(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0005502077.tif 000135
［式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキルによって置換されていてもよいインドリルであり；
Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、−ＯＲ５、ハロ、−（ＣＨ２）ｍＮＲ６Ｒ７、−ＳＯ２Ｒ８及びフェニル（このフェニルは、Ｃ１〜６アルキル及び−ＯＲ９から独立に選択される１又は２個の置換基によって場合により置換されている）から独立に選択される１又は２個の置換基によって置換されていてもよいピリジニルであり；
Ｒ３は、水素又はフルオロであり；
Ｒ４は、水素、メチル又はエチルであり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜６アルキル又は６員へテロシクリル（この６員へテロシクリルは、酸素及び窒素から選択される１個のヘテロ原子を含有しており、Ｃ１〜６アルキルによって場合により置換されている）であり；
Ｒ６及びＲ７は、それぞれ、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル又は６員へテロシクリル（この６員へテロシクリルは、酸素及び窒素から選択される１個のヘテロ原子を含有しており、Ｃ１〜６アルキルによって場合により置換されている）であるか、又は、Ｒ６及びＲ７は、それらが結合されている窒素原子と一緒に連結されていて、５もしくは６員へテロシクリル又は１０員二環式ヘテロシクリル（この５もしくは６員へテロシクリル又は１０員二環式ヘテロシクリルは、酸素原子、イオウ原子又はさらなる窒素原子を場合により含有しており、Ｃ１〜６アルキル；Ｃ３〜６シクロアルキル；ハロ；オキソ；ハロによって置換されていてもよいフェニル；ピリジニル；−（ＣＨ２）ｎＯＲ１０；−（ＣＨ２）ｐＮＲ１１Ｒ１２；−ＣＯＲ１３；及び−ＳＯ２Ｒ１４から独立に選択される１又は２個の置換基によって場合により置換されている）を形成しており；
Ｒ８、Ｒ１３及びＲ１４は、それぞれ、独立にＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ９は、水素又はＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜６アルキル又は−（ＣＨ２）ｑフェニルであり；
Ｒ１１及びＲ１２は、それらが結合されている窒素原子と一緒に連結されていて、酸素原子を含有していてもよい５員又は６員へテロシクリルを形成しており；
ｍ、ｎ、ｐ及びｑは、それぞれ、独立に０、１又は２である］
で表される化合物又はその塩。
【請求項２】
Ｒ２が、Ｃ１〜６アルキル及び−（ＣＨ２）ｍＮＲ６Ｒ７から独立に選択される１又は２個の置換基によって置換されていてもよいピリジニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が、Ｃ１〜６アルキルによって置換されていてもよいピリジニルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３が、水素である、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４が、水素である、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
以下：
Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−３−メチル−２−ピリジンカルボキサミド；
３−ブロモ−Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−ピリジンカルボキサミド；
５−フルオロ−Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−６−［５−メチル−２−（メチルオキシ）フェニル］−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−６−（メチルオキシ）−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−６−メチル−２−ピリジンカルボキサミド；
３，５−ジフルオロ−Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−［１−エチル−６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−６−メチル−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−３−（メチルオキシ）−２−ピリジンカルボキサミド；
６−［（ジメチルアミノ）メチル］−Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−６−（４−モルホリニルメチル）−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−６−（１−ピペリジニルメチル）−２−ピリジンカルボキサミド；３−フルオロ−Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−３−（メチルスルホニル）−２−ピリジンカルボキサミド；
６−クロロ−３−フルオロ−Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−ピリジンカルボキサミド；
６−クロロ−Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−６−（メチルアミノ）−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−６−［（１−メチルエチル）アミノ］−２−ピリジンカルボキサミド；
６−（エチルアミノ）−Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−ピリジンカルボキサミド；
６−（ジエチルアミノ）−Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−ピリジンカルボキサミド；
６−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−６−（１−ピロリジニル）−２−ピリジンカルボキサミド；
６−（ジメチルアミノ）−Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−ピリジンカルボキサミド；
３，６−ジクロロ−Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−ピリジンカルボキサミド；
３−クロロ−Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−６−（４−モルホリニル）−２−ピリジンカルボキサミド；
３−クロロ−Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−６−（１−ピペリジニル）−２−ピリジンカルボキサミド；
３−クロロ−６−（ジメチルアミノ）−Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−ピリジンカルボキサミド；
６−フルオロ−Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−６−［メチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−６−［（１−メチル−４−ピペリジニル）アミノ］−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−２−ピリジンカルボキサミド；
６−クロロ−３−（ジメチルアミノ）−Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−ピリジンカルボキサミド；
３−（ジメチルアミノ）−Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−６−（４−モルホリニル）−２−ピリジンカルボキサミド；
３−（ジメチルアミノ）−Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−６−（１−ピペリジニル）−２−ピリジンカルボキサミド；
３−（ジメチルアミノ）−Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−６−（メチルアミノ）−２−ピリジンカルボキサミド；
３−（ジメチルアミノ）−６−（エチルアミノ）−Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−ピリジンカルボキサミド；
６−クロロ−Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−３−（４−モルホリニル）−２−ピリジンカルボキサミド；
６−クロロ−Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−３−（１−ピペリジニル）−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−５−（４−モルホリニル）−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−５−（１−ピペリジニル）−２−ピリジンカルボキサミド；
３−クロロ−Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−ピリジンカルボキサミド；
６−アミノ−Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−ピリジンカルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−５−メチル−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−メチル−３−ピリジンカルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−４−（メチルアミノ）−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−６−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−［６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−（メチルオキシ）−３−ピリジンカルボキサミド；
２−（エチルオキシ）−Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−３−ピリジンカルボキサミド；
５−ブロモ−Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−（１−ピロリジニル）−４−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−６−（４−モルホリニル）−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−（１−ピロリジニル）−４−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−６−メチル−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−３−（１−メチルエテニル）−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−３−（１−メチルエチル）−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−６−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−［３−フルオロ−６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−３−メチル−２−ピリジンカルボキサミド；
６−［（４，４−ジメチル−１−ピペリジニル）メチル］−Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−ピリジンカルボキサミド；
６−［（３，３−ジメチル−１−ピペリジニル）メチル］−Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−６−｛［４−（２−メチルプロピル）−１−ピペラジニル］メチル｝−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−６−｛［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］メチル｝−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−６−｛［４−（１−メチルエチル）−１−ピペリジニル］メチル｝−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−６−（｛４−［２−（４−モルホリニル）エチル］−１−ピペラジニル｝メチル）−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−６−（オクタヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イルメチル）−２−ピリジンカルボキサミド；
６−｛［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］メチル｝−Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−ピリジンカルボキサミド；
６−｛［４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペラジニル］メチル｝−Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−６−（オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イルメチル）−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−６−｛［２−（１−ピロリジニルメチル）−４−モルホリニル］メチル｝−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−６−｛［２−（２−メチルプロピル）−４−モルホリニル］メチル｝−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−６−｛［３−メチル−４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］メチル｝−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−６−［（３−フェニル−１−ピペリジニル）メチル］−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−６−（｛２−［（フェニルオキシ）メチル］−４−モルホリニル｝メチル）−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−６−（｛３−［（フェニルメチル）オキシ］−１−ピペリジニル｝メチル）−２−ピリジンカルボキサミド；
６−｛［４−（１−エチルプロピル）−１−ピペラジニル］メチル｝−Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−ピリジンカルボキサミド；
６−［（４−シクロペンチル−１−ピペラジニル）メチル］−Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−ピリジンカルボキサミド；
６−メチル−Ｎ−［１−メチル−６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−ピリジンカルボキサミド；
６−（４−モルホリニルメチル）−Ｎ−［６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−ピリジンカルボキサミド；
６−（１−ピペリジニルメチル）−Ｎ−［６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−ピリジンカルボキサミド；
６−［（４−メチル−３−オキソ−１−ピペラジニル）メチル］−Ｎ−［６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−ピリジンカルボキサミド；
６−［（４−アセチル−１−ピペラジニル）メチル］−Ｎ−［６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−ピリジンカルボキサミド；
６−｛［４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル］メチル｝−Ｎ−［６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−ピリジンカルボキサミド；
６−［（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）メチル］−Ｎ−［６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−ピリジンカルボキサミド；
６−｛［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］メチル｝−Ｎ−［６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−ピリジンカルボキサミド；
６−｛［３−メチル−４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］メチル｝−Ｎ−［６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−ピリジンカルボキサミド；
６−［（４，４−ジフルオロ−１−ピペリジニル）メチル］−Ｎ−［６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−ピリジンカルボキサミド；
６−（４−モルホリニルメチル）−Ｎ−［６−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−ピリジンカルボキサミド；
６−｛［４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル］メチル｝−Ｎ−［６−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−ピリジンカルボキサミド；
６−［（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）メチル］−Ｎ−［６−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−ピリジンカルボキサミド；
６−［（４，４−ジフルオロ−１−ピペリジニル）メチル］−Ｎ−［６−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−ピリジンカルボキサミド；
６−｛［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］メチル｝−Ｎ−［６−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−ピリジンカルボキサミド；
６−｛［３−メチル−４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］メチル｝−Ｎ−［６−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−ピリジンカルボキサミド；又は
その塩；
である、化合物。
【請求項７】
薬学的に許容される塩の形態にある、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
薬物療法で使用するための、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
不適切ＰＩ３−キナーゼ活性によって仲介される障害の治療で使用するための、請求項１〜６いずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
不適切ＰＩ３−キナーゼ活性によって仲介される障害が、喘息である、請求項９に記載の、使用するための化合物。
【請求項１１】
不適切ＰＩ３−キナーゼ活性によって仲介される障害が、ＣＯＰＤである、請求項９に記載の、使用するための化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ホスホイノシチド３’ＯＨキナーゼファミリー（以下、ＰＩ３キナーゼ）の活性又は機能の阻害剤である特定の新規な化合物、それらの調製のための方法、これらの化合物を含む医薬組成物、及び様々な障害の治療におけるこれらの化合物又は組成物の使用を対象とする。さらに具体的には、本発明の化合物は、例えば、ＰＩ３Ｋδ、ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋβ及び／又はＰＩ３Ｋγの活性又は機能の阻害剤である。ＰＩ３キナーゼの活性又は機能の阻害剤である化合物は、喘息及び慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を含めた呼吸器疾患；アレルギー性鼻炎及びアトピー性皮膚炎を含めたアレルギー性疾患；関節リウマチ及び多発性硬化症を含めた自己免疫疾患；炎症性腸疾患を含めた炎症性障害；血栓症及びアテローム性動脈硬化症を含めた心血管疾患；血液悪性腫瘍；嚢胞性線維症；神経変性疾患；膵炎；多臓器不全；腎臓疾患；血小板凝集；癌；精子の運動性；移植拒絶；移植片拒絶；肺傷害；並びに関節リウマチ若しくは骨関節炎と関連する疼痛、背痛、一般の炎症性疼痛、ヘルペス後神経痛（post-hepatic neuralgia）、糖尿病性ニューロパシー、炎症性神経因性疼痛（トラマ（trama））、三叉神経痛及び中枢痛を含めた疼痛等の障害の治療において有用であり得る。
【背景技術】
【０００２】
細胞膜は、種々のシグナル伝達経路に参加することができるセカンドメッセンジャーの大きな貯蔵庫を表す。リン脂質シグナル伝達経路におけるエフェクター酵素の機能及び調節に関して、クラスＩのＰＩ３キナーゼ（例えば、ＰＩ３Ｋδ）は、膜リン脂質プールからセカンドメッセンジャーを産生する。クラスＩのＰＩ３Ｋは、膜リン脂質ＰＩ（４，５）Ｐ２をＰＩ（３，４，５）Ｐ３に変換し、これはセカンドメッセンジャーとして機能する。ＰＩ及びＰＩ（４）Ｐはまた、ＰＩ３Ｋの基質であり、リン酸化され、各々ＰＩ３Ｐ及びＰＩ（３，４）Ｐ２に変換されることがある。さらに、これらのホスホイノシチドは、５’−特異的及び３’−特異的ホスファターゼによって他のホスホイノシチドに変換されることがある。したがって、ＰＩ３Ｋ酵素活性は、細胞内シグナル伝達経路においてセカンドメッセンジャーとして機能する２種の３’−ホスホイノシチドサブタイプの産生を直接的又は間接的にもたらす（非特許文献１；非特許文献２；非特許文献３；及び非特許文献４）。現在までに、８種の哺乳動物ＰＩ３Ｋが同定されてきており、これは配列相同性、構造、結合パートナー、活性化モード、及び基質選択性に基づいて、三つの主要なクラス（Ｉ、ＩＩ、及びＩＩＩ）に分類される。クラスＩのＰＩ３Ｋは、インビトロで、ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）、ホスファチジルイノシトール−４−リン酸（ＰＩ４Ｐ）、及びホスファチジルイノシトール−４，５−二リン酸（ＰＩ（４，５）Ｐ２）をリン酸化し、ホスファチジルイノシトール−３−リン酸（ＰＩ３Ｐ）、ホスファチジルイノシトール−３，４−二リン酸（ＰＩ（３，４）Ｐ２）、及びホスファチジルイノシトール−３，４，５−三リン酸（ＰＩ（３，４，５）Ｐ３）を各々産生できる。クラスＩＩのＰＩ３Ｋは、ＰＩ及びＰＩ４Ｐをリン酸化できる。クラスＩＩＩのＰＩ３Ｋは、ＰＩをリン酸化できるのみである（非特許文献１；非特許文献５；及び非特許文献２）。
【０００３】
クラスＩのＰＩ３Ｋは、ｐ１１０触媒サブユニット及び調節サブユニットからなるヘテロ二量体であり、そのファミリーは、調節パートナー及び調節の機序に基づいてクラスＩａ及びクラスＩｂ酵素にさらに分類される。クラスＩａ酵素は、３種の異なる触媒サブユニット（ｐ１１０α、ｐ１１０β、及びｐ１１０δ）からなり、これらは５種の異なる調節サブユニット（ｐ８５α、ｐ５５α、ｐ５０α、ｐ８５β、及びｐ５５γ）と二量体化する。全ての触媒サブユニットは、全ての調節サブユニットと相互作用して、種々のヘテロ二量体を形成できる。クラスＩａのＰＩ３Ｋは一般に、調節サブユニットＳＨ２ドメインと、活性化受容体、又はＩＲＳ−１等のアダプタータンパク質の特異的リン酸化チロシン残基との相互作用を介して、受容体チロシンキナーゼの成長因子刺激に応答して活性化される。低分子量ＧＴＰアーゼ（一例としてｒａｓ）はまた、受容体チロシンキナーゼ活性化と関連してＰＩ３Ｋの活性化に関与している。ｐ１１０α及びｐ１１０βの両方は、全ての細胞型において恒常的に発現されており、一方ｐ１１０δの発現は、白血球集団及びいくつかの上皮細胞により限定されている。対照的に、単一のクラスＩｂ酵素は、ｐ１０１調節サブユニットと相互作用するｐ１１０γ触媒サブユニットからなる。さらに、クラスＩｂ酵素は、Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）系に応答して活性化され、その発現は白血球に限定されているようである。
【０００４】
スキームＡ：ＰＩ（４，５）Ｐ２のＰＩ（３，４，５）Ｐ３への変換
【化１】
0005502077.tif 000002
【０００５】
上記のスキームＡに例示されているように、ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）は、イノシトール環の３番目の炭素のヒドロキシルをリン酸化する。ＰｔｄＩｎｓ（３，４，５）Ｐ３、ＰｔｄＩｎｓ（３，４）Ｐ２及びＰｔｄＩｎｓ（３）Ｐを生じさせるホスホイノシチドのリン酸化によって、細胞増殖、細胞分化、細胞成長、細胞サイズ、細胞生存、アポトーシス、接着、細胞運動、細胞移動、走化性、浸潤、細胞骨格の再構築、細胞形態変化、小胞輸送及び代謝経路に不可欠であるものを含めて、種々のシグナル伝達経路のためのセカンドメッセンジャーを生じさせる（非特許文献３；及び非特許文献６）。
【０００６】
これらのリン酸化したシグナル伝達産物の生成に関与するＰＩ３キナーゼの活性は、元来、ウイルス腫瘍性タンパク質、並びにホスファチジルイノシトール（ＰＩ）及びそのリン酸化誘導体をイノシトール環の３’−ヒドロキシルにおいてリン酸化する成長因子受容体チロシンキナーゼと関連するものとして同定された（非特許文献７）。しかし、より最近の生化学試験により、クラスＩのＰＩ３キナーゼ（例えば、クラスＩＡアイソフォームＰＩ３Ｋδ）が、二重特異性キナーゼ酵素（それらが脂質キナーゼ（ホスホイノシチドのリン酸化）並びにタンパク質キナーゼ活性の両方を示すことを意味する）であり、分子内制御機構としての自己リン酸化を含めて、基質として他のタンパク質をリン酸化できることが明らかにされた（非特許文献８）。ＰＩ３Ｋが重要な役割を果たす細胞過程には、アポトーシスの抑制、アクチン骨格の再構築、心筋細胞成長、インスリンによるグリコーゲン合成酵素刺激、ＴＮＦαが媒介する好中球プライミング及びスーパーオキシド生成、並びに白血球の遊走及び内皮細胞への接着が含まれる。
【０００７】
ＰＩ３キナーゼ活性化は、細胞成長、分化、及びアポトーシスを含めた広範囲の細胞応答に関与していると考えられる（非特許文献９；及び非特許文献１０）。ＰＩ３キナーゼは、白血球活性化のいくつかの態様において関与しているようである。ｐ８５関連ＰＩ３キナーゼは、抗原に応答してＴ細胞が活性化するための重要な共刺激分子であるＣＤ２８の細胞質ドメインと物理的に関連することが示されてきた（非特許文献１１；及び非特許文献１２）。ＣＤ２８によるＴ細胞の活性化は、抗原による活性化の閾値を下げ、増殖反応の規模及び持続時間を増加させる。これらの作用は、重要なＴ細胞成長因子であるインターロイキン−２（ＩＬ２）を含めたいくつかの遺伝子の転写の増加と関連する（非特許文献１３）。
【０００８】
ＰＩ３Ｋγは、ＪＮＫ活性のＧベータ−ガンマ−依存性調節のメディエーターとして同定されてきており、Ｇベータ−ガンマは、ヘテロ三量体Ｇタンパク質のサブユニットである（非特許文献１４）。最近（非特許文献１５）、ＰＩ３Ｋγは、様々なＧ（ｉ）共役受容体を介して炎症性シグナルを中継し、肥満細胞機能、白血球との関連における刺激、及び例えば、サイトカイン、ケモカイン、アデノシン、抗体、インテグリン、凝集因子、成長因子、ウイルス又はホルモンを含めた免疫学の中心となることが記載されてきた（非特許文献１６；非特許文献１５；及び非特許文献１７）。
【０００９】
酵素のファミリーの個々のメンバーに対する特異的阻害剤は、各酵素の機能を解読するための貴重なツールを提供する。２種の化合物、ＬＹ２９４００２及びウォルトマンニン（下記参照）は、ＰＩ３キナーゼ阻害剤として広範に使用されてきた。これらの化合物は、クラスＩのＰＩ３キナーゼの四つのメンバーを識別しないため非特異的ＰＩ３Ｋ阻害剤である。例えば、様々なクラスＩのＰＩ３キナーゼの各々に対するウォルトマンニンのＩＣ５０値は、１〜１０ｎＭの範囲である。同様に、これらのＰＩ３キナーゼの各々に対するＬＹ２９４００２のＩＣ５０値は、約１５〜２０μＭであり（非特許文献１８）、また、ＣＫ２プロテインキナーゼに対して５〜１０マイクロモルであり、ホスホリパーゼに対してある程度の阻害活性がある。ウォルトマンニンは、ＰＩ３Ｋ酵素の触媒ドメインに共有結合することによって、ＰＩ３Ｋ活性を不可逆的に阻害する菌代謝物である。ウォルトマンニンによるＰＩ３Ｋ活性の阻害は、細胞外因子に対するその後の細胞応答を排除する。例えば、好中球は、ＰＩ３Ｋを刺激し、ＰｔｄＩｎｓ（３、４、５）Ｐ３を合成することによって、ケモカインｆＭｅｔ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ（ｆＭＬＰ）に応答する。この合成は、侵入する微生物の好中球破壊に関与する呼吸バーストの活性化と相関している。ウォルトマンニンによる好中球の処理は、ｆＭＬＰによって誘発される呼吸バースト反応を防止する（非特許文献１９）。実際に、ウォルトマンニンを用いたこれらの実験、及び他の実験的証拠は、造血系統の細胞、特に好中球、単球、及び他のタイプの白血球におけるＰＩ３Ｋ活性が、急性及び慢性炎症と関連する非記憶免疫応答の多くに関与していることを示す。
【化２】
0005502077.tif 000003
【００１０】
ウォルトマンニンを使用した研究に基づいて、ＰＩ３キナーゼの機能はまた、Ｇタンパク質共役受容体による白血球シグナル伝達のいくつかの態様のために必要とされるという証拠がある（非特許文献１９）。さらに、ウォルトマンニン及びＬＹ２９４００２は、好中球遊走及びスーパーオキシド放出を遮断することが示されてきた。
【００１１】
癌遺伝子及び癌抑制遺伝子の調節解除は、例えば、細胞成長及び増殖の増加又は細胞生存の増加によって悪性腫瘍の形成に寄与することが現在よく理解されている。ＰＩ３Ｋファミリーによって媒介されるシグナル伝達経路は、増殖及び生存を含めたいくつかの細胞プロセスにおいて中心的役割を有し、これらの経路の調節解除は、広範囲のヒト癌及び他の疾患の原因となる因子であることがまた現在知られている（非特許文献３及び非特許文献２０）。ＰＩ３Ｋエフェクタータンパク質は、ＰｔｄＩｎｓ（３，４，５）Ｐ３と特異的に相互作用する保存されたプレクストリン相同（ＰＨ）ドメインを通して原形質膜に移動することによって、シグナル伝達経路及びネットワークを開始させる（非特許文献２１）。ＰｔｄＩｎｓ（３，４，５）Ｐ３及びＰＨドメインを通したエフェクタータンパク質シグナル伝達には、セリン／スレオニン（Ｓｅｒ／Ｔｈｒ）キナーゼ、チロシンキナーゼ、Ｒａｃ又はＡｒｆ  ＧＥＦ（グアニンヌクレオチド交換因子）及びＡｒｆ  ＧＡＰ（ＧＴＰアーゼ活性化タンパク質）が含まれる。
【００１２】
ＰＩ３Ｋは、Ｂ細胞及びＴ細胞において、Ｂ細胞中のブルトンチロシンキナーゼ（ＢＴＫ）及びＴ細胞中のインターロイキン−２−誘導性Ｔ細胞キナーゼ（ＩＴＫ）を含めたタンパク質チロシンキナーゼのＴｅｃファミリーの活性化を通して重要な役割を有する。ＰＩ３Ｋ活性化によって、ＢＴＫ又はＩＴＫは、原形質膜に移動し、そこでその後にＳｒｃキナーゼによってリン酸化される。活性化ＩＴＫの主要な標的の一つは、ホスホリパーゼＣ−γ（ＰＬＣγ１）（ＰｔｄＩｎｓ（４，５）Ｐ２をＩｎｓ（３，４，５）Ｐ３に加水分解し、細胞内カルシウムレベルの上昇を惹起する）、及びジアシルグリセロール（ＤＡＧ）（活性化Ｔ細胞中でプロテインキナーゼＣを活性することができる）である。
【００１３】
クラスＩＡのｐ１１０α及びｐ１１０βとは異なり、ｐ１１０δは、組織限定的な態様で発現する。リンパ球及びリンパ組織におけるその高発現レベルは、免疫系におけるＰＩ３Ｋが媒介するシグナル伝達における役割を示唆する。ｐ１１０δキナーゼ死（kinase dead）ノックインマウスはまた生存可能であり、それらの表現型は、免疫シグナル伝達における異常に限定されている（非特許文献２２）。これらのトランスジェニックマウスは、Ｂ細胞及びＴ細胞シグナル伝達におけるＰＩ３Ｋδの機能への見識を提供してきた。特に、ｐ１１０δは、ＣＤ２８及び／又はＴ細胞受容体（ＴＣＲ）シグナル伝達の下流のＰｔｄＩｎｓ（３，４，５）Ｐ３形成のために必要である。ＴＣＲの下流のＰＩ３Ｋシグナル伝達の重要な作用は、抗アポトーシス因子、及びサイトカイン産生のための様々な転写因子をリン酸化するＡｋｔの活性化である。結果として、不活性なｐ１１０δを有するＴ細胞は、増殖並びにＴｈ１及びＴｈ２サイトカイン分泌の異常を有する。ＣＤ２８によるＴ細胞の活性化は、抗原によるＴＣＲ活性化の閾値を減少させ、増殖反応の規模及び持続時間を増加させる。これらの作用は、重要なＴ細胞成長因子であるＩＬ２を含めたいくつかの遺伝子の転写におけるＰＩ３Ｋδ依存性増加によって媒介される。
【００１４】
したがって、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、喘息、ＣＯＰＤ及び嚢胞性線維症等の呼吸器疾患と関連する、Ｔ細胞が媒介する炎症反応の調整におけるその役割によって治療上の利点を提供することが予測される。さらに、Ｔ細胞を標的とした治療は、副腎皮質ステロイド節約特性を実現し得るという指摘があり（非特許文献２３）、これは、それが呼吸器疾患において独立で、又は吸入若しくは経口糖質コルチコステロイドと組み合わせて有用な治療を提供し得ることを示唆する。ＰＩ３Ｋ阻害剤はまた、喘息において長時間作用性β−アゴニスト（ＬＡＢＡ）等の他の従来の治療と並んで使用し得る。
【００１５】
血管系において、ＰＩ３Ｋδは内皮細胞に発現し、ＴＮＦαに応答したこれらの細胞の好接着性状態（proadhesive state）を調整することによって好中球輸送に関与している（非特許文献２４）。内皮細胞のＴＮＦαが誘発するシグナル伝達におけるＰＩ３Ｋδが果たす役割は、Ａｋｔリン酸化とＰＤＫ１活性との薬理学的阻害によって示される。さらに、ＰＩ３Ｋδは、ＶＥＧＦ経路によって血管透過性及び気道組織の浮腫に関与している（非特許文献２５）。これらの観察は、喘息と関連する白血球血管外遊走及び血管透過性の合わせた減少によって、喘息におけるＰＩ３Ｋδ阻害のさらなる利点を示唆する。さらに、ＰＩ３Ｋδ活性は、インビトロ及びインビボの両方で肥満細胞機能に必要であり（非特許文献２６；及び非特許文献２７）、これはＰＩ３Ｋ阻害が、喘息、アレルギー性鼻炎及びアトピー性皮膚炎等のアレルギー性適応症のために治療上の利点であるはずであることをさらに示唆する。
【００１６】
Ｂ細胞増殖、抗体分泌、Ｂ細胞抗原及びＩＬ−４受容体シグナル伝達、Ｂ細胞抗原提示能におけるＰＩ３Ｋδの役割はまた、十分に確立しており（非特許文献２２；非特許文献２８；及び非特許文献２９）、関節リウマチ又は全身性エリテマトーデス等の自己免疫疾患における役割が指摘されている。したがって、ＰＩ３Ｋ阻害剤はまた、これらの適応症のために有効であり得る。
【００１７】
ＰＩ３Ｋδの薬理学的阻害は、ＩＣＡＭコーティングしたアガロースマトリックスインテグリン依存性バイアス系（agarose matrix integrin-dependent biased system）上のｆＭＬＰ依存性好中球走化性を阻害する（非特許文献３０）。ＰＩ３Ｋδの阻害は、黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）に対する好中球が媒介する食作用及び殺菌力に影響せずに、好中球活性化、接着及び遊走を調節する（非特許文献３１）。全体的に、ＰＩ３Ｋδ阻害は、生得的な免疫防御に必要とされる好中球機能を包括的に阻害しないはずであることをデータは示唆する。好中球におけるＰＩ３Ｋδの役割は、ＣＯＰＤ又は関節リウマチ等の組織再構築が関与する炎症性疾患を治療するためのさらなる領域を提供する。
【００１８】
さらに、クラスＩａのＰＩ３Ｋ酵素はまた、直接的又は間接的に、多種多様のヒト癌における腫瘍発生の一因となるという優れた証拠がまたある（非特許文献３２）。例えば、ＰＩ３Ｋδの阻害は、急性骨髄性白血病等の悪性血液疾患の治療のための治療的役割を有し得る（非特許文献３３）。さらに、ｐ１１０α（ＰＩＫ３ＣＡ遺伝子）内の活性化変異は、結腸及び乳房及び肺の腫瘍等の様々な他の腫瘍と関連してきた（非特許文献３４）。
【００１９】
ＰＩ３Ｋは、有痛性炎症状態における中枢感作の確立において関与することがまた示された（非特許文献３５）。
【００２０】
ＰＩ３キナーゼ活性を阻害する化合物を調製するための試みがなされており、いくつかのこのような化合物は当技術分野で開示されてきた。しかし、ＰＩ３キナーゼによって媒介される病理学的反応の数に鑑みて、種々の状態の治療に使用できるＰＩ３キナーゼ阻害剤に対する継続的な必要性が存在する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００２１】
【非特許文献１】Vanhaesebroeck et al., Trends Biochem. Sci. 22(7) p. 267-72 (1997)
【非特許文献２】Leslie et al., Chem. Rev. 101(8) p. 2365-80 (2001)
【非特許文献３】Katso et al., Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 17 p. 615-75 (2001)
【非特許文献４】Toker, Cell. Mol. Life Sci. 59(5) p. 761-79 (2002)
【非特許文献５】Vanhaesebroeck et al., Exp. Cell Res. 253(1) p. 239-54 (1999)
【非特許文献６】Stein et al., Mol. Med. Today 6(9)p. 347-57 (2000)
【非特許文献７】Panayotou et al., Trends Cell Biol. 2 p. 358-60 (1992)
【非特許文献８】Vanhaesebroeck et al., EMBO J. 18(5) p. 1292-302 (1999)
【非特許文献９】Parker, Current Biology、5(6) p. 577-79 (1995)
【非特許文献１０】Yao et al., Science 267 (5206) p. 2003-06 (1995)
【非特許文献１１】Pages et al., Nature 369 p. 327-29 (1994)
【非特許文献１２】Rudd, Immunity 4 p. 527-34 (1996)
【非特許文献１３】Fraser et al., Science 251 (4991) p. 313-16 (1991)
【非特許文献１４】Lopez-Ilasaca et al., J. Biol. Chem. 273(5) p. 2505-8 (1998)
【非特許文献１５】Laffargue et al., Immunity 16(3) p. 441-51 (2002)
【非特許文献１６】Lawlor et al., J. Cell Sci. 114 (Pt 16) p. 2903-10 (2001)
【非特許文献１７】Stephens et al., Curr. Opinion Cell Biol. 14(2) p. 203-13 (2002)
【非特許文献１８】Fruman et al., Ann. Rev. Biochem. 67 p. 481-507 (1998)
【非特許文献１９】Thelen et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91 p. 4960-64 (1994)
【非特許文献２０】Foster et al., J. Cell Science (2003) 116(15) p. 3037-3040
【非特許文献２１】Vanhaesebroeck et al., Annu. Rev. Biochem. (2001) 70 p. 535-602
【非特許文献２２】Okkenhaug et al., Science (2002) 297 p. 1031-4
【非特許文献２３】Alexander et al., Lancet (1992) 339 p. 324-8
【非特許文献２４】Puri et al., Blood (2004) 103(9) p. 3448-56
【非特許文献２５】Lee et al., J. Allergy Clin. Immunol. (2006) 118(2) p. 403-9
【非特許文献２６】Ali et al., Nature (2004) 431 p. 1007-11
【非特許文献２７】Ali et al., J. Immunol. (2008) 180(4) p. 2538-44
【非特許文献２８】Al-Alwan et al., J. Immunol. (2007) 178(4) p. 2328-35
【非特許文献２９】Bilancio et al., Blood (2006) 107(2) p. 642-50
【非特許文献３０】Sadhu et al., J. Immunol. (2003) 170(5) p. 2647-54
【非特許文献３１】Sadhu et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. (2003) 308(4) p. 764-9
【非特許文献３２】Vivanco and Sawyers, Nature Reviews Cancer (2002) 2(7) p. 489-501
【非特許文献３３】Billottet et al., Oncogene (2006) 25(50) p. 6648-59
【非特許文献３４】Samuels et al., Science (2004) 304 (5670) p. 554
【非特許文献３５】Pezet et al., The J. of Neuroscience (2008) 28(16) p. 4261-4270
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２２】
本発明者らは、ＰＩ３キナーゼ活性の阻害剤である新規な化合物を発見した。ＰＩ３キナーゼ阻害剤である化合物は、不適切なＰＩ３キナーゼ活性が関連する障害の治療において、例えば、ＰＩ３キナーゼ機序によって媒介される障害の治療及び予防において有用であり得る。このような障害には、喘息及び慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を含めた呼吸器疾患；アレルギー性鼻炎及びアトピー性皮膚炎を含めたアレルギー性疾患；関節リウマチ及び多発性硬化症を含めた自己免疫疾患；炎症性腸疾患を含めた炎症性障害；血栓症及びアテローム性動脈硬化症を含めた心血管疾患；血液悪性腫瘍；嚢胞性線維症；神経変性疾患；膵炎；多臓器不全；腎臓疾患；血小板凝集；癌；精子の運動性；移植拒絶；移植片拒絶；肺傷害；並びに関節リウマチ若しくは骨関節炎と関連する疼痛、背痛、一般の炎症性疼痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性ニューロパシー、炎症性神経因性疼痛（トラマ）、三叉神経痛及び中枢痛を含めた疼痛が含まれる。
【００２３】
一実施形態において、本発明の化合物は、他のキナーゼよりＰＩ３キナーゼに対して選択性であることを示し得る。例えば、本発明の化合物は、ＤＮＡ依存性プロテインキナーゼ（ＤＮＡ−ＰＫ）よりＰＩ３キナーゼに対して選択性であることを示し得る。
【００２４】
一実施形態において、本発明の化合物は、他のＰＩ３キナーゼよりＰＩ３Ｋδに対して選択性であることを示し得る。例えば、本発明の化合物は、ＰＩ３Ｋα及び／又はＰＩ３ＫβよりＰＩ３Ｋδに対して選択性であることを示し得る。
【課題を解決するための手段】
【００２５】
本発明は、特定の新規な化合物を対象とする。具体的には、本発明は、式（Ｉ）の化合物、及びその塩を対象とし、
【化３】
0005502077.tif 000004
【００２６】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、下記で定義する通りである。
【００２７】
これらの化合物は、ＰＩ３キナーゼ活性の阻害剤である。ＰＩ３キナーゼ阻害剤である化合物は、喘息及び慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）等の、不適切なＰＩ３キナーゼ活性と関連する障害の治療において有用であり得る。したがって、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物をさらに対象とする。本発明はまたさらに、ＰＩ３キナーゼ活性を阻害する方法、及び式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を使用した、それと関連する障害の治療を対象とする。本発明はまたさらに、本発明の化合物の調製のための方法を対象とする。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）
【化４】
0005502077.tif 000005
【００２９】
［式中、
Ｒ１は、９員又は１０員二環式ヘテロアリール（この９員又は１０員二環式ヘテロアリールは、酸素及び窒素から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を含有しており、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ハロ又は−ＣＮによって場合により置換されている）であり；
Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、−ＯＲ５、ハロ、−（ＣＨ２）ｍＮＲ６Ｒ７、−ＳＯ２Ｒ８及びフェニル（このフェニルは、Ｃ１〜６アルキル及び−ＯＲ９から独立に選択される１又は２個の置換基によって場合により置換されている）から独立に選択される１又は２個の置換基によって置換されていてもよいピリジニルであり；
Ｒ３は、水素又はフルオロであり；
Ｒ４は、水素、メチル又はエチルであり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜６アルキル又は６員へテロシクリル（この６員へテロシクリルは、酸素及び窒素から選択される１個のヘテロ原子を含有しており、Ｃ１〜６アルキルによって場合により置換されている）であり；
Ｒ６及びＲ７は、それぞれ、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル又は６員へテロシクリル（この６員へテロシクリルは、酸素及び窒素から選択される１個のヘテロ原子を含有しており、Ｃ１〜６アルキルによって場合により置換されている）であるか、又は、Ｒ６及びＲ７は、それらが結合されている窒素原子と一緒に連結されていて、５もしくは６員へテロシクリル又は１０員二環式ヘテロシクリル（この５もしくは６員へテロシクリル又は１０員二環式ヘテロシクリルは、酸素原子、イオウ原子又はさらなる窒素原子を場合により含有しており、Ｃ１〜６アルキル；Ｃ３〜６シクロアルキル；ハロ；オキソ；ハロによって置換されていてもよいフェニル；ピリジニル；−（ＣＨ２）ｎＯＲ１０；−（ＣＨ２）ｐＮＲ１１Ｒ１２；−ＣＯＲ１３；及び−ＳＯ２Ｒ１４から独立に選択される１又は２個の置換基によって場合により置換されている）を形成しており；
Ｒ８、Ｒ１３及びＲ１４は、それぞれ、独立にＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ９は、水素又はＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜６アルキル又は−（ＣＨ２）ｑフェニルであり；
Ｒ１１及びＲ１２は、それらが結合されている窒素原子と一緒に連結されていて、酸素原子を含有していてもよい５員又は６員へテロシクリルを形成しており；
ｍ、ｎ、ｐ及びｑは、それぞれ、独立に０、１又は２である］
で表される化合物ならびにその塩（以下「本発明の化合物」）に関する。
【００３０】
さらなる実施形態において、本発明は、式（ＩＡ）
【化５】
0005502077.tif 000006
【００３１】
［式中、
Ｒ１は、９員又は１０員二環式ヘテロアリール（この９員又は１０員二環式ヘテロアリールは、酸素及び窒素から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を含有しており、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ハロ又は−ＣＮによって場合により置換されている）であり；
Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、−ＯＲ５、ハロ、−（ＣＨ２）ｍＮＲ６Ｒ７、−ＳＯ２Ｒ８及びフェニル（このフェニルは、Ｃ１〜６アルキル及び−ＯＲ９から独立に選択される１又は２個の置換基によって場合により置換されている）から独立に選択される１又は２個の置換基によって置換されていてもよいピリジニルであり；
Ｒ３は、水素又はフルオロであり；
Ｒ４は、水素、メチル又はエチルであり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜６アルキル又は６員へテロシクリル（この６員へテロシクリルは、酸素及び窒素から選択される１個のヘテロ原子を含有しており、Ｃ１〜６アルキルによって場合により置換されている）であり；
Ｒ６及びＲ７は、それぞれ、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル又は６員へテロシクリル（この６員へテロシクリルは、酸素及び窒素から選択される１個のヘテロ原子を含有しており、Ｃ１〜６アルキルによって場合により置換されている）であるか、又は、Ｒ６及びＲ７は、それらが結合されている窒素原子と一緒に連結されていて、酸素原子又はさらなる窒素原子を含有していてもよい５員又は６員へテロシクリル（この５員又は６員へテロシクリルは、Ｃ１〜６アルキルによって場合により置換されている）を形成しており；
Ｒ８は、Ｃ１〜６アルキルであり；
Ｒ９は、水素又はＣ１〜６アルキルであり；
ｍは、０、１又は２である］
で表される化合物ならびにその塩に関する。
【００３２】
一実施形態において、Ｒ１は、９員又は１０員二環式ヘテロアリール（この９員又は１０員二環式ヘテロアリールは、酸素及び窒素から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を含有しており、Ｃ１〜６アルキルによって場合により置換されている）である。さらなる実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル（例えばＣ１〜４アルキル例えばメチル）によって置換されていてもよいインドリルである。
【００３３】
一実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル及び−（ＣＨ２）ｍＮＲ６Ｒ７から独立に選択される１又は２個の置換基によって置換されていてもよいピリジニルである。もう１つの実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル（例えばＣ１〜４アルキル例えばメチル又はイソプロピル）によって置換されていてもよいピリジニルである。さらなる実施形態において、Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｍＮＲ６Ｒ７によって置換されていてもよいピリジニルである。
【００３４】
一実施形態において、Ｒ３は、水素である。
【００３５】
一実施形態において、Ｒ４は、水素である。もう１つの実施形態において、Ｒ４は、メチルである。
【００３６】
一実施形態において、Ｒ５は、水素又はＣ１〜６アルキル（例えばＣ１〜４アルキル例えばメチル又はエチル）である。
【００３７】
一実施形態において、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル又は６員へテロシクリル（この６員へテロシクリルは、酸素及び窒素から選択される１個のヘテロ原子を含有しており、Ｃ１〜６アルキルによって場合により置換されている）であるか、又は、Ｒ６及びＲ７は、それらが結合されている窒素原子と一緒に連結されていて、酸素原子又はさらなる窒素原子を含有していてもよい５員又は６員へテロシクリル（この５員又は６員へテロシクリルは、Ｃ１〜６アルキルによって場合により置換されている）を形成している。もう１つの実施形態において、Ｒ６は水素であり、Ｒ７はＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル又は６員へテロシクリル（この６員へテロシクリルは、酸素及び窒素から選択される１個のヘテロ原子を含有しており、Ｃ１〜６アルキルによって場合により置換されている）である。もう１つの実施形態において、Ｒ６は水素であり、Ｒ７はＣ３〜６シクロアルキル（例えばシクロプロピル）である。もう１つの実施形態において、Ｒ６及びＲ７は、それらが結合されている窒素原子と一緒に連結されていて、酸素原子又はさらなる窒素原子を含有していてもよい５員又は６員へテロシクリル（この５員又は６員へテロシクリルは、Ｃ１〜６アルキルによって場合により置換されている）を形成している。もう１つの実施形態において、Ｒ６及びＲ７は、それらが結合されている窒素原子と一緒に連結されていて、酸素原子又はさらなる窒素原子を含有していてもよい６員へテロシクリル（この５員又は６員へテロシクリルは、Ｃ１〜６アルキルによって場合により置換されている）を形成している。さらなる実施形態において、Ｒ６及びＲ７は、それらが結合されている窒素原子と一緒に連結されていて、６員へテロシクリル（この６員へテロシクリルは、酸素原子又はさらなる窒素原子を場合により含有しており、Ｃ１〜６アルキルから独立に選択される１又は２個の置換基によって場合により置換されている）を形成している。
【００３８】
一実施形態において、Ｒ８は、Ｃ１〜４アルキル例えばメチルである。
【００３９】
一実施形態において、Ｒ９は、Ｃ１〜４アルキル例えばメチルである。
【００４０】
一実施形態において、Ｒ１０は、−（ＣＨ２）ｑフェニルである。
【００４１】
一実施形態において、Ｒ１１及びＲ１２は、それらが結合されている窒素原子と一緒に連結されていて、ピロリジニルを形成している。さらなる実施形態において、Ｒ１１及びＲ１２は、それらが結合されている窒素原子と一緒に連結されていて、モルホリニルを形成している。
【００４２】
一実施形態において、Ｒ１３は、Ｃ１〜４アルキル例えばメチルである。
【００４３】
一実施形態において、Ｒ１４は、Ｃ１〜４アルキル例えばメチルである。
【００４４】
一実施形態において、ｍは、０である。さらなる実施形態において、ｍは、１である。
【００４５】
一実施形態において、ｎは、０である。さらなる実施形態において、ｎは、１である。
【００４６】
一実施形態において、ｐは、１である。さらなる実施形態において、ｐは、２である。
【００４７】
一実施形態において、ｑは、０である。さらなる実施形態において、ｑは、１である。
【００４８】
本発明は、上記に記載されている置換基群のあらゆる組み合わせを保護していることは、理解されるべきである。
【００４９】
本発明の化合物群には、実施例１〜１００の化合物及びそれらの塩が含まれる。
【００５０】
一実施形態において、本発明の化合物は、
Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−３−メチル−２−ピリジンカルボキサミド；
３−ブロモ−Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−ピリジンカルボキサミド；
５−フルオロ−Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−６−［５−メチル−２−（メチルオキシ）フェニル］−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−６−（メチルオキシ）−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−６−メチル−２−ピリジンカルボキサミド；
３，５−ジフルオロ−Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−［１−エチル−６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−６−メチル−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−３−（メチルオキシ）−２−ピリジンカルボキサミド；
６−［（ジメチルアミノ）メチル］−Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−６−（４−モルホリニルメチル）−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−６−（１−ピペリジニルメチル）−２−ピリジンカルボキサミド；３−フルオロ−Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−３−（メチルスルホニル）−２−ピリジンカルボキサミド；
６−クロロ−３−フルオロ−Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−ピリジンカルボキサミド；
６−クロロ−Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−６−（メチルアミノ）−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−６−［（１−メチルエチル）アミノ］−２−ピリジンカルボキサミド；
６−（エチルアミノ）−Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−ピリジンカルボキサミド；
６−（ジエチルアミノ）−Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−ピリジンカルボキサミド；
６−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−６−（１−ピロリジニル）−２−ピリジンカルボキサミド；
６−（ジメチルアミノ）−Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−ピリジンカルボキサミド；
３，６−ジクロロ−Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−ピリジンカルボキサミド；
３−クロロ−Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−６−（４−モルホリニル）−２−ピリジンカルボキサミド；
３−クロロ−Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−６−（１−ピペリジニル）−２−ピリジンカルボキサミド；
３−クロロ−６−（ジメチルアミノ）−Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−ピリジンカルボキサミド；
６−フルオロ−Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−６−［メチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−６−［（１−メチル−４−ピペリジニル）アミノ］−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−２−ピリジンカルボキサミド；
６−クロロ−３−（ジメチルアミノ）−Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−ピリジンカルボキサミド；
３−（ジメチルアミノ）−Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−６−（４−モルホリニル）−２−ピリジンカルボキサミド；
３−（ジメチルアミノ）−Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−６−（１−ピペリジニル）−２−ピリジンカルボキサミド；
３−（ジメチルアミノ）−Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−６−（メチルアミノ）−２−ピリジンカルボキサミド；
３−（ジメチルアミノ）−６−（エチルアミノ）−Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−ピリジンカルボキサミド；
６−クロロ−Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−３−（４−モルホリニル）−２−ピリジンカルボキサミド；
６−クロロ−Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−３−（１−ピペリジニル）−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−５−（４−モルホリニル）−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−５−（１−ピペリジニル）−２−ピリジンカルボキサミド；
３−クロロ−Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−ピリジンカルボキサミド；
６−アミノ−Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−ピリジンカルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−５−メチル−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−メチル−３−ピリジンカルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−４−（メチルアミノ）−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−６−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−［６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−（メチルオキシ）−３−ピリジンカルボキサミド；
２−（エチルオキシ）−Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−３−ピリジンカルボキサミド；
５−ブロモ−Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−（１−ピロリジニル）−４−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−６−（４−モルホリニル）−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−（１−ピロリジニル）−４−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−６−メチル−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−３−（１−メチルエテニル）−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−３−（１−メチルエチル）−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−６−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−［３−フルオロ−６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−３−メチル−２−ピリジンカルボキサミド；
６−［（４，４−ジメチル−１−ピペリジニル）メチル］−Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−ピリジンカルボキサミド；
６−［（３，３−ジメチル−１−ピペリジニル）メチル］−Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−６−｛［４−（２−メチルプロピル）−１−ピペラジニル］メチル｝−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−６−｛［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］メチル｝−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−６−｛［４−（１−メチルエチル）−１−ピペリジニル］メチル｝−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−６−（｛４−［２−（４−モルホリニル）エチル］−１−ピペラジニル｝メチル）−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−６−（オクタヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イルメチル）−２−ピリジンカルボキサミド；
６−｛［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］メチル｝−Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−ピリジンカルボキサミド；
６−｛［４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペラジニル］メチル｝−Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−６−（オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イルメチル）−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−６−｛［２−（１−ピロリジニルメチル）−４−モルホリニル］メチル｝−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−６−｛［２−（２−メチルプロピル）−４−モルホリニル］メチル｝−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−６−｛［３−メチル−４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］メチル｝−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−６−［（３−フェニル−１−ピペリジニル）メチル］−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−６−（｛２−［（フェニルオキシ）メチル］−４−モルホリニル｝メチル）−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−６−（｛３−［（フェニルメチル）オキシ］−１−ピペリジニル｝メチル）−２−ピリジンカルボキサミド；
６−｛［４−（１−エチルプロピル）−１−ピペラジニル］メチル｝−Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−ピリジンカルボキサミド；
６−［（４−シクロペンチル−１−ピペラジニル）メチル］−Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−ピリジンカルボキサミド；
６−メチル−Ｎ−［１−メチル−６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−ピリジンカルボキサミド；
６−（４−モルホリニルメチル）−Ｎ−［６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−ピリジンカルボキサミド；
６−（１−ピペリジニルメチル）−Ｎ−［６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−ピリジンカルボキサミド；
６−［（４−メチル−３−オキソ−１−ピペラジニル）メチル］−Ｎ−［６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−ピリジンカルボキサミド；
６−［（４−アセチル−１−ピペラジニル）メチル］−Ｎ−［６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−ピリジンカルボキサミド；
６−｛［４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル］メチル｝−Ｎ−［６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−ピリジンカルボキサミド；
６−［（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）メチル］−Ｎ−［６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−ピリジンカルボキサミド；
６−｛［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］メチル｝−Ｎ−［６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−ピリジンカルボキサミド；
６−｛［３−メチル−４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］メチル｝−Ｎ−［６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−ピリジンカルボキサミド；
６−［（４，４−ジフルオロ−１−ピペリジニル）メチル］−Ｎ−［６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−ピリジンカルボキサミド；
６−（４−モルホリニルメチル）−Ｎ−［６−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−ピリジンカルボキサミド；
６−｛［４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル］メチル｝−Ｎ−［６−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−ピリジンカルボキサミド；
６−［（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）メチル］−Ｎ−［６−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−ピリジンカルボキサミド；
６−［（４，４−ジフルオロ−１−ピペリジニル）メチル］−Ｎ−［６−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−ピリジンカルボキサミド；
６−｛［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］メチル｝−Ｎ−［６−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−ピリジンカルボキサミド；
６−｛［３−メチル−４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］メチル｝−Ｎ−［６−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−ピリジンカルボキサミド；又は
その塩；
である。
【００５１】
もう１つの実施形態において、本発明の化合物は、
Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−３−メチル−２−ピリジンカルボキサミド；
３−ブロモ−Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−ピリジンカルボキサミド；
５−フルオロ−Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−６−［５−メチル−２−（メチルオキシ）フェニル］−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−６−（メチルオキシ）−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−６−メチル−２−ピリジンカルボキサミド；
３，５−ジフルオロ−Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−［１−エチル−６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−６−メチル−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−３−（メチルオキシ）−２−ピリジンカルボキサミド；
６−［（ジメチルアミノ）メチル］−Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−６−（４−モルホリニルメチル）−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−６−（１−ピペリジニルメチル）−２−ピリジンカルボキサミド；３−フルオロ−Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−３−（メチルスルホニル）−２−ピリジンカルボキサミド；
６−クロロ−３−フルオロ−Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−ピリジンカルボキサミド；
６−クロロ−Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−６−（メチルアミノ）−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−６−［（１−メチルエチル）アミノ］−２−ピリジンカルボキサミド；
６−（エチルアミノ）−Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−ピリジンカルボキサミド；
６−（ジエチルアミノ）−Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−ピリジンカルボキサミド；
６−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−６−（１−ピロリジニル）−２−ピリジンカルボキサミド；
６−（ジメチルアミノ）−Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−ピリジンカルボキサミド；
３，６−ジクロロ−Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−ピリジンカルボキサミド；
３−クロロ−Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−６−（４−モルホリニル）−２−ピリジンカルボキサミド；
３−クロロ−Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−６−（１−ピペリジニル）−２−ピリジンカルボキサミド；
３−クロロ−６−（ジメチルアミノ）−Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−ピリジンカルボキサミド；
６−フルオロ−Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−６−［メチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−６−［（１−メチル−４−ピペリジニル）アミノ］−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−２−ピリジンカルボキサミド；
６−クロロ−３−（ジメチルアミノ）−Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−ピリジンカルボキサミド；
３−（ジメチルアミノ）−Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−６−（４−モルホリニル）−２−ピリジンカルボキサミド；
３−（ジメチルアミノ）−Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−６−（１−ピペリジニル）−２−ピリジンカルボキサミド；
３−（ジメチルアミノ）−Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−６−（メチルアミノ）−２−ピリジンカルボキサミド；
３−（ジメチルアミノ）−６−（エチルアミノ）−Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−ピリジンカルボキサミド；
６−クロロ−Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−３−（４−モルホリニル）−２−ピリジンカルボキサミド；
６−クロロ−Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−３−（１−ピペリジニル）−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−５−（４−モルホリニル）−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−５−（１−ピペリジニル）−２−ピリジンカルボキサミド；
３−クロロ−Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−ピリジンカルボキサミド；
６−アミノ−Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−ピリジンカルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−５−メチル−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−メチル−３−ピリジンカルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−４−（メチルアミノ）−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−６−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−［６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−（メチルオキシ）−３−ピリジンカルボキサミド；
２−（エチルオキシ）−Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−３−ピリジンカルボキサミド；
５−ブロモ−Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−（１−ピロリジニル）−４−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−６−（４−モルホリニル）−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−（１−ピロリジニル）−４−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−６−メチル−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−３−（１−メチルエテニル）−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−３−（１−メチルエチル）−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−６−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−［３−フルオロ−６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−３−メチル−２−ピリジンカルボキサミド；又は
その塩；
である。
【００５２】
もう１つの実施形態において、本発明の化合物は、
Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−６−メチル−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−６−（４−モルホリニルメチル）−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−６−（１−ピペリジニルメチル）−２−ピリジンカルボキサミド；
６−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−６−（４−モルホリニル）−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−６−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−３−（１−メチルエチル）−２−ピリジンカルボキサミド；又は
その塩；
である。
【００５３】
さらなる実施形態において、本発明の化合物は、
Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−６−｛［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］メチル｝−２−ピリジンカルボキサミド；
６−｛［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］メチル｝−Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−ピリジンカルボキサミド；又は
その塩；
である。
【００５４】
用語と定義
【００５５】
「アルキル」とは、指定された数の構成員原子を有している飽和炭化水素鎖のことをいう。例えば、Ｃ１〜６アルキルとは、１〜６構成員原子を有しているアルキル基のことをいう。同様に、Ｃ１〜４アルキルとは、１〜４構成員原子を有しているアルキル基のことをいう。アルキル基は、線状又は分岐状であり得る。代表的な分岐状アルキル基は、１つ、２つ、又は３つの分岐を有している。アルキルとしては、メチル、エチル、プロピル（ｎ−プロピル及びイソプロピル）、ブチル（ｎ−ブチル、イソブチル、及びｔ−ブチル）、ペンチル（ｎ−ペンチル、イソペンチル、及びネオペンチル）、及びヘキシルが挙げられる。一実施形態において、アルキルは、メチルである。もう１つの実施形態において、アルキルは、エチルである。さらなる実施形態において、アルキルは、イソプロピルである。
【００５６】
「アルケニル」とは、指定された数の構成員原子及び少なくとも１つの二重結合を有している炭化水素鎖のことをいう。例えば、Ｃ２〜６アルケニルとは、２〜６構成員原子（例えば２〜４構成員原子）を有しているアルケニル基のことをいう。アルケニル基は、線状又は分岐状であり得る。アルケニルとしては、エテニル、２−プロペニル、３−ブテニル、２−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、３−メチル−２−ブテニル、３−メチルブト−２−エニル、３−ヘキセニル及び１，１−ジメチルブト−２−エニルが挙げられる。一実施形態において、アルケニルは、２−プロペニルである。
【００５７】
「シクロアルキル」とは、指定された数の構成員原子を有している飽和炭化水素環のことをいう。シクロアルキル基は、モノ環式環系である。例えば、Ｃ３〜６シクロアルキルとは、３〜６構成員原子を有しているシクロアルキル基のことをいう。一実施形態において、シクロアルキル基は、３又は４構成員原子を有している。さらなる実施形態において、シクロアルキル基は、５又は６構成員原子を有している。シクロアルキルとしては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルが挙げられる。一実施形態において、シクロアルキルは、シクロプロピルである。
【００５８】
「エナンチオマー豊富」とは、エナンチオマー過剰率がゼロより大きい生成物についてのことをいう。例えば、エナンチオマー豊富とは、エナンチオマー過剰率が５０％ｅｅより大きい、７５％ｅｅより大きい、９０％ｅｅより大きい生成物についてのことをいう。
【００５９】
「エナンチオマー過剰率」又は「ｅｅ」は、あるエナンチオマーの他のエナンチオマーに対する、パーセントで表される過剰率である。結果的に、ラセミ混合物では２つのエナンチオマーが等しい量で存在しているので、エナンチオマー過剰率はゼロである（０％ｅｅ）。しかしながら、１つのエナンチオマーが、生成物の９５％を構成するように濃縮されている場合、その場合はエナンチオマー過剰率は９０％ｅｅとなる（濃縮されたエナンチオマーの量（９５％）引くことの他のエナンチオマーの量（５％））。
【００６０】
「エナンチオマー純粋」とは、エナンチオマー過剰率が９９％ｅｅ以上の生成物についてのことをいう。
【００６１】
「半減期」とは、ある物質の量の半分がもう１つの化学的に別の種にインビトロ又はインビボで変換されるのに必要とされる時間のことをいう。
【００６２】
「ハロ」とは、ハロゲン基フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードのことをいう。一実施形態において、ハロゲン基は、フルオロ、クロロ又はブロモである。
【００６３】
「９員又は１０員二環式ヘテロアリール」とは、構成員原子として１〜３個のヘテロ原子を含有している縮合二環式芳香族環系のことをいう。１つのヘテロ原子を含有しているヘテロアリール基は、別のヘテロ原子を含有し得る。ヘテロアリール基は、場合により置換され得ると本明細書に記載されている場合は、そのとおりである。本発明でのヘテロアリール基は、９又は１０構成員原子を有している縮合二環式環系である。二環式ヘテロアリールとしては、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、インダゾリル、プリニル、ベンゾイミダゾリル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル、ピロロピリミジニル、キノリル、イソキノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、ベンゾピラニル、ベンゾオキサゾリル、フロピリジニル及びナフトリジニルが挙げられる。一実施形態において、二環式ヘテロアリールは、インドリルである。
【００６４】
「ヘテロ原子」とは、窒素、イオウ、もしくは酸素原子のことをいう。
【００６５】
「ヘテロシクリル」とは、特に断らない限り、環の構成員原子として１又は２ヘテロ原子を含有している飽和又は不飽和環のことをいう。とは言え、ヘテロシクリル環は、芳香族ではない。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリルは、飽和である。他の実施形態においては、ヘテロシクリルは、不飽和であるが芳香族ではない。１つより多いヘテロ原子を含有しているヘテロシクリル基は、異なるヘテロ原子を含有し得る。一実施形態において、本発明でのヘテロシクリル基は、５又は６構成員原子を有しているモノ環式環系である。ヘテロシクリル基は、場合により置換され得ると本明細書に記載されている場合は、そのとおりである。モノ環式ヘテロシクリルとしては、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル及びチアモルホリニルが挙げられる。一実施形態において、モノ環式ヘテロシクリルとしては、ピロリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルが挙げられる。もう１つの実施形態において、ヘテロシクリルは、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル又はモルホリニルである。一実施形態においては、本発明でのヘテロシクリル基は、１０構成員原子を有している二環式系である。二環式ヘテロシシルとしては、オクタヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニル及びオクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジニルが挙げられる。
【００６６】
「構成員原子」とは、鎖又は環を形成している原子又は原子群のことをいう。１つより多い構成員原子が鎖中、環内に存在している場合、それぞれの構成員原子は、鎖又は環中の隣接構成員原子に共有結合されている。鎖又は環上の置換基を作り上げている原子は、その鎖又は環の構成員原子ではない。
【００６７】
「置換されていてもよい」とは、本明細書でそのように記載されている場合、基（例えばへテロアリール）は置換されていなくてよいし又は１つ又はそれ以上の置換基で置換されていてもよいことを意味する。
【００６８】
基に関して「置換された」とは、基の構成員原子に結合されている水素原子が置き換えられていることを意味する。用語「置換された」には、そのような置換が、置換された原子及び置換基の許されている価数に従ったものであること及びその置換が安定な化合物をもたらすこと（すなわち、再配置、環化、又は除去等による変換を自然発生的に受けない置換）という暗黙の事項が含まれていることは理解されるべきである。いくつかの実施形態においては、１つより多い置換基で単一原子が置換されていることがその原子の許されている価数に従ったものである限り、そのような置換はあり得る。それぞれの置換された又は置換されていてもよい基に対しては適する置換基が本明細書に定義されている。
【００６９】
「薬学的に許容される」とは、妥当な医学的判断の範囲内で、理にかなった恩恵／リスク比と釣り合って、過剰な毒性、刺激性、あるいは他の問題又は合併症なしに人間、動物の組織と接触して用いるのに適している化合物、物質、組成物、及び剤形についてのことをいう。
【００７０】
本明細書で用いられている方法、スキーム及び実施例で使われている記号及び表記は、現代の科学文献、例えば、Journal of the American Chemical SocietyやJournal of Biological Chemistry、で使われているものと整合性がとれたものである。標準的な単一文字又は三文字略記号は、一般的には、特に断らない限りＬ配置にあると仮定されている、アミノ酸残基を表すのに用いられている。特に断らない限り、出発物質はすべて市販供給業者から得、さらに精製することなく用いた。具体的には、以下の略記号が、実施例中で及び明細書を通して使われ得る。
【００７１】
ＢＩＮＡＰ：２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ｇ：グラム
ｈ又はｈｒ：時間
ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート
ＨＰＬＣ：高性能液体クロマトグラフィー
ｍｇ：ミリグラム
ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィー／質量分光分析
Ｍ：モル濃度
ＭｅＣＮ：アセトニトリル
ＭｅＯＨ：メタノール
ｍｉｎ：分
ｍｌ又はｍＬ：ミリリットル
ｍｍｏｌ：ミリモル
ＭＰ：マクロ多孔質
μｌ：マイクロリットル
ＮＭＲ：核磁気共鳴
Ｐｄ２ｄｂａ３：トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２：［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４：テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
Ｒｔ又はＲｔ：保持時間
ＳＣＸ：強カチオン交換
ＳＰＥ：固相抽出
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＵＰＬＣ：超高性能液体クロマトグラフィー
ＵＶ：紫外線
【００７２】
ブラインへの全ての言及は、ＮａＣｌの飽和水溶液に対して行なわれる。
【００７３】
「本発明の化合物」の範囲内に含まれるのは、式（Ｉ）の化合物及びその塩の全ての溶媒和物（水和物を含めた）、複合体、多形、プロドラッグ、放射性標識された誘導体、立体異性体及び光学異性体である。
【００７４】
本発明の化合物は、固体又は液体形態で存在し得る。固体状態で、本発明の化合物は、結晶若しくは非結晶形態で、又はその混合物として存在し得る。結晶形態の本発明の化合物では、結晶化の間に溶媒分子が結晶格子に組み込まれる、薬学的に許容される溶媒和物が形成し得ることを当業者であれば理解するであろう。溶媒和物は、エタノール、イソプロパノール、ＤＭＳＯ、酢酸、エタノールアミン、及びＥｔＯＡｃ等の非水溶媒が関与することがあり、又は結晶格子中に組み込まれる溶媒として水が関与することがある。水が結晶格子に組み込まれる溶媒である溶媒和物は、典型的には「水和物」と称される。水和物には、化学量論的水和物、及び不定量の水を含有する組成物が含まれる。本発明には、全てのこのような溶媒和物が含まれる。
【００７５】
その様々な溶媒和物を含めて、結晶形態で存在する特定の本発明の化合物は、多型性（すなわち、異なる結晶構造で生じる能力）を示し得ることは、当業者であればさらに理解するであろう。これらの異なる結晶形態は典型的には、「多形」として知られている。本発明には、全てのこのような多形が含まれる。多形は同じ化学組成を有するが、結晶性固体状態のパッキング、幾何学的配置、及び他の記述的特性が異なる。したがって、多形は、形状、密度、硬度、変形能、安定性、及び溶解特性等の異なる物理学的性質を有し得る。多形は典型的には、異なる融点、ＩＲスペクトル、及びＸ線粉末回折パターンを示し、それは同定のために使用し得る。異なる多形は、例えば化合物の作製又は再結晶において使用される反応条件又は試薬を変更又は調節することによって生成し得ることは、当業者であれば理解するであろう。例えば、温度、圧力、又は溶媒の変化は、多形をもたらし得る。さらに、１種の多形は、特定の条件下で他の多形に自然発生的に変換し得る。
【００７６】
本発明にはまた、式（Ｉ）の化合物及びその塩と同一の同位体標識された化合物が含まれるが、一つ又は複数の原子が、天然で最も一般に見出される原子質量又は質量数と異なる原子質量又は質量数を有する原子によって置き換えられている。本発明の化合物に組み込むことのできる同位体の例には、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ及び１８Ｆ等の、水素、炭素、窒素、酸素及びフッ素同位体が含まれる。
【００７７】
式（Ｉ）による化合物は、一つ又は複数の不斉中心（キラル中心とも称される）を含有してもよく、したがって、個々のエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは他の立体異性体の形態、又はそれらの混合物として存在してもよい。キラル炭素原子等のキラル中心はまた、アルキル基等の置換基中に存在し得る。式（Ｉ）、又は本明細書において例示される任意の化学構造において存在するキラル中心の立体化学が特定されていない場合、構造は、任意の立体異性体及びその全ての混合物を包含することが意図される。したがって、一つ又は複数のキラル中心を含有する式（Ｉ）による化合物は、ラセミ混合物、鏡像異性的に濃縮された混合物として、又は鏡像異性的に純粋な個々の立体異性体として使用し得る。
【００７８】
一つ又は複数の不斉中心を含有する式（Ｉ）による化合物の個々の立体異性体は、当業者に公知の方法によって分割し得る。例えば、このような分割は、（１）ジアステレオマー塩、複合体又は他の誘導体の形成によって；（２）立体異性体特異的試薬による選択反応によって、例えば、酵素的酸化若しくは還元によって；又は（３）キラル環境（例えば、結合したキラル配位子を有するシリカ等のキラル支持体上、又はキラル溶媒の存在下）におけるガス−液体又は液体クロマトグラフィーによって実行し得る。所望の立体異性体が、上記の分離手順の一つによって別の化学成分に変換される場合、所望の形態を遊離するためにさらなるステップが必要であることは当業者であれば理解するであろう。代わりに、特定の立体異性体は、光学活性な試薬、基質、触媒若しくは溶媒を使用した不斉合成によって、又は不斉転換によって１種のエナンチオマーを他のエナンチオマーに変換することによって合成し得る。
【００７９】
式（Ｉ）による化合物はまた、幾何学的非対称性の中心を含有し得る。式（Ｉ）、又は本明細書において例示する任意の化学構造中に存在する幾何学的非対称性の中心の立体化学配置が特定されていない場合、構造は、トランス幾何異性体、シス幾何異性体、及びそれらの全ての混合物を包含することが意図される。同様に、全ての互変異性型はまた、このような互変異性体が平衡状態で存在しようとも、又は大部分が一つの形態で存在しようとも、式（Ｉ）に含まれる。
【００８０】
本明細書において式（Ｉ）の化合物及びその塩への言及は、遊離酸若しくは遊離塩基として、又はその塩として、例えば、薬学的に許容されるその塩としての式（Ｉ）の化合物を包含することを理解すべきである。したがって、一実施形態において、本発明は、遊離酸又は遊離塩基としての式（Ｉ）の化合物を対象とする。別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物及びその塩を対象とする。さらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩を対象とする。
【００８１】
式（Ｉ）による化合物の薬学的に許容される塩を調製し得ることを当業者であれば理解するであろう。実際に、本発明の特定の実施形態において、式（Ｉ）による化合物の薬学的に許容される塩は、このような塩が、より大きな安定性又は溶解性を分子に与え、それによって剤形への製剤が容易となるため、各々の遊離塩基又は遊離酸よりも好ましいことがある。したがって、本発明は、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩をさらに対象とする。
【００８２】
本明細書において使用する場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、対象化合物の所望の生物活性を保持し、最小の望ましくない毒性学的影響を示す塩を意味する。これらの薬学的に許容される塩は、化合物の最終の単離及び精製の間にｉｎ  ｓｉｔｕで、又はその遊離酸若しくは遊離塩基の形態の精製した化合物を、各々適切な塩基若しくは酸と別々に反応させることによって調製し得る。
【００８３】
薬学的に許容されない対イオン又は関連する溶媒を有する塩及び溶媒和物は、例えば、式（Ｉ）の他の化合物及びそれらの薬学的に許容される塩の調製における中間体として使用するために本発明の範囲内である。したがって、本発明の一実施形態は、式（Ｉ）の化合物及びその塩を包含する。
【００８４】
特定の実施形態において、式（Ｉ）による化合物は、酸性官能基を含有し得る。適切な薬学的に許容される塩には、このような酸性官能基の塩が含まれる。代表的な塩には、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、及び亜鉛塩等の薬学的に許容される金属塩；ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、及び亜鉛等の薬学的に許容される金属カチオンの炭酸塩及び炭酸水素塩；脂肪族アミン、芳香族アミン、脂肪族ジアミン、及びヒドロキシアルキルアミンを含めた薬学的に許容される有機第一級、第二級、及び第三級アミン（メチルアミン、エチルアミン、２−ヒドロキシエチルアミン、ジエチルアミン、ＴＥＡ、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、及びシクロヘキシルアミン等）が含まれる。
【００８５】
特定の実施形態において、式（Ｉ）による化合物は、塩基性官能基を含有してもよく、したがって適切な酸で処理することによって薬学的に許容される酸付加塩を形成することができる。適切な酸には、薬学的に許容される無機酸、及び薬学的に許容される有機酸が含まれる。代表的な薬学的に許容される酸付加塩には、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、メチル硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、スルファミン酸塩、リン酸塩、酢酸塩、ヒドロキシ酢酸塩、フェニル酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、イソ酪酸塩、吉草酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、アクリル酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、サリチル酸塩、ｐ−アミノサリチル酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、ヘプタン酸塩、フタル酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、ｏ−アセトキシ安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、ナフトエ酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、マンデル酸塩、タンニン酸塩、ギ酸塩、ステアリン酸塩、アスコルビン酸塩、パルミチン酸塩、オレイン酸塩、ピルビン酸塩、パモ酸塩、マロン酸塩、ラウリン酸塩、グルタル酸塩、グルタミン酸塩、エストレート塩、メタンスルホン酸塩（メシル酸塩）、エタンスルホン酸塩（エシル酸塩）、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、ｐ−アミノベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩）、及びナプタレン−２−スルホン酸塩が含まれる。
【００８６】
化合物の調製
本発明の化合物は、標準的な化学反応を含む種々の方法によって作製し得る。任意の上で定義した可変部分は、他に示さない限り、上で定義した意味を有し続ける。例示的な一般合成法を下記に示し、次いで本発明の特定の化合物は、実施例の項において調製される。
【００８７】
方法ａ
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が上記に定義されているとおりであり、Ｒ４が水素である式（Ｉ）で表される化合物、及びその塩は、式（ＩＢ）で表される化合物の適切に保護された誘導体を脱保護することを含む方法によって調製され得る。適切な保護基の例及び保護基を除去する方法は、T. W. Greene and P. G. M. Wuts ‘Protective Groups in Organic Synthesis' (3rd Ed., J. Wiley and Sons, 1999)に見出され得る。
【化６】
0005502077.tif 000007
【００８８】
これの一つの例として、式（Ｉ）で表される化合物は、式（ＩＢ）（ここで、インダゾール環窒素は、例えば、２−テトラヒドロピラニル等で保護されている）で表される化合物から、適切な条件下で脱保護することによって（例えば酸（例えば塩酸）で処理することによって）調製され得る。
【００８９】
式（ＩＢ）［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は上記に定義されているとおりであり、Ｐは２−テトラヒドロピラニルである］で表される化合物は、式（ＩＩ）
【化７】
0005502077.tif 000008
【００９０】
［式中、Ｒ１及びＲ３は上記に定義されているとおりである］で表される化合物から、（ｉ）式Ｒ２ＣＯＯＨ［式中、Ｒ２は上記に定義されているとおりである］で表される適する酸で処理し、そのあと適する酸を用いて脱保護することによって、又は（ｉｉ）式Ｒ２ＣＯＣｌ［式中、Ｒ２は上記に定義されているとおりである］で表される酸塩化物で処理し、そのあと適する酸で脱保護することによって、調製され得る。（ｉ）に適している条件としては、例えば、２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（市販されている）のような酸を、適する溶媒例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で、適する温度例えば室温（例えば約２０℃）で、カップリング試薬例えばＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートの存在下に、適する塩基例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下に、撹拌し、そのあと適する酸例えば塩酸で処理することが挙げられる。別法としては、（ｉｉ）は、適するアシル化剤例えば酸塩化物で、適する溶媒例えばジクロロメタン中で、適する塩基例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミンの存在下に、及び適する温度例えば室温（例えば２０℃）でアシル化し、そのあと適する酸例えば塩酸で処理することによって行われ得る。
【００９１】
Ｒ１及びＲ３が先に定義されているとおりである式（ＩＩ）で表される化合物は、式（ＩＩＩ）
【化８】
0005502077.tif 000009
【００９２】
［式中、Ｒ１及びＲ３は先に定義されているとおりである］で表される化合物から、Ｔｈａｌｅｓ  Ｈ−Ｃｕｂｅ（登録商標）中で、適する触媒例えばパラジウム／炭素の存在下で、適する溶媒例えば酢酸エチル中、適する温度例えば２０〜４０℃（例えば約３０℃）で、適する圧力例えば１〜５０ｂａｒ（例えば約３０ｂａｒ）で、水素化することによって調製され得る。
【００９３】
式（ＩＩＩ）［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は先に定義されているとおりである］で表される化合物は、式（ＩＶ）
【化９】
0005502077.tif 000010
【００９４】
［式中、Ｒ３は先に定義されているとおりである］で表される化合物から、マイクロ波照射下で、適するパラジウム触媒例えば１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリドの存在下で、適する溶媒例えば１，４−ジオキサン＋水中、適する塩基例えば炭酸ナトリウムの存在下に、及び適する温度例えば６０〜１８０℃（例えば約１５０℃）で、適するボロン酸エステル例えば４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドールで処理することによって調製され得る。
【００９５】
Ｒ３が先に定義されているとおりである式（ＩＶ）で表される化合物は、式（Ｖ）
【化１０】
0005502077.tif 000011
【００９６】
［式中、Ｒ３及びＲ４はＨである］で表される化合物（これは市販されている）から、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランで、適する酸触媒例えばピリジニウムｐ−トルエンスルホナートと共に、適する溶媒例えばジクロロメタン中で、及び適する温度例えば還流温度で処理することによって調製され得る。
【００９７】
方法ｂ
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が先に定義されているとおりである式（Ｉ）で表される化合物、及びその塩は、式（ＶＩ）
【化１１】
0005502077.tif 000012
【００９８】
［式中、Ｒ１、Ｒ３及びＲ４は先に定義されているとおりである］で表される化合物から、（ｉ）式Ｒ２ＣＯＯＨ［式中、Ｒ２は先に定義されているとおりである］で表される酸で処理すること、又は（ｉｉ）式Ｒ２ＣＯＣｌ［式中、Ｒ２は先に定義されているとおりである］で表される酸塩化物で処理すること、を含む方法によって調製され得る。
【００９９】
（ｉ）に適している条件としては、適する溶媒例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で、適する温度例えば室温（例えば２０℃）で、カップリング試薬例えばＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートの存在下に、及び適する塩基例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下に、撹拌することが挙げられる。別法としては、（ｉｉ）は、適する溶媒例えばジクロロメタン中で、適する塩基例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下に、及び適する温度例えば室温（例えば約２０℃）で、アシル化剤例えば酸塩化物で処理することによって行われ得る。
【０１００】
Ｒ１及びＲ３が先に定義されているとおりであり、Ｒ４がメチルである式（ＶＩ）で表される化合物は、式（ＶＩＩ）
【化１２】
0005502077.tif 000013
【０１０１】
［式中、Ｒ１及びＲ３は先に定義されているとおりであり、Ｒ４はメチルである］で表される化合物から、適する触媒例えばパラジウム／炭素の存在下で、適する溶媒例えば酢酸エチル中で、及び適する温度例えば室温（例えば２０℃）で、水素化することによって調製され得る。
【０１０２】
Ｒ１及びＲ３が先に定義されているとおりであり、Ｒ４がメチルである式（ＶＩＩ）で表される化合物は、式（ＶＩＩＩ）
【化１３】
0005502077.tif 000014
【０１０３】
［式中、Ｒ３は先に定義されているとおりであり、Ｒ４はメチルである］で表される化合物から、マイクロ波照射下で、適するパラジウム触媒例えば１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリドの存在下で、適する溶媒例えば１，４−ジオキサン＋水中、適する塩基例えば炭酸ナトリウムの存在下に、及び適する温度例えば６０〜１８０℃（例えば約１５０℃）で、適するボロン酸エステル例えば４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドールで処理することによって調製され得る。
【０１０４】
Ｒ３が先に定義されているとおりであり、Ｒ４がメチルである式（ＶＩＩＩ）で表される化合物は、先に記載されている式（Ｖ）で表される化合物から、適する溶媒例えばテトラヒドロフラン中で、適する塩基例えば水素化ナトリウムの存在下に、及び適する温度例えば−１０〜２０℃（例えば約０℃）で、適するアルキル化剤例えばヨードメタンで処理することによって調製され得る。
【０１０５】
Ｒ１、Ｒ３及びＲ４が先に定義されているとおりである式（ＶＩ）で表される化合物は、式（ＩＸ）
【化１４】
0005502077.tif 000015
【０１０６】
［式中、Ｒ３及びＲ４はＨである］で表される化合物（これは市販されている）から、適するパラジウム触媒例えば１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリドの存在下で、適する溶媒例えば１，４−ジオキサンと水の混合物中、適する塩基例えば炭酸ナトリウムの存在下に、適する温度例えば６０〜２００℃（例えば約１１５℃）で、適するボロン酸又はボロン酸エステル例えば４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（市販されている）で処理することによっても調製され得る。別法としては、この方法は、適する温度例えば６０〜２００℃（例えば約１５０℃）で、マイクロ波照射下で行われ得る。
【０１０７】
方法ｃ
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が先に定義されているとおりである式（Ｉ）で表される化合物、及びその塩は、式（Ｘ）
【化１５】
0005502077.tif 000016
【０１０８】
［式中、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は先に定義されているとおりである］で表される化合物から、マイクロ波照射下で、適するパラジウム触媒例えば１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリドの存在下で、適する溶媒例えば１，４−ジオキサンと水の混合物中、適する塩基例えば炭酸ナトリウムの存在下に、及び適する温度例えば６０〜２００℃（例えば１５０℃）で、適するボロン酸又はボロン酸エステル例えば４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（市販されている）で処理することを含む方法によって調製され得る。
【０１０９】
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が先に定義されているとおりである式（Ｘ）で表される化合物は、式（ＸＩ）
【化１６】
0005502077.tif 000017
【０１１０】
［式中、Ｒ３及びＲ４は先に定義されているとおりである］で表される化合物から、（ｉ）式Ｒ２ＣＯＯＨ［式中、Ｒ２は先に定義されているとおりである］で表される酸で処理することによって、又は（ｉｉ）式Ｒ２ＣＯＣｌ［式中、Ｒ２は先に定義されているとおりである］で表される酸塩化物で処理することによって、調製され得る。（ｉ）に適している条件としては、適する温度例えば室温（例えば約２０℃）で、カップリング試薬例えばＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートの存在下に、及び適する塩基例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下に、適する溶媒例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で撹拌することが挙げられる。別法としては、（ｉｉ）は、適する溶媒例えばジクロロメタン中で、適する塩基例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下に、及び適する温度例えば室温（例えば約２０℃）で、アシル化剤例えば酸塩化物で処理することによって行われ得る。
【０１１１】
Ｒ３が先に定義されているとおりであり、Ｒ４がエチルである式（ＸＩ）で表される化合物は、先に記載されている式（ＩＸ）で表される化合物（これは市販されている）から、適する溶媒例えばテトラヒドロフラン中で、適する塩基例えば水素化ナトリウムの存在下に、及び適する温度（例えば−１０〜２０℃、例えば０℃）で、適するアルキル化剤例えばヨードエタンで処理することによって、調製され得る。
【０１１２】
方法ｄ
Ｒ１、Ｒ２及びＲ４が先に定義されているとおりであり、Ｒ３がＦである式（Ｉ）で表される化合物は、式（ＸＩＩ）
【化１７】
0005502077.tif 000018
【０１１３】
［式中、Ｒ１及びＲ４は先に定義されているとおりである］で表される化合物から、（ｉ）式Ｒ２ＣＯＯＨ［式中、Ｒ２は先に定義されているとおりである］で表される酸で処理すること、又は（ｉｉ）式Ｒ２ＣＯＣｌ［式中、Ｒ２は先に定義されているとおりである］で表される酸塩化物で処理すること、を含む方法によって、調製され得る。（ｉ）に適している条件としては、適する温度例えば室温（例えば約２０℃）で、カップリング試薬例えばＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートの存在下に、及び適する塩基例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下に、適する溶媒例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で撹拌することが挙げられる。別法としては、（ｉ）は、適する溶媒例えばジクロロメタン中で、適する塩基例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下に、及び適する温度例えば室温（例えば約２０℃）で、アシル化剤例えば酸塩化物で処理することによって行われ得る。
【０１１４】
Ｒ１及びＲ４が先に定義されているとおりである式（ＸＩＩ）で表される化合物は、式（ＸＩＩＩ）
【化１８】
0005502077.tif 000019
【０１１５】
［式中、Ｒ４は先に定義されているとおりである］で表される化合物から、マイクロ波照射下で、適するパラジウム触媒例えば１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリドの存在下で、適する溶媒例えば１，４−ジオキサンと水の混合物中、適する塩基例えば炭酸ナトリウムの存在下に、及び適する温度例えば６０〜２００℃（例えば１５０℃）で、適するボロン酸又はボロン酸エステル例えば４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（市販されている）で処理することによって、調製され得る。
【０１１６】
Ｒ４が先に定義されているとおりである式（ＸＩＩＩ）で表される化合物は、式（ＸＩＶ）
【化１９】
0005502077.tif 000020
【０１１７】
［式中、Ｒ４は先に定義されているとおりである］で表される化合物から、適する溶媒例えばメタノール中で、及び適する温度例えば０〜５０℃（例えば約２０℃）で、適する還元剤例えば亜ジチオン酸ナトリウムで処理することによって調製され得る。
【０１１８】
Ｒ４がＨである式（ＸＩＶ）で表される化合物は、先に記載されている式（Ｖ）で表される化合物から、マイクロ波照射下で、適する溶媒例えばアセトニトリル＋酢酸中で、及び適する温度例えば８０〜１８０℃（例えば約１５０℃）で、適するフッ素化剤例えば１−（クロロメチル）−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン（市販されている）で処理することによって、調製され得る。
【０１１９】
Ｒ１及びＲ３が先に定義されているとおりであり、Ｒ２が、−（ＣＨ２）ｍＮＲ６Ｒ７によって置換されていてもよいピリジニルであり、Ｐが保護基（例えばベンゼンスルホニル）である式（ＩＢ）で表される化合物、及び、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が先に定義されているとおりであり、Ｒ４がメチルである式（Ｉ）で表される化合物、ならびにこれらの塩は、式（ＸＶＡ）及び（ＸＶＢ）
【化２０】
0005502077.tif 000021
【０１２０】
［式中、Ｒ１及びＲ３は先に定義されているとおりであり、Ｒ２ａは、−（ＣＨ２）ｍＸ［式中、Ｘは、例えば、Ｃｌのような脱離基である］によって置換されていてもよいピリジニルであって、Ｐは、例えばベンゼンスルホニルのような保護基である］で表される化合物から、適する塩基例えばＤＩＰＥＡ、適する活性化剤例えばヨウ化ナトリウムの存在下にあり、適する溶媒例えばアセトニトリル中の、式ＮＨＲ６Ｒ７で表されるアミンで処理すること、適する温度例えば２０℃〜１２０℃（例えば約７０℃）に加熱すること、を含む方法によって調製され得る。
【０１２１】
当業者なら解るように、式（ＸＶＡ）で表わされる化合物においては、保護基Ｐは、インダゾールの１又は２位にあり得る。
【０１２２】
Ｒ１及びＲ３が先に定義されているとおりであり、Ｒ２ａが、−（ＣＨ２）ｍＸ［式中、Ｘは、脱離基例えばＣｌである］によって置換されていてもよいピリジニルであって、Ｐが保護基（例えばベンゼンスルホニル）である式（ＸＶＡ）及び（ＸＶＢ）で表される化合物は、式（ＸＶＩＡ）及び（ＸＶＩＢ）
【化２１】
0005502077.tif 000022
【０１２３】
［式中、Ｒ１及びＲ３は先に定義されているとおりである］で表される化合物から、適する塩基例えばピリジンの存在下に、適する溶媒例えばＤＣＭ中で、及び適する温度例えば室温で、式Ｒ２ａＣＯＣｌ［式中、Ｒ２ａは先に定義されているとおりである］で表される酸塩化物で処理することを含む方法によって調製され得る。
【０１２４】
Ｒ２ａが先に定義されているとおりである式Ｒ２ａＣＯＣｌで表される化合物は、式Ｒ２ａＣＯ２Ｈ［式中、Ｒ２ａは先に定義されているとおりである］で表される化合物から、ＤＭＦ（触媒量）の存在下に及び適する温度例えば還流に加熱しながら、適する溶媒例えばクロロホルム中塩化チオニルで処理することによって、調製され得る。
【０１２５】
つまり、一実施形態において、本発明は、
ａ）式（ＩＢ）
【化２２】
0005502077.tif 000023
【０１２６】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は先に定義されているとおりである］で表される化合物の適切に保護された誘導体を脱保護すること；
ｂ）式（ＶＩ）
【化２３】
0005502077.tif 000024
【０１２７】
［式中、Ｒ１、Ｒ３及びＲ４は先に定義されているとおりである］で表される化合物を、（ｉ）式Ｒ２ＣＯＯＨ［式中、Ｒ２は先に定義されているとおりである］で表される酸と、又は（ｉｉ）式Ｒ２ＣＯＣｌ［式中、Ｒ２は先に定義されているとおりである］で表される酸塩化物と、反応させること；
ｃ）式（Ｘ）
【化２４】
0005502077.tif 000025
【０１２８】
［式中、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は先に定義されているとおりである］で表される化合物を、適するボロン酸又はボロン酸エステルと反応させること；又は
ｄ）Ｒ１、Ｒ２及びＲ４が先に定義されているとおりであり、Ｒ３がＦである式（Ｉ）で表される化合物、又はその塩については、式（ＸＩＩ）
【化２５】
0005502077.tif 000026
【０１２９】
［式中、Ｒ１及びＲ４は先に定義されているとおりである］で表される化合物を、（ｉ）式Ｒ２ＣＯＯＨ［式中、Ｒ２は先に定義されているとおりである］で表される酸と、又は（ｉｉ）式Ｒ２ＣＯＣｌ［式中、Ｒ２は先に定義されているとおりである］で表される酸塩化物と、反応させること；
ｅ）Ｒ１、Ｒ３及びＲ４が先に定義されているとおりであり、Ｒ２が、−（ＣＨ２）ｍＮＲ６Ｒ７によって置換されていてもよいピリジニルである式（Ｉ）で表される化合物、及びその塩については、式（ＸＶＡ）又は（ＸＶＢ）
【化２６】
0005502077.tif 000027
【０１３０】
［式中、Ｒ１及びＲ３は先に定義されているとおりであり、Ｒ２ａは、−（ＣＨ２）ｍＸ［式中、Ｘは脱離基である］によって置換されていてもよいピリジニルであって、Ｐは保護基である］で表される化合物を、式ＮＨＲ６Ｒ７で表されるアミンと反応させ、そのあと必要な場合は脱保護すること；
を含む、本発明の化合物の調製方法を提供する。
【０１３１】
使用方法
本発明の化合物は、ＰＩ３キナーゼ活性の阻害剤である。ＰＩ３キナーゼ阻害剤である化合物は、喘息及び慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）等の、根底にある病態が不適切なＰＩ３キナーゼ活性に（少なくとも部分的に）起因する障害の治療において有用であり得る。「不適切なＰＩ３キナーゼ活性」とは、特定の患者において予想される正常なＰＩ３キナーゼ活性から逸脱した任意のＰＩ３キナーゼ活性を意味する。不適切なＰＩ３キナーゼは、例えば、活性の異常な増加、又はＰＩ３キナーゼ活性のタイミング及び若しくは制御の異常の形態を取ることがある。次いで、このような不適切な活性は、例えば、プロテインキナーゼの過剰発現又は変異からもたらされ、不適切又は制御されない活性化を引き起こし得る。したがって、別の態様において、本発明は、このような障害を治療する方法を対象とする。
【０１３２】
このような障害には、喘息及び慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を含めた呼吸器疾患；アレルギー性鼻炎及びアトピー性皮膚炎を含めたアレルギー性疾患；関節リウマチ及び多発性硬化症を含めた自己免疫疾患；炎症性腸疾患を含めた炎症性障害；血栓症及びアテローム性動脈硬化症を含めた心血管疾患；血液悪性腫瘍；嚢胞性線維症；神経変性疾患；膵炎；多臓器不全；腎臓疾患；血小板凝集；癌；精子の運動性；移植拒絶；移植片拒絶；肺傷害；並びに関節リウマチ若しくは骨関節炎と関連する疼痛、背痛、一般の炎症性疼痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性ニューロパシー、炎症性神経因性疼痛（トラマ）、三叉神経痛及び中枢痛を含めた疼痛が含まれる。
【０１３３】
本発明の治療方法は、安全かつ有効な量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を、それを必要としている患者に投与することを含む。本発明の個々の実施形態には、安全かつ有効な量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を、それを必要としている患者に投与することによって、上記の障害の任意の一つを治療する方法が含まれる。
【０１３４】
本明細書において使用する場合、障害に関連して「治療する」とは、（１）障害、又は障害の生物学的徴候の一つ若しくは複数を寛解又は予防すること、（２）（ａ）障害をもたらす、又は障害に関与する生物学的カスケードにおける一つ若しくは複数の時点、又は（ｂ）障害の生物学的徴候の一つ若しくは複数を妨げる、（３）障害と関連する症状又は作用の一つ若しくは複数を軽減する、あるいは（４）障害、又は障害の生物学的徴候の一つ若しくは複数の進行を遅延させることを意味する。
【０１３５】
前述の通り、障害の「治療」には、障害の予防が含まれる。「予防」は絶対的用語ではないことを当業者であれば理解するであろう。医学において、「予防」とは、障害又はその生物学的徴候の可能性又は重症度を実質的に減少させ、あるいはこのような障害又はその生物学的徴候の発生を遅延させるための、薬物の予防的投与を意味すると理解される。
【０１３６】
本明細書において使用する場合、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩又は他の薬学的活性剤に関連して「安全かつ有効な量」とは、正しい医学的判断の範囲内で、（合理的な利益／リスク比で）患者の状態を治療するのに十分であるが、重篤な副作用を回避するのに十分に低い化合物の量を意味する。安全かつ有効な量の化合物は、選択した特定化合物（例えば、化合物の効力、有効性、及び半減期を考慮して）；選択した投与経路；治療する障害；治療する障害の重症度；治療を受ける患者の年齢、サイズ、体重、及び健康状態；治療を受ける患者の病歴；治療期間；併用療法の性質；所望の治療効果；並びに同様の要因によって変化するが、それにも関わらず当業者は日常的に決定することができる。
【０１３７】
本明細書において使用する場合、「患者」とは、ヒト（成人及び小児を含めた）又は他の動物を意味する。一実施形態において、「患者」とは、ヒトを意味する。
【０１３８】
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、全身投与及び局所投与の両方を含めた、任意の適切な投与経路によって投与してもよい。全身投与には、経口投与、非経口投与、経皮的投与及び直腸投与が含まれる。非経口投与とは、経腸的又は経皮的以外の投与経路を意味し、典型的には注射又は注入による。非経口投与には、静脈内、筋内、及び皮下の注射又は注入が含まれる。局所投与には、皮膚への塗布、並びに眼球内、耳、膣内、吸入及び鼻腔内投与が含まれる。吸入とは、口を通して又は鼻道を通しての吸入であれ、患者の肺への投与を意味する。一実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、経口的に投与してもよい。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、吸入によって投与してもよい。さらなる実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、鼻腔内に投与してもよい。好ましくは、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、吸入によって投与される。
【０１３９】
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、一度に、又はいくつかの用量を所与の期間に様々な時間間隔で投与する投与計画に従って投与してもよい。例えば、用量は、１日当たり１回、２回、３回、又は４回投与してもよい。一実施形態において、用量は、１日当たり１回投与してもよい。さらなる実施形態において、用量は、１日当たり２回投与してもよい。用量は、所望の治療効果が達成されるまで、又は所望の治療効果を維持するために無期限に投与してもよい。式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩のための適切な投与計画は、吸収、分布、及び半減期等のその化合物の薬物動態特性によって決まり、それは当業者が決定することができる。さらに、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩についてのそのような投与計画を実施する期間を含めた適切な投与計画は、当業者の知識及び専門的意見の範囲内で、治療する障害、治療する障害の重症度、治療を受ける患者の年齢及び健康状態、治療を受ける患者の病歴、併用療法の性質、所望の治療効果、並びに同様の要因によって変化する。適切な投与計画は、投与計画への個々の患者の反応を考慮して、又は時が経つにつれて個々の患者の必要性が変化するにつれて、調節を必要とし得ることは、このような当業者はさらに理解されるであろう。
【０１４０】
典型的な１日投与量は、選択した特定の投与経路によって変化し得る。経口投与のための典型的な１日投与量は、全体重１ｋｇ当たり０．００１ｍｇ〜５０ｍｇ、例えば、全体重１ｋｇ当たり１ｍｇ〜１０ｍｇの範囲である。例えば、経口投与のための１日投与量は、患者毎に１０ｍｇ〜１ｇ等の、患者毎に０．５ｍｇ〜２ｇでよい。
【０１４１】
さらに、式（Ｉ）の化合物は、プロドラッグとして投与してもよい。本明細書において使用する場合、式（Ｉ）の化合物の「プロドラッグ」は、患者への投与によって、式（Ｉ）の化合物をインビボで最終的に遊離させる、化合物の機能的誘導体である。式（Ｉ）の化合物のプロドラッグとしての投与によって、当業者が下記の一つ又は複数を行なうことが可能となることがある。（ａ）化合物の活性の発生をインビボで改良し、（ｂ）化合物の作用持続時間をインビボで改良し、（ｃ）化合物の輸送又は分布をインビボで改良し、（ｄ）化合物の溶解性をインビボで改良し、（ｅ）化合物が直面する副作用又は他の障害を克服する。プロドラッグを調製するために使用される典型的な機能的誘導体には、インビボで化学的又は酵素的に切断可能な化合物の修飾が含まれる。ホスフェート、アミド、エステル、チオエステル、カーボネート、及びカルバメートの調製が含まれるこのような修飾は、当業者には周知である。
【０１４２】
したがって、本発明は、安全かつ有効な量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を、それを必要としている患者に投与することを含む、不適切なＰＩ３キナーゼ活性が媒介する障害を治療する方法を提供する。
【０１４３】
一実施形態において、不適切なＰＩ３キナーゼ活性が媒介する障害は、呼吸器疾患（喘息及び慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を含む）；アレルギー性疾患（アレルギー性鼻炎及びアトピー性皮膚炎を含む）；自己免疫疾患（関節リウマチ及び多発性硬化症を含む）；炎症性障害（炎症性腸疾患を含む）；心血管疾患（血栓症及びアテローム性動脈硬化症を含む）；血液悪性腫瘍；嚢胞性線維症；神経変性疾患；膵炎；多臓器不全；腎臓疾患；血小板凝集；癌；精子の運動性；移植拒絶；移植片拒絶；肺傷害；並びに疼痛（関節リウマチ若しくは骨関節炎と関連する疼痛、背痛、一般の炎症性疼痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性ニューロパシー、炎症性神経因性疼痛（トラマ）、三叉神経痛及び中枢痛を含む）からなる群から選択される。
【０１４４】
一実施形態において、不適切なＰＩ３キナーゼ活性が媒介する障害は、呼吸器疾患である。さらなる実施形態において、不適切なＰＩ３キナーゼ活性が媒介する障害は、喘息である。さらなる実施形態において、不適切なＰＩ３キナーゼ活性が媒介する障害は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）である。
【０１４５】
一実施形態において、不適切なＰＩ３キナーゼ活性が媒介する障害は、疼痛である。
【０１４６】
一実施形態において、本発明は、薬物療法において使用するための式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。別の実施形態において、本発明は、不適切なＰＩ３キナーゼ活性が媒介する障害の治療において使用するための、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。さらなる実施形態において、本発明は、不適切なＰＩ３キナーゼ活性が媒介する障害の治療において使用するための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【０１４７】
組成物
式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩は、必ずしもそうではないが通常、患者への投与の前に、医薬組成物に製剤される。したがって、別の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩と、一種若しくは複数の薬学的に許容される添加剤とを含む医薬組成物を対象とする。
【０１４８】
本発明の医薬組成物は、バルク形態で調製及びパッケージングしてもよく、安全かつ有効な量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を抽出し、次いで粉末又はシロップ等と共に患者に与えることができる。代わりに、本発明の医薬組成物は、単位剤形で調製及びパッケージングしてもよく、各々の物理的個別単位は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含有する。単位剤形で調製されるとき、本発明の医薬組成物は典型的には、例えば、０．５ｍｇ〜１ｇ、又は１ｍｇ〜７００ｍｇ、又は５ｍｇ〜１００ｍｇの式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含有し得る。
【０１４９】
本発明の医薬組成物は典型的には、１種の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含有する。
【０１５０】
本明細書において使用する場合、「薬学的に許容される添加剤」とは、医薬組成物に形態又は粘度を与えることに関与する薬学的に許容される材料、組成物又はビヒクルを意味する。各添加剤は、患者に投与されたときに式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の有効性を実質的に減少させるような相互作用、及び薬学的に許容されない医薬組成物をもたらすような相互作用が回避されるように、混合したときに医薬組成物の他の成分と適合性でなくてはならない。さらに、各添加剤は当然ながら、例えば、十分に高純度の薬学的に許容されるものでなければならない。
【０１５１】
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される添加剤又は添加剤（複数）は典型的には、所望の投与経路によって患者に投与するために適合された剤形に製剤される。例えば、剤形には、（１）経口投与（錠剤、カプセル剤、カプレット剤、丸剤、トローチ剤、散剤、シロップ剤、エリキシル剤、懸濁剤、溶液剤、乳剤、サシェ剤、及びカシェ剤等）、（２）非経口投与（無菌溶液剤、懸濁剤、及び再構成のための散剤等）、（３）経皮的投与（経皮パッチ剤等）、（４）直腸投与（坐剤等）、（５）吸入（エアゾール剤、溶液剤、及び乾燥散剤等）、並びに（６）局所投与（クリーム剤、軟膏剤、ローション剤、溶液剤、ペースト剤、スプレー剤、フォーム剤、及びゲル剤等）のために適合されたものが含まれる。
【０１５２】
適切な薬学的に許容される添加剤は、選択した特定の剤形によって変化する。さらに、適切な薬学的に許容される添加剤は、それらが組成物中で果たす特定の機能で選択してもよい。例えば、特定の薬学的に許容される添加剤は、均一な剤形の生成を容易にするそれらの能力で選択してもよい。特定の薬学的に許容される添加剤は、安定的な剤形の生成を容易にするそれらの能力で選択してもよい。特定の薬学的に許容される添加剤は、患者にいったん投与されると、一つの器官又は体の部分から、別の器官又は体の部分への、化合物又は式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の運搬又は輸送を容易にするそれらの能力で選択してもよい。特定の薬学的に許容される添加剤は、患者の薬剤服用順守を高めるそれらの能力で選択してもよい。
【０１５３】
適切な薬学的に許容される添加剤には、下記のタイプの添加剤（賦形剤、充填剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤、造粒剤、コーティング剤、湿潤剤、溶剤、共溶剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、香味剤、香味マスキング剤、着色剤、固化防止剤、湿潤剤、キレート剤、可塑剤、粘度増加剤、抗酸化剤、保存剤、安定剤、界面活性剤、及び緩衝剤）が含まれる。特定の薬学的に許容される添加剤は、複数の機能を果たすことがあり、どれだけの添加剤が製剤中に存在し、どのような他の添加剤が製剤中に存在するかによって代替機能を果たすことがあることは当業者であれば理解するであろう。
【０１５４】
当業者は、本発明において使用するための適切な量の適切な薬学的に許容される添加剤を選択することを可能とする当技術分野の知識及び技術を有する。さらに、薬学的に許容される添加剤について記載されており、適切な薬学的に許容される添加剤を選択する上で有用であり得る、当業者が利用可能ないくつかのリソースがある。例には、Remington’s Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Company)、The Handbook of Pharmaceutical Additives(Gower Publishing Limited)、及びThe Handbook of Pharmaceutical Excipients(American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press)が含まれる。
【０１５５】
本発明の医薬組成物は、当業者に公知の技術及び方法を使用して調製される。当技術分野で一般に使用されるこれらの方法のいくつかは、Remington’s Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Company)に記載されている。
【０１５６】
したがって、別の態様において、本発明は、成分を混合することを含む、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩と、一種若しくは複数の薬学的に許容される添加剤とを含む医薬組成物を調製する方法を対象とする。式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、例えば、周囲温度及び大気圧で混合することによって調製し得る。
【０１５７】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、経口投与のために製剤される。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、吸入投与のために製剤される。さらなる実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、鼻腔内投与のために製剤される。好ましくは、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、吸入投与のために製剤される。
【０１５８】
一態様によれば、本発明は、安全かつ有効な量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩と、賦形剤又は充填剤とを含む、錠剤又はカプセル剤等の固体経口剤形を対象とする。適切な賦形剤及び充填剤には、ラクトース、スクロース、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、デンプン（例えば、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、及びアルファ化デンプン）、セルロース及びその誘導体（例えば、微結晶性セルロース）、硫酸カルシウム、並びに第二リン酸カルシウムが含まれる。経口固体剤形は、結合剤をさらに含み得る。適切な結合剤には、デンプン（例えば、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、及びアルファ化デンプン）、ゼラチン、アカシア、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、トラガカント、グアーガム、ポビドン、並びにセルロース及びその誘導体（例えば、微結晶性セルロース）が含まれる。経口固体剤形は、崩壊剤をさらに含み得る。適切な崩壊剤には、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロース、アルギン酸、及びカルボキシメチルセルロースナトリウムが含まれる。経口固体剤形は、滑沢剤をさらに含み得る。適切な滑沢剤には、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、及びタルクが含まれる。
【０１５９】
適切な場合には、経口投与のための投与単位製剤は、マイクロカプセル化することができる。組成物はまた、例えば、コーティング、又はポリマー、ワックス若しくは同様のもの中に微粒子状材料を埋め込むことによって調製して、放出を持続又は維持することができる。
【０１６０】
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩はまた、標的可能な薬物担体として可溶性ポリマーとカップリングさせてもよい。このようなポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルタミドフェノール、又はパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシドポリリシンを含めることができる。さらに、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、薬物の制御放出を達成することにおいて有用な生分解性ポリマーのクラス、例えば、ポリ乳酸、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、及びヒドロゲルの架橋又は両親媒性ブロックコポリマーとカップリングさせてもよい。
【０１６１】
別の態様において、本発明は、液体経口剤形を対象とする。溶液剤、シロップ剤及びエリキシル剤等の経口液体は、一定量が所定の量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含有するように、投与単位形態で調製することができる。シロップ剤は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を適切に香味付けされた水溶液に溶解することによって調製することができ、一方エリキシル剤は、無毒性アルコール性ビヒクルを使用することによって調製される。懸濁剤は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を無毒性ビヒクルに分散させることによって製剤することができる。可溶化剤及び乳化剤（エトキシ化イソステアリルアルコール及びポリオキシエチレンソルビトールエーテル等）、保存剤、香味添加物（ハッカ油又は天然甘味剤又はサッカリン又は他の人工甘味剤等）等を加えることもできる。
【０１６２】
別の態様において、本発明は、例えば、乾燥粉末、エアゾール、懸濁液、又は溶液組成物として、吸入による患者への投与のために適合された剤形を対象とする。好ましくは、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む、吸入のために適合された乾燥粉末組成物を対象とする。
【０１６３】
吸入による肺への送達のための乾燥粉末組成物は典型的には、微粉化した粉末として式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を、微粉化した粉末として一種若しくは複数の薬学的に許容される添加剤と共に含む。乾燥粉末における使用に特に適している薬学的に許容される添加剤は当業者には公知であり、ラクトース、デンプン、マンニトール、並びに単糖類、二糖類、及び多糖類が含まれる。微粉化した粉末は、例えば、微粒子化及び粉砕によって調製し得る。一般に、粉砕した（例えば、微粒子化した）化合物は、約１〜約１０ミクロンのＤ５０値（例えば、レーザー回折を使用して測定すると）によって定義することができる。
【０１６４】
乾燥粉末は、複数（非定用量）の乾燥粉末形態の医薬を保存するのに適したレザーバーを有するレザーバードライパウダー吸入器（ＲＤＰＩ）によって患者に投与してもよい。ＲＤＰＩには典型的には、レザーバーから送達位置へと各医薬用量を計量するための手段が含まれる。例えば、計量手段は、第１の位置（レザーバーからの医薬でカップを充填し得る）から第２の位置（吸入のために患者が医薬定用量を利用できる）への可動性の計量カップを含み得る。
【０１６５】
代わりに、乾燥粉末は、複数用量ドライパウダー吸入器（ＭＤＰＩ）での使用のためにカプセル（例えば、ゼラチン若しくはプラスチック）、カートリッジ、又はブリスターパック中で提示してもよい。ＭＤＰＩは、複数の確定した用量（又はその部分）の医薬を含有（又は違う方法で保持）する複数用量のパック内に医薬が含まれている吸入器である。乾燥粉末がブリスターパックとして提示されているとき、それは、乾燥粉末形態の医薬を含有するために複数のブリスターを含む。ブリスターは典型的には、そこからの医薬の放出を簡単にするために通常の態様で配置されている。例えば、ブリスターは、円盤形態のブリスターパック上で全体的に環状の態様で配置されていてもよく、又はブリスターは、例えば、ストリップ又はテープを含めて、細長い形状でよい。各カプセル、カートリッジ、又はブリスターは、例えば、２０μｇ〜１０ｍｇの式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含有し得る。
【０１６６】
エアゾール剤は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を液化噴射剤に懸濁又は溶解することによって形成し得る。適切な噴射剤には、ハロカーボン、炭化水素、及び他の液化ガスが含まれる。代表的な噴射剤には、トリクロロフルオロメタン（噴射剤１１）、ジクロロフルオロメタン（噴射剤１２）、ジクロロテトラフルオロエタン（噴射剤１１４）、テトラフルオロエタン（ＨＦＡ−１３４ａ）、１，１−ジフルオロエタン（ＨＦＡ−１５２ａ）、ジフルオロメタン（ＨＦＡ−３２）、ペンタフルオロエタン（ＨＦＡ−１２）、ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ−２２７ａ）、ペルフルオロプロパン、ペルフルオロブタン、ペルフルオロペンタン、ブタン、イソブタン、及びペンタンが含まれる。式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含むエアゾール剤は典型的には、定量吸入器（ＭＤＩ）によって患者に投与される。このような装置は、当業者には公知である。
【０１６７】
エアゾール剤は、界面活性剤、滑沢剤、共溶剤及び他の添加剤等の、典型的にはＭＤＩと共に使用するさらなる薬学的に許容される添加剤を含有し、製剤の物理的安定性を改善し、バルブ性能を改善し、溶解性を改善し、又は味を改善してもよい。
【０１６８】
したがって本発明のさらなる態様として、任意選択で界面活性剤及び／又は共溶剤と組み合わせた、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩と、噴射剤としてフルオロカーボン又は水素含有クロロフルオロカーボンとを含む、医薬エアゾール製剤を提供する。
【０１６９】
本発明の別の態様によれば、噴射剤が１，１，１，２−テトラフルオロエタン、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロ−ｎ−プロパン、及びこれらの混合物から選択される、医薬エアゾール製剤を提供する。
【０１７０】
本発明の製剤は、適切な緩衝剤を加えることによって緩衝させてもよい。
【０１７１】
吸入器又は吹入器中で使用するための、例えばゼラチンのカプセル及びカートリッジは、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び適切な粉末基剤（ラクトース又はデンプン等）の吸入のための混合粉末を含有して製剤してもよい。各カプセル又はカートリッジは一般に、２０μｇ〜１０ｍｇの式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含有してもよい。代わりに、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、ラクトース等の添加剤なしに提示してもよい。
【０１７２】
本発明による局所組成物中の式（Ｉ）の活性化合物又はその薬学的に許容される塩の割合は、調製される製剤の詳細なタイプによるが、０．００１〜１０重量％の範囲である。一般に調製品の大部分のタイプについて、使用される割合は、０．００５〜１％、例えば、０．０１〜０．５％の範囲である。しかし、吸入又は吹入のための散剤において、使用される割合は通常、０．１〜５％の範囲である。
【０１７３】
エアゾール製剤は好ましくは、エアゾールの各定用量又は「ひと吹き」が２０μｇ〜１０ｍｇ、好ましくは２０μｇ〜２０００μｇ、さらに好ましくは約２０μｇ〜５００μｇの式（Ｉ）の化合物を含有するように準備される。投与は、１日１回、又は１日数回、例えば、２回、３回、４回又は８回であり、例えば、毎回１、２又は３用量を与えてもよい。エアゾール剤による全体的な１日用量は、１００μｇ〜１０ｍｇ、好ましくは２００μｇ〜２０００μｇの範囲内である。吸入器又は吹入器中のカプセル及びカートリッジによって送達される全体的な１日用量及び定用量は一般に、エアゾール製剤によって送達されるものの２倍である。
【０１７４】
懸濁エアゾール製剤の場合、微粒子状（例えば、微粒子化した）薬物の粒径は、エアゾール製剤の投与によって実質的に全ての薬物の肺への吸入を可能にする等であるべきであり、したがって１００ミクロン未満、望ましくは２０ミクロン未満、特に１〜１０ミクロンの範囲（１〜５ミクロン、さらに好ましくは２〜３ミクロン等）である。
【０１７５】
本発明の製剤は、例えば、超音波処理又は高剪断ミキサーを用いて、適切な容器中の選択した噴射剤中の医薬及び式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の分散又は溶解によって調製し得る。この方法は、望ましくは制御された湿度条件下で行なわれる。
【０１７６】
本発明によるエアゾール製剤の化学的及び物理的安定性並びに薬学的許容性は、当業者には周知の技術によって決定し得る。したがって、例えば、成分の化学的安定性は、例えば、生成物を長期保存した後、ＨＰＬＣアッセイによって決定し得る。物理的安定性データは、例えば、漏れ試験による、バルブ送達アッセイ（操作毎の平均ショット重量）による、用量再現性アッセイ（操作毎の活性成分）及び噴霧分散度分析による等の他の従来の分析技術から得てもよい。
【０１７７】
本発明による懸濁エアゾール製剤の安定性は、従来の技術によって、例えば、逆光散乱機器を使用して凝結粒度分布（flocculation size distribution）を測定することによって、又はカスケードインパクションによる粒度分布を測定することによって、又は「ツインインピンジャー」分析法によって測定し得る。本明細書において使用する場合、「ツインインピンジャー」アッセイへの言及は、Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐａｅｉａ  １９８８、Ａ２０４〜２０７頁、付属書ＸＶＩＩ  Ｃに定義されているように、「装置Ａを使用した加圧式吸入における放出用量の堆積の決定」を意味する。このような技術は、エアゾール製剤の「呼吸に適した画分」を計算することを可能にする。「呼吸に適した画分」を計算するために使用する一方法は、上記のツインインピンジャー法を使用して操作毎に送達される活性成分の総量の割合として表される、操作毎の下部の衝突チャンバー中で集めた活性成分の量である「微粒子画分」を参照することによる。
【０１７８】
「定量吸入器」又はＭＤＩという用語は、缶、缶を覆う安全なキャップ及びキャップ中に位置する製剤計量バルブを含むユニットを意味する。ＭＤＩシステムには、適切なチャネリング装置が含まれる。適切なチャネリング装置は、例えば、バルブアクチュエータ、及び円柱状又は円錐状通路（それによって医薬を充填キャニスターから計量バルブを通って患者の鼻又は口に送達し得る、マウスピースアクチュエータ等）を含む。
【０１７９】
ＭＤＩキャニスターは一般に、プラスチック製若しくはプラスチックコーティングしたガラス製ビン、又は好ましくは金属缶（例えば、アルミニウム若しくはその合金、任意選択で陽極処理され、ラッカーコーティングされ、及び／若しくはプラスチックコーティングされていてもよい）等の、使用される噴射剤の蒸気圧に耐えることができる容器を含み（例えば、参照により本明細書中に組み込まれている国際公開第９６／３２０９９号パンフレット、内表面の部分又は全部が、一種又は複数の非フルオロカーボンポリマーと任意選択で組み合わせた一種又は複数のフルオロカーボンポリマーでコーティングされている）、その容器は計量バルブで閉じられている。キャップは、超音波溶接、ねじ込み継手又はクリンプ加工によって、缶上に取り付け得る。本明細書において教示されているＭＤＩは、当技術分野の方法によって調製し得る（例えば、Ｂｙｒｏｎ（上記）、及び国際公開第９６／３２０９９号パンフレットを参照されたい）。好ましくは、キャニスターにはキャップアセンブリが取り付けられており、薬物計量バルブがキャップ中に位置し、前記キャップは所定位置に圧着されている。
【０１８０】
本発明の一実施形態において、缶の金属性内表面は、フルオロポリマーでコーティングされ、さらに好ましくは非フルオロポリマーとブレンドされる。本発明の別の実施形態において、缶の金属性内表面は、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）及びポリエーテルスルホン（ＰＥＳ）のポリマーブレンドでコーティングされている。本発明のさらなる実施形態において、缶の金属性内表面の全体は、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）及びポリエーテルスルホン（ＰＥＳ）のポリマーブレンドでコーティングされている。
【０１８１】
計量バルブは、操作毎に定量の製剤を送達し、バルブを通した噴射剤の漏れを防止するためのガスケットを組み込むように設計される。ガスケットは、例えば、低密度ポリエチレン、クロロブチル、ブロモブチル、ＥＰＤＭ、白黒のブタジエン−アクリロニトリルゴム、ブチルゴム及びネオプレン等の任意の適切なエラストマー材料を含み得る。適切なバルブは、エアゾール産業において周知のメーカー、例えば、Ｖａｌｏｉｓ、Ｆｒａｎｃｅ（例えば、ＤＦ１０、ＤＦ３０、ＤＦ６０）、Ｂｅｓｐａｋ  ｐｌｃ、ＵＫ（例えば、ＢＫ３００、ＢＫ３５７）及び３Ｍ−Ｎｅｏｔｅｃｈｎｉｃ  Ｌｔｄ、ＵＫ（例えば、Ｓｐｒａｙｍｉｓｅｒ（商標））から市販されている。
【０１８２】
様々な実施形態において、ＭＤＩはまた、これらだけに限定されないが、米国特許第６，１１９，８５３号明細書；同第６，１７９，１１８号明細書；同第６，３１５，１１２号明細書；同第６，３５２，１５２号明細書；同第６，３９０，２９１号明細書；及び同第６，６７９，３７４号明細書に記載されているものを含めた、ＭＤＩを保存及び含有するためのオーバーラップパッケージ、並びにこれらに限定されないが、米国特許第６，３６０，７３９号明細書及び同第６，４３１，１６８号明細書に記載されているもの等の用量計数ユニット等の他の構造と併せて使用し得る。
【０１８３】
医薬エアゾール製造の当業者には周知の、従来のバルク製造方法及び機構を、充填キャニスターの商業生産のための大規模なバッチの調製のために用いてもよい。したがって、例えば、懸濁エアゾール製剤を調製するための一つのバルク製造方法において、計量バルブをアルミニウム缶に圧着させ、空のキャニスターを形成する。微粒子状医薬を投入槽に加え、液化噴射剤を任意選択の添加剤と共に、投入槽を通して製造槽に圧送注入する。薬物懸濁液を混合し、その後充填機に再循環させ、次いで薬物懸濁液の一定分量を、計量バルブを通してキャニスターに充填する。溶液エアゾール製剤の調製のためのバルク製造方法の一例において、計量バルブをアルミニウム缶に圧着させ、空のキャニスターを形成する。液化噴射剤は、任意選択の添加剤及び溶解した医薬と共に、投入槽を通して製造槽に圧送注入する。
【０１８４】
代替方法において、液化製剤の一定分量を、製剤が気化しないことを確保するのに十分に冷たい条件下で開口したキャニスターに加え、次いで計量バルブをキャニスターに圧着させる。
【０１８５】
典型的には、製薬学的用途のために調製されたバッチにおいて、各充填キャニスターを、放出試験の前に、秤量し、バッチ番号でコード付けし、保存のためにトレイに詰める。
【０１８６】
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む懸濁剤及び溶液剤はまた、ネブライザーによって患者に投与してもよい。噴霧のために用いられる溶剤又は懸濁剤は、水、食塩水、アルコール若しくはグリコール（例えば、エタノール、イソプロピルアルコール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等）、又はそれらの混合物等の任意の薬学的に許容される液体でよい。食塩溶液は、投与後に薬理活性をほどんど又は全く示さない塩を用いる。両方の有機塩（アルカリ金属又はアンモニウムハロゲン塩等、例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム）、又は有機塩（カリウム塩、ナトリウム塩及びアンモニウム塩等）、又は有機酸（例えば、アスコルビン酸、クエン酸、酢酸、酒石酸等）を、この目的のために使用し得る。
【０１８７】
他の薬学的に許容される添加剤を、懸濁剤又は溶液剤に加えてもよい。式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、無機酸（例えば、塩酸、硝酸、硫酸及び／又はリン酸）、有機酸（例えば、アスコルビン酸、クエン酸、酢酸、及び酒石酸等）、錯化剤（ＥＤＴＡ又はクエン酸及びその塩等）、あるいは抗酸化剤（ビタミンＥ又はアスコルビン酸等）等の抗酸化剤の添加によって安定化し得る。これらは、単独又は一緒に使用して、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を安定化し得る。塩化ベンザルコニウム又は安息香酸及びその塩等の保存剤を加えてもよい。界面活性剤を加えて、特に懸濁剤の物理的安定性を改善してもよい。これらには、レシチン、二ナトリウムジオクチルスルホスクシネート、オレイン酸及びソルビタンエステルが含まれる。
【０１８８】
さらなる態様において、本発明は、鼻腔内投与のために適合された剤形を対象とする。
【０１８９】
鼻への投与のための製剤には、加圧式エアゾール製剤、及び加圧式ポンプによって鼻に投与される水性製剤が含まれてもよい。非加圧式であり、鼻腔に局所的に投与するように適合された製剤が特に重要である。適切な製剤は、この目的のための賦形剤又は担体として水を含有する。肺又は鼻への投与のための水性製剤は、緩衝剤、張性改良剤等の従来の添加剤と共に提供してもよい。水性製剤はまた、噴霧によって鼻に投与してもよい。
【０１９０】
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、流体ディスペンサー、例えば、分注ノズル又は分注開口部（それを通って流体ディスペンサーのポンプ機序へ使用者が力をかけることによって定用量の流体製剤が分注される）を有する流体ディスペンサーからの送達のための流体製剤として製剤してもよい。このような流体ディスペンサーは一般に、複数定用量の流体製剤のリザーバーを備えており、用量は連続的ポンプ操作によって分注される。分注ノズル又は開口部は、鼻腔へ流体製剤をスプレー分注するために、使用者の鼻孔への挿入のために構成されていてもよい。上記のタイプの流体ディスペンサーは、全内容が参照により本明細書中に組み込まれている国際公開第０５／０４４３５４号パンフレットに記載及び例示されている。ディスペンサーは、流体製剤を含有するための容器上に取り付けた圧縮ポンプを有する流体排出装置を収容するハウジングを有する。ハウジングは、容器をハウジング中で上方へ移動させ、ポンプを圧縮し、ハウジングの経鼻ノズルを通して定用量の製剤をポンプ基部からポンピングするために、ハウジングに対して内向きに動かせる指で操作可能な少なくとも一つのサイドレバーを有する。一実施形態において、流体ディスペンサーは、国際公開第０５／０４４３５４号パンフレットの図３０〜４０に例示されている一般型のものである。
【０１９１】
担体が固体である、鼻腔内投与のために適合された医薬組成物には、鼻の近くに保持された粉末容器から鼻道を通して急速吸入することによって投与される、例えば、２０〜５００ミクロンの範囲の粒径を有する粗粉末が含まれる。鼻用スプレーとして又は点鼻薬として投与するための、担体が液体である適切な組成物には、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の水溶液又は油溶液が含まれる。
【０１９２】
経皮的投与のために適合された医薬組成物は、長期間、患者の表皮と密接に接着し続けることを意図した別個のパッチとして提示してもよい。例えば、活性成分は、Pharmaceutical Research、3(6)、318(1986)に一般に記載されているように、イオン浸透療法によってパッチから送達してもよい。
【０１９３】
局所投与のために適合された医薬組成物は、軟膏剤、クリーム剤、懸濁剤、ローション剤、散剤、溶液剤、ペースト剤、ゲル剤、スプレー剤、エアゾール剤又は油剤として製剤してもよい。
【０１９４】
軟膏剤、クリーム剤及びゲル剤は、適切な増粘剤及び／又はゲル化剤及び／又は溶剤を加えた、例えば、水性若しくは油性基剤と共に製剤してもよい。したがってこのような基剤には、例えば、水及び／又は油（流動パラフィン又は植物油（ラッカセイ油若しくはヒマシ油等）等）、あるいは溶剤（ポリエチレングリコール等）が含まれてもよい。基剤の性質によって使用し得る増粘剤及びゲル化剤には、軟パラフィン、ステアリン酸アルミニウム、セトステアリルアルコール、ポリエチレングリコール、羊毛脂、蜜蝋、カルボキシポリメチレン及びセルロース誘導体、及び／又はモノステアリン酸グリセリル及び／又は非イオン性乳化剤が含まれる。
【０１９５】
ローション剤は、水性若しくは油性基剤と共に製剤してもよく、一般に一種若しくは複数の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁化剤又は増粘剤をまた含有する。
【０１９６】
外用のための散剤は、任意の適切な粉末基剤、例えば、タルク、ラクトース又はデンプンを活用して形成してもよい。ドロップ剤は、一種若しくは複数の分散剤、可溶化剤、懸濁化剤又は保存剤をまた含む、水性若しくは非水性基剤と共に製剤してもよい。
【０１９７】
局所調製品は、患部への一日当たり一回又は複数回の塗布によって投与してもよい。皮膚上の閉鎖包帯を有利に使用してもよい。連続的又は持続的送達は、接着剤リザーバー系によって達成し得る。
【０１９８】
目又は他の外部組織、例えば、口及び皮膚の治療のために、組成物は、局所軟膏剤又はクリーム剤として塗布してもよい。軟膏剤に製剤するとき、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、パラフィン性又は水混和性の軟膏基剤と共に用いてもよい。代わりに、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、水中油型クリーム基剤又は油中水型基剤と共にクリーム剤に製剤してもよい。
【０１９９】
非経口投与のために適合された医薬組成物には、水性及び非水性の無菌注射液（抗酸化剤、緩衝液、制菌剤、及び製剤を意図したレシピエントの血液と等張にさせる溶質を含有してもよい）、並びに水性及び非水性の無菌懸濁液（懸濁化剤及び増粘剤を含んでもよい）が含まれる。組成物は、単位用量又は複数用量の容器、例えば、密封されたアンプル及びバイアルにおいて提示してもよく、注射のために、無菌液体担体、例えば、水を、使用直前に加えることのみを必要とするフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存してもよい。即時調製注射液及び懸濁液は、無菌散剤、顆粒剤及び錠剤から調製し得る。
【０２００】
本発明による化合物及び医薬製剤は、例えば、抗炎症剤、抗コリン剤（特に、Ｍ１／Ｍ２／Ｍ３受容体アンタゴニスト）、β２−アドレナリン受容体アゴニスト、抗感染症薬（抗生物質若しくは抗ウイルス薬）、又は抗ヒスタミン剤等から選択される一種又は複数の他の治療剤と組み合わせて使用してもよく、あるいはそれらが含まれてもよい。したがってさらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を、例えば、抗炎症剤（副腎皮質ステロイド又はＮＳＡＩＤ等）、抗コリン剤、β２−アドレナリン受容体アゴニスト、抗感染症薬（抗生物質若しくは抗ウイルス剤等）、又は抗ヒスタミン剤から選択される一種又は複数の他の治療活性剤と共に含む組合せを提供する。本発明の一実施形態は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を、β２−アドレナリン受容体アゴニスト、及び／又は抗コリン作用薬、及び／又はＰＤＥ−４阻害剤、及び／又は抗ヒスタミン剤と共に含む組合せを包含する。
【０２０１】
本発明の特定の化合物は、他のＰＩ３キナーゼよりもＰＩ３Ｋδに対して選択性であることを示し得る。したがってさらなる態様において、本発明は、ＰＩ３Ｋδに対して選択的な式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を、別のＰＩ３キナーゼ、例えば、ＰＩ３Ｋγに対して選択的な化合物又はその薬学的に許容される塩と共に含む組合せを提供する。
【０２０２】
本発明の一実施形態は、一つ又は二つの他の治療剤を含む組合せを包含する。
【０２０３】
適切な場合には、他の治療成分（複数可）は、塩の形態（例えば、アルカリ金属塩若しくはアミン塩として、又は酸付加塩として）、又はプロドラッグ、又はエステル、例えば、低級アルキルエステルとして、又は溶媒和物、例えば、水和物として使用して、治療成分の活性及び／又は安定性及び／又は溶解性等の物理的特性を最適化し得ることは当業者には明らかであろう。適切な場合には、治療成分は、光学的に純粋な形態で使用し得ることはまた明らかである。
【０２０４】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を、β２−アドレナリン受容体アゴニストと共に含む組合せを包含する。
【０２０５】
β２−アドレナリン受容体アゴニストの例には、サルメテロール（ラセミ体又はＲ−エナンチオマー等の単一のエナンチオマーでよい）、サルブタモール（ラセミ体、又はＲ−エナンチオマー等の単一のエナンチオマーでよい）、ホルモテロール（ラセミ体、又はＲ，Ｒ−ジアステレオマー等の単一のジアステレオマーでよい）、サルメファモール、フェノテロールカルモテロール、エタンテロール、ナミンテロール、クレンブテロール、ピルブテロール、フレルブテロール、レプロテロール、バンブテロール、インダカテロール、テルブタリン及びその塩、例えば、サルメテロールのキシナホ酸（１−ヒドロキシ−２−ナフタレンカルボキシレート）塩、サルブタモールの硫酸塩若しくは遊離塩基、又はホルモテロールのフマル酸塩が含まれる。一実施形態において、長時間作用性のβ２−アドレナリン受容体アゴニスト、例えば、約１２ｈｒｓ以上有効な気管支拡張を実現する化合物が好ましい。
【０２０６】
他のβ２−アドレナリン受容体アゴニストには、国際公開第０２／０６６４２２号パンフレット、国際公開第０２／０７０４９０号パンフレット、国際公開第０２／０７６９３３号パンフレット、国際公開第０３／０２４４３９号パンフレット、国際公開第０３／０７２５３９号パンフレット、国際公開第０３／０９１２０４号パンフレット、国際公開第０４／０１６５７８号パンフレット、国際公開第２００４／０２２５４７号パンフレット、国際公開第２００４／０３７８０７号パンフレット、国際公開第２００４／０３７７７３号パンフレット、国際公開第２００４／０３７７６８号パンフレット、国際公開第２００４／０３９７６２号パンフレット、国際公開第２００４／０３９７６６号パンフレット、国際公開第０１／４２１９３号パンフレット及び国際公開第０３／０４２１６０号パンフレットに記載されているものが含まれる。
【０２０７】
β２−アドレナリン受容体アゴニストの例には、
３−（４−｛［６−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝ブチル）ベンゼンスルホンアミド；
３−（３−｛［７−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝−アミノ）ヘプチル］オキシ｝プロピル）ベンゼンスルホンアミド；
４−｛（１Ｒ）−２−［（６−｛２−［（２，  ６−ジクロロベンジル）オキシ］エトキシ｝ヘキシル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−２−（ヒドロキシメチル）フェノール；
４−｛（１Ｒ）−２−［（６−｛４−［３−（シクロペンチルスルホニル）フェニル］ブトキシ｝ヘキシル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−２−（ヒドロキシメチル）フェノール；
Ｎ−［２−ヒドロキシル−５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［［２−４−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］フェニル］エチル］アミノ］エチル］フェニル］ホルムアミド；  
Ｎ−２｛２−［４−（３−フェニル−４−メトキシフェニル）アミノフェニル］エチル｝−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノリノン−５−イル）エチルアミン；及び
５−［（Ｒ）−２−（２−｛４−［４−（２−アミノ−２−メチル−プロポキシ）−フェニルアミノ］−フェニル｝−エチルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン．
が含まれる。
【０２０８】
β２−アドレナリン受容体アゴニストは、硫酸、塩酸、フマル酸、ヒドロキシナフトエ酸（例えば、１−又は３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸）、ケイ皮酸、置換ケイ皮酸、トリフェニル酢酸、スルファミン酸、スルファニル酸、ナフタレンアクリル酸、安息香酸、４−メトキシ安息香酸、２−又は４−オキシ安息香酸、４−クロロ安息香酸から選択される薬学的に許容される酸と形成される塩の形態でよい。
【０２０９】
適切な抗炎症剤には、副腎皮質ステロイドが含まれる。式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて使用し得る適切な副腎皮質ステロイドは、抗炎症活性を有するそれらの経口及び吸入副腎皮質ステロイド並びにそれらのプロドラッグである。例には、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、デキサメサゾン、プロピオン酸フルチカソン、６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−１７α−［（４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボニル）オキシ］−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル、６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル（フロ酸フルチカゾン）、６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−（２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３Ｓ−イル）エステル、６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−（２，２，３，３−テトラメチシクロプロピルカルボニル）オキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−シアノメチルエステル及び６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−１７α−（１−メチシクロプロピルカルボニル）オキシ−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル、ベクロメタゾンエステル（例えば、１７−プロピオン酸エステル又は１７，２１−ジプロピオン酸エステル）、ブデソニド、フルニソリド、モメタゾンエステル（例えば、フロ酸モメタゾン）、トリアムシノロンアセトニド、ロフレポニド、シクレソニド（１６α，１７−［［（Ｒ）−シクロヘキシルメチレン］ビス（オキシ）］−１１β，２１−ジヒドロキシ−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン）、プロピオン酸ブチキソコルト、ＲＰＲ−１０６５４１、及びＳＴ−１２６が含まれる。好ましい副腎皮質ステロイドには、プロピオン酸フルチカソン、６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−１７α−［（４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボニル）オキシ］−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル、６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル、６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−（２，２，３，３−テトラメチシクロプロピルカルボニル）オキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−シアノメチルエステル及び６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−１７α−（１−メチシクロプロピルカルボニル）オキシ−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステルが含まれる。一実施形態にお��て、副腎皮質ステロイドは、６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステルである。
【０２１０】
副腎皮質ステロイドの例には、国際公開第２００２／０８８１６７号パンフレット、国際公開第２００２／１００８７９号パンフレット、国際公開第２００２／１２２６５号パンフレット、国際公開第２００２／１２２６６号パンフレット、国際公開第２００５／００５４５１号パンフレット、国際公開第２００５／００５４５２号パンフレット、国際公開第２００６／０７２５９９号パンフレット及び国際公開第２００６／０７２６００号パンフレットに記載されているものが含まれてもよい。
【０２１１】
トランス活性化よりも転写抑制（transrepression）に対して選択性を有することがあり、かつ併用療法において有用であり得る、グルココルチコイドアゴニズムを有する非ステロイド性化合物には、下記の特許：国際公開第０３／０８２８２７号パンフレット、国際公開第９８／５４１５９号パンフレット、国際公開第０４／００５２２９号パンフレット、国際公開第０４／００９０１７号パンフレット、国際公開第０４／０１８４２９号パンフレット、国際公開第０３／１０４１９５号パンフレット、国際公開第０３／０８２７８７号パンフレット、国際公開第０３／０８２２８０号パンフレット、国際公開第０３／０５９８９９号パンフレット、国際公開第０３／１０１９３２号パンフレット、国際公開第０２／０２５６５号パンフレット、国際公開第０１／１６１２８号パンフレット、国際公開第００／６６５９０号パンフレット、国際公開第０３／０８６２９４号パンフレット、国際公開第０４／０２６２４８号パンフレット、国際公開第０３／０６１６５１号パンフレット及び国際公開第０３／０８２７７号パンフレットに包含されるものが含まれる。さらなる非ステロイド性化合物は、国際公開第２００６／０００４０１号パンフレット、国際公開第２００６／０００３９８号パンフレット及び国際公開第２００６／０１５８７０号パンフレットに包含されている。
【０２１２】
抗炎症剤の例には、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）が含まれる。
【０２１３】
ＮＳＡＩＤの例には、クロモグリク酸ナトリウム、ネドクロミルナトリウム、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤（例えば、テオフィリン、ＰＤＥ４阻害剤若しくは混合ＰＤＥ３／ＰＤＥ４阻害剤）、ロイコトリエンアンタゴニスト、ロイコトリエン合成の阻害剤（例えば、モンテルカスト）、ｉＮＯＳ阻害剤、トリプターゼ及びエラスターゼ阻害剤、β−２インテグリンアンタゴニスト及びアデノシン受容体アゴニスト若しくはアンタゴニスト（例えば、アデノシン２ａアゴニスト）、サイトカインアンタゴニスト（例えば、ＣＣＲ３アンタゴニスト等のケモカインアンタゴニスト）若しくはサイトカイン合成の阻害剤、又は５−リポキシゲナーゼ阻害剤が含まれる。ｉＮＯＳ（誘導型一酸化窒素シンターゼ阻害剤）は、好ましくは経口投与用である。ｉＮＯＳ阻害剤の例には、国際公開第９３／１３０５５号パンフレット、国際公開第９８／３０５３７号パンフレット、国際公開第０２／５００２１号パンフレット、国際公開第９５／３４５３４号パンフレット及び国際公開第９９／６２８７５号パンフレットに開示されているものが含まれる。ＣＣＲ３阻害剤の例には、国際公開第０２／２６７２２号パンフレットに開示されているものが含まれる。
【０２１４】
一実施形態において、本発明は、特に吸入のために適合された製剤の場合、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害剤と組み合わせた、式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。本発明のこの態様において有用なＰＤＥ４特異的阻害剤は、ＰＤＥ４酵素を阻害することが知られており、又はＰＤＥ４阻害剤として作用することが発見されており、ＰＤＥ４のみの阻害剤である任意の化合物でよく、ＰＤＥ４と同様にＰＤＥ３及びＰＤＥ５等のＰＤＥファミリーの他のメンバーを阻害する化合物ではない。
【０２１５】
化合物には、ｃｉｓ−４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−カルボン酸、２−カルボメトキシ−４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オン及びｃｉｓ−［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オール］が含まれる。また、１９９６年９月３日に発行された米国特許第５，５５２，４３８号明細書に開示されているｃｉｓ−４−シアノ−４−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］シクロヘキサン−１−カルボン酸（シロミラストとしてもまた知られている）及びその塩、エステル、プロドラッグ又は物理的形態。この特許及びそれが開示している化合物は、本明細書において参照によりその全体が組み込まれている。
【０２１６】
他の化合物には、ＥｌｂｉｏｎからのＡＷＤ−１２−２８１（Ｈｏｆｇｅｎ，Ｎ．ら、第１５回ＥＦＭＣ  Ｉｎｔ  Ｓｙｍｐ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ（９月６〜１０日、Ｅｄｉｎｂｕｒｇｈ）１９９８、アブストラクトＰ．９８；ＣＡＳ参照番号２４７５８４０２０−９）；ＮＣＳ−６１３（ＩＮＳＥＲＭ）と称される９−ベンジルアデニン誘導体；Ｃｈｉｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−ＰｌｏｕｇｈからのＤ−４４１８；ＣＩ−１０１８（ＰＤ−１６８７８７）として同定され、Ｐｆｉｚｅｒに帰属するベンゾジアゼピンＰＤＥ４阻害剤；国際公開第９９／１６７６６号パンフレットにおいて協和発酵によって開示されているベンゾジオキソール誘導体；協和発酵からのＫ−３４；ＮａｐｐからのＶ−１１２９４Ａ（Ｌａｎｄｅｌｌｓ，Ｌ．Ｊ．ら、Ｅｕｒ  Ｒｅｓｐ  Ｊ［Ａｎｎｕ  Ｃｏｎｇ  Ｅｕｒ  Ｒｅｓｐ  Ｓｏｃ（９月１９〜２３日、Ｇｅｎｅｖａ）１９９８］  １９９８、１２（追補２８）：アブストラクトＰ２３９３）；Ｂｙｋ−Ｇｕｌｄｅｎからのロフルミラスト（ＣＡＳ参照番号１６２４０１−３２−３）及びプタラジノン（その開示が参照により本明細書に組み込まれている国際公開第９９／４７５０５号パンフレット）；Ｂｙｋ−Ｇｕｌｄｅｎ（現在Ａｌｔａｎａ）によって調製され、発表された混合ＰＤＥ３／ＰＤＥ４阻害剤であるプマフェントリン、（−）−ｐ−［（４ａＲ＊，１０ｂＳ＊）−９−エトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロ−８−メトキシ−２−メチルベンゾ［ｃ］［１，６］ナフチリジン−６−イル］−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルベンズアミド；Ａｌｍｉｒａｌｌ−Ｐｒｏｄｅｓｆａｒｍａが研究開発を進めているアロフィリン；ＶｅｒｎａｌｉｓからのＶＭ５５４／ＵＭ５６５；又はＴ−４４０（田辺製薬；Ｆｕｊｉ，Ｋ．ら、Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ、１９９８、２８４（１）：１６２）、及びＴ２５８５が含まれる。
【０２１７】
さらなる化合物は、国際公開第０４／０２４７２８号号パンフレット（Ｇｌａｘｏ  Ｇｒｏｕｐ  Ｌｔｄ）、同第０４／０５６８２３号号パンフレット（Ｇｌａｘｏ  Ｇｒｏｕｐ  Ｌｔｄ）及び同第０４／１０３９９８号号パンフレット（Ｇｌａｘｏ  Ｇｒｏｕｐ  Ｌｔｄ）（例えば、その中に開示されている実施例３９９又は５４４）に開示されている。さらなる化合物はまた、国際公開第２００５／０５８８９２号パンフレット、国際公開第２００５／０９０３４８号パンフレット、国際公開第２００５／０９０３５３号パンフレット、及び国際公開第２００５／０９０３５４号パンフレット（全てＧｌａｘｏ  Ｇｒｏｕｐ  Ｌｉｍｉｔｅｄの名義）に開示されている。
【０２１８】
抗コリン剤の例は、ムスカリン受容体においてアンタゴニストとして作用するそれらの化合物、特に、Ｍ１又はＭ３受容体のアンタゴニスト、Ｍ１／Ｍ３若しくはＭ２／Ｍ３受容体のデュアルアンタゴニスト、又はＭ１／Ｍ２／Ｍ３受容体の汎アンタゴニストであるそれらの化合物である。吸入による投与のための例示的な化合物には、イプラトロピウム（例えば、臭化物として、ＣＡＳ２２２５４−２４−６、Ａｔｒｏｖｅｎｔという名前で販売されている）、オキシトロピウム（例えば、臭化物として、ＣＡＳ３０２８６−７５−０）及びチオトロピウム（例えば、臭化物として、ＣＡＳ１３６３１０−９３−５、Ｓｐｉｒｉｖａという名前で販売されている）が含まれる。また重要なものは、レバトロペート（例えば、臭化水素酸塩として、ＣＡＳ２６２５８６−７９−８）及び国際公開第０１／０４１１８号パンフレットに開示されているＬＡＳ−３４２７３である。経口投与のための例示的な化合物には、ピレンゼピン（ＣＡＳ２８７９７−６１−７）、ダリフェナシン（Ｅｎａｂｌｅｘという名前で販売されている臭化水素酸塩についてはＣＡＳ１３３０９９−０４−４、又はＣＡＳ１３３０９９−０７−７）、オキシブチニン（ＣＡＳ５６３３−２０−５、Ｄｉｔｒｏｐａｎという名前で販売されている）、テロジリン（ＣＡＳ１５７９３−４０−５）、トルテロジン（Ｄｅｔｒｏｌという名前で販売されている酒石酸塩についてはＣＡＳ１２４９３７−５１−５、又はＣＡＳ１２４９３７−５２−６）、オチロニウム（例えば、臭化物として、ＣＡＳ２６０９５−５９−０、Ｓｐａｓｍｏｍｅｎという名前で販売されている）、塩化トロスピウム（ＣＡＳ１０４０５−０２−４）及びソリフェナシン（ＹＭ−９０５としてまた知られており、Ｖｅｓｉｃａｒｅという名前で販売されているコハク酸塩についてはＣＡＳ２４２４７８−３７−１、又はＣＡＳ２４２４７８−３８−２）が含まれる。
【０２１９】
さらなる化合物は、参照により本明細書中に組み込まれている国際公開第２００５／０３７２８０号パンフレット、国際公開第２００５／０４６５８６号パンフレット及び国際公開第２００５／１０４７４５号パンフレットに開示されている。本組合せには、これらに限定されないが、
（３−ｅｎｄｏ）−３−（２，２−ジ−２−チエニルエテニル）−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンヨージド；
（３−ｅｎｄｏ）−３−（２−シアノ−２，２−ジフェニルエチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］エチル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロミド；及び
（１Ｒ，５Ｓ）−３−（２−シアノ−２，２−ジフェニルエチル）−８−メチル−８−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］エチル｝−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド
が含まれる。
【０２２０】
他の抗コリン剤には、例えば、
（３−ｅｎｄｏ）−３−（２，２−ジ−２−チエニルエテニル）−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−ｅｎｄｏ）−３−（２，２−ジフェニルエテニル）−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−ｅｎｄｏ）−３−（２，２−ジフェニルエテニル）−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタン４−メチルベンゼンスルホネート；
（３−ｅｎｄｏ）−８，８−ジメチル−３−［２−フェニル−２−（２−チエニル）エテニル］−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；及び／又は
（３−ｅｎｄｏ）−８，８−ジメチル−３−［２−フェニル−２−（２−ピリジニル）エテニル］−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド
を含めた、米国特許出願第６０／４８７９８１号明細書に開示されている化合物が含まれる。
【０２２１】
さらなる抗コリン剤には、例えば、
（ｅｎｄｏ）−３−（２−メトキシ−２，２−ジ−チオフェン−２−イル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンヨージド；
３−（（ｅｎｄｏ）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピオニトリル；
（ｅｎｄｏ）−８−メチル−３−（２，２，２−トリフェニル−エチル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
３−（（ｅｎｄｏ）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピオンアミド；
３−（（ｅｎｄｏ）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピオン酸；
（ｅｎｄｏ）−３−（２−シアノ−２，２−ジフェニル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンヨージド；
（ｅｎｄｏ）−３−（２−シアノ−２，２−ジフェニル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
３−（（ｅｎｄｏ）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロパン−１−オール；
Ｎ−ベンジル−３−（（ｅｎｄｏ）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピオンアミド；
（ｅｎｄｏ）−３−（２−カルバモイル−２，２−ジフェニル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンヨージド；
１−ベンジル−３−［３−（（ｅｎｄｏ）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピル］−尿素；
１−エチル−３−［３−（（ｅｎｄｏ）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピル］−尿素；
Ｎ−［３−（（ｅｎｄｏ）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピル］−アセトアミド；
Ｎ−［３−（（ｅｎｄｏ）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピル］−ベンズアミド；
３−（（ｅｎｄｏ）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２，２−ジ−チオフェン−２−イル−プロピオニトリル；
（ｅｎｄｏ）−３−（２−シアノ−２，２−ジ−チオフェン−２−イル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンヨージド；
Ｎ−［３−（（ｅｎｄｏ）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピル］−ベンゼンスルホンアミド；
［３−（（ｅｎｄｏ）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピル］−尿素；
Ｎ−［３−（（ｅｎｄｏ）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピル］−メタンスルホンアミド；及び／又は
（ｅｎｄｏ）−３−｛２，２−ジフェニル−３−［（１−フェニル−メタノイル）−アミノ］−プロピル｝−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド
を含めた、米国特許出願第６０／５１１００９号明細書に開示されている化合物が含まれる。
【０２２２】
さらなる化合物には、
（ｅｎｄｏ）−３−（２−メトキシ−２，２−ジ−チオフェン−２−イル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンヨージド；
（ｅｎｄｏ）−３−（２−シアノ−２，２−ジフェニル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンヨージド；
（ｅｎｄｏ）−３−（２−シアノ−２，２−ジフェニル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（ｅｎｄｏ）−３−（２−カルバモイル−２，２−ジフェニル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンヨージド；
（ｅｎｄｏ）−３−（２−シアノ−２，２−ジ−チオフェン−２−イル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンヨージド；及び／又は
（ｅｎｄｏ）−３−｛２，２−ジフェニル−３−［（１−フェニル−メタノイル）−アミノ］−プロピル｝−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド
が含まれる。
【０２２３】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を、Ｈ１アンタゴニストと共に含む組合せを提供する。Ｈ１アンタゴニストの例には、これらに限定されないが、アメレキサノキス（amelexanox）、アステミゾール、アザタジン、アゼラスチン、アクリバスチン、ブロムフェニラミン、セチリジン、レボセチリジン、エフレチリジン、クロルフェニラミン、クレマスチン、シクリジン、カレバスチン、シプロヘプタジン、カルビノキサミン、デスカルボエトキシロラタジン、ドキシラミン、ジメチンデン、エバスチン、エピナスチン、エフレチリジン、フェキソフェナジン、ヒドロキシジン、ケトチフェン、ロラタジン、レボカバスチン、ミゾラスチン、メキタジン、ミアンセリン、ノベラスチン、メクリジン、ノラステミゾール、オロパタジン、ピクマスト、ピリラミン、プロメタジン、テルフェナジン、トリペレナミン、テメラスチン、トリメプラジン及びトリプロリジン、特にセチリジン、レボセチリジン、エフレチリジン及びフェキソフェナジンが含まれる。さらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を、Ｈ３アンタゴニスト（及び／又はインバースアゴニスト）と共に含む組合せを提供する。Ｈ３アンタゴニストの例には、例えば、国際公開第２００４／０３５５５６号パンフレット及び国際公開第２００６／０４５４１６号パンフレットに開示されているそれらの化合物が含まれる。本発明の化合物と組み合わせて使用し得る他のヒスタミン受容体アンタゴニストには、Ｈ４受容体のアンタゴニスト（及び／又はインバースアゴニスト）、例えば、Jablonowski et al., J. Med. Chem. 46:3957〜3960(2003)に記載されている化合物が含まれる。
【０２２４】
したがって、本発明は、さらなる態様において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を、ＰＤＥ４阻害剤と共に含む組合せを提供する。
【０２２５】
したがって、本発明は、さらなる態様において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を、β２−アドレナリン受容体アゴニストと共に含む組合せを提供する。
【０２２６】
したがって、本発明は、さらなる態様において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を、副腎皮質ステロイドと共に含む組合せを提供する。
【０２２７】
したがって、本発明は、さらなる態様において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を、非ステロイド性ＧＲアゴニストと共に含む組合せを提供する。
【０２２８】
したがって、本発明は、さらなる態様において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を、抗コリン作用薬と共に含む組合せを提供する。
【０２２９】
したがって、本発明は、さらなる態様において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を、抗ヒスタミン剤と共に含む組合せを提供する。
【０２３０】
したがって、本発明は、さらなる態様において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を、ＰＤＥ４阻害剤及びβ２−アドレナリン受容体アゴニストと共に含む組合せを提供する。
【０２３１】
したがって、本発明は、さらなる態様において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を、抗コリン作用薬及びＰＤＥ−４阻害剤と共に含む組合せを提供する。
【０２３２】
好ましい態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を、副腎皮質ステロイドと共に含む組合せを提供する。
【０２３３】
さらなる好ましい態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を、β２−アドレナリン受容体アゴニストと共に含む組合せを提供する。
【０２３４】
上で言及した組合せは、医薬組成物の形態での使用のために好都合に提示してもよく、したがって上記定義のような組合せを、薬学的に許容される添加剤又は担体と共に含む医薬組成物は、本発明のさらなる態様を表す。
【０２３５】
このような組合せの個々の化合物は、別々又は合わせた医薬製剤で、順次に又は同時に投与してもよい。一実施形態において、個々の化合物は、合わせた医薬製剤で同時に投与される。公知の治療剤の適切な用量は、当業者は容易に理解するであろう。
【０２３６】
本発明は、したがってさらなる態様において、別の治療活性剤と共に、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の組合せを含む医薬組成物を提供する。
【０２３７】
本発明は、したがってさらなる態様において、ＰＤＥ４阻害剤と共に、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の組合せを含む医薬組成物を提供する。
【０２３８】
本発明は、したがってさらなる態様において、β２−アドレナリン受容体アゴニストと共に、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の組合せを含む医薬組成物を提供する。
【０２３９】
本発明は、したがってさらなる態様において、副腎皮質ステロイドと共に、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の組合せを含む医薬組成物を提供する。
【０２４０】
本発明は、したがってさらなる態様において、非ステロイド性ＧＲアゴニストと共に、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の組合せを含む医薬組成物を提供する。
【０２４１】
本発明は、したがってさらなる態様において、抗コリン作用薬と共に、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の組合せを含む医薬組成物を提供する。
【０２４２】
本発明は、したがってさらなる態様において、抗ヒスタミン剤と共に、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の組合せを含む医薬組成物を提供する。
【０２４３】
本発明は、したがってさらなる態様において、ＰＤＥ４阻害剤及びβ２−アドレナリン受容体アゴニストと共に、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の組合せを含む医薬組成物を提供する。
【０２４４】
本発明は、したがってさらなる態様において、抗コリン作用薬及びＰＤＥ４阻害剤と共に、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の組合せを含む医薬組成物を提供する。
【０２４５】
好ましい態様において、本発明は、副腎皮質ステロイドと共に、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の組合せを含む医薬組成物を提供する。
【０２４６】
さらなる好ましい態様において、本発明は、β２−アドレナリン受容体アゴニストと共に、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の組合せを含む医薬組成物を提供する。
【０２４７】
本発明を、下記の非限定的実施例によって例示する。
【実施例】
【０２４８】
下記の実施例は、本発明を例示する。これらの実施例は、本発明の範囲を限定することを意図するものではないが、本発明の化合物、組成物、及び方法を調製及び使用するガイダンスを当業者に提供する。本発明の特定の実施形態を記載するが、本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく様々な変更及び修正を加えることができることを当業者であれば理解するであろう。
【０２４９】
一般的方法
【０２５０】
ＬＣＭＳ（液体クロマトグラフィー質量分光法）
ＬＣＭＳ分析は、以下に掲載されている各方法のうちの１つを用いて行われる。
【０２５１】
ＬＣＭＳ方法Ａ
ポジティブ・イオン・エレクトロスプレー・モード、質量範囲１００〜１０００ａｍｕで動作するＷａｔｅｒｓ  ＺＱ質量分光計。 
ＵＶ波長：２１５〜３３０ｎｍ
カラム：３．３ｃｍ×４．６ｍｍ  ＩＤ、３μｍ  ＡＢＺ＋ＰＬＵＳ
流量：３ｍｌ／分
注入量：５μｌ
溶媒Ａ：９５％アセトニトリル＋０．０５％の１％ｖ／ｖギ酸／水溶液
溶媒Ｂ：０．１％ｖ／ｖギ酸／１０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液の溶液
勾配：溶媒Ａ＋溶媒Ｂの混合物は以下の勾配プロファイル（混合物中％溶媒Ａとして表されている）に従って用いられる：０％Ａ／０．７分、０→１００％Ａ／３．５分、１００％Ａ／０．４分、１００→０％Ａ／０．２分。
【０２５２】
ＬＣＭＳ方法Ｂ
ＬＣＭＳ機器は、以下：
カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７μｍ  ２．１ｍｍ×５０ｍｍ（カラムオーブンは４０℃に設定）
溶媒Ａ：水０．１％ギ酸＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム
溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ：水９５：５＋０．０５％ギ酸
注入量：０．５μｌ
注入方法：パーシャル・ループ・オバーフィル
ＵＶ検出：２２０〜３３０ｎｍ
ＵＶサンプリング速度：毎秒４０ポイント
ＭＳスキャン範囲：１００〜１０００ａｍｕ
ＭＳスキャン速度：スキャン間遅れ０．１秒の０．２秒スキャン
ＭＳスキャン機能：ｐｏｓ  ｎｅｇ切替付きエレクトロスプレー
サイクルタイム：２分、３０秒
勾配：
【表１】
0005502077.tif 000028
【０２５３】
から構成されている。
【０２５４】
ＬＣＭＳ方法Ｃ
ＨＰＬＣ分析は、Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８カラム（３０ｍｍ×４．６ｍｍ  ｉ．ｄ．  ３．５μｍパッキング直径）で３０℃にて行われた。 
溶媒Ａ＝０．１％ｖ／ｖギ酸／水溶液。 
溶媒Ｂ＝０．１％ｖ／ｖギ酸／アセトニトリル溶液。 
用いた勾配は：
【表２】
0005502077.tif 000029
【０２５５】
であった。
【０２５６】
ＵＶ検出は、２１０ｎｍ〜３５０ｎｍの波長からのシグナルを平均したものであり、マススペクトルは、交互スキャン・ポジティブ／ネガティブモード・エレクトロスプレー・アイオナイゼーションを用いる質量分光計で記録されたものである。
【０２５７】
質量直結型自動分取ＨＰＬＣ
化合物を精製するのに用いられた質量直結型自動分取ＨＰＬＣの方法については、以下に記載されている。
【０２５８】
質量直結型自動分取ＨＰＬＣのカラム、条件及び溶離液
【０２５９】
方法Ａ
【０２６０】
カラム
用いたカラムは、典型的には、寸法が２０ｍｍ内径×１００ｍｍ長さのＳｕｐｅｌｃｏ  ＬＣＡＢＺ＋＋カラムである。静止相粒子サイズは５μｍである。
【０２６１】
溶媒
Ａ：水性溶媒＝水＋０．１％ギ酸
Ｂ：有機溶媒＝ＭｅＣＮ：水９５：５＋０．０５％ギ酸
メイクアップ溶媒＝ＭｅＯＨ：水８０：２０＋５０ｍＭｏｌ酢酸アンモニウム
ニードルリンス溶媒＝ＭｅＯＨ：水：ＤＭＳＯ  ８０：１０：１０
【０２６２】
方法
対象の化合物の分析保持時間に応じて５つの方法を用いた。これらは、すべて、１０分の勾配、そのあと５分のカラムフラッシュ・再平衡化工程を含む、１５分のランタイムを有している。
【０２６３】
化合物保持時間１．５〜２．２分＝０→３０％Ｂ
化合物保持時間２．０〜２．８分＝５→３０％Ｂ
化合物保持時間２．５〜３．０分＝１５→５５％Ｂ
化合物保持時間２．８〜４．０分＝３０→８０％Ｂ
化合物保持時間３．８〜５．５分＝５０→９０％Ｂ
【０２６４】
流量
上記方法は、すべて、２０ｍｌ／分の流量を有している。
【０２６５】
この方法によって単離される塩基性化合物はギ酸塩であると考えられる。
【０２６６】
質量直結型自動分取ＨＰＬＣのカラム、条件及び溶離液
【０２６７】
方法Ｂ
【０２６８】
カラム
小スケール分取カラム
寸法が２１．２ｍｍ内径×１００ｍｍ長さのＳｕｐｅｌｃｏｓｉｌ  ＡＢＺ＋Ｐｌｕｓカラム。静止相粒子サイズは５μｍである。 
大スケール分取カラム
寸法が３０．０ｍｍ内径×１５０ｍｍ長さのＳｕｐｅｌｃｏｓｉｌ  ＡＢＺ＋Ｐｌｕｓカラム。静止相粒子サイズは１２μｍである。
【０２６９】
溶媒
Ａ：水性溶媒＝水＋０．１％ギ酸
Ｂ：有機溶媒＝ＭｅＣＮ：水９５：５＋０．０５％ギ酸
ＺＱに対するメイクアップ溶媒＝ＭｅＯＨ：水８０：２０＋５０ｍＭｏｌ酢酸アンモニウム
２７６７ニードルリンス溶媒＝ＭｅＯＨ：水：ＤＭＳＯ  ８０：１０：１０
【０２７０】
３０ｍｇまでの小スケール分取についての方法
用いるのには１０方法が利用可能である。方法の選択は対象の化合物の分析保持時間に応じて決まる。 
５方法が１５分のランタイムを有しており、これには、１０分の勾配と、そのあとの５分のカラムフラッシュ・再平衡化工程とが含まれる。他の５方法は２５分のランタイムを有している。ここでは各方法はＢの有機含量については同じ出発ポイント及び終了ポイントを有しているが、勾配は、より大きいクロマトグラフィー分割をもたらすために２０分の期間に延長されている。
【０２７１】
化合物保持時間１．５〜２．２分＝００→３０％Ｂ
化合物保持時間２．０〜２．８分＝１０→４０％Ｂ
化合物保持時間２．５〜３．０分＝１５→５５％Ｂ
化合物保持時間２．８〜４．０分＝３０→８０％Ｂ
化合物保持時間３．８〜５．５分＝６０→９０％Ｂ
上記方法の流量は２０ｍｌ／分である。
【０２７２】
９０ｍｇまでの大スケール分取についての方法
カラム寸法及び相粒子サイズが異なるため有機含量のパーセントは小スケール法に対して若干変わっている。小スケールと同じように、用いるのには１０方法が利用可能である。方法の選択は対象の化合物の分析保持時間に応じて決まる。 
５方法が１５分のランタイムを有しており、これには、１０分の勾配と、そのあとの５分のカラムフラッシュ・再平衡化工程とが含まれる。他の５方法は２５分のランタイムを有している。ここでは各方法はＢの有機含量については同じ出発ポイント及び終了ポイントを有しているが、勾配は、より大きいクロマトグラフィー分割をもたらすために２０分の期間に延長されている。
【０２７３】
化合物保持時間１．５〜２．２分＝００→３０％Ｂ
化合物保持時間２．０〜２．８分＝１０→４０％Ｂ
化合物保持時間２．５〜３．０分＝２５→５５％Ｂ
化合物保持時間２．８〜４．０分＝４０→７５％Ｂ
化合物保持時間３．８〜５．５分＝６０→９０％Ｂ
上記方法の流量は４０ｍｌ／分である。
【０２７４】
この方法によって単離される塩基性化合物はギ酸塩であると考えられる。
【０２７５】
質量直結型自動分取ＨＰＬＣのカラム、条件及び溶離液
【０２７６】
方法Ｃ
【０２７７】
カラム詳細：Ｚｏｒｂａｘ  Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ−Ｃ１８  分取ＨＴ（寸法２１２×１００ｍｍ、５ｕｍパッキング）
ソフトウェア／ハードウェア：Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズＬＣＭＳＤハードウェア、ｃｈｅｍｓｔａｔｉｏｎ  ３２精製ソフトウェア
溶媒：
Ａ＝０．１％ｖ／ｖトリフルオロ酢酸／水溶液。 
Ｂ＝０．１％ｖ／ｖトリフルオロ酢酸／アセトニトリル溶液。
【０２７８】
２０ｍｌ／分溶媒速度、勾配溶離：
１分９０％水（０．１％ＴＦＡ）：１０％ＭＥＣＮ（０．１％ＴＦＡ）を９分で５％水（０．１％ＴＦＡ）：９５％ＭＥＣＮ（０．１％ＴＦＡ）まで上げて化合物を溶離、
又は
１分７０％水（０．１％ＴＦＡ）：３０％ＭＥＣＮ（０．１％ＴＦＡ）を９分で５％水（０．１％ＴＦＡ）：９５％ＭＥＣＮ（０．１％ＴＦＡ）まで上げて化合物を溶離。
【０２７９】
ｕｖ又はｕｖ／マスイオントリガーで収集。
【０２８０】
質量直結型自動分取ＨＰＬＣのカラム、条件及び溶離液
【０２８１】
方法Ｄ
【０２８２】
カラム詳細：ＸＢＲＩＤＧＥ  Ｃ１８カラム（１００ｍｍ×１９ｍｍ  ｉｄ  ５ｕＭパッキング直径）
【０２８３】
溶媒
Ａ＝アンモニア水溶液でｐＨ１０に調整された１０ｍＭ重炭酸アンモニウム／水
Ｂ＝アセトニトリル
【０２８４】
ＵＶ検出は、２１０ｎｍ〜３５０ｎｍの波長からのシグナルを平均したものであり、マススペクトルは、交互スキャン・ポジティブ／ネガティブモード・エレクトロスプレー・アイオナイゼーションを用いる質量分光計で記録されたものである。
【０２８５】
質量直結型自動分取ＨＰＬＣのカラム、条件及び溶離液
【０２８６】
方法Ｅ
【０２８７】
質量直結型自動分取装置は、
Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ質量分光計
Ｗａｔｅｒｓ  ２５２５ポンプ
Ｗａｔｅｒｓ  Ｒｅａｇｅｎｔ  Ｍａｎａｇｅｒ
Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７自動サンプラー
Ｇｉｌｓｏｎ  ２０２自動サンプラー
Ｇｉｌｓｏｎ  １１５  ＵＶ検出器
Ｓｐｌｉｔｔｅｒボックス
Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘカラムスイッチャー
から構成されている。
【０２８８】
注入量：０．５ｍｌ
流量（移動相）：２０ｍｌ／分
カラム：Ｓｕｐｅｌｃｏ  ＡＢＺ＋ｐｌｕｓ  １００ｍｍ×２１．２ｍｍ、５ｕｍ
移動相：
Ａ）０．１％ｖ／ｖギ酸／水溶液
Ｂ）９５％アセトニトリル＋５％の１％ｖ／ｖギ酸／水溶液。
【０２８９】
メイクアップフロー：８０％メタノール＋２０％０．１％ｖ／ｖギ酸／１０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液。
【０２９０】
１サンプル当たり２つの注入が標準的方法２．５〜３．０及び２．８〜４．０で行われた。
【０２９１】
勾配
【表３】
0005502077.tif 000030
【０２９２】
質量直結型自動分取ＨＰＬＣのカラム、条件及び溶離液
【０２９３】
方法Ｆ
【０２９４】
カラム詳細：ＳＵＮＦＩＲＥ  Ｃ１８カラム（１００ｍｍ×１９ｍｍ  ｉｄ  ５ｕｍパッキング直径）
【０２９５】
用いた溶媒は、
Ａ＝０．１％ｖ／ｖトリフルオロ酢酸／水溶液
Ｂ＝０．１％ｖ／ｖトリフルオロ酢酸／アセトニトリル溶液
であった。
【０２９６】
収集は、ｕｖ、ｍｓ又はこれら２つの組み合わせによってトリガーされた。
【０２９７】
ＵＶ検出は、一般的な２３０ｎｍ、２１０ｎｍ又は２５４ｎｍの選択された波長で、であった。マススペクトルは、交互スキャン・ポジティブ／ネガティブモード・エレクトロスプレー・アイオナイゼーションを用いる質量分光計で記録された。
【０２９８】
中間体及び実施例
市販供給業者の名が化合物又は試薬の名の後に書かれている場合（例えば「化合物Ｘ（Ａｌｄｒｉｃｈ）」や「化合物Ｘ／Ａｌｄｒｉｃｈ」）、これは、化合物Ｘは、市販供給業者、例えば名が書かれている市販供給業者、から入手可能であることを意味している。本明細書において名が引用されていない場合は、化合物又は試薬は、標準的な供給業者、例えばＳｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ、Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ、ＴＣＩ等、から購入することができる。
【０２９９】
同様に、文献又は特許の引用が化合物の名の後に書かれている場合、例えば化合物Ｙ（ＥＰ  ０  １２３  ４５６）、これは、化合物の調製は、名が書かれている引用に記載されていることを意味している。
【０３００】
実施例の化合物名は、構造に化合物名を合わせる化合物命名プログラム（例えばＡＣＤ／Ｎａｍｅ  Ｂａｔｃｈ  ｖ  ９．０）を用いて得られたものである。
【０３０１】
（中間体１）
６−ブロモ−４−ニトロ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール
【化２７】
0005502077.tif 000031
【０３０２】
混合物６−ブロモ−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（Ｓｉｎｏｖａから入手可能、１０ｇ、０．０４１ｍｏｌ）＋３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（７．８５ｇ、８．５２ｍｌ、０．０９３ｍｏｌ）＋ピリジン４−メチルベンゼンスルホナート（０．１２５ｇ、０．４９６ｍｏｌ）／ジクロロメタン（１５０ｍｌ）を還流で４．５時間加熱した。この反応物を室温まで冷却させ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２００ｍｌ）に注ぎ入れた。層を分離させ、水層をジクロロメタン（２×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を５％クエン酸水溶液（ｗ／ｖ、１００ｍｌ）及びブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を真空で除去して、表題の化合物（１２．９ｇ）を暗色のオレンジ色の固形物として得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ａ）Ｒｔ＝３．４２ｍｉｎ、ＭＨ＋＝３２８。
【０３０３】
（中間体２）
６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−ニトロ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール
【化２８】
0005502077.tif 000032
【０３０４】
６−ブロモ−４−ニトロ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール（５００ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１２５ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）、１Ｈ−インドール−４−イルボロン酸（３７０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３ｍｌ）、イソプロピルアルコール（１２ｍｌ）がそれぞれに入った５つの反応物を用意した。これらをすべてマイクロ波で１０分間１５０℃で加熱した。この反応混合物を合わせ、水（２５０ｍｌ）及び酢酸エチル（２５０ｍｌ）を加えた。混合物を濾過し、有機層を回収した。有機層を水そのあとブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去した。残留物をジクロロメタンに溶解させ、シリカに予吸収させた。精製は、０→２５％酢酸エチル／シクロヘキサンで溶離するシリカでのクロマトグラフィーを用いて行った。所望フラクションを回収して合わせ、溶媒を真空で除去して、表題の化合物を黄色の固形物（１．７２ｇ）として得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ａ）ｍ／ｚ  ３６３［ＭＨ＋］、Ｒｔ＝３．６１ｍｉｎ。
【０３０５】
（中間体３）
６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール−４−アミン
【化２９】
0005502077.tif 000033
【０３０６】
６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−ニトロ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール（７１４ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１００ｍｌ）に溶解させ、この化合物を、１０％Ｐｄ／Ｃ触媒を用いるＨ−ｃｕｂｅ（登録商標）（ＴＨＡＬＥＳＮａｎｏから入手可能）を用いて、３０℃にて、３０ｂａｒ圧力の水素下で、水素化した。溶媒を真空で除去して、表題の化合物（６２９ｍｇ）をオレンジ色／茶色の固形物として得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ａ）Ｒｔ＝２．８６ｍｉｎ、ＭＨ＋＝３３３。
【０３０７】
（中間体４）
６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミン
【化３０】
0005502077.tif 000034
【０３０８】
６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（Ｓｉｎｏｖａから入手可能、１０．０ｇ、４７．２ｍｍｏｌ）及び４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（Ｆｒｏｎｔｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｅｕｒｏｐｅ  Ｌｔｄから入手可能、１６．０５ｇ、６６．０ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（６０ｍｌ）＋水（６０ｍｌ）に溶解させた。炭酸ナトリウム溶液（２Ｍ、７０．７ｍｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＤＣＭ付加物（１．９２６ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１８時間１１５℃で加熱した。反応混合物をジクロロメタン（２００ｍｌ）で希釈し、有機層と水層を疎水フリットで分離させた。層分離用疎水フリットを用いて、水層をさらなる量のジクロロメタン（２×２００ｍｌ）で抽出した。この有機層を合わせ、シリカ（８０ｇ）を加えた。溶媒を真空で除去して、粗製の物質を得、これを、６０分かけて０→１００％酢酸エチル／シクロヘキサンで溶離するシリカゲル（７５０ｇカートリッジ、Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ  ＩＩ）でのクロマトグラフィーにより精製した。この油状物を一晩乾燥ラック上で真空で乾燥させた。この黄色の泡状物をジクロロメタン（３×４００ｍｌ）に溶解させ、各溶解後溶媒を真空で除去した。酢酸エチル（５０ｍｌ）をこのあと加え、溶媒を真空で除去した。得られた固形物を真空オーブンで乾燥させて、表題の化合物（１２．８ｇ）を黄色の泡状物として得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ａ）Ｒｔ＝２．７１ｍｉｎ、ＭＨ＋＝２４９。
【０３０９】
（中間体５）
６−ブロモ−１−エチル−１Ｈ−インダゾール−４−アミン
【化３１】
0005502077.tif 000035
【０３１０】
０℃に冷却された、溶液６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（Ｓｉｎｏｖａから入手可能、３００ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ（７ｍｌ）に６０％水素化ナトリウム／ミネラルオイル（６２ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を加え、この反応を１５分間撹拌した。ヨードエタン（０．１２４ｍｌ、１．５５ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を一晩撹拌した。反応をＭｅＯＨ（１ｍｌ）でクエンチし、水（１０ｍｌ）で希釈し、そのあと酢酸エチル中に抽出させ、これを分離させ、乾固まで蒸発させた。この残留物を、８０分で０→１００％酢酸エチル／シクロヘキサンを用いるシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋フラクションを蒸発させて、表題の化合物（１１０ｍｇ）を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）Ｒｔ＝０．９９ｍｉｎ、ＭＨ＋＝２８１。
【０３１１】
（中間体６）
Ｎ−（６−ブロモ−１−エチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−メチル−２−ピリジンカルボキサミド
【化３２】
0005502077.tif 000036
【０３１２】
ＤＩＰＥＡ（０．１６１ｍｌ、０．９３ｍｍｏｌ）を６−メチル−２−ピリジンカルボン酸（Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍから入手可能、５１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）＋Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（１７４ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）／ＤＭＦ（３ｍｌ）に加えた。この反応物を窒素下で３０分間撹拌し、そのあと６−ブロモ−１−エチル−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（１００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、水（５ｍｌ）を加え、そのあとＤＣＭ（２×２０ｍｌ）に抽出させた。この化合物をアミノプロピルカートリッジ（２０ｇ）に投入し、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離し、乾固まで蒸発させた。この残留物を、６０分かけて０→５０％酢酸エチル／ＤＣＭで溶離する、シリカクロマトグラフィーにより精製した。適切フラクションを蒸発させて、表題の化合物（１０７ｍｇ）を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）Ｒｔ＝１．３２ｍｉｎ、ＭＨ＋＝３６１。
【０３１３】
（中間体７）
６−ブロモ−１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール
【化３３】
0005502077.tif 000037
【０３１４】
窒素下で６−ブロモ−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（Ｓｉｎｏｖａから入手可能、１．０５ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解させ、０℃まで冷却させた。６０％水素化ナトリウム／ミネラルオイル（１９１ｍｇ、７．５７ｍｍｏｌ）を一部分ずつ加えてガスの発生を鎮めさせ、それから次の一部分を加えた。これを窒素下に放置し、１５分間０℃にて撹拌した。この反応物にヨードメタン（０．２９８ｍｌ、４．７８ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ（５ｍｌ）を滴下で加え、さらなるＴＨＦ（５ｍｌ）で完全に洗浄した。反応物をこのあと室温まで昇温させた。反応物を５時間撹拌してから酢酸エチルと水とに分配させ、水部分を酢酸エチルで洗浄した（×３）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、乾固まで蒸発させた。この残留物を、０→２５％酢酸エチル／シクロヘキサンの勾配を用いるシリカクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物（３８８ｍｇ）を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）Ｒｔ＝１．０８、アイオナイゼーションなし。1H NMR：(400MHz, d6-DMSO) δ ppm  8.61 (1H, s), 8.47 (1H, s), 8.20 (1H, s), 4.15 (3H, s)。
【０３１５】
（中間体８）
６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール
【化３４】
0005502077.tif 000038
【０３１６】
６−ブロモ−１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）及び１Ｈ−インドール−４−イルボロン酸（９４ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）をプロパン−２−オールと飽和重炭酸ナトリウム溶液（３ｍｌ）の４：１混合物で処理し、この反応物をマイクロ波で１０分間１５０℃で加熱した。酢酸エチルを加え、固形物を濾別し、濾液を酢酸エチルと水とに分配させた。水部を２回酢酸エチルで洗浄し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。この残留物を、０→２５％酢酸エチル／シクロヘキサンで溶離する、シリカクロマトグラフィーにより精製した。適切なフラクションを合わせ、蒸発させて、表題の化合物（４９ｍｇ）をオレンジ色の固形物として得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ａ）Ｒｔ＝３．４２ｍｉｎ、ＭＨ＋＝２９３。
【０３１７】
（中間体９）
６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−アミン
【化３５】
0005502077.tif 000039
【０３１８】
６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（４９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１０ｍｌ）に溶解させ、１０％Ｐｄ／Ｃ（５ｍｇ）で処理し、そのあと２時間水素下で撹拌し、そのあと週末の間窒素下で撹拌した。この反応物をＣｅｌｉｔｅカートリッジに通して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、そのあと乾固まで蒸発させて、表題の化合物（７０ｍｇ）を灰色の固形物として得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ａ）Ｒｔ＝２．８２ｍｉｎ、ＭＨ＋＝２６３。
【０３１９】
（中間体１０）
６−［（ジメチルアミノ）メチル］−２−ピリジンカルボン酸
【化３６】
0005502077.tif 000040
【０３２０】
溶液６−ホルミル−２−ピリジンカルボン酸（Ｃｈｅｍｓｔｅｐ  Ｐｒｏｄｕｃｔ  Ｌｉｓｔから入手可能、２５０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）／ジクロロメタン（４．６ｍｌ）にジメチルアミン（２Ｍ  ＴＨＦ中溶液、２．１７ｍｌ、４．３４ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．０８３ｍｌ）を加えた。この混合物を室温で１５分間撹拌した時点でトリアセトキシボロヒドリド（４５９ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を一晩撹拌した。数滴のメタノールを加えることによりこの反応混合物をクエンチした。この混合物を、ジクロロメタンで予溶離されたアミノプロピル−ＳＰＥカートリッジ（５ｇ）に投入し、これをジクロロメタンそのあとメタノールで溶離した。生成物含有フラクションを合わせ、真空下で乾燥させた。この粗製の生成物を水酸化ナトリウム溶液（２Ｍ、２５ｍｌ）に取り込み、ジクロロメタン（２×２５ｍｌ）で洗浄した。塩酸（５Ｍ）を用いて水層をｐＨ７に酸性化し、真空下でおよそ２５ｍｌまで濃縮した。この溶液を、メタノール（１体積量）そのあと水（１体積量）で予溶離させてあるＯａｓｉｓカートリッジ（６ｇ）に投入した。生成物含有フラクションを合わせ、乾燥させて、表題の化合物（８５ｍｇ）を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）Ｒｔ＝０．２５ｍｉｎ、ＭＨ＋＝１８１。
【０３２１】
（中間体１１）
６−（４−モルホリニルメチル）−２−ピリジンカルボン酸
【化３７】
0005502077.tif 000041
【０３２２】
溶液６−ホルミル−２−ピリジンカルボン酸（Ｃｈｅｍｓｔｅｐ  Ｐｒｏｄｕｃｔ  Ｌｉｓｔから入手可能、２５０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）／ジクロロメタン（６．８ｍｌ）にモルホリン（０．３７７ｍｌ、４．３１ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．０８３ｍｌ）を加えた。この混合物を室温で１５分間撹拌した時点でナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（４５９ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を一晩撹拌した。この粗製の反応混合物をジクロロメタン（１０ｍｌ）で希釈し、メタノールを、透明な溶液が観察されるまで、加えた。この混合物を、ジクロロメタンで予溶離されたアミノプロピルカートリッジ（５ｇ）に投入した。カートリッジをジクロロメタンそのあとメタノールで溶離し、生成物含有フラクションを合わせ、窒素流下で乾固までブローした。この粗製の生成物を水酸化ナトリウム溶液（２Ｍ、２５ｍｌ）に取り込み、ジクロロメタン（２×２５ｍｌ）で洗浄した。塩酸（５Ｍ）を用いて水層をｐＨ７まで酸性化し、真空下でおよそ２５ｍｌまで濃縮した。この溶液を、メタノール（１体積量）そのあと水（１体積量）で予溶離させてあるＯａｓｉｓカートリッジ（６ｇ）に投入した。このカートリッジを水（１体積量）そのあとメタノールで溶離させた。生成物含有フラクションを合わせ、乾燥させて、表題の化合物（１２９ｍｇ）を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）Ｒｔ＝０．２６ｍｉｎ、ＭＨ＋＝２２３。
【０３２３】
（中間体１２）
６−（１−ピペリジニルメチル）−２−ピリジンカルボン酸
【化３８】
0005502077.tif 000042
【０３２４】
溶液６−ホルミル−２−ピリジンカルボン酸（Ｃｈｅｍｓｔｅｐ  Ｐｒｏｄｕｃｔ  Ｌｉｓｔから入手可能、２５０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）／ジクロロメタン（５．８ｍｌ）にピペリジン（０．４２８ｍｌ、４．３３ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．０８３ｍｌ）を加えた。この混合物を室温で３０分間撹拌した時点でナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（４５９ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を４５分間撹拌した。この混合物を、ジクロロメタンで予溶離されたアミノプロピルカートリッジ（５ｇ）に投入した。カートリッジを、ジクロロメタン、メタノールで溶離して、生成物含有フラクションを合わせ、窒素流下で乾固までブローした。この粗製の生成物を酢酸エチル（２５ｍｌ）に取り込み、水酸化ナトリウム溶液（２Ｍ、３×２５ｍｌ）で洗浄した。塩酸（５Ｍ）を用いて水層をｐＨ６まで酸性化し、真空下でおよそ２５ｍｌまで濃縮した。この溶液を、メタノール（１体積量）そのあと水（１体積量）で予溶離させてあるＯａｓｉｓカートリッジ（６ｇ）に投入した。このカートリッジを水（１体積量）そのあとメタノールで溶離させた。生成物含有フラクションを合わせ、乾燥させて、表題の化合物（３７６ｍｇ）を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）Ｒｔ＝０．４４ｍｉｎ、ＭＨ＋＝２２１。
【０３２５】
（中間体１３）
６−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−２−ピリジンカルボン酸
【化３９】
0005502077.tif 000043
【０３２６】
溶液６−ホルミル−２−ピリジンカルボン酸［Ｃｈｅｍｓｔｅｐ  Ｐｒｏｄｕｃｔ  Ｌｉｓｔ］（０．２５ｇ）／ジクロロメタン（６．８ｍｌ）に１−メチルピペラジン（０．４８１ｍｌ）及び酢酸（０．０８３ｍｌ）を加えた。この混合物を室温で１５分間撹拌した時点でナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．４５９ｇ）を加え、この混合物を一晩撹拌した。この粗製の反応混合物をジクロロメタン（６０ｍｌ）で希釈し、メタノールを、透明な溶液が観察されるまで、加えた。この混合物を、ジクロロメタンで予溶離されたアミノプロピル−ＳＰＥカートリッジ（５ｇ）に投入した。カートリッジを、ジクロロメタン、メタノールで溶離し、生成物含有フラクションを合わせ、窒素流下で乾固までブローした。この粗製の生成物をジクロロメタン（２×２５ｍｌ）に取り込み、２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（２５ｍｌ）で洗浄した。５Ｎ塩酸を用いて水層をｐＨ７まで酸性化し、真空下でおよそ２５ｍｌまで濃縮した。この溶液をＯａｓｉｓカートリッジ（６ｇ）に投入し、水（１体積量）、メタノールで溶離させた。生成物含有フラクションを合わせ、乾燥させて、表題の化合物（０．１７１ｇ）を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ  ２３６［ＭＨ＋］、Ｒｔ＝０．２５ｍｉｎ。
【０３２７】
（中間体１４）
６−クロロ−３−フルオロ−Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−ピリジンカルボキサミド
【化４０】
0005502077.tif 000044
【０３２８】
溶液６−フルオロ−３−クロロ−２−ピリジンカルボン酸（Ａｓｙｍｃｈｅｍ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから入手可能、８４８ｍｇ、４．８３ｍｍｏｌ）／ＤＭＦ（１５ｍｌ）にＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（１８３８ｍｇ、４．８４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２．５３ｍｌ）を加えた。この混合物を室温にて３０分間撹拌してから６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（６００ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で３６時間撹拌した。この反応混合物を真空で５ｍｌまで濃縮し、これを、メタノールで前処理してある２×５０ｇアミノプロピルカートリッジに加えた。反応混合物をカートリッジ上に２時間そのままにし、そのあとメタノールで溶離した。この混合物を真空で濃縮すると、沈殿物が生成したので、これを濾過により回収して、表題の化合物（５３１ｍｇ）を黄色の固形物として得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）Ｒｔ＝１．０２ｍｉｎ、ＭＨ＋＝４０６。
【０３２９】
（中間体１５）
Ｎ−（６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジンカルボキサミド
【化４１】
0005502077.tif 000045
【０３３０】
混合物６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（Ｓｉｎｏｖａから入手可能、１００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）＋２−ピリジンカルボニルクロリドヒドロクロリド（Ａｐｏｌｌｏから入手可能、１００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）＋ＤＩＰＥＡ（０．１６４ｍｌ）／ＤＣＭ（１０ｍｌ）を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を真空で濃縮した。溶媒を蒸発させた後、質量直結型自動分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）で精製することにより、表題の化合物（３８ｍｇ）を白色の固形物として得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）Ｒｔ＝０．９７ｍｉｎ、ＭＨ＋＝３１８。
【０３３１】
（中間体１６）
６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−アミン
【化４２】
0005502077.tif 000046
【０３３２】
６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（Ｓｉｎｏｖａから入手可能、３００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７．５ｍｌ）に溶解させ、この混合物を０℃まで冷却させた。水素化ナトリウム（６２ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）をこのあとゆっくり加えた。この混合物を１５分間撹拌し、次いでメチルヨージド（２２１ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を０℃で３時間続けた。慎重にメタノール（２ｍｌ）、次いで水（１０ｍｌ）を加えることにより反応混合物をクエンチし、次いで酢酸エチルに抽出させ、有機層を真空で濃縮した。この残留物を、０→５０％酢酸エチル／シクロヘキサンの勾配で溶離するシリカでのカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望生成物含有フラクションを合わせ、真空で濃縮して、表題の化合物（４８ｍｇ）を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝０．９１ｍｉｎ、ＭＨ＋＝２２７。
【０３３３】
（中間体１７）
Ｎ−（６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−メチル−２−ピリジンカルボキサミド
【化４３】
0005502077.tif 000047
【０３３４】
６−メチル−２−ピリジンカルボン酸（７４ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２５０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍｌ）に溶解させ、次いでＤＩＰＥＡ（０．２３ｍｌ）をそのあと加えた。この混合物を窒素下で３０分間撹拌した。６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（１３５ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）をこのあと加え、撹拌を窒素下で一晩続けた。水を加え、そのあと得られた混合物をＤＣＭ（２×１０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、真空で濃縮してから、その残留物を、０→１００％酢酸エチル／ＤＣＭの勾配で溶離するシリカでのクロマトグラフィーにより精製した。所望物質含有フラクションを合わせ、真空で濃縮して、表題の化合物（１０２ｍｇ）を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝１．２４ｍｉｎ、ＭＨ＋＝３４６。
【０３３５】
（中間体１８）
３−ブロモ−Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−ピリジンカルボキサミド
【化４４】
0005502077.tif 000048
【０３３６】
溶液３−ブロモ−２−ピリジンカルボン酸（Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ  Ｌｔｄから入手可能、０．８１ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）／ＤＭＦ（１０ｍｌ）にＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（１．５３ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２．１１ｍｌ）を加えた。この混合物を室温で１０分間撹拌してから６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（０．５ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空で５ｍｌまで濃縮し、これを、ＭｅＯＨで前処理してある２×５０ｇアミノプロピルカートリッジに加えた。反応混合物をカートリッジ上に２時間そのままにした後ＭｅＯＨで溶離した。溶媒を真空で除去して、茶色の油状物を得、これを真空オーブンに一晩入れておいた。この油状物にＤＣＭを加えると沈殿が起こったので、これを濾過により回収して、表題の化合物（０．５８ｇ）をクリーム色の固形物として得た。 
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）Ｒｔ  １．００ｍｉｎ、ｍ／ｚ  ４３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３７】
（中間体１９）
６−ブロモ−３−フルオロ−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール：６−ブロモ−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（３：２）
【化４５】
0005502077.tif 000049
【０３３８】
マイクロ波バイアルに６−ブロモ−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（Ｓｉｎｏｖａから入手可能）（３６３ｍｇ）及び１−（クロロメチル）−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン  ジテトラフルオロボラート（６９１ｍｇ）そのあとアセトニトリル（５ｍｌ）及び酢酸（１ｍｌ）を仕込んだ。反応容器を密封し、マイクロ波照射下で３０分の２期間１００℃でそのあと３０分の２期間１５０℃で加熱した。溶液を乾固まで蒸発させ、クロロホルム（およそ１０ｍｌ）に溶解させ、２０ｇシリカカートリッジに投入し、これを、６０分で０→１００％酢酸エチル／シクロヘキサンの勾配を有するＦｌａｓｈｍａｓｔｅｒ  ２で溶離した。適切なフラクションを合わせ、乾固までブローして、表題の化合物（１８７ｍｇ）を黄色の固形物として得た。 
ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ  １．０２ｍｉｎ  ｍ／ｚ  ２５８［ＭＨ−］及び０．９８ｍｉｎ  ｍ／ｚ  ２４０．［ＭＨ−］。方法Ｂ。
【０３３９】
（中間体２０）
６−ブロモ−３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−アミン
【化４６】
0005502077.tif 000050
【０３４０】
６−ブロモ−３−フルオロ−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール＋６−ブロモ−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾールの混合物（３：２）（１８７ｍｇ）をメタノール（６ｍｌ）＋水（１．２ｍｌ）に溶解させ、ジチオン酸ナトリウム（５１９ｍｇ）で処理した。この溶液を２時間２０℃で撹拌してから３日間静置させておいた。この溶液をこのあと亜ジチオン酸ナトリウム（４３８ｍｇ）で処理し、２０℃にて２０時間撹拌した。溶液を濾過管に通して濾過し、その残留物をメタノール（５ｍｌ）で洗浄し、そのあと合わせた濾液を乾固まで蒸発させて、黄色の固形物を得た。これを酢酸エチル（１０ｍｌ）、水（１０ｍｌ）で処理すると、固形物は溶解した。有機相を分離させ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そのあと蒸発させて、淡黄色の固形物を得た。この固形物をＤＣＭ（５ｍｌ）、メタノール（５ｍｌ）及び酢酸エチル（１０ｍｌ）で処理したが、一部の白色の固形物は溶解しなかった。上澄み液をピペットで除去し、そのあと乾固までブローして、黄色の固形物を得、これを１：１メタノール：ＤＭＳＯ（１ｍｌ）に溶解させ、質量直結型分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）により精製した。この残留物をメタノール（５ｍｌ）で共沸させて、表題の化合物（１９ｍｇ）を白色の固形物として得た。 
ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ  ２．８３ｍｉｎ  ｍ／ｚ  ２２８［ＭＨ−］。方法Ａ。
【０３４１】
（中間体２１）
３−フルオロ−６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミン
【化４７】
0005502077.tif 000051
【０３４２】
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（２４ｍｇ）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（３ｍｇ）に、マイクロ波バイアル中２０℃にて、溶液６−ブロモ−３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（１９ｍｇ）／１，４−ジオキサン（０．７５ｍｌ）を加え、続いて水（０．５ｍｌ）及び炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、０．１２４ｍｌ）を加えた。反応容器を密封し、マイクロ波照射下１５０℃で１５分間加熱した。冷却させた後、この黒色の溶液を５００ｍｇシリカカートリッジに投入し、これをこのあとメタノール（４カラム体積量）で溶離した。溶離液を乾固までブローし、メタノール（３ｍｌ）に再溶解させ、濾過し、乾固までブローして、表題の化合物（６７ｍｇ）を茶色のフィルム状物として得た。 
ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ  ２．９９ｍｉｎ  ｍ／ｚ  ２６７［ＭＨ＋］。方法Ａ。
【０３４３】
（中間体２２）
６−（クロロメチル）−Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−ピリジンカルボキサミド
【化４８】
0005502077.tif 000052
【０３４４】
溶液６−（ヒドロキシメチル）−２−ピリジンカルボン酸（５００ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）／クロロホルム（１０ｍｌ）＋Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（０．１ｍｌ）に塩化チオニル（１ｍｌ、１３．７０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を６５℃で１時間加熱した。溶媒を真空で除去し、残留物をクロロホルム（５ｍｌ）と共沸させ、そのあと高真空ラインで３０分間乾燥させて、オレンジ色の油状物（６５０ｍｇ）を得た（６−（クロロメチル）−２−ピリジンカルボニルクロリドであると推定される）。０℃にある溶液６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（１．３７ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）／クロロホルム（３０ｍｌ）にＤＩＰＥＡ（１．２３２ｍｌ、７．０５ｍｍｏｌ）を加えた。粗製６−（クロロメチル）−２−ピリジンカルボニルクロリド（１．５１９ｇ、粗製）／クロロホルム（１５ｍｌ）を滴下で加え、この混合物を０℃で１５分間撹拌した。水（３０ｍｌ）を加え、この混合物をＤＣＭ（５０ｍｌ）で抽出し、疎水フリットにより層を分離させた。溶媒を真空で除去し、この残留物をＤＣＭ（５ｍｌ）に溶解させ、各２×１００ｇシリカＳＰＥカートリッジの頂部に加えた。１つのカートリッジをＦｌａｓｈＭａｓｔｅｒ  ＩＩで６０分かけて０→１００％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサンで溶離した。生成物含有フラクションを合わせ、濃縮した。得られた固形物を１：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨに溶解させ、ＭｅＯＨで前処理してある２０ｇアミノプロピルカートリッジに投入した。カートリッジをこのあと１：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶離し、得られたフラクションを窒素流下でブローした。溶媒を真空で除去して、表題の化合物をピンク色の固形物（４８７ｍｇ）として得た。もう１つのカートリッジをＦｌａｓｈＭａｓｔｅｒ  ＩＩで６０分かけて０→１００％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶離した。生成物含有フラクションを合わせ、濃縮して、さらなる分の表題の化合物をピンク色の固形物（４４９ｍｇ）として得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）Ｒｔ＝１．３１ｍｉｎ、ＭＨ＋＝５４２。
【０３４５】
（中間体２３）
６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミン
【化４９】
0005502077.tif 000053
【０３４６】
６−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（３ｇ、８．５２ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（２．２８ｇ、９．３７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．６２３ｇ、０．８５２ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（２．７１ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）を２×マイクロ波バイアルに等しく分け、それぞれを１，４−ジオキサン（８ｍＬ）＋水（８ｍＬ）に溶解させた。バイアルをマイクロ波で１５分間１１０℃で加熱し、そのあと冷却させた。混合物を合わせ、セライトに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。得られた混合物を水（１００ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）とに分配させ、層を分離させた。水層をさらなるＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）で抽出し、有機抽出液を合わせ、溶媒を真空で除去した。この残留物（４．６ｇ）をシリカに前吸収させ、これを２×１００ｇシリカＳＰＥカートリッジのそれぞれの頂部に加えた。これらをＦｌａｓｈＭａｓｔｅｒ  ＩＩで６０分かけて０→１００％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサンで溶離した。生成物含有フラクションを合わせ、溶媒を真空で除去して、表題の化合物をオレンジ色の固形物（９２０ｍｇ）として得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）Ｒｔ＝１．０４ｍｉｎ、ＭＨ＋＝３８９。
【０３４７】
（中間体２４）
１−（フェニルスルホニル）−６−（トリメチルスタンナニル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミン
【化５０】
0005502077.tif 000054
【０３４８】
混合物６−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（１．３ｇ）＋六メチル二スズ（２．４ｇ）＋トリエチルアミン（１ｍｌ）＋Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．２ｇ）／トルエン（１５ｍｌ）をマイクロ波照射下で１時間１２０℃で加熱した。この反応物を、溶離液として軽油４０→６０℃を用いるシリカカートリッジに適用した。これをエーテル／軽油４０→６０℃に変えた。適切なフラクションを蒸発させて、表題化合物を得た（１．２ｇ）。 
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）Ｒｔ＝３．３ｍｉｎ、ＭＨ＋  ４３８。
【０３４９】
（中間体２５）
６−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミン
【化５１】
0005502077.tif 000055
【０３５０】
６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（５ｇ）をＤＭＦ（２０ｍｌ）に溶解させ、アイスバス中で冷却させた。６０％水素化ナトリウム／ミネラルオイル（０．９４ｇ）を少しずつ加え、この反応物をアイスバス下に３０分間そのままにしておいた。ベンゼンスルホニルクロリド（３ｍｌ）／ＤＭＦ（５ｍｌ）をゆっくり１５分かけて加え、この反応物を一晩そのままにしておいて昇温させた。水（１００ｍｌ）を加え、この反応物を２０分間撹拌した。酢酸エチル（１２０ｍｌ）を加え、その水を分離させ、酢酸エチル（５０ｍｌ×２）で洗浄し、合わせた有機物を７．５％塩化リチウム（水溶液）（５０ｍｌ×２）で洗浄そのあと水（５０ｍｌ）で洗浄してから分離させ、疎水フリットを通過させた。その酢酸エチルを蒸発させ、この残留物を、ＤＣＭ（約３００ｍｌ）、続いてジエチルエーテル（約４００ｍｌ）で溶離する、シリカカートリッジを通過させた。生成物含有純粋フラクションを合わせ、乾固まで蒸発させて、表題化合物を得た（５．９ｇ）。 
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）Ｒｔ＝１．１２ｍｉｎ、ＭＨ＋  ３５４。
【０３５１】
（中間体２６）
６−（クロロメチル）−Ｎ−［１−（フェニルスルホニル）−６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−ピリジンカルボキサミド
【化５２】
0005502077.tif 000056
【０３５２】
溶液６−（ヒドロキシメチル）−２−ピリジンカルボン酸（５００ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）／クロロホルム（１０ｍｌ）＋Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（０．１ｍｌ）に塩化チオニル（１ｍｌ、１３．７０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を６５℃で１時間加熱した。溶媒を真空で除去し、その残留物をクロロホルム（５ｍｌ）と共沸させ、そのあと高真空ラインで３０分間乾燥させて、オレンジ色の油状物（６５０ｍｇ）を得た（６−（クロロメチル）−２−ピリジンカルボニルクロリドであると推定される）。０℃にある溶液１−（フェニルスルホニル）−６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（１．６３ｇ、４．１９ｍｍｏｌ）／クロロホルム（２５ｍｌ）にＤＩＰＥＡ（１．４６２ｍｌ、８．３７ｍｍｏｌ）を加えた。６−（クロロメチル）−２−ピリジンカルボニルクロリド（１．１９３ｇ、６．２８ｍｍｏｌ）／クロロホルム（２０ｍｌ）をこのあと滴下で加え、この混合物を０℃にて１５分間撹拌した。さらなる分の６−（クロロメチル）−２−ピリジンカルボニルクロリド（１．１９３ｇ、６．２８ｍｍｏｌ）／クロロホルム（２０ｍｌ）を加え、この混合物を０℃にて１５分間撹拌し、そのあと室温まで昇温させて、１８時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍｌ）でクエンチし、ＤＣＭ（１００ｍｌ）で抽出した。溶媒を真空で除去してオレンジ色の固形物を得た。ＤＣＭで粉砕して表題の化合物（３７０ｍｇ）を得た。この粉砕の濾液を真空でおよそ５ｍｌ体積量まで濃縮し、そのあと２×１００ｇシリカＳＰＥカートリッジの頂部に加えた。カートリッジをＦｌａｓｈＭａｓｔｅｒ  ＩＩで６０分かけて０→１００％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭの勾配で溶離した。生成物含有フラクションを合わせ、溶媒を真空で除去して、さらなる分の表題の化合物を白からはずれた色の固形物（５３０ｍｇ）として得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）Ｒｔ＝１．１９ｍｉｎ、ＭＨ＋＝５４３。
【０３５３】
（中間体２７）
１−（フェニルスルホニル）−６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミン
【化５３】
0005502077.tif 000057
【０３５４】
１−（フェニルスルホニル）−６−（４，４，６，６−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（２ｇ、４．８４ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．９５３ｇ、４．８４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．７０８ｇ、０．９６８ｍｍｏｌ）及びトリカリウムホスファート（３．０８ｇ、１４．５２ｍｍｏｌ）を２×マイクロ波バイアルに分け、１，４−ジオキサン（２４ｍｌ）＋水（８．００ｍｌ）に溶解させた（それぞれのバイアルには１２ｍｌジオキサン及び４ｍｌ水）。この混合物をマイクロ波で２０分間８０℃で加熱した。溶媒を真空で除去し、その残留物をＤＣＭ（１００ｍｌ）と水（１００ｍｌ）とに分配させた。疎水フリットを用いて有機層を収集し、溶媒を真空で除去した。ＤＣＭを加えてこの粗製の残留物を溶解させようとしたが、懸濁液が得られた。この黄色の固形物を濾別し、真空オーブンで３０分間乾燥させて、表題の化合物（９１９ｍｇ）を得た。濾液を真空で濃縮し、ＤＣＭに溶解させ、そのあと５０ｇシリカＳＰＥカートリッジの頂部に適用した。これをＦｌａｓｈＭａｓｔｅｒ  ＩＩで６０分かけて０→１００％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶離した。生成物含有フラクションを合わせて、さらなる分の表題の化合物を黄色の固形物（２２０ｍｇ）として得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）Ｒｔ＝０．８９ｍｉｎ、ＭＨ＋＝３９０。
【０３５５】
（中間体２８）
６−（クロロメチル）−Ｎ−｛１−（フェニルスルホニル）−６−［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−１Ｈ−インダゾール−４−イル｝−２−ピリジンカルボキサミド
【化５４】
0005502077.tif 000058
【０３５６】
溶液６−（ヒドロキシメチル）−２−ピリジンカルボン酸（５００ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）／クロロホルム（１０ｍｌ）＋Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（０．１ｍｌ）に塩化チオニル（１ｍｌ、１３．７０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を６５℃で１時間加熱した。溶媒を真空で除去し、その残留物をクロロホルム（５ｍｌ）と共沸させ、そのあと高真空ラインで３０分間乾燥させて、オレンジ色の油状物（６５０ｍｇ）を得た（６−（クロロメチル）−２−ピリジンカルボニルクロリドであると推定される）。０℃にある溶液１−（フェニルスルホニル）−６−［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（５８１ｍｇ、１．０９５ｍｍｏｌ）／クロロホルム（５ｍｌ）にＤＩＰＥＡ（０．３８３ｍｌ、２．１９０ｍｍｏｌ）を加えた。６−（クロロメチル）−２−ピリジンカルボニルクロリド（３３０ｍｇ、１．７３７ｍｍｏｌ）／クロロホルム（５ｍｌ）を滴下で加え、この混合物を０℃にて１５分間撹拌し、そのあと室温まで昇温させ、さらに３０分間撹拌した。水（１０ｍｌ）を加えて反応をクエンチし、この混合物をＤＣＭ（２×２０ｍｌ）で抽出し、疎水フリットを用いて層を分離させた。溶媒を真空で除去して茶色の固形物を得、これをエーテル（５ｍｌ）で粉砕した。得られたクリーム色の固形物を濾別し、真空オーブンで３０分間乾燥させて、表題の化合物（６５８ｍｇ）を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）Ｒｔ＝１．３５ｍｉｎ、ＭＨ＋＝６８４。
【０３５７】
（中間体２９）
１−（フェニルスルホニル）−６−［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−１Ｈ−インダゾール−４−アミン
【化５５】
0005502077.tif 000059
【０３５８】
１−（フェニルスルホニル）−６−（４，４，６，６−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（１．５ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（１．３５０ｇ、３．９９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．５３１ｇ、０．７２６ｍｍｏｌ）及びトリカリウムホスファート（２．３１１ｇ、１０．８９ｍｍｏｌ）を２つのマイクロ波バイアルに分け、１，４−ジオキサン（１８ｍＬ）＋水（６ｍＬ）に溶解させた（それぞれには９ｍｌジオキサン及び３ｍｌ水）。それぞれのバイアルをマイクロ波で１０分間１００℃に加熱した。溶媒を真空で除去し、その残留物をＤＣＭ（１００ｍｌ）と水（１００ｍｌ）とに分配させた。疎水フリットを用いて有機層を収集し、その溶媒を真空で除去した。この残留物をＤＣＭ（４ｍｌ）に取り込み、２×７０ｇシリカＳＰＥカートリッジの頂部に加えた。これらを、続いて、４０分かけて０→１００％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶離した。生成物含有フラクションを合わせて、表題の化合物を淡黄色の固形物（５８１ｍｇ）として得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）Ｒｔ＝１．１５ｍｉｎ、ＭＨ＋＝５３１。
【０３５９】
（中間体３０）
１−（フェニルスルホニル）−６−［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１Ｈ−インダゾール−４−アミン
【化５６】
0005502077.tif 000060
【０３６０】
４−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１．５４６ｇ、４．５９ｍｍｏｌ）、１−（フェニルスルホニル）−６−（トリメチルスタンナニル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（２ｇ、４．５９ｍｍｏｌ）及びＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０．２６５ｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）を窒素下でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に加えた。この混合物を１００℃で２日間加熱し、そのあと室温まで冷却させ、真空で濃縮した。この混合物を、アンモニア＋メタノール／ＤＣＭで溶離し、そのあともう一度コンパニオン技術を用いて３０→８５％ＭｅＣＮ（＋０．１％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）の勾配で溶離するシリカ（７０ｇ）でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望生成物含有のフラクションを合わせ、その溶媒を除去して、表題の化合物を茶色の固形物（６６３ｍｇ）として得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）Ｒｔ＝１．１７ｍｉｎ、ＭＨ＋＝５３０。
【０３６１】
（中間体３１）
４−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
【化５７】
0005502077.tif 000061
【０３６２】
撹拌しながら窒素下で４−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２ｇ、１０．１５ｍｍｏｌ）及び水素化ナトリウム（０．４０６ｇ、１０．１５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に加えた。１５分後、この反応物をアイスバスで冷却させ、ベンゼンスルホニルクロリド（１．２９５ｍｌ、１０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物をアイスバス中で３０分間撹拌し、そのあと室温まで昇温させた。水（３０ｍＬ）を加え、その沈殿物を濾過により回収して、表題の化合物をオレンジ色の固形物（４．８ｇ）として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）Ｒｔ＝１．１９ｍｉｎ、ＭＨ＋＝３３９。
【０３６３】
（実施例１）
Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−３−メチル−２−ピリジンカルボキサミド
【化５８】
0005502077.tif 000062
【０３６４】
３−メチル−２−ピリジンカルボン酸（１１ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）／ＤＭＦ（０．２０ｍｌ）をＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（２７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）／ＤＭＦ（０．２０ｍｌ）＋ＤＩＰＥＡ（０．０３０ｍｌ）で処理した。この反応混合物を５分間震盪し、そのあと６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール−４−アミン（２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）／ＤＭＦ（０．２０ｍｌ）で処理した。この反応混合物を震盪し、次いで室温で一晩静置させておいた。溶媒を真空で除去し、その生成物をメタノール（１ｍｌ）に再溶解させ、次いでメタノールで事前濯ぎ洗いしてあるＳＣＸカートリッジ（１ｇ）に適用した。１時間後、このカートリッジをアンモニア／メタノール（２Ｍ、２×３ｍｌ）で溶離した。生成物含有フラクションを合わせ、乾燥させ、そのあと質量直結型自動分取ＨＰＬＣにより精製した（方法Ｄ）。生成物含有フラクションを合わせ、乾燥させて、表題の化合物（５．５ｍｇ）を淡黄色のガム状物として得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ａ）Ｒｔ＝３．３８ｍｉｎ、ＭＨ＋＝３６８。
【０３６５】
同様にして、
【表４】
0005502077.tif 000063
【０３６６】
を調製した。
【０３６７】
（実施例６）
Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−６−メチル−２−ピリジンカルボキサミド
【化５９】
0005502077.tif 000064
【０３６８】
６−メチル−２−ピリジンカルボン酸（８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）／ＤＭＦ（０．２０ｍｌ）をＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（２７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）／ＤＭＦ（０．２０ｍｌ）＋ＤＩＰＥＡ（０．０３０ｍｌ）で処理した。この反応混合物を５分間震盪し、そのあと６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール−４−アミン（２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）／ＤＭＦ（０．２０ｍｌ）で処理した。この反応混合物を５分間震盪し、次いで室温で一晩静置させておいた。溶媒を除去し、そしてその生成物をメタノール（１ｍｌ）に再溶解させ、次いでメタノールで事前濯ぎ洗いしてあるＳＣＸカートリッジ（１ｇ）に適用した。１時間後、このカートリッジをアンモニア／メタノール（２Ｍ、２×３ｍｌ）で溶離した。生成物含有フラクションを合わせ、乾燥させ、そのあと質量直結型自動分取ＨＰＬＣによりさらに精製した（方法Ｄ）。生成物含有フラクションを合わせ、乾燥させて、表題の化合物（６．６ｍｇ）を薄茶色のガム状物として得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）Ｒｔ＝１．０６ｍｉｎ、ＭＨ＋＝３６８。
【０３６９】
同様にして、
【表５】
0005502077.tif 000065
【０３７０】
を調製した。
【０３７１】
（実施例８）
Ｎ−［１−エチル−６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−６−メチル−２−ピリジンカルボキサミド
【化６０】
0005502077.tif 000066
【０３７２】
Ｎ−（６−ブロモ−１−エチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−メチル−２−ピリジンカルボキサミド（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（Ｆｒｏｎｔｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから入手可能、３８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２３ｍｇ）、炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、０．２７２ｍｌ）及び１，４−ジオキサン（２ｍｌ）を合わせ、マイクロ波条件下で１０分間１５０℃で加熱した。この反応物をＤＣＭ（２×２０ｍｌ）に抽出させ、合わせた有機層を乾固まで蒸発させ、そのあと質量直結型自動分取ＨＰＬＣにより精製した（方法Ｂ）。純粋フラクションを蒸発させて、表題の化合物（２５ｍｇ）を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）Ｒｔ＝１．２５ｍｉｎ、ＭＨ＋＝３９６。
【０３７３】
（実施例９）
Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−ピリジンカルボキサミド
【化６１】
0005502077.tif 000067
【０３７４】
６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（７０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍｌ）に溶解させ、ＤＩＰＥＡ（０．１４５ｍｌ）で処理した。２−ピリジンカルボニルクロリドヒドロクロリド（５９．５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を５時間撹拌した。ＭｅＯＨ（２ｍｌ）を加え、この反応物を一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、その残留物をＤＣＭ／メタノール（１：１、２ｍｌ）で処理し、そのあと乾固まで蒸発させた。この生成物をＤＭＳＯ（２ｍｌ）に溶解させ、質量直結型自動分取ＨＰＬＣにより精製した（方法Ｂ）。生成物含有フラクションを合わせ、乾燥させて、表題の化合物（２３ｍｇ）を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）Ｒｔ＝１．０７ｍｉｎ、ＭＨ＋＝３６８。
【０３７５】
（実施例１０）
Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−３−（メチルオキシ）−２−ピリジンカルボキサミド
【化６２】
0005502077.tif 000068
【０３７６】
３−（メチルオキシ）−２−ピリジンカルボン酸（Ｍｉｌｅｓｔｏｎｅ  Ｐｈａｒｍ  Ｔｅｃｈから入手可能、１２３ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（３０６ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．４２２ｍｌ）を窒素下ＤＭＦ（２ｍｌ）中で３０分間撹拌した。そのあと６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（１００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を一晩撹拌した。この反応物をアミノプロピルカラムに投入し、３時間そのままにし、そのあと１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離した。適切なフラクションを合わせ、真空下で蒸発させた。残留物を質量直結型自動分取ＨＰＬＣにより精製した（方法Ｂ）。溶媒を窒素流下で乾燥させて、表題の化合物（４９ｍｇ）を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）Ｒｔ＝０．９０ｍｉｎ、ＭＨ＋＝３８４。
【０３７７】
（実施例１１）
６−［（ジメチルアミノ）メチル］−Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−ピリジンカルボキサミド
【化６３】
0005502077.tif 000069
【０３７８】
溶液６−［（ジメチルアミノ）メチル］−２−ピリジンカルボン酸（２７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）／ＤＭＦ（０．０００８ｍｌ）をＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（７２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０５２ｍｌ）で処理した。５分後、得られた溶液を６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール−４−アミン（３３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）に加えた。室温で９０分間撹拌した後、この混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍｌ）で処理し、ジクロロメタン（３×１０ｍｌ）で抽出した。抽出液を疎水フリットに通過させ、合わせ、溶媒を窒素流下で蒸発させた。この残留物をメタノール（２ｍｌ）に溶解させ、塩酸（２Ｍ、０．０８０ｍｌ）を加えた。溶媒を窒素流下で蒸発させて、粗製の生成物を得、これを質量直結型自動分取ＨＰＬＣにより精製した（方法Ｂ）。純粋生成物含有フラクションを窒素流下で蒸発させて、表題の化合物（２２ｍｇ）を浅色の固形物として得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）Ｒｔ＝０．７６ｍｉｎ、ＭＨ＋＝４１１。
【０３７９】
（実施例１２）
Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−６−（４−モルホリニルメチル）−２−ピリジンカルボキサミド
【化６４】
0005502077.tif 000070
【０３８０】
溶液６−（４−モルホリニルメチル）−２−ピリジンカルボン酸（３３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）／ＤＭＦ（０．８ｍｌ）をＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（７２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０５２ｍｌ）で処理した。５分後、得られた溶液を６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール−４−アミン（３３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）に加えた。この混合物を室温にて１５分間撹拌し、そのあと２時間そのまま静置しておいた。この反応物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍｌ）で処理し、ジクロロメタン（３×１０ｍｌ）で抽出した。抽出液を疎水フリットに通過させ、合わせ、その溶媒を窒素流下で蒸発させた。この残留物をメタノール（１ｍｌ）に溶解させ，塩酸（２Ｍ、０．０８０ｍｌ）を加えた。約１時間後、溶媒を窒素流下で蒸発させて粗製の生成物を得、これを質量直結型自動分取ＨＰＬＣにより精製した（方法Ｂ）。純粋生成物含有フラクションを窒素流下で蒸発させて、表題の化合物（１１ｍｇ）を浅色の固形物として得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）Ｒｔ＝０．７７ｍｉｎ、ＭＨ＋＝４５３。
【０３８１】
（実施例１３）
Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−６−（１−ピペリジニルメチル）−２−ピリジンカルボキサミド
【化６５】
0005502077.tif 000071
【０３８２】
溶液６−（１−ピペリジニルメチル）−２−ピリジンカルボン酸（３３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）／ＤＭＦ（０．６ｍｌ）にＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（５７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０５２ｍｌ）を加え、この混合物を室温にて５分間撹拌した。６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール−４−アミン（３３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を３時間そのあと一晩撹拌した。混合物をこのあと飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍｌ）で処理し、ジクロロメタン（３×１０ｍｌ）で抽出した。この抽出液を疎水フリットに通過させ、窒素流下で乾固までブローした。この粗製の生成物をメタノール（２ｍｌ）に溶解させ、塩酸（５Ｍ、２〜３滴）を加えた。この溶液を２時間震盪し、そのあと窒素流下で乾固までブローし、そのあと質量直結型自動分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）により精製して、表題の化合物（１７ｍｇ）を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）Ｒｔ＝０．８２ｍｉｎ、ＭＨ＋＝４５１。
【０３８３】
（実施例１４）
３−フルオロ−Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−ピリジンカルボキサミド
【化６６】
0005502077.tif 000072
【０３８４】
３−フルオロ−２−ピリジンカルボン酸（Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍから入手可能、６３ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）にＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（１７２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１０６ｍｌ）及びＤＭＦ（１ｍｌ）を加えた。この反応物を２０分間２５℃で撹拌した。６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加え、この反応物をさらに２０時間２５℃で撹拌した。溶媒を窒素流下で乾燥させて、粗製の生成物を得た。このサンプル／ＤＭＦをアミノプロピルカートリッジ（５ｇ）に投入し、３時間静置させた後、カラムを１０％メタノール／ジクロロメタンで洗浄した。適切なフラクションを合わせ、窒素流下で乾燥させて粗製の生成物を得、これを質量直結型自動分取ＨＰＬＣにより精製した（方法Ｂ）。溶媒を窒素流下で乾燥させて、表題の化合物（２３ｍｇ）を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）Ｒｔ＝０．９４ｍｉｎ、ＭＨ＋＝３７２。
【０３８５】
（実施例１５）
Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−３−ピリジンカルボキサミド
【化６７】
0005502077.tif 000073
【０３８６】
６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール−４−アミン（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）＋Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（６３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）＋３−ピリジンカルボン酸（２０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＦ（２ｍｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０５２ｍｌ）で処理した。この反応物を室温にておよそ６７．５時間撹拌し、溶媒を真空で除去し、その残留物をメタノール（３ｍｌ）に溶解させた。これをマクロ多孔質ｐ−トルエンスルホン酸レジン（投入１．４３ｍｍｏｌ／ｇ、３１６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）で処理し、およそ２時間、そのあと一晩撹拌し、次いでアンモニア溶液（０．８８、０．３０ｍｌ）で処理した。この混合物を５分間撹拌し、そのあとレジンを濾過し、濾液を蒸発させた（下方ブロー）。この残留物を質量直結型自動分取ＨＰＬＣにより精製した（方法Ｂ）。１つのフラクションを蒸発させ、表題の化合物（２２ｍｇ）を黄色の固形物として得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）Ｒｔ＝０．８５ｍｉｎ、ＭＨ＋＝３５４。
【０３８７】
（実施例１６）
Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−３−（メチルスルホニル）−２−ピリジンカルボキサミド
【化６８】
0005502077.tif 000074
【０３８８】
３−（メチルスルホニル）−２−ピリジンカルボン酸（これは、Blank, Benjamin; DiTullio, Nicholas W.; Owings, Franklin F.; Deviney, Linda; Miao, Clara K.; Saunders, Harry L.  Journal of Medicinal Chemistry (1977), 20(4), 572-576、によって記載されているようにして調製され得る）（８９ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）にＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（１７２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１０６ｍｌ）及びＤＭＦ（１ｍｌ）を加えた。この反応物を２０分間２５℃で撹拌した。６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加え、この反応物をさらに２０時間２５℃で撹拌した。溶媒を窒素流下で乾燥させて粗製の生成物を得た。このサンプル／ＤＭＦをアミノプロピルカートリッジ（５ｇ）に投入し、３時間静置した後、カラムを１０％メタノール／ジクロロメタンで洗浄した。適切なフラクションを合わせ、窒素流下で乾燥させて粗製の生成物を得、これを質量直結型自動分取ＨＰＬＣにより精製した（方法Ｂ）。溶媒を窒素流下で乾燥させて、表題の化合物（２９ｍｇ）を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）Ｒｔ＝０．８６ｍｉｎ、ＭＨ＋＝４３２。
【０３８９】
（実施例１７）
６−クロロ−３−フルオロ−Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−ピリジンカルボキサミド
【化６９】
0005502077.tif 000075
【０３９０】
６−クロロ−３−フルオロ−２−ピリジンカルボン酸（Ａｓｙｍｃｈｅｍから入手可能、８４８ｍｇ、４．８３ｍｍｏｌ）及びＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（１８３８ｍｇ、４．８３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍｌ）に溶解させ、ＤＩＰＥＡ（２．５３ｍｌ）を加えた。この混合物を室温にて３０分間撹拌した。６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（６００ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温にて３６時間撹拌した。一部の溶媒を真空で除去しておよそ５ｍｌを得、これを、メタノールで前処理してある２×５０ｇアミノプロピルカートリッジに加えた。反応混合物をカートリッジに２時間入れたままにしてからメタノールで溶離した。一部の溶媒を真空で除去すると黄色の沈殿物が出現し、これを濾別して、表題の化合物（５３１ｍｇ）を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）Ｒｔ＝１．０２ｍｉｎ、ＭＨ＋＝４０６。
【０３９１】
（実施例１８）
６−クロロ−Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−ピリジンカルボキサミド
【化７０】
0005502077.tif 000076
【０３９２】
６−クロロ−２−ピリジンカルボン酸（Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍから入手可能、２５４０ｍｇ、１６．１ｍｍｏｌ）及びＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（６１３０ｍｇ、１６．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４０ｍｌ）に溶解させ、ＤＩＰＥＡ（８．４４ｍｌ）を加えた。この混合物を室温にて３０分間撹拌し、次いで６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（２０００ｍｇ、８．０６ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温にて一晩撹拌した。反応混合物を真空でおよそ１５ｍｌまで濃縮し、これを、ＭｅＯＨで前処理してある４×５０ｇアミノプロピルカートリッジに加えた。反応混合物をカートリッジに３時間そのままにした後ＭｅＯＨで溶離した。フラクションを合わせ、溶媒を真空で除去して茶色の油状物を得、これを、４０分かけて０→２５％ＭｅＯＨ／ジクロロメタンで溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィー（２×１００ｇカートリッジ）により精製した。適切なフラクションを合わせ、溶媒を真空で除去して、表題の化合物（８０９ｍｇ）をオレンジ色の固形物として得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）Ｒｔ＝１．０７ｍｉｎ、ＭＨ＋＝３８８。
【０３９３】
（実施例１９）
Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−６−（メチルアミノ）−２−ピリジンカルボキサミド
【化７１】
0005502077.tif 000077
【０３９４】
マイクロ波バイアルに２ｍｌの溶液６−クロロ−Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−ピリジンカルボキサミド（３５０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ、実施例１８に記載されているようにして調製）／ＤＭＳＯ（１４ｍｌ）を加えた。メチルアミン（２Ｍ／ＴＨＦ、０．１２９ｍｌ、０．２６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１１３ｍｌ）を加え、この混合物をマイクロ波照射下で４時間１６０℃で加熱した。さらなるメチルアミン（２Ｍ／ＴＨＦ、０．１２９ｍｌ、０．２６ｍｍｏｌ）を加え、この混合物をもう一度マイクロ波照射下で１時間１６０℃で加熱した。この粗製の反応混合物をＤＭＳＯ／ＭｅＯＨ（１：１）に溶解させ、質量直結型自動分取ＨＰＬＣにより精製した（方法Ｂ）。生成物含有フラクションを窒素流下で乾燥させて、表題の化合物（４．４ｍｇ）を淡黄色のガム状物として得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）Ｒｔ＝１．０２ｍｉｎ、ＭＨ＋＝３８３。
【０３９５】
（実施例２０）
Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−６−［（１−メチルエチル）アミノ］−２−ピリジンカルボキサミド
【化７２】
0005502077.tif 000078
【０３９６】
マイクロ波バイアルに２ｍｌの溶液６−クロロ−Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−ピリジンカルボキサミド（３５０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ、実施例１８に記載されているようにして調製）／ＤＭＳＯ（１４ｍｌ）を加えた。２−プロパンアミン（０．０２２ｍｌ、０．２６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１１３ｍｌ）を加え、この混合物をマイクロ波照射下で２時間１６０℃で加熱した。さらなる２−プロパンアミン（０．０２２ｍｌ、０．２６ｍｍｏｌ）を加え、この混合物をマイクロ波照射下で２時間１６０℃で加熱した。再度、２−プロパンアミン（０．０２ｍｌ、０．２６ｍｍｏｌ）を加え、この混合物をマイクロ波照射下で１時間１６０℃で加熱した。この回の後、２−プロパンアミン（０．０２２ｍｌ、０．２６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１１３ｍｌ）の双方を混合物に加え、これをマイクロ波照射下で２時間１６０℃で加熱した。この粗製の反応混合物をＤＭＳＯ／ＭｅＯＨ（１：１）に溶解させ、質量直結型自動分取ＨＰＬＣ（方法Ｅ）により精製した。サンプルを質量直結型自動分取ＨＰＬＣ（方法Ｅ、Ｗａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓカラム１００ｍｍ×１９ｍｍ、５ｕｍを用いている）により再精製した。生成物含有フラクションを窒素流下で乾燥させて、表題の化合物（２．１ｍｇ）を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）Ｒｔ＝１．１６ｍｉｎ、ＭＨ＋＝４１１。
【０３９７】
（実施例２１）
６−（エチルアミノ）−Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−ピリジンカルボキサミド
【化７３】
0005502077.tif 000079
【０３９８】
マイクロ波バイアルに２ｍｌの溶液６−クロロ−Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−ピリジンカルボキサミド（３５０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ、実施例１８に記載されているようにして調製）／ＤＭＳＯ（１４ｍｌ）を加えた。エチルアミン（０．０２１ｍｌ、０．２６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１１３ｍｌ）を加え、この混合物をマイクロ波照射下で２時間１６０℃で加熱した。さらなるエチルアミン（０．０２１ｍｌ、０．２６ｍｍｏｌ）を加え、この混合物をマイクロ波照射下で２時間１６０℃で加熱した。再度、エチルアミン（０．０２１ｍｌ、０．２６ｍｍｏｌ）を加え、この混合物をマイクロ波照射下で１時間１６０℃で加熱した。この回の後、エチルアミン（０．０２１ｍｌ、０．２６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１１３ｍｌ）の双方を混合物に加え、これをマイクロ波照射下で２時間１６０℃で加熱した。最後に、さらなるエチルアミン（０．０２１ｍｌ、０．２６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１１３ｍｌ）を加え、この混合物をマイクロ波照射下で１時間１７０℃で加熱した。この粗製の反応混合物をＤＭＳＯ／ＭｅＯＨ（１：１）に溶解させ、質量直結型自動分取ＨＰＬＣ（方法Ｅ）により精製した。サンプルを質量直結型自動分取ＨＰＬＣ（方法Ｅ、Ｗａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓカラム１００ｍｍ×１９ｍｍ、５ｕｍを用いている）により再精製した。生成物含有フラクションを窒素流下で乾燥させて、表題の化合物（３．３ｍｇ）を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）Ｒｔ＝１．１１ｍｉｎ、ＭＨ＋＝３９７。
【０３９９】
（実施例２２）
６−（ジエチルアミノ）−Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−ピリジンカルボキサミド
【化７４】
0005502077.tif 000080
【０４００】
マイクロ波バイアルに２ｍｌの溶液６−クロロ−Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−ピリジンカルボキサミド（３５０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ、実施例１８に記載されているようにして調製）／ＤＭＳＯ（１４ｍｌ）を加えた。ジエチルアミン（０．０２７ｍｌ、０．２６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１１３ｍｌ）を加え、この混合物をマイクロ波照射下で２時間１６０℃で加熱した。さらなるジエチルアミン（０．０２７ｍｌ、０．２６ｍｍｏｌ）を加え、この混合物をマイクロ波照射下で２時間１６０℃で加熱した。再度、ジエチルアミン（０．０２７ｍｌ、０．２６ｍｍｏｌ）を加え、この混合物をマイクロ波照射下で１時間１６０℃で加熱した。この回の後、エチルアミン（０．０２７ｍｌ、０．２６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１１３ｍｌ）の双方を混合物に加え、これをマイクロ波照射下で２時間１６０℃で加熱した。この粗製の反応混合物をＤＭＳＯ／ＭｅＯＨ（１：１）に溶解させ、質量直結型自動分取ＨＰＬＣ（方法Ｅ）により精製した。生成物含有フラクションを窒素流下で乾燥させて、表題の化合物（４．７ｍｇ）を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）Ｒｔ＝１．２７ｍｉｎ、ＭＨ＋＝４２５。
【０４０１】
（実施例２３）
６−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−ピリジンカルボキサミド
【化７５】
0005502077.tif 000081
【０４０２】
マイクロ波バイアルに２ｍｌの溶液６−クロロ−Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−ピリジンカルボキサミド（３５０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ、実施例１８に記載されているようにして調製）／ＤＭＳＯ（１４ｍｌ）を加えた。シクロプロピルアミン（０．０１８ｍｌ、０．２６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１１３ｍｌ）を加え、この混合物をマイクロ波照射下で２時間１６０℃で加熱した。さらなるシクロプロピルアミン（０．０１８ｍｌ、０．２６ｍｍｏｌ）を加え、この混合物をマイクロ波照射下で２時間１６０℃で加熱した。再度、シクロプロピルアミン（０．０１８ｍｌ、０．２６ｍｍｏｌ）を加え、この混合物をマイクロ波照射下で１時間１６０℃で加熱した。この回の後、シクロプロピルアミン（０．０１８ｍｌ、０．２６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１１３ｍｌ）の双方を混合物に加え、これをマイクロ波照射下で２時間１６０℃で加熱した。この粗製の反応混合物をＤＭＳＯ／ＭｅＯＨ（１：１）に溶解させ、質量直結型自動分取ＨＰＬＣ（方法Ｅ）により精製した。サンプルを質量直結型自動分取ＨＰＬＣ（方法Ｅ、Ｗａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓカラム１００ｍｍ×１９ｍｍ、５ｕｍを用いている）により再精製した。生成物含有フラクションを窒素流下で乾燥させて、表題の化合物（１．９ｍｇ）を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）Ｒｔ＝１．１５ｍｉｎ、ＭＨ＋＝４０９。
【０４０３】
（実施例２４）
Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−ピリジンカルボキサミド
【化７６】
0005502077.tif 000082
【０４０４】
マイクロ波バイアルに２ｍｌの溶液６−クロロ−Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−ピリジンカルボキサミド（３５０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ、実施例１８に記載されているようにして調製）／ＤＭＳＯ（１４ｍｌ）を加えた。１−メチルピペラジン（０．０２９ｍｌ、０．２６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１１３ｍｌ）を加え、この混合物をマイクロ波照射下で４時間１６０℃で加熱した。この粗製の反応混合物をＤＭＳＯ／ＭｅＯＨ（１：１）に溶解させ、質量直結型自動分取ＨＰＬＣ（方法Ｅ）を用いることにより精製した。生成物含有フラクションを窒素流下で乾燥させて、表題の化合物（１２．８ｍｇ）を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）Ｒｔ  ０．８２ｍｉｎ、ＭＨ＋＝４５２。
【０４０５】
（実施例２５）
Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−６−（１−ピロリジニル）−２−ピリジンカルボキサミド
【化７７】
0005502077.tif 000083
【０４０６】
マイクロ波バイアルに２ｍｌの溶液６−クロロ−Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−ピリジンカルボキサミド（３５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、実施例１８に記載されているようにして調製）／ＤＭＳＯ（１４ｍｌ）を加えた。ピロリジン（０．０２２ｍｌ、０．２６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１１３ｍｌ）を加え、この混合物をマイクロ波照射下で３時間１６０℃で加熱した。この粗製の反応混合物をＤＭＳＯ／ＭｅＯＨ（１：１）に溶解させ、質量直結型自動分取ＨＰＬＣにより精製した（方法Ｂ）。生成物含有フラクションを窒素流下で乾燥させて、表題の化合物（１７．６ｍｇ）を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）Ｒｔ＝１．２３ｍｉｎ、ＭＨ＋＝４２３。
【０４０７】
（実施例２６）
６−（ジメチルアミノ）−Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−ピリジンカルボキサミド
【化７８】
0005502077.tif 000084
【０４０８】
溶液６−クロロ−Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−ピリジンカルボキサミド（４０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、実施例１８に記載されているようにして調製）／ＤＭＳＯ（１ｍｌ）にジメチルアミン（２Ｍ／ＴＨＦ、０．０５２ｍｌ、０．１０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０９ｍｌ）を加えた。この混合物を、マイクロ波照射下で、先ず１時間１４０℃で、そのあと１時間１６０℃で、そのあと１時間１８０℃で加熱した。さらなるジメチルアミン（２Ｍ／ＴＨＦ、０．０５２ｍｌ、０．１０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を２時間１６０℃でマイクロ波照射下で加熱した。この生成物をこのあと質量直結型自動分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）により精製し、そのあとさらに、ＭｅＯＨ（２カラム体積量）、そのあとアンモニア／ＭｅＯＨ（２Ｍ、１カラム体積量）で溶離する、ＳＣＸカートリッジ（１ｇ）を用いるクロマトグラフィーにより精製した。生成物含有フラクションを合わせ、窒素流下で下方ブローした。ＭｅＯＨ（１カラム体積量）で溶離する、アミノプロピルカートリッジ（１ｇ）を用いた精製により、表題の化合物（９．８ｍｇ）を薄オレンジ色のガム状物として得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）Ｒｔ＝１．１３ｍｉｎ、ＭＨ＋＝３９７。
【０４０９】
（実施例２７）
３，６−ジクロロ−Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−ピリジンカルボキサミド
【化７９】
0005502077.tif 000085
【０４１０】
３，６−ジクロロ−２−ピリジンカルボン酸（Ｍａｔｒｉｘ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから入手可能、９３０ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）及びＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（１８４０ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍｌ）に溶解させ、ＤＩＰＥＡ（２．５３ｍｌ）で処理した。この混合物を室温にて３０分間撹拌してから６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（６００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温にて一晩撹拌した。この反応混合物を真空でおよそ５ｍｌまで濃縮し、これを、ＭｅＯＨで前処理してある２×５０ｇアミノプロピルカートリッジに加えた。反応混合物をカートリッジに３時間そのままにしたあとＭｅＯＨで溶離した。この混合物を真空で濃縮すると沈殿物が生じ、これを濾過により回収して、表題の化合物（０．５５ｇ）を黄色の固形物として得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）Ｒｔ＝１．０６ｍｉｎ、ＭＨ＋＝４２２。
【０４１１】
（実施例２８）
３−クロロ−Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−６−（４−モルホリニル）−２−ピリジンカルボキサミド
【化８０】
0005502077.tif 000086
【０４１２】
マイクロ波バイアルに２ｍｌの溶液３，６−ジクロロ−Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−ピリジンカルボキサミド（３０６ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）／ＤＭＳＯ（６ｍｌ）を加えた。モルホリン（０．０２２ｍｌ、０．２５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１２９ｍｌ）を加え、この混合物をマイクロ波照射下で３時間１６０℃で加熱した。この粗製の反応混合物をＤＭＳＯ／ＭｅＯＨ（１：１）に溶解させ、質量直結型自動分取ＨＰＬＣ（方法Ｅ）により精製した。質量直結型自動分取ＨＰＬＣ（方法Ｅ）によりサンプルをさらに精製し、生成物含有フラクションを窒素流下で乾燥させて、表題の化合物（１９ｍｇ）を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）Ｒｔ＝１．０８ｍｉｎ、ＭＨ＋＝４７３。
【０４１３】
（実施例２９）
３−クロロ−Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−６−（１−ピペリジニル）−２−ピリジンカルボキサミド
【化８１】
0005502077.tif 000087
【０４１４】
マイクロ波バイアルに２ｍｌの溶液３，６−ジクロロ−Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−ピリジンカルボキサミド（３０６ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）／ＤＭＳＯ（６ｍｌ）を加えた。ピペリジン（０．０２４ｍｌ、０．２５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１２９ｍｌ）を加え、この混合物をマイクロ波照射下で２時間１６０℃で加熱した。この粗製の反応混合物をＤＭＳＯ／ＭｅＯＨ（１：１）に溶解させ、質量直結型自動分取ＨＰＬＣ（方法Ｅ）により精製した。質量直結型自動分取ＨＰＬＣ（方法Ｅ）によりサンプルをさらに精製し、生成物含有フラクションを窒素流下で乾燥させて、表題の化合物（２２ｍｇ）を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）Ｒｔ＝１．２８ｍｉｎ、ＭＨ＋＝４７１。
【０４１５】
（実施例３０）
３−クロロ−６−（ジメチルアミノ）−Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−ピリジンカルボキサミド
【化８２】
0005502077.tif 000088
【０４１６】
マイクロ波バイアルに２ｍｌの溶液３，６−ジクロロ−Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−ピリジンカルボキサミド（３０６ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）／ＤＭＳＯ（６ｍｌ）を加えた。ジメチルアミン（２Ｍ／ＴＨＦ、０．１２３ｍｌ、０．２５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１２９ｍｌ）を加え、この混合物をマイクロ波照射下で２時間１６０℃で加熱した。この粗製の反応混合物をＤＭＳＯ／ＭｅＯＨ（１：１）に溶解させ、質量直結型自動分取ＨＰＬＣ（方法Ｅ）により精製した。質量直結型自動分取ＨＰＬＣ（方法Ｅ）によりサンプルをさらに精製し、生成物含有フラクションを窒素流下で乾燥させて、表題の化合物（１５ｍｇ）を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）Ｒｔ＝１．１６ｍｉｎ、ＭＨ＋＝４３１。
【０４１７】
（実施例３１）
６−フルオロ−Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−ピリジンカルボキサミド
【化８３】
0005502077.tif 000089
【０４１８】
６−フルオロ−２−ピリジンカルボン酸（Ａｓｙｍｃｈｅｍ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから入手可能、５７０ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）及びＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（１５３１ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍｌ）に溶解させ、ＤＩＰＥＡ（２．１１ｍｌ）で処理した。この混合物を室温にて３０分間撹拌してから６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（５００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温にて一晩撹拌した。この反応混合物を真空でおよそ５ｍｌまで濃縮し、これを、ＭｅＯＨで前処理してある２×５０ｇアミノプロピルカートリッジに加えた。反応混合物をカートリッジに２時間そのままにしたあとＭｅＯＨで溶離した。この混合物を真空で濃縮して油状物を得た。ＤＣＭ（５ｍｌ）を加え、得られた沈殿物を濾過により回収して、表題の化合物（２３５ｍｇ）を黄色の固形物として得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）Ｒｔ＝１．０４ｍｉｎ、ＭＨ＋＝３７２。
【０４１９】
（実施例３２）
Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−６−［メチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］−２−ピリジンカルボキサミド
【化８４】
0005502077.tif 000090
【０４２０】
６−フルオロ−Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−ピリジンカルボキサミド（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びメチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミン（３１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアル中のＤＭＳＯ（０．５ｍｌ）に溶解させた。ＤＩＰＥＡ（０．１４１ｍｌ）を加え、この混合物をマイクロ波照射下で４時間１６０℃で加熱した。この反応混合物をＭｅＯＨ（０．５ｍｌ）で希釈し、質量直結型自動分取ＨＰＬＣ（方法Ｃ）により精製した。生成物含有フラクションを乾固までブローし、その残留物をメタノールに溶解させた。この溶液を、ＭｅＯＨ（１カラム体積量）で溶離する１ｇアミノプロピルカラムに投入した。溶媒を窒素流下で除去して、表題の化合物（１７ｍｇ）をクリーム色の固形物として得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）Ｒｔ＝１．１４ｍｉｎ、ＭＨ＋＝４６７。
【０４２１】
（実施例３３）
Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−６−［（１−メチル−４−ピペリジニル）アミノ］−２−ピリジンカルボキサミド
【化８５】
0005502077.tif 000091
【０４２２】
６−フルオロ−Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−ピリジンカルボキサミド（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及び１−メチル−４−ピペリジンアミン（３０．７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアル中のＤＭＳＯ（０．５ｍｌ）に溶解させた。ＤＩＰＥＡ（０．１４１ｍｌ）を加え、この混合物をマイクロ波照射下で４時間１６０℃で加熱した。この反応混合物をＭｅＯＨ（０．５ｍｌ）で希釈し、質量直結型自動分取ＨＰＬＣ（方法Ｃ）により精製した。生成物含有フラクションを乾固までブローし、その残留物をメタノールに溶解させた。この溶液を、ＭｅＯＨ（１カラム体積量）で溶離する１ｇアミノプロピルカラムに投入した。溶媒を窒素流下で除去して、表題の化合物（２８ｍｇ）をクリーム色の固形物として得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）Ｒｔ＝０．８６ｍｉｎ、ＭＨ＋＝４６６。
【０４２３】
（実施例３４）
Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−２−ピリジンカルボキサミド
【化８６】
0005502077.tif 000092
【０４２４】
６−フルオロ−Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−ピリジンカルボキサミド（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（５５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアル中のＤＭＳＯ（１．５ｍｌ）に溶解させた。ＤＩＰＥＡ（０．２８２ｍｌ）を加え、この混合物をマイクロ波照射下で３時間１６０℃で加熱した。この溶液を、メタノールで前処理してある、２ｇアミノプロピルカラムに投入した。カラムをメタノール（２カラム体積量）で溶離し、所望フラクションを窒素下で乾固までブローした。このサンプルをこのあと質量直結型自動分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）により精製して、表題の化合物（５７ｍｇ）を白色の固形物として得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）Ｒｔ＝１．００ｍｉｎ、ＭＨ＋＝４５３。
【０４２５】
（実施例３５）
６−クロロ−３−（ジメチルアミノ）−Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−ピリジンカルボキサミド
【化８７】
0005502077.tif 000093
【０４２６】
６−クロロ−３−フルオロ−Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−ピリジンカルボキサミド（１８８ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアルに入れ、ＴＨＦ（４ｍｌ）に溶解させた。ジメチルアミン（０．４６３ｍｌ、０．９３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．４８５ｍｌ）を加え、この混合物をマイクロ波照射下で１時間１６０℃で加熱した。溶媒を真空で除去し、その黄色の残留物をＤＣＭ（１０ｍｌ）に溶解させ、水（１０ｍｌ）で洗浄した。ＤＣＭを真空で除去し、その固形物を高真空ラインの真空で乾燥させて、表題の化合物（４００ｍｇ）を黄色の固形物として得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）Ｒｔ＝１．０７ｍｉｎ、ＭＨ＋＝４３１。
【０４２７】
（実施例３６）
３−（ジメチルアミノ）−Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−６−（４−モルホリニル）−２−ピリジンカルボキサミド
【化８８】
0005502077.tif 000094
【０４２８】
６−クロロ−３−フルオロ−Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−ピリジンカルボキサミド（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアルに入れ、モルホリン（０．５ｍｌ）に溶解させた。この混合物をマイクロ波照射下で２時間１６０℃で加熱した。溶媒を窒素流下で除去して粗製の残留物を得、これをＤＭＳＯ／ＭｅＯＨ（１：１）に溶解させ、質量直結型自動分取ＨＰＬＣ（方法Ｃ）により精製した。この生成物を１ｇアミノプロピルカラムに投入し、ＭｅＯＨで溶離し、溶媒を窒素流下で除去して、表題の化合物（１６ｍｇ）をオレンジ色の固形物として得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）Ｒｔ＝０．８７ｍｉｎ、ＭＨ＋＝４８２。
【０４２９】
（実施例３７）
３−（ジメチルアミノ）−Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−６−（１−ピペリジニル）−２−ピリジンカルボキサミド
【化８９】
0005502077.tif 000095
【０４３０】
６−クロロ−３−フルオロ−Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−ピリジンカルボキサミド（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアルに入れ、ピペリジン（０．５ｍｌ）に溶解させた。この混合物をマイクロ波照射下で１時間１６０℃で加熱した。溶媒を窒素流下で除去して粗製の残留物を得、これをＤＭＳＯ／ＭｅＯＨ（１：１）に溶解させ、質量直結型自動分取ＨＰＬＣ（方法Ｃ）により精製した。この生成物を１ｇアミノプロピルカラムに投入し、ＭｅＯＨで溶離し、溶媒を窒素流下で除去して、表題の化合物（７ｍｇ）を黄色の固形物として得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）Ｒｔ＝１．０１ｍｉｎ、ＭＨ＋＝４８０。
【０４３１】
（実施例３８）
３−（ジメチルアミノ）−Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−６−（メチルアミノ）−２−ピリジンカルボキサミド
【化９０】
0005502077.tif 000096
【０４３２】
６−クロロ−３−フルオロ−Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−ピリジンカルボキサミド（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアルに入れ、メチルアミン（４０重量％／水、１ｍｌ）に溶解させた。この混合物をマイクロ波照射下で２時間１６０℃で加熱した。溶媒を窒素流下で除去して粗製の残留物を得、これをＤＭＳＯ／ＭｅＯＨ（１：１）に溶解させ、質量直結型自動分取ＨＰＬＣ（方法Ｃ）により精製した。この生成物を１ｇアミノプロピルカラムに投入し、ＭｅＯＨで溶離し、溶媒を窒素流下で除去して、表題の化合物（４ｍｇ）を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）Ｒｔ＝０．８６ｍｉｎ、ＭＨ＋＝４２６。
【０４３３】
（実施例３９）
３−（ジメチルアミノ）−６−（エチルアミノ）−Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−ピリジンカルボキサミド
【化９１】
0005502077.tif 000097
【０４３４】
６−クロロ−３−フルオロ−Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−ピリジンカルボキサミド（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアルに入れ、エチルアミン（７０重量％／水、１ｍｌ）に溶解させた。この混合物をマイクロ波照射下で３時間１６０℃で加熱した。溶媒を窒素流下で除去して粗製の残留物を得、これをＤＭＳＯ／ＭｅＯＨ（１：１）に溶解させ、質量直結型自動分取ＨＰＬＣ（方法Ｃ）により精製した。この生成物を１ｇアミノプロピルカラムに投入し、ＭｅＯＨで溶離し、溶媒を窒素流下で除去して、表題の化合物（５ｍｇ）をオレンジ色の固形物として得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）Ｒｔ＝０．９１ｍｉｎ、ＭＨ＋＝４４０。
【０４３５】
（実施例４０）
６−クロロ−Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−３−（４−モルホリニル）−２−ピリジンカルボキサミド
【化９２】
0005502077.tif 000098
【０４３６】
６−クロロ−３−フルオロ−Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−ピリジンカルボキサミド（２８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアルに入れ、ＤＭＳＯ（１ｍｌ）に溶解させた。モルホリン（０．００６ｍｌ、０．０７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０７ｍｌ）を加え、この混合物をマイクロ波照射下で１時間１００℃で加熱した。この粗製の反応混合物を質量直結型自動分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）により精製して、表題の化合物（５ｍｇ）をクリーム色の固形物として得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）Ｒｔ＝１．０３ｍｉｎ、ＭＨ＋＝４７３。
【０４３７】
（実施例４１）
６−クロロ−Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−３−（１−ピペリジニル）−２−ピリジンカルボキサミド
【化９３】
0005502077.tif 000099
【０４３８】
マイクロ波バイアルに２ｍｌの溶液６−クロロ−３−フルオロ−Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−ピリジンカルボキサミド（３００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）／ＤＭＳＯ（６ｍｌ）を加えた。ピペリジン（０．０２４ｍｌ、０．２５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１２９ｍｌ）を加え、この混合物をマイクロ波照射下で２時間１６０℃で加熱した。この粗製の反応混合物をＤＭＳＯ／ＭｅＯＨ（１：１）に溶解させ、質量直結型自動分取ＨＰＬＣ（方法Ｅ）により精製した。サンプルを質量直結型自動分取ＨＰＬＣ（方法Ｅ）によりさらに精製し、生成物含有フラクションを窒素流下で乾燥させて、表題の化合物（１６ｍｇ）を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）Ｒｔ＝１．１６ｍｉｎ、ＭＨ＋＝４７１。
【０４３９】
（実施例４２）
Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−５−（４−モルホリニル）−２−ピリジンカルボキサミド
【化９４】
0005502077.tif 000100
【０４４０】
５−ブロモ−Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−ピリジンカルボキサミド（３５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及びモルホリン（１ｍｌ、１１．５ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアルに入れた。Ｐｄ２ｄｂａ３（４ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（５ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加え、この混合物をマイクロ波照射下で７５分間１５０℃で加熱した。この反応混合物を真空で濃縮して粗製の残留物を得、これを１：１ＤＭＳＯ／ＭｅＯＨ（１ｍｌ）に懸濁させ、濾過してオレンジ色の溶液を得、これを質量直結型自動分取ＨＰＬＣ（方法Ｃ）により精製した。この生成物を１ｇアミノプロピルカラムに投入し、ＭｅＯＨで溶離し、溶媒を窒素流下で除去して、表題の化合物（８ｍｇ）を薄オレンジ色の固形物として得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）Ｒｔ＝１．０１ｍｉｎ、ＭＨ＋＝４３９。
【０４４１】
（実施例４３）
Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−５−（１−ピペリジニル）−２−ピリジンカルボキサミド
【化９５】
0005502077.tif 000101
【０４４２】
５−ブロモ−Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−ピリジンカルボキサミド（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びピペリジン（１ｍｌ、１０．１ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアルに入れた。Ｐｄ２ｄｂａ３（５ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（７．２ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（５７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加え、この混合物をマイクロ波照射下で７５分間１５０℃で加熱した。この反応混合物を真空で濃縮して粗製の残留物を得、これを１：１ＤＭＳＯ／ＭｅＯＨ（１ｍｌ）に懸濁させ、濾過してオレンジ色の溶液を得、これを質量直結型自動分取ＨＰＬＣ（方法Ｃ）により精製した。この生成物を１ｇアミノプロピルカラムに投入し、ＭｅＯＨで溶離し、溶媒を窒素流下で除去して、表題の化合物（１８ｍｇ）を黄色のガム状物として得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）Ｒｔ＝１．２３ｍｉｎ、ＭＨ＋＝４３７。
【０４４３】
（実施例４４）
３−クロロ−Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−ピリジンカルボキサミド
【化９６】
0005502077.tif 000102
【０４４４】
溶液３−クロロピコリン酸（３８０ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ、Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ  Ｌｔｄ．から入手可能）／ＤＭＦ（５ｍｌ）にＨＡＴＵ（９２０ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．２６６ｍｌ、７．２５ｍｍｏｌに加えた。この混合物を室温にて２０分間撹拌してから６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（３００ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温にて一晩撹拌した。この反応混合物を真空で濃縮しておよそ１ｍｌの量を得、これを、ＭｅＯＨで前処理してある２０ｇアミノプロピルカートリッジの頂部に加えた。反応混合物をカートリッジに２時間そのままにしたあとＭｅＯＨで溶離した。溶媒を真空で除去すると茶色の油状物が得られ、これを、３０分かけて０→２５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離するシリカゲル（７０ｇカートリッジ、ＦｌａｓｈＭａｓｔｅｒ  ＩＩ）を用いたクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物（１３０ｍｇ）を茶色の固形物として得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）Ｒｔ＝０．９４ｍｉｎ、ＭＨ＋＝３８８。
【０４４５】
（実施例４５）
６−アミノ−Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−ピリジンカルボキサミド
【化９７】
0005502077.tif 000103
【０４４６】
溶液６−アミノ−２−ピリジンカルボン酸（１２０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ、Ａｐｏｌｌｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから入手可能）／ＤＭＦ（２ｍｌ）にＨＡＴＵ（３４０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．４６４ｍｌ、２．６７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温にて２０分間撹拌してから６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（１１０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温にて一晩撹拌した。この反応混合物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１：１）で前処理してある５０ｇアミノプロピルカートリッジの頂部に適用した。この反応混合物をカートリッジに２時間そのままにしたあとＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１：１）で溶離した。溶媒を真空で除去して茶色の油状物を得、これを、３０分かけて０→１００％酢酸エチル／シクロヘキサン、続いて１０分かけて０→２０％ＭｅＯＨ／酢酸エチルで溶離するシリカゲル（５０ｇカートリッジ、ＦｌａｓｈＭａｓｔｅｒ  ＩＩ）を用いたクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物（２６ｍｇ）を淡黄色のガム状物として得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）Ｒｔ＝０．９２ｍｉｎ、ＭＨ＋＝３６９。
【０４４７】
（実施例４６）
５−アミノ−Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−ピリジンカルボキサミド
【化９８】
0005502077.tif 000104
【０４４８】
溶液５−アミノ−２−ピリジンカルボン酸（５６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、ＣｈｅｍＰａｃｉｆｉｃから入手可能）／ＤＭＦ（２ｍｌ）にＨＡＴＵ（１５０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．２１１ｍｌ、１．２１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温にて２０分間撹拌してから６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温にて１８時間撹拌した。この反応混合物を、ＭｅＯＨで前処理してある２０ｇアミノプロピルカートリッジの頂部に加えた。この反応混合物をカートリッジに３時間そのままにしたあとＭｅＯＨで溶離した。溶媒を真空で除去して粗製の残留物を得、これをＤＭＳＯ／ＭｅＯＨ（１：１）に溶解させ、質量直結型自動分取ＨＰＬＣ（方法Ｃ）により精製した。この生成物を１ｇアミノプロピルカラムに投入し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１：１）で溶離し、溶媒を窒素流下で除去して、表題の化合物（２８ｍｇ）を白色の固形物として得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）Ｒｔ＝０．９０ｍｉｎ、ＭＨ＋＝３６９。
【０４４９】
（実施例４７）
Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−５−メチル−２−ピリジンカルボキサミド
【化９９】
0005502077.tif 000105
【０４５０】
溶液５−メチル−２−ピリジンカルボン酸（５５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、Ｓｙｎｃｈｅｍ  ＯＨＧから入手可能）／ＤＭＦ（２ｍｌ）にＨＡＴＵ（１５０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．２１１ｍｌ、１．２１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温にて２０分間撹拌してから６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温にて１８時間撹拌した。この反応混合物を、ＭｅＯＨで前処理してある２ｇアミノプロピルカートリッジの頂部に加えた。この反応混合物をカートリッジに３時間そのままにしたあとＭｅＯＨで溶離した。溶媒を真空で除去して粗製の残留物を得、これをＤＭＳＯ／ＭｅＯＨ（１：１）に溶解させ、質量直結型自動分取ＨＰＬＣ（方法Ｃ）により精製した。この生成物を１ｇアミノプロピルカラムに投入し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１：１）で溶離し、溶媒を窒素流下で除去して、表題の化合物（２０ｍｇ）をクリーム色の固形物として得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）Ｒｔ＝１．０８ｍｉｎ、ＭＨ＋＝３６８。
【０４５１】
（実施例４８）
Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−メチル−３−ピリジンカルボキサミド
【化１００】
0005502077.tif 000106
【０４５２】
溶液２−メチルニコチン酸（５５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）／ＤＭＦ（２ｍｌ）にＨＡＴＵ（１５０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．２１１ｍｌ、１．２１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温にて２０分間撹拌してから６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温にて１８時間撹拌した。この反応混合物を、ＭｅＯＨで前処理してある２０ｇアミノプロピルカートリッジの頂部に加えた。反応混合物をカートリッジに３時間そのままにしたあとＭｅＯＨで溶離した。溶媒を真空で除去して粗製の残留物を得、これをＤＭＳＯ／ＭｅＯＨ（１：１）に溶解させ、質量直結型自動分取ＨＰＬＣ（方法Ｅ）により精製した。質量直結型自動分取ＨＰＬＣ（方法Ｅ）を用いてサンプルをさらに精製し、生成物含有フラクションを窒素流下で乾燥させて、表題の化合物（１９ｍｇ）を淡黄色の固形物として得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）Ｒｔ＝０．８３ｍｉｎ、ＭＨ＋＝３６８。
【０４５３】
（実施例４９）
３−アミノ−Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−ピリジンカルボキサミド
【化１０１】
0005502077.tif 000107
【０４５４】
溶液３−アミノ−２−ピリジンカルボン酸（５６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、Ａｐｏｌｌｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから入手可能）／ＤＭＦ（２ｍｌ）にＨＡＴＵ（１５０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．２１１ｍｌ、１．２１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温にて２０分間撹拌してから６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温にて１８時間撹拌した。この反応混合物を、ＭｅＯＨで前処理してある２０ｇアミノプロピルカートリッジの頂部に加えた。この反応混合物をカートリッジに３時間そのままにしたあとＭｅＯＨで溶離した。溶媒を真空で除去して粗製の残留物を得、これをＤＭＳＯ／ＭｅＯＨ（１：１）に溶解させ、質量直結型自動分取ＨＰＬＣ（方法Ｃ）により精製した。この生成物を１ｇアミノプロピルカラムに投入し、ＭｅＯＨで溶離し、溶媒を窒素流下で除去して、表題の化合物（９ｍｇ）を淡黄色の固形物として得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）Ｒｔ＝１．０３ｍｉｎ、ＭＨ＋＝３６９。
【０４５５】
（実施例５０）
Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−４−（メチルアミノ）−２−ピリジンカルボキサミド
【化１０２】
0005502077.tif 000108
【０４５６】
溶液４−（メチルアミノ）ピリジン−２−カルボン酸（６１ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、Ｚｅｒｅｎｅｘ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｌｔｄから入手可能）／ＤＭＦ（２ｍｌ）にＨＡＴＵ（１５０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．２１１ｍｌ、１．２１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温にて３０分間撹拌してから６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温にて１８時間撹拌した。この反応混合物を、ＭｅＯＨで前処理してある１０ｇアミノプロピルカートリッジの頂部に加えた。この反応混合物をカートリッジに２時間そのままにしたあとＭｅＯＨで溶離した。溶媒を真空で除去して粗製の残留物を得、これをＤＭＳＯ／ＭｅＯＨ（１：１）に溶解させ、質量直結型自動分取ＨＰＬＣ（方法Ｃ）により精製した。この生成物を１ｇアミノプロピルカラムに投入し、ＭｅＯＨで溶離し、溶媒を窒素流下で除去して、表題の化合物（１７ｍｇ）をクリーム色の固形物として得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）Ｒｔ＝０．７８ｍｉｎ、ＭＨ＋＝３８３。
【０４５７】
（実施例５１）
Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−ピリジンカルボキサミド
【化１０３】
0005502077.tif 000109
【０４５８】
混合物Ｎ−（６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジンカルボキサミド（３８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）＋１Ｈ−インドール−４−イルボロン酸（２３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、Ａｐｏｌｌｏから入手可能）＋Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０ｍｏｌ％、１２ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）＋炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、０．１８ｍｌ、０．３６ｍｍｏｌ）／ジオキサン＋水１：１（２ｍｌ）をマイクロ波照射下で３０分間１５０℃で加熱した。この反応混合物を、ＭｅＯＨで溶離するシリカカートリッジに通して濾過し、そのあと溶媒を真空で除去した。質量直結型分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）により精製し、溶媒を蒸発させたあと、表題の化合物を薄茶色の固形物（２１ｍｇ）として得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）Ｒｔ＝０．９７ｍｉｎ、ＭＨ＋＝３５４。
【０４５９】
（実施例５２）
Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−６−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−ピリジンカルボキサミド
【化１０４】
0005502077.tif 000110
【０４６０】
混合物Ｎ−（６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジンカルボキサミド（７０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）＋１Ｈ−インドール−６−イルボロン酸（４２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）＋Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０ｍｏｌ％、２２ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）＋炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、０．３２８ｍｌ、０．６５６ｍｍｏｌ）／ジオキサン＋水１：１（３ｍｌ）をマイクロ波照射下で１５分間１５０℃で加熱した。この反応混合物を、ＭｅＯＨで溶離するシリカカートリッジに通して濾過した。溶媒を真空で除去した。得られた粗製の化合物を質量直結型分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）により精製して、表題の化合物（９ｍｇ）を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ａ）Ｒｔ＝３．３５ｍｉｎ、ＭＨ＋＝３５４。
【０４６１】
（実施例５３）
Ｎ−［６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−ピリジンカルボキサミド
【化１０５】
0005502077.tif 000111
【０４６２】
混合物Ｎ−（６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジンカルボキサミド（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）＋（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ボロン酸（６５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、Ａｐｏｌｌｏから入手可能）＋Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０ｍｏｌ％、３１ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）＋炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、０．４６８ｍｌ、０．９４ｍｍｏｌ）／ジオキサン＋水１：１（３ｍｌ）をマイクロ波照射下で３０分間１５０℃で加熱した。この反応混合物を、ＭｅＯＨで溶離するシリカカートリッジに通して濾過した。溶媒を真空で除去した。得られた粗製の化合物を、以下の条件を用いるＨＰＬＣにより精製して、表題の化合物（１５ｍｇ）を得た。 
カラム：Ｃ１８  ＨＰＬＣ  Ｓｕｐｅｌｃｏｓｉｌ  ＡＢＺ  ＰＬＵＳカラム１０ｃｍ×２１．２ｍｍ、５ミクロン
溶媒Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ
溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ＋０．１％ＴＦＡ
勾配：３０→８０％のＢ／１０分
【０４６３】
ＬＣＭＳ（方法Ａ）Ｒｔ＝３．４５ｍｉｎ、ＭＨ＋＝３６８。
【０４６４】
（実施例５４）
Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−（メチルオキシ）−３−ピリジンカルボキサミド
【化１０６】
0005502077.tif 000112
【０４６５】
２−（メチルオキシ）−３−ピリジンカルボン酸（３３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をＨＡＴＵ（８４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）／ＤＭＦ（０．２５ｍｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０６９ｍｌ、０．４０ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を５分間震盪してから６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（２５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）／ＤＭＦ（０．２５ｍｌ）で処理し、そのあと室温にて１８時間静置したままにしておいた。溶媒を真空で除去し、その生成物をクロロホルム（０．３ｍｌ）に再溶解させてから前処理済み（メタノールそのあとクロロホルム）アミノプロピルＳＰＥカートリッジ（０．５ｇ）に適用した。２時間後酢酸エチル／メタノール（１：１、３ｍｌ）で生成物を溶離して、下方ブロー装置を用いた窒素流下で濃縮した。ＭＤＡＰ（方法Ｄ）による精製により表題の化合物（２ｍｇ）を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）Ｒｔ＝１．０６ｍｉｎ；ＭＨ＋＝３８４。
【０４６６】
同様にして、
【表６】
0005502077.tif 000113
【０４６７】
を調製した。
【０４６８】
（実施例５６）
５−ブロモ−Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−ピリジンカルボキサミド
【化１０７】
0005502077.tif 000114
【０４６９】
溶液５−ブロモ−２−ピリジンカルボン酸（９８０ｍｇ、４．８３ｍｍｏｌ、Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒから入手可能）／ＤＭＦ（１５ｍｌ）にＨＡＴＵ（１８４０ｍｇ、４．８３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２．５３ｍｌ、１４．５０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温にて３０分間撹拌してから６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（６００ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温にて一晩撹拌した。この反応混合物を真空でおよそ５ｍｌ体積量に濃縮し、２×５０ｇアミノプロピルカートリッジに適用した。この反応混合物をカートリッジに２時間そのままにしたあとＭｅＯＨで溶離した。溶離液を真空で濃縮すると沈殿物が生成したので、これを濾過により回収して、表題の化合物（４３０ｍｇ）を黄色の固形物として得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）Ｒｔ＝１．１２ｍｉｎ、ＭＨ＋＝４３３。
【０４７０】
（実施例５７）
Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−（１−ピロリジニル）−４−ピリジンカルボキサミド
【化１０８】
0005502077.tif 000115
【０４７１】
溶液２−（１−ピロリジニル）−４−ピリジンカルボン酸ヒドロクロリド（３８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅから入手可能）／無水ＴＨＦ（２ｍｌ）を、１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１−プロペン−１−アミン（０．０２６ｍｌ、０．２ｍｍｏｌ、Ａｃｒｏｓから入手可能）で処理し、２時間窒素下室温で撹拌した。この混合物をこのあと無水ＤＩＰＥＡ（０．１３１ｍｌ、０．７５ｍｍｏｌ）そのあと溶液６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール−４−アミン（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ（２ｍｌ）で処理した。この混合物を窒素下でさらに６時間撹拌した。溶媒を、窒素流下の下方ブローにより除去し、その残留物をそのあとメタノール（３ｍｌ）に溶解させ、さらに真空遠心分離で蒸発させた。この残留物をこのあとメタノール（５ｍｌ）に溶解させ、次いで多孔質トス酸（１０２ｍｇ、０．４５２ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１７時間撹拌した。０．８８アンモニア溶液（０．５ｍｌ）を加えた後さらに３０分間室温にて撹拌し、そのあとこの混合物を疎水フリットを用いて分離させた。有機層を真空で濃縮し、残留物をＨＰＬＣ（方法Ｅ）により精製して、表題の化合物（８ｍｇ）を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）Ｒｔ＝０．８６ｍｉｎ、ＭＨ＋＝４２３。
【０４７２】
同様にして、
【表７】
0005502077.tif 000116
【０４７３】
を調製した。
【０４７４】
（実施例６１）
Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−６−メチル−２−ピリジンカルボキサミド
【化１０９】
0005502077.tif 000117
【０４７５】
混合物Ｎ−（６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−メチル−２−ピリジンカルボキサミド（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）＋インドール−４−ボラネピナコロアートエステル（４０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、市販されている）＋Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）＋炭酸ナトリウム（２Ｍ水溶液、０．２６ｍｌ）／１，４−ジオキサン（２ｍｌ）を１０分間マイクロ波条件下で１５０℃に加熱した。この混合物をジクロロメタン（２×１５ｍｌ）で抽出し、真空で濃縮し、その残留物をＨＰＬＣ（方法Ｂ）により精製して、表題の化合物（２３ｍｇ）を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）Ｒｔ＝１．１９ｍｉｎ、ＭＨ＋＝３８２。
【０４７６】
（実施例６２）
Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−３−（１−メチルエテニル）−２−ピリジンカルボキサミド
【化１１０】
0005502077.tif 000118
【０４７７】
３−ブロモ−Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−ピリジンカルボキサミド（０．２５ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）及びイソプロペニルボロン酸ピンカオールエステル（Ａｌｄｒｉｃｈから入手可能、０．１２ｍｌ、０．６４ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアルに入れ、１，４−ジオキサン（４ｍｌ）に溶解させた。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（０．５８ｍｌ、１．１６ｍｍｏｌ、２Ｍ水溶液）を加え、この混合物をマイクロ波照射下で１０分間１５０℃で加熱した。この反応混合物をセライトに通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。有機混合物を水（１０ｍｌ）、ブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去した。得られたオレンジ色の固形物を質量直結型自動分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）により精製して、表題の化合物を白色の固形物として得た。 
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）Ｒｔ  １．０４ｍｉｎ、ｍ／ｚ  ３９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７８】
（実施例６３）
Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−３−（１−メチルエチル）−２−ピリジンカルボキサミド
【化１１１】
0005502077.tif 000119
【０４７９】
Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−３−（１−メチルエテニル）−２−ピリジンカルボキサミド（１６６ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、実施例６２に記載されているようにして調製）をエタノールに溶解させ、５％パラジウム／炭素触媒を用いるＨ−ｃｕｂｅで２５℃にて水素化した。混合物を２回このフロー式反応器に通し、そのあと触媒を交換してから混合物をもうあと２回通した。溶媒を窒素流中で除去して淡黄色の油状物を得た。これを質量直結型自動分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）により精製して、表題の化合物（１７ｍｇ）を白色の固形物として得た。 
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）Ｒｔ  １．１１ｍｉｎ、ｍ／ｚ  ３９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８０】
（実施例６４）
Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）−２−ピリジンカルボキサミド
【化１１２】
0005502077.tif 000120
【０４８１】
窒素の雰囲気下で、水素化ナトリウム（５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、６０％懸濁液／ミネラルオイル）を溶液テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（１３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ（２ｍｌ）に加えた。水素の発生が完了した後、６−フルオロ−Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−ピリジンカルボキサミド（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１時間還流に加熱した。もう１つの分のテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（１３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及び水素化ナトリウム（５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を一晩還流に加熱した。この混合物を室温まで冷却させ、水を加え、この混合物をＤＣＭで抽出した。有機抽出物を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去して、オレンジ色の油状物を得た。これを質量直結型自動分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）により精製して、表題の化合物（７ｍｇ）を白色の固形物として得た。 
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）Ｒｔ  １．０８ｍｉｎ、ｍ／ｚ  ４５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８２】
（実施例６５）
Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−６−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−２−ピリジンカルボキサミド
【化１１３】
0005502077.tif 000121
【０４８３】
溶液６−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−２−ピリジンカルボン酸（３５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）／ＤＭＦ（０．８ｍｌ）をＨＡＴＵ（７２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０５２ｍｌ、０．３０ｍｍｏｌ）で処理した。５分後、得られた溶液を６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール−４−アミン（３３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）に加え、得られた混合物を室温にて１７時間撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム（１０ｍｌ）で洗浄し、ジクロロメタン（３×１０ｍｌ）で抽出した。有機フラクションを疎水フリットに通すことで乾燥させて合わせた。溶媒を窒素流下で蒸発させた。この粗製の物質をメタノール（２ｍｌ）に溶解させ、塩酸（０．０８０ｍｌ、０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を窒素流下で蒸発させた。この粗製の生成物を質量直結型自動分取方法Ｂにより精製した。別のフラクションの溶媒を窒素流下で蒸発させた。この粗製のサンプルの質量直結型自動分取方法Ｂによるさらなる精製を行った。フラクションはすべて不純物をなお含有していた。溶媒を窒素流下で下方ブローし、フラクションをもう一度合わせ、以下の条件、
溶媒Ａ／Ｂ（Ａ：０．０５％ｖ／ｖトリフルオロ酢酸／水溶液、Ｂ：０．０５％ｖ／ｖトリフルオロ酢酸／アセトニトリル）の勾配で溶離する５ｕｍ  Ｓｕｐｅｌｃｏ  ＡＢＺ＋ｐｌｕｓ  １００×２１．２ｍｍ  ＩＤカラム、
を用いる質量直結型自動分取により精製した。 
適切なフラクションを合わせ、表題の化合物をガム状物として得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）ｍ／ｚ  ４６６［ＭＨ＋］、Ｒｔ＝０．８３ｍｉｎ。
【０４８４】
（実施例６６）
Ｎ−［３−フルオロ−６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−３−メチル−２−ピリジンカルボキサミド
【化１１４】
0005502077.tif 000122
【０４８５】
３−メチル−２−ピリジンカルボン酸（０．０３２ｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）／ＤＭＦ（０．５ｍｌ）にＨＡＴＵ（０．０８９ｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を１０分間２０℃で撹拌した。これにこのあと溶液３−フルオロ−６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（０．０５２ｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）／ＤＭＦ（０．５ｍｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（０．０６８ｍｌ、０．３９１ｍｍｏｌ）を加え、ニードルで穴を開けてあるバイアル上にその最上部を置いた。この混合物を２０℃で６６時間撹拌してから直接乾燥１ｇ  ＮＨ２カートリッジに投入し、２時間そのままにしてからメタノール（２．５カラム体積）で溶離した。２０℃で２０時間静置させておくと、そのオレンジ色の溶液から固形物が沈殿したので、これを濾別し、乾燥させた。この固形物をメタノール（２×２ｍｌ）で粉砕してから乾固までブローし、メタノールで事前濯ぎ洗いされた５００ｍｇ  ＳＣＸに投入した。メタノール（３カラム体積）そのあと２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ（３カラム体積）で溶離し、その塩基性フラクションを下方ブローにより濃縮して、表題の化合物（６ｍｇ）を得た。 
ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ  ３．０８ｍｉｎ  ｍ／ｚ  ３８６［ＭＨ＋］。方法Ａ。
【０４８６】
（実施例６７）
６−［（４，４−ジメチル−１−ピペリジニル）メチル］−Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−ピリジンカルボキサミドトリフルオロアセタート
【化１１５】
0005502077.tif 000123
【０４８７】
溶液６−（クロロメチル）−Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−ピリジンカルボキサミド（５０ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）／アセトニトリル（０．５ｍｌ）を４，４−ジメチルピペリジンヒドロクロリド（０．１１ｍｍｏｌ、Ｍｉｃｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｔｄから入手可能）に加えた。ＤＩＰＥＡをこのあと加え（０．０２６ｍｌ、０．１５ｍｍｏｌ）、続いてヨウ化ナトリウム（１３ｍｇ）を加えた。このバイアルに栓をし、この撹拌溶液を１８時間７０℃に加熱した。この時点の後、アセトニトリルを下方ブローにより除去した。イソプロパノール（０．５ｍｌ）をこのあと加え、続いて水酸化ナトリウム溶液（０．５ｍｌ（２Ｍ、水溶液））を加え、この混合物を室温にて１８時間撹拌した。この溶液をこのあと標準的な方法を用いて中和し、溶媒を下方ブローにより除去した。この残留物をＤＭＦ／アセトン／水（０．２ｍｌ：０．２ｍｌ：２０μｌ）に溶解させ、質量直結型自動分取ＨＰＬＣ（方法Ｆ）により精製した。溶媒を、真空遠心分離による真空で除去して、表題の化合物（２４ｍｇ）を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）Ｒｔ＝０．７７ｍｉｎ、ＭＨ＋＝４７９。
【０４８８】
同様にして、
【表８】
0005502077.tif 000124
0005502077.tif 000125
0005502077.tif 000126
0005502077.tif 000127
【０４８９】
を調製した。
【０４９０】
（実施例８５）
６−メチル−Ｎ−［１−メチル−６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−ピリジンカルボキサミド
【化１１６】
0005502077.tif 000128
【０４９１】
６−メチル−２−ピリジンカルボン酸（３２ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）及び（１−クロロ−２−メチル−１−プロペン−１−イル）ジメチルアミン（０．０３１ｍｌ、０．２３４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に加え、１０分間撹拌した。この混合物を窒素下で１−メチル−６−｛１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（７５ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）＋ピリジン（０．０２９ｍｌ、０．３５９ｍｍｏｌ）／ジクロロメタン（５ｍＬ）の撹拌溶液に加え、７日間撹拌した。出発物質だけが残っていたので、新しいビンを用いて、（１−クロロ−２−メチル−１−プロペン−１−イル）ジメチルアミン（０．０３１ｍｌ、０．２３４ｍｍｏｌ）及び６−メチル−２−ピリジンカルボン酸（３２ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）を窒素下でジクロロメタン（５ｍＬ）に加え、１０分間撹拌した。得られた混合物をこの反応混合物に加え、撹拌を３０分間続けた。（１−クロロ−２−メチル−１−プロペン−１−イル）ジメチルアミン（０．０３１ｍｌ、０．２３４ｍｍｏｌ）及び６−メチル−２−ピリジンカルボン酸（３２．０ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）のそれぞれのさらなる分をこのあと窒素下でジクロロメタン（５ｍＬ）に加え、１０分間撹拌した。得られた混合物をこの反応混合物に加え、撹拌を３０分間続け、溶媒を真空で除去した。この粗製の生成物（３４９ｍｇ）は６−メチル−Ｎ−（１−メチル−６−｛１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジンカルボキサミドであると推定され、これをさらに精製することなく直接用いた。６−メチル−Ｎ−（１−メチル−６−｛１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ピリジンカルボキサミド（３４９ｍｇ、粗製）に窒素下でカリウムトリメチルシラノラート（１１５ｍｇ、０．６５０ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（６ｍＬ）を加え、この混合物を一晩５０℃で加熱した。さらなる分のカリウムトリメチルシラノラート（２３０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）をこのあと加え、加熱と撹拌を続けた。転換をＬＣＭＳによりモニターし、反応が完了したとみなされた時点で、この反応混合物を室温まで冷却させ、水（３０ｍＬ）とＤＣＭ（３０ｍＬ）とに分配させた。有機物を真空で濃縮し、その残留物を、Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ  ＩＩ技術（１００ｇ  Ｓｉカートリッジ、シクロヘキサン／酢酸エチル０→１００％、０→２０％ＭｅＯＨの４０分勾配）を用いるシリカでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物（３７ｍｇ）を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）Ｒｔ＝０．９２ｍｉｎ、ＭＨ＋＝３８３。
【０４９２】
（実施例８６）
ギ酸−６−（４−モルホリニルメチル）−Ｎ−［６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−ピリジンカルボキサミド（１：１）
【化１１７】
0005502077.tif 000129
【０４９３】
６−（クロロメチル）−Ｎ−［１−（フェニルスルホニル）−６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−ピリジンカルボキサミド（０．０５ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（０．５ｍｌ）に溶解させ、モルホリン（０．１ｍｍｏｌ）が入っている容器に加えた。ＤＩＰＥＡ（０．０２６ｍｌ、０．１５ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（０．０１５ｇ、０．１ｍｍｏｌ）をこのあと加え、この混合物を１８時間７０℃に加熱した。ＴＨＦ（０．２５ｍｌ）に溶解された、カリウムトリメチルシラノラート（０．５ｍｍｏｌ、０．０６３ｇ）をこのあと加え、この混合物を２４時間５０℃で加熱した。冷却させた後、この溶液をＭｅＣＮ水溶液（５０：５０、１ｍｌ）でクエンチして中和した。溶媒を下方ブロー装置で除去した。このサンプルをこのあとＤＭＦ（２００μｌ）、アセトン（２００μｌ）及び水（２０μｌ）に溶解させ、質量直結型自動分取ＨＰＬＣ（方法Ｆ）により精製した。Ｇｅｎｅｖａｃを用いた真空でその溶媒を除去して、表題の化合物（１４ｍｇ）を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）Ｒｔ＝０．４８ｍｉｎ、ＭＨ＋＝４５４。
【０４９４】
同様にして、
【表９】
0005502077.tif 000130
0005502077.tif 000131
【０４９５】
を調製した。
【０４９６】
（実施例９５）
ギ酸−  ６  −（４−モルホリニルメチル）−Ｎ−［６−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−ピリジンカルボキサミド（１：１）
【化１１８】
0005502077.tif 000132
【０４９７】
６−（クロロメチル）−Ｎ−｛１−（フェニルスルホニル）−６−［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−１Ｈ−インダゾール−４−イル｝−２−ピリジンカルボキサミド（０．０５ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（０．５ｍｌ）に溶解させ、モルホリン（０．１ｍｍｏｌ）が入っている容器に加えた。ＤＩＰＥＡ（０．０２６ｍｌ、０．１５ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（０．０１５ｇ、０．１ｍｍｏｌ）をこのあと加え、この混合物を１８時間７０℃に加熱した。ＴＨＦ（０．２５ｍｌ）に溶解させた、カリウムトリメチルシラノラート（０．５ｍｍｏｌ、０．０６３ｇ）をこのあと加え、この混合物を２４時間５０℃で加熱した。冷却させた後、この溶液をＭｅＣＮ水溶液（５０：５０、１ｍｌ）でクエンチして中和した。溶媒を下方ブロー装置で除去した。このサンプルをこのあとＤＭＦ（２００μｌ）、アセトン（２００μｌ）及び水（２０μｌ）に溶解させ、質量直結型自動分取ＨＰＬＣ（方法Ｆ）により精製した。Ｇｅｎｅｖａｃを用いた真空でその溶媒を除去して、表題の化合物（５ｍｇ）を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）Ｒｔ＝０．５２ｍｉｎ、ＭＨ＋＝４５５。
【０４９８】
同様にして、
【表１０】
0005502077.tif 000133
0005502077.tif 000134
【０４９９】
を調製した。
【０５００】
生物学データ
【０５０１】
拡大培養されたＴ細胞中のＡＫＴリン酸化のフローサイトメトリーを用いた測定
【０５０２】
アッセイ原理
このアッセイは、拡大培養されたＴ細胞上のＣＤ３／ＣＤ２８を抗ＣＤ３及び抗ＣＤ２８で同時刺激することに反応する１細胞ＡＫＴリン酸化を測定するものである。細胞内タンパク質リン酸化は、蛍光色素共役リンタンパク質特異的抗体で標識した後、Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ  ＦＣ５００マイクロプレートローディング（ＭＰＬ）フローサイトメトリーを用いて分析される。このケースでは、リン酸化された細胞内ＡＫＴは、Ａｌｅｘａ  ４８８に直接共役されたリン−ＡＫＴ  Ｓ４７３モノクローナル抗体で標識された。光散乱対蛍光散乱プロットが作成され、ＡＫＴリン酸化は、活性化された（ｐＡＫＴ）細胞の％増加として検出される。
【０５０３】
アッセイプロトコル
細胞プレーティング：
拡大培養されたＴ細胞をフラスコから取り出す（後の付録を参照されたい）。遠心分離し、上澄み液を取り出す。ペレットを温（３７℃）刺激バッファー（ｐｅｎ／ｓｔｒｅｐ／グルタミン及び５％ＦＣＳ含有ＲＰＭＩ）に再懸濁させ、もう一度遠心分離する。ペレットを１０〜２０ｍｌの温刺激バッファーに再懸濁させ、計数する。細胞濃度を１×１０６細胞／ｍｌに調整する。４５ｕｌの細胞懸濁液をｖ底型ポリスチレンプレートの各ウェルに加え、３７℃で９０分間インキュベートする。
【０５０４】
抗ＣＤ３（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  ＃５５５３２９）及び抗ＣＤ２８（ＢＤ  Ｂｉｏｓｉｅｎｃｅｓ  ＃５５５７２５）含有刺激因子プレートを調製する。１ウェルあたり１〜０．７ｕｇの各抗体を必要とする。抗体ストック溶液は１０００ｕｇ／ｍｌにある。それぞれのウェルに適切な量の希釈抗体溶液を加える。このストック溶液の５ｕｌを細胞に加えると、１ウェルあたり１〜０．７ｕｇの各抗体の最終濃度がもたらされる。
【０５０５】
化合物プレート調製及び刺激因子添加：
段階（１／３）希釈された化合物をウェルＡ１〜Ｈ１０に加える（カラム１１、カラム１２には刺激された細胞、刺激されていない細胞がそれぞれ入っている）。最上部濃度は１０ｕＭであり、得られる最終ＤＭＳＯ濃度は０．１５％ＤＭＳＯである。これらの工程は、通常、Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ  Ｂｉｏｍｅｋ  ＦＸを用いて自動で行われる。プレートセットには正の対照も含まれている（バンドルとして）。このアッセイで用いた正の対照は、ＧＷ４５０８５３Ｘ（ＬＹ２９４００２）である。６．６６Ｍの化合物ストック溶液を作り上げ、それを１００％ＤＭＳＯで１／３に段階希釈する（８スパンＢｉｏｍｅｋ  ＦＸ）。必要とされる数のプレートのプレート複製を作製する（スタンプアウト）。各ウェルには１００％ＤＭＳＯ中６．６６６Ｍの化合物０．７５ｕｌが入っている（Ｂｉｏｍｅｋ自動プロトコルを用いる）。４９．２５ｕｌの刺激バッファーを加えることにより段階希釈されたストック化合物が１００ｕＭに希釈される。
【０５０６】
さらなる１／１０希釈は、０．１５％ＤＭＳＯ含有１０ｕＭの最上部濃度をもたらすことになる。このケースでは、それぞれの希釈された化合物の５ｕｌが、５０ｕｌの休止細胞懸濁液含有プレートに加えられる。カラム１１、カラム１２には、刺激バッファー、ＤＭＳＯのみ、が入っている。
【０５０７】
細胞処理：
化合物プレート及びチップボックスでＢｉｏｍｅｋデッキを必要とされている通りに設定する。細胞プレートをＢｉｏｍｅｋ  ＦＸ上の適切なデッキ位置に配置する。Ｂｉｏｍｅｋ  Ｐｒｏｇｒａｍをスタートさせて、各化合物の５ｕｌを細胞プレートに移す。化合物を添加の後、各プレートを緩く（６００ｒｐｍ）５秒間震盪する。終了した後、プレートに蓋をし、それを二酸化炭素インキュベーターに移す。化合物の存在下に３０分間インキュベートする。
【０５０８】
細胞刺激：
Ｂｉｏｍｅｋ  ＦＸを自動プロトコルの通りに設定する。刺激プレートをデッキに配置する。
【０５０９】
細胞プレートを所定位置に配置し、刺激因子を加える。プレートを取り出し、インキュベーターに１９．２５分間戻す（全体刺激時間は２０分である）。
【０５１０】
細胞固定：
Ｂｉｏｍｅｋデッキを細胞固定プロトコルの通りに設定する。予め加温された固定剤（４％パラホルムアルデヒドバッファー溶液又はＢＤ  Ｃｙｔｏｆｉｘ試薬）をレザバーに注ぎ入れ、加熱されたデッキ（温度３７度Ｃに維持）に置く。プレートを５分間１０００ｇで遠心分離する。Ｂｉｏｍｅｋ  ＦＸを用いて固定剤上澄み液をピペット動作により除去する。ウェルを渦撹拌することによりペレットを砕く。これは、渦流ミキサーで、プレートの底を単にひと掃きすることで行われる。大きな氷のトレイ（数枚のプレートを保持できるもの）を準備する。この氷上にプレートを配置し、各ウェルに２００ｕｌの氷冷９０％メタノールを加える。カバーをして氷上に３０分間そのままにしておく。プレートを１０００ｇで５分間遠心分離し、メタノール溶液を除去する。プレートを渦撹拌し、１００ｕｌのＰＢＳで洗浄する。もう一度５分間１０００ｇで遠心分離する。上澄み液を除去し、５０ｕｌのＡｌｅｘａ  ｆｌｕ又は４８８  Ｐｈｏｓｐｈｏ−Ａｋｔ（Ｓｅｒ  ４７３）リン特異的ウサギモノクローナル抗体（ＣＳＴ  ＃２３３６）溶液（抗体ストックを染色溶液に１／１００希釈したもの）を加えてペレットを渦撹拌する。プレートをカバーし、暗所で６０分間インキュベートする。プレートを遠心分離し（１０００ｇ５分間）、上澄み液を除去し、染色バッファーを用いて１回洗浄する。１８０ｕｌの染色バッファー（ＰＢＳ、２．５％ＦＣＳ、０．０２％ＮａＮ３）にペレットを再懸濁させ、ＦＣ５００  ＭＰＬフローサイトメーターを用いてプレートを分析する。
【０５１１】
付録：
【０５１２】
Ｔ細胞拡大培養
【０５１３】
組織培養プレートの刺激用コーティング
１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＣａＣｌ２、抗ＣＤ３  ５ｕｇ／ｍｌ及び抗ＣＤ２８  ５ｕｇ／ｍｌ含有ＰＢＳ  １．５ｍｌを６ウェルＣｏｓｔａｒ組織培養プレートの各ウェルに加え、ＣＯ２インキュベーター中で一晩３７度Ｃでインキュベートする。これによりプレートはｍＡｂでコートされる。
【０５１４】
Ｃｏｓｔａｒプレートの各ウェルを３ｍｌ／ウェルのＰＢＳで１回洗浄する。
【０５１５】
ＩＬ−２（１０ｎｇ／ｍｌ、Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  ＃２０２−ＩＬ）及びＰＨＡ（２ｕｇ／ｍｌ、Ｓｉｇｍａ  ＃Ｌ２７６９）を含む増殖培地にＰＢＭＣを２×１０６細胞／ｍｌで再懸濁させる。この細胞懸濁液の３ｍｌを６ウェル培養ディッシュ（Ｃｏｓｔａｒ）の各ウェルに加える。プレートをＣＯ２インキュベーター中３７度Ｃでプレートがコンフルエントになるすなわち培地が黄色に変わるまでインキュベートする。
【０５１６】
４日後、この培養ウェル由来刺激されたリンパ球を増殖培地を用いて洗浄する。およそ１０６／ｍｌの濃度でリンパ球をＩＬ−２（１０ｎｇ／ｍｌ）及びＩＬ−７（１ｎｇ／ｍｌ、Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  ＃２０７−ＩＬ）を含む中サイズフラスコ（Ｔ７５）中増殖培地（ＲＰＭＩ  ＧＩＢＣＯ  ＣＴ  ５６１５  １０％熱不活化ＦＣＳ（Ｈｙｃｌｏｎｅ）、２ｍＭグルタミンＧＩＢＣＯ、１％Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ  ＧＩＢＣＯ、１％非必須アミノ酸（ＧＩＢＣＯ）、１％ピルビン酸ナトリウム（ＧＩＢＣＯ）、２０ｕＭ  Ｈｅｐｅｓ  ＧＩＢＣＯ、１．７５ｕｌ／５００ｍｌ  ２−メルカプトエタノール（Ｓｉｇｍａｌ））で培養する。ＣＯ２インキュベーター中３７℃の休止相で細胞を４〜７日間拡大培養させる。この拡大培養の期間中は、細胞増殖を毎日チェックし、増殖がどれくらいコンフルエントであるかに応じてＩＬ−２（１０ｎｇ／ｍｌ）及びＩＬ−７（１ｎｇ／ｍｌ）を含む休止培地１０〜１５ｍｌをいっぱいまで継ぎ足す。必要ならより大きいフラスコ（Ｔ１７５）に細胞を移す。ヨウ化プロピジウムで１×１０６／ｍｌ細胞を染色し、フローサイトメトリーにより分析する。この後の実験にはアポトーシス死細胞は生細胞カウント数から除外する。使用には細胞は８０％より多くが生であるべきである。
【０５１７】
ＰＩ３Ｋアルファ、ベータ、デルタ及びガンマアッセイ
【０５１８】
アッセイ原理
このアッセイ読み取りデータは、シグナル発生でＰＩＰ３が孤立プレクストリン相同［pleckstrin homology］（ＰＨ）ドメインに特異的、高アフィニティー結合することを利用するものである。簡潔には、ＰＩＰ３生成物は、ユーロピウム（Ｅｕ）−標識抗ＧＳＴモノクローナル抗体、ＧＳＴタグＰＨドメイン、ビオチン−ＰＩＰ３及びＳｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ−ＡＰＣからなるエネルギー転移複合体からビオチニル化ＰＩＰ３を置き換えることによって検出される。Ｅｕの励起は、ＡＰＣへのエネルギーの転移及び６６５ｎｍにおける感作蛍光発光をもたらす。ＰＩ３キナーゼ活性によって生成されたＰＩＰ３はＰＨドメイン上の結合部位の獲得のために競合し、エネルギー転移の喪失及びシグナルの低下がもたらされる。
【０５１９】
アッセイプロトコル
固体化合物は、典型的には０．１μｌの１００％ＤＭＳＯで、３８４ウェル、ｖ底、低容量Ｇｒｅｉｎｅｒプレートのすべてのウェル（カラム６及び１８は除く）にプレート付けされる。化合物は、カラム１からカラム１２まで、カラム１３からカラム２４まで、そしてカラム６及び１８はＤＭＳＯのみが入っているままにして、プレート全体に亘って段階希釈（１００％ＤＭＳＯに４倍）され、各試験化合物には１１濃度がもたらされる。
【０５２０】
アッセイは、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ製特異的ＰＩ３キナーゼキット（Ｃａｔ＃  ３３−００１）を用いて行われる。 
アッセイキットは、以下：
・４ｘＰＩ３Ｋ反応バッファー（２００ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ  ｐＨ７、６００ｍＭ  ＮａＣｌ、４０ｍＭ  Ｍｇｃｌ２、＜１％コール酸塩（ｗ／ｖ）、＜１％Ｃｈａｐｓ（ｗ／ｖ）、０．０５％ナトリウムアジド（ｗ／ｖ））
・ＰＩＰ２（１ｍＭ）
・３ｘＢｉｏｔｉｎ  ＰＩＰ３（５０μＭ）
・Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ｍｉｘ  Ｃ（２６７ｍＭ  ＫＦ含有）
・Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ｍｉｘ  Ａ（６０μｇ／ｍｌストレプトアビジン−ＡＰＣ含有）
・Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ｍｉｘ  Ｂ（３６μｇ／ｍｌ  Ｅｕｒｏｐｉｕｍ−抗−ＧＳＴ（Ａｎｔｉ−ＧＳＴ−Ｋ）及び９０μｇ／ｍｌ  ＧＳＴ−ＧＲＰ１−ＰＨ−Ｄｏｍａｉｎ及び１ｍＭ  ＤＴＴ含有）
・Ｓｔｏｐ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（１５０ｍＭ  ＥＤＴＡ含有）
から構成されている。
【０５２１】
１００％阻害対照（活性なし）に対しては３μｌのＲｅａｃｔｉｏｎバッファー（１ｍＭ  ＤＴＴ含有）をカラム１８にだけマニュアルで加える。
【０５２２】
３μｌの２ＸＥｎｚｙｍｅ溶液をカラム１８を除くすべてのウェルにマニュアルで加える。化合物と１５分間プレインキュベートする。
【０５２３】
３μｌの２ＸＳｕｂｓｔｒａｔｅ溶液をすべてのウェルにマニュアルで加える（カラム６は０％阻害対照に相当）。
【０５２４】
プレートを１時間そのままにしておく（光避けカバーをしておく）（ガンマのケースではたったの５０分のインキュベーションが必要とされる）。
【０５２５】
３μｌ  Ｓｔｏｐ／Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ溶液をすべてのウェルにマニュアルで加える。
【０５２６】
プレートを１時間そのままにしておく（光避けカバーをしておく）。
【０５２７】
アッセイをＢＭＧ  Ｒｕｂｙｓｔａｒで読み取り、その対比データを用いて１１ポイント曲線を計算する。
【０５２８】
注意：基質溶液（濃度）はそれぞれのイソ型によって異なる（以下を参照されたい）。
【０５２９】
アルファ（α）
５００μＭ  ＡＴＰ、１６μＭ  ＰＩＰ２及び０．０３０μＭ  ３Ｘビオチン−ＰＩＰ３含有２ｘ基質溶液。
【０５３０】
ベータ（β）
８００μＭ  ＡＴＰ、１６μＭ  ＰＩＰ２及び０．０３０μＭ  ３Ｘビオチン−ＰＩＰ３含有２ｘ基質溶液。
【０５３１】
デルタ（δ）
１６０μＭ  ＡＴＰ、１０μＭ  ＰＩＰ２及び０．０３０μＭ  ３Ｘビオチン−ＰＩＰ３含有２Ｘ基質溶液。
【０５３２】
ガンマ（γ）
３０μＭ  ＡＴＰ、１６μＭ  ＰＩＰ２及び０．０３０μＭ  ３Ｘビオチン−ＰＩＰ３含有２Ｘ基質溶液。
【０５３３】
分析方法
データはＡｃｔｉｖｉｔｙ  ＢａｓｅにあるＸＣ５０  ４パラメーター論理曲線近似アルゴリズムにより処理。
【０５３４】
高対照と低対照（それぞれ０％阻害及び１００％阻害）間の％阻害に正規化する。
【０５３５】
Ｐｒｉｍａｒｙ  Ｍｏｄｕｌｅ  ｆｉｔ（一次モジュール近似）：Ｓｌｏｐｅ（勾配）、Ｍｉｎ  ａｓｙｍｐｔｏｔｅ（Ｍｉｎ漸近線）及びＭａｘ  ａｓｙｍｐｔｏｔｅ（Ｍａｘ漸近線）が変化する。
【０５３６】
Ｓｅｃｏｎｄａｒｙ  Ｍｏｄｕｌｅ  ｆｉｔｓ（二次モジュール近似）：（１）Ｍｉｎ  ａｓｙｍｐｔｏｔｅを固定，（２）Ｍａｘ  ａｓｙｍｐｔｏｔｅを固定，（３）Ｍｉｎ  ａｓｙｍｐｔｏｔｅ及びＭａｘ  ａｓｙｍｐｔｏｔｅを固定。
【０５３７】
Ｃｕｒｖｅ  Ｆｉｔ  ＱＣ：ｐＸＣ５０  ９５％ＣＬ  比＞１０
−２０＜Ｍｉｎ  ａｓｙｍｐｔｏｔｅ＜２０
８０＜Ｍａｘ  ａｓｙｍｐｔｏｔｅ＜１２０
【０５３８】
実施例１〜１００の化合物を上記ＰＩ３Ｋアルファ、ベータ、デルタ及び／又はガンマアッセイのうちの１つ又はそれ以上（又は同じようなアッセイ）で試験したが、５以上の平均ｐＩＣ５０を有していることが見出された。いくつかの化合物を上記Ｔ細胞アッセイ（又は同じようなアッセイ）でも試験したが、５以上の平均ｐＩＣ５０を有していることが見出された。