(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１】
0005540004.tif 000038
（式中：
Ｒ1は、アリール又はヘテロアリールであり、ここでアリール環又はヘテロアリール環は、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アシル、アリール、アリールオキシ、アリールスルホニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノスルホニル、及びアミノアルキルから独立して選択される１、２又は３の基により、任意に置換されていてもよく；
Ｙは、酸素又は−Ｓ（Ｏ）mであり、ここで
ｍは、０、１、又は２であり；
Ｒ2は、水素、Ｒ7−Ｃ≡Ｃ−、又はシス若しくはトランスＲ7−ＣＨ＝ＣＨ−であり、ここで
Ｒ7は、炭素原子１〜３個の低級アルキル又は炭素原子３〜６個のシクロアルキルであり；
Ｒ3は、水素又は炭素原子１〜３個の低級アルキルであり；
Ｒ4は、−Ａ−Ｘ−Ｒ8であり、ここで
Ａは、アルキル及びハロから独立して選択された１、２又は３の基により任意に置換されていてもよい炭素原子１〜３個のアルキレンであり、
Ｘは、共有結合、酸素又は−Ｓ（Ｏ）nであり、ここでｎは、０、１又は２であり、
Ｒ8は、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキルであり、これらは全て、炭素原子１〜４個の低級アルキル、ハロ、及びシアノからなる群から選択される１、２、又は３の置換基により任意に置換されていてもよく；
但し、Ｘが酸素又は−Ｓ（Ｏ）nである場合は、Ｒ8は水素ではなく；
Ｅは、共有結合又は−ＣＨ（Ｒ9）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり、ここで
Ｒ9は、水素、又は、ハロ及び炭素原子３〜７個のシクロアルキルから独立して選択される１、２、３若しくは４の基により任意に置換されていてもよい炭素原子１〜６個の低級アルキルであり；
Ｚは、−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−Ｒ10であり；ここで
Ｒ5は、水素又は炭素原子１〜４個の低級アルキルであり；及び
Ｒ6は、水素、炭素原子１〜４個の低級アルキル、シクロアルキル、又はアリールであるか；又は
Ｒ5及びＲ6は、それらが結合する炭素原子と一緒に、炭素原子１〜４個の低級アルキル、ハロ又はヒドロキシルにより任意に置換されていてもよい炭素原子３〜６個のシクロアルキル基を形成し；
Ｒ10は、水素又はシアノであり；
但し、Ｅが共有結合である場合は、Ｒ10は水素ではなく；Ｅが−ＣＨ（Ｒ9）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−である場合は、Ｒ10はシアノではない）；
又は、それらの医薬的に許容し得る塩。
【請求項２】
Ｒ1が任意に置換されていてもよいアリールであり、かつＹが酸素である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ2及びＲ3が両方とも水素であり、かつＥが共有結合である、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｚが−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−Ｒ10であり、ここでＲ5及びＲ6が、それらが結合する炭素原子と一緒に、炭素原子３〜６個のシクロアルキル基を形成する、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
シクロアルキル基がシクロプロピルであり、かつＲ10がシアノである、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ1がフルオロにより置換されたフェニルであり、Ａが、フルオロにより任意に置換されていてもよい炭素原子１〜３個のアルキレンであり、Ｘが、共有結合又は−Ｓ（Ｏ）2であり、かつＲ8が、ヘテロアリールアルキル又はシクロアルキルアルキルである、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
化合物が、（Ｓ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−５−シクロプロピル−２−（２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）エチルアミノ）−４，４−ジフルオロペンタンアミド及び（Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−（２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）エチルアミノ）−３−（ピリジン−３−イルメチルスルホニル）プロパンアミドからなる群から選択される、請求項６記載の化合物。
【請求項８】
Ｅが−ＣＨ（Ｒ9）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−である、請求項２記載の化合物。
【請求項９】
Ｚが−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−Ｒ10であり、ここでＲ5及びＲ6が、それらが結合する炭素原子と一緒に、炭素原子３〜６個のシクロアルキル基を形成する請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
シクロアルキル基がシクロプロピルであり、かつＲ10が水素である、請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ1が、フルオロにより置換されたフェニルであり、Ａが、フルオロにより任意に置換されていてもよい炭素原子１〜３個のアルキレンであり、Ｘが、共有結合又は−Ｓ（Ｏ）2であり、Ｒ8がヘテロアリール又はシクロアルキルであり、かつＲ9がエチルである、請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
化合物が、（Ｓ）−５−シクロプロピル−Ｎ−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−１，２−ジオキソペンタン−３−イル）−２−（２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）エチルアミノ）−４，４−ジフルオロペンタンアミド、（Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−３−（（Ｒ）−２−（２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）エチルアミノ）−３−（ピリジン−３−イルメチルスルホニル）プロパンアミド）−２−オキソペンタンアミド、及び（Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−３−（（Ｒ）−３−（シクロプロピルメチルスルホニル）−２−（２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）−エチルアミノ）プロパンアミド）−２−オキソペンタンアミドからなる群から選択される、請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ2がＲ7−Ｃ≡Ｃ−であり、Ｒ3が水素であり、かつＥが共有結合である、請求項２記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ2がＲ7−Ｃ≡Ｃ−であり、Ｒ3が水素であり、かつＥが共有結合である、請求項２記載の化合物。
【請求項１５】
Ｚが−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−Ｒ10であり、ここでＲ5及びＲ6が、それらが結合する炭素原子と一緒に、炭素原子３〜６個のシクロアルキル基を形成する請求項１３記載の化合物。
【請求項１６】
シクロアルキル基がシクロプロピルであり、かつＲ10が水素である、請求項１５記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ1が、フルオロ、チオメチル、又はメチルスルホニルにより置換されたフェニルであり、Ａが、フルオロにより任意に置換されていてもよい炭素原子１〜３個のアルキレンであり、Ｘが共有結合又は−Ｓ（Ｏ）2であり、かつＲ8がヘテロアリールアルキル又はシクロアルキルである、請求項１５記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ7がメチルである、請求項１６記載の化合物。
【請求項１９】
（Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−３−（シクロプロピルメチルチオ）−２−（（Ｓ）−１，１−ジフルオロ−１−（４−（メチルチオ）フェノキシ）ペンタ−３−イン−２−イルアミノ）プロパンアミド、（Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−３−（シクロプロピルメチルスルホニル）−２−（（Ｓ）−１，１−ジフルオロ−１−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）ペンタ−３−イン−２−イルアミノ）プロパンアミド、（Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−（（Ｓ）−１，１−ジフルオロ−１−（４−（メチルチオ）フェノキシ）ペンタ−３−イン−２−イルアミノ）−３−（ピリジン−２−イルメチルチオ）プロパンアミド、（Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−（（Ｓ）−１，１−ジフルオロ−１−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）ペンタ−３−イン−２−イルアミノ）−３−（ピリジン−２−イルメチルスルホニル）プロパンアミド、（Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−３−（（Ｓ）−１，１−ジフルオロ−１−（４−（メチルチオ）フェノキシ）ペンタ−３−イン−２−イルアミノ）−２−（（ピリジン−３−イルメチルチオ）メチル）プロパンアミド、（Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−３−（（Ｓ）−１，１−ジフルオロ−１−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）ペンタ−３−イン−２−イルアミノ）−２−（（ピリジン−３−イルメチルスルホニル）メチル）プロパンアミド、及び３−（（（Ｒ）−３−（１−シアノシクロプロピルアミノ）−２−（（（Ｓ）−１，１−ジフルオロ−１−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）ペンタ−３−イン−２−イルアミノ）メチル）−３−オキソプロピルスルホニル）メチル）ピリジン１−オキシドからなる群から選択される、請求項１７記載の化合物。
【請求項２０】
１又は２以上の好適な賦形剤と混合された請求項１記載の化合物を含有する、医薬組成物。
【請求項２１】
動物におけるカテプシンＢ、Ｋ、Ｌ、Ｆ、又はＳにより媒介された疾患を治療するための、請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
疾患が、喘息、関節炎、アテローム性動脈硬化症、ＣＯＰＤ、ＭＳ、又は乾癬である、請求項２０記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００８年１１月１３日に出願された米国特許仮出願第６１／１１４，３６９号に基づく優先権を主張する。この仮出願の内容は、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【０００２】
本発明はシステインプロテアーゼの、特にカテプシンＢ、Ｋ、Ｌ、Ｆ、及びＳの阻害剤であって、ひいてはこれらのプロテアーゼが媒介する疾患の治療に有用な化合物に関する。本発明は、これらの化合物を含有する医薬組成物、及びそれらの調製方法にも関する。
【背景技術】
【０００３】
システインプロテアーゼは、酵素の触媒部位にシステイン残基が存在することを特徴とするペプチダーゼ類を意味する。システインプロテアーゼは、タンパク質の正常な分解及びプロセッシングに関連している。しかし、例えば発現の増大や活性化の増強等の結果、システインプロテアーゼの活性が異常となると、病理的帰結を招く場合がある。この点で、ある種のシステインプロテアーゼは、関節炎、筋ジストロフィー、炎症、腫瘍浸潤、糸球体腎炎、マラリア、歯周病、異染性白質萎縮症等を含む、多数の病態に関連している。例えば、腫瘍においてカテプシンＢレベル増大及びこの酵素の再分布が認められることから、この酵素が腫瘍浸潤及び転移に関与していることが示唆される。また、カテプシンＢの活性異常は、関節リウマチ、変形性関節症、カリニ肺炎、急性膵炎、炎症性気道疾患、並びに骨及び関節疾患等の病態に関与している。
【０００４】
カテプシンＫの破骨細胞及び破骨細胞関連多核細胞における突出した発現並びにその高いコラーゲン分解活性は、この酵素が破骨細胞媒介性骨吸収に関与し、ひいては骨粗鬆症の発生等の骨異常にも関与していることを示唆する。更に、肺におけるカテプシンＫ発現とそのエラスチン分解活性は、この酵素が肺障害にも関与していることを示唆する。
【０００５】
カテプシンＬは、正常なリソソームタンパク質分解に加え、幾つかの病態（例えば、これに限定されるものではないが、メラノーマの転移等）に関与する。カテプシンＳは、アルツハイマー病及びある種の自己免疫疾患（例えば、これらに限定されるものではないが、若年発症型糖尿病、多発性硬化症、尋常性天疱瘡、グレーヴス病、重症筋無力症、全身性エリスマトーデス、関節リウマチ及び橋本甲状腺炎等）に関与している。また、カテプシンＳは、アレルギー性障害（例えば、これに限定されるものではないが、喘息等）や、同種異系免疫応答（例えば、これらに限定されるものではないが、臓器移植又は組織移植片の拒絶反応等）に関与している。
【０００６】
多数の疾患において、システインプロテアーゼ活性の増加が疾患の病理及び／又は症候の一因になると考えられることを考慮すると、この酵素群の活性を阻害する分子、特にカテプシンＢ、Ｋ、Ｌ、Ｆ、及び／又はＳを阻害する分子は、治療薬として有用であろう。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
第一の態様において、本発明は、式Ｉの化合物：
【化１】
0005540004.tif 000002
（式中：
Ｒ1は、アリール又はヘテロアリールであり、ここでアリール環又はヘテロアリール環は、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アシル、アリール、アリールオキシ、アリールスルホニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノスルホニル、及びアミノアルキルから独立して選択される１、２又は３の基により、任意に置換されていてもよく；
Ｙは、酸素又は−Ｓ（Ｏ）mであり、ここで
ｍは、０、１、又は２であり；
Ｒ2は、水素、Ｒ7−Ｃ≡Ｃ−、又はシス若しくはトランスＲ7−ＣＨ＝ＣＨ−であり、ここで
Ｒ7は、炭素原子１〜３個の低級アルキル又は炭素原子３〜６個のシクロアルキルであり；
Ｒ3は、水素又は炭素原子１〜３個の低級アルキルであり；
Ｒ4は、−Ａ−Ｘ−Ｒ8であり、ここで
Ａは、アルキル及びハロから独立して選択された１、２又は３の基により任意に置換されていてもよい炭素原子１〜３個のアルキレンであり、
Ｘは、共有結合、酸素又は−Ｓ（Ｏ）nであり、ここでｎは、０、１又は２であり、
Ｒ8は、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキルであり、これらは全て、炭素原子１〜４個の低級アルキル、ハロ、及びシアノからなる群から選択される１、２、又は３の置換基により任意に置換されていてもよく；
但し、Ｘが酸素又は−Ｓ（Ｏ）nである場合は、Ｒ8は水素ではなく；
Ｅは、共有結合又は−ＣＨ（Ｒ9）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり、ここで
Ｒ9は、水素、又は、ハロ及び炭素原子３〜７個のシクロアルキルから独立して選択される１、２、３若しくは４の基により任意に置換されていてもよい炭素原子１〜６個の低級アルキルであり；
Ｚは、−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−Ｒ10であり；ここで
Ｒ5は、水素又は炭素原子１〜４個の低級アルキルであり；及び
Ｒ6は、水素、炭素原子１〜４個の低級アルキル、シクロアルキル、又はアリールであるか；又は
Ｒ5及びＲ6は、それらが結合する炭素原子と一緒に、炭素原子１〜４個の低級アルキル、ハロ又はヒドロキシルにより任意に置換されていてもよい炭素原子３〜６個のシクロアルキル基を形成し；
Ｒ10は、水素又はシアノであり；
但し、Ｅが共有結合である場合は、Ｒ10は水素ではなく；Ｅが−ＣＨ（Ｒ9）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−である場合は、Ｒ10はシアノではない）；
及び、それらの医薬的な塩及びプロドラッグに関する。
【０００８】
第二の態様において、本発明は、式Ｉの化合物又は医薬的に許容し得るその塩若しくはプロドラッグ、及び少なくとも１種の医薬的に許容し得る賦形剤を含有する医薬組成物に関する。
【０００９】
第三の態様において、本発明は、治療的有効量の式Ｉの化合物又は医薬的に許容し得るその塩若しくはプロドラッグを、動物に投与することを含む、システインプロテアーゼ媒介性の動物の疾患を治療する方法に関する。
【００１０】
第四の態様において、本発明は、式Ｉの化合物及び医薬的に許容し得るその塩又はプロドラッグを調製するプロセスに関する。
【００１１】
第五の態様において、本発明は、免疫応答、特に有害な免疫応答を引き起こす療法を受けている患者を治療する方法であって、式Ｉの化合物又は医薬的に許容し得るその塩を患者に投与することを含む方法に関する。典型的には、この免疫応答にはＭＨＣクラスII分子が媒介している。本発明の化合物は、この療法の前、療法と同時、又は療法の後、の何れに投与してもよい。一態様において、この療法は生物製剤による治療を伴う。
【００１２】
第六の態様において、本発明は、式Ｉの化合物又は医薬的に許容し得るその塩の、医薬品の製造における使用に関する。
【００１３】
定義：
別途記載しない限り、本願明細書及び特許請求の範囲において使用される下記の用語は、本出願の各種目的のために定義され、かつ以下の意味を有する。
【００１４】
「アルキル」は単独では、別途規定しない限り、炭素原子１、２、３、４、５、又は６個を含む、直鎖状又は分岐状の飽和脂肪族ラジカルを意味し、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル等が挙げられる。
【００１５】
「アルキレン」は、別途規定しない限り、炭素原子１、２、３、４、５、又は６個を有する直鎖状又は分岐状の飽和脂肪族の二価ラジカルを意味し、例えばメチレン（−ＣＨ2−）、エチレン（−ＣＨ2ＣＨ2−）、トリメチレン（−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−）、テトラメチレン（−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−）、２−メチルテトラメチレン（−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2−）、ペンタメチレン（−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−）等が挙げられる。
【００１６】
「アミノ」は、−ＮＨ2ラジカルを意味する。
【００１７】
「アルキルアミノ」及び「ジアルキルアミノ」は、各々−ＮＨＲ及び−ＮＲＲ’ラジカル（ここでＲ及びＲ’は各々独立して、先に定義されたアルキル基である）を意味し、例えばメチルアミノ、ジメチルアミノ等が挙げられる。
【００１８】
「アルコキシ」は、−ＯＲラジカル（ここでＲは先に定義されたアルキル基である）を意味し、例えばメトキシ、エトキシ等が挙げられる。
【００１９】
「アルコキシカルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲラジカル（ここでＲは先に定義されたアルキル基である）を意味し、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル等が挙げられる。
【００２０】
「アルコキシカルボニルアルキル」は、−（アルキレン）−Ｃ（Ｏ）ＯＲラジカル（ここでＲは先に定義されたアルキル基である）を意味し、例えばメトキシカルボニルメチル、２−又は３−エトキシカルボニルメチル等が挙げられる。
【００２１】
「アルコキシアルキル」は、少なくとも１個の、好ましくは１又は２個の、先に定義されたアルコキシ基により置換された、炭素原子１、２、３、４、５若しくは６個の直鎖状の一価の炭化水素ラジカル、又は、炭素３、４、５若しくは６個の分岐状の一価の炭化水素ラジカルを意味し、例えば２−メトキシ−エチル、１−、２−又は３−メトキシプロピル、２−エトキシエチル等が挙げられる。
【００２２】
「アルコキシアルキルオキシアルキル」は、−（アルキレン）−Ｏ−（アルキレン）−ＯＲラジカル（ここでＲは先に定義されたアルキル基である）を意味し、例えば２−メトキシエチルオキシメチル、３−メトキシプロピルオキシエチル等が挙げられる。
【００２３】
「アミノアルキル」は、、少なくとも１個の、好ましくは１又は２個の−ＮＲＲ’（ここでＲは水素、アルキル、又は−ＣＯＲa（ここでＲaはアルキルである）を意味し、Ｒ’は水素又は先に定義されたアルキルである）により置換された、炭素原子１、２、３、４、５若しくは６個の直鎖状の一価の炭化水素ラジカル、又は、炭素原子３、４、５若しくは６個の分岐状の一価の炭化水素ラジカルを意味し、例えば、アミノメチル、メチルアミノエチル、ジメチルアミノエチル、１，３−ジアミノプロピル、アセチルアミノプロピル等が挙げられる。
【００２４】
「アミノスルホニル」は、−ＳＯ2Ｒラジカル（ここでＲは−ＮＲＲ’（ここでＲは水素、アルキル、又は−ＣＯＲa（ここでＲaはアルキルである）を意味し、Ｒ’は水素又は先に定義されたアルキルである）である）を意味し、例えばアミノスルホニル、メチルアミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル等が挙げられる。
【００２５】
「アルキルチオ」は、−ＳＲラジカル（ここでＲは先に定義されたアルキル基である）を意味し、例えばメチルチオ、エチルチオ等が挙げられる。
【００２６】
「アルキルスルフィニル」は、−Ｓ（Ｏ）Ｒラジカル（ここでＲは先に定義されたアルキル基である）を意味し、例えばメチルスルフィニル、エチルスルフィニル等が挙げられる。
【００２７】
「アルキルスルホニル」は、−ＳＯ2Ｒラジカル（ここでＲは先に定義されたアルキル基である）を意味し、例えばメチルスルホニル、エチルスルホニル等が挙げられる。
【００２８】
「アシル」は、−ＣＯＲラジカル（ここでＲが、水素、又は本明細書に定義されたアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、又はヘテロシクリルである）を意味し、例えばホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンゾイル、ピペラジン−１−イルカルボニル等が挙げられる。
【００２９】
「アミノカルボニル」は、−ＣＯＮＲＲ’ラジカル（ここでＲが水素又はアルキルであり、かつＲ’が水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルである）をいう。
【００３０】
「動物」は、ヒト、非ヒト哺乳動物（例えばイヌ、ネコ、ウサギ、家畜、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、シカ等）及び非哺乳動物（例えばトリ等）を含む。
【００３１】
「芳香族」は、構成原子が不飽和環系を形成する部分構造であって、この環系の全ての原子が混成されたｓｐ2であり、π電子の総数が４ｎ＋２個に等しいものを意味する。
【００３２】
「アリール」は、環炭素原子６、７、８、９又は１０個を含む単環式又は縮合二環式の環集成体であって各環が芳香族であるものを意味し、例えばフェニルやナフチルが挙げられる。
【００３３】
「アラルキル」は、−（アルキレン）−Ｒラジカル（ここでＲが先に定義されたアリールである）を意味し、例えばベンジル、フェネチル等が挙げられる。
【００３４】
「アリールオキシ」は、−ＯＲラジカル（ここでＲが先に定義されたアリールである）を意味し、例えばフェノキシ等が挙げられる。
【００３５】
「アリールオキシアルキル」は、−（アルキレン）−ＯＲラジカル（ここでＲが先に定義されたアリールである）を意味し、例えばフェノキシメチル、２−又は３−フェノキシメチル等が挙げられる。
【００３６】
「アリールスルホニル」は、−ＳＯ2Ｒラジカル（ここでＲが先に定義されたアリールである）を意味し、例えばフェニルスルホニル等が挙げられる。
【００３７】
「生物製剤」は、疾患の治療又は管理のための生物由来の治療剤を意味する。例としては、これらに限定されるものではないが、タンパク質(組換え及び血漿由来の)、モノクローナル抗体又はポリクローナル抗体、ヒト化抗体又はマウス抗体、毒素、ホルモン、レミケード（登録商標）、リファクト（登録商標）、レフェロン(Referon)-Ａ（登録商標）、第VIII因子、第VII因子、ベタセロン(Betaseron)（登録商標）、エポジェン(Epogen)（登録商標）、エンブレル（登録商標）、インターフェロンβ、ボトックス（登録商標）、ファブラザイム(Fabrazyme)（登録商標）、エルスパー(Elspar)（登録商標）、セレザイム(Cerezyme)（登録商標）、ミオブロック(Myobloc)（登録商標）、アルドラザイム(Aldurazyme)（登録商標）、ベルルマ(Verluma)（登録商標）、インターフェロンα、ヒュミラ(Humira)（登録商標）、アラネスプ(Aranesp)（登録商標）、ゼバリン(Zevalin)（登録商標）、ＯＫＴ３等が挙げられる。生物製剤は現在、癌、関節リウマチ、血友病等の様々な疾患の治療に利用可能である。
【００３８】
「カルボキシ」は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨラジカルを意味する。
【００３９】
「カルボキシアルキル」は、−（アルキレン）−Ｃ（Ｏ）ＯＨラジカルを意味し、例えばカルボキシメチル、カルボキシエチル等が挙げられる。
【００４０】
「シクロアルキル」は、炭素原子３、４、５、６、７、又は８個を含む、飽和又は部分的に不飽和の一価の単環式環を意味し、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、２，５−シクロヘキサジエニル等が挙げられる。
【００４１】
「シクロアルキルオキシ」は、ラジカル−Ｏ−Ｒ（ここでＲが先に定義されたシクロアルキル基である）を意味し、例えばシクロプロピルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロペンチルオキシ等が挙げられる。
【００４２】
「シクロアルキルアルキル」は、−（アルキレン）−Ｒラジカル（ここでＲが先に定義されたシクロアルキル基である）を意味し、例えばシクロプロピルメチル、シクロブチルエチル、シクロブチルメチル等が挙げられる。
【００４３】
「シクロアルキレン」は、炭素原子を３、４、５、６、７、又は８個含む、二価の飽和又は部分的に不飽和の単環式環を意味する。例えば「Ｒ1及びＲ2が、Ｒ1及びＲ2がともに結合する炭素原子と一緒に、シクロアルキレンを形成する」場合、これらに限定されるものではないが、以下が挙げられる。
【００４４】
【化２】
0005540004.tif 000003
【００４５】
「二置換されたアミノ」は、Ｒが本明細書に定義されたアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、又はヘテロシクリルであり、かつＲ’がアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、又はアシルである、−ＮＲＲ’ラジカルをいう。代表的な例としては、これらに限定されるものではないが、ジメチルアミノ、メチルフェニルアミノ、ベンジルメチルアミノ、アセチルメチルアミノ等が挙げられる。
【００４６】
「疾患」は具体的には、動物又はそれらの一部の健康でない任意の状態を含み、また、その動物に適用された医学又は獣医学の療法に起因又は随伴し得る不健康な状態、すなわちそのような療法の「副作用」を含む。
【００４７】
「有害な免疫応答」は、患者の有効な治療を妨害するか又は患者に疾患を引き起こす免疫応答を意味する。例として、患者への療法又は診断薬のいずれかとしてのマウス抗体の投与は、後続の治療を妨害又は干渉するヒト抗マウス抗体の産生を引き起こす。純粋なマウスモノクローナルに対する抗体形成の発生率は、７０％を超え得る(Khazaeli, M. B.らの論文、J. Immunother., 15, pp 42-52 (1994)；Dillman R. O.らの論文、Cancer Biother., 9, pp 17-28 (1994)；及び、Reinsbergの論文、J. Hybridoma, 14, pp 205-208 (1995)を参照のこと)。有害な免疫応答に冒されることがわかっている物質の追加例は、第VIII因子等の血液凝固因子である。第VIII因子は、血友病Ａ患者に投与される場合、血液に凝固能を回復する。外来性第VIII因子は、血友病患者の血液には存在せず、従ってこれはその免疫系に対し外来抗原のように見えるので、第VIII因子はヒトタンパク質であるが、これは依然血友病患者において免疫応答を誘発する。新規患者のおよそ２９〜３３％は、治療として投与された第VIII因子に結合しかつ中和する抗体を産生するであろう(Lusherの論文、J. M. Semin Thromb Hemost., 28(3), pp 273-276 (2002)を参照のこと)。これらの中和抗体は、通常の血液凝固パラメータを維持するためには、大量の第VIII因子を投与することが必要であり；これは免疫寛容を誘導するための高価な治療計画である(Briet Eらの論文、Adv. Exp. Med. Bio., 489, pp 89-97 (2001)を参照のこと)。別の免疫原性の例は、アデノウイルスベクターである。レトロウイルス療法は、実験段階に止まり、利用が制限されている。理由のひとつは、治療的ウイルスの適用は、後続の同じ又は類似ウイルスの投与をブロックすることが可能である免疫応答を生じることである(Yiping Yangらの論文、J. of Virology., 69, pp 2004-2015 (1995)を参照のこと)。このことは、レトロウイルス療法は、タンパク質の一過性の発現又は宿主ゲノムへのウイルス配列の直接取込みを基本としなければならないことを確実にする。指定された研究は、宿主抗体により認識された多数のウイルスの中和エピトープを同定しており(Hanne, Gahery-Segardらの論文、J. of Virology, 72, pp 2388-2397 (1998)を参照のこと)、これはウイルス修飾はこの障害を克服するには十分ではないことを示唆している。本発明は、アデノウイルス療法を、反復適用に有用であるようにするプロセスを可能にするであろう。中和抗体を誘起する免疫原性物質の別の例は、周知の化粧品ボトックス(Botox)である。ボツリヌス毒素タンパク質は、ボツリヌス菌(Clostridium botulinum)の発酵から精製される。治療薬として、これは、化粧品適用に加え、頸部ジストニア等の筋肉障害に使用される。反復曝露後、患者は、この毒素に対する中和抗体を産生し、その結果有効性が低下する(Birklein F.らの論文、Ann Neurol., 52, pp 68-73 (2002)、及びRollnik, J. D.らの論文、Neurol. Clin. Neurophysiol., 2001(3), pp 2-4 (2001)を参照のこと)。「有害な免疫応答」は、治療薬により引き起こされた疾患も包含している。これの具体例は、組換えヒトエリスロポエチン（ＥＰＯ）療法に対する免疫応答である。エリスロポエチンは、化学療法又は透析を受けている患者において、赤血球増殖を刺激し、かつ赤血球数を回復するために使用される。患者の小さい割合が、ＥＰＯに対する抗体を生じ、その後かつ治療のために投与されたＥＰＯ及び自分自身の内在��ＥＰＯの両方に反応しなくなる(Casadevall, N.らの論文、NEJM., 346, pp 469-475 (2002)を参照のこと)。患者らは、赤血球生成が重度に減少される障害である真正赤血球系無形成症にかかる(Gershon S. K.らの論文、NEJM., 346, pp 1584-1586 (2002)を参照のこと)。このＥＰＯ療法の合併症は、未治療の場合、致命的である。別の具体例は、マウス抗体ＯＫＴ３(別名オルトクローン)の、活性化されたＴ−細胞のＣＤ−３ドメインに対するモノクローナル抗体である。臨床試験において、ＯＫＴ３投与された患者の２０〜４０％が、本療法に対する抗体を産生している。これらの抗体は、その療法を中和することに加え、強力な宿主の免疫反応を刺激もする。この免疫反応は、高力価のヒト抗−マウス抗体を持つ患者が、本剤の摂取から特に制限されるのに十分な程重度である（オルトクローン添付文書を参照のこと）。最後の例は、ヒト抗体治療薬である。ヒュミラ(Humira)（登録商標）は、ＴＮＦに対するモノクローナル抗体であり、かつ関節リウマチ患者を治療するために使用される。単独で摂取した場合、１２％未満の患者が、中和抗体を発生する。加えて本剤を投与された患者の小さい割合が、本治療薬により誘導されたＩｇＧ−媒介性免疫応答である全身性紅斑狼瘡様状態にかかる（ヒュミラ添付文書を参照のこと）。「有害な免疫応答」の別の例は、小型分子薬物に対する宿主反応である。ある種の化学構造は、宿主タンパク質と複合し、免疫認識を刺激することは、当業者に公知である(Ju. C.らの論文、Current Drug Metabolism, 3, pp 367-377 (2002)、及びKimber I.らの論文、Toxicologic Pathology, 30, pp 54-58 (2002)を参照のこと)。この宿主反応のかなりの部分は、ＩｇＧ媒介性である。ＩｇＧが媒介する特異的「有害な免疫応答」は、溶血性貧血、Steven-Johnson症候群及び薬剤誘発性狼瘡を含む。
【００４８】
「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードをいう。
【００４９】
「ハロアルキル」は、そのような用語が先に定義されたような「ハロ」原子の１又は複数、好ましくは１、２、３、４、又は５個により置換された、先に定義されたアルキルをいう。ハロアルキルは、モノハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ペルハロアルキル等、例えばクロロメチル、ジクロロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペルフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジクロロエチル等を含む。
【００５０】
「ハロアルキレン」は、１〜６個の水素原子が、塩素又はフッ素原子（複数）により置換された、好ましくは１又は２個の水素がフッ素又は塩素原子により置換された、より好ましくはアルキレン鎖の同じ炭素上の２個の原子が、フッ素原子により置換された、先に定義されたアルキレンラジカルを意味し、例えばジクロロメチレン、ジフルオロメチレン、１，２−ジフルオロエチレン等が挙げられる。
【００５１】
「ハロアルコキシ」は、Ｒが先に定義されたハロアルキル基である、−ＯＲラジカルを意味し、例えばトリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、ジフルオロメトキシ等が挙げられる。
【００５２】
基又は基の一部としての「ヘテロアリール」は、１又は複数の、好ましくは１、２又は３個の環原子（複数）が、窒素、酸素又は硫黄から選択され、残余の環原子が炭素である、環原子５、６、７、８、９、又は１０個の芳香族単環又は多環部分を意味する。代表的ヘテロアリール環は、ピロリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ピラゾリル等を含むが、これらに限定されるものではない。
【００５３】
「ヘテロアラルキル」は、Ｒが先に定義されたヘテロアリールである、−（アルキレン）−Ｒラジカルを意味し、例えばピリジニルメチル、１−又は２−フラニルエチル、イミダゾリルメチル等が挙げられる。
【００５４】
「ヘテロアリールオキシアルキル」は、Ｒが先に定義されたヘテロアリールである、−（アルキレン）−ＯＲラジカルを意味し、例えばフラニルオキシメチル、２−又は３−インドリルオキシエチル等が挙げられる。
【００５５】
「ヘテロアリールオキシ」は、Ｒが先に定義されたヘテロアリールである、−ＯＲラジカルをいう。
【００５６】
「ヘテロアラルキルオキシ」は、Ｒが先に定義されたヘテロアラルキルである、−ＯＲラジカルをいう。
【００５７】
「ヘテロアリールスルホニル」は、Ｒが先に定義されたヘテロアリール基である、−ＳＯ2Ｒラジカルを意味し、例えばピリジニルスルホニル等が挙げられる。
【００５８】
「ヘテロシクリル」は、環炭素原子の１又は複数、好ましくは１、２又は３個が、−Ｎ＝、−Ｎ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、又は−Ｓ（Ｏ）2−から選択されたヘテロ原子により置換され、かつ更に１又は２個の環原子がケト（−ＣＯ−）基により任意に置換されている、炭素環原子４、５又は６個の飽和又は部分的に不飽和の単環式又は二環式のラジカルをいう。ヘテロシクリル環は、本明細書に定義されたアリール又はヘテロアリール環に任意に縮合されている。代表例は、イミダゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリノ−１−オキシド、チオモルホリノ−１，１−ジオキシド、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１−オキソ−テトラヒドロチオピラニル、１，１−ジオキソテトラチオピラニル、インドリニル、ピペラジニル、ピペリジル、ピロリジニル、ピロリニル、キヌクリジニル等を含むが、これらに限定されるものではない。
【００５９】
「ヘテロシクリルアルキル」は、本出願において定義された−（アルキレン）−ヘテロシクリルラジカルをいう。代表例は、イミダゾリジン−１−イルメチル、モルホリン−４−イルメチル、チオモルホリン−４−イルメチル、チオモルホリン−４−イルメチル−１−オキシド、インドリニルエチル、ピペラジニルメチル又はエチル、ピペリジルメチル又はエチル、ピロリジニルメチル又はエチル等を含むが、これらに限定されるものではない。
【００６０】
「ヘテロシクリルオキシ」は、Ｒが先に定義されたヘテロシクリルである、−ＯＲラジカルを意味し、例えばピペリジニルオキシ、テトラヒドロフラニルオキシ等が挙げられる。
【００６１】
「ヘテロシクリルスルホニル」は、Ｒが先に定義されたヘテロシクリル基である、−ＳＯ2Ｒラジカルを意味し、例えばピペリジニルスルホニル、ピペラジニルスルホニル等が挙げられる。
【００６２】
「ヘテロシクリルアルキレン」は、例えばＲ1及びＲ2は、Ｒ1及びＲ2の両方が結合する炭素原子と一緒に、ヘテロシクリルアルキレンを形成するような場合の、本出願において定義された、二価ヘテロシクリル基をいい、以下を含むが、これらに限定されるものではない：
【００６３】
【化３】
0005540004.tif 000004
（式中、Ｒは、「発明の概要」において定義された置換基である）。
【００６４】
「ヒドロキシ」は、−ＯＨラジカルを意味する。
【００６５】
「ヒドロキシアルキル」は、１又は２個のヒドロキシ基により置換された、炭素原子１、２、３、４、５又は６個の直鎖状の一価の炭化水素ラジカル、又は炭素３、４、５、６個の分岐状の一価の炭化水素ラジカルであって、但し２個のヒドロキシ基が存在する場合、これらは両方とも同じ炭素原子上には存在しないことを条件とするものを意味する。代表例は、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−ヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシブチル、３，４−ジヒドロキシブチル及び２−（ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシプロピルを含むが、これらに限定されるものではなく、好ましくは２−ヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、及び１−（ヒドロキシメチル）−２−ヒドロキシエチルである。
【００６６】
「異性体」は、同じ分子式を有するが、それらの原子の結合の性質若しくは配列又はそれらの原子の空間での配置が異なる、化合物を意味する。それらの原子の空間での配置が異なる異性体は、「立体異性体」と称される。互いに鏡像でない立体異性体は、「ジアステレオマー」と称され、かつ重ねることができない鏡像である立体異性体は、「エナンチオマー」又は時には「光学異性体」と称される。４種の同じでない置換基に結合する炭素原子は、「キラル中心」と称される。１個のキラル中心を持つ化合物は、反対の対掌性の２種のエナンチオマー型を有し、「ラセミ混合物」と称される。１個よりも多いキラル中心を有する化合物は、２n-1個のエナンチオマー対を有し、ここでｎはキラル中心の数である。１個よりも多いキラル中心を有する化合物は、個々のジアステレオマーとして、又は「ジアステレオマー混合物」と称されるジアステレオマーの混合物としてのいずれかで存在することができる。１個のキラル中心が存在する場合、立体異性体は、キラル中心の絶対配座により特徴付けることができる。絶対配座とは、キラル中心に結合された置換基の空間における配置をいう。エナンチオマーは、それらのキラル中心の絶対配座により特徴付けられ、かつCahn、Ingold及びPrelogのＲ−及びＳ−順位則により説明されることができる。立体化学の命名法に関する慣例、立体異性体の立体化学の決定及び分割の方法は、当該技術分野において周知である（例えば、「Advanced Organic Chemistry」、第4版、March, Jerry、John Wiley&Sons社、ニューヨーク、1992年を参照のこと）。式（Ｉ）の化合物を説明するために本出願において使用される名称及び図は、全ての可能性のある立体異性体を包含することを意味することが理解される。
【００６７】
「ケト」は、−Ｃ（Ｏ）ラジカルを意味する。
【００６８】
「一置換されたアミノ」は、Ｒが本明細書に定義されたアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、又はアシルである、−ＮＨＲラジカルをいう。代表例は、メチルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、シクロアルキルメチルアミノ、アセチルアミノ、トリフルオロアセチル等を含むが、これらに限定されるものではない。
【００６９】
「ニトロ」は、−ＮＯ2ラジカルを意味する。
【００７０】
「任意の」又は「任意に」又は「てもよい」は、その後に記載される事象又は状況が、生じる場合も生じない場合もあることを意味し、また、その記載が、その事象又は状況が生じる場合と生じない場合の双方を包含することを意味する。例えば語句「Ｒaの芳香環が、アルキルから独立して選択された１又は２の置換基により、任意に置換されていてもよい」は、この芳香環がアルキルで置換されていてもいなくても、本発明の範囲内に含まれることを意味する。
【００７１】
本発明は、式Ｉの化合物のＮ−オキシド誘導体も含む。Ｎ−オキシド誘導体は、窒素原子が酸化された状態である（すなわち、Ｎ→Ｏ）式Ｉの化合物、例えばピリジンＮ−オキシドであり、かつ所望の薬理活性を有するものを意味する。
【００７２】
疾患の「病理」は、該疾患の本質的性質、原因及び進展に加え、該疾患プロセスから生じる構造的及び機能的変化を意味する。
【００７３】
「医薬的に許容し得る」は、一般に安全で、無毒、及び生物学的にもそれ以外にも望ましくないことはない、医薬組成物の調製において有用であることを意味し、かつヒト医薬使用に加え獣医学での使用にも許容し得るものを含む。
【００７４】
「医薬的に許容し得る塩」は、先に定義されたような、医薬的に許容し得、かつ所望の薬理活性を有する、式Ｉの化合物の塩を意味する。そのような塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸によるか；又は、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ｏ−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイヒ酸、マンデル酸、メチルスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、４，４’−メチレンビス（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第３級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸等の有機酸により、形成された酸付加塩を含む。
【００７５】
医薬的に許容し得る塩は、存在する酸性プロトンが、無機塩基又は有機塩基と反応することが可能である場合に恐らく形成される塩基付加塩も含む。許容し得る無機塩基は、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アルミニウム、及び水酸化カルシウムを含む。許容し得る有機塩基は、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミン等を含む。
【００７６】
本発明は、式Ｉの化合物のプロドラッグも含む。プロドラッグとは、代謝手段により（例えば加水分解により）、インビボにおいて式Ｉの化合物へ変換可能である化合物を意味する。例えば、ヒドロキシ基を含む式Ｉの化合物のエステルは、インビボにおいて加水分解により親分子へ変換可能であってもよい。あるいは、カルボキシ基を含む式Ｉの化合物のエステルは、インビボにおいて加水分解により親分子へ変換可能であってもよい。好適なヒドロキシ基を含む式Ｉの化合物のエステルとしては、例えば、酢酸エステル、クエン酸エステル、乳酸エステル、酒石酸エステル、マロン酸エステル、シュウ酸エステル、サリチル酸エステル、プロピオン酸エステル、コハク酸エステル、フマル酸エステル、マレイン酸エステル、メチレン−ビス−ｂ−ヒドロキシナフトエ酸エステル、ゲンチシン酸エステル、イセチオン酸エステル、ジ−ｐ−トルオイル酒石酸エステル、メチルスルホン酸エステル、エタンスルホン酸エステル、ベンゼンスルホン酸エステル、ｐ−トルエンスルホン酸エステル、シクロヘキシルスルファミン酸エステル及びキナ酸エステルが挙げられる。好適なカルボキシ基を含む式Ｉの化合物のエステルとしては、例えばLeinweber, F.J.の論文、Drug Metab. Res., 18, 379 (1987)に記載されたものが挙げられる。ヒドロキシ基を含む式Ｉの化合物のエステルの特に有用な種類は、Bundgaardらの論文J. Med. Chem., 32, 2503-2507 (1989)に記載されたものから選択された酸部分から形成することができ、かつ置換（アミノメチル）−安息香酸エステルを含み、例えば２個のアルキル基がともに結合していてもよく、及び／又は、酸素原子若しくは任意に置換されていてもよい窒素原子（例えばアルキル化された窒素原子等）により隔てられていてもよい、ジアルキルアミノ−メチル安息香酸エステルを含み、より特定すると（モルホリノ−メチル）安息香酸エステル、例えば３−又は４−（モルホリノメチル）−安息香酸エステル、及び（４−アルキルピペラジン−１−イル）安息香酸エステル、例えば３−又は４−（４−アルキルピペラジン−１−イル）安息香酸エステルを含む。
【００７７】
「保護された誘導体」は、反応部位又は反応部位群が、保護基により遮蔽されている式Ｉの化合物の誘導体を意味する。式Ｉの化合物の保護された誘導体は、式Ｉの化合物の調製において有用であるか、又はそれら自身恐らく活性のあるカテプシンＳ阻害剤であろう。好適な保護基の包括的一覧は、T.W. Greeneの文献、「Protective Groups in Organic Synthesis」、第3版、John Wiley&Sons社、1999年に認めることができる。
【００７８】
「治療的有効量」は、疾患を治療するために動物に投与される場合に、該疾患のそのような治療に効果があるのに十分である量を意味する。
【００７９】
「治療」又は「治療する」は、本発明の化合物の任意の投与を意味し、かつ以下の状況を含む。
【００８０】
（１）恐らく疾患の素因を有するが、未だ該疾患の病理又は症候を経験若しくは提示していない動物において、該疾患が発生することを予防すること、
（２）疾患の病理又は症候を経験若しくは提示している動物において、該疾患を阻害すること（すなわち、病理及び／又は症候の更なる進展を停止すること）、又は
（３）疾患の病理又は症候を経験若しくは提示している動物において、該疾患を改善すること（すなわち、病理及び／又は症候を逆行させること）。
【００８１】
併用療法、すなわち生物学的手段の共に使用に関して、「治療」又は「治療する」は、本発明の化合物の任意の投与を意味し、かつ以下の状況を含む。
【００８２】
（１）恐らく免疫応答に対する素因を有するが、未だ該免疫応答の病理又は症候を経験若しくは提示していない動物において、該免疫応答が発生することを予防すること、
（２）免疫応答の病理又は症候を経験若しくは提示している動物において、該免疫応答を阻害すること（すなわち、病理及び／又は症候の更なる進展を停止すること）、又は
（３）免疫応答の病理又は症候を経験若しくは提示している動物において、該免疫応答を改善すること（すなわち、免疫応答の重症度、又は範囲若しくは期間、顕性の兆候を軽減するか、若しくは病理及び／又は症候を逆行させること、例えばＭＨＣクラスII分子による抗原性ペプチドの結合及び提示の低下、Ｔ−細胞及びＢ−細胞の活性の低下、体液性及び細胞性応答の低下、並びに特定の免疫応答に応じ適切に、軽減された炎症、鬱血、疼痛、壊死、生物製剤の有効性喪失の低下等）。
【発明を実施するための形態】
【００８３】
「発明の概要」において説明された最も広範な範囲の中でも、以下に例示する特定の式Ｉの化合物が好ましい。
【００８４】
式Ｉの化合物の好ましい群の一つは、Ｒ1が任意に置換されていてもよいアリールであり、Ｒ4がＡ−Ｘ−Ｒ8であり、かつＹが酸素である化合物を含む。この群において、亜群は、Ｒ2及びＲ3が両方とも水素であり、かつＥが共有結合であり、特にＺが−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−Ｒ10である（式中、Ｒ5及びＲ6はそれらが結合する炭素原子と一緒に、炭素原子３〜６個のシクロアルキル基を形成し、特に該シクロアルキル基はシクロプロピルであり、かつＲ10はシアノである)化合物を含む。これらの化合物の中でとりわけ好ましいのは、Ｒ1が、フルオロにより置換されたフェニルであり、Ａがフルオロにより任意に置換されていてもよい炭素原子１〜３個のアルキレンであり、Ｘが共有結合又は−Ｓ（Ｏ）2であり、かつＲ8がヘテロアリールアルキル又はシクロアルキルであるものである。
【００８５】
第二の好ましい群は、Ｅが−ＣＨ（Ｒ9）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり、かつＺが−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−Ｒ10である（式中、Ｒ5及びＲ6はそれらが結合する炭素原子と一緒に炭素原子３〜６個のシクロアルキル基を形成し、特に該シクロアルキル基はシクロプロピルであり、かつＲ10は水素である）式Ｉの化合物を含む。これらの化合物の中でとりわけ好ましいのは、Ｒ1が、フルオロにより置換されたフェニルであり、Ａがフルオロにより任意に置換されていてもよい炭素原子１〜３個のアルキレンであり、Ｘが共有結合又は−Ｓ（Ｏ）2であり、Ｒ8がヘテロアリールアルキル又はシクロアルキルであり、かつＲ9がエチルであるものである。
【００８６】
第三の好ましい群は、Ｒ2がＲ7−Ｃ≡Ｃ−であり、Ｒ3が水素であり、かつＥが共有結合であるそのような化合物を含む。この群において、好ましい化合物は、Ｚが−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−Ｒ10である（式中、Ｒ5及びＲ6はそれらが結合する炭素原子と一緒に炭素原子３〜６個のシクロアルキル基を形成し、特に該シクロアルキル基はシクロプロピルであり、かつＲ10は水素である）化合物を含む。この亜群において、Ｒ1が、フルオロ、チオメチル、又はメチルスルホニルにより置換されたフェニルであり、Ａがフルオロにより任意に置換されていてもよい炭素原子１〜３個のアルキレンであり、Ｘが共有結合又は−Ｓ（Ｏ）2であり、かつＲ8がヘテロアリールアルキル又はシクロアルキルであり、特にＲ7がメチルであるものが、好ましい化合物である。
【００８７】
好ましい化合物としては、下記が挙げられる。
（Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−（２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）エチルアミノ）−３−（ピリジン−３−イルメチルスルホニル）プロパンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−３−（（Ｒ）−２−（２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）エチルアミノ）−３−（ピリジン−３−イルメチルスルホニル）プロパンアミド）−２−オキソペンタンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−３−（（Ｒ）−３−（シクロプロピルメチルスルホニル）−２−（２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）エチルアミノ）プロパンアミド）−２−オキソペンタンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−３−（シクロプロピルメチルチオ）−２−（（Ｓ）−１，１−ジフルオロ−１−（４−（メチルチオ）フェノキシ）ペンタ−３−イン−２−イルアミノ）プロパンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−３−（シクロプロピルメチルスルホニル）−２−（（Ｓ）−１，１−ジフルオロ−１−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）ペンタ−３−イン−２−イルアミノ）プロパンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−（（Ｓ）−１，１−ジフルオロ−１−（４−（メチルチオ）フェノキシ）ペンタ−３−イン−２−イルアミノ）−３−（ピリジン−２−イルメチルチオ）プロパンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−（（Ｓ）−１，１−ジフルオロ−１−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）ペンタ−３−イン−２−イルアミノ）−３−（ピリジン−２−イルメチルスルホニル）プロパンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−３−（（Ｓ）−１，１−ジフルオロ−１−（４−（メチルチオ）フェノキシ）ペンタ−３−イン−２−イルアミノ）−２−（（ピリジン−３−イルメチルチオ）メチル）プロパンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−３−（（Ｓ）−１，１−ジフルオロ−１−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）ペンタ−３−イン−２−イルアミノ）−２−（（ピリジン−３−イルメチルスルホニル）メチル）プロパンアミド；
３−（（（Ｒ）−３−（１−シアノシクロプロピルアミノ）−２−（（（Ｓ）−１，１−ジフルオロ−１−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）ペンタ−３−イン−２−イルアミノ）メチル）−３−オキソプロピルスルホニル）メチル）ピリジン  １−オキシド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−５−シクロプロピル−２−（２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）エチルアミノ）−４，４−ジフルオロペンタンアミド；及び
（Ｓ）−５−シクロプロピル−Ｎ−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−１，２−ジオキソペンタン−３−イル）−２−（２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）エチルアミノ）−４，４−ジフルオロペンタンアミド。
【００８８】
全般的合成スキーム
本発明の化合物は、以下に示す反応スキームに記載の方法で作製することができる。
【００８９】
これらの化合物の調製に使用される出発物質及び試薬は、Aldrich Chemical社(ミルウォーキー、Wi.)、Bachem社(トーランス、Ca.)、又はSigma社(セントルイス、Mo.)等の供給メーカーから入手可能であるか、或いは「Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis」、1-17巻(John Wiley and Sons社、1991年)；「Rodd's Chemistry of Carbon Compounds」、1-5巻及び補遺(Elsevier Science Publishers社、1989年)；「Organic Reactions」、1-40巻(John Wiley and Sons社、1991年)、「March's Advanced Organic Chemistry」(John Wiley and Sons社、第4版)、及び「Larock's Comprehensive Organic Transformations」(VCH Publishers社、1989年)等の参考文献に記載の手順に従い、当業者に公知の方法で調製可能である。
【００９０】
なお、これらのスキームは、本発明の化合物を合成可能な方法の単なる例示であり、これらのスキームに様々な変更を加え得ることは、当業者が本明細書を参照すれば明らかである。
【００９１】
この反応の出発物質及び中間体は、所望により、従来法を用いて分離・精製することができる。かかる方法としては、これに限定されるものではないが、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィー等が挙げられる。これらの物質は、物理定数及びスペクトルデータ等の従来法により特徴付けることができる。
【００９２】
別途明記しない限り、本明細書に説明された反応は、大気圧下、温度範囲約−７８℃〜約１５０℃、より好ましくは約０℃〜約１２５℃、及び最も好ましくはほぼ室温（又は周囲温度）、例えば約２０℃で実行される。後述された反応において、反応性官能基、例えばヒドロキシ基、アミノ基、イミノ基、チオ基又はカルボキシ基が最終生成物において望ましい場合、それらの望ましくない反応への参加を避けるために、これらを保護することが必要であることがある。通常保護基は、標準の実践に従い使用され、例えば、T.W. Greene及びP. G. M. Wutsの文献、「Protective Groups in Organic Chemistry」、John Wiley and Sons社、1999年を参照されたい。
【００９３】
式Ｉの化合物の調製法を以下に示す。
１）Ｒ2が水素であり、Ｒ4が−Ａ−Ｘ−Ｒ8であり、Ｅが共有結合であり、かつＺが−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−Ｒ10である式Ｉの化合物の調製
【００９４】
反応スキームＩは、Ｒ2が水素であり、Ｒ4が−Ａ−Ｘ−Ｒ8であり（式中、ＸはＳ又はＯであり、かつＲ8は先に定義されたものである）、Ｅが共有結合であり、かつＺが−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−Ｒ10である（式中、Ｒ10はシアノである）、式Ｉの化合物の合成を示している。
【００９５】
【化４】
0005540004.tif 000005
【００９６】
工程１−式（２）の化合物の調製
極性溶媒、典型的にはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の式（１）の化合物の混合物を、同じ溶媒に分散された金属水素化物、典型的には水素化ナトリウムに温度ほぼ室温で添加する。この混合物へ、任意に同じ溶媒中の、２−ブロモ−２，２−ジフルオロ酢酸のエステル、好ましくは２−ブロモ−２，２−ジフルオロ酢酸エチルを添加する。この混合物を、室温で約２〜３時間攪拌する。反応が実質的に完了した時点で、式（２）の生成物を、通常の手段により、例えば酢酸エチルの添加により分離し、水を慎重に添加し反応をクエンチし、水で洗浄し、減圧下で溶媒を除去し、式（２）の化合物を提供する。
【００９７】
工程２−式（３）の化合物の調製
不活性溶媒、典型的にはジエチルエーテル中の式（２）の化合物の混合物へ、還元剤、好ましくは水素化リチウムアルミニウムを、温度約０℃で添加する。次にこの混合物を、ほぼ室温で約４時間攪拌する。反応が実質的に完了した時点で、式（３）の生成物を、通常の手段により、例えば酢酸エチルの添加により分離し、過剰な水素化リチウムアルミニウムクエンチし、引き続きメタノール及び過剰な塩酸を加える。不活性溶媒、典型的には酢酸エチルによる抽出、及び減圧下での溶媒の除去は、式（３）の化合物を提供する。
【００９８】
工程３及び４−式（６）の化合物の調製
不活性溶媒、典型的にはジクロロメタン中の式（３）の化合物及びヒンダード塩基、典型的にはジイソプロピルエチルアミンの混合物へ、温度約−７８℃で、トリフルオロメタンスルホン酸無水物を添加する。その後この混合物を、約１〜３時間攪拌し、式（４）の化合物を形成する。この生成物に、不活性溶媒、典型的にはジクロロメタン中の式（５）の化合物の混合物を添加し、その温度を０℃まで温める。反応が実質的に完了した時点で、式（６）の生成物を、通常の手段により、例えば酢酸エチルの添加により分離し、水により洗浄し、かつ溶媒を減圧下で除去し、式（６）化合物を提供する。
【００９９】
工程５−式（７）の化合物の調製
不活性溶媒、典型的にはジクロロメタン中の式（６）の化合物の混合物へ、ほぼ室温で、トリフルオロ酢酸、引き続きトリエチルシランを添加する。次にこの混合物を、ほぼ室温で約４時間攪拌し、溶媒を減圧下で除去する。残渣に、ヘキサン及び水酸化ナトリウム水溶液を添加し、この混合物をヘキサンで抽出する。水酸化ナトリウム層に、式Ｒ8−ハロ、好ましくはＲ8Ｂｒの化合物及び任意にホスフィン誘導体、例えばＰ（ＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｈ）3を添加する。反応が実質的に完了した時点で、式（７）の生成物を、通常の手段、例えば酢酸エチルの添加により分離し、かつ希酸、例えば塩酸により洗浄し、溶媒を減圧下で除去する。
【０１００】
工程６−式Ｉの化合物の調製
式（７）の化合物を、式（８）の化合物と、不活性有機溶媒、例えばジクロロメタン中において、弱塩基、例えばＮ−メチルモルホリンＮＭＭの存在下で、アミド形成に適した試薬、例えば１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド（ＥＤＣＩ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）の存在下で接触させる。この反応を、ほぼ室温で、約２〜１２時間実行する。反応が実質的に完了した時点で、式Ｉの生成物を、通常の手段により、例えば反応混合物の不活性有機溶媒、例えば酢酸エチルによる希釈により分離し、かつ炭酸水素ナトリウム水溶液、ブラインにより洗浄し、乾燥し、Ｒ2が水素であり、Ｒ4が−Ａ−Ｘ−Ｒ8であり（式中、ＸはＳ又はＯであり、かつＲ8は先に定義されている）、かつＥは共有結合である、式Ｉの化合物を提供する。
【０１０１】
工程７−ＸがＳＯ2である式Ｉの化合物の調製
Ｘが−ＳＯ2−である式Ｉの化合物の調製のために、好適な溶媒、例えばＮ−メチルピロリジンに溶解した工程６の生成物を、水中でオキソンと接触させる。典型的にはこの反応は、ほぼ室温で実行される。反応が実質的に完了した時点で、Ｘが−ＳＯ2−である式Ｉの生成物を、通常の手段により、例えば反応混合物の不活性有機溶媒、例えば酢酸エチルによる希釈により分離し、炭酸水素ナトリウム水溶液、ブラインにより洗浄し、乾燥し、Ｒ2が水素であり、Ｒ4が−Ａ−Ｘ−Ｒ8であり（式中、ＸはＳＯ2であり、かつＲ8は先に定義されている。）、かつＥは共有結合である、式Ｉの化合物を提供する。
【０１０２】
２）Ｒ2が水素であり、Ｒ4が−Ａ−Ｘ−Ｒ8であり、Ｅが−ＣＨ（Ｒ9）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり、かつＺが−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−Ｒ10である、式Ｉの化合物の調製
Ｒ2が水素であり、Ｒ4が−Ａ−Ｘ−Ｒ8であり、Ｅが−ＣＨ（Ｒ9）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり、かつＺが−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−Ｒ10である（式中、Ｒ10は水素である）、式Ｉの化合物を、反応スキームIIに示されたように調製する。
【０１０３】
【化５】
0005540004.tif 000006
【０１０４】
工程１−式（１０）の化合物の調製
反応スキームＩに示されたように調製された式（７）の化合物を、式（９）の化合物と、不活性有機溶媒、例えばジクロロメタン中において、弱塩基、例えばＮ−メチルモルホリンＮＭＭの存在下で、アミド形成に適した試薬、例えば１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド（ＥＤＣＩ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）の存在下で接触させる。この反応を、ほぼ室温で、約２〜１２時間実行する。反応が実質的に完了した時点で、式Ｉの生成物を、通常の手段により、例えば反応混合物の不活性有機溶媒、例えば酢酸エチルによる希釈により分離し、かつ炭酸水素ナトリウム水溶液、ブラインにより洗浄し、乾燥し、式（１０）の化合物を提供する。
【０１０５】
工程２−式Ｉの化合物の調製
式（１０）の化合物を、穏やかな酸化剤、例えば１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３（１Ｈ）−オン（デスマーチンペルヨージナン試薬）と反応させる。この反応は、不活性有機溶媒、例えばジクロロメタン中で、約１時間、ほぼ室温で実行する。反応が実質的に完了した時点で、式Ｉの生成物を、通常の手段により、例えば反応混合物の不活性有機溶媒、例えば酢酸エチルによる希釈により分離し、かつ希炭酸水素ナトリウム、水、ブラインにより洗浄し、乾燥する。溶媒を減圧下で除去し、Ｒ2が水素であり、Ｒ4が−Ｘ−Ｒ8であり、Ｅが−ＣＨ（Ｒ9）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり、かつＺが−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−Ｒ10である（式中、Ｒ10は水素である）、式Ｉの化合物を提供する。
【０１０６】
２Ａ）Ｒ2が水素であり、Ｒ4が−Ａ−ＳＯ2−Ｒ8であり、Ｅが−ＣＨ（Ｒ9）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり、かつＺが−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−Ｒ10である（式中、Ｒ10は水素である）、式Ｉの化合物の調製
Ｒ2が水素であり、Ｒ4が−Ｘ−Ｒ8であり、ここでＸが−ＳＯ2であり、Ｅが−ＣＨ（Ｒ9）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−であり、かつＺが−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−Ｒ10であり、ここでＲ10が水素である、式Ｉの化合物は、反応スキームＩＩＡに示されたように調製される。
【０１０７】
【化６】
0005540004.tif 000007
【０１０８】
工程１：式（１０Ａ）の化合物の調製
Ｘが−Ｓ−である式（７）の化合物である化合物（７Ａ）を、反応スキームＩＩの工程１に示されたように、式（９）の化合物と反応させ、式（１０Ａ）の化合物を生じる。
【０１０９】
工程2：式(10B)の化合物の調製
式（１０Ａ）の化合物を、アミン、典型的にはＮ−メチルモルホリン中に溶解し、かつオキソン（ペルオキシ一硫酸カリウム）水溶液を添加し、この混合物を室温で約３時間攪拌する。反応が実質的に完了した時点で、式（１０Ｂ）の生成物を、通常の手段により分離し、かつ更に精製することなく次反応に使用する。
【０１１０】
工程３：Ｘが−ＳＯ2−である式Ｉの化合物の調製
次に式（１０Ｂ）の化合物を、反応スキームＩＩ工程２に示されたように反応させ、Ｘが−ＳＯ2−であり、Ｅが−ＣＨ（Ｒ9）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり、かつＺが−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−Ｒ10である（式中Ｒ10は水素である）式Ｉの化合物を提供する。
【０１１１】
３）Ｒ2がＲ7−Ｃ≡Ｃ−であり、Ｒ4が−Ａ−Ｘ−Ｒ8であり、Ｅが共有結合であり、かつＺが−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−Ｒ10である（式中、Ｒ10はシアノである）式Ｉの化合物の調製
Ｒ2がＲ7−Ｃ≡Ｃ−であり、Ｒ4が−Ａ−Ｘ−Ｒ8であり、Ｅが共有結合であり、かつＺが−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−Ｒ10である（式中、Ｒ10はシアノである）、式Ｉの化合物を、反応スキームIIIに示されたように調製する。
【０１１２】
【化７】
0005540004.tif 000008
【０１１３】
工程１−式（１１）の化合物の調製
式Ｒ7−Ｃ≡Ｃ−Ｌｉのリチウム化されたアルキニル化合物を、不活性溶媒、典型的にはテトラヒドロフラン中で、式Ｒ7−Ｃ≡Ｃ−Ｈのアルキニル化合物を、ブチルリチウムと、温度約−７８℃で、約１０分間〜２時間接触させることにより調製した。例えば反応スキームＩに示されたように調製された式（２）の化合物を次に、約−７８℃で添加し、この混合物を、その温度で約２０分間維持し、その後−４０℃で約５時間維持する。反応が実質的に完了した時点で、式（１１）の生成物を、通常の手段により、例えばこの反応を、例えばブライン又は飽和塩化アンモニウムの添加により、クエンチすることにより、分離し、その後この反応混合物を不活性有機溶媒、例えばエーテルにより希釈し、かつブラインで洗浄し、乾燥し、式（１１）の化合物を提供する。
【０１１４】
工程２−式（１２）の化合物の調製
不活性溶媒、例えばトルエン又はジクロロメタン、又は典型的にはトルエンとジクロロメタンの混合液中の式（１１）の化合物の溶液へ、コーリー触媒（（Ｓ）−１−メチル−３，３−ジフェニル−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−Ｃ］［１，３，２］オキサアザボラゾール）を、ほぼ室温で添加する。この混合物を、約−６０〜約−８０℃に冷却し、カテコールボランを添加する。この反応液を、この温度で約１０〜２４時間維持し、引き続き不活性溶媒中の水性強酸、典型的にはジオキサン中の塩酸を添加し、引き続き１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液を添加する。この混合物を室温に温める。反応が実質的に完了した時点で、式（１２）の生成物を、通常の手段により、例えばこの反応を、例えばブライン又は飽和塩化アンモニウムの添加によりクエンチすることにより、分離し、その後反応混合物を不活性有機溶媒、例えばエーテルにより希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥し、式（１２）の化合物を提供する。
【０１１５】
工程３−式（１４）の化合物の調製
不活性溶媒、典型的にはエーテル中の式（１２）の化合物の混合物へ、温度約−１０〜１０℃で、水素化ナトリウムを添加する。約１時間後、トリフルオロメタンスルホニルクロリドを添加し、この混合物を約１〜５時間攪拌し、式（１３）の化合物を形成する。この溶液を約−７８℃に冷却し、その後不活性溶媒、典型的にはジクロロメタン中の、式（５）の化合物とヒンダード塩基、典型的にはジイソプロピルエチルアミンの混合物を添加し、その温度を約０℃に温める。反応が実質的に完了した時点で、式（１４）の生成物を、通常の手段、典型的には引き続きのシリカゲルカラム上での精製により、分離する。
【０１１６】
工程４−式（１５）の化合物の調製
不活性溶媒、典型的にはジクロロメタン中の式（１４）の化合物の混合物へ、トリフルオロ酢酸を、引き続きトリエチルシランを、ほぼ室温で添加する。次にこの混合物を、ほぼ室温で約４時間攪拌し、溶媒を減圧下で除去する。残渣に、ヘキサン及び水酸化ナトリウム水溶液を添加し、かつこの混合物を、ヘキサンにより抽出する。水酸化ナトリウム層に、式Ｒ8−ハロ、好ましくはＲ8Ｂｒの化合物を添加する。反応が実質的に完了した時点で、式（１５）の生成物を、通常の手段により、例えば酢酸エチルの添加により分離し、かつ希酸、例えば塩酸により洗浄し、溶媒を減圧下で除去する。
【０１１７】
工程５−式Ｉの化合物の調製
式（１５）の化合物を、式（８）の化合物、例えばアミノシクロプロパンカルボニトリルと、不活性有機溶媒、例えばジクロロメタン中において、弱塩基、例えばＮ−メチルモルホリンＮＭＭの存在下で、アミド形成に適した試薬、例えば１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド（ＥＤＣＩ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）の存在下で接触させる。この反応を、ほぼ室温で、約２〜１２時間実行する。反応が実質的に完了した時点で、式Ｉの生成物を、通常の手段により、例えば反応混合物の不活性有機溶媒、例えば酢酸エチルによる希釈により分離し、かつ炭酸水素ナトリウム水溶液、ブラインにより洗浄し、乾燥し、Ｒ2がＲ7−Ｃ≡Ｃ−であり、Ｒ4が−Ａ−Ｘ−Ｒ8であり、Ｅが共有結合であり、かつＺが−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−Ｒ10である（式中、Ｒ10はシアノである）式Ｉの化合物を提供する。
【０１１８】
Ｒ2が、シス又はトランスＲ7−ＣＨ＝ＣＨ−である、式Ｉの化合物は、式（１２ａ）及び（１２ｂ）の中間体から調製することができ、その調製は、反応スキームＩＩＩＡに示されている。
【０１１９】
【化８】
0005540004.tif 000009
【０１２０】
式（１２ａ）の化合物の調製
一般に式（１２）のアルキンは、当該技術分野において周知の手段により、式（１２ａ）のトランスアルケンへ還元することができる。例えば、ロジウム錯体、例えば［ＲｈＨ2（ＯＣ（Ｏ）ＯＨ）ＰＰｒi3）2］を使用する、式（１２）の化合物の水素添加による。典型的にはこの反応は、不活性溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で、ほぼ室温で実行される。反応が実質的に完了した時点で、式（１２ａ）の生成物は、通常の手段により、分離される。
【０１２１】
式（１２ｂ）の化合物の調製
一般に式（１２）のアルキンは、当該技術分野において周知の手段により、式（１２ｂ）のシスアルケンへ還元することができる。例えば、コバルト触媒、例えば［ＣｏＨ（ＣＯ）（ＰＢｕn3）3］の存在下での、式（１２）の化合物の水素添加による。典型的にはこの反応は、不活性溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で、ほぼ室温で実行される。反応が実質的に完了した時点で、式（１２ｂ）の生成物は、通常の手段により、分離される。
【０１２２】
４）Ｒ2が水素であり、Ｒ4が−Ａ−Ｘ−Ｒ8であり（式中、Ａは−ＣＨ2−ＣＦ2−であり、Ｘは共有結合であり、かつＲ8はシクロアルキルメチルである）、Ｅが共有結合であり、かつＺが−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−Ｒ10である（式中、Ｒ10はシアノである）、式Ｉの化合物の調製
Ｒ2が水素であり、Ｒ4が−Ａ−Ｘ−Ｒ8であり（式中、Ａは−ＣＨ2−ＣＦ2−であり、Ｘは共有結合であり、かつＲ8はシクロアルキルメチルである）、Ｅが共有結合であり、かつＺが−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−Ｒ10である（式中、Ｒ10はシアノである）式Ｉの化合物は、反応スキームIVに示されたように調製される。
【０１２３】
【化９】
0005540004.tif 000010
【０１２４】
工程１−式（１７）の化合物の調製
典型的には、トリフェニルホスファイトメチオジドを、極性溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の、（Ｓ）−２−tert−ブチルオキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシプロピオン酸メチルエステルの溶液に、温度０℃で添加する。反応が実質的に完了した時点で、典型的には約１５〜６０分後、式（１７）の生成物を、通常の手段により、分離する。
【０１２５】
工程２−式（２０）の化合物の調製
亜鉛末を、水性酸溶液、典型的には２Ｍ ＨＣｌ中に懸濁し、約５分間激しく攪拌し、次に濾過し、典型的には水、エタノール及びエーテルにより連続して洗浄する。この物質を、真空下で、数分間加熱し、その後室温に冷やす。この加熱／冷却手順（真空下）を、典型的には更に２回繰り返し、最後に不活性気体、例えば窒素下に配置する。
【０１２６】
活性化された亜鉛を、不活性溶媒、典型的には乾燥ベンゼン及び乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの混合液中に懸濁し、１，２−ジブロモエタンで処理する。この混合物を、１時間かけて穏やかに加熱する。その後トリメチルシリルクロリドを添加し、この混合物を、ほぼ室温で約５〜６０分間維持する。反応が実質的に完了した時点で、こうして得られた物質を、更に精製することなく、次反応に使用する。
【０１２７】
得られた活性化された亜鉛の混合物へ、不活性溶媒、例えばベンゼン及びＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの混合液中の（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−３−ヨードプロピオン酸メチルエステル（式（１７）の化合物）の溶液を添加する。この反応を、約１〜４時間実行し、かつ任意にトリメチルシリルクロリドの更なる部分により処理した。その後ビストリチルパラジウムジクロリド（ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2）を１回で添加し、引き続き不活性溶媒、例えばベンゼン中のシクロプロピルアセチルクロリド（式（１９）の化合物）の溶液を添加する。この反応を、約３０〜６０分間実行する。反応が実質的に完了した時点で、式（２０）の生成物を、通常の手段により分離する。
【０１２８】
工程４−式（２１）の化合物の調製
式（２０）の化合物へ、好ましくは溶媒の非存在下で、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（ＤＡＳＴ）を添加し、得られる混合物を、ほぼ室温で約５〜６日間維持する。反応が実質的に完了した時点で、式（２１）の生成物を、通常の手段により分離し、かつ任意にカラムクロマトグラフィーにより精製する。
【０１２９】
工程５−式（２２）の化合物の調製
水性溶媒、典型的にはテトラヒドロフラン／水中の式（２１）の化合物に、無機塩基、好ましくは水酸化リチウムを添加し、この混合物を、ほぼ室温で約１２〜２４時間維持する。反応が実質的に完了した時点で、遊離酸を、通常の手段により、例えば、有機酸、典型的にはクエン酸による酸性化、及び溶媒と水の間、例えば酢酸エチル／水での分配、減圧下で溶媒の除去により、分離する。その後ＢＯＣ基を、不活性溶媒、例えばジオキサン中での、酸、典型的には塩酸水溶液による処理により除去し、式（２２）の化合物を塩酸塩として提供する。
【０１３０】
工程６−式（２３）の化合物の調製
不活性溶媒、例えばジクロロメタン中の、式（４）の化合物のジフルオロエタノールアナログ及びヒンダード塩基、典型的にはジイソプロピルエチルアミンの溶液を、約−５０〜−８０℃で維持された、不活性溶媒、例えばジクロロメタン中のトリフルオロメタンスルホン酸無水物(triflic anhydride)の溶液へ添加する。約１５分経過後、この混合物をほぼ室温まで温め、式（２２）の化合物を、その酸塩として、ヒンダード塩基、典型的にはジイソプロピルエチルアミンと一緒に添加する。この混合物を、約３０〜５０℃で、約２４〜７２時間温める。反応が実質的に完了した時点で、式（２３）の生成物を、通常の手段により、例えば有機酸、典型的にはクエン酸による酸性化、及び溶媒と水の間、例えば酢酸エチル／水での分配、減圧下で溶媒の除去により、分離する。
【０１３１】
工程７−式Ｉの化合物の調製
不活性溶媒、例えばジクロロメタン中の、式（２３）の化合物及び式（８）のアミノニトリルの混合物へ、ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（ＨＡＴＵ）を添加し、この混合物をほぼ室温で維持する。この混合物へ、第三級塩基、典型的にはＮ−メチルモルホリンを添加し、かつこの混合物を、ほぼ室温で約１２〜２４時間維持する。反応が実質的に完了した時点で、式Ｉの生成物を、通常の手段により、分離する。
【０１３２】
５）Ｒ2が水素であり、Ｒ4が−Ａ−Ｘ−Ｒ8であり（式中、Ａは−ＣＨ2−ＣＦ2−であり、Ｘは共有結合であり、かつＲ8はシクロアルキルメチルである）、Ｅが−ＣＨ（Ｒ9）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり、かつＺが−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−Ｒ10である（式中、Ｒ10は水素である）、式Ｉの化合物の調製
式（２３）の化合物からの、Ｒ2が水素であり、Ｒ4が−Ａ−Ｘ−Ｒ8であり（式中、Ａは−ＣＨ2−ＣＦ2−であり、Ｘは共有結合であり、かつＲ8はシクロアルキルメチルである）、Ｅが−ＣＨ（Ｒ9）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり、かつＺが−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−Ｒ10である（式中、Ｒ10は水素である）、式Ｉの化合物の調製は、反応スキームＶに示されている。
【０１３３】
【化１０】
0005540004.tif 000011
【０１３４】
この反応工程は、先の反応スキームＩＩに示されたものに類似した方式で実行される。
【０１３５】
式Ｉの化合物のＮ−オキシドは、当業者に公知の方法により調製することができる。例えば、Ｎ−オキシドは、式Ｉの化合物の非酸化型を、酸化剤（例えば、トリフルオロ過酢酸、過マレイン酸、過安息香酸、過酢酸、メタクロロペルオキシ安息香酸等）により、好適な不活性有機溶媒（例えば、ジクロロメタン等の、ハロゲン化炭化水素）中で、およそ０℃で処理することにより、調製することができる。あるいは、式Ｉの化合物のＮ−オキシドは、好適な出発物質のＮ−オキシドから調製することができる。
【０１３６】
式Ｉの化合物のプロドラッグ誘導体は、当業者に公知の方法により調製することができる（例えば、更なる詳細については、Saulnierらの文献、Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol.4, p.1985 (1994)を参照のこと）。例えば好適なプロドラッグは、誘導体化されない式Ｉの化合物を、好適なカルバミル化剤（例えば、１，１−アシルオキシアルキルカルボノクロリデート、パラニトロフェニルカーボネート等）と反応することにより調製することができる。
【０１３７】
式Ｉの化合物の保護された誘導体は、当業者に公知の手段により作製することができる。保護基の作製及びそれらの除去に適用可能な技術の詳細な説明は、T.W. Greeneの文献、「Protecting Groups in Organic Synthesis」、第3版、John Wiley&Sons社、1999年に認めることができる。
【０１３８】
本発明の化合物は好都合なことに、本発明のプロセス時に、溶媒和物（例えば水和物）として、調製又は形成されてもよい。本発明の化合物の水和物は、好都合なことに、ジオキシン、テトラヒドロフラン又はメタノール等の有機溶媒を使用する、水性／有機溶媒混合物からの再結晶により調製される。
【０１３９】
式Ｉの化合物は、本化合物のラセミ混合物を、光学活性分割剤と反応し、ジアステレオマー化合物の対を形成すること、これらのジアステレオマーを分離すること、及び光学的に純粋なエナンチオマーを回収することにより、それらの個別の立体異性体として調製され得る。エナンチオマーの分割は、式Ｉの化合物の共有ジアステレオマー誘導体(covalent diasteromeric derivatives)を用いて実行することができ、分離できる錯体が好ましい（例えば結晶性ジアステレオマー塩）。ジアステレオマーは、区別できる物理特性（例えば、融点、沸点、溶解度、反応性等）を有し、かつこれらの異種性を利用し容易に分離することができる。ジアステレオマーは、クロマトグラフィーによるか、又は好ましくは溶解度の差異を基にした分離／分割技術により、分離することができる。その後光学的に純粋なエナンチオマーが、ラセミ化を生じない任意の実践的手段により、分割剤と共に回収される。化合物の立体異性体のそれらのラセミ混合物からの分割に利用可能な技術のより詳細な説明は、Jean Jacques Andre Collet, Samuel H. Wilenの文献、「Enantiomers, Racemates and Resolutions」、John Wiley&Sons社(1981)に認めることができる。
【０１４０】
薬理学及び有用性
本発明の化合物は、システインプロテアーゼ、特にカテプシンＳ、Ｋ、Ｂ及び／又はＦの阻害剤であり、従ってシステインプロテアーゼ活性が疾患の病理及び／又は症候の原因であるような疾患を治療するために有用である。例えば本発明の化合物は、非限定的に、若年発症型糖尿病、乾癬、多発性硬化症、尋常性天疱瘡、グレーヴス病、重症筋無力症、全身性エリスマトーデス、関節リウマチ及び橋本甲状腺炎を含む、自己免疫疾患、非限定的に喘息を含む、アレルギー性障害、非限定的に臓器移植又は組織片及び子宮内膜症を含む、同種異系の免疫応答を治療するために有用である。
【０１４１】
カテプシンＳは、慢性閉塞性肺疾患（例えば気腫）、細気管支炎、喘息及び気管支炎における過剰な気道弾力繊維分解、肺炎等の過剰な弾力繊維分解(elastolysis)、並びに粥腫崩壊及びアテローム等の心臓血管疾患が関与した障害にも関連している。カテプシンＳは、原線維形成に関与し、従ってカテプシンＳの阻害剤は、全身性アミロイド症の治療において使用される。
【０１４２】
式Ｉの化合物のシステインプロテアーゼ阻害活性は、当業者に公知の方法により決定されることができる。プロテアーゼ活性及び被験化合物によるそれらの阻害を測定するのに適したインビトロアッセイは、公知である。典型的にはこのアッセイは、ペプチド−ベースの基質のプロテアーゼが誘導した加水分解を測定する。プロテアーゼ阻害活性を測定するアッセイの詳細については、下記生物学的実施例１−５に記載する。
【０１４３】
投与及び医薬組成物
一般に、式Ｉの化合物は、治療有効量で、当該技術分野において公知の有用かつ許容し得る様式のいずれかにより、単独で、又は１若しくは複数の治療薬との組み合わせのいずれかで、投与される。治療有効量は、疾患の重症度、対象の年齢及び相対的健康状態、使用される化合物の効能及び他の要因に応じ、非常に広範に変動し得る。例えば式Ｉの化合物の治療有効量は、約１０マイクログラム／キログラム体重（μｇ／ｋｇ）／日〜約２０ミリグラム／キログラム体重（ｍｇ／ｋｇ）／日、典型的には約１００μｇ／ｋｇ／日〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であってもよい。従って８０ｋｇのヒト患者の治療有効量は、約１ｍｇ／日〜約１．６ｇ／日、典型的には約１ｍｇ／日〜約１００ｍｇ／日の範囲である。一般に、個人の知識及び本出願の開示に依存し活動する当業者は、所与の疾患の治療のための式Ｉの化合物の治療有効量を確定することができるであろう。
【０１４４】
式Ｉの化合物は、下記の経路のひとつにより、医薬組成物として投与されることができる：経口、全身性（例えば、経皮、鼻腔内又は坐薬による）又は非経口（例えば、筋肉内、静脈内又は皮下）。組成物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、半固形剤、散剤、徐放製剤、液剤、懸濁剤、エリキシル剤、エアロゾル、又はいずれか他の適した組成物の形状をとることができ、かつ一般に、式Ｉの化合物を、少なくとも１種の医薬的に許容し得る賦形剤と組み合わせて構成される。許容し得る賦形剤は、無毒で、投与を補助し、かつ活性成分の治療的恩恵に有害な影響を及ぼさない。そのような賦形剤は、一般に当業者に利用可能である固形、液体、半固形の賦形剤、又はエアロゾル組成物の場合は気体状賦形剤のいずれかであってもよい。固形の医薬用賦形剤は、デンプン、セルロース、タルク、ブドウ糖、乳糖、ショ糖、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、グリセロールモノステアレート、塩化ナトリウム、脱脂粉乳等を含む。液体及び半固形の賦形剤は、水、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、並びに石油、動物、植物又は合成が起源のものを含む様々な油類（例えば、ピーナッツ油、ダイズ油、鉱油、ゴマ油等）から選択されてもよい。好ましい液体担体、特に注射用液のためには、水、食塩水、水性デキストロース及びグリコールを含む。
【０１４５】
本組成物中の式Ｉの化合物の量は、製剤の種類、単位用量のサイズ、賦形剤の種類及び薬科学分野の業者に公知の他の要因により多種多様に変動することができる。概して、所与の疾患を治療するための式Ｉの化合物の組成物は、活性成分を０．０１重量％〜１０重量％、好ましくは０．３重量％〜１重量％含有し、残りは賦形剤又は賦形剤群である。好ましくは本医薬組成物は、連続治療のための単独の単位剤形又は症状の緩和が特別必要な時に随時摂取の単独の単位剤形で投与される。式Ｉの化合物を含有する代表的医薬製剤は、下記実施例１に説明されている。
【実施例】
【０１４６】
本発明は、本発明の式Ｉの化合物（実施例）及び中間体（参照例）の調製を例示している下記実施例により、更に例証されるが、これらに限定されるものではない。
【０１４７】
実施例１
式（２）の化合物の調製
Ａ．Ｒ1が４−フルオロフェニルでありかつＹが酸素である、式（２）の化合物の調製
【化１１】
0005540004.tif 000012
【０１４８】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）中の水素化ナトリウム（６０％、５３５ｍｇ）の混合物へ、室温で、少量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の４−フルオロフェノール（１．５ｇ）の溶液を添加した。４０分後、この混合物へ２−ブロモ−２，２−ジフルオロ酢酸エチルを滴下し、この混合物を３時間攪拌した。その後反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液で３回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去し、粗２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）酢酸エチルの式（２）の化合物を提供した。この生成物を、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル／ヘキサン１／４０により溶出し、純粋な２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）酢酸エチルを提供し、これは更に精製せずに使用した。
1H NMR (CDCl3; 400MHz):δppm 7.05-7.22 (m, 4H)； 4.39 (q, 2H), 1.38 (t, 3H)。
【０１４９】
Ｂ．同様に、４−フルオロフェノールを４−メチルチオフェノールに換える以外は、実施例１Ａの手順に従い、２，２−ジフルオロ−２−（４−（メチルチオ）フェノキシ）酢酸エチルを調製した。
【０１５０】
Ｃ．同様に、４−フルオロフェノールを他の式（１）の化合物に換える以外は、実施例１Ａの手順に従い、他の式（２）の化合物、例えば２，２−ジフルオロ−２−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）酢酸エチルを調製した。
【０１５１】
実施例２
式（３）の化合物の調製
Ａ．Ｒ1が４−フルオロフェニルでありかつＹが酸素である、式（３）の化合物の調製
【化１２】
0005540004.tif 000013
【０１５２】
ジエチルエーテル（１０ｍｌ）中の２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）酢酸エチル（１．８６ｇ）の溶液に、０℃で、水素化リチウムアルミニウム（ジエチルエーテル中１．０Ｍ、１１．９ｍｌ）を添加した。５分後、冷浴を取り外し、混合物を室温で４時間攪拌した。その後混合物を０℃に再冷却し、酢酸エチルを滴下し、引き続きメタノールを滴下した。この混合物を、１Ｎ塩酸水溶液により酸性とし、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で溶媒を除去し、２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）エタノールを無色の油状物として提供した。この生成物を、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル／ヘキサン１／５により溶出し、結晶２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）エタノールを生じた。
1H NMR (CDCl3; 400MHz): δppm  6.91-7.12 (m, 4H)； 3.90 (t, 2H)。
【０１５３】
Ｂ．同様に、２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）酢酸エチルを２，２−ジフルオロ−２−（４−（メチルチオ）フェノキシ）酢酸エチルに換える以外は、実施例２Ａの手順に従い、２，２−ジフルオロ−２−（４−（メチルチオ）フェノキシ）エタノールを調製した。
【０１５４】
Ｃ．同様に、２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）酢酸エチルを他の式（２）の化合物に換える以外は、実施例２Ａの手順に従い、他の式（３）の化合物、例えば２，２−ジフルオロ−２−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）エタノールを調製した。
【０１５５】
実施例３
式（４）の化合物の調製
Ａ．Ｒ1が４−フルオロフェニルでありかつＹが酸素である、式（４）の化合物の調製
【化１３】
0005540004.tif 000014
【０１５６】
ジクロロメタン中の２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）エタノール（１．１８ｇ）及びジイソプロピルエチルアミン（３．７４ｍｌ）の溶液へ、−７８℃で、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．０８ｍｌ）を滴下した。４時間攪拌した後、こうして生成された２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）エチルトリフルオロメタンスルホネートの溶液を、精製せずに次工程において使用した。
【０１５７】
Ｂ．同様に、２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）エタノールを２，２−ジフルオロ−２−（４−（メチルチオ）フェノキシ）エタノールに換える以外は、実施例３Ａの手順に従い、２，２−ジフルオロ−２−（４−（メチルチオ）フェノキシ）エチルトリフルオロメタンスルホネートを調製した。
【０１５８】
Ｃ．同様に、２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）エタノールを他の式（３）の化合物に換える以外は、実施例３Ａの手順に従い、他の式（４）の化合物、例えば１−（１，１−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチルスルホニル）エトキシ）−４−（メチルスルホニル）ベンゼンを調製した。
【０１５９】
実施例４
式（６）の化合物の調製
Ａ．Ｒ1が４−フルオロフェニルであり、Ｙが酸素であり、Ｒ3が水素であり、Ａがメチレンであり、かつＸが硫黄である、式（６）の化合物の調製
【化１４】
0005540004.tif 000015
【０１６０】
実施例３の生成物（ジクロロメタン中の２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）エチルトリフルオロメタンスルホネート）へ、−７８℃で、Ｓ−トリチル−Ｌ−システイン（２．２３ｇ）を添加し、この混合物を１時間攪拌した。その温度を０℃に上昇させ、混合物を４８時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルで希釈し、希塩酸（１Ｎ）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、酢酸数滴を含有する酢酸エチル／ヘキサン１／２で溶出し、２−（２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）エチルアミノ）−３−（トリチルチオ）プロパン酸（２．０８ｇ）を提供した。
【０１６１】
Ｂ．同様に、２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）エチルトリフルオロメタンスルホネートを２，２−ジフルオロ−２−（４−（メチルチオ）フェノキシ）エチルトリフルオロメタンスルホネートに換える以外は、実施例４Ａの手順に従い、２−（２，２−ジフルオロ−２−（４−（メチルチオ）フェノキシ）エチルアミノ）−３−（トリチルチオ）プロパン酸を調製した。
【０１６２】
Ｃ．同様に、２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）エチルトリフルオロメタンスルホネートを他の式（４）の化合物に換える以外は、実施例４Ａの手順に従い、他の式（６）の化合物、例えば２−（２，２−ジフルオロ−２−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）エチルアミノ）−３−（トリチルチオ）プロパン酸を調製した。
【０１６３】
実施例５
式（７）の化合物の調製
Ａ．Ｒ1が４−フルオロフェニルであり、Ｙが酸素であり、Ｒ3が水素であり、Ａがメチレンであり、Ｘが硫黄であり、かつＲ8がシクロプロピルメチルである、式（７）の化合物の調製
【化１５】
0005540004.tif 000016
【０１６４】
ジクロロメタン（２５ｍｌ）中の２−（２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）エチルアミノ）−３−（トリチルチオ）プロパン酸（２．０８ｇ）の溶液へ、トリフルオロ酢酸（１．２ｍｌ）、引き続きトリエチルシラン（１．２７ｍｌ）を添加した。この混合物を５時間攪拌し、その後溶媒を減圧下で除去した。ヘキサン（１００ｍｌ）、引き続き２Ｎ水酸化ナトリウム（２５ｍｌ）を添加し、この混合物を攪拌した。水層を分離し、ヘキサンで２回洗浄し、かつ減圧下で容量をほぼ半分まで減少した。この溶液に、３，３’，３”−ホスフィントリチル(triyl)トリプロパン酸（６５ｍｇ）及びシクロプロピルメチルブロミド（２６１ｍｇ）を添加した。この混合物を室温で９０分間攪拌し、その後更にシクロプロピルメチルブロミド１００ｍｇを添加した。この混合物を一晩攪拌し、その後酢酸エチルで希釈し、１Ｎ塩酸で洗浄し、酢酸エチル層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去し、３−（シクロプロピルメチルチオ）−２−（２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）エチルアミノ）プロパン酸（５２０ｍｇ）を白色固形物として提供した。
【０１６５】
Ｂ．同様に、２−（２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）エチルアミノ）−３−（トリチルチオ）プロパン酸を２−（２，２−ジフルオロ−２−（４−（メチルチオ）フェノキシ）エチルアミノ）−３−（トリチルチオ）プロパン酸に換える以外は、実施例５Ａの手順に従い、３−（シクロプロピルメチルチオ）−２−（２，２−ジフルオロ−２−（４−（メチルチオ）フェノキシ）エチルアミノ）プロパン酸を調製した。
【０１６６】
Ｃ．同様に、シクロプロピルメチルブロミドを３−（クロロメチル）ピリジンに換える以外は、実施例５Ａの手順に従い、２−（２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）エチルアミノ）−３−（ピリジン−３−イルメチルチオ）プロパン酸を調製した。
【０１６７】
Ｄ．同様に、２−（２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）エチルアミノ）−３−（トリチルチオ）プロパン酸を他の式（６）の化合物に換え、かつ任意にシクロプロピルメチルブロミドを他の式Ｒ8−ハロの化合物に換える以外は、実施例４Ａの手順に従い、他の式（７）の化合物、例えば３−（シクロプロピルメチルチオ）−２−（２，２−ジフルオロ−２−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）エチルアミノ）プロパン酸を調製した。
【０１６８】
実施例６
式Ｉの化合物の調製
Ａ．Ｒ1が４−フルオロフェニルであり、Ｒ2が水素であり、Ｙが酸素であり、Ｒ3が水素であり、Ａがメチレンであり、ＸがＳＯ2であり、Ｒ8がシクロプロピルメチルであり、Ｅが共有結合であり、かつＺが−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−Ｒ10である（式中、Ｒ5及びＲ6はそれらが結合する炭素原子と一緒にシクロプロピルであり、かつＲ10はシアノである）、式Ｉの化合物の調製
【化１６】
0005540004.tif 000017
【０１６９】
３−（シクロプロピルメチルチオ）−２−（２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）エチルアミノ）プロパン酸（１２０ｍｇ）及びＮ−メチルピロリジン（４ｍｌ）を、ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（２５９ｍｇ）及び１−アミノシクロプロパンカルボニトリル（４０ｍｇ）と一緒に、ジイソプロピルエチルアミン（０．１５ｍｌ）の存在下で、室温で攪拌した。２時間後、水４ｍｌ中のオキソンを添加し、この混合物を２時間攪拌した。混合物を、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を提供し、これは酢酸エチル／ヘキサン混合物で溶出する、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−３−（シクロプロピルメチルスルホニル）−２−（２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）エチルアミノ）プロパンアミドを提供した。
【０１７０】
Ｂ．同様に、３−（シクロプロピルメチルチオ）−２−（２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）エチルアミノ）プロパン酸を２−（２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）エチルアミノ）−３−（ピリジン−３−イルメチルチオ）プロパン酸に換える以外は、実施例６Ａの手順に従い、（Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−（２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）エチルアミノ）−３−（ピリジン−３−イルメチルスルホニル）プロパンアミドを調製した。MS: [M+1]+ 483.4。
【０１７１】
Ｃ．同様に、３−（シクロプロピルメチルチオ）−２−（２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）エチルアミノ）プロパン酸を２−（２，２−ジフルオロ−２−（４−（メチルチオ）フェノキシ）エチルアミノ）−３−（ピリジン−３−イルメチルチオ）プロパン酸に換える以外は、実施例６Ａの手順に従い、Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−３−（ピリジン−３−イルメチルスルホニル）−２−（２，２−ジフルオロ−２−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）エチルアミノ）プロパンアミドを調製した。
【０１７２】
Ｄ．同様に、３−（シクロプロピルメチルチオ）−２−（２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）エチルアミノ）プロパン酸を他の式（７）の化合物に換える以外は、実施例６Ａの手順に従い、Ｒ2が水素であり、Ｒ4が−Ａ−Ｘ−Ｒ8であり、Ｅが共有結合であり、かつＺが−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−Ｒ10である他の式Ｉの化合物、例えば３−（シクロプロピルメチルチオ）−２−（２，２−ジフルオロ−２−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）エチルアミノ）プロパン酸を調製した。
【０１７３】
実施例７
式（１０Ａ）の化合物の調製
Ａ．Ｒ1が４−フルオロフェニルであり、Ｙが酸素であり、Ｒ3が水素であり、Ａがメチレンであり、Ｘが硫黄であり、Ｒ8がシクロプロピルメチルであり、Ｒ5及びＲ6がそれらが結合する炭素原子と一緒にシクロプロピルであり、かつＲ10が水素である、式（１０Ａ）の化合物の調製
【化１７】
0005540004.tif 000018
【０１７４】
３−（シクロプロピルメチルチオ）−２−（２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）エチルアミノ）−プロパン酸（１５０ｍｇ）、先に示されたように調製された式（７）の化合物（５ｍｌ）、（３Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−シクロプロピ−２−ヒドロキシペンタンアミド、式（９）の化合物、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド（１２２ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（７０ｍｇ）、及びＮ−メチルモルホリン（０．１９ｍＬ）のジクロロメタン溶液を、室温で２時間攪拌した。次にこの反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、その後無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。減圧下での蒸発乾固は、（３Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−３−（３−（シクロプロピルメチルチオ）−２−（２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）エチルアミノ）−プロパンアミド）−２−ヒドロキシペンタンアミド（２９０ｍｇ）をもたらした。
【０１７５】
Ｂ．同様に、３−（シクロプロピルメチルチオ）−２−（２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）エチルアミノ）−プロパン酸を２−（２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）エチルアミノ）−３−（ピリジン−４−イルメチルチオ）プロパン酸に換える以外は、実施例７Ａの手順に従い、（３Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−３−（３−（ピリジン−３−イルメチルチオ）−２−（２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）エチルアミノ）−プロパンアミド）−２−ヒドロキシペンタンアミドを得た。
【０１７６】
Ｃ．同様に、３−（シクロプロピルメチルチオ）−２−（２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）エチルアミノ）−プロパン酸を他の式（７Ａ）の化合物に換え、かつ任意に（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−シクロプロピルブタンアミドを他の式（９）の化合物に換える以外は、実施例７Ａの手順に従い、他の式（１０Ａ）の化合物、例えば（３Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−３−（３−（シクロプロピルメチルチオ）−２−（２，２−ジフルオロ−２−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）エチルアミノ）−プロパンアミド）−２−ヒドロキシペンタンアミドを調製した。
【０１７７】
実施例８
式（１０Ｂ）の化合物の調製
Ａ．Ｒ1が４−フルオロフェニルであり、Ｙが酸素であり、Ｒ3が水素であり、Ａがメチレンであり、Ｘが−ＳＯ2−であり、Ｒ8がシクロプロピルメチルであり、Ｒ5及びＲ6がそれらが結合する炭素原子と一緒にシクロプロピルであり、かつＲ10が水素である、式（１０Ｂ）の化合物の調製
【化１８】
0005540004.tif 000019
【０１７８】
Ｎ−メチルピロリドン（５ｍｌ）中の（３Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−３−（３−（シクロプロピルメチルチオ）−２−（２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）エチルアミノ）−プロパンアミド）−２−ヒドロキシペンタンアミド（２９ｍｇ）の溶液へ、水（５ｍｌ）中のオキソン（６３８ｍｇ）の溶液を添加した。この混合物を、室温で３時間攪拌し、酢酸エチルを添加し、水で３回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去し、（３Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−３−（３−（シクロプロピルメチルスルホニル）−２−（２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）エチルアミノ）プロパンアミド）−２−ヒドロキシペンタンアミド（２３０ｍｇ）を提供した。
【０１７９】
Ｂ．同様に、（３Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−３−（３−（シクロプロピルメチルチオ）−２−（２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）エチルアミノ）−プロパンアミド）−２−ヒドロキシペンタンアミドを（３Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−３−（３−（ピリジン−３−イルメチルチオ）−２−（２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）エチルアミノ）−プロパンアミド）−２−ヒドロキシペンタンアミドに換える以外は、実施例８Ａの手順に従い、（３Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−３−（３−（ピリジン−３−イルメチルスルホニル）−２−（２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）エチルアミノ）プロパンアミド）−２−ヒドロキシペンタンアミドを得た。
【０１８０】
Ｃ．同様に、（３Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−３−（３−（シクロプロピルメチルチオ）−２−（２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）エチルアミノ）−プロパンアミド）−２−ヒドロキシペンタンアミドを他の式（１０Ａ）の化合物に換える以外は、実施例８Ａの手順に従い、他の式（１０Ｂ）の化合物、例えば（３Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−３−（３−（シクロプロピルメチルスルホニル）−２−（２，２−ジフルオロ−２−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）エチルアミノ）プロパンアミド）−２−ヒドロキシペンタンアミドを調製した。
【０１８１】
実施例９
式Ｉの化合物の調製
Ａ．Ｒ1が４−フルオロフェニルであり、Ｙが酸素であり、Ｒ2及びＲ3が水素であり、Ａがメチレンであり、Ｘが−ＳＯ2−であり、Ｒ8がピリジン−３−イルメチレンであり、Ｅが−ＣＨ（Ｒ9）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり（式中、Ｒ9はエチルである）、かつＺが−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−Ｒ10である（式中、Ｒ5及びＲ6はそれらが結合する炭素原子と一緒にシクロプロピルであり、かつＲ10は水素である）、式Ｉの化合物の調製
【化１９】
0005540004.tif 000020
【０１８２】
（３Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−３−（３−（ピリジン−３−イルメチルスルホニル）−２−（２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）エチルアミノ）プロパンアミド）−２−ヒドロキシペンタンアミド（２３０ｍｇ）を、ジクロロメタン（１０ｍｌ）及びＮ−メチルピロリジン（１．５ｍｌ）に溶解し、かつデス−マーチンペルヨージナン試薬（２５５ｍｇ）により室温で１時間処理した。その後この反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、希炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。固形物をこの溶液から沈殿させ、かつ濾過し、減圧下で乾固するまで添加した。酢酸エチル層を蒸発させ、残渣を得た。この生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル／ヘキサン１／１で溶出し、（Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−３−（（Ｒ）−２−（２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）エチルアミノ）−３−（ピリジン−３−イルメチルスルホニル）プロパンアミド）−２−オキソペンタンアミド（３９ｍｇ）を提供した。MS: [M+1]+ 571.3； NMR (DMSOd6):δppm； 0.6 (m, 4H), 0.9 (t, 3H), 1.6 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 2.8 (m, 1H), 4.0 (m, 1H), 4.8 (d,d, 2H), 5.0 (m, 1H), 7.25 (m, 4H), 7.45 (m, 1H), 7.8 (m, 1H), 8.7 (m, 4H)。
【０１８３】
Ｂ．同様に、（３Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−３−（３−（ピリジン−３−イルメチルスルホニル）−２−（２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）エチルアミノ）プロパンアミド）−２−ヒドロキシペンタンアミドを（３Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−３−（３−（シクロプロピルメチルスルホニル）−２−（２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）エチルアミノ）プロパンアミド）−２−ヒドロキシペンタンアミドに換える以外は、実施例９Ａの手順に従い、（Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−３−（（Ｒ）−３−（シクロプロピルメチルスルホニル）−２−（２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）エチルアミノ）プロパンアミド）−２−オキソペンタンアミド（３１９５３）を得た。MS: [M+1]+ 534.3； NMR (DMSOd6):δppm； 0.35 (m, 2H), 0.65 (m, 6H), 0.8 (t, 3H), 1.1 (m, 1H), 1.45 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 3.9 (m, 1H), 4.95 (m, 1H), 7.25 (m, 4H), 8.4 (d, 1H), 8.85 (m, 1H)。
【０１８４】
Ｃ．同様に、（３Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−３−（３−（ピリジン−３−イルメチルスルホニル）−２−（２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）エチルアミノ）プロパンアミド）−２−ヒドロキシペンタンアミドを他の式（１０Ｂ）の化合物に換える以外は、実施例９Ａの手順に従い、他の式Ｉの化合物、例えば（Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−３−（（Ｒ）−２−（２，２−ジフルオロ−２−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）エチルアミノ）−３−（ピリジン−３−イルメチルスルホニル）プロパンアミド）−２−オキソペンタンアミドを調製した。
【０１８５】
実施例１０
式（１１）の化合物の調製
Ｒ1が４−メチルチオフェニルであり、Ｙが酸素であり、かつＲ7がメチルである、式（１１）の化合物の調製
【化２０】
0005540004.tif 000021
【０１８６】
テトラヒドロフラン中のプロピ−１−イニルリチウム（０．９４ｇ、ｎ−ブチルリチウムのプロピ−１−インへの添加により調製）の溶液へ、−７８℃で、テトラヒドロフラン及びボロントリフルオリドエーテラート（２．５８ｍｌ、１当量）中の２，２−ジフルオロ−２−（４−（メチルチオ）フェノキシ）酢酸エチル（５．３６ｇ）の溶液を添加した。温度を−４０℃に約４時間温めた。その後ブラインを添加し、反応をクエンチし、かつこの混合物を、エーテルにより室温で希釈した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、かつ溶媒を減圧下で除去し、１，１−ジフルオロ−１−（４−（メチルチオ）フェノキシ）ペンタ−３−イン−２−オンを提供した。
【０１８７】
Ｂ．同様に、任意にプロピ−１−イニルリチウムを他の式Ｒ7−Ｃ≡Ｃ−Ｌｉの化合物に換え、かつ任意に２，２−ジフルオロ−２−（４−（メチルチオ）フェノキシ）酢酸エチルを他の式（２）の化合物に換える以外は、実施例１０Ａの手順に従い、他の式（１１）の化合物、例えば１，１−ジフルオロ−１−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）ペンタ−３−イン−２−オンを調製した。
【０１８８】
実施例１１
式（１２）の化合物の調製
Ａ．Ｒ1が４−メチルチオフェニルであり、Ｙが酸素であり、かつＲ7がメチルである、式（１２）の化合物の調製
【化２１】
0005540004.tif 000022
【０１８９】
ジクロロメタン（１０ｍｌ）及びトルエン（１０ｍｌ）の混合液中の１，１−ジフルオロ−１−（４−（メチルチオ）フェノキシ）ペンタ−３−イン−２−オン（１．６ｇ）の溶液へ、コーリー触媒（（Ｓ）−１−メチル−３，３−ジフェニル−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−Ｃ］［１，３，２］オキサザボラゾール、０．６２ｍｌ）を添加した。この混合物を−７８℃に冷却し、カテコールボラン（０．８９ｇ）を添加した。反応混合物を−７８℃で一晩攪拌し、その後ジオキサン及び水中の塩酸、引き続き１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液の添加により、反応をクエンチした。エーテルを添加し、有機層をブラインで洗浄し、有機層を分離し、溶媒を減圧下で除去し、（Ｓ）−１，１−ジフルオロ−１−（４−（メチルチオ）フェノキシ）ペンタ−３−イン−２−オールを提供した。
【０１９０】
Ｂ．同様に、１，１−ジフルオロ−１−（４−（メチルチオ）フェノキシ）ペンタ−３−イン−２−オンを他の式（１１）の化合物に換える以外は、実施例１１Ａの手順に従い、他の式（１２）の化合物を調製した。
【０１９１】
実施例１２
式（１４）の化合物の調製
Ａ．Ｒ1が４−メチルチオフェニルであり、Ｙが酸素であり、Ｒ7がメチルであり、Ｒ3が水素であり、Ａがメチレンであり、Ｘが硫黄であり、かつＴｒがトリチルである、式（１４）の化合物の調製
【化２２】
0005540004.tif 000023
【０１９２】
エーテル中の（Ｓ）−１，１−ジフルオロ−１−（４−（メチルチオ）フェノキシ）ペンタ−３−イン−２−オール（１．５８ｇ）の溶液へ、０℃で、水素化ナトリウム（６０％を２９２ｍｇ）を添加した。この混合物を１時間攪拌し、その後トリフルオロメタンスルホニルクロリド（１．５３ｇ）を添加した。この混合物を１時間攪拌し、（Ｓ）−１，１−ジフルオロ−１−（４−（メチルチオ）フェノキシ）ペンタ−３−イン−２−オールのトリフラート誘導体を形成した。この溶液を−７８℃に冷却し、ジクロロメタン中のジイソプロピルエチルアミン及び２−アミノ−３−メルカプトプロパン酸のトリチル誘導体（１．８５ｇ）の混合物を滴下した。反応混合物を０℃に温め、酢酸エチルを添加し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を除去し、（Ｒ）−２−（（Ｓ）−１，１−ジフルオロ−１−（４−（メチルチオ）フェノキシ）ペンタ−３−イン−２−イルアミノ）−３−メルカプトプロパン酸のトリチル誘導体を提供した。
【０１９３】
Ｂ．同様に、（Ｓ）−１，１−ジフルオロ−１−（４−（メチルチオ）フェノキシ）ペンタ−３−イン−２−オールを他の式（１２）の化合物に換える以外は、実施例１２Ａの手順に従い、他の式（１４）の化合物を調製した。
【０１９４】
実施例１３
式（１５）の化合物の調製
Ａ．Ｒ1が４−メチルチオフェニルであり、Ｙが酸素であり、Ｒ7がメチルであり、Ｒ3が水素であり、Ａがメチレンであり、Ｘが硫黄であり、かつＲ8がピリジン−２−イルメチレンである、式（１５）の化合物の調製
【化２３】
0005540004.tif 000024
【０１９５】
ジクロロメタン（１．５ｍｌ）中の（Ｒ）−２−（（Ｓ）−１，１−ジフルオロ−１−（４−（メチルチオ）フェノキシ）ペンタ−３−イン−２−イルアミノ）−３−メルカプトプロパン酸（１．４７ｇ）のトリチル誘導体の溶液へ、トリフルオロ酢酸（０．７３ｍｌ）及びトリエチルシラン（０．７５ｍｌ）を添加した。その後この混合物を、室温で４時間攪拌し、かつ溶媒を減圧下で除去した。残渣へ、ヘキサン、Ｐ（ＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｈ）3（６８ｍｇ）、及び水酸化ナトリウム水溶液（１２ｍｌ、１Ｎ）を添加し、この混合物をヘキサンで抽出した。この水酸化ナトリウム層に、３−（クロロメチル）ピリジン（１２５ｍｇ）を添加し、かつこの混合物を４０℃で２時間攪拌した。酢酸エチルを添加し、この混合物を希塩酸、水、ブラインで洗浄し、かつ溶媒を減圧下で除去し、（Ｒ）−２−（（Ｓ）−１，１−ジフルオロ−１−（４−（メチルチオ）フェノキシ）ペンタ−３−イン−２−イルアミノ）−３−（ピリジン−３−イルメチルチオ）プロパン酸を提供した。MS: [M+1]+ 453.2。
【０１９６】
Ｂ．同様に、２−（クロロメチル）ピリジンをシクロプロピルメチルブロミドに換える以外は、実施例１３Ａの手順に従い、（Ｒ）−３−（シクロプロピルメチルチオ）−２−（（Ｓ）−１，１−ジフルオロ−１−（４−（メチルチオ）フェノキシ）ペンタ−３−イン−２−イルアミノ）プロパン酸を調製した。
【０１９７】
Ｃ．同様に、（Ｒ）−２−（（Ｓ）−１，１−ジフルオロ−１−（４−（メチルチオ）フェノキシ）ペンタ−３−イン−２−イルアミノ）−３−メルカプトプロパン酸を他の式（１３）の化合物に換え、及び任意に２−（クロロメチル）ピリジンを他の式Ｒ8ハロゲン化物の化合物に換える以外は、実施例１３Ａの手順に従い、他の式（１５）の化合物を調製した。
【０１９８】
実施例１４
式Ｉの化合物の調製
Ａ．Ｒ1が４−メチルチオフェニルであり、Ｒ2がプロピ−１−イニルであり、Ｙが酸素であり、Ｒ7がメチルであり、Ｒ3が水素であり、Ａがメチレンであり、Ｘが硫黄であり、Ｒ8がピリジン−２−イルメチレンであり、かつＺが−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−Ｒ10である（式中、Ｒ5及びＲ6はそれらが結合する炭素原子と一緒にシクロプロピルを表し、かつＲ10はシアノである）、式Ｉの化合物の調製
【化２４】
0005540004.tif 000025
【０１９９】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）中の３−（（Ｓ）−１，１−ジフルオロ−１−（４−（メチルチオ）フェノキシ）ペンタ−３−イン−２−イルアミノ）−２−（（ピリジン−２−イルメチルチオ）メチル）プロパン酸（３１２ｍｇ）及び１−アミノシクロプロパンカルボニトリル塩酸塩（８２ｍｇ）の攪拌混合物へ、ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（２５９ｍｇ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．３６ｍｌ）を添加した。室温で一晩攪拌した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、及びブラインで洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥した後、溶媒を蒸発させ、残渣を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチル／ヘキサン（１／１）で溶出し、（Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−（（Ｓ）−１，１−ジフルオロ−１−（４−（メチルチオ）フェノキシ）ペンタ−３−イン−２−イルアミノ）−３−（ピリジン−２−イルメチルチオ）プロパンアミド（２３５ｍｇ）を生じた。MS: [M+1]+ 517.3。
【０２００】
Ｂ．同様に、３−（（Ｓ）−１，１−ジフルオロ−１−（４−（メチルチオ）フェノキシ）ペンタ−３−イン−２−イルアミノ）−２−（（ピリジン−２−イルメチルチオ）メチル）プロパン酸を３−（（Ｓ）−１，１−ジフルオロ−１−（４−（メチルチオ）フェノキシ）ペンタ−３−イン−２−イルアミノ）−２−（（シクロプロピルメチルメチルチオ）メチル）プロパン酸に換える以外は、実施例１４Ａの手順に従い、（Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−３−（シクロプロピルメチルチオ）−２−（（Ｓ）−１，１−ジフルオロ−１−（４−（メチルチオ）フェノキシ）ペンタ−３−イン−２−イルアミノ）プロパンアミドを調製した。MS: [M+1]+ 480.2。
【０２０１】
Ｃ．同様に、３−（（Ｓ）−１，１−ジフルオロ−１−（４−（メチルチオ）フェノキシ）ペンタ−３−イン−２−イルアミノ）−２−（（ピリジン−２−イルメチルチオ）メチル）プロパン酸を３−（（Ｓ）−１，１−ジフルオロ−１−（４−（メチルチオ）フェノキシ）ペンタ−３−イン−２−イルアミノ）−２−（（ピリジン−３−イルメチルチオ）メチル）プロパン酸に換える以外は、実施例１４Ａの手順に従い、（Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−３−（（Ｓ）−１，１−ジフルオロ−１−（４−（メチルチオ）フェノキシ）ペンタ−３−イン−２−イルアミノ）−２−（（ピリジン−３−イルメチルチオ）メチル）プロパンアミドを調製した。MS: [M+1]+ 517.2。
【０２０２】
Ｄ．同様に、３−（（Ｓ）−１，１−ジフルオロ−１−（４−（メチルチオ）フェノキシ）ペンタ−３−イン−２−イルアミノ）−２−（（ピリジン−２−イルメチルチオ）メチル）プロパン酸を他の式（１５）の化合物に換え、及び任意に１−アミノシクロプロパンカルボニトリル塩酸塩を、２−アミノ−２−メチルプロパンニトリル、１−アミノシクロブタンカルボニトリル、又は１−アミノシクロペンタンカルボニトリルからなる群から選択される全て市販されている他の式（８）のアミノニトリルと換える以外は、実施例１４Ａの手順に従い、下記の化合物を生成した：
【０２０３】
（Ｓ）−Ｎ−（２−シアノプロパン−２−イル）−５−シクロプロピル−２−（２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）エチルアミノ）−４，４−ジフルオロペンタンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−５−シクロプロピル−２−（１，１−ジフルオロ−１−（４−フルオロフェノキシ）ペンタ−３−イン−２−イルアミノ）−４，４−ジフルオロペンタンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（２−シアノプロパン−２−イル）−５−シクロプロピル−２−（１，１−ジフルオロ−１−（４−フルオロフェノキシ）ペンタ−３−イン−２−イルアミノ）−４，４−ジフルオロペンタンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（１−シアノシクロブチル）−５−シクロプロピル−２−（１，１−ジフルオロ−１−（４−フルオロフェノキシ）ペンタ−３−イン−２−イルアミノ）−４，４−ジフルオロペンタンアミド；及び
（２Ｓ）−Ｎ−（１−シアノシクロペンチル）−５−シクロプロピル−２−（１，１−ジフルオロ−１−（４−フルオロフェノキシ）ペンタ−３−イン−２−イルアミノ）−４，４−ジフルオロペンタンアミド。
【０２０４】
Ｄ．同様に、３−（（Ｓ）−１，１−ジフルオロ−１−（４−（メチルチオ）フェノキシ）ペンタ−３−イン−２−イルアミノ）−２−（（ピリジン−２−イルメチルチオ）メチル）プロパン酸を他の式（１５）の化合物に換える以外は、実施例１４Ａの手順に従い、他の式Ｉの化合物を調製した。
【０２０５】
実施例１５
式Ｉの化合物の調製
Ａ．Ｒ1が４−メチルスルホニルフェニルであり、Ｒ2がプロピ−１−イニルであり、Ｙが酸素であり、Ｒ7がメチルであり、Ｒ3が水素であり、Ａがメチレンであり、Ｘが−ＳＯ2−であり、Ｒ8がピリジン−２−イルメチレンであり、かつＺが−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−Ｒ10である（式中、Ｒ5及びＲ6はそれらが結合する炭素原子と一緒にシクロプロピルを表し、かつＲ10はシアノである）、式Ｉの化合物の調製
【化２５】
0005540004.tif 000026
【０２０６】
Ｎ−メチルピロリジン（５．５ｍｌ）中の（Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−（（Ｓ）−１，１−ジフルオロ−１−（４−（メチルチオ）フェノキシ）ペンタ−３−イン−２−イルアミノ）−３−（ピリジン−２−イルメチルチオ）プロパンアミド（２３５ｍｇ）の溶液を、水（５ｍｌ）中のオキソン（９０５ｍｇ）の溶液に添加した。４５℃で３時間攪拌した後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をジクロロメタン（１５ｍｌ）と水（１５ｍｌ）の間で分配した。有機相を分離し、この水溶液をジクロロメタンにより抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を減圧下で除去した後、粗物質を、分取ＴＬＣにより、移動相として酢酸エチル／ヘキサン（１／１）を用い精製し、（Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−（（Ｓ）−１，１−ジフルオロ−１−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）ペンタ−３−イン−２−イルアミノ）−３−（ピリジン−２−イルメチルスルホニル）プロパンアミド（１０５ｍｇ）を生じた。MS: [M+1]+ 581.2。
【０２０７】
Ｂ．同様に、１−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１，１−ジフルオロ−１−（４−（メチルチオ）−フェノキシ）ペンタ−３−イン−２−イルアミノ）−２−オキソ−４−（ピリジン−２−イルメチルチオ）ブチル）シクロプロパンカルボニトリルを（Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−３−（シクロプロピルメチルチオ）−２−（（Ｓ）−１，１−ジフルオロ−１−（４−（メチルチオ）フェノキシ）ペンタ−３−イン−２−イルアミノ）プロパンアミドに換える以外は、実施例１５Ａの手順に従い、（Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−３−（シクロプロピルメチルスルホニル）−２−（（Ｓ）−１，１−ジフルオロ−１−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）ペンタ−３−イン−２−イルアミノ）プロパンアミドを調製した。MS: [M+1]+ 544.3。
【０２０８】
Ｃ．同様に、１−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１，１−ジフルオロ−１−（４−（メチルチオ）−フェノキシ）ペンタ−３−イン−２−イルアミノ）−２−オキソ−４−（ピリジン−２−イルメチルチオ）ブチル）シクロプロパンカルボニトリルを（Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−３−（（Ｓ）−１，１−ジフルオロ−１−（４−（メチルチオ）フェノキシ）ペンタ−３−イン−２−イルアミノ）−２−（（ピリジン−３−イルメチルチオ）メチル）プロパンアミドに換える以外は、実施例１５Ａの手順に従い、１−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１，１−ジフルオロ−１−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）ペンタ−３−イン−２−イルアミノ）−２−オキソ−４−（ピリジン−３−イルメチルスルホニル）ブチル）シクロプロパンカルボニトリルを調製した。MS: [M+1]+ 581.1。
【０２０９】
Ｄ．同様に、Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−３−（（Ｓ）−１，１−ジフルオロ−１−（４−（メチルチオ）フェノキシ）ペンタ−３−イン−２−イルアミノ）−２−（（シクロプロピルメチルチオ）メチル）−プロパンアミドを他のＸが硫黄である式Ｉの化合物に換える以外は、実施例１５Ａの手順に従い、他のＸが−ＳＯ2である式Ｉの化合物を調製し、例えば：
【０２１０】
Ｅ．（２Ｓ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−５−シクロプロピル−２−（１，１−ジフルオロ−１−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）ペンタ−３−イン−２−イルアミノ）−４，４−ジフルオロペンタンアミドである。
【０２１１】
実施例１６
１−アミノシクロプロパンカルボニトリル塩酸塩の調製
【化２６】
0005540004.tif 000027
【０２１２】
工程１
ジクロロメタン（１０００ｍｌ）中のベンゾフェノンイミン（２５ｇ、０．１３８ｍｏｌ、Aldrich社）及びアミノアセトニトリル塩酸塩（２５ｇ、０．２７０ｍｏｌ、Lancaster社)の混合物を、２Ｌエレンマイヤーフラスコ内で、窒素下室温で５日間攪拌した。この反応混合物を濾過し、沈殿した塩化アンモニウムを除去し、濾液を真空で蒸発乾固した。得られた残渣を、エーテル（４００ｍｌ）中に溶解し、水（２００ｍｌ）及びブラインで洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥した後、溶液を蒸発させ、（ベンズヒドリリデンアミノ）−アセトニトリル（４７．８９ｇ）を生じた。
【０２１３】
工程２
２Ｌフラスコ内で、水（９１ｍｌ）中の水酸化ナトリウム（９１ｇ、２．２７５ｍｏｌ）の溶液を、窒素下、氷上で冷却し、その後トルエン（１００ｍｌ）中のベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（２．０ｇ、０．００８８ｍｏｌ、Aldrich社）及び（ベンズヒドリリデンアミノ）アセトニトリル（４７．８９ｇ）で処理した。次に１，２−ジブロモエタン（２３ｍｌ、１２２．４ｍｍｏｌ、Aldrich社）を、この反応混合物へ機械的に攪拌しかつ内部温度をほぼ＋１０℃に維持するよう冷却しながら、２５分間かけて滴下した。その後反応混合物を、室温で２４時間激しく攪拌し、その後氷水に注ぎ、トルエンで抽出した。一緒にした抽出物をブラインで洗浄し、その後ＭｇＳＯ4及びＮｏｒｉｔｅで処理した。濾過後、トルエンを回転蒸発器により除去し、油状物（６７ｇ）を生じた。残渣を、沸騰ヘキサン（４００ｍｌ）中に溶解し、Ｎｏｒｉｔｅで処理し、温かいうちに濾過し、冷却させた。暗色油状物を分離し、これをピペットにより除去した（〜２ｍｌ）。スクラッチングは、２時間氷上で冷却した残存する溶液中で結晶化を誘発した。明黄色結晶を、濾過により収集し、冷ヘキサンで洗浄し、１−（ベンズヒドリリデンアミノ）シクロプロパンカルボニトリル（３０．５６ｇ）を生じた。
【０２１４】
工程３
水（１００ｍｌ）及びエーテル（１００ｍｌ）中の濃ＨＣｌ（１２ｍｌ）中の１−（ベンズヒドリリデンアミノ）シクロプロパンカルボニトリル（３０．５６ｇ、０．１２４ｍｏｌ）の混合物を、室温で１５時間攪拌した。エーテル層を廃棄し、水層をエーテルで洗浄した。その後水層を凍結乾燥し、表題化合物を褐色粉末（１３．５１ｇ）として生じた。
【０２１５】
実施例１７
（Ｒ）−メチル ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−ヨードプロパノエート（１７）の調製
【化２７】
0005540004.tif 000028
トリフェニルホスファイト−メチオジド(Fieser及びFieserの著書、「Reagents for Organic Synthesis」、第4巻557頁；３４０ｇ、７５３ｍｍｏｌ、１．４当量）を、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．１Ｌ）中の（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシプロピオン酸メチルエステル（１１８ｇ、５３８ｍｍｏｌ）の溶液へ、０℃で一気に添加した。０℃で３０分間経過後、固形炭酸水素ナトリウム（２７０ｇ）を添加し、引き続き水（１．１Ｌ）を添加した。得られた混合物を、１５分間激しく攪拌し、その後１：１ジエチルエーテル／ヘキサン（３×８００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機抽出液を、０．５Ｍ水酸化ナトリウム（５×１Ｌ）及びブライン（２×１Ｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、かつ濾液を減圧下で濃縮した。得られたオレンジ色油状物を、ＳｉＯ2プラグ（２”×７”）上に負荷し、５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンにより溶出し、（Ｒ）−メチル ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−ヨードプロパノエートをピンク色がかった油状物として供し、これを固化した（１１８．５ｇ、６７％）。1H NMR (CDCl3; 400MHz): δppm 5.32 (m, 1H), 4.51 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.58 (m, 2H), 1.45 (s, 9H)。
【０２１６】
実施例１８
（Ｒ）−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メトキシ−３−オキソプロピル）亜鉛（ＩＩ）ヨージド（１８）の調製
【化２８】
0005540004.tif 000029
亜鉛末（＜１０ミクロン、９４ｇ、１．４４ｍｏｌ、４当量）を、２Ｍ塩酸中に浮遊させ、５分間激しく攪拌した。濾過後、Ｚｎを、水、エタノール、及びジエチルエーテルにより連続洗浄した。この物質を、３Ｌフラスコに移し、高真空下（０．１ｍｍＨｇ）に配置し、熱線銃により数分間外部加熱し、その後室温まで冷却した。加熱／冷却手順（真空下）を更に２回繰り返し、その後この容器を窒素で掃流した。
【０２１７】
この亜鉛を、乾燥ベンゼン（１．４４Ｌ）及び乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（９６ｍＬ）中に浮遊させ、１，２−ジブロモエタン（３．１ｍＬ、１０ｍｏｌ％）により処理した。この混合物を、気体の小泡の発生が観察されるまで、穏やかに外部加熱させ、かつこの手順を、１時間かけて数回繰り返した。その後トリメチルシリルクロリド（２．３ｍＬ、５ｍｏｌ％）を添加し、この混合物を室温で３０分間攪拌した。
【０２１８】
この活性亜鉛の混合物に、乾燥ベンゼン（１４４ｍＬ）及び乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−３−ヨードプロピオン酸メチルエステル（１１８．５ｇ、３６０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。添加の完了時に、この反応液を２時間攪拌し、トリメチルシリルクロリド（２．３ｍＬ）の更なる部分で処理し、かつ更に３０分間攪拌した。この式（１８）の生成物（Ｒ）−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メトキシ−３−オキソプロピル）亜鉛（ＩＩ）ヨージドを、更に精製することなく次工程で使用した。
【０２１９】
実施例１９
（Ｓ）−メチル ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−シクロプロピル−４−オキソペンタノエート（２０）の調製
【化２９】
0005540004.tif 000030
【０２２０】
Ａ．実施例１８で得られた混合物（式（１８）の化合物）へ、ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2（１２．６ｇ、５ｍｏｌ％）を一回で添加し、引き続き乾燥ベンゼン（１４４ｍＬ）中のシクロプロピルアセチルクロリド（１当量）の溶液を滴下した。添加の完了時に、反応混合物を４５分間攪拌し、その後２Ｍ塩酸（１．７Ｌ）で処理し、１０分間攪拌し、その後セライトを通して濾過し、ジエチルエーテル（１．７Ｌ）で溶出した。これらの層を分離し、水層をジエチルエーテル（１．２５Ｌ）で抽出し、一緒にした有機抽出液を、水（１．２５Ｌ）、ブライン（１．２５Ｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、かつ濾液を減圧下で濃縮した。
【０２２１】
残渣のカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、勾配溶出：酢酸エチル／ヘキサン０％から２０％、１０％段階）による精製は、（Ｓ）−メチル ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−シクロプロピル−４−オキソペンタノエート（Ｒf  ０．１８；２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を暗色油状物として生じ、これは若干の残留金属固形物も含有し、この固形物はセライトを通すＥｔ2Ｏ溶液の濾過により除去した（８５．５ｇ、８３％）。
【０２２２】
1H NMR (CDCl3; 400MHz): δppm  5.43 (m, 1H)； 4.43 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.15 (m, 1H), 2.92 (m, 1H), 2.22 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 0.88 (m, 1H), 0.5 (m, 2H), 0.08 (m, 2H)。
【０２２３】
Ｂ．同様に、実施例１９Ａの手順に従い、シクロプロピルアセチルクロリドを２−フェニルアセチルクロリドに換え、（Ｓ）−メチル ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−オキソ−５−フェニルペンタノエートを調製した。
【０２２４】
同様に、シクロプロピルアセチルクロリドを２−（４−フルオロフェニル）アセチルクロリドに換え、（Ｓ）−メチル ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソペンタノエートを調製した。
【０２２５】
同様に、シクロプロピルアセチルクロリドを２−（ピリジン−３−イル）アセチルクロリドに換え、（Ｓ）−メチル ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−オキソ−５−（ピリジン−３−イル）ペンタノエートを調製した。
【０２２６】
実施例２０
（Ｓ）−メチル ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−シクロプロピル−４，４−ジフルオロペンタノエート（２１）の調製
【化３０】
0005540004.tif 000031
【０２２７】
Ａ．未希釈の（Ｓ）−メチル ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−シクロプロピル−４−オキソペンタノエート（５３ｇ、１８５ｍｍｏｌ）に、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（ＤＡＳＴ）（４８ｍＬ、３７０ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、得られた暗色の粘稠な混合物を、室温でおよそ１３５時間攪拌した。ジクロロメタン（５００ｍＬ）で希釈した後、この混合物を２Ｍ水酸化ナトリウム（１Ｌ）へ注ぎ、この水相を分離し、かつ塩化メチレン（３００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機抽出液を、水（５００ｍＬ）、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、（Ｓ）−メチル ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−シクロプロピル−４，４−ジフルオロペンタノエートを暗色油状物（１９．３ｇ、３４％）として得た。未処理の出発物質（１７．５ｇ、３３％）も記録された。
1H NMR (CDCl3; 400MHz): δppm 5.02 (m, 1H)； 4.36 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 2.28 (m, 2H), 1.62 (m, 1H), 2.22 (m, 2H), 1.27 (s, 9H), 0.65 (m, 1H), 0.38 (m, 2H), 0.02 (m, 2H)。
【０２２８】
Ｂ．同様に、実施例２０Ａの手順に従い、（Ｓ）−メチル ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−シクロプロピル−４−オキソペンタノエートを（Ｓ）−メチル ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−オキソ−５−フェニルペンタノエート、（Ｓ）−メチル ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソペンタノエート、又は（Ｓ）−メチル ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−オキソ−５−（ピリジン−３−イル）ペンタノエートと換え、下記の式（２１）の化合物を調製した。
【０２２９】
（Ｓ）−メチル ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４，４−ジフルオロ−５−フェニルペンタノエート；
（Ｓ）−メチル ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４，４−ジフルオロ−５−（４−フルオロフェニル）ペンタノエート；及び
（Ｓ）−メチル ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４，４−ジフルオロ−５−（ピリジン−３−イル）ペンタノエート。
【０２３０】
実施例２１
（Ｓ）−２−アミノ−５−シクロプロピル−４，４−ジフルオロペンタン酸塩酸塩（２２）の調製
【化３１】
0005540004.tif 000032
【０２３１】
Ａ．水（２０ｍｌ）及びテトラヒドロフラン（５ｍｌ）中の（Ｓ）−メチル ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−シクロプロピル−４，４−ジフルオロペンタノエート（２．０ｇ、６．５０７ｍｍｏｌ）へ、水酸化リチウム（０．４７ｇ、１９．５１ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を外界温度で一晩攪拌した。この生成物を、クエン酸（５ｇ）により酸性とし、酢酸エチル（２５０ｍｌ）に抽出し、かつ有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、少量のシリカゲルパッドを通して濾過した。溶媒を減圧下で蒸発させ、オレンジ色油状物１．６ｇを生じた。この油状物を、ジクロロメタン（５ｍｌ）中に溶解し、ジオキサン中の４Ｍ塩酸（１６．２５ｍｌ）を添加し、この混合物を４時間攪拌した。この溶媒を蒸発乾固させ、かつ得られた固形物をジエチルエーテルで摩砕し、鈍黄色の固形物として（Ｓ）−２−アミノ−５−シクロプロピル−４，４−ジフルオロペンタン酸塩酸塩１．０７ｇ（７１．８％）を生じた。
【０２３２】
1H NMR (CDCl3; 400MHz): δppm 8.42 (bs, 3H); 4.08 (m, 1H), 3.25 (bs, 1H), 2.58 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.4 (1H), 0.75 (m, 1H), 0.48 (m, 2H), 0.18 (m, 2H)。
【０２３３】
Ｂ．同様に、実施例２１Ａの手順に従い、（Ｓ）−メチル ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−シクロプロピル−４，４−ジフルオロペンタノエートを（Ｓ）−メチル ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４，４−ジフルオロ−５−フェニルペンタノエートと換え、（Ｓ）−２−アミノ−４，４−ジフルオロ−５−フェニルペンタン酸塩酸塩を調製した。
【０２３４】
同様に、実施例２１Ａの手順に従い、（Ｓ）−メチル ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−シクロプロピル−４，４−ジフルオロペンタノエートを（Ｓ）−メチル ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４，４−ジフルオロ−５−（４−フルオロフェニル）ペンタノエートと換え、（Ｓ）−２−アミノ−４，４−ジフルオロ−５−（４−フルオロフェニル）ペンタン酸塩酸塩を調製した。
【０２３５】
同様に、実施例２１Ａの手順に従い、（Ｓ）−メチル ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−シクロプロピル−４，４−ジフルオロペンタノエートを（Ｓ）−メチル ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４，４−ジフルオロ−５−（ピリジン−３−イル）ペンタノエートに換え、（Ｓ）−２−アミノ−４，４−ジフルオロ−５−（ピリジン−３−イル）ペンタン酸塩酸塩を調製した。
【０２３６】
実施例２２
式（２３）の化合物の調製
Ｒ1が４−フルオロフェニルであり、かつＹが酸素である、式（２３）の化合物の調製
【化３２】
0005540004.tif 000033
【０２３７】
Ａ．１，１−ジフルオロ−１−（４−フルオロフェノキシ）−エタノール（０．８４ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．８４ｇ、６．５３ｍｍｏｌ、１．５当量）を、ジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解し、ジクロロメタン（１５ｍｌ）中のトリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．２９ｇ、４．５７ｍｍｏｌ、１．０５当量）の溶液に−７８℃で添加した。この混合物を１５分間攪拌し、その後室温に温めた。この生成物へ、（Ｓ）−２−アミノ−５−シクロプロピル−４，４−ジフルオロペンタン酸塩酸塩（１．００ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（２．２５ｇ、１７．４０ｍｍｏｌ、４．０当量）を添加し、この混合物を４０℃で４８時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をクエン酸水溶液（水２５０ｍｌ中１０．０ｇ）と酢酸エチル（２５０ｍｌ）の間で分配した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、かつ溶媒を濾液から減圧下で蒸発させ、（Ｓ）−５−シクロプロピル−２−（２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）エチルアミノ）−４，４−ジフルオロペンタン酸を帯黄白色固形物として生じ、これをジイソプロピルエーテルで洗浄し、濾過し、乾燥した。収量４１０ｍｇ（２５．６％）。
1H NMR (CDCl3; 400MHz): δppm 7.22 (m, 4H); 3.52-3.05 (m, 3H), 2.48 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.24 (m, 1H), 0.8 (m, 1H), 0.46 (m, 2H), 0.12 (m, 2H)。ＬＣ／ＭＳ：保持時間；ｔ＝３．２４分、質量：（Ｍ＋Ｈ）+  ３６８；質量：（Ｍ−Ｈ）-  ３６６。
【０２３８】
Ｂ．Ｒ1及びＹが異なる、他の式（２３）の化合物の調製
同様に、１，１−ジフルオロ−１−（４−フルオロフェノキシ）−エタノールを（Ｓ）−２−アミノ−４，４−ジフルオロ−５−フェニルペンタン酸塩酸塩と換えた以外は、実施例２２Ａの手順に従い、（Ｓ）−２−（２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）エチルアミノ）−４，４−ジフルオロ−５−フェニルペンタン酸を調製した。
【０２３９】
同様に、１，１−ジフルオロ−１−（４−フルオロフェノキシ）−エタノールを（Ｓ）−２−アミノ−４，４−ジフルオロ−５−（４−フルオロフェニル）ペンタン酸塩酸塩と換えた以外は、実施例２２Ａの手順に従い、（Ｓ）−２−（２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）エチルアミノ）−４，４−ジフルオロ−５−（４−フルオロフェニル）ペンタン酸を調製した。
【０２４０】
同様に、１，１−ジフルオロ−１−（４−フルオロフェノキシ）−エタノールを（Ｓ）−２−アミノ−４，４−ジフルオロ−５−（ピリジン−３−イル）ペンタン酸塩酸塩と換えた以外は、実施例２２Ａの手順に従い、（Ｓ）−２−（２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）エチルアミノ）−４，４−ジフルオロ−５−（ピリジン−３−イル）ペンタン酸を調製した。
【０２４１】
Ｃ．Ｒ1及びＹが異なる、他の式（２３）の化合物の調製
同様に、任意に１，１−ジフルオロ−１−（４−フルオロフェノキシ）−エタノールを他の式（４）の化合物に換えた以外は、実施例２２Ａの手順に従い、他の式（２３）の化合物を調製した。
【０２４２】
実施例２３
式Ｉの化合物の調製
Ｒ1が４−フルオロフェニルであり、Ｙが酸素であり、Ｒ2及びＲ3が水素であり、Ｒ4が−Ａ−Ｘ−Ｒ8であり（式中、Ａは−ＣＨ2−ＣＦ2であり、Ｘは共有結合であり、かつＲ8はシクロプロピルメチルである）、Ｅが共有結合であり、かつＺが１−シアノシクロプロピルである、式Ｉの化合物の調製
【化３３】
0005540004.tif 000034
【０２４３】
Ａ．ジクロロメタン中の（Ｓ）−５−シクロプロピル−２−（２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）エチルアミノ）−４，４−ジフルオロペンタン酸（２００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）及び１−アミノ−シクロプロパンカルボニトリル塩酸塩（６５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の溶液へ、ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（ＨＡＴＵ）（２２８ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加し、この混合物を５分間攪拌した。その後Ｎ−メチルモルホリン（２２０ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ、４．０当量）を添加し、室温で一晩攪拌した。この反応混合物へ、水性炭酸カリウム（２００ｍｌ）を添加し、かつその生成物を酢酸エチル（２００ｍｌ）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、小型のシリカゲルパッドを通して濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン／酢酸エチル２：１で溶出した。生成物を、黄色油状物１００ｍｇとして分離した。ヘキサンで摩砕し、（Ｓ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−５−シクロプロピル−２−（２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）エチルアミノ）−４，４−ジフルオロペンタンアミド８４ｍｇ（３６％）を白色固形物として得た。
1H NMR (d6-DMSO； 400MHz): δppm 8.97 (s, 1H), 7.25 (m, 4H), 3.41 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.70 (m, 1H), 2.25 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.47 (m, 2H), 1.22 (m, 2H), 0.8 (m, 1H), 0.45 (m, 2H), 0.12 (m, 2H)。ＬＣ／ＭＳ：保持時間；ｔ＝４．５３分、質量：（Ｍ＋Ｈ）+  ４３２；質量：（Ｍ−Ｈ）-  ４３０。
【０２４４】
Ｂ．Ｒ2及びＲ3が水素であり、Ｒ4が−Ａ−Ｘ−Ｒ8であり（式中、Ａは−ＣＨ2−ＣＦ2であり、Ｘは共有結合であり、Ｒ8はシクロプロピルメチルである）、Ｅが共有結合であり、かつＺが１−シアノシクロプロピルであり、Ｒ1及びＹが変動する、式Ｉの化合物の調製
【０２４５】
同様に、１−アミノ−シクロプロパンカルボニトリル塩酸塩を、全て市販されている、２−アミノ−２−メチルプロパンニトリル、１−アミノシクロブタンカルボニトリル、及び１−アミノシクロペンタンカルボニトリルから選択された式（８）の化合物と換え、かつ任意に（Ｓ）−５−シクロプロピル−２−（２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）エチルアミノ）−４，４−ジフルオロペンタン酸を他の式（２３）の化合物と換える以外は、実施例２３Ａの手順に従い、下記化合物を生成した。
【０２４６】
（Ｓ）−Ｎ−（２−シアノプロパン−２−イル）−５−シクロプロピル−２−（２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）エチルアミノ）−４，４−ジフルオロペンタンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２−シアノプロパン−２−イル）−５−シクロプロピル−２−（２，２−ジフルオロ−２−（４−（メチルチオ）フェノキシ）エチルアミノ）−４，４−ジフルオロペンタンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−シアノシクロブチル）−５−シクロプロピル−２−（２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）エチルアミノ）−４，４−ジフルオロペンタンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−シアノシクロブチル）−５−シクロプロピル−２−（２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）エチルアミノ）−４，４−ジフルオロペンタンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−シアノシクロペンチル）−５−シクロプロピル−２−（２，２−ジフルオロ−２−（４−メチルチオフェノキシ）エチルアミノ）−４，４−ジフルオロペンタンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−３−（（Ｓ）−５−シクロプロピル−２−（２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）エチルアミノ）−４，４−ジフルオロペンタンアミド）−２−オキソヘキサンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−３−（（Ｓ）−５−シクロプロピル−２−（２，２−ジフルオロ−２−（４−メチルチオフェノキシ）エチルアミノ）−４，４−ジフルオロペンタンアミド）−２−オキソヘキサンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロブチル−４−（シクロプロピルアミノ）−３，４−ジオキソブタン−２−イル）−５−シクロプロピル−２−（２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）エチルアミノ）−４，４−ジフルオロペンタンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロブチル−４−（シクロプロピルアミノ）−３，４−ジオキソブタン−２−イル）−５−シクロプロピル−２−（２，２−ジフルオロ−２−（４−メチルチオフェノキシ）エチルアミノ）−４，４−ジフルオロペンタンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−（２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）エチルアミノ）−４，４−ジフルオロ−５−フェニルペンタンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−（２，２−ジフルオロ−２−（４−メチルチオフェノキシ）エチルアミノ）−４，４−ジフルオロ−５−フェニルペンタンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−（２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）エチルアミノ）−４，４−ジフルオロ−５−（４−フルオロフェニル）ペンタンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−（２，２−ジフルオロ−２−（４−メチルチオフェノキシ）エチルアミノ）−４，４−ジフルオロ−５−（４−フルオロフェニル）ペンタンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−（２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）エチルアミノ）−４，４−ジフルオロ−５−（ピリジン−３−イル）ペンタンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−（２，２−ジフルオロ−２−（４−メチルチオフェノキシ）エチルアミノ）−４，４−ジフルオロ−５−（ピリジン−３−イル）ペンタンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２−シアノプロパン−２−イル）−２−（２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）エチルアミノ）−４，４−ジフルオロ−５−（４−フルオロフェニル）ペンタンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−シアノシクロブチル）−２−（２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）エチルアミノ）−４，４−ジフルオロ−５−（４−フルオロフェニル）ペンタンアミド；及び
（Ｓ）−Ｎ−（１−シアノシクロペンチル）−２−（２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）エチルアミノ）−４，４−ジフルオロ−５−（４−フルオロフェニル）ペンタンアミド。
【０２４７】
Ｃ．Ｒ2及びＲ3が水素であり、Ｒ4が−Ａ−Ｘ−Ｒ8であり（式中、Ａは−ＣＨ2−ＣＦ2であり、Ｘは共有結合であり、Ｒ8はシクロプロピルメチルである）、かつＥが共有結合であり、かつＺが１−シアノシクロプロピルであり、Ｒ1及びＹが変動する、式Ｉの化合物の調製
同様に、（Ｓ）−５−シクロプロピル−２−（２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）エチルアミノ）−４，４−ジフルオロペンタン酸を他の式（２３）の化合物に換える以外は、実施例２３Ａの手順に従い、他の式Ｉの化合物を調製した。
【０２４８】
実施例２４
式（２４）の化合物の調製
Ｒ1が４−フルオロフェニルであり、かつＹが酸素である、式（２４）の化合物の調製
【化３４】
0005540004.tif 000035
【０２４９】
Ａ．ジクロロメタン（１２ｍｌ）中の（Ｓ）−５−シクロプロピル−２−（２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）エチルアミノ）−４，４−ジフルオロペンタン酸（２００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）及び（３Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−２−ヒドロキシペンタンアミド塩酸塩（１１４ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の混合物へ、ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（ＨＡＴＵ）（２２８ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加し、この混合物を５分間攪拌し、その後Ｎ−メチルモルホリン（２２０ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ、４．０当量）を添加した。一晩室温で攪拌した後、その生成物を、クエン酸水溶液（２５０ｍｌ中１０ｇ）と酢酸エチル（２５０ｍｌ）の間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、かつ溶媒を濾液から蒸発させ、（２Ｓ）−５−シクロプロピル−Ｎ−（（３Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−２−ヒドロキシ−１−オキソペンタン−３−イル）−２−（２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）エチルアミノ）−４，４−ジフルオロペンタンアミド２００ｍｇを淡黄色半固形物として生じた。
1H NMR (d6-DMSO； 400MHz): δppm 7.82-7.60 (m, 2H), 7.42 (m, 4H), 5.58 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.44 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 3.00 (m, 1H), 2.62 (m, 2H), 2.35 -2.00 (m, 2H) 1.90 (m, 2H), 1.55 (m, 1H), 1.35 (m), 0.8 (m, 4H), 0.60 - 0.40 (m, 6H), 0.12 (m, 2H)。ＬＣ／ＭＳ：保持時間；ｔ＝４．３６分、質量：（Ｍ＋Ｈ）+  ５２２；質量：（Ｍ−Ｈ）-  ５２０。
【０２５０】
Ｂ．Ｒ1及びＹが変動する、式（２４）の化合物の調製
同様に、（Ｓ）−５−シクロプロピル−２−（２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）エチルアミノ）−４，４−ジフルオロペンタン酸を他の式（２３）の化合物と換える以外は、実施例２４Ａの手順に従い、他の式（２４）の化合物を調製した。
【０２５１】
実施例２５
式Ｉの化合物の調製
Ａ．Ｒ1が４−フルオロフェニルであり、Ｙが酸素であり、Ｒ2及びＲ3が水素であり、Ｒ4が−Ａ−Ｘ−Ｒ8であり（式中、Ａは−ＣＨ2−ＣＦ2であり、Ｘは共有結合であり、Ｒ8はシクロプロピルメチルである）、Ｅが−ＣＨ（Ｒ9）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり（式中、Ｒ9がエチルである）、かつＲ5及びＲ6が一緒にシクロプロピルであり、かつＲ10が水素である、式Ｉの化合物の調製
【化３５】
0005540004.tif 000036
【０２５２】
Ｎ−メチルピロリジン（４ｍｌ）中の（２Ｓ）−５−シクロプロピル−Ｎ−（（３Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−２−ヒドロキシ−１−オキソペンタン−３−イル）−２−（２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）エチルアミノ）−４，４−ジフルオロペンタンアミド（１９０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液へ、デス−マーチンペルヨージナン試薬（２１６ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、１．４当量）を添加した。この混合物を室温で４時間攪拌し、その後チオ硫酸ナトリウム（１．５ｇ）を含有する飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）を添加した。この混合物を１時間攪拌し、濾過し、固形物質を水で洗浄し、その後乾燥剤として五酸化リンを使用し、真空炉において４０℃で乾燥し、（Ｓ）−５−シクロプロピル−Ｎ−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−１，２−ジオキソペンタン−３−イル）−２−（２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）エチルアミノ）−４，４−ジフルオロペンタンアミド１４４ｍｇ（７６％）を生じた。
【０２５３】
1H NMR (d6-DMSO； 400MHz): δppm 8.65 (1H), 8.38 (1H), 7.35 (m, 4H), 4.90 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.22 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.72 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.35-2.00 (m), 1.55 (m, 1H), 1.35 (m), 0.90-0.42 (m, 10H), 0.60 - 0.40 (m, 6H), 0.12 (m, 2H)。ＬＣ／ＭＳ：保持時間；ｔ＝２０．０１分、質量：（Ｍ＋Ｈ）+  ５２０。
【０２５４】
Ｂ．Ｒ1及びＹが変動する、式Ｉの化合物の調製
同様に、（２Ｓ）−５−シクロプロピル−Ｎ−（（３Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−２−ヒドロキシ−１−オキソペンタン−３−イル）−２−（２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）エチルアミノ）−４，４−ジフルオロペンタンアミドを、他の式（２４）の化合物と換えた以外は、実施例２５Ａの手順に従い、他の式Ｉの化合物を調製した。例えば：
【０２５５】
（Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−３−（（Ｓ）−５−シクロプロピル−２−（２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）エチルアミノ）−４，４−ジフルオロペンタンアミド）−２−オキソヘキサンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロブチル−４−（シクロプロピルアミノ）−３，４−ジオキソブタン−２−イル）−５−シクロプロピル−２−（２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）エチルアミノ）−４，４−ジフルオロペンタンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−３−（（Ｓ）−２−（２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）エチルアミノ）−４，４−ジフルオロ−５−（４−フルオロフェニル）ペンタンアミド）−２−オキソヘキサンアミド；及び
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−１，２−ジオキソペンタン−３−イル）−２−（２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）エチルアミノ）−４，４−ジフルオロ−５−（４−フルオロフェニル）ペンタンアミド。
【０２５６】
生物学的実施例
実施例１：カテプシンＢアッセイ
様々な濃度の被験化合物の溶液を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）１０μＬ中に調製し、その後アッセイ緩衝液（４０μＬ、以下を含有：Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）−２−アミノエタンスルホン酸（ＢＥＳ）、５０ｍＭ（ｐＨ６）；ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、０．０５％；及び、ジチオスレイトール（ＤＴＴ）、２．５ｍＭ）に希釈した。この希釈液に、ヒトカテプシンＢ（アッセイ緩衝液２５μＬ中０．０２５ｐＭ）を添加した。このアッセイ溶液を、振盪プレート上で５〜１０秒間混合し、蓋をつけ、かつ室温で３０分間インキュベーションした。このアッセイ溶液へ、Ｚ−ＦＲ−ＡＭＣ（アッセイ緩衝液２５μＬ中２０ｎＭ）を添加し、かつ加水分解を分光学的に（λ４６０ｎｍ）５分間追跡した。見かけの阻害定数（Ｋi）を、酵素反応進行曲線から、標準の数学モデルを使用し、算出した。
【０２５７】
本発明の化合物を、前述のアッセイにより試験し、カテプシンＢ阻害活性を示すことを認めた。
【０２５８】
実施例２：カテプシンＫアッセイ
様々な濃度の被験化合物の溶液を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）１０μＬ中に調製し、その後アッセイ緩衝液（４０μＬ、以下を含有：ＭＥＳ、５０ｍＭ（ｐＨ５．５）；ＥＤＴＡ、２．５ｍＭ；及び、ＤＴＴ、２．５ｍＭ）に希釈した。この希釈液に、ヒトカテプシンＫ（アッセイ緩衝液２５μＬ中０．０９０６ｐＭ）を添加した。このアッセイ溶液を、振盪プレート上で５〜１０秒間混合し、蓋をつけ、かつ室温で３０分間インキュベーションした。このアッセイ溶液へ、Ｚ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ＡＭＣ（アッセイ緩衝液２５μＬ中４ｎＭ）を添加し、かつ加水分解を分光学的に（λ４６０ｎｍ）５分間追跡した。見かけの阻害定数（Ｋi）を、酵素反応進行曲線から、標準の数学モデルを使用し、算出した。
【０２５９】
本発明の化合物を、前述のアッセイにより試験し、カテプシンＫ阻害活性を示すことを認めた。
【０２６０】
実施例３：カテプシンＬアッセイ
様々な濃度の被験化合物の溶液を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）１０μＬ中に調製し、その後アッセイ緩衝液（４０μＬ、以下を含有：ＭＥＳ、５０ｍＭ（ｐＨ５．５）；ＥＤＴＡ、２．５ｍＭ；及び、ＤＴＴ、２．５ｍＭ）に希釈した。この希釈液に、ヒトカテプシンＬ（アッセイ緩衝液２５μＬ中０．０５ｐＭ）を添加した。このアッセイ溶液を、振盪プレート上で５〜１０秒間混合し、蓋をつけ、かつ室温で３０分間インキュベーションした。このアッセイ溶液へ、Ｚ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ＡＭＣ（アッセイ緩衝液２５μＬ中１ｎＭ）を添加し、かつ加水分解を分光学的に（λ４６０ｎｍ）５分間追跡した。見かけの阻害定数（Ｋi）を、酵素反応進行曲線から、標準の数学モデルを使用し、算出した。
【０２６１】
本発明の化合物を、前述のアッセイにより試験し、カテプシンＬ阻害活性を示すことを認めた。
【０２６２】
実施例４：カテプシンＳアッセイ
様々な濃度の被験化合物の溶液を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）１０μＬ中に調製し、その後アッセイ緩衝液（４０μＬ、以下を含有：ＭＥＳ、５０ｍＭ（ｐＨ６．５）；ＥＤＴＡ、２．５ｍＭ；及び、ＮａＣｌ、１００ｍＭ）；β−メルカプトエタノール、２．５ｍＭ；及び、ＢＳＡ、０．００％に希釈した。この希釈液に、ヒトカテプシンＳ（アッセイ緩衝液２５μＬ中０．０５ｐＭ）を添加した。このアッセイ溶液を、振盪プレート上で５〜１０秒間混合し、蓋をつけ、かつ室温で３０分間インキュベーションした。このアッセイ溶液へ、Ｚ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−ＡＭＣ（１０％ＤＭＳＯ含有するアッセイ緩衝液２５μＬ中４ｎＭ）を添加し、かつ加水分解を分光学的に（λ４６０ｎｍ）５分間追跡した。見かけの阻害定数（Ｋi）を、酵素反応進行曲線から、標準の数学モデルを使用し、算出した。
【０２６３】
本発明の化合物を、前述のアッセイにより試験し、カテプシンＳ阻害活性を示すことを認めた。
【０２６４】
実施例５：カテプシンＦアッセイ
様々な濃度の被験化合物の溶液を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）１０μＬ中に調製し、その後アッセイ緩衝液（４０μＬ、以下を含有：ＭＥＳ、５０ｍＭ（ｐＨ６．５）；ＥＤＴＡ、２．５ｍＭ；及び、ＮａＣｌ、１００ｍＭ）；ＤＴＴ、２．５ｍＭ；及び、ＢＳＡ、０．０１％に希釈した。この希釈液に、ヒトカテプシンＦ（アッセイ緩衝液２５μＬ中０．１ｐＭ）を添加した。このアッセイ溶液を、振盪プレート上で５〜１０秒間混合し、蓋をつけ、かつ室温で３０分間インキュベーションした。このアッセイ溶液へ、Ｚ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ＡＭＣ（１０％ＤＭＳＯ含有するアッセイ緩衝液２５μＬ中２ｎＭ）を添加し、かつ加水分解を分光学的に（λ４６０ｎｍ）５分間追跡した。見かけの阻害定数（Ｋi）を、酵素反応進行曲線から、標準の数学モデルを使用し、算出した。
【０２６５】
本発明の化合物を、前述のアッセイにより試験し、カテプシンＦ阻害活性を示すことを認めた。
【０２６６】
【表１】
0005540004.tif 000037
【０２６７】
＋は、１μＭ以上のＫiを示す；
＋＋は、１μＭ未満のＫiを示す；
＋＋＋は、１００ｎＭ未満のＫiを示す。
Ａ．  （Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−（２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）エチルアミノ）−３−（ピリジン−３−イルメチルスルホニル）プロパンアミド；
Ｂ．  （Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−３−（（Ｒ）−２−（２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）エチルアミノ）−３−（ピリジン−３−イルメチルスルホニル）プロパンアミド）−２−オキソペンタンアミド；
Ｃ．  （Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−３−（シクロプロピルメチルチオ）−２−（（Ｓ）−１，１−ジフルオロ−１−（４−（メチルチオ）フェノキシ）ペンタ−３−イン−２−イルアミノ）プロパンアミド；
Ｄ．  （Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−３−（シクロプロピルメチルスルホニル）−２−（（Ｓ）−１，１−ジフルオロ−１−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）ペンタ−３−イン−２−イルアミノ）プロパンアミド；
Ｅ．  （Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−（（Ｓ）−１，１−ジフルオロ−１−（４−（メチルチオ）フェノキシ）ペンタ−３−イン−２−イルアミノ）−３−（ピリジン−２−イルメチルチオ）プロパンアミド；
Ｆ．  （Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−（（Ｓ）−１，１−ジフルオロ−１−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）ペンタ−３−イン−２−イルアミノ）−３−（ピリジン−２−イルメチルスルホニル）プロパンアミド；
Ｇ．  （Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−３−（（Ｓ）−１，１−ジフルオロ−１−（４−（メチルチオ）フェノキシ）ペンタ−３−イン−２−イルアミノ）−２−（（ピリジン−３−イルメチルチオ）メチル）プロパンアミド；
Ｈ．  （Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−３−（（Ｓ）−１，１−ジフルオロ−１−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）ペンタ−３−イン−２−イルアミノ）−２−（（ピリジン−３−イルメチルスルホニル）メチル）プロパンアミド；
Ｉ．  ３−（（（Ｒ）−３−（１−シアノシクロプロピルアミノ）−２−（（（Ｓ）−１，１−ジフルオロ−１−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）ペンタ−３−イン−２−イルアミノ）メチル）−３−オキソプロピルスルホニル）メチル）ピリジン  １−オキシド；
Ｊ．  （Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−３−（（Ｒ）−３−（シクロプロピルメチルスルホニル）−２−（２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）エチルアミノ）プロパンアミド）−２−オキソペンタンアミド；
Ｋ．  （Ｓ）−５−シクロプロピル−Ｎ−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−１，２−ジオキソペンタン−３−イル）−２−（２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）エチルアミノ）−４，４−ジフルオロペンタンアミド；
Ｌ．  （Ｓ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−５−シクロプロピル−２−（２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）エチルアミノ）−４，４−ジフルオロペンタンアミド。
【０２６８】
実施例１
式Ｉの化合物を含有する代表的医薬製剤
経口製剤
式Ｉの化合物              １０〜１００ｍｇ
クエン酸一水和物          １０５ｍｇ
水酸化ナトリウム          １８ｍｇ
矯味矯臭剤                
水                        １００ｍｌとなるまで適量
【０２６９】
経静脈製剤
式Ｉの化合物              ０．１〜１０ｍｇ
デキストロース一水和物    等張となるまで適量
クエン酸一水和物          １．０５ｍｇ
水酸化ナトリウム          ０．１８ｍｇ
注射用水                  １．０ｍｌとなるまで適量
【０２７０】
錠剤製剤
式Ｉの化合物              １％
微晶質セルロース          ７３％
ステアリン酸              ２５％
コロイド状シリカ          １％
【０２７１】
以上、明確化及び理解のために、図表及び実施例を参照しながら、発明を詳細に説明したが、当業者には明らかなとおり、添付の特許請求の範囲内において、種々の変更及び修飾を加えることが可能である。従って、上述の説明は例示を意図するものであり、制限的なものではないと解すべきである。従って、本発明の範囲は、上述の説明に基づいて決定すべきではなく、添付の特許請求の範囲を参照して決定すべきであり、また、斯かる特許請求の範囲に認められる均等の全範囲も含まれるべきである。