(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
コアに製薬学的活性物質を含有しかつ異なるｐＨ値で活性物質の放出を決定する異なるポリマーコーティングを有する少なくとも２種類のペレットＡおよびＢ形を含有する、小腸および大腸で製薬学的活性物質を一様に放出させるのに適した多粒子剤形において、
ペレット形Ａが、連続した活性物質の放出を可能にする、アクリル酸またはメタクリル酸のＣ１〜Ｃ４‐アルキルエステル８５〜９３質量％未満およびアルキル基中に４級アンモニウム基を有する（メタ）アクリレートモノマー７超〜１５質量％から成る（メタ）アクリレートコポリマーを含有する内側ポリマーコーティングおよび約５.５を上回るｐＨで速やかに溶解する外側耐胃液コーティングを施され、ペレット形Ｂが、ｐＨと無関係に連続して活性物質を放出できる、アクリル酸またはメタクリル酸のＣ１〜Ｃ４‐アルキルエステル８５〜９３質量％未満およびアルキル基中に４級アンモニウム基を有する（メタ）アクリレートモノマー７超〜１５質量％から成る（メタ）アクリレートコポリマーを含有する内側ポリマーコーティングおよびＵＳＰ放出試験においてｐＨ６.８で６時間に２０％より少ない活性物質を放出しかつｐＨ７.２で６時間に５０％より多い活性物質を放出するポリマーコーティングを施されていることを特徴とする、多粒子剤形。
【請求項２】
ペレット形Ａの耐胃液ポリマーコーティングが、酸基を有する（メタ）アクリレートコポリマー、シェラック、ＨＰＭＣＰ（ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート）、ＣＡＰ（セルロースアセテートフタレート）、ＨＰＭＣ‐ＡＳ（ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート）またはポリビニルアセテートフタレートからなることを特徴とする、請求項１に記載の多粒子剤形。
【請求項３】
メタクリル酸４０〜６０質量％と、メチルメタクリレート６０〜４０質量％またはエチルアクリレート６０〜４０質量％とから成る（メタ）アクリレートコポリマーを、ペレット形Ａの耐胃液ポリマーコーティングに使用することを特徴とする、請求項２に記載の多粒子剤形。
【請求項４】
ラジカル重合したアクリル酸またはメタクリル酸のＣ１〜Ｃ４‐アルキルエステル６０〜９５質量％およびアルキル基に酸基を有する（メタ）アクリレートモノマー５〜４０質量％から成る（メタ）アクリレートコポリマーを、ペレットＢ形のポリマーコーティングとして使用することを特徴とする、請求項１から３までのいずれか１項に記載の多粒子剤形。
【請求項５】
メチルメタクリレート１０〜３０質量％、メチルアクリレート５０〜７０質量％およびメタクリル酸５〜１５質量％を含有する（メタ）アクリレートコポリマーを、ペレット形Ｂのポリマーコーティングのために使用することを特徴とする、請求項４に記載の多粒子剤形。
【請求項６】
含有される製薬学的活性物質が、アミノサリシレート、スルホンアミド、ホルモン、ペプチド、インターフェロンまたはグルココルチコイドであることを特徴とする、請求項１から５までのいずれか１項に記載の多粒子剤形。
【請求項７】
製薬学的活性物質が５‐アミノサリチル酸、オルサラジン、スルファラジン、プレドニゾンまたはブデソニドであることを特徴とする、請求項６に記載の多粒子剤形。
【請求項８】
活性物質含有コアを前記のポリマーコーティングで被覆して製造される異なるペレット形ＡおよびＢを一緒に混合し、カプセルに充填するかまたは添加剤の存在下に錠剤単位へと圧縮することにより、多粒子剤形へ変換することを特徴とする、請求項１から７までのいずれか１項に記載の多粒子剤形の製法。
【請求項９】
請求項８の方法において、小腸および大腸に相当する６.８〜７.２のｐＨ範囲で活性物質を一様に放出する多粒子剤形を製造するための、請求項１から７までのいずれか１項に記載のペレット形ＡおよびＢの使用。
【請求項１０】
多粒子剤形がクローン病または潰瘍性大腸炎の治療に好適であることを特徴とする、請求項９に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】  本発明は、少なくとも２種類の被覆ペレット形を含有し、活性物質の腸の全域での実質的に一様な放出を可能にする、多粒子剤形に関する。本発明はさらに、多粒子剤形の製法ならびに剤形を製造するためのペレット形ＡおよびＢの使用に関する。
【０００２】従来技術
結合剤と胃液に耐性の（メタ）アクリレートコポリマーで被覆された活性物質含有ペレットとを圧縮することにより得られる多粒子剤形がBeckrt et al.(1996) " Compression of enteric-coated pellets to disintegrating tablets" International Journal of Pharmaceuticals 143, pp.13〜23に開示されている。
【０００３】  ４級アンモニウム基を有するモノマーを含む（メタ）アクリレートコポリマー、例えばトリメチルアンモニウムエチルメタクリレートクロライド、およびその徐放性医薬品コーティングへの使用はこれまでに長く公知である（例えばＥＰ−Ａ−１８１５１５またはＤＥ−ＰＳ−１６１７７５１）。加工は有機溶液中、または水性分散液として、例えば薬剤コア上に噴霧することによりまたは流動助剤の存在下に溶剤なしで溶融物の形で適用することにより実施する（ＥＰ−Ａ−０７２７２０５参照）。
【０００４】  ＥＰ−Ａ−６２９３９８には、活性物質および有機酸を含有するコアを有する製薬学的配合物が記載され、ここで、コアは２層に被覆されている。内側の被覆剤は放出の遅い４級アンモニウム基を有する（メタ）アクリレートコポリマー（EUDRAGIT （Ｒ）  ＲＳ）によって形成され、これに対して外側の被覆剤は耐胃液コーティング、例えばEUDRAGIT （Ｒ）  Ｌ３０Ｄ−５５（エチルアクリレート／メタクリル酸、５０：５０）タイプのコポリマーである。これによって達成される放出特性は、タイムラグの後に高いｐＨで活性物質が急速に放出されることである。
【０００５】  ＥＰ０７０４２０７Ａ２は、腸液に可溶性の薬剤用被覆剤のための熱可塑性材料を記載している。これには、アクリル酸またはメタクリル酸１６〜４０質量％、メチルアクリレート３０〜８０質量％およびアクリル酸および／またはメタクリル酸の他のアルキルエステル０〜４０質量％から成るコポリマーが含まれる。
【０００６】  ＥＰ０７０４２０８Ａ２には、腸液に可溶性の薬剤用被覆剤のためのコーティング剤および結合剤が記載される。これには、メタクリル酸１０〜２５質量％、メチルアクリレート４０〜７０質量％およびメチルメタクリレート２０〜４０質量％から成るコポリマーが含まれる。単層コーティングだけでなく多層コーティング系についても言及されている。これは、例えば塩基性であるかまたは水に不安定な活性物質から成るコアを含み、セルロースエーテル、セルロースエステルまたはカチオン性ポリメタクリレート、例えばEUDRAGIT  （Ｒ）タイプ、特にEUDRAGIT  （Ｒ）  ＲＳおよびＲＬ等の別のコーティング材料のシーリング層を有し、さらに腸液に可溶性の前記被覆剤を施されている。
【０００７】  カプセルまたは圧縮錠剤の形をした多粒子剤形はこれまでにも公知である。異なるポリマーコーティングを有するペレットを多粒子剤形に導入することにより、組合わさった放出プロファイルを達成できることが知られている。
【０００８】  課題および解決
腸管に活性物質を放出し、さらに特異的な活性物質放出プロファイルを実現できる剤形が必要とされている。
【０００９】  本質的に胃では活性物質を放出せず、小腸および大腸域の両方で、一様にかつできる限り長期にわたって活性物質が放出できるような剤形を提供することが課題であった。剤形は潰瘍性大腸炎、および特にクローン病等の炎症性腸疾患の治療に好適でなければならない。
【００１０】  この課題は、コアに製薬学的活性物質を含有しかつ異なるｐＨ値で活性物質の放出を決定する異なるポリマーコーティングを有する少なくとも２種のペレットＡおよびＢ形を含有する、小腸および大腸で製薬学的活性物質を一様に放出させるのに適した多粒子剤形によって解決され、ここでペレットＡは連続した活性物質の放出を可能にする内側ポリマーコーティングを施されかつｐＨ約５．５以上で速やかに溶解する外側耐胃液コーティングを有し、ペレットＢは、ＵＳＰ放出試験においてｐＨ６．８で６時間に２０％を下回る活性物質の放出を示しかつｐＨ７．２で６時間に５０％を上回る活性物質の放出を示す、内側ポリマーコーティングを施されている。
【００１１】  本発明はさらに、活性物質含有コアを前記ポリマーコーティングで被覆して製造した異なるペレット形ＡおよびＢを混合し、カプセルへ導入するかまたは添加剤の存在下に錠剤単位へ圧縮することにより多粒子剤形へ変換することから成る、多粒子剤形の製法に関する。
【００１２】  本発明は同様に、小腸および大腸の条件に相当するｐＨ６．８〜７．２の範囲で一様に活性物質を放出できる請求の多粒子剤形の製法において、特にクローン病または潰瘍性大腸炎の治療のために、前記ペレット形ＡおよびＢを使用することに関する。
【００１３】  本発明の実施
多粒子剤形はペレットで充填されたカプセル、例えばゼラチンカプセルの形であってよく、またはペレットが常用の添加剤と一緒に錠剤単位へと圧縮された錠剤の形であってもよい。
【００１４】  多粒子剤形は小腸および大腸で製薬学的活性物質を実質的に均一に放出するのに好適であり、製薬学的活性物質をコアに含有するが、異なるｐＨ値で活性物質の放出を決定する異なるポリマーコーティングを有する少なくとも２種類のペレットＡおよびＢを含有する。Ｉｎ  ｖｉｔｒｏでは、ＵＳＰ放出試験（ＵＳＰ２３、方法２）は、ｐＨ６．８およびｐＨ７．２において、両ペレット形ＡおよびＢの各放出曲線の間の混合プロファイルとなる。Ｉｎ  ｖｉｖｏでは、小腸でペレット形Ａの放出プロファイルが優性であり、大腸領域でペレットＢ形からの活性物質の放出が起こる。
【００１５】  ペレットコアは全体的にまたは部分的に製薬学的活性物質を含有する。コアは通常、球形であるかまたは円形であり、０．３〜２ｍｍの範囲の直径を有する。ポリマーコーティングは、コアの表面積１ｃｍ２あたりポリマー約２〜１６ｍｇである。
【００１６】  ペレット形Ａ
ペレット形Ａは内側ポリマーコーティングと外側ポリマーコーティングを施されている。
【００１７】  内側ポリマーコーティング
内側ポリマーコーティングは、実質的にｐＨに無関係な連続した活性物質の放出が可能である。活性物質の放出プロファイルは、ＵＳＰ放出試験（ＵＳＰ２３、方法２）において、ｐＨ６．８で、２時間後に、活性物質の約４０〜７０％、有利に４０〜６０％を放出し、４時間後に、６０〜１００％、有利に８０〜１００％を放出するようにされている。これは約４時間という小腸での平均滞留時間に由来するものである。
【００１８】  ペレット形Ａの内側ポリマーコーティングは、ラジカル重合したアクリル酸またはメタクリル酸のＣ１〜Ｃ４−アルキルエステルおよびアルキル基中に４級アンモニウム基を有する（メタ）アクリレートモノマーから成る（メタ）アクリレートコポリマーを含有してよい。
【００１９】  好適な（メタ）アクリレートコポリマーは、例えばＥＰ−Ａ−１８１５１５またはＤＥ−ＰＳ−１６１７７５１に開示される。これらはｐＨとは無関係に溶解または膨潤するポリマーであり、薬剤コーティングに適している。可能な製法は、モノマー混合物中に溶解したラジカル形成開始剤の存在下での塊状重合である。ポリマーは同様に溶液重合または沈澱重合によっても製造できる。このようにして得られたポリマーは細かい粉末の形であってよく、塊状重合の場合には破砕により得られ、溶液および沈澱重合の場合には例えば噴霧乾燥により得られる。
【００２０】  （メタ）アクリレートコポリマーはラジカル重合したアクリル酸またはメタクリル酸のＣ１〜Ｃ４−アルキルエステル８５〜９８質量％およびアルキル基中に４級アンモニウム基を有する（メタ）アクリレートモノマー１５〜２％を含有する。
【００２１】  有利なアクリル酸またはメタクリル酸のＣ１〜Ｃ４−アルキルエステルは、メチルアクリレート、エチルアクリレート、ブチルアクリレート、ブチルメタクリレートおよびメチルメタクリレートである。
【００２２】  特に有利な４級アンモニウム基を有する（メタ）アクリレートモノマーは、２−トリメチルアンモニウムエチルメタクリレートクロライドである。
【００２３】  さらに好適な（メタ）アクリレートコポリマーは、例えばアクリル酸またはメタクリル酸のＣ１〜Ｃ４−アルキルエステル８５〜９３未満質量％およびアルキル基中に４級アンモニウム基を有する（メタ）アクリレートモノマー７を越える量〜１５質量％を含有してよい。このような（メタ）アクリレートモノマーは市販されており、徐放性コーティングのためにこれまでにも長く使用されている（タイプEUDRAGIT  （Ｒ）  ＲＬ）。
【００２４】  特に好適なコポリマーは、例えばメチルメタクリレート６０質量％、エチルアクリレート３０質量％および２−トリメチルアンモニウムエチルメタクリレートクロライド１０質量％を含有する（EUDRAGIT  （Ｒ）  ＲＬ）。
【００２５】  所望の放出特性は、例えば前記の“EUDRAGIT  （Ｒ）  ＲＬタイプ”のポリマーコーティングのコーティング層の厚さによって獲得できる。所望の放出特性は、例えば０．８〜１．２ｍｍの直径を有する活性物質含有コア上のEUDRAGIT  （Ｒ）  ＲＬ５〜１５％の被覆により達成される。望まれる放出特性はまた、メチルメタクリレート５０〜７０％、エチルアクリレート２０〜４０％および２−トリメチルアンモニウムエチルメタクリレートクロライド７〜２％から成るコポリマー（“EUDRAGIT  （Ｒ）  ＲＳタイプ）を混合して別の層厚にすることにより達成できる。特に好適なコポリマーは、メチルメタクリレート６５質量％、エチルアクリレート３０質量％および２−トリメチルアンモニウムエチルメタクリレートクロライド５質量％から成る（EUDRAGIT  （Ｒ）  ＲＳ）。EUDRAGIT  （Ｒ）  ＲＬおよびＲＳタイプは、例えば１０：１〜１：１０の割合で混合できる。“EUDRAGIT  （Ｒ）  ＲＬタイプ”の割合が高いのが有利であり、例えば混合物中で６０〜９０質量％である。
【００２６】  内側ポリマーコーティングは、エチルアクリレート２０〜４０質量％およびメチルメタクリレート、エチルセルロースまたはポリビニルアセテート６０〜８０質量％を含有する（メタ）アクリレートコポリマーから成ってよい。
【００２７】  外側ポリマーコーティング
外側ポリマーコーティングは、約ｐＨ５．５を僅かに越えただけで速やかに溶解する、耐胃液コーティングである。このコーティングは従って実質的に胃で活性物質が放出されるのを防ぐ、すなわちＵＳＰ２３において１０％を越えない、有利には僅か５％でなければならない。小腸への移行時に外側ポリマーコーティングが速やかに溶解するので、この時点から先の放出特性は内側ポリマーコーティングによって決定される。外側ポリマーコーティングが薄すぎると、多すぎる活性物質が胃に放出される。外側ポリマーコーティングが厚すぎると、活性物質が小腸に直接放出されるのを妨げる。好適な層厚は、例えば１５〜１５０μｍであり、有利に例えば２０〜６０μｍである。内側ポリマーコーティングを施され、かつ０．８〜１．２５ｍｍの直径を有するコアの質量に応じて、ポリマーの適用は（乾燥物質で）一般的に８〜４０質量％の範囲、有利には１０〜２５質量％の範囲である。
【００２８】  ペレット形Ａの耐胃液ポリマーコーティングは、例えばアクリル酸しかし有利にはメタクリル酸残基を有する、酸基含有（メタ）アクリレートコポリマーであってよい。
【００２９】  この（メタ）アクリレートコポリマーは、ラジカル重合したアクリル酸またはメタクリル酸のＣ１〜Ｃ４−アルキルエステル４０〜１００質量％、有利に４５〜９９質量％、特に有利に８５〜９５質量％を含有し、アルキル基にアニオン性基を有する（メタ）アクリレートモノマーを０〜６０質量％、有利には１〜５５質量％、特に有利には５〜１５質量％含有してよい。
【００３０】  アクリル酸またはメタクリル酸のＣ１〜Ｃ４−アルキルエステルは、特に、メチルメタクリレート、エチルメタクリレート、ブチルメタクリレート、メチルアクリレート、エチルアクリレートおよびブチルアクリレートである。
【００３１】  酸基含有（メタ）アクリレートコポリマーとの混合物として使用するのであれば、好適な例は、また、エチルアクリレート２０〜４０質量％およびメチルメタクリレート６０〜８０質量％を含有する中性（メタ）アクリレートコポリマー（EUDRAGIT  （Ｒ）  ＮＥタイプ）である。
【００３２】  特に好適な（メタ）アクリレートコポリマーは、メタクリル酸４０〜６０質量％およびメチルメタクリレート６０〜４０質量％またはエチルアクリレート６０〜４０質量％を含有する（EUDRAGIT  （Ｒ）  ＬまたはEUDRAGIT  （Ｒ）  Ｌ１００−５５タイプ）。
【００３３】  また原則として好適であるのは、メタクリル酸２０〜４０質量％およびメチルメタクリレート８０〜６０質量％を含有するアニオン性（メタ）アクリレートコポリマー（EUDRAGIT  （Ｒ）  Ｓタイプ）である。
【００３４】  さらに好適であるのは、メチルメタクリレート１０〜３０質量％、メチルアクリレート５０〜７０質量％およびメタクリル酸５〜１５質量％を含有する（メタ）アクリレートコポリマー（EUDRAGIT  （Ｒ）  ＦＳタイプ）である。
【００３５】  ペレット形Ａの耐胃液ポリマーコーティングはまた、シェラック、ＨＰＭＣＰ（ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート）、ＣＡＰ（セルロースアセテートフタレート）、ＨＰＭＣ−ＡＳ（ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート）またはポリビニルアセテートフタレートである。
【００３６】  しかしいずれにおいても、例えば層厚に関しておよび場合によっては別の混合物との混合によりコーティングを調節して、小腸移行後に速やかに溶解するように配慮することが重要である。
【００３７】  ペレット形Ｂ
ペレット形Ｂは、ＵＳＰ放出試験（ＵＳＰ２３、方法２）においてｐＨ６．８で、２時間後に１０％以下、有利には５％以下、４時間後に２０％以下、有利に１０％以下の活性物質を放出する。ｐＨ７．２では、３時間後に活性物質の約４０〜６０質量％、６０時間後に約８０〜１００％の活性物質が放出される。
【００３８】  ペレット形Ｂのポリマーコーティングは、ラジカル重合したアクリル酸またはメタクリル酸のＣ１〜Ｃ４−アルキルエステル６０〜９５質量％およびアルキル基中に酸基を有する（メタ）アクリレートモノマー５〜４０質量％を含有する（メタ）アクリレートコポリマーである。
【００３９】  特に好適な（メタ）アクリレートコポリマーは、メチルメタクリレート１０〜３０質量％、メチルアクリレート５０〜７０質量％およびメタクリル酸（５〜１５質量％を含有する（EUDRAGIT  （Ｒ）  ＦＳタイプ）。
【００４０】  同様に好適であるのは、メタクリル酸２０〜４０質量％およびメタクリレート８０〜６０質量％から成る（メタ）アクリレートコポリマーである（EUDRAGIT  （Ｒ）  Ｓタイプ）。
【００４１】  ペレット形Ｂは、有利に唯一のポリマーコーティングを施されていてよく、大腸での放出プロファイルを修飾しなければならない場合にはまた、ペレット形Ａと同様に付加的な内側ポリマーコーティングを施して実質的にｐＨと無関係に連続して活性物質を放出できるようにする。大腸（直腸）での活性物質の放出を６〜１２時間または２４時間まで延長する必要がある場合にはこれが有効である。
【００４２】  活性物質
本発明の配合は、小腸および大腸で放出されなければならない多数の製薬学的活性物質および特に徐放性形で投与されるのが有利なこれらの活性物質に好適であり、例えば抗糖尿病薬、鎮痛薬、抗炎症薬、抗リウマチ薬、抗低血圧薬、抗高血圧薬、抗精神病薬、トランキライザー、制吐薬、筋弛緩薬、グルココルチコイド、潰瘍性大腸炎またはクローン病の治療薬、抗アレルギー薬、抗生物質、抗てんかん薬、抗凝血薬、抗真菌薬、鎮咳薬、動脈硬化治療薬、利尿薬、タンパク質、ペプチド、酵素、酵素阻害剤、抗痛風薬、ホルモンおよびその阻害剤、強心配糖体、免疫治療薬およびサイトカイン、緩下剤、低脂血症治療薬、偏頭痛治療薬、無機塩生成物、耳科治療薬、パーキンソン病治療薬、甲状腺治療薬、鎮痙薬、血小板凝集阻害剤、ビタミン、細胞分裂抑制剤および転移阻害剤、植物性医薬品、化学療法薬およびアミノ酸である。
【００４３】  好適な活性物質の例は、アカルボース、抗原、β受容体遮断薬、非ステロイド抗リウマチ薬、強心配糖体、アセチルサリチル酸、ウイルス抑制剤、アクラルビシン、アシクロビル、シスプラチン、アクチノマイシン、α−およびβ−交感神経興奮薬、オメプラゾール、アロプリノール、アルプロスタジル、プロスタグランジン、アマンタジン、アンブロキソール、アムロジピン、メトトレキサート、Ｓ−アミノサリチル酸、アミトリプチリン、アモキシシリン、アナストロゾール、アテノロール、アザチオプリン、バルサラジド、ベクロメタゾン、ベタヒスチン、ベザフィブレート、ビカルタミド、ジアゼパムおよびジアゼパム誘導体、ブデソニド、ブフェキサマク、ブプレノルフィン、メサドン、カルシウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カンデサルタン、カルバマゼピン、カプトプリル、セファロスポリン、セチリジン、ケノデオキシコール酸、ウルソデオキシコール酸、テオフィリンおよびテオフィリン誘導体、トリプシン、シメチジン、クラリスロマイシン、クラブラン酸、クリンダマイシン、クロブチノール、クロニジン、コトリモキサゾール、コデイン、カフェイン、ビタミンＤおよびビタミンＤ誘導体、コレスチラミン、クロモグリク酸、クマリンおよびクマリン誘導体、システイン、シタラビン、シクロホスファミド、シクロスポリン、シプロテロン、シタラビン、ダピプラゾール、デソゲステレル、デソニド、ジヒドララジン、ジルチアゼム、麦角アルカロイド、ジメンヒドリナート、ジメチルスルホキシド、ジメチコン、ジピリダルノイ、ドンペリドンおよびドンペリダン誘導体、ドパミン、ドキサゾシン、ドキソルビシン、ドキシラミン、ダピプラゾール、ベンゾジアゼピン、ジクロフェナク、配糖体抗生物質、デシプラミン、エコナゾール、ＡＣＥインヒビター、エナラプリル、エフェドリン、エピネフリン、エポエチンおよびエポエチン誘導体、モルフィナン、カルシウム拮抗剤、イリノテカン、モルダフィニル、オルリステート、ペプチド抗生物質、フェニトイン、リルゾール、リセドロネート、シルデナフィル、トピラメート、マクロライド抗生物質、エストロゲンおよびエストロゲン誘導体、ゲスターゲンおよびゲスターゲン誘導体、テストステロンおよびテストステロン誘導体、アンドロゲンおよびアンドロゲン誘導体、エテンザミド、エトフェナメート、エトフィブレート、フェノフィブレート、エトフィリン、エトポシド、ファムシクロビル、ファモチジン、フェロジピン、フェノフィブレート、フェンタニル、フェンチコナゾール、ジャイレース阻害剤、フルコナゾール、フルダラビン、フルナリジン、フルオロウラシル、フルオキセチン、フルビプロフェン、イブプロフェン、フルタミド、フルバスタチン、フォリトロピン、フォルモテロール、ホスホマイシン、フロセミド、フシジン酸、ガロパミル、ガンシクロビル、ゲンフィブロジル、ゲンタマイシン、銀杏、セントジョーンズ麦汁、グリベンクラミド、経口抗糖尿病薬としての尿素誘導体、グルカゴン、グルコサミンおよびグルコサミン誘導体、グルタチオン、グリセロールおよびグリセロール誘導体、視床下部ホルモン、ゴセレリン、ジャイレース阻害剤、グアネチジン、ハロファントリン、ハロペリドール、���パリンおよびヘパリン誘導体、ヒアルロン酸、ヒドララジン、ヒドロクロロチアジドおよびヒドロクロロチアジド誘導体、サリシレート、ヒドロキシジン、イダルビシン、イフォスファミド、イミプラミン、インドメタシン、インドラミン、インシュリン、インターフェロン、イオジンおよびイオジン誘導体、イソコナゾール、イソプレナリン、グルシトールおよびグルシトール誘導体、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ケトプロフェン、ケトチフェン、ラシジピン、ランソプラゾール、レボドパ、レボメタドン、甲状腺ホルモン、リポ酸およびリポ酸誘導体、リシノプリル、リスリド、ロフェプラミン、ロムスチン、ロペラミド、ロラタジン、マプロチリン、メベンダゾール、メベベリン、メクロジン、メフェナム酸、メフロキン、メロキシカム、メピンドロール、メプロバメート、メロペネム、メサラジン、メサクシミド、メタミゾール、メトフォルミン、メトトレキサート、メチルフェニデート、メチルプレドニゾロン、メチキセン、メトクロプラミド、メトプロロール、メトロニダゾール、ミアンセリン、ミコナゾール、ミノサイクリン、ミノキシジル、ミソプロストール、ミトマイシン、ミゾラスチン、モエキシプリル、モルフィンおよびモルフィン誘導体、サクラソウ、ナルブフィン、ナロキソン、チリジン、ナプロキセン、ナルコチン、ナタマイシン、ネオスチグミン、ニセルゴリン、ニセタミド、ニフェジピン、ニフルム酸、ニモジピン、ニモラゾール、ニムスチン、ニゾルジピン、アドレナリンおよびアドレナリン誘導体、ノルフロキサシン、ノバミンスルホン、ノスカピン、ナイスタチン、オフロキサシン、オランザピン、オルサラジン、オメプラゾール、オモコナゾール、オダンセトロ、オキサセプロール、オキサシリン、オキシコナゾール、オキシメタゾリン、パントプラゾール、パラセタモール、パロキセチン、ペンシクロビル、経口ペニシリン、ペンタゾシン、ペンチフィリン、ペントキシフリン、ペルフェナジン、ペチジン、植物抽出物、フェナゾン、フェニラミン、バルビツール酸誘導体、フェニルブタゾン、フェニトイン、ピモジド、ピンドロール、ピペラジン、ピラセタム、ピレンゼピン、ピリベジル、ピロキシカム、プラミペキソール、プラバスタチン、ピラゾシン、プロカイン、プロマジン、プロピベリン、プロプラノロール、プロピフェナゾン、プロスタグランジン、プロチオンアミド、プロキシフィリン、ケチアピン、キナプリル、キナプリレート、ラミプリル、ラニチジン、レプロテロール、レセルピン、リバビリン、リファンピシン、リスペリドン、リトナビル、ロピニロール、ロキサチジン、ロキシトロマイシン、ルスコゲニン、ルトシドおよびルトシド誘導体、サバジラ、サルブタモール、サルメテロール、スコポラミン、セレゲニン、セルタコナゾール、セルチンドール、セルトラリオン、シリケート、シルデナフィル、シンバスタチン、シトステリン、ソタロール、スパグルミン酸、スパルフロキサシン、スペクチノマイシン、スピラマイシン、スピラプリル、スピロノラクトン、スタブジン、ストレプトマイシン、スクラルフェート、スルフェンタニル、スルバクタム、スルホンアミド、スルファサラジン、スルピリド、スルタミシリン、スルチアム、スマトリプ���ン、スクサメトニウムクロライド、タクリン、タクロリムス、タリオロール、タモキシフェン、タウロリジン、タゾロテン、テマゼパム、テニポシド、テノキシカム、テラゾシン、テルビナフィン、テルブタリン、テルフェナジン、テルリプレシン、テルタトロール、テトラサイクリン、テトリゾリン、テオブロミン、テオフィリン、ブチジン、チアマゾール、フェノチアジン、チオテパ、チアガビン、チアプリド、プロピオン酸誘導体、チクロピジン、チモロール、チニダゾール、チオコナゾール、チオグアニン、チオキソロン、チロプラミド、チザニジン、トラゾリン、トルブタミド、トルカポン、トルナフテート、トルペリゾン、トポテカン、トラセミド、抗エストロゲン、トラマドール、トラマゾリン、トランドラプリル、トラニルシプロマイン、トラピジル、トラゾドン、トリアムシノロンおよびトリアンシノロン誘導体、トリアムテレン、トリフルペリドール、トリフルリジン、トリメトプリム、トリミプラミン、トリペレンアミン、トリプロリジン、トリホスファミド、トロマンタジン、トロメタモール、トロパルピン、トロキセルチン、ツロブテロール、チラミン、チロトリシン、ウラピジル、ウルソデオキシコール酸、ケノデオキシコール酸、バラシクロビル、バルプロ酸、バンコマイシン、ベクロニウムクロライド、バイアグラ、ベンラファキシン、ベラパミル、ビダラビン、ビガバトリン、ビロキサジン、ビンブラスチン、ビンカミン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ビンポセチン、ビクイジル、ワルファリン、キサンチノール、ニコチネート、キシパミド、ザフィアルカスト、ザルシタビン、ジドブジン、ゾルミトリプタン、ゾルピデム、ゾプリコン、ゾテピンおよび類似物である。
【００４４】  所望であれば、活性物質をその製薬学的に使用可能な塩または誘導体の形で使用してよく、キラル活性物質の場合、光学活性な異性体およびラセミ体またはジアステレオイソマー混合物のいずれを使用してもよい。所望であれば、本発明の組成物は２種類以上の製薬学的に活性な物質を含有できる。
【００４５】  潰瘍性大腸炎およびクローン病の治療に好適であるとして特に言及すべき活性物質は、腸で、特に大腸領域の直前でまたは大腸領域で初めて、できる限り一定に放出されるものである。製薬学的活性物質は、アミノサリシレート、スルホンアミドまたはグルココルチコイドであり、特に言及すべきは、５−アミノサリチル酸、オルサラジン、スルファラジン、プレドニゾンまたはブデソニドである。
【００４６】  以下の表で、潰瘍性大腸炎およびクローン病の治療に好適な活性物質を要約する。
【００４７】  潰瘍性大腸炎の治療のための活性物質
メサラジン
スルファサラジン
ベタメタゾン２１−ジヒドロゲノホスフェート
ヒドロコルチゾン−２１−アセテート
クロモグリク酸
デキサメタゾン
オルサラジンＮａ
ブデソニド
ビスムニトレート（bismunitrate）、カラヤゴム
メチルプレドニゾロン２１−ヒドロゲンサクシネート
プレドニゾン
ｍｙｈｒｒ、コーヒーチャコール、カモミール花抽出物
ヒト胎盤の１０％懸濁液
他の好適な活性物質
バルサラジド
経口投与ペプチド（例えばＲＤＰ５８）
インターロイキン６
インターロイキン１２
イロデカキン（インターロイキン１０）
酒石酸ニコチン
５−ＡＳＡ抱合体（ＣＰＲ２０１５）
インターロイキン１２に対するモノクローナル抗体
ジエチルジヒドロキシホモスペルミン（ＤＥＨＯＨＯ）
ジエチルホモスペルミン（ＤＥＨＯＰ）
コレシストキニン（ＣＣＫ）拮抗薬（ＣＲ１７９５）
胃液由来の４０ｋｆペプチドの１５アミノ酸フラグメント（ＢＰＣ１５）
グルココルチコイド類似体（ＣＢＰ１０１１）
ナタリズマブ
インフリキシマブ（ＲＥＭＩＣＡＤＥ）
Ｎ−脱アセチル化リソグリコスフィンゴリピド（ＷＩＬＤ２０）
アゼラスチン
トラニラスト
スジスマス
ホスホロチオエートアンチセンスオリゴヌクレオチド（ＩＳＩＳ２３０２）
タゾフェロン
ロピバカイン
５リポキシゲナーゼ阻害剤（Ａ６９４１２）
スクラルフェート
剤形
記載（経口）の剤形は圧縮ペレットから製造された錠剤の形でもよく、または例えばゼラチン、デンプンまたはセルロース誘導体から成るカプセルに充填したペレットの形でもよい。
【００４８】  製薬で常用される添加剤
製薬的に常用される添加剤を剤形製造時に自体公知の方法で使用してよい。これらの添加剤はコアまたはコーティング剤中に存在する。
【００４９】  乾燥剤（接着剤ではない）：乾燥剤は以下の特性を有する：乾燥剤はより大きな比表面積を有し、化学的に不活性であり、易流動性であり、細かい粒子を有する。これらの特性により、乾燥剤は極性コモノマーを官能基として含有するポリマーの粘着性を低下させる。
【００５０】  乾燥剤の例：酸化アルミニウム、酸化マグネシウム、カオリン、タルク、ケイ酸（エアロジル）、硫酸バリウムおよびセルロース。
【００５１】離型剤
離型剤の例：脂肪酸または脂肪族アミドのエステル、脂肪族長鎖カルボン酸、脂肪族アルコールおよびそのエステル、モンタンワックスまたはパラフィンワックスおよび金属セッケン；特に言及すべきはグリセロールモノステアレート、ステアリルアルコール、グリセロールベヘン酸エステル、セチルアルコール、パルミチン酸、カルナウバワックス、密蝋等。通常の量の割合はコポリマーに対して０．０５〜５質量％、有利に０．１〜３質量％である。
【００５２】  製薬的に常用の他の添加剤：ここで言及すべきは例えば安定剤、着色剤、抗酸化剤、湿潤剤、顔料、光沢剤等である。添加剤は特に加工助剤として使用され、確実で再現可能な製法と良好かつ長期の保存安定性とが保証されなければならない。製薬的に常用される別の添加剤は、ポリマーコーティングに対して０．００１〜１００質量％、有利には０．１〜１０質量％の量で存在してよい。
【００５３】  可塑剤：可塑剤として好適な物質は一般的に１００〜２００００の分子量を有し、分子中に１個以上の親水性基、例えばヒドロキシル、エステルまたはアミノ基を有する。シトレート、フタレート、セバケート、ひまし油が好適である。好適な可塑剤の例は、シトロン酸アルキルエステル、グリセロールエステル、フタル酸アルキルエステル、セバシン酸アルキルエステル、スクロースエステル、ソルビタンエステル、ジブチルセバケートおよびポリエチレングリコール４０００〜２００００である。有利な可塑剤はトリブチルシトレート、トリエチルシトレート、アセチルトリエチルシトレート、ジブチルセバケートおよびジエチルセバケートである。使用量は（メタ）アクリレートコポリマーに対して１〜３５質量％、有利に２〜１０質量％である。
【００５４】  活性物質含有ペレット
活性物質含有ペレットは、成層法を用いて活性物質をペレットに適用することにより製造できる。これは、活性物質を他の添加剤（離型剤、場合により可塑剤）と一緒に均質化し、結合剤（例えばEUDRAGIT  （Ｒ）  Ｌ３０Ｄ−５５）中に溶解または懸濁することにより実施される。流動床法を使用して、溶剤または懸濁剤を蒸発させることにより、液体をプラセボペレットまたは他の好適なキャリアー材料へ適用することもできる（文献：International Journal of Pharmaceutics 143, p. 13〜23）。この製法の後に乾燥工程が続く。活性物質を複数の層に使用してよい。
【００５５】  他の可能性は、押出／球状化により活性物質含有ペレットを製造するものである。これは例えば以下のようにして実施できる：ラクトース（２０％）および活性物質（８０％；メサラジン＝５−ＡＳＡ）を高速混合機（DIOSNA type P10, Osnabrueck, Germany）中で混合し、添加剤であるＫｏｌｌｉｄｏｎ２５を含有する水性溶液を均質な組成物が得られるまで少量つつ添加する。湿粉末混合物を篩い分ける。次いでタイプ１５Ｓｐｈｅｒｏｎｉｚｅｒ（Caleva, Ascot, UK）の助けを借りてペレットを成形する。
【００５６】  ＦＳポリマーでのコーティングは、Ｇｌａｔｔ−Ｃｏａｔｅｒ（ESG5またはGPCG1タイプ、Glatt GmbH, Binzen/Loerrach, Germany）中で実施される。２０％の層（乾燥質量に基づく）をトップスプレー法を利用し一般的な手段でペレットに施す。
【００５７】  幾つかの活性物質、例えばアセチルサリチル酸は活性物質の結晶の形で市販されており、活性物質含有ペレットの代わりにこの形で使用できる。
【００５８】  活性物質含有ペレットのフィルムコーティングは通常流動床装置中で実施される。配合の例は明細書中に記載される。フィルム形成剤は一般的に可塑剤および離型剤と一緒に好適な方法で混合される。フィルム形成剤はこの場合溶液または懸濁液の形である。フィルム成形のための添加剤も同様に溶解しているかまたは懸濁している。有機または水性溶剤または分散剤を使用してもよい。分散剤を安定化するために更に安定剤を使用してもよい（例えばＴｗｅｅｎ８０または他の好適な乳化剤または安定化剤）。
【００５９】  離型剤の例は、グリセロールモノステアレートまたは他の好適な脂肪酸誘導体、ケイ酸誘導体またはタルクである。可塑剤の例は、プロピレングリコール、フタレート、ポリエチレングリコール、セバケートまたはシトレートおよび文献に記載される他の物質である。
【００６０】  放出試験（例えばＵＳＰ２３）の一般的条件：ｐＨ１．２：ペプシンなしで胃液を刺激（ＳＧＦ−ｓｐ）、ｐＨ６．８およびｐＨ７．２：ＤＡＢ１０によるリン酸バッファー。ＥＲＷＥＫＡタイプＤＴ８０装置（paddle）；試験媒体９００ｍｌ、３７℃、１００ｒｐｍ。試験をそれぞれ３回実施した。
【００６１】  多粒子剤形の製造
異なるペレット形ＡおよびＢを、含有する活性物質の量に応じて例えば１：１または他の割合で混合し、カプセルに充填するかまたは添加剤の存在下に錠剤単位に圧縮することにより多粒子剤形とする。
【００６２】  製薬的に常用される結合剤と活性物質含有粒子とを圧縮することによる多粒子剤形の製造は、例えばBeckert et al(1996), "Compression of enteric-coated pellets to disintegrating tablets", International Journal of Pharmaceutics 143, p. 13〜23およびＷＯ９６０１６２４に詳細に記載される。
【００６３】  被覆粒子から錠剤を製造するための混合物は、ペレットを錠剤化に好適な結合剤と混合し、場合により崩壊促進物質を添加し、場合により潤滑剤を添加することにより配合される。混合は好適な装置で実施する。好適でない混合装置は、被覆粒子に損傷をもたらすような混合装置であり、例えば鋤先混合機（ploughshare mixer）である。適度な短い崩壊時間を取得するには、添加剤を特定の順序で被覆粒子へ添加する必要がある。被覆粒子と潤滑剤または離型剤であるステアリン酸マグネシウムとの予混合により表面が疎水性化され、粘着を避けることができる。
【００６４】  錠剤化に好適な混合物は通常、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＣＬ等の崩壊助剤３〜１５質量％、ステアリン酸マグネシウム等の潤滑剤および離型剤を例えば０．１〜１質量％含有する。結合剤含量は被覆粒子の要求分量により決定される。
【００６５】  典型的な結合剤は、例えばＣｅｌｌａｃｔｏｓｅ（Ｒ）、微結晶セルロース、リン酸カルシウム、Ｌｕｄｉｐｒｅｓｓ（Ｒ）、ラクトースまたは他の好適な糖、硫酸カルシウムまたはデンプン誘導体である。かさ密度の低い物質が有利である。
【００６６】  典型的な崩壊助剤（disintegrants）は架橋性デンプン誘導体またはセルロース誘導体および架橋性ポリビニルピロリドンである。セルロース誘導体が特に好適である。崩壊助剤の使用は、好適な結合剤を選択することにより省略できる。
【００６７】  典型的な潤滑剤および離型剤はステアリン酸マグネシウムまたは他の好適な脂肪酸の塩またはこの目的のために文献に記載される物質（例えばラウリン酸、ステアリン酸カルシウム、タルク等）である。混合物中での潤滑剤および離型剤の使用は、好適な装置（例えば外部から潤滑処理される錠剤圧縮機）または好適な配合物を使用することにより省略できる。
【００６８】  場合により、混合物へ、流動性を改良するための添加剤を添加してよい（例えば高分散性ケイ酸誘導体、タルク等）。
【００６９】  錠剤化は、常用の錠剤圧縮機、偏心式または回転式錠剤圧縮機中で、５〜４０ｋＮ、有利には１０〜２０ｋＮの圧縮力を加えて実施できる。錠剤圧縮機は外部から潤滑処理する系を装備していてよい。攪拌ブレードによる型の充填を阻止する、型充填用の特異的な系を場合により使用する。
【００７０】  適用量は、噴霧される機能性フィルム形成ポリマーの乾燥物質の量を質量％で表したものと理解される。これは粒子質量に対して１５〜３８質量％、有利には１８〜３６質量％、特に有利には２０〜３０質量％である。
【００７１】  粒子含量は、剤形、すなわち圧縮錠剤の総質量に対する被覆粒子の質量を質量％で表したものと理解される。剤形の粒子含量は３５〜９０質量％、有利には４０〜７０質量％である。７０〜９０質量％の粒子含量は、特に、糖ペレットの代わりにいわゆる軟性コアを使用することにより達成できる。
【００７２】  実施例
例１：ペレット形Ａ、内側ポリマーコーティング
活性物質である５−アミノサリチル酸を含有する直径０．８〜１．２５ｍｍの市販のコアを、メチルメタクリレート６０質量％、エチルアクリレート３０質量％および２−トリメチルアンモニウムエチルメタクリレートクロライド１０質量％から成るコポリマー（EUDRAGIT  （Ｒ）  ＲＬ）の１２％コーティング剤で被覆する。
【００７３】  このために、タルク３０ｇ、トリエチルシトレート１２ｇおよび水２６８ｇを、コポリマー（EUDRAGIT  （Ｒ）  ＲＬ３０Ｄ）の３０％分散液２００ｇへ添加する（固形分含量２０．４  ５）。ノズル直径０．８ｍｍおよび噴霧圧力１．４〜１．５ｂａｒで、“ボトム−スプレー−モード（Bottom-Spray-Mode）”のノズル配置を有する流動床装置（STREA 1, Aeromatic-Fielder AG, Budendorf, Switzerland）を用いて、コアを被覆する。ペレット５００ｇ、空気注入口温度１２〜３６℃、空気排出口温度２５〜３０℃、噴霧速度２．４ｇ／ｍｉｎ。
【００７４】例２：ペレット形Ａ、外側ポリマーコーティング
例１の被覆コアに、メタクリル酸５０質量％およびエチルアクリレートから成る（メタ）アクリレートコポリマー（EUDRAGIT  （Ｒ）Ｌ１００−５５または分散EUDRAGIT  （Ｒ）Ｌ３０−Ｄ−５５）の外側のポリマーコーティングを施す。
【００７５】  このために、タルク２５ｇ、トリエチルシトレート５ｇおよび水２０４ｇを、前記コポリマー（EUDRAGIT  （Ｒ）  Ｌ３０Ｄ−５５）の３０％分散液１６６ｇへ添加する（固形分含量２０．４％）。コアを実施例１のようにして、流動床装置中で被覆する。２０％ポリマー（被覆ペレットに対するポリマー乾燥物質）を噴霧により適用する。
【００７６】  例３：ペレット形Ｂ
活性物質含有ペレットを実施例１のようにして、しかしメチルメタクリレート２５質量％、メチルアクリレート６５質量％およびメタクリル酸１０質量％から成る（メタ）アクリレートコポリマー（EUDRAGIT  （Ｒ）  ＦＳ）を使用して被覆する。
【００７７】  このために、グリセロールモノステアレート４ｇ、ポリソルベート８０  ２ｇ、トリエチルシトレート２．５ｇおよび水１８５ｇを、前記コポリマー（EUDRAGIT  （Ｒ）  ＦＳ  ３０Ｄ）の３０％分散液１６６ｇに添加する（噴霧分散液の固形分含量２０％）。コアを実施例１のようにして流動床装置中で被覆する。２０％ポリマー（被覆ペレットに対するポリマー乾燥物質）を噴霧により適用する。
【００７８】  例４：例２および３のペレット形ＡおよびＢを含有する多粒子剤形の組成錠剤組成
ペレット形Ａ                                ２５０．０ｇ
ペレット形Ｂ                                ２５０．０ｇ
セラクトース                                ４１７．５ｇ
Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＣＬ                        ８０．０ｇ
ステアリン酸マグネシウム                        ２．５ｇ
混合物を、例えば１５ｋＮの圧縮力で好適な錠剤圧縮機中で直接錠剤へと圧縮してよい。