(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療薬を体腔内に送達するための拡張カテーテルであって、該体腔が厚さを持つ壁を有し、該拡張カテーテルが、
近位端と遠位端、及びその間の管腔を有する細長いシャフトと、
該細長いシャフトに該遠位端に近接するように固定されたバルーンであって、可撓性壁を有し、該可撓性壁がポリマー中に分散された複数のナノチューブを有するポリマーを含み、該可撓性壁が該可撓性壁の中に画定された複数の孔を有し、該孔が所定の圧力未満で閉鎖し、所定の圧力以上で開放するように構成されたバルーンと、
前記シャフト内の前記管腔を介して前記バルーンと流体連通状態の流体の加圧リザーバと、
該バルーンの前記可撓性壁を前記体腔の前記壁の少なくとも一部と接触させるのに十分であるが前記所定の圧力未満である圧力で該バルーンを該流体で制御可能に膨張させ、該膨張したバルーン内の該流体の該圧力を、前記治療薬を前記孔から該体腔の該壁の前記厚さの少なくとも一部を通して送達するのに十分な速度及び力で少なくとも該所定の圧力に制御可能に上昇させるためのアクチュエータとを含み、
前記治療薬が粒状であり、かつ前記孔内に配置される、
前記拡張カテーテル。
【請求項２】
前記アクチュエータが、前記治療薬を前記孔から前記体腔の内膜、中膜、及び外膜の少なくとも1つの全体を通して送達するのに十分な速度及び力で、前記膨張したバルーン内の液体の圧力を選択された圧力まで制御可能に上昇させる、請求項1記載の拡張カテーテル。
【請求項３】
前記液体が前記治療薬及び医薬として許容し得る担体を含み、前記アクチュエータが前記膨張したバルーン内の該液体の前記圧力を少なくとも所定の圧力に、前記孔を通しかつ前記体腔の前記壁の前記厚さの少なくとも一部を通して該液体を噴射するのに十分な速度及び力で制御可能に上昇させる、請求項1記載の拡張カテーテル。
【請求項４】
前記ナノチューブが前記可撓性壁内に強化ウェブを形成する、請求項1記載の拡張カテーテル。
【請求項５】
前記ナノチューブが前記ポリマー中に実質的に均一に分散される、請求項1記載の拡張カテーテル。
【請求項６】
前記ポリマー中の前記ナノチューブの濃度が5%w/w未満である、請求項1記載の拡張カテーテル。
【請求項７】
前記所定の圧力が、前記孔の大きさ、前記可撓性壁の厚さ、前記ポリマーの組成物、及び該ポリマー中のナノチューブの濃度に少なくとも部分的に基づく、請求項1記載の拡張カテーテル。
【請求項８】
前記治療薬が前記体腔の前記壁内に原位置ステントを作成するための薬剤を含む、請求項1記載の拡張カテーテル。
【請求項９】
前記薬剤が、細胞間マトリックスの弾性を変えるように選択された酵素、架橋剤、小分子、タンパク質、及び抗体の少なくとも1つを含む、請求項8記載の拡張カテーテル。
【請求項１０】
前記治療薬が、抗血栓薬、血栓溶解薬、抗増殖薬、抗炎症薬、成長因子、平滑筋細胞遊走及びマトリックス分解阻害剤、並びに再内皮化促進薬からなる群から選択される、請求項1記載の拡張カテーテル。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
(関連出願の相互参照)
本出願は、2008年7月11日に出願された「治療薬を血管壁内、又は血管壁を超えて送達するためのナノチューブ強化バルーン、並びにその製造、及び使用方法(Nanotube-Reinforced Balloons for Delivering Therapeutic Agents Within or Beyond the Wall of Blood Vessels, and Methods of Making and Using Same)」という名称の米国特許出願第12/172,168号の利益、及び優先権を主張するものであり、その全内容が引用により本明細書中に組み込まれる。
【０００２】
(分野)
本出願は、一般に、治療薬を血管内に送達するためのバルーンに関する。
【背景技術】
【０００３】
(背景)
経皮経管冠動脈形成術(percutaneous transluminal coronary angioplasty)(PTCA)は、アテローム硬化、並びに他の疾患、及び状態による血管狭窄を有する患者にとっての1つのあまり侵襲性でない外科的選択肢である。従来のPTCA処置では、拡張カテーテルが局部麻酔下で心臓血管系の責任血管内の所望の位置に挿入される。カテーテルは、遠位端が無孔膜で形成された膨張可能なバルーン、及びそのバルーンを膨張させる手段を含む。図1Aで示したように、バルーン10は動脈14内の狭窄病変部12を横切る、又は横断するように位置付けられる。図1Bで示したように、次いで、バルーン10は、比較的低圧力で放射線不透過性液体で膨張される。この液体は、バルーン10を病変部12に対して押し付け、動脈14を動脈14の壁に対して全般的に垂直方向に膨張させ、それによって動脈の内腔を拡張する。こうした圧迫によって、図1Bの波線で示したように、動脈壁内に損傷が生じることがある。この処置に続いて、バルーン10が収縮され、カテーテルが取り出される。
【０００４】
PTCAが全般的に成功しても、拡張された病変部に進行性の新生内膜治癒反応が起き、その結果、拡張後1年未満で図1Cで示したように再狭窄が起こることがある。こうした再狭窄が、病変部の弾性による動脈14の突然の反跳、例えば、動脈壁の内膜、又は中膜への損傷による血管切開、血管痙攣などによって拡大する恐れがある。或いは、又はさらに、動脈の再狭窄が起こることもある。
【０００５】
例えば、動脈への損傷によるPTCAに対する炎症反応は、狭窄病変部位の周囲の組織増殖12'を誘発することがある。血栓による閉塞が狭窄病変部位付近の動脈を遮断する恐れもある。図1Cで示したように、動脈壁の肥厚、及び/又は動脈の内腔の狭窄から動脈の再狭窄が生じる恐れあり、被験体に開存性を回復させるための追加の治療が必要になる可能性がある。
【０００６】
ステント留置術は、再狭窄の防止、及び/又は治療の試みに使用される一般的な技法であり、PTCAを補助するものとしてよく使用される。ステント留置処置中に金属メッシュ(ステント)が拡張された動脈の壁に接触するように配置され、動脈を開存したままにするスカフォードとして働く。しかし、ステントは、ステント内の血栓、又は血餅の形成により閉塞する恐れがある。ステントは異物であるため、身体の免疫系が細胞増殖に反応して、再狭窄を招く恐れもある。こうした増殖を、ステントをパクリタキセルなど薬物で被覆することによって低下させ、新生内膜の瘢痕組織の成長を低下させることができるが、こうした薬物は動脈壁の治癒を制限し、従って、血餅形成を遅らせる可能性も高める。
【０００７】
PTCA処置中に薬物を病変部に直接塗布することによって再狭窄を低減できることが示唆されている。例えば、March他の米国特許第5,306,250号には、狭窄病変部と接触するように、機械的、又は水圧によって拡張される多孔性膜が開示されている。膜が拡張された後、ヘパリン、又はコルヒチンなど薬物を含む液体が膜内の孔を通って流され、病変部と接触するようになされる。拡張と薬物送達の機構は互いに独立しており、膜が完全に拡張されるまで、薬物が孔を通って漏れるのが防止される。
【０００８】
Racchini他の米国特許第5,458,568号には、通路を拡張し、固定液など薬物を送達する、選択的透過性のバルーンが開示されている。バルーンの透過性は、液体の表面張力、膜に対する液体の接触角度、及び孔径に基づく圧力を使用して、膜の孔を濡らすことによって、且つ/又は電流を加えることによって、且つ/又は高周波音波を加えることによって制御される。固定液は組織を迅速に殺し、又は他の方法で不活性状態にし、血管構造を拡張した状態で硬化させる。Racchini他は、こうした固定液が血管痙攣による再閉塞を防止し、又は低減し、また再狭窄に至る生物学的経過を遅らせ、又は停止させることを開示している。
【０００９】
Hoflingの米国特許第5,354,279号には、薬剤を血管壁内に注入するのに使用可能な中空針を含むカテーテルが開示されている。
【００１０】
ヘパリンなど薬物の狭窄病変部への送達は有用であるが、動脈を通って流れる血液が薬物を患部から迅速に洗い流してしまい、従って、治療の有効性が低減される。こうした薬物は、血管の反跳、及び血管痙攣への効果もほとんどない。Hoflingは、薬物を血管壁内に直接注入するための針を開示しているが、使用することができる針の数が限られており、従って、薬剤を送達することができる範囲が抑制される。さらに、使用される針のゲージが比較的大きく、それによって切開の危険性が高まる。Racchini他に開示されたような動脈の固定は、再狭窄と反跳の両方の可能性を低下させることができるが、この固定を成し遂げる作用、動脈組織の死滅、及び硬化は、動脈が自然回復する能力を損ない、周囲の健康な組織を損傷する恐れがある。
【００１１】
上記を考慮すると、バルーン又は血管を破裂させずに、血管を拡張し、治療薬を拡張した血管に送達するのに使用することができるバルーンを提供することが有用である。
【００１２】
バルーン又は血管を破裂させずに、治療薬を十分な圧力及び速度で送達し、拡張した血管の壁内、又はそれを超えて制御した深さまで侵入させるバルーンを提供することも有用である。
【００１３】
拡張した血管の壁内、又はそれを超えた制御された深さまで送達された場合に、血管の一部を死滅させずに、血管の反跳、及び再狭窄を抑制する治療薬を提供することも有用である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
(要旨)
上記を考慮して、本発明の目的は、バルーン又は血管を破裂させずに、血管を拡張し、治療薬を拡張した血管に送達するのに使用することができるバルーンを提供することである。
【００１５】
バルーン又は血管を破裂させずに、治療薬を十分な圧力及び速度で送達して、拡張した血管の壁内、又はそれを超えた制御した深さまで侵入させるバルーンを提供することも本発明の目的である。
【００１６】
拡張した血管の壁内、又はそれを超えた制御された深さに送達された場合に、血管の一部を死滅させずに、血管の反跳及び再狭窄を抑制する治療薬を提供することも本発明の目的である。
【００１７】
上記その他の本発明の目的は、体腔が厚さを有する壁を有し、治療薬を体腔内に送達するための拡張カテーテルを提供することによって達成される。拡張カテーテルは、近位端と遠位端、及びその間の管腔を有する細長いシャフト、並びに遠位端に近接するように細長いシャフトに固定されたバルーンを含む。バルーンは、ポリマー中に分散した複数のナノチューブ、又は他の強化織物を有するポリマーを含む可撓性壁を有する。可撓性壁は、可撓性壁の中に画定された複数の孔を有し、孔は所定の圧力未満で閉鎖し、所定の圧力以上で開放するように構成される。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
一部の実施態様は、シャフト内の管腔を介してバルーンと流体連通状態の流体の加圧リザーバと、バルーンの可撓性壁を体腔の壁の少なくとも一部と接触させるのに十分であるが所定の圧力未満である圧力で、バルーンを流体で制御可能に膨張させ、膨張したバルーン内の流体の圧力を、治療薬を孔から体腔の壁の厚さの少なくとも一部を通して送達するのに十分な速度及び力で少なくとも所定の圧力に制御可能に上昇させるためのアクチュエータとをさらに含む。一部の実施態様では、アクチュエータは、治療薬を孔から体腔の内膜、中膜、及び外膜の少なくとも1つの全体を通して送達するのに十分な速度及び力で、膨張したバルーン内の液体の圧力を選択された圧力まで制御可能に上昇させる。一部の実施態様では、治療薬は粒状であり、孔内に配置されて、アクチュエータの起動によって、膨張したバルーン内の液体の圧力が少なくとも所定の圧力に、治療薬を孔から体腔の壁の厚さの少なくとも一部を通して液体を噴射するのに十分な速度及び力で制御可能に上昇される。
【００１９】
一部の実施態様では、ナノチューブ、又は他の織物が、バルーンの可撓性壁内に強化ウェブを形成する。一部の実施態様では、ナノチューブは、ポリマー中に実質的に均一に分散される。一部の実施態様では、ポリマー中のナノチューブの濃度は5%w/w未満である。一部の実施態様では、所定の圧力は、孔の大きさ、可撓性壁の厚さ、ポリマーの組成物、及びポリマー中のナノチューブ、又は織物の濃度に少なくとも部分的に基づく。
【００２０】
一部の実施態様では、液体は、治療薬、及び医薬として許容し得る担体を含み、アクチュエータを起動させることによって、膨張したバルーン内の液体の圧力が少なくとも所定の圧力まで、液体を、孔を通しかつ体腔の壁の厚さの少なくとも一部を通して噴射するのに十分な速度及び力で制御可能に上昇される。一部の実施態様では、治療薬は、体腔の壁内に原位置ステント(in-situ stent)を作成するための薬剤を含む。一部の実施態様では、薬剤は、細胞間マトリックス(intracellular matrix)の弾性を変えるように選択された酵素、架橋剤、小分子、タンパク質、及び抗体の少なくとも1つを含む。一部の実施態様では、治療薬は、抗血栓薬、血栓溶解薬、抗増殖薬、抗炎症薬、成長因子、平滑筋細胞遊走及びマトリックス分解阻害剤、並びに再内皮化促進薬(re-endothelialization agent)からなる群から選択される。
【００２１】
本発明の他の態様により、厚さを持つ壁を有する体腔内に治療薬を送達する方法を提供する。本発明の方法は、体腔内に拡張カテーテルの少なくとも一部を挿入することを含む。拡張カテーテルは、近位端と遠位端、及びその間の管腔を有する細長いシャフト、並びに、細長いシャフトに遠位端に近接するように固定されたバルーンを含む。バルーンは、ポリマー中に分散された複数のナノチューブ、又は織物を有するポリマーを含む可撓性壁を有する。可撓性壁は、可撓性壁の中に画定された複数の孔も有し、孔は、所定の圧力未満で閉鎖し、所定の圧力以上で開放するように構成される。この方法は、バルーンの可撓性壁を体腔の壁の少なくとも一部と接触させるのに十分であるが、所定の圧力未満である圧力で、バルーンを流体で制御可能に膨張させ、膨張したバルーン内の液体の圧力を、治療薬を孔から体腔の壁の厚さの少なくとも一部を通して送達するのに十分な速度及び力で少なくとも所定の圧力に制御可能に上昇させることを含む。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
上記その他の本発明の目的は、添付の図面と併せて以下の詳細な説明を考慮すれば明らかになるであろう。図面では、同様の参照記号は図面を通して同様の部分を指す。
【００２３】
【図１Ａ】動脈内の狭窄病変部に隣接するように位置付けられた収縮した従来のバルーンを示す断面図である。
【図１Ｂ】動脈内の狭窄病変部を圧迫している膨張した従来のバルーンを示す断面図である。
【図１Ｃ】従来のバルーンでの治療後に再狭窄が起きた動脈を示す断面図である。
【図２Ａ】本発明の一部の実施態様による、流体治療薬を血管壁内に送達することができるナノチューブ強化バルーンを含む拡張カテーテルを示すハイレベル平面図である。
【図２Ｂ】図2Aのナノチューブ強化バルーンを示す縦断面図である。
【図２Ｃ】図2Aのナノチューブ強化バルーンを示す縦断面図である。
【図２Ｄ】図2Aのナノチューブ強化バルーンの代替実施態様を示す平面図である。
【図２Ｅ】図2Aのナノチューブ強化バルーンの代替実施態様を示す縦断面図である。
【図３Ａ】本発明の一実施態様による、ナノチューブ強化バルーンを使用して血管の壁内に治療薬を送達する方法を示す図である。
【図３Ｂ】動脈の生理的特徴を示す詳細断面図である。
【図３Ｃ】本発明の一部の実施態様による、ナノチューブ強化バルーンを膨張させ、治療薬を膨張したナノチューブ強化バルーン中の孔から送達するのに使用することができる例示の圧力プロファイルを示す図である。
【図３Ｄ】本発明の一部の実施態様による、ナノチューブ強化バルーンを膨張させ、治療薬を膨張したナノチューブ強化バルーン内の孔から送達するのに使用することができる圧力制御可能な流体源を示す図である。
【図３Ｅ】本発明の一部の実施態様による、ナノチューブ強化バルーンを膨張させ、治療薬を膨張したナノチューブ強化バルーン内の孔から送達するのに使用することができる圧力制御可能な流体源を示す図である。
【図４Ａ】本発明の一部の実施態様による、動脈内の狭窄病変部に隣接するように位置付けられた収縮したナノチューブ強化バルーンを示す断面図である。
【図４Ｂ】本発明の一部の実施態様による、動脈内の狭窄病変部を圧迫している膨張したナノチューブ強化バルーンを示す断面図である。
【図４Ｃ】本発明の一部の実施態様による、流体治療薬を動脈壁内に送達している膨張したナノチューブ強化バルーンを示す断面図である。
【図４Ｄ】本発明の一部の実施態様によるナノチューブ強化バルーンを使用して流体治療薬を動脈壁内に送達した後の動脈を示す断面図である。
【図５】本発明の一部の実施態様による、図2A〜2Cのナノチューブ強化バルーンを形成する方法を示す図である。
【図６Ａ】流体治療薬を送達することができ、図2Aの拡張カテーテルで使用することができるナノチューブ強化バルーンの代替実施態様を示す縦断面図である。
【図６Ｂ】流体治療薬を送達することができ、図2Aの拡張カテーテルで使用することができるナノチューブ強化バルーンの他の代替実施態様を示す縦断面図である。
【図７Ａ】本発明の一部の実施態様による、固体治療薬を血管壁内に送達することができ、図2Aで示した拡張カテーテルで使用することができるナノチューブ強化バルーンを示す縦断面図である。
【図７Ｂ】固体治療薬を放出している図7Aのナノチューブ強化バルーンを示す図である。
【図８Ａ】固体治療薬を送達することができ、図2Aの拡張カテーテルで使用することができるナノチューブ強化バルーンの代替実施態様を示す縦断面図である。
【図８Ｂ】固体治療薬を送達することができ、図2Aの拡張カテーテルで使用することができるナノチューブ強化バルーンの他の代替実施態様を示す縦断面図である。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
(好ましい実施態様の詳細な説明)
本発明の実施態様は、治療薬を血管の壁内に、又はそれを超えて送達するためのナノチューブ強化バルーン、その製造方法、及び使用方法を提供するものである。
【００２５】
特に、本発明の実施態様は、ポリマー中に画定された複数の治療薬投与孔を有するポリマーナノチューブマトリックスで作製された可撓性壁を有するバルーンを提供するものである。ナノチューブ強化バルーンは、膨張されて、狭窄病変によって少なくとも部分的に閉鎖された血管、例えば動脈を拡張し、次いで所定の閾値を超える圧力インパルスを受ける。この圧力インパルスが、バルーンに治療薬を孔から血管の壁の厚さの少なくとも一部を通して、又は任意選択で血管の壁の厚さ全体を通して急速に放出させる。従って、治療薬が血管壁内に埋め込まれ、又は血管壁の外側に配置され、それ故、血管を通って流れる血液によって洗い流される実質的な危険性なく、所期の機能が行われる。
【００２６】
ナノチューブ強化バルーン内の孔は、バルーン内の流体が所定の限界圧力未満の場合は閉鎖されるように構成される。それによって、バルーンが血管内に位置付けられ、バルーンが流体で膨張されて血管を拡張させる間、治療薬が孔から外に漏れるのが阻止される。ナノチューブ強化バルーン内の孔は、バルーン内の流体が所定の限界圧力に達した場合、又はそれを超えた場合にのみ開放されるように構成される。流体が限界圧力に到達すると、孔が急速に開放され、血管壁の所望の厚さまで侵入するのに十分な圧力、及び速度で治療薬を出し、又は放出する。治療薬を出し、又は放出した後、圧力が限界圧力未満に再び低下すると孔は閉鎖する。従って、ナノチューブ強化バルーン内の孔は、所定の圧力でのみ開放され、他の場合は閉鎖したままの弁である。米国特許第5,354,279号には機械的針が開示されており、従って、その針は数が限定されており、比較的大きいサイズであるが、ナノチューブ強化バルーン30は治療薬を血管壁内に送達することができる多数の小さい「事実上の針」を有すると考えることができる。
【００２７】
孔が画定された可撓性壁は、ポリマー中に実質的に均一に分散された複数のカーボンナノチューブを有するポリマーで形成される。こうして分散されたカーボンナノチューブは、裂け目の広がりに対する抵抗を与え、それ故、孔が破裂せずに急速な圧力変化に耐えることができるようになる。カーボンナノチューブは非常に高い引張強度、及び弾性率を有し、カーボンナノチューブを使用して、孔から裂け目が広がるのを防ぐ強固な相互連結した強化ウェブをバルーンの壁内に形成することができる。ナノチューブの適切な濃度、ポリマー組成物、及び壁の厚さの選択によって、壁内に所望の大きさの孔を形成し、破裂させずに、治療薬が血管壁内の所望の深さに送達されるように十分に加圧することができるようになる。
【００２８】
一部の実施態様では、孔は、治療薬、及び医薬として許容し得る担体を含む加圧流体の噴流を出す。こうした孔がバルーンの可撓性壁内に画定され、バルーンの内部から外部まで延在する。バルーンは、孔が閉鎖したままであるように、所定の限界圧力よりも低い圧力でバルーンの内部に流体を充填することによって膨張する。次いで、バルーンの内部の流体の圧力が少なくとも所定の限界圧力と同じ高さの圧力まで急速に上昇され、それによって孔を開放させる。次いで、流体がバルーンの内側部分から血管壁内に噴射され、従って治療薬が血管壁内、又はそれを超える規定の厚さまで送達される。一部の実施態様では、治療薬は親油性である。
【００２９】
他の実施態様では、孔は固体粒状の治療薬を放出し、それを固体粒状の医薬として許容し得る担体と混合することができる。流体を透過する孔と同様に、こうした孔がバルーンの可撓性壁内に配置され、バルーンの壁の厚さを通って延在する。孔ごとに1つの、複数の包がバルーン内部で可撓性壁に固定される。各包は、固体粒状の治療薬を保持する内側部分を有し、バルーンの作動まで、孔によって閉じたままになされる。バルーンはバルーンの内部に流体を所定の限界圧力よりも低い圧力で充填することによって膨張される。孔はこの圧力では閉じたままである。次いで、バルーンの内部の流体の圧力が少なくとも所定の限界圧力と同じ高さの圧力まで急速に上昇される。それによって孔が開放され、孔が固体粒状の治療薬を包の内側部分から血管壁内に放出し、従って、治療薬が血管壁内、又はそれを超える規定の厚さに送達される。
【００３０】
本発明のナノチューブ強化バルーンは、これまで使用可能でなかった方法を使用して、血管を治療し処置することができるようにするものである。例えば、ナノチューブ強化バルーンを使用して、血管の壁内に原位置ステントを作成することができる。「原位置ステント」とは、血管壁の機械的特性が変更されて(例えば、血管の弾性が低下されて)、血管の再狭窄、及び反跳が抑制されることを指す。原位置ステントの作成により、血管痙攣が起こっても血管の開存を保持するのに十分な強度を有する血管壁内の領域を作成することによって、反跳を抑制することができる。原位置ステントの他の特に有用な面は、血管自体が生存したままであることである。血管壁の機械的特性を、例えば、ナノチューブ強化バルーンを使用して、1つ以上の選択された治療薬を壁内の特定の深さ(例えば、血管の中膜内)に送達することによって変更し、従って、例えば、壁の弾性を低下させる(硬度を上げる)ことによって、壁の機械的特性を変更することができる。一部の実施態様では、治療薬は事前に選択した深さで細胞間マトリックスを変えるが、細胞自体を損傷したり、又は他の方法で影響を与えたりしない。
【００３１】
原位置ステントの作成に適した治療薬は、例えば、選択した酵素、選択した架橋剤、選択した小分子、選択したタンパク質、又は選択した抗体を含むことができる。適した治療薬の一例は、細胞間マトリックスの存在下で架橋するポリマーである。適した治療薬の他の例は、細胞間マトリックスの弾性を変える酵素、又は架橋剤である。適した治療薬の他の例は、細胞間マトリックス中の分子によって活性化される抗体活性化複合体である。原位置ステントを形成させる治療薬の他に、他の治療薬、例えば再狭窄を抑制する薬剤を血管壁内に沈着させることもできる。
【００３２】
図2Aは本発明の一部の実施態様によって構築された拡張カテーテルのハイレベル平面図である。拡張カテーテル20は、シャフト21、近位端22、遠位端23、膨張ポート24、マニホルド25、ガイドワイヤ26、流体源27、膨張管腔28、及びナノチューブ強化バルーン30を含む。
【００３３】
流体源27は、膨張管腔28を通してバルーン30と流体連通状態である。流体源27、例えば、二酸化炭素(CO2)、空気、又は他のガスなどの加圧ガス、或いは流体など、加圧ガスを膨張ポート24に直接取り付けることができ、又は別法として、先ず調節装置に通過させて、圧力、流量、及び/又は他の流体特性を制御することもできる。以下にかなり詳細に記載するように、流体源27の圧力を徐々に変えて、ナノチューブ強化バルーン30を膨張させ、バルーン30が膨張した後に、治療薬を血管壁内に送達することができる。一部の実施態様では、流体源27は、X線撮影法を使用して拡張カテーテルを原位置で撮像することができるようにする造影剤と、血管壁内に送達すべき治療薬の両方を含む加圧液体である。
【００３４】
図2Bより詳細に示すように、ナノチューブ強化バルーン30はシャフト21に固定された可撓性壁33を含む。膨張管腔28はシャフト21の壁21'を通過して、膨張管腔28の遠位端がシャフト21の外面と可撓性壁33の内面との間に画定された空間と連通するようになされる。膨張管腔28の近位端は膨張ポート24に結合される。膨張ポート24は、治療薬、及び任意選択で造影剤も含む流体源27(図2Bで示されていない)に結合される。
【００３５】
ナノチューブ強化バルーン30の可撓性壁33は、高分子マトリックス中に実質的に均一に分散された複数のカーボンナノチューブ31を含む組成物から形成される。孔32はバルーン30の可撓性壁33内に画定され、壁33の厚さを通って延在する。孔は、バルーン内部の圧力が所定の限界圧力になるまで、又はそれを超えるまで閉じたままであるように構成される。この特徴によって、バルーンを第1の比較的低圧力(例えば、10atm未満、8atm未満、又は4atm未満、或いは2atm未満)まで膨張させて、孔を開放せずに、血管を拡張し、且つ/又は狭窄病変部を破壊することができるようになる。図2Cで示したように、バルーン30内の流体の圧力が所定の限界圧力を超えた(例えば、10atmより高い、又は15atmより高い、或いは20atmより高い、若しくは25atmより高い、又は30atmより高い、或いは35atmより高い)場合に、孔32が開放され、流体がバルーン30の内部からバルーン30の外部に噴射される。
【００３６】
ナノチューブ強化バルーン30に圧力が加えられる時に、可撓性壁33が僅かに変形する。孔32の大きさ、及び形状は、孔32が画定された可撓性壁33の領域が、所定の圧力以上でのみ十分に変形して、孔32を開放するように選択される。孔32の大きさ、及び形状の他に、孔32を開放させる圧力に影響を与える他の要因には、可撓性壁33の厚さ、ポリマーの組成物、ナノチューブの濃度、及びタイプ、壁33内の孔の数、分布、及び密度、並びに加圧流体の粘性が含まれる。例えば、様々なタイプの治療薬、医薬として許容し得る担体、及び/又は造影剤が、状況により孔の開放に対する抵抗を変える可能性があるため、治療薬が血管壁内に送達されることが望まれる深さに適合するように、流体の特定の組成物を事前選択することができる。
【００３７】
理論による束縛を望まないが、バルーン内の孔の開放に対する抵抗(Rpore)は、一部には、以下のように、治療薬を運ぶ流体の粘性(VRX)、孔の大きさ(Dpore)、孔の密度(ρpore)に基づくと考えられる:
【数０１】
0005481479.tif 000002
多くの実施態様では、孔の大きさDporeは圧力と共に変化する:すなわちDporeは圧力Pの関数である、Dpore(P)。従って、Dporeが圧力と共に変化する(例えば、圧力の上昇と共に大きくなる)時に、バルーンの孔の開放に対する抵抗が低下する。壁33内の孔の所与の数、分布、及び密度、並びに、加圧流体の粘性に対し、可撓性壁33の厚さ、ポリマーの組成物、ナノチューブの濃度、及びタイプ、並びに孔の最初の大きさDpore(P=0)は、限界圧力PT未満で孔が閾値の大きさ未満のままであり、従って治療薬を運ぶ流体を透過せず、限界圧力PTを超えると孔が閾値の大きさを超え、従って、治療薬が血管壁内の既定の距離に送達されるように選択される。
【００３８】
一部の実施態様では、開放前の孔径は、1nmから3,000nm、例えば、1nmから100nm、10nmから50nm、50nmから250nm、又は250nmから1,000nmである。一部の実施態様では、開放後の孔径は、5nmから10,000nm、例えば、5nmから100nm、10nmから50nm、50nmから250nm、250から1,000nm、1,000nmから3,000nm、又は1,000から5,000nmである。一部の実施態様では、孔は、1平方センチメートル当たり10から500,000,000、例えば、1平方センチメートル当たり10から200、1平方センチメートル当たり200から5000、1平方センチメートル当たり5000から100,000、又は1平方センチメートル当たり100,000から500,000,000の密度を有する。一部の実施態様では、可撓性壁33の厚さは0.05〜0.1mmである。
【００３９】
図2A〜2Cは、バルーン30に対する位置合わせが無制約のナノチューブ31を示しているが、別法として、ナノチューブ31をバルーン30に対して位置合わせすることもでき、それによってバルーン30が裂ける1つ以上の可能性がある状態の抑制を助けることができる。例えば、図2Dは、ナノチューブ31'がバルーン30'に対して長手方向に位置合わせされた一実施態様を示している。ナノチューブ31'の長手方向の方向付けは、バルーン30'が半径方向に裂ける可能性がある状態を抑制する助けをする。他の実施態様(図示せず)では、ナノチューブ31'はバルーン30'に対して半径方向に位置合わせされ、それによってバルーン30'が長手方向に裂ける可能性がある状態を抑制する助けをする。
【００４０】
図2Dで示した実施態様では、ナノチューブ31'の少なくとも1つのサブセットは、全般的にバルーン30'の第1の端部35'とバルーン30'の第2の端部36'との間に延在する。しかし、全てのナノチューブ31'が第1の端部35'と第2の端部36'との間の全距離に延びる必要はなく;例えば、ナノチューブ31'の一部、又は全てをバルーン30'に対して長手方向に方向付けることができるが、第1の端部35'と第2の端部36'との間の距離の一部だけ延びてもよい。ナノチューブ31'が端部35'と36'との間の全距離に1つも延びなくても、任意の所与の孔32'に隣接する壁33'の部分は、その孔32'の周りのバルーンの半径方向の裂傷を抑制する位置合わせされたナノチューブによってなお強化される。ナノチューブ31'のバルーン30'に対する正確な方向付けも不要である。例えば、各個々のナノチューブ31'の方向は、バルーン30'に対する正確な長手方向を示す想像線37'から1%より大きく、2%より大きく、5%より大きく、又は10%よりも大きく逸れてもよい。半径方向に位置合わせされたナノチューブは、長手方向に位置合わせされたナノチューブについて記載したのと同様の長さ、及び/又は整列を有する。
【００４１】
任意の適した技法、例えば、ゲル紡糸、又はエレクトロスピニングを使用して、ナノチューブ31'をバルーン30'に対して長手方向、且つ/又は半径方向に位置合わせすることができる。ゲル紡糸では、ナノチューブ31'が(例えば、図5に関して以下に記載するような)適した溶融ポリマー中に分散される。溶融ナノチューブ/ポリマー混合物は適切に形状付けられた押出型から押し出され、押し出された端部が引っ張られ、それによってポリマーとナノチューブの鎖が生じて、押出し方向に対して実質的に平行に整列する。長手方向に方向付けられたナノチューブ31'を有するバルーン30'を形成するには、押出型を円筒形に形状付け、バルーン30'内に管腔を形成するためのマンドレルを含むようにする。代わりに半径方向に方向付けられたナノチューブ31'を有するバルーン30'を形成するには、押出型をシート又はリボンが押し出されるように形状付ける;押出し後、シート又はリボンを円柱になるようにループ状にし、縁部を(例えば、熱又は圧力で)シールして、バルーン30'を形成することができる。エレクトロスピニングは、押出し中に電場を印加し、それによってナノチューブを方向付けることを含む。
【００４２】
バルーン30の一代替実施態様では、図2Eの30”で示したように、膨張管腔がシャフト21の壁21'に接するように配置される。ポート22”が可撓性壁33”内に存在し、膨張管腔28”はポート22”を通過し、バルーン30”内で終端することができる。別法として、膨張管腔28”の遠位端を可撓性壁33”に固定して、ポート22”を通って連通するようにすることができる。
【００４３】
図3Aは、本発明の一部の実施態様による、ナノチューブ強化バルーンを使用して治療薬を血管壁内に送達する方法300の工程を示している。先ず、孔、ナノチューブ強化バルーンを含む、本発明の実施態様によって構築された拡張カテーテルを得る(310)。図2A〜2Cで示した実施態様では、バルーンは、血管壁内に送達すべき治療薬を含む流体源と流体連通状態である。流体源は、バルーン内の流体の圧力を、バルーンを膨張させ、血管を拡張するのに十分であるが、孔が閉じたままにする十分低い低圧力から、孔を開放し、その孔を通して治療薬を血管壁内に噴射するのに十分な高圧力まで徐々に変化させることができるように構成される。
【００４４】
拡張カテーテルが被験体の体内に挿入される(320)。例えば、拡張カテーテルを被験体の血管(例えば、静脈、又は動脈)内に挿入し、血管内の所望の(例えば、狭窄病変部に隣接する)部位に周知の技法を使用して位置付けることができる。任意選択で、治療薬を含む流体は造影剤も含み、ナノチューブ強化バルーンを位置付ける前に、流体を部分的に充填し、次いで従来のX線撮影法を使用して撮像して、バルーンを位置付ける際の助けをする。
【００４５】
次いで、拡張カテーテルのバルーンが、治療薬を含む流体で、所定の限界圧力未満であるがバルーンの孔を血管壁に隣接させるのに十分な圧力で膨張される(330)。
【００４６】
次いで、流体の圧力が少なくとも所定の限界圧力まで急速に上昇され、従って、バルーンの孔が開放され、流体が孔を通って血管壁内に噴射される(340)。任意選択で、流体が血管壁を超えて送達されるのに十分な圧力まで、流体の圧力が上昇される。
【００４７】
流体が血管壁内、又はそれを超えて噴射された後、任意選択で、血管が治療薬に少なくとも部分的に反応するまで、バルーンを定位置で膨張したままにすることができる(350)。例えば、治療薬が原位置ステントを血管内に作成するための架橋酵素の場合、バルーンが除去された後に血管を開存したままにする十分な強度を有する原位置ステント形成されるまで、バルーンは定位置で膨張したままになされる。次いで、拡張カテーテルが被験体から除去される(360)。
【００４８】
図3Bは、治療薬が送達される様々な深さを分かりやすくする助けをするための、動脈14の生理的特徴を示す詳細な断面図である。当業者にはよく知られているように、動脈14は、3つの層を有すると考えられる:内膜(tunica intima)(又は「内膜(intima)」)34、中膜(tunica media)(又は「中膜(media)」)37、及び外膜(tunica adventitia)(又は「外膜(adventitia)」、「外膜(tunica externa)」とも呼ばれる)39。内膜34は動脈14の最も内側層であり、血液と直接接触する。内膜34は、動脈14の内腔の内側に張られた内皮細胞35、及び内皮細胞35を中膜37に付着させる内弾性繊維36(elastica interna)を含む。中膜37は平滑筋細胞38、及び弾性組織(図示せず)を含む。外膜39は、膠原線維のマトリックス40、及び脈管の脈管(図示せず)、並びに線維芽細胞41を含む。ナノチューブ強化バルーンの孔から噴射される流体の圧力を適切に選択することによって、治療薬を動脈14内の所望の深さに、例えば、内膜34、中膜37、且つ/又は外膜39の1つ以上に送達することができる。例えば、治療薬を、それ自体が血液を動脈に供給する血管を含む外膜39内に送達し、従って、治療薬を動脈の局所領域に分配する助けをすることができる。治療薬を外膜39の外部に送達することもでき、例えば、治療薬が動脈14の壁の外側に接触し、又は被覆することができる。
【００４９】
図3Cは、ナノチューブ強化バルーンが、先ずバルーンを膨張させ、次いで治療薬をバルーンの孔から血管壁内に送達するために受ける流体の圧力の例示のシーケンス(A、B、...I)を示している。図3Cに示された時間、及び圧力は、縮尺比に従ったものではなく、単なる例示である。最初の時間T0で開始し、バルーンが収縮した状態で血管内に位置付けられる(A)。任意選択で、バルーンが、造影剤を含む流体で低い一定の圧力で部分的に膨張され、バルーンが位置付けられる間、X線撮影によって撮像される。
【００５０】
バルーンが位置付けられた後、時間T1で開始し、バルーン内部の圧力が、バルーンの孔が開放するように構成された限界圧力PT未満の圧力P1まで上昇される(B)。時間T2で圧力P1に達し、その状態に保持される(C)。時間T3で開始し、圧力が少なくとも限界圧力PTと同じ高さである目標圧力P2まで急速に上昇される(D)。時間T4で圧力がPTに到達すると、孔が開放される。時間T5で目標圧力P2に到達し、時間T6までその状態に保持される(E)。次いで、圧力が低下され、例えば、孔から追加の流体を放出する時に、バルーン内部の圧力が自然に低下する(F)。時間T7で圧力がPT直下に下がった後、孔は流体の送達を停止し、それによって圧力が安定する(G)。次いで、時間T8で開始して、圧力が低下され、流体がバルーンから取り出される(H)。時間T9でバルーンが十分に、又は完全に収縮した後、バルーンが血管から取り出される(I)。時間T10で拡張カテーテルが被験体から取り出される。
【００５１】
図3Cは、使用可能な圧力シーケンスの単なる一例である。例えば、バルーンを低圧力からP2まで単一工程で加圧する(従って、シーケンスの部分Cを省略する)ことができる。一部の実施態様では、目標圧力P2に到達した後、圧力がP2で一定に保持されず、その代わりに低下できるようになされる(従って、シーケンスの部分Eが省略される)。一部の実施態様では、圧力がPT未満に低下した場合に、孔が再閉鎖されず、そのため圧力がPT直下で安定しない(従って、シーケンスの部分Gが省略される)。また、図3で示したような線形の代わりに、圧力を徐々に滑らかに変化させることもできる。
【００５２】
一部の実施態様では、膨張圧力P1は、約1atmから4atm、又は約1atmから3atm、或いは約1atmから2atm、若しくは約2atmから3atm、又は約2atmから4atmである。一部の実施態様では、限界圧力PTと目標圧力P2の1つ、又は両方が、約4から16atm、又は約4から8atm、或いは約4から6atm、若しくは約6から8atm、又は約8から16atm、或いは約8から12atm、若しくは約10から12atm、又は約12から16atm、或いは約16から18atmである。一部の実施態様では、膨張圧力P1は、約4から10atm、又は約4から8atm、或いは約4から6atm、若しくは約6から10atm、又は約8から10atmである。一部の実施態様では、限界圧力PTと目標圧力P2の1つ、又は両方は、約10から35atm、或いは10から20atm、若しくは15から25atm、又は20から30atm、或いは30から35atmである。一部の実施態様では、治療薬の最初の速度は約200〜2500m/sで、運動量密度は4〜7kg/s/mである。
【００５３】
多様な機構を使用して、バルーン内部の圧力を制御可能に変化させることができる。図3D〜3Eは、ナノチューブ強化バルーンを膨張させ、治療薬を膨張したナノチューブ強化バルーンの孔から送達する際の使用に適した圧力制御可能な流体源27を示している。流体源27は、中空加圧器本体380、流体リザーバ379、及びアクチュエータ377を含む。流体源は、膨張管腔28を介して拡張カテーテル20のシャフト21にも取り付けられる。(図2Aで示したように)膨張管腔28を通してナノチューブ強化バルーン30を制御可能に膨張させ、治療薬を血管壁内に送達するのに使用することができる。拡張カテーテル20は、膨張管腔28内部の圧力を制御して、例えば、バルーン30に加えられる流体の圧力を上昇、又は低下させ、且つ/又は圧力を変える速度を変えることができるようにするインターフェースを追加で含むことができる。
【００５４】
中空加圧器本体380は、第1の位置371と第2の位置372との間で可動のピストン373を含む。可撓性シール374(例えば、生体適合性ポリマーで作製されたoリング)は、ピストン373が第1と第2の位置との間で移動する時に、中空加圧器本体380とピストン373との間に密封を生成する助けをする。流体リザーバ379は管腔378を介して中空加圧器本体380と流体連通状態である。流体リザーバ379は、治療薬、及び任意選択で造影剤も含む流体を含む。アクチュエータ377はピストン373に機能的に結合され、例えば、ガス(例えばCO2)の加圧カートリッジ、ばね、ハンドポンプ、又はIndeflator(Abbott Laboratories、Abbott Park、IL(イリノイ)州)でもよい。
【００５５】
図3Dで示したように、ピストン373は第1の位置371から第2の位置372まで移動して、流体を流体リザーバ379から管腔378を通して中空加圧器本体380内に取り出す。中空加圧器本体380に流体が充填されている間、加圧器本体380と膨張管腔28との間の流体連通を、弁(図示せず)を使用して一時的に不能にすることができる。一実施態様では、ピストン373は、アクチュエータ377による動作に応答して、第1の位置371から第2の位置372まで移動する。その場合、アクチュエータ377は、ピストン373を第1の位置から第2の位置まで移動させて、中空加圧器本体380内に真空を生成し、それによって流体を流体リザーバ379から管腔378を通して引き出す。他の実施態様では、ピストン373は、流体リザーバ379の加圧に応答して、第1の位置371から第2の位置372まで移動する。その場合、ベント375は、加圧流体が流体リザーバ379から加圧器本体380内に管腔378を通って移動する時に、加圧器本体380内のガスが逃げるための流体通路を設ける。
【００５６】
図3Eで示したように、ピストン373は、アクチュエータ377による動作に応答して、第2の位置372から第1の位置371に移動し、流体を中空加圧器本体380からナノチューブ強化バルーン30内に膨張管腔28を介して送出する。加圧器本体380と流体リザーバ379との間の流体連通を、流体がナノチューブ強化バルーン30に送達されている間、弁(図示せず)を使用して一時的に不能にすることができる。ピストン373が流体内に生成する圧力、及び圧力上昇速度は、ピストン373がアクチュエータ377に応答して第1の位置371まで移動する力、及び速さに少なくとも部分的に基づいている。ピストンを第1の位置に機械的に、空気式に、油圧的に、圧電的に、又は他の方法で移動させることができる。
【００５７】
流体リザーバ379、及びシャフト21を加圧器本体380に同時に連結する必要はないことを留意されたい。例えば、加圧器本体380は、流体リザーバ379、又はシャフト21に連結する単一のコネクタを含むことができる。
【００５８】
アクチュエータ377は、手動、自動、又は部分的に自動でもよい。例えば、アクチュエータ377は、ピストン373を自動的に作動させて、先ず、ナノチューブ強化バルーンを限界圧力(P1)未満の第1の圧力まで膨張させるのに十分な速度、及び力で移動させ、次いで、バルーンの孔を開放し、薬物を血管壁内の規定の距離まで送達するのに十分な速度、及び力で移動させることができる(P2)。又は、例えば、X線撮影からのフィードバックを任意選択で使用して、バルーンを従来の方法を使用して手動で限界圧力未満の第1の圧力(P1)まで膨張させ、次いで、自動的に起動されたアクチュエータ377が圧力を上昇させて、孔を開放し、薬物を血管壁に送達することができる(P2)。或いは、例えば、バルーンを手動で膨張させ、次いで、アクチュエータ377の1つ以上の設定の制御によって、圧力を限界圧力を超えるように(P2まで)手動で調節することができる。
【００５９】
他のタイプの圧力制御可能な流体源27を使用することもできる。例えば、バルーンを限界圧力未満の圧力(Pl)に従来式に加圧することができる。しかし、バルーンと流体連通する別個の管腔を設け、それを、例えば、CO2カートリッジ、又は他の音波エネルギ送出システムを使用して、急速に加圧することができる。
【００６０】
図4A〜4Dは、図2A〜2Cを参照して上述したナノチューブ強化バルーン30を使用した、動脈14の治療を示す断面図である。図4Aで示したように、バルーン30は、動脈14内の狭窄病変部12を横切る、又は横断するよう位置付けられる。図4Bで示したように、バルーン30は、次いで、比較的低圧力で薬剤を含む流体で膨張される。この流体はバルーン30を病変12に対して押し付け、動脈14を動脈14の壁に対して全般的に垂直方向に拡張し、それによって動脈の内腔を拡張する。バルーン30の膨張中、流体の圧力は、孔32が開放するように構成される所定の限界圧力未満に保持される。
【００６１】
図4Cで示したように、孔32が動脈14の壁に隣接するように運ばれた後、バルーン30内の圧力が所定の限界圧力を超えるように急速に上昇されて、孔32を開放させる。矢印で示したように、孔は、バルーン30の内部から動脈14の壁内に(又はそれを超えて)治療薬を含む流体を出す。バルーンを選択した時間だけ定位置に保持して、治療薬が動脈14の壁と適切に反応できるようにすることができる。例えば、治療薬が原位置ステントを形成する実施態様では、動脈が反跳又は再狭窄を受けやすくならないよう、治療薬が動脈14の壁の機械的特性を十分に向上させることができるように時間が選択される。又は、例えば、治療薬が抗増殖薬である実施態様では、バルーンを定位置で保持する必要がなく、単に除去してもよい。
【００６２】
図4Dは、治療薬で治療し、バルーン30を除去した後の動脈14を示している。図で示した実施態様では、動脈14の壁の機械的特性が(「X」で示したように)向上されて、原位置ステントが形成されている。少量の組織増殖12'が生じる可能性があるが、動脈14は、図1Cで示したような従来のPTCA後よりも大幅に開存し、安定している。
【００６３】
図5は、一部の実施態様による、図2A〜2Cのナノチューブ強化バルーンを形成する方法500を示している。先ず、ナノチューブが、例えば、市販のソースから得られ、又は製造される(510)。ナノチューブは、単一壁カーボンナノチューブ(single-walled carbon nanotube)(SWNT)、及び/又は複数壁カーボンナノチューブ(multi-walled carbon nanotube)(MWNT)を含むことができる。カーボンナノチューブは、導体、及び/又は半導体のナノチューブを含むことができる。カーボンナノチューブは「本来のまま」、すなわち、機能化、誘導体化、又は他の方法で変更されない(例えば、炭素以外の原子を実質的に含まない)ものでもよい。別法として、1つ以上のカーボンナノチューブを機能化、或いは誘導体化して、所望の治療特性を有し、又はカーボンナノチューブのポリマー中への分散を向上させることもできる。
【００６４】
ナノチューブに加えて、又はナノチューブの代わりに、他のタイプの材料をバルーンに使用することができる。例えば、無機ナノチューブ(例えば、二硫化タングステン、窒化硼素、ケイ素、二酸化チタン、二硫化モリブデン、銅、又はビスマスのナノチューブ)を使用してバルーンの可撓性壁を強化することができる。又は、例えば、グラフェン(graphene)繊維を使用して、バルーンの可撓性壁を強化することができる。或いは、例えば、Kevlar(ポリパラフェニレンテレフタルアミド)、Teflon(ポリテトラフルオロエチレン)、Terlon(ポリ(p-フェニレンベンゾビスチアゾール))、Zylon(ポリ(p-フェニレン-2,6-ベンゾビスオキサゾール))、ポリエーテルブロックアミド、及びVectran(液晶ポリマー)の繊維を使用して、バルーンの可撓性壁を強化することができる。選択した1つ以上の材料は、バルーンを十分に強化して、バルーン内に画定された孔の限界圧力以上の圧力にバルーンを加圧することよって、孔、又はバルーンが裂けないようにしなければならない。
【００６５】
次いで、適したポリマーがその融点を超える温度に加熱される(520)。適したポリマーには、ポリエステル、ポリオレフィン、ポリテトラフルオロエチレン(PTFE、商標名Goretex)などフルオロポリマー、ナイロン、ウレタン、ポリウレタン、ポリ塩化ビニル(polyvinyl chloride)(PVC)、ポリエチレンテレフタレート(PET、商標名Dacron、DuPont、Wilmingon DE(デラウェア)州)、ポリエチレンナフタレート、ポリブチレンナフタレート、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリイミド、Pebaxなどポリアミド、又は他の生体適合性のポリマーが含まれ、その中にナノチューブが分散され、ナノチューブと混合されると、急速な加圧に耐えることができるバルーンを形成する、適した機械的特性を有するものである。一部の適したポリマーの例を「高圧力/低コンプライアントのバルーンを有する医療用カテーテル(Medical Catheter With a High Pressure/Low Compliant Balloon)」という名称の米国特許第5,871,468号で見ることができる。その全内容が引用により本明細書中に組み込まれる。テトラフルオロエチレンとエチレンとの共重合体、クロロトリフルオロエチレン、パーフルオロアルコキシテトラフルオロエチレン、又はヘキサフルオロプロピレンなどフッ化プロピレンを使用することもできる。
【００６６】
次いで、ナノチューブが溶融ポリマーに混合され、その間、ポリマーは溶融点を超える温度に維持される(530)。ナノチューブは、ポリマー-ナノチューブ混合物で形成されたバルーンが急速な加圧に耐える十分な機械的特性を有するのに十分な量だけポリマーに加えられる。例えば、ナノチューブをポリマーに、約5%w/w未満、又は約4%w/w未満、或いは約3%w/w未満、若しくは約2%w/w未満、又は約1%w/w未満、或いは約0.5%w/w未満、若しくは約0.25%w/w未満、又は約0.1%w/w未満の量だけ加えることができる。
【００６７】
次いで、ナノチューブがポリマー中に完全に実質的に均一に分配され(分散され)(540)、ポリマー/ナノチューブ溶液が形成される。これは、例えば、超音波ホモゲナイザー(ソニケータ)を使用し、材料配合機を使用し、ポリマー/ナノチューブ溶液を保持する容器を動かし、ポリマー/ナノチューブ溶液をかき混ぜるなど、機械的撹拌を使用して、又は、ポリマー/ナノチューブ溶液を長期間にわたりポリマーの溶融温度を超える温度で維持することによって達成することができる。
【００６８】
当業者には理解されるように、ナノチューブは、ファンデルワールス力、及び他の引力によって互いに「凝集する」傾向があり、従って、ナノチューブの束でできた「ナノロープ」が形成される可能性がある。従って、ポリマー/ナノチューブ溶液は1つ以上のこうしたナノロープを含んでもよい。多くの実施態様では、溶液はナノチューブの比較的均一な分布を含むが、偶発的なナノロープの存在は、実際に溶液から形成されたナノチューブ強化バルーンの特性に悪影響を与えないと考えられる。一部の実施態様は、ポリマー中のナノロープの比較的均一な分布を含む。
【００６９】
ナノチューブがポリマー中に十分な程度に分配された後、ポリマー/ナノチューブ溶液は冷却されて(550)、ポリマー/ナノチューブ組成物が形成される。次いで、ナノチューブ強化バルーンが組成物から、例えば、組成物の押出しによって形成される(560)。理解されるように、バルーンの形成前に、任意選択で、ポリマー/ナノチューブ組成物が造粒され、再押出しされ、又は他の方法で周知の技法を使用して形成される。
【００７０】
次に、ナノチューブ強化バルーンに孔が形成される(570)。孔は、例えば、円形、楕円正方形、スリット、又は円錐形でもよい。適切に収束したレーザで壁の選択領域を照射することによって、孔を形成することができる。別法として、バルーンをピンで軽く突き刺すことによって、孔を形成することもできる。さらなる別法として、(例えば、工程550中に空気を組成物内に適切に混合することによって)マイクロバブルをバルーンの壁内に形成し、工程570で(例えば、バルーンを音波破砕することによって)マイクロバブルを破壊して孔を形成することもできる。適切な大きさ、及び特性の孔を形成して、治療薬が所定の限界圧力未満でバルーンから漏れないという条件で、機械的パンチング、機械的ドリリング、イオンビームドリリング、電子ビームドリリング、及び他の技法を使用することもできる。
【００７１】
次いで、ナノチューブ強化バルーンが拡張カテーテルのシャフトに固定されて(580)、バルーンが適した治療薬を含む加圧流体源と流体連通するようになされる。
【００７２】
任意選択で、拡張カテーテルの他の部分をポリマー/ナノチューブ組成物で形成してもよい。例えば、組成物を使用して、図2Aで示した拡張カテーテル20のシャフト21を形成することができる。ナノチューブは、シャフト21に使用される場合、拡張カテーテル20の軸方向の強度、及びプッシャビリティ(pushability)を向上させ、それによって、シャフト21の寸法を縮小して製造することができるようにし、同時に、拡張カテーテルの部分の寸法縮小に従来付随する恐れがあるねじれ、結合、又は同様の問題が低減される。又は、別法として、ナノチューブは、シャフト21、及び/又はガイドワイヤ26に「操作性」を与えることができる。より詳細には、2005年11月3日に出願された「放射性不透過性バルーン拡張カテーテル、及び製造方法(Radiopaque-Balloon Dilatation catheter and Methods of Manufacture)」という名称の米国特許第11/267,226号を参照されたい。その全内容が引用により本明細書中に組み込まれる。バルーン30及び拡張カテーテル20の他の部分に使用されるナノチューブのタイプとポリマーのタイプを互いに独立して選択することができる。
【００７３】
ナノチューブ強化バルーン30とシャフト21の両方がナノチューブ-ポリマー混合物を使用して製造される実施態様では、ナノチューブを使用して、バルーン30とシャフト21の結合を向上させることができる。特に、ナノチューブは互いに近づけられると、互いに係止する傾向がある。2つの組成物中のナノチューブが、例えば、2つの組成物を互いに隣接するようにし、次いでポリマー/ナノチューブ組成物をポリマーの融点よりも少し高い温度に加熱することによって、互いに係止することができるようにする技法を使用して、ナノチューブ強化バルーン20とシャフト21を結合することができる。ポリマーが加熱される間、1つの組成物中のナノチューブが組成物を通って移動し、他の組成物中のナノチューブと係止することができる。任意選択で、電磁場を使用して、ナノチューブを選択的に方向付けし、且つ/又はナノチューブを1つの成分から他方に輸送しやすくすることができる。
【００７４】
図6Aは、図2Aの拡張カテーテルで使用することができるナノチューブ強化バルーンの一代替実施態様を示す縦断面図である。バルーン60はシャフト21に固定された可撓性壁63を含む。膨張管腔28はシャフト21の壁21'を通過して、膨張管腔28の遠位端がシャフト21の外面と可撓性壁63の内面との間に画定された空間と連通するようになされる。膨張管腔28の近位端は膨張ポート24に結合される。膨張ポート24は、治療薬、及び任意選択で造影剤も含む流体源27(図6Aで示されていない)に結合され、その圧力を制御することができる。
【００７５】
ナノチューブ強化バルーン60の可撓性壁63は、高分子マトリックス中に実質的に均一に分散された複数のカーボンナノチューブを含む組成物から形成される。複数のマイクロバブル62がバルーン60の可撓性壁63内に画定される。マイクロバブル62はバルーン内部の圧力が所定の限界圧力になり、又はそれを超えるまでは無傷であるように構成され、その圧力で、マイクロバブル62が破裂し、従って流体通路が設けられ、それを通ってバルーン60内部の流体が高速噴流として出ることができる。この特徴によって、バルーンが先ず比較的低圧力で膨張され、マイクロバブル62を血管壁に隣接させ、その後、所定の限界圧力を超える圧力を受けて、破裂したマイクロバブルから血管壁内に治療薬を噴射することができるようになる。図5を参照して上述したように、工程540で、例えばソニケータを使用して、加熱したポリマー/ナノチューブ溶液中に空気を混合することによって、マイクロバブル62を形成することができる。マイクロバブルの大きさ、及び密度を、例えば、音波処理の周波数、及び溶液が音波処理を受ける時間を調節することによって制御することができる。
【００７６】
図6Bは、図2Aの拡張カテーテルで使用することができるナノチューブ強化バルーンの他の代替実施態様を示す縦断面図である。バルーン60'は、シャフト21に固定された内側可撓性壁64、及び外側可撓性壁65を含む。膨張管腔28はシャフト21の壁21'を通過して、膨張管腔28の遠位端がシャフト21の外面と内側可撓性壁64の内面との間に画定された空間と連通するようになされる。膨張管腔28の近位端は膨張ポート24に結合される。膨張ポート24は流体源27(図6Bで示されていない)に結合される。流体源27は治療薬、及び任意選択で造影剤も含み、その圧力を制御することができる。
【００７７】
ナノチューブ強化バルーン60'の内側可撓性壁64、及び外側可撓性壁65の少なくとも1つは、高分子マトリックス中に実質的に均一に分散された複数のカーボンナノチューブを含む組成物から形成される。外側可撓性壁65は内側可撓性壁64よりも強い(例えば、比較的高い弾性率を有する)。内側可撓性壁を、例えば、ポリイソプレンを含む組成物で作製することができる。孔67が外側可撓性壁65内に画定され、バルーン内部の圧力が所定の限界圧力になり、又はそれを超えるまで流体を出さない。その圧力で、内側可撓性壁64が破損する。その時、流体がバルーン60'の内部から孔67を通って噴射される。この特徴によって、バルーンが先ず比較的低圧力で膨張され、外側可撓性壁65内の孔67を血管壁に隣接させ、その後、所定の限界圧力を超える圧力を受けて、治療薬が孔67から血管壁内に噴射することができるようになる。
【００７８】
図5の方法を使用して、バルーン60'を部分的に製造することができるが、内側可撓性壁64を製造し、内側可撓性壁を外側可撓性壁65に取り付ける追加の工程が含まれる。内側可撓性壁64と外側可撓性壁65の両方を方法500の工程510〜560を使用して、独立して製造することができる。しかし、内側及び外側の壁に使用されるポリマー、及び(存在する場合)ポリマー中に分散されるナノチューブの量は互いに異なるものでもよく、従って、様々な弾性特性が得られる。その場合、工程570は外側可撓性壁65だけに適用され、孔67が形成される。次いで、例えば、外側可撓性壁65を使用して形成されたバルーンの内部に、内側可撓性壁64を使用して形成されたバルーンを挿入することによって、外側可撓性壁65が内側可撓性壁64上に配置される。例えば、1つ又は両方のバルーンに使用されるポリマーの融点を超えるように温度を上げることによって、又は内側バルーンを外バルーン内に挿入する前に、2つのバルーンの間に接着剤を塗布することによって、任意選択で、2つのバルーンが結合される。
【００７９】
バルーン60'の一代替実施態様(図示せず)では、内側可撓性壁64はその中に画定された孔を有し、外側可撓性壁65は孔を含まない。内側可撓性壁64は外側可撓性壁65よりも強い。内側可撓性壁64内に画定された孔は、バルーン内部の圧力が、所定の限界圧力になり、又はそれを超えるまで流体を出さない。その圧力で、外側可撓性壁65が破損する。次いで、流体がバルーンの内部から内側可撓性壁64内に画定された孔を通って噴射する。この代替実施態様をバルーン60'に関して上述したように製造することができるが、外側可撓性壁65の代わりに内側可撓性壁64内に孔が形成される。
【００８０】
上記のように、一部の実施態様では、ナノチューブ強化バルーンは、代わりに固体治療薬を血管壁内に放出するように構成される。図7Aは、図2Aの拡張カテーテルで使用することができる、こうしたナノチューブ強化バルーンの一実施態様を示している。ナノチューブ強化バルーン70は、シャフト21に固定された可撓性壁73を含む。膨張管腔28はシャフト21の壁21'を通過して、膨張管腔28の遠位端がシャフト21の外面と可撓性壁73の内面との間に画定された空間と連通するようになされる。膨張管腔28の近位端は膨張ポート24に結合される。この実施態様では、膨張ポート24は流体源27(図7Aで示されていない)に結合される。この流体源27は、図2B〜2D、及び図6A〜6Bの流体送達装置と違い、流体が血管壁に送達されないため、治療薬を含む必要がない。任意選択で、流体源27は造影剤を含む。
【００８１】
ナノチューブ強化バルーン70の可撓性壁73は、高分子マトリックス中に実質的に均一に分散された複数のカーボンナノチューブ31を含む組成物から形成される。包72がバルーン70の可撓性壁73内に画定され、且つ/又はバルーン70の可撓性壁73に取り付けられる。各包は、粒状の治療薬を含む内側部分74、及び図2B〜2Dと6A〜6Bを参照して上述した孔と実質的に同じでもよい外側部分75を含む。孔は、バルーン内部の圧力が所定の限界圧力になり、又はそれを超えるまで閉鎖したままであるように構成される。この特徴によって、バルーンが、先ず比較的低圧力で膨張されて、孔を開放せずに、孔を狭窄病変部に隣接する位置に運ぶことができるようになる。図7Bで示したように、バルーン70内部の流体の圧力が所定の限界圧力を超えると、孔75が開放され、治療薬が包72の内側部分74からバルーン70の外部に放出される。
【００８２】
ナノチューブ強化バルーン70を、図2B〜2Cのバルーンを製造するための図5を参照して上記の工程510〜580を使用して製造することができる。しかし、粒状治療薬を含む包72を形成し、こうした包を可撓性壁73に取り付ける追加の工程が含まれる。こうした包を、例えば、当技術分野で周知のマイクロカプセル化技法を使用して形成し、次いで、接着剤を使用し、又は可撓性壁73をポリマーの融点を超える温度に加熱してから、包を壁73に接触させることによって、包を可撓性壁73に固定することができる。又は、例えば、上記のマイクロバブル技法を使用して、こうした包を可撓性壁73内部に直接画定し、次いでマイクロバブルに治療薬を充填することができる。
【００８３】
図8Aは、図2Aの拡張カテーテルで使用することができ、粒状治療薬を放出するナノチューブ強化バルーンの一代替実施態様を示す縦断面図である。バルーン80は、シャフト21に固定された内側可撓性壁84、及び外側可撓性壁85を含む。膨張管腔28はシャフト21の壁21'を通過して、膨張管腔28の遠位端がシャフト21の外面と内側可撓性壁84の内面との間に画定された空間と連通するようになされる。膨張管腔28の近位端は膨張ポート24に結合される。膨張ポート24は(図8Aに示されていない)流体源27に結合される。流体源27は、治療薬、及び任意選択で造影剤も含み、その圧力を制御することができる。
【００８４】
ナノチューブ強化バルーン80の内側可撓性壁84、及び外側可撓性壁85の少なくとも1つは、高分子マトリックス中に実質的に均一に分散された複数のカーボンナノチューブを含む組成物から形成される。外側可撓性壁85は内側可撓性壁84よりも強い(例えば、比較的高い弾性率を有する)。複数の孔87が外側可撓性壁85内に画定され、粒状治療薬82を含む。しかし、粒状治療薬82は、バルーン内部の圧力が所定の限界圧力になり、又はそれを超えるまで送達されない。その圧力で、内側可撓性壁84が破損し、従って、バルーン内部の流体が出され、それによって粒状治療薬82が血管壁内に押し出される。別法として、所定の限界圧力で内側可撓性壁が外向きに急速に屈曲し、従って、粒状治療薬82が血管壁内に押し出される。
【００８５】
任意選択で、孔87、及び/又は内側可撓性壁84の外面は、薬剤82が血管内に放出されるまで、薬剤82を孔87内に拘束するように十分強い、治療薬82に対する親和性を有する。例えば、薬剤82が親油性の場合、孔87、及び/又は内側可撓性壁84の外面が親油性であり、従って薬剤82を引き付けるように、それらを製造することができる。又は、例えば、薬剤82が親水性の場合、孔87、及び/又は内側可撓性壁84の外面が親水性であり、従って、薬剤82を引き付けるように、それらを製造することができる。薬剤82と孔87、及び/又は壁84との間のこうした親和性によって、粒子82を含むリザーバ内にバルーン80を単に浸漬することによって、薬剤82を孔87内に挿入することができるようになる。こうした挿入は、バルーン80を被験体の体内に挿入する前、バルーン80を被験体の体内に挿入する直前にいつでも行うことができる。以下に記載するように、粒状治療薬82が放射性である実施態様では、バルーン80を被験体の体内に挿入する直前に薬剤82を孔87内に挿入することが有用である。なぜなら、照射を扱うように装備された設備内でバルーン80を構築する必要が回避され、製造時と挿入時の間で粒子が受ける放射性崩壊の程度も低減されるからである。
【００８６】
図8Aで示したバルーン80を図6Aで示したバルーン60'と同様に製造することができるが、治療薬を孔87内に配置する追加の工程が含まれる。
【００８７】
図8Bは、図2Aの拡張カテーテルで使用することができ、粒状治療薬を放出するナノチューブ強化バルーンの他の代替実施態様を示す縦断面図である。バルーン80'はバルーン80と実質的に同じであり、内側可撓性壁84、及び外側可撓性壁85を含む。外側可撓性壁85は、その中に画定された複数の孔87を有し、孔87は粒状治療薬82を含む。バルーン80'は、孔87をカプセルで包み、バルーンの適切な作動まで、治療薬82が孔87の外に落下するのを防ぐ保護外側層86も含む。
【００８８】
ナノチューブ強化バルーン80'の内側可撓性壁84、外側可撓性壁85、及び保護層86の少なくとも1つは、高分子マトリックス中に実質的に均一に分散された複数のカーボンナノチューブを含む組成物から形成される。外側可撓性壁85は内側可撓性壁84よりも強い(例えば、比較的高い弾性率を有する)。保護層86は、外側可撓性壁85及び内側可撓性壁84よりも弱い(例えば、比較的低い弾性率を有する)。粒状治療薬82は、バルーン内部の圧力が所定の限界圧力になり、又はそれを超えるまで送達されない。その圧力で、内側可撓性壁84が破損し、従って、バルーン内部の流体が出され、それによって粒状治療薬82が保護層86を通って血管壁内に押し出される。別法として、所定の限界圧力で内側可撓性壁が外向きに急速に屈曲し、従って、粒状治療薬82が保護層86を通って血管壁内に押し出される。
【００８９】
図8Bで示したバルーン80'を図8Aで示したバルーン80と同様に製造することができるが、治療薬82が孔87内に配置された後に、保護層86を外側可撓性壁85上に配置する追加の工程が含まれる。保護層86を、例えば、溶射被覆、浸漬被覆、積層、粉体被覆の後のアニールなどによって、外側可撓性壁85上に配置することができる。別法として、保護層86を使用して形成された追加のバルーンを、図5で示した(ナノチューブをポリマーに加えることを任意選択で省いた)工程510〜560を使用して形成することができ、前記追加のバルーンを、外側可撓性壁85を使用して形成したバルーン上に加えることもできる。
【００９０】
再狭窄を治療するための治療薬を含むが、それだけに限定されない、多様な疾患、又は状態を治療するための多様な治療薬を、本明細書に記載したナノチューブ強化バルーンを使用して送達することができる。本明細書で使用されるように、「治療」は、疾患、或いは状態の防止、疾患、若しくは状態に付随する症状の緩和、或いは除去、又は疾患、若しくは状態の実質的、或いは完全な除去を指す。好ましい被験体は脊椎動物被験体であり、より好ましくは哺乳動物被験体であり、さらに好ましくはヒト被験体である。
【００９１】
本発明のナノチューブ強化バルーンを使用して、広範な治療薬を送達することができる。治療薬の一部の例には、医薬品、タンパク質、ペプチド、ヌクレオチド、炭水化物、多糖類、ムコ多糖類、単糖、グリコサミノグリカン、及びステロイドが含まれる。例えば、ヒルジン、トリグラミン、プロスタサイクリンとプロスタサイクリン類似体、デキストラン、サリチル酸塩、PPACK、ヒルログ、ヘパリン、ヘパリン類似物質、アルガトロバン、ホルスコリン、バピプロスト、アスパラギン酸-フェニルアラニン-プロリン-アルギニン-クロロメチルケトン(D-phe-pro-arg-chloromethyl ketone)(合成抗トロンビン)、ジピリダモール、Angiomax(Biogen Idec、Cambridge、Mass(マサチューセッツ)州)を含むトロンビン阻害剤など抗血栓薬、及び、7E3など血小板凝集阻害剤、又は他の血小板受容体GPIIb/IIIaの阻害剤を使用することができる。血栓溶解薬には、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、組織プラスミノゲン活性化因子(tissue plasminogen activator)(TPA)、及びプラスミノゲン/ストレプトキナーゼ活性化因子複合体(anisoylated plasminogen-streptokinase activator complex)(APSAC)が含まれる。抗増殖薬には、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ヘパリン、アンギオペプチン、カプトプリル(例えば、Bristol-Myers Squibb社からのCapoten、及びCapozide)、シラザプリル、又はリシノプリル(例えば、Merck社、Whitehouse Station、N.J.(ニュージャージー)州からのPrinivil、及びPrinzide)などアンギオテンシン変換酵素阻害剤、並びにスマリンが含まれる。又は、例えば、抗炎症薬、成長因子、平滑筋細胞遊走及びマトリックス分解阻害剤、再内皮化促進薬、又は血管の再狭窄を回避、緩和、或いは他の方法で阻害する他の薬物、若しくは薬剤を使用することもできる。
【００９２】
治療薬の一部の例、少なくともその幾つかが、(例えば、再狭窄による)血管の再閉塞を抑制するための候補として確認されており、限定的ではないが、シロリムス、タクロリムス、エベロリムス、シクロスポリン、デキサメタゾンなど天然又は合成のコルチコステロイド、M-プレドニゾロン、レフルノミド、ミコフェノール酸、ミゾリビン、トラニラスト、ビオレスト、エストラジオール、スタチン、パクリタキセル(例えば、Bristol-Myers Squibb社、Stamford、Conn.(コネティカット)州によるTaxol)、ドセタキセル(例えば、Aventis S.A.、Frankfurt、GermanyからのTaxotere)、Epo D、アクチノマイシン(例えば、アクチノマイシンD)、アザチオプリン、フルオロウラシル、ドキソルビシン塩酸塩(例えば、Pharmacia & Upjohn、Peapack、N.J.(ニュージャージー)州からのAdriamycin)、ゲルダナマイシン、シロスタゾール、メトトレキセート、アンギオペプチン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、マイトマイシン(例えば、Bristol-Myers Squibb社からのMutamycin)、QP-2、C-MYCアンチセンス、ABT-578(Abbott Laboratories)、レステンASE、クロロデオキシアデノシン、PCNA Ribozyme、バチマスタット、プロリルヒドロキシラーゼ阻害剤、ハロフジノン、C-プロテイナーゼ阻害剤、プロブコール、トラピジル、リプロスチン、Resten-NG、Ap-17、アブシキシマブ、クラドリビン、クロピドグレル、リドグレル、硝酸塩、ニフェジピンなどとカルシウムチャンネル遮断薬、コルヒチン、線維芽細胞成長因子(FGF)拮抗薬、魚油(オメガ-3脂肪酸)、抗ヒスタミン薬、ロバスタチン(HMG-CoA還元酵素の阻害剤、コレステロール降下剤、Merck社からの商標名Mevacor)、モノクロナール抗体(Platelet-Derived Growth Factor (PDGF)受容体に特異的な抗体など)、ニトロプルシド、ホスホジエステラーゼ阻害剤、プロスタグランジン阻害剤、スラミン、セロトニン遮断薬、チオプロテアーゼ阻害剤、トリアゾロピリミジン(PDGF拮抗薬)、一酸化窒素、アルファインターフェロン、遺伝子組み換え上皮細胞、デキサメタゾン、ペミロラストカリウム、インターロイキン、及び形質変換成長因子βが含まれる。血管の緊張度、機能、動脈硬化、及び介入後の血管又は器官の創傷に対する治癒反応を変えることができる、ステロイド系と非ステロイド系の両方の抗炎症薬、並びに、他の薬剤を使用することもできる。こうした抗炎症薬は、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、局所胃腸炎症性疾患(focal GI inflammatory disease)など結合部にも有用である。遺伝子ベクター薬物、長期にわたり徐々に薬を放出する薬物(time-release drug)、及び癌予防薬物(cancer-fighting drug)を送出することもできる。他の適した治療薬の幾つかの例が、「治療薬送達のための医療装置(Medical Devices for Delivery of Therapeutic Agents)」という名称の米国特許公報第2004/0106987号に記載されており、その全内容が引用により本明細書中に組み込まれる。
【００９３】
一例では、その全内容が引用により本明細書中に組み込まれる米国特許第7,338,657号に記載されたような幹細胞に関連するマイクロスフェアが、固体形態で、図7A〜8Bで示したようなバルーンを使用して送達され、又は、液体中に溶解され、図2B〜2D、或いは6A〜6Bで示したようなバルーンを使用して送達される。
【００９４】
放射性治療薬を使用することもできる。例えば、幾つかのタイプの放射性治療は再狭窄の危険性を低減することができる。コバルト60、ストロンチウム90、リン32、パラジウム103、イリジウム192、ヨウ素125、インジウム114m、又はセシウム131など放射性物質に露出された血管は、こうした放射性物質に露出されていない血管よりも再狭窄を受けにくいことが判明している。従来、血管は特別に製造された放射性ガイドワイヤ、バルーン、又はステントを使用して放射性物質に露出されてきた。「血管形成後の再狭窄を防ぐための方法及び装置(Methods and Devices for Preventing Restenosis After Angioplasty)」という名称の米国特許第5,213,561号、及び「放射性小線源治療の原料物質の製造方法、小線源治療の原料物質、及びカプセル化放射性小線源(Method for Manufacturing Radioactive Brachytherapy Source Material, Brachytherapy Source Material, and Encapsulated Radioactive Brachytherapy Source)」という名称の米国特許第7,311,655号を参照されたい。その両方の全内容が引用により本明細書中に組み込まれる。対照的に、本発明のナノチューブ強化バルーンは、流体又は粒状の放射性治療薬を血管壁内に、又はそれを超えて送達して、血管を適切なレベルの放射線に継続的に晒すことができるようにするために使用することができ、放射性ステントを挿入し、又は被験体を単一の大量の放射線量に晒す必要がない。こうした放射線治療薬を他のタイプの体腔に送達して、癌を治療することができる。
【００９５】
治療薬は、限定的ではないが、溶液、乳濁液、粒子分散、ゲル、及び流体粒子など流体、並びに、ペレット、顆粒、グレイン、ビーズ、マイクロカプセル、マイクロスフェア、ナノスフェア、マイクロ粒子、ナノ粒子、及び粉末など粒状固体を含む任意の形でもよい。適した粒状固体は、例えば、0.1から250μm、例えば、10〜15μm、又は10μm未満の粒子の大きさを有することができる。250μmより大きい粒子を送達することもできる。粒子は、約0.1から25g/cm3、例えば、約0.9から1.5g/cm3の密度を有することができ、約200から3000m/sの速度で注入することができる。
【００９６】
一部の実施態様では、治療薬は親油性であり、他の実施態様では、治療薬は親水性であり、他の実施態様では、治療薬は両親媒性である。
【００９７】
治療薬を任意の適した医薬として許容し得る担体中に分散することができる。例えば、パクリタキセルを、合成非イオン性界面活性剤である、Cremophor EL(ポリオキシエチレンヒマシ油(polyethoxylated castor oil)CAS number 61791-12-6、BASF社)中に分散することができる。別法として、パクリタキセルを、商標名Abrexane(Abraxis Bioscience)で市販されているものを購入することができる製剤であるアルブミンなどタンパク質に結合することができる。他の適した医薬として許容し得る担体の例には、生体適合性溶媒ジメチルスルホキシド、ジメチルスルホキシドの類似体/同族体、エタノール、アセトン、乳酸エチルなどが含まれる。水、又は食塩水など水溶液を使用することもできる。
【００９８】
粒状治療薬のための固体担体の例には、ゼラチン、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリカプロラクトン、ポリジオキサノン、デンプン、ゼラチン、及びスチレン、又はアクロレインなどポリ酸無水物、或いは非分解性ポリマーなど、生分解性ポリマーが含まれる。薬物含有リポソームを使用することもできる。例えば、径0.2から3μmを有する、タングステン、金、白金、及びイリジウム担体粒子を使用することもできる。
【００９９】
ナノチューブ強化バルーンを使用して治療するのに適した血管の例には、腎、腸骨、大腿、下肢遠位部、及び頚の動脈、並びに、伏在静脈移植、人工血管移植、血液透析に使用される動静脈シャントが含まれる。本明細書に記載したナノチューブ強化バルーンカテーテルは、限定的ではないが、尿道、前立腺、尿道前立腺部、食道、ファロピー管、直腸、腸、気管支、腎管、気管、膵管、胆嚢管、脳実質などを含む任意の他のタイプの身体通路での使用に適用性を有することが企図されている。
【０１００】
用語「造影剤」は、例えばX線撮影によって、被験体の体内に注入中に監視することができる生体適合性、放射線不透過性の物質を指す。造影剤は、水溶性、又は不水溶性でもよく、一部の実施態様では、用いる要素内で自然に発生する天然、又は内因性の量を超える放射能を含まない。水溶性造影剤の例には、メトリザミド、イオパミドール、ヨータラム酸ナトリウム、ヨードミドナトリウム、及びメグルミンが含まれる。不水溶性造影剤の例には、タンタル、酸化タンタル、及び硫酸バリウムが含まれ、どれも、約10μm以下の粒子の大きさを含む、インビボでの使用に適した形で市販されている。他の不水溶性造影剤には、金、タングステン、及び白金の粉末が含まれる。
【０１０１】
本発明の多様な実施態様を上述したが、当業者には明らかなように、本発明から逸脱することなく、多様な変更、及び修正を加えることができる。添付の特許請求の範囲は、本発明の真の精神及び範囲内に含まれる、こうした変更、及び修正を全て包含するものとする。
【図１Ａ−Ｃ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図２Ｃ】
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【図２Ｄ】
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【図２Ｅ】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図３Ｃ】
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【図３Ｄ】
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【図３Ｅ】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図４Ｃ】
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【図４Ｄ】
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【図５】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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