(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化６９】
0005503000.tif 000118
［式中、
Ｒ１は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、チオフェニル、置換チオフェニル、フェニル、置換フェニル、ベンジルオキシ、置換ベンジルオキシ、ピリジニル、置換ピリジニル、ピリミジル又は置換ピリミジル（ここで、置換チオフェニル、置換フェニル、置換ベンジルオキシ、置換ピリジニル及び置換ピリミジルは、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルスルホニル及びシクロアルキルスルホニルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている）であり；
Ｒ２は、水素、アルキル又はシクロアルキルであり；
Ｒ３は、インダニル、置換インダニル、ピリジニル、置換ピリジニル、ピリミジル、置換ピリミジル、フェニル又は置換フェニル（ここで、置換インダニル、置換ピリジニル及び置換ピリミジルは、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ及びアルケニルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されており、そして置換フェニルは、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ及びアルケニルから選択される１個の置換基で置換されているフェニルである）であり；
Ｒ４は、水素、アルキル又はシクロアルキルであり；
Ｒ５及びＲ６の一方は、水素、アルキル又はシクロアルキルであり、かつもう一方は、水素、アルキル、シクロアルキル、フェニル又は置換フェニル（ここで、置換フェニルは、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルスルホニル及びシクロアルキルスルホニルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルである）であり；
Ｒ７は、水素、アルキル又はシクロアルキルであるが、ここで、Ｒ１が、ベンジルオキシである場合、Ｒ２及びＲ７は、両方とも水素であり；
Ａ１は、カルボニル、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＨＣ（Ｏ）−又は−ＣＲ５Ｒ６−であり；
Ａ２は、−Ｏ−又は−ＮＲ７−である］で示される化合物、及び薬学的に許容しうるその塩［ただし、１−ベンジル−４−ジメチルアミノ−ピペリジン−４−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド及び４−ジメチルアミノ−１−イソプロピル−ピペリジン−４−カルボン酸フェニルアミドは、除外される］。
【請求項２】
Ｒ１が、置換フェニル（ここで、置換フェニルは、アルキル、ハロゲン及びハロアルコキシから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルである）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、２−メチルフェニル、２−クロロフェニル、２−フルオロフェニル又は２−トリフルオロメトキシフェニルである、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３が、置換フェニル（ここで、置換フェニルは、アルキル、ハロゲン、アルコキシ、ハロアルコキシ及びアルケニルから選択される１個の置換基で置換されているフェニルである）である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３が、置換フェニル（ここで、置換フェニルは、４位でアルキル、アルコキシ及びハロアルコキシから選択される置換基で置換されているフェニルである）である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ａ１が、−Ｓ（Ｏ）２−又は−ＣＲ５Ｒ６−である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ａ１が、−Ｓ（Ｏ）２−である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ５及びＲ６の両方が、水素である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ａ２が、−ＮＲ７−である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
１−ベンジル−４−ヒドロキシ−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド；
１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド；
１−ベンジル−４−ヒドロキシ−ピペリジン−４−カルボン酸（４−tert−ブチル−フェニル）−アミド；
１−（３，３−ジメチル−ブチリル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド；
４−ヒドロキシ−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド；
４−ヒドロキシ−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸４−［（４−イソプロピル−フェニル）−アミド］ １−［（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド］；
１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド；
４−ヒドロキシ−１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド；
４−ヒドロキシ−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド；
１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド；
１−（４−フルオロ−ベンゾイル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド；
４−ヒドロキシ−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロポキシ−フェニル）−アミド；
１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロポキシ−フェニル）−アミド；
４−ヒドロキシ−１−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロポキシ−フェニル）−アミド；
４−ヒドロキシ−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸４−［（４−tert−ブチル−フェニル）−アミド］ １−［（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド］；
４−ヒドロキシ−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−tert−ブチル−フェニル）−アミド；
１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−４−カルボン酸（４−tert−ブチル−フェニル）−アミド；
１−（４−フルオロ−ベンゾイル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−４−カルボン酸（４−tert−ブチル−フェニル）−アミド；
４−ヒドロキシ−１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−tert−ブチル−フェニル）−アミド；
４−ヒドロキシ−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−tert−ブチル−フェニル）−アミド；
４−ヒドロキシ−１−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−tert−ブチル−フェニル）−アミド；
４−ヒドロキシ−１−（トルエン−２−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−tert−ブチル−フェニル）−アミド；
１−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−４−カルボン酸（４−tert−ブチル−フェニル）−アミド；
４−ヒドロキシ−１−（２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−tert−ブチル−フェニル）−アミド；
４−ヒドロキシ−１−（２−メタンスルホニル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−tert−ブチル−フェニル）−アミド；
１−（４−クロロ−２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−４−カルボン酸（４−tert−ブチル−フェニル）−アミド；
１−（２，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−４−カルボン酸（４−tert−ブチル−フェニル）−アミド；
１−（２，４−ジメトキシ−ベンゼンスルホニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−４−カルボン酸（４−tert−ブチル−フェニル）−アミド；
１−（４−フルオロ−２−メチル−ベンゼンスルホニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−４−カルボン酸（４−tert−ブチル−フェニル）−アミド；
４−ヒドロキシ−１−（２−メトキシ−５−メチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−tert−ブチル−フェニル）−アミド；
１−（２，５−ジメトキシ−ベンゼンスルホニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−４−カルボン酸（４−tert−ブチル−フェニル）−アミド；
１−（２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−４−カルボン酸（４−tert−ブチル−フェニル）−アミド；
１−（２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−４−カルボン酸（４−tert−ブチル−フェニル）−アミド；
１−（５−フルオロ−２−メチル−ベンゼンスルホニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−４−カルボン酸（４−tert−ブチル−フェニル）−アミド；
１−（５−フルオロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−４−カルボン酸（４−tert−ブチル−フェニル）−アミド；
４−ヒドロキシ−１−（２−メチル−ベンゾイル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−tert−ブチル−フェニル）−アミド；
１−（２−フルオロ−ベンゾイル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−４−カルボン酸（４−tert−ブチル−フェニル）−アミド；
１−（２−クロロ−ベンゾイル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−４−カルボン酸（４−tert−ブチル−フェニル）−アミド；
４−ヒドロキシ−１−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−tert−ブチル−フェニル）−アミド；
４−ヒドロキシ−１−（２−トリフルオロメトキシ−ベンゾイル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−tert−ブチル−フェニル）−アミド；
１−（２，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−４−カルボン酸（４−tert−ブチル−フェニル）−アミド；
１−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−４−カルボン酸（４−tert−ブチル−フェニル）−アミド；
１−（２，５−ジフルオロ−ベンゾイル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−４−カルボン酸（４−tert−ブチル−フェニル）−アミド；
１−（２−クロロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−４−カルボン酸（４−tert−ブチル−フェニル）−アミド；
１−（２−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−４−カルボン酸（４−tert−ブチル−フェニル）−アミド；
４−ヒドロキシ−１−（２−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−tert−ブチル−フェニル）−アミド；
４−ヒドロキシ−１−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−tert−ブチル−フェニル）−アミド；
４−ヒドロキシ−１−（２−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−tert−ブチル−フェニル）−アミド；
４−ヒドロキシ−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸４−［（４−tert−ブチル−フェニル）−アミド］ １−［（２，５−ジメトキシ−フェニル）−アミド］；
４−ヒドロキシ−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸４−［（４−tert−ブチル−フェニル）−アミド］ １−［（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−アミド］；
１−（３，３−ジメチル−ブチリル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド；
４−ヒドロキシ−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−［（４−フルオロ−フェニル）−アミド］ ４−［（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド］；
１−（２−シクロペンチル−アセチル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド；
４−ヒドロキシ−１−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド；
１−（２，２−ジメチル−プロパン−１−スルホニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド；
１−（２−クロロ−ベンゾイル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド；
４−ヒドロキシ−１−（チオフェン−２−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド；
１−（２−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド；
４−ヒドロキシ−１−（トルエン−２−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド；
４−ヒドロキシ−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド；
１−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド；
４−ヒドロキシ−１−（３，３，３−トリフルオロ−プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド；
１−（２−クロロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド；
４−ヒドロキシ−１−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド；
１−（２，２−ジメチル−プロパン−１−スルホニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−４−カルボン酸メチル−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド；
４−ヒドロキシ−１−（チオフェン−２−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸メチル−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド；
１−（２−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−４−カルボン酸メチル−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド；
４−ヒドロキシ−１−（トルエン−２−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸メチル−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド；
４−ヒドロキシ−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸メチル−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド；
１−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−４−カルボン酸メチル−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド；
１−（２−クロロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−４−カルボン酸メチル−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド；
１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−４−カルボン酸メチル−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド；
４−ヒドロキシ−１−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸メチル−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド；
４−ヒドロキシ−１−（トルエン−２−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチル−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド；
１−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−４−カルボン酸エチル−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド；
１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−メトキシ−ピペリジン−４−カルボン酸（４−tert−ブチル−フェニル）−アミド；
４−アミノ−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−tert−ブチル−フェニル）−アミド；
４−アミノ−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−tert−ブチル−フェニル）−アミド塩酸塩；
４−アミノ−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド；
４−アミノ−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド塩酸塩；
４−アミノ−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロポキシ−フェニル）−アミド；
４−アミノ−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロポキシ−フェニル）−アミド塩酸塩；
４−アミノ−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド；
４−アミノ−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド塩酸塩；
４−アミノ−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−エチル−フェニル）−アミド；
４−アミノ−４−（４−イソプロピル−フェニルカルバモイル）−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル；
４−アミノ−４−（４−イソプロピル−フェニルカルバモイル）−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル塩酸塩；
４−アミノ−１−（４−イソプロピル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド；
４−アミノ−１−（４−イソプロピル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド塩酸塩；
４−アミノ−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸４−ｐ−トリルアミド  １−［（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド］；
４−アミノ−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸４−ｐ−トリルアミド  １−［（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド］塩酸塩；
４−アミノ−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸４−［（４−イソプロピル−フェニル）−アミド］ １−［（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド］；
４−アミノ−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸４−［（４−イソプロピル−フェニル）−アミド］ １−［（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド］塩酸塩；
４−アミノ−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸４−［（４−tert−ブチル−フェニル）−アミド］ １−［（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド］；
４−アミノ−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸４−［（４−tert−ブチル−フェニル）−アミド］ １−［（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド］塩酸塩；
４−アミノ−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−［（４−tert−ブチル−フェニル）−アミド］ ４−［（４−フルオロ−フェニル）−アミド］；
４−アミノ−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−［（４−tert−ブチル−フェニル）−アミド］ ４−［（４−フルオロ−フェニル）−アミド］塩酸塩；
４−アミノ−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−［（４−tert−ブチル−フェニル）−アミド］ ４−ｐ−トリルアミド；
４−アミノ−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−［（４−tert−ブチル−フェニル）−アミド］ ４−ｐ−トリルアミド塩酸塩；
４−アミノ−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−［（４−tert−ブチル−フェニル）−アミド］ ４−［（４−イソプロピル−フェニル）−アミド］；
４−アミノ−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−［（４−tert−ブチル−フェニル）−アミド］ ４−［（４−イソプロピル−フェニル）−アミド］塩酸塩；
４−アミノ−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸ビス−［（４−tert−ブチル−フェニル）−アミド］；
４−アミノ−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸ビス−［（４−tert−ブチル−フェニル）−アミド］塩酸塩；
４−アミノ−１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド；
４−アミノ−１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（３−エチル−フェニル）−アミド；
４−アミノ−１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−エチル−フェニル）−アミド；
４−アミノ−１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド；
４−アミノ−１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド；
４−アミノ−１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロポキシ−フェニル）−アミド；
４−アミノ−１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−アミド；
４−アミノ−１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−プロピル−フェニル）−アミド；
４−アミノ−１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸インダン−５−イルアミド；
４−アミノ−１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−ビニル−フェニル）−アミド；
４−アミノ−１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（６−イソプロピル−ピリジン−３−イル）−アミド；
４−アミノ−１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸［４−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エトキシ）−フェニル］−アミド；
４−アミノ−１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド；
４−アミノ−１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−ブチル−フェニル）−アミド；
４−アミノ−１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−アミド；
４−アミノ−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−［（４−フルオロ−フェニル）−アミド］ ４−［（４−イソプロピル−フェニル）−アミド］；
４−アミノ−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−［（４−フルオロ−フェニル）−アミド］ ４−［（４−イソプロピル−フェニル）−アミド］塩酸塩；
４−アミノ−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸ビス−［（４−イソプロピル−フェニル）−アミド］；
４−アミノ−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸ビス−［（４−イソプロピル−フェニル）−アミド］塩酸塩；
４−アミノ−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］ ４−［（４−イソプロピル−フェニル）−アミド］；
４−アミノ−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］ ４−［（４−イソプロピル−フェニル）−アミド］塩酸塩；
４−アミノ−１−（２−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド；
４−アミノ−１−（２−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド塩酸塩；
４−アミノ−１−（２−クロロ−ベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド；
４−アミノ−１−（２−クロロ−ベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド塩酸塩；
４−アミノ−１−（３−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド；
４−アミノ−１−（３−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド塩酸塩；
４−アミノ−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド；
４−アミノ−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド塩酸塩；
４−アミノ−１−（２−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド；
４−アミノ−１−（２−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド塩酸塩；
４−アミノ−１−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド；
４−アミノ−１−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド塩酸塩；
４−アミノ−１−（４−イソプロピル−ベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド；
４−アミノ−１−（４−イソプロピル−ベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド塩酸塩；
４−アミノ−１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド；
４−アミノ−１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド塩酸塩；
４−アミノ−１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド；
４−アミノ−１−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド；
４−アミノ−１−（トルエン−２−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド；
４−アミノ−１−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド；
４−アミノ−１−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド塩酸塩；
４−アミノ−１−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド
４−アミノ−１−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド塩酸塩；
４−アミノ−１−ベンジル−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド；
４−アミノ−１−（２−トリフルオロメトキシ−ベンゾイル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド；
４−アミノ−１−（２−クロロ−ベンゾイル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド；
４−アミノ−１−（４−クロロ−ベンゾイル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド；
４−アミノ−１−（４−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド；
４−アミノ−１−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド；
４−アミノ−１−（３−メチル−ブチリル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド；
４−アミノ−１−（４−メチル−ペンタノイル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド；
４−アミノ−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−カルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド；
４−アミノ−１−（２−クロロ−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド；
４−アミノ−４−（４−エチル−フェニルカルバモイル）−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル；
４−アミノ−１−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−４−カルボン酸（４−エチル−フェニル）−アミド；
４−アミノ−１−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−エチル−フェニル）−アミド；
４−アミノ−１−（トルエン−２−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−エチル−フェニル）−アミド；
４−アミノ−１−（２−メタンスルホニル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−エチル−フェニル）−アミド；
４−アミノ−１−（２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−エチル−フェニル）−アミド；
４−アミノ−１−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−エチル−フェニル）−アミド；
４−アミノ−１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−エチル−フェニル）−アミド；
４−アミノ−１−（４−エチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−エチル−フェニル）−アミド；
４−アミノ−１−（４−ブチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−エチル−フェニル）−アミド；
４−アミノ−１−（２，６−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−エチル−フェニル）−アミド；
４−アミノ−１−（ブタン−１−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−エチル−フェニル）−アミド；
４−アミノ−１−シクロヘキシルメタンスルホニル−ピペリジン−４−カルボン酸（４−エチル−フェニル）−アミド；
４−アミノ−１−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−エチル−フェニル）−アミド；
４−アミノ−１−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−エチル−フェニル）−アミド；
４−アミノ−１−（２−クロロ−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−エチル−フェニル）−アミド；
４−アミノ−１−（６−クロロ−ピリジン−３−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−エチル−フェニル）−アミド；
４−アミノ−１−（２−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−エチル−フェニル）−アミド；
４−アミノ−１−（２，６−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−エチル−フェニル）−アミド；
４−アミノ−１−ベンジル−ピペリジン−４−カルボン酸（４−エチル−フェニル）−アミド；
４−アミノ−１−（２−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−エチル−フェニル）−アミド；
４−アミノ−１−（２−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−エチル−フェニル）−アミド；
４−アミノ−１−（２−クロロ−ベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−エチル−フェニル）−アミド；
４−アミノ−１−（２−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−エチル−フェニル）−アミド；
４−アミノ−１−（２−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−エチル−フェニル）−アミド；
４−アミノ−１−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−エチル−フェニル）−アミド；
４−アミノ−１−（４−イソプロピル−ベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−エチル−フェニル）−アミド；
４−アミノ−１−ベンゾヒドリル−ピペリジン−４−カルボン酸（４−エチル−フェニル）−アミド；及び
４−メチルアミノ−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド
から選択される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−４−カルボン酸（４−tert−ブチル−フェニル）−アミド；
４−ヒドロキシ−１−（トルエン−２−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−tert−ブチル−フェニル）−アミド；
１−（２−クロロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−４−カルボン酸メチル−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド；
４−アミノ−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−tert−ブチル−フェニル）−アミド；
４−アミノ−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−tert−ブチル−フェニル）−アミド塩酸塩；
４−アミノ−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド；
４−アミノ−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド塩酸塩；
４−アミノ−１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−エチル−フェニル）−アミド；
４−アミノ−１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロポキシ−フェニル）−アミド；
４−アミノ−１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド；
４−アミノ−１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド；
４−アミノ−１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド塩酸塩；
４−アミノ−１−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド；及び
４−アミノ−１−（２−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−エチル−フェニル）−アミド
から選択される、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、下記ａ）〜ｅ）：
ａ）  式（VII）の化合物の存在下での式（VI）の化合物の反応：
【化７０】
0005503000.tif 000119
［式中、Ａ１、Ａ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ７は、請求項１中と同義であり、そしてＸは、ハロゲンである］；
ｂ）  式（VIII）の化合物の存在下での式（VI）の化合物の反応：
【化７１】
0005503000.tif 000120
［式中、Ａ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ７は、請求項１中と同義であり、そしてＡ１は、−ＮＨＣ（Ｏ）−である］；
ｃ）  式（IX）の化合物の存在下での式（VI）の化合物の反応：
【化７２】
0005503000.tif 000121
［式中、Ａ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ７は、請求項１中と同義であり、そしてＡ１は、カルボニルである］；
ｄ）  式（Ｘ）の化合物の存在下での式（I-h）の化合物の反応：
【化７３】
0005503000.tif 000122
［式中、Ａ１、Ａ２、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４及びＲ７は、前記と同義であり、Ｒ２は、アルキル又はシクロアルキルであり、そしてＸは、ハロゲンである］；又は
ｅ）  保護基（ＰＧ）を開裂するための式（I-g）の化合物の反応：
【化７４】
0005503000.tif 000123
［式中、Ａ１、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４及びＲ７は、請求項１中と同義であり、Ｒ２は、水素であり、Ａ２は、−ＮＲ７−であり、そしてＰＧは、保護基である］を含む方法。
【請求項１３】
治療活性物質として使用するための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物及び治療上不活性な担体を含む医薬組成物。
【請求項１５】
糖尿病、脂質異常症、アテローム動脈硬化症又は肥満症の処置又は予防用の医薬の製造のための請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
糖尿病、脂質異常症、アテローム動脈硬化症又は肥満症の処置又は予防用の医薬の製造のための請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１７】
請求項１２の製造法により製造された、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
糖尿病、脂質異常症、アテローム動脈硬化症又は肥満症の処置又は予防用である請求項１４に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＨＳＬ阻害薬として有用な新規なピペリジン誘導体に関する。
【０００２】
本発明は、詳しくは式（Ｉ）：
【化１】
0005503000.tif 000002
［式中、
Ｒ１は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、チオフェニル、置換チオフェニル、フェニル、置換フェニル、ベンジルオキシ、置換ベンジルオキシ、ピリジニル、置換ピリジニル、ピリミジル又は置換ピリミジル（ここで、置換チオフェニル、置換フェニル、置換ベンジルオキシ、置換ピリジニル及び置換ピリミジルは、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルスルホニル及びシクロアルキルスルホニルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている）であり；
Ｒ２は、水素、アルキル又はシクロアルキルであり；
Ｒ３は、インダニル、置換インダニル、ピリジニル、置換ピリジニル、ピリミジル、置換ピリミジル、フェニル又は置換フェニル（ここで、置換インダニル、置換ピリジニル及び置換ピリミジルは、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ及びアルケニルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されており、そして置換フェニルは、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ及びアルケニルから選択される１個の置換基で置換されているフェニルである）であり；
Ｒ４は、水素、アルキル又はシクロアルキルであり；
Ｒ５及びＲ６の一方は、水素、アルキル又はシクロアルキルであり、かつもう一方は、水素、アルキル、シクロアルキル、フェニル又は置換フェニル（ここで、置換フェニルは、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルスルホニル及びシクロアルキルスルホニルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルである）であり；
Ｒ７は、水素、アルキル又はシクロアルキルであるが、ここで、Ｒ１が、ベンジルオキシである場合、Ｒ２及びＲ７は、両方とも水素であり；
Ａ１は、カルボニル、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＨＣ（Ｏ）−又は−ＣＲ５Ｒ６−であり；
Ａ２は、−Ｏ−又は−ＮＲ７−である］で示される化合物、及び薬学的に許容しうるその塩［ただし、１−ベンジル−４−ジメチルアミノ−ピペリジン−４−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド及び４−ジメチルアミノ−１−イソプロピル−ピペリジン−４−カルボン酸フェニルアミドは、除外される］に関する。
【背景技術】
【０００３】
白色脂肪組織（ＷＡＴ）の主な生理学的役割は、他の組織の必要に応じてエネルギーを供給することである。哺乳動物では、白色脂肪組織は、エネルギー過剰時にトリアシルグリセロール（ＴＡＧ）の形態で燃料の予備を蓄積している、主要なエネルギー貯蔵所である（Wang M. et al., Chem. Biol., 2006, 13, 1019-10271; Gregoire F.M. et al., Physiol. Rev., 1998, 78, 783-809）。しかし、肝臓でも超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）産生のために高レベルに存在するＴＡＧ合成とは異なり、他の臓器が使用するエネルギー源としての脂肪酸の供給のための脂肪分解は、脂肪細胞に特有である。ＴＡＧからの遊離脂肪酸（ＦＦＡ）の放出は、規則正しくかつ調節された形で（Unger R.H, Annu. Rev. Med. 2002, 53, 319-336; Duncan R.E. et al, 2007, Annu Rev Nutr, 27, 79-101; Jaworski K. et al., 2007, Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol, 293, G 1-4）、カテコールアミン類により促進され、かつインスリン、グルカゴン及びエピネフリンのようなホルモンにより調節されて進行する。
【０００４】
トリグリセリドのホルモン調節加水分解を担うと考えられているＷＡＴにおける最も重要な酵素は、ホルモン感受性リパーゼ（ＨＳＬ）である。この酵素はまた、肝臓、骨格筋、膵臓及び副腎にも存在する。基礎状態では、この酵素はその基質に対して最小の活性を有する。ホルモンによる脂肪細胞の刺激が、プロテインキナーゼＡを活性化し、その結果、ＨＳＬ及び脂肪滴コーティングタンパク質のペリリピンのリン酸化が起こる。ペリリピンのリン酸化により、脂肪滴からペリリピンが脱離し、そして細胞質から脂肪滴へのリン酸化ＨＳＬの遊走が起こり、そこでリン酸化ＨＳＬがトリグリセリドの加水分解を触媒する（Wang M. et al., Chem. Biol, 2006, 13, 1019-10271）。
【０００５】
血中非エステル化脂肪酸（ＮＥＦＡ）上昇をもたらす脂肪細胞の脂肪分解の調節異常は、肥満症、及び２型糖尿病の発生を包含する共存症に関連している（Unger R.H, Annu. Rev. Med. 2002, 53, 319-336）。肥満症又はインスリン抵抗性の対象は、内臓脂肪組織の貯蔵量が増加している。これらの貯蔵脂肪は、高レベルのＨＳＬタンパク質を含有し（(Large, V. et al., 1998, J. Lipid. Res. 39, 1688-1695）、そして脂肪分解のインスリン介在性抑制に対して抵抗性であるため、脂肪分解活性の増強を示す。このため、遊離脂肪酸の血漿レベルが上昇し、そしてこれが、肝臓、膵臓及び筋肉のようなＷＡＴ以外の組織におけるトリグリセリドの蓄積に起因するインスリン抵抗性を更に悪化させる。トリグリセリドの異所性沈着は、肝臓におけるブドウ糖産生の増加、膵臓からのインスリン分泌の低下、並びに骨格筋におけるブドウ糖摂取及び脂肪酸酸化の減少のような、病的作用をもたらす。即ち、ＨＳＬ活性の上昇に起因するＦＦＡの血漿レベルの上昇が、肥満症及び２型糖尿病の個人におけるインスリン抵抗性に寄与しかつこれを悪化させる。ＨＳＬの阻害を介して過剰な血漿ＦＦＡ及びトリグリセリドレベルを回復させることは、肝臓、筋肉及び膵臓のような、ＷＡＴ以外の組織におけるトリグリセリドの蓄積を減少させ、これにより、肝臓でのブドウ糖産生量が低下し、筋肉での脂肪酸酸化が増加し、そしてβ細胞機能が改善するであろう。
【０００６】
本発明の目的は、式（Ｉ）の化合物及びその前記の塩それ自体、並びに治療活性物質としてのその使用、該化合物の製造方法、中間体、医薬組成物、該化合物又はその薬学的に許容しうる塩を含有する医薬、病気の処置又は予防のための、特に糖尿病、脂質異常症又は肥満症の処置又は予防のための該化合物又は塩の使用、並びに糖尿病、脂質異常症又は肥満症の処置又は予防用の医薬の製造のための該化合物又は塩の使用である。
【０００７】
本説明において「アルキル」という用語は、単独で又は組合せで、１〜８個の炭素原子を持つ直鎖又は分岐鎖アルキル基、好ましくは１〜６個の炭素原子を持つ直鎖又は分岐鎖アルキル基、そして特に好ましくは１〜４個の炭素原子を持つ直鎖又は分岐鎖アルキル基を意味する。例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル異性体、ヘキシル異性体、ヘプチル異性体又はオクチル異性体がある。好ましいアルキルは、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル又はペンチル異性体である。特に好ましいアルキルは、メチル、イソプロピル又はtert−ブチルである。
【０００８】
「シクロアルキル」という用語は、単独で又は組合せで、３〜８個の炭素原子を持つシクロアルキル環、そして好ましくは３〜６個の炭素原子を持つシクロアルキル環を意味する。例には、シクロプロピル、メチル−シクロプロピル、ジメチル−シクロプロピル、シクロブチル、メチル−シクロブチル、シクロペンチル、メチル−シクロペンチル、シクロヘキシル、メチル−シクロヘキシル、ジメチル−シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチルがある。好ましいシクロアルキルは、シクロペンチルである。
【０００９】
「アルケニル」という用語は、単独で又は組合せで、２〜８個の炭素原子を持つ直鎖又は分岐鎖アルケニル基、好ましくは２〜６個の炭素原子を持つ直鎖又は分岐鎖アルケニル基、そして特に好ましくは２〜４個の炭素原子を持つ直鎖又は分岐鎖アルケニル基を意味する。例には、ビニル、プロペニル、イソプロペニル、メチルプロペニル、ジメチルプロペニル、メチルブテニル、ジメチルブテニル、トリメチルブテニル、ブタジエニル、メチルブタジエニル、ジメチルブタジエニル又はトリメチルブタジエニルがある。好ましいアルケニルは、ビニルである。
【００１０】
「ヒドロキシ」という用語は、単独で又は組合せで、−ＯＨ基を意味する。
【００１１】
「アルコキシ」という用語は、単独で又は組合せで、式：アルキル−Ｏ−（式中、「アルキル」という用語は、前記の意味を有する）の基、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ又はtert−ブトキシなど、好ましくはメトキシ又はイソプロポキシを意味する。特に好ましいアルコキシは、イソプロポキシである。
【００１２】
「ハロゲン」という用語は、単独で又は組合せで、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素、そして好ましくはフッ素又は塩素を意味する。
【００１３】
「ハロアルキル」という用語は、単独で又は組合せで、１個以上の水素原子がハロゲン原子により置換されている、前記と同義のアルキル基を意味する。ハロアルキルの例には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、トリフルオロメチルエチル又はペンタフルオロエチルがある。好ましいハロアルキルは、トリフルオロメチルである。
【００１４】
「ハロアルコキシ」という用語は、単独で又は組合せで、１個以上の水素原子がハロゲン原子により置換されている、前記と同義のアルコキシ基を意味する。ハロアルコキシの例には、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、トリフルオロメチルエトキシ、トリフルオロジメチルエトキシ又はペンタフルオロエトキシがある。好ましいハロアルコキシは、トリフルオロメトキシである。
【００１５】
「カルボニル」という用語は、単独で又は組合せで、−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。
【００１６】
「保護基」という用語は、アミノ基又はヒドロキシ基のような官能基の反応性を遮断するために使用される基のことをいう。保護基の例には、tert−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）又はベンジル（Ｂｎ）がある。好ましい保護基は、tert−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）である。
【００１７】
保護基の開裂は、水素化のような当業者には既知の標準法を用いて、あるいは酸、例えば、ＨＣｌ若しくはＴＦＡ、好ましくはＨＣｌ、又は塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下で、行うことができる。
【００１８】
「薬学的に許容しうる塩」という用語は、その遊離塩基又は遊離酸の生物学的作用及び特性を留保し、生物学的にも他の意味でも不適切でない塩のことをいう。この塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などのような無機酸、好ましくは塩酸と、及び酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ−アセチルシステインなどのような有機酸と形成される。更にこれらの塩は、遊離酸への無機塩基又は有機塩基の付加により調製することができる。無機塩基に由来する塩は、特に限定されないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム塩などを包含する。有機塩基に由来する塩は、特に限定されないが、第１級、第２級、及び第３級アミン、天然置換アミンを包含する置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リシン、アルギニン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペリジン、ポリイミン樹脂などを包含する。特に好ましい式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容しうる塩は、塩酸塩、メタンスルホン酸塩及びクエン酸塩である。
【００１９】
式（Ｉ）の化合物はまた、溶媒和、例えば水和することができる。溶媒和は、製造過程において達成できるか、又は例えば、当初無水の式（Ｉ）の化合物の吸湿性の結果として起こることもある（水和）。薬学的に許容しうる塩という用語はまた、生理学的に許容しうる溶媒和物をも包含する。
【００２０】
「薬学的に許容しうるエステル」は、一般式（Ｉ）の化合物を官能基で誘導体化することにより、インビボで親化合物に変換して戻すことができる誘導体を提供することを意味する。このような化合物の例は、生理学的に許容しえ、かつ代謝的に不安定なエステル化合物、例えば、メトキシメチルエステル、メチルチオメチルエステル及びピバロイルオキシメチルエステルなどを包含する。更には、インビボで一般式（Ｉ）の親化合物を生成することができる、代謝的に不安定なエステルと類似の、一般式（Ｉ）の化合物の任意の生理学的に許容しうる均等物が、本発明の範囲に含まれる。
【００２１】
式（Ｉ）の化合物は、幾つかの不斉中心を含有することができ、そして光学的に純粋なエナンチオマー、エナンチオマーの混合物（例えば、ラセミ体など）、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体ラセミ体又はジアステレオ異性体ラセミ体の混合物の形で存在することができる。
【００２２】
Cahn-Ingold-Prelog順位則により、不斉炭素原子は、「Ｒ」又は「Ｓ」立体配置をとりうる。
【００２３】
好ましいのは、式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容しうるその塩又はエステルである。
【００２４】
更に好ましいのは、式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容しうるその塩、特に式（Ｉ）の化合物である。
【００２５】
また更に好ましいのは、Ｒ１が、アルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、チオフェニル、フェニル、置換フェニル、ベンジルオキシ又は置換ピリジニル（ここで、置換フェニル及び置換ピリジニルは、アルキル、ハロゲン、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ及びアルキルスルホニルから独立に選択される１〜３個、好ましくは１個又は２個の置換基で置換されている）である、式（Ｉ）の化合物である。
【００２６】
また更に好ましいのは、Ｒ１がベンジルオキシである場合に、Ａ１がカルボニルである、式（Ｉ）の化合物である。
【００２７】
特に好ましいのは、Ｒ１が置換フェニル（ここで、置換フェニルは、アルキル、ハロゲン及びハロアルコキシから独立に選択される、１〜３個の置換基、好ましくは１個の置換基で置換されているフェニルである）である、式（Ｉ）の化合物である。
【００２８】
更に好ましいのは、Ｒ１が、２−メチルフェニル、２−クロロフェニル、２−フルオロフェニル又は２−トリフルオロメトキシフェニルである、式（Ｉ）の化合物である。
【００２９】
好ましいのは、Ｒ２が、水素又はアルキルである、式（Ｉ）の化合物である。
【００３０】
本発明の別の好ましい実施態様は、Ｒ３が、インダニル、置換ピリジニル又は置換フェニル（ここで、置換ピリジニルは、１〜３個、好ましくは１個のアルキル置換基で置換されているピリジニルであり、そして置換フェニルは、アルキル、ハロゲン、アルコキシ、ハロアルコキシ及びアルケニルから選択される１個の置換基で置換されているフェニルである）である、式（Ｉ）の化合物である。
【００３１】
更に好ましいのは、Ｒ３が置換フェニル（ここで、置換フェニルは、アルキル、ハロゲン、アルコキシ、ハロアルコキシ及びアルケニルから選択される１個の置換基で置換されているフェニルである）である、式（Ｉ）の化合物である。
【００３２】
更に好ましいのは、Ｒ３が置換フェニル（ここで、置換フェニルは、４位でアルキル、アルコキシ及びハロアルコキシから選択される置換基で置換されているフェニルである）である、式（Ｉ）の化合物である。
【００３３】
更に好ましいのは、Ｒ３が、４−エチルフェニル、４−イソプロピルフェニル、４−tert−ブチルフェニル、４−イソプロポキシフェニル又は４−トリフルオロメトキシフェニルである、式（Ｉ）の化合物である。
【００３４】
本発明の別の好ましい実施態様は、Ａ１が、−Ｓ（Ｏ）２−又は−ＣＲ５Ｒ６−である、式（Ｉ）の化合物である。
【００３５】
また好ましいのは、Ａ１が−ＮＨＣ（Ｏ）−であり、かつ式（I-a）を形成するようにＲ１に結合している、式（Ｉ）の化合物である。
【化２】
0005503000.tif 000003
【００３６】
更に好ましいのは、Ａ１が−Ｓ（Ｏ）２−である、式（Ｉ）の化合物である。
【００３７】
また好ましいのは、Ｒ５及びＲ６の一方が水素であり、かつもう一方が水素又はフェニルである、式（Ｉ）の化合物である。
【００３８】
特に好ましいのは、Ｒ５及びＲ６の両方が水素である、式（Ｉ）の化合物である。
【００３９】
好ましいのは、Ａ２が−ＮＲ７−である、式（Ｉ）の化合物である。
【００４０】
また好ましいのは、Ａ２が−Ｏ−である、式（Ｉ）の化合物である。
【００４１】
好ましい式（Ｉ）の化合物の例は、以下から選択される：
１−ベンジル−４−ヒドロキシ−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド；
１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド；
１−ベンジル−４−ヒドロキシ−ピペリジン−４−カルボン酸（４−tert−ブチル−フェニル）−アミド；
１−（３，３−ジメチル−ブチリル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド；
４−ヒドロキシ−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド；
４−ヒドロキシ−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸４−［（４−イソプロピル−フェニル）−アミド］ １−［（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド］；
１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド；
４−ヒドロキシ−１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド；
４−ヒドロキシ−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド；
１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド；
１−（４−フルオロ−ベンゾイル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド；
４−ヒドロキシ−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロポキシ−フェニル）−アミド；
１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロポキシ−フェニル）−アミド；
４−ヒドロキシ−１−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロポキシ−フェニル）−アミド；
４−ヒドロキシ−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸４−［（４−tert−ブチル−フェニル）−アミド］ １−［（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド］；
４−ヒドロキシ−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−tert−ブチル−フェニル）−アミド；
１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−４−カルボン酸（４−tert−ブチル−フェニル）−アミド；
１−（４−フルオロ−ベンゾイル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−４−カルボン酸（４−tert−ブチル−フェニル）−アミド；
４−ヒドロキシ−１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−tert−ブチル−フェニル）−アミド；
４−ヒドロキシ−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−tert−ブチル−フェニル）−アミド；
４−ヒドロキシ−１−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−tert−ブチル−フェニル）−アミド；
４−ヒドロキシ−１−（トルエン−２−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−tert−ブチル−フェニル）−アミド；
１−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−４−カルボン酸（４−tert−ブチル−フェニル）−アミド；
４−ヒドロキシ−１−（２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−tert−ブチル−フェニル）−アミド；
４−ヒドロキシ−１−（２−メタンスルホニル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−tert−ブチル−フェニル）−アミド；
１−（４−クロロ−２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−４−カルボン酸（４−tert−ブチル−フェニル）−アミド；
１−（２，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−４−カルボン酸（４−tert−ブチル−フェニル）−アミド；
１−（２，４−ジメトキシ−ベンゼンスルホニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−４−カルボン酸（４−tert−ブチル−フェニル）−アミド；
１−（４−フルオロ−２−メチル−ベンゼンスルホニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−４−カルボン酸（４−tert−ブチル−フェニル）−アミド；
４−ヒドロキシ−１−（２−メトキシ−５−メチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−tert−ブチル−フェニル）−アミド；
１−（２，５−ジメトキシ−ベンゼンスルホニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−４−カルボン酸（４−tert−ブチル−フェニル）−アミド；
１−（２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−４−カルボン酸（４−tert−ブチル−フェニル）−アミド；
１−（２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−４−カルボン酸（４−tert−ブチル−フェニル）−アミド；
１−（５−フルオロ−２−メチル−ベンゼンスルホニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−４−カルボン酸（４−tert−ブチル−フェニル）−アミド；
１−（５−フルオロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−４−カルボン酸（４−tert−ブチル−フェニル）−アミド；
４−ヒドロキシ−１−（２−メチル−ベンゾイル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−tert−ブチル−フェニル）−アミド；
１−（２−フルオロ−ベンゾイル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−４−カルボン酸（４−tert−ブチル−フェニル）−アミド；
１−（２−クロロ−ベンゾイル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−４−カルボン酸（４−tert−ブチル−フェニル）−アミド；
４−ヒドロキシ−１−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−tert−ブチル−フェニル）−アミド；
４−ヒドロキシ−１−（２−トリフルオロメトキシ−ベンゾイル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−tert−ブチル−フェニル）−アミド；
１−（２，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−４−カルボン酸（４−tert−ブチル−フェニル）−アミド；
１−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−４−カルボン酸（４−tert−ブチル−フェニル）−アミド；
１−（２，５−ジフルオロ−ベンゾイル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−４−カルボン酸（４−tert−ブチル−フェニル）−アミド；
１−（２−クロロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−４−カルボン酸（４−tert−ブチル−フェニル）−アミド；
１−（２−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−４−カルボン酸（４−tert−ブチル−フェニル）−アミド；
４−ヒドロキシ−１−（２−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−tert−ブチル−フェニル）−アミド；
４−ヒドロキシ−１−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−tert−ブチル−フェニル）−アミド；
４−ヒドロキシ−１−（２−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−tert−ブチル−フェニル）−アミド；
４−ヒドロキシ−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸４−［（４−tert−ブチル−フェニル）−アミド］ １−［（２，５−ジメトキシ−フェニル）−アミド］；
４−ヒドロキシ−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸４−［（４−tert−ブチル−フェニル）−アミド］ １−［（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−アミド］；
１−（３，３−ジメチル−ブチリル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド；
４−ヒドロキシ−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−［（４−フルオロ−フェニル）−アミド］ ４−［（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド］；
１−（２−シクロペンチル−アセチル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド；
４−ヒドロキシ−１−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド；
１−（２，２−ジメチル−プロパン−１−スルホニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド；
１−（２−クロロ−ベンゾイル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド；
４−ヒドロキシ−１−（チオフェン−２−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド；
１−（２−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド；
４−ヒドロキシ−１−（トルエン−２−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド；
４−ヒドロキシ−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド；
１−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド；
４−ヒドロキシ−１−（３，３，３−トリフルオロ−プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド；
１−（２−クロロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド；
４−ヒドロキシ−１−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド；
１−（２，２−ジメチル−プロパン−１−スルホニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−４−カルボン酸メチル−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド；
４−ヒドロキシ−１−（チオフェン−２−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸メチル−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド；
１−（２−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−４−カルボン酸メチル−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド；
４−ヒドロキシ−１−（トルエン−２−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸メチル−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド；
４−ヒドロキシ−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸メチル−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド；
１−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−４−カルボン酸メチル−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド；
１−（２−クロロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−４−カルボン酸メチル−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド；
１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−４−カルボン酸メチル−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド；
４−ヒドロキシ−１−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸メチル−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド；
４−ヒドロキシ−１−（トルエン−２−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチル−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド；
１−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−４−カルボン酸エチル−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド；
１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−メトキシ−ピペリジン−４−カルボン酸（４−tert−ブチル−フェニル）−アミド；
４−アミノ−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−tert−ブチル−フェニル）−アミド；
４−アミノ−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−tert−ブチル−フェニル）−アミド塩酸塩；
４−アミノ−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド；
４−アミノ−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド塩酸塩；
４−アミノ−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロポキシ−フェニル）−アミド；
４−アミノ−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロポキシ−フェニル）−アミド塩酸塩；
４−アミノ−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド；
４−アミノ−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド塩酸塩；
４−アミノ−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−エチル−フェニル）−アミド；
４−アミノ−４−（４−イソプロピル−フェニルカルバモイル）−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル；
４−アミノ−４−（４−イソプロピル−フェニルカルバモイル）−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル塩酸塩；
４−アミノ−１−（４−イソプロピル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド；
４−アミノ−１−（４−イソプロピル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド塩酸塩；
４−アミノ−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸４−ｐ−トリルアミド  １−［（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド］；
４−アミノ−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸４−ｐ−トリルアミド  １−［（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド］塩酸塩；
４−アミノ−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸４−［（４−イソプロピル−フェニル）−アミド］ １−［（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド］；
４−アミノ−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸４−［（４−イソプロピル−フェニル）−アミド］ １−［（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド］塩酸塩；
４−アミノ−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸４−［（４−tert−ブチル−フェニル）−アミド］ １−［（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド］；
４−アミノ−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸４−［（４−tert−ブチル−フェニル）−アミド］ １−［（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド］塩酸塩；
４−アミノ−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−［（４−tert−ブチル−フェニル）−アミド］ ４−［（４−フルオロ−フェニル）−アミド］；
４−アミノ−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−［（４−tert−ブチル−フェニル）−アミド］ ４−［（４−フルオロ−フェニル）−アミド］塩酸塩；
４−アミノ−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−［（４−tert−ブチル−フェニル）−アミド］ ４−ｐ−トリルアミド；
４−アミノ−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−［（４−tert−ブチル−フェニル）−アミド］ ４−ｐ−トリルアミド塩酸塩；
４−アミノ−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−［（４−tert−ブチル−フェニル）−アミド］ ４−［（４−イソプロピル−フェニル）−アミド］；
４−アミノ−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−［（４−tert−ブチル−フェニル）−アミド］ ４−［（４−イソプロピル−フェニル）−アミド］塩酸塩；
４−アミノ−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸ビス−［（４−tert−ブチル−フェニル）−アミド］；
４−アミノ−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸ビス−［（４−tert−ブチル−フェニル）−アミド］塩酸塩；
４−アミノ−１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド；
４−アミノ−１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（３−エチル−フェニル）−アミド；
４−アミノ−１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−エチル−フェニル）−アミド；
４−アミノ−１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド；
４−アミノ−１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド；
４−アミノ−１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロポキシ−フェニル）−アミド；
４−アミノ−１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−アミド；
４−アミノ−１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−プロピル−フェニル）−アミド；
４−アミノ−１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸インダン−５−イルアミド；
４−アミノ−１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−ビニル−フェニル）−アミド；
４−アミノ−１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（６−イソプロピル−ピリジン−３−イル）−アミド；
４−アミノ−１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸［４−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エトキシ）−フェニル］−アミド；
４−アミノ−１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド；
４−アミノ−１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−ブチル−フェニル）−アミド；
４−アミノ−１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−アミド；
４−アミノ−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−［（４−フルオロ−フェニル）−アミド］ ４−［（４−イソプロピル−フェニル）−アミド］；
４−アミノ−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−［（４−フルオロ−フェニル）−アミド］ ４−［（４−イソプロピル−フェニル）−アミド］塩酸塩；
４−アミノ−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸ビス−［（４−イソプロピル−フェニル）−アミド］；
４−アミノ−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸ビス−［（４−イソプロピル−フェニル）−アミド］塩酸塩；
４−アミノ−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］ ４−［（４−イソプロピル−フェニル）−アミド］；
４−アミノ−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］ ４−［（４−イソプロピル−フェニル）−アミド］塩酸塩；
４−アミノ−１−（２−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド；
４−アミノ−１−（２−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド塩酸塩；
４−アミノ−１−（２−クロロ−ベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド；
４−アミノ−１−（２−クロロ−ベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド塩酸塩；
４−アミノ−１−（３−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド；
４−アミノ−１−（３−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド塩酸塩；
４−アミノ−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド；
４−アミノ−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド塩酸塩；
４−アミノ−１−（２−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド；
４−アミノ−１−（２−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド塩酸塩；
４−アミノ−１−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド；
４−アミノ−１−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド塩酸塩；
４−アミノ−１−（４−イソプロピル−ベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド；
４−アミノ−１−（４−イソプロピル−ベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド塩酸塩；
４−アミノ−１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド；
４−アミノ−１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド塩酸塩；
４−アミノ−１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド；
４−アミノ−１−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド；
４−アミノ−１−（トルエン−２−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド；
４−アミノ−１−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド；
４−アミノ−１−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド塩酸塩；
４−アミノ−１−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド
４−アミノ−１−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド塩酸塩；
４−アミノ−１−ベンジル−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド；
４−アミノ−１−（２−トリフルオロメトキシ−ベンゾイル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド；
４−アミノ−１−（２−クロロ−ベンゾイル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド；
４−アミノ−１−（４−クロロ−ベンゾイル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド；
４−アミノ−１−（４−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド；
４−アミノ−１−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド；
４−アミノ−１−（３−メチル−ブチリル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド；
４−アミノ−１−（４−メチル−ペンタノイル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド；
４−アミノ−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−カルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド；
４−アミノ−１−（２−クロロ−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド；
４−アミノ−４−（４−エチル−フェニルカルバモイル）−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル；
４−アミノ−１−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−４−カルボン酸（４−エチル−フェニル）−アミド；
４−アミノ−１−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−エチル−フェニル）−アミド；
４−アミノ−１−（トルエン−２−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−エチル−フェニル）−アミド；
４−アミノ−１−（２−メタンスルホニル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−エチル−フェニル）−アミド；
４−アミノ−１−（２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−エチル−フェニル）−アミド；
４−アミノ−１−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−エチル−フェニル）−アミド；
４−アミノ−１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−エチル−フェニル）−アミド；
４−アミノ−１−（４−エチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−エチル−フェニル）−アミド；
４−アミノ−１−（４−ブチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−エチル−フェニル）−アミド；
４−アミノ−１−（２，６−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−エチル−フェニル）−アミド；
４−アミノ−１−（ブタン−１−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−エチル−フェニル）−アミド；
４−アミノ−１−シクロヘキシルメタンスルホニル−ピペリジン−４−カルボン酸（４−エチル−フェニル）−アミド；
４−アミノ−１−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−エチル−フェニル）−アミド；
４−アミノ−１−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−エチル−フェニル）−アミド；
４−アミノ−１−（２−クロロ−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−エチル−フェニル）−アミド；
４−アミノ−１−（６−クロロ−ピリジン−３−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−エチル−フェニル）−アミド；
４−アミノ−１−（２−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−エチル−フェニル）−アミド；
４−アミノ−１−（２，６−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−エチル−フェニル）−アミド；
４−アミノ−１−ベンジル−ピペリジン−４−カルボン酸（４−エチル−フェニル）−アミド；
４−アミノ−１−（２−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−エチル−フェニル）−アミド；
４−アミノ−１−（２−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−エチル−フェニル）−アミド；
４−アミノ−１−（２−クロロ−ベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−エチル−フェニル）−アミド；
４−アミノ−１−（２−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−エチル−フェニル）−アミド；
４−アミノ−１−（２−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−エチル−フェニル）−アミド；
４−アミノ−１−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−エチル−フェニル）−アミド；
４−アミノ−１−（４−イソプロピル−ベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−エチル−フェニル）−アミド；
４−アミノ−１−ベンゾヒドリル−ピペリジン−４−カルボン酸（４−エチル−フェニル）−アミド；及び
４−メチルアミノ−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド。
【００４２】
特に好ましい式（Ｉ）の化合物の例は、以下から選択される：
１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−４−カルボン酸（４−tert−ブチル−フェニル）−アミド；
４−ヒドロキシ−１−（トルエン−２−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−tert−ブチル−フェニル）−アミド；
１−（２−クロロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−４−カルボン酸メチル−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド；
４−アミノ−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−tert−ブチル−フェニル）−アミド；
４−アミノ−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−tert−ブチル−フェニル）−アミド塩酸塩；
４−アミノ−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド；
４−アミノ−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド塩酸塩；
４−アミノ−１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−エチル−フェニル）−アミド；
４−アミノ−１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロポキシ−フェニル）−アミド；
４−アミノ−１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド；
４−アミノ−１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド；
４−アミノ−１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド塩酸塩；
４−アミノ−１−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド；及び
４−アミノ−１−（２−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−エチル−フェニル）−アミド。
【００４３】
式（Ｉ）の化合物の製造方法は、本発明の目的である。
【００４４】
本発明の式（Ｉ）の化合物の調製は、逐次の又は収束する合成経路で実施することができる。本発明の化合物の合成は、以下のスキームに示される。生じる生成物の反応及び精製を実施するのに必要な技能は、当業者には知られている。本製造法の以下の説明において使用される置換基及び添え字は、本明細書に与えられる意味を有する。
【００４５】
式（I-b）：
【化３】
0005503000.tif 000004
で示される化合物は、スキーム１に略述される段階的製造法において容易に入手できる。
【００４６】
ｉ．  式（II-a）の化合物は、ＣＤＩなど及び一般式（III-a）のアミンと、ＮＥｔ３、ＤＩＰＥＡなどのような塩基の存在下で反応させ、続いてＨＣｌなどのような酸で処理することにより、式（IV）のスピロ環式化合物が得られる。
【００４７】
ii．  式（IV）のスピロ環式化合物は次に、ＮａＯＭｅなどのような塩基と反応させることにより、式（V-a）の化合物が得られる。
【００４８】
iii．  式（V-a）の化合物の保護基（ＰＧ）は、保護基の性質に応じて、水素化によるか、又は酸若しくは塩基の存在下のような標準法により開裂して、式（VI-a）の化合物を得ることができる。
【００４９】
iv．  続いて式（VI-a）の化合物を式（VII）の化合物と塩基の存在下でカップリング反応させることにより、一般式（I-b）の化合物が得られる。あるいは、Ａ１が−ＮＨＣ（Ｏ）−である、一般式（I-b）の化合物は、式（VI-a）の化合物を式（VIII）の適切なイソシアナートと塩基の存在下でカップリングさせることにより調製することができる。Ａ１がカルボニルである、一般式（I-b）の化合物を調製するための別の方法は、式（VI-a）の化合物を式（IX）の適切な酸誘導体と、ＨＡＴＵ、ＴＢＴＵ、ＥＤＣＩなどのようなカップリング試薬及びＮＥｔ３、ＤＩＰＥＡなどのような塩基の存在下で反応させることにある。
【００５０】
【化４】
0005503000.tif 000005
【００５１】
Ｒ２が、アルキル又はシクロアルキルである、式（I-c）：
【化５】
0005503000.tif 000006
で示される化合物は、スキーム２に略述される段階的製造法において容易に入手できる。
【００５２】
ｖ．  式（II-b）の化合物は、式（Ｘ）の適切な化合物と、Ｋ２ＣＯ３などのような塩基の存在下で反応させることにより、式（XI）の化合物が得られる。
【００５３】
vi．  続いて式（XI）の化合物を、水中のＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨなどのような塩基性水性条件下で加水分解することにより、式（XII-a）の対応する酸が得られる。
【００５４】
vii．  式（XII-a）の酸は、便利には一般式（III-b）のアミンと、ＨＡＴＵ、ＴＢＴＵ、ＥＤＣＩなどのようなカップリング試薬及びＮＥｔ３、ＤＩＰＥＡなどのような塩基の存在下でカップリングさせることにより、式（V-b）の化合物を入手することができる。
【００５５】
viii．  式（V-b）の化合物の保護基（ＰＧ）は、保護基の性質に応じて、水素化によるか、又は酸若しくは塩基の存在下のような標準法により開裂して、式（VI-b）の化合物を得ることができる。
【００５６】
ix．  続いて式（VI-b）の化合物を式（VII）の適切な化合物と塩基の存在下でカップリング反応させることにより、一般式（I-c）の化合物が得られる。あるいは、Ａ１が−ＮＨＣ（Ｏ）−である、一般式（I-c）の化合物は、式（VI-b）の化合物を式（VIII）の適切なイソシアナートと塩基の存在下でカップリングさせることにより調製することができる。Ａ１がカルボニルである、一般式（I-c）の化合物を調製するための別の方法は、式（VI-b）の化合物を式（IX）の適切な酸誘導体と、ＨＡＴＵ、ＴＢＴＵ、ＥＤＣＩなどのようなカップリング試薬及びＮＥｔ３、ＤＩＰＥＡなどのような塩基の存在下で反応させることにある。
【００５７】
【化６】
0005503000.tif 000007
【００５８】
式（I-d）：
【化７】
0005503000.tif 000008
で示される化合物は、スキーム３に略述される段階的製造法において容易に入手できる。
【００５９】
ｘ．  式（II-c）の化合物は、水中のＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨなどのような塩基性水性条件下で加水分解することにより、式（XII-b）の対応する酸が得られる。
【００６０】
xi．  式（XII-b）の酸は、便利には一般式（III-b）のアミンと、ＨＡＴＵ、ＴＢＴＵ、ＥＤＣＩなどのようなカップリング試薬及びＮＥｔ３、ＤＩＰＥＡなどのような塩基の存在下でカップリングさせることにより、式（V-c）の化合物を入手することができる。
【００６１】
xii．  式（V-c）の化合物の保護基：ＰＧ１は、保護基の性質に応じて、水素化によるか、又は酸若しくは塩基の存在下のような標準法により開裂して、式（VI-c）の化合物を得ることができる。
【００６２】
xiii．  続いて式（VI-c）の化合物を式（VII）の適切な化合物と塩基の存在下でカップリング反応させることにより、一般式（I-e）の化合物が得られる。あるいは、Ａ１が−ＮＨＣ（Ｏ）−である、一般式（I-e）の化合物は、式（VI-c）の化合物を式（VIII）の適切なイソシアナートと塩基の存在下でカップリングさせることにより調製することができる。Ａ１がカルボニルである、一般式（I-e）の化合物を調製するための別の方法は、式（VI-c）の化合物を式（IX）の適切な酸誘導体と、ＨＡＴＵ、ＴＢＴＵ、ＥＤＣＩなどのようなカップリング試薬及びＮＥｔ３、ＤＩＰＥＡなどのような塩基の存在下で反応させることにある。
【００６３】
xiv．  式（I-e）の化合物の保護基：ＰＧ２は、保護基の性質に応じて、水素化によるか、又は酸若しくは塩基の存在下のような標準法により開裂して、式（I-d）の化合物を得ることができる。
【００６４】
【化８】
0005503000.tif 000009
【００６５】
式（I-d）：
【化９】
0005503000.tif 000010
で示される化合物への代替経路は、スキーム４に略述される。
【００６６】
xv.  式（VI-d）の化合物は、塩基の存在下で式（VII）の適切な化合物とカップリングさせることにより、一般式（XIII）の化合物が得られる。あるいは、Ａ１が−ＮＨＣ（Ｏ）−である、一般式（XIII）の化合物は、式（VI-d）の化合物を式（VIII）の適切なイソシアナートと塩基の存在下でカップリングさせることにより調製することができる。Ａ１がカルボニルである、一般式（XIII）の化合物を調製するための別の方法は、式（VI-d）の化合物を式（IX）の適切な酸誘導体と、ＨＡＴＵ、ＴＢＴＵ、ＥＤＣＩなどのようなカップリング試薬及びＮＥｔ３、ＤＩＰＥＡなどのような塩基の存在下で反応させることにある。
【００６７】
xvi．  式（XIII）の化合物は、水中のＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨなどのような塩基性水性条件下で加水分解することにより、式（XIV）の対応する酸が得られる。
【００６８】
xvii．  式（XIV）の酸は、便利には一般式（III-b）のアミンと、ＨＡＴＵ、ＴＢＴＵ、ＥＤＣＩなどのようなカップリング試薬及びＮＥｔ３、ＤＩＰＥＡなどのような塩基の存在下でカップリングさせることにより、式（I-f）の化合物を入手することができる。
【００６９】
xviii．  式（I-g）の化合物の保護基（ＰＧ）は、保護基の性質に応じて、水素化によるか、又は酸若しくは塩基の存在下のような標準法により開裂して、式（I-d）の化合物を得ることができる。
【００７０】
【化１０】
0005503000.tif 000011
【００７１】
Ｒ２が、アルキル又はシクロアルキルである、式（I-g）：
【化１１】
0005503000.tif 000012
で示される化合物は、スキーム５に略述されるとおり容易に入手できる。
【００７２】
xix．  式（I-d）の化合物は、Ｋ２ＣＯ３などのような塩基の存在下で式（Ｘ）の化合物と反応させることにより、式（I-g）の化合物が得られる。
【００７３】
【化１２】
0005503000.tif 000013
【００７４】
好ましいのは、以下のａ）〜ｅ）を含む、式（Ｉ）の化合物を調製するための製造法である：
【００７５】
ａ）  式（VII）の化合物の存在下での式（VI）の化合物の反応：
【化１３】
0005503000.tif 000014
［式中、Ａ１、Ａ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ７は、前記と同義であり、そしてＸは、ハロゲンである］；
【００７６】
好ましくは塩基、特にトリエチルアミンの存在下で、溶媒、特にジクロロメタン中で、そして−１０℃〜溶媒の還流温度の間の温度、特にＲＴで、好ましいハロゲンは塩素である；
【００７７】
ｂ）  式（VIII）の化合物の存在下での式（VI）の化合物の反応：
【化１４】
0005503000.tif 000015
［式中、Ａ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ７は、前記と同義であり、そしてＡ１は、−ＮＨＣ（Ｏ）−である］；
【００７８】
好ましくは塩基、特にトリエチルアミンの存在下で、溶媒、特にジクロロメタン中で、そして−１０℃〜溶媒の還流温度の間の温度、特にＲＴで；
【００７９】
ｃ）  式（IX）の化合物の存在下での式（VI）の化合物の反応：
【化１５】
0005503000.tif 000016
［式中、Ａ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ７は、前記と同義であり、そしてＡ１は、カルボニルである］；
【００８０】
好ましくはカップリング試薬、特にＨＡＴＵ又はＥＤＣＩ、塩基、特にＤＩＰＥＡ又はＤＭＡＰの存在下で、溶媒、特にＤＭＦ中で、そして−１０℃〜溶媒の還流温度の間の温度、特にＲＴで；
【００８１】
ｄ）  式（Ｘ）の化合物の存在下での式（I-h）の化合物の反応：
【化１６】
0005503000.tif 000017
［式中、Ａ１、Ａ２、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４及びＲ７は、前記と同義であり、Ｒ２は、アルキル又はシクロアルキルであり、そしてＸは、ハロゲンである］；
【００８２】
好ましくは塩基、特にＫ２ＣＯ３又はＮａＨの存在下で、溶媒、特にＤＭＦ中で、そして−１０℃〜還流温度の間、特にＲＴ〜４０℃の間の温度で、好ましいハロゲンは塩素である；あるいは
【００８３】
ｅ）  保護基（ＰＧ）を開裂するための式（I-g）の化合物の反応：
【化１７】
0005503000.tif 000018
［式中、Ａ１、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４及びＲ７は、前記と同義であり、Ｒ２は、水素であり、Ａ２は、−ＮＲ７−であり、そしてＰＧは、保護基である］；
【００８４】
好ましくは酸、特にＨＣｌの存在下で、溶媒、特にジオキサン中で、そして−１０℃〜溶媒の還流温度の間、特に４０℃〜１１０℃の間の温度で、好ましい保護基は、酸に不安定な保護基、特にＢｏｃ基である；
【００８５】
好ましい中間体は、以下から選択される：
８−ベンジル−３−（４−イソプロピル−フェニル）−１−オキサ−３，８−ジａｚａ−スピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
４−ヒドロキシ−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド；
４−ヒドロキシ−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド；
４−ヒドロキシ−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロポキシ−フェニル）−アミド；
４−ヒドロキシ−ピペリジン−４−カルボン酸（４−tert−ブチル−フェニル）−アミド；
４−ヒドロキシ−ピペリジン−４−カルボン酸メチル−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド；
４−アセトキシ−１−ベンジル−ピペリジン−４−カルボン酸；
酢酸 １−ベンジル−４−［メチル−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−カルバモイル］−ピペリジン−４−イルエステル；
１−ベンジル−４−ヒドロキシ−ピペリジン−４−カルボン酸メチル−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド；
４−ヒドロキシ−ピペリジン−４−カルボン酸エチル−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド；
４−メトキシ−ピペリジン−４−カルボン酸（４−tert−ブチル−フェニル）−アミド、塩酸塩；
４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸メチルエステル；
［４−（４−tert−ブチル−フェニルカルバモイル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル；
４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−（４−イソプロピル−フェニルカルバモイル）−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル；
４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−１−（４−イソプロピル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸メチルエステル；
４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−１−（４−イソプロピル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸メチルエステル；
［１−（４−イソプロピル−ベンゼンスルホニル）−４−（４−イソプロピル−フェニルカルバモイル）−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル
４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニルカルバモイル）−ピペリジン−４−カルボン酸メチルエステル；
［４−ｐ−トリルカルバモイル−１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニルカルバモイル）−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル；
４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−１−（４−tert−ブチル−フェニルカルバモイル）−ピペリジン−４−カルボン酸メチルエステル；
［１−（４−tert−ブチル−フェニルカルバモイル）−４−（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル；
４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸；
［４−（４−イソプロピル−フェニルカルバモイル）−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル；
［１−（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−４−（４−イソプロピル−フェニルカルバモイル）−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル；
４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−（４−エチル−フェニルカルバモイル）−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル；及び
［４−（４−エチル−フェニルカルバモイル）−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル。
【００８６】
治療活性物質として使用するための前述の式（Ｉ）の化合物は、本発明の更なる目的である。
【００８７】
また本発明の目的は、例えば、酵素のホルモン感受性リパーゼに関連する障害に起因する病気の処置又は予防用の医薬の調製のための前述の式（Ｉ）の化合物である。
【００８８】
同様に本発明の目的は、前述の式（Ｉ）の化合物及び治療上不活性な担体を含む医薬組成物である。
【００８９】
本発明の更なる好ましい実施態様は、糖尿病、脂質異常症、アテローム動脈硬化症又は肥満症の処置又は予防用の医薬の調製のための前述の式（Ｉ）の化合物の使用である。
【００９０】
特に好ましいのは、糖尿病、脂質異常症又は肥満症の処置又は予防用の医薬の調製のための前述の式（Ｉ）の化合物の使用である。
【００９１】
更に好ましいのは、糖尿病の処置又は予防用の医薬の調製のための前述の式（Ｉ）の化合物の使用である。
【００９２】
更になお好ましいのは、II型糖尿病の処置又は予防用の医薬の調製のための前述の式（Ｉ）の化合物の使用である。
【００９３】
本発明の更なる好ましい目的は、糖尿病、脂質異常症、アテローム動脈硬化症又は肥満症の処置又は予防用の医薬の調製のための前述の式（Ｉ）の化合物である。
【００９４】
特に好ましいのは、糖尿病、脂質異常症又は肥満症の処置又は予防用の医薬の調製のための前述の式（Ｉ）の化合物である。
【００９５】
更に好ましいのは、糖尿病の処置又は予防用の医薬の調製のための前述の式（Ｉ）の化合物である。
【００９６】
更になお好ましいのは、II型糖尿病の処置又は予防用の医薬の調製のための前述の式（Ｉ）の化合物である。
【００９７】
本発明の更なる目的は、前記製造法のいずれか１つにより製造される、前述の式（Ｉ）の化合物を含む。
【００９８】
また本発明の目的は、糖尿病、脂質異常症、アテローム動脈硬化症又は肥満症の処置又は予防の方法であって、有効量の前述の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法である。
【００９９】
特に好ましいのは、糖尿病、脂質異常症又は肥満症の処置又は予防の方法であって、有効量の前述の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法である。
【０１００】
更に好ましいのは、糖尿病の処置又は予防の方法であって、有効量の前述の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法である。
【０１０１】
更になお好ましいのは、II型糖尿病の処置又は予防の方法であって、有効量の前述の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法である。
【０１０２】
また本発明の目的は、メタボリック症候群、心血管疾患、心筋機能障害、炎症、非アルコール性脂肪肝疾患又は非アルコール性脂肪性肝炎の処置又は予防用の医薬の調製のための前述の式（Ｉ）の化合物の使用である。
【０１０３】
本発明の更なる好ましい目的は、メタボリック症候群、心血管疾患、心筋機能障害、炎症、非アルコール性脂肪肝疾患又は非アルコール性脂肪性肝炎の処置又は予防用の医薬の調製のための前述の式（Ｉ）の化合物である。
【０１０４】
また本発明の目的は、メタボリック症候群、心血管疾患、心筋機能障害、炎症、非アルコール性脂肪肝疾患又は非アルコール性脂肪性肝炎の処置又は予防の方法であって、有効量の前述の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法である。
【０１０５】
アッセイ手順
ヒト完全長ホルモン感受性リパーゼ−Ｈｉｓ６の産生
１）  クローニング：  市販のヒト脳ポリＡ＋ＲＮＡからｃＤＮＡを調製して、３’−Ｈｉｓ６タグを持つ完全長ヒトＨＳＬ  ＯＲＦを作成するために、オーバーラップＰＣＲ法で鋳型として使用した。この完全長挿入配列は、ｐＦａｓｔ−ＢＡＣベクター中にクローン化して、幾つかの単一クローンのＤＮＡ配列を検証した。３’Ｈｉｓ６タグを持つ正しい完全長クローンからのＤＮＡを使用して、大腸菌（E. coli）株ＤＨ１０ＢＡＣを形質転換した。生じたバクミドＤＮＡを使用して、タンパク質作成用の力価測定したバキュロウイルス原液を作成した。コードされたＨＳＬの配列は、追加のＣ末端Ｈｉｓ６タグを持つSwissprotエントリーＱ０５４６９に一致する。
【０１０６】
２）  タンパク質精製：  培養：  ５．５Ｌ、ヒト完全長ＨＳＬ−Ｈｉｓ６高発現細胞５種、４８時間、２５μM  Ｅ−６４を含有する。細胞カウント：  １．７８×１０１０細胞/ml、９０％生存。
【０１０７】
細胞を解凍した。氷上で、細胞を１０％グリセロール、２５mMトリス−Ｃｌ、３００mM ＮａＣｌ、１０mMイミダゾール、１０mM ２−メルカプトエタノール、２μgペプスタチン/ml、２μgロイペプチン/ml、２μgアンチパイン/mlを含有する基本緩衝液（４℃でｐＨ８．０）に懸濁して、３．７５×１０７細胞/mlで４７５mlの最終容量とした。３×３０秒間サニテーションを行い、Lubrol PXを０．２％最終濃度まで加え、次に４℃で１５分間撹拌して２５ｋ×ｇ、６０分間、４℃で遠心分離した。可溶性タンパク質は、前もって洗浄した平衡化Ｎｉ−ＮＴＡアガロース（Qiagen 30210）６０mlと混合して、次に４℃で４５分間回転撹拌し、１０００rpmで５分間遠心分離して、樹脂を５分間沈降させた。上清を除去し、樹脂を遠心分離管中で０．２％ Lubrol PXを含有する基本緩衝液５容量を用いて洗浄した。再度遠心分離を行い、次に上清を捨てた。樹脂は、使い捨てフィルターユニット（Nalge 450-0080）中の０．８μm膜上に注いで、０．２％ Lubrol PXを含有する基本緩衝液５容量で洗浄した。次いでこれを６０mMイミダゾールを含有する基本緩衝液（４℃でｐＨ７．５）３０容量で洗浄した。タンパク質は、２５mMトリス−Ｃｌ、３００mM ＮａＣｌ、２００mMイミダゾール、１０mM  ２−メルカプトエタノール（４℃でｐＨ７．５）５容量で溶出した（樹脂を緩衝液と一緒に４℃で３０分間回転撹拌することにより）。樹脂を０．２μm膜使い捨てフィルターユニット（Millipore SCGP U02RE）上に捕捉して、溶出液をリザーバー中に集めた。溶出液は、３０ｋ ＭＷＣＯ遠心分離フィルター装置（Sartorius Vivascience Vivacell 100、VC1022）を用いて２０mlまで濃縮した。次にこれを、１０％グリセロール、２５mMトリス−Ｃｌ、３００mM ＮａＣｌ、０．２mM ＥＤＴＡ、０．２mM ＤＴＴ（４℃でｐＨ７．５）２Ｌに対して２回４℃で一晩透析した。タンパク質は、０．２２μm使い捨てフィルターユニット（Millipore SCGP00525）を用いて濾過した。タンパク質濃度は、２８０nmの吸光度から、２８０＝０．６７cm−１mg−１を用いて算出した。収量は合計で２３５mgであった。タンパク質は−８０℃で貯蔵した。
【０１０８】
ヒトホルモン感受性リパーゼ（ＨＳＬ）酵素阻害アッセイ：
ＨＳＬ酵素活性は、比色分析法により三酪酸２，３−ジメルカプト−１−プロパノール（Aldrich, St. Louis, MO）を基質として用いて測定した。典型的には、１００mM ＭＯＰＳ（ｐＨ７．２）中の１．５mM三酪酸２，３−ジメルカプト−１−プロパノール（ＤＭＰＴ）、０．２mg/ml脂肪酸不含ＢＳＡを４℃で超音波処理により調製して均質な懸濁液とした。試験化合物（ＤＭＳＯ中２mM原液）をＤＭＳＯに連続して３倍希釈した。化合物溶液は、１．５mM ＤＭＰＴ含有溶液中に２４倍希釈して、ウェル当たり１８μlを３８４ウェルマイクロプレート（Corning Costar）に加えた。ウェル当たり１２μlのヒトＨＳＬ（１５μg/ml）を加え、この反応混合物を３７℃で２０分間インキュベートした。ＤＭＳＯ＋１．２％ ＳＤＳ及び０．６％ Triton X-100中の１２mMジチオ−ビス−（２−ニトロ安息香酸）（ＤＴＮＢ）６μlを加えて、この混合物を室温で１５分間インキュベートした。生成物の産生量は、Envision Reader（PerkinElmer Life and Analytical Sciences, Shelton, CT）で４０５nmの吸光度を読みとることによりモニターした。
【０１０９】
細胞アッセイ
以下のアッセイ法を用いて、無傷細胞（脂肪細胞）において脂肪分解を阻害する化合物の効果を測定した：
【０１１０】
３Ｔ３−Ｌ１前脂肪細胞を９６ウェルプレート中に２０，０００細胞／ウェルの密度で２００μl増殖培地（ＤＭＥＭ／１０％ウシ血清／１×抗生物質−抗真菌薬）に蒔いてコンフルエントになるまで培養した。コンフルエントに達した４８時間後に、培地を除去して、分化培地（ＤＭＥＭ／１０％ ＦＢＳ／１×抗生物質−抗真菌薬、加えて１μM  ＩＢＭＸ（３−イソブチル−１−メチルキサンチン）（ホスホジエステラーゼの阻害薬）、１μMデキサメタゾン、１μM Rosiglitazone、１０μg/mlインスリン）で細胞を脂肪細胞へと分化させた。細胞は、該培地中で３日間インキュベートし、次に培地を分化後培地（ＤＭＥＭ／１０％ ＦＢＳ、加えて１０μg/mlインスリン）に交換して、細胞を更に３日間インキュベートした。次いで培地を維持培地（ＤＭＥＭ／１０％ ＦＢＳ）に交換した。細胞には使用時まで維持培地を３日毎に供給した。脂肪分解アッセイは、９６ウェルプレート中で分化の開始から９〜１４日後に実施することができる。
【０１１１】
脂肪分解アッセイは、以下の通り実施した。脂肪細胞は、Krebs Ringer重炭酸塩ヘペス緩衝液（ＫＲＢＨ）／３％ ＢＳＡ  ２×２００μlで洗浄した。試験化合物は、ＤＭＳＯ中１０mMであり、最初にＤＭＳＯ中５mMに希釈した。次にこれらをＤＭＳＯ中に５倍連続希釈した（５mM〜３２０pM）。各化合物は次にＫＲＢＨ／３％  ＢＳＡ中に２００倍希釈した（最終濃度０．５％ ＤＭＳＯ）。生じた溶液は、最終濃度２５μM〜１．６pMの範囲である。希釈化合物１５０μlを各ウェルに加え（三重測定）、細胞を３７℃で３０分間プレインキュベートした。フォルスコリン（最終濃度５０μM）をウェルに加えて、細胞を３７℃で１２０分間インキュベートした。１００μlをグリセロール分析のために新しい９６ウェルプレートに集めた。生成したグリセロールの量をグリセロール測定キット（Sigma）を用いて測定した。
【０１１２】
【表１】
0005503000.tif 000019
0005503000.tif 000020
0005503000.tif 000021
【０１１３】
上述の式（Ｉ）の化合物は、５０μMと０．００５μMの間のＩＣ５０値を有しており、好ましい化合物は、５μMと０．０１μMの間のＩＣ５０値を有しており、特に好ましい化合物は、０．５μMと０．０１μMの間のＩＣ５０値を有している。これらの結果は、前述のＨＳＬ酵素阻害アッセイを用いることにより得られた（μMはマイクロモル濃度を意味する）。
【０１１４】
式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容しうる塩は、医薬として（例えば、製剤の形で）使用することができる。この製剤は、経口（例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で）、鼻内（例えば、鼻内スプレーの剤形で）又は直腸内（例えば、坐剤の剤形で）投与のように内用により投与することができる。しかし投与はまた、筋肉内又は静脈内（例えば、注射液の剤形で）投与のように、非経口的に達成することもできる。
【０１１５】
式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容しうる塩は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤の製造のために薬学的に不活性な無機又は有機補助剤と共に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などは、例えば、錠剤、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤用のこのような補助剤として使用することができる。
【０１１６】
軟ゼラチンカプセル剤に適切な補助剤は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体物質及び液体ポリオールなどである。
【０１１７】
液剤及びシロップ剤の製造に適切な補助剤は、例えば、水、ポリオール、サッカロース、転化糖、ブドウ糖などである。
【０１１８】
注射液に適切な補助剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油などである。
【０１１９】
坐剤に適切な補助剤は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半固体又は液体ポリオールなどである。
【０１２０】
更には、本製剤は、保存料、可溶化剤、増粘性物質、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含有することができる。これらはまた、更に他の治療有用物質を含有することができる。
【０１２１】
本発明により、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容しうる塩は、糖尿病、脂質異常症、アテローム動脈硬化症及び肥満症の予防又は処置に使用することができる。用量は、広い限界内で変化させることができ、そして当然ながら、各特定症例における個々の要求に適合させられよう。一般に、経口投与の場合には、好ましくは１〜３回の個々の用量（例えば、同量からなってよい）に分割した、体重１kg当たり約０．１mg〜２０mg、好ましくは体重１kg当たり約０．５mg〜４mgの１日用量が、適切であるはずだ。しかし、上記の上限は、必要が示されるならばこれを超えることができることは明らかとなろう。
【０１２２】
本発明は、以降実施例により例証されるが、これらの実施例は限定性を持たない。
【０１２３】
実施例
実施例１
１−ベンジル−４−ヒドロキシ−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド
【化１８】
0005503000.tif 000022
【０１２４】
工程１：
８−ベンジル−３−（４−イソプロピル−フェニル）−１−オキサ−３，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン
【化１９】
0005503000.tif 000023
ＤＣＭ １０mL中の１−ベンジル−４−ヒドロキシ−ピペリジン−４−カルボニトリル（市販）１．５ｇ（６．９mmol）、１，１’−カルボニル−ジイミダゾール１．１８ｇ（７．２８mmol）、トリエチルアミン４．１５mL（２９．８mmol）及び４−イソプロピル−フェニルアミン（市販）０．９３７ｇ（６．９３mmol）の混合物を、室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＴＨＦ １５mLに溶解した。濃ＨＣｌ ８．７mLを加え、混合物を室温で５時間撹拌した。混合物を蒸発させ、メタノールに取り、そして加水により生成物が沈殿した。沈殿物を濾別し、乾燥させ、そして更に精製することなく続く工程において使用した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７９．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１２５】
工程２：
前工程からの生成物をメタノール１０mLに溶解し、密閉管中でマイクロ波照射下、１１５℃で３×１０分間、ＭｅＯＨ中のＮａＯＭｅで処理した。冷却後、水を混合物に加え、沈殿物を濾別し、水で洗浄し、そして乾燥させた。残留物をＤＣＭに溶解し、ＤＣＭ及びメタノールから形成した勾配で溶離するシリカ５ｇのフラッシュクロマトグラフィーカラムで精製し、画分を含有する生成物を蒸発させた後、標記化合物３３mg（１．４％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５３．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１２６】
実施例２
１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド
【化２０】
0005503000.tif 000024
【０１２７】
工程１：
４−ヒドロキシ−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド
【化２１】
0005503000.tif 000025
エタノール１５mL及び酢酸１０uL中の１−ベンジル−４−ヒドロキシ−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド３３mg（０．０９mmol）の混合物を、Ｐｄ／Ｃで、Ｈ２１barで、室温で２時間水素化した。混合物を濾過し、触媒をエタノールで洗浄し、濾液を蒸発乾固して、標記化合物３３mg（純度７０％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２６３．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１２８】
工程２：
ＤＣＭ ２ml中の４−ヒドロキシ−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド２５．６mg（０．０９mmol）、４−フルオロベンジルブロミド１９．９mg（０．１mmol）及びＮＥｔ３２７mg（０．２７mmol）の混合物を、室温で３時間撹拌した。混合物を濃縮し、アセトニトリル、水及びＮＥｔ３から形成した勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣによる精製に付して、画分を含有する生成物を蒸発させた後、標記化合物５．４mg（１７％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７１．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１２９】
実施例３
１−ベンジル−４−ヒドロキシ−ピペリジン−４−カルボン酸（４−tert−ブチル−フェニル）−アミド
【化２２】
0005503000.tif 000026
１−ベンジル−４−ヒドロキシ−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド（実施例１）の合成について記載した手順と同様にして、１−ベンジル−４−ヒドロキシ−ピペリジン−４−カルボニトリル（市販）及び４−tert−ブチル−フェニルアミンから標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６７．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１３０】
中間体１
４−ヒドロキシ−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド
【化２３】
0005503000.tif 000027
４−ヒドロキシ−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド（実施例２、工程１）の合成について記載した手順と同様にして、１−ベンジル−４−ヒドロキシ−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド（１−ベンジル−４−ヒドロキシ−ピペリジン−４−カルボニトリル（市販）及び４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミンから、１−ベンジル−４−ヒドロキシ−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド（実施例１）と同様に調製）から標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３０５．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１３１】
中間体２
４−ヒドロキシ−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロポキシ−フェニル）−アミド
【化２４】
0005503000.tif 000028
４−ヒドロキシ−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド（実施例２、工程１）の合成について記載した手順と同様にして、１−ベンジル−４−ヒドロキシ−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロポキシ−フェニル）−アミド（１−ベンジル−４−ヒドロキシ−ピペリジン−４−カルボニトリル（市販）及び４−イソ−プロポキシ−フェニルアミンから１−ベンジル−４−ヒドロキシ−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド（実施例１）と同様に調製）から標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２７９．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１３２】
中間体３
４−ヒドロキシ−ピペリジン−４−カルボン酸（４−tert−ブチル−フェニル）−アミド
【化２５】
0005503000.tif 000029
４−ヒドロキシ−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド（実施例２、工程１）の合成について記載した手順と同様にして、１−ベンジル−４−ヒドロキシ−ピペリジン−４−カルボン酸（４−tert−ブチル−フェニル）−アミド（実施例３）から標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２７７．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１３３】
中間体４
４−ヒドロキシ−ピペリジン−４−カルボン酸 メチル−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド
【化２６】
0005503000.tif 000030
【０１３４】
工程１：
１−ベンジル−４−ヒドロキシ−ピペリジン−４−カルボン酸、塩酸塩
【化２７】
0005503000.tif 000031
１−ベンジル−４−シアノ−４−ヒドロキシピペリジン塩酸塩８ｇ（３２mmol）とＨＣｌ（３７％）１５．８mLの混合物を、１６時間加熱還流した。溶液を室温に冷まし、白色の沈殿物を濾別し、そしてイソ−プロパノールで洗浄した。濾液を蒸発させて、標記化合物９．７１ｇ（９６％）を白色のロウ状の固体として得、これを更に精製することなく使用した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２３４．４［（ＭＨ）−］。
【０１３５】
工程２：
４−アセトキシ−１−ベンジル−ピペリジン−４−カルボン酸
【化２８】
0005503000.tif 000032
ＤＣＭ ４０mL中の１−ベンジル−４−ヒドロキシ−ピペリジン−４−カルボン酸、塩酸塩９．４ｇ、無水酢酸３．６２ｇ（３５mmol）、ピリジン１１．８９mLの混合物を、室温で１時間撹拌した。ＫＨＳＯ４（１０％）及びエタノールを加え、そして濾過した。濾液を蒸発させ、残留物をアセトニトリル、水及びＨＣＯＯＨから形成した勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。画分を含有する生成物を蒸発させて、標記化合物４．２ｇ（５２％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２７８．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１３６】
工程３：
酢酸 １−ベンジル−４−［メチル−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−カルバモイル］−ピペリジン−４−イルエステル
【化２９】
0005503000.tif 000033
０℃で、ＤＣＭ中の４−アセトキシ−１−ベンジル−ピペリジン−４−カルボン酸１．４ｇ（５mmol）塩化オキサリル０．４９mL（５．８mmol）、触媒量のＤＭＦ及びＮＥｔ３ ２．１mL（１５mmol）の混合物を、１時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＤＣＭ ２５mL中の酸クロリド０．７９ｇ（２．４２mmol）及びＤＩＰＥＡ ２．１mL（１２．１mmol）に、メチル−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミン０．５５４ｇ（２．９mmol）を加えた。混合物を室温で１５時間撹拌した。ＫＨＳＯ４（１N）を加え、混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。標記化合物０．７８２ｇ（７２％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５１．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１３７】
工程４：
１−ベンジル−４−ヒドロキシ−ピペリジン−４−カルボン酸 メチル−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド
【化３０】
0005503000.tif 000034
酢酸 １−ベンジル−４−［メチル−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−カルバモイル］−ピペリジン−４−イルエステル０．７８２ｇ（１．７mmol）と過剰量のＫＯＨ ５Mの混合物を、７０℃に加熱した。混合物をＫＨＳＯ４ １N水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機画分をＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして蒸発させた。残留物を、アセトニトリル、水及びＨＣＯＯＨから形成した勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。画分を含有する生成物を蒸発させて、標記化合物０．４１ｇ（５８％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０９．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１３８】
工程５：
４−ヒドロキシ−ピペリジン−４−カルボン酸 メチル−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド
４−ヒドロキシ−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド（実施例２、工程１）の合成について記載した手順と同様にして、１−ベンジル−４−ヒドロキシ−ピペリジン−４−カルボン酸 メチル−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド（実施例３）から標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１９．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１３９】
中間体５
４−ヒドロキシ−ピペリジン−４−カルボン酸 エチル−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド
【化３１】
0005503000.tif 000035
４−ヒドロキシ−ピペリジン−４−カルボン酸 メチル−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド（中間体４）の合成について記載した手順と同様にして、４−アセトキシ−１−ベンジル−ピペリジン−４−カルボン酸及びエチル−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミンから標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３３．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１４０】
１−ベンジル−４−ヒドロキシ−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド（実施例１）の合成について記載した手順と同様にして、実施例４〜７５を、表１で記載したとおりそれぞれの出発物質から合成した。
【０１４１】
【表２】
0005503000.tif 000036
0005503000.tif 000037
0005503000.tif 000038
0005503000.tif 000039
0005503000.tif 000040
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0005503000.tif 000042
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0005503000.tif 000050
0005503000.tif 000051
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0005503000.tif 000059
【０１４２】
実施例７６
１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−メトキシ−ピペリジン−４−カルボン酸（４−tert−ブチル−フェニル）−アミド
【化３２】
0005503000.tif 000060
【０１４３】
工程１：
４−ヒドロキシ−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル  ４−エチルエステル
【化３３】
0005503000.tif 000061
不活性雰囲気下、機械撹拌機を備えた５００mL ４口丸底フラスコ（火力乾燥）に、ＴＨＦ ７５mL中のジイソプロピルアミン３．５６mlを入れた。−１０℃で、１．６N ＢｕＬｉ／ヘキサン溶液１５．８mLを滴下した。明黄色の溶液を−１０℃で４０分間撹拌し、次に−７５℃に冷却した。ＴＨＦ ２５ml中のエチル １−tert−ブトキシカルボニルピペリジン−４−カルボキシラート５．４ｇを５０分間かけて加え、−７５℃で３時間撹拌した。ＴＨＦ ８０mL中の（２Ｒ，８Ｓ）−（＋）−（カンファースルホニル）オキサジリジン５．５ｇを、１時間かけて滴下した。反応物を−７５℃で２時間撹拌し、次に、周囲温度に一晩ゆっくり温めた。琥珀色の反応溶液を５℃に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液１５０mL、水５０mL及び酢酸エチル５０mLを加え、そして１０分間撹拌した。水層を分離し、酢酸エチル１００mLで抽出した。有機層をブライン２００mLで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾別し、そして真空下で濃縮した。残留物を、ヘプタン及び酢酸エチルから形成した勾配で溶離するシリカカートリッジで精製して、画分を含有する生成物を蒸発させた後、標記化合物４．２４ｇ（７４％）を明黄色の粘性油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：１７４．２［（Ｍ−Ｂｏｃ）＋］。
【０１４４】
工程２：
４−メトキシ−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸  モノ−tert−ブチルエステル
【化３４】
0005503000.tif 000062
ＤＭＦ １０mL中の４−ヒドロキシ−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル ４−エチルエステル０．４１５ｇ（１．５２mmol）、ＮａＨ（油中５５％）６８mg（１．９７mmol）及びヨードメタン０．３ｇ（２．１２mmol）の混合物を、室温で２時間撹拌した。水を加え、混合物を濃縮乾固した。残留物をＴＨＦ及び水に溶解し、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ ０．２５４ｇ（６mmol）を加え、そして混合物を室温で１６時間撹拌した。蒸発させた後、残留物をアセトニトリル、水及びギ酸から形成した勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣによる精製に付して、画分を含有する生成物を蒸発させた後、標記化合物４９．７mg（１３％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２５８．１［（Ｍ−Ｈ）］。
【０１４５】
工程３：
４−メトキシ−ピペリジン−４−カルボン酸（４−tert−ブチル−フェニル）−アミド、塩酸塩
【化３５】
0005503000.tif 000063
ＤＭＦ ３mL中の４−メトキシ−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸モノ−tert−ブチルエステル４９．７mg（０．１９２mmol）、ＨＡＴＵ ８７mg（０．２３mmol）、ＤＩＰＥＡ ７４mg（０．５７５mmol）及び４−tert−ブチルアニリン ３２．８mg（０．２２mmol）の混合物を、室温で３時間撹拌し、そして濃縮乾固した。粗生成物（６２mg）を、更に精製することなく次の工程において使用した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９１．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。ジオキサン中のＤＣＭ １mL及び４N ＨＣｌ １．１９mLを加え、室温で２時間撹拌した。沈殿物を濾別し、濾液を濃縮乾固し、そして更に精製することなく次の工程において使用した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２９１．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１４６】
工程４：
ＤＣＭ １．５mL中の４−メトキシ−ピペリジン−４−カルボン酸（４−tert−ブチル−フェニル）−アミド、塩酸塩２５．５mg（０．０７８mmol）、２−クロロベンゼンスルホニルクロリド２１．４mg（０．１mmol）及びＮＥｔ３ ３９．４mg（０．３９mmol）の混合物を、室温で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、アセトニトリル、水及びギ酸から形成した勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣによる精製に付して、画分を含有する生成物を蒸発させた後、標記化合物２０．２mg（５６％）を明黄色の油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６５．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１４７】
実施例７７
４−アミノ−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−tert−ブチル−フェニル）−アミド；塩酸塩
【化３６】
0005503000.tif 000064
【０１４８】
工程１：
４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸メチルエステル
【化３７】
0005503000.tif 000065
ＤＣＭ ６mL中の４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ピペリジン−４−カルボン酸メチルエステル０．５ｇ（１．９３６mmol）、ｐ−トルエンスルホニルクロリド０．３８７ｇ（２．０３mmol）及びＮＥｔ３０．５８７ｇ（５．８mmol）の混合物を、室温で一晩撹拌した。ＤＣＭ及びＮａＨＣＯ３水溶液を加え、有機層を分離し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥させた。蒸発させた後、残留物を高真空下で乾燥させ、そして更に精製することなく使用した。標記化合物０．７９６ｇ（９５％）を白色の泡状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１３．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１４９】
工程２：
［４−（４−tert−ブチル−フェニルカルバモイル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル
【化３８】
0005503000.tif 000066
メタノール、ＴＨＦ及び水の混合物中の４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸メチルエステル０．４９３ｇ（１．１９５mmol）とＫＯＨ ５N水溶液０．４７８mLの混合物を、４５℃で１．５時間撹拌した。混合物を酢酸で酸性化し、そして蒸発乾固した。残留物をＤＭＦ ２mLに取り、ＥＤＣＩ ２８．７mg（０．１５４mmol）、ＤＭＡＰ １８．８mg（０．３０９mmol）及び４−tert−ブチルアニリン２３mg（０．１５４mmol）を加え、そして混合物を室温で２４時間振とうした。混合物を蒸発乾固し、アセトニトリル、水及びギ酸から形成した勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣによる精製に付して、画分を含有する生成物を蒸発させた後、標記化合物７．９mg（１０％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５３０．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１５０】
工程３：
ジオキサン（４N）中の［４−（４−tert−ブチル−フェニルカルバモイル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル７．９mg（０．０１５mmol）とＨＣｌ ０．１５mLの混合物を、６０℃で一晩撹拌した。ジエチルエーテルを加え、沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、そして乾燥させて標記化合物４．５mg（６５％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３０．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１５１】
実施例７８
４−アミノ−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド；塩酸塩
【化３９】
0005503000.tif 000067
４−アミノ−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−tert−ブチル−フェニル）−アミド；塩酸塩（実施例７７）の合成について記載した手順と同様にして、４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（実施例７７、工程２）及び４−イソプロピル−アニリンから出発し、続いてＨＣｌを用いたＢｏｃ基の開裂により、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１６．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１５２】
実施例７９
４−アミノ−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロポキシ−フェニル）−アミド；塩酸塩
【化４０】
0005503000.tif 000068
４−アミノ−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−tert−ブチル−フェニル）−アミド；塩酸塩（実施例７７）の合成について記載した手順と同様にして、４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（実施例７７、工程２）及び４−イソプロポキシ−アニリンから出発し、続いてＨＣｌを用いたＢｏｃ基の開裂により、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３２．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１５３】
実施例８０
４−アミノ−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド；塩酸塩
【化４１】
0005503000.tif 000069
４−アミノ−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−tert−ブチル−フェニル）−アミド；塩酸塩（実施例７７）の合成について記載した手順と同様にして、４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（実施例７７、工程２）及び４−トリフルオロメトキシ−アニリンから出発し、続いてＨＣｌを用いたＢｏｃ基の開裂により、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５８．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１５４】
実施例８１
４−アミノ−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−エチル−フェニル）−アミド
【化４２】
0005503000.tif 000070
４−アミノ−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−tert−ブチル−フェニル）−アミド；塩酸塩（実施例７７）の合成について記載した手順と同様にして、４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（実施例７７、工程２）及び４−エチル−アニリンから出発し、続いてＨＣｌを用いたＢｏｃ基の開裂により、標記化合物を調製した。化合物を、逆相分取ＨＰＬＣで精製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０２．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１５５】
実施例８２
４−アミノ−４−（４−イソプロピル−フェニルカルバモイル）−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル；塩酸塩
【化４３】
0005503000.tif 000071
【０１５６】
工程１：
４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−（４−イソプロピル−フェニルカルバモイル）−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
【化４４】
0005503000.tif 000072
ＴＨＦ ５０mL中の４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸モノベンジルエステル（市販）３．７８ｇ（１０mmol）、４−イソプロピル−アニリン（市販）１．７６ｇ（１３mmol）、ＥＤＣＩ ２．１ｇ（１１mmol）及びＤＭＡＰ １．３６ｇ（１１mmol）の混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物の濃縮後、酢酸エチル及び水を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機画分をＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして蒸発させた。残留物を、酢酸エチル及びヘキサンから形成した勾配で溶離するシリカで精製して、画分を含有する生成物を蒸発させた後、標記化合物２．８５ｇ（５７％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４９６．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１５７】
工程２：
Ｂｏｃ基（実施例７７、工程３）の除去について記載した手順と同様にして、保護基をジオキサン中のＨＣｌで除去して、標記化合物を白色の結晶として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９６．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１５８】
実施例８３
４−アミノ−１−（４−イソプロピル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド；塩酸塩
【化４５】
0005503000.tif 000073
【０１５９】
工程１：
４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−１−（４−イソプロピル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸メチルエステル
【化４６】
0005503000.tif 000074
４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸メチルエステル（実施例７７、工程１）の合成について記載した手順と同様にして、４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ピペリジン−４−カルボン酸メチルエステル（市販）及び４−イソプロピル−ベンゼンスルホニルクロリド（市販）から標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４１．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１６０】
工程２：
［１−（４−イソプロピル−ベンゼンスルホニル）−４−（４−イソプロピル−フェニルカルバモイル）−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル
【化４７】
0005503000.tif 000075
［４−（４−tert−ブチル−フェニルカルバモイル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例７７、工程２）の合成の手順と同様にして、ＫＯＨを用いたエステル官能基の開裂を経由して４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−１−（４−イソプロピル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸メチルエステルから出発し、続いて４−イソプロピル−アニリン（市販）とのアミドカップリングにより、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５４４．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１６１】
工程３：
Ｂｏｃ基（実施例７７、工程３）の除去について記載した手順と同様にして、保護基をジオキサン中のＨＣｌで除去して、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４４．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１６２】
実施例８４
４−アミノ−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸 ４−ｐ−トリルアミド １−［（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド］；塩酸塩
【化４８】
0005503000.tif 000076
【０１６３】
工程１：
４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニルカルバモイル）−ピペリジン−４−カルボン酸メチルエステル
【化４９】
0005503000.tif 000077
４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸メチルエステル（実施例７７、工程１）の合成について記載した手順と同様にして、４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ピペリジン−４−カルボン酸メチルエステル（市販）及び４−（トリフルオロメトキシ）フェニルイソシアナート（市販）から標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６２．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１６４】
工程２：
［４−ｐ−トリルカルバモイル−１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニルカルバモイル）−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル
【化５０】
0005503000.tif 000078
［４−（４−tert−ブチル−フェニルカルバモイル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例７７、工程２）の合成の手順と同様にして、ＫＯＨを用いたエステル官能基の開裂を経由して４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニルカルバモイル）−ピペリジン−４−カルボン酸メチルエステルから出発し、続いて４−メチル−アニリン（市販）とのアミドカップリングにより、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５３７．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１６５】
工程３：
Ｂｏｃ基（実施例７７、工程３）の除去について記載した手順と同様にして、保護基をジオキサン中のＨＣｌで除去して、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３７．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１６６】
実施例８５
４−アミノ−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸 ４−［（４−イソプロピル−フェニル）−アミド］ １−［（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド］；塩酸塩
【化５１】
0005503000.tif 000079
［４−（４−tert−ブチル−フェニルカルバモイル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例７７、工程２）の合成の手順と同様にして、ＫＯＨを用いたエステル官能基の開裂を経由して４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニルカルバモイル）−ピペリジン−４−カルボン酸メチルエステルから出発し、その後４−イソプロピル−アニリン（市販）とのアミドカップリング、続いてジオキサン中のＨＣｌでの保護基の除去により標記化合物を調製して、標記化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６５．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１６７】
実施例８６
４−アミノ−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸  ４−［（４−tert−ブチル−フェニル）−アミド］  １−［（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド］；塩酸塩
【化５２】
0005503000.tif 000080
［４−（４−tert−ブチル−フェニルカルバモイル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例７７、工程２）の合成の手順と同様にして、ＫＯＨを用いたエステル官能基の開裂を経由して４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニルカルバモイル）−ピペリジン−４−カルボン酸メチルエステルから出発し、その後４−tert−ブチル−アニリン（市販）とのアミドカップリング、続いてジオキサン中のＨＣｌでの保護基の除去により標記化合物を調製して、標記化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７９．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１６８】
実施例８７
４−アミノ−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸 １−［（４−tert−ブチル−フェニル）−アミド］ ４−［（４−フルオロ−フェニル）−アミド］；塩酸塩
【化５３】
0005503000.tif 000081
【０１６９】
工程１：
４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−１−（４−tert−ブチル−フェニルカルバモイル）−ピペリジン−４−カルボン酸メチルエステル
【化５４】
0005503000.tif 000082
４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸メチルエステル（実施例７７、工程１）の合成について記載した手順と同様にして、４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ピペリジン−４−カルボン酸メチルエステル（市販）及び４−tert−ブチルフェニルイソシアナート（市販）から標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３４．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１７０】
工程２：
［１−（４−tert−ブチル−フェニルカルバモイル）−４−（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル
【化５５】
0005503000.tif 000083
［４−（４−tert−ブチル−フェニルカルバモイル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例７７、工程２）の合成の手順と同様にして、ＫＯＨを用いたエステル官能基の開裂を経由して４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−１−（４−tert−ブチル−フェニルカルバモイル）−ピペリジン−４−カルボン酸メチルエステルから出発し、続いて４−フルオロ−アニリン（市販）とのアミドカップリングにより標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５１４．６［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１７１】
工程３：
Ｂｏｃ基（実施例７７、工程３）の除去について記載した手順と同様にして、保護基をジオキサン中のＨＣｌで除去して、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１３．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１７２】
実施例８８
４−アミノ−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸 １−［（４−tert−ブチル−フェニル）−アミド］ ４−ｐ−トリルアミド；塩酸塩
【化５６】
0005503000.tif 000084
［４−（４−tert−ブチル−フェニルカルバモイル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例７７、工程２）の合成の手順と同様にして、ＫＯＨを用いたエステル官能基の開裂を経由して４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−１−（４−tert−ブチル−フェニルカルバモイル）−ピペリジン−４−カルボン酸メチルエステルから出発して標記化合物を調製し、その後４−メチル−アニリン（市販）とのアミドカップリング、続いてジオキサン中のＨＣｌでの保護基の除去により、標記化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０９．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１７３】
実施例８９
４−アミノ−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸 １−［（４−tert−ブチル−フェニル）−アミド］ ４−［（４−イソプロピル−フェニル）−アミド］；塩酸塩
【化５７】
0005503000.tif 000085
［４−（４−tert−ブチル−フェニルカルバモイル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例７７、工程２）の合成の手順と同様にして、ＫＯＨを用いたエステル官能基の開裂を経由して４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−１−（４−tert−ブチル−フェニルカルバモイル）−ピペリジン−４−カルボン酸メチルエステルから出発して標記化合物を調製し、そしてその後４−イソプロピル−アニリン（市販）とのアミドカップリング、続いてジオキサン中のＨＣｌでの保護基の除去により、標記化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３７．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１７４】
実施例９０
４−アミノ−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸 ビス−［（４−tert−ブチル−フェニル）−アミド］；塩酸塩
【化５８】
0005503000.tif 000086
［４−（４−tert−ブチル−フェニルカルバモイル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例７７、工程２）の合成の手順と同様にして、ＫＯＨを用いたエステル官能基の開裂を経由して４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−１−（４−tert−ブチル−フェニルカルバモイル）−ピペリジン−４−カルボン酸メチルエステルから出発して標記化合物を調製し、その後４−tert−ブチル−アニリン（市販）とのアミドカップリング、続いてジオキサン中のＨＣｌで保護基の除去により、標記化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５１．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１７５】
実施例９１
４−アミノ−１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
【化５９】
0005503000.tif 000087
【０１７６】
工程１：
４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸
【化６０】
0005503000.tif 000088
ＤＣＭ ３０mL中の４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ピペリジン−４−カルボン酸メチルエステル２ｇ（７．８mmol）、２−クロロベンゼンスルホニルクロリド１．７２ｇ（８．１mmol）及びＮＥｔ３２．３６ｇ（２３mmol）の混合物を、室温で一晩撹拌した。ＤＣＭ及びＮａＨＣＯ３水溶液を加え、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして蒸発させた。エステル（ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３３．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］）を、更に精製することなく使用した。粗生成物３ｇをメタノールに溶解し、ＫＯＨ水溶液（５M）２．７mL、水３０mL及びＴＨＦ １０mLを加え、混合物を５５℃で５時間撹拌した。有機溶媒を真空下で除去し、そして酢酸を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして蒸発させて、標記化合物２．８７ｇを白色の泡状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１９．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【０１７７】
工程２：
［４−（４−tert−ブチル−フェニルカルバモイル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例７７、工程２）の合成の手順と同様にして、３−トリフルオロメチル−アニリン（市販）とのアミドカップリングで４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸から出発して標記化合物を調製し、続いてジオキサン中のＨＣｌでの保護基の除去により、アセトニトリル、水及びＮＥｔ３から形成した勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣでの精製後、標記化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６２．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１７８】
４−アミノ−１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド（実施例９１）の合成について記載した手順と同様にして、更にピペリジン誘導体を、表２に記載したとおりそれぞれの出発物質を用いたアミドカップリングにより合成した。Ｂｏｃ基を、前述のとおり開裂した。表２は、実施例９２〜１０５を含む。
【０１７９】
【表３】
0005503000.tif 000089
0005503000.tif 000090
0005503000.tif 000091
0005503000.tif 000092
0005503000.tif 000093
【０１８０】
実施例１０６
４−アミノ−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸 １−［（４−フルオロ−フェニル）−アミド］ ４−［（４−イソプロピル−フェニル）−アミド］；塩酸塩
【化６１】
0005503000.tif 000094
【０１８１】
工程１：
［４−（４−イソプロピル−フェニルカルバモイル）−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル
【化６２】
0005503000.tif 000095
メタノール８０mL中の４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−（４−イソプロピル−フェニルカルバモイル）−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（実施例８２、工程１）２．８４ｇ（６mmol）の混合物を、Ｈ２を用いて、Ｐｄ／Ｃ（１０％）上で、室温にて２時間水素化した。混合物を濾別し、蒸発乾固して、標記化合物１．９４ｇ（９４％）をオフホワイトの結晶として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６２．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１８２】
工程２：
［１−（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−４−（４−イソプロピル−フェニルカルバモイル）−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル
【化６３】
0005503000.tif 000096
ＤＣＭ １mL中の［４−（４−イソプロピル−フェニルカルバモイル）−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル３６mg（０．１mmol）、４−フルオロフェニルイソシアナート１６．５mg（０．１２mmol）及びＮＥｔ３ ３２mg（０．３１mmol）の混合物を、室温で一晩振とうした。蒸発乾固した後、残留物を、アセトニトリル、水及びＨＣＯＯＨから形成した勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣによる精製に付した。画分を含有する生成物を蒸発させて、標記化合物３８．５mg（７７％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４９９．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１８３】
工程３：
Ｂｏｃ基（実施例７７、工程３）の除去について記載した手順と同様にして、ジオキサン中のＨＣｌでの保護基の除去により、標記化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９９．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１８４】
４−アミノ−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸 １−［（４−フルオロ−フェニル）−アミド］ ４−［（４−イソプロピル−フェニル）−アミド］；塩酸塩（実施例１０６）の合成について記載した手順と同様にして、更にピペリジン誘導体を表３で記載したとおりそれぞれの出発物質から合成した。Ｂｏｃ基の除去を、前述のような手順と同様にして行った。最終化合物を、結晶（塩酸塩）として得た場合、化合物を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄し、そして乾燥させた。その他の場合、混合物を蒸発させ、残留物をアセトニトリル、水及びＮＥｔ３又はＨＣＯＯＨのいずれかから形成した勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。画分を含有する生成物を蒸発させた。最終生成物を表３に示すが、これは実施例１０７〜１３１を含む。
【０１８５】
【表４】
0005503000.tif 000097
0005503000.tif 000098
0005503000.tif 000099
0005503000.tif 000100
0005503000.tif 000101
0005503000.tif 000102
0005503000.tif 000103
0005503000.tif 000104
【０１８６】
実施例１３２
４−アミノ−４−（４−エチル−フェニルカルバモイル）−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
【化６４】
0005503000.tif 000105
【０１８７】
工程１：
４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−（４−エチル−フェニルカルバモイル）−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
【化６５】
0005503000.tif 000106
４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−（４−イソプロピル−フェニルカルバモイル）−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（実施例８２、工程１）の合成について記載した手順と同様にして、４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸モノベンジルエステル（市販）及び４−エチルフェニルアミンから、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４８２．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１８８】
工程２：
Ｂｏｃ基（実施例７７、工程３）の除去について記載した手順と同様にして、Ｂｏｃ基をジオキサン中のＨＣｌで除去して、アセトニトリル、水及びＮＥｔ３から形成した勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣによる精製後、標記化合物を白色の結晶として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８２．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１８９】
実施例１３３
４−アミノ−１−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−４−カルボン酸（４−エチル−フェニル）−アミド
【化６６】
0005503000.tif 000107
【０１９０】
工程１：
［４−（４−エチル−フェニルカルバモイル）−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル
【化６７】
0005503000.tif 000108
メタノール７０mL中の４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−（４−エチル−フェニルカルバモイル）−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（実施例１３２、工程１）２．８６ｇ（５．９mmol）の溶液を、Ｐｄ／Ｃ（１０％）２９０mg上で、Ｈ２（１bar）を用いて、室温で２時間水素化した。濾過後、濾液を蒸発乾固して、高真空下で乾燥させた後、標記化合物２．０５ｇ（９９％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４８．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１９１】
工程２：
ＤＣＭ １mL中の［４−（４−エチル−フェニルカルバモイル）−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル、１６．８mg（０．０９５mmol）ベンゼンスルホニルクロリド２９．８mg（０．０８６mmol）及びＮＥｔ３ １７mg（０．１７２mmol）の混合物を、室温で１〜１．５時間撹拌した。ＨＣｌ（ジオキサン中４N）０．２１６mLを加え、混合物を４５℃に一晩加熱した。蒸発させた後、残留物をアセトニトリル、水及びＮＥｔ３から形成した勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣによる精製に付して、画分を含有する生成物を蒸発させた後、標記化合物５．２mg（９％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８８．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１９２】
４−アミノ−１−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−４−カルボン酸（４−エチル−フェニル）−アミド（実施例１３３）の合成について記載した手順と同様にして、更にピペリジン誘導体を、表４で記載したとおりそれぞれの出発物質から合成した。表４は、実施例１３４〜１５９を含む。
【０１９３】
【表５】
0005503000.tif 000109
0005503000.tif 000110
0005503000.tif 000111
0005503000.tif 000112
0005503000.tif 000113
0005503000.tif 000114
0005503000.tif 000115
0005503000.tif 000116
【０１９４】
実施例１６０
４−メチルアミノ−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド
【化６８】
0005503000.tif 000117
ＤＭＦ ２mL中の４−アミノ−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド；塩酸塩（実施例８０）４２mg（０．０８mmol）、ヨウ化メチル９６mg（０．６８mmol）及び炭酸カリウム１７．６mg（０．１２８mmol）の混合物を、４０℃に１．５時間加熱した。混合物を濾過し、濾液をアセトニトリル、水及びＮＥｔ３から形成した勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣによる精製に付して、画分を含有する生成物を蒸発させた後、標記化合物９．６mg（２４％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７２．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１９５】
例Ａ
式（Ｉ）の化合物は、それ自体既知のやり方で、以下の組成の錠剤の製造用の活性成分として使用することができる：
１錠当たり
活性成分                                    ２００mg
微晶質セルロース                            １５５mg
トウモロコシデンプン                          ２５mg
タルク                                        ２５mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース            ２０mg
４２５mg
【０１９６】
例Ｂ
式（Ｉ）の化合物は、それ自体既知のやり方で、以下の組成のカプセル剤の製造用の活性成分として使用することができる：
１カプセル当たり
活性成分                      １００．０mg
トウモロコシデンプン            ２０．０mg
乳糖                            ９５．０mg
タルク                            ４．５mg
ステアリン酸マグネシウム          ０．５mg
２２０．０mg