(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学式
【化１】
0005572644.tif 000083
の保護抗新生物剤であって、
式中、Ｒ１は、非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；そして
Ｎ〜は、抗新生物剤中の酸素原子によって該分子の残部に結合している抗新生物剤を表す、
保護抗新生物剤。
【請求項２】
前記抗新生物剤がアルキル化剤である、請求項１に記載の保護抗新生物剤。
【請求項３】
前記抗新生物剤がナイトロジェン・マスタード剤である、請求項２に記載の保護抗新生物剤。
【請求項４】
Ｒ１がメチルである、請求項１に記載の保護抗新生物剤。
【請求項５】
前記抗新生物剤が１００ｎＭ未満のＩＣ５０を有する、請求項１に記載の保護抗新生物剤。
【請求項６】
前記抗新生物剤が該抗新生物剤中のヒドロキシル基を介して前記分子の残部に結合している、請求項１に記載の保護抗新生物剤。
【請求項７】
前記抗新生物剤がダウノルビシンおよびカンプトセシンからなる群より選択される、請求項１に記載の保護抗新生物剤。
【請求項８】
化学式
【化２】
0005572644.tif 000084
の請求項１に記載の保護抗新生物剤。
【請求項９】
治療的に有効な量の請求項１に記載の保護抗新生物剤を含有する、癌を処置するための組成物。
【請求項１０】
請求項９に記載の組成物であって、前記癌が、肺癌、非小細胞肺癌、乳癌、結腸癌、頭頸部癌、卵巣癌、膵臓癌、及び前立腺癌よりなる群から選択される、組成物。
【請求項１１】
癌の処置のための医薬の調製における、請求項１に記載の保護抗新生物剤の使用。
【請求項１２】
請求項１１に記載の使用であって、前記癌が、肺癌、非小細胞肺癌、乳癌、結腸癌、頭頸部癌、卵巣癌、膵臓癌、及び前立腺癌よりなる群から選択される、使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
本出願は、発明の名称が癌を治療する組成物及び方法であり、発明者がＭａｒｋ  Ｍａｔｔｅｕｃｃｉ及びＰｈｏｔｏｎ  Ｒａｏである、２００３年４月２１日に出願された米国仮出願第６０／４６５，２８１号、並びに発明の名称が癌を治療する組成物及び方法であり、発明者がＭａｒｋ  Ｍａｔｔｅｕｃｃｉ及びＰｈｏｔｏｎ  Ｒａｏである、２００３年３月２８日に出願された米国仮出願第６０／４５８，８４５号の優先権の利得を主張する。これらの両仮特許出願の内容はそのまま本明細書に包含される。
【０００２】
（技術分野）
本明細書に記載される方法は癌の治療に有用な方法、化合物、及び組成物を提供する。
【背景技術】
【０００３】
（背景）
癌は、一般的に、充実性腫瘍、リンパ腫、及び白血病などの非充実性腫瘍の形態を採り得る異常細胞の無制御な増殖及び拡大により惹起する１００を上回る疾患の群の一つを指す。成熟するまで複製した後は必要に応じて置換のためのみに複製する正常細胞と違って、癌細胞は、進行が停止するまで、無限に分裂増殖し、近隣の細胞を押し出し、最終的に体の他の部位に広がる。一旦、癌細胞が腫瘍を離れることにより転移すると、血流又はリンパ系を通って体の他の部位に移動し、そこで該細胞は増殖し新しい腫瘍になる。この種の腫瘍進行は癌を危険なほど致命的にさせる。診断、一般的な患者の治療、外科技術、並びに局部及び全身のアジュバント治療において大きな進歩があったが、癌による死亡の大半は依然として転移であり並びに放射線療法及び化学療法を含む従来の治療に耐性がある他の癌である。
【０００４】
放射線治療は、通常、癌が限局性である場合、癌の初期段階及び中期段階での癌治療にのみ効果的であり、転移を伴う後期段階の疾患には効果がない。化学療法は疾患の全段階で効果的であり得るが、放射線治療及び化学療法に対して、例えば嘔吐、白血球数の低下、脱毛、減量などの重度の副作用及び他の毒作用があり得る。このような重度の副作用のため、多くの癌患者は化学療法治療計画を首尾よく完了しない又は完了できない。放射線及び抗癌薬の副作用は低い標的特異性に起因するものと考えられる。通常、静脈内投与される又はより稀に経口投与される抗癌薬は患者の正常組織の大半並びに標的腫瘍を通って循環する。該薬が正常細胞に有毒であるならば、この循環は正常細胞の死につながり、副作用をもたらし、該薬が正常細胞に有毒であるほど、より重い副作用をもたらす。これらの問題及び他の問題により、極めて細胞毒性のある幾つかの化学療法剤、癌細胞に対してナノモル又はナノモル下のＩＣ５０値をもつ剤は、承認薬への開発に成功していない。
【０００５】
プロドラッグは有効性を失うことなく薬の望ましくない毒性又は幾つかの他の負の特性を下げる手段として調べられてきた。プロドラッグは、不活性にさせるために化学修飾された薬であるが、投与後に体内で薬の活性形態に代謝される又は他の方法で変換される。例えば、薬物標的を改良するために、低酸素状態の下で活性化されるプロドラッグが開発されてきた。低酸素状態は生体還元環境を作り出し、ある種の抗癌剤はこのような環境で活性化され得るプロドラッグに変換された。Ｎａｙｌｏｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍａｙ  ２００１，Ｍｉｎｉ．  Ｒｅｖ．  Ｍｅｄ．１（１）：１７−２９及びＤｅｎｎｙ，２００１，Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．３６：５７７−５９５による概説を参照のこと。「低酸素状態」とは低い酸素レベルの状態であり、直径約１  ｍｍより大きい大半の充実性腫瘍は低酸素領域を含む（引用文献のＣｏｌｅｍａｎ，１９８８，Ｊ．Ｎａｔ．Ｃａｎｃ．Ｉｎｓｔ．８０：３１０；及びＶａｕｐｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．４９：６４４９を参照のこと）。
【０００６】
腫瘍が成長するにつれ、血液の供給を要するため、新しい脈管構造が発達する。腫瘍の成長を支持する新しい脈管構造はしばしば極めて無秩序であり、腫瘍のかなりの部分が不十分な血管新生であり、断続的な血管閉塞に陥りやすい。腫瘍の血管構築は少なくとも二つの異なる方法で薬物治療を切り抜ける癌の能力に有意に寄与し得る。第一に、該薬物が血流を通って癌に到達しなければならないなら、それほど多くの薬物が不十分な血管新生である腫瘍の低酸素領域に到達するわけではないだろう。第二に、該薬物が効果的であるために酸素を要する範囲なら、該薬物は腫瘍の低酸素領域で効果が弱いだろう。
【０００７】
しかしながら、逆に、低酸素環境は種々の化学基の還元誘導体を生成するために用いられ得る還元事象をもたらし（引用文献のＷｏｒｋｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９３，Ｃａｎｃｅｒ  ａｎｄ  Ｍｅｔａｓｔ．Ｒｅｖ．１２：７３−８２を参照のこと）、生体還元性プロドラッグ化合物はこのような環境を生かすために開発された。これらのプロドラッグは、抗生物質のマイトマイシンＣ（ＭＭＣ）及びポルフィロマイシン（ＰＯＲ）、チラパザミン（ＴＲＺ；引用文献のＺｅｅｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９８６，Ｉｎｓｔ．Ｊ．Ｒａｄｉｏｔ．Ｏｎｃｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｐｈｙｓ．１２：１２３９を参照のこと）などのＮ−酸化物、インドロキノンＥ０９などのキノン類（引用文献のＢａｉｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，１９９２，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｒａｄｉｏｔ．Ｏｎｃｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｐｈｙｓ．２２：６４９を参照のこと）、シクロプロパミトセン（ＥＰ−Ａ−０８６８１３７）、並びにシトクロムＰ４５０  ３Ａ４により活性化されるミトキサントロン（ＡＱ４Ｎ）の第三アミン−Ｎ−酸化物類似体（引用文献のＰａｔｔｅｒｓｏｎ，１９９３，Ｃａｎｃｅｒ  Ｍｅｔａｓｔ．Ｒｅｖ．１２：１１９；及びＰａｔｔｅｒｓｏｎ，１９９４，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｏｎｃｏｌ．Ｒｅｓ．６：５３３）を含む。
【０００８】
他の生体還元で活性化されるプロドラッグ化合物は、化学療法剤（Ｕ．Ｓ．Ｐａｔｅｎｔ  Ｎｏ．４，９２１，９６３を参照のこと）の増感剤（特許公報のＥＰ３１２８５８及びＷＯ９１／１１４４０を参照のこと）及び増強剤（ｐｏｔｅｎｔｉａｔｉｏｒ）として癌放射線治療に有用であると報告されているニトロイミダゾール誘導体を含む。ニトロイミダゾールはまた抗癌剤のＰＡＲＰ５−ブロモイソキノリノンに共役した（引用文献のＰａｒｖｅｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｕｌ．１９９９，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，９：２０３１−３６を参照のこと）。ニトロイミダゾール部分自体は、しかしながら、酸化還元サイクルを経て含酸素状態下で超酸化物を生成するため、正常細胞にいくらか細胞障害性がある。
【０００９】
種々の抗新生物剤と連結されたニトロイミダゾールを含む生体還元で活性化されるプロドラッグ化合物は、Ａ  ２−ＮＩＴＲＯＩＭＩＤＡＺＯＬＥ  ＣＡＲＢＡＭＡＴＥ  ＰＲＯＤＲＵＧ  ＯＦ  ５−ＡＭＩＮＯ−１−（ＣＨＬＯＲＯＭＥＴＨＹＬ）−３−［５，６，７−ＴＲＩＭＥＴＨＯＸＹＩＮＤＯＬ−２−ＹＬ］ＣＡＲＢＯＮＹＬ］−１，２−ＤＩＨＹＤＲＯ−３Ｈ−ＢＥＮＺ［Ｅ］ＩＮＤＯＬＥ（ＡＭＩＮＯ−ＳＥＣＯ−ＣＢＩ−ＴＭＩ）  ＦＯＲ  ＵＳＥ  ＷＩＴＨ  ＡＤＥＰＴ  ＡＮＤ  ＧＤＥＰＴ，Ｍ．Ｐ．Ｈａｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ９（１９９９）２２３７−２２４２及びＰＣＴ公報ＷＯ００／６４８６４に記載されている。これらの文献に記載されるプロドラッグの全てにおいて、ニトロイミダゾールは直接カルバミン酸塩リンカーに連結され、抗新生物剤はカルバミン酸塩を介した窒素で又はエステル結合を介した炭素で保護される。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
従って、癌を治療する薬物を提供する必要性は依然としてある。このような薬物は、現行の薬物より効果的に癌細胞を標的化し、重度の副作用がより少なくより弱いならば、とりわけ有益であろう。本化合物及び本方法はこの必要性を満たす助けをする。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
癌を治療する化合物、組成物、及び方法が本特許に記載される。
【００１２】
化学式がＨｙｐ−Ｌ−Ｎ又はＨｙｐ−Ｎの保護抗新生物剤が提供され、式中、Ｈｙｐは低酸素活性剤であり；Ｎは抗新生物剤であり；並びにＬは化学式
【００１３】
【化１５−１】
0005572644.tif 000002
の連結基であり、式中、Ｘは
【００１４】
【化１５−２】
0005572644.tif 000003
から選択され、式中、Ｒ６は非置換アルキル又は一つ以上のヘテロ原子を含む基で置換されたアルキルであり；Ｒ７は水素、非置換アルキル又は一つ以上のヘテロ原子を含む基で置換されたアルキルであり；並びにＹは、ｎ＝１−４の置換又は非置換の−（ＣＨ２）ｎ−鎖、炭素骨格鎖原子の一つがヘテロ原子を含む基により置換されるｎ＝１−４の置換又は非置換の−（ＣＨ２）ｎ−鎖、及び芳香族基を含む遅延放出基から選択されるスペーサー基である。
【００１５】
低酸素活性剤は、電子欠損ニトロベンゼン部分、電子欠損ニトロ安息香酸アミド部分、ニトロアゾール部分、ニトロイミダゾール部分、ニトロチオフェン部分、ニトロチアゾール部分、ニトロオキサゾール部分、ニトロフラン部分、及びニトロピロール部分でありうる。一例において、該低酸素活性剤は置換又は非置換のイミダゾール部分である。
【００１６】
一例において、低酸素活性剤は、化学式
【００１７】
【化１６】
0005572644.tif 000004
の部分であり、式中、Ｒ２は水素であり；Ｒ３は水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ１は電子求引基、非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、一つ以上のヘテロ原子を含む基で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、非置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、又は一つ以上のヘテロ原子を含む基で置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシであり；並びにＲ４は電子求引基、−Ｈ、非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、一つ以上のヘテロ原子を含む基で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、非置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、又は一つ以上のヘテロ原子を含む基で置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシである。具体的な電子求引基並びにアルキル及びアルコキシの置換は詳細な説明で詳細に記載される。
【００１８】
他の例において、低酸素活性剤は、化学式
【００１９】
【化１７】
0005572644.tif 000005
の部分であり、式中、Ｒ２は水素であり；Ｒ３は水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ１は非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、一つ以上のヘテロ原子を含む基で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、非置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、又は一つ以上のヘテロ原子を含む基で置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシであり；並びにＲ４は−Ｈ、非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、一つ以上のヘテロ原子を含む基で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、非置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、又は一つ以上のヘテロ原子を含む基で置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシである。具体的なアルキル及びアルコキシの置換は詳細な説明で詳細に記載される。
【００２０】
他の例において、低酸素活性剤は化学式
【００２１】
【化１８】
0005572644.tif 000006
のニトロベンゼンであり、式中、Ｒ２は水素であり；Ｒ３は−Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；並びにＲ５０、Ｒ５１、Ｒ５２、及びＲ５３は電子求引基、Ｈ、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシから独立して選択され；式中、アルキル及びアルコキシは一つ以上の基で任意に独立して置換される。具体的な電子求引基並びにアルキル及びアルコキシの置換は詳細な説明で詳細に記載される。
【００２２】
一例において、抗新生物剤は抗新生物剤のヒドロキシル酸素又はアミン窒素を介して低酸素活性剤（Ｈｙｐ）又は連結基（Ｌ）と結合する。抗新生物剤が−Ｏ−基により低酸素活性剤（Ｈｙｐ）又は連結基（Ｌ）に結合する場合、−Ｏ−基は抗新生物剤の芳香族基と結合しうる。該芳香族基は置換又は非置換のフェニルでありうる。
【００２３】
使用されうる抗新生物剤の例は、ドキソルビシン、ダウノルビシン、デュオカルマイシン（ｄｕｏｃａｒｍｙｃｉｎ）、エトポシド、デュエトポシド（ｄｕｅｔｏｐｏｓｉｄｅ）、コンブレタスタチン（Ｃｏｍｂｒｅｔａｓｔａｔｉｎ）Ａ−４、ビンブラスチン、ビンクリスチン、カンプトセシン、トポテカン、５−フルオロウラシル、ＡＱ４Ｎ、ヒドロキシウレア、メイタンシン（ｍａｙｔａｎｓｉｎｅ）、エネジエン（ｅｎｅｄｉｙｅｎｅ）、ディスコデルモライド（ｄｉｓｃｏｄｅｒｍｏｌｉｄｅ）、エポチロン（ｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅ）、タキサン、カリチアミシン（ｃａｌｉｃｈｅａｍｉｃｉｎ）、テダノライド（ｔｅｄａｎｏｌｉｄｅ）、ブレオマイシン、カリチアミシン、コルヒチン、シタラビン、デカルバジン（ｄｅｃａｒｂａｚｉｎｅ）、ダクチノマイシン、ディスコデルモリド（ｄｉｓｃｏｄｅｒｍｏｌｉｄｅ）、エピルビシン、エピルビシン誘導体、フルダラビン、ヒドロキシウレアペントスタチン（ｈｙｄｒｏｘｙｕｒｅａｐｅｎｔｏｓｔａｔｉｎ）、６−メルカプトプリン、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトキサントロン、カルボプラチン、シスプラチン、プレドニゾン、プロカルバジン、タキサン、ドセタキセル、パクリタキセル、テダノライド（ｔｅｄａｎｏｌｉｄｅ）、テニポシド、６−チオグアニン、ビンカ・アルカロイド、シクロホスファミド、白金配位錯体、アントラセンジオン（ａｎｔｈｒａｃｅｎｅｄｉｏｎｅ）、置換尿素、及びメチルヒドラジン誘導体を含むが、これらに限定されない。
【００２４】
低酸素活性剤の還元時に放出される化合物は、約１００ｎＭ未満のＩＣ５０を有しうる。
【００２５】
一例において、Ｘはエーテル基であり、並びにＹは−（ＣＲｃＲｄ）−であり、式中、Ｒｃ及びＲｄは独立して水素、非置換アルキル、又は一つ以上のヘテロ原子を含む基で置換されたアルキルである。一例において、Ｒｃ及びＲｄは水素である。一例において、Ｒｃ及びＲｄは水素であり、Ｙは抗新生物剤のヒドロキシル基の酸素を介して抗新生物剤と結合する。
【００２６】
一例において、Ｘはアセタール基であり、並びにＹはｎ＝３若しくは４の非置換−（ＣＨ２）ｎ−鎖、又は一つ以上のヘテロ原子を含む基で置換されたｎ＝３若しくは４の−（ＣＨ２）ｎ−鎖である。一例において、Ｘ及びＹは前文の通りであり、並びにＹは抗新生物剤のアミン基の窒素を介して抗新生物剤と結合する。
【００２７】
Ｙが遅延放出基である場合、Ｙは
【００２８】
【化１９】
0005572644.tif 000007
の化学式を有しうる。式中、Ｒ１０は結合であり、Ｒ１１は非置換若しくは置換のアリール基又はへテロアリール基であり；並びにＲ１２は化学式−（ＣＲ４０Ｒ４１）−Ｒ４２−又は−（ＣＲ４０Ｒ４１）−ＣＲ４３＝ＣＲ４４−Ｒ４２−を有し、式中、Ｒ４２は結合又は−ＯＣ（＝Ｏ）−であり、並びにＲ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、及びＲ４３は−Ｈ、非置換Ｃ１−Ｃ１０アルキル、及び一つ以上のヘテロ原子を含む基で置換されたＣ１−Ｃ１０アルキルから独立して選択される。
【００２９】
一例において、Ｒ１１は非置換アリール、置換アリール、非置換へテロアリール、又は置換へテロアリールであり、式中、置換アリール又は置換へテロアリールは、電子求引基、非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、非置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、及び置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシから選択される一つ以上の基で独立して置換され；式中、置換のアルキル又はアルコキシは、エーテル（−ＯＲ２０）、アミノ（−ＮＨ２）、一置換アミノ（−ＮＲ２０Ｈ）、二置換アミノ（−ＮＲ２１Ｒ２２）、環状Ｃ１−５アルキルアミノ、イミダゾリル、Ｃ１−６アルキルピペラジニル、モルホリノ、チオール（−ＳＨ）、チオエーテル−（ＳＲ２０）、テトラゾール、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）、エステル（−ＣＯＯＲ２０）、アミド（−ＣＯＮＨ２）、一置換アミド（−ＣＯＮＨＲ２０）、二置換アミド（−ＣＯＮＲ２１Ｒ２２）、Ｎ−結合アミド（−ＮＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２０）、一置換Ｎ−結合アミド（−ＮＨＲ２１−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２０）、二置換Ｎ−結合アミド（ＮＲ２１Ｒ２２−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２０）、Ｎ−結合スルホンアミド（−ＮＨ２−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２０）、一置換Ｎ−結合スルホンアミド（−ＮＨＲ２１−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２０）、二置換Ｎ−結合スルホンアミド（−ＮＲ２１Ｒ２２−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２０）、スルホキシ（−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ）、スルホン酸塩（Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ２０）、スルホニル（Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２０）、スルフィキシ（Ｓ（＝Ｏ）ＯＨ）、スルフィン酸塩（Ｓ（＝Ｏ）ＯＲ２０）、スルフィニル（Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２０）、ホスホンオキシ（ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２）、リン酸塩（ＯＰ（＝Ｏ）ＯＲ２０）２）、及びスルホンアミド（−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ２１、又は−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２１Ｒ２２）から選択される一つ以上の基で独立して置換され、式中、Ｒ２０、Ｒ２１、及びＲ２２はＣ１−Ｃ６アルキル基から独立して選択される；電子求引基はハロ、シアノ（−ＣＮ）、ハロアルキル、カルボキサミド、ニトロ、アルデヒド（−ＣＨＯ）、ケト（−ＣＯＲ２０）、アルケニル、アルキニル、第四級アミノ（−Ｎ＋Ｒ２０Ｒ２１Ｒ２２）、チオール（−ＳＨ）、チオエーテル−（ＳＲ２０）、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）、エステル（−ＣＯＯＲ２０）、アミド（−ＣＯＮＨ２）、一置換アミド（−ＣＯＮＨＲ２０）、二置換アミド（−ＣＯＮＲ２１Ｒ２２）、Ｎ−結合アミド（−ＮＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２０）、一置換Ｎ−結合アミド（−ＮＨＲ２１−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２０）、二置換Ｎ−結合アミド（−ＮＲ２１Ｒ２２−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２０）、Ｎ−結合スルホンアミド（−ＮＨ２−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２０）、一置換Ｎ−結合スルホンアミド（−ＮＨＲ２１−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２０）、二置換Ｎ−結合スルホンアミド（−ＮＲ２１Ｒ２２−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２０）、スルホキシ（−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ）、スルホン酸塩（Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ２０）、スルホニル（Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２０）、及びスルホンアミド（−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ２１、又は−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２１Ｒ２２）から選択され、式中、Ｒ２０、Ｒ２１、及びＲ２２はＣ１−Ｃ６アルキル基から独立して選択される。
【００３０】
他の例において、Ｒ１１は非置換アリール、置換アリール、非置換へテロアリール、又は置換へテロアリールであり、式中、置換アリール又は置換へテロアリールは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２０、−ＮＲ２０Ｒ２１、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、スルフアミド（−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ２０、又は−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２０Ｒ２１）、カルボキサミド（−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ２０、又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２１）から選択される一つ以上の基で置換され；式中、Ｒ２０、及びＲ２１はＣ１−Ｃ６アルキル基から独立して選択される。
【００３１】
一例において、Ｒ１１は置換又は非置換のピリジル、ピリダジニル、及びピリミジニルである。他の例において、Ｒ１１は置換又は非置換のフェニルである。
【００３２】
一例において、Ｙは化学式
【００３３】
【化２０】
0005572644.tif 000008
を有し、式中、Ｒ１３−Ｒ２０のそれぞれは、水素、電子求引基、非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、非置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、及び置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシから独立して選択され；式中、置換のアルキル又はアルコキシは一つ以上の基で独立して置換される。具体的な電子求引基並びにアルキル及びアルコキシの置換は詳細な説明で詳細に記載される。
【００３４】
一例において、連結基Ｌは化学式
【００３５】
【化２１】
0005572644.tif 000009
を有する。
【００３６】
保護抗新生物剤は治療に有効な量の保護抗新生物剤を被験体に投与することにより癌を治療するために使用されうる。これらの方法において、保護抗新生物剤は、単独で、又は有効量の一つ以上の化学療法剤、有効量の放射線治療、外科手法、若しくは前記の任意の組み合わせと組み合わせて投与されうる。使用されうる化学療法剤は詳細な説明の項で詳細に記載される。
【００３７】
治療されうる癌は詳細な説明の項で詳細に記載され、肺癌、非小細胞肺癌、乳癌、結腸癌、頭頸部癌、卵巣癌、膵臓癌、及び前立腺癌を含む。
例えば、本発明は以下の項目を提供する。
（項目１）
化学式がＨｙｐ−Ｌ−Ｎ又はＨｙｐ−Ｎの保護抗新生物剤であって、式中、Ｈｙｐは低酸素活性剤であり；
Ｎは抗新生物剤であり；並びに
Ｌは化学式
【化１】
0005572644.tif 000010
の連結基であり、式中、Ｘは
【化２】
0005572644.tif 000011
から選択され、式中、Ｒ６は非置換アルキル又は一つ以上のヘテロ原子を含む基で置換されたアルキルであり；
Ｒ７は水素、非置換アルキル又は一つ以上のヘテロ原子を含む基で置換されたアルキルであり；並びに
Ｙは、ｎ＝１−４の置換又は非置換の−（ＣＨ２）ｎ−鎖、炭素骨格鎖原子の一つがヘテロ原子を含む基により置換されるｎ＝１−４の置換又は非置換の−（ＣＨ２）ｎ−鎖、及び芳香族基を含む遅延放出基から選択されるスペーサー基である、保護抗新生物剤。
（項目２）
前記低酸素活性剤が、電子欠損ニトロベンゼン部分、電子欠損ニトロ安息香酸アミド部分、ニトロアゾール部分、ニトロイミダゾール部分、ニトロチオフェン部分、ニトロチアゾール部分、ニトロオキサゾール部分、ニトロフラン部分、及びニトロピロール部分より成る群から選択される、項目１に記載の保護抗新生物剤。
（項目３）
前記低酸素活性剤が置換又は非置換のニトロイミダゾール部分である、項目２に記載の保護抗新生物剤。
（項目４）
前記低酸素活性剤が、化学式
【化３】
0005572644.tif 000012
の部分であり、
式中、Ｒ２は水素であり；
Ｒ３は水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１は電子求引基、非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、一つ以上のヘテロ原子を含む基で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、非置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、又は一つ以上のヘテロ原子を含む基で置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシであり；並びに
Ｒ４は電子求引基、−Ｈ、非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、一つ以上のヘテロ原子を含む基で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、非置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、又は一つ以上のヘテロ原子を含む基で置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシである、項目３に記載の保護抗新生物剤。
（項目５）
前記低酸素活性剤が、化学式
【化４】
0005572644.tif 000013
の部分であり、
式中、Ｒ２は水素であり；
Ｒ３は水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１は非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、一つ以上のヘテロ原子を含む基で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、非置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、又は一つ以上のヘテロ原子を含む基で置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシであり；並びに
Ｒ４は−Ｈ、非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、一つ以上のヘテロ原子を含む基で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、非置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、又は一つ以上のヘテロ原子を含む基で置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシである、項目３に記載の保護抗新生物剤。
（項目６）
Ｒ１が非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル又は一つ以上のヘテロ原子を含む基で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり；並びに
Ｒ４が−Ｈ、非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、又は一つ以上のヘテロ原子を含む基で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである、項目５に記載の保護抗新生物剤。
（項目７）
Ｒ１及びＲ４のヘテロ原子を含む基が独立してヒドロキシル、エーテル、チオール、チオエーテル、スルフィン酸エステル、スルホキシド、スルホン、スルホン酸、スルホン酸エステル、スルフェンアミド、スルホンアミド、カルボン酸、カルボン酸塩、エステル、アミド、アルデヒド、ケト、アミノ、ハロ、及びシアノから選択される、項目６に記載の保護抗新生物剤。
（項目８）
Ｒ１が非置換Ｃ２−Ｃ６アルキル又はヘテロ原子を含む基でベータ位で置換されたＣ２−Ｃ６アルキルであり；並びに
Ｒ４が−Ｈ、非置換Ｃ２−Ｃ６アルキル、又はヘテロ原子を含む基でベータ位で置換されたＣ２−Ｃ６アルキルである、項目７に記載の保護抗新生物剤。
（項目９）
Ｒ１及びＲ４のＣ１−Ｃ６アルキルが独立してメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｔ−ブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、及びイソプロピルから選択される、項目６に記載の保護抗新生物剤。
（項目１０）
Ｒ１及びＲ４のＣ１−Ｃ６アルキルが独立してエチル、ｎ−プロピル、及びｎ−ブチルから選択される、項目６に記載の保護抗新生物剤。
（項目１１）
Ｒ１及びＲ４のヘテロ原子を含む基が独立してアミノ、カルボン酸、及びアミドの基から選択される、項目９又は項目１０のいずれか一項に記載の保護抗新生物剤。
（項目１２）
Ｒ１及びＲ４で置換されたエチル、ｎ−プロピル、又はｎ−ブチルがヘテロ原子を含む基でベータ位で置換される、項目９又は項目１０のいずれか一項に記載の保護抗新生物剤。
（項目１３）
Ｒ１及びＲ４のヘテロ原子を含む基がエーテル（−ＯＲ２０）、アミノ（−ＮＨ２）、一置換アミノ（−ＮＲ２０Ｈ）、二置換アミノ（−ＮＲ２１Ｒ２２）、環状Ｃ１−５アルキルアミノ、イミダゾリル、Ｃ１−６アルキルピペラジニル、モルホリノ、チオール（−ＳＨ）、チオエーテル−（ＳＲ２０）、テトラゾール、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）、エステル（−ＣＯＯＲ２０）、アミド（−ＣＯＮＨ２）、一置換アミド（−ＣＯＮＨＲ２０）、二置換アミド（−ＣＯＮＲ２１Ｒ２２）、Ｎ−結合アミド（−ＮＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２０）、一置換Ｎ−結合アミド（−ＮＨＲ２１−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２０）、二置換Ｎ−結合アミド（−ＮＲ２１Ｒ２２−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２０）、Ｎ−結合スルホンアミド（−ＮＨ２−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２０）、一置換Ｎ−結合スルホンアミド（−ＮＨＲ２１−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２０）、二置換Ｎ−結合スルホンアミド（−ＮＲ２１Ｒ２２−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２０）、スルホキシ（−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ）、スルホネート（Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ２０）、スルホニル（Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２０）、スルフィキシ（Ｓ（＝Ｏ）ＯＨ）、スルフィネート（Ｓ（＝Ｏ）ＯＲ２０）、スルフィニル（Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２０）、ホスホンオキシ（ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２）、ホスフェート（ＯＰ（＝Ｏ）ＯＲ２０）２）、及びスルホンアミド（−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ２１、又は−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２１Ｒ２２）から独立して選択され、Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２２が、Ｃ１−Ｃ６アルキル基から独立して選択される、項目５に記載の保護抗新生物剤。
（項目１４）
Ｒ１が非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、又は一つ以上のヘテロ原子を含む基で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｃ１−Ｃ６アルキルがメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｔ−ブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、及びイソプロピルから選択され；並びに
Ｒ４が−Ｈ、非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、又は一つ以上のヘテロ原子を含む基で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｃ１−Ｃ６アルキルがメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｔ−ブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、及びイソプロピルから選択される、項目１３に記載の保護抗新生物剤。
（項目１５）
Ｒ１、及びＲ４のＣ１−Ｃ６アルキルがエチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチルからそれぞれ独立して選択される、項目１４に記載の保護抗新生物剤。
（項目１６）
Ｒ１がメチル又はメチルアセテートであり、Ｒ２が−Ｈであり、Ｒ３が−Ｈ又はメチルであり、並びにＲ４が−Ｈである、項目５に記載の保護抗新生物剤。
（項目１７）
該低酸素活性剤が、化学式
【化５】
0005572644.tif 000014
のニトロベンゼンであり、
式中、Ｒ２は水素であり；
Ｒ３は−Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；並びに
Ｒ５０、Ｒ５１、Ｒ５２、及びＲ５３は電子求引基、Ｈ、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシから独立して選択され；式中、アルキル又はアルコキシは、エーテル（−ＯＲ２０）、アミノ（−ＮＨ２）、一置換アミノ（−ＮＲ２０Ｈ）、二置換アミノ（−ＮＲ２１Ｒ２２）、環状Ｃ１−５アルキルアミノ、イミダゾリル、Ｃ１−６アルキルピペラジニル、モルホリノ、チオール（−ＳＨ）、チオエーテル−（ＳＲ２０）、テトラゾール、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）、エステル（−ＣＯＯＲ２０）、アミド（−ＣＯＮＨ２）、一置換アミド（−ＣＯＮＨＲ２０）、二置換アミド（−ＣＯＮＲ２１Ｒ２２）、Ｎ−結合アミド（−ＮＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２０）、一置換Ｎ−結合アミド（−ＮＨＲ２１−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２０）、二置換Ｎ−結合アミド（−ＮＲ２１Ｒ２２−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２０）、Ｎ−結合スルホンアミド（−ＮＨ２−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２０）、一置換Ｎ−結合スルホンアミド（−ＮＨＲ２１−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２０）、二置換Ｎ−結合スルホンアミド（−ＮＲ２１Ｒ２２−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２０）、スルホキシ（−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ）、スルホネート（Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ２０）、スルホニル（Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２０）、スルフィキシ（Ｓ（＝Ｏ）ＯＨ）、スルフィネート（Ｓ（＝Ｏ）ＯＲ２０）、スルフィニル（Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２０）、ホスホンオキシ（ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２）、ホスフェート（ＯＰ（＝Ｏ）ＯＲ２０）２）、及びスルホンアミド（−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ２１、又は−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２１Ｒ２２）から選択される一つ以上の基で任意に独立して置換され、式中、Ｒ２０、Ｒ２１、及びＲ２２はＣ１−Ｃ６アルキル基から独立して選択され；式中、電子求引基はハロ、シアノ（−ＣＮ）、ハロアルキル、カルボキサミド、ニトロ、アルデヒド（−ＣＨＯ）、ケト（−ＣＯＲ２０）、アルケニル、アルキニル、第四級アミノ（−Ｎ＋Ｒ２０Ｒ２１Ｒ２２）、エステル（−ＣＯＯＲ２０）、アミド（−ＣＯＮＨ２）、一置換アミド（−ＣＯＮＨＲ２０）、二置換アミド（−ＣＯＮＲ２１Ｒ２２）、Ｎ−結合アミド（−ＮＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２０）、一置換Ｎ−結合アミド（−ＮＨＲ２１−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２０）、二置換Ｎ−結合アミド（−ＮＲ２１Ｒ２２−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２０）、Ｎ−結合スルホンアミド（−ＮＨ２−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２０）、一置換Ｎ−結合スルホンアミド（−ＮＨＲ２１−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２０）、二置換Ｎ−結合スルホンアミド（−ＮＲ２１Ｒ２２−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２０）、スルホキシ（−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ）、スルホネート（Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ２０）、スルホニル（Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２０）、及びスルホンアミド（−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ２１、又は−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２１Ｒ２２）から選択され、式中、Ｒ２０、Ｒ２１、及びＲ２２は独立してＣ１−Ｃ６アルキル基である、項目２に記載の保護抗新生物剤。
（項目１８）
前記抗新生物剤が抗新生物剤の−Ｏ−基又は−ＮＲ５−基を介して低酸素活性剤（Ｈｙｐ）又は連結基（Ｌ）と結合し、式中、Ｒ５は−Ｈ、又はヒドロキシル、エーテル、チオール、チオエーテル、スルフィン酸エステル、スルホキシド、スルホン、スルホン酸、スルホン酸エステル、スルフェンアミド、スルホンアミド、カルボン酸、カルボン酸塩、エステル、アミド、アルデヒド、ケト、アミノ、ハロ、及びシアノから選択される一つ以上の基で任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである、項目１に記載の保護抗新生物剤。
（項目１９）
前記抗新生物剤がドキソルビシン、ダウノルビシン、デュオカルマイシン（ｄｕｏｃａｒｍｙｃｉｎ）、エトポシド、デュエトポシド（ｄｕｅｔｏｐｏｓｉｄｅ）、コンブレタスタチン（Ｃｏｍｂｒｅｔａｓｔａｔｉｎ）Ａ−４、ビンブラスチン、ビンクリスチン、カンプトセシン、トポテカン、５−フルオロウラシル、ＡＱ４Ｎ、ヒドロキシウレア、メイタンシン（ｍａｙｔａｎｓｉｎｅ）、エネジエン（ｅｎｅｄｉｙｅｎｅ）、ディスコデルモライド（ｄｉｓｃｏｄｅｒｍｏｌｉｄｅ）、エポチロン（ｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅ）、タキサン、カリチアミシン（ｃａｌｉｃｈｅａｍｉｃｉｎ）、テダノライド（ｔｅｄａｎｏｌｉｄｅ）、ブレオマイシン、カリチアミシン、コルヒチン、シタラビン、デカルバジン（ｄｅｃａｒｂａｚｉｎｅ）、ダクチノマイシン、ディスコデルモリド（ｄｉｓｃｏｄｅｒｍｏｌｉｄｅ）、エピルビシン、エピルビシン誘導体、フルダラビン、ヒドロキシウレアペントスタチン（ｈｙｄｒｏｘｙｕｒｅａｐｅｎｔｏｓｔａｔｉｎ）、６−メルカプトプリン、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトキサントロン、カルボプラチン、シスプラチン、プレドニゾン、プロカルバジン、タキサン、ドセタキセル、パクリタキセル、テダノライド（ｔｅｄａｎｏｌｉｄｅ）、テニポシド、６−チオグアニン、ビンカ・アルカロイド、シクロホスファミド、白金配位錯体、アントラセンジオン（ａｎｔｈｒａｃｅｎｅｄｉｏｎｅ）、置換尿素、及びメチルヒドラジン誘導体より成る群から選択される、項目１に記載の保護抗新生物剤。
（項目２０）
前記抗新生物剤がドキソルビシン、エトポシド、ダウノルビシン、デュオカルマイシン、コンブレタスタチンＡ−４、及びバルミノマイシンより成る群から選択される、項目１９に記載の保護抗新生物剤。
（項目２１）
前記低酸素活性剤の還元時に放出される化合物が約１００ｎＭ未満のＩＣ５０を有する、項目１に記載の保護抗新生物剤。
（項目２２）
前記抗新生物剤が抗新生物剤の−Ｏ−基により低酸素活性剤（Ｈｙｐ）又は連結基（Ｌ）と結合し、−Ｏ−基が抗新生物剤の芳香族基と結合する、項目１に記載の保護抗新生物剤。
（項目２３）
前記−Ｏ−基が抗新生物剤の置換又は非置換のフェニル基と結合する、項目２２に記載の保護抗新生物剤。
（項目２４）
Ｒ６が非置換Ｃ１−Ｃ１０アルキル、又はヒドロキシル、エーテル、チオール、チオエーテル、スルフィン酸エステル、スルホキシド、スルホン、スルホン酸、スルホン酸エステル、スルフェンアミド、スルホンアミド、カルボン酸、カルボン酸塩、エステル、アミド、アルデヒド、ケト、アミノ、ハロ、及びシアノから選択される一つ以上のヘテロ原子を含む基で置換されたＣ１−Ｃ１０アルキルであり；
Ｒ７は水素、非置換Ｃ１−Ｃ１０アルキル、又はヒドロキシル、エーテル、チオール、チオエーテル、スルフィン酸エステル、スルホキシド、スルホン、スルホン酸、スルホン酸エステル、スルフェンアミド、スルホンアミド、カルボン酸、カルボン酸塩、エステル、アミド、アルデヒド、ケト、アミノ、ハロ、及びシアノから選択される一つ以上のヘテロ原子を含む基で置換されたＣ１−Ｃ１０アルキルである、項目１に記載の保護抗新生物剤。
（項目２５）
Ｒ６が非置換Ｃ１−Ｃ３アルキル、又はヒドロキシル、エーテル、チオール、チオエーテル、スルフィン酸エステル、スルホキシド、スルホン、スルホン酸、スルホン酸エステル、スルフェンアミド、スルホンアミド、カルボン酸、カルボン酸塩、エステル、アミド、アルデヒド、ケト、アミノ、ハロ、及びシアノから選択される一つ以上のヘテロ原子を含む基で置換されたＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ７は水素、非置換Ｃ１−Ｃ３アルキル、又はヒドロキシル、エーテル、チオール、チオエーテル、スルフィン酸エステル、スルホキシド、スルホン、スルホン酸、スルホン酸エステル、スルフェンアミド、スルホンアミド、カルボン酸、カルボン酸塩、エステル、アミド、アルデヒド、ケト、アミノ、ハロ、及びシアノから選択される一つ以上のヘテロ原子を含む基で置換されたＣ１−Ｃ３アルキルである、項目２４に記載の保護抗新生物剤。
（項目２６）
Ｒ６が非置換Ｃ１−Ｃ１０アルキルであり、並びにＲ７が水素又は非置換Ｃ１−Ｃ１０アルキルである、項目１に記載の保護抗新生物剤。
（項目２７）
Ｒ６が非置換Ｃ１−Ｃ３アルキルであり、並びにＲ７が水素又は非置換Ｃ１−Ｃ３アルキルである、項目２６に記載の保護抗新生物剤。
（項目２８）
Ｒ６がメチルであり、並びにＲ７が水素である、項目２７に記載の保護抗新生物剤。
（項目２９）
前記スペーサー基のＹが、ｎ＝１−４の非置換−（ＣＨ２）ｎ−鎖、又はヒドロキシル、エーテル、チオール、チオエーテル、スルフィン酸エステル、スルホキシド、スルホン、スルホン酸、スルホン酸エステル、スルフェンアミド、スルホンアミド、カルボン酸、カルボン酸塩、エステル、アミド、アルデヒド、ケト、アミノ、ハロ、及びシアノから選択される一つ以上のヘテロ原子を含む基で置換されたｎ＝１−４の−（ＣＨ２）ｎ−鎖である、項目１に記載の保護抗新生物剤。
（項目３０）
Ｘがエーテル基であり、Ｙが−（ＣＲｃＲｄ）−であり、式中、Ｒｃ及びＲｄは独立して水素、非置換アルキル、又は一つ以上のヒドロキシル、エーテル、チオール、チオエーテル、スルフィン酸エステル、スルホキシド、スルホン、スルホン酸、スルホン酸エステル、スルフェンアミド、スルホンアミド、カルボン酸、カルボン酸塩、エステル、アミド、アルデヒド、ケト、アミノ、ハロ、及びシアノで置換されたアルキルである、項目２９に記載の保護抗新生物剤。
（項目３１）
Ｒｃ及びＲｄが独立して水素、非置換Ｃ１−Ｃ３アルキル、又はヒドロキシル、エーテル、チオール、チオエーテル、カルボン酸、カルボン酸塩、エステル、アミド、アルデヒド、ケト、アミノ、ハロ、及びシアノの一つ以上で置換されたＣ１−Ｃ３アルキルである、項目３０に記載の保護抗新生物剤。
（項目３２）
Ｙが抗新生物剤のヒドロキシル基の酸素を介して抗新生物剤と結合する、項目３０に記載の保護抗新生物剤。
（項目３３）
Ｒｃが水素であり、並びにＲｄが水素である、項目３０に記載の保護抗新生物剤。
（項目３４）
Ｙが抗新生物剤のヒドロキシル基の酸素を介して抗新生物剤と結合する、項目３３に記載の保護抗新生物剤。
（項目３５）
Ｘがアセタール基であり、並びにＹがｎ＝３若しくは４の非置換−（ＣＨ２）ｎ−鎖、又はヒドロキシル、エーテル、チオール、チオエーテル、スルフィン酸エステル、スルホキシド、スルホン、スルホン酸、スルホン酸エステル、スルフェンアミド、スルホンアミド、カルボン酸、カルボン酸塩、エステル、アミド、アルデヒド、ケト、アミノ、ハロ、及びシアノから選択される一つ以上のヘテロ原子を含む基で置換されたｎ＝３若しくは４の−（ＣＨ２）ｎ−鎖である、項目２９に記載の保護抗新生物剤。
（項目３６）
Ｙが−（ＣＲｅＲｆ）−（ＣＲｇＲｈ）−（ＣＨ２）−又は−（ＣＲｅＲｆ）−（ＣＲｇＲｈ）−（ＣＲｊＲｋ）−（ＣＨ２）−であり、式中、Ｒｅ、Ｒｆは独立して水素、非置換Ｃ１−Ｃ３アルキル、ヒドロキシル、エーテル、チオール、チオエーテル、スルフィン酸エステル、スルホキシド、スルホン、スルホン酸、スルホン酸エステル、スルフェンアミド、スルホンアミド、カルボン酸、カルボン酸塩、エステル、アミド、アルデヒド、ケト、アミノ、ハロ、及びシアノの一つ以上で置換されたＣ１−Ｃ３アルキルであり、又は（ＣＲｅＲｆ）は（Ｃ＝Ｏ）であり、Ｒｇ及びＲｈは独立して水素、非置換Ｃ１−Ｃ３アルキル、ヒドロキシル、エーテル、チオール、チオエーテル、スルフィン酸エステル、スルホキシド、スルホン、スルホン酸、スルホン酸エステル、スルフェンアミド、スルホンアミド、カルボン酸、カルボン酸塩、エステル、アミド、アルデヒド、ケト、アミノ、ハロ、及びシアノの一つ以上で置換されたＣ１−Ｃ３アルキルであり、又は（ＣＲｇＲｈ）は（Ｃ＝Ｏ）であり、Ｒｊ及びＲｋは独立して水素、非置換Ｃ１−Ｃ３アルキル、ヒドロキシル、エーテル、チオール、チオエーテル、スルフィン酸エステル、スルホキシド、スルホン、スルホン酸、スルホン酸エステル、スルフェンアミド、スルホンアミド、カルボン酸、カルボン酸塩、エステル、アミド、アルデヒド、ケト、アミノ、ハロ、及びシアノの一つ以上で置換されたＣ１−Ｃ３アルキルであり、又は（ＣＲｊＲｋ）は（Ｃ＝Ｏ）である、項目３５に記載の保護抗新生物剤。
（項目３７）
Ｒｅ及びＲｆが独立して−Ｈ又は−Ｏ−Ｒｉであり、式中、Ｒｉは−Ｈ又は非置換Ｃ１−Ｃ５アルキルであり；並びにＲｇ及びＲｈは独立して−Ｈ又は−Ｏ−Ｒｉであり、式中、Ｒｉは−Ｈ又は非置換Ｃ１−Ｃ５アルキルであり；並びにＲｊ及びＲｋは独立して−Ｈ又は−Ｏ−Ｒｉであり、式中、Ｒｉは−Ｈ又は非置換Ｃ１−Ｃ５アルキルである、項目３６に記載の保護抗新生物剤。
（項目３８）
Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｊ、及びＲｋが水素である、項目３７に記載の保護抗新生物剤。
（項目３９）
Ｘがアセタール基であり、Ｙが−（ＣＲｅＲｆ）−Ｒｍ−（ＣＲｊＲｋ）−（ＣＨ２）−であり、式中、Ｒｅ、Ｒｆは独立して水素、非置換Ｃ１−Ｃ３アルキル、ヒドロキシル、エーテル、チオール、チオエーテル、スルフィン酸エステル、スルホキシド、スルホン、スルホン酸、スルホン酸エステル、スルフェンアミド、スルホンアミド、カルボン酸、カルボン酸塩、エステル、アミド、アルデヒド、ケト、アミノ、ハロ、及びシアノの一つ以上で置換されたＣ１−Ｃ３アルキルであり、又は（ＣＲｅＲｆ）はＣ（＝Ｏ）であり；Ｒｊ及びＲｋは独立して水素、非置換Ｃ１−Ｃ３アルキル、ヒドロキシル、エーテル、チオール、チオエーテル、スルフィン酸エステル、スルホキシド、スルホン、スルホン酸、スルホン酸エステル、スルフェンアミド、スルホンアミド、カルボン酸、カルボン酸塩、エステル、アミド、アルデヒド、ケト、アミノ、ハロ、及びシアノの一つ以上で置換されたＣ１−Ｃ３アルキルであり、又は（ＣＲｊＲｋ）はＣ（＝Ｏ）であり；Ｒｍは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）２、及び−ＮＲ３０−から選択され、式中、Ｒ３０は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、又はヒドロキシル、エーテル、チオール、チオエーテル、スルフィン酸エステル、スルホキシド、スルホン、スルホン酸、スルホン酸エステル、スルフェンアミド、スルホンアミド、カルボン酸、カルボン酸塩、エステル、アミド、アルデヒド、ケト、アミノ、ハロ、及びシアノから選択される一つ以上のヘテロ原子を含む基で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキルから選択され、式中、Ｒ３１及びＲ３２は、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、又はヒドロキシル、エーテル、チオール、チオエーテル、スルフィン酸エステル、スルホキシド、スルホン、スルホン酸、スルホン酸エステル、スルフェンアミド、スルホンアミド、カルボン酸、カルボン酸塩、エステル、アミド、アルデヒド、ケト、アミノ、ハロ、及びシアノから選択される一つ以上のヘテロ原子を含む基で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキルから独立して選択される、項目１に記載の保護抗新生物剤。
（項目４０）
Ｙが抗新生物剤のアミン基の窒素を介して抗新生物剤と結合する、項目３５〜項目３９のいずれかに記載の保護抗新生物剤。
（項目４１）
Ｙが遅延放出基であり、化学式
【化６】
0005572644.tif 000015
を有し、式中、Ｒ１０は結合であり；Ｒ１１は非置換若しくは置換のアリール基又はへテロアリール基であり；並びにＲ１２は化学式−（ＣＲ４０Ｒ４１）−Ｒ４２−又は−（ＣＲ４０Ｒ４１）−ＣＲ４３＝ＣＲ４４−Ｒ４２−を有し、式中、Ｒ４２は結合又は−ＯＣ（＝Ｏ）−であり、並びにＲ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、及びＲ４３は−Ｈ、非置換Ｃ１−Ｃ１０アルキル、及びヒドロキシル、エーテル、チオール、チオエーテル、スルフィン酸エステル、スルホキシド、スルホン、スルホン酸、スルホン酸エステル、スルフェンアミド、スルホンアミド、カルボン酸、カルボン酸塩、エステル、アミド、アルデヒド、ケト、アミノ、ハロ、及びシアノから選択される一つ以上のヘテロ原子を含む基で置換されたＣ１−Ｃ１０アルキルから独立して選択される、項目１に記載の保護抗新生物剤。
（項目４２）
Ｒ１２が化学式−（ＣＲ４０Ｒ４１）−Ｒ４２−を有する、項目４１に記載の保護抗新生物剤。
（項目４３）
Ｒ４０が水素である、項目４２に記載の保護抗新生物剤。
（項目４４）
Ｒ４２が−ＯＣ（＝Ｏ）−であり、Ｙが抗新生物剤のアミン基の窒素を介して抗新生物剤と結合する、項目４３に記載の保護抗新生物剤。
（項目４５）
Ｒ４１が水素又は非置換Ｃ１−Ｃ３アルキルである、項目４４に記載の保護抗新生物剤。
（項目４６）
Ｒ１１が非置換アリール、置換アリール、非置換へテロアリール、又は置換へテロアリールであり、式中、置換アリール又は置換へテロアリールは、電子求引基、非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、非置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、及び置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシから選択される一つ以上の基で独立して置換され；式中、置換のアルキル又はアルコキシは、エーテル（−ＯＲ２０）、アミノ（−ＮＨ２）、一置換アミノ（−ＮＲ２０Ｈ）、二置換アミノ（−ＮＲ２１Ｒ２２）、環状Ｃ１−５アルキルアミノ、イミダゾリル、Ｃ１−６アルキルピペラジニル、モルホリノ、チオール（−ＳＨ）、チオエーテル−（ＳＲ２０）、テトラゾール、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）、エステル（−ＣＯＯＲ２０）、アミド（−ＣＯＮＨ２）、一置換アミド（−ＣＯＮＨＲ２０）、二置換アミド（−ＣＯＮＲ２１Ｒ２２）、Ｎ−結合アミド（−ＮＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２０）、一置換Ｎ−結合アミド（−ＮＨＲ２１−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２０）、二置換Ｎ−結合アミド（−ＮＲ２１Ｒ２２−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２０）、Ｎ−結合スルホンアミド（−ＮＨ２−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２０）、一置換Ｎ−結合スルホンアミド（−ＮＨＲ２１−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２０）、二置換Ｎ−結合スルホンアミド（−ＮＲ２１Ｒ２２−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２０）、スルホキシ（−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ）、スルホネート（Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ２０）、スルホニル（Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２０）、スルフィキシ（Ｓ（＝Ｏ）ＯＨ）、スルフィネート（Ｓ（＝Ｏ）ＯＲ２０）、スルフィニル（Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２０）、ホスホンオキシ（ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２）、ホスフェート（ＯＰ（＝Ｏ）ＯＲ２０）２）、及びスルホンアミド（−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ２１、又は−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２１Ｒ２２）から選択される一つ以上の基で独立して置換され、式中、Ｒ２０、Ｒ２１、及びＲ２２はＣ１−Ｃ６アルキル基から独立して選択され；式中、電子求引基はハロ、シアノ（−ＣＮ）、ハロアルキル、カルボキサミド、ニトロ、アルデヒド（−ＣＨＯ）、ケト（−ＣＯＲ２０）、アルケニル、アルキニル、第四級アミノ（−Ｎ＋Ｒ２０Ｒ２１Ｒ２２）、チオール（−ＳＨ）、チオエーテル−（ＳＲ２０）、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）、エステル（−ＣＯＯＲ２０）、アミド（−ＣＯＮＨ２）、一置換アミド（−ＣＯＮＨＲ２０）、二置換アミド（−ＣＯＮＲ２１Ｒ２２）、Ｎ−結合アミド（−ＮＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２０）、一置換Ｎ−結合アミド（−ＮＨＲ２１−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２０）、二置換Ｎ−結合アミド（−ＮＲ２１Ｒ２２−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２０）、Ｎ−結合スルホンアミド（−ＮＨ２−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２０）、一置換Ｎ−結合スルホンアミド（−ＮＨＲ２１−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２０）、二置換Ｎ−結合スルホンアミド（−ＮＲ２１Ｒ２２−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２０）、スルホキシ（−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ）、スルホネート（Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ２０）、スルホニル（Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２０）、及びスルホンアミド（−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ２１、又は−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２１Ｒ２２）から選択され、式中、Ｒ２０、Ｒ２１、及びＲ２２はＣ１−Ｃ６アルキル基から独立して選択される、項目４１に記載の保護抗新生物剤。
（項目４７）
Ｒ１１が非置換アリール、置換アリール、非置換へテロアリール、又は置換へテロアリールであり、式中、置換アリール又は置換へテロアリールは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２０、−ＮＲ２０Ｒ２１、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、スルファミド（−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ２０、又は−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２０Ｒ２１）、カルボキサミド（−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ２０、又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２１）から選択される一つ以上の基で置換され；式中、Ｒ２０、及びＲ２１はＣ１−Ｃ６アルキル基から独立して選択される、項目４１に記載の保護抗新生物剤。
（項目４８）
置換又は非置換のヘテロアリール基がピリジル、ピリダジニル、及びピリミジニルから選択される、項目４６に記載の保護抗新生物剤。
（項目４９）
置換又は非置換のアリール基が置換又は非置換のフェニルである、項目４６に記載の保護抗新生物剤。
（項目５０）
Ｙが、化学式
【化７】
0005572644.tif 000016
を有し、
式中、Ｒ１３〜Ｒ２０のそれぞれは、水素、電子求引基、非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、非置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、及び置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシから独立して選択され；式中、置換のアルキル又はアルコキシは、エーテル（−ＯＲ２０）、アミノ（−ＮＨ２）、一置換アミノ（−ＮＲ２０Ｈ）、二置換アミノ（−ＮＲ２１Ｒ２２）、環状Ｃ１−５アルキルアミノ、イミダゾリル、Ｃ１−６アルキルピペラジニル、モルホリノ、チオール（−ＳＨ）、チオエーテル−（ＳＲ２０）、テトラゾール、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）、エステル（−ＣＯＯＲ２０）、アミド（−ＣＯＮＨ２）、一置換アミド（−ＣＯＮＨＲ２０）、二置換アミド（−ＣＯＮＲ２１Ｒ２２）、Ｎ−結合アミド（−ＮＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２０）、一置換Ｎ−結合アミド（−ＮＨＲ２１−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２０）、二置換Ｎ−結合アミド（−ＮＲ２１Ｒ２２−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２０）、Ｎ−結合スルホンアミド（−ＮＨ２−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２０）、一置換Ｎ−結合スルホンアミド（−ＮＨＲ２１−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２０）、二置換Ｎ−結合スルホンアミド（−ＮＲ２１Ｒ２２−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２０）、スルホキシ（−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ）、スルホネート（Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ２０）、スルホニル（Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２０）、スルフィキシ（Ｓ（＝Ｏ）ＯＨ）、スルフィネート（Ｓ（＝Ｏ）ＯＲ２０）、スルフィニル（Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２０）、ホスホンオキシ（ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２）、ホスフェート（ＯＰ（＝Ｏ）ＯＲ２０）２）、及びスルホンアミド（−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ２１、又は−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２１Ｒ２２）から選択される一つ以上の基で独立して置換され、式中、Ｒ２０、Ｒ２１、及びＲ２２はＣ１−Ｃ６アルキル基から独立して選択され、式中、電子求引基はハロ、シアノ（−ＣＮ）、ハロアルキル、カルボキサミド、ニトロ、アルデヒド（−ＣＨＯ）、ケト（−ＣＯＲ２０）、アルケニル、アルキニル、第四級アミノ（−Ｎ＋Ｒ２０Ｒ２１Ｒ２２）、エステル（−ＣＯＯＲ２０）、アミド（−ＣＯＮＨ２）、一置換アミド（−ＣＯＮＨＲ２０）、二置換アミド（−ＣＯＮＲ２１Ｒ２２）、Ｎ−結合アミド（−ＮＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２０）、一置換Ｎ−結合アミド（−ＮＨＲ２１−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２０）、二置換Ｎ−結合アミド（−ＮＲ２１Ｒ２２−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２０）、Ｎ−結合スルホンアミド（−ＮＨ２−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２０）、一置換Ｎ−結合スルホンアミド（−ＮＨＲ２１−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２０）、二置換Ｎ−結合スルホンアミド（−ＮＲ２１Ｒ２２−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２０）、スルホキシ（−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ）、スルホネート（Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ２０）、スルホニル（Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２０）、及びスルホンアミド（−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ２１、又は−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２１Ｒ２２）から選択され、式中、Ｒ２０、Ｒ２１、及びＲ２２はＣ１−Ｃ６アルキル基から独立して選択される、項目４１に記載の保護抗新生物剤。
（項目５１）
Ｒ１３−Ｒ２０のそれぞれが水素、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２０、−ＮＲ２０Ｒ２１、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、スルファミド（−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ２０、又は−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２０Ｒ２１）、カルボキサミド（−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ２０、又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２１）から独立して選択され；式中、Ｒ２０、及びＲ２１はＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ２０複素環基、又はＣ３−Ｃ２０アリール基から独立して選択され、好ましくはＣ１−Ｃ６アルキル基である、項目５０又は項目５１のいずれかに記載の保護抗新生物剤。
（項目５２）
連結基Ｌが、化学式
【化８】
0005572644.tif 000017
を有する、項目５０に記載の保護抗新生物剤。
（項目５３）
前記抗新生物剤が一つ以上の保護可能なヒドロキシル基又はアミン基を含み、一つ以上の保護可能なヒドロキシル基又はアミン基がＨｙｐ−Ｌ又はＨｙｐ−から選択される基で置換され、式中、Ｈｙｐは低酸素活性剤であり；並びにＬは化学式
【化９】
0005572644.tif 000018
の連結基であり、式中、Ｘは
【化１０】
0005572644.tif 000019
から選択され、
式中、Ｒ６は非置換アルキル又は一つ以上のヘテロ原子を含む基で置換されたアルキルであり；
Ｒ７は水素、非置換アルキル又は一つ以上のヘテロ原子を含む基で置換されたアルキルであり；並びに
Ｙは、ｎ＝１−４の置換又は非置換の−（ＣＨ２）ｎ−鎖、炭素骨格鎖原子の一つがヘテロ原子を含む基により置換されるｎ＝１−４の置換又は非置換の−（ＣＨ２）ｎ−鎖、及び芳香族基を含む遅延放出基から選択されるスペーサー基である、保護抗新生物剤。
（項目５４）
前記低酸素活性剤が、電子欠損ニトロベンゼン部分、電子欠損ニトロ安息香酸アミド部分、ニトロアゾール部分、ニトロイミダゾール部分、ニトロチオフェン部分、ニトロチアゾール部分、ニトロオキサゾール部分、ニトロフラン部分、及びニトロピロール部分より成る群から選択される、項目５３に記載の保護抗新生物剤。
（項目５５）
前記低酸素活性剤が、化学式
【化１１】
0005572644.tif 000020
のニトロイミダゾールであり、
式中、Ｒ２は水素であり；
Ｒ３は−Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１は置換若しくは非置換のＣ１−Ｃ６アルキル又は置換若しくは非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシであり；並びに
Ｒ４は、−Ｈ、置換若しくは非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、又は置換若しくは非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシであり、
式中、Ｒ１及びＲ４の置換アルキル又は置換アルコキシは、エーテル（−ＯＲ２０）、アミノ（−ＮＨ２）、一置換アミノ（−ＮＲ２０Ｈ）、二置換アミノ（−ＮＲ２１Ｒ２２）、環状Ｃ１−５アルキルアミノ、イミダゾリル、Ｃ１−６アルキルピペラジニル、モルホリノ、チオール（−ＳＨ）、チオエーテル−（ＳＲ２０）、テトラゾール、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）、エステル（−ＣＯＯＲ２０）、アミド（−ＣＯＮＨ２）、一置換アミド（−ＣＯＮＨＲ２０）、二置換アミド（−ＣＯＮＲ２１Ｒ２２）、Ｎ−結合アミド（−ＮＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２０）、一置換Ｎ−結合アミド（−ＮＨＲ２１−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２０）、二置換Ｎ−結合アミド（−ＮＲ２１Ｒ２２−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２０）、Ｎ−結合スルホンアミド（−ＮＨ２−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２０）、一置換Ｎ−結合スルホンアミド（−ＮＨＲ２１−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２０）、二置換Ｎ−結合スルホンアミド（−ＮＲ２１Ｒ２２−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２０）、スルホキシ（−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ）、スルホネート（Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ２０）、スルホニル（Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２０）、スルフィキシ（Ｓ（＝Ｏ）ＯＨ）、スルフィネート（Ｓ（＝Ｏ）ＯＲ２０）、スルフィニル（Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２０）、ホスホンオキシ（ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２）、ホスフェート（ＯＰ（＝Ｏ）ＯＲ２０）２）、及びスルホンアミド（−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ２１、又は−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２１Ｒ２２）から選択される一つ以上のヘテロ原子を含む基で独立して置換され；式中、Ｒ２０、Ｒ２１、及びＲ２２はＣ１−Ｃ６アルキル基から独立して選択され；並びに
Ｌが、化学式
【化１２−１】
0005572644.tif 000021
の連結基であり、式中Ｘは、から選択され、Ｒ６は、非置換Ｃ１−Ｃ３アルキル、又はヒドロキシル、エーテル、チオール、チオエーテル、スルフィン酸エステル、スルホキシド、スルホン、スルホン酸、スルホン酸エステル、スルフェンアミド、スルホンアミド、カルボン酸、カルボン酸塩、エステル、アミド、アルデヒド、ケト、アミノ、ハロ、及びシアノから選択される一つ以上のヘテロ原子を含む基で置換されたＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ７は、水素、非置換Ｃ１−Ｃ３アルキル、又はヒドロキシル、エーテル、チオール、チオエーテル、スルフィン酸エステル、スルホキシド、スルホン、スルホン酸、スルホン酸エステル、スルフェンアミド、スルホンアミド、カルボン酸、カルボン酸塩、エステル、アミド、アルデヒド、ケト、アミノ、ハロ、及びシアノから選択される一つ以上のヘテロ原子を含む基で置換されたＣ１−Ｃ３アルキルであり；
スペーサー基のＹは、ｎ＝１−４の非置換−（ＣＨ２）ｎ−鎖、又はヒドロキシル、エーテル、チオール、チオエーテル、スルフィン酸エステル、スルホキシド、スルホン、スルホン酸、スルホン酸エステル、スルフェンアミド、スルホンアミド、カルボン酸、カルボン酸塩、エステル、アミド、アルデヒド、ケト、アミノ、ハロ、及びシアノから選択される一つ以上のヘテロ原子を含む基で置換されたｎ＝１−４の−（ＣＨ２）ｎ−鎖であり；又は
スペーサー基のＹは遅延放出基であり、化学式
【化１２−２】
0005572644.tif 000022
を有し、式中、Ｒ１０は結合であり；Ｒ１１は非置換若しくは置換のアリール基又は置換若しくは非置換のへテロアリール基であり；並びにＲ１２は化学式−（ＣＲ４０Ｒ４１）−Ｒ４２−又は−（ＣＲ４０Ｒ４１）−ＣＲ４３＝ＣＲ４４−Ｒ４２−を有し、式中、Ｒ４２は結合又は−ＯＣ（＝Ｏ）−であり、並びにＲ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、及びＲ４３は−Ｈ、非置換Ｃ１−Ｃ１０アルキル、及びヒドロキシル、エーテル、チオール、チオエーテル、スルフィン酸エステル、スルホキシド、スルホン、スルホン酸、スルホン酸エステル、スルフェンアミド、スルホンアミド、カルボン酸、カルボン酸塩、エステル、アミド、アルデヒド、ケト、アミノ、ハロ、及びシアノから選択される一つ以上のヘテロ原子を含む基で置換されたＣ１−Ｃ１０アルキルから独立して選択される、項目５４に記載の保護抗新生物剤。
（項目５６）
Ｈｙｐ−又はＨｙｐ−Ｌ−から選択される基で置換されたヒドロキシル基を含み、式中、Ｌは−ＣＨ２−Ｏ−であり、Ｈｙｐは置換又は非置換のニトロイミダゾールである、項目５３に記載の保護抗新生物剤。
（項目５７）
前記ニトロイミダゾールが、
【化１３】
0005572644.tif 000023
であり、
式中、Ｒ２は水素であり；
Ｒ３は−Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１は置換若しくは非置換のＣ１−Ｃ６アルキル又は置換若しくは非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシであり；並びに
Ｒ４は、−Ｈ、置換若しくは非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、又は置換若しくは非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシであり；並びに
式中、置換アルキル又は置換アルコキシは、エーテル（−ＯＲ２０）、アミノ（−ＮＨ２）、一置換アミノ（−ＮＲ２０Ｈ）、二置換アミノ（−ＮＲ２１Ｒ２２）、環状Ｃ１−５アルキルアミノ、イミダゾリル、Ｃ１−６アルキルピペラジニル、モルホリノ、チオール（−ＳＨ）、チオエーテル−（ＳＲ２０）、テトラゾール、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）、エステル（−ＣＯＯＲ２０）、アミド（−ＣＯＮＨ２）、一置換アミド（−ＣＯＮＨＲ２０）、二置換アミド（−ＣＯＮＲ２１Ｒ２２）、Ｎ−結合アミド（−ＮＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２０）、一置換Ｎ−結合アミド（−ＮＨＲ２１−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２０）、二置換Ｎ−結合アミド（ＮＲ２１Ｒ２２−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２０）、Ｎ−結合スルホンアミド（−ＮＨ２−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２０）、一置換Ｎ−結合スルホンアミド（−ＮＨＲ２１−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２０）、二置換Ｎ−結合スルホンアミド（−ＮＲ２１Ｒ２２−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２０）、スルホキシ（−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ）、スルホネート（Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ２０）、スルホニル（Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２０）、スルフィキシ（Ｓ（＝Ｏ）ＯＨ）、スルフィネート（Ｓ（＝Ｏ）ＯＲ２０）、スルフィニル（Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２０）、ホスホンオキシ（ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２）、ホスフェート（ＯＰ（＝Ｏ）ＯＲ２０）２）、及びスルホンアミド（−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ２１、又は−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２１Ｒ２２）から選択される一つ以上のヘテロ原子を含む基で置換され；式中、Ｒ２０、Ｒ２１、及びＲ２２はＣ１−Ｃ６アルキル基から独立して選択される、項目５６に記載の保護抗新生物剤。
（項目５８）
前記抗新生物剤がドキソルビシン、ダウノルビシン、デュオカルマイシン（ｄｕｏｃａｒｍｙｃｉｎ）、エトポシド、デュエトポシド（ｄｕｅｔｏｐｏｓｉｄｅ）、コンブレタスタチン（Ｃｏｍｂｒｅｔａｓｔａｔｉｎ）Ａ−４、ビンブラスチン、ビンクリスチン、カンプトセシン、トポテカン、５−フルオロウラシル、ＡＱ４Ｎ、ヒドロキシウレア、メイタンシン（ｍａｙｔａｎｓｉｎｅ）、エネジエン（ｅｎｅｄｉｙｅｎｅ）、ディスコデルモライド（ｄｉｓｃｏｄｅｒｍｏｌｉｄｅ）、エポチロン（ｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅ）、タキサン、カリチアミシン（ｃａｌｉｃｈｅａｍｉｃｉｎ）、テダノライド（ｔｅｄａｎｏｌｉｄｅ）、ブレオマイシン、カリチアミシン、コルヒチン、シタラビン、デカルバジン（ｄｅｃａｒｂａｚｉｎｅ）、ダクチノマイシン、ディスコデルモリド（ｄｉｓｃｏｄｅｒｍｏｌｉｄｅ）、エピルビシン、エピルビシン誘導体、フルダラビン、ヒドロキシウレアペントスタチン（ｈｙｄｒｏｘｙｕｒｅａｐｅｎｔｏｓｔａｔｉｎ）、６−メルカプトプリン、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトキサントロン、カルボプラチン、シスプラチン、プレドニゾン、プロカルバジン、タキサン、ドセタキセル、パクリタキセル、テダノライド（ｔｅｄａｎｏｌｉｄｅ）、テニポシド、６−チオグアニン、ビンカ・アルカロイド、シクロホスファミド、白金配位錯体、アントラセンジオン（ａｎｔｈｒａｃｅｎｅｄｉｏｎｅ）、置換尿素、及びメチルヒドラジン誘導体より成る群から選択される、項目５６に記載の保護抗新生物剤。
（項目５９）
前記置換ヒドロキシル基が抗新生物剤の置換又は非置換のフェニル環と直接結合する、項目５６に記載の保護抗新生物剤。
（項目６０）
前記抗新生物剤がドキソルビシン、エトポシド、デュオカルマイシン、コンブレタスタチンＡ−４、バルミノマイシン、及び該薬剤のいずれかの類似体から選択される、項目５９に記載の保護抗新生物剤。
（項目６１）
前記置換ヒドロキシル基が抗新生物剤の置換フェニル環に直接結合し、該置換ヒドロキシル基が低酸素活性剤で置換される、項目５６に記載の保護抗新生物剤。
（項目６２）
Ｈｙｐ−Ｌ−で置換されたアミン基を含み、式中、Ｘは
【化１４】
0005572644.tif 000024
であり、
Ｙは−（ＣＲｅＲｆ）−（ＣＲｇＲｈ）−（ＣＨ２）−又は−（ＣＲｅＲｆ）−（ＣＲｇＲｈ）−（ＣＲｊＲｋ）−（ＣＨ２）−であり、式中、Ｒｅ、Ｒｆは独立して水素、非置換Ｃ１−Ｃ３アルキル、ヒドロキシル、エーテル、チオール、チオエーテル、スルフィン酸エステル、スルホキシド、スルホン、スルホン酸、スルホン酸エステル、スルフェンアミド、スルホンアミド、カルボン酸、カルボン酸塩、エステル、アミド、アルデヒド、ケト、アミノ、ハロ、及びシアノの一つ以上で置換されたＣ１−Ｃ３アルキルであり、又は（ＣＲｅＲｆ）は（Ｃ＝Ｏ）であり、Ｒｇ及びＲｈは独立して水素、非置換Ｃ１−Ｃ３アルキル、ヒドロキシル、エーテル、チオール、チオエーテル、スルフィン酸エステル、スルホキシド、スルホン、スルホン酸、スルホン酸エステル、スルフェンアミド、スルホンアミド、カルボン酸、カルボン酸塩、エステル、アミド、アルデヒド、ケト、アミノ、ハロ、及びシアノの一つ以上で置換されたＣ１−Ｃ３アルキルであり、又は（ＣＲｇＲｈ）は（Ｃ＝Ｏ）であり、Ｒｊ及びＲｋは独立して水素、非置換Ｃ１−Ｃ３アルキル、ヒドロキシル、エーテル、チオール、チオエーテル、スルフィン酸エステル、スルホキシド、スルホン、スルホン酸、スルホン酸エステル、スルフェンアミド、スルホンアミド、カルボン酸、カルボン酸塩、エステル、アミド、アルデヒド、ケト、アミノ、ハロ、及びシアノの一つ以上で置換されたＣ１−Ｃ３アルキルであり、又は（ＣＲｊＲｋ）は（Ｃ＝Ｏ）であり；又は
Ｙは−（ＣＲｅＲｆ）−Ｒｍ−（ＣＲｊＲｋ）−（ＣＨ２）−であり、式中、Ｒｅ、Ｒｆは独立して水素、非置換Ｃ１−Ｃ３アルキル、ヒドロキシル、エーテル、チオール、チオエーテル、スルフィン酸エステル、スルホキシド、スルホン、スルホン酸、スルホン酸エステル、スルフェンアミド、スルホンアミド、カルボン酸、カルボン酸塩、エステル、アミド、アルデヒド、ケト、アミノ、ハロ、及びシアノの一つ以上で置換されたＣ１−Ｃ３アルキルであり、又は（ＣＲｅＲｆ）は（Ｃ＝Ｏ）であり；Ｒｊ及びＲｋは独立して水素、非置換Ｃ１−Ｃ３アルキル、ヒドロキシル、エーテル、チオール、チオエーテル、スルフィン酸エステル、スルホキシド、スルホン、スルホン酸、スルホン酸エステル、スルフェンアミド、スルホンアミド、カルボン酸、カルボン酸塩、エステル、アミド、アルデヒド、ケト、アミノ、ハロ、及びシアノの一つ以上で置換されたＣ１−Ｃ３アルキルであり、又は（ＣＲｊＲｋ）は（Ｃ＝Ｏ）であり；Ｒｍは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｏ−、及び−ＮＲ３０−から選択され、式中、Ｒ３０は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、ヒドロキシル、エーテル、チオール、チオエーテル、スルフィン酸エステル、スルホキシド、スルホン、スルホン酸、スルホン酸エステル、スルフェンアミド、スルホンアミド、カルボン酸、カルボン酸塩、エステル、アミド、アルデヒド、ケト、アミノ、ハロ、及びシアノから選択される一つ以上のヘテロ原子を含む基で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキルから選択され、Ｒ３１及びＲ３２は、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、又はヒドロキシル、エーテル、チオール、チオエーテル、スルフィン酸エステル、スルホキシド、スルホン、スルホン酸、スルホン酸エステル、スルフェンアミド、スルホンアミド、カルボン酸、カルボン酸塩、エステル、アミド、アルデヒド、ケト、アミノ、ハロ、及びシアノから選択される一つ以上のヘテロ原子を含む基で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキルから独立して選択される、項目５７に記載の保護抗新生物剤。
（項目６３）
Ｒ１がメチルであり、Ｒ３が−Ｈ又はメチルであり、並びにＲ４が−Ｈである、項目６２に記載の保護抗新生物剤。
（項目６４）
項目１から項目５３のいずれかに記載の治療的に有効な量の保護抗新生物剤を被験体に投与する工程を含む、癌を処置する方法。
（項目６５）
前記保護抗新生物剤が、有効量の一つ以上の化学療法剤、有効量の放射線治療、外科手術手法、又は前記の任意の組み合わせと併用して投与される、項目６４に記載の方法。
（項目６６）
前記一つ以上の化学療法剤が、ブスルファン、インプロスルファン、ピポスルファン（ｐｉｐｏｓｕｌｆａｎ）、ベンゾデパ（ｂｅｎｚｏｄｅｐａ）、カルボクオン（ｃａｒｂｏｑｕｏｎｅ）、２−デオキシ−Ｄ−グルコース、ロニダミン（ｌｏｎｉｄａｍｉｎｅ）、メトウレデパ（ｍｅｔｕｒｅｄｅｐａ）、ウレデパ（ｕｒｅｄｅｐａ）、アルトレタミン（ａｌｔｒｅｔａｍｉｎｅ）、イマチニブ、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド（ｔｒｉｅｔｈｙｌｅｎｅｐｈｏｓｐｈｏｒａｍｉｄｅ）、トリエチレンチオホスホラミド（ｔｒｉｅｔｈｙｌｅｎｅｔｈｉｏｐｈｏｓｐｈｏｒａｍｉｄｅ）、トリメチロロメラミン（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｏｌｏｍｅｌａｍｉｎｅ）、クロラムブシル、クロルナファジン（ｃｈｌｏｒｎａｐｈａｚｉｎｅ）、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、塩酸メクロレタミンオキシド、メルファラン、ノベムビシン（ｎｏｖｅｍｂｉｃｈｉｎ）、フェネステリン（ｐｈｅｎｅｓｔｅｒｉｎｅ）、プレドニムスチン、トロフォスファミド（ｔｒｏｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、ウラシル・マスタード、カルムスチン、クロロゾトシン（ｃｈｌｏｒｏｚｏｔｏｃｉｎ）、フォテムスチン（ｆｏｔｅｍｕｓｔｉｎｅ）、ニムスチン、ラニムスチン（ｒａｎｉｍｕｓｔｉｎｅ）、デカルバジン（ｄｅｃａｒｂａｚｉｎｅ）、マンノムスチン（ｍａｎｎｏｍｕｓｔｉｎｅ）、ミトブロニトール、ミトラクトール（ｍｉｔｏｌａｃｔｏｌ）、ピポブロマン、アクラシノマイシン（ａｃｌａｃｉｎｏｍｙｃｉｎ）、アクチノマイシンＦ（１）、アントラマイシン（ａｎｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン（ｃａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ）、カルビシン（ｃａｒｕｂｉｃｉｎ）、カルジノフィリン（ｃａｒｚｉｎｏｐｈｉｌｉｎ）、クロモマイシン（ｃｈｒｏｍｏｍｙｃｉｎ）、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ダウノマイシン、６−ジアゾ−５−オキソ−１−ノルロイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン（ｎｏｇａｌａｍｙｃｉｎ）、オリボマイシン（ｏｌｉｖｏｍｙｃｉｎ）、ペプロマイシン、プリカマイシン、ポルフィロマイシン（ｐｏｒｆｉｒｏｍｙｃｉｎ）、ピューロマイシン、ストレプロニグリン、ストレプトゾシン（ｓｔｒｅｐｔｏｚｏｃｉｎ）、チュバーシディン（ｔｕｂｅｒｃｉｄｉｎ）、ウベニメックス（ｕｂｅｎｉｍｅｘ）、ジノスタチン（ｚｉｎｏｓｔａｔｉｎ）、ゾルビシン、デノプテリン（ｄｅｎｏｐｔｅｒｉｎ）、プテロプテリン（ｐｔｅｒｏｐｔｅｒｉｎ）、トリメトレキサート、フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン（ｔｈｉａｍｉｐｒｉｎｅ）、チオグアニン、アンシタビン、アザシチジン（ａｚａｃｉｔｉｄｉｎｅ）、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン（ｄｏｘｉｆｌｕｒｉｄｉｎｅ）、エノシタビン（ｅｎｏｃｉｔａｂｉｎｅ）、フロクスウリジン、５−フルオロウラシル、テガフル、Ｌ−アスパラギナーゼ、プルモザイム（ｐｕｌｍｏｚｙｍｅ）、アセグラトン、アルドホスファミド・グリコシド（ａｌｄｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ  ｇｌｙｃｏｓｉｄｅ）、アミノレブリン酸、アムサクリン、ベストラブシル（ｂｅｓｔｒａｂｕｃｉ���）、ビサントレン（ｂｉｓａｎｔｒｅｎｅ）、カルボプラチン、デフォファミド（ｄｅｆｏｆａｍｉｄｅ）、デメコルシン（ｄｅｍｅｃｏｌｃｉｎｅ）、ジアジクオン（ｄｉａｚｉｑｕｏｎｅ）、エルフォルニチン（ｅｌｆｏｒｎｉｔｈｉｎｅ）、酢酸エリプチニウム（ｅｌｌｉｐｔｉｎｉｕｍ  ａｃｅｔａｔｅ）、エトグルシド（ｅｔｏｇｌｕｃｉｄ）、フルタミド（ｆｌｕｔａｍｉｄｅ）、硝酸ガリウム、ヒドロキシウレア、インターフェロン−アルファ、インターフェロン−ベータ、インターフェロン−ガンマ、インターロイキン−２、レンチナン（ｌｅｎｔｉｎａｎ）、ミトグアゾン（ｍｉｔｏｇｕａｚｏｎｅ）、ミトキサントロン、モピダモル（ｍｏｐｉｄａｍｏｌ）、ニトラクリン（ｎｉｔｒａｃｒｉｎｅ）、ペントスタチン（ｐｅｎｔｏｓｔａｔｉｎ）、フェナメット（ｐｈｅｎａｍｅｔ）、ピラルビシン（ｐｉｒａｒｕｂｉｃｉｎ）、ポドフィリン酸（ｐｏｄｏｐｈｙｌｌｉｎｉｃ  ａｃｉｄ）、２−エチルヒドラジド（２−ｅｔｈｙｌｈｙｄｒａｚｉｄｅ）、プロカルバジン、ラゾキサン（ｒａｚｏｘａｎｅ）、シゾフィラン（ｓｉｚｏｆｉｒａｎ）、スピロゲルマニウム（ｓｐｉｒｏｇｅｒｍａｎｉｕｍ）、パクリタキセル、タモキシフェン、テニポシド、テヌアゾン酸、トリアジクオン（ｔｒｉａｚｉｑｕｏｎｅ）、２，２’，２’’−トリクロロトリエチルアミン、ウレタン、ビンブラスチン、及びビンクリスチンより成る群から選択される、項目６５に記載の方法。
（項目６７）
前記癌が、白血病、乳癌、皮膚癌、骨肉種、肝癌、脳腫瘍、喉頭、胆嚢、膵臓、直腸、副甲状腺、甲状腺、副腎、神経組織、頭頸部、胃、気管支、腎臓の癌、基底細胞癌、潰瘍性及び乳頭の両型の扁平上皮癌、転移性皮膚癌、骨肉種、ユーイング肉腫、ベティキュラム（ｖｅｔｉｃｕｌｕｍ）細胞肉腫、骨髄腫、巨細胞腫、小細胞肺癌、胆石、島細胞腫、原発性脳腫瘍、急性及び慢性のリンパ球及び顆粒球の腫瘍、毛様細胞腫瘍、腺腫、過形成、髄様癌、褐色細胞腫、粘膜ニューロン（ｎｅｕｒｏｎｍ）、腸ガングリオン神経腫（ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｇａｎｇｌｌｏｎｅｕｒｏｍａ）、過形成角膜神経腫瘍、マルファン症候群様体型腫瘍、ウィルムス腫瘍、精上皮腫、ライオマイオマター（ｌｅｉｏｍｙｏｍａｔｅｒ）腫瘍、子宮頸部形成異常及び上皮内癌、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、軟部組織肉腫、悪性カルチノイド、局所性皮膚病変、菌状息肉腫、横紋筋肉腫、カポジ肉腫、骨原性及び他の肉腫、悪性高カルシウム血症、腎細胞腫瘍、真性赤血球増加症、腺癌、グリア芽腫、マルチフォーマ（ｍｕｌｔｉｆｏｒｍａ）、白血病、リンパ腫、悪性黒色腫、及び類表皮癌より成る群から選択される、項目６４に記載の方法。
（項目６８）
前記癌が、肺癌、非小細胞肺癌、乳癌、結腸癌、頭頸部癌、卵巣癌、膵臓癌、及び前立腺癌より成る群から選択される、項目６７に記載の方法。
（項目６９）
項目１から項目５３のいずれかに記載の治療的に有効な量の保護抗新生物剤を含む癌を処置するための組成物。
（項目７０）
有効量の一つ以上の化学療法剤を更に含む、項目６９に記載の組成物。
（項目７１）
前記化学療法剤が、ブスルファン、インプロスルファン、ピポスルファン（ｐｉｐｏｓｕｌｆａｎ）、ベンゾデパ（ｂｅｎｚｏｄｅｐａ）、カルボクオン（ｃａｒｂｏｑｕｏｎｅ）、２−デオキシ−Ｄ−グルコース、ロニダミン（ｌｏｎｉｄａｍｉｎｅ）、メトウレデパ（ｍｅｔｕｒｅｄｅｐａ）、ウレデパ（ｕｒｅｄｅｐａ）、アルトレタミン（ａｌｔｒｅｔａｍｉｎｅ）、イマチニブ、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド（ｔｒｉｅｔｈｙｌｅｎｅｐｈｏｓｐｈｏｒａｍｉｄｅ）、トリエチレンチオホスホラミド（ｔｒｉｅｔｈｙｌｅｎｅｔｈｉｏｐｈｏｓｐｈｏｒａｍｉｄｅ）、トリメチロロメラミン（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｏｌｏｍｅｌａｍｉｎｅ）、クロラムブシル、クロルナファジン（ｃｈｌｏｒｎａｐｈａｚｉｎｅ）、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、塩酸メクロレタミンオキシド、メルファラン、ノベムビシン（ｎｏｖｅｍｂｉｃｈｉｎ）、フェネステリン（ｐｈｅｎｅｓｔｅｒｉｎｅ）、プレドニムスチン、トロフォスファミド（ｔｒｏｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、ウラシル・マスタード、カルムスチン、クロロゾトシン（ｃｈｌｏｒｏｚｏｔｏｃｉｎ）、フォテムスチン（ｆｏｔｅｍｕｓｔｉｎｅ）、ニムスチン、ラニムスチン（ｒａｎｉｍｕｓｔｉｎｅ）、デカルバジン（ｄｅｃａｒｂａｚｉｎｅ）、マンノムスチン（ｍａｎｎｏｍｕｓｔｉｎｅ）、ミトブロニトール、ミトラクトール（ｍｉｔｏｌａｃｔｏｌ）、ピポブロマン、アクラシノマイシン（ａｃｌａｃｉｎｏｍｙｃｉｎ）、アクチノマイシンＦ（１）、アントラマイシン（ａｎｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン（ｃａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ）、カルビシン（ｃａｒｕｂｉｃｉｎ）、カルジノフィリン（ｃａｒｚｉｎｏｐｈｉｌｉｎ）、クロモマイシン（ｃｈｒｏｍｏｍｙｃｉｎ）、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ダウノマイシン、６−ジアゾ−５−オキソ−１−ノルロイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン（ｎｏｇａｌａｍｙｃｉｎ）、オリボマイシン（ｏｌｉｖｏｍｙｃｉｎ）、ペプロマイシン、プリカマイシン、ポルフィロマイシン（ｐｏｒｆｉｒｏｍｙｃｉｎ）、ピューロマイシン、ストレプロニグリン、ストレプトゾシン（ｓｔｒｅｐｔｏｚｏｃｉｎ）、チュバーシディン（ｔｕｂｅｒｃｉｄｉｎ）、ウベニメックス（ｕｂｅｎｉｍｅｘ）、ジノスタチン（ｚｉｎｏｓｔａｔｉｎ）、ゾルビシン、デノプテリン（ｄｅｎｏｐｔｅｒｉｎ）、プテロプテリン（ｐｔｅｒｏｐｔｅｒｉｎ）、トリメトレキサート、フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン（ｔｈｉａｍｉｐｒｉｎｅ）、チオグアニン、アンシタビン、アザシチジン（ａｚａｃｉｔｉｄｉｎｅ）、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン（ｄｏｘｉｆｌｕｒｉｄｉｎｅ）、エノシタビン（ｅｎｏｃｉｔａｂｉｎｅ）、フロクスウリジン、５−フルオロウラシル、テガフル、Ｌ−アスパラギナーゼ、プルモザイム（ｐｕｌｍｏｚｙｍｅ）、アセグラトン、アルドホスファミド・グリコシド（ａｌｄｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ  ｇｌｙｃｏｓｉｄｅ）、アミノレブリン酸、アムサクリン、ベストラブシル（ｂｅｓｔｒａｂｕｃｉｌ）、ビサ���トレン（ｂｉｓａｎｔｒｅｎｅ）、カルボプラチン、デフォファミド（ｄｅｆｏｆａｍｉｄｅ）、デメコルシン（ｄｅｍｅｃｏｌｃｉｎｅ）、ジアジクオン（ｄｉａｚｉｑｕｏｎｅ）、エルフォルニチン（ｅｌｆｏｒｎｉｔｈｉｎｅ）、酢酸エリプチニウム（ｅｌｌｉｐｔｉｎｉｕｍ  ａｃｅｔａｔｅ）、エトグルシド（ｅｔｏｇｌｕｃｉｄ）、フルタミド（ｆｌｕｔａｍｉｄｅ）、硝酸ガリウム、ヒドロキシウレア、インターフェロン−アルファ、インターフェロン−ベータ、インターフェロン−ガンマ、インターロイキン−２、レンチナン（ｌｅｎｔｉｎａｎ）、ミトグアゾン（ｍｉｔｏｇｕａｚｏｎｅ）、ミトキサントロン、モピダモル（ｍｏｐｉｄａｍｏｌ）、ニトラクリン（ｎｉｔｒａｃｒｉｎｅ）、ペントスタチン（ｐｅｎｔｏｓｔａｔｉｎ）、フェナメット（ｐｈｅｎａｍｅｔ）、ピラルビシン（ｐｉｒａｒｕｂｉｃｉｎ）、ポドフィリン酸（ｐｏｄｏｐｈｙｌｌｉｎｉｃ  ａｃｉｄ）、２−エチルヒドラジド（２−ｅｔｈｙｌｈｙｄｒａｚｉｄｅ）、プロカルバジン、ラゾキサン（ｒａｚｏｘａｎｅ）、シゾフィラン（ｓｉｚｏｆｉｒａｎ）、スピロゲルマニウム（ｓｐｉｒｏｇｅｒｍａｎｉｕｍ）、パクリタキセル、タモキシフェン、テニポシド、テヌアゾン酸、トリアジクオン（ｔｒｉａｚｉｑｕｏｎｅ）、２，２’，２’’−トリクロロトリエチルアミン、ウレタン、ビンブラスチン、及びビンクリスチンより成る群から選択される、項目７０に記載の組成物。
（項目７２）
Ｒ１が電子求引基、非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル又は一つ以上のヘテロ原子を含む基で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり；並びに
Ｒ４が電子求引基、−Ｈ、非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、又は一つ以上のヘテロ原子を含む基で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである、項目４に記載の保護抗新生物剤。
（項目７３）
ヘテロ原子を含む基がヒドロキシル、エーテル、チオール、チオエーテル、スルフィン酸エステル、スルホキシド、スルホン、スルホン酸、スルホン酸エステル、スルフェンアミド、スルホンアミド、カルボン酸、カルボン酸塩、エステル、アミド、アルデヒド、ケト、アミノ、ハロ、及びシアノから選択される、項目７２に記載の保護抗新生物剤。
（項目７４）
Ｒ１及びＲ４の電子求引基が、ハロ、シアノ（−ＣＮ）、ハロアルキル、カルボキサミド、ニトロ、アルデヒド（−ＣＨＯ）、ケト（−ＣＯＲ２０）、アルケニル、アルキニル、第四級アミノ（−Ｎ＋Ｒ２０Ｒ２１Ｒ２２）、エステル（−ＣＯＯＲ２０）、アミド（−ＣＯＮＨ２）、一置換アミド（−ＣＯＮＨＲ２０）、二置換アミド（−ＣＯＮＲ２１Ｒ２２）、Ｎ−結合アミド（−ＮＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２０）、一置換Ｎ−結合アミド（−ＮＨＲ２１−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２０）、二置換Ｎ−結合アミド（−ＮＲ２１Ｒ２２−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２０）、Ｎ−結合スルホンアミド（−ＮＨ２−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２０）、一置換Ｎ−結合スルホンアミド（−ＮＨＲ２１−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２０）、二置換Ｎ−結合スルホンアミド（−ＮＲ２１Ｒ２２−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２０）、スルホキシ（−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ）、スルホネート（Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ２０）、スルホニル（Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２０）、及びスルホンアミド（−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ２１、又は−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２１Ｒ２２）から独立して選択され、式中、Ｒ２０、Ｒ２１、及びＲ２２は独立してＣ１−Ｃ６アルキル基である、項目７２のいずれか一つの保護抗新生物剤。
（項目７５）
Ｒ１及びＲ４のＣ１−Ｃ６アルキルがメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｔ−ブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、及びイソプロピルから独立して選択される、項目６に記載の保護抗新生物剤。
（項目７６）
Ｒ１及びＲ４のＣ１−Ｃ６アルキルがエチル、ｎ−プロピル、及びｎ−ブチルから独立して選択される、項目７２に記載の保護抗新生物剤。
（項目７７）
Ｒ１及びＲ４のヘテロ原子を含む基がアミノ、カルボン酸、及びアミド基から独立して選択される、項目７５又は項目７６の一つに記載の保護抗新生物剤。
（項目７８）
Ｒ１及びＲ４の電子求引基が、ハロ、シアノ（−ＣＮ）、ハロアルキル、カルボキサミド、ニトロ、アルデヒド（−ＣＨＯ）、ケト（−ＣＯＲ２０）、アルケニル、アルキニル、第四級アミノ（−Ｎ＋Ｒ２０Ｒ２１Ｒ２２）、エステル（−ＣＯＯＲ２０）、アミド（−ＣＯＮＨ２）、一置換アミド（−ＣＯＮＨＲ２０）、二置換アミド（−ＣＯＮＲ２１Ｒ２２）、Ｎ−結合アミド（−ＮＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２０）、一置換Ｎ−結合アミド（−ＮＨＲ２１−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２０）、二置換Ｎ−結合アミド（−ＮＲ２１Ｒ２２−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２０）、Ｎ−結合スルホンアミド（−ＮＨ２−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２０）、一置換Ｎ−結合スルホンアミド（−ＮＨＲ２１−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２０）、二置換Ｎ−結合スルホンアミド（−ＮＲ２１Ｒ２２−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２０）、スルホキシ（−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ）、スルホネート（Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ２０）、スルホニル（Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２０）、及びスルホンアミド（−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ２１、又は−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２１Ｒ２２）から独立して選択され、式中、Ｒ２０、Ｒ２１、及びＲ２２は独立してＣ１−Ｃ６アルキル基である、項目７５又は項目７６のいずれか一項に記載の保護抗新生物剤。
（項目７９）
Ｒ１及びＲ４のヘテロ原子を含む基が、エーテル（−ＯＲ２０）、アミノ（−ＮＨ２）、一置換アミノ（−ＮＲ２０Ｈ）、二置換アミノ（−ＮＲ２１Ｒ２２）、環状Ｃ１−５アルキルアミノ、イミダゾリル、Ｃ１−６アルキルピペラジニル、モルホリノ、チオール（−ＳＨ）、チオエーテル−（ＳＲ２０）、テトラゾール、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）、エステル（−ＣＯＯＲ２０）、アミド（−ＣＯＮＨ２）、一置換アミド（−ＣＯＮＨＲ２０）、二置換アミド（−ＣＯＮＲ２１Ｒ２２）、Ｎ−結合アミド（−ＮＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２０）、一置換Ｎ−結合アミド（−ＮＨＲ２１−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２０）、二置換Ｎ−結合アミド（−ＮＲ２１Ｒ２２−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２０）、Ｎ−結合スルホンアミド（−ＮＨ２−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２０）、一置換Ｎ−結合スルホンアミド（−ＮＨＲ２１−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２０）、二置換Ｎ−結合スルホンアミド（−ＮＲ２１Ｒ２２−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２０）、スルホキシ（−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ）、スルホネート（Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ２０）、スルホニル（Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２０）、スルフィキシ（Ｓ（＝Ｏ）ＯＨ）、スルフィネート（Ｓ（＝Ｏ）ＯＲ２０）、スルフィニル（Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２０）、ホスホンオキシ（ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２）、ホスフェート（ＯＰ（＝Ｏ）ＯＲ２０）２）、及びスルホンアミド（−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ２１、又は−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２１Ｒ２２）から独立して選択され；式中、Ｒ２０、Ｒ２１、及びＲ２２はＣ１−Ｃ６アルキル基から独立して選択される、項目７２に記載の保護抗新生物剤。
（項目８０）
Ｒ１が電子求引基、非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル又は一つ以上のヘテロ原子を含む基で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｃ１−Ｃ６アルキルがメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｔ−ブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、及びイソプロピルから選択され；並びに
Ｒ４が電子求引基、−Ｈ、非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、又は一つ以上のヘテロ原子を含む基で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｃ１−Ｃ６アルキルがメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｔ−ブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、及びイソプロピルから選択される、項目７９に記載の保護抗新生物剤。
（項目８１）
Ｒ１、及びＲ４のＣ１−Ｃ６アルキルがエチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチルからそれぞれ独立して選択される、項目８０に記載の保護抗新生物剤。
（項目８２）
Ｒ１がメチル又はメチルアセテートであり、Ｒ２が−Ｈであり、Ｒ３が−Ｈ又はメチルであり、並びにＲ４が−Ｈである、項目７２に記載の保護抗新生物剤。
（項目８３）
治療に有効な量の保護抗新生物剤を被験体に投与する工程を含む癌の処置方法において使用するための項目１〜項目５３のいずれかに記載の保護抗新生物剤。
（項目８４）
前記保護抗新生物剤が、有効量の一つ以上の化学療法剤、有効量の放射線治療、外科手術手法、又は前記の任意の組み合わせと併用して投与される、項目８３に記載の保護抗新生物剤。
（項目８５）
前記一つ以上の化学療法剤が、ブスルファン、インプロスルファン、ピポスルファン（ｐｉｐｏｓｕｌｆａｎ）、ベンゾデパ（ｂｅｎｚｏｄｅｐａ）、カルボクオン（ｃａｒｂｏｑｕｏｎｅ）、２−デオキシ−Ｄ−グルコース、ロニダミン（ｌｏｎｉｄａｍｉｎｅ）、メトウレデパ（ｍｅｔｕｒｅｄｅｐａ）、ウレデパ（ｕｒｅｄｅｐａ）、アルトレタミン（ａｌｔｒｅｔａｍｉｎｅ）、イマチニブ、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド（ｔｒｉｅｔｈｙｌｅｎｅｐｈｏｓｐｈｏｒａｍｉｄｅ）、トリエチレンチオホスホラミド（ｔｒｉｅｔｈｙｌｅｎｅｔｈｉｏｐｈｏｓｐｈｏｒａｍｉｄｅ）、トリメチロロメラミン（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｏｌｏｍｅｌａｍｉｎｅ）、クロラムブシル、クロルナファジン（ｃｈｌｏｒｎａｐｈａｚｉｎｅ）、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、塩酸メクロレタミンオキシド、メルファラン、ノベムビシン（ｎｏｖｅｍｂｉｃｈｉｎ）、フェネステリン（ｐｈｅｎｅｓｔｅｒｉｎｅ）、プレドニムスチン、トロフォスファミド（ｔｒｏｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、ウラシル・マスタード、カルムスチン、クロロゾトシン（ｃｈｌｏｒｏｚｏｔｏｃｉｎ）、フォテムスチン（ｆｏｔｅｍｕｓｔｉｎｅ）、ニムスチン、ラニムスチン（ｒａｎｉｍｕｓｔｉｎｅ）、デカルバジン（ｄｅｃａｒｂａｚｉｎｅ）、マンノムスチン（ｍａｎｎｏｍｕｓｔｉｎｅ）、ミトブロニトール、ミトラクトール（ｍｉｔｏｌａｃｔｏｌ）、ピポブロマン、アクラシノマイシン（ａｃｌａｃｉｎｏｍｙｃｉｎ）、アクチノマイシンＦ（１）、アントラマイシン（ａｎｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン（ｃａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ）、カルビシン（ｃａｒｕｂｉｃｉｎ）、カルジノフィリン（ｃａｒｚｉｎｏｐｈｉｌｉｎ）、クロモマイシン（ｃｈｒｏｍｏｍｙｃｉｎ）、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ダウノマイシン、６−ジアゾ−５−オキソ−１−ノルロイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン（ｎｏｇａｌａｍｙｃｉｎ）、オリボマイシン（ｏｌｉｖｏｍｙｃｉｎ）、ペプロマイシン、プリカマイシン、ポルフィロマイシン（ｐｏｒｆｉｒｏｍｙｃｉｎ）、ピューロマイシン、ストレプロニグリン、ストレプトゾシン（ｓｔｒｅｐｔｏｚｏｃｉｎ）、チュバーシディン（ｔｕｂｅｒｃｉｄｉｎ）、ウベニメックス（ｕｂｅｎｉｍｅｘ）、ジノスタチン（ｚｉｎｏｓｔａｔｉｎ）、ゾルビシン、デノプテリン（ｄｅｎｏｐｔｅｒｉｎ）、プテロプテリン（ｐｔｅｒｏｐｔｅｒｉｎ）、トリメトレキサート、フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン（ｔｈｉａｍｉｐｒｉｎｅ）、チオグアニン、アンシタビン、アザシチジン（ａｚａｃｉｔｉｄｉｎｅ）、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン（ｄｏｘｉｆｌｕｒｉｄｉｎｅ）、エノシタビン（ｅｎｏｃｉｔａｂｉｎｅ）、フロクスウリジン、５−フルオロウラシル、テガフル、Ｌ−アスパラギナーゼ、プルモザイム（ｐｕｌｍｏｚｙｍｅ）、アセグラトン、アルドホスファミド・グリコシド（ａｌｄｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ  ｇｌｙｃｏｓｉｄｅ）、アミノレブリン酸、アムサクリン、ベストラブシル（ｂｅｓｔｒａｂｕｃｉ���）、ビサントレン（ｂｉｓａｎｔｒｅｎｅ）、カルボプラチン、デフォファミド（ｄｅｆｏｆａｍｉｄｅ）、デメコルシン（ｄｅｍｅｃｏｌｃｉｎｅ）、ジアジクオン（ｄｉａｚｉｑｕｏｎｅ）、エルフォルニチン（ｅｌｆｏｒｎｉｔｈｉｎｅ）、酢酸エリプチニウム（ｅｌｌｉｐｔｉｎｉｕｍ  ａｃｅｔａｔｅ）、エトグルシド（ｅｔｏｇｌｕｃｉｄ）、フルタミド（ｆｌｕｔａｍｉｄｅ）、硝酸ガリウム、ヒドロキシウレア、インターフェロン−アルファ、インターフェロン−ベータ、インターフェロン−ガンマ、インターロイキン−２、レンチナン（ｌｅｎｔｉｎａｎ）、ミトグアゾン（ｍｉｔｏｇｕａｚｏｎｅ）、ミトキサントロン、モピダモル（ｍｏｐｉｄａｍｏｌ）、ニトラクリン（ｎｉｔｒａｃｒｉｎｅ）、ペントスタチン（ｐｅｎｔｏｓｔａｔｉｎ）、フェナメット（ｐｈｅｎａｍｅｔ）、ピラルビシン（ｐｉｒａｒｕｂｉｃｉｎ）、ポドフィリン酸（ｐｏｄｏｐｈｙｌｌｉｎｉｃ  ａｃｉｄ）、２−エチルヒドラジド（２−ｅｔｈｙｌｈｙｄｒａｚｉｄｅ）、プロカルバジン、ラゾキサン（ｒａｚｏｘａｎｅ）、シゾフィラン（ｓｉｚｏｆｉｒａｎ）、スピロゲルマニウム（ｓｐｉｒｏｇｅｒｍａｎｉｕｍ）、パクリタキセル、タモキシフェン、テニポシド、テヌアゾン酸、トリアジクオン（ｔｒｉａｚｉｑｕｏｎｅ）、２，２’，２’’−トリクロロトリエチルアミン、ウレタン、ビンブラスチン、及びビンクリスチンより成る群から選択される、項目８４に記載の保護抗新生物剤。
（項目８６）
前記癌が、白血病、乳癌、皮膚癌、骨肉種、肝癌、脳腫瘍、喉頭、胆嚢、膵臓、直腸、副甲状腺、甲状腺、副腎、神経組織、頭頸部、胃、気管支、腎臓の癌、基底細胞癌、潰瘍性及び乳頭の両型の扁平上皮癌、転移性皮膚癌、骨肉種、ユーイング肉腫、ベティキュラム（ｖｅｔｉｃｕｌｕｍ）細胞肉腫、骨髄腫、巨細胞腫、小細胞肺癌、胆石、島細胞腫、原発性脳腫瘍、急性及び慢性のリンパ球及び顆粒球の腫瘍、毛様細胞腫瘍、腺腫、過形成、髄様癌、褐色細胞腫、粘膜ニューロン（ｎｅｕｒｏｎｍ）、腸ガングリオン神経腫（ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｇａｎｇｌｌｏｎｅｕｒｏｍａ）、過形成角膜神経腫瘍、マルファン症候群様体型腫瘍、ウィルムス腫瘍、精上皮腫、ライオマイオマター（ｌｅｉｏｍｙｏｍａｔｅｒ）腫瘍、子宮頸部形成異常及び上皮内癌、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、軟部組織肉腫、悪性カルチノイド、局所性皮膚病変、菌状息肉腫、横紋筋肉腫、カポジ肉腫、骨原性及び他の肉腫、悪性高カルシウム血症、腎細胞腫瘍、真性赤血球増加症、腺癌、グリア芽腫、マルチフォーマ（ｍｕｌｔｉｆｏｒｍａ）、白血病、リンパ腫、悪性黒色腫、及び類表皮癌より成る群から選択される、項目８５に記載の保護抗新生物剤。
（項目８７）
前記癌が、肺癌、非小細胞肺癌、乳癌、結腸癌、頭頸部癌、卵巣癌、膵臓癌、及び前立腺癌より成る群から選択される、項目８６に記載の保護抗新生物剤。
【発明を実施するための形態】
【００３８】
（詳細な説明）
この詳細な説明において、本特許に記載される化合物、組成物、及び方法を理解するのに役立つ定義がまず提供される。次に、癌を治療するために使用されうるプロドラッグ化合物の概要が提供され、続いて（１）低酸素活性剤基、（２）抗新生物剤、及び（３）連結基を含むこれらの化合物における種々の構成要素の記載が提供される。治療されうる癌の記載を含む、該化合物を用いる治療方法の記載が次いで包含され、続いて本特許に記載される化合物及び方法を用いて使用されうる製剤、送達様式、用量などの記載が包含される。次いで、該化合物を作製する方法が記載され、本特許に記載される化合物が他の治療と組み合わせて使用される併用治療が記載され、最後に、本特許に記載される化合物、組成物、及び方法の実施例が提供される。
【００３９】
定義
本特許に記載される化合物、組成物、及び方法の理解を容易にするために、下記の定義が提供され、他に定義しない限り、本明細書で用いる全ての技術用語及び科学用語は、本明細書に記載される化合物及び方法が属する分野の当業者によるものとされる意味を有する。
【００４０】
本明細書で用いられるように、「ａ」又は「ａｎ」は「少なくとも一つ」又は「一つ以上」を意味する。
【００４１】
本明細書で用いられるように、「アルキル」は、文脈が他を明らかにしない限り、直鎖、分鎖、環状、及びアルキル基を含む炭素環を含む炭素及び水素を含む任意の脂肪族基を含む。
【００４２】
本明細書で用いられるように、「抗新生物剤」、「抗腫瘍剤」、又は「抗癌剤」は一般的に癌の治療に用いる任意の剤を指す。このような剤は単独で又は他の化合物と組み合わせて使用でき、新生物、腫瘍又は癌に伴う臨床症状又は診断マーカーの寛解状態において、緩和、軽減、改善、予防、又は静置又は維持し得る。抗新生物剤は、抗血管新生剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、マイクロチューブリン重合撹乱剤（ｐｅｒｔｕｒｂｅｒ）（例えば、タキソール）、ある種の天然産物、白金配位錯体、アントラセンジオン、置換尿素、メチルヒドラジン誘導体、副腎皮質抑制剤、ある種のホルモン及びアンタゴニスト、抗癌多糖類及びある種の薬草又は他の植物抽出物を含むが、これらに限定されない。
【００４３】
本明細書で用いられるように、「抗新生物治療」、「癌療法」、「癌治療」、又は「癌の治療」とは、体内の癌細胞の数又は増殖を低減することにより、限定されないが通常、癌細胞の増殖及び分裂を絶つ又は停止することにより、新生物、腫瘍、又は癌の症状を改善するため又は進行を遅延するための任意の取り組みを指す。
【００４４】
本明細書で用いられるように、「生体還元化合物」は酸化−還元反応で電子を受け取る化合物を指す。
【００４５】
本明細書で用いられるように、「癌」とは充実性腫瘍、リンパ腫、及び白血病などの非充実性癌の形態を採り得る異常細胞の無制御な増殖及び拡大により惹起する１００を上回る疾患の群の一つを指す。
【００４６】
本明細書で用いられるように、「悪性」とは増殖及び位置の両制御を喪失した転移能力を有する細胞を指す。
【００４７】
本明細書で用いられるように、「新生物（ｎｅｏｐｌａｓｍ）」（新生物（ｎｅｏｐｌａｓｉａ））又は「腫瘍」とは、良性又は悪性でありうる異常な新しい細胞又は組織の増殖を指す。
【００４８】
本明細書で用いられるように、「プロドラッグ」は、投与後に、少なくとも一つの性質に関して活性な形態又はより活性な形態に代謝される又は他の方法で変換される化合物である。プロドラッグを作製するために、薬学的に活性な化合物は活性でなくさせるため又は不活性にさせるため化学修飾され得るが、化学修飾は化合物の活性形態が代謝過程又は他の生物過程により生成するようなものである。プロドラッグは、薬物と比べて、改変した代謝安定性又は輸送特性、少ない副作用又は低い毒性、又は改善した風味を有しうる。例えば、（引用文献のＮｏｇｒａｄｙ，１９８５，Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ａ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ，Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，３８８−３９２頁）を参照のこと。プロドラッグは薬物でない化合物を用いても調製できる。
【００４９】
保護抗新生物剤
癌を治療するために使用されうる本特許に記載の具体的なプロドラッグは「保護抗新生物剤」と呼ばれる。一例において、保護抗新生物剤は、化学式Ｈｙｐ−Ｌ−Ｎ又はＨｙｐ−Ｎを有し、式中、Ｈｙｐは低酸素活性剤であり；Ｌは連結基であり；並びにＮは抗新生物剤である。これらの保護抗新生物剤で使用されうる種々の低酸素活性剤、連結基及び抗新生物剤は下記の低酸素活性剤、連結基、及び抗新生物剤の項に記載される。
【００５０】
他の例において、保護抗新生物剤は、抗新生物剤に存在する一つ以上のヒドロキシル基及び／又はアミン基が低酸素活性剤基のＨｙｐにより保護される抗新生物剤であり、Ｈｙｐはアミンに直接結合する又は直接或いは連結基のＬを介してヒドロキシル基に結合する。使用されうる抗新生物剤、低酸素活性剤及び連結基は下記の抗新生物剤、低酸素活性剤、及び連結基の項に記載される。抗新生物剤のアミン又はヒドロキシル基が保護される場合、ヒドロキシル基の水素又はアミン基の窒素に結合した一つ以上の部分は、保護基との結合により、即ち、Ｈｙｐ基又はＨｙｐ−Ｌ基との結合により置換される。一例において、アミンは第一級アミンであり、水素の一つは保護基により置換される。
【００５１】
下記の図は連結基Ｌを介したヒドロキシルの酸素及びアミンの窒素と低酸素活性化剤との結合を示す。
【００５２】
【化２２】
0005572644.tif 000025
一般的に、抗新生物剤の多数のアミン及び多数のヒドロキシル基は保護されうる。一例において、抗新生物剤の一つのアミン基が保護される。他の例において、抗新生物剤の一つのヒドロキシルが保護される。一つ以上のヒドロキシル基及び／又はアミン基が抗新生物剤において保護される場合、保護基は同一であり得る又は異なり得る。
【００５３】
一例において、抗新生物剤の保護基は抗新生物剤の芳香族環又は複素芳香族環と結合したヒドロキシル基である。芳香族環又は複素芳香族環は置換又は非置換され、一つ以上の付加環と縮合しうる。該付加環は芳香族又は非芳香族でありうる並びに多数のヘテロ環原子を含みうる。一例において、保護ヒドロキシルは抗新生物剤のフェニル環と結合し、該フェニル環は置換又は非置換されうる並びに一つ以上の付加環と縮合しうる。該付加環は芳香族又は非芳香族でありうる並びに多数のヘテロ環原子を含みうる。
【００５４】
この項で記載する例の全てにおいて、保護アミン又は保護ヒドロキシルは任意の低酸素活性剤と直接結合しうる或いは本特許に記載される任意の連結基を介して任意の低酸素活性剤と結合しうる。
【００５５】
保護されうる低酸素活性剤の基の性質：上述したように、抗新生物剤のヒドロキシル基及びアミン基は、直接或いはリンカーを介して、低酸素活性剤との結合により保護されうる。保護されうる他の基は硫黄系基、アルデヒド基、及びケト基を含む。
【００５６】
保護抗新生物剤は、「超毒素（ｓｕｐｅｒ  ｔｏｘｉｎ）」を含む、抗新生物剤又は修飾抗新生物剤を放出し得る：抗新生物剤が低酸素活性剤と直接結合するか否かに応じて、並びに抗新生物剤が連結基を介して低酸素活性剤と結合する場合は連結基の性質に応じて、低酸素活性剤の還元時に放出される分子は、抗新生物剤或いは抗新生物剤と結合した連結基の幾つか又は全てを含む修飾抗新生物剤である。本特許で用いられるように、「修飾抗新生物剤」とは、保護抗新生物剤から放出され且つ抗新生物剤自体と異なる種を指す。例えば、化学式Ｈｙｐ−Ｌ−Ｎの保護抗新生物剤は低酸素活性剤の還元時に化学式Ｌ−Ｎの修飾抗新生物剤を生じうる。低酸素活性剤の還元が修飾抗新生物剤を脱離する場合、抗新生物剤と結合した連結基は転位又は分解を経て非修飾の抗新生物剤或いは幾つかの他の修飾抗新生物剤を生じうる。
【００５７】
保護抗新生物剤のこの側面の一般例は連結基の項に記載する。
【００５８】
低酸素活性剤の還元時に放出される分子が保護される抗新生物剤と異なりうることは、当業者に理解されるであろう。これは下記の実施例で説明し、保護抗新生物剤を示すものの一つは低酸素活性剤にドキソルビシンを連結することにより合成でき、ドキソルビシンよりはるかに有毒なイミニウムを含有するドキソルビシン誘導体を放出する保護抗新生物剤を形成する。
【００５９】
本特許に記載する保護抗新生物剤は一般的に先行化合物より優れた有効性及び／又は少ない副作用を示す。例えば、本特許に記載されるある種の保護抗新生物剤は低酸素状態と共役し又は低酸素状態により活性化され非常に強力な細胞毒性剤の「超毒素」を放出する。「超毒素」はＮＣＩ腫瘍細胞株パネルで大部分の癌細胞株に対して１００  ｎＭ未満のＩＣ５０値を有する。保護抗新生物剤の見込まれる毒性に関して、保護抗新生物剤が望ましくない副作用を惹起しうる超酸化物を依然生成するとしても、これらの副作用は先行化合物の作用と比べて極めて低減する。なぜなら、保護抗新生物剤より放出される抗癌剤の高い細胞毒性性質により、モル基準ではるかに少ない保護抗新生物剤が投与されなければならないからである。一般的に（ことによると、Ａ  ２−ＮＩＴＲＯＩＭＩＤＡＺＯＬＥ
ＣＡＲＢＡＭＡＴＥ  ＰＲＯＤＲＵＧ  ＯＦ  ５−ＡＭＩＮＯ−１−（ＣＨＬＯＲＯＭＥＴＨＹＬ）−３−［５，６，７−ＴＲＩＭＥＴＨＯＸＹＩＮＤＯＬ−２−ＹＬ］ＣＡＲＢＯＮＹＬ］−１，２−ＤＩＨＹＤＲＯ−３Ｈ−ＢＥＮＺ［Ｅ］ＩＮＤＯＬＥ（ＡＭＩＮＯ−ＳＥＣＯ−ＣＢＩ−ＴＭＩ）  ＦＯＲ  ＵＳＥ  ＷＩＴＨ  ＡＤＥＰＴ  ＡＮＤ  ＧＤＥＰＴ，Ｍ．Ｐ．Ｈａｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ
Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ９（１９９９）２２３７−２２４２及びＰＣＴ公報ＷＯ００／６４８６４に記載される化合物の例外を設けて）、本特許に記載され且つ「超毒素」を放出する保護抗新生物剤は公知のニトロイミダゾール・プロドラッグよりはるかに低い用量で使用できる。これらの低い用量では、正常酸素状態の組織でほとんど超酸化物を生成しない（以下の論議を参照のこと）。
【００６０】
保護抗新生物剤は、本特許の抗新生物剤の項に記載する通り、広範囲の抗新生物剤を放出するために使用できる。
【００６１】
保護抗新生物剤は低い毒性を有しうる：保護抗新生物剤は、それらがインビボで変換される薬物と比べて、はるかに低い（少なくとも１０倍から１００万倍低い）毒性でありうる。低い毒性はリンカーＬの結合部位の修飾に起因する（保護抗新生物剤の活性化が薬物合成で使用された同一の細胞毒性剤を放出する場合のように）又は低酸素活性剤（Ｈｙｐ）の除去による毒性に必要な部分の生成に起因する。いずれかの事象において、保護抗新生物剤は低酸素活性剤部分の活性化に基づいて低酸素組織で対応する毒性薬物に変換され、その除去及び相伴う抗新生物剤又は抗新生物剤の修飾版の放出又は生成をもたらす。
【００６２】
保護抗新生物剤への取り込み又は保護抗新生物剤による放出に選出される抗新生物剤Ｎに関わらず、一例において、リンカー及び低酸素活性剤部分は、抗新生物剤の細胞毒性活性を遮蔽又は低減する様式で、抗新生物剤Ｎと結合する。この遮蔽効果は変化でき、放出されるべき抗新生物剤の細胞毒性活性に応じて変化しうる。通常、保護抗新生物剤は抗新生物剤より少なくとも約１０倍低い細胞毒性活性を示し、約１００万倍まで高い又は低い細胞毒性活性を示しうる。一例において、保護抗新生物剤の細胞毒性活性は抗新生物剤の細胞毒性活性より約１００倍から約１０，０００倍低い。一例として、１ｎＭのＩＣ５０をもつ抗新生物剤について、保護抗新生物剤の相当するＩＣ５０は１マイクロＭ以上であり得る。
【００６３】
一例において、本特許に記載する保護抗新生物剤は、低酸素状態下で保護抗新生物剤から放出される抗新生物剤又は修飾抗新生物剤より、細胞毒性剤として少なくとも約１０倍から約１，０００，０００倍、通常約１００倍から約１０，０００倍低い活性の保護抗新生物剤を生じる様式で、低酸素活性剤と結合し得る任意の剤を、抗新生物剤Ｎとして含む。
【００６４】
保護抗新生物剤の可能な作用機構：ニトロイミダゾールは、ＲＡＲＰ阻害剤（引用文献のＰａｒｖｅｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９９，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ９：２０３１−２０３６を参照のこと）、ニトロイミダゾールにより活性化され放出されなかったナイトロジェン・マスタード（引用文献Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．，１９９８，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ８：１７４１−１７４４を参照のこと）、及びＡ  ２−ＮＩＴＲＯＩＭＩＤＡＺＯＬＥ  ＣＡＲＢＡＭＡＴＥ  ＰＲＯＤＲＵＧ  ＯＦ  ５−ＡＭＩＮＯ−１−（ＣＨＬＯＲＯＭＥＴＨＹＬ）−３−［５，６，７−ＴＲＩＭＥＴＨＯＸＹＩＮＤＯＬ−２−ＹＬ］ＣＡＲＢＯＮＹＬ］−１，２−ＤＩＨＹＤＲＯ−３Ｈ−ＢＥＮＺ［Ｅ］ＩＮＤＯＬＥ（ＡＭＩＮＯ−ＳＥＣＯ−ＣＢＩ−ＴＭＩ）  ＦＯＲ  ＵＳＥ  ＷＩＴＨ  ＡＤＥＰＴ  ＡＮＤ  ＧＤＥＰＴ，Ｍ．Ｐ．Ｈａｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ９（１９９９）２２３７−２２４２及びＰＣＴ公報ＷＯ００／６４８６４に記載される剤を含む、幾つかの推定上の抗癌剤のプロドラッグを形成するために以前使用されていた。ＲＡＲＰ阻害剤は化学的に放出されることが示されたが、細胞培養データは提示されなかった。ナイトロジェン・マスタードは細胞培養データで活性なことが示されたが、正常酸素状態及び低酸素状態の毒性の選択性は、正確に測定されなかったが、正常なＤＮＡ修復機構をもつ細胞で７倍以上と明示された。
【００６５】
本特許に記載する保護抗新生物剤は、放出される抗新生物剤の性質、抗新生物剤と低酸素活性剤の連結の性質、より優れた副作用プロファイル、一つ以上の低酸素活性剤部分の存在、又はこれらの特性の幾つかの組み合わせを含むがこれらに限定されない種々の方面で、このような既知のプロドラッグと異なる。理論にとらわれることなく、保護抗新生物剤のこれらの利点は、一般的な低酸素活性化プロドラッグ及び本特許に具体的に記載される保護抗新生物剤の薬物動態の理解でもって、よりよく理解され得る。
【００６６】
一例において、保護抗新生物剤は低酸素活性剤としてニトロイミダゾールを含む。ニトロイミダゾールは、酸素がない場合、シトクロムＰ４５０還元酵素によりフリーラジカルを含む部分に変換される。ニトロイミダゾールが他の部分と適切に共有結合する場合、ニトロイミダゾールのフリーラジカル形態の更なる還元は該部分の放出につながり得る。しかしながら、酸素の存在下で、フリーラジカルは酸素と反応して超酸化物及び親ニトロイミダゾールを形成する。超酸化物は細胞毒素であり、従って、正常酸素状態の組織における超酸化物の生産は望ましくない副作用につながると考えられる。
【００６７】
ある種のニトロイミダゾールを含むプロドラッグも、ＤＴジアホラーゼによる酸素圧に関わらず、活性化され得る。ＤＴジアホラーゼは正常酸素状態の細胞で活性化をもたらし得るため、望ましくない副作用に寄与する。この正常酸素活性化経路が特定の保護抗新生物剤で有意な副作用を生み出す場合、しかしながら、このような副作用を低減又は除去するために一つ以上の低酸素活性化部分を含む他の保護抗新生物剤を選択できる。
【００６８】
理論にとらわれることなく、低酸素活性剤がニトロイミダゾールである保護抗新生物剤の場合、低酸素活性剤はヒドロキシアミン又はアミンに還元されるニトロ基を介して低酸素状態下で活性化され、同時に低酸素活性剤が結合する分子の一部を放出する。この活性化過程は下記のスキームで示される。示すスキームは低酸素活性剤と保護抗新生物剤の残部のエーテル結合を説明し、類似の機構は低酸素活性剤が結合するアセタール基に適用されるだろう。例えば、低酸素活性剤としてニトロイミダゾールを含む保護抗新生物剤について、低酸素活性剤の還元は、低酸素活性剤がアセタール基と結合する場合、少なくとも最初にアルデヒドを放出し、低酸素活性剤がエーテル基と結合する場合、少なくとも最初にアルコールを放出するであろう。理論にとらわれることなく、下記のスキームは一例の低酸素活性剤からの放出機構を提示する。
【００６９】
【化２３】
0005572644.tif 000026
低酸素活性剤
一般的に、低酸素活性剤は低酸素活性剤の低酸素還元時に抗新生物剤又は抗新生物剤の修飾版を放出できる任意の基であり得る。一例において、低酸素活性剤は、低酸素状態下で低酸素活性剤の還元時に抗新生物剤又は抗新生物剤の修飾版を放出できる基であるが、正常酸素状態下で実質的にいずれの抗新生物剤又は抗新生物剤の修飾版も放出しない基である。
【００７０】
低酸素活性剤の例は、電子欠損ニトロベンゼン、電子欠損ニトロ安息香酸アミド、ニトロアゾール、ニトロイミダゾール、ニトロチオフェン、ニトロチアゾール、ニトロオキサゾール、ニトロフラン、及びニトロピロールに基づく部分を含むが、これらに限定されない。これらの部類の部分はそれぞれ置換又は非置換でありうる。一例において、低酸素活性剤は置換ニトロイミダゾールである。一例において、低酸素活性剤は置換ニトロベンゼンである。当業者は、これらの基及び他の可能な基を置換する方法を理解し、本特許に記載する低酸素状態で還元を受けることのできる範囲にある基の酸化還元電位を提示するであろう。例えば、下記により詳細に記載するように、低酸素活性剤の一例は種々の基で置換されうるニトロイミダゾールである。更なる例において、チオフェン、フラン、チアゾール、及び部分は、メチル基又はメトキシ基又はアミン基を含むがこれらに限定されない一つ以上の電子供与基で置換され、望ましい範囲の酸化還元電位に達しうる。他の例において、ニトロピロール部分は、シアノ基、カルボキサミド基、−ＣＦ３、及びスルホンアミド基を含むがこれらに限定されない電子求引基の置換を要し、望ましい範囲の酸化還元電位に達しうる。一般的に、当業者は、電子求引基、電子供与基、又はこのような基の幾つかの組み合わせを置換することにより、低酸素活性剤の酸化還元電位を変える方法を理解するであろう。限定しない例として、シアノ、スルホン、スルホンアミド、カルボキサミド、又は−ＣＦ３などの強力な電子求引基が用いられてもよく、酸化還元電位は、−ＣＨ２、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ等のより穏やかな電子求引基を用いて、又は低酸素活性剤と強力な電子求引基との間にメチレン・スペーサーを加えることにより、微調整してもよい。
【００７１】
低酸素活性剤がニトロイミダゾールである場合、一例において、低酸素活性剤は化学式
【００７２】
【化２４】
0005572644.tif 000027
を有し、式中、波形の結合は連結基又は抗新生物剤と低酸素活性剤との結合の位置を示す。他の例において、低酸素活性剤が化学式
【００７３】
【化２５】
0005572644.tif 000028
を有し、式中、波形の結合は連結基又は抗新生物剤と低酸素活性剤との結合の位置を示す。
【００７４】
上記の低酸素活性剤（Ｉ＆ＩＩ）の一例において、Ｒ２は−Ｈであり；Ｒ３は−Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキル、又はＣ１−Ｃ６アルコキシから選択され；式中、アルキル又はアルコキシは一つ以上のヘテロ原子を含む基で任意に置換され；並びにＲ４は−Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＣ１−Ｃ６アルコキシから選択され、式中、アルキル又はアルコキシは一つ以上のヘテロ原子を含む基で任意に置換される。
【００７５】
上記の低酸素活性剤（Ｉ＆ＩＩ）の一例において、Ｒ２は水素であり；Ｒ３は−Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキルであり；式中、アルキルは一つ以上のヘテロ原子を含む基で任意に置換され；並びにＲ４は−Ｈ、又はＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、式中、アルキルは一つ以上のヘテロ原子を含む基で任意に置換される。
【００７６】
上記の低酸素活性剤（Ｉ＆ＩＩ）の一例において、Ｒ１は水素ではないという条件で；Ｒ２は水素であり；Ｒ３は−Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ１及びＲ４はそれぞれ独立して−Ｈ、又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；式中、アルキルは、ヒドロキシル、エーテル、チオール、チオエーテル、スルフィン・エステル、スルホキシド、スルホン、スルホン酸、スルホン酸エステル、スルフェンアミド、スルホンアミド、カルボン酸、カルボン酸塩、エステル、アミド、アルデヒド、ケト、アミノ、ハロ、及びシアノ；好ましくはヒドロキシル、エーテル、チオール、チオエーテル、カルボン酸、カルボン酸塩、エステル、アミド、アルデヒド、ケト、アミノ、ハロ、及びシアノ；好ましくは、ヒドロキシル、エーテル、チオール、チオエーテル、カルボン酸、カルボン酸塩、エステル、アミド、アルデヒド、ケト、アミノ、ハロ、及びシアノから選択される一つ以上のヘテロ原子を含む基で任意に置換される。
【００７７】
一例において、Ｒ１は水素ではないという条件で；Ｒ２は水素であり；Ｒ３は−Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ１及びＲ４はそれぞれ独立して−Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＣ１−Ｃ６アルコキシであり、アルキル又はアルコキシは、エーテル（−ＯＲ２０）、アミノ（−ＮＨ２）、一置換アミノ（−ＮＲ２０Ｈ）、二置換アミノ（−ＮＲ２１Ｒ２２）、環状Ｃ１−５アルキルアミノ、イミダゾリル、Ｃ１−６アルキルピペラジニル、モルホリノ、チオール（−ＳＨ）、チオエーテル−（ＳＲ２０）、テトラゾール、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）、エステル（−ＣＯＯＲ２０）、アミド（−ＣＯＮＨ２）、一置換アミド（−ＣＯＮＨＲ２０）、二置換アミド（−ＣＯＮＲ２１Ｒ２２）、Ｎ−結合アミド（−ＮＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２０）、一置換Ｎ−結合アミド（−ＮＨＲ２１−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２０）、二置換Ｎ−結合アミド（−ＮＲ２１Ｒ２２−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２０）、Ｎ−結合スルホンアミド（−ＮＨ２−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２０）、一置換Ｎ−結合スルホンアミド（−ＮＨＲ２１−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２０）、二置換Ｎ−結合スルホンアミド（−ＮＲ２１Ｒ２２−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２０）、スルホキシ（−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ）、スルホン酸塩（Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ２０）、スルホニル（Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２０）、スルフィキシ（Ｓ（＝Ｏ）ＯＨ）、スルフィン酸塩（Ｓ（＝Ｏ）ＯＲ２０）、スルフィニル（Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２０）、ホスホンオキシ（ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２）、リン酸塩（ＯＰ（＝Ｏ）ＯＲ２０）２）、及びスルホンアミド（−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ２１、又は−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２１Ｒ２２）から選択される一つ以上の基で任意に置換される、式中、Ｒ２０、Ｒ２１、及びＲ２２はＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ２０複素環基、又はＣ３−Ｃ２０アリール基から独立して選択され、好ましくはＣ１−Ｃ６アルキル基である。
【００７８】
上記の低酸素活性剤（Ｉ＆ＩＩ）の一例において、Ｒ１は水素ではないという条件で；Ｒ２は水素であり；Ｒ３は−Ｈ又はＣ１−Ｃ３アルキルであり；Ｒ１及びＲ４はそれぞれ独立して−Ｈ、又はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｔ−ブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、及びイソプロピルから選択されるアルキルであり、式中、アルキルは一つ以上のヘテロ原子を含む基で任意に置換される。
【００７９】
上記の低酸素活性剤（Ｉ＆ＩＩ）の一例において、Ｒ１は水素ではないという条件で；Ｒ２は水素であり；Ｒ３は−Ｈ又はＣ１−Ｃ３アルキルであり；Ｒ１及びＲ４はそれぞれ独立して−Ｈ、又はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｔ−ブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、及びイソプロピルから選択されるアルキルであり、式中、アルキルは、ヒドロキシル、エーテル、チオール、チオエーテル、スルフィン酸エステル、スルホキシド、スルホン、スルホン酸、スルホン酸エステル、スルフェンアミド、スルホンアミド、カルボン酸、カルボン酸塩、エステル、アミド、アルデヒド、ケト、アミノ、ハロ、及びシアノ；好ましくはヒドロキシル、エーテル、チオール、チオエーテル、カルボン酸、カルボン酸塩、エステル、アミド、アルデヒド、ケト、アミノ、ハロ、及びシアノから選択される一つ以上のヘテロ原子を含む基で任意に置換される。
【００８０】
上記の低酸素活性剤（Ｉ＆ＩＩ）の一例において、Ｒ１は水素ではないという条件で；Ｒ２は水素であり；Ｒ３は−Ｈ又はＣ１−Ｃ３アルキルであり；Ｒ１及びＲ４はそれぞれ独立して−Ｈ、又はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｔ−ブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、及びイソプロピルから選択されるアルキルであり、式中、アルキルは、エーテル（−ＯＲ２０）、アミノ（−ＮＨ２）、一置換アミノ（−ＮＲ２０Ｈ）、二置換アミノ（−ＮＲ２１Ｒ２２）、環状Ｃ１−５アルキルアミノ、イミダゾリル、Ｃ１−６アルキルピペラジニル、モルホリノ、チオール（−ＳＨ）、チオエーテル−（ＳＲ２０）、テトラゾール、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）、エステル（−ＣＯＯＲ２０）、アミド（−ＣＯＮＨ２）、一置換アミド（−ＣＯＮＨＲ２０）、二置換アミド（−ＣＯＮＲ２１Ｒ２２）、Ｎ−結合アミド（−ＮＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２０）、一置換Ｎ−結合アミド（−ＮＨＲ２１−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２０）、二置換Ｎ−結合アミド（ＮＲ２１Ｒ２２−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２０）、Ｎ−結合スルホンアミド（−ＮＨ２−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２０）、一置換Ｎ−結合スルホンアミド（−ＮＨＲ２１−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２０）、二置換Ｎ−結合スルホンアミド（−ＮＲ２１Ｒ２２−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２０）、スルホキシ（−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ）、スルホン酸塩（Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ２０）、スルホニル（Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２０）、スルフィキシ（Ｓ（＝Ｏ）ＯＨ）、スルフィン酸塩（Ｓ（＝Ｏ）ＯＲ２０）、スルフィニル（Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２０）、ホスホンオキシ（ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２）、リン酸塩（ＯＰ（＝Ｏ）ＯＲ２０）２）、及びスルホンアミド（−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ２１、又は−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２１Ｒ２２）から選択される一つ以上のヘテロ原子を含む基で任意に置換され、式中、Ｒ２０、Ｒ２１、及びＲ２２はＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ２０複素環基、又はＣ３−Ｃ２０アリール基から独立して選択され、好ましくはＣ１−Ｃ６アルキル基である。
【００８１】
上記の低酸素活性剤（Ｉ＆ＩＩ）の一例において、Ｒ２は水素であり；Ｒ３は−Ｈ又はＣ１−Ｃ３アルキルであり；Ｒ１及びＲ４はメチル、エチル、ｎ−プロピル、又はｎ−ブチルからそれぞれ独立して選択され、各アルキルは、ヘテロ原子を含む基、とりわけアミン基、カルボン酸基、又はアミド基により任意に置換される。
【００８２】
上記の低酸素活性剤（Ｉ＆ＩＩ）の一例において、Ｒ２は水素であり、Ｒ１及びＲ３は上述した例のいずれかであり、Ｒ４は、ヘテロ原子を含む基、とりわけアミン基、カルボン酸基、又はアミド基で任意に置換されたＣ１−Ｃ３アルキルである。
【００８３】
上記の低酸素活性剤（Ｉ＆ＩＩ）の一例において、Ｒ２は水素であり、Ｒ１、Ｒ３、及びＲ４はそれぞれ独立してエチル、ｎ−プロピル、又はｎ−ブチルであり、それぞれはヘテロ原子を含む基、とりわけアミン基、カルボン酸基、又はアミド基で任意により任意に置換される。
【００８４】
上記の低酸素活性剤（Ｉ＆ＩＩ）の一例において、Ｒ２は水素であり、Ｒ３は
水素又はＣ１−Ｃ３アルキルであり；Ｒ１はメチル、メチルアセテート、又はエチル、ｎ−プロピル、又はｎ−ブチルであり、それぞれはアミン基、カルボン酸基、又はアミド基で任意に置換され、Ｒ４は水素又はＣ１−Ｃ３アルキルである。
【００８５】
上記の低酸素活性剤（Ｉ＆ＩＩ）の一例において、Ｒ２は水素であり、Ｒ３は
水素又はＣ１−Ｃ３アルキルであり；Ｒ１はメチル、メチルアセテート、又はエチル、ｎ−プロピル、又はｎ−ブチルであり、それぞれはアミン基、カルボン酸基、又はアミド基で任意に置換され、Ｒ４は水素である。
【００８６】
上記の低酸素活性剤（Ｉ＆ＩＩ）の一例において、Ｒ２は水素であり、Ｒ１は立体障害をもつアルキル基であり、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立して一つ以上のヘテロ原子を含む基で任意に置換された−Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキルである。一例において、Ｒ２は水素であり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立して一つ以上のヘテロ原子を含む基で任意に置換された−Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキルである。一例において、Ｒ２は水素であり、Ｒ１はメチルアセテートであり、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立して一つ以上のヘテロ原子を含む基で任意に置換された−Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキルである。
【００８７】
上記の低酸素活性剤（Ｉ＆ＩＩ）の一例において、Ｒ１、Ｒ３、及びＲ４は上述した例のいずれかであり、Ｒ２は一つ以上のヘテロ原子を含む基で任意に置換された−Ｈ又はＣ１−６アルキルから選択される。一例において、Ｒ１、Ｒ３、及びＲ４は上述した例のいずれかであり、Ｒ２は−Ｈ、メチル、ｎ−ペンチル、ｔ−ブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、及びイソプロピルであり、全てヒドロキシル、エーテル、チオール、チオエーテル、スルフィン酸エステル、スルホキシド、スルホン、スルホン酸、スルホン酸エステル、スルフェンアミド、スルホンアミド、カルボン酸、カルボン酸塩、エステル、アミド、アルデヒド、ケト、アミノ、ハロ、及びシアノ；好ましくはヒドロキシル、エーテル、チオール、チオエーテル、カルボン酸、カルボン酸塩、エステル、アミド、アルデヒド、ケト、アミノ、ハロ、及びシアノから選択される一つ以上のヘテロ原子を含む基で任意に置換される。一例において、Ｒ１、Ｒ３、及びＲ４は上述した例のいずれかであり、Ｒ２はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アルコキシであり、アルキル又はアルコキシはエーテル（−ＯＲ２０）、アミノ（−ＮＨ２）、一置換アミノ（−ＮＲ２０Ｈ）、二置換アミノ（−ＮＲ２１Ｒ２２）、環状Ｃ１−５アルキルアミノ、イミダゾリル、Ｃ１−６アルキルピペラジニル、モルホリノ、チオール（−ＳＨ）、チオエーテル−（ＳＲ２０）、テトラゾール、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）、エステル（−ＣＯＯＲ２０）、アミド（−ＣＯＮＨ２）、一置換アミド（−ＣＯＮＨＲ２０）、二置換アミド（−ＣＯＮＲ２１Ｒ２２）、Ｎ−結合アミド（−ＮＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２０）、一置換Ｎ−結合アミド（−ＮＨＲ２１−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２０）、二置換Ｎ−結合アミド（ＮＲ２１Ｒ２２−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２０）、Ｎ−結合スルホンアミド（−ＮＨ２−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２０）、一置換Ｎ−結合スルホンアミド（−ＮＨＲ２１−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２０）、二置換Ｎ−結合スルホンアミド（−ＮＲ２１Ｒ２２−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２０）、スルホキシ（−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ）、スルホン酸塩（Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ２０）、スルホニル（Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２０）、スルフィキシ（Ｓ（＝Ｏ）ＯＨ）、スルフィン酸塩（Ｓ（＝Ｏ）ＯＲ２０）、スルフィニル（Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２０）、ホスホンオキシ（ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２）、リン酸塩（ＯＰ（＝Ｏ）ＯＲ２０）２）、及びスルホンアミド（−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ２１、又は−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２１Ｒ２２）から選択される一つ以上の基で任意に置換され、式中、Ｒ２０、Ｒ２１、及びＲ２２はＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ２０複素環基、又はＣ３−Ｃ２０アリール基から独立して選択され、好ましくはＣ１−Ｃ６アルキル基である。
【００８８】
ニトロイミダゾール低酸素活性剤の上記例の全てにおいて、Ｒ１及びＲ４について、アルキル基のヘテロ原子置換基は一例においてアルキル基のベータ位にありうる。例えば、限定しないが、エチルはベータ位でメトキシと置換され−（ＣＨ２）−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３を生じうる。
【００８９】
低酸素活性剤がニトロイミダゾールである場合において、他の例では低酸素活性剤は化学式
【００９０】
【化２６】
0005572644.tif 000029
を有し、式中、波線の結合は連結基又は抗新生物剤と低酸素活性剤の結合の位置を示す。他の例において、低酸素活性剤は化学式
【００９１】
【化２７】
0005572644.tif 000030
を有し、式中、波線の結合は連結基又は抗新生物剤と低酸素活性剤の結合の位置を示す。上記の低酸素活性剤（ＩＩＩ＆ＩＶ）の一例において、Ｒ２は水素であり；Ｒ３は−Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ１は、電子求引基、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＣ１−Ｃ６アルコキシから選択され、式中、アルキル又はアルコキシは一つ以上のヘテロ原子を含む基で任意に置換され；並びにＲ４は、電子求引基、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＣ１−Ｃ６アルコキシから選択され、式中、アルキル又はアルコキシは一つ以上のヘテロ原子を含む基で任意に置換される。本段落に記載する低酸素活性剤の一例において、Ｒ１及びＲ４の少なくとも一つは電子求引基である。
【００９２】
上記の低酸素活性剤（ＩＩＩ＆ＩＶ）の一例において、Ｒ２は水素であり；Ｒ３は−Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ１は、電子求引基、又はＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、式中、アルキルは一つ以上のヘテロ原子を含む基で任意に置換され；並びにＲ４は、電子求引基、−Ｈ、又はＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、式中、アルキルは一つ以上のヘテロ原子を含む基で任意に置換される。本段落に記載する低酸素活性剤の一例において、Ｒ１及びＲ４の少なくとも一つは電子求引基である。
【００９３】
上記の低酸素活性剤（ＩＩＩ＆ＩＶ）の一例において、Ｒ１は水素ではないという条件で；Ｒ２は水素であり；Ｒ３は−Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ１及びＲ４はそれぞれ独立して電子求引基、−Ｈ、又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；式中、アルキルは、ヒドロキシル、エーテル、チオール、チオエーテル、スルフィン酸エステル、スルホキシド、スルホン、スルホン酸、スルホン酸エステル、スルフェンアミド、スルホンアミド、カルボン酸、カルボン酸塩、エステル、アミド、アルデヒド、ケト、アミノ、ハロ、及びシアノ；好ましくはヒドロキシル、エーテル、チオール、チオエーテル、カルボン酸、カルボン酸塩、エステル、アミド、アルデヒド、ケト、アミノ、ハロ、及びシアノ；好ましくはヒドロキシル、エーテル、チオール、チオエーテル、カルボン酸、カルボン酸塩、エステル、アミド、アルデヒド、ケト、アミノ、ハロ、及びシアノから選択される一つ以上のヘテロ原子を含む基で任意に置換され；式中、電子求引基はハロ、シアノ（−ＣＮ）、ハロアルキル、カルボキサミド、ニトロ、アルデヒド（−ＣＨＯ）、ケト（−ＣＯＲ２０）、アルケニル、アルキニル、第四級アミノ（−Ｎ＋Ｒ２０Ｒ２１Ｒ２２）、エステル（−ＣＯＯＲ２０）、アミド（−ＣＯＮＨ２）、一置換アミド（−ＣＯＮＨＲ２０）、二置換アミド（−ＣＯＮＲ２１Ｒ２２）、Ｎ−結合アミド（−ＮＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２０）、一置換Ｎ−結合アミド（−ＮＨＲ２１−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２０）、二置換Ｎ−結合アミド（−ＮＲ２１Ｒ２２−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２０）、Ｎ−結合スルホンアミド（−ＮＨ２−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２０）、一置換Ｎ−結合スルホンアミド（−ＮＨＲ２１−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２０）、二置換Ｎ−結合スルホンアミド（−ＮＲ２１Ｒ２２−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２０）、スルホキシ（−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ）、スルホン酸塩（Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ２０）、スルホニル（Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２０）、及びスルホンアミド（−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ２１、又は−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２１Ｒ２２）から選択され、式中、Ｒ２０、Ｒ２１、及びＲ２２はＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ２０複素環基、又はＣ３−Ｃ２０アリール基から独立して選択され、好ましくはＣ１−Ｃ６アルキル基である。本段落に記載する低酸素活性剤の一例において、Ｒ１及びＲ４の少なくとも一つは電子求引基である。
【００９４】
上記の低酸素活性剤（ＩＩＩ＆ＩＶ）の一例において、Ｒ１は水素ではないという条件で；Ｒ２は水素であり；Ｒ３は−Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ１及びＲ４はそれぞれ独立して電子求引基、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アルコキシであり；アルキル又はアルコキシは、エーテル（−ＯＲ２０）、アミノ（−ＮＨ２）、一置換アミノ（−ＮＲ２０Ｈ）、二置換アミノ（−ＮＲ２１Ｒ２２）、環状Ｃ１−５アルキルアミノ、イミダゾリル、Ｃ１−６アルキルピペラジニル、モルホリノ、チオール（−ＳＨ）、チオエーテル−（ＳＲ２０）、テトラゾール、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）、エステル（−ＣＯＯＲ２０）、アミド（−ＣＯＮＨ２）、一置換アミド（−ＣＯＮＨＲ２０）、二置換アミド（−ＣＯＮＲ２１Ｒ２２）、Ｎ−結合アミド（−ＮＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２０）、一置換Ｎ−結合アミド（−ＮＨＲ２１−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２０）、二置換Ｎ−結合アミド（ＮＲ２１Ｒ２２−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２０）、Ｎ−結合スルホンアミド（−ＮＨ２−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２０）、一置換Ｎ−結合スルホンアミド（−ＮＨＲ２１−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２０）、二置換Ｎ−結合スルホンアミド（−ＮＲ２１Ｒ２２−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２０）、スルホキシ（−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ）、スルホン酸塩（Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ２０）、スルホニル（Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２０）、スルフィキシ（Ｓ（＝Ｏ）ＯＨ）、スルフィン酸塩（Ｓ（＝Ｏ）ＯＲ２０）、スルフィニル（Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２０）、ホスホンオキシ（ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２）、リン酸塩（ＯＰ（＝Ｏ）ＯＲ２０）２）、及びスルホンアミド（−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ２１、又は−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２１Ｒ２２）から選択される一つ以上の基で任意に置換され；式中、Ｒ２０、Ｒ２１、及びＲ２２はＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ２０複素環基、又はＣ３−Ｃ２０アリール基から独立して選択され、好ましくはＣ１−Ｃ６アルキル基であり；式中、電子求引基はハロ、シアノ（−ＣＮ）、ハロアルキル、カルボキサミド、ニトロ、アルデヒド（−ＣＨＯ）、ケト（−ＣＯＲ２０）、アルケニル、アルキニル、第四級アミノ（−Ｎ＋Ｒ２０Ｒ２１Ｒ２２）、エステル（−ＣＯＯＲ２０）、アミド（−ＣＯＮＨ２）、一置換アミド（−ＣＯＮＨＲ２０）、二置換アミド（−ＣＯＮＲ２１Ｒ２２）、Ｎ−結合アミド（−ＮＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２０）、一置換Ｎ−結合アミド（−ＮＨＲ２１−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２０）、二置換Ｎ−結合アミド（−ＮＲ２１Ｒ２２−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２０）、Ｎ−結合スルホンアミド（−ＮＨ２−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２０）、一置換Ｎ−結合スルホンアミド（−ＮＨＲ２１−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２０）、二置換Ｎ−結合スルホンアミド（−ＮＲ２１Ｒ２２−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２０）、スルホキシ（−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ）、スルホン酸塩（Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ２０）、スルホニル（Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２０）、及びスルホンアミド（−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ２１、又は−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２１Ｒ２２）から選択され、式中、Ｒ２０、Ｒ２１、及びＲ２２はＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ２０複素環基、又はＣ３−Ｃ２０アリール基から独立して選択され、好ましくはＣ１−Ｃ６アルキル基である。本段落に記載する低酸素活性剤の一例において、Ｒ１及びＲ４の少なくとも一つは電子求引基である。
【００９５】
上記の低酸素活性剤（ＩＩＩ＆ＩＶ）の一例において、Ｒ１は水素ではないという条件で；Ｒ２は水素であり；Ｒ３は−Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ１及びＲ４はそれぞれ独立して電子求引基、−Ｈ、又はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｔ−ブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、及びイソプロピルから選択されるアルキルであり、式中、アルキルは一つ以上のヘテロ原子を含む基で任意に置換され；電子求引基はハロ、シアノ（−ＣＮ）、ハロアルキル、カルボキサミド、ニトロ、アルデヒド（−ＣＨＯ）、ケト（−ＣＯＲ２０）、アルケニル、アルキニル、第四級アミノ（−Ｎ＋Ｒ２０Ｒ２１Ｒ２２）、エステル（−ＣＯＯＲ２０）、アミド（−ＣＯＮＨ２）、一置換アミド（−ＣＯＮＨＲ２０）、二置換アミド（−ＣＯＮＲ２１Ｒ２２）、Ｎ−結合アミド（−ＮＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２０）、一置換Ｎ−結合アミド（−ＮＨＲ２１−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２０）、二置換Ｎ−結合アミド（−ＮＲ２１Ｒ２２−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２０）、Ｎ−結合スルホンアミド（−ＮＨ２−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２０）、一置換Ｎ−結合スルホンアミド（−ＮＨＲ２１−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２０）、二置換Ｎ−結合スルホンアミド（−ＮＲ２１Ｒ２２−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２０）、スルホキシ（−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ）、スルホン酸塩（Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ２０）、スルホニル（Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２０）、及びスルホンアミド（−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ２１、又は−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２１Ｒ２２）から選択され、式中、Ｒ２０、Ｒ２１、及びＲ２２はＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ２０複素環基、又はＣ３−Ｃ２０アリール基から独立して選択され、好ましくはＣ１−Ｃ６アルキル基である。本段落に記載する低酸素活性剤の一例において、Ｒ１及びＲ４の少なくとも一つは電子求引基である。
【００９６】
上記の低酸素活性剤（ＩＩＩ＆ＩＶ）の一例において、Ｒ１は水素ではないという条件で；Ｒ２は水素であり；Ｒ３は−Ｈ又はＣ１−Ｃ３アルキルであり；Ｒ１及びＲ４はそれぞれ独立して電子求引基、−Ｈ、又はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｔ−ブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、及びイソプロピルから選択されるアルキルであり、式中、アルキルは、ヒドロキシル、エーテル、チオール、チオエーテル、スルフィン酸エステル、スルホキシド、スルホン、スルホン酸、スルホン酸エステル、スルフェンアミド、スルホンアミド、カルボン酸、カルボン酸塩、エステル、アミド、アルデヒド、ケト、アミノ、ハロ、及びシアノ；好ましくはヒドロキシル、エーテル、チオール、チオエーテル、カルボン酸、カルボン酸塩、エステル、アミド、アルデヒド、ケト、アミノ、ハロ、及びシアノから選択される一つ以上のヘテロ原子を含む基で任意に置換され；式中、電子求引基はハロ、シアノ（−ＣＮ）、ハロアルキル、カルボキサミド、ニトロ、アルデヒド（−ＣＨＯ）、ケト（−ＣＯＲ２０）、アルケニル、アルキニル、第四級アミノ（−Ｎ＋Ｒ２０Ｒ２１Ｒ２２）、エステル（−ＣＯＯＲ２０）、アミド（−ＣＯＮＨ２）、一置換アミド（−ＣＯＮＨＲ２０）、二置換アミド（−ＣＯＮＲ２１Ｒ２２）、Ｎ−結合アミド（−ＮＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２０）、一置換Ｎ−結合アミド（−ＮＨＲ２１−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２０）、二置換Ｎ−結合アミド（−ＮＲ２１Ｒ２２−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２０）、Ｎ−結合スルホンアミド（−ＮＨ２−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２０）、一置換Ｎ−結合スルホンアミド（−ＮＨＲ２１−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２０）、二置換Ｎ−結合スルホンアミド（−ＮＲ２１Ｒ２２−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２０）、スルホキシ（−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ）、スルホン酸塩（Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ２０）、スルホニル（Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２０）、及びスルホンアミド（−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ２１、又は−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２１Ｒ２２）から選択され、式中、Ｒ２０、Ｒ２１、及びＲ２２はＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ２０複素環基、又はＣ３−Ｃ２０アリール基から独立して選択され、好ましくはＣ１−Ｃ６アルキル基である。本段落に記載する低酸素活性剤の一例において、Ｒ１及びＲ４の少なくとも一つは電子求引基である。
【００９７】
上記の低酸素活性剤（ＩＩＩ＆ＩＶ）の一例において、Ｒ１は水素ではないという条件で；Ｒ２は水素であり；Ｒ３は−Ｈ又はＣ１−Ｃ３アルキルであり；Ｒ１及びＲ４はそれぞれ独立して電子求引基、−Ｈ、又はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｔ−ブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、及びイソプロピルから選択されるアルキルであり、式中、アルキルは、エーテル（−ＯＲ２０）、アミノ（−ＮＨ２）、一置換アミノ（−ＮＲ２０Ｈ）、二置換アミノ（−ＮＲ２１Ｒ２２）、環状Ｃ１−５アルキルアミノ、イミダゾリル、Ｃ１−６アルキルピペラジニル、モルホリノ、チオール（−ＳＨ）、チオエーテル−（ＳＲ２０）、テトラゾール、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）、エステル（−ＣＯＯＲ２０）、アミド（−ＣＯＮＨ２）、一置換アミド（−ＣＯＮＨＲ２０）、二置換アミド（−ＣＯＮＲ２１Ｒ２２）、Ｎ−結合アミド（−ＮＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２０）、一置換Ｎ−結合アミド（−ＮＨＲ２１−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２０）、二置換Ｎ−結合アミド（ＮＲ２１Ｒ２２−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２０）、Ｎ−結合スルホンアミド（−ＮＨ２−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２０）、一置換Ｎ−結合スルホンアミド（−ＮＨＲ２１−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２０）、二置換Ｎ−結合スルホンアミド（−ＮＲ２１Ｒ２２−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２０）、スルホキシ（−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ）、スルホン酸塩（Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ２０）、スルホニル（Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２０）、スルフィキシ（Ｓ（＝Ｏ）ＯＨ）、スルフィン酸塩（Ｓ（＝Ｏ）ＯＲ２０）、スルフィニル（Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２０）、ホスホンオキシ（ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２）、リン酸塩（ＯＰ（＝Ｏ）ＯＲ２０）２）、及びスルホンアミド（−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ２１、又は−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２１Ｒ２２）から選択される一つ以上のヘテロ原子を含む基で任意に置換され、式中、Ｒ２０、Ｒ２１、及びＲ２２はＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ２０複素環基、又はＣ３−Ｃ２０アリール基から独立して選択され、好ましくはＣ１−Ｃ６アルキル基であり；式中、電子求引基はハロ、シアノ（−ＣＮ）、ハロアルキル、カルボキサミド、ニトロ、アルデヒド（−ＣＨＯ）、ケト（−ＣＯＲ２０）、アルケニル、アルキニル、第四級アミノ（−Ｎ＋Ｒ２０Ｒ２１Ｒ２２）、エステル（−ＣＯＯＲ２０）、アミド（−ＣＯＮＨ２）、一置換アミド（−ＣＯＮＨＲ２０）、二置換アミド（−ＣＯＮＲ２１Ｒ２２）、Ｎ−結合アミド（−ＮＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２０）、一置換Ｎ−結合アミド（−ＮＨＲ２１−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２０）、二置換Ｎ−結合アミド（−ＮＲ２１Ｒ２２−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２０）、Ｎ−結合スルホンアミド（−ＮＨ２−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２０）、一置換Ｎ−結合スルホンアミド（−ＮＨＲ２１−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２０）、二置換Ｎ−結合スルホンアミド（−ＮＲ２１Ｒ２２−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２０）、スルホキシ（−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ）、スルホン酸塩（Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ２０）、スルホニル（Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２０）、及びスルホンアミド（−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ２１、又は−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２１Ｒ２２）から選択され、式中、Ｒ２０、Ｒ２１、及びＲ２２はＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ２０複素環基、又はＣ３−Ｃ２０アリール基から独立して選択され、好ましくはＣ１−Ｃ６アルキル基である。本段落に記載する低酸素活性剤の一例において、Ｒ１及びＲ４の少なくとも一つは電子求引基である。
【００９８】
上記の低酸素活性剤（ＩＩＩ＆ＩＶ）の一例において、Ｒ２は水素であり；Ｒ３は−Ｈ又はＣ１−Ｃ３アルキルであり；Ｒ１及びＲ４はシアノ、ハロアルキル、カルボキサミド、メチル、エチル、ｎ−プロピル、又はｎ−ブチルからそれぞれ独立して選択され、それぞれはヘテロ原子を含む基、特にアミン基、カルボン酸基、又はアミド基により任意に置換される。本段落に記載する低酸素活性剤の一例において、Ｒ１及びＲ４の少なくとも一つは電子求引基である。
【００９９】
上記の低酸素活性剤（ＩＩＩ＆ＩＶ）の一例において、Ｒ２は水素であり、Ｒ１及びＲ３は上述の例のいずれかであり、Ｒ４はＣ１−Ｃ３アルキルであり、ヘテロ原子を含む基、特にアミン基、カルボン酸基、又はアミド基で任意に置換される。
【０１００】
上記の低酸素活性剤（ＩＩＩ＆ＩＶ）の一例において、Ｒ２は水素であり、Ｒ１、Ｒ３、及びＲ４はそれぞれ独立してエチル、ｎ−プロピル、又はｎ−ブチルであり、それぞれはヘテロ原子を含む基、特にアミン基、カルボン酸基、又はアミド基により任意に置換される。
【０１０１】
上記の低酸素活性剤（ＩＩＩ＆ＩＶ）の一例において、Ｒ２は水素であり、Ｒ３は水素又はＣ１−Ｃ３アルキルであり；Ｒ１はメチル、メチルアセテート、又はエチル、ｎ−プロピル、又はｎ−ブチルであり、それぞれはアミン基、カルボン酸基、又はアミド基で任意に置換され、Ｒ４は水素又はＣ１−Ｃ３アルキルである。
【０１０２】
上記の低酸素活性剤（ＩＩＩ＆ＩＶ）の一例において、Ｒ２は水素であり、Ｒ３は水素又はＣ１−Ｃ３アルキルであり；Ｒ１はメチル、メチルアセテート、又はエチル、ｎ−プロピル、又はｎ−ブチルであり、それぞれはアミン基、カルボン酸基、又はアミド基で任意に置換され、Ｒ４は水素である。
【０１０３】
上記の低酸素活性剤（ＩＩＩ＆ＩＶ）の一例において、Ｒ２は水素であり、Ｒ１は立体障害をもつアルキル基であり、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立して−Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、一つ以上のヘテロ原子を含む基で任意に置換される。一例において、Ｒ２は水素であり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立して−Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、一つ以上のヘテロ原子を含む基で任意に置換される。一例において、Ｒ２は水素であり、Ｒ１はメチルアセテートであり、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立して−Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、一つ以上のヘテロ原子を含む基で任意に置換される。
【０１０４】
ニトロイミダゾール低酸素活性剤の他の例において、低酸素活性剤は、下記
【０１０５】
【化２８】
0005572644.tif 000031
【０１０６】
【化２９】
0005572644.tif 000032
の一つから選択される。
【０１０７】
ニトロイミダゾール低酸素活性剤のこれらの例において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は上例のいずれかに記載する通りである。
【０１０８】
一例において、Ｒ１、Ｒ３、及びＲ４はいずれかの低酸素活性剤について上述する例のいずれかであり、Ｒ２は、−Ｈ又は一つ以上のヘテロ原子を含む基で任意に置換されるＣ１−６アルキルから選択される。一例において、Ｒ１、Ｒ３、及びＲ４は上述する例のいずれかであり、Ｒ２は−Ｈ、メチル、ｎ−ペンチル、ｔ−ブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、又はイソプロピルであり、ヒドロキシル、エーテル、チオール、チオエーテル、スルフィン酸エステル、スルホキシド、スルホン、スルホン酸、スルホン酸エステル、スルフェンアミド、スルホンアミド、カルボン酸、カルボン酸塩、エステル、アミド、アルデヒド、ケト、アミノ、ハロ、及びシアノ；好ましくはヒドロキシル、エーテル、チオール、チオエーテル、カルボン酸、カルボン酸塩、エステル、アミド、アルデヒド、ケト、アミノ、ハロ、及びシアノから選択される一つ以上のヘテロ原子を含む基で全て任意に置換される。一例において、Ｒ１、Ｒ３、及びＲ４は上述する例のいずれかであり、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アルコキシであり、アルキル又はアルコキシは、エーテル（−ＯＲ２０）、アミノ（−ＮＨ２）、一置換アミノ（−ＮＲ２０Ｈ）、二置換アミノ（−ＮＲ２１Ｒ２２）、環状Ｃ１−５アルキルアミノ、イミダゾリル、Ｃ１−６アルキルピペラジニル、モルホリノ、チオール（−ＳＨ）、チオエーテル−（ＳＲ２０）、テトラゾール、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）、エステル（−ＣＯＯＲ２０）、アミド（−ＣＯＮＨ２）、一置換アミド（−ＣＯＮＨＲ２０）、二置換アミド（−ＣＯＮＲ２１Ｒ２２）、Ｎ−結合アミド（−ＮＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２０）、一置換Ｎ−結合アミド（−ＮＨＲ２１−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２０）、二置換Ｎ−結合アミド（ＮＲ２１Ｒ２２−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２０）、Ｎ−結合スルホンアミド（−ＮＨ２−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２０）、一置換Ｎ−結合スルホンアミド（−ＮＨＲ２１−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２０）、二置換Ｎ−結合スルホンアミド（−ＮＲ２１Ｒ２２−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２０）、スルホキシ（−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ）、スルホン酸塩（Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ２０）、スルホニル（Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２０）、スルフィキシ（Ｓ（＝Ｏ）ＯＨ）、スルフィン酸塩（Ｓ（＝Ｏ）ＯＲ２０）、スルフィニル（Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２０）、ホスホンオキシ（ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２）、リン酸塩（ＯＰ（＝Ｏ）ＯＲ２０）２）、及びスルホンアミド（−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ２１、又は−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２１Ｒ２２）から選択される一つ以上の基で任意に置換され、式中、Ｒ２０、Ｒ２１、及びＲ２２はＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ２０複素環基、又はＣ３−Ｃ２０アリール基から独立して選択され、好ましくはＣ１−Ｃ６アルキル基である。
【０１０９】
低酸素活性剤がニトロベンゼンである場合、一例において、低酸素活性剤は、化学式
【０１１０】
【化３０】
0005572644.tif 000033
を有し、式中、Ｒ２及びＲ３は上例のいずれかで定義した通りであり、Ｒ５０、Ｒ５１、Ｒ５２、及びＲ５３は独立して電子求引基、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＣ１−Ｃ６アルコキシであり、アルキル又はアルコキシは、エーテル（−ＯＲ２０）、アミノ（−ＮＨ２）、一置換アミノ（−ＮＲ２０Ｈ）、二置換アミノ（−ＮＲ２１Ｒ２２）、環状Ｃ１−５アルキルアミノ、イミダゾリル、Ｃ１−６アルキルピペラジニル、モルホリノ、チオール（−ＳＨ）、チオエーテル−（ＳＲ２０）、テトラゾール、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）、エステル（−ＣＯＯＲ２０）、アミド（−ＣＯＮＨ２）、一置換アミド（−ＣＯＮＨＲ２０）、二置換アミド（−ＣＯＮＲ２１Ｒ２２）、Ｎ−結合アミド（−ＮＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２０）、一置換Ｎ−結合アミド（−ＮＨＲ２１−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２０）、二置換Ｎ−結合アミド（ＮＲ２１Ｒ２２−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２０）、Ｎ−結合スルホンアミド（−ＮＨ２−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２０）、一置換Ｎ−結合スルホンアミド（−ＮＨＲ２１−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２０）、二置換Ｎ−結合スルホンアミド（−ＮＲ２１Ｒ２２−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２０）、スルホキシ（−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ）、スルホン酸塩（Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ２０）、スルホニル（Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２０）、スルフィキシ（Ｓ（＝Ｏ）ＯＨ）、スルフィン酸塩（Ｓ（＝Ｏ）ＯＲ２０）、スルフィニル（Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２０）、ホスホンオキシ（ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２）、リン酸塩（ＯＰ（＝Ｏ）ＯＲ２０）２）、及びスルホンアミド（−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ２１、又は−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２１Ｒ２２）から選択される一つ以上の基で任意に置換され、式中、Ｒ２０、Ｒ２１、及びＲ２２はＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ２０複素環基、又はＣ３−Ｃ２０アリール基から独立して選択され、好ましくはＣ１−Ｃ６アルキル基であり；式中、電子求引基はハロ、シアノ（−ＣＮ）、ハロアルキル、カルボキサミド、ニトロ、アルデヒド（−ＣＨＯ）、ケト（−ＣＯＲ２０）、アルケニル、アルキニル、第四級アミノ（−Ｎ＋Ｒ２０Ｒ２１Ｒ２２）、エステル（−ＣＯＯＲ２０）、アミド（−ＣＯＮＨ２）、一置換アミド（−ＣＯＮＨＲ２０）、二置換アミド（−ＣＯＮＲ２１Ｒ２２）、Ｎ−結合アミド（−ＮＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２０）、一置換Ｎ−結合アミド（−ＮＨＲ２１−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２０）、二置換Ｎ−結合アミド（−ＮＲ２１Ｒ２２−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２０）、Ｎ−結合スルホンアミド（−ＮＨ２−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２０）、一置換Ｎ−結合スルホンアミド（−ＮＨＲ２１−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２０）、二置換Ｎ−結合スルホンアミド（−ＮＲ２１Ｒ２２−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２０）、スルホキシ（−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ）、スルホン酸塩（Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ２０）、スルホニル（Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２０）、及びスルホンアミド（−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ２１、又は−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２１Ｒ２２）から選択され、式中、Ｒ２０、Ｒ２１、及びＲ２２はＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ２０複素環基、又はＣ３−Ｃ２０アリール基から独立して選択され、好ましくはＣ１−Ｃ６アルキル基である。
【０１１１】
一例において、Ｒ５０、Ｒ５１、Ｒ５２、及びＲ５３の少なくとも一つは電子求引基である。一例において、Ｒ５０及びＲ５２の少なくとも一つは電子求引基である。
【０１１２】
一例において、一つ以上のフェニル環の炭素はヘテロ原子で置換される。一例において、炭素環原子の一つは窒素で置換されピリジル基を生じる。
【０１１３】
ニトロベンゼン低酸素活性剤の他の例において、低酸素活性剤は、化学式
【０１１４】
【化３１】
0005572644.tif 000034
を有する。
【０１１５】
ニトロベンゼンのこの例において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５０、Ｒ５１、Ｒ５２、及びＲ５３は上例のいずれかに記載する通りである。一例において、Ｒ５０、Ｒ５１、Ｒ５２、及びＲ５３の少なくとも一つは電子求引基である。一例において、Ｒ５２は電子求引基である。一例において、一つ以上のフェニル環の炭素はヘテロ原子で置換される。一例において、炭素環原子の一つは窒素で置換されピリジル基を生じる。
【０１１６】
連結基（Ｌ）
保護抗新生物剤に存在する場合、連結基Ｌは低酸素活性剤を抗新生物剤に連結する。即ち、保護抗新生物剤は化学式Ｈｙｐ−Ｌ−Ｎを有する。
【０１１７】
一般的に、連結基は低酸素活性剤の還元時に低酸素活性剤から切断され得る基であり、それ自体が抗新生物剤である修飾抗新生物剤を生じる、或いは転位、分解、又は他の化学修飾を通して抗新生物剤を生じる。具体例は、低酸素活性剤からの切断により生じる修飾抗新生物剤のこのような転位及び分解についての本特許の他の部分に含まれる。
【０１１８】
一例において、連結基は化学式
【０１１９】
【化３２】
0005572644.tif 000035
の基であり、式中、Ｘはエーテル基又はアセタール基であり、Ｙはより詳細に下記に記載するスペーサー基である。化学式
【０１２０】
【化３３】
0005572644.tif 000036
において、Ｘ基の波線の結合は低酸素活性剤とＸの結合点を示し、Ｙ基の波線の結合は抗新生物剤とＹ基の結合点を示す。
【０１２１】
Ｘ基：
一例において、Ｘは下記
【０１２２】
【化３４】
0005572644.tif 000037
のエーテル（Ｘ１）基又はアセタール（Ｘ２）基の一つであり、式中、Ｘ基の左側の波線は低酸素活性剤との結合点を示し、Ｘ基の右側の波線はＹ基の結合点を示す。
【０１２３】
一例において、Ｒ６は非置換アルキル又は一つ以上のヘテロ原子を含む基で置換されたアルキルであり；Ｒ７は水素、非置換アルキル又は一つ以上のヘテロ原子を含む基で置換されたアルキルである。
【０１２４】
一例において、Ｒ６は非置換Ｃ１−Ｃ１０アルキル又は一つ以上のヘテロ原子を含む基で置換されたＣ１−Ｃ１０アルキルであり；Ｒ７は水素、非置換Ｃ１−Ｃ１０アルキル又は一つ以上のヘテロ原子を含む基で置換されたＣ１−Ｃ１０アルキルであり、式中、Ｒ６及びＲ７の両方について、ヘテロ原子を含む基は、一つ以上のヒドロキシル、エーテル、チオール、チオエーテル、スルフィン酸エステル、スルホキシド、スルホン、スルホン酸、スルホン酸エステル、スルフェンアミド、スルホンアミド、カルボン酸、カルボン酸塩、エステル、アミド、アルデヒド、ケト、アミノ、ハロ、及びシアノ；好ましくはヒドロキシル、エーテル、チオール、チオエーテル、カルボン酸、カルボン酸塩、エステル、アミド、アルデヒド、ケト、アミノ、ハロ、及びシアノを含む。一例において、Ｒ６は非置換Ｃ１−Ｃ１０アルキルである。
【０１２５】
一例において、Ｒ６は非置換Ｃ１−Ｃ３アルキル又は一つ以上のヘテロ原子を含む基で置換されたＣ１−Ｃ３アルキルであり、Ｒ７は水素、非置換Ｃ１−Ｃ３アルキル又は一つ以上のヘテロ原子を含む基で置換されたＣ１−Ｃ３アルキルであり、式中、Ｒ６及びＲ７の両方について、ヘテロ原子を含む基は、一つ以上のヒドロキシル、エーテル、チオール、チオエーテル、スルフィン酸エステル、スルホキシド、スルホン、スルホン酸、スルホン酸エステル、スルフェンアミド、スルホンアミド、カルボン酸、カルボン酸塩、エステル、アミド、アルデヒド、ケト、アミノ、ハロ、及びシアノ；好ましくはヒドロキシル、エーテル、チオール、チオエーテル、カルボン酸、カルボン酸塩、エステル、アミド、アルデヒド、ケト、アミノ、ハロ、及びシアノを含む。一例において、Ｒ６は非置換Ｃ１−Ｃ３アルキルである。
【０１２６】
一例において、Ｒ７は水素であり、Ｒ６は、非置換Ｃ１−Ｃ３アルキル、又はヒドロキシル、エーテル、チオール、チオエーテル、スルフィン酸エステル、スルホキシド、スルホン、スルホン酸、スルホン酸エステル、スルフェンアミド、スルホンアミド、カルボン酸、カルボン酸塩、エステル、アミド、アルデヒド、ケト、アミノ、ハロ、及びシアノ；好ましくはヒドロキシル、エーテル、チオール、チオエーテル、カルボン酸、カルボン酸塩、エステル、アミド、アルデヒド、ケト、アミノ、ハロ、及びシアノから選択される一つ以上のヘテロ原子を含む基で置換されたＣ１−Ｃ３アルキルである。
【０１２７】
一例において、Ｒ６は非置換Ｃ１−Ｃ１０アルキルであり、Ｒ７は水素又は非置換Ｃ１−Ｃ１０アルキルである。
【０１２８】
一例において、Ｒ６は非置換Ｃ１−Ｃ３アルキルであり、Ｒ７は水素又は非置換Ｃ１−Ｃ３アルキルである。
【０１２９】
一例において、Ｒ６はメチルであり、Ｒ７は水素である。
【０１３０】
Ｙ基：一般的に、Ｙは、低酸素活性剤の還元時に放出される修飾抗新生物剤が細胞毒性である又は放出される修飾抗新生物剤が転位、分解又は他の化学転換を経て細胞毒性剤を生じるような任意の基でありうる。
【０１３１】
一例において、Ｙは、ｎ＝１−４の非置換−（ＣＨ２）ｎ−鎖、又は一つ以上のヘテロ原子を含む基で置換されたｎ＝１−４の−（ＣＨ２）ｎ−鎖である。一例において、Ｙは、ｎ＝１−４の非置換−（ＣＨ２）ｎ−鎖、又はヒドロキシル、エーテル、チオール、チオエーテル、スルフィン酸エステル、スルホキシド、スルホン、スルホン酸、スルホン酸エステル、スルフェンアミド、スルホンアミド、カルボン酸、カルボン酸塩、エステル、アミド、アルデヒド、ケト、アミノ、ハロ、及びシアノ；好ましくはヒドロキシル、エーテル、チオール、チオエーテル、カルボン酸、カルボン酸塩、エステル、アミド、アルデヒド、ケト、アミノ、ハロ、及びシアノから選択される一つ以上のヘテロ原子を含む基で置換されたｎ＝１−４の−（ＣＨ２）ｎ−鎖である。
【０１３２】
一例において、Ｘはエーテル基Ｘ１であり、Ｙは−（ＣＲｃＲｄ）−であり、式中、Ｒｃ及びＲｄは独立して水素、非置換Ｃ１−Ｃ３アルキル、又はヒドロキシル、エーテル、チオール、チオエーテル、スルフィン酸エステル、スルホキシド、スルホン、スルホン酸、スルホン酸エステル、スルフェンアミド、スルホンアミド、カルボン酸、カルボン酸塩、エステル、アミド、アルデヒド、ケト、アミノ、ハロ、及びシアノ；好ましくはヒドロキシル、エーテル、チオール、チオエーテル、カルボン酸、カルボン酸塩、エステル、アミド、アルデヒド、ケト、アミノ、ハロ、及びシアノの一つ以上で置換されたＣ１−Ｃ３アルキルである。一例において、Ｘ及びＹは前文に記載する通りであり、Ｙは抗新生物剤のヒドロキシル基の酸素を介して抗新生物剤と結合する；即ち、保護抗新生物剤はホルムアセタール基を含み、化学式Ｈｙｐ−Ｏ−（ＣＨ２）−Ｏ−Ｎ’を有し、式中、抗新生物剤ＮはＮ’−ＯＨである。
【０１３３】
一例において、Ｘはエーテル基Ｘ１であり、Ｙは−（ＣＨ２）−である。一例において、Ｘはエーテル基Ｘ１であり、Ｙは−（ＣＨ２）−であり、Ｙは抗新生物剤のヒドロキシル基の酸素を介して抗新生物剤と結合する；即ち、保護抗新生物剤はホルムアセタール基を含み、化学式Ｈｙｐ−Ｏ−（ＣＨ２）−Ｏ−Ｎ’を有し、式中、抗新生物剤ＮはＮ’−ＯＨである。
【０１３４】
一例において、Ｘはアセタール基Ｘ２であり、Ｙは非置換Ｃ３−Ｃ４アルキレン鎖又は一つ以上のヘテロ原子を含む基で置換されたＣ３−Ｃ４アルキレン鎖である。一例において、Ｘはアセタール基Ｘ２であり、Ｙは非置換Ｃ３−Ｃ４アルキレン鎖、又はヒドロキシル、エーテル、チオール、チオエーテル、スルフィン酸エステル、スルホキシド、スルホン、スルホン酸、スルホン酸エステル、スルフェンアミド、スルホンアミド、カルボン酸、カルボン酸塩、エステル、アミド、アルデヒド、ケト、アミノ、ハロ、及びシアノ；好ましくはヒドロキシル、エーテル、チオール、チオエーテル、カルボン酸、カルボン酸塩、エステル、アミド、アルデヒド、ケト、アミノ、ハロ、及びシアノから選択される一つ以上のヘテロ原子を含む基で置換されたＣ３−Ｃ４アルキレン鎖である。一例において、Ｘはアセタール基Ｘ２であり、Ｙは前文のいずれかに記載する通りであり、Ｙは抗新生物剤のアミン基の窒素を介して抗新生物剤と結合する；即ち、保護抗新生物剤は化学式Ｈｙｐ−Ｏ−（置換又は非置換のＣ３−Ｃ４アルキレン）−ＮＲ−Ｎ’を有し、式中、抗新生物剤ＮはＮ’−ＮＲＲ’である。
【０１３５】
ＹはＣ３アルキレンである：一例において、Ｘはアセタール基Ｘ２であり、Ｙは−（ＣＲｅＲｆ）−（ＣＲｇＲｈ）−（ＣＨ２）−であり、式中、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、及びＲｈは独立して水素、非置換Ｃ１−Ｃ３アルキル、又はヒドロキシル、エーテル、チオール、チオエーテル、スルフィン酸エステル、スルホキシド、スルホン、スルホン酸、スルホン酸エステル、スルフェンアミド、スルホンアミド、カルボン酸、カルボン酸塩、エステル、アミド、アルデヒド、ケト、アミノ、ハロ、及びシアノ；好ましくはヒドロキシル、エーテル、チオール、チオエーテル、カルボン酸、カルボン酸塩、エステル、アミド、アルデヒド、ケト、アミノ、ハロ、及びシアノの一つ以上で置換されたＣ１−Ｃ３アルキルである。一例において、Ｒｅ及びＲｆは共に＝Ｏ基を形成し得る；即ち、−（ＣＲｅＲｆ）−は−Ｃ（Ｏ）−である。一例において、Ｒｇ及びＲｈは共に＝Ｏ基を形成し得る；即ち、−（ＣＲｇＲｈ）−は−Ｃ（Ｏ）−である。一例において、Ｒｅ及びＲｆは−Ｈ及び−Ｏ−Ｒｉから独立して選択され、式中、Ｒｉは非置換Ｃ１−Ｃ５アルキルである。一例において、Ｒｇ及びＲｈは−Ｈ及び−Ｏ−Ｒｉから独立して選択され、式中、Ｒｉは非置換Ｃ１−Ｃ５アルキルである。一例において、Ｘはアセタール基Ｘ２であり、Ｙは本段落の前文に記載する例のいずれかの通りであり、Ｙは抗新生物剤のアミン基の窒素を介して抗新生物剤と結合し；即ち、保護抗新生物剤は化学式Ｈｙｐ−Ｏ−（置換又は非置換のＣ３−Ｃ４アルキレン）−ＮＲ−Ｎ’を有し、式中、抗新生物剤ＮはＮ’−ＮＲＲ’である。
【０１３６】
ＹはＣ４アルキレンである：一例において、Ｘはアセタール基Ｘ２であり、Ｙは−（ＣＲｅＲｆ）−（ＣＲｇＲｈ）−（ＣＲｊＲｋ）−（ＣＨ２）−であり、式中、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｊ、及びＲｋは独立して水素、非置換Ｃ１−Ｃ３アルキル、又はヒドロキシル、エーテル、チオール、チオエーテル、スルフィン酸エステル、スルホキシド、スルホン、スルホン酸、スルホン酸エステル、スルフェンアミド、スルホンアミド、カルボン酸、カルボン酸塩、エステル、アミド、アルデヒド、ケト、アミノ、ハロ、及びシアノ；好ましくはヒドロキシル、エーテル、チオール、チオエーテル、カルボン酸、カルボン酸塩、エステル、アミド、アルデヒド、ケト、アミノ、ハロ、及びシアノの一つ以上で置換されたＣ１−Ｃ３アルキルである。一例において、Ｒｅ及びＲｆは共に＝Ｏ基を形成し得る；即ち、−（ＣＲｅＲｆ）−は−Ｃ（Ｏ）−である。一例において、Ｒｇ及びＲｈは共に＝Ｏ基を形成し得る；即ち、−（ＣＲｇＲｈ）−は−Ｃ（Ｏ）−である。一例において、Ｒｊ及びＲｋは共に＝Ｏ基を形成し得る；即ち、−（ＣＲｊＲｋ）−は−Ｃ（Ｏ）−である。一例において、Ｒｅ及びＲｆは−Ｈ及び−Ｏ−Ｒｉから独立して選択され、式中、Ｒｉは−Ｈ又は非置換Ｃ１−Ｃ５アルキルである。一例において、Ｒｇ及びＲｈは−Ｈ及び−Ｏ−Ｒｉから独立して選択され、式中、Ｒｉは−Ｈ又は非置換Ｃ１−Ｃ５アルキルである。一例において、Ｒｊ及びＲｋは−Ｈ及び−Ｏ−Ｒｉから独立して選択され、式中、Ｒｉは−Ｈ又は非置換Ｃ１−Ｃ５アルキルである。一例において、Ｘはアセタール基Ｘ２であり、Ｙは本段落の前文に記載する例のいずれかの通りであり、Ｙは抗新生物剤のアミン基の窒素を介して抗新生物剤と結合し；即ち、保護抗新生物剤は化学式Ｈｙｐ−Ｏ−（置換又は非置換のＣ３−Ｃ４アルキレン）−ＮＲ−Ｎ’を有し、式中、抗新生物剤ＮはＮ’−ＮＲＲ’である。
【０１３７】
Ｙは一つの鎖状へテロ基で置換されたＣ４アルキレンである：一例において、Ｘはアセタール基Ｘ２であり、Ｙは−（ＣＲｅＲｆ）−Ｒｍ−（ＣＲｊＲｋ）−（ＣＨ２）−であり、式中、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｊ、及びＲｋは先に上記で定義した通りであり、Ｒｍは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｏ−、及び−ＮＲ３０−から選択され、Ｒ３０は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、ヒドロキシル、エーテル、チオール、チオエーテル、スルフィン酸エステル、スルホキシド、スルホン、スルホン酸、スルホン酸エステル、スルフェンアミド、スルホンアミド、カルボン酸、カルボン酸塩、エステル、アミド、アルデヒド、ケト、アミノ、ハロ、及びシアノ；好ましくはヒドロキシル、エーテル、チオール、チオエーテル、カルボン酸、カルボン酸塩、エステル、アミド、アルデヒド、ケト、アミノ、ハロ、及びシアノから選択される一つ以上のヘテロ原子を含む基で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキルから選択される。式中、Ｒ３１及びＲ３２は、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、又はヒドロキシル、エーテル、チオール、チオエーテル、スルフィン酸エステル、スルホキシド、スルホン、スルホン酸、スルホン酸エステル、スルフェンアミド、スルホンアミド、カルボン酸、カルボン酸塩、エステル、アミド、アルデヒド、ケト、アミノ、ハロ、及びシアノ；好ましくはヒドロキシル、エーテル、チオール、チオエーテル、カルボン酸、カルボン酸塩、エステル、アミド、アルデヒド、ケト、アミノ、ハロ、及びシアノから選択される一つ以上のヘテロ原子を含む基で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキルから独立して選択される。
【０１３８】
Ｙは遅延放出基を含む：一例において、Ｙ基は、低酸素活性剤の還元時に放出される修飾抗新生物剤が放出後に抗新生物剤又は抗新生物剤の幾つかの活性誘導体に変換されるように選択される。一例において、この分解は単分子の分解により生じ、単分子分離の半減期は約０．０１秒から約３０秒である。一例において、この分解は単分子の分解により生じ、単分子分離の半減期は約０．５秒から約５秒である。
【０１３９】
Ｙのこの遅延放出例において、抗新生物剤又は抗新生物剤の幾つかの活性誘導体は、保護抗新生物剤の低酸素還元部位だけでなく、周辺の組織にも送達される。これは、低酸素活性剤の還元時に放出される修飾抗新生物剤が分解して抗新生物剤又は抗新生物剤の活性誘導体を放出する前に周辺の組織に拡散する時間を有するために起きる。
【０１４０】
一つの遅延放出例において、Ｙは化学式
【０１４１】
【化３５】
0005572644.tif 000038
を有し、式中、Ｒ１１は非置換又は置換のアリール基又はへテロアリール基であり、Ｒ１０は結合又はリンカーのＸ基にＲ１１基を結合する基であり、Ｒ１２は結合又は抗新生物剤にＲ１１基を結合する基である。
【０１４２】
一例において、Ｘはエーテル基であり、Ｙは化学式
【０１４３】
【化３６】
0005572644.tif 000039
を有し、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２はこの項の例のいずれかにおいて記載する通りである。
【０１４４】
一般的に、Ｒ１１は任意の非置換又は置換のアリール基又はへテロアリール基であり、アリール基又はへテロアリール基は単環基でありうる又は縮合環系でありうる。
【０１４５】
使用されうる縮合環系の例はナフチル、キノリン又はイソキノリンを含むが、これらに限定されない。
【０１４６】
一例において、アリール基又はへテロアリール基は単環又は縮合環５員芳香族環系でない。
【０１４７】
一例において、Ｒ１０基及びＲ１２基とアリール基又はへテロアリール基の結合点は一般的に置換基が結合しうる任意の環の原子に存在しうり、Ｒ１０基及びＲ１２基を脱離できる。一例において、アリール基又はへテロアリール基は１，６又は１，４脱離できる任意の基である。
【０１４８】
一例において、置換のアリール基又はへテロアリール基は電子求引基、置換又は非置換、及び置換又は非置換のアルコキシから選択される一つ以上の基で置換される。
【０１４９】
一例において、置換のアリール基又はへテロアリール基は、電子求引基、非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、非置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、及び置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシから選択される一つ以上の基で置換され；式中、置換のアルキル又はアルコキシは、エーテル（−ＯＲ２０）、アミノ（−ＮＨ２）、一置換アミノ（−ＮＲ２０Ｈ）、二置換アミノ（−ＮＲ２１Ｒ２２）、環状Ｃ１−５アルキルアミノ、イミダゾリル、Ｃ１−６アルキルピペラジニル、モルホリノ、チオール（−ＳＨ）、チオエーテル−（ＳＲ２０）、テトラゾール、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）、エステル（−ＣＯＯＲ２０）、アミド（−ＣＯＮＨ２）、一置換アミド（−ＣＯＮＨＲ２０）、二置換アミド（−ＣＯＮＲ２１Ｒ２２）、Ｎ−結合アミド（−ＮＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２０）、一置換Ｎ−結合アミド（−ＮＨＲ２１−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２０）、二置換Ｎ−結合アミド（ＮＲ２１Ｒ２２−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２０）、Ｎ−結合スルホンアミド（−ＮＨ２−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２０）、一置換Ｎ−結合スルホンアミド（−ＮＨＲ２１−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２０）、二置換Ｎ−結合スルホンアミド（−ＮＲ２１Ｒ２２−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２０）、スルホキシ（−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ）、スルホン酸塩（Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ２０）、スルホニル（Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２０）、スルフィキシ（Ｓ（＝Ｏ）ＯＨ）、スルフィン酸塩（Ｓ（＝Ｏ）ＯＲ２０）、スルフィニル（Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２０）、ホスホンオキシ（ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２）、リン酸塩（ＯＰ（＝Ｏ）ＯＲ２０）２）、及びスルホンアミド（−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ２１、又は−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２１Ｒ２２）から選択される一つ以上の基で置換され、式中、Ｒ２０、Ｒ２１、及びＲ２２はＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ２０複素環基、又はＣ３−Ｃ２０アリール基から独立して選択され、好ましくはＣ１−Ｃ６アルキル基であり；式中、電子求引基はハロ、シアノ（−ＣＮ）、ハロアルキル、カルボキサミド、ニトロ、アルデヒド（−ＣＨＯ）、ケト（−ＣＯＲ２０）、アルケニル、アルキニル、第四級アミノ（−Ｎ＋Ｒ２０Ｒ２１Ｒ２２）、エステル（−ＣＯＯＲ２０）、アミド（−ＣＯＮＨ２）、一置換アミド（−ＣＯＮＨＲ２０）、二置換アミド（−ＣＯＮＲ２１Ｒ２２）、Ｎ−結合アミド（−ＮＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２０）、一置換Ｎ−結合アミド（−ＮＨＲ２１−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２０）、二置換Ｎ−結合アミド（−ＮＲ２１Ｒ２２−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２０）、Ｎ−結合スルホンアミド（−ＮＨ２−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２０）、一置換Ｎ−結合スルホンアミド（−ＮＨＲ２１−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２０）、二置換Ｎ−結合スルホンアミド（−ＮＲ２１Ｒ２２−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２０）、スルホキシ（−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ）、スルホン酸塩（Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ２０）、スルホニル（Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２０）、及びスルホンアミド（−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ２１、又は−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２１Ｒ２２）から選択され、式中、Ｒ２０、Ｒ２１、及びＲ２２はＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ２０複素環基、又はＣ３−Ｃ２０アリール基から独立して選択され、好ましくはＣ１−Ｃ６アルキル基である。
【０１５０】
一例において、置換のアリール基又はへテロアリール基は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２０、−ＮＲ２０Ｒ２１、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、スルフアミド（−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ２０、又は−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２０Ｒ２１）、カルボキサミド（−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ２０、又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２１）から選択される一つ以上の基で置換され；式中、Ｒ２０、及びＲ２１はＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ２０複素環基、又はＣ３−Ｃ２０アリール基から独立して選択され、好ましくはＣ１−Ｃ６アルキル基である。
【０１５１】
使用されうる単環のへテロアリール基の例は、ピリジル、ピリダジニル、及びピリミジニルを含むが、これらに限定されない。全ての単環のへテロアリール基において、Ｒ１０基及びＲ１２基とヘテロアリール基の結合点は一般的に置換基が結合しうる任意の環の原子に存在しうり、Ｒ１０基及びＲ１２基を脱離できる。
【０１５２】
一例において、Ｒ１１は非置換又は置換のアリール、特に非置換又は置換のフェニルである。一例において、Ｒ１１は、Ｒ１０基及びＲ１２基が互いにオルト又はパラにある非置換又は置換のフェニルであり；即ち、Ｙは、化学式
【０１５３】
【化３７】
0005572644.tif 000040
を有する。   
【０１５４】
一例において、Ｒ１３−Ｒ２０は、電子求引基、非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、非置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、及び置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシから独立して選択され；式中、置換のアルキル又はアルコキシは、エーテル（−ＯＲ２０）、アミノ（−ＮＨ２）、一置換アミノ（−ＮＲ２０Ｈ）、二置換アミノ（−ＮＲ２１Ｒ２２）、環状Ｃ１−５アルキルアミノ、イミダゾリル、Ｃ１−６アルキルピペラジニル、モルホリノ、チオール（−ＳＨ）、チオエーテル−（ＳＲ２０）、テトラゾール、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）、エステル（−ＣＯＯＲ２０）、アミド（−ＣＯＮＨ２）、一置換アミド（−ＣＯＮＨＲ２０）、二置換アミド（−ＣＯＮＲ２１Ｒ２２）、Ｎ−結合アミド（−ＮＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２０）、一置換Ｎ−結合アミド（−ＮＨＲ２１−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２０）、二置換Ｎ−結合アミド（ＮＲ２１Ｒ２２−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２０）、Ｎ−結合スルホンアミド（−ＮＨ２−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２０）、一置換Ｎ−結合スルホンアミド（−ＮＨＲ２１−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２０）、二置換Ｎ−結合スルホンアミド（−ＮＲ２１Ｒ２２−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２０）、スルホキシ（−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ）、スルホン酸塩（Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ２０）、スルホニル（Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２０）、スルフィキシ（Ｓ（＝Ｏ）ＯＨ）、スルフィン酸塩（Ｓ（＝Ｏ）ＯＲ２０）、スルフィニル（Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２０）、ホスホンオキシ（ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２）、リン酸塩（ＯＰ（＝Ｏ）ＯＲ２０）２）、及びスルホンアミド（−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ２１、又は−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２１Ｒ２２）から選択される一つ以上の基で置換され、式中、Ｒ２０、Ｒ２１、及びＲ２２はＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ２０複素環基、又はＣ３−Ｃ２０アリール基から独立して選択され、好ましくはＣ１−Ｃ６アルキル基であり；式中、電子求引基はハロ、シアノ（−ＣＮ）、ハロアルキル、カルボキサミド、ニトロ、アルデヒド（−ＣＨＯ）、ケト（−ＣＯＲ２０）、アルケニル、アルキニル、第四級アミノ（−Ｎ＋Ｒ２０Ｒ２１Ｒ２２）、エステル（−ＣＯＯＲ２０）、アミド（−ＣＯＮＨ２）、一置換アミド（−ＣＯＮＨＲ２０）、二置換アミド（−ＣＯＮＲ２１Ｒ２２）、Ｎ−結合アミド（−ＮＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２０）、一置換Ｎ−結合アミド（−ＮＨＲ２１−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２０）、二置換Ｎ−結合アミド（−ＮＲ２１Ｒ２２−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２０）、Ｎ−結合スルホンアミド（−ＮＨ２−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２０）、一置換Ｎ−結合スルホンアミド（−ＮＨＲ２１−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２０）、二置換Ｎ−結合スルホンアミド（−ＮＲ２１Ｒ２２−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２０）、スルホキシ（−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ）、スルホン酸塩（Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ２０）、スルホニル（Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２０）、及びスルホンアミド（−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ２１、又は−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２１Ｒ２２）から選択され、式中、Ｒ２０、Ｒ２１、及びＲ２２はＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ２０複素環基、又はＣ３−Ｃ２０アリール基から独立して選択され、好ましくはＣ１−Ｃ６アルキル基である。
【０１５５】
一例において、Ｒ１３−Ｒ２０は−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２０、−ＮＲ２０Ｒ２１、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、スルフアミド（−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ２０、又は−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２０Ｒ２１）、カルボキサミド（−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ２０、又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２１）から独立して選択され；式中、Ｒ２０、及びＲ２１はＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ２０複素環基、又はＣ３−Ｃ２０アリール基から独立して選択され、好ましくはＣ１−Ｃ６アルキル基である。
【０１５６】
一例において、Ｒ１３−Ｒ２０は−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２０、−ＮＲ２０Ｒ２１、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、スルフアミド（−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ２０、又は−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２０Ｒ２１）、カルボキサミド（−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ２０、又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２１）から独立して選択され；式中、Ｒ２０、及びＲ２１はＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ２０複素環基、又はＣ３−Ｃ２０アリール基から独立して選択され、好ましくはＣ１−Ｃ６アルキル基であり；Ｃ１−Ｃ１０アルキル又は一つ以上のヘテロ原子を含む基で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキルは、ヒドロキシル、エーテル、チオール、チオエーテル、スルフィン酸エステル、スルホキシド、スルホン、スルホン酸、スルホン酸エステル、スルフェンアミド、スルホンアミド、カルボン酸、カルボン酸塩、エステル、アミド、アルデヒド、ケト、アミノ、ハロ、及びシアノ；好ましくはヒドロキシル、エーテル、チオール、チオエーテル、カルボン酸、カルボン酸塩、エステル、アミド、アルデヒド、ケト、アミノ、ハロ、及びシアノから選択される。
【０１５７】
一例において、Ｒ１０基は結合であり、Ｒ１１基はＸリンカー基と直接結合する。一例において、Ｘ基はエーテルＸ１であり、Ｒ１０基は結合であり、Ｒ１１基は、Ｒ１０基及びＲ１２基が互いにオルト又はパラである非置換又は置換のフェニルであり；即ち、連結基Ｌは、化学式
【０１５８】
【化３８】
0005572644.tif 000041
を有し、式中、Ｒ１３−Ｒ２０は上記のいずれかの例に記載する通りである。
【０１５９】
Ｒ１２基：Ｒ１２は一般的にアリール基又はへテロアリール基のＲ１１を抗新生物剤の保護可能な基に連結できる任意の基であり、低酸素活性剤の還元で放出された修飾抗新生物剤の分解時に抗新生物剤又は抗新生物剤の細胞毒性誘導体を生じる。
【０１６０】
一例において、Ｒ１２は化学式−（ＣＲ４０Ｒ４１）−Ｒ４２を有し、式中、Ｒ４０及びＲ４１は、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、又はヒドロキシル、エーテル、チオール、チオエーテル、スルフィン酸エステル、スルホキシド、スルホン、スルホン酸、スルホン酸エステル、スルフェンアミド、スルホンアミド、カルボン酸、カルボン酸塩、エステル、アミド、アルデヒド、ケト、アミノ、ハロ、及びシアノ；好ましくはヒドロキシル、エーテル、チオール、チオエーテル、カルボン酸、カルボン酸塩、エステル、アミド、アルデヒド、ケト、アミノ、ハロ、及びシアノから選択される一つ以上のヘテロ原子を含む基で置換されたＣ１−Ｃ１０アルキルから独立して選択され；Ｒ４２は結合又は−ＯＣ（＝Ｏ）−である。一例において、Ｒ１２は化学式−（ＣＲ４０Ｒ４１）−Ｒ４２を有し、式中、Ｒ４０は−Ｈであり、Ｒ４１はＣ１−Ｃ１０アルキル、又はヒドロキシル、エーテル、チオール、チオエーテル、スルフィン酸エステル、スルホキシド、スルホン、スルホン酸、スルホン酸エステル、スルフェンアミド、スルホンアミド、カルボン酸、カルボン酸塩、エステル、アミド、アルデヒド、ケト、アミノ、ハロ、及びシアノ；好ましくはヒドロキシル、エーテル、チオール、チオエーテル、カルボン酸、カルボン酸塩、エステル、アミド、アルデヒド、ケト、アミノ、ハロ、及びシアノから選択される一つ以上のヘテロ原子を含む基で置換されたＣ１−Ｃ１０アルキルから選択され；Ｒ４２は結合又は−ＯＣ（＝Ｏ）−である。一例において、抗新生物剤が抗新生物剤のアミンの窒素を介して連結基と連結する場合のみＲ４２が−ＯＣ（＝Ｏ）−であるという条件で、Ｒ４０、Ｒ４１、及びＲ４２はこの段落の前文のいずれかに記載する通りである。一例において、Ｒ４０及びＲ４１は水素である。
【０１６１】
一例において、Ｒ１２は−ＣＨ２−であり、Ｒ１２は抗新生物剤のヒドロキシル基の酸素と結合する。一例において、Ｒ１２は−ＣＨ２−であり、Ｒ１２は抗新生物剤のアミン基の窒素と結合する。一例において、Ｒ１２は−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ＝）−であり、Ｒ１２は抗新生物剤のアミン基の窒素と結合する。
【０１６２】
一例において、Ｒ１２は化学式−（ＣＲ４０Ｒ４１）−ＣＲ４３＝ＣＲ４４−Ｒ４２−を有し、式中、Ｒ４０、Ｒ４１及びＲ４２は上述の通りであり、Ｒ４３及びＲ４４は−Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、又はヒドロキシル、エーテル、チオール、チオエーテル、スルフィン酸エステル、スルホキシド、スルホン、スルホン酸、スルホン酸エステル、スルフェンアミド、スルホンアミド、カルボン酸、カルボン酸塩、エステル、アミド、アルデヒド、ケト、アミノ、ハロ、及びシアノ；好ましくはヒドロキシル、エーテル、チオール、チオエーテル、カルボン酸、カルボン酸塩、エステル、アミド、アルデヒド、ケト、アミノ、ハロ、及びシアノから選択される一つ以上のヘテロ原子を含む基で置換されたＣ１−Ｃ１０アルキルから独立して選択される。一例において、Ｒ１２は化学式−（ＣＲ４０Ｒ４１）−ＣＲ４３＝ＣＲ４４−Ｒ４２−を有し、式中、Ｒ４０、Ｒ４１及びＲ４２は上述の通りであり、Ｒ４３及びＲ４４は−Ｈである。
【０１６３】
抗新生物剤（Ｎ）
一般的に、抗新生物剤Ｎは低酸素活性剤及び上記の連結基を用いて保護され得る任意の剤でありうり、低酸素活性剤の還元後の放出時に細胞毒性抗新生物剤又は修飾抗新生物剤を生成する。
【０１６４】
一例において、Ｎは、感受性細胞株の２４時間の薬物処理後のＬＣ５０としてＮＣＩスクリーニング検定により定義されるように、１００マイクロＭ未満、及び任意で１マイクロＭ未満のＩＣ５０を有する細胞毒性剤である。一例において、細胞毒性剤は１０ナノモル未満のＩＣ５０を有する。一例において、Ｎはドキソルビシンである。一例において、Ｎは、低酸素活性剤の還元が低いナノモル範囲のＩＣ５０を有する修飾ドキソルビシンを放出するような連結基を介して低酸素活性剤と結合するドキソルビシンである。
【０１６５】
一例において、Ｎは、メイタンシン（ｍａｙｔａｎｓｉｎｅ）、エネジエン（ｅｎｅｄｉｙｅｎｅ）、ディスコデルモライド（ｄｉｓｃｏｄｅｒｍｏｌｉｄｅ）、エポチロン（ｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅ）、タキサン、カリチアミシン（ｃａｌｉｃｈｅａｍｉｃｉｎ）、及びテダノライド（ｔｅｄａｎｏｌｉｄｅ）より成る群から選択される。他の例において、Ｎは、エトポシド、ビンブラスチン、ビンクリスチン、トポテカン、５−フルオロウラシル、ＡＱ４Ｎ、及びヒドロキシウレアより成る群から選択される。
【０１６６】
保護抗新生物剤に組み込まれ得る又は保護抗新生物剤から放出され得る他の抗新生物剤は、ブレオマイシン、カリチアミシン、コルヒチン、シクロホスファミド、シタラビン、デカルバジン（ｄｅｃａｒｂａｚｉｎｅ）、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ディスコデルモリド（ｄｉｓｃｏｄｅｒｍｏｌｉｄｅ）、ドキソルビシン及びエピルビシン及び誘導体などのドキソルビシン様化合物、エネジエン（ｅｎｅｄｉｙｅｎｅ）、エポチロン（ｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅ）、エトポシド、コンブレタスタチン（Ｃｏｍｂｒｅｔａｓｔａｔｉｎ）Ａ−４、フルダラビン、５−フルオロウラシル又はＲｏｃｈｅ社により市販されるＸｅｌｏｄａ等のそのプロドラッグ、ヒドロキシウレア、ヒドロキシウレアペントスタチン（ｈｙｄｒｏｘｙｕｒｅａｐｅｎｔｏｓｔａｔｉｎ）、メイタンシン（ｍａｙｔａｎｓｉｎｅ）、６−メルカプトプリン、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトキサントロン、カルボプラチン及びシスプラチンを含むがこれらに限定されない白金含有剤、プレドニゾン、プロカルバジン、ドセタキセル及びパクリタキセルを含むがこれらに限定されないタキサン、テダノライド（ｔｅｄａｎｏｌｉｄｅ）、テニポシド、６−チオグアニン、トポテカン、並びにビンブラスチン及びビンクリスチンを含むがこれらに限定されないビンカ・アルカロイドを含むが、これらに限定されない。
【０１６７】
保護抗新生物剤に組み込まれ得る又は保護抗新生物剤から放出され得る他の抗新生物剤は、抗血管新生剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、マイクロチューブリン重合撹乱剤（ｐｅｒｔｕｒｂｅｒ）（例えば、タキソール）、ある種の天然産物、白金配位錯体、アントラセンジオン、置換尿素、メチルヒドラジン誘導体、副腎皮質抑制剤、ある種のホルモン及びアンタゴニスト、抗癌多糖類及びある種の薬草又は他の植物抽出物を含むが、これらに限定されない。
【０１６８】
一例において、本明細書に記載する低酸素活性剤及び連結基を用いて保護されうる抗新生物剤はアントラサイクリンとして知られる細胞毒性抗生物質の部類である。アントラサイクリンは、アクラルビシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン（Ｉｄａｒｕｂｉｃｉｎ）、ミトキサントロン、ピラルビシン（Ｐｉｒａｒｕｂｉｃｉｎ）、及びバルルビシン（Ｖａｌｒｕｂｉｃｉｎ）、並びに前記の任意の類似体を含むが、これらに限定されない。アントラサイクリン類似体は当分野で周知であり、本明細書に記載する低酸素活性剤及び連結基を用いて保護されうるアントラサイクリンの部類に含まれる。
【０１６９】
保護抗新生物剤に組み込まれ得る又は保護抗新生物剤から放出され得る他の抗新生物剤は、この項に記載する前記剤のいずれかの類似体を含む。技術知識及び本特許の教示を用いて、当業者は、前記の類似体を同定し合成する方法並びに前記の類似体を保護する方法を理解し、本特許に記載する保護抗新生物剤を生産するであろう。
【０１７０】
連結基又は低酸素活性剤と抗新生物剤との結合：抗新生物剤は低酸素活性剤（Ｈｙｐ）と直接或いは連結基（Ｌ）を介して結合する；即ち、保護抗新生物剤の構造はＨｙｐ−Ｎ又はＨｙｐ−Ｌ−Ｎである。一般的に、低酸素活性剤又は連結基は結合できる抗新生物剤の任意の部分に結合しうり、抗新生物剤のプロドラッグを提供する。
【０１７１】
一例において、低酸素活性剤又は連結基は抗新生物剤のヒドロキシル基又はアミン基と結合する。一例において、ヒドロキシル基の水素及びアミン基の一つ以上の置換基は低酸素活性剤の部分又は連結基との結合と置換する。この様式において、抗新生物剤は、エーテル、カルバミン酸塩、炭酸エステル、アセタール、アミド及びアミンを含むがこれらに限定されない種々の基を介して低酸素活性剤又は連結基と結合しうる。一例において、低酸素活性剤又は連結基はエーテル、アミン又はカルバミン酸塩を介して抗新生物剤と結合する。
【０１７２】
抗新生物剤ＮはＮ’−Ｚとして表されうり、式中、Ｚは−ＯＨ又は−ＮＲａＲｂであり、Ｎ’は抗新生物剤の残部を表す。Ｒａ及びＲｂは−ＮＲａＲｂが第一級、第二級又は第三級のアミン基であるようなものである。一般的に、ＮＲａＲｂはＲａ及びＲｂの一つ又は両方の置換により低酸素活性剤又は連結基に結合できる任意のアミン型基である。一例において、Ｚは−ＮＨ２である。一例において、Ｚは−ＮＨＲａである。
【０１７３】
一例において、Ｚはヒドロキシルであり、ヒドロキシルは抗新生物剤の芳香族基と結合する。一例において、ヒドロキシルが結合する芳香族基はフェニル又は置換フェニルである。置換フェニルは縮合環系の一部でありうる。
【０１７４】
一例において、低酸素活性剤又は連結基による保護時に、抗新生物剤は下記の方法の一つで低酸素活性剤又は連結基と結合する。
【０１７５】
【化３９】
0005572644.tif 000042
一例において、低酸素活性剤又は連結基による保護時に、抗新生物剤は上記に示すようなエーテル又はカルバミン酸塩のリンカーのいずれかを介して低酸素活性剤又は連結基と結合する。
【０１７６】
アミンの窒素に加えて、抗新生物剤の他の窒素は本特許に記載する低酸素活性剤及び連結基を用いて保護されうる。保護されうる窒素基の例は、アミド基、複素環アミン（インドール、イミダゾール、及びベンズイミダゾールを含むが、これらに限定されない）、及びイソキノリンの窒素を含むが、これらに限定されない。アミドの場合、一例において、抗新生物剤に直接結合する基はカルバミン酸塩でない。
【０１７７】
一例において、抗新生物剤。
保護抗新生物剤を用いた治療方法
保護抗新生物剤は癌を治療する方法で使用されうる。このような方法において、有効量の保護抗新生物剤が被験体に投与される。一般的に、被験体は任意のヒト又はヒト以外の哺乳動物でありうる。好ましい被験体はヒトの被験体である。他の具体的な被験体はヒト以外の霊長類、イヌ、ネコ、家畜、ウマを含むが、これらに限定されない。一例において、保護抗新生物剤は単独で投与される。一例において、保護抗新生物剤は一つ以上の更なる抗癌剤と組み合わせて投与される。一例において、保護抗新生物剤は、手術及び放射線を含むがこれらに限定されない療法の癌治療と共役して投与される。保護抗新生物剤は通常医薬組成物で投与される。使用されうる種々の医薬組成物は本特許の製剤の項に記載される。
【０１７８】
保護抗新生物剤及びそれらの医薬組成物は、被験体、特にヒトの被験体においていかなる種類の癌を治療するにも使用できる。治療されうる癌は、白血病、乳癌、皮膚癌、骨肉種、肝癌、脳腫瘍、喉頭、胆嚢、膵臓、直腸、副甲状腺、甲状腺、副腎、神経組織、頭頸部、胃、癌、気管支、腎臓の癌、基底細胞癌、潰瘍性及び乳頭の両型の扁平上皮癌、転移性皮膚癌、骨肉種、ユーイング肉腫、ベティキュラム（ｖｅｔｉｃｕｌｕｍ）細胞肉腫、骨髄腫、巨細胞腫、小細胞、肺癌、胆石、島細胞腫、原発性脳腫瘍、急性及び慢性のリンパ球及び顆粒球の腫瘍、毛様細胞腫瘍、腺腫、過形成、髄様癌、褐色細胞腫、粘膜ニューロン（ｎｅｕｒｏｎｍ）、腸ガングリオン神経腫（ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｇａｎｇｌｌｏｎｅｕｒｏｍａ）、過形成角膜神経腫瘍、マルファン症候群様体型腫瘍、ウィルムス腫瘍、精上皮腫、ライオマイオマター（ｌｅｉｏｍｙｏｍａｔｅｒ）腫瘍、子宮頸部形成異常及び上皮内癌、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、軟部組織肉腫、悪性カルチノイド、局所性皮膚病変、菌状息肉腫、横紋筋肉腫、カポジ肉腫、骨原性及び他の肉腫、悪性高カルシウム血症、腎細胞腫瘍、真性赤血球増加症、腺癌、グリア芽腫、マルチフォーマ（ｍｕｌｔｉｆｏｒｍａ）、白血病、リンパ腫、悪性黒色腫、及び類表皮癌を含むが、これらに限定されない。
【０１７９】
保護抗新生物剤は特に低酸素組織の有意な範囲を含む癌の治療に使用されうる。このような癌は、肺癌、とりわけ非小細胞肺癌、乳癌、結腸癌、頭頸部癌、卵巣癌、膵臓癌、及び前立腺癌を含むが、これらに限定されない。これらの癌の幾つかは説明のため下記で論じる。当業者は、癌化学療法が種々の抗癌剤の同時投与又は連続投与をしばしば含むことを理解するであろう。下記で更に論じるように、保護抗新生物剤は、本明細書に記載する方法により提供されるような組み合わせ治療で使用できる。従って、保護抗新生物剤を用いた治療に適した低酸素領域を含む例示の癌の記載において、事例的な組み合わせ治療も記載する。
【０１８０】
肺癌は合衆国で１００，０００人を上回る男性及び５０，０００人を上回る女性に発症する。その大半は診断の１年以内に死亡し、肺癌は癌による死因の首位である。肺癌治療の現在の手順は放射線治療又は手術を伴う又は伴わない化学療法の組み込みを含む。種々の肺癌の形態を治療するために現在使用される化学治療剤を放出するものを含む保護抗新生物剤は、例えば併用して非低酸素活性形態を置換することにより、肺癌を治療するために使用でき、他の保護抗新生物剤は既存の併用治療で使用できる。種々の併用化学療法計画は小細胞肺癌について報告され、シクロホスファミド、ドキソルビシン及びビンクリスチン（ＣＡＶ）；エトポシド及びシスプラチン（ＶＰ−１６）；並びにシクロホスファミド、ドキソルビシン及びＶＰ−１６（ＣＡＶＰ−１６）から成る併用を含む。併用化学療法（エトポシドとシスプラチン）の治療から得るささやかな延命効果は非小細胞肺癌について報告されている。本特許に記載する保護抗新生物剤は上記に列挙した化学療法剤のそれぞれに基づきうる。
【０１８１】
同様に、幾つかの異なる細胞毒性薬は少なくとも一時的な卵巣癌の後退を生じた。卵巣の治療で最も活性な薬物は、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、チオテパ、シスプラチン、及びカルボプラチンを含むアルキル化剤であった。卵巣癌の現行の併用療法は６周期から８周期の間３週から４週の間隔でシクロホスファミドと組み合わせてシスプラチン又はカルボプラチンを含む。本明細書に記載する化合物及び方法は、これらの剤のそれぞれのプロドラッグ形態、並びに本明細書に記載する保護抗新生物剤が剤を置き換えるため或いは現在使用する剤に加えてこのような併用で使用される卵巣癌を治療する方法を提供する。
【０１８２】
前立腺癌は合衆国において男性で最も頻度の高い悪性腫瘍であり、５５歳以上の男性で二番目に多い癌の死因である。この癌は主として低酸素組織から成ることが報告されている。幾つかの化学療法の手順は、ホルモン治療後の再発後の末期疾患での使用について報告されている。前立腺癌の治療用剤は、リン酸エストラムスチン、プレドニムスチン（ｐｒｅｄｎｉｍｕｓｔｉｎｅ）、及びシスプラチンを含み、これらの剤のそれぞれのプロドラッグ剤形は、本明細書に記載する化合物及び方法、並びにこのような剤を用いた前立腺癌の治療方法により提供される。併用化学療法も前立腺癌を治療するために用いられ、
リン酸エストラムスチン並びにプレドニムスチン及びシスプラチン、並びに５−フルオロウラシル、メルファラン、及びヒドロキシウレアを含む。本明細書に記載する化合物及び方法は、これらの剤のそれぞれのプロドラッグ剤形、並びに保護抗新生物剤が剤を置き換えるため或いは現在使用する剤に加えてこのような併用で使用される前立腺癌を治療する方法を提供する。
【０１８３】
大腸癌は合衆国で二番目に多い癌の死因であり、同様に低酸素領域により特徴付けられる癌である。進行性大腸癌の患者における化学療法はわずかな効果しかないことが証明されているとはいえ、５−フルオロウラシルがこの疾患の最も効果的な治療である。５−フルオロウラシルは単独で又は他の薬物と併用して有用であるが、測定可能な腫瘤を５０パーセント以上までに減少させる可能性は僅か１５から２０パーセントである。従って、本明細書に記載する化合物及び方法を用いた５−ＦＵの低酸素活性化プロドラッグ剤形、並びに該プロドラッグを用いた結腸癌を治療する方法は、この疾患のより良い治療方法について満たされていない必要性を満たすための有意な治療上の効果及び潜在力を提供する。
【０１８４】
治療方法の位置例において、保護抗新生物剤は、「抗体介在性酵素プロドラッグ治療（ＡＤＥＰＴ）」、「ウイルス介在性酵素プロドラッグ治療（ＶＤＥＰＴ）」、「遺伝子介在性酵素プロドラッグ治療（ＧＤＥＰＴ）」、及び「細菌介在性酵素プロドラッグ治療（ＢＤＥＰＴ）」を含むがこれらに限定されない癌への様々な既知のアプローチにおいて使用されうる。保護抗新生物剤の一般的用途は前記の治療方法に限定されない。
【０１８５】
製剤、投与様式、用量など
保護抗新生物剤は通常医薬製剤として被験体への投与用に調製される。本特許に記載する保護抗新生物剤を用いて癌を治療する場合に用いられうる投与様式、製剤、及び用量はこの項に記載される。
【０１８６】
癌を治療するための保護抗新生物剤の投与は、作用部位である腫瘍の低酸素領域にプロドラッグを送達できる任意の方法により達成できる。多数の癌薬は静脈注射により投与され、即製注射製剤だけでなく注射前にそれぞれ再水和又は希釈しなければならない凍結乾燥製剤又は濃縮製剤も含む保護抗新生物剤がこのような投与用に調製されうる。これらの製剤に加えて、保護抗新生物剤は経口経路、十二指腸内経路、非経口注射（静脈内、皮下、筋内、血管内又は注入）、局所経路、及び直腸経路による投与用に調製されうる。当業者は、保護抗新生物剤が腸の細菌により活性化され得ることを認識するであろう。このような活性化が望ましくないなら、医師は保護抗新生物剤が大腸又は結腸に入る前に吸収される投与経路又は製剤を用いてもよい。実際の保護抗新生物剤の投与経路及び対応する製剤は、他の因子の中でも特に、治療される癌の種類、投与用に選択される保護抗新生物剤、癌の重症度、並びに患者の年齢、体重、及び状態に応じて変わるであろう。
【０１８７】
同様な方法において、投与される保護抗新生物剤の量、ひいては投与用量に含まれる保護抗新生物剤の量及び該用量を含む製品は、治療される被験体、癌の重症度、癌の局在、投与率、プロドラッグの体内動態（例えば溶解度及び細胞毒性）、保護抗新生物剤により放出される細胞毒性剤、及び処方する医師の判断力に応じて変化するであろう。しかしながら、有効用量は通常一回又は分割の用量において体重１ｋｇ当たり約０．００１  ｍｇから約１００  ｍｇ、好ましくは約１  ｍｇ／ｋｇ／日から約３５  ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。７０  ｋｇのヒトでは、これは約０．０５  ｇ／日から約７  ｇ／日、好ましくは約０．２  ｇ／日から約２．５  ｇ／日の量であろう。場合によっては、前述の範囲の下限を下回る用量レベルは十分適切でありうる一方、他の場合では、更に大きな用量がいかなる有害な副作用も惹起することなく用いられうる；より大きな用量は一日を通した投与で数回の小用量に分割もできる。
【０１８８】
保護抗新生物剤の製剤は、例えば、錠剤、カプセル、丸薬、粉末、徐放製剤、溶液、及び懸濁液として経口投与に適した剤形；滅菌溶液、懸濁液、乳濁液として非経口注射に適した剤形；軟膏又はクリームとして局所投与に適した剤形；並びに座剤として直腸投与に適した剤形でありうる。保護抗新生物剤の製剤は、正確な用量の単回投与に適した単回投与剤形でありうる、並びに通常従来の医薬担体又は賦形剤を含むであろう。
【０１８９】
適切な医薬担体は不活性な希釈剤又は増量剤、水及び種々の有機溶媒を含む。必要に応じて、医薬組成物は、香味料、結合剤、賦形剤等などの更なる成分を含みうる。従って、経口投与では、クエン酸などの種々の賦形剤を含む錠剤がデンプン、アルギニン酸、及びある種の複合ケイ酸塩などの種々の崩壊剤とともに、ショ糖、ゼラチン及びアカシアなどの結合剤とともに、使用されてもよい。更に、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、及びタルクなどの潤滑剤が本明細書に記載する保護抗新生物剤の製剤の錠剤形を調製するために使用できる。同様な型の固体組成物は軟ゼラチンカプセル及び硬ゼラチンカプセルで使用できる。好ましい物質は、従って、ラクトース又は乳糖及び高分子量ポリエチレングリコールを含む。水性懸濁液又はエリキシルが経口投与に望ましい場合、その中のプロドラッグは、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、又はそれらの組み合わせとともに、種々の甘味料又は香味料、着色剤又は色素、及び、必要ならば、乳化剤又は懸濁剤と混合してもよい。
【０１９０】
典型的な非経口投与形態は、低酸素活性化プロドラッグの溶液又は懸濁液を含む滅菌水溶液、例えばプロピレングリコール又はデキストロースの水溶液を含む。このような投与形態は必要ならば適切に緩衝され得る。
【０１９１】
特定量の活性薬物を用いた種々の医薬組成物を調製する方法は、本開示に照らして、当業者に知られている又は等業者に明らかであろう。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｐａ．，１７ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９８４）を参照のこと。
【０１９２】
保護抗新生物剤を作製する方法
本特許に記載する保護抗新生物剤は種々の方法により作製されうる。下記の実施例に記載する合成方法及びそれらの合成医薬品化学の知識を前提として、当業者は簡単な方法で保護抗新生物剤を合成できるであろう。
【０１９３】
併用療法
保護抗新生物剤を用いて癌を治療する方法の一例において、保護抗新生物剤は、有効量の一つ以上の化学療法剤、有効量の放射線治療、適切な手術手法、又はこのような付加療法の任意の組み合わせと併用して投与される。
【０１９４】
保護抗新生物剤が一つ以上の付加療法と併用して使用される場合、保護抗新生物剤及び付加療法は同時に投与されうる又は個別に投与されうる。例えば、保護抗新生物剤が付加化学療法剤とともに投与される場合、二つの剤は同時に投与されうる又は投与間隔をおいて連続して投与されうる。当業者は該剤を同時に及び連続して及び投与間の可能な期間で投与する方法を理解するであろう。
【０１９５】
該剤は同一又は異なる製剤として投与されうる並びに同一又は異なる経路を介して投与されうる。
本特許に記載する保護抗新生物剤と併用して使用されうる化学療法剤は、ブスルファン、インプロスルファン、ピポスルファン（ｐｉｐｏｓｕｌｆａｎ）、ベンゾデパ（ｂｅｎｚｏｄｅｐａ）、カルボクオン（ｃａｒｂｏｑｕｏｎｅ）、２−デオキシ−Ｄ−グルコース、ロニダミン（ｌｏｎｉｄａｍｉｎｅ）、メトウレデパ（ｍｅｔｕｒｅｄｅｐａ）、ウレデパ（ｕｒｅｄｅｐａ）、アルトレタミン（ａｌｔｒｅｔａｍｉｎｅ）、イマチニブ、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド（ｔｒｉｅｔｈｙｌｅｎｅｐｈｏｓｐｈｏｒａｍｉｄｅ）、トリエチレンチオホスホラミド（ｔｒｉｅｔｈｙｌｅｎｅｔｈｉｏｐｈｏｓｐｈｏｒａｍｉｄｅ）、トリメチロロメラミン（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｏｌｏｍｅｌａｍｉｎｅ）、クロラムブシル、クロルナファジン（ｃｈｌｏｒｎａｐｈａｚｉｎｅ）、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、塩酸メクロレタミンオキシド、メルファラン、ノベムビシン（ｎｏｖｅｍｂｉｃｈｉｎ）、フェネステリン（ｐｈｅｎｅｓｔｅｒｉｎｅ）、プレドニムスチン、トロフォスファミド（ｔｏｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、ウラシル・マスタード、カルムスチン、クロロゾトシン（ｃｈｌｏｒｏｚｏｔｏｃｉｎ）、フォテムスチン（ｆｏｔｅｍｕｓｔｉｎｅ）、ニムスチン、ラニムスチン（ｒａｎｉｍｕｓｔｉｎｅ）、デカルバジン（ｄｅｃａｒｂａｚｉｎｅ）、マンノムスチン（ｍａｎｎｏｍｕｓｔｉｎｅ）、ミトブロニトール、ミトラクトール（ｍｉｔｏｌａｃｔｏｌ）、ピポブロマン、アクラシノマイシン（ａｃｌａｃｉｎｏｍｙｃｉｎ）、アクチノマイシンＦ（１）、アントラマイシン（ａｎｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン（ｃａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ）、カルビシン（ｃａｒｕｂｉｃｉｎ）、カルジノフィリン（ｃａｒｚｉｎｏｐｈｉｌｉｎ）、クロモマイシン（ｃｈｒｏｍｏｍｙｃｉｎ）、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ダウノマイシン、６−ジアゾ−５−オキソ−１−ノルロイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン（ｎｏｇａｌａｍｙｃｉｎ）、オリボマイシン（ｏｌｉｖｏｍｙｃｉｎ）、ペプロマイシン、プリカマイシン、ポルフィロマイシン（ｐｏｒｆｉｒｏｍｙｃｉｎ）、ピューロマイシン、ストレプロニグリン、ストレプトゾニン（ｓｔｒｅｐｔｏｚｏｎｉｎ）、チュバーシディン（ｔｕｂｅｒｃｉｄｉｎ）、ウベニメックス（ｕｂｅｎｉｍｅｘ）、ジノスタチン（ｚｉｎｏｓｔａｔｉｎ）、ゾルビシン、デノプテリン（ｄｅｎｏｐｔｅｒｉｎ）、プテロプテリン（ｐｔｅｒｏｐｔｅｒｉｎ）、トリメトレキサート、フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン（ｔｈｉａｍｉｐｒｉｎｅ）、チオグアニン、アンシタビン、アザシチジン（ａｚａｃｉｔｉｄｉｎｅ）、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン（ｄｏｘｉｆｌｕｒｉｄｉｎｅ）、エノシタビン（ｅｎｏｃｉｔａｂｉｎｅ）、フロクスウリジン、５−フルオロウラシル、テガフル、Ｌ−アスパラギナーゼ、プルモザイム（ｐｕｌｍｏｚｙｍｅ）、アセグラトン、アルドホスファミド・グリコシド（ａｌｄｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ  ｇｌｙｃｏｓｉｄｅ）、アミノレブリン酸、アムサクリン、���ストラブシル（ｂｅｓｔｒａｂｕｃｉｌ）、ビサントレン（ｂｉｓａｎｔｒｅｎｅ）、カルボプラチン、デフォファミド（ｄｅｆｏｆａｍｉｄｅ）、デメコルシン（ｄｅｍｅｃｏｌｃｉｎｅ）、ジアジクオン（ｄｉａｚｉｑｕｏｎｅ）、エルフォルニチン（ｅｌｆｏｒｎｉｔｈｉｎｅ）、酢酸エリプチニウム（ｅｌｌｉｐｔｉｎｉｕｍ  ａｃｅｔａｔｅ）、エトグルシド（ｅｔｏｇｌｕｃｉｄ）、フルタミド（ｆｌｕｔａｍｉｄｅ）、硝酸ガリウム、ヒドロキシウレア、インターフェロン−アルファ、インターフェロン−ベータ、インターフェロン−ガンマ、インターロイキン−２、レンチナン（ｌｅｎｔｉｎａｎ）、ミトグアゾン（ｍｉｔｏｇｕａｚｏｎｅ）、ミトキサントロン、モピダモル（ｍｏｐｉｄａｍｏｌ）、ニトラクリン（ｎｉｔｒａｃｒｉｎｅ）、ペントスタチン（ｐｅｎｔｏｓｔａｔｉｎ）、フェナメット（ｐｈｅｎａｍｅｔ）、ピラルビシン（ｐｉｒａｒｕｂｉｃｉｎ）、ポドフィリン酸（ｐｏｄｏｐｈｙｌｌｉｎｉｃ  ａｃｉｄ）、２−エチルヒドラジド（２−ｅｔｈｙｌｈｙｄｒａｚｉｄｅ）、プロカルバジン、ラゾキサン（ｒａｚｏｘａｎｅ）、シゾフィラン（ｓｉｚｏｆｉｒａｎ）、スピロゲルマニウム（ｓｐｉｒｏｇｅｒｍａｎｉｕｍ）、パクリタキセル、タモキシフェン、テニポシド、テヌアゾン酸、トリアジクオン（ｔｒｉａｚｉｑｕｏｎｅ）、２，２’，２’’−トリクロロトリエチルアミン、ウレタン、ビンブラスチン、シクロホスファミド、及びビンクリスチンを含むが、これらに限定されない。使用されうる他の化学療法剤は、シス・プラチナ、カルボプラチン、及びオキソプラチン（ｏｘｏｐｌａｔｉｎ）を含むがこれらに限定されない白金誘導体を含む。
【０１９６】
一例において、本特許に記載する保護抗新生物剤は、アバスチン（Ａｖａｓｔｉｎ）及び類似の治療剤を含むがこれらに限定されない抗血管新生（ａｎｔｉａｎｇｅｏｇｅｎｉｓｉｓ）阻害剤と併用して使用されてもよい。併用治療方法の一例において、被験体は抗血管新生組成物で治療され、続いて保護抗新生物剤で治療される。併用治療方法の一例において、被験体は抗血管新生阻害剤で治療され、続いてシス・プラチナを含むがこれに限定されない他の化学療法剤と保護抗新生物剤で治療される。抗血管新生阻害剤を用いた治療のこれらの併用方法の一例において、該方法は乳癌を治療するために用いられる。
【０１９７】
他の例において、保護抗新生物剤は、低酸素誘導因子１アルファ（ＨＩＦ１ａ）を阻害するため、又はその発現若しくは活性がＨＩＦ１ａのレベルの増加時に増大するグルコース輸送体若しくはＶＥＧＦなどのタンパク質又は酵素を阻害するため、直接的若しくは間接的に作用する抗癌剤とともに投与される。本明細書に記載する方法及び組成物の本例での使用に適したＨＩＦ１ａ阻害剤は、Ｐ１３キナーゼ阻害剤；ＬＹ２９４００２；ラパマイシン；［（Ｅ）−（１Ｓ，４Ｓ，１０Ｓ，２１Ｒ）−７−［（Ｚ）−エチリデン］−４，２１−ジイソプロピル−２−オキサ−１２，１３−ジチア−５，８，２０，２３−テトラアザビシクロ−［８，７，６］−トリコス−１６−エネ−３，６，９，１９，２２−ペンタノン（ＦＲ９０１２２８；デプシペプチド）］などのヒストン・デアセチラーゼ阻害剤；ゲルダナマイシン（ｇｅｌｄａｎａｍｙｃｉｎ）、１７−アリルアミノ−ゲルダナマイシン（１７−ＡＡＧ）、及び他のゲルダナマイシン類似体、並びにラディシコール（ｒａｄｉｃｉｃｏｌ）及びＫＦ５８３３３などのラディシコール誘導体などの熱ショックタンパク質９０（Ｈｓｐ９０）阻害剤；ゲニステイン；インダノン（ｉｎｄａｎｏｎｅ）；スタウロスポリン；ＰＤ９８０５９（２’−アミノ−３’−メトキシフラボン）などのタンパク質キナーゼ−１（ＭＥＫ−１）阻害剤；ＰＸ−１２（１−メチルプロピル２−イミダゾリル・ジスルフィド）；プレウロチン（ｐｌｅｕｒｏｔｉｎ）ＰＸ−４７８；キノキサリン１，４−ジオキサイド；酪酸ナトリウム（ＮａＢ）；ニトロプルシド・ナトリウム（ＳＮＰ）及び他のＮＯ供与体；ノボビオシン、パンゼム（２−メトキシエストラジオール又は２−ＭＥ２）、ビンクリスチン、タキサン、エポチロン、ディスコデルモライド、及び前記のいずれかの誘導体などの微小管阻害剤；クマリン（ｃｏｕｍａｒｉｎ）；バルビツール酸及びチオバルビツール酸の類似体；カンプトセシン；並びに本明細書に引用文献により組み込まれるＢｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１５  Ａｐｒ  ２００１，６１（８）：９４７−９５４に記載される化合物のＹＣ−１、及びその誘導体を含む。
【０１９８】
他の例において、保護抗新生物剤は、アンギオスタチン、ＶＥＧＦの作用を阻害する又は他の方法で拮抗する剤、バチマスタット（ｂａｔｉｍａｓｔａｔ）、カプトプリル、軟骨由来阻害剤、ゲニステイン、エンドスタチン（ｅｎｄｏｓｔａｔｉｎ）、インターロイキン、ラベンデュスチン（ｌａｖｅｎｄｕｓｔｉｎ）Ａ、酢酸メドロキシプロゲステロン、組換えヒト血小板因子４、タキソール、テコガラン（ｔｅｃｏｇａｌａｎ）、サリドマイド、トロンボスポンジン、ＴＮＰ−４７０、及びアバスチン（Ａｖａｓｔｉｎ）より成る群から選択される抗血管新生剤を含むがこれらに限定されない抗血管新生剤とともに投与される。本明細書に記載される本方法及び組成物により提供される併用療法のために有用な他の血管新生阻害剤は、セレコキシブ（セレブレックス）などのＣｏｘ−２阻害剤、ジクロフェナク（ボルタレン（Ｖｏｌｔａｒｅｎ））、エトドラク（ロディン（Ｌｏｄｉｎｅ））、フェノプロフェン（ナルフォン（Ｎａｌｆｏｎ））、インドメタシン（インドシン）、ケトプロフェン（オルディス（Ｏｒｕｄｉｓ）、オルバイル（Ｏｒｕｖａｉｌ））、ケトララック（ｋｅｔｏｒａｌａｃ）（トラドール（Ｔｏｒａｄｏｌ））、オキサプロジン（デイプロ（Ｄａｙｐｒｏ））、ナブメトン（レラフェン（Ｒｅｌａｆｅｎ））、スリンダク（クリノリル（Ｃｌｉｎｏｒｉｌ））、トルメチン（トレクチン（Ｔｏｌｅｃｔｉｎ））、ロフェコキシブ（バイオックス）、イブプロフェン（アドビル）、ナプロキセン（アレベ（Ａｌｅｖｅ）、ナプロシン（Ｎａｐｒｏｓｙｎ））、アスピリン、及びアセタミノフェン（タイレノール）を含む。更に、ピルビン酸は血管新生に重要な役割を果たすため、ピルビン酸塩模倣体及びブロモピルビン酸塩を含むハロピルビン酸塩などの解糖阻害剤は癌を治療するために抗血管新生化合物及び保護抗新生物剤と併用して使用できる。他の例において、保護抗新生物剤は、癌を治療するために、抗血管新生剤、並びにアルキル化剤、シスプラチン、カルボプラチン、及び微小管重合の阻害剤より成る群から選択される細胞毒性剤を含む他の抗癌剤とともに投与される。
【０１９９】
上述した剤と保護抗新生物剤の併用に加えて、本明細書に記載する本方法及び組成物は保護抗新生物剤及び他の抗癌剤の種々の相乗的な併用を提供する。当業者は本明細書に記載するような保護抗新生物剤とともに「相乗的に」作用する抗癌剤を容易に決定できる。例えば、引用文献のＶｅｎｄｅｔｔｉ，“Ｒｅｌｅｖａｎｃｅ  ｏｆ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｂｌｅ  Ａｎｉｍａｌ−Ｔｕｍｏｒ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｎｅｗ  Ａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｔｒｉａｌ，”  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ａｎｄ  Ｗｉｌｋｉｎｓ，  Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，  １９７５及びＳｉｍｐｔｏｎ  Ｈｅｒｒｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９８５，“Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｉｎ  Ｖｉｖｏ  Ｔｕｍｏｒ  Ｍｏｄｅｌｓ  ｆｏｒ  Ｐｒｅｄｉｃｔｉｎｇ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｆｏｒ  Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇｓ”，Ｐｒｏｃ．  Ａｍ．  Ａｓｓｏｃ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２６：３３０は、二つの薬物が相乗的に作用するか否かの決定を助ける方法を記載している。該文献はそれぞれ引用文献により本明細書に組み込まれる。相乗効果は本明細書に記載する方法の治療効果に必要ないが、相乗効果は治療帰結を改善できる。二つの薬物の併用用量計画が最適耐量又は最大耐量での単剤の和より有意に優れた腫瘍細胞殺滅を生じる場合、二つの薬物は治療上の相乗効果を有すると言える。「相乗効果の程度」は、最適併用計画による腫瘍細胞殺滅の純対数から最も活性な単剤の最適用量による腫瘍細胞殺滅の純対数を差し引いたものとして定義できる。１０倍（１ｌｏｇ）以上の細胞殺滅の差異が治療上の相乗効果を決定的に示すと考えられる。
【０２００】
保護抗新生物剤が他の抗癌剤とともに使用される場合、保護抗新生物剤は、少なくとも幾つかの例において、他の薬物又は複数の薬物を用いる治療の開始前に投与されるであろう。投与は通常他の薬物又は複数の薬物を用いる治療の経過にわたって継続されるであろう。幾つかの例において、保護抗新生物剤と共投与される薬物は、保護抗新生物剤の投与がない事例よりも低用量で及び任意で長期に送達されるであろう。このような「低用量」の治療は、例えば、パクリタキセル、ドセタキセル、ドキソルビシン、シスプラチン、又はカルボプラチンを含むがこれらに限定されない抗癌剤を、本明細書に記載する方法に従って投与される保護抗新生物剤とともに、認可用量より少なく及び長期の間、投与する工程を含み得る。これらの方法は、より効果的に癌細胞を抹殺する又は癌細胞の増殖を停止することにより、並びに他の治療の望ましくない副作用を軽減することにより、現行の治療を上回る患者の転帰を改善するために用いられ得る。他の例において、他の抗癌剤又は剤は、保護抗新生物剤が共投与されない場合に使用される同一の用量レベルで投与されるであろう。従って、保護抗新生物剤と併用して使用される場合、付加的な抗癌剤は、保護抗新生物剤なしで使用される場合に用いられる該剤の標準用量のいずれかを用いて投薬される又はこれらの標準用量未満である。従って、本明細書に記載する方法に従った保護抗新生物剤の投与により、医師は（現在使用されるより）低い用量で既存（又は後に認可される）薬物を用いて癌を治療できるため、このような薬物の有害な副作用の幾つか又は全てを改善する。ある患者の正確な用量は、使用する薬物の組み合わせ、治療される具体的な疾患、及び患者の状態及び前歴を含む幾つかの因子に応じて、患者によって異なるが、本明細書の教示に照らして当業者の技術のみを用いて決定できる。
【０２０１】
既知及び認可の抗新生物剤についての具体的な用法（即ち、推奨される有効量）は、医師に知られており、例えば、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  ２００３，（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，５７ｔｈ  Ｅｄ）  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  Ｉｎｃ．，Ｏｒａｄｅｌｌ，Ｎ．Ｊに見出される製品説明で提示される並びに／又は連邦薬物投与から利用できる。ある種の抗癌剤の事例的用法も下記に提示される。
【０２０２】
癌の薬物は、一般的に、アルキル化剤、アントラサイクリン、抗生物質、アロマターゼ阻害剤、ビスホスフォネート、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、エストロゲン受容体調節物質、葉酸拮抗剤、無機ヒ酸塩（ａｒｅｓｅｎａｔｅ）、微小管阻害剤、修飾因子、ニトロソウレア（ｎｉｔｒｏｓｏｕｒｅａ）、ヌクレオシド類似体、破骨細胞阻害剤、白金含有化合物、レチノイド、トポイソメラーゼ１阻害剤、トポイソメラーゼ２阻害剤、及びチロシンキナーゼ阻害剤に分類され得る。本明細書に記載される方法に従って、保護抗新生物剤はこれらの部類のいずれかからの任意の抗癌剤と共投与され得る又はこのような薬物のいずれか若しくはこのような薬物の組み合わせとともに治療前後に投与され得る。更に、保護抗新生物剤は生物療法（例えば、インターフェロン、インターロイキン、コロニー刺激因子及びモノクローナル抗体を用いた治療）と併用して投与され得る。癌の治療に使用される生物製剤が当分野で知られており、例えばトラスツズマブ（ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ）（ハーセプチン）、トシツモマブ（ｔｏｓｉｔｕｍｏｍａｂ）及び１３１Ｉトシツモマブ（ベクザー）、リツキシマブ（リツキサン）を含む。しかしながら、一例において、保護抗新生物剤と共投与される抗癌剤はトポイソメラーゼ阻害剤ではない。
【０２０３】
本明細書に記載する方法の実践に有用なアルキル化剤は、ブスルファン（ミレラン、ブスルフェックス（Ｂｕｓｕｌｆｅｘ））、クロラムブシル（ロイケラン（Ｌｅｕｋｅｒａｎ））、イホスファミド（ＭＥＳＮＡの有無を問わず）、シクロホスファミド（シトキサン（Ｃｙｔｏｘａｎ）、ネオサール（Ｎｅｏｓａｒ））、グルフォスファミド（ｇｌｕｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、メルファラン、Ｌ−ＰＡＭ（アルケラン）、デカルバジン（ＤＩＴＩＣ−Ｄｏｍｅ）及びテモゾラミド（ｔｅｍｏｚｏｌａｍｉｄｅ）（テモダール（Ｔｅｍｏｄａｒ））を含むがこれらに限定されない。本明細書に記載する方法に従って、保護抗新生物剤は癌を治療するためにアルキル化剤と共投与される。一例において、癌は慢性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、又は未分化星細胞腫である。一例として、一般にシクロホスファミドとしても知られる２−ビス［（２−クロロエチル）アミノ］テトラ−ヒドロ−２Ｈ−１，３，２−オキサザホスホリン，２−オキサイドの化合物は、ＩＩＩ期及びＩＶ期の悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、白血病、菌状息肉腫、神経芽細胞腫、卵巣腺癌、網膜芽腫、及び乳癌の治療に使用されるアルキル化剤である。シクロホスファミドは、３日から５日の期間にわたって分割量で静脈内投与される１５００〜１８００ｍｇ／ｍ２の用量の導入療法；３５０〜５５０ｍｇ／ｍ２が７〜１０日毎に投与される又は１１０〜１８５ｍｇ／ｍ２が週２回静脈内投与される維持療法で投与される。本明細書に記載する方法に従って、保護抗新生物剤はシクロホスファミド単独投与の標準と同量若しくはそれより低い用量で及び／又は長い期間投与されるシクロホスファミドと共投与される。
【０２０４】
本明細書に記載する方法の実践に有用なアントラサイクリンは、ドキソルビシン（アドリアマイシン、ドキシル（Ｄｏｘｉｌ）、ルベックス）、ミトキサントロン（ノバントロン（Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ））、イダルビシン（イダマイシン（Ｉｄａｍｙｃｉｎ））、バルルビシン（バルスター（Ｖａｌｓｔａｒ））、及びエピルビシン（エレンス（Ｅｌｌｅｎｃｅ））を含むがこれらに限定されない。本明細書に記載する方法に従って、保護抗新生物剤は癌を治療するためにアントラサイクリンと共投与される。一例において、癌は急性非リンパ性白血病、カポジ肉腫、前立腺癌、膀胱癌、卵巣の転移癌、及び乳癌である。より一般的にドキソルビシンとして知られる（８Ｓ，１０Ｓ）−１０−［（３−アミノ−２，３，６−トリデオキシ−アルファ−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシル）オキシ］−８−グリコロイル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，８，１１−トリヒドロキシ−１−メトキシ−５，１２−ナフタセンジオンの化合物は、ストレプトマイセス・ピューセティウス・バール・カエシウス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｐｅｕｃｅｔｉｕｓ  ｖａｒ．  ｃａｅｓｉｕｓ）の培養から単離された細胞毒性アントラサイクリン抗生物質である。ドキソルビシンは、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄芽球性白血病、ウィルムス腫瘍、神経芽細胞腫、軟部組織及び骨の肉腫、乳癌、卵巣癌、移行細胞膀胱癌、甲状腺癌、ホジキン及び非ホジキンの両型のリンパ腫、気管支癌、及び胃癌などの播種性新生物状態を回帰するために巧みに使用されてきた。ドキソルビシンは、単回静脈注射として２１日間隔で投与される３０〜７５ｍｇ／ｍ２の範囲の用量；２０ｍｇ／ｍ２の用量で毎週静脈注射；又は４週毎に反復される３連日のそれぞれで３０ｍｇ／ｍ２の用量で通常投与される。本明細書に記載する方法の方法に従って、保護抗新生物剤は同量（又は低用量）のドキソルビシンの投与前に始まり投与後も続いて共投与される。
【０２０５】
本明細書に記載する方法の実践に有用な抗生物質は、ダクチノマイシン、アクチノマイシンＤ（コスメゲン（Ｃｏｓｍｅｇｅｎ））、ブレオマイシン（ブレノキサン（Ｂｌｅｎｏｘａｎｅ））、ダウノルビシン、及びダウノマイシン（セルビディン（Ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ）、ダヌオキソーム（ＤａｎｕｏＸｏｍｅ）を含むが、これらに限定されない。本明細書に記載する方法に従って、保護抗新生物剤は癌を治療するために抗生物質と共投与される。一例において、癌は急性リンパ性白血病、他の白血病、及びカポジ肉腫より成る群から選択される癌である。
【０２０６】
本明細書に記載する方法の実践に有用なアロマターゼ阻害剤は、アナストロゾール（ａｎａｓｔｒｏｚｏｌｅ）（アリミデックス（Ａｒｉｍｉｄｅｘ））及びレトロアゾール（ｌｅｔｒｏａｚｏｌｅ）（フェマラ（Ｆｅｍａｒａ））を含むが、これらに限定されない。本明細書に記載する方法に従って、保護抗新生物剤は癌を治療するためにアロマターゼ阻害剤と共投与される。一例において、癌は乳癌である。
【０２０７】
本明細書に記載する方法の実践に有用なビスホスフォネート阻害剤はゾレドロネート（ｚｏｌｅｄｒｏｎａｔｅ）（ゾメタ（Ｚｏｍｅｔａ））を含むが、これに限定されない。本明細書に記載する方法に従って、保護抗新生物剤は癌を治療するためにビスホスフォネート阻害剤と共投与される。一例において、癌は多発性骨髄腫、充実性腫瘍からの骨転移、又は前立腺癌より成る群から選択される癌である。
【０２０８】
本明細書に記載する方法の実践に有用なシクロオキシゲナーゼ阻害剤はセレコキシブ（セレブレックス（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ）を含むが、これに限定されない。本明細書に記載する方法に従って、保護抗新生物剤は癌を治療するためにシクロオキシゲナーゼ阻害剤と共投与される。一例において、癌は結腸癌又は家族性大腸ポリポーシスとして知られる癌性前状態である。
【０２０９】
本明細書に記載する方法の実践に有用なエストロゲン受容体調製物質はタモキシフェン（ノルバデックス（Ｎｏｌｖａｄｅｘ））及びフルベストラント（ｆｕｌｖｅｓｔｒａｎｔ）（ファスロデックス（Ｆａｓｌｏｄｅｘ））を含むが、これらに限定されない。本明細書に記載する方法に従って、保護抗新生物剤は癌を治療するためにエストロゲン受容体調節物質と共投与される。一例において、癌は乳癌である又は治療は乳癌の発症若しくは再発を予防するために投与される。
【０２１０】
本明細書に記載する方法の実践に有用な葉酸拮抗剤はメトトレキサート及びトレメトレキサート（ｔｒｅｍｅｔｒｅｘａｔｅ）を含むが、これらに限定されない。本明細書に記載する方法に従って、保護抗新生物剤は癌を治療するために葉酸拮抗剤と共投与される。一例において、癌は骨肉腫である。一例として、一般にメトトレキサートとして知られるＮ−［４−［［（２，４−ジアミノ−６−プテリジニル）メチルメチルアミノ］ベンゾイル］Ｌ−グルタミン酸の化合物は、妊娠性絨毛癌の治療並びに破壊性絨毛腺腫及び胞状奇胎（ｈｙｄａｔｉｆｏｒｍ  ｍｏｌｅ）の患者の治療で使用されてきた抗葉酸薬である。悪性リンパ腫の進行期の治療及び菌状息肉腫の進行例の治療にも有用である。メトトレキサートは下記の通りに投与される。絨毛癌では、１５ｍｇから３０ｍｇの菌内注射が５日の治療単位で毎日投与される。このような治療単位は必要に応じて反復され、一週間以上の休息期間を治療単位間に設ける。白血病では週に二回の筋内注射が３０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。菌状息肉腫では、５０ｍｇの用量の筋内注射が週に一回或いは２５ｍｇが週に二回投与される。本明細書に記載する方法に従って、保護抗新生物剤は同量（又は低用量）で投与されるメトトレキサートと共投与される。５−メチル−６−［［（３，４，５−トリメトキシフェニル）−アミノ］メチル］−２，４−キナゾリンジアミン（一般にトリメトレキサートとして知られる）は保護抗新生物剤と共投与できる他の抗葉酸薬である。
【０２１１】
本明細書に記載する方法の実践に有用な無機ヒ酸塩は三酸化ヒ素（トリセノックス（Ｔｒｉｓｅｎｏｘ））を含むが、これに限定されない。本明細書に記載する方法に従って、保護抗新生物剤は癌を治療するために無機ヒ酸塩と共投与される。一例において、癌は不応性急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）である。
【０２１２】
本明細書に記載する方法の実践に有用な微小管阻害剤（本明細書で用いられるように、「微小管阻害剤」とは微小管の重合又は分解を妨げる任意の剤である）は、ビンクリスチン（オンコビン（Ｏｎｃｏｖｉｎ））、ビンブラスチン（ベルバン（Ｖｅｌｂａｎ））、パクリタキセル（タキソール、パキセン（Ｐａｘｅｎｅ））、ビノレルビン（ナベルビン）、ドセタキセル（タキソテレ（Ｔａｘｏｔｅｒｅ））、エポチロン（ｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅ）Ｂ若しくはエポチロンＤ又はいずれかの誘導体、及びディスコデルモリド又はその誘導体を含むが、これらに限定されない。本明細書に記載する方法に従って、保護抗新生物剤は癌を治療するために微小管阻害剤と共投与される。一例において、癌は卵巣癌、乳癌、非小細胞肺癌、カポジ肉腫、及び胸又は卵巣の起源の転移性癌である。一例として、一般にビンクリスチンとして知られる２２−オキソ−ビンカロイコブラスチンの化合物はよくあるツルニチソウ植物から得られるアルカロイドであり、急性白血病の治療に有用である。ホジキン病、リンパ肉腫、細網肉腫、横紋筋肉腫、神経芽細胞腫、及びウィルムス腫瘍の治療において他の腫瘍崩壊剤と併用して有用であることも示された。ビンクリスチンは子供には２ｍｇ／ｍ２並びに成人には１．４ｍｇ／ｍ２の毎週の静脈内投与で投与される。本明細書に記載する方法に従って、保護抗新生物剤は同量で投与されるビンクリスチンと共投与される。一例において、保護抗新生物剤は、タキサンなどの微小管阻害剤とともに治療前に投与されない。むしろ、保護抗新生物剤の投与は、微小管阻害剤とともに、同時に又は治療の開始後数日から一週間以内に投与される。
【０２１３】
本明細書に記載する方法の実践に有用な修飾因子はロイコボリン（ウェルコボリン（Ｗｅｌｌｃｏｖｏｒｉｎ））を含むが、これに限定されない。ロイコボリンは結腸直腸を治療するために５−フルオロウラシルなどの他の薬とともに使用される。本明細書に記載する方法に従って、保護抗新生物剤は癌を治療するために修飾因子及び他の抗癌剤と共投与される。一例において、癌は結腸癌である。一例において、修飾因子は細胞のグルコースを取り込む能力を高める化合物であり、Ｎ−ヒドロキシウレアの化合物を含むが、これに限定されない。Ｎ−ヒドロキシウレアは細胞の２−デオキシグルコースを取り込む能力を増強することが報告されており（引用文献により本明細書に組み込まれる引用文献のＳｍｉｔｈ  ｅｔ  ａｌ．，１９９９，Ｃａｎｃｅｒ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １４１：８５を参照のこと）、保護抗新生物剤の取り込みを高めること又は本明細書に記載するような保護抗新生物剤の投与と共に白血病を治療することが報告されているレベルのＮ−ヒドロキシウレアの投与は本明細書で提示する治療方法の一例である。他のこのような例において、保護抗新生物剤は癌を治療するために有機亜硝酸塩又はスペルミンＮＯＮＯエート（ｓｐｅｒｍｉｎｅＮＯＮＯａｔｅ）などの一酸化窒素又は一酸化窒素前駆体と共投与される。後者の化合物はグルコースの取り込みを刺激する故、保護抗新生物剤の取り込みを刺激するからである。
【０２１４】
本明細書に記載する方法の実践に有用なニトロソウレアは、プロカルバジン（マツレン（Ｍａｔｕｌａｎｅ））、ロムスチン、ＣＣＮＵ（ＣｅｅＢＵ）、カルムスチン（ＢＣＮＵ、ＢｉＣＮＵ、グリアデル・ウェハー（Ｇｌｉａｄｅｌ  Ｗａｆｅｒ））、及びエストラムスチン（Ｅｍｃｙｔ）を含むが、これらに限定されない。本明細書に記載する方法に従って、保護抗新生物剤は癌を治療するためにニトロソウレアと共投与される。一例において、癌は前立腺癌又は再発性多形性膠芽腫を含む膠芽腫である。
【０２１５】
本明細書に記載する方法の実践に有用なヌクレオシド類似体は、メルカプトプリン、６−ＭＰ（ピュリネソール）、フルオロウラシル、５−ＦＵ（アドルシル（Ａｄｒｕｃｉｌ））、チオグアニン、６−ＴＧ（チオグアニン）、ヒドロキシウレア（ヒドレア（Ｈｙｄｒｅａ））、シタラビン（シトサル（Ｃｙｔｏｓａｒ）−Ｕ、デポシット（ＤｅｐｏＣｙｔ））、フロクスウリジン（ＦＵＤＲ）、フルダラビン（フルダラ）、ペントスタチン（ニペント（Ｎｉｐｅｎｔ））、クラドリビン（Ｃｌａｄｒｉｂｉｎｅ）（ロイスタチン（Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ）、２−ＣｄＡ）、ゲムシタビン（ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ）（ゲムザール（Ｇｅｍｚａｒ））、及びカペシタビン（ゼローダ）を含むが、これらに限定されない。本明細書に記載する方法に従って、保護抗新生物剤は癌を治療するためにヌクレオシド類似体と共投与される。一例において、癌はＢ細胞リンパ性白血病（ＣＬＬ）、有毛細胞白血病、膵臓腺癌、転移性乳癌、非小細胞肺癌、又は転移性結腸直腸癌である。一例として、一般に５−フルオロウラシルとしても知られる５−フルオロ−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンの化合物は、手術又は他の手段により不治と考えられる患者において、結腸、直腸、胸、胃、及び膵臓の癌の苦痛緩和管理に効果的な代謝拮抗剤のヌクレオシド類似体である。５−フルオロウラシルは４連日で一日一回静脈内に１２ｍｇ／ｍ２の用量で初期治療において投与され、日用量は８００ｍｇを超過しない。毒性が治療単位の間のどの時点でも観察されない場合、６ｍｇ／ｋｇが６日目、８日目、１０日目、及び１２日目に静脈内に与えられる。５日目、７日目、９日目、又は１１日目に治療は施されない。低リスク患者又は適切な栄養状態でない患者において、６ｍｇ／ｋｇの日用量が三日間投与され、日用量は４００ｍｇを超過しない。毒性が治療中のどの時点でも観察されない場合、３ｍｇ／ｋｇが５日目、７日目、及び９日目に施されうる。４日目、６日目、８日目には、治療は施されない。いずれかの計画での注射の順序は治療単位を構成する。本明細書に記載する方法に従って、保護抗新生物剤は同量で投与される５−ＦＵ又は相応して調整される用量のプロドラッグ剤形ゼロダ（Ｘｅｌｏｄａ）と共投与される。他の例として、一般に６−チオグアニンとしても知られる２−アミノ−１，７−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−チオンの化合物は急性非リンパ性（ｎｏｎ−ｐｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃ）白血病の治療に効果的なヌクレオシド類似体である。総日用量は一度に施されうる。このレベルの用量の四週後に改善がない場合、用量は慎重に３ｍｇ／ｋｇ／日まで増やしてもよい。本明細書に記載する方法に従って、保護抗新生物剤は同量（又は低用量）で投与される６−ＴＧと共投与される。
【０２１６】
本明細書に記載する方法の実践に有用な骨芽細胞阻害剤は、パミドロネート（アレディア）を含むが、これに限定されない。本明細書に記載する方法に従って、保護抗新生物剤は癌を治療するために骨芽細胞阻害剤と共投与される。一例において、癌は乳癌の溶骨型骨転移であり、一つ以上の付加的な抗癌剤も保護抗新生物剤と共投与される。
【０２１７】
本明細書に記載する方法の実践に有用な白金化合物は、シスプラスチン（プラチノール（Ｐｌａｔｉｎｏｌ））及びカルボプラチン（パラプラチン（Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ））を含むが、これらに限定されない。本明細書に記載する方法に従って、保護抗新生物剤は癌を治療するために白金化合物と共投与される。一例において、癌は転移性精巣癌、転移性卵巣癌、卵巣癌、及び移行細胞膀胱癌である。一例として、一般にシスプラチンとして知られるシス−ジアミンジクロロ白金（ＩＩ）の化合物は、転移性の精巣及び卵巣の腫瘍の苦痛緩和治療において、並びに手術又は放射線治療に適さない移行細胞膀胱癌の治療のために、役立つ。進行性膀胱癌に使用される場合、シスプラチンは三週から四週毎に一回５０〜７０ｍｇ／ｍ２の用量の静脈内注射で投与される。本明細書に記載する方法に従って、保護抗新生物剤はこれらの用量（又は低用量）で投与されるシスプラチンと共投与される。一つ以上の付加的な抗癌剤は白金化合物及び保護抗新生物剤と共投与できる。一例として、プラチノール、ブレノキサン、及びベルバム（Ｖｅｌｂａｍ）は保護抗新生物剤と共投与されうる。他の例として、プラチノール及びアドリアマイシンは保護抗新生物剤と共投与されうる。
【０２１８】
本明細書に記載する方法の実践に有用なレチノイドは、トレチノイン、ＡＴＲＡ、（ベサノイド（Ｖｅｓａｎｏｉｄ））、アリトレチノイン（ａｌｉｔｒｅｔｉｎｏｉｎ）（パンレチン（Ｐａｎｒｅｔｉｎ））、及びベキサロテン（ターグレチン（Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ））を含むが、これらに限定されない。本明細書に記載する方法に従って、保護抗新生物剤は癌を治療するためにレチノイドと共投与される。一例において、癌は、ＡＰＬ、カポジ肉腫、及びＴ細胞リンパ腫より成る群から選択される癌である。
【０２１９】
本明細書に記載する方法の実践に有用なトポイソメラーゼ１阻害剤は、トポテカン（ヒカムチン（Ｈｙｃａｍｔｉｎ））及びイリノテカン（カンプトスター（Ｃａｍｐｔｏｓｔａｒ））を含むが、これらに限定されない。本明細書に記載する方法に従って、保護抗新生物剤は癌を治療するためにトポイソメラーゼ１阻害剤と共投与される。一例において、癌は、卵巣、結腸、若しくは直腸の転移性癌、又は小細胞肺癌である。しかしながら、上記のように、本明細書に記載する方法の一例において、保護抗新生物剤の投与はトポイソメラーゼ１阻害剤の投与に先行する或いは追随する又は両方であるが、それと同時に投与されない。
【０２２０】
本明細書に記載する方法の実践に有用なトポイソメラーゼ２阻害剤は、エトポシド、ＶＰ−１６（ベペシド（Ｖｅｐｅｓｉｄ））、テニポシド、ＶＭ−２６（ブモン（Ｖｕｍｏｎ））、及びエトポシド・ホスフェート（エトポフォス（Ｅｔｏｐｏｐｈｏｓ））を含むが、これらに限定されない。本明細書に記載する方法に従って、保護抗新生物剤は癌を治療するためにトポイソメラーゼ２阻害剤と共投与される。一例において、癌は、不応性精巣腫瘍、不応性急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、及び小細胞肺癌より成る群から選択される癌である。しかしながら、上記のように、本明細書に記載する方法の一例において、保護抗新生物剤の投与はトポイソメラーゼ２阻害剤の投与に先行する或いは追随する又は両方であるが、それと同時に投与されない。
【０２２１】
本明細書に記載する方法の実践に有用なチロシンキナーゼ阻害剤は、イマチニブ（グリーベック）を含むが、これに限定されない。本明細書に記載する方法に従って、保護抗新生物剤は癌を治療するためにチロシンキナーゼ阻害剤と共投与される。一例において、癌は、ＣＭＬ又は転移性若しくは切除不能な悪性消化管間質腫瘍である。
【０２２２】
従って、保護抗新生物剤又は薬学的に許容しうるそれらの塩及び一つ以上の付加的な抗癌剤が患者に投与される癌の治療方法が本明細書に記載される。このような他の抗癌剤の具体例には、５−メチル−６−［［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］−メチル］−２，４−キナゾリンジアミン若しくは薬学的に許容しうるその塩；（８Ｓ，１０Ｓ）−１０−（３−アミノ−２，３，６−トリデオキシ−アルファ−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシル）オキシ］−８−グリコロイル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，８，１１−トリヒドロキシ−１−メトキシ−５，１２−ナフタセンジオン若しくは薬学的に許容しうるその塩；５−フルオロ−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン若しくは薬学的に許容しうるその塩；２−アミノ−１，７−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−チオン若しくは薬学的に許容しうるその塩；２２−オキソ−ビンカロイコブラスチン若しくは薬学的に許容しうるその塩；２−ビス［（２−クロロエチル）アミノ］テトラヒドロ−２Ｈ−１，３，２−オキサザホスホリン，２−オキサイド若しくは薬学的に許容しうるその塩；Ｎ−［４−［［（２，４−ジアミノ−６−プテリジニル）メチル］−メチルアミノ］ベンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸若しくは薬学的に許容しうるその塩；又はシス−ジアミンジクロロ白金（ＩＩ）を含むがこれらに限定されない。本明細書に記載する方法は一般的に全ての癌に適用できるが、広範な低酸素組織の領域により特徴付けられる充実性腫瘍の治療にとりわけ有意な治療効果を有する。本明細書に記載する方法を用いて治療できる具体的な癌は次項で論じる。
【実施例】
【０２２３】
下記の実施例は本特許に記載する化合物、組成物及び方法の多様な側面を例示する。これらの実施例は決して特許請求の範囲を限定することを意図しない。
【０２２４】
実施例１
ニトロイミダゾール系の低酸素活性剤部分の合成
この実施例は本明細書に記載する保護抗新生物剤を合成する方法で有用なニトロイミダゾール系の低酸素活性剤部分中間体の合成方法を説明する。更なる合成方法は実施例７で提示する。Ａ部において、塩酸エチルサルコシンからの
【０２２５】
【化４０】
0005572644.tif 000043
の具体的な合成方法が提示される。（３−メチル−２−ニトロ−３Ｈ−イミダゾル−４−イル）−メタノールは本特許で「ニトロイミダゾール第一級アルコール」と称されるものの一例である。この低酸素活性剤を含む保護抗新生物剤は一部の細胞においてグルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼによるアルコールの第一炭素への攻撃により又は同様な機構を介して正常酸素状態下でさえ活性化されうるため、並びにこの炭素の更なる置換はこのような望ましくない活性化を減少若しくは排除しうるため、「ニトロイミダゾール第二級アルコール」と呼ばれる第二級アルコールの例も本特許に記載する。このようなニトロイミダゾール第二級アルコールの合成はこの実施例のＢ部に提示する。
【０２２６】
Ａ部。ニトロイミダゾール第一級アルコールの合成。下記の図式はエチルサルコシンからニトロイミダゾール第一級アルコール（図式の化合物２）の合成方法を提供する。この図式において、塩酸エチルサルコシンはまず塩酸エチル−Ｎ−ホルミル−Ｃ−ホルミルサルコシンに変換され；このような変換の適切な方法は、引用文献により本明細書に組み込まれる引用文献のＪｏｎｅｓ，１９４９，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．７１：６４４に記載される。後者の化合物は次いでこの図式で「ニトロイミダゾールエステル」（図式の化合物１）と呼ばれる化合物に変換され；このような変換の適切な方法は、引用文献により本明細書に組み込まれる引用文献のＡｓａｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，１９７２，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１５：１０８６に記載される。次に、ニトロイミダゾールエステルはニトロイミダゾール第一級アルコールに変換され；このような変換の適切な方法は、引用文献により本明細書に組み込まれるＰａｒｖｅｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９９，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．９：２０３１に記載される。
【０２２７】
【化４１】
0005572644.tif 000044
下記に示す全ての実施例は１位にメチル基をもつニトロイミダゾール部分を有する。このメチル基は代わりに立体障害をもつアルキル基又は本特許に記載するような他の基であり得る。このような類似体はＤＴジアホラーゼなどの酸素非感受性酵素によるインビボでの二電子還元への２ニトロ基の反応性を低減するのに有用である。酸素非感受性酵素により活性化される保護抗新生物剤の能力を低下させることにより、低酸素性腫瘍への選択性が強化されるであろう。このようなヒンダード類似体は上図式を用いてＮネオペンチルグリシンエステルなどのヒンダードＮアルキルグリシンエステルでＮメチルグリシンエステルを置換することにより合成できる。ｔ−ブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、イソプロピル又は任意のヘテロ原子で置換された変形を含むがこれらに限定されない他のヒンダード基が想定され得る。
【０２２８】
Ｂ部。ニトロイミダゾール第二級アルコールの合成。上記のように、ニトロイミダゾール第二級アルコール、及びその合成方法はこの項に記載する。三つの異なる例示方法において、下記の図式に示すように、ニトロイミダゾールエステル（Ａ部の図式及び下記の図式の化合物１）或いはニトロイミダゾール第一級アルコール（Ａ部の図式及び下記の図式の化合物２）は、セリウム試薬（下記の第二図式：Ｔａｋｅｄａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ，Ｖｏｌｕｍｅ７６，ｐａｇｅ２２８以下参照及び本明細書で引用される引用文献（これらは引用文献により本明細書に組み込まれる）を参照のこと）或いはチタン試薬（第一図式及び下記の第三図式）（Ｉｍｗｉｎｋｅｌｒｉｅｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ，Ｖｏｌｕｍｅ  ＣＶ８，ｐａｇｅ４９５以下参照、及び本明細書で引用される引用文献（これらは引用文献により本明細書に組み込まれる）を参照のこと）を用いてニトロイミダゾール第二級アルコールに変換される。
【０２２９】
【化４２】
0005572644.tif 000045
ニトロイミダゾール第一級アルコール及びニトロイミダゾール第二級アルコール（化合物Ａ、下記）は、下記に示すように、本明細書に記載するクロロギ酸塩（化合物Ｂ、下記）及びクロロメチルエーテル（化合物Ｃ、下記）の化合物に順に変換されうる。
【０２３０】
【化４３】
0005572644.tif 000046
上記の化合物Ａ、Ｂ、及びＣは低酸素で活性化される保護抗新生物剤の合成の中間体として役立つ。ここで、それらは保護抗新生物剤のヒドロキシ基、アミノ基、及び他の基を遮断する役割を果たす。
【０２３１】
実施例２
エトポシド
下記はフェノール基を含む抗新生物剤の机上の実施例である。
【０２３２】
エトポシド抗腫瘍薬は、ＤＭＦなどの無水溶媒中、炭酸カリウムなどの中程度の塩基の穏やかな条件下で、実施例１に記載する１−メチル−２−ニトロ−５−ブロモメチル−イミダゾール試薬を用いて、そのフェノール位で特異的にアルキル化され得る。或いは、上記のアルキル化は、ＤＭＦ中、トリフェニルホスフィン及びアゾジカルボン酸イソプロピルを用いて、メチル−２−ニトロ−５−ヒドロキシメチル−イミダゾール及びエトポシドのミツノブ条件下で達成され得る。類似体の反応及び実験は実施例１のＴｏｋｉ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００２，６７，１８６６−１８７２で提供される。下記の構造式はこのような構造の非限定的な例を提示する。
【０２３３】
【化４４】
0005572644.tif 000047
パラ又はオルトのベンジルアルコールをもつニトロイミダゾール・アルキルフェノール・エーテルは上記載にエトポシド類似体のフェノール基とエーテル結合を形成するために使用できる。パラ又はオルトのベンジルアルコールをもつニトロイミダゾール・アルキルフェノール・エーテルは、まずベンジルアルコールを臭化物に変換した後、上記の標準的なアルキル化条件下で反応させエトポシドと所望のエーテル結合を生じることにより、エトポシドのフェノールにエーテルを形成するよう共役できる。或いは、上記のミツノブ条件は所望のエーテルを形成するために適用できる。下記の構造式はこのような構造の非限定的な例を提示する。
【０２３４】
【化４５】
0005572644.tif 000048
実施例３
コンブレタスタチン（ｃｏｍｂｒｅｔａｓｔａｔｉｎ）Ａ−４及び類似体
下記はフェノール基を含む抗新生物剤の机上の例である。
【０２３５】
コンブレタスタチンＡ−４は微小管の強力な阻害剤であり、化合物の細胞毒性活性に必須と考えられる一つのフェノール基を有する。アミノ基によるフェノール基の置換によってのみ異なるコンブレタスタチンＡ−４類似体が存在し、コンブレタスタチンＡ−４より漸進的に強力である。これらの両化合物は修飾され不活性化された後、本特許に記載する保護抗新生物剤を用いて低酸素で放出される（コンブレタスタチン類似体の収集の概説については、Ｎａｍ，Ｎ，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００３，１０，１６９７−１７２２を参照のこと）。これらの活性類似体の多数は類似の様式で下記に記載するように保護され得る。
【０２３６】
コンブレタスタチンＡ−４及びそのアミノ類似体の構造は下記に示す（Ａ−４：Ｘ＝Ｏ、Ｒ１＝Ｈ並びにアミノ類似体：Ｘ＝ＮＨ及びＲ１＝Ｈ）。
【０２３７】
【化４６】
0005572644.tif 000049
下記の保護基はコンブレタスタチンＡ−４及び類似体のヒドロキシル基又はアミン基を保護するために用いられうる。式中、＊は結合点を示す。
ＸがＯ又はＮＨである場合のプロドラッグ。
【０２３８】
【化４７】
0005572644.tif 000050
ＸがＮＨのみである場合のプロドラッグ。
【０２３９】
【化４８】
0005572644.tif 000051
親コンブレタスタチンＡ−４への第三ニトロイミダゾール構築物の結合は、得られる炭酸塩が一般のエステラーゼによりインビボで不安定でありうるため、あまり最適でない。開始のコンブレタスタチンＡ−４は市販されている。アミノ類似体は、Ｏｈｓｕｍｉ，Ｋ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４１（１６），３０２２−３０３２，１９９８に報告されているように合成できる。他の類似体の合成は、Ｎａｍ，Ｎ，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００３，１０，１６９７−１７２２に記載される引用文献に見出せる。
【０２４０】
実施例４
デュオカルマイシン・ファミリー
下記はフェノール基を含む抗新生物剤の机上の例である。
【０２４１】
本特許に記載する低酸素で活性化される技術はデュオカルマイシン・ファミリーにも適用できる。単純なアルキル結合は、本特許の他の部分に記載されており、エトポシドの上述方法により容易に合成されうる。デュオカルマイシンのフェノールへの下部リンカー結合はエトポシドで上述したように容易に合成されうる。多数のデュオカルマイシン類似体が合成されており、当業者はＯ−Ｒと表示する位置の遊離フェノールが本特許に記載する保護抗新生物剤技術を用いて保護されうることを理解するであろう（類似体の選択肢についての引用文献：Ｄｅｎｎｙ，Ｗ，Ａ，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００１，５３３−４４及びＳｅａｒｃｅｙ，Ｍ，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｈａｒｍ．Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，２００２，８，１３７５−８９を参照のこと）。
【０２４２】
【化４９】
0005572644.tif 000052
Ｘはハロ及びスルホノレート、及び特に−Ｃｌを含むがこれらに限定されない種々の基でありうる。エトポシドで上述した試薬を用いて、示される低酸素活性化プロドラッグは容易に合成でき、式中、アスタリスクはデュオカルマイシンのフェノール又はアミンとの結合である。
【０２４３】
実施例５
バルミノマイシン（Ｂａｒｍｉｎｏｍｙｃｉｎ）及び関連類似体
下記はヘミアミナール（ｈｅｍｉａｍｉｎａｌ）基を含む抗新生物剤の机上の例である。
【０２４４】
バルミノマイシンはダウノルビシンと関連する天然産物である。これは、水の除去時に平衡して活性イミンを形成するヘミアミナール官能基をもつことにより、ダウノルビシンの活性化前アルキル化類似体として役立つ（Ｍｏｕｆａｒｉｊ，Ｍ．Ａ．，ｅｔ．ａｌ．，Ｃｈｅｍｉｃｏ−Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ，１３８，２００１，１３７−１５３）。この付加官能基はダウノルビシン又はドキソルビシンと比べて約１０００倍増加する細胞毒性をもたらす。
【０２４５】
【化５０】
0005572644.tif 000053
この毒素は特許出願ＪＰ４１８７０９６の対象であった。該特許は曖昧に記載される様式でバルミノマイシン及び特異的抗原の二重認識を有する抗体と該毒素とを組み合わせる。
【０２４６】
バルミノマイシンは１−メチル−２−ニトロ−５−ヒドロメチルイミダゾールに由来する炭酸ニトロフェニルを用いてヘミアミナール官能基の窒素に位置特異的に修飾され上示する産物を生成しうる。式中、Ｒ１は下記に示し（左手の構造）、アスタリスクは窒素との結合である。或いは、バルミノマイシンのヘミアミナールの窒素は先に記載するようにパラ又はオルトのベンジルアルコールをもつニトロイミダゾール・アルキルフェノール・エーテルの炭酸ニトロフェニルと反応しバルミノマイシン類似体を生成できる。式中、Ｒ１の例は下記に示し（右手の構造）、アスタリスクは窒素との結合である。
【０２４７】
【化５１】
0005572644.tif 000054
実施例６
アントラマイシン及び関連類似体
下記はヘミアミナール基を含む抗新生物剤の机上の例である。
【０２４８】
アントラマイシンは抗腫瘍天然産物であり、それに対して、とりわけトメイムシシン（ｔｏｍａｙｍｃｙｃｉｎ）、シビロマイシン（ｓｉｂｉｒｏｍｙｃｉｎ）、チカマイシン（ｃｈｉｃａｍｙｃｉｎ）Ａ、ネオトラマイシン（ｎｅｏｔｈｒａｍｙｃｉｎ）Ａ及びＢ、並びにＤＣ−８１などの多数の類縁物質が同定されてきた。多数の合成類似体がこれらの天然産物に基づいて合成され、それらの合成方法はＫａｍａｌ  Ａ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ−Ａｎｔｉ−Ｃａｎｃｅｒ  Ａｇｅｎｔｓ，２００２，２，２１５−２５４によく概説されている。これらの抗癌剤はヘミアミナールとして水性溶媒に存在するという一般的な重要特性を共有する（アントラマイシンの構造について下記に示す構造でＲ１＝Ｈ及びＲ２＝Ｈ）。イミン形態と平衡するこのヘミアミナール部分であり、該形態はＤＮＡの副溝における薬物の結合時にＤＮＡのグアニンのＮ２と架橋できる。この架橋事象はこれらの化合物の毒性及びそれらの抗癌活性に関与する。
【０２４９】
【化５２】
0005572644.tif 000055
ヘミアミナールのＮは、大腸菌のニトロレダクターゼ酵素により誘発されるプロドラッグの例を作製する試みで、サーストンによりパラ・炭酸ニトロフェニルとしてのプロドラッグ剤形で保護された。この酵素は最終的に腫瘍に特異的な抗体にそれを共役させることにより腫瘍に特異的な様式で送達された。この取り組みは一般的にＡＤＥＰＴとして知られる。ニトロベンジル基は哺乳動物の酵素により還元できず、その低い還元電位を付与される。論文（Ｓａｇｎｏｕ，Ｍ．Ｊ．，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２０００，１０，２０８２）或いは特許ＵＳ６６０８１９２Ｂ１及び低酸素に特異的な放出機構を用いた腫瘍の低酸素帯の標的化に関する関連出願において言及は為されていない。本発明者らはバルミノマイシンについて上述したものと同一の試薬を用いてアントラマイシン系をプロドラッグ化することを想定する。これらの反応はアントラマイシン・プロドラッグを生成し、式中、Ｒ２はアントラマイシンの溶媒前処理（水、メタノール又は他のアルコール）に応じてＨ又はメチルなどのアルキル基であり、式中、Ｒ１はバルミノマイシンの例と類似する様式で下記に示され、アスタリスクはヘミアミナールの窒素との結合である。
【０２５０】
【化５３】
0005572644.tif 000056
実施例７
Ｎ−１−メチル−２−ニトロ−５−ヒドロキシメチル−イミダゾールの合成
下記の合成手法はＮ−１−メチル−２−ニトロ−５−ヒドロキシメチル−イミダゾールを合成するために実施した。
【０２５１】
【化５４】
0005572644.tif 000057
該エステル：Ｎ−１−メチル−２−ニトロ−５−カルボエトキシイミダゾールは引用文献のＡｓａｔｏ  Ｇ；Ｂｅｒｋｅｌｈａｍｍｅｒ，Ｇ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９７２，１５，１０８６に記載される方法に従って合成した。
Ｃ−ホルミル化を含む段階において、所定の塩基のＫＯｔＢＵはＮａＨと置換した。産物はＨ１  ＮＭＲにより特徴決定した。
【０２５２】
該アルコール：第一級アルコールへのエステル官能基の還元は、該エステルの該酸への加水分解後に行った。−１０Ｃまで冷やした該酸（４９ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１５０ｍＬ）とトリエチルアミン（７１ｍｍｏｌ）の混合物に、クロロギ酸イソブチル（７１ｍｍｏｌ）を滴下し３０分間撹拌した。温度は−５Ｃまで上昇させ３０分間撹拌した。出発物質の消失時に、ＮａＢＨ４（２６３ｍｍｏｌ）を反応混合物に徐々に添加した後、水（２００ｍＬ）を３０分にわたって添加した。更に３０分後、該反応混合物は無水Ｎａ２ＳＯ４のパッドで濾過し、揮発物質を回転式蒸発器で除去し、残渣は酢酸エチルを用いたシリカゲル・カラム・クロマトグラフで精製し、本質的に純粋な固体を得た。これはＥｔＯＡｃ−ヘキサンから再結晶させ純粋な産物を得た。産物は適切な分子量で一つの有意なピークを示すＬＣ−ＭＳ及びＨ１  ＮＭＲにより特徴決定された。
【０２５３】
Ｎ−１−メチル−５−ニトロ−２−ヒドロキシメチル−イミダゾールの合成
【０２５４】
【化５５】
0005572644.tif 000058
該エステル（市販）（２ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１００ｍＬ）の混合物に室温のＬｉＢＨ４（ＴＨＦ中２Ｍ、２ｍＬ）を滴下した。ＬｉＢＨ４溶液の添加後、混合物は更に２０時間撹拌した。出発物質の消失時に飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液（１ｍＬ）を反応混合物に添加し、該混合物を１時間撹拌した後、メタノール（１０ｍＬ）を該反応混合物に添加した。濾過及びフラッシュ・カラム精製（溶離液ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：１（ｖ／ｖ））により、白色固体としての純粋なアルコール（１ｇ、６５％）を得た。産物はＨ１  ＮＭＲにより特徴決定された。
【０２５５】
実施例８
臭化物の合成
該臭化物は文献で知られる幾つかの方法を経て実施例７及び実施例１に従って調製される対応アルコールから容易に調製できる。一つのこのような方法において、Ｎ−１−メチル−２−ニトロ−５−ヒドロキシメチル−イミダゾール（１当量、１．８モル）及びジイソプロピルエチルアミン（２当量）を含む無水ＣＨ２Ｃｌ２溶液はＰＰｈ３−Ｂｒ２錯体溶液（市販又は現場で調製される溶液、３．５モル）に添加しながら、０Ｃに維持し、該反応混合物はＴＬＣ分析が出発物質の完全な消失を示すまで０Ｃで撹拌した。揮発物質は真空で除去し、残渣はシリカゲル・クロマトグラフにより精製し、所望の臭化物である試薬Ｂを得た。産物はＨ１  ＮＭＲにより特徴決定された。
【０２５６】
対応する５−ニトロイミダゾール誘導体はＮ−１−エチル−５−ニトロ−２−ヒドロキシメチル−ニトロイミダゾールから同様に合成した。
【０２５７】
実施例９、実施例１０、及び実施例１１の合成についてのレトロ合成一般図式
種々の遅延放出基を介して結合する低酸素活性剤により保護されるダウノルビシン
これらの実施例は下記の図式において化合物Ｈの三つの例の合成について合成図式を提供する。
【０２５８】
【化５６】
0005572644.tif 000059
実施例９
上図式でＲ１がニトロでありＲ２が水素である化合物Ｈの合成
１：Ｒ１がニトロでありＲ２が水素である中間体Ｃの合成  １００ｍＬの丸底フラスコに、Ｒ１がニトロでありＲ２が水素である市販試薬のＡ（１００ｍｇ）、Ｂ（１１０ｍｇ）、Ｋ２ＣＯ３（２００ｍｇ）及びアセトン（無水、１ｍＬ）の混合物を添加した。該混合物は加熱し４時間還流した。反応が終了した後、固体は濾紙を通した濾過により除去し、純粋な産物Ｃ（１４５ｍｇ）はフラッシュ・クロマトグラフ後に得た（溶離液ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（５０：５０（ｖ／ｖ））。
２：Ｃの還元：Ｒ１がニトロでありＲ２が水素である中間体Ｄの合成
１００ｍＬの丸底フラスコに、Ｃ（１４５ｍｇ）、ＬｉＢＨ４（ＴＨＦ中２Ｍ、１ｍＬ）及び無水ＴＨＦ（５ｍＬ）の混合物を添加した。次いで、該溶液は室温で２４時間撹拌した。反応が終了した後、フラッシュ・クロマトグラフィー精製により純粋なアルコールＤを得た（８７ｍｇ）。
３：Ｒ１がニトロでありＲ２が水素である炭酸塩中間体Ｆの合成
１０ｍＬの丸底フラスコに、Ｒ１がニトロでありＲ２が水素であるＣ（８７ｍｇ）、ＴＨＦ（２ｍＬ）、ピリジン（０．１ｍＬ）及びｐ−ニトロフェノール・クロロホルメート（８７ｍｇ）の混合物を添加した。該混合物は室温で５時間撹拌した。フラッシュ・クロマトグラフィーにより、純粋な産物を得た（１２０ｍｇ）。
４：Ｒ１がニトロでありＲ２が水素である化合物Ｈの合成
２５ｍＬの丸底フラスコに、混合物Ｆ（２０ｍｇ）、ＤＭＦ（１ｍＬ）、ダウノルビシンＨＣｌ塩（２５ｍｇ）及びＤＩＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン）（０．１ｍＬ）を添加した。該混合物は室温で４時間撹拌した。反応が終了した後、該混合物は１０ｍＬのジクロロメタンに注ぎ、塩水で洗浄した（３Ｘ５ｍＬ）。フラッシュ・クロマトグラフィーにより、純粋な産物を得た（３０ｍｇ）。
コロニー検定（ｃｌｏｎｏｇｅｎｉｃ  ａｓｓａｙ）
実施例１０
Ｒ１がフルオロでありＲ２がフルオロである化合物Ｈの合成
１：Ｒ１がフルオロでありＲ２がフルオロである中間体Ｃの合成
１００ｍＬの丸底フラスコに、Ｒ１がフルオロでありＲ２がフルオロであるＡ（１２０ｍｇ）、Ｂ（１００ｍｇ）、Ｋ２ＣＯ３（３１０ｍｇ）及びアセトン（無水、２ｍＬ）の混合物を添加した。該混合物は加熱し４時間還流した。反応が終了した後、反応混合物はＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、固体は濾紙を通した濾過により除去し、有機溶媒は５％Ｋ２ＣＯ３で洗浄した（３ｘ１０ｍＬ）。蒸発により、Ｒ１がフルオロでありＲ２がフルオロである白色固体としてのＣを得た。
２：Ｒ１がフルオロでありＲ２がフルオロであるＣの還元：Ｒ１がフルオロでありＲ２がフルオロである中間体Ｄの合成
１００ｍＬの丸底フラスコに、Ｒ１がフルオロでありＲ２がフルオロであるＣ（上記反応から）、ＬｉＢＨ４（ＴＨＦ中２Ｍ、０．２ｍＬ）及び無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）の混合物を添加した。次いで、該溶液は室温で２４時間撹拌した。反応が終了した後、フラッシュ・クロマトグラフィー精製により、Ｒ１がフルオロでありＲ２がフルオロである純粋なアルコールＤを得た。
３：Ｒ１がフルオロでありＲ２がフルオロである炭酸塩中間体Ｆの合成
１０ｍＬの丸底フラスコに、Ｒ１がフルオロでありＲ２がフルオロであるＣ（０．４５ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２ｍＬ）、ピリジン（０．１ｍＬ）及びｐ−ニトロフェノール・クロロホルメート（０．５４ｍｇ）の混合物を添加した。該混合物は室温で５時間撹拌した。フラッシュ・クロマトグラフィーにより、純粋な産物を得た。
４：式中Ｒ１がフルオロでありＲ２がフルオロである化合物Ｈの合成
２５ｍＬの丸底フラスコに、Ｒ１がフルオロでありＲ２がフルオロである混合物Ｆ（８．８ｍｇ）、ＤＭＦ（１ｍＬ）、ダウノルビシンＨＣｌ塩（１０ｍｇ）及びＤＩＥＡ（０．１ｍＬ）を添加した。該混合物は室温で４時間撹拌した。反応が終了した後、該混合物は１０ｍＬのジクロロメタンに注ぎ、塩水で洗浄した（３Ｘ５ｍＬ）。フラッシュ・クロマトグラフィーにより、純粋な産物を得た（６．６ｍｇ）。
【０２５９】
実施例１１
Ｒ１がフルオロでありＲ２が水素である化合物Ｈの合成
１：Ｒ１がフルオロでありＲ２が水素である中間体Ｃの合成
１００ｍＬの丸底に、４−ヒドロキシル−２−フルオロ安息香酸（１ｇ）、メタノール（１０ｍＬ）、及び濃縮硫酸（９８％、０．１ｍＬ）を添加した。該混合物は加熱し１０時間還流した。反応が終了した後、混合物は１００ｍＬの氷水に注ぎ、濾過により、Ｒ１がフルオロでありＲ２が水素である白色固体としての純粋な産物Ａを得た（１ｇ）。
【０２６０】
１００ｍＬの丸底フラスコに、Ｒ１がフルオロでありＲ２が水素であるＡ（１００ｍｇ）、Ｂ（１００ｍｇ）、Ｋ２ＣＯ３（２００ｍｇ）及びアセトン（無水、１ｍＬ）の混合物を添加した。該混合物は加熱し４時間還流した。反応が終了した後、反応混合物は水（１０ｍＬ）に注ぎＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ１５ｍＬ）。混合した有機溶液は次いで５％Ｋ２ＣＯ３で洗浄し（水性、３ｘ１０ｍＬ）、過剰なＡを取り除いた後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。蒸発により、Ｒ１がフルオロでありＲ２が水素である淡黄色固体としてのＣを得た（１３０ｍｇ）。
２：Ｒ１がフルオロでありＲ２が水素であるＣの還元：Ｒ１がフルオロでありＲ２が水素である中間体Ｄの合成
１００ｍＬの丸底フラスコに、Ｒ１がフルオロでありＲ２が水素であるＣ（１００ｍｇ）、ＬｉＢＨ４（ＴＨＦ中２Ｍ、１ｍＬ）及び無水ＴＨＦ（５ｍＬ）の混合物を添加した。次いで、該溶液は室温で２４時間撹拌した。反応が終了した後、フラッシュ・クロマトグラフィー精製により、Ｒ１がフルオロでありＲ２が水素である純粋なアルコールＤを得た（６０ｍｇ）。
３：Ｒ１がフルオロでありＲ２が水素である炭酸塩中間体Ｆの合成
１０ｍＬの丸底フラスコに、Ｒ１がフルオロでありＲ２が水素であるＣ（１０ｍｇ）、ＴＨＦ（２ｍＬ）、ピリジン（０．１ｍＬ）及びｐ−ニトロフェノール・クロロホルメート（１０ｍｇ）の混合物を添加した。該混合物は室温で５時間撹拌した。フラッシュ・クロマトグラフィーにより、純粋な産物を得た（１４ｍｇ）。
４：式中Ｒ１がフルオロでありＲ２が水素である化合物Ｈの合成
２５ｍＬの丸底フラスコに、Ｒ１がフルオロでありＲ２が水素である混合物Ｆ（８．５ｍｇ）、ＤＭＦ（１ｍＬ）、ダウノルビシンＨＣｌ塩（１０．７ｍｇ）及びＤＩＥＡ（０．１ｍＬ）を添加した。該混合物は室温で２時間撹拌した。反応が終了した後、該混合物は１０ｍＬのジクロロメタンに注ぎ、塩水で洗浄した（３Ｘ５ｍＬ）。フラッシュ・クロマトグラフィーにより、純粋な産物を得た。
【０２６１】
実施例９、実施例１０、及び実施例１１で合成された産物は、ＬＣ−ＭＳにより特徴決定され、適切な分子量の主要なピークを有した。
【０２６２】
実施例１２
【０２６３】
【化５７】
0005572644.tif 000060
Ｎ−１−メチル−２−ニトロ−５−（ブロモメチル）−イミダゾールを用いた１０−ヒドロキシカンプトセシンのアルキル化
１０−ヒドロキシカンプトセシンのフェノール性ヒドロキシル基のアルキル化は、１０−ヒドロキシカンプトセシンのフェノール部分をアルキル化するために、文献で無数回用いられる標準条件下で実施した。無水の１０−ヒドロキシカンプトセシン（２当量、０．１ミリモル）、脱気ＤＭＦ、無水Ｋ２ＣＯ３（３当量）、及び当該の臭化ニトロイミダゾール（１当量）の混合物は室温で約１６時間撹拌し、揮発物質は回転式蒸発器で除去した。残渣はシリカゲル・クロマトグラフィーにより精製し、この実施例１２で提供される所望のエーテルを得た（５−ニトロ）。化合物はＬＣ−ＭＳにより特徴決定され適切な分子量の主要ピークを示した。
【０２６４】
実施例１３
【０２６５】
【化５８】
0005572644.tif 000061
Ｎ−１−メチル−５−ニトロ−２−（ブロモメチル）−イミダゾールを用いた１０−ヒドロキシカンプトセシンのアルキル化
アルキル化、精製及び特徴決定は上記の実施例１２に記載する方法と類似の様式で行った。
【０２６６】
実施例１４
生物試験
下記の生物検定は種々の保護抗新生物剤を特徴決定するために用いられた。
【０２６７】
Ａ）コロニー毒性検定
導入
薬物が効果的な抗癌剤であるか否かを決定するために、本発明者らは細胞生存についての厳密な試験としてコロニー検定を用いる。コロニー検定は、細胞が増殖して５０細胞より多いコロニーを形成できるか否かを明確に決定することにより生存細胞の生殖能を測定する。簡潔には、細胞は急性暴露のため薬で処理された後、該薬は取り除かれる。細胞はトリプシン処理（ｔｒｉｐｉｎｉｚｅ）され単細胞の懸濁液を形成し、既知数の細胞が播種されコロニーが形成するまでインキュベートする。コロニーは計数し、細胞の生存は未処理の対照で形成されるコロニー数と比べて処理群で形成されるコロニー数に基づいて計算される。薬が無酸素状態下で選択的に毒性であるか否かを決定するために、細胞は空気（正常酸素）又は完全に酸素無し（無酸素）のいずれかで薬物に暴露される。有酸素及び正常酸素という用語は同じ意味で用いられる。
実験方法
指数関数的に増殖するヒトＨ４６０細胞（ＡＴＣＣから得られる）は、１プレート当たり２．５ｘ１０５細胞から５ｘ１０５細胞で、６０ｍｍの刻み目のあるガラス製プレートに播種され、処理開始前の２日間１０％ウシ胎仔血清を補足したＲＰＭＩ培地で増殖した。実験の日に既知濃度の薬のストックは完全培地で調製し２ｍＬを各プレートに添加した。ガラス製プレートは、気体流を調節する弁を備えた気密性アルミニウム容器に密閉された。気体相と液体相の完全な平衡を達成するため、振とうしながら各容器で一連のガス交換が行われた。容器は排気され、認定された無酸素ガス混合物（９５％が窒素で５％が二酸化炭素）或いは有酸素ガス混合物（９５％が空気で５％が二酸化炭素）のガスを供給された。具体的には、各容器は−２６インチの水銀まで排気し、２０ｐｓｉでガス供給する前に１５秒間維持し、再び１５秒間維持した。一連の５回の排気及びガス供給の後、該容器は最終排気の前に更に５分維持し、大気圧を上回る０．５ｐｓｉで所望のガス混合物で各容器を補充した。細胞は３７℃で２時間インキュベートした。処理の最後に、プレートは各容器から取り外し、該薬物は即座に細胞から取り除いた。プレートはリン酸緩衝食塩水及びチロシン−ＥＤＴＡ溶液で洗浄した後、３７℃で５分間トリプシン処理した。分離した細胞は培地及び血清で中和し１００ｘｇで５分間回転した。細胞は約１ｘ１０６細胞／ｍｌで再懸濁し１０倍に希釈しプレイティング用のストック濃度を得た。各ストックの正確な濃度はコールターＺ２粒子計数器を用いて計数することにより決定した。既知数の細胞を播種し７日から１０日間インキュベーターで静置した。コロニーは固定し０．２５％のクリスタル・バイオレット染色を含む９５％のエタノール溶液で染色した。５０細胞より多いコロニーを数え、生存分画を決定した。
結果
ダウノルビシンの対照は、正常酸素（空気）状態及び無酸素状態の上記コロニー検定（２時間の化合物の暴露）において、有意な毒性の差異を示さなかった。ＩＣ９０（コロニー形成の９０％阻害）は、複数回の実験にわたる０．２マイクロモルから１マイクロモルのデータ範囲で、０．５マイクロモルであった。
【０２６８】
実施例９の化合物は、複数回の実験にわたる２マイクロモルから５マイクロモルのデータ範囲で同一の低酸素状態下で４マイクロモルのＩＣ９０を示した。正常酸素のデータは非常に劇的であり、この検定で細胞培地の溶解度の限界である最高濃度の２０マイクロモルで毒性は見られなかった。実施例９の化合物は正常な酸素状態下で著しい毒性の欠如を示した。これは実施例９の化合物が非常に選択的な化合物であることを示している。
【０２６９】
実施例１０の化合物は、複数回の実験にわたる０．５マイクロモルから２マイクロモルのデータ範囲で同一の低酸素状態下で１マイクロモルのＩＣ９０を示した。正常酸素のデータは非常に劇的であり、この検定で細胞培地の溶解度の限界である最高濃度の１０マイクロモルで毒性は見られなかった。実施例１０の化合物は正常な酸素状態下で著しい毒性の欠如を示した。これは実施例１０の化合物が非常に選択的な化合物であることを示している。
【０２７０】
実施例１１の化合物は、一回の実験で同一の低酸素状態下で１マイクロモルのＩＣ９０を示した。正常酸素状態下でＩＣ５０は一回の実験で約５マイクロモルであった。実施例１１の化合物は、従って、無酸素状態及び正常酸素状態で優れた選択性を証明する。
低酸素で活性化されるプロドラッグの細胞内活性化
生物検定
導入
プロドラッグ化合物が細胞レダクターゼにより還元され、その結果、活性薬物の放出をもたらし得るか否かを決定するために、本発明者らは有酸素状態又は無酸素状態の下で該プロドラッグに暴露された細胞の培地で薬物代謝について検定した。
実験方法
１０−ヒドロキシカンプトセシン及び実施例１２に記載する化合物（２−ニトロイミダゾール−１０−ヒドロキシカンプトセシン）のストックは、フェノールレッドを含まず且つ１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ及び１０％ウシ胎仔血清で補足したＲＰＭＩ培地で３０μＭに希釈した。指数関数的に増殖するＨ４６０細胞は収集し、１ｘ１０７細胞は薬物を含む１ｍｌの培地に直接再懸濁した。薬物のみのストック及び薬物処理された細胞は６０ｍｍの刻み目のあるガラス製プレートに播種され、前述の通りに無酸素又は有酸素のガスに暴露した。全ての群は３７℃で３時間インキュベートした。処理を終了し培地から薬物を抽出するために、全群は微小遠心管に移し１５０００ｘｇで３分回転し細胞をペレット状にした。上清を得て氷酢酸で酸性にした（１０％の最終濃度）。薬物は、等体積の酢酸エチルの添加、混合、遠心、及び上の有機相の除去により、ＲＰＭＩ培地から抽出した。全試料は回転式速度真空系で乾燥するまで蒸発させた。乾燥試料は−２０℃で保存した。
【０２７１】
【化５９−１】
0005572644.tif 000062
【０２７２】
【化５９−２】
0005572644.tif 000063
解釈
下記の分析レポートに見られるように、実施例１２の化合物は無酸素状態下及びＨ４６０細胞の存在下でのみ親１０−ヒドロキシ−カンプトセシンの放出を誘発する。過半数の実施例１２の化合物が手際よく変換されたため、放出の程度（試験４）は重要である。ＬＣ−ＭＳ分析は下記で定量されたもの以外の３７０ｎｍの１０−ヒドロキシカンプトセシン選択的波長のＬＣトレースにおいて他の有意なピークを示さなかった。Ｈ４６０細胞及び実施例１２の化合物の有酸素インキュベーションを含む他の全ての対照反応は、検出可能な１０−ヒドロキシカンプトセシンの放出を示さなかった。これらの結果は、実施例１２の化合物についての極めて選択的な（無酸素対低酸素）放出機構を証明する。
【０２７３】
【化６０−１】
0005572644.tif 000064
【０２７４】
【化６０−２】
0005572644.tif 000065
実施例１５
ドキソルビシン及び関連化合物のプロドラッグ
下記は本特許に記載する保護抗新生物剤の机上の実施例である。
【０２７５】
この実施例は極めて細胞毒性のあるドキソルビシンの誘導体を放出する例示的な保護抗新生物剤を記載する。当業者は、ドキソルビシン、エピルビシン、及びダウノマイシン、並びに合成され続けてきたこれらの化合物の多数の類似体及び誘導体が本明細書の教示に基づいて保護抗新生物剤に容易に変換できる部類の化合物に相当することを理解するであろう。この実施例は低酸素状態下で極めて細胞毒性のある化合物を放出するような保護抗新生物剤を例証する。極めて細胞毒性のあるダウノマイシン誘導体は、引用文献により本明細書に組み込まれる引用文献のＢａｋｉｎａ  ａｎｄ  Ｆａｒｑｕｈａｒ，１９９９，Ａｎｔｉ−ｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  １４：５０７に記載されている。この実施例のＡ部は、本明細書中ドキソルビシン誘導体と呼ばれる極めて細胞毒性のある誘導体などを放出し且つ一つの低酸素活性化部分を含む保護抗新生物剤を例証する。この実施例のＢ部は、一つ以上の該部分を含むようなプロドラッグを例証する。この実施例のＣ部は新規な二陽イオン誘導体を放出するようなプロドラッグを例証する。
Ａ部：低酸素で活性化されるドキソルビシン誘導体のプロドラッグ。ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、及びこの一つの遊離アミノ基のみを有するこれらの誘導体の一つの遊離アミノ基は、本明細書に記載するような低酸素活性剤を用いて容易に修飾でき、下記の構造（ＤＯＸはドキソルビシン又は遊離アミノ基以外で既述した関連化合物の一つである）を有する保護抗新生物剤を生じる。
【０２７６】
【化６１】
0005572644.tif 000066
低酸素状態下で、低酸素で活性化される部分が除去され、イミニウムＤＯＸ（又は超Ｄｏｘ）として示される下記の極めて細胞毒性のある化合物を下記で放出する。
【０２７７】
【化６２】
0005572644.tif 000067
本明細書に記載する保護抗新生物剤の「超ＤＯＸ」類似体の他の例示的なプロドラッグについての図式は下記に示す。
【０２７８】
【化６３】
0005572644.tif 000068
Ｂ部。複数の低酸素活性化部分の除去を要する低酸素で活性化されるドキソルビシン誘導体のプロドラッグ。この実施例のＡ部に記載する方法は二つ以上の低酸素活性化部分を有する保護抗新生物剤を作製するために用いられ得る。三つの該部分を有する一つの例示的な保護抗新生物剤は下記に示す（ＸはＣ部で定義する）。
【０２７９】
【化６４】
0005572644.tif 000069
Ｃ部。低酸素で活性化されるドキソルビシン・ジアミン誘導体のプロドラッグ。ドキソルビシンは、アミノエチル部分を用いて本明細書に記載する合成方法に従って誘導体化され、極めて細胞毒性があり且つドキソルビシンよりＤＮＡに強固に結合する二陽イオン性ドキソルビシン誘導体を生成し得る。保護抗新生物剤の一例は下記の構造を有する（下記の構造において、Ｘはドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、並びにそれらの天然に存在する誘導体及び合成誘導体に存在する多様な部分のいずれかを表す）。
【０２８０】
【化６５】
0005572644.tif 000070
低酸素で活性化される放出時に、該化合物はプロトン化されカルボキサメート（ｃａｒｂｏｘａｍａｔｅ）を対応するアミンに変換する。該プロドラッグは、ドキソルビシン又はドキソルビシン誘導体とＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨＣＯ２Ｒ（式中、Ｒは上記のように定義される）とを、まずＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈの存在下で、次にＲ’ＣＯ２Ｃｌ（式中、Ｒ’はＣ１−６低アルキル基）及び塩基の存在下で、反応させることにより形成される。
【０２８１】
実施例１６
エトポシドのプロドラッグ
下記は本特許に記載する保護抗新生物剤の机上の実施例である。
【０２８２】
エトポシドは強力な非挿入ＤＮＡトポイソメラーゼＩＩ阻害剤である。本明細書に記載する合成方法に従って、下記のような低酸素条件下でエトポシドを放出する保護抗新生物剤を容易に形成できる。低酸素で活性化される部分はエーテル・リンカーを介してフェノール性ヒドロキシの位置でエトポシドと結合する。
【０２８３】
これらのリンカーは、本明細書に記載し下記に示す他の有用な中間体試薬により提供できる。これらの試薬は対応するアルコールから容易に調製できる。
【０２８４】
【化６６】
0005572644.tif 000071
二つの例示的なプロドラッグである下記の標識Ａ及びＢ、並びにそれらをエトポシドから形成する図式が以下に示される。
【０２８５】
【化６７】
0005572644.tif 000072
【０２８６】
【化６８】
0005572644.tif 000073
実施例１７
ビンカ・アルカロイドのプロドラッグ
下記は本特許に記載する保護抗新生物剤の机上の実施例である。
【０２８７】
ビンブラスチン（並びに他のビンカ・アルカロイド）を放出する保護抗新生物剤は、実施例１６に記載する方法と実質的に同様な合成方法を用いて、下記の図式に示されるように（インドールのＮＨはヒドロキシルでの結合より低酸素で活性化される部分と選択的に結合できる）、ビンブラスチン（又は他のビンカ・アルカロイド）から調製できる。
【０２８８】
【化６９】
0005572644.tif 000074
ビンクリスチンを放出する保護抗新生物剤はビンクリスチンから出発して類似の様式で調製される。
【０２８９】
実施例１８
トポテカンのプロドラッグ
下記は本特許に記載する保護抗新生物剤の机上の実施例である。
【０２９０】
トポテカンを放出する保護抗新生物剤は、実施例１６に記載する方法と実質的に同様な合成方法を用いて、下記の図式に示されるようにトポテカンから調製できる。
【０２９１】
【化７０】
0005572644.tif 000075
実施例１９
タキサンのプロドラッグ
下記は本特許に記載する保護抗新生物剤の机上の実施例である。
【０２９２】
パクリタキセル、ドセタキセル、又は他のタキサンを放出する保護抗新生物剤は、実施例１６に記載する方法と実質的に同様な合成方法を用いて、パクリタキセル（又はドセタキセル又は他のタキサン）から調製でき、下記に示す構造と同様な構造の化合物を調製する。
【０２９３】
【化７１】
0005572644.tif 000076
上記の構造で示されるように、このような保護抗新生物剤は、一つ、二つ、三つ、又は四つの低酸素で活性化される部分を有し得る。幾つかの例において、これらの低酸素で活性化される部分は、下記に示すものから選択される。
【０２９４】
【化７２】
0005572644.tif 000077
実施例２１
５−ＦＵのプロドラッグ
下記は本特許に記載する保護抗新生物剤の机上の実施例である。
５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）を放出する保護抗新生物剤は、実施例１６に記載する方法と実質的に同様な合成方法を用いて、５−ＦＵから調製できる。このような一つのプロドラッグは下記に示す構造を有する。
【０２９５】
【化７３】
0005572644.tif 000078
他の保護抗新生物剤は二つの低酸素で活性化される部分を有し、一つは上記の構造に示されるものであり、他方は他の環の窒素と結合する。
【０２９６】
実施例２１
アルキル化剤のプロドラッグ
下記は本特許に記載する保護抗新生物剤の机上の実施例である。
【０２９７】
アルキル化剤を放出する保護抗新生物剤は、実施例１６に記載する方法と実質的に同様な合成方法を用いて、下記の図式に示すものから調製できる。シクロホスファミドの保護抗新生物剤は本明細書に記載する化合物及び方法のこの側面を説明するために用いられる。この保護抗新生物剤は、下記の例示的な合成方法を用いて、本明細書に記載する方法に従って合成できる。
【０２９８】
【化７４】
0005572644.tif 000079
実施例２２
ヒドロキシウレアのプロドラッグ
下記は本特許に記載する保護抗新生物剤の机上の実施例である。
ヒドロキシウレア（ＨＵ）を放出する保護抗新生物剤は、実施例１６に記載する方法と実質的に同様な合成方法を用いて、下記の図式に示すように、ヒドロキシウレアから調製できる。ＨＵ（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ社によりヒドレア（Ｈｙｄｒｅａ）として販売される）は、ＤＮＡ合成酵素のリボヌクレオシド・レダクターゼの阻害とされる作用機構を備えた抗白血病薬である。ＨＵは脳腫瘍（髄膜腫）に対して効果的であることも示されている。
【０２９９】
【化７５】
0005572644.tif 000080
実施例２３
ニトロイミダゾール−２０−カンプトセシンのプロドラッグ
下記は本特許に記載する保護抗新生物剤の机上の実施例である。
【０３００】
例示的なカンプトセシン保護抗新生物剤を調製する方法の代表例が下記に示される。
【０３０１】
【化７６】
0005572644.tif 000081
イミダゾールのＮメチルアセテート部分は、ヨウ化水素酸でヒドロキシメチルイミダゾール誘導体を脱メチル化し、それをブロモ酢酸メチルで再アルキル化することにより、合成できる。プロドラッグの形成時に、メトキシ・エステルは、任意に水酸化ナトリウムで除去された後、酸処理してカンプトセシンの活性ラクトンを復元する。
【０３０２】
或いは、カンプトセシンのラクトンは、開環形態、及びクロロメチルニトロイミダゾール又はクロロメトキシメチルニトロイミダゾール誘導体で誘導体化されるアルコール部分に加水分解できる。このニトロイミダゾール誘導体はイミダゾールの１位のカルボン酸基を離す必要はないが、上記で論じるように、立体障害のアルキル基を有することによりＤＴジアホラーゼによる二つの電子還元に対して安定にされ得る。この反応は、遊離のカルボン酸及びアルコールのビス・アルキル化後、エステルの塩基性加水分解により行うことができ、遊離酸を可溶にし、ニトロイミダゾール・プロドラッグ部分は必須アルコール官能性を遮断する。腫瘍の酸性条件下でカルボン酸を用いた次の環化は活性カンプトセシンを生成する。このようなカンプトセシンの類似体は、保護される薬物として当分野で知られる多数のカンプトセシン類似体のいずれかを用いて、同様に調製され、保護抗新生物剤を得られる。
【０３０３】
実施例２４
デュオカルマイシンのニトロイミダゾール・プロドラッグ
下記は本特許に記載する保護抗新生物剤の机上の実施例である。
【０３０４】
多数のデュオカルマイシン類似体及びそれらのプロドラッグが知られている（米国特許第５，９８５，９０９号、ＰＣＴ特許公報第ＵＳ０２／１７２１０、及び米国特許出願公報第２００３／００５０３３１Ａ１号）。これらの類似体又はプロドラッグはいずれもデュオカルマイシンのフェノール基への安定なエーテル結合を用いてデュオカルマイシンを放出するために誘発されるニトロイミダゾールを利用しない。ニトロイミダゾール・デュオカルマイシンで保護された抗新生物剤の代表例は下記に示す。ここで、フェノール性酸素は示されるようにニトロイミダゾールを備えたエーテルとして保護される。合成は、一例として、遊離のデュオカルマイシン・フェノール、及びエーテル結合への前駆体としてブロモメチル基又はクロロメチル基をもつニトロイミダゾール誘導体で開始する。Ｒ１はＨ、メチル又は低アルキルであり得る。Ｒ２はＣＯＯＲ、ＣＮ又はＮＯ２であり得る。ＸはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ又はスルホン酸塩であり得る。Ｒ３及びＲ４はＰＣＴ／ＵＳ０２／１７２１０に記載される通りであり得る。ニトロイミダゾールのＲ５基は上述するようにメチル又はヒンダード・アルキルであり得る
【０３０５】
【化７７】
0005572644.tif 000082
本明細書で引用される全ての文献、特許及び特許出願は、それぞれの文献、特許及び特許出願が個別に引用文献によりそのまま組み込まれるのと同程度に、引用文献によりそのまま本明細書に組み込まれる。