(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
形態Ｉと称され、ＣｕＫα１線（波長＝１．５４０６Å）を用いた粉末Ｘ線回折により分析すると、２θ角７．７、１４．１、２１．４、２６．６、及び２９．４度（±０．１度）にピークを示すことを特徴とする、（３Ｓ）−３−［Ｎ−（Ｎ'−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）オキサミル）アラニニル］アミノ−５−（２'，３'，５'，６'−テトラフルオロフェノキシ）−４−オキソペンタン酸の結晶形態。
【請求項２】
形態ＩＩと称され、ＣｕＫα１線（波長＝１．５４０６Å）を用いた粉末Ｘ線回折により分析すると、２θ角１４．５、１７．３、２２．５、２５．０、及び２６．８度（±０．１度）にピークを示すことを特徴とする、（３Ｓ）−３−［Ｎ−（Ｎ'−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）オキサミル）アラニニル］アミノ−５−（２'，３'，５'，６'−テトラフルオロフェノキシ）−４−オキソペンタン酸の結晶形態。
【請求項３】
形態ＩＩＩと称され、ＣｕＫα１線（波長＝１．５４０６Å）を用いた粉末Ｘ線回折により分析すると、２θ角７．２度（±０．１度）にピークを示すことを特徴とする、（３Ｓ）−３−［Ｎ−（Ｎ'−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）オキサミル）アラニニル］アミノ−５−（２'，３'，５'，６'−テトラフルオロフェノキシ）−４−オキソペンタン酸の結晶形態。
【請求項４】
形態Ｉと称され、トリフルオロ酢酸（５０％体積／体積、水中）を−７６．５４ｐｐｍの外部基準試料として用いた固相１９Ｆ−ＮＭＲにより分析すると、−１４１．９ｐｐｍにピークを示すことを特徴とする、（３Ｓ）−３−［Ｎ−（Ｎ'−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）オキサミル）アラニニル］アミノ−５−（２'，３'，５'，６'−テトラフルオロフェノキシ）−４−オキソペンタン酸の結晶形態。
【請求項５】
形態ＩＩと称され、トリフルオロ酢酸（５０％体積／体積、水中）を−７６．５４ｐｐｍの外部基準試料として用いた固相１９Ｆ−ＮＭＲにより分析すると、−１４２．２及び−１５３．４ｐｐｍにピークを示すことを特徴とする、（３Ｓ）−３−［Ｎ−（Ｎ'−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）オキサミル）アラニニル］アミノ−５−（２'，３'，５'，６'−テトラフルオロフェノキシ）−４−オキソペンタン酸の結晶形態。
【請求項６】
請求項１に記載の結晶形態及び薬学的に許容される賦形剤を含有することを特徴とする、医薬組成物。
【請求項７】
請求項２に記載の結晶形態及び薬学的に許容される賦形剤を含有することを特徴とする、医薬組成物。
【請求項８】
請求項４に記載の結晶形態及び薬学的に許容される賦形剤を含有することを特徴とする、医薬組成物。
【請求項９】
請求項５に記載の結晶形態及び薬学的に許容される賦形剤を含有することを特徴とする、医薬組成物。
【請求項１０】
更に第２の薬理活性物質を含有することを特徴とする、請求項６〜９のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項１１】
哺乳動物の肝線維症の治療のための、有効量の請求項１に記載の結晶形態を含有する、医薬組成物。
【請求項１２】
哺乳動物の肝線維症の治療のための、有効量の請求項２に記載の結晶形態を含有する、医薬組成物。
【請求項１３】
哺乳動物の肝線維症の治療のための、有効量の請求項４に記載の結晶形態を含有する、医薬組成物。
【請求項１４】
哺乳動物の肝線維症の治療のための、有効量の請求項５に記載の結晶形態を含有する、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、（３Ｓ）−３−［Ｎ−（Ｎ’−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）オキサミル）アラニニル］アミノ−５−（２’，３’，５’，６’−テトラフルオロフェノキシ）−４−オキソペンタン酸の結晶形態に関する。本発明は、更に、このような結晶形態を含有する医薬組成物、及び該医薬組成物や結晶形態を様々な疾患（特に肝線維症）の治療に用いる方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
化合物（３Ｓ）−３−［Ｎ−（Ｎ’−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）オキサミル）アラニニル］アミノ−５−（２’，３’，５’，６’−テトラフルオロフェノキシ）−４−オキソペンタン酸は、（３Ｓ）−３［（２Ｓ）−２−（｛Ｎ−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］カルバモイル｝カルボニルアミノ）プロパノイルアミノ］−４−オキソ−５−（２，３，５，６−テトラフルオロフェノキシ）ペンタン酸としても知られ、式（Ｉ）で表される構造を有する。該化合物及びその調製法については、共に特許文献１に開示されている（実施例７５参照）。開示された多段階プロセスでは、トリフルオロ酢酸を用いて対応するｔｅｒｔ−ブチルエステルを脱保護することにより、上記化合物を遊離させる。シリカクロマトグラフィーによって化合物を無色ガラスとして単離する。
【０００３】
【化１】
0005495787.tif 000002
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】国際特許出願公開ＷＯ−Ａ−００／０１６６６号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
ある化合物を用いて薬品を開発する際には、高い信頼性で大規模に調製・精製でき、且つ保管中に劣化しないような、化合物の形態（通常、薬品成分として知られる）を見出すことが重要である。従って、結晶形態（好ましくは高融点の形態）の化合物が望ましい。高融点結晶性固体は再結晶で容易に精製でき、保管中に安定な傾向があるためである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、（３Ｓ）−３−［Ｎ−（Ｎ’−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）オキサミル）アラニニル］アミノ−５−（２’，３’，５’，６’−テトラフルオロフェノキシ）−４−オキソペンタン酸の結晶形態を初めて提供する。幾つかの具体的な多形体を、その調製方法と共に述べる。
【０００７】
本発明は、更に、式（Ｉ）の化合物の結晶形態と薬学的に許容される賦形剤とを含有する医薬組成物；薬剤として用いられる式（Ｉ）の化合物の結晶形態；肝線維症の治療に用いられる式（Ｉ）の化合物の結晶形態；肝線維症の治療薬の製造に式（Ｉ）の化合物の結晶形態を用いる方法；哺乳動物の肝線維症を治療する方法であって、治療を要する哺乳動物に、式（Ｉ）の化合物の結晶形態を有効量投与する方法；並びに式（Ｉ）の化合物の結晶形態と他の薬理活性化合物との組み合わせを提供する。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【発明を実施するための形態】
【０００９】
好ましい態様において、本発明は式（Ｉ）の化合物の多様な具体的多形体形態を提供する。これら形態はそれぞれ特有の三次元結晶構造を有し、とりわけ結晶格子の電磁放射回折（粉末Ｘ線回折、赤外分光法、ラマン分光法等）、溶解特性（示差走査熱量測定等）、及び固体ＮＭＲ分析によって特徴付けられる。便宜上、これら形態にはそれぞれローマ数字を割り当てるが、それら記号は技術的に特に重要なものではない。
【００１０】
形態Ｉを示差走査熱量測定（ＤＳＣ）により分析すると、溶解によって１５６℃（±２℃）に鋭い吸熱ピークを示す。観測したＤＳＣサーモグラムを図１に再現する。形態Ｉを粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）により分析すると、２θ角７．７、１４．１、２１．４、２６．６、及び２９．４度（±０．１度）に固有のピークを示す。観測したＰＸＲＤパターンを図２に再現する。また、全ピークの一覧を下記表１に示す。
【００１１】
【表１】
0005495787.tif 000003
【００１２】
形態Ｉを、固相アダマンチン外部試料を２９．５ｐｐｍの基準として用いた固相１３Ｃ−ＮＭＲにより分析すると、１３５．６、１２７．５、及び１８．８ｐｐｍに固有の化学シフトを示す。観測した１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルを図３に再現する（アスタリスクを付したピークはスピニングサイドバンドを示す）。また、全ピークの一覧を下記表２に示す。強度値はピーク高さの指標であり、データ収集中の実験パラメータや試料の熱履歴に応じて変化し得る。従って、これらは定量的に有意な値ではない。
【００１３】
【表２】
0005495787.tif 000004
【００１４】
形態Ｉを、トリフルオロ酢酸外部試料（５０％体積／体積、水中）を−７６．５４ｐｐｍの基準として用いた固相１９Ｆ−ＮＭＲにより分析すると、−１４１．９ｐｐｍに固有の化学シフトを示す。観測した１９Ｆ−ＮＭＲスペクトルを図４に再現する（スペクトルのセンターバンド部分のみを示す）。全ピークの一覧は、−１３８．４、−１３９．１、−１３９．４（肩）、−１４０．９、−１４１．９、−１５１．８、−１５２．９、−１５４．２、−１５４．７（肩）、−１５６．１、及び−１５６．５（肩）ｐｐｍである。
【００１５】
形態ＩをＦＴ赤外分光法により分析すると、波数３３５４（弱）、３２４３（中）、３０８９（弱）、２９６２（弱）、１７４１（中）、１７１８（中）、１６６８（中）、１６４６（強）、１５１７（強）、１４９７（強）、１４１９（弱）、１３９４（中）、１３３５（弱）、１３２０（弱）、１２８０（中）、１２６０（弱）、１２１２（中）、１１７９（中）、１１７４（弱）、１１２７（中）、１１１１（強）、１０８９（弱）、１０３２（弱）、１０１１（中）、９７３（中）、９４１（強）、９２６（弱）、８９７（弱）、８８５（中）、８２９（中）、７５９（強）、７３５（中）、７１５（中）、６８７（弱）、及び６５３（中）ｃｍ−１に特徴的なピークを示す（誤差限界が非常に大きくなり得る３２４３のピークを除き、±２ｃｍ−１）。強度の分類（弱、中、強）は、スペクトル中の主要ピークとの比較によるものである。スペクトルを図５に再現する。
【００１６】
形態ＩをＦＴラマン分光法により分析すると、波数３３５６（弱）、３２６２（中）、３０８６（中）、２９５９（強）、２９３９（強）、１７４２（中）、１６９５（やや強）、１６４７（弱）、１６０１（弱）、１５４１（中）、１４５１（弱）、１３９９（弱）、１３３６（中）、１２７１（やや強）、１１３５（弱）、１０５４（中）、１０３１（弱）、９７７（中）、９３０（弱）、８８８（中）、８５９（弱）、８１７（弱）、７１６（中）、６８８（中）、５６８（中）、４７９（中）、４３９（弱）、３９８（中）、３４０（弱）、２２３（弱）ｃｍ−１に特徴的なピークを示す（２９５９、１５４１、１４５１、１２７１、１１３５、１０５４、１０３１、９７７、９３０、８８８、８５９、７１６、６８８、５６８、４７９、４３９、３９８、及び２２３のピークは誤差限界±５ｃｍ−１、その他は±２ｃｍ−１）。強度の分類（弱、中、やや強、強）は、スペクトル中の主要ピークとの比較によるものである。スペクトルを図６に再現する。
【００１７】
形態ＩＩをＤＳＣにより分析すると、１５７℃（±２℃）に鋭い吸熱ピークを示す（図７参照）。形態ＩＩをＰＸＲＤにより分析すると、２θ角１４．５、１７．３、２２．５、２５．０、及び２６．８度（±０．１度）に固有の回折ピークを示す（図８参照）。ピークの一覧を下記表３に示す。
【００１８】
【表３】
0005495787.tif 000005
【００１９】
形態ＩＩを、固相アダマンチン外部試料を２９．５ｐｐｍの基準として用いた固相１３Ｃ−ＮＭＲにより分析すると、１３６．２、１３１．６、１２６．１、３０．４、及び１７．７ｐｐｍに固有の化学シフトを示す。観測した１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルを図９に再現する（アスタリスクを付したピークはスピニングサイドバンドを示す）。また、全ピークの一覧を下記表４に示す。強度値はピーク高さの指標であり、データ収集中の実験パラメータや試料の熱履歴に応じて変化し得る。従って、これらは定量的に有意な値ではない。
【００２０】
【表４】
0005495787.tif 000006
【００２１】
形態ＩＩを、トリフルオロ酢酸外部試料（５０％体積／体積、水中）を−７６．５４ｐｐｍの基準として用いた固相１９Ｆ−ＮＭＲにより分析すると、−１４２．２及び−１５３．４ｐｐｍに固有の化学シフトを示す。観測した１９Ｆ−ＮＭＲスペクトルを図１０に再現する（スペクトルのセンターバンド部分のみを示す）。全ピークの一覧は、−１３８．４、−１３９．２、−１４０．９、−１４２．２、−１５１．８、−１５３．０、−１５３．４、−１５４．４、−１５４．９（肩）、−１５６．２、及び−１５６．７（肩）ｐｐｍである。
【００２２】
形態ＩＩをＦＴ赤外分光法により分析すると、波数３３５５（弱）、３２４４（中）、３０８９（弱）、２９６２（弱）、１７４１（中）、１７１９（中）、１６６９（中）、１６４６（強）、１５１７（強）、１４９８（強）、１３９４（中）、１３３４（弱）、１３２０（弱）、１２７９（中）、１２６０（弱）、１２１１（中）、１１８０（中）、１１７４（弱）、１１２７（中）、１１１２（強）、１０８９（弱）、１０３１（弱）、１０１１（中）、９７３（中）、９４１（強）、９２６（弱）、８９６（弱）、８８５（中）、８２９（中）、７５９（強）、７３４（中）、７１５（中）、６８７（弱）、及び６５３（中）ｃｍ−１に特徴的なピークを示す（誤差限界が非常に大きくなり得る３２４４のピークを除き、±２ｃｍ−１）。強度の分類（弱、中、強）は、スペクトル中の主要ピークとの比較によるものである。スペクトルを図１１に再現する。
【００２３】
形態ＩＩをＦＴラマン分光法により分析すると、波数３３５６（弱）、３２６２（中）、３０８７（中）、２９６０（強）、２９３８（強）、１７４３（中）、１６９６（やや強）、１６４７（弱）、１６０２（弱）、１５４１（中）、１４５１（弱）、１４００（弱）、１３３６（中）、１２７２（やや強）、１１３６（弱）、１０５６（中）、１０３２（弱）、９７９（中）、９３０（弱）、８８８（中）、８６１（弱）、８１８（中）、７１８（中）、６８９（中）、５７０（中）、４８０（中）、４４１（弱）、４００（中）、３４０（弱）、２２３（弱）ｃｍ−１に特徴的なピークを示す（２９６０、１５４１、１４５１、１２７２、１１３６、１０５６、１０３２、９７９、９３０、８８８、８６１、７１８、６８９、５７０、４８０、４４１、４００、及び２２３のピークは誤差限界±５ｃｍ−１、その他は±２ｃｍ−１）。強度の分類（弱、中、やや強、強）は、スペクトル中の主要ピークとの比較によるものである。スペクトルを図１２に再現する。
【００２４】
形態ＩＩＩをＤＳＣにより分析すると、８２℃（±２℃）にブロードの吸熱ピークを示し、該吸熱ピークは６６℃（±２℃）にピーク肩を有する（図１３参照）。形態ＩＩＩをＰＸＲＤにより分析すると、２θ角７．２度（±０．１度）に固有の回折ピークを示す（図１４参照）。ピークの一覧を下記表５に示す。
【００２５】
【表５】
0005495787.tif 000007
【００２６】
上述したＤＳＣデータを収集する実験では、パーキンエルマー社のパイリス・ダイヤモンドＤＳＣ（Pyris Diamond DSC）を用いて、１分あたり２０℃の速度で、形態Ｉ及びＩＩＩの試料は２５℃から２４０℃に加熱し、形態ＩＩの試料は２５℃から２００℃に加熱した。加熱は穴と蓋を備えた５０マイクロリットルのアルミニウム皿内で、窒素パージガス下で行った。
【００２７】
上述したＰＸＲＤデータを収集する実験では、キャピラリー台、θ−θゴニオメーター、ＣｕＫα１主モノクロメーター、及びブラウン（Braun）社の位置感応検出器を取り付けたブルカー・エイエックスエス社製粉末Ｘ線回折装置Ｄ８アドバンス（D8 Advance powder X-ray diffractometer）を用いて、形態Ｉの粉末Ｘ線回折パターンを決定した。試料を１．０ｍｍ石英キャピラリーに設置し、Ｘ線管を４０ｋＶ／４０ｍＡで作動し、ＣｕＫα１のＸ線（波長＝１．５４０６Å）を照射しながら回転させた。ゴニオメーターを、２°〜４０°の２θ範囲で、０．００７°あたり６秒カウントに設定した連続モードで駆動し、分析を行った。
【００２８】
形態ＩＩの粉末Ｘ線回折パターンは、自動試料交換器、θ−θゴニオメーター、自動ビーム発散スリット、及びＰＳＤバンテック−１検出器（PSD Vantec-１ detector）を取り付けたブルカー・エイエックスエス社製Ｄ４粉末Ｘ線回折装置（D4 powder X-ray diffractometer）を用いて決定した。中空シリコンウエハ試料台に充填して分析用試料を準備した。Ｘ線管を４０ｋＶ／３０ｍＡで作動し、ＣｕＫα１のＸ線（波長＝１．５４０６Å）を照射しながら、試料を回転させた。ゴニオメーターを、２°〜４０°の２θ範囲で、０．０１８°あたり０．６秒カウントに設定した連続モードで駆動し、分析を行った。
【００２９】
形態ＩＩＩの粉末Ｘ線回折パターンは、自動試料交換器、θ−θゴニオメーター、自動ビーム発散スリット、及びＰＳＤバンテック−１検出器（PSD Vantec-１ detector）を取り付けたブルカー・エイエックスエス社製Ｄ４粉末Ｘ線回折装置（D4 powder X-ray diffractometer）を用いて決定した。低バックグラウンドシリコンウエハ試料台に載置して分析用試料を準備した。Ｘ線管を４０ｋＶ／４０ｍＡで作動し、ＣｕＫα１のＸ線（波長＝１．５４０６Å）を照射しながら、試料を回転させた。ゴニオメーターを、２°〜４０°の２θ範囲で、０．０１８°あたり０．２秒カウントに設定した連続モードで駆動し、分析を行った。シリコン標準を用いて得られたピークを揃えた。
【００３０】
当業者には明らかなように、表１、３、及び５中の様々なピークの相対強度は、例えばＸ線中での結晶の配向効果、分析する材料の純度、又は試料の結晶化度のような多くの要因に応じて変化し得る。ピーク位置も試料の高さの違いにより変化し得るが、実質的には表１、３、及び５で規定された位置に保持される。また、異なる波長で測定するとブラッグ式（ｎλ＝２ｄ・ｓｉｎθ）に応じて異なるシフトが得られることも、当業者には明らかであると考えられる。このように異なる波長を用いて得られた代替ＰＸＲＤパターンも、本発明の結晶性材料のＰＸＲＤパターンとして使用できる。
【００３１】
上述した固体ＮＭＲデータを収集するために、約８０ｍｇの各試料を４ｍｍのＺｒＯ２スピナーにきつく詰めた。ブルカー・バイオスピン社製５００ＭＨｚ広口径ＮＭＲ分光計アバンスＤＳＸ（wide-bore Bruker-Biospin Avance DSX 500 MHz NMR spectrometer）を用い、ブルカー・バイオスピン社製４ｍｍ  ＢＬ  ＨＦＸ  ＣＰＭＡＳプローブ（Bruker-Biospin 4 mm BL HFX CPMAS probe）上で、周囲条件でスペクトルを得た。試料をマジック角で配置し、１５．０ｋＨｚで回転させた。回転速度を高くし、スピニングサイドバンドの強度を最小化した。走査数は適当な信号対ノイズ比が得られるように調整した。
【００３２】
固体１９Ｆスペクトルは、プロトンデカップルマジック角回転（ＭＡＳ）実験によって収集した。２００ｐｐｍの分光幅でスペクトルを得た。各１９Ｆ−ＭＡＳスペクトルは、約８０ｋＨｚのプロトンデカップリング場を印加し、６４スキャンを収集した。定量的なスペクトルを得るために、リサイクル遅延を４００秒とした。トリフルオロ酢酸外部試料（５０％体積／体積、水中）の共鳴を−７６．５４ｐｐｍとし、これを基準にスペクトルを得た。
【００３３】
固体１３Ｃスペクトルは、プロトンデカップル交差分極マジック角回転（ＣＰＭＡＳ）実験によって収集した。ハートマン・ハーン接触時間は２ｍｓに設定した。約８５ｋＨｚのプロトンデカップリング場を印加し、８１９２スキャンを収集した。リサイクル遅延は３秒に調整した。結晶性アダマンタン外部標準の高磁場共鳴を２９．５ｐｐｍとし、これを基準にスペクトルを得た。
【００３４】
上述したＦＴ赤外スペクトルは、単反射ＡＴＲアクセサリー「ゴールデンゲート（商標）」（Golden
Gate single reflection ATR accessory、ダイヤモンド上板及びセレン化亜鉛レンズ）並びにＤＴＧＳ・ＫＢｒ検出器を備えた、サーモ・ニコレー社製ＦＴＩＲ分光計アバタール（ThermoNicolet Avatar FTIR spectrometer）を用いて得た。２５６共添加スキャンして２ｃｍ−１の分解能でスペクトルを得た。ハップ・ゲンゼル（Happ-Genzel）アポダイゼーション法を用いた。単反射ＡＴＲを用いてＦＴ−ＩＲスペクトルを記録したため、試料を調製する必要は無かった。ＡＴＲ−ＦＴ−ＩＲを用いると、ＫＢｒディスク又はヌジョール・マル（nujol mull）試料を用いるＦＴ−ＩＲ透過スペクトルの場合とは異なる赤外帯相対強度が得られる。ＡＴＲ−ＦＴ−ＩＲの特性によって、高波数のバンドと比較して、低波数のバンドがより強くなる。特に断らない限り、実験誤差は±２ｃｍ−１であった。
【００３５】
上述したＦＴラマンスペクトルは、１０６４ｎｍのＮｄＹＡＧレーザー及びゲルマニウム検出器を備えた、サーモ・ニコレー社製ラマン分光計９６０ＦＴを用いて収集した。形態Ｉのスペクトルは、試料をレーザー出力４６０ｍＷで４１１２共添加スキャンして、分解能２ｃｍ−１で収集した。形態ＩＩのスペクトルは、レーザー出力５１０ｍＷで試料を８０００共添加スキャンして、分解能２ｃｍ−１で収集した。ハップ・ゲンゼル（Happ-Genzel）アポダイゼーション法を用いた。各試料をガラスバイアルに入れ、これにレーザーを放射した。データをラマンシフトの関数であるラマン強度として示す。特に断らない限り、実験誤差は±２ｃｍ−１であった。
【００３６】
本発明の結晶形態は、以下に述べる工程によって調製できる。化合物を特殊な多形体として調製することは困難な場合があり、また反応条件を僅かに変えると時には予想外の生成物が得られることは、当業者には明らかであろう。特に、実験を行う雰囲気中に種が存在すると、これにより結果が左右されることがある。しかしながら、下記工程は通常は信頼性が高い。多形体の形態ＩＩは周囲温度で熱力学的に最も安定であり、ゆっくりと結晶化することで形成される。多形体の形態Ｉは周囲温度で動力学的により優れた生成物であり、急冷等の迅速な結晶化技術によって形成される。所望の生成物の種を加えると、その調製の成功率が明らかに向上する。特に、ジアステレオマー混合物を含む形態Ｉの種を用いると、修飾アスパルテート残基がエピマー化することによって、形態Ｉの材料の調製が促進される。
【００３７】
形態Ｉと形態ＩＩの混合物の調製
アモルファス（３Ｓ）−３−［Ｎ−（Ｎ’−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）オキサミル）アラニニル］アミノ−５−（２’，３’，５’，６’−テトラフルオロフェノキシ）−４−オキソペンタン酸（又は該化合物の他の形態）を、酢酸と水の混合物から結晶化することによって、結晶形態Ｉ及びＩＩの混合物を調製できる。この工程によって純粋な形態Ｉの生成物が得られることもある。
【００３８】
例えば、磁気攪拌子を入れたフラスコに、（３Ｓ）−３−［Ｎ−（Ｎ’−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）オキサミル）アラニニル］アミノ−５−（２’，３’，５’，６’−テトラフルオロフェノキシ）−４−オキソペンタン酸（１５．０３３ｇ）を加えた。攪拌しながら酢酸（２００ｍｌ）を加えて溶液とし、これに活性炭（１．５１２ｇ）を加えた。得られた黒色懸濁液を周囲温度で１０分間攪拌し、真空下でろ過し、固体残渣を酢酸で２度洗浄した（２×４０ｍｌ）。ろ液を併せて脱イオン水（１５５ｍｌ）で希釈して、濁った溶液を得た。この溶液を約４２℃に温めると透明になった。更に脱イオン水（２２５ｍｌ）を加えて濁らせ、得られた溶液を攪拌しながら周囲温度までゆっくり冷却し、白色結晶性材料（形態Ｉと形態ＩＩの混合物）を得た。
【００３９】
形態Ｉと形態ＩＩの混合物からの純粋な形態ＩＩの調製（種不使用）
形態Ｉと形態ＩＩの混合物を、アセトニトリル中、室温で完全に変換されるまで（通常数日間、例えば３日間）スラリー化することによって、純粋な形態ＩＩを調製できる。その後、生成物をろ過し、例えば真空炉中で乾燥する。実例として以下の手順を挙げる。
【００４０】
形態Ｉと形態ＩＩの４０：６０混合物（重量比）をアセトニトリル中でスラリー化し、３日間放置した。その後、固体生成物をろ過し、真空炉内で乾燥して、純粋な結晶形態ＩＩを得た。この材料は、後述する更なる実験で必要に応じて種として使用できる。
【００４１】
アセトニトリル（１３ｍｌ）中の（３Ｓ）−３−［Ｎ−（Ｎ’−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）オキサミル）アラニニル］アミノ−５−（２’，３’，５’，６’−テトラフルオロフェノキシ）−４−オキソペンタン酸（１．５ｇ、形態Ｉ：形態ＩＩの重量比約４０：６０）のスラリーを、室温（２２℃）で３日間攪拌した。ろ過により固相を分離し、真空下で１６時間乾燥して（２２℃、２５ｍｂａｒ）、生成物として純粋な形態ＩＩを収率８６％で得た。
【００４２】
また、形態Ｉと形態ＩＩの混合物を、酢酸エチル、トルエン、酢酸エチル／水、酢酸エチル／アセトニトリル、及びイソプロピルアルコール（ＩＰＡ）から選ばれる溶媒中で、４℃で数日間（例えば約５日間）スラリー化することによっても、純粋な形態ＩＩを調製できる。更に、形態Ｉと形態ＩＩの混合物を、ジクロロメタン又はメチルエチルケトン中、約５０℃でスラリー化することによっても、純粋な形態ＩＩが得られる。
【００４３】
形態Ｉと形態ＩＩの混合物からの純粋な形態ＩＩの調製（種使用）
イソプロピルアルコールと水との混合物（４００ｍｌ、体積比９３：７）中の（３Ｓ）−３−［Ｎ−（Ｎ’−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）オキサミル）アラニニル］アミノ−５−（２’，３’，５’，６’−テトラフルオロフェノキシ）−４−オキソペンタン酸（４０ｇ、形態Ｉ：形態ＩＩの重量比約９０：１０）のスラリーを調製した。このスラリーを３０分間かけて２２℃から６０℃に加熱し、得られた溶液を平衡に達するように６０℃で３０分間保持した。このとき完全に溶解した。この溶液を３０分間かけて２５℃に冷却し、２５℃の時点で形態ＩＩの結晶を種として過飽和溶液に加えた。この種は、０．４ｇ又は初期原料濃度の１％ｗ／ｗの濃度で用いた。得られたスラリーを２５℃で４時間保持し、４時間かけて２５℃から０℃まで冷却し、０℃で１２時間保持した。このスラリーを真空ろ過し、真空炉内で固体生成物を５０℃で６０時間乾燥した。生成物を８０％（３２ｇ）の収率で単離した。乾燥前の試料と乾燥後の試料のＰＸＲＤ分析を行ったところ、共に形態ＩＩのものと一致した。
【００４４】
形態Ｉからの純粋な形態ＩＩの調製（種使用）
２５０ｒｐｍで作動する３後退翼インペラ（3-blade
retreat curve impeller）を備えたフラスコ中で、イソプロピルアルコールと水との混合物（３００ｍｌ、体積比９３：７）中の（３Ｓ）−３−［Ｎ−（Ｎ’−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）オキサミル）アラニニル］アミノ−５−（２’，３’，５’，６’−テトラフルオロフェノキシ）−４−オキソペンタン酸（２２．５ｇ、形態Ｉ比率１００％）のスラリーを調製した。このスラリーを３０分間かけて２５℃から５０℃に加熱した。得られた溶液を平衡に達するように５０℃で３０分間保持した。このとき確実に完全溶解させた。この溶液を３０分間かけて３５℃に冷却した。３５℃の時点でＰＦ−３，４９１，３９０形態ＩＩを種として過飽和溶液に加えた。この種は、０．２２５ｇ又は初期原料濃度の１％ｗ／ｗの濃度で用いた。本実験では微粉化した種を用いた。得られたスラリーを種添加温度、即ち３５℃で３時間保持し、２４時間かけて３５℃から−５℃まで冷却し、−５℃で１８時間保持した。このスラリーを真空ろ過し、真空炉内５０℃で乾燥して、２１．６ｇのＰＦ−３，４９１，３９０を得た（９５％）。乾燥前の試料と乾燥後の試料のＰＸＲＤ分析を行ったところ、共に形態ＩＩのものと一致した。
【００４５】
形態Ｉと形態ＩＩの混合物からの純粋な形態Ｉの調製
形態Ｉと形態ＩＩの混合物を、最小限の量の極性有機溶媒（通常、イソプロピルアルコール（ＩＰＡ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、又は酢酸）に高温（通常約５０℃）で溶解し、低温に冷却（通常約４℃、一晩）して結晶化することによって、純粋な形態Ｉを調製できる。結晶化を補助するためにｎ−ヘプタンやトリフルオロトルエン等の非極性有機溶媒（通常、逆溶剤と称される）を加えてもよい。実例として以下の実験を挙げる。
【００４６】
（３Ｓ）−３−［Ｎ−（Ｎ’−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）オキサミル）アラニニル］アミノ−５−（２’，３’，５’，６’−テトラフルオロフェノキシ）−４−オキソペンタン酸（３００ｍｇ、形態Ｉ：形態ＩＩの比約４０：６０）を、最小限の量のイソプロピルアルコール（４ｍｌ）に５０℃で溶解した。続いてこの溶液を０．５℃／分で４℃に冷却し、４℃で一晩攪拌して、生成物として純粋な形態Ｉを得た。
【００４７】
（３Ｓ）−３−［Ｎ−（Ｎ’−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）オキサミル）アラニニル］アミノ−５−（２’，３’，５’，６’−テトラフルオロフェノキシ）−４−オキソペンタン酸（２００ｍｇ、形態Ｉ：形態ＩＩの比約４０：６０）を、０．３ｍｌのテトラヒドロフランに５０℃で溶解した。沈殿させるために逆溶剤としてｎ−ヘプタン（０．９ｍｌ）を加えた。得られたスラリーを０．５℃／分で４℃に冷却し、４℃で一晩攪拌して、生成物として純粋な形態Ｉを得た。
【００４８】
（３Ｓ）−３−［Ｎ−（Ｎ’−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）オキサミル）アラニニル］アミノ−５−（２’，３’，５’，６’−テトラフルオロフェノキシ）−４−オキソペンタン酸（２００ｍｇ、形態Ｉ：形態ＩＩの比約４０：６０）を、０．３ｍｌのテトラヒドロフランに５０℃で溶解した。沈殿させるために逆溶剤としてトリフルオロトルエン（１．５ｍｌ）を加えた。続いて得られたスラリーを０．５℃／分で４℃に冷却し、４℃で一晩攪拌して、生成物として純粋な形態Ｉを得た。
【００４９】
（３Ｓ）−３−［Ｎ−（Ｎ’−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）オキサミル）アラニニル］アミノ−５−（２’，３’，５’，６’−テトラフルオロフェノキシ）−４−オキソペンタン酸（２００ｍｇ、形態Ｉ：形態ＩＩの比約４０：６０）を、０．８ｍｌの酢酸に５０℃で溶解した。沈殿させるために逆溶剤としてｎ−ヘプタン（３．５ｍｌ）を加えた。続いて得られたスラリーを０．５℃／分で４℃に冷却し、４℃で一晩攪拌して、生成物として純粋な形態Ｉを得た。
【００５０】
形態Ｉと形態ＩＩの混合物からの純粋な形態ＩＩＩの調製
（３Ｓ）−３−［Ｎ−（Ｎ’−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）オキサミル）アラニニル］アミノ−５−（２’，３’，５’，６’−テトラフルオロフェノキシ）−４−オキソペンタン酸（４１ｍｇ、形態Ｉ：形態ＩＩの比約７５：２５）を、メチルエチルケトン（１ｍｌ）に溶解した。この溶液をろ過し、１９日間かけてゆっくり濃縮し、ゲルを得た。この段階でトルエン（１０μｌ）を加えた。３日後、更にトルエン（１００μｌ）を加えた。更に４日後、形態ＩＩＩに相当する結晶性材料を単離した。
【００５１】
形態Ｉからの純粋な形態ＩＩＩの調製
（３Ｓ）−３−［Ｎ−（Ｎ’−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）オキサミル）アラニニル］アミノ−５−（２’，３’，５’，６’−テトラフルオロフェノキシ）−４−オキソペンタン酸（５０ｍｇ、形態Ｉ）を、メチルエチルケトン（１ｍｌ）に溶解した。得られた透明溶液をろ過し、トルエン（３ｍｌ）で希釈し、不透明材料が形成されるまで周囲温度で２日間かけて濃縮した。真空ろ過により不透明固体を回収し、減圧下で約１０分間空気乾燥して、生成物として４７．５ｍｇの形態ＩＩＩを得た。
【００５２】
他の実験では、（３Ｓ）−３−［Ｎ−（Ｎ’−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）オキサミル）アラニニル］アミノ−５−（２’，３’，５’，６’−テトラフルオロフェノキシ）−４−オキソペンタン酸（７００ｍｇ、形態Ｉ）を、１４ｍｌの２−ブタノン（メチルエチルケトン）に超音波を用いて溶解した。得られた透明溶液をビーカー内にろ過し、トルエン（４２ｍｌ）で希釈した。この溶液をよく混合し、ゲル様不透明材料が形成されるまで周囲温度で６日間かけて濃縮した。ゲル様材料を室温で約３０分間真空ろ過して、６３３ｍｇの形態ＩＩＩを得た。他の類似実験では、２−ブタノン／トルエン溶液を室温で６日間かけて濃縮した。生成した固体を真空ろ過せずに更に空気中で乾燥した。生成物は形態ＩＩＩ（７００ｍｇ）であった。
【００５３】
ベンジルエステル前駆体の脱水素化による純粋な形態ＩＩの調製（種使用）
（３Ｓ）−３−［Ｎ−（Ｎ’−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）オキサミル）アラニニル］アミノ−５−（２’，３’，５’，６’−テトラフルオロフェノキシ）−４−オキソペンタン酸ベンジルエステル（５００ｇ、０．７５８ｍｏｌ）を、攪拌しながら２０℃でテトラヒドロフラン（２．５リットル）に加えた。続いて、パラジウム炭素（１０％、５０ｇ）を加え、液体上部の空間に２０ポンド毎平方インチ（ｐｓｉ）で水素を加えた。４時間後、セライト（登録商標）床でろ過して触媒を除去し、ろ過ケーキをテトラヒドロフラン（２×１リットル）で洗浄した。ろ液を３０℃で真空下エバポレートして体積が２リットルとなるまで濃縮し、攪拌しながら１時間かけてｎ−ヘプタンを加えた。形態ＩＩの種（４．３２ｇ）を加え、２０℃で３時間攪拌を続けた。次に、更にｎ−ヘプタン（２．３５リットル）を加え、得られた懸濁液を２０℃で１２時間攪拌した。続いて懸濁液を６時間かけて−５℃まで冷却し、この温度で約１時間攪拌し、ろ過した。生成物をｎ−ヘプタン（２×１リットル）で洗浄し、真空下、４０℃で１６時間炉乾燥して、純粋な形態ＩＩ（３８９ｇ）を得た。
【００５４】
上述の通り、（３Ｓ）−３−［Ｎ−（Ｎ’−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）オキサミル）アラニニル］アミノ−５−（２’，３’，５’，６’−テトラフルオロフェノキシ）−４−オキソペンタン酸のアモルファス形態は、特許文献１に記載の一般プロセス及び具体的プロセスによって調製できる。また、下記スキーム１に示す経路で化合物を調製してもよい。当然ながら、生成物を単離するための下記具体的手順によって、アモルファス形態又は本発明の結晶形態の１つを得てよい。
【００５５】
【化２】
0005495787.tif 000008
【００５６】
スキーム１中、Ｐ１はベンジル等の適当なカルボキシル保護基を表す。適当な保護基の他の例については、例えばグリーン（Theorora Greene）及びワッツ（Peter Wuts）著「Protective Groups in Organic Synthesis」（第３版、１９９９年、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ）に記載されている。従って、式（Ｉ）の化合物を得るために、保護基Ｐ１に応じて適宜選択した条件下、式（ＩＩ）の化合物を脱保護する。例えばＰ１がベンジルである場合、適当な溶媒（テトラヒドロフラン等）中の式（ＩＩ）の化合物の溶液を、水素化触媒（パラジウム炭素等）で処理し水素ガス雰囲気に晒せばよい。式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の酸と式（ＩＶ）のアミンのカップリングによって調製できる。アミン（ＩＶ）は、任意に塩酸塩等の塩の形態で使用してよい。適当なペプチドカップリング剤を使用してよい。好ましい工程においては、適当な溶媒（テトラヒドロフラン等）中のアミン（ＩＶ）及び酸（ＩＩＩ）の溶液を、クロロギ酸エステル（クロロギ酸イソブチル等）及び塩基（Ｎ−メチルモルホリン等）で処理する。
【００５７】
式（ＩＩＩ）の化合物は、下記スキーム２に示す経路で調製できる。ここでＲｘはＣ１〜Ｃ６アルキル基、好ましくはメチル又はエチルである。
【００５８】
【化３】
0005495787.tif 000009
【００５９】
式（ＩＩＩ）の化合物は、式（Ｖ）の化合物のエステル官能基を適当な塩基で加水分解することによって調製できる。好ましい手順においては、適当な溶媒（好ましくはテトラヒドロフラン）中の式（Ｖ）の化合物の溶液を、アルカリ金属水酸化物（好ましくは水酸化リチウム）で処理する。
【００６０】
式（Ｖ）の化合物は、式（ＶＩ）の酸と式（ＩＸ）のアミンのカップリングによって調製できる。式（ＩＸ）のアミンは任意に塩（特に塩酸塩）の形態で使用してもよい。適当なペプチドカップリング剤を使用してよい。好ましい手順においては、適当な溶媒（好ましくはジメチルホルムアミド）中の酸（ＶＩ）及びアミン（ＩＸ）の溶液を、塩基（Ｎ−メチルモルホリン等）の存在下、カルボジイミドカップリング剤で処理する。
【００６１】
式（ＶＩ）の化合物は、式（ＶＩＩ）の化合物のエステル官能基を塩基で加水分解することによって調製できる。好ましい手順においては、適当な溶媒（好ましくはトルエン）中の式（ＶＩ）の化合物の溶液を、アルカリ金属水酸化物（好ましくは水酸化ナトリウム）で処理する。
【００６２】
式（ＶＩＩ）の化合物は、アミン塩基の存在下、式（ＶＩＩＩ）のアミンを式（Ｘ）の化合物で処理することによって調製できる。好ましい手順においては、適当な溶媒（好ましくはトルエン）中の化合物（ＶＩＩＩ）及び化合物（Ｘ）の溶液を、トリエチルアミンで処理する。
【００６３】
式（ＩＶ）の化合物（スキーム１参照）は、下記スキーム３に示す経路で調製できる。ここでＰ１は上記定義のとおりであり、Ｐ２は適当なアミン保護基（好ましくはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基、ＢＯＣ）である。適当なアミン保護基の例については、例えばグリーン（Theorora Greene）及びワッツ（Peter Wuts）著「Protective Groups in Organic Synthesis」（第３版、１９９９年、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ）に記載されている。
【００６４】
【化４】
0005495787.tif 000010
【００６５】
式（ＩＶ）の化合物は、保護基Ｐ２に応じて適宜選択した条件下、式（ＸＩ）の化合物を脱保護することによって調製できる。例えば、Ｐ１がｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルである場合、適当な溶媒（好ましくは酢酸エチル）中の式（ＸＩ）の化合物の溶液を、酸（好ましくは塩酸）で処理する。保護基Ｐ１及びＰ２は、Ｐ２の除去に必要な条件下でＰ１も除去されてしまわないよう注意して選択する必要がある。
【００６６】
式（ＸＩ）の化合物は、式（ＸＩＩ）の化合物中の臭素基を、２，３，５，６−テトラフルオロフェノールを脱プロトン化して得られるフェノラートアニオンで置換することによって調製できる。好ましくはフェノールのアルカリ金属塩、最も好ましくはカリウム塩を用いる。即ち、適当な脱プロトン化剤は水素化ナトリウム又は水素化カリウムである。好ましい手順においては、適当な溶媒（好ましくはアセトン）中の式（ＸＩＩ）の化合物の溶液を、求核触媒（好ましくはヨウ化ナトリウム）の存在下、フェノール脱プロトン化物で処理する。
【００６７】
式（ＸＩＩ）の化合物は、ジアゾメタンを用いて式（ＸＩＩＩ）の酸を同族体化することによって調製できる。典型的な手順においては、適当な溶媒（好ましくはテトラヒドロフラン）中の式（ＸＩＩＩ）の化合物の溶液を、（ａ）クロロギ酸エステル（好ましくはクロロギ酸イソブチル）及び塩基（好ましくはＮ−メチルモルホリン）、（ｂ）ジアゾメタン、並びに（ｃ）臭化水素で連続的に処理する。
【００６８】
式（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、及び（ＸＩＩＩ）の化合物等、上記手順で用いた化合物のうち調製法を記載していないものは、市販されており、且つ／或いは当業者の通常の知識の範囲に含まれる一般的な手順によって調製できる。
【００６９】
式（ＸＩＩ）の化合物は、下記式：
【００７０】
【化５】
0005495787.tif 000011
【００７１】
（式中、Ｐ１及びＰ２は上記定義のとおり）で表される化合物を、塩基の存在下、トリメチルスルホニウムオキシド（（ＣＨ３）３Ｓ＝Ｏ）で処理し、続いて臭素源（臭化水素又は臭化リチウム等）を添加することによっても調製できる。
【００７２】
式（Ｖ）の化合物は、下記式：
【００７３】
【化６】
0005495787.tif 000012
【００７４】
で表される化合物又はその酸性塩（特に塩酸塩）を、まず塩化オキサリル（ＣｌＣＯＣＯＣｌ）で処理し、続いて２−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンで処理して、１ポットで簡便に調製することもできる。
【００７５】
式（ＸＩ）の化合物は、下記スキーム４に示す経路で調製することもできる。Ｐ１及びＰ２は上記定義の保護基である。好ましい実施形態においては、Ｐ１はベンジルであり、Ｐ２はｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルである。
【００７６】
【化７】
0005495787.tif 000013
【００７７】
即ち、式（ＸＩ）の化合物は、式（ＸＶＩ）の化合物の選択的加水分解及び脱炭酸によって調製できる。化合物（ＸＶＩ）のメチルエステル部位が、保護カルボニル基−ＣＯ２Ｐ１よりも高反応性であり、そのためより容易に加水分解されるよう気を付ける必要がある。保護カルボニル基−ＣＯ２Ｐ１もエステル基である場合は特に注意が必要である。典型的な加水分解剤としては水酸化ナトリウムが挙げられる。
【００７８】
式（ＸＶＩ）の化合物は、式（ＸＩＩＩ）の化合物を活性化し、この活性種を式（ＸＶＩＩ）の化合物の二重脱プロトン化物で処理することによって調製できる。求核付加が起こり、続いて脱炭酸が進行する。式（ＸＩＩＩ）の化合物をカルボジイミド等のアミドカップリング剤で処理することで活性化できる。
【００７９】
式（ＸＶＩＩ）の化合物は、α−クロロ−ジメチルマロネートを、２，３，５，６−テトラフルオロベンゼンの脱プロトン化物で処理し、生成物中のメチルエステル基の１つを選択的に加水分解することによって調製できる。
【００８０】
式（ＸＩ）の化合物は、下記スキーム５に示す経路で調製することもできる。Ｐ１及びＰ２は上記定義の保護基である。好ましい実施形態においては、Ｐ１はベンジルであり、Ｐ２はｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルである。
【００８１】
【化８】
0005495787.tif 000014
【００８２】
即ち、式（ＸＩ）の化合物は、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物の選択的加水分解及び脱炭酸を二度行うことによって調製できる。化合物（ＸＶＩＩＩ）のメチルエステル部位が、保護カルボニル基−ＣＯ２Ｐ１よりも高反応性であり、そのためより容易に加水分解されるよう気を付ける必要がある。保護カルボニル基−ＣＯ２Ｐ１もエステル基である場合は特に注意が必要である。典型的な加水分解剤としては水酸化ナトリウムが挙げられる。
【００８３】
式（ＸＶＩＩＩ）の化合物は、式（ＸＩＩＩ）の化合物を活性化し、この活性種を、式（ＸＩＸ）の化合物の脱プロトン化物で処理することによって調製できる。式（ＸＩＩＩ）の化合物をカルボジイミド等のアミドカップリング剤で処理することで活性化できる。
【００８４】
式（ＸＩＸ）の化合物は、α−クロロ−ジメチルマロネートを、２，３，５，６−テトラフルオロベンゼンの脱プロトン化物で処理することによって調製できる。
【００８５】
式（ＸＩ）の化合物は、式（ＸＩＩＩ）の化合物を活性化し（ここでＰ１及びＰ２は上記定義の保護基であり、好ましくはそれぞれベンジル及びｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルである）、この活性種を、下記式：
【００８６】
【化９】
0005495787.tif 000015
【００８７】
で表される化合物の二重脱プロトン化物で処理して調製することもできる。式（ＸＩＩＩ）の化合物をカルボジイミド等のアミドカップリング剤で処理することで活性化できる。
【００８８】
式（ＸＸ）の化合物は、２位に脱離基を有する酢酸誘導体（２−クロロ酢酸等）を２，３，５，６−テトラフルオロフェノールの脱プロトン化物で処理することによって調製できる。
【００８９】
式（ＸＩ）の化合物は、スキーム６に示すように調製することもできる。Ｐ１及びＰ２は上記定義の保護基である。好ましい実施形態においては、Ｐ１はベンジルであり、Ｐ２はｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルである。
【００９０】
【化１０】
0005495787.tif 000016
【００９１】
式（ＸＩ）の化合物は、式（ＸＸＩ）の化合物の塩素基を、２，３，５，６−テトラフルオロフェノールを脱プロトン化して得られるフェノラートアニオンで置換することによって調製できる。好ましくはフェノールのアルカリ金属塩、最も好ましくはカリウム塩を用いる。即ち、適当な脱プロトン化剤は水素化ナトリウム又は水素化カリウムである。好ましい手順においては、適当な溶媒（好ましくはアセトン）中の式（ＸＸＩ）の化合物の溶液を、求核触媒（好ましくはヨウ化ナトリウム）の存在下、フェノール脱プロトン化物で処理する。
【００９２】
式（ＸＸＩ）の化合物は、式（ＸＩＩＩ）の化合物を活性化し、この活性種を、２−クロロ酢酸の二重脱プロトン化物で処理することによって調製できる。エステルに変換することによって、或いはカルボジイミド等のアミドカップリング剤で処理することによって、活性化できる。好ましい手順においては、適当な溶媒（テトラヒドロフラン等）中のクロロ酢酸ナトリウムの溶液を、塩化亜鉛及びジイソプロピルアミノマグネシウムクロライドで処理し、これを式（ＸＩＩＩ）の化合物のメチルエステルの溶液に加える。
【００９３】
薬物成分は、所望の投与経路に応じて選択した剤形に適したものでなければならない。錠剤又はカプセルのような剤形は容易且つ簡便に経口投与でき、医薬製剤で最も一般的である。錠剤又はカプセルの製剤に用いる薬物成分は非吸湿性且つ圧縮性でなくてはならない。吸湿性である場合は、加工に問題が生じ、保管期限が短くなる。即ち、加工段階で水を吸収して材料の効力が変化し、また吸水することにより流動特性が低下（粘着性が増加）する。また、好適な薬物成分は、胃の環境で迅速に生物学的利用能を示すような溶解性及び溶解率を有する。上記（３Ｓ）−３−［Ｎ−（Ｎ’−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）オキサミル）アラニニル］アミノ−５−（２’，３’，５’，６’−テトラフルオロフェノキシ）−４−オキソペンタン酸の結晶形態は、この類の特性に優れており、錠剤やカプセルの製剤に適している。形態ＩＩは特に好適である。
【００９４】
動的蒸気収着（ＤＶＳ）によって形態Ｉと形態ＩＩの吸湿性を評価した。サーフェス・メジャメント・システムズ社（Surface Measurement Systems Ltd）の動的蒸気収着装置ＤＶＳ−１を用いて試料の特性を調べた。２００ｃｃ／分で窒素ガスを流し、３０℃で分析した。０〜９０％の相対湿度（ＲＨ）の範囲で、１５％ＲＨ間隔で水の吸収及び脱離を測定した。最低２時間、或いは（１０分間超の平均で）重量変化速度が０．０００５％／分未満になるまで、各湿度の環境に晒した。試料の重量は２３〜３６ｍｇの範囲内であった。試料の重量は上記装置に一体化された７桁デジタル記録秤ＣＡＨＮ  Ｄ−２００で測定した。結果を下記表６及び７に一覧として示し、また図１５及び１６にプロットする。
【００９５】
【表６】
0005495787.tif 000017
【００９６】
【表７】
0005495787.tif 000018
【００９７】
本発明の結晶形態を同位体標識してもよく、本発明は薬学的に許容されるこのような同位体標識物を全て包含する。このような同位体標識では、１個以上の原子を、原子番号は同じで、原子質量又は質量数が天然物で優位を占めるそれらとは異なる１個以上の原子で置き換える。
【００９８】
適当な同位体としては、２Ｈ、３Ｈ等の水素同位体、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ等の炭素同位体、１３Ｎ、１５Ｎ等の窒素同位体、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ等の酸素同位体、３５Ｓ等の硫黄同位体等が挙げられる。
【００９９】
ある種の同位体標識化合物（放射性同位体標識化合物等）は、薬物及び／又は基質組織分布の研究に有用である。放射性同位体である三重水素（３Ｈ）及び炭素−１４（１４Ｃ）は、標識が容易で検出手段が確立されているため、この目的に特に有用である。
【０１００】
重水素（２Ｈ）等のより重い同位体は代謝安定性が高いため、このような同位体で置換すると治療上有利な場合がある。例えば、生体内での半減期の延長や必要用量の低減が可能となることがあり、そのため状況によっては好ましい。
【０１０１】
１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、１３Ｎ等の陽電子放射同位体で置換すると、基質受容体占有を調べるための陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）研究に有用な場合がある。
【０１０２】
同位体標識化合物は、元々使用していた非標識試薬に替えて適切な同位体標識試薬を用いる、当業者に公知の従来技術によって調製できる。
【０１０３】
特許文献１に記載されているように、（３Ｓ）−３−［Ｎ−（Ｎ’−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）オキサミル）アラニニル］アミノ−５−（２’，３’，５’，６’−テトラフルオロフェノキシ）−４−オキソペンタン酸は、細胞アポトーシスを阻害する不可逆汎カスパーゼ阻害剤である。そのため、本発明が提供するこの化合物の結晶形態は、例えば感染症（髄膜炎、卵管炎等）、敗血性ショック、呼吸器疾患、炎症性疾患（関節炎、胆管炎、大腸炎、脳炎、肝炎、胆道閉鎖症、水晶体損傷、膵炎、再かん流損傷等）、虚血性疾患（心筋梗塞、脳卒中、虚血性腎疾患等）、免疫性疾患（過敏症等）、自己免疫疾患（多発性硬化症等）、骨疾患、ＩＩ型糖尿病（インスリン耐性の低下による）、神経変性疾患（アルツハイマー病、パーキンソン病等）といった、様々な疾患の治療に有用である可能性がある。また、化学療法又は放射線療法の後の造血細胞の再生や、移植に用いる器官（特に肝臓）の生存能の向上にも有用である可能性がある。更に、カスパーゼ阻害剤は細胞集団の体外での生存を延長又は増加させ、それによりバイオ生産効率を改善するために利用できる。
【０１０４】
本発明の結晶形態は、肝線維症の治療及び予防に特に有用である。肝線維症は体が様々な肝炎（hepatitis、liver inflammation）に対応しようとする結果として発症し、肝機能障害や肝硬変を引き起こし、最終的に死を導く。この線維症（瘢痕化）はコラーゲン沈着によって発症し、肝機能低下や、更には肝硬変につながる。硬変した肝臓を移植しないと死に至る場合がある。線維症の結果としての肝炎は、様々な異なる原因によって発症する。例えば、ウイルス感染症（特にＢ型肝炎及びＣ型肝炎）、過度の脂肪沈着（非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ））、アルコール沈着等が挙げられる。
【０１０５】
本発明が提供する（３Ｓ）−３−［Ｎ−（Ｎ’−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）オキサミル）アラニニル］アミノ−５−（２’，３’，５’，６’−テトラフルオロフェノキシ）−４−オキソペンタン酸の結晶形態（以下、本発明の化合物と称する）は、単独で投与してもよいが、通常は１種以上の薬学的に許容される賦形剤と共に製剤として投与する。ここで「賦形剤」は、本発明の化合物以外のどのような成分であってもよい。賦形剤は、主に投与形態、溶解性及び安定性に対する影響、並びに剤形の特性等の要素に応じて選択される。
【０１０６】
本発明の化合物の送達に適する医薬組成物、及びその調製方法については、当業者には明らかであろう。このような組成物及びその調製方法は、例えば「Remington’s Pharmaceutical Sciences」、第１９版（マック出版社（Mack Publishing Company）、１９９５年）に記載されている。
【０１０７】
本発明の化合物を経口投与してよい。経口投与では、嚥下により該化合物を胃腸管に挿入してよく、或いは口腔又は舌下投与により化合物を口から直接血流内に挿入してもよい。
【０１０８】
経口投与に適した製剤としては、錠剤、カプセル（微粒子、液体、又は粉末を含有）、ロゼンジ（液体入りのものも含む）、チュアブル剤（chew）、マルチ−又はナノ−微粒子、ゲル、固溶体、リポソーム、フィルム、腔坐剤（ovule）、噴射剤（spray）といった固体製剤や、液体製剤が挙げられる。
【０１０９】
液体製剤としては、懸濁液、溶液、シロップ、エリキシル剤等が挙げられる。これらは、例えばソフトカプセルやハードカプセルの充填剤として使用でき、通常は担体（水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、油等）並びに１種以上の乳化剤及び／又は懸濁化剤を含有する。液体製剤は包みに入った固体等から再調製するものであってもよい。
【０１１０】
本発明の化合物は、リャン（Liang）及びチェン（Chen）著「Expert Opinion in Therapeutic Patents」、１１（６）、９８１−９８６（２００１）に記載されているような、速溶性又は速崩壊性の剤形で使用してもよい。
【０１１１】
錠剤の場合、服用形態に応じて、本発明の化合物の含量を剤形の１〜８０重量％、より典型的には５〜６０重量％としてよい。
【０１１２】
通常、錠剤は更に崩壊剤を含有する。崩壊剤の例としては、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微晶質セルロース、低級アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、糊化デンプン、アルギン酸ナトリウム等が挙げられる。剤形中の崩壊剤の含量は、通常１〜２５重量％、好ましくは５〜２０重量％である。
【０１１３】
通常、錠剤に結合力を付与するために結合剤を使用する。適当な結合剤としては、微晶質セルロース、ゼラチン、糖類、ポリエチレングリコール、天然ゴム、合成ゴム、ポリビニルピロリドン、糊化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースが挙げられる。錠剤は、ラクトース（一水和物、噴霧乾燥一水和物、無水物等）、マンニトール、キシリトール、デキストロース、スクロース、ソルビトール、微晶質セルロース、デンプン、第二リン酸カルシウム二水和物等の希釈剤も含有してよい。
【０１１４】
錠剤は、ラウリル硫酸ナトリウムやポリソルベート８０等の界面活性剤、及び二酸化ケイ素やタルク等の流動促進剤も、任意に含有してもよい。これらを用いる場合、界面活性剤の量は錠剤の０．２〜５重量％であってよく、流動促進剤の量は錠剤の０．２〜１重量％であってよい。
【０１１５】
また、通常、錠剤はステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムの混合物等の滑剤を含有する。滑剤の量は、通常錠剤の０．２５〜１０重量％、好ましくは０．５〜３重量％である。
【０１１６】
他の使用可能な錠剤成分としては、酸化防止剤、着色剤、香味剤、防腐剤、味マスキング剤（taste-masking agent）等が挙げられる。
【０１１７】
典型的には、錠剤は、約８０％以下の薬物、約１０〜約９０重量％の結合剤、約０〜約８５重量％の希釈剤、約２〜約１０重量％の崩壊剤、及び約０．２５〜約１０重量％の滑剤を含有する。
【０１１８】
錠剤用の混合物を直接又はローラーを用いて圧縮することにより、錠剤を形成してよい。或いは、錠剤形成前に、錠剤用の混合物又はその一部を湿式粒状化、乾式粒状化、溶融粒状化、溶融凝固、又は押出し成形してもよい。最終製品としての製剤は１以上の層を有してよく、またコーティングされていてもされていなくてもよく、更にカプセル化されていてもよい。
【０１１９】
錠剤の製剤については、リーバーマン（H. Lieberman）及びラクマン（L. Lachman）著「Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets」、第１巻（マーセルデッカー（Marcel Dekker）、ニューヨーク、１９８０年）で論じられている。
【０１２０】
本発明の化合物を、人間への使用又は獣医学的使用が可能な経口フィルムの形態で経口投与してもよい。このようなフィルムは、一般に、柔軟で水溶性又は水膨潤性の薄膜であり、速溶解性又は粘膜付着性であってよい。通常、該フィルムは本発明の化合物、フィルム形成ポリマー、結合剤、溶媒、保湿剤、可塑剤、安定剤又は乳化剤、粘度調整剤、及び溶媒を含有する。この製剤中、ある成分が複数の機能を有していてもよい。
【０１２１】
フィルム形成ポリマーは天然多糖類、タンパク質、又は合成親水コロイドであってよく、その量は通常０．０１〜９９重量％、より典型的には３０〜８０重量％である。
【０１２２】
他の利用可能なフィルム成分としては、酸化防止剤、着色剤、香味剤、香味向上剤、防腐剤、唾液腺刺激剤、清涼剤、共溶媒（油等）、皮膚軟化剤、増量剤、消泡剤、界面活性剤、味マスキング剤等が挙げられる。
【０１２３】
通常、本発明によるフィルムは、剥離可能な裏支持体又は紙に形成した水性薄膜を蒸発乾燥することによって得られる。乾燥は、乾燥炉又は乾燥トンネル、通常は複合塗装乾燥機を用いて行ってよく、或いは凍結乾燥又は真空乾燥により行ってよい。
【０１２４】
経口投与用の固体製剤は、即時放出型及び／又は放出調節型の製剤であってよい。放出調節製剤としては、遅延放出型、持続放出型、間歇放出型、制御放出型、標的放出型、及びプログラム放出型の製剤が挙げられる。
【０１２５】
本発明の目的に適した放出調節製剤については、米国特許第６，１０６，８６４号に記載されている。高エネルギー分散や浸透性被覆粒子等、他の好適な放出技術の詳細は、フェルマ（Verma）ら著「Pharmaceutical Technology On-line」、２５（２）、１−１４（２００１年）に見られる。放出を制御するためのチューインガムの利用については、ＷＯ−Ａ−００／３５２９８に記載されている。
【０１２６】
本発明の化合物を血流、筋肉、又は内部器官中に直接投与してもよい。このような非経口投与は、静脈内、動脈内、腹腔内、くも膜下内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋内、又は皮下の経路から行ってよい。非経口投与に適する道具としては、針注射器（極微針注射器等）、無針注射器、及び注入技術が挙げられる。
【０１２７】
通常、非経口製剤は水溶液であり、塩、炭水化物、緩衝剤（ｐＨ３〜９が好ましい）等の賦形剤を含有してよい。しかしながら、用途によっては、滅菌非水溶液や、適当な媒体（ピロゲンを含まない滅菌水等）と組み合わせて使用する乾燥体の剤形がより好適である。
【０１２８】
非経口製剤は、滅菌条件下、当業者に公知の通常の薬学的技術を用いて、凍結乾燥等により容易に調製できる。
【０１２９】
非経口投与用の製剤は、即時放出型及び／又は放出調節型の製剤であってよい。放出調節製剤としては、遅延放出型、持続放出型、間歇放出型、制御放出型、標的放出型、及びプログラム放出型の製剤が挙げられる。従って、本発明の化合物を固体、半固体、又はチキソトロピー液体として製剤化し、該化合物の放出を調節できる埋め込み型持続性薬剤として投与してもよい。このような製剤の例としては、薬剤被覆ステント、ｄｌ−乳酸／グリコール酸共重合体（ＰＧＬＡ）ミクロスフェア等が挙げられる。
【０１３０】
本発明の化合物を、皮膚又は粘膜に局所投与、即ち皮内投与又は経皮投与してもよい。このような目的に適する製剤の典型例としては、ゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏、粉剤、包帯剤、泡剤、フィルム、皮膚パッチ、ウエハ（wafer）、インプラント、スポンジ、繊維、帯具、マイクロエマルジョン等が挙げられる。リポソームを用いてもよい。担体の典型例としては、アルコール、水、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール等が挙げられる。浸透促進剤を添加してもよく、これについては例えばフィニン（Finnin）及びモーガン（Morgan）著、ジャーナル・オブ・ファーマシューティカル・サイエンス（J. Pharm. Sci.）、８８（１０）、９５５−９５８（１９９９年１０月）に記載されている。他の局所投与手段としては、電気穿孔、イオン導入（iontophoresis）、音声導入（phonophoresis）、音波導入（sonophoresis）、極微針注射、無針注射（例えばパウダージェクト（Powderject、商標）、バイオジェクト（Bioject、商標））等による送達が挙げられる。
【０１３１】
局所投与用の製剤は、即時放出型及び／又は放出調節型の製剤であってよい。放出調節製剤としては、遅延放出型、持続放出型、間歇放出型、制御放出型、標的放出型、及びプログラム放出型の製剤が挙げられる。
【０１３２】
本発明の化合物を鼻腔内投与又は吸入投与してもよい。この場合、通常は、吸入器から乾燥粉末の形態で投与したり、エアロゾルスプレーとして投与する。乾燥粉末は単独で投与してよく、ラクトースとの乾燥混合物等の混合物として、又はリン脂質（ホスファチジルコリン等）等との混合粒子として投与してもよい。エアロゾルスプレーの場合は、加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー（好ましくは電気流体力学的に微細な霧を生成するアトマイザー）、又はネブライザーから、必要に応じて適当な噴射剤（１，１，１，２−テトラフルオロエタン、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン等）を用いて投与してよい。鼻腔内に用いる粉末は生体接着剤（キトサン、シクロデキストリン等）を含有していてもよい。
【０１３３】
加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー、及びネブライザーには、本発明の化合物の溶液又は懸濁液が収容され、該溶液又は懸濁液は、溶媒としてエタノール、水性エタノールや、活性物質の分散、可溶化、又は放出延長に適する代替薬剤、又は噴射剤を含有し、更に任意に界面活性剤（ソルビタントリオレエート、オレイン酸、オリゴ乳酸等）を含有する。
【０１３４】
乾燥粉末や懸濁液の製剤に使用する前に、薬物を吸入による送達に適する大きさ（通常５ミクロン未満）まで微粉化する。微粉化は、スパイラルジェットミル、流動床ジェットミル、ナノ粒子形成超臨界流体処理、高圧ホモジナイズ、噴霧乾燥等の適当な粉砕手段を用いて行うことができる。
【０１３５】
吸入器（inhaler又はinsufflator）に用いるカプセル（ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等からなる）、ブリスター、及びカートリッジの製剤は、本発明の化合物、適当な粉末基剤（ラクトース、デンプン等）、及び機能調整剤（ｌ−ロイシン、マンニトール、ステアリン酸マグネシウム等）の混合粉末を含有してよい。ラクトースは無水物又は一水和物であってよく、好ましくは後者である。他の適当な賦形剤としては、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロース、トレハロース等が挙げられる。
【０１３６】
電気流体力学的に微細な霧を生成するアトマイザーに適する溶液製剤は、１回の使用あたり１μｇ〜２０ｍｇの本発明の化合物を含有してよく、その１回の使用量は１〜１００μｌであってよい。典型的には、該製剤は本発明の化合物、プロピレングリコール、滅菌水、エタノール、及び塩化ナトリウムを含有してよい。プロピレングリコールの代わりにグリセロール、ポリエチレングリコール等の代替溶媒を使用してもよい。
【０１３７】
吸入／鼻腔内投与用の本発明の製剤に、適当な香味料（メントール、レボメントール等）や甘味料（サッカリン、サッカリンナトリウム等）を加えてもよい。
【０１３８】
吸入／鼻腔内投与用の製剤は、例えばＰＧＬＡを用いた、即時放出型及び／又は放出調節型の製剤であってよい。放出調節製剤としては、遅延放出型、持続放出型、間歇放出型、制御放出型、標的放出型、及びプログラム放出型の製剤が挙げられる。
【０１３９】
乾燥粉末吸入剤及びエアロゾルの場合、用量単位は測定量を送るバルブにより定まる。１日の総用量を単回投与してよく、またより一般的に１日を通して分割投与してもよい。
【０１４０】
本発明の化合物を、坐剤、ペッサリー、かん腸剤等の形態で直腸内投与又は膣内投与してもよい。従来から坐剤の基剤としてココアバターが用いられているが、必要に応じて様々な代替物を用いてよい。
【０１４１】
直腸／膣内投与用の製剤は、即時放出型及び／又は放出調節型の製剤であってよい。放出調節製剤としては、遅延放出型、持続放出型、間歇放出型、制御放出型、標的放出型、及びプログラム放出型の製剤が挙げられる。
【０１４２】
また、本発明の化合物を眼や耳に直接投与してもよく、この場合、通常はｐＨ調節した等張滅菌生理食塩水を用いた微粉懸濁液又は溶液の滴剤の剤形を用いてよい。眼内又は耳内投与に適した他の製剤としては、軟膏、生分解性インプラント（吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン等）、非生分解性インプラント（シリコーン等）、ウエハ、レンズ、微粒子状又は小胞状の系（ニオソーム、リポソーム等）等が挙げられる。架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロース系ポリマー（ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース等）、ヘテロ多糖ポリマー（ゲランゴム等）等のポリマーを、塩化ベンザルコニウム等の防腐剤と共に添加してもよい。このような製剤は、イオン導入法により送達してよい。
【０１４３】
眼内／耳内投与用の製剤は、即時放出型及び／又は放出調節型の製剤であってよい。放出調節製剤としては、遅延放出型、持続放出型、間歇放出型、制御放出型、標的放出型、及びプログラム放出型の製剤が挙げられる。
【０１４４】
上記投与形態のいずれかにおいて溶解性、溶解速度、味マスキング、生物学的利用能、及び／又は安定性を改善するために、本発明の化合物を可溶性巨大分子（シクロデキストリン、その適当な誘導体等）やポリエチレングリコール含有ポリマーと組み合わせて使用してもよい。
【０１４５】
例えば、薬剤−シクロデキストリン複合体は多くの剤形及び投与経路に一般的に有用であると認められる。該複合体は包接複合体であっても非包接複合体であってもよい。薬物と直接複合体化する代わりに、シクロデキストリンを補助添加剤、即ち担体、希釈剤、又は可溶化剤として使用してもよい。アルファ−、ベータ−、及びガンマ−シクロデキストリンがこのような目的に最も広く用いられており、その例はＷＯ−Ａ−９１／１１１７２、ＷＯ−Ａ−９４／０２５１８、及びＷＯ−Ａ−９８／５５１４８に見られる。
【０１４６】
人間の患者に投与する場合、本発明の化合物の１日総投与量は、通常０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇであると考えられる。当然ながら１日総投与量は投与形態に応じて決定する。経口経路の場合、１日総投与量は通常１〜１００ｍｇである。１日総投与量を単回投与してもよく、また分割投与してもよい。医師の判断に応じて、ここで挙げた通常の投与量の範囲から外れてもよい。
【０１４７】
誤解を避けるために説明すると、本発明で用いる「治療」という語は、治癒的治療、待機的（緩和的）治療、及び予防的治療も包含する。
【０１４８】
特に肝線維症の治療において、汎カスパーゼ阻害剤（特に（３Ｓ）−３−［Ｎ−（Ｎ’−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）オキサミル）アラニニル］アミノ−５−（２’，３’，５’，６’−テトラフルオロフェノキシ）−４−オキソペンタン酸、とりわけ本発明の結晶形態の１つ）を、１種又は２種以上の他の薬理活性化合物と有効に組み合わせて用いてよい。例えば、このような阻害剤を、抗ウイルス剤（リバビロン（ribaviron）、インターフェロン等）；ＣＣＲ−５拮抗剤；インスリン増感剤（メトホルミン等）；肝臓保護剤（ビタミンＥ、ペントキシフィリン、ベタイン、ウルソデオキシコール酸等）；脂質低下薬（アコンプリア、オーリスタット、フィブラート、コレスチラミン等）；ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（アトルバスタチン等）；グリタゾン；生物学的薬剤（抗ＴＮＦ−α抗体、抗ＭＡｄＣＡＭ抗体等）；免疫抑制剤（シクロスポリン、タクロリムス等）；並びにこれらの適当な薬学的に許容される塩及び溶媒和物から選ばれる１種以上の薬剤と組み合わせて、同時、連続的、又は別々に投与してよい。
【０１４９】
複数の活性化合物を組み合わせて投与するのが望ましい場合があるため、本発明では、２種以上の医薬組成物（少なくとも１つの組成物が本発明の化合物を含む）を組み合わせて簡便に共投与に適したキットの形態としてもよい。
【０１５０】
このようなキットは、２種以上の別個の医薬組成物（少なくとも１つは本発明の化合物を含有する）、及び組成物を分離して保持する手段（容器、分割ボトル、分割金属箔パケット等）を含む。キットの一例として、錠剤やカプセル等を包む一般的なブリスターパックが挙げられる。
【０１５１】
このようなキットは、異なる複数の剤形の製剤（経口製剤と非経口製剤等）を投与する際、各組成物を異なる間隔で投与する際、又は各組成物の用量を別々に漸増する際に、特に好適に使用できる。コンプライアンスの助けとなるよう、キットには通常投与指針が付され、また所謂記憶補助を添付してもよい。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１Ａ】
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【図１１Ｂ】
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【図１２Ａ】
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【図１２Ｂ】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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