与されている。またラベルは適切な警告を含みうる。
【００８６】
本発明の化合物の薬学的製剤は、様々な投与経路及びタイプに対して調製することができる。例えば、所望の純度を有する本発明の化合物（例えば、式Ｉの化合物）は、凍結乾燥製剤、粉砕パウダー、又は水溶液の形態で、場合によっては、薬学的に許容可能な希釈剤、担体、賦形剤又は安定剤と混合可能である（Remington：The Science and Practice of Pharmacy:Remington the Science and Practice of Pharmacy (2005) 21版, Lippincott Williams & Wilkins, Philidelphia, PAを参照）。製剤化は、周囲温度、適切なｐＨ、及び所望の純度で、生理学的に許容可能な担体、すなわち用いられる投薬量及び濃度でレシピエントに非毒性である担体と混合することにより、実施することができる。製剤のｐＨは、主として、化合物の特定の使用及び濃度に依存するが、約３から約８の範囲とすることができる。ｐＨ５でのアセテートバッファーでの製剤が適切な実施態様である。
【００８７】
ここで使用するためのこの発明の化合物（例えば、式Ｉの化合物）は、滅菌されていることが好ましい。特に、インビボ投与に使用される製剤は、滅菌されていなければならない。このような滅菌は、滅菌濾過膜を通して濾過することにより直ぐに達成される。
【００８８】
通常、本発明の化合物は、固形組成物、凍結乾燥製剤又は水溶液として保存することができる。
【００８９】
本発明の薬学的組成物は、良好な医療行為と一致した様式で、すなわち、量、濃度、スケジュール、過程、ビヒクル及び投与経路で、製剤化され、用量決定され、投与されるであろう。この文脈で考慮される因子には、治療される特定の疾患、治療される特定の哺乳動物、個々の患者の臨床状態、疾患の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与スケジュール、及び医師に知られている他の因子が含まれる。投与される化合物の「治療的有効量」は、このような考慮に支配され、凝固因子媒介性疾患を予防、寛解、又は治療するのに必要な最小量である。このような量は、好ましくは、ホストに毒性であるか、又はホストを出血により有意に感受性にする量以下である。
【００９０】
一般的な提案としては、一用量当たりに非経口的に投与される本発明の阻害剤化合物の初期の薬学的有効量は、一日当たり患者の体重に対して約０．０１−１００ｍｇ／ｋｇ、例えば約０．１から２０ｍｇ／ｋｇの範囲であり、使用される化合物の典型的な初期範囲は、０．３から１５ｍｇ／ｋｇ／日である。
【００９１】
許容可能な希釈剤、担体、賦形剤及び安定剤は、用いられる用量及び濃度でレシピエントに非毒性であり、ホスフェート、シトレート、及び他の有機酸等のバッファー；アスコルビン酸及びメチオニンを含む酸化防止剤；保存料（例えば、塩化オクタデシルジメチルベンジルアンモニウム；塩化ヘキサメトニウム；塩化ベンザルコニウム；塩化ベンゼトニウム；フェノール、ブチル又はベンジルアルコール；メチル又はプロピルパラベン等のアルキルパラベン；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３-ペンタノール；及びｍ-クレゾール等）；低分子量（約１０残基未満）ポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチン、又は免疫グロブリン等のタンパク質；ポリビニルピロリドン等の親水性ポリマー；グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、又はリジン等のアミノ酸；グルコース、マンノース、又はデキストリンを含む単糖類、二糖類、及び他の炭水化物；ＥＤＴＡ等のキレート剤；スクロース、マンニトール、トレハロース又はソルビトール等の糖類；ナトリウム等の塩形成対イオン；金属錯体（例えば、Ｚｎ-タンパク質錯体）；及び／又はトゥイーン(TWEEN)(登録商標)、プルロニクス(PLURONICS)(登録商標)、又はポリエチレングリコール(PEG)等の非イオン性界面活性剤を含む。また、本発明の活性な薬学的成分は活性成分（例えば、式Ｉの化合物）は、例えばコアセルベーション技術により又は界面重合により調製されたマイクロカプセル、例えばそれぞれヒドロキシメチルセルロース又はゼラチン-マイクロカプセル及びポリ-(メタクリル酸メチル)マイクロカプセルに、コロイド状薬物送達系（例えば、リポソーム、アルブミンミクロスフィア、マイクロエマルジョン、ナノ粒子及びナノカプセル）に又はマクロエマルジョンに、捕捉されうる。このような技術は、Remington: The Science and  Practice of Pharmacy:Remington the Science and  Practice of Pharmacy (2005),  21版, Lippincott Williams & Wilkins, and Philedelphia, PAに開示されている。
【００９２】
本発明の化合物（例えば、式Ｉの化合物）の徐放性調製物を調製することができる。徐放性調製物の適切な例は、式Ｉの化合物を含む固体疎水性ポリマーの半透過性マトリックスを含み、このマトリックスは成形品、例えばフィルム、又はマイクロカプセルの形態である。徐放性マトリックスの例は、ポリエステル、ヒドロゲル（例えば、ポリ(２-ヒドロキシエチル-メタクリレート)、又はポリ(ビニルアルコール))、ポリアクチド類（米国特許第３７７３９１９号）、Ｌグルタミン酸とγ-エチル-Ｌ-グルタメートのコポリマー、非分解性エチレン-ビニルアセテート、分解性乳酸-グリコール酸コポリマー、例えばLUPRON DEPOT(登録商標)（乳酸-グリコール酸コポリマー及び酢酸ロイプロリドからなる注射可能なミクロスフィア）、及びポリ-Ｄ-(-)-３-ヒドロキシ酪酸を含む。
【００９３】
製剤は、ここに詳述される投与経路に適したものを含む。製剤は、簡便には、単位投薬形態で提供可能であり、薬学分野でよく知られている任意の方法により調製可能である。技術及び製剤は、一般的に、Remington: The Science and Practice of Pharmacy：Remington the Science and Practice of Pharmacy(2005), 21版, Lippincott Williams & Wilkins, Philidelphia, PAに見出される。このような方法は、一又は複数の補助的成分を構成する担体と、活性成分とを併せる工程を含む。一般的に、製剤は、液状担体又は微細に粉砕された固形担体又は双方と活性成分を均質かつ密に併せ、ついで、必要ならば、生成物を成形することにより、調製される。
【００９４】
経口投与に適した本発明の化合物（例えば、式Ｉの化合物）の製剤は、それぞれ所定量の本発明の化合物を含む離散単位、例えば丸薬、カプセル剤、カシェー（薬包）又は錠剤として調製することができる。
【００９５】
圧縮錠剤は、適切な機械において、流動形態、例えばパウダー又は顆粒を、場合によってはバインダー、滑剤、不活性希釈剤、保存料、界面活性剤又は分散剤と混合して圧密化することにより調製することができる。成形錠剤は不活性な液体希釈剤で湿潤させた粉末化活性成分の混合物を適切な機械で成形することによって製造することができる。錠剤は場合によっては被覆し又は切り込み線を入れ、場合によっては活性成分の遅延又は制御放出をもたらすように製剤化される。
【００９６】
錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性又は油性懸濁液、分散可能パウダー又は顆粒、エマルジョン、硬カプセル又は軟カプセル剤、例えばゼラチンカプセル、シロップ又はエリキシル剤を経口用途のために調製することができる。経口用途を意図した本発明の化合物（例えば、式Ｉの化合物）の製剤は、薬学的組成物の製造に対して当該技術分野で知られている任意の方法に従って調製することができ、そのような組成物は、美味な調製物を提供するために、甘味料、香味料、着色剤及び保存剤を含む一又は複数の薬剤を含みうる。錠剤の製造に適した非毒性の薬学的に許容可能な賦形剤と混合せしめられて活性成分を含む錠剤が許容できる。これらの賦形剤は、例えば不活性な希釈剤、例えば炭酸カルシウム又はナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はナトリウム；顆粒化及び崩壊剤、例えばトウモロコシデンプン、又はアルギン酸；結合剤、例えばデンプン、ゼラチン又はアカシア；及び滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクでありうる。錠剤は非被覆でも、又は胃腸管中での崩壊と吸着を遅延させるマイクロカプセル化を含む既知の方法によって被覆してもよく、それによって長時間にわたる持続作用をもたらす。例えば、時間遅延物質、例えばモノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルを単独で又はロウと共に用いることができる。
【００９７】
眼又は他の外部組織、例えば口及び皮膚の治療に対しては、製剤は、好ましくは、例えば０．０７５から２０％ｗ／ｗの量で活性成分(類)を含む局所用軟膏又はクリームとして適用される。軟膏に製剤化される場合、活性成分はパラフィン系又は水混和性軟膏基剤と共に用いることができる。あるいは、活性成分は水中油クリーム基剤でのクリームに製剤化することができる。
【００９８】
所望される場合、クリーム基剤の水性相は多価アルコール、すなわち、例えばプロピレングリコール、ブタン１,３-ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール及びポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００を含む）及びその混合物のような二又はそれ以上のヒドロキシル基を有するアルコールを含みうる。局所用製剤は、望ましくは、皮膚又は他の患部領域を通しての活性成分の吸収又は浸透を向上させる化合物を含みうる。そのような皮膚浸透向上剤の例はジメチルスルホキシド及び関連アナログを含む。
【００９９】
この発明のエマルジョンの油性相は知られた方法で既知の成分から構成することができる。該相は単に乳化剤を含むことができるが、望ましくは脂肪又は油との、あるいは脂肪と油の双方との少なくとも一の乳化剤の混合物を含む。好ましくは、親水性乳化剤が、安定剤として作用する親油性乳化剤と共に含められる。油と脂肪の双方を含むことがまた好ましい。併せて、安定剤と共に又は安定剤を伴わない乳化剤はいわゆる乳化ロウを構成し、油及び脂肪と共にロウがクリーム製剤の油性分散相を形成するいわゆる乳化軟膏基剤を構成する。本発明の製剤に使用するのに適した乳化剤及び乳化安定剤には、トゥイーン(Tween(登録商標))６０、スパン(Span(登録商標))８０、セトステアリルアルコール、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、モノ-ステアリン酸グリセリル及びラウリル硫酸ナトリウムが含まれる。
【０１００】
本発明の化合物（例えば、式Ｉの化合物）の水性懸濁液は水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合せしめられて活性物質を含む。そのような賦形剤には、懸濁剤、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、クロスカルメロース、ポビドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム及びアカシアガム、及び分散又は湿潤剤、例えば天然に生じるホスファチド（例えばレシチン）、脂肪酸とアルキレンオキシドとの縮合産物（例えばポリオキシエチレンステアレート）、長鎖脂肪族アルコールとエチレンオキシドとの縮合産物（例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール）、脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導された部分エステルとエチレンオキシドとの縮合産物（例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）が含まれる。水性懸濁液はまた一又は複数の保存料、例えばエチル又はｎ-プロピルｐ-ヒドロキシ-ベンゾエート、一又は複数の着色剤、一又は複数の香味剤及び一又は複数の甘味料、例えばスクロース又はサッカリンを含みうる。
【０１０１】
本発明の化合物（例えば、式Ｉの化合物）の薬学的組成物は滅菌された注射用調製物の形態、例えば滅菌注射用水性又は油性懸濁液でありうる。この懸濁液は上に述べた好適な分散又は湿潤剤及び懸濁剤を用いて既知の技術に従って処方することができる。滅菌された注射用調製物はまた１,３-ブタンジオール溶液又は凍結乾燥粉末として調製したもののように、非毒性の非経口的に許容可能な希釈剤又は溶媒中の滅菌注射用溶液又は懸濁液でありうる。用いることができる許容可能なビヒクル及び溶媒は水、リンガー液及び等張塩化ナトリウム溶液である。また、滅菌固定化油を溶媒又は懸濁媒質として簡便に用いることができる。この目的に対して、合成のモノ-又はジグリセリドを含む任意のブランドの固定化油を用いることができる。また、オレイン酸のような脂肪酸も同様に注射剤の調製に使用することができる。
【０１０２】
単一の投薬形態をつくるために担体物質と混合されうる活性成分の量は治療されるホストと特定の投与態様に応じて変わる。例えば、ヒトへの経口投与のための時間放出製剤は、全組成物の約５から約９５％（重量：重量）と変わりうる適切で簡便な量の担体物質と共に配合されておよそ１から１０００ｍｇの活性物質を含みうる。薬学的組成物は投与のために容易に測定可能な量をもたらすように調製することができる。例えば、静脈点滴のための水溶液は、約３０ｍＬ／ｈｒの速度で適した体積の点滴が生じうるようにするために、溶液１ミリリットル当たり約３から５００μｇの活性成分を含みうる。
【０１０３】
非経口投与に適した製剤は、抗酸化剤、バッファー、静菌剤及び意図したレシピエントの血液と製剤を等張にする溶質を含みうる水性及び非水性滅菌注射用溶液；及び懸濁剤及び増粘剤を含みうる水性及び非水性滅菌懸濁液を含む。
【０１０４】
眼への局所投与に適した製剤は、好適な担体、特に活性成分のための水性溶媒に活性成分が溶解又は懸濁させられた点眼液をまた含む。活性成分はそのような製剤中に、好ましくは約０．５から２０％ｗ／ｗ、例えば約０．５から１０％ｗ／ｗ、例えば約１．５％ｗ／ｗの濃度で存在する。
【０１０５】
口腔への局所投与に適した製剤は、香味基剤、通常はスクロース及びアカシア又はトラガカント中に活性成分を含むロゼンジ；ゼラチン及びグリセリン、又はスクロース及びアカシアのような不活性基剤に活性成分を含むパスティユ；及び適切な液体担体に活性成分を含むうがい薬を含む。
【０１０６】
直腸投与のための製剤は、例えばココアバター又はサリチレートを含む適切な基剤を用いて座薬として提供されうる。
【０１０７】
肺内又は経鼻投与に適した製剤は、例えば０．１から５００ミクロン（例えば０．５、１、３０ミクロン、３５ミクロン等々のような増分ミクロンで０．１から５００ミクロンの範囲の粒子径を含む）の範囲の粒子径を有し、これが鼻経路を通る迅速な吸入又は肺胞嚢に達するように口からの吸入によって投与される。好適な製剤には、活性成分の水性又は油性溶液が含まれる。エアゾール又は乾燥粉末投与に適した製剤は常法によって調製することができ、以下に記載される疾患の治療又は予防にこれまで使用されている化合物のような他の治療剤と共に送達されうる。
【０１０８】
膣投与に適した製剤は、活性成分に加えて、当該技術分野で適切であることが知られているような担体を含むペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム又はスプレー製剤として提供することができる。
【０１０９】
製剤は、単位投薬又は複数投薬容器、例えば密封アンプル及びバイアルに包装することができ、使用直前に注射用の滅菌液体担体、例えば水の添加のみを必要とするフリーズドライ（凍結乾燥）条件で保存することができる。即時混合注射溶液及び懸濁液は既に記載された種類の滅菌粉末、顆粒及び錠剤から調製される。好適な単位投薬製剤は、活性成分の、上に記載されたような毎日の投薬又は毎日の部分用量単位、又はその適切な画分を含むものである。
【０１１０】
本発明は更に獣医学的担体と共に上述の少なくとも一の活性成分（例えば、式Ｉの化合物）を含む獣医学的組成物を提供する。獣医学的担体は組成物を投与する目的に有用な物質であり、不活性な又は獣医学分野で許容され、活性成分と相容性がある固形、液体又は気体物質でありうる。これらの獣医学的組成物は非経口的、経口的又は任意の他の所望の経路によって投与することができる。
【０１１１】
ＩＩＩ．方法
他の態様では、本発明は、本発明の化合物（例えば、式Ｉの化合物）、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、又は薬学的に許容可能な塩、プロドラッグで、ｍＴＯＲキナーゼの活性を阻害するものを提供する。一実施態様では、本発明の化合物（例えば、式Ｉの化合物）、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、又は薬学的に許容可能な塩、プロドラッグは、ｍＴＯＲＣ１とｍＴＯＲＣ２の活性を阻害する。他の実施態様では、本発明の化合物（例えば、式Ｉの化合物）、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、又は薬学的に許容可能な塩、プロドラッグは、ｍＴＯＲＣ１の活性を阻害する。他の実施態様では、本発明の化合物（例えば、式Ｉの化合物）、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、又は薬学的に許容可能な塩、プロドラッグは、ｍＴＯＲＣ２の活性を阻害する。ある実施態様では、式Ｉの化合物は、ｍＴＯＲＣ２に対しｍＴＯＲＣ１の活性を阻害することにおいて１×、２×、３×、４×、５×、６×、７×、８×、９×、１０×、１１×、１２×、１３×、１４×、１５×、１６×、１７×、１８×、１９×、２０×、２５×、３０×、４０×、５０×、６０×、７０×、８０×、９０×、１００×、２００×、３００×、４００×、５００×、６００×、７００×、８００×、９００ｘ又は１０００ｘ以上選択的である。ある実施態様では、式Ｉの化合物は、ｍＴＯＲＣ１に対しｍＴＯＲＣ２の活性を阻害することにおいて１×、２×、３×、４×、５×、６×、７×、８×、９×、１０×、１１×、１２×、１３×、１４×、１５×、１６×、１７×、１８×、１９×、２０×、２５×、３０×、４０×、５０×、６０×、７０×、８０×、９０×、１００×、２００×、３００×、４００×、５００×、６００×、７００×、８００×、９００ｘ又は１０００ｘ以上選択的である。ある実施態様では、本発明の化合物は、関連したＰＩ３脂質キナーゼに対しｍＴＯＲＣ１及び／又はｍＴＯＲＣ２の活性を阻害することにおいてより選択的である。ある実施態様では、式Ｉの化合物は、ＰＩ３脂質キナーゼに対しｍＴＯＲキナーゼ（例えばｍＴＯＲＣ１、ｍＴＯＲＣ２）の活性を阻害することにおいて１×、２×、３×、４×、５×、６×、７×、８×、９×、１０×、１１×、１２×、１３×、１４×、１５×、１６×、１７×、１８×、１９×、２０×、２５×、３０×、４０×、５０×、６０×、７０×、８０×、９０×、１００×、２００×、３００×、４００×、５００×、６００×、７００×、８００×、９００ｘ又は１０００ｘ以上選択的である。一態様では、本発明の化合物は、驚いたことに、関連ＰＩ３脂質キナーゼ、例えばＰＩ３Ｋ-αよりもｍＴＯＲキナーゼの阻害に対して優れた選択性を示す。例えば、Ｎ-７置換プリン化合物(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(７-メチル-６-(３-メチルモルホリノ)-７Ｈ-プリン-２-イル)フェニル)ウレアは関連ＰＩ３キナーゼ(ＰＩ３Ｋ-α)よりもｍＴＯＲキナーゼに対して３５７×より選択的であり、Ｎ-１置換ピラゾロピリミジン化合物(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(１-メチル-７-(３-メチルモルホリノ)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｄ]ピリミジン-５-イル)フェニル)ウレアは関連ＰＩ３キナーゼ(ＰＩ３Ｋ-α)よりもｍＴＯＲキナーゼに対して１２５０×選択的である一方、異性体化合物(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(９-メチル-６-(３-メチルモルホリノ)-９Ｈ-プリン-２-イル)フェニル)ウレアは関連ＰＩ３キナーゼ(ＰＩ３Ｋ-α)よりもｍＴＯＲキナーゼに対して２９×選択的である。Ｎ-７置換プリン化合物(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(７-エチル-６-(３-メチルモルホリノ)-７Ｈ-プリン-２-イル)フェニル)ウレアは関連ＰＩ３キナーゼ(ＰＩ３Ｋ-α)よりもｍＴＯＲキナーゼに対して２５０×選択的である一方、異性体化合物(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(９-エチル-６-(３-メチルモルホリノ)-９Ｈ-プリン-２-イル)フェニル)ウレアは関連ＰＩ３キナーゼ(ＰＩ３Ｋ-α)よりもｍＴＯＲキナーゼに対して４５×選択的である。
【０１１２】
上記実施態様のそれぞれにおいて、特定の一態様では、本発明の化合物（例えば、式Ｉの化合物）、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、又は薬学的に許容可能な塩、又はプロドラッグは、薬学的組成物として製剤化される。
【０１１３】
本発明は、本発明の活性化合物（例えば、式Ｉの化合物）、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、又は薬学的に許容可能な塩又はプロドラッグの有効量を細胞と接触させることを含む、細胞におけるｍＴＯＲの活性を阻害する方法を提供する。本発明は、細胞を式Ｉの化合物又はその亜属と接触させることを含む細胞増殖を阻害する方法を更に提供する。このような方法は、インビトロ又はインビボで実施可能である。
【０１１４】
本発明の化合物、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、又は薬学的に許容可能な塩、プロドラッグは、限定するものではないが、ＰＩＫＫキナーゼ、例えばｍＴＯＲキナーゼの過剰発現により特徴付けられるものを含む、疾患、症状及び／又は疾病の治療に有用である。従って、この発明の他の態様は、ｍＴＯＲキナーゼを阻害することにより治療されうる疾患又は症状を治療する方法を提供する。一実施態様では、本方法は、本発明の化合物（例えば、式Ｉの化合物）、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、又は薬学的に許容可能な塩又はプロドラッグの治療的有効量をそれを必要とする哺乳動物に投与することを含む。上述の実施態様では、特定の一態様では、本発明の化合物（例えば、式Ｉの化合物）、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、又は薬学的に許容可能な塩、プロドラッグは、薬学的組成物として製剤化される。
【０１１５】
本発明の化合物は治療される症状に適した任意の経路によって投与されうる。適切な経路には、経口、非経口（皮下、筋肉内、静脈内、動脈内、皮内、くも膜下腔内及び硬膜外を含む）、経皮、直腸、経鼻、局所（頬側及び舌下を含む）、膣、腹腔内、肺内及び鼻腔内が含まれる。局所的な免疫抑制治療に対しては、化合物は、移植前に、移植片を阻害剤とかん流又は接触させることを含む病巣内投与により投与することができる。好ましい経路は例えばレシピエントの状態に応じて変わりうることは理解される。本化合物が経口投与される場合、化合物は、丸薬、カプセル剤、錠剤等として薬学的に許容可能な担体又は賦形剤と共に製剤化することができる。本化合物が非経口的に投与される場合、化合物は、以下に詳述されるように、薬学的に許容可能な非経口ビヒクルと共に単位投薬注射可能形態で処方することができる。
【０１１６】
哺乳動物（例えばヒト）を治療するための用量は、式Ｉの化合物で、約１０ｍｇから約１０００ｍｇの範囲とすることができる。典型的な用量は、約１００ｍｇから約３００ｍｇの化合物とすることができる。用量は、特定の化合物の吸収、分布、代謝、及び排出を含む、薬物動態及び薬力学的特性に応じて、１日１回（ＱＩＤ）、１日２回（ＢＩＤ）、又はより頻繁に投与することができる。また、毒性要因は、投薬量及び投与レジメンに影響を与えるおそれがある。経口的に投与される場合、毎日、又は特定の期間でより少ない頻度で、丸薬、カプセル剤、又は錠剤を摂取可能である。レジメンは多くの治療サイクルで、繰り返すことができる。
【０１１７】
この発明の方法で治療可能な疾患及び症状は、限定されるものではないが、患者における、癌、脳卒中、糖尿病、肝腫、循環器疾患、アルツハイマー病、嚢胞性線維症、ウイルス性疾患、自己免疫疾患、アテローム性動脈硬化、再狭窄、乾癬、アレルギー性疾患、炎症、神経性疾患、ホルモン関連疾患、臓器移植に関連した病状、免疫不全疾患、破壊性骨障害、増殖性疾患、感染性疾患、細胞死に関連した病状、トロンビン誘発性血小板凝集、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、肝臓病、ポイツ・ジェガース症候群、結節性硬化症、Ｔ細胞活性化を含む病的な免疫疾患、ＣＮＳ疾患を含む。一実施態様では、ヒト患者は、本発明の化合物（例えば、式Ｉの化合物）、及び薬学的に許容可能な担体、アジュバント、又はビヒクルで治療され、ここで本発明の化合物は、ｍＴＯＲキナーゼ活性を検出可能に阻害する量で存在している。
【０１１８】
この発明の方法で治療可能な癌には、限定されるものではないが、乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、前立腺癌、精巣癌、泌尿生殖器癌、食道癌、咽頭癌、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、胃癌、皮膚癌、ケラトアカントーマ、肺癌、類表皮癌、大細胞癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、小細胞癌、肺腺癌、骨癌、結腸癌、アデノーマ、膵臓癌、腺癌、甲状腺癌、濾胞性癌、未分化癌、乳頭癌、セミノーマ、メラノーマ、肉腫、膀胱癌、肝臓癌及び胆汁道癌、腎臓癌、骨髄性疾患、リンパ性疾患、ヘアリー細胞癌、頬側口腔癌及び咽頭（口腔）癌、口唇癌、舌癌、口腔癌、咽頭癌、小腸癌、結腸直腸癌、大腸癌、直腸癌、脳癌及び中枢神経系癌、ホジキン病及び白血病が含まれる。ある実施態様では、本発明の化合物は、乳癌、ＮＳＣＬＣ、小細胞癌、肝臓癌、リンパ性疾患、肉腫、結腸直腸癌、直腸癌及び白血病からなる群から選択される癌の治療に有用である。
【０１１９】
この発明の方法によって治療できる循環器疾患には、限定されるものではないが、再狭窄、心肥大、アテローム性動脈硬化、心筋梗塞、及び鬱血性心不全が含まれる。
【０１２０】
この発明の方法によって治療できる神経変性疾患には、限定されるものではないが、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、及び脳虚血、外傷、グルタミン酸神経毒及び低酸素に起因する神経変性疾患が含まれる。
【０１２１】
この発明の方法によって治療できる炎症性疾患には、限定されるものではないが、関節リウマチ、乾癬、接触性皮膚炎、及び遅延型過敏症反応が含まれる。
【０１２２】
この発明の他の態様は、ここに記載の疾患又は症状を煩っている哺乳動物、例えばヒトにおけるこのような疾患又は症状の治療における、本発明の化合物、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、又は薬学的に許容可能な塩、又はプロドラッグを提供する。また提供されるのは、ここに記載の疾患又は症状を煩っている哺乳動物、例えばヒトにおけるこのような疾患又は症状の治療のための医薬の調製における、本発明の化合物、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、又は薬学的に許容可能な塩、又はプロドラッグの使用である。
【０１２３】
一実施態様では、本発明の化合物（例えば式Ｉの化合物）、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、又は薬学的に許容可能な塩、プロドラッグは、抗癌剤として、又は併用療法における癌治療の補助薬として使用される。当業者は候補化合物が任意の特定の細胞タイプの癌性症状を単独で又は組合せで治療するかどうかを直ぐに決定することができる。この実施態様の所定の側面では、本発明の化合物は、癌の治療に対して、一般的な外科手術、放射線療法及び化学療法を含む他の治療法に付加されて使用される。そのような化学療法は、限定しないが、ここに記載された化学療法剤の一又は複数を含みうる。
【０１２４】
併用療法は同時又は逐次のレジメンとして投与されうる。逐次的に投与される場合、併用薬は二回以上の投与で投与することができる。併用投与には、別個の製剤又は単一の薬学的製剤を使用する同時投与、何れかの順での逐次投与が含まれ、その場合、好ましくは時間があり、両方の（又は全ての）活性剤が同時にその生物学的活性を作用させる。
【０１２５】
上記の同時投与薬剤の任意のものに適した投薬量は現在使用されているものであり、新たに同定された薬剤と他の化学療法剤又は治療の併用作用（相乗作用）のために低下させることができる。
【０１２６】
併用療法は、「相乗効果」をもたらし、「相乗的」でありうる、つまり活性成分が併せて使用されるときに達成される効果が化合物を別個に使用して生じる効果の合計よりも大きい。相乗効果は、活性成分が、（１）同時処方され、併用された単位投薬製剤として同時に投与又は送達され；（２）別個の製剤として交互に又は平行して送達される場合；又は（３）ある種の他のレジメンによって、達成することができる。交互療法で送達される場合、相乗効果は、化合物が、例えば別個にシリンジで、別個に丸薬又はカプセルで、又は別個に注入して、異なった注射によって、逐次的に投与され又は送達されるときに達成できる。一般に、交互療法の間、各活性成分の有効な用量が逐次的、つまり連続的に投与される一方、併用療法では二又はそれ以上の活性成分の有効な用量が一緒に投与される。
【実施例】
【０１２７】
これらの実施例は、本発明の範囲の限定を意図するものではなく、むしろ、当業者に、本発明の化合物、組成物、及び方法を準備し、使用するための指針を提供するものである。本発明の特定の実施態様を記載しているが、当業者であれば、様々な変化及び変更を、本発明の精神及び範囲を逸脱しないようになすことができることが分かるであろう。
【０１２８】
記載された実施例中の化学反応は、本発明の多くの他のｍＴＯＲ阻害剤を調製するために直ぐに適合可能であり、この発明の化合物を調製するための代替法は、この発明の範囲に入ると考えられる。例えば、本発明に係る非例示的化合物の合成は、当業者に明らかな修正により、例えば干渉基を適切に保護することにより、記載したもの以外の当該技術分野で知られている他の適切な試薬を利用することにより、及び／又は反応条件を常套的に修正することにより、成功裏に実施可能である。あるいは、ここに開示された又は当該技術分野で知られている他の反応も、本発明の他の化合物の調製に対して適用性を有するものとして認識されるであろう。従って、次の実施例は本発明を例証するために提供されるもので、本発明を限定するものではない。
【０１２９】
以下に記載の実施例では、特に別の定義を示さない限りは、全ての温度は摂氏で記載している。市販試薬は、例えばAldrich Chemical Company, Lancaster, TCI又はMaybridgeのような供給者から購入し、特に示さない限りは、更なる精製をすることなく使用した。以下に記載する反応は、一般的に窒素又はアルゴンの正圧下、又は無水溶媒中の乾燥チューブ（特に記載しない場合）で実施し、反応フラスコには、典型的にはシリンジを介した試薬及び基質の導入用のゴム隔膜を取り付けた。ガラス製品はオーブンで乾燥させ、及び／又は加熱乾燥させた。カラムクロマトグラフィーは、シリカゲルカラム又はシリカＳＥＰ ＰＡＫ(登録商標)カートリッジ(Waters)を具備するＢｉｏｔａｇｅシステム(製造者：Dyax Corporation)で実施するか、又は別のカラムクロマトグラフィーを、シリカゲルカラムを具備するＩＳＣＯクロマトグラフィーシステム(製造者：Teledyne ISCO)を使用して実施した。１Ｈ ＮＭＲスペクトルを４００ＭＨｚで操作してＶａｒｉａｎ機器で記録した。１Ｈ ＮＭＲスペクトルを、参照標準体(７．２５ｐｐｍ)としてクロロホルムを使用し、重水素化ＣＤＣｌ３、ｄ６-ＤＭＳＯ、ＣＨ３ＯＤ又はｄ６-アセトン溶液(ｐｐｍで報告)において得た。ピーク多重度が報告される場合、以下の略語が使用される：ｓ(一重線)、ｄ(二重線)、ｔ(三重線)、ｂｒ(広幅化)、ｄｄ(二重線の二重線)、ｄｔ(三重線の二重線)。カップリング定数は、与えられる場合、ヘルツ(Ｈｚ)で報告される。
【０１３０】
可能な場合、反応混合物中に形成される生成物をＬＣ／ＭＳによってモニターした。保持時間（ＲＴ）及び関連質量イオンを決定するために高圧液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣＭＳ）実験を次の方法の一つを使用して実施した。方法Ａ：実験をPE Sciex API 150 EX四重極質量分析計で実施し、Shimadzu LC-10AD LCシステムに連結し、ダイオードアレイ検出器及び２２５位置オートサンプラーを用い、Kromasil C18の５０×４．６ｍｍカラム及び３ｍｌ／分の流量を使用した。溶媒系は、０．０５％ＴＦＡを有する水（溶媒Ａ）１００％及び０．０３７５％ＴＦＡを有するアセトニトリル（溶媒Ｂ）０％から始め、４分間にわたって１０％溶媒Ａ及び９０％溶媒Ｂまで勾配させた。最終溶媒系を更に０．５０分間一定に保った。方法Ｂ：実験をAgilent Technologies液体クロマトグラフィー質量分析計において実施し、Agilent Technologies Series 1200 LCシステムに連結し、ダイオードアレイ検出器を用い、Zorbax 1.8 micron SB-C18の３０×２．１ｍｍカラム及び１．５ｍｌ／分の流量を使用した。方法Ｂ１：開始溶媒系は０．０５％トリフルオロ酢酸を有する水（溶媒Ａ）９５％及び０．０５％トリフルオロ酢酸を有するアセトニトリル（溶媒Ｂ）５％であり、１．５分にわたって５％の溶媒Ａ及び９５％の溶媒Ｂまで勾配させた。最終溶媒系を更に１分間一定に保った。方法Ｂ２：開始溶媒系は０．０５％トリフルオロ酢酸を有する水（溶媒Ａ）９５％及び０．０５％トリフルオロ酢酸を有するアセトニトリル（溶媒Ｂ）５％であり、３．０分間にわたって５％の溶媒Ａ及び９５％の溶媒Ｂまで勾配させた。最終溶媒系を更に１分間一定に保った。方法Ｃ：実験をAgilent Technologies液体クロマトグラフィー質量分析計において実施し、Agilent Technologies Series 1200 LCシステムに連結させ、ダイオードアレイ検出器を用い、Zorbax 1.8 micron SB-C18の３０×２．１ｍｍカラム及び０．６ｍｌ／分の流量を使用した。開始溶媒系は０．０５％トリフルオロ酢酸を有する水（溶媒Ａ）９５％及び０．０５％トリフルオロ酢酸を有するアセトニトリル（溶媒Ｂ）５％であり、９．０分間にわたって５％の溶媒Ａ及び９５％の溶媒Ｂまで勾配させた。最終溶媒系を更に１分間一定に保った。反応混合物において形成された産物は以下の条件を使用して逆相高圧液体クロマトグラフィー（ＲＰ-ＨＰＬＣ）によって精製することができる：逆相ＨＰＬＣをGemini-NXカラム（１００×３０ｍｍ，１０ミクロン）；６０ｍｌ／分で０．１％ＦＡ又は０．１％ＮＨ４ＯＨで１０分にわたり５−８５％のＡＣＮ、２５４ｎｍ、又はZymor Pegasusカラム（１５０×２１．２ｍｍ，５ミクロン）；７０ｍｌ／分で５−６０％のメタノール、２５４ｎｍで実施した。
【０１３１】
使用された試薬、反応条件、又は器具を記述するのに使用した全ての略語は、Journal of Organic Chemistry（American Chemical Societyジャーナル）によって年一回発行される「List of standard abbreviations and acronyms」に記載された定義に一致する。本発明の個々の化合物の化学名は、構造命名機能ChemBioDraw Version 11.0を使用して、又はAccelrysのPipeline Pilot IUPAC化合物命名プログラムから得た。
【０１３２】
実施例１
３,７ジメチル-１Ｈ-プリン２,６(３Ｈ,７Ｈ)ジオン（テオブロミン）からの２,６-ジクロロ-７-メチル-７Ｈ-プリンの合成（ａ-２）：
0005572715.tif 000028
２,６ジクロロ-７-メチル-７Ｈ-プリンを、Australian Journal of Chemistry, 1981, 34, 1729においてStanovik, B.等によって開示されたＮ,Ｎ,ジエチルアニリンを変更して、Uretskaya, G.Ya., Rybinka, E.I.及びMen'shikov, G.P. Zh. Obshch. Ki., 1960, 30, 327 の手順に従って、１０％収率でテオブロミン（ａ-１）から調製した。１Ｈ ＮＭＲは市販の２,６ジクロロプリンの塩基及びヨードメタンでのアルキル化によって調製された材料と全ての点において同一であった。例えば、Ｆｅｎｇ等（国際公開第２００４／０８７０５３号）によって報告された手順は塩基としての６０％のＮａＨを、溶媒としてジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を、またヨードメタンを用いてＮ-７／Ｎ-９メチル化産物の１：１混合物を得、これをシリカクロマトグラフィーによって分離した。Lewi等（国際公開第２００５／０２８４７９Ａ２号）によって報告された手順は塩基として炭酸カリウムを、溶媒としてアセトニトリル（室温７０ｈ）を、またヨードメタンを用い、シリカクロマトグラフィー（６０％収率Ｎ９Ｍｅ／３０％収率Ｎ-７メチル化）後に２：１の分離収率のメチル化プリンを得た。同様に、アセトンは溶媒としてアセトニトリルに置換し得、炭酸カリウム及びヨードメタンとの２４時間の還流後、Ｎ９／Ｎ７の３：１混合物が得られる。Ｎ-７メチル化産物をシリカクロマトグラフィー後に１６．３％の精製収率で分離した。Chi-Huey Wong等の報告書（Bioorg & Med Chem 13(2005) 4622-4626を参照）は塩基としてのテトラブチルアンモニウムフルオライド（１ＭのＴＨＦ溶液）とヨードメタンを使用して、同様に３：１の比のＮ-９／Ｎ-７メチル化プリンを付与し、これをシリカクロマトグラフィーによって分離することができた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ ｄ６）８．７９（ｓ、１Ｈ、Ｈ８）、４．０６（ｓ、３Ｈ、Ｎ７Ｍｅ）。
【０１３３】
実施例２
１-エチル-３-(４-(７-メチル-６-モルホリノ-７Ｈ-プリン-２-イル)フェニル)ウレア（ｂ-２）の合成：
0005572715.tif 000029
４-(２-クロロ-７-メチル-７Ｈ-プリン-６-イル)モルホリン（ｂ-１）の調製：  攪拌子及び隔壁を装備したオーブン乾燥の１５ｍＬの圧力管を窒素下で冷却し、１２３．１ｍｇ（０．６１ｍｍｏｌ）の２,６ジクロロ-７-メチル-７Ｈ-プリンを投入し、無水エタノール／ＤＭＦ（０．５ｍＬ／０．３ｍＬ、０．７６Ｍ）に溶解させた。Ｎ,Ｎジイソプロピルエチルアミン（０．１３０ｍＬ、０．７３ｍｍｏｌ）をシリンジによって加えた後、モルホリン（０．０６４ｍＬ、０．７３ｍｍｏｌ）を加えた。圧力管に窒素を流し、隔壁をテフロン（商標）スクリューキャップに置き換えた。反応混合物は室温で一晩攪拌した。ＬＣＭＳ（方法Ａ）は、ａと一つの主要なｕｖ活性生成物（保持時間１．１７分）を示し、それは（ｂ）に対して正しいＭ＋Ｈ＋を示した。２０％ＭｅＯＨ／ＥＡでの薄層クロマトグラフ（ＴＬＣ）は一つの主要なｕｖ活性生成物を確認した。反応混合物を、３０ｍＬの５０／５０Ｅｔ２Ｏ／ＥＡを含むフラスコ中に注ぎ、圧力管を２×１０ｍＬの５０／５０Ｅｔ２Ｏ／ＥＡと、ついで１０ｍＬのＥＡですすいだ。分液漏斗に移し、５０％のブラインで１×、ブラインで１×洗浄した。組み合わせた水性層を更に５０／５０Ｅｔ２Ｏ／ＥＡ（ジエチルエーテル：酢酸エチル)（２×２０ｍＬ）で再抽出し、有機抽出物を組み合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、高真空下で乾燥させて、１１９．３ｍｇの粗生成物（７７．６％）を得、これを次工程に直接取り上げた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ ｄ６）８．４４（ｓ、１Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、３．８０−３．７１（ｍ、４Ｈ）、３．５３−３．４４（ｍ、４Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ-ｍ／ｚ＋２５４．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３４】
表題化合物（ｂ-２）の調製：  窒素を水とアセトニトリルに一晩バブリングして脱ガスした。２-５ｍＬの円錐状マイクロ波チューブに８４ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）の[(４-エチルウレイド)フェニル]ボロン酸ピナコールエステル、１７ｍｇ（０．０１５ｍｍｏｌ）のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（０）、３９ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ）の炭酸ナトリウム、及び４０ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ）の酢酸カリウムを入れた。５６．８ｍｇ（０．２２４ｍｍｏｌ）の４-(２-クロロ-７-メチル-７Ｈ-プリン-６-イル)モルホリンと続いて攪拌子を加え、混合物をＡＣＮ（３．０ｍＬ）／水（０．９ｍＬ）に溶解させた。マイクロ波バイアルにキャップをし、マイクロ波処理した（３００ワット、１３０℃１５分）。冷却後、ＬＣＭＳ（方法Ａ）分析は、ｂの完全な消費を示し、主要なｕｖ活性生成物（保持時間１．３０分）を与え、これは副産物としてのトリフェニルホスフィンと共にウレアに対して正しいＭ＋Ｈ＋を示した（保持時間２．２４分）。反応混合物を３０ｍＬのＥＡ中に希釈し、チューブを更なるＥＡですすいだ。ＥＡを１２５ｍＬの分液漏斗に移し、水で１×、ブラインで１×洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮して、９６．４ｍｇの粗物質を得、これをＲＰ ＨＰＬＣによって精製して３２．５ｍｇ（３８％）を得、これをＬＣＭＳ（方法Ｃ）によって分析して同一性と純度を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ ｄ６）８．６４（ｓ、１Ｈ）、８．３８（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．１８（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．９９（ｓ、３Ｈ）、３．８７−３．７７（ｍ、４Ｈ）、３．５３-３．４５（ｍ,４Ｈ）、３．１９−３．０６（ｍ、２Ｈ）、１．０６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ-ｍ／ｚ＋３８２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３５】
実施例３
(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(７-メチル-６-(３-メチルモルホリノ)-７Ｈ-プリン-２-イル)フェニル)ウレア（ｃ-２）の合成：
0005572715.tif 000030
(Ｓ)-４-(２-クロロ-７-メチル-７Ｈ-プリン-６-イル)-３-メチルモルホリン（ｃ-１）の調製：  化合物（ｃ-１）を、(Ｓ)-３-メチルモルホリンをモルホリンの代わりに使用し、１．０ｍＬ／０．６ｍＬのエタノール／ＤＭＦプラス穏やかな加熱が（ａ-２）の溶解をなすのに必要であった点を変更して、実施例２に対して記載されたようにして調製した。ひとたび溶解されれば、反応混合物は室温への冷却時に均一のままであった。ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）及び(Ｓ)-３-メチルモルホリンを室温で加えた。処理後、中間体化合物（ｃ-１）を白色泡状物質として８５％の収率で得、次工程に直接取り上げた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ ｄ６）８．４４（ｓ、１Ｈ）、４．０４（ｄｄ、Ｊ＝６．７、３．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、３．８４（ｄｔ、Ｊ＝１０．８、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７６（ｄｄ、Ｊ＝１１．３、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．６８−３．４９（ｍ、３Ｈ）、３．４０−３．３７（ｍ、１Ｈ）、１．２０（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ-ｍ／ｚ＋２６８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３６】
表題化合物（ｃ-２）の調製：(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(７-メチル-６-(３-メチルモルホリノ)-７Ｈ-プリン-２-イル)フェニル)ウレアを実施例２に対して記載されたようにして調製し、ＲＰ ＨＰＬＣによって精製して３７．２ｍｇ（４８％）を得、その同一性と純度をＬＣＭＳ（方法Ｃ）によって分析した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ ｄ６）８．６７（ｓ、１Ｈ）、８．３９（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．２１（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９９（ｓ、４Ｈ）、３．９４-３．８１（ｍ、２Ｈ）、３．７５（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．６２-３．４７（ｍ、３Ｈ）、３．２０-３．０（ｍ、２Ｈ）、１．１９（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．０６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ-ｍ／ｚ＋３９６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３７】
実施例４
（Ｒ)-１-エチル-３-(４-(７-メチル-６-(３-メチルモルホリノ)-７Ｈ-プリン-２-イル)フェニル)ウレア（ｄ-２）の合成：
0005572715.tif 000031
（Ｒ)-４-(２-クロロ-７-メチル-７Ｈ-プリン-６-イル)-３-メチルモルホリン（ｄ-１）の調製は、（Ｒ)-３-メチルモルホリンをモルホリンの代わりに使用し、２．０ｍＬ／０．７５ｍＬのエタノール／ＤＭＦプラス穏やかな加熱が（ａ-１）の溶解をなすのに必要であった点を変更して、実施例２に記載されたようにして調製した。ひとたび溶解されれば、反応混合物は室温への冷却時に均一のままであった。ジイソプロピルアミン及び（Ｒ)-３-メチルモルホリンを室温で加え、反応を５０℃に３６時間加熱した。処理後、中間体化合物（ｄ-１）をロウ状の褐色固形物として６８％の収率で得、次工程に直接取り上げた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ ｄ６）８．４４（ｓ、１Ｈ）、４．０４（ｄｄ、Ｊ＝６．７、３．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、３．８４（ｄｔ、Ｊ＝１０．８、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７６（ｄｄ、Ｊ＝１１．３、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．６８−３．４９（ｍ、３Ｈ）、３．４０−３．３７（ｍ、１Ｈ）、１．２０（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ-ｍ／ｚ＋２６８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３８】
表題化合物（ｄ-２）の調製：  （Ｒ)-１-エチル-３-(４-(７-メチル-６-(３-メチルモルホリノ)-７Ｈ-プリン-２-イル)フェニル)ウレア（ｄ-２）を実施例２に対して記載されたようにして調製し、ＲＰ ＨＰＬＣによって精製して２３．５ｍｇ（３２％）を得、その同一性と純度をＬＣＭＳ（方法Ｃ）によって分析した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ ｄ６）８．６７（ｓ、１Ｈ）、８．３９（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．２１（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９９（ｓ、４Ｈ）、３．９４-３．８１（ｍ、２Ｈ）、３．７５（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．６２-３．４７（ｍ、３Ｈ）、３．２０-３．０（ｍ、２Ｈ）、１．１９（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．０６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ-ｍ／ｚ＋３９６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３９】
実施例５
(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(６-(３-エチルモルホリノ)-７-メチル-７Ｈ-プリン-２-イル)フェニル)ウレア（ｅ-２）の合成：
0005572715.tif 000032
(Ｓ)-４-(２-クロロ-７-メチル-７Ｈ-プリン-６-イル)-３-エチルモルホリン（ｅ-１）の調製は、(Ｓ)-３-エチルモルホリンＨＣｌ塩をモルホリンの代わりに使用し、穏やかな加熱を要したエタノール／ＤＭＦの３．５／１混合物が（ａ-２）の溶解をなすのに必要であった点を変更して、実施例２に記載されたようにして調製した。ひとたび溶解されれば、反応混合物は室温への冷却時に均一のままであった。ジイソプロピルアミン及び(Ｓ)-３-エチルモルホリンＨＣｌを室温で加え、反応を２０時間攪拌した。６０℃への２４時間の更なる加熱が（ｅ-１）への完全な転換に必要であった。処理後、中間体化合物（ｅ-１）を褐色固形物として８７％の収率で得、次工程に直接取り上げた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ ｄ６）８．４３（ｓ、１Ｈ）、４．０３（ｍ、１Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、３．７８（ｍ、３Ｈ）、３．６２（ｍ、１Ｈ）、３．５２（ｄｄ、Ｊ＝７．３、１８．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．７９（ｍ、２Ｈ）、０．７９（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ-ｍ／ｚ＋２８２．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４０】
表題化合物（ｅ-２）の調製：  (Ｓ)-１-エチル-３-(４-(７-メチル-６-(３-メチルモルホリノ)-７Ｈ-プリン-２-イル)フェニル)ウレア（ｅ-２）を実施例２に記載されたようにして調製し、ＲＰ ＨＰＬＣによって精製して１３６．５ｍｇ（５６％）を得、その同一性と純度をＬＣＭＳ（方法Ｃ）によって分析した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ ｄ６）８．６１（ｓ、１Ｈ）、８．３６（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．１７（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９７（ｓ＋ｍ、４Ｈ）、３．８３（ｄｔｄ、Ｊ＝１４．１、１１．４、２．８Ｈｚ、４Ｈ）、３．６３（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、３．４５（ｍ、１Ｈ）、３．１４（ｄｄ、Ｊ＝１４．１,７．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．７９（ｐ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．０７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、０．８３（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ-ｍ／ｚ＋４１０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４１】
実施例６
１-エチル-３-(４-(７-メチル-６-(１,４-オキサゼパン-４-イル)-７Ｈ-プリン-２-イル)フェニル)ウレア（ｆ-２）の調製：
0005572715.tif 000033
４-(２-クロロ-７-メチル-７Ｈ-プリン-６-イル)-１,４-オキサゼパンの調製：  化合物（ｆ-１）を、１,４オキサゼパンをモルホリンの代わりに使用し、穏やかな加熱を要したエタノール／ＤＭＦの３／１混合物がａの溶解をなすのに必要であった点を変更して、実施例２に記載されたようにして調製した。反応混合物を室温で７２時間攪拌し、実施例２に記載されたようにして処理した。粗生成物を更にシリカクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、０-３０％ＭｅＯＨ／ＥＡ）によって精製して、（ｆ-１）を４０％の精製収率で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８６（ｓ、１Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、３．９２−３．８７（ｍ、２Ｈ）、３．８６−３．７８（ｍ、６Ｈ）、２．１５−２．０５（ｍ、２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ-ｍ／ｚ＋２６８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４２】
表題化合物（ｆ-２）の調製：  表題化合物を実施例２に記載されたようにして調製し、ＲＰ ＨＰＬＣによって精製して７．５ｍｇ（１３％）を得、その同一性と純度をＬＣＭＳ（方法Ｃ）によって分析した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ ｄ６）８．５８（ｓ、１Ｈ）、８．２９（ｓ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．１５（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．９８（ｓ、３Ｈ）、３．８７（ｍ、６Ｈ）、３．７４（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．１９−３．０６（ｍ、２Ｈ）、２．２５−１．９７（ｍ、２Ｈ）、１．０７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ-ｍ／ｚ＋３９６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４３】
実施例７
(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(７-エチル-６-(３-メチルモルホリノ)-７Ｈ-プリン-２-イル)フェニル)ウレア（ｇ-３）の調製
0005572715.tif 000034
２,６-ジクロロ-７-エチル-７Ｈ-プリン（ｇ-１）の調製：  化合物（ｇ-１）を、塩基としてのテトラブチルアンモニウムフルオライド（ＴＨＦ中１Ｍｍの溶液）とヨードエタンを使用し、Chi-Huey Wong等 Bioorg. & Med. Chem. 13(2005) 4622-4626によって記載された手順を使用して、処理後に２,６-ジクロロ-７-エチル-７Ｈ-プリンを６．５％の収率で得、シリカ（ＩＳＣＯ、１０−１００％ＥＡ／ヘキサン）で位置異性体を分離した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ ｄ６）８．９１（ｓ、１Ｈ）、４．４９（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．４６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ-ｍ／ｚ＋２１７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４４】
(Ｓ)-４-(２-クロロ-７-エチル-７Ｈ-プリン-６-イル)-３-メチルモルホリン（ｇ-２）の調製：  化合物（ｇ-２）を、(Ｓ)-３-メチルモルホリンをモルホリンの代わりに使用した点を変更して、実施例２に記載されたようにして調製した。反応混合物を室温で７２時間攪拌し、実施例２に記載されたようにして処理し、（ｇ-２）を７４％の収率で得た。粗物質を更なる精製なしで使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ ｄ６）８．６０（ｓ、１Ｈ）、４．３１（ｍ、２Ｈ）、３．９３（ｍ、１Ｈ）、３．８１（ｍ、２Ｈ）、３．６５（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．５３（ｍ、２Ｈ）、３．２９（ｍ、１Ｈ）、１．３９（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．１７（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ-ｍ／ｚ＋２８２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４５】
(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(７-エチル-６-(３-メチルモルホリノ)-７Ｈ-プリン-２-イル)フェニル)ウレア（ｇ-３）の調製：(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(７-エチル-６-(３-メチルモルホリノ)-７Ｈ-プリン-２-イル)フェニル)ウレアを実施例２に記載されたようにして調製し、ＲＰ ＨＰＬＣによって精製して６１．６ｍｇ（７７．４％）を得、同一性と純度をＬＣＭＳ（方法Ｃ）によって分析した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ ｄ６）８．６５（ｓ、１Ｈ）、８．５４（ｓ、１Ｈ）、８．２７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．２０（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．３６（ｍ、２Ｈ）、４．０２-３．７１（ｍ、４Ｈ）、３．６０-３．４４（ｍ、２Ｈ）、３．１８（ｍ、２Ｈ）、１．４４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．１５（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．０７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ-ｍ／ｚ＋４１０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４６】
実施例８
(Ｓ)-１-(４-(８-ブチル-７-メチル-６-(３-メチルモルホリノ)-７Ｈ-プリン-２-イル)フェニル)-３-エチルウレア（ｈ-２）の調製：
0005572715.tif 000035
(Ｓ)-４-(８-ブチル-２-クロロ-７-メチル-７Ｈ-プリン-６-イル)-３-メチルモルホリン（ｈ-１）の調製：  化合物（ｈ-１）を、窒素下で無水ＴＨＦ（１．６ｍＬ）中に(Ｓ)-４-(２-クロロ-７-メチル-７Ｈ-プリン-６-イル)-３-メチルモルホリン（ｃ-１、５２．３ｍｇ．０．１９５ｍｍｏｌ）を溶解させ、ドライアイスアセトン冷却浴で-７８℃に冷却し、-７８℃でｎＢｕＬｉ（ヘキサン中０．２３ｍＬの２．５Ｍのｎ-ブチルリチウム溶液,０．５８ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下して加えることによって調製した。-７８℃で２時間激しく攪拌した後、過剰のアセトンを用いて反応をクエンチし、所望の第三級アルコールを得た。反応を室温まで温め、溶媒を除去してロウ状固形物を得た。ＬＣＭＳは保持時間２．３０分（方法Ｃ）の主要なｕｖ活性生成物の存在を示し、Ｃ-８ブチル付加産物と一致した３２４．１のＭ＋Ｈ＋を示した。粗生成物をＲＰ ＨＰＬＣによって精製して９５％純度で２４ｍｇ（２０％）の（ｂ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ ｄ６）３．９３−３．８０（ｍ＋ｓ、５Ｈ）、３．６６（ｍ、１Ｈ）、３．５４（ｄｄ、Ｊ＝１１．４、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．５２−４．４２（ｍ、１Ｈ）、３．２１（ｍ、１Ｈ）、２．８６（ｄｄ、Ｊ＝８．２、６．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．８１−１．６９（ｍ、２Ｈ）、１．４２（ｄｑ、Ｊ＝１４．７、７．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．１３（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）、０．９４（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ-ｍ／ｚ＋３２４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４７】
(Ｓ)-１-(４-(８-ブチル-７-メチル-６-(３-メチルモルホリノ)-７Ｈ-プリン-２-イル)フェニル)-３-エチルウレア（ｈ-２）の調製：(Ｓ)-１-(４-(８-ブチル-７-メチル-６-(３-メチルモルホリノ)-７Ｈ-プリン-２-イル)フェニル)-３-エチルウレアを２４ｍｇの（ｈ-１）から実施例２に記載されたようにして調製し、ＲＰ ＨＰＬＣによって精製して１１．９ｍｇ（３５％）を得、その同一性と純度をＬＣＭＳ（方法Ｃ）によって分析した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ ｄ６）８．８０（ｓ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．３６（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．９９−３．８２（ｍ＋ｓ５Ｈ）、３．７５（ｍ、２Ｈ）、３．２１−３．０２（ｍ、５Ｈ）、２．９６−２．７５（ｍ、２Ｈ）、１．９２−１．６９（ｍ、２Ｈ）、１．４４（ｄｄ、Ｊ＝１５、７．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．１２（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．０５（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、０．９５（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）ＬＣ／ＭＳ-ｍ／ｚ＋４５２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４８】
実施例９
(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(８-(２-ヒドロキシプロパン-２-イル)-７-メチル-６-(３-メチルモルホリノ)-７Ｈ-プリン-２-イル)フェニル)ウレア（ｉ-２）の調製：
0005572715.tif 000036
ＴＨＦ中の０．５２ＭのＬＤＡの調製：  窒素雰囲気下で攪拌子を備えたオーブン乾燥の１００ｍＬの丸底フラスコにジイソプロピルアミン（２．０ｍＬ、１．４３ｇｍ、１４．１ｍｍｏｌ）,無水ＤｒｉＳｏｌｖ ＴＨＦ（２６．４ｍＬ、〜２５ｐｐｍのＢＨＴで安定化されている）を投入し、０℃に冷却した。ＴＨＦ中２．５ＭのｎＢｕＬｉ（６．０ｍＬ、１５ｍｍｏｌ、１．０６当量）を０℃で滴下して加えた。氷浴から除去し、室温まで温め、室温で２．５時間窒素下で攪拌した。ＬＤＡを典型的には調製直後に使用したが、一週間の期間、冷蔵庫に保存できた。
【０１４９】
(Ｓ)-２-(２-クロロ-７-メチル-６-(３-メチルモルホリノ)-７Ｈ-プリン-８-イル)プロパン-２-オール（ｉ-１）の調製：  窒素下で冷却し攪拌子を備えたオーブン乾燥の２５ｍＬの丸底フラスコに５．３ｍＬの０．５２ＭのＬＤＡ（２．８ｍｍｏｌ、５．０当量）を投入し、-７８℃に冷却し、-７８℃で１０分攪拌した。(Ｓ)-４-(２-クロロ-７-メチル-７Ｈ-プリン-６-イル)-３-メチルモルホリン（ｃ-１、１４８ｍｇ，０．５５３ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（６．０ｍＬ、０．０９２Ｍ）に溶解させ、１２分かけてゆっくりと滴下して加えた。淡黄色からオレンジ色への色の変化が添加時にあった。（ａ）の添加が完了したところで、反応混合物を-７８℃で５５分攪拌し、その時点で過剰のアセトン（１．０ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌ、２５当量）でクエンチし、室温まで温めた。ＬＣＭＳ分析は、主要なｕｖ活性生成物が（ｉ-１）に対してＭ＝Ｈ＋を示したことを示した。反応物を蒸発乾固させて処理した。残留物を酢酸エチルに溶解させ、分液漏斗に移し、水で１Ｘ、ブラインで１Ｘ処理した。水性抽出物を酢酸エチルで更に抽出し、酢酸エチル抽出物を組み合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮して、１５２．５ｍｇのオレンジ／黄色の粗固形物を得た。粗物質をシリカクロマトグラフィー（ＩＳＣＯヘプタン／酢酸エチル１５−１００％）によって精製して１０９ｍｇ（６０％）の（ｂ）を白色泡状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）５．２８（ｓ、１Ｈ）、４．１５（ｓ、３Ｈ）、３．８８（ｄｄ、Ｊ＝８．２、３．７Ｈｚ、３Ｈ）、３．７８（ｍ、１Ｈ）、３．５９（ｄｄ、Ｊ＝１２、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．５０（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．７、８．４、３．１Ｈｚ、１Ｈ）、、３．２８（ｍ、１Ｈ）、１．７８（ｓ、３Ｈ）、１．７５（ｓ、３Ｈ）、１．２２（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ-ｍ／ｚ＋３２６．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５０】
(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(８-(２-ヒドロキシプロパン-２-イル)-７-メチル-６-(３-メチルモルホリノ)-７Ｈ-プリン-２-イル)フェニル)ウレア（ｉ-２）の調製：  化合物（ｉ-２）を４４ｍｇの（ｉ-１）から実施例２に記載されたようにして調製し、ＲＰ ＨＰＬＣによって精製して２６．７ｍｇ（４５％）を得、その同一性と純度をＬＣＭＳ（方法Ｃ）によって精製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ ｄ６）８．６０（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．１７（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．６９（ｓ、１Ｈ）、４．１８（ｓ、３Ｈ）、４．０２−３．６７（ｍ ４Ｈ）、３．６８−３．３９（ｍ、２Ｈ）、３．２４−３．０（ｍ、３Ｈ）、１．６６（ｓ、３Ｈ）、１．６４（ｓ、３Ｈ）、１．１３（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）．、１．０７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）ＬＣ／ＭＳ-ｍ／ｚ＋４５４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５１】
実施例１０
(Ｓ)-３-エチルモルホリン臭化水素酸塩（ｊ-１）の合成：
0005572715.tif 000037
工程１：(Ｓ)-Ｎ-(１-ヒドロキシブタン-２-イル)-４-メチルベンゼン-スルホンアミド（ｊ-２）の調製：
0005572715.tif 000038
（２Ｓ)-２-アミノブタン-１-オール（２．１ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３．８ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）塩化メチレン（３０ｍＬ、５００ｍｍｏｌ）に溶解させ、溶液を０℃で５分攪拌した。ついで、塩化ｐ-トルエンスルホニル（４．３ｇ、２２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、室温まで温めながら攪拌した。反応を水でクエンチし、相を分離した。水性相を１×５０ｍＬのＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機相を１ＮのＨＣｌ（５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して白色固形物を得た。粗物質をエーテル／ヘキサンで結晶化させて、(Ｓ)-Ｎ-(１-ヒドロキシブタン-２-イル)-４-エチルベンゼンスルホンアミド（ｊ-２）を白色固形物として得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ７．６９（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．３８（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、３Ｈ）、４．６２（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．２４（ｄｄ、Ｊ＝１０．３、５．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．１８−３．０２（ｍ、１Ｈ）、２．９２（ｄｄ、Ｊ＝７．９、４．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．６１-１．３９（ｍ、１Ｈ）、１．１９（ｄｄ、Ｊ＝１４．５、７．１Ｈｚ、１Ｈ）、０．６３（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）；ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５２】
工程２：(Ｓ)-３-エチル-４-トシルモルホリン（ｊ-３）の調製：
0005572715.tif 000039
(Ｓ)-Ｎ-(１-ヒドロキシブタン-２-イル)-４-メチルベンゼン-スルホンアミド（８００ｍｇ、３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（０．９２ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で１０分間、攪拌した。ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させたトリフルオロメタンスルホン酸ジフェニル（ビニル)スルホニウム（１．２５ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下して加えた。混合物を、室温まで一晩温めながら攪拌した。飽和水性ＮＨ４Ｃｌを加え、相を分離させた。水性相を２×３０ｍＬのＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾過物をシリカゲルで濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（１００％Ｈｅｘから６０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で精製して、(Ｓ)-３-エチル-４-トシルモルホリン（ｊ-３）を白色固形物として得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．７１（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．３０（ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．７７−３．６０（ｍ、３Ｈ）、３．６０−３．４４（ｍ、２Ｈ）、３．４４−３．１９（ｍ、３Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）、１．６７（ｄｔｄ、Ｊ＝２８．６、１４．０、７．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．３１−１．１２（ｍ、２Ｈ）、０．９７−０．８４（ｍ、３Ｈ）；ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５３】
工程３：(Ｓ)-３-エチルモルホリン臭化水素酸塩（ｊ-１）の調製：(Ｓ)-３-エチル-４-トシルモルホリン（２２０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）及びフェノール（１５０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を酢酸（２．４ｍＬ）中の４．１Ｍの臭化水素に溶解させ、溶液を室温で一晩攪拌した。反応物をエーテルに注ぎ、固形物を濾過によって収集し、エーテルで洗浄して、(Ｓ)-３-エチルモルホリン臭化水素酸塩（ｊ-１）を白色固形物として得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３．７７−３．６０（ｍ、３Ｈ）、３．６０−３．４４（ｍ、２Ｈ）、３．４４−３．１９（ｍ、３Ｈ）、１．６７（ｄｔｄ、Ｊ＝２８．６、１４．０、７．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．３１−１．１２（ｍ、２Ｈ）、０．９７−０．８４（ｍ、３Ｈ）。
【０１５４】
実施例１１
(Ｓ)-４-(５-クロロ-１-メチル-１Ｈ-ピラゾロ［４,３-ｄ］ピリミジン-７-イル)-３-メチルモルホリン（ｋ-１）の合成：
0005572715.tif 000040
工程１：１-メチル-１Ｈ-ピラゾロ［４,３-ｄ］ピリミジン-５,７（４Ｈ,６Ｈ)-ジオン（ｋ-２）の調製：
0005572715.tif 000041
この化合物を、国際公開第２００８／０７１６５０号に記載された方法に従って調製した。１００℃で還流したアセトニトリル（３５．６ｍＬ）中の１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-カルボキサミド（１．２７ｇ、９．０６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に１時間かけて少しずつＮ,Ｎ-カルボニルジミダゾール（１．９１ｇ、１１．７８ｍｍｏｌ、１．３当量）を加えた。反応混合物をＮ２下で１８時間１００℃で攪拌した。得られた沈殿物を濾過し、冷アセトニトリルでよくすすいで、高真空で乾燥させて移相し、１．３８ｇ（９１．５％）の白色固形物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ６、５００ＭＨｚ）δｐｐｍ１１．０４（ブロードｄ、２Ｈ）、７．３４（ｓ、１Ｈ）、４．０４（ｓ、３Ｈ）。
【０１５５】
工程２：５,７-ジクロロ-１-メチル-１Ｈ-ピラゾロ［４,３-ｄ］ピリミジン（ｋ-３）の調製：
0005572715.tif 000042
Ｎ,Ｎ-ジエチルアニリン（１４ｍＬ）中の１-メチル-１Ｈ-ピラゾロ［４,３-ｄ］ピリミジン-５,７（４Ｈ,６Ｈ)-ジオン（ｋ-２、５００．０ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）の不均一混合物に塩化ホスホリル（２０ｍＬ）を加え、反応混合物をＮ２下で１８時間１３０℃で攪拌した。反応を０℃に冷却し、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液でクエンチした。水性相を酢酸エチル（３×）で抽出し、組み合わせた有機相を水とブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ-ＰＰＣ、ヘプタン中勾配０から６０％のＤＣＭ）で精製した。エーテル-ヘプタンからの結晶化により所望の生成物が固形物（４３５．８ｍｇ、７２．２％）として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δｐｐｍ８．１７（ｓ、１Ｈ）、４．４１（ｓ、３Ｈ）；ＬＣ-ＭＳｍ／ｚ（方法Ｂ２）＝２０３／２０５［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ＝１．５５分。
【０１５６】
工程３：(Ｓ)-４-(５-クロロ-１-メチル-１Ｈ-ピラゾロ［４,３-ｄ］ピリミジン-７-イル)-３-メチルモルホリン（ｋ-１）の調製：  無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中の５,７-ジクロロ-１-メチル-１Ｈ-ピラゾロ［４,３-ｄ］ピリミジン（２００．０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン（０．２１ｍＬ、１．１８ｍｍｏｌ、１．２当量）と続いて(Ｓ)-３-メチルモルホリン（１９９．３ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。反応混合物をＮ２下で４時間室温で攪拌し、エーテル（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ-ＰＰＣ、ヘプタン中０から１００％の酢酸エチルの勾配）によって精製して、所望の生成物（ｋ-１）を泡状物（２４５．４ｍｇ、９３．０％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δｐｐｍ８．０３（ｓ、１Ｈ）、４．２１（ブロードｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．１５（ｓ、３Ｈ）、３．９７（ｄ、Ｊ＝１０．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０（ｄ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．８１から３．６５（ｍ、３Ｈ）、３．５６（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．３８（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）；ＬＣ-ＭＳｍ／ｚ（方法Ａ）＝２６８［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ＝１．７１分。
【０１５７】
実施例１２
(Ｓ)-４-(５-クロロ-１-メチル-１Ｈ-ピラゾロ［４,３-ｄ］ピリミジン-７-イル)-３-エチルモルホリン（ｌ-１）の合成：
0005572715.tif 000043
この化合物を、(Ｓ)-エチル-モルホリン臭化水素酸塩を出発物質として使用して、(Ｓ)-４-(５-クロロ-１-メチル-１Ｈ-ピラゾロ［４,３-ｄ］ピリミジン-７-イル)-３-メチルモルホリンと類似の方式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δｐｐｍ８．００（ｓ、１Ｈ）、４．１５から４．０７（ｍ、４Ｈ）、３．９２（ｄｄ、Ｊ＝１１．８Ｈｚ、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．８８（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．８２から３．７１（ｍ、１Ｈ）、３．６７から３．５６（ｍ、２Ｈ）、２．０３から１．８２（ｍ、２Ｈ）、０．９０（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）；ＬＣ-ＭＳｍ／ｚ（方法Ａ）＝２８２［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ＝１．９５分。
【０１５８】
実施例１３
（１Ｓ,４Ｓ)-５-(５-クロロ-１-メチル-１Ｈ-ピラゾロ［４,３-ｄ］-ピリミジン-７-イル)-２-オキサ-５-アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（ｍ-１）の調製：
0005572715.tif 000044
この化合物を、（１Ｓ,４Ｓ)-２-オキサ-５-アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン塩酸塩を出発物質として使用して、(Ｓ)-４-(５-クロロ-１-メチル-１Ｈ-ピラゾロ［４,３-ｄ］ピリミジン-７-イル)-３-メチルモルホリンと類似の形で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δｐｐｍ７．９６（ｓ、１Ｈ）、５．１５（ｓ、１Ｈ）、４．７６（ｓ、１Ｈ）、４．２０（ｓ、３Ｈ）、４．１３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．９７（ｄｄｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、４．７Ｈｚ、１．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．６９（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．０９から１．９４（ｍ、２Ｈ）；ＬＣ-ＭＳｍ／ｚ（方法Ａ）＝２６６．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ＝１．３７分。
【０１５９】
実施例１４
(Ｓ)-４-(５-クロロ-１,３-ジメチル-１Ｈ-ピラゾロ［４,３-ｄ］ピリミジン-７-イル)-３-エチルモルホリン（ｎ-１）の調製：
0005572715.tif 000045
工程１：１,３-ジメチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-カルボン酸（ｎ-２）の調製：
0005572715.tif 000046
０℃の発煙硝酸（１．２６ｍＬ、２９．９７ｍｍｏｌ、２．０当量）に３０分かけて滴下して発煙硫酸（９．７６ｍＬ、１０４．９０ｍｍｏｌ、７．０当量）をゆっくりと添加した。内部温度を６０℃以下に維持しながら１,３-ジメチル-１Ｈ-ピラゾール-５-カルボン酸（２．１０ｇ、１４．９８ｍｍｏｌ）をついで少しずつ加えた。反応混合物をＮ２下で４時間６０℃で攪拌した後、室温（ＲＴ）まで冷却した。反応混合物を氷に注いだ。氷が解けたところで、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせ、水とブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空下で蒸発させて、所望の化合物を白色固形物（２．６７ｇ、９６．１％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ６、５００ＭＨｚ）δｐｐｍ３．８７（ｓ、３Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）；ＴＬＣ（１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）：Ｒｆ＝０．１２。
【０１６０】
工程２：１,３-ジメチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-カルボキサミド（ｎ-３）の調製：
0005572715.tif 000047
無水ジクロロメタン（ＤＣＭ）（２５ｍＬ）及びＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の１,３-ジメチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-カルボン酸（１．０８ｇ、５．８４ｍｍｏｌ）に１０分かけて塩化オキサリル（０．７４ｍＬ、８．７７ｍｍｏｌ、１．５当量）を滴下して加えた。反応混合物をＮ２下で１７時間室温で攪拌した。揮発性溶媒を真空下で蒸発させ、粗物質を無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）及びアセトン（１０ｍＬ）に溶解させた。濃縮した水性水酸化アンモニウム（５．０ｍＬ、１２８．４ｍｍｏｌ、２２当量）をゆっくりと加え、反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を酢酸エチルで希釈した。有機層を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液と、水とブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空下で濃縮した。エーテル-ヘプタンからの倍散により所望の生成物を白色固形物（５５０．０ｍｇ、５１．５％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ６、５００ＭＨｚ）δｐｐｍ８．３９（ブロードｓ、１Ｈ）、８．２１（ブロードｓ、１Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）。
【０１６１】
工程３：４-アミノ-１,３-ジメチル-１Ｈ-ピラゾール-５-カルボキサミド（ｎ-４）の調製：
0005572715.tif 000048
無水エタノール（１００ｍＬ）及び酢酸エチル（１００ｍＬ）中の１,３-ジメチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-カルボキサミド（７３０ｍｇ、３．９６ｍｍｏｌ）の溶液にカーボン担持１０ｗｔ％Ｐｄ（１００．０ｍｇ）を加えた。反応混合物を真空で排気しＨ２（３×）をパージし、ついで５０ｐｓｉで５時間Ｈ２下で攪拌した。ついで、反応混合物をセライト（登録商標）パッドを通して濾過した。濾液を真空で濃縮し、粗物質をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ-ＰＰＣ、ジクロロメタン中０から３０％のメタノール勾配）で精製して所望の生成物（５９７．０ｍｇ、９７．７％）を固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ６、４００ＭＨｚ）δｐｐｍ７．２６（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、４．０３（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、２．０２（ｓ、３Ｈ）；ＬＣ-ＭＳｍ／ｚ（方法Ａ）＝１５５．２［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ＝０．３５分。
【０１６２】
工程４：１,３-ジメチル-１Ｈ-ピラゾロ［４,３-ｄ］ピリミジン-５,７（４Ｈ,６Ｈ)-ジオン（ｎ-５）の調製：
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この化合物は、出発物質として４-アミノ-１,３-ジメチル-１Ｈ-ピラゾール-５-カルボキサミドを使用して、１-メチル-１Ｈ-ピラゾロ［４,３-ｄ］ピリミジン-５,７（４Ｈ,６Ｈ)-ジオンと類似した形で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（（ＤＭＳＯ-ｄ６、４００ＭＨｚ）δｐｐｍ１１．０２（ｓ、２Ｈ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）。
【０１６３】
工程５：５,７-ジクロロ-１,３-ジメチル-１Ｈ-ピラゾロ［４,３-ｄ］ピリミジン（ｎ-６）の調製：
0005572715.tif 000050
この化合物は、出発物質として１,３-ジメチル-１Ｈ-ピラゾロ［４,３-ｄ］-ピリミジン-５,７（４Ｈ,６Ｈ)-ジオンを使用して、５,７-ジクロロ-１-メチル-１Ｈ-ピラゾロ［４,３-ｄ］ピリミジンと類似した形で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δｐｐｍ４．３２（ｓ、３Ｈ）、２．６０（ｓ、３Ｈ）；ＬＣ-ＭＳｍ／ｚ（方法Ｂ２）＝２１７．２／２１９．２［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ＝１．６８８分。
【０１６４】
工程６：(Ｓ)-４-(５-クロロ-１,３-ジメチル-１Ｈ-ピラゾロ［４,３-ｄ］ピリミジン-７-イル)-３-エチルモルホリン（ｎ-１）の調製：  この化合物は、出発物質として５,７-ジクロロ-１,３-ジメチル-１Ｈ-ピラゾロ［４,３-ｄ］ピリミジンを使用して、(Ｓ)-４-(５-クロロ-１-メチル-１Ｈ-ピラゾロ［４,３-ｄ］ピリミジン-７-イル)-３-メチルモルホリンと類似した形で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δｐｐｍ４．０８（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．０１（ｓ、３Ｈ）、３．９６から３．８４（ｍ、３Ｈ）、３．７９から３．６７（ｍ、１Ｈ）、３．６７から３．５６（ｍ、２Ｈ）、２．５３（ｓ、３Ｈ）、２．０５から１．７８（ｍ、２Ｈ）、０．８９（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）；ＬＣ-ＭＳｍ／ｚ（方法Ａ）＝２９６．３［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ＝２．１６分。
【０１６５】
実施例１５
(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(１-メチル-７-(３-メチルモルホリノ)-１Ｈ-ピラゾロ［４,３-ｄ］ピリミジン-５-イル)フェニル)ウレア（ｏ-１）の合成：
0005572715.tif 000051
攪拌子を装備した５ｍＬのマイクロ波容器中に(Ｓ)-４-(５-クロロ-１-メチル-１Ｈ-ピラゾロ［４,３-ｄ］ピリミジン-７-イル)-３-メチルモルホリン（９１．５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、［４-エチルウレイド）フェニル］ボロン酸・ピナコールエステル（１２１．０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１．２２当量）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２４．５ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、０．０６２当量）、炭酸ナトリウム（５５．４ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、１．５３当量）、及び酢酸カリウム（５４．７ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１．６３当量）を入れた。脱ガスしたアセトニトリル（３．５ｍＬ）と水（１．２ｍＬ）を加えた。マイクロ波バイアルにキャップをし、反応混合物を１５分間マイクロ波照射（３００ワット、１２０℃）下で加熱した。反応混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、セライト（登録商標）パッドで濾過した。有機層を水とブラインで洗浄し、ついで乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空下で蒸発させた。得られた残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を白色固形物（１０２．６ｍｇ、７５．９％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ６、４００ＭＨｚ）δｐｐｍ８．６２（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、８．２０（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．１６（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．２５から４．１１（ｍ、４Ｈ）、３．９６から３．８３（ｍ、２Ｈ）、３．７３（ｔ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．６９から３．５９（ｍ、２Ｈ）、３．５０（ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．１９から３．０６（ｍ、２Ｈ）、１．２７（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．０７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣ-ＭＳｍ／ｚ（方法Ｃ１）＝３９６．２［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ＝３．３１分。
【０１６６】
実施例１６
(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(７-(３-エチルモルホリノ)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾロ［４,３-ｄ］ピリミジン-５-イル)フェニル)ウレア（ｐ-１）の合成：
0005572715.tif 000052
表題化合物を実施例１５に対して記載した手順に従って調製した。(Ｓ)-４-(５-クロロ-１-メチル-１Ｈ-ピラゾロ［４,３-ｄ］ピリミジン-７-イル)-３-エチルモルホリンを使用し、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ６、４００ＭＨｚ）δｐｐｍ８．６０（ｓ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、８．１８（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．１６（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．１９から４．０７（ｍ、４Ｈ）、３．９２から３．８０（ｍ、３Ｈ）、３．７５から３．５４（ｍ、３Ｈ）、３．１９から３．０７（ｍ、２Ｈ）、１．９１から１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．０７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、０．８３（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）；ＬＣ-ＭＳｍ／ｚ（方法Ｃ２）＝４１０．２［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ＝９．１１分。
【０１６７】
実施例１７
１-(４-(７-(（１Ｓ,４Ｓ)-２-オキサ-５-アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン-５-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾロ［４,３-ｄ］ピリミジン-５-イル)フェニル)-３-エチルウレア（ｑ-１）の合成：
0005572715.tif 000053
表題化合物を実施例１５に対して記載した手順に従って調製した。（１Ｓ,４Ｓ)-５-(５-クロロ-１-メチル-１Ｈ-ピラゾロ［４,３-ｄ］-ピリミジン-７-イル)-２-オキサ-５-アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンを使用し、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ６、４００ＭＨｚ）δｐｐｍ８．６２（ｓ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．１６（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．２１（ｓ、１Ｈ）、４．７３（ｓ、１Ｈ）、４．１９（ｓ、３Ｈ）、４．０９（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．０２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９１（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．６３（ｄ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．１５から３．０７（ｍ、２Ｈ）、１．９４（ｄｄ、Ｊ＝２５．８Ｈｚ、９．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．０７（ｔ Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣ-ＭＳｍ／ｚ（方法Ｃ）＝３９４．２［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ＝３．０７分。
【０１６８】
実施例１８
(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(７-(３-エチルモルホリノ)-１,３-ジメチル-１Ｈ-ピラゾロ［４,３-ｄ］ピリミジン-５-イル)フェニル)ウレア（ｒ-１）の合成：
0005572715.tif 000054
表題化合物を実施例１５に対して記載した手順に従って調製した。(Ｓ)-４-(５-クロロ-１,３-ジメチル-１Ｈ-ピラゾロ［４,３-ｄ］ピリミジン-７-イル)-３-エチルモルホリンを使用し、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ６、４００ＭＨｚ）δｐｐｍ８．６０（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．１４（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．０９（ブロードｓ、１Ｈ）、４．０３（ｓ、３Ｈ）、３．９２から３．７９（ｍ、３Ｈ）、３．７３から３．５４（ｍ、３Ｈ）、３．２０から３．０５（ｍ、２Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）、１．９０から１．７６（ｍ、２Ｈ）、１．０７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、０．８２（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）；ＬＣ-ＭＳｍ／ｚ（方法Ｃ）＝４２４．２［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ＝３．６５分。
【０１６９】
実施例１９
(Ｓ)-１-(４-(１-メチル-７-(３-メチルモルホリノ)-１Ｈ-ピラゾロ［４,３-ｄ］ピリミジン-５-イル)フェニル)-３-(オキセタン-３-イル)ウレア（ｓ-１）の合成：
0005572715.tif 000055
工程１：(Ｓ)-３-メチル-４-(１-メチル-５-(４-ニトロフェニル)-１Ｈ-ピラゾロ［４,３-ｄ］ピリミジン-７-イル)モルホリン（ｓ-２）の調製：
0005572715.tif 000056
この化合物は、(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(１-メチル-７-(３-メチルモルホリノ)-１Ｈ-ピラゾロ［４,３-ｄ］ピリミジン-５-イル)フェニル)ウレアと類似の方法で、４-ニトロフェニルボロン酸ピナコールエステルを出発物質として使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δｐｐｍ８．６２（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、８．３２（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、８．２２（ｓ、１Ｈ）、４．２７から４．１７（ｍ、４Ｈ）、４．０８から３．９５（ｍ、２Ｈ）、３．９３から３．８２（ｍ、１Ｈ）、３．７９から３．６７（ｍ、２Ｈ）、３．６０から３．５０（ｍ、１Ｈ）、１．３８（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１７０】
工程２：(Ｓ)-４-(１-メチル-７-(３-メチルモルホリノ)-１Ｈ-ピラゾロ［４,３-ｄ］ピリミジン-５-イル)アニリン（ｓ-３）の調製：
0005572715.tif 000057
無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解させた(Ｓ)-３-メチル-４-(１-メチル-５-(４-ニトロフェニル)-１Ｈ-ピラゾロ［４,３-ｄ］ピリミジン-７-イル)モルホリン（１２２．４ｍｇ、０．３４５ｍｍｏｌ）の溶液を連続流水素化装置（Ｈ-Ｃｕｂｅ：１０％Ｐｄ／Ｃカートリッジ、１．０ｍＬ／分流量）に供した。粗物質を真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（Ｓｉ-ＰＰＣ、ヘプタン中０から１００％のＥｔＯＡｃ勾配）で精製して所望の生成物を黄色泡状物（９２．０ｍｇ、８２．１％）として得た。ＬＣ-ＭＳｍ／ｚ（方法Ａ）＝３２５．４［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ＝１．３４分。
【０１７１】
工程３：(Ｓ)-１-(４-(１-メチル-７-(３-メチルモルホリノ)-１Ｈ-ピラゾロ［４,３-ｄ］ピリミジン-５-イル)フェニル)-３-(オキセタン-３-イル)ウレア（ｓ-１）の調製：  無水１,２-ジクロロエタン（５．０ｍＬ）中の(Ｓ)-３-メチル-４-(１-メチル-５-(４-ニトロフェニル)-１Ｈ-ピラゾロ［４,３-ｄ］ピリミジン-７-イル)モルホリン（５０．０ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にトリエチルアミン（０．０７１ｍＬ、０．５１ｍｍｏｌ、３．３当量）を加えた。反応を０℃に冷却し、トリホスゲン（４５．７ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ、１．０当量）を一回で加えた。Ｎ２下で５分間０℃で攪拌した後、反応混合物を７０℃で１時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、３-オキセタンアミン塩酸塩（８４．４ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、５．０当量）をついで加えた。反応混合物をＮ２下で１６時間室温で攪拌した後、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈した。有機層を水とブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ-ＰＰＣ、ヘプタン中５０から１００％のＥｔＯＡｃと、続くジクロロメタン中０から３０％のメタノールの勾配）で精製した。メタノールからの倍散により表題化合物（４９．３ｍｇ、７５．５％）を固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ６、４００ＭＨｚ）δｐｐｍ８．７６（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、８．２１（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．８５から４．６９（ｍ、３Ｈ）、４．４４（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．２３から４．１２（ｍ、４Ｈ）、３．９６から３．８１（ｍ、２Ｈ）、３．７２（ｄｄ、Ｊ＝１４．７Ｈｚ、５．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．６９から３．５８（ｍ、２Ｈ）、３．５０（ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．２６（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）；ＬＣ-ＭＳｍ／ｚ（方法Ｃ１）＝４２４．２［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ＝３．１２分。
【０１７２】
実施例２０
(Ｓ)-１-(４-(１-メチル-７-(３-メチルモルホリノ)-１Ｈ-ピラゾロ-［４,３-ｄ］ピリミジン-５-イル)フェニル)-３-(２-(メチルスルホニル)エチル)ウレア（ｔ-１）の合成：
0005572715.tif 000058
この化合物は、(Ｓ)-１-(４-(１-メチル-７-(３-メチルモルホリノ)-１Ｈ-ピラゾロ［４,３-ｄ］ピリミジン-５-イル)フェニル)-３-(オキセタン-３-イル)ウレアと類似の方法で、２-(メチルスルホニル)エタンアミン塩酸塩を出発物質として使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ６、４００ＭＨｚ）δｐｐｍ８．９６（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、８．２１（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．４２（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．２５から４．１３（ｍ、４Ｈ）、３．９６から３．８３（ｍ、２Ｈ）、３．７８から３．７９（ｍ、１Ｈ）、３．７９から３．６０（ｍ、２Ｈ）、３．６０から３．４７（ｍ、３Ｈ）、３．３７から３．３０（ｍ、５Ｈ）、１．２７（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）；ＬＣ-ＭＳｍ／ｚ（方法Ｃ１）＝４７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ＝３．１３分
【０１７３】
実施例２１
化合物の生物学的評価：
ａ．インビトロｍＴＯＲキナーゼアッセイ
ｍＴＯＲ酵素のキナーゼ活性を、ＡＴＰ、ＭｎＣｌ２、及び蛍光標識ｍＴＯＲ基質、例えばＧＦＰ-４Ｅ-ＢＰ１(Invitrogen,製品#PR8808A)を含む反応混合物中で精製された組換え酵素(ｍＴＯＲ(１３６０-２５４９)＋ＧＢＬ、社内で調製)をインキュベートすることにより評価する。反応は、テルビウム標識されたホスホ特異的抗体、例えばＴｂ標識された抗ｐ４Ｅ-ＢＰ１ Ｔ３７／Ｔ４６、(Invitrogen,製品#PR8835A)、ＥＤＴＡ、及びＴＲ-ＦＲＥＴバッファー溶液(Invitrogen,製品#PR3756B)の添加により、停止させる。リン酸化基質と標識抗体がホスホ特異的結合のために近接している場合に生じる、時間分解蛍光共鳴エネルギー移動(ＴＲ-ＦＲＥＴ)により、生成物形成が検出される。パーキンエルマーエンビジョンプレートリーダーを使用し、ＴＲ-ＦＲＥＴシグナルの増加として、酵素活性が測定される。次のプロトコルを使用し、３８４ウェルプロキシプレート(Proxiplate)プラス(Perkin Elmer. 製品#6008269)においてアッセイが実施される。
【０１７４】
化合物活性は、最も高い最終濃度１０ｕＭで出発する１０ポイントの用量曲線において試験される。それらを１００％のＤＭＳＯにおいて連続的に希釈した後、アッセイバッファーフで更に希釈する。０．２５ｎＭのｍＴＯＲ＋ＧＢＬ酵素、４００ｎＭのＧＦＰ-４Ｅ-ＢＰ１、８ｕＭのＡＴＰ、５０ｍＭのＨｅｐｅｓ、ｐＨ７．５、０．０１％のトゥイーン２０、１０ｍＭのＭｎＣｌ２、１ｍＭのＥＧＴＡ、１ｍＭのＤＴＴ、１％のＤＭＳＯ(＋／−化合物)を含む反応混合物(８ｕｌｓ)を、室温で３０分、インキュベートする。ついで、ＴＲ-ＦＲＥＴバッファーで希釈された２ｎＭのＴｂ-抗ｐ４Ｅ-ＢＰ１抗体と１０ｍＭのＥＤＴＡを含む８μＬの溶液を添加し、３０分インキュベートして、反応を停止させる。エンビジョンプレートリーダーを使用し、プレートをスキャンする。Ｋｉ見かけ値の決定のために、モリソンＡＴＰ-競合密接結合式(Morrison ATp-Competitive tight binding equation)を使用し、Ｋｉ値をアッセイエクスプローラーにおいて算出する。
【０１７５】
本発明の化合物（例えば、式Ｉの化合物）は約０．０００１ｎＭから約５ｕＭの間のｍＴＯＲキナーゼアッセイにおける活性レベル（Ｋｉ）を有しており、所定の実施態様では、約０．０００１ｎＭから約１ｕＭの間、及び所定の他の実施態様では約０．０００１ｎＭから約０．５ｕＭの間である。表１に現れる本発明の化合物１０１−１１４はそれぞれ次の活性レベル（ｕＭ）を有している：０．１４３、０．０２８、０．０６９、０．００４、０．１２１、０．０４０、０．０５３、０．０３０、０．００８、０．００１、０．０２８、０．００２、０．０３９及び０．１４５。
【０１７６】
ｂ．インビトロホスホ-ＡＫＴセリン４７３細胞アッセイ
本アッセイでは、上皮増殖因子(ＥＧＦ)で刺激されたヒト前立腺腺癌誘導化ＰＣ-３(ATCC CRL-1435)細胞におけるＡＫＴセリン-４７３リン酸化の試験化合物の阻害を測定する。
ＰＣ-３細胞株を、５％のＣＯ２加湿インキュベータにおいて、３７℃で、１０％のＦＢＳ、２ｍＭｇのグルタミン、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４が補填されたＲＰＭＩ１６４０培地に維持する。
細胞を、３８４ウェルプレートにおいて５０μｌの増殖培地で７０００細胞／ウェルで播種する。２４時間後、増殖培地を除去し、ＦＢＳを含まないＲＰＭＩ１６４０と置き換える。細胞を、１０の濃度の試験化合物又はコントロールにＤＭＳＯ単独（最終ＤＭＳＯ濃度０．５％）で処理し、３７℃で３０分、インキュベートする。ついで、１００ｎｇ／ｍｌのＥＧＦ(最終濃度)で細胞を１０分刺激する。刺激細胞と非刺激細胞間のシグナル比を観察するために、１カラムのコントロールはＥＧＦで刺激されない。１０分後、化合物と刺激培地を除去し、プロテアーゼ阻害剤とホスファターゼ阻害剤を含む２５μｌの溶解バッファーで置き換える。このバッファーは、細胞破壊を引き起こさせるために洗浄剤を含む。完全に細胞を破壊した後、２０μｌの溶菌液を、トリス緩衝生理食塩水中の３％のウシ血清アルブミンで予めブロックされたＡＫＴ(MesoScale Discovery(MSD)製品K211CAD-2)に対する抗体で被覆されたＭｅｓｏＳｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ３８４ウェル４-スポットプレートに移す。ＭＳＤプレートに溶菌液を移した後、溶菌液中のＡＫＴを、４℃で１６時間、シェーカーにおいてインキュベートすることにより、被覆抗体に捕捉させる。捕捉工程後、プレートを洗浄し、ついでスルホ-タグとコンジュゲートされたＳ４７３リン酸化ＡＫＴに対する抗体と共に２時間インキュベートする。このタグは、ＭＳＤプレートの基部にある電極に近接した場合にシグナルを与える。捕捉タンパク質へのタグ付き抗体の結合により、ＭＳＤリーダーでの検出が可能となる。
【０１７７】
ＥＣ５０は、与えられた化合物が、Ｓ４７３ＡＫＴリン酸化の測定レベルの５０％低減を達成する濃度として定義される。ＥＣ５０値は可変傾きを有するＳ字状曲線に適合させるＭＤＬアッセイエクスプローラー３.０.１.８を使用して算出される。
表１に記載の化合物１０１−１０８は、（ｕＭで）それぞれＮ／Ａ、０．６３２、Ｎ／Ａ、０．０６９、Ｎ／Ａ、０．５１１、Ｎ／Ａ及び３．５のＥＣ５０活性レベルを有している。
【０１７８】
ｃ．インビトロ細胞増殖アッセイ
式Ｉの化合物の効能を、次のプロトコルを用いた細胞増殖アッセイによって測定した：
１．  培地中に約１０４の細胞を含む細胞培養物（ＰＣ３又はＭＤＡＭＢ３６１．１）の２０μｌのアリコートを、３８４ウェルの不透明壁のプレートの各ウェルに沈着させた。
２．  培地を含み細胞を伴わないコントロールウェルを調製した；細胞は一晩静置した。
３．  化合物を実験ウェルに加え、３日間インキュベートした。
４．  プレートを室温に約３０分間平衡化した。
５．  各ウェル中に存在する細胞培養培地の体積と等しい体積のＣｅｌｌＴｉｔｅｒ-Ｇｌｏ試薬を加えた。
６．  内容物をオービタルシェーカーで２分間混合し、細胞溶解を誘発した。
７．  プレートを室温で２０分間インキュベートし、発光シグナルを安定化させた。
８．  発光を記録し、ＲＬＵ＝相対発光単位としてグラフで報告した。
【０１７９】
別法では、細胞を９６ウェルプレートに最適密度で播き、試験化合物の存在下で４日間インキュベートした。続いて、アラマーブルー（商標）をアッセイ培地に加え、細胞を６時間インキュベートした後、５４４ｎｍの励起、５９０ｎｍの発光で読み取った。シグモイド用量反応曲線の当てはめを使用してＥＣ５０値を計算した。表１に記載された本発明の化合物１０１から１１４はそれぞれ次のＩＣ５０値（ＰＣ３細胞でのｕＭ）を有している：Ｎ／Ａ、０．２９４、１０、０．７３７、Ｎ／Ａ、４．２、２．４、８、０．３９９、０．１３１、２．９、０．０８６、５．９、及びＮ／Ａ。
【０１８０】
ｄ．ｐ１１０α（アルファ）ＰＩ３Ｋ結合アッセイ
結合アッセイ：  最初の偏光実験を、アナリストＨＴ９６-３８４(Molecular Devices Corp, Sunnyvale, CA.)で実施した。蛍光偏光親和性測定のための試料を、偏光バッファー（１０ｍＭのトリス（ｐＨ７．５）、５０ｍＭのＮａＣｌ、４ｍＭのＭｇＣｌ２、０．０５％のＣｈａｐｓ、及び１ｍＭのＤＴＴ）中の２０ｕｇ／ｍＬの最終濃度で開始するｐ１１０αＰＩ３Ｋの１：３段階希釈物(Upstate Cell Signaling Solutions, Charlottesville, VA)を、１０ｍＭのＰＩＰ２(Echelon-Inc., Salt Lake City, UT.)最終濃度まで加えることによって調製した。室温での３０分のインキュベーション時間後、それぞれ１００ｎＭ及び５ｎＭの最終濃度のＧＲＰ-１及びＰＩＰ３-ＴＡＭＲＡプローブ（Echelon-Inc., Salt Lake City, UT.）を加えることによって反応を止めた。３８４ウェルの黒の低容量プロキシプレート（PerkinElmer, Wellesley, MA）中のローダミンフルオロフォア（λｅｘ＝５３０ｎｍ；λｅｍ＝５９０ｎｍ）について標準的なカットオフフィルターで読み取る。蛍光偏光値をタンパク質濃度の関数としてプロットし、ＫａｌｅｉｄａＧｒａｐｈソフトウェア(Synergy software, Reading, PA)を使用してデータを４パラメータ式にフィットさせることによってＥＣ５０値を得た。この実験は阻害剤での続く競争実験において使用する適切なタンパク質濃度をまた確立する。
ＰＩＰ２（１０ｍＭの最終濃度）と合わせた０．０４ｍｇ／ｍＬのｐ１１０αＰＩ３Ｋ（最終濃度）を、偏光バッファー中の２５ｍＭの最終濃度のＡＴＰ(Cell Signaling Technology, Inc., Danvers, MA)中のアンタゴニストの１：３段階希釈物を含むウェルに加えることによって、阻害剤ＩＣ５０値を決定した。室温で３０分のインキュベーション時間後、それぞれ１００ｎＭ及び５ｎＭの最終濃度のＧＲＰ-１及びＰＩＰ３-ＴＡＭＲＡプローブ(Echelon-Inc, Salt Lake City, UT.)を加えることによって反応を止めた。３８４ウェルの黒の低容量プロキシプレート(PerkinElmer, Wellesley, MA)中のローダミンフルオロフォア（λｅｘ＝５３０ｎｍ；λｅｍ＝５９０ｎｍ）について標準的なカットオフフィルターで読み取る。蛍光偏光値をアンタゴニスト濃度の関数としてプロットし、Ａｓｓａｙ Ｅｘｐｌｏｒｅｒソフトウェア(MDL, San Ramon, CA.)でデータを４パラメータ式にフィットすることによってＩＣ５０値を得た。
【０１８１】
上記の説明は本発明の原理の単なる例証と考えられる。更に、当業者には数多くの変更と変化が直ぐに明らかであるので、上に記載のように示された正確な構成及び方法に本発明を限定することは望まれない。従って、全ての適切な変更及び均等物が、以下の特許請求の範囲によって定まる本発明の範囲に入ると考えることができる。