(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
0005512705.tif 000193
［式中、
Ｒ１は水素、シアノ、ＣＦ３、ハロ、またはＣ１−４アルキル（それぞれヒドロキシルおよびＣ１−４アルキルオキシからなる群から独立して選択される１もしくは複数の置換基で場合により置換された）であり；
Ｒ２は水素、Ｃ１−４アルキルまたはハロであり；
ＸはＣＲ５またはＮであり；
Ｒ５は水素またはハロであり；
Ａ１はＣＲ６またはＮであり；
Ｒ６は水素、ハロまたはＣ１−４アルキルオキシであり；
Ａ２、Ａ３およびＡ４はそれぞれ独立してＣＨ、ＣＦまたはＮであるが；
ただしＡ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４のうちの２つ以下がＮであり；
Ｙ１はＣＨまたはＮであり；
Ｙ２はＣＲ４またはＮであり；
Ｙ３はＣＨまたはＮであるが；
ただしＹ１、Ｙ２およびＹ３のただ一つがＮを表すことができ；
Ｒ４は水素、ハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、シアノ、シクロＣ３−７アルキル、Ｃ２−４アルケニル、またはＣ１−４アルキル（それぞれハロおよびＣ１−４アルキルオキシからなる群から独立して選択される１もしくは複数の置換基で場合により置換された）であり；
Ｒ３は１もしくは複数のハロ置換基で置換されたＣ２−６アルキル；
それぞれピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、Ａｒ、Ｃ１−６アルキルオキシ、テトラヒドロピラニル、シクロＣ３−７アルキルオキシおよびシクロＣ３−７アルキルからなる群から独立して選択される１もしくは複数の置換基で場合により置換されたＣ１−６アルキル；
１もしくは複数のハロ置換基で場合により置換された１もしくは複数のフェニル置換基で置換されたシクロＣ３−７アルキル；
シクロＣ３−７アルキル；ピペリジニル；モルホリニル；ピロリジニル；テトラヒドロピラニル；Ｏ−Ａｒ；ＮＲ７Ｒ８；Ｃ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；Ａｒ；ＣＨ２−Ｏ−Ａｒ；Ｓ−Ａｒ；ＮＣＨ３−Ａｒ；ＮＨ−Ａｒ；または１，６−ジヒドロ−１−メチル−６−オキソ−３−ピリジニルであり；
ここで各ピペリジニル、モルホリニルおよびピロリジニルは、それぞれＣ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、ハロおよびＣ１−４アルキルオキシカルボニルからなる群から独立して選択される１もしくは複数の置換基で置換されることができ；
ここで各Ａｒは独立して
フェニル、これはそれぞれハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、シアノ、ＮＲ７Ｒ８、モルホリニル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ（１もしくは複数のハロ置換基で
置換された）、およびＣ１−４アルキル（１もしくは複数のハロ置換基で置換された）からなる群から独立して選択される１もしくは複数の置換基で場合により置換され；あるいは
５−もしくは６−員のヘテロアリールであり、これはピリジニル、ピリミジニル、オキサゾリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリダジニルおよびピラジニルからなる群から選択され；ここで該５−もしくは６−員のヘテロアリールは、それぞれハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ（１もしくは複数のハロ置換基で置換された）およびＣ１−４アルキル（１もしくは複数のハロ置換基で置換された）からなる群から独立して選択される１もしくは複数の置換基で場合により置換され；
各Ｒ７は水素またはＣ１−４アルキルから独立して選択され；
各Ｒ８は水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルカルボニルから独立して選択され；
ＺはＯまたはＮＲ９であり；
Ｒ９は水素、またはＣ１−６アルキル（それぞれハロ、シアノ、フェニル、シクロＣ３−７アルキルおよびＣ１−４アルキルオキシからなる群から独立して選択される１もしくは複数の置換基で場合により置換された）である］
の化合物またはその立体異性体形態、またはそれらの製薬学的に許容され得る付加塩または溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１が水素、Ｃ１−４アルキル、シアノ、ＣＦ３またはハロであり；
Ｒ２が水素またはＣ１−４アルキルであり；
ＸがＣＲ５またはＮであり；
Ｒ５が水素またはハロであり；
Ａ１がＣＲ６またはＮであり；
Ｒ６が水素、ハロまたはＣ１−４アルキルオキシであり；
Ａ２、Ａ３およびＡ４がそれぞれ独立してＣＨ、ＣＦまたはＮであるが；
ただしＡ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４のうちの２つ以下がＮであり；
Ｙ１がＣＨまたはＮであり；
Ｙ２がＣＲ４またはＮであり；
Ｙ３がＣＨまたはＮであるが；
ただしＹ１、Ｙ２およびＹ３のただ一つがＮを表すことができ；
Ｒ４が水素、ハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、シアノ、シクロＣ３−７アルキル、Ｃ２−４アルケニル、またはＣ１−４アルキル（それぞれハロおよびＣ１−４アルキルオキシからなる群から独立して選択される１もしくは複数の置換基で場合により置換された）であり；
Ｒ３が１もしくは複数のハロ置換基で置換されたＣ２−６アルキル；それぞれピペリジニル、Ａｒ、Ｃ１−６アルキルオキシ、テトラヒドロピラニル、シクロＣ３−７アルキルオキシおよびシクロＣ３−７アルキルからなる群から独立して選択される１もしくは複数の置換基で場合により置換されたＣ１−６アルキル；シクロＣ３−７アルキル；ピペリジニル；モルホリニル；ピロリジニル；テトラヒドロピラニル；Ｏ−Ａｒ；ＮＲ７Ｒ８；Ｃ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；Ａｒ；ＣＨ２−Ｏ−Ａｒ；Ｓ−Ａｒ；ＮＣＨ３−Ａｒ；またはＮＨ−Ａｒであり；
ここで各ピペリジニル、モルホリニルおよびピロリジニルは、それぞれＣ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、ハロおよびＣ１−４アルキルオキシカルボニルからなる群から独立して選択される１もしくは複数の置換基で置換されることができ；
ここで各Ａｒが独立してフェニル、これはそれぞれハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、シアノ、ＮＲ７Ｒ８、モルホリニル、Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−４アルキル（１もし
くは複数のハロ置換基で置換された）からなる群から独立して選択される１もしくは複数の置換基で場合により置換され；あるいは５−もしくは６−員のヘテロアリールであり、これはピリジニル、ピリミジニル、オキサゾリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリダジニルおよびピラジニルからなる群から選択され；ここで該５−もしくは６−員のヘテロアリールは、それぞれハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−４アルキル（１もしくは複数のハロ置換基で置換された）からなる群から独立して選択される１もしくは複数の置換基で場合により置換され；
各Ｒ７が水素またはＣ１−４アルキルから独立して選択され；
各Ｒ８が水素またはＣ１−４アルキルから独立して選択され；
ＺがＯまたはＮＲ９であり；
Ｒ９が水素、またはＣ１−６アルキル（それぞれハロ、フェニルおよびＣ１−４アルキルオキシからなる群から独立して選択される１もしくは複数の置換基で場合により置換された）である、
請求項１に記載の化合物またはその立体異性体形態、あるいはその製薬学的に許容され得る付加塩または溶媒和物。
【請求項３】
Ｒ１が水素、Ｃ１−４アルキル、シアノ、ＣＦ３またはハロであり；
Ｒ２が水素またはＣ１−４アルキルであり；
ＸがＣＲ５またはＮであり；
Ｒ５が水素またはハロであり；
Ａ１がＣＲ６またはＮであり；
Ｒ６が水素、ハロまたはＣ１−４アルキルオキシであり；
Ａ２、Ａ３およびＡ４はそれぞれ独立してＣＨ、ＣＦまたはＮであるが；
ただしＡ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４のうちの２つ以下がＮであり；
Ｙ１がＣＨまたはＮであり；
Ｙ２がＣＲ４であり；
Ｙ３がＣＨであり；
Ｒ４が水素、ハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、シアノ、またはＣ１−４アルキル（１もしくは複数のハロ置換基で場合により置換された）であり；
Ｒ３が１もしくは複数のハロ置換基で置換されたＣ２−６アルキル；それぞれピペリジニル、Ａｒ、Ｃ１−６アルキルオキシ、テトラヒドロピラニル、シクロＣ３−７アルキルオキシおよびシクロＣ３−７アルキルからなる群から独立して選択される１もしくは複数の置換基で場合により置換されたＣ１−６アルキル；シクロＣ３−７アルキル；ピペリジニル；モルホリニル；ピロリジニル；テトラヒドロピラニル；Ｏ−Ａｒ；ＮＲ７Ｒ８；Ｃ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；Ａｒ；ＣＨ２−Ｏ−Ａｒ；Ｓ−Ａｒ；ＮＣＨ３−Ａｒ；またはＮＨ−Ａｒであり；
ここで各ピペリジニル、モルホリニルおよびピロリジニルは、それぞれＣ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、ハロおよびＣ１−４アルキルオキシカルボニルからなる群から独立して選択される１もしくは複数の置換基で置換されることができ；
ここで各Ａｒが独立してフェニル、これはそれぞれハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、シアノ、ＮＲ７Ｒ８、モルホリニル、Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−４アルキル（１もしくは複数のハロ置換基で置換された）からなる群から独立して選択される１もしくは複数の置換基で場合により置換され；あるいは５−もしくは６−員のヘテロアリールであり、これはピリジニル、ピリミジニル、オキサゾリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリダジニルおよびピラジニルからなる群から選択され；ここで該５−もしくは６−員のヘテロアリールは、それぞれハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−４アルキル（１もしくは複数のハロ置換基で置換された）なる群から独立
して選択される１もしくは複数の置換基で場合により置換され；
各Ｒ７が水素またはＣ１−４アルキルから独立して選択され；
各Ｒ８が水素またはＣ１−４アルキルから独立して選択され；
ＺがＯまたはＮＲ９であり；
Ｒ９が水素、またはＣ１−６アルキル（それぞれハロ、フェニル、およびＣ１−４アルキルオキシからなる群から独立して選択される１もしくは複数の置換基で場合により置換された）である、
請求項１に記載の化合物またはその立体異性体形態、あるいはその製薬学的に許容され得る付加塩または溶媒和物。
【請求項４】
Ｒ１が水素、シアノ、ハロ、またはＣ１−４アルキル（１もしくは複数のヒドロキシル基で場合により置換された）であり；
Ｒ５が水素であり；
Ｙ１がＣＨまたはＮであり；
Ｙ２がＣＲ４またはＮであり；
Ｙ３がＣＨであるが；
ただしＹ１およびＹ２の一つのみがＮを表すことができ；
Ｒ４が水素、ハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、シクロＣ３−７アルキル、Ｃ２−４アルケニル、またはＣ１−４アルキル（それぞれハロおよびＣ１−４アルキルオキシからなる群から独立して選択される１もしくは複数の置換基で場合により置換された）であり；
Ｒ３が１もしくは複数のハロ置換基で置換されたＣ２−６アルキル；それぞれピペリジニル、Ａｒ、Ｃ１−６アルキルオキシ、テトラヒドロピラニルおよびシクロＣ３−７アルキルからなる群から独立して選択される１もしくは複数の置換基で場合により置換されたＣ１−６アルキル；１もしくは複数のハロ置換基で場合により置換された１もしくは複数のフェニル置換基で置換されたシクロＣ３−７アルキル；シクロＣ３−７アルキル；ピペリジニル；モルホリニル；テトラヒドロピラニル；Ｏ−Ａｒ；Ｃ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；Ａｒ；ＣＨ２−Ｏ−Ａｒ；ＮＨ−Ａｒまたは１，６−ジヒドロ−１−メチル−６−オキソ−３−ピリジニルであり；
ここで各ピペリジニルおよびモルホリニルは、それぞれＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、ハロおよびＣ１−４アルキルオキシカルボニルからなる群から独立して選択される１もしくは複数の置換基で置換されることができ；
ここで各Ａｒが独立してフェニル、これはそれぞれハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、シアノ、ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ（１もしくは複数のハロ置換基で置換された）、およびＣ１−４アルキル（１もしくは複数のハロ置換基で置換された）からなる群から独立して選択される１もしくは複数の置換基で場合により置換され；あるいは５−もしくは６−員のヘテロアリールであり、これはピリジニルおよびチオフェニルからなる群から選択され；ここで該５−もしくは６−員のヘテロアリールは、それぞれハロ、およびＣ１−４アルキル（１もしくは複数のハロ置換基で置換された）からなる群から独立して選択される１もしくは複数の置換基で場合により置換され；
各Ｒ８がＣ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルカルボニルから独立して選択される、
請求項１に記載の化合物またはその立体異性体形態、あるいはその製薬学的に許容され得る付加塩または溶媒和物。
【請求項５】
Ｒ１がメチルであり；
Ｒ２が水素である、
請求項１に記載の化合物またはその立体異性体形態、あるいはその製薬学的に許容され得る付加塩または溶媒和物。
【請求項６】
Ｒ１がＣ１−４アルキルであり；
Ｒ２が水素であり；
ＸがＣＨまたはＮであり；
Ａ１がＣＲ６であり；
Ｒ６が水素、メトキシまたはハロであり；
Ａ２がＣＨまたはＮであり；  
Ａ３およびＡ４がＣＨであり；
Ｙ１がＣＨまたはＮであり；Ｙ２がＣＲ４であり；Ｙ３がＣＨであり；
Ｒ４が水素、ハロまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ３がそれぞれハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、ＮＲ７Ｒ８およびＣ１−４アルキル（１もしくは複数のハロ置換基で置換された）からなる群から独立して選択される１もしくは複数の置換基で場合により置換されたフェニルであり；
Ｒ７が水素であり；
Ｒ８がＣ１−４アルキルカルボニルであり；
ＺがＮＲ９であり；
Ｒ９がＣ１−６アルキルである、
請求項１に記載の化合物またはその立体異性体形態、あるいはその製薬学的に許容され得る付加塩または溶媒和物。
【請求項７】
Ｒ１がＣ１−４アルキルであり；
Ｒ２が水素であり；
ＸがＣＨであり；
Ａ１がＣＲ６であり；
Ｒ６がＦまたはメトキシであり；
Ａ２がＮまたはＣＨであり；  
Ａ３およびＡ４がＣＨであり；
Ｙ１がＣＨまたはＮであり；
Ｙ２がＣＲ４であり；
Ｙ３がＣＨであり；
Ｒ４が水素またはメチルであり；
Ｒ３がそれぞれハロおよびメトキシかなる群から独立して選択される１もしくは複数の置換基で場合により置換されたフェニルであり；
ＺがＮＲ９であり；
Ｒ９がＣ１−６アルキルである、
請求項１に記載の化合物またはその立体異性体形態、あるいはその製薬学的に許容され得る付加塩または溶媒和物。
【請求項８】
Ｒ１がＣ１−４アルキルであり；
Ｒ２が水素であり；
ＸがＣＨであり；
Ａ１がＣＯＣＨ３であり；Ａ２がＮであり；Ａ３がＣＨであり；Ａ４がＣＨであり；
Ｙ１、Ｙ２およびＹ３がＣＨであり；
Ｒ３が１もしくは複数のハロ置換基で場合により置換されたフェニルであり；
ＺがＮＲ９であり；
Ｒ９がＣ１−６アルキルである、
請求項１に記載の化合物またはその立体異性体形態、あるいはその製薬学的に許容され得る付加塩または溶媒和物。
【請求項９】
化合物が
Ｎ−［３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピ
リジン−４−アミン、
Ｎ−［３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン．２ＣＨ３ＳＯ３Ｈ、
Ｎ−［３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン．２ＨＣｌ、
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−ピリジニル］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−アミン、
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−ピリジニル］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−アミン．２ＨＣｌ、
２−（２，３−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−ピリジニル］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−アミン．２ＨＣｌ．Ｈ２Ｏ、
２−（２，３−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−ピリジニル］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−アミン、
２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−ピリジニル］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−アミン．２ＨＣｌ．Ｈ２Ｏ、
２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−ピリジニル］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−アミン、
２−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−ピリジニル］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−アミン．２ＨＣｌ．Ｈ２Ｏ、または
２−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−ピリジニル］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−アミン、
であり、それらの立体化学的異性体またはそれらの製薬学的に許容され得る付加塩もしくは溶媒和物を含む請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
化合物が２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−ピリジニル］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−アミン、またはその製薬学的に許容され得る付加塩もしくは溶媒和物である請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
製薬学的に許容され得る担体および有効成分として治療に有効な量の請求項１ないし１０のいずれか１項に記載の化合物を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項１２】
薬剤として使用するための請求項１ないし１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
アルツハイマー病、外傷性脳損傷、軽度認知障害、老衰、痴呆、レヴィ−小体痴呆、脳のアミロイドアンギオパチー、多発性脳梗塞性痴呆、ダウン症候群、パーキンソン病が関連する痴呆およびベータアミロイドが関連する痴呆から選択される疾患または状態を処置または防止するための請求項１ないし１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
疾患がアルツハイマー病である請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
ガンマ−セクレターゼ活性を調節する薬剤を製造するための請求項１ないし１０のいずれかに記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、ガンマ  セクレターゼモジュレーターとして有用な新規の置換ベンズオキサゾール、ベンズイミダゾール、オキサゾロピリジンおよびイミダゾピリジン誘導体に関する。さらに本発明はそのような新規化合物の調製法、該化合物を有効成分として含んでなる製薬学的組成物、ならびに薬剤としての該化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
アルツハイマー病（ＡＤ）は、記憶、認知および行動安定性の喪失が顕著な進行性の神経変性疾患である。ＡＤは６５歳以上の人口の６〜１０％、８５歳以上の人口では最大で５０％が発症する。ＡＤは痴呆の第一の原因であり、心血管疾患および癌に続く三番目の死因である。現在のところ、ＡＤの有効な治療法はない。米国におけるＡＤ関連の総純費用は年間１０００億ドルを超える。
【０００３】
ＡＤには単純な原因があるわけではないが、（１）年齢、（２）家族歴、および（３）頭部外傷などの特定の危険因子が関係しており、他の因子としては環境毒素および低い教育水準などがある。大脳辺縁皮質および大脳皮質の具体的な神経病理学的病変として、過リン酸化されたタウタンパク質からなる細胞内神経原線維変化、およびアミロイドβペプチドの線維状凝集体の細胞外沈着（アミロイドプラーク）がある。アミロイドプラークの主成分は長さの異なるアミロイドベータ（Ａ−ベータ、ＡベータまたはＡβ）ペプチドである。そのバリアントであるＡβ１−４２ペプチド（Ａベータ４２）は、アミロイド形成の主要な原因物質であると考えられている。別のバリアントは、Ａβ１−４０ペプチド（Ａベータ４０）である。アミロイドベータは前駆体タンパク質であるベータアミロイド前駆体タンパク質（ベータＡＰＰまたはＡＰＰ）のタンパク質分解産物である。
【０００４】
ＡＤの家族性の早発性常染色体優性型は、β−アミロイド前駆体タンパク質（β−ＡＰＰまたはＡＰＰ）およびプレセニリンタンパク質１および２におけるミスセンス変異との関連が示されている。一部の患者において、ＡＤの遅発型がアポリポタンパク質Ｅ（ＡｐｏＥ）遺伝子の特定の対立遺伝子と関連していることが示されており、さらに最近ではアルファ２−マクログロブリンの突然変異が見出され、これはＡＤ患者群の少なくとも３０％と関連している可能性がある。こうした異質性にも関わらず、ＡＤのすべての型は類似した病理学的所見を示す。遺伝子解析により、ＡＤに対する論理的な治療的アプローチの最もよい手掛かりが与えられている。これまでに発見されている突然変異はすべて、Ａベータペプチド（Ａβ）として知られるアミロイド形成性ペプチド、具体的にはＡβ４２の質的または量的産生に影響するものであり、ＡＤの「アミロイドカスケード仮説」を強力に支持するものである（非特許文献１）。Ａβペプチド生成とＡＤの病理が関連している可能性が高いことは、Ａβ産生の機構のより深い理解の必要性を強調するものであり、Ａβ濃度を調節することによる治療的アプローチを強力に裏付けるものである。
【０００５】
Ａβペプチドの放出は、それぞれＡβペプチドのＮ末端（Ｍｅｔ−Ａｓｐ結合）およびＣ末端（３７〜４２番目の残基）を開裂する、β−およびγ−セクレターゼと呼ばれる少なくとも２種類のタンパク質分解活性によって調節されている。分泌経路では、β−セクレターゼによる開裂が最初に行われることを示す証拠があり、これによりｓ−ＡＰＰβ（ｓβ）が分泌され、１１ｋＤａの膜結合カルボキシ末端フラグメント（ＣＴＦ）が保持される。ＣＴＦはγ−セクレターゼによる開裂後にＡβペプチドを生ずるものと考えれられ
る。より長いアイソフォームであるＡβ４２の量は、特定のタンパク質（プレセニリン）に特定の突然変異を有する患者において選択的に増大しており、これらの突然変異が早発型家族性アルツハイマー病と関連していることが示されている。したがって多くの研究者によってＡβ４２がアルツハイマー病の原因の主たるものであると考えられている。
【０００６】
γ−セクレターゼ活性は、単一の特定のタンパク質に帰することができるものではなく、実際には種々のタンパク質の集合によるものであることが現在では明らかとなっている。  ガンマ（γ）−セクレターゼ活性は、プレセニリン（ＰＳ）へテロ２量体、ニカストリン、ａｐｈ−１およびｐｅｎ−２の少なくとも４つの成分を含む多タンパク質複合体によるものである。ＰＳへテロ２量体は、前駆体タンパク質の細胞内タンパク質分解によって生ずるアミノ末端のＰＳフラグメントと、カルボキシ末端のＰＳフラグメントからなる。触媒部位の２個のアスパラギン酸はこのヘテロ２量体の境界面にある。ニカストリンがγ−セクレターゼ基質の受容体として機能することが最近になって示唆されている。γ−セクレターゼの他の員の機能は分かっていないが、活性を示すにはこれらはすべて必要である（非特許文献２）。
【０００７】
このように第２の開裂段階の分子機構は現在まで明らかとなっていないが、γ−セクレターゼ複合体はアルツハイマー病の処置用の化合物の探索における主要なターゲットの１つとなっている。
【０００８】
触媒部位を直接ターゲティングすることから、γ−セクレターゼ活性の基質特異的インヒビターなおよびモジュレーターを開発することに至る、アルツハイマー病におけるγ−セクレターゼを標的とするための様々な手法が提唱されている（非特許文献３）。したがって、セクレターゼを標的とする各種の化合物が述べられている（非特許文献４）。
【０００９】
実際、この知見は、γ−セクレターゼに対する特定のＮＳＡＩＤの作用が示された生化学的研究によって最近になって支持されている（非特許文献５ならびに特許文献１、および特許文献２；非特許文献６；非特許文献７）。ＡＤを防止または処置する上でのＮＳＡＩＤの使用における潜在的な制約は、不要な副作用を生じうるＮＳＡＩＤのＣＯＸ酵素に対する阻害活性、およびＮＳＡＩＤのＣＮＳへの低い浸透性である（非特許文献８）。
【００１０】
特許文献３は、アミロイドベータのモジュレーターであるアミノフェニル誘導体に関する。
【００１１】
特許文献４は、ガンマ  セクレターゼモジュレーターとしての複素環式化合物およびそれらの使用に関する。
【００１２】
特許文献５は、Ａベータ（１−４２）の生産を選択的に弱め、そしてアルツハイマー病の処置に有用である２−［４−イミダゾリル）−フェニル］ビニル−複素環化合物誘導体を包含する。
【００１３】
特許文献６は、血栓塞栓性の病気を処置するための凝固因子Ｘａインヒビターとしてのベンズイミダゾールを開示する。
【００１４】
特許文献７は、アルツハイマー病、老人性痴呆、ダウン症候群およびアミロイドーシスのようなアミロイドβタンパク質により引き起こされる神経変性疾患を処置するために有用なシンナミド化合物を開示する。
【００１５】
特許文献８は、二芳香性アミンおよびそれらの潤滑油組成物および安定剤含有組成物中での使用に関する。
【００１６】
特許文献９は、脳、特にアルツハイマー病におけるＡβの沈着に関連する疾患を処置するためのトリアゾール誘導体を開示する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１７】
【特許文献１】国際公開第ＷＯ０１／７８７２１号パンフレット
【特許文献２】米国特許出願第２００２／０１２８３１９号明細書
【特許文献３】米国特許出願第２００８／０２８０９４８号明細書
【特許文献４】国際公開第２００９／００５７２９号パンフレット
【特許文献５】国際公開第２００８／０９７５３８号パンフレット
【特許文献６】国際公開第２００４／０１７９６３号パンフレット
【特許文献７】国際公開第２００５／１１５９９０号パンフレット
【特許文献８】国際公開第２００７／０４４８９５号パンフレット
【特許文献９】国際公開第２００８／１５６５８０号パンフレット
【非特許文献】
【００１８】
【非特許文献１】Ｔａｎｚｉ  ａｎｄ  Ｂｅｒｔｒａｍ，Ｃｅｌｌ  １２０，５４５，２００５
【非特許文献２】Ｓｔｅｉｎｅｒ，Ｃｕｒｒ．Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １（３）：１７５〜１８１，２００４．
【非特許文献３】Ｍａｒｊａｕｘ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ：Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ，Ｖｏｌｕｍｅ  １，１〜６，２００４
【非特許文献４】Ｌａｒｎｅｒ，Ｓｅｃｒｅｔａｓｅｓ  ａｓ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ｔａｒｇｅｔｓ  ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ：ｐａｔｅｎｔｓ  ２０００〜２００４．Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ  １４，１４０３〜１４２０，２００４．
【非特許文献５】Ｗｅｇｇｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ４１４，６８６０，２１２，２００１
【非特許文献６】Ｍｏｒｉｈａｒａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．８３，１００９，２００２
【非特許文献７】Ｅｒｉｋｓｅｎ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１１２，４４０，２００３
【非特許文献８】Ｐｅｒｅｔｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４８，５７０５〜５７２０，２００５
【発明の概要】
【００１９】
したがって、γ−セクレターゼ活性を調節することによって、アルツハイマー病の処置の新たな道筋を開く新規な化合物が強く求められている。本発明の目的は従来技術の少なくとも１つの欠点を克服または改善すること、すなわち有用な別の方法を提供することである。したがって本発明の目的はそのような新規化合物を提供することである。
【００２０】
発明の要約
本発明の化合物がガンマセクレターゼモジュレーターとして有用であることが分かった。本発明の化合物およびその製薬学的に許容され得る組成物は、アルツハイマー病の処置または防止に有用となり得る。
【００２１】
本発明は、式（Ｉ）：
【００２２】
【化１】
0005512705.tif 000002
【００２３】
［式中、
Ｒ１は水素、シアノ、ＣＦ３、ハロ、またはＣ１−４アルキル（それぞれヒドロキシルおよびＣ１−４アルキルオキシからなる群から独立して選択される１もしくは複数の置換基で場合により置換された）であり；
Ｒ２は水素、Ｃ１−４アルキルまたはハロであり；
ＸはＣＲ５またはＮであり；
Ｒ５は水素またはハロであり；
Ａ１はＣＲ６またはＮであり；
Ｒ６は水素、ハロまたはＣ１−４アルキルオキシであり；
Ａ２、Ａ３およびＡ４はそれぞれ独立してＣＨ、ＣＦまたはＮであるが；
ただしＡ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４のうちの２つ以下がＮであり；
Ｙ１はＣＨまたはＮであり；
Ｙ２はＣＲ４またはＮであり；
Ｙ３はＣＨまたはＮであるが；
ただしＹ１、Ｙ２およびＹ３のただ一つがＮを表すことができ；
Ｒ４は水素、ハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、シアノ、シクロＣ３−７アルキル、Ｃ２−４アルケニル、またはＣ１−４アルキル（それぞれハロおよびＣ１−４アルキルオキシからなる群から独立して選択される１もしくは複数の置換基で場合により置換された）であり；
Ｒ３は１もしくは複数のハロ置換基で置換されたＣ２−６アルキル；
それぞれピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、Ａｒ、Ｃ１−６アルキルオキシ、テトラヒドロピラニル、シクロＣ３−７アルキルオキシおよびシクロＣ３−７アルキルからなる群から独立して選択される１もしくは複数の置換基で場合により置換されたＣ１−６アルキル；
１もしくは複数のハロ置換基で場合により置換された１もしくは複数のフェニル置換基で置換されたシクロＣ３−７アルキル；
シクロＣ３−７アルキル；ピペリジニル；モルホリニル；ピロリジニル；テトラヒドロピラニル；Ｏ−Ａｒ；ＮＲ７Ｒ８；Ｃ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；Ａｒ；ＣＨ２−Ｏ−Ａｒ；Ｓ−Ａｒ；ＮＣＨ３−Ａｒ；ＮＨ−Ａｒ；または１，６−ジヒドロ−１−メチル−６−オキソ−３−ピリジニルであり；
ここで各ピペリジニル、モルホリニルおよびピロリジニルは、それぞれＣ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、ハロおよびＣ１−４アルキルオキシカルボニルからなる群から独立して選択される１もしくは複数の置換基で置換されることができ；
ここで各Ａｒは独立して
フェニル、これはそれぞれハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、シアノ、ＮＲ７Ｒ８、モルホリニル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ（１もしくは複数のハロ置換基で置換された）、およびＣ１−４アルキル（１もしくは複数のハロ置換基で置換された）からなる群から独立して選択される１もしくは複数の置換基で場合により置換され；あるい
は
５−もしくは６−員のヘテロアリールであり、これはピリジニル、ピリミジニル、オキサゾリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリダジニルおよびピラジニルからなる群から選択され；ここで該５−もしくは６−員のヘテロアリールは、それぞれハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ（１もしくは複数のハロ置換基で置換された）およびＣ１−４アルキル（１もしくは複数のハロ置換基で置換された）からなる群から独立して選択される１もしくは複数の置換基で場合により置換され；
各Ｒ７は水素またはＣ１−４アルキルから独立して選択され；
各Ｒ８は水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルカルボニルから独立して選択され；
ＺはＯまたはＮＲ９であり；
Ｒ９は水素、またはＣ１−６アルキル（それぞれハロ、シアノ、フェニル、シクロＣ３−７アルキルおよびＣ１−４アルキルオキシからなる群から独立して選択される１もしくは複数の置換基で場合により置換された）である］
の新規化合物またはその立体異性体形態、およびそれらの製薬学的に許容され得る付加塩および溶媒和物に関する。
【００２４】
また本発明は、式（Ｉ）の化合物の調製法およびそれらを含んでなる製薬学的組成物に関する。
【００２５】
本発明の化合物は驚くべきことに、インビトロおよびインビボでγ−セクレターゼ活性を調節し、したがってアルツハイマー病、外傷性脳損傷、軽度認知障害（ＭＣＩ）、老衰、痴呆、レヴィ−小体痴呆、脳のアミロイドアンギオパチー、多発性脳梗塞性痴呆、ダウン症候群、パーキンソン病が関連する痴呆およびベータアミロイドが関連する痴呆、好ましくはアルツハイマー病およびベータ−アミロイドの病理学が関連する他の障害（例えば緑内障）を処置または防止するために有用であることが分かった。
【００２６】
式（Ｉ）の化合物の前記薬理学的観点において、それらは薬剤としての使用に適していることになる。
【００２７】
より特別には、本化合物はアルツハイマー病、脳のアミロイドアンギオパチー、多発性脳梗塞性痴呆、ボクサー痴呆またはダウン症候群の処置または防止に適している。
【００２８】
また本発明は、γ−セクレターゼ活性の調節のための薬剤の製造に、一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体形態およびその製薬学的に許容され得る酸または塩基付加塩および溶媒和物の使用に関する。
【００２９】
生成されるＡβ４２−ペプチドの相対的量に減少をもたらすγ−セクレターゼ活性の調節のための式（Ｉ）の化合物の使用が好適である。
【００３０】
本発明の化合物または化合物の一部の１つの利点は、それらの強化されたＣＮＳ−浸透にある可能性がある。
【００３１】
本発明をこれからさらに記載する。以下の節では本発明の様々な観点をさらに詳細に定義する。そのように定義される各観点は、明らかに反対を示さない限り、任意の他の観点（１もしくは複数）と組み合わせることができる。特に好適または有利であると示す特徴は、好適または有利であると示される他の特徴（１もしくは複数）と組み合わせることができる。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
詳細な説明
本発明の化合物を記載する場合、使用する用語は文脈が他の記載をしない限り以下の定義に従い解釈されるべきである。
【００３３】
用語「置換された」が本発明で使用される場合は、他に示さない限り、または文脈から明白な場合を除いて、何時でも「置換された」を使用した表現で示される原子または基上の１もしくは複数の水素、特に１〜４個の水素、好ましくは１〜３個の水素、さらに好ましくは１個の水素が、示した基からの選択で置き換えられることを示すことを意味するが、ただし標準原子価を越えることはなく、そして置換が化学的に安定な化合物、すなわち化合物は反応混合物から有用な純度までの分離に絶え、そして治療薬を形成するために十分丈夫であることを条件とする。
【００３４】
基または基の一部としての用語「ハロ」または「ハロゲン」は、他に示さない限りフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードの総称である。
【００３５】
基または基の一部としての用語「Ｃ１−６アルキル」は、式ＣｎＨ２ｎ＋１（式中、ｎは１〜６の範囲の数である）のヒドロカルビル基を称する。Ｃ１−６アルキル基は、１〜６個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子、より好ましくは１〜３個の炭素原子、より一層好ましくは１〜２個の炭素原子を含んでなる。アルキル基は直鎖もしくは分枝鎖でよく、そして本明細書に示すように置換されることができる。本明細書で炭素原子に続いて下付き文字が使用される場合、下付き文字は言及した基が含むことができる炭素原子の数を指す。すなわち例えばＣ１−６アルキルは１から６の間の炭素原子をもつすべて直鎖の、もしくは分枝鎖アルキル基を含み、それらには例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、２−メチル−エチル、ブチルおよびその異性体（例えばｎ−ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチル）、ペンチルおよびその異性体、ヘキシルおよびその異性体等がある。
【００３６】
基または基の一部としての用語「Ｃ２−６アルキル」は、式ＣｎＨ２ｎ＋１（式中、ｎは２〜６の範囲の数である）のヒドロカルビル基を称する。Ｃ２−６アルキル基は、２〜６個の炭素原子、特に２〜４個の炭素原子、より特別には２〜３個の炭素原子を含んでなる。アルキル基は直鎖もしくは分枝鎖でよく、そして本明細書に示すように置換されることができる。すなわち例えばＣ２−６アルキルは２から６の間の炭素原子をもつすべて直鎖の、もしくは分枝鎖アルキル基を含み、それらには例えばエチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、２−メチル−エチル、ブチルおよびその異性体（例えばｎ−ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチル）、ペンチルおよびその異性体、ヘキシルおよびその異性体等がある。
【００３７】
基または基の一部としての用語「Ｃ１−４アルキル」は、式ＣｎＨ２ｎ＋１（式中、ｎは１〜４の範囲の数である）のヒドロカルビル基を称する。Ｃ１−４アルキル基は、１〜４個の炭素原子、好ましくは１〜３個の炭素原子、より好ましくは１〜２個の炭素原子を含んでなる。基または基の一部としての用語「Ｃ１−３アルキル」は、式ＣｎＨ２ｎ＋１（式中、ｎは１〜３の範囲の数である）のヒドロカルビル基を称する。アルキル基は直鎖もしくは分枝鎖でよく、そして本明細書に示すように置換されることができる。すなわち例えばＣ１−４アルキルは１から４の間の炭素原子をもつすべて直鎖の、もしくは分枝鎖アルキル基を含み、それらには例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、２−メチル−エチル、ブチルおよびその異性体（例えばｎ−ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチル）等がある。
【００３８】
基または基の一部としての用語「Ｃ１−６アルキルオキシ」は、式−ＯＲｂ（式中、ＲｂはＣ１−６アルキルである）を有する基を称する。適切なアルキルオキシの非限定的例には、メチルオキシ、エチルオキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｓｅｃ−ブチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキシがある。
【００３９】
基または基の一部としての用語「Ｃ１−４アルキルオキシ」は、式−ＯＲｃ（式中、ＲｃはＣ１−４アルキルである）を有する基を称する。適切なアルキルオキシの非限定的例には、メチルオキシ（メトキシとも）、エチルオキシ（エトキシとも）、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｓｅｃ−ブチルオキシおよびｔｅｒｔ−ブチルオキシがある。
【００４０】
本出願の骨子において、Ｃ２−６アルケニルは二重結合を含有し、２〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素基、例えばエテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、１−プロペン−２−イル、ヘキセニル等である。
【００４１】
用語「シクロＣ３−７アルキル」は単独または組み合わせて、３〜７個の炭素原子を有する環式飽和炭化水素基を称する。適切なシクロＣ３−７アルキルの非限定的例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルがある。
【００４２】
用語「シクロＣ３−７アルキルオキシ」は単独または組み合わせて、式−ＯＲｄ（式中、ＲｄはシクロＣ３−７アルキルである）を有する基を称する。適切なシクロＣ３−７アルキルオキシの非限定的例には、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシおよびシクロヘプチルオキシがある。
【００４３】
用語「チオフェニル」とは「チエニル」と同等である。
【００４４】
本発明の化合物の化学名は、ケミカルアブストラクトサービスにより認められた命名法に従い作成された。
【００４５】
互変異性体の場合、別の表示しない互変異性体も本発明の範囲に含むことは明白である。
【００４６】
１回より多くの変更が任意の要素で生じる場合、各定義は独立している。
【００４７】
式（Ｉ）の化合物およびそれらの製薬学的に許容され得る付加塩および立体異性体形態の中には、１もしくは複数のキラル中心を含むことができるものもあり、そして立体異性体形態として存在すると考える。
【００４８】
これまでに使用してきた用語「立体異性体形態」は式（Ｉ）の化合物が有しうる全ての可能な異性体形態を定義する。別に挙げられるかまたは指示されない限り、化合物の化学的名称は全ての可能な立体化学的異性体形態の混合物を示す。より詳細にはステレオジェン中心はＲ−またはＳ−立体配置を有することができ、２価の環式（部分的）飽和基上の置換基はシス−またはトランス−立体配置のいずれかを有することができる。二重結合を包含する化合物は該二重結合においてＥまたはＺ−立体化学を有することができる。式（Ｉ）の化合物の立体異性体形態は本発明の範囲内に包含される。
【００４９】
具体的な立体異性体形態が示される場合、これは該形態が他方の異性体（１もしくは複数）を実質的に含まない、すなわちそれが５０％未満、好ましくは２０％未満、より好ま
しくは１０％未満、より一層好ましくは５％未満、さらに好ましくは２％未満、そして最も好ましくは１％未満であることを意味している。
【００５０】
具体的な位置異性体形態（ｒｅｇｉｏｉｓｏｍｅｒｉｃ  ｆｏｒｍ）が示される場合、これは該形態が他方の異性体（１もしくは複数）を実質的に含まない、すなわちそれが５０％未満、好ましくは２０％未満、より好ましくは１０％未満、より一層好ましくは５％未満、さらに好ましくは２％未満、そして最も好ましくは１％未満であることを意味している。
【００５１】
治療に使用するには、式（Ｉ）の化合物の塩は対イオンが製薬学的に許容され得るものである。しかし製薬学的に許容できない酸および塩基の塩も、例えば製薬学的に許容され得る化合物の調製または精製に使用を見いだすことができる。製薬学的に許容できてもできなくても、すべての塩が本発明の範囲に含まれる。
【００５２】
これまでに、またはにれから挙げる製薬学的に許容され得る酸および塩基付加塩は、式（Ｉ）の化合物が形成しうる治療的に活性な無毒の酸および塩基付加塩形態を含んでなることを意味する。製薬学的に許容され得る酸付加塩は、そのような適切な酸で塩基形を処理することにより都合よく得ることができる。適当な酸には、無機酸、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸または臭化水素酸、硫酸、硝酸、燐酸等；あるいは有機酸、例えば酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸（エタン二酸）、マロン酸、琥珀酸（すなわちブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸等の酸がある。逆に該塩形態は、適切な塩基を用いた処理により遊離塩基形に転換することができる。
【００５３】
酸性プロトンを含有する式（Ｉ）に従う化合物は適当な有機および無機塩基を用いる処理によりそれらの無毒の金属またはアミン付加塩類に転換することもできる。適する塩基塩形態は、例えば、アンモニウム塩、アルカリおよびアルカリ土類金属塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩等、有機塩基、例えば一級、二級および三級脂肪族および芳香族アミン、例えばメチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、４種のブチルアミン異性体、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジ−ｎ−ブチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、キヌクリジン、ピリジン、キノリンおよびイソキノリン；ベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミンとの塩、およびアミノ酸、例えばアルギニンおよびリシン等との塩を含んでなる。逆にこの塩形態は酸を用いた処理により遊離酸形態に転換することができる。
【００５４】
溶媒和物という用語は、式（Ｉ）の化合物ならびにその塩が形成することができる水和物および溶媒付加形態を含んでなる。そのような形態の例は、例えば水和物、アルコラート等がある。
【００５５】
下記の方法で調製される式（Ｉ）の化合物は、エナンチオマー類のラセミ混合物の形態で合成することができ、それらは当該技術で既知の分割手法に従い互いに分離することができる。式（Ｉ）の化合物のエナンチオマー形態を分離する様式には、キラルな固定相を使用する液体クロマトグラフィーが関与する。該純粋な立体化学的異性体形態は、反応が立体特異的に起きる限り、適切な出発物質の対応する純粋な立体化学的異性体形態から誘導することもできる。好ましくは、特異的な立体異性体が所望される場合には、該化合物は立体特異的な調製方法により合成されるであろう。これらの方法は有利にはエナンチオマー的に純粋な出発物質を使用するであろう。
【００５６】
本出願の骨子で、本発明に従う化合物は本質的に、その化学元素のすべての同位体の組み合わせを含むことが意図されている。本出願の骨子では、特に式（Ｉ）に従う化合物に関連して言及される場合、化学元素は、この元素のすべての同位体および同位体混合物を含む。例えば水素が挙げられる場合、これは１Ｈ、２Ｈ、３Ｈおよびそれらの混合物を指すと理解される。
【００５７】
従って本発明に従う化合物は本質的に、１個もしくは複数の非−放射性原子がその放射性同位体の１つにより置き換えられている放射性標識化合物とも呼ばれる放射性化合物を含んだ、１個もしくは複数の元素の１種もしくは複数の同位体を有する化合物およびその混合物も含む。「放射性標識化合物」という用語は、少なくとも１個の放射性原子を含有する式（Ｉ）に従う化合物、その製薬学的に許容され得る塩を意味する。例えば化合物をポジトロンまたはγ放射放射性同位体で標識することができる。放射性リガンド−結合法には、３Ｈ−原子または１２５Ｉ−原子は置き換えられるべく選ばれる原子である。画像法には、最も普通に用いられるポジトロン放射（ＰＥＴ）放射性同位体は１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎであり、それらのすべては加速器により製造され、それぞれ２０、１００、２および１０分の半減期を有する。これらの放射性同位体の半減期は非常に短いので、それらの製造のために加速器をその場に有している研究所でそれらを用いることのみが実行可能であり、故にそれらの使用は制限される。これらの中で最も広く用いられるのは１８Ｆ、９９ｍＴｃ、２０１Ｔｌおよび１２３Ｉである。これらの放射性同位体の取り扱い、それらの製造、単離および分子における導入は、当業者に既知である。
【００５８】
特に、放射性原子は、水素、炭素、窒素、硫黄、酸素およびハロゲンの群から選択される。特に放射性同位体は、３Ｈ、１１Ｃ、１８Ｆ、１２２Ｉ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒおよび８２Ｂｒの群から選ばれる。
【００５９】
本明細書および添付する特許請求の範囲で使用するように、単数形の“ａ”、“ａｎ”および“ｔｈｅ”は、文脈が明らかに別の意味を表さない限り複数の指示対象も含む。例として「化合物（ａ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」は、１個の化合物もしくは複数の化合物を意味する。
【００６０】
本明細書中、上記および他に記載する用語は、当該技術分野で十分に理解されている。
【００６１】
本発明の化合物の好適な特徴をこれから説明する。
【００６２】
本発明は式（Ｉ）：
【００６３】
【化２】
0005512705.tif 000003
【００６４】
［式中、
Ｒ１は水素、シアノ、ＣＦ３、ハロ、またはＣ１−４アルキル（それぞれヒドロキシル
およびＣ１−４アルキルオキシからなる群から独立して選択される１もしくは複数の置換基で場合により置換された）であり；
Ｒ２は水素、Ｃ１−４アルキルまたはハロであり；
ＸはＣＲ５またはＮであり；
Ｒ５は水素またはハロであり；
Ａ１はＣＲ６またはＮであり；
Ｒ６は水素、ハロまたはＣ１−４アルキルオキシであり；
Ａ２、Ａ３およびＡ４はそれぞれ独立してＣＨ、ＣＦまたはＮであるが；
ただしＡ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４のうちの２つ以下がＮであり；
Ｙ１はＣＨまたはＮであり；
Ｙ２はＣＲ４またはＮであり；
Ｙ３はＣＨまたはＮであるが；
ただしＹ１、Ｙ２およびＹ３のただ一つがＮを表すことができ；
Ｒ４は水素、ハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、シアノ、シクロＣ３−７アルキル、Ｃ２−４アルケニル、またはＣ１−４アルキル（それぞれハロおよびＣ１−４アルキルオキシからなる群から独立して選択される１もしくは複数の置換基で場合により置換された）であり；
Ｒ３は１もしくは複数のハロ置換基で置換されたＣ２−６アルキル；
それぞれピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、Ａｒ、Ｃ１−６アルキルオキシ、テトラヒドロピラニル、シクロＣ３−７アルキルオキシおよびシクロＣ３−７アルキルからなる群から独立して選択される１もしくは複数の置換基で場合により置換されたＣ１−６アルキル；
１もしくは複数のハロ置換基で場合により置換された１もしくは複数のフェニル置換基で置換されたシクロＣ３−７アルキル；
シクロＣ３−７アルキル；ピペリジニル；モルホリニル；ピロリジニル；テトラヒドロピラニル；Ｏ−Ａｒ；ＮＲ７Ｒ８；Ｃ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；Ａｒ；ＣＨ２−Ｏ−Ａｒ；Ｓ−Ａｒ；ＮＣＨ３−Ａｒ；ＮＨ−Ａｒ；または１，６−ジヒドロ−１−メチル−６−オキソ−３−ピリジニルであり；
ここで各ピペリジニル、モルホリニルおよびピロリジニルは、それぞれＣ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、ハロおよびＣ１−４アルキルオキシカルボニルからなる群から独立して選択される１もしくは複数の置換基で置換されることができ；
ここで各Ａｒは独立して
フェニル、これはそれぞれハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、シアノ、ＮＲ７Ｒ８、モルホリニル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ（１もしくは複数のハロ置換基で置換された）、およびＣ１−４アルキル（１もしくは複数のハロ置換基で置換された）からなる群から独立して選択される１もしくは複数の置換基で場合により置換され；あるいは
５−もしくは６−員のヘテロアリールであり、これはピリジニル、ピリミジニル、オキサゾリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリダジニルおよびピラジニルからなる群から選択され；ここで該５−もしくは６−員のヘテロアリールは、それぞれハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ（１もしくは複数のハロ置換基で置換された）およびＣ１−４アルキル（１もしくは複数のハロ置換基で置換された）からなる群から独立して選択される１もしくは複数の置換基で場合により置換され；
各Ｒ７は水素またはＣ１−４アルキルから独立して選択され；
各Ｒ８は水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルカルボニルから独立して選択され；
ＺはＯまたはＮＲ９であり；
Ｒ９は水素、またはＣ１−６アルキル（それぞれハロ、シアノ、フェニル、シクロＣ３−７アルキルおよびＣ１−４アルキルオキシからなる群から独立して選択される１もしくは複数の置換基で場合により置換された）である］
の新規化合物およびその立体異性体形態、およびそれらの製薬学的に許容され得る付加塩および溶媒和物に関する。
【００６５】
一つの態様では本発明は式（Ｉ）の化合物およびその立体異性体形態に関し、式中、
Ｒ１が水素、シアノ、ＣＦ３、ハロまたはＣ１−４アルキル（それぞれヒドロキシルおよびＣ１−４アルキルオキシからなる群から独立して選択される１もしくは複数の置換基で場合により置換された）であり；
Ｒ２が水素、Ｃ１−４アルキルまたはハロであり；
ＸがＣＲ５またはＮであり；
Ｒ５が水素またはハロであり；
Ａ１がＣＲ６またはＮであり；
Ｒ６が水素、ハロまたはＣ１−４アルキルオキシであり；
Ａ２、Ａ３およびＡ４がそれぞれ独立してＣＨ、ＣＦまたはＮであるが；
ただしＡ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４のうちの２つ以下がＮであり；
Ｙ１がＣＨまたはＮであり；
Ｙ２がＣＲ４またはＮであり；
Ｙ３がＣＨまたはＮであるが；
ただしＹ１、Ｙ２およびＹ３のただ一つがＮを表すことができ；
Ｒ４が水素、ハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、シアノ、シクロＣ３−７アルキル、Ｃ２−４アルケニル、またはＣ１−４アルキル（それぞれハロおよびＣ１−４アルキルオキシからなる群から独立して選択される１もしくは複数の置換基で場合により置換された）であり；
Ｒ３が１もしくは複数のハロ置換基で置換されたＣ２−６アルキル；
それぞれピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、Ａｒ、Ｃ１−６アルキルオキシ、テトラヒドロピラニル、シクロＣ３−７アルキルオキシおよびシクロＣ３−７アルキルからなる群から独立して選択される１もしくは複数の置換基で場合により置換されたＣ１−６アルキル；
１もしくは複数のハロ置換基で場合により置換された１もしくは複数のフェニル置換基で置換されたシクロＣ３−７アルキル；
シクロＣ３−７アルキル；ピペリジニル；モルホリニル；ピロリジニル；テトラヒドロピラニル；Ｏ−Ａｒ；ＮＲ７Ｒ８；Ｃ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；Ａｒ；ＣＨ２−Ｏ−Ａｒ；Ｓ−Ａｒ；ＮＣＨ３−Ａｒ；ＮＨ−Ａｒ；または１，６−ジヒドロ−１−メチル−６−オキソ−３−ピリジニルであり；
ここで各ピペリジニル、モルホリニルおよびピロリジニルは、それぞれＣ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、ハロおよびＣ１−４アルキルオキシカルボニルからなる群から独立して選択される１もしくは複数の置換基で置換されることができ；
ここで各Ａｒが独立してフェニル、これはそれぞれハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、シアノ、ＮＲ７Ｒ８、モルホリニル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ（１もしくは複数のハロ置換基で置換された）、およびＣ１−４アルキル（１もしくは複数のハロ置換基で置換された）からなる群から独立して選択される１もしくは複数の置換基で場合により置換され；あるいは
５−もしくは６−員のヘテロアリールであり、これはピリジニル、ピリミジニル、オキサゾリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリダジニルおよびピラジニルからなる群から選択され；ここで該５−もしくは６−員のヘテロアリールは、それぞれハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−４アルキル（１もしくは
複数のハロ置換基で置換された）からなる群から独立して選択される１もしくは複数の置換基で場合により置換され；
各Ｒ７が水素またはＣ１−４アルキルから独立して選択され；
各Ｒ８が水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルカルボニルから独立して選択され；
ＺがＯまたはＮＲ９であり；
Ｒ９が水素、またはＣ１−６アルキル（それぞれハロ、フェニル、およびＣ１−４アルキルオキシからなる群から独立して選択される１もしくは複数の置換基で場合により置換された）であり、ならびにそれらの製薬学的に許容され得る付加塩および溶媒和物に関する。
【００６６】
一つの態様では本発明は式（Ｉ）の化合物およびその立体異性体形態、あるいは他の態様で挙げるその任意のサブグループに関し、ここで１もしくは複数の、好ましくはすべての以下の制限が適用される：
（ａ）Ｒ１が水素、シアノ、ハロ、またはＣ１−４アルキル（それぞれヒドロキシルおよびＣ１−４アルキルオキシからなる群から独立して選択される１もしくは複数の置換基で場合により置換された）であり；
（ｂ）Ｒ５が水素であり；
（ｃ）Ｙ１がＣＨまたはＮであり；Ｙ２がＣＲ４またはＮであり；Ｙ３がＣＨであるが；ただしＹ１およびＹ２のただ１つがＮを表すことができ；
（ｄ）Ｒ４が水素、ハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、シクロＣ３−７アルキル、Ｃ２−４アルケニル、またはＣ１−４アルキル（それぞれハロおよびＣ１−４アルキルオキシからなる群から独立して選択される１もしくは複数の置換基で場合により置換された）であり；
（ｅ）Ｒ３が１もしくは複数のハロ置換基で置換されたＣ２−６アルキル；それぞれピペリジニル、Ａｒ、Ｃ１−６アルキルオキシ、テトラヒドロピラニルおよびシクロＣ３−７アルキルからなる群から独立して選択される１もしくは複数の置換基で場合により置換されたＣ１−６アルキル；１もしくは複数のハロ置換基で場合により置換された１もしくは複数のフェニル置換基で置換されたシクロＣ３−７アルキル；シクロＣ３−７アルキル；ピペリジニル；モルホリニル；テトラヒドロピラニル；Ｏ−Ａｒ；Ｃ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；Ａｒ；ＣＨ２−Ｏ−Ａｒ；ＮＨ−Ａｒ；または１，６−ジヒドロ−１−メチル−６−オキソ−３−ピリジニルであり；
ここで各ピペリジニルおよびモルホリニルは、それぞれＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、ハロおよびＣ１−４アルキルオキシカルボニルからなる群から独立して選択される１もしくは複数の置換基で置換されることができ；
ここで各Ａｒが独立してフェニル、これはそれぞれハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、シアノ、ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ（１もしくは複数のハロ置換基で置換された）、およびＣ１−４アルキル（１もしくは複数のハロ置換基で置換された）からなる群から独立して選択される１もしくは複数の置換基で場合により置換され；あるいは５−もしくは６−員のヘテロアリールであり、これはピリジニルおよびチオフェニルからなる群から選択され；ここで該５−もしくは６−員のヘテロアリールは、それぞれハロ、およびＣ１−４アルキル（１もしくは複数のハロ置換基で置換された）からなる群から独立して選択される１もしくは複数の置換基で場合により置換され；
（ｆ）各Ｒ８がＣ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルカルボニルから独立して選択される。
【００６７】
一つの態様では、本発明は式（Ｉ）の化合物およびその立体異性体形態、あるいは任意の他の態様で挙げるその任意のサブグループに関し、ここで１もしくは複数の、好ましくはすべての以下の制限が適用される：
（ａ）Ｒ１が水素、シアノ、Ｂｒ、またはメチル（それぞれヒドロキシルおよびメトキシ
からなる群から独立して選択される１もしくは複数の置換基で場合により置換された）であり；
（ｂ）Ｒ２が水素、メチルまたはＩであり；
（ｃ）ＸがＣＨまたはＮであり；
（ｄ）Ｒ６が水素、Ｆまたはメトキシであり；
（ｄ）Ｙ１がＣＨまたはＮであり；Ｙ２がＣＲ４またはＮであり；Ｙ３がＣＨであるが；ただしＹ１およびＹ２のただ１つがＮを表すことができ；
（ｅ）Ｒ４が水素、Ｆ、メトキシ、シクロプロピル、１−プロペン−２−イル、またはＣ１−４アルキル（それぞれＦおよびメトキシからなる群から独立して選択される１もしくは複数の置換基で場合により置換された）であり；
（ｆ）Ｒ３が１もしくは複数のＦ置換基で置換されたｎ−プロピル；それぞれピペリジニル、Ａｒ、メトキシ、テトラヒドロピラニルおよびシクロプロピルからなる群から独立して選択される１もしくは複数の置換基で場合により置換されたＣ１−４アルキル；１もしくは複数のＣｌ置換基で場合により置換された１もしくは複数のフェニル置換基で置換されたシクロプロピル；シクロペンチル；シクロヘキシル；ピペリジニル；モルホリニル；テトラヒドロピラニル；Ｏ−Ａｒ；Ｃ１−４アルキルオキシ；Ｃ１−４アルキルチオ；Ａｒ；ＣＨ２−Ｏ−Ａｒ；ＮＨ−Ａｒ；または１，６−ジヒドロ−１−メチル−６−オキソ−３−ピリジニルであり；
ここで各ピペリジニルおよびモルホリニルは、それぞれメチル、メチルカルボニル、Ｆおよびｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルからなる群から独立して選択される１もしくは複数の置換基で置換されることができ；
ここで各Ａｒが独立してフェニル、これはそれぞれハロ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、シアノ、ＮＲ７Ｒ８、メチル、イソプロピル、メトキシ（１もしくは複数のＦ置換基で置換された）、およびＣ１−４アルキル（１もしくは複数のＦ置換基で置換された）からなる群から独立して選択される１もしくは複数の置換基で場合により置換され；あるいは５−もしくは６−員のヘテロアリールであり、これはピリジニルおよびチオフェニルからなる群から選択され；ここで該５−もしくは６−員のヘテロアリールは、それぞれＦ、およびＣ１−４アルキル（１もしくは複数のＦ置換基で置換された）からなる群から独立して選択される１もしくは複数の置換基で場合により置換され；
（ｇ）各Ｒ７が水素またはメチルから独立して選択され；
（ｈ）各Ｒ８がメチルまたはメチルカルボニルから独立して選択され；
（ｉ）Ｒ９が水素、またはＣ１−４アルキル（それぞれＦ、フェニルおよびメトキシからなる群から独立して選択される１もしくは複数の置換基で場合により置換された）である。
【００６８】
一つの態様では、本発明は式（Ｉ）の化合物およびその立体異性体形態、あるいは任意の他の態様で挙げるその任意のサブグループに関し、ここで１もしくは複数の、好ましくはすべての以下の制限が適用される：
（ａ）Ｒ１がＣ１−４アルキル；特にメチルであり；
（ｂ）Ｒ２が水素であり；
（ｃ）ＸがＣＨまたはＮであり；
（ｄ）Ａ１がＣＲ６であり；
（ｅ）Ｒ６が水素、メトキシまたはハロ；特に水素、メトキシまたはＦであり；
（ｆ）Ａ２がＣＨまたはＮであり；
（ｇ）Ａ３およびＡ４がＣＨであり；
（ｈ）Ｙ１がＣＨまたはＮであり；Ｙ２がＣＲ４であり；Ｙ３がＣＨであり；
（ｉ）Ｒ４が水素、ハロ、またはＣ１−４アルキル；特に水素、Ｆ、メチルまたはイソプロピルであり；
（ｊ）Ｒ３が、それぞれハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、ＮＲ７Ｒ８およびＣ１−４アルキル（１もしくは複数のハロ置換基で置換された）からなる群から独立して選択される１
もしくは複数の置換基で場合により置換されたフェニル；特にそれぞれＦ、Ｃｌ、メトキシ、ＮＲ７Ｒ８およびＣＦ３からなる群から独立して選択される１もしくは複数の置換基で置換されたフェニルであり；
（ｋ）Ｒ７が水素であり；
（ｌ）Ｒ８がＣ１−４アルルキルカルボニル；特にメチルカルボニルであり；
（ｍ）ＺがＮＲ９であり；
（ｎ）Ｒ９がＣ１−６アルキル；特にＣ１−４アルキル；より特別にはメチルまたはイソプロピルである。
【００６９】
一つの態様では、本発明は式（Ｉ）の化合物およびその立体異性体形態に関し、ここで
Ｒ１が水素、Ｃ１−４アルキル、シアノ、ＣＦ３またはハロであり；
Ｒ２が水素またはＣ１−４アルキルであり；
ＸがＣＲ５またはＮであり；
Ｒ５が水素またはハロであり；
Ａ１がＣＲ６またはＮであり；
Ｒ６が水素、ハロまたはＣ１−４アルキルオキシであり；
Ａ２、Ａ３およびＡ４がそれぞれ独立してＣＨ、ＣＦまたはＮであるが；
ただしＡ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４うちの２つ以下がＮであり；
Ｙ１がＣＨまたはＮであり；
Ｙ２がＣＲ４またはＮであり；
Ｙ３がＣＨまたはＮであるが；
ただしＹ１、Ｙ２およびＹ３のただ一つがＮを表すことができ；
Ｒ４が水素、ハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、シアノ、シクロＣ３−７アルキル、Ｃ２−４アルケニル、またはＣ１−４アルキル（それぞれハロおよびＣ１−４アルキルオキシからなる群から独立して選択される１もしくは複数の置換基で場合により置換された）であり；
Ｒ３が１もしくは複数のハロ置換基で置換されたＣ２−６アルキル；それぞれピペリジニル、Ａｒ、Ｃ１−６アルキルオキシ、テトラヒドロピラニル、シクロＣ３−７アルキルオキシおよびシクロＣ３−７アルキルからなる群から独立して選択される１もしくは複数の置換基で場合により置換されたＣ１−６アルキル；シクロＣ３−７アルキル；ピペリジニル；モルホリニル；ピロリジニル；テトラヒドロピラニル；Ｏ−Ａｒ；ＮＲ７Ｒ８；Ｃ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；Ａｒ；ＣＨ２−Ｏ−Ａｒ；Ｓ−Ａｒ；ＮＣＨ３−Ａｒ；またはＮＨ−Ａｒであり；
ここで各ピペリジニル、モルホリニルおよびピロリジニルは、それぞれＣ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、ハロおよびＣ１−４アルキルオキシカルボニルからなる群から独立して選択される１もしくは複数の置換基で置換されることができ；
ここで各Ａｒが独立してフェニル、これはそれぞれハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、シアノ、ＮＲ７Ｒ８、モルホリニル、Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−４アルキル（１もしくは複数のハロ置換基で置換された）からなる群から独立して選択される１もしくは複数の置換基で場合により置換され；あるいは５−もしくは６−員のヘテロアリールであり、これはピリジニル、ピリミジニル、オキサゾリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリダジニルおよびピラジニルからなる群から選択され；ここで該５−もしくは６−員のヘテロアリールは、それぞれハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−４アルキル（１もしくは複数のハロ置換基で置換された）からなる群から独立して選択される１もしくは複数の置換基で場合により置換され；
各Ｒ７が水素またはＣ１−４アルキルから独立して選択され；
各Ｒ８が水素またはＣ１−４アルキルから独立して選択され；
ＺがＯまたはＮＲ９であり；
Ｒ９が水素、またはＣ１−６アルキル（それぞれハロ、フェニルおよびＣ１−４アルキルオキシからなる群から独立して選択される１もしくは複数の置換基で場合により置換された）であり、ならびにその製薬学的に許容され得る付加塩および溶媒和物に関する。
【００７０】
一つの態様では本発明は式（Ｉ）の化合物およびその立体異性体形態に関し、ここで
Ｒ１が水素、Ｃ１−４アルキル、シアノ、ＣＦ３またはハロであり；
Ｒ２が水素またはＣ１−４アルキルであり；
ＸがＣＲ５またはＮであり；ここでＲ５がＨまたはハロであり；
Ａ１がＣＲ６またはＮであり；
Ｒ６が水素、ハロまたはＣ１−４アルキルオキシであり；
Ａ２、Ａ３およびＡ４がそれぞれ独立してＣＨ、ＣＦまたはＮであるが；ただしＡ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４のうちの２つ以下がＮであり；
Ｙ１がＣＨまたはＮであり；
Ｙ２がＣＲ４またはＮであり；
Ｙ３がＣＨまたはＮであるが；
ただしＹ１、Ｙ２およびＹ３の一つだけがＮを表すことができ：
Ｒ３がハロから選択される１もしくは複数の置換基で置換されたＣ２−６アルキル；ピペリジニル、Ａｒ、Ｃ１−６アルキルオキシ、テトラヒドロピラニル、シクロＣ３−７アルキルオキシおよびシクロＣ３−７アルキルから選択される１もしくは複数の置換基で場合により置換されたＣ１−６アルキル；シクロＣ３−７アルキル；ピペリジニル；モルホリニル；ピロリジニル；テトラヒドロピラニル；Ｏ−Ａｒ；ＮＲ７Ｒ８；Ｃ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；Ａｒ；ＣＨ２−Ｏ−Ａｒ；Ｓ−Ａｒ；ＮＣＨ３−Ａｒ；またはＮＨ−Ａｒであり；
ここで各ピペリジニル、モルホリニルおよびピロリジニルは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、ハロおよびＣ１−４アルキルオキシカルボニルから選択される１もしくは複数の置換基で場合により置換されることができ；
ここで各Ａｒが独立してフェニル、これはそれぞれハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、シアノ、ＮＲ７Ｒ８、モルホリニル、Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−４アルキル（ハロから選択される１もしくは複数の置換基で置換された）から独立して選択される１もしくは複数の置換基で場合により置換され；あるいは５−もしくは６−員のヘテロアリールであり、これはピリジニル、ピリミジニル、オキサゾリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリダジニルまたはピラジニルから選択され；ここで該５−もしくは６−員のヘテロアリールは、それぞれハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−４アルキル（ハロから選択される１もしくは複数の置換基で置換された）から独立して選択される１もしくは複数の置換基で場合により置換され；
ここで各Ｒ７が水素またはＣ１−４アルキルから独立して選択され；
ここで各Ｒ８が水素またはＣ１−４アルキルから独立して選択され；
Ｒ４が水素、ハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、シアノ、シクロＣ３−７アルキル、Ｃ２−４アルケニル、またはＣ１−４アルキル（ハロまたはＣ１−４アルキルオキシから選択される１もしくは複数の置換基で場合により置換された）であり；
ＺがＯまたはＮＲ９であり；ここでＲ９が水素、Ｃ１−６アルキル（ハロ、フェニル、およびＣ１−４アルキルオキシから選択される１もしくは複数の置換基で場合により置換された）であり、ならびにその製薬学的に許容され得る付加塩および溶媒和物に関する。
【００７１】
一つの態様では本発明は式（Ｉ）の化合物およびその立体異性体形態に関し、ここで
Ｒ１が水素、Ｃ１−４アルキル、シアノ、ＣＦ３またはハロであり；
Ｒ２が水素またはＣ１−４アルキルであり；
ＸがＣＲ５またはＮであり；
Ｒ５が水素またはハロであり；
Ａ１がＣＲ６またはＮであり；
Ｒ６が水素、ハロまたはＣ１−４アルキルオキシであり；
Ａ２、Ａ３およびＡ４がそれぞれ独立してＣＨ、ＣＦまたはＮであるが；
ただしＡ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４のうちの２つ以下がＮであり；
Ｙ１がＣＨまたはＮであり；
Ｙ２がＣＲ４であり；
Ｙ３がＣＨであり；
Ｒ４が水素、ハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、シアノ、またはＣ１−４アルキル（１もしくは複数のハロ置換基で場合により置換された）であり；
Ｒ３が１もしくは複数のハロ置換基で置換されたＣ２−６アルキル；それぞれピペリジニル、Ａｒ、Ｃ１−６アルキルオキシ、テトラヒドロピラニル、シクロＣ３−７アルキルオキシおよびシクロＣ３−７アルキルからなる群から独立して選択される１もしくは複数の置換基で場合により置換されたＣ１−６アルキル；シクロＣ３−７アルキル；ピペリジニル；モルホリニル；ピロリジニル；テトラヒドロピラニル；Ｏ−Ａｒ；ＮＲ７Ｒ８；Ｃ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；Ａｒ；ＣＨ２−Ｏ−Ａｒ；Ｓ−Ａｒ；ＮＣＨ３−Ａｒ；またはＮＨ−Ａｒであり；
ここで各ピペリジニル、モルホリニルおよびピロリジニルは、それぞれＣ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、ハロおよびＣ１−４アルキルオキシカルボニルからなる群から独立して選択される１もしくは複数の置換基で置換されることができ；
ここで各Ａｒが独立してフェニル、これはそれぞれハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、シアノ、ＮＲ７Ｒ８、モルホリニル、Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−４アルキル（１もしくは複数のハロ置換基で置換された）からなる群から独立して選択される１もしくは複数の置換基で場合により置換され；あるいは５−もしくは６−員のヘテロアリールであり、これはピリジニル、ピリミジニル、オキサゾリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリダジニルおよびピラジニルからなる群から選択され；ここで該５−もしくは６−員のヘテロアリールは、それぞれハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−４アルキル（１もしくは複数のハロ置換基で置換された）からなる群から独立して選択される１もしくは複数の置換基で場合により置換され；
各Ｒ７が水素またはＣ１−４アルキルから独立して選択され；
各Ｒ８が水素またはＣ１−４アルキルから独立して選択され；
ＺがＯまたはＮＲ９であり；
Ｒ９が水素、またはＣ１−６アルキル（それぞれハロ、フェニルおよびＣ１−４アルキルオキシからなる群から独立して選択される１もしくは複数の置換基で場合により置換された）であり、ならびにその製薬学的に許容され得る付加塩および溶媒和物に関する。
【００７２】
一つの態様では本発明は式（Ｉ）の化合物およびその立体異性体形態に関し、ここで
Ｒ１が水素、Ｃ１−４アルキル、シアノ、ＣＦ３またはハロであり；
Ｒ２が水素またはＣ１−４アルキルであり；
ＸがＣＲ５またはＮであり；ここでＲ５がＨまたはハロであり；
Ａ１がＣＲ６またはＮであり；
Ｒ６が水素、ハロまたはＣ１−４アルキルオキシであり；
Ａ２、Ａ３およびＡ４がそれぞれ独立してＣＨ、ＣＦまたはＮであるが；ただしＡ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４のうちの２つ以下がＮであり；
Ｙ１がＣＨまたはＮであり；Ｙ２がＣＲ４であり；Ｙ３がＣＨであり；
Ｒ３がハロから選択される１もしくは複数の置換基で置換されたＣ２−６アルキル；ピペリジニル、Ａｒ、Ｃ１−６アルキルオキシ、テトラヒドロピラニル、シクロＣ３−７アルキルオキシおよびシクロＣ３−７アルキルから選択される１もしくは複数の置換基で場合により置換されたＣ１−６アルキル；シクロＣ３−７アルキル；ピペリジニル；モルホ
リニル；ピロリジニル；テトラヒドロピラニル；Ｏ−Ａｒ；ＮＲ７Ｒ８；Ｃ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；Ａｒ；ＣＨ２−Ｏ−Ａｒ；Ｓ−Ａｒ；ＮＣＨ３−Ａｒ；またはＮＨ−Ａｒであり；
ここで各ピペリジニル、モルホリニルおよびピロリジニルは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、ハロおよびＣ１−４アルキルオキシカルボニルから選択される１もしくは複数の置換基で場合により置換されることができ；
ここで各Ａｒが独立してフェニル、これはそれぞれハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、シアノ、ＮＲ７Ｒ８、モルホリニル、Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−４アルキル（ハロから選択される１もしくは複数の置換基で置換された）から独立して選択される１もしくは複数の置換基で場合により置換され；あるいは５−もしくは６−員のヘテロアリールであり、これはピリジニル、ピリミジニル、オキサゾリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリダジニルまたはピラジニルから選択され、ここで該５−もしくは６−員のヘテロアリールは、それぞれハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−４アルキル（ハロから選択される１もしくは複数の置換基で置換された）から独立して選択される１もしくは複数の置換基で場合により置換され；
ここでＲ７が水素またはＣ１−４アルキルであり；
ここでＲ８が水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ４が水素、ハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、シアノ、またはＣ１−４アルキル（ハロから選択される１もしくは複数の置換基で場合により置換された）であり；
ＺがＯまたはＮＲ９であり；ここでＲ９が水素、またはＣ１−６アルキル（ハロ、フェニルおよびＣ１−４アルキルオキシから選択される１もしくは複数の置換基で場合により置換された）であり、ならびにその製薬学的に許容され得る付加塩および溶媒和物に関する。
【００７３】
一つの態様では本発明は式（Ｉ）の化合物およびその立体異性体形態に関し、ここで
Ｒ１が水素、Ｃ１−４アルキル、シアノまたはハロであり；
Ｒ２が水素またはＣ１−４アルキルであり；
ＸがＣＨまたはＮであり；
Ａ１がＣＲ６またはＮであり；
Ｒ６が水素、ハロまたはＣ１−４アルキルオキシであり；
Ａ２、Ａ３およびＡ４はそれぞれ独立してＣＨ、ＣＦまたはＮであるが；
ただしＡ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４のうちの２つ以下がＮであり；
Ｙ１がＣＨまたはＮであり；
Ｙ２がＣＲ４であり；
Ｙ３がＣＨまたはＮであるが；
ただしＹ１およびＹ３のただ一つがＮを表すことができ；
Ｒ３が１もしくは複数のハロ置換基で置換されたＣ２−６アルキル；それぞれピペリジニル、Ａｒ、Ｃ１−６アルキルオキシ、テトラヒドロピラニルおよびシクロＣ３−７アルキルからなる群から独立して選択される１もしくは複数の置換基で場合により置換されたＣ１−６アルキル；シクロＣ３−７アルキル；ピペリジニル；モルホリニル；Ｏ−Ａｒ；Ｃ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；Ａｒ；またはＮＨ−Ａｒであり；
ここで各ピペリジニルおよびモルホリニルは、それぞれＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、ハロおよびＣ１−４アルキルオキシカルボニルからなる群から独立して選択される１もしくは複数の置換基で置換されることができ；
ここで各Ａｒが独立してフェニル、これはそれぞれハロ、Ｃ１−４アルキルオキシおよびＣ１−４アルキルからなる群から独立して選択される１もしくは複数の置換基で場合により置換され；あるいはピリジニルであり；
Ｒ４が水素、ハロ、シアノ、またはＣ１−４アルキル（１もしくは複数のハロ置換基で場合により置換された）であり；
ＺがＯまたはＮＲ９であり；
Ｒ９が水素、またはＣ１−６アルキル（それぞれハロ、フェニルおよびＣ１−４アルキルオキシからなる群から独立して選択される１もしくは複数の置換基で場合により置換された）であり、ならびにその製薬学的に許容され得る付加塩および溶媒和物に関する。
【００７４】
一つの態様では本発明は式（Ｉ）の化合物およびその立体異性体形態に関し、ここで
Ｒ１が水素、Ｃ１−４アルキル、シアノまたはハロであり；
Ｒ２が水素またはＣ１−４アルキルであり；
ＸがＣＨまたはＮであり；
Ａ１がＣＲ６またはＮであり；
Ｒ６が水素、ハロまたはＣ１−４アルキルオキシであり；
Ａ２、Ａ３およびＡ４がそれぞれ独立してＣＨ、ＣＦまたはＮであるが；
ただしＡ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４のうちの２つ以下がＮであり；
Ｙ１がＣＨまたはＮであり；
Ｙ２がＣＲ４であり；
Ｙ３がＣＨであり；
Ｒ３が１もしくは複数のハロ置換基で置換されたＣ２−６アルキル；それぞれピペリジニル、Ａｒ、Ｃ１−６アルキルオキシ、テトラヒドロピラニルおよびシクロＣ３−７アルキルからなる群から独立して選択される１もしくは複数の置換基で場合により置換されたＣ１−６アルキル；シクロＣ３−７アルキル；ピペリジニル；モルホリニル；Ｏ−Ａｒ；Ｃ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；Ａｒ；またはＮＨ−Ａｒであり；
ここで各ピペリジニルおよびモルホリニルは、それぞれＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、ハロおよびＣ１−４アルキルオキシカルボニルからなる群から独立して選択される１もしくは複数の置換基で置換されることができ；
ここで各Ａｒが独立してフェニル、これはそれぞれハロ、Ｃ１−４アルキルオキシおよびＣ１−４アルキルからなる群から独立して選択される１もしくは複数の置換基で場合により置換され；あるいはピリジニルであり；
Ｒ４が水素、ハロ、シアノ、またはＣ１−４アルキル（１もしくは複数のハロ置換基で場合により置換された）であり；
ＺがＯまたはＮＲ９であり；
Ｒ９が水素、またはＣ１−６アルキル（それぞれハロ、フェニルおよびＣ１−４アルキルオキシからなる群から独立して選択される１もしくは複数の置換基で場合により置換された）であり、ならびにその製薬学的に許容され得る付加塩および溶媒和物に関する。
【００７５】
別の態様では本発明は式（Ｉ）の化合物およびその立体異性体形態に関し、ここで
Ｒ１が水素、メチル、シアノまたはブロモであり；
Ｒ２が水素またはメチルであり；
ＸがＣＨまたはＮであり；
Ａ１がＣＲ６またはＮであり；
Ｒ６が水素、Ｆまたはメトキシであり；
Ａ２、Ａ３およびＡ４がそれぞれ独立してＣＨ、ＣＦまたはＮであるが；
ただしＡ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４のうちの２つ以下がＮであり；
Ｙ１がＣＨまたはＮであり；
Ｙ２がＣＲ４であり；
Ｙ３がＣＨであり；
Ｒ３が３，３，３−トリフルオロプロピル；それぞれピペリジニル、Ａｒ、メトキシ、テトラヒドロピラニルおよびシクロプロピルからなる群から独立して選択される１もしくは複数の置換基で場合により置換されたＣ１−６アルキル；ヘキシル；ペンチル；ピペリジニル；モルホリニル；Ｏ−Ａｒ；イソプロピルオキシ；イソブチルチオ；Ａｒ；またはＮＨ−Ａｒであり；
ここで各ピペリジニルおよびモルホリニルは、それぞれメチル、メチルカルボニル、Ｆおよびｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルからなる群から独立して選択される１もしくは複数の置換基で置換されることができ；
ここで各Ａｒが独立してフェニル、これはそれぞれＣｌ、Ｆ、メチルオキシ、エチルオキシ、メチルおよびイソブチルからなる群から独立して選択される１もしくは複数の置換基で場合により置換され；あるいはピリジニルであり；
Ｒ４が水素、Ｆ、メチル、シアノまたはＣＦ３であり；
ＺがＯまたはＮＲ９であり；
Ｒ９が水素、またはＣ１−４アルキル（それぞれＦ、フェニルおよびメトキシからなる群から独立して選択される１もしくは複数の置換基で場合により置換された）であり、ならびにその製薬学的に許容され得る付加塩および溶媒和物に関する。
【００７６】
一つの態様では本発明は式（Ｉ）の化合物およびその立体異性体形態、あるいは他の任意の態様で挙げるその任意のサブグループに関し、ここで１もしくは複数の、好ましくはすべての以下の制限が適用される：
（ａ）Ｒ１がＣ１−４アルキル；特にメチルであり；
（ｂ）Ｒ２が水素であり；
（ｃ）ＸがＣＨであり；
（ｄ）Ａ１がＣＲ６であり；
（ｅ）Ｒ６がＦまたはメトキシ；特にメトキシであり；
（ｆ）Ａ２がＮまたはＣＨ；特にＮであり；
（ｇ）Ａ３およびＡ４がＣＨであり；
（ｈ）Ｙ１がＣＨまたはＮであり；
（ｉ）Ｙ２がＣＲ４であり；
（ｊ）Ｙ３がＣＨであり；
（ｋ）Ｒ４が水素またはメチルであり；
（ｌ）Ｒ３が、それぞれハロおよびメトキシからなる群から独立して選択される１もしくは複数の置換基で場合により置換されたフェニル；特にＲ３がそれぞれハロおよびメトキシからなる群から独立して選択される１もしくは複数の置換基で置換されたフェニルであり；より特別にはＲ３がそれぞれハロおよびメトキシからなる群から独立して選択される１もしくは２個の置換基で置換されたフェニルであり；さらに一層特別にはＲ３がそれぞれＦおよびメトキシからなる群から独立して選択される１もしくは２個の置換基で置換されたフェニルであり；
（ｍ）ＺがＮＲ９であり；
（ｎ）Ｒ９がＣ１−６アルキル；特にＣ１−４アルキル；より特別にはメチルである。
【００７７】
一つの態様では本発明は式（Ｉ）の化合物およびその立体異性体形態、あるいは任意の他の態様で挙げるその任意のサブグループに関し、ここで１もしくは複数の、好ましくはすべての以下の制限が適用される：
（ａ）Ｒ１がＣ１−４アルキル；特にメチルであり；
（ｂ）Ｒ２が水素であり；
（ｃ）ＸがＣＨであり；
（ｄ）Ａ１がＣＯＣＨ３であり；Ａ２がＮであり；Ａ３がＣＨであり；Ａ４がＣＨであり；
（ｅ）Ｙ１、Ｙ２およびＹ３がＣＨであり；
（ｆ）Ｒ３が、１もしくは複数のハロ置換基で場合により置換されたフェニル；特に１もしくは複数のハロ置換基で置換されたフェニル；より特別には１個のハロ置換基で置換されたフェニル；さらに一層特別には１個のフロオロ置換基で置換されたフェニルであり；（ｇ）ＺがＮＲ９であり；
（ｈ）Ｒ９がＣ１−６アルキル；特にＣ１−４アルキル；より特別にはメチルである。
【００７８】
さらなる態様では、本発明は式中、Ｒ１がメチルであり、そして式中、Ｒ２が水素である任意の他の態様に従う化合物に関する。
【００７９】
さらなる態様では、本発明は式中、Ｒ１が水素であり、そして式中、Ｒ２がメチルである任意の他の態様に従う化合物に関する。
【００８０】
さらなる態様では、本発明は式中、Ｒ１が水素であり、式中、Ｒ３がメチルであり、そして式中、ＸがＮである任意の他の態様に従う化合物に関する。
【００８１】
さらなる態様では、本発明は式中、Ｒ１が水素、Ｃ１−４アルキル、シアノまたはハロである任意の他の態様に従う化合物に関する。
【００８２】
さらなる態様では、本発明は式中、ＸがＣＲ５である任意の他の態様に従う化合物に関する。
【００８３】
さらなる態様では、本発明は式中、ＸがＮである任意の他の態様に従う化合物に関する。
【００８４】
さらなる態様では、本発明は式中、ＸがＮまたはＣＨである任意の他の態様に従う化合物に関する。
【００８５】
さらなる態様では、本発明は式中、ＸがＣＨである任意の他の態様に従う化合物に関する。
【００８６】
さらなる態様では、本発明は式中、Ｙ１がＣＨまたはＮであり；Ｙ２がＣＲ４であり；そしてＹ３がＣＨまたはＮであるが、ただしＹ１およびＹ３のただ一つがＮを表すことができる任意の他の態様に従う化合物に関する。
【００８７】
さらなる態様では、本発明は式中、Ｙ１がＣＨであり；Ｙ２がＣＲ４であり；そしてＹ３がＣＨである任意の他の態様に従う化合物に関する。
【００８８】
さらなる態様では、本発明は式中、Ｙ１がＮであり；Ｙ２がＣＲ４であり；そしてＹ３がＣＨである任意の他の態様に従う化合物に関する。
【００８９】
さらなる態様では、本発明は式中、Ｙ１がＣＨであり；Ｙ２がＮであり；そしてＹ３がＣＨである任意の他の態様に従う化合物に関する。
【００９０】
さらなる態様では、本発明は式中、Ｙ１がＣＨであり；Ｙ２がＣＲ４であり；そしてＹ３がＮである任意の他の態様に従う化合物に関する。
【００９１】
さらなる態様では、本発明は式中、Ｒ３が１もしくは複数のハロ置換基で置換されたＣ２−６アルキル；それぞれピペリジニル、Ａｒ、Ｃ１−６アルキルオキシ、テトラヒドロピラニル、シクロＣ３−７アルキルオキシおよびシクロＣ３−７アルキルからなる群から独立して選択される１もしくは複数の置換基で場合により置換されたＣ１−６アルキル；１もしくは複数のハロ置換基で場合により置換された１もしくは複数のフェニル置換基で置換されたシクロＣ３−７アルキル；シクロＣ３−７アルキル；ピペリジニル；モルホリニル；ピロリジニル；テトラヒドロピラニル；Ｏ−Ａｒ；ＮＲ７Ｒ８；Ｃ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；Ａｒ；ＣＨ２−Ｏ−Ａｒ；Ｓ−Ａｒ；ＮＣＨ３−Ａｒ；ＮＨ−Ａｒ；または１，６−ジヒドロ−１−メチル−６−オキソ−３−ピリジニルである
任意の他の態様に従う化合物に関する。
【００９２】
さらなる態様では、本発明は式中、Ｒ３が１もしくは複数のハロ置換基で置換されたＣ２−６アルキル；それぞれＡｒ、Ｃ１−６アルキルオキシ、シクロＣ３−７アルキルオキシおよびシクロＣ３−７アルキルからなる群から独立して選択される１もしくは複数の置換基で場合により置換されたＣ１−６アルキル；Ａｒ；またはＣＨ２−Ｏ−Ａｒであり；ここで各Ａｒは独立してフェニルであり、これはそれぞれハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−４アルキル（１もしくは複数のハロ置換基で置換された）からなる群から独立して選択される１もしくは複数の置換基で場合により置換された任意の他の態様に従う化合物に関する。
【００９３】
さらなる態様では、本発明は式中、Ｒ３がイソブチル；シクロプロピルメチル；３，３，３−トリフルオロプロピル；メトキシで置換されたＣ２−４アルキル；ＣＨ２−Ｏ−Ａｒ；またはＡｒである任意の他の態様に従う化合物に関する。
【００９４】
さらなる態様では、本発明は式中、Ｒ３がＡｒである任意の他の態様に従う化合物に関する。
【００９５】
さらなる態様では、本発明は式中、各Ａｒが独立してフェニル、これはそれぞれハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、シアノ、ＮＲ７Ｒ８、モルホリニル、Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−４アルキル（１もしくは複数のハロ置換基で置換された）からなる群から独立して選択される１もしくは複数の置換基で場合により置換され；あるいは５−もしくは６−員のヘテロアリールであり、これはピリジニル、オキサゾリル、チオフェニル、チアゾリルおよびオキサジアゾリルからなる群から選択され；ここで該５−もしくは６−員のヘテロアリールは、それぞれハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−４アルキル（１もしくは複数のハロ置換基で置換された）からなる群から独立して選択される１もしくは複数の置換基で場合により置換された任意の他の態様に従う化合物に関する。
【００９６】
さらなる態様では、本発明は式中、各Ａｒが独立してフェニル、これはそれぞれハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、シアノ、ＮＲ７Ｒ８、モルホリニル、Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−４アルキル（１もしくは複数のハロ置換基で置換された）からなる群から独立して選択される１もしくは複数の置換基で場合により置換され；あるいはピリジニルであり、これはそれぞれ、ハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−４アルキル（１もしくは複数のハロ置換基で置換された）からなる群から独立して選択される１もしくは複数の置換基で場合により置換された任意の他の態様に従う化合物に関する。
【００９７】
さらなる態様では、本発明は式中、各Ａｒが独立してフェニル、これはそれぞれハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、シアノ、ＮＲ７Ｒ８、モルホリニル、Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−４アルキル（１もしくは複数のハロ置換基で置換された）からなる群から独立して選択される１もしくは複数の置換基で場合により置換され；あるいは５−もしくは６−員のヘテロアリールであり、これはピリジニル、ピリミジニル、オキサゾリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリダジニルおよびピラジニルからなる群から選択され；ここで該５−もしくは６−員のヘテロアリールは、それぞれハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−４アルキル（１もしくは複数のハロ置換基で置換された）からなる群から独立して選択される１もしくは複数の置換基で場合により置換された任意の他の態様に従う化合物に関する。
【００９８】
さらなる態様では、本発明は式中、Ｒ４が水素、ハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、シアノ、シクロＣ３−７アルキル、Ｃ２−４アルケニル、またはＣ１−４アルキル（それぞれハロおよびＣ１−４アルキルオキシからなる群から独立して選択される１もしくは複数の置換基で場合により置換された）である任意の他の態様に従う化合物に関する。
【００９９】
さらなる態様では、本発明は式中、Ｒ４が水素、ハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、シアノ、またはＣ１−４アルキル（１もしくは複数のハロ置換基で場合により置換された）である任意の他の態様に従う化合物に関する。
【０１００】
さらなる態様では、本発明は式中、Ｒ４が水素、ハロ、またはＣ１−４アルキル（１もしくは複数のハロ置換基で場合により置換された）である任意の他の態様に従う化合物に関する。
【０１０１】
さらなる態様では、本発明は式中、Ｒ４が水素、ハロ、メチル、シアノまたはＣＦ３である任意の他の態様に従う化合物に関する。
【０１０２】
さらなる態様では、本発明は式中、Ｒ４が水素、ＦまたはＣＦ３である任意の他の態様に従う化合物に関する。
【０１０３】
さらなる態様では、本発明は式中、ＺがＯである任意の他の態様に従う化合物に関する。
【０１０４】
さらなる態様では、本発明は式中、ＺがＮＲ９である任意の他の態様に従う化合物に関する。
【０１０５】
さらなる態様では、本発明は式中、ＺがＮＲ９であり、そして式中、Ｒ９がそれぞれＣ１−４アルキルオキシおよびＣＦ３からなる群から独立して選択される１もしくは複数の置換基で場合により置換されたＣ１−６アルキルである任意の他の態様に従う化合物に関する。
【０１０６】
さらなる態様では、本発明は式中、Ｒ９がＣ１−３アルキルである任意の他の態様に従う化合物に関する。
【０１０７】
さらなる態様では、本発明は式中、Ｒ８が水素またはＣ１−６アルキルから独立して選択される任意の他の態様、または他の態様の組み合わせに従う化合物に関する。  
【０１０８】
さらなる態様では、本発明は式中、Ａ１がＮ、ＣＨ、ＣＦまたはＣＯＯＨ３である任意の他の態様に従う化合物に関する。  
【０１０９】
さらなる態様では、本発明は式中、Ａ２がＣＨである任意の他の態様に従う化合物に関する。  
【０１１０】
さらなる態様では、本発明は式中、Ａ３がＣＨまたはＮである任意の他の態様に従う化合物に関する。
【０１１１】
さらなる態様では、本発明は式中、Ａ４がＣＨである任意の他の態様に従う化合物に関する。
【０１１２】
さらなる態様では、本発明は式中、Ａ２、Ａ３およびＡ４がそれぞれ独立してＣＨまたはＮであるが；ただしＡ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４のうちの２つ以下がＮである任意の他
の態様に従う化合物に関する。
【０１１３】
さらなる態様では、本発明は式中、Ａ３およびＡ４がＣＨである任意の他の態様に従う化合物に関する。
【０１１４】
さらなる態様では、本発明は式中、
Ａ２がＣＨ、ＣＦまたはＮであり；そして
Ａ３およびＡ４がそれぞれ独立してＣＨまたはＮであるが；ただしＡ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４のうちの２つ以下がＮである任意の他の態様に従う化合物に関する。
【０１１５】
さらなる態様では、本発明は式中、
Ａ１がＮ、ＣＨ、ＣＦまたはＣＯＣＨ３であり；
Ａ２がＣＨであり；
Ａ３がＣＨまたはＮであり；そして
Ａ４がＣＨである任意の他の態様に従う化合物に関する。
【０１１６】
さらなる態様では、本発明は式中、Ｃ１−６アルキルがＣ１−４アルキルに限定されている任意の他の態様に従う化合物に関する。
【０１１７】
一つの態様では、式（Ｉ）の化合物は：
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−４−ベンズオキサゾールアミン、
２−シクロヘキシル−Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−４−ベンズオキサゾールアミン、
２−（４−フロオロフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−アミン、
２−シクロペンチル−Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−４−ベンズオキサゾールアミン、
Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−２−（２−メチルプロピル）−４−ベンズオキサゾールアミン、
Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−２−（３−ピリジニル）−４−ベンズオキサゾールアミン、
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−アミン、
４−［４−［［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アミノ］−２−ベンズオキサゾリル］−１−ピペリジンカルボン酸、１，１−ジメチルエチルエステル、
２−（２−クロロフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−４−ベンズオキサゾールアミン、
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−アミン、
２−シクロヘキシル−Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−アミン、
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−アミン、
Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−２−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−アミン
、
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−アミン、
２−（２，６−ジメチル−４−モルホリニル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−アミン、
２−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−アミン、
Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−２−（２−メトキシフェニル）−４−ベンズオキサゾールアミン、
１−アセチル−４−［４−［［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アミノ］−２−ベンズオキサゾリル］−ピペリジン、
２−［（４−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−４−ベンズオキサゾールアミン、
Ｎ−［４−（４−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル］−２−（４−フロオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−アミン、
Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−２−（１−メチル−４−ピペリジニル）−４−ベンズオキサゾールアミン、
Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−２−（２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−アミン、
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［５−メトキシ−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−ピリジニル］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−アミン、
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−アミン、
１−［４−［［２−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル］アミノ］−２−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル、
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−アミン、
Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−２−（２−メチルフェニル）−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−アミン、
２−（１，１−ジメチルエチル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−４−ベンズオキサゾールアミン、
２−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−Ｎ−［５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−アミン、
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−アミン、
Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−２−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−アミン、
２−［（４−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−
４−アミン、
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［４−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−ピリジニル］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−アミン、
２−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−Ｎ−［４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−アミン、
２−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−Ｎ−［２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−ピリミジニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−アミン、
Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−２−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−アミン、
２−（４，４−ジフルオロ−１−ピペリジニル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−アミン、
Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−２−フェノキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−アミン、
Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−２−（１−ピペリジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−アミン、
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン、
１−（２−メトキシエチル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−２−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−アミン、
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−アミン、
Ｎ−［３−フロオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−２−（４−フロオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−アミン、
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン、
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−フロオロ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−アミン、
Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−２−（１−メチル−エトキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−アミン、
Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−２−［（２−メチル−プロピル）チオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−アミン、
Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−アミン、
Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−２−（４−ピペリジニル−メチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−アミン、
１−アセチル−４−［［４−［［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メチル］−ピペリジン、
Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−２−［（１−メチル−４−ピペリジニル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−アミン、
２−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−Ｎ−［６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−アミン、
２−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−Ｎ−［６−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−アミン、
Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−２−（３−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−アミン、
Ｎ−［３−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−２−（２−メトキシプロピル）−４−ベンズオキサゾールアミン、
２−［４−エトキシ−２−メチル−５−（１−メチルエチル）フェニル］−Ｎ−［３−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−アミン、
２−［４−エトキシ−２−メチル−５−（１−メチルエチル）フェニル］−Ｎ−［３−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−４−ベンズオキサゾールアミン、
Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−２−メチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−アミン、
２−（シクロプロピロメチル）−１−エチル−Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−アミン、
２−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−［３−フロオロ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−アミン、
２−（４−フルオロフェニル）−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−アミン、
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−アミン、
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−アミン．２ＨＣｌ、
１−（１，１−ジメチルエチル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−アミン、
１−（１，１−ジメチルエチル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−アミン、
Ｎ２−［４−エトキシ−２−メチル−５−（１−メチルエチル）フェニル］−Ｎ４−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２，４−ジアミン、
２−メチル−Ｎ−［４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−アミン、
１，２−ビス（２−メチルプロピル）−Ｎ−［４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−アミン、
１−（２−メトキシエチル）−２−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［４−（３−メチル
−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−アミン、
２−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［５−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ピリジニル］−４−ベンズオキサゾールアミン、
２−（４−フルオロフェニル）−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［６−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−アミン、
Ｎ−［３−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−２−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−アミン、
２−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−Ｎ−［４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−アミン、
Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−２−（３−メトキシプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−アミン、  １−エチル−Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−アミン、
Ｎ−［３−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−２−（３−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−アミン、
２−（３−メトキシフェニル）−１−メチル−Ｎ−［４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−アミン、
２−（４−フルオロフェニル）−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［５−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−アミン、
２−メチル−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−アミン、
２−（４−フルオロフェニル）−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−アミン、
Ｎ−［３−フルオロ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−２−（４−フルオロフェニル）−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−アミン、
Ｎ−［３−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−２−（３−メトキシフェニル）−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−アミン、
２−（１，１−ジメチルエチル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−アミン、
２−（３−クロロフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−アミン、
２−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−アミン、
２−（３−メトキシフェニル）−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−アミン、
２−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（３−メチル
−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−アミン、
２−ブチル−Ｎ−［３−フルオロ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−アミン、
２−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−Ｎ−［６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−ピリダジニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−アミン、
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−ピリジニル］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−アミン、
６−フルオロ−Ｎ−［３−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−２−（３−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−アミン、
６−フルオロ−Ｎ−［３−フルオロ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−２−（３−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−アミン、
６−フルオロ−２−（３−メトキシフェニル）−１−メチル−Ｎ−［４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−アミン、
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン、
２−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−Ｎ−［６−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−３−ピリジニル］−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−アミン、
Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１，２−ジメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−アミン、
Ｎ−［３−フルオロ−４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−２−（４−フルオロフェニル）−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン、
Ｎ−［３−フルオロ−４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−２−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン、
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン、
Ｎ−［３−メトキシ−４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−２−（フェノキシメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−アミン、
Ｎ−［３−フルオロ−４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン、
２−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン、
Ｎ−［３，５−ジフルオロ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−２−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−アミン、
２−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−Ｎ−［４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−アミン、
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ
−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン、
Ｎ−［３−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−２−（２−メチルプロピル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−アミン、
Ｎ−［３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン、
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−３−メチル−５−（１−メチルエチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−アミン、
２−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン、
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−ピリジニル］−３−メチル−５−（１−メチルエチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−アミン、
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−６−（１−メチルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン、
６−フルオロ−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−ピリジニル］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−アミン、
６−フルオロ−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−ピリジニル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−アミン、
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−ピリジニル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−アミン、
Ｎ−［３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−２−（４−フルオロフェニル）−３，５−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−アミン、
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−３，５−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−アミン、
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−３−メチル−５−（１−メチルエテニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−アミン、
１−［４−［［２−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル］アミノ］−２−メトキシフェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−メタノール
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−１，６−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン、
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［２−フルオロ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン、
Ｎ−［３−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−２−（３−メトキシフェニル）−１，６−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン、
Ｎ−［３−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−１−（１−メチルエチル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−アミン、
Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−（１−メチルエチル）−２−［６−（トリフルオロメチル−３−ピリジニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−アミン、
Ｎ−［３−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−２−（３−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン、
Ｎ−［３−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン、
２−（２，５−ジフルオロフェニル）−１−エチル−６−フルオロ−Ｎ−［３−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−アミン、
Ｎ−［３−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−２−（３−メトキシフェニル）−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン、
２−（２−クロロフェニル）−６−フルオロ−Ｎ−［３−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−アミン、
２−（２−クロロフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン、
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−５−（３−メトキシプロピル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−アミン、
２−（２−クロロフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン、
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−［４−（メトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−アミン、
２−（５−クロロ−２−チエニル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−アミン、
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−［３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−アミン、
２−（３−クロロフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−アミン、
２−［１−（４−クロロフェニル）エチル］−Ｎ−［３−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−アミン、
２−［１−（４−クロロフェニル）シクロプロピル］−Ｎ−［３−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−アミン、
２−（２−クロロフェニル）−６−フルオロ−Ｎ−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−ピリジニル］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミ
ダゾール−４−アミン、
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−ピリジニル］−１，６−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン、
２−（２−クロロフェニル）−Ｎ−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−ピリジニル］−１，６−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン、
２−（２−クロロフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−１，６−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン、
２−（２−クロロフェニル）−Ｎ−［３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１，６−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン、
Ｎ−［３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−２−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン、
５−シクルプロピル−Ｎ−［３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−２−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−アミン、
６−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン、
４−［［４−［［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メチル］−１−ピペリジンカルボン酸、１，１−ジメチルエチルエステル、
５−シクロプロピル−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−アミン、
Ｎ−［３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−２−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−５−（１−メチルエチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−アミン、
Ｎ−［３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−２−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−６−（１−メチルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン、
Ｎ−［３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−２−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−アミン、
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−アミン、
Ｎ−［３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−２−（４−フルオロフェニル）−５−メトキシ−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−アミン、
２−（４−フルオロフェニル）−５−メトキシ−Ｎ−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−ピリジニル］−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−アミン、
Ｎ−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−ピリジニル］−２−（３−メトキシフェニル）−４−ベンズオキサゾールアミン、
２−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１，６−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４
，５−ｃ］ピリジン−４−アミン、
Ｎ−［３−フルオロ−４−（２−ヨード−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン、
２−（３−エトキシフェニル）−Ｎ−［３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１，６−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン、
５−［４−［［３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノン
５−［４−［［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−ピリジニル］アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノン、
Ｎ−［３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−２−（２−メトキシフェニル）−１，６−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン、
２−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−［３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１，６−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン、
Ｎ−［３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１，６−ジメチル−２−（３−ピリジニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン、
２−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］−Ｎ−［３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１，６−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン、
Ｎ−［３−［４−［［３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アミノ］−１，６−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］フェニル］−アセトアミド、
２−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−６−フルオロ−Ｎ−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−ピリジニル］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−アミン、
２−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−［３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１，６−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン、
２−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−１，６−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン、
２−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−ピリジニル］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−アミン、
２−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−ピリジニル］−１−（メチルエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−アミン、
６−フルオロ−Ｎ−［３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−２−（４−フルオロフェニル）−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−アミン、
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−ピリジニル］−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−アミン、
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［６−メトキシ−５−（３−メチル−１Ｈ−１，
２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ピリジニル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−アミン、
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［６−メトキシ−５−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ピリジニル］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−アミン、
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−ピリジニル］−３，５−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−アミン、
２−（４−フルオロフェニル）−６−メトキシ−Ｎ−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−ピリジニル］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−アミン、
２−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−ピリジニル］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−アミン、
２−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−ピリジニル］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−アミン、
２−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−ピリジニル］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−アミン、
Ｎ−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−ピリジニル］−１−メチル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−アミン、
Ｎ−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−ピリジニル］−１−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−アミン、
２−（４−フルオロ−３−ヨードフェニル）−Ｎ−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−ピリジニル］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−アミン、
Ｎ−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−ピリジニル］−１−メチル−２−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−アミン、
２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−ピリジニル］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−アミン、
Ｎ−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−ピリジニル］−１−メチル−２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−アミン、
２−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］−Ｎ−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−ピリジニル］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−アミン、
Ｎ−［３−［４−［［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−ピリジニル］アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］フェニル］−アセトアミド、
２−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−ピリジニル］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−アミン、
２−（２，３−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−ピリジニル］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−アミン、
Ｎ−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−ピリジニル］−２−（３−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−アミン、
Ｎ−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−ピリジニル］−２−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−アミン、
２−（３−エトキシフェニル）−Ｎ−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−ピリジニル］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−アミン、
２−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−Ｎ−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−ピリジニル］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−アミン．２ＨＣｌ．Ｈ２Ｏ、
２−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−Ｎ−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−ピリジニル］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−アミン、
Ｎ−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−ピリジニル］−１−メチル−２−［３−（１−メチルエトキシ）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−アミン、
２−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−ピリジニル］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−アミン、
Ｎ−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−ピリジニル］−２−［３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−アミン、
２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−ピリジニル］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−アミン、
２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−ピリジニル］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−アミン．２ＨＣｌ．Ｈ２Ｏ、
２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−ピリジニル］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−アミン、
２−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−ピリジニル］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−アミン、
２−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−ピリジニル］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−アミン、
２−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−Ｎ−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−ピリジニル］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−アミン、
Ｎ−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−ピリジニル］−１−メチル−２−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−アミン、
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−ピリジニル］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−アミン、
Ｎ−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−ピリジニル］−１−メチル−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ベンズ
イミダゾール−４−アミン、
２−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−ピリジニル］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−アミン、
２−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−ピリジニル］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−アミン、
Ｎ−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−ピリジニル］−２−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−アミン、
Ｎ−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−ピリジニル］−１−メチル−２−［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−アミン、
Ｎ−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−ピリジニル］−１−メチル−２−フェニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−アミン、
２−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−Ｎ−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−ピリジニル］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−アミン、および
３−［４−［［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−ピリジニル］アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］ベンゾニトリル、ならびにそれらの任意の立体化学的異性体形態およびそれらの製薬学的に許容され得る付加塩および溶媒和物を含む群から選択される。
【０１１８】
一つの態様では、式（Ｉ）の化合物は：
Ｎ−［３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン、
Ｎ−［３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン．２ＣＨ３ＳＯ３Ｈ、
Ｎ−［３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン．２ＨＣｌ、
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−ピリジニル］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−アミン、
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−ピリジニル］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−アミン．２ＨＣｌ、
２−（２，３−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−ピリジニル］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−アミン．２ＨＣｌ．Ｈ２Ｏ、
２−（２，３−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−ピリジニル］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−アミン、
２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−ピリジニル］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−アミン．２ＨＣｌ．Ｈ２Ｏ、
２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−ピリジニル］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイ
ミダゾール−４−アミン、
２−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−ピリジニル］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−アミン．２ＨＣｌ．Ｈ２Ｏ、および
２−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−ピリジニル］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−アミン、
ならびにそれらの任意の立体化学的異性体形態およびそれらの製薬学的に許容され得る付加塩および溶媒和物を含む群から選択される。
【０１１９】
一つの態様では、式（Ｉ）の化合物は：
Ｎ−［３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン、
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−ピリジニル］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−アミン、
２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−ピリジニル］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−アミン．２ＨＣｌ．Ｈ２Ｏ、
２−（２，３−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−ピリジニル］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−アミン．２ＨＣｌ．Ｈ２Ｏ、および
２−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−ピリジニル］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−アミン．２ＨＣｌ．Ｈ２Ｏからなる群から選択される。
【０１２０】
一つの態様では、式（Ｉ）の化合物は、２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−ピリジニル］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−アミン、およびその製薬学的に許容され得る付加塩および溶媒和物である。
【０１２１】
一つの態様では、式（Ｉ）の化合物は、２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−ピリジニル］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−アミンである。
【０１２２】
一つの態様では、式（Ｉ）の化合物は、２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−ピリジニル］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−アミン．２ＨＣｌ．Ｈ２Ｏである。
【０１２３】
一つの態様では、式（Ｉ）の化合物は、２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−ピリジニル］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−アミン、およびその製薬学的に許容され得る付加塩および溶媒和物である。
【０１２４】
上に示した興味深い態様のすべての可能な組み合わせが本発明の範囲に包含されると考えられる。
【０１２５】
または本発明は式（Ｉ）の化合物およびそのサブグループの調製法も包含する。記載す
る反応では、反応性官能基、例えばヒドロキシ、アミノまたはカルボキシ基が最終生成物中に望まれる場合、それらの不必要な反応への参加を回避するために保護する必要があり得る。従来の保護基を標準的なプラクティスに従い使用することができ、それに関しては例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓの“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ
Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ
ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９９を参照にされたい。  
【０１２６】
式（Ｉ）の化合物およびそのサブグループは、これから記載する一連の工程により調製することができる。これらは一般に、市販されているか、または当業者には明白な標準的手段により調製される出発材料から調製される。本発明の化合物は、有機化学の当業者が一般的に使用している標準的合成法を使用しても調製することができる。
【０１２７】
一般的調製の幾つかの典型例を以下に表す：
【０１２８】
実験手順１
一般に式（Ｉ）の化合物は、以下のスキーム１に説明されるように調製することができる（すべての変項はこれまでに定義されている）。
【０１２９】
【化３】
0005512705.tif 000004
【０１３０】
式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ−ａ）の中間体と式（ＩＩＩ−ａ）の中間体との間のカップリング反応を介して、あるいは式（ＩＩ−ｂ）の中間体と式（ＩＩＩ−ｂ）の中間体との間のカップリング反応を介して調製することができる。スキーム１で、ハロはＣｌ、ＢｒまたはＩと定義する。この反応は例えばＣｓ２ＣＯ３またはナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのよう適切な塩基の存在下で行うことができる。反応は例えばトルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、ｔｅｒｔ−ブタノールまたはジオキサンのような反応に不活性な溶媒中で行うことができる。反応は一般的には、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ２（ｄｂａ）３  ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）のような適切な触媒、および（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス［ジフェニルホスフィン］（Ｘａｎ
ｔｐｈｏｓ）、［１、１’−ビナフタレン］−２，２’−ジイルビス［ジフェニルホスフィン］（ＢＩＮＡＰ）、ビス（２−ジフェニルホスフィノフェニル）エーテル（ＤＰＥｐｈｏｓ）またはジシクロヘキシル［２’，４’，６’−トリス（１−メチルエチル）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］−ホスフィン（Ｘ−ｐｈｏｓ）のようなリガンドを含んでなる触媒系の存在下で行う。好ましくはこの反応は、窒素またはアルゴン雰囲気のような不活性雰囲気下で行う。反応速度および収量は、マイクロ波による加熱により強化することができる。
【０１３１】
反応の処理後に存在する微量のパラジウムは、場合により例えばＤＣＭおよびＭｅＯＨのような適切な溶媒または溶媒混合物中で式（Ｉ）の化合物の溶液をＮ−アセチル−Ｌ−システインまたはチオール−官能化シリカを用いて処理することにより除去することができる。
【０１３２】
別の手法では、（ＩＩＩ−ａ）の定義でＹ１またはＹ３がＮである場合にのみ有効であるが、Ｙ１またはＹ３がＮである式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ−ａ）と（ＩＩＩ−ａ）の中間体との間の芳香族求核置換を介して調製することができる。この反応は、塩基性または酸性の条件下、例えば例えば２−プロパノールのような反応に不活性な溶媒中でＨＣｌまたはメタンスルホン酸の存在下で行うことができる。反応速度および収量は、マイクロ波による加熱により強化することができる。
【０１３３】
例えばハロ、（保護化）アミン、アルコールまたはケトンのような適切な官能基を含むＲ３基は、式（Ｉ）の化合物にさらなる置換パターンを取り込むために使用できる。
【０１３４】
実験手順２
式（ＩＩ−ａ）の中間体は、、式（ＩＶ）の中間体の還元により以下のスキーム２に示すように（すべての変項は前に定義した通り）調製できる。（ＩＶ）から（ＩＩ−ａ）への還元は、例えば還元的水素化または金属または金属塩と酸［例えば鉄のような金属、またはＳｎＣｌ２のような金属塩と、無機酸（ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４等）または有機酸（酢酸等）のような酸］を用いた還元のような従来の方法により、あるいはニトロ基を対応するアミンに変換するための他の周知な方法により行うことができる。
【０１３５】
【化４】
0005512705.tif 000005
【０１３６】
実験手順３
式（ＩＩ−ａ）の中間体は、式（Ｖ）の中間体の式（ＶＩ）の（非）置換イミダゾールもしくはトリアゾールを用いた銅触媒化反応によりスキーム３に従い調製することもでき、ここでハロはＢｒまたはＩと定義し、そしてすべての他の変項は上で言及した通り定義する。反応は例えばＮ２雰囲気のような保護的雰囲気下で行うことができる。撹拌、高温（例えば７０から２００℃の間）および／または圧で反応速度を上げることができる。反応は一般的には例えばジメチルスルフォキシド（ＤＭＳＯ）またはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）のような有機溶媒中で行われる。場合により反応は例えばＫ２ＣＯ３、Ｃｓ２
ＣＯ３またはトリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）のような塩基、および／またはＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミンまたは１，１０−フェナントロリンのようなリガンドの存在下で行われる。銅塩、例えば酸化銅（Ｉ）、ヨウ化銅（Ｉ）または臭化銅（Ｉ）のような銅触媒を、触媒的または化学量論的量で使用できる。中間体（Ｖ）のアミノ基は、標準的なプラクティスに従い（例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓの“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９９を参照にされたい）、適切なアミノ保護基の使用を介して反応前に保護され、そして反応後に脱保護され得る。
【０１３７】
【化５】
0005512705.tif 000006
【０１３８】
実験手順４
また式（ＩＩ−ａ）の中間体は、中間体（ＩＩ−ｂ）のハロ置換基のアミノ基またはマスクしたアミノ官能基への転換により（これは引き続きアミノ基に転換することができる）、スキーム４に従い調製することができる。スキーム４では、当業者に知られている一般的な反応条件を使用できる。スキーム４では、ハロはＣｌ、ＢｒまたはＩと定義し、そしてすべての他の変項は上で言及したように定義する。
【０１３９】
【化６】
0005512705.tif 000007
【０１４０】
実験手順５
式（ＩＶ）の中間体は、式（ＶＩＩ）の中間体を式（ＶＩ）の（非）置換イミダゾールもしくはトリアゾールを用いた求核芳香族置換を介して、スキーム５に従い調製できる（ここでハロはＦ、ＣｌまたはＢｒであり、そしてすべての他の変項は上で言及したように定義する）。反応は例えばＮ２雰囲気のような保護的雰囲気下で行うことができる。撹拌、高温（例えば７０から１７０℃の間）および／または圧で反応速度を上げることができる。反応は一般的には、例えばＤＭＳＯ、ＤＭＦまたはＮ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）のような有機溶媒中で、例えばＫ２ＣＯ３、ＣＳ２ＣＯ３またはＥｔ３Ｎのような塩基の存在下で行う。
【０１４１】
【化７】
0005512705.tif 000008
【０１４２】
実験手順６
式（ＩＩ−ｂ）の中間体は、式（ＩＩ−ａ）の中間体からスキーム６に従いザンドマイヤー反応を介して、（ＩＩ−ａ）の対応するジアゾニウム塩への転換により、続いて例えばＫＩ、ＣｕＢｒ、またはＣｕＣｌのような試薬での処理により調製することができる。当業者に知られている一般的な反応条件をスキーム６に使用できる。スキーム６のすべての変項は、前に定義した通りである。
【０１４３】
【化８】
0005512705.tif 000009
【０１４４】
実験手順７
式（ＩＩ−ｂ）の中間体（式中、Ａ１および／またはＡ３はＮであり、これにより式（ＩＩ−ｂ１）の中間体と名付ける）は、中間体（ＶＩＩＩ）（式中、Ａ１および／またはＡ３はＮである）の式（ＶＩ）の（非）置換イミダゾールまたはトリアゾールを用いた求核芳香族置換を介してスキーム７に従い調製することができ、ここでＬＧはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＮＯ２と定義し、そしてハロはＢｒまたはＩと定義し、そしてすべての他の変項は、前に定義した通りである。反応は実験手順５に記載したものに類似の条件下で行うことができる。
【０１４５】
【化９】
0005512705.tif 000010
【０１４６】
実験手順８
また式（ＩＩ−ｂ）の中間体（式中、ＸはＣＨを表し、これにより式（ＩＩ−ｂ２）の中間体と名付ける）は、スキーム８に従いＴＨＦのような反応に不活性の溶媒、および場合によりＥｔ３Ｎのような適切な塩基の存在下で中間体（ＩＸ）のアシル化を介して調製して、中間体（Ｘ）を得ることができる。引き続き式（ＸＩＩ）の中間体は、例えばＤＭＦのような反応に不活性な溶媒、および例えばＣｓ２ＣＯ３またはＫ２ＣＯ３のような適切な塩基の存在下、そして場合により例えばＫＩまたはＮａＩのような触媒量のヨウ化物塩の存在下で、式（Ｘ）の中間体の式（ＸＩ）の中間体でのアルキル化を介することにより調製できる。続いて例えば酢酸アンモニウム（ＮＨ４ＯＡｃ）のようなアンモニア源を用いた中間体（ＸＩＩ）の縮合反応で、式（ＩＩ−ｂ２）の化合物を生じる。スキーム８では、ハロはＣｌ、ＢｒまたはＩと定義し、ハロ２はＣｌまたはＢｒと定義し、そしてすべての他の変項は、前に言及したように定義する。
【０１４７】
【化１０】
0005512705.tif 000011
【０１４８】
式（ＩＩ−ｂ２）の中間体のイミダゾール環の構築には、Ｒ２およびＲ１の導入の順序を逆にすることができる。このタイプの反応は米国特許出願第２００６／０００４０１３号明細書の１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾールに関して記載されている。
【０１４９】
実験手順９
式（ＩＩＩ−ａ）の中間体（式中、Ｒ３は炭素に結合した複素環式化合物であり、そしてＺはＮ−Ｒ９であり、これにより式（ＩＩＩ−ａ１）の中間体と名付ける）は、中間体（ＸＩＩＩ）と式（ＸＩＶ）の中間体を用いたアシル化、続いて縮合によりスキーム９に従い調製することができる。アシル化反応は、例えばピリジンのような溶媒中、または例えばＤＭＦのような反応に不活性な溶媒中で行うことができる。反応は例えばＥｔ３Ｎのような塩基の存在下で行うことができる。引き続き縮合反応は、粗アシル化生成物を例えば酢酸のような溶媒中で加熱することにより行うことができる。スキーム９では、ハロはＣｌ、ＢｒまたはＩと定義し、そしてすべての他の変項は、前に定義した通りである。
【０１５０】
【化１１】
0005512705.tif 000012
【０１５１】
類似の縮合手法では、中間体（ＸＩＩＩ）が中間体（ＩＩＩ−ａ１）に式Ｒ３−ＣＯＯＨのカルボン酸を使用することにより直接縮合され得る。この反応は、例えばポリリン酸のような溶媒中で例えば加熱するような、脱水条件下で行うことができる。
【０１５２】
実験手順１０
式（ＩＩＩ−ａ１）の中間体は、式（ＸＩＩＩ）の中間体を式（ＸＶ）のアルデヒドで処理することにより調製することもできる。反応は一般的には例えばメタ重亜硫酸ナトリウムのような還元剤の存在下で行うことができる。反応は一般的には例えばＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）のような反応に不活性な溶媒中で、スキーム１０に従い行うことができる。スキーム１０では、ハロはＣｌまたはＢｒと定義し、そしてすべての他の変項は、前に言及した通り定義する。
【０１５３】
【化１２】
0005512705.tif 000013
【０１５４】
実験手順１１
式（ＩＩＩ−ａ１）の中間体は、式（ＸＶＩ）の中間体を式（ＸＶ）のアルデヒドで処理することにより調製することもできる。この反応は、例えば亜ジチオン酸ナトリウムのような還元剤の存在下で行うことができる。反応は一般的には例えばエタノールのような反応に不活性な溶媒中で行うことができる。スキーム１１ではハロはＣｌまたはＢｒと定義し、そしてすべての他の変項は、前に言及した通り定義する。
【０１５５】
【化１３】
0005512705.tif 000014
【０１５６】
実験手順１２
あるいは式（ＩＩＩ−ａ１）の中間体（式中、Ｒ９はＨとは異なり、これにより式（ＩＩＩ−ａ２）の中間体と名付ける）は、式（ＩＩＩａ１）の中間体（式中、Ｒ９はＨであり、これにより式（ＩＩＩ−ａ３）の中間体と名付ける）から調製することもできる。基Ｒ９ａは、Ｎ−アルキル化を介して導入され、スキーム１２に記載されているように式（ＩＩＩ−ａ２）の中間体（式中、Ｒ９ａは水素を除く上記の置換基である）を主に導くことができる。
【０１５７】
【化１４】
0005512705.tif 000015
【０１５８】
実験手順１３
式（ＸＩＩＩ）の中間体は、スキーム１３に示すように式（ＸＶＩ）の中間体の還元を介して調製することができ、ここでハロはＢｒまたはＣｌと定義し、そしてすべての他の変項は、前に定義した通りである。（ＸＶＩ）から（ＸＩＩＩ）への還元は、例えば還元的水素化または例えば金属もしくは金属塩と酸［例えば鉄のような金属、またはＳｎＣｌ２のような金属塩と、無機酸（塩酸、硫酸等）または有機酸（酢酸等）のような酸］を用いた還元のような従来の方法、あるいはニトロ基を対応するアミンに変換するための他の周知な方法により行うことができる。
【０１５９】
【化１５】
0005512705.tif 000016
【０１６０】
実験手順１４
式（ＸＶＩ）の中間体は、式（ＸＶＩＩ）の中間体の式Ｒ９−ＮＨ２のアミンを用いた置換反応を介して以下のスキーム１４に示すように調製することができ、ここでハロはＢｒ、ＩまたはＣｌと定義し、ここでハロ２はＦ、ＣｌまたはＢｒと定義し、そしてすべての他の変項は、前に定義した通りである。
【０１６１】
【化１６】
0005512705.tif 000017
【０１６２】
実験手順１５
式（ＩＩＩ−ｂ）の中間体（式中、Ｒ３は炭素に連結した複素環式化合物であり、そしてＺはＮ−Ｒ９であり、これにより式（ＩＩＩ−ｂ１）の中間体と名付ける）は、スキーム１５に示すように調製することができる。第一段階では、中間体（ＸＶＩＩＩ）の例えばカルボン酸クロライドのような活性化カルボン酸誘導体を用いたアシル化で、中間体（ＸＩＸ）を生じ、これを式（ＸＸ）の中間体に縮合することができる。あるいは中間体（ＸＸ）の一段階調製も、式（ＸＶＩＩＩ）の中間体を式Ｒ９−ＣＯＯＨのカルボン酸を用いて、例えばポリリン酸のような溶媒中での加熱のような脱水条件下での縮合を介して行うことができる。
【０１６３】
式（ＸＸ）の中間体を、例えばリチウムヘキサメチルジシラジドのような塩基を用いて、例えばトルエンまたは（メチル）テトラヒドロフランのような反応に不活性な溶媒中で脱プロトン化し、続いて例えばＣＨ３Ｉのようなアルキル化剤を用いて処理することにより、式（ＸＸＩ）の中間体が導かれる。
【０１６４】
式（ＸＸＩ）の中間体の還元的水素化を介する還元、または（ＸＸＩ）の例えば酢酸中の鉄のような還元剤を用いた処理、あるいはニトロ基を対応するアミンに転換する他の周知な方法により、必要とする式（ＩＩＩ−ｂ１）の中間体を得る。
【０１６５】
スキーム１５において、すべての変項は前に言及したように定義する。
【０１６６】
【化１７】
0005512705.tif 000018
【０１６７】
実験手順１６
別法として式（ＩＩＩ−ｂ１）の中間体は、以下のスキーム１６に説明するように調製することができる。式（ＸＸＩＩ）の中間体は、例えばリチウムヘキサメチルジシラジドのような塩基を、例えばトルエンもしくは（メチル）テトラヒドロフランのような一般的には反応に不活性な溶媒中で用いて脱プロトン化し、続いて例えばＣＨ３Ｉのようなアルキル化を用いた処理により、式（ＸＸＩＩＩ）の中間体が導かれる。式（ＸＸＩＩＩ）の中間体を、例えばオキシ塩化リン（ＰＯＣｌ３）のようなハロゲン化剤で処理することにより、式（ＸＸＩＶ）の中間体を与える。この中間体は式（ＸＸＸＶ）の中間体に、アミン、アルコール、チオールとの反応を介して、あるいはアリール−またはアルキル−ボロネートを用いたスズキ反応を介して転換することができる。スキーム１５のように、式（ＸＸＶ）の中間体の還元的水素化を介する還元、または式（ＸＸＶ）の中間体の例えば酢酸中の鉄のような還元剤を用いた処理、あるいはニトロ基を対応するアミンに転換する他の既知の方法により、必要とする式（ＩＩＩ−ｂ１）の中間体を与える。スキーム１６において、すべての変項は前に言及したように定義する。
【０１６８】
【化１８】
0005512705.tif 000019
【０１６９】
実験手順１７
式（ＩＩＩ−ａ１）の中間体は、スキーム１７に説明するように調製することもできる。式（ＸＩＩＩ）の中間体の、尿素、カルボニルジイミダゾール、ホスゲンまたは例えばジホスゲンもしくはトリホスゲンのようなホスゲン同等物を用いた縮合で、式（ＸＸＶＩ）の中間体を与える。式（ＸＸＶＩ）の中間体を、例えばＰＯＣｌ３のようなハロゲン化剤を用いた処理により、式（ＸＸＶＩＩ）の中間体を与える。式（ＸＸＶＩＩ）の中間体は、式（ＩＩＩ−ａ１）の中間体に、アミン、アルコール、チオールとの反応を介して、あるいはアリール−またはアルキル−ボロネートを用いたスズキ反応を介して転換することができる。スキーム１７では、ハロはＢｒ、ＩまたはＣｌと定義し、そしてすべての他の変項は、前に言及したように定義する。スキーム１７のすべての反応段階は、当業者に知られている一般的な反応条件を使用することにより行うことができる。
【０１７０】
【化１９】
0005512705.tif 000020
【０１７１】
実験手順１８
式（ＩＩＩ−ａ）の中間体（式中、Ｒ３はＣ１−６アルキルチオに限定され、そしてＺはＮ−Ｒ９であり、これにより式（ＩＩＩ−ａ３）の中間体と名付ける）は、以下のスキーム１８に説明するように調製できる。式（ＸＩＩＩ）の中間体の、チオウレアまたは１，１’−チオカルボニルジイミダゾールを用いた、例えばＴＨＦのような反応に不活性な溶媒中での加熱を介した縮合で、式（ＸＸＶＩＩＩ）の中間体を得る。続いて式（ＸＸＶＩＩＩ）の中間体は、例えばＣ１−６アルキル−ヨージドにより、例えばＫ２ＣＯ３のような塩基の存在下でアルキル化することができる。この反応段階は一般的には例えばアセ
トンのような反応に不活性な溶媒中で行い、式（ＩＩＩ−ａ３）の中間体を与えることができる。スキーム１８では、ハロはＢｒ、ＩまたはＣｌと定義し、そしてＲ３ａはＣ１−６アルキルチオと定義し、そしてすべての他の置換基は、前に言及したように定義する。
【０１７２】
【化２０】
0005512705.tif 000021
【０１７３】
実験手順１９
式（ＩＩＩ−ａ）の中間体（式中、Ｒ３は炭素に結合した複素環式化合物であり、そしてＺはＯであり、これにより式（ＩＩＩ−ａ４）の中間体と名付ける）は、以下のスキーム１９に説明するように調製できる。式（ＸＸＩＸ）の中間体の、例えばカルボン酸クロライド（式Ｒ３−ＣＯＣｌを持つ）のような活性化カルボン酸誘導体を用いたアシル化で、式（ＸＸＸ）の中間体を与える。続いて式（ＸＸＸ）の中間体を、式（ＩＩＩ−ａ４）のベンズオキサゾール中間体にＯ−アリール化することができる。スキーム１９では、ハロはＢｒ、ＩまたはＣｌと定義し、そしてハロ２はＣｌ、ＢｒまたはＩと定義し、そしてすべての他の変項は、前に定義した通りである。
【０１７４】
【化２１】
0005512705.tif 000022
【０１７５】
実験手順２０
式（ＩＩＩ−ｂ）の中間体は、式（ＩＩＩ−ａ）の中間体（式中、ハロはＣｌ、ＢｒまたはＩと定義し、そしてすべての他の変項は、前に言及したように定義する）のハロ置換基の、アミノ−基またはマスクしたアミノ官能基（これは続いてスキーム２０に従いアミノ−基に変換することができる）への変換により調製することもできる。当業者に知られている一般的な周知の反応条件をスキーム２０に使用することができる。
【０１７６】
【化２２】
0005512705.tif 000023
【０１７７】
実験手順２１
式（Ｉ）の化合物（式中、ＺはＮ−Ｒ９であり、これにより式（Ｉ−ａ）の化合物と名付ける）は、式（ＸＸＶＩＩ）の中間体と式（ＩＩ−ａ）の中間体との間のカップリング反応から出発して、実験手順１に記載された条件に従い調製して式（ＸＸＸＩ）の中間体を与え、続いて（ＸＸＸＩ）を式（Ｉ−ａ）の化合物へ、アミン、アルコール、チオールとの反応を介して、あるいはアリール−またはアルキル−ボロネートを用いたスズキ反応を介して転換することができる。スキーム２１のこの最後の反応は、当業者に知られている一般的な反応条件を使用することにより行うことができる。
【０１７８】
【化２３】
0005512705.tif 000024
【０１７９】
実験手順２２
式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ３は炭素に結合した複素環化合物であり、そしてＺはＮ−Ｒ９であり、これにより式（Ｉ−ｂ）の化合物と名付ける）は、式（ＸＶＩ）の中間体と式（ＩＩ−ａ）の中間体との間のカップリング反応から出発して、実験手順１に記載された条件に従い調製して式（ＸＸＸＩＩ）の中間体を与えることができる。式（ＸＸＸＩＩ）の中間体は、実験手順１１に記載された条件に従い式（Ｉ−ｂ）の化合物へ直接転換することができ、あるいは実験手順１３に記載された条件に従い（ＸＸＸＩＩ）を最初に式（ＸＸＸＩＩＩ）の中間体に還元し、続いて（ＸＸＸＩＩＩ）の式（Ｉ−ｂ）の化合物への転換を実験手順１０に記載されている条件に従い行うことができる。
【０１８０】
【化２４】
0005512705.tif 000025
【０１８１】
式（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（ＸＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＸＩＩ）および式（ＸＸＩＸ）の中間体は市販されているか、または当業者により容易に調製されることができる。
【０１８２】
必要に応じて、または所望する場合には、１もしくは複数の以下のさらなる段階を任意の順序で行うことができる：
式（ＩＩＩ−ａ）または（ＩＩＩ−ｂ）の中間体、および式（Ｉ）の化合物、およびそれらの任意のサブグループ、付加塩、溶媒和物およびそれらの立体化学的異性体形態は、当該技術分野で知られている手順を使用して本発明に従いさらなる中間体および化合物に転換することができる。
【０１８３】
化合物のＨＣｌ塩形態を得るために、当業者に知られている幾つかの手順を使用することができる。一般的な手順では、例えば遊離塩基をＤＩＰＥまたはＥｔ２Ｏに溶解することができ、続いて２−プロパノール中の６Ｎ  ＨＣｌ溶液またはＥｔ２Ｏ中の１Ｎ  ＨＣｌ溶液を滴下することができる。混合物は一般的には１０分間撹拌し、その後、生成物を濾取することができる。ＨＣｌ塩は通常、真空下で乾燥される。
【０１８４】
当業者には上記の工程において、中間体化合物の官能基を保護基によりブロックする必要があるかもしれないと考えるだろう。中間体化合物の官能基が保護基によりブロックされる場合は、それらを反応段階の後に脱保護することができる。
【０１８５】
薬理学
本発明の化合物は、γ−セクレターゼ活性を調節することが見いだされた。したがって本発明による化合物およびその製薬学的に許容され得る組成物は、アルツハイマー病（ＡＤ）、外傷性脳損傷、軽度認知障害（ＭＣＩ）、老衰、痴呆、レヴィ−小体痴呆、脳のアミロイドアンギオパチー、多発性脳梗塞性痴呆、ダウン症候群、パーキンソン病が関連する痴呆およびベータアミロイドが関連する痴呆、好ましくはアルツハイマー病の処置または防止に有用となる。
【０１８６】
本明細書で用いる「γ−セクレターゼ活性の調節」という用語は、γ−セクレターゼ複
合体によるＡＰＰのプロセシングに及ぼす効果を指す。好ましくはこの用語は、ＡＰＰの全体のプロセシング速度が該化合物を用いない場合とほぼ同じに保たれるが、プロセシングされた産物の相対量が変化する効果、より好ましくは、生成されるＡβ４２ペプチドの量が減少するように変化するような効果を指す。例えば、異なるＡベータ種（例、Ａベータ４２の代わりにＡベータ３８またはより短いアミノ酸配列を有する他のＡベータペプチド種）を生成できるか、あるいは生成物の相対量が異なる（例えばＡベータ４２に対するＡベータ４０の比が変化、好ましくは大きくなる）。
【０１８７】
γ−セクレターゼ複合体はノッチ（Ｎｏｔｃｈ）タンパク質のプロセシングにも関与していることがこれまでに示されている。ノッチは、発生過程において重要な役割を担うシグナル伝達タンパク質である（例えばＳｃｈｗｅｉｓｇｕｔｈ  Ｆ（２００４）Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．１４，Ｒ１２９にまとめられている）。治療法におけるγ−セクレターゼモジュレーターの使用に関し、想定される望ましくない副作用を回避するために、γ−セクレターゼ活性のノッチプロセシング活性を妨害しないことが特に有利であると考えられる。γ−セクレターゼインヒビターがノッチプロセシングの同時阻害による副作用を示すことに対し、γ−セクレターゼモジュレーターは高度に凝集性で神経毒性であるＡβ形態、すなわちＡβ４２の生産を、より小さく、より低い凝集性のＡβ形態、すなわちＡβ３８の生産を下げずに、しかもノッチプロセシングの同時阻害無しに選択的に減少させる利点を有する可能性がある。すなわちγ−セクレターゼ複合体のノッチプロセシング活性に影響を示さない化合物が好適である。
【０１８８】
本明細書で用いる「処置」と言う用語は、必ずしもすべての症状の完全な消失を示すものではないが疾患の進行を遅延、妨害、阻止、または停止させ得るすべてのプロセスを指すものである。
【０１８９】
本発明は、薬剤として使用するための一般式（Ｉ）による化合物、その立体異性体形態およびその製薬学的に許容され得る酸または塩基付加塩、および溶媒和物に関する。
【０１９０】
また本発明は、アルツハイマー病、外傷性脳損傷、軽度認知障害、老衰、痴呆、レヴィ−小体痴呆、脳のアミロイドアンギオパチー、多発性脳梗塞性痴呆またはダウン症候群から選択される疾患または状態を処置または防止するための一般式（Ｉ）による化合物、その立体異性体形態およびその製薬学的に許容され得る酸または塩基付加塩、および溶媒和物に関する。
【０１９１】
また本発明は、ＡＤ、ＭＣＩ、老衰、痴呆、レヴィ−小体痴呆、脳のアミロイドアンギオパチー、多発性脳梗塞性痴呆またはダウン症候群から選択される疾患または状態を処置または防止するための一般式（Ｉ）による化合物、その立体異性体形態およびその製薬学的に許容され得る酸または塩基付加塩、および溶媒和物に関する。
【０１９２】
一つの態様では、該疾患または状態が好ましくはアルツハイマー病である。
【０１９３】
また本発明は、該疾患を処置するための一般式（Ｉ）による化合物、その立体異性体形態およびその製薬学的に許容され得る酸または塩基付加塩、および溶媒和物に関する。
【０１９４】
また本発明は、該疾患の処置に使用するための一般式（Ｉ）による化合物、その立体異性体形態およびその製薬学的に許容され得る酸または塩基付加塩、および溶媒和物に関する。
【０１９５】
また本発明は、γ−セクレターゼ媒介型疾患または状態を処置または防止、特に処置するための一般式（Ｉ）による化合物、その立体異性体形態およびその製薬学的に許容され
得る酸または塩基付加塩、および溶媒和物に関する。
【０１９６】
また本発明は、薬剤を製造するための一般式（Ｉ）による化合物、その立体異性体形態およびその製薬学的に許容され得る酸または塩基付加塩、および溶媒和物の使用に関する。
【０１９７】
また本発明は、γ−セクレターゼ活性を調節する薬剤を製造するための一般式（Ｉ）による化合物、その立体異性体形態およびその製薬学的に許容され得る酸または塩基付加塩、および溶媒和物の使用に関する。
【０１９８】
また本発明は、上に挙げた任意の１つの疾患状態を処置または防止する薬剤を製造するための一般式（Ｉ）による化合物、その立体異性体形態およびその製薬学的に許容され得る酸または塩基付加塩、および溶媒和物の使用に関する。
【０１９９】
また本発明は、上に挙げた任意の１つの疾患状態を処置する薬剤を製造するための一般式（Ｉ）による化合物、その立体異性体形態およびその製薬学的に許容され得る酸または塩基付加塩、および溶媒和物の使用に関する。
【０２００】
本発明では、Ａβ４２−ペプチド生産の阻害に関するＩＣ５０が、以下の実施例で使用されるアッセイのような適切なアッセイで測定された時、１０００ｎＭ未満、好ましくは１００ｎＭ未満、より好ましくは５０ｎＭ未満、さらに一層好ましくは２０ｎＭ未満である式（Ｉ）の化合物またはその任意のサブグループが特に好適である。
【０２０１】
本発明の化合物は、上に挙げた任意の１つの疾患を処置または防止するために、哺乳動物、特にヒトに投与することができる。
【０２０２】
式（Ｉ）の化合物の用途の観点では、上に挙げた任意の１つの疾患に罹患しているヒトを含む温血動物の処置法、またはヒトを含む温血動物が上に挙げた任意の１つの疾患に罹患することを防止する方法が提供される。
【０２０３】
該方法は、式（Ｉ）の化合物、その立体異性体形態およびその製薬学的に許容され得る付加塩、または溶媒和物の有効量をヒトを含む温血動物に投与、すなわち全身的もしくは局所的投与、好ましくは経口投与することを含んでなる。
【０２０４】
そのような疾患の処置における熟練者は、これから提示する試験結果から１日あたりの治療に有効な量を決定することができる。１日あたりの治療に有効な量は、約０．００５ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ、特に０．０１ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ体重、より特別には０．０１ｍｇ／ｋｇ〜２５ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１５ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、さらに一層好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇ、最も好ましくは約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇ体重である。治療効果を達成するために必要である、本明細書で有効成分とも呼ぶ本発明による化合物の量は、もちろケースバイケースで異なり、例えば特定の化合物、投与経路、受容体の年齢および状態、ならびに処置する特定の障害もしくは疾患によって変動する。
【０２０５】
また処置の方法は、１日当たり１〜４回の間の服用の処方計画で有効成分を投与することを含むこともできる。これらの処置方法において、本発明の化合物は好ましくは投与前に調合される。本明細書で以下に記載するように、適当な製薬学的製剤は周知のそして容易に利用可能な成分を用いて既知の手順により調製される。
【０２０６】
アルツハイマー病またはその症状を処置または防止するために適する本発明の化合物は、単独または１もしくは複数の追加の治療薬と組み合わせて投与することができる。併用療法には、式（Ｉ）の化合物と１もしくは複数の追加の治療薬を含む単一の製薬学的投薬製剤の投与、ならびに式（Ｉ）の化合物および各追加の治療薬をそれぞれの別個の製薬学的投薬製剤で投与することを含む。例えば式（Ｉ）の化合物と治療薬を一緒に、患者に錠剤またはカプセルのような単一の経口投薬組成物として、あるいは各薬剤を別個の経口投薬製剤で投与することができる。
【０２０７】
有効成分は単独で投与することも可能であるが、製薬学的組成物で与えることが好ましい。
【０２０８】
したがって本発明はさらに製薬学的に許容され得る担体、および有効成分として治療に有効な量の式（Ｉ）による化合物を含んでなる製薬学的組成物を提供する。
【０２０９】
担体もしくは希釈剤は、組成物の他の成分と適合し、そしてその受容体に有害でないという意味において「許容され得る」ものでなければならない。
【０２１０】
投与の容易さのために、本化合物は投与目的の種々の製薬学的形態に配合することができる。本発明の化合物、特に式（Ｉ）による化合物、その製薬学的に許容され得る酸または塩基付加塩、その立体化学的異性体形態、またはその任意のサブグループまたはそれらの組みあわせは、投与目的のために様々な製薬学的形態に配合できる。適切な組成物として、薬剤を全身に投与するために、通常使用されるすべての組成物を挙げることができる。
【０２１１】
本発明の製薬学的組成物を調製するために、有効成分として有効量の特定化合物は、場合により付加塩形態で、投与に望ましい調製形態に依存して広い様々な形態を取ることができる製薬学的に許容され得る担体との完全な混合物に合わせられる。望ましくは、これらの製薬学的組成物は、特に経口、直腸、経皮に、非経口注入により、または吸入により投与するために適する単位剤形である。例えば、経口剤形の組成物の調製では、任意の通常の製薬学的媒質を、例えば懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、エマルジョンおよび液剤のような経口液状製剤の場合には例えば水、グリコール、油、アルコールなどを：あるいは散剤、丸剤、カプセル剤および錠剤の場合には澱粉、糖、カオリン、希釈剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などのような固形担体を用いることができる。錠剤およびカプセル剤は、それらの投与の容易さから、最も有利な経口単位剤形を表し、この場合、固形の製薬学的担体が明らかに用いられる。非経口組成物には、担体は通常、少なくとも大部分において滅菌水を含んでなるが、例えば溶解性を促進するために、他の成分を含むことができる。例えば注射可能な液剤を調製することができ、ここで担体は食塩水溶液、グルコース溶液もしくは食塩水とグルコース溶液の混合物を含んでなる。例えば注射可能な液剤も調製することができ、ここで、担体は食塩水溶液、グルコース溶液もしくは食塩水とグルコース溶液の混合物を含んでなる。式（Ｉ）の化合物を含有する注射液剤は、作用を延長するために油中に配合することができる。この目的に適する油は、例えば落花生油、ゴマ油、綿実油、トウモロコシ油、ダイズ油、長鎖脂肪酸の合成グリセロールエステル、およびこれらと他の油の混合物である。注射用の懸濁剤もまた調製することができ、この場合、適切な液状担体、沈殿防止剤などを用いることができる。また使用直前に液体状態の調製物に変換されることを意図する固体状調製物も含まれる。経皮投与に適当な組成物では、担体は場合によりわずかな割合の任意の性質の適当な添加剤と組み合わせた浸透促進剤および／もしくは適当な湿潤剤を場合により含んでなり、これらの添加剤は皮膚への重大な有害効果を引き起こさない。該添加剤は皮膚への投与を容易にすることができ、かつ／または所望の組成物を調製するために役立ち得る。これらの組成物は様々な方法で、例えば経皮パッチとして、スポットオンとしてもしくは軟膏として投与することができる。式（Ｉ
）の化合物の酸または塩基付加塩は、それらの対応する塩基または酸形態よりも増大した水溶性により、水性組成物の調製により適している。
【０２１２】
投与の容易さおよび投薬量の均一性のために、上記の製薬学的組成物を単位剤形に配合することが特に有利である。本明細書で用いる単位剤形とは、単位投薬量として適当な物理的に分離した単位を称し、各単位は、必要とされる製薬学的担体と共に所望の治療効果をもたらすように計算された有効成分の予め定めた量を含有する。そのような単位剤形の例は錠剤（分割錠もしくはコート錠を包含する）、カプセル剤、丸剤、散剤パケット、カシェ剤（ｗａｆｅｒｓ）、座薬、注射可能な液剤もしくは懸濁剤など、およびそれらを分割した複数である。
【０２１３】
本発明の化合物は、効力がある経口投与可能化合物であるので、経口投与のために該化合物を含んでなる製薬学的組成物が特に有利である。
【０２１４】
製薬学的組成物中の式（Ｉ）の化合物の溶解性および／または安定性を強化するために、α−、β−またはγ−シクロデキストリンまたはそれらの誘導体、特にヒドロキシアルキル置換シクロデキストリン、例えば２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンまたはスルホブチル−β−シクロデキストリンを使用することが有利となり得る。またアルコールのような共溶媒は、製薬学組成物中の本発明の化合物の溶解性および／または安定性を改善することができる。
【０２１５】
投与様式に依存して、製薬学的組成物は好ましくは０．０５〜９９重量％、より好ましくは０．１〜７０重量％、さらにより好ましく０．１〜５０重量％の式（Ｉ）の化合物、および１〜９９．９５重量％、より好ましくは３０〜９９．９重量％、さらに一層好ましくは５０〜９９．９重量％の製薬学的に許容しうる担体を含んでなり、全ての百分率は組成物の総重量に基づく。
【０２１６】
以下の実施例は本発明を具体的に説明する。
【実施例】
【０２１７】
今後、用語“ＤＣＭ”はジクロロメタンを意味し、“ＭｅＯＨ”はメタノールを意味し、“ＬＣＭＳ”は液体クロマトグラフィー／マススペクトロメトリーを意味し、“ＨＰＬＣ”は高性能液体クロマトグラフィーを意味し、“ｓｏｌ”は溶液を意味し、“ｓａｔ”は飽和を意味し、“ａｑ”は水性を意味し、“ｒ．ｔ．”は室温を意味し、“ＡｃＯＨ”は酢酸を意味し、“ｍ．ｐ、”は融点を意味し、“ＲＰ”は逆相を意味し、“ＢＤＳ”は塩基誘導型シリカを意味し、“ｍｉｎ”は分を意味し、“ｈ”は時間を意味し、“Ｉ．Ｄ．”は内径を意味し、“ＥｔＯＡｃ”は酢酸エチルを意味し、“Ｅｔ３Ｎ”はトリエチルアミンを意味し、“ＢＩＮＡＰ”は［１，１’−ビナフタレン］−２，２’−ジイルビス［ジフェニルホスフィン］（ラセミ体）を意味し、“ＥｔＯＨ”はエタノールを意味し、“ｅｑ”は当量を意味し、“ｒ．ｍ．”は反応混合物（１もしくは複数）を意味し、“ＤＩＰＥ”はジイソプロピルエーテルを意味し、“ｑ．ｓ．”は適量を意味し、“ＤＭＡ”はＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを意味し、“ＮＭＰ”はＮ−メチル−２−ピロリジノンを意味し、“ＴＦＡ”はトリフルオロ酢酸を意味し、“ＴＨＦ”はテトラヒドロフランを意味し、“ＤＭＳＯ”はジメチルスルフォキシドを意味し、“ｍＣＰＢＡ”は３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸を意味し、“ＤＭＦ”はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味し、“ＬｉＨＭＤＳ”はヘキサメチルジシラザンリチウムを意味し、“Ｘ−Ｐｈｏｓ”はジシクロヘキシル［２’，４’，６’−トリス（１−メチルエチル）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］ホスフィンを意味し、“ＤＣＥ”は１，２−ジクロロエタンを意味し、“ＨＢＴＵ”は１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェートを意味し、“Ｐｄ（ＰＰｈ３）
４”はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを意味し、“Ｐｄ（ＯＡｃ）２”は二酢酸パラジウム（２＋）を意味し、“ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２”はジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを意味し、そして“Ｐｄ２（ｄｂａ）３”はトリス［μ［（１，２−η：４，５−η）−（１Ｅ，４Ｅ）−１，５−ジフェニル−１，４−ペンタジエン−３−オン］ジパラジウムを意味する。
【０２１８】
Ａ．中間体の調製
実施例Ａ１
ａ）中間体１の調製
【０２１９】
【化２５】
0005512705.tif 000026
【０２２０】
１−クロロ−２−メトキシ−４−ニトロベンゼン（５０ｇ、０．２６モル）、４−メチル−１Ｈ−イミダゾール（４３．７７ｇ、０．５３モル）およびＫ２ＣＯ３（３６．８４ｇ、０．２６モル）の混合物（５００ｍｌのＤＭＳＯ中）を、オートクレーブ中、Ｎ２雰囲気下で６時間、１５０℃で反応させた。この反応を、それぞれ５０ｇの１−クロロ−２−メトキシ−４−ニトロベンゼンを用いて２回繰り返した。続いて３つの反応混合物（全部で１５０ｇの１−クロロ−２−メトキシ−４−ニトロベンゼン）を一緒に処理した。混合物を６リットルの氷浴に注いだ。固体を濾過し、そしてＨ２Ｏで洗浄した。固体をＤＣＭに溶解し、そしてこの溶液をＨ２Ｏで洗浄した。分離した有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をガラスフィルター上のシリカゲルで精製し（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨを１００／０から９７／３）。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。残渣をＤＩＰＥに懸濁し、濾過し、そしてオーブン中で乾燥した。収量：４８．５４ｇの中間体１（２６％）。
ｂ）中間体２ａおよび中間体２の調製
【０２２１】
【化２６】
0005512705.tif 000027
【０２２２】
中間体１（１３．２ｇ、５６．６ミリモル）をＭｅＯＨ（２５０ｍｌ）に溶解した。Ｐｄ／Ｃ（０．５ｇ）を溶液に加え、そして生じた懸濁液を５０℃で一晩、Ｈ２（大気圧）下で撹拌した。Ｈ２（１当量）の取り込み後、触媒を濾取した。有機層を蒸発させ、中間体２ａ（遊離塩基）を得た。中間体２ａをＨＣｌ／ＥｔＯＨの溶液に溶解し、そして３０分撹拌した。溶媒を真空下で除去した。残渣は少量の石油エーテルを含むＥｔＯＨから結晶化して、所望の生成物を得た。収量：４．７ｇの中間体２（４１％）。
【０２２３】
実施例Ａ２
ａ）中間体３および中間体４（位置異性体）の調製
【０２２４】
【化２７】
0005512705.tif 000028
【０２２５】
１−フルオロ−２−メトキシ−４−ニトロベンゼン（８２１ｍｇ、４．８ミリモル）、５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（８００ｍｇ、９．６３ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（４．８ミリモル）およびＤＭＳＯ（８ｍｌ）の混合物（８０ｍｌのＤＭＳＯ中）を、１２０℃で１時間撹拌した。冷却後、反応混合物を氷水に注いだ。固体を濾取し、水で洗浄し、そして真空下、５０℃で乾燥した。収量：０．５５４ｇの中間体３（４９％）。水性層をＮａＣｌで飽和し、ＤＣＭで抽出し、そして有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶出液：ＤＣＭ）。所望の画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。収量：０．１４７ｇの中間体４（１３％）。
ｂ）中間体５の調製
【０２２６】
【化２８】
0005512705.tif 000029
【０２２７】
ＭｅＯＨ（５０ｍｌ）をＰｄ／Ｃ１０％（１５０ｍｇ）にＮ２雰囲気下で加えた。続いて０．４％のチオフェン溶液（１ｍｌのＤＩＰＥ中）および中間体３（５５０ｍｇ、２．３４８ミリモル）を加えた。反応混合物は２５℃でＨ２雰囲気下にて３当量のＨ２が吸収されるまで撹拌した。触媒を珪藻土で濾取した。濾液を蒸発させ、そして残渣をＤＩＰＥに懸濁し、濾取し、そして真空下で乾燥した。収量：０．３５０ｇの中間体５（７３％）。
【０２２８】
実施例Ａ３
ａ）中間体６および中間体７（位置異性体）の調製
【０２２９】
【化２９】
0005512705.tif 000030
【０２３０】
３，４−ジフルオロ−ニトロベンゼン（１５．７ｇ、９６．７ミリモル）、５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（９．９４ｇ、１１６ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（２０ｇ、１４５ミリモル）およびＤＭＦ（１５０ｍｌ）の混合物を、７５℃で２時間撹拌した。冷却後、反応混合物を氷水に注いだ。沈殿を濾取し、そして水で洗浄した。得られた固体をＨ２Ｏ／ＭｅＯＨから再結晶して、一水和物固体として中間体６（収量：９．２ｇ、４３％）および母液を得た。母液を真空下で濃縮して、４４％の中間体６および５５％の
中間体７を含む３．１ｇの残渣を得た。
ｂ）中間体８の調製
【０２３１】
【化３０】
0005512705.tif 000031
【０２３２】
ＭｅＯＨ（１５０ｍｌ）をＰｄ／Ｃ１０％（２ｇ）にＮ２雰囲気下で加えた。続いて０．４％のチオフェン溶液（１ｍｌのＤＩＰＥ中）および中間体６（９．１ｇ、３７．９ミリモル）を加えた。反応混合物は５０℃でＨ２雰囲気下にて３当量のＨ２が吸収されるまで撹拌した。触媒を珪藻土で濾取し、そして濾液を蒸発させた。残渣をＤＣＭとＨ２Ｏとの間に分配した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空下で濃縮した。収量：７．２３ｇの中間体８（９９％）。
ｃ）中間体９の調製
【０２３３】
【化３１】
0005512705.tif 000032
【０２３４】
ＭｅＯＨ（１５０ｍｌ）をＰｄ／Ｃ１０％（１ｇ）にＮ２雰囲気下で加えた。続いて０．４％のチオフェン溶液（０．５ｍｌのＤＩＰＥ中）および４／５の比率の中間体６および中間体７の混合物（３．１ｇ、１２．９ミリモル）を加えた。反応混合物は５０℃でＨ２雰囲気下にて３当量のＨ２が吸収されるまで撹拌した。触媒を珪藻土で濾取し、そして濾液を蒸発させた。残渣を逆相調製用ＨＰＬＣにより精製した［逆相Ｓｈａｎｄｏｎ  Ｈｙｐｅｒｐｒｅｐ（商標）Ｃ１８（８μｍ、２５０ｇ、Ｉ．Ｄ．５ｃｍ）；移動相：（水中０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３溶液）／ＭｅＯＨの勾配］。生成物画分を集め、そして処理した。収量：１．２ｇの中間体９（４８％）。
【０２３５】
実施例Ａ４
ａ）中間体１０の調製
【０２３６】
【化３２】
0005512705.tif 000033
【０２３７】
８Ｍのメチルアミン溶液（１００ｍｌのＥｔＯＨ中、０．８モル）を、１−ブロモ−３−フルオロ−２−ニトロ−ベンゼン（１９．８ｇ、９０ミリモル）に加え、水浴で冷却した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで溶媒を蒸発させ、そして残渣を水とＤＣＭとの間に分配した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空下で濃縮した。収量：２０ｇの中間体１０（９６％）、これをそのまま次の反応工程に使用した。
ｂ）中間体１１の調製
【０２３８】
【化３３】
0005512705.tif 000034
【０２３９】
中間体１０（２０ｇ、８６．６ミリモル）および鉄粉末（１５ｇ、２６９ミリモル）を、ＡｃＯＨ（１５０ｍｌ）に加え、そして生じた懸濁液を６０℃で１時間、撹拌および加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、そして残渣をＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液との間に分配した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空下で濃縮した。収量：１４ｇの中間体１１（８０％）、これをそのまま次の反応工程に使用した。
ｃ）中間体１２の調製
【０２４０】
【化３４】
0005512705.tif 000035
【０２４１】
Ｅｔ３Ｎ（８．１ｇ、８０ミリモル）を、中間体１１（１０ｇ、３９．８ミリモル）の溶液（２５０ｍｌのＤＣＭ中）に加えた。次いで４−フルオロ−ベンゾイルクロライド（５．５ｇ、３４．７ミリモル）を室温で滴下し、そして反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水で洗浄し、そして有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣をＡｃＯＨ（１００ｍｌ）に溶解し、そして濃ＨＣｌ水溶液（３ｍｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で２時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、そして残渣をＤＣＭに溶解し、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および水で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空下で濃縮した。収量：１２ｇの中間体１２、これをそのまま次の反応工程に使用した。
【０２４２】
実施例Ａ５
ａ）中間体１３の調製
【０２４３】
【化３５】
0005512705.tif 000036
【０２４４】
中間体１１（３ｇ、１４．９ミリモル）および尿素（１ｇ、１７．９ミリモル）の混合物（３０ｍｌのＴＨＦ中）を、６０℃で３時間撹拌した。続いて反応混合物を真空下で濃縮し、そして残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９９．５／０．５から９９／１）。所望の画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。収量：３．４ｇの中間体１３（１００％）。
ｂ）中間体１４の調製
【０２４５】
【化３６】
0005512705.tif 000037
【０２４６】
ＰＯＣｌ３（２７．９ｍｌ、２９９ミリモル）を、氷上で冷却そして撹拌しながら中間体１３（３．４ｇ、１４．９ミリモル）にゆっくり加えた。次いで反応混合物を１００℃で３時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。収量：３．１ｇの粗中間体１４、これをそのまま次の反応工程に使用した。
ｃ）中間体１５の調製
【０２４７】
【化３７】
0005512705.tif 000038
【０２４８】
中間体１４（８００ｍｇ）、ＮａＯＨ（３９１ｍｇ、９．７８ミリモル）および４，４−ジフルオロピペリジン．ＨＣｌ塩（６１６ｍｇ、３．９１ミリモル）の混合物（１０ｍｌのＴＨＦ中）を、マイクロ波照射下にて４時間、１５０℃で加熱した。反応混合物を室温に冷却し、そして飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えた。混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（溶出液：ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  １０／９０から５０／５０）。所望の画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。収量：０．２ｇの中間体１５。
【０２４９】
実施例Ａ６
中間体１６の調製
【０２５０】
【化３８】
0005512705.tif 000039
【０２５１】
中間体１４（１ｇ）、ＮａＯＨ（４８９ｍｇ、１２．２ミリモル）およびフェノール（４６０ｍｇ、４．８９ミリモル）の混合物（１０ｍｌのＴＨＦ中）を、マイクロ波照射下にて４時間、１１０℃で加熱した。反応混合物を室温に冷却し、そして飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えた。混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（溶出液：ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  １０／９０から５０／５０）。所望の画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。収量：０．２ｇの中間体１６。
【０２５２】
実施例Ａ７
中間体１７の調製
【０２５３】
【化３９】
0005512705.tif 000040
【０２５４】
中間体１１（１ｇ、４．９７ミリモル）および１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（１．１５ｇ、６．４７ミリモル）の混合物（２０ｍｌのＴＨＦ中）を、マイクロ波照射下にて１．５時間、１２５℃で加熱した。反応混合物を室温に冷却し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をアセトン（３０ｍｌ）に溶解し、そして１−ヨード−２−メチル−プロパン（１．８３ｇ、９．９５ミリモル）、およびＫ２ＣＯ３（１．３７ｇ、９．９５ミリモル）を加えた。反応混合物をマイクロ波照射下にて０．５時間、１００℃で加熱した。反応混合物を冷却し、そしてＤＣＭと水との間に分配した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（溶出液：ＤＣＭ）。所望の画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。収量：０．６ｇの中間体１７（３３％）。
【０２５５】
実施例Ａ８
ａ）中間体１８の調製
【０２５６】
【化４０】
0005512705.tif 000041
【０２５７】
イソプロピルアミン（１２．９ｇ、２１８ミリモル）を、１−ブロモ−３−フルオロ−２−ニトロ−ベンゼン（８．０ｇ、３６ミリモル）の溶液（４０ｍｌのＥｔＯＨ中）に加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで溶媒を蒸発させ、そして残渣を水とＤＣＭとの間に分配した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空下で濃縮した。収量：８．３ｇの中間体１８（８８％）、これはそのまま次の工程に使用した。
ｂ）中間体１９の調製
【０２５８】
【化４１】
0005512705.tif 000042
【０２５９】
中間体１８（８．３ｇ、３２ミリモル）および鉄粉末（８．９５ｇ、１６０ミリモル）を、ＡｃＯＨ（５０ｍｌ）に加え、そして生じた懸濁液を６０℃で１時間、撹拌および加
熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、そして残渣をＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液との間に分配した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空下で濃縮した。収量：７．５ｇの中間体１９（１００％）、これをそのまま次の反応工程に使用した。
ｃ）中間体２０の調製
【０２６０】
【化４２】
0005512705.tif 000043
【０２６１】
４−フルオロ−ベンズアルデヒド（２．２８ｇ、１８．３ミリモル）およびＮａ２Ｓ２Ｏ５（３．７３ｇ、１９．６ミリモル）を中間体１９（３ｇ、１３．１ミリモル）の溶液（５０ｍｌのＤＭＡ中）に加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで反応混合物を水に注ぎ、これで固体の沈殿が生じた。固体を濾取し、水で洗浄し、そしてＤＩＰＥに懸濁した。生じた固体を濾取し、ＤＩＰＥで洗浄し、そして乾燥した。収量：２．３ｇの中間体２０（５３％）。
【０２６２】
実施例Ａ９
ａ）中間体２１の調製
【０２６３】
【化４３】
0005512705.tif 000044
【０２６４】
Ｅｔ３Ｎ（２．０２ｇ、２０ミリモル）および４−フルオロ−ベンゾイルクロライド（１．５８ｇ、１０ミリモル）を、３−ニトロ−ベンゼン−１，２−ジアミン（１．５３ｇ、１０ミリモル）の溶液（５０ｍｌのＤＣＭおよび２５ｍｌのＣＨ３ＣＮ中）に加え、そして反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、そして水で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣をＤＩＰＥに懸濁し、そして生じた固体を濾取し、そして真空下で乾燥した。収量：２．３ｇの中間体２１（８４％）。
ｂ）中間体２２の調製
【０２６５】
【化４４】
0005512705.tif 000045
【０２６６】
中間体２１（１．３５ｇ、４．９ミリモル）および濃ＨＣｌ水溶液（０．５ｍｌ）を、ＡｃＯＨ（１５ｍｌ）に加え、そして生じた混合物をマイクロ波照射下で１５０℃にて０．５時間、撹拌および加熱した。反応混合物を室温に冷却し、沈殿の形成を生じた。沈殿を濾取し、ＡｃＯＨ続いてＤＩＰＥで洗浄し、次いで真空下で乾燥した。収量：１ｇの中
間体２２（６９％）。
ｃ）中間体２３の調製
【０２６７】
【化４５】
0005512705.tif 000046
【０２６８】
中間体２２（２９０ｍｇ、０．９９ミリモル）の溶液（１０ｍｌのＴＨＦ中）に、１ＭのＬｉＨＭＤＳ溶液（ＴＨＦ中、２．９６ｍｌ、２．９６ミリモル）を０℃でＮ２雰囲気下にて滴下した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いでＣＨ３Ｉ（２１０ｍｇ、１．４８ミリモル）を加えた。反応混合物を５５℃で一晩撹拌した。混合物を冷却し、次いでブラインで洗浄し、そして有機相を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を真空下にて蒸発させた。残渣をＤＩＰＥに懸濁した。生じた固体を濾取し、ＤＩＰＥで洗浄し、そして乾燥した。収量：１６０ｍｇの中間体２３（６０％）。
ｄ）中間体２４の調製
【０２６９】
【化４６】
0005512705.tif 000047
【０２７０】
中間体２３（１５０ｍｇ、０．５５ミリモル）および鉄粉末（１６２ｍｇ、２．９ミリモル）を、ＡｃＯＨ（１０ｍｌ）に加え、そして生じた懸濁液を６０℃で１時間、撹拌および加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、そして残渣をＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液との間に分配した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空下で濃縮した。収量：１２０ｍｇの中間体２４（９０％）、これをそのまま次の反応工程に使用した。
ｅ）中間体５２の調製
【０２７１】
【化４７】
0005512705.tif 000048
【０２７２】
３−ニトロ−ベンゼン−１，２−ジアミンおよび２，４−ジフルオロ−ベンゾイルクロライドから出発して、中間体４６を実施例Ａ９に記載の手順に従い調製した。
【０２７３】
実施例Ａ１０
中間体２４の調製
【０２７４】
【化４８】
0005512705.tif 000049
【０２７５】
ステンレス鋼製のオートクレーブに中間体１２（３７０ｍｇ、１．２１ミリモル）、酸化銅（Ｉ）（１０ｍｇ）および０．５ＭのＮＨ３溶液（ジオキサン中、３０ｍｌ、１５ミリモル）を入れた。オートクレーブを閉め、そして反応混合物を１５０℃で１８時間加熱した。次いで反応混合物を冷却し、飽和ＮＨ４ＯＨ水溶液（５ｍｌ）を加え、そして反応混合物を１５０℃でさらに１８時間加熱した。反応混合物を冷却し、そして真空下で濃縮した。残渣をＤＣＭと飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液との間で分配した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。収量：２４０ｍｇの中間体２４（８２％）、これをそのまま次の反応工程で使用した。
【０２７６】
実施例Ａ１１
ａ）中間体２５の調製
【０２７７】
【化４９】
0005512705.tif 000050
【０２７８】
１ＭのＬｉＨＭＤＳ溶液（ＴＨＦ中、４．９４ｍｌ、４．９４ミリモル）を、０℃でＮ２雰囲気下にて中間体２２（２９０ｍｇ、０．９９ミリモル）の溶液（１５ｍｌのＴＨＦ中）に滴下した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで２−ヨードプロパン（１．６８ｇ、９．９ミリモル）を加えた。反応混合物を５５℃で一晩撹拌した。反応混合物をマイクロ波バイアルに移し、そしてさらに１ＭのＬｉＨＭＤＳ溶液（ＴＨＦ中、２ｍｌ、２ミリモル）および２−ヨードプロパン（０．８４ｇ、５ミリモル）を加えた。反応混合物を１５０℃で４時間、マイクロ波照射下にて撹拌および加熱した。混合物を冷却し、次いでブラインで洗浄し、そして有機相を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を真空下で蒸発させた。残渣を逆相調製用ＨＰＬＣにより精製した［逆相Ｓｈａｎｄｏｎ  Ｈｙｐｅｒｐｒｅｐ（商標）Ｃ１８ＢＤＳ（８μｍ、２５０ｇ、Ｉ．Ｄ．５ｃｍ）；移動相：（水中０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３溶液）／ＣＨ３ＣＮの勾配］。生成物画分を集め、そして処理した。収量：５０ｍｇの中間体２５（１７％）。
ｂ）中間体２６の調製
【０２７９】
【化５０】
0005512705.tif 000051
【０２８０】
中間体２５（５０ｍｇ、０．１６７ミリモル）および鉄粉末（４９ｍｇ、０．８８ミリモル）を、ＡｃＯＨ（４ｍｌ）に加え、そして生じた懸濁液を６０℃で１時間、撹拌および加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、そして残渣をＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液との間に分配した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空下で濃縮した。収量：４０ｍｇの中間体２６（８９％）、これをそのまま次の反応工程に使用した。
【０２８１】
実施例Ａ１２
ａ）中間体２７の調製
【０２８２】
【化５１】
0005512705.tif 000052
【０２８３】
４−ブロモ−２−クロロピリミジン（５ｇ、２５．８ミリモル）、４−メチル−１Ｈ−イミダゾール（４．２５ｇ、５１．７ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（１０．７２ｇ、７７．５ミリモル）（１００ｍｌのＮＭＰ中）を、８５℃で一晩加熱した。混合物をＤＣＭと水との間に分離した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。水を残渣に加え、そして生じた沈殿を濾過により集め、そして真空下で乾燥した。収量４．７ｇの中間体２７（７６％）。
ｂ）中間体２８の調製
【０２８４】
【化５２】
0005512705.tif 000053
【０２８５】
２−メチル−２−プロパノール、ナトリウム塩（１．６９ｇ、１７．６ミリモル）、ＢＩＮＡＰ（１９５ｍｇ、０．３１４ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２８７ｍｇ、０．３１ミリモル）、中間体２７（３ｇ、１２．５ミリモル）およびベンゾフェノンイミン（２．２７ｇ、１２．５ミリモル）（４０ｍｌのトルエン中、事前に脱酸素）を、１２０℃で４時間、撹拌および加熱した。混合物をＤＣＭと水との間に分離した。有機相を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を真空下で蒸発させた。収量：３．４ｇの粗中間体２８。
ｃ）中間体２９の調製
【０２８６】
【化５３】
0005512705.tif 000054
【０２８７】
１ＮのＨＣｌ水溶液（１１ｍｌ、１１ミリモル）を、中間体２８（３．４ｇ、４．１ミリモル）の溶液（１０ｍｌのＴＨＦ中）に加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、そして残渣をＤＣＭと水との間に分離し、ＮＨ４ＯＨ水溶液で
ｐＨ１０まで塩基性とした。有機相を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を真空下で蒸発させた。生成物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９８／２から９５／５）。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。収量：０．３６ｇの中間体２９（２段階にわたり１６％の収率）。
【０２８８】
実施例Ａ１３
ａ）中間体３０の調製
【０２８９】
【化５４】
0005512705.tif 000055
【０２９０】
ＣｕＩ（８．２５ｇ、４３ミリモル）をＮ２流下で５−ブロモ−ピリジン−２−イルアミン（５ｇ、２８．９ミリモル）、４−メチル−１Ｈ−イミダゾール（５．９ｇ、７２ミリモル）、およびＣｓ２ＣＯ３（９．４ｇ、２８．９ミリモル）の溶液（１００ｍｌのＤＭＳＯ中）に加えた。反応混合物を１３０℃で二晩加熱し、次いで冷却した。ＣＨ３ＣＮを加えて青色の沈殿が形成し、これを濾過により除去した。濾液を減圧下で濃縮し、そして残渣をＤＣＭと水との間に分離した。有機相を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を真空下で蒸発させた。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９８／２から９５／５）。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。収量：０．６２８ｇの中間体３０。水性層をさらに幾らかの生成物が沈殿するまで減圧下で濃縮し、これを濾取し、そして真空下で乾燥して０．１６ｇの中間体３０を得た。
【０２９１】
実施例Ａ１４
ａ）中間体３１および中間体３２（位置異性体）の調製
【０２９２】
【化５５】
0005512705.tif 000056
【０２９３】
ＣｕＩ（２．６４ｇ、１３．９ミリモル）をＮ２流下で２−ブロモ−ピリジン−５−イルアミン（６ｇ、３４．７ミリモル）、５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（４．０３ｇ、４８．５ミリモル）、およびＣｓ２ＣＯ３（２２．６ｇ、６９．４ミリモル）の溶液（５０ｍｌのＤＭＦ中）に加えた。反応混合物を１２０℃で二晩加熱し、次いで冷却し、そして真空下で濃縮した。残渣をＤＣＭと水との間に分配した。水性相をＮａＣｌで飽和し、そしてさらにＤＣＭおよびＭｅＯＨで抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を真空下で蒸発させた。残渣を逆相調製用ＨＰＬＣにより精製した［逆相Ｓｈａｎｄｏｎ  Ｈｙｐｅｒｐｒｅｐ（商標）Ｃ１８ＢＤＳ（８μｍ、２５０ｇ、Ｉ．Ｄ．５ｃｍ）；移動相：（水中０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３溶液）／ＭｅＯＨ／ＣＨ３ＣＮの勾配］。生成物画分を集め、そして処理した。収量：１１５０ｍｇの中間体３２（１９％）および１５００ｍｇの中間体３１（２５％）。
【０２９４】
実施例１５Ａ
ａ）中間体３３の調製
【０２９５】
【化５６】
0005512705.tif 000057
【０２９６】
ＭｅＯＨ（１００ｍｌ）をＰｔ／Ｃ５％（１ｇ）にＮ２雰囲気下で加えた。引き続き０．４％のチオフェン溶液（２ｍｌのＤＩＰＥ中）および４−アミノ−２−ブロモ−３−ニトロ−ピリジン（３．５ｇ、１６ミリモル）を加えた。反応混合物を２５℃でＨ２雰囲気下にて３当量のＨ２が吸収されるまで撹拌した。触媒を珪藻土で濾取し、そして濾液を真空下で濃縮した。収量：１．８ｇの中間体３３（６３％）、これをそのまま次の反応段階に使用した。
ｂ）中間体３４の調製
【０２９７】
【化５７】
0005512705.tif 000058
【０２９８】
中間体３３（１．８ｇ、９．５７ミリモル）および４−フルオロ−安息香酸（１．３４ｇ、９．５７ミリモル）の混合物（２５ｇのポリリン酸中）を、１８０℃で１時間、撹拌および加熱した。反応混合物を室温に冷却し、そして水を加えた。生じた溶液をＫ２ＣＯ３で中和し、そして生じた沈殿を濾取し、そして水で洗浄した。収量：１ｇの粗中間体３４、これをそのまま次の工程に使用した。
ｃ）中間体３５の調製
【０２９９】
【化５８】
0005512705.tif 000059
【０３００】
中間体３４（８２５ｍｇ、２．８ミリモル）、ＣＨ３Ｉ（４００ｍｇ、２．８ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（８３０ｍｇ、６ミリモル）を、ＤＭＦ（２５ｍｌ）に加えた。生じた混合物を５０℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、そして真空下で濃縮した。残渣をＤＣＭと水との間に分配した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空下で蒸発させた。残渣を逆相調製用ＨＰＬＣにより精製した［逆相Ｓｈａｎｄｏｎ  Ｈｙｐｅｒｐｒｅｐ（商標）Ｃ１８ＢＤＳ（８μｍ、２５０ｇ、Ｉ．Ｄ．５ｃｍ）；移動相：（水中０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３溶液）／ＭｅＯＨの勾配］。生成物画分を集め、そして処理した。収量：１８０ｍｇの中間体３５（２１％）。
【０３０１】
実施例Ａ１６
ａ）中間体３６の調製
【０３０２】
【化５９】
0005512705.tif 000060
【０３０３】
Ｅｔ３Ｎ（０．７８ｍｌ、５．７ミリモル）を、２，４−ジクロロ−３−ニトロピリジン（ｃａｓ５９７５−１２−２）（１ｇ、５．２ミリモル）の溶液（１０ｍＬのＤＭＦ中）に０℃で加えた。次いでイソプロピルアミン（０．４４４ｍｌ、５．２ミリモル）を加え、そして反応混合物を５分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして生じた混合物を水およびブラインで洗浄した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００／０から９９／１）。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。収量：１．１ｇの中間体３６（９８％）。
ｂ）中間体３７の調製
【０３０４】
【化６０】
0005512705.tif 000061
【０３０５】
４−フルオロベンズアルデヒド（５８９ｍｇ、４．７４ミリモル）およびＮａ２Ｓ２Ｏ４（３．０ｇ、１７．２ミリモル）を、中間体３６（９３０ｍｇ、４．３１ミリモル）の溶液（１５ｍＬのＥｔＯＨ中）に加えた。反応混合物をマイクロ波条件下で４５分間１６０℃で加熱した。反応混合物を室温に冷却し、そして珪藻土を通して濾過した。濾液を蒸発させ、そして残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００／０から９６／４）。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。収量：４５０ｍｇの中間体３７（３６％）。
【０３０６】
実施例Ａ１７
ａ）中間体３８の調製
【０３０７】
【化６１】
0005512705.tif 000062
【０３０８】
Ｎａ２Ｓ２Ｏ５（１．６４ｇ、８．６２ミリモル）および４−フルオロ−ベンズアルデヒド（８９１ｍｇ、７．１８ミリモル）を、３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−１，２−ジアミノベンゼン（１．６５ｇ、６．４７ミリモル）の溶液（４０ｍｌのＤＭＡ中）
に加えた。反応混合物を７０℃で一晩撹拌した。次いで反応混合物を室温に冷却し、そして水に注いだ。固体を濾取し、水で洗浄し、そしてＤＩＰＥおよび２滴の２−プロパノールに懸濁した。生じた固体を濾取し、ＤＩＰＥで洗浄し、そして乾燥した。収量：１．９５ｇの中間体３８（８４％）。
ｃ）中間体３９の調製
【０３０９】
【化６２】
0005512705.tif 000063
【０３１０】
ＴＨＦ中の１ＭのＬｉＨＭＤＳ溶液（９．２ｍｌ、９．２ミリモル）を、室温でＮ２雰囲気下にて中間体３８（１．６５ｇ、４．６ミリモル）の溶液（５０ｍｌのＴＨＦ中）に滴下した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いでＣＨ３Ｉ（３．２６ｇ、２３ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄した。有機相を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を真空下で蒸発させた。残渣を逆相調製用ＨＰＬＣにより精製した［逆相Ｓｈａｎｄｏｎ  Ｈｙｐｅｒｐｒｅｐ（商標）Ｃ１８ＢＤＳ（８μｍ、２５０ｇ、Ｉ．Ｄ．５ｃｍ）；移動相：（水中０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３溶液）／ＭｅＯＨ／ＣＨ３ＣＮの勾配］。生成物画分を集め、そして処理した。収量：７２０ｍｇの中間体３９（４２％）。
【０３１１】
実施例Ａ１８
中間体４０の調製
【０３１２】
【化６３】
0005512705.tif 000064
【０３１３】
４−（２−オキソ−エチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６８２ｍｇ、３ミリモル）およびＮａ２Ｓ２Ｏ５（７４１ｍｇ、３．９ミリモル）を、中間体１１（６０３ｍｇ、３ミリモル）の溶液（１５ｍｌのＤＭＡ中）に加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで水を加え、そして混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００／０から９８／２）。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。収量：８４０ｍｇの中間体４０、これをそのまま次の反応工程に使用した。
【０３１４】
実施例Ａ１９
ａ）中間体４２の調製
【０３１５】
【化６４】
0005512705.tif 000065
【０３１６】
ギ酸（１２．８ｍｌ、３４０ミリモル）および無水酢酸（８．５４ｍｌ、９１ミリモル）の混合物を、室温で４０分間撹拌した。引き続き、３−アミノ−６−ブロモ−２−メトキシ−ピリジン（５ｇ、２４．６ミリモル）の溶液（３０ｍｌのＴＨＦ中）を滴下し、そして生じた反応混合物を６０℃で一晩撹拌した。反応混合物を冷却し、そして氷水に注ぎ、固体沈殿物が生じた。固体を濾取し、水で洗浄し、そして乾燥させた。収量：５．２ｇの中間体４２（７６％）。
ｂ）中間体４３の調製
【０３１７】
【化６５】
0005512705.tif 000066
【０３１８】
１−クロロ−プロパン−２−オン（４．３４ｇ、４６．９ミリモル）を、中間体４２（５．２ｇ、１８．８ミリモル）、ヨウ化カリウム（０．３４３ｇ、２．０６ミリモル）、ＣＳ２ＣＯ３（２１．４ｇ、６５．９ミリモル）の混合物（５０ｍｌのＤＭＦ中）に滴下した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣をＤＩＰＥに懸濁し、そして生じた固体を濾取し、ＤＩＰＥで洗浄し、そして乾燥した。収量：４．４３ｇの中間体４３（８２％）。
ｃ）中間体４４の調製
【０３１９】
【化６６】
0005512705.tif 000067
【０３２０】
中間体４３（４．４ｇ、１５．３ミリモル）を、酢酸アンモニウム（５．４１ｇ、７０．２ミリモル）の混合物（１０ｍｌのＡｃＯＨ中）に加えた。反応混合物を１時間、加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、そして氷水およびＥｔＯＡｃの混合物に注いだ。混合物を５０ｗ／ｖ％（重量／容量パーセント溶液）のＮａＯＨ水溶液でｐＨ９の塩基性とした。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空下で濃縮した。生じた固体生成物はそのまま次の工程に使用した。収量：３．７８ｇの粗中間体４４。
ｄ）中間体４５の調製
【０３２１】
【化６７】
0005512705.tif 000068
【０３２２】
２−メチル−２−プロパノール、ナトリウム塩（０．７１７ｇ、７．４６ミリモル）、ＢＩＮＡＰ（４６４ｍｇ、０．７５ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３４２ｍｇ、０．３７ミリモル）、中間体４４（１．０ｇ、３．７３ミリモル）およびベンゾフェノンイミン（０．８４５ｇ、４．６６ミリモル）（２０ｍｌのトルエン中、事前に脱酸素化した）を、マイクロ波条件下にて２時間、１００℃で撹拌および加熱した。混合物を冷却し、そして溶媒を真空下で除去した。ＴＨＦ（５０ｍｌ）および１ＮのＨＣｌ水溶液（５０ｍｌ）を残渣に加え、そして混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を１０％のＮａ２ＣＯ３水溶液で塩基性化し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を真空下で蒸発させた。生成物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００／０から９５／５）。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。収量：０．６ｇの中間体４５（２段階の反応工程にわたり５２％）。  別の手順では、Ｃｕ２Ｏ（３２０ｍｇ、２．２４ミリモル）および７Ｎ  ＮＨ３溶液（ＭｅＯＨ中、４８ｍｌ、３３６ミリモル）を中間体４４（６ｇ、２２．４ミリモル）の溶液（５０ｍｌのエチレングリコール中）に加えた。反応混合物を閉鎖加圧容器中で１００℃で１２時間加熱した。室温に冷却後、混合物を水で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を真空下で蒸発させた。残渣をＤＩＰＥでトリチュレートした。収量；４ｇの中間体４５（８７％）。
【０３２３】
実施例Ａ２０
ａ）中間体４６の調製
【０３２４】
【化６８】
0005512705.tif 000069
【０３２５】
２−クロロベンゾイルクロライド（１．４６ｇ、８．３７ミリモル）を室温で２，６−ジブロモアニリン（２．０ｇ、７．９７ミリモル）の溶液（２４ｍｌのＴＨＦ中）に加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）で希釈し、そして有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をＤＩＰＥでトリチュレートし、濾取し、ＤＩＰＥで徹底的に洗浄し、そして真空下で乾燥した。収量；１．０８ｇの中間体４６（３５％）。
ｂ）中間体４７の調製
【０３２６】
【化６９】
0005512705.tif 000070
【０３２７】
中間体４６（０．５ｇ、１．２８ミリモル）、ＣｕＩ（０．０２５ｇ、０．１３ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．６３ｇ、１．９３ミリモル）、１，１０−フェナントロリン（０．０４６ｇ、０．２５７ミリモル）の混合物（１０ｍｌのＤＭＥ中）を、９０℃で密封試験管中で３日間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（１０ｍｌ）およびＤＣＭ（５０ｍｌ）で希釈した。分離した有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を真空下で蒸発させた。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶出液：ヘプタン／ＤＣＭ単一  １／２）。生成物画分を集め、そして蒸発させた。収量：０．１８ｇの中間体４７（４６％）。
【０３２８】
実施例Ａ２１
ａ）中間体４８の調製
【０３２９】
【化７０】
0005512705.tif 000071
【０３３０】
シクロヘキサンカルボン酸クロライド（０．６１ｇ、４．１８ミリモル）を、室温で２，６−ジブロモアニリン（１．０ｇ、３．９８ミリモル）の溶液（１２ｍｌのＴＨＦ中）に加えた。反応混合物を室温で４日間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）で希釈し、そして有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をＤＩＰＥでトリチュレートし、濾取し、そしてＤＩＰＥで徹底的に洗浄し、そして真空下で乾燥した。収量；０．６２ｇの中間体４８（４３％）。
ｂ）中間体４９の調製
【０３３１】
【化７１】
0005512705.tif 000072
【０３３２】
中間体４８（０．１５ｇ、０．４１ミリモル）、ＣｕＩ（０．００８ｇ、０．０４ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．２０３ｇ、０．６２ミリモル）および１，１０−フェナントロリン（０．０１５ｇ、０．０８ミリモル）の混合物（２ｍｌのＤＭＥ中）を、９０℃にて密封試験管中で一晩撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（２ｍｌ）およびＤＣＭ（２ｍｌ）で希釈した。分離した有機相はＥｘｔｒｅｌｕｔ（商標）を通し、そして濾液をを真空下で蒸発させた。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶出液：ヘプタン／ＤＣＭ  ３０／７０）。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。収量：０．０９５ｇの中間体４９（７７％）。
【０３３３】
実施例Ａ２２
ａ）中間体５０の調製
【０３３４】
【化７２】
0005512705.tif 000073
【０３３５】
ＳＯＣｌ２（１．３８ｍｌ、１９．０ミリモル）を、イソペンタン酸（１．８７ｇ、１８．２ミリモル）およびピリジン（１．４８ｍｌ、１８．３ミリモル）の溶液（１５ｍｌのＤＣＭ中）に加え、そして反応混合物を室温で２時間撹拌した。２，６−ジブロモアニリン（０．９２ｇ、３．５ミリモル）の溶液（５ｍｌのＤＣＭ中）を加え、そして反応混合物を室温で２日間撹拌した。最高５過剰当量のアシルクロライドを調製し、そして反応混合物に加え、これをさらに一晩撹拌した。混合物をＤＣＭ（２０ｍｌ）で希釈し、そして有機相を１Ｍ  ＨＣｌ溶液、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。粗生成物をＤＩＰＥ／ＣＨ３ＣＮから再結晶した。収量：０．２１ｇの中間体５０（１７％）。
ｂ）中間体５１の調製
【０３３６】
【化７３】
0005512705.tif 000074
【０３３７】
中間体５０（０．２１ｇ、０．６３ミリモル）、ＣｕＩ（０．０１２ｇ、０．０６３ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．３０６ｇ、０．９４ミリモル）および１，１０−フェナントロリン（０．０２３ｇ、０．１２５ミリモル）の混合物（３ｍｌのＤＭＥ中）を、密封試験管中で９０℃にて一晩撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（２０ｍｌ）およびＤＣＭ（２０ｍｌ）で希釈した。分離した有機相をＥｘｔｒｅｌｕｔ（商標）に通し、そして濾液を真空下で蒸発させた。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶出液：ヘプタン／ＤＣＭ  ３０／７０）。生成物画分を集め、そして蒸発させた。収量：０．１１０ｇの中間体５１（６９％）。
【０３３８】
実施例Ａ２３
ａ）中間体５３の調製
【０３３９】
【化７４】
0005512705.tif 000075
【０３４０】
ベンジルアミン（１７ｇ、１５９ミリモル）を、１−ブロモ−３−フルオロ−２−ニトロ−ベンゼン（１０ｇ、４５．５ミリモル）の溶液（１００ｍｌのＴＨＦ中）に加えた。
反応混合物を室温で一晩撹拌した。形成した沈殿を濾過により除去し、そして濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭに溶解し、そして生じた溶液を順次、ＡｃＯＨ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液そして水で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗残渣をＡｃＯＨ（１００ｍＬ）に溶解し、そして鉄粉末（７．６２ｇ、１３６ミリモル）を加えた。生じた懸濁液を撹拌し、そして６０℃で１時間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、そして残渣をＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液との間に分配した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空下で濃縮した。収量：６．５ｇの中間体５３（ＬＣ−ＭＳ分析に従い８０％純度）、これをそのまま次の反応工程に使用した。
ｂ）中間体５４の調製
【０３４１】
【化７５】
0005512705.tif 000076
【０３４２】
Ｅｔ３Ｎ（１．２１ｇ、１２ミリモル）および２−メチル−ベンゾイルクロライド（９２３ｍｇ、５．９７ミリモル）を、中間体５３（２．０７ｇ、５．９７ミリモル）の溶液（５０ｍｌのＤＣＭ中）に加え、そして反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、そして水で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣をＡｃＯＨ（２５ｍｌ）に溶解し、そして濃ＨＣｌ水溶液（０．５ｍｌ）を加えた。生じた混合物を１００℃で１８時間、撹拌および加熱した。反応混合物を冷却し、そして真空下で濃縮した。残渣をＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液との間に分配した。有機相を水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空下で濃縮した。収量：２．２ｇの中間体５４（９８％）、これをそのまま次の反応工程に使用した。
【０３４３】
実施例Ａ２４
ａ）中間体５５の調製
【０３４４】
【化７６】
0005512705.tif 000077
【０３４５】
Ｎａ２Ｓ２Ｏ５（５．５６ｇ、２９．２ミリモル）および４−フルオロ−ベンズアルデヒド（２．９１ｇ、２３．４ミリモル）を、３−ブロモ−５−フルオロ−１，２−ジアミノベンゼン（４．０ｇ、１９．５ミリモル）の溶液（８０ｍｌのＤＭＡ中）に加えた。反応混合物を７０℃で一晩撹拌した。次いで反応混合物を室温に冷却し、そして水に注いだ。固体を濾取し、水で洗浄し、そして乾燥した。収量：６ｇの中間体５５。
ｂ）中間体５６の調製
【０３４６】
【化７７】
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【０３４７】
ＮａＨ（鉱物油中６０％；２３３ｍｇ、５．８２ミリモル）の懸濁液を、Ｎ２雰囲気下で冷却した（５℃）中間体５５（９００ｍｇ、２．９１ミリモル）の溶液（５ｍｌのＴＨＦ中）に加えた。反応混合物を５℃で３０分間撹拌し、次いでイソプロピルヨージド（１．９８ｇ、１１．６ミリモル）を加えた。反応混合物を１３０℃で２時間、マイクロ波照射下で撹拌した。反応混合物を冷却し、さらにＴＨＦ（適量）を加え、そして混合物をブラインで洗浄した。有機相を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶出液：ヘプタン／ＤＣＭ  ５０／５０から０／１００）。生成物画分を集め、そして蒸発させた。収量：３５０ｍｇの中間体５６（３４％）。
【０３４８】
実施例Ａ２５
ａ）中間体５７の調製
【０３４９】
【化７８】
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【０３５０】
Ｎ−ヨードスクシンイミド（２６．７ｇ、１１９ミリモル）およびＴＦＡ（２．５ｍｌ、３２．４ミリモル）を、２，４−ジクロロ−ピリジン−３−イルアミン（１７．６ｇ、１０８ミリモル）の懸濁液（１５０ｍｌのＣＨ３ＣＮ中）に加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、そして４０℃で６時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液で洗浄した。水性相をＥｔＯＡｃで抽出し、そして合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を真空下で蒸発させた。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶出液：ＤＣＭ）。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。収量：２２ｇの中間体５７（７１％）。
ｂ）中間体５８および中間体５９（位置異性体）の調製
【０３５１】
【化７９】
0005512705.tif 000080
【０３５２】
メチルアミン溶液（２Ｍ、２５ｍｌのＴＨＦ中、５０ミリモル）を、中間体５７（４．８ｇ、１６．６ミリモル）の溶液（２０ｍｌのＥｔＯＨ中）に加えた。反応混合物を１６
０℃で８時間、マイクロ波照射下にて撹拌した。次いで溶媒を蒸発させ、そして残渣をＮａＨＣＯ３水溶液とＤＣＭとの間で分配した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶出液：ヘプタン／ＤＣＭ  １００／０から０／１００）。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。収量：９５０ｍｇの中間体５８（２０％）および２９００ｍｇの中間体５９（６２％）。
ｃ）中間体６０の調製
【０３５３】
【化８０】
0005512705.tif 000081
【０３５４】
Ｅｔ３Ｎ（３．６１ｍｌ、２６．５ミリモル）および４−フルオロ−ベンゾイルクロライド（１．６８ｇ、１０．６ミリモル）を、中間体５９（２．５ｇ、８．８ミリモル）の溶液（１００ｍｌのＤＣＭ中）に加え、そして反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。収量：２．７ｇの粗中間体６０（７５％）、これをそのまま次の工程で使用した。
ｄ）中間体６１の調製
【０３５５】
【化８１】
0005512705.tif 000082
【０３５６】
ＰＯＣｌ３（９０７ｍｇ、５．９ミリモル）を中間体６０（２．０ｇ、４．９３ミリモル）の溶液（１５ｍｌのＤＣＥ中）に加え、そして生じた混合物を１５０℃で１５分間、マイクロ波照射下で撹拌および加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、そして残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＮＨ３）  １００／０から９７／３）。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。収量：１．５６ｇの中間体６１（８１％）。
ｅ）中間体６２の調製
【０３５７】
【化８２】
0005512705.tif 000083
【０３５８】
イソプロペニル臭酸ピナコールエステル（８６７ｍｇ、５．１６ミリモル）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２９８ｍｇ、０．２５８ミリモル）を、中間体６１（２．０ｇ、５．１
６ミリモル）の溶液（８ｍｌのジオキサンおよび４ｍｌのＮａＨＣＯ３水溶液中）に加えた。反応混合物を１６０℃で１０分間、マイクロ波照射下にて撹拌および加熱した。反応混合物を室温に冷却し、そして珪藻土でＥｔＯＡｃを用いて濾過した。濾液を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＮＨ３）  １００／０から９７／３）。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。収量：１．２５ｇの中間体６２（８０％）。
ｆ）中間体６３の調製
【０３５９】
【化８３】
0005512705.tif 000084
【０３６０】
ＭｅＯＨ（４０ｍｌ）をＰｔ／Ｃ  ５％（１００ｍｇ）にＮ２雰囲気下で加えた。引き続き、中間体６２（１．２５ｇ、４．１４ミリモル）を加えた。反応混合物は２５℃でＨ２雰囲気下にて１当量のＨ２が吸収されるまで撹拌した。触媒を珪藻土で濾取し、そして濾液を蒸発させた。収量：０．９ｇの粗中間体６３（７１％）、これをそのまま次の反応工程に使用した。
ｇ）中間体６４の調製
【０３６１】
【化８４】
0005512705.tif 000085
【０３６２】
メチルボロン酸（９３ｍｇ、１．５５ミリモル）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（７１ｍｇ、０．０６２ミリモル）を、中間体６１（６００ｍｇ、０．３１ミリモル）の溶液（１０ｍｌのジオキサン中）およびＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍｌ）に加えた。生じた混合物を１５０℃で２０分間、マイクロ波照射下で撹拌および加熱した。反応混合物を室温に冷却し、そして水とＤＣＭとの間に分配した。有機相を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を真空下で蒸発させた。収量：１８０ｍｇの粗中間体６４、これをそのまま次の反応工程に使用した。
ｈ）中間体７４の調製
【０３６３】
【化８５】
0005512705.tif 000086
【０３６４】
Ｚｎ（ＣＮ）２（３６ｍｇ、０．３１ミリモル）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（３０ｍｇ、０．０２６ミリモル）を、中間体６１（２００ｍｇ、０．５２ミリモル）の溶液（５ｍ
ｌのＤＭＦ中）に加えた。生じた混合物を１６０℃で１０分間、マイクロ波照射下で撹拌および加熱した。反応混合物を室温に冷却し、そして珪藻土で濾過した。濾液を真空下で濃縮し、そして残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＮＨ３）  １００／０から９７／３）。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。収量：０．１４ｇの中間体７４（９５％）。
ｉ）中間体７５の調製
【０３６５】
【化８６】
0005512705.tif 000087
【０３６６】
中間体６１（２００ｍｇ、０．５２ミリモル）、４，７−ジメトキシ−［１，１０］フェナントロリン（２５ｍｇ、０．１ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（３３６ｍｇ、１ミリモル）の混合物（１ｍｌのＭｅＯＨ中）を脱気し、そして１１０℃で１時間、マイクロ波照射下にて撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、そして真空下で濃縮した。残渣をＤＣＭと水との間に分配した。有機相を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を真空下で蒸発させた。残渣をＤＩＰＥでトリチュレートした。収量：１００ｍｇの中間体７５（６６％）。
ｉ）中間体７６の調製
【０３６７】
【化８７】
0005512705.tif 000088
【０３６８】
ＴＨＦ（４０ｍｌ）をＰｄ／Ｃ  １０％（０．１ｇ）にＮ２雰囲気下で加えた。引き続き０．４％チオフェン溶液（１ｍｌのＤＩＰＥ中）および中間体６１（８００ｍｇ、２．０６ミリモル）を加えた。反応混合物を室温でＨ２雰囲気下にて１当量のＨ２が吸収されるまで撹拌した。触媒を珪藻土で濾取した。濾液を蒸発させ、そして残渣をそのまま次の工程に使用した。収量：０．４５ｇの中間体７６（８３％）
【０３６９】
実施例Ａ２６
ａ）中間体６５の調製
【０３７０】
【化８８】
0005512705.tif 000089
【０３７１】
４−フルオロベンズアルデヒド（１．１１ｇ、８．９３ミリモル）およびＮａ２Ｓ２Ｏ４（３．８９ｇ、２２．３ミリモル）を、２−クロロ−Ｎ−６−ジメチル−３−ニトロ−
ピリジン−４−アミン（１．５ｇ、７．４４ミリモル）の溶液（１５ｍｌのＥｔＯＨ中）に加えた。反応混合物をマイクロ波条件下で１６０℃にて１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、そしてＥｔＯＡｃを使用して珪藻土を通して濾過した。これを３回繰り返した。合わせた濾液を蒸発させ、そして残渣を逆相調製用ＨＰＬＣにより精製した［逆相Ｖｙｄｅｃ  Ｄｅｎａｌｉ  Ｃ１８（１０μｍ、２５０ｇ、Ｉ．Ｄ．５ｃｍ）；移動相：（水中０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３溶液）／ＣＨ３ＣＮの勾配］。生成物画分を集め、そして処理した。収量：１．９５ｇの中間体６５（３２％）。
【０３７２】
実施例Ａ２７
ａ）中間体６６の調製
【０３７３】
【化８９】
0005512705.tif 000090
【０３７４】
Ｅｔ３Ｎ（１．８７ｍｌ、１３．８ミリモル）および４−フルオロ−ベンゾイルクロライド（８７３ｍｇ、５．５ミリモル）を、中間体５８（１．３ｇ、４．６ミリモル）の溶液（８０ｍｌのＤＣＭ中）に加え、そして反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。収量：１．５ｇの粗中間体６６（８１％）、これをそのまま次の反応工程で使用した。
ｂ）中間体６７の調製
【０３７５】
【化９０】
0005512705.tif 000091
【０３７６】
ＰＯＣｌ３（１２１ｍｇ、０．７９ミリモル）を、中間体６６（２６７ｍｇ、０．６６ミリモル）の溶液（２ｍｌのＤＣＥ中）に加え、そして生じた混合物をマイクロ波照射下にて１５０℃で１５分間、撹拌および加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、そして残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＮＨ３）  １００／０から９７／３）。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。収量：２１５ｍｇの中間体６７（８４％）。
ｃ）中間体６８の調製
【０３７７】
【化９１】
0005512705.tif 000092
【０３７８】
イソプロペニル臭酸ピナコールエステル（４３４ｍｇ、２．５８ミリモル）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１４９ｍｇ、０．１２９ミリモル）を、中間体６７（１．０ｇ、２．５８ミリモル）の溶液（８ｍｌのジオキサンおよび４ｍｌのＮａＨＣＯ３水溶液中）に加え、そして生じた混合物を１６０℃で１０分間、マイクロ波照射下にて撹拌および加熱した。反応混合物を室温に冷却し、そして珪藻土でＥｔＯＡｃを用いて濾過し、そして濾液を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＮＨ３）  １００／０から９７／３）。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。収量：０．７２ｇの中間体６８（９２％）。
ｄ）中間体６９の調製
【０３７９】
【化９２】
0005512705.tif 000093
【０３８０】
ＭｅＯＨ（４０ｍｌ）をＰｔ／Ｃ  ５％（１００ｍｇ）にＮ２雰囲気下で加えた。引き続き、中間体６８（０．７５ｇ、２．４９ミリモル）を加えた。反応混合物を２５℃でＨ２雰囲気下にて１当量のＨ２が吸収されるまで撹拌した。触媒を珪藻土で濾取し、そして濾液を蒸発させた。収量：０．５５ｇの粗中間体６９（７３％）、これをそのまま次の反応工程に使用した。
ｅ）中間体７７の調製
【０３８１】
【化９３】
0005512705.tif 000094
【０３８２】
シクロプロピルボロン酸（８６ｍｇ、１．０ミリモル）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（７８ｍｇ、０．０６７ミリモル）を、中間体６７（２６０ｍｇ、０．６７ミリモル）の溶液（６ｍｌのジオキサンおよび３ｍｌのＮａＨＣＯ３水溶液中）に加え、そして生じた混合物を１６０℃で１０分間、マイクロ波照射下にて撹拌および加熱した。反応混合物を室温に冷却し、そして珪藻土でＥｔＯＡｃを用いて濾過し、そして濾液を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＮＨ３）  １００／０から９７／３）。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。収量：０．１５ｇの中間体７７（７４％）。
【０３８３】
実施例Ａ２８
ａ）中間体７０の調製
【０３８４】
【化９４】
0005512705.tif 000095
【０３８５】
４−メチル−１Ｈ−イミダゾール（３７．２ｇ、０．４５２モル）およびＫ２ＣＯ３（６２．５ｇ、０．４５２モル）を、３，４−ジフロオロ−ニトロベンゼン（６０ｇ、０．３７７モル）の溶液（８００ｍｌのＤＭＦ中）に加えた。反応混合物を１２５℃で４時間加熱した。混合物を冷却し、そして氷水に注いだ。固体を濾取し、洗浄し（Ｈ２Ｏ）、そして乾燥した。収量：６０．２ｇの中間体７０（７２％）。
ｂ）中間体７１の調製
【０３８６】
【化９５】
0005512705.tif 000096
【０３８７】
ＭｅＯＨ（２５０ｍｌ）をＰｄ／Ｃ１０％（５ｇ）にＮ２雰囲気下で加えた。続いて０．４％のチオフェン溶液（１ｍｌのＤＩＰＥ中）および中間体７１（６０．２ｇ、２７２ミリモル）を加えた。反応混合物を５０℃でＨ２雰囲気下にて３当量のＨ２が吸収されるまで撹拌した。触媒を珪藻土で濾取した。濾液を蒸発させ、そして残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＮＨ３）  １００／０から９５／５）。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。収量：３６．５ｇの中間体７１（７０％）。
【０３８８】
実施例Ａ２９
ａ）中間体７２の調製
【０３８９】
【化９６】
0005512705.tif 000097
【０３９０】
Ｅｔ３Ｎ（２．６５ｍｌ、１９ミリモル）および３−アミノ−４−メチルアミノ−２−クロロピリジン（１５００ｍｇ、９．５２ミリモル）を、ＨＢＴＵ（４．５１ｇ、１１．９ミリモル）および４−クロロ−３−メトキシ−安息香酸（１７７６ｍｇ、９．５２ミリモル）の溶液（３０ｍｌのＤＭＦ中）に加えた。反応混合物を７０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、そして混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液および水で洗浄した。収量：１．８ｇの粗中間体７２（５８％）、これをそのまま次の反応工程で使用した。
ｂ）中間体７３の調製
【０３９１】
【化９７】
0005512705.tif 000098
【０３９２】
ＰＯＣｌ３（１．０５ｍｇ、１１．５ミリモル）を中間体７２（１．７ｇ、５．２ミリモル）の溶液（１６ｍｌのＤＣＥ中）に加えた。反応混合物を１５０℃で３５分間、マイクロ波照射下にて撹拌および加熱した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００／０から９０／１０）。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。残渣をＤＩＰＥでトリチュレートし、次いでＤＣＭに溶解し、そしてＣｓ２ＣＯ３溶液で洗浄した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空下で濃縮した。収量：４００ｍｇの中間体７３（２５％）。
【０３９３】
実施例Ａ３０
ａ）中間体７８の調製
【０３９４】
【化９８】
0005512705.tif 000099
【０３９５】
ＭｅＯＨ（１５０ｍｌ）をＰｔ／Ｃ５％（１ｇ）にＮ２雰囲気下で加えた。続いて０．４％のチオフェン溶液（２ｍｌのＤＩＰＥ中）および２−ブロモ−４−メトキシ−６−ニトロアニリン（５ｇ、２０．２ミリモル）を加えた。反応混合物を２５℃でＨ２雰囲気下にて３当量のＨ２が吸収されるまで撹拌した。触媒を珪藻土で濾取し、そして濾液を真空下で濃縮した。収量：４．３３ｇの中間体７８（９９％）、これをそのまま次の反応工程に使用した。
ｂ）中間体７９の調製
【０３９６】
【化９９】
0005512705.tif 000100
【０３９７】
４−フルオロ−ベンズアルデヒド（１．１７ｍｌ、１１．１ミリモル）およびＮａ２Ｓ２Ｏ５（２．６３ｇ、１３．８ミリモル）を、中間体７８（２ｇ、９．２ミリモル）の溶液（４０ｍｌのＤＭＡ中）に加えた。反応混合物を９０℃で一晩撹拌した。次いで反応混合物を水に注ぎ、これで固体の沈殿が生じた。固体を濾取し、水で洗浄し、そしてＤＩＰＥに懸濁した。生じた固体を濾取し、ＤＩＰＥで洗浄し、そして乾燥した。収量：２．９ｇの中間体７９（９８％）。
ｃ）中間体８０の調製
【０３９８】
【化１００】
0005512705.tif 000101
【０３９９】
鉱物油中６０％のＮａＨ懸濁液（４８６ｍｇ、１２．１ミリモル）を、Ｎ２雰囲気下で中間体７９（２．６ｇ、８．１ミリモル）の溶液（１５ｍｌのＤＭＦ中）に５℃で加えた。反応混合物を５℃で３０分間撹拌し、次いでＣＨ３Ｉ（１．２６ｇ、２０．２ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、そしてＥｔＯＡｃと水との間に分配した。有機相を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を真空下で蒸発させた。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００／０から９９／１）。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。収量：１．２５ｇの中間体８０（４６％）。
【０４００】
実施例Ａ３１
ａ）中間体８１の調製
【０４０１】
【化１０１】
0005512705.tif 000102
【０４０２】
濃ＨＮＯ３（１２．５ｍｌ）を３，５−ジブロモ−ピリジンＮ−オキシド（４．５ｇ、１７．８ミリモル）の溶液（１６ｍｌの濃Ｈ２ＳＯ４中）に加えた。反応混合物を４時間還流し、次いで冷却し、そして氷水に注いだ。沈殿を濾過により集め、そして乾燥した。収量：３．１ｇの中間体８１（５８％）、これをそのまま次の工程に使用した。
ｂ）中間体８２の調製
【０４０３】
【化１０２】
0005512705.tif 000103
【０４０４】
２Ｍのメチルアミン溶液（ＴＨＦ中、７．１５ｍｌ、１４．３ミリモル）を、中間体８１（２．６６ｇ、８．９ミリモル）の混合物（１００ｍｌのＴＨＦ中）に加えた。反応混合物を６０℃で２日間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。残渣をＤＣＭとＮａＨＣＯ３水溶液との間に分配した。有機相を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を真空下で蒸発させた。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶出液：ヘプタン／ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＮＨ３）  １００／０／０から０／１００／０から０／７０／３０）。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。収量：１．２ｇの中間体８２（５４％：Ｎ−オキシド）。
ｃ）中間体８３の調製
【０４０５】
【化１０３】
0005512705.tif 000104
【０４０６】
４−フルオロベンズアルデヒド（２５２ｍｇ、２．０ミリモル）およびＮａ２Ｓ２Ｏ４（１．１８ｇ、６．８ミリモル）を中間体８２（４２０ｍｇ、１．７ミリモル）の溶液（６ｍｌのＥｔＯＨ中）に加えた。反応混合物をマイクロ波条件下にて１６０℃で４５分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、そしてＥｔＯＡｃで希釈した。混合物をＮａＨＣＯ３水溶液そしてブラインで洗浄した。有機相を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を真空下で蒸発させた。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＮＨ３）  １００／０から９７／３）。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。収量：０．３５ｇの中間体８３（６８％）。
【０４０７】
実施例Ａ３２
ａ）中間体８４の調製
【０４０８】
【化１０４】
0005512705.tif 000105
【０４０９】
ＣｕＩ（１．７１ｇ、８．９ミリモル）およびＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（１．９１ｍｌ、１７．９２ミリモル）を、２−アミノ−５−ヨードピリジン（５．０３ｇ、２２．４ミリモル）、３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（２．４２ｇ、２９．１ミリモル）、およびＣｓ２ＣＯ３（１４．６０ｇ、４４．８１ミリモル）の混合物（４０ｍｌのＤＭＦ中）に加えた。反応混合物を１１０℃で７時間加熱し、反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃを加え、そして混合物を水で洗浄した。水性相をＥｔＯＡｃで５回抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を真空下で蒸発させた。残渣を逆相調製用ＨＰＬＣにより精製した［逆相Ｓｈａｎｄｏｎ  Ｈｙｐｅｒｐｒｅｐ（商標）Ｃ１８ＢＤＳ（８μｍ、２５０ｇ、Ｉ．Ｄ．５ｃｍ）；移動相：（水中０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３溶液）／ＭｅＯＨ／ＣＨ３ＣＮの勾配］。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。収量：１．５ｇの中間体８４（３８％）。
ｂ）中間体８５の調製
【０４１０】
【化１０５】
0005512705.tif 000106
【０４１１】
中間体８４（３．３ｇ、１８．８ミリモル）をＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解し、Ｅｔ３Ｎ（１３．１ｍｌ、９４．２ミリモル）および無水酢酸（１７．８ｍｌ、１８８．４ミリモル）を加えた。反応混合物を６５℃で１８時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、そして真空下で濃縮した。残渣をＤＩＰＥに懸濁した。生じた固体を濾取し、ＤＩＰＥで洗
浄し、そして乾燥させた。収量：３．２５ｇの中間体８５（７９％）。
ｃ）中間体８６の調製
【０４１２】
【化１０６】
0005512705.tif 000107
【０４１３】
中間体８５（１０ｇ、４６．０ミリモル）をＤＣＭ（５００ｍｌ）に溶解し、そしてｍＣＰＢＡ（１４．７５ｇ、５９．８４ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。ＤＣＭおよび１０％ＮａＨＣＯ３水溶液を加えた。有機相を分離し、そして１０％ＮａＨＣＯ３水溶液で２回洗浄した。合わせた水層をＤＣＭで１０ｘ抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を真空下で蒸発させた。収量：１０．１ｇの中間体８６（９４％；Ｎ−オキシド）。
ｄ）中間体８７の調製
【０４１４】
【化１０７】
0005512705.tif 000108
【０４１５】
中間体８６（１０．１ｇ、４３．３ミリモル）を無水酢酸（３０７ｍｌ、３．２５モル）に溶解した。反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、そして真空下で濃縮した。残渣をＤＩＰＥに懸濁した。生じた固体を濾取した。収量：１０．５ｇの粗中間体８７、これをそのまま次の工程に使用した。
ｅ）中間体８８の調製
【０４１６】
【化１０８】
0005512705.tif 000109
【０４１７】
中間体８７（２．５ｇ、９．１ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（１．２６ｇ、９．１ミリモル）をＭｅＯＨ（３０ｍｌ中）に加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより（溶媒の蒸発なしで）直接精製した（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００／０から９０／１０）。生成物画分を集め、そして溶媒を真空下で蒸発させた。残渣をＤＩＰＥに懸濁した。固体を濾取し、ＤＩＰＥで洗浄し、そして乾燥した。収量：１ｇの中間体８８（４７％）。
ｆ）中間体８９の調製
【０４１８】
【化１０９】
0005512705.tif 000110
【０４１９】
中間体８８（１ｇ、４．２８ミリモル）、ＣＨ３Ｉ（０．４ｍｌ、６．４３ミリモル）およびＡｇ２ＣＯ３（１．１８ｇ、４．２９ミリモル）を、ＤＭＦ（５０ｍｌ）に加えた。生じた混合物を６０℃で４時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、そして珪藻土を通して濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶出液：ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ  １００／０から０／１００）。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。収量：４５０ｍｇの中間体８９（４２％）。
ｇ）中間体９０の調製
【０４２０】
【化１１０】
0005512705.tif 000111
【０４２１】
中間体８９（１．１ｇ、４．４５ミリモル）をＭｅＯＨ（１２０ｍｌ中）に溶解し、そして１０％ＮａＯＨ（３０ｍｌの水中）に加えた。反応混合物を８０℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、そして真空下で濃縮した。残渣をＤＣＭと水との間に分配した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空下で濃縮した。収量：８７０ｍｇの中間体９０（９５％）。
【０４２２】
実施例Ａ３３
中間体９１の調製
【０４２３】
【化１１１】
0005512705.tif 000112
【０４２４】
中間体１４（１４ｇ、４０．７５ミリモル）をＤＣＭとＮＨ４ＯＨ水溶液との間に分配した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣を２−メチル−２−プロパノール（７５０ｍｌ中）に溶解し、そして中間体４５（８．３２ｇ、４０．７５ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３．７３ｇ、４．０８ミリモル）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（５．８３ｇ、１２．２ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（４０ｇ、１２２ミリモル）を加えた。反応混合物をＮ２でパージし、そして続いて１６時間、加熱還流した。熱い混合物を濾過し、そして濾液を真空下で濃縮した。残渣をＤＣＭに懸濁し、そして生じた混合物を珪藻土で濾過した。濾液を希釈したＮａＨＣＯ３水溶液、続いて水で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＮＨ３）  １００／０から９７／３）。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。残渣をＤＩＰＥと２−プロパノールの混合物でトリチュレートした。収量：４．５ｇの中間体９
１（３０％）。
【０４２５】
実施例Ａ３４
ａ）中間体９２の調製
【０４２６】
【化１１２】
0005512705.tif 000113
【０４２７】
中間体４５（２．０２ｇ、９．９ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６３５ｍｇ、０．７ミリモル）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（９９２ｍｇ、２．０８ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（９．７ｇ、２９．７ミリモル）を、中間体１０（２．２９ｇ、９．９ミリモル）の溶液（１００ｍｌの２−メチル−２−プロパノール中）にＮ２雰囲気下で加えた。反応混合物をＮ２でパージし、そして続いて１６時間、加熱還流した。熱い混合物を濾過し、そして濾液を真空下で濃縮した。残渣をＤＣＭと希釈したＮａＨＣＯ３水溶液間に分配し、続いて水に分配した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＮＨ３）  １００／０から９７／３）。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。収量：１．３ｇの中間体９２（３７％）。
ｂ）中間体９３の調製
【０４２８】
【化１１３】
0005512705.tif 000114
【０４２９】
中間体９２（３５４ｍｇ、１ミリモル）および鉄粉末（２２３ｍｇ、４ミリモル）の混合物（ＡｃＯＨ中）を６０℃で１時間撹拌した。混合物を冷却し、そして濾過し、そして濾紙を真空下で濃縮した。残渣をＤＣＭとＫ２ＣＯ３水溶液との間に分配した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空下で濃縮した。収量：３２４ｍｇの粗中間体９３、これをそのまま次の反応工程に使用した。
【０４３０】
実施例Ａ３５
中間体９４の調製
【０４３１】
【化１１４】
0005512705.tif 000115
【０４３２】
２−クロロ−Ｎ−６−ジメチル−３−ニトロ−ピリジン−４−アミン（６００ｍｇ、２．９８ミリモル）および中間体７１（１．１４ｇ、５．９５ミリモル）の混合物（１２ｍ
ｌのＤＭＡ中）を、マイクロ波条件下にて１４０℃にて５時間加熱し、続いて１６０℃で９０分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、そして水に注いだ。生じた沈殿を濾取し、水で洗浄し、そして乾燥した。収量：５２８ｍｇの中間体９４（５０％）。
【０４３３】
実施例Ａ３６
ａ）中間体９５の調製
【０４３４】
【化１１５】
0005512705.tif 000116
【０４３５】
２−クロロ−Ｎ−４，６−ジメチル−３，４−ピリジンジアミン（２．９９ｇ、１７．４ミリモル）および尿素（１．３１ｇ、２１．８ミリモル）の混合物（４０ｍｌのキシレン中）を一晩、撹拌還流した。反応混合物を冷却し、そして生じた沈殿を濾過により集め、、水で洗浄した。固体をＤＩＰＥでトリチュレートした。収量：３．１５ｇの中間体９５、これをそのまま次の反応工程に使用した。
ｂ）中間体９６の調製
【０４３６】
【化１１６】
0005512705.tif 000117
【０４３７】
中間体７１（５９２ｍｇ、３．１ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３３４ｍｇ、０．３６ミリモル）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（３４７ｍｇ、０．７３ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（３．５６ｇ、１０．９ミリモル）を、中間体９５（１ｇ、１．７ミリモル）の溶液（３５ｍｌの２−メチル−２−プロパノール中）にＮ２雰囲気下で加えた。反応混合物を１００℃で一晩加熱した。さらにＰｄ２（ｄｂａ）３（３３４ｍｇ、０．３６ミリモル）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（３４７ｍｇ、０．７３ミリモル）を加え、そして反応混合物を再度、１００℃で一晩撹拌した。再度、過剰なＰｄ２（ｄｂａ）３（１７４ｍｇ、０．１８ミリモル）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（１６７ｍｇ、０．３７ミリモル）を加え、そして反応混合物を再度、１００℃で一晩撹拌した。混合物を冷却し、そしてＤＣＭと水との間に分配した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＮＨ３）  １００／０から９７／３）。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。収量：３００ｍｇの中間体９６（５０％）。
ｃ）中間体９７の調製
【０４３８】
【化１１７】
0005512705.tif 000118
【０４３９】
ＰＯＣｌ３（１０ｍｌ）を、中間体９６（１．０３ｇ、２．８ミリモル）に加え、そして反応混合物を１１５℃で２４時間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空下で濃縮した。収量：６３５ｍｇの粗中間体９７、これをそのまま次の反応工程に使用した。
【０４４０】
実施例Ａ３７
ａ）中間体９８の調製
【０４４１】
【化１１８】
0005512705.tif 000119
【０４４２】
１−フルオロ−２−メトキシ−４−ニトロベンゼン（２．４５ｇ、１４．３ミリモル）、４−ヒドロキシメチル−１Ｈ−イミダゾール（１．５４ｇ、１５．７ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（３．９５ｇ、２８．６ミリモル）の混合物（２０ｍｌのＤＭＦ中）を、１００℃で１６時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、そして残渣をＥｔＯＡｃと水との間に分配した。非溶解物質を濾過により集め、そしてＴＨＦとＣＨ３ＣＮの混合物に溶解した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をＤＩＰＥ／２−プロパノール中でトリチュレートし、濾過し、そして乾燥した。収量：１．２ｇの中間体９８、これはそのまま次の反応工程に使用した。
ｂ）中間体９９の調製
【０４４３】
【化１１９】
0005512705.tif 000120
【０４４４】
ＭｅＯＨ（１００ｍｌ）をＰｄ／Ｃ１０％（０．５ｇ）にＮ２雰囲気下で加えた。続いて０．４％のチオフェン溶液（２ｍｌのＤＩＰＥ中）および中間体９８（１．２ｇ、３．４ミリモル）を加えた。反応混合物を２５℃でＨ２雰囲気下で３当量のＨ２が吸収されるまで撹拌した。触媒を珪藻土で濾取した。濾液を蒸発させた。収量：０．５６ｇの中間体９９、これをそのまま次の反応工程に使用した。
【０４４５】
実施例Ａ３８
ａ）中間体１００の調製
【０４４６】
【化１２０】
0005512705.tif 000121
【０４４７】
中間体６１（５００ｍｇ、１．２９ミリモル）、３−メトキシ−プロピン（９９ｍｇ、１．４ミリモル）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（３６ｍｇ、０．０５ミリモル）およびＣｕＩ（９ｍｇ、０．０４９ミリモル）の混合物（６ｍｌのＥｔ３Ｎ中）を５０℃で２０時間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、そして残渣をＤＣＭと水との間に分配した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９９／１）。生成物画分を集め、そして溶媒を真空下で蒸発させた。収量：４４０ｍｇの中間体１００（定量的）。
ｂ）中間体４１の調製
【０４４８】
【化１２１】
0005512705.tif 000122
【０４４９】
中間体５（６２ｍｇ、０．３ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２８ｍｇ、０．０３ミリモル）、Ｘ−ｐｈｏｓ（２８ｍｇ、０．０６ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（３００ｍｇ、０．９１ミリモル）を、中間体１００（１００ｍｇ、０．３ミリモル）の溶液（１５ｍｌの２−メチル−２−プロパノール中）にＮ２雰囲気下で加えた。反応混合物を１００℃で２０時間加熱した。次いで反応混合物を冷却し、水を加え、そして混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＮＨ３）  １００／０から９９／１）。生成物画分を集め、そして溶媒を真空下で蒸発させた。収量：１４０ｍｇの中間体４１（９３％）
【０４５０】
Ｂ．化合物の調製
実施例Ｂ１
化合物１の調製
【０４５１】
【化１２２】
0005512705.tif 000123
【０４５２】
２−メチル−２−プロパノール、ナトリウム塩（０．２９９ｇ、３．１ミリモル）、Ｂ
ＩＮＡＰ（９７ｍｇ、０．１６ミリモル）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２３ｍｇ、０．１ミリモル）および中間体２４（３３２ｍｇ、１．２４ミリモル）を、１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール（２５０ｍｇ、１．０４ミリモル）の溶液（１０ｍｌのトルエン中）に加え、そして混合物をＮ２で５分間パージした。反応混合物を１００℃で一晩、Ｎ２雰囲気下で撹拌および加熱した。次いで反応混合物を室温に冷却し、水を加え、そして混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＮＨ３）  １００／０から９７／３）。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。残渣をＤＩＰＥでトリチュレートした。固体を集め、そして真空下で乾燥した。収量：０．２８ｇの化合物１（６３％）。
【０４５３】
実施例Ｂ２
化合物２の調製
【０４５４】
【化１２３】
0005512705.tif 000124
【０４５５】
Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１４ｍｇ、０．０１５ミリモル）およびＸ−Ｐｈｏｓ（３４ｍｇ、０．０６ミリモル）を、Ｎ２でパージした１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール（５１ｍｇ、０．１９ミリモル）、中間体２６（４０ｍｇ、０．１５ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（９７ｍｇ、０．３ミリモル）の混合物（５ｍｌのトルエン中）に加えた。反応混合物を１００℃で一晩、Ｎ２雰囲気下で加熱した。次いで溶媒を蒸発させ、そして残渣を水とＤＣＭとの間に分配した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣を逆相調製用ＨＰＬＣにより精製した［逆相Ｓｈａｎｄｏｎ  Ｈｙｐｅｒｐｒｅｐ（商標）Ｃ１８ＢＤＳ（８μｍ、２５０ｇ、Ｉ．Ｄ．５ｃｍ）；移動相：（水中０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３溶液）／ＭｅＯＨ／ＣＨ３ＣＮの勾配］。生成物画分を集め、そして処理した。収量：３０ｍｇの化合物２（４４％）。
【０４５６】
実施例Ｂ３
化合物３の調製
【０４５７】
【化１２４】
0005512705.tif 000125
【０４５８】
２−メチル−２−プロパノール、ナトリウム塩（２０７ｍｇ、２．１５ミリモル）、ＢＩＮＡＰ（２５ｍｇ、０．０４ミリモル）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（６ｍｇ、０．０２７ミリモル）および１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾ
ール（２１５ｍｇ、０．８１ミリモル）を、中間体５２（１３９ｍｇ、０．５４ミリモル）の溶液（１０ｍｌのトルエン中）に加え、そして混合物をＮ２でパージした。反応混合物を１５０℃で１時間、マイクロ波照射下で撹拌および加熱した。次いで反応混合物を室温に冷却し、水を加え、そして混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣を逆相調製用ＨＰＬＣにより精製した［逆相Ｓｈａｎｄｏｎ  Ｈｙｐｅｒｐｒｅｐ（商標）Ｃ１８ＢＤＳ（８μｍ、２５０ｇ、Ｉ．Ｄ．５ｃｍ）；移動相：（水中０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３溶液）／ＭｅＯＨ／ＣＨ３ＣＮの勾配］。生成物画分を集め、そして処理した。収量：６７ｍｇの化合物３（２８％）。
【０４５９】
実施例Ｂ４
化合物４の調製
【０４６０】
【化１２５】
0005512705.tif 000126
【０４６１】
中間体５（３４０ｍｇ、１．６６ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１５２ｍｇ、０．１６６ミリモル）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（１７３ｍｇ、０．３６６ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（１．６３ｇ、５ミリモル）を、中間体１２（５０８ｍｇ、１．６６ミリモル）の溶液（２５ｍｌの２−メチル−２−プロパノール中）に、Ｎ２雰囲気下で加えた。反応混合物を１００℃で２時間加熱した。次いで反応混合物を室温に冷却し、水を加え、そして混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣を逆相調製用ＨＰＬＣにより精製した［逆相Ｓｈａｎｄｏｎ  Ｈｙｐｅｒｐｒｅｐ（商標）Ｃ１８ＢＤＳ（８μｍ、２５０ｇ、Ｉ．Ｄ．５ｃｍ）；移動相：（水中０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３溶液）／ＭｅＯＨ／ＣＨ３ＣＮの勾配］。生成物画分を集め、そして処理した。残渣をＤＩＰＥでトリチュレートした。固体を集め、そして真空下で乾燥した。収量：０．３１ｇの化合物４（４４％）。
【０４６２】
実施例Ｂ５
化合物５の調製
【０４６３】
【化１２６】
0005512705.tif 000127
【０４６４】
中間体３０（１５５ｍｇ、０．８９ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７１ｍｇ、０．０７７ミリモル）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（８１ｍｇ、０．１７ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（７５７ｍｇ、２．３２ミリモル）を、中間体１２（２３６ｍｇ、０．７７ミリモル）の溶液（５ｍｌの２−メチル−２−プロパノール中）に、Ｎ２雰囲気下で加えた。反応混合物を１１０℃で２０時間加熱した。次いで反応混合物を室温に冷却し、水を加え、そして混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し
た（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＮＨ３）  １００／０から９８／２）。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。残渣をＮＨ４ＯＨ水溶液とＤＣＭとの間に分配した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。収量：０．０５ｇの化合物５（１６％）。
【０４６５】
実施例Ｂ６
化合物６の調製
【０４６６】
【化１２７】
0005512705.tif 000128
【０４６７】
中間体２９（７０ｍｇ、０．４ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５０ｍｇ、０．０５５ミリモル）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（５８ｍｇ、０．１２ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（５３７ｍｇ、１．６５ミリモル）を、中間体１２（１６８ｍｇ、０．５５ミリモル）の溶液（５ｍｌの２−メチル−２−プロパノール中）に、Ｎ２雰囲気下で加えた。反応混合物を１１０℃で２０時間加熱した。次いで反応混合物を室温に冷却し、水を加え、そして混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＮＨ３）  １００／０から９８／２）。収量：０．０７５ｇの化合物６（３４％）。
【０４６８】
実施例Ｂ７
化合物７の調製
【０４６９】
【化１２８】
0005512705.tif 000129
【０４７０】
１−（４−アミノフェニル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール（１３０ｍｇ、０．７５ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６０ｍｇ、０．０６５ミリモル）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（６９ｍｇ、０．１４４ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（６４１ｍｇ、１．９７ミリモル）を、中間体１２（２００ｍｇ、０．６５ミリモル）の溶液（５ｍｌの２−メチル−２−プロパノール中）に、Ｎ２雰囲気下で加えた。反応混合物を１１０℃で２０時間加熱した。次いで反応混合物を室温に冷却し、水を加え、そして混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＮＨ３）  １００／０から９８／２）。生成物画分を集め、そして真空下で濃縮した。残渣をさらに逆相調製用ＳＦＣにより精製した［逆相Ｓｈａｎｄｏｎ  Ｈｙｐｅｒｐｒｅｐ（商標）Ｃ１８ＢＤＳ（８μｍ、２５０ｇ、Ｉ．Ｄ．５ｃｍ）；移動相：３５％ＭｅＯＨ（０．２％イソプロピルアミンを含む）、６５％ＣＯ２。生成物画分を集め、そして処理した。収量：０．０５２ｇの化合物７（２０％）。
【０４７１】
実施例Ｂ８
化合物８の調製
【０４７２】
【化１２９】
0005512705.tif 000130
【０４７３】
中間体２ａ（９３ｍｇ、０．４５７ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４２ｍｇ、０．０４６ミリモル）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（５８ｍｇ、０．１ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（４５６ｍｇ、１．４ミリモル）を、中間体３５（１４０ｍｇ、０．４５７ミリモル）の溶液（５ｍｌの２−メチル−２−プロパノール中）に、Ｎ２雰囲気下で加えた。反応混合物を１１０℃で２０時間加熱した。次いで反応混合物を室温に冷却し、水を加え、そして混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマグラフィーにより精製した（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００／０から９９／１）。残渣をＤＩＰＥおよび１滴のＣＨ３ＣＮで処理して固体を提供した。収量：０．０６３ｇの化合物８（３２％）。
【０４７４】
実施例Ｂ９
ａ１）化合物２１２の調製
【０４７５】
【化１３０】
0005512705.tif 000131
【０４７６】
中間体２ａ（２．０１ｇ、６．１７ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１８８ｍｇ、０．２０６ミリモル）、ジシクロヘキシル［２’，４’，６’−トリス（１−メチルエチル）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］ホスフィン（２１６ｍｇ、０．４５３ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（１．６３ｇ、５ミリモル）を、中間体４０（８４０ｍｇ、１．８３ミリモル）の溶液（４０ｍｌの２−メチル−２−プロパノール中）に、Ｎ２雰囲気下で加えた。反応混合物を１１０℃で２０時間加熱した。次いで反応混合物を室温に冷却し、水を加え、そして混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＮＨ３）  １００／０から９６／４）。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。収量：０．６８５ｇの化合物２１２（７０％）。
ａ２）化合物９の調製
【０４７７】
【化１３１】
0005512705.tif 000132
【０４７８】
化合物２１２（６６０ｍｇ、１．２４ミリモル）を、ＤＣＭ（５ｍｌ）およびＴＦＡ（５ｍｌ）の混合物に加えた。反応混合物を室温で６時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、そして残渣をＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液との間に分配した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空下で濃縮した。収量：４３０ｍｇの化合物９（８０％）、これをそのまま次の工程に使用した。８０ｍｇをさらに逆相調製用ＨＰＬＣにより精製した［逆相Ｓｈａｎｄｏｎ  Ｈｙｐｅｒｐｒｅｐ（商標）Ｃ１８ＢＤＳ（１０μｍ、２５０ｇ、Ｉ．Ｄ．５ｃｍ）；移動相：（水中０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３溶液）／ＭｅＯＨ／ＣＨ３ＣＮ）の勾配］。生成物画分を集め、そして処理して、４７ｍｇの化合物９を得た。
ｂ）化合物１０の調製
【０４７９】
【化１３２】
0005512705.tif 000133
【０４８０】
化合物９（６５ｍｇ、０．１５ミリモル）の溶液（５ｍｌのＤＣＭ中）に、無水酢酸（１６ｍｇ、０．１５ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を水（１ｍｌ）で処理し、次いでＩｓｏｌｕｔｅ（商標）ＨＭ−Ｎフィルターでの濾過により乾燥した。有機層を蒸発させた。残渣を逆相調製用ＨＰＬＣにより精製した［逆相Ｓｈａｎｄｏｎ  Ｈｙｐｅｒｐｒｅｐ（商標）Ｃ１８ＢＤＳ（１０μｍ、２５０ｇ、Ｉ．Ｄ．５ｃｍ）；移動相：（水中０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３溶液）／ＭｅＯＨ／ＣＨ３ＣＮ）の勾配］。生成物画分を集め、そして処理した。収量：４１ｍｇの化合物１０（５８％）。
ｃ）化合物１１の調製
【０４８１】
【化１３３】
0005512705.tif 000134
【０４８２】
化合物９（７０ｍｇ、０．１６３ミリモル）、ホルムアルデヒド溶液（３７重量％、０．０５４ｍｌ、６５ミリモル）の混合物（１．５ｍｌのＤＣＥおよび１．５ｍｌのＭｅＯＨ中）を０℃に冷却した。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（６９ｍｇ、０．３２５ミリモル）をこの混合物に加え、そして反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで反応混合物をＤＣＭと水との間に分配した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣を逆相調製用ＨＰＬＣにより精製した［逆相Ｓｈａｎｄｏｎ  Ｈｙｐｅｒｐｒｅｐ（商標）Ｃ１８ＢＤＳ（１０μｍ、２５０ｇ、Ｉ．Ｄ．５ｃｍ）；移動相：（水中０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３溶液）／ＭｅＯＨ）の勾配］。生成物画分を集め、そして処理した。収量：８ｍｇの化合物１１（１０％）。
【０４８３】
実施例Ｂ１０
化合物１２の調製
【０４８４】
【化１３４】
0005512705.tif 000135
【０４８５】
中間体２ａ（１２３ｍｇ、０．６１ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５６ｍｇ、０．０６１ミリモル）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（６３ｍｇ、０．１３ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（５９２ｍｇ、１．８２ミリモル）を、中間体１５（２００ｍｇ、０．６１ミリモル）の溶液（１５ｍｌの２−メチル−２−プロパノール中）に、Ｎ２雰囲気下で加えた。反応混合物を１１０℃で６時間加熱した。次いで反応混合物を室温に冷却し、水を加え、そして混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣を逆相調製用ＨＰＬＣにより精製した［逆相Ｓｈａｎｄｏｎ  Ｈｙｐｅｒｐｒｅｐ（商標）Ｃ１８ＢＤＳ（８μｍ、２５０ｇ、Ｉ．Ｄ．５ｃｍ）；移動相：（水中０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３溶液）／ＭｅＯＨ／ＣＨ３ＣＮ）の勾配］。生成物画分を集め、そして処理した。収量：９０ｍｇの化合物１２（３３％）。
【０４８６】
実施例Ｂ１１
化合物１３の調製
【０４８７】
【化１３５】
0005512705.tif 000136
【０４８８】
Ｃｓ２ＣＯ３（４７２ｍｇ、１．４５ミリモル）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（４６ｍｇ、０．０９７ミリモル）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（４４ｍｇ、０．０４８ミリモル）を、中間体３７（１４０ｍｇ、０．４８３ミリモル）および中間体９（９３ｍｇ、０．４８３ミリモル）の溶液（５ｍｌの２−メチル−２−プロパノール中）に、Ｎ２雰囲気下で加えた。反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。次いで反応混合物を室温に冷却し、水を加え、そ
して混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣を逆相調製用ＨＰＬＣにより精製した［逆相Ｖｙｄａｃ  Ｄｅｎａｌｉ  Ｃ１８（１０μｍ、２５０ｇ、Ｉ．Ｄ．５ｃｍ）；移動相：（水中０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３溶液）／ＭｅＯＨ）の勾配］。生成物画分を集め、そして処理した。収量：５１ｍｇの化合物１３（２４％）。
【０４８９】
実施例Ｂ１２
化合物１４の調製
【０４９０】
【化１３６】
0005512705.tif 000137
【０４９１】
中間体３１（１１３ｍｇ、０．６４３ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（６２９ｍｇ、１．９３ミリモル）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（６１ｍｇ、０．１２９ミリモル）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（５９ｍｇ、０．０６４ミリモル）を、中間体３９（２４０ｍｇ、０．６４３ミリモル）の溶液（１０ｍｌの２−メチル−２−プロパノール中）に、Ｎ２雰囲気下で加えた。反応混合物を１１０℃で１６時間加熱した。次いで反応混合物を室温に冷却し、水を加え、そして混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００／０から９８／２）。残渣をＤＩＰＥで処理して固体を得た。収量：０．２ｇの化合物１４（６６％）。
【０４９２】
実施例Ｂ１３
化合物１５の調製
【０４９３】
【化１３７】
0005512705.tif 000138
【０４９４】
中間体４５（２３２ｍｇ、０．８１９ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（８０１ｍｇ、２．４６ミリモル）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（８６ｍｇ、０．１８ミリモル）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（７５ｍｇ、０．０８２ミリモル）を、中間体１２（２５０ｍｇ、０．８１９ミリモル）の溶液（１５ｍｌの２−メチル−２−プロパノール中）に、Ｎ２雰囲気下で加えた。反応混合物を１１０℃で６時間加熱した。次いで反応混合物を室温に冷却し、水を加え、そして混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣を逆相調製用ＨＰＬＣにより精製した［逆相Ｓｈａｎｄｏｎ  Ｈｙｐｅｒｐｒｅｐ（商標）Ｃ１８ＢＤＳ（８μｍ、２５０ｇ、Ｉ．Ｄ．５ｃｍ）；移動相：（水中０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３溶液）／ＣＨ３ＣＮの勾配］。生成物画分を集め、そして処理した。収量：４５ｍｇの化合物１５（１３％）。
【０４９５】
実施例Ｂ１４
化合物１６の調製
【０４９６】
【化１３８】
0005512705.tif 000139
【０４９７】
中間体２ａ（０．１７８ｇ、０．８７５ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０５３ｇ、０．０５８ミリモル）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（０．０６１ｇ、０．１２８ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（０．５７０ｇ、１．７５ミリモル）を、中間体４７（０．１８ｇ、０．５８３ミリモル）の溶液（５ｍｌの２−メチル−２−プロパノール中）に加え、そして反応混合物を１１０℃で一晩加熱した。次いでＨ２Ｏを加え、そして生成物をＤＣＭで抽出した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして蒸発させた。残渣を調製用ＨＰＬＣにより精製した［逆相Ｓｈａｎｄｏｎ  Ｈｙｐｅｒｐｒｅｐ（商標）Ｃ１８ＢＤＳ（８μｍ、２５０ｇ、Ｉ．Ｄ．５ｃｍ）；移動相：（水中０．５％ＮＨ４Ａｃ溶液）＋１０％ＣＨ３ＣＮ、ＭｅＯＨ］。生成物画分を集め、そして処理した。収量：０．０７２ｇの化合物１６（２８．６％）。
【０４９８】
実施例Ｂ１５
化合物１７の調製
【０４９９】
【化１３９】
0005512705.tif 000140
【０５００】
中間体２ａ（０．１２３ｇ、０．６０７ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０２８ｇ、０．０３０ミリモル）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（０．０３２ｇ、０．０６７ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（０．２９６ｇ、０．９１ミリモル）を、中間体４９（０．０８５ｇ、０．３０３ミリモル）の溶液（５ｍｌの２−メチル−２−プロパノール中）に加え、そして反応混合物を１１０℃で２０時間加熱した。次いでＨ２Ｏを加え、そして生成物をＤＣＭで抽出した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして蒸発させた。残渣を調製用ＨＰＬＣにより精製した［逆相Ｓｈａｎｄｏｎ  Ｈｙｐｅｒｐｒｅｐ（商標）Ｃ１８ＢＤＳ（８μｍ、２５０ｇ、Ｉ．Ｄ．５ｃｍ）；移動相：（水中０．２５％ＮＨ４ＣＯ３溶液、ＭｅＯＨ）。生成物画分を集め、そして処理した。収量：０．０１５ｇの化合物１７（１２％）。
【０５０１】
実施例Ｂ１６
化合物１８の調製
【０５０２】
【化１４０】
0005512705.tif 000141
【０５０３】
中間体２ａ（０．１６０ｇ、０．７８７ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０３６ｇ、０．０３９ミリモル）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（０．０４１ｇ、０．０８６ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（０．３８４ｇ、１．１８ミリモル）を、中間体５１（０．１ｇ、０．３９４ミリモル）の溶液（５ｍｌの２−メチル−２−プロパノール中）に加え、そして反応混合物を１１０℃で２０時間加熱した。次いでＨ２Ｏを加え、そして生成物をＤＣＭで抽出した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＮＨ３）  １００／０から９８／２）。生成物画分を集め、そして真空下で濃縮した。収量：０．１１０ｇの化合物１８（７１％）。
【０５０４】
実施例Ｂ１７
ａ）化合物４６の調製
【０５０５】
【化１４１】
0005512705.tif 000142
【０５０６】
中間体２ａ（０．２４４ｇ、１．２ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０９２ｇ、０．１ミリモル）、ＢＩＮＡＰ（０．０９３ｇ、０．１５ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（０．９７７ｇ、３ミリモル）を、中間体５４（０．３７７ｇ、１ミリモル）の溶液（１５ｍｌのＤＭＦ中）に加え、そして反応混合物を１５０℃で５時間、マイクロ波照射下で加熱した。反応混合物を室温に冷却し、そして溶媒を減圧下で除去した。残渣をＤＣＭと水との間に分配した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして真空下で濃縮した。残渣を調製用ＨＰＬＣにより精製した［逆相Ｓｈａｎｄｏｎ  Ｈｙｐｅｒｐｒｅｐ（商標）Ｃ１８ＢＤＳ（８μｍ、２５０ｇ、Ｉ．Ｄ．５ｃｍ）；移動相：（水中０．２５％ＮＨ４ＣＯ３溶液、ＭｅＯＨ／ＣＨ３ＣＮ）。生成物画分を集め、そして処理した。収量：０．１５５ｇの化合物４６（３１％）。
ｂ）化合物４５の調製
【０５０７】
【化１４２】
0005512705.tif 000143
【０５０８】
ＭｅＯＨ（５０ｍｌ）をＰｄ／Ｃ１０％（２０ｍｇ）にＮ２雰囲気下で加えた。引き続
き化合物４６（１４３ｍｇ、０．２８６ミリモル）を加えた。反応混合物を２５℃でＨ２雰囲気下で１当量のＨ２が吸収されるまで撹拌した。触媒を珪藻土で濾取し、そして濾液を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＮＨ３）  １００／０から９５／５）。生成物画分を集め、そして蒸発させた。残渣をＤＩＰＥ／２−プロパノールで処理して固体を得た。これをさらに逆相調製用ＨＰＬＣにより精製した［逆相Ｓｈａｎｄｏｎ  Ｈｙｐｅｒｐｒｅｐ（商標）Ｃ１８ＢＤＳ（８μｍ、２５０ｇ、Ｉ．Ｄ．５ｃｍ）；移動相：（水中０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３溶液）／ＭｅＯＨ／ＣＨ３ＣＮ）の勾配］。生成物画分を集め、そして処理した。収量：４１ｍｇの化合物４５（３５％）。
【０５０９】
実施例Ｂ１８
化合物１０６の調製
【０５１０】
【化１４３】
0005512705.tif 000144
【０５１１】
中間体４５（８１ｍｇ、０．４０ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（３９０ｍｇ、１．２ミリモル）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（４６ｍｇ、０．０９６ミリモル）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（３０ｍｇ、０．０３２ミリモル）を、中間体５６（１４０ｍｇ、０．４０ミリモル）の溶液（１０ｍｌの２−メチル−２−プロパノール中）に、Ｎ２雰囲気下で加えた。反応混合物を１１０℃で３時間加熱した。次いで反応混合物を室温に冷却し、水を加え、そして混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＮＨ３）  １００／０から９６／４）。生成物画分を集め、そして真空下で濃縮した。残渣をＤＩＰＥに懸濁した。固体を濾取し、ＤＩＰＥで洗浄し、そして乾燥した。収量：１２０ｍｇの化合物１０６（６３％）。
【０５１２】
実施例Ｂ１９
化合物１０７の調製
【０５１３】
【化１４４】
0005512705.tif 000145
【０５１４】
中間体５（１１８ｍｇ、０．５８ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（７０９ｍｇ、２．１８ミリモル）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（６９ｍｇ、０．１４５ミリモル）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（６６ｍｇ、０．０７３ミリモル）を、中間体５６（２００ｍｇ、０．６６ミリモル）の溶液（８ｍｌの２−メチル−２−プロパノール中）に、Ｎ２雰囲気下で加えた。反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。次いで反応混合物を室温に冷却し、水を加え、そして混
合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＮＨ３）  １００／０から９７／３）。生成物画分を集め、そして真空下で濃縮した。収量：１８６ｍｇの化合物１０７（６０％）。
【０５１５】
実施例Ｂ２０
ａ）化合物１０８の調製
【０５１６】
【化１４５】
0005512705.tif 000146
【０５１７】
中間体７１（１．２ｇ、６．３ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（７．２２ｇ、２２．２ミリモル）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（７０４ｍｇ、１．４８ミリモル）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（６７７ｍｇ、０．７４ミリモル）を、中間体６５（２．３２ｇ、７．３９ミリモル）の溶液（５０ｍｌの２−メチル−２−プロパノール中）に、Ｎ２雰囲気下で加えた。反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。次いで反応混合物を室温に冷却し、水を加え、そして混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＮＨ３）  １００／０から９７／３）。生成物画分を集め、そして真空下で濃縮した。収量：１．９６ｇの化合物１０８（６２％）。
ｂ）化合物１０８の調製、別の手順
中間体７１（６．２４ｇ、３２．６ミリモル）およびメタンスルホン酸（１０．５ｇ、１０９ミリモル）を、中間体６５（１０ｇ、３６．３ミリモル）の溶液（８８ｍｌの２−プロパノール中）に加えた。反応混合物を９０℃で３６時間加熱した。次いで反応混合物をゆっくりと室温に冷却し、そして生じた沈殿を濾過により集めた。固体をＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液との間に分配した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空下で濃縮した。収量：１１．２ｇの化合物１０８（８５％）。
【０５１８】
実施例Ｂ２１
ａ）化合物１０９の調製
【０５１９】
【化１４６】
0005512705.tif 000147
【０５２０】
中間体５（１９５ｍｇ、０．９６ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．１ｇ、３．３８ミリモル）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（１０７ｍｇ、０．２３ミリモル）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（１０３ｍｇ、０．１１ミリモル）を、中間体６２（３４０ｍｇ、１．１３ミリモル）の溶液（１５０ｍｌの２−メチル−２−プロパノール中）に、Ｎ２雰囲気下で加えた。反応混合
物を１００℃で１６時間加熱した。次いで反応混合物を室温に冷却し、水を加え、そして混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＮＨ３）  １００／０から９７／３）。生成物画分を集め、そして真空下で濃縮した。収量：３１０ｍｇの化合物１０９（５９％）。
ｂ）化合物１１０の調製
【０５２１】
【化１４７】
0005512705.tif 000148
【０５２２】
ＭｅＯＨ（４０ｍｌ）をＰｔ／Ｃ５％（１００ｍｇ）にＮ２雰囲気下で加えた。引き続き化合物１０９（３１０ｍｇ、０．６６ミリモル）を加えた。反応混合物を２５℃でＨ２雰囲気下で１当量のＨ２が吸収されるまで撹拌した。触媒を珪藻土で濾取し、そして濾液を真空下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＮＨ３）  １００／０から９７／３）。生成物画分を集め、そして真空下で濃縮した。残渣をジエチルエーテルでトリチュレートした。収量：２５０ｍｇの化合物１１０。
【０５２３】
実施例Ｂ２２
ａ）化合物１１１の調製
【０５２４】
【化１４８】
0005512705.tif 000149
【０５２５】
中間体４５（１１８ｍｇ、０．５８ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（７０９ｍｇ、２．１８ミリモル）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（６９ｍｇ、０．１４５ミリモル）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（６６ｍｇ、０．０７３ミリモル）を、中間体６３（２００ｍｇ、０．６６ミリモル）の溶液（８ｍｌの２−メチル−２−プロパノール中）に、Ｎ２雰囲気下で加えた。反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。次いで反応混合物を室温に冷却し、水を加え、そして混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＮＨ３）  １００／０から９７／３）。生成物画分を集め、そして真空下で濃縮した。収量：１６６ｍｇの化合物１１１（５３％）。
【０５２６】
実施例Ｂ２３
ａ）化合物１１２の調製
【０５２７】
【化１４９】
0005512705.tif 000150
【０５２８】
中間体７１（１８７ｍｇ、０．９８ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（９５７ｍｇ、２．９４ミリモル）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（９３ｍｇ、０．１９６ミリモル）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（８９ｍｇ、０．０９８ミリモル）を、中間体６４（２７０ｍｇ、０．９８ミリモル）の溶液（１０ｍｌの２−メチル−２−プロパノール中）に、Ｎ２雰囲気下で加えた。反応混合物を１００℃で２０時間加熱した。次いで反応混合物を室温に冷却し、水を加え、そして混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＮＨ３）  １００／０から９９／１）。生成物画分を集め、そして真空下で濃縮した。残渣をＤＩＰＥ／ＣＨ３ＣＮでトリチュレートした。収量：３７ｍｇの化合物１１２（９％）。
【０５２９】
実施例Ｂ２４
ａ）化合物１１３の調製
【０５３０】
【化１５０】
0005512705.tif 000151
【０５３１】
中間体５（５５ｍｇ、０．２７ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（２８４ｍｇ、０．８７ミリモル）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（２８ｍｇ、０．０５８ミリモル）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（２６ｍｇ、０．０２９ミリモル）を、中間体６４（８０ｍｇ、０．２９ミリモル）の溶液（１０ｍｌの２−メチル−２−プロパノール中）に、Ｎ２雰囲気下で加えた。反応混合物を１００℃で２０時間加熱した。次いで反応混合物を室温に冷却し、水を加え、そして混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させた。残渣を調製用ＨＰＬＣにより精製した［逆相Ｖｙｄａｃ  Ｄｅｎａｌｉ  Ｃ１８（１０μｍ、２５０ｇ、Ｉ．Ｄ．５ｃｍ）；移動相：（水中０．２５％ＮＨ４ＣＯ３溶液、ＭｅＯＨ／ＣＨ３ＣＮ）。生成物画分を集め、そして処理した。残渣をＤＩＰＥでトリチュレートした。収量：２７ｍｇの化合物１１３（２１％）。
【０５３２】
実施例Ｂ２５
化合物１１４の調製
【０５３３】
【化１５１】
0005512705.tif 000152
【０５３４】
中間体５（１３９ｍｇ、０．６８ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（６３５ｍｇ、１．９５ミリモル）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（６８ｍｇ、０．１４３ミリモル）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（５９ｍｇ、０．０６５ミリモル）を、中間体７３（２００ｍｇ、０．６５ミリモル）の溶液（１０ｍｌの２−メチル−２−プロパノール中）に、Ｎ２雰囲気下で加えた。反応混合物を７５℃で１６時間加熱した。次いで反応混合物を室温に冷却し、水を加え、そして混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＮＨ３）  １００／０から９９／１）。生成物画分を集め、そして真空下で濃縮した。残渣をＤＩＰＥでトリチュレートした。収量：７０ｍｇの化合物１１４（２２％）。
【０５３５】
実施例Ｂ２６
ａ）化合物１７４の調製
【０５３６】
【化１５２】
0005512705.tif 000153
【０５３７】
３−アセトアミドフェニルボロン酸（１３４ｍｇ、０．７５ミリモル）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１１５ｍｇ、０．１ミリモル）を、中間体９１（１８４ｍｇ、０．５ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（２０７ｍｇ、１．５ミリモル）の混合物（１０ｍｌのジオキサンおよび２．５ｍｌのＤＭＦ中）に加えた。反応混合物を閉鎖容器中で１４０℃で２０時間、撹拌および加熱した。反応混合物を冷却し、そして真空下で濃縮した。残渣を最少量のＤＣＭに溶解し、次いで珪藻土で濾過した。有機層を蒸発させた。残渣を逆相調製用ＨＰＬＣにより精製した［逆相Ｖｙｄａｃ  Ｄｅｎａｌｉ  Ｃ１８（１０μｍ、２５０ｇ、Ｉ．Ｄ．５ｃｍ）；移動相：（水中０．２５％ＮＨ４ＣＯ３溶液）／ＭｅＯＨ）の勾配］。生成物画分を集め、そして処理した。収量：１５８ｍｇの化合物１７４（６４％）。
【０５３８】
実施例Ｂ２７
化合物１８４の調製
【０５３９】
【化１５３】
0005512705.tif 000154
【０５４０】
４−フルオロ−３−メトキシフェニルボロン酸（１２７ｍｇ、０．７５ミリモル）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１１５ｍｇ、０．１ミリモル）を、中間体９１（１８４ｍｇ、０．５ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（２０７ｍｇ、１．５ミリモル）の混合物（１０ｍｌのジオキサンおよび２．５ｍｌのＤＭＦ中）に加えた。反応混合物を閉鎖容器中で１４０℃で２０時間、撹拌および加熱した。反応混合物を冷却し、そして真空下で濃縮した。残渣を最少量のＤＣＭに溶解し、次いで珪藻土で濾過した。有機層を蒸発させた。残渣を逆相調製用ＨＰＬＣにより精製した［逆相Ｖｙｄａｃ  Ｄｅｎａｌｉ  Ｃ１８（１０μｍ、２５０ｇ、Ｉ．Ｄ．５ｃｍ）；移動相：（水中０．２５％ＮＨ４ＣＯ３溶液）／ＭｅＯＨ）の勾配］。生成物画分を集め、そして処理した。残渣を熱い２−プロパノールに溶解し、そして２−イソプロパノール中、６Ｎ  ＨＣｌ溶液で処理した。生じた沈殿を濾過により集め、そして乾燥した。収量：ＨＣｌ塩（．２ＨＣｌ．Ｈ２Ｏ）として１６８ｍｇの化合物１８４。
【０５４１】
実施例Ｂ２８
化合物１３３の調製
【０５４２】
【化１５４】
0005512705.tif 000155
【０５４３】
Ｎａ２Ｓ２Ｏ５（０．４ｇ、２．１１ミリモル）および３−ブロモ−４−フルオロ−ベンズアルデヒド（２４３ｍｇ、１．２ミリモル）を、中間体９３（３２４ｍｇ、１ミリモル）の溶液（１０ｍｌのＤＭＡ中）に加えた。反応混合物を８０℃で一晩撹拌した。次いで反応混合物を室温に冷却し、水に注いだ。混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＮＨ３）  １００／０から９６／４）。生成物画分を集め、そして真空下で濃縮した。残渣をＤＩＰＥでトリチュレートした。収量：１１０ｍｇの化合物１３３（２２％）。
【０５４４】
実施例Ｂ２９
化合物１４１の調製
【０５４５】
【化１５５】
0005512705.tif 000156
【０５４６】
３−アセトアミドフェニルボロン酸（４６ｍｇ、０．２６ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（８９ｍｇ、０．６４ミリモル）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（３７ｍｇ、０．０３２ミリモル）を、中間体９７（８０ｍｇ、０．２１ミリモル）の溶液（３．２ｍｌのジオキサンおよび０．８ｍｌのＤＭＦ中）に加えた。反応混合物をマイクロ波照射下で１５０℃で２０分間、撹拌および加熱した。過剰な３−アセトアミドフェニル−ボロン酸（２３ｍｇ）、Ｐ
ｄ（ＰＰｈ３）４（１９ｍｇ）およびＤＭＦ（０．５ｍｌ）を加え、そして反応混合物をマイクロ波照射下で１５０℃で２０分間、撹拌および加熱した。混合物を室温に冷却し、そしてＨ２ＯとＥｔＯＡｃとの間に分配した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そしてし真空下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＮＨ３）  １００／０から９５／５）。生成物画分を集め、そして濃縮した。収量：５０ｍｇの化合物１４１（５０％）。
【０５４７】
実施例Ｂ３０
化合物１５４の調製
【０５４８】
【化１５６】
0005512705.tif 000157
【０５４９】
２Ｍのリチウムジイソプロピルアミド溶液（ＴＨＦ中、１．６ｍｌ、３．２ミリモル）を、−４０℃で化合物１０８（４６０ｍｇ、１．０７ミリモル）の溶液（３５ｍｌのＴＨＦ中）に加えた。反応混合物を−４０℃で１時間撹拌し、引き続きＩ２（２７１ｍｇ、１．０７ミリモル）（５ｍｌのＴＨＦ中）を加えた。反応混合物を室温に温め、次いでＤＣＭと水との間に分配した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空下で濃縮した。反応を１００ｍｇの化合物１０８を用いて繰り返した。両反応から得た粗残渣を合わせ、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＮＨ３）  １００／０から９５／５）。生成物画分を集め、そして真空下で濃縮した。収量：５２ｍｇの化合物１５４（７％）。
【０５５０】
実施例Ｂ３１
化合物１１９の調製
【０５５１】
【化１５７】
0005512705.tif 000158
【０５５２】
ＳＯＣｌ２（６２ｍｇ、０．５２ミリモル）を、化合物１１８（中間体９９および中間体１２から実施例Ｂ４に従い調製した）（８０ｍｇ、０．１７ミリモル）の溶液（５ｍｌのＤＣＭ中）に加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いでＭｅＯＨ（１０ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、そしてＤＣＭ（１００ｍｌ）を加えた。混合物を最初に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で、次に水で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣を調製用ＨＰＬＣにより精製した［逆相Ｖｙｄａｃ  Ｄｅｎａｌｉ  Ｃ１８（１０μｍ、２５０ｇ、Ｉ．Ｄ．５ｃｍ）；移動相：（水中０．２５％ＮＨ４ＣＯ３溶液、ＭｅＯＨ）。生成物画分を集め、そして処理した。収量：２６ｍｇの化合物１１９（３３％）。
【０５５３】
実施例Ｂ３２
化合物２０８の調製
【０５５４】
【化１５８】
0005512705.tif 000159
【０５５５】
中間体４１（１４０ｍｇ、０．２８ミリモル）およびラニーニッケル（２０ｍｇ）の混合物（４０ｍｌのＴＨＦ中）を、室温でＨ２下（大気圧）で撹拌した。Ｈ２（２当量）の取り込み後、触媒を珪藻土で濾取した。溶媒を蒸発させ、そして残渣をＤＣＭと水との間に分配した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣を調製用ＨＰＬＣにより精製した［逆相Ｖｙｄａｃ  Ｄｅｎａｌｉ  Ｃ１８（１０μｍ、２５０ｇ、Ｉ．Ｄ．５ｃｍ）；移動相：（水中０．２５％ＮＨ４ＣＯ３溶液、ＭｅＯＨ）］。生成物画分を集め、真空下で濃縮し、そして残渣をさらに調製用ＨＰＬＣにより精製した［逆相Ｖｙｄａｃ  Ｄｅｎａｌｉ  Ｃ１８（１０μｍ、２５０ｇ、Ｉ．Ｄ．５ｃｍ）；移動相：（水中０．２５％ＮＨ４ＣＯ３溶液、ＣＨ３ＣＮ）］。生成物画分を集め、そして減圧下で濃縮した。収量：１４ｍｇの化合物２０８（１０％）。
【０５５６】
実施例Ｂ３３
化合物１８７の調製
【０５５７】
【化１５９】
0005512705.tif 000160
【０５５８】
３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド（１８９ｍｇ、０．９８ミリモル）およびＮａ２Ｓ２Ｏ４（４２７ｍｇ、２．４６ミリモル）を、中間体９２（２９０ｍｇ、０．８２ミリモル）の溶液（１５ｍｌのＥｔＯＨ中）に加えた。反応混合物をマイクロ波条件下で１６０℃で４５分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、そして珪藻土で濾過し、ＥｔＯＡｃで溶出した。濾液を真空下で濃縮した。残渣をＤＣＭと水との間に分配した。有機相を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を真空下で蒸発させた。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＮＨ３）  １００／０から９７／３）。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。残渣を２−プロパノールおよびＤＩＰＥに溶解し、そして６Ｎ
ＨＣｌ溶液（２−プロパノール中）で処理した。生じた沈殿を濾過により集め、そして乾燥した。収量：ＨＣｌ塩（．２ＨＣｌ．Ｈ２Ｏ）として８６ｍｇの化合物１８７（１８％）。
【０５５９】
表１ａ、１ｂ、１ｃおよび１ｄ中の化合物１〜２１２は、上記実施例の１つに準じて調製した。塩形態が示されている場合、化合物は遊離塩基として得た。“Ｃｏ．Ｎｏ．”は化合物番号を意味する。“Ｐｒ”は化合物が合成されたプロトールに従う実施例番号を指す。Ｂ１＊は、化合物がＢ１に記載したプロトコールに従い合成されたことを意味するが
、Ｂ１に例示されるように式（ＩＩ−ｂ）と（ＩＩＩ−ｂ）の中間体の代わりに、式（ＩＩ−ａ）の中間体は式（ＩＩＩ−ａ）の中間体と反応させたことを意味する。
【０５６０】
【表１ａ−１】
0005512705.tif 000161
【０５６１】
【表１ａ−２】
0005512705.tif 000162
【０５６２】
【表１ａ−３】
0005512705.tif 000163
【０５６３】
【表１ａ−４】
0005512705.tif 000164
【０５６４】
【表１ａ−５】
0005512705.tif 000165
【０５６５】
【表１ａ−６】
0005512705.tif 000166
【０５６６】
【表１ａ−７】
0005512705.tif 000167
【０５６７】
【表１ａ−８】
0005512705.tif 000168
【０５６８】
【表１ｂ−１】
0005512705.tif 000169
【０５６９】
【表１ｂ−２】
0005512705.tif 000170
【０５７０】
【表１ｂ−３】
0005512705.tif 000171
【０５７１】
【表１ｂ−４】
0005512705.tif 000172
【０５７２】
【表１ｂ−５】
0005512705.tif 000173
【０５７３】
【表１ｂ−６】
0005512705.tif 000174
【０５７４】
【表１ｂ−７】
0005512705.tif 000175
【０５７５】
【表１ｂ−８】
0005512705.tif 000176
【０５７６】
【表１ｂ−９】
0005512705.tif 000177
【０５７７】
化合物１６５、１６７、１６８、１７０−１７２、１７６−１８７および１９０は、ＨＣｌ塩形態（．２ＨＣｌ．Ｈ２Ｏ）として得た。化合物１６６はＨＣｌ塩形態（．１．５ＨＣｌ．１．４Ｈ２Ｏ）として得た。化合物２１０および２１１はＨＣｌ塩形態（．２ＨＣｌ）として得た。化合物２０９はメシレート（．２ＣＨ３ＳＯ３Ｈ）として得た。表１ｂ中のすべての他の化合物は遊離塩基として得た。
【０５７８】
【表１ｃ−１】
0005512705.tif 000178
【０５７９】
【表１ｃ−２】
0005512705.tif 000179
【０５８０】
【表１ｄ】
0005512705.tif 000180
【０５８１】
分析の部
ＬＣＭＳ
ＬＣＭＳ一般的手順Ａ
ＬＣ測定は、二連ポンプ（ｂｉｎａｒｙ  ｐｕｍｐ）、サンプルオーガナイザー、カラムヒーター（５５℃に設定）、ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）および下のそれぞれの方法で特定されるカラムを含んでなるＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ）システムを使用して実施した。カラムからの流れをＭＳ分析計に分割した。ＭＳ検出器はエレクトロスプレーイオン化源を伴い構成された。質量スペクトルは、０．０２秒の滞留時間を使用して０．１８秒で１００から１０００まで走査することにより取得した。キャピラリー針電圧は３．５ｋＶであり、そしてイオン化源温度は１４０℃で維持した。窒素をネブライザーガスとして使用した。データ取得はＷａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘデータシステムを用いて実施した。
【０５８２】
ＬＣＭＳ一般的手順Ｂ
ＨＰＬＣ測定は、脱気装置付き二連ポンプ、オートサンプラー、カラムオーブン、ＵＶ検出器および下のそれぞれの方法で特定されるカラムを含んでなるＡｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズ液体クロマトグラフィーシステムを使用して実施した。カラムからの流れをＭＳ分析計に分割した。ＭＳ検出器はエレクトロスプレーイオン化源を伴い構成された。キャピラリー電圧は３ｋＶであり、四重極温度は１００℃に維持され、そして脱溶媒和温度は３００℃であった。窒素をネブライザーガスとして使用した。データ取得はＡｇｉｌｅｎｔ  Ｃｈｅｍｓｔａｔｉｏｎ  データシステムで行った。
【０５８３】
ＬＣＭＳ一般的手順Ｃ
ＨＰＬＣ測定は、脱気装置付き四連ポンプ、オートサンプラー、カラムオーブン（別に
示されない限り４０℃に設定）、ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）および下のそれぞれの方法で特定されるカラムを含んでなるＡｌｌｉａｎｃｅ  ＨＴ  ２７９０（Ｗａｔｅｒｓ）装置を使用して実施した。カラムからの流れをＭＳ分析計に分割した。ＭＳ検出器はエレクトロスプレーイオン化源を伴い構成された。質量スペクトルは、０．１秒の滞留時間を使用し１秒に１００から１０００まで走査することにより取得した。キャピラリー針電圧は３ｋＶであり、そしてイオン化源温度は１４０℃で維持した。窒素をネブライザーガスとして使用した。データ取得はＷａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘデータシステムを用いて実施した。
【０５８４】
ＬＣＭＳ方法１
一般的手順Ａに加え：逆相ＵＰＬＣ（超性能液体クロマトグラフィー）は、０．８ｍｌ／分の流速を用い架橋化エチルシロキサン／シリカハイブリッド（ＢＥＨ）  Ｃ１８カラム（１．７μｍ、２．１ｘ５０ｍｍ；Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ）で実施した。２種の移動相（Ｈ２Ｏ中２５ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ／ＣＨ３ＣＮ  ９５／５；移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）を使用して、９５％Ａおよび５％Ｂから１．３分で５％Ａおよび９５％Ｂへの勾配条件で流し、そして０．３分間維持した。０．５μｌの注入容量を使用した。コーン電圧は陽イオン化モードについて１０Ｖ、そして陰イオン化モードについて２０Ｖであった。
【０５８５】
ＬＣＭＳ方法２
一般的手順Ａに加え：逆相ＵＰＬＣは、０．８ｍｌ／分の流速でＢＥＨ  Ｃ１８カラム（１．７μｍ、２．１ｘ５０ｍｍ；Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ）で実施した。２種の移動相（移動相Ａ：Ｈ２Ｏ中０．１％ギ酸／ＭｅＯＨ  ９５／５；移動相Ｂ：ＭｅＯＨ）を使用して、９５％Ａおよび５％Ｂから１．３分で５％Ａおよび９５％Ｂへの勾配条件で流し、そして０．２分間維持した。０．５μｌの注入容量を使用した。コーン電圧は陽イオン化モードについて１０Ｖ、そして陰イオン化モードについて２０Ｖであった。
【０５８６】
ＬＣＭＳ方法３
一般的手順Ｂに加え：逆相ＨＰＬＣを、２．６ｍｌ／分の流速を使用してＹＭＣ−Ｐａｃｋ  ＯＤＳ−ＡＱ、Ｃ１８カラム（４．６ｘ５０ｍｍ）で実施した。勾配は９５％水および５％ＣＨ３ＣＮから４．８０分間で９５％ＣＨ３ＣＮへ流すことにより形成し、そして１．２０分間保持した。マススペクトルは１００から１４００まで走査することにより得た。注入容量は１０μｌであった。カラム温度は３５℃であった。
【０５８７】
ＬＣＭＳ方法４
一般的手順Ｃに加え：カラムヒーターを６０℃に設定した。逆相ＨＰＬＣは、１．６ｍｌ／分の流速を用いＸｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８カラム（３．５μｍ、４．６ｘ１００ｍｍ）で実施した。３種の移動相（移動相Ａ：９５％２５ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ＋５％ＣＨ３ＣＮ；移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；移動相Ｃ：ＭｅＯＨ）を使用して、１００％Ａから６．５分で５０％Ｂおよび５０％Ｃ、それから０．５分で１００％Ｂの勾配条件で流し、そしてこの条件を１分間保持し、そして１００％Ａで１．５分間、再平衡化した。１０μｌの注入容量を使用した。コーン電圧は陽イオン化モードについて１０Ｖ、そして陰イオン化モードについて２０Ｖであった。
【０５８８】
ＬＣＭＳ方法５
一般的手順Ｃに加え：カラムヒーターを４５℃に設定した。逆相ＨＰＬＣは１．６ｍｌ／分の流速を用いてＡｔｌａｎｔｉｓ  Ｃ１８カラム（３．５μｍ、４．６ｘ１００ｍｍ）で実施した。２種の移動相（移動相Ａ：７０％ＭｅＯＨ＋３０％Ｈ２Ｏ；移動相Ｂ：Ｈ２Ｏ中０．１％ギ酸／ＭｅＯＨ  ９５／５）を使用して、１００％Ｂから９分で５％Ｂ＋９５％Ａへの勾配条件で流し、そしてこの条件を３分間保持した。１０μｌの注入容量を使用した。コーン電圧は陽イオン化モードについて１０Ｖ、そして陰イオン化モードについて２０Ｖであった。
【０５８９】
ＬＣＭＳ方法６
一般的手順Ｃに加え：逆相ＨＰＬＣを、１．６ｍｌ／分の流速を用いＸｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８カラム（３．５μｍ、４．６ｘ１００ｍｍ）で実施した。３種の移動相（移動相Ａ：９５％２５ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ＋５％ＣＨ３ＣＮ；移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；移動相Ｃ：ＭｅＯＨ）を使用して、１００％Ａから６．５分で１％Ａ、４９％Ｂおよび５０％Ｃへ、それから１分で１％Ａおよび９９％Ｂの勾配条件で流し、そしてこれを１分間保持し、そして１００％Ａで１．５分間、再平衡化した。１０μｌの注入容量を使用した。コーン電圧は陽イオン化モードについて１０Ｖ、そして陰イオン化モードについて２０Ｖであった。
【０５９０】
ＬＣＭＳ方法７
一般的手順Ａに加え：逆相ＵＰＬＣ（超性能液体クロマトグラフィー）は、０．８ｍｌ／分の流速を用い架橋化エチルシロキサン／シリカハイブリッド（ＢＥＨ）  Ｃ１８カラム（１．７μｍ、２．１ｘ５０ｍｍ；Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ）で実施した。２種の移動相（Ｈ２Ｏ中２５ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ／ＣＨ３ＣＮ  ９５／５；移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）を使用して、９５％Ａおよび５％Ｂから１．３分で５％Ａおよび９５％Ｂへの勾配条件で流し、そして０．３分間保持した。０．５μｌの注入容量を使用した。コーン電圧は陽イオン化モードについて３０Ｖ、そして陰イオン化モードについて３０Ｖであった。
【０５９１】
ＬＣＭＳ方法８
一般的手順Ｃに加え：逆相ＨＰＬＣを、１．６ｍｌ／分の流速を用いＸｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８カラム（３．５μｍ、４．６ｘ１００ｍｍ）で実施した。３種の移動相（移動相Ａ：９５％２５ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ＋５％ＣＨ３ＣＮ；移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；移動相Ｃ：ＭｅＯＨ）を使用して、１００％Ａから６．５分で１％Ａ、４９％Ｂおよび５０％Ｃへ、それから０．５分で１％Ａおよび９９％Ｂへの勾配条件で流し、そしてこの条件を１分間保持した。１０μｌの注入容量を使用した。コーン電圧は陽イオン化モードについて１０Ｖ、そして陰イオン化モードについて２０Ｖであった。
【０５９２】
融点
多数の化合物について、融点（ｍ．ｐ．）をＤＳＣ８２３ｅ（Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ）を用いて測定した。融点は３０℃／分の温度勾配を用いて測定した。最高温度は４００℃であった。値はピーク値である。
【０５９３】
分析的測定のこの結果を表２に示す。
【０５９４】
【表２−１】
0005512705.tif 000181
【０５９５】
【表２−２】
0005512705.tif 000182
【０５９６】
【表２−３】
0005512705.tif 000183
【０５９７】
【表２−４】
0005512705.tif 000184
【０５９８】
Ｃｏ．Ｎｏ．１３７について、［Ｍ−Ｈ］−ピークが検出された：Ｒｔ５．９８；［Ｍ−Ｈ］−４１５；ＬＣＭＳ法５；融点：２２５．６℃。
【０５９９】
１Ｈ  ＮＭＲ
多数の化合物について、１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを、溶媒としてクロロホルム−ｄ（ジューテロ化クロロホルムＣＤＣｌ３）もしくはＤＭＳＯ−ｄ６（ジューテロ化ＤＭＳＯ、ジメチル−ｄ６−スルホキシド）を使用して、それぞれ３６０ＭＨｚ、４００ＭＨｚおよび６００ＭＨｚで作動する標準的パルスシーケンスを伴うＢｒｕｋｅｒ  ＤＰＸ−３６０、Ｂｒｕｋｅｒ  ＤＰＸ−４００もしくはＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ６００分光計で記録した。化学シフト（δ）は、内部標準として使用したテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対する百万分率（ｐｐｍ）で報告する。
【０６００】
Ｃｏ．Ｎｏ．１：（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．１４（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），７．１２−７．２３（ｍ，５Ｈ），７．４３（ｔ，６Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，５．５Ｈｚ，２Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ）．
Ｃｏ．Ｎｏ．２：（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．５９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），４．５８−４．７１（ｍ，Ｊ＝６．９，６．９，６．９，６．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２６Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），７．１２−７．２０（ｍ，４Ｈ），７．２
９−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，５．５Ｈｚ，２Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ）．
Ｃｏ．Ｎｏ．３：（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．１４（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−６７．２６（ｍ，４Ｈ），７．３５（ｔｄ，Ｊ＝８．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｔｄ，Ｊ＝９．９，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７６−７．８３（ｍ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ）．
Ｃｏ．Ｎｏ．４：（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．３２（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−７．２５（ｍ，３Ｈ），６７．３８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，５．５Ｈｚ，２Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ）．
Ｃｏ．Ｎｏ．５：（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ２．３１（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．９９−７．０６（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｔ，２Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，５．３Ｈｚ，２Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）．
Ｃｏ．Ｎｏ．６：（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ２．３０（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），６．９３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．１，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．１，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．２８（ｍ，３Ｈ），７．５３−７．５６（ｍ，Ｊ＝１．１，１．１，１．１，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．７，５．３Ｈｚ，２Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６７（ｓ，２Ｈ）．
Ｃｏ．Ｎｏ．７：（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ２．３０（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９５−６．９６（ｍ，Ｊ＝１．２，１．２，１．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．２６（ｍ，３Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．７，５．３Ｈｚ，２Ｈ）．
Ｃｏ．Ｎｏ．８：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．１５（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６７．４５（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．７，５．５Ｈｚ，２Ｈ），８．００−８．０２（ｍ，２Ｈ），９．２３（ｓ，１Ｈ）．
Ｃｏ．Ｎｏ．１５：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ２．２９（ｄ，Ｊ＝１．０１Ｈｚ，３Ｈ）３．８３（ｓ，３Ｈ）４．０６（ｓ，３Ｈ）６．５７（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，１Ｈ）６．８６（ｔ，Ｊ＝１．０１Ｈｚ，１Ｈ）７．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．０６，０．７６Ｈｚ，１Ｈ）７．２４（ｔ，Ｊ＝８．８１Ｈｚ，２Ｈ）７．３１（ｔ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ）７．３９（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ）７．６２（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）７．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．８１，５．２９Ｈｚ，２Ｈ）７．９４（ｓ，１Ｈ）８．１６（ｄ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ，１Ｈ）．
Ｃｏ．Ｎｏ．１６：（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ２．３１（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），６．９３−６．９８（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝
９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．４１−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．３Ｈｚ，１Ｈ）．
Ｃｏ．Ｎｏ．１７：（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．２７−１．５０（ｍ，３Ｈ），１．６５−１．７７（ｍ，３Ｈ），１．８４−１．９３（ｍ，２Ｈ），２．１１−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｔｔ，Ｊ＝１１．４，３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），６．８５−６．９１（ｍ，３Ｈ），７．０２−７．０８（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．２２（ｍ，３Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ）．
Ｃｏ．Ｎｏ．１８：（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．０５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ），２．２３−２．３６（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），６．８６−６．９１（ｍ，３Ｈ），７．０３−７．０９（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）．Ｃｏ．Ｎｏ．２５：（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．０２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），２．２７−２．４３（ｍ，４Ｈ），３．０９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．５５（ｍ，４Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），９．３１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），９．５３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．
Ｃｏ．Ｎｏ．３７：（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．６８−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．９８−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．１２−２．２２（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），３．３３−３．４３（ｍ，Ｊ＝８．１，８．１，８．１，８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），６．８５−６．９０（ｍ，３Ｈ），７．０１−７．０７（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．２２（ｍ，３Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）．
Ｃｏ．Ｎｏ．３８：（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．３２−１．５１（ｍ，３Ｈ），１．７３−１．８７（ｍ，３Ｈ），１．８８−２．０４（ｍ，４Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．８６（ｔｔ，Ｊ＝１１．８，３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），６．８４−６．９０（ｍ，２Ｈ），６．９１−６．９６（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），７．１２−７．１８（ｍ，３Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ）．
Ｃｏ．Ｎｏ．４０：（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ２．０６−２．２６（ｍ，４Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．８９−３．０４（ｍ，３Ｈ），３．６４（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），６．８４−６．９１（ｍ，３Ｈ），７．０２−７．０９（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ）．
Ｃｏ．Ｎｏ．４１：（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．８５−２．０３（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），２．１６−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．７，１１．１，３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．２２（ｔｔ，Ｊ＝１０．７，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３０（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．８，１１．１，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｄｔ，Ｊ＝１３．８，４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｄｔ，Ｊ＝１３．５，４．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），６．８６−６．９１（ｍ，３Ｈ），７．０２−７．０８（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）．
Ｃｏ．Ｎｏ．４２：（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．４８（ｓ，９Ｈ），１．８４−１．９７（ｍ，２Ｈ），２．０８−２．１８（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．９９（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１３（ｔｔ，Ｊ＝１１．０，３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），４．１６（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ
），６．８６−６．９１（ｍ，３Ｈ），７．０２−７．０７（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．２３（ｍ，３Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，ＩＨ）．
Ｃｏ．Ｎｏ．４４：（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ），２．１４（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，３Ｈ），２．６１（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，１０．４Ｈｚ，２Ｈ），３．４４（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６２（ｓ，３６Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．８１−３．８７（ｍ，２Ｈ），６．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝６．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０１−７．０６（ｍ，３Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ）．
Ｃｏ．Ｎｏ．４７：（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．１４（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），７．１１−７．２１（ｍ，７６Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ）．
Ｃｏ．Ｎｏ．４８：（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ２．３１（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），６．９１−６．９４（ｍ，２Ｈ），７．０９−７．１９（ｍ，５Ｈ），７．２３−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．４９−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ）．
Ｃｏ．Ｎｏ．５４：（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．３５（ｓ，３Ｈ）３．１５（ｓ，３Ｈ）３．７８（ｔ，Ｊ＝４．７６Ｈｚ，２Ｈ）３．８３（ｓ，３Ｈ）３．８９（ｓ，３Ｈ）４．６２（ｔ，Ｊ＝４．７６Ｈｚ，２Ｈ）７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．７８，２．２０Ｈｚ，１Ｈ）７．１６（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ）７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．０５，１．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．４１−７．５７（ｍ，５Ｈ）７．５８−７．６５（ｍ，２Ｈ）７．６６（ｓ，１Ｈ）９．３１（ｄ，Ｊ＝１．４６Ｈｚ，１Ｈ）９．４４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）１５．０１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．
Ｃｏ．Ｎｏ．６２：（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．１４（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），７．０６−７．２０（ｍ，５Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６７．６４（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，５．４Ｈｚ，２Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），１２．９３（ｓ，１Ｈ）．
Ｃｏ．Ｎｏ．６３：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ３．８１（ｓ，３Ｈ）３．８５（ｓ，３Ｈ）６．９２−７．０１（ｍ，３Ｈ）７．１３−７．２１（ｍ，４Ｈ）７．２１−７．３０（ｍ，４Ｈ）７．６９−７．７９（ｍ，３Ｈ）．
Ｃｏ．Ｎｏ．６６：（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．１４（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１６Ｈ），７．１５−７．２０（ｍ，３Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６３−７．６９（ｍ，１Ｈ），７．７０−７．７５（ｍ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ）．
Ｃｏ．Ｎｏ．６７：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ２．３１（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．９９−７．０３（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．１８−７．３０（ｍ，６Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，５．３Ｈｚ，２Ｈ）．
Ｃｏ．Ｎｏ．７０：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．３７（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝６．２，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．８６Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ
ｄ，Ｊ＝８．６，５．６Ｈｚ，２Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），９．０６（ｓ，１Ｈ）．
Ｃｏ．Ｎｏ．７１：（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ３．７５（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．２５（ｍ，４Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝８．８６Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，５．５Ｈｚ，２Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ）．
Ｃｏ．Ｎｏ．７４：（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．６７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），４．６７−４．８０（ｍ，Ｊ＝６．９，６．９，６．９，６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１８６（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．５５−７．６２（ｍ，３Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，５．３Ｈｚ，２Ｈ），８．７６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），９．３２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．
Ｃｏ．Ｎｏ．７５：（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．６９（ｄ，Ｊ＝６．９５Ｈｚ，６Ｈ）２．３７（ｓ，３Ｈ）３．８４（ｓ，３Ｈ）４．７７（ｓｐｔ，Ｊ＝６．９５Ｈｚ，１Ｈ）６．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．４２，２．２０Ｈｚ，１Ｈ）７．０８（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ）７．４７−７．５５（ｍ，３Ｈ）７．６２（ｔ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，２Ｈ）７．６７−７．７３（ｍ，１Ｈ）７．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．７８，５．１２Ｈｚ，２Ｈ）８．９１（ｓ，１Ｈ）９．４０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．
Ｃｏ．Ｎｏ．７９：（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ２．３１（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），５．４１（ｓ，２Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），６．９４−６．９９（ｍ，２Ｈ），７．０９−７．２０（ｍ，７Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．３８（ｍ，３Ｈ），７．６１−７．６８（ｍ，３Ｈ）．
Ｃｏ．Ｎｏ．８０：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．１５（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，３Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，６Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．３４（ｍ，３Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．４Ｈｚ，２Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ）．
Ｃｏ．Ｎｏ．８２：（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ２．３０（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），６．８５−６．８９（ｍ，３Ｈ），７．０１−７．０８（ｍ，３Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．３Ｈｚ，２Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ）．
Ｃｏ．Ｎｏ．８６：（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ２．３１（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．８８−６．９１（ｍ，１Ｈ），６．９３−６．９７（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，４．９，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｄｔ，Ｊ＝８．０，１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．７７（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ），９．４８（ｄｄ，Ｊ＝２．２，０．９Ｈｚ，１Ｈ）．
Ｃｏ．Ｎｏ．９２：（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．３４（ｓ，３Ｈ）３．８５（ｓ，３Ｈ）３．８７（ｓ，３Ｈ）７．２０（ｄ，Ｊ＝５．８５Ｈｚ，１Ｈ）７．３８−７．５３（ｍ，３Ｈ）７．９２−８．００（ｍ，３Ｈ）８．０３（ｄ，Ｊ＝５．８５Ｈｚ，１Ｈ）８．０６（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ）８．６５（ｓ，１Ｈ）９．３４（ｓ，１Ｈ）．
Ｃｏ．Ｎｏ．１０４：（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．１７（ｓ，３Ｈ）
３．７２（ｓ，３Ｈ）７．１８（ｓ，１Ｈ）７．２４（ｄ，Ｊ＝５．８５Ｈｚ，１Ｈ）７．３７（ｔｄ，Ｊ＝８．６０，２．２０Ｈｚ，１Ｈ）７．４６（ｔ，Ｊ＝８．９７Ｈｚ，１Ｈ）７．５９（ｔｄ，Ｊ＝９．１５，２．２０Ｈｚ，１Ｈ）７．７８−７．８９（ｍ，２Ｈ）７．９５（ｄｄ，Ｊ＝９．１５，１．８３Ｈｚ，１Ｈ）８．０６（ｄ，Ｊ＝５．８５Ｈｚ，１Ｈ）８．３９（ｄｄ，Ｊ＝１４．２７，２．２０Ｈｚ，１Ｈ）９．６９（ｓ，１Ｈ）．
Ｃｏ．Ｎｏ．１０６：（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．６３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ），４．７０（ｓｐｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．６８（ｍ，３Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ）．
Ｃｏ．Ｎｏ．１０７：（３６０ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−Ｊ）δｐｐｍ１．４２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），３．１２（ｓｐｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．１，５．９Ｈｚ，２Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ）．
Ｃｏ．Ｎｏ．１０８：（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ２．３１（ｄ，Ｊ＝ＬＯＨｚ，３Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９２−６．９５（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｔ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．２Ｈｚ，２Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，２．４Ｈｚ，ＩＨ）．
Ｃｏ．Ｎｏ．１１０：（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．３４（ｄ，Ｊ＝６．９５Ｈｚ，６Ｈ）２．５０（ｓ，３Ｈ）３．１０（ｓｐｔ，Ｊ＝６．９５Ｈｚ，１Ｈ）３．９１（ｓ，３Ｈ）３．９３（ｓ，３Ｈ）６．９８−７．０８（ｍ，３Ｈ）７．２５（ｔ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ，２Ｈ）７．３３（ｓ，１Ｈ）７．７０（ｄ，Ｊ＝８．０５Ｈｚ，１Ｈ）７．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．４２，５．３１Ｈｚ，２Ｈ）８．５４（ｓ，１Ｈ）．
Ｃｏ．Ｎｏ．Ｉｌｌ：（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．３９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｓｐｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），４．１４（ｓ，３Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），７．２０−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．１，５．５Ｈｚ，２Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ）．
Ｃｏ．Ｎｏ．１１２：（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．１７（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．４７（ｍ，３Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．５Ｈｚ，２Ｈ），９．３６（ｓ，１Ｈ）．
Ｃｏ．Ｎｏ．１１３：（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ２．５０（ｓ，３Ｈ）２．６０（ｓ，３Ｈ）３．９１（ｓ，３Ｈ）３．９２（ｓ，３Ｈ）６．９３（ｓ，１Ｈ）６．９７（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ）７．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．４２，２．２０Ｈｚ，１Ｈ）７．２６（ｔ，Ｊ＝８．６０Ｈｚ，２Ｈ）７．３５（ｓ，１Ｈ）７．７０（ｄ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ，１Ｈ）７．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．７８，５．４９Ｈｚ，２Ｈ）８．５５（ｓ，１Ｈ）．
Ｃｏ．Ｎｏ．１１４：（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．３３（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（
ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），９．４０（ｓ，１Ｈ）．
Ｃｏ．Ｎｏ．１１５：（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ２．３０（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），７．２１−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．２，５．３Ｈｚ，２Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ）．
Ｃｏ．Ｎｏ．１１６：（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．６７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），４．７３（ｓｐｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），７．２１−７．３０（ｍ，４Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５７−７．６８（ｍ，３Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄｄ，Ｊ＝６．９，１．８Ｈｚ，ＩＨ）．
Ｃｏ．Ｎｏ．１１８：（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ３．７５（ｓ，３Ｈ）３．８６（ｓ，３Ｈ）４．３９（ｄ，Ｊ＝５．４９Ｈｚ，２Ｈ）４．９１（ｔ，Ｊ＝５．４９Ｈｚ，１Ｈ）６．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．４２，２．２０Ｈｚ，１Ｈ）７．０９−７．２６（ｍ，６Ｈ）７．４４（ｔ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，２Ｈ）７．６９（ｓ，１Ｈ）７．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．７８，５．４９Ｈｚ，２Ｈ）８．４７（ｓ，１Ｈ）．
Ｃｏ．Ｎｏ．１３１：（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．６０（ｄ，Ｊ＝６．９５Ｈｚ，６Ｈ）２．１４（ｓ，３Ｈ）３．９４（ｓ，３Ｈ）３．９６（ｓ，３Ｈ）４．６９（ｓｐｔ，Ｊ＝６．９５Ｈｚ，１Ｈ）６．９５（ｄ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ，１Ｈ）７．０７（ｔ，Ｊ＝１．１０Ｈｚ，１Ｈ）７．１８−７．２９（ｍ，２Ｈ）７．３８（ｄ，Ｊ＝８．０５Ｈｚ，１Ｈ）７．４１（ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．６０（ｄ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ，１Ｈ）７．６５（ｄ，Ｊ＝８．０５Ｈｚ，１Ｈ）７．７０（ｄ，Ｊ＝１．１０Ｈｚ，１Ｈ）８．２１（ｄ，Ｊ＝８．０５Ｈｚ，１Ｈ）９．１７（ｓ，ＩＨ）．
Ｃｏ．Ｎｏ．１３２：（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．１５（ｓ，３Ｈ）３．９４（ｓ，３Ｈ）３．９７（ｓ，３Ｈ）６．９７（ｄ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ，１Ｈ）７．０８（ｓ，１Ｈ）７．２４（ｄ，Ｊ＝８．０５Ｈｚ，１Ｈ）７．３１（ｔ，Ｊ＝７．８７Ｈｚ，１Ｈ）７．６２（ｄ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ，１Ｈ）７．７１（ｄ，Ｊ＝１．１０Ｈｚ，１Ｈ）７．９４（ｄｔ，Ｊ＝８．４２，１．８３Ｈｚ，１Ｈ）８．０９−８．１７（ｍ，２Ｈ）８．２８（ｄ，Ｊ＝８．０５Ｈｚ，１Ｈ）９．２４（ｓ，１Ｈ）．
Ｃｏ．Ｎｏ．１３３：（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．１５（ｓ，３Ｈ）３．８８（ｓ，３Ｈ）３．９７（ｓ，３Ｈ）６．９６（ｄ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ，１Ｈ）７．０８（ｓ，１Ｈ）７．２０（ｄ，Ｊ＝７．６８Ｈｚ，１Ｈ）７．２８（ｔ，Ｊ＝８．０５，７．６８Ｈｚ，１Ｈ）７．５６−７．６７（ｍ，２Ｈ）７．７１（ｓ，１Ｈ）７．９６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４２，４．７６，２．２０Ｈｚ，１Ｈ）８．１９−８．３０（ｍ，２Ｈ）９．２０（ｓ，１Ｈ）．
Ｃｏ．Ｎｏ．１３５：（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ２．４９（ｓ，３Ｈ）２．６３（ｓ，３Ｈ）３．８３（ｓ，３Ｈ）３．９８（ｓ，３Ｈ）４．０２（ｓ，３Ｈ）６．７４（ｓ，１Ｈ）７．１４−７．２４（ｍ，２Ｈ）７．３９（ｓ，１Ｈ）７．５４（ｄ，Ｊ＝８．０５Ｈｚ，１Ｈ）７．５９（ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，１Ｈ）７．７３（ｓ，１Ｈ）８．４７（ｄ，Ｊ＝１．４６Ｈｚ，１Ｈ）８．５１（ｓ，１Ｈ）．
Ｃｏ．Ｎｏ．１３６：（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ２．３１（ｓ，３Ｈ）２．６５（ｓ，３Ｈ）３．８３（ｓ，３Ｈ）４．０２（ｓ，３Ｈ）６．７６（ｓ，１Ｈ）６．９３（ｓ，１Ｈ）７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．２３，１．６５Ｈｚ，１Ｈ）７．２６（ｔ，Ｊ＝９．１５，７．６８Ｈｚ，１Ｈ）７．３８（ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．７８，２．２０Ｈｚ，１Ｈ）７．５４（ｄ，Ｊ＝８．０５Ｈｚ，１Ｈ）７．６７（ｓ，１Ｈ）７．７９（ｓ，１Ｈ）８．３４（ｄｄ，Ｊ＝１３．７２，２．３８
Ｈｚ，１Ｈ）．
Ｃｏ．Ｎｏ．１４２：（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ２．３１（ｓ，３Ｈ）２．６４（ｓ，３Ｈ）３．０５（ｓ，６Ｈ）３．８１（ｓ，３Ｈ）６．７６（ｓ，１Ｈ）６．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．４２，２．５６Ｈｚ，１Ｈ）６．９３（ｓ，１Ｈ）６．９６（ｄ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，１Ｈ）７．０５（ｓ，１Ｈ）７．２５（ｔ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ，１Ｈ）７．３９（ｔ，Ｊ＝７．８７Ｈｚ，１Ｈ）７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．７８，１．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．６６（ｓ，１Ｈ）７．８２（ｓ，１Ｈ）８．３４（ｄｄ，Ｊ＝１３．９０，２．２０Ｈｚ，１Ｈ）．
Ｃｏ．Ｎｏ．１５０：（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ２．３０（ｓ，３Ｈ）２．６５（ｓ，３Ｈ）３．８１（ｓ，３Ｈ）３．９５（ｓ，３Ｈ）６．７９（ｓ，１Ｈ）６．９０（ｓ，１Ｈ）７．２７（ｔ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ，２Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝８．０５Ｈｚ，１Ｈ）７．６６（ｓ，１Ｈ）７．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．４２，５．１２Ｈｚ，２Ｈ）８．２７（ｓ，１Ｈ）８．４５（ｄ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ，１Ｈ）．
Ｃｏ．Ｎｏ．１６０：（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ２．３０（ｓ，３Ｈ）３．８０（ｓ，３Ｈ）３．９２（ｓ，３Ｈ）４．０９（ｓ，３Ｈ）６．４８（ｄ，Ｊ＝１．４６Ｈｚ，１Ｈ）６．５７（ｄ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ，１Ｈ）６．８８（ｓ，１Ｈ）７．２４（ｔ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，２Ｈ）７．４１（ｄ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ，１Ｈ）７．６４（ｓ，１Ｈ）７．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．７８，５．４９Ｈｚ，２Ｈ）７．８８（ｓ，１Ｈ）７．９６（ｄ，Ｊ＝１．４６Ｈｚ，ＩＨ）．
Ｃｏ．Ｎｏ．１６１：（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．３３（ｓ，３Ｈ）３．８６（ｓ，３Ｈ）３．９９（ｓ，３Ｈ）６．９６（ｄ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ，１Ｈ）７．２２（ｄ，１Ｈ）７．２７（ｔ，Ｊ＝８．０５Ｈｚ，１Ｈ）７．４４（ｔ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，２Ｈ）７．７７（ｄ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ，１Ｈ）７．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．７８，５．４９Ｈｚ，２Ｈ）８．２０（ｄ，Ｊ＝７．６８Ｈｚ，１Ｈ）８．６８（ｓ，１Ｈ）９．３０（ｓ，１Ｈ）．
Ｃｏ．Ｎｏ．１６２：（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．６０（ｄ，Ｊ＝６．９５Ｈｚ，６Ｈ）２．３３（ｓ，３Ｈ）３．９９（ｓ，３Ｈ）４．６４（ｓｐｔ，Ｊ＝６．９５Ｈｚ，１Ｈ）６．９６（ｄ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ，１Ｈ）７．２３（ｔ，Ｊ＝８．２３Ｈｚ，１Ｈ）７．３４−７．５０（ｍ，３Ｈ）７．６７−７．８０（ｍ，３Ｈ）８．１９（ｄ，Ｊ＝７．６８Ｈｚ，１Ｈ）８．６８（ｓ，１Ｈ）９．２７（ｓ，１Ｈ）．
Ｃｏ．Ｎｏ．１６４：（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ２．４９（ｓ，３Ｈ）２．６３（ｓ，３Ｈ）３．８１（ｓ，３Ｈ）３．９８（ｓ，３Ｈ）６．７４（ｓ，１Ｈ）７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．７８，２．２０Ｈｚ，１Ｈ）７．２６（ｔ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，２Ｈ）７．５９（ｄ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ，１Ｈ）７．６９−７．７９（ｍ，３Ｈ）８．４４（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ）８．５１（ｓ，１Ｈ）．
Ｃｏ．Ｎｏ．１６５：（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．３５（ｓ，３Ｈ）３．９７（ｓ，３Ｈ）３．９９（ｓ，３Ｈ）７．００（ｄ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ，１Ｈ）７．２４−７．４９（ｍ，２Ｈ）７．５３−７．７７（ｍ，４Ｈ）７．８５（ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，１Ｈ）８．３２（ｄｄ，Ｊ＝６．９５，２．２０Ｈｚ，１Ｈ）９．３３（ｄ，Ｊ＝１．４６Ｈｚ，１Ｈ）９．８２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）１４．９１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．Ｃｏ．Ｎｏ．１６７：（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．３５（ｓ，３Ｈ）４．００（ｓ，６Ｈ）７．０１（ｄ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ，１Ｈ）７．４７−７．５７（ｍ，２Ｈ）７．７１（ｓ，１Ｈ）７．８９（ｄ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ，１Ｈ）７．９５（ｔ，Ｊ＝７．６８Ｈｚ，１Ｈ）８．１０（ｄ，Ｊ＝８．０５Ｈｚ，１Ｈ）８．３０（ｄ，Ｊ＝８．０５Ｈｚ，１Ｈ）８．３６（ｓ，１Ｈ）８．４４（ｄｄ，Ｊ＝６．２２，２．２０Ｈｚ，１Ｈ）９．３４（ｄ，Ｊ＝１．４６Ｈｚ，１Ｈ）１０．１８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）１５．０４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．
Ｃｏ．Ｎｏ．１７０：（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．３５（ｓ，３Ｈ）３．７７（ｓ，３Ｈ）３．９８（ｓ，３Ｈ）６．９９（ｄ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ，１Ｈ）７．２３−７．３８（ｍ，１Ｈ）７．４１−７．５１（ｍ，１Ｈ）７．６０−８．０１（ｍ
，６Ｈ）８．３５（ｄｄ，Ｊ＝７．３２，１．４６Ｈｚ，１Ｈ）９．３４（ｄ，Ｊ＝１．４６Ｈｚ，１Ｈ）９．９７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）１５．０２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．
Ｃｏ．Ｎｏ．１８４：（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｊ６）δｐｐｍ２．３６（ｓ，３Ｈ）４．０１（ｓ，３Ｈ）４．０２（ｓ，３Ｈ）４．０５（ｓ，３Ｈ）７．０４（ｄ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ，１Ｈ）７．５２−７．６６（ｍ，４Ｈ）７．７２（ｓ，１Ｈ）７．８６（ｄ，Ｊ＝８．０５Ｈｚ，１Ｈ）７．９２（ｄ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ，１Ｈ）８．５６（ｄ，Ｊ＝６．２２Ｈｚ，１Ｈ）９．３６（ｄ，Ｊ＝１．４６Ｈｚ，１Ｈ）１０．４９（ｂｒ．ｓ，ＩＨ）１５．１３（ｂｒ．ｓ，ＩＨ）．
Ｃｏ．Ｎｏ．１８６：（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．３５（ｄ，Ｊ＝０．７３Ｈｚ，３Ｈ）３．８９（ｓ，６Ｈ）４．００（ｓ，３Ｈ）４．０４（ｓ，３Ｈ）６．８８（ｔ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．０３（ｄ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ，１Ｈ）７．１７（ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，２Ｈ）７．５６（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）７．７２（ｔ，Ｊ＝０．７３Ｈｚ，１Ｈ）７．９１（ｄ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ，１Ｈ）８．５２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）９．３５（ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ）１０．４６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）１５．０１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．
Ｃｏ．Ｎｏ．２０１：（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ２．３１（ｓ，３Ｈ）３．９６（ｓ，３Ｈ）４．１１（ｓ，３Ｈ）６．６３（ｄ，Ｊ＝８．０５Ｈｚ，１Ｈ）６．９０（ｔ，Ｊ＝１．１０Ｈｚ，１Ｈ）７．２８（ｔ，Ｊ＝８．６０Ｈｚ，２Ｈ）７．５０（ｄ，Ｊ＝８．０５Ｈｚ，１Ｈ）７．６７（ｄ，Ｊ＝１．１０Ｈｚ，１Ｈ）７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．９６，５．３１Ｈｚ，２Ｈ）８．１０（ｓ，１Ｈ）８．２２（ｄ，Ｊ＝５．８５Ｈｚ，１Ｈ）８．３２（ｄ，Ｊ＝５．８５Ｈｚ，１Ｈ）．
Ｃｏ．Ｎｏ．２０２：（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ２．３０（ｓ，３Ｈ）３．８８（ｓ，３Ｈ）４．０２（ｓ，３Ｈ）４．１１（ｓ，３Ｈ）６．６１（ｄ，Ｊ＝８．０５Ｈｚ，１Ｈ）６．８９（ｔ，Ｊ＝１．１０Ｈｚ，１Ｈ）７．２５（ｔ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ，２Ｈ）７．４８（ｄ，Ｊ＝８．０５Ｈｚ，１Ｈ）７．６３−７．６９（ｍ，２Ｈ）７．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．７８，５．４９Ｈｚ，２Ｈ）７．９６（ｓ，１Ｈ）．
Ｃｏ．Ｎｏ．２０３：（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ２．３１（ｄ，Ｊ＝０．７３Ｈｚ，３Ｈ）２．６７（ｓ，３Ｈ）３．９３（ｓ，３Ｈ）４．１２（ｓ，３Ｈ）６．６２（ｄ，Ｊ＝８．０５Ｈｚ，１Ｈ）６．９０（ｔ，Ｊ＝１．１０Ｈｚ，１Ｈ）７．２６（ｔ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，２Ｈ）７．４９（ｄ，Ｊ＝８．０５Ｈｚ，１Ｈ）７．６７（ｄ，Ｊ＝１．１０Ｈｚ，１Ｈ）７．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．７８，５．１２Ｈｚ，２Ｈ）８．０２（ｓ，１Ｈ）８．１４（ｓ，ＩＨ）．
Ｃｏ．Ｎｏ．２０７：（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ０．９５−１．０３（ｍ，２Ｈ）１．０６−１．１２（ｍ，２Ｈ）２．０１−２．１３（ｍ，１Ｈ）２．３２（ｓ，３Ｈ）３．８７（ｓ，３Ｈ）６．９４−６．９８（ｍ，２Ｈ）７．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．７８，２．２０Ｈｚ，１Ｈ）７．１９−７．２９（ｍ，３Ｈ）７．３０−７．３８（ｍ，２Ｈ）７．７０（ｔ，Ｊ＝１．４６Ｈｚ，１Ｈ）７．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．７８，５．１２Ｈｚ，２Ｈ）．
Ｃｏ．Ｎｏ．２０９：（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ２．４８（ｓ，３Ｈ）２．６９（ｓ，３Ｈ）２．８９（ｓ，６Ｈ）３．９８（ｓ，３Ｈ）７．０４（ｓ，１Ｈ）７．１４（ｓ，１Ｈ）７．２１−７．３４（ｍ，５Ｈ）７．４３（ｔ，Ｊ＝８．６０Ｈｚ，１Ｈ）７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．４２，５．１２Ｈｚ，２Ｈ）９．０４（ｓ，１Ｈ）１１．３４（ｓ，１Ｈ）
Ｃｏ．Ｎｏ．２１０：（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．３５（ｓ，３Ｈ）３．９７（ｓ，３Ｈ）３．９８（ｓ，３Ｈ）７．００（ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，１Ｈ）７．５０（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）７．５８（ｔ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，２Ｈ）７．７１（ｓ，１Ｈ）７．８８（ｄ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ，１Ｈ）８．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．２３，５．６７Ｈｚ，２Ｈ）８．４０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）９．３３（ｄ，Ｊ＝１．４６Ｈｚ，１Ｈ）１０．１９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）１４．８９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．
Ｃｏ．Ｎｏ．２１１：（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．３８（ｓ，３Ｈ）
２．５９（ｓ，３Ｈ）３．８９（ｓ，３Ｈ）７．３３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）７．４９（ｔ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，２Ｈ）７．７３（ｔ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ，１Ｈ）７．８０−７．９０（ｍ，２Ｈ）７．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．７８，５．４９Ｈｚ，２Ｈ）８．２５（ｂｒ．ｓ，ＩＨ）９．４９（ｓ，１Ｈ）１０．４８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．
【０６０１】
薬理学
Ａ）γ−セクレターゼ調節活性に関する本発明の化合物のスクリーニング
Ａ１）方法１
スクリーニングは１％非必須アミノ酸を添加した５％血清／Ｆｅを含む、Ｇｉｂｃｏ（カタログＮｏ．３１３３０−３８）によって提供されるダルベッコの改良イーグル培地／栄養混合物Ｆ１２（ＤＭＥＭ／Ｎｕｔ−ｍｉｘＦ−１２）（ＨＡＭ）培地で増殖させた、ＡＰＰ６９５−野生型を有するＳＫＮＢＥ２細胞を用いて行った。細胞はほぼコンフルエントに増殖させた。
【０６０２】
スクリーニングは、Ｃｉｔｒｏｎ  ｅｔ  ａｌ（１９９７）Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ３：６７に記載されているようなアッセイを用いて行った。簡単に説明すると、細胞を９６ウェルプレートに約１０５細胞／ｍｌで化合物を添加する前日に播いた。化合物は、１％グルタミン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，２５０３０−０２４）を補充したＵｌｔｒａｃｕｌｔｕｒｅ（Ｌｏｎｚａ、ＢＥ１２−７２５Ｆ）中の細胞に１８時間加えた。培地はＡβ４２およびＡβｔｏｔａｌについて、２種のサンドイッチＥＬＩＳＡによりアッセイした。化合物の毒性は、製造元のプロトコールに従いＷＳＴ−１細胞増殖試薬（Ｒｏｃｈｅ，１６４４  ８０７）によりアッセイした。
【０６０３】
細胞上清中のＡβ４２の量を定量するために、市販されている酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）キットを使用した（Ｉｎｎｏｔｅｓｔ（商標）β−Ａｍｙｌｏｉｄ（１−４２）、ＩｎｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓＮ．Ｖ．，ゲント、ベルギー）。このＡβ４２ＥＬＩＳＡは、本質的に製造元のプロトコールに従い行った。簡単に説明すると、標準（合成Ａβ１−４２の希釈物）をポリプロピレン製のエッペンドルフ中に８０００から３．９ｐｇ／ｍｌの最終濃度範囲（１／２希釈工程）に調製した。サンプル、標準およびブランク（１００μｌ）を、キットに供給されている抗−Ａβ４２被覆プレートに加えた（捕捉抗体は抗原のＣ−末端を選択的に認識する）。プレートは抗体−アミロイド複合体の形成を可能にするために、２５℃で３時間インキュベーションした。このインキュベーションおよび続く洗浄工程の後、選択的抗−Ａβ抗体結合体（ビオチン化３Ｄ６）を加え、そして抗体−アミロイド−抗体−複合体を形成させるために、最少１時間インキュベーションした。このインキュベーションおよび適切な洗浄工程の後、ストレプトアビジン−ペルオキシダーゼ結合体を加え、続いて３０分後、３，３’，５，５’−テトラメチルベンジジン（ＴＭＢ）／ペルオキシド混合物を加え、基質の着色した生成物への転換をもたらした。この反応は硫酸（０．９Ｎ）の添加により停止し、そして色の強度を４５０ｎｍフィルターを用いてＥＬＩＳＡリーダーを使用して光度計測により測定した。
【０６０４】
細胞上清中のＡβｔｏｔａｌの量を定量するために、サンプルおよび標準を６Ｅ１０−被覆プレートに加えた。プレートは抗体−アミロイド複合体を形成させるために、４℃で一晩インキュベーションした。このインキュベーションおよび続く洗浄工程後、選択的抗−Ａβ抗体結合体（ビオチン化４Ｇ８）を加え、そして抗体−アミロイド−抗体−複合体を形成させるために、最少１時間インキュベーションした。このインキュベーションおよび適切な洗浄工程の後、ストレプトアビジン−ペルオキシダーゼ結合体を加え、続いて３０分後にＱｕａｎｔａ  Ｂｌｕ発蛍光ペルオキシダーゼ基質を製造元の使用説明にしたがって加えた（Ｐｉｅｒｃｅ  Ｃｏｒｐ．，ロックフォード、イリノイ州）。
【０６０５】
表３ａに報告する値を得るために、シグモイド用量応答曲線はコンピューターによる曲
線あてはめにより分析し、阻害パーセントを化合物濃度に対してプロットした。ＩＣ５０を決定するために、ＸＬｆｉｔで４つのパラメーター方程式（モデル２０５）を使用した。曲線の最高および最低をそれぞれ１００および０に固定し、そしてヒル  スロープ（ｈｉｌｌ  ｓｌｏｐｅ）の傾斜を１に固定した。ＩＣ５０は生物学的効果を５０％まで阻害するために必要な化合物の濃度を表す（ここでＡβペプチド濃度が５０％まで下がる濃度）。
ＩＣ５０値を表３ａに示す：
【０６０６】
【表３ａ−１】
0005512705.tif 000185
【０６０７】
【表３ａ−２】
0005512705.tif 000186
【０６０８】
表３ｂに報告する値を得るために、データは試験化合物の不存在下で測定されたアミロイドベータ４２の最大量の割合として算出された。シグモイド用量応答曲線は、化合物の対数濃度に対してプロットされた対照の割合を用いた非線形回帰分析を使用して分析された。ＩＣ５０を決定するために、４つのパラメーター方程式を使用した。表３ｂで報告する値は、平均化したＩＣ５０値である。
ＩＣ５０値を表３ｂに示す：
【０６０９】
【表３ｂ−１】
0005512705.tif 000187
【０６１０】
【表３ｂ−２】
0005512705.tif 000188
【０６１１】
Ａ２）方法２
スクリーニングは、１％非必須アミノ酸、１−グルタミン２ｍＭ、Ｈｅｐｅｓ  １５ｍＭ、ペニシリン  ５０Ｕ／ｍｌ（単位／ｍｌ）ｅｎストレプトマイシン５０μｇ／ｍｌを添加した５％血清／Ｆｅを含む、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（カタログＮｏ．１０３７１−０２９）によって提供されるダルベッコ改良イーグル培地／栄養混合物Ｆ１２（ＤＭＥＭ／ＮＵＴ−ｍｉｘ  Ｆ−１２）（ＨＡＭ）で増殖させた、ＡＰＰ６９５−野生型を有するＳＫＮＢＥ２細胞を用いて行った。細胞はほぼコンフルエントに増殖させた。
【０６１２】
スクリーニングは、Ｃｉｔｒｏｎ  ｅｔ  ａｌ（１９９７）Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ３：６７に記載されているようなアッセイの改良を用いて行った。簡単に説明すると、細胞を３８４ウェルプレートに約１０４細胞／ウェルで、異なる試験濃度の試験化合物の存在下で１％グルタミン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ２５０３０−０２４）、１％非必須アミノ酸（ＮＥＡＡ）、ペニシリン  ５０Ｕ／ｍｌｅｎストレプトマイシン５０μｇ／ｍｌを添加したＵｌｔｒａｃｕｌｔｕｒｅ（Ｌｏｎｚａ，ＢＥ１２−７２５Ｆ）に播いた。細胞／化合物混合物を３７℃、５％ＣＯ２で一晩インキュベーションした。翌日、培地をＡβ４２およびＡβｔｏｔａｌについて、２種のサンドイッチイムノアッセイによりアッセイした。
【０６１３】
ＡβｔｏｔａｌおよびＡβ４２濃度は、Ａｐｈａｌｉｓａ技術（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を使用して細胞上清で定量した。Ａｐｈａｌｉｓａは、ストレプトアビジンを被覆したドナービーズに結合したビオチン化抗体およびアクセプタービーズに結合した抗体を使用するサンドイッチアッセイである。抗原の存在で、ビーズは近接するようになる。ドナービーズの励起が、アクセプタービーズ中でエネルギー移動カスケードの引き金の引く一重項酸素分子の放出を誘発し、発光が生じる。細胞上清中のＡβ４２量を定量するために、Ａβ４２のＣ−末端に特異的なモノクローナル抗体（ＪＲＦ／ｃＡβ４２／２６）がレセプタービーズに結合し、そしてＡβのＮ−末端に特異的なビオチン化抗体（ＪＲＦ／ＡβＮ／２５）がドナービーズと反応させるために使用された。細胞上清中のＡβｔｏｔａｌの量を定量するために、ＡβのＮ−末端に特異的なモノクローナル抗体（ＪＲＦ／Ａ
βＮ／２５）がレセプタービーズに結合し、そしてＡβの中央領域に特異的なビオチン化抗体（ビオチン化４Ｇ８）がドナービーズと反応させるために使用された。
【０６１４】
表３ｃに報告する値を得るために、データは試験化合物の不存在下で測定されたアミロイドべータ４２の最大量の割合として算出した。シグモイド用量応答曲線は、化合物の対数濃度に対してプロットされた対照の割合を用いた非線形回帰分析を使用して分析された。ＩＣ５０を決定するために、４つのパラメーター方程式を使用した。
ＩＣ５０値は表３ｃに示す：
【０６１５】
【表３ｃ−１】
0005512705.tif 000189
【０６１６】
【表３ｃ−２】
0005512705.tif 000190
【０６１７】
Ｂ）インビボの有効性の実証
Ｂ１）方法１
本発明のＡβ４２低下剤は、ヒトなどの哺乳動物におけるＡＤを処置するために使用することが可能であるか、あるいは限定されるものではないがマウス、ラットまたはモルモットなどの動物モデルにおける有効性を実証するものである。その場合の哺乳動物はＡＤと診断されてなくてもよく、またはＡＤの遺伝的素因を有していなくてもよいが、ＡＤを発症したヒトに見られるのと同様の様式でＡβを過剰生産してやがて沈着するような形質転換体であることができる。
【０６１８】
Ａβ４２低下剤は任意の標準的な方法を用いて任意の標準的な形態で投与することがで
きる。例えば限定するわけではないが、Ａβ４２低下剤は経口または注射により投与される液体、錠剤またはカプセル剤の形態であり得る。Ａβ４２低下剤は血液、血漿、血清、脳脊髄液（ＣＳＦ）、または脳内のＡβ４２の濃度を有意に低下させるために充分な任意の用量で投与することができる。
【０６１９】
Ａβ４２低下剤の急性投与がインビボでＡβ４２濃度を低下させるか否かを測定するため、例えばマウスまたはラットなどの形質転換されていないげっ歯類を用いた。別法として、「Ｓｗｅｄｉｓｈ」バリアントを含むＡＰＰ６９５を発現する生後２〜３ヶ月のＴｇ２５７６マウスを使用でき、またはＦｒｅｄ  Ｖａｎ  Ｌｅｕｖｅｎ博士（Ｋ．Ｕ．Ｌｅｕｖｅｎ、ベルギー）と共同研究者らによって開発された、ヒトアミロイド前駆体タンパク質の臨床的突然変異体［Ｖ７１７Ｉ］を神経細胞特異的に発現する形質転換マウスモデルを用いることができる（Ｍｏｅｃｈａｒｓ  ｅｔ  ａｌ．，１９９９  Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４，６４８３）。若齢の形質転換マウスは脳に高濃度のＡβが見られるが検出可能なＡβの沈着は認められない。形質転換マウスは、生後約６〜８ヶ月で脳内に自然発生的に進行性のβ−アミロイド（Ａβ）の沈着が見え始め、やがて鉤状回、海馬および皮質内にアミロイドプラークが形成される。Ａβ４２低下剤で処置した動物を調べ、未処置の動物または賦形剤で処置した動物と比較し、そして例えばＥＬＩＳＡの使用など標準的な方法によって脳内の可溶性Ａβ４２および全Ａβ濃度を定量化する。処置期間は数時間〜数日で変動し、そして一旦作用の出現の時間的経過が確立されれば、Ａβ４２低下の結果に基づいて調整した。
【０６２０】
インビボでのＡβ４２低下を測定するための一般的なプロトコールを示すが、これは検出可能なＡβの濃度を最適化するために使用することが可能な多くの変形例の内の１つに過ぎない。例として、Ａβ４２低下化合物を水中２０％のＣａｐｔｉｓｏｌ（商標）（β−シクロデキストリンのスルホブチル化エーテル）に、または２０％ヒドロキシプロピルβシクロデキストリンに配合した。Ａβ低下剤は単回の経口投与として、または任意の許容可能な投与経路によって一晩絶食させた動物に投与した。４時間後、動物を屠殺し、そしてＡβ４２濃度を分析した。
【０６２１】
血液は断頭および瀉血によりＥＤＴＡ処理した採血管に集めた。血液を４℃、１９００ｇで１０分間遠心し、そして血漿を回収して後の分析用に急速冷凍した。脳を頭蓋および菱脳から取り出した。小脳を取り出し、そして左および右半球を分離した。試験化合物濃度の定量的分析に、左半球を−１８℃に保存した。右半球をリン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）バッファーですすぎ、そして直ちにドライアイス上で凍結し、そして生化学アッセイのためにホモジネーションするまで−８０℃で保存した。
【０６２２】
マウスの脳を、組織１ｇ当たりプロテアーゼ阻害剤（Ｒｏｃｈｅ−１１８７３５８０００１または０４６９３１５９００１）を含んだ１０容量の０．４％ＤＥＡ（ジエチルアミン）／５０ｍＭ  ＮａＣｌ  ｐＨ１０（非形質転換動物に対して）、またはトリス緩衝化食塩（ＴＢＳ）中０．１％３−［（３−クロラミドプロピル）−ジメチル−アンモニオ］−１−プロパンスルホネート（ＣＨＡＰＳ）（形質転換動物に対して）に再懸濁した（例えば０．１５８ｇの脳には１．５８ｍｌの０．４％ＤＥＡを加えた）。サンプルはすべて、２０％の出力（パルスモード）で３０秒間氷上で超音波処理した。ホモジネートを２２１．３００ｘｇで５０分、遠心した。生じた高速上清を新しい試験管に移し、そして場合により次の工程前にさらに精製した。上清の一部を１０％  ０．５Ｍ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌで中和し、そしてこれをＡβｔｏｔａｌを定量するために使用した。
【０６２３】
得られた上清はＷａｔｅｒＯａｓｉｓ  ＨＬＢ逆相カラム（Ｗａｔｅｒｓ  Ｃｏｒｐ．、ミルフォード、マサチューセッツ州）で精製して、後のＡβ検出前に脳破砕物から非特異的な免疫反応物質を除去した。真空マニホルドを用い、真空圧が実験全体を通じて適宜
調節されるようにして、すべての溶液を約１ｍＬ／分の速度でカラムに通過させた。カラムは１ｍＬの１００％ＭｅＯＨで予め調整した後、１ｍＬのＨ２Ｏで平衡化した。中和していない脳破砕物をカラムに導入した。導入した試料は、最初の洗浄を１ｍＬの５％ＭｅＯＨで行い、２回目の洗浄を１ｍＬの３０％ＭｅＯＨで行うことで２回洗浄した。最後に、Ａβは２％ＮＨ４ＯＨを含む９０％ＭｅＯＨ溶液でカラムから１００ｘ３０ｍｍのガラスチューブに溶出された。次いで溶出液を１．５ｍＬのチューブに移し、高温のＳｐｅｅｄ−ｖａｃ濃縮装置で約１．５〜２時間，７０℃で濃縮した。次いで濃縮されたＡβを、プロテアーゼ阻害剤を加えたＵｌｔｒａＣＵＬＴＵＲＥ  Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｐｕｒｐｏｓｅ  Ｓｅｒｕｍ−Ｆｒｅｅ  Ｍｅｄｉｕｍ（Ｃａｍｂｒｅｘ  Ｃｏｒｐ．、ウォーカーズビル、メリーランド州）に再懸濁した。
【０６２４】
脳ホモジネートの可溶性画分中のＡβ４２の量を定量するため、市販の酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）キットを使用した（Ｉｎｎｏｔｅｓｔ（商標）β−Ａｍｙｌｏｉｄ（１−４２）、Ｉｎｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ  Ｎ．  Ｖ．、ゲント、ベルギー）。Ａβ４２  ＥＬＩＳＡはキットにのみ提供されたプレートを使用して行った。簡単に説明すると、標準（合成Ａβ１−４２の希釈物）を、１．５ｍｌのエッペンドルフ試験管中のＵｌｔｒａｃｕｌｔｕｒｅに、２５０００から１．５ｐｇ／ｍｌの範囲の最終濃度で調製した。サンプル、標準およびブランク（６０μｌ）を、抗Ａβ４２を被覆したプレート（捕捉抗体が抗原のＣ末端を選択的に認識する）に加えた。抗体−アミロイド複合体を形成させるために、プレートを４℃で一晩インキュベーションした。このインキュベーションおよびこれに続く洗浄工程の後、選択的抗Ａβ抗体結合体（ビオチン化検出抗体、例えばビオチン化４Ｇ８（Ｃｏｖａｎｃｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、デドハム、マサチューセッツ州）を加え、そして抗体−アミロイド−抗体複合体を形成させるために最低でも１時間インキュベーションした。インキュベーションおよび適当な洗浄工程の後、ストレプトアビジン−ペルオキシダーゼ結合体を加え、続いて５０分後にＱｕａｎｔａ  Ｂｌｕ  発蛍光ペルオキシダーゼ基質を製造元の使用説明に従い加えた（Ｐｉｅｒｃｅ  Ｃｏｒｐ．，ロックフォード、イリノイ州）。動力学的読み取りは、３０分間、５分毎に行った（励起３２０ｎｍ／発光４２０ｎｍ）。脳ホモジネート中の可溶性画分中のＡβｔｏｔａｌの量を定量するために、サンプルおよび標準をＪＲＦ／ｒＡβ／２−被覆プレートに加えた。抗体−アミロイド複合体を形成させるために、プレートを４℃で一晩インキュベーションした。次いでＥＬＩＳＡをＡβ４２検出のために行った。
【０６２５】
このモデルで、未処置動物に比較して少なくとも２０％のＡβ４２低下が有利である。結果を表４ａに示す：
【０６２６】
【表４ａ】
0005512705.tif 000191
【０６２７】
Ｂ２）方法２
本発明のＡβ４２低下剤は、ヒトなどの哺乳動物におけるＡＤを処置するために使用することが可能であるか、あるいは限定されるものではないがマウス、ラットまたはモルモットなどの動物モデルにおける有効性を実証するものである。その場合の哺乳動物はＡＤと診断されてなくてもよく、またはＡＤの遺伝的素因を有していなくてもよいが、ＡＤを発症したヒトに見られるのと同様の様式でＡβを過剰生産してやがて沈着するような形質転換体であることができる。
【０６２８】
Ａβ４２低下剤は任意の標準的な方法で任意の標準的な形態で投与することができる。例えば限定するわけではないが、Ａβ４２低下剤は経口または注射により投与される液体、錠剤またはカプセル剤の形態であり得る。Ａβ４２低下剤は血液、血漿、血清、脳脊髄液（ＣＳＦ）、または脳内のＡβ４２の濃度を有意に低下させるために充分な任意の用量で投与することができる。
【０６２９】
Ａβ低下剤の急性投与がインビボでＡβ４２濃度を低下させるか否かを測定するため、形質転換されていないげっ歯類、例えばマウスまたはラットを用いた。Ａβ４２低下剤で処置した動物を調べ、未処置の動物または賦形剤で処理した動物と比較し、そして例えばＥＬＩＳＡの使用など標準的な方法によって脳内の可溶性Ａβ４２および全Ａβ濃度を定量化した。処置期間は数時間〜数日で変動するが、一旦作用の出現の時間的経過が確立されれば、Ａβ４２低下の結果に基づいて調整した。
【０６３０】
インビボでのＡβ４２低下を測定するための一般的なプロトコールを示すが、これは検出可能なＡβの濃度を最適化するために使用することが可能な多くの変形例の内の１つに過ぎない。例として、Ａβ４２低下化合物を水中２０％のＣａｐｔｉｓｏｌ（商標）（β−シクロデキストリンのスルホブチル化エーテル）に、または２０％ヒドロキシプロピルβシクロデキストリンに配合した。Ａβ４２低下剤は単回の経口投与としてまたは任意の許容可能な投与経路によって一晩絶食させた動物に投与した。４時間後、動物を屠殺し、そしてＡβ４２濃度を分析した。
【０６３１】
血液は断頭および瀉血によりＥＤＴＡ処理した採血管に集めた。血液を４℃、１９００
ｇで１０分間遠心し、そして血漿を回収して後の分析用に急速冷凍した。脳を頭蓋および菱脳から取り出した。小脳を取り出し、そして左および右半球を分離した。試験化合物濃度の定量的分析に、左半球を−１８℃に保存した。右半球をリン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）バッファーですすぎ、そして直ちにドライアイス上で凍結し、そして生化学アッセイのためにホモジネーションするまで−８０℃で保存した。
【０６３２】
非形質転換動物からのマウスの脳は、組織１ｇ当たりプロテアーゼ阻害剤（Ｒｏｃｈｅ−１１８７３５８０００１または０４６９３１５９００１）を含む８容量の０．４％ＤＥＡ（ジエチルアミン）／５０ｍＭ  ＮａＣｌ再懸濁した（例えば０．１５８ｇの脳には１．２６４ｍｌの０．４％ＤＥＡを加えた）。サンプルはすべて、６ｍ／ｓで２０秒間、破壊マトリックスＤ（ＭＰＢｉｏ＃６９１３−１００）を使用してＦａｓｔＰｒｅｐ−２４システム（ＭＰ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ）中でホモジネートした。ホモジネートを２２１．３００ｘｇで５０分、遠心した。次いで生じた高速上清を新しいエッペンドルフ試験管に移した。上清の９部を１部の０．５Ｍ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ６．８で中和し、そしてこれをＡβｔｏｔａｌおよびＡβ４２を定量するために使用した。
【０６３３】
脳ホモジネートの可溶性画分中のＡβｔｏｔａｌおよびＡβ４２の量を定量するため、酵素結合免疫吸着アッセイを使用した。簡単に説明すると、標準（合成Ａβ１−４０およびＡβ１−４２の希釈物、Ｂａｃｈｅｍ）を、１．５ｍｌのエッペンドルフ試験管中のＵｌｔｒａｃｕｌｔｕｒｅに、１００００から０．３ｐｇ／ｍｌの範囲の最終濃度で調製した。サンプルおよび標準を、Ａβ４２を検出するためにはＨＲＰＯ−標識Ｎ−末端抗体と、そしてＡβｔｏｔａｌ検出にはビオチン化中央ドメイン抗体４Ｇ８と同時インキュベーションした。次いで５０μｌの結合体／サンプルまたは結合体／標準混合物を、抗体を被覆したプレートに加えた（捕捉抗体がＡβ４２の検出には、Ａβ４２のＣ−末端を選択的に認識し（抗体ＪＲＦ／ｃＡβ４２／２６）、そしてＡβｔｏｔａｌの検出にはＡβのＮ−末端を選択的に認識する（抗体ＪＲＦ／ｒＡβ／２））。抗体−アミロイド複合体を形成させるために、プレートを４℃で一晩インキュベーションした。このインキュベーションおよびこれに続く洗浄工程の後、Ａβ４２定量のためのＥＬＩＳＡを、Ｑｕａｎｔａ  Ｂｌｕ  発蛍光ペルオキシダーゼ基質を製造元の使用説明に従い加えることにより停止した（Ｐｉｅｒｃｅ  Ｃｏｒｐ．，ロックフォード、イリノイ州）。読み取りは、１０から１５分後に行った（励起３２０／発光４２０）。
【０６３４】
Ａβｔｏｔａｌの検出には、ストレプトアビジン−ペルオキシダーゼ結合体を加え、続いて６０分後にさらに洗浄工程を行い、そしてＱｕａｎｔａ  Ｂｌｕ  発蛍光ペルオキシダーゼ基質を製造元の使用説明に従い加えた（Ｐｉｅｒｃｅ  Ｃｏｒｐ．，ロックフォード、イリノイ州）。読み取りは、１０から１５分後に行った（励起３２０ｎｍ／発光４２０ｎｍ）。
【０６３５】
このモデルで、未処置動物に比較して少なくとも２０％のＡβ４２低下が有利である。結果を表４ｂに示す：
【０６３６】
【表４ｂ】
0005512705.tif 000192
【０６３７】
Ｃ）γ−セクレターゼ複合体のノッチプロセシング活性に及ぼす効果
ノッチ無細胞アッセイ
ノッチ膜貫通ドメインはガンマセクレターゼにより開裂され、ノッチ細胞内Ｃ−末端ドメイン（ＮＩＣＤ）を放出する。ノッチは発生プロセスにおいて重要な役割を果たすシグナル伝達タンパク質であり、したがってγ−セクレターゼ複合体のノッチプロセシング活性に影響を示さない化合物が好適である。
【０６３８】
ＮＩＣＤ生産に及ぼす化合物の効果を監視するために、組換えノッチ基質（Ｎ９９）を調製した。マウスのノッチフラグメント（Ｖ１７１１−Ｅ１８０９），Ｎ−末端メチオニンおよびＣ−末端ＦＬＡＧ配列（ＤＹＤＤＤＤＫ）から成るノッチ基質は、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）で発現され、そして抗ＦＬＡＧ  Ｍ２親和性マトリックスを含有するカラムで精製された。
【０６３９】
典型的なノッチ無細胞アッセイは、０．３〜０．５μＭのノッチ基質、γセクレターゼの濃縮調製物および１μＭの試験化合物（本発明の化合物８、１５、９２、１０８、１１４および１３０）からなった。対照にはγセクレターゼインヒビター（ＧＳＩ）、例えば（２Ｓ）−Ｎ−［２−（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｌ−アラニル−２−フェニル−グリシン、１，１−ジメチルエチルエステル（ＤＡＰＴ）または（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−２−［［（１Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−メチル−２−オキソ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−１−イル］アミノ］エチル］−ブタンアミド（Ｓｅｍａｇａｃｅｓｔａｔ）、およびＤＭＳＯ（ＤＭＳＯの最終濃度は１％）を含んだ。組換えノッチ基質は１７μＭのＤＴＴ（１，４−ジチオスレイトール）および０．０２％ＳＤＳ（ドデシル硫酸ナトリウム）で前処理し、そして６５℃で１０分間加熱した。基質、ガンマセクレターゼおよび化合物／ＤＭＳＯの混合物を、３７℃で６〜２２時間インキュベーションした。最大量のＮＩＣＤを生産するためには６時間のインキュベーションで十分であり、そして開裂産物はさらに１６時間、安定に存続した。反応産物をＳＤＳ  ＰＡＧＥ（ドデシル硫酸ナトリウム−ポリアクリルアミドゲル電気泳動）およびウエスタンブロッティング用に処理した。ブロットは抗−Ｆｌａｇ  Ｍ２抗体で、続いてＬＩ−ＣＯＲ赤外線第２抗体でプローブし、そしてＯｄｙｓｓｅｙ  Ｉｎｆｒａｒｅｄ  Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍ（ＬＩ−ＣＯＲ（商標）Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）で分析した。
【０６４０】
無細胞ノッチアッセイでは、試験化合物（８、１５、９２、１０８、１１４および１３０）無しではガンマセクレターゼによるＣ９９の開裂が阻害され、一方、ＮＩＣＤの生産は対照ＧＳＩ（ＤＡＰＴまたはＳｅｍａｇａｃｅｓｔａｔ）によりブロックされた。すなわち化合物８、１５、９２、１０８、１１４および１３０はγ−セクレターゼ複合体のノッチプロセシング活性（ＮＩＣＤの生産）に効果を及ぼさなかったことが証明された。
【０６４１】
ノッチの細胞に基づくアッセイ
ノッチの細胞に基づくアッセイは、ノッチと同時培養系内のそのリガンドとの相互作用に基づき、そしてＮＩＣＤ生産を監視するためにＤｕａｌ−Ｇｌｏ  Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ  Ａｓｓａｙ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を利用した。２つの安定な細胞株、Ｎ２−ＣＨＯおよびＤＬ−ＣＨＯを樹立して、それぞれ完全長のマウスＮｏｔｃｈ２およびＤｅｌｔａを発現させた。マウスＮｏｔｃｈを発現する細胞は、２つのプラスミド、ｐＴＰ１−ＬｕｃおよびｐＣＭＶ−ＲＬｕｃでもトランスフェクトし、ホタルおよびウミシイタケ（Ｒｅｎｉｌｌ  ａ）ルシフェラーゼを発現させた。ホタルのルシフェラーゼの発現は、ＮＩＣＤ活性化に応答するＴＰ１プロモーターの制御下であった。ウミシイタケ（Ｒｅｎｉｌｌａ）のルシフェラーゼ発現を駆動するＣＭＶプロモーターはＮＩＣＤ活性化には応答せず、したがってトランスフェクション効率および化合物毒性を制御するために使用した。
【０６４２】
トランスフェクションの前日に、Ｎ２−ＣＨＯ細胞を１ｘ１０５／ウェルで２４ウェルプレートに播いた。２日目に、細胞を３μｇ／ウェルのｐＴＰ１−Ｌｕｃ（ホタルのルシフェラーゼを発現する）および０．３ｎｇ／ウェルのｐＣＭＶ−ＲＬｕｃ（ウミシイタケ（Ｒｅｎｉｌｌａ）のルシフェラーゼを発現する）で二重にトランスフェクトした（ｄｏｕｂｌｅ  ｔｒａｎｓｆｅｃｔｅｄ）。６時間のインキュベーション後、トランスフェクトしたＮ２−ＣＨＯ細胞を洗浄し、そしてＤＬ−ＣＨＯ細胞（２ｘ１０５細胞／ウェル）を加えた。
【０６４３】
化合物はＤＬ−ＣＨＯ細胞懸濁液と５点曲線（ｆｉｖｅ−ｐｏｉｎｔ  ｃｕｒｖｅ）でプレミックスした。典型的には化合物処理はＤＭＳＯ中の連続的な１：１０希釈で（３μＭ−０．３ｎＭ）２連で行った。所定の培地中のＤＭＳＯの最終濃度は１％であった。対照には非トランスフェクト細胞およびＧＳＩまたはＤＭＳＯのみで処理したトランスフェクト細胞を含んだ。ルシフェラーゼアッセイは１６時間の同時培養および化合物処理後に行った。
【０６４４】
ルシフェラーゼアッセイは製造元の使用説明にしたがって行った。簡単に説明すると、細胞をＰＢＳ（リン酸緩衝化生理食塩水）で洗浄し、Ｐａｓｓｉｖｅ  Ｌｙｓｉｓ  Ｂｕｆｆｅｒ（Ｐｒｏｍｅｇａ）で分解し、そして室温で２０分間インキュベーションした。ライゼートをＤｕａｌ−Ｇｌｏ  Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ  Ｒｅａｇｅｎｔと混合し、そしてホタルのルシフェラーゼ活性をＥｎＶｉｓｉｏｎ２１０１  Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌリーダーで発光シグナルを読むことにより測定した。
【０６４５】
次いでＤｕａｌ−Ｇｌｏ  Ｓｔｏｐ  ＆  Ｇｌｏ  Ｒｅａｇｅｎｔを各ウェルに加え、そしてウミシイタケ（Ｒｅｎｉｌｌａ）ルシフェラーゼシグナルを測定した。
【０６４６】
ノッチの細胞に基づくアッセイの結果は、無細胞ＮＩＣＤアッセイでの結果と一致した。ルシフェラーゼアッセイの読み取りに基づき、ノッチの細胞に基づくアッセイからのＤＡＰＴおよびＳｅｍａｇａｃｅｓｔａｔの平均ＩＣ５０値はそれぞれ４５ｎＭおよび４０ｎＭであり、一方、本発明の化合物１５、９２、１０８、１１４および１３０は、非阻害的であることが分かった。
【０６４７】
Ｄ．組成物実施例
これらの実施例を通して使用される“有効成分”は、式（Ｉ）の化合物に関し、その任意の立体化学的異性体形態、その製薬学的に許容され得る塩またはその溶媒和物、特に例示した化合物の任意の１つを含む。
【０６４８】
本発明の製剤に関する調合の一般例は、以下の通り：
１．錠剤
有効成分                                ５〜５０ｍｇ
リン酸二カルシウム                      ２０ｍｇ
ラクトース                              ３０ｍｇ
タルク                                  １０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                ５ｍｇ
ジャガイモデンプン                      加えて２００ｍｇ
２．懸濁液
水性懸濁液は、１ミリリットルあたり１〜５ｍｇの有効成分、５０ｍｇのカルボキシメチルセルロースナトリウム、１ｍｇの安息香酸ナトリウム、５００ｍｇのソルビトールを含み、水を加えて１ｍｌになるように経口投与用に調製される。
３．注射可能な組成物
非経口組成物は、１．５％（重量／容量）の有効成分を、０．９％ＮａＣｌ溶液中または水中１０％容量部のプロピレングリコール中で撹拌することにより調製される。
４．軟膏
有効成分                                ５〜１０００ｍｇ
ステアリルアルコール                    ３ｇ
ラノリン                                ５ｇ
白色ワセリン                            １５ｇ
水                                      加えて１００ｇ
【０６４９】
この実施例では、有効成分は同量の本発明による任意の化合物、特に同量の例示した任意の化合物に置き換えることができる。
【０６５０】
合理的な変形は本発明の範囲から逸脱するものとは見なさない。このように記載した本発明は、当業者により多くの方法で変更できることは明白である。