(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
0005423679.tif 000371
［式中、Ｒ１は水素原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、カルボキシ基、カルバモイル基、アミノ基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基又はＣ１−６アルコキシ基
（該Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基及びＣ１−６アルコキシ基は、無置換であるか又は１つ以上のハロゲン原子で置換されている。）
を意味し、
Ｒ２は水素原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、カルボキシ基、カルバモイル基、アミノ基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、モノＣ１−６アルキルアミノ基、ジＣ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６アルキルチオ基又はＣ１−６アルキルスルホニル基
（該Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、モノＣ１−６アルキルアミノ基、ジＣ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６アルキルチオ基及びＣ１−６アルキルスルホニル基は、無置換であるか又は１つ以上のハロゲン原子で置換されている。）
を意味し、
Ｑは式（ＶＩ）
【化２】
0005423679.tif 000372
（式中、Ｒ３は水素原子を意味し、Ｒ４はＣ７−１2シクロアルキル基又はＣ７−１2シクロアルケニル基
（該Ｃ７−１2シクロアルキル基及びＣ７−１2シクロアルケニル基は、無置換であるか又は、カルボキシ基、カルバモイル基、スルファモイル基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、モノＣ１−６アルキルアミノ基、ジＣ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−９ヘテロシクリル基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、ハロゲン置換Ｃ１−３アルキル基及びハロゲン置換Ｃ１−３アルコキシ基より単独もしくは異なって選ばれる１つ又は２つの置換基で置換されている。
）を意味する。）で示される構造を意味し、
ＸはＣ１−６アルキレン基
（該Ｃ１−６アルキレン基は、無置換であるか又は置換基群Ｖ１より単独若しくは異なって選ばれる１つ以上の置換基で置換されている。）
を意味し、
ＹはＣ２−１４アリーレン基、Ｃ２−９ヘテロシクリレン基
（該Ｃ２−１４アリーレン基及びＣ２−９ヘテロシクリレン基は、無置換であるか又は置換基群Ｖ２より単独若しくは異なって選ばれる１つ以上の置換基で置換されている。）
又は式（ＩＩＩ）
【化３】
0005423679.tif 000373
（式中、Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基（該Ｃ１−６アルキル基及びＣ２−６アルケニル基は、無置換であるか又は置換基群Ｖ1より単独若しくは異なって選ばれる1つ以上の置換基で置換されている。）又はハロゲン置換Ｃ１−３アルキル基を意味し、
Ｕ及びＷはそれぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子又はＮＯＲ１０
（式中、Ｒ１０は水素原子、Ｃ１−３アルキル基又はハロゲン置換Ｃ１−３アル
キル基を意味する。）
を意味し、ｎは０，１又は２を意味する。）
の何れかで示される構造を意味し、
Ｚは水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−１２シクロアルキル基、Ｃ３−１２シクロアルケニル基
（該Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−１２シクロアルキル基及びＣ３−１２シクロアルケニル基は、無置換であるか又は置換基群Ｖ２より単独若しくは異なって選ばれる１つ以上の置換基で置換されている。）、
Ｃ２−１４アリール基、縮合Ｃ２−１４アリール基、Ｃ２−１４アリールオキシ基又はＣ２−９ヘテロシクリル基
（該Ｃ２−１４アリール基、縮合Ｃ２−１４アリール基、Ｃ２−１４アリールオキシ基及びＣ２−９ヘテロシクリル基は、無置換であるか又は置換基群Ｖ２より単独若しくは異なって選ばれる１つ以上の置換基で置換されている。）
を表し、
置換基群Ｖ１は、カルボキシ基、カルバモイル基、スルファモイル基、ホスホノ基、スルホ基、テトラゾリル基、ホルミル基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、モノＣ１−６アルキルアミノ基、ジＣ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−９ヘテロシクリル基、Ｃ１−６アルキルチオ基及びＣ１−６アルキルスルホニル基
（該モノＣ１−６アルキルアミノ基、ジＣ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−９ヘテロシクリル基、Ｃ１−６アルキルチオ基及びＣ１−６アルキルスルホニル基は、無置換であるか又はカルボキシ基、カルバモイル基、スルファモイル基、ホスホノ基、スルホ基、テトラゾリル基、ホルミル基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン置換Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン置換Ｃ１−３アルコキシ基、水酸基、アミノ基、モノＣ１−６アルキルアミノ基、ジＣ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６アルキルチオ基若しくはＣ１−６アルキルスルホニル基で置換されている。）
により構成され、
置換基群Ｖ２は、置換基群Ｖ１、Ｃ２−１４アリール基及び縮合Ｃ２−１４アリール基
（該Ｃ２−１４アリール基及び縮合Ｃ２−１４アリール基は、無置換であるか又は置換基群Ｖ１より単独若しくは異なって選ばれる１つ以上の置換基で置換されている。）
により構成される。］
で表される化合物、該化合物の互変異性体又はそれらの医薬的に許容され得る塩。
【請求項２】
式（Ｉ）
【化４】
0005423679.tif 000374
［式中、Ｒ１は水素原子、水酸基、シアノ基、カルボキシ基、カルバモイル基、アミノ基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基又はＣ１−６アルコキシ基
（該Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基及びＣ１−６アルコキシ基は、無置換であるか又は１つ以上のハロゲン原子で置換されている。）
を意味し、
Ｒ２は水素原子、水酸基、シアノ基、カルボキシ基、カルバモイル基、アミノ基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基又はＣ１−６アルキルスルホニル基
（該Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基及びＣ１−６アルキルスルホニル基は、無置換であるか又は１つ以上のハロゲン原子で置換されている。）
を意味し、
Ｑは式（ＶＩ）
【化５】
0005423679.tif 000375
（式中、Ｒ３は水素原子を意味し、Ｒ４はＣ７−１2シクロアルキル基又はＣ７−１2シクロアルケニル基
（該Ｃ７−１2シクロアルキル基及びＣ７−１2シクロアルケニル基は、無置換であるか又は、カルボキシ基、カルバモイル基、スルファモイル基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、モノＣ１−６アルキルアミノ基、ジＣ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−９ヘテロシクリル基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、ハロゲン置換Ｃ１−３アルキル基及びハロゲン置換Ｃ１−３アルコキシ基より単独もしくは異なって選ばれる１つ又は２つの置換基で置換されている。
）を意味する。）で示される構造を意味し、
ＸはＣ１−６アルキレン基
（該Ｃ１−６アルキレン基は、無置換であるか又は置換基群Ｖ１より単独若しくは異なって選ばれる１つ以上の置換基で置換されている。）
を意味し、
ＹはＣ２−１４アリーレン基、Ｃ２−９ヘテロシクリレン基
（該Ｃ２−１４アリーレン基及びＣ２−９ヘテロシクリレン基は、無置換であるか又は置換基群Ｖ２より単独若しくは異なって選ばれる１つ以上の置換基で置換されている。）
又は式（Ｖ）
【化６】
0005423679.tif 000376
（式中、Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基又はハロゲン置換Ｃ１−３アルキル基を意味し、Ｕは酸素原子、硫黄原子又はＮＯＲ１０
（式中、Ｒ１０は水素原子、Ｃ１−３アルキル基又はハロゲン置換Ｃ１−３アル
キル基を意味する。）
を意味し、ｎは０，１又は２を意味する。）
の何れかで示される構造を意味し、
ＺはＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−１２シクロアルキル基、Ｃ３−１２シクロアルケニル基
（該Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−１２シクロアルキル基及びＣ３−１２シクロアルケニル基は、無置換であるか又は置換基群Ｖ２より単独若しくは異なって選ばれる１つ以上の置換基で置換されている。）、
Ｃ２−１４アリール基、縮合Ｃ２−１４アリール基、Ｃ２−１４アリールオキシ基又はＣ２−９ヘテロシクリル基
（該Ｃ２−１４アリール基、縮合Ｃ２−１４アリール基、Ｃ２−１４アリールオキシ基及びＣ２−９ヘテロシクリル基は、無置換であるか又は置換基群Ｖ２より単独若しくは異なって選ばれる１つ以上の置換基で置換されている。）
を表し、
置換基群Ｖ１は、カルボキシ基、カルバモイル基、スルファモイル基、ホスホノ基、スルホ基、テトラゾリル基、ホルミル基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、モノＣ１−６アルキルアミノ基、ジＣ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−９ヘテロシクリル基、Ｃ１−６アルキルチオ基及びＣ１−６アルキルスルホニル基
（該モノＣ１−６アルキルアミノ基、ジＣ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−９ヘテロシクリル基、Ｃ１−６アルキルチオ基及びＣ１−６アルキルスルホニル基は、無置換であるか又はカルボキシ基、カルバモイル基、スルファモイル基、ホスホノ基、スルホ基、テトラゾリル基、ホルミル基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン置換Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン置換Ｃ１−３アルコキシ基、水酸基、アミノ基、モノＣ１−６アルキルアミノ基、ジＣ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６アルキルチオ基若しくはＣ１−６アルキルスルホニル基で置換されている。）
により構成され、
置換基群Ｖ２は、置換基群Ｖ１、Ｃ２−１４アリール基及び縮合Ｃ２−１４アリール基
（該Ｃ２−１４アリール基及び縮合Ｃ２−１４アリール基は、無置換であるか又は置換基群Ｖ１より単独若しくは異なって選ばれる１つ以上の置換基で置換されている。）
により構成される。］
で表される化合物、該化合物の互変異性体又はそれらの医薬的に許容され得る塩。
【請求項３】
Ｒ１が水素原子、Ｃ１−３アルコキシ基又はハロゲン置換Ｃ１−３アルコキシ基である、請求項１若しくは２に記載の化合物、該化合物の互変異性体又はそれらの医薬的に許容され得る塩。
【請求項４】
Ｒ１が水素原子又はエトキシ基である請求項３に記載の化合物、該化合物の互変異性体又はそれらの医薬的に許容され得る塩。
【請求項５】
Ｒ２が水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−３アルコキシ基、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルキルチオ基又はＣ１−３アルキルスルホニル基
（該Ｃ１−３アルコキシ基、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルキルチオ基及びＣ１−３アルキルスルホニル基は、無置換であるか又は１つ以上のハロゲン原子で置換されている。）
である請求項１乃至４のいずれか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体又はそれらの医薬的に許容され得る塩。
【請求項６】
Ｒ２がハロゲン原子である請求項５に記載の化合物、該化合物の互変異性体又はそれらの医薬的に許容され得る塩。
【請求項７】
ＸがＣ１−６アルキレン基
（該Ｃ１−６アルキレン基は、無置換であるか又は置換基群Ｖ１より単独若しくは異なって選ばれる置換基１つ又は２つの置換基によって置換されている。）
を意味し、
Ｙが式（ＶＩＩＩ）
【化７】
0005423679.tif 000377
（式中、Ｒ６は、水素原子又はＣ１−６アルキル基
（該Ｃ１−６アルキル基は、無置換であるか又は１つ以上のハロゲン原子で置換されている。）
を意味し、Ｕは酸素原子又は硫黄原子を意味する。）
の何れかで示される構造を意味し、
ＺがＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基
（該Ｃ１−６アルキル基及びＣ１−６アルコキシ基は、無置換であるか又は置換基群Ｖ２より選ばれる１つ若しくは２つの置換基によって置換されている。）、
Ｃ２−１４アリール基、Ｃ２−１４アリールオキシ基又はＣ２−９ヘテロシクリル基
（該Ｃ２−１４アリール基、Ｃ２−１４アリールオキシ基及びＣ２−９ヘテロシクリル基は、無置換であるか又は置換基群Ｖ２より選ばれる１つの置換基で置換されている。）
を意味する請求項１乃至６のいずれか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体又はそれらの医薬的に許容され得る塩。
【請求項８】
ＺがＣ１−６アルキル基
（該Ｃ１−６アルキル基はＣ２−９ヘテロアリール基
（該Ｃ２−９ヘテロアリール基は、無置換であるか又は置換基群Ｖ１より単独
若しくは異なって選ばれる１つ又は２つの置換基で置換されている。）
で置換されている。）
を意味する請求項１乃至７のいずれか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体又はそれらの医薬的に許容され得る塩。
【請求項９】
式（Ｉ）
【化８】
0005423679.tif 000378
[式中、Ｒ１は水素原子、水酸基、シアノ基、カルボキシ基、カルバモイル基、アミノ基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基又はＣ１−６アルコキシ基
（該Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基及びＣ１−６アルコキシ基は、無置換であるか又は１つ以上のハロゲン原子で置換されている。）
を意味し、
Ｒ２はＣ２−１４アリール基
（該Ｃ２−１４アリール基は、無置換であるか又は置換基群Ｖ２より単独若しくは異なって選ばれる１つ以上の置換基で置換されている。）
を意味し、
Ｑは式（ＶＩ）
【化９】
0005423679.tif 000379
（式中、Ｒ３は水素原子を意味し、Ｒ４はＣ７−１2シクロアルキル基又はＣ７−１2シクロアルケニル基
（該Ｃ７−１2シクロアルキル基及びＣ７−１2シクロアルケニル基は、無置換であるか又は、カルボキシ基、カルバモイル基、スルファモイル基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、モノＣ１−６アルキルアミノ基、ジＣ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−９ヘテロシクリル基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、ハロゲン置換Ｃ１−３アルキル基及びハロゲン置換Ｃ１−３アルコキシ基より単独もしくは異なって選ばれる１つ又は２つの置換基で置換されている。
）を意味する。）で示される構造を意味し、
ＸはＣ１−６アルキレン基
（該Ｃ１−６アルキレン基は、無置換であるか又は置換基群Ｖ１より単独若しくは異なって選ばれる１つ以上の置換基で置換されている。）
を意味し、
Ｙは式(ＩＸ)
【化１０】
0005423679.tif 000380
（式中、Ｒ６は水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基又はハロゲン置換Ｃ１−３アルキル基を意味し、
Ｕは酸素原子、硫黄原子又はＮＯＲ１０
（式中、Ｒ１０は水素原子、Ｃ１−３アルキル基又はハロゲン置換Ｃ１−３アル
キル基を意味する。）
を意味する。）
で示される構造を意味し、
Ｚは水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−１2シクロアルキル基、Ｃ３−１2シクロアルケニル基
（該Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−１2シクロアルキル基及びＣ３−１2シクロアルケニル基は、無置換であるか又は置換基群Ｖ２より単独若しくは異なって選ばれる１つ以上の置換基で置換されている。）、
Ｃ２−１４アリール基、縮合Ｃ２−１４アリール基又はＣ２−９ヘテロシクリル基
（該Ｃ２−１４アリール基、縮合Ｃ２−１４アリール基及びＣ２−９ヘテロシクリル基は、無置換であるか又は置換基群Ｖ２より単独若しくは異なって選ばれる１つ以上の置換基で置換されている。）
を表し、
置換基群Ｖ１は、カルボキシ基、カルバモイル基、スルファモイル基、ホスホノ基、スルホ基、テトラゾリル基、ホルミル基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、モノＣ１−６アルキルアミノ基、ジＣ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−９ヘテロシクリル基、Ｃ１−６アルキルチオ基及びＣ１−６アルキルスルホニル基
（該モノＣ１−６アルキルアミノ基、ジＣ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−９ヘテロシクリル基、Ｃ１−６アルキルチオ基及びＣ１−６アルキルスルホニル基は、無置換であるか又はカルボキシ基、カルバモイル基、スルファモイル基、ホスホノ基、スルホ基、テトラゾリル基、ホルミル基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン置換Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン置換Ｃ１−３アルコキシ基、水酸基、アミノ基、モノＣ１−６アルキルアミノ基、ジＣ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６アルキルチオ基若しくはＣ１−６アルキルスルホニル基で置換されている。）
により構成され、
置換基群Ｖ２は、置換基群Ｖ１、Ｃ２−１４アリール基及び縮合Ｃ２−１４アリール基
（該Ｃ２−１４アリール基及び縮合Ｃ２−１４アリール基は、無置換であるか又は置換基群Ｖ１より単独若しくは異なって選ばれる１つ以上の置換基で置換されている。）、
により構成される。］で表される化合物、該化合物の互変異性体又はそれらの医薬的に許容され得る塩。
【請求項１０】
Ｒ１が水素原子、Ｃ１−３アルコキシ基又はハロゲン置換Ｃ１−３アルコキシ基であり、
Ｒ２がＣ２−１４アリール基であり、
ＺがＣ１−６アルキル基
（該Ｃ１−６アルキル基はＣ２−９ヘテロアリール基
（該Ｃ２−９ヘテロアリール基は無置換であるか又は置換基群Ｖ１より単独も
しくは異なって選ばれる１つ又は２つの置換基で置換されている。）
で置換されている。）
を意味する、請求項９に記載の化合物、該化合物の互変異性体又はそれらの医薬的に許容され得る塩。
【請求項１１】
請求項１乃至１０のいずれか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体又はそれらの医薬的に許容され得る塩を有効成分として含有するＰ２Ｘ７受容体阻害剤。
【請求項１２】
請求項１１に記載のＰ２Ｘ７受容体阻害剤を有効成分として含有するＰ２Ｘ７受容体阻害作用が有効な疾患の治療・改善薬。
【請求項１３】
請求項１１に記載のＰ２Ｘ７受容体阻害剤を有効成分として含有する関節リウマチ治療剤。
【請求項１４】
請求項１乃至１０のいずれか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体又はそれらの医薬的に許容され得る塩を有効成分として含有する医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はＰ２Ｘ７受容体阻害作用を示す新規複素環化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
プリン受容体の一種であるＰ２Ｘ７受容体は、プリンヌクレオチドを受容してＣａ２＋などのイオンを通過させるリガンドゲートイオンチャネルであり、マクロファージ、肥満細胞、リンパ球Ｔ細胞、リンパ球Ｂ細胞、抗原提示細胞、破骨細胞、ケラチノサイトなどに発現し、炎症性サイトカイン産生、特にＩＬ−１β（Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１β）産生を介して炎症、免疫などに関わる疾患に関与する（例えば非特許文献１、２参照）。
また、ミクログリアにも発現しており、疼痛にも関与する（例えば非特許文献３参照）。
従ってＰ２Ｘ７受容体の阻害剤は、これらの疾患の治療に有用である可能性があり、実際に、Ｐ２Ｘ７ノックアウトマウスが関節リウマチ発症および疼痛に抵抗性を示すこと、またＰ２Ｘ７受容体阻害剤が神経因性疼痛を改善することが知られている（例えば非特許文献３〜５参照）。
Ｐ２Ｘ７受容体阻害剤は、下記報告などにおいて既知であるが（例えば特許文献１および２参照）、さらなる薬剤の開発が望まれている。
【０００３】
【特許文献１】国際公開第９９／２９６６０
【特許文献２】国際公開第２００７／１０９１９２
【非特許文献１】フィジオロジカル  レビュー  ２００２年：８２，ｐ．１０１３−１０６７（Physiol Rev. 2002：82，p.1013-1067）
【非特許文献２】ジャーナル  オブ  イムノロジー  ２００６年：１７６，ｐ．３８７７−３８８３（J Immunol. 2006：176，p.3877-3883）
【非特許文献３】ペイン  ２００５年：１１４，ｐ．３８６−３９６（Pain. 2005：114, p.386-396）
【非特許文献４】ジャーナル  オブ  イムノロジー  ２００２年：１６８，ｐ．６４３６−６４４５（J Immunol. 2002：168，p.6436-6445）
【非特許文献５】ジャーナル  オブ  ファーマコロジー  アンド  エクスペリメンタル  セラピューティックス  ２００６年：３１９，ｐ．１３７６−１３８５（J Pharmacol Exp Ther. 2006：319，p.1376-1385）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、Ｐ２Ｘ７受容体阻害活性を有し、炎症や免疫などが関わる疾患に有用な、新規なピリダジノン化合物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らはＰ２Ｘ７受容体拮抗活性を有する新規な低分子化合物を見出すべく、鋭意検討したところ、本発明化合物が高いアンタゴニスト作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。すなわち本発明は以下によって構成されるものである。
（１）
式（Ｉ）
【０００６】
【化１】
0005423679.tif 000002
［式中、Ｒ１は水素原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、カルボキシ基、カルバモイル基、アミノ基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基又はＣ１−６アルコキシ基
（該Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基及びＣ１−６アルコキシ基は、無置換であるか又はハロゲン原子で置換されている。）
を意味し、
Ｒ２は水素原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、カルボキシ基、カルバモイル基、アミノ基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、モノＣ１−６アルキルアミノ基、ジＣ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６アルキルチオ基又はＣ１−６アルキルスルホニル基
（該Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、モノＣ１−６アルキルアミノ基、ジＣ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６アルキルチオ基及びＣ１−６アルキルスルホニル基は、無置換であるか又はハロゲン原子で置換されている。）
を意味し、
Ｑは式（ＶＩ）
【０００７】
【化２】
0005423679.tif 000003
（式中、Ｒ３は水素原子を意味し、Ｒ４はＣ７−１2シクロアルキル基又はＣ７−１2シクロアルケニル基
（該Ｃ７−１2シクロアルキル基及びＣ７−１2シクロアルケニル基は、無置換であるか又は、カルボキシ基、カルバモイル基、スルファモイル基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、モノＣ１−６アルキルアミノ基、ジＣ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−９ヘテロシクリル基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、ハロゲン置換Ｃ１−３アルキル基及びハロゲン置換Ｃ１−３アルコキシ基より単独もしくは異なって選ばれる１つ又は２つの置換基で置換されている。
）を意味する。）で示される構造を意味し、
ＸはＣ１−６アルキレン基
（該Ｃ１−６アルキレン基は、無置換であるか又は置換基群Ｖ１より単独若しくは異なって選ばれる１つ以上の置換基で置換されている。）
を意味し、
ＹはＣ２−１４アリーレン基、Ｃ２−９ヘテロシクリレン基
（該Ｃ２−１４アリーレン基及びＣ２−９ヘテロシクリレン基は、無置換であるか又は置換基群Ｖ２より単独若しくは異なって選ばれる１つ以上の置換基で置換されている。）
又は式（ＩＩＩ）
【０００８】
【化３】
0005423679.tif 000004
（式中、Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基（該Ｃ１−６アルキル基及びＣ２−６アルケニル基は、無置換であるか又は置換基群Ｖ1より単独若しくは異なって選ばれる1つ以上の置換基で置換されている。）又はハロゲン置換Ｃ１−３アルキル基を意味し、
Ｕ及びＷはそれぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子又はＮＯＲ１０
（式中、Ｒ１０は水素原子、Ｃ１−３アルキル基又はハロゲン置換Ｃ１−３アルキル基を意味する。）
を意味し、ｎは０，１又は２を意味する。）
の何れかで示される構造を意味し、
Ｚは水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−１２シクロアルキル基、Ｃ３−１２シクロアルケニル基
（該Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−１２シクロアルキル基及びＣ３−１２シクロアルケニル基は、無置換であるか又は置換基群Ｖ２より単独もしくは異なって選ばれる１つ以上の置換基で置換されている。）、
Ｃ２−１４アリール基、縮合Ｃ２−１４アリール基、Ｃ２−１４アリールオキシ基又はＣ２−９ヘテロシクリル基
（該Ｃ２−１４アリール基、縮合Ｃ２−１４アリール基、Ｃ２−１４アリールオキシ基及びＣ２−９ヘテロシクリル基は、無置換であるか又は置換基群Ｖ２より単独もしくは異なって選ばれる１つ以上の置換基で置換されている。）
を表し、
置換基群Ｖ１は、カルボキシ基、カルバモイル基、スルファモイル基、ホスホノ基、スルホ基、テトラゾリル基、ホルミル基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、モノＣ１−６アルキルアミノ基、ジＣ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−９ヘテロシクリル基、Ｃ１−６アルキルチオ基及びＣ１−６アルキルスルホニル基
（該モノＣ１−６アルキルアミノ基、ジＣ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−９ヘテロシクリル基、Ｃ１−６アルキルチオ基及びＣ１−６アルキルスルホニル基は、無置換であるか又はカルボキシ基、カルバモイル基、スルファモイル基、ホスホノ基、スルホ基、テトラゾリル基、ホルミル基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン置換Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン置換Ｃ１−３アルコキシ基、水酸基、アミノ基、モノＣ１−６アルキルアミノ基、ジＣ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６アルキルチオ基若しくはＣ１−６アルキルスルホニル基で置換されている。）
により構成され、
置換基群Ｖ２は、置換基群Ｖ１、Ｃ２−１４アリール基及び縮合Ｃ２−１４アリール基
（該Ｃ２−１４アリール基及び縮合Ｃ２−１４アリール基は、無置換であるか又は置換基群Ｖ１より単独もしくは異なって選ばれる１つ以上の置換基で置換されている。）
により構成される。］
で表される化合物、該化合物の互変異性体又はそれらの医薬的に許容され得る塩。
（２）
式（Ｉ）
【０００９】
【化４】
0005423679.tif 000005
［式中、Ｒ１は水素原子、水酸基、シアノ基、カルボキシ基、カルバモイル基、アミノ基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基又はＣ１−６アルコキシ基
（該Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基及びＣ１−６アルコキシ基は、無置換であるか又は１つ以上のハロゲン原子で置換されている。）
を意味し、
Ｒ２は水素原子、水酸基、シアノ基、カルボキシ基、カルバモイル基、アミノ基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基又はＣ１−６アルキルスルホニル基
（該Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基及びＣ１−６アルキルスルホニル基は、無置換であるか又は１つ以上のハロゲン原子で置換されている。）
を意味し、
Ｑは式（ＶＩ）
【００１０】
【化５】
0005423679.tif 000006
（式中、Ｒ３は水素原子を意味し、Ｒ４はＣ７−１2シクロアルキル基又はＣ７−１2シクロアルケニル基
（該Ｃ７−１2シクロアルキル基及びＣ７−１2シクロアルケニル基は、無置換であるか又は、カルボキシ基、カルバモイル基、スルファモイル基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、モノＣ１−６アルキルアミノ基、ジＣ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−９ヘテロシクリル基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、ハロゲン置換Ｃ１−３アルキル基及びハロゲン置換Ｃ１−３アルコキシ基より単独もしくは異なって選ばれる１つ又は２つの置換基で置換されている。
）を意味する。）で示される構造を意味し、
ＸはＣ１−６アルキレン基
（該Ｃ１−６アルキレン基は、無置換であるか又は置換基群Ｖ１より単独もしくは異なって選ばれる１つ以上の置換基で置換されている。）
を意味し、
ＹはＣ２−１４アリーレン基、Ｃ２−９ヘテロシクリレン基
（該Ｃ２−１４アリーレン基及びＣ２−９ヘテロシクリレン基は、無置換であるか又は置換基群Ｖ２より単独もしくは異なって選ばれる１つ以上の置換基で置換されている。）
又は式（Ｖ）
【００１１】
【化６】
0005423679.tif 000007
（式中、Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基又はハロゲン置換Ｃ１−３アルキル基を意味し、Ｕは酸素原子、硫黄原子又はＮＯＲ１０
（式中、Ｒ１０は水素原子、Ｃ１−３アルキル基又はハロゲン置換Ｃ１−３アルキル基を意味する。）
を意味し、ｎは０，１又は２を意味する。）
の何れかで示される構造を意味し、
ＺはＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−１２シクロアルキル基、Ｃ３−１２シクロアルケニル基
（該Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−１２シクロアルキル基及びＣ３−１２シクロアルケニル基は、無置換であるか又は置換基群Ｖ２より単独もしくは異なって選ばれる１つ以上の置換基で置換されている。）、
Ｃ２−１４アリール基、縮合Ｃ２−１４アリール基、Ｃ２−１４アリールオキシ基又はＣ２−９ヘテロシクリル基
（該Ｃ２−１４アリール基、縮合Ｃ２−１４アリール基、Ｃ２−１４アリールオキシ基及びＣ２−９ヘテロシクリル基は、無置換であるか又は置換基群Ｖ２より単独もしくは異なって選ばれる１つ以上の置換基で置換されている。）
を表し、
置換基群Ｖ１は、カルボキシ基、カルバモイル基、スルファモイル基、ホスホノ基、スルホ基、テトラゾリル基、ホルミル基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、モノＣ１−６アルキルアミノ基、ジＣ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−９ヘテロシクリル基、Ｃ１−６アルキルチオ基及びＣ１−６アルキルスルホニル基
（該モノＣ１−６アルキルアミノ基、ジＣ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−９ヘテロシクリル基、Ｃ１−６アルキルチオ基及びＣ１−６アルキルスルホニル基は、無置換であるか又はカルボキシ基、カルバモイル基、スルファモイル基、ホスホノ基、スルホ基、テトラゾリル基、ホルミル基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン置換Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン置換Ｃ１−３アルコキシ基、水酸基、アミノ基、モノＣ１−６アルキルアミノ基、ジＣ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６アルキルチオ基若しくはＣ１−６アルキルスルホニル基で置換されている。）
により構成され、
置換基群Ｖ２は、置換基群Ｖ１、Ｃ２−１４アリール基及び縮合Ｃ２−１４アリール基
（該Ｃ２−１４アリール基及び縮合Ｃ２−１４アリール基は、無置換であるか又は置換基群Ｖ１より単独もしくは異なって選ばれる１つ以上の置換基で置換されている。）
により構成される。］
で表される化合物、該化合物の互変異性体又はそれらの医薬的に許容され得る塩。
（３）
Ｒ１が水素原子、Ｃ１−３アルコキシ基又はハロゲン置換Ｃ１−３アルコキシ基である、（１）若しくは（２）に記載の化合物、該化合物の互変異性体又はそれらの医薬的に許容され得る塩。
（４）
Ｒ１が水素原子又はエトキシ基である（１）若しくは（２）に記載の化合物、該化合物の互変異性体又はそれらの医薬的に許容され得る塩。
（５）
Ｒ２が水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−３アルコキシ基、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルキルチオ基又はＣ１−３アルキルスルホニル基
（該Ｃ１−３アルコキシ基、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルキルチオ基及びＣ１−３アルキルスルホニル基は、無置換であるか又は１つ以上のハロゲン原子で置換されている。）
である（１）乃至（４）のいずれか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体又はそれらの医薬的に許容され得る塩。
（６）
Ｒ２がハロゲン原子である（５）に記載の化合物、該化合物の互変異性体又はそれらの医薬的に許容され得る塩。
（７）
ＸがＣ１−６アルキレン基
（該Ｃ１−６アルキレン基は、無置換であるか又は置換基群Ｖ１より単独もしくは異なって選ばれる１つ若しくは２つの置換基によって置換されている。）
を意味し、
Ｙが式（ＶＩＩＩ）
【００１２】
【化７】
0005423679.tif 000008
（式中、Ｒ６は、水素原子又はＣ１−６アルキル基
（該Ｃ１−６アルキル基は、無置換であるか又は１つ以上のハロゲン原子で置換されている。）
を意味し、Ｕは酸素原子又は硫黄原子を意味する。）
の何れかで示される構造を意味し、
ＺがＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基
（該Ｃ１−６アルキル基及びＣ１−６アルコキシ基は、無置換であるか又は置換基群Ｖ２より選ばれる１つ若しくは２つの置換基によって置換されている。）、
Ｃ２−１４アリール基、Ｃ２−１４アリールオキシ基又はＣ２−９ヘテロシクリル基
（該Ｃ２−１４アリール基、Ｃ２−１４アリールオキシ基及びＣ２−９ヘテロシクリル基は、無置換であるか又は置換基群Ｖ２より選ばれる１つの置換基で置換されている。）
を意味する（１）乃至（６）のいずれかに記載の化合物、該化合物の互変異性体又はそれらの医薬的に許容され得る塩。
（８）
ＺがＣ１−６アルキル基
（該Ｃ１−６アルキル基はＣ２−９ヘテロアリール基
（該Ｃ２−９ヘテロアリール基は、無置換であるか又は置換基群Ｖ１より単独もしくは異なって選ばれる１つ又は２つの置換基で置換されている。）
で置換されている。）
を意味する（１）乃至（７）のいずれかに記載の化合物、該化合物の互変異性体又はそれらの医薬的に許容され得る塩。
（９）
式（Ｉ）
【００１３】
【化８】
0005423679.tif 000009
[式中、Ｒ１は水素原子、水酸基、シアノ基、カルボキシ基、カルバモイル基、アミノ基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基又はＣ１−６アルコキシ基
（該Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基及びＣ１−６アルコキシ基は、無置換であるか又は１つ以上のハロゲン原子で置換されている。）
を意味し、
Ｒ２はＣ２−１４アリール基
（該Ｃ２−１４アリール基は、無置換であるか又は置換基群Ｖ２より単独もしくは異なって選ばれる１つ以上の置換基で置換されている。）
を意味し、
Ｑは式（ＶＩ）
【００１４】
【化９】
0005423679.tif 000010
（式中、Ｒ３は水素原子を意味し、Ｒ４はＣ７−１2シクロアルキル基又はＣ７−１2シクロアルケニル基
（該Ｃ７−１2シクロアルキル基及びＣ７−１2シクロアルケニル基は、無置換であるか又は、カルボキシ基、カルバモイル基、スルファモイル基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、モノＣ１−６アルキルアミノ基、ジＣ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−９ヘテロシクリル基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、ハロゲン置換Ｃ１−３アルキル基及びハロゲン置換Ｃ１−３アルコキシ基より単独もしくは異なって選ばれる１つ又は２つの置換基で置換されている。
）を意味する。）で示される構造を意味し、
ＸはＣ１−６アルキレン基
（該Ｃ１−６アルキレン基は、無置換であるか又は置換基群Ｖ１より単独もしくは異なって選ばれる１つ以上の置換基で置換されている。）
を意味し、
Ｙは式(ＩＸ)
【００１５】
【化１０】
0005423679.tif 000011
（式中、Ｒ６は水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基又はハロゲン置換Ｃ１−３アルキル基を意味し、
Ｕは酸素原子、硫黄原子又はＮＯＲ１０
（式中、Ｒ１０は水素原子、Ｃ１−３アルキル基又はハロゲン置換Ｃ１−３アルキル基を意味する。）
を意味する。）
で示される構造を意味し、
Ｚは水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−１2シクロアルキル基、Ｃ３−１2シクロアルケニル基
（該Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−１2シクロアルキル基及びＣ３−１2シクロアルケニル基は、無置換であるか又は置換基群Ｖ２より単独もしくは異なって選ばれる１つ以上の置換基で置換されている。）、
Ｃ２−１４アリール基、縮合Ｃ２−１４アリール基又はＣ２−９ヘテロシクリル基
（該Ｃ２−１４アリール基、縮合Ｃ２−１４アリール基及びＣ２−９ヘテロシクリル基は、無置換であるか又は置換基群Ｖ２より単独もしくは異なって選ばれる１つ以上の置換基で置換されている。）
を表し、
置換基群Ｖ１は、カルボキシ基、カルバモイル基、スルファモイル基、ホスホノ基、スルホ基、テトラゾリル基、ホルミル基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、モノＣ１−６アルキルアミノ基、ジＣ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−９ヘテロシクリル基、Ｃ１−６アルキルチオ基及びＣ１−６アルキルスルホニル基
（該モノＣ１−６アルキルアミノ基、ジＣ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−９ヘテロシクリル基、Ｃ１−６アルキルチオ基及びＣ１−６アルキルスルホニル基は、無置換であるか又はカルボキシ基、カルバモイル基、スルファモイル基、ホスホノ基、スルホ基、テトラゾリル基、ホルミル基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン置換Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン置換Ｃ１−３アルコキシ基、水酸基、アミノ基、モノＣ１−６アルキルアミノ基、ジＣ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６アルキルチオ基若しくはＣ１−６アルキルスルホニル基で置換されている。）
により構成され、
置換基群Ｖ２は、置換基群Ｖ１、Ｃ２−１４アリール基及び縮合Ｃ２−１４アリール基
（該Ｃ２−１４アリール基及び縮合Ｃ２−１４アリール基は、無置換であるか又は置換基群Ｖ１より単独もしくは異なって選ばれる１つ以上の置換基で置換されている。）、
により構成される。］で表される化合物、該化合物の互変異性体又はそれらの医薬的に許容され得る塩。
【００１６】
（１０）
Ｒ１が水素原子、Ｃ１−３アルコキシ基又はハロゲン置換Ｃ１−３アルコキシ基であり、
Ｒ２がＣ２−１４アリール基であり、
ＺがＣ１−６アルキル基
（該Ｃ１−６アルキル基はＣ２−９ヘテロアリール基
（該Ｃ２−９ヘテロアリール基は無置換であるか又は置換基群Ｖ１より単独もしくは異なって選ばれる１つ又は２つの置換基で置換されている。）
で置換されている。）
を意味する、（９）に記載の化合物、該化合物の互変異性体又はそれらの医薬的に許容され得る塩。
【００１７】
（１１）
（１）乃至（１０）の何れか１項に記載の化合物、該化合物の互変異性体又はそれらの医薬的に許容され得る塩を有効成分として含有するＰ２Ｘ７受容体阻害剤。
（１２）
（１１）記載のＰ２Ｘ７受容体阻害剤を有効成分として含有するＰ２Ｘ７受容体阻害作用が有効な疾患の治療・改善薬。
（１３）
（１１）記載のＰ２Ｘ７受容体阻害剤を有効成分として含有する関節リウマチ治療剤。
（１４）
（１）乃至（１０）の何れか１項に記載の化合物、該化合物の互変異性体又はそれらの医薬的に許容され得る塩を有効成分として含有する医薬。
【発明の効果】
【００１８】
本発明により、優れたＰ２Ｘ７受容体阻害活性を有し、炎症や免疫などが関わる疾患に有用な、新規なピリダジノン化合物を提供できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
以下、更に詳細に本発明を説明する。
尚、本発明中「n」はノルマル、「i」はイソ、「s」はセカンダリー、「t」はターシャリー、「c」はシクロ、「o」はオルト、「m」はメタ、「p」はパラ、「rac」はラセミ体を意味し、「Ph」はフェニル、「Py」はピリジル、「Me」はメチル、「Et」はエチル、「Pr」はプロピル、「Bu」はブチル、「Boc」はターシャリーブトキシカルボニル、「Ms」はメタンスルホニル、「Tf」はトリフルオロメタンスルホニル、「MOM」はメトキシメチルを意味する。
【００２０】
まず、置換基Ｒ1〜Ｒ１０の各置換基における語句について説明する。
【００２１】
ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子である。
【００２２】
Ｃ１−３アルキル基とは、炭素原子を１乃至３個有するアルキル基であり、直鎖、分枝又はＣ３シクロアルキル基を含んでいてもよく、具体例としてはメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル及びc-プロピルが挙げられる。
【００２３】
Ｃ１−６アルキル基とは、炭素原子を１乃至６個有するアルキル基であり、直鎖、分枝又はＣ３−６シクロアルキル基を含んでいてもよく、具体例としては上記に加え、n-ブチル、i-ブチル、s-ブチル、t-ブチル、c-ブチル、1-メチル-c-プロピル、2-メチル-c-プロピル、n-ペンチル、1-メチル-n-ブチル、2-メチル-n-ブチル、3-メチル-n-ブチル、1,1-ジメチル-n-プロピル、1,2-ジメチル-n-プロピル、2,2-ジメチル-n-プロピル、1-エチル-n-プロピル、c-ペンチル、1-メチル-c-ブチル、2-メチル-c-ブチル、3-メチル-c-ブチル、1,2-ジメチル-c-プロピル、2,3-ジメチル-c-プロピル、1-エチル-c-プロピル、2-エチル-c-プロピル、n-ヘキシル、1-メチル-n-ペンチル、2-メチル-n-ペンチル、3-メチル-n-ペンチル、4-メチル-n-ペンチル、1,1-ジメチル-n-ブチル、1,2-ジメチル-n-ブチル、1,3-ジメチル-n-ブチル、2,2-ジメチル-n-ブチル、2,3-ジメチル-n-ブチル、3,3-ジメチル-n
-ブチル、1-エチル-n-ブチル、2-エチル-n-ブチル、1,1,2-トリメチル-n-プロピル、1,2,2-トリメチル-n-プロピル、1-エチル-1-メチル-n-プロピル、1-エチル-2-メチル-n-プロピル、c-ヘキシル、1-メチル-c-ペンチル、2-メチル-c-ペンチル、3-メチル-c-ペンチル、1-エチル-c-ブチル、2-エチル-c-ブチル、3-エチル-c-ブチル、1,2-ジメチル-c-ブチル、1,3-ジメチル-c-ブチル、2,2-ジメチル-c-ブチル、2,3-ジメチル-c-ブチル、2,4-ジメチル-c-ブチル、3,3-ジメチル-c-ブチル、1-n-プロピル-c-プロピル、2-n-プロピル-c-プロピル、1-i-プロピル-c-プロピル、2-i-プロピル-c-プロピル、1,2,2-トリメチル-c-プロピル、1,2,3-トリメチル-c-プロピル、2,2,3-トリメチル-c-プロピル、1-エチル-2-メチル-c-プロピル、2-エチル-1-メチル-c-プロピル、2-エチル-2-メチル-c-プロピル及び2-エチル-3-メチル-c-プロピル等が挙げられる。
【００２４】
Ｃ３−１２シクロアルキル基とは、炭素原子を３乃至１２個有するシクロアルキル基であり、縮合多環構造、橋かけ環構造又はスピロ環構造を含んでいてもよく、具体例としてはc-プロピル、c-ブチル、1-メチル-c-プロピル、2-メチル-c-プロピル、c-ペンチル、1-メチル-c-ブチル、2-メチル-c-ブチル、3-メチル-c-ブチル、1,2-ジメチル-c-プロピル、2,3-ジメチル-c-プロピル、1-エチル-c-プロピル、2-エチル-c-プロピル、c-ヘキシル、1-メチル-c-ペンチル、2-メチル-c-ペンチル、3-メチル-c-ペンチル、1-エチル-c-ブチル
、2-エチル-c-ブチル、3-エチル-c-ブチル、1,2-ジメチル-c-ブチル、1,3-ジメチル-c-ブチル、2,2-ジメチル-c-ブチル、2,3-ジメチル-c-ブチル、2,4-ジメチル-c-ブチル、3,3-ジメチル-c-ブチル、1-n-プロピル-c-プロピル、2-n-プロピル-c-プロピル、1-i-プロピル-c-プロピル、2-i-プロピル-c-プロピル、1,2,2-トリメチル-c-プロピル、1,2,3-トリメチル-c-プロピル、2,2,3-トリメチル-c-プロピル、1-エチル-2-メチル-c-プロピル、2-エチル-1-メチル-c-プロピル、2-エチル-2-メチル-c-プロピル及び2-エチル-3-メチル-c-プロピル、c-ヘプチル、c-オクチル、c-ノニル、c-デシル、c-ウンデカシル、c-ドデシル及び以下に示す構造等が挙げられる。
【００２５】
【化１１】
0005423679.tif 000012
【００２６】
Ｃ７−１２シクロアルキル基とは、炭素原子を７乃至１２個有するシクロアルキル基であり、縮合多環構造、橋かけ環構造又はスピロ環構造を含んでいてもよい。好ましい具体例としては以下に示す構造等が挙げられる。
【００２７】
【化１２】
0005423679.tif 000013
【００２８】
Ｃ８−１２シクロアルキル基とは、炭素原子を８乃至１２個有するシクロアルキル基であり、縮合多環構造、橋かけ環構造又はスピロ環構造を含んでいてもよく、好ましい具体例としては以下に示す構造等が挙げられる。
【００２９】
【化１３】
0005423679.tif 000014
【００３０】
Ｃ１−２０アルキル基とは、炭素原子を１乃至２０個有するアルキル基であり、直鎖、分枝又はＣ３−２０シクロアルキル基を含んでいてもよい。ここにおいてＣ３−２０シクロアルキル基とは、炭素原子を３乃至２０個含むシクロアルキル基であり、縮合多環構造、橋かけ環構造又はスピロ環構造を含んでいてもよい。Ｃ１−２０アルキル基の具体例としては、上記に加え、１−メチル−１−エチル−ｎ−ペンチル、１−ヘプチル、２−ヘプチル、１−エチル−１，２−ジメチル−ｎ−プロピル、１−エチル−２，２−ジメチル−ｎ−プロピル、１−オクチル、３−オクチル、４−メチル−３−ｎ−ヘプチル、６−メチル−２−ｎ−ヘプチル、２−プロピル−１−ｎ−ヘプチル、２，４，４−トリメチル−１−ｎ−ペンチル、１−ノニル、２−ノニル、２，６−ジメチル−４−ｎ−ヘプチル、３−エチル−２，２−ジメチル−３−ｎ−ペンチル、３，５，５−トリメチル−１−ｎ−へキシル、１−デシル、２−デシル、４−デシル、３，７−ジメチル−１−ｎ−オクチル及び３，７−ジメチル−３−ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−ウンデシル、ｎ−ドデシル、ｎ−トリデシル、ｎ−テトラデシル、ｎ−ペンタデシル、ｎ−ヘキサデシル、ｎ−ヘプタデシル、ｎ−オクタデシル、ｎ−ノナデシル、ｎ−イコサニル、ｃ−ヘプチル、ｃ−オクチル、ｃ−ノニル、ｃ−デシル、ｃ−ウンデシル、ｃ−ドデシル、ｃ−トリデシル、ｃ−テトラデシル、ｃ−ペンタデシル、ｃ−ヘキサデシル、ｃ−ヘプタデシル、ｃ−オクタデシル、ｃ−ノナデシル、ｃ−イコサニル及び以下に示す構造等が挙げられる。
【００３１】
【化１４】
0005423679.tif 000015
【００３２】
Ｃ２−６アルケニル基とは、上記に示すＣ１−６アルキル基（ただしメチル基は除く。
）の任意の１，２又は３箇所が二重結合に変換された基を意味し、直鎖、分枝及びＣ３−６シクロアルケニル基を含んでいてもよく、具体例としてはエテニル、1-プロペニル、2-プロペニル、1-メチル-1-エテニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、2-メチル-1-プロペニル、2-メチル-2-プロペニル、1-エチルエテニル、1-メチル-1-プロペニル、1-メチル-2-プロペニル、1-ペンテニル、2-ペンテニル、3-ペンテニル、4-ペンテニル、1-n-プロピルエテニル、1-メチル-1-ブテニル、1-メチル-2-ブテニル、1-メチル-3-ブテニル、2-エチル-2-プロペニル、2-メチル-1-ブテニル、2-メチル-2-ブテニル、2-メチル-3-ブテニル、3-メチル-1-ブテニル、3-メチル-2-ブテニル、3-メチル-3-ブテニル、1,1-ジメチル-2-プロペニル、1-i-プロピルエテニル、1,2-ジメチル-1-プロペニル、1,2-ジメチル-2-プロペニル、1-c-ペンテニル、２-c-ペンテニル、３-c-ペンテニル、1-ヘキセニル、2
-ヘキセニル、3-ヘキセニル、4-ヘキセニル、5-ヘキセニル、1-メチル-1-ペンテニル、1-メチル-2-ペンテニル、1-メチル-3-ペンテニル、1-メチル-4-ペンテニル、1-n-ブチルエテニル、2-メチル-1-ペンテニル、2-メチル-2-ペンテニル、2-メチル-3-ペンテニル、2-メチル-4-ペンテニル、２-n-プロピル-2-プロペニル、3-メチル-1-ペンテニル、3-メチル-2-ペンテニル、3-メチル-3-ペンテニル、3-メチル-4-ペンテニル、3-エチル-３-ブテニ
ル、4-メチル-1-ペンテニル、4-メチル-2-ペンテニル、4-メチル-3-ペンテニル、4-メチル-4-ペンテニル、1,1-ジメチル-2-ブテニル、1,1-ジメチル-3-ブテニル、1,2-ジメチル-1-ブテニル、1,2-ジメチル-2-ブテニル、1,2-ジメチル-3-ブテニル、1-メチル-2-エチル-2-プロペニル、1-s-ブチルエテニル、1,3-ジメチル-1-ブテニル、1,3-ジメチル-2-ブテニル、1,3-ジメチル-3-ブテニル、1-i-ブチルエテニル、2,2-ジメチル-3-ブテニル、2,3-ジメチル-1-ブテニル、2,3-ジメチル-2-ブテニル、2,3-ジメチル-3-ブテニル、2-i-プロピル-2-プロペニル、3,3-ジメチル-1-ブテニル、1-エチル-1-ブテニル、1-エチル-2-ブテニル、1-エチル-3-ブテニル、1-n-プロピル-1-プロペニル、1-n-プロピル-2-プロペニル、2-エチル-1-ブテニル、2-エチル-2-ブテニル、2-エチル-3-ブテニル、1,1,2-トリメチル-2
-プロペニル、1-t-ブチルエテニル、1-メチル-1-エチル-2-プロペニル、1-エチル-2-メチル-1-プロペニル、1-エチル-2-メチル-2-プロペニル、1-i-プロピル-1-プロペニル、1-i-プロピル-2-プロペニル、1-メチル-２-c-ペンテニル、1-メチル-３-c-ペンテニル、2-メチル-1-c-ペンテニル、2-メチル-２-c-ペンテニル、2-メチル-３-c-ペンテニル、2-メチル-4-c-ペンテニル、2-メチル-5-c-ペンテニル、2-メチレン-c-ペンチル、3-メチル-1-c-ペンテニル、3-メチル-２-c-ペンテニル、3-メチル-３-c-ペンテニル、3-メチル-4-c-ペンテニル、3-メチル-5-c-ペンテニル、3-メチレン-c-ペンチル、1-c-ヘキセニル、2-c-ヘキセニル及び3-c-ヘキセニル等が挙げられる。
【００３３】
Ｃ２−２０アルケニル基とは、上記に示すＣ１−２０アルキル基（ただしメチル基は除く。）の任意の１，２又は３箇所が二重結合に変換された基を意味し、直鎖、分枝及びＣ３−２０シクロアルケニル基を含んでいてもよい。ここにおいて、Ｃ３−２０シクロアルケニル基とは、上記に示したＣ３−２０シクロアルキル基の任意の１，２又は３箇所が二重結合に変換された基を意味することとなり、縮合多環構造、橋かけ環構造又はスピロ環構造を含んでいてもよい。Ｃ２−２０アルケニル基の具体例としては、上記に加え、１−メチル-n-ヘキセニル、1,2-ジメチル-n-へキセニル、1-エチル-n-ヘキセニル、1-n-ヘプテニル、2-n-ヘプテテル、3-n-ヘプテニル、4-n-ヘプテニル、1-n-オクテニル、2-n-オクテニル、3-n-オクテニル、1-メチル-c-へキセニル、1,2-ジメチル-c-へキセニル、1-エチル-c-ヘキセニル、1-c-ヘプテニル、2-c-ヘプテニル、3-c-ヘプテニル、4-c-ヘプテニル、1-c-オクテニル、2-c-オクテニル、3-c-オクテニル及び4-c-オクテニル、１−デシル、２−デシル、４−デシル、３，７−ジメチル−１−ｎ−オクチル、３，７−ジメチル−３−ｎ−オクチル、２−ｎ−ノニル、３−ｎ−ウンデシル、１−ｎ−ドデシニル、３−ｎ−トリデシニル、２−ｎ−テトラデシニル、４，６−ｎ−ペンタデシジエニル、２−ｎ−ヘキサデシニル、５−ｎ−ヘプタデシニル、１０−ｎ−オクタデシニル、２−ｎ−ノナデシニル、４−ｎ−イコサニル、２−ｃ−ノニル、４−ｃ−デシニル、２−ｃ−ウンデシニル、５−ｃ−ドデシニル、３−ｃ−トリデシニル、６−ｃ−テトラデシニル、１−ｃ−ペンタデシニル、５−ｃ−ヘキサデシニル、４−ｃ−ヘプタデシニル、１−ｃ−オクタデシニル、３−ｃ−ノナデシニル、２−ｃ−イコサニル及び以下に示す構造等が挙げられる。
【００３４】
【化１５】
0005423679.tif 000016
【００３５】
Ｃ３−１２シクロアルケニル基とは、上記に示すＣ３−１２シクロアルキル基の任意の１，２又は３箇所が二重結合に変換された基を意味し、縮合多環構造、橋かけ環構造又はスピロ環構造を含んでいてもよく、具体例としては1-c-ペンテニル、２-c-ペンテニル、３-c-ペンテニル、1-メチル-２-c-ペンテニル、1-メチル-３-c-ペンテニル、2-メチル-1-c-ペンテニル、2-メチル-２-c-ペンテニル、2-メチル-３-c-ペンテニル、2-メチル-4-c-ペンテニル、2-メチル-5-c-ペンテニル、2-メチレン-c-ペンチル、3-メチル-1-c-ペンテニル、3-メチル-２-c-ペンテニル、3-メチル-３-c-ペンテニル、3-メチル-4-c-ペンテニル、3-メチル-5-c-ペンテニル、3-メチレン-c-ペンチル、1-c-ヘキセニル、2-c-ヘキセニル及び3-c-ヘキセニル、1-メチル-c-へキセニル、1,2-ジメチル-c-へキセニル、1-エチル-c-ヘキセニル、1-c-ヘプテニル、2-c-ヘプテニル、3-c-ヘプテニル、4-c-ヘプテニル、1
-c-オクテニル、2-c-オクテニル、3-c-オクテニル及び4-c-オクテニル、１−c−デシル、２―-c-デシル、４−c-デシル、３，７−ジメチル−１−c−オクチル、３，７−ジメチル−３−c−オクチル、２−c−ノニシニル、３−c−ウンデシル、１−c−ドデシニル、３−ｃ−トリデシニル、２−ｃ−テトラデシニル、４，６−ｃ−ペンタデシジエニル、２−ｃ−ヘキサデシニル、５−ｃ−ヘプタデシニル、１−ｃ−オクタデシニル、２−ｃ−ノナデシニル、２−ｃ−ウンデシニル、５−ｃ−ドデシニル及び以下に示す構造等が挙げられる。
【００３６】
【化１６】
0005423679.tif 000017
【００３７】
Ｃ７−１２シクロアルケニル基とは、上記に示すＣ７−１２シクロアルキル基の任意の１，２又は３箇所が二重結合に変換された基を意味し、縮合多環構造、橋かけ環構造又はスピロ環構造を含んでいてもよく、好ましい具体例としては以下に示す構造等が挙げられる。
【００３８】
【化１７】
0005423679.tif 000018
【００３９】
Ｃ２-６アルキニル基とは、炭素原子を２乃至６個有するアルキニル基であり、直鎖、分岐、及びＣ６シクロアルキニルを含んでいても良く、具体例としては、エチニル、1-プロピニル、2-プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニル、3-ブチニル、1-メチル-2-プロピニル、1-ペンチニル、2-ペンチニル、3-ペンチニル、4-ペンチニル、1-メチル-2-ブチニル、1-メチル-3-ブチニル、2-メチル-3-ブチニル、3-メチル-1-ブチニル、1,1-ジメチル-2-プロピニル、1-ヘキシニル、2-ヘキシニル、3-ヘキシニル、4-ヘキシニル、5-ヘキシニル、1-メチル-2-ペンチニル、1-メチル-3-ペンチニル、1-メチル-4-ペンチニル、2-メチル-3-ペンチニル、2-メチル-4-ペンチニル、3-メチル-1-ペンチニル、3-メチル-4-ペンチニル、4-メチル-1-ペンチニル、4-メチル-2-ペンチニル、1,1-ジメチル-2-ブチニル、1,1-ジメチル-3-ブチニル、1,2-ジメチル-3-ブチニル、2,2-ジメチル-3-ブチニル、3,3-ジメチル-1-ブチニル、1-エチル-2-ブチニル、1-エチル-3-ブチニル、1-n-プロピル-2-プロピニル、2-エチル-3-ブチニル、1-メチル-1-エチル-2-プロピニル、1-ｃ-プロピル-2-プロピニル及び1-i-プロピル-2-プロピニル等が挙げられる。
【００４０】
ハロゲン置換Ｃ１−３アルキル基とは、上記に示すＣ１−３アルキル基のアルキル基がフッ素原子、塩素原子、臭素原子及び／又はヨウ素原子などのハロゲン原子で１又は複数個置換されたものを示し、具体例としては、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、クロロフルオロメチル基、クロロジフルオロメチル基、クロロメチル基、ジクロロメチル基、トリクロロメチル基、ブロモメチル基、ジブロモメチル基、トリブロモメチル基、ヨードメチル基、ジヨードメチル基、トリヨードメチル基、フルオロエチル基、ジフルオロエチル基、トリフルオロエチル基、テトラフルオロエチル基、ペンタフルオロエチル基、クロロエチル基、ジクロロエチル基、トリクロロエチル基、テトラクロロエチル基、ペンタクロロエチル基、ブロモエチル基、ジブロモエチル基、トリブロモエチル基、テトラブロモエチル基、ペンタブロモエチル基、パーフルオロ-n-プロピル基、2,2-ジフルオロ-n-プロピル基、2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-n-プロピル基、パーフルオロ-i-プロピル基、2-フルオロ-i-プロピル基、2,2,2,2,2,2-ヘキサフルオロ-i-プロピル基, 2,2-ジフルオロ-c-プロピル基及び2,2,3,3−テトラフルオロ-c-プロピル基等が挙げられる。
【００４１】
Ｃ１−６アルコキシ基とは、直鎖、分枝及びＣ３−６シクロアルコキシ基を含んでいてもよく、具体例としてはメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、i-プロポキシ、c-プロポキシ、n-ブトキシ、i-ブトキシ、s-ブトキシ、t-ブトキシ、c-ブトキシ、1-メチル-c-プロポキシ、2-メチル-c-プロポキシ、n-ペンチルオキシ、1-メチル-n-ブトキシ、2-メチル-n-ブトキシ、3-メチル-n-ブトキシ、1,1-ジメチル-n-プロポキシ、1,2-ジメチル-n-プロ
ポキシ、2,2-ジメチル-n-プロポキシ、1-エチル-n-プロポキシ、c-ペンチルオキシ、1-メチル-c-ブトキシ、2-メチル-c-ブトキシ、3-メチル-c-ブトキシ、1,2-ジメチル-c-プロポキシ、2,3-ジメチル-c-プロポキシ、1-エチル-c-プロポキシ、2-エチル-c-プロポキシ、n-ヘキシルオキシ、1-メチル-n-ペンチルオキシ、2-メチル-n-ペンチルオキシ、3-メチル-
n-ペンチルオキシ、4-メチル-n-ペンチルオキシ、1,1-ジメチル-n-ブトキシ、1,2-ジメチル-n-ブトキシ、1,3-ジメチル-n-ブトキシ、2,2-ジメチル-n-ブトキシ、2,3-ジメチル-n-ブトキシ、3,3-ジメチル-n-ブトキシ、1-エチル-n-ブトキシ、2-エチル-n-ブトキシ、1,1,2-トリメチル-n-プロポキシ、1,2,2-トリメチル-n-プロポキシ、1-エチル-1-メチル-n-プロポキシ、1-エチル-2-メチル-n-プロポキシ、c-ヘキシルオキシ、1-メチル-c-ペンチルオキシ、2-メチル-c-ペンチルオキシ、3-メチル-c-ペンチルオキシ、1-エチル-c-ブトキシ、2-エチル-c-ブトキシ、3-エチル-c-ブトキシ、1,2-ジメチル-c-ブトキシ、1,3-ジメチル-c-ブトキシ、2,2-ジメチル-c-ブトキシ、2,3-ジメチル-c-ブトキシ、2,4-ジメチル-c-ブトキシ、3,3-ジメチル-c-ブトキシ、1-n-プロピル-c-プロポキシ、2-n-プロピル-c-プロポキシ、1-i-プロピル-c-プロポキシ、2-i-プロピル-c-プロポキシ、1,2,2-トリメチル-c-プロポキシ、1,2,3-トリメチル-c-プロポキシ、2,2,3-トリメチル-c-プロポキシ、1-エチル-2-メチル-c-プロポキシ、2-エチル-1-メチル-c-プロポキシ、2-エチル-2-メチル-c-プロポキシ及び2-エチル-3-メチル-c-プロポキシ等が挙げられる。
【００４２】
Ｃ１−３アルコキシ基とは、炭素原子を１乃至３個有するアルコキシ基であり、直鎖、分枝又はＣ３シクロアルキル基を含んでいてもよく、具体例としてはメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、i-プロポキシ及びc-プロポキシ等が挙げられる。
【００４３】
ハロゲン置換Ｃ１−３アルコキシ基とは、上記に示すＣ１−３アルコキシ基中のアルキル基がフッ素原子、塩素原子、臭素原子及び／又はヨウ素原子などのハロゲン原子で１又は複数個置換されたものを示し、具体例としては、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、クロロフルオロメトキシ基、クロロジフルオロメトキシ基、クロロメトキシ基、ジクロロメトキシ基、トリクロロメトキシ基、ブロモメトキシ基、ジブロモメトキシ基、トリブロモメトキシ基、ヨードメトキシ基、ジヨードメトキシ基、トリヨードメトキシ基、フルオロエトキシ基、ジフルオロエトキシ基、トリフルオロエトキシ基、テトラフルオロエトキシ基、ペンタフルオロエトキシ基、クロロエトキシ基、ジクロロエトキシ基、トリクロロエトキシ基、テトラクロロエトキシ基、ペンタクロロエトキシ基、ブロモエトキシ基、ジブロモエトキシ基、トリブロモエトキシ基、テトラブロモエトキシ基、ペンタブロモエトキシ基、パーフルオロ-n-プロポキシ基、2,2-ジフルオロ-n-プロポキシ基、2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-n-プロポキシ基、パーフルオロ-i-プロポキシ基、2-フルオロ-i-プロポキシ基、2,2,2,2,2,2-ヘキサフルオロ-i-プロポキシ基, 2,2-ジフルオロ-c-プロポキシ基及び2,2,3,3−テトラフルオロ-c-プロポキシ基等が挙げられる。
【００４４】
Ｃ１−３アルキレン基とは、炭素原子を１から３個有する直鎖状、分岐状又は環状アルキレン基を示し、例えばメチレン基、エチレン基、プロピレン基、イソプロピレン基、c-プロピレン基があげられる。
【００４５】
Ｃ１−６アルキレン基とは、炭素原子を１から６個有する直鎖状、分枝状アルキレン基又は環状アルキレン基を示し、例えばメチレン基、エチレン基、プロピレン基、イソプロピレン基、c-プロピレン基、エチルプロピレン基、ブチレン基、イソブチレン基、c-ブチレン基、エチルブチレン基、ペンチレン基、c-ペンチレン基、ヘキサレン基及びc-ヘキサレン基が挙げられる。
【００４６】
Ｃ２−１４アリール基とは、環構成原子としてヘテロ原子を含まないＣ６-１４アリール基及びＣ２−９ヘテロアリール基（芳香族系複素環基）を意味する。
ヘテロ原子を含まないＣ６-１４アリール基とは、炭素原子６乃至１４個を有するアリール基であり、具体例としてはフェニル基、１−インデニル基、２−インデニル基、３−インデニル基、４−インデニル基、５−インデニル基、６−インデニル基、７−インデニル基、α-ナフチル基、β-ナフチル基、１−テトラヒドロナフチル基、２−テトラヒドロナフチル基、５−テトラヒドロナフチル基、６−テトラヒドロナフチル基、o-ビフェニリル基、m-ビフェニリル基、p-ビフェニリル基、1-アントリル基、2-アントリル基、9-アントリル基、1-フェナントリル基、2-フェナントリル基、3-フェナントリル基、4-フェナントリル基及び9-フェナントリル基等が挙げられる。
Ｃ２−９ヘテロアリール基とは、酸素原子、窒素原子、硫黄原子が１〜３原子単独若しくは組み合わせて含むことができる５〜７員環までのＣ２-６単環式ヘテロアリール基及び構成原子数が８〜１０までのＣ５-９縮合二環式ヘテロアリール基を意味し、窒素原子を含む場合はＮオキシド体も含む。
５〜７員環までのＣ２-６単環式ヘテロアリール基の具体例としては、２−チエニル基、３−チエニル基、２−フリル基、３−フリル基、２−ピラニル基、３−ピラニル基、４−ピラニル基、１−ピロリル基、２−ピロリル基、３−ピロリル基、１−イミダゾリル基、２−イミダゾリル基、４−イミダゾリル基、１−ピラゾリル基、３−ピラゾリル基、４−ピラゾリル基、２−チアゾリル基、４−チアゾリル基、５−チアゾリル基、３−イソチアゾリル基、４−イソチアゾリル基、５−イソチアゾリル基、２−オキサゾリル基、４−オキサゾリル基、５−オキサゾリル基、３−イソオキサゾリル基、４−イソオキサゾリル基、５−イソオキサゾリル基、２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基、２−ピラジニル基、２−ピリミジニル基、４−ピリミジニル基、５−ピリミジニル基、３−ピリダジニル基、４−ピリダジニル基、２−１，３，４−オキサジアゾリル基、２−１，３，４−チアジアゾリル基、３−１，２，４−オキサジアゾリル基、５−１，２，４−オキサジアゾリル基、３−１，２，４−チアジアゾリル基、５−１，２，４−チアジアゾリル基、３−１，２，５−オキサジアゾリル基、３−１，２，５−チアジアゾリル基、３−４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル基、３−１Ｈ−１，２，４−トリアゾリル基、５−１Ｈ−１，２，４−トリアゾリル基、４−２Ｈ−１，２，３−トリアゾリル基、５−２Ｈ−１，２，３−トリアゾリル基、４−１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル基及び５−１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル基等が挙げられる。
構成原子数が８〜１０までのＣ５-９縮合二環式ヘテロアリール基としては、２−ベンゾフラニル基、３−ベンゾフラニル基、４−ベンゾフラニル基、５−ベンゾフラニル基、６−ベンゾフラニル基、７−ベンゾフラニル基、１−イソベンゾフラニル基、４−イソベンゾフラニル基、５−イソベンゾフラニル基、２−ベンゾチエニル基、３−ベンゾチエニル基、４−ベンゾチエニル基、５−ベンゾチエニル基、６−ベンゾチエニル基、７−ベンゾチエニル基、１−イソベンゾチエニル基、４−イソベンゾチエニル基、５−イソベンゾチエニル基、２−クロメニル基、３−クロメニル基、４−クロメニル基、５−クロメニル基、６−クロメニル基、７−クロメニル基、８−クロメニル基、１−インドリジニル基、２−インドリジニル基、３−インドリジニル基、５−インドリジニル基、６−インドリジニル基、７−インドリジニル基、８−インドリジニル基、１−イソインドリル基、２−イソインドリル基、４−イソインドリル基、５−イソインドリル基、１−インドリル基、２−インドリル基、３−インドリル基、４−インドリル基、５−インドリル基、６−インドリル基、７−インドリル基、１−インダゾリル基、２−インダゾリル基、３−インダゾリル基、４−インダゾリル基、５−インダゾリル基、６−インダゾリル基、７−インダゾリル基、２−（7−アザ）インダゾリル基、３−（７−アザ）インダゾリル基、４−（７−アザ）インダゾリル基、５−（７−アザ）インダゾリル基、６−（７−アザ）インダゾリル基、２−（４−アザ）インダゾリル基、３−（４−アザ）インダゾリル基、５−（４−アザ）インダゾリル基、６−（４−アザ）インダゾリル基、７−（４−アザ）インダゾリル基、１−プリニル基、２−プリニル基、３−プリニル基、６−プリニル基、７−プリニル基、８−プリニル基、２−キノリル基、３−キノリル基、４−キノリル基、５−キノリル基、６−キノリル基、７−キノリル基、８−キノリル基、１−イソキノリル基、３−イソキノリル基、４−イソキノリル基、５−イソキノリル基、６−イソキノリル基、７−イソキノリル基、８−イソキノリル基、１−フタラジニル基、５−フタラジニル基、６−フタラジニル基、１−２、７−ナフチリジニル基、３−２,７−ナフチリジニル基、４−２,７−ナフチリジニル基、１−２,６−ナフチリジニル基、３−２,６−ナフチリジニル基、４−２,６−ナフチリジニル基、２−１,８−ナフチリジニル基、３−１,８−ナフチリジニル基、４−１,８−ナフチリジニル基、２−１,７−ナフチリジニル基、３−１,７−ナフチリジニル基、４−１,７−ナフチリジニル基、５−１,７−ナフチリジニル基、６−１,７−ナフチリジニル基、８−１,７−ナフチリジニル基、２−１,６−ナフチリジニル基、３−１,６−ナフチリジニル基、４−１,６−ナフチリジニル基、５−１,６−ナフチリジニル基、７−１,６−ナフチリジニル基、８−１,６−ナフチリジニル基、２−１,５−ナフチリジニル基、３−１,５−ナフチリジニル基、４−１,５−ナフチリジニル基、６−１,５−ナフチリジニル基、７−１,５−ナフチリジニル基、８−１,５−ナフチリジニル基、２−キノキサリニル基、５−キノキサリニル基、６−キノキサリニル基、２−キナゾリニル基、４−キナゾリニル基��５−キナゾリニル基、６−キナゾリニル基、７−キナゾリニル基、８−キナゾリニル基、３−シンノリニル基、４−シンノリニル基、５−シンノリニル基、６−シンノリニル基、７−シンノリニル基、８−シンノリニル基、２−プテリジニル基、４−プテリジニル基、６−プテリジニル基及び７−プテリジニル基等が挙げられる。
【００４７】
Ｃ２−１４アリーレン基とは、上記のＣ２−１４アリール基の１個の環原子から水素原子１個を除去することによって生成される２価基を意味し、例えばフェニレン基、インデニレン基、ナフチレン基、テトラヒドロナフチレン基、ビフェニレン基、チエニレン基、フリレン基、ピラニレン基、ピロリレン基、イミダゾリレン基、ピラゾリレン基、チアゾリレン基、イソチアゾリレン基、オキサゾリレン基、ピリジレン基、ピラジニレン基、ピリミジニレン基、ピリダジニレン基、オキサジアゾリレン基、チアジアゾリレン基、トリアゾリレン基、ベンゾフラニレン基、イソベンゾフラニレン基、ベンゾチエニレン基、イソベンゾチエニレン基、クロメニレン基、インドリジニレン基、イソインドリレン基、インドリレン基、インダゾリレン基、プリニレン基、キノリレン基、イソキノリレン基、フタラジニレン基、ナフチリジニレン基、キノキサリニレン基、キナゾリニレン基、シンノリニレン基、プテリジニレン基等が挙げられる。
【００４８】
Ｃ２−１９へテロシクリル基とは、上記に示すＣ３−２０シクロアルキル基及びＣ３−２０シクロアルケニル基の任意の１つ以上の原子が窒素原子、酸素原子及び硫黄原子の中から自由に選ばれる原子に変換された基を意味し、環を構成する原子はカルボニル又はチオカルボニルでも良い。具体例としては、
【００４９】
【化１８】
0005423679.tif 000019
【００５０】
【化１９】
0005423679.tif 000020
が挙げられる。
【００５１】
Ｃ２−１１へテロシクリル基とは、上記に示すＣ３−１２シクロアルキル基及びＣ３−１２シクロアルケニル基の任意の１つ以上の原子が窒素原子、酸素原子及び硫黄原子の中から自由に選ばれる原子に変換された基を意味し、環を構成する原子はカルボニル又はチオカルボニルでも良い。具体例としては、
【００５２】
【化２０】
0005423679.tif 000021
【００５３】
【化２１】
0005423679.tif 000022
が挙げられる。
【００５４】
Ｃ２−９ヘテロシクリル基とは、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子の中から自由に選ばれる１つ以上の原子と２つ乃至９つの炭素原子からなる単環及び縮環二環性の複素環基であり、環を構成する原子はカルボニル又はチオカルボニルでも良い。具体的には、
【００５５】
【化２２】
0005423679.tif 000023
が挙げられる。
【００５６】
Ｃ２−９ヘテロシクリレン基は、上記のＣ２−９ヘテロシクリル基の１個の環原子から水素原子１個を除去することによって生成される２価基を意味し、例えば、
【００５７】
【化２３】
0005423679.tif 000024
が挙げられる。
【００５８】
含窒素へテロシクリル基とは窒素原子１つ以上を有し、更に酸素原子及び硫黄原子の中から自由に選ばれる1つ以上の原子を含んでいてもよく、２つ乃至９つの炭素原子からなる単環及び縮環二環性の複素環基であり、環を構成する原子はカルボニル又はチオカルボニルでも良い。具体的としては、
【００５９】
【化２４】
0005423679.tif 000025
が挙げられる。
【００６０】
縮合Ｃ２-１４アリール基とは、上記のＣ２-１４アリール基とＣ２-９ヘテロシクリル基又はＣ３-６シクロアルキル基が縮環した、縮合二環式基及び縮合三環式基であり、具体的には、
【００６１】
【化２５】
0005423679.tif 000026
が挙げられる。
【００６２】
Ｃ２−１４アリールオキシ基としては、環構成原子としてヘテロ原子を含まないＣ６−１４アリールオキシ基及びＣ２−９ヘテロアリールオキシ基が含まれるが、Ｃ２−９ヘテロアリールオキシ基には、酸素原子、窒素原子、硫黄原子が１〜３原子単独もしくは組み合わせて含むことができる５〜７員環までのＣ2-6単環式ヘテロアリールオキシ基及び構成原子数が８〜１０までのＣ5-9縮合二環式ヘテロアリールオキシ基が含まれる。
【００６３】
ヘテロ原子を含まないＣ6-14アリールオキシ基としては、フェニルオキシ基、１−インデニルオキシ基、２−インデニルオキシ基、３−インデニルオキシ基、４−インデニルオキシ基、５−インデニルオキシ基、６−インデニルオキシ基、７−インデニルオキシ基、α-ナフチルオキシ基、β-ナフチルオキシ基、１−テトラヒドロナフチルオキシ基、２−テトラヒドロナフチルオキシ基、５−テトラヒドロナフチルオキシ基、６−テトラヒドロナフチルオキシ基、o-ビフェニリルオキシ基、m-ビフェニリルオキシ基、p-ビフェニリルオキシ基、1-アントリルオキシ基、2-アントリルオキシ基、9-アントリルオキシ基、1-フェナントリルオキシ基、2-フェナントリルオキシ基、3-フェナントリルオキシ基、4-フェナントリルオキシ基及び9-フェナントリルオキシ基等が挙げられる。
【００６４】
５〜７員環までのＣ２−６単環式ヘテロアリールオキシ基としては、２−チエニルオキシ基、３−チエニルオキシ基、２−フリルオキシ基、３−フリルオキシ基、２−ピラニルオキシ基、３−ピラニルオキシ基、４−ピラニルオキシ基、１−ピロリルオキシ基、２−ピロリルオキシ基、３−ピロリルオキシ基、１−イミダゾリルオキシ基、２−イミダゾリルオキシ基、４−イミダゾリルオキシ基、１−ピラゾリルオキシ基、３−ピラゾリルオキシ基、４−ピラゾリルオキシ基、２−チアゾリルオキシ基、４−チアゾリルオキシ基、５−チアゾリルオキシ基、３−イソチアゾリルオキシ基、４−イソチアゾリルオキシ基、５−イソチアゾリルオキシ基、２−オキサゾリルオキシ基、４−オキサゾリルオキシ基、５−オキサゾリルオキシ基、３−イソオキサゾリルオキシ基、４−イソオキサゾリルオキシ基、５−イソオキサゾリルオキシ基、２−ピリジルオキシ基、３−ピリジルオキシ基、４−ピリジルオキシ基、２−ピラジニルオキシ基、２−ピリミジニルオキシ基、４−ピリミジニルオキシ基、５−ピリミジニルオキシ基、３−ピリダジニルオキシ基、４−ピリダジニルオキシ基、２−１，３，４−オキサジアゾリルオキシ基、２−１，３，４−チアジアゾリルオキシ基、３−１，２，４−オキサジアゾリルオキシ基、５−１，２，４−オキサジアゾリルオキシ基、３−１，２，４−チアジアゾリルオキシ基、５−１，２，４−チアジアゾリルオキシ基、３−１，２，５−オキサジアゾリルオキシ基及び３−１，２，５−チアジアゾリルオキシ基等が挙げられる。
【００６５】
構成原子数が８〜１０までのＣ5-9縮合二環式ヘテロアリールオキシ基としては、２−ベンゾフラニルオキシ基、３−ベンゾフラニルオキシ基、４−ベンゾフラニルオキシ基、５−ベンゾフラニルオキシ基、６−ベンゾフラニルオキシ基、７−ベンゾフラニルオキシ基、１−イソベンゾフラニルオキシ基、４−イソベンゾフラニルオキシ基、５−イソベンゾフラニルオキシ基、２−ベンゾチエニルオキシ基、３−ベンゾチエニルオキシ基、４−ベンゾチエニルオキシ基、５−ベンゾチエニルオキシ基、６−ベンゾチエニルオキシ基、７−ベンゾチエニルオキシ基、１−イソベンゾチエニルオキシ基、４−イソベンゾチエニルオキシ基、５−イソベンゾチエニルオキシ基、２−クロメニルオキシ基、３−クロメニルオキシ基、４−クロメニルオキシ基、５−クロメニルオキシ基、６−クロメニルオキシ基、７−クロメニルオキシ基、８−クロメニルオキシ基、１−インドリジニルオキシ基、２−インドリジニルオキシ基、３−インドリジニルオキシ基、５−インドリジニルオキシ基、６−インドリジニルオキシ基、７−インドリジニルオキシ基、８−インドリジニルオキシ基、１−イソインドリルオキシ基、２−イソインドリルオキシ基、４−イソインドリルオキシ基、５−イソインドリルオキシ基、１−インドリルオキシ基、２−インドリルオキシ基、３−インドリルオキシ基、４−インドリルオキシ基、５−インドリルオキシ基、６−インドリルオキシ基、７−インドリルオキシ基、１−インダゾリルオキシ基、２−インダゾリルオキシ基、３−インダゾリルオキシ基、４−インダゾリルオキシ基、５−インダゾリルオキシ基、６−インダゾリルオキシ基、７−インダゾリルオキシ基、１−プリニルオキシ基、２−プリニルオキシ基、３−プリニルオキシ基、６−プリニルオキシ基、７−プリニルオキシ基、８−プリニルオキシ基、２−キノリルオキシ基、３−キノリルオキシ基、４−キノリルオキシ基、５−キノリルオキシ基、６−キノリルオキシ基、７−キノリルオキシ基、８−キノリルオキシ基、１−イソキノリルオキシ基、３−イソキノリルオキシ基、４−イソキノリルオキシ基、５−イソキノリルオキシ基、６−イソキノリルオキシ基、７−イソキノリルオキシ基、８−イソキノリルオキシ基、１−フタラジニルオキシ基、５−フタラジニルオキシ基、６−フタラジニルオキシ基、１−２，７−ナフチリジニルオキシ基、３−２，７−ナフチリジニルオキシ基、４−２,７−ナフチリジニルオキシ基、１−２，６−ナフチリジニルオキシ基、３−２，６−ナフチリジニルオキシ基、４−２，６−ナフチリジニルオキシ基、２−１，８−ナフチリジニルオキシ基、３−１，８−ナフチリジニルオキシ基、４−１，８−ナフチリジニルオキシ基、２−１，７−ナフチリジニルオキシ基、３−１，７−ナフチリジニルオキシ基、４−１，７−ナフチリジニルオキシ基、５−１，７−ナフチリジニルオキシ基、６−１，７−ナフチリジニルオキシ基、８−１，７−ナフチリジニルオキシ基、２−１，６−ナフチリジニルオキシ基、３−１，６−ナフチリジニルオキシ基、４−１，６−ナフチリジニルオキシ基、５−１，６−ナフチリジニルオキシ基、７−１，６−ナフチリジニルオキシ基、８−１，６−ナフチリジニルオキシ基、２��１，５−ナフチリジニルオキシ基、３−１，５−ナフチリジニルオキシ基、４−１，５−ナフチリジニルオキシ基、６−１，５−ナフチリジニルオキシ基、７−１，５−ナフチリジニルオキシ基、８−１，５−ナフチリジニルオキシ基、２−キノキサリニルオキシ基、５−キノキサリニルオキシ基、６−キノキサリニルオキシ基、２−キナゾリニルオキシ基、４−キナゾリニルオキシ基、５−キナゾリニルオキシ基、６−キナゾリニルオキシ基、７−キナゾリニルオキシ基、８−キナゾリニルオキシ基、３−シンノリニルオキシ基、４−シンノリニルオキシ基、５−シンノリニルオキシ基、６−シンノリニルオキシ基、７−シンノリニルオキシ基、８−シンノリニルオキシ基、２−プテリジニルオキシ基、４−プテリジニルオキシ基、６−プテリジニルオキシ基及び７−プテリジニルオキシ基等が挙げられる。
【００６６】
モノＣ１−6アルキルアミノ基とは、Ｃ１−6アルキル基を１個有するアミノ基であり、直鎖、分枝及びＣ３−６シクロアルキルアミノ基を含んでいてもよく、具体例としてはメチルアミノ、エチルアミノ、n-プロピルアミノ、i-プロピルアミノ、c-プロピルアミノ、n-ブチルアミノ、i-ブチルアミノ、s-ブチルアミノ、t-ブチルアミノ、c-ブチルアミノ、1-メチル-c-プロピルアミノ、2-メチル-c-プロピルアミノ、n-ペンチルアミノ、1-メチル-n-ブチルアミノ、2-メチル-n-ブチルアミノ、3-メチル-n-ブチルアミノ、1,1-ジメチル-
n-プロピルアミノ、1,2-ジメチル-n-プロピルアミノ、2,2-ジメチル-n-プロピルアミノ、1-エチル-n-プロピルアミノ、c-ペンチルアミノ、1-メチル-c-ブチルアミノ、2-メチル-c-ブチルアミノ、3-メチル-c-ブチルアミノ、1,2-ジメチル-c-プロピルアミノ、2,3-ジメ
チル-c-プロピルアミノ、1-エチル-c-プロピルアミノ、2-エチル-c-プロピルアミノ、n-ヘキシルアミノ、1-メチル-n-ペンチルアミノ、2-メチル-n-ペンチルアミノ、3-メチル-n-ペンチルアミノ、4-メチル-n-ペンチルアミノ、1,1-ジメチル-n-ブチルアミノ、1,2-ジ
メチル-n-ブチルアミノ、1,3-ジメチル-n-ブチルアミノ、2,2-ジメチル-n-ブチルアミノ、2,3-ジメチル-n-ブチルアミノ、3,3-ジメチル-n-ブチルアミノ、1-エチル-n-ブチルアミノ、2-エチル-n-ブチルアミノ、1,1,2-トリメチル-n-プロピルアミノ、1,2,2-トリメチル-n-プロピルアミノ、1-エチル-1-メチル-n-プロピルアミノ、1-エチル-2-メチル-n-プロピルアミノ、c-ヘキシルアミノ、1-メチル-c-ペンチルアミノ、2-メチル-c-ペンチルアミノ、3-メチル-c-ペンチルアミノ、1-エチル-c-ブチルアミノ、2-エチル-c-ブチルアミノ、3-エチル-c-ブチルアミノ、1,2-ジメチル-c-ブチルアミノ、1,3-ジメチル-c-ブチルアミノ、2,2-ジメチル-c-ブチルアミノ、2,3-ジメチル-c-ブチルアミノ、2,4-ジメチル-c-ブチルアミノ、3,3-ジメチル-c-ブチルアミノ、1-n-プロピル-c-プロピルアミノ、2-n-
プロピル-c-プロピルアミノ、1-i-プロピル-c-プロピルアミノ、2-i-プロピル-c-プロピルアミノ、1,2,2-トリメチル-c-プロピルアミノ、1,2,3-トリメチル-c-プロピルアミノ、2,2,3-トリメチル-c-プロピルアミノ、1-エチル-2-メチル-c-プロピルアミノ、2-エチル-1-メチル-c-プロピルアミノ、2-エチル-2-メチル-c-プロピルアミノ、2-エチル-3-メチル-c-プロピルアミノ等が挙げられる。
【００６７】
ジＣ１−６アルキルアミノ基とは、Ｃ１−６アルキル基を２個有するアミノ基を意味し、２つのアルキル基は対称又は非対称でもよい。対称ジＣ１−６アルキルアミノ基としては、直鎖、分枝及びＣ３−６シクロアルキルアミノ基を含んでいてもよく、具体例としてはジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ-n-プロピルアミノ、ジ-i-プロピルアミノ、ジ-c-プロピルアミノ、ジ-n-ブチルアミノ、ジ-i-ブチルアミノ、ジ-s-ブチルアミノ、ジ-t-
ブチルアミノ、ジ-c-ブチルアミノ、ジ-(1-メチル-c-プロピル)アミノ、ジ-(2-メチル-c-プロピル)アミノ、ジ-n-ペンチルアミノ、ジ-(1-メチル-n-ブチル)アミノ、ジ-(2-メチル-n-ブチル)アミノ、ジ-(3-メチル-n-ブチル)アミノ、ジ-(1,1-ジメチル-n-プロピル)アミ
ノ、ジ-(1,2-ジメチル-n-プロピル)アミノ、ジ-(2,2-ジメチル-n-プロピル)アミノ、ジ-(1-エチル-n-プロピル)アミノ、ジ-c-ペンチルアミノ、ジ-(1-メチル-c-ブチル)アミノ、ジ-(2-メチル-c-ブチル)アミノ、ジ-(3-メチル-c-ブチル)アミノ、ジ-(1,2-ジメチル-c-プロピル)アミノ、ジ-(2,3-ジメチル-c-プロピル)アミノ、ジ-(1-エチル-c-プロピル)アミノ、ジ-(2-エチル-c-プロピル)アミノ、ジ-n-ヘキシルアミノ、ジ-(1-メチル-n-ペンチル)アミノ、ジ-(2-メチル-n-ペンチル)アミノ、ジ-(3-メチル-n-ペンチル)アミノ、ジ-(4-メチル-n-ペンチル)アミノ、ジ-(1,1-ジメチル-n-ブチル)アミノ、ジ-(1,2-ジメチル-n-
ブチル)アミノ、ジ-(1,3-ジメチル-n-ブチル)アミノ、ジ-(2,2-ジメチル-n-ブチル)アミノ、ジ-(2,3-ジメチル-n-ブチル)アミノ、ジ-(3,3-ジメチル-n-ブチル)アミノ、ジ-(1-エチル-n-ブチル)アミノ、ジ-(2-エチル-n-ブチル)アミノ、ジ-(1,1,2-トリメチル-n-プロピル)アミノ、ジ-(1,2,2-トリメチル-n-プロピル)アミノ、ジ-(1-エチル-1-メチル-n-プロピル)アミノ、ジ-(1-エチル-2-メチル-n-プロピル)アミノ、ジ-c-ヘキシルアミノ、ジ-(1-メチル-c-ペンチル)アミノ、ジ-(2-メチル-c-ペンチル)アミノ、ジ-(3-メチル-c-ペンチル)アミノ、ジ-(1-エチル-c-ブチル)アミノ、ジ-(2-エチル-c-ブチル)アミノ、ジ-(3-エチル-c-ブチル)アミノ、ジ-(1,2-ジメチル-c-ブチル)アミノ、ジ-(1,3-ジメチル-c-ブチル)アミノ、ジ-(2,2-ジメチル-c-ブチル)アミノ、ジ-(2,3-ジメチル-c-ブチル)アミノ、ジ-(2,4-ジメチル-c-ブチル)アミノ、ジ-(3,3-ジメチル-c-ブチル)アミノ、ジ-(1-n-プロピル-c-プロピル)アミノ、ジ-(2-n-プロピル-c-プロピル)アミノ、ジ-(1-i-プロピル-c-プロピル)アミノ、ジ-(2-i-プロピル-c-プロピル)アミノ、ジ-(1,2,2-トリメチル-c-プ
ロピル)アミノ、ジ-(1,2,3-トリメチル-c-プロピル)アミノ、ジ-(2,2,3-トリメチル-c-プロピル)アミノ、ジ-(1-エチル-2-メチル-c-プロピル)アミノ、ジ-(2-エチル-1-メチル-c-プロピル)アミノ、ジ-(2-エチル-2-メチル-c-プロピル)アミノ、ジ-(2-エチル-3-メチル-c-プロピル)アミノ等が挙げられる。
非対称ジＣ１−６アルキルアミノ基とは、直鎖、分枝及びＣ３−６シクロアルキルアミノ基を含んでいてもよく、具体例としては（メチル、エチル）アミノ、（メチル、n-プロピル）アミノ、（メチル、i-プロピル）アミノ、（メチル、c-プロピル）アミノ、（メチル、n-ブチル）アミノ、（メチル、i-ブチル）アミノ、（メチル、s-ブチル）アミノ、（メチル、t-ブチル）アミノ、（メチル、n-ペンチル）アミノ、（メチル、c-ペンチル）アミノ、（メチル、n-ヘキシル）アミノ、（メチル、c-ヘキシル）アミノ、（エチル、n-プロピル）アミノ、（エチル、i-プロピル）アミノ、（エチル、c-プロピル）アミノ、（エチル、n-ブチル）アミノ、（エチル、i-ブチル）アミノ、（エチル、s-ブチル）アミノ、（エチル、t-ブチル）アミノ、（エチル、n-ペンチル）アミノ、（エチル、c-ペンチル）アミノ、（エチル、n-ヘキシル）アミノ、（エチル、c-ヘキシル）アミノ、（ｎ-プロピル、i-プロピル）アミノ、（ｎ-プロピル、c-プロピル）アミノ、（ｎ-プロピル、ｎ-ブチル）アミノ、（ｎ-プロピル、i-ブチル）アミノ、（ｎ-プロピル、s-ブチル）アミノ、（ｎ-プロピル、t-ブチル）アミノ、（ｎ-プロピル、n-ペンチル）アミノ、（ｎ-プロピル、c-ペンチル）アミノ、（ｎ-プロピル、n-ヘキシル）アミノ、（ｎ-プロピル、c-ヘキシル）アミノ、（i-プロピル、c-プロピル）アミノ、（i-プロピル、n-ブチル）アミノ、（i-プロピル、i-ブチル）アミノ、（i-プロピル、s-ブチル）アミノ、（i-プロピル、t-ブチル）アミノ、（i-プロピル、n-ペンチル）アミノ、（i-プロピル、c-ペンチル）アミノ、（i-プロピル、n-ヘキシル）アミノ、（i-プロピル、c-ヘキシル）アミノ、（c-プロピル、n-ブチル）アミノ、（c-プロピル、i-ブチル）アミノ、（c-プロピル、s-ブチル）アミノ、（c-プロピル、t-ブチル）アミノ、（c-プロピル、n-ペンチル）アミノ、（c-プロピル、c-ペンチル）アミノ、（c-プロピル、n-ヘキシル）アミノ、（c-プロピル、c-ヘキシル）アミノ、（n-ブチル、i-ブチル）アミノ、（n-ブチル、s-ブチル）アミノ、（n-ブチル、t-ブチル）アミノ、（n-ブチル、n-ペンチル）アミノ、（n-ブチル、c-ペンチル）アミノ、（n-ブチル、n-ヘキシル）アミノ、（n-ブチル、c-ヘキシル）アミノ、（i-ブチル、s-ブチル）アミノ、（i-ブチル、t-ブチル）アミノ、（i-ブチル、n-ペンチル）アミノ、（i-ブチル、c-ペンチル）アミノ、（i-ブチル、n-ヘキシル）アミノ、（i-ブチル、c-ヘキシル）アミノ、（s-ブチル、t-ブチル）アミノ、（s-ブチル、n-ペンチル）アミノ、（s-ブチル、c-ペンチル）アミノ、（s-ブチル、n-ヘキシル）アミノ、（s-ブチル、c-ヘキシル）アミノ、（t-ブチル、n-ペンチル）アミノ、（t-ブチル、c-ペンチル）アミノ、（t-ブチル、n-ヘキシル）アミノ、（t-ブチル、c-ヘキシル）アミノ、（n-ペンチル、c-ペンチル）アミノ、（n-ペンチル、n-ヘキシル）アミノ、（n-ペンチル、c-ヘキシル）アミノ、（c-ペンチル、n-ヘキシル）アミノ、（c-ペンチル、c-ヘキシル）アミノ、（n-ヘキシル、ｃ-ヘキシル）アミノ等が挙げられる。
【００６８】
Ｃ１-６アルキルチオ基とは、Ｃ１-６アルキル基を有するチオ基であり、直鎖、分枝及びＣ３-６シクロアルキルチオ基を含んでいてもよく、具体例としてはメチルチオ、エチルチオ、n-プロピルチオ、i-プロピルチオ、c-プロピルチオ、n-ブチルチオ、i-ブチルチオ、s-ブチルチオ、t-ブチルチオ、c-ブチルチオ、1-メチル-c-プロピルチオ、2-メチル-c-プロピルチオ、n-ペンチルチオ、1-メチル-n-ブチルチオ、2-メチル-n-ブチルチオ、3-メチル-n-ブチルチオ、1,1-ジメチル-n-プロピルチオ、1,2-ジメチル-n-プロピルチオ、2,2-ジメチル-n-プロピルチオ、1-エチル-n-プロピルチオ、c-ペンチルチオ、1-メチル-c-ブチルチオ、2-メチル-c-ブチルチオ、3-メチル-c-ブチルチオ、1,2-ジメチル-c-プロピルチオ、2,3-ジメチル-c-プロピルチオ、1-エチル-c-プロピルチオ、2-エチル-c-プロピルチオ、n-ヘキシルチオ、1-メチル-n-ペンチルチオ、2-メチル-n-ペンチルチオ、3-メチル-n-ペンチルチオ、4-メチル-n-ペンチルチオ、1,1-ジメチル-n-ブチルチオ、1,2-ジメチル-n-ブチルチオ、1,3-ジメチル-n-ブチルチオ、2,2-ジメチル-n-ブチルチオ、2,3-ジメチル-n-ブチルチオ、3,3-ジメチル-n-ブチルチオ、1-エチル-n-ブチルチオ、2-エチル-n-ブチルチオ、1,1,2-トリメチル-n-プロピルチオ、1,2,2-トリメチル-n-プロピルチオ、1-エチル-1-メチル-n-プロピルチオ、1-エチル-2-メチル-n-プロピルチオ、c-ヘキシルチオ、1-メチル-c-ペンチルチオ、2-メチル-c-ペンチルチオ、3-メチル-c-ペンチルチオ、1-エチル-c-ブチルチオ、2-エチル-c-ブチルチオ、3-エチル-c-ブチルチオ、1,2-ジメチル
-c-ブチルチオ、1,3-ジメチル-c-ブチルチオ、2,2-ジメチル-c-ブチルチオ、2,3-ジメチル-c-ブチルチオ、2,4-ジメチル-c-ブチルチオ、3,3-ジメチル-c-ブチルチオ、1-n-プロピル-c-プロピルチオ、2-n-プロピル-c-プロピルチオ、1-i-プロピル-c-プロピルチオ、2-i-プロピル-c-プロピルチオ、1,2,2-トリメチル-c-プロピルチオ、1,2,3-トリメチル-c-
プロピルチオ、2,2,3-トリメチル-c-プロピルチオ、1-エチル-2-メチル-c-プロピルチオ、2-エチル-1-メチル-c-プロピルチオ、2-エチル-2-メチル-c-プロピルチオ、2-エチル-3-メチル-c-プロピルチオ等が挙げられる。
【００６９】
Ｃ１−３アルキルチオ基とは、炭素原子を１乃至３個有するアルキルチオ基であり、直鎖、分枝又はＣ３シクロアルキル基を含んでいてもよく、具体例としてはメチルチオ、エチルチオ、n-プロピルチオ、i-プロピルチオ及びc-プロピルチオ等が挙げられる。
【００７０】
Ｃ１-６アルキルスルホニル基とは、Ｃ１-６アルキル基を有するスルホニル基であり、直鎖、分枝及びＣ３-６シクロアルキルスルホニル基を含んでいてもよく、具体例としてはメチルスルホニル、エチルスルホニル、n-プロピルスルホニル、i-プロピルスルホニル、c-プロピルスルホニル、n-ブチルスルホニル、i-ブチルスルホニル、s-ブチルスルホニル、t-ブチルスルホニル、c-ブチルスルホニル、1-メチル-c-プロピルスルホニル、2-メチル-c-プロピルスルホニル、n-ペンチルスルホニル、1-メチル-n-ブチルスルホニル、2-メチル-n-ブチルスルホニル、3-メチル-n-ブチルスルホニル、1,1-ジメチル-n-プロピルスルホニル、1,2-ジメチル-n-プロピルスルホニル、2,2-ジメチル-n-プロピルスルホニル、1-エチル-n-プロピルスルホニル、c-ペンチルスルホニル、1-メチル-c-ブチルスルホニル、2-メチル-c-ブチルスルホニル、3-メチル-c-ブチルスルホニル、1,2-ジメチル-c-プロピルスルホニル、2,3-ジメチル-c-プロピルスルホニル、1-エチル-c-プロピルスルホニル、2-エチル-c-プロピルスルホニル、n-ヘキシルスルホニル、1-メチル-n-ペンチルスルホニル、2-メチル-n-ペンチルスルホニル、3-メチル-n-ペンチルスルホニル、4-メチル-n-ペンチルスルホニル、1,1-ジメチル-n-ブチルスルホニル、1,2-ジメチル-n-ブチルスル
ホニル、1,3-ジメチル-n-ブチルスルホニル、2,2-ジメチル-n-ブチルスルホニル、2,3-ジメチル-n-ブチルスルホニル、3,3-ジメチル-n-ブチルスルホニル、1-エチル-n-ブチルスルホニル、2-エチル-n-ブチルスルホニル、1,1,2-トリメチル-n-プロピルスルホニル、1,2,2-トリメチル-n-プロピルスルホニル、1-エチル-1-メチル-n-プロピルスルホニル、1-エチル-2-メチル-n-プロピルスルホニル、c-ヘキシルスルホニル、1-メチル-c-ペンチルスルホニル、2-メチル-c-ペンチルスルホニル、3-メチル-c-ペンチルスルホニル、1-エチル-c-ブチルスルホニル、2-エチル-c-ブチルスルホニル、3-エチル-c-ブチルスルホニル、1,2-ジメチル-c-ブチルスルホニル、1,3-ジメチル-c-ブチルスルホニル、2,2-ジメチル-c-ブチルスルホニル、2,3-ジメチル-c-ブチルスルホニル、2,4-ジメチル-c-ブチルスル
ホニル、3,3-ジメチル-c-ブチルスルホニル、1-n-プロピル-c-プロピルスルホニル、2-n-プロピル-c-プロピルスルホニル、1-i-プロピル-c-プロピルスルホニル、2-i-プロピル-c-プロピルスルホニル、1,2,2-トリメチル-c-プロピルスルホニル、1,2,3-トリメチル-c-
プロピルスルホニル、2,2,3-トリメチル-c-プロピルスルホニル、1-エチル-2-メチル-c-プロピルスルホニル、2-エチル-1-メチル-c-プロピルスルホニル、2-エチル-2-メチル-c-プロピルスルホニル及び2-エチル-3-メチル-c-プロピルスルホニル等が挙げられる。
【００７１】
Ｃ１−３アルキルスルホニル基とは、炭素原子を１乃至３個有するアルキルスルホニル基であり、直鎖、分枝又はＣ３シクロアルキル基を含んでいてもよく、具体例としてはメチルスルホニル、エチルスルホニル、n-プロピルスルホニル、i-プロピルスルホニル及びc-プロピルスルホニル等が挙げられる。
【００７２】
次に本発明における各置換基の好ましい構造を挙げる。
置換基Ｒ１は、好ましくは水素原子、Ｃ１−３アルコキシ基又はハロゲン置換Ｃ１−３アルコキシ基である。
置換基Ｒ１は、より好ましくは水素原子又はエトキシ基であり、さらに好ましくは水素原子である。
【００７３】
置換基Ｒ２は、好ましくは水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−３アルコキシ基、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルキルチオ基又はＣ１−３アルキルスルホニル基（該Ｃ１−３アルコキシ基、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルキルチオ基及びＣ１−３アルキルスルホニル基は無置換であるか又は１つ以上のハロゲン原子で置換されている。）である。
置換基Ｒ２は、より好ましくは、ハロゲン原子、メチル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、フルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基又はジフルオロメトキシ基であり、さらに好ましくはハロゲン原子である。
【００７４】
置換基Ｑは、好ましくは式（ＶＩ）
【００７５】
【化２６】
0005423679.tif 000027
（式中、Ｒ３は水素原子を意味し、Ｒ４はＣ８−１2シクロアルキル基
（該Ｃ８−１2シクロアルキル基は、無置換であるか又はカルボキシ基、カルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、モノＣ１−６アルキルアミノ基、ジＣ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−９ヘテロシクリル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、ハロゲン置換Ｃ１−３アルキル基及びハロゲン置換Ｃ１−３アルコキシ基より単独もしくは異なって選ばれる１つ又は２つので置換されている。）
を意味する。）
である。
置換基Ｑは、さらに好ましくは式（ＶＩ）の何れかの構造である。
【００７６】
【化２７】
0005423679.tif 000028
（式中、Ｒ３は水素原子を意味し、Ｒ４は以下に示す構造の何れかである。）
【００７７】
【化２８】
0005423679.tif 000029
又は、式（ＶＩ）
【００７８】
【化２９】
0005423679.tif 000030
（式中、Ｒ３は水素原子を意味し、Ｒ４は以下に示す構造の何れかである。）
【００７９】
【化３０】
0005423679.tif 000031
【００８０】
置換基Ｘは、好ましくはＣ１−３アルキレン基であり、さらに好ましくはメチレン基、１，２−エチレン基、１，１−エチレン基であり、特に好ましくはメチレン基である。
【００８１】
置換基Ｙは、好ましくは式(ＶＩＩＩ)
【００８２】
【化３１】
0005423679.tif 000032
（式中、Ｒ６は、水素原子又はＣ１−３アルキル基
（該Ｃ１−３アルキル基は、無置換であるか又は１つ以上のハロゲン原子で置換されている。）を意味し、Ｕは酸素原子又は硫黄原子を意味する。）の何れかの構造である。
置換基Ｙは、より好ましくは式(ＶＩＩＩ)の何れかの構造である。
（式中、Ｒ６は、水素原子を意味し、Ｕは酸素原子を意味する。）
である。
【００８３】
【化３２】
0005423679.tif 000033
【００８４】
置換基Ｚは好ましくは、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基
（該Ｃ１−６アルキル基及びＣ１−６アルコキシ基は、無置換であるか又は置換基群Ｖ２より単独もしくは異なって選ばれる１つ若しくは２つの置換基によって置換されている。
）、
Ｃ２−１４アリール基、Ｃ２−１４アリールオキシ基又はＣ２−９ヘテロシクリル基
（該Ｃ２−１４アリール基、Ｃ２−１４アリールオキシ基及びＣ２−９ヘテロシクリル基は、無置換であるか又は置換基群Ｖ２より単独もしくは異なって選ばれる１つ又は２つの置換基で置換されている。）
である。
置換基Ｚは、より好ましくはＣ１−６アルキル基
（該Ｃ１−６アルキル基はＣ２−９ヘテロアリール基又はＣ２−９ヘテロシクリル基
（該Ｃ２−９ヘテロアリール基及びＣ２−９ヘテロシクリル基は無置換であるか
又は置換基群Ｖ１より単独もしくは異なって選ばれる１つ又は２つの置換基で置換されている。）
で置換されている。）
である。
置換基Ｚは、さらに好ましくはＣ１−６アルキル基
（該Ｃ１−６アルキル基はＣ２−９ヘテロアリール基又はＣ２−９ヘテロシクリル基
（該Ｃ２−９ヘテロアリール基及びＣ２−９ヘテロシクリル基は無置換であるか
又は、カルボキシ基、カルバモイル基、スルファモイル基、ニトロ基、
シアノ基、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、Ｃ１−６アルキル基、
モノＣ１−６アルキルアミノ基、ジＣ１−６アルキルアミノ基、
Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−９ヘテロシクリル基、Ｃ１−６アルキルチオ基、
Ｃ１−６アルキルスルホニル基、ハロゲン置換Ｃ１−３アルキル基及び
ハロゲン置換Ｃ１−３アルコキシ基より単独もしくは異なって選ばれる１つ又は２つの置換基で置換されている。）
で置換されている。）
である。
置換基Ｚは、特に好ましくは、Ｃ１−３アルキル基
（該Ｃ１−３アルキル基は置換基群（ＸＩ）
【００８５】
【化３３】
0005423679.tif 000034
（式中、各構造は無置換であるか又は、カルボキシ基、カルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、モノＣ１−６アルキルアミノ基、ジＣ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−９ヘテロシクリル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、ハロゲン置換Ｃ１−３アルキル基及びハロゲン置換Ｃ１−３アルコキシ基より単独もしくは異なって選ばれる１つ又は２つの置換基で置換されている。）
で示される置換基群から選ばれる1つの置換基で置換されている。）
又は、Ｃ１−３アルキル基
（該Ｃ１−３アルキル基は置換基群（ＸＩＩ）
【００８６】
【化３４】
0005423679.tif 000035
（式中、各構造は無置換であるか又は、カルボキシ基、カルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、モノＣ１−６アルキルアミノ基、ジＣ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−９ヘテロシクリル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、ハロゲン置換Ｃ１−３アルキル基及びハロゲン置換Ｃ１−３アルコキシ基単独もしくは異なって選ばれる１つ又は２つの置換基で置換されている。）
で示される置換基群から選ばれる1つの置換基で置換されている。）
である。
置換基Ｚは、さらに特に好ましくは、（３−メチルピリジル）メチル基、（３−メチルピリジル）エチル基、ピリジルメチル基、ピリジルエチル基、（２−フルオロピリジル）エチル基、（３−クロロピリジル）エチル基、(３−ジメチルアミノピリジル)メチル基、ピリダジニルエチル基、ピリダジニルプロピル基、ピリミジニルエチル基、ピリミジニルプロピル基、（４−メチルピリダジニル）メチル基、（３−ジメチルアミノピリダジニル）メチル基、（３−メチルピリダジニル）エチル基、（３−クロロピリダジニル）エチル基、（３−メトキシピリダジニル）エチル基、（３−クロロ−６−メチルピリダジニル）エチル基又は（３−メタンスルホニルピリジル）メチル基である。
【００８７】
本発明の、Ｐ２Ｘ７受容体阻害剤、Ｐ２Ｘ７受容体阻害作用が有効な疾患の予防・治療・改善薬及び関節リウマチ治療剤に用いる好ましい化合物としては以下に示すものが挙げられる。
【００８８】
１）Ｒ１が水素原子、Ｃ１−３アルコキシ基又はハロゲン置換Ｃ１−３アルコキシ基であり、
Ｒ２が水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−３アルコキシ基、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルキルチオ基又はＣ１−３アルキルスルホニル基（該Ｃ１−３アルコキシ基、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルキルチオ基及びＣ１−３アルキルスルホニル基は無置換であるか又は１つ以上のハロゲン原子で置換されている。）であり、
ＸがＣ１−６アルキレン基
（該Ｃ１−６アルキレン基は、無置換であるか又は置換基群Ｖ１より単独もしくは異なって選ばれる１つ又は２つの置換基によって置換されている。）
であり、
Ｙが式(ＶＩＩＩ)
【００８９】
【化３５】
0005423679.tif 000036
（式中、Ｒ６は、水素原子又はＣ１−６アルキル基
（該Ｃ１−６アルキル基は、無置換であるか又は１つ以上のハロゲン原子で置換されている。）を意味し、Ｕは酸素原子を意味する。）
の何れかの構造であり、
Ｚが、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基
（該Ｃ１−６アルキル基及びＣ１−６アルコキシ基は、無置換であるか又は置換基群Ｖ２より単独もしくは異なって選ばれる１つ又は２つの置換基で置換されている。）、Ｃ２−１４アリール基又はＣ２−９ヘテロシクリル基
（該Ｃ２−１４アリール基及びＣ２−９ヘテロシクリル基は、無置換であるか又は置換基群Ｖ２より選ばれる１つの置換基で置換されている。）
である式(I)で表される化合物、該化合物の互変異性体又はそれらの医薬的に許容され得る塩。
【００９０】
２）Ｒ１が水素原子又はエトキシ基である上記１）に記載の化合物、該化合物の互変異性体又はそれらの医薬的に許容され得る塩。
【００９１】
３）Ｒ２がハロゲン原子、メチル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、フルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基又はジフルオロメトキシ基である上記１）又は２）に記載の化合物、該化合物の互変異性体又はそれらの医薬的に許容され得る塩。
【００９２】
４）ＸがＣ１−３アルキレン基である上記１）乃至３）のいずれかに記載の化合物、該化合物の互変異性体又はそれらの医薬的に許容され得る塩。
【００９３】
５）置換基Ｙが式(ＶＩＩＩ)
【００９４】
【化３６】
0005423679.tif 000037
（式中、Ｒ６は、水素原子を意味し、Ｕは酸素原子を意味する。）
の何れかの構造である上記１）乃至４）のいずれかに記載の化合物、該化合物の互変異性体又はそれらの医薬的に許容され得る塩。
【００９５】
６）置換基ＺがＣ１−６アルキル基
（該Ｃ１−６アルキル基はＣ２−９ヘテロアリール基
（Ｃ２−９ヘテロアリール基は無置換であるか又は置換基群Ｖ１より単独もしくは異なって選ばれる１つ又は２つの置換基で置換されている。）
で置換されている。）
である上記１）乃至５）のいずれかに記載の化合物、該化合物の互変異性体又はそれらの医薬的に許容され得る塩。
【００９６】
７）Ｒ１が水素原子である上記１）乃至６）のいずれかに記載の化合物、該化合物の互変異性体又はそれらの医薬的に許容され得る塩。
【００９７】
８）Ｒ２がハロゲン原子である上記１）乃至７）のいずれかに記載の化合物、該化合物の互変異性体又はそれらの医薬的に許容され得る塩。
【００９８】
９）Ｘがメチレン基、１，２−エチレン基、１，１−エチレン基である上記１）乃至８）のいずれかに記載の化合物、該化合物の互変異性体又はそれらの医薬的に許容され得る塩。
【００９９】
１０）置換基ＺがＣ１−６アルキル基
（該Ｃ１−６アルキル基はＣ２−９ヘテロアリール基又はＣ２−９ヘテロシクリル基
（該Ｃ２−９ヘテロアリール基及びＣ２−９ヘテロシクリル基は無置換であるか
又は、カルボキシ基、カルバモイル基、スルファモイル基、ニトロ基、
シアノ基、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、Ｃ１−６アルキル基、
モノＣ１−６アルキルアミノ基、ジＣ１−６アルキルアミノ基、
Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−９ヘテロシクリル基、Ｃ１−６アルキルチオ基、
Ｃ１−６アルキルスルホニル基、ハロゲン置換Ｃ１−３アルキル基及び
ハロゲン置換Ｃ１−３アルコキシ基より単独もしくは異なって選ばれる１つ又は２つの置換基で置換されている。）
で置換されている。）
である上記１）乃至９）のいずれかに記載の化合物、該化合物の互変異性体又はそれらの医薬的に許容され得る塩。
【０１００】
１１）置換基Ｑが、式（ＶＩ）
【０１０１】
【化３７】
0005423679.tif 000038
（式中Ｒ３は水素原子を意味し、Ｒ４はＣ８−１2シクロアルキル基
（該Ｃ８−１2シクロアルキル基は、無置換であるか又はカルボキシ基、カルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、モノＣ１−６アルキルアミノ基、ジＣ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−９ヘテロシクリル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、ハロゲン置換Ｃ１−３アルキル基及びハロゲン置換Ｃ１−３アルコキシ基より単独もしくは異なって選ばれる１つ又は２つの置換基で置換されている。）
を意味する。）
である上記１）乃至１０）のいずれかに記載の化合物、該化合物の互変異性体又はそれらの医薬的に許容され得る塩。
【０１０２】
１２）  置換基ＺがＣ１−３アルキル基
（該Ｃ１−３アルキル基は置換基群（ＸＩ）
【０１０３】
【化３８】
0005423679.tif 000039
（式中、各構造は無置換であるか又は、カルボキシ基、カルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、モノＣ１−６アルキルアミノ基、ジＣ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−９ヘテロシクリル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、ハロゲン置換Ｃ１−３アルキル基及びハロゲン置換Ｃ１−３アルコキシ基より単独もしくは異なって選ばれる１つ又は２つの置換基で置換されている。）
で示される置換基群から選ばれる1つの置換基で置換されている。）
又は、Ｃ１−３アルキル基
（該Ｃ１−３アルキル基は置換基群（ＸＩＩ）
【０１０４】
【化３９】
0005423679.tif 000040
（式中、各構造は無置換であるか又は、カルボキシ基、カルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、モノＣ１−６アルキルアミノ基、ジＣ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−９ヘテロシクリル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、ハロゲン置換Ｃ１−３アルキル基及びハロゲン置換Ｃ１−３アルコキシ基より単独もしくは異なって選ばれる１つまたは２つの置換基で置換されている。）
で示される置換基群から選ばれる1つの置換基で置換されている。）
である上記１）乃至１１）のいずれかに記載の化合物、該化合物の互変異性体又はそれらの医薬的に許容され得る塩。
【０１０５】
１３）Ｑが式（ＶＩ）
【０１０６】
【化４０】
0005423679.tif 000041
（式中Ｒ３が水素原子を意味し、Ｒ４が以下に示す構造のいずれかである。）
【０１０７】
【化４１】
0005423679.tif 000042
又は、式（ＶＩ）
【０１０８】
【化４２】
0005423679.tif 000043
（式中、Ｒ３は水素原子を意味し、Ｒ４は以下に示す構造のいずれかである。）
【０１０９】
【化４３】
0005423679.tif 000044
である上記１）乃至１２）のいずれかに記載の化合物、該化合物の互変異性体又はそれらの医薬的に許容され得る塩。
【０１１０】
１４）Ｚが（３−メチルピリジル）メチル基、ピリジルメチル基、（３−メチルピリジル）エチル基、ピリジルエチル基、（２−フルオロピリジル）エチル基、（３−クロロピリジル）エチル基、(３−ジメチルアミノピリジル)メチル基、ピリダジニルエチル基、ピリダジニルプロピル基、ピリミジニルエチル基、ピリミジニルプロピル基、（４−メチルピリダジニル）メチル基、（３−ジメチルアミノ）メチルピリダジニル基、（３−メチルピリダジニル）エチル基、（３−クロロピリダジニル）エチル基、（３−メトキシピリダジニル）エチル基、（３−クロロ−６−メチルピリダジニル）エチル基又は（３−メタンスルホニルピリジル）メチル基である上記１）乃至１３）のいずれかに記載の化合物、該化合物の互変異性体又はそれらの医薬的に許容され得る塩。
【０１１１】
１５）Ｒ１が水素原子であり、Ｒ２が臭素原子であり、Ｘがメチレン基であり、Ｙが−ＣＯＮＨ−であり、Ｑ、及びＺが以下に示す第１表に記載の組み合わせ（但し、１５）の場合、Ｑが下記Ｑ５及びＱ９である組み合わせを除く。）からなる化合物、該化合物の互変異性体又はそれらの医薬的に許容され得る塩。
なお第１表における記号は以下の置換基を示す。
【０１１２】
【化４４】
0005423679.tif 000045
第１表
−−−−−      −−−−−    −−−−−    −−−−−    −−−−――
Ｑ    Ｚ        Ｑ    Ｚ      Ｑ    Ｚ      Ｑ    Ｚ      Ｑ      Ｚ
−−−−−      −−−−−    −−−−−    −−−−−    −−−−――
Ｑ１  Ｚ１      Ｑ２  Ｚ１    Ｑ３  Ｚ１    Ｑ４  Ｚ１    Ｑ５    Ｚ１
Ｑ６  Ｚ１      Ｑ７  Ｚ１    Ｑ８  Ｚ１    Ｑ９  Ｚ１    Ｑ１０  Ｚ１
Ｑ１  Ｚ２      Ｑ２  Ｚ２    Ｑ３  Ｚ２    Ｑ４  Ｚ２    Ｑ５    Ｚ２
Ｑ６  Ｚ２      Ｑ７  Ｚ２    Ｑ８  Ｚ２    Ｑ９  Ｚ２    Ｑ１０  Ｚ２
Ｑ１  Ｚ３      Ｑ２  Ｚ３    Ｑ３  Ｚ３    Ｑ４  Ｚ３    Ｑ５    Ｚ３
Ｑ６  Ｚ３      Ｑ７  Ｚ３    Ｑ８  Ｚ３    Ｑ９  Ｚ３    Ｑ１０  Ｚ３
Ｑ１  Ｚ４      Ｑ２  Ｚ４    Ｑ３  Ｚ４    Ｑ４  Ｚ４    Ｑ５    Ｚ４
Ｑ６  Ｚ４      Ｑ７  Ｚ４    Ｑ８  Ｚ４    Ｑ９  Ｚ４    Ｑ１０  Ｚ４
Ｑ１  Ｚ５      Ｑ２  Ｚ５    Ｑ３  Ｚ５    Ｑ４  Ｚ５    Ｑ５    Ｚ５
Ｑ６  Ｚ５      Ｑ７  Ｚ５    Ｑ８  Ｚ５    Ｑ９  Ｚ５    Ｑ１０  Ｚ５
Ｑ１  Ｚ６      Ｑ２  Ｚ６    Ｑ３  Ｚ６    Ｑ４  Ｚ６    Ｑ５    Ｚ６
Ｑ６  Ｚ６      Ｑ７  Ｚ６    Ｑ８  Ｚ６    Ｑ９  Ｚ６    Ｑ１０  Ｚ６
Ｑ１  Ｚ７      Ｑ２  Ｚ７    Ｑ３  Ｚ７    Ｑ４  Ｚ７    Ｑ５    Ｚ７
Ｑ６  Ｚ７      Ｑ７  Ｚ７    Ｑ８  Ｚ７    Ｑ９  Ｚ７    Ｑ１０  Ｚ７
Ｑ１  Ｚ８      Ｑ２  Ｚ８    Ｑ３  Ｚ８    Ｑ４  Ｚ８    Ｑ５    Ｚ８
Ｑ６  Ｚ８      Ｑ７  Ｚ８    Ｑ８  Ｚ８    Ｑ９  Ｚ８    Ｑ１０  Ｚ８
Ｑ１  Ｚ９      Ｑ２  Ｚ９    Ｑ３  Ｚ９    Ｑ４  Ｚ９    Ｑ５    Ｚ９
Ｑ６  Ｚ９      Ｑ７  Ｚ９    Ｑ８  Ｚ９    Ｑ９  Ｚ９    Ｑ１０  Ｚ９
Ｑ１  Ｚ１０    Ｑ２  Ｚ１０  Ｑ３  Ｚ１０  Ｑ４  Ｚ１０  Ｑ５    Ｚ１０
Ｑ６  Ｚ１０    Ｑ７  Ｚ１０  Ｑ８  Ｚ１０  Ｑ９  Ｚ１０  Ｑ１０  Ｚ１０
Ｑ１  Ｚ１１    Ｑ２  Ｚ１１  Ｑ３  Ｚ１１  Ｑ４  Ｚ１１  Ｑ５    Ｚ１１
Ｑ６  Ｚ１１    Ｑ７  Ｚ１１  Ｑ８  Ｚ１１  Ｑ９  Ｚ１１  Ｑ１０  Ｚ１１
Ｑ１  Ｚ１２    Ｑ２  Ｚ１２  Ｑ３  Ｚ１２  Ｑ４  Ｚ１２  Ｑ５    Ｚ１２
Ｑ６  Ｚ１２    Ｑ７  Ｚ１２  Ｑ８  Ｚ１２  Ｑ９  Ｚ１２  Ｑ１０  Ｚ１２
Ｑ１  Ｚ１３    Ｑ２  Ｚ１３  Ｑ３  Ｚ１３  Ｑ４  Ｚ１３  Ｑ５    Ｚ１３
Ｑ６  Ｚ１３    Ｑ７  Ｚ１３  Ｑ８  Ｚ１３  Ｑ９  Ｚ１３  Ｑ１０  Ｚ１３
Ｑ１  Ｚ１４    Ｑ２  Ｚ１４  Ｑ３  Ｚ１４  Ｑ４  Ｚ１４  Ｑ５    Ｚ１４
Ｑ６  Ｚ１４    Ｑ７  Ｚ１４  Ｑ８  Ｚ１４  Ｑ９  Ｚ１４  Ｑ１０  Ｚ１４
Ｑ１  Ｚ１５    Ｑ２  Ｚ１５  Ｑ３  Ｚ１５  Ｑ４  Ｚ１５  Ｑ５    Ｚ１５
Ｑ６  Ｚ１５    Ｑ７  Ｚ１５  Ｑ８  Ｚ１５  Ｑ９  Ｚ１５  Ｑ１０  Ｚ１５
Ｑ１  Ｚ１６    Ｑ２  Ｚ１６  Ｑ３  Ｚ１６  Ｑ４  Ｚ１６  Ｑ５    Ｚ１６
Ｑ６  Ｚ１６    Ｑ７  Ｚ１６  Ｑ８  Ｚ１６  Ｑ９  Ｚ１６  Ｑ１０  Ｚ１６
Ｑ１  Ｚ１７    Ｑ２  Ｚ１７  Ｑ３  Ｚ１７  Ｑ４  Ｚ１７  Ｑ５    Ｚ１７
Ｑ６  Ｚ１７    Ｑ７  Ｚ１７  Ｑ８  Ｚ１７  Ｑ９  Ｚ１７  Ｑ１０  Ｚ１７
Ｑ１  Ｚ１８    Ｑ２  Ｚ１８  Ｑ３  Ｚ１８  Ｑ４  Ｚ１８  Ｑ５    Ｚ１８
Ｑ６  Ｚ１８    Ｑ７  Ｚ１８  Ｑ８  Ｚ１８  Ｑ９  Ｚ１８  Ｑ１０  Ｚ１８
Ｑ１  Ｚ１９    Ｑ２  Ｚ１９  Ｑ３  Ｚ１９  Ｑ４  Ｚ１９  Ｑ５    Ｚ１９
Ｑ６  Ｚ１９    Ｑ７  Ｚ１９  Ｑ８  Ｚ１９  Ｑ９  Ｚ１９  Ｑ１０  Ｚ１９
Ｑ１  Ｚ２０    Ｑ２  Ｚ２０  Ｑ３  Ｚ２０  Ｑ４  Ｚ２０  Ｑ５    Ｚ２０
Ｑ６  Ｚ２０    Ｑ７  Ｚ２０  Ｑ８  Ｚ２０  Ｑ９  Ｚ２０  Ｑ１０  Ｚ２０
Ｑ１  Ｚ２１    Ｑ２  Ｚ２１  Ｑ３  Ｚ２１  Ｑ４  Ｚ２１  Ｑ５    Ｚ２１
Ｑ６  Ｚ２１    Ｑ７  Ｚ２１  Ｑ８  Ｚ２１  Ｑ９  Ｚ２１  Ｑ１０  Ｚ２１
Ｑ１  Ｚ２２    Ｑ２  Ｚ２２  Ｑ３  Ｚ２２  Ｑ４  Ｚ２２  Ｑ５    Ｚ２２
Ｑ６  Ｚ２２    Ｑ７  Ｚ２２  Ｑ８  Ｚ２２  Ｑ９  Ｚ２２  Ｑ１０  Ｚ２２
Ｑ１  Ｚ２３    Ｑ２  Ｚ２３  Ｑ３  Ｚ２３  Ｑ４  Ｚ２３  Ｑ５    Ｚ２３
Ｑ６  Ｚ２３    Ｑ７  Ｚ２３  Ｑ８  Ｚ２３  Ｑ９  Ｚ２３  Ｑ１０  Ｚ２３
Ｑ１  Ｚ２４    Ｑ２  Ｚ２４  Ｑ３  Ｚ２４  Ｑ４  Ｚ２４  Ｑ５    Ｚ２４
Ｑ６  Ｚ２４    Ｑ７  Ｚ２４  Ｑ８  Ｚ２４  Ｑ９  Ｚ２４  Ｑ１０  Ｚ２４
Ｑ１  Ｚ２５    Ｑ２  Ｚ２５  Ｑ３  Ｚ２５  Ｑ４  Ｚ２５  Ｑ５    Ｚ２５
Ｑ６  Ｚ２５    Ｑ７  Ｚ２５  Ｑ８  Ｚ２５  Ｑ９  Ｚ２５  Ｑ１０  Ｚ２５
Ｑ１  Ｚ２６    Ｑ２  Ｚ２６  Ｑ３  Ｚ２６  Ｑ４  Ｚ２６  Ｑ５    Ｚ２６
Ｑ６  Ｚ２６    Ｑ７  Ｚ２６  Ｑ８  Ｚ２６  Ｑ９  Ｚ２６  Ｑ１０  Ｚ２６
Ｑ１  Ｚ２７    Ｑ２  Ｚ２７  Ｑ３  Ｚ２７  Ｑ４  Ｚ２７  Ｑ５    Ｚ２７
Ｑ６  Ｚ２７    Ｑ７  Ｚ２７  Ｑ８  Ｚ２７  Ｑ９  Ｚ２７  Ｑ１０  Ｚ２７
Ｑ１  Ｚ２８    Ｑ２  Ｚ２８  Ｑ３  Ｚ２８  Ｑ４  Ｚ２８  Ｑ５    Ｚ２８
Ｑ６  Ｚ２８    Ｑ７  Ｚ２８  Ｑ８  Ｚ２８  Ｑ９  Ｚ２８  Ｑ１０  Ｚ２８
Ｑ１  Ｚ２９    Ｑ２  Ｚ２９  Ｑ３  Ｚ２９  Ｑ４  Ｚ２９  Ｑ５    Ｚ２９
Ｑ６  Ｚ２９    Ｑ７  Ｚ２９  Ｑ８  Ｚ２９  Ｑ９  Ｚ２９  Ｑ１０  Ｚ２９
Ｑ１  Ｚ３０    Ｑ２  Ｚ３０  Ｑ３  Ｚ３０  Ｑ４  Ｚ３０  Ｑ５    Ｚ３０
Ｑ６  Ｚ３０    Ｑ７  Ｚ３０  Ｑ８  Ｚ３０  Ｑ９  Ｚ３０  Ｑ１０  Ｚ３０
−−−−――    −−−―――  −−−―――  −−−−−−  ――−−−−−
【０１１３】
１６）Ｒ１が水素原子であり、Ｒ２が臭素原子であり、Ｘがメチレン基であり、Ｙが−ＣＯＮＨ−であり、Ｑ、及びＺが以下に示す上記第１表（但し、１６）の場合、表中のＱ１〜Ｑ１０及びＺ１〜Ｚ３０は下記の置換基を表す。）に記載の組み合わせからなる化合物、該化合物の互変異性体又はそれらの医薬的に許容され得る塩。
【０１１４】
【化４５】
0005423679.tif 000046
１７）Ｒ１が水素原子であり、Ｒ２が臭素原子であり、Ｘがメチレン基であり、Ｙが−ＣＯＮＨ−であり、Ｑ、及びＺが以下に示す上記第１表（但し、１７）の場合、表中のＱ１〜Ｑ１０及びＺ１〜Ｚ３０は下記の置換基を表す。）に記載の組み合わせ（但し、１７）の場合、Ｑが下記Ｑ５、Ｑ８、Ｑ９及びＱ１０である組み合わせを除く。）からなる化合物、該化合物の互変異性体又はそれらの医薬的に許容され得る塩。
【０１１５】
【化４６】
0005423679.tif 000047
１８）Ｒ１が水素原子であり、Ｒ２が臭素原子であり、Ｘがメチレン基であり、Ｙが−ＣＯＮＨ−であり、Ｑ、及びＺが以下に示す上記第１表（但し、１８）の場合、表中のＱ１〜Ｑ１０及びＺ１〜Ｚ３０は下記の置換基を表す。）に記載の組み合わせ（但し、１８）の場合、Ｑが下記Ｑ１０である組み合わせを除く。）からなる化合物、該化合物の互変異性体又はそれらの医薬的に許容され得る塩。
【０１１６】
【化４７】
0005423679.tif 000048
【０１１７】
１９）Ｒ１がエトキシ基である、上記１５）乃至１８）のいずれかに記載の組み合わせからなる化合物、該化合物の互変異性体又はそれらの医薬的に許容され得る塩。
２０）Ｒ１がトリフルオロメチル基である、上記１５）乃至１８）のいずれかに記載の組み合わせからなる化合物、該化合物の互変異性体又はそれらの医薬的に許容され得る塩。
【０１１８】
２１）Ｒ１がトリフルオロメトキシ基である、上記１５）乃至１８）のいずれかに記載の組み合わせからなる化合物、該化合物の互変異性体又はそれらの医薬的に許容され得る塩。
【０１１９】
２２）Ｒ２が塩素原子である、上記１５）乃至２１）のいずれかに記載の組み合わせからなる化合物、該化合物の互変異性体又はそれらの医薬的に許容され得る塩。
【０１２０】
２３）Ｒ２がヨウ素原子である、上記１５）乃至２１）のいずれかに記載の組み合わせからなる化合物、該化合物の互変異性体又はそれらの医薬的に許容され得る塩。
【０１２１】
２４）Ｒ２がフッ素原子である、上記１５）乃至２１）のいずれかに記載の組み合わせからなる化合物、該化合物の互変異性体又はそれらの医薬的に許容され得る塩。
【０１２２】
２５）Ｒ２がトリフルオロメチル基である、上記１５）乃至２１）のいずれかに記載の組み合わせからなる化合物、該化合物の互変異性体又はそれらの医薬的に許容され得る塩。
【０１２３】
２６）Ｒ２がメチル基である、上記１５）乃至２１）のいずれかに記載の組み合わせからなる化合物、該化合物の互変異性体又はそれらの医薬的に許容され得る塩。
【０１２４】
２７）Ｒ２がメチルチオ基である、上記１５）乃至２１）のいずれかに記載の組み合わせからなる化合物、該化合物の互変異性体又はそれらの医薬的に許容され得る塩。
【０１２５】
２８）Ｒ２がメチルスルホニル基である、上記１５）乃至２１）のいずれかに記載の組み合わせからなる化合物、該化合物の互変異性体又はそれらの医薬的に許容され得る塩。
【０１２６】
２９）Ｒ２がエチルチオ基である、上記１５）乃至２１）のいずれかに記載の組み合わせからなる化合物、該化合物の互変異性体又はそれらの医薬的に許容され得る塩。
【０１２７】
３０）Ｒ２がエチルスルホニル基である、上記１５）乃至２１）のいずれかに記載の組み合わせからなる化合物、該化合物の互変異性体又はそれらの医薬的に許容され得る塩。
【０１２８】
３１）Ｒ２がシクロプロピル基である、上記１５）乃至２１）のいずれかに記載の組み合わせからなる化合物、該化合物の互変異性体又はそれらの医薬的に許容され得る塩。
【０１２９】
３２）Ｒ２がシクロヘキシル基である、上記１５）乃至２１）のいずれかに記載の組み合わせからなる化合物、該化合物の互変異性体又はそれらの医薬的に許容され得る塩。
【０１３０】
３３）Ｒ２がトリフルオロメトキシ基である、上記１５）乃至２１）のいずれかに記載の組み合わせからなる化合物、該化合物の互変異性体又はそれらの医薬的に許容され得る塩。
【０１３１】
３４）Ｒ２がジフルオロメトキシ基である、上記１５）乃至２１）のいずれかに記載の組み合わせからなる化合物、該化合物の互変異性体又はそれらの医薬的に許容され得る塩。
【０１３２】
３５）Ｘがエチレン基である、上記１５）乃至３４）のいずれかに記載の組み合わせからなる化合物、該化合物の互変異性体又はそれらの医薬的に許容され得る塩。
【０１３３】
３６）Ｘが以下に示す構造である、上記１５）乃至３４）のいずれかに記載の組み合わせからなる化合物、該化合物の互変異性体又はそれらの医薬的に許容され得る塩。
【０１３４】
【化４８】
0005423679.tif 000049
【０１３５】
３７）Ｙが−ＣＳＮＨ−である、上記１５）乃至３６）のいずれかに記載の組み合わせからなる化合物、該化合物の互変異性体又はそれらの医薬的に許容され得る塩。
【０１３６】
３８）Ｙが−ＣＯ−である、上記１５）乃至３６）のいずれかに記載の組み合わせからなる化合物、該化合物の互変異性体又はそれらの医薬的に許容され得る塩。
３９）Ｙが−ＣＳ−である、上記１５）乃至３６）のいずれかに記載の組み合わせからなる化合物、該化合物の互変異性体又はそれらの医薬的に許容され得る塩。
【０１３７】
４０）Ｙが−ＮＨ−である、上記１５）乃至３６）のいずれかに記載の組み合わせからなる化合物、該化合物の互変異性体又はそれらの医薬的に許容され得る塩。
【０１３８】
４１）Ｙが以下に示す構造である、上記１５）乃至３６）のいずれかに記載の組み合わせからなる化合物、該化合物の互変異性体又はそれらの医薬的に許容され得る塩。
【０１３９】
【化４９】
0005423679.tif 000050
【０１４０】
４２）Ｙが以下に示す構造である、上記１５）乃至３６）のいずれかに記載の組み合わせからなる化合物、該化合物の互変異性体又はそれらの医薬的に許容され得る塩。
【０１４１】
【化５０】
0005423679.tif 000051
【０１４２】
４３）Ｙが以下に示す構造である、上記１５）乃至３６）のいずれかに記載の組み合わせからなる化合物、該化合物の互変異性体又はそれらの医薬的に許容され得る塩。
【０１４３】
【化５１】
0005423679.tif 000052
【０１４４】
４４）Ｙが−ＮＨＣＯ−である、上記１５）乃至３６）のいずれかに記載の組み合わせからなる化合物、該化合物の互変異性体又はそれらの医薬的に許容され得る塩。
【０１４５】
４５）Ｙが−Ｏ−である、上記１５）乃至３６）のいずれかに記載の組み合わせからなる化合物、該化合物の互変異性体又はそれらの医薬的に許容され得る塩。
【０１４６】
４６）Ｙが−Ｓ−である、上記１５）乃至３６）のいずれかに記載の組み合わせからなる化合物、該化合物の互変異性体又はそれらの医薬的に許容され得る塩。
【０１４７】
４７）Ｒ１がエトキシ基であり、Ｒ２がフェニル基である、上記１５）乃至１８）のいずれかに記載の組み合わせからなる化合物、該化合物の互変異性体又はそれらの医薬的に許容され得る塩。
【０１４８】
４８）Ｒ１がトリフルオロメチル基であり、Ｒ２がフェニル基である、上記１５）乃至１８）のいずれかに記載の組み合わせからなる化合物、該化合物の互変異性体又はそれらの医薬的に許容され得る塩。
【０１４９】
４９）Ｒ２がフェニル基である、上記１５）乃至１８）のいずれかに記載の組み合わせからなる化合物、該化合物の互変異性体又はそれらの医薬的に許容され得る塩。
【０１５０】
５０）Ｒ２が４−ピリジル基である、上記４７）乃至４９）のいずれかに記載の組み合わせからなる化合物、該化合物の互変異性体又はそれらの医薬的に許容され得る塩。
【０１５１】
５１）Ｒ２が５−ピリミジル基である、上記４７）乃至４９）のいずれかに記載の組み合わせからなる化合物、該化合物の互変異性体又はそれらの医薬的に許容され得る塩。
【０１５２】
５２）上記１）乃至５１）のいずれかに記載の化合物、該化合物の互変異性体又はそれらの医薬的に許容され得る塩を有効成分として含有するＰ２Ｘ７受容体阻害剤。
【０１５３】
５３）上記５２）に記載のＰ２Ｘ７受容体阻害剤を有効成分として含有するＰ２Ｘ７受容体阻害作用が有効な疾患の治療・改善薬。
【０１５４】
５４）上記５２）に記載のＰ２Ｘ７受容体阻害剤を有効成分として含有する関節リウマチ治療剤。
【０１５５】
５５）上記１）乃至５１）のいずれかに記載の化合物、該化合物の互変異性体又はそれらの医薬的に許容され得る塩を有効成分として含有する医薬。
【０１５６】
本発明には、本発明の式（I）で示される化合物が、たとえば環内、環外を問わずそれらの互変異性、幾何異性を経由して存在することに加えて、その混合物あるいはそれぞれの異性体の混合物として存在することも含む。又、不斉中心が存在する場合、あるいは異性化の結果、不斉中心が生じる場合はそれぞれの光学異性体及び任意の比率の混合物として存在することも含む。また、不斉中心を２個以上持つ化合物の場合には、さらにそれぞれの光学異性によるジアステレオマーも存在する。本発明の化合物は、これらすべての型を、任意の割合で含んだものも含む。たとえば、ジアステレオマーは当業者によく知られた方法、たとえば分別結晶法等によって分離することができ、また、光学活性体はこの目的のためによく知られた有機化学的手法によって得ることができる。
【０１５７】
本発明の式（I）で示される化合物或いはその製薬上許容される塩は製造条件により任意の結晶形として存在することができ、任意の水和物として存在することができるが、これら結晶形や水和物およびそれらの混合物も本発明の範囲に含有される。
【０１５８】
本発明の式（I）で示される化合物は、必要に応じて製薬上許容される塩に変換することも、又は生成した塩から遊離させることもできる。本発明の製薬上許容される塩としては、例えば、アルカリ金属（リチウム、ナトリウム、カリウムなど）、アルカリ土類金属（マグネシウム、カルシウムなど）、アンモニウム、有機塩基及びアミノ酸との塩などが挙げられる。また無機酸（塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸など）及び有機酸（酢酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸など）との塩も可能である。
【０１５９】
本発明のＰ２Ｘ７受容体阻害剤を有効成分として含有するＰ２Ｘ７受容体阻害作用が有効な疾患の治療・改善薬は、通常錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、丸剤、シロップ剤などの経口投与剤、直腸投与剤、経皮吸収剤あるいは注射剤として投与できる。本剤は１個の治療剤として、あるいはほかの治療剤との混合物として投与できる。それらは単体で投与してもよいが、一般的には医薬組成物の形態で投与する。それらの製剤は、薬理的、製剤学的に許容しうる添加物を加え、常法により製造することができる。すなわち、経口剤には通常の賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、湿潤剤、可塑剤、コーティング剤などの添加物を使用することができる。経口用液剤は、水性又は油性懸濁液、溶液、乳濁液、シロップ、エリキシルなどの形態であってもよく、あるいは使用前に水又はほかの適当な溶媒で調製するドライシロップとして供されてもよい。前記の液剤は、懸濁化剤、香料、希釈剤あるいは乳化剤のような通常の添加剤を含むことができる。直腸内投与する場合は座剤として投与することができる。坐剤はカカオ脂、ラウリン脂、マクロゴール、グリセロゼラチン、ウィテップゾール、ステアリン酸ナトリウム又はそれらの混合物など、適当な物質を基剤として、必要に応じて乳化剤、懸濁化剤、保存剤などを加えることができる。注射剤は、水性あるいは用時溶解型剤形を構成しうる注射用蒸留水、生理食塩水、５％ブドウ糖溶液、プロピレングリコールなどの溶解剤ないし溶解補助剤、ｐＨ調節剤、等張化剤、安定化剤などの製剤成分が使用される。
【０１６０】
本発明の薬剤をヒトに投与する場合は、その投与量を患者の年齢、状態により決定するが通常成人の場合、経口剤あるいは直腸内投与では０．１〜１０００ｍｇ/ヒト/日程度、注射剤で０．０５ｍｇ〜５００ｍｇ/ヒト/日程度である。これらの数値はあくまでも例示であり、投与量は患者の症状にあわせて決定されるものである。
【０１６１】
本発明を使用する場面としては、Ｐ２Ｘ７受容体阻害活性を有する化合物を使用することにより病態の改善が期待できる場面が挙げられる。具体的には関節リウマチにおける腫脹・疼痛増大・骨代謝の治療、炎症性腸疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、変形性関節症などの治療、又は炎症性疼痛や癌性疼痛などの治療、その他、ＩＬ−１βの関与する疾患、例えばクローン病、気腫、急性呼吸窮迫症候群、成人呼吸窮迫症候群、喘息、気管支炎、慢性肺炎症性疾患、珪肺症、肺サルコイドーシス、アレルギー反応、アレルギー性接触過敏症、湿疹、接触皮膚炎、乾癬、日焼け、癌、組織潰瘍化、再狭窄、歯周疾患、表皮水疱症、骨粗鬆症、骨再吸収疾患、人工関節インプラントの弛緩、アテローム性動脈硬化症、大動脈瘤、鬱血性心不全、心筋梗塞、卒中、脳虚血、頭部外傷、神経外傷、脊髄損傷、神経変性障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、偏頭痛、うつ病、末梢性ニューロパシー、疼痛、脳アミロイド血管症、精神向性又は認知亢進、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、眼血管新生、角膜損傷、黄斑変性、角膜瘢痕形成、強膜炎、異常な創傷治癒、熱傷、自己免疫障害、ハンチントン病、糖尿病、ＡＩＤＳ、悪液質、敗血症、敗血症性ショック、内毒素ショック、結膜炎ショック、グラム陰性敗血症、有毒ショック症候群、脳性マラリア、心臓及び腎臓の再灌流損傷、血栓症、糸球体腎炎、移植片対宿主反応、同種移植片拒絶、臓器移植毒性、潰瘍性大腸炎、又は筋肉変性などの治療をおこなう場面が想定されるが、これらに限定されることはない。
【０１６２】
本発明化合物は、以下に示す方法によって合成することができるが、下記製造法は一般的製造法例を示すものであり、製造法を限定するものではない。
【０１６３】
本発明化合物は、通常は、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、高速液体クロマトグラフィー−質量分析（LC/MS）などにより精製することが可能であり、必要に応じては再結晶や溶媒による洗浄により高純度のものを得ることができる。
【０１６４】
本発明化合物の一般的な製造方法の記載における塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、水素化リチウム、ナトリウムアミド、ｔ−ブトキシカリウム、ｔ−ブトキシナトリウム、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミドなどのアルカリ金属塩類、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピロリジン、Ｎ−メチルピペリジンなどのアミン類、ヘキサメチルジシラザンによって代表されるシラン系試薬、酢酸ナトリウム、酢酸カリウムが挙げられる。
本発明化合物の一般的な製造方法の記載における溶媒とは、当該反応条件下にて安定であり、かつ、不活性で反応を妨げないものであれば特に制限はなく、例えば、ジメチルスルホキシドによって代表されるスルホキシド系溶媒、ジメチルホルムアミド又はジメチルアセトアミドによって代表されるアミド系溶媒、エチルエーテル、ジメトキシエタン又はテトラヒドロフラン、ジオキサン、シクロペンチルメチルエーテルによって代表されるエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタンによって代表されるハロゲン系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリルによって代表されるニトリル系溶媒、ベンゼン、トルエンによって代表される芳香族炭化水素系溶媒、ヘキサン、ヘプタンによって代表される炭化水素系溶媒、酢酸エチルによって代表されるエステル系溶媒、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、エチレングリコールによって代表されるアルコール系溶媒、水が挙げられる。又、上記溶媒を任意に混合した条件や無溶媒の条件で反応を行うこともできる。
本発明化合物の一般的な製造方法における反応温度は、−７８℃から反応に用いる溶媒の沸点の範囲で適切な温度を選択することができ、本製造方法は常圧下、加圧下、マイクロウエーブ照射下等で実施することができる。
以下に示す本発明化合物の一般的製造法の中で、各工程おける中間体および最終生成物の一般式が示されるが、それらの中間体および最終生成物にはそれらの前駆体も含まれる。ここにおいて前駆体とは、必要に応じて、加水分解、脱保護基、還元、酸化、アルキル化などを行うことにより目的物に誘導可能な化合物のことを意味し、例えば化合物を有機合成化学上許容な保護基で保護したものが含まれる。保護及び脱保護は、一般的に知られている保護・脱保護反応（例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス第４版（Protective Groups in Organic Synthesis, Fourth edition）、グリーン（T.W.Greene）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（John Wiley & Sons Inc.)（2006年）など参照）を行うことにより実施することができる。
【０１６５】
ピリダジノン化合物の一般合成法としては以下の合成方法が知られている。
新編  ヘテロ環化合物  基礎編（講談社  2004年）１〜１４ページ、６９〜１３２ページ、１７６〜２０７ページ．
ジャーナル  オブ  ヘテロサイクリック  ケミストリー  ３３（６），１５７９−１５８２；１９９６年（Journal of Heterocyclic Chemistry, 33(6), 1579-1582;1996）
コンプリヘンシブ  ヘテロサイクリック  ケミストリー  Ｖｏｌ．３，パート２Ｂ，ペルガモン  プレス（Comprehensive Hetrtocyclic Chemistry., Vol.3, Part 2B, Pergamon Press.）
ジャーナル  オブ  ヘテロサイクリック  ケミストリー  ４２，４２７−４３５；２００５年（Journal of Heterocyclic Chemistry, 42, 427-435; 2005）
WO9501343等
【０１６６】
式（I）のうち、Ｑが以下の構造で表される化合物は、例えば以下の式（１）の製造法により製造することができる。
【０１６７】
【化５２】
0005423679.tif 000053
【０１６８】
【化５３】
0005423679.tif 000054
（１）−Ｉに対し、（１）−ＩＩ、（１）−ＩＶ又は（１）−Ｖで示されるアミンを、溶媒中で、必要に応じて触媒及び／又は炭酸カリウムやトリエチルアミン等の塩基の存在下、必要に応じて加熱攪拌することにより、それぞれ（１）−ＩＩＩ、（１）−ＶＩＩＩ、（１）−ＩＸあるいはこれらの前駆体を得ることができる（工程（１）−１及び（１）−２）。
次いで（１）−ＶＩＩＩに対し（１）−ＶＩを、又は（１）−ＩＸに対し（１）−ＶＩＩを、溶媒中で、必要に応じて触媒及び／又は炭酸カリウムやトリエチルアミン等の塩基の存在下、必要に応じて加熱攪拌することにより、（１）−ＩＩＩあるいはこれらの前駆体を得ることができる。（工程（１）−３）。
【０１６９】
式（I）で表される化合物のうち、ＸがＣ１−６アルキレン基である化合物は、例えば以下の式（４）の製造法により製造することができる。
【０１７０】
【化５４】
0005423679.tif 000055
（４）−Ｉと（４）−ＩＩで示される化合物を溶媒中で必要に応じて触媒及び／又は炭酸カリウムやトリエチルアミン等の塩基の存在下、必要に応じて加熱攪拌することにより、（４）−ＩＩＩあるいはこれらの前駆体を得ることができる（工程（４）−１）。
【０１７１】
式（I）で表される化合物のうち、ＸがＣ１−６アルキレン基であり、Ｙ及びＺが以下に示す構造
【０１７２】
【化５５】
0005423679.tif 000056
又はＸがＣ１−６アルキレン基であり、Ｙが以下に示す構造
【０１７３】
【化５６】
0005423679.tif 000057
でありＺがヘテロシクリル基である化合物は、例えば以下の式（５）の製造法により製造することができる。
【０１７４】
【化５７】
0005423679.tif 000058
（５）−Ｉ又は（５）−ＩＩと（５）−ＩＩＩで示される化合物を溶媒中で、必要に応じて触媒及び／又は炭酸カリウムやトリエチルアミン等の塩基及び／又はＷＳＣ等の縮合剤を用い、必要に応じて加熱攪拌することにより、（５）−ＩＶ又は（５）−Ｖあるいはこれらの前駆体を得ることができる（工程（５）−１）。
（５）−Ｉ又は（５）−ＩＩとＺＨ（この場合、Ｚはヘテロシクリル基を意味する。）で示される化合物を溶媒中で、必要に応じて触媒及び／又は炭酸カリウムやトリエチルアミン等の塩基及び／又はＷＳＣ等の縮合剤を用い、必要に応じて加熱攪拌することにより、（５）−ＶＩ又は（５）−ＶＩＩあるいはこれらの前駆体を得ることができる（工程（５）−２）。
式（５）に示す化合物のうち、Ｕが硫黄原子である化合物は、Ｕが酸素原子である化合物を溶媒中でローソン試薬又はその等価体を用い、必要に応じて加熱攪拌することでも得ることができる。
式（５）に示す化合物のうち、ＵがＮＯＲ１０である化合物はＵが酸素原子である化合物を溶媒中でＨ２ＮＯＲ１０又はその等価体を用い、必要に応じて酸又は塩基存在下、必要に応じて加熱攪拌することでも得ることができる。
【０１７５】
式（I）で表される化合物のうち、ＸがＣ１−６アルキレン基であり、Ｙ及びＺが以下に示す構造
【０１７６】
【化５８】
0005423679.tif 000059
である化合物は例えば以下の式（６）の製造法により製造することができる。
【０１７７】
【化５９】
0005423679.tif 000060
（６）−Ｉと（６）−ＩＩ〜（６）−ＶＩで示される化合物を溶媒中で、必要に応じて触媒及び／又は炭酸カリウムやトリエチルアミン等の塩基及び／又は光延反応の条件下、必要に応じて加熱攪拌することにより、（６）−ＶＩＩ〜（６）−ＸＩあるいはこれらの前駆体を得ることができる（工程（６）−１）。
式（６）に示す化合物のうち、Ｕが硫黄原子である化合物は、Ｕが酸素原子である化合物を溶媒中でローソン試薬又はその等価体を用い、必要に応じて加熱攪拌することでも得ることができる。
（６）―ＩＸで示される化合物は溶媒中でメタクロロ過安息香酸等の酸化剤を用い、必要に応じて加熱攪拌することで−Ｓ−を−ＳＯ−及び−ＳＯ２−に変換することもできる。
【０１７８】
式（I）で表される化合物のうち、Ｒ２がＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ１−６アルコキシ基又はＣ２−１４アリール基である化合物は例えば式（７）の製造法により製造することができる。
【０１７９】
【化６０】
0005423679.tif 000061
（７）−Ｉ又は（７）−ＩＩと（７）−ＩＩＩで示される有機ボロン酸、有機ボロン酸エステル、有機スズ化合物又は有機マグネシウム化合物等の有機金属化合物を溶媒中で、必要に応じてテトラキストリフェニルホスフィノパラジウム又は(１,１‘−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム等の遷移金属触媒及び／又は炭酸カリウム、トリエチルアミン又は炭酸ナトリウム等の塩基を用い、必要に応じて加熱攪拌することにより、（７）−ＩＶ又は（７）−Ｖあるいはこれらの前駆体を得ることができる（工程（７）−１）。（例えば、遷移金属が招く有機合成（辻二郎著，1997年，（株）化学同人）、クロス−カップリングリアクションズ、ア  プラクティカルガイド、シリーズ  トピックス  イン  カレントケミストリ、Ｖｏｌ．２１９  宮浦憲夫著、スプリンガー(Cross-Coupling Reactions  A Practical Guide，Series:Topics in Current Chemistry , Vol
.219, Miyaura, Norio, Springer）
【０１８０】
式（I）で表される化合物のうち、Ｒ２がＣ１−６アルコキシ基又はＣ１−６アルキルチオ基である化合物は例えば式（８）の製造法により製造することができる。
【０１８１】
【化６１】
0005423679.tif 000062
（８）−Ｉ又は（８）−ＩＩと対応するアルコール、チオールを溶媒中で必要に応じて触媒及び／又は水素化ナトリウム、トリエチルアミン又は炭酸ナトリウム等の塩基を用い、必要に応じて加熱攪拌することにより、（８）−ＩＩＩ又は（８）−ＩＶあるいはこれらの前駆体を得ることができる（工程（８）−１）。
（８）−Ｖ又は（８）−ＶＩと対応するアルキルハロゲン化合物、アルキルトリフレート又はアルコールを、溶媒中で、必要に応じて触媒及び／又は炭酸カリウムやトリエチルアミン等の塩基及び／又は光延反応の条件下、必要に応じて加熱攪拌することにより、（８）−ＩＩＩ又は（８）−ＩＶあるいはこれらの前駆体を得ることができる（工程（８）−２）。
【０１８２】
式（I）で表される化合物のうち、Ｒ２がＣ１−６アルキルスルホニル基である化合物は例えば、式（８）−ＩＩＩ又は（８）−ＩＶで表される化合物のうちＲ２がＣ１−６アルキルチオ基である化合物を溶媒中でメタクロロ過安息香酸等の酸化剤を用い、必要に応じて加熱攪拌することで得ることができる。
【０１８３】
式（１）−ＩＩ、（１）−ＩＶ、（１）−Ｖ、（５）−ＩＩＩ又は（６）−ＩＩで表されるアミン化合物は対応するニトリル化合物、酸アミド化合物、オキシム化合物、ハロゲン化合物、ケトン化合物、アルデヒド化合物、アルコール化合物、ホウ素化合物、エポキシド化合物、酸イミド化合物、カルバメート化合物等から合成することができる。（例えば、第４版実験化学講座２０  有機合成ＩＩ，社団法人  日本化学会編，１９９２年，丸善株式会社、バイオオーガニック  アンド  メディシナル  ケミストリ，１３，４０２２，２００５年，クラモチら（Bioorganic & Medicinal Chemistry, 13, 4022, 2005, Kuramoti T. et al.）、ジャーナル  オブ  メディシナル  ケミストリー  ５０，１４９，２００７年（Journal of Medicinal Chemistry, 50, 149, 2007）、ジャーナル  オブ  オーガニック  ケミストリー  ４６，４２９６，１９８１年（Journal of Organic Chemistry, 46, 4296, 1981）、ジャーナル  オブ  オーガニック  ケミストリー  ４４，２０８１，１９７９年（Journal of Organic Chemistry, 44, 2081, 1979）、アクタ  ケミカ  スカンジナビア  １９，１７４１，１９６５（Acta Chemica Scandinaviａ, 19, 1741, 1965）、オーガニック  レター  ５，４４９７，２００３年（Organic Letter, 5, 4497, 2003））
【実施例】
【０１８４】
以下に参考合成例、合成例、試験例、製剤例を示し本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
尚1H-NMRは300MHzで測定し、LC/MSは以下の条件で測定した。
シリカゲルカラムクロマトグラフィーで使用した溶離液の組成は、体積比で示した。
LC/MS  条件１
カラム：Waters  SunFire  C18(3.5μm、4.6x30mm)
溶離液：アセトニトリル/0.1体積%ギ酸水溶液（10/90→30/70）
LC/MS  条件２
カラム：Waters  SunFire  C18(3.5μm、4.6x30mm)
溶離液：アセトニトリル/0.1体積%ギ酸水溶液（10/90→85/15）
LC/MS  条件３  
カラム：Waters  Xterra  MSC18(3.5μm、2.1x20mm)
溶離液：アセトニトリル/0.2体積%ギ酸水溶液（20/80→90/10）
LC/MS  条件４  
カラム：Waters  Xterra  MSC18(3.5μm、4.6x30mm)
溶離液：アセトニトリル/0.2体積%ギ酸水溶液（15/85→85/15）
LC/MS  条件５
カラム：Waters  SunFire  C18(3.5μm、2.1x20mm)
溶離液：アセトニトリル/0.1体積%ギ酸水溶液（10/90→30/70）
LC/MS  条件６
カラム：Waters  SunFire  C18(3.5μm、2.1x20mm)
溶離液：アセトニトリル/0.1体積%ギ酸水溶液（10/90→60/40）
LC/MS  条件７
カラム：Waters  SunFire  C18(3.5μm、2.1x20mm)
溶離液：アセトニトリル/0.1体積%ギ酸水溶液（10/90→85/15）
LC/MS  条件８
カラム：Waters  SunFire  C18(3.5μm、2.1x20mm)
溶離液：アセトニトリル/0.1体積%ギ酸水溶液（20/80→100/0）
LC/MS  条件９
カラム：Waters  SunFire  C18(3.5μm、2.1x20mm)
溶離液：アセトニトリル/0.1体積%ギ酸水溶液（40/80→100/0）
【０１８５】
参考合成例１
N-(ピリジン-４-イルメチル)シクロプロパンアミン
【０１８６】
【化６２】
0005423679.tif 000063
シクロプロピルアミン(69 μL, 0.99 mmol）のエタノール溶液（1 mL）に室温で4-ピリジンカルボキシアルデヒド(86 μL, 0.99 mmol）を加え、90℃で2時間還流した。反応終了後、エタノール共沸を行った。得られた反応生成物のメタノール溶液（1 mL）に氷冷下で水素化ホウ素ナトリウム(204 mg, 5.40 mmol)を加え、室温で24時間撹拌した。反応終了後、酢酸エチルを加え、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧留去して目的物を得た。(185 mg, quant.)
【０１８７】
参考合成例２
1-(ピリジン-４-イル)エタンアミン
【０１８８】
【化６３】
0005423679.tif 000064
1-(ピリジン-４-イル)エタノール
【０１８９】
【化６４】
0005423679.tif 000065
4-ピリジンカルボキシアルデヒド(1.00 mL, 10.5 mmol）のテトラヒドロフラン溶液（10 mL）に氷冷下でメチルマグネシウムブロミド(テトラヒドロフラン中0.97 M , 19.5 mL, 18.9 mmol）を加え、室温で5時間撹拌した。反応終了後、氷冷下で水を加えて反応停止した後、酢酸エチルを加え、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧留去して目的物を得た。(283 mg, 22%収率）
形状：淡黄色固形物
1H-NMR(CDCl3)
δ：1.56 (s, 3H), 4.73 (s, 1H), 7.29-7.33 (m, 1H), 7.42 (dd, J = 4.5, 1.5 Hz, 1H), 8.42-8.44 (m, 2H).
2-[1-(ピリジン-４-イル)エチル]イソインドリン−1,3−ジオン
【０１９０】
【化６５】
0005423679.tif 000066
1-(ピリジン-４-イル)エタノール(283 mg, 2.32 mmol)とフタルイミド(375 mg, 2.55 mmol)とトリフェニルホスフィン(668 mg, 2.55 mmol)のテトラヒドロフラン溶液（10 mL）に氷冷下でアゾジカルボン酸ジイソプロピル(40質量% in トルエン, 1.34 mL, 2.55 mmol）を加え、室温で29時間撹拌した。反応終了後、酢酸エチルを加え、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧留去した。得られた反応残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチル＝10／１）で精製し、目的物を得た。(283 mg, 48%収率）
LC/MS：条件２  保持時間1.24分
LC/MS(ESI+（Electro  Spray  Ionization）   m/z;253 [M+1]+
1-(ピリジン-４-イル)エタンアミン
【０１９１】
【化６６】
0005423679.tif 000067
2-[1-(ピリジン-４-イル)エチル]イソインドリン−1,3−ジオン(283 mg, 1.12mmol)のメタノール溶液（3 mL）に室温でヒドラジン・１水和物(272 μL, 5.61 mmol）を加え、室温で16時間撹拌した。反応終了後、クロロホルムで、固形物を分離し、得られた反応残渣を減圧留去した。この操作を繰り返すことで、目的物を得た。
LC/MS：条件２  保持時間1.03分
LC/MS(ESI+)   m/z;  123 [M+1]+
【０１９２】
参考合成例３
（１R,２R,３R,５S）−Ｎ−メチルイソピノカンフェイルアミン
【０１９３】
【化６７】
0005423679.tif 000068
メチル（１R,２R,３R,５S）−２,６,６−トリメチルビシクロ[３．１．１]へプト−３−イルカルバメート
【０１９４】
【化６８】
0005423679.tif 000069
（１R,２R,３R,５S）−イソピノカンフェイルアミン（1.0 mL, 5.89 mmol）とトリエチルアミン（1.23 mL, 8.82 mmol）のテトラヒドロフラン溶液（10 mL）に室温でクロロギ酸メチル（0.568 mL, 7.35 mmol）を加え、室温で15分間攪拌した。反応終了後、酢酸エチルを加え、飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧留去して目的物を得た。（1.11 g, 89%収率）
形状：無色油状物
（１R,２R,３R,５S）−Ｎ−メチルイソピノカンフェイルアミン
メチル（１R,２R,３R,５S）−２,６,６−トリメチルビシクロ[３．１．１]へプト−３−イルカルバメート（555 mg, 2.63 mmol）のテトラヒドロフラン溶液（10 mL）に室温でリチウムアルミニウムハイドライド（501 mg, 13.2 mmol）を加え、90℃で3時間還流した。放冷後、飽和硫酸ナトリウム水溶液を加え、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧留去した。得られた反応残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し目的物を得た。（180 mg, 41%収率）
形状：無色油状物
【０１９５】
参考合成例４
（１R,２R,３S,５S）−イソピノカンフェイルアミン
【０１９６】
【化６９】
0005423679.tif 000070
（１R,２R,３R,５S）−２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−３−オール（500 mg, 3.24 mmol）、フタルイミド(525 mg, 3.57 mmol)、及びトリフェニルホスフィン(936 mg, 3.57 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(10 mL)にアゾジカルボン酸ジイソプロピル(1.9 M in トルエン, 1.88 mL)を加え、室温で22時間攪拌した。反応終了後、溶媒を減圧留去した後、水を加え酢酸エチルで抽出した。得られた有機層の溶媒を減圧留去した後、メタノール(10 mL)に溶かし、ヒドラジン・１水和物(1.00 mL, 32.1 mmol)を加えて15時間攪拌した。反応終了後、溶媒を減圧留去した。得られた反応残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し目的物を得た。
形状：淡茶色油状物
LC/MS：条件２  保持時間0.80分
LC/MS(ESI+)   m/z;  154 [M+1]+
【０１９７】
参考合成例５
（１S,２S,３R,５R）−イソピノカンフェイルアミン
【０１９８】
【化７０】
0005423679.tif 000071
（１S，２S，３R，５R）−２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−オールを用いて参考合成例４と同様に合成した。
形状：淡茶色油状物
LC/MS：条件２  保持時間0.81分
LC/MS(ESI+)  m/z; 154 [M+1]+
【０１９９】
参考合成例６
３，４，４−トリメチルシクロヘキサ−２−エンアミン
【０２００】
【化７１】
0005423679.tif 000072
３，４，４−トリメチルシクロヘキサ−２−エンオン（500 mg, 3.62 mmol)、及び酢酸ナトリウム(356 mg,4.35 mmol) のエタノール-水混合溶液(1:3, 4 mL)に、ヒドロキシルアミン硫酸塩(475 mg, 2.89 mmol)を加え70℃で40時間攪拌した。反応終了後酢酸エチルを用いて抽出し、得られた有機層を減圧留去した。得られた残渣をテトラヒドロフラン(5 mL)に溶解し、0℃で水素化リチウムアルミニウム(412 mg,10.9 mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。反応終了後、飽和硫酸ナトリウム水溶液を加えた後硫酸マグネシウムで乾燥し、セライトでろ過し溶媒を減圧留去して目的物を得た。
形状：無色油状物
LC/MS：条件３  保持時間0.40分
LC/MS(ESI+)  m/z; 140 [M+1]+
【０２０１】
参考合成例７
１−（ピリダジン−４−イル）エタンアミン  塩酸塩
【０２０２】
【化７２】
0005423679.tif 000073
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピリダジン−４−カルボキサミド
【０２０３】
【化７３】
0005423679.tif 000074
４−ピリダジンカルボン酸(1.61g, 13.0mmol)、Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシアミン  塩酸塩 (2.54g, 26.0 mmol)、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド  塩酸塩（6.23g, 32.5mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール  水和物（触媒量）、及びトリエチルアミン（9.06mL, 65.0 mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（16mL）を室温で3日間攪拌した。反応終了後、溶媒を減圧留去し、水及びクロロホルムを加え、セライトでろ過した。ろ液をクロロホルムで抽出、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧留去した。得られた反応残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し目的物を得た。（94%収率）
形状：淡茶色油状物
LC/MS：条件７  保持時間0.71分
LC/MS(ESI+)   m/z; 168 [M+1]+
１H-NMR(CDCl３)
δ：3.42 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 7.76 (dd, J = 5.4 and 2.0 Hz, 1H), 9.35 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 9.45 (d, J = 2.0 Hz, 1H).
1−（ピリダジン−４−イル）エタノン
【０２０４】
【化７４】
0005423679.tif 000075
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピリダジン−４−カルボキサミド(1.13g, 6.76mmol)のテトラヒドロフラン溶液（22mL）に、窒素気流下、0℃でメチルマグネシウムブロミド（10.1mL, 10.1mmol, 1Mジエチルエーテル溶液）を滴下し、1時間攪拌した。反応終了後、飽和食塩水を加え、クロロホルムで抽出、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧留去した。得られた反応残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／２→０／１）で精製し目的物を得た。（42%収率）
形状：淡黄色固体
LC/MS：条件７  保持時間0.75分
LC/MS(ESI+)   m/z; 123 [M+1]+
１H-NMR(CDCl３)
δ：2.70 (s, 3H), 7.86 (dd, J = 0.8 and 5.4 Hz, 1H), 9.48 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 9.61 (d, J = 0.8 Hz, 1H).
Ｎ−ヒドロキシ−１−（ピリダジン−４−イル）エタンイミン  塩酸塩
【０２０５】
【化７５】
0005423679.tif 000076
1−（ピリダジン−４−イル）エタノン（1.00g, 8.19mmol）とヒドロキシルアミン  塩酸塩（598mg, 8.60 mmol）のエタノール溶液（20mL）を90℃で10分攪拌した。反応終了後、減圧留去して、得られた反応粗物を次工程に用いた。
形状：茶色固体
LC/MS：条件７  保持時間0.75分
LC/MS(ESI+)   m/z; 138 [M+1]+
１H-NMR(CDCl３)
δ：2.69 (s, 3H), 7.86 (dd, J = 0.8 and 5.3Hz, 1H), 9.46 (d, J = 5.3Hz, 1H), 7.61 (d, J = 0.8Hz, 1H).
１−（ピリダジン−４−イル）エタンアミン  塩酸塩
Ｎ−ヒドロキシ−１−（ピリダジン−４−イル）エタンイミン  塩酸塩(1.48g, 8.53mmol)と10質量%パラジウム−炭素(0.15g)のエタノール溶液（30mL）を水素気流下、室温で1日攪拌した。反応終了後、反応液をセライトろ過し、得られたろ液を減圧留去して、得られた反応粗物を次工程に用いた。
形状：茶色無定形物
LC/MS：条件５  保持時間0.71分
LC/MS(ESI+)   m/z; 124 [M+1]+
１H-NMR(CDCl３)
δ：1.56 (d, J = 7.0Hz, 3H), 4.52 (br d, J = 7.0Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 2.5 and 5.4Hz, 1H), 8.8-9.1 (br s, 3H), 9.31 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 9.43 (d, J = 2.5Hz, 1H).
【０２０６】
参考合成例８
ｒａｃ−２−［（メトキシメトキシ）メチル］−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−アミン
【０２０７】
【化７６】
0005423679.tif 000077
ｒａｃ−２−［（メトキシメトキシ）メチル］−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−２−エン
【０２０８】
【化７７】
0005423679.tif 000078
ｒａｃ−（６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−２−エン−２−イル）メタノール（10.0 g, 65.7 mmol）、ジイソプロピルエチルアミン（17.0 mL, 97.6 mmol）とクロロメチルメチルエーテル（6.5 mL, 85.6mmol）のジクロロメタン溶液（100 mL）を室温で一日攪拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去した。得られた反応残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル＝１０／１）で精製し、目的物を得た。（100％収率）
形状：無色油状物
１H-NMR(CDCl３)
δ：0.84 (s, 3H), 1.18 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 1.29 (s, 3H), 2.09-2.44 (m, 5H), 3.37 (s, 3H), 3.92 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 5.51(s, 1H)
ｒａｃ−２−［（メトキシメトキシ）メチル］−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−オール
【０２０９】
【化７８】
0005423679.tif 000079
ｒａｃ−２−［（メトキシメトキシ）メチル］−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−２−エン（3.00 g, 15.3mmol）のテトラヒドロフラン溶液（25mL）に、0℃でボラン−テトラヒドロフラン錯体（0.99M in テトラヒドロフラン, 12mL）をゆっくり滴下した後、室温まで昇温し、一日攪拌した。反応溶液を0℃に冷却し、28質量％アンモニア水（2mL）、次いで約8質量％次亜塩素酸ナトリウム水溶液（28g）をゆっくり滴下した後、室温まで昇温し、一日攪拌した。反応終了後、1M塩酸を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去した。得られた反応残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル＝１０／１→４／１）で精製し、ｒａｃ−２−［（メトキシメトキシ）メチル］−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−オールを得た。
また、水層を1M水酸化ナトリウム水溶液でpH＝10にした後、クロロホルムで２回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去して、２−［（メトキシメトキシ）メチル］−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−アミンを含む反応粗物を次工程に用いた。
ｒａｃ−２−［（メトキシメトキシ）メチル］−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−オール
収率：64％
形状：淡黄色油状物
１H-NMR(CDCl３)
δ：0.90 (s, 3H), 1.14 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 1.21 (s, 3H), 1.70-1.81 (m, 1H), 1.86-1.91 (m, 1H), 1.93-2.00 (m, 1H), 2.15-2.27 (m, 1H), 2.40-2.60 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.50-3.65 (m, 2H), 4.25-4.35 (m, 1H), 4.65 (s, 2H) 
ｒａｃ−２−［（メトキシメトキシ）メチル］−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−アミン
収率：9％
形状：黄色油状物
【０２１０】
参考合成例９
１−[３−（モルホリン−４−イル）ピリジン−４−イル]メタンアミン
【０２１１】
【化７９】
0005423679.tif 000080
３−クロロ−５−（モルホリン−４−イル）ピリジン−４−カルボニトリル(103mg, 0.462mmol)のメタノール溶液（6mL）に、窒素気流下、10質量%パラジウム-炭素(20mg)を加え、水素雰囲気下、室温で6時間攪拌した。反応終了後、セライトろ過、減圧留去した。
得られた反応粗物を未精製で次の反応に用いた。（99%収率）
形状：黄褐色無定形物
１H-NMR(CD３OD)
δ：3.02-3.06 (m, 4H), 3.84-3.89(m, 4H), 4.31(s, 2H), 7.49 (d, J = 5.2Hz, 1H), 8.41 (d, J = 5.2Hz, 1H), 8.51(s, 1H)
【０２１２】
参考合成例１０
ｒａｃ−（６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−２−エン−２−イル）メチル  メチル  エーテル
【０２１３】
【化８０】
0005423679.tif 000081
ヨウ化メチルを用い、参考合成例８と同様に合成した。（56％収率）
形状：淡黄色油状物
１H-NMR(CDCl３)
δ：0.84 (s, 3H), 1.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 1.29 (s, 3H), 2.09-2.44 (m, 5H), 3.29 (s, 3H), 3.77-3.79 (m, 2H), 5.48-5.50 (m, 1H)
【０２１４】
参考合成例１１
４−（メトキシメトキシ）−２，６，６−トリメチルビシクロ［３，１，１］ヘプト−２−エン
【０２１５】
【化８１】
0005423679.tif 000082
４，６，６−トリメチルビシクロ［３，１，１］ヘプト−３−エン−２−オールを用い、参考合成例８と同様に合成した。（７９％収率）
形状：無色油状物
１H-NMR(CDCl３)
δ：0.84 (s, 3H), 1.18 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 1.34 (s, 3H), 1.73 (t, J = 1.5 Hz, 3H), 1.94-1.98 (m, 1H), 2.33-2.48 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 4.35 (brs, 1H), 4.70 ( dd, J = 6.6, 8.7 Hz, 2H), 5.37 (brs, 1H)  
【０２１６】
参考合成例１２
５−メトキシトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−２−オン
【０２１７】
【化８２】
0005423679.tif 000083
55％水素化ナトリウム（40 mg, 0.917 mmol）のN,N−ジメチルホルムアミド溶液（1mL）に、0℃で５−ヒドロキシ−２−アダマンタノン（100 mg, 0.602 mmol）とヨウ化メチル（750 μL, 12 mmol）を加え、50℃で8時間攪拌した。反応終了後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧留去した。得られた目的物を含む反応粗物を次工程に用いた。
形状：無色油状物
【０２１８】
参考合成例１３
５−（メトキシメトキシ）トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−２−オン
【０２１９】
【化８３】
0005423679.tif 000084
クロロメチルメチルエーテルを用いて、参考合成例１２と同様に合成し、得られた目的物を含む反応粗物を次工程に用いた。
形状：無色油状物
【０２２０】
参考合成例１４  
２―(１，３−ジオキソランー２―イル)−１−（ピリジン−４−イル）エタノール
【０２２１】
【化８４】
0005423679.tif 000085
４−ピリジンカルボキシアルデヒド(0.5 ml, 5.25 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(10 mL)に(１，３−ジオキソランー２―イルメチル)マグネシウムブロミド(0.5M, 12.6 ml, 6.30 mmol)を加え、7時間加熱還流した。放冷後、飽和塩化アンモニウム水溶液にてクエンチし、酢酸エチルを加え、飽和塩化アンモニウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧留去した。得られた反応粗物を未精製で次の反応に用いた。(124 mg, 13%)
形状：淡黄色油状物  
１H-NMR(CDCl３)
δ：2.00-2.10 (m, 2H), 3.70-4.06 (m, 4H), 4.15-4.25 (m, 1H), 4.90-5.06 (m,1H), 7.32 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 8.52 (d, J = 5.9 Hz, 2H).
【０２２２】
参考合成例１５〜１６
参考合成例１に準じて合成した化合物の収率、形状及びＬＣ／ＭＳの条件、観測ピーク及び保持時間を第２表に示す。尚、備考欄の未精製とは、反応粗物のまま次工程に用いたことを示す。
第２表
────────────────────────────────────
参考
合成例  収率          ＬＣ／ＭＳ  観測ピーク  観測ピーク  保持時間  備考
番号  （％）  形状        条件    ＥＳＩ＋      ＥＳＩ−  （分）
────────────────────────────────────
１５        無色油状物                                            未精製
１６        無色油状物                                            未精製
────────────────────────────────────
以下に合成例の各化合物の構造を示す。
【０２２３】
【化８５】
0005423679.tif 000086
【０２２４】
参考合成例１７〜２４
参考合成例２に準じて合成したアミンの収率、形状及びＬＣ／ＭＳの条件、観測ピーク及び保持時間を第３表に示す。尚、備考欄の未精製とは、反応粗物のまま次工程に用いたことを示す。
第３表
────────────────────────────────────
参考
合成例  収率          ＬＣ／ＭＳ  観測ピーク  観測ピーク  保持時間  備考
番号  （％）  形状        条件    ＥＳＩ＋      ＥＳＩ−  （分）
────────────────────────────────────
１７        橙色油状物                                            未精製
１８        淡黄色油状物                                          未精製
１９        橙色油状物                                            未精製
２０        黄色油状物                                            未精製
２１        橙色油状物                                            未精製
２２  ４９  淡黄色油状物    ３    １２７        −      ０．４４  未精製
２３        淡黄色油状物                                          未精製
２４        淡黄色油状物                                          未精製
────────────────────────────────────
以下に合成例の各化合物の構造を示す。
【０２２５】
【化８６】
0005423679.tif 000087
【０２２６】
参考合成例２５〜２８
ケトン又はアルデヒドを用いて、参考合成例５に準じて合成したアミンの収率、形状及びＬＣ／ＭＳの条件、観測ピーク及び保持時間を第４表に示す。尚、備考欄の未精製とは、反応粗物のまま次工程に用いたことを示す。
第４表
────────────────────────────────────
参考
合成例  収率          ＬＣ／ＭＳ  観測ピーク  観測ピーク  保持時間  備考
番号  （％）  形状        条件    ＥＳＩ＋      ＥＳＩ−  （分）
────────────────────────────────────
２５        無色油状物                                            未精製
２６        淡黄色油状物                                          未精製
２７        橙色油状物                                            未精製
２８        橙色油状物                                            未精製
────────────────────────────────────
以下に合成例の各化合物の構造を示す。
【０２２７】
【化８７】
0005423679.tif 000088
【０２２８】
参考合成例２９〜３０
ケトン又はアルデヒドを用いて、参考合成例７に準じて合成したアミンの収率、形状及びＬＣ／ＭＳの条件、観測ピーク及び保持時間を第５表に示す。尚、備考欄の未精製とは、反応粗物のまま次工程に用いたことを示す。
第５表
────────────────────────────────────
参考
合成例  収率          ＬＣ／ＭＳ  観測ピーク  観測ピーク  保持時間  備考
番号  （％）  形状        条件    ＥＳＩ＋      ＥＳＩ−  （分）
────────────────────────────────────
２９        淡桃色油状物  ３      １５９                ０．２７  未精製
３０        橙色油状物    ７      １７７                ０．６３  未精製
────────────────────────────────────
以下に合成例の各化合物の構造を示す。
【０２２９】
【化８８】
0005423679.tif 000089
【０２３０】
参考合成例３１〜３３
参考合成例８に準じて合成したアミンの収率、形状及びＬＣ／ＭＳの条件、観測ピーク及び保持時間を第６表に示す。尚、備考欄の未精製とは、反応粗物のまま次工程に用いたことを示す。
第６表
────────────────────────────────────
参考
合成例  収率          ＬＣ／ＭＳ  観測ピーク  観測ピーク  保持時間  備考
番号  （％）  形状        条件    ＥＳＩ＋      ＥＳＩ−  （分）
────────────────────────────────────
３１        赤色油状物                                            未精製
３２        無色油状物                                            未精製
３３    ６  淡黄色油状物  ７      １８４                １．１２
────────────────────────────────────
以下に合成例の各化合物の構造を示す。
【０２３１】
【化８９】
0005423679.tif 000090
参考合成例３４〜３５
参考合成例９に準じて合成したアミンの収率、形状及びＬＣ／ＭＳの条件、観測ピーク及び保持時間を第７表に示す。尚、備考欄の未精製とは、反応粗物のまま次工程に用いたことを示す。
第７表
────────────────────────────────────
参考
合成例  収率          ＬＣ／ＭＳ  観測ピーク  観測ピーク  保持時間  備考
番号  （％）  形状        条件    ＥＳＩ＋      ＥＳＩ−  （分）
────────────────────────────────────
３４  ９９  淡黄色油状物                                          未精製
３５  ９９  淡黄色油状物                                          未精製
────────────────────────────────────
以下に合成例の各化合物の構造を示す。
【０２３２】
【化９０】
0005423679.tif 000091
【０２３３】
参考合成例３６
１−（ピリジン−４−イル）シクロプロパンアミン
【０２３４】
【化９１】
0005423679.tif 000092
４−シアノピリジン(1.04g, 10mmol)のジエチルエーテル溶液（50mL）に、窒素気流下、-78℃で、テトライソプロポキシチタン(3.27mL, 11mmol)、及びエチルマグネシウムブロミド（6.3mL, 22mmol, 3Mジエチルエーテル溶液）を滴下し、10分後、室温に昇温して1.5時間攪拌した。さらにボランテトラヒドロフラン錯体（21.5mL, 20mmol, 0.93Mテトラヒドロフラン溶液）を加え、1時間攪拌した。反応終了後、ジエチルエーテル（10mL）で希釈し、希塩酸(30mL, 1M溶液）を滴下後、水酸化ナトリウム水溶液(100mL, 10%w/v溶液)を加え、酢酸エチルで抽出、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧留去した。得られた反応残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９／１）で精製し目的物を得た。（2.6%収率）
形状：黄褐色無定形物
１H-NMR(CDCl３)
δ：1.19-1.24 (m, 2H), 1.37-1.41 (m, 2H), 7.31 (d, J = 6.9Hz, 2H), 8.42 (d, J = 6.9Hz, 2H)
【０２３５】
参考合成例３７
３−アミノ−３−（ピリジン−４−イル）プロプ−２−エン酸エチル
【０２３６】
【化９２】
0005423679.tif 000093
イソニコチノイル酢酸エチル（1.00g, 5.17mmol）、ギ酸アンモニウム（1.63g, 25.8mmol）のメタノール（10mL）溶液を、70℃で18時間攪拌した。反応終了後、溶媒を留去し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧留去した。得られた反応粗物を未精製で次の反応に用いた。
形状：淡黄色固体
１H-NMR(CDCl３)
δ：1.31 (t, J = 7.2Hz, 3H), 4.20 (q, J = 7.2Hz, 2H), 5.03 (s, 1H), 7.42 (d, J = 6.2Hz, 2H), 8.69 (d, J = 6.2Hz, 2H)
【０２３７】
参考合成例３８
３−アミノ−３−（ピリジン−４−イル）プロパン酸エチル
【０２３８】
【化９３】
0005423679.tif 000094
３−アミノ−３−（ピリジン−４−イル）プロプ−２−エン酸エチル(0.98g)のメタノール溶液（30mL）に、窒素気流下、10%パラジウム-炭素(50mg)を加え、水素雰囲気下、室温で3日間攪拌した。反応終了後、セライトでろ過し、減圧留去した。得られた反応粗物を未精製で次の反応に用いた。（42%収率, 2工程）
形状：黄褐色無定形物
１H-NMR(DMSO-d6)
δ：1.09-1.12 (m, 3H), 2.58-2.65 (m, 2H), 3.93-4.08 (m, 2H), 4.13-4.17 (m, 1H), 7.32-7.38 (m, 2H), 8.45-8,48 (m, 2H)
【０２３９】
参考合成例３９
ｒａｃ−３−アミノ−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２−カルボニトリル
【０２４０】
【化９４】
0005423679.tif 000095
ｒａｃ−２−［（メトキシメトキシ）メチル］−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−オール
【０２４１】
【化９５】
0005423679.tif 000096
参考合成例８で得られたｒａｃ−２−［（メトキシメトキシ）メチル］−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−オール（2.00 g, 9.33 mmol）とシリカゲル（2g）、及びピリジニウム  クロロクロメート（4.00 g, 18.5mmol）のジクロロメタン溶液（40mL）を室温で2時間攪拌した。反応終了後、セライトでろ過し減圧留去した。得られた反応残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１→４／１）で精製し、反応粗物を得た。水素化アルミニウムリチウム（590 mg, 15.5 mmol）のテトラヒドロフラン溶液（50mL）に、得られた反応粗物（1.64g）のテトラヒドロフラン溶液（5mL）を−10℃で滴下し、2時間攪拌した。反応終了後、酢酸エチルと少量の飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、セライトろ過後、減圧留去した。得られた反応残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１→５／１）で精製し目的物を得た。（52％収率、2工程）
形状：無色油状物
１H-NMR(CDCl３)
δ：1.01-1.04 (m, 4H), 1.16 (s, 3H), 1.83-1.89 (m, 1H), 1.89-1.92 (m, 2H), 2.24-2.30 (m, 1H), 2.44-2.52 (m, 1H), 2.60-2.70 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.40-3.47 (m, 1H), 4.12 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 4.47-4.58 (m, 1H), 4.65 (s, 2H)
ｒａｃ−２−｛２−［（メトキシメトキシ）メチル］−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−３−イル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
【０２４２】
【化９６】
0005423679.tif 000097
ｒａｃ−２−［（メトキシメトキシ）メチル］−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−オールを用いて、参考合成例２と同様にして合成した。（59％収率）
形状：無色油状物
δ：1.13 (s, 3H), 1.29 (s, 3H), 1.90-2.60 (m, 6H), 2.80-2.95 (m, 1H), 3.26 (s, 6H), 3.40-3.60 (m, 2H), 4.40-4.60 (m, 2H), 4.70-4.85 (m, 1H), 7.65-7.80 (m, 2H), 7.80-7.90 (m, 2H)
２−［２−（ヒドロキシメチル）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−３−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
【０２４３】
【化９７】
0005423679.tif 000098
ｒａｃ−２−｛２−［（メトキシメトキシ）メチル］−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−３−イル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（0.97 g, 2.82mmol）に塩化水素メタノール（20mL、10％w/v）を加え、室温で一日攪拌した。
反応終了後、減圧留去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧留去して目的物を得た。（100％収率）
形状：無色油状物
１H-NMR(CDCl３)
δ：1.11 (s, 3H), 1.29 (s, 3H), 2.00-2.15 (m, 3H), 2.30-2.40 (m, 2H), 2.40-2.50 (m, 1H), 2.65-2.80 (m, 1H), 3.50-3.80 (m, 2H), 4.73 (q, J = 9.0 Hz, 1H), 7.65-7.80 (m, 2H), 7.80-7.90 (m, 2H)
３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２−カルボアルデヒド
【０２４４】
【化９８】
0005423679.tif 000099
ｒａｃ−２−［２−（ヒドロキシメチル）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−３−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（750 mg, 2.51 mmol）、シリカゲル（0.75g）とピリジニウムクロロクロメート（1.08 g, 5.01mmol）のジクロロメタン溶液（20mL）を室温で2時間攪拌した。反応終了後、反応液をセライトでろ過し、減圧留去した。得られた反応残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５／１→３／１）で精製し目的物を得た。（61％収率）
形状：無色固体
１H-NMR(CDCl３)
δ：0.94 (s, 3H), 1.31 (s, 3H), 2.05-2.21 (m, 3H), 2.45-2.60 (m, 2H), 2.60-2.70 (m, 1H), 3.48 (dd, J = 7.5, 2.1 Hz, 1H), 5.40-5.55 (m, 1H), 7.65-7.80 (m, 2H), 7.80-7.90 (m, 2H), 9.71 (s, 1H)
ｒａｃ−３−アミノ−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２−カルボニトリル
ｒａｃ−３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２−カルボアルデヒド（100 mg, 0.336 mmol）とヒドロキシルアミン塩酸塩（28 mg, 0.403mmol）のギ酸溶液（0.5mL）を110℃で3時間攪拌した。反応終了後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、反応粗物を得た。得られた反応粗物のメタノール溶液（3mL）にヒドラジン一水和物（52μL）を加え、室温で一日攪拌した。反応溶液を減圧留去し、エタノール（10mL）を加え、7時間加熱還流した。反応終了後、減圧留去して、得られた固形物をジイソプロパノールで洗浄し、ろ液を減圧留去した。得られた目的物を含む反応粗物を次工程に用いた。
形状：黄色油状物
【０２４５】
参考合成例４０
ｒａｃ−２−（ジフルオロメチル）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−アミン
【０２４６】
【化９９】
0005423679.tif 000100
参考合成例３９で得られたｒａｃ−３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２−カルボアルデヒド（122 mg, 0.41 mmol）のジクロロメタン溶液（3mL）に、−78℃で（ジエチルアミノ）サルファー  トリフルオリド（180 μL, 1.36 mmol）を加え、−78℃で1時間攪拌し、室温まで昇温して1時間攪拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧留去して反応粗物を得た。反応粗物のエタノール溶液（5mL）に、ヒドラジン一水和物（100 μL, 1.87 mmol）を加え、一日加熱還流した。反応終了後、減圧留去して得られた固形物をクロロホルムで洗浄し、ろ液を減圧留去した。得られた目的物を含む反応粗物を次工程に用いた。
形状：橙色油状物
参考合成例４１
２−アミノトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−１−オール
【０２４７】
【化１００】
0005423679.tif 000101
トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル  カルバメート
【０２４８】
【化１０１】
0005423679.tif 000102
１−アダマンタノール（1.52 g, 10.0 mmol）のジクロロメタン溶液（30mL）に、0℃でトリクロロアセチルイソシアネート（1.40 mL, 11.8 mmol）を加え、室温まで昇温し、2時間攪拌した。反応終了後、減圧留去して得られた反応粗物にメタノール（15mL）と飽和炭酸カリウム水溶液（20mL）を加え、50℃で一日攪拌した。反応終了後、メタノールを減圧留去し、ろ過した。得られた個体を水で洗浄し、減圧乾燥することで目的物を得た。（74％収率、2工程）
形状：無色固体
１H-NMR(CDCl３)
δ：1.60 (s, 6H), 2.02 (s, 6H), 2.09 (s, 3H), 6.14 (bs, 2H)
２−オキサ−４−アザテトラシクロ［６．３．１．１６，１０．０１，５］トリデカン−３−オン
【０２４９】
【化１０２】
0005423679.tif 000103
トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル  カルバメート（100 mg, 0.512 mmol）、ヨードベンゼンジアセテート（220 mg, 0.683 mmol）、酸化マグネシウム（50 mg, 1.24 mmol）とロジウム（II）アセテート  ダイマー（22 mg, 0.050mmol）のジクロロメタン溶液（3mL）を50℃で5時間攪拌した。反応終了後、ろ過し、クロロホルムで洗浄した。減圧留去し、得られた反応残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１→２／１）で精製し、目的物を得た。（77％収率）
形状：無色固体
LC/MS：条件７  保持時間3.18 分
LC/MS(ESI+)   m/z; 194[M+1]+
２−アミノトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−１−オール
２−オキサ−４−アザテトラシクロ［６．３．１．１〜６，１０〜．０〜１，５〜］トリデカン−３−オン（76 mg, 0.395 mmol）の1,4−ジオキサン溶液（1mL）に、5M−水酸化カリウム水溶液（1mL）を加え、70℃で一日攪拌した。反応終了後、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧留去して目的物を得た。（70％収率）
形状：無色固体
LC/MS：条件７  保持時間0.53 分
LC/MS(ESI+)   m/z; 168[M+1]+
【０２５０】
参考合成例４２
２−（アミノメチル）トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−２−オール
【０２５１】
【化１０３】
0005423679.tif 000104
2−アダマンタノン（1.50 g, 10.0mmol）、ヨウ化亜鉛（960 mg, 3.01mmol）とトリメチルシリルシアニド（1.20 g, 12.1mmol）のジクロロメタン溶液（30mL）を室温で一日攪拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。
有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧留去し、反応粗物を得た。水素化アルミニウムリチウム（750 mg, 19.8 mmol）のテトラヒドロフラン溶液（50mL）に、得られた反応粗物（2.31g）のテトラヒドロフラン溶液（5mL）を室温で滴下し、70℃で5時間攪拌した。反応終了後、クロロホルムと少量の飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、セライトでろ過し、減圧留去した。得られた目的物を含む反応粗物を次工程に用いた。
形状：無色固体
１H-NMR(CDCl３)
δ：1.50-1.60 (m, 2H), 1.60-1.90(m, 10H), 2.20-2.30 (m, 2H), 2.87 (s, 2H)
【０２５２】
参考合成例４３
２−（アミノメチル）トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−２−オール
【０２５３】
【化１０４】
0005423679.tif 000105
（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）−３−（アミノメチル）−２，６，６−トリメチルビシクロ［３，１，１］ヘプタン−３−オールを用いて参考合成例４２と同様にして合成した。得られた目的物を含む反応粗物を次工程に用いた。
形状：無色油状物
LC/MS：条件７  保持時間0.90 分
LC/MS(ESI+)   m/z; 184[M+1]+
【０２５４】
参考合成例４４
２−メチル−１−(ピリジン−４−イル)プロパン−１−アミン
【０２５５】
【化１０５】
0005423679.tif 000106
４−ピリジンカルボキシアルデヒド（0.5 mL, 5.25 mmol）のテトラヒドロフラン溶液（10 mL）に0℃でリチウムヘキサメチルジシラジドのテトラヒドロフラン溶液(1 M, 6.3 mL, 6.3 mmol)を加え、0℃で4時間攪拌した後、イソプロピルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液(0.98 M, 6.3 mL, 6.3mmol)を加え、室温で、16時間攪拌した。反応終了後、１ M 塩酸を加えた後、酢酸エチルで洗浄した。合わせた水層に1 M 水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。得られた有機層をセライトでろ過し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧留去した。得られた目的物を含む反応粗物を次工程に用いた。
形状：茶色油状物 
１H-NMR(CDCl３)
δ：0.69 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.80 (d, J = 6.6 Hz, 3H),1.74(ddd, J = 6.9, 6.6, 6.3 Hz 1H), 3.53 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 4.8, 2H), 8.39 (d, J = 4.8, 2H)
【０２５６】
参考合成例４５
１−（ピリミジン−４−イル）プロパン−１−アミン
【０２５７】
【化１０６】
0005423679.tif 000107
１−（５−ブロモピリミジン−４−イル）プロパン−１−オール
【０２５８】
【化１０７】
0005423679.tif 000108
５−ブロモピリミジン(2.39 g, 15.0 mmol)とプロピオンアルデヒド（1.05 g, 18.0 mmol）のジエチルエーテル(80 mL)溶液に、リチウムジイソプロピルアミド（18 mmol）のジエチルエーテル溶液（20 mL）を0℃でゆっくり滴下した。滴下終了後、反応混合物を室温まで昇温し、室温で１時間撹拌した。反応終了後、水、酢酸エチルを加えて、抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２．５：１）で精製し、目的物を含む混合物（無色油状物）を次工程で用いた。(427 mg, 13%収率）
２−［１−（５−ブロモピリミジン−４−イル）プロピル］イソインドリン−１,３−ジオン
【０２５９】
【化１０８】
0005423679.tif 000109
【０２６０】
１−（５−ブロモピリミジン−４−イル）プロパン−１−オール (427 mg, 1.97 mmol)とフタルイミド(353 mg, 2.40 mmol)とトリフェニルホスフィン(629 mg, 2.40 mmol)のテトラヒドロフラン溶液（10 mL）に氷冷下でアゾジカルボン酸ジイソプロピル (トルエン中40% , 1.04 mL, 2.40 mmol）を加え、室温で16時間撹拌した。反応終了後、酢酸エチルを加え、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧留去した。得られた反応残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチル＝10／１）で精製し、目的物を得た。(568 mg, 83%収率）
性状：無色油状物
１H-NMR(CDCl３)
δ：1.11 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.30-2.50 (m, 1H), 2.5-2.8 (m, 1H), 5.50 (dd, J = 5.7 Hz, J = 10.8 Hz, 1H), 7.71-7.78 (m, 2H), 7.84-7.89 (m, 2H), 8.75 (s, 1H), 9.07 (s, 1H)
２−［１−（ピリミジン−４−イル）プロピル］イソインドリン−１,３−ジオン
【０２６１】
【化１０９】
0005423679.tif 000110
２−［１−（５−ブロモピリミジン−４−イル）プロピル］イソインドリン−１,３−ジオン(568 mg, 1.64 mmol）、トリエチルアミン(1.64 mmol, 0.228 mL)、10% パラジウム−炭素（50wt%、100 mg）のメタノール溶液を水素雰囲気下、室温で１日攪拌した。反応溶液をセライトでろ過、減圧濃縮した後、得られた反応残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製し、目的物を得た。(292 mg, 66%収率）
性状：無色油状物
１H-NMR(CDCl３)
δ：1.05 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.30-2.70 (m, 2H), 5.34 (dd, J = 5.7 Hz, J = 10.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.71-7.78 (m, 2H), 7.84-7.89 (m, 2H), 8.69 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 9.13 (s, 1H)
1-(ピリミジン-4-イル)プロパン-1-アミン
２−［１−（ピリミジン−４−イル）プロピル］イソインドリン−１,３−ジオン (292 mg, 1.09 mmol)のメタノール溶液（2 mL）に室温でヒドラジン一水和物(153 μL, 3.15 mmol）を加え、室温で16時間撹拌した。反応終了後、クロロホルムで、固形物をろ別し、ろ液を減圧留去した。この操作を繰り返すことで、目的物を得た。(84%収率)
性状：無色油状物
１H-NMR(CDCl３)
δ： 0.93 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.60-1.90 (m, 2H), 3.86 (m, 1H), 7.34 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 9.16 (s, 1H)
【０２６２】
参考合成例４６
１−（ピリミジン−４−イル）エタノール
【０２６３】
【化１１０】
0005423679.tif 000111
アセトアルデヒドを用い、参考合成例４５と同様に合成した。
性状：無色油状物
１H-NMR(CDCl３)
δ：1.44 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 4.12 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 5.4 Hz, 1H),8.68 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 9.16 (s, 1H)
【０２６４】
参考合成例４７
（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メタンアミン
【０２６５】
【化１１１】
0005423679.tif 000112
２-[(１−メチル−１Ｈ−テトラゾール-５-イル)メチル]イソインドリン−１，３−ジオン
【０２６６】
【化１１２】
0005423679.tif 000113
５−（クロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−テトラゾール（Chemical & Pharmaceutical Bulletin, 37(2), 322-6; 1989.記載の方法により合成した粗精製物 6.9 g）をジメチルホルムアミド50 mLに溶解させ、フタルイミドカリウム(5.00 g, 27.0 mmol)、ヨウ化ナトリウム（391 mg, 2,60 mmol）を加え、室温で１７時間撹拌した。反応終了後、水を加え、酢酸エチルで抽出、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１：１）で精製し、目的物を得た（550 mg, 4%収率、２段階）
形状：無色固体
LC/MS：条件７  保持時間1.98分
LC/MS(ESI+)   m/z; 244 [M+1]+
１H-NMR(CDCl３)
δ：4.23 (s, 3H), 5.12 (s, 2H), 7.74-7.80 (m, 2H), 7.85-7.92 (m, 2H)
(１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル)メタンアミン
２−［（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］イソインドリン−１,３−ジオン(122 mg, 0.50 mmol)のメタノール溶液（1 mL）に室温でヒドラジン一水和物(122 μL, 2.50 mmol）を加え、室温で16時間撹拌した。反応終了後、クロロホルムで、固形物をろ別し、ろ液を減圧留去した。この操作を繰り返すことで、目的物を得た。(98%収率)
形状：無色液体
１H-NMR(CDCl３)
δ：4.10 (s, 3H), 4.17 (s, 2H)
【０２６７】
参考合成例４８
（５−ブロモピリミジン−４−イル）メタンアミン
【０２６８】
【化１１３】
0005423679.tif 000114
５−ブロモ−４−メチルピリミジン
【０２６９】
【化１１４】
0005423679.tif 000115
５−ブロモピリミジン(17.3 g, 109 mmol)のジエチルエーテル溶液(100 mL)に、メチルリチウムのジエチルエーテル溶液(109 mmol , 1.09 M, 100 mL)を室温でゆっくり滴下し、反応混合物を室温１時間撹拌した。反応後、水(1.96 mL, 109 mmol)を加え、2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-p-ベンゾキノン（24.7 g, 109 mmol）のテトラヒドロフラン溶液（150 mL）を加え、室温で16時間撹拌した。反応終了後、水、酢酸エチルを加えて、有機層を分離した。有機層を１M 水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１：１）で精製し、目的物を得た（2.9 g, 15%収率）
性状：黄色油状物
１H-NMR(CDCl３)
δ：2.65 (s, 3H), 8.72 (s, 1H), 8.98 (s, 1H)
２−［（５−ブロモピリミジン−４−イル）メチル］イソインドリン−１，３−ジオン
【０２７０】
【化１１５】
0005423679.tif 000116
5−ブロモ−４−メチルピリミジン（2.90 g, 16.8 mmol）の酢酸溶液（40 mL）に、臭素（3.18g, 20.2 mmol）を加え、80℃で40分加熱撹拌した。反応後、放冷したのち、酢酸エチルを加えて希釈した後、水、1M水酸化ナトリウム水溶液で中和した後、有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝７：１）で精製し、得られた生成物（3.69 g）をジメチルホルムアミド60mLに溶解させ、フタルイミドカリウム(2.84 g, 15.3 mmol)を加え、80℃で１時間加熱撹拌した。反応終了後水を加え、クロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）で精製し、目的物を得た（4.3 g, 80%収率）
性状：無色固体
LC/MS：条件７  保持時間3.71分
LC/MS(ESI+)   m/z; 317, 319 [M+1]+
１H-NMR(CDCl３)
δ：5.06 (s, 2H), 7.74-7.80 (m, 2H), 7.85-7.94 (m, 2H), 8.77 (s, 1H), 8.90 (s, 1H)
（５−ブロモピリミジン−４−イル）メタンアミン
２−［（５−ブロモピリミジン−４−イル）メチル］イソインドリン−１，３−ジオンを用いて、参考合成例４７と同様にして目的物を得た。（収率100%）
性状：無色油状物
１H-NMR(CDCl３)
δ：4.06 (s, 2H), 8.72 (s, 1H), 9.09 (s, 1H)
【０２７１】
参考合成例４９
（５−メチルピリミジン−４−イル）メタンアミン
【０２７２】
【化１１６】
0005423679.tif 000117
２−［（５−メチルピリミジン−４−イル）メチル］イソインドリン−１，３−ジオン  
【０２７３】
【化１１７】
0005423679.tif 000118
２−［(５-ブロモピリミジン-4-イル)メチル］イソインドリン−１，３−ジオン(318 mg, 1.00 mmol)、トリメチルボロキシン(126 mg, 1.32 mmol)、 [1,1'-ビス(ジフェニルフォスフィノ)-フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン錯体(40.8 mg, 0.05 mmol)、及び炭酸カリウム(276 mg, 2.00 mmol)に、水(0.2 mL)、及び１，４−ジオキサン(1.8 mL)を加え、110℃で１時間加熱撹拌した。反応終了後、室温まで放冷した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣に、４Ｍ塩化水素／１，４−ジオキサン溶液(10 mL)を加え、室温で16時間撹拌した。反応終了後水を加え、クロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１：２）で精製し、目的物を得た（154 mg, 61%収率）
性状：褐色固体
LC/MS：条件７  保持時間3.20分
LC/MS(ESI+)   m/z; 254 [M+1]+
１H-NMR(CDCl３)
δ：2.41 (s, 3H), 4.94 (s, 2H), 7.74-7.80 (m, 2H), 7.85-7.94 (m, 2H), 8.46 (s, 1H), 8.85 (s, 1H)
（５−メチルピリミジン−４−イル）メタンアミン
２−［（５−メチルピリミジン−４−イル)メチル］イソインドリン−１，３−ジオンを用いて、参考合成例４５と同様にして目的物を得た。（収率100%）
性状：無色油状物
１H-NMR(CDCl３)
δ：2.26 (s, 3H), 3.96 (s, 2H), 8.42 (s, 1H), 9.03 (s, 1H)
【０２７４】
参考合成例５０
（Ｓ）−１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オール
【０２７５】
【化１１８】
0005423679.tif 000119
イソブチレンオキシド(415 mg, 5.76 mmol）と28質量%アンモニア水を反応管に入れ、マイクロウェーブ照射下、封管120℃で30分加熱撹拌した。溶媒を減圧留去し、目的物を得た。（44%収率）
形状：無色油状物 
１H-NMR(CDCl３)
δ：1.16 (s, 3H), 1.21 (s, 3H), 2.60 (s, 2H)
【０２７６】
参考合成例５１
（Ｓ）−１−アミノ−３−メトキシプロパン−２−オール
【０２７７】
【化１１９】
0005423679.tif 000120
（Ｒ）−（−）−グリシジルメチルエーテル(252 mg, 2.86 mmol）と28質量%アンモニア水を反応管に入れ、マイクロウェーブ照射下、封管120℃で30分加熱撹拌した。溶媒を減圧留去し、目的物を得た。（75%収率）
形状：無色油状物 
１H-NMR(CDCl３)
δ：2.65-2.89 (m, 2H), 3.35-3.50 (m, 3H), 3.40 (s, 3H), 3.70-3.90 (m, 1H)
【０２７８】
参考合成例５２
（Ｓ）−１−メトキシ−３−（メチルアミノ）プロパン−２−オール
【０２７９】
【化１２０】
0005423679.tif 000121
（Ｒ）−（−）−グリシジルメチルエーテル(321 mg, 3.65 mmol）と40質量%メチルアミン・メタノール溶液(1 mL)を反応管に入れ、マイクロウェーブ照射下、封管120℃で30分加熱撹拌した。溶媒を減圧留去し、目的物を得た。（88%収率）
形状：無色油状物 
１H-NMR(CDCl３)
δ：2.44 (s, 3H), 2.55-2.70 (m, 2H), 3.35-3.50 (m, 3H), 3.40 (s, 3H), 3.82-3.92 (m, 1H)
【０２８０】
参考合成例５３
(S)-１-メトキシ-３-（ピリジン-４-イルメチルアミノ）プロパン-２-オール
【０２８１】
【化１２１】
0005423679.tif 000122
（Ｒ）−（−）−グリシジルメチルエーテル(88 mg, 1 mmol）と４−ピコリルアミン(108 mg, 1mmol)のメタノール溶液(1 mL)を反応管に入れ、マイクロウェーブ照射下、封管120℃で30分加熱撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた反応残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し目的物を得た。（17％収率）
形状：無色油状物 
１H-NMR(CDCl３)
δ：2.60-2.80 (m, 2H), 3.35-3.50 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.87 (s, 2H), 3.87-3.92 (m, 1H), 7.26 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 8.55 (d, J = 4.5 Hz, 2H)
【０２８２】
参考合成例５４
１−（ピリダジン−４−イル）プロパン−１−アミン
【０２８３】
【化１２２】
0005423679.tif 000123
２−［１−（３,６−ジクロロピリダジン−４−イル）プロピル］イソインドリン−１,３−ジオン
【０２８４】
【化１２３】
0005423679.tif 000124
３,６−ジクロロピリダジン(596 mg, 4 mmol)、２−（１,３−ジオキソイソインドリン−２−イル）ブタノン酸（1.59 g, 6.8 mmol）、硝酸銀(67.9 mg, 0.4 mmol)、トリフルオロ酢酸(91.2 mg, 0.8 mmol)、及び水(10mL)を70℃に加熱撹拌し、その混合物にペルオキソ二硫酸二アンモニウム(1.64 g, 7.2 mmol)の水溶液(2mL)を30分かけて滴下した。滴下後、70℃で30分撹拌した後、酢酸エチル10mLを加え、室温まで放冷した。反応混合物を氷冷し、28%アンモニア水を加えて、反応液を塩基性(pH 9)にした後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチル＝１：１）で精製し、得られた粗精製物を次の反応に用いた。
形状：無色油状物 
LC/MS：条件７  保持時間4.30分
LC/MS(ESI+)   m/z; 336, 338 [M+1]+
２−［１−（ピリダジン−４−イル）プロピル］イソインドリン−１,３−ジオン
【０２８５】
【化１２４】
0005423679.tif 000125
２−［１−（３,６−ジクロロピリダジン−４−イル）プロピル］イソインドリン−１,３−ジオン、トリエチルアミン(1.11 mL, 8 mmol)、10% パラジウム−炭素（50wt%、100 mg）のテトラヒドロフラン溶液を水素(1気圧)雰囲気下、室温で４日間攪拌した。セライトでろ過し、減圧濃縮した後、得られた反応残渣をクロロホルムに溶解させ、有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧留去した。
残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１：３）で精製し、目的物を得た。(294 mg, 28%収率  2段階）
形状：無色油状物 
LC/MS：条件７  保持時間4.30分
LC/MS(ESI+)   m/z; 268 [M+1]+
１H-NMR(CDCl３)
δ：1.00 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.20-2.40 (m, 1H), 2.50-2.70 (m, 1H), 5.25 (dd, J = 5.7 Hz, J = 10.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.71-7.78 (m, 2H), 7.84-7.89 (m, 2H), 9.18 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 9.29 (s, 1H)
１−（ピリダジン−４−イル）プロパン−１−アミン
２−［１−（ピリダジン−４−イル）プロピル］イソインドリン−１,３−ジオン (91.8 mg, 0.34 mmol)のメタノール溶液（1 mL）に室温でヒドラジン一水和物(83 μL, 1.7 mmol）を加え、60℃で３時間撹拌した。反応終了後、クロロホルムで、固形物をろ別し、ろ液を減圧留去した。この操作を繰り返すことで、目的物を得た。(100%収率)
性状：無色油状物
１H-NMR(CDCl３)
δ： 0.92 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.60-2.05 (m, 2H), 3.91 (m, 1H), 7.47 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 9.11 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 9.18 (s, 1H)
【０２８６】
参考合成例５５
（３−メトキシピリダジン−４−イル）メタンアミン
【０２８７】
【化１２５】
0005423679.tif 000126
２−［（３−メトキシピリダジン−４−イル）メチル］イソインドリン−１,３−ジオン
【０２８８】
【化１２６】
0005423679.tif 000127
３−クロロ−６−メトキシピリダジン、２−（１,３−ジオキソインドリン−２−イル）酢酸を用いて、参考合成例５４と同様に合成した。（33%収率  2段階）
形状：無色固体 
１H-NMR(CDCl３)
δ：4.20 (s, 3H), 4.86 (s, 2H), 7.09 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.71-7.81 (m, 2H), 7.89-7.94 (m, 2H), 8.75 (d, J = 4.8 Hz, 1H)
（３−メトキシピリダジン−４−イル）メタンアミン
２−［（３−メトキシピリダジン−４−イル）メチル］イソインドリン−１,３−ジオンを用いて、参考合成例５４と同様に合成した。(96%収率)
形状：無色固体 
１H-NMR(CDCl３)
δ：3.84 (s, 2H), 4.17 (s, 3H), 7.39 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.79 (d, J = 4.8 Hz, 1H)
【０２８９】
参考合成例５６
４−［アミノメチル］ピリダジン−３［２Ｈ］−オン
【０２９０】
【化１２７】
0005423679.tif 000128
２−［（３−オキソ−２,３−ジヒドロピリダジン−４−イル）メチル］イソインドリン−１,３−ジオン
【０２９１】
【化１２８】
0005423679.tif 000129
２−［（３−メトキシピリダジン−４−イル）メチル］イソインドリン−１,３−ジオン(1.15 g, 4.27 mmol)の1,4-ジオキサン(90 mL)溶液に、12Ｍ塩酸(2 mL)を加え、1時間加熱還流した。反応後、溶媒を減圧留去することにより、目的物を得た。（1.1g, 100％収率）
形状：無色固体 
１H-NMR(DMSO-d6)
δ：4.58 (s, 2H), 7.24 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.80-7.95 (m, 4H), 13.2 (s, 1H)
４−（アミノメチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【０２９２】
【化１２９】
0005423679.tif 000130
２−［（３−オキソ−２,３−ジヒドロピリダジン−４−イル）メチル］イソインドリン−１,３−ジオン (255 mg, 1.00 mmol)のメタノール溶液（2 mL）に室温でヒドラジン・１水和物(250  mg, 5.00 mmol ）を加え、60℃で３時間撹拌した。反応終了後、クロロホルムで、固形物をろ別し、ろ液を減圧留去した。この操作を繰り返した。得られた目的物を含む反応粗物を次工程に用いた。
参考合成例５７
４−（アミノメチル）２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【０２９３】
【化１３０】
0005423679.tif 000131
２−［（２−メチル−３−オキソ−２,３−ジヒドロピリダジン−４−イル）メチル］イソインドリン−１,３−ジオン
【０２９４】
【化１３１】
0005423679.tif 000132
２−［（３−オキソ−２,３−ジヒドロピリダジン−４−イル）メチル］イソインドリン−１,３−ジオン(255 mg, 1.00 mmol)のジメチルホルムアミド(3 mL)溶液に、炭酸カリウム(145 mg, 1.05 mmol)、及びヨウ化メチル(426 mg, 3.00 mmol)を加え、70℃で2時間加熱した。反応後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣に４Ｍ塩化水素／１，４−ジオキサン溶液(10 mL)を加え、室温で2時間撹拌した。反応終了後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、目的物を得た（233 mg, 86%収率）
性状：黄色固体
LC/MS：条件７  保持時間3.05分
LC/MS(ESI+)   m/z; 270 [M+1]
１H-NMR(CDCl３)
δ：3.80 (s, 3H), 4.85 (s, 2H), 6.91 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.71-7.81 (m, 2H), 7.85-7.94 (m, 2H)
４−（アミノメチル）２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
0005423679.tif 000133
２−［（２−メチル−３−オキソ−２,３−ジヒドロピリダジン−４−イル）メチル］イソインドリン-1,3-ジオンを用いて、参考合成例５６と同様に合成した。(100%収率)
性状：無色無定形物
１H-NMR(CDCl３)
δ：3.80 (s, 3H), 3.82 (s, 2H), 7.22 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 3.9 Hz, 1H)
【０２９５】
参考合成例５８
[５−ブロモ−４−（ヘキサヒドロ−２，５−メタノペンタレン−３a（１Ｈ）−イルアミノ）−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル]酢酸
【０２９６】
【化１３２】
0005423679.tif 000134
エチル[５−ブロモ−４−（ヘキサヒドロ−２，５−メタノペンタレン−３a（１Ｈ）−イルアミノ）−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル]アセテート
【０２９７】
【化１３３】
0005423679.tif 000135
エチル  ２−（４，５−ジブロモ−６−オキソピリダジン−１−（６Ｈ）−イル）アセテート（1.50g, 4.41mmol）、１−ノルアダマンタミン塩酸塩（1.15g, 6.62mmol）、及びトリエチルアミン(1.83mL, 13.2mmol)の１，４−ジオキサン水混合溶媒（１／１）を90℃で1日攪拌した。反応終了後、酢酸エチルを加え、飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧留去した。得られた反応残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１→０／１）で精製し目的物を得た。（50%収率）
形状：無色固体
LC/MS：条件７  保持時間4.76分
LC/MS(ESI+)  m/z; 396, 398 [M+1]＋
LC/MS(ESI-)  m/z; 394, 396 [M-1]−
[５−ブロモ−４−（ヘキサヒドロ−２，５−メタノペンタレン−３a（１Ｈ）−イルアミノ）−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル]酢酸
エチル[５−ブロモ−４−（ヘキサヒドロ−２，５−メタノペンタレン−３a（１Ｈ）−イルアミノ）−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル]アセテートを用い、合成例１と同様にして合成した。
収率：100%
形状：無色無定形物
【０２９８】
参考合成例５９
[５−クロロ−４−（ヘキサヒドロ−２，５−メタノペンタレン−３a（１Ｈ）−イルアミノ）−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル]酢酸
【０２９９】
【化１３４】
0005423679.tif 000136
エチル  ２−（４，５−ジクロロ−６−オキソピリダジン−１−（６Ｈ）−イル）アセテートを用い参考合成例５８と同様に合成した。
収率：61%（2段階）
形状：無色固体
LC/MS：条件７  保持時間4.20分
LC/MS(ESI+)  m/z; 324, 326 [M+1]＋
LC/MS(ESI-)  m/z; 322, 324 [M-1]−
【０３００】
参考合成例６０
[５−クロロ−４−（１−アダマンタンアミノ）−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル]酢酸
【０３０１】
【化１３５】
0005423679.tif 000137
１−アダマンタミンを用い参考合成例５８と同様に合成した。
収率：23%（2段階）
形状：無色固体
【０３０２】
参考合成例６１
[５−クロロ−４−（２−アダマンタンアミノ）−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル]酢酸
【０３０３】
【化１３６】
0005423679.tif 000138
２−アダマンタミンを用い、参考合成例５８と同様の方法で合成した。
収率：65%（2段階）
形状：無色固体
LC/MS：条件７  保持時間4.20分
LC/MS(ESI+)  m/z; 338, 340 [M+1]＋
LC/MS(ESI-)  m/z; 336, 338 [M-1]−
【０３０４】
参考合成例６２
［５−クロロ−４−｛［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−２−ヒドロキシ−２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−３−イル］アミノ｝−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル］酢酸
【０３０５】
【化１３７】
0005423679.tif 000139
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２−オールを用い、合成例１と同様の方法で合成した。
収率：51%（2段階）
形状：無色無定形物
LC/MS：条件７  保持時間3.85分
LC/MS(ESI+)  m/z; 356, 358 [M+1]＋
LC/MS(ESI-)  m/z; 354, 356 [M-1]−
【０３０６】
参考合成例６３
[４−（ビシクロ[３．３．１]ノナ−９−イルアミノ）−５−クロロ−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル]酢酸
【０３０７】
【化１３８】
0005423679.tif 000140
ビシクロ[３．３．１]ノナン−９−アミンを用い、参考合成例５８と同様の方法で合成した。
収率：49%（2段階）
形状：無色固体
LC/MS：条件７  保持時間4.08分
LC/MS(ESI+)  m/z; 326, 328 [M+1]＋
LC/MS(ESI-)  m/z; 324, 326 [M-1]−
【０３０８】
参考合成例６４
[４−（ビシクロ[３．３．１]ノナ−９−イルアミノ）−５−ブロモ−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル]酢酸
【０３０９】
【化１３９】
0005423679.tif 000141
ビシクロ[３．３．１]ノナン−９−アミンを用い、参考合成例５８と同様の方法で合成した。
収率：58%（2段階）
形状：無色固体
LC/MS：条件７  保持時間4.08分
LC/MS(ESI+)  m/z; 370, 372 [M+1]＋
LC/MS(ESI-)  m/z; 368, 370 [M-1]−
【０３１０】
参考合成例６５
２−（４，５−ジブロモ−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル）−Ｎ−[１−（ピリジン−４−イル）プロピル]アセトアミド
【０３１１】
【化１４０】
0005423679.tif 000142
２−（４，５−ジブロモ−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル）酢酸を用い、合成例４８と同様の方法で合成した。
収率：36%
形状：茶色無定形物
LC/MS：条件７  保持時間0.90分
LC/MS(ESI+)  m/z; 429, 431, 433 [M+1]＋
LC/MS(ESI-)  m/z; 427, 429, 431 [M-1]−
【０３１２】
参考合成例６６
２−（４，５−ジブロモ−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル）−Ｎ−[１−（３−メチルピリジン−４−イル）メチル]アセトアミド
【０３１３】
【化１４１】
0005423679.tif 000143
(３−メチルピリジン−４−イル)メタンアミンを用い、合成例４８と同様の方法で合成した。
収率：25%
形状：茶色固体
LC/MS：条件７  保持時間0.90分
LC/MS(ESI+)  m/z; 415, 417, 419 [M+1]＋
LC/MS(ESI-)  m/z; 413, 415, 417 [M-1]−
【０３１４】
参考合成例６７
２−（４，５−ジクロロ−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル）−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）アセトアミド
【０３１５】
【化１４２】
0005423679.tif 000144
２−（４，５−ジクロロ−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル）酢酸を用い、合成例４８と同様の方法で合成した。
収率：9%
形状：淡茶色固体
LC/MS：条件７  保持時間0.90分
LC/MS(ESI+)  m/z; 313, 315 [M+1]＋
LC/MS(ESI-)  m/z; 311, 313 [M-1]−
【０３１６】
参考合成例６８
２−（４，５−ジクロロ−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル）−Ｎ−[１−（ピリジン−４−イル）プロピル]アセトアミド
【０３１７】
【化１４３】
0005423679.tif 000145
１−（ピリジン−４−イル）プロパン−１−アミンを用い、参考合成例６７と同様の方法で合成した。
収率：45%
形状：茶色無定形物
LC/MS：条件７  保持時間0.87分
LC/MS(ESI+)  m/z; 341, 343 [M+1]+
LC/MS(ESI-)  m/z; 339, 341 [M-1]+
【０３１８】
参考合成例６９
２−（４，５−ジクロロ−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル）−Ｎ−[１−（３−メチルピリジン−４−イル）メチル]アセトアミド
【０３１９】
【化１４４】
0005423679.tif 000146
２−（４，５−ジクロロ−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル）酢酸を用い、参考合成例６６と同様の方法で合成した。
収率：39%
形状：茶色固体
LC/MS：条件７  保持時間0.84分
LC/MS(ESI+)  m/z; 327, 329 [M+1]＋
LC/MS(ESI-)  m/z; 325, 327 [M-1]−
【０３２０】
参考合成例７０
２−（４，５−ジクロロ−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル）−Ｎ−[１−（ピリジン−４−イル）エチル]アセトアミド
【０３２１】
【化１４５】
0005423679.tif 000147
１−（ピリジン−４−イル）エチルアミンを用い参考合成例６７と同様の方法で合成した。
収率：59%
形状：無色固体
LC/MS：条件７  保持時間0.64分
LC/MS(ESI+)  m/z; 327, 329, 331 [M+1]+
LC/MS(ESI-)  m/z; 325, 327, 329 [M-1]+
【０３２２】
参考合成例７１
２−（４，５−ジクロロ−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル）−Ｎ−[（１Ｒ）−１−（ピリジン−４−イル）エチル]アセトアミド
【０３２３】
【化１４６】
0005423679.tif 000148
（１Ｒ）−１−（ピリジン−４−イル）エチルアミンを用い参考合成例６７と同様の方法で合成した。
収率：67%
形状：無色無定形物
LC/MS：条件７  保持時間0.64分
LC/MS(ESI+)  m/z; 327, 329, 331 [M+1]+
LC/MS(ESI-)  m/z; 325, 327, 329 [M-1]+
【０３２４】
参考合成例７２
（５−メチルピリダジン−４−イル）メタンアミン
【０３２５】
【化１４７】
0005423679.tif 000149
2-［（５−メチルピリダジン−４−イル）メチル］-１Ｈイソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
【０３２６】
【化１４８】
0005423679.tif 000150
３，６−ジクロロ−４−メチルピリダジンと２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）酢酸を用いて、参考合成例５４と同様にして合成した。得られた粗製物は次反応工程に用いた。
形状：無色油状物
LC/MS：条件７、  保持時間２．８１分
LC/MS(ESI+)   m/z; ２５４ [M+1]+
１H-NMR(CDCl３)
δ：2.52 (s,  3H), 4.88 (s, 1H), 7.76-7.80(m, 2H), 7.87-7.91(m, 2H),8.98(s,  1H), 9.05 (s, 1H).
（５−メチルピリダジン−４−イル）メタンアミン
２-［（５−メチルピリダジン−４−イル）メチル］-１Ｈイソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンを用いて、参考合成例５４と同様にして合成した（６％収率、３段階）。
形状：無色油状物
１H-NMR(CDCl３)
δ：2.34 (s,  3H), 3.95(s, 2H),8.93(s,  1H), 9.17 (s, 1H).
【０３２７】
参考合成例７３
（３−クロロピリダジン−４−イル）メタンアミン
【０３２８】
【化１４９】
0005423679.tif 000151
２-［（３−クロロピリダジン−４−イル）メチル］-１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
【０３２９】
【化１５０】
0005423679.tif 000152
２-［（３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）メチル］-１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（1.1ｇ、4.27mmol）を塩化ホスホリル（10ml）と混合し、1時間沸騰するまで加熱した。反応終了後、塩化ホスホリルは減圧留去した。得られた残渣はクロロホルムと水で希釈した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒は減圧留去した。得られた反応残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル＝9/1）で精製し、目的物を得た。（89％収率）
形状：無色油状物
LC/MS：条件７、  保持時間3.33分
LC/MS(ESI+)   m/z; 274、276 [M+1]+
１H-NMR(CDCl３)
δ：4.97 (s,  2H), 7.26 (d, J = 4.2 Hz,1H), 7.82(m, 2H), 7.93(m, 2H),9.05((d, J = 4.2 Hz,1H).
（３−クロロピリダジン−４−イル）メタンアミン
２-［（３−クロロピリダジン−４−イル）メチル］-１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（136.9mg,0.5mmol）を用いて、参考合成例５４と同様にして合成した。
（90％収率）
形状：無色油状物
１H-NMR(CDCl３)
δ：4.00(s,  2H), 7.86(d, J = 4.2 Hz,1H ),9.04(d, J = 4.2 Hz,1H).
【０３３０】
参考合成例７４
（３−メチルピリダジン−４−イル）メタンアミン
【０３３１】
【化１５１】
0005423679.tif 000153
２-［（３−メチルピリダジン−４−イル）メチル］-１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
【０３３２】
【化１５２】
0005423679.tif 000154
２-［（３−クロロピリダジン−４−イル）メチル］-１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（136.5mg,0.5mmol）を用いて、参考合成例４９と同様にして合成した。
（94.6mg,75％収率）
形状：無色固体
LC/MS：条件７、  保持時間2.55分
LC/MS(ESI+)   m/z; 254[M+1]+
１H-NMR(CDCl３)
δ：2.88（s,3H）,4.87 (s, 2H), 7.26 (d, J = 4.8Hz,1H), 7.79(m, 2H), 7.92（m,2H）,7.93(m, 2H),9.00((d, J = 4.28Hz,1H).
（３−メチルピリダジン−４−イル）メタンアミン
２-［（３−メチルピリダジン−４−イル）メチル］-１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（108.8mg,0.43mmol）を用いて、参考合成例５４と同様にして合成した。
得られた粗製物は次反応工程に用いた。（100％収率）
【０３３３】
参考合成例７５
４−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ-ジメチルピリダジン−３−アミン
【０３３４】
【化１５３】
0005423679.tif 000155
２−｛［３−（ジメチルアミノ）ピリダジン−４−イル］メチル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
【０３３５】
【化１５４】
0005423679.tif 000156
２-［（３−クロロピリダジン−４−イル）メチル］-１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（136.8mg,0.5mmol）と50質量％メタノールアミン水溶液（1ｍＬ）を反応管に封入し、150℃で撹拌、超音波照射を20分間行った。反応終了後、反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧留去した。反応残渣を4Ｍ塩酸／1,4−ジオキサン溶液（5ｍＬ）と混合し、室温で16時間撹拌した。反応終了後、減圧で濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で処理し、酢酸エチルとクロロホルムで抽出した。抽出液は無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧留去した。得られた反応残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、目的物を得た。（79.6mg,56％収率）
形状：黄色固体
LC/MS：条件７、  保持時間3.53分
LC/MS(ESI+)   m/z; 283[M+1]+
１H-NMR(CDCl３)
δ：3.07（s,6H）,4.87 (s, 2H), 6.95(d, J = 4.8Hz,1H), 7.79−7.81(m,2H), 7.90−7.94（m,2H）,8.69(d, J = 4.8Hz,1H).
４−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ-ジメチルピリダジン−３−アミン
２−｛［３−（ジメチルアミノ）ピリダジン−４−イル］メチル｝-１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（79.6mg,0.28mmol）を用いて、参考合成例５４と同様にして合成した。得られた粗製物は次反応工程に用いた。（100％収率）
【０３３６】
参考合成例７６
１−（６−クロロ−３−メトキシピリダジン−４−イル）エタンアミン
【０３３７】
【化１５５】
0005423679.tif 000157
２-［１−（６−クロロ−３−メトキシピリダジン−４−イル）エチル］-１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
【０３３８】
【化１５６】
0005423679.tif 000158
３−クロロ−６−メトキシピリダジンと２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）プロパン酸を用いて、参考合成例５４と同様にして合成した。（91％収率）
形状：無色固体
LC/MS：条件７、  保持時間4.01分
LC/MS(ESI+)   m/z; 318,320[M+1]+
１H-NMR(CDCl３)
δ：3.22(d, J = 7.2Hz,3H),4.06 (s, 3H), 5.62(q, J = 7.2Hz,1H),7.56(s, 1H), 7.72−7.77(m, 2H), 7.81−7.85（m,2H）.
１−（６−クロロ−３−メトキシピリダジン−４−イル）エタンアミン
２-［１−（６−クロロ−３−メトキシピリダジン−４−イル）エチル］-１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンを用いて、参考合成例５４と同様にして合成した。（92％収率）
形状：無色固体
１H-NMR(CDCl３)
δ：1.37(d, J = 7.2Hz,3H),4.15 (s, 3H), 4.35(q, J = 7.2Hz,1H),7.50(s, 1H).
【０３３９】
参考合成例７７
１−（3−クロロピリダジン−４−イル）エタンアミン
【０３４０】
【化１５７】
0005423679.tif 000159
２-［１−（６−クロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）エチル］イソインドリン−１，３−ジオン
【０３４１】
【化１５８】
0005423679.tif 000160
２-［１−（６−クロロ−３−メトキシピリダジン−４−イル）エチル］-１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンを用いて、参考合成例５６と同様にして合成した。
形状：無色固体
１H-NMR(CDCl３)
δ：1.78(d, J = 6.9Hz,3H), 5.62(q, J = 6.9Hz,1H),7.38 (s, 1H), 7.72−7.77(m, 2H), 7.81−7.85（m,2H）,11.02(brs,  1H).
２-［１−（３−クロロピリダジン−４−イル）エチル］-１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
【０３４２】
【化１５９】
0005423679.tif 000161
２-［１−（６−クロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）エチル］イソインドリン−１，３−ジオン（933mg,3.07mmol）、トリエチルアミン（0.43mL,3.07mmol）、及び10％パラジウム−炭素（50wt％,100mg）をテトラヒドロフラン（10ｍL）中、水素雰囲気下（1atm）、室温で16時間撹拌した。セライトでろ過した後、ろ液を減圧濃縮した。反応残渣を塩化ホスホリル（10ｍL）と混合し、1時間加熱還流した。反応終了後、塩化ホスホリルを減圧留去した。得られた固体を酢酸エチルで溶解し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた反応残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝1：1）で精製し、目的物を得た。（543mg,62％収率、２段階）
形状：淡黄色固体
１H-NMR(CDCl３)
δ：1.87(d, J = 7.2Hz,3H), 5.73(q, J = 7.2Hz,1H), 7.72−7.77(m, 2H), 7.81−7.85（m,2H）, 7.83(d, J = 4.8Hz,1H), 9.16(ｄ, J = 4.8Hz,1H).
１−（3−クロロピリダジン−４−イル）エタンアミン
２-［１−（３−クロロピリダジン−４−イル）エチル］-１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（50.3mg,0.175mmol）を用いて、参考合成例５４と同様にして合成した。得られた粗製物は次反応工程に用いた。（100％収率）
【０３４３】
参考合成例７８
（3−イソプロピルピリダジン−４−イル）メタンアミン
【０３４４】
【化１６０】
0005423679.tif 000162
２−｛［３−（プロパン−２−イル）ピリダジン−４−イル］メチル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
【０３４５】
【化１６１】
0005423679.tif 000163
２-［（３−クロロピリダジン−４−イル）メチル］-１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（137mg,0.5mmol）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（プロパ−１−エン−２−イル）−１，３，２−ジオキソボロラン（252mg,0.28ｍL,1.5mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（57.8mg,0.05mmol）、及び炭酸ナトリウム（106mg,2.00mmol）を水（0.2ｍL）と１，４−ジオキサン（0.9ｍL）と混合し、110℃で8時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を室温まで冷却し、溶媒を減圧留去した。得られた反応残渣を4Ｍ塩化水素／１，４−ジオキサン（5ｍＬ）と混合し、室温で１６時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を水と混合し、クロロホルムで抽出し、抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／２）で精製した。得られた無色固体（76mg）と10％パラジウム−炭素（50wt％,100mg）をメタノール（5ｍL）中、水素雰囲気下（1atm）、室温で16時間撹拌した。セライトでろ過した後、ろ液を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／２）で精製し、目的物を得た。（76.3mg,54％収率）
形状：無色固体
１H-NMR(CDCl３)
δ：1.49(d, J = 6.6Hz,6H), 3.555(sept, J = 6.6Hz,1H), 4.94（s,2H）,7.23（d, J = 4.8Hz,1H), 7.79(m, 2H), 7.92（m,  2H）, 8.98(d, J = 4.8Hz,1H).
（3−イソプロピルピリダジン−４−イル）メタンアミン
２−｛［３−（プロパン−２−イル）ピリダジン−４−イル］メチル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（50.3mg,0.175mmol）を用いて、参考合成例５４と同様にして合成した。得られた粗製物は次反応工程に用いた。（100％収率）
【０３４６】
参考合成例７９
１−（3−メトキシピリダジン−４−イル）エタンアミン塩酸塩
【０３４７】
【化１６２】
0005423679.tif 000164
１−（６−クロロ−３−メトキシピリダジン−４−イル）エタンアミン（67.3mg,0.36mmol）と10％パラジウム−炭素（50wt％,100mg）をメタノール（5ｍL）中、水素雰囲気下（1atm）、室温で16時間撹拌した。セライトでろ過した後、ろ液を減圧留去した。得られた反応粗製物は次反応工程に用いた。
【０３４８】
参考合成例８０
１−[3−（メチルスルホニル）ピリジン−４−イル）メタンアミン塩酸
【０３４９】
【化１６３】
0005423679.tif 000165
３−クロロ−５−（メチルチオ）イソニコチノニトリル
【０３５０】
【化１６４】
0005423679.tif 000166
３，５−ジクロロイソニコチノニトリル（346mg,2mmol）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（2ｍＬ）溶液に0℃でナトリウムチオメトキシド（141mg,2mmol）を加えた。混合物を室温で4時間撹拌した。反応終了後、減圧下で溶液を濃縮した。得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製し、目的物を得た。（92mg,25％収率）
形状：無色固体
１H-NMR(CDCl３)
δ： 2.67（s,3H）, 8.47(s, 1H), 8.50（s,  1H）.
３−クロロ−５−（メチルスルホニル）ピリジン−４−カルボニトリル
【０３５１】
【化１６５】
0005423679.tif 000167
３−クロロ−５−（メチルチオ）イソニコチノニトリル（92mg,0.5mmol）をクロロホルム（5ｍL）中、60℃で、ｍ−クロロ過安息香酸（65％,265mg,1mmol）と3時間撹拌した。
反応終了後、反応混合物は室温まで冷却し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、目的物を得た。（97mg,90％収率）
形状：無色固体
１H-NMR(CDCl３)
δ： 3.35（s,3H）, 9.09(s, 1H), 9.26（s,  1H）.
１−[3−（メチルスルホニル）ピリジン−４−イル）メタンアミン塩酸塩
１−[５−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−４−イル]メタンアミン塩酸塩
【０３５２】
【化１６６】
0005423679.tif 000168
３−クロロ−４−シアノ−５−メチルスルホニル−ピリジン（97.2mg,0.449mmol）と10％パラジウム−炭素（50wt％,20mg）をメタノール（5ｍL）中、水素雰囲気下（1atm）、室温で16時間撹拌した。セライトでろ過した後、ろ過液を減圧濃縮し、１−[3−（メチルスルホニル）ピリジン−４−イル）メタンアミン塩酸塩と１−[５−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−４−イル]メタンアミン塩酸塩の混合物を得た。混合物は次反応工程に用いた。
【０３５３】
参考合成例８１
（３−クロロ−６−メチルピリダジン−４−イル）メタンアミン
【０３５４】
【化１６７】
0005423679.tif 000169
２−［１−（３，６−ジクロロピリダジン−４−イル）エチル]イソインドリン−１，３−ジオン
【０３５５】
【化１６８】
0005423679.tif 000170
２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）プロパン酸を用いて、参考合成例５４と同様にして合成した。（16％収率）
形状：無色固体
LC/MS：条件７、  保持時間4.08分
LC/MS(ESI+)   m/z; 322,324,326[M+1]+
１H-NMR(CDCl３)
δ：1.86(d, J = 6.9Hz,3H),4.06 (s, 3H), 5.68(q, J = 6.9Hz,1H), 7.72−7.77(m, 2H), 7.81−7.85（m,2H）.
２−［１−（３−クロロ−６−メチルピリダジン−４−イル）エチル]イソインドリン−１，３−ジオン
【０３５６】
【化１６９】
0005423679.tif 000171
２−［１−（３，６−ジクロロピリダジン−４−イル）エチル]イソインドリン−１，３−ジオン（161ｍｇ,0.5mmol）、トリメチルボロキシン（0.209mL,1.5mmol）,［1,1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）ジクロロメタン錯体（35.1mg,0.05mmol）及び炭酸カリウム（82.9ｍｇ,0.6mmol）を水（0.2ｍL）及び１，４−ジオキサン（0.9ｍL）と混合し、110℃で8時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を室温まで冷却し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を４Ｍの塩化水素／１，４−ジオキサン（10ｍＬ）と混合し、室温で１６時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を水と混合し、クロロホルムで抽出を行い、抽出液は無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧で留去した。
得られた残渣は分取用薄層クロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=1/1）で精製し、目的物を得た。（29mg,19％収率）
形状：無色固体
LC/MS：条件７、  保持時間4.08分
LC/MS(ESI+)   m/z; 302,304[M+1]+
１H-NMR(CDCl３)
δ：1.86(d, J = 7.2Hz,3H),2.75（s,1H）,5.69(q, J = 7.2Hz,1H), 7.64（s,1H）, 7.72−7.77(m, 2H), 7.81−7.85（m,2H）.
（３−クロロ−６−メチルピリダジン−４−イル）メタンアミン
２−［１−（３−クロロ−６−メチルピリダジン−４−イル）エチル]イソインドリン−１，３−ジオンを用いて、参考合成例５４と同様にして合成した。（91％収率）
形状：無色固体
１H-NMR(CDCl３)
δ：1.40(d, J = 6.6Hz,3H),2.70（s,1H）,4.42(q, J = 6.6Hz,1H), 7.60（s,1H）.
【０３５７】
参考合成例８２
１−（ピリダジン−４−イル）ブタン−１−アミン
【０３５８】
【化１７０】
0005423679.tif 000172
２−［1−（ピリダジン−４−イル）ブチル］イソインドリン−１，３−ジオン
【０３５９】
【化１７１】
0005423679.tif 000173
２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）ペンタン酸を用いて、参考合成例５４と同様にして合成した。（12％収率、２段階）
形状：無色油状物
１H-NMR(CDCl３)
δ：0.99(t, J = 7.2Hz,3H),1.36（ｍ,2H）,2.10−2.25（m,2H）, 2.50−2.70（m,1H）, 5.36(dd, J = 6.0Hz,J = 7.2Hz,1H), 7.62（ｍ,1H）, 7.71−7.78(m, 2H), 7.84−7.89（m,2H）,9.16(d, J = 5.1Hz,1H),9.29（s,1H）.
１−（ピリダジン−４−イル）ブタン−１−アミン
２−［1−（ピリダジン−４−イル）ブチル］イソインドリン−１，３−ジオンを用いて、参考合成例５４と同様にして合成した。得られた反応粗製物は次反応工程に用いた。
（100収率）
【０３６０】
参考合成例８３〜８５
アミン類は参考合成例２と同様にして合成し、得られたアミン類の形状、収率、これらのＬＣ／ＭＳ条件、観測ピーク及び保持時間は第８表に示す。備考欄の「粗製物」とは、精製せずに反応粗製物を次反応工程に用いたことを意味する。
【０３６１】
第８表
0005423679.tif 000174
得られた各化合物の構造を以下に示す。
【０３６２】
【化１７２】
0005423679.tif 000175
【０３６３】
参考合成例８６
１−（３−メチルピリジン−４−イル）エタノール
【０３６４】
【化１７３】
0005423679.tif 000176
３−メチルピリジン−４−カルボアルデヒド
【０３６５】
【化１７４】
0005423679.tif 000177
３−クロロピリジン−４−アルデヒド（141.6ｍｇ,1.00mmol）,トリメチルボロキシン（278.4μL,2.00mmol）、［1,1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）ジクロロメタン錯体（81.6mg,0.10mmol）及び炭酸カリウム（414.6ｍｇ,3.00mmol）を水（0.2ｍL）及び１，４−ジオキサン（1.8ｍL）と混合し、110℃で3時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を冷却し、溶媒を減圧留去した。得られた目的物を含有する粗製物は次反応工程に用いた。（594.7mg）
１−（３−メチルピリジン−４−イル）エタノール
【０３６６】
【化１７５】
0005423679.tif 000178
テトラヒドロフラン（6mL）中の３−メチルピリジン−４−アルデヒド（310.6mg,1.00mmol）をメチルマグネシウムブロマイド（テトラヒドロフラン中0.98Ｍ,4.74mL,4.65mmol）と−78℃で混合し、ゆっくりと室温まで昇温し、１６時間攪拌した。反応終了後、反応溶液は飽和塩化アンモニウム水溶液と混合し、酢酸エチルで抽出し、有機層は無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧で留去した。得られた目的物を含有する反応粗製物は、次反応工程で用いた。（310.6mg）
【０３６７】
参考合成例８７
１−（３−クロロ−２−フルオロピリジン−４−イル）エタノール
【０３６８】
【化１７６】
0005423679.tif 000179
４−（｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−フルオロピリジン  
【０３６９】
【化１７７】
0005423679.tif 000180
２−フルオロ４−ピリジンメタノール（508.5mg,4.00mmol）、ｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（1.21g,8.00mmol）及びイミダゾール（1.09g,16.00mmol）をジクロロメタン（10ｍL）中で、1時間室温で撹拌した。反応終了後、反応溶液を酢酸エチルと混合し、得られた有機層は飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧で留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝10／１）で精製し、目的物を得た。（785.2mg,81％収率）
形状：無色油状物
１H-NMR(CDCl３)
δ：0.01（ｓ,6H）, 0.83（s,9H）, 4.60（s,2H）,6.80（s,1H）, 6.97(d, J = 5.3Hz, 1H), 8.02(d, J = 5.3Hz,1H).
４−（｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−３−クロロ−２−フルオロピリジン
【０３７０】
【化１７８】
0005423679.tif 000181
４−（｛［t−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−フルオロピリジン（469.1mg,1.94mmol）のテトラヒドロフラン溶液（10ｍL）をリチウムジイソプロピルアミド（テトラヒドロフラン中1.08Ｍ,2.16mL,2.33mmol）と氷冷下で混合した。反応混合物は0℃で1時間撹拌し、その後、ヘキサクロロエタン（840.0mg,3.50mmol）中に加え、室温までゆっくり昇温し、１２時間攪拌した。反応終了後、反応溶液を酢酸エチルと混合し、有機層は飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧で留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝9／１から5/1）で精製し、目的物を得た。（157.7mg,30％収率）
形状：淡黄色油状物
１H-NMR(CDCl３)
δ：0.01（ｓ,6H）, 0.83（s,9H）, 4.65（s,2H）, 7.29(d, J = 5.1Hz, 1H), 7.95(d, J = 5.1Hz,1H).
３−（クロロ−２−フルオロピリジン−４−イル）メタノール
【０３７１】
【化１７９】
0005423679.tif 000182
４−（｛［t−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）―３−クロロ−２−フルオロピリジン（194.1mg,0.71mmol）のテトラヒドロフラン溶液（10ｍL）をテトラ−n-ブチルアンモニウムフロライド（テトラヒドロフラン中1.0Ｍ,0.85mL,0.85mmol）と氷冷下で混合し、混合物を室温で３日間撹拌した。反応終了後、反応溶液を酢酸エチルと混合し、有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧で留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝5：1から2:1,酢酸エチル/メタノール=20/1から4/1）で精製し、目的物を得た。（99.1mg,86％収率）
形状：淡黄色油状物
１H-NMR(CDCl３)
δ： 4.86（s,2H）, 7.46(d, J = 4.6Hz, 1H), 8.12(d, J = 4.6Hz,1H).
３−クロロ−２−フルオロピリジン−４−カルボアルデヒド
【０３７２】
【化１８０】
0005423679.tif 000183
３−（クロロ−２−フルオロピリジン−４−イル）メタノール（99.1mg,0.61mmol）のクロロホルム溶液（4ｍL）に二酸化マンガン（308.6mg,3.55mmol）と混合し、80℃で一日撹拌した。反応終了後、反応溶液を冷却し、セライトでろ過し、減圧で留去した。得られた目的物を含有する反応粗製物は、次反応工程で用いた。（56.1mg）
形状：淡黄色油状物
１H-NMR(CDCl３)
δ： 7.64(d, J = 5.0Hz, 1H), 8.28(d, J = 5.0Hz,1H),10.5（s,1H）.
１−（３−クロロ−２−フルオロピリジン−４−イル）エタノール
【０３７３】
【化１８１】
0005423679.tif 000184
テトラヒドロフラン（2mL）中の３−クロロ−２−フルオロピリジル−４−アルデヒド（56.1mg,0.35mmol）をメチルマグネシウムブロマイド（テトラヒドロフラン中0.98Ｍ,1.13mL,1.05mmol）と−78℃で混合し、その後撹拌しながら、16時間かけてゆっくり室温まで温めた。反応終了後、反応溶液は飽和塩化アンモニウム水溶液と混合し、酢酸エチルで抽出し、有機層は無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧で留去した。得られた目的物を含有する反応粗製物は、次反応工程で用いた。（64.7mg）
形状：淡黄色油状物
１H-NMR(CDCl３)
δ： 1.49(d, J = 6.3Hz, 1H),5.27(q, J = 6.3Hz, 1H), 7.49(d, J = 5.1Hz,1H), 8.08(d, J = 5.1Hz,1H),10.5（s,1H）.
【０３７４】
参考合成例８８
ビシクロ［３，３，１］ノナン−３−アミン
【０３７５】
【化１８２】
0005423679.tif 000185
エタノール（3ｍL）中のビシクロ［３，３，１］ノナ−６−エン−３−アミン（100mg,0.729mmol）に10％パラジウム−炭素（10mg）を窒素気流下で加え、反応溶液を室温、水素気流下で一日撹拌した。反応終了後、反応溶液はセライトでろ過し、ろ液を減圧で留去した。更なる精製をすることなく、得られた反応残渣は次反応工程に用いた。(98.5mg)
形状：無色固体
【０３７６】
参考合成例８９
１−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エタンアミン
【０３７７】
【化１８３】
0005423679.tif 000186
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【０３７８】
【化１８４】
0005423679.tif 000187
４−ピラゾールカルボン酸（150mg、1.34mmol）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩（261.4mg、2.68mmol）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（513.8mg,2.68mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールイミダゾール無水物（54.2mg,0.40mmol）及びトリエチルアミン（0.38mL、2.68mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（3mL）溶液を一日撹拌した。反応終了後、反応溶液を酢酸エチルと混合し、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄した。有機層は無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧で留去した。得られた目的物を含有する反応粗製物は、次反応工程で用いた。（142.7mg）
形状：無色油状物
１H-NMR(CDCl３)
δ： 2.89(s, 3H),2.96(s,3H),8.03(s,1H), 8.13(s,1H).
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【０３７９】
【化１８５】
0005423679.tif 000188
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（142.7mg、2.68mmol）のジクロロメタン（3ｍL）溶液を２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロライド（0.47mL、2.68mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（0.94mL、5.36mmol）と混合し、室温で16時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を酢酸エチルと混合し、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、有機層は無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧で留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝10/1）で精製し、目的物を得た。（325.8mg,85％収率）
形状：無色油状物
１H-NMR(CDCl３)
δ： 0.01（s,9H）,0.89−0.97（m,2H）,3.32（s,3H）,3.54−3.68（m,2H）,3.70（s,3H）,5.42（s,2H）,7.99（s,1H）、8.09（s,1H）.
１−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エタノン
【０３８０】
【化１８６】
0005423679.tif 000189
テトラヒドロフラン（2mL）中のＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
（325.8mg,1.14mmol）をメチルマグネシウムブロマイド（テトラヒドロフラン中0.98Ｍ,4.32mL,4.23mmol）と氷冷下で混合し、室温までゆっくり昇温し、１６時間攪拌した。反応終了後、反応溶液は飽和塩化アンモニウム水溶液と混合し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧で留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝2/1から酢酸エチル/ＭｅＯＨ=20/1）で精製し、目的物を得た。（89.9mg,33％収率）
形状：無色油状物
１H-NMR(CDCl３)
δ： 0.01（s,9H）,0.97(t, J = 5.1Hz, 2H),2.46（s,3H）,3.61(t, J = 5.1Hz, 2H),5.46（s,2H）,7.95（s,1H）、8.09（s,1H）.
１−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エタノール
【０３８１】
【化１８７】
0005423679.tif 000190
メタノール（2mL）中の１−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エタノン（39.7mg,0.17mmol）を水素化ホウ素ナトリウム（12.5mg,0.34mmol）と混合し、室温で90分撹拌した。反応終了後、反応溶液を酢酸エチルと混合し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層は無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧で留去した。得られた目的物を含有する反応粗製物は、次反応工程で用いた。（43.7mg）
形状：無色油状物
１H-NMR(CDCl３)
δ： 0.01（s,9H）,0.92(t, J = 5.1Hz, 2H), 1.54(d, J = 6.6Hz, 3H),3.58(t, J = 5.1Hz, 2H),4.87−4.97（m,1H）,5.41（s,2H）,7.54−7.56（m,2H）.
１−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エタンアミン
１−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エタノールを用いて、参考合成例２と同様にして合成した。得られた反応粗製物は次反応工程に用いた。
形状：無色油状物
【０３８２】
合成例１
４−ブロモ−２−（２−モルホリノ−２−オキソエチル）−５−{（１R,２R,３R,５S）−２,６,６−トリメチルビシクロ[３．１．１]ヘプト−３−イルアミノ}−ピリダジン−３（２H）−オン
【０３８３】
【化１８８】
0005423679.tif 000191
４−ブロモ−５−｛（１R,２R,３R,５S）−２,６,６−トリメチルビシクロ[３．１．１]ヘプト−３−イルアミノ｝ピリダジン−３（２H）-オン
【０３８４】
【化１８９】
0005423679.tif 000192
４，５−ブロモピリダジン−３（２H）−オン（3.00 g, 11.8 mmol、Journal of Heterocyclic Chemistry, 33(6), 1579-1582;1996記載の方法により合成した。）のジオキサン−水混合溶液（1:1、30 mL）にトリエチルアミン（4.94 mL, 35.5 mmol）、（１R,２R,３R,５S）−イソピノカンフェニルアミン（2.41 mL, 14.2 mmol）を加え、120℃で17時間攪拌した。放冷後、１M 塩酸を加え、クロロホルムで抽出、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧留去した。得られた反応残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチル＝５／１）で精製し目的物を得た。（1.26g, 33%収率）
形状：黄色無定形物
LC/MS：条件３  保持時間4.07分
LC/MS(ESI+)   m/z; 326, 328 [M+1]+
1H-NMR(CDCl3)
δ: 0.95 (d, 1H), 1.18 (s, 3H), 1.19 (d, J = 7.0Hz, 3H), 1.28 (s, 3H), 1.70-1.75 (m, 1H), 1.90-2.10 (m, 2H), 2.40-2.50 (m, 1H), 2.60-2.70 (m, 1H), 3.80-3.90 (m, 1H), 4.82 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 11.21 (s, 1H).
エチル  ２−{５−ブロモ−６−オキソ−４−[（１R,２R,３R,５S）−２,６,６−トリメチルビシクロ[３．１．１]ヘプト−３−イルアミノ]−ピリダジン−１（６H）−イル}アセテート
【０３８５】
【化１９０】
0005423679.tif 000193
４−ブロモ−５−｛（１R,２R,３R,５S）−２,６,６−トリメチルビシクロ[３．１．１]ヘプト−３−イルアミノ｝ピリダジン−３（２H）-オン(600 mg, 1.84 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド溶液(6 mL)に室温でブロモ酢酸エチル (306 μL, 2.76 mmol),及び炭酸カリウム (381 mg, 2.76 mmol)を加え、80℃で1.5時間攪拌した。放冷後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧留去した。得られた反応残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチル＝8／1）で精製し目的物を得た。（670 mg, 88%収率）
形状：淡茶色油状物
LC/MS：条件２  保持時間3.63分
LC/MS(ESI+)   m/z; 412, 414 [M+1]+
LC/MS(ESI-)   m/z; 410, 412 [M-1]-
1H-NMR(CDCl3)
δ: 0.97 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 1.05 (s, 3H), 1.21 (d, J = 7.4 Hz, 3H), 1.27 (s, 3H), 1.27 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.70-1.80 (m,1 H), 1.90-2.00 (m, 1H), 2.00-2.10 (m, 1H), 2.40-2.55 (m, 1H), 2.57-2.70 (m, 1H), 3.80-3.90 (m, 1H), 4.24 (q, J = 7.0Hz, 2H), 4.74 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.87 (s, 2H), 7.54 (s, 1H).
２−{５−ブロモ−６−オキソ−４−[（１R,２R,３R,５S）−２,６,６−トリメチルビシクロ[３．１．１]ヘプト−３−イルアミノ]−ピリダジン−１（６H）−イル}酢酸
【０３８６】
【化１９１】
0005423679.tif 000194
エチル  ２−{５−ブロモ−６−オキソ−４−}（１R,２R,３R,５S）−２,６,６−トリメチルビシクロ[３．１．１]ヘプト−３−イルアミノ]−ピリダジン−１（６H）−イル}アセテート(646 mg, 1.57 mmol)の1, 4-ジオキサン溶液（6.5 mL）に１M水酸化ナトリウム水溶液（4.71 mL, 4.71 mmol）を加え、室温で1時間攪拌した。反応終了後、酢酸エチルを加え、1M塩酸及び飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧留去し目的物を得た。（567 mg, 94 %収率）
形状：淡黄色固形物
LC/MS：条件３  保持時間4.12分
LC/MS(ESI+)   m/z; 384, 386 [M+1]+
LC/MS(ESI-)   m/z; 382, 384 [M-1]-
1H-NMR(CDCl3)
δ: 0.97 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 1.05 (s, 3H), 1.18 (d, J = 7.4 Hz, 3H), 1.27 (s, 3H), 1.70-1.80 (m,1 H), 1.90-2.00 (m, 1H), 2.00-2.10 (m, 1H), 2.40-2.50 (m, 1H), 2.60-2.70 (m, 1H), 3.80-3.90 (m, 1H), 4.82 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.92 (s, 2H), 6.23 (br s, 1H), 7.58 (s, 1H).
４−ブロモ−２−（２−モルホリノ−２−オキソエチル）−５−{（１R,２R,３R,５S）−２,６,６−トリメチルビシクロ[３．１．１]ヘプト−３−イルアミノ}−ピリダジン−３（２H）−オン
２−{５−ブロモ−６−オキソ−４−[（１R,２R,３R,５S）−２,６,６−トリメチルビシクロ[３．１．１]ヘプト−３−イルアミノ]−ピリダジン−１（６H）−イル}酢酸 (30 mg, 0.078 mmol)、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド  塩酸塩（22 mg, 0.117 mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール  無水物（16 mg, 0.117 mmol）、及びトリエチルアミン（16μL, 0.117 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド溶液（0.3 mL）にモルホリン（10μL, 0.117 mmol）を加え室温で５時間攪拌した。反応終了後、酢酸エチルを加え、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧留去した。得られた反応残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチル＝１／１）で精製し目的物を得た。（20 mg, 57%収率）
形状：無色無定形物
LC/MS：条件３  保持時間4.18分
LC/MS(ESI+)   m/z; 453, 455 [M+1]+
LC/MS(ESI-)   m/z; 451, 453 [M-1]-
【０３８７】
合成例２〜４０
合成例１に準じて合成した化合物の収率、形状及びＬＣ／ＭＳの条件、観測ピーク及び保持時間を第９表に示す。
第９表
────────────────────────────────────
合成例  収率            ＬＣ／ＭＳ  観測ピーク    観測ピーク  保持時間  
番号    （％）    形状      条件    ＥＳＩ＋        ＥＳＩ−    （分）  
────────────────────────────────────
２      ３９  無色固体                                        
３      ９７  淡黄色固体    ３  ４９９／５０１  ４９７／４９９  ４．３５
４    １００  淡黄色固体    ３  ４３９／４４１  ４３７／４３９  ４．５９
５      ７３  淡黄色固体    ３  ４５９／４６１  ４５７／４５９  ４．７０
６      ８４  無色固体      ３  ４８７／４８９  ４８５／４８７  ４．７０
７      ７７  無色固体      ３  ５５２／５５４  ５５０／５５２  ４．７２
８      ７０  無色固体      ３  ４４１／４４３  ４３９／４４１  ４．１４
９      １９  淡黄色固体    ３  ４７４／４７６  ４７２／４７４  ３．５２
１０    ７７  淡黄色固体    ３  ４９７／４９９  ４９５／４９７  ４．６２
１１    ８６  淡黄色固体    ３  ４７９／４８１  ４７７／４７９  ４．８４
１２    ７０  無色固体      ３  ４７４／４７６  ４７２／４７４  ０．５０
１３    ８６  無色固体      ３  ４７４／４７６  ４７２／４７４  ３．７９
１４    ８９  無色固体      ３  ４７５／４７７  ４７３／４７５  ４．１２
１５    ８４  無色固体      ３  ４８８／４９０  ４８６／４８８  ３．５４
１６    ８１  黄色固体      ２  ５２０／５２２  ５１８／５２０  ２．３０
１７    ４０  無色固体      ２  ５２９／５３１  ５２７／５２９  ２．４７
１８    ７１  茶色固体      ２  ４９９／５０１  ４９７／４９９  ３．２０
１９    ６６  淡黄色油状物  ２  ４２３／４２５  ４２１／４２３  ３．２０
２０    １６  淡黄色油状物  ２  ４９６／４９８  ４９４／４９６  ２．３０
２１    ７０  黄色固体      ２  ４６７／４６９  ４６５／４６７  ３．１７
２２    ３４  淡黄色油状物  ２  ４９４／４９６  ４９２／４９４  ２．３０
２３    ５５  黄色固体      ２  ４８７／４８９  ４８５／４８７  ３．５９
２４    ４８  無色固体      ２  ４５１／４５３  ４４９／４５１  ３．４８
２５    ４８  淡黄色油状物  ３  ４６０／４６２  ４５８／４６０  ４．４０
２６    ５０  濃緑色固体    ３  ４６０／４６２  ４５８／４６０  ３．７７
２７    ６５  黄色油状物    ３  ５６３／５６５  ５６１／５６３  ５．０３
２８  １００  黄色固体      ２  ５０１／５０３  ４９９／５０１  ３．６９
２９    ９２  黄色油状物    ３  ４６３／４６５  ４６１／４６３  ３．６７
３０    １２  黄色油状物    ３  ５１５／５１７  ５１３／５１５  ５．１４
３１    ９３  淡黄色固体    ３  ４５１／４５３      −          ４．５２
３２  １００  淡黄色固体    ３      −          ５１７／５１９  ５．０９
３３    ６３  黄色油状物    ３  ５１７／５１９  ５１５／５１７  ４．９９
３４    １３  黄色無定形物  ３  ５０３／５０５  ５０１／５０３  ４．６５
３５    ６８  茶色固体      ３  ５４４／５４６  ５４２／５４４  ４．４２
３６    ４２  黄色固体      ３  ４７５／４７７  ４７３／４７５  ４．５７
３７    ６３  黄色無定形物  ３  ５２９／５３１  ５２７／５２９  ３．７０
３８    ６１  無色無定形物  ２  ５１４／５１６  ５１２／５１４  ２．３７
３９    １８  淡黄色固体    ３  ４８８／４９０  ４８６／４８８  ３．５４
４０    ２７  黄色無定形物  ３  ５６９／５７１  ５６７／５６９  ４．６７
────────────────────────────────────
以下に合成例の各化合物の構造を示す。
【０３８８】
【化１９２】
0005423679.tif 000195
【０３８９】
合成例４１
３−{５−ブロモ−６−オキソ−４−[(１R,２R,３R,５S)-2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプト−3−イルアミノ]ピリダジン−１(６H)−イル}−N-(1−フェニルエチル)プロパンアミド
【０３９０】
【化１９３】
0005423679.tif 000196
エチル  ３−{５−ブロモ−６−オキソ−４−[(１R,２R,３R,５S)-2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプト−3−イルアミノ]ピリダジン−１(６H)−イル}プロパネート
【０３９１】
【化１９４】
0005423679.tif 000197
４−ブロモ−５―{(１R,２R,３R,５S)-2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプト−3−イルアミノ}ピリダジン−3(2H)-オン(320 mg, 0.637 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド溶液(3.2 mL)に室温で３−ブロモプロピオン酸エチル(0.187 mL, 1.47 mmol),及び炭酸カリウム(244 mg, 1.76 mmol)を加え、80℃で4時間撹拌した。放冷後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧留去し、目的物を得た(453 mg, quant.)。
形状：淡茶色油状物
LC/MS：条件1  保持時間4.75分
LC/MS(ESI+)：426, 428 [M+1]+
LC/MS(ESI-)：424, 426 [M-1]-
1H-NMR(CDCl3)
δ：0.97 (d, J = 12 Hz, 1H), 1.05 (s, 3H), 1.18 (d, J = 6.0 Hz, 3H),1.25 (t, J = 9.0 Hz, 3H), 1.27(s, 3H),1.68-1.75 (m, 1H), 1.90-2.00 (m, 1H), 2.00-2.10 (m, 1H), 2.40-2.55 (m, 1H), 2.55-2.70 (m, 1H), 2.81 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.81-3.90 (m, 1H), 4.15 (q, J = 9.0 Hz, 2H), 4.44 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 4.68 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H).
３−{５−ブロモ−６−オキソ−４−[(１R,２R,３R,５S)-2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプト−3−イルアミノ]ピリダジン−１(６H)−イル}プロパン酸
【０３９２】
【化１９５】
0005423679.tif 000198
エチル  ３−{５−ブロモ−６−オキソ−４−[(１R,２R,３R,５S)-2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプト−3−イルアミノ]ピリダジン−１(６H)−イル}プロパネート(453 mg, 1.06 mmol)の1, 4-ジオキサン溶液(4 mL)に1M水酸化ナトリウム水溶液(2.93 mL, 2.93 mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。反応終了後、酢酸エチルを加え、1M塩酸及び飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧留去し、目的物を得た(314 mg, 80%収率）。
形状：黄色固体
LC/MS：条件２  保持時間3.20分
LC/MS(ESI+)：398, 400 [M+1]+
LC/MS(ESI-)：396, 398 [M-1]-
1H-NMR(CDCl3)
δ：0.97 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 1.05 (s, 3H), 1.19 (d, J = 6.9Hz, 3H), 1.27(s, 3H),1.68-1.76 (m, 1H), 1.90-2.00 (m, 1H), 2.00-2.10 (m, 1H), 2.43-2.52 (m, 1H), 2.59-2.68 (m, 1H), 2.88 (t, J = 6.9 Hz,2H), 3.81-3.90 (m, 1H), 4.46 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 4.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H).
３−{５−ブロモ−６−オキソ−４−[(１R,２R,３R,５S)-2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプト−3−イルアミノ]ピリダジン−１(６H)−イル}−N-(1−フェニルエチル)プロパンアミド
【０３９３】
【化１９６】
0005423679.tif 000199
３−{５−ブロモ−６−オキソ−４−[(１R,２R,３R,５S)-2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプト−3−イルアミノ]ピリダジン−１(６H)−イル}プロパン酸(32 mg, 0.080 mmol)の1-(3-ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩(31 mg, 0.160 mmol)、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール  無水物(11 mg, 0.080 mmol)、及びトリエチルアミン（22 μL, 0.160 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド溶液(1 mL)に1−フェニルエチルアミン(20 μL, 0.160 mmol)を加え、室温で24時間撹拌した。反応終了後、酢酸エチルを加え、飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧留去した。得られた反応残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム／メタノール=15／1)で精製し目的物を得た(38 mg, 95%収率）。
形状：黄色油状物
LC/MS：条件３  保持時間4.67分
LC/MS(ESI+)：  501, 503 [M+1]+
LC/MS(ESI-)：  499, 501 [M-1]-
【０３９４】
合成例４２〜４４
合成例４１に準じて合成した化合物の収率、形状及びＬＣ／ＭＳの条件、観測ピーク及び保持時間を第１０表に示す。
第１０表
────────────────────────────────────
合成例  収率          ＬＣ／ＭＳ  観測ピーク      観測ピーク    保持時間
番号    （％）  形状    条件      ＥＳＩ＋          ＥＳＩ−      （分）
────────────────────────────────────
４２    ８９  黄色油状物  ７    ４３７／４３９  ４３５／４３７  ３．１５
４３    ８２  黄色油状物  ３    ４８８／４９０  ４８６／４８８  ３．４
４４    ６３  黄色油状物  ３    ４７４／４７６  ４７２／４７４  ３．７３
────────────────────────────────────
以下に合成例の各化合物の構造を示す。
【０３９５】
【化１９７】
0005423679.tif 000200
【０３９６】
合成例４５
４−{５−ブロモ−６−オキソ−４−[(１R,２R,３R,５S)-2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプト−3−イルアミノ]ピリダジン−１(６H)−イル}−N-(ピリジン−４−イルメチル)ブタンアミド
【０３９７】
【化１９８】
0005423679.tif 000201
エチル  ４−{５−ブロモ−６−オキソ−４−[(１R,２R,３R,５S)-2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプト−3−イルアミノ]ピリダジン−１(６H)−イル}ブタネート
【０３９８】
【化１９９】
0005423679.tif 000202
４−ブロモ−５―{(１R,２R,３R,５S)-2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプト−3−イルアミノ}ピリダジン−3(2H)-オン(224 mg, 0.688mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド溶液(2.2 mL)に室温で4−ブロモプチル酸エチル(0.148 mL, 1.03 mmol), 及び炭酸カリウム(142 mg, 1.03 mmol)を加え、80℃で2時間撹拌した。放冷後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧留去し、目的物を得た(454 mg, 定量的収率)。
形状：黄色無定形物
LC/MS：条件２  保持時間3.74分
LC/MS(ESI+)：440, 442 [M+1]+
LC/MS(ESI-)：438, 440 [M-1]-
1H-NMR(CDCl3)
δ：0.98 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 1.06 (s, 3H), 1.19 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.27 (s, 3H),1.67-1.77 (m, 1H), 1.90-1.98 (m, 1H), 2.00-2.08 (m, 1H), 2.18 (dd, J = 6.9, 6.9 Hz, 2H), 2.37 (t, J = 6.9 Hz,2H),2.45-2.55 (m, 1H), 2.58-2.70 (m, 1H), 3.80-3.90 (m, 1H), 4.14 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.36 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 4.68 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H).
４−{５−ブロモ−６−オキソ−４−[(１R,２R,３R,５S)-2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプト−3−イルアミノ]ピリダジン−１(６H)−イル}ブタン酸
【０３９９】
【化２００】
0005423679.tif 000203
エチル  ４−{５−ブロモ−６−オキソ−４−[(１R,２R,３R,５S)-2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプト−3−イルアミノ]ピリダジン−１(６H)−イル}ブタネート(454 mg, 0.981 mmol)の1,4-ジオキサン溶液(4.5 mL)に1M水酸化ナトリウム水溶液(2.06 mL, 2.06 mmol)を加え、室温で6.5時間撹拌した。反応終了後、酢酸エチルを加え、1M塩酸及び飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧留去し、目的物を得た(182 mg, 64%収率）。
形状：黄色無定形物
LC/MS：条件３  保持時間4.35分
LC/MS(ESI+)：412, 414 [M+1]+
LC/MS(ESI-)：410, 412 [M-1]-
1H-NMR(CDCl3)   
δ：0.98 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 1.05 (s, 3H), 1.19 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.28 (s, 3H),1.67-1.76 (m, 1H), 1.90-2.00 (m, 1H), 2.00-2.09 (m, 1H), 2.15 (dd, J = 7.2, 6.6 Hz, 2H), 2.41 (t, J = 7.2 Hz,2H),2.45-2.55 (m, 1H), 2.59-2.70 (m, 1H), 3.80-3.90 (m, 1H), 4.25 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H).
４−{５−ブロモ−６−オキソ−４−[(１R,２R,３R,５S)-2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプト−3−イルアミノ]ピリダジン−１(６H)−イル}−N-(ピリジン−４−イルメチル)ブタンアミド
【０４００】
【化２０１】
0005423679.tif 000204
４−{５−ブロモ−６−オキソ−４−[(１R,２R,３R,５S)-2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプト−3−イルアミノ]ピリダジン−１(６H)−イル}ブタン酸 (38 mg, 0.091 mmol)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩(35 mg, 0.182 mmol)、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール  無水物(12 mg, 0.091 mmol)、及びトリエチルアミン（25 μL, 0.182 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド溶液(1 mL)に４−ピコリルアミン(25 μL, 0.182 mmol)を加え、室温で24時間撹拌した。反応終了後、酢酸エチルを加え、飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧留去した。得られた反応残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム／メタノール=15／1)で精製し目的物を得た(30 mg, 58%収率）。
形状：淡黄色固形物
LC/MS：条件３  保持時間3.67分
LC/MS(ESI+)：  502, 504 [M+1]+
LC/MS(ESI-)：  500, 503 [M-1]-
【０４０１】
合成例４６
２−{５−ブロモ−６−オキソ−４−[(１R,２R,３R,５S)-2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプト−3−イルアミノ]ピリダジン−１(６H)−イル}−N-(ピリジン−４−イルメチル)プロパンアミド
【０４０２】
【化２０２】
0005423679.tif 000205
エチル  ２−{５−ブロモ−６−オキソ−４−[(１R,２R,３R,５S)-2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプト−3−イルアミノ]ピリダジン−１(６H)−イル}プロパネート
【０４０３】
【化２０３】
0005423679.tif 000206
４−ブロモ−５―{(１R,２R,３R,５S)-2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプト−3−イルアミノ}ピリダジン−3(2H)-オン(208 mg, 0.637 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド溶液(2 mL)に室温で２−ブロモプロピオン酸エチル(124 μL, 0.955 mmol)、及び炭酸カリウム(132 mg, 0.955 mmol)を加え、80℃で2時間撹拌した。放冷後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧留去し、目的物を得た(149 mg, 55%収率）。
形状：淡黄色油状物
LC/MS：条件２  保持時間3.82分
LC/MS(ESI+)：426, 428 [M+1]+
LC/MS(ESI-)：424, 426 [M-1]-
1H-NMR(CDCl3)
δ：0.98 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 1.05 (s, 3H), 1.19 (d, J = 7.2 Hz, 3H×1/2), 1.20 (d, J = 7.2 Hz, 3H×1/2), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.27(s, 3H), 1.65 (d, J =7.2 Hz, 3H), 1.69-1.80 (m, 1H), 1.90-1.99 (m, 1H), 2.00-2.08 (m, 1H), 2.43-2.53 (m, 1H), 2.58-2.70 (m, 1H), 3.82-3.92 (m, 1H), 4.20 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.74 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.60 (q, J = 7.2 Hz, 1H×1/2), 5.61 (q, J = 7.2 Hz, 1H×1/2), 7.59 (s, 1H).
2−{５−ブロモ−６−オキソ−４−[(１R,２R,３R,５S)-2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプト−3−イルアミノ]ピリダジン−１(６H)−イル}プロパン酸
【０４０４】
【化２０４】
0005423679.tif 000207
エチル  ２−{５−ブロモ−６−オキソ−４−[(１R,２R,３R,５S)-2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプト−3−イルアミノ]ピリダジン−１(６H)−イル}プロパネート (149 mg, 0.349 mmol)の1,4-ジオキサン溶液(1 mL)に1M水酸化ナトリウム水溶液(0.698 mL, 0.698 mmol)を加え、室温で5.5時間撹拌した。反応終了後、酢酸エチルを加え、1M塩酸及び飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧留去し、目的物を得た(220 mg, quant.)。
形状：黄色固体
LC/MS：条件２  保持時間3.35分
LC/MS(ESI+)：398, 400 [M+1]+
LC/MS(ESI-)：396, 398 [M-1]-
1H-NMR(CDCl3)
δ：0.97 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 1.05 (s, 3H), 1.18 (d, J = 6.9Hz, 3H), 1.27(s, 3H), 1.66 (d, J =7.2 Hz, 3H), 1.70-1.78 (m, 1H), 1.90-1.98 (m, 1H), 2.00-2.08 (m, 1H), 2.42-2.51 (m, 1H), 2.60-2.70 (m, 1H), 3.80-3.92 (m, 1H), 4.79 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 5.41-5.58 (m, 1H), 7.54 (s, 1H).
２−{５−ブロモ−６−オキソ−４−[(１R,２R,３R,５S)-2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプト−3−イルアミノ]ピリダジン−１(６H)−イル}−N-(ピリジン−４−イルメチル)プロパンアミド
【０４０５】
【化２０５】
0005423679.tif 000208
2−{５−ブロモ−６−オキソ−４−[(１R,２R,３R,５S)-2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプト−3−イルアミノ]ピリダジン−１(６H)−イル}プロパン酸 (40 mg, 0.099 mmol)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩(38 mg, 0.199 mmol)、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール  無水物(4 mg, 0.03 mmol)、及びトリエチルアミン（28 μL, 0.199 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド溶液(1 mL)に４−ピコリルアミン(20 μL, 0.199 mmol)を加え、室温で17.5時間撹拌した。反応終了後、酢酸エチルを加え、飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧留去した。得られた反応残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール= 20/1)で精製し目的物を得た(25 mg, 52%収率）。
形状：黄色無定形物
LC/MS：条件２  保持時間2.25分
LC/MS(ESI+)： 486, 488 [M+1]+
LC/MS(ESI-)： 488, 490 [M-1]-
【０４０６】
合成例４７
４―ブロモ−２−[２−(ピリジン−４−イルメチルアミノ)エチル]−(５− [(１R,２R,３R,５S)-2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプト−3−イルアミノ]ピリダジン−３(２H)−オン
【０４０７】
【化２０６】
0005423679.tif 000209
２−{５−ブロモ−６−オキソ−４−[(１R,２R,３R,５S)-2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプト−3−イルアミノ]ピリダジン−１(６H)−イル}−N-(ピリジン−４−イルメチル)アセトアミド (35 mg, 0.073 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド溶液(1 mL)に氷冷下でボラン-テトラヒドロフラン錯体 (テトラヒドロフラン中1.13M  , 78 μL, 0.088 mmol)を加え、室温で5.5時間撹拌した。反応終了後、飽和飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧留去し、目的物を得た(32 mg, 92%収率)。
形状：白色固体
LC/MS：条件２  保持時間3.34分
LC/MS(ESI+)：458, 460 [M+1]+
1H-NMR(CDCl3)
δ：0.98 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 1.05 (s, 3H), 1.19 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.19(d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.28 (s, 3H), 1.70-1.78 (m, 1H), 1.92-1.97 (m, 1H), 1.99-2.05 (m, 1H), 2.46-2.52 (m, 2H), 2.60-2.69 (m, 2H), 3.83-3.93 (m, 1H), 4.51 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 8.1Hz, 1H), 4.89 (s, 2H), 7.38 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.60 (s, 1H), 8.46 (d, J = 6.6 Hz, 2H).
【０４０８】
合成例４８
２−[５−ブロモ−４−｛１，１，３，３−テトラメチルブチルアミノ｝−６−オキソピリダジン−１（６H）−イル]−N-（ピリジン−４−イルメチル）アセトアミド
【０４０９】
【化２０７】
0005423679.tif 000210
エチル  ２−（４,５−ジブロモ−６−オキソピリダジン−１（６H）−イル）アセテート  
【０４１０】
【化２０８】
0005423679.tif 000211
４，５−ブロモピリダジン−３（２H）−オン（5.0 g, 19.7 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド溶液（50 mL）にブロモ酢酸エチル（3.28 mL, 29.5 mmol）、及び炭酸カリウム（4.08 g, 29.5 mmol）を加え、80℃で1時間40分攪拌した。反応終了後、酢酸エチルを加え、飽和塩化アンモニウム水溶液で3回、飽和食塩水で1回洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧留去し目的物を得た。（7.42g, 100%収率）
形状：茶色固形物
LC/MS：条件３  保持時間1.67分
LC/MS(ESI+)   m/z; 341, 343 [M+1]+
1H-NMR(CDCl3)
δ: 1.30 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 4.27 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.88 (s, 2H), 7.83 (s, 1H).
２−（４,５−ジブロモ−６−オキソピリダジン−１（６H）−イル）酢酸
【０４１１】
【化２０９】
0005423679.tif 000212
エチル  ２−（４,５−ジブロモ−６−オキソピリダジン−１（６H）−イル）アセテート
（6.01g, 17.7 mmol）の1, 4-ジオキサン溶液（60 mL）に１ M水酸化ナトリウム（53.1 mL, 53.1mmol）を加え、室温で1時間攪拌した。反応終了後、酢酸エチルを加え、１M水酸化ナトリウムで2回抽出した。得られた水層を１M塩酸でpH 1にし、酢酸エチルで2回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧留去し、目的物を得た。（5.30 g, 88%収率）
形状：茶色固形物
1H-NMR(DMSO-d6)
δ: 4.82 (s, 2H), 8.21 (s, 1H).
２−｛４，５−ジブロモ−６−オキソピリダジン−１（６H）−イル｝−N-（ピリジン−４−イルメチル）アセトアミド
【０４１２】
【化２１０】
0005423679.tif 000213
２−（４,５−ジブロモ−６−オキソピリダジン−１（６H）−イル）酢酸（1.48 g, 4.35 mmol）のテトラヒドロフラン溶液（30 mL）に室温でN,N-ジメチルホルムアミド（1 滴）、及びオキザリルクロリド（570 μL, 6.53 mmol）を加え室温で30分間攪拌した。溶媒を留去後、テトラヒドロフラン（10 mL）に溶解し、４−ピコリルアミン（538 μL, 5.22 mmol）、トリエチルアミン（1.22 mL, 8.70 mmol）のテトラヒドロフラン溶液（20 mL）に滴下して室温で30分間攪拌した。反応終了後、水を加え、クロロホルムで3回抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧留去した。得られた固体を2-プロパノール−ヘキサン混合溶媒で洗浄し目的物を得た。（572 mg, 33%収率）
形状：淡灰色固形物
1H-NMR(DMSO-d6)
δ: 4.31 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 4.82 (s, 2H), 7.26 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 8.21 (s, 1), 8.50 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 8.80 (t, J = 6.2 Hz, 1H).
LC/MS：条件３  保持時間0.45分
LC/MS(ESI+)   m/z; 401, 403, 405 [M+1]+
LC/MS(ESI-)   m/z; 399, 401, 403 [M-1]-
２−[５−ブロモ−４−｛１，１，３，３−テトラメチルブチルアミノ｝−６−オキソピリダジン−１（６H）−イル]−N-（ピリジン−４−イルメチル）アセトアミド
２−｛４，５−ジブロモ−６−オキソピリダジン−１（６H）−イル｝−N-（ピリジン−４−イルメチル）アセトアミド（50 mg, 124 μmol）のジオキサン−水混合溶液（1:1、2 mL）にトリエチルアミン（52 μL, 372 μmol）、及び２，５，５−トリメチルヘキサン−2−アミン（16 mg, 112 μmol）を加え、90℃で26時間攪拌した。反応終了後、溶媒を減圧留去し、飽和食塩水を加えクロロホルムで3回抽出し、合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製し目的物を得た。（13 mg, 25%収率）
形状：無色固形物
LC/MS：条件４  保持時間1.85分
LC/MS(ESI+)   m/z; 450, 452[M+1]+
LC/MS(ESI-)   m/z; 448, 450[M-1]-
【０４１３】
合成例４９〜７５
合成例４８に準じて合成した化合物の収率、形状及びＬＣ／ＭＳの条件、観測ピーク及び保持時間を第１１表に示す。
第１１表
───────────────────────────────――───
合成例  収率            ＬＣ／ＭＳ  観測ピーク    観測ピーク      保持時間
番号    （％）  形状      条件    ＥＳＩ＋        ＥＳＩ−        （分）
──────────────────────────────―──―──
４９    ４０  無色固体    ３    ４３４／４３６                  ２．５５
５０    １０  無色固体    ２    ４７４／４７６  ４７２／４７４  ２．１３
５１    １５  無色固体    ３    ４７２／４７４                  ２．７０
５２    １５  無色固体                                
５３    ２３  淡黄色固体  ２    ５００／５０２                  ２．３４
５４    ３１  無色固体    ２    ４７４／４７６  ４７２／４７４  ２．１３
５５    ４２  無色固体    ３    ４０８／４１０                  ２．２７
５６    ３９  無色固体    ３    ４７４／４７６                  ２．８５
５７    ２９  無色固体    ３    ４２０／４２２                  ２．３５
５８    １２  無色固体                                    
５９    ３８  無色固体    ２    ４３６／４３８  ４３４／４３６  ２．０４
６０    ４７  無色固体    ３    ４８６／４８８  ４８４／４８６  ３．６３
６１  ２８  無色無定形物  ３    ４７４／４７６  ４７２／４７４  ３．５０
６２    ５６  淡黄色固体  ４    ４７６／４７８  ４７４／４７６  ２．０４
６３    ４３  無色固体    ４    ４３６／４３８  ４３４／４３６  ０．３１
６４    ５７  黄色固体    ４    ４２２／４２４  ４２０／４２２  ０．３５
６５    ４０  淡黄色固体  ２    ５６２／５６４  ５６０／５６２  ３．９５
６６    ５５  無色固体    ３    ５０６／５０８  ５０４／５０６  ４．４９
６７    ３２  淡黄色固体  ４    ４３５／４３７  ４３３／４３５  ０．２６
６８    ３６  淡黄色固体  ４    ４８８／４９０                  ０．３５
６９    ２３  無色固体    ２    ４７４／４７６  ４７２／４７４  ２．１６
７０    ５９  茶色固体                    
７１    ６２  黄色固体                    
７２    ５２  黄色固体    ４    ４１０／４１２  ４０８／４１０  ０．３４
７３    ５４  無色固体    ２    ４８８／４９０  ４８６／４８８  ２．５２
７４    ３８  無色固体    ４    ４７２／４７４  ４７０／４７２  １．８９
７５    ４３  無色固体    ４    ４６２／４６４  ４６０／４６２  １．９３
─────────────────────────────────―──
以下に合成例の各化合物の構造を示す。
【０４１４】
【化２１１】
0005423679.tif 000214
【０４１５】
合成例７６
１−{５−ブロモ−６−オキソ−４−[(１R,２R,３R,５S)-2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプト−3−イルアミノ]ピリダジン−１(６H)−イル}−N-イソプロピルメタンスルホンアミド
【０４１６】
【化２１２】
0005423679.tif 000215
氷冷下でジクロロメタン（2 mL）にイソプロピルアミン(0.262 mL, 3.07 mmol), クロロメチルスルホニルクロリド(0.274 mL, 3.07 mmol), 及びトリエチルアミン(0.856 mL, 6.14 mmol)を加え、氷冷下で2時間撹拌した。反応終了後、酢酸エチルを加え、飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧留去した。得られた反応生成物に対して、4-ブロモ−5−{(１R,２R,３R,５S)-2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプト−3−イルアミノ}ピリダジン−3(2H)-オン(276 mg, 0.844 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド溶液(3.2 mL)に室温で炭酸カリウム(267 mg, 1.93 mmol)を加え、80℃で4時間撹拌した。放冷後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧留去した。得られた反応残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール=80／1）で精製し目的物を得た(22 mg, 4%収率）。
形状：無色固体
LC/MS：条件２  保持時間3.50分
LC/MS(ESI+)：461, 463 [M+1]+
LC/MS(ESI-)：459, 461 [M-1]-
1H-NMR(CDCl3)
δ：0.97 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 1.05 (s, 3H), 1.19 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.27(d, J = 6.6 Hz, 3H×2), 1.28 (s, 3H), 1.61-1.78 (m, 1H), 1.92-1.98 (m, 1H), 2.02-2.08 (m, 1H), 2.46-2.52 (m, 1H), 2.59-2.68 (m, 1H), 3.70 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 3.81-3.92 (m, 1H), 4.49-4.52 (m, 1H), 4.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.42 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 7.63 (s, 1H).
【０４１７】
合成例７７
４−ブロモ−２−シクロペンチル−５―{(１R,２R,３R,５S)-2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプト−3−イルアミノ}ピリダジン−3(2H)-オン
【０４１８】
【化２１３】
0005423679.tif 000216
４−ブロモ−５―{(１R,２R,３R,５S)-2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプト−3−イルアミノ}ピリダジン−3(2H)-オン(30 mg, 0.092 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド溶液(0.9 mL)に室温でブロモシクロペンタン (20 mg, 0.138 mmol)、及び炭酸カリウム(19 mg, 0.138 mmol)を加え、80℃で一晩撹拌した。放冷後、濃縮し、水を加え酢酸エチルで3回抽出、得られた有機層をシリカゲルろ過、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチル＝１／１）で精製し目的物を得た。（25 mg, 67%収率）
形状：無色無定形物
LC/MS：条件３  保持時間5.22分
LC/MS(ESI+)：394, 396 [M+1]+
LC/MS(ESI-)：392, 394 [M-1]-
【０４１９】
合成例７８〜９４
合成例７７に準じて合成した化合物の収率、形状及びＬＣ／ＭＳの条件、観測ピーク及び保持時間を第１２表に示す。
第１２表
────────────────────────────────────
合成例  収率            ＬＣ／ＭＳ  観測ピーク    観測ピーク    保持時間
番号    （％）    形状      条件    ＥＳＩ＋        ＥＳＩ−      （分）
────────────────────────────────────
７８    ４１  淡赤色固体    ３  ４５６／４５８  ４５４／４５６  ４．９０
７９    ４９  淡黄色固体    ３  ５０４／５０６  ５０２／５０４  ４．８０
８０    ４７  無色油状物    ３  ４１２／４１４  ４１０／４１２  ４．８４
８１    ４７  無色油状物    ３  ４６０／４６２  ４５８／４６０  ５．００
８２  １００  無色無定形物  ３  ４６９／４７１  ４６７／４６９  ５．０３
８３    ４９  淡茶色油状物  ３  ４１０／４１２  ４０８／４１０  ５．４２
８４  ３９  淡茶色無定形物  ３  ５１５／５１７  ５１３／５１５  ５．１８
８５    ６０  無色無定形物  ３                  ３９５／３９７  ４．１５
８６    ５８  無色無定形物  ３  ５１３／５１５  ５１１／５１３  ４．９０
８７    ３６  無色無定形物  ３  ４１７          ４１５／４１７  ４．３０
８８    ２３  淡黄色固体    ３  ５４２／５４４  ５４０／５４２  ４．６４
８９    ５５  無色無定形物  ３  ４７８／４８０  ４７６／４７８  ４．８７
９０    ３４  黄色油状物    ３  ４６９／４７１  ４６７／４６９  ４．８４
９１    ６０  淡黄色油状物  ３  ４８０／４８２  ４７８／４８０  ５．２７
９２  １００  無色無定形物  ２  ５２８／５３０  ５２６／５２８  ３．６９
９３    ４８  無色無定形物  ２  ５１７／５１９  ５１５／５１７  ３．５０
９４    ８９  灰色固体      ２  ５０２／５０４  ５００／５０２  ２．７５
───────────────────────────────────
以下に合成例の各化合物の構造を示す。
【０４２０】
【化２１４】
0005423679.tif 000217
【０４２１】
合成例９５〜１２７
合成例１に準じて合成した化合物の収率、形状及びＬＣ／ＭＳの条件、観測ピーク及び保持時間を第１３表に示す。
第１３表
────────────────────────────────────
合成例  収率          ＬＣ／ＭＳ  観測ピーク    観測ピーク      保持時間
番号    （％）    形状    条件    ＥＳＩ＋          ＥＳＩ−      （分）
────────────────────────────────────
９５    ３５  無色無定形物  ２  ４８６／４８８  ４８４／４８６  ２．３８
９６  １００  黄色無定形物  ２  ４８６／４８８  ４８４／４８６  ３．１０
９７    ８１    橙色油状物  ３  ４８０／４８２  ５７８／５８０  ４．８０
９８    ５０    橙色固体    ２  ５１３／５１５  ５１１／５１３  ３．９４
９９    ３９    無色固体    ２  ５０８／５１０  ５０６／５０８  ３．３５
１００  ３６  淡黄色固体    ２  ４９４／４９６  ４９２／４９４  ３．４５
１０１  ８５  淡黄色固体    ２  ４９８／５００  ４９６／４９８  ３．２９
１０２  ９２    無色固体    ２  ５０８／５１０  ５０６／５０８  ３．２９
１０３  ４５    無色固体    ２  ４７５／４７７  ４７３／４７５  ２．９４
１０４  ４１    無色固体    ２  ５０４／５０６  ５０２／５０４  ３．２２
１０５  ４２  淡黄色固体    ２  ５５９／５６１  ５５７／５５９  ２．２５
１０６  １９    無色固体    ２  ４８０／４８２  ４７８／４８０  ３．１５
１０７  ２３    無色固体    ２  ５１４／５１６  ５１２／５１４  ３．４４
１０８  ２４    無色固体    ２  ４７９／４８１  ４７７／４７９  ３．５０
１０９  ３５    無色固体    ２  ４９３／４９５  ４９１／４９３  ３．６０
１１０  ３８    無色固体    ２  ４７７／４７９  ４７５／４７７  ３．５２
１１１  ２９    無色固体    ２  ４８９／４９１  ４８７／４８９  ３．０７
１１２  ８７  淡黄色固体    ２  ４８８／４９０  ４８６／４８８  ２．２５
１１３  ２５  淡黄色油状物  ２  ５０３／５０５  ５０１／５０３  ３．３４
１１４  ６７  淡黄色油状物  ２  ５７０／５７２  ５６８／５７０  ３．８０
１１５  ２５    無色固体    ２  ５１７／５１９  ５１５／５１７  ３．４７
１１６  ５３    無色固体    ２  ４８７／４８９  ４８５／４８７  ３．６５
１１７  ３７  淡茶色固体    ２  ４８８／４９０  ４８６／４８８  ３．１３
１１８  ５１  淡黄色固体    ２  ５０３／５０５  ５０１／５０３  ３．５９
１１９  ５６  淡黄色油状物  ２  ４９９／５０１  ４９７／４９９  ３．６９
１２０  ５０    無色固体    ２  ５０７／５０９  ５０５／５０７  ３．６９
１２１  ４７  淡黄色固体    ２  ５４１／５４３  ５３９／５４１  ３．７４
１２２  ６２  淡黄色油状物  ２  ５９８／５６０  ５９６／５９８  ３．８４
１２３  ５２    無色固体    ２  ５１３／５１５  ５１１／５１３  ２．３８
１２４  ４６    無色固体    ２  ５３０／５３２  ５２８／５３０  ３．５０
１２５  １５    無色固体    ２  ５５８／５６０  ５５６／５５８  ２．３８
１２６  ２３    無色固体    ２  ５１６／５１８  ５１４／５１６  ２．２５
１２７  ４１    無色固体    ２  ４６４／４６６  ４６２／４６４  ３．１９
────────────────────────────────────
以下に合成例の各化合物の構造を示す。
【０４２２】
【化２１５】
0005423679.tif 000218
【０４２３】
合成例１２８〜１３１
合成例４８に準じて合成した化合物の収率、形状及びＬＣ／ＭＳの条件、観測ピーク及び保持時間を第１４表に示す。
第１４表
────────────────────────────────────
合成例  収率        ＬＣ／ＭＳ  観測ピーク    観測ピーク    保持時間
番号    （％）  形状    条件    ＥＳＩ＋        ＥＳＩ−      （分）
────────────────────────────────────
１２８  ６  無色固体    ２    ４７４／４７６  ４７２／４７４  ２．１７
１２９  ４  無色固体    ２    ４７４／４７６  ４７２／４７４  ２．１７
１３０  ７  無色固体    ２    ４７４／４７６  ４７２／４７４  ２．１５
１３１  ５  無色固体    ２    ４６０／４６２  ４５８／４６０  ２．１７
以下に合成例の各化合物の構造を示す。
【０４２４】
【化２１６】
0005423679.tif 000219
合成例１３２
２−（２−［５−ブロモ−６−オキソ−４−{（１R,２R,３R,５S）−２,６,６−トリメチルビシクロ[３．１．１]へプタン−３−イルアミノ}−ピリダジン−１（６H）−イル］アセトアミド）酢酸
【０４２５】
【化２１７】
0005423679.tif 000220
合成例１０で合成したターシャリーブチル  ２−（２−［５−ブロモ−６−オキソ−４−{（１R,２R,３R,５S）−２,６,６−トリメチルビシクロ[３．１．１]へプタン−３−イルアミノ}−ピリダジン−１（６H）−イル］アセトアミド）アセテート（18 mg, 0.036 mmol）のジクロロメタン溶液（1 mL）にトリフルオロ酢酸（0.1 mL）を加え室温で2時間攪拌した。反応終了後、反応液を濃縮して、目的物を得た。（15 mg, 94%収率）
形状：淡緑色固体
LC/MS：条件３  保持時間3.97分
LC/MS(ESI+)：441, 443 [M+1]+
LC/MS(ESI-)：439, 441 [M-1]-
【０４２６】
合成例１３３
エチル  ２−{５−クロロ−６−オキソ−４−[（１R,２R,３R,５S）−２,６,６−トリメチルビシクロ[３．１．１]ヘプト−３−イルアミノ]−ピリダジン−１（６H）−イル}アセテート
【０４２７】
【化２１８】
0005423679.tif 000221
４−クロロ−５−｛（１R,２R,３R,５S）−２,６,６−トリメチルビシクロ[３．１．１] ヘプト−３−イルアミノ｝ピリダジン−３（２H）-オン
【０４２８】
【化２１９】
0005423679.tif 000222
４，５−ジクロロピリダジン−３（２H）−オン（Journal of Heterocyclic Chemistry, 33(6), 1579-1582;1996記載の方法により合成した。）を用い、合成例１と同様の方法で合成した。(100%収率)
形状：淡黄色固体
LC/MS：条件３  保持時間4.09分
LC/MS(ESI+)：282, 284 [M+1]+
LC/MS(ESI-)：280, 282 [M-1]-
エチル  ２−{５−クロロ−６−オキソ−４−[（１R,２R,３R,５S）−２,６,６−トリメチルビシクロ[３．１．１] ヘプト−３−イルアミノ]−ピリダジン−１（６H）−イル}アセテート
４−クロロ−５−｛（１R,２R,３R,５S）−２,６,６−トリメチルビシクロ[３．１．１] ヘプト−３−イルアミノ｝ピリダジン−３（２H）-オンを用い、合成例１と同様の方法で合成した。(33%収率)
形状：無色固体
【０４２９】
合成例１３４〜１３５
２−{５−クロロ−６−オキソ−４−[（１R,２R,３R,５S）−２,６,６−トリメチルビシクロ[３．１．１] ヘプト−３−イルアミノ]−ピリダジン−１（６H）−イル}酢酸の合成
エチル  ２−{５−クロロ−６−オキソ−４−[（１R,２R,３R,５S）−２,６,６−トリメチルビシクロ[３．１．１] ヘプト−３−イルアミノ]−ピリダジン−１（６H）−イル}アセテートを用い合成例１と同様の方法により合成した。(100%収率)
形状：無色固体
合成例１に準じて合成した化合物の収率、形状及びＬＣ／ＭＳの条件、観測ピーク及び保持時間を第１５表に示す。
第１５表
────────────────────────────────────
合成例  収率          ＬＣ／ＭＳ  観測ピーク    観測ピーク      保持時間
番号    （％）  形状    条件        ＥＳＩ＋      ＥＳＩ−        （分）
────────────────────────────────────
１３４  ７８  無色固体    ３    ３８１／３８３  ３７９／３８１  ４．３５
１３５  ６３  無色固体    ３    ４３０／４３２  ４２８／４３０  ３．３４
以下に合成例の各化合物の構造を示す。
【０４３０】
【化２２０】
0005423679.tif 000223
【０４３１】
合成例１３６
４−クロロ−２−［２−{４−（ジメチルアミノ）フェニル}−２−オキソエチル］−５−｛（１R,２R,３R,５S）−２,６,６−トリメチルビシクロ[３．１．１] ヘプト−３−イルアミノ｝ピリダジン−３（２H）-オン
【０４３２】
【化２２１】
0005423679.tif 000224
４−クロロ−５−｛（１R,２R,３R,５S）−２,６,６−トリメチルビシクロ[３．１．１] ヘプト−３−イルアミノ｝ピリダジン−３（２H）-オンを用い、合成例７７と同様の方法により合成した。（88%収率）
形状：橙色固体
LC/MS：条件３  保持時間4.09分
LC/MS(ESI+)：471, 473 [M+1]+
LC/MS(ESI-)：469, 471 [M-1]-
【０４３３】
合成例１３７
２−［２−{４−（ジメチルアミノ）フェニル}−２−オキソエチル］−５−｛（１R,２R,３R,５S）−２,６,６−トリメチルビシクロ[３．１．１] ヘプト−３−イルアミノ｝ピリダジン−３（２H）-オン
【０４３４】
【化２２２】
0005423679.tif 000225
５−｛（１R,２R,３R,５S）−２,６,６−トリメチルビシクロ[３．１．１] ヘプト−３−イルアミノ｝ピリダジン−３（２H）-オン
【０４３５】
【化２２３】
0005423679.tif 000226
４−ブロモ−５−｛（１R,２R,３R,５S）−２,６,６−トリメチルビシクロ[３．１．１] ヘプト−３−イルアミノ｝ピリダジン−３（２H）-オン（300 mg, 0.92 mmol）と10% パラジウム−炭素（50wt%、30 mg）のメタノール溶液を水素気流下、室温で１日攪拌した。
セライトろ過、減圧濃縮して目的物を得た。（100%収率）
形状：淡黄色固体
２−［２−{４−（ジメチルアミノ）フェニル}−２−オキソエチル］−５−｛（１R,２R,３R,５S）−２,６,６−トリメチルビシクロ[３．１．１] ヘプト−３−イルアミノ｝ピリダジン−３（２H）-オン
５−｛（１R,２R,３R,５S）−２,６,６−トリメチルビシクロ[３．１．１] ヘプト−３−イルアミノ｝ピリダジン−３（２H）-オンを用い合成例７７と同様の方法により合成した。
形状：橙色固体
【０４３６】
合成例１３８〜１３９
エチル  ２−{６−オキソ−４−[（１R,２R,３R,５S）−２,６,６−トリメチルビシクロ[３．１．１] ヘプト−３−イルアミノ]−ピリダジン−１（６H）−イル}アセテート
【０４３７】
【化２２４】
0005423679.tif 000227
５−｛（１R,２R,３R,５S）−２,６,６−トリメチルビシクロ[３．１．１]へプタン−３−イルアミノ｝ピリダジン−３（２H）-オンを用い合成例１と同様の方法により合成した。(４２%収率)
形状：淡黄色油状物
LC/MS：条件３  保持時間4.17分
LC/MS(ESI+)：334 [M+1]+
２−{６−オキソ−４−[（１R,２R,３R,５S）−２,６,６−トリメチルビシクロ[３．１．１] ヘプト−３−イルアミノ]−ピリダジン−１（６H）−イル}酢酸
【０４３８】
【化２２５】
0005423679.tif 000228
エチル  ２−{６−オキソ−４−[（１R,２R,３R,５S）−２,６,６−トリメチルビシクロ[３．１．１] ヘプト−３−イルアミノ]−ピリダジン−１（６H）−イル}アセテートを用い合成例１と同様の方法により合成した。(100%収率)
形状：淡黄色固体
LC/MS：条件３  保持時間3.70分
LC/MS(ESI+)：306 [M+1]+
合成例１に準じて合成した化合物の収率、形状及びＬＣ／ＭＳの条件、観測ピーク及び保持時間を第１６表に示す。
第１６表
────────────────────────────────────
合成例  収率            ＬＣ／ＭＳ  観測ピーク  観測ピーク  保持時間
番号    （％）    形状    条件        ＥＳＩ＋    ＥＳＩ−    （分）
────────────────────────────────────
１３８  ４８  淡黄色固体  ３          ３４７                ３．９３
１３９  ９７  淡黄色固体  ３          ３９６      ３９４    ２．２２
────────────────────────────────────
以下に合成例の各化合物の構造を示す。
【０４３９】
【化２２６】
0005423679.tif 000229
【０４４０】
合成例１４０
４−クロロ−６−エトキシ−２−［２−{４−（ジメチルアミノ）フェニル}−２−オキソエチル］−５−｛（１R,２R,３R,５S）−２,６,６−トリメチルビシクロ[３．１．１] ヘプト−３−イルアミノ｝ピリダジン−３（２H）-オン
【０４４１】
【化２２７】
0005423679.tif 000230
４−クロロ−６−エトキシ−５−｛（１R,２R,３R,５S）−２,６,６−トリメチルビシクロ[３．１．１] ヘプト−３−イルアミノ｝ピリダジン−３（２H）-オン
【０４４２】
【化２２８】
0005423679.tif 000231
４，５−ジクロロ−６−エトキシピリダジン−３（２H）−オン（WO9501343記載の方法により合成した。）を用い、合成例１と同様の方法で合成した。(77%収率)
形状：無色固体
LC/MS：条件３  保持時間4.60分
LC/MS(ESI+)：326, 328 [M+1]+
LC/MS(ESI-)：324, 326 [M-1]-
４−クロロ−６−エトキシ−２−［２−{４−（ジメチルアミノ）フェニル}−２−オキソエチル］−５−｛（１R,２R,３R,５S）−２,６,６−トリメチルビシクロ[３．１．１] ヘプト−３−イルアミノ｝ピリダジン−３（２H）-オン
４−クロロ−６−エトキシ−５−｛（１R,２R,３R,５S）−２,６,６−トリメチルビシクロ[３．１．１] ヘプト−３−イルアミノ｝ピリダジン−３（２H）-オンを用い合成例７７と同様の方法で合成した。（100%収率）
形状：淡黄色固体
LC/MS：条件３  保持時間5.52分
LC/MS(ESI+)：515, 517 [M+1]+
LC/MS(ESI-)：513, 515 [M-1]-
【０４４３】
合成例１４１〜１４２
２−{５−クロロ−３−エトキシ−６−オキソ−４−[（１R,２R,３R,５S）−２,６,６−トリメチルビシクロ[３．１．１] ヘプト−３−イルアミノ]−ピリダジン−１（６H）−イル}酢酸の合成
【０４４４】
【化２２９】
0005423679.tif 000232
エチル  ２−{５−クロロ−３−エトキシ−６−オキソ−４−[（１R,２R,３R,５S）−２,６,６−トリメチルビシクロ[３．１．１] ヘプト−３−イルアミノ]−ピリダジン−１（６H）−イル}アセテート
【０４４５】
【化２３０】
0005423679.tif 000233
４−クロロ−６−エトキシ−５−｛（１R,２R,３R,５S）−２,６,６−トリメチルビシクロ[３．１．１] ヘプト−３−イルアミノ｝ピリダジン−３（２H）-オンを用い合成例１と同様の方法により合成した。（96％収率）
形状：無色固体
LC/MS：条件３  保持時間5.05分
LC/MS(ESI+)：412, 414 [M+1]+
２−{５−クロロ−３−エトキシ−６−オキソ−４−[（１R,２R,３R,５S）−２,６,６−トリメチルビシクロ[３．１．１] ヘプト−３−イルアミノ]−ピリダジン−１（６H）−イル}酢酸
エチル  ２−{５−クロロ−３−エトキシ−６−オキソ−４−[（１R,２R,３R,５S）−２,６,６−トリメチルビシクロ[３．１．１] ヘプト−３−イルアミノ]−ピリダジン−１（６H）−イル}アセテートを用い合成例１と同様の方法により合成した。(89%収率)
形状：無色固体
LC/MS：条件３  保持時間4.59分
LC/MS(ESI+)：384, 386 [M+1]+
LC/MS(ESI-)：382, 384 [M-1]-
合成例１に準じて合成した化合物の収率、形状及びＬＣ／ＭＳの条件、観測ピーク及び保持時間を第１７表に示す。
第１７表
────────────────────────────────────
合成例  収率          ＬＣ／ＭＳ  観測ピーク    観測ピーク      保持時間
番号    （％）  形状    条件        ＥＳＩ＋      ＥＳＩ−        （分）
────────────────────────────────────
１４１  ７７  無色固体  ３      ４２５／４２７  ４２３／４２５  ４．８０
１４２  ８１  無色固体  ３      ４７４／４７６  ４７２／４７４  ４．０２
────────────────────────────────────
以下に合成例の各化合物の構造を示す。
【０４４６】
【化２３１】
0005423679.tif 000234
【０４４７】
合成例１４３
２−{３−エトキシ−６−オキソ−４−[（１R,２R,３R,５S）−２,６,６−トリメチルビシクロ[３．１．１] ヘプト−３−イルアミノ]−ピリダジン−１（６H）−イル}−N-イソプロピルアセトアミド
【０４４８】
【化２３２】
0005423679.tif 000235
６−エトキシ−５−｛（１R,２R,３R,５S）−２,６,６−トリメチルビシクロ[３．１．１] ヘプト−３−イルアミノ｝ピリダジン−３（２H）-オン
【０４４９】
【化２３３】
0005423679.tif 000236
４−クロロ−６−エトキシ−５−｛（１R,２R,３R,５S）−２,６,６−トリメチルビシクロ[３．１．１] ヘプト−３−イルアミノ｝ピリダジン−３（２H）-オン（200 mg, 0.614 mmol）と10% パラジウム−炭素（50wt%, 40 mg）のメタノール溶液を水素気流下、室温で8日攪拌した。セライトろ過、減圧濃縮して目的物を得た。（94%収率）
形状：淡黄色固体
LC/MS：条件２  保持時間3.15分
LC/MS(ESI+)：292 [M+1]+
LC/MS(ESI-)：290 [M-1]-
エチル  ２−{３−エトキシ−６−オキソ−４−[（１R,２R,３R,５S）−２,６,６−トリメチルビシクロ[３．１．１] ヘプト−３−イルアミノ]−ピリダジン−１（６H）−イル}アセテート
【０４５０】
【化２３４】
0005423679.tif 000237
６−エトキシ−５−｛（１R,２R,３R,５S）−２,６,６−トリメチルビシクロ[３．１．１] ヘプト−３−イルアミノ｝ピリダジン−３（２H）-オンを用い合成例１と同様の方法により合成した。（80％収率）
形状：無色油状物
LC/MS：条件３  保持時間4.72分
LC/MS(ESI+)：378 [M+1]+ 
LC/MS(ESI-)：376 [M-1]-
２−{３−エトキシ−６−オキソ−４−[（１R,２R,３R,５S）−２,６,６−トリメチルビシクロ[３．１．１] ヘプト−３−イルアミノ]−ピリダジン−１（６H）−イル}酢酸
【０４５１】
【化２３５】
0005423679.tif 000238
エチル  ２−{３−エトキシ−６−オキソ−４−[（１R,２R,３R,５S）−２,６,６−トリメチルビシクロ[３．１．１] ヘプト−３−イルアミノ]−ピリダジン−１（６H）−イル}アセテートを用い合成例１と同様の方法により合成した。（86%収率）
形状：無色固体
２−{３−エトキシ−６−オキソ−４−[（１R,２R,３R,５S）−２,６,６−トリメチルビシクロ[３．１．１] ヘプト−３−イルアミノ]−ピリダジン−１（６H）−イル}−N-イソプロピルアセトアミド
２−{３−エトキシ−６−オキソ−４−[（１R,２R,３R,５S）−２,６,６−トリメチルビシクロ[３．１．１] ヘプト−３−イルアミノ]−ピリダジン−１（６H）−イル}酢酸を用い合成例１と同様の方法により合成した。（54%収率）
形状：無色固体
LC/MS：条件３  保持時間4.43分
LC/MS(ESI+)：391 [M+1]+
【０４５２】
合成例１４４
２−{３−エトキシ−６−オキソ−４−[（１R,２R,３R,５S）−２,６,６−トリメチルビシクロ[３．１．１] ヘプト−３−イルアミノ]−ピリダジン−１（６H）−イル}−N-（ピリジン−４−イルメチル）アセトアミド
【０４５３】
【化２３６】
0005423679.tif 000239
２−{３−エトキシ−６−オキソ−４−[（１R,２R,３R,５S）−２,６,６−トリメチルビシクロ[３．１．１] ヘプト−３−イルアミノ]−ピリダジン−１（６H）−イル}酢酸を用い合成例１と同様の方法により合成した。（90%収率）
形状：無色固体
LC/MS：条件３  保持時間3.70分
LC/MS(ESI+)：440 [M+1]+ 
LC/MS(ESI-)：438 [M-1]-
【０４５４】
合成例１４５
エチル  ２−{５−メチルチオ−６−オキソ−４−[（１R,２R,３R,５S）−２,６,６−トリメチルビシクロ[３．１．１] ヘプト−３−イルアミノ]−ピリダジン−１（６H）−イル}アセテート
【０４５５】
【化２３７】
0005423679.tif 000240
２−{５−メチルチオ−６−オキソ−４−[（１R,２R,３R,５S）−２,６,６−トリメチルビシクロ[３．１．１] ヘプト−３−イルアミノ]−ピリダジン−１（６H）−イル}酢酸
【０４５６】
【化２３８】
0005423679.tif 000241
エチル  ２−{５−ブロモ−６−オキソ−４−[（１R,２R,３R,５S）−２,６,６−トリメチルビシクロ[３．１．１] ヘプト−３−イルアミノ]−ピリダジン−１（６H）−イル}アセテート（220 mg, 0.533mmol）とナトリウムチオメトキシド（112 mg, 1.60 mmol）のトルエン溶液（22 mL）を80℃で3時間攪拌した。放冷後、１，４−ジオキサン(6 mL)、及び1M水酸化ナトリウム水溶液（1.59 mL）を加え室温で4時間攪拌した。反応終了後トルエンを加え、1M水酸化ナトリウム水溶液で2回抽出した。得られた水層を1M塩酸でpH 1にし、酢酸エチルで2回抽出、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧留去して目的物を得た。（169 mg, 90%収率）
形状：黄色無定形物
LC/MS：条件３  保持時間4.20分
LC/MS(ESI+)：352 [M+1]+ 
LC/MS(ESI-)：350 [M-1]-
1H-NMR(CDCl3)
δ:0.97 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 1.06 (s, 3H), 1.17 (d, J = 7.5 Hz, 3H), 1.27 (s, 3H), 1.68-1.75 (m, 1H), 1.90-2.10 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.40-2.70 (m, 2H), 3.80-3.90 (m, 1H), 4.89 (s, 2H), 5.62 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H).
エチル  ２−{５−メチルチオ−６−オキソ−４−[（１R,２R,３R,５S）−２,６,６−トリメチルビシクロ[３．１．１] ヘプト−３−イルアミノ]−ピリダジン−１（６H）−イル}アセテート
２−{５−メチルチオ−６−オキソ−４−[（１R,２R,３R,５S）−２,６,６−トリメチルビシクロ[３．１．１] ヘプト−３−イルアミノ]−ピリダジン−１（６H）−イル}酢酸（105 mg, 0.299 mmol）のテトラヒドロフラン溶液（1 mL）に１，１’−カルボニルジイミダゾール（145 mg, 0.897 mmol）を加え、室温で１時間攪拌した。エタノール（0.2 mL）を加え室温で１時間攪拌した。反応終了後、酢酸エチルを加え、1M塩酸、及び飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、得られた反応残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／1）で精製し目的物を得た。（93 mg, 82%収率）
形状：黄色油状物
LC/MS：条件３  保持時間4.65分
LC/MS(ESI+)：380 [M+1]+ 
LC/MS(ESI-)：378 [M-1]-
【０４５７】
合成例１４６
２−{５−メチルチオ−６−オキソ−４−[（１R,２R,３R,５S）−２,６,６−トリメチルビシクロ[３．１．１] ヘプト−３−イルアミノ]−ピリダジン−１（６H）−イル}−N-（ピリジン−４−イルメチル）アセトアミド
【０４５８】
【化２３９】
0005423679.tif 000242
２−{５−メチルチオ−６−オキソ−４−[（１R,２R,３R,５S）−２,６,６−トリメチルビシクロ[３．１．１] ヘプト−３−イルアミノ]−ピリダジン−１（６H）−イル}酢酸を用い合成例１と同様の方法で合成した。（85%収率）
形状：黄色無定形物
LC/MS：条件３  保持時間3.50分
LC/MS(ESI+)：442 [M+1]+ 
LC/MS(ESI-)：440 [M-1]-
【０４５９】
合成例１４７
エチル  ２−{５−メチルスルホニル−６−オキソ−４−[（１R,２R,３R,５S）−２,６,６−トリメチルビシクロ[３．１．１] ヘプト−３−イルアミノ]−ピリダジン−１（６H）−イル}アセテート
【０４６０】
【化２４０】
0005423679.tif 000243
エチル  ２−{５−メチルチオ−６−オキソ−４−[（１R,２R,３R,５S）−２,６,６−トリメチルビシクロ[３．１．１] ヘプト−３−イルアミノ]−ピリダジン−１（６H）−イル}アセテート（77 mg, 0.203 mmol）とメタクロロ過安息香酸（60%純度, 150 mg, 0.609 mmol）のジクロロメタン溶液（2.1 mL）を0℃で１時間20分攪拌した。反応終了後、反応液を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、1M水酸化ナトリウム水溶液、及び飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、得られた反応残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／1）で精製し目的物を得た。（70 mg, 84%収率）
形状：無色無定形物
LC/MS：条件３  保持時間4.49分
LC/MS(ESI+)：412 [M+1]+ 
LC/MS(ESI-)：410 [M-1]-
1H-NMR(CDCl3)
δ:0.97 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 1.03 (s, 3H), 1.17 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.27 (s, 3H), 1.75-1.85 (m, 1H), 1.90-2.05 (m, 2H), 2.40-2.50 (m, 1H), 2.55-2.65 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.85-3.95 (m, 1H), 4.78 (s, 2H), 7.67 (s, 1H), 8.36 (d, J = 7.8Hz, 1H).
【０４６１】
合成例１４８
２−{５−メチルスルホニル−６−オキソ−４−[（１R,２R,３R,５S）−２,６,６−トリメチルビシクロ[３．１．１] ヘプト−３−イルアミノ]−ピリダジン−１（６H）−イル}−N-（ピリジン−４−イルメチル）アセトアミド
【０４６２】
【化２４１】
0005423679.tif 000244
２−{５−メチルスルホニル−６−オキソ−４−[（１R,２R,３R,５S）−２,６,６−トリメチルビシクロ[３．１．１] ヘプト−３−イルアミノ]−ピリダジン−１（６H）−イル}酢酸
【０４６３】
【化２４２】
0005423679.tif 000245
エチル  ２−{５−メチルスルホニル−６−オキソ−４−[（１R,２R,３R,５S）−２,６,６−トリメチルビシクロ[３．１．１] ヘプト−３−イルアミノ]−ピリダジン−１（６H）−イル}アセテートを用い合成例１と同様の方法で合成した。（92%収率）
形状：無色固体
LC/MS：条件３  保持時間4.02分
LC/MS(ESI+)：384 [M+1]+ 
LC/MS(ESI-)：382 [M-1]-
２−{５−メチルスルホニル−６−オキソ−４−[（１R,２R,３R,５S）−２,６,６−トリメチルビシクロ[３．１．１] ヘプト−３−イルアミノ]−ピリダジン−１（６H）−イル}−N-（ピリジン−４−イルメチル）アセトアミド
２−{５−メチルスルホニル−６−オキソ−４−[（１R,２R,３R,５S）−２,６,６−トリメチルビシクロ[３．１．１] ヘプト−３−イルアミノ]−ピリダジン−１（６H）−イル}酢酸を用い合成例１と同様の方法で合成した。（52%収率）
形状：無色固体
LC/MS：条件３  保持時間3.80分
LC/MS(ESI+)：474 [M+1]+ 
LC/MS(ESI-)：472 [M-1]-
【０４６４】
合成例１４９
N-[５−ブロモ−６−オキソ−１−{２−オキソ−２−（ピリジン−４−イルメチルアミノ）エチル}−１，６−ジヒドロピリダジン−４−イル]アダマンタンカルボキサミド
【０４６５】
【化２４３】
0005423679.tif 000246
エチル  ２−{５−ブロモ−４−（４−エトキシ−３−メトキシベンジルアミノ）−６−オキソピリダジン−１（６H）−イル）アセテート
【０４６６】
【化２４４】
0005423679.tif 000247
エチル  ２−（４,５−ジブロモ−６−オキソピリダジン−１（６H）−イル）アセテート（500 mg, 1.47 mmol）と３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジルアミン塩酸塩（960 mg, 4.41 mmol）の１，4−ジオキサン−水混合溶液（1:1, 5 mL）にトリエチルアミン（0.615 mL）を加え、100℃で2.5時間攪拌した。放冷後、酢酸エチルを加え、飽和塩化アンモニウム水溶液、及び飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を留去した。
得られた反応残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／2-プロパノール＝２０／1）で精製し目的物を得た。（640 mg, 98%収率）
形状：淡黄色固体
LC/MS：条件３  保持時間3.70分
LC/MS(ESI+)：440, 442 [M+1]+ 
LC/MS(ESI-)：438, 440 [M-1]-
エチル  ２−{５−ブロモ−４−アミノ−６−オキソピリダジン−１（６H）−イル）アセテート
【０４６７】
【化２４５】
0005423679.tif 000248
エチル  ２−{５−ブロモ−４−（４−エトキシ−３−メトキシベンジルアミノ）−６−オキソピリダジン−１（６H）−イル）アセテート（570 mg, 1.29 mmol）のエタノール溶液（11 mL）に濃塩酸（3.4 mL）を加え、90℃で4時間攪拌した。放冷後、溶媒を留去し、エタノール(10 mL)、4M 塩化水素−1, 4−ジオキサン溶液（1 mL）を加え、90℃で1時間攪拌した。放冷後、溶媒を留去し、トルエンを加え得られた結晶をろ取して目的物を得た。（184 mg, 52%収率）
形状：淡茶色固体
LC/MS：条件３  保持時間3.70分
LC/MS(ESI+)：276, 278 [M+1]+ 
LC/MS(ESI-)：274, 276 [M-1]-
２−{５−ブロモ−４−アダマンタンカルボキサミド−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル}酢酸 
【０４６８】
【化２４６】
0005423679.tif 000249
エチル  ２−{５−ブロモ−４−アミノ−６−オキソピリダジン−１（６H）−イル）アセテート（100 mg, 0.362 mmol）のテトラヒドロフラン溶液（2 mL）に室温で、水素化ナトリウム（58 mg, 1.46 mmol）、及びアダマンタンカルボニルクロライド（144 mg, 0.724 mmol）を加え、室温で30分間攪拌した。反応終了後、1M水酸化ナトリウム水溶液（2 mL）を加え、室温で30分間攪拌した。反応終了後、水及び酢酸エチルを加え、1M水酸化ナトリウムで抽出、水層を1M塩酸でpH1にし、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して目的物を得た。
形状：無色固体
LC/MS：条件２  保持時間3.13分
LC/MS(ESI+)：410, 412 [M+1]+ 
LC/MS(ESI-)：408, 410 [M-1]-
N-[５−ブロモ−６−オキソ−１−{２−オキソ−２−（ピリジン−４−イルメチルアミノ）エチル}−１，６−ジヒドロピリダジン−４−イル]アダマンタンカルボキサミド
２−{５−ブロモ−４−アダマンタンカルボキサミド−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル}酢酸を用い合成例１と同様の方法で合成した。（43%収率）
形状：無色無定形物
LC/MS：条件２  保持時間2.20分
LC/MS(ESI+)：500, 502 [M+1]+ 
LC/MS(ESI-)：498, 500 [M-1]-
1H-NMR(CDCl3)
δ:1.50-2.00 (m, 10H), 2.00-2.20(m, 5H), 4.47 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 4.93 (s, 2H), 6.69 (br t, J = 6.2 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 8.00 (s, 1H), 8.55 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 9.13 (s, 1H).
【０４６９】
合成例１５０
２−（５−ブロモ−６−オキソ−４−[３−{（１R,２R,３R,５S）−２,６,６−トリメチルビシクロ[３．１．１] ヘプト−３−イル}ウレイド]−ピリダジン−１（６H）−イル）−N-（ピリジン−４−イルメチル）アセトアミド
【０４７０】
【化２４７】
0005423679.tif 000250
２−（５−ブロモ−６−オキソ−４−[３−{（１R,２R,３R,５S）−２,６,６−トリメチルビシクロ[３．１．１] ヘプト−３−イル}ウレイド]−ピリダジン−１（６H）−イル）酢酸
【０４７１】
【化２４８】
0005423679.tif 000251
1,１'−カルボニルジイミダゾール（176 mg, 1.09 mmol）のテトラヒドロフラン懸濁液（1 mL）に（１R,２R,３R,５S）−イソピノカンフェニルアミン（0.19 mL, 1.09 mmol）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液をエチル  ２−{５−ブロモ−４−アミノ−６−オキソピリダジン−１（６H）−イル）アセテート（100 mg, 0.362 mmol）と水素化ナトリウム（58 mg, 1.45 mmol）のテトラヒドロフラン溶液に滴下して、室温で2時間攪拌した。反応液に1M水酸化ナトリウム水溶液を加え、室温で１時間攪拌した。反応液をジエチルエーテルで洗浄し、水層に1M塩酸を加えpH１にして、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を留去して目的物を得た。
形状：無色固体
LC/MS：条件２  保持時間3.13分
LC/MS(ESI+)：427, 429 [M+1]+ 
LC/MS(ESI-)：425, 427 [M-1]-
２−（５−ブロモ−６−オキソ−４−[３−{（１R,２R,３R,５S）−２,６,６−トリメチルビシクロ[３．１．１] ヘプト−３−イル}ウレイド]−ピリダジン−１（６H）−イル）−N-（ピリジン−４−イルメチル）アセトアミド
２−（５−ブロモ−６−オキソ−４−[３−{（１R,２R,３R,５S）−２,６,６−トリメチルビシクロ[３．１．１] ヘプト−３−イル}ウレイド]−ピリダジン−１（６H）−イル）酢酸を用い、合成例１と同様の方法で合成した。（67%収率）
形状：無色無定形物
LC/MS：条件２  保持時間2.38分
LC/MS(ESI+)：517, 519 [M+1]+ 
LC/MS(ESI-)：515, 517 [M-1]-
1H-NMR(CDCl3)
δ:0.84 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 1.06 (s, 3H), 1.18 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.80-1.90 (m, 2H), 2.0 (br s, 1H), 2.40-2.50 (m, 1H), 2.70-2.80 (m, 1H), 4.10-4.20 (m,1H), 4.45 (s,  2H), 4.95 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 6.80-6.90 (m, 1H), 7.26 (
d, J = 6.0Hz, 2H), 8.36 (d, J = 6.0Hz, 2H), 9.00 (s, 1H).
【０４７２】
合成例１５１
２−{５−エチルチオ−６−オキソ−４−[（１R,２R,３R,５S）−２,６,６−トリメチルビシクロ[３．１．１] ヘプト−３−イルアミノ]−ピリダジン−１（６H）−イル}−N-（ピリジン−４−イルメチル）アセトアミド
【０４７３】
【化２４９】
0005423679.tif 000252
２−{５−エチルチオ−６−オキソ−４−[（１R,２R,３R,５S）−２,６,６−トリメチルビシクロ[３．１．１] ヘプト−３−イルアミノ]−ピリダジン−１（６H）−イル}酢酸
【０４７４】
【化２５０】
0005423679.tif 000253
エチル  ２−{５−ブロモ−６−オキソ−４−[（１R,２R,３R,５S）−２,６,６−トリメチルビシクロ[３．１．１] ヘプト−３−イルアミノ]−ピリダジン−１（６H）−イル}アセテートを用い合成例１４５と同様の方法で合成した。（85%収率）
形状：茶色無定形物
LC/MS：条件２  保持時間3.31分
LC/MS(ESI+)：366 [M+1]+ 
LC/MS(ESI-)：364 [M-1]-
２−{５−エチルチオ−６−オキソ−４−[（１R,２R,３R,５S）−２,６,６−トリメチルビシクロ[３．１．１] ヘプト−３−イルアミノ]−ピリダジン−１（６H）−イル}−N-（ピリジン−４−イルメチル）アセトアミド
２−{５−エチルチオ−６−オキソ−４−[（１R,２R,３R,５S）−２,６,６−トリメチルビシクロ[３．１．１] ヘプト−３−イルアミノ]−ピリダジン−１（６H）−イル}酢酸を用い合成例１と同様の方法で合成した。（78%収率）
形状：淡黄色無定形物
LC/MS：条件２  保持時間2.32分
LC/MS(ESI+)：456 [M+1]+ 
LC/MS(ESI-)：454 [M-1]-
【０４７５】
合成例１５２
２−{５−フェニル−６−オキソ−４−[（１R,２R,３R,５S）−２,６,６−トリメチルビシクロ[３．１．１] ヘプト−３−イルアミノ]−ピリダジン−１（６H）−イル}−N-（ピリジン−４−イルメチル）アセトアミド
【０４７６】
【化２５１】
0005423679.tif 000254
２−{５−ブロモ−６−オキソ−４−[（１R,２R,３R,５S）−２,６,６−トリメチルビシクロ[３．１．１] ヘプト−３−イルアミノ]−ピリダジン−１（６H）−イル}−N-（ピリジン−４−イルメチル）アセトアミド（50 mg, 0.105 mmol）、及びフェニルボロン酸（26mg, 0.21mmol）とテトラキストリフェニルホスフィノパラジウム（13 mg, 0.011 mmol）の2M炭酸ナトリウム水溶液−１−プロパノール混合溶液（1:5, 2.4 mL）を窒素気流下100℃で一晩攪拌した。放冷後、反応液を濃縮し、得られた反応残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝２０／1）で精製し目的物を得た。（60 mg, 100%収率）
形状：淡黄色固体
LC/MS：条件２  保持時間2.37分
LC/MS(ESI+)：472 [M+1]+ 
LC/MS(ESI-)：470 [M-1]-
1H-NMR(CDCl3)
δ:0.74 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 1.02 (s, 3H), 1.13 (d, J = 7.5 Hz, 3H), 1.21 (s, 3H), 1.60-1.70 (m,1H), 1.80-1.85 (m, 1H),1.95-2.05 (m, 1H), 2.30-2.40 (m, 1H), 2.50-2.60 (m, 1H), 3.75-3.90 (m,1H), 4.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 4.87 (s, 2H), 7.13 (d, J = 6.3Hz, 2H), 7.30-7.60 (m, 5H), 7.77 (s, 1H), 8.51 (d, J = 6.3Hz, 2H).
【０４７７】
合成例１５３
２−{５−シクロプロピル−６−オキソ−４−[（１R,２R,３R,５S）−２,６,６−トリメチルビシクロ[３．１．１] ヘプト−３−イルアミノ]−ピリダジン−１（６H）−イル}−N-（ピリジン−４−イルメチル）アセトアミド
【０４７８】
【化２５２】
0005423679.tif 000255
２−{５−ブロモ−６−オキソ−４−[（１R,２R,３R,５S）−２,６,６−トリメチルビシクロ[３．１．１] ヘプト−３−イルアミノ]−ピリダジン−１（６H）−イル}−N-（ピリジン−４−イルメチル）アセトアミド（62 mg, 0.131 mmol）、シクロプロピルボロン酸（45 mg, 0.524 mmol）、(１,１‘−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム（ＩＩ）（13 mg, 0.013 mmol）、及び炭酸カリウム（72 mg, 0.524 mmol）の１，４−ジオキサン−水混合溶液（9/1, 0.7 mL）を窒素気流下100℃で6時間攪拌した。
放冷後、反応液を濃縮し、得られた反応残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝８／1）で精製し目的物を得た。（42 mg, 74%収率）
形状：淡茶色固体
LC/MS：条件２  保持時間2.20分
LC/MS(ESI+)：436 [M+1]+ 
LC/MS(ESI-)：434 [M-1]-
【０４７９】
合成例１５４
２−{５−メチル−６−オキソ−４−[（１R,２R,３R,５S）−２,６,６−トリメチルビシクロ[３．１．１] ヘプト−３−イルアミノ]−ピリダジン−１（６H）−イル}−N-（ピリジン−４−イルメチル）アセトアミド
【０４８０】
【化２５３】
0005423679.tif 000256
２−{５−ブロモ−６−オキソ−４−[（１R,２R,３R,５S）−２,６,６−トリメチルビシクロ[３．１．１] ヘプト−３−イルアミノ]−ピリダジン−１（６H）−イル}−N-（ピリジン−４−イルメチル）アセトアミドを用い合成例１５３と同様の方法で合成した。（95%収率）
形状：淡灰色無定形物
LC/MS：条件２  保持時間2.10分
LC/MS(ESI+)：410 [M+1]+ 
LC/MS(ESI-)：408 [M-1]-
【０４８１】
合成例１５５
４―ブロモ−２−[４−(ピリジン−４−イル)ブチル]−(５−[(１R,２R,３R,５S)-2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1] ヘプト−3−イルアミノ]ピリダジン−３(２H)−オン
【０４８２】
【化２５４】
0005423679.tif 000257
４−ブロモ−５―{(１R,２R,３R,５S)-2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−イルアミノ}ピリダジン−3(2H)-オン(221 mg, 0.677mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド溶液(4 mL)に室温で4-(4-クロロブチル)ピリジン塩酸塩(278 mg, 1.35 mmol), 及び炭酸カリウム(375 mg, 2.71 mmol)を加え、80℃で6.5時間撹拌した。放冷後、酢酸エチルを加え、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧留去した。
得られた反応残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール=50／1）で精製し目的物を得た(38 mg, 12%収率）。
形状：淡黄色油状物
LC/MS：条件２  保持時間2.37分
LC/MS(ESI+)：459, 461 [M+1]+
LC/MS(ESI-)：457, 459 [M-1]-
1H-NMR(CDCl3)
δ：0.98 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 1.05 (s, 3H), 1.19 (d, J = 6.9 Hz, 3H),1.26 (s, 3H),1.66-1.76 (m, 3H), 1.79-1.88 (m, 2H), 1.90-1.97 (m, 2H), 2.46-2.50 (m, 1H), 2.58-2.68 (m, 1H), 2.66 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.80-3.89 (m, 1H), 4.11 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 4.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.11 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.50 (s, 1H), 8.47 (d, J = 6.0 Hz, 2H).
【０４８３】
合成例１５６
２−{５−ブロモ−６−オキソ−４−[(１R,２R,３R,５S)-2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1] ヘプト−3−イルアミノ]ピリダジン−１(６H)−イル}−N-(ピリジン−４−イルメチル)エタンチオアミド
【０４８４】
【化２５５】
0005423679.tif 000258
２−{５−ブロモ−６−オキソ−４−[(１R,２R,３R,５S)-2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1] ヘプト−3−イルアミノ]ピリダジン−１(６H)−イル}−N-(ピリジン−４−イルメチル)アセトアミド(99 mg, 0.208 mmol)のトルエン溶液(1 mL)に室温でLawesson’s 試薬(168 mg, 0.416 mmol)を加え、120℃で1時間加熱還流した。放冷後、減圧留去した。得られた反応残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール=50／1）で精製し目的物を得た(28 mg, 27%収率）。
形状：橙色固体
LC/MS：条件２  保持時間2.40分
LC/MS(ESI+)：490, 492 [M+1]+
LC/MS(ESI-)：488, 490 [M-1]-
1H-NMR(CDCl3)
δ：0.97 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 1.05 (s, 3H), 1.19 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.29 (s, 3H), 1.69-1.77 (m, 1H), 1.92-1.98 (m, 1H), 2.00-2.07 (m, 1H), 2.47-2.53 (m, 1H), 2.60-2.69 (m, 1H), 3.82-3.95 (m, 1H), 4.85 (d, J = 5.7 Hz, 1H+2H), 5.29 (s, 2H), 7.17 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.64 (s, 1H), 8.53 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 9.87 (s, 1H).
【０４８５】
合成例１５７
４-ブロモ-２−((1-(ピリジン-4-イルメチル)-1H-テトラゾール-5-イル)メチル)-５−[(１R,２R,３R,５S)-2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1] ヘプト−3−イルアミノ]ピリダジン−３(2H)−オン
【０４８６】
【化２５６】
0005423679.tif 000259
２−{５−ブロモ−６−オキソ−４−[(１R,２R,３R,５S)-2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1] ヘプト−3−イルアミノ]ピリダジン−１(６H)−イル}−N-(ピリジン−４−イルメチル)エタンチオアミド (38 mg, 0.077 mmol)のジクロロメタン溶液(1 mL)に室温でアジドトリメチルシラン(41 μL, 0.308 mmol), 及び三塩化鉄(30 mg, 0.185 mmol)を加え、室温で17時間撹拌した。反応終了後、酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧留去した。得られた反応残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール=50／1）で精製し目的物を得た(9 mg, 24%収率）。
形状：橙色固体
LC/MS：条件３  保持時間4.02分
LC/MS(ESI+)：499, 501 [M+1]+
LC/MS(ESI-)：497, 499 [M-1]-
1H-NMR(CDCl3)
δ：0.95 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 1.03 (s, 3H), 1.17 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.27 (s, 3H), 1.64-1.71 (m, 1H), 1.86-1.94 (m, 1H), 2.00-2.07 (m, 1H), 2.45-2.53 (m, 1H), 2.53-2.62 (m, 1H), 3.74-3.80 (m, 1H), 4.73 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.55 (s, 2H), 5.88 (s, 2H), 6.99 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.45 (s, 1H), 8.53 (d, J = 6.0 Hz, 2H).
【０４８７】
合成例１５８
４−［{２−（５−ブロモ−６−オキソ−４−［（１R,２R,３R,５S）−２,６,６−トリメチルビシクロ[３．１．１] ヘプト−３−イルアミノ]−ピリダジン−１（６H）−イル）アセトアミド}メチル］ピリジン  １−オキシド
【０４８８】
【化２５７】
0005423679.tif 000260
２−{５−ブロモ−６−オキソ−４−[（１R,２R,３R,５S）−２,６,６−トリメチルビシクロ[３．１．１] ヘプト−３−イルアミノ]−ピリダジン−１（６H）−イル}−N-（ピリジン−４−イルメチル）アセトアミド（50 mg, 0.105mmol）とメタクロロ過安息香酸（35 mg, 0.112 mmol）のテトラヒドロフラン懸濁液（1.5 mL）を室温で5分、80℃で30分攪拌した。放冷後、反応液を濃縮し、得られた反応残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝５／1）で精製し目的物を得た。（49 mg, 95%収率）
形状：淡黄色固体
LC/MS：条件２  保持時間2.70分
LC/MS(ESI+)：490, 492 [M+1]+ 
LC/MS(ESI-)：488, 490 [M-1]-
【０４８９】
合成例１５９
４−ブロモ−２−［２−{４−（ジエチルアミノ）フェニル}−2−（メトキシイミノ）エチル]−５−｛（１R,２R,３R,５S）−２,６,６−トリメチルビシクロ[３．１．１] ヘプト−３−イルアミノ｝−ピリダジン−３（２H）−オン
【０４９０】
【化２５８】
0005423679.tif 000261
４−ブロモ−２−［２−{４−（ジエチルアミノ）フェニル}２−オキソエチル］−５−｛（１R,２R,３R,５S）−２,６,６−トリメチルビシクロ[３．１．１] ヘプト−３−イルアミノ｝−ピリダジン−３（２H）−オン（50 mg, 0.097 mmol）とメトキサミン塩酸塩（41 mg, 0.485 mmol）のエタノール溶液（0.5 mL）を80℃で１時間攪拌した。放冷後、酢酸エチルを加え、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を留去した。得られた反応残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／1）で精製し目的物を得た。（56 mg, 100%収率）
形状：淡黄色無定形物
LC/MS：条件２  保持時間3.99分
LC/MS(ESI+)：544, 546 [M+1]+ 
LC/MS(ESI-)：542, 544 [M-1]-
【０４９１】
合成例１６０
４−［５−ブロモ−６−オキソ−4−｛（１R,２R,３R,５S）−２,６,６−トリメチルビシクロ[３．１．１] ヘプト−３−イルアミノ｝−ピリダジン−１（６H）−イル］−N-（ピリジン−4−イルメチル）ベンズアミド
【０４９２】
【化２５９】
0005423679.tif 000262
４−｛４，５−ジブロモ−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル｝安息香酸
【０４９３】
【化２６０】
0005423679.tif 000263
４−ヒドラジノ安息香酸（2.00 g, 13.1 mmol）のエタノール−水混合溶液（１：１, 20 mL）にムコブロム酸（2.26 g, 8.76 mmol）、及び濃塩酸（10 mL）を加え、70℃で2日間攪拌した。放冷後、得られた結晶をろ取し、エタノール及び水で洗浄、減圧乾燥して目的物を得た。(3.05 g, 62%収率)
形状：淡黄色固体
LC/MS：条件２  保持時間2.60分
LC/MS(ESI+)：373, 375, 377 [M+1]+ 
LC/MS(ESI-)：371, 373, 375 [M-1]-
４−[５−ブロモ−６−オキソ−４−｛（１R,２R,３R,５S）−２,６,６−トリメチルビシクロ[３．１．１] ヘプト−３−イルアミノ｝ピリダジン−１（６Ｈ）−イル]安息香酸
【０４９４】
【化２６１】
0005423679.tif 000264
４−｛４，５−ジブロモ−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル｝安息香酸を用い、合成例１と同様に合成した。（35%収率）
形状：淡黄色無定形物
LC/MS：条件２  保持時間3.55分
LC/MS(ESI+)：446, 448 [M+1]+ 
LC/MS(ESI-)：444, 446 [M-1]-
４−［５−ブロモ−６−オキソ−4−｛（１R,２R,３R,５S）−２,６,６−トリメチルビシクロ[３．１．１] ヘプト−３−イルアミノ｝−ピリダジン−１（６H）−イル］−N-（ピリジン−4−イルメチル）ベンズアミド
４−[５−ブロモ−６−オキソ−４−｛（１R,２R,３R,５S）−２,６,６−トリメチルビシクロ[３．１．１] ヘプト−３−イルアミノ｝ピリダジン−１（６Ｈ）−イル]安息香酸を用い、合成例１と同様に合成した。（54%収率）
形状：無色固形物
LC/MS：条件２  保持時間2.42分
LC/MS(ESI+)：536, 538 [M+1]+ 
LC/MS(ESI-)：534, 536 [M-1]-
1H-NMR(CDCl3)
δ:1.00 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 1.08 (s, 3H), 1.22 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.29 (s, 3H), 1.75-1.82 (m, 1H), 1.90-2.02 (m, 2H), 2.03-2.10 (m, 1H), 2.45-2.55 (m, 1H), 2.60-2.75 (m, 1H), 3.85-4.00 (m, 1H), 4.67 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.85 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.74-6.84 (br d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.56 (d, J = 6.0 Hz, 2H).
【０４９５】
合成例１６１
４−ブロモ−２−｛4−（ピロリジン−1−カルボニル）フェニル｝−５−｛（１R,２R,３R,５S）−２,６,６−トリメチルビシクロ[３．１．１] ヘプト−３−イルアミノ｝−ピリダジン−３（２H）−オン
【０４９６】
【化２６２】
0005423679.tif 000265
４−[５−ブロモ−６−オキソ−４−｛（１R,２R,３R,５S）−２,６,６−トリメチルビシクロ[３．１．１] ヘプト−３−イルアミノ｝ピリダジン−１（６Ｈ）−イル]安息香酸（30 mg，0.067 mmol）、ピロリジン（8.3 μL, 0.10 mmol）、及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール  無水物（0.9 mg, 0.007 mol）のジクロロメタン溶液（0.6 mL）に１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド  塩酸塩（16 mg, 0.080 mmol）を加えて室温で22時間攪拌した。反応終了後、溶媒を減圧留去し、得られた反応残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し目的物を得た。（35 mg, quant.）
形状：無色固形物
LC/MS：条件２  保持時間3.57分
LC/MS(ESI+)：499, 501 [M+1]+ 
LC/MS(ESI-)：497, 499 [M-1]-
1H-NMR(CDCl3)
δ:1.00 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 1.08 (s, 3H), 1.22 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.29 (s, 3H), 1.75-1.82 (m, 1H), 1.85-2.02 (m, 6H), 2.03-2.09 (m, 1H), 2.45-2.55 (m, 1H), 2.63-2.73 (m, 1H), 3.47 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.66 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.87-3.98 (m, 1H), 4.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.57-7.78 (m, 5H).
【０４９７】
合成例１６２
３−［５−ブロモ−６−オキソ−4−｛（１R,２R,３R,５S）−２,６,６−トリメチルビシクロ[３．１．１] ヘプト−３−イルアミノ｝−ピリダジン−１（６H）−イル］−N-（ピリジン−4−イルメチル）ベンズアミド
【０４９８】
【化２６３】
0005423679.tif 000266
３−｛４，５−ジブロモ−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル｝安息香酸
【０４９９】
【化２６４】
0005423679.tif 000267
３−ヒドラジノ安息香酸を用い合成例１６０と同様に合成した。
形状：淡黄色無定形物
LC/MS：条件２  保持時間2.59分
LC/MS(ESI+)：373, 375, 377 [M+1]+ 
LC/MS(ESI-)：371, 373, 375 [M-1]-
３−[５−ブロモ−６−オキソ−４−｛（１R,２R,３R,５S）−２,６,６−トリメチルビシクロ[３．１．１] ヘプト−３−イルアミノ｝ピリダジン−１（６Ｈ）−イル]安息香酸
【０５００】
【化２６５】
0005423679.tif 000268
３−｛４，５−ジブロモ−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル｝安息香酸を用い、合成例１６０と同様に合成した。（35%収率）
形状：無色無定形物
LC/MS：条件２  保持時間3.54分
LC/MS(ESI+)：446, 448 [M+1]+ 
LC/MS(ESI-)：444, 446 [M-1]-
４−［５−ブロモ−６−オキソ−4−｛（１R,２R,３R,５S）−２,６,６−トリメチルビシクロ[３．１．１] ヘプト−３−イルアミノ｝−ピリダジン−１（６H）−イル］−N-（ピリジン−4−イルメチル）ベンズアミド
３−[５−ブロモ−６−オキソ−４−｛（１R,２R,３R,５S）−２,６,６−トリメチルビシクロ[３．１．１] ヘプト−３−イルアミノ｝ピリダジン−１（６Ｈ）−イル]安息香酸を用い、合成例１と同様に合成した。（84%収率）
形状：無色固形物
LC/MS：条件２  保持時間2.43分
LC/MS(ESI+)：536, 538 [M+1]+ 
LC/MS(ESI-)：534, 536 [M-1]-
1H-NMR(CDCl3)
δ:1.00 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 1.08 (s, 3H), 1.22 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.29 (s, 3H), 1.73-1.82 (m, 1H), 1.89-2.02 (m, 2H), 2.04-2.08 (m, 1H), 2.47-2.55 (m, 1H), 2.63-2.72 (m, 1H), 3.89-3.99 (m, 1H), 4.63 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19-7.25 (m, 2H), 7.48-7.55 (m, 1H), 7.68-7.74 (m, 2H), 7.84-7.88 (m, 1H), 8.06 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.51-8.55 (m, 2H).
【０５０１】
合成例１６３
４−ブロモ−２−｛３−（ピロリジン−1−カルボニル）フェニル｝−５−｛（１R,２R,３R,５S）−２,６,６−トリメチルビシクロ[３．１．１] ヘプト−３−イルアミノ｝−ピリダジン−３（２H）−オン
【０５０２】
【化２６６】
0005423679.tif 000269
３−[５−ブロモ−６−オキソ−４−｛（１R,２R,３R,５S）−２,６,６−トリメチルビシクロ[３．１．１] ヘプト−３−イルアミノ｝ピリダジン−１（６Ｈ）−イル]安息香酸を用いて合成例１６１と同様に合成した。（87%収率）
形状：無色固形物
LC/MS：条件２  保持時間3.59分
LC/MS(ESI+)：499, 501 [M+1]+ 
LC/MS(ESI-)：497, 499 [M-1]-
1H-NMR(CDCl3)
δ:1.00 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 1.07 (s, 3H), 1.22 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.29 (s, 3H), 1.75-1.82 (m, 1H), 1.86-2.01 (m, 6H), 2.02-2.10 (m, 1H), 2.47-2.55 (m, 1H), 2.63-2.73 (m, 1H), 3.52 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.64 (t, J = 6.0 Hz, 2H) 3.88-3.94 (m, 1H), 4.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46-7.55 (m, 2H), 7.62-7.67 (m, 1H) 7.69 (s, 1H), 7.84 (s, 1H).
【０５０３】
合成例１６４
４−ブロモ−２−{２−オキソ−（２−ピペラジン−１−イル）エチル}−５−｛（１R,２R,３R,５S）−２,６,６−トリメチルビシクロ[３．１．１] ヘプト−３−イルアミノ｝−ピリダジン−３（２H）−オン  ２，２，２−トリフルオロアセテート
【０５０４】
【化２６７】
0005423679.tif 000270
ｔ−ブチル−４−（２−[５−ブロモ−６−オキソ−５−｛（１R,２R,３R,５S）−２,６,６−トリメチルビシクロ[３．１．１] ヘプト−３−イルアミノ｝ピリダジン−１（６H）イル]アセチル）ピペラジン−１−カルボキシレートを用い、合成例１３２と同様に合成した。（83%収率）
形状：淡黄色固体
LC/MS：条件３  保持時間3.70分
LC/MS(ESI+)：452, 454 [M+1]+ 
合成例１６５
４−クロロ−２−（２−｛［１−（ピリジン−４−イル）プロピル］アミノ｝エチル）−５−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−３−イル］アミノ｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【０５０５】
【化２６８】
0005423679.tif 000271
２−［５−クロロ−６−オキソ−４−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−３−イル］アミノ｝ピリダジン−１（６Ｈ）−イル］−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）アセトアミド（40mg, 0.0873mmol）を0℃で水素化リチウムアルミニウム（4.3mg, 0.104mmol）のテトラヒドロフラン溶液（1mL）に加え、室温で1.5時間攪拌した。反応終了後、水、酢酸エチル、無水硫酸マグネシウムを加え、ろ過、減圧留去した。反応残渣を分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝13/1）で精製し、目的物を得た。（9.5mg, 25%収率）
形状:無色無定形物
LC/MS：条件７  保持時間1.89分  
LC／MS（ESI＋）m/z；444, 446  [M+1]＋
LC／MS（ESI−）m/z；442, 444  [M-1]−
１H-NMR(CDCl３)
δ：0.79(t, J=7.4Hz, 3H), 0.97(d, J=9.9Hz, 1H), 1.06(s, 3H), 1.16-1.22(m, 3H), 1.27(s, 3H), 1.55-1.76(m, 3H), 1.83-1.94(m, 2H), 1.96-2.07(m, 1H), 2.43-2.54(m, 1H), 2.56-2.68(m, 1H), 2.77-2.90(m, 2H), 3.54(t, J=6.6Hz, 1H), 3.77-3.89(m, 1H), 4.10-4.34(m, 2H), 4.58(d, J=8.1Hz, 1H), 7.18(d, J=5.7Hz, 2H), 7.56(s, 1H), 8.50(d, J=5.7Hz, 2H)
【０５０６】
合成例１６６〜２２２
合成例１に準じて合成した化合物の収率、形状及びＬＣ／ＭＳの条件、観測ピーク及び保持時間を第１８表に示す。
第１８表
────────────────────────────────────
合成例  収率          ＬＣ／ＭＳ  観測ピーク      観測ピーク  保持時間  
番号  （％）    形状      条件    ＥＳＩ＋        ＥＳＩ−    （分）  
────────────────────────────────────
166  １３  淡黄色無定形物  ２  ４８８／４９０  ４８６／４８８  ２．２７
167  ５８  淡黄色無定形物  ２  ５２４／５２６  ５２２／５２４  ２．５７
168  ５９  無色固体        ２  ４９１／４９３  ４８９／４９１  ３．０９
169  １６  黄色固体        ２  ５５０／５５２  ５４８／５５０  ２．６５
170  ８０  無色固体        ７  ４８８／４９０  ４８６／４８８  ３．１９
171  １００  無色固体      ７  ５０２／５０４  ５００／５０２  ３．３２
172  ６８  淡黄色固体      ７  ５０３／５０５  ５０１／５０３  ３．９２
173  ２１  淡黄色固体      ７  ４９４／４９６  ４９２／４９４  ３．１２
174  ９０  黄色固体        ７  ５０８／５１０  ５０６／５０８  ４．１７
175  ３１  無色固体        ７  ４９３／４９５  ４９１／４９３  ４．５２
176  ６８  無色固体        ７  555／557／559    553／555／557  ４．２２
177  ３８  無色固体        ７  ４９３／４９５  ４９１／４９３  ４．４５
178  ４２  無色固体        ７  ５０５／５０７  ５０３／５０５  ４．５４
179  ９７  黄色固体        ７  ５３９／５４１  ５３７／５３９  ４．３９
180  ４１  黄色固体        ７  ４７７／４７９  ４７５／４７７  ４．１２
181  ２３  無色固体        ７  ４７５／４７７  ４７３／４７５  ３．３２
182  ６６  無色固体        ７  ５５９／５６１  ５５７／５５９  ４．６７
183  ６３  淡黄色固体      ７  ５５９／５６１  ５５７／５５９  ４．６７
184  ８０  無色固体        ７  ５００／５０２  ４９８／５００  ４．３４
185  １６  黄色固体        ７  ５０２／５０４  ５００／５０２  ４．１８
186  ４５  赤色固体        ７  ４９２／４９４  ４９０／４９２  ４．５４
187  ９５  無色固体        ７  ５１６／５１８  ５１４／５１６  ４．２８
188  ４６  無色固体        ７  ４６５／４６７  ４６３／４６５  ４．６８
189  ２９  無色無定形物    ７  ５１０／５１２  ５０８／５１０  ３．９１
190  １７  無色固体        ７  ４９８／５００  ４９６／４９８  ４．８８
191    ７  無色固体        ７  ５３１／５３３  ５２９／５３１  ４．８８
192  ２０  無色固体        ７  ５０７／５０９  ５０５／５０７  ４．９４
193    ４  無色固体        ７  ５３１／５３３  ５２９／５３１  ４．７８
194  ３０  無色固体        ７  ５０３／５０５  ５０１／５０３  ４．７８
195  ２５  無色固体        ７  ５１９／５２１  ５１７／５１９  ４．５３
196    ３  無色固体        ７  ５１８／５２０  ５１６／５１８  ４．８１
197  ４５  無色無定形物    ７  ５２１／５２３  ５１９／５２１  ５．０５
198  ３４  無色固体        ７  ５６６／５６８  ５６４／５６６  ４．８６
199  ２０  無色固体        ７  ５６６／５６８  ５６４／５６６  ４．８６
200  １６  無色固体        ７  ５８０／５８２  ５７８／５８０  ５．０３
201    ８  無色無定形物    ７  ５６６／５６８  ５６４／５６６  ５．０１
202  １２  無色固体        ７  ４１３／４１５  ４１１／４１３  ４．３８
203  ３９  無色固体        ７  ４９８／５００  ４９６／４９８  ４．７１
204    ７  無色固体        ７  ４７３／４７５  ４７１／４７３  ４．８１
205  １４  無色固体        ７  ４８９／４９１  ４８７／４８９  ４．４９
206  ３７  無色固体        ７  ４３９／４４１  ４３７／４３９  ４．４５
207  １６  無色固体        ７  ４６５／４６７  ４６３／４６５  ４．８８
208  ２２  無色固体        ７  ４７９／４８１  ４７７／４７９  ５．０５
209  ３１  無色固体        ７  ４３９／４４１  ４３７／４３９  ４．７４
210  ２６  無色固体        ７  ４３７／４３９  ４３５／４３７  ４．６５
211  １００  無色無定形物  ７  ４８８／４９０  ４８６／４８８  ３．６８
212  ４６  無色無定形物    ７  ４９２／４９４  ４９０／４９２  ４．６６
213  １００  淡黄色固体    ７  ５３８／５４０  ５３６／５３８  ４．７１
214  ４６  淡茶色無定形物  ７  ４７５／４７７  ４７３／４７５  ４．２８
215    ６  無色無定形物    ７  ４８８／４９０  ４８６／４８８  ３．６８
216  １００  無色固体      ３  ５０４／５０６  ５０２／５０４  ３．６３
217  ９１  無色無定形物    ７  ５６０／５６２  ５５８／５６０  ３．９１
218    ９  淡黄色油状物    ７  ５６０／５６２  ５５８／５６０  ３．６０
219  ４３  淡黄色固体      ７  ４９９／５０１  ４９７／４９９  ４．４１
220  ２６  淡褐色無定形物  ７  ４８９／４９１  ４８７／４８９  ４．１０
221  ７２  無色固体        ７  ４８９／４９１  ４８７／４８９  ３．３９
222  １００  淡黄色固体    ７  ４９２／４９４  ４９０／４９２  ４．５８
────────────────────────────────────
以下に合成例の各化合物の構造を示す。
【０５０７】
【化２６９】
0005423679.tif 000272
【０５０８】
【化２７０】
0005423679.tif 000273
【０５０９】
合成例２２３〜２９４
合成例１に準じて合成した化合物の収率、形状及びＬＣ／ＭＳの条件、観測ピーク及び保持時間を第１９表に示す。
第１９表
────────────────────────────────────
合成例  収率          ＬＣ／ＭＳ  観測ピーク      観測ピーク  保持時間  
番号    （％）    形状      条件    ＥＳＩ＋        ＥＳＩ−    （分）  
────────────────────────────────────
223  ７３  無色固体        ７  ４５８／４６０  ４５６／４５８  ３．２７
224  ５１  無色固体        ７  ４４４／４４６  ４４２／４４４  ３．１３
225  ３１  無色油状物      ７  ４１６／４１８  ４１４／４１６  ３．５８
226  ８２  無色固体        ７  ４９９／５０１  ４９７／４９９  ３．８６
227  ３２  無色無定形物    ７  ４１６／４１８  ４１４／４１６  ４．０１
228  ６６  無色固体        ３  ４４８／４５０  ４４６／４４８  ４．５６
229  ３４  無色無定形物    ７        −        ４１８／４２０  ４．６１
230  ６４  無色固体        ３  ４４４／４４６  ４４２／４４４  ３．５２
231  ２５  無色固体        ７  ３９３／３９５  ３９１／３９３  ４．４６
232  ２１  無色固体        ７  ４３７／４３９  ４３５／４３７  ４．２４
233  ５１  無色固体        ７  ５１６／５１８  ５１４／５１６  ３．５３
234  ２７  無色固体        ７        −        ４９８／５００  ４．８１
235  ２５  無色固体        ７        −        ４９８／５００  ４．５８
236  ２１  無色固体        ７        −        ４５６／４５８  ４．３１
237  １５  無色固体        ７  ４３０／４３２  ４２８／４３０  ３．５６
238    ４  無色固体        ７        −        ４３９／４４１  ４．５１
239  ２９  赤色固体        ７  ４４６／４４８  ４４４／４４６  ４．４８
240  ２２  無色固体        ７  ４５０／４５２  ４４８／４５０  ４．５８
241  １０  無色油状物      ７        −        ４８２／４８４  ４．５８
242  ２５  無色固体        ７  ５０７／５０９  ５０５／５０７  ４．３３
243  ５１  無色無定形物    ７  ４８７／４８９  ４８５／４８７  ４．６５
244  ５４  無色固体        ７  ４８７／４８９  ４８５／４８７  ４．６０
245  ２４  無色無定形物    ７  ５１４／５１６  ５１２／５１４  ４．５８
246  １７  無色固体        ７  ５１４／５１６  ５１２／５１４  ４．４９
247  ２５  無色無定形物    ７  ４７２／４７４  ４７０／４７２  ３．７８
248  ２１  無色固体        ７  ４７２／４７４  ４７０／４７２  ４．００
249  ２０  無色固体        ７  ４７２／４７４  ４７０／４７２  ３．９１
250  １７  無色固体        ７  ４４４／４４６  ４４２／４４４  ３．８１
251  １７  無色無定形物    ７
252  １５  無色固体        ７  ５４４／５４６  ５２０／５２２  ４．３３
253  ４５  無色無定形物    ７  ４７４／４７６  ４７２／４７４  ３．３５
254  ６３  無色固体        ７  ４５５／４５７  ４５３／４５５  ４．３３
255  ７１  無色固体        ７  ４６５／４６７  ４６３／４６５  ３．８１
256  ９９  無色油状物      ７  ４３９／４４１  ４３７／４３９  ４．４８
257    ７  無色固体        ７  ４５９／４６１  ４５７／４５９  ４．６３
258    ８  無色固体        ７  ４６０／４６２  ４５８／４６０  ４．７４
259  ２５  無色無定形物    ７  ５１５／５１７  ５１３／５１５  ３．７１
260  １５  無色固体        ７  ４４６／４４８  ４４４／４４６  ４．６３
261    ２  無色無定形物    ７  ４５０／４５２  ４４８／４５０  ４．３５
262  ３４  赤色無定形物    ７  ５０１／５０３  ４９９／５０１  ３．９３
263  ９９  無色無定形物    ７  ４５９／４６１  ４５７／４５９  ４．２６
264  ６８  無色無定形物    ７  ４７８／４８０  ４７６／４７８  ４．５５
265  ３７  無色固体        ７  ４６２／４６４  ４６０／４６２  ４．４３
266  ２９  淡赤色無定形物  ７  ４３０／４３２  ４２８／４３０  ３．６０
267  １９  淡紫色固体      ７  ４６４／４６６  ４６２／４６４  ４．６１
268  １５  無色固体        ７  ４５０／４５２  ４４８／４５０  ４．５５
269  ２９  紫色油状物      ７  ５０１／５０３  ４９９／５０１  ４．４３
270  ４８  無色固体        ７  ４５９／４６１  ４５７／４５９  ４．３８
271  ４２  淡紫色固体      ７  ４５９／４６１  ４５７／４５９  ４．３８
272  １０  無色固体        ７  ４０６／４０８  ４０４／４０６  ４．０１
273  ６５  無色固体        ７  ４４６／４４８  ４４４／４４６  ３．４５
274  ５８  無色無定形物    ７  ４３５／４３７  ４３３／４３５  ４．１３
275  ２８  黄色無定形物    ７  ４４５／４４７  ４４３／４４５  ４．０５
276  ２７  無色無定形物    ７  ４４５／４４７  ４４３／４４５  ４．１６
277  ４２  淡黄色無定形物  ７  ４７３／４７５  ４７１／４７３  ３．４３
278  ２５  淡黄色無定形物  ７  ４５９／４６１  ４５７／４５９  ３．３３
279  ４２  淡黄色無定形物  ７  ５１５／５１７  ５１３／５１５  ３．４５
280  ６０  無色固体        ７  ５０９／５１１  ５０７／５０９  ４．２６
281  ６１  淡黄色無定形物  ７  ４４５／４４７  ４４３／４４５  ４．１０
282  ７１  無色固体        ７  ４２７／４２９  ４２５／４２７  ４．０５
283  ６９  無色無定形物    ７  ４４１／４４３  ４３９／４４１  ４．１４
284  ２８  無色固体        ７  ４１１／４１３  ４０９／４１１  ４．１３
285  ５５  無色無定形物    ７  ５１８／５２０  ５１６／５１８  ３．４８
286  ９４  無色固体        ７  ４４５／４４７  ４４３／４４５  ３．３８
287  １５  無色固体        ７  ４９８／５００  ４９６／４９８  ４．３１
288  ８０  無色無定形物    ７  ４５９／４６１  ４５７／４５９  ４．１３
289  ８４  無色無定形物    ７  ４６１／４６３  ４５９／４６１  ４．０５
290  ８２  無色無定形物    ７  ４６１／４６３  ４５９／４６１  ４．１１
291  ８４  無色固体        ７  ４４７／４４９  ４４５／４４７  ４．０５
292  ３５  無色無定形物    ７  ４３６／４３８  ４３４／４３６  ４．６９
293  ４９  淡茶色無定形物  ７  ４３１／４３３  ４２９／４３１  ４．２３
294  ４９  淡黄色固体      ７  ４６０／４６２  ４５８／４６０  ３．７３
───────────────────────────────────―
以下に合成例の各化合物の構造を示す。
【０５１０】
【化２７１】
0005423679.tif 000274
【０５１１】
【化２７２】
0005423679.tif 000275
【０５１２】
合成例２９５〜２９６
２−｛６−オキソ−４−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−３−イルアミノ］ピリダジン−１（６Ｈ）−イル｝酢酸を用いて合成例１に準じて合成した化合物の収率、形状及びＬＣ／ＭＳの条件、観測ピーク及び保持時間を第２０表に示す。
第２０表
────────────────────────────────────
合成例  収率          ＬＣ／ＭＳ  観測ピーク      観測ピーク  保持時間  
番号    （％）    形状      条件    ＥＳＩ＋        ＥＳＩ−    （分）  
────────────────────────────────────
２９５  ６８  無色固体      ７    ４２４          ４２２        ３．００
２９６  ３４  淡黄色固体    ７    ４１０          ４０８        ２．９０
────────────────────────────────────
以下に合成例の各化合物の構造を示す。
【０５１３】
【化２７３】
0005423679.tif 000276
【０５１４】
合成例２９７〜３１１
合成例７７に準じて合成した化合物の収率、形状及びＬＣ／ＭＳの条件、観測ピーク及び保持時間を第２１表に示す。
第２１表
────────────────────────────────────
合成例  収率          ＬＣ／ＭＳ  観測ピーク      観測ピーク  保持時間  
番号    （％）    形状      条件    ＥＳＩ＋        ＥＳＩ−    （分）  
────────────────────────────────────
297  １６  無色無定形物    ７  ４１８／４２０  ４１６／４１８  ４．１５
298  ２８  無色固体        ７  ４３７／４３９  ４３５／４３７  ４．５４
299  ２１  無色無定形物    ７  ４７４／４７６  ４７２／４７４  ４．８２
300  ２３  無色無定形物    ７  ４６７／４６９  ４６５／４６７  ４．６７
301  ３６  無色無定形物    ７  ４４１／４４３  ４３９／４４１  ４．７２
302  ４０  無色油状物      ７  ３９７／３９９  ３９５／３９７  ３．８８
303  ３０  無色無定形物    ７  ４４６／４４８  ４４４／４４６  ４．３９
304  ３８  無色無定形物    ７  ３７９／３８１  ３７７／３７９  ４．３２
305  ３０  無色無定形物    ７  ５７２／５７４  ５７０／５７２  ５．４３
306  ８６  無色無定形物    ７  ５３０／５３２  ５２８／５３０  ４．９２
307  ７４  淡黄色無定形物  ７  ５３０／５３２  ５２８／５３０  ４．９５
308  ３０  無色無定形物    ７  ４５０／４５２  ４４８／４５０  ４．９１
309  １１  無色固体        ７  ４７８／４８０  ４７６／４７８  ４．６０
310  ７９  淡黄色固体      ７  ５１３／５１５  ５１１／５１３  ４．９３
311  ８９  無色無定形物    ７                  ４４３          ４．１８
────────────────────────────────────
以下に合成例の各化合物の構造を示す。
【０５１５】
【化２７４】
0005423679.tif 000277
【０５１６】
合成例３１２〜３３４
合成例４８に準じて合成した化合物の収率、形状及びＬＣ／ＭＳの条件、観測ピーク及び保持時間を第２２表に示す。
第２２表
────────────────────────────────────
合成例  収率          ＬＣ／ＭＳ  観測ピーク      観測ピーク  保持時間  
番号    （％）    形状      条件    ＥＳＩ＋        ＥＳＩ−    （分）  
────────────────────────────────────
312  ３５  淡茶色固体      ７  ５００／５０２  ４９８／５００  ３．５６
313  ２３  黄色固体        ７  ４５８／４６０  ４５６／４５８  ３．０９
314    ９  無色固体        ７  ４９０／４９２  ４８８／４９０  ３．０８
315  ２０  淡黄色無定形物  ７  ５０４／５０６  ５０２／５０４  ３．４１
316    １  淡黄色固体      ７  ５３４／５３６  ５３２／５３４  ３．４６
317    ２  茶色固体        ７  ４９０／４９２  ４８８／４９０  ３．４３
318    ５  淡黄色固体      ７  ５０４／５０６  ５０２／５０４  ３．５６
319  １９  無色無定形物    ７  ５３４／５３６  ５３２／５３４  ３．４６
320    ４  黄色固体        ７  ４９０／４９２  ４８８／４９０  ３．０３
321  １９  淡黄色固体      ７  ４４８／４５０  ４４６／４４８  ３．１４
322  ２４  褐色油状物      ７  ４８５／４８７  ４８３／４８５  ２．８３
323  ６６  茶色固体        ７  ４３４／４３６  ４３２／４３４  ２．８９
324  ４３  茶色固体        ７  ４６４／４６６  ４６２／４６４  １．３３
325  ７６  茶色固体        ７  ４６０／４６２  ４５８／４６０  ３．２６
326  ６１  茶色固体        ７  ４７６／４７８  ４７４／４７６  ３．４３
327  ５８  茶色固体        ７  ４７４／４７６  ４７２／４７４  ３．５０
328  １２  淡黄色油状物    ７  ５１０／５１２  ５０８／５１０  ３．２８
329  ４９  無色油状物      ７  ５０２／５０４  ５００／５０２  ２．５０
330  ３４  無色油状物      ７  ５３２／５３４  ５３０／５３２  ２．８０
331  ２０  無色油状物      ７  ４７２／４７４  ４７０／４７２  ３．３５
332  ３２  無色無定形物    ７  ４８８／４９０  ４８６／４８８  ２．３６
333  ５０  淡黄色固体      ７  ５０４／５０６  ５０２／５０４  ３．２６
334  ５７  無色固体        ７  ５０２／５０４  ５００／５０２  ２．９５
────────────────────────────────────
以下に合成例の各化合物の構造を示す。
【０５１７】
【化２７５】
0005423679.tif 000278
【０５１８】
合成例３３５〜３３９
２−（４，５−ジブロモ−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル）−Ｎ−[１−（ピリジン−４−イル）プロピル]アセトアミド、２−（４，５−ジブロモ−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル）−Ｎ−[１−（３−メチルピリジン−４−イル）メチル]アセトアミド、２−（４，５−ジクロロ−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル）−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）アセトアミド、２−（４，５−ジクロロ−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル）−Ｎ−[１−（ピリジン−４−イル）プロピル]アセトアミド又は２−（４，５−ジクロロ−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル）−Ｎ−[１−（３−メチルピリジン−４−イル）メチル]アセトアミドを用いて、合成例４８に準じて合成した化合物の収率、形状及びＬＣ／ＭＳの条件、観測ピーク及び保持時間を第２３表に示す。
第２３表
────────────────────────────────────
合成例  収率          ＬＣ／ＭＳ  観測ピーク      観測ピーク  保持時間  
番号    （％）    形状      条件    ＥＳＩ＋        ＥＳＩ−    （分）  
────────────────────────────────────
335  １５  淡黄色固体      ７  ４８６／４８８  ４８４／４８６  ３．３５
336  １２  淡黄色固体      ７  ４７２／４７４  ４７０／４７２  ３．１８
337  ２８  淡黄色固体      ７  ４４２／４４４  ４４０／４４２  ３．２６
338  ２２  淡黄色固体      ７  ４２８／４３０  ４２６／４２８  ３．０８
339  １３  淡黄色固体      ７  ４１４／４１６  ４１２／４１４  ３．０３
────────────────────────────────────
以下に合成例の各化合物の構造を示す。
【０５１９】
【化２７６】
0005423679.tif 000279
【０５２０】
合成例３４０〜３５４
[５−クロロ−４−（ヘキサヒドロ−２，５−メタノペンタレン−３a（１Ｈ）−イルアミノ）−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル]酢酸又は[５−ブロモ−４−（ヘキサヒドロ−２，５−メタノペンタレン−３a（１Ｈ）−イルアミノ）−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル]酢酸を用いて、合成例１に準じて合成した化合物の収率、形状及びＬＣ／ＭＳの条件、観測ピーク及び保持時間を第２４表に示す。
第２４表
────────────────────────────────────
合成例  収率          ＬＣ／ＭＳ  観測ピーク      観測ピーク  保持時間  
番号    （％）    形状      条件    ＥＳＩ＋        ＥＳＩ−    （分）  
────────────────────────────────────
340  １００  淡黄色無定形物  ７  ４８８／４９０  ４８６／４８８  ３．４１
341  １００  淡黄色無定形物  ７  ４４４／４４６  ４４２／４４４  ３．３３
342  １００  無色無定形物    ７  ４７６／４７８  ４７４／４７６  ４．３５
343  １００  無色無定形物    ７  ４３２／４３４  ４３０／４３２  ４．２６
344  ６７    無色無定形物    ７  ４１５／４１７  ４１３／４１５  ３．８６
345  ５９    無色無定形物    ７  ４５９／４６１  ４５７／４５９  ３．９３
346  ７３    淡黄色油状物    ３  ４７２／４７４  ４７０／４７２  ３．２３
347  ６４    淡黄色無定形物  ３  ４２８／４３０  ４２６／４２８  ３．１８
348  ６３    淡黄色無定形物  ７  ４７３／４７５  ４７１／４７３  ３．８０
349  ２５    無色無定形物    ７  ４５７／４５９  ４５５／４５７  ３．１８
350  ４０    無色無定形物    ７  ４２９／４３１  ４２７／４２９  ３．８１
351  ４８    褐色無定形物    ７  ４４３／４４５  ４４１／４４３  ３．９３
352  ６１    無色無定形物    ７  ４２９／４３１  ４２７／４２９  ３．７０
353  ５９    無色無定形物    ７  ４４６／４４８  ４４４／４４６  ４．１４
354  ５１    無色無定形物    ７  ４６２／４６４  ４６０／４６２  ４．１１
────────────────────────────────────
以下に合成例の各化合物の構造を示す。
【０５２１】
【化２７７】
0005423679.tif 000280
【０５２２】
合成例３５５〜３５７
２−（４，５−ジブロモ−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル）−Ｎ−[１−（ピリジン−４−イル）プロピル]アセトアミド、２−（４，５−ジブロモ−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル）−Ｎ−[１−（３−メチルピリジン−４−イル）メチル]アセトアミド又は２−（４，５−ジクロロ−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル）−Ｎ−[１−（３−メチルピリジン−４−イル）メチル]アセトアミドを用いて、合成例４８に準じて合成した化合物の収率、形状及びＬＣ／ＭＳの条件、観測ピーク及び保持時間を第２５表に示す。
第２５表
────────────────────────────────────
合成例  収率          ＬＣ／ＭＳ  観測ピーク      観測ピーク  保持時間  
番号    （％）    形状      条件    ＥＳＩ＋        ＥＳＩ−    （分）  
────────────────────────────────────
355  ２０  茶色固体        ７  ４７６／４７８  ４７４／４７６  ３．３５
356  ４７  無色固体        ７  ４６２／４６４  ４６０／４６２  ３．２０
357  ５４  無色固体        ７  ４１８／４２０  ４１６／４１８  ３．１３
────────────────────────────────────
以下に合成例の各化合物の構造を示す。
【０５２３】
【化２７８】
0005423679.tif 000281
【０５２４】
合成例３５８〜３６１
２−（４，５−ジブロモ−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル）−Ｎ−[１−（ピリジン−４−イル）プロピル]アセトアミド、２−（４，５−ジブロモ−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル）−Ｎ−[１−（３−メチルピリジン−４−イル）メチル]アセトアミド、２−（４，５−ジクロロ−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル）−Ｎ−[１−（ピリジン−４−イル）プロピル]アセトアミド又は２−（４，５−ジクロロ−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル）−Ｎ−[１−（３−メチルピリジン−４−イル）メチル]アセトアミド（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２−オールを用いて、合成例４８に準じて合成した化合物の収率、形状及びＬＣ／ＭＳの条件、観測ピーク及び保持時間を第２６表に示す。
第２６表
────────────────────────────────────
合成例  収率          ＬＣ／ＭＳ  観測ピーク      観測ピーク  保持時間  
番号    （％）    形状      条件    ＥＳＩ＋        ＥＳＩ−    （分）  
────────────────────────────────────
358  １０  淡黄色固体      ７  ５１８／５２０  ５１６／５１８  ３．３６
359    ９  淡黄色固体      ７  ５０４／５０６  ５０２／５０４  ３．２０
360  １７  淡黄色固体      ７  ４７４／４７６  ４７２／４７４  ３．３３
361  １３  淡黄色固体      ７  ４６０／４６２  ４５８／４６０  ３．１４
────────────────────────────────────
以下に合成例の各化合物の構造を示す。
【０５２５】
【化２７９】
0005423679.tif 000282
【０５２６】
合成例３６２〜３６５
［５−クロロ−４−｛［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−２−ヒドロキシ−２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−２−イル］アミノ｝−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル］酢酸を用いて、合成例１に準じて合成した化合物の収率、形状及びＬＣ／ＭＳの条件、観測ピーク及び保持時間を第２７表に示す。
第２７表
────────────────────────────────────
合成例  収率          ＬＣ／ＭＳ  観測ピーク      観測ピーク  保持時間  
番号    （％）    形状      条件    ＥＳＩ＋        ＥＳＩ−    （分）  
────────────────────────────────────
362  ２５  無色無定形物    ７  ４８９／４９１  ４８７／４８９  ３．２０
363  ６９  無色無定形物    ７  ４９４／４９６  ４９２／４９４  ４．０３
364  ３２  無色油状物      ７  ４６１／４６３  ４５９／４６１  ３．６８
365  ４８  無色油状物      ７  ４７８／４８０  ４７６／４７８  ４．０３
────────────────────────────────────
以下に合成例の各化合物の構造を示す。
【０５２７】
【化２８０】
0005423679.tif 000283
【０５２８】
合成例３６６〜３６７
[５−クロロ−４−（２−アダマンタンアミノ）−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル]酢酸を用いて、合成例１に準じて合成した化合物の収率、形状及びＬＣ／ＭＳの条件、観測ピーク及び保持時間を第２８表に示す。
第２８表
────────────────────────────────────
合成例  収率          ＬＣ／ＭＳ  観測ピーク      観測ピーク  保持時間  
番号    （％）    形状      条件    ＥＳＩ＋        ＥＳＩ−    （分）  
────────────────────────────────────
366  ２３  無色無定形物    ７  ４７１／４７３  ４６９／４７１  ３．３３
367  ６０  淡黄色無定形物  ７  ４４３／４４５  ４４１／４４３  ３．９５
────────────────────────────────────
以下に合成例の各化合物の構造を示す。
【０５２９】
【化２８１】
0005423679.tif 000284
【０５３０】
合成例３６８〜３６９
２−［４，５−ジクロロ−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（ピリジン−４−イル）エチル］アセトアミド２−アダマンタミン又はビシクロ[３．３．１]ノナン−９−アミンを用いて、合成例４８に準じて合成した化合物の収率、形状及びＬＣ／ＭＳの条件、観測ピーク及び保持時間を第２９表に示す。
第２９表
────────────────────────────────────
合成例  収率          ＬＣ／ＭＳ  観測ピーク      観測ピーク  保持時間  
番号    （％）    形状      条件    ＥＳＩ＋        ＥＳＩ−    （分）  
────────────────────────────────────
368  ４９  淡茶色固体      ７  ４４２／４４４  ４４０／４４２  ３．３１
369  ５９  黄色固体        ７  ４３０／４３２  ４２８／４３０  ３．２６
────────────────────────────────────
以下に合成例の各化合物の構造を示す。
【０５３１】
【化２８２】
0005423679.tif 000285
【０５３２】
合成例３７０〜３７１
[５−クロロ−４−（２−アダマンタンアミノ）−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル]酢酸及び［４−（ビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イルアミノ）−５−クロロ−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル］酢酸を用いて、合成例１に準じて合成した化合物の収率、形状及びＬＣ／ＭＳの条件、観測ピーク及び保持時間を第３０表に示す。
第３０表
────────────────────────────────────
合成例  収率          ＬＣ／ＭＳ  観測ピーク      観測ピーク  保持時間  
番号    （％）    形状      条件    ＥＳＩ＋        ＥＳＩ−    （分）  
────────────────────────────────────
370  ５３  黄色無定形物    ７  ４４３／４４５  ４４１／４４３  ３．９３
371  ２４  無色無定形物    ７  ４７１／４７３  ４６９／４７１  ３．３６
────────────────────────────────────
以下に合成例の各化合物の構造を示す。
【０５３３】
【化２８３】
0005423679.tif 000286
【０５３４】
合成例３７２〜３７８
[４−（ビシクロ[３．３．１]ノナ−９−イルアミノ）−５−ブロモ−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル]酢酸を用いて、合成例１に準じて合成した化合物の収率、形状及びＬＣ／ＭＳの条件、観測ピーク及び保持時間を第３１表に示す。
第３１表
────────────────────────────────────
合成例  収率          ＬＣ／ＭＳ  観測ピーク      観測ピーク  保持時間  
番号    （％）    形状      条件    ＥＳＩ＋        ＥＳＩ−    （分）  
────────────────────────────────────
372  ６２  淡黄色無定形物  ７  ４７５／４７７  ４７３／４７５  ３．９５
373  ２８  無色無定形物    ７  ４５９／４６１  ４５７／４５９  ３．３１
374  ４１  淡茶色固体      ７  ４３１／４３３  ４２９／４３１  ３．９８
375  ４８  無色無定形物    ７  ４４５／４４７  ４４３／４４５  ４．１１
376  ５９  無色無定形物    ７  ４３１／４３３  ４２９／４３１  ４．８８
377  ４８  無色無定形物    ７  ４４８／４５０  ４４６／４４８  ４．３０
378  ５５  無色固体        ７  ４６４／４６６  ４６２／４６４  ４．２６
────────────────────────────────────
以下に合成例の各化合物の構造を示す。
【０５３５】
【化２８４】
0005423679.tif 000287
【０５３６】
合成例３７９
２−［６−オキソ−５−（ピリジン−４−イル）−４−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−３−イル］アミノ｝ピリダジン−１（６Ｈ）−イル］−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）アセトアミド
【０５３７】
【化２８５】
0005423679.tif 000288
４−ピリジルボロン酸を用い、合成例１５２と同様に合成した。
収率：91%
形状：無色固体
LC/MS：条件２  保持時間1.70分
LC／MS（ESI＋）m/z；473  [M+1]＋ 
LC／MS（ESI−）m/z；471  [M-1]−
【０５３８】
合成例３８０
２−［６−オキソ−５−（ピリミジン−５−イル）−４−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−３−イル］アミノ｝ピリダジン−１（６Ｈ）−イル］−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）アセトアミド
【０５３９】
【化２８６】
0005423679.tif 000289
４−ピリミジニルボロン酸を用い、合成例１５２と同様に合成した。
収率：100%
形状：無色固体
LC/MS：条件２  保持時間2.00分
LC／MS（ESI＋）m/z；474  [M+1]＋ 
LC／MS（ESI−）m/z；472  [M-1]−
【０５４０】
合成例３８１〜３８３
４−ブロモ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−｛[（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２，６，６−トリメチルビシクロ[３．１．１]ヘプト−３−イル]アミノ｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【０５４１】
【化２８７】
0005423679.tif 000290
４，５−ジブロモ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オンを用い合成例１と同様に合成した。
収率：74%
形状：淡黄色無定形物
LC/MS：条件７  保持時間4.62分  
LC／MS（ESI−）m/z；408, 410  [M-1]− 
４−ヒドロキシ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−｛[（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２，６，６−トリメチルビシクロ[３．１．１]ヘプト−３−イル]アミノ｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【０５４２】
【化２８８】
0005423679.tif 000291
４−ブロモ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−｛[（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２，６，６−トリメチルビシクロ[３．１．１]ヘプト−３−イル]アミノ｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（200mg, 0.49mmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（9mg, 0.01mmol）、水酸化カリウム（82mg, 1.46mmol）及び２−ジ−ｔ−ブチルホスフィノ−２‘，４’，６‘−トリイソプロピルビフェニル（17mg, 0.04mmol）の１，４−ジオキサン−水混合溶液（１／１）をアルゴン気流下、100℃で１時間攪拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで3回抽出、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧留去した。得られた反応残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル＝３／１→１／１）で精製し、目的物を得た。(170mg, 100%収率)
形状：淡黄色無定形物
LC/MS：条件７  保持時間4.39分  
LC／MS（ESI＋）m/z；348  [M+1]＋ 
LC／MS（ESI−）m/z；346  [M-1]−
４−ジフルオロメトキシ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−｛[（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２，６，６−トリメチルビシクロ[３．１．１]ヘプト−３−イル]アミノ｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【０５４３】
【化２８９】
0005423679.tif 000292
４−ヒドロキシ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−｛[（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２，６，６−トリメチルビシクロ[３．１．１]ヘプト−２−イル]アミノ｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オン(170ｍｇ, 0.49mmol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（1.7mL）に室温で、ブロモジフルオロ酢酸エチル(94μL, 0.73mmol)と炭酸カリウム（101mg, 0.73mmol）を加え、65℃で1時間攪拌した。反応終了後、酢酸エチルを加え、飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧留去した。得られた反応残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル＝８／１→１／１）で精製し、目的物を得た。(104mg, 54%収率)
形状：淡黄色油状物
LC/MS：条件７  保持時間4.74分  
LC／MS（ESI−）m/z；396  [M-1]−
４−ジフルオロメトキシ−５−｛[（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２，６，６−トリメチルビシクロ[３．１．１]ヘプト−３−イル]アミノ｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【０５４４】
【化２９０】
0005423679.tif 000293
４−ジフルオロメトキシ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−｛[（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２，６，６−トリメチルビシクロ[３．１．１]ヘプト−３−イル]アミノ｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オン(80mg, 0.20mmol)の酢酸−テトラヒドロフラン−水（５／１／１）混合溶液を90℃で3時間攪拌した。濃塩酸を2滴加え、更に3時間攪拌した。反応終了後、反応液を減圧留去した。得られた反応残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル＝４／１→１／１）で精製し、目的物を得た。(48 mg, 79%収率)
形状：無色無定形物
LC/MS：条件７  保持時間4.15分  
LC／MS（ESI＋）m/z；314  [M+1]＋ 
LC／MS（ESI−）m/z；312  [M-1]−
[５−ジフルオロメトキシ−６−オキソ−４−｛[（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２，６，６−トリメチルビシクロ[３．１．１]ヘプト−３−イル]アミノ｝ピリダジン−１（６Ｈ）−イル]酢酸
【０５４５】
【化２９１】
0005423679.tif 000294
４−ジフルオロメトキシ−５−｛[（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２，６，６−トリメチルビシクロ[３．１．１]ヘプト−３−イル]アミノ｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オンを用い合成例１と同様に合成した。
収率：79%（２段階）
形状：淡茶色無定形物
LC/MS：条件７  保持時間4.49分  
LC／MS（ESI＋）m/z；372  [M+1]＋ 
LC／MS（ESI−）m/z；370  [M-1]−
合成例１に準じて合成した化合物の収率、形状及びＬＣ／ＭＳの条件、観測ピーク及び保持時間を第３２表に示す。
第３２表
────────────────────────────────────
合成例  収率          ＬＣ／ＭＳ  観測ピーク      観測ピーク  保持時間  
番号    （％）    形状      条件    ＥＳＩ＋        ＥＳＩ−    （分）  
────────────────────────────────────
381  ３２  淡茶色無定形物  ７      ４６２          ４６０      ３．５４
382  ５５  淡茶色無定形物  ７      ４９０          ４８８      ３．６９
383  ４９  淡茶色無定形物  ７      ４７６          ４７４      ３．５２
────────────────────────────────────
【０５４６】
【化２９２】
0005423679.tif 000295
【０５４７】
合成例３８４〜３８６
４−メトキシ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−｛[（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２，６，６−トリメチルビシクロ[３．１．１]ヘプト−３−イル]アミノ｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【０５４８】
【化２９３】
0005423679.tif 000296
４−ヒドロキシ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−｛[（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２，６，６−トリメチルビシクロ[３．１．１]ヘプト−３−イル]アミノ｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オン(250mg, 0.72mmol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（2.5mL）に室温で、ヨウ化メチル(70μL, 0.76mmol)と炭酸カリウム（104mg, 0.76mmol）を加え、65℃で1時間攪拌した。反応終了後、酢酸エチルを加え、飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧留去した。得られた反応残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル＝３／１→１／１）で精製し、目的物を得た。(154mg, 59%収率)
形状：淡茶色油状物
４−メトキシ−５−｛[（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２，６，６−トリメチルビシクロ[３．１．１]ヘプト−３−イル]アミノ｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【０５４９】
【化２９４】
0005423679.tif 000297
４−メトキシ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−｛[（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２，６，６−トリメチルビシクロ[３．１．１]ヘプト−３−イル]アミノ｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オンを用い、合成例３８１と同様に合成した。
収率：44%
形状：無色固体
LC/MS：条件７  保持時間4.11分  
LC／MS（ESI＋）m/z；278  [M+1]＋ 
[５−メトキシ−６−オキソ−４−｛[（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２，６，６−トリメチルビシクロ[３．１．１]ヘプト−３−イル]アミノ｝ピリダジン−１（６Ｈ）−イル]酢酸
【０５５０】
【化２９５】
0005423679.tif 000298
４−メトキシ−５−｛[（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２，６，６−トリメチルビシクロ[３．１．１]ヘプト−３−イル]アミノ｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オンを用い合成例１と同様に合成した。
収率：55%（２段階）
形状：淡茶色無定形物
LC/MS：条件７  保持時間4.20分  
LC／MS（ESI＋）m/z；336  [M+1]＋ 
LC／MS（ESI−）m/z；334  [M-1]−
合成例１に準じて合成した化合物の収率、形状及びＬＣ／ＭＳの条件、観測ピーク及び保持時間を第３３表に示す。
第３３表
────────────────────────────────────
合成例  収率          ＬＣ／ＭＳ  観測ピーク      観測ピーク  保持時間  
番号    （％）    形状      条件    ＥＳＩ＋        ＥＳＩ−    （分）  
────────────────────────────────────
384    −  淡黄色固体      ７      ４２６          ４２４      ３．３７
385    −  淡黄色無定形物  ７      ４５４          ４５２      ３．５１
386    −  淡黄色固体      ７      ４４０          ４３８      ３．３７
────────────────────────────────────
【０５５１】
【化２９６】
0005423679.tif 000299
【０５５２】
合成例３８７
２−[５−シアノ−６−オキソ−４−{[（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２，６，６−トリメチルビシクロ[３．１．１]ヘプト−３−イル]アミノ}ピリダジン−１（６Ｈ）−イル]−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）アセタミド
【０５５３】
【化２９７】
0005423679.tif 000300
２−[５−ブロモ−６−オキソ−４−{[（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２，６，６−トリメチルビシクロ[３.１.１] ヘプト−３−イル]アミノ}ピリダジン−１（６Ｈ）−イル]−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）アセタミド(100mg, 0.21mmol)のＮ−メチルピロリドン溶液（2.5mL）に室温で、シアン化銅(100mg, 1.05mmol)を加え、110℃で24時間攪拌した。反応終了後、水を加え、酢酸エチルおよびクロロホルムで抽出、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧留去した。得られた反応残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール＝１０／１）で精製し、目的物を得た。(4.3mg, 5%収率)
形状：無色固体
LC/MS：条件７  保持時間2.95分
LC/MS(ESI+) m/z; 421 [M+1]+ 
LC/MS(ESI-) m/z; 419 [M-1]-
１H-NMR(CDCl３)
δ：0.92-0.99 (m, 1H), 1.05 (s, 3H), 1.17 (d, J=7.2Hz, 3H), 1.27 (s, 3H), 1.83-2.11 (m, 3H), 2.46-2.52 (m, 1H), 2.58-2.72 (m, 1H), 2.92-3.02 (m, 1H), 3.92-4.05 (m, 1H), 4.54 (d, J=6.0Hz, 2H), 4.80 (s, 2H), 7.19 (d J=5.7Hz, 2H), 6.68-6.78 (m, 1H), 8.51 (d, J=5.1Hz, 2H)
【０５５４】
合成例３８８
４−［（｛［５−ブロモ−６−オキソ−４−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−３−イル］アミノ｝ピリダジン−１（６Ｈ）−イル］アセチル｝アミノ）メチル］ピリジン−２−カルボキシアミド
【０５５５】
【化２９８】
0005423679.tif 000301
２−［５−ブロモ−６−オキソ−４−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−３−イル］アミノ｝ピリダジン−１（６Ｈ）−イル］−Ｎ−［（２−シアノピリジン−４−イル）メチル］アセトアミド(34.0 mg, 0.07 mmol)をエタノール／３０%水酸化カリウム水溶液の混合溶媒(4 mL,1:1)に溶解し、８０℃で2時間攪拌した。放冷後、酢酸エチルを加え、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧留去した。得られた反応残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−メタノール＝８／１）で精製し、目的物を得た。
収率  6%
形状: 無色固体
LC/MS：条件７  保持時間4.13分  
LC／MS（ESI＋）m/z；517, 519  [M+1]＋ 
LC／MS（ESI−）m/z；515, 517  [M-1]−
【０５５６】
合成例３８９
２−[５−クロロ−６−オキソ−４−{[（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２，６，６−トリメチルビシクロ[３．１．１] ヘプト−３−イル]アミノ}−３−{[２−（トリメチルシリル）エトキシ]メトキシ}ピリダジン−１（６Ｈ）−イル]−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）アセタミド
【０５５７】
【化２９９】
0005423679.tif 000302
４−クロロ−５−{[（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２，６，６−トリメチルビシクロ[３．１．１] ヘプト−３−イル]アミノ}−６−{[２−（トリメチルシリル）エトキシ]メトキシ}ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【０５５８】
【化３００】
0005423679.tif 000303
４，５−ジクロロ−６−{[２−（トリメチルシリル）エトキシ]メトキシ}ピリダジン−３（２Ｈ）−オンを用い合成例１と同様の方法で合成し、得られた反応粗物を次工程に用いた。
[５−クロロ−６−オキソ−４−{[（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２，６，６−トリメチルビシクロ[３．１．１] ヘプト−３−イル]アミノ}−３−{[２−（トリメチルシリル）エトキシ]メトキシ}ピリダジン−１（６Ｈ）−イル]酢酸エチル
【０５５９】
【化３０１】
0005423679.tif 000304
４−クロロ−５−{[（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２，６，６−トリメチルビシクロ[３．１．１] ヘプト−３−イル]アミノ}−６−{[２−（トリメチルシリル）エトキシ]メトキシ}ピリダジン−３（２Ｈ）−オンを用い合成例１と同様の方法で合成した。（27%収率、2段階）
形状:無色無定形物
LC/MS：条件７  保持時間5.77分  
LC／MS（ESI＋）m/z；514, 516  [M+1]＋
LC／MS（ESI−）m/z；512, 514  [M-1]−
[５−クロロ−６−オキソ−４−{[（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２，６，６−トリメチルビシクロ[３．１．１] ヘプト−３−イル]アミノ}−３−{[２−（トリメチルシリル）エトキシ]メトキシ}ピリダジン−１（６Ｈ）−イル]酢酸
【０５６０】
【化３０２】
0005423679.tif 000305
[５−クロロ−６−オキソ−４−{[（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２，６，６−トリメチルビシクロ[３．１．１] ヘプト−３−イル]アミノ}−３−{[２−（トリメチルシリル）エトキシ]メトキシ}ピリダジン−１（６Ｈ）−イル]酢酸エチルを用い、合成例１と同様の方法で合成した。（99%収率）
形状:無色油状物
２−[５−クロロ−６−オキソ−４−{[（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２，６，６−トリメチルビシクロ[３．１．１] ヘプト−３−イル]アミノ}−３−{[２−（トリメチルシリル）エトキシ]メトキシ}ピリダジン−１（６Ｈ）−イル]−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）アセタミド
[５−クロロ−６−オキソ−４−{[（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２，６，６−トリメチルビシクロ[３．１．１] ヘプト−３−イルル]アミノ}−３−{[２−（トリメチルシリル）エトキシ]メトキシ}ピリダジン−１（６Ｈ）−イル]酢酸を用い、合成例１と同様の方法で合成した。（29%収率）
形状:無色無定形物
LC/MS：条件７  保持時間4.44分  
LC／MS（ESI＋）m/z；576, 578  [M+1]＋
LC／MS（ESI−）m/z；574, 576  [M-1]−
１H-NMR(CDCl３)
δ：0.01(s, 9H), 0.85-0.98(m, 3H), 0.99(s, 3H), 1.12(dd, J=6.9, 0.9Hz, 3H), 1.24(s, 3H), 1.67(dd, J=13.9, 6,1Hz, 1H), 1.78-1.91(m, 2H), 1.93-2.02(m, 1H), 2.42-2.48(m, 1H), 2.56(t, J=11.6Hz, 1H), 3.66-3.77(m, 2H), 4.54(m, 2H), 4.66-4.73(m, 1H), 4.80-4.92(m, 3H), 5.27(s, 2H), 7.18-7.22(m, 2H), 7.98(s, 1H), 8.50-8,54(m, 2H)
【０５６１】
合成例３９０
２−[５−クロロ−３−ヒドロキシ−６−オキソ−４−{[（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２，６，６−トリメチルビシクロ[３．１．１] ヘプト−３−イル]アミノ}−ピリダジン−１（６Ｈ）−イル]−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）アセタミド  塩酸塩
【０５６２】
【化３０３】
0005423679.tif 000306
２−[５−クロロ−６−オキソ−４−{[（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２，６，６−トリメチルビシクロ[３．１．１] ヘプト−３−イル]アミノ}−３−{[２−（トリメチルシリル）エトキシ]メトキシ}ピリダジン−１（６Ｈ）−イル]−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）アセタミド（12mg, 0.0208mmol）のメタノール溶液（１ｍＬ）に10質量%塩化水素−メタノール（5mL）を加え、60℃で5時間攪拌した。反応終了後、減圧濃縮し、分取ＨＰＬＣを用いて精製し、目的物を得た。
形状:無色無定形物
LC/MS：条件７  保持時間4.18/4.32分  
LC／MS（ESI＋）m/z；446, 448  [M+1]＋
LC／MS（ESI−）m/z；444, 446  [M-1]−
【０５６３】
合成例３９１
２−[５−ブロモ−３−ニトロ−６−オキソ−４−{[（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２，６，６−トリメチルビシクロ[３．１．１] ヘプト−３−イル]アミノ}ピリダジン−１（６Ｈ）−イル]−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）アセタミド
【０５６４】
【化３０４】
0005423679.tif 000307
４，５−ジブロモ−６−ニトロピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【０５６５】
【化３０５】
0005423679.tif 000308
４，５−ジブロモピリダジン−３（２Ｈ）−オン（2g, 7.87mmol）の濃硫酸溶液（12mL）に、100℃で攪拌しながら発煙硝酸（978μL, 23.8mmol）を少しずつ加えた。100℃で3時間加熱し、反応終了後反応溶液を室温まで冷却し、氷水に注いだ。析出した固体をろ取、減圧乾燥して目的物を得た。（2.2g, 93%）
形状:無色固体
LC/MS：条件７  保持時間3.23分  
LC／MS（ESI＋）m/z；298, 300, 302  [M+1]＋
LC／MS（ESI−）m/z；296, 298, 300  [M-1]−
４−ブロモ−６−ニトロ−５−{[（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２，６，６−トリメチルビシクロ[３．１．１] ヘプト−３−イル]アミノ}ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【０５６６】
【化３０６】
0005423679.tif 000309
４，５−ジブロモ−６−ニトロピリダジン−３（２Ｈ）−オンを用い合成例１と同様の方法で合成した。（48%収率）
形状:黄色固体
LC/MS：条件７  保持時間4.73分  
LC／MS（ESI＋）m/z；371, 373  [M+1]＋
LC／MS（ESI−）m/z；369, 371  [M-1]−
[５−ブロモ−３−ニトロ−６−オキソ−４−{[（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２，６，６−トリメチルビシクロ[３．１．１] ヘプト−３−イル]アミノ}ピリダジン−１（６Ｈ）−イル]酢酸エチル
【０５６７】
【化３０７】
0005423679.tif 000310
４−ブロモ−６−ニトロ−５−{[（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２，６，６−トリメチルビシクロ[３．１．１] ヘプト−３−イル]アミノ}ピリダジン−３（２Ｈ）−オンを用い合成例１と同様の方法で合成した。（90%収率）
形状:黄色油状物
LC/MS：条件７  保持時間5.18分  
LC／MS（ESI＋）m/z；457, 459  [M+1]＋
LC／MS（ESI−）m/z；455, 457  [M-1]−
[５−ブロモ−３−ニトロ−６−オキソ−４−{[（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２，６，６−トリメチルビシクロ[３．１．１] ヘプト−３−イル]アミノ}ピリダジン−１（６Ｈ）−イル]酢酸
【０５６８】
【化３０８】
0005423679.tif 000311
[５−ブロモ−３−ニトロ−６−オキソ−４−{[（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２，６，６−トリメチルビシクロ[３．１．１] ヘプト−３−イル]アミノ}ピリダジン−１（６Ｈ）−イル]酢酸エチルを用い合成例１と同様の方法で合成した。（83%収率）
形状:黄色油状物
LC/MS：条件７  保持時間4.88分  
LC／MS（ESI＋）m/z；429, 431  [M+1]＋
LC／MS（ESI−）m/z；427, 429  [M-1]−
２−[５−ブロモ−３−ニトロ−６−オキソ−４−{[（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２，６，６−トリメチルビシクロ[３．１．１] ヘプト−３−イル]アミノ}ピリダジン−１（６Ｈ）−イル]−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）アセタミド
[５−ブロモ−３−ニトロ−６−オキソ−４−{[（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２，６，６−トリメチルビシクロ[３．１．１] ヘプト−３−イル]アミノ}ピリダジン−１（６Ｈ）−イル]酢酸を用い合成例１と同様の方法で合成した。（56%収率）
形状:黄色油状物
LC/MS：条件７  保持時間3.80分  
LC／MS（ESI＋）m/z；519, 521  [M+1]＋
LC／MS（ESI−）m/z；517, 519  [M-1]−
１H-NMR(CDCl３)
δ：0.90(d, J=10.2Hz, 1H), 1.00(s, 3H), 1.13(d, J=7.2Hz, 3H), 1.25(s, 3H), 1.67-1.73(m, 1H), 1.86-1.95(m, 2H), 1.96-2.04(m, 1H), 2.43-2.64(m, 2H), 4.48(d, J=6.3Hz, 2H), 4.49-4.61(m, 1H), 4.88(s, 2H), 6.45(d, J=9.3Hz, 1H), 6.86-6.94(m, 1H), 7.19(d, J=6.3Hz, 2H), 8.54(d, J=6.3Hz, 2H)
【０５６９】
合成例３９２
２−[３−アミノ−６−オキソ−４−{[（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２，６，６−トリメチルビシクロ[３．１．１] ヘプト−３−イル]アミノ}ピリダジン−１（６Ｈ）−イル]−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）アセタミド
【０５７０】
【化３０９】
0005423679.tif 000312
２−[５−ブロモ−３−ニトロ−６−オキソ−４−{[（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２，６，６−トリメチルビシクロ[３．１．１] ヘプト−３−イル]アミノ}ピリダジン−１（６Ｈ）−イル]−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）アセタミド（11mg, 0.0211mmol）のメタノール溶液(1mL)に10質量%パラジウム−炭素(約5mg)を加え、水素雰囲気下室温で2.5時間攪拌した。反応液をセライトでろ過し、減圧留去した。得られた反応残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール＝１０／１）で精製し、目的物を得た。(1.5mg, 17%収率)
形状:無色無定形物
LC/MS：条件７  保持時間3.03分  
LC／MS（ESI＋）m/z；411  [M+1]＋
LC／MS（ESI−）m/z；409  [M-1]−
【０５７１】
合成例３９３
２−[３−アミノ−５−ブロモ−６−オキソ−４−{[（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２，６，６−トリメチルビシクロ[３．１．１] ヘプト−３−イル]アミノ}ピリダジン−１（６Ｈ）−イル]−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）アセタミド
【０５７２】
【化３１０】
0005423679.tif 000313
２−[５−ブロモ−３−ニトロ−６−オキソ−４−{[（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２，６，６−トリメチルビシクロ[３．１．１] ヘプト−３−イル]アミノ}ピリダジン−１（６Ｈ）−イル]−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）アセタミド（32mg, 0.0616mmol）の酢酸エチル溶液(３mL)に塩化スズ(II)二水和物(72mg, 0.319mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。反応終了後、水酸化ナトリウム水溶液を加えてpH9〜10とした後セライトでろ過した。ろ液を酢酸エチルで抽出、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧留去した。得られた反応残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール＝６／１）で精製し、目的物を得た。(13mg, 43%収率)
形状:無色固体
LC/MS：条件７  保持時間3.43分  
LC／MS（ESI＋）m/z；489, 491  [M+1]＋
LC／MS（ESI−）m/z；487, 489  [M-1]−
１H-NMR(DMSO-d6)
δ：0.97-1.03(m, 6H), 1.14(d, J=9.6Hz, 1H), 1.21(s, 3H), 1.67 (dd, J=12.9, 6.7Hz, 1H), 1.79(t, J=6.1Hz, 1H), 1.90-1.97(m, 1H), 2.07-2.14(m, 1H), 2.26-2.44(m, 2H), 4.30(d, J=6.3Hz, 2H), 4.51(s, 2H), 4.73-4.79(m, 1H), 5.30(d, J=9.9Hz, 1H), 5.70(s, 2H), 7.25(d, J=6.0Hz, 2H), 8.45-8.55(m, 3H)
【０５７３】
合成例３９４
４−ブロモ−２−（ピリジン−４−イルメチル）−５−｛[（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２，６，６−トリメチルビシクロ[３．１．１]ヘプト−３−イル]アミノ｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【０５７４】
【化３１１】
0005423679.tif 000314
４，５−ジブロモ−２−（ピリジン−４−イルメチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン  
【０５７５】
【化３１２】
0005423679.tif 000315
４−ピコリルヒドラジン塩酸塩(500mg, 3.13mmol)、ムコブロム酸（807mg, 3.13mmol）及び濃塩酸(500μL)のエタノール溶液（5mL）を90℃で1日攪拌した。反応終了後、得られた結晶をろ取、メタノールで洗浄、乾燥して目的物を得た。（59%収率）
形状：無色固体
LC/MS：条件７  保持時間3.70分
LC／MS（ESI＋）m/z；344, 346, 348  [M+1]＋ 
１H-NMR(CDCl３)
δ：2.50 (m, 2H), 5.57 (s, 1H), 7.83 (d, J = 6.6Hz, 2H), 8.82 (d, J = 6.6Hz, 2H).
４−ブロモ−２−（ピリジン−４−イルメチル）−５−｛[（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２，６，６−トリメチルビシクロ[３．１．１]ヘプト−３−イル]アミノ｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
４，５−ジブロモ−２−（ピリジン−４−イルメチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オンを用い、合成例４８と同様にして合成した。
収率：86%
形状：淡桃色油状物
【０５７６】
合成例３９５
２−［５−ブロモ−６−オキソ−４−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−３−イル］アミノ｝ピリダジン−１（６Ｈ）−イル］−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イルメチル］アセトアミド
【０５７７】
【化３１３】
0005423679.tif 000316
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ）−３−［（｛［５−ブロモ−６−オキソ−４−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−３−イル］アミノ｝ピリダジン−１（６Ｈ）−イル］アセチル｝アミノ）メチル］ピロリジン−１−カルボキシレート (72.5 mg, 0.13 mmol)のジクロロメタン溶液(2mL)に室温でトリフルオロ酢酸(19.7 μL, 0.26 mmol)を加え、室温で12時間攪拌した。反応終了後、酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧留去した。得られた反応残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−メタノール＝２０／１）で精製し、目的物を得た。
収率  29.6 mg(49%)
形状:淡黄色無定形物
LC/MS：条件７  保持時間3.50分  
LC／MS（ESI＋）m/z；466, 468  [M+1]＋ 
LC／MS（ESI−）m/z；464, 466  [M-1]−
合成例３９６
２−［５−ブロモ−６−オキソ−４−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−３−イル］アミノ｝ピリダジン−１（６Ｈ）−イル］−Ｎ−［（２Ｒ）−ピロリジン−２−イルメチル］アセトアミド
【０５７８】
【化３１４】
0005423679.tif 000317
ｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｒ）−２−［（｛［５−ブロモ−６−オキソ−４−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−３−イル］アミノ｝ピリダジン−１（６Ｈ）−イル］アセチル｝アミノ）メチル］ピロリジン−１−カルボキシレートを用い、合成例３９５と同様にして合成した。
収率  38.5 mg(52%)
形状:淡黄色無定形物
LC/MS：条件７  保持時間3.51分  
LC／MS（ESI＋）m/z；466, 468  [M+1]＋ 
LC／MS（ESI−）m/z；464, 466  [M-1]−
【０５７９】
合成例３９７
２−［５−ブロモ−６−オキソ−４−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−３−イル］アミノ｝ピリダジン−１（６Ｈ）−イル］−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）アセトアミド
【０５８０】
【化３１５】
0005423679.tif 000318
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（｛［５−ブロモ−６−オキソ−４−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−３−イル］アミノ｝ピリダジン−１（６Ｈ）−イル］アセチル｝アミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート(34.4 mg, 0.06 mmol)を4M塩化水素／１，４−ジオキサン溶液(1mL)に溶解し、室温で2時間攪拌した。反応終了後、酢酸エチルを加え、飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧留去した。得られた反応残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール＝５０／１）で精製し、目的物を得た。
収率  19.1 mg(67%)
形状:黄色無定形物
LC/MS：条件７  保持時間3.10分  
LC／MS（ESI＋）m/z；480, 482  [M+1]＋ 
LC／MS（ESI−）m/z；478, 480  [M-1]−
【０５８１】
合成例３９８
２−[５−ブロモ−６−オキソ−４−{[（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２，６，６−トリメチルビシクロ[３．１．１] ヘプト−３−イル]アミノ}ピリダジン−１（６Ｈ）−イル]−３−（ピリジン−４−イル）プロパン酸
【０５８２】
【化３１６】
0005423679.tif 000319
２−[５−ブロモ−６−オキソ−４−{[（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２，６，６−トリメチルビシクロ[３．１．１] ヘプト−３−イル]アミノ}ピリダジン−１（６Ｈ）−イル]−３−（ピリジン−４−イル）プロパン酸エチル（165mg, 0.294mmol）の１，４−ジオキサン溶液（4mL）に1M水酸化ナトリウム水溶液（1mL）を加え、室温で4時間攪拌した。反応終了後、1M塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧留去して目的物を得た。(156 mg、定量的)
形状:無色固体
LC/MS：条件７  保持時間3.68分  
LC／MS（ESI＋）m/z；532, 534  [M+1]＋
LC／MS（ESI−）m/z；530, 532  [M-1]−
【０５８３】
合成例３９９
Ｎ−{２−[５−ブロモ−６−オキソ−４−{[（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２，６，６−トリメチルビシクロ[３．１．１] ヘプト−３−イル]アミノ}ピリダジン−１（６Ｈ）−イル]エチル}ピリジン−４−カルボキサミド
【０５８４】
【化３１７】
0005423679.tif 000320
２−{２−[５−ブロモ−６−オキソ−４−{[（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２，６，６−トリメチルビシクロ[３．１．１] ヘプト−３−イル]アミノ}ピリダジン−１（６Ｈ）−イル]エチル}−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
【０５８５】
【化３１８】
0005423679.tif 000321
４−ブロモ−５−{[（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２，６，６−トリメチルビシクロ[３．１．１] ヘプト−３−イル]アミノ}ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（100mg, 0.306mmol）、及び炭酸カリウム(51mg, 0.0369mmol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（3 mL）に２−（２−ブロモエチル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（93mg, 0.366mmol）を加え、80℃で7時間攪拌した。反応終了後、塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧留去した。得られた反応残渣を未精製で次の反応に用いた。
LC/MS：条件７  保持時間4.14分  
LC／MS（ESI＋）m/z；499, 501  [M+1]＋
２−（２−アミノエチル）−４−ブロモ−５−{[（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２，６，６−トリメチルビシクロ[３．１．１] ヘプト−３−イル]アミノ}ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【０５８６】
【化３１９】
0005423679.tif 000322
上記で得られた２−{２−[５−ブロモ−６−オキソ−４−{[（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２，６，６−トリメチルビシクロ[３．１．１] ヘプト−３−イル]アミノ}ピリダジン−１（６Ｈ）−イル]エチル}−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンのメタノール溶液（6mL）にヒドラジン一水和物（50μＬ, 1.6mmol）を加え80℃で6時間攪拌した。反応終了後、溶媒を減圧留去した。得られた反応残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−メタノール＝４／１）で精製し、目的物を得た。(32mg, 28%収率)
形状:無色無定形物
LC/MS：条件７  保持時間3.38分  
LC／MS（ESI＋）m/z；369, 371  [M+1]＋
LC／MS（ESI−）m/z；367, 369  [M-1]−
１H-NMR(CDCl３)
δ：0.97(d, J=9.9Hz, 1H), 1.05(s, 3H), 1.19(d, J=6.9Hz, 3H), 1.27(s, 3H), 1.69-1.77(m, 1H), 1.88-2.08(m, 3H), 2.43-2.51(m, 1H), 2.56-2.69(m, 1H), 3.11(t, J=6.0Hz, 2H), 3.78-3.91(m, 1H), 4.22(t, J=6.0Hz, 2H), 4.67(d, J=8.4Hz, 1H), 7.52(s, 1H)
Ｎ−{２−[５−ブロモ−６−オキソ−４−{[（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２，６，６−トリメチルビシクロ[３．１．１] ヘプト−３−イル]アミノ}ピリダジン−１（６Ｈ）−イル]エチル}ピリジン−４−カルボキサミド
２−（２−アミノエチル）−４−ブロモ−５−{[（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２，６，６−トリメチルビシクロ[３．１．１] ヘプト−３−イル]アミノ}ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（28mg, 0.0758mmol）、及びトリエチルアミン（21μL, 0.152mmol）のジクロロメタン溶液（1 mL）にピリジン−４−カルボニルクロライド（20mg, 0.112mmol）を加え、室温で5時間攪拌した。反応終了後、水を加え酢酸エチルで抽出、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧留去した。得られた反応残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−メタノール＝９／１）で精製し、目的物を得た。(19mg, 52%収率)
形状:無色無定形物
LC/MS：条件７  保持時間4.35分  
LC／MS（ESI＋）m/z；474, 476  [M+1]＋
LC／MS（ESI−）m/z；472, 474  [M-1]−
１H-NMR(CDCl３)
δ：0.96(d, J=10.5Hz, 1H), 1.06(s, 3H), 1.19(d, J=6.9Hz, 3H), 1.27(s, 3H), 1.72(ddd, J=14.1, 5.7, 2.4Hz, 1H), 1.89-2.05(m, 3H), 2.43-2.51(m, 1H), 2.58-2.70(m, 1H), 3.79-3.91(m, 3H), 4.48-4.54(m, 2H), 4.80(d, J=8.7Hz, 1H), 7.57(s, 1H), 7.68-7.78(m, 2H), 8.17(m, 1H), 8.72-8.75(m, 2H)
【０５８７】
合成例４００
Ｎ−{２−[５−ブロモ−６−オキソ−４−{[（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２，６，６−トリメチルビシクロ[３．１．１] ヘプト−３−イル]アミノ}ピリダジン−１（６Ｈ）−イル]エチル}ピリジン−３−カルボキサミド
【０５８８】
【化３２０】
0005423679.tif 000323
ピリジン−３−カルボニルクロライドを用い合成例３９９と同様の方法で合成した。（20%収率）
形状:無色無定形物
LC/MS：条件７  保持時間4.40分  
LC／MS（ESI＋）m/z；474, 476  [M+1]＋
LC／MS（ESI−）m/z；472, 474  [M-1]−
【０５８９】
合成例４０１
２−（{ [５−クロロ−６−オキソ−４−{[（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２，６，６−トリメチルビシクロ[３．１．１]ヘプト−３−イル]アミノ}ピリダジン−１（６Ｈ）−イル]アセチル}アミノ）酪酸
【０５９０】
【化３２１】
0005423679.tif 000324
２−（{ [５−クロロ−６−オキソ−４−{[（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２，６，６−トリメチルビシクロ[３．１．１] ヘプト−３−イル]アミノ}ピリダジン−１（６Ｈ）−イル]アセチル}アミノ）酪酸エチル（64mg, 0.145mmol）の１，４−ジオキサン溶液（2mL）に1M水酸化ナトリウム水溶液（435μL, 0.435mmol）を加え、室温で２時間攪拌した。反応終了後、1M塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧留去して目的物を得た。
形状:無色固体
LC/MS：条件７  保持時間4.24分  
LC／MS（ESI＋）m/z；425, 427  [M+1]＋
LC／MS（ESI−）m/z；423, 425  [M-1]−
【０５９１】
合成例４０２
２−（{ [５−クロロ−６−オキソ−４−{[（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２，６，６−トリメチルビシクロ[３．１．１] ヘプト−３−イル]アミノ}ピリダジン−１（６Ｈ）−イル]アセチル}アミノ）ブタンアミド
【０５９２】
【化３２２】
0005423679.tif 000325
２−（{ [５−クロロ−６−オキソ−４−{[（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２，６，６−トリメチルビシクロ[３．１．１] ヘプト−３−イル]アミノ}ピリダジン−１（６Ｈ）−イル]アセチル}アミノ）酪酸（48mg, 0.113mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液(2 mL)にジ−１Ｈ−イミダゾール−イルメタノン（55mg, 0.340mmol）を加え室温で2日間攪拌した。さらにアンモニア水溶液（0.2mL）を加え室温で5時間攪拌した。反応終了後、水を加え、酢酸エチルで抽出、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧留去した。反応残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、目的物を得た。（14mg, 29%収率）
形状:無色無定形物
LC/MS：条件７  保持時間4.08分  
LC／MS（ESI＋）m/z；424, 426  [M+1]＋
LC／MS（ESI−）m/z；422, 424  [M-1]−
【０５９３】
合成例４０３
（{[５−ブロモ−６−オキソ−４−{[（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２，６，６−トリメチルビシクロ[３．１．１] ヘプト−３−イル]アミノ}ピリダジン−１（６Ｈ）−イル]アセチル}アミノ）（フェニル）酢酸
【０５９４】
【化３２３】
0005423679.tif 000326
（{ [５−ブロモ−６−オキソ−４−{[（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２，６，６−トリメチルビシクロ[３．１．１] ヘプト−３−イル]アミノ}ピリダジン−１（６Ｈ）−イル]アセチル}アミノ）（フェニル）酢酸メチルを用い合成例４０１と同様の方法で合成した。（99%収率）
形状:無色無定形物
LC/MS：条件７  保持時間4.91分  
LC／MS（ESI−）m/z；515, 517  [M-1]−
【０５９５】
合成例４０４
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソ−１−フェニルエチル）−２−[５−ブロモ−６−オキソ−４−{[（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２，６，６−トリメチルビシクロ[３．１．１] ヘプト−３−イル]アミノ}ピリダジン−１（６Ｈ）−イル]アセタミド
【０５９６】
【化３２４】
0005423679.tif 000327
（{ [５−ブロモ−６−オキソ−４−{[（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２，６，６−トリメチルビシクロ[３．１．１] ヘプト−３−イル]アミノ}ピリダジン−１（６Ｈ）−イル]アセチル}アミノ）（フェニル）酢酸を用い合成例４０２と同様の方法で合成した。（21%収率）
形状:無色固体
LC/MS：条件７  保持時間4.60分  
LC／MS（ESI＋）m/z；516, 518  [M+1]＋
LC／MS（ESI−）m/z；514, 516  [M-1]−
【０５９７】
合成例４０５
[５−ブロモ−６−オキソ−４−{[（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２，６，６−トリメチルビシクロ[３．１．１] ヘプト−３−イル]アミノ}ピリダジン−１（６Ｈ）−イル]−２−フルオロ−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）アセタミド
【０５９８】
【化３２５】
0005423679.tif 000328
[５−ブロモ−６−オキソ−４−{[（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２，６，６−トリメチルビシクロ[３．１．１] ヘプト−３−イル]アミノ}ピリダジン−１（６Ｈ）−イル]フルオロ酢酸エチル
【０５９９】
【化３２６】
0005423679.tif 000329
ブロモフルオロ酢酸エチルを用い合成例１と同様の方法で合成した。（49%収率）
形状:淡黄色無定形物
LC/MS：条件７  保持時間5.01分  
LC／MS（ESI＋）m/z；430, 432  [M+1]＋
LC／MS（ESI−）m/z；428, 430  [M-1]−
[５−ブロモ−６−オキソ−４−{[（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２，６，６−トリメチルビシクロ[３．１．１]ヘプト−３−イル]アミノ}ピリダジン−１（６Ｈ）−イル]フルオロ酢酸
【０６００】
【化３２７】
0005423679.tif 000330
[５−ブロモ−６−オキソ−４−{[（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２，６，６−トリメチルビシクロ[３．１．１]ヘプト−３−イル]アミノ}ピリダジン−１（６Ｈ）−イル]フルオロ酢酸エチルを用い合成例１と同様の方法で合成し、未精製のまま次の反応に用いた。
LC/MS：条件７  保持時間5.15,5.43分  
LC／MS（ESI＋）m/z；402, 404  [M+1]＋
[５−ブロモ−６−オキソ−４−{[（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２，６，６−トリメチルビシクロ[３．１．１]ヘプト−３−イル]アミノ}ピリダジン−１（６Ｈ）−イル]−２−フルオロ−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）アセタミド
[５−ブロモ−６−オキソ−４−{[（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２，６，６−トリメチルビシクロ[３．１．１]ヘプト−３−イル]アミノ}ピリダジン−１（６Ｈ）−イル]フルオロ酢酸を用い合成例１と同様の方法で合成した。（収率5％, 2段階）
形状：無色油状物
LC/MS：条件７  保持時間3.75分
LC/MS(ESI+) m/z; 492, 494 [M+1]+ 
LC/MS(ESI-) m/z; 490, 492 [M-1]-
【０６０１】
合成例４０６
３−オキソ−２−{２−オキソ−２−[（ピリジン−４−イルメチル）アミノ]エチル}−５−{[（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２，６，６−トリメチルビシクロ[３.１.１] ヘプト−３−イル]アミノ}−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸
【０６０２】
【化３２８】
0005423679.tif 000331
２−[５−シアノ−６−オキソ−４−{[（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２，６，６−トリメチルビシクロ[３．１．１]ヘプト−３−イル]アミノ}ピリダジン−１（６Ｈ）−イル]−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）アセタミドを用い、合成例３８８と同様にして合成した。（3%収率）
形状:無色油状物
LC/MS：条件７  保持時間3.49分  
LC／MS（ESI＋）m/z；440  [M+1]＋ 
LC／MS（ESI−）m/z；438  [M-1]−
【０６０３】
合成例４０７
４−［（｛［５−クロロ−６−オキソ−４−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−３−イル］アミノ｝ピリダジン−１（６Ｈ）−イル］アセチル｝アミノ）メチル］ピリジン−２−カルボキシアミド
【０６０４】
【化３２９】
0005423679.tif 000332
２−［５−クロロ−６−オキソ−４−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−３−イル］アミノ｝ピリダジン−１（６Ｈ）−イル］−Ｎ−［（２−シアノピリジン−４−イル）メチル］アセトアミドを用い、合成例３８８と同様にして合成した。
収率：79%
形状:無色固体
LC/MS：条件７  保持時間4.06分  
LC／MS（ESI＋）m/z；473, 475  [M+1]＋ 
LC／MS（ESI−）m/z；471, 473  [M-1]−
【０６０５】
合成例４０８
４−クロロ−２−{２−[４−（ジエチルアミノ）フェニル]−２−オキソエチル}−５−（ヘキサヒドロ−２，５−メタノペンタレン−３a（１Ｈ）−イルアミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【０６０６】
【化３３０】
0005423679.tif 000333
４，５−ジクロロ−２−{２−[４−（ジエチルアミノ）フェニル]−２−オキソエチル}ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【０６０７】
【化３３１】
0005423679.tif 000334
２−ブロモ−１−[４−（ジエチルアミノ）フェニル]エタノンを用い合成例４８と同様の方法で合成した。（収率61％）
形状：黄色固体
１H-NMR(CDCl３)
δ：1.22(t, J=7.1Hz, 6H), 3.19(q, J=7.9Hz, 4H), 5.53(s, 2H), 6.65(d, J=9.0Hz, 2H), 7.83(s, 1H), 7.85(d, J=9.0Hz, 2H)
４−クロロ−２−{２−[４−（ジエチルアミノ）フェニル]−２−オキソエチル}−５−（ヘキサヒドロ−２，５−メタノペンタレン−３a（１Ｈ）−イルアミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
４，５−ジクロロ−２−{２−[４−（ジエチルアミノ）フェニル]−２−オキソエチル}ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（30mg, 0.0846mmol）、ヘキサヒドロ−２，５−メタノペンタレン−３a（１Ｈ）−アミン（22mg, 0.126mmol）、及びトリエチルアミン（59μL, 0.423mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルアセタミド溶液（1mL）を90℃で3日間攪拌した。反応終了後、塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧留去した。得られた反応残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン＝１／１）で精製し、目的物を得た。(7mg, 17%収率)
形状:無色油状物
LC/MS：条件７  保持時間4.93分  
LC／MS（ESI＋）m/z；455, 457  [M+1]＋
【０６０８】
合成例４０９
３− [５−ブロモ−６−オキソ−４−{[（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２，６，６−トリメチルビシクロ[３．１．１] ヘプト−３−イル]アミノ}ピリダジン−１（６Ｈ）−イル]−Ｎ−[（１−ヒドロキシシクロヘプチル）メチル]ベンズアミド
【０６０９】
【化３３２】
0005423679.tif 000335
１−（アミノメチル）シクロヘプタノールを用い、合成例１６２と同様に合成した。（47%収率）
形状：淡黄色無定形物
LC/MS：条件７  保持時間4.88分
LC/MS(ESI+) m/z; 571, 573 [M+1]+ 
LC/MS(ESI-) m/z; 569, 571 [M-1]-
１H-NMR(CDCl３)
δ：1.00 (d, J=10.2Hz, 1H), 1.08 (s, 3H), 1.23 (d, J=6.9Hz, 3H), 1.29 (s, 3H), 1.39-1.85 (m, 12H), 1.92-2.13 (m, 3H), 2.48-2.78 (m, 3H), 3.45 (d, J=5.7Hz, 2H), 3.89-4.00 (m, 2H), 4.85 (d, J=7.8Hz, 1H), 6.84-6.91(m, 1H), 7.50(t, J=7.8Hz, 1H), 7.69-7.75(m, 2H), 7.82(d, J=7.8Hz, 1H), 8.00(s, 1H)
【０６１０】
合成例４１０
４− [５−ブロモ−６−オキソ−４−{[（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２，６，６−トリメチルビシクロ[３．１．１] ヘプト−３−イル]アミノ}ピリダジン−１（６Ｈ）−イル]−Ｎ−[（１−ヒドロキシシクロヘプチル）メチル]ベンズアミド
【０６１１】
【化３３３】
0005423679.tif 000336
１−（アミノメチル）シクロヘプタノールを用い、合成例１６０と同様に合成した。（43%収率）
形状：淡黄色無定形物
LC/MS：条件７  保持時間4.83分
LC/MS(ESI+) m/z; 571, 573 [M+1]+ 
LC/MS(ESI-) m/z; 569, 571 [M-1]-
１H-NMR(CDCl３)
δ：1.00 (d, J=9.9Hz, 1H), 1.08 (s, 3H), 1.22 (d, J=7.2Hz, 3H), 1.29 (s, 3H), 1.39-1.83(m, 13H), 1.93-2.11(m, 3H), 2.45-2.56(m, 1H), 2.62-2.74(m, 1H), 3.46(d, J=5.7Hz, 2H), 3.88-3.99(m, 1H), 4.84(d, J=8.1Hz, 1H), 6.67(br.s, 1H), 7.70(s, 1H), 7.72(d, J=8.7Hz, 2H), 7.85(d, J=8.7Hz, 2H)
【０６１２】
合成例４１１
４−クロロ−２−{２−[４−（ジエチルアミノ）フェニル]−２−ヒドロキシエチル}−５−{[（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２，６，６−トリメチルビシクロ[３．１．１]ヘプト−３−イル]アミノ}ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【０６１３】
【化３３４】
0005423679.tif 000337
４−クロロ−２−｛２−［４−（ジエチルアミノ）フェニル］−２−オキソエチル｝−５−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−３−イル］アミノ｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（42mg, 0.0891mmol）のテトラヒドロフラン溶液（2mL）を0℃で水素化リチウムアルミニウム（11mg, 0.315mmol）のテトラヒドロフラン溶液（2mL）に滴下し、室温で１０分間攪拌した。反応終了後、水酸化ナトリウム水溶液、無水硫酸マグネシウムを加え、ろ過、減圧留去した。反応残渣を分取薄層クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝1/1）で精製し、目的物を得た。（14mg, 33%収率）
形状:淡黄色無定形物
LC/MS：条件７  保持時間3.68分  
LC／MS（ESI＋）m/z；455, 457  [M-18]＋
LC／MS（ESI−）m/z；471, 473  [M-1]−
１H-NMR(CDCl３)
δ：0.97(d, J=10.2Hz, 1H), 1.06(s, 3H), 1.13-1.23(m, 9H), 1.27(s, 3H), 1.65-1.77(m, 1H), 1.81-2.08(m, 3H), 2.44-2.53(m, 1H), 2.58-2.67(m, 1H), 3.35(q, J=7.0Hz, 4H), 3.73-3.92(m, 2H), 4.26-4.53(m, 2H), 4.65(d, J=9.3Hz, 1H), 6.67(d, J=8.4Hz, 2H), 7.29(d, J=8.4Hz, 2H), 7.62(s, 1H)
【０６１４】
合成例４１２
３−［５−クロロ−６−オキソ−４−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−３−イル］アミノ｝ピリダジン−１（６Ｈ）−イル］−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル］プロパンアミド
【０６１５】
【化３３５】
0005423679.tif 000338
（Ｓ）−１−アミノ−３−メトキシプロパン−２−オールを用い、合成例４１と同様に合成した。
収率：６７％
形状：無色無定形物
LC/MS：条件７  保持時間4.03分
LC／MS（ESI＋）m/z；４４１，４４３[M+1]＋ 
LC／MS（ESI−）m/z；４３９，４４１[M-1]−
【０６１６】
合成例４１３
３−［５−クロロ−６−オキソ−４−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−３−イル］アミノ｝ピリダジン−１（６Ｈ）−イル］−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル］−Ｎ−メチルプロパンアミド
【０６１７】
【化３３６】
0005423679.tif 000339
（Ｓ）−１−メトキシ−３−（メチルアミノ）プロパン−２−オールを用い、合成例４１と同様に合成した。
収率：６０％
形状：無色無定形物
LC/MS：条件７  保持時間４．１６分
LC／MS（ESI＋）m/z；４５５，４５７[M+1]＋ 
LC／MS（ESI−）m/z；４５３，４５５[M-1]−
【０６１８】
合成例４１４
エチル  （｛４―［（｛［５−クロロ−オキソ−４−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）―２，６，６―トリメチルビシクロ［３．１．１］へプト−３−イル］アミノ｝ピリダジン−１（６Ｈ）―イル］アセチル｝アミノ）メチル］ピリジン−３−イル｝オキシ）アセテート
【０６１９】
【化３３７】
0005423679.tif 000340
２―［５―クロロ−オキソ−４―｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）―２，６，６―トリメチルビシクロ［３．１．１］へプト−３―イル］アミノ｝ピリダジン−１（６Ｈ）―イル］―Ｎ―［（３−ヒドロキシピリジン−４−イル）メチル］アセトアミド(12.7 mg, 0.03 mmol)のアセトン溶液(2 mL)に室温でブロモ酢酸エチル(4.4 μL, 0.04 mmol), 及び炭酸カリウム (5.9 mg, 0.04 mmol)を加え、50℃で1時間攪拌した。放冷後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧留去した。得られた反応残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝２０／１）で精製し目的物を得た。(4.8 mg, 30%）
形状：淡黄色油状物
LC/MS：条件７  保持時間3.89分
LC／MS（ESI＋）m/z；532，534[M+1]＋ 
LC／MS（ESI−）m/z；530，532[M-1]−
【０６２０】
合成例４１５〜４１６
合成例４１４に準じて合成した化合物の収率、形状及びＬＣ／ＭＳの条件、観測ピーク及び保持時間を第３４表に示す。
第３４表
────────────────────────────────────
合成例  収率          ＬＣ／ＭＳ  観測ピーク      観測ピーク  保持時間  
番号    （％）    形状      条件    ＥＳＩ＋        ＥＳＩ−    （分）  
────────────────────────────────────
415  ５９  黄色固体        ７  ４８５／４８７  ４８３／４８５  ３．９８
416  ８１  無色無定形物    ７  ５９４／５９６  ５９２／５９４  ３．５１
────────────────────────────────────
【０６２１】
【化３３８】
0005423679.tif 000341
【０６２２】
合成例４１７
２―［５―クロロ−６―オキソ−４―｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）―２，６，６―トリメチルビシクロ［３．１．１］へプト−３―イル］アミノ｝ピリダジン−１（６Ｈ）―イル］―Ｎ―｛［３−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリジン−４−イル］メチル｝アセトアミド
【０６２３】
【化３３９】
0005423679.tif 000342
２−（｛４−［（｛［５−クロロ−６−オキソ−４−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］へプト−３−イル］アミノ｝ピリダジン−１（６Ｈ）−イル］アセチル｝アミノ）メチル］ピリジン−３−イル｝オキシ）エチルベンゾエート(23.8 mg, 0.04 mmol)のメタノール溶液(2 mL)に室温で1 M水酸化ナトリウム水溶液(0.12 mL, 0.12mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。反応終了後、エタノールで共沸を行い、得られた反応残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝１０／１→８／１）で精製し目的物を得た。(19.7 mg, 100%収率）
形状：無色固体
LC/MS：条件７  保持時間3.45分
LC／MS（ESI＋）m/z；490，492[M+1]＋
LC／MS（ESI−）m/z；488，490[M-1]−
【０６２４】
合成例４１８
２−［５−クロロ−６−オキソ−４−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］へプト−３−イル］アミノ｝ピリダジン−１（６Ｈ）−イル］−Ｎ−［（３−イソプロピルオキシピリジン−４−イル）メチル］アセトアミド
【０６２５】
【化３４０】
0005423679.tif 000343
２−［５−クロロ−６―オキソ−４−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］へプト−３−イル］アミノ｝ピリダジン−１（６Ｈ）−イル］−Ｎ−［（３−ヒドロキシピリジン−４−イル）メチル］アセトアミド(26.6 mg, 0.06 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(1 mL)に0℃で２−プロパノール(10.9 mg, 0.18 mmol), トリフェニルホスフィン(23.6 mg, 0.09 mmol)とアゾジカルボン酸ジエチルのトルエン溶液(2,2M, 0.04 mL, 0.09 mmol)を加え、室温で４時間攪拌した。反応終了後、減圧留去し、得られた反応残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝２０／１）で精製し目的物を得た。(4.48 mg, 15%）
形状：無色無定形物
LC/MS：条件７  保持時間3.71分
LC／MS（ESI＋）m/z；488，490[M+1]＋ 
LC／MS（ESI−）m/z；486，488[M-1]−
【０６２６】
合成例４１９
４−クロロ−２−{（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−[（ピリジン−４−イルメチル）アミノ]プロピル}−５−{[（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２，６，６−トリメチルビシクロ[３．１．１] へプト−３−イル]アミノ}ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【０６２７】
【化３４１】
0005423679.tif 000344
４−クロロ−２−[（２Ｒ）−オキシラン−２−イルメチル]−５−{[（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２，６，６−トリメチルビシクロ[３．１．１] へプト−３−イル]アミノ}ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【０６２８】
【化３４２】
0005423679.tif 000345
４−クロロ−５―｛[（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］へプト−３−イル]アミノ｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オン(120mg, 0.425 mmol)のＮ，Ｎ-ジメチルホルムアミド溶液(2 mL)に室温で４−メチルベンゼンスルホン酸（２Ｓ）−オキシラン−２−イルメチルエステル(117 mg, 0.513 mmol)、及び炭酸カリウム(71 mg, 0.0.514 mmol)を加え、80℃で３時間撹拌した。放冷後、水を加え酢酸エチルで抽出、減圧留去した。得られた目的物を未精製で次の反応に用いた。
LC/MS：条件７  保持時間4.44分
LC/MS(ESI+)：338, 340 [M+1]＋
LC/MS(ESI-)：336, 338 [M-1]−
４−クロロ−２−{（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−[（ピリジン−４−イルメチル）アミノ]プロピル}−５−{[（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２，６，６−トリメチルビシクロ[３．１．１] へプト−３−イル]アミノ}ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
４−クロロ−２−[（２Ｒ）−オキシラン−２−イルメチル]−５−{[（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２，６，６−トリメチルビシクロ[３．１．１] へプト−３−イル]アミノ}ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（0.141mmol）のエタノール溶液（2mL）に１−（ピリジン−４−イル）メタンアミン（17μL, 0.17mmol）を加え、８０℃で８時間攪拌した。放冷後、濃縮し水を加え、酢酸エチルで抽出、減圧留去した。反応残渣を分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９／１）で精製し、目的物を得た。（19mg, 29％収率）
形状:無色無定形物
LC/MS：条件７  保持時間3.13分  
LC／MS（ESI＋）m/z；446, 448  [M+1]＋
LC／MS（ESI−）m/z；444, 446  [M-1]−
１H-NMR(CDCl３)
δ：0.97(d, J=10.2Hz, 1H), 1.06(s, 3H), 1.19(d, J=6.9Hz, 3H), 1.28(s, 3H), 1.65-1.77(m, 1H), 1.92-2.08(m, 3H), 2.45-2.54(m, 1H), 2.57-2.76(m, 3H), 3.82-3.93(m, 3H), 4.08-4.13(m, 1H), 4.24-4.39(m, 2H), 4.67(d, J=8.4Hz, 1H), 7.25-7.29(m, 2H), 7.62(s, 1H), 8.52-8.55(m, 2H)
【０６２９】
合成例４２０
１−［５−ブロモ−６−オキソ−４−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］へプト−３−イル］アミノ｝ピリダジン−１（６Ｈ）−イル］−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）シクロブタンカルボキシアミド
【０６３０】
【化３４３】
0005423679.tif 000346
エチル  １−{５−ブロモ−６−オキソ−４−｛[（１R,２R,３R,５S）−２,６,６−トリメチルビシクロ[３．１．１] へプト−３−イル]アミノ｝−ピリダジン−１（６H）−イル}シクロブタンカルボキシレート
【０６３１】
【化３４４】
0005423679.tif 000347
４−ブロモ−５−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］へプト−３−イル］アミノ｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オン(112.8 mg, 0.35 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド溶液(2 mL)に室温でエチル１−ブロモシクロブタンカルボキシレート (85.8 μL, 0.53 mmol), 及び炭酸カリウム (73.0 mg, 0.53 mmol)を加え、マイクロウェーブ反応装置を用いて、150℃で2時間攪拌した。放冷後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧留去した。得られた目的物を含む反応粗物を次工程に用いた。（222.1 mg）
形状：橙色油状物
LC/MS：条件７  保持時間5.11分
LC/MS(ESI+)   m/z; 452, 454 [M+1]＋
LC/MS(ESI-)   m/z; 450, 452 [M-1]−
２−｛５−ブロモ−６−オキソ−４−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］へプト−３−イル］アミノ｝ピリダジン−１（６Ｈ）−イル｝シクロブタン酢酸
【０６３２】
【化３４５】
0005423679.tif 000348
エチル  １−｛５−ブロモ−６−オキソ−４−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］へプト−３−イル］アミノ｝ピリダジン−１（６Ｈ）−イル｝シクロブタンカルボキシレート (222.1 mg, 0.35 mmol)の1, 4-ジオキサン溶液（2 mL）に１M水酸化ナトリウム水溶液（1.06 mL, 1.06 mmol）を加え、室温で4.5時間攪拌した。反応終了後、酢酸エチルを加え、1M塩酸及び飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧留去した。得られた目的物を含む反応粗物を次工程に用いた。
（120.3 mg, 81%収率）
形状：橙色油状物
LC/MS：条件７  保持時間  4.60分
LC/MS(ESI+)   m/z; 424, 426[M+1]＋
LC/MS(ESI-)   m/z; 422, 424[M-1]−
１−［５−ブロモ−６−オキソ−４−｛［１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］へプト−３−イル］アミノ｝ピリダジン−１（６Ｈ）−イル］−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）シクロブタンカルボキシアミド
２−(５−ブロモ−６−オキソ−４−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］へプト−３−イル］アミノ｝ピリダジン−１（６Ｈ）−イル)シクロブタン酢酸 (108.7 mg, 0.256 mmol)、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド  塩酸塩（98.2 mg, 0.512 mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール  無水物（10.8 mg, 0.08 mmol）、及びトリエチルアミン（71.4 μL, 0.512 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド溶液（1 mL）に4-ピコリルアミン（51.3 μL, 0.512 mmol）を加え室温で22時間攪拌した。反応終了後、酢酸エチルを加え、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧留去した。得られた反応残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝２０／１）で精製し目的物を得た。（53.8 mg, 41%収率）
形状：淡黄色無定形物
LC/MS：条件７  保持時間3.68分
LC/MS(ESI+)   m/z; 514, 516 [M+1]＋
LC/MS(ESI-)   m/z; 512, 514 [M-1]−
１H-NMR(CDCl３)
δ：0.98(d, J = 10.5Hz, 1H), 1.06(s, 3H), 1.18-1.21(m, 2H), 1.27(d, J = 7.5Hz, 3H), 1.28(s, 3H), 1.65-1.75(m, 1H), 1.90-2.00(m, 2H), 2.04-2.17(m,2H), 2.28-2.37(m,1H), 2.45-2.55(m,1H), 2.62-2.70(m,1H), 2.84-2.96(m, 1H), 3.16-3.25(m, 1H), 3.80-4.00(m, 1H), 4.47(d, J=6.0Hz, 2H), 4.82(d, J=8.4Hz, 1H), 7.25-7.27(m, 2H), 7.67(s, 1H), 8.52(d, J=6.3Hz, 2H)
【０６３３】
合成例４２１
２−[５−クロロ−６−オキソ−４−{[（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２，６，６−トリメチルビシクロ[３．１．１] へプト−３−イル]アミノ}ピリダジン−１（６Ｈ）−イル]アセタミド
【０６３４】
【化３４６】
0005423679.tif 000349
[５−クロロ−６−オキソ−４−{[（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２，６，６−トリメチルビシクロ[３．１．１] へプト−３−イル]アミノ}ピリダジン−１（６Ｈ）−イル]酢酸を用い合成例４０２と同様に合成した。
形状:無色固体
LC/MS：条件７  保持時間4.01分  
LC／MS（ESI＋）m/z；339, 341  [M+1]＋
LC／MS（ESI−）m/z；337, 339  [M-1]−
【０６３５】
合成例４２２
２−[５−クロロ−６−オキソ−４−{[（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２，６，６−トリメチルビシクロ[３．１．１] へプト−３−イル]アミノ}ピリダジン−１（６Ｈ）−イル]−Ｎ−[（Ｚ）−（メトキシイミノ）メチル]アセタミド
【０６３６】
【化３４７】
0005423679.tif 000350
２−[５−クロロ−６−オキソ−４−{[（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２，６，６−トリメチルビシクロ[３．１．１] へプト−３−イル]アミノ}ピリダジン−１（６Ｈ）−イル]アセタミド（32mg, 0.0944mmol）のテトラヒドロフラン／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（1／0.1mL）に１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（25μL, 0.188mmol）を加え室温で３時間攪拌した。濃縮後、テトラヒドロフラン／水（１／２mL）、及びメトキシアミン塩酸塩（12mg, 0.143mmol）を加え室温で２時間攪拌した。反応終了後、水を加え、酢酸エチルで抽出、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧留去して目的物を得た（29mg, 78％収率）
形状:無色固体
LC/MS：条件７  保持時間4.43分  
LC／MS（ESI−）m/z；394, 396  [M-1]−
【０６３７】
合成例４２３
３−[５−クロロ−６−オキソ−４−{[（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２，６，６−トリメチルビシクロ[３．１．１] へプト−３−イル]アミノ}ピリダジン−１（６Ｈ）−イル]−Ｎ−[（Ｚ）−（メトキシイミノ）メチル]プロパンアミド
【０６３８】
【化３４８】
0005423679.tif 000351
３−[５−クロロ−６−オキソ−４−{[（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２，６，６−トリメチルビシクロ[３．１．１] へプト−３−イル]アミノ}ピリダジン−１（６Ｈ）−イル]プロパンアミドを用い合成例４２２と同様に合成した。
形状:無色無定形物
LC/MS：条件７  保持時間4.38分  
LC／MS（ESI＋）m/z；410, 412  [M-1]＋
LC／MS（ESI−）m/z；408, 410  [M-1]−
【０６３９】
合成例４２４
ｒａｃ−２−［５−ブロモ−４−｛［２−（ヒドロキシメチル）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−３−イル］アミノ｝−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル］−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）アセトアミド
【０６４０】
【化３４９】
0005423679.tif 000352
ｒａｃ−２−［５−ブロモ−４−（｛２−［（メトキシメトキシ）メチル］−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−３−イル｝アミノ）−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル］−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）アセトアミド（35 mg, 0.0655 mmol）の10質量％塩化水素−メタノール溶液（3mL）を60℃で1時間攪拌した。反応終了後、減圧留去し、得られた固形物をろ取し、得られた固形物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧留去して目的物を得た。（37％収率）
形状：無色油状物
LC／MS：条件７  保持時間2.88分  
LC／MS（ESI＋）m/z；490, 492  [M+1]＋ 
LC／MS（ESI−）m/z；488, 490  [M-1]−
【０６４１】
合成例４２５
ｒａｃ−２−［５−ブロモ−４−（｛２−［（ジメチルアミノ）メチル］−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−３−イル｝アミノ）−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル］−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）アセトアミド
【０６４２】
【化３５０】
0005423679.tif 000353
ｒａｃ−２−［５−ブロモ−４−｛［２−（ヒドロキシメチル）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−３−イル］アミノ｝−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル］−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）アセトアミド（43 mg, 0.0877 mmol）のジクロロメタン溶液（3mL）に、−78℃で（ジエチルアミノ）サルファー  トリフルオリド（17 μL, 0.128 mmol）を加え、−78℃で10分間攪拌し、室温まで昇温して1時間攪拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧留去した。得られた反応残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製し、目的物を得た。（16％収率）
形状：無色油状物
１H-NMR(CDCl３)
δ：1.00-1.10 (m, 9H), 1.27 (s, 3H), 1.77-1.86 (m, 1H), 2.05-2.10 (m, 2H), 2.16-2.32 (m, 1H), 2.50-2.60 (m, 1H), 2.60-2.75 (m, 1H), 2.95-3.20 (m, 4H), 3.65-4.10 (m, 3H), 4.44 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.80-5.05 (m, 3H), 7.17 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 7.61 (s, 1H), 8.52 (d, J = 6.0 Hz, 2H)
【０６４３】
合成例４２６
２−｛５−ブロモ−４−［（５−ヒドロキシトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−２−イル）アミノ］−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル｝−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）アセトアミド  塩酸塩
【０６４４】
【化３５１】
0005423679.tif 000354
２−［５−ブロモ−４−｛［５−（メトキシメトキシ）トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−２−イル］アミノ｝−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル］−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）アセトアミド（30 mg, 0.0563 mmol）の10質量％塩化水素−メタノール溶液（3mL）を室温で1時間攪拌した。反応終了後、減圧留去し、得られた固体をろ取し、乾燥して目的物を得た。（51％収率）
形状：無色固体
LC／MS：条件７  保持時間0.93分  
LC／MS（ESI＋）m/z；488, 490  [M+1]＋ 
LC／MS（ESI−）m/z；486, 488  [M-1]−
【０６４５】
合成例４２７
３−［（｛［５−クロロ−６−オキソ−４−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−３−イル］アミノ｝ピリダジン−１（６Ｈ）−イル］アセチル｝アミノ）メチル］ベンズアミド
【０６４６】
【化３５２】
0005423679.tif 000355
３−［（｛［５−クロロ−６−オキソ−４−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−３−イル］アミノ｝ピリダジン−１（６Ｈ）−イル］アセチル｝アミノ）メチル］安息香酸（23mg, 0.0472mmol）の１，４−ジオキサン溶液（1mL）に1M水酸化ナトリウム水溶液（100μL, 0.100mmol）を加え、室温で24時間攪拌した。酢酸エチルを加えて希釈した後、水、及び1M塩酸で中和した後、有機層を抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧留去した。
残渣をＮ，Ｎ，−ジメチルホルムアミド（2mL）に溶解し、ジ−１Ｈ−イミダゾリルメタノン（38mg, 0.234mmol）を加え室温で6時間攪拌した。さらに３０％アンモニア水溶液（0.15mL）を加え室温で15時間攪拌した。反応終了後、水を加え、酢酸エチルで抽出、1M水酸化ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧留去して、目的物を得た。（16mg, 71%収率）
形状：淡褐色無定形物
LC／MS：条件７  保持時間4.16分  
LC／MS（ESI＋）m/z；472, 474  [M+1]＋ 
LC／MS（ESI−）m/z；470, 472  [M-1]−
【０６４７】
合成例４２８
３−（｛［５−ブロモ−６−オキソ−４−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−３−イル］アミノ｝ピリダジン−１（６Ｈ）−イル］アセチル｝アミノ）−３−（ピリジン−４−イル）プロパンアミド
【０６４８】
【化３５３】
0005423679.tif 000356
３−（｛[５−ブロモ−６−オキソ−４−{[（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２，６，６−トリメチルビシクロ[３．１．１]ヘプト−３−イル]アミノ}ピリダジン−１（６Ｈ）−イル]アセチル｝アミノ）−３−（ピリジン−４−イル）プロパン酸を用い合成例４０２と同様の方法で合成した。（50%収率）
形状:無色無定形物
LC/MS：条件７  保持時間3.60分  
LC／MS（ESI＋）m/z；531, 533  [M+1]＋
LC／MS（ESI−）m/z；529, 531  [M-1]−
合成例４２９
２−［５−ヒドロキシ−６−オキソ−４−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−３−イル］アミノ｝ピリダジン−１（６Ｈ）−イル］−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）アセトアミド
【０６４９】
【化３５４】
0005423679.tif 000357
２−[５−ブロモ−６−オキソ−４−{[（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２，６，６−トリメチルビシクロ[３．１．１] へプト−３−イル]アミノ}ピリダジン−１（６Ｈ）−イル]−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）アセタミドを用い合成例３８１と同様の方法で合成した。
形状：無色固体
１H-NMR(CDCl３)
δ：0.94 (d, J = 10.3Hz, 1H), 1.04 (s, 3H), 1.16 (d, J = 7.0Hz, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.6-1.7 (m, 1H), 1.8-1.9 (m, 2H), 2.0 (s, 1H), 2.4-2.5 (m, 1H), 2.5-2.7 (m, 1H), 3.77 (m, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.90 (s, 2H), 7.24 (s, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 8.48 (s, 2H).
【０６５０】
合成例４３０
２−［５−ブロモ−６−オキソ−４−（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イルスルファニル）ピリダジン−１（６Ｈ）−イル］−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）アセトアミド
【０６５１】
【化３５５】
0005423679.tif 000358
１−アダマンタンチオールを用いて、合成例４８と同様の方法で合成した。（15%収率）
形状：無色油状物
LC/MS：条件７  保持時間3.51分  
LC／MS（ESI＋）m/z；489, 491  [M+1]＋
LC／MS（ESI−）m/z；487, 489  [M-1]−
【０６５２】
合成例４３１
２−｛５−ブロモ−６−オキソ−４−［２−（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）エトキシ］ピリダジン−１（６Ｈ）−イル｝−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）アセトアミド
【０６５３】
【化３５６】
0005423679.tif 000359
２−｛４，５−ジブロモ−６−オキソピリダジン−１（６H）−イル｝−N-（ピリジン−４−イルメチル）アセトアミド（48mg, 0.119mmol）と１−アダマンタンエタノール（92mg, 0.510mmol）の１，４−ジオキサン溶液（2mL）に６Ｍ−水酸化ナトリウム水溶液（50μL, 0.300mmol）を加え、100℃で6時間攪拌した。反応終了後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧留去した。得られた反応残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１→０／１）で精製し、目的物を得た。（9％収率）
形状：無色油状物
LC/MS：条件７  保持時間3.86分  
LC／MS（ESI＋）m/z；501, 503  [M+1]＋
LC／MS（ESI−）m/z；499, 501  [M-1]−
合成例４３２〜４４９
合成例１に準じて合成した化合物の収率、形状及びＬＣ／ＭＳの条件、観測ピーク及び保持時間を第３５表に示す。
【０６５４】
第３５表
0005423679.tif 000360
以下に合成例の各化合物の構造を示す。
合成例432〜449
【０６５５】
【化３５７】
0005423679.tif 000361
【０６５６】
合成例４５０
２−［５−クロロ−６−オキソ−４−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−３−イル］アミノ｝ピリダジン−１（６Ｈ）−イル］−Ｎ−[（２−ヒドロキシピリジン−４−イル）メチル]アセトアミド
【０６５７】
【化３５８】
0005423679.tif 000362
２−［５−ブロモ−６−オキソ−４−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−３−イル］アミノ｝ピリダジン−１（６Ｈ）−イル］−Ｎ−[（２−メトキシピリジン−４−イル）メチル]アセトアミド（55.3mg, 0.11mmol）の１，４−ジオキサン溶液（１mL）に１２Ｍ−塩酸（１滴）を加え、100℃11時間攪拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウムで中和し、クロロホルムで抽出した。
有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧留去した。得られた反応残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝50／1）で精製し、目的物を得た。
（2.8mg,6％収率）
形状：淡黄色油状物
LC/MS：条件７  保持時間4.00分  
LC／MS（ESI＋）m/z；446, 448  [M+1]＋
LC／MS（ESI−）m/z；444, 446  [M-1]−
【０６５８】
合成例４５1
４−クロロ−２−｛［３−（ピリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］メチル｝−５−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−３−イル］アミノ｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【０６５９】
【化３５９】
0005423679.tif 000363
ジクロロメタン（3ｍL）中の［５−クロロ−６−オキソ−４−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−３−イル］アミノ｝ピリダジン−１（６Ｈ）−イル］酢酸（80mg, 0.235mmol）にＮ‘−ヒドロキシピリジン−４−カルボキシイミドアミド（38.6mg, 0.281mmol）及びＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（58.2mg, 0.282mmol）を加え、１８時間、室温で撹拌した。反応終了後、固体をクロロホルムと一緒にろ過し、ろ過液は減圧留去した。得られた油状物のトルエン（2ｍＬ）溶液を５時間、１１０℃で撹拌し、溶媒は減圧で留去した。得られた反応残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝1/4）で精製し、目的物を得た。（78mg,75％収率）
形状：淡黄色無定形物
LC/MS：条件７  保持時間4.55分  
LC／MS（ESI＋）m/z；441, 443  [M+1]＋
LC／MS（ESI−）m/z；439, 441  [M-1]−
１H-NMR(CDCl３)
δ：0.98 (d, J = 10.2Hz, 1H), 1.06(s, 3H), 1.21(d, J = 7.2Hz, 3H), 1.28(s, 3H), 1.76(ddd, J = 13.8,5.7,2.1Hz, 1H), 1.91-2.09(m, 3H), 2.44-2.72 (m, 2H), 3.83-3.95 (m, 1H), 4.74(d, J = 7.5Hz, 1H), 5.62 (s, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.92 (d, J = 6.3Hz, 2H), 8.75(d, J = 6.3Hz, 2H).
【０６６０】
合成例４５２〜４５６
２−（４，５−ジクロロ−６−オキソピリダジン−１（６H）−イル）−Ｎ-［１−（ピリジン−４−イル）エチル］アセトアミドを用いて、合成例４８と準じて合成した化合物の収率、形状及びＬＣ／ＭＳの条件、観測ピーク及び保持時間を第３６表に示す。
【０６６１】
第３６表
0005423679.tif 000364
以下に合成例の各化合物の構造を示す。
合成例452〜455
0005423679.tif 000365
合成例４５６
２−［５−ブロモ−６−オキソ−４−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−３−イル］オキシ｝ピリダジン−１（６Ｈ）−イル］−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）アセトアミド
【０６６２】
【化３６０】
0005423679.tif 000366
１．４−ジオキサン（2ｍL）中の２−（４，５−ジブロモ−６−オキソピリダジン−１（６H）−イル）−Ｎ-（ピリジン−４−イルメチル）アセトアミド（50mg, 0.124mmol）及び（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−（−）−イソピノカンフェオール（50mg, 0.324mmol）に水素化ナトリウム（15mg, 0.313mmol）を０℃で加え、その後１００℃で５日間撹拌した。反応終了後、反応混合物を水と混合し、クロロホルム及び酢酸エチルで抽出した。
一緒にした有機層は減圧留去した。得られた反応残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、目的物を得た。（1.7mg,3％収率）
形状：無色無定形物
LC/MS：条件７  保持時間3.68分  
LC／MS（ESI＋）m/z；475, 477  [M+1]＋
LC／MS（ESI−）m/z；473, 475  [M-1]−
【０６６３】
合成例４５７
２−（５−クロロ−６−オキソ−４−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−３−イル］アミノ｝ピリダジン−１（６Ｈ）−イル］−Ｎ−[１−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル]アセトアミド
【０６６４】
【化３６１】
0005423679.tif 000367
２−（５−クロロ−６−オキソ−４−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−３−イル］アミノ｝ピリダジン−１（６Ｈ）−イル］−Ｎ−[１−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル]アセトアミド
【０６６５】
【化３６２】
0005423679.tif 000368
１−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エタンアミンを用いて、合成例１と同様に合成した。得られた反応粗製物は次反応工程に用いた。
形状：無色無定形物
LC/MS：条件７  保持時間4.94分  
LC／MS（ESI＋）m/z；563, 565  [M+1]＋
LC／MS（ESI−）m/z；561, 563  [M-1]−
２−（５−クロロ−６−オキソ−４−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−３−イル］アミノ｝ピリダジン−１（６Ｈ）−イル）−Ｎ−[１−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル]アセトアミド
２−（５−クロロ−６−オキソ−４−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−３−イル］アミノ｝ピリダジン−１（６Ｈ）−イル）−Ｎ−[１−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル]アセトアミド（56.2mg, 0.10mmol）を４Ｍ塩化水素／１，４−ジオキサン（2ｍＬ）と混合し、１００℃で５時間撹拌した。反応終了後、反応溶液は減圧で留去した。得られた反応残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ＭｅＯＨ＝20／1）で精製し、目的物を得た。（5.2mg,12％収率）
形状：淡黄色固体
LC/MS：条件７  保持時間4.13分  
LC／MS（ESI＋）m/z；433, 435  [M+1]＋
LC／MS（ESI−）m/z；431, 433  [M-1]−
【０６６６】
薬理学的解析
【０６６７】
試験例１：色素アッセイ
GENBANKに登録されているヒトＰ２Ｘ７(ｈＰ２Ｘ７)配列を基にプライマーを設計し、正常ヒト脳トータルRNAライブラリーより、逆転写（SuperScriptIIキット(Invitrogen社製)を使用）、PCR（酵素はKOD plus(東洋紡社製)を使用）によりｈＰ２Ｘ７をクローニングした。推定アミノ酸配列は595アミノ酸残基である。pcDNA3.1/myc-HisAベクター(Invitrogen社製)に再挿入し、再度塩基配列の確認を行った。
HEK293細胞にｈＰ２Ｘ７／pcDNA3.1/myc-HisAをリポフェクション法によりトランスフェクションした。１日後、1mg/mLのG418で処理を開始し、適宜再播種して耐性細胞を選択した。トリプシン処理により低密度で再播種しクローンを得た。各クローンについてそれぞれ色素アッセイ(次段落参照)を行い、Ｐ２Ｘ７受容体に選択性の高いリガンドであるベンゾイルベンゾイルアデノシン三リン酸(BzATP)に反応性の高い１クローンを用いてスクリーニングをおこなった。
ｈＰ２Ｘ７安定発現HEK293を用い色素取り込みアッセイを用いてＰ２Ｘ７受容体阻害剤をスクリーニングした。細胞をコラーゲンコートされた黒色／透明96ウェルプレートに20000個／ウェルで播種した。１日後、種々の試験化合物を種々の濃度で30分処理し、色素(Yo-Pro-1)(終濃度2μM)およびBzATP(終濃度0.1mM)で処理し、90分インキュベートした。
その後、細胞の蛍光（BzATP誘導性Ｐ２Ｘ７受容体を介したYo-Pro-1の取り込みを示す）を蛍光プレートリーダー(励起波長：４８５ｎｍ、蛍光波長：５３５ｎｍ)にて測定した。
％抑制率を算出し、濃度の対数値に対しプロットすることでIC50値を決定した。第３７表から第３９表に結果を示す。
【０６６８】
第３７表
─────────────────────
合成例              ＩＣ５０ 
番号                （μＭ）
─────────────────────
２              ０．０５１    
６              ０．０８６    
９              ０．００３５  
１２            ０．０２０    
１４            ０．０２１    
１９            ０．０３８    
２３            ０．０３４    
３２            ０．０６３    
３９            ０．００６３  
４６            ０．０１４    
４７            ０．０２１    
５１            ０．０１６    
５４            ０．０２６    
６０            ０．０７１    
６１            ０．０４１    
６５            ０．３２      
７４            ０．０２２    
７９            ０．０４６    
８４            ０．００４１  
８７            ０．０６２    
８８            ０．０４４    
８９            ０．０３５    
９４            ０．０６４    
９９            ０．０３９    
１００          ０．０５４    
１０３          ０．０１４    
１０４          ０．０５７    
１０６          ０．０４４    
１２７          ０．０１９    
１３４          ０．０２０    
１３５          ０．００４２  
１３７          ０．０２３    
１４０          ０．０１５    
１４６          ０．０７０    
１５４          ０．０２２    
１５６          ０．０２４    
１５８          ０．０４５    
１５９          ０．０７７    
１６２          ０．０５１    
─────────────────────
【０６６９】
第３８表
─────────────────────
合成例              ＩＣ５０ 
番号                （μＭ）
─────────────────────
１６７          ０．０２２    
１６９          ０．３０
１７０          ０．００３１
１７１          ０．００４３
１７２          ０．３１
１７８          ０．０３０
１８３          ０．２３
１９０          ０．０５４
１９７          ０．０３２
１９８          ０．０９８
２０１          ０．０９０
２０２          ０．１４
２０５          ０．０５８
２０８          ０．０８４
２０９          ０．０４２
２１２          ０．０３０
２１４          ０．００３９
２１６          ０．０１２
２１９          ０．０３１
２２０          ０．００４２
２２２          ０．００４３
２２６          ０．０８４
２２７          ０．０３８
２３０          ０．００２８
２３２          ０．０３７
２４０          ０．１９
２４７          ０．０３２
２５２          ０．１３
２５３          ０．０３６
２５４          ０．０２７
２５９          ０．０２７
２６２          ０．０５５
２６４          ０．００１４
２６５          ０．００３９
２７０          ０．０３０
２７１          ０．０１４
２７５          ０．００３５
２７７          ０．００３７
２８１          ０．１９
２８８          ０．００３０
２９２          ０．０６８
２９３          ０．００３５
２９４          ０．００５４
２９５          ０．２３
３０８          ０．２３
３１４          ０．０３４
３２１          ０．０３８
３２５          ０．００８９
３２６          ０．１６
３３１          ０．０１９
３３５          ０．０１３
３３７          ０．００８２
３３８          ０．００５３
３４３          ０．０２５
３４５          ０．０３４
３４７          ０．００５０
３４８          ０．０２６
３５１          ０．０４５
３５４          ０．００２６
３５５          ０．０２７
３５８          ０．０１０
３６０          ０．０１４
３６１          ０．０１８
３６２          ０．００３１
３６３          ０．００２８
３６４          ０．００３４
３６５          ０．００２７
３６６          ０．００２６
３６７          ０．００３０
３６８          ０．００２６
３６９          ０．００２１
３７２          ０．００３２
３７３          ０．００２８
３７４          ０．００６０
３７６          ０．００２７
３７７          ０．００２３
３７８          ０．００１５
３７９          ０．２４
３８２          ０．０２５
３８５          ０．０３９
３８７          ０．０３７
３９０          ０．２７
３９４          ０．２２
４０２          ０．１２
４０３          ０．０７４
４０４          ０．０４７
４０５          ０．０２１
４０６          ０．０４０
４０９          ０．０７１
４１５          ０．０３９
４２０          ０．１２
４２８          ０．０２７
４３０          ０．０５８
─────────────────────
【０６７０】
第３９表
0005423679.tif 000369
【０６７１】
試験例２：IL-1βアッセイ
健常人ボランティアより採取したヒト全血を生理食塩水で２倍に希釈し、リンホプレップチューブ(第一化学薬品社製)にて末梢血単核球を回収した。生理食塩水で洗浄後、培地に1ng/mLのLPS(SIGMA社製)を添加し96ウェルプレートに播種した。30分後、種々の化合物を種々の濃度で処理し、30分インキュベートした。その後、BzATP(終濃度1mM)もしくはATP(終濃度5mM)で処理し、120分インキュベートした。細胞から遠心分離により上清を回収し、上清中IL-1βをHTRFキット(CIS bio international社製)を用いて測定した。％抑制率を算出し、濃度の対数値に対しプロットすることでIC50値を決定した。第４０表から第４２表に結果を示す。
【０６７２】
第４０表
─────────────────────
合成例          ＩＣ５０ 
番号            （μＭ）
─────────────────────
９              ０．０４７    
３９            ０．０１９    
４７            ０．０６１    
８４            ０．０８２    
─────────────────────
【０６７３】
第４１表
─────────────────────
合成例          ＩＣ５０ 
番号            （μＭ）
─────────────────────
１７１          ０．０３３
２１４          ０．０３９
２１６          ０．０３８
２３０          ０．００３１
２６４          ０．００３３
２７７          ０．００４３
３２５          ０．０４０
３５８          ０．０３８
３７８          ０．００１５
─────────────────────
【０６７４】
第４２表
0005423679.tif 000370
【０６７５】
製剤例１
以下の成分を含有する顆粒剤を製造する。
成分  式（Ｉ）で表される化合物                １０ｍｇ
乳糖                                  ７００ｍｇ
コーンスターチ                        ２７４ｍｇ
ＨＰＣ−Ｌ                              １６ｍｇ
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
計                                  １０００ｍｇ
式（Ｉ）で表される化合物と乳糖を６０メッシュのふるいに通す。コーンスターチを１２０メッシュのふるいに通す。これらをＶ型混合機にて混合する。混合末に低粘度ヒドロキシプロピルセルロース（HPC-L）水溶液を添加し、練合、造粒（押し出し造粒  孔径0.5〜1mm）した後、乾燥する。得られた乾燥顆粒を振動ふるい（12/60メッシュ）で篩過し顆粒剤を得る。
【０６７６】
製剤例２
以下の成分を含有するカプセル充填用散剤を製造する。
成分  式（Ｉ）で表される化合物                １０ｍｇ
乳糖                                    ７９ｍｇ
コーンスターチ                          １０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                  １ｍｇ
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
計                                    １００ｍｇ
式（Ｉ）で表される化合物と乳糖を６０メッシュのふるいに通す。コーンスターチを１２０メッシュのふるいに通す。これらとステアリン酸マグネシウムをＶ型混合機にて混合する。10倍散１００ｍｇを5号硬ゼラチンカプセルに充填する。
【０６７７】
製剤例３
以下の成分を含有するカプセル充填用顆粒剤を製造する。
成分  式（Ｉ）で表される化合物                １５ｍｇ
乳糖                                    ９０ｍｇ
コーンスターチ                          ４２ｍｇ
ＨＰＣ−Ｌ                                ３ｍｇ
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
計                                    １５０ｍｇ
式（Ｉ）で表される化合物と乳糖を６０メッシュのふるいに通す。コーンスターチを１２０メッシュのふるいに通す。これらをＶ型混合機にて混合する。混合末に低粘度ヒドロキシプロピルセルロース（HPC-L）水溶液を添加し、練合、造粒した後、乾燥する。得られた乾燥顆粒を振動ふるい（12/60メッシュ）で篩過し整粒し、その１５０ｍｇを４号硬ゼラチンカプセルに充填する。
【０６７８】
製剤例４
以下の成分を含有する錠剤を製造する。
成分  式（Ｉ）で表される化合物              １０ｍｇ
乳糖                                  ９０ｍｇ
微結晶セルロース                      ３０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                ５ｍｇ
CMC-Na                                １５ｍｇ
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
計                                  １５０ｍｇ
式（Ｉ）で表される化合物と乳糖と微結晶セルロース、CMC-Na(カルボキシメチルセルロース  ナトリウム塩)を６０メッシュのふるいに通し、混合する。混合末にステアリン酸マグネシウムを添加し、製剤用混合末を得る。本混合末を直打し１５０ｍｇの錠剤を得る。
【０６７９】
製剤例５
静脈用製剤は次のように製造する。
式（Ｉ）で表される化合物            １００ｍｇ
飽和脂肪酸グルセリド              １０００ｍＬ
上記成分の溶液は通常、1分間に１mLの速度で患者に静脈内投与される。
【産業上の利用可能性】
【０６８０】
本発明化合物は、Ｐ２Ｘ７受容体活性化を阻害するため、Ｐ２Ｘ７受容体活性化の抑制が有効な疾患の予防・治療・改善薬、特に抗炎症・抗疼痛・骨代謝改善を併せ持つ抗関節リウマチ薬としてや抗炎症性腸疾患薬、炎症性及び癌性疼痛などの抗疼痛薬として用いることができ、医薬品として有用である。