(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式ＩまたはＩＡにより表わされる化合物：
【化１４０】
0005444239.tif 000226
；
またはその薬剤として許容可能な塩。（式中、
ＡおよびＡ’は独立して、−Ｎ−または−Ｃ（Ｒ＋）−であり、
環Ｂは、５員または６員の飽和炭素環式環または複素環式環であり、
Ｒ１は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、または−Ｔ１−Ｑ１であり、
Ｔ１は、不在またはＣ１−１０脂肪族であり、式中、Ｔ１の１個以上のメチレン単位は、任意にかつ独立して、Ｇに置き換えられ、式中、Ｇは、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−Ｎ（Ｒ’）−、または−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｔ１は、任意にかつ独立して、１つ以上のＪＴ１で置換され、
Ｑ１は、不在、またはＯ、Ｎ、およびＳからなる群から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和、部分的に飽和、もしくは完全に不飽和な単環式環、またはＯ、Ｎ、およびＳからなる群から独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する８〜１２員の飽和、部分的に飽和、もしくは完全に不飽和な二環式環であり、式中、Ｑ１は、任意にかつ独立して、１つ以上のＪＱ１で置換され、式中、Ｒ１がＴ１−Ｑ１である場合、Ｔ１およびＱ１は共に不在であることはなく、
Ｒ２は、−Ｈ、−（ＣＲ＋＋２）ｎＣＮ、−（ＣＲ＋＋２）ｎＮ（Ｒ）２、−（ＣＲ＋＋２）ｎＯＲ、−（ＣＲ＋＋２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、または１個以上のハロゲン、フェニル、ＯＲ＊、もしくはＮ（Ｒ＊）２で任意に置換されるＣ１−１０脂肪族であり、
各Ｒ３およびＲ４は独立して、−Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−１０脂肪族、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、またはアラルキルであり、式中、Ｒ３およびＲ４は、任意にかつ独立して、Ｃ１−１０アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ＊）２、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ＊、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ＊、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＊）２、−ＮＲ＊Ｃ（Ｏ）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＊）２、−Ｎ（Ｒ＊）Ｃ（Ｏ）ＯＲ＊、−Ｎ（Ｒ＊）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＊）２、および−ＯＲ＊からなる群から選択される１個以上で置換され、
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合する炭素と共に、Ｃ＝Ｏ、またはＯ、Ｎ、およびＳからなる群から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和、部分的に飽和、もしくは完全に不飽和な単環式環を形成し、式中、前記環は、任意にかつ独立して、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ−Ｒ＊、Ｃ１−１０脂肪族、Ｃ１−１０ハロ脂肪族、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ＊）２、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ＊、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ＊、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＊）２、−ＮＲ＊Ｃ（Ｏ）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＊）２、−Ｎ（Ｒ＊）Ｃ（Ｏ）ＯＲ＊、−Ｎ（Ｒ＊）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＊）２、および−ＯＲ＊からなる群から選択される１個以上で置換され、
各Ｒ５およびＲ６は独立して、−Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−１０ハロ脂肪族、またはＣ１−１０脂肪族であり、
各Ｒ７は独立して、Ｃ１−１０ハロ脂肪族、Ｃ１−１０脂肪族、ハロゲン、−ＮＯ２、−（ＣＲ＋＋２）ｎＣＮ、−（ＣＲ＋＋２）ｎＮ（Ｒ＊＊）２、−（ＣＲ＋＋２）ｎＯＲ＊＊、または−（ＣＲ＋＋２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＊＊）２であるか、または２つのＲ７基は、それらが結合する炭素と共に、Ｃ＝Ｏを形成し、
各ＪＴ１は独立して、ハロゲン、−ＯＲ＾、−Ｎ（Ｒ＾）２、または−ＣＮであり、
各ＪＱ１は独立して、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ハロアルキル、−ＯＲ’’、−Ｎ（Ｒ’’）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ’’、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ’’、アシル、カルバルコキシアルキル、またはアセトキシアルキルであり、
各Ｒ＋は独立して、−Ｈ、ハロゲン、または５個までのハロゲン基で任意にかつ独立して置換されるＣ１−１０アルキルであり、
各Ｒ＋＋は独立して、−Ｈまたはハロゲンであり、
各Ｒ’は独立して、−Ｈ、または５個までのハロゲン基で任意にかつ独立して置換されるＣ１−１０アルキルであり、
各Ｒ＾は独立して、−Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、またはアラルキルであり、式中、各Ｒ＾は、５個までのハロゲン基で任意にかつ独立して置換され、
各Ｒ’’は独立して、−Ｈ、または５個までのハロゲン基で任意にかつ独立して置換されるＣ１−１０アルキルであり、
各Ｒは独立して、−Ｈ、または５個までのハロゲン基で任意にかつ独立して置換されるＣ１−１０アルキルであり、
各Ｒ＊は独立して、−Ｈ、または５個までのハロゲン基で任意にかつ独立して置換されるＣ１−１０アルキルであり、
各Ｒ＊＊は独立して、−Ｈ、または５個までのハロゲン基で任意にかつ独立して置換されるＣ１−１０アルキルであり、
ｘは、０または１であり、
ｙは、０、１、または２であり、
各ｎは独立して、０、１、２、または３であり、
各ｐは、独立して、０、１、または２である。）
【請求項２】
Ｒ２は、−Ｈ、−（ＣＲ＋＋２）ｎＣＮ、−（ＣＲ＋＋２）ｎＮ（Ｒ）２、−（ＣＲ＋＋２）ｎＯＲ、−（ＣＲ＋＋２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、または１個以上のハロゲン、ＯＲ＊、もしくはＮ（Ｒ＊）２で任意に置換されるＣ１−１０脂肪族である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
構造式ＩまたはＩＡ：
【化１４１】
0005444239.tif 000227
により表わされる、請求項２に記載の化合物、
またはその薬剤として許容可能な塩。（式中、
ＡおよびＡ’は独立して、−Ｎ−または−Ｃ（Ｒ＋）−であり、
環Ｂは、５員または６員の飽和炭素環式環または複素環式環であり、
Ｒ１は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、または−Ｔ１−Ｑ１であり、
Ｔ１は、不在またはＣ１−１０脂肪族であり、式中、Ｔ１の３個までのメチレン単位は、任意にかつ独立して、Ｇに置き換えられ、式中、Ｇは、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−Ｎ（Ｒ’）−、または−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｔ１は、任意にかつ独立して、１つ以上のＪＴ１で置換され、
Ｑ１は、不在、またはＯ、Ｎ、およびＳからなる群から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和、部分的に飽和、もしくは完全に不飽和な単環式環、またはＯ、Ｎ、およびＳからなる群から独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する８〜１２員の飽和、部分的に飽和、もしくは完全に不飽和な二環式環であり、式中、Ｑ１は、任意にかつ独立して、１つ以上のＪＱ１で置換され、式中、Ｒ１がＴ１−Ｑ１である場合、Ｔ１およびＱ１は共に不在であることはなく、
Ｒ２は、−Ｈ、Ｃ１−１０脂肪族、−（ＣＲ＋＋２）ｎＣＮ、−（ＣＲ＋＋２）ｎＮ（Ｒ）２、−（ＣＲ＋＋２）ｎＯＲ、または−（ＣＲ＋＋２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２であり、
各Ｒ３およびＲ４は独立して、−Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−１０脂肪族、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、またはアラルキルであり、式中、Ｒ３およびＲ４は、任意にかつ独立して、Ｃ１−１０アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ＊）２、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ＊、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ＊、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＊）２、−ＮＲ＊Ｃ（Ｏ）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＊）２、−Ｎ（Ｒ＊）Ｃ（Ｏ）ＯＲ＊、−Ｎ（Ｒ＊）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＊）２、および−ＯＲ＊からなる群から選択される１個以上で置換され、
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合する炭素と共に、Ｃ＝Ｏ、またはＯ、Ｎ、およびＳからなる群から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和、部分的に飽和、もしくは完全に不飽和な単環式環を形成し、式中、前記環は、任意にかつ独立して、Ｃ１−１０脂肪族、Ｃ１−１０ハロ脂肪族、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ＊）２、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ＊、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ＊、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＊）２、−ＮＲ＊Ｃ（Ｏ）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＊）２、−Ｎ（Ｒ＊）Ｃ（Ｏ）ＯＲ＊、−Ｎ（Ｒ＊）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＊）２、および−ＯＲ＊からなる群から選択される１個以上で置換され、
各Ｒ５およびＲ６は独立して、−Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−１０ハロ脂肪族、またはＣ１−１０脂肪族であり、
各Ｒ７は独立して、Ｃ１−１０ハロ脂肪族、Ｃ１−１０脂肪族、ハロゲン、−ＮＯ２、−（ＣＲ＋＋２）ｎＣＮ、−（ＣＲ＋＋２）ｎＮ（Ｒ＊＊）２、−（ＣＲ＋＋２）ｎＯＲ＊＊、または−（ＣＲ＋＋２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＊＊）２であるか、または２つのＲ７基は、それらが結合する炭素と共に、Ｃ＝Ｏを形成し、
各ＪＴ１は独立して、ハロゲン、−ＯＲ＾、−Ｎ（Ｒ＾）２、または−ＣＮであり、
各ＪＱ１は独立して、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ハロアルキル、−ＯＲ’’、−Ｎ（Ｒ’’）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ’’、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ’’、アシル、カルバルコキシアルキル、またはアセトキシアルキルであり、
各Ｒ＋は独立して、−Ｈ、ハロゲン、または５個までのハロゲン基で任意にかつ独立して置換されるＣ１−１０アルキルであり、
各Ｒ＋＋は独立して、−Ｈまたはハロゲンであり、
各Ｒ’は独立して、−Ｈ、または５個までのハロゲン基で任意にかつ独立して置換されるＣ１−１０アルキルであり、
各Ｒ＾は独立して、−Ｈ、または５個までのハロゲン基で任意にかつ独立して置換されるＣ１−１０アルキルであり、
各Ｒ’’は独立して、−Ｈ、または５個までのハロゲン基で任意にかつ独立して置換されるＣ１−１０アルキルであり、
各Ｒは独立して、−Ｈ、または５個までのハロゲン基で任意にかつ独立して置換されるＣ１−１０アルキルであり、
各Ｒ＊は独立して、−Ｈ、または５個までのハロゲン基で任意にかつ独立して置換されるＣ１−１０アルキルであり、
各Ｒ＊＊は独立して、−Ｈ、または５個までのハロゲン基で任意にかつ独立して置換されるＣ１−１０アルキルであり、
ｘは、０または１であり、
ｙは、０、１、または２であり、
各ｎは独立して、０、１、２、または３であり、
各ｐは、独立して、０、１、または２である。）
【請求項４】
前記構造式が、式Ｉにより表わされる、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ａは、−Ｎ−または−Ｃ（Ｒ＋）−であり、Ａ’は、−Ｃ（Ｒ＋）−である、請求項１、２、３、または４のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ＋は、−Ｈである、請求項１〜５のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１は、ハロゲン、または−Ｔ１−Ｑ１である、請求項１〜６のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｔ１は、不在またはＣ１−１０脂肪族であり、式中、Ｔ１の３個までのメチレン単位は、任意にかつ独立して、Ｇに置き換えられ、式中、Ｇは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ’）−、または−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｔ１は、任意にかつ独立して、１つ以上のＪＴ１で置換される、請求項１〜７のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｑ１は、不在、またはＯ、Ｎ、およびＳからなる群から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和、部分的に飽和、もしくは完全に不飽和な単環式環であり、式中、Ｑ１は、任意にかつ独立して、１個以上のＪＱ１で置換される、請求項１〜８のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
各ＪＴ１は、独立して、−ＯＲ＾、−Ｎ（Ｒ＾）２、または−ＣＮである、請求項１〜９のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
各ＪＱ１は独立して、Ｃ１−１０アルキル、−ＯＲ’’、−Ｎ（Ｒ’’）２、またはアシルである、請求項１〜１０のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２は、Ｃ１−１０脂肪族、−（ＣＲ＋＋２）ｎＣＮ、−（ＣＲ＋＋２）ｎＮ（Ｒ）２、−（ＣＲ＋＋２）ｎＯＲ、または−（ＣＲ＋＋２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２である、請求項１〜１１のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
各Ｒ３およびＲ４は独立して、−Ｈ、Ｃ１−１０脂肪族、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、またはアラルキルであり、式中、Ｒ３およびＲ４は、任意にかつ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ＊）２、および−ＯＲ＊からなる群から選択される１個以上で置換されるか、または
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合する炭素と共に、Ｃ＝Ｏ、またはＯ、Ｎ、およびＳからなる群から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和、部分的に飽和、もしくは完全に不飽和な単環式環を形成し、式中、前記環は、任意にかつ独立して、＝Ｏ、＝Ｓ、Ｃ１−１０脂肪族、Ｃ１−１０ハロ脂肪族、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ＊）２、および−ＯＲ＊からなる群から選択される１個以上で置換される、請求項１〜１２のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
各Ｒ３およびＲ４は独立して、−Ｈ、Ｃ１−１０脂肪族、シクロアルキルアルキルであり、式中、Ｒ３およびＲ４は、任意にかつ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ＊）２、および−ＯＲ＊からなる群から選択される１個以上で置換されるか、または
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合する炭素と共に、Ｃ＝Ｏ、またはＯ、Ｎ、およびＳからなる群から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和、部分的に飽和、もしくは完全に不飽和な単環式環を形成し、式中、前記環は、任意にかつ独立して、Ｃ１−１０脂肪族、Ｃ１−１０ハロ脂肪族、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ＊）２、および−ＯＲ＊からなる群から選択される１個以上で置換される、請求項１〜１２のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ａは、−Ｃ（Ｒ＋）−である、請求項１〜１４のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
ＪＴ１は、−ＯＲ＾である、請求項１〜１５のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ２は、−Ｈ、Ｃ１−１０脂肪族、−（ＣＲ＋＋２）ｎＣＮ、−（ＣＲ＋＋２）ｎＮ（Ｒ）２、または−（ＣＲ＋＋２）ｎＯＲである、請求項１〜１０、または１２〜１６のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
前記化合物は、構造式ＩＢ：
【化１４２】
0005444239.tif 000228
により表わされる、請求項１〜４、７〜１４、または１６〜１７のうちのいずれか１項に記載の化合物、
またはその薬剤として許容可能な塩。
【請求項１９】
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合する炭素と共に、Ｏ、Ｎ、およびＳからなる群から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和、もしくは部分的に飽和の単環式環を形成し、式中、前記環は、任意にかつ独立して、＝Ｏ、＝Ｓ、Ｃ１−１０脂肪族、Ｃ１−１０ハロ脂肪族、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ＊）２、および−ＯＲ＊からなる群から選択される１個以上で置換される、請求項１〜１３、または１５〜１８のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合する炭素と共に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オキセタニル、イミダゾリニル、チアゾリジニル、またはオキサゾリジニルからなる群から選択される単環式環を形成し、式中、前記環は、任意にかつ独立して、＝Ｏ、＝Ｓ、Ｃ１−１０脂肪族、Ｃ１−１０ハロ脂肪族、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ＊）２、および−ＯＲ＊からなる群から選択される１個以上で置換される、請求項１〜１３、または１５〜１８のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ２は、−Ｈ、またはＣ１−１０脂肪族であり、
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合する炭素と共に、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オキセタニル、イミダゾリニル、チアゾリジニル、またはオキサゾリジニルからなる群から選択される単環式環を形成し、式中、前記環は、任意にかつ独立して、＝Ｏ、＝Ｓ、Ｃ１−１０脂肪族、Ｃ１−１０ハロ脂肪族、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ＊）２、および−ＯＲ＊からなる群から選択される１個以上で置換される、請求項１〜１０、１２〜１３、または１５〜２０のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ２は、−（ＣＲ＋＋２）ｎＣＮ、−（ＣＲ＋＋２）ｎＮ（Ｒ）２、または−（ＣＲ＋＋２）ｎＯＲであり、
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合する炭素と共に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、またはシクロペンチルからなる群から選択される単環式環を形成し、式中、前記環は、任意にかつ独立して、＝Ｏ、＝Ｓ、Ｃ１−１０脂肪族、Ｃ１−１０ハロ脂肪族、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ＊）２、および−ＯＲ＊からなる群から選択される１個以上で置換される、請求項１〜１３、または１５〜２０のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ２は、−Ｈ、Ｃ１−１０脂肪族、−（ＣＲ＋＋２）ｎＣＮ、−（ＣＲ＋＋２）ｎＮ（Ｒ）２、−（ＣＲ＋＋２）ｎＯＲ、または−（ＣＲ＋＋２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２であり、
各Ｒ３およびＲ４は独立して、−Ｈ、Ｃ１−１０脂肪族、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、またはアラルキルであり、式中、Ｒ３およびＲ４は、任意にかつ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ＊）２、および−ＯＲ＊からなる群から選択される１個以上で置換される、請求項１〜１０、１２〜１３、または１５〜１９のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ５は、−Ｈ、Ｃｌ、Ｃ１−４ハロアルキル、またはＣ１−４アルキルであり、
Ｒ６は、−ＨまたはＣ１−４アルキルである、請求項１〜２３のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ５は、−Ｈ、Ｃｌ、トリフルオロメチル、メチル、エチル、またはシクロプロピルであり、
Ｒ６は、−Ｈである、請求項１〜２４のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２６】
前記化合物は、構造式ＩＣ：
【化１４３】
0005444239.tif 000229
により表わされる、請求項１〜４、７〜１４、または１６〜２５のうちのいずれか１項に記載の化合物、
またはその薬剤として許容可能な塩。
【請求項２７】
前記構造式は、式ＩＡにより表わされる、請求項１、２、または３のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２８】
Ａは、−Ｎ−または−Ｃ（Ｒ＋）−であり、Ａ’は、−Ｃ（Ｒ＋）−である、請求項１、または２７のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ＋は、−Ｈである、請求項１〜３、または２７〜２８のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ１は、ハロゲン、または−Ｔ１−Ｑ１である、請求項１〜３、または２７〜２９のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｔ１は、不在またはＣ１−１０脂肪族であり、式中、Ｔ１の３個までのメチレン単位は、任意にかつ独立して、Ｇに置き換えられ、式中、Ｇは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ’）−、または−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｔ１は、任意にかつ独立して、１つ以上のＪＴ１で置換される、請求項１〜３、または２７〜３０のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｑ１は、不在、またはＯ、Ｎ、およびＳからなる群から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和、部分的に飽和、もしくは完全に不飽和な単環式環であり、式中、Ｑ１は、任意にかつ独立して、１個以上のＪＱ１で置換される、請求項１〜３、または２７〜３１のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３３】
各ＪＴ１は独立して、−ＯＲ＾、−Ｎ（Ｒ＾）２、または−ＣＮである、請求項１〜３、または２７〜３２のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３４】
各ＪＱ１は独立して、Ｃ１−１０アルキル、−ＯＲ’’、−Ｎ（Ｒ’’）２、またはアシルである、請求項１〜３、または２７〜３３のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３５】
環Ｂは、５員または６員の飽和炭素環式環である、請求項１〜３、または２７〜３４のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３６】
各Ｒ７は独立して、Ｃ１−１０脂肪族、Ｃ１−１０ハロ脂肪族、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ＊＊）２、または−ＯＲ＊＊であるか、または２つのＲ７基は、それらが結合する炭素と共に、Ｃ＝Ｏを形成する、請求項１〜３、または２７〜３５のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３７】
Ａは、−Ｃ（Ｒ＋）−である、請求項１〜３、または２７〜３６のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３８】
ＪＴ１は、−ＯＲ＾である、請求項１〜３、または２７〜３７のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３９】
各ＪＱ１は独立して、Ｃ１−１０アルキル、−ＯＲ’’、−Ｎ（Ｒ’’）２、またはアシルである、請求項１〜３、または２７〜３８のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４０】
環Ｂは、５員の飽和炭素環式環である、請求項１〜３、または２７〜３９のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４１】
表１から選択される構造式により表わされる化合物、またはその薬剤として許容可能な塩であって、ここで、表１が、以下
【表１−１】
0005444239.tif 000230
【表１−２】
0005444239.tif 000231
【表１−３】
0005444239.tif 000232
【表１−４】
0005444239.tif 000233
【表１−５】
0005444239.tif 000234
【表１−６】
0005444239.tif 000235
【表１−７】
0005444239.tif 000236
【表１−８】
0005444239.tif 000237
【表１−９】
0005444239.tif 000238
【表１−１０】
0005444239.tif 000239
【表１−１１】
0005444239.tif 000240
【表１−１２】
0005444239.tif 000241
【表１−１３】
0005444239.tif 000242
【表１−１４】
0005444239.tif 000243
【表１−１５】
0005444239.tif 000244
【表１−１６】
0005444239.tif 000245
【表１−１７】
0005444239.tif 000246
【表１−１８】
0005444239.tif 000247
【表１−１９】
0005444239.tif 000248
【表１−２０】
0005444239.tif 000249
【表１−２１】
0005444239.tif 000250
【表１−２２】
0005444239.tif 000251
【表１−２３】
0005444239.tif 000252
【表１−２４】
0005444239.tif 000253
【表１−２５】
0005444239.tif 000254
【表１−２６】
0005444239.tif 000255
【表１−２７】
0005444239.tif 000256
【表１−２８】
0005444239.tif 000257
に示されるとおりである、化合物またはその薬剤として許容可能な塩。
【請求項４２】
以下
【表１７−１】
0005444239.tif 000258
【表１７−２】
0005444239.tif 000259
【表１７−３】
0005444239.tif 000260
【表１７−４】
0005444239.tif 000261
【表１７−５】
0005444239.tif 000262
【表１７−６】
0005444239.tif 000263
【表１７−７】
0005444239.tif 000264
【表１７−８】
0005444239.tif 000265
【表１７−９】
0005444239.tif 000266
【表１７−１０】
0005444239.tif 000267
【表１７−１１】
0005444239.tif 000268
【表１７−１２】
0005444239.tif 000269
【表１７−１３】
0005444239.tif 000270
【表１７−１４】
0005444239.tif 000271
【表１７−１５】
0005444239.tif 000272
【表１７−１６】
0005444239.tif 000273
【表１７−１７】
0005444239.tif 000274
【表１７−１８】
0005444239.tif 000275
【表１７−１９】
0005444239.tif 000276
【表１７−２０】
0005444239.tif 000277
【表１７−２１】
0005444239.tif 000278
【表１７−２２】
0005444239.tif 000279
【表１７−２３】
0005444239.tif 000280
【表１７−２４】
0005444239.tif 000281
から選択される化合物またはその薬剤として許容可能な塩。
【請求項４３】
請求項４２に記載の化合物またはその薬剤として許容可能な塩、および薬剤として許容可能な担体、アジュバント、またはビヒクルを含む医薬組成物。
【請求項４４】
請求項１〜４１のうちのいずれか１項に記載の化合物を調製するためのプロセスであって、
ａ）以下からなる群から選択される構造式：
【化１４４】
0005444239.tif 000282
により表わされる化合物を、
ホウ酸化剤および溶媒の存在下でホウ酸化して、以下からなる群から選択される構造式：
【化１４５】
0005444239.tif 000283
により表わされる化合物を得るステップであって、
式中、
各ＲＸは、−Ｈであるか、または２つのＲＸが共に、
【化１４６】
0005444239.tif 000284
を形成する、ステップと、
ｂ）以下の構造式：
【化１４７】
0005444239.tif 000285
により表わされる化合物を、
ヒドラジンおよび溶媒の存在下で環化して、以下の構造式：
【化１４８】
0005444239.tif 000286
により表わされる化合物を得るステップと、
ｃ）溶媒、触媒錯体、または塩基の存在下で、式ｉｖにより表わされる化合物との式ｉｉまたはｉｉａにより表わされる前記化合物のSuzukiカップリングを行って、請求項１〜４１のうちのいずれか１項に記載の化合物を得るステップと、を含む、プロセス。
【請求項４５】
ステップａ）における前記ホウ酸化剤は、ビス（ピナコラト）ジボロン、ピナコール、または２−メトキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランである、請求項４４に記載のプロセス。
【請求項４６】
ステップａ）において使用される前記溶媒は、テトラヒドロフラン、ジメチルエーテル、ジオキサン、ジメチルスルホキシド、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項４４に記載のプロセス。
【請求項４７】
ステップａ）において触媒錯体の使用をさらに含む、請求項４６に記載のプロセス。
【請求項４８】
前記触媒錯体は、少なくとも１個の金属および１個以上のリガンドを含む、請求項４７に記載のプロセス。
【請求項４９】
前記触媒錯体は、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、または塩化イソプロピルマグネシウム塩化リチウム錯体である、請求項４８に記載のプロセス。
【請求項５０】
ステップｂ）における前記溶媒は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、トルエン、エタノール、メタノール、エチレングリコール、ブタノール、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項４４に記載のプロセス。
【請求項５１】
ステップｃ）における前記溶媒は、ジオキサン、ジメチルエーテル、トルエン、エタノール、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ベンゼン、水、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項４４に記載のプロセス。
【請求項５２】
ステップｃ）において使用される前記触媒錯体は、少なくとも１個の金属および１個以上のリガンドを含む、請求項４４に記載のプロセス。
【請求項５３】
前記金属は、Ｐｄである、請求項５２に記載のプロセス。
【請求項５４】
各リガンドは独立して、Ｐ（ｔＢｕ）３、Ｐ（Ｃｙｃ）３、ＰＰｈ３、ＰＰｈ２ｔＢｕ、ＢＩＮＡＰ、ｄｐｐｆ、ｄｂａ、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項５３に記載のプロセス。
【請求項５５】
前記触媒錯体は、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、およびＰｄ（ＰｔＢｕ３）２からなる群から選択される、請求項５４に記載のプロセス。
【請求項５６】
ステップｃ）における前記塩基は、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＣｓＦ、ＫＦ、Ｋ２ＣＯ３、ＫＯＡｃ、Ｋ３ＰＯ４、ＮａＯＥｔ、ＫＯＨ、およびＣｓＯＨからなる群から選択される、請求項４４に記載のプロセス。
【請求項５７】
請求項１〜４１のうちのいずれか１項に記載の化合物を調製するためのプロセスであって、
ａ）以下の構造式：
【化１４９】
0005444239.tif 000287
により表わされる化合物を、
ヒドラジンおよび溶媒の存在下で環化して、以下の構造式：
【化１５０】
0005444239.tif 000288
により表わされる化合物を得るステップと、
ｂ）ｉｖにより表わされる化合物を保護して、以下の構造式：
【化１５１】
0005444239.tif 000289
により表わされる化合物を得るステップと、
ｃ）ｖにより表わされる化合物を、ホウ酸化剤および溶媒の存在下でホウ酸化して、以下の構造式：
【化１５２】
0005444239.tif 000290
により表わされる化合物を得るステップであって、
式中、
各ＲＸは、−Ｈであるか、または２つのＲＸが共に、
【化１５３】
0005444239.tif 000291
を形成する、ステップと、
ｄ）溶媒、触媒錯体、または塩基の存在下で、以下からなる群から選択される構造式：
【化１５４】
0005444239.tif 000292
に表わされる化合物との式ｖｉにより表わされる前記化合物のSuzukiカップリングを行って、
以下からなる群から選択される構造式：
【化１５５】
0005444239.tif 000293
により表わされる化合物を得るステップと、
ｅ）ヒドラジンの存在下で、ｖｉｉまたはｖｉｉａにより表わされる化合物を脱保護し、請求項１〜４１のうちのいずれか１項に記載の化合物を得るステップと、を含む、プロセス。
【請求項５８】
ステップａ）における前記溶媒は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、トルエン、エタノール、メタノール、エチレングリコール、ブタノール、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項５７に記載のプロセス。
【請求項５９】
ステップｃ）における前記ホウ酸化剤は、ビス（ピナコラト）ジボロン、ピナコール、または２−メトキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランである、請求項５７に記載のプロセス。
【請求項６０】
ステップｃ）において使用される前記溶媒は、テトラヒドロフラン、ジメチルエーテル、ジオキサン、ジメチルスルホキシド、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項５７に記載のプロセス。
【請求項６１】
ステップａ）において触媒錯体の使用をさらに含む、請求項５７に記載のプロセス。
【請求項６２】
前記触媒錯体は、少なくとも１個の金属および１個以上のリガンドを含む、請求項６１に記載のプロセス。
【請求項６３】
前記触媒錯体は、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、または塩化イソプロピルマグネシウム塩化リチウム錯体である、請求項６２に記載のプロセス。
【請求項６４】
ステップｄ）における前記溶媒は、ジオキサン、ジメチルエーテル、トルエン、エタノール、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ベンゼン、水、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項５７に記載のプロセス。
【請求項６５】
ステップｄ）において使用される前記触媒錯体は、少なくとも１個の金属および１個以上のリガンドを含む、請求項５７に記載のプロセス。
【請求項６６】
前記金属は、Ｐｄである、請求項６５に記載のプロセス。
【請求項６７】
各リガンドは独立して、Ｐ（ｔＢｕ）３、Ｐ（Ｃｙｃ）３、ＰＰｈ３、ＰＰｈ２ｔＢｕ、ＢＩＮＡＰ、ｄｐｐｆ、ｄｂａ、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項６５に記載のプロセス。
【請求項６８】
前記触媒錯体は、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、およびＰｄ（ＰｔＢｕ３）２からなる群から選択される、請求項６５に記載のプロセス。
【請求項６９】
ステップｄ）における前記塩基は、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＣｓＦ、ＫＦ、Ｋ２ＣＯ３、ＫＯＡｃ、Ｋ３ＰＯ４、ＮａＯＥｔ、ＫＯＨ、およびＣｓＯＨからなる群から選択される、請求項５７に記載のプロセス。
【請求項７０】
タンパク質キナーゼ媒介性状態の治療または予防を必要とする対象において、タンパク質キナーゼ媒介性状態を治療する、または予防するための組成物であって、有効量の請求項４２に記載の化合物、もしくはその薬剤として許容可能な塩、または請求項４３に記載の組成物を含む、組成物。
【請求項７１】
前記タンパク質キナーゼ媒介性状態は、ＰＫＣ媒介性状態である、請求項７０に記載の組成物。
【請求項７２】
前記ＰＫＣ媒介性状態は、ＰＫＣ−θ媒介性状態である、請求項７１に記載の組成物。
【請求項７３】
前記ＰＫＣ−θ媒介性状態は、自己免疫疾患、炎症性疾患、または増殖性もしくは過剰増殖性疾患である、請求項７２に記載の組成物。
【請求項７４】
前記ＰＫＣ−θ媒介性状態は、喘息、乾癬、関節炎、関節リウマチ、関節の炎症、多発性硬化症、糖尿病、炎症性腸疾患、移植拒絶、Ｔ細胞白血病、リンパ腫、および狼瘡からなる群から選択される、請求項７３に記載の組成物。
【請求項７５】
前記ＰＫＣ−θ媒介性状態は、自己免疫疾患である、請求項７２に記載の組成物。
【請求項７６】
前記自己免疫疾患は、多発性硬化症、関節リウマチ、および過敏性腸疾患からなる群から選択される、請求項７５に記載の組成物。
【請求項７７】
前記自己免疫疾患は、多発性硬化症である、請求項７６に記載の組成物。
【請求項７８】
前記自己免疫疾患は、関節リウマチである、請求項７６に記載の組成物。
【請求項７９】
前記自己免疫疾患は、過敏性腸疾患である、請求項７６に記載の組成物。
【請求項８０】
前記ＰＫＣ−θ媒介性状態は、Ｔ細胞白血病およびリンパ腫からなる群から選択される、請求項７３に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連特許出願に対する相互参照
本願は、３５  Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９に基づき、２００８年９月２９日に出願の米国暫定特許出願第６１／１００，８０８号、および２００８年４月１４日出願の暫定特許出願第６１／０４４，５７５号、および２００７年１１月２日出願の暫定特許出願第６０／９８４，８７５号の利益を主張するものであり、上記の出願のそれぞれの内容全体は、参照することにより本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
タンパク質キナーゼは、細胞内の多種多様なシグナル変換プロセスの制御を担う、構造的に関連した酵素の大きなファミリーを構成する（Ｈａｒｄｉｅ，Ｇ  ａｎｄ  Ｈａｎｋｓ，Ｓ．Ｔｈｅ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｆａｃｔｓ  Ｂｏｏｋ，Ｉ  ａｎｄ  ＩＩ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ：１９９５を参照のこと）。
【０００３】
概して、タンパク質キナーゼは、ヌクレオシド三リン酸から、シグナル伝達経路に関与するタンパク質受容体へのホスホリル転移をもたらすことにより、細胞内シグナル伝達を媒介する。これらのリン酸化事象は、標的タンパク質の生物学的機能を調節または制御し得る分子オン／オフスイッチとして機能を果たす。これらのリン酸化事象は、最終的に、様々な細胞外および他の刺激に反応して引き起こされる。このような刺激の例としては、環境的および化学的ストレスシグナル（例えば、ショック、熱ショック、紫外線、細胞内毒素、およびＨ２Ｏ２）、サイトカイン（例えば、インターロイキン−１（ＩＬ−１）および腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）、ならびに成長因子（例えば、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、および線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ））が挙げられる。細胞外刺激は、細胞増殖、細胞移動、細胞分化、ホルモンの分泌、転写因子の活性化、筋肉収縮、グルコース代謝、タンパク質合成の制御、および細胞周期の生存および調節に関する１つ以上の細胞応答に影響を及ぼし得る。
【０００４】
キナーゼは、それらがリン酸化する基質により、ファミリーに分類され得る（例えば、タンパク質−チロシン、タンパク質セリン／スレオニン、脂質等）。これらのキナーゼファミリーの各々に一般的に対応している配列モチーフが確認されている（例えば、非特許文献１、非特許文献２、非特許文献３、非特許文献４、非特許文献５を参照のこと）。
【０００５】
セリン／スレオニンキナーゼの１つである、タンパク質キナーゼＣ−θ（ＰＫＣ−θ）は新規の、カルシウム非依存性ＰＫＣサブファミリーのメンバーであり、これは、Ｔ細胞および骨格筋において、選択的に発現する。いくつかの一連の証拠は、ＰＫＣ−θが、Ｔ細胞の活性化に極めて重要な役割を果たすことを示す。Ｔ細胞の抗原刺激に応じて、他のＰＫＣアイソフォームではなく、ＰＫＣ−θは、細胞質からＴ細胞と抗原提示細胞（ＡＰＣ）との細胞接触部位へと迅速に転座し、ここで、中枢超分子活性化クラスター（ｃＳＭＡＣ）と称される領域において、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）と共に局在する（Ｍｏｎｋｓ  ｅｔ  ａｌ．，１９９７，Ｎａｔｕｒｅ，３８５：８３−８６；Ｍｏｎｋｓ  ｅｔ  ａｌ．，１９９８，Ｎａｔｕｒｅ，３９５：８２−８６）。
【０００６】
ＰＫＣ−θは、転写因子ＡＰ−１およびＮＦ−κＢを選択的に活性化し、ＴＣＲおよびＣＤ２８共刺激シグナルを一体化して、ＩＬ−２プロモータにおいて、ＣＤ２８応答要素（ＣＤ２８ＲＥ）の活性化をもたらすことが報告されている（Ｂａｉｅｒ−Ｂｉｔｔｅｒｌｉｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，１９９６，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，１６：１８４２−１８５０、Ｃｏｕｄｒｏｎｎｉｅｒｅ  ｅｔ  ａｌ．，２０００，ＰＮＡＳ，９７：３３９４−３３９９）。Ｔ細胞のＣＤ３／ＣＤ２８共刺激におけるＰＫＣ−θの特定の役割は、キナーゼ欠乏のＰＫＣ−θ変異体、またはアンチセンスＰＫＣ−θの発現が、ＴＮＦ−αに刺激されたＮＦ−κＢの活性化ではなく、ＣＤ３／ＣＤ２８に共刺激されたＮＦ−κＢの活性化を用量依存的に阻害する研究において、明らかにされている。これは、他のＰＫＣアイソフォームでは見出されなかった（Ｌｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，２０００，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，２０：２９３３−２９４０）。ＳＭＡＣへのＰＫＣ−θの動員は、そのＮ末端調節ドメインにより媒介されることが報告されており、これは、過剰発現したＰＫＣ−θ触媒断片が、転座せず、ＮＦ−κＢを活性化できなかったが、ＰＫＣ−θ触媒ドメイン−Ｌｃｋ膜結合ドメインのキメラがシグナル伝達を再構成できたため、Ｔ細胞活性化に必要である（Ｂｉ  ｅｔ  ａｌ．，２００１，Ｎａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２：５５６−５６３）。
【０００７】
ＳＭＡＣへのＰＫＣ−θの転座は、主として、ＰＬＣ−γ／ＤＡＧ非依存性機構（ＶａｖおよびＰＩ３−キナーゼ（Ｖｉｌｌａｌｂａ  ｅｔ  ａｌ．，２００２，ＪＣＢ  １５７：２５３−２６３）が関与する）により媒介されると思われるが、ＰＫＣ−θの活性化は、Ｌｃｋ、ＺＡＰ−７０、ＳＬＰ−７６、ＰＬＣ−γ、ＶａｖおよびＰＩ３−キナーゼを含む、いくつかのシグナル伝達成分からの入力を必要とする（Ｌｉｕ  ｅｔ  ａｌ．，２０００，ＪＢＣ，２７５：３６０６−３６０９、Ｈｅｒｎｄｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００１，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１６６：５６５４−５６６４、Ｄｉｅｎｚ  ｅｔ  ａｌ．，２００２，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１６９：３６５−３７２、Ｂａｕｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，２００１  ＪＢＣ．，２７６：３１６２７−３１６３４）。ヒトＴ細胞におけるこれらの生化学的研究は、ＰＫＣ−θノックアウトマウスにおける研究により裏づけられたが、これらの研究は、Ｔ細胞機能におけるこの酵素の重大な役割を確認している。ＰＫＣ−θ−／−マウスは、健常で、繁殖力があり、正常に発達した免疫系を有するが、成熟Ｔ細胞の活性化の重度の欠損を示す（Ｓｕｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００，Ｎａｔｕｒｅ，４０４：４０２−４０７）。ＴＣＲおよびＴＣＲ／ＣＤ２８共刺激への増殖反応は、抗原への生体内反応と同様に阻害された（＞９０％）。ヒトＴ細胞における研究と一致して、転写因子ＡＰ−１およびＮＦ−κＢの活性化を無効にすると、ＩＬ−２産生およびＩＬ−２Ｒ上方調節において重度の欠損をもたらした（Ｂａｉｅｒ−Ｂｉｔｔｅｒｌｉｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，１９９６，ＭＢＣ，１６，１８４２、Ｌｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，２０００，ＭＣＢ，２０，２９３３；Ｃｏｕｒｄｏｎｎｉｅｒｅ，２０００，９７，３３９４）。さらに最近、ＰＫＣ−θ欠損マウスにおける研究は、多発性硬化症（ＭＳ）、関節リウマチ（ＲＡ）、および過敏性腸疾患（ＩＢＤ）を含む、自己免疫疾患のマウスモデルの発症におけるＰＫＣ−θの役割を示している（Ｓａｌｅｋ−Ａｒｄａｋａｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，２００６、Ｔａｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００６、Ｈｅａｌｙ  ｅｔ  ａｌ．，２００６、Ａｎｄｅｒｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００６）。これらのモデルにおいて、ＰＫＣ−θ欠損マウスは、自己反応性Ｔ細胞の発達およびエフェクター機能における重度の欠陥と関連した疾病重症度の顕著な減少を示した。
【０００８】
Ｔ細胞活性化の役割に加えて、ＰＫＣ−θは、Ｆａｓおよび紫外線で誘発されるアポトーシスからＴ細胞を保護するホルボールエステル誘発生存シグナルを媒介することが報告されている（Ｖｉｌｌａｌｂａ  ｅｔ  ａｌ．，２００１，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６６：５９５５−５９６３、Ｂｅｒｔｔｏｌｏｔｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，２０００，２７５：３７２４６−３７２５０）。この生存促進の役割は、ヒトＰＫＣ−θ遺伝子が、Ｔ細胞白血病およびリンパ腫を引き起こす変異と関連する領域である染色体１０（１０ｐ１５）にマッピングされているため、着目に値する（Ｅｒｄｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，１９９５，Ｇｅｎｏｍｉｃｓ  ２５：２９５−２９７、Ｖｅｒｍａ  ｅｔ  ａｌ．，１９８７，Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．，１１３：１９２−１９６）。
【０００９】
生体内において、感染への免疫応答におけるＰＫＣ−θの役割は、接触する病原体の型に依存している。ＰＫＣ−θ欠損マウスは、いくつかのウイルス感染および寄生原生動物である森林型熱帯リーシュマニア（Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ  ｍａｊｏｒ）に対して、正常なＴｈ１および細胞毒性Ｔ細胞−媒介性応答を誘起し、これらの感染を有効的に一掃する（Ｍａｒｓｌａｎｄ  ｅｔ  ａｌ．，２００４、Ｂｅｒｇ−Ｂｒｏｗｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００４、Ｍａｒｓｌａｎｄ  ｅｔ  ａｌ．，２００５、Ｇｉａｎｎｏｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，２００５）。しかしながら、ＰＫＣ−θ欠損マウスは、寄生虫であるニッポストロンギルスブラシリエンシス（Ｎｉｐｐｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ  ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓ）およびある種のアレルゲンに対して正常なＴｈ２  Ｔ細胞応答を行うことができず（Ｍａｒｓｌａｎｄ  ｅｔ  ａｌ．，２００４、Ｓａｌｅｋ−Ａｒｄａｋａｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，２００４）、リステリアモノサイトゲネス（Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ）感染を一掃することができない（Ｓａｋｏｗｉｃｚ−Ｂｕｒｋｉｅｗｉｃｚ  ｅｔ  ａｌ．，２００８）。明らかに一部の状況において、Ｔ細胞活性化におけるＰＫＣ−θの要件は、回避され得、これは、生来の免疫系の細胞から、あるいは、病原体関連分子パターン（ＰＡＭＰ）の形状で直接、病原体からのいずれかの、Ｔ細胞に対する追加のシグナルの提供が関与する可能性が高い（Ｍａｒｓｌａｎｄ  ｅｔ  ａｌ．，２００７）。
【００１０】
さらに最近では、ＰＫＣ−θ欠損マウスにおける研究は、多発性硬化症、関節リウマチ、および炎症性腸疾患を含む、自己免疫疾患のマウスモデルの発症におけるＰＫＣ−θの役割を示している。検査したすべての場合において、ＰＫＣ−θ欠損マウスは、新しく発見されたＴ細胞のクラスであるＴｈ１７細胞の発達における著しい欠損と関連する疾患重症度の、顕著な減少を示した（Ｓａｌｅｋ−Ａｒｄａｋａｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，２００６、Ｔａｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００６、Ｈｅａｌｙ  ｅｔ  ａｌ．，２００６、Ａｎｄｅｒｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００６、Ｎａｇａｈａｍａ  ｅｔ  ａｌ．，２００８）。したがって、ＰＫＣ−θは、自己免疫との関係において、病原性自己反応性Ｔｈ１７細胞の発達にとって不可欠であると考えられる。これらの観察は、ＰＫＣ−θを標的とすることにより、自己免疫Ｔ細胞応答を標的にする方法を提供し、多くのＴ細胞応答（例えば、ウイルス感染に対する）を無傷のままにしておことができるという、考えを裏付ける。
【００１１】
Ｔ細胞活性化の役割に加えて、ＰＫＣ−θは、Ｆａｓおよび紫外線で誘発されるアポトーシスからＴ細胞を保護するホルボールエステル誘発生存シグナルを媒介する（Ｖｉｌｌａｌｂａ  ｅｔ  ａｌ．，２００１，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６６：５９５５−５９６３、Ｂｅｒｔｔｏｌｏｔｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，２０００，２７５：３７２４６−３７２５０）。この生存促進の役割は、ヒトＰＫＣ−θ遺伝子が、Ｔ細胞白血病およびリンパ腫を引き起こす突然変異体と関連する領域である、染色体１０（１０ｐ１５）にマッピングされているため、着目に値する（Ｅｒｄｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，１９９５，Ｇｅｎｏｍｉｃｓ  ２５：２９５−２９７、Ｖｅｒｍａ  ｅｔ  ａｌ．，１９８７，Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．，１１３：１９２−１９６）。
【００１２】
まとめると、これらのデータは、ＰＫＣ−θが、炎症性障害、免疫障害、リンパ腫、およびＴ細胞白血病における、治療的介入の魅力的な標的であることを示す。
【００１３】
それ故に、タンパク質キナーゼの阻害剤として有用な化合物を開発する必要が大いにある。特に、ＰＫＣ−θ等のキナーゼの活性化に関与する障害の大半に対しての現在使用可能な治療が不十分であることを具体的に鑑みると、ＰＫＣ−θ等のキナーゼの阻害剤として有用な化合物を開発することは望ましいであろう。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１４】
【非特許文献１】Ｈａｎｋｓ，Ｓ．Ｋ．，Ｈｕｎｔｅｒ，Ｔ．，ＦＡＳＥＢ  Ｊ．１９９５，９，５７６−５９６
【非特許文献２】Ｋｎｉｇｈｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９９１，２５３，４０７−４１４
【非特許文献３】Ｈｉｌｅｓ  ｅｔ  ａｌ，Ｃｅｌｌ  １９９２，７０，４１９−４２９
【非特許文献４】Ｋｕｎｚ  ｅｔ  ａｌ，Ｃｅｌｌ  １９９３，７３，５８５−５９６
【非特許文献５】Ｇａｒｃｉａ−Ｂｕｓｔｏｓ  ｅｔ  ａｌ，ＥＭＢＯ  Ｊ  １９９４，１３，２３５２−２３６１
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明は、概して、キナーゼ阻害剤として有用な化合物を提供する。
【００１６】
一実施形態において、本発明の化合物は、ＩまたはＩＡからなる群から選択される構造式：
【００１７】
【化１】
0005444239.tif 000002
【００１８】
、
またはその薬剤として許容可能な塩により表わされる。
【００１９】
ＡおよびＡ’は独立して、−Ｎ−または−Ｃ（Ｒ＋）−である。
【００２０】
環Ｂは、５員または６員の飽和炭素環式環または複素環式環である。
【００２１】
Ｒ１は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、または−Ｔ１−Ｑ１である。
【００２２】
Ｔ１は、不在またはＣ１−１０脂肪族であり、式中、Ｔ１の１個以上のメチレン単位は、任意にかつ独立して、Ｇに置き換えられ、式中、Ｇは、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−Ｎ（Ｒ’）−、または−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｔ１は、任意にかつ独立して、１つ以上のＪＴ１で置換される。
【００２３】
Ｑ１は、不在、またはＯ、Ｎ、およびＳからなる群から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和、部分的に飽和、もしくは完全に不飽和な単環式環、またはＯ、Ｎ、およびＳからなる群から独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する８〜１２員の飽和、部分的に飽和、もしくは完全に不飽和な二環式環であり、式中、Ｑ１は、任意にかつ独立して、１つ以上のＪＱ１で置換され、式中、Ｒ１がＴ１−Ｑ１である場合、Ｔ１およびＱ１は共に不在であることはない。
【００２４】
Ｒ２は、−Ｈ、−（ＣＲ＋＋２）ｎＣＮ、−（ＣＲ＋＋２）ｎＮ（Ｒ）２、−（ＣＲ＋＋２）ｎＯＲ、−（ＣＲ＋＋２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、または１個以上のハロゲン、ＯＲ＊、もしくはＮ（Ｒ＊）２で任意に置換されるＣ１−１０脂肪族である。
【００２５】
各Ｒ３およびＲ４は独立して、−Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−１０脂肪族、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、またはアラルキルであり、式中、Ｒ３およびＲ４は、任意にかつ独立して、Ｃ１−１０アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ＊）２、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ＊、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ＊、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＊）２、−ＮＲ＊Ｃ（Ｏ）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＊）２、−Ｎ（Ｒ＊）Ｃ（Ｏ）ＯＲ＊、−Ｎ（Ｒ＊）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＊）２、および−ＯＲ＊からなる群から選択される１個以上で置換されるか、または、
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合する炭素と共に、Ｃ＝Ｏ、またはＯ、Ｎ、およびＳからなる群から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和、部分的に飽和、もしくは完全に不飽和な単環式環を形成し、式中、該環は、任意にかつ独立して、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ−Ｒ＊、Ｃ１−１０脂肪族、Ｃ１−１０ハロ脂肪族、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ＊）２、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ＊、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ＊、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＊）２、−ＮＲ＊Ｃ（Ｏ）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＊）２、−Ｎ（Ｒ＊）Ｃ（Ｏ）ＯＲ＊、−Ｎ（Ｒ＊）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＊）２、および−ＯＲ＊からなる群から選択される１個以上で置換される。
【００２６】
各Ｒ５およびＲ６は独立して、−Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−１０ハロ脂肪族、またはＣ１−１０脂肪族である。
【００２７】
各Ｒ７は独立して、Ｃ１−１０ハロ脂肪族、Ｃ１−１０脂肪族、ハロゲン、−ＮＯ２、−（ＣＲ＋＋２）ｎＣＮ、−（ＣＲ＋＋２）ｎＮ（Ｒ＊＊）２、−（ＣＲ＋＋２）ｎＯＲ＊＊、または−（ＣＲ＋＋２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＊＊）２であるか、または２つのＲ７基は、それらが結合する炭素と共に、Ｃ＝Ｏを形成する。
【００２８】
各ＪＴ１は独立して、ハロゲン、−ＯＲ＾、−Ｎ（Ｒ＾）２、または−ＣＮである。
【００２９】
各ＪＱ１は独立して、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ハロアルキル、−ＯＲ’’、−Ｎ（Ｒ’’）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ’’、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ’’、アシル、カルバルコキシアルキル、またはアセトキシアルキルである。
【００３０】
各Ｒ＋は独立して、−Ｈ、ハロゲン、または５個までのハロゲン基で任意にかつ独立して置換されるＣ１−１０アルキルである。
【００３１】
各Ｒ＋＋は独立して、−Ｈまたはハロゲンである。
【００３２】
各Ｒ’は独立して、−Ｈ、または５個までのハロゲン基で任意にかつ独立して置換されるＣ１−１０アルキルである。
【００３３】
各Ｒ＾は独立して、−Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、またはアラルキルであり、式中、各Ｒ＾は、５個までのハロゲン基で任意にかつ独立して置換される。
【００３４】
各Ｒ’’は独立して、−Ｈ、または５個までのハロゲン基で任意にかつ独立して置換されるＣ１−１０アルキルである。
【００３５】
各Ｒは独立して、−Ｈ、または５個までのハロゲン基で任意にかつ独立して置換されるＣ１−１０アルキルである。
【００３６】
各Ｒ＊は独立して、−Ｈ、または５個までのハロゲン基で任意にかつ独立して置換されるＣ１−１０アルキルである。
【００３７】
各Ｒ＊＊は独立して、−Ｈ、または５個までのハロゲン基で任意にかつ独立して置換されるＣ１−１０アルキルである。
【００３８】
ｘは、０または１である。
【００３９】
ｙは、０、１、または２である。
【００４０】
各ｎは独立して、０、１、２、または３である。
【００４１】
各ｐは、独立して、０、１、または２である。
【００４２】
一実施形態において、本発明は、対象において、タンパク質キナーゼ媒介性状態を治療または予防する方法であり、これには、有効量の本発明の化合物または組成物を、該対象に投与するステップを含む。
【００４３】
一実施形態において、本発明は、対象において、タンパク質キナーゼ媒介性状態を治療または予防するために用いる本発明の化合物または組成物の製造である。
【００４４】
別の実施形態において、本発明の化合物および組成物はまた、生物学的および病理学的現象におけるキナーゼの研究、このようなキナーゼにより媒介される細胞内シグナル変換経路の研究、ならびに新規キナーゼ阻害剤の比較評価にも有用である。
例えば、本発明は以下を提供する：
（項目１）
構造式ＩまたはＩＡにより表わされる化合物：
【化１４０】
0005444239.tif 000003
；
またはその薬剤として許容可能な塩。（式中、
ＡおよびＡ’は独立して、−Ｎ−または−Ｃ（Ｒ＋）−であり、
環Ｂは、５員または６員の飽和炭素環式環または複素環式環であり、
Ｒ１は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、または−Ｔ１−Ｑ１であり、
Ｔ１は、不在またはＣ１−１０脂肪族であり、式中、Ｔ１の１個以上のメチレン単位は、任意にかつ独立して、Ｇに置き換えられ、式中、Ｇは、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−Ｎ（Ｒ’）−、または−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｔ１は、任意にかつ独立して、１つ以上のＪＴ１で置換され、
Ｑ１は、不在、またはＯ、Ｎ、およびＳからなる群から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和、部分的に飽和、もしくは完全に不飽和な単環式環、またはＯ、Ｎ、およびＳからなる群から独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する８〜１２員の飽和、部分的に飽和、もしくは完全に不飽和な二環式環であり、式中、Ｑ１は、任意にかつ独立して、１つ以上のＪＱ１で置換され、式中、Ｒ１がＴ１−Ｑ１である場合、Ｔ１およびＱ１は共に不在であることはなく、
Ｒ２は、−Ｈ、−（ＣＲ＋＋２）ｎＣＮ、−（ＣＲ＋＋２）ｎＮ（Ｒ）２、−（ＣＲ＋＋２）ｎＯＲ、−（ＣＲ＋＋２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、または１個以上のハロゲン、フェニル、ＯＲ＊、もしくはＮ（Ｒ＊）２で任意に置換されるＣ１−１０脂肪族であり、
各Ｒ３およびＲ４は独立して、−Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−１０脂肪族、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、またはアラルキルであり、式中、Ｒ３およびＲ４は、任意にかつ独立して、Ｃ１−１０アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ＊）２、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ＊、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ＊、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＊）２、−ＮＲ＊Ｃ（Ｏ）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＊）２、−Ｎ（Ｒ＊）Ｃ（Ｏ）ＯＲ＊、−Ｎ（Ｒ＊）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＊）２、および−ＯＲ＊からなる群から選択される１個以上で置換され、
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合する炭素と共に、Ｃ＝Ｏ、またはＯ、Ｎ、およびＳからなる群から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和、部分的に飽和、もしくは完全に不飽和な単環式環を形成し、式中、前記環は、任意にかつ独立して、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ−Ｒ＊、Ｃ１−１０脂肪族、Ｃ１−１０ハロ脂肪族、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ＊）２、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ＊、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ＊、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＊）２、−ＮＲ＊Ｃ（Ｏ）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＊）２、−Ｎ（Ｒ＊）Ｃ（Ｏ）ＯＲ＊、−Ｎ（Ｒ＊）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＊）２、および−ＯＲ＊からなる群から選択される１個以上で置換され、
各Ｒ５およびＲ６は独立して、−Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−１０ハロ脂肪族、またはＣ１−１０脂肪族であり、
各Ｒ７は独立して、Ｃ１−１０ハロ脂肪族、Ｃ１−１０脂肪族、ハロゲン、−ＮＯ２、−（ＣＲ＋＋２）ｎＣＮ、−（ＣＲ＋＋２）ｎＮ（Ｒ＊＊）２、−（ＣＲ＋＋２）ｎＯＲ＊＊、または−（ＣＲ＋＋２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＊＊）２であるか、または２つのＲ７基は、それらが結合する炭素と共に、Ｃ＝Ｏを形成し、
各ＪＴ１は独立して、ハロゲン、−ＯＲ＾、−Ｎ（Ｒ＾）２、または−ＣＮであり、
各ＪＱ１は独立して、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ハロアルキル、−ＯＲ’’、−Ｎ（Ｒ’’）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ’’、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ’’、アシル、カルバルコキシアルキル、またはアセトキシアルキルであり、
各Ｒ＋は独立して、−Ｈ、ハロゲン、または５個までのハロゲン基で任意にかつ独立して置換されるＣ１−１０アルキルであり、
各Ｒ＋＋は独立して、−Ｈまたはハロゲンであり、
各Ｒ’は独立して、−Ｈ、または５個までのハロゲン基で任意にかつ独立して置換されるＣ１−１０アルキルであり、
各Ｒ＾は独立して、−Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、またはアラルキルであり、式中、各Ｒ＾は、５個までのハロゲン基で任意にかつ独立して置換され、
各Ｒ’’は独立して、−Ｈ、または５個までのハロゲン基で任意にかつ独立して置換されるＣ１−１０アルキルであり、
各Ｒは独立して、−Ｈ、または５個までのハロゲン基で任意にかつ独立して置換されるＣ１−１０アルキルであり、
各Ｒ＊は独立して、−Ｈ、または５個までのハロゲン基で任意にかつ独立して置換されるＣ１−１０アルキルであり、
各Ｒ＊＊は独立して、−Ｈ、または５個までのハロゲン基で任意にかつ独立して置換されるＣ１−１０アルキルであり、
ｘは、０または１であり、
ｙは、０、１、または２であり、
各ｎは独立して、０、１、２、または３であり、
各ｐは、独立して、０、１、または２である。）
（項目２）
Ｒ２は、−Ｈ、−（ＣＲ＋＋２）ｎＣＮ、−（ＣＲ＋＋２）ｎＮ（Ｒ）２、−（ＣＲ＋＋２）ｎＯＲ、−（ＣＲ＋＋２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、または１個以上のハロゲン、ＯＲ＊、もしくはＮ（Ｒ＊）２で任意に置換されるＣ１−１０脂肪族である、項目１に記載の化合物。
（項目３）
構造式ＩまたはＩＡ：
【化１４１】
0005444239.tif 000004
により表わされる、項目２に記載の化合物、
またはその薬剤として許容可能な塩。（式中、
ＡおよびＡ’は独立して、−Ｎ−または−Ｃ（Ｒ＋）−であり、
環Ｂは、５員または６員の飽和炭素環式環または複素環式環であり、
Ｒ１は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、または−Ｔ１−Ｑ１であり、
Ｔ１は、不在またはＣ１−１０脂肪族であり、式中、Ｔ１の３個までのメチレン単位は、任意にかつ独立して、Ｇに置き換えられ、式中、Ｇは、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−Ｎ（Ｒ’）−、または−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｔ１は、任意にかつ独立して、１つ以上のＪＴ１で置換され、
Ｑ１は、不在、またはＯ、Ｎ、およびＳからなる群から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和、部分的に飽和、もしくは完全に不飽和な単環式環、またはＯ、Ｎ、およびＳからなる群から独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する８〜１２員の飽和、部分的に飽和、もしくは完全に不飽和な二環式環であり、式中、Ｑ１は、任意にかつ独立して、１つ以上のＪＱ１で置換され、式中、Ｒ１がＴ１−Ｑ１である場合、Ｔ１およびＱ１は共に不在であることはなく、
Ｒ２は、−Ｈ、Ｃ１−１０脂肪族、−（ＣＲ＋＋２）ｎＣＮ、−（ＣＲ＋＋２）ｎＮ（Ｒ）２、−（ＣＲ＋＋２）ｎＯＲ、または−（ＣＲ＋＋２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２であり、
各Ｒ３およびＲ４は独立して、−Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−１０脂肪族、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、またはアラルキルであり、式中、Ｒ３およびＲ４は、任意にかつ独立して、Ｃ１−１０アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ＊）２、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ＊、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ＊、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＊）２、−ＮＲ＊Ｃ（Ｏ）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＊）２、−Ｎ（Ｒ＊）Ｃ（Ｏ）ＯＲ＊、−Ｎ（Ｒ＊）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＊）２、および−ＯＲ＊からなる群から選択される１個以上で置換され、
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合する炭素と共に、Ｃ＝Ｏ、またはＯ、Ｎ、およびＳからなる群から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和、部分的に飽和、もしくは完全に不飽和な単環式環を形成し、式中、前記環は、任意にかつ独立して、Ｃ１−１０脂肪族、Ｃ１−１０ハロ脂肪族、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ＊）２、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ＊、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ＊、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＊）２、−ＮＲ＊Ｃ（Ｏ）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＊）２、−Ｎ（Ｒ＊）Ｃ（Ｏ）ＯＲ＊、−Ｎ（Ｒ＊）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＊）２、および−ＯＲ＊からなる群から選択される１個以上で置換され、
各Ｒ５およびＲ６は独立して、−Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−１０ハロ脂肪族、またはＣ１−１０脂肪族であり、
各Ｒ７は独立して、Ｃ１−１０ハロ脂肪族、Ｃ１−１０脂肪族、ハロゲン、−ＮＯ２、−（ＣＲ＋＋２）ｎＣＮ、−（ＣＲ＋＋２）ｎＮ（Ｒ＊＊）２、−（ＣＲ＋＋２）ｎＯＲ＊＊、または−（ＣＲ＋＋２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＊＊）２であるか、または２つのＲ７基は、それらが結合する炭素と共に、Ｃ＝Ｏを形成し、
各ＪＴ１は独立して、ハロゲン、−ＯＲ＾、−Ｎ（Ｒ＾）２、または−ＣＮであり、
各ＪＱ１は独立して、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ハロアルキル、−ＯＲ’’、−Ｎ（Ｒ’’）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ’’、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ’’、アシル、カルバルコキシアルキル、またはアセトキシアルキルであり、
各Ｒ＋は独立して、−Ｈ、ハロゲン、または５個までのハロゲン基で任意にかつ独立して置換されるＣ１−１０アルキルであり、
各Ｒ＋＋は独立して、−Ｈまたはハロゲンであり、
各Ｒ’は独立して、−Ｈ、または５個までのハロゲン基で任意にかつ独立して置換されるＣ１−１０アルキルであり、
各Ｒ＾は独立して、−Ｈ、または５個までのハロゲン基で任意にかつ独立して置換されるＣ１−１０アルキルであり、
各Ｒ’’は独立して、−Ｈ、または５個までのハロゲン基で任意にかつ独立して置換されるＣ１−１０アルキルであり、
各Ｒは独立して、−Ｈ、または５個までのハロゲン基で任意にかつ独立して置換されるＣ１−１０アルキルであり、
各Ｒ＊は独立して、−Ｈ、または５個までのハロゲン基で任意にかつ独立して置換されるＣ１−１０アルキルであり、
各Ｒ＊＊は独立して、−Ｈ、または５個までのハロゲン基で任意にかつ独立して置換されるＣ１−１０アルキルであり、
ｘは、０または１であり、
ｙは、０、１、または２であり、
各ｎは独立して、０、１、２、または３であり、
各ｐは、独立して、０、１、または２である。）
（項目４）
前記構造式が、式Ｉにより表わされる、項目３に記載の化合物。
（項目５）
Ａは、−Ｎ−または−Ｃ（Ｒ＋）−であり、Ａ’は、−Ｃ（Ｒ＋）−である、項目１、２、３、または４のうちのいずれか１項に記載の化合物。
（項目６）
Ｒ＋は、−Ｈである、項目１〜５のうちのいずれか１項に記載の化合物。
（項目７）
Ｒ１は、ハロゲン、または−Ｔ１−Ｑ１である、項目１〜６のうちのいずれか１項に記載の化合物。
（項目８）
Ｔ１は、不在またはＣ１−１０脂肪族であり、式中、Ｔ１の３個までのメチレン単位は、任意にかつ独立して、Ｇに置き換えられ、式中、Ｇは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ’）−、または−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｔ１は、任意にかつ独立して、１つ以上のＪＴ１で置換される、項目１〜７のうちのいずれか１項に記載の化合物。
（項目９）
Ｑ１は、不在、またはＯ、Ｎ、およびＳからなる群から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和、部分的に飽和、もしくは完全に不飽和な単環式環であり、式中、Ｑ１は、任意にかつ独立して、１個以上のＪＱ１で置換される、項目１〜８のうちのいずれか１項に記載の化合物。
（項目１０）
各ＪＴ１は、独立して、−ＯＲ＾、−Ｎ（Ｒ＾）２、または−ＣＮである、項目１〜９のうちのいずれか１項に記載の化合物。
（項目１１）
各ＪＱ１は独立して、Ｃ１−１０アルキル、−ＯＲ’’、−Ｎ（Ｒ’’）２、またはアシルである、項目１〜１０のうちのいずれか１項に記載の化合物。
（項目１２）
Ｒ２は、Ｃ１−１０脂肪族、−（ＣＲ＋＋２）ｎＣＮ、−（ＣＲ＋＋２）ｎＮ（Ｒ）２、−（ＣＲ＋＋２）ｎＯＲ、または−（ＣＲ＋＋２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２である、項目１〜１１のうちのいずれか１項に記載の化合物。
（項目１３）
各Ｒ３およびＲ４は独立して、−Ｈ、Ｃ１−１０脂肪族、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、またはアラルキルであり、式中、Ｒ３およびＲ４は、任意にかつ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ＊）２、および−ＯＲ＊からなる群から選択される１個以上で置換されるか、または
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合する炭素と共に、Ｃ＝Ｏ、またはＯ、Ｎ、およびＳからなる群から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和、部分的に飽和、もしくは完全に不飽和な単環式環を形成し、式中、前記環は、任意にかつ独立して、＝Ｏ、＝Ｓ、Ｃ１−１０脂肪族、Ｃ１−１０ハロ脂肪族、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ＊）２、および−ＯＲ＊からなる群から選択される１個以上で置換される、項目１〜１２のうちのいずれか１項に記載の化合物。
（項目１４）
各Ｒ３およびＲ４は独立して、−Ｈ、Ｃ１−１０脂肪族、シクロアルキルアルキルであり、式中、Ｒ３およびＲ４は、任意にかつ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ＊）２、および−ＯＲ＊からなる群から選択される１個以上で置換されるか、または
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合する炭素と共に、Ｃ＝Ｏ、またはＯ、Ｎ、およびＳからなる群から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和、部分的に飽和、もしくは完全に不飽和な単環式環を形成し、式中、前記環は、任意にかつ独立して、Ｃ１−１０脂肪族、Ｃ１−１０ハロ脂肪族、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ＊）２、および−ＯＲ＊からなる群から選択される１個以上で置換される、項目１〜１２のうちのいずれか１項に記載の化合物。
（項目１５）
Ａは、−Ｃ（Ｒ＋）−である、項目１〜１４のうちのいずれか１項に記載の化合物。
（項目１６）
ＪＴ１は、−ＯＲ＾である、項目１〜１５のうちのいずれか１項に記載の化合物。
（項目１７）
Ｒ２は、−Ｈ、Ｃ１−１０脂肪族、−（ＣＲ＋＋２）ｎＣＮ、−（ＣＲ＋＋２）ｎＮ（Ｒ）２、または−（ＣＲ＋＋２）ｎＯＲである、項目１〜１０、または１２〜１６のうちのいずれか１項に記載の化合物。
（項目１８）
前記化合物は、構造式ＩＢ：
【化１４２】
0005444239.tif 000005
により表わされる、項目１〜４、７〜１４、または１６〜１７のうちのいずれか１項に記載の化合物、
またはその薬剤として許容可能な塩。
（項目１９）
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合する炭素と共に、Ｏ、Ｎ、およびＳからなる群から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和、もしくは部分的に飽和の単環式環を形成し、式中、前記環は、任意にかつ独立して、＝Ｏ、＝Ｓ、Ｃ１−１０脂肪族、Ｃ１−１０ハロ脂肪族、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ＊）２、および−ＯＲ＊からなる群から選択される１個以上で置換される、項目１〜１３、または１５〜１８のうちのいずれか１項に記載の化合物。
（項目２０）
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合する炭素と共に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オキセタニル、イミダゾリニル、チアゾリジニル、またはオキサゾリジニルからなる群から選択される単環式環を形成し、式中、前記環は、任意にかつ独立して、＝Ｏ、＝Ｓ、Ｃ１−１０脂肪族、Ｃ１−１０ハロ脂肪族、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ＊）２、および−ＯＲ＊からなる群から選択される１個以上で置換される、項目１〜１３、または１５〜１８のうちのいずれか１項に記載の化合物。
（項目２１）
Ｒ２は、−Ｈ、またはＣ１−１０脂肪族であり、
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合する炭素と共に、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オキセタニル、イミダゾリニル、チアゾリジニル、またはオキサゾリジニルからなる群から選択される単環式環を形成し、式中、前記環は、任意にかつ独立して、＝Ｏ、＝Ｓ、Ｃ１−１０脂肪族、Ｃ１−１０ハロ脂肪族、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ＊）２、および−ＯＲ＊からなる群から選択される１個以上で置換される、項目１〜１０、１２〜１３、または１５〜２０のうちのいずれか１項に記載の化合物。
（項目２２）
Ｒ２は、−（ＣＲ＋＋２）ｎＣＮ、−（ＣＲ＋＋２）ｎＮ（Ｒ）２、または−（ＣＲ＋＋２）ｎＯＲであり、
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合する炭素と共に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、またはシクロペンチルからなる群から選択される単環式環を形成し、式中、前記環は、任意にかつ独立して、＝Ｏ、＝Ｓ、Ｃ１−１０脂肪族、Ｃ１−１０ハロ脂肪族、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ＊）２、および−ＯＲ＊からなる群から選択される１個以上で置換される、項目１〜１３、または１５〜２０のうちのいずれか１項に記載の化合物。
（項目２３）
Ｒ２は、−Ｈ、Ｃ１−１０脂肪族、−（ＣＲ＋＋２）ｎＣＮ、−（ＣＲ＋＋２）ｎＮ（Ｒ）２、−（ＣＲ＋＋２）ｎＯＲ、または−（ＣＲ＋＋２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２であり、
各Ｒ３およびＲ４は独立して、−Ｈ、Ｃ１−１０脂肪族、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、またはアラルキルであり、式中、Ｒ３およびＲ４は、任意にかつ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ＊）２、および−ＯＲ＊からなる群から選択される１個以上で置換される、項目１〜１０、１２〜１３、または１５〜１９のうちのいずれか１項に記載の化合物。
（項目２４）
Ｒ５は、−Ｈ、Ｃｌ、Ｃ１−４ハロアルキル、またはＣ１−４アルキルであり、
Ｒ６は、−ＨまたはＣ１−４アルキルである、項目１〜２３のうちのいずれか１項に記載の化合物。
（項目２５）
Ｒ５は、−Ｈ、Ｃｌ、トリフルオロメチル、メチル、エチル、またはシクロプロピルであり、
Ｒ６は、−Ｈである、項目１〜２４のうちのいずれか１項に記載の化合物。
（項目２６）
前記化合物は、構造式ＩＣ：
【化１４３】
0005444239.tif 000006
により表わされる、項目１〜４、７〜１４、または１６〜２５のうちのいずれか１項に記載の化合物、
またはその薬剤として許容可能な塩。
（項目２７）
前記構造式は、式ＩＡにより表わされる、項目１、２、または３のうちのいずれか１項に記載の化合物。
（項目２８）
Ａは、−Ｎ−または−Ｃ（Ｒ＋）−であり、Ａ’は、−Ｃ（Ｒ＋）−である、項目１、または２７のうちのいずれか１項に記載の化合物。
（項目２９）
Ｒ＋は、−Ｈである、項目１〜３、または２７〜２８のうちのいずれか１項に記載の化合物。
（項目３０）
Ｒ１は、ハロゲン、または−Ｔ１−Ｑ１である、項目１〜３、または２７〜２９のうちのいずれか１項に記載の化合物。
（項目３１）
Ｔ１は、不在またはＣ１−１０脂肪族であり、式中、Ｔ１の３個までのメチレン単位は、任意にかつ独立して、Ｇに置き換えられ、式中、Ｇは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ’）−、または−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｔ１は、任意にかつ独立して、１つ以上のＪＴ１で置換される、項目１〜３、または２７〜３０のうちのいずれか１項に記載の化合物。
（項目３２）
Ｑ１は、不在、またはＯ、Ｎ、およびＳからなる群から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和、部分的に飽和、もしくは完全に不飽和な単環式環であり、式中、Ｑ１は、任意にかつ独立して、１個以上のＪＱ１で置換される、項目１〜３、または２７〜３１のうちのいずれか１項に記載の化合物。
（項目３３）
各ＪＴ１は独立して、−ＯＲ＾、−Ｎ（Ｒ＾）２、または−ＣＮである、項目１〜３、または２７〜３２のうちのいずれか１項に記載の化合物。
（項目３４）
各ＪＱ１は独立して、Ｃ１−１０アルキル、−ＯＲ’’、−Ｎ（Ｒ’’）２、またはアシルである、項目１〜３、または２７〜３３のうちのいずれか１項に記載の化合物。
（項目３５）
環Ｂは、５員または６員の飽和炭素環式環である、項目１〜３、または２７〜３４のうちのいずれか１項に記載の化合物。
（項目３６）
各Ｒ７は独立して、Ｃ１−１０脂肪族、Ｃ１−１０ハロ脂肪族、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ＊＊）２、または−ＯＲ＊＊であるか、または２つのＲ７基は、それらが結合する炭素と共に、Ｃ＝Ｏを形成する、項目１〜３、または２７〜３５のうちのいずれか１項に記載の化合物。
（項目３７）
Ａは、−Ｃ（Ｒ＋）−である、項目１〜３、または２７〜３６のうちのいずれか１項に記載の化合物。
（項目３８）
ＪＴ１は、−ＯＲ＾である、項目１〜３、または２７〜３７のうちのいずれか１項に記載の化合物。
（項目３９）
各ＪＱ１は独立して、Ｃ１−１０アルキル、−ＯＲ’’、−Ｎ（Ｒ’’）２、またはアシルである、項目１〜３、または２７〜３８のうちのいずれか１項に記載の化合物。
（項目４０）
環Ｂは、５員の飽和炭素環式環である、項目１〜３、または２７〜３９のうちのいずれか１項に記載の化合物。
（項目４１）
表１から選択される構造式により表わされる化合物、またはその薬剤として許容可能な塩。
（項目４２）
項目１〜４１のうちのいずれか１項に記載の化合物またはその薬剤として許容可能な塩、および薬剤として許容可能な担体、アジュバント、またはビヒクルを含む組成物。
（項目４３）
項目１〜４１のうちのいずれか１項に記載の化合物を調製するためのプロセスであって、
ａ）以下からなる群から選択される構造式：
【化１４４】
0005444239.tif 000007
により表わされる化合物を、
ホウ酸化剤および溶媒の存在下でホウ酸化して、以下からなる群から選択される構造式：
【化１４５】
0005444239.tif 000008
により表わされる化合物を得るステップであって、
式中、
各ＲＸは、−Ｈであるか、または２つのＲＸが共に、
【化１４６】
0005444239.tif 000009
を形成する、ステップと、
ｂ）以下の構造式：
【化１４７】
0005444239.tif 000010
により表わされる化合物を、
ヒドラジンおよび溶媒の存在下で環化して、以下の構造式：
【化１４８】
0005444239.tif 000011
により表わされる化合物を得るステップと、
ｃ）溶媒、触媒錯体、または塩基の存在下で、式ｉｖにより表わされる化合物との式ｉｉまたはｉｉａにより表わされる前記化合物のSuzukiカップリングを行って、項目１〜４１のうちのいずれか１項に記載の化合物を得るステップと、を含む、プロセス。
（項目４４）
ステップａ）における前記ホウ酸化剤は、ビス（ピナコラト）ジボロン、ピナコール、または２−メトキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランである、項目４３に記載のプロセス。
（項目４５）
ステップａ）において使用される前記溶媒は、テトラヒドロフラン、ジメチルエーテル、ジオキサン、ジメチルスルホキシド、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、項目４３に記載のプロセス。
（項目４６）
ステップａ）において触媒錯体の使用をさらに含む、項目４５に記載のプロセス。
（項目４７）
前記触媒錯体は、少なくとも１個の金属および１個以上のリガンドを含む、項目４６に記載のプロセス。
（項目４８）
前記触媒錯体は、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、または塩化イソプロピルマグネシウム塩化リチウム錯体である、項目４７に記載のプロセス。
（項目４９）
ステップｂ）における前記溶媒は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、トルエン、エタノール、メタノール、エチレングリコール、ブタノール、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、項目４３に記載のプロセス。
（項目５０）
ステップｃ）における前記溶媒は、ジオキサン、ジメチルエーテル、トルエン、エタノール、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ベンゼン、水、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、項目４３に記載のプロセス。
（項目５１）
ステップｃ）において使用される前記触媒錯体は、少なくとも１個の金属および１個以上のリガンドを含む、項目４３に記載のプロセス。
（項目５２）
前記金属は、Ｐｄである、項目５１に記載のプロセス。
（項目５３）
各リガンドは独立して、Ｐ（ｔＢｕ）３、Ｐ（Ｃｙｃ）３、ＰＰｈ３、ＰＰｈ２ｔＢｕ、ＢＩＮＡＰ、ｄｐｐｆ、ｄｂａ、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、項目５２に記載のプロセス。
（項目５４）
前記触媒錯体は、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、およびＰｄ（ＰｔＢｕ３）２からなる群から選択される、項目５３に記載のプロセス。
（項目５５）
ステップｃ）における前記塩基は、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＣｓＦ、ＫＦ、Ｋ２ＣＯ３、ＫＯＡｃ、Ｋ３ＰＯ４、ＮａＯＥｔ、ＫＯＨ、およびＣｓＯＨからなる群から選択される、項目４３に記載のプロセス。
（項目５６）
項目１〜４１のうちのいずれか１項に記載の化合物を調製するためのプロセスであって、
ａ）以下の構造式：
【化１４９】
0005444239.tif 000012
により表わされる化合物を、
ヒドラジンおよび溶媒の存在下で環化して、以下の構造式：
【化１５０】
0005444239.tif 000013
により表わされる化合物を得るステップと、
ｂ）ｉｖにより表わされる化合物を保護して、以下の構造式：
【化１５１】
0005444239.tif 000014
により表わされる化合物を得るステップと、
ｃ）ｖにより表わされる化合物を、ホウ酸化剤および溶媒の存在下でホウ酸化して、以下の構造式：
【化１５２】
0005444239.tif 000015
により表わされる化合物を得るステップであって、
式中、
各ＲＸは、−Ｈであるか、または２つのＲＸが共に、
【化１５３】
0005444239.tif 000016
を形成する、ステップと、
ｄ）溶媒、触媒錯体、または塩基の存在下で、以下からなる群から選択される構造式：
【化１５４】
0005444239.tif 000017
に表わされる化合物との式ｖｉにより表わされる前記化合物のSuzukiカップリングを行って、
以下からなる群から選択される構造式：
【化１５５】
0005444239.tif 000018
により表わされる化合物を得るステップと、
ｅ）ヒドラジンの存在下で、ｖｉｉまたはｖｉｉａにより表わされる化合物を脱保護し、項目１〜４１のうちのいずれか１項に記載の化合物を得るステップと、を含む、プロセス。
（項目５７）
ステップａ）における前記溶媒は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、トルエン、エタノール、メタノール、エチレングリコール、ブタノール、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、項目５６に記載のプロセス。
（項目５８）
ステップｃ）における前記ホウ酸化剤は、ビス（ピナコラト）ジボロン、ピナコール、または２−メトキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランである、項目５６に記載のプロセス。
（項目５９）
ステップｃ）において使用される前記溶媒は、テトラヒドロフラン、ジメチルエーテル、ジオキサン、ジメチルスルホキシド、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、項目５６に記載のプロセス。
（項目６０）
ステップａ）において触媒錯体の使用をさらに含む、項目５６に記載のプロセス。
（項目６１）
前記触媒錯体は、少なくとも１個の金属および１個以上のリガンドを含む、項目６０に記載のプロセス。
（項目６２）
前記触媒錯体は、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、または塩化イソプロピルマグネシウム塩化リチウム錯体である、項目６１に記載のプロセス。
（項目６３）
ステップｄ）における前記溶媒は、ジオキサン、ジメチルエーテル、トルエン、エタノール、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ベンゼン、水、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、項目５６に記載のプロセス。
（項目６４）
ステップｄ）において使用される前記触媒錯体は、少なくとも１個の金属および１個以上のリガンドを含む、項目５６に記載のプロセス。
（項目６５）
前記金属は、Ｐｄである、項目６４に記載のプロセス。
（項目６６）
各リガンドは独立して、Ｐ（ｔＢｕ）３、Ｐ（Ｃｙｃ）３、ＰＰｈ３、ＰＰｈ２ｔＢｕ、ＢＩＮＡＰ、ｄｐｐｆ、ｄｂａ、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、項目６４に記載のプロセス。
（項目６７）
前記触媒錯体は、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、およびＰｄ（ＰｔＢｕ３）２からなる群から選択される、項目６４に記載のプロセス。
（項目６８）
ステップｄ）における前記塩基は、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＣｓＦ、ＫＦ、Ｋ２ＣＯ３、ＫＯＡｃ、Ｋ３ＰＯ４、ＮａＯＥｔ、ＫＯＨ、およびＣｓＯＨからなる群から選択される、項目５６に記載のプロセス。
（項目６９）
それらを必要とする対象において、タンパク質キナーゼ媒介性状態を治療する、または予防する方法であって、有効量の項目１〜４２のうちのいずれか１項に記載の化合物、もしくはその薬剤として許容可能な塩、または組成物を、前記対象に投与するステップを含む、方法。
（項目７０）
前記タンパク質キナーゼ媒介性状態は、ＰＫＣ媒介性状態である、項目６９に記載の方法。
（項目７１）
前記ＰＫＣ媒介性状態は、ＰＫＣ−θ媒介性状態である、項目７０に記載の方法。
（項目７２）
前記ＰＫＣ−θ媒介性状態は、自己免疫疾患、炎症性疾患、または増殖性もしくは過剰増殖性疾患である、項目７１に記載の方法。
（項目７３）
前記ＰＫＣ−θ媒介性状態は、喘息、乾癬、関節炎、関節リウマチ、関節の炎症、多発性硬化症、糖尿病、炎症性腸疾患、移植拒絶、Ｔ細胞白血病、リンパ腫、および狼瘡からなる群から選択される、項目７２に記載の方法。
（項目７４）
前記ＰＫＣ−θ媒介性状態は、自己免疫疾患である、項目７１に記載の方法。
（項目７５）
前記自己免疫疾患は、多発性硬化症、関節リウマチ、および過敏性腸疾患からなる群から選択される、項目７４に記載の方法。
（項目７６）
前記自己免疫疾患は、多発性硬化症である、項目７５に記載の方法。
（項目７７）
前記自己免疫疾患は、関節リウマチである、項目７５に記載の方法。
（項目７８）
前記自己免疫疾患は、過敏性腸疾患である、項目７５に記載の方法。
（項目７９）
前記ＰＫＣ−θ媒介性状態は、Ｔ細胞白血病およびリンパ腫からなる群から選択される、項目７２に記載の方法。
【発明を実施するための形態】
【００４５】
本発明は、タンパク質キナーゼ阻害剤として有用な化合物および組成物（医薬組成物等）に関する。
【００４６】
一実施形態において、本発明の化合物および組成物は、ＰＫＣ−θの阻害剤として有効である。
【００４７】
本発明の化合物は、本明細書に概して記載されるものを含み、本明細書に開示されるクラス、サブクラス、および種によりさらに明示される。本明細書中で使用される場合、他に示さない限り、以下の定義が適用される。本発明のために、化学元素は、ＣＡＳバージョンの元素周期表（Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ、第７５版）に従って特定される。さらに、有機化学の一般原理は、“Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９、および“Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”の第５版、Ｅｄ．：Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．ａｎｄ  Ｍａｒｃｈ，Ｊ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：２００１に記載されており、これらの内容全体が、参照することにより本明細書に組み込まれる。
【００４８】
一実施形態において、本発明の化合物は、ＩまたはＩＡからなる群から選択される構造式：
【００４９】
【化２】
0005444239.tif 000019
【００５０】
またはその薬剤として許容可能な塩により表わされる。
【００５１】
ＡおよびＡ’は独立して、−Ｎ−または−Ｃ（Ｒ＋）−である。
【００５２】
環Ｂは、５員または６員の飽和炭素環式環または複素環式環である。
【００５３】
Ｒ１は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、または−Ｔ１−Ｑ１である。
【００５４】
Ｔ１は、不在またはＣ１−１０脂肪族であり、式中、Ｔ１の１個以上のメチレン単位は、任意にかつ独立して、Ｇに置き換えられ、式中、Ｇは、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−Ｎ（Ｒ’）−、または−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｔ１は、任意にかつ独立して、１つ以上のＪＴ１で置換される。
【００５５】
Ｑ１は、不在、またはＯ、Ｎ、およびＳからなる群から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和、部分的に飽和、もしくは完全に不飽和な単環式環、またはＯ、Ｎ、およびＳからなる群から独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する８〜１２員の飽和、部分的に飽和、もしくは完全に不飽和な二環式環であり、式中、Ｑ１は、任意にかつ独立して、１つ以上のＪＱ１で置換され、式中、Ｒ１がＴ１−Ｑ１である場合、Ｔ１およびＱ１は共に不在であることはない。
【００５６】
Ｒ２は、−Ｈ、−（ＣＲ＋＋２）ｎＣＮ、−（ＣＲ＋＋２）ｎＮ（Ｒ）２、−（ＣＲ＋＋２）ｎＯＲ、−（ＣＲ＋＋２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、または１個以上のハロゲン、ＯＲ＊、もしくはＮ（Ｒ＊）２で任意に置換されるＣ１−１０脂肪族である。
【００５７】
各Ｒ３およびＲ４は独立して、−Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−１０脂肪族、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、またはアラルキルであり、式中、Ｒ３およびＲ４は、任意にかつ独立して、Ｃ１−１０アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ＊）２、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ＊、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ＊、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＊）２、−ＮＲ＊Ｃ（Ｏ）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＊）２、−Ｎ（Ｒ＊）Ｃ（Ｏ）ＯＲ＊、−Ｎ（Ｒ＊）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＊）２、および−ＯＲ＊からなる群から選択される１個以上で置換されるか、または、
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合する炭素と共に、Ｃ＝Ｏ、またはＯ、Ｎ、およびＳからなる群から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和、部分的に飽和、もしくは完全に不飽和な単環式環を形成し、式中、該環は、任意にかつ独立して、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ−Ｒ＊、Ｃ１−１０脂肪族、Ｃ１−１０ハロ脂肪族、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ＊）２、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ＊、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ＊、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＊）２、−ＮＲ＊Ｃ（Ｏ）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＊）２、−Ｎ（Ｒ＊）Ｃ（Ｏ）ＯＲ＊、−Ｎ（Ｒ＊）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＊）２、および−ＯＲ＊からなる群から選択される１個以上で置換される。
【００５８】
各Ｒ５およびＲ６は独立して、−Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−１０ハロ脂肪族、またはＣ１−１０脂肪族である。
【００５９】
各Ｒ７は独立して、Ｃ１−１０ハロ脂肪族、Ｃ１−１０脂肪族、ハロゲン、−ＮＯ２、−（ＣＲ＋＋２）ｎＣＮ、−（ＣＲ＋＋２）ｎＮ（Ｒ＊＊）２、−（ＣＲ＋＋２）ｎＯＲ＊＊、または−（ＣＲ＋＋２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＊＊）２であるか、または２つのＲ７基は、それらが結合する炭素と共に、Ｃ＝Ｏを形成する。
【００６０】
各ＪＴ１は独立して、ハロゲン、−ＯＲ＾、−Ｎ（Ｒ＾）２、または−ＣＮである。
【００６１】
各ＪＱ１は独立して、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ハロアルキル、−ＯＲ’’、−Ｎ（Ｒ’’）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ’’、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ’’、アシル、カルバルコキシアルキル、またはアセトキシアルキルである。
【００６２】
各Ｒ＋は独立して、−Ｈ、ハロゲン、または５個までのハロゲン基で任意にかつ独立して置換されるＣ１−１０アルキルである。
【００６３】
各Ｒ＋＋は独立して、−Ｈまたはハロゲンである。
【００６４】
各Ｒ’は独立して、−Ｈ、または５個までのハロゲン基で任意にかつ独立して置換されるＣ１−１０アルキルである。
【００６５】
各Ｒ＾は独立して、−Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、またはアラルキルであり、式中、各Ｒ＾は、５個までのハロゲン基で任意にかつ独立して置換される。
【００６６】
各Ｒ’’は独立して、−Ｈ、または５個までのハロゲン基で任意にかつ独立して置換されるＣ１−１０アルキルである。
【００６７】
各Ｒは独立して、−Ｈ、または５個までのハロゲン基で任意にかつ独立して置換されるＣ１−１０アルキルである。
【００６８】
各Ｒ＊は独立して、−Ｈ、または５個までのハロゲン基で任意にかつ独立して置換されるＣ１−１０アルキルである。
【００６９】
各Ｒ＊＊は独立して、−Ｈ、または５個までのハロゲン基で任意にかつ独立して置換されるＣ１−１０アルキルである。
【００７０】
ｘは、０または１である。
【００７１】
ｙは、０、１、または２である。
【００７２】
各ｎは独立して、０、１、２、または３である。
【００７３】
各ｐは独立して、０、１、または２である。
【００７４】
一実施形態において、本発明の化合物は、ＩまたはＩＡからなる群から選択される構造式：
【００７５】
【化３】
0005444239.tif 000020
【００７６】
またはその薬剤として許容可能な塩により表わされる。
【００７７】
ＡおよびＡ’は独立して、−Ｎ−または−Ｃ（Ｒ＋）−である。
【００７８】
環Ｂは、５員または６員の飽和炭素環式環または複素環式環である。
【００７９】
Ｒ１は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、または−Ｔ１−Ｑ１である。
【００８０】
Ｔ１は、不在またはＣ１−１０脂肪族であり、式中、Ｔ１の３個までのメチレン単位は、任意にかつ独立して、Ｇに置き換えられ、式中、Ｇは、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−Ｎ（Ｒ’）−、または−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｔ１は、任意にかつ独立して、１つ以上のＪＴ１で置換される。
【００８１】
Ｑ１は、不在、またはＯ、Ｎ、およびＳからなる群から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和、部分的に飽和、もしくは完全に不飽和な単環式環、またはＯ、Ｎ、およびＳからなる群から独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する８〜１２員の飽和、部分的に飽和、もしくは完全に不飽和な二環式環であり、式中、Ｑ１は、任意にかつ独立して、１つ以上のＪＱ１で置換され、式中、Ｒ１がＴ１−Ｑ１である場合、Ｔ１およびＱ１は共に不在であることはない。
【００８２】
Ｒ２は、−Ｈ、Ｃ１−１０脂肪族、−（ＣＲ＋＋２）ｎＣＮ、−（ＣＲ＋＋２）ｎＮ（Ｒ）２、−（ＣＲ＋＋２）ｎＯＲ、または−（ＣＲ＋＋２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２である。
【００８３】
各Ｒ３およびＲ４は独立して、−Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−１０脂肪族、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、またはアラルキルであり、式中、Ｒ３およびＲ４は、任意にかつ独立して、Ｃ１−１０アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ＊）２、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ＊、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ＊、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＊）２、−ＮＲ＊Ｃ（Ｏ）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＊）２、−Ｎ（Ｒ＊）Ｃ（Ｏ）ＯＲ＊、−Ｎ（Ｒ＊）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＊）２、および−ＯＲ＊からなる群から選択される１個以上で置換されるか、またはＲ３およびＲ４は、それらが結合する炭素と共に、Ｃ＝Ｏ、またはＯ、Ｎ、およびＳからなる群から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和、部分的に飽和、もしくは完全に不飽和な単環式環を形成し、式中、該環は、任意にかつ独立して、Ｃ１−１０脂肪族、Ｃ１−１０ハロ脂肪族、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ＊）２、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ＊、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ＊、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＊）２、−ＮＲ＊Ｃ（Ｏ）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＊）２、−Ｎ（Ｒ＊）Ｃ（Ｏ）ＯＲ＊、−Ｎ（Ｒ＊）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＊）２、および−ＯＲ＊からなる群から選択される１個以上で置換される。
【００８４】
各Ｒ５およびＲ６は独立して、−Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−１０ハロ脂肪族、またはＣ１−１０脂肪族である。
【００８５】
各Ｒ７は独立して、Ｃ１−１０ハロ脂肪族、Ｃ１−１０脂肪族、ハロゲン、−ＮＯ２、−（ＣＲ＋＋２）ｎＣＮ、−（ＣＲ＋＋２）ｎＮ（Ｒ＊＊）２、−（ＣＲ＋＋２）ｎＯＲ＊＊、または−（ＣＲ＋＋２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＊＊）２であるか、または２つのＲ７基は、それらが結合する炭素と共に、Ｃ＝Ｏを形成する。
【００８６】
各ＪＴ１は独立して、ハロゲン、−ＯＲ＾、−Ｎ（Ｒ＾）２、または−ＣＮである。
【００８７】
各ＪＱ１は独立して、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ハロアルキル、−ＯＲ’’、−Ｎ（Ｒ’’）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ’’、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ’’、アシル、カルバルコキシアルキル、またはアセトキシアルキルである。
【００８８】
各Ｒ＋は独立して、−Ｈ、ハロゲン、または５個までのハロゲン基で任意にかつ独立して置換されるＣ１−１０アルキルである。
【００８９】
各Ｒ＋＋は独立して、−Ｈまたはハロゲンである。
【００９０】
各Ｒ’は独立して、−Ｈ、または５個までのハロゲン基で任意にかつ独立して置換されるＣ１−１０アルキルである。
【００９１】
各Ｒ＾は独立して、−Ｈ、または５個までのハロゲン基で任意にかつ独立して置換されるＣ１−１０アルキルである。
【００９２】
各Ｒ’’は独立して、−Ｈ、または５個までのハロゲン基で任意にかつ独立して置換されるＣ１−１０アルキルである。
【００９３】
各Ｒは独立して、−Ｈ、または５個までのハロゲン基で任意にかつ独立して置換されるＣ１−１０アルキルである。
【００９４】
各Ｒ＊は独立して、−Ｈ、または５個までのハロゲン基で任意にかつ独立して置換されるＣ１−１０アルキルである。
【００９５】
各Ｒ＊＊は独立して、−Ｈ、または５個までのハロゲン基で任意にかつ独立して置換されるＣ１−１０アルキルである。
【００９６】
ｘは、０または１である。
【００９７】
ｙは、０、１、または２である。
【００９８】
各ｎは独立して、０、１、２、または３である。
【００９９】
各ｐは、独立して、０、１、または２である。
【０１００】
一実施形態において、化合物に対する本発明は、構造式ＩまたはＩＡ、またはその薬剤として許容可能な塩により表わされる。
【０１０１】
式中、ＡおよびＡ’は独立して、−Ｎ−または−Ｃ（Ｒ＋）−である。一実施形態において、Ａは、−Ｎ−または−Ｃ（Ｒ＋）−であり、Ａ’は、−Ｃ（Ｒ＋）−である。別の実施形態において、ＡおよびＡ’の双方は、−Ｃ（Ｒ＋）−である。
【０１０２】
環Ｂは、５員または６員の飽和炭素環式環または複素環式環である。一実施形態において、環Ｂは、５員または６員の飽和炭素環式環である。別の実施形態において、環Ｂは、５員の飽和炭素環式環である。環Ｂは、５員または６員の非芳香族炭素環式環または複素環式環である。一実施形態において、環Ｂは、５員または６員の非芳香族炭素環式環である。別の実施形態において、環Ｂは、５員の非芳香族炭素環式環である。環Ｂは、非芳香族であり、つまり、環Ｂ、およびそれが縮合する環は、例えば、インドリルまたはインダゾリルではない。
【０１０３】
Ｒ１は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、または−Ｔ１−Ｑ１である。一実施形態において、Ｒ１は、ハロゲン、または−Ｔ１−Ｑ１である。
【０１０４】
Ｔ１は、不在またはＣ１−１０脂肪族であり、式中、Ｔ１の３個までのメチレン単位は、任意にかつ独立して、Ｇに置き換えられ、式中、Ｇは、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−Ｎ（Ｒ’）−、または−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｔ１は、任意にかつ独立して、１つ以上のＪＴ１で置換される。一実施形態において、Ｔ１は、不在またはＣ１−１０脂肪族であり、式中、Ｔ１の３個までのメチレン単位は、任意にかつ独立して、Ｇに置き換えられ、式中、Ｇは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ’）−、または−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｔ１は、任意にかつ独立して、１つ以上のＪＴ１で置換される。
【０１０５】
Ｑ１は、不在、またはＯ、Ｎ、およびＳからなる群から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和、部分的に飽和、もしくは完全に不飽和な単環式環、またはＯ、Ｎ、およびＳからなる群から独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する８〜１２員の飽和、部分的に飽和、もしくは完全に不飽和な二環式環であり、式中、Ｑ１は、任意にかつ独立して、１つ以上のＪＱ１で置換され、式中、Ｒ１がＴ１−Ｑ１である場合、Ｔ１およびＱ１は共に不在であることはない。一実施形態において、Ｑ１は、不在、またはＯ、Ｎ、およびＳからなる群から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和、部分的に飽和、もしくは完全に不飽和な単環式環であり、式中、Ｑ１は、任意にかつ独立して、１個以上のＪＱ１で置換される。
【０１０６】
Ｒ２は、−Ｈ、Ｃ１−１０脂肪族、−（ＣＲ＋＋２）ｎＣＮ、−（ＣＲ＋＋２）ｎＮ（Ｒ）２、−（ＣＲ＋＋２）ｎＯＲ、または−（ＣＲ＋＋２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２である。一実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１−１０脂肪族、−（ＣＲ＋＋２）ｎＣＮ、−（ＣＲ＋＋２）ｎＮ（Ｒ）２、−（ＣＲ＋＋２）ｎＯＲ、または−（ＣＲ＋＋２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２である。
【０１０７】
各Ｒ３およびＲ４は独立して、−Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−１０脂肪族、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、またはアラルキルであり、式中、Ｒ３およびＲ４は、任意にかつ独立して、Ｃ１−１０アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ＊）２、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ＊、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ＊、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＊）２、−ＮＲ＊Ｃ（Ｏ）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＊）２、−Ｎ（Ｒ＊）Ｃ（Ｏ）ＯＲ＊、−Ｎ（Ｒ＊）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＊）２、および−ＯＲ＊からなる群から選択される１個以上で置換されるか、またはＲ３およびＲ４は、それらが結合する炭素と共に、Ｃ＝Ｏ、またはＯ、Ｎ、およびＳからなる群から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和、部分的に飽和、もしくは完全に不飽和な単環式環を形成し、式中、該環は、任意にかつ独立して、Ｃ１−１０脂肪族、Ｃ１−１０ハロ脂肪族、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ＊）２、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ＊、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ＊、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＊）２、−ＮＲ＊Ｃ（Ｏ）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＊）２、−Ｎ（Ｒ＊）Ｃ（Ｏ）ＯＲ＊、−Ｎ（Ｒ＊）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＊）２、および−ＯＲ＊からなる群から選択される１個以上で置換される。一実施形態において、各Ｒ３およびＲ４は独立して、−Ｈ、Ｃ１−１０脂肪族、シクロアルキルアルキルであり、式中、Ｒ３およびＲ４は、任意にかつ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ＊）２、および−ＯＲ＊からなる群から選択される１個以上で置換されるか、またはＲ３およびＲ４は、それらが結合する炭素と共に、Ｃ＝Ｏ、またはＯ、Ｎ、およびＳからなる群から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和、部分的に飽和、もしくは完全に不飽和な単環式環を形成し、式中、該環は、任意にかつ独立して、Ｃ１−１０脂肪族、Ｃ１−１０ハロ脂肪族、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ＊）２、および−ＯＲ＊からなる群から選択される１個以上で置換される。
【０１０８】
各Ｒ５およびＲ６は独立して、−Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−１０ハロ脂肪族、またはＣ１−１０脂肪族である。
【０１０９】
各Ｒ７は独立して、Ｃ１−１０ハロ脂肪族、Ｃ１−１０脂肪族、ハロゲン、−ＮＯ２、−（ＣＲ＋＋２）ｎＣＮ、−（ＣＲ＋＋２）ｎＮ（Ｒ＊＊）２、−（ＣＲ＋＋２）ｎＯＲ＊＊、または−（ＣＲ＋＋２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＊＊）２であるか、または２つのＲ７基は、それらが結合する炭素と共に、Ｃ＝Ｏを形成する。一実施形態において、各Ｒ７は独立して、Ｃ１−１０アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ＊＊）２、または−ＯＲ＊＊であるか、または２つのＲ７基は、それらが結合する炭素と共に、Ｃ＝Ｏを形成する。別の実施形態において、各Ｒ７は独立して、Ｃ１−１０アルキル、ハロゲン、または−ＯＲ＊＊であるか、または２つのＲ７基は、それらが結合する炭素と共に、Ｃ＝Ｏを形成する。
【０１１０】
各ＪＴ１は独立して、ハロゲン、−ＯＲ＾、−Ｎ（Ｒ＾）２、または−ＣＮである。一実施形態において、各ＪＴ１は独立して、−ＯＲ＾、−Ｎ（Ｒ＾）２、または−ＣＮである。
【０１１１】
各ＪＱ１は独立して、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ハロアルキル、−ＯＲ’’、−Ｎ（Ｒ’’）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ’’、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ’’、アシル、カルバルコキシアルキル、またはアセトキシアルキルである。一実施形態において、各ＪＱ１は独立して、Ｃ１−１０アルキル、−ＯＲ’’、−Ｎ（Ｒ’’）２、またはアシルである。
【０１１２】
各Ｒ＋は独立して、−Ｈ、ハロゲン、または５個までのハロゲン基で任意にかつ独立して置換されるＣ１−１０アルキルである。一実施形態において、各Ｒ＋は、−Ｈである。
【０１１３】
各Ｒ＋＋は独立して、−Ｈまたはハロゲンである。
【０１１４】
各Ｒ’は独立して、−Ｈ、または５個までのハロゲン基で任意にかつ独立して置換されるＣ１−１０アルキルである。
【０１１５】
各Ｒ＾は独立して、−Ｈ、または５個までのハロゲン基で任意にかつ独立して置換されるＣ１−１０アルキルである。
【０１１６】
各Ｒ’’は独立して、−Ｈ、または５個までのハロゲン基で任意にかつ独立して置換されるＣ１−１０アルキルである。
【０１１７】
各Ｒは独立して、−Ｈ、または５個までのハロゲン基で任意にかつ独立して置換されるＣ１−１０アルキルである。
【０１１８】
各Ｒ＊は独立して、−Ｈ、または５個までのハロゲン基で任意にかつ独立して置換されるＣ１−１０アルキルである。
【０１１９】
各Ｒ＊＊は独立して、−Ｈ、または５個までのハロゲン基で任意にかつ独立して置換されるＣ１−１０アルキルである。
【０１２０】
ｘは、０または１である。
【０１２１】
ｙは、０、１、または２である。
【０１２２】
各ｎは独立して、０、１、２、または３である。
【０１２３】
各ｐは独立して、０、１、または２である。
【０１２４】
本発明の第１の実施形態において、本発明の化合物は、式Ｉにより表わされ、変数の残りは、上記のとおりである。あるいは、本発明の化合物は、式ＩＡにより表わされ、変数の残りは、上記のとおりである。
【０１２５】
式ＩまたはＩＡにより表わされる本発明の化合物に対する第２の実施形態において、Ａは、−Ｎ−または−Ｃ（Ｒ＋）−であり、Ａ’は、−Ｃ（Ｒ＋）−であり、変数の残りは、第１の実施形態に対して上で記載されるとおりである。
【０１２６】
式ＩまたはＩＡにより表わされる本発明の化合物に対する第３の実施形態において、Ｒ＋は、−Ｈであり、変数の残りは、第２の実施形態に対して上で記載されるとおりである。
【０１２７】
式ＩまたはＩＡにより表わされる本発明の化合物に対する第４の実施形態において、Ｒ１は、ハロゲン、または−Ｔ１−Ｑ１であり、変数の残りは、第３の実施形態に対して上で記載されるとおりである。
【０１２８】
式ＩまたはＩＡにより表わされる本発明の化合物に対する第５の実施形態において、Ｔ１は、不在またはＣ１−１０脂肪族であり、式中、Ｔ１の３個までのメチレン単位は、任意にかつ独立して、Ｇに置き換えられ、式中、Ｇは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ’）−、または−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｔ１は、任意にかつ独立して、１つ以上のＪＴ１で置換され、変数の残りは、第４の実施形態に対して上で記載されるとおりである。
【０１２９】
式ＩまたはＩＡにより表わされる本発明の化合物に対する第６の実施形態において、Ｑ１は、不在、またはＯ、Ｎ、およびＳからなる群から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和、部分的に飽和、もしくは完全に不飽和な単環式環であり、式中、Ｑ１は、任意にかつ独立して、１個以上のＪＱ１で置換され、変数の残りは、第５の実施形態に対して上で記載されるとおりである。
【０１３０】
式ＩまたはＩＡにより表わされる本発明の化合物に対する第７の実施形態において、各ＪＴ１は独立して、−ＯＲ＾、−Ｎ（Ｒ＾）２、または−ＣＮであり、変数の残りは、第６の実施形態に対して上で記載されるとおりである。
【０１３１】
式ＩまたはＩＡにより表わされる本発明の化合物に対する第８の実施形態において、各ＪＱ１は独立して、Ｃ１−１０アルキル、−ＯＲ’’、−Ｎ（Ｒ’’）２、アシル、またはアラルキルであり、変数の残りは、第７の実施形態に対して上で記載されるとおりである。
【０１３２】
式Ｉにより表わされる本発明の化合物に対する第９の実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１−１０脂肪族、−（ＣＲ＋＋２）ｎＣＮ、−（ＣＲ＋＋２）ｎＮ（Ｒ）２、−（ＣＲ＋＋２）ｎＯＲ、または−（ＣＲ＋＋２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２であり、変数の残りは、第８の実施形態に対して上で記載されるとおりである。あるいは、Ｒ２は、−Ｈ、Ｃ１−１０脂肪族、−（ＣＲ＋＋２）ｎＣＮ、−（ＣＲ＋＋２）ｎＮ（Ｒ）２、または−（ＣＲ＋＋２）ｎＯＲであり、変数の残りは、第８の実施形態に対して上で記載されるとおりである。
【０１３３】
式Ｉにより表わされる本発明の化合物に対する第１０の実施形態において、各Ｒ３およびＲ４は独立して、−Ｈ、Ｃ１−１０脂肪族、シクロアルキルアルキルであり、式中、Ｒ３およびＲ４は、任意にかつ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ＊）２、および−ＯＲ＊からなる群から選択される１個以上で置換されるか、またはＲ３およびＲ４は、それらが結合する炭素と共に、Ｃ＝Ｏ、またはＯ、Ｎ、およびＳからなる群から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和、部分的に飽和、もしくは完全に不飽和な単環式環を形成し、式中、該環は、任意にかつ独立して、Ｃ１−１０脂肪族、Ｃ１−１０ハロ脂肪族、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ＊）２、および−ＯＲ＊からなる群から選択される１個以上で置換され、変数の残りは、第９の実施形態に対して上で記載されるとおりである。あるいは、各Ｒ３およびＲ４は独立して、−Ｈ、Ｃ１−１０脂肪族、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、またはアラルキルであり、式中、Ｒ３およびＲ４は、任意にかつ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ＊）２、および−ＯＲ＊からなる群から選択される１個以上で置換されるか、またはＲ３およびＲ４は、それらが結合する炭素と共に、Ｃ＝Ｏ、またはＯ、Ｎ、およびＳからなる群から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和、部分的に飽和、もしくは完全に不飽和な単環式環を形成し、式中、該環は、任意にかつ独立して、＝Ｏ、＝Ｓ、Ｃ１−１０脂肪族、Ｃ１−１０ハロ脂肪族、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ＊）２、および−ＯＲ＊からなる群から選択される１個以上で置換される。
【０１３４】
式Ｉにより表わされる本発明の化合物に対する第１１の実施形態において、Ａは、−Ｃ（Ｒ＋）−であり、変数の残りは、第１０の実施形態に対して上で記載されるとおりである。
【０１３５】
式Ｉにより表わされる本発明の化合物に対する第１２の実施形態において、ＪＴ１は、−ＯＲ＾であり、変数の残りは、第１１の実施形態に対して上で記載されるとおりである。
【０１３６】
式Ｉにより表わされる本発明の化合物に対する第１３の実施形態において、各ＪＱ１は独立して、Ｃ１−１０アルキル、−ＯＲ’’、−Ｎ（Ｒ’’）２、またはアシルであり、変数の残りは、第１２の実施形態に対して上で記載されるとおりである。
【０１３７】
式Ｉにより表わされる本発明の化合物に対する第１４の実施形態において、Ｒ２は、−Ｈ、Ｃ１−１０脂肪族、−（ＣＲ＋＋２）ｎＣＮ、−（ＣＲ＋＋２）ｎＮ（Ｒ）２、または−（ＣＲ＋＋２）ｎＯＲであり、変数の残りは、第１３の実施形態に対して上で記載されるとおりである。
【０１３８】
第１５の実施形態において、本発明は、式ＩＢ：
【０１３９】
【化４】
0005444239.tif 000021
【０１４０】
により表わされる化合物、またはその薬剤として許容可能な塩であり、変数の残りは、第１４の実施形態に対して上で記載されるとおりである。式ＩＢにおいて、ｘが０である場合、（Ｒ１）ｘが−Ｈで置き換えられることを理解されたい。
【０１４１】
式ＩまたはＩＢにより表わされる本発明の化合物に対する第１６の実施形態において、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合する炭素と共に、Ｏ、Ｎ、およびＳからなる群から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和、もしくは部分的に飽和の単環式環を形成し、式中、該環は、任意にかつ独立して、＝Ｏ、＝Ｓ、Ｃ１−１０脂肪族、Ｃ１−１０ハロ脂肪族、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ＊）２、および−ＯＲ＊からなる群から選択される１個以上で置換され、変数の残りは、第１５の実施形態に対して上で記載されるとおりである。
【０１４２】
式ＩまたはＩＢにより表わされる本発明の化合物に対する第１７の実施形態において、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合する炭素と共に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オキセタニル、イミダゾリニル、チアゾリジニル、またはオキサゾリジニルからなる群から選択される単環式環を形成し、式中、該環は、任意にかつ独立して、＝Ｏ、＝Ｓ、Ｃ１−１０脂肪族、Ｃ１−１０ハロ脂肪族、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ＊）２、および−ＯＲ＊からなる群から選択される１個以上で置換され、変数の残りは、第１６の実施形態に対して上で記載されるとおりである。
【０１４３】
式ＩまたはＩＢにより表わされる本発明の化合物に対する第１８の実施形態において、Ｒ２は、−Ｈ、またはＣ１−１０脂肪族であり、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合する炭素と共に、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オキセタニル、イミダゾリニル、チアゾリジニル、またはオキサゾリジニルからなる群から選択される単環式環を形成し、式中、該環は、任意にかつ独立して、＝Ｏ、＝Ｓ、Ｃ１−１０脂肪族、Ｃ１−１０ハロ脂肪族、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ＊）２、および−ＯＲ＊からなる群から選択される１個以上で置換され、変数の残りは、第１７の実施形態に対して上で記載されるとおりである。あるいは、Ｒ２は、−（ＣＲ＋＋２）ｎＣＮ、−（ＣＲ＋＋２）ｎＮ（Ｒ）２、または−（ＣＲ＋＋２）ｎＯＲである。Ｒ３およびＲ４は、それらが結合する炭素と共に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、またはシクロペンチルからなる群から選択される単環式環を形成し、式中、該環は、任意にかつ独立して、＝Ｏ、＝Ｓ、Ｃ１−１０脂肪族、Ｃ１−１０ハロ脂肪族、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ＊）２、および−ＯＲ＊からなる群から選択される１個以上で置換され、変数の残りは、第１７の実施形態に対して上で記載されるとおりである。あるいは、Ｒ２は、−Ｈ、Ｃ１−１０脂肪族、−（ＣＲ＋＋２）ｎＣＮ、−（ＣＲ＋＋２）ｎＮ（Ｒ）２、−（ＣＲ＋＋２）ｎＯＲ、または−（ＣＲ＋＋２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２であり、各Ｒ３およびＲ４は独立して、−Ｈ、Ｃ１−１０脂肪族、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、またはアラルキルであり、式中、Ｒ３およびＲ４は、任意にかつ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ＊）２、および−ＯＲ＊からなる群から選択される１個以上で置換され、変数の残りは、第１７の実施形態に対して上で記載されるとおりである。
【０１４４】
式ＩまたはＩＢにより表わされる本発明の化合物に対する第１９の実施形態において、Ｒ５は、−Ｈ、Ｃｌ、Ｃ１−４ハロアルキル、またはＣ１−４アルキルであり、Ｒ６は、−ＨまたはＣ１−４アルキルであり、変数の残りは、第１８の実施形態に対して上で記載されるとおりである。ある実施形態において、Ｒ５は、−Ｈ、Ｃｌ、トリフルオロメチル、メチル、エチル、またはシクロプロピルであり、Ｒ６は、−Ｈであり、変数の残りは、第１８の実施形態に対して上で記載されるとおりである。
【０１４５】
第２０の実施形態において、本発明は、式ＩＣ：
【０１４６】
【化５】
0005444239.tif 000022
【０１４７】
により表わされる化合物、またはその薬剤として許容可能な塩である。式ＩＣにおいて、ｘが０である場合、（Ｒ１）ｘが−Ｈで置き換えられることを理解されたい。
【０１４８】
式ＩＡにより表わされる本発明の化合物に対する第２１の実施形態において、環Ｂは、５員または６員の飽和炭素環式環であり、変数の残りは、第８の実施形態に対して上で記載されるとおりである。
【０１４９】
式ＩＡにより表わされる本発明の化合物に対する第２２の実施形態において、各Ｒ７は独立して、Ｃ１−１０脂肪族、Ｃ１−１０ハロ脂肪族、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ＊＊）２、または−ＯＲ＊＊であるか、または２つのＲ７基は、それらが結合する炭素と共に、Ｃ＝Ｏを形成し、変数の残りは、第２１の実施形態に対して上で記載されるとおりである。
【０１５０】
式ＩＡにより表わされる本発明の化合物に対する第２３の実施形態において、Ａは、−Ｃ（Ｒ＋）−であり、変数の残りは、第２の実施形態に対して上で記載されるとおりである。
【０１５１】
式ＩＡにより表わされる本発明の化合物に対する第２４の実施形態において、ＪＴ１は、−ＯＲ＾であり、変数の残りは、第２３の実施形態に対して上で記載されるとおりである。
【０１５２】
式ＩＡにより表わされる本発明の化合物に対する第２５の実施形態において、各ＪＱ１は独立して、Ｃ１−１０アルキル、−ＯＲ’’、−Ｎ（Ｒ’’）２、またはアシルであり、変数の残りは、第２４の実施形態に対して上で記載されるとおりである。
【０１５３】
式ＩＡにより表わされる本発明の化合物に対する第２６の実施形態において、環Ｂは、５員の飽和炭素環式環であり、変数の残りは、第２５の実施形態に対して上で記載されるとおりである。
【０１５４】
本発明の第２７の実施形態において、各Ｒ７は独立して、Ｃ１−１０脂肪族、Ｃ１−１０ハロ脂肪族、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ＊＊）２、または−ＯＲ＊＊であるか、または２つのＲ７基は、それらが結合する炭素と共に、Ｃ＝Ｏを形成し、変数の残りは、第２６の実施形態に対して上で記載されるとおりである。
【０１５５】
本明細書で使用する「１個以上」とは、例えば、すべての置換可能な炭素原子を置換し得る、例えば、６個までの炭素原子、５個までの炭素原子、３個までの炭素原子、２個までの炭素原子、または１個の炭素原子を置換し得ることを意味する。
【０１５６】
本明細書に記載される場合、原子の特定の数範囲は、その間の任意の整数を含む。例えば、１〜４個の原子を有する基は、１個、２個、３個、または４個の原子を有することができる。
【０１５７】
本明細書に使用される「不在」および「結合」という用語は、変数が、その実施形態に存在しない、つまり、変数が、１個の原子または原子の群を示さないことを意味するために、交換可能に使用され得る。
【０１５８】
本明細書で使用する「安定な」という用語は、本明細書に開示される１つ以上の目的のために、それらの製造、検出、回収、保存、精製、および使用を可能にさせる条件にさらされた場合でも、実質的に変化しない化合物を指す。いくつかの実施形態において、安定な化合物または化学的に実現可能な化合物は、４０℃以下の温度で、水分または他の化学反応条件が存在しない状態で、少なくとも一週間保持されても実質的に変化しない化合物である。
【０１５９】
本明細書で使用する「脂肪族」または「脂肪族基」という用語は、完全に飽和した、もしくは１つ以上の不飽和の単位を含有するが、非芳香族である、直鎖（すなわち、非分岐鎖）、分岐鎖、または環状炭化水素鎖を意味する。他に特定されない限り、脂肪族基は、１〜２０個の脂肪族炭素原子を含有する。いくつかの実施形態において、脂肪族基は、１〜１０個の脂肪族炭素原子を含有する。他の実施形態において、脂肪族基は、１〜８個の脂肪族炭素原子を含有する。さらに他の実施形態において、脂肪族基は、１〜６個の脂肪族炭素原子を含有し、さらに他の実施形態において、脂肪族基は、１〜４個の脂肪族炭素原子を含有する。ある実施形態において、脂肪族基は、直鎖または分岐鎖であり得る。示されない限り、脂肪族基としては、アルキル、アルケニル、またはアルキニル基が挙げられるが、これらに限定されない。具体的な例としては、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ｓｅｃ−ブチル、ビニル、メテニル（＝ＣＨ２）、エテニル、ｎ−ブテニル、エチニル、およびｔｅｒｔ−ブチルが挙げられるが、これらに限定されない。具体的な例としては、例えば、Ｃ１−６アルキル（シクロヘキシルで置換されたｎ−ブチレンを含む）で置換されたＣ１−１０脂肪族が挙げられるが、これに限定されない。
【０１６０】
本明細書で使用する「アルキル」という用語は、飽和の直鎖、分岐鎖、または環状炭化水素を意味する。本明細書で使用する「アルケニル」という用語は、１個以上の二重結合を含む、直鎖または分岐鎖炭化水素を意味する。本明細書で使用する「アルキニル」という用語は、１個以上の三重結合を含む、直鎖または分岐鎖炭化水素を意味する。他に特定されない限り、アルキル、アルケニル、およびアルキニル基は、１〜２０個の炭素原子を含有する。いくつかの実施形態において、アルキル、アルケニル、およびアルキニル基は、１〜１０個の炭素原子を含有する。他の実施形態において、アルキル、アルケニル、およびアルキニル基は、１〜８個の炭素原子を含有する。さらに他の実施形態において、アルキル、アルケニル、およびアルキニル基は、１〜６個の炭素原子を含有し、さらになお他の実施形態において、アルキル、アルケニル、およびアルキニル基は、１〜４個の炭素原子を含有する。
【０１６１】
「脂環式（ｃｙｃｌｏａｌｉｐｈａｔｉｃ）」（または「炭素環（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｅ）」または「カルボシクリル（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｙｌ）」または「炭素環式（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｉｃ）」）という用語は、飽和であり得る、または１個以上の不飽和の単位を含有し得る、環を含有する、非芳香族単環式または多環式炭素を指し、３〜１４個の環炭素原子を有する。この用語は、多環式の縮合、スピロ、または架橋炭素環式環系を含み、ラジカルまたは付着点は、炭素環式環上にある。この用語はまた、炭素環式環が、１個以上の非芳香族炭素環式もしくは複素環式環、または１個以上の芳香族環、またはこれらの組み合わせに付着され得る、多環式環系も含み、ラジカルまたは付着点は、炭素環式環上にある。縮合二環式環系は、２個の隣接環原子を共有する２個の環を含み、架橋二環式基は、３個または４個の近接環原子を共有する２個の環を含み、スピロ二環式環系は、１個の環原子を共有する。脂環基の例としては、シクロアルキル基およびシクロアルケニル基が挙げられるが、これらに限定されない。具体的な例としては、シクロヘキシル、シクロプロペチル、シクロプロペニル、およびシクロブチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６２】
本明細書で使用する「複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ）」（または「ヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ）」または「複素環式（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ）」）という用語は、飽和であり得る、または１個以上の不飽和の単位を含有し得る非芳香族単環式または多環式環を指し、１個以上の環炭素が、Ｎ、Ｓ、もしくはＯ等のヘテロ原子により置き換えられる３個〜１４個の環原子を有する。用語は、多環式の縮合、スピロ、または架橋複素環式環系を含み、ラジカルまたは付着点は、複素環式環上にある。この用語はまた、複素環式環が、１個以上の非芳香族炭素環式もしくは複素環式環、または１個以上の芳香族環、またはこれらの組み合わせに付着され得る、多環式環系も含み、ラジカルまたは付着点は、複素環式環上にある。複素環の例としては、ピペリジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、トリアゼパニル、アゼチジニルアゾカニル、ジアゾカルボニル、トリアゾカニル、オキサゾリジニル、オキセタニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリニル、イソチアゾリジニル、オキサゾカニル、オキサゼパニル、チアゼパニル、チアゾカニル、ベンゾイミダゾロニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオフェニル、モルホリノ（例えば、３−モルホリノ、４−モルホリノ、２−チオモルホリノ、３−チオモルホリノ、４−チオモルホリノを含む）、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−テトラヒドロピペラジニル、２−テトラヒドロピペラジニル、３−テトラヒドロピペラジニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、１−ピラゾリニル、３−ピラゾリニル、４−ピラゾリニル、５−ピラゾリニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、２−チアゾリジニル、３−チアゾリジニル、４−チアゾリジニル、１−イミダゾリジニル、２−イミダゾリジニル、４−イミダゾリジニル、５−イミダゾリジニル、インドリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾチオラニル、ベンゾジチアニル、３−（１−アルキル）−ベンゾイミダゾール−２−オンイル、および１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オンイルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６３】
「ヘテロ原子」という用語は、酸素、硫黄、窒素、リン、またはケイ素（窒素、硫黄、リン、またはケイ素の任意の酸化形態、任意の塩素性窒素の四級化形態または、複素環式環の置換可能な窒素、例えば、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリル等）、ＮＨ（ピロリジニル等）、またはＮＲ＋（Ｎ−置換ピロリジニル等））のうちの１種以上を意味する。
【０１６４】
本明細書で使用する「不飽和の」という用語は、１つの部分が、１個以上の不飽和の単位を有することを意味する。
【０１６５】
本明細書で使用する「アルコキシ」または「チオアルキル」という用語は、本明細書に定義されるアルキル基であって、酸素（「アルコキシ」、例えば、−Ｏ−アルキル）または硫黄（「チオアルキル」、例えば、−Ｓ−アルキル）原子を通して分子に付着されるものを指す。
【０１６６】
「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」、「ハロ脂肪族」、および「ハロアルコキシ」（または「アミノアルキル」、「ヒドロキシアルキル」等）という用語は、場合により、１個以上のハロゲン原子（またはアミノまたはヒドロキシ）と置換され得る、アルキル、アルケニル、脂肪族、またはアルコキシを意味する。ハロアルキル等の用語は、モノ−、ジ−、およびトリ−ハロ置換基を含む。特に、これらの用語は、−ＣＦ３および−ＣＦ２ＣＦ３等のペルフルオロアルキル基を含む。
【０１６７】
「ハロゲン」、「ハロ」、および「ハル」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを意味する。
【０１６８】
「アシル基」という用語は、−Ｃ（Ｏ）Ｒを意味し、式中、Ｒは、本明細書に定義される脂肪族基、または本明細書に定義されるアリール基である。
【０１６９】
単独で、あるいは「ヘテロアリール」、「アラルキル」、「アラルコキシ」、もしくは「アラルコキシアルキル」等の大きな部分の一部として使用される「アリール」という用語は、炭素環式と複素環式芳香族環系の双方を指す。「アリール」という用語は、「アリール環」という用語と交換可能に使用され得る。
【０１７０】
炭素環式芳香族環基は、炭素環原子（通常は、６個〜１４個）のみを有し、フェニル等の単環式芳香族環および縮合多環式芳香族環系を含み、１個の炭素環式芳香族環は、１個以上の芳香族環に縮合され、ラジカルまたは付着点は、炭素環式芳香族環上にある。例としては、１−ナフチル、２−ナフチル、１−アントラシル、および２−アントラシルが挙げられる。また、本明細書に使用される、「炭素環式芳香族環」という用語の範囲内には、インダニル、フタルイミジル、ナフトイミジル、フェナントリイジニル、またはテトラヒドロナフチルにおけるような、芳香族環が１個以上の非芳香族環（炭素環式または複素環式）に縮合した基も含まれ、ここで、ラジカルまたは付着点は、炭素環式芳香族環上にある。
【０１７１】
単独で、あるいは、「ヘテロアラルキル」または「ヘテロアリールアルコキシ」等の大きな部分の一部として使用される、「ヘテロアリール」、「ヘテロ芳香族」、「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」、および「ヘテロ芳香族基」等の用語は、５〜１４員を有するヘテロ芳香族環を指し、単環式へテロ芳香族環、および単環式ヘテロアリール環が１個以上の他の芳香族環に縮合した多環式芳香族環を含み、ここで、ラジカルまたは付着点は、ヘテロアリール環上にある。ヘテロアリール基は、１個以上の環ヘテロ原子を有する。また、本明細書に使用される、「ヘテロアリール」という用語の範囲内には、芳香族環が１個以上の非芳香族環（炭素環式または複素環式）に縮合した基も含まれ、ここで、ラジカルまたは付着点は、ヘテロアリール環上にある。本明細書で使用する二環式６，５ヘテロ芳香族環は、例えば、第２の５員環に縮合される６員のヘテロ芳香族環であり、ここで、ラジカルまたは付着点は、６員環上にある。ヘテロアリール基の例としては、例えば、２−フラニル、３−フラニル、Ｎ−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−オキサジアゾリル、５−オキサジアゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、３−ピリダジニル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−トリアゾリル、５−トリアゾリル、テトラゾリル、２−チエニル、３−チエニル、カルバゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、イソキノリニル、インドリル、イソインドリル、アクリジニル、ベンゾイソオキサゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、プリニル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、キノリニル（例えば、２−キノリニル、３−キノリニル、４−キノリニル）、およびイソキノリニル（例えば、１−イソキノリニル、３−イソキノリニル、または４−イソキノリニル）を含む、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、またはチアジアゾリルが挙げられる。
【０１７２】
「アラルキル」、「ヘテロアラルキル」、「シクロ脂肪族アルキル」、および「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、アリール、ヘテロアリール、シクロ脂肪族、または複素環式基のそれぞれで置換される本明細書に定義されるアルキル基を指す。
【０１７３】
本明細書で使用する「保護基（ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  ｇｒｏｕｐ）」および「保護用基（ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐ）」という用語は、交換可能であり、多数の反応部位を有する化合物において、１個以上の所望の官能基を一時的にブロックするために使用される薬剤を指す。ある実施形態において、保護基は、以下の性質のうち１個以上、または好ましくはすべてを有する。ａ）良好な収率で官能基に選択的に加えられて保護基質を得、その保護基質が、ｂ）１つ以上の他の反応部位で生じる反応に対して安定していること、およびｃ）再生され、脱保護された官能基を攻撃しない試薬によって、良好な収率で選択的に除去できること。当業者によって理解されるように、場合によっては、試薬は、化合物において他の反応基を攻撃しない。別の場合によっては、試薬はまた、化合物において他の反応基と反応し得る。保護基の例としては、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ  ｉｎ  “Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：１９９９（およびこの本の他の版）に詳細に記載され、この内容全体は、参照することにより本明細書に組み込まれる。本明細書で使用する「窒素保護基」という用語は、多官能化合物において１つ以上の所望な窒素反応部位を一時的にブロックするのに使用される薬剤を指す。好ましい窒素保護基はまた、上に例示される性質も有しており、特定の例示的な窒素保護基はまた、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ  ｉｎ  “Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：１９９９の第７章に詳細に記載されており、この内容全体は、参照することにより本明細書に組み込まれる。
【０１７４】
いくつかの実施形態において、脂肪族基またはアルキル基のメチレン単位は、任意に、別の原子または基と置き換えられることが示される。このような原子または基の例としては、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−、−Ｃ（＝ＮＲ’）−、−Ｃ（＝ＮＯＲ’）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）２−が挙げられるが、これらに限定されない。これらの原子または基を組み合わせて、さらに大きな基を形成することができる。このような大きな基の例としては、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、および−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）−が挙げられるが、これらに限定されず、式中、Ｒ’は、本明細書に定義される。
【０１７５】
安定構造をもたらす基のこれらの置換および組み合わせのみが企図される。任意の置換は、鎖内および／または鎖のいずれの終端、すなわち、付着点および／またはその末端でも生じ得る。２つの任意の置換はまた、それが化学的に安定化合物をもたらす限り、鎖内で互いに隣接し得る。任意の置換はまた、鎖において、すべての炭素原子を完全に置き換えし得る。例えば、Ｃ３脂肪族を、任意に、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、および−Ｎ（Ｒ’）−により置き換え、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−（尿素）を形成し得る。
【０１７６】
他に示されない限り、置換は、その末端で生じる場合、置換原子は、その末端上にあるＨに結合する。例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３において、メチレン単位を、任意に、−Ｏ−と置き換える場合、得られた化合物は、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり得る。
【０１７７】
他に示されない限り、本明細書に示される構造はまた、すべての構造異性体（例えば、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、幾何異性体、配座異性体、および回転異性体）を含むことも意図される。例えば、各不斉中心についてのＲ配置およびＳ配置、（Ｚ）および（Ｅ）二重結合異性体、ならびに（Ｚ）および（Ｅ）配座異性体は、本発明に含まれる。当業者によって理解されるように、置換基は、いずれの回転可能な結合の周辺を自由に回転することができる。例えば、
【０１７８】
【化６】
0005444239.tif 000023
【０１７９】
として描かれる置換基はまた、
【０１８０】
【化７】
0005444239.tif 000024
【０１８１】
をも表わす。
【０１８２】
したがって、本化合物の１個の立体化学異性体、ならびに鏡像異性体、ジアステレオ異性体、幾何異性体、立体配座異性体、および回転異性体の混合物は、本発明の範囲内にある。
【０１８３】
他に示されない限り、本発明の化合物のすべての互換異性体は、本発明の範囲内にある。
【０１８４】
さらに、他に示されない限り、本明細書に示される構造はまた、１個以上の同位体が濃縮された原子の存在下でのみ異なる化合物を含むことも意図される。例えば、重水素または三重水素による水素の置き換え、または１３Ｃ−または１４Ｃ−濃縮炭素による炭素の置き換えを除いては本構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。このような化合物は、例えば、生体アッセイの分析ツールまたはプローブとして有用である。
【０１８５】
本明細書に記載されるように、本発明の化合物および基は、任意に、本明細書に一般的に説明した、または本発明の特定のクラス、サブクラス、および種によって例示されるような、１個以上の置換基と置換され得ることが示される。「任意に置換された」という句は、「置換または非置換」という句と交換可能に使用されることが理解されよう。一般に、「任意に」という用語が先行するかどうかにかかわらず、「置換された」という用語は、特定の置換基のラジカルを有する所与の構造において、水素ラジカルの置き換えを指す。他に示されない限り、任意に置換された基は、基の各置換可能な位置で置換基を有し、任意の所与の構造において、１つ以上の位置が、特定の基から選択された１つ以上の置換基で置換され得る場合、置換基は、すべての位置で同一あるいは異なり得る。したがって、化合物または基が置換されることが示されない場合、該基が、置換されていないことが理解されよう。つまり、「任意に置換された」または「置換された」という用語が、化合物または基の定義の例において存在しない場合、化合物または基が、その例において置換されていないことが理解されよう。例えば、Ｒｉは、アルキルであり、Ｒｉｉは、任意に置換されたアルキルであり、Ｒｉｉｉは、ハロと任意に置換されたアルキルであるとは、この例において、ＲｉｉおよびＲｉｉｉは、任意に置換され、Ｒｉは、置換されていないことを意味する。
【０１８６】
安定構造をもたらす置換基のこれらの選択および組み合わせのみが企図される。このような選択および組み合わせは、当業者には明らかであり、過度の実験を行うことなく決定され得る。
【０１８７】
「環原子」という用語は、芳香族基、シクロアルキル基の環、または非芳香族複素環における、Ｃ、Ｎ、Ｏ、またはＳ等の原子である。
【０１８８】
芳香族基における「置換可能な環原子」は、水素原子に結合する環炭素または窒素原子である。水素は、好適な置換基と任意に置き換えられ得る。故に、「置換可能な環原子」という用語は、２個の環が縮合される場合、共有される環窒素または炭素原子を含まない。また、「置換可能な環原子」は、構造が、水素以外の部分にそれらをすでに付着することを示す場合、または構造が、水素によりそれらをすでに結合することを示す場合、環炭素または窒素原子を含まない。
【０１８９】
本明細書に定義される、任意に置換されたアリール基は、１個以上の置換可能な環原子を含有し、それは、１個以上の好適な置換基に任意に結合し得る。アリール基の置換可能な環炭素原子における好適な置換基の例としては、Ｒｋが挙げられる。Ｒｋは、−Ｒａ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｉ、−Ｆ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｏ−ＣＯＲａ、−ＣＯＲａ、−ＣＳＲａ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＣＳ、−ＳＯ３Ｈ、−Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＣＯＯＲａ、−ＮＲｃＮＲｃＣＯＲａ、−ＮＲｃＮＲｃＣＯ２Ｒａ、−ＣＨＯ、−ＣＯＮ（ＲａＲｂ）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＣＳＮ（ＲａＲｂ）、−ＮＲｃＣＯＲａ、−ＮＲｃＣＯＯＲａ、−ＮＲｃＣＳＲａ、−ＮＲｃＣＯＮ（ＲａＲｂ）、−ＮＲｃＮＲｃＣ（Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＮＲｃＣＳＮ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝ＮＲｃ）−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＮＲｄ−Ｃ（＝ＮＲｃ）−Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＮＲｃＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲａＲｂ、−ＮＲｃＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｐＲａ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、−ＯＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲｂ、または−ＯＳ（Ｏ）ｐＲａであり、式中、ｐは、１または２である。
【０１９０】
Ｒａ−Ｒｄは、各々、独立して、−Ｈ、脂肪族基、芳香族基、非芳香族炭素環式もしくは複素環式基、または−Ｎ（ＲａＲｂ）であり、ともに、非芳香族複素環式基を形成する。Ｒａ−Ｒｄにより表わされる脂肪族、芳香族、および非芳香族複素環式環、ならびに−Ｎ（ＲａＲｂ）により表わされる非芳香族複素環式環は、各々、任意にかつ独立して、Ｒｌにより表わされる１個以上の基と置換される。好ましくは、Ｒａ−Ｒｄは、非置換である。
【０１９１】
Ｒｌは、ハロゲン、Ｒｍ、−ＯＲｍ、−ＳＲｍ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒｍ）２、−ＣＯＲｍ、−ＣＯＯＲｍ、−ＮＨＣＯ２Ｒｍ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｍ、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）Ｒｍ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−ＮＨＮＨＣＯ２Ｒｍ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｍ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｍ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｍ）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒｍ、−ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒｍ）２、−ＮＨＳＯ２Ｒｍ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｍ＋）２、または−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒｍ）２である。
【０１９２】
Ｒｍは、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、単環式アリール基、非置換アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、アミン、アルキルアミン、またはジアルキルアミンで、各々、任意に置換された非芳香族炭素環式もしくは複素環式基である。好ましくは、Ｒｍは、非置換である。
【０１９３】
本明細書に定義される、任意に置換された脂肪族または非芳香族複素環式または炭素環式基は、１個以上の好適な置換基に任意に結合し得る１個以上の置換可能な原子を含有する。脂肪族基または非芳香族複素環式基の環炭素のための好適な置換基の例は、Ｒｎである。Ｒｎは、Ｒｋについて上に列記される置換基、および＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＨＲｏ、＝ＮＮ（Ｒｏ）２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒｏ、＝ＮＮＨＣＯ２（アルキル）、＝ＮＮＨＳＯ２（アルキル）、＝ＮＲｏ、スピロシクロアルキル基、または縮合シクロアルキル基を含む。各Ｒｏは、水素、非置換アルキル基、または置換アルキル基から独立して選択される。Ｒｏにより表わされるアルキル基上の置換基の例としては、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、ハロゲン、アルキル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、またはハロアルキルが挙げられる。好ましくは、Ｒｏは、非置換である。
【０１９４】
ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキル基が、窒素原子を含有する場合、本明細書に示されるように、置換または非置換であり得る。ヘテロアリール基の芳香族環中の窒素原子が置換基を有する場合、その窒素は第４級窒素であり得る。
【０１９５】
ある実施形態において、非芳香族窒素含有複素環式基またはヘテロアリール基は、その窒素環原子において任意に置換される。非芳香族複素環式基またはヘテロアリール基の窒素上の好適な置換基としては、−Ｒｑ、−Ｎ（Ｒｑ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｑ、ＣＯ２Ｒｑ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｑ、−ＳＯ２Ｒｑ、ＳＯ２Ｎ（Ｒｑ）２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｑ）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒｑ）２、および−ＮＲｑＳＯ２Ｒｑが挙げられ、式中、Ｒｑは、水素、脂肪族基、置換脂肪族基、アリール、置換アリール、複素環式もしくは炭素環式環、または置換複素環式もしくは炭素環式環である。Ｒ＾により表わされる基上の置換基の例としては、アルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、アルコキシアルキル、スルホニル、アルキルスルホニル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アリール、炭素環式もしくは複素環式環、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、またはアルキルカルボニルが挙げられる。好ましくは、Ｒ＾は、置換されない。
【０１９６】
環窒素上で置換され、環炭素原子で分子の残りに付着する、非芳香族窒素含有複素環およびヘテロアリールは、Ｎ置換であると称される。例えば、Ｎアルキルピペリジニル基は、ピペリジニル環の２位、３位、または４位で、分子の残りに付着し、環窒素においてアルキル基で置換される。環窒素上で置換され、第２の環窒素原子において、分子の残りに付着する、ピペラジニル等の非芳香族窒素含有複素環は、Ｎ’置換−Ｎ−複素環であると称される。例えば、Ｎ’アシルＮ−ピペラジニル基は、１個の環窒素原子において、分子の残りに付着し、第２の環窒素原子においてアシル基で置換される。
【０１９７】
本明細書で使用する任意に置換されたアラルキルは、アルキルおよびアリール部分の双方で置換され得る。ある実施形態において、任意に置換されたアラルキルは、アリール部分で任意に置換される。
【０１９８】
本発明の化合物は、それらの化学構造および／または化学名により、本明細書で定義される。１つの化合物が、化学構造および化学名の双方により言及され、化学構造および化学名が一致しない場合、化学構造が、その化合物が何であるかを決定する。
【０１９９】
本発明の化合物は、治療のために遊離形態で、または、必要に応じて、薬剤として許容可能な塩として、存在し得る。
【０２００】
本明細書で使用する「薬剤として許容可能な塩」という用語は、信頼できる医学的判断（ｓｏｕｎｄ  ｍｅｄｉｃａｌ  ｊｕｄｇｍｅｎｔ）の範囲内で、過度の副作用（毒性、刺激、アレルギー反応等）を伴わずに、ヒトおよび下等動物の組織との接触で用いるのに適しており、合理的な利益／リスク比に見合った、化合物の塩を指す。
【０２０１】
薬剤として許容可能な塩は、当技術分野において公知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．は、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１−１９において、薬剤として許容可能な塩の詳細を記載し、これは、参照することにより、本明細書に組み込まれる。本発明の化合物の薬剤として許容可能な塩は、好適な無機および有機酸および塩基に由来するものを含む。これらの塩は、化合物の最終単離および精製中、原位置で、調製され得る。酸付可塩は、１）その遊離塩基の形態で好適な有機または無機酸と精製した化合物を反応させる、２）そのようにして形成した塩を単離することにより、調製することができる。
【０２０２】
薬剤として許容可能な、非毒性酸付可塩の例は、塩酸、臭化水素塩、リン酸、硫酸、および過塩素酸等の無機酸、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、もしくはマロン酸等の有機酸を用いて、あるいはイオン交換等の当技術分野で用いられる他の方法を用いることにより形成される、アミノ基の塩である。他の薬剤として許容可能な塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスフホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、グルコン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パリモ酸塩（ｐａｌｍｏａｔｅ）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩等が挙げられる。
【０２０３】
塩基付可塩は、１）好適な有機または無機塩基と、酸の形態の精製した化合物を反応させる、２）そのようにして形成した塩を単離することにより、調製することができる。適切な塩基由来の塩は、アルカリ金属（例えば、ナトリウム、リチウム、およびカリウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウムおよびカルシウム）、アンモニウム、およびＮ＋（Ｃ１−４アルキル）４塩を含む。本発明はまた、本明細書に開示される化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化も想定する。水溶性もしくは油溶性の生成物または水もしくは油に分散可能な生成物は、このような四級化によって得られ得る。
【０２０４】
さらに薬剤として許容可能な塩としては、適切な場合、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩、およびアリールスルホン酸塩等の対イオンを用いて形成される、非毒性アンモニウム、第４級アンモニウム、およびアミンカチオンが挙げられる。それら自体薬剤として許容可能でない、他の酸および塩基は、本発明の化合物およびそれらの薬剤として許容可能な酸または塩基付加塩を得るにあたって、中間体として有用な塩の調製に採用され得る。
【０２０５】
本発明が、異なる薬剤として許容可能な塩の混合物／組み合わせ、ならびに遊離形態における化合物と薬剤として許容可能な塩との混合物／組み合わせを含むことを理解されよう。
【０２０６】
本発明の化合物に加えて、本発明の化合物の薬剤として許容可能な溶媒和物（例えば、水和物）およびクラスレートがまた、組成物にも採用され、本明細書に確認された障害を治療または予防し得る。
【０２０７】
本明細書で使用する「薬剤として許容可能な溶媒和物」という用語は、本発明の化合物のうちの１つに対して、１つ以上の薬剤として許容可能な溶媒分子を会合させて形成された溶媒和物である。溶媒和物という用語は、水和物（例えば、半水和物、一水和物、二水和物、三水和物、四水和物等）を含む。
【０２０８】
本明細書で使用する「水和物」という用語は、それには、非共有の分子間力により結合された化学量論量または非化学量論量の水をさらに含む、本発明の化合物またはその塩を意味する。
【０２０９】
本明細書で使用する「クラスレート」という用語は、隙間（例えば、チャネル）を含有し、その中にゲスト分子（例えば、溶媒または水）が取り込まれる結晶格子の形状の本発明の化合物またはその塩を意味する。
【０２１０】
本発明の化合物に加えて、本明細書に特定される障害を治療または予防するように、本発明の化合物の薬剤として許容可能な誘導体またはプロドラッグもまた、組成物にも採用され得る。
【０２１１】
本明細書で使用する場合、他に示されない限り、「プロドラッグ」という用語は、加水分解され、酸化される、またはそうでなければ、生物学的状態（体外または生体内）下で反応し、本発明の化合物を提供し得る、化合物の誘導体を意味する。プロドラッグは、生物学的状態下で、このような反応によって活性となり得る、またはそれらの未反応の形態において、活性を有し得る。本発明において企図されるプロドラッグの例としては、生物学的に加水分解可能なアミド、生物学的に加水分解可能なエステル、生物学的に加水分解可能なカルバメート、生物学的に加水分解可能なウレイド、および生物学的に加水分解可能なホスフェート等の生物学的に加水分解可能な（ｂｉｏｈｙｄｒｏｌｙｚａｂｌｅ）部分を含む、本発明の化合物の類似体または誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。プロドラッグの他の例としては、−ＮＯ、−ＮＯ２、−ＯＮＯ、または−ＯＮＯ２部分を含む、本発明の化合物の誘導体が挙げられる。プロドラッグは、通常、ＢＵＲＧＥＲ’Ｓ  ＭＥＤＩＣＩＮＡＬ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ  ＡＮＤ  ＤＲＵＧ  ＤＩＳＣＯＶＥＲＹ（１９９５）１７２−１７８，９４９−９８２（Ｍａｎｆｒｅｄ  Ｅ．Ｗｏｌｆｆ  ｅｄ．，５ｔｈ  ｅｄ）により記載されるもの等の公知の方法を用いて調製され得る。
【０２１２】
「薬剤として許容可能な誘導体」とは、付加生成物または誘導体であり、それらは、必要とする患者への投与時に、化合物を直接または間接的に、そうでなければ本明細書に記載されるように、その代謝物または残基を提供することができる。薬剤として許容可能な誘導体の例としては、エステルおよびこのようなエステルの塩が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２１３】
「薬剤として許容可能な誘導体またはプロドラッグ」とは、本発明の化合物の任意の薬剤として許容可能なエステル、エステルの塩、または他の誘導体もしくはその塩を含み、それらは、レシピエントへの投与時に、本発明の化合物もしくはその阻害的に活性な代謝物もしくは残基を、直接的または間接的のいずれかで提供することが可能である。特に好ましい誘導体またはプロドラッグは、かかる化合物が、患者に投与される場合生物学的利用能を増大するもの（例えば、経口で投与された化合物が血液中にさらに容易に吸収されるのを可能にすることにより）、または親種に比べて、生物学的区域（例えば、脳またはリンパ系）への親化合物の送達を高めるものである。
【０２１４】
本発明の化合物の薬剤として許容可能なプロドラッグとしては、エステル、アミノ酸エステル、リン酸エステル、金属塩、およびスルホン酸エステルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２１５】
本明細書で使用する「副作用」という句は、治療（例えば、予防剤または治療剤）の望ましくない、および悪影響の効果を包含する。副作用は、常に望ましくないが、望ましくない効果は、必ずしも悪影響であるとは限らない。治療（例えば、予防剤または治療剤）の悪影響は、有害、または不快、または危険を伴い得る。副作用としては、発熱、悪寒、倦怠感、胃腸毒性（胃および腸潰瘍ならびにびらんを含む）、嘔気、嘔吐、神経毒性、腎毒性、腎臓毒性（乳頭壊死および慢性間質性腎炎等の状態を含む）、肝臓毒性（血清肝臓酵素レベルの上昇を含む）、骨髄毒性（白血球減少症、骨髄抑制、血小板減少症、および貧血を含む）、口渇、金属味、妊娠の延長、衰弱、傾眠、疼痛（筋肉痛、骨痛、頭痛を含む）、脱毛、無力症、目まい、錐体外路症状（ｅｘｔｒａ−ｐｙｒａｍｉｄａｌ  ｓｙｍｐｔｏｍｓ）、静座不能、心血管障害、および性的機能不全が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２１６】
一実施形態において、本発明は、本発明の化合物、および薬剤として許容可能な担体、希釈剤、アジュバントまたはビヒクルを含む、医薬組成物である。一実施形態において、本発明は、有効量の本発明の化合物、および薬剤として許容可能な担体、希釈剤、アジュバントまたはビヒクルを含む、医薬組成物である。薬剤として許容可能な担体としては、意図された投与形態に関して好適に選択された、および従来の薬務と一致する、例えば、医薬希釈剤、賦形剤、または担体が挙げられる。
【０２１７】
薬剤として許容可能な担体は、化合物の生物学的活性を過度に阻害しない不活性成分を含有し得る。薬剤として許容可能な担体は、対象への投与時に、例えば、非毒性、非炎症性、非免疫原性、または他の望ましくない反応または副作用がない等の生体適合性があるべきである。標準的な医薬製剤法を採用することができる。
【０２１８】
本明細書で使用する薬剤として許容可能な担体、アジュバント、またはビヒクルとしては、特定の所望の用量形態に適するように、あらゆる溶媒、希釈剤、または他の液体ビヒクル、分散剤、または懸濁補助剤、界面活性剤、等張剤、増粘剤もしくは乳化剤、防腐剤、固体結合剤、滑剤等が挙げられる。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓｉｘｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８０）は、薬剤として許容可能な組成物を製剤化するのに使用される様々な担体、およびその調製のための周知の技法が開示されている。任意の従来の担体媒質が、何らかの望ましくない生物学的効果を生じるか、またはそうでなければ、薬剤として許容可能な組成物の何らかの他の成分と有害な方法で相互に作用するような、本発明の化合物に不適合である場合を除いて、その使用は、本発明の範囲内であることが企図される。
【０２１９】
薬剤として許容可能な担体として役立ち得る材料のいくつかの例としては、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミン等の血清タンパク質、リン酸塩、グリシン、ソルビン酸、もしくはソルビン酸カリウム等の緩衝物質、植物性飽和脂肪酸の部分的グリセリド混合物、水、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩等の塩または電解質、コロイド状シリカ、トリケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、羊毛脂、ラクトース、グルコースおよびスクロース等の糖類；トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプン等のデンプン；セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース等のセルロース誘導体；粉末トラガカント；モルト；ゼラチン；タルク；ココアバターおよび座剤用ワックス等の賦形剤；ピーナツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油およびダイズ油等の油類；プロピレングリコールもしくはポリエチレングリコール等のグリコール；オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル等のエステル；アガー；水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム等の緩衝剤；アルギン酸；発熱物質を含まない水；等張食塩水；リンゲル溶液；エチルアルコール、およびリン酸緩衝溶液が挙げられるが、これらに限定されず、同様にラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム等の他の非毒性適合性滑剤、ならびに着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、着香および芳香剤、防腐剤および抗酸化剤も、製剤化する者の判断に従って組成物中に存在し得る。
【０２２０】
タンパク質キナーゼ阻害剤またはその医薬塩は、本明細書に定義される対象への投与のために医薬組成物に製剤化され得る。これらの医薬組成物（タンパク質キナーゼ媒介性状態を治療または予防するのに有効な量のタンパク質阻害剤、および薬剤として許容可能な担体を含む）は、本発明の別の実施形態である。
【０２２１】
一実施形態において、本発明は、それらを必要とする対象において、タンパク質キナーゼ媒介性障害を治療または予防する方法であり、これには、本明細書に記載される、有効量の本発明の化合物、組成物、またはその薬剤として許容可能な塩を、対象に投与するステップを含む。別の実施形態において、本発明は、それらを必要とする対象において、本明細書に記載される疾患または障害を治療または予防するための、本明細書に記載される有効量の化合物、組成物、または薬剤として許容可能な塩の使用である。別の実施形態において、本発明は、それらを必要とする対象において、本明細書に記載される疾患または障害を治療するための、本明細書に記載される有効量の化合物、組成物、または薬剤として許容可能な塩の使用である。さらに別の実施形態において、本発明は、それらを必要とする対象において、本明細書に記載される疾患または障害を治療または予防するための薬物の製造方法のための、本明細書に記載される有効量の化合物、組成物、または薬剤として許容可能な塩の使用である。さらに別の実施形態において、本発明は、それらを必要とする対象において、本明細書に記載される疾患または障害を治療するための薬物の製造方法のための、本明細書に記載される有効量の化合物、組成物、または薬剤として許容可能な塩の使用である。一実施形態において、タンパク質キナーゼ媒介性疾患は、タンパク質キナーゼＣ（ＰＫＣ）媒介性疾患である。別の実施形態において、タンパク質キナーゼ媒介性疾患は、タンパク質キナーゼＣ−θ（ＰＫＣ−θ）媒介性疾患である。
【０２２２】
本明細書で使用する、「対象（ｓｕｂｊｅｃｔ）」、「患者」、および「哺乳動物」という用語は、交換可能に使用される。「対象（ｓｕｂｊｅｃｔ）」および「患者」という用語は、動物（例えば、ニワトリ、ウズラ、もしくはシチメンチョウ等の鳥類、または哺乳動物）、好ましくは、非霊長類（例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ウサギ、モルモット、ラット、ネコ、イヌ、およびマウス）および霊長類（例えば、サル、チンパンジー、およびヒト）を含む哺乳動物、さらに好ましくはヒトを指す。一実施形態において、対象は、家畜（例えば、ウマ、ウシ、ブタ、もしくはヒツジ）、またはペット（例えば、イヌ、ネコ、モルモット、もしくはウサギ）等の非ヒト動物である。好ましい実施形態において、対象は、ヒトである。
【０２２３】
本明細書で使用する「有効量」とは、所望の生物学的応答を誘起するのに十分な量を指す。本発明において、所望の生物学的応答は、タンパク質キナーゼ媒介性状態の重症度、持続、進行、または発病を軽減、または回復すること、タンパク質キナーゼ媒介性状態の進行を防ぐこと、タンパク質キナーゼ媒介性状態を後退させること、タンパク質キナーゼ媒介性状態に関連する症状の再発、発症、発病、もしくは進行を防ぐこと、または別の治療法の予防もしくは治療効果を増大もしくは改善することである。対象に投与される正確な量の化合物は、投与形態、疾患もしくは状態の型および重症度、健康全般、年齢、性別、体重、および薬物への耐性等の対象の性質に依存するであろう。それはまた、タンパク質キナーゼ媒介性状態の程度、重症度、および型、ならびに投与形態にも依存するであろう。当業者は、これらおよび他の要因に依存して、適切な用量を決定することができるであろう。他の薬剤と併用する場合、例えば、タンパク質キナーゼ媒介性状態の薬剤と併用する場合、第２の薬剤の「有効量」は、使用される薬物の型に依存するであろう。好適な用量は、認可された薬剤に対して周知であり、対象の状態、治療される状態の型、および使用される本発明の化合物の量に従い、当業者により調節され得る。量が明確に言及されていない場合、有効量が、想定されるべきである。
【０２２４】
本明細書で使用する「治療する（ｔｒｅａｔ）」「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」、および「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」という用語は、１つ以上の療法（例えば、本発明の化合物等の１つ以上の治療剤）の投与から得られる、タンパク質キナーゼ媒介性状態の進行、重症度、および／または持続の軽減もしくは改善、またはタンパク質キナーゼ媒介性状態の１つ以上の症状（好ましくは、１つ以上の認識できる症状）の改善を指す。特定の実施形態において、「治療する（ｔｒｅａｔ）」「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」、および「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」という用語は、タンパク質キナーゼ媒介性状態の少なくとも１つの測定可能な物理的パラメーターの改善を指す。他の実施形態において、「治療する（ｔｒｅａｔ）」「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」、および「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」という用語は、物理的に、例えば、認識できる症状の安定化、あるいは、生理学的に、例えば、物理的パラメーターの安定化のいずれか、または双方により、タンパク質キナーゼ媒介性状態の進行を抑制することを指す。他の実施形態において、「治療する（ｔｒｅａｔ）」「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」、および「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」という用語は、タンパク質キナーゼ媒介性状態の軽減または安定化を指す。
【０２２５】
本明細書で使用する「予防する（ｐｒｅｖｅｎｔ）」、「予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）」、および「予防すること（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）」という用語は、所与のタンパク質キナーゼ媒介性状態を得るまたは発症する危険性の軽減、または再発もしくはタンパク質キナーゼ媒介性状態の削減もしくは抑制を指す。一実施形態において、本発明の化合物は、本明細書に記載される状態、疾患、もしくは障害のうちのいずれかへの遺伝性素因を有する、患者、好ましくはヒトへの予防措置として投与される。
【０２２６】
本明細書で使用する「疾患」、「障害」、および「状態」という用語は、本明細書に交換可能に使用され、タンパク質キナーゼ媒介性状態を指し得る。
【０２２７】
一態様において、本発明は、タンパク質キナーゼが、病状に関与する、疾患、状態、もしくは障害の重症度を治療または減少させるための方法を提供する。別の態様において、本発明は、酵素活性の阻害が、疾患の治療に関与する、キナーゼ疾患、状態、もしくは障害の重症度を治療または減少させるための方法を提供する。別の態様において、本発明は、タンパク質キナーゼに結合することより酵素活性を阻害する化合物を用いて、疾患、状態、もしくは障害の重症度を治療または減少させるための方法を提供する。別の態様は、タンパク質キナーゼ阻害剤を用いて、キナーゼの酵素活性を阻害することにより、キナーゼ疾患、状態、もしくは障害の重症度を治療または減少させるための方法を提供する。いくつかの実施形態において、該タンパク質キナーゼ阻害剤は、ＰＫＣ−θ阻害剤である。
【０２２８】
本明細書で使用する「タンパク質キナーゼ媒介性状態」という用語は、タンパク質キナーゼが役割を果たす、任意の疾患または他の有害な状態を意味する。このような状態としては、自己免疫疾患、炎症性疾患、増殖性および過剰増殖性疾患、免疫学的媒介性疾患、免疫欠損障害、免疫調節または免疫抑制障害、骨疾患、代謝疾患、神経系および神経変性疾患、心臓疾患、ホルモン関連疾患、糖尿病、アレルギー、喘息、およびアルツハイマー病が挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態において、タンパク質キナーゼ媒介性状態は、ＰＫＣ媒介性状態である。
【０２２９】
本明細書で使用する「ＰＫＣ媒介性状態」という用語は、ＰＫＣが役割を果たす、任意の疾患または他の有害な状態を意味する。このような状態としては、上に列記したもの、および特に、Ｔ細胞媒介性疾患が挙げられるが、これらに限定されず、自己免疫疾患、慢性もしくは急性炎症性疾患、ならびに増殖性および過剰増殖性疾患が挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態において、ＰＫＣ媒介性状態は、ＰＫＣ−θ媒介性状態である。
【０２３０】
本明細書で使用する「ＰＫＣ−θ媒介性状態」という用語は、ＰＫＣ−θが役割を果たす、任意の疾患または他の有害な状態を意味する。このような状態としては、上に列記したもの、および特に、自己免疫疾患、慢性もしくは急性炎症性疾患、ならびに増殖性および過剰増殖性疾患が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２３１】
本明細書で使用する「炎症性疾患」または「炎症性障害」という用語は、典型的には、白血球浸潤による生じる、炎症をもたらす病理学的状態を指す。このような障害の例としては、乾癬およびアトピー性皮膚炎が挙げられるが、これらに限定されない炎症性皮膚疾患；全身性強皮症および硬化症；炎症性腸疾患（ＩＢＤ）（クローン病および潰瘍性大腸炎等）に関連する応答；外科的組織再潅流傷害、心筋梗塞、心不全、心臓手術後の再潅流および経皮経管冠動脈形成術後の狭窄、脳卒中、および腹部大動脈瘤等の心筋虚血状態を含む虚血再潅流障害；脳卒中に伴う二次的な脳水腫；頭蓋外傷、循環血液量減少性ショック；仮死；成人呼吸窮迫症候群；急性肺損傷；ベーチェット病；皮膚筋炎；多発性筋炎；多発性硬化症（ＭＳ）；皮膚炎；髄膜炎；脳炎；ブドウ膜炎；骨関節炎；ループス腎炎；関節リウマチ（ＲＡ）、シェーグレン症候群、脈管炎等の自己免疫疾患；白血球漏出を伴う疾患；中枢神経系（ＣＮＳ）炎症性障害、敗血症もしくは外傷に伴う二次的な多臓器損傷症候群；アルコール性肝炎；細菌性肺炎；糸球体腎炎を含む抗原抗体複合体媒介性疾患；敗血症；サルコイドーシス；組織もしくは臓器移植に対する免疫病理学的応答；胸膜炎、肺胞炎、脈管炎、肺炎、慢性気管支炎、気管支拡張症、びまん性汎呼吸細気管支炎、過敏性肺炎、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、および嚢胞性線維症を含む肺の炎症、等が挙げられる。
【０２３２】
増殖性および過剰増殖性疾患は、過度または異常細胞増殖を特徴とする。このような疾患としては、癌および骨髄増殖性障害が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２３３】
「癌」という用語は、以下の癌、すなわち表皮口腔、心臓、肺、胃腸、泌尿生殖器、肝臓、骨、神経系、婦人科、血液、甲状腺、および副腎の癌が挙げられるが、これらに限定されない。血液癌には、血液（骨髄性白血病［急性および慢性］、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫［悪性リンパ腫］ヘアリー細胞、リンパ球障害；皮膚：悪性メラノーマ、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、ケラトアカントーマ、異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、ならびに乾癬を含む。したがって、本明細書に提供する「癌細胞」という用語には、上に挙げる状態のうちのいずれかを罹患する細胞を含む。
【０２３４】
「骨髄増殖性障害」という用語には、真性赤血球増加症、血小板血症、骨髄線維症を伴う骨髄様化生、好酸球増多症候群、若年性骨髄単球性白血病、全身性マスト細胞疾患、および造血に関する障害、特に、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、および急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）等の障害を含む。
【０２３５】
神経変性疾患の例としては、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、ＡＩＤＳ関連認知症、および双極性障害が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２３６】
一実施形態において、ＰＫＣ−θ媒介性疾患としては、慢性炎症、自己免疫性糖尿病、関節リウマチ（ＲＡ）、リウマチ様脊椎炎、痛風性関節炎、および他の関節炎状態、多発性硬化症（ＭＳ）、喘息、全身性ループスエリテマトーデス、成人呼吸窮迫症候群、ベーチェット病、乾癬、慢性肺炎症性疾患、移植片対宿主反応、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）（セリアック病および過敏性腸症候群を含む）、アルツハイマー病、Ｔ細胞白血病、リンパ腫、移植拒絶、炎症および関連障害に関するいずれの疾患または障害に伴う癌および発熱が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２３７】
一実施形態において、ＰＫＣ−θ媒介性疾患には、関節炎、関節リウマチ、骨関節炎、関節の炎症、狼瘡、多発性硬化症、喘息、乾癬、癌、Ｔ細胞リンパ腫、白血病、ＩまたはＩＩ型糖尿病、および炎症性腸疾患、移植拒絶、クローン病、ならびに大腸炎等であるが、それには限定されない、疾患を含む。
【０２３８】
自己免疫疾患の例としては、多発性硬化症、関節リウマチ、および過敏性腸疾患が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２３９】
本発明の薬剤として許容可能な組成物は、経口、直腸、非経口、嚢内、膣内、腹腔内、局所（粉末、軟膏、またはドロップ等により）、口腔、経口もしくは鼻腔用スプレーとして、等でヒトおよび他の動物に投与され得、これらは、治療される感染の重症度に依存する。
【０２４０】
経口投与の液体用量形態としては、薬剤として許容可能なエマルション、マイクロエマルション、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシル剤が挙げられるが、これらに限定されない。活性化合物に加えて、液体用量形態は、当技術分野において一般に使用される、例えば、水もしくは他の溶媒等の不活性希釈剤、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油類（特に、綿実油、落花生油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル等の可溶化剤および乳化剤、ならびにこれらの混合物を含み得る。不活性希釈剤以外に、経口組成物はまた、例えば、湿潤剤、乳化および懸濁剤、甘味料、調味料、着色料、香料および芳香剤等のアジュバントを含み得る。
【０２４１】
例えば、滅菌注射用水性もしくは油性懸濁液等の注射可能な製剤は、好適な分散剤もしくは湿潤剤、および懸濁化剤を用いて、既知の技術に従って、製剤化され得る。滅菌注射可能な調製剤はまた、非毒性非経口的に許容可能な希釈剤もしくは溶媒中の、滅菌注射可能な溶液、懸濁液、またはエマルション、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液であり得る。採用され得る許容可能なビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンガー液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．、および等張食塩水溶液が挙げられる。また、滅菌、固定油は、溶媒または懸濁媒質として従来から採用されている。この目的には、合成モノ−またはジグリセリドを含む、いかなる無刺激性の固定油も採用することができる。さらに、オレイン酸等の脂肪酸は、注射可能な調製剤に使用される。
【０２４２】
注射可能な製剤は、例えば、細菌保持フィルタを通す濾過により、または使用前に滅菌水もしくは他の滅菌注射可能媒質中に溶解もしくは分散され得る滅菌固体組成物の形態において滅菌剤を組み込むことにより、滅菌され得る。
【０２４３】
本発明の化合物の効果を長期化するために、皮下注射または筋肉内注射からの化合物の吸収を遅延させることがしばしば所望される。このことは、乏しい水溶解性を有する結晶性または非晶質の材料の液体懸濁液を使用することによって達成され得る。その場合、本化合物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、続いて、これは、結晶サイズおよび結晶形態に依存し得る。あるいは、非経口的に投与される化合物形態の遅延した吸収が、化合物を油ビヒクル中に溶解または懸濁することによって達成される。注射可能なデポー形態は、ポリラクチド−ポリグリコリド等の生分解性ポリマー中に化合物のマイクロカプセルマトリクスを形成することによって作製される。化合物のポリマーに対する比および採用される特定のポリマーの性質に依存して、化合物放出の速度は、制御され得る。他の生分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）を含む。デポー注射可能な製剤はまた、身体組織と適合性であるリポソームまたはミクロエマルション中に化合物を捕捉することによって調製される。
【０２４４】
直腸または膣内投与のための組成物は、好ましくは、本発明の化合物と、周囲温度では固体であるが、体温では液体であり、したがって、直腸もしくは膣の腔において溶けて、活性化合物を放出する好適な非刺激性の賦形剤もしくは担体（例えば、ココアバター、ポリエチレングリコールもしくは坐剤ワックス）とを混合することによって、調製され得る坐剤である。
【０２４５】
経口投与のための固体用量形態には、カプセル、錠剤、丸剤、粉末、および顆粒を含む。かかる固体用量形態において、活性化合物は、クエン酸ナトリウムもしくは第二リン酸カルシウム等の少なくとも１つの不活性な薬剤として許容可能な賦形剤もしくは担体、および／またはａ）例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸等の充填剤もしくは増量剤、ｂ）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、およびアカシア等の結合剤、ｃ）例えば、グリセロール等の湿潤剤、ｄ）例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種ののケイ酸塩、および炭酸ナトリウム等の崩壊剤、ｅ）パラフィン等の溶液抑制剤、ｆ）例えば、第４級アンモニウム化合物等の吸収促進剤、ｇ）例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロール等の湿潤剤、ｈ）例えば、カオリンおよびベントナイトクレイ等の吸着剤、ならびにｉ）例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、またはこれらの混合物等の滑剤と混合される。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合、用量形態はまた、緩衝化剤を含み得る。
【０２４６】
類似の型の固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコール等のような賦形剤を用いて、軟質および硬質充填ゼラチンカプセルにおける充填剤として採用され得る。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体用量形態は、例えば、腸溶性コーティングおよび製薬技術分野で公知の他のコーティングのような、コーティングおよびシェル付きで調製され得る。それらは、任意に、不透明化剤（ｏｐａｃｉｆｙｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）を含み得、また、腸管の特定の部分において、任意に、遅延様式において活性成分をそれのみもしくは優先的に放出する組成物であり得る。使用することができる包埋組成物の例には、高分子物質またはワックスを含む。類似の型の固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコール等のような賦形剤を用いて、軟質および硬質充填ゼラチンカプセルにおける充填剤として採用され得る。
【０２４７】
活性化合物はまた、上記の１種以上の賦形剤を有するマイクロカプセル化形態であり得る。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体用量形態は、例えば、腸溶性コーティング、放出制御コーティング、および製薬技術分野で公知の他のコーティングのような、コーティングおよびシェル付きで調製され得る。このような固体用量形態において、その活性化合物は、例えば、スクロース、ラクトースまたはデンプン等の少なくとも１種の不活性希釈剤と混合され得る。このような用量形態はまた、通常の実務で行われるように、例えば、錠剤化滑沢剤および他の錠剤化補助剤（ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロース等）のような、不活性希釈剤以外のさらなる物質を含み得る。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合、用量形態はまた、緩衝化剤を含み得る。それらは、任意に、不透明化剤を含み得、また、腸管の特定の部分において、任意に、遅延様式において活性成分を、それのみもしくは優先的に放出する組成物であり得る。使用することができる包埋組成物の例には、高分子物質またはワックスを含む。
【０２４８】
本発明の化合物の局所的または経皮的投与の用量形態としては、軟膏、ペースト、クリーム剤、ローション剤、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入剤またはパッチが挙げられる。活性成分は、必要とされ得る場合、滅菌条件下で、薬剤として許容可能な担体、および任意の必要とされる保存剤、または緩衝液と混合される。眼科用製剤、点耳剤、および点眼剤もまた、本発明の範囲内にあるものとして企図される。さらに、本発明は、身体に対して制御された送達を提供するという追加された利点を有する経皮的パッチの使用を企図する。このような用量形態は、適切な媒質中に化合物を溶解させる、または分散させることにより作製され得る。吸収増強剤もまた、皮膚にわたって化合物のフラックスを増大させるために使用され得る。その速度は、速度制御膜を提供することによるか、あるいはポリマーマトリクスもしくはゲル中に化合物を分散させることによるかのいずれかにより制御され得る。
【０２４９】
本発明の組成物は、経口的に、非経口的に、吸入スプレーにより、局所的に、直腸内、経鼻、口腔、膣内、または移植された容器を介して投与してもよい。本明細書で使用する「非経口」という用語は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑膜内、胸骨内、くも膜下、肝内、病巣内および頭蓋内の注射技術または注入技術が挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、組成物は、経口的に、腹腔内に、または静脈内に投与される。
【０２５０】
本発明の組成物の滅菌注射可能形態は、水性または油性懸濁液であり得る。これらの懸濁液は、好適な分散剤もしくは湿潤剤、および懸濁化剤を用いて、当技術分野において既知の技術に従って、製剤化され得る。滅菌注射可能な調製剤はまた、非毒性非経口的に許容可能な希釈剤もしくは溶媒中の、滅菌注射可能な溶液または懸濁液、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液であり得る。採用され得る許容可能なビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンガー液、および塩化ナトリウム溶液が挙げられる。また、滅菌、固定油は、溶媒または懸濁媒質として従来から採用されている。この目的のために、合成モノ−またはジ−グリセリドを含む、いかなる無刺激の固定油も採用することができる。オレイン酸およびそのグリセリド誘導体等の脂肪酸は、オリーブ油またはヒマシ油等の天然の薬剤として許容可能な油と同様に、特に、それらのポリオキシエチル化型において、注射可能な調製剤に有用である。これらの油溶液または懸濁液はまた、長鎖アルコール希釈剤またはカルボキシメチルセルロース等の分散剤、またはエマルションおよび懸濁液を含む薬剤として許容可能な用量形態の製剤に一般に使用される同様の分散剤を含有してもよい。ツイーン（Ｔｗｅｅｎｓ）、スパンス（Ｓｐａｎｓ）等の他の一般に使用される界面活性剤、および他の乳化剤、または薬剤として許容可能な固体、液体もしくは他の剤形の製造に一般に使用されるバイオアベイラビリティ増強剤も、製剤化の目的に使用することができる。
【０２５１】
本発明の医薬組成物は、カプセル、錠剤、水性懸濁液または溶液が挙げられるが、これらの限定されない、任意の経口的に許容可能な用量形態で経口投与されてもよい。経口用の錠剤の場合、一般に使用される担体としては、ラクトースおよびコーンスターチが挙げられるが、これらに限定されない。ステアリン酸マグネシウム等の潤滑剤も通常添加される。カプセル形態での経口投与にとって、有用な希釈剤には、ラクトースおよび乾燥コーンスターチが挙げられる。水性懸濁液剤が経口用に必要とされる場合、有効成分は、乳化および懸濁剤と組み合わされる。所望であれば、ある種の甘味剤、着香剤、または着色剤も添加してよい。
【０２５２】
あるいは、本発明の医薬組成物は、直腸内投与のための座剤の形態で投与され得る。これらは、室温では固体だが、直腸内温度では液体となり、したがって直腸内で融解して薬剤を放出する、好適な非刺激性の賦形剤と薬剤とを混合することにより調製することができる。このような材料としては、ココアバター、蜜蝋およびポリエチレングリコールが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２５３】
本発明の医薬組成物はまた、特に、治療標的が、局所適用により容易に接近可能な領域または臓器を含む（眼、皮膚、または下部腸管の疾患を含む）場合、局所的に投与され得る。好適な局所用製剤は、これらの領域または臓器ごとに容易に調製される。
【０２５４】
下部腸管のための局所適用は、直腸座剤製剤（上を参照）または好適な浣腸製剤で行うことができる。局所的な経皮パッチを使用してもよい。
【０２５５】
局所適用の場合、医薬組成物は、１つ以上の担体に懸濁または溶解した活性成分を含有する好適な軟膏に製剤化されてもよい。本発明の化合物の局所投与用担体としては、鉱油、液体ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス、および水が挙げられるが、これらに限定されない。あるいは、医薬組成物は、１個以上の薬剤として許容可能な担体に懸濁または溶解した活性成分を含有する好適なローションまたはクリームに製剤化され得る。好適な担体としては、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、および水が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２５６】
眼用途には、医薬組成物は、等張性のｐＨを調整した滅菌食塩水の微粉化懸濁液、または好ましくは、等張性のｐＨを調整した滅菌食塩水溶液として製剤化されてもよく、これらには、ベンジルアルコニウムクロリド等の防腐剤を含んでいても含んでいなくてもよい。あるいは、眼用途には、医薬組成物は、ワセリン等の軟膏に製剤化されてもよい。
【０２５７】
本発明の医薬組成物はまた、経鼻エアロゾルまたは吸入によって投与されてもよい。このような組成物は、製薬技術分野で公知の技法に従って調製され、ベンジルアルコールまたは他の好適な防腐剤、バイオアベイラビリティを高めるための吸収促進剤、フッ化炭素、および／または他の従来の可溶化剤もしくは分散剤を採用して、食塩水溶液として調製されてもよい。
【０２５８】
構造式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、またはＩＣの化合物を利用する用量レジメンは、治療される障害および障害の重症度；利用される特定の化合物の活性；利用される特定の組成物；患者の年齢、体重、健康全般、性別、および食事；投与時間、投与経路、および利用される特定の化合物の排泄速度；対象の腎臓および肝臓機能；ならびに使用される具体的な化合物またはそれらの塩、治療期間；使用される特定の化合物と併用して、もしくは同時に用いられる薬物等を含む様々な要因、ならびに医学分野において公知の要因に従って、選択され得る。当業者は、治療する、例えば、予防する、阻害する（完全に、または部分的に）、または疾患の進行を停止させるために必要とされる、有効量の構造式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、またはＩＣの化合物を、容易に決定および処方することができる。
【０２５９】
構造式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、またはＩＣの化合物の用量は、約０．０１〜約１００ｍｇ／体重１ｋｇ／日、約０．０１〜約５０ｍｇ／体重１ｋｇ／日、約０．１〜約５０ｍｇ／体重１ｋｇ／日、または約１〜約２５ｍｇ／体重１ｋｇ／日の範囲であり得る。１日あたりの総量は、単回投与であり得るか、または１日あたり２回、３回、または４回のような反復投与であり得ることを理解されよう。
【０２６０】
本発明の方法で用いる化合物は、単位用量形態に製剤化され得る。「単位用量形態」という用語は、治療されるべき対象に対する単位用量として好適な物理的に別個の単位を指し、各単位は、任意に、好適な医薬担体とともに、所望の治療効果が生じるように算出された所定の量の活性材料を含有する。単位用量形態は、１日１回投与または１日の反復投与（例えば、１日あたり約１〜４回以上）のうちの１つであり得る。１日の反復投与を用いる場合、単位用量形態は、各投与量で同一である、または異なり得る。
【０２６１】
有効量は、構造式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、もしくはＩＣの化合物、またはその薬剤として許容可能な塩もしくは溶媒和物（例えば、水和物）を、単独で、または追加の好適な治療剤、例えば、癌治療剤と組み合わせて、利用する本発明の方法または医薬組成物において達成され得る。併用療法を利用する場合、有効量は、第１の量の構造式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、もしくはＩＣの化合物、またはその薬剤として許容可能な塩もしくは溶媒和物（例えば、水和物）、および第２の量の追加の好適な治療剤を用いて、達成され得る。
【０２６２】
一実施形態において、構造式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、またはＩＣの化合物および追加の治療剤は、各々、有効量（すなわち、単独投与される場合、治療効果があるであろう、各々の量）で投与される。別の実施形態において、構造式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、またはＩＣの化合物および追加の治療剤は、各々、単独では治療効果をもたらさない量（治療量以下の投与量）で投与される。さらに別の実施形態において、構造式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、またはＩＣの化合物は、有効量で投与され得るが、追加の治療剤は、治療量以下の投与量で投与される。なお別の実施形態において、構造式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、またはＩＣの化合物は、治療量以下の投与量で投与され得るが、追加の治療剤、例えば、好適な癌治療剤は、有効量で投与される。
【０２６３】
本明細書で使用する「組み合わせて（ｉｎ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）」または「同時投与（ｃｏａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」という用語は、１つより多い治療法（例えば、１個以上の予防剤および／または治療剤）の使用を言及するために、交換可能に使用され得る。用語の使用は、治療法（例えば、予防剤および／または治療剤）が、対象に投与される順序を制限するものではない。
【０２６４】
同時投与は、例えば、第１および第２の量の固定比を有するカプセル剤もしくは錠剤のような単一の医薬組成物で、または、各々、複数の、別個のカプセル剤もしくは錠剤等でのような、本質的に同時に、同時投与の第１および第２の量の化合物の投与を包含する。加えて、このような同時投与はまた、どちらかの順序での、順次的な各化合物の使用も包含する。
【０２６５】
同時投与が、第１の量の構造式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、またはＩＣの化合物、および第２の量の追加の治療剤の別個の投与を含む場合、それらの化合物は、所望の治療効果を得るのに十分な短い間隔で投与される。例えば、所望の治療効果をもたらし得る各投与時の間の時間は、数分間から数時間の範囲に及び得、効力、溶解性、バイオアベイラビリティ、血中濃度半減期、および動的プロファイル等の各化合物の特性を考慮に入れて決定され得る。例えば、構造式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、またはＩＣの化合物および第２の治療剤は、互いに約２４時間以内に、互いに約１６時間以内に、互いに約８時間以内に、互いに約４時間以内に、互いに約１時間以内に、または、互いに約３０分間以内に、いずれの順序においても投与され得る。
【０２６６】
より具体的には、第１の治療（例えば、本発明の化合物等の予防剤または治療剤）は、対象への第２の治療（例えば、抗癌剤等の予防剤または治療剤）の投与前（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、または１２週間前）、投与と同時に、または投与後（例えば、５分間、１５分間、３０分間、４５分間、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、または１２週間後）に、投与され得る。
【０２６７】
第１の量の構造式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、またはＩＣの化合物および第２の量の追加の治療剤の同時投与の方法は、増強または相乗的治療効果をもたらし得、ここで、組み合わせの効果は、第１の量の構造式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、またはＩＣの化合物および第２の量の追加の治療剤の別個の投与によって生じ得る相加効果よりも大ききくなり得ることを理解されたい。
【０２６８】
本明細書で使用する「相乗（ｓｙｎｅｒｇｉｓｔｉｃ）」という用語は、本発明の化合物と別の治療（例えば、予防剤または治療剤）の組み合わせを指し、これは、治療の相加効果よりもさらに効果的であることを指す。治療の組み合わせの相乗効果（例えば、予防剤または治療剤の組み合わせ）により、対象への低用量の１つ以上の治療の使用および／または該治療の投与頻度の減少が可能である。低用量の治療（例えば、予防剤または治療剤）を利用する、および／または該治療の投与頻度を減少させる能力は、障害の予防、管理、または治療における、該治療の有効性を軽減することなく、対象への該治療の投与に関連する毒性を減少させる。また、相乗効果は、障害の予防、管理、または治療において、改善された薬剤の有効性をもたらし得る。最終的に、治療の組み合わせ（例えば、予防剤または治療剤の組み合わせ）の相乗効果は、いずれかの治療のみの使用に伴う、悪影響または望ましくない副作用を回避または軽減し得る。
【０２６９】
相乗効果の存在は、薬物間相互作用を評価するための好適な方法を用いて決定され得る。好適な方法としては、例えば、Ｓｉｇｍｏｉｄ−Ｅｍａｘ方程式（Ｈｏｌｆｏｒｄ，Ｎ．Ｈ．Ｇ．ａｎｄ  Ｓｃｈｅｉｎｅｒ，Ｌ．Ｂ．，Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ．６：４２９−４５３（１９８１））、Ｌｏｅｗｅ相加（Ｌｏｅｗｅ  ａｄｄｉｔｉｖｉｔｙ）方程式（Ｌｏｅｗｅ，Ｓ．ａｎｄ  Ｍｕｉｓｃｈｎｅｋ，Ｈ．，Ａｒｃｈ．Ｅｘｐ．Ｐａｔｈｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１１４：３１３−３２６（１９２６））、およびｍｅｄｉａｎ−ｅｆｆｅｃｔ方程式（ｍｅｄｉａｎ−ｅｆｆｅｃｔ  ｅｑｕａｔｉｏｎ）（Ｃｈｏｕ，Ｔ．Ｃ．ａｎｄ  Ｔａｌａｌａｙ，Ｐ．，Ａｄｖ．Ｅｎｚｙｍｅ  Ｒｅｇｕｌ．２２：２７−５５（１９８４））が挙げられる。上で言及する各方程式を、実験データに適用し、対応するグラフを作成し、複合薬の効果を評価する際に、援用し得る。上で言及する方程式に関連する対応するグラフは、それぞれ、濃度効果（ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ−ｅｆｆｅｃｔ）曲線、アイソボログラム（ｉｓｏｂｏｌｏｇｒａｍ）曲線、および組み合わせインデックス（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｉｎｄｅｘ）曲線である。
【０２７０】
いくつかの実施形態において、前記追加の治療剤は、抗癌剤、抗増殖剤、または化学療法剤等の癌治療剤から選択される。
【０２７１】
いくつかの実施形態において、該追加の治療剤は、カンプトセシン、ＭＥＫ阻害剤：Ｕ０１２６、ＫＳＰ（キネシン紡錘体タンパク質）阻害剤、アドリアマイシン、インターフェロン、およびシスプラチン等の白金誘導体から選択される。
【０２７２】
他の実施形態において、該追加の治療剤は、タキサン、ｂｃｒ−ａｂｌの阻害剤（グリベック（Ｇｌｅｅｖｅｃ）、ダサチニブ（ｄａｓａｔｉｎｉｂ）、およびニロチニブ（ｎｉｌｏｔｉｎｉｂ）等）、ＥＧＦＲの阻害剤（タルセバ（Ｔａｒｃｅｖａ）および（Ｉｒｅｓｓａ）等）、ＤＮＡ損傷剤（シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、トポイソメラーゼ阻害剤、およびアントラサイクリン）、ならびに代謝拮抗物質（ＡｒａＣおよび５−ＦＵ等）から選択される。
【０２７３】
さらに他の実施形態において、該追加の治療剤は、カンプトセシン、ドキソルビシン、イダルビシン、シスプラチン、タキソール、タキソテール、ビンクリスチン、タルセバ、ＭＥＫ阻害剤、Ｕ０１２６、ＫＳＰ阻害剤、ボリノスタット、グリベック、ダサチニブ、およびニロチニブから選択される。
【０２７４】
別の実施形態において、該追加の治療剤は、Ｈｅｒ−２阻害剤（例えば、ハーセプチン）、ＨＤＡＣ阻害剤（例えば、ボリノスタット）、ＶＥＧＦＲ阻害剤（例えば、アバスチン）、ｃ−ＫＩＴ阻害剤およびＦＬＴ−３阻害剤（例えば、スニチニブ）、ＢＲＡＦ阻害剤（例えば、ＢａｙｅｒのＢＡＹ  ４３−９００６）、ＭＥＫ阻害剤（例えば、ＰｆｉｚｅｒのＰＤ０３２５９０１）および紡錘体毒（例えば、エポチロン）およびパクリタキセルタンパク質結合粒子（例えば、アブラキサン（登録商標））から選択される。
【０２７５】
本発明の発明薬剤と組み合わせて使用可能な他の治療または抗癌剤としては、外科治療、放射線治療（いくつかの例では、数例を挙げると、γ線照射、中性子線放射線治療、電子線放射線治療、プロトン治療、小線源療法および全身性放射性同位体）、内分泌療法、生物反応修飾物質（数例を挙げると、インターフェロン、インターロイキンおよび腫瘍壊死因子（ＴＮＦ））、温熱療法および凍結療法、任意の副作用を弱める薬剤（例えば、制吐薬）および他の承認済の化学療法剤（例えば、アルキル化剤（メクロレタミン、クロラムブシル、シクロホスファミド、メルファラン、イホスファミド）、代謝拮抗物質（メトトレキサート）、プリンアンタゴニストおよびピリミジンアンタゴニスト（６−メルカプトプリン、５−フルオロウラシル、シタラビン（Ｃｙｔａｒａｂｉｌｅ）、ゲムシタビン）、紡錘体毒（ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、パクリタキセル）、ポドフィロトキシン（エトポシド、イリノテカン、トポテカン）、抗生物質（ドキソルビシン、ブレオマイシン、マイトマイシン）、ニトロソ尿素類（カルムスチン、ロムスチン）、無機イオン（シスプラチン、カルボプラチン）、酵素（アスパラギナーゼ）およびホルモン（タモキシフェン、ロイプロリド、フルタミドおよびメゲストロール）、Ｇｌｅｅｖｅｃ（商標）、デキサメタゾンおよびシクロホスファミドが挙げられるが、これらに限定されない）が挙げられる。
【０２７６】
本発明の化合物はまた、以下の治療剤と組み合わせて、癌を治療するために有用であり得る。アバレリクス（Ｐｌｅｎａｘｉｓ  ｄｅｐｏｔ（登録商標））、アルデスロイキン（Ｐｒｏｋｉｎｅ（登録商標））、アルデスロイキン（Ｐｒｏｌｅｕｋｉｎ（登録商標））、アレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ（登録商標））、アリトレチノイン（Ｐａｎｒｅｔｉｎ（登録商標））、アロプリノール（Ｚｙｌｏｐｒｉｍ（登録商標））；アルトレタミン（Ｈｅｘａｌｅｎ（登録商標））、アミフォスチン（Ｅｔｈｙｏｌ（登録商標））、アナストロゾール（Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標））、三酸化ヒ素（Ｔｒｉｓｅｎｏｘ（登録商標））、アスパラギナーゼ（Ｅｌｓｐａｒ（登録商標））、アザシチジン（Ｖｉｄａｚａ（登録商標））、ベヴァクチマブ（ｂｅｖａｃｕｚｉｍａｂ）（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））、ベキサロテンカプセル（Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ（登録商標））、ベキサロテンゲル（Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ（登録商標））、ブレオマイシン（Ｂｌｅｎｏｘａｎｅ（登録商標））；ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標））、ブスルファン静脈用（Ｂｕｓｕｌｆｅｘ（登録商標））、ブスルファン経口用（Ｍｙｌｅｒａｎ（登録商標））、カルステロン（Ｍｅｔｈｏｓａｒｂ（登録商標））、カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ（登録商標））、カルボプラチン（Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（登録商標））、カルムスチン（ＢＣＮＵ（登録商標）、ＢｉＣＮＵ（登録商標））、カルムスチン（Ｇｌｉａｄｅｌ（登録商標））、Ｐｏｌｉｆｅｐｒｏｓａｎ  ２０インプラント付カルムスチン（Ｇｌｉａｄｅｌ  Ｗａｆｅｒ（登録商標））、セレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標））、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））、クロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標））、シスプラチン（Ｐｌａｔｉｎｏｌ（登録商標））、クラドリビン（ｃｌａｄｒｉｂｉｎｅ）（Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ（登録商標）、２−ＣｄＡ（登録商標））、クロファラビン（Ｃｌｏｌａｒ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）、Ｎｅｏｓａｒ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ  Ｔａｂｌｅｔ（登録商標））、シタラビン（Ｃｙｔｏｓａｒ−Ｕ（登録商標））、シタラビンリポソーム（ＤｅｐｏＣｙｔ（登録商標））、ダカルバジン（ＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ（登録商標））、ダクチノマイシン、アクチノマイシンＤ（Ｃｏｓｍｅｇｅｎ（登録商標））、ダーベポエチンアルファ（Ａｒａｎｅｓｐ（登録商標））、ダウノルビシンリポソーム（ＤａｎｕｏＸｏｍｅ（登録商標））、ダウノルビシン、ダウノマイシン（Ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ（登録商標））、ダウノルビシン、ダウノマイシン（Ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ（登録商標））、デニロイキンディフチトクス（Ｏｎｔａｋ（登録商標））、デクスラゾキサン（Ｚｉｎｅｃａｒｄ（登録商標））、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））、ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ  ＰＦＳ（登録商標））、ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎｅ（登録商標）、Ｒｕｂｅｘ（登録商標））、ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ  ＰＦＳ  Ｉｎｊｅｃｔｉ��ｎ（登録商標））、ドキソルビシンリポソーム（Ｄｏｘｉｌ（登録商標））、プロピオン酸ドロモスタノロン（ｄｒｏｍｏｓｔａｎｏｌｏｎｅ（登録商標））、プロピオン酸ドロモスタノロン（ｍａｓｔｅｒｏｎｅ  ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ（登録商標））、ＥｌｌｉｏｔｔのＢ溶液（Ｅｌｌｉｏｔｔ’ｓ  Ｂ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（登録商標））、エピルビシン（Ｅｌｌｅｎｃｅ（登録商標））、エポエチンアルファ（ｅｐｏｇｅｎ（登録商標））、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標））、エストラムスチン（Ｅｍｃｙｔ（登録商標））、エトポシドホスフェート（Ｅｔｏｐｏｐｈｏｓ（登録商標））、エトポシド、ＶＰ−１６（Ｖｅｐｅｓｉｄ（登録商標））、エキセメスタン（Ａｒｏｍａｓｉｎ（登録商標））、フィルグラスチム（Ｎｅｕｐｏｇｅｎ（登録商標））、フロクスウリジン（動脈内）（ＦＵＤＲ（登録商標））、フルダラビン（Ｆｌｕｄａｒａ（登録商標））、フルオロウラシル、５−ＦＵ（Ａｄｒｕｃｉｌ（登録商標））、フルベストラント（Ｆａｓｌｏｄｅｘ（登録商標））、ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ（登録商標））、ゲムシタビン（Ｇｅｍｚａｒ（登録商標））、ゲムツズマブオゾガマイシン（Ｍｙｌｏｔａｒｇ（登録商標））、酢酸ゴセレリン（Ｚｏｌａｄｅｘ  Ｉｍｐｌａｎｔ（登録商標））、酢酸ゴセレリン（Ｚｏｌａｄｅｘ（登録商標））、酢酸ヒストレリン（ｈｉｓｔｒｅｌｉｎ  ａｃｅｔａｔｅ）（Ｈｉｓｔｒｅｌｉｎ  ｉｍｐｌａｎｔ（登録商標））、ヒドロキシウレア（Ｈｙｄｒｅａ（登録商標））、イブリツモマブチウキセタン（Ｚｅｖａｌｉｎ（登録商標））、イダルビシン（Ｉｄａｍｙｃｉｎ（登録商標））、イホスファミド（ＩＦＥＸ（登録商標））、メシル酸イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標））、インターフェロンアルファ２ａ（Ｒｏｆｅｒｏｎ  Ａ（登録商標））、インターフェロンアルファ−２ｂ（Ｉｎｔｒｏｎ  Ａ（登録商標））、イリノテカン（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（登録商標））、レナリドマイド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標））、レトロゾール（Ｆｅｍａｒａ（登録商標））、ロイコボリン（Ｗｅｌｌｃｏｖｏｒｉｎ（登録商標）、Ｌｅｕｃｏｖｏｒｉｎ（登録商標））、酢酸ロイプロリド（Ｅｌｉｇａｒｄ（登録商標））、レバミゾール（Ｅｒｇａｍｉｓｏｌ（登録商標））、ロムスチン、ＣＣＮＵ（ＣｅｅＢＵ（登録商標））、メクロレタミン（ｍｅｃｌｏｒｅｔｈａｍｉｎｅ）、ナイトロジェンマスタード（Ｍｕｓｔａｒｇｅｎ（登録商標））、酢酸メゲストロール（Ｍｅｇａｃｅ（登録商標））、メルファラン、Ｌ−ＰＡＭ（Ａｌｋｅｒａｎ（登録商標））、メルカプトプリン、６−ＭＰ（Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ（登録商標））、メスナ（Ｍｅｓｎｅｘ（登録商標））、メスナ（Ｍｅｓｎｅｘ  ｔａｂｓ（登録商標））、メトトレキサート（Ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ（登録商標））、メトキサレン（Ｕｖａｄｅｘ（登録商標））、マイトマイシンＣ（Ｍｕｔａｍｙｃｉｎ（登録商標））、ミトタン（Ｌｙｓｏｄｒｅｎ（登録商標））、ミトキサントロン（Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ（登録商標））、フェニルプロピオン酸ナンドロロン（ｎａｎｄｒｏｌｏｎｅ  ｐｈｅｎｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）（Ｄｕｒａｂｏｌｉｎ−５０（登録商標））、ネララビン（Ａｒｒａｎｏｎ（登録商標））、ノフェツモマブ（Ｎｏｆｅｔｕｍｏｍａｂ）（Ｖｅｒｌｕｍａ（登録商標））、オプレルベキン（Ｎｅｕｍｅｇａ（登録商標））、オキサリプラチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ（登録商標））、パクリタキセル（Ｐａｘｅｎｅ（登録商標））、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標））、パクリタキセルタンパク質結合粒子（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））、パリフェルミン（ｐａｌｉｆｅｒｍｉｎ）（Ｋｅｐｉｖａｎｃｅ（登録商標））、パミドロネート（Ａｒｅｄｉａ（登録商標））、ペガデマーゼ（ｐｅｇａｄｅｍａｓｅ）（Ａｄａｇｅｎ（Ｐｅｇａｄｅｍａｓｅ  Ｂｏｖｉｎｅ（ウシペガデマーゼ））（登録商標））、ペグアスパラガーゼ（Ｏｎｃａｓｐａｒ（登録商標））、ペグフィルグラスチム（Ｎｅｕｌａｓｔａ（登録商標））、ペメトレキセド二ナトリウム（Ａｌｉｍｔａ（登録商標））、ペントスタチン（Ｎｉｐｅｎｔ（登録商標））、ピポブロマン（Ｖｅｒｃｙｔｅ（登録商標））、プリカマイシン、ミトラマイシン（Ｍｉｔｈｒａｃｉｎ（登録商標））、ポルフィマーナトリウム（Ｐｈｏｔｏｆｒｉｎ（登録商標））、プロカルバジン（Ｍａｔｕｌａｎｅ（登録商標））、キナクリン（Ａｔａｂｒｉｎｅ（登録商標））、ラスブリカーゼ（Ｅｌｉｔｅｋ（登録商標））、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、サルグラモスチム（Ｌｅｕｋｉｎｅ（登録商標））、サルグラモスチム（Ｐｒｏｋｉｎｅ（登録商標））、ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標））、ストレプトゾシン（Ｚａｎｏｓａｒ（登録商標））、マレイン酸スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標））、タルク（Ｓｃｌｅｒｏｓｏｌ（登録商標））、タモキシフェン（Ｎｏｌｖａｄｅｘ（登録商標））、テモゾロマイド（Ｔｅｍｏｄａｒ（登録商標））、テニポシド、ＶＭ−２６（Ｖｕｍｏｎ（登録商標））、テストラクトン（Ｔｅｓｌａｃ（登録商標））、チオグアニン、６−ＴＧ（Ｔｈｉｏｇｕａｎｉｎｅ（登録商標））、チオテパ（Ｔｈｉｏｐｌｅｘ（登録商標））、トポテカン（Ｈｙｃａｍｔｉｎ（登録商標））、トレミフェン（Ｆａｒｅｓｔｏｎ（登録商標））、トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ（登録商標））、トシツモマブ／Ｉ−１３１トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ（登録商標））、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標））、トレチノイン、ＡＴＲＡ（Ｖｅｓａｎｏｉｄ（登録商標））、ウラシルマスタード（Ｕｒａｃｉｌ  Ｍｕｓｔａｒｄ  Ｃａｐｓｕｌｅｓ（登録商標））、バルルビシン（Ｖａｌｓｔａｒ（登録商標））、ビンブラスチン（Ｖｅｌｂａｎ（登録商標））、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））、ビノレルビン（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標））、ゾレドロネート（ｚｏｌｅｄｒｏｎａｔｅ）（Ｚｏｍｅｔａ（登録商標））およびボリノスタット（Ｚｏｌｉｎｚａ（登録商標））。
【０２７７】
最新版の癌治療の総括的な考察は、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎｃｉ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｃｄｅｒ／ｃａｎｃｅｒ／ｄｒｕｇｌｉｓｔｆｒａｍｅ．ｈｔｍにおけるＦＤＡで承認された腫瘍薬物の一覧、およびＴｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｍａｎｕａｌ，Ｓｅｖｅｎｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄ．１９９９を参照のこと（これらの内容全体は、参照することにより本明細書に組み込まれる）。
【０２７８】
組み合わせされ得る本発明の化合物の薬剤の他の例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない。Ａｒｉｃｅｐｔ（登録商標）およびＥｘｃｅｌｏｎ（登録商標）等のアルツハイマー病の治療薬；Ｌ−ＤＯＰＡ／カルビドパ、エンタカポン、ロピニロール（ｒｏｐｉｎｒｏｌｅ）、プラミペキソール、ブロモクリプチン、ペルゴリド、トリヘキセフェンジル（ｔｒｉｈｅｘｅｐｈｅｎｄｙｌ）、およびアマンタジン等のパーキンソン病の治療薬；βインターフェロン（例えば、Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）およびＲｅｂｉｆ（登録商標））、Ｃｏｐａｘｏｎｅ（登録商標）、および、ミトザントロン等の多発性硬化症（ＭＳ）治療のための薬剤；アルブテロールおよびＳｉｎｇｕｌａｉｒ（登録商標）等の喘息の治療薬；ジプレキサ、リスパダール、セロクエル（ｓｅｒｏｑｕｅｌ）、およびハロペリドール等の統合失調病治療のための薬剤；コルチコステロイド、ＴＮＦブロッカー、ＩＬ−１  ＲＡ、アザチオプリン、シクロホスファミド、およびスルファサラジン等の抗炎症剤；シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン、コルチコステロイド、シクロホスファミド、アザチオプリン、およびスルファサラジン等の免疫調節剤および免疫抑制剤；アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ＭＡＯ阻害剤、インターフェロン、抗痙攣薬、イオンチャネルブロッカー、リルゾール、および抗パーキンソン症候群薬剤等の神経栄養因子；β−ブロッカー、ＡＣＥ阻害剤、利尿薬、硝酸塩、カルシウムチャネルブロッカー、およびスタチン等の心血管疾患治療のための薬剤；コルチコステロイド、コレスチラミン、インターフェロン、および抗ウイルス剤等の肝臓疾患治療のための薬剤；コルチコステロイド、抗白血病剤、および増殖因子等の血液障害治療のための薬剤；ならびにγグロブリン等の免疫不全障害治療のための薬剤。
【０２７９】
タンパク質キナーゼの阻害剤として、本発明の化合物および組成物はまた、生体試料にも有用である。本発明の一態様は、生体試料におけるタンパク質キナーゼ活性を阻害する方法に関し、該方法は、該生体試料と、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢもしくはＩＣの化合物または該化合物を含む組成物とを接触させるステップを含む。本明細書で使用する「生体試料」という用語は、細胞培養またはその抽出物；哺乳動物から得られる生検材料またはその抽出物；および血液、唾液、尿、糞便、精液、涙、または他の体液もしくはその抽出物が挙げられるが、これらに限定されない、体外（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）または生体外（ｅｘ  ｖｉｖｏ）試料を意味する。
【０２８０】
生体試料におけるタンパク質キナーゼ活性の阻害は、当業者に公知の種々の目的のために有用である。このような目的の例としては、輸血、臓器移植、および生物学的標本の保存が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２８１】
本発明の別の態様は、生物学的および病理学的現象におけるタンパク質キナーゼの研究、このようなタンパク質キナーゼによる媒介される細胞内シグナル変換経路の研究、ならびに新しいタンパク質キナーゼ阻害剤の比較評価に関する。このような使用の例としては、酵素アッセイおよび細胞ベースのアッセイ等の生物学的アッセイが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２８２】
タンパク質キナーゼ阻害剤等の化合物の活性は、体外（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）、生体内（ｉｎ  ｖｉｖｏ）、または細胞株においてアッセイされ得る。体外アッセイには、キナーゼ活性あるいは活性化キナーゼのＡＴＰａｓｅ活性のいずれかの阻害を測定するアッセイを含む。代替の体外アッセイは、タンパク質キナーゼに結合する阻害剤の能力を定量し、結合前に阻害剤を放射能標識し、阻害剤／キナーゼ錯体を単離し、放射能標識の量を測定するか、または新規阻害剤を、既知の放射性リガンドに結合したキナーゼと共にインキュベートする競合実験により行なうことにより測定してもよい。本発明に利用される化合物をアッセイするための詳細な条件を以下の実施例に記載する。
【０２８３】
本発明の別の態様は、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢもしくはＩＣの化合物と、タンパク質キナーゼとを接触させることにより、酵素活性を調整するための方法を提供する。
【０２８４】
略称
以下の略称を、使用する。
【０２８５】
ＤＭＳＯ    ジメチルスルホキシド
ＴＣＡ      トリクロロ酢酸
ＡＴＰ      アデノシン三リン酸
ＢＳＡ      ウシ血清アルブミン
ＤＴＴ      ジチオスレイトール
ＭＯＰＳ    ４−モルホリンプロパンスルホン酸
ＮＭＲ      核磁気共鳴
ＨＰＬＣ    高速液体クロマトグラフィ
ＬＣＭＳ    液体クロマトグラフィ質量分析
ＴＬＣ      薄層クロマトグラフィ
Ｒｔ        保持時間
いくつかの実施形態において、本発明の化合物を、表１に表わす。
【０２８６】
表１
【０２８７】
【表１−１】
0005444239.tif 000025
【０２８８】
【表１−２】
0005444239.tif 000026
【０２８９】
【表１−３】
0005444239.tif 000027
【０２９０】
【表１−４】
0005444239.tif 000028
【０２９１】
【表１−５】
0005444239.tif 000029
【０２９２】
【表１−６】
0005444239.tif 000030
【０２９３】
【表１−７】
0005444239.tif 000031
【０２９４】
【表１−８】
0005444239.tif 000032
【０２９５】
【表１−９】
0005444239.tif 000033
【０２９６】
【表１−１０】
0005444239.tif 000034
【０２９７】
【表１−１１】
0005444239.tif 000035
【０２９８】
【表１−１２】
0005444239.tif 000036
【０２９９】
【表１−１３】
0005444239.tif 000037
【０３００】
【表１−１４】
0005444239.tif 000038
【０３０１】
【表１−１５】
0005444239.tif 000039
【０３０２】
【表１−１６】
0005444239.tif 000040
【０３０３】
【表１−１７】
0005444239.tif 000041
【０３０４】
【表１−１８】
0005444239.tif 000042
【０３０５】
【表１−１９】
0005444239.tif 000043
【０３０６】
【表１−２０】
0005444239.tif 000044
【０３０７】
【表１−２１】
0005444239.tif 000045
【０３０８】
【表１−２２】
0005444239.tif 000046
【０３０９】
【表１−２３】
0005444239.tif 000047
【０３１０】
【表１−２４】
0005444239.tif 000048
【０３１１】
【表１−２５】
0005444239.tif 000049
【０３１２】
【表１−２６】
0005444239.tif 000050
【０３１３】
【表１−２７】
0005444239.tif 000051
【０３１４】
【表１−２８】
0005444239.tif 000052
【０３１５】
いくつかの実施形態において、Ａ、Ａ’、Ｂ、Ｒ１、Ｔ１、Ｑ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ＪＴ１、ＪＱ１、Ｒ＋、Ｒ＋＋、Ｒ’、Ｒ＾、Ｒ’’、Ｒ、およびＲ＊等の本明細書に使用される変数は、表１に定義されるとおりである。
【０３１６】
一般的な合成法
本発明の化合物は、当業者に一般に公知のステップを用いて、本明細書を考慮に入れて調製され得る。これらの化合物は、ＬＣＭＳ（液体クロマトグラフィ質量分析）、ＨＰＬＣ、およびＮＭＲ（核磁気共鳴）が挙げられるが、これらに限定されない、公知の方法により分析され得る。以下に示される特定の条件は、単に例であり、本発明の化合物を作製するために使用され得る条件の範囲を限定することを意味しないことを理解されよう。むしろ、本発明はまた、本発明の化合物を作製するための本明細書を考慮に入れて当業者に明らかであろう条件をも含む。他に示されない限り、以下のスキームにおけるすべての変数は、本明細書に定義されるとおりである。一般スキームは以下のとおりである。
【０３１７】
スキームＩ
【０３１８】
【化８】
0005444239.tif 000053
【０３１９】
試薬および条件：ａ）ｉ）ＬＤＡ、ＴＨＦ；ｉｉ）ギ酸エチル；ｂ）Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＣｕＩ、Ｐｄ（ｏ−ｔｏｌ）３、Ｋ２ＣＯ３、ＴＨＦ、還流；ｃ）Ｎ２Ｈ４、１６０℃、マイクロ波。
【０３２０】
上記のスキーム１は、本発明の式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、またはＩＣの化合物を調製するための一般合成経路を示し、ここで、Ａ、Ａ’、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、本明細書に記載のとおりである（Ｒ１、Ｒ５、およびＲ６もまた、存在し得、（Ｒ７）ｙで置換された環Ｂが、−ＣＲ２Ｒ３Ｒ４基と置き換わることができることを理解されよう）。１ａをオルトリチオ化し、次いで、ギ酸エチルとの反応を行うことにより調製された中間体２ａは、Ｓｕｚｕｋｉ−Ｍｉｙａｕｒａクロスカップリング反応を行い、誘導体４ａを得る。ヒドラジンの存在下で環化することにより、式５ａの化合物を得る。
【０３２１】
スキーム２：
【０３２２】
【化９】
0005444239.tif 000054
【０３２３】
試薬および条件：ａ）Ｎ２Ｈ４、ＴＨＦ、９０℃；ｂ）ＮａＨ、ＰｇＣｌ、ＤＭＦ；ｃ）Ｋ２ＣＯ３、［Ｂ（ＯＲ７）２］２、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２．ＤＣＭ、ジオキサン、１２０℃；ｄ）Ｎａ２ＣＯ３、Ｐｄ［Ｐ（ｔＢｕ３）］２ジオキサン；ｅ）脱保護条件。
【０３２４】
上記のスキーム２は、本発明の式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、またはＩＣの化合物を調製するための一般合成経路を記載し、ここで、ｘ、Ａ、Ａ’、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、本明細書に記載のとおりである（Ｒ５およびＲ６もまた、存在し得、（Ｒ７）ｙで置換された環Ｂが、−ＣＲ２Ｒ３Ｒ４基と置き換わることができることを理解されよう）。ヒドラジンの存在下で、６ａを環化することにより、中間体７ａを得る。好適な保護基（例えば、トシル、トリチル、セム）を導入し、次いで、ヨード誘導体８ａをホウ酸化することにより、９ａを得る。ブロモ誘導体１０ａ［１０ａの出発物質は、概して、商業的に入手する、または当技術分野において公知の反応（例えば、ノチェル（Ｋｎｏｃｈｅｌ）、バックウォルド（Ｂｕｃｈｗａｌｄ））により調製される］との中間体９ａのＳｕｚｕｋｉカップリングによって、１１ａを得、当技術分野において公知の条件を用いて、脱保護した後、本発明の化合物１２ａを得る。
【０３２５】
スキーム３：
【０３２６】
【化１０】
0005444239.tif 000055
【０３２７】
試薬および条件：ａ）Ｋ２ＣＯ３、［Ｂ（ＯＲ７）２］２、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２．ＤＣＭ、ＤＭＥ、１００℃；ｂ）Ｎａ２ＣＯ３、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＤＭＥ、マイクロ波照射、１５０℃。
【０３２８】
上記のスキーム３は、本発明の式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、またはＩＣの化合物を調製するための別の一般合成経路を記載し、ここで、ｘ、Ａ、Ａ’、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、本明細書に記載のとおりである（Ｒ５およびＲ６もまた、存在し得、（Ｒ７）ｙで置換された環Ｂが、ＣＲ２Ｒ３Ｒ４基と置き換わることができることを理解されよう）。１０ａの出発物質は、市販のものを入手する、あるいは当技術分野において公知の反応（例えば、ノチェル（Ｋｎｏｃｈｅｌ）、バックウォルド（Ｂｕｃｈｗａｌｄ））により調製され得る。誘導体１０ａをホウ酸化し、次いで、中間体７ａとのＳｕｚｕｋｉ−Ｍｉｙａｕｒａクロスカップリング反応を行うことにより、本発明の化合物１２ａを得る。
【０３２９】
スキーム４：
【０３３０】
【化１１】
0005444239.tif 000056
【０３３１】
試薬および条件：ａ）ＬｉＡｌＨ４、ＴＨＦ。
【０３３２】
上記のスキーム４は、本発明の式Ｉ、ＩＢ、またはＩＣの化合物を調製するための一般合成経路を示し、ここで、ｘ、Ａ、Ａ’、Ｒ１、Ｒ３、およびＲ４は、本明細書に記載のとおりであり、Ｒ２はＣＨ２ＮＨ２である（Ｒ５およびＲ６もまた、存在し得、（Ｒ７）ｙで置換された環Ｂが、ＣＲ２Ｒ３Ｒ４基と置き換わることができることを理解されよう）。本発明の化合物１５ａは、当技術分野において公知の条件を用いて、シアノ官能基を還元することにより調製され得る。
【０３３３】
スキーム５：
【０３３４】
【化１２】
0005444239.tif 000057
【０３３５】
試薬および条件：ａ）Ｂ（ＯＲ７）２（ＯＭｅ）、ｉＰｒＭｇＣｌ．ＬｉＣｌ、ＴＨＦ、−２０℃；ｂ）Ｎａ２ＣＯ３、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＤＭＥ、マイクロ波照射、１５０℃；ｃ）Ｒ１Ｂ（ＯＨ）２、Ｎａ２ＣＯ３、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＤＭＥ、マイクロ波照射、１５０℃。
【０３３６】
上記のスキーム５は、本発明の式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、またはＩＣの化合物を調製するための一般合成経路を示し、ここで、ｘ、Ａ、Ａ’、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、本明細書に記載のとおりである（Ｒ５およびＲ６もまた、存在し得、（Ｒ７）ｙで置換された環Ｂが、ＣＲ２Ｒ３Ｒ４基と置き換わることができることを理解されよう）。１６ａをホウ酸化することにより得た誘導体１７ａに対して、Ｓｕｚｕｋｉ−Ｍｉｙａｕｒａクロスカップリング反応を行い、式１８ａの化合物を形成する。当技術分野において公知の反応（例えば、ノチェル（Ｋｎｏｃｈｅｌ）、またはＳｕｚｕｋｉ−Ｍｉｙａｕｒａ）によりＲ１置換基を導入した後、本発明の化合物１９ａを得た。
【０３３７】
スキーム６：
【０３３８】
【化１３】
0005444239.tif 000058
【０３３９】
試薬および条件：ａ）Ｐｄ（ＡｃＯ）２、ＣｕＩ、Ｐｄ（ｏ−ｔｏｌ）３、Ｋ２ＣＯ３、ＴＨＦ、還流；ｂ）Ｒ１Ｂ（ＯＨ）２、Ｎａ２ＣＯ３、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＤＭＥ、マイクロ波照射、１５０℃；ｃ）脱保護条件。
【０３４０】
上記のスキーム６は、本発明の式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、またはＩＣの化合物を調製するための別の一般合成経路を示し、ここで、ｘ、Ａ、Ａ’、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、本明細書に記載のとおりである（Ｒ５およびＲ６もまた、存在し得、（Ｒ７）ｙで置換された環Ｂが、ＣＲ２Ｒ３Ｒ４基と置き換わることができることを理解されよう）。ジブロモ誘導体１６ａとの中間体９ａのＳｕｚｕｋｉカップリングにより、化合物２０ａを得る。Ｒ１置換基は、当技術分野において公知のクロスカップリング反応（例えば、Ｓｕｚｕｋｉ−ＭｉｙａｕｒａまたはＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａ）により導入され得る。中間体２１ａを脱保護した後、本発明の化合物１９ａを最終的に得た。
【０３４１】
スキーム７：
【０３４２】
【化１４】
0005444239.tif 000059
【０３４３】
試薬および条件：ａ）Ｐｄ（ＡｃＯ）２、ＣｕＩ、Ｐｄ（ｏ−ｔｏｌ）３、Ｋ２ＣＯ３、ＴＨＦ、還流；ｂ）ラジカル条件下で臭素化；ｃ）Ｒ８Ｒ９ＮＨ、ＴＨＦ；ｄ）脱保護条件。
【０３４４】
上記のスキーム７は、本発明の式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、またはＩＣの化合物を調製するための一般合成経路を示し、ここで、Ａ、Ａ’、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ’、およびＲ４は、本明細書に記載のとおりであり、Ｒ１は、ＣＨ２ＮＲ’Ｒ’として示される（Ｒ１、Ｒ５、およびＲ６もまた、存在し得、（Ｒ７）ｙで置換された環Ｂが、ＣＲ２Ｒ３Ｒ４基と置き換わることができることを理解されよう）。中間体９ａと誘導体２２ａとのＳｕｚｕｋｉ−Ｍｉｙａｕｒａクロスカップリングにより、化合物２３ａを得る。２３ａのメチル置換基をホウ酸化し、次いで、アミンＨＮＲ’Ｒ’による置換により、化合物２５ａを得る。当技術分野において公知の好適な条件下で、脱保護した後、本発明の化合物２６ａを調製する。
【０３４５】
スキーム８：
【０３４６】
【化１５】
0005444239.tif 000060
【０３４７】
試薬および条件：ａ）ＮＣＳ、ＭｅＣＮ、還流；ｂ）Ｎａ２ＣＯ３、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ジオキサン、マイクロ波照射、１５０°Ｃ；ｃ）脱保護条件。
【０３４８】
上記のスキーム８は、本発明の式ＩまたはＩＡの化合物を調製するための一般合成経路を示し、ここで、ｘ、Ａ、Ａ’、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ’は、本明細書に記載のとおりである（Ｒ６もまた、存在し得、（Ｒ７）ｙで置換された環Ｂが、ＣＲ２Ｒ３Ｒ４基と置き換わることができることを理解されよう）。中間体７ａの塩素化により、中間体２７ａをもたらした。誘導体２８ａとの中間体２７ａのＳｕｚｕｋｉ−Ｍｉｙａｕｒａクロスカップリング反応により、型２９ａの化合物を得る。好適な条件下で脱保護した後、本発明の化合物３０ａが調製された。
【０３４９】
スキーム９：
【０３５０】
【化１６】
0005444239.tif 000061
【０３５１】
試薬および条件：ａ）ＬＤＡ、ＴＨＦ、アセトアルデヒド、−７８℃；ｂ）ＭｎＯ２、トルエン、還流；ｃ）ＮＨ２ＮＨ２、ＴＨＦ、圧力管、９０℃；ｄ）Ｎａ２ＣＯ３、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ジオキサン、マイクロ波照射、１５０℃；ｅ）脱保護条件。
【０３５２】
上記のスキーム９は、本発明の式ＩまたはＩＡの化合物を調製するための別の一般合成経路を示し、ここで、ｘ、Ａ、Ａ’、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５は、本明細書に記載のとおりである（Ｒ６もまた、存在し得ることを理解されよう）。中間体３１ａを、アルコール３２ａに変換し、その後、ケトン３３ａに酸化した。これを、ヒドラジンを用いて環化し、３４ａを得、Ｓｕｚｕｋｉ−Ｍｉｙａｕｒａクロスカップリング反応を用いて中間体２８ａと結合し、化合物３５ａを得た。脱保護した後、本発明の化合物３６ａを最終的に得た。
【０３５３】
スキーム１０：
【０３５４】
【化１７】
0005444239.tif 000062
【０３５５】
試薬および条件：ａ）ＬＤＡ、ＴＨＦ、２−フルオロ−３−ヨード−ピリジン、−７８℃；ｂ）ＭｎＯ２、トルエン、還流；ｃ）ＮＨ２ＮＨ２、ジオキサン、圧力管、還流；ｄ）ＮａＨ、ＤＭＦ、ＰｇＣｌ、室温；ｅ）Ｎａ２ＣＯ３、［Ｐ（ｔＢｕ３）３］２、ジオキサン、６０℃；ｆ）脱保護条件。
【０３５６】
上記のスキーム１０は、本発明の式ＩまたはＩＡの化合物を調製するための別の一般合成経路を示し、ここで、ｘ、Ａ、Ａ’、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、本明細書に記載のとおりである（Ｒ６もまた、存在し得ることを理解されよう）。中間体３７ａを、ピリジルリチウム種と反応させ、アルコール３８ａを得た。その後、化合物を、ケトン３９ａに酸化し、次いで、ヒドラジンを用いて環化して、誘導体４０ａを得た。式４０ａの化合物を保護し、その後、中間体２８ａとのＳｕｚｕｋｉ−Ｍｉｙａｕｒａクロスカップリング反応を行い、化合物４２ａを得た。脱保護した後、本発明の化合物４３ａを最終的に得た。
【０３５７】
スキーム１１：
【０３５８】
【化１８】
0005444239.tif 000063
【０３５９】
試薬および条件：ａ）２−トリフェニルホスホラニリデン酢酸エチル、ＤＣＭ、０℃〜室温；ｂ）ｉ）３−ブロモ−フェニルボロン酸、［Ｒｈ（ｃｏｄ）Ｃｌ］２、ジオキサン、ＫＯＨ、エチル２−（オキセタン−３−イリデン）アセテート、ｉｉ）ＮａＯＨ、ＭｅＯＨ、０℃；ｃ）ＤＰＰＡ、トリエチルアミン、ｔＢｕＯＨ、８０℃；ｄ）Ｂ（ＯＲ７）２（ＯＭｅ）、Ｐｄ［ｄｐｐｆ］］Ｃｌ２．ＤＣＭ、ジオキサン、ＫＯＡｃ、９０°Ｃ；ｅ）Ｎａ２ＣＯ３、［Ｐ（ｔＢｕ３）３］２、ジオキサン、６０℃；ｆ）脱保護条件。
【０３６０】
上記のスキーム１１は、本発明の式ＩまたはＩＡの化合物を調製するための別の一般合成経路を示し、ここで、ｘ、Ａ、Ａ’、およびＲ１は、本明細書に記載のとおりである（Ｒ６もまた、存在し得ることを理解されよう）。中間体４４ａを、Ｗｉｔｔｉｇ反応条件下で、４５ａに変換し、その後、触媒としてＲｈを用いて、結合し、４６ａを形成した。Ｃｕｒｔｉｕｓ反応により、４７ａを得、ボロン酸４８ｂに変換し、その後、中間体４１ａとのＳｕｚｕｋｉ−Ｍｉｙａｕｒａクロスカップリング反応を行い、化合物４９ａを得た。脱保護した後、最終化合物５０ａを得た。
【０３６１】
それ故に、本発明はまた、本発明の化合物を調製するためのプロセスも提供する。
【０３６２】
一実施形態において、本発明は、本明細書に記載される化合物を調製する方法である。
【０３６３】
一実施形態において、本発明は、本発明の化合物を調製するためのプロセスであって、
ａ）以下の構造式：
【０３６４】
【化１９】
0005444239.tif 000064
【０３６５】
により表わされる化合物を、オルトリチオ化し、
以下の構造式：
【０３６６】
【化２０】
0005444239.tif 000065
【０３６７】
により表わされる化合物を得るステップと、
ｂ）以下からなる群から選択される構造式：
【０３６８】
【化２１】
0005444239.tif 000066
【０３６９】
により表わされる化合物と、式２ａにより表わされる化合物のＳｕｚｕｋｉ−ｍｉｙａｕｒａカップリングを行って、
（式中、
各ＲＸは、−Ｈであるか、または２つのＲＸが共に、
【０３７０】
【化２２】
0005444239.tif 000067
【０３７１】
を形成する）
以下からなる群から選択される構造式：
【０３７２】
【化２３】
0005444239.tif 000068
【０３７３】
により表わされる化合物を得るステップと、
ｃ）ヒドラジンの存在下で、４ａにより表わされる化合物を環化して、本発明の化合物を得るステップと、を含み、ここで、変数は、本明細書に定義されるとおりである。
【０３７４】
ある実施形態において、上記のプロセスは、以下の試薬および条件を用いて、実行される：ａ）ｉ）ＬＤＡ（リチウムジイソプロピルアミド）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）；ｉｉ）ギ酸エチル；ｂ）Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＣｕＩ、Ｐｄ（ｏ−ｔｏｌ）３、Ｋ２ＣＯ３、ＴＨＦ、還流；ｃ）Ｎ２Ｈ４（ヒドラジン）、１６０℃、マイクロ波。
【０３７５】
別の実施形態において、本発明は、本発明の化合物を調製するためのプロセスであって、
ａ）以下の構造式：
【０３７６】
【化２４】
0005444239.tif 000069
【０３７７】
により表わされる化合物を、
ヒドラジンの存在下で環化して、以下の構造式：
【０３７８】
【化２５】
0005444239.tif 000070
【０３７９】
により表わされる化合物を得るステップと、
ｂ）７ａにより表わされる化合物を、脱保護し、以下の構造式：
【０３８０】
【化２６】
0005444239.tif 000071
【０３８１】
により表わされる化合物を得るステップと、
ｃ）８ａにより表わされる化合物を、ホウ酸化して、以下の構造式：
【０３８２】
【化２７】
0005444239.tif 000072
【０３８３】
により表わされる化合物を得るステップであって、
式中、
各ＲＸは、−Ｈであるか、または２つのＲＸが共に、
【０３８４】
【化２８】
0005444239.tif 000073
【０３８５】
を形成する、ステップと、
ｄ）以下からなる群から選択される構造式：
【０３８６】
【化２９】
0005444239.tif 000074
【０３８７】
により表わされる化合物との式９ａにより表わされる化合物のＳｕｚｕｋｉカップリングを行って、
以下からなる群から選択される構造式：
【０３８８】
【化３０】
0005444239.tif 000075
【０３８９】
により表わされる化合物を得るステップと、
ｅ）１１ａにより表わされる化合物を、ヒドラジンの存在下で脱保護し、本発明の化合物を得るステップと、を含み、ここで、変数は、本明細書に定義されるとおりである。
【０３９０】
ある実施形態において、上記のプロセスは、以下の試薬および条件を用いて、実行される：ａ）Ｎ２Ｈ４、ＴＨＦ、９０℃；ｂ）ＮａＨ、ＰｇＣｌ、ＤＭＦ；ｃ）Ｋ２ＣＯ３、［Ｂ（ＯＲ７）２］２、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２．ＤＣＭ（パラジウム１，１’ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロメタン）、ジオキサン、１２０℃；ｄ）Ｎａ２ＣＯ３、Ｐｄ［Ｐ（ｔＢｕ３）］２  ジオキサン；ｅ）脱保護条件。
【０３９１】
別の実施形態において、本発明は、本発明の化合物を調製するためのプロセスであって、
ａ）以下からなる群から選択される構造式：
【０３９２】
【化３１】
0005444239.tif 000076
【０３９３】
により表わされる化合物を、ホウ酸化し、
以下からなる群から選択される構造式：
【０３９４】
【化３２】
0005444239.tif 000077
【０３９５】
により表わされる化合物を得るステップであって、
式中、
各ＲＸは、−Ｈであるか、または２つのＲＸが共に、
【０３９６】
【化３３】
0005444239.tif 000078
【０３９７】
を形成する、ステップと、
ｂ）以下の構造式：
【０３９８】
【化３４】
0005444239.tif 000079
【０３９９】
により表わされる化合物との式１７ａにより表わされる化合物のＳｕｚｕｋｉカップリングを行って、
以下からなる群から選択される構造式：
【０４００】
【化３５】
0005444239.tif 000080
【０４０１】
により表わされる化合物を得るステップと、
ｃ）当技術分野において公知の反応（例えば、ノチェル（Ｋｎｏｃｈｅｌ）またはＳｕｚｕｋｉカップリング）によりＲ１を導入し、本発明の化合物を得るステップと、を含み、ここで、変数は、本明細書に定義されるとおりである。
【０４０２】
ある実施形態において、上記のプロセスは、以下の試薬および条件を用いて、実行される：ａ）Ｂ（ＯＲ７）２（ＯＭｅ）、ｉＰｒＭｇＣｌ．ＬｉＣｌ、ＴＨＦ、−２０℃；ｂ）Ｎａ２ＣＯ３、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＤＭＥ、マイクロ波照射、１５０℃；ｃ）Ｒ１Ｂ（ＯＨ）２、Ｎａ２ＣＯ３、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＤＭＥ、マイクロ波照射、１５０℃。
【０４０３】
別の実施形態において、本発明は、本発明の化合物を調製するためのプロセスであって、
ａ）以下からなる群から選択される構造式：
【０４０４】
【化３６】
0005444239.tif 000081
【０４０５】
により表わされる化合物と、
以下の構造式：
【０４０６】
【化３７】
0005444239.tif 000082
【０４０７】
により表わされる化合物とのＳｕｚｕｋｉカップリングを行って、
（式中、
各ＲＸは、−Ｈであるか、または２つのＲＸが共に、
【０４０８】
【化３８】
0005444239.tif 000083
【０４０９】
を形成する）
以下からなる群から選択される構造式：
【０４１０】
【化３９】
0005444239.tif 000084
【０４１１】
により表わされる化合物を得るステップと、
ｃ）当技術分野において公知のクロスカップリング反応（例えば、ＳｕｚｕｋｉまたはＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａ）によりＲ１置換基を導入し、式２１ａ：
【０４１２】
【化４０】
0005444239.tif 000085
【０４１３】
により表わされる化合物を得るステップと、
ｄ）式２１ａにより表わされる化合物を脱保護し、本発明の化合物を得るステップと、を含み、ここで、変数は、本明細書に定義されるとおりである。
【０４１４】
ある実施形態において、上記のプロセスは、以下の試薬および条件を用いて、実行される：ａ）Ｐｄ（ＡｃＯ）２、ＣｕＩ、Ｐｄ（ｏ−ｔｏｌ）３、Ｋ２ＣＯ３、ＴＨＦ、還流；ｂ）Ｒ１Ｂ（ＯＨ）２、Ｎａ２ＣＯ３、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＤＭＥ、マイクロ波照射、１５０℃；ｃ）脱保護条件。
【０４１５】
別の実施形態において、本発明は、本発明の化合物を調製するためのプロセスであって、
ａ）以下からなる群から選択される構造式：
【０４１６】
【化４１】
0005444239.tif 000086
【０４１７】
により表わされる化合物と、
以下の構造式：
【０４１８】
【化４２】
0005444239.tif 000087
【０４１９】
により表わされる化合物とのＳｕｚｕｋｉカップリングを行って、
（式中、
各ＲＸは、−Ｈであるか、または２つのＲＸが共に、
【０４２０】
【化４３】
0005444239.tif 000088
【０４２１】
を形成する）
以下からなる群から選択される構造式：
【０４２２】
【化４４】
0005444239.tif 000089
【０４２３】
により表わされる化合物を得るステップと、
ｃ）２３ａにより表わされる化合物を、ホウ酸化し、以下からなる群から選択される構造式：
【０４２４】
【化４５】
0005444239.tif 000090
【０４２５】
により表わされる化合物を得るステップと、
ｄ）ＨＮＲ’Ｒ’により、アミン置換を行って、以下の構造式：
【０４２６】
【化４６】
0005444239.tif 000091
【０４２７】
により表わされる化合物を得るステップと、
ｅ）式２５ａにより表わされる化合物を脱保護し、本発明の化合物を得るステップと、を含み、ここで、変数は、本明細書に定義されるとおりである。
【０４２８】
ある実施形態において、上記のプロセスは、以下の試薬および条件を用いて、実行される：ａ）Ｐｄ（ＡｃＯ）２、ＣｕＩ、Ｐｄ（ｏ−ｔｏｌ）３、Ｋ２ＣＯ３、ＴＨＦ、還流；ｂ）ラジカル条件下で臭素化；ｃ）Ｒ８Ｒ９ＮＨ、ＴＨＦ；ｄ）脱保護条件。
【０４２９】
別の実施形態において、本発明は、本発明の化合物を調製するためのプロセスであって、
ａ）以下からなる群から選択される構造式：
【０４３０】
【化４７】
0005444239.tif 000092
【０４３１】
により表わされる化合物を、
ホウ酸化剤および溶媒の存在下でホウ酸化して、以下からなる群から選択される構造式：
【０４３２】
【化４８】
0005444239.tif 000093
【０４３３】
により表わされる化合物を得るステップであって、
式中、
各ＲＸは、−Ｈであるか、または２つのＲＸが共に、
【０４３４】
【化４９】
0005444239.tif 000094
【０４３５】
を形成する、ステップと、
ｂ）以下の構造式：
【０４３６】
【化５０】
0005444239.tif 000095
【０４３７】
により表わされる化合物を、
ヒドラジンおよび溶媒の存在下で環化して、以下の構造式：
【０４３８】
【化５１】
0005444239.tif 000096
【０４３９】
により表わされる化合物を得るステップと、
ｃ）溶媒、触媒錯体、および塩基の存在下で、式ｉｖにより表わされる化合物との式ｉｉまたはｉｉａにより表わされる化合物のＳｕｚｕｋｉカップリングを行って、請求項１または２に記載の化合物を得るステップと、を含む。
【０４４０】
一実施形態において、ステップａ）においてホウ酸化剤は、ビス（ピナコラト）ジボロン、ピナコール、または２−メトキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランである。
【０４４１】
別の実施形態において、ステップａ）において使用される溶媒は、テトラヒドロフラン、ジメチルエーテル、ジオキサン、ジメチルスルホキシド、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。
【０４４２】
別の実施形態において、触媒錯体が、ステップａ）において使用される。
【０４４３】
一実施形態において、触媒錯体は、少なくとも１個の金属および１個以上のリガンドを含む。
【０４４４】
別の実施形態において、触媒錯体は、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、または塩化イソプロピルマグネシウム塩化リチウム錯体である。
【０４４５】
さらに別の実施形態において、ステップｂ）における溶媒は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、トルエン、エタノール、メタノール、エチレングリコール、ブタノール、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。
【０４４６】
別の実施形態において、ステップｃ）における溶媒は、ジオキサン、ジメチルエーテル、トルエン、エタノール、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ベンゼン、水、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。
【０４４７】
別の実施形態において、ステップｃ）において使用される触媒錯体は、少なくとも１個の金属および１個以上のリガンドを含む。一実施形態において、該金属は、Ｐｄである。
【０４４８】
一実施形態において、各リガンドは独立して、Ｐ（ｔＢｕ）３（（トリ−ｔｅｔ−ブチルホスフィン）、Ｐ（Ｃｙｃ）３（トリシクロヘキサンホスフィン）、ＰＰｈ３、ＰＰｈ２ｔＢｕ、ＢＩＮＡＰ（２，２’ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’ビナフチル）、ｄｐｐｆ、ｄｂａ（ジベンジリデンアセトン）、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。
【０４４９】
一実施形態において、触媒錯体は、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、およびＰｄ（ＰｔＢｕ３）２からなる群から選択される。
【０４５０】
別の実施形態において、ステップｃ）における塩基は、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＣｓＦ、ＫＦ、Ｋ２ＣＯ３、ＫＯＡｃ、Ｋ３ＰＯ４、ＮａＯＥｔ、ＫＯＨ、およびＣｓＯＨからなる群から選択される。
【０４５１】
別の実施形態において、本発明は、本発明の化合物を調製するためのプロセスであって、
ａ）以下の構造式：
【０４５２】
【化５２】
0005444239.tif 000097
【０４５３】
により表わされる化合物を、
ヒドラジンおよび溶媒の存在下で環化して、以下の構造式：
【０４５４】
【化５３】
0005444239.tif 000098
【０４５５】
により表わされる化合物を得るステップと、
ｂ）ｉｖにより表わされる化合物を、脱保護し、以下の構造式：
【０４５６】
【化５４】
0005444239.tif 000099
【０４５７】
により表わされる化合物を得るステップと、
ｃ）ｖにより表わされる化合物を、ホウ酸化剤および溶媒の存在下でホウ酸化して、以下の構造式：
【０４５８】
【化５５】
0005444239.tif 000100
【０４５９】
により表わされる化合物を得るステップであって、
式中、
各ＲＸは、−Ｈであるか、または２つのＲＸが共に、
【０４６０】
【化５６】
0005444239.tif 000101
【０４６１】
を形成する、ステップと、
ｄ）溶媒、触媒錯体、または塩基の存在下で、以下からなる群から選択される構造式：
【０４６２】
【化５７】
0005444239.tif 000102
【０４６３】
を表わす化合物との、
式ｖｉにより表わされる化合物のＳｕｚｕｋｉカップリングを行って、以下からなる群から選択される構造式：
【０４６４】
【化５８】
0005444239.tif 000103
【０４６５】
により表わされる化合物を得るステップと、
ｅ）ヒドラジンおよび溶媒の存在下で、ｖｉｉまたはｖｉｉａにより表わされる化合物を脱保護し、請求項１または２に記載の化合物を得るステップと、を含む。
【０４６６】
一実施形態において、ステップａ）における該溶媒は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、トルエン、エタノール、メタノール、エチレングリコール、ブタノール、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。
【０４６７】
別の実施形態において、ステップｃ）におけるホウ酸化剤は、ビス（ピナコラト）ジボロン、ピナコール、または２−メトキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランである。
【０４６８】
別の実施形態において、ステップｃ）において使用される溶媒は、テトラヒドロフラン、ジメチルエーテル、オキサン、ジメチルスルホキシド、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。
【０４６９】
さらに別の実施形態において、ステップａ）において触媒錯体も使用される。さらに別の実施形態において、触媒錯体は、少なくとも１個の金属および１個以上のリガンドを含む。別の実施形態において、触媒錯体は、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、または塩化イソプロピルマグネシウム塩化リチウム錯体である。
【０４７０】
別の実施形態において、ステップｄ）における溶媒は、ジオキサン、ジメチルエーテル、トルエン、エタノール、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ベンゼン、水、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。
【０４７１】
別の実施形態において、ステップｄ）において使用される触媒錯体は、少なくとも１個の金属および１個以上のリガンドを含む。一実施形態において、該金属は、Ｐｄである。別の実施形態において、各リガンドは独立して、Ｐ（ｔＢｕ）３、Ｐ（Ｃｙｃ）３、ＰＰｈ３、ＰＰｈ２ｔＢｕ、ＢＩＮＡＰ、ｄｐｐｆ、ｄｂａ、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。さらに別の実施形態において、触媒錯体は、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、およびＰｄ（ＰｔＢｕ３）２からなる群から選択される。
【０４７２】
一実施形態において、ステップｄ）における塩基は、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＣｓＦ、ＫＦ、Ｋ２ＣＯ３、ＫＯＡｃ、Ｋ３ＰＯ４、ＮａＯＥｔ、ＫＯＨ、およびＣｓＯＨからなる群から選択される。
【実施例】
【０４７３】
実施例
ＨＰＬＣ法
質量分析サンプルは、ＭｉｃｒｏＭａｓｓ  Ｑｕａｔｔｒｏ  Ｍｉｃｒｏ質量分析計をエレクトロスプレーイオン化による単純ＭＳモードで操作して測定した。クロマトグラフィを用いて、サンプルを質量分析計に導入した。すべての質量分析のための移動相は、１０ｍＭ  ｐＨ７の酢酸アンモニウムおよび１：１アセトニトリル−メタノール混合物からなった。カラムの勾配条件は、ＡＣＥ５Ｃ８  ３．０×７５ｍｍカラムで勾配時間が５％〜１００％アセトニトリル−メタノールで３．５分間、実行時間が４．８分間であった。流速は１．２ｍｌ／分であった。
【０４７４】
本明細書で使用する「Ｒｔ（分）」という用語は、化合物に関する、分単位の、ＬＣＭＳの保持時間を指す。他に示されない限り、上に詳細に説明されるように、報告された保持時間を得るために、ＬＣＭＳ法を使用する。
【０４７５】
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  ＤＰＸ  ４００装置を用いて、４００ＭＨｚで記録した。
【０４７６】
式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、またはＩＣの以下の化合物を、以下のように調製し、分析した。
【０４７７】
実施例１：２−（６−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−２−メチルプロパンニトリル（化合物１）
【０４７８】
【化５９】
0005444239.tif 000104
【０４７９】
ステップ１：２−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−メチルプロパンニトリル
【０４８０】
【化６０】
0005444239.tif 000105
【０４８１】
カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（トルエン中の０．５Ｍ、２００ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を、０℃まで冷却したトルエン（２００ｍＬ）中のイソブチロニトリル（８．５５ｍＬ、９５．２６ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくりと添加した。添加が完了した後、反応混合物を、室温まで１時間にわたり温めた。得られた混合物を、トルエン（１００ｍＬ）中の２，６−ジブロモピリジン（５６．４２ｇ、２３８．１５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を、室温で１８時間撹拌した。粗混合物を、エーテルで希釈し、塩化アンモニウム飽和水溶液および食塩水で洗浄した。有機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによりシリカゲル上で精製し、油として、表題化合物（１４．０４ｇ、収率６５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１．６９（６Ｈ，ｓ），７．６６（２Ｈ，ｄｄ），７．８５（１Ｈ，ｔ）。
【０４８２】
ステップ２：２−メチル−２−（６−（６−フェニル−１，３，６，２−ジオキサザボロカン−２−イル）ピリジン−２−イル）プロパンニトリル
【０４８３】
【化６１】
0005444239.tif 000106
【０４８４】
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の２−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−メチルプロパンニトリル（１ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）およびホウ酸トリイソプロピル（１．２３ｍｌ、５．３３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、−７５℃まで冷却した。ヘキサン（２．３１ｍｌ、５．７７ｍｍｏｌ）中のｎ−ＢｕＬｉの２．５Ｍ溶液を、温度が−６７℃を超えない速度で添加した。添加が完了した後、反応物を、室温まで温め、この温度で、１６時間撹拌した。この後、ＴＨＦ（８ｍｌ）中のＮ−フェニルジエタノールアミン（８０５ｍｇ、４．４４ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、得られた混合物を、４時間加熱還流した。混合物を、真空中で濃縮し、イソプロパノール（１８ｍｌ）で希釈し、１時間還流した。反応混合物を、室温まで温め、１８時間撹拌した。新しく形成した固体を、濾過し、真空下で４０℃で乾燥させ、白色固体として、表題化合物（８８０ｍｇ、収率５９％）を得た。
【０４８５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ１．７９（６Ｈ，ｓ），３．５４（４Ｈ，ｔ），３．７３（４Ｈ，ｔ），６．６３（１Ｈ，ｔ），６．７５（２Ｈ，ｄ），７．１７（２Ｈ，ｔ），７．３２（１Ｈ，ｄ），７．５０（１Ｈ，ｄ），７．６０（１Ｈ，ｔ）。
【０４８６】
ステップ３：２−（２’−クロロ−３’−ホルミル−２，４’−ビピリジン−６−イル）−２−メチルプロパンニトリル
【０４８７】
【化６２】
0005444239.tif 000107
【０４８８】
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の２−クロロ−４−ヨードニコチンアルデヒド（９０．３ｍｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９３，５８，７８３２を介して調製）、２−メチル−２−（６−（６−フェニル−１，３，６，２−ジオキサザボロカン−２−イル）ピリジン−２−イル）プロパンニトリル（２２６ｍｇ、０．６７５ｍｍｏｌ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（２１ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（５ｍｏｌ％、３．８ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（９３ｍｇ０．６７５ｍｍｏｌ）、およびヨウ化銅（Ｉ）（２６ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、窒素下で、７５分間加熱還流した。混合物を、室温まで冷却し、セライトの経路を通して濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残渣物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによりシリカゲル上で精製し、オフホワイトの固体として、表題化合物（７１ｍｇ、収率７４％）を得た。
【０４８９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１．７６（６Ｈ，ｓ），７．５８（１Ｈ，ｄ），７．７０（１Ｈ，ｄ），７．７２（１Ｈ，ｄ），７．９５（１Ｈ，ｔ），８．６０（１Ｈ，ｄ），１０．３９（１Ｈ，ｓ）。
【０４９０】
ステップ４：２−（６−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−２−メチルプロパンニトリル
【０４９１】
【化６３】
0005444239.tif 000108
【０４９２】
テトラヒドロフラン（３ｍｌ）中の２−（２’−クロロ−３’−ホルミル−２，４’−ビピリジン−６−イル）−２−メチルプロパンニトリル（７１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびヒドラジンの１Ｍ溶液の混合物を、１４０℃で２０分間、マイクロ波照射下で加熱した。混合物を室温まで冷却し、エタノール（１ｍｌ）で希釈し、ヒドラジン水和物（１ｍｌ）を添加した。反応混合物を、１６０℃で３０分間、マイクロ波照射下で加熱した。混合物を、室温まで冷却し、酢酸エチルと水とに分けた。有機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残渣物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによりシリカゲル上で精製し、白色固体として、表題化合物（１４．６ｍｇ、収率２２％）を得た。
【０４９３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１．８３（６Ｈ，ｓ），７．７３（１Ｈ，ｄ），７．８４（１Ｈ，ｄ），８．１２（１Ｈ，ｔ），８．２７（１Ｈ，ｄ），８．６７（１Ｈ，ｄ），８．８９（１Ｈ，ｓ），１３．８０（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳ＋）２６４。
【０４９４】
下表２は、概して実施例１において概説されるものと類似の手段により作製された、ある例示的な化合物を示す。
【０４９５】
【表２】
0005444239.tif 000109
【０４９６】
実施例２：２−（３−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）フェニル）−２−メチルプロパンニトリル（化合物４）
【０４９７】
【化６４】
0005444239.tif 000110
【０４９８】
ステップ１：２−（３−ブロモフェニル）−２−メチルプロパンニトリル
【０４９９】
【化６５】
0005444239.tif 000111
【０５００】
リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（テトラヒドロフラン中の１Ｍ、５８．７ｍＬ、５８．７ｍｍｏｌ）を、０℃まで冷却したテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）中の２−（３−ブロモフェニル）アセトニトリル（５．７５ｇ、２９．３３ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくりと添加した。添加が完了した後、反応混合物を、０℃で、さらに２０分間撹拌した。その後、ヨウ化メチル（９．１４ｍｌ、１４６．８２ｍｍｏｌ）を、反応混合物に添加し、反応物を、室温で１時間撹拌した。粗混合物を、水で反応停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機相を、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによりシリカゲル上で精製し、無色油として、表題化合物（６．６２９ｇ、定量収率）を得た。
【０５０１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４，４００ＭＨｚ）δ１．５７（６Ｈ，ｓ），７．１９（１Ｈ，ｔ），７．３３−７．３８（２Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｔ）；ＭＳ（ＥＳ＋）２２５。
【０５０２】
ステップ２：２−メチル−２−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパンニトリル
【０５０３】
【化６６】
0005444239.tif 000112
【０５０４】
エチレングリコールジメチルエーテル（１２０ｍＬ）中の２−（３−ブロモフェニル）−２−メチルプロパンニトリル（６．３３ｇ、２８．２５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（８．６１ｇ、３３．９０ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（８．３２ｇ、８４．８０ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（６９２ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１００℃で、窒素下で、３０分間加熱した。混合物を、室温まで冷却し、セライトの経路を通して濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残渣物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによりシリカゲル上で精製し、白色固体として、表題化合物（６．３９ｇ、収率８３％）を得た。
【０５０５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ１．３７（１２Ｈ，ｓ），１．７７（６Ｈ，ｓ），７．４２（１Ｈ，ｔ），７．６１（１Ｈ，ｄ），７．７９（１Ｈ，ｄ），７．８９（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳ＋）２７２。
【０５０６】
ステップ３：４−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン
【０５０７】
【化６７】
0005444239.tif 000113
【０５０８】
無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の２−フルオロ−４−ヨードニコチンアルデヒド（１９．７５ｇ、７８．７ｍｍｏｌ）の１０℃で冷却した溶液に、反応混合物の温度を３０℃以下に維持するような速度で、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）中の１Ｍヒドラジンを慎重に添加した。添加が完了した後、沈殿物を形成し始め、これを数分間撹拌させ、その後、容器を密閉し、防爆シールドの後ろで、９０℃まで２時間加熱した。この後、反応混合物を、室温まで冷却し、乾燥するまで濃縮した。得られた黄色固体を、少量の酢酸エチルと共に粉砕し、淡黄色の粉末として、生成物（１７．６８ｇ、収率９２％）を得た。
【０５０９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ７．７（１Ｈ，ｄ），８．０（１Ｈ，ｓ），８．２（１Ｈ，ｄ）および１２．０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）；ＭＳ（ＥＳ＋）２４６，（ＥＳ−）２４４。
【０５１０】
ステップ４：２−（３−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）フェニル）−２−メチルプロパンニトリル
【０５１１】
【化６８】
0005444239.tif 000114
【０５１２】
エチレングリコールジメチルエーテル（２．５ｍＬ）中の４−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（５０ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）、２−メチル−２−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパンニトリル（６６ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．３１ｍｌ、０．６１２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５ｍｏｌ％、１２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１５０℃で３０分間、マイクロ波照射下で加熱した。混合物を、室温まで冷却し、セライトの経路を通して濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残渣物を、酢酸エチルと水とに分けた。有機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによりシリカゲル上で精製し、白色固体として、表題化合物（２８．４ｍｇ、収率５３％）を得た。
【０５１３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１．７９（６Ｈ，ｓ），７．４２（１Ｈ，ｄ），７．６７−７．７２（２Ｈ，ｍ），７．８６（１Ｈ，ｄ），７．９５（１Ｈ，ｓ），８．３１（１Ｈ，ｓ），８．６１（１Ｈ，ｄ），１３．８５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）；ＭＳ（ＥＳ＋）２６３。
【０５１４】
下表３は、概して実施例２において概説されるものと類似の手段により作製された、ある例示的な化合物を示す。
【０５１５】
【表３−１】
0005444239.tif 000115
【０５１６】
【表３−２】
0005444239.tif 000116
【０５１７】
【表３−３】
0005444239.tif 000117
【０５１８】
【表３−４】
0005444239.tif 000118
【０５１９】
実施例３：２−（３−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）フェニル）−２−メチルプロパン−１−アミン（化合物３１）
【０５２０】
【化６９】
0005444239.tif 000119
【０５２１】
２−（３−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）フェニル）−２−メチルプロパンニトリル（２２ｍｇ０．０８４ｍｍｏｌ）に、テトラヒドロフラン（３ｍｌ）中の水素化アルミニウムリチウム（１６７．７０ｍＬ、０．３３６ｍｍｏｌ）の２Ｍ溶液をゆっくりと添加した。反応混合物を、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を、室温まで冷却させ、水と酢酸エチルとに分けた。有機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣物を、逆相分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、１０μＭ、１００Aカラム、勾配１０％〜９５％Ｂ（溶媒Ａ：水中０．０５％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）２５ｍＬ／分で、１６分間にわたり］により精製した。画分を、凍結乾燥させ、白色固体として、表題化合物（１２ｍｇ、収率５４％）を得た。
【０５２２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１．４４（６Ｈ，ｓ），３．１９（２Ｈ，ｄ），７．４１（１Ｈ，ｄ），７．５９−７．６２（２Ｈ，ｍ），７．７０（３Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．７８（１Ｈ，ｓ），７．８５（１Ｈ，ｓ），８．３３（１Ｈ，ｓ），８．６０（１Ｈ，ｄ），１３．８１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）；ＭＳ（ＥＳ＋）２６７，（ＥＳ−）２６５。
【０５２３】
下表４は、概して実施例３において概説されるものと類似の手段により作製された、ある例示的な化合物を示す。
【０５２４】
【表４−１】
0005444239.tif 000120
【０５２５】
【表４−２】
0005444239.tif 000121
【０５２６】
【表４−３】
0005444239.tif 000122
【０５２７】
【表４−４】
0005444239.tif 000123
【０５２８】
【表４−５】
0005444239.tif 000124
【０５２９】
【表４−６】
0005444239.tif 000125
【０５３０】
【表４−７】
0005444239.tif 000126
【０５３１】
【表４−８】
0005444239.tif 000127
【０５３２】
実施例４：２−（５−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）ビフェニル−３−イル）−２−メチルプロパンニトリル（化合物５３）
【０５３３】
【化７０】
0005444239.tif 000128
【０５３４】
ステップ１：２−（３−ブロモ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−２−メチルプロパンニトリル
【０５３５】
【化７１】
0005444239.tif 000129
【０５３６】
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の塩化イソプロピルマグネシウム塩化リチウム錯体（１．７１ｍｌ、１．６５ｍｍｏｌ）の溶液を、−２０℃まで冷却した。２−（３，５−ジブロモフェニル）−２−メチルプロパンニトリル（５００ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ、実施例２のステップ１に記載されるように調製）を、一度に添加し、反応物を−１５〜−５℃で１．５時間撹拌した。２−メトキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（２６０．７ｍｇ、２６９．９μＬ、１．６５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温まで温めた。反応混合物を、室温で１８時間撹拌した。混合物を、塩化アンモニウムの希釈溶液と酢酸エチルとに分けた。有機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で溶媒を除去し、薄黄色固体として、表題化合物（５５１ｍｇ、収率９５％）を得た。
【０５３７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１．３６（１２Ｈ，ｓ），１．７７（６Ｈ，ｓ），７．７２（１Ｈ，ｓ），７．８０（１Ｈ，ｓ），７．９０（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳ＋）３５１。
【０５３８】
ステップ２：２−（３−ブロモ−５−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）フェニル）−２−メチルプロパンニトリル
【０５３９】
【化７２】
0005444239.tif 000130
【０５４０】
エチレングリコールジメチルエーテル（４ｍｌ）中の４−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（１１６ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、２−（３−ブロモ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−２−メチルプロパンニトリル（１３７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．７９ｍＬ、１．５８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５ｍｏｌ％、２３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１５０℃で３０分間、マイクロ波照射下で加熱した。混合物を、室温まで冷却し、セライトの経路を通して濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残渣物を、酢酸エチルと水とに分けた。有機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによりシリカゲル上で精製し、白色固体として、表題化合物（１０２．５ｍｇ、収率７７％）を得た。
【０５４１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１．８４（６Ｈ，ｓ），７．３５（１Ｈ，ｄ），７．７９（１Ｈ，ｓ），７．８５（１Ｈ，ｓ），７．９０（１Ｈ，ｓ），８．２９（１Ｈ，ｓ），８．７２（１Ｈ，ｄ）；ＭＳ（ＥＳ＋）３４１。
【０５４２】
ステップ３：２−（５−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）ビフェニル−３−イル）−２−メチルプロパンニトリル
【０５４３】
【化７３】
0005444239.tif 000131
【０５４４】
２−（３−ブロモ−５−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）フェニル）−２−メチルプロパンニトリル（５０ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）およびフェニルボロン酸（２６．７６ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波容器中に置いた。その後、エチレングリコールジメチルエーテル（１．５ｍＬ）、次いで、炭酸ナトリウム（２６９．０ｍｇ、２Ｍの２４３．９μＬ、０．４８８ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１４．２ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、１５０℃で６０分間、マイクロ波照射下で加熱した。反応混合物を、室温まで冷却させ、酢酸エチルおよび水を用いて希釈した。有機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣物を、逆相分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、１０μＭ、１００Aカラム、勾配１０％〜９５％Ｂ（溶媒Ａ：水中０．０５％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）、２５ｍＬ／分で、１６分間にわたり］により精製した。画分を、収集し、飽和重炭酸ナトリウムのカートリッジを通過させ、凍結乾燥させ、白色固体として表題化合物（１７ｍｇ、収率３４％）を得た。
【０５４５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１．８１（６Ｈ，ｓ），７．３０（１Ｈ，ｄ），７．３７（１Ｈ，ｔ），７．４５（２Ｈ，ｔ），７．５９（２Ｈ，ｄ），７．７４−７．７９（２Ｈ，ｍ），７．８６（１Ｈ，ｓ），８．２４（１Ｈ，ｓ），８．６３（１Ｈ，ｄ）；ＭＳ（ＥＳ＋）３３９，（ＥＳ−）３３７。
【０５４６】
下表５は、概して実施例４において概説されるものと類似の手段により作製された、ある例示的な化合物を示す。
【０５４７】
【表５】
0005444239.tif 000132
【０５４８】
実施例５：２−（３−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）フェニル）−２−メチルブタンニトリル（化合物６４）
【０５４９】
【化７４】
0005444239.tif 000133
【０５５０】
ステップ１：４−ヨード−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン
【０５５１】
【化７５】
0005444239.tif 000134
【０５５２】
４−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（１５ｇ、６１．２２ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（３００ｍＬ）中に溶解し、溶液を氷浴中で５℃まで冷却した。水酸化ナトリウム（６０％、２．９３８ｇ、７３．４６ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、この温度で２時間撹拌し続けた。この後、ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）中の塩化トリチル（１８．７７ｇ、６７．３４ｍｍｏｌ）を、３０分間にわたり滴下した。さらに２時間撹拌した後、溶媒を蒸発により除去し、残渣物を、酢酸エチルと飽和重炭酸塩（２×１００ｍＬ）とに分けた。有機層を、食塩水（１００ｍＬ）でさらに洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮し、茶色油を得た。この残渣物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによりシリカゲル上で精製し、白色固体として、表題化合物（低極性画分：２位置異性体、１３．７１ｇ、収率４６％；高極性画分：３位置異性体、淡黄色固体、８．０６ｇ、収率２７％）。
【０５５３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ７．１６−７．３１（１５Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｄ），７．８９（１Ｈ，ｄ），８．１０（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳ＋）４８８。
【０５５４】
ステップ２：４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン
【０５５５】
【化７６】
0005444239.tif 000135
【０５５６】
４−ヨード−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（９．６１ｇ、１９．７２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（５．８０６ｇ、５９．１６ｍｍｏｌ）、およびビス（ピナコール）ジボロン（６．００８ｇ、２３．６６ｍｍｏｌ）の混合物を、ジオキサン（１００ｍＬ）中に溶解した。２０分間、反応混合物に窒素を吹き込み、その後、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（８０５．２ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を、一度に添加し、反応混合物を密閉し、防爆シールドの後ろで、１２０℃まで２４時間加熱した。反応混合物を、室温まで冷却し、セライトの経路を通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を、真空中で濃縮し、残渣物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによりシリカゲル上で精製し、ベージュ色の固体として、表題化合物（７．０８ｇ、収率７４％）を得た。
【０５５７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１．３５（１２Ｈ，ｓ），７．１９−７．３２（１６Ｈ，ｍ），８．２５−８．２９（２Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳ＋）４８８。
【０５５８】
ステップ３：２−（３−ブロモフェニル）プロパンニトリル
【０５５９】
【化７７】
0005444239.tif 000136
【０５６０】
０℃まで冷却したテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）中の３−ブロモフェニルアセトニトリル（１２ｇ、６１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、１０分間にわたり、鉱油（２．２５ｇ、５６．３ｍｍｏｌ）中の６０％水酸化ナトリウムを少しずつ添加した。反応混合物を、０℃で４０分間撹拌した。ヨウ化メチル（５．７１ｍｌ、９１．８ｍｍｏｌ）を、０℃で滴下し、反応混合物を、０℃でさらに１時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチル（２５０ｍＬ）で希釈し、水および食塩水で洗浄した。有機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによりシリカゲル上（ＩＳＣＯ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ、３３０ｇカラム、０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ペトロール）で精製し、無色の油として、表題化合物（７．０６ｇ、収率５５％）を得た。
【０５６１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１．５５（３Ｈ，ｄ），４．３５（１Ｈ，ｑ），７．３７−７．４６（２Ｈ，ｍ），７．５６（１Ｈ，ｄ），７．６３（１Ｈ，ｔ）。
【０５６２】
ステップ４：２−（３−ブロモフェニル）−２−メチルブタンニトリル
【０５６３】
【化７８】
0005444239.tif 000137
【０５６４】
０℃まで冷却したテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の２−（３−ブロモフェニル）プロパンニトリル（６００ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、鉱油（１８４ｍｇ、４．５９ｍｍｏｌ）中の６０％水酸化ナトリウムを、一度に添加した。反応混合物を、０℃で４０分間撹拌した。ヨウ化エチル（０．４９ｍＬ、６．１２ｍｍｏｌ）を、０℃で滴下し、反応混合物を、０℃でさらに２時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチル（２５０ｍＬ）で希釈し、水および食塩水で洗浄した。有機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによりシリカゲル上（ＩＳＣＯ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ、４０ｇカラム、０〜１０％ＥｔＯＡｃ／ペトロール）で精製し、無色の粘着性油として、表題化合物（０．５２６ｇ、収率７２％）を得た。
【０５６５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ０．８４（３Ｈ，ｔ），１．６７（３Ｈ，ｓ），１．９８（２Ｈ，ｑ），７．４１（１Ｈ，ｔ），７．５１（１Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｔ）。
【０５６６】
ステップ５：２−メチル−２−（３−（１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）フェニル）ブタンニトリル
【０５６７】
【化７９】
0005444239.tif 000138
【０５６８】
ジオキサン（４ｍｌ）中の４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（３０７ｍｇ、０．６３０ｍｍｏｌ）、２−（３−ブロモフェニル）−２−メチルブタンニトリル（１５０ｍｇ、０．６３０ｍｍｏｌ）、および２Ｍ飽和炭酸ナトリウム水溶液（０．９４５ｍＬ、１．８９ｍｍｏｌ）の懸濁液を、真空／窒素サイクル（×５）で脱気した。ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（１６．１０ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、真空／窒素サイクル（×５）で脱気し、室温で１８時間撹拌した。混合物を、酢酸エチルと飽和炭酸ナトリウム水溶液とに分けた。有機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによりシリカゲル上で精製し、粘着性の白色固体として、表題化合物（０．２４０ｍｇ、純度８０％、収率５９％）を得た。
【０５６９】
ＭＳ（ＥＳ＋）５１９。
【０５７０】
ステップ６：２−（３−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）フェニル）−２−メチルブタンニトリル
【０５７１】
【化８０】
0005444239.tif 000139
【０５７２】
２−Ｍエチル−２−（３−（１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）フェニル）ブタンニトリル（２４０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中に溶解し、氷浴中で冷却した。トリエチルシラン（２．５ｍＬ）、次いで、トリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を、０℃で２時間撹拌し、その後、減圧下で濃縮した。残渣物を、酢酸エチルと飽和炭酸ナトリウム水溶液とに分けた。有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによりシリカゲル上で精製し、白色固体として、表題化合物（９２ｍｇ、収率７０％）を得た。
【０５７３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ０．９２（３Ｈ，ｔ），１．７７（３Ｈ，ｓ），２．０２−２．１３（２Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｄ），７．６６−７．６８（２Ｈ，ｍ），７．８５−７．８８（１Ｈ，ｍ），７．９２（１Ｈ，ｓ），８．２８（１Ｈ，ｓ），８．６１（１Ｈ，ｄ）。１３．８７（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳ＋）２７７，（ＥＳ−）２７５。
【０５７４】
下表６は、概して実施例５において概説されるものと類似の手段により作製された、ある例示的な化合物を示す。
【０５７５】
【表６−１】
0005444239.tif 000140
【０５７６】
【表６−２】
0005444239.tif 000141
【０５７７】
【表６−３】
0005444239.tif 000142
【０５７８】
【表６−４】
0005444239.tif 000143
【０５７９】
【表６−５】
0005444239.tif 000144
【０５８０】
【表６−６】
0005444239.tif 000145
【０５８１】
【表６−７】
0005444239.tif 000146
【０５８２】
【表６−８】
0005444239.tif 000147
【０５８３】
実施例６：４−（３−（３−（２，２−ジフルオロエチル）アゼチジン−３−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（化合物１９１）
【０５８４】
【化８１】
0005444239.tif 000148
【０５８５】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−エトキシ−２−オキソエチリデン）アゼチジン−１−カルボキシレート
【０５８６】
【化８２】
0005444239.tif 000149
【０５８７】
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のエチル２−ジエトキシホスホリルアセテート（２５．９ｇ、１１６ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、２５分間にわたり、ＮａＨ（鉱油中６０％分散、４．６２ｇ、１１６ｍｍｏｌ）を慎重に添加した。冷水浴を除去し、３０分後、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−オキソアゼチジン−１−カルボキシレート（９．８８ｇ、５７．７ｍｍｏｌ）を、５分間にわたり添加した。３０分後、反応混合物を、水で反応停止させ、酢酸エチルで２回抽出した。混合した有機物を、食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィ（６／１  Ｐｅｔエーテル／酢酸エチル）による精製により、無色油として、エステル（８．５９ｇ、６２％）を得た。
【０５８８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．３０（３Ｈ，ｔ），１．４６（９Ｈ，ｓ），４．２０（２Ｈ，ｑ），４．６１−４．６２（２Ｈ，ｍ），４．８３−４．８４（２Ｈ，ｍ）。
【０５８９】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−ブロモフェニル）−３−（２−エトキシ−２−オキソエチル）アゼチジン−１−カルボキシレート
【０５９０】
【化８３】
0005444239.tif 000150
【０５９１】
ジオキサン（１０ｍＬ）中の［ＲｈＣｌ（ＣＯＤ）］２（６３ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯＨ水溶液（１．５Ｍ、８．２９ｍｍｏｌ、５．５３ｍＬ）、次いで、（３−ブロモフェニル）ボロン酸（１．６７ｇ、８．２９ｍｍｏｌ）を添加した。その後、ジオキサン（７．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（２−エトキシ−２−オキソエチリデン）アゼチジン−１−カルボキシレートの溶液を添加した。反応混合物を、１００℃で、３００Ｗで、５分間、マイクロ波加熱した。食塩水を添加し、混合物を、酢酸エチルで２回抽出した。混合した有機物を、食塩水で洗浄し、その後、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィ（４／１  Ｐｅｔエーテル／酢酸エチル）による精製により、薄黄色油として、マイケル付加体（１．３１ｇ、７９％）を得た。
【０５９２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．１４（３Ｈ，ｔ），１．４４（９Ｈ，ｓ），２．９５（２Ｈ，ｓ），４．０２（２Ｈ，ｑ），４．１７（２Ｈ，ｄ），４．２３（２Ｈ，ｄ），７．１３（１Ｈ，ｄ），７．２１（１Ｈ，ｔ），７．３３（１Ｈ，ｓ），７．３８（１Ｈ，ｄ）。
【０５９３】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−ブロモフェニル）−３−（２−オキソエチル）アゼチジン−１−カルボキシレート
【０５９４】
【化８４】
0005444239.tif 000151
【０５９５】
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（３−ブロモフェニル）−３−（２−エトキシ−２−オキソエチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（３．８５ｇ、９．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソブチルアルマン（ｄｉｉｓｏｂｕｔｙｌａｌｕｍａｎｅ）（ＤＣＭ中の１Ｍ溶液、１１．６ｍｍｏｌ、１１．６ｍＬ）を、窒素下で、−７８℃で５分間にわたり滴下した。この温度で４５分後、ＭｅＯＨ（１１．６ｍｍｏｌ、０．４７６ｍＬ）および（５８．１ｍｍｏｌ、１．３４ｍＬ）を添加し、氷浴を除去した。飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液（３２ｍＬ）を添加し、氷浴を除去した。エーテルを添加し、反応混合物を撹拌し、一晩放置した。翌朝に、エマルションが消滅し、分離した２つの層を得た。水性物を、エーテルで抽出し、混合した有機物を、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィ（４／１  Ｐｅｔエーテル／酢酸エチル）により、無色油として、生成物（２．１２ｇ、６２％）を得た。
【０５９６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．４５（９Ｈ，ｓ），３．１４（２Ｈ，ｓ），４．０９（２Ｈ，ｄ），４．２７（２Ｈ，ｄ），７．１５−７．４０（４Ｈ，ｍ），９．６６（１Ｈ，ｓ）。
【０５９７】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−ブロモフェニル）−３−（２，２−ジフルオロエチル）アゼチジン−１−カルボキシレート
【０５９８】
【化８５】
0005444239.tif 000152
【０５９９】
ＤＣＭ（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（３−ブロモフェニル）−３−（２−オキソエチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（４０８ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、デオキソフルオル（７６５ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ）を滴下し、氷浴を除去した。１時間後、反応混合物を、撹拌した飽和重炭酸ナトリウム水溶液に、慎重に注ぎ、反応停止させた。３０分後、水層を、ＤＣＭで２回抽出し、有機物を、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィ（３／１  Ｐｅｔエーテル／酢酸エチル）による精製により、無色油として、生成物（１７２ｍｇ、４０％）を得た。
【０６００】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．４６（９Ｈ，ｓ），２．４９（２Ｈ，ｔｄ），４．１３（２Ｈ，ｄ），４．２５（２Ｈ，ｄ），５．４１（１Ｈ，ｔｔ），７．１０（１Ｈ，ｄ），７．２６−７．４６（３Ｈ，ｍ）。
【０６０１】
４−（３−（３−（２，２−ジフルオロエチル）アゼチジン−３−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン
【０６０２】
【化８６】
0005444239.tif 000153
【０６０３】
ＤＭＥ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（３−ブロモフェニル）−３−（２，２−ジフルオロエチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（１７２ｍｇ、０．４５７ｍｍｏｌ）および４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（３２２ｍｇ、０．５９４ｍｍｏｌ）の混合物に、飽和炭酸ナトリウム（２Ｍ、１．３７ｍｍｏｌ、０．６８６ｍＬ）、次いで、テトラキスフェニルホスフィンパラジウム（２１．１ｍｇ、１８．３μｍｏｌ）を添加した。試薬の混合物を、１５０℃で２０分間マイクロ波加熱し、その後、水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。有機物を、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、クリーム状の発泡体を得た。
【０６０４】
粗物のＳｕｚｕｋｉカップリング付加物を、ＤＣＭ（６ｍＬ）およびトリエチルシラン（２ｍＬ）中で溶解し、ＴＦＡ（２ｍＬ）を、室温で滴下した。４５分後、反応物を、＜４０℃で濃縮し、その後、カラムクロマトグラフィ（７０／９／１、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３水溶液）により精製し、白色固体として、アゼチジン（６４．４ｍｇ、４５％）を得た。
【０６０５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：２．６４（２Ｈ，ｔｄ），３．６４（２Ｈ，ｄ），３．８７（２Ｈ，ｄ），５．８７（１Ｈ，ｔｔ），７．３４（１Ｈ，ｄ），７．４０（１Ｈ，ｄ），７．５６−７．６１（２Ｈ，ｍ），７．７４（１Ｈ，ｄ），８．２７（１Ｈ，ｓ），８．５９（１Ｈ，ｄ），１３．８２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）。
【０６０６】
下表７は、概して実施例６において概説されるものと類似の手段により作製された、ある例示的な化合物を示す。
【０６０７】
【表７】
0005444239.tif 000154
【０６０８】
実施例７：４−（３−（３−ビニルピロリジン−３−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（化合物１９３）
【０６０９】
【化８７】
0005444239.tif 000155
【０６１０】
ベンジル４−（３−ブロモフェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
【０６１１】
【化８８】
0005444239.tif 000156
【０６１２】
塩化イソプロピルマグネシウム塩化リチウム錯体（１８．０ｍＬの１４％ｗ／ｖ、１７．４ｍｍｏｌ）を、窒素下で、１００ｍＬの３口フラスコに入れ、−１５℃から−２０℃の間で冷却した。１，３−ジブロモベンゼン（２ｍＬ、１６．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を−５℃以下で維持した。２時間後、反応混合物を、−２５℃まで冷却し、ＴＨＦ（２０ｍＬ）、次いで、ベンジル４−オキソピケリジン−１−カルボキシレート（３．９４ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）を添加した。５分後、冷水浴を除去した。１．５時間後、水を、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を反応混合物に添加し、その後、酢酸エチルでの抽出を２回実行した。混合した有機物を、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。
【０６１３】
無色の残渣物を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中に溶解し、ＢＦ３−ＯＥｔ２（７．５７ｍＬ、５９．７ｍｍｏｌ）を、窒素下で、氷浴冷却しながら、添加した。５分後、冷水浴を除去した。２時間後、反応物を、氷浴冷却しながら、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で反応停止させた。混合物を、ＤＣＭで２回抽出し、混合した有機物を、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。
【０６１４】
カラムクロマトグラフィ（５／１  Ｐｅｔエーテル／酢酸エチル）による精製により、無色油として、所望のアルケンを得た。
【０６１５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：２．５３（２Ｈ，ａｐｐ  ｂｒ  ｓ），３．７４（２Ｈ，ｔ），４．１９（２Ｈ，ｔ），５．２０（２Ｈ，ｓ），６．０３−６．０９（１Ｈ，ｍ），７．２２（１Ｈ，ｔ），７．２８−７．４１（７Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｓ）。
【０６１６】
ベンジル３−（３−ブロモフェニル）−３−ホルミルピロリジン−１−カルボキシレート
【０６１７】
【化８９】
0005444239.tif 000157
【０６１８】
ｍＣＰＢＡ（２．２８ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル（６０ｍＬ）中のベンジル４−（３−ブロモフェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（２．９４ｇ、７．９０ｍｍｏｌ）の溶液に、一度に添加し、混合物を、４０℃で加熱した。４時間後、さらなるｍＣＰＢＡ（１ｇ、５．７９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物は、一晩撹拌を継続した。飽和炭酸ナトリウム水溶液を添加し、混合物を、酢酸エチルで２回抽出した。混合した有機物を、さらなる飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、その後、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。
【０６１９】
ＢＦ３．ＯＥｔ２（３．９５ｍＬ、３１．１７ｍｍｏｌ）を、氷浴冷却しながら、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の残渣物の溶液（無色から黄色）に添加した。氷浴を除去し、１時間後、反応物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で反応停止させた。層を分離し、その後、水層を、ＤＣＭで抽出した。混合した有機物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、その後、乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィ（２／１  Ｐｅｔエーテル／酢酸エチル）による精製により、白色固体として、生成物を得た。
【０６２０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：２．１７−２．２８（１Ｈ，ｍ），２．７７−２．８７（１Ｈ，ｍ），３．４０（１Ｈ，５重線），３．５１−３．７３（２Ｈ，ｍ），４．４３（１Ｈ，ｄｄ），５．１２−５．２２（２Ｈ，ｍ），７．１４（１Ｈ，ｔ），７．２７−７．５１（８Ｈ，ｍ），９．４６（１Ｈ，ｄ）。
【０６２１】
ベンジル３−（３−ブロモフェニル）−３−ビニルピロリジン−１−カルボキシレート  
【０６２２】
【化９０】
0005444239.tif 000158
【０６２３】
ＫＨＭＤＳ（トルエン中の０．５Ｍ、６．５３６ｍＬ、３．２６８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のＰｈ３ＰＣＨ３Ｂｒ（１．２１６ｇ、３．４０４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、室温で添加した。１時間後、ベンジル３−（３−ブロモフェニル）−３−ホルミルピロリジン−１−カルボキシレートを、−２０℃で添加し、その後、冷水浴を除去した。２時間後、反応物を、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）で反応停止させ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加した。混合物を、酢酸エチルで２回抽出し、その後、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。
【０６２４】
カラムクロマトグラフィ（３／１  Ｐｅｔエーテル／酢酸エチル）による精製により、無色油として、生成物を得た。
【０６２５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：２．０８−２．１１（２Ｈ，ｍ），３．３２−３．４８（３Ｈ，ｍ），３．７７（１Ｈ，ｄｄ），４．８４（１Ｈ，ｄｄ），４．９６−５．０３（３Ｈ，ｍ），５．７４（１Ｈ，ｄｄ），６．９８−７．２３（９Ｈ，ｍ）。
【０６２６】
４−（３−（３−ビニルピロリジン−３−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン
【０６２７】
【化９１】
0005444239.tif 000159
【０６２８】
ＤＭＥ（４ｍＬ）中のベンジル３−（３−ブロモフェニル）−３−ビニルピロリジン−１−カルボキシレート（２０３ｍｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）および４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（３０７ｍｇ、０．６３１ｍｍｏｌ）の混合物に、炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、１．５８ｍｍｏｌ、０．７８９ｍＬ）、次いで、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（６０．７ｍｇ、５２．６μｍｏｌ）を添加した。試薬の混合物を、１５０℃で４０分間マイクロ波加熱し、その後、水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。有機物を、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。
【０６２９】
上記からの残渣物を、ＤＣＭ（６ｍＬ）中に溶解し、トリエチルシラン（１ｍＬ）、その後、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。５分後、反応混合物を、真空中で濃縮し、その後、カラムクロマトグラフィ（１／３  Ｐｅｔエーテル／酢酸エチル）により精製し、ピラゾロピリジンを得、次のステップにそのまま持ち越した。
【０６３０】
上記からのカルバメート生成物を、ＥｔＯＨ（３ｍＬ）および濃縮ＨＣｌ（４ｍＬ）中に溶解し、８０℃まで加熱した。２時間後、反応物を、＜５０℃で濃縮した。２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液およびＤＣＭを添加し、層を分離した。水性物を、ＤＣＭで再度抽出し、混合した有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。
【０６３１】
残渣物を、Ｆｒａｃｔｉｏｎｌｙｎｘ分取ＨＰＬＣにより精製し、得られた画分を、重炭酸塩ＳＰＥカートリッジで通過させ、濃縮およびエーテルで粉砕した後、白色固体として、所望のアミン（４２ｍｇ、２８％）を得た。
【０６３２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：２．１０−２．２５（２Ｈ，ｍ），２．９１−３．０７（３Ｈ，ｍ），３．２７−３．３５（１Ｈ，ｍ），５．０１（１Ｈ，ｄ），５．０７（１Ｈ，ｄ），６．１０（１Ｈ，ｄｄ），７．３７（１Ｈ，ｄ），７．４５（１Ｈ，ｄ），７．５４（１Ｈ，ｔ），７．７１（２Ｈ，ｓ），８．２４（１Ｈ，ｓ），８．５８（１Ｈ，ｄ），１３．８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）。
【０６３３】
下表８は、概して実施例７において概説されるものと類似の手段により作製された、ある例示的な化合物を示す。
【０６３４】
【表８】
0005444239.tif 000160
【０６３５】
実施例８：４−（３−メチレン−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（化合物２０２）および（６−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）メタノール（化合物２０３）
【０６３６】
【化９２】
0005444239.tif 000161
【０６３７】
６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン
【０６３８】
【化９３】
0005444239.tif 000162
【０６３９】
ＤＭＥ（１００ｍＬ）中の６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（４．６０ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（６．４２ｇ、６５．４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（６．６４ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（６９０ｍｇ、０．９４３ｍｍｏｌ）の混合物を、１１０℃で加熱した。２時間後、水を添加し、混合物を酢酸エチルで２回抽出した。混合した有機物を、食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィ（３／１、Ｐｅｔエーテル／酢酸エチル）による精製により、オフホワイトの固体として、生成物（５．１３ｇ、９１％）を得た。
【０６４０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１．３１（１２Ｈ，ｓ），２．６５（２Ｈ，ｔ），３．１４（２Ｈ，ｔ），７．６２（１Ｈ，ｄ），７．９０−７．９３（２Ｈ，ｍ）。
【０６４１】
６−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン
【０６４２】
【化９４】
0005444239.tif 000163
【０６４３】
ＤＭＥ（２０ｍＬ）中の６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（３ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）および４−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（３．１３ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）の混合物に、炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、１１．６２ｍＬ、２３．２ｍｍｏｌ）、次いで、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（９７８ｍｇ、０．８４６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、１５０℃で９０分間、マイクロ波加熱した。反応混合物を、酢酸エチルおよび水で希釈し、層を分離した。黄色の沈殿物（所望の生成カルシウム  純度８５％）を含有したため、有機層を、濾過し、その後、水で洗浄し、その後、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、上記の沈殿物に添加した。固体を、沸騰しているＭｅＯＨ−ＴＨＦから再結晶し、黄色固体として、純ケトン（１．６２ｇ、５６％）を得た。
【０６４４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：２．７４（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．２１（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．４３（１Ｈ，ｄ），７．８２（１Ｈ，ｄ），８．０１（１Ｈ，ｓ），８．１８（１Ｈ，ｄ），８．２９（１Ｈ，ｓ），８．６０（１Ｈ，ｄ），１３．８７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）。
【０６４５】
（化合物２０２）４−（３−メチレン−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン
【０６４６】
【化９５】
0005444239.tif 000164
【０６４７】
ＫＨＭＤＳ（トルエン中の０．５Ｍ、３．４６ｍＬ、１．７３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のＰｈ３ＰＣＨ３Ｂｒ（６４４ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、室温で添加した。１時間後、６−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（２５７ｍｇ、１０３ｍｍｏｌ）を、室温で添加した。１時間後、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）に続いて、すぐ後に、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加した。混合物を、酢酸エチルで２回抽出し、その後、混合した有機物を、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィ（１／２  Ｐｅｔエーテル／酢酸エチル）により、白色固体として、生成物（１５０ｍｇ、５９％）を得た。
【０６４８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：２．１０−２．１３（２Ｈ，ｍ），２．２７−２．３０（２Ｈ，ｍ），４．３５（１Ｈ，ｓ），４．８４（１Ｈ，ｔ），６．５９（１Ｈ，ｄ），６．７０（１Ｈ，ｄ），６．９２（１Ｈ，ｄｄ），７．１５（１Ｈ，ｓ），７．４７（１Ｈ，ｓ），７．７７（１Ｈ，ｄ）。
【０６４９】
（６−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）メタノール
【０６５０】
【化９６】
0005444239.tif 000165
【０６５１】
ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中の４−（３−メチレン−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（８６ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）の溶液に、氷浴冷却しながら、９−ＢＢＮ（ＴＨＦ中の０．５Ｍ、１．３９ｍＬ、０．６９６ｍｍｏｌ）を、３分間にわたり添加し、わら色の溶液を得た。冷水浴を、５分後、除去した。
【０６５２】
３時間後、１Ｍ  ＮａＯＨ（１ｍＬ）、次いで、３０％過酸化水素水溶液（０．４ｍＬ）を、室温で添加した。１５分後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、混合物を、酢酸エチルで２回抽出した。混合した有機物を、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣物を、Ｆｒａｃｔｉｏｎｌｙｎｘ  ＨＰＬＣ精製法により精製し、画分を、重炭酸塩ＳＰＥカートリッジで通過させた。濃縮により、白色固体として、アルコール（３６ｍｇ、３９％）を得た。
【０６５３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１．８２−１．８４（１Ｈ，ｍ），２．１８−２．２４（１Ｈ，ｍ），２．８４−３．０１（２Ｈ，ｍ），３．３０−３．３４（１Ｈ，ｍ），３．５７−３．６９（２Ｈ，ｍ），７．３２（１Ｈ，ｄ），７．４１（１Ｈ，ｄ），７．６４（１Ｈ，ｄ），７．８０（１Ｈ，ｓ），８．３０（１Ｈ，ｓ），８．５５（１Ｈ，ｄ），１３．７５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）。
【０６５４】
下表９は、概して実施例８において概説されるものと類似の手段により作製された、ある例示的な化合物を示す。
【０６５５】
【表９】
0005444239.tif 000166
【０６５６】
実施例９：２−（３−（３−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）フェニル）−２−メチルブタン−１−アミン（化合物２０４）の調製
【０６５７】
【化９７】
0005444239.tif 000167
【０６５８】
【化９７−１】
0005444239.tif 000168
【０６５９】
［Ａ］−３−クロロ−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンの調製
４−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（１ｇ、４．０８１ｍｍｏｌ）およびＮＣＳ（６５３．９ｍｇ、４．８９７ｍｍｏｌ）を、無水ＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）中に溶解／懸濁し、一晩還流した（温度が、還流点に達すると、物質を溶解し、わずかに混濁した溶液を得る）。反応混合物を、室温まで冷却させ、減圧下で濃縮し、濃黄色の固体を得た。本物質を、ＥｔＯＡｃ（約３００ｍＬ）と食塩水とに分けた。有機層を、食塩水（１×５０ｍＬ）、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１×５０ｍＬ）、および食塩水（１×５０ｍＬ）で洗浄し、その後、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、黄色固体を得た。得られた固体を、カラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ中の２５％ＥｔＯＡｃ、約１００ｍＬのシリカ）により精製し、白色固体（６４１ｍｇ、収率５６％）を得た。
【０６６０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：７．８８（１Ｈ，ｄ），８．２３（１Ｈ，ｄ）。
【０６６１】
【化９８】
0005444239.tif 000169
【０６６２】
［Ｂ］−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（３−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）フェニル）−２−メチルブチルカルバメートの調製
３−クロロ−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（１００ｍｇ、０．３５７８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−２−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ブチルカルバメート（１３９．３ｍｇ、０．３５７８ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（５３６．５μＬの２Ｍ、１．０７３ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（４１．３５ｍｇ、０．０３５７８ｍｍｏｌ）を、マイクロ波管に入れ、ジオキサン（１ｍＬ）を添加した。得られた懸濁液を、マイクロ波（１０分間ランプを用いて、窒素冷却を使用）中で、１５０℃で、４５分間撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃと食塩水とに分けた。水層を、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、混合した有機物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、濃黄色の粘性物質を得た。本物質を、カラムクロマトグラフィ（ヘキサン中の３５％ＥｔＯＡｃ、ＤＣＭ中に充填、約７５ｍＬのシリカ）により精製し、わずかに黄色の粘性物質（６８．４ｍｇ、収率４６％）を得た。
【０６６３】
【化９９】
0005444239.tif 000170
【０６６４】
［Ｃ］−２−（３−（３−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）フェニル）−２−メチルブタン−１−アミン（化合物２０４）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（３−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）フェニル）−２−メチルブチルカルバメート（６０ｍｇ、０．１４４６ｍｍｏｌ）を、無水ＤＣＭ（２ｍＬ）中に溶解し、氷浴中で冷却した。ＴＦＡ（２ｍＬ）を、ゆっくりと滴下し、得られた物質を、０℃で約２５分間、室温で約４５分間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃと飽和Ｎａ２ＣＯ３とに分けた。水層を、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、混合した有機物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、わずかに黄色の粘性物質を得た。得られた混合物を、カラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ中の９％ＭｅＯＨ／１％ＮＨ４ＯＨ、約５０ｍＬのシリカ）により精製し、白色固体（２５．２ｍｇ、収率５５％）を得た。
【０６６５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：０．６４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．２７（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１３．８Ｈｚ，１Ｈ），１．７９（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１３．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６５（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），２．８２（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．５１（ｍ，４Ｈ）および８．６２（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ
下表１０は、実施例９において概説されるものと類似の手段により、一般に作製された、ある例示的な化合物を示す。
【０６６６】
【表１０−１】
0005444239.tif 000171
【０６６７】
【表１０−２】
0005444239.tif 000172
【０６６８】
実施例１０：２−メチル−２−（３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）フェニル）ブタン−１−アミン（化合物２１２）の調製
【０６６９】
【化１００】
0005444239.tif 000173
【０６７０】
【化１００−１】
0005444239.tif 000174
【０６７１】
［Ａ］−１−（２−フルオロ−４−ヨードピリジン−３−イル）エタノールの調製
ジ−ｉ−プロピルアミン（１．６２３ｇ、２．２６７ｍＬ、１６．０４ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（１２ｍＬ）中に溶解し、−７０℃まで冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ（６．１４０ｍＬの２．５Ｍ、１５．３５ｍｍｏｌ）を、ゆっくりと滴下し、−６０℃以下の温度を維持し、得られた混合物を、０℃で約２分間撹拌し、−７０℃まで再冷却した。無水ＴＨＦ（９ｍＬ）中の２−フルオロ−３−ヨードピリジン（３．１１ｇ、１３．９５ｍｍｏｌ）の溶液を、ゆっくりと滴下した。本溶液を、−７０℃で約１時間４５分間撹拌し、アセトアルデヒド（３．０７３ｇ、３．９１５ｍＬ、６９．７５ｍｍｏｌ）を、約２０分間にわたりゆっくりと滴下した。得られた混合物を、−７０℃で約１時間撹拌した。反応物を、水（約１２ｍＬ）の添加により、−７０℃で反応停止させた。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃを用いて分け、水層を、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。混合した有機物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、オレンジ／茶色の油を得た。得られた混合物を、カラムクロマトグラフィ（ヘキサン中の３０％ＥｔＯＡｃ、約３００ｍＬのシリカ）により精製し、薄黄色の粘性物質（３．３４１２ｇ、収率９０％）を得た。
【０６７２】
【化１０１】
0005444239.tif 000175
【０６７３】
［Ｂ］−１−（２−フルオロ−４−ヨードピリジン−３−イル）エタノンの調製
１−（２−フルオロ−４−ヨードピリジン−３−イル）エタノール（３．２５ｇ、１２．１７ｍｍｏｌ）を、無水トルエン（４０ｍＬ）中で溶解し、ＭｎＯ２（１２．４５ｇ、１２１．７ｍｍｏｌ）を、一度に添加した。得られた懸濁液を、９５分間還流で撹拌した。反応混合物を、室温まで冷却させ、セライトを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで十分洗浄した。濾液を、減圧下で濃縮し、オレンジ／茶色の油を得た。本物質を、ＤＣＭ中で再溶解し、シリカ（約３０ｍＬ）上に真空化した。得られた固体を、カラムクロマトグラフィ（ヘキサン中の１５％ＥｔＯＡｃ、約３００ｍＬのシリカ）により精製し、薄黄色の油を得、これを、氷浴中で冷却して固化し、薄黄色の固体（１．９２ｇ、収率６０％）を得た。
【０６７４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：２．５７（３Ｈ，ｓ），７．９５（１Ｈ，ｄ），８．０３（１Ｈ，ｄ）。
【０６７５】
【化１０２】
0005444239.tif 000176
【０６７６】
［Ｃ］−４−ヨード−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンの調製
１−（２−フルオロ−４−ヨードピリジン−３−イル）エタノン（１．９ｇ、７．１６９ｍｍｏｌ）を、圧力管中の無水ＴＨＦ（８ｍＬ）中に溶解し、ヒドラジン（１５．７７ｍＬの１Ｍ、１５．７７ｍｍｏｌ）を、ゆっくりと滴下した。得られた黄色の不透明な懸濁液を、９０℃で約４５分間撹拌した。反応物を、室温まで冷却させ、ＥｔＯＡｃと飽和Ｎａ２ＣＯ３とに分けた。水層を、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、混合した有機物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、薄茶色固体を得た。本物質を、エーテルと共に粉砕し、超音波で分解し、濾過した。収集した固体を、さらにエーテル（３×５ｍＬ）およびペンタン（３×５ｍＬ）で洗浄し、茶色粉末を得た。得られた固体を、カラムクロマトグラフィ（水中の６０％ＣＨ３ＣＮ、約２００ｍＬのＲ−Ｐシリカ）により精製し、オフホワイトの固体を得た。本物質を、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ中に再溶解し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、薄黄色固体を得た。本物質を、超音波浴を用いてペンタン中で粉砕し、濾過により収集した。収集した固体を、ペンタン（３×５ｍＬ）で洗浄し、サーモンピンクの粉末（５３２．３ｍｇ、収率２９％）を得た。
【０６７７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：２．６１（３Ｈ，ｓ），７．６４（１Ｈ，ｄ），８．０４（１Ｈ，ｄ）。
【０６７８】
【化１０３】
0005444239.tif 000177
【０６７９】
［Ｄ］−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−２−（３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）フェニル）ブチルカルバメートの調製
４−ヨード−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（１５０ｍｇ、０．５７９０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−２−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ブチルカルバメート（２２５．４ｍｇ、０．５７９０ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（８６８．５μＬの２Ｍ、１．７３７ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（６６．９１ｍｇ、０．０５７９０ｍｍｏｌ）を、マイクロ波管中に入れ、ジオキサン（１．５００ｍＬ）を添加した。得られた懸濁液を、マイクロ波（１０分間ランプを用いて、窒素冷却を使用）中で、１５０℃で、４５分間撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃと食塩水とに分けた。水層を、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、混合した有機物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、黄色の粘性物質を得た。混合物を、カラムクロマトグラフィ（ヘキサン中の７５％ＥｔＯＡｃ、約７５ｍＬのシリカ）により精製し、わずかに黄色の粘性物質（２０３ｍｇ、収率８９％）を得た。
【０６８０】
【化１０４】
0005444239.tif 000178
【０６８１】
［Ｅ］−２−メチル−２−（３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）フェニル）ブタン−１−アミン  化合物２１２の調製
ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−２−（３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）フェニル）ブチルカルバメート（１３７ｍｇ、０．３４７３ｍｍｏｌ）を、無水ＤＣＭ（２ｍＬ）中に溶解し、氷浴中で冷却した。ＴＦＡ（２ｍＬ）を、ゆっくりと滴下し、得られた溶液を、０℃で約３０分間、室温で約３０分間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、薄茶色の粘性物質を得た。本物質を、ＥｔＯＡｃと飽和Ｎａ２ＣＯ３とに分けた。水層を、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、混合した有機物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、薄黄色の粘性物質を得た。本物質を、ＥｔＯＡｃ（ＤＣＭ中に完全に溶けていない）中に再溶解し、シリカ（約１０ｍＬ）上に真空化した。得られた固体を、カラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ中の９％ＭｅＯＨ、１％ＮＨ４ＯＨ、約７５ｍＬのシリカ）により精製し、オフホワイトの固体（７８．４ｍｇ、収率７７％）を得た。
【０６８２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：０．６４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１４Ｈ），１．０７（ｓ，０．５Ｈ），１．２６（ｓ，４．５Ｈ），１．５５（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１３．８Ｈｚ，１Ｈ），１．７６−１．８０（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．６４（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８２（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｔ，Ｊ＝７．１，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．４４−７．５１（ｍ，２Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ）および１３．４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０６８３】
下表１１は、概して実施例１０において概説されるものと類似の手段により作製された、ある例示的な化合物を示す。
【０６８４】
【表１１】
0005444239.tif 000179
【０６８５】
実施例１１：２−メチル−２−（３−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）フェニル）ブタン−１−アミン（化合物２１３）の調製
【０６８６】
【化１０５】
0005444239.tif 000180
【０６８７】
【化１０５−１】
0005444239.tif 000181
【０６８８】
［Ａ］−２，２，２−トリフルオロ−１−（２−フルオロ−４−ヨードピリジン−３−イル）エタノールの調製
ジ−ｉ−プロピルアミン（２６０．９ｍｇ、３６４．４μＬ、２．５７８ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（１．９００ｍＬ）中に溶解し、−７０℃まで冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ（９８６．４μＬの２．５Ｍ、２．４６６ｍｍｏｌ）を、ゆっくりと滴下し、得られた混合物を、０℃で約２分間撹拌し、−７０℃まで再冷却した。無水ＴＨＦ（１．４００ｍＬ）中の２−フルオロ−３−ヨード−ピリジン（５００ｍｇ、２．２４２ｍｍｏｌ）の溶液を、ゆっくりと滴下し、得られた物質を、−７０℃で約２．５時間撹拌した。２，２，２−トリフルオロアセトアルデヒド（沸点が、約−２０℃である）を、カニューレを介して添加し、得られた混合物を、−７０℃で約１．５時間撹拌した。反応物を、水（約２ｍＬ）の迅速添加により、−７０℃で反応停止させ、得られた混合物を、ＥｔＯＡｃを用いて分けた。水相を、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、混合した有機物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、流動的な薄茶色油（５８１．７ｍｇ）を得た。得られた混合物を、カラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ中の５％ＥｔＯＡｃ、約１００ｍＬのシリカ、ＤＣＭ中に充填）により精製し、淡黄色の粘性物質を得、高真空下で固化され、わずかに黄色の固体（２２５．２ｍｇ、収率３１％）を得た。
【０６８９】
【化１０６】
0005444239.tif 000182
【０６９０】
［Ｂ］−２，２，２−トリフルオロ−１−（２−フルオロ−４−ヨードピリジン−３−イル）エタノンの調製
２，２，２−トリフルオロ−１−（２−フルオロ−４−ヨード−３−ピリジル）エタノール（２１６．５ｍｇ、０．６７４４ｍｍｏｌ）を、乾燥ＰｈＭｅ（５ｍＬ）中に溶解し、ＭｎＯ２（６８９．８ｍｇ、６．７４４ｍｍｏｌ）を、一度に添加した。得られた懸濁液を、約３５分間還流で撹拌した。反応混合物を、室温まで冷却させ、セライトを通して濾過した。セライトを、ＥｔＯＡｃで十分洗浄し、混合した濾液を、減圧下で濃縮し、黄色／オレンジ色の粘性物質を得た。得られた混合物を、カラムクロマトグラフィ（ヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃ、約１００ｍＬのシリカ）により精製し、わずかに黄色の流動的な油（１０６．８ｍｇ、収率５０％）を得た。
【０６９１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：８．１６（１Ｈ，ｄ），８．２４（１Ｈ，ｄ）。
【０６９２】
【化１０７】
0005444239.tif 000183
【０６９３】
［Ｃ］−４−ヨード−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンの調製
２，２，２−トリフルオロ−１−（２−フルオロ−４−ヨード−３−ピリジル）エタノン（１．０７１７ｇ、３．３６０ｍｍｏｌ）を、無水ジオキサン（１０ｍＬ）中に溶解し、ヒドラジン一水和物（５０４．６ｍｇ、４９０．４μＬ、１０．０８ｍｍｏｌ）を、一度に添加した。得られた混合物を、９０℃で数分間撹拌し、室温まで冷却させ、ＥｔＯＡｃと食塩水とに分けた。水層を、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、混合した有機物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、鮮黄色固体を得た。得られた固体を、カラムクロマトグラフィ（ヘキサン中の３０％ＥｔＯＡｃ、約２００ｍＬのシリカ）により精製し、オフホワイトの固体（８０１．４ｍｇ、収率７６％）を得た。
【０６９４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：７．９７（１Ｈ，ｄ），８．２７（１Ｈ，ｄ），１４．８５（１Ｈ，ｂｒｓ）。
【０６９５】
【化１０８】
0005444239.tif 000184
【０６９６】
［Ｄ］−４−ヨード−３−（トリフルオロメチル）−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンの調製
４−ヨード−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（１００ｍｇ、０．３１９５ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（１ｍＬ）中に溶解し、氷浴中で冷却した。水酸化ナトリウム（１４．０６ｍｇ、０．３５１５ｍｍｏｌ）を、一度に添加し、得られた混合物を、０℃で約１５分間撹拌した。塩化トリチル（９３．５３ｍｇ、０．３３５５ｍｍｏｌ）を、一度に添加し、得られた薄黄色の溶液を、室温で約２時間撹拌し、この時点までに、これは、薄黄色の粘性懸濁液となった。本物質を、減圧下で濃縮し、ＤＭＦを除去し、クリーム状の固体／粘性物質を得た。本物質を、ＥｔＯＡｃと食塩水とに分けた。有機層を、食塩水（３×２ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、クリーム状の固体（１８６．３ｍｇ）を得た。得られた固体を、カラムクロマトグラフィ（ヘキサン中の５〜１０％ＥｔＯＡｃ、約７５ｍＬのシリカ）によ精製し、白色固体（１６４．３ｍｇ、収率９３％）を得た。
【０６９７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：７．２１（６Ｈ，ｍ），７．３２（９Ｈ，ｍ），７．９３（１Ｈ，ｄ），８．００（１Ｈ，ｄ）。
【０６９８】
【化１０９】
0005444239.tif 000185
【０６９９】
［Ｅ］−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−２−（３−（３−（トリフルオロメチル）−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）フェニル）ブチルカルバメートの調製
４−ヨード−３−（トリフルオロメチル）−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（１３５ｍｇ、０．２４３１ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−２−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ブチルカルバメート（９４．６５ｍｇ、０．２４３１ｍｍｏｌ）を、無水ジオキサン（１ｍＬ）中に溶解し、Ｎａ２ＣＯ３（３６４．６μＬの２Ｍ、０．７２９３ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を、脱気（真空／窒素サイクル×５）、Ｐｄ［Ｐ（ｔＢｕ）３］２（１２．４２ｍｇ、０．０２４３１ｍｍｏｌ）を添加し、６０で一晩撹拌した。反応物を、室温まで冷却させ、ＥｔＯＡｃと飽和Ｎａ２ＣＯ３とに分けた。水層を、さらにＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、混合した有機物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、濃紫色固体を得た。得られた固体を、カラムクロマトグラフィ（ヘキサン中の１５％ＥｔＯＡｃ、約７５ｍＬのシリカ）により精製し、わずかに茶色の粘性物質（１６４．７ｍｇ、収率９８％）を得た。
【０７００】
【化１１０】
0005444239.tif 000186
【０７０１】
［Ｇ］−２−メチル−２−（３−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）フェニル）ブタン−１−アミン（化合物２１３）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−２−（３−（３−（トリフルオロメチル）−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）フェニル）ブチルカルバメート（１４８ｍｇ、０．２１４２ｍｍｏｌ）を、無水ＤＣＭ（２ｍＬ）中に溶解し、氷浴中で冷却した。トリエチルシラン（９９．６３ｍｇ、１３６．９μＬ、０．８５６８ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、ＴＦＡ（２ｍＬ）をゆっくりと滴下した。得られた混合物を、０℃で約１時間５０分間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、薄茶色の固体／粘性物質を得た。本物質を、エーテルおよび食塩水を用いて分けた。エーテル層を、１Ｍ  ＨＣｌ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、混合した水層を、飽和ＮａＨＣＯ３で塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。混合したＥｔＯＡｃを、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、無色の粘性物質（５６．５ｍｇ）を得た。本物質を、カラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ中の４．５％ＭｅＯＨ／０．５％ＮＨ４ＯＨ、約７５ｍＬのシリカ、ＤＣＭ中に充填）により精製し、白色粉末（１５ｍｇ、収率２０％）を得た。
【０７０２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：０．７０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１３．８Ｈｚ，１Ｈ），１．８３（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．７１（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８７（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．５１−７．５５（ｍ，２Ｈ）および８．７４（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ
下表１２は、概して実施例１１において概説されるものと類似の手段により作製された、ある例示的な化合物を示す。
【０７０３】
【表１２−１】
0005444239.tif 000187
【０７０４】
【表１２−２】
0005444239.tif 000188
【０７０５】
【表１２−３】
0005444239.tif 000189
【０７０６】
【表１２−４】
0005444239.tif 000190
【０７０７】
実施例１２：１−（３−（３−アミノプロピル）−５−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）フェニル）シクロプロパンカルボニトリル（化合物２８３）の調製
【０７０８】
【化１１１】
0005444239.tif 000191
【０７０９】
１−（３，５−ジブロモフェニル）シクロプロパン−１−カルボニトリルの調製
水酸化ナトリウム（１．６０１ｇ、４０．０２ｍｍｏｌ）を、１０分間にわたり、ＤＭＳＯ（４０ｍＬ）中の２−（３，５−ジブロモフェニル）アセトニトリル（５．０ｇ、１８．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で少しずつ添加した。反応物を、室温で４０分間撹拌し、その後、１，２−ジブロモエタン（３．５８８ｇ、１．６４６ｍＬ、１９．１０ｍｍｏｌ）を滴下しながら、氷浴中で冷却した。その後、反応物を、室温まで温め、一晩撹拌した。水（１００ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル／トルエン（３×１５０ｍＬ、２：１）で抽出した。有機物を混合し、１Ｍ  ＨＣｌ、水、および食塩水で洗浄し、その後、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、１〜２０％ＥｔＯＡｃ：ペトロールエーテルで溶出するシリカ（Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ、１２０ｇ）上で精製し、薄黄色固体として、１−（３，５−ジブロモフェニル）シクロプロパン−１−カルボニトリル（４．５６ｇ、８３％）を得た。
【０７１０】
【化１１２】
0005444239.tif 000192
【０７１１】
１−（３−ブロモ−５−ホルミル−フェニル）シクロプロパン−１−カルボニトリルの調製
ＴＨＦ（５．４２９ｍＬの１４％ｗ／ｖ、５．２３３ｍｍｏｌ）中のｉＰｒＭｇＣｌ．ＬｉＣｌを、窒素下で、炉乾燥させた３口フラスコ中に入れた。フラスコを、−２０℃まで冷却し、１−（３，５−ジブロモフェニル）シクロプロパン−１−カルボニトリル（１．５ｇ、４．９８４ｍｍｏｌ）を、一度に添加した。温度を、−２０℃から−１０℃の間で、９０分間維持した。その後、ＤＭＦ（４００．７ｍｇ、４２４．５μＬ、５．４８２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を、室温まで一晩温めた。ＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液）、次いで、酢酸エチルおよび水を添加した。混合物を、酢酸エチルで３回抽出し、混合した有機物を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、２〜３０％ＥｔＯＡｃ：ペトロールエーテルで溶出するシリカ（Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ、２４ｇ）上で精製し、白色固体として、１−（３−ブロモ−５−ホルミル−フェニル）シクロプロパン−１−カルボニトリル（１．０３７ｇ、８３％）を得た。
【０７１２】
【化１１３】
0005444239.tif 000193
【０７１３】
（Ｅ）−３−［３−ブロモ−５−（１−シアノシクロプロピル）フェニル］プロパ−２−エノエートの調製
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の（２−メトキシ−２−オキソ−エチル）−トリフェニル−臭化ホスホニウム（１．５０２ｇ、３．６１８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、窒素下で、ＴＨＦ（３．３５８ｍＬの１Ｍ、３．３５８ｍｍｏｌ）中のＬＨＭＤＳを室温で滴下した。混合物を、１０分間撹拌し、その後、−２５℃まで冷却した。１−（３−ブロモ−５−ホルミル−フェニル）シクロプロパン−１−カルボニトリル（５００ｍｇ、１．９９９ｍｍｏｌ）を、１ｍＬのＴＨＦ中に溶解し、反応物を添加した。反応物を、１時間にわたり、室温まで温めた。反応物を、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）で反応停止させ、その後、酢酸エチルと食塩水とに分けた。水性物を、酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、１〜２０％ＥｔＯＡｃ：ペトロールエーテルで溶出するシリカ（Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ、２４ｇ）上で精製し、黄色固体として、メチル（Ｅ）−３−［３−ブロモ−５−（１−シアノシクロプロピル）フェニル］プロパ−２−エノエート（５９４ｍｇ、９７％）を得た。
【０７１４】
【化１１４】
0005444239.tif 000194
【０７１５】
１−［３−ブロモ−５−（３−ヒドロキシプロピル）フェニル］シクロプロパン−１−カルボニトリルの調製
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のメチル（Ｅ）−３−［３−ブロモ−５−（１−シアノシクロプロピル）フェニル］プロパ−２−エノエート（５９０ｍｇ、１．９２７ｍｍｏｌ）に、０℃で、水素化ホウ素リチウム（１２５．９ｍｇ、５．７８１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、室温まで温め、一晩撹拌した。ＨＣｌ（２Ｍ、水溶液）を添加し、反応物を、発泡が消えるまで５分間撹拌した。ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）を添加し、混合物を、酢酸エチルで３回抽出した。混合した有機物を、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、１０〜８０％ＥｔＯＡｃ：ペトロールエーテルを溶出するシリカ（Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ、４０ｇ）上で精製し、黄色油として、１−［３−ブロモ−５−（３−ヒドロキシプロピル）フェニル］シクロプロパン−１−カルボニトリル（６４ｍｇ、６７％）を得た。
【０７１６】
【化１１５】
0005444239.tif 000195
【０７１７】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−［３−ブロモ−５−（１−シアノシクロプロピル）フェニル］プロピル］カルバメートの調製
ＤＣＭ（６ｍＬ）中の１−［３−ブロモ−５−（３−ヒドロキシプロピル）フェニル］シクロプロパン−１−カルボニトリル（３６４ｍｇ、１．２９９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３９４．３ｍｇ、５４３．１μＬ、３．８９７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＭｓＣｌ（２２３．１ｍｇ、１５０．７μＬ、１．９４８ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を、０℃で３０分間撹拌し、その後、５ｍＬの水に注いだ。混合物を、酢酸エチルで３回抽出し、混合した有機物を、水および食塩水で洗浄し、その後、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。本粗混合物を、次のステップに使用した。
【０７１８】
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の粗メシラートの溶液に、アジ化ナトリウム（１０１．４ｍｇ、１．５５９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、８０℃で１時間撹拌し、冷却させ、その後、水に注いだ。混合物を、酢酸エチルで３回抽出し、混合した有機物を、水および食塩水で洗浄し、その後、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。完全に濃縮しないように。粗物を、次のステップに持ち越した。
【０７１９】
ＴＨＦ（５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中の１−［３−（３−アジドプロピル）−５−ブロモ−フェニル］シクロプロパン−１−カルボニトリル（３９６ｍｇ、１．２９８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＰｈ３（３４７．３ｍｇ、１．３２４ｍｍｏｌ）に室温で添加した。２４時間撹拌した。反応物を、減圧下で濃縮し、次のステップに直接持ち越した。残渣物を、ジオキサン（１２ｍＬ）および水（４ｍＬ）中に再溶解し、炭酸カリウム（１７９．４ｍｇ、１．２９８ｍｍｏｌ）、次いで、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２８３．３ｍｇ、１．２９８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を、１時間撹拌した。ジオキサンを、減圧下で除去し、水相を、酢酸エチルで３回抽出した。混合した有機物を、水および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、２．５〜５０％ＥｔＯＡｃ：ペトロールエーテルで溶出するシリカ（Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ、２４ｇ）上で精製し、無色油として、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−［３−ブロモ−５−（１−シアノシクロプロピル）フェニル］プロピル］カルバメート（３１５ｍｇ、４ステップにわたり６４％）を得た。
【０７２０】
【化１１６】
0005444239.tif 000196
【０７２１】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−［３−（１−シアノシクロプロピル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］プロピル］カルバメートの調製
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−［３−ブロモ−５−（１−シアノシクロプロピル）フェニル］プロピル］カルバメート（３１５ｍｇ、０．８３０５ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（５ｍＬ）中に溶解し、ビス（ピナコラト）ジボロン（２５３．１ｍｇ、０．９９６６ｍｍｏｌ）、次いで、酢酸カリウム（２４４．６ｍｇ、２．４９２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、脱気し、窒素で５回充填し、その後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（３３．９１ｍｇ、０．０４１５２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、９０℃で４時間還流し、その後、冷却させ、酢酸エチルで希釈した。有機物を、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、２．５〜４０％ＥｔＯＡｃ：ペトロールエーテルで溶出するシリカ（Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ、２４ｇ）上で精製し、白色発泡体として、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−［３−（１−シアノシクロプロピル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］プロピル］カルバメート（２５０ｍｇ、７１％）を得た。
【０７２２】
【化１１７】
0005444239.tif 000197
【０７２３】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（１−シアノシクロプロピル）−５−（３−（トリフルオロメチル）−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）フェニル）プロピルカルバメートの調製
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−［３−（１−シアノシクロプロピル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］プロピル］カルバメート（５０ｍｇ、０．１１７３ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（２ｍＬ）中に溶解し、４−ヨード−３−（トリフルオロメチル）−１−トリチル−ピラゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（６５．１４ｍｇ、０．１１７３ｍｍｏｌ）、次いで、炭酸ナトリウム（１７６．０μＬの２Ｍ、０．３５１９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、脱気し、窒素で５回充填し、その後、Ｐｄ［Ｐ（ｔＢｕ）３］２（８．９９４ｍｇ、０．０１７６０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を６０℃で一晩加熱した。冷却した後、水および酢酸エチルを添加した。水層を、酢酸エチルで３回抽出し、混合した有機物を、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、２．５〜５０％ＥｔＯＡｃ：ペトロールエーテルで溶出するシリカ（Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ、１２ｇ）上で精製し、粘性油として、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（１−シアノシクロプロピル）−５−（３−（トリフルオロメチル）−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）フェニル）プロピルカルバメート（７２ｍｇ、８４％）を得た。
【０７２４】
【化１１８】
0005444239.tif 000198
【０７２５】
１−（３−（３−アミノプロピル）−５−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）フェニル）シクロプロパンカルボニトリルの調製
ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（１−シアノシクロプロピル）−５−（３−（トリフルオロメチル）−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）フェニル）プロピルカルバメート（７２ｍｇ、０．０９８９３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３ｍＬ）中に溶解し、０℃まで冷却した。トリエチルシラン（４６．０１ｍｇ、６３．２０μＬ、０．３９５７ｍｍｏｌ）、次いで、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加した。反応物を、０℃で１時間撹拌し、その後、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、ＤＭＳＯ中に溶解し、ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘにより精製した。画分を、重炭酸塩カートリッジに通過させ、遊離塩基を得、凍結乾燥させ、白色固体として、１−（３−（３−アミノプロピル）−５−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）フェニル）シクロプロパンカルボニトリル（２２ｍｇ、５７％）を得た。
【０７２６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）ｄ１．５３−１．５９（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．７９（ｍ，４Ｈ），２．６０−２．６（ｍ，２Ｈ），２．６７−２．７１（ｍ，２Ｈ），７．０８−７．１７（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．２９（ｍ，２Ｈ）および８．５４−８．５８（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０７２７】
下表１３は、概して実施例１２において概説されるものと類似の手段により作製された、ある例示的な化合物を示す。
【０７２８】
【表１３】
0005444239.tif 000199
【０７２９】
実施例１３：（３−（３−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）フェニル）オキセタン−３−イル）メタンアミン（化合物３０５）の調製
【０７３０】
【化１１９】
0005444239.tif 000200
【０７３１】
エチル２−（オキセタン−３−イリデン）アセテートの調製
ＤＣＭ（１５．００ｍＬ）中のオキセタン−３−オン（５００ｍｇ、６．９３８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、エチル２−トリフェニルホスホラニリデン酢酸エチル（２．６５９ｇ、７．６３２ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温まで温め、１５分間撹拌した。その後、反応混合物を、シリカ（３０％ＥｔＯＡｃ：ペトロールエーテルで洗浄）のパッドを通して濾過し、溶媒を減圧下で除去し、無色の粘性油として、エチル２−（オキセタン−３−イリデン）アセテート（８１５ｍｇ、７９％）を得た。
【０７３２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．２９（ｔ，３Ｈ），４．１８（ｑ，２Ｈ），５．３２−５．３４（ｍ，２Ｈ），５．５２−５．５４（ｍ，２Ｈ），５．６４−５．６６（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０７３３】
【化１２０】
0005444239.tif 000201
【０７３４】
エチル２−［３−（３−ブロモフェニル）オキセタン−３−イル］アセテートの調製
３０ｍＬのジオキサン中の［Ｒｈ（ｃｏｄ）Ｃｌ］２（１７１．３ｍｇ、０．３５１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯＨ水溶液（６．０９７ｍＬの１．５Ｍ、９．１４５ｍｍｏｌ）、次いで、エチル２−（オキセタン−３−イリデン）アセテート（１ｇ、７．０３５ｍｍｏｌ）、および１０ｍＬのジオキサン中の（３−ブロモフェニル）ボロン酸（２．１１９ｇ、１０．５５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応物を、室温で３０分間撹拌し、その後、さらに（３−ブロモフェニル）ボロン酸（７０６ｍｇ、０．５当量）を添加し、反応物を一晩撹拌した。食塩水を添加し、水層を酢酸エチルで２回抽出した。混合した有機物を、食塩水で洗浄し、その後、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、１〜２０％ＥｔＯＡｃ：ペトロールエーテルを溶出するシリカ（Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ、８０ｇ）上で精製し、黄色油として、エチル２−［３−（３−ブロモフェニル）オキセタン−３−イル］アセテート（１．５０ｇ、７１％）を得た。
【０７３５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．１５（ｔ，３Ｈ），３．１３（ｓ，２Ｈ），４．０５（ｑ，２Ｈ），４．８６（ｄ，２Ｈ），５．００（ｄ，２Ｈ），７．１９−７．４２（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ。
【０７３６】
【化１２１】
0005444239.tif 000202
【０７３７】
２−［３−（３−ブロモフェニル）オキセタン−３−イル］酢酸の調製
エチル２−［３−（３−ブロモフェニル）オキセタン−３−イル］アセテート（１．５ｇ、４．５１３ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中に溶解し、０℃まで冷却した。ＮａＯＨ（９．０２６ｍＬの１Ｍ、９．０２６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温まで一晩温めた。溶媒を、減圧下で除去し、溶液を、２当量のＨＣｌ（１Ｍ溶液、９．０２６ｍＬ）で中和し、酢酸エチルで抽出した。混合した有機物を、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去し、黄色の粘性油として、２−［３−（３−ブロモフェニル）オキセタン−３−イル］酢酸（１．２８７ｇ、９５％）を得た。
【０７３８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：３．１８（ｓ，２Ｈ），４．８４（ｄ，２Ｈ），４．９９（ｄ，２Ｈ），７．１１−７．１４（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｔ，１Ｈ），７．３４−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．４１−７．４３（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０７３９】
【化１２２】
0005444239.tif 000203
【０７４０】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［３−（３−ブロモフェニル）オキセタン−３−イル］メチル］カルバメートの調製
２−［３−（３−ブロモフェニル）オキセタン−３−イル］酢酸（８４０ｍｇ、２．７８９ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブタノール（８ｍＬ）中に溶解し、トリエチルアミン（３１０．５ｍｇ、４２７．７μＬ、３．０６８ｍｍｏｌ）、次いで、ジフェニルホスホリルアジド（８４４．３ｍｇ、６６１．２μＬ、３．０６８ｍｍｏｌ）を添加した。８０℃で４時間加熱した。反応物を冷却し、溶媒を減圧下で除去した。酢酸エチルを添加し、有機層を、５％クエン酸溶液、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）、および食塩水で洗浄した。有機物を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、２．５〜５０％ＥｔＯＡｃ：ペトロールエーテルを溶出するシリカ上に予め吸着させ、精製（Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ、４０ｇ）し、白色固体として、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［３−（３−ブロモフェニル）オキセタン−３−イル］メチル］カルバメート（４３３ｍｇ、４５％）を得た。
【０７４１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．４３（ｓ，９Ｈ），３．６８（ｄ，２Ｈ），４．７２（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ），４．７５（２Ｈ），４．９２（ｄ，２Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．２４−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．４５（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０７４２】
【化１２３】
0005444239.tif 000204
【０７４３】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［３−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］オキセタン−３−イル］メチル］カルバメートの調製
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［３−（３−ブロモフェニル）オキセタン−３−イル］メチル］カルバメート（１５１ｍｇ、０．４４１２ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（３ｍＬ）中に溶解し、ビス（ピナコラト）ジボロン（１６８．１ｍｇ、０．６６１８ｍｍｏｌ）、次いで、ＫＯＡｃ（１２９．９ｍｇ、１．３２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、脱気し、窒素で５回充填し、その後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（１８．０２ｍｇ、０．０２２０６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を、９０℃で４時間加熱した。反応物を冷却させ、酢酸エチルで希釈した。有機層を、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、２．５％〜５０％ＥｔＯＡｃ：ペトロールエーテルを溶出するシリカ（Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ、１２ｇ）上で精製し、粘性油として、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［３−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］オキセタン−３−イル］メチル］カルバメート（１３２ｍｇ、７７％）を得た。
【０７４４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．２６（ｓ，１２Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ），３．７０（ｄ，２Ｈ），４．６０（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ），４．７７（ｄ，２Ｈ），５．００（ｄ，２Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），７．４０（ｔ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．７３−７．７６（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０７４５】
【化１２４】
0005444239.tif 000205
【０７４６】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［３−［３−［３−（トリフルオロメチル）−１−トリチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］フェニル］オキセタン−３−イル］メチル］カルバメートの調製
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［３−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］オキセタン−３−イル］メチル］カルバメート（６５ｍｇ、０．１６７０ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（３ｍＬ）中に溶解し、４−ヨード−３−（トリフルオロメチル）−１−トリチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（９２．７４ｍｇ、０．１６７０ｍｍｏｌ）、次いで、炭酸ナトリウム（２５０．５μＬの２Ｍ、０．５０１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、脱気し、窒素で５回充填し、その後、Ｐｄ［Ｐ（ｔＢｕ）３］２（１２．８０ｍｇ、０．０２５０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、６０℃で一晩加熱した。冷却した後、水、次いで、酢酸エチルを添加した。水層を、酢酸エチルで３回抽出し、混合した有機物を、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、２．５〜５０％ＥｔＯＡｃ：ペトロールエーテルを溶出するシリカ（Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ、１２ｇ）上で精製し、白色発泡体として、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［３−［３−［３−（トリフルオロメチル）−１−トリチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］フェニル］オキセタン−３−イル］メチル］カルバメート（５８ｍｇ、５０％）を得た。
【０７４７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．３４（ｓ，９Ｈ），３．７５（ｄ，２Ｈ），４．６０（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ），４．７７（ｄ，２Ｈ），５．００（ｄ，２Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ），７．１４−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．３１（ｍ，１５Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），７．４９（ｔ，１Ｈ），８．３１（ｄ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０７４８】
【化１２５】
0005444239.tif 000206
【０７４９】
（３−（３−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）フェニル）オキセタン−３−イル）メタンアミンの調製
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［３−［３−［３−（トリフルオロメチル）−１−トリチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］フェニル］オキセタン−３−イル］メチル］カルバメート（５８ｍｇ、０．０８３９７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中に溶解し、０℃まで冷却した。トリエチルシラン（３９．０６ｍｇ、５３．６５μＬ、０．３３５９ｍｍｏｌ）、次いで、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加した。反応物を、０℃で１時間撹拌し、その後、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、ＤＭＳＯ中に溶解し、ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘにより精製した。画分を、重炭酸塩カートリッジに通過させ、遊離塩基を得、凍結乾燥させ、（３−（３−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）フェニル）オキセタン−３−イル）メタンアミン（７．８ｍｇ、２５％）を得た。
【０７５０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）ｄ３．０２（ｓ，２Ｈ），４．６６（ｄ，２Ｈ），４．７７（ｄ，２Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．２３−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｔ，１Ｈ）および８．６９（ｄ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０７５１】
下表１４は、概して実施例１３において概説されるものと類似の手段により作製された、ある例示的な化合物を示す。
【０７５２】
【表１４】
0005444239.tif 000207
【０７５３】
一般に、表１中の化合物を含む本発明の化合物は、ＰＫＣ−θの阻害に対して有効である。本発明の化合物によるＰＫＣ−θの阻害に対する選択性を、試験し、結果を、以下の実施例に示す。得られたデータは、ＰＫＣ−θ、ＰＫＣ−δ、およびＰＫＣ−αに対するＫｉの効力を示すことにより、ＰＫＣ−θアイソフォーム選択性に対する値を示す。
【０７５４】
実施例１４：２−メチル−２−（３−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）フェニル）プロパン−１−アミン（化合物２３７）の調製
【０７５５】
【化１２６】
0005444239.tif 000208
【０７５６】
【化１２６−１】
0005444239.tif 000209
【０７５７】
［Ａ］−２−フルオロ−３−ヨード−５−メチルピリジンの調製
ジイソプロピルアミン（９１０．７ｍｇ、１．２６１ｍＬ、９．０００ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中に溶解し、−７８℃まで冷却し、ｎ−Ｂｕｌｉ（３．６００ｍＬの２．５Ｍ、９．０００ｍｍｏｌ）を、ゆっくりと滴下し、得られた混合物を、その後、４０分間にわたり、−２０℃まで温めた後、−７８℃まで再度冷却した。
【０７５８】
無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−フルオロ−５−メチル−ピリジン（１．０ｇ、９．０００ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、溶液を、この温度で、２時間撹拌した。その後、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のヨウ素（２．２８４ｇ、４６３．３μＬ、９．０００ｍｍｏｌ）の溶液を、添加し、得られた混合物を、この温度でさらに１時間撹拌した後、水で反応停止した。得られた混合物を、チオ硫酸ナトリウム溶液とＥｔ２Ｏｔとに分け、有機物を分離し、飽和ＮａＣｌでさらに洗浄した。混合した有機物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、無色油を得た。得られた混合物を、カラムクロマトグラフィ（ヘキサン中の３０％ＥｔＯＡｃ、約２００ｍＬのシリカ）により精製し、無色の発泡体（１．４０９ｇ、収率６６％）を得た。
【０７５９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）ｄ１．４２（ｓ，１Ｈ）および７．０７−７．１２（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ
【０７６０】
【化１２７】
0005444239.tif 000210
【０７６１】
［Ｂ］−２−フルオロ−４−ヨード−５−メチルニコチンアルデヒドの調製
ジイソプロピルアミン（５９７．７ｍｇ、８２７．８μＬ、５．９０７ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中に溶解し、−７８℃まで冷却し、ｎ−Ｂｕｌｉ（１．６０７ｇ、２．３６３ｍＬの２．５Ｍ、５．９０７ｍｍｏｌ）を、ゆっくりと滴下し、得られた混合物を、その後、４０分間にわたり、−２０℃まで温めた後、−７８℃まで再度冷却した。
【０７６２】
無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−フルオロ−３−ヨード−５−メチル−ピリジン（１．４ｇ、５．９０７ｍｍｏｌ）の溶液を、滴下し、溶液を、この温度で、２時間撹拌した。その後、ＤＭＦ（４３１．８ｍｇ、４５７．４μＬ、５．９０７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、この温度でさらに３時間撹拌した後、水で反応停止した。得られた混合物を、Ｅｔ２Ｏで希釈し、有機物を分離し、飽和ＮａＣｌでさらに洗浄した。混合した有機物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、油を得た。得られた混合物を、カラムクロマトグラフィ（ヘキサン中の３０％ＥｔＯＡｃ、約２００ｍＬのシリカ）により精製し、固体として、生成物（１．５６５ｇ、収率３３％）を得た。
【０７６３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｄ２．４３（ｓ，３Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ）および１０．１０（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ
【０７６４】
【化１２８】
0005444239.tif 000211
【０７６５】
［Ｃ］−４−ヨード−５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンの調製
２−フルオロ−４−ヨード−５−メチル−ピリジン−３−カルバルデヒド（５１０ｍｇ、１．９２４ｍｍｏｌ）を、無水ジオキサン（１０ｍＬ）中に溶解し、ヒドラジン一水和物（２８８．９ｍｇ、２８０．８μＬ、５．７７２ｍｍｏｌ）を一度に添加した。
【０７６６】
得られた混合物を、室温で３０分間撹拌し、その後、９０℃まで温めた。この温度を、３．５時間維持した。その後、混合物を濃縮し、得られた残渣物を、ＥｔＯＡｃと飽和Ｎａ２ＣＯ３とに分けた。有機物を分離し、飽和ＮａＣｌで洗浄した。混合した有機物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して固体を得、ＤＣＭおよびヘキサンで共に粉砕して、淡サーモン色の固体（２３７ｍｇ、収率４８％）を得た。
【０７６７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）ｄ２．４６（ｓ，３Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ）および１３．８７（ｂｒｓ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）２６０
【０７６８】
【化１２９】
0005444239.tif 000212
【０７６９】
［Ｄ］−２−メチル−２−（３−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）フェニル）プロパンニトリルの調製
ボロン酸−２−メチル−２−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］プロパンニトリル（２００ｍｇ、０．７３７６ｍｍｏｌ）、ヨウ化−４−ヨード−５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（１９１．１ｍｇ、０．７３７６ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１．１０６ｍＬの２Ｍ、２．２１３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（８５．２３ｍｇ、０．０７３７６ｍｍｏｌ）を、マイクロ波管中に入れ、無水ジオキサン（５．０００ｍＬ）を添加した。得られた懸濁液を、マイクロ波（１０分間ランプを用いて、窒素冷却を用いた）中で、１５０℃で、６０分間撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃと食塩水とに分けた。水層を、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、混合した有機物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、油を得た。混合物を、カラムクロマトグラフィ（ヘキサン中の１０〜１００％ＥｔＯＡｃ、約１００ｍＬのシリカ、ＤＣＭ中に充填）により精製して油を得、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏから凍結乾燥して、固体（２１７ｍｇ、収率５７％）を得た。
【０７７０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）ｄ１．８３（ｓ，６Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），７．７２−７．４０（ｍ，４Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ）および１３．６９（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）２７７
【０７７１】
【化１３０】
0005444239.tif 000213
【０７７２】
［Ｅ］−２−メチル−２−（３−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）フェニル）プロパン−１−アミンの調製
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２−メチル−２−（３−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）フェニル）プロパンニトリル（１０８ｍｇ、０．３９０８ｍｍｏｌ）の０℃で冷却した溶液に、水素化アルミニウムリチウムの溶液（７８１．５μＬの２Ｍ、１．５６３ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応混合物を、０℃で２時間撹拌させ、その後、室温まで温め、１６時間撹拌した。その後、混合物を、０℃まで冷却し、水で反応停止させた。ＥｔＯＡｃを添加し、混合物を、セライトパッドに通過させた。有機物を分離し、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し半固体を得て、ＭｅＣＮ／Ｈ２０から凍結乾燥した（３４ｍｇ、収率＝３１％）。
【０７７３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）ｄ１．２８−１．２４（ｍ，６Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），３．２６−３．１４（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．５４−７．３８（ｍ，３Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ）および８．４３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）２８１
【０７７４】
【表１５】
0005444239.tif 000214
【０７７５】
実施例１５：２−（３−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）フェニル）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルブタン−１−アミン（化合物１３８）の調製
【０７７６】
【化１３１】
0005444239.tif 000215
【０７７７】
ステップ１：４−ヨード−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン
【０７７８】
【化１３２】
0005444239.tif 000216
【０７７９】
４−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（１５ｇ、６１．２２ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（３００ｍＬ）中に溶解し、溶液を氷浴中で５℃まで冷却した。水酸化ナトリウム（６０％、２．９３８ｇ、７３．４６ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、この温度で２時間撹拌し続けた。この後、ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）中の塩化トリチル（１８．７７ｇ、６７．３４ｍｍｏｌ）を、３０分間にわたり滴下した。さらに２時間撹拌した後、溶媒を蒸発により除去し、残渣物を、酢酸エチルと飽和重炭酸塩（２×１００ｍＬ）とに分配した。有機層を、食塩水（１００ｍＬ）でさらに洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮し、茶色油を得た。この残渣物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによりシリカゲル上で精製し、白色固体として、表題化合物を得た（低極性画分：２位置異性体、１３．７１ｇ、収率４６％；高極性画分：３位置異性体、淡黄色固体、８．０６ｇ、収率２７％）。
【０７８０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ７．１６−７．３１（１５Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｄ），７．８９（１Ｈ，ｄ）および８．１０（１Ｈ，ｓ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）４８８。
【０７８１】
ステップ２：４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン
【０７８２】
【化１３３】
0005444239.tif 000217
【０７８３】
４−ヨード−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（９．６１ｇ、１９．７２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（５．８０６ｇ、５９．１６ｍｍｏｌ）、およびビス（ピナコール）ジボロン（６．００８ｇ、２３．６６ｍｍｏｌ）の混合物を、ジオキサン（１００ｍＬ）中に溶解した。２０分間、反応混合物に窒素を吹き込み、その後、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（８０５．２ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を、一度に添加し、反応混合物を密閉し、防爆シールドの後ろで、１２０℃まで２４時間加熱した。反応混合物を、室温まで冷却し、セライトの経路を通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を、真空中で濃縮し、残渣物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによりシリカゲル上で精製し、ベージュ色の固体として、表題化合物（７．０８ｇ、収率７４％）を得た。
【０７８４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１．３５（１２Ｈ，ｓ），７．１９−７．３２（１６Ｈ，ｍ）および８．２５−８．２９（２Ｈ，ｍ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）４８８。
【０７８５】
ステップ３：２−（３−ブロモフェニル）プロパンニトリル
【０７８６】
【化１３３−１】
0005444239.tif 000218
【０７８７】
０℃まで冷却したテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）中の３−ブロモフェニルアセトニトリル（１２ｇ、６１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、１０分間にわたり、鉱油（２．２５ｇ、５６．３ｍｍｏｌ）中の６０％水酸化ナトリウムを少しずつ添加した。反応混合物を、０℃で４０分間撹拌した。ヨウ化メチル（５．７１ｍｌ、９１．８ｍｍｏｌ）を、０℃で滴下し、反応混合物を、０℃でさらに１時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチル（２５０ｍＬ）で希釈し、水および食塩水で洗浄した。有機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによりシリカゲル上（ＩＳＣＯ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ、３３０ｇカラム、０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ペトロール）で精製し、無色の油として、表題化合物（７．０６ｇ、収率５５％）を得た。
【０７８８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１．５５（３Ｈ，ｄ），４．３５（１Ｈ，ｑ），７．３７−７．４６（２Ｈ，ｍ），７．５６（１Ｈ，ｄ）および７．６３（１Ｈ，ｔ）ｐｐｍ。
【０７８９】
ステップ４：２−（３−ブロモフェニル）−２−メチルブタンニトリル
【０７９０】
【化１３４】
0005444239.tif 000219
【０７９１】
０℃まで冷却したテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の２−（３−ブロモフェニル）プロパンニトリル（６００ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、鉱油（１８４ｍｇ、４．５９ｍｍｏｌ）中の６０％水酸化ナトリウムを、一度に添加した。反応混合物を、０℃で４０分間撹拌した。ヨウ化エチル（０．４９ｍＬ、６．１２ｍｍｏｌ）を、０℃で滴下し、反応混合物を、０℃でさらに２時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチル（２５０ｍＬ）で希釈し、水および食塩水で洗浄した。有機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによりシリカゲル上（ＩＳＣＯ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ、４０ｇカラム、０〜１０％ＥｔＯＡｃ／ペトロール）で精製し、無色の粘着性油として、表題化合物（０．５２６ｇ、収率７２％）を得た。
【０７９２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ０．８４（３Ｈ，ｔ），１．６７（３Ｈ，ｓ），１．９８（２Ｈ，ｑ），７．４１（１Ｈ，ｔ），７．５１（１Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈ，ｍ）および７．６５（１Ｈ，ｔ）ｐｐｍ。
【０７９３】
ステップ５：２−（３−ブロモフェニル）−２−メチルブタン−１−アミン
【０７９４】
【化１３５】
0005444239.tif 000220
【０７９５】
無水ＴＨＦ（２８ｍＬ）中のの２−（３−ブロモフェニル）−２−メチルブタンニトリル（１６７８．５ｍｇ、７．０４９ｍｍｏｌ）溶液を、氷浴中で冷却した。ＡｌＨ３：（Ｍｅ）２ＥｔＮ錯体、ＰｈＭｅ中の０．５Ｍ（２８．２０ｍＬの０．５Ｍ、１４．１０ｍｍｏｌ）を、ゆっくりと滴下し、得られた溶液を０℃で３０分間撹拌した。混合物を室温まで温め、４．５時間撹拌した。反応物を、１：１のＴＨＦ：水（約３０ｍＬ）の滴下により、慎重に反応停止させた。得られた懸濁液を、激しく撹拌し、セライトのパッドを通して濾過した。収集した固体を、ＥｔＯＡｃと食塩水とに分け、水層を、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）でさらに抽出し、混合した有機物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、薄茶色油を得た。残渣物を、フラッシュカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ、ＤＣＭ中に充填、約２００ｍＬのシリカ）によりシリカゲル上で精製し、黄色油として、生成物（１１３７．８ｍｇ、収率６７％）を得た。
【０７９６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ０．６０（３Ｈ，ｔ），１．１２（２Ｈ，ｍ），１．４９（１Ｈ，ｍ），１．６７（１Ｈ，ｍ），２．５９（１Ｈ，ｍ），２．７５（１Ｈ，ｍ）および７．２５−７．４２（４Ｈ，ｍ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）２４４
ステップ６：２−（３−ブロモフェニル）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルブタン−１−アミン
【０７９７】
【化１３６】
0005444239.tif 000221
【０７９８】
２−（３−ブロモフェニル）−２−メチルブタン−１−アミン（２００ｍｇ、０．８２５９ｍｍｏｌ）およびギ酸（３１１．７ｍｇ、２５５．５μＬ、６．７７２ｍｍｏｌ）の混合物を、２．５ｍＬのＷｈｅａｔｏｎバイアルに入れ、水中のホルムアルデヒド、３７重量％（２３２．３ｍｇ、２１４．５μＬの３７％ｗ／ｖ、２．６４３ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を、室温で３０分間撹拌し、その後、１００℃で６０分間撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃと飽和Ｎａ２ＣＯ３とに分けた。水層を、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、混合した有機物を、食塩水（３×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、黄色の粘性油を得た。これを、フラッシュカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ、約７５ｍＬのシリカ）によりシリカゲル上で精製して無色の粘性物質を得、カラムクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ、約７５ｍＬのＲ−Ｐシリカ、ＭｅＯＨ中に充填）によりさらに精製して、乳白色油（６８．６ｍｇ、収率３１％）を得た。
【０７９９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ０．５３（３Ｈ，ｔ），１．２１（３Ｈ，ｍ），１．４５（１Ｈ，ｍ），１．７１（１Ｈ，ｍ），１．９２（６Ｈ，ｍ），２．３９（２Ｈ，ｍ）および７．２１−７．４１（４Ｈ，ｍ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）２７２
ステップ７：Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−２−（３−（１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）フェニル）ブタン−１−アミン
【０８００】
【化１３７】
0005444239.tif 000222
【０８０１】
ジオキサン（２ｍＬ）中の２−（３−ブロモフェニル）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルブタン−１−アミン（６２ｍｇ、０．２２９５ｍｍｏｌ）、１−トリチル−４−ボロナートアザインダゾール（ｂｏｒｏｎａｔｏａｚａｉｎｄａｚｏｌｅ）（１１１．９ｍｇ、０．２２９５ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（３４４．２μＬの２Ｍ、０．６８８５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ｐｄ［Ｐ（ｔＢｕ）３］２（５．８６７ｍｇ、０．０１１４８ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を、６０℃で４時間撹拌した。混合物を、室温まで冷却させ、ＥｔＯＡｃと食塩水とに分けた。水層を、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、混合した有機物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、オレンジ／茶色の粘性物質を得た。これを、カラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ、約７５ｍＬのシリカ）により精製し、薄オレンジ色の粘性物質（９１．４ｍｇ、収率７２％）を得た。
【０８０２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ０．６０（３Ｈ，ｔ），１．１２（２Ｈ，ｍ），１．４１（３Ｈ，ｍ），１．５５（１Ｈ，ｍ），１．９２（１Ｈ，ｍ），２．０１（６Ｈ，ｍ），７．２５（１７Ｈ，ｍ），７．６０（２Ｈ，ｍ），７．７１（１Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｍ）および８．３１（２Ｈ，ｍ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）５５１
ステップ８：２−（３−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）フェニル）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルブタン−１−アミン
【０８０３】
【化１３８】
0005444239.tif 000223
【０８０４】
Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−２−（３−（１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）フェニル）ブタン−１−アミン（８９．３ｍｇ、０．１６２１ｍｍｏｌ）を、無水ＤＣＭ（２ｍＬ）中に溶解し、氷浴中で冷却した。トリエチルシラン（７５．３９ｍｇ、１０３．６μＬ、０．６４８４ｍｍｏｌ）、次いで、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。得られた混合物を、０℃で８５分間撹拌し、その後、真空下で濃縮した。残渣物を、ＥｔＯＡｃと１：１  ｃ．ＨＣｌ／水とに分けた。有機層を、１：１のｃ．ＨＣｌ／水（３×２０ｍＬ）でさらに抽出し、混合した水性物質を、氷浴中で冷却し、５Ｍ  ＮａＯＨで慎重に塩基性化した。塩基性水性混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、混合した有機物を、食塩水（３×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、黄色の粘性物質を得た。これを、カラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ、約７５ｍＬのシリカ）により精製して無色の粘性物質を得、ペンタンで共に粉砕して、白色粉末（１２．３ｍｇ、収率２４％）を得た。
【０８０５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ０．６７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１３．８Ｈｚ，１Ｈ），１．８８−１．９４（ｍ，１Ｈ），２．００（ｓ，６Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ）および１３．８２（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）３０９
【０８０６】
【表１６】
0005444239.tif 000224
【０８０７】
実施例１６：４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン
【０８０８】
【化１３９】
0005444239.tif 000225
【０８０９】
ステップ１：２，２，２−トリフルオロ−１−（２−フルオロ−４−ヨードピリジン−３−イル）エタノール
２−フルオロ−４−ヨード−ピリジン−３−カルバルデヒド（５０ｇ、１９９．２ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（６００．０ｍＬ）中に溶解し、混合物を３．５℃まで冷却した。トリメチル−（トリフルオロメチル）シラン（１０２．０ｇ、１０６．０ｍＬ、７１７．１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、１０分間（３．６℃に温度を維持）撹拌し、その後、（ＴＨＦ中の）フッ化テトラブチルアンモニウム（９．９６０ｍＬの１Ｍ、９．９６０ｍｍｏｌ）を滴下した。約０．５ｍＬを添加すると、温度が２３．６℃まで急上昇した。溶液の残りを、１０分間にわたり、ゆっくりと添加したが、反応温度は、さらに上昇しなかった。反応混合物は、濃茶色になり、氷浴を設置したままで、６Ｍ  ＨＣｌ（５００ｍＬ）をゆっくりと添加することにより希釈した。最大２７．８℃まで温度が上昇した。混合物を１０分間撹拌し、その後、氷浴中で再冷却し、水酸化ナトリウム（総量１２０ｇ）の一部を固体として、その後、水中の濃縮溶液として、添加した。最終混合物のｐＨは、６〜７であった。混合物を、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、有機層を除去した。水性物を、ＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出し、混合した有機物を、食塩水（２５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して、濃茶色油まで濃縮し、１５％〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの溶媒系で溶出するシリカプラグを通して濾過することにより、精製した。生成物を、ベージュ色の固体（４５ｇ、収率７１％）として収集した。
【０８１０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｄ３．４７（ｍ，１Ｈ），５．３４（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）３２２
ステップ２：２，２，２−トリフルオロ−１−（２−フルオロ−４−ヨードピリジン−３−イル）エタノン
２，２，２−トリフルオロ−１−（２−フルオロ−４−ヨード−３−ピリジル）エタノール（４５ｇ、１４０．２ｍｍｏｌ）を、無水トルエン（１Ｌ）中に溶解した。酸化マンガン（ＩＶ）（１４３．４ｇ、１．４０２ｍｏｌ）を、急速撹拌しながら、少しずつ添加した。混合物を、３時間加熱還流し、その後、冷却させ、セライトのプラグを通して濾過した。固体残渣物を、ＥｔＯＡｃで洗浄して、深紅色油まで濾液を濃縮し、ペトロール中にスラリー化して、その後、濾過し、白色固体の不純物を得た。濾液を濃縮し、赤色油として、生成物（４０ｇ、収率８９％）を得た。
【０８１１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｄ７．６５（ｍ，１Ｈ），７．９１（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）３１９
ステップ３：４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン
２，２，２−トリフルオロ−１−（２−フルオロ−４−ヨード−３−ピリジル）エタノン（４０ｇ、１２５．４ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（３００ｍＬ）中に溶解した。ヒドラジン一水和物（１８．８３ｇ、１８．３０ｍＬ、３７６．２ｍｍｏｌ）を、滴下し、混合物を、９０℃で９０分間加熱した。混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ）および３：１の飽和ＮａＨＣＯ３／食塩水（５００ｍＬ）に注いだ。有機層を分離し、水性物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。混合した有機物を、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣物を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中でスラリー化し、得られた白色固体を、濾過により単離し、ＤＣＭで洗浄し、乾燥させた（２８．７ｇ、収率７３％）。
【０８１２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）ｄ７．９７（ｍ，１Ｈ），８．３０（ｍ，１Ｈ），１４．８５（ｂｒ  ｓ，ＮＨ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）３１４
ステップ４：４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン
４−ヨード−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（２８．７ｇ、９１．６９ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（３００ｍＬ）中に溶解した。混合物を、氷浴中で冷却し、水酸化ナトリウム（４．０３６ｇ、１００．９ｍｍｏｌ）を、１０分間にわたり、少しずつ添加した。混合物を、０℃で３０分間撹拌し、その後、塩化トリチル（２６．８４ｇ、９６．２７ｍｍｏｌ）で、一度に処理した。反応物を、周囲温度まで温め、１６時間撹拌した。反応混合物を、氷浴中で冷却し、水（５００ｍＬ）をゆっくりと添加した。得られた固体を、３０分間撹拌し、その後、濾過し、水で洗浄し、高真空下で、５０℃で乾燥させた（５０．５ｇ、収率９９％）。
【０８１３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）ｄ７．１５−７．１７（ｍ，６Ｈ），７．２３−７．３２（ｍ，９Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ）および７．９５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ
実施例１７：
ＰＫＣ−θ
１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２５ｍＭ  ＮａＣｌ、０．１ｍＭ  ＥＤＴＡ、および０．０１％Ｂｒｉｊからなるアッセイ緩衝液を調製した。最終アッセイ濃度の０．００００１％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、２００μｇ／ｍＬ  ホスファチジルセリン、２０μｇ／ｍＬ  ジアシルグリセロール、３６０μＭ  ＮＡＤＨ、３ｍＭ  ホスホエノールピルビン酸塩、７０μｇ／ｍＬ  ピルビン酸キナーゼ、２４μｇ／ｍＬ  乳酸脱水素酵素、２ｍＭ  ＤＴＴ、１００μＭ  基質ペプチド（ＥＲＭＲＰＲＫＲＱＧＳＶＲＲＲＶ）、および１８ｎＭ  ＰＫＣ−θキナーゼの試薬を含有する酵素緩衝液を、アッセイ緩衝液中に調製した。３８４ウェルプレート中で、６０μＬの本酵素緩衝液に、ＤＭＳＯ中の２μＬのＶＲＴストック溶液を添加した。混合物を、３０℃で１０分間平衡を保たせた。最終アッセイ濃度が２４０μＭになるように、アッセイ緩衝液で調製した５μＬのストックＡＴＰ溶液を添加することにより酵素反応を開始した。、３０℃で１５分間にわたり、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘプレートリーダー（Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）を用いて、３４０ｎＭ（ＮＡＤＨの化学量論の消費量に対応する）での吸光度の変化の速度から、初期速度のデータを決定した。各Ｋｉ決定のために、０〜２０μＭのＶＲＴ濃度範囲を網羅する１２のデータポイントを、２重に得た（ＤＭＳＯストックは、続いて、１：２の連続希釈法を用いた初期１０ｍＭ  ＶＲＴストックから調製された）。Ｐｒｉｓｍソフトウェアパッケージ（Ｐｒｉｓｍ４．０ａ、Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を用いて初期速度データの非線形回帰分析によって、Ｋｉ値を算出した。表２〜６にあるＫｉ値を、Ａ＜０．０５μＭ、Ａ＊＞０．２１μＭ、Ｂ＜０．５μＭ、Ｂ＊＞０．７μＭ、ＢＢ＊＞０．３９μＭ、Ｃ＜２．８μＭ、Ｃ＊＞１．２μＭ、Ｄ＊＞２．０μＭ、Ｄ＞２．８μＭとして示す。
【０８１４】
Ａ化合物は、１、２、３、４、５、１８、３１、３２、３４、４１、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５７、６２、７８、８５、８８、９８、１０１、１０３、１１０、１１１、１１４、１２２、１２３、１２９、１３０、１３１、１３３、１３４、１３５、１３６、１３９、１４１、１４４、１４５、１４６、１４８、１４９、１５０、１５１、１５２、１５３、１５４、１５５、１５６、１５７、１５９、１６０、１６２、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７０、１７１、１７２、１７３、１７４、１７７、１７８、１７９、１８４、１８５、１８８、１８９、１９１、１９２、１９４、１９５、１９６、１９７、１９８、１９９、２００、２０１、２０４、２０５、２０６、２０７、２０８、２０９、２１０、２１１、２１２、２１３、２１４、２１５、２２７、２２８、２２９、２３２、２３４、２３５、２４１、２４９、２５４、２５５、２５６、２５７、２５８、２５９、２６０、２６１、２６２、２６３、２６４、２６５、２６６、２６７、２６８、２７１、２７２、２７３、２７４、２７５、２７６、２７７、２７８、２７９、２８０、２８１、２８２、２８３、２８４、２８５、２８６、２８７、２８８、２９０、２９１、２９２、２９３、２９６、２９７、３０１、３０２、３０３、３０４、３０５、３０６、３０７、３０９、３１０、３１１、３１２、３１２、３１４、３１６、３１７、３１８、３１９、３２４、３２８、３２９、および３３０である。
【０８１５】
Ａ＊化合物は、１００である。
【０８１６】
Ｂ化合物は、６、８、１０、１１、１３、１４、１７、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２８、３０、３６、３８、３９、４０、４２、４４、５２、５４、５５、５９、６１、６３、６４、６５、６６、６７、６８、７０、７３、７４、７９、８０、８６、８７、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９７、９９、１０２、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１３、１２０、１２１、１２５、１２６、１２７、１２８、１３２、１３７、１３８、１４０、１４２、１４３、
１４７、１５８、１６１、１６３、１７５、１７６、１８１、１８２、１８３、１８６、１９０、１９３、２１６、２１８、２２０、２２４、２２５、２３１、２３３、２３６、２３８、２４０、２４２、２４３、２４５、２４６、２４７、２４８、２５０、２５１、２９４、３０８、３２１、３２３、３２５、３２６、および３２７である。
【０８１７】
Ｂ＊化合物は、１１２、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２４、１８０、２１９、２２１、２２２、２２６、２３９、２４４、２５２、２５３、２６９、２７０、２８９、２９５、２９８、３２０、および３２２である。
【０８１８】
Ｃ化合物は、９、１２、１５、１６、２６、２７、３５、３７、４３、５３、５８、６０、６９、７１、７２、７５、７６、７７、８１、８２、８３、８４、９６、１８７、２０３、２１７、２２３、２３０、２３７、および３１５である。
【０８１９】
Ｄ化合物は、７、２９、３３、５６、および２０２である。
【０８２０】
データがないものは、２９９および３００である。
【０８２１】
ＰＫＣ−δ
１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２５ｍＭ  ＮａＣｌ、０．１ｍＭ  ＥＤＴＡ、および０．０１％Ｂｒｉｊからなるアッセイ緩衝液を調製した。最終アッセイ濃度の０．００２％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、２００μｇ／ｍＬ  ホスファチジルセリン、２０μｇ／ｍＬ  ジアシルグリセロール、３６０μＭ  ＮＡＤＨ、３ｍＭ  ホスホエノールピルビン酸塩、７０μｇ／ｍＬ  ピルビン酸キナーゼ、２４μｇ／ｍＬ  乳酸脱水素酵素、２ｍＭ  ＤＴＴ、１５０μＭ  基質ペプチド（ＥＲＭＲＰＲＫＲＱＧＳＶＲＲＲＶ  配列番号２）、および４６ｎＭ  ＰＫＣデルタ−δの試薬を含有する酵素緩衝液を、アッセイ緩衝液中に調製した。３８４ウェルプレート中で、１６μＬの本酵素緩衝液に、ＤＭＳＯ中の１μＬのＶＲＴストック溶液を添加した。混合物を、３０℃で１０分間平衡を保たせた。最終アッセイ濃度が１５０μＭになるように、アッセイ緩衝液中で調製した１６μＬのストックＡＴＰ溶液を添加することにより酵素反応を開始した。、３０℃で１５分間にわたり、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘプレートリーダー（Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）を用いて、３４０ｎＭ（ＮＡＤＨの化学量論の消費量に対応する）での吸光度の変化の速度から、初期速度のデータを決定した。各Ｋｉ決定のために、０〜２０μＭのＶＲＴ濃度範囲を網羅する１２のデータポイントを、２重に得た（ＤＭＳＯストックは、続いて、１：２の連続希釈法を用いた初期１０ｍＭ  ＶＲＴストックから調製された）。Ｐｒｉｓｍソフトウェアパッケージ（Ｐｒｉｓｍ４．０ａ、Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を用いて初期速度データの非線形回帰分析によって、Ｋｉ値を算出した。
【０８２２】
Ａ化合物は、４１、５１、１２９、１３５、１４８、１５１、１５５、１８５、２０４、２０５、２１２、２１３、２３４、２５５、２５８、２６０、２６１、２６４、２６６、２７７、２８１、および３１８である。
【０８２３】
Ｂ化合物は、１、２、３、３１、３２、３４、４０、４５、４６、４７、４８、４９、５０、９８、１３３、１３４、１３９、１４１、１４３、１４４、１４６、１４９、１５０、１５２、１５４、１６２、１６５、１６７、１６８、１６９、１７１、１７２、１７３、１７４、１７７、１７８、１７９、１８４、１９１、１９２、１９３、１９４、１９５、１９７、１９８、１９９、２００、２０１、２０６、２０７、２０８、２０９、２１４、２１５、２２９、２３２、２３５、２５４、２５６、２５７、２５９、２６２、２６３、２６５、２６７、２６８、２７１、２７３、２７４、２７５、２７８、２８０、２８２、２８４、２８５、２８６、２９０、２９３、３０１、３０２、３０５、３０６、３０８、３１１、３１４、３１９、および３３０である。
【０８２４】
Ｃ化合物は、４、５、６、１３、１８、３０、３６、４２、４４、５２、５５、６４、６６、７０、７１、７３、７４、７８、８７、８８、８９、９０、９１、９３、９９、１０４、１１１、１２２、１２３、１３０、１３１、１３２、１３６、１３８、１４０、１４２、１４５、１５３、１５６、１５７、１５９、１６０、１６４、１６６、１７０、１７６、１８１、１８２、１８３、１８６、１８８、１９６、２１０、２１１、２１６、２２５、２２７、２２８、２３０、２３１、２３３、２３７、２３８、２４１、２４６、２４８、２４９、２５０、２７２、２７６、２７９、２８３、２８７、２８８、２９１、２９７、３０３、３０９、３１２、３２３、および３２８である。
【０８２５】
Ｃ＊化合物は、２２６、２４４、２４５、２４７、２５１、２５２、２５３、２６９、２７０、２９２、２９４、２９５、２９６、２９８、３０４、３０７、３１０、３１３、３１５、３１６、３１７、３２０、３２１、３２２、３２４、３２５、３２６、３２７、および３２９である。
【０８２６】
Ｄ化合物は、７、８、１０、１１、１７、１９、２１、２２、３９、５４、５７、５９、６２、６７、６９、７２、７５、７６、７７、７９、８０、８４、８５、８６、９２、９４、９５、９６、９７、１００、１０１、１３７、１４７、２０２、および２０３である。
【０８２７】
Ｄ＊化合物は、１０２、１０３、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１５８、１６１、１６３、１７５、１８０、１８７、１９０、２１７、２１８、２１９、２２０、２２１、２２２、２２３、２２４、２３６、２３９、２４０、２４２、２４３、および２８９である。
【０８２８】
データがないものは、９、１２、１４、１５、１６、２０、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３３、３５、３７、３８、４３、５３、５６、５８、６０、６１、６３、６５、６８、８１、８２、８３、１８９、２９９、および３００である。
【０８２９】
ＰＫＣ−α
１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２５ｍＭ  ＮａＣｌ、０．１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１００μＭ  ＣａＣｌ２、および０．０１％Ｂｒｉｊからなるアッセイ緩衝液を調製した。最終アッセイ濃度の０．００２％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、１００μｇ／ｍＬ  ホスファチジルセリン、２０μｇ／ｍＬ  ジアシルグリセロール、３６０μＭ  ＮＡＤＨ、３ｍＭ  ホスホエノールピルビン酸塩、７０μｇ／ｍＬ  ピルビン酸キナーゼ、２４μｇ／ｍＬ  乳酸脱水素酵素、２ｍＭ  ＤＴＴ、１５０μＭ  基質ペプチド（ＲＲＲＲＲＫＧＳＦＫＲＫＡ  配列番号１）、および４．５ｎＭ  ＰＫＣ−αキナーゼの試薬を含有する酵素緩衝液を、アッセイ緩衝液中に調製した。３８４ウェルプレート中で、１６μＬの本酵素緩衝液に、ＤＭＳＯ中の１μＬのＶＲＴストック溶液を添加した。混合物を、３０℃で１０分間平衡を保たせた。最終アッセイ濃度が１３０μＭになるように、アッセイ緩衝液中で調製した１６μＬのストックＡＴＰ溶液を添加することにより酵素反応を開始した。３０℃で１５分間にわたり、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘプレートリーダー（Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）を用いて、３４０ｎＭ（ＮＡＤＨの化学量論の消費量に対応する）での吸光度の変化の速度から、初期速度のデータを決定した。各Ｋｉ決定のために、０〜２０μＭのＶＲＴ濃度範囲を網羅する１２のデータポイントを、２重に得た（ＤＭＳＯストックは、続いて、１：２の連続希釈法を用いた初期１０ｍＭ  ＶＲＴストックから調製された）。Ｐｒｉｓｍソフトウェアパッケージ（Ｐｒｉｓｍ４．０ａ、Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を用いた初期速度データの非線形回帰分析によって、Ｋｉ値を算出した。
【０８３０】
Ａ化合物は、１３５、１８５、２０４、２１２、２１３、２５５、２５６、２５８、２６１、２６３、２６４、２６６、２７４、および２７７である。
【０８３１】
Ｂ化合物は、１、３２、４１、４５、４６、４７、４８、５１、９１、１１０、１１１、１２９、１３１、１３３、１３４、１３９、１４１、１４４、１４８、１４９、１５１、１５２、１５４、１５５、１５６、１６０、１６２、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１７１、１７３、１７４、１７８、１７９、１８４、１８８、１９１、１９２、１９３、１９４、１９７、１９８、１９９、２００、２０１、２０５、２０６、２０７、２０８、２０９、２１０、２１１、２１４、２１５、２２７、２２８、２２９、２３２、２３４、２３７、２４１、２４９、２５０、２５４、２５７、２５９、２６０、２６２、２６５、２６７、２６８、２７１、２７２、２７３、２７５、２７６、２７８、２８０、２８１、２８２、２８３、２８５、２８６、２８７、２８８、２９２、２９３、２９６、２９７、３０３、３０７、３１１、３１２、３１８、３１９、３２３、３２４、３２５、および３３０である。
【０８３２】
ＢＢ＊化合物は、１００である。
【０８３３】
Ｃ化合物は、１３、１８、３０、３１、３４、３６、４０、４２、４４、４９、５０、５２、５５、５７、６２、６４、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７３、７４、７８、８０、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９２、９３、９５、９８、９９、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０９、１２２、１２３、１３０、１３２、１３６、１３８、１４０、１４２、１４３、１４５、１４６、１５０、１５３、１５７、１５８、１５９、１６１、１６９、１７０、１７２、１７７、１８１、１８６、１８９、１９５、１９６、２１６、２１８、２２５、２３０、２３１、２３８、２４８、２７９、２８４、２９０、３０１、３０２、３０４、３０５、３０９、３１０、３１４、３２７、および３２８である。
【０８３４】
Ｃ＊化合物は、１０８、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１６３、１７５、１７６、１８０、１８２、１８３、１８７、１９０、２１７、２１９、２２０、２２１、２２２、２２３、２２４、２２６、２３３、２３５、２３６、２３９、２４０、２４２、２４３、２４４、２４５、２４６、２４７、２５１、２５２、２５３、２６９、２７０、２８９、２９１、２９４、２９５、２９８、３０６、３０８、３１３、３１５、３１６、３１７、３２０、３２１、３２２、３２６、および３２９である。
【０８３５】
Ｄ化合物は、１１、１７、１９、２１、２２、３９、５４、５９、７２、７５、７６、７７、７９、８４、９４、９６、９７、１３７、１４７、２０２、および２０３である。
【０８３６】
データがないものは、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１４、１５、１６、２０、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３３、３５、３７、３８、４３、５３、５６、５８、６０、６１、６３、６５、８１、８２、８３、２９９、および３００である。
【０８３７】
本発明の多くの実施形態を記載したが、基本的な実施例を、本発明の化合物、方法およびプロセスを利用する他の実施形態を与えるように改変してもよいことは明らかである。したがって、本発明の範囲は、本明細書の実施例のために示されている特定の実施形態ではなく、添付の特許請求の範囲によって定義されることが理解されよう。