(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0005461410.tif 000117
［式中：
Ｒ１は、６員のヘテロまたはカルボサイクルと縮合していてもよい５員のヘテロアリール基であり；かかる５または１１員系環は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、ハロＣ１−４アルコキシおよびＳＦ５からなる群から選択される１、２、３または４個の置換基により置換されていてもよい；
ｎは１または２である］
で示される化合物またはその塩：
ただし、式（Ｉ）’で示される化合物は：
５−（２−チエニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（２−チエニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン塩酸塩；
５−（３−メチル−２−チエニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（３−メチル−２−チエニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン塩酸塩；
５−（３−メチル−２−チエニル）−１−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ブチル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（３−メチル−２−チエニル）−１−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ブチル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン塩酸塩；
５−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン塩酸塩；
５−（２，４−ジメチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（２，４−ジメチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン塩酸塩；
５−（２，４−ジメチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−１−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ブチル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（２，４−ジメチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−１−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ブチル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン塩酸塩
以外である。
【請求項２】
式（ＩＡ）：
【化２】
0005461410.tif 000118
［式中、Ｒ１およびｎが請求項１の記載と同意義である］
で示される化合物またはその塩：
ただし、式（ＩＡ）で示される化合物は：
５−（２−チエニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（２−チエニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン塩酸塩；
５−（３−メチル−２−チエニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（３−メチル−２−チエニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン塩酸塩；
５−（３−メチル−２−チエニル）−１−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ブチル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（３−メチル−２−チエニル）−１−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ブチル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン塩酸塩；
５−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン塩酸塩；
５−（２，４−ジメチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（２，４−ジメチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン塩酸塩；
５−（２，４−ジメチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−１−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ブチル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（２，４−ジメチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−１−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ブチル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン塩酸塩
以外である。
【請求項３】
５−［１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−［１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（４，５−ジメチル−１，３−チアゾール−２−イル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−５−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（４−イソチアゾリル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（１，３−チアゾール−２−イル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−５−［３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−［３−（トリフルオロメチル）−６，７−ジヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−イル］−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−［３−（トリフルオロメチル）−４，７−ジヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（５Ｈ）−イル］−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−５−［３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
１−［２，４−ジオキソ−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル；
５−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル）−１−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ブチル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（３−メチル−４−イソチアゾリル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（５−メチル−４−イソキサゾリル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
である請求項１または２いずれか記載の化合物またはその塩。
【請求項４】
請求項１〜３いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される塩および医薬上許容される担体と共に含んでなる、ドーパミンＤ３受容体のモジュレーションが有益である、ヒトを含めた哺乳動物における症状の治療のための医薬組成物。
【請求項５】
該症状が、精神病、精神病的状態、物質関連障害、物質濫用または早漏である、請求項４記載の医薬組成物。
【請求項６】
ドーパミンＤ３受容体のモジュレーションが有益である、ヒトを含めた哺乳動物における症状の治療のための医薬の製造における、請求項１〜３いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される塩の使用。
【請求項７】
該症状が、精神病、精神病的状態、物質関連障害、物質濫用または早漏である、請求項６項記載の使用。
【請求項８】
請求項１〜３いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される塩を医薬上許容される担体と共に含んでなる医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ドーパミンＤ３受容体のモジュレーターとしての新規な化合物、その製法、該製法において使用される中間体、該化合物を含有する医薬組成物、および治療における該化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ドーパミン受容体、特にドーパミンＤ３受容体に対してアフィニティーを有する化合物の新規なクラスが見出された。これらの化合物は、Ｄ３受容体のモジュレーション、特に拮抗／阻害が有益である症状の治療において、例えば、薬物依存を治療するために、または抗精神病剤として、可能性を有する。
【０００３】
近年、特許出願が、下記化合物またはその塩：
５−（２−チエニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（３−メチル−２−チエニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（３−メチル−２−チエニル）−１−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ブチル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（２，４−ジメチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（２，４−ジメチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−１−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ブチル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン
を開示するＷＯ２００７／１１３２３２として公開されている。
上記引例は、本発明の化合物を開示していない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
0005461410.tif 000002
［式中：
Ｒ１は、６員のヘテロまたはカルボサイクルと縮合していてもよい５員のヘテロアリール基であり；かかる５または１１員の環系は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、ハロＣ１−４アルコキシおよびＳＦ５からなる群から選択される１、２、３または４個の置換基により置換されていてもよく；
ｎは１または２である］
で示される化合物またはその塩：
ただし：
５−（２−チエニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（２−チエニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン塩酸塩；
５−（３−メチル−２−チエニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（３−メチル−２−チエニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン塩酸塩；
５−（３−メチル−２−チエニル）−１−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ブチル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（３−メチル−２−チエニル）−１−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ブチル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン塩酸塩；
５−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン塩酸塩；
５−（２，４−ジメチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（２，４−ジメチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン塩酸塩；
５−（２，４−ジメチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−１−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ブチル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（２，４−ジメチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−１−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ブチル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン塩酸塩
以外の化合物を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
一の具体例において、式（Ｉ）で示される化合物において、Ｒ１は：
１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル；
１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル；
１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル；
５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル；
４，５−ジメチル−１，３−チアゾール−２−イル；
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル；
１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル；
１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル；
１Ｈ−ピラゾール−４−イル；
２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル；
４−イソチアゾリル；
１，３−チアゾール−２−イル；
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル；
１Ｈ−ピラゾール−１−イル；
３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル；
３−（トリフルオロメチル）−６，７−ジヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−イル；
３−（トリフルオロメチル）−４，７−ジヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（５Ｈ）−イル；
３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル；
３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル；
４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル；
３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル；
２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル；
４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル；
３−メチル−４−イソチアゾリル；
１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル；
および５−メチル−４−イソキサゾリル
からなる群から選択される。
【０００６】
縮合シクロプロパンの存在のため、式（Ｉ）で示される化合物は、置換基の「ｃｉｓ」配置（二環系に連結した両方の基が該二環系の同じ面に存在する）を有すると考えられる。
【０００７】
本発明の一の具体例において、太線の結合により示される「ｃｉｓ」配置を有する式（Ｉ）で示される化合物またはその塩に対応する式（Ｉ）’：
【化２】
0005461410.tif 000003
［式中、Ｒ１およびｎは、式（Ｉ）で示される化合物と同意義である］
で示される化合物：
ただし：
５−（２−チエニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（２−チエニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン塩酸塩；
５−（３−メチル−２−チエニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（３−メチル−２−チエニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン塩酸塩；
５−（３−メチル−２−チエニル）−１−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ブチル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（３−メチル−２−チエニル）−１−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ブチル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン塩酸塩；
５−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン塩酸塩；
５−（２，４−ジメチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（２，４−ジメチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン塩酸塩；
５−（２，４−ジメチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−１−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ブチル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（２，４−ジメチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−１−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ブチル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン塩酸塩
以外の化合物を提供する。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
当然のことながら、式（Ｉ）’で示される化合物は、少なくとも２つ、すなわち、該分子の３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン部分における１位および５位に、キラル中心を有する。固定されたシス配置のために、該化合物は、シクロプロパンのキラル中心に関してエナンチオマーである２つの立体異性体で存在しうる。また、当然のことながら、多くの生物学的に活性な分子と同様に、生物学的活性レベルが所定の分子の個々の立体異性体間で異なっていてもよい。本発明の範囲は、個々の立体異性体（ジアステレオ異性体およびエナンチオマー）の全て、および限定するものではないが、ラセミ混合物を包含するその全ての混合物を包含することが意図され、それらは、本明細書中に記載の手法を参照にして適当な生物学的活性を示す。
【０００９】
式（Ｉ）’で示される化合物において、下記に示すように、シクロプロパン部分に配置された少なくとも２つのキラル中心が存在し（太線の結合は「シス」配置を意味する）、該シクロプロパンのキラル中心に関してエナンチオマーである２つの立体異性体を含有する混合物の光学的分割により、式（Ｉ）’で示される化合物の単一の立体異性体が下記のスキームに示されるようにして得られうる。
【００１０】
【化３】
0005461410.tif 000004
【００１１】
１位および５位のキラル中心の絶対配置は、基の優先順位に基づくＣａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ命名法を用いて決定されうる。
【００１２】
本発明の一の具体例において、１位および５位のキラル中心にて（１Ｓ，５Ｒ）配置に富む式（Ｉ）’で示される化合物の立体化学異性体に相当する式（ＩＡ）：
【化４】
0005461410.tif 000005
［式中、Ｒ１およびｎは、式（Ｉ）で示される化合物と同意義である］
で示される化合物またはその塩：
ただし：
５−（２−チエニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（２−チエニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン塩酸塩；
５−（３−メチル−２−チエニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（３−メチル−２−チエニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン塩酸塩；
５−（３−メチル−２−チエニル）−１−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ブチル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（３−メチル−２−チエニル）−１−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ブチル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン塩酸塩；
５−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン塩酸塩；
５−（２，４−ジメチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（２，４−ジメチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン塩酸塩；
５−（２，４−ジメチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−１−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ブチル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（２，４−ジメチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−１−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ブチル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン塩酸塩
以外の式（ＩＡ）で示される化合物またはその塩を提供する。
【００１３】
本発明の文脈において、１位および５位の中心にて（１Ｓ，５Ｒ）配置に富む式（ＩＡ）の立体化学異性体は、一の具体例において、少なくとも９０％ｅ．ｅ．（エナンチオマー過剰率）に相当することが意図される。別の具体例において、該異性体は、少なくとも９５％ｅ．ｅ．に相当する。別の具体例において、該異性体は、少なくとも９９％ｅ．ｅ．に相当する。
【００１４】
本発明の別の具体例において、１位および５位のキラル中心において、（１Ｒ，５Ｓ）配置に富む式（Ｉ）’で示される化合物の立体化学異性体に相当する式（ＩＢ）：
【化５】
0005461410.tif 000006
［式中、Ｒ１およびｎは、式（Ｉ）で示される化合物と同意義である］
で示される化合物またはその塩：
ただし：
５−（２−チエニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（２−チエニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン塩酸塩；
５−（３−メチル−２−チエニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（３−メチル−２−チエニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン塩酸塩；
５−（３−メチル−２−チエニル）−１−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ブチル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（３−メチル−２−チエニル）−１−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ブチル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン塩酸塩；
５−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン塩酸塩；
５−（２，４−ジメチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（２，４−ジメチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン塩酸塩；
５−（２，４−ジメチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−１−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ブチル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（２，４−ジメチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−１−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ブチル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン塩酸塩
以外の式（ＩＢ）で示される化合物またはその塩を提供する。
【００１５】
式（Ｉ）で示される化合物の関するすべての具体例は、式（Ｉ）’、（ＩＡ）、（ＩＢ）で示される化合物に準用される。
【００１６】
「Ｃ１−４アルキル」なる用語は、本明細書で用いられる場合、基または基の一部として、１〜４個の炭素原子含有する直鎖または分枝鎖アルキル基を意味する；かかる基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔブチルが挙げられる。
【００１７】
「Ｃ１−４アルコキシ基」なる用語は、本明細書で用いられる場合、直鎖または分枝鎖アルコキシ基、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、プロプ−２−オキシ、ブトキシ、ブト−２−オキシまたはメチルプロプ−２−オキシ等を意味する。
【００１８】
「Ｃ１−４アルカノイル基」なる用語は、本明細書で用いられる場合、直鎖または分枝鎖アルカノイル基、例えば、アセチル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、ｉ−プロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニルまたはｔ−ブチルカルボニル等であり得る。
【００１９】
「ハロゲン」なる用語は、本明細書で用いられる場合、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味する。
【００２０】
「ハロＣ１−４アルキル」なる用語は、本明細書で用いられる場合、１個またはそれ以上の炭素原子を有し、少なくとも１つの水素原子がハロゲンにより置換されているアルキル基、例えば、トリフルオロメチル基等を意味する。
【００２１】
「ハロＣ１−４アルコキシ基」なる用語は、本明細書で用いられる場合、上記のように、少なくとも１個のハロゲン、好ましくはフッ素により置換されているＣ１−４アルコキシ基、例えばＯＣＨＦ２またはＯＣＦ３を意味する。
【００２２】
「５員のヘテロアリール」なる用語は、本明細書で用いられる場合、窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を有し、少なくとも１つの炭素原子を含有する、５員の芳香族単環式ヘテロサイクル環を意味する。
【００２３】
代表的な５員の単環式ヘテロアリール基としては、（限定するものではないが）：フリル、チオフェニル、ピロリル、ピリジル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリルおよびテトラゾリルが挙げられる。
【００２４】
「６員のヘテロサイクリックまたはカルボサイクリック基」なる用語は、飽和、不飽和または芳香族であり、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有していてもよく、該窒素および硫黄ヘテロ原子は、酸化されていてもよく、該窒素ヘテロ原子は第４級化されていてもよい、６員の単環式カルボサイクル環を意味する。
【００２５】
これらの基のいずれも、いずれかの適当な位置で分子の残部に結合していればよい。
【００２６】
本明細書中で使用される場合、「塩」なる語は、無機または有機酸または塩基から調製される本発明の化合物のいずれかの塩、第四アンモニウム塩および内部形成塩をいう。医薬上許容される塩は、親化合物よりも大きな水溶性を有するために、医学用途に特に適する。かかる塩は、明らかに、生理学上許容されるアニオンまたはカチオンを有さなければならない。適当には、本発明の化合物の医薬上許容される塩は、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸および硫酸、ならびに有機酸、例えば、酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、マレイン酸、コハク酸、カンファー硫酸、イソチオン酸、粘液酸、ゲンチシン酸、イソニコチン酸、糖酸、グルクロン酸、フロ酸、グルタミン酸、アスコルビン酸、アントラニル酸、サリチル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、パントテン酸、ステアリン酸、スルフィン酸、アルギン酸、ガラクツロン酸およびアリールスルホン酸、例えば、ベンゼンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸と共に形成される酸付加塩；アルカリ金属およびアルカリ土類金属および有機塩基、例えば、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルマイン（Ｎ−メチルグルカミン）、リジンおよびプロカインと共に形成される塩基付加塩；および内部形成塩を包含する。医薬上許容されないアニオンまたはカチオンを有する塩は、医薬上許容される塩の調製のための有用な中間体として、および／または非治療的用途、例えば、インビトロの状況における用途で、本発明の範囲内にある。
【００２７】
一の具体例において、ｎは１である。他の具体例において、ｎは２である。
【００２８】
本発明のある種の化合物は、１当量以上の酸と酸付加塩を形成していてもよい。本発明は、その範囲内に、全ての可能な化学量論的および非化学量論的形態を包含する。
【００２９】
医薬上許容される塩は、他の医薬上許容される塩を包含する式（Ｉ）で示される化合物の他の塩から、常法を用いて調製されてもよい。
【００３０】
有機化学分野における技術者には当然のことながら、多くの有機化合物は、それらが反応する、またはそれらが沈澱もしくは結晶化する溶媒と複合体を形成することができる。これらの複合体は、「溶媒和物」として知られている。例えば、水との複合体は、「水和物」として知られている。本発明の化合物の溶媒和物は、本発明の範囲内である。式（Ｉ）で示される化合物は、結晶化または適当な溶媒の蒸発によって、溶媒分子と共に容易に単離されて、対応する溶媒和物を生じうる。
【００３１】
さらに、プロドラッグもまた、本発明の文脈に包含される。本明細書中で使用される場合、「プロドラッグ」なる語は、例えば血中での加水分解により、体内で医学的効果を有するその活性形態に変換する化合物を意味する。医薬上許容されるプロドラッグは、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ａ．Ｃ．Ｓ．  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ＳｅｒｉｅｓのＶｏｌ．１４、Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．  Ｒｏｃｈｅ編，  Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，  １９８７、およびＤ．Ｆｌｅｉｓｈｅｒ、Ｓ．ＲａｍｏｎおよびＨ．Ｂａｒｂｒａ，”Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  ｏｒａｌ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ：  ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ  ｌｉｍｉｔａｔｉｏｎｓ  ｏｖｅｒｃｏｍｅ  ｂｙ  ｔｈｅ  ｕｓｅ  ｏｆ  ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  （１９９６）１９（２）  １１５−１３０（各々、出典明示により本明細書の一部とする）において記載されている。
【００３２】
プロドラッグは、かかるプロドラッグを患者に投与したときに、構造式（Ｉ）で示される化合物をインビボで放出するいずれかの共有結合した担体である。プロドラッグは、一般に、官能基を修飾することによって調製され、かかる修飾は、ルーチンな操作またはインビボによって開裂して親化合物を生じるようなものである。プロドラッグは、例えば、ヒドロキシ、アミンまたはスルフヒドリル基が、患者への投与時に開裂して該ヒドロキシ、アミンまたはスルフヒドリル基を形成するいずれかの基に結合している本発明の化合物を包含する。かくして、プロドラッグの代表例は（限定するものではないが）、式（Ｉ）で示される化合物のアルコール、スルフヒドリルおよびアミン官能基のアセテート、ホルメートおよびベンゾエート誘導体を包含する。さらに、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）の場合、メチルエステル、エチルエステルなどのエステルを用いてもよい。エステルは、それ自体で活性であってもよく、および／または人体内のインビボ条件下で加水分解可能であってもよい。適当な医薬上許容されるインビボで加水分解可能なエステル基は、人体内で容易に分解して、親酸またはその塩を残すものを包含する。
【００３３】
さらに、構造式（Ｉ）で示される化合物またはその塩の結晶形態のいくつかは、多形として存在することもあり、それらは本発明に包含される。
【００３４】
以下、本発明のいずれかの態様で定義される式（Ｉ）で示される化合物およびその医薬上許容される塩、溶媒和物およびプロドラッグ（化学的過程における中間体を除く）を「本発明の化合物」という。
【００３５】
当業者には、本発明の化合物の調製において、分子中の１以上の感受性基を保護して望ましくない副反応を防ぐことが必要、および／または望ましいことは明らかであろう。本発明にしたがって使用するのに適当な保護基は、当業者によく知られており、常法において使用されうる。例えば、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓによる”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  ｓｏｎｓ  １９９１）またはＰ．Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉによる”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ”（Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ  １９９４）を参照のこと。適当なアミノ保護基の例は、アシル型保護基（例えば、ホルミル、トリフルオロアセチル、アセチル）、芳香族ウレタン型保護基（例えば、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）および置換されたＣｂｚ）、脂肪族ウレタン保護基（例えば、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、イソプロピルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル）およびアルキル型保護基（例えば、ベンジル、トリチル、クロロトリチル）を包含する。適当な酸素保護基の例は、例えば、トリメチルシリルまたはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルなどのアルキルシリル基；テトラヒドロピラニルまたはｔｅｒｔ−ブチルなどのアルキルエーテル；またはアセテートなどのエステルを包含しうる。
【００３６】
本発明は、また、同位体標識した化合物を包含し、それは、１以上の原子が、天然において通常見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換わっているという事実を除き、式（Ｉ）以下において挙げたものと同一である。本発明の化合物およびその医薬上許容される塩中に組み込むことのできる同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、燐、硫黄、フッ素、ヨウ素および塩素の同位体、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉおよび１２５Ｉを包含する。
【００３７】
上記の同位体および／または他の原子の他の同位体を含有する本発明の化合物およびその医薬上許容されない塩は、本発明の範囲内である。本発明の同位体標識した化合物、例えば、３Ｈ、１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれた化合物は、薬物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化、すなわち、３Ｈおよび炭素−１４、すなわち、１４Ｃ同位体は、調製が容易で、検出が可能なので、特に好ましい。１１Ｃおよび１８Ｆ同位体は、ＰＥＴ（陽電子放出断層撮影法）において特に有用であり、１２５Ｉ同位体は、ＳＰＥＣＴ（シングルフォトン断層撮影法）において特に有用であり、全て、脳撮像法において有用である。さらに、ジュウテリウム、すなわち、２Ｈなどのより重い同位体での置換により、より大きな代謝安定性、例えば、インビボ半減期の増加または必要投与量の減少に由来するある種の治療上の利益を得ることができ、したがって、ある状況下では好ましいこともある。本発明の同位体標識した化合物およびその医薬上許容されない塩は、一般に、下記のスキームおよび／または実施例において開示される手法を実施することによって、容易に入手可能な同位体標識試薬を非同位体標識試薬の代わりに用いることによって調製することができる。
【００３８】
本発明において包含されるある種の基／置換基は、異性体として存在していてもよい。本発明は、その範囲内に、ラセミ体、エナンチオマー、互変体およびその混合物を包含するかかる異性体の全てを包含する。式（Ｉ）で示される化合物に包含されるある種の置換された複素環式芳香族基は、１以上の互変形態において存在していてもよい。本発明は、その範囲内に、混合物を包含するかかる互変形態の全てを包含する。
【００３９】
当業者に当然のことながら、式（Ｉ）で示される化合物は、下記の互変体（ＩＣ）および（ＩＤ）：
【化６】
0005461410.tif 000007
で存在しうる。
両方の互変体が本発明の範囲内に包含されることが意図される。
【００４０】
一の具体例において、本発明の化合物の例としては：
５−［１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−［１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（４，５−ジメチル−１，３−チアゾール−２−イル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−５−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（４−イソチアゾリル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（１，３−チアゾール−２−イル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−５−［３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−５−［３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−［３−（トリフルオロメチル）−６，７−ジヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−イル］−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−［３−（トリフルオロメチル）−６，７−ジヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−イル］−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−［３−（トリフルオロメチル）−４，７−ジヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（５Ｈ）−イル］−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−５−［３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
１−［２，４−ジオキソ−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル；
５−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）ピリミジンジオン；
５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル）−１−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ブチル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
またはその塩が挙げられる。
【００４１】
他の具体例において、本発明の化合物の例としては：
５−［１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−［１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（４，５−ジメチル−１，３−チアゾール−２−イル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−５−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（４−イソチアゾリル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（１，３−チアゾール−２−イル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−５−［３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−［３−（トリフルオロメチル）−６，７−ジヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−イル］−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−［３−（トリフルオロメチル）−４，７−ジヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（５Ｈ）−イル］−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−５−［３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
１−［２，４−ジオキソ−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル；
５−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル）−１−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ブチル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（３−メチル−４−イソチアゾリル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（５−メチル−４−イソキサゾリル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
またはその塩が挙げられる。
【００４２】
他の具体例において、本発明の化合物の例としては：
５−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−５−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（４−イソチアゾリル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（１，３−チアゾール−２−イル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（３−メチル−４−イソチアゾリル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
またはその塩が挙げられる。
【００４３】
本発明の化合物またはその中間体のいくつかは、ＰＣＴ国際公開第ＷＯ２００５／０８０３８２号に記載の手法のいくつかにしたがって調製されうる。
【００４４】
本発明は、また、上記式（Ｉ）’の化合物またはその塩の調製方法であって、
ａ）式（ＩＩ）：
【化７】
0005461410.tif 000008
で示される化合物を式（ＩＩＩ）：
【化８】
0005461410.tif 000009
［式中、Ｒ１およびｎは式（Ｉ）の記載と同意義であり、Ｘは脱離基である］
で示される化合物と反応させること
または
ｂ）上記式（ＩＩ）で示される化合物を式（ＩＶ）：
【化９】
0005461410.tif 000010
［式中、Ｒ１およびｎは、式（Ｉ）の記載と同意義である］
で示される化合物と反応させ、
工程（ａ）または（ｂ）の後、所望により、
（ｉ）いずれかの保護基を除去し、および／または
（ｉｉ）塩を形成し、および／または
（ｉｉｉ）式（Ｉ）で示される化合物またはその塩を式（Ｉ）’の別の化合物またはその塩に変換する
工程を含む方法を提供する。
【００４５】
工程（ａ）は、第３級アミンの形成のための常法を用いて実施されうる。脱離基Ｘは、塩素などのハロゲンであることができる。別法では、Ｘは、スルホニルオキシ基、例えば、Ｃ１−４アルキルスルホニルオキシ（例えば、メタンスルホニルオキシ）、Ｃ１−４アルキルスルホニルオキシまたはハロＣ１−４アルキルスルホニルオキシ（例えば、トリフルオロメタンスルホニルオキシ）；またはアリールスルホニルオキシ（ここに、アリールは、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい５または６員の芳香族複素環基、または置換されていてもよい二環式基、例えば、置換されていてもよいフェニルであり、ここに、各場合、任意の置換基は１以上のＣ１−２アルキル基である）；例えば、パラ−トルエンスルホニルオキシであることができる。Ｘがハロゲンである場合、反応は、炭酸カリウムなどの塩基を用いて、ヨウ化ナトリウムなどのヨウ化物供給源の存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、適当な温度、例えば、６０℃で実施してもよい。
【００４６】
工程（ｂ）は、還元的アミノ化の手段により、第３級アミンの形成のための常法を用いて実施されうる。例えば、反応は、適当な溶媒、例えば、１，２ジクロロエタン中０℃で、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを用いて実施すればよい。
【００４７】
式（ＩＩ）で示される化合物は、当該分野でよく知られた方法（例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８１，２４，４８１−４９０またはＰＣＴ国際公開第ＷＯ２００５／０８０３８２号）によって調製されうる。
【００４８】
上記した式（ＩＩＩ）で示される化合物は、それ自体、式（Ｖ）：
【化１０】
0005461410.tif 000011
［式中、Ｒ１は上記と同意義である］
で示される化合物を式（ＶＩ）：
ＬＣＨ２（ＣＨ２）ｎＣＨ２Ｘ      （ＶＩ）
［式中、ｎは、式（Ｉ）と同意義であり、Ｘは式（ＩＩＩ）で示される化合物に関して上記で定義した通りであり、Ｌは脱離基、例えば、臭素原子である］
で示される化合物と反応させることによって調製されうる。
【００４９】
別法として、Ｌは、スルホニルオキシ基、例えば、Ｃ１−４アルキルスルホニルオキシ（例えば、メタンスルホニルオキシ）、Ｃ１−４アルキルスルホニルオキシまたはハロＣ１−４アルキルスルホニルオキシ（例えば、トリフルオロメタンスルホニルオキシ）、またはアリールスルホニルオキシ（ここに、アリールは、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい５もしくは６員の芳香族複素環基、または置換されていてもよい二環式基、例えば、置換されていてもよいフェニルであり、各場合において、任意の置換基は１以上のＣ１−２アルキル基である）、例えば、パラ−トルエンスルホニルオキシであることができる。Ｌがハロゲンである場合、該反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、適当な温度、例えば、６０℃にて、ヨウ化ナトリウムなどのヨウ化物供給源の存在下、炭酸カリウムなどの塩基を用いて行ってもよい。
【００５０】
上記した式（ＩＶ）で示される化合物は、
ｆ）式（Ｖ）：
【化１１】
0005461410.tif 000012
［式中、Ｒ１は、式（Ｉ）で示される化合物の記載と同意義である］
で示される化合物を式（ＶＩＩ）：
ＭＣＨ（ＣＨ２）ｎＸ      （ＶＩＩ）
［式中、ｎは、式（Ｉ）に関して定義された通りであり、Ｘは、式（ＩＩＩ）で示される化合物に関して上記で定義された通りであり、Ｍは、適当なカルボニル保護基（例えば、ジメチルアセタールまたはジオキソラン）である］
で示される化合物と反応させ、次いで、
ｇ）保護基を開裂させる
ことによって調製されうる。
【００５１】
保護基の開裂は、当業者に既知の適当な条件下で実施すればよい。例えば、Ｍがジメチルアセタールである場合、開裂は、穏やかな加熱（例えば、６０℃）下、ジオキサンまたはメタノール中における塩酸の希釈溶液で処理することによって実施されうる。
【００５２】
上記式（ＩＶ）で示される化合物は、また、
ｈ）上記した式（Ｖ）：
【化１２】
0005461410.tif 000013
で示される化合物を式（ＶＩＩＩ）：
ＮＣＨ２（ＣＨ２）ｎＸ      （ＶＩＩＩ）
［式中、ｎは式（Ｉ）に関して定義された通りであり、Ｘは上記の通りであり、Ｎは保護されたアルコール性官能基（例えば、：ｔｅｒブチルジメチルシリル）である］
の化合物と反応させて、式（ＩＸ）：
【化１３】
0005461410.tif 000014
の化合物を生成し、次いで
ｉ）当業者に知られた適当な条件下で保護基を開裂させ、次いで、得られた遊離アルコール性官能基をカルボニル基に酸化する
ことによって調製されうる。
【００５３】
例えば、Ｎがｔｅｒブチルジメチルシリル保護基である場合、開裂は、０℃にて１時間、ジオキサン中における塩酸の１Ｎ溶液で処理することによって実施することができる。酸化工程に適当な条件は、０℃で１時間、溶媒として乾燥ＴＨＦ中におけるＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン媒介性酸化を含む。
【００５４】
ｎ＝１である式（ＩＶ）で示される化合物である式（ＩＶａ）で示される化合物は、また：
ｈ）上記した式（Ｖ）：
【化１４】
0005461410.tif 000015
で示される化合物を、式（ＸＸＩＩ）：
【化１５】
0005461410.tif 000016
で示される化合物とアザマイケル反応により反応させることによって調製されうる。典型的な反応条件は、溶媒としてのＮ，Ｎ−ＤＭＦおよび塩基としてのＴＥＡの室温での使用を含む。
【００５５】
式（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）および（ＸＸＩＩ）で示される化合物は、市販されているか、または文献公知の反応によって調製されうる。
【００５６】
式（Ｖ）で示される化合物は、市販されているか、または文献公知の反応によって、または下記の手法によって調製されうる。
【００５７】
上記した化合物（Ｖ）は、下記の合成スキーム：
【化１６】
0005461410.tif 000017
にしたがって調製されうる。
【００５８】
工程（ｍ）は、式（ＸＩ）で示される化合物（市販品；ここに、Ｒｘはメチル、ベンジルまたはｔ−ブチル基であってもよい）をヘテロアリールボロン酸またはエステルとカップリングして、式（ＸＸＶ）で示される化合物（ここに、Ｋはハロゲン、例えば、臭素またはヨウ素である）を得る工程を示す。Ｋがボロン酸である場合、工程（ｍ）は、フェニルまたはヘテロアリールハロゲン誘導体、すなわち、ブロモまたはヨード誘導体とのカップリングを意味する。
【００５９】
工程（ｎ）は、２個のＲｘ保護基の開裂により、化合物（Ｖ）を得る工程を示す。メチルまたはｔ−ブチ保護基の開裂のための適当な条件は、酸性条件であり、ベンジルの除去に適当な条件は、ジクロロメタン中におけるＭｅ３ＳｉＩの使用を含む。
【００６０】
工程（ｍ）は、適当には、Ｓｕｚｕｋｙカップリングのための常法を用いて、例えば、触媒パラジウム（０）の供給源としてＰｄ（ＯＡｃ）２を用いて、塩基としてＮａ２ＣＯ３および適当なアリールボロン酸またはアリールボロン酸エステルの存在下、適当な溶媒、例えば、ｎＰｒＯＨ中で実施されうる。
【００６１】
工程（ｎ）は、典型的には、０℃で１時間、溶媒としてジオキサン中における塩酸の４Ｎ溶液を用いることによって、実施されうる。
【００６２】
上記した式（Ｖ）で示される化合物のいくつかは、下記合成スキーム：
【化１７】
0005461410.tif 000018
にしたがって調製されうる。
【００６３】
工程（ｚ）は、当該分野で公知の方法による、式（ＸＸＩＩＩ）で示される化合物（市販されている、Ｒｘは、メチル、ベンジルまたはｔ−ブチル基であってもよく、ＹＹは活性化カルボキシ官能基、すなわち、エステルまたはカルボン酸であってもよい）からの適当なヘテロサイクルＲ１の形成を意味する。
【００６４】
工程（ｊ）は、２個のＲｘ保護基を開裂させて化合物（Ｖ）を得ることを意味する。メチルまたはｔ−ブチル保護基の開裂の適当な条件は、酸性条件であり；ベンジルの除去についての適当な条件は、ジクロロメタン中のＭｅ３ＳｉＩの使用を含む。
【００６５】
工程（ｚ）は、適当には、ヘテロサイクル形成の慣用的な方法、例えば、対応するエステル誘導体（ＸＸＩＩＩ）を、適当なアルドキシム誘導体と、塩基としての水素化ナトリウムおよび活性モレキュラーシーブの存在下、溶媒としてのＴＨＦ中で反応させることを含む。
【００６６】
工程（ｊ）は、溶媒としてのジオキサン中４Ｎの塩酸を、０℃で１時間用いることにより行うことができる。
【００６７】
上記した式（Ｉ）で示される化合物は、下記の工程スキームに従って提供される：
【化１８】
0005461410.tif 000019
【００６８】
工程（ｏ）は、式（ＸＶＩＩ）で示される化合物のＮ−３ウラシル官能基を適当な保護基で保護することより、式（ＸＶＩ）で示される化合物を得る工程を示す。例えば、保護基がベンゾイル基である場合、該反応は、室温にて３時間、溶媒として乾燥ピリジン中における塩化ベンゾイルを用いて実施されうる。
【００６９】
工程（ｐ）は、式（ＸＶＩ）で示される化合物のＮ−５ウラシル官能基のアルキル化により、Ｍが適当なカルボニル保護基（例えば、ジメチルアセタールまたはジオキソラン）である式（ＸＶ）で示される化合物を得る工程を示す。該反応は、適当には、例えば、市販の３−ブロモ−１，１−ジメトキシプロパンまたは３−ブロモ−１，１−ジメトキシブタンおよび塩基として炭酸カリウムを用いて、乾燥ＤＭＦ中で実施することができる。
【００７０】
工程（ｑ）は、式（ＸＶ）で示される化合物のカルボニル保護基の開裂により、式（ＸＩＶ）で示される化合物を得る工程を示す。該工程は、典型的には、溶媒としてジオキサン中における１Ｎ塩酸溶液を用いて、６０℃で実施することができる。
【００７１】
工程（ｒ）は、式（ＸＩＶ）で示される化合物の還元的アミノ化により、式（ＸＩＩＩ）で示される化合物を得る工程を示す。該工程は、典型的には、溶媒として乾燥１，２−ジクロロエタン中、還元剤としてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを用いて、０℃で１時間実施することができる。
【００７２】
工程（ｓ）は、式（ＸＩＩＩ）で示される化合物の保護基の開裂により、式（ＸＩＩ）で示される化合物を得る工程を示す。保護基がベンゾイル基である場合、該工程は、ＮＨ３（ＭｅＯＨ中３％）の希釈溶液の手段によって、室温で３時間実施することができる。
【００７３】
工程（ｔ）は、化合物（ＸＩＩ）とフェニルまたはヘテロアリールボロン酸またはエステルとのカップリングにより、化合物（Ｉ）’を得る工程を示す。該工程は、Ｓｕｚｕｋｙカップリングのための常法を用いて、例えば、触媒パラジウムの供給源としてＰｄ（ＯＡｃ）２を用いて、塩基としてＮａ２ＣＯ３および適当なフェニルまたはヘテロアリールボロン酸またはヘテロアリーリボロン酸エステルの存在下、適当な溶媒、例えば、ｎＰｒＯＨ中で実施されうる。
【００７４】
別法としては、上記式（Ｉ）’の化合物は、下記の工程によって調製されうる：
【化１９】
0005461410.tif 000020
【００７５】
工程（ｏ）は、式（ＸＶＩＩ）で示される化合物のＮ−３ウラシル官能基の適当な保護基での保護により、式（ＸＶＩ）で示される化合物を得る工程を示す。例えば、保護基がベンゾイル基である場合、該反応は、溶媒として乾燥ピリジン中、室温で３時間、塩化ベンゾイルを用いて実施されうる。
【００７６】
工程（ｕ）は、式（ＸＶＩ）で示される化合物のＮ−５ウラシル官能基のアルキル化により、式（ＸＸ）で示される化合物を得る工程を示す。該反応は、適当には、市販の３−ブロモ−１−クロロ−プロパンまたは３−ブロモ−１−クロロ−ブタンおよび塩基として炭酸カリウムを用いて、乾燥ＤＭＦ中において実施することができる。
【００７７】
工程（ｖ）は、式（ＸＸ）で示される化合物のアルキル化により、式（ＸＩＸ）で示される化合物を得る工程を示す。該工程は、典型的には、当業者に既知の古典的なアルキル化条件下で実施することができる。例えば、該反応は、ＥｔＯＨ中、ＤＩＰＥＡの存在下、マイクロ波照射によって実施されうる。
【００７８】
工程（ｓ）は、式（ＸＩＸ）で示される化合物の保護基の開裂により、式（ＸＶＩＩＩ）で示される化合物を得る工程を示す。保護基がベンゾイル基である場合、該工程は、ＮＨ３の希釈溶液（ＭｅＯＨ中３％）の手段によって、室温で３時間実施することができる。
【００７９】
工程（ｔ）は、化合物（ＸＶＩＩＩ）とヘテロアリールボロン酸またはエステルとのカップリングにより、化合物（Ｉ）’を得る工程を示す。該工程は、Ｓｕｚｕｋｙカップリングのための常法を用いて、例えば、触媒パラジウム（０）の供給源としてＰｄ（ＯＡｃ）２を用いて、塩基としてＮａ２ＣＯ３および適当なフェニルまたはヘテロアリールボロン酸あるいはフェニルまたはヘテロアリールボロン酸エステルの存在下、適当な溶媒、例えば、ｎＰｒＯＨ中で実施されうる。
【００８０】
ｎが１である上記した式（Ｉ）’で示される化合物である式（Ｉａ）’で示される化合物は、式（ＸＸＩ）：
【化２０】
0005461410.tif 000021
［式中、Ｘは脱離基である］
で示される化合物を、式（Ｖ）：
【化２１】
0005461410.tif 000022
［式中、Ｒ１は上記と同意義である］
で示される化合物と反応させることにより調製することができる。
【００８１】
式（ＸＸＩ）で示される化合物は、第３級アミン等の適当な塩基、例えば、ジイソプロピルエチルアミンの存在下、２つの脱離基、好ましくは１位および３位に異なる反応性を有する２つの脱離基を有するプロピル誘導体、例えば、１−ブロモ−３−クロロプロパンを用いて、式（ＩＩ）で示される化合物をアルキル化することによって調製することができる。
【００８２】
式（Ｉ）で示される化合物の特定のエナンチオマーまたはジアステレオ異性体またはその塩が必要な場合、これは、例えば、対応するエナンチオマーまたはジアステレオ異性体混合物を常法を用いて分割することによって得られうる。
【００８３】
かくして、例えば、該化合物の特定のエナンチオマーまたはジアステレオ異性体は、キラルクロマトグラフィー法、例えば、キラルＨＰＬＣを用いて、対応するエナンチオマーまたはジアステレオ異性体混合物から得られうる。
【００８４】
別法では、一般式（Ｉ）で示される化合物の特定のエナンチオマーまたはジアステレオ異性体またはその塩は、本明細書中に記載される一般的な方法のいずれかを用いて、適当な光学活性中間体から合成されうる。
【００８５】
式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩は、ドーパミン受容体、特にＤ３受容体に対するアフィニティーを示すことが見出され、かかる受容体のモジュレーションを必要とする症状、例えば、精神病的状態の治療に有用であることが予想される。
【００８６】
式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の多くは、また、ドーパミンＤ２受容体よりもＤ３受容体に対して大きなアフィニティーを有することが見出された。現在利用可能な抗精神病剤（神経弛緩剤）の治療効果は、一般に、Ｄ２受容体の遮断によって発揮されると考えられるが、該メカニズムはまた、多くの神経弛緩剤に伴う望ましくない錐体外路副作用（ｅｐｓ）の原因であるとも考えられる。近年特徴付けられたドーパミンＤ３受容体の遮断が有意なｅｐｓを伴うことなく有益な抗精神病活性をもたらしうることが示唆された（例えば、Ｓｏｋｏｌｏｆｆら、Ｎａｔｕｒｅ，１９９０；３４７：１４６  １５１；およびＳｃｈｗａｒｔｚら、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ１６，Ｎｏ．４，２９５−３１４，１９９３参照）。一の具体例において、ドーパミンＤ２受容体よりもＤ３受容体に対して高いアフィニティー（例えば、≧１０ｘまたは≧１００ｘ高い）を有する式（Ｉ）で示される化合物またはその塩が提供される（かかるアフィニティーは、標準的な方法を用いて測定することができる（本明細書参照））。
【００８７】
本発明の化合物は、適当には、Ｄ３受容体の選択的モジュレーターとして使用されうる。
【００８８】
Ｄ３受容体の局在性から、該化合物が、Ｄ３受容体の関与が示唆された物質濫用の治療に対する有用性も有することが考えられる（例えば、Ｌｅｖａｎｔ，１９９７，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．，４９，２３１−２５２参照）。かかる物質濫用の例は、アルコール、コカイン、ヘロインおよびニコチン濫用を包含する。該化合物によって治療されうる他の症状は、物質関連障害、パーキンソン病、神経弛緩薬誘導性パーキンソン症候群および遅発性ジスキネジアなどの異常運動障害（ｄｙｓｋｉｎｅｔｉｃ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）；鬱病；不安症；記憶障害を包含する認識障害、例えば、アルツハイマー病；性的機能不全；睡眠障害；嘔吐；健忘症；攻撃；眩暈；認知症；概日リズム障害および胃運動性障害、例えば、ＩＢＳを包含する。
【００８９】
式（Ｉ）で示される化合物は、ニコチン、アルコール、コカイン、アンフェタミン、メタンフェタミン、アヘン、ベンゾジアゼピンのような薬物乱用の再発および禁断症状の緩和、吸入およびイピオイド誘発耐性の阻害を含む、すべての薬物依存の治療に用いられるだろう。加えて、式（Ｉ）で示される化合物および医薬上許容される塩およびその溶媒和物は、渇望を抑えることに用いられ、したがって、薬物渇望の治療に有用であるだろう。薬物渇望は、以前摂取された向精神薬の自己投与に対する誘因動機付けとして定義される。３つの主な因子が、薬物渇望の進行および維持に関与している：（１）薬物中断の間の精神的不安状態が、渇望を誘発する負の強化因子として作用し得る；（２）薬剤の影響に付随する環境刺激が、薬物探索および渇望の制御に、徐々に強く（感受的）になり得る、および（３）快感を促進する薬物の能力、および中断中の精神的不快感を緩和する能力の認識（記憶）。渇望は、個々が薬物乱用を止める困難性の主な原因であり得、したがって、薬物依存の維持および薬物探索および薬物摂取行動の再発または回復に有意に寄与する。
【００９０】
幅広い範囲の精神障害および神経精神障害が強迫障害に関連するようであり、強迫（ＯＣ）スペクトル障害と呼ばれる関連する障害のファミリーを形成する。本発明の化合物は、身体醜形障害およびハイパーコンドリアシス（ｈｙｐｅｒｃｈｏｎｄｒｉａｓｉｓ）などの身体表現性障害、病的飢餓、拒食症、過食症、性的倒錯および非倒錯性性的中毒、シデナム（Ｓｙｄｅｈａｍ）舞踏病、斜頚、自閉障害、強迫性買い溜め、およびトゥーレット症候群を包含する運動障害を包含する強迫スペクトル障害の治療に用いられうる。本明細書中で使用される場合、「強迫スペクトル障害」なる語は、強迫障害を包含することが意図される。
【００９１】
本発明の化合物は、また、早漏の治療に有用である。
【００９２】
本明細書中で使用される適応症を記載する用語は、アメリカ精神病医学会（ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）によって出版された精神障害の診断および統計学的マニュアル（ｔｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）第４版（ＤＳＭ−ＩＶ）および／または国際疾患分類（ｔｈｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ）第１０版（ＩＣＤ−１０）において分類される。本明細書中に挙げられた障害の種々のサブタイプは、本発明の一部として意図される。下記に列挙した疾患の後ろの括弧内の数字は、ＤＳＭ−ＩＶにおける分類コードを示す。
【００９３】
「精神障害」なる語は、
サブタイプ妄想型（２９５．３０）、解体型（２９５．１０）、緊張型（２９５．２０）、鑑別不能（ｕｎｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｄ）型（２９５．９０）および残遺型（２９５．６０）を包含する統合失調症；統合失調症様障害（２９５．４０）；サブタイプ双極型および抑鬱型を包含する統合失調性感情障害（２９５．７０）；サブタイプ恋愛（Ｅｒｏｔｏｍａｎｉｃ）型、誇大（Ｇｒａｄｉｏｓｅ）型、嫉妬（Ｊｅａｌｏｕｓ）型、迫害（Ｐｅｒｓｅｃｕｔｏｒｙ）型、身体（Ｓｏｍａｔｉｃ）型、混合（Ｍｉｘｅｄ）型および不特定（Ｕｎｓｐｅｃｉｆｉｅｄ）型を包含する妄想障害（２９７．１）；短期精神障害（２９８．８）；感応性精神障害（２９７．３）；妄想を伴うサブタイプおよび幻覚を伴うサブタイプを包含する一般的健康状態に起因する精神障害；妄想を伴う（２９３．８１）および幻覚を伴う（２９３．８２）サブタイプを包含する物質誘導性精神障害；および不特定の精神障害（２９８．９）を包含する。
【００９４】
「物質関連障害」なる語は、
物質依存、物質渇望および物質濫用などの物質使用障害；物質中毒、物質離脱、物質誘導性せん妄、物質誘導性持続性認知症、物質誘導性持続性健忘障害、物質誘導性精神障害、物質誘導性気分障害、物質誘導性不安障害、物質誘導性性的機能不全、物質誘導性睡眠障害および幻覚剤持続性知覚障害（フラッシュバック）などの物質誘導性障害；アルコール依存（３０３．９０）、アルコール濫用（３０５．００）、アルコール中毒（３０３．００）、アルコール離脱（２９１．８１）、アルコール中毒せん妄、アルコール離脱せん妄、アルコール誘導性持続性認知症、アルコール誘導性持続性健忘障害、アルコール誘導性精神障害、アルコール誘導性気分障害、アルコール誘導性不安障害、アルコール誘導性性的機能不全、アルコール誘導性睡眠障害および不特定のアルコール関連障害（２９１．９）などのアルコール関連障害；アンフェタミン依存（３０４．４０）、アンフェタミン濫用（３０５．７０）、アンフェタミン中毒（２９２．８９）、アンフェタミン離脱（２９２．０）、アンフェタミン中毒せん妄、アンフェタミン誘導性精神障害、アンフェタミン誘導性気分障害、アンフェタミン誘導性不安障害、アンフェタミン誘導性性的機能不全、アンフェタミン誘導性睡眠障害および不特定のアンフェタミン関連障害（２９２．９）などのアンフェタミン（またはアンフェタミン様）関連障害；カフェイン中毒（３０５．９０）、カフェイン誘導性不安障害、カフェイン誘導性睡眠障害および不特定のカフェイン関連障害（２９２．９）などのカフェイン関連障害；大麻依存（３０４．３０）、大麻濫用（３０５．２０）、大麻中毒（２９２．８９）、大麻中毒せん妄、大麻誘導性精神障害、大麻誘導性不安障害および不特定の大麻関連障害（２９２．９）などの大麻関連障害；コカイン依存（３０４．２０）、コカイン濫用（３０５．６０）、コカイン中毒（２９２．８９）、コカイン離脱（２９２．０）、コカイン中毒せん妄、コカイン誘導性精神障害、コカイン誘導性気分障害、コカイン誘導性不安障害、コカイン誘導性性的機能不全、コカイン誘導性睡眠障害および不特定コカイン関連障害（２９２．９）などのコカイン関連障害；幻覚剤依存（３０４．５０）、幻覚剤濫用（３０５．３０）、幻覚剤中毒（２９２．８９）、幻覚剤持続性知覚障害（フラッシュバック）（２９２．８９）、幻覚剤中毒せん妄、幻覚剤誘導性精神障害、幻覚剤誘導性気分障害、幻覚剤誘導性不安障害および不特定の幻覚剤関連障害（２９２．９）などの幻覚剤関連障害；吸入剤依存（３０４．６０）、吸入剤濫用（３０５．９０）、吸入剤中毒（２９２．８９）、吸入剤中毒せん妄、吸入剤誘導性持続性認知症、吸入剤誘導性精神障害、吸入剤誘導性気分障害、吸入剤誘導性不安障害および不特定吸入剤関連障害（２９２．９）などの吸入剤関連障害；ニコチン依存（３０５．１）、ニコチン離脱（２９２．０）および不特定のニコチン関連障害（２９２．９）などのニコチン関連障害；オピオイド依存（３０４．００）、オピオイド濫用（３０５．５０）、オピオイド中毒（２９２．８９）、オピオイド離脱（２９２．０）、オピオイド中毒せん妄、オピオイド誘導性精神障害、オピオイド誘導性気分障害、オピオイド誘導性性的機能不全、オピオイド誘導性睡眠障害および不特定オピオイド関連障害（２９２．９）などのオピオイド関連障害；フェンシクリジン依存（３０４．６０）、フェンシクリジン濫用（３０５．９０）、フェンシクリジン中毒（２９２．８９）、フェンシクリジン中毒せん妄、フェンシクリジン誘導性精神障害、フェンシクリジン誘導性気分障害、フェンシクリジン誘導性不安障害および不特定のフェンシクリジン関連障害（２９２．９）などのフェンシクリジン（またはフェンシクリジン様）関連障害；鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤依存（３０４．１０）、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤濫用（３０５．４０）、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤中毒（２９２．８９）、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤離脱（２９２．０）、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤中毒せん妄、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤離脱せん妄、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤持続性認知症、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤持続性健忘障害、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性精神障害、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性気分障害、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性不安障害、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性性的機能不全、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性睡眠障害および不特定の鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤関連障害（２９２．９）などの鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤関連障害；多物質依存（３０４．８０）などの多物質関連障害；およびアナボリックステロイド、硝酸塩吸入剤および亜酸化窒素などの他の（または未知の）物質関連障害を包含する物質関連障害を包含する。
【００９５】
本発明の化合物は、認識障害の治療に有用でありうる。
「認識障害」なる語は、統合失調症、双極性障害、鬱病、認識障害に関連する他の精神障害および精神病的状態、例えば、アルツハイマー病などの他の疾患における認識障害を包含する。
【００９６】
本発明の範囲内において、「物質関連」障害の治療なる表現は、かかる物質関連障害の再発の予防も含む。
【００９７】
したがって、さらなる態様において、本発明は、ドーパミン受容体（特にドーパミンＤ３受容体）のモジュレーションが有益である症状を治療する方法であって、治療の必要な哺乳動物（例えば、ヒト）に、有効量の本発明の化合物を投与することを特徴とする方法を提供する。
【００９８】
本明細書中で使用される場合、「モジュレーション」なる語は、特に、阻害／拮抗（構成的に活性な受容体系において逆作動にも移行しうる）をいう。
【００９９】
一の具体例において、症状は、物質関連障害、精神病的障害、強迫スペクトル障害または早漏である。
一の具体例において、物質関連障害はニコチン依存症である。
【０１００】
本発明は、また、治療において使用するための本発明の化合物を提供する。
本発明は、また、ドーパミン受容体（特に、ドーパミンＤ３受容体）のモジュレーションが有益である哺乳動物における症状の治療において使用するための本発明の化合物を提供する。
【０１０１】
本発明は、また、ドーパミン受容体（特に、ドーパミンＤ３受容体）のモジュレーションが有益である哺乳動物における症状の治療のための医薬の製造における本発明の化合物の使用を提供する。
【０１０２】
一の具体例において、本発明の化合物は、精神病、例えば統合失調症の治療において、物質関連障害の治療において、強迫スペクトル障害の治療において、早漏の治療において使用される。
【０１０３】
また、精神病的状態、哺乳動物における物質関連障害、強迫スペクトル障害、および早漏の治療のための医薬の製造における本発明の化合物の使用が提供される。
また、精神病的状態（例えば、統合失調症）、物質関連障害、強迫スペクトル障害、および哺乳動物における早漏の治療のための本発明の化合物が提供される。
また、哺乳動物における活性な治療物質として使用するための、例えば、本明細書に記載の症状のいずれかの治療において使用するための本発明の化合物が提供される。
一の具体例において、哺乳動物はヒトである。
【０１０４】
「治療」なる語は、関連する症状によって適宜、予防を包含する。
医薬における使用のために、本発明の化合物は、通常、標準的な医薬組成物として投与される。したがって、本発明は、さらなる態様において、本発明の化合物および医薬上許容される担体を含んでなる医薬組成物を提供する。該医薬組成物は、本明細書中に記載の症状のいずれかの治療において有用であることができる。
【０１０５】
本発明の化合物は、いずれかの便利な方法によって、例えば、経口、非経口（例えば、静脈内）、バッカル、舌下、経鼻、経直腸または経皮投与によって投与されてもよく、それに応じて適応させた医薬組成物であってもよい。
経口投与時に活性な本発明の化合物は、液体または固体、例えば、シロップ、懸濁液またはエマルジョン、錠剤、カプセルおよびロゼンジとして処方することができる。
【０１０６】
液体処方は、一般に、適当な液体担体、例えば、水、エタノールまたはグリセリンなどの水性溶媒、またはポリエチレングリコールまたは油などの非水性溶媒中における該化合物または医薬上許容される塩の懸濁液または溶液からなる。該処方は、また、懸濁化剤、保存料、フレーバー剤または着色料を含有していてもよい。
錠剤形態の組成物は、固形処方の調製にルーチンに使用されるいずれか適当な医薬担体を用いて調製することができる。かかる担体の例には、ステアリン酸マグネシウム、デンプン、ラクトース、シュークロースおよびセルロースが挙げられる。
【０１０７】
カプセル形態の組成物は、ルーチンなカプセル化手法を用いて調製できる。例えば、活性成分を含有するペレットを標準的な担体を用いて調製することができ、次いで、ハードゼラチンカプセル中に充填することができる。別法では、いずれか適当な医薬担体、例えば、水性ゴム、セルロース、珪酸塩または油を用いて分散液または懸濁液を調製することができ、該分散液または懸濁液を次いで、ソフトゼラチンカプセル中に充填することができる。
典型的な非経口組成物は、滅菌水性担体または非経口的に許容される油、例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、落花生油、またはゴマ油中における該化合物または医薬上許容される塩の溶液または懸濁液からなる。別法では、該溶液を凍結乾燥し、次いで、投与直前に適当な溶媒で復元することができる。
【０１０８】
経鼻投与のための組成物は、好都合には、エーロゾル、滴剤、ゲルおよび粉剤として処方してもよい。エーロゾル製剤は、典型的には、医薬上許容される水性または非水性溶媒中の活性物質の溶液または微粒子懸濁液を含み、通常、噴霧装置で使用するためのカートリッジまたはリフィルの形態をとることができる密封容器中の滅菌形態で単回投与量または複数回投与量で提供される。別法では、密閉容器は、容器の内容物が空になるとすぐに処分することが意図される単回投与鼻吸入器または計量バルブを備え付けたエーロゾルディスペンサーのような単一の投薬装置であってもよい。投薬形態がエーロゾルディスペンサーを含む場合、それは、圧縮空気のような圧縮ガスまたはフルオロクロロ炭化水素のような有機プロペラントであることのできるプロペラントを含有するであろう。エーロゾル投薬形態は、また、ポンプ噴霧器の形態をとることもできる。
【０１０９】
バッカルまたは舌下投与に適当な組成物は、活性成分が砂糖およびアラビアゴム、トラガカントゴム、またはゼラチンおよびグリセリンのような担体と共に処方される錠剤、ロゼンジおよびトローチ（ｐａｓｔｉｌｌｅ）を包含する。
経直腸投与用組成物は、好都合には、ココア脂のような通常の坐剤基剤を含有する坐剤の形態である。
経皮投与に適当な組成物は、軟膏、ゲルおよびばんそこうを包含する。
【０１１０】
一の具体例において、該組成物は、単位投与形態、例えば、錠剤、カプセルまたはアンプルである。
経口投与のための各投薬単位は、遊離の塩基として計算された本発明の化合物を、例えば、１〜２５０ｍｇ含有する（非経口投与の場合、例えば０．１〜２５ｍｇを含有する）。
【０１１１】
本発明の化合物は、通常、例えば、遊離の塩基として計算された式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の１ｍｇ〜５００ｍｇ、例えば１０ｍｇ〜４００ｍｇ、例えば、１０〜２５０ｍｇの経口投与量、または０．１ｍｇ〜１００ｍｇ、例えば０．１ｍｇ〜５０ｍｇ、例えば、１〜２５ｍｇの静脈内、皮下または筋内投与量で、該化合物を一日に１〜４回投与する一日の投与計画（成人患者用）において投与されるであろう。適当には、該化合物は、連続的治療の期間、例えば、１週間以上投与されるであろう。
【０１１２】
生物学的試験方法
本発明の化合物の機能的強度は、下記のＧＴＰＳシンチレーション近接アッセイ（ＧＴＰＳ−ＳＰＡ）によって測定できる。該研究に使用される細胞は、Ｄ３に関してはチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞、およびＤ２に関してはチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）またはヒト胎児腎臓（ＨＥＫ）細胞である。
【０１１３】
細胞系統
ＣＨＯ  Ｄ２またはＨＥＫ＿Ｄ２
ＣＨＯ  Ｄ３
ｂａｃｍａｍ  Ｇ０  Ｇ−タンパク質で形質導入したドーパミンＣＨＯ  Ｄ３
【０１１４】
全工程は４℃で実施する。細胞膜を下記のように調製する。細胞ペレットを１０容量の５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ，１ｍＭ  ＥＤＴＡ  ｐＨ７．４（ＫＯＨを用いる）中に再懸濁する。
２００ｍｌのバッファー（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１ｍＭロイペプチン、２５μｇ／ｍｌバシトラシン、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１ｍＭ  ＰＭＳＦ、２μＭペプスタチンＡ）（後者の２つの試薬は、エタノール中、各々、フレッシュｘ１００およびｘ５００ストックとして加える）中、細胞をガラスワーリングブレンダー内で、２ｘ１５秒バーストによってホモジナイズする。最初のバーストの後５分間、および最後のバーストの後１０〜４０分間、ブレンダーを氷中に突っ込んで、泡を消散させる。次いで、物質を５００ｇで２０分間スピンし、上清を４８，０００ｇで３６分間スピンする。ペレットを上記と同じ（但し、ＰＭＳＦおよびペプスタチンＡを含まない）バッファー中に再懸濁する。次いで、物質を０．６ｍｍの針中に通し、所望の容量にし（通常、元の細胞ペレットの４倍容量）、アリコートし、−８０℃で冷凍保存する。
【０１１５】
試験薬物の最終的な最大濃度は、該アッセイにおいて３μＭであり、１００％ＤＭＳＯ中における１１点連続希釈曲線１：４をＢｉｏｍｅｋ  ＦＸを用いて行う。全アッセイ容量（ＴＡＶ）中１％（０．５μｌ）の試験薬物を固形白色Ｇｒｅｉｎｅｒポリプロピレン３８４ウェルアッセイプレートに加える。５０％ＴＡＶ（２５μｌ）の予め結合させた（室温で６０分間）膜５μｇ／ウェル、および２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２）、６０μｇ／ｍｌサポニンおよびＤ２に関しては３μＭおよびＤ３に関しては３０μＭ  ＧＤＰ中におけるコムギ胚芽凝集素ポリスチレンシンチレーション近接アッセイビーズ（ＲＰＮＱ０２６０、Ａｍｅｒｓｈａｍ）０．２５ｍｇ／ウェルを加える。第３の添加は、バッファー（アゴニスト様式）またはアッセイバッファー中で調製されたＥＣ８０最終アッセイ濃度のアゴニスト、キネロラン（Ｑｕｉｎｅｌｏｒａｎｅ）（アンタゴニスト様式）のいずれかの２０％ＴＡＶ（１０μｌ）添加である。該アッセイは、最終濃度０．３８ｎＭのＧＴＰ［３５Ｓ］（３７ＭＢｑ／ｍｌ、１１６０Ｃｉ／ｍｍｏｌ、Ａｍｅｒｓｈａｍ）の２９％ＴＡＶ（１５μｌ）の添加によって開始される。全ての添加後、アッセイプレートを１，０００ｒｐｍで１分間スピンする。アッセイプレートは、ＶｉｅｗｌｕｘＴＭ（登録商標）（６１３／５５フィルター）ルミネセンスイメージャー上で５分／プレートで読み取る前に、最終アッセイカクテル（５０．５μｌ）を室温でインキュベートして３〜６時間平衡化する。
【０１１６】
基底値を超える試験薬物の効果は、試験薬物のｆｐＫｉ値をもたらし、それは、Ｃｈｅｎｇ＆Ｐｒｕｓｏｆｆ式：
ｆＫｉ＝ＩＣ５０／１＋（［Ａ］／ＥＣ５０）
［式中：［Ａ］は、アッセイ中におけるアゴニストキネロランの濃度であり、ＥＣ５０は、同じ実験において得られたキネロランＥＣ５０値であり、ｆｐＫｉは、−ｌｏｇｆＫｉとして定義される］
を用いて、「アンタゴニスト様式」実験によって得られたＩＣ５０から計算される。
ｐＫｉ結果は、正確には約０．３〜０．５と見積もられるにすぎない。
【０１１７】
本発明の文脈において、機能的ｐＫｉ（ｆＫｉの負の対数に相当するｆｐＫｉ）は、機能的Ｋｉ（ｆＫｉ）の代わりに用いられ、式（Ｉ）の化合物およびその塩は、典型的に、約７．０〜９．０からなるＤ３受容体に対するｆｐＫｉを示す。
【０１１８】
一の具体例において、ドーパミンＤ２受容体よりもドーパミンＤ３受容体に対するアフィニティーが高い式（Ｉ）の化合物またはその塩が提供される。
【実施例】
【０１１９】
実施例
本発明は、さらに、下記の非限定的な実施例によって説明される。
下記の方法において、典型的には、各出発物質の後ろに、調製例または実施例を番号によって提供する。これは、単に当該分野の化学者の手助けとなるよう提供するものである。出発物質は、必ずしも、記載のバッチから調製されなくてもよい。
【０１２０】
「同様」および「類似」の手法の使用に言及する場合、当業者に明らかなように、かかる手法は、小さな変更、例えば、反応温度、試薬／溶媒量、反応時間、後処理条件またはクロマトグラフィー精製条件の変更を含んでいてもよい。
【０１２１】
温度は全て℃を示す。
プロトン磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、典型的には、３００、４００または５００ＭＨｚでＶａｒｉａｎ装置上で、または３００および４００ＭＨｚでＢｒｕｋｅｒ装置上で記録されうる。化学シフトは、百万分率（ｐｐｍ、δ単位）で表される。カップリング定数は、ヘルツ（Ｈｚ）単位であり、化学シフトは、内部標準として使用されるＭｅ４Ｓｉからのｐｐｍ低磁場（ｄ）において報告され、典型的に、シングレット（ｓ）、ブロード・シングレット（ｂｓ）、ダブレット（ｄ）、ダブレットのダブレット（ｄｄ）、トリプレット（ｔ）、カルテット（ｑ）またはマルチプレット（ｍ）として決定される。
【０１２２】
マススペクトル（ＭＳ）は、典型的には、ＥＳ（＋）およびＥＳ（−）イオン化モードで作動する４ＩＩ三連四重極質量分析計（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＵＫ）またはＡｇｉｌｅｎｔ  ＭＳＤ  １１００質量分析計あるいはＨＰＬＣ装置Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズに連結されたＥＳ（＋）およびＥＳ（−）イオン化モードで作動するＡｇｉｌｅｎｔ  ＬＣ／ＭＳＤ  １１００質量分析計で取得されうる。マススペクトルにおいて、典型的には、分子イオンクラスターにおける唯一のピークが報告される。
【０１２３】
特記しない限り、ＬＣＭＳは、下記の条件下で記録されうる。
ＤＡＤクロマトグラフィートレース、マスクロマトグラムおよびマススペクトルは、ＥＳＩ陽性で作動するＭｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱＴＭ質量分析計に連結したＵＰＬＣ／ＭＳ  ＡｃｑｕｉｔｙＴＭシステム上で取得されうる。使用される相は、Ａ）Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ  ９５／５＋０，１％ＴＦＡ；Ｂ）Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ  ５／９５＋０，１％ＴＦＡである。勾配は、ｔ＝０分）９５％Ａ  ５％Ｂ、ｔ＝０，２５）９５％Ａ  ５％Ｂ、ｔ＝３，３０）１００％Ｂ，ｔ＝４，０）１００％Ｂ、次いで、１分の修復である。
カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８  ２．１ｘ５０ｍｍ  １．７ｕｍ  ３５℃
流速：  ６００ｕＬ／分
マスチューン：キャピラリー  ３．２５ｋＶ、コーン  ２０Ｖ、ソース温度  １１５℃脱溶媒和Ｔ  ３５０℃。
【０１２４】
分取ＬＣ−ＭＳ精製は、下記の条件下で実施されうる。
装置：フォトダイオードアレイ検出器およびＭｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱに連結したＨＰＬＣ−ＭＳ分取システムＷａｔｅｒｓ（２７６７および２５２５）
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＴｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８（１９ｘ３００ｍｍ、１０ｕｍ）
流速  ２０ｍｌ／分。移動相：Ａ相＝水＋０．１％ＴＦＡ、Ｂ相＝アセトニトリル＋０．１％ＴＦＡ。０−３．０分（Ａ：９０％、Ｂ：１０％）、３．０分（Ａ：９０％、Ｂ：１０％）、３．０−２６．０分（Ａ：５％、Ｂ：９５％）、２６．０分（Ａ：５％、Ｂ：９５％）、２６．０−３０．０分（Ａ：５％、Ｂ：９５％）、３０．０分（Ａ：５％、Ｂ：９５％）、３０．０−３０．５分（Ａ：９０％、Ｂ：１０％）、３０．５分（Ａ：９０％、Ｂ：１０％）、３０．５−３１．５分（Ａ：９０％、Ｂ：１０％）
純粋な物質を含有するフラクションが典型的に収集され、溶媒を蒸発させる。かくして得られたトリフルオロ酢酸塩は、典型的に、ＳＣＸカートリッジを通すことによって中和される。
【０１２５】
特記しない限り、分取「ＬＣ−ＭＳ条件−基礎方法」は：カラム：Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  ＡＸＩＡ、５０×２１ｍｍ、５μｍ；移動相：Ａ：ＮＨ４ＨＣＯ３溶液１０ｍＭ、ｐＨ１０；Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；勾配：１分間３５％（Ｂ）、９分で３５％〜４５％（Ｂ）、２分で４５％〜１００％（Ｂ）、１．５分間１００％（Ｂ）；流速：１７ｍｌ／分；ＵＶ範囲：２１０−３５０ｎｍ；イオン化：ＥＳ＋；質量範囲：１００−９００ａｍｕ。このように得られたフラクションは、典型的には、蒸発させて遊離塩基として化合物を得る。
【０１２６】
分取ＨＰＬＣ精製は、下記の条件下で実施されうる：
装置：ＵＶ分光光度検出器（ＳＰＤ／６Ａ）に連結したＳｈｉｍａｄｚｕ（ＬＣ／８ＡおよびＳＣＬ／１０Ａ）
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＳｙｍｍｅｔｒｙＰｒｅｐ  Ｃ１８  １９ｘ３０ｍｍｘ７ｕｍ
流速：２０ｍｌ／分；移動相：Ａ相＝水／アセトニトリル  ９／１＋０．５％ＴＦＡ、Ｂ相＝水／アセトニトリル  ５／９５＋０．５％ＴＦＡ、５−１００％溶媒Ｂの３０分勾配を用いる。
純粋な物質を含有するフラクションが典型的に収集され、溶媒を蒸発させる。かくして得られたトリフルオロ酢酸塩は、典型的に、ＳＣＸカートリッジに通すことによって中和される。
【０１２７】
分取ＨＰＬＣ精製（ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘ）は、下記の条件で行うことができる：
ＭＤＡＰ  ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘ  Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ＳｙｓｔｅｍＴＭＷａｔｅｒｓ
カラム：ＳＵＰＥＬＣＯＳＩＬ  ＡＢＺ＋Ｐｌｕｓ、１００ｘ２１、２ｍｍ、５μｍ  ｐｓ
移動相：Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．１％ＨＣＯＯＨ；Ｂ：ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ＨＣＯＯＨ
勾配：ｔ＝０分、１分５％（Ｂ）、９分で５％〜９５％（Ｂ）、３分で９５％〜１００％（Ｂ）
流速：  ２０ｍｌ／分
ＵＶ範囲：  ２１０−４００ｎｍ
イオン化：  ＥＳ＋／ＥＳ−
質量範囲：  １５０−９００ｄａ
【０１２８】
旋光度は、典型的に、５８９ｎｍ（ナトリウム源）にて作動する（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｍｏｄｅｌ  ３４１）偏光計（測定は、２３℃で調温された１デシメーターのミクロセルを用いて行われる。濃度は、典型的に、１０ｍｇ／ｍｌ（ｃ＝１）である。）、または５８９ｎｍ（ナトリウム源）にて作動する（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｍｏｄｅｌ  ２４１）偏光計（測定は、２３℃のサーモスタットを付けられた１デシメーターのミクロセルを用いて行われる。濃度は、典型的に、１０ｍｇ／ｍｌ（ｃ＝０．０１）である。）を用いて測定されうる。アプイニシオＯＲ帰属の場合、Ｄａｌｔｏｎ  Ｑｕａｎｔｕｍ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｐｒｏｇｒａｍを用いる。
【０１２９】
融点測定は、Ｂｕｃｈｉ  Ｂ−５４０装置で実施されうる。
化合物は、ＡＣＤ／Ｎａｍｅ  ＰＲＯ  ６．０２化学命名ソフトウェア（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｉｎｃ．，Ｔｏｒｏｎｔｏ，Ｏｎｔａｒｉｏ，Ｍ５Ｈ２Ｌ３，Ｃａｎａｄａ）またはＩＳＩＳ／Ｄｒａｗ  ２．５  ＳＲ  ２  Ａｕｔｏｎｏｍ（ＭＤＬ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ，Ｉｎｃ）を用いて名付けられうる。
【０１３０】
マイクロ波照射を含む反応の場合、Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＥｍｒｙｓＴＭ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒを用いてもよい。
フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーは、シリカゲル２３０−４００メッシュ（Ｍｅｒｃｋ  ＡＧ  Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｇｅｒｍａｎｙによって供給される）またはプレパックのＢｉｏｔａｇｅシリカゲルカートリッジ上で実施されうる。
精製は、また、Ｂｉｏｔａｇｅマニュアルフラッシュクロマトグラフィー（Ｆｌａｓｈ＋）を用いて行ってもよい。これら全ての装置は、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｓｉｌｉｃａカートリッジを用いて作動する。
【０１３１】
別記しない限り、全ての反応は、典型的に、不活性雰囲気（例えば、窒素下）で行われる。
【０１３２】
明細書中、下記の略語を用いる：ＥｔＯＡｃ、ＡｃＯＥｔ＝酢酸エチル、Ｅｔ２Ｏ＝ジエチルエーテル、ＭｅＯＨ＝メタノール；ＮａＢＨ（ＡｃＯ）３＝トリアセトキシボロヒドリドナトリウム、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、ＣＹ＝シクロヘキサン、ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド、ＤＣＭ＝ジクロロメタン、ＴＥＡ＝トリエチルアミン、ＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン、ｉ−Ｐｒ２ＯまたはＤＩＰＥ＝ジイソプロピルエーテル、ＡｃＯＨ＝酢酸、ＢｕＬｉ＝ブチルリチウム、ＳＰＥカートリッジ＝固相抽出カートリッジ；ＳＣＸカートリッジ＝強カチオン交換カートリッジ、ＴＢＡＩ＝テトラブチルアンモニウムヨウダイド、ＰＬＳ＝パラレル液体シンセタイザー、ＰＳ−チオール＝３−（３−メルカプトフェニル）プロパンアミドメチルポリスチレン、ＭＰ−イソシアネート＝ポリスチレンメチルイソシアネート。
【０１３３】
調製１：３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（Ｐｒｅｐ１）
【化２２】
0005461410.tif 000023
塩酸（３７％水溶液、２８５ｍＬ）および水（１９０ｍＬ）の混合物を、４−（トリフルオロメチル）アニリン（１５０ｇ、１１６ｍＬ）に、室温にて撹拌しながら加え、形成した沈殿物をさらに３０分撹拌した。温度を０℃に冷却し、亜硝酸ナトリウム（７０．６ｇ）の１８０ｍＬの水中溶液を、撹拌懸濁液に滴下した。ジアゾ化が終わると、透明な黄色溶液が得られた。マレイミド（１８０ｇ）のアセトン（１．１Ｌ）中溶液を０℃で滴下し、ついで、溶液のｐＨを酢酸ナトリウムを添加して３−３．５に調節した。塩化銅（ＩＩ）（１８．８ｇ）を撹拌混合物に加えた。数分後、ガスが発生し始めた（はっきりとした発泡）。反応混合物を０℃で１時間、室温にて一晩撹拌した。アセトンを減圧下で除去し、残渣を濾過し、減圧下で一晩乾燥して、標題化合物（１５５ｇ）を淡褐色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：２４２．２［ＭＨ］＋
【０１３４】
調製２：（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］−ヘキサン−２，４−ジオン（Ｐｒｅｐ２）
【化２３】
0005461410.tif 000024
ミル化水酸化ナトリウム（４０ｇ）を、トリメチルスルホニウムヨウダイド（２１９ｇ）のＤＭＳＯ（無水物、２Ｌ）中撹拌溶液に少しずつ加えた。得られた混合物を室温にて１．５時間撹拌した。３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（Ｐｒｅｐ１、１２０ｇ）のＤＭＳＯ（無水物、０．５Ｌ）中溶液を滴下し、得られた混合物を室温にて２０分間撹拌した。ついで、温度を０℃に冷却し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２Ｌ）をゆっくりと加え、ついで、Ｅｔ２Ｏ（１Ｌ）を加えた。２相を分離した後、水層をＥｔ２Ｏ（３×１Ｌ）で抽出した。合した有機層をブライン（２×１Ｌ）で洗浄し、ついで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させ、淡褐色固体を得、これを１Ｌのジクロロメタンおよび１Ｌのシクロヘキサン中に懸濁させた。混合物を室温にて４５分間撹拌し、ついで、濾過し、標題化合物（１１６ｇ）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：２５６．１［ＭＨ］＋
【０１３５】
調製３：（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ−［３．１．０］−ヘキサン（Ｐｒｅｐ３）
【化２４】
0005461410.tif 000025
ボラン（テトラヒドロフラン中１Ｍ、１．４ｌ）を、Ｎ２雰囲気下５ｌの反応容器に加え、０℃で冷却した。（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン（Ｐｒｅｐ２、１０１ｇ）の無水ＴＨＦ（１Ｌ）中溶液を、撹拌しながら滴下し、温度を５℃以下に一定に保ち、ガスの発生が見られた。添加が終わると、得られた混合物を０℃で１時間撹拌し、ついで、室温にて一晩撹拌した。ついで、混合物を０℃に冷却し、メタノール（２００ｍＬ）、ついで、６Ｍ塩酸（０．８Ｌ）を、ガスの発生を見ながら注意深く加えた。ＴＨＦを減圧下で除去し、残渣を０℃に冷却し、５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を、ｐＨ９−１０になるまで加えた。水層を、Ｅｔ２Ｏ（３×１Ｌ）で抽出した。溶媒を減圧下で除去し、標題化合物（１４０ｇ）を無色の油として得た。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：２２８．１［ＭＨ］＋
【０１３６】
調製４：（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（Ｐｒｅｐ４）
【化２５】
0005461410.tif 000026
（Ｓ）−（＋）−マンデル酸（９４ｇ）を、１．４ＬのＴＨＦ中における（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（Ｐｒｅｐ３、１４０ｇ）の撹拌溶液に少しずつ加えた。白色沈澱が形成されるまで、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、混合物を還流温度まで加温し、４５分間撹拌し、次いで、ゆっくりと室温に冷却した。白色固体を濾過によって収集し、真空下で乾燥させた。該物質をＴＨＦ（１０容量）から４回再結晶化して、白色固体を得た（３２．５ｇ）。次いで、該物質を水酸化ナトリウム（１Ｍ溶液、４００ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（４００ｍＬ）中に懸濁させ、完全に溶解するまで、室温で撹拌した。２相の分離後、水層をＥｔ２Ｏ（３ｘ２５０ｍＬ）で再び抽出した。合わせた有機層を水性１Ｍ水酸化ナトリウム溶液（３ｘ２００ｍＬ）で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。真空下での溶媒蒸発により、標題化合物を白色固体として得た（１９ｇ）。光学異性体の絶対配置は、ＰＣＴ国際公開第ＷＯ２００５／０８０３８２号に記載のように決定した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．５１（ｄ，２Ｈ），７．２５（ｄ，２Ｈ），３．２０（ｄ，１Ｈ），３．０−３．１（ｍ，３Ｈ），１．６９（ｍ，１Ｈ），０．８−１．０（ｍ，２Ｈ），ＮＨは観察されなかった。ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：２２８．１［ＭＨ］＋
分析クロマトグラフィー
カラム：ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ  １０ｕｍ，２５０ｘ４．６ｍｍ
移動相：Ａ：ｎ−ヘキサン；Ｂ：イソプロパノール＋０．１％イソプロピルアミン
勾配：定組成２％Ｂ
流速：１ｍＬ／分
ＵＶ波長範囲：２００−４００ｎｍ
分析時間：２５分
保持時間（分）    ％ａ／ａ
１６．５          ０．４  （１Ｒ，５Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン
２１．７          ９９．６  標題化合物
比旋光度：［α］Ｄ＝−１０°（ＣＤＣｌ３，Ｔ＝２０℃，ｃ≒０．００４ｇ／０．８ｍＬ）
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：２２８［ＭＨ］＋
【０１３７】
調製５：（１Ｓ，５Ｒ）−３−（３−クロロプロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（Ｐｒｅｐ５）
【化２６】
0005461410.tif 000027
（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（Ｐｒｅｐ４、１．００ｇ）の乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（２．４ｍＬ）および１−ブロモ−３−クロロプロパン（３．７ｍＬ）を加え、得られた混合物を３時間熱還流した。室温で冷却後、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）で２回洗浄し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で１回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ７：３で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を無色油として得た（１．２６ｇ）。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５０（ｄ，２Ｈ）７．１９（ｄ，２Ｈ），３．５９（ｔ，２Ｈ），３．３３（ｄ，１Ｈ），３．０９（ｄ，１Ｈ），２．５８（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｄｄ，１Ｈ），２．４６（ｄｄ，１Ｈ），１．９２（ｍ，２Ｈ），１．７４（ｍ，１Ｈ），１，６７（ｔ，１Ｈ），０．８１（ｄｄ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：３０４［ＭＨ］＋
【０１３８】
調製６：３−ベンゾイル−５−ヨウド−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（Ｐｒｅｐ６）
【化２７】
0005461410.tif 000028
５−ヨードウラシル（Ａｌｄｒｉｃｈから市販、２ｇ、８．４ｍｍｏｌ）の乾燥ピリジン（２０ｍＬ）中溶液を、塩化ベンゾイル（３．５ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）のピリジン（１０ｍＬ）中溶液に滴下した。混合物を室温で３時間撹拌した。水（７０ｍＬ）を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液、次いで、２％ＨＣｌ水性溶液（４０ｍＬｘ４回）で洗浄した。溶媒を真空下で除去し、残渣をｉ−Ｐｒ２Ｏでトリチュレートして、標題化合物を白色固体として得た（２．６ｇ）。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：３４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．９０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．９５−８．０１（ｍ，２Ｈ），７．７５−７．８２（ｍ，１Ｈ），７．５７−７．６３（ｍ，２Ｈ）
【０１３９】
調製７：３−ベンゾイル−１−（３，３−ジメトキシ−プロピル）−５−ヨウド−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（Ｐｒｅｐ７）
【化２８】
0005461410.tif 000029
３−ベンゾイル−５−ヨード−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（Ｐｒｅｐ６、２．１ｇ、６．１３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（８４６ｍｇ、６．１３ｍｍｏｌ）および３−ブロモ−１，１ジメトキシ−プロパン（１ｍＬ、７．４ｍｍｏｌ）を窒素（８ｍＬ）下で乾燥ＤＭＦ中に溶解した。反応物を室温で４８時間撹拌後、水を加え、生成物をジエチルエーテルで抽出した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。粗生成物を酢酸エチル−石油エーテル（３５−６５）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（２．５ｇ）。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：４４５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１４０】
調製８：３−（３−ベンゾイル−５−ヨウド−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−プロピオンアルデヒド（Ｐｒｅｐ８）
【化２９】
0005461410.tif 000030
方法ａ）
３−ベンゾイル−１−（３，３−ジメトキシ−プロピル）−５−ヨード−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（Ｐｒｅｐ７、２．６ｇ、５．６３ｍｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍＬ）中に溶解し、１Ｎ  ＨＣｌ水性溶液（２２．５ｍＬ）を加えた。混合物を室温で４．５時間撹拌した。水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出し、有機相をＮａＨＣＯ３の５％溶液で洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させ、粗生成物をジオキサン（１０ｍＬ）中に再溶解し、ＨＣｌの２Ｍ溶液で処理した。上記の後処理後、粗生成物を酢酸エチル−石油エーテル（３−７）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色固体として得た（１．４８ｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．６５（ｄ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），７．９７−８．０２（ｍ，２Ｈ），７．７５−７．８２（ｍ，１Ｈ），７．５７−７．６３（ｍ，２Ｈ），４．０１（ｔ，２Ｈ），２．９１（ｔｄ，２Ｈ）
【０１４１】
方法ｂ）
１−［３，３−ビス（メチルオキシ）プロピル］−５−ヨード−３−（フェニルカルボニル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（５．７７ｇ、１２．９９ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３３ｍｌ）中に溶解し、次いで、１Ｎ  ＨＣｌ水性溶液（２６．０ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で１時間３０分間撹拌した。５ｍＬの６Ｎ  ＨＣｌ水性溶液（３０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で撹拌した。２時間後、さらに５ｍＬの６Ｎ  ＨＣｌ水性溶液（３０ｍｍｏｌ）を加え、該溶液をさらに１．５時間撹拌した（白色沈澱が形成する）。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、水とＡｃＯＥｔとの間に分配した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、標題化合物を白色固体として得た（４．８５ｇ、１２．２０ｍｍｏｌ）。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：３９８．９５［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．６５（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，２Ｈ），７．７８−７．８２（ｍ，１Ｈ），７．５９−７．６３（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｔ，２Ｈ），２．９２（ｔ，２Ｈ）
【０１４２】
調製９：３−ベンゾイル−５−ヨウド−１−｛３−［（１Ｓ，５Ｒ）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル］−プロピル｝−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（Ｐｒｅｐ９）
【化３０】
0005461410.tif 000031
３−（３−ベンゾイル−５−ヨード−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−プロピオンアルデヒド（Ｐｒｅｐ８、７００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中溶液に、（１Ｓ，５Ｒ）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン（Ｐｒｅｐ４、３９９ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（１５８ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（４１０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を０℃でさらに１時間撹拌した。水を加え、溶媒を真空下で蒸発させ、残渣を酢酸エチル中に再溶解し、混合物を５％ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。粗生成物をＤＣＭ−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ（９７−３−１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色固体として得た（８８０ｍｇ）。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：６１０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．４２（ｓ，１Ｈ），７．９２−８．０１（ｍ，２Ｈ），７．７３−７．８３（ｍ，１Ｈ），７．５６−７．６７（ｍ，４Ｈ），７．３０−７．３９（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｔ，２Ｈ），３．３３−３．４９（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｄ，１Ｈ），２．５４（ｔ，２Ｈ），２．４１（ｄｄ，１Ｈ），１．９３（ｄｔ，１Ｈ），１．７６−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｄｄ，１Ｈ），０．８７（ｄｄ，１Ｈ）
【０１４３】
調製１０：５−ヨウド−１−｛３−［（１Ｓ，５Ｒ）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル］−プロピル｝−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（Ｐｒｅｐ１０）
【化３１】
0005461410.tif 000032
３−ベンゾイル−５−ヨード−１−｛３−［（１Ｓ，５Ｒ）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル］−プロピル｝−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（Ｐｒｅｐ９、８４０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ中における１０％ＮＨ３溶液（５ｍＬ）中に溶解した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、溶媒を真空下で蒸発させ、粗生成物をＤＣＭ−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ（９８−２−１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色固体として得た（５１５ｍｇ）。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：５０６．３［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．５６（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．５８−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．３７（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｔ，２Ｈ），３．３４（ｄ，１Ｈ），３．０２（ｄ，１Ｈ），２．５１−２．５４（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｔ，２Ｈ），２．３８（ｄｄ，１Ｈ），１．９１（ｄｄｄ，１Ｈ），１．７０−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｄｄ，１Ｈ），０．８５（ｄｄ，１Ｈ）
【０１４４】
調製１１：［１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ボロン酸および［１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ボロン酸（Ｐｒｅｐ１１）
【化３２】
0005461410.tif 000033
４−ブロモ−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（１００ｍｇ、０．４３７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中撹拌溶液に、−７８℃で、ＢｕＬｉのヘキサン中１．６Ｍ溶液（３２８μｌ、０．５２４ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を、−７８℃で１時間撹拌し、ついで、４，４，５，５−テトラメチル−２−［（１−メチルエチル）オキシ］−１，３，２−ジオキサボロラン（１３４μｌ、０．６５５ｍｍｏｌ）を、−７５℃以下に温度を維持しながら加えた。混合物をゆっくりと一晩で室温に加温した。混合物の半分を減圧下で濃縮した。
ＴＨＦを減圧下で残りの半分から除去し、残渣をＤＣＭ／水（５＋５ｍＬ）で希釈し、有機層を分離チューブで分離し、溶媒を減圧下で除去した。
得られた２つのバッチを合して、標題化合物を立体異性体の混合物として得た。粗物質をさらに精製することなく次の工程に用いた。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：１９５．２［ＭＨ］＋
【０１４５】
調製１２：２，４−ビス（メチルオキシ）−５−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ピリミジン（Ｐｒｅｐ１２）
【化３３】
0005461410.tif 000034
マイクロ波容器で、２−ブロモ−５−メチル−１，３，４−チアジアゾール（０．６ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）、［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］ボロン酸（０．７８０ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．７５４ｇ、０．６５２ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）（１２ｍｌ）中混合物を、反応物が溶解するまで撹拌し、ついで、炭酸ナトリウム１Ｍ（９．７８ｍＬ、９．７８ｍｍｏｌ）を加え、混合物に１０分間１５０℃でマイクロ波を照射した。
別のマイクロ波反応器で、２−ブロモ−５−メチル−１，３，４−チアジアゾール（Ａｋｏｓから市販されている、０．５２２ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）、［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］ボロン酸（０．７８０ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．６５６ｇ、０．５６８ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）（１２ｍｌ）中混合物を、反応物が溶解するまで撹拌し、ついで、炭酸ナトリウム１Ｍ（８．５１ｍＬ、８．５１ｍｍｏｌ）を加え、混合物に、１０分間１５０℃でマイクロ波を照射した。
２つの反応混合物を合し、水およびＡｃＯＥｔ（５０＋５０ｍＬ）を加え、有機層を分離した。合した有機層を、水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（Ｃｙ：ＥｔＯＡｃ１：１）により精製して、標題化合物（６３７ｍｇ、２．２７２ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ９．３０（ｓ，１Ｈ）４．１８（ｓ，３Ｈ）４．１１（ｓ，３Ｈ）２．８４（ｓ，３Ｈ）
【０１４６】
調製１３：５−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（Ｐｒｅｐ１３）
【化３４】
0005461410.tif 000035
２，４−ビス（メチルオキシ）−５−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ピリミジン（Ｐｒｅｐ１２、３１１ｍｇ、１．３０５ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中塩酸４Ｍ（４ｍＬ、１６．００ｍｍｏｌ）に懸濁し、混合物を９０℃で４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、標題化合物（３３４ｍｇ、１．３０３ｍｍｏｌ）を得た。粗物質をさらに精製することなく次の工程に用いた。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：２１１．０５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１４７】
調製１４：５−（４，５−ジメチル−１，３−チアゾール−２−イル）−２，４−ビス（メチルオキシ）ピリミジン（Ｐｒｅｐ１４）
【化３５】
0005461410.tif 000036
２−ヨウド−４，５−ジメチル−１，３−チアゾール（ＪＡＣＳ  １２３（６），１０１７−１０２２，（２００１）に記載の方法と類似の方法で調製した、２５０ｍｇ、１．０４６ｍｍｏｌ）を、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）（４．３５７ｍｌ）中に溶解した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６０．４ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温にて１０分間撹拌した。炭酸水素ナトリウム（４．１８３ｍＬ、４．１８ｍｍｏｌ）および［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］ボロン酸（３８５ｍｇ、２．０９１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を８５℃で２時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、室温で週末の間静置した。
混合物をＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、水相を分離し、ＤＣＭ（２×５ｍＬ）で抽出した。有機相を合し、硫酸ナトリウムで乾燥して、黄色固体を得、これを、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１００：０〜９５：５）で溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を淡黄色固体として得た（１４３ｍｇ）。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：２５２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１４８】
調製１５：５−（４，５−ジメチル−１，３−チアゾール−２−イル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（Ｐｒｅｐ１５）
【化３６】
0005461410.tif 000037
（５−（４，５−ジメチル−１，３−チアゾール−２−イル）−２，４−ビス（メチルオキシ）ピリミジン）（Ｐｒｅｐ１４、１１８ｍｇ、０．４７０ｍｍｏｌ）の、ジオキサン中ＨＣｌの４Ｍ溶液（５．８７ｍＬ、２３．４８ｍｍｏｌ）を、密閉チューブ中で、９０℃で１．５時間撹拌した。ついで、混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去して、標題化合物を淡灰色固体として得た（１５３ｍｇ）。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：２２４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１４９】
調製１６：５−（４，５−ジメチル−１，３−チアゾール−２−イル）−３−（フェニルカルボニル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（Ｐｒｅｐ１６）
【化３７】
0005461410.tif 000038
（５−（４，５−ジメチル−１，３−チアゾール−２−イル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン）（Ｐｒｅｐ１５、１００ｍｇ）のピリジン（２ｍＬ）中懸濁液を、ゆっくりと、ベンゾイルクロライド（０．１５６ｍＬ、１．３４４ｍｍｏｌ）のピリジン（１ｍＬ）中撹拌溶液に、窒素雰囲気下で加えた。得られた黄色油を室温で５．５時間撹拌した。水（３ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。有機相を、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（２×２ｍＬ）で洗浄し、乾燥して（Ｎａ２ＳＯ４、減圧）、３４０ｍｇの黄色がかった固体を得、これをＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）中に溶解し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄した。有機相を乾燥して（Ｎａ２ＳＯ４、減圧）、標題化合物を黄色がかった固体として得た（１８０ｍｇ）。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：３２８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５０】
調製１７：１−［３，３−ビス（メチルオキシ）プロピル］−５−（４，５−ジメチル−１，３−チアゾール−２−イル）−３−（フェニルカルボニル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（Ｐｒｅｐ１７）
【化３８】
0005461410.tif 000039
５−（４，５−ジメチル−１，３−チアゾール−２−イル）−３−（フェニルカルボニル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（Ｐｒｅｐ１６、８０ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３３．８ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＩ（９．０３ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）および３−ブロモ−１，１−ビス（メチルオキシ）プロパン（０．０３３ｍＬ、０．２４４ｍｍｏｌ）の乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１．５ｍＬ）中混合物を、密封容器中室温で２日間撹拌し、ついで、室温で週末の間静置した。混合物を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、少量の氷水（３×１ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４、ロータリーエバポレーター）、粗物質（９５ｍｇ）を得、これを、シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜５０：５０）で溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（４２ｍｇ）。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：４３０［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ２．０９−２．１７（ｍ，２Ｈ）２．３７（ｓ，６Ｈ）３．３７（ｓ，６Ｈ）４．０２（ｔ，２Ｈ）４．５０（ｔ，１Ｈ）７．４８−７．５７（ｍ，２Ｈ）７．６４−７．７２（ｍ，１Ｈ）７．９４−８．０１（ｍ，２Ｈ）８．４６（ｓ，１Ｈ）
【０１５１】
調製１８：２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジンカルボン酸（Ｐｒｅｐ１８）
【化３９】
0005461410.tif 000040
１−［３，３−ビス（メチルオキシ）プロピル］−５−（４，５−ジメチル−１，３−チアゾール−２−イル）−３−（フェニルカルボニル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（Ｐｒｅｐ１７、４２ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）を、乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２ｍＬ）中に溶解した。２Ｍ塩酸（０．１１２ｍＬ、０．２２５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。２Ｍ塩酸（０．０２ｍＬ）を加え、混合物を室温でさらに７時間撹拌した。
混合物を乾燥し（ロータリーエバポレーター、冷却浴）、淡黄色固体を得、これをさらに精製することなく、次の工程に用い、標的化合物および対応するエミアセチルに定量的に変換したと考えられる（０．０９８ｍｍｏｌ）（ＬＣＭＳによる）。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：３８４，４１６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５２】
調製１９：２，４−ビス（メチルオキシ）−５−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）ピリミジン（Ｐｒｅｐ１９）
【化４０】
0005461410.tif 000041
４−ブロモ−２−メチル−１，３−チアゾール（Ｆｒｏｎｔｉｅｒから市販されている、３００ｍｇ、１．６８５ｍｍｏｌ）を、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）（５ｍｌ）中に溶解した。Ｐｄ（Ｐｈ３）４（９７ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温にて１５分間撹拌した。［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］ボロン酸（Ａｌｄｒｉｃｈから市販されている、６５１ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）および１Ｍ／ＮａＨＣＯ３水溶液（４．６０ｍＬ、４．６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃で２．５時間加熱し、室温にて一晩静置した。ついで、混合物をジクロロメタン（２０ｍｌ）で希釈し、水（２０ｍｌ）で洗浄した。有機層を、疎水性フリットにより分離し、濃縮した。得られた粗物質を、シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ８／２で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。２９０ｍｇの標題化合物を単離し、白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：２３８．１［Ｍ＋Ｈ］＋，２６０．１［Ｍ＋Ｎａ］＋
【０１５３】
調製２０：５−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン塩酸塩（Ｐｒｅｐ２０）
【化４１】
0005461410.tif 000042
２，４−ビス（メチルオキシ）−５−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）ピリミジン（Ｐｒｅｐ１９、２９０ｍｇ、１．２２２ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン中のＨＣｌの４Ｍ溶液（１０ｍｌ）に溶解した。反応混合物を９０℃で１時間加熱し、室温にて一晩静置した。ついで、溶媒を減圧下で蒸発させ、標題化合物を固体として得た（２８７ｍｇ）。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：２１０．０
【０１５４】
調製２１：１−［３，３−ビス（メチルオキシ）プロピル］−５−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（Ｐｒｅｐ２１）
【化４２】
0005461410.tif 000043
５−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン塩酸塩（Ｐｒｅｐ２０、２８７ｍｇ、１．１１０ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（４ｍｌ）中に溶解した。Ｋ２ＣＯ３（４６０ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温にて１時間撹拌した。３−ブロモ−１，１−ビス（メチルオキシ）プロパン（０．１８５ｍＬ、１．２２１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温にて撹拌した。４時間後、これを水で希釈し、ＨＣｌで中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を水（３回）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。得られた粗物質を、分取ＬＣ−ＭＳにより精製した。５８．５ｍｇの標題化合物を単離し、白色固体として得た。
［分取ＬＣ−ＭＳ条件：カラム：ＷＡＴＥＲＳ  ＸＴｅｒｒａ  ｐｒｅｐ  ＭＳ  Ｃ１８  ＯＢＤ，３０×１５０ｍｍ，１０μｍ；移動相：Ａ：ＮＨ４ＨＣＯ３溶液．１０ｍＭ，ｐＨ１０；Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；勾配：１分間１％（Ｂ），９分で１％〜５０％（Ｂ），６分で５０％〜９９％（Ｂ），２分間９９％（Ｂ）；流速：４０ｍｌ／分；ＵＶ範囲：２１０−４００ｎｍ；イオン化：ＥＳ＋／ＥＳ−；質量範囲：１３０−９００ａｍｕ］
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：３１２．０６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５５】
調製２２：５−（４−イソチアゾリル）−２，４−ビス（メチルオキシ）ピリミジン（Ｐｒｅｐ２２）
【化４３】
0005461410.tif 000044
４−ブロモイソチアゾール（Ａｕｒｏｒａから市販されている、５００ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）を、脱気した１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）（５ｍｌ）中に溶解した。Ｐｄ（Ｐｈ３）４（１７６ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にて１５分間撹拌した。［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］ボロン酸（Ａｌｄｒｉｃｈから市販されている、１１７８ｍｇ、６．４０ｍｍｏｌ）および５ｍＬの脱気した１Ｍ／ＮａＨＣＯ３水溶液を反応混合物にＮ２雰囲気下で加えた。９０℃で２時間半後、混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。回収した有機相を蒸発させた。残渣を、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ５：１で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、６８６ｍｇの標題化合物を単離し、黄色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：２２４．０６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５６】
調製２３：５−（４−イソチアゾリル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン塩酸塩（Ｐｒｅｐ２３）
【化４４】
0005461410.tif 000045
５−（４−イソチアゾリル）−２，４−ビス（メチルオキシ）ピリミジン（Ｐｒｅｐ２２、６８６ｍｇ、２．４２７ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン中の４ＭのＨＣｌ溶液（２５ｍｌ）に溶解した。９０℃で１時間後、溶媒を蒸発させた。６９６．８ｍｇの標題化合物を単離し、黄色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：１９６．０６
【０１５７】
調製２４：１−［３，３−ビス（メチルオキシ）プロピル］−５−（４−イソチアゾリル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（Ｐｒｅｐ２４）
【化４５】
0005461410.tif 000046
５−（４−イソチアゾリル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン塩酸塩（Ｐｒｅｐ２３、３００ｍｇ、１．０３６ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（４ｍｌ）中に溶解して、淡黄色懸濁液を得た。Ｋ２ＣＯ３（２１５ｍｇ、１．５５４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温にて１時間撹拌した。３−ブロモ−１，１−ビス（メチルオキシ）プロパン（０．１７３ｍＬ、１．１４０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、室温にて３時間撹拌し、ついで、水で希釈し、希ＨＣｌで約ｐＨ５になるまで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を水（３回）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。得られた残渣を、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。６０ｍｇ（１３．４４％収率）の標題化合物および対応するビスアルキル化誘導体の９：１混合物が得られた。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：２９８．０３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５８】
調製２５：２，４−ビス（メチルオキシ）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピリミジン（Ｐｒｅｐ２５）
【化４６】
0005461410.tif 000047
２−ブロモ−１，３−チアゾール（Ａｌｄｒｉｃｈから市販されている、０．１６５ｍＬ、１．８２９ｍｍｏｌ）を、脱気した１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）（５ｍｌ）中に溶解した。Ｐｄ（Ｐｈ３）４（１０６ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にて１５分間撹拌した。［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］ボロン酸（Ａｌｄｒｉｃｈから市販されている、７０７ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ）および５ｍＬの脱気したＮａＨＣＯ３の１Ｍ水溶液を、反応混合物に、Ｎ２雰囲気下で加えた。９０℃で２時間半撹拌した後、反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。回収した有機相を蒸発させた。残渣を、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ５：１で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。２９４ｍｇの標題化合物を単離し、黄色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：２２４．０６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５９】
調製２６：５−（１，３−チアゾール−２−イル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン塩酸塩（Ｐｒｅｐ２６）
【化４７】
0005461410.tif 000048
２，４−ビス（メチルオキシ）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピリミジン（Ｐｒｅｐ２５、２９４ｍｇ、１．２２５ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン中４ＭのＨＣｌ溶液（２５ｍｌ）を加え、白色懸濁液を得た。９０℃で１時間後、溶媒を蒸発させた。３０６．８ｍｇの標題化合物を単離し、白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：１９６．０６
【０１６０】
調製２７：１−［３，３−ビス（メチルオキシ）プロピル］−５−（１，３−チアゾール−２−イル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（Ｐｒｅｐ２７）
【化４８】
0005461410.tif 000049
５−（１，３−チアゾール−２−イル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン塩酸塩（Ｐｒｅｐ２６、２８７ｍｇ、１．２０２ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３ｍｌ）中に溶解して、淡黄色溶液を得た。Ｋ２ＣＯ３（２４９ｍｇ、１．８０３ｍｍｏｌ）、ついで、３−ブロモ−１，１−ビス（メチルオキシ）プロパン（０．２００ｍＬ、１．３２２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で４日撹拌した後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を水（３回）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。得られた残渣を、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ１：１で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。標題化合物および対応するビスアルキル化誘導体の７：３混合物からなる３３．９ｍｇの白色固体を得た。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：２９８．０３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１６１】
調製２８：２，４−ビス−（メチルオキシ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン（Ｐｒｅｐ２８）
【化４９】
0005461410.tif 000050
５−ブロモ−２，４−ビス（メチルオキシ）ピリミジン（Ａｌｄｒｉｃｈから市販されている、５００ｍｇ、２．２８３ｍｍｏｌ）を、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）（５ｍｌ）中に溶解させた。Ｐｄ（Ｐｈ３）４（１３２ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温にて１５分間撹拌した。１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅから市販されている、９９７ｍｇ、４．７９ｍｍｏｌ）および１Ｍ／ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ、５．００ｍｍｏｌ）を加えた。９０℃で２時間撹拌した後、反応混合物を室温に冷却し、水（５ｍｌ）で希釈し、ＤＣＭ（３×１０ｍｌ）で抽出した。得られた残渣を、最初にシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ４：１、ついで、１：２シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。４８３．７ｍｇの標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：２２１．１０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１６２】
調製２９：５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン塩酸塩（Ｐｒｅｐ２９）
【化５０】
0005461410.tif 000051
２，４−ビス（メチルオキシ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン（Ｐｒｅｐ２８、４８３．７ｍｇ、１．９７７ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン中ＨＣｌの４Ｍ溶液（１０ｍＬ、４０．０ｍｍｏｌ）中に懸濁させ、白色懸濁液を得た。９０℃で１時間後、５ｍｌの１，４−ジオキサン中ＨＣｌの４Ｍ溶液（５ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を９０℃で強く撹拌した。再び、５ｍｌの１，４−ジオキサン中ＨＣｌの４Ｍ溶液（５ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を９０℃で一晩強く撹拌した。溶媒を蒸発させて、５０８．４ｍｇの標題化合物を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：１９３．１１
【０１６３】
調製３０：１−［３，３−ビス（メチルオキシ）プロピル］−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（Ｐｒｅｐ３０）
【化５１】
0005461410.tif 000052
５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン塩酸塩（Ｐｒｅｐ２９、２５０ｍｇ、０．９６２ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（４ｍｌ）中に溶解して、淡黄色溶液を得た。Ｋ２ＣＯ３（２７０ｍｇ、１．９５４ｍｍｏｌ）および３−ブロモ−１，１−ビス（メチルオキシ）プロパン（０．２２０ｍＬ、１．４５１ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて４日間撹拌した後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を水（３回）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。１１０．６ｍｇの淡黄色固体を得た。
水相を、ＨＣｌで、約ｐＨ５に調節し、再びＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。合した有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。１０８．２ｍｇの淡黄色シロップ状油を得た。
この油および前に得られた黄色固体を一緒に混合し、分取ＬＣ−ＭＳにより精製した。３３．９ｍｇの標題化合物を白色固体として得た。
［分取ＬＣ−ＭＳ条件：カラム：ＷＡＴＥＲＳ  ＸＴｅｒｒａ  ｐｒｅｐ  ＭＳ  Ｃ１８  ＯＢＤ，３０×１５０ｍｍ，１０μｍ；移動相：Ａ：ＮＨ４ＨＣＯ３溶液１０ｍＭ，ｐＨ１０；Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；勾配：１分間１０％（Ｂ），１２．５分で１０％〜９５％（Ｂ），３分で９５％〜１００％（Ｂ）、流速：４０ｍｌ／分；ＵＶ範囲：２１０−４００ｎｍ；イオン化：ＥＳ＋／ＥＳ−；質量範囲：１３０−９００ａｍｕ］
ＭＳ（ＥＳ−）（ｍ／ｚ）：２９３．０４［Ｍ−Ｈ］−
【０１６４】
調製３１：２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジンカルボン酸（Ｐｒｅｐ３１）
【化５２】
0005461410.tif 000053
２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジンカルボアルデヒド（Ｔｏｒｏｎｔｏから市販されている、１．４００ｇ、８．３３ｍｍｏｌ）のｔ−ブタノール（１４．００ｍＬ）中溶液に、０℃で、塩化ナトリウム（１．８０７ｇ、１９．９８ｍｍｏｌ）水溶液（７ｍＬ）を２５分にわたって加え、リン酸二水素ナトリウム水和物（３．６４ｇ、２３．３３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた黄色の混合物を２５℃に加温し、６時間後、１４ｍＬのｔ−ブタノール、７ｍＬの水、および塩化ナトリウム（２．２６ｇ、２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。２４時間後、混合物を減圧下で蒸発させ、粗物質を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ８：２で溶出するＳＰＥ２５ｇカートリッジにより精製して、１ｇの標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：１８５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１６５】
調製３２：メチル  ２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジンカルボキシレート（Ｐｒｅｐ３２）
【化５３】
0005461410.tif 000054
２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジンカルボン酸（Ｐｒｅｐ３１、１．０００ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３５ｍＬ）中懸濁液に、０℃で、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（１．３２１ｇ、８．１５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、０℃で１時間撹拌し、ついで、室温で撹拌した。４時間後、トリエチルアミン（２．２７１ｍＬ、１６．２９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（１．３２１ｇ、８．１５ｍｍｏｌ）を白色懸濁液に加えた。さらに４時間後、他のバッチのＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（１．３２１ｇ、８．１５ｍｍｏｌ）をこの懸濁液に加えた。反応物を一晩室温で静置した。ついで、溶液を、減圧下で濃縮し、メタノールを加えた。溶液を２時間還流温度で撹拌した。ついで、混合物を減圧下で蒸発させ、残渣をＤＣＭ中に溶解し、ＮａＨＣＯ３養和溶液で処理し、ついで、Ｈ２Ｏで処理した。有機相をＮａ２ＳＯ４無水物で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて、５５０ｍｇの標題化合物を得、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：１９９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１６６】
調製３３：５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（Ｐｒｅｐ３３）
【化５４】
0005461410.tif 000055
水素化ナトリウム（１２０ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中懸濁液に、活性化モレキュラーシーブ（０．３ｎｍ、ビーズ、約２ｍｍ）を加えた。ついで、Ｎ−ヒドロキシエタンイミダミド（ＡＢＣＲから市販されている、２２２ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）中溶液を加えた。１５分後、メチル  ２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジンカルボキシレート（Ｐｒｅｐ３２、５４０ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍＬ）中溶液を加えた。１０分後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（７．００ｍＬ）を加え、反応混合物を６０℃で４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、赤色油を得た（１９５ｍｇ）。
残渣をジオキサン中ＨＣｌの４Ｍ溶液（１５ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）に加え、９０℃で２時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させて、１７０ｍｇの標題化合物を褐色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：１９６．１２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１６７】
調製３４：５−（２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（Ｐｒｅｐ３４）
【化５５】
0005461410.tif 000056
工程ａ：
４−ブロモ−２，５−ジメチル−１，３−チアゾール（Ａｐｏｌｌｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｌｔｄから市販されている、４１０ｍｇ、２．１３５ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）（６．５ｍＬ）中溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１２３ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。ついで、［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］ボロン酸（Ａｌｄｒｉｃｈから市販されている９１６ｍｇ、４．４８ｍｍｏｌ）および１Ｍ炭酸水素ナトリウム水溶液（５．８３ｍＬ、５．８３ｍｍｏｌ）を加えた。ついで、反応混合物を９０℃で２．５時間撹拌し、室温で一晩撹拌した。１日後、混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、最初に、フラッシュクロマトグラフィー（溶出液：Ｃｙ／ＡｃＯＥｔ６５：３５）で精製し、ついで、ＳＣＸカートリッジにより精製して、５−（２，５−ジメチル−１，３−チアゾール−４−イル）−２，４−ビス（メチルオキシ）ピリミジンを不明な副生成物と共に得、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。
【０１６８】
工程ｂ：
５−（２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル）−２，４−ビス（メチルオキシ）ピリミジン（５２１ｍｇ、２．０７３ｍｍｏｌ）を、メタノール（３０ｍｌ）に溶解し、ついで、１Ｎ塩酸（１６．５９ｍＬ、１６．５９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３時間還流した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をアセトンでトリチュレートし、濾過して、標題化合物（５０７ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：２２４．０９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１６９】
調製３５：１−［３，３−ビス（メチルオキシ）プロピル］−５−（２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（Ｐｒｅｐ３５）
【化５６】
0005461410.tif 000057
５−（２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（Ｐｒｅｐ３４、２５０ｍｇ、１．１２０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（４ｍＬ）中懸濁液に、炭酸カリウム（１２４ｍｇ、０．８９６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。ついで、３−ブロモ−１，１−ビス（メチルオキシ）プロパン（０．１７０ｍＬ、１．１２０ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応の翌日、反応物を水でクエンチし、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗物質を油として得た。後者を、フラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３９７：３：０．１）により精製して、標題化合物（１５５ｍｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：３２６．０９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１７０】
調製３６：３−［５−（２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリミジニル］プロパナール（Ｐｒｅｐ３６）
【化５７】
0005461410.tif 000058
１−［３，３−ビス（メチルオキシ）プロピル］−５−（２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（Ｐｒｅｐ３５、３２１ｍｇ、０．９８７ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２０ｍＬ）中に溶解し、１Ｎ塩酸（５．９２ｍＬ、５．９２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４５℃で１．５時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で蒸発させ（冷却浴）、ついで、トリエチルアミン（０．８２５ｍＬ、５．９２ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（６ｍＬ）を加えた。溶媒を、乾燥するまで除去し、かくして得られた白色泡沫体を、さらに精製することなく次の工程に用いた。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：２８０．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１７１】
調製３７：１−（４−クロロブチル）−５−（２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（Ｐｒｅｐ３７）
【化５８】
0005461410.tif 000059
５−（２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（Ｐｒｅｐ３４、２２７ｍｇ、１．０１７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（４ｍＬ）中懸濁液に、炭酸カリウム（１１２ｍｇ、０．８１３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２０分間撹拌した。ついで、１−ブロモ−４−クロロブタン（０．１４１ｍＬ、１．２２０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。翌日、反応混合物を水でクエンチし、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ〜ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３  ９５：５：０．１）により精製して、標題化合物（１０８ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）を透明な油として得た。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：３１４．０２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１７２】
調製３８：（５，６ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルオキシ）（トリメチル）シラン（Ｐｒｅｐ３８）
【化５９】
0005461410.tif 000060
ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３（４Ｈ）−オン（Ｐｈａｒｍ  ｌａｂ  Ｐｒｏｄｕｃｔ  ｌｉｓｔ，２１．６ｇ、０．２１６ｍｏｌ）の１６０ｍＬの乾燥ＴＨＦ中の撹拌溶液に、トリメチルシリルクロライド（５８．７ｇ、６８．５ｍＬ、０．５４ｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下室温にて加え、ついで、混合物を１０分間確認した。
この混合物に、トリエチルアミン（５９．７ｇ、８２．２ｍＬ、０．５９ｍｏｌ）を撹拌しながら添加した（激しい沈殿）。得られた懸濁液を、４８時間加熱還流し、ついで、室温に冷却し、１／３の容量をロータリーエバポレーター（Ｔ＝４０℃，ｐ＝２００ｍｂａｒ）で除去した。この粗物質に、３００ｍＬのペンタンを加え、ＴＥＡ・ＨＣｌで沈殿させ、懸濁液を濾過した。
固体を１００ｍＬのペンタンで洗浄し、得られた濾液を分離した。
所望の生成物を、分留；ペンタンおよびＴＨＦにより単離し、残渣を常圧で除去し、シリルエノールエーテルを単離した（Ｔｄｉｓｔ＝５８−６０℃ｐ＝５ｍｂａｒ）。２８．７ｇの標題化合物を透明油として得た。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：１７２［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．２０（ｓ，９Ｈ），１．９２−２．３２（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７８−３．９５（ｍ，２Ｈ），４．７８−５．０５（ｍ，１Ｈ）
【０１７３】
調製３９：３−（トリフルオロメチル）−２，４，５，７−テトラヒドロピラノ（３，４−ｃ）ピラゾール（Ｐｒｅｐ３９）
【化６０】
0005461410.tif 000061
５，６−（ジヒドロ−２Ｈ−３−ピラン−イルオキシ）（トリメチル）シラン（Ｐ３８、２８．７ｇ、１６７ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５７０ｍｌ）中溶液に、メチルリチウムのジエチルエーテル中１．６Ｍ溶液（１０４ｍＬ、１６７ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下室温にて滴下した。２．５時間後、混合物を−７８℃に冷却し、ついで、この温度で、トリフルオロ酢酸エチル（２３．７ｇ、１９．９ｍＬ、１６７ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２０ｍｌ）中溶液を滴下して処理した。混合物をゆっくりと室温に加温し、２時間撹拌し、ついで、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２５０ｍｌ）でクエンチし、内部温度を１０℃以下に保持した。２層を分離し、水層を酢酸エチルで２回抽出した（各々、２５０ｍｌ）。合した得られた有機相を、最終的に、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒をロータリーエバポレーションにより除去して、中間体４−（トリフルオロアセチル）ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３（４Ｈ）を泡沫性黄色固体として得た（３２．７ｇ、定量的）。
この中間体（３２．７ｇ、１６７ｍｍｏｌ）を、エタノール（５７０ｍｌ）中に溶解し、ヒドラジン水和物溶液（１６．７ｇ、１６．６ｍＬ、３３４ｍｍｏｌ）に室温にて加えた。得られた混合物を還流温度で６時間撹拌し、ついで、室温に冷却し、溶媒をロータリーエバポレーションにより除去した。残渣をＤＣＭ（４００ｍｌ）および水（２００ｍｌ）間で分配した。水層を、ＤＣＭで２回抽出した（各々、１５０ｍｌ）。合した有機層を水（２００ｍｌ）、ブライン（１５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒をロータリーエバポレーションにより除去して、シクロヘキサン／酢酸エチル（７／３〜１／１）で溶出するＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２０．４７ｇの黄色固体を得た。
所望の生成物を、シクロヘキサン／酢酸エチル（７／３〜１／１）で溶出するＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として得た（１７．２ｇ）。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：１９１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１３．２８（１Ｈ，ｂｒｓ），４．６８（２Ｈ，ｓ），３．８０（２Ｈ，ｔ），２．６１（２Ｈ，ｍ）
【０１７４】
調製４０：２，４−ビス（メチルオキシ）−５−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピリミジン（Ｐｒｅｐ４０）
【化６１】
0005461410.tif 000062
２−ヨウド−４−メチル−１，３−チアゾール（ＪＡＣＳ  １２３（６），１０１７−１０２２，（２００１）に記載の方法に従って調製した、２５０ｍｇ、１．１１１ｍｍｏｌ）を、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）（４．６２９ｍｌ）中に溶解した。Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（６４．２ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温にて１０分間撹拌した。炭酸水素ナトリウムの１Ｍ水溶液（４．４４３ｍＬ、４．４４ｍｍｏｌ）および［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］ボロン酸（４０９ｍｇ、２．２２２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を８５℃で２時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、ＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈した。水層を分離し、ＤＣＭ（２×５ｍＬ）で抽出した。有機相を合し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４、ついで、ロータリーエバポレーター）、黄色固体を得、これを、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１００：０〜９：１）で溶出するシリカクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ１，２５＋Ｍ）により精製して、標題化合物を淡黄色固体として得た（２８０ｍｇ、７８％収率）。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：２３８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１７５】
調製４１：５−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（Ｐｒｅｐ４１）
【化６２】
0005461410.tif 000063
２，４−ビス（メチルオキシ）−５−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピリミジン（Ｐｒｅｐ４０、２８０ｍｇ、０．８６１ｍｍｏｌ）を、１８ｍＬのジオキサン中塩酸４Ｍ溶液に溶解し、得られた混合物を丸底フラスコ中、９０℃で２時間撹拌した。ついで、室温に冷却し、減圧下で乾燥して、標題化合物を黄色固体として得た（３００ｍｇ、０．７６０ｍｍｏｌ）。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：２１０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１７６】
調製４２：５−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−３−（フェニルカルボニル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（Ｐｒｅｐ４２）
【化６３】
0005461410.tif 000064
５−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（Ｐｒｅｐ４１、３００ｍｇ、０．７６０ｍｍｏｌ）の乾燥ピリジン（３ｍｌ）中懸濁液を、ベンゾイルクロライド（０．２６５ｍＬ、２．２８０ｍｍｏｌ）のピリジン（１ｍＬ）中撹拌溶液に、窒素雰囲気下でゆっくりと加えた。得られた黄色溶液を室温で７時間撹拌した。水を加え（３ｍＬ）、混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。有機相を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２×２ｍＬ）で、ついで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１×３ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４、減圧）、黄色固体を得、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中に溶解し、再び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４、減圧）、標題化合物を黄色固体として得（２７４ｍｇ、０．４１１ｍｍｏｌ）、これをさらに精製することなく次の反応工程に用いた。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：３１４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１７７】
調製４３：１−［３，３−ビス（メチルオキシ）プロピル］−５−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−３−（フェニルカルボニル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（Ｐｒｅｐ４３）
【化６４】
0005461410.tif 000065
５−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−３−（フェニルカルボニル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（Ｐｒｅ４２１００ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２０．７３ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＩ（５．５４ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）および３−ブロモ−１，１−ビス（メチルオキシ）プロパン（０．０２０ｍＬ、０．１５０ｍｍｏｌ）の乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２ｍＬ）中溶液を、密閉容器中、室温で２日間撹拌した。Ｋ２ＣＯ３（１０ｍｇ）および３−ブロモ−１，１−ビス（メチルオキシ）プロパン（０．０１０ｍＬ）を加え、混合物を室温で６時間撹拌し、週末の間室温で静置した。混合物を再び２日間室温で撹拌し、室温で１週間静置した。
混合物をＥｔＯＡｃ（約１５ｍＬ）で希釈し、少量の氷／水（３×１ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４、ロータリー）、粗物質を得、シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜５０：５０）で溶出するシリカクロマトグラフィー（１２＋Ｍ，Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ１）により精製して、標題化合物を黄色油として得た（５４ｍｇ、８７％収率）。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：４１６［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）ｐｐｍ２．１０−２．１７（ｍ，２Ｈ）２．４８−２．５１（ｍ，３Ｈ）３．３８（ｓ，６Ｈ）４．０４（ｔ，２Ｈ）４．５１（ｔ，１Ｈ）６．９２−６．９５（ｍ，１Ｈ）７．４５−７．５８（ｍ，２Ｈ）７．６４−７．７３（ｍ，１Ｈ）７．９５−８．０１（ｍ，２Ｈ）８．５６（ｓ，１Ｈ）
【０１７８】
調製４４：１−［３，３−ビス（メチルオキシ）プロピル］−５−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（Ｐｒｅｐ４４）
【化６５】
0005461410.tif 000066
１−［３，３−ビス（メチルオキシ）プロピル］−５−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−３−（フェニルカルボニル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（Ｐｒｅｐ４３、５４ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ中２Ｍアンモニア溶液（２ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で６時間撹拌し、ついで、得られた混合物を減圧下で蒸発させた。
粗物質を、ＤＣＭ、ＭｅＯＨ、ＭｅＯＨ中２Ｍアンモニア溶液（各々、８ｍＬ）で溶出するＳＣＸカートリッジ（２ｇ）に付した。アンモニアフラクションを回収し、乾燥して、標題化合物を白色固体として得た（３４ｍｇ、８４％収率）。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：３１２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１７９】
調製４５：３−［５−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリミジニル］プロパナール（Ｐｒｅｐ４５）
【化６６】
0005461410.tif 000067
１−［３，３−ビス（メチルオキシ）プロピル］−５−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（Ｐｒｅ４４、３４ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１．５ｍｌ）中溶液に、１ＭのＨＣｌ水溶液（０．５４６ｍＬ、０．５４６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で５時間撹拌した。さらに、１ＭのＨＣｌ水溶液（０．２７３ｍＬ、０．２７３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。揮発性物質を蒸発させ（ロータリー、冷却浴）、残渣をＴＥＡ（０．１２２ｍＬ、０．８７４ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（３ｍＬ）中に溶解した。スラリーを蒸発させて乾燥し（ロータリー）、粗物質を得、これを、さらに精製することなく、目的化合物（０．１０９ｍｍｏｌ）に定量的に変換されると思われる次の工程に用いた。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：２６６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１８０】
調製４６：５−（３−メチル−４−イソチアゾリル）−２，４−ビス（メチルオキシ）ピリミジン（Ｐｒｅｐ４６）
【化６７】
0005461410.tif 000068
４−ブロモ−３−メチルイソチアゾール（文献に従って調製した：Ｉｓｏｔｈｉａｚｏｌｅｓ．ＩＩ．Ｉｓｏｔｈｉａｚｏｌｅａｌｄｅｈｙｄｅｓ  ａｎｄ  ｉｓｏｔｉａｚｏｌｙｌ  ｋｅｔｏｎｅｓ．Ｂｕｔｔｉｍｏｒｅ，Ｄ．；Ｊｏｎｅｓ，Ｄ．Ｈ．；Ｓｌａｃｋ，Ｒ．；Ｗｏｏｌｄｒｉｄｇｅ，Ｋ．Ｒ．Ｈ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，１９６３，２０３２−９）、（１６０ｍｇ、０．８９９ｍｍｏｌ）を、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）（３７４４μｌ）中に溶解した。Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（５１．９ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、室温にて１０分間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３．６ｍＬ３．５９ｍｍｏｌ）および［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］ボロン酸（３３１ｍｇ、１．７９７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を、８５℃で２時間、室温で一晩撹拌した。
混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびＤＣＭ（各々、２ｍＬ）で希釈し、水層を分離し、ＤＣＭ（２×５ｍＬ）で抽出した。有機相を合し、乾燥し（ロータリーエバポレーター）、褐色固体を得、これを、シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜７：３）で溶出するシリカクロマトグラフィー（ＢｉｏｔａｇｅＳＰ１、１２＋Ｍ）に付して、標題化合物を褐色固体として得た（１０ｍｇ、４．７％収率）。
化合物の第二のバッチを、４６ｍｇの４−ブロモ−３−メチルイソチアゾールから、上記に従って調製し、２１．６ｍｇの標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：２３８［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）ｄｐｐｍ２．４３（ｓ，３Ｈ）４．０３（ｓ，３Ｈ）４．０７（ｓ，３Ｈ）８．１９（ｓ，１Ｈ）８．５２（ｓ，１Ｈ）
【０１８１】
調製４７：５−（３−メチル−４−イソチアゾリル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（Ｐｒｅｐ４７）
【化６８】
0005461410.tif 000069
５−（３−メチル−４−イソチアゾリル）−２，４−ビス（メチルオキシ）ピリミジン（Ｐｒｅｐ４６、２つのバッチを合した、３０ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）を、塩酸（１５８０μｌ、６．３２ｍｍｏｌ）のジオキサン中４Ｍ溶液に溶解し、混合物を９０℃で２．５時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、乾燥し（ロータリー）、黄色がかった固体を得た（０．１２６ｍｍｏｌ、目的化合物に完全に変換すると考えられる量の収率）。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：２１０［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄｐｐｍ２．３４（ｓ，３Ｈ）７．５４−７．６２（ｍ，１Ｈ）８．８５（ｓ，１Ｈ）１１．１３−１１．２２（ｍ，１Ｈ）１１．３０−１１．３７（ｂｒ，１Ｈ）
【０１８２】
調製４８：３−［５−（３−メチル−４−イソチアゾリル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリミジニル］プロパナール（Ｐｒｅｐ４８）
【化６９】
0005461410.tif 000070
５−（３−メチル−４−イソチアゾリル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（Ｐｒｅ４７、０．１２６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１ｍｌ）中に溶解した。トリエチルアミン（０．０２１ｍＬ、０．１５１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温にて５分間撹拌した。アクロレイン（８．４２μｌ、０．１２６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温にて撹拌し、反応の進行をＬＣＭＳでモニターした。７時間後、アクロレイン（３μｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ飽和溶液およびＥｔＯＡｃ（各々、５ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出した。有機相を分離カートリッジにより濾過し、合し、乾燥し（ＤＭＦの蒸発を促すためにシクロヘキサンを加えてロータリーエバポレーションにより）、粗物質を暗黄色油として得、これを、目的化合物（０．１２６ｍｍｏｌ）に定量的に反感すると思われる次の工程に用いた。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：２６６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１８３】
調製４９：５−（５−メチル−４−イソキサゾリル）−２，４−ビス（メチルオキシ）ピリミジン（Ｐｒｅｐ４９）
【化７０】
0005461410.tif 000071
２，４−ジメトキシピリミジン−５−ボロン酸（Ａｌｄｒｉｃｈから市販されている０．２６４ｇ、１．４３５ｍｍｏｌ）、４−ヨウド−５−メチルイソキサゾール（０．２００ｇ、０．９５７ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２２１ｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）（５ｍｌ）中混合物を、反応物が溶解するまで撹拌し、ついで、炭酸ナトリウム１Ｍ（２．８７ｍＬ、２．８７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９０℃で４時間加熱した。
固体を濾過チューブにより濾過し、ＤＣＭで洗浄し、有機相を、塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。
残渣を、シリカ（ｂｉｏｔａｇｅ  ２５Ｍ、Ｃｙ／ＡｃＯＥｔ８：２）により精製して、Ｎ４７３５−２−１：５−（５−メチル−４−イソキサゾリル）−２，４−ビス（メチルオキシ）ピリミジン（０．０８８ｇ、０．３９８ｍｍｏｌ、４１．６％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：２２３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１８４】
調製５０：５−（５−メチル−４−イソキサゾリル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（Ｐｒｅｐ５０）
【化７１】
0005461410.tif 000072
５−（５−メチル−４−イソキサゾリル）−２，４−ビス（メチルオキシ）ピリミジン（Ｐｒｅｐ４９、０．０８８ｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中４Ｍ塩酸（１ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ）と、８０℃で一晩加熱した。反応の完了をＵＰＬＣ分析で調べた。溶媒を減圧下で除去して、標題化合物５−（５−メチル−４−イソキサゾリル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンを得た（０．０６６ｇ、０．２９４ｍｍｏｌ、７３．９％収率）。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：１９４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１８５】
調製５１：５−［５−（５−メチル−４−イソキサゾリル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリミジニル］アセトアルデヒド（Ｐｒｅｐ５１）
【化７２】
0005461410.tif 000073
５−（５−メチル−４−イソキサゾリル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（Ｐｒｅｐ５０、０．０３３ｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２ｍｌ）中溶液に、アルゴン雰囲気下で、トリエチルアミン（０．０３０ｍＬ、０．２１５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で５分間撹拌し、ついで、アクロレイン（０．０１１ｍＬ、０．１７１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩撹拌した。ＵＰＬＣで反応を確認した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）を加え処理し、有機相を分離した。水層をＤＣＭ（２×５ｍＬ）で抽出した。合した有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、３−［５−（５−メチル−４−イソキサゾリル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリミジニル］プロパナール（１５ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ、３５．２％収率）を得た。
粗物質をさらに精製することなく次の工程に用いた。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：２５０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１８６】
実施例１および実施例２：５−［１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（Ｅ１）および５−［１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（Ｅ２）
【化７３】
0005461410.tif 000074
５−ヨウド−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（Ｐｒｅｐ１０、１４８ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）、［１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ボロン酸および［１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ボロン酸（Ｐｒｅｐ１１、７１ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４２．３ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）（４ｍｌ）中で、反応物が溶解するまで撹拌した。炭酸ナトリウム１Ｍ溶液（１．０９８ｍＬ、１．０９８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、１５０℃で１５分間マイクロ波装置で加熱した。ＤＣＭ／水（５＋５ｍＬ）を加え、有機相を相分離チューブで分離した。有機層をＳＣＸカートリッジ（１ｇ）に充填し、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）により洗浄し、生成物を、２Ｍのメタノール性アンモニアで溶出した。アンモニア相を濃縮して、粗物質を得、これを、フラクションリンクス（Ｆｒａｃｔｉｏｎ  Ｌｙｎｘ）により２回精製して：
位置異性体１（Ｅ１）：５−［１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（１．４ｍｇ）；
位置異性体２（Ｅ２）：５−［１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（２．３ｍｇ）
を得た。
【０１８７】
実施例１：
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ８．２４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．９２（ｓ，１Ｈ）７．５３（ｄ，２Ｈ）７．４５（ｓ，１Ｈ）７．２０（ｄ，２Ｈ）３．９７（ｓ，３Ｈ）３．８７（ｔ，２Ｈ）３．２８−３．３８（ｍ，１Ｈ）３．０３−３．１４（ｍ，１Ｈ）２．４２−２．６２（ｍ，４Ｈ）１．８１−２．００（ｍ，２Ｈ）１．７２−１．８０（ｍ，１Ｈ）１．３９−１．４７（ｍ，１Ｈ）０．７９−０．９１（ｍ，１Ｈ）
実施例２：
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ７．５３（ｄ，２Ｈ）７．４６（ｓ，１Ｈ）７．２０（ｄ，２Ｈ）６．４８（ｓ，１Ｈ）３．７４−３．９８（ｍ，５Ｈ）３．３１（ｄ，１Ｈ）３．０６（ｄ，１Ｈ）２．４３−２．６６（ｍ，４Ｈ）１．８５−１．９７（ｍ，２Ｈ）１．７３−１．８５（ｍ，１Ｈ）１．２７−１．４２（ｍ，１Ｈ）０．７９−０．９２（ｍ，１Ｈ）
【０１８８】
実施例３：５−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（Ｅ３）
【化７４】
0005461410.tif 000075
５ｍＬのマイクロ波容器において、５−ヨウド−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（Ｐｒｅｐ１０、１２７ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）、１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（Ａｕｒｏｒａから市販されている、１１２ｍｇ、０．５０３ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５８．１ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）（４ｍｌ）中溶液を加え、反応物が溶解するまで撹拌し、ついで、炭酸ナトリウム１Ｍ（０．７５４ｍＬ、０．７５４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１５０℃で１５分分間マイクロ波で加熱した。
ＥｔＯＡｃおよび水を加え（５０＋５０ｍＬ）、有機相を水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をＳＣＸ（５ｍｇ）に充填し、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄し、メタノール性ＮＨ３２Ｍで溶出した。アンモニア相を濃縮して相油を得、これを、フラクションリンクスにより精製した。溶媒を濃縮し、残渣をＳＣＸに充填し、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）により洗浄し、メタノール性ＮＨ３２Ｍのアンモニア相を濃縮して、標題化合物を遊離塩基として得た（９０ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：４７３．００［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ７．５５（ｄ，Ｊ＝８．２１Ｈｚ，２Ｈ）７．３７（ｓ，１Ｈ）７．２２（ｄ，２Ｈ）６．０１（ｓ，１Ｈ）３．８３−３．９６（ｍ，２Ｈ）３．７７（ｓ，３Ｈ）３．３４（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）３．０９（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）２．４３−２．７０（ｍ，５Ｈ）２．２８（ｓ，３Ｈ）１．８７−２．０３（ｍ，２Ｈ）１．８０（ｄｄ，Ｊ＝７．７１，３．９２Ｈｚ，１Ｈ）１．３９（ｔ，Ｊ＝４．３６Ｈｚ，１Ｈ）０．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．０８，４．４２Ｈｚ，１Ｈ）
【０１８９】
実施例４：５−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン塩酸塩（Ｅ４）
【化７５】
0005461410.tif 000076
５−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（Ｅ３，９０ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（２ｍｌ）中に溶解し、ジエチルエーテル中ＨＣｌの１Ｍ溶液（０．１７７ｍｍｏｌ、０．１７７ｍｌ）を滴下した。得られた白色固体を、Ｅｔ２Ｏ（２×４ｍｌ）でトリチュレートして、濾過し、標題化合物（５０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：４７３．００［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δｐｐｍ７．９０（ｓ，１Ｈ）７．６８（ｄ，Ｊ＝８．２１Ｈｚ，２Ｈ）７．５１（ｄ，Ｊ＝８．２１Ｈｚ，２Ｈ）６．２３（ｓ，１Ｈ）４．１９（ｄ，Ｊ＝１１．２４Ｈｚ，１Ｈ）３．８３−４．０９（ｍ，３Ｈ）３．５９−３．８５（ｍ，５Ｈ）３．３６−３．４６（ｍ，２Ｈ）２．０８−２．４８（ｍ，５Ｈ）１．０６−１．５６（ｍ，３Ｈ）
【０１９０】
実施例５：５−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（Ｅ５）
【化７６】
0005461410.tif 000077
５−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（Ｐｒｅｐ１３、７６ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２ｍｌ）中撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．０４８ｍＬ、０．３４７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５分間撹拌し、アクロレイン（０．０１９ｍＬ、０．２８９ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに室温で一晩撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）を加え、水層をＡｃＯＥｔ（２×１０ｍｌ）で抽出した。合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、３−［５−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリミジニル］プロパナール（５４ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）を得た。粗物質をさらに精製することなく用いた。
残渣を１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）（２．０００ｍｌ）中に希釈し、（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（Ｐｒｅｐ４、６５．７ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）および酢酸（０．０５０ｍＬ、０．８６８ｍｍｏｌ）を、ついで、１０分後に、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（６７．４ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で３時間撹拌した。
飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５ｍＬ）およびＤＣＭ（５ｍＬ）を加え、有機層を分離し、減圧下で濃縮した。残渣を、フラクションリンクスで精製して、標題化合物（７ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ８．６８（ｓ，１Ｈ）７．５２（ｄ，２Ｈ）７．２２（ｄ，２Ｈ）４．０１（ｍ，２Ｈ）３．４０（ｄ，１Ｈ）３．１５（ｄ，１Ｈ）２．８０（ｓ，３Ｈ）２．６１（ｍ，３Ｈ）２．５０（ｄｄ，１Ｈ）１．９７（ｍ，２Ｈ）１．８０（ｍ，１Ｈ）１．５１（ｔ，１Ｈ）０．９０（ｑ，１Ｈ）
【０１９１】
実施例６：５−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン二塩酸塩（Ｅ６）
【化７７】
0005461410.tif 000078
５−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（Ｅ５、７ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を、ジエチルエーテル（１ｍｌ）中に溶解し、ジエチルエーテル中塩酸の１Ｍ溶液（０．０３０ｍＬ、０．０３０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた固体を、ジエチルエーテル（２×１ｍＬ）でトリチュレートして、標題化合物を白色固体として得た（８．８ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１２．０６（ｓ，１Ｈ）１０．５１（ｓ，１Ｈ）８．９０（ｓ，１Ｈ）７．６９（ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ，２Ｈ）７．４８（ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ，２Ｈ）４．０５（ｄｄ，Ｊ＝１０．９８Ｈｚ，１Ｈ）３．９１−４．０２（ｍ，２Ｈ）３．７１（ｄｄ，Ｊ＝１１．４７Ｈｚ，１Ｈ）３．５８−３．６７（ｍ，１Ｈ）３．４５−３．５５（ｍ，１Ｈ）３．２０−３．３４（ｍ，２Ｈ）２．７１（ｓ，３Ｈ）２．２３−２．３３（ｍ，１Ｈ）２．０９−２．２１（ｍ，２Ｈ）１．６９（ｔ，Ｊ＝５．３７Ｈｚ，１Ｈ）１．１４−１．２２（ｍ，１Ｈ）
【０１９２】
実施例７：５−（４，５−ジメチル−１，３−チアゾール−２−イル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（Ｅ７）
【化７８】
0005461410.tif 000079
［５−（４，５−ジメチル−１，３−チアゾール−２−イル）−２，４−ジオキソ−３−（フェニルカルボニル）−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリミジニル］プロパナール（定量的であると考えられる前の反応からのＰｒｅｐ１８、０．０９８ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１．５００ｍｌ）中に溶解した。（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（Ｐｒｅｐ４、０．０２２ｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）を加えて、得られたスラリーに、１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）（１．５ｍｌ）および酢酸（０．０１１ｍＬ、０．１９６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた透明で暗黄色溶液を室温で１０分間撹拌し、０℃に冷却し、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（０．０２３ｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）を一度に加えた。混合物を撹拌し、この間に、温度は室温にゆっくりと上昇した（約５時間）。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出した。有機相を合し、乾燥し（Ｎａ２Ｏ４、ロータリーエバポレーター）、粗物質を得、これを、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１００：０〜９：１）で溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製して黄色泡沫体を得、これを、ＤＣＭ、ＭｅＯＨ、ＭｅＯＨ中１Ｍアンモニア（各々、１０ｍＬ）で溶出するＳＣＸ（５ｇ）により精製して、３６ｍｇの化合物を得、これを、さらに、フラクションリンクスにより精製した。生成物フラクションを乾燥して、５ｍｇの不純物を含む標題化合物を得、これを、ＤＣＭ、ＭｅＯＨ、ＭｅＯＨ中アンモニア２Ｍで溶出するＳＣＸカートリッジ（５００ｍｇ）により精製した。アンモニアからのフラクションを乾燥して、標題化合物を白色固体として得た（３ｍｇ）。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：４９１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ０．８５−０．９７（ｍ，１Ｈ）１．４９−１．７２（ｍ，１Ｈ）１．７６−１．８７（ｍ，１Ｈ）１．９０−２．０３（ｍ，２Ｈ）２．３３（ｓ，３Ｈ）２．３９（ｓ，３Ｈ）２．４３−２．６９（ｍ，４Ｈ）３．１０−３．２５（ｍ，１Ｈ）３．３７−３．５０（ｍ，１Ｈ）３．８９−４．０５（ｍ，２Ｈ）７．１９−７．２６（ｍ，２Ｈ）７．４９−７．６２（ｍ，２Ｈ）８．４５−８．５７（ｍ，１Ｈ）
【０１９３】
実施例８：５−（４，５−ジメチル−１，３−チアゾール−２−イル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン塩酸塩（Ｅ８）
【化７９】
0005461410.tif 000080
５−（４，５−ジメチル−１，３−チアゾール−２−イル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（Ｅ７、３ｍｇ、６．１２μｍｏｌ）を、ジエチルエーテル（０．５ｍｌ）中に溶解させた。１Ｍ塩酸（７．３４μｌ、７．３４μｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ中溶液を加え、得られた固体をＥｔ２Ｏ（３×０．３ｍＬ）でトリチュレートして、標題化合物を黄色がかった固体として得た（２．９ｍｇ、７７％収率）。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：４９１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１９４】
実施例９：５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（Ｅ９）
【化８０】
0005461410.tif 000081
５−ヨウド−１−｛３−［（１Ｓ，５Ｒ）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル］−プロピル｝−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（Ｐｒｅｐ１０、１００ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）、１−メチル−５−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−イミダゾール（ＭａｙＢｒｉｄｇｅから市販されている、７３．５ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド（６．９５ｍｇ、９．９０μｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（４ｍｌ）中混合物を、密閉容器中で、ＰＬＳで、９０℃で１時間、ついで、１１０℃一晩振盪した（約１４時間）。混合物を室温に冷却し、室温で１日静置した。ついで、これをセライトパッドで濾過し、ＤＣＭおよびＭｅＯＨで洗浄し、溶液を、ＳＣＸ（２０ｇ）に付し、フラクションを回収した。ＳＣＸを、ＭｅＯＨ中アンモニア２Ｍで溶出した。
アンモニアからのフラクションを合し、乾燥し（ロータリーエバポレーター）、７５ｍｇの黄色油を得、これを、ＬＣ／ＭＳ分取精製に付した。フラクションをＬＣ精製から回収し、乾燥し（ロータリーエバポレーター）、標題化合物（１０．４ｍｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ０．８７（ｑ，１Ｈ）１．３９（ｔ，１Ｈ）１．７６−１．８３（ｍ，１Ｈ）１．８９−２．００（ｍ，２Ｈ）２．４９−２．６４（ｍ，４Ｈ）３．１０（ｄ，１Ｈ）３．３３（ｄ，１Ｈ）３．６２（ｓ，３Ｈ）３．８２−３．９８（ｍ，２Ｈ）７．０２（ｓ，１Ｈ）７．２１（ｄ，２Ｈ）７．３６−７．３９（ｍ，１Ｈ）７．５２−７．５６（ｍ，３Ｈ）８．２８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
【０１９５】
実施例１０：５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン塩酸塩（Ｅ１０）
【化８１】
0005461410.tif 000082
５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（Ｅ９、９．４ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）を、ジエチルエーテル（１ｍｌ）に懸濁し、Ｅｔ２０中１Ｍの塩酸（０．０２５ｍＬ、０．０２５ｍｍｏｌ）を加えた。ガムが形成し、これをＭｅＯＨおよびＤＣＭ（各々、０．３ｍＬ）中に溶解し、乾燥した。形成した白色固体を、Ｅｔ２Ｏ（３×０．３ｍＬ）でトリチュレートして、標題化合物を白色固体として得た（８．２ｍｇ）。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：４６０［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：ｐｐｍ１．１５−１．２５（ｍ，１Ｈ）１．８０−１．９５（ｍ，１Ｈ）２．０９−２．２２（ｍ，２Ｈ）２．２３−２．３８（ｍ，１Ｈ）３．１２−３．２８（ｍ，２Ｈ）３．４４−３．５４（ｍ，１Ｈ）３．５５−３．６５（ｍ，１Ｈ）３．６５−３．７４（ｍ，１Ｈ）３．７６（ｓ，３Ｈ）３．８２−３．９３（ｍ，２Ｈ）３．９６−４．１３（ｍ，１Ｈ）７．４３−７．５４（ｍ，２Ｈ）７．６５−７．７７（ｍ，３Ｈ）８．１３（ｓ，１Ｈ）９．１０（ｂｒｓ，１Ｈ）１０．８７−１１．２１（ｂｒｓ，１Ｈ）１１．８７（ｓ，１Ｈ）
【０１９６】
実施例１１：５−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン塩酸塩（Ｅ１１）
【化８２】
0005461410.tif 000083
１−メチル−２−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−ピロール（Ａｌｄｒｉｃｈから市販されている、７３．３ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）、５−ヨウド−１−｛３−［（１Ｓ，５Ｒ）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル］−プロピル｝−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（Ｐｒｅｐ１０、１００ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド（６．９５ｍｇ、９．９０μｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（４ｍｌ）中混合物を、密閉容器中、ＰＬＳで、９０℃で１時間、１１０℃で一晩（１５時間）振盪した。混合物を室温に冷却し、セライトパッドで濾過し、ＤＣＭおよびＭｅＯＨで洗浄し、溶液をＳＣＸ（２０ｇ）に付し、フラクションを回収した。最後に、ＳＣＸを、ＭｅＯＨ中アンモニア２Ｍ溶液で溶出した。アンモニアフラクションを合し、乾燥して、１０３ｍｇの褐色油を得、これを、分取ＨＰＬＣに付した。ＬＣ精製からフラクションを回収し、乾燥し（ロータリーエバポレーター）、標題化合物の遊離塩基を白色固体として得た（１８．１ｍｇ）。
５−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（１８．１ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）を、ジエチルエーテル（１ｍｌ）中に懸濁し、Ｅｔ２０中の塩酸（０．０４７ｍＬ、０．０４７ｍｍｏｌ）１Ｍを加えた。懸濁液を形成し、乾燥した（減圧）。形成した白色固体をＥｔ２Ｏ（３×０．３ｍＬ）でトリチュレートして、標題化合物を白色固体として得た（１７．６ｍｇ）。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：４５９［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ１．１７−１．２３（ｍ，１Ｈ）１．５８−１．６３（ｍ，１Ｈ）２．０５−２．１２（ｍ，２Ｈ）２．２７−２．３３（ｍ，１Ｈ）３．１９−３．２９（ｍ，２Ｈ）３．４７（ｓ，３Ｈ）３．４８−３．５４（ｍ，１Ｈ）３．６０−３．６６（ｍ，１Ｈ）３．７０−３．７６（ｍ，１Ｈ）３．７７−３．８４（ｍ，２Ｈ）４．０６（ｑ，１Ｈ）５．９６−６．０１（ｍ，２Ｈ）６．７７−６．８１（ｍ，１Ｈ）７．４９（ｄ，２Ｈ）７．７０（ｄ，２Ｈ）７．７４（ｓ，１Ｈ）１０．２１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１１．５３（ｓ，１Ｈ）
【０１９７】
実施例１２：１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−５−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（Ｅ１２）
【化８３】
0005461410.tif 000084
最初のパッチで、５−ヨウド−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（Ｐｒｅｐ１０、１５０ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）を、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）（２ｍｌ）中に溶解し、ついで、Ｐｄ（Ｐｈ３）４（１０３ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、室温にて撹拌した。１０分後、１，３，５−トリメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅから市販されている、１４０ｍｇ、０．５９４ｍｍｏｌ）および１Ｍ／ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｍＬ、２．０００ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を、ＭＷオーブンで１５０℃で１０分間撹拌した。５ｍｌの水を反応混合物に加え、有機相をＤＣＭ（１０ｍｌ×３回）で抽出した。回収した有機相を蒸発させた。この混合物を、分取ＬＣ−ＭＳ（塩基法）により繰り返し精製した（２回精製）。２つのフラクションを得た：１つは純粋（８．６ｍｇ）であり、他方は１Ｈ  ＮＭＲによれば純粋でなかった（３．５ｍｇ）。
第二のバッチで、同じ量の同じ試薬を、最初のバッチと同じ方法で処理した。得られた粗物質を、分取ＬＣ−ＭＳにより繰り返し精製した（２回精製）。
両方のバッチの分取ＬＣ−ＭＳからのすべての純粋でないフラクションを一緒に混合し、再び、分取ＬＣ−ＭＳで精製した。
この繰り返し操作の最後で両方のバッチから得られたすべての純粋なフラクションを一緒に混合し、減圧下で蒸発させて、３２．７ｍｇ（１１％収率）の標題化合物を得た。
［分取ＬＣ−ＭＳ条件−塩基法：カラム：Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  ＡＸＩＡ，５０×２１ｍｍ，５μｍ；移動相：Ａ：ＮＨ４ＨＣＯ３溶液１０ｍＭ，ｐＨ１０；Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；勾配：１分間３５％（Ｂ），９分で３５％〜４５％（Ｂ），２分で４５％〜１００％（Ｂ），１．５分で１００％（Ｂ）；流速：１７ｍｌ／分；ＵＶ範囲：２１０−３５０ｎｍ；イオン化：ＥＳ＋；質量範囲：１００−９００ａｍｕ］
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：４８８．２１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）：ｐｐｍ８．７２（１Ｈ，ｓ）７．５５（２Ｈ，ｄ）７．２２（２Ｈ，ｄ）７．１０（１Ｈ，ｓ）３．８１−３．９４（２Ｈ，ｍ）３．７６（３Ｈ，ｓ）３．３４（１Ｈ，ｄ）３．０９（１Ｈ，ｄ）２．５４−２．６６（３Ｈ，ｍ）２．５０（１Ｈ，ｄｄ）２．２０（３Ｈ，ｓ）２．１８（３Ｈ，ｓ）１．８８−１．９９（２Ｈ，ｍ）１．７６−１．８２（１Ｈ，ｍ）１．４２（１Ｈ，ｔ）０．８６（１Ｈ，ｄｄ）
【０１９８】
実施例１３：１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−５−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン二塩酸塩（Ｅ１３）
【化８４】
0005461410.tif 000085
１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−５−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（Ｅ１２、３２．７ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）を、ジエチルエーテル（３ｍｌ）中に溶解し、毎ウロはを照射して、白色懸濁液を得た。ＭｅＯＨ中１．２５ＭのＨＣｌ溶液（０．１３０ｍＬ、０．１６３ｍｍｏｌ）を、室温にて加えた。得られた混合物を３時間超音波処理し、溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた２７．２ｍｇ（７２．４％収率）の標題化合物を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：４８８．２１
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．３８−１１．４３（１Ｈ，ｍ）１０．３６−１０．４６（１Ｈ，ｍ）７．６８−７．７３（２Ｈ，ｍ）７．５７−７．６１（１Ｈ，ｍ）７．４５−７．５３（２Ｈ，ｍ）４．０２−４．１２（１Ｈ，ｍ）３．６８−３．８６（４Ｈ，ｍ）３．６３−３．６８（３Ｈ，ｍ）３．４４−３．５４（１Ｈ，ｍ）３．１９−３．２９（２Ｈ，ｍ）２．２４−２．３６（１Ｈ，ｍ）２．０５−２．１１（３Ｈ，ｍ）１．９８−２．０３（３Ｈ，ｍ）１．７３−１．９５（１Ｈ，ｍ）１．６１−１．７２（１Ｈ，ｍ）１．１６−１．２６（１Ｈ，ｍ）１．０９（１Ｈ，ｔ）
【０１９９】
実施例１４：５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（Ｅ１４）
【化８５】
0005461410.tif 000086
５−ヨウド−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（Ｐｒｅｐ１０、６０ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）を１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）（１ｍｌ）中に溶解して、無速溶液を得た。Ｐｄ（Ｐｈ３）４（６．８６ｍｇ、５．９４μｍｏｌ）を加え、得られた黄色溶液を、室温にて１０分間、Ｎ２ａｔｍ下で撹拌した。１，１−ジメチルエチル  ４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（Ｆｏｃｕｓから市販されている、６９．９ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）および１Ｍ／ＮａＨＣＯ３水溶液（１ｍＬ、１．０００ｍｍｏｌ）をこれに加えた。反応混合物を９０℃で撹拌した。５時間後、１，１−ジメチルエチル  ４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（６９．９ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）の０．５ｍｌのＤＭＥ中溶液を、反応混合物に加えた。同様の添加を１８後に再び繰り返した。
２４時間後、反応物を５ｍｌの水でクエンチした。有機相をＤＣＭ（１０ｍｌ×３回）で抽出した。回収した有機相を蒸発させた。粗物質を、分取ＬＣ−ＭＳ（塩基法）により精製して、９．２ｍｇ（１６．８７％収率）の標題化合物を得た。
［分取ＬＣ−ＭＳ条件：カラム：Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  ＡＸＩＡ，５０×２１ｍｍ，５μｍ；移動相：Ａ：ＮＨ４ＨＣＯ３溶液１０ｍＭ，ｐＨ１０；Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；勾配：３分間４０％（Ｂ），８分で４０％〜５０％（Ｂ），０．１分で５０％〜９５％（Ｂ），１．９分間９５％（Ｂ）；流速：１７ｍｌ／分；ＵＶ範囲：２１０−３５０ｎｍ；イオン化：ＥＳ＋；質量範囲：１００−９００ａｍｕ］
ＭＳ（ＥＳ−）（ｍ／ｚ）：４９１．０６，４４４．０６［Ｍ−Ｈ＋］−
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル−ｄ３）δｐｐｍ７．９４（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．），７．７４（１Ｈ，ｓ），７．６１（２Ｈ，ｄ），７．３２（２Ｈ，ｄ），３．８３（２Ｈ，ｔ），３．３７（１Ｈ，ｄ），３．０８（１Ｈ，ｄ），２．５２−２．５９（３Ｈ，ｍ），２．４５（１Ｈ，ｄｄ），１．８３−１．９２（３Ｈ，ｍ），１．５２（１Ｈ，ｔ），０．８９（１Ｈ，ｄｄ）
【０２００】
実施例１５：：５−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（Ｅ１５）
【化８６】
0005461410.tif 000087
１−［３，３−ビス（メチルオキシ）プロピル］−５−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（Ｐｒｅｐ２１、５８．５ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２ｍｌ）中に溶解して、無色の溶液を得た。１Ｍ／ＨＣｌ水溶液（０．７５２ｍＬ、０．７５２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で加温した。３時間後、溶媒を蒸発させた。６２．５ｍｇの白色シロップ状油を得、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。
前記工程で得られた粗（６２．５ｍｇ）を、１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）（３ｍｌ）およびアセトニトリル（３．００ｍｌ）中に溶解して、無色の溶液を得た。（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（Ｐｒｅｐ４）４７．８ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）および酢酸（０．０２４ｍＬ、０．４２０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃に冷却した。ＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（４９．０ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後、反応混合物を１０ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×３０ｍｌ）。合した有機相を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。得られた粗物質を、分取ＬＣ−ＭＳにより精製した。９．１ｍｇ（９．０８％収率）の標題化合物を白色固体として得た。
［分取ＬＣ−ＭＳ条件：カラム：Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  ＡＸＩＡ，５０×２１ｍｍ，５μｍ；移動相：Ａ：ＮＨ４ＨＣＯ３溶液１０ｍＭ，ｐＨ１０；Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；勾配：１分で４０％〜４５％（Ｂ），７分で４５％〜８０％（Ｂ），１分で８０％〜１００％（Ｂ），１．５分１００％（Ｂ）；流速：１７ｍｌ／分；ＵＶ範囲：２１０−３５０ｎｍ；イオン化：ＥＳ＋；質量範囲：１００−９００ａｍｕ］
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：４７７．０９［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル−ｄ３）δｐｐｍ９．１２（１Ｈ，ｓ）８．５４（１Ｈ，ｓ）７．９４（１Ｈ，ｓ）７．６１（２Ｈ，ｄ）７．３３（２Ｈ，ｄ）３．８５−３．９８（２Ｈ，ｍ）３．４４（１Ｈ，ｄ）３．１５（１Ｈ，ｄ）２．６４（３Ｈ，ｓ）２．４７−２．６１（３Ｈ，ｍ）２．４５（１Ｈ，ｄｄ）１．８２−１．９４（３Ｈ，ｍ）１．７０（１Ｈ，ｔ）０．９３（１Ｈ，ｄｄ）
【０２０１】
実施例１６：５−（４−イソチアゾリル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（Ｅ１６）
【化８７】
0005461410.tif 000088
工程ａ）
１−［３，３−ビス（メチルオキシ）プロピル］−５−（４−イソチアゾリル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（Ｐｒｅｐ２４、６０ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１ｍｌ）中に溶解して、無色の溶液を得た。１Ｍ／ＨＣｌ水溶液（０．６９６ｍＬ、０．６９６ｍｍｏｌ）を加えた。５０℃で４時間撹拌した後、溶媒を蒸発させた。得られた粗物質（６１．７ｍｇ）をさらに精製することなく以下の工程ｂ）に用いた。
【０２０２】
工程ｂ）
前記工程ａ）からの粗物質（６１．７ｍｇ）を１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）（３ｍｌ）中に溶解して、白色懸濁液を得た。アセトニトリル（３．００ｍｌ）を加え、反応混合物を０℃に冷却した。（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（Ｐ４、４９．５ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）を、ついで、ＡｃＯＨ（０．０２５ｍＬ、０．４３６ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（５０．８ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた白色懸濁液を、０℃で４時間撹拌し、ついで、反応混合物を１０ｍｌの「飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×３０ｍｌ）。合した有機相を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。粗物質を分取ＬＣ−ＭＳにより精製した。１６．１ｍｇの標題化合物を単離し、白色固体として得た。
［分取ＬＣ−ＭＳ条件：カラム：Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  ＡＸＩＡ，５０×２１ｍｍ，５μｍ；移動相：Ａ：ＮＨ４ＨＣＯ３溶液１０ｍＭ，ｐＨ１０；Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；勾配：１分間３５％（Ｂ），９分で３５％〜５５％（Ｂ），０．１分で５５％〜１００％（Ｂ），１．９分間１００％（Ｂ）；流速：１７ｍｌ／分；ＵＶ範囲：２１０−３５０ｎｍ；イオン化：ＥＳ＋；質量範囲：１００−９００ａｍｕ］
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：４６３．０６［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル−ｄ３）δｐｐｍ９．１５（１Ｈ，ｓ）８．８３（１Ｈ，ｓ）７．９５（１Ｈ，ｓ）７．６１（２Ｈ，ｄ）７．３２（２Ｈ，ｄ）３．８８（２Ｈ，ｔ）３．３７（１Ｈ，ｄ）３．０８（１Ｈ，ｄ）２．５４−２．６１（３Ｈ，ｍ）２．４６（１Ｈ，ｄｄ）１．９７−２．００（１Ｈ，ｍ）１．８４−１．９５（３Ｈ，ｍ）１．５０（１Ｈ，ｔ）０．８８（１Ｈ，ｄｄ）
【０２０３】
実施例１７：５−（１，３−チアゾール−２−イル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（Ｅ１７）
【化８８】
0005461410.tif 000089
工程ａ）
１−［３，３−ビス（メチルオキシ）プロピル］−５−（１，３−チアゾール−２−イル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（Ｐｒｅｐ２７、３３．９ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１ｍｌ）中に溶解して、無色の溶液を得た。１Ｍ／ＨＣｌ水溶液（０．５７０ｍＬ、０．５７０ｍｍｏｌ）を加えた。５０℃で４時間撹拌した後、溶媒を蒸発させた。得られた粗物質（３８．８ｍｇ）をさらに精製することなく次の工程ｂ）に用いた。
【０２０４】
工程ｂ）
前記工程ａ）からの粗物質（３８．８ｍｇ）を１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）（３ｍｌ）中に溶解して、白色懸濁液を得た。アセトニトリル（３．００ｍｌ）を加えた。（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（Ｐｒｅｐ４、３１．１ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃に冷却した。ＡｃＯＨ（０．０１６ｍＬ、０．２７４ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（３１．９ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）を加えた。白色懸濁液を得、これを０℃で撹拌した。４時間後、反応混合物を１０ｍｌのＮａＨＣＯ３で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×３０ｍｌ）。合した有機相を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。粗物質を、分取ＬＣ−ＭＳにより精製した。７．６ｍｇの標題化合物を単離し、白色固体として得た
［分取ＬＣ−ＭＳ条件：カラム：Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  ＡＸＩＡ，５０×２１ｍｍ，５μｍ；移動相：Ａ：ＮＨ４ＨＣＯ３溶液１０ｍＭ，ｐＨ１０；Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；勾配：１分間３５％（Ｂ），９分で３５％〜５０％（Ｂ），０．１分で５０％〜１００％（Ｂ），１．９分間１００％（Ｂ）；流速：１７ｍｌ／分；ＵＶ範囲：２１０−３５０ｎｍ；イオン化：ＥＳ＋；質量範囲：１００−９００ａｍｕ］
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：４６３．０６［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル−ｄ３）δｐｐｍ８．６１（１Ｈ，ｓ）７．８１（１Ｈ，ｄ）７．６１（２Ｈ，ｄ）７．４７（１Ｈ，ｄ）７．３３（２Ｈ，ｄ）３．９６（２Ｈ，ｔ）３．４０（１Ｈ，ｄ）３．１１（１Ｈ，ｄ）２．５０−２．６０（３Ｈ，ｍ）２．４５（１Ｈ，ｄｄ）１．８４−１．９５（４Ｈ，ｍ）１．５６（１Ｈ，ｔ）０．８７（１Ｈ，ｄｄ）
【０２０５】
実施例１８：５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（Ｅ１８）
【化８９】
0005461410.tif 000090
工程ａ）
１−［３，３−ビス（メチルオキシ）プロピル］−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（Ｐｒｅｐ３０、３３．９ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１ｍｌ）中に溶解して、無色の溶液を得た。１Ｍ／ＨＣｌ水溶液（０．４６１ｍＬ、０．４６１ｍｍｏｌ）を加えた。５０℃で４時間撹拌した後、溶媒を蒸発させた。得られた粗物質（３３．４ｍｇ）をさらに精製することなく次の工程ｂ）に用いた。
【０２０６】
工程ｂ）
前記工程ａ）からの粗物質（３３．４ｍｇ）を１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）（３ｍｌ）中に溶解し、白色懸濁液を得た。アセトニトリル（３．００ｍｌ）、ＡｃＯＨ（０．０１５ｍＬ、０．２６９ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（３１．４ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）を加えた。白色懸濁液が得られた。室温にて４時間撹拌した後、反応混合物を、１０ｍｌのＮａＨＣＯ３飽和水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×３０ｍｌ）。合した有機相を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。粗物質を分取ＬＣ−ＭＳにより精製した。標題化合物の２つのフラクションを単離した（１９．５ｍｇ）。
［分取ＬＣ−ＭＳ条件：カラム：Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  ＡＸＩＡ，５０×２１ｍｍ，５μｍ；移動相：Ａ：ＮＨ４ＨＣＯ３溶液１０ｍＭ，ｐＨ１０；Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；勾配：１分間３５％（Ｂ），９分で３５％〜５５％（Ｂ），０．１分で５５％〜１００％（Ｂ），１．９分間１００％（Ｂ）；流速：１７ｍｌ／分；ＵＶ範囲：２１０−３５０ｎｍ；イオン化：ＥＳ＋；質量範囲：１００−９００ａｍｕ］
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：４６０．１６［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１０．９３−１１．７０（１Ｈ，ｍ）８．０４−８．０９（１Ｈ，ｍ）７．９９−８．０４（１Ｈ，ｍ）７．７０−７．７８（１Ｈ，ｍ）７．５９（２Ｈ，ｄ）７．３１（２Ｈ，ｄ）３．７８−３．８９（３Ｈ，ｍ）３．７１−３．７９（２Ｈ，ｍ）３．３０（１Ｈ，ｄ）３．０２（１Ｈ，ｄ）２．４２−２．５５（３Ｈ，ｍ）２．２９−２．４１（１Ｈ，ｍ）１．８５−１．９５（１Ｈ，ｍ）１．７１−１．８５（２Ｈ，ｍ）１．３９−１．５０（１Ｈ，ｍ）０．５８−０．９１（１Ｈ，ｍ）
【０２０７】
実施例１９：５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（Ｅ１９）
【化９０】
0005461410.tif 000091
５−ヨウド−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（Ｐｒｅｐ１０、６０ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ピラゾール（２６．７ｍｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（２４．８８ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（１３．４７ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３６．１ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（１ｍｌ）中に溶解して、白色固体を含む無色の懸濁液を得た。１５０℃で１８時間振盪した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍｌ）で希釈し、有機相を水（４×１０ｍｌ）、ついで、ブライン（５ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。得られた残渣を、分取ＬＣ−ＭＳにより精製して、９．８ｍｇ（１８．４８％収率）の標題化合物を黄色油として得た。
［分取ＬＣ−ＭＳ条件：カラム：ＷＡＴＥＲＳ  ＸＴｅｒｒａ  ｐｒｅｐ  ＭＳ  Ｃ１８  ＯＢＤ，３０×１５０ｍｍ，１０μｍ；移動相：Ａ：ＮＨ４ＨＣＯ３溶液１０ｍＭ，ｐＨ１０；Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；勾配：０．５分間１０％（Ｂ），１２．５分で１０％〜９５％（Ｂ），３分で９５％〜１００％（Ｂ）；流速：４０ｍｌ／分；ＵＶ範囲：２１０−４００ｎｍ；イオン化：ＥＳ＋／ＥＳ−；質量範囲：１３０−９００ａｍｕ］
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：４４６．１３［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．７９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），８．２１（１Ｈ，ｓ），８．１３（１Ｈ，ｄ），７．５７−７．６４（３Ｈ，ｍ），７．３０（２Ｈ，ｄ），６．４２（１Ｈ，ｄ），３．７４−３．８５（２Ｈ，ｍ），３．３１−３．３９（１Ｈ，ｍ），３．０２（１Ｈ，ｄ），２．４６−２．５２（３Ｈ，ｍ），２．３２−２．４０（１Ｈ，ｍ），１．７４−１．９５（３Ｈ，ｍ），１．３７−１．４４（１Ｈ，ｍ），０．７３−０．８６（１Ｈ，ｍ）
【０２０８】
実施例２０：１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−５−［３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（Ｅ２０）
【化９１】
0005461410.tif 000092
５−ヨウド−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（Ｐｒｅｐ１０、６０ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（１＋）（２４．８８ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（１３．４７ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３６．１ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（１ｍｌ）中に溶解して、白色固体を含有する明青色懸濁液を得た。３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（Ａｐｏｌｌｏから市販されている、５３．３ｍｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）を加えた。１５０℃で１８時間振盪した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍｌ）で希釈し、有機相を水（４×１０ｍｌ）、ついで、ブライン（５ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。得られた粗物質を分取ＬＣ−ＭＳにより精製した。１２．５ｍｇの標題化合物を得た。
［分取ＬＣ−ＭＳ条件：カラム：Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  ＡＸＩＡ，５０×２１ｍｍ，５μｍ；移動相：Ａ：ＮＨ４ＨＣＯ３溶液１０ｍＭ，ｐＨ１０；Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；勾配：１分で３０％〜３５％（Ｂ），７分で３５％〜６５％（Ｂ），１分で６５％〜１００％（Ｂ），１．５分間１００％（Ｂ）；流速：１７ｍｌ／分；ＵＶ範囲：２１０−３５０ｎｍ；イオン化：ＥＳ＋；質量範囲：１００−９００ａｍｕ］
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ８．８６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）８．４６（１Ｈ，ｓ）８．３３（１Ｈ，ｓ）７．５２（２Ｈ，ｄ）７．２１（２Ｈ，ｄ）６．６５（１Ｈ，ｓ）３．９１−３．９９（２Ｈ，ｍ）３．４０（１Ｈ，ｄ）３．１６（１Ｈ，ｄ）２．５４（４Ｈ，ｄ）１．９１−１．９７（２Ｈ，ｍ）１．７６−１．８４（１Ｈ，ｍ）１．４５−１．５５（１Ｈ，ｍ）０．８７−０．９２（１Ｈ，ｍ）
【０２０９】
実施例２１：１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−５−［３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン二塩酸塩（Ｅ２１）
【化９２】
0005461410.tif 000093
１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−５−［３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（Ｅ２０、１０．３ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（２ｍｌ）中に溶解した。ジエチルエーテル中ＨＣｌの１Ｍ溶液（０．０４４ｍＬ、０．０４４ｍｍｏｌ）を加えた。溶媒を蒸発させて、１１．６ｍｇの標題化合物を黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：５１４．１３
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１２．０２（１Ｈ，ｓ）１０．４１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）８．４２（１Ｈ，ｓ）８．２６−８．２８（１Ｈ，ｍ）７．７０（２Ｈ，ｄ）７．４９（２Ｈ，ｄ）６．９４（１Ｈ，ｄ）４．０１−４．０９（１Ｈ，ｍ）３．８７（２Ｈ，ｔ）３．７２（１Ｈ，ｄｄ）３．５７−３．６７（１Ｈ，ｍ）３．４６−３．５４（１Ｈ，ｍ）３．２１−３．２９（２Ｈ，ｍ）２．２３−２．３５（１Ｈ，ｍ）２．０５−２．１７（２Ｈ，ｍ）１．６７（１Ｈ，ｔ）１．１４−１．２３（１Ｈ，ｍ）
【０２１０】
実施例２２：５−［３−（トリフルオロメチル）−６，７−ジヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−イル］−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（Ｅ２２）
【化９３】
0005461410.tif 000094
５−ヨウド−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（Ｐｒｅｐ１０、１５０ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（１＋）（５９．１ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（３２．０ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（８６ｍｇ、０．６２０ｍｍｏｌ）を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（２ｍｌ）中に溶解して、白色沈殿を含む明青色溶液を得た。この混合物に、３−（トリフルオロメチル）−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール（Ｐｒｅｐ３８、ついで、Ｐｒｅｐ３９に記載の方法と同様に調製した出発物質、１７９ｍｇ、０．９３１ｍｍｏｌ）を加えた。１５０℃で１８時間振盪した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍｌ）で希釈し、有機相を水（４×１０ｍｌ）で洗浄し、ついで、ブライン（５ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ついで、濾過し、溶媒を蒸発させた。得られた粗物質を、ＳＣＸカートリッジに通し、アンモニアのＭｅＯＨ中２Ｍ溶液で溶出した。得られた混合物をさらに分取ＬＣ−ＭＳにより精製して、９．６ｍｇの標題化合物を遊離塩基として得た。
［分取ＬＣ−ＭＳ条件：カラム：Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  ＡＸＩＡ，５０×２１ｍｍ，５μｍ；移動相：Ａ：ＮＨ４ＨＣＯ３溶液１０ｍＭ，ｐＨ１０；Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；勾配：２０％（Ｂ）ｆｏｒ１分，２０％〜６０％（Ｂ）ｉｎ９分，６０％（Ｂ）ｆｏｒ１分，６０％〜１００％（Ｂ）ｉｎ０．１分，１００％（Ｂ）ｆｏｒ１．９分；流速：１７ｍｌ／分；ＵＶ範囲：２１０−３５０ｎｍ；イオン化：ＥＳ＋；質量範囲：１００−９００ａｍｕ］
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：５７０．１６［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ８．６５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）７．８４（１Ｈ，ｓ）７．５３−７．５７（２Ｈ，ｍ）７．２０−７．２５（２Ｈ，ｍ）４．７７（２Ｈ，ｓ）３．９１−３．９８（４Ｈ，ｍ）３．４２（１Ｈ，ｄ）３．１９（１Ｈ，ｄ）２．７９（２Ｈ，ｔ）２．５６−２．６７（３Ｈ，ｍ）２．５１（１Ｈ，ｄｄ）１．９０−１．９９（２Ｈ，ｍ）１．７９−１．８５（１Ｈ，ｍ）１．３５（１Ｈ，ｔ）０．８６（１Ｈ，ｄｄ）
【０２１１】
実施例２３：５−［３−（トリフルオロメチル）−６，７−ジヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−イル］−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン二塩酸塩（Ｅ２３）
【化９４】
0005461410.tif 000095
５−［３−（トリフルオロメチル）−６，７−ジヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−イル］−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（Ｅ２２、９．６ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を、ジエチルエーテル（２ｍｌ）中に溶解し、超音波処理して、淡黄色溶液を得た。１．２５ＭのＭｅＯＨ中ＨＣｌ溶液（０．０２９ｍＬ、０．０３６ｍｍｏｌ）を室温にて加えた。得られた混合物を３分間超音波処理し、溶媒を減圧下で蒸発させた。１０．１ｍｇ（９９％収率）の標題化合物を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：５７０．１４
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．９６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）１０．２２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）８．３４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）７．６８（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．）７．２５−７．５４（２Ｈ，ｍ）４．６８（２Ｈ，ｓ）４．０６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）３．６９−３．９０（４Ｈ，ｍ）３．４４−３．６８（１Ｈ，ｍ）３．０４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）２．６１−２．７２（２Ｈ，ｍ）２．３８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）２．０９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）１．７３−１．９９（２Ｈ，ｍ）１．６２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）１．３９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）１．１４−１．３０（１Ｈ，ｍ）０．８２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）
【０２１２】
実施例２４：５−［３−（トリフルオロメチル）−４，７−ジヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（５Ｈ）−イル］−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（Ｅ２４）
【化９５】
0005461410.tif 000096
５−ヨウド−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（Ｐｒｅｐ１０、１５０ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（１＋）（５９．１ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（３２．０ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（８６ｍｇ、０．６２０ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（２ｍｌ）中に溶解して、白色沈殿を含む明青色溶液を得た。この混合物に、３−（トリフルオロメチル）−１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール（Ｐ３８、１７９ｍｇ、０．９３１ｍｍｏｌ）を加えた。１５０℃で１８時間振盪した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍｌ）で希釈し、有機相を水（４×１０ｍｌ）、ついで、ブライン（５ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ついで、濾過し、溶媒を蒸発させた。得られた粗物質をＳＣＸカートリッジに通し、アンモニアのＭｅＯＨ中２Ｍ溶液で溶出した。得られた混合物を、分取ＬＣ−ＭＳで繰り返し精製した（２回）。得られたフラクションをＳＣＸカートリッジに通し、２Ｍのアンモニア溶液で溶出した。８．８ｍｇの標題化合物を得た。
［分取ＬＣ−ＭＳ条件（第一の精製）：カラム：Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  ＡＸＩＡ，５０×２１ｍｍ，５μｍ；移動相：Ａ：ＮＨ４ＨＣＯ３溶液１０ｍＭ，ｐＨ１０；Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；勾配：１分間３５％（Ｂ），９分で３５％〜５０％（Ｂ），２分間５０％（Ｂ），０．１分で５０％〜１００％（Ｂ），１．９分間１００％（Ｂ）；流速：１７ｍｌ／分；ＵＶ範囲：２１０−３５０ｎｍ；イオン化：ＥＳ＋；質量範囲：１００−９００ａｍｕ
分取ＬＣ−ＭＳ条件（第二の精製）：カラム：Ｓｕｐｅｌｃｏ  ＡＢＺ＋ｐｌｕｓ，１０ｃｍ×２１．２ｍｍ，５μｍ；移動相：Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸；Ｂ：ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸；勾配：１分間２５％（Ｂ）、９分で２５％〜５５％（Ｂ），４．６分で５５％〜１００％（Ｂ），０．４分間１００％（Ｂ）；流速：２０ｍｌ／分；ＵＶ範囲：２１０−４０００ｎｍ；イオン化：ＥＳ＋／ＥＳ−；質量範囲：１５０−９００ａｍｕ］
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：５７０．１６［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ８．６０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）７．８９（１Ｈ，ｓ）７．５４（２Ｈ，ｄ）７．２３（２Ｈ，ｄ）４．７１（２Ｈ，ｓ）３．９０−４．００（４Ｈ，ｍ）３．４２（１Ｈ，ｄ）３．１９（１Ｈ，ｄ）２．８０（２Ｈ，ｔ）２．５４−２．６７（３Ｈ，ｍ）２．５１（１Ｈ，ｄｄ）１．８９−１．９９（２Ｈ，ｍ）１．７９−１．８５（１Ｈ，ｍ）１．３７（１Ｈ，ｔ）０．８７（１Ｈ，ｄｄ）
【０２１３】
実施例２５：５−［３−（トリフルオロメチル）−４，７−ジヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（５Ｈ）−イル］−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン二塩酸塩（Ｅ２５）
【化９６】
0005461410.tif 000097
５−［３−（トリフルオロメチル）−４，７−ジヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（５Ｈ）−イル］−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（Ｅ２４、８．８ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を、ジエチルエーテル（２ｍｌ）中に溶解し、超音波処理して、無色の溶液を得た。１．２５ＭのＨＣｌのＭｅＯＨ中溶液（０．０３０ｍＬ、０．０３７ｍｍｏｌ）を室温にて加えた。得られた混合物を３分間超音波処理し、溶媒を減圧下で蒸発させた。９．９ｍｇの標題化合物を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：５７０．１４
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．８１−１２．０５（１Ｈ，ｍ）１０．１８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）８．３０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）７．５５−７．７８（２Ｈ，ｍ）７．４８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）７．３２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）４．５４−４．６６（２Ｈ，ｍ）４．０８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）３．７４−３．９１（４Ｈ，ｍ）３．４５−３．７１（１Ｈ，ｍ）３．３５−３．４４（１Ｈ，ｍ）３．０７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）２．６４−２．７４（２Ｈ，ｍ）２．２７−２．４８（１Ｈ，ｍ）２．０９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）１．９１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）１．８２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）１．３８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）１．２３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）０．８３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）
【０２１４】
実施例２６：１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−５−［３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（Ｅ２６）
【化９７】
0005461410.tif 000098
５−ヨウド−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（Ｐｒｅｐ１０、１５０ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（１＋）（５９．１ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（３２．０ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（８６ｍｇ、０．６２０ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（２ｍｌ）中に溶解して、白色沈殿を含む明青色溶液を得た。この混合物に、３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール（ＡＢＣＲから市販されている、１７７ｍｇ、０．９３１ｍｍｏｌ）を加えた。１５０℃で１８時間振盪した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍｌ）で希釈し、有機相を水（４×１０ｍｌ）、ついで、ブライン（５ｍｌ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ついで濾過し、溶媒を蒸発させた。得られた粗物質をＳＣＸカートリッジに通し、アンモニアのＭｅＯＨ中２Ｍ溶液で溶出した。得られた混合物を分取ＬＣ−ＭＳにより繰り返し精製した（２回）。得られたフラクションをＳＣＸカートリッジに通し、アンモニアのＭｅＯＨ中２Ｍ溶液で溶出した。９．４ｍｇ（４．９９％収率）の標題化合物を得た。
［分取ＬＣ−ＭＳ条件（第一の精製）：カラム：Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  ＡＸＩＡ，５０×２１ｍｍ、５μｍ；移動相：Ａ：ＮＨ４ＨＣＯ３溶液１０ｍＭ，ｐＨ１０；Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；勾配：１分で４０％〜４５％（Ｂ）、７分で４５％〜８０％（Ｂ）、１分で８０％〜１００％（Ｂ）、２分間１００％（Ｂ）；流速：１７ｍｌ／分；ＵＶ範囲：２１０−３５０ｎｍ；イオン化：ＥＳ＋；質量範囲：１００−９００ａｍｕ
分取ＬＣ−ＭＳ条件（第二の精製）：カラム：Ｓｕｐｅｌｃｏ  ＡＢＺ＋ｐｌｕｓ、１０ｃｍ×２１．２ｍｍ，５μｍ；移動相：Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸；Ｂ：ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸；勾配：１分間４０％（Ｂ）、９分４０％〜７０％（Ｂ），４．６分で７０％〜１００％（Ｂ），０．４分間１００％（Ｂ）；流速：２０ｍｌ／分；ＵＶ範囲：２１０−４０００ｎｍ；イオン化：ＥＳ＋／ＥＳ−；質量範囲：１５０−９００ａｍｕ］
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：５６８．２０［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ８．６７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）７．７６（１Ｈ，ｓ）７．５５（２Ｈ，ｄ）７．２２（２Ｈ，ｄ）３．９２（２Ｈ，ｔ）３．４０（２Ｈ，ｔ）３．１８（１Ｈ，ｄ）２．８６（２Ｈ，ｓ）２．５５−２．６９（７Ｈ，ｍ）２．５２（１Ｈ，ｄｄ）２．４０（１Ｈ，ｔ）１．９９−２．１０（１Ｈ，ｍ）１．９０−２．００（２Ｈ，ｍ）１．３７（１Ｈ，ｔ）０．８６（１Ｈ，ｄｄ）
【０２１５】
実施例２７：１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−５−［３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン二塩酸塩（Ｅ２７）
【化９８】
0005461410.tif 000099
１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−５−［３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（Ｅ２６、９．４ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を、ジエチルエーテル（１ｍｌ）中に溶解し、超音波処理して、無色の溶液を得た。ＨＣｌのジエチルエーテル中１．０Ｍ溶液（０．０３５ｍＬ、０．０３５ｍｍｏｌ）を室温にて加えた。３分後、溶媒を減圧下で蒸発させた。９．７ｍｇの標題化合物を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：５６８．２０
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．９４（１Ｈ，ｓ）１０．２６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）８．３２（１Ｈ，ｓ）７．７１（２Ｈ，ｄ）７．５０（２Ｈ，ｄ）４．０６（１Ｈ，ｄｄ）３．８３（２Ｈ，ｔ）３．７４（１Ｈ，ｄｄ）３．６３（１Ｈ，ｔ）３．４７−３．５５（１Ｈ，ｍ）３．２２−３．２９（２Ｈ，ｍ）２．６６−２．７１（１Ｈ，ｍ）２．５７（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．）２．２７−２．３６（１Ｈ，ｍ）２．１９（１Ｈ，ｔ）２．０５−２．１５（２Ｈ，ｍ）１．８５−１．９５（１Ｈ，ｍ）１．６８−１．７８（３Ｈ，ｍ）１．６３（１Ｈ，ｔ）１．１７−１．２７（１Ｈ，ｍ）
【０２１６】
実施例２８：５−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（Ｅ２８）
【化９９】
0005461410.tif 000100
ヨウ化銅（５６．５ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジアミンメチル［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（メチルアミノ）シクロヘキシル］アミン（１６９ｍｇ、１．１８７ｍｍｏｌ）、５−ヨウド−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（Ｐｒｅｐ１０、１５０ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（８６ｍｇ、０．６２３ｍｍｏｌ）をトルエン（１．５ｍｌ）中に溶解して、白色沈殿を含む青色懸濁液を得た。３−メチル−１Ｈ−ピラゾール（ＡＢＣＲから市販されている、０．０２９ｍＬ、０．３５６ｍｍｏｌ）をこれに加えた。１１０℃で１８時間振盪した後、反応混合物を濾過し、溶媒を蒸発させた。得られたを物質を２０ｍＬのＤＣＭに溶解し、５００ｍｇのＰＳ−チオール樹脂および２．０ｇのＭＰ−イソシアネート樹脂を青色溶液に加えた。得られた懸濁液を２時間３５℃で振盪し、ついで、濾過し、溶媒を蒸発させた。得られた混合物を分取ＬＣ−ＭＳにより繰り返し精製した（２回）。５１．８ｍｇの標題化合物を得た。
［分取ＬＣ−ＭＳ条件（第一の精製）：カラム：ＷＡＴＥＲＳ  ＸＴｅｒｒａ  ｐｒｅｐ  ＭＳ  Ｃ１８  ＯＢＤ，３０×１５０ｍｍ，１０μｍ；移動相：Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸；Ｂ：ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸；勾配：１０分で２０％〜４５％（Ｂ），４分で４５％〜９９％（Ｂ），１分で９５％〜１００％（Ｂ）；流速：４０ｍｌ／分；ＵＶ範囲：２１０−４００ｎｍ；イオン化：ＥＳ＋／ＥＳ−；質量範囲：１５０−９００ａｍｕ
分取ＬＣ−ＭＳ条件（第二の精製）：カラム：ＷＡＴＥＲＳ  ＸＴｅｒｒａ  ｐｒｅｐ  ＭＳ  Ｃ１８  ＯＢＤ，３０×１５０ｍｍ，１０μｍ；移動相：Ａ：ＮＨ４ＨＣＯ３溶液１０ｍＭ，ｐＨ１０；Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；勾配：０．５分間１０％（Ｂ），１２．５分で１０％〜９５％（Ｂ），３分で９５％〜１００％（Ｂ）；流速：４０ｍｌ／分；ＵＶ範囲：２１０−４００ｎｍ；イオン化：ＥＳ＋／ＥＳ−；質量範囲：１３０−９００ａｍｕ］
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：４６０．１８［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ８．７６（１Ｈ，ｓ）８．２９（１Ｈ，ｄ）８．１４（１Ｈ，ｓ）７．５５（２Ｈ，ｄ）７．２３（２Ｈ，ｄ）６．２１（１Ｈ，ｄ）３．８６−４．００（２Ｈ，ｍ）３．４４（１Ｈ，ｄ）３．１８（１Ｈ，ｄ）２．５３−２．６７（３Ｈ，ｍ）２．５０（１Ｈ，ｄｄ）２．３１（３Ｈ，ｓ）１．８９−２．００（２Ｈ，ｍ）１．７９−１．８５（１Ｈ，ｍ）１．５６（１Ｈ，ｔ）０．８９（１Ｈ，ｄｄ）
【０２１７】
実施例２９：５−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン二塩酸塩（Ｅ２９）
【化１００】
0005461410.tif 000101
５−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（Ｅ２８、５１．８ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）を、ジエチルエーテル（１ｍｌ）中に溶解し、超音波処理して、無色の溶液を得た。１．２５ＭのＨＣｌのＭｅＯＨ中溶液（０．２２５ｍＬ、０．２８２ｍｍｏｌ）を室温にて加えた。３分後、溶媒を減圧下で除去した。５０．８ｍｇの標題化合物を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：４６０．２０
【０２１８】
実施例３０：１−［２，４−ジオキソ−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル（Ｅ３０）
【化１０１】
0005461410.tif 000102
ヨウ化銅（１＋）（５０．１ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジアミンメチル［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（メチルアミノ）シクロヘキシル］アミン（０．１６６ｍＬ、１．０５３ｍｍｏｌ）、５−ヨウド−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（Ｐｒｅｐ１０、１３３ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（７６ｍｇ、０．５５３ｍｍｏｌ）をトルエン（１ｍｌ）中に溶解して、白色沈殿を含む青色懸濁液を得た。１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル（Ｔｙｇｅｒから市販されている、２９．４ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）をこれに加えた。１１０℃で１８時間振盪した後、反応混合物を濾過し、溶媒を蒸発させた。得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（溶出液：純粋なＥｔＯＡｃ、４ＣＶ、ついで、純粋なＥｔＯＡｃ〜ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ９：１、１０ＣＶ、ついで、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ９：１、１０ＣＶ；１２Ｍカラム）により精製して、１４．５ｍｇの目的化合物を得、さらに、ＳＣＸカートリッジにより精製し、アンモニアのＭｅＯＨ中２Ｍ溶液で溶出した。得られた溶液を減圧下で蒸発させて、１０．９ｍｇの標題化合物を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：４７１．１５［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ８．５４（１Ｈ，ｄ）８．３５（１Ｈ，ｓ）７．５５（２Ｈ，ｄ）７．２６（２Ｈ，ｄ）６．８２（１Ｈ，ｄ）３．９８（２Ｈ，ｔ）３．４１（１Ｈ，ｄ）３．１７（１Ｈ，ｄ）２．５６−２．６４（３Ｈ，ｍ）２．５３（１Ｈ，ｄｄ）１．９１−２．０１（２Ｈ，ｍ）１．８０−１．８７（１Ｈ，ｍ）１．５０（１Ｈ，ｔ）０．９４（１Ｈ，ｄｄ）
【０２１９】
実施例３１：５−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（Ｅ３１）
【化１０２】
0005461410.tif 000103
ヨウ化銅（１＋）（５６．５ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジアミンメチル［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（メチルアミノ）シクロヘキシル］アミン（１６９ｍｇ、１．１８７ｍｍｏｌ）、５−ヨウド−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（Ｐｒｅｐ１０、１５０ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（８６ｍｇ、０．６２３ｍｍｏｌ）をトルエン（１．５ｍｌ）中に溶解して、白色沈殿を含む青色懸濁液を得た。４−メチル−１Ｈ−ピラゾール（Ｆｌｕｋａから市販されている、０．０２９ｍＬ、０．３５６ｍｍｏｌ）をこれに加えた。１１０℃で１８時間振盪した後、反応混合物を濾過し、溶媒を蒸発させた。得られた混合物を２０ｍＬのＤＣＭ中に溶解して、青色溶液を得、５００ｍｇのＰＳ−チオールおよび２．０ｇのＭＰ−イソシアネートを加えた。懸濁液を３５℃で２時間振盪し、ついで、濾過し、溶媒を蒸発させた。得られた混合物を分取ＬＣ−ＭＳにより繰り返し精製した（２回）。４．８ｍｇの標題化合物を得た。
［分取ＬＣ−ＭＳ条件（第一の精製）：カラム：ＷＡＴＥＲＳ  ＸＴｅｒｒａ  ｐｒｅｐ  ＭＳ  Ｃ１８  ＯＢＤ、３０×１５０ｍｍ、１０μｍ；移動相：Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸；Ｂ：ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸；勾配：１０分で２０％〜４５％（Ｂ）、４分で４５％〜９９％（Ｂ）、１分で９５％〜１００％（Ｂ）；流速：４０ｍｌ／分；ＵＶ範囲：２１０−４００ｎｍ；イオン化：ＥＳ＋／ＥＳ−；質量範囲：１５０−９００ａｍｕ
分取ＬＣ−ＭＳ条件（第二の精製）：カラム：Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  ＡＸＩＡ、５０×２１ｍｍ、５μｍ；移動相：Ａ：ＮＨ４ＨＣＯ３溶液１０ｍＭ、ｐＨ１０；Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；勾配：１分で３０％（Ｂ）〜３５％（Ｂ）、７分で３５％（Ｂ）〜６５％（Ｂ）、１分で６５％（Ｂ）〜１００％（Ｂ）、１．５分間１００％（Ｂ）；流速：１７ｍｌ／分；ＵＶ範囲：２１０−３５０ｎｍ；イオン化：ＥＳ＋；質量範囲：１００−９００ａｍｕ］
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：４６０．１６［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ８．４０（１Ｈ，ｓ）８．１２（１Ｈ，ｔ）８．０６（１Ｈ，ｓ）７．５５（２Ｈ，ｄ）７．４５（１Ｈ，ｓ）７．２３（２Ｈ，ｄ）３．８８−３．９６（２Ｈ，ｍ）３．４０（１Ｈ，ｄ）３．１４（１Ｈ，ｄ）２．５３−２．６５（３Ｈ，ｍ）２．４９（１Ｈ，ｄｄ）２．１５（３Ｈ，ｓ）１．９０−１．９９（２Ｈ，ｍ）１．７８−１．８３（１Ｈ，ｍ）１．４９（１Ｈ，ｔ）０．８７（１Ｈ，ｄｄ）
【０２２０】
実施例３２：５−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）ピリミジンジオン二塩酸塩（Ｅ３２）
【化１０３】
0005461410.tif 000104
５−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（Ｅ３１、４．８ｍｇ、９．９２μｍｏｌ）を、ジエチルエーテル（１ｍｌ）中に溶解し、超音波処理して、無色の溶液を得た。ＨＣｌのジエチルエーテル中１．０Ｍ溶液（０．０２５ｍＬ、０．０２５ｍｍｏｌ）を室温にて加えた。３分後、溶媒を蒸発させて、５．３ｍｇの標題化合物を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：４６０．１６
【０２２１】
実施例３３：５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（Ｅ３３）
【化１０４】
0005461410.tif 000105
０．５／２ｍＬのシールしたＭＷバイアルにおいて、（１Ｓ，５Ｒ）−３−（３−クロロプロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（Ｐｒｅｐ５、６２．６ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（０．８ｍｌ）中に溶解し、６−ヒドロキシ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２（１Ｈ）−ピリミジノン（Ｐｒｅｐ３３、４０ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（４６．３ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）およびＤｉｐｅａ（０．１２６ｍＬ、０．７２１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた赤色混合物を１２０で４時間加熱し、ついで、８０℃で一晩静置した。翌日、ＤＩＰＥＡ（０．０５４ｍＬ、０．３１０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１２０℃でさらに４時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃで処理し、ＮＨ４Ｃｌ飽和溶液で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、無水物、濾過し、減圧下で蒸発させて、褐色残渣を得た。粗物質を、最初に、ＳＣＸカートリッジにより精製し、ついで、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｓｉ  １２＋Ｍカートリッジ（勾配：ＤＣＭ／ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９：１））により精製した。１９ｍｇの標題化合物を黄色油として得た。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：４６２．１６［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ８．４５（１Ｈ，ｓ）８．２１（１Ｈ，ｓ），７．４８（２Ｈ，ｄ），７．２（２Ｈ，ｄ）３．８８−４．０３（２Ｈ，ｔ）３．４１（１Ｈ，ｄ）３．１４（１Ｈ，ｄ）２．５９−２．６４（１Ｈ，ｄ）２．４９（２Ｈ，ｑ）２．５３（１Ｈ，ｄｄ）２．４１（３Ｈ，ｓ），１．９６（２Ｈ，ｍ）１．７８−１．８１（１Ｈ，ｍ）１．４８（１Ｈ，ｔ）０．９１（１Ｈ，ｑ）
【０２２２】
実施例３４：５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン塩酸塩（Ｅ３４）
【化１０５】
0005461410.tif 000106
５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（Ｅ３３、１９ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）中に溶解し、４５μＬのＨＣｌ（ジエチルエーテル中１．０Ｍ溶液として）を加えた。溶液を窒素流で蒸発させ、残渣を０．５ｍＬのジエチルエーテルでトリチュレートした。ついで、ジエチルエーテルを除去し、標題化合物（１７ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）をベージュ固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ１１．８（１Ｈ，ｓ），１０．４８（１Ｈ，ｓ），８．９１（１Ｈ，ｓ），７．６３（２Ｈ，ｄ），７．７９（２Ｈ，ｄ），４．０１（１Ｈ，ｍ），３．８８（２Ｈ，ｍ），３．６７（１Ｈ，ｍ），３．５６（１Ｈ，ｍ），３．４４（１Ｈ，ｄ），３．３０（１Ｈ，ｔ），３．１４（１Ｈ，ｄ）２．５９−２．６４（１Ｈ，ｄ）２．４９（２Ｈ，ｑ）２．５３（１Ｈ，ｄｄ）２．４１（３Ｈ，ｓ），１．９６（２Ｈ，ｍ）１．７８−１．８１（１Ｈ，ｍ）１．４８（１Ｈ，ｔ）０．９１（１Ｈ，ｑ）
【０２２３】
実施例３５：５−（２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル）−１−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ブチル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（Ｅ３５）
【化１０６】
0005461410.tif 000107
（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（９４ｍｇ、０．４１３ｍｍｏｌ）、１−（４−クロロブチル）−５−（２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（Ｐｒｅｐ３７、１０８ｍｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７１．３ｍｇ、０．５１６ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（７７ｍｇ、０．５１６ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２ｍＬ）中に懸濁し、反応混合物を６５℃で一晩撹拌した。翌日、出発物質が依然として存在したので、反応物を１００℃でさらに４時間撹拌した。
ついで、反応混合物を水でクエンチし、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮した。粗物質をＳＣＸカートリッジにより精製し、さらに、フラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ〜ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３  ９：１：０．１）により精製して、標題化合物（５１．７ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）を透明油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ：ｐｐｍ８．６９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．５４（ｄ，２Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄ，２Ｈ），３．８５（ｔ，２Ｈ），３．３７（ｄ，１Ｈ），３．１３（ｄ，１Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．６５−２．５３（ｍ，３Ｈ），２．５３−２．４６（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．８９−１．７５（ｍ，３Ｈ），１．６３−１．５４（ｍ，２Ｈ），１．５３−１．４４（ｍ，１Ｈ），０．９０−０．８２（ｍ，１Ｈ）
【０２２４】
実施例３６：５−（２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル）−１−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ブチル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン二塩酸塩（Ｅ３６）
【化１０７】
0005461410.tif 000108
５−（２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル）−１−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ブチル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（Ｅ３５）をＤＣＭ中に溶解し、Ｅｔ２Ｏ中１ＮのＨＣｌ（２．２当量）で処理して、標題化合物（３１ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：５０５．２１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２２５】
実施例３７：５−（２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（Ｅ３７）
【化１０８】
0005461410.tif 000109
（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（２６９ｍｇ、１．１８６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４ｍＬ）中溶液に、チタニウム（ＩＶ）イソプロポキシド（０．４３４ｍＬ、１．４８２ｍｍｏｌ）および３−［５−（２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリミジニル］プロパナール（Ｐｒｅｐ３６、２７６ｍｇ、０．９８８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６ｍＬ）中溶液を加え、混合物を室温で２０分間撹拌した。ついで、０℃に冷却し、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（３１４ｍｇ、１．４８２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１．５時間撹拌し、ついで、水でクエンチした。アセトニトリルを減圧下で除去し、水性残渣をＤＣＭで抽出した。有機相をＮａＨＣＯ３飽和溶液で洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３  ９７：３：０．１）により精製して、標題化合物（Ｅ３７、２００ｍｇ、０．４０８ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ：ｐｐｍ８．２７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．５４（ｄ，２Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄ，２Ｈ），３．９７−３．８６（ｍ，２Ｈ），３．３２（ｄ，１Ｈ），３．０８（ｄ，１Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），２．６５−２．５５（ｍ，３Ｈ），２．５５−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．９８−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．４１−１．３８（ｍ，１Ｈ），０．９０−０．８７（ｍ，１Ｈ）
【０２２６】
実施例３８：５−（２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン二塩酸塩（Ｅ３８）
【化１０９】
0005461410.tif 000110
５−（２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（Ｅ３７）をＤＣＭ中に溶解し、Ｅｔ２Ｏ中１ＮのＨＣｌ（２．２当量）で処理して、対応する二塩酸塩を得、これをＥｔ２Ｏでトリチュレートして、標題化合物（Ｅ３８、２２６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：ｐｐｍ１１．７１（ｓ，１Ｈ），１０．７４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，２Ｈ），７．４８（ｄ，２Ｈ），４．０５（ｑ，１Ｈ），３．８９−３．８４（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｑ，１Ｈ），３．６０（ｔ，１Ｈ），３．６０（ｔ，１Ｈ），３．４４−３．５１（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．３０（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．２６−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．０７−２．１６（ｍ，２Ｈ），１．７７（ｔ，１Ｈ），１．１５−１．２１（ｍ，１Ｈ）
【０２２７】
実施例３９：５−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（Ｅ３９）
【化１１０】
0005461410.tif 000111
３−［５−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリミジニル］プロパナール（Ｐｒｅｐ４５、０．１０９ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）（１ｍｌ）およびアセトニトリル（１ｍｌ）中に溶解した。酢酸（９．３６μｌ、０．１６４ｍｍｏｌ）、ついで、（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（Ｐ４２４．７７ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２０分間撹拌した。ついで、得られた溶液を０℃に冷却し、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（２５．４ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を撹拌しながら室温にし、室温で一晩静置した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×５ｍＬ）。有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４およびロータリー）、黄色固体を得、これを、ＬＣ分取精製に付した。フラクションを回収し、減圧下で乾燥して、標題化合物を白色固体として得た（６．８ｍｇ、１２％）。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：４７７［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）ｄｐｐｍ０．９２（ｑ，１Ｈ）１．６２（ｔ，１Ｈ）１．７９−１．８４（ｍ，１Ｈ）１．９２−１．９９（ｍ，２Ｈ）２．４３（ｓ，３Ｈ）２．４７−２．６３（ｍ，４Ｈ）３．１６（ｄ，１Ｈ）３．４１（ｄ，１Ｈ）３．９３−４．０４（ｍ，２Ｈ）６．９２（ｓ，１Ｈ）７．２２（ｄ，２Ｈ）７．５３（ｄ，２Ｈ）８．３０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．５９（ｓ，１Ｈ）
【０２２８】
実施例４０：５−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン塩酸塩（Ｅ４０）
【化１１１】
0005461410.tif 000112
５−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（Ｅ３９、５．８ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（１ｍｌ）中に懸濁し、Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ塩酸（０．０１５ｍＬ、０．０１５ｍｍｏｌ）で処理した。形成した沈殿を、Ｅｔ２Ｏ（３×０４ｍＬ）でトリチュレートして、乾燥して、標題化合物を灰色固体として得た（６ｍｇ、８８％収率）。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：４７７［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：ｐｐｍ１．１３−１．２７（ｍ，１Ｈ）１．５１−１．６１（ｍ，１Ｈ）２．０４−２．２０（ｍ，２Ｈ）２．２４−２．３６（ｍ，１Ｈ）２．４０（ｓ，３Ｈ）２．６５−２．７２（ｍ，１Ｈ）３．２２−３．３５（ｍ，２Ｈ）３．６０−３．６９（ｍ，１Ｈ）３．６９−３．８１（ｍ，１Ｈ）３．９１−４．０２（ｍ，２Ｈ）４．０２−４．１２（ｍ，１Ｈ）７．１９−７．４４（ｍ，１Ｈ）７．４５−７．５４（ｍ，２Ｈ）７．６７−７．７５（ｍ，２Ｈ）８．６５（ｓ，１Ｈ）９．９５−１０．１６（ｂｒｍ，１Ｈ）１１．８５−１２．０２（ｂｒｓ，１Ｈ）
【０２２９】
実施例４１：５−（３−メチル−４−イソチアゾリル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（Ｅ４１）
【化１１２】
0005461410.tif 000113
３−［５−（３−メチル−４−イソチアゾリル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリミジニル］プロパナール（Ｐｒｅｐ０．１２６ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）（１ｍｌ）中に溶解した。（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（Ｐ４、２８．６ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）および酢酸（０．０２２ｍＬ、０．３７８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１５分間撹拌した。ついで、０℃に冷却し、ヒドロキシボロヒドリドナトリウム（２９．４ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で３時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）で処理し、ＤＣＭで抽出した（３×５ｍＬ）。有機相を、分離カートリッジで濾過し、合し、乾燥して、粗物質を得、これを、ＬＣ分取精製に付した。フラクションを回収し、乾燥し（ロータリー）、標題化合物を白色固体として得た（８．７ｍｇ、１４％収率）。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：４７７［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ：ｐｐｍ０．８０−１．００（ｍ，１Ｈ）１．３４−１．４７（ｍ，１Ｈ）１．７５−１．８７（ｍ，１Ｈ）１．８９−２．０５（ｍ，２Ｈ）２．４６−２．５５（ｍ，４Ｈ）２．５６−２．６９（ｍ，３Ｈ）３．０１−３．１４（ｍ，１Ｈ）３．２６−３．３９（ｍ，１Ｈ）３．８１−４．０４（ｍ，２Ｈ）７．１７−７．２６（ｍ，２Ｈ）７．３５（ｓ，１Ｈ）７．５１−７．６１（ｍ，２Ｈ）８．１１−８．４２（ｂｒｍ，１Ｈ）８．５１−８．７４（ｍ，１Ｈ）
【０２３０】
実施例４２：５−（３−メチル−４−イソチアゾリル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン塩酸塩（Ｅ４２）
【化１１３】
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５−（３−メチル−４−イソチアゾリル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（Ｅ４１、８．７ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（０．５ｍＬ）中溶液を、Ｅｔ２Ｏ中１ＭのＨＣｌ（０．０２２ｍＬ、０．０２２ｍｍｏｌ）で処理した。形成した白色固体をＥｔ２Ｏでトリチュレートし（２×０．３ｍＬ）、乾燥して、標題化合物を白色固体として得た（８．３ｍｇ、８４％収率）。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：４７７［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．２０（ｔ，１Ｈ）１．６１（ｔ，１Ｈ）２．０５−２．１４（ｍ，２Ｈ）２．２７−２．３３（ｍ，１Ｈ）２．３８（ｓ，３Ｈ）３．２０−３．３０（ｍ，２Ｈ）３．４７−３．５４（ｍ，１Ｈ）３．６２（ｔ，１Ｈ）３．７０−３．７６（ｍ，１Ｈ）３．７８−３．８７（ｍ，２Ｈ）４．０３−４．０９（ｍ，１Ｈ）７．４８（ｄ，２Ｈ）７．７１（ｄ，２Ｈ）７．８８（ｓ，１Ｈ）８．８６（ｓ，１Ｈ）１０．２１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１１．６３（ｓ，１Ｈ）
【０２３１】
実施例４３：５−（５−メチル−４−イソキサゾリル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（Ｅ４３）
【化１１４】
0005461410.tif 000115
（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（Ｐ４，０．０１３ｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）、３−［５−（５−メチル−４−イソキサゾリル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリミジニル］プロパナール（０．０１３ｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）、ヒドロキシボロヒドリドナトリウム（０．０１４ｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）および酢酸（８．９６μｌ、０．１５６ｍｍｏｌ）を、１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）（２ｍｌ）中で、０℃で３時間撹拌した。反応の完了をＵＰＬＣで確認した。
水（２ｍＬ）およびＤＣＭ（２ｍＬ）を加え、水をＤＣＭで抽出した（２×１０ｍＬ）。合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、Ｎ４７３５−９−１を得た。
粗物質を、ｐｒｅｐ  ＨＰＬＣにより精製し、５ｍｇの標題化合物を遊離塩基として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）ｐｐｍ０．９０（ｄｄ，１Ｈ）１．３６−１．４１（ｍ，１Ｈ）１．７７−１．８４（ｍ，１Ｈ）１．８９−２．００（ｍ，２Ｈ）２．５０（ｓ，３Ｈ）２．５１−２．６４（ｍ，４Ｈ）３．０６（ｄ，１Ｈ）３．３１（ｄ，１Ｈ）３．８２−３．９７（ｍ，２Ｈ）７．２１（ｄ，２Ｈ）７．３０（ｓ，１Ｈ）７．５３（ｄ，２Ｈ）８．３４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．３７（ｓ，１Ｈ）
【０２３２】
実施例４４：５−（５−メチル−４−イソキサゾリル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン塩酸塩（Ｅ４４）
【化１１５】
0005461410.tif 000116
５−（５−メチル−４−イソキサゾリル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（Ｅ４３、５ｍｇ）を塩酸塩に変換した：これを、ジエチルエーテル（２．０００ｍｌ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏ中１ＭのＨＣｌ（２０μｍｏｌ、２０μＬ）を窒素雰囲気下で滴下した。得られた白色固体を、Ｅｔ２Ｏでトリチュレートして（２×１ｍＬ）、標題化合物を塩酸として得た（５．８ｍｇ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）ｄｐｐｍ１．０９−１．５８（ｍ，４Ｈ），２．１２−２．２６（ｍ，２Ｈ），２．２６−２．３９（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），３．５２−３．７３（ｍ，２Ｈ），３．７６−３．８９（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｔ，２Ｈ），４．０３−４．２１（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｄ，２Ｈ），７．６７（ｄ，２Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ）
【０２３３】
本発明は、本明細書中に記載される特定の基の全ての組み合わせを包含するよう理解されるべきである。
該記載および請求の範囲がその一部を形成する本出願は、いずれかの後の出願に関して、優先権の基礎として使用されてもよい。かかる後の出願の請求の範囲は、本明細書に記載されるいずれかの特徴または特徴の組み合わせに向けられてもよい。それらは、生産物、組成物、方法または使用の請求項の形態を取ってもよく、例示であって、限定するものではないが、添付の請求の範囲を包含していてもよい。