(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）腫瘍転移、（ｂ）腫瘍浸潤、または（ｃ）腫瘍接着から選ばれる疾患または症状の治療に使用するための医薬組成物であって、式（ＩＩａ）で表される化合物：
【化１】
0005606734.tif 000152
あるいはその塩、溶媒和物、互変異性体またはＮ−オキシド
（式中、Ｔは、Ｎまたは基ＣＨであり、
Ｊ１−Ｊ２は、Ｎ＝ＣＨ、ＨＣ＝Ｎ、ＨＣ＝ＣＨ、およびＨＮ−Ｃ（Ｏ）から選ばれ、  Ｑ１およびＱ２は、同一または異なって、それぞれ結合または１〜３個の炭素原子を有する飽和炭化水素リンカー基であり、前記リンカー基における炭素原子の一つは酸素原子または窒素原子により場合により置き換えられていてもよく、各リンカー基Ｑ１およびＱ２の炭素原子はフッ素およびヒドロキシから選ばれる１個以上の置換基を場合により有していてもよく（但しヒドロキシ基は存在する場合にはＮＲ２Ｒ３基に対してα位の炭素原子には位置せず）、
Ｒ１は、非置換または１個以上の置換基Ｒ１０により置換されたアリールまたはヘテロアリール基であり、
Ｒ２およびＲ３は、独立して水素、Ｃ１−４ヒドロカルビル、およびＣ１−４アシルから選ばれ、前記ヒドロカルビルおよびアシル基はフッ素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシ、単環式もしくは二環式アリール基、および単環式もしくは二環式ヘテロアリール基から選ばれる１個以上の置換基によって場合により置換されていてもよく、ここで、炭素環式基またはヘテロ環式基は、非置換または１個以上の基Ｒ１０により置換され、または、
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合する窒素原子と共に、４〜７環員を有し、ＯおよびＮから選ばれる第２のヘテロ原子環員を場合により含有する飽和単環ヘテロ環式基を形成し、ここで、炭素環式基またはヘテロ環式基は、非置換または１個以上の基Ｒ１０により置換され、または、
Ｒ２およびＲ３のうち一方は、それらが結合する窒素原子と基Ｑ２からの１個以上の原子と共に、４〜７環員を有しＯおよびＮから選ばれる第２のヘテロ原子環員を場合により含有する飽和単環ヘテロ環式基を形成し、または、
ＮＲ２Ｒ３はそれが結合するリンカー基Ｑ２の炭素原子と共に、シアノ基を形成し、
Ｒ４は、水素であり、
Ｒ１０は、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基、基Ｒａ−Ｒｂから選ばれ、前記Ｒａは結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃ、またはＮＲｃＳＯ２であり、前記Ｒｂは水素、３〜１２環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基、およびヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基から選ばれる１個以上の置換基によって場合により置換されているＣ１−８ヒドロカルビル基から選ばれ、前記Ｃ１−８ヒドロカルビル基の１個以上の炭素原子はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１により場合により置き換えられていてもよく、但し、Ｒ１０が炭素環式基またはヘテロ環式基を含んでなるか、または含む場合、前記炭素環式基またはヘテロ環式基は非置換であるか、または１個以上の別の置換基Ｒ１０によりそれ自体が置換され、（ｉ）別の置換基Ｒ１０は、炭素環式基またはヘテロ環式基を含んでよく、これらの炭素環式基またはヘテロ環式基はさらに置換されず、または（ｉｉ）別の置換基Ｒ１０は、炭素環式基またはヘテロ環式基を含まないが、上記Ｒ１０で定義された基から選ばれ、
Ｒｃは、水素およびＣ１−４ヒドロカルビルから選ばれ、
Ｘ１はＯ、Ｓ、またはＮＲｃであり、Ｘ２は＝Ｏ、＝Ｓ、または＝ＮＲｃである）を含んでなる、医薬組成物。
【請求項２】
ＴがＮである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
Ｒ２およびＲ３が独立して水素およびメチルから選ばれ、したがって、ＮＲ２Ｒ３がアミノ、メチルアミノ、またはジメチルアミノ基になり得る、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
式（ＩＩａ）で表される化合物が、４−アミノ−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸４−クロロベンジルアミドである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【発明の背景】
【０００１】
技術分野
本発明は、（ａ）ＲＯＣＫキナーゼの調節（例えば、阻害）が示される疾患または症状の治療または予防、および／または（ｂ）ＲＯＣＫキナーゼの調節（例えば、阻害）が示される被験者または患者集団の治療、および／または（ｃ）プロテインキナーゼｐ７０Ｓ６Ｋの調節（例えば、阻害）が示される疾患または症状の治療または予防、および／または（ｄ）プロテインキナーゼｐ７０Ｓ６Ｋの調節（例えば、阻害）が示される被験者または患者集団の治療、におけるプリン、プリノン、およびデアザプリンの使用ならびにデアザプリノン化合物に関する。本発明はまた、前記使用のための前記化合物、ならびに、プリン、プリノン、デアザプリンおよびデアザプリノン化合物を含有する種々の医薬組成物に関する。
【０００２】
背景技術
プロテインキナーゼ
プロテインキナーゼは、細胞内における様々なシグナル伝達過程の制御に関与する構造的に関連する酵素の大きなファミリーを形成している（ハーディー（Ｈａｒｄｉｅ，Ｇ．）およびハンクス（Ｈａｎｋｓ，Ｓ．）、１９９５年、タンパク質キナーゼファクトブックＩおよびＩＩ（Ｔｈｅ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｆａｃｔｓ  Ｂｏｏｋ、Ｉ  ａｎｄ  ＩＩ）アカデミックプレス（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ）、サンディエゴ、カリフォルニア）。前記キナーゼは、それらがリン酸化する基質により、各ファミリーに分類される（例えば、タンパク質−チロシン、タンパク質−セリン／スレオニン、脂質など）。これらキナーゼファミリーの各々に通常対応する配列モチーフが特定されてきた（例えば、ハンクス（Ｈａｎｋｓ，Ｓ．Ｋ．）、ハンター（Ｈｕｎｔｅｒ，Ｔ．）、米国実験生物学協会誌（ＦＡＳＥＢ  Ｊ．）、９：５７６−５９６、１９９５年；ナイトン（Ｋｎｉｇｈｔｏｎ）ら、サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）、２５３：４０７−４１４、１９９１年；ハイルズ（Ｈｉｌｅｓ）ら、セル（Ｃｅｌｌ）、７０：４１９−４２９、１９９２年；クンツ（Ｋｕｎｚ）ら、セル（Ｃｅｌｌ）、７３：５８５−５９６、１９９３年；ガルシア−ブストス（Ｇａｒｃｉａ−Ｂｕｓｔｏｓ）ら、欧州分子生物学機構誌（ＥＭＢＯ  Ｊ．）、１３：２３５２−２３６１、１９９４年）。
【０００３】
プロテインキナーゼはそれらの調節メカニズムにより特徴付けられる。これらのメカニズムには、例えば自己リン酸化、他のキナーゼによるリン酸基転移、タンパク質−タンパク質相互作用、タンパク質−脂質相互作用、およびタンパク質−ポリヌクレオチド相互作用がある。個々のプロテインキナーゼは２以上のメカニズムにより調節されることもある。
【０００４】
キナーゼは、リン酸基を標的タンパク質へ付加することにより、増殖、分化、アポトーシス、運動、転写、翻訳、および他のシグナル伝達作用に限定されないが、それらを含めた多くの異なる細胞過程を調節している。これらのリン酸化現象は、標的タンパク質の生物学的機能を調節または調節しうる分子オン／オフスイッチとして作用する。標的タンパク質のリン酸化は、様々な細胞外シグナル（ホルモン、神経伝達物質、増殖、および分化因子など）、細胞周期現象、環境ストレス、または栄養ストレスなどに反応して生じる。適切なプロテインキナーゼは、例えば代謝酵素、調節タンパク質、受容体、細胞骨格タンパク質、イオンチャンネルまたはイオンポンプ、または転写因子を（直接的または間接的に）活性化または不活性化するために、シグナル伝達経路において機能する。タンパク質リン酸化の制御の欠陥に起因する制御されないシグナルは、例えば炎症、癌、アレルギー／喘息、免疫系の疾患および症状、中枢神経系の疾患および症状、および血管新生を含む、多くの疾患に関与している。
【０００５】
アポトーシスすなわちプログラム細胞死は、生物にもはや必要とされない細胞を除去する重要な生理的過程である。この過程は初期胚の成長および発生において重要であり、細胞成分の制御された非壊死的な破壊、除去および回復を可能にする。アポトーシスによる細胞の除去は、増殖細胞集団の染色体およびゲノムの全体性の維持においてもまた重要である。ＤＮＡ損傷およびゲノムの全体性が注意深くモニタリングされる細胞増殖サイクルには、いくつかの公知のチェックポイントがある。かかるチェックポイントでの異常の検出に対する反応は、かかる細胞の増殖を停止し、修復過程を開始することである。損傷または異常を修復できないならば、欠陥およびエラーの伝播を防止するために、損傷を受けた細胞によりアポトーシスが開始される。癌細胞は、染色体ＤＮＡ中に多数の変異、エラーまたはリアレンジメントを一貫して含んでいる。大多数の腫瘍はアポトーシス過程の開始に関与する過程の１つまたは複数において欠陥を有するので、このようなことが部分的に生じると広く考えられている。通常の制御機構は癌細胞を殺すことができず、染色体エラーまたはＤＮＡのコードするエラーが伝播され続ける。結果として、これらのプロアポトーシスシグナルを回復させるか、または無秩序な生存シグナルを抑制することが、ガンを治療する好ましい手段である。
【０００６】
酵素のホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）、ＰＤＫ１およびＰＫＢをとりわけ含んでいるシグナル伝達経路は、多くの細胞におけるアポトーシスに対する耐性の増加または生存のための反応を仲介することが長く知られている。この経路がアポトーシスを抑制する多くの増殖因子によって使用される重要な生存経路であることを示す多大な量のデーターがある。ＰＩ３Ｋファミリーの酵素は、様々な増殖因子および生存因子（例えばＥＧＦ、ＰＤＧＦ）によって、およびポリホスファチジルイノシトールの生成を介して活性化され、キナーゼＰＤＫ１、およびａｋｔとしても知られるプロテインキナーゼＢ（ＰＫＢ）の活性を含む下流のシグナル伝達事象の活性化を開始する。このことは腫瘍形成だけでなく、宿主組織（例えば、血管内皮細胞）においてもまた当てはまる。
【０００７】
プロテインキナーゼｐ７０Ｓ６Ｋ
７０ｋＤａリボソームプロテインキナーゼｐ７０Ｓ６Ｋ（ＳＫ６、ｐ７０／ｐ８５Ｓ６キナーゼ、ｐ７０／ｐ８５リボソームＳ６キナーゼおよびｐｐ７０Ｓ６Ｋとしても知られる）は、プロテインキナーゼのＡＧＣサブファミリーのメンバーである。ｐ７０Ｓ６Ｋは、セリンスレオニンキナーゼであり、ホスファチジルイノシトール３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）／ＡＫＴ経路の構成要素である。ｐ７０Ｓ６ＫはＰＩ３Ｋの下流にあり、多数のマイトジェン、ホルモンおよび成長因子に応答して多くの部位でリン酸化によって活性化が起こる。ラパマイシンはｐ７０Ｓ６Ｋ活性を阻害する作用があり、タンパク質合成を阻止する（特に、リボソームタンパク質をコードするこれらのｍＲＮＡの翻訳のダウンレギュレーションの結果として）ので、この応答はｍＴＯＲに制御されている可能性がある。ｐ７０Ｓ６Ｋはまた、ＰＩ３Ｋおよびその下流標的であるＡＫＴにより調節される。ウォルトマンニンおよびラパマイシンは、ＰＩ３Ｋ経路に依存する部位でｐ７０Ｓ６Ｋリン酸化の低下を引き起こす。変異ｐ７０Ｓ６Ｋは、ラパマイシンではなくウォルトマンニンにより阻害され、これはＰＩ３Ｋ経路がｍＴＯＲ活性の調節と無関係にｐ７０Ｓ６Ｋに対して効果を呈し得ることを示唆している。
【０００８】
酵素ｐ７０Ｓ６Ｋは、Ｓ６リボソームタンパク質のリン酸化によりタンパク質合成を調節する。Ｓ６のリン酸化は、リボソームタンパク質および翻訳延長因子（その発現増加が細胞成長および増殖にとって不可欠である）を含む翻訳装置の構成要素をコードするｍＲＮＡの増加した翻訳と相関する。これらｍＲＮＡは、翻訳レベルでこれらｍＲＮＡの調節にとって不可欠なことが示されている５’転写開始（５’ＴＯＰと呼ばれる）においてオリゴピリミジン経路を含んでいる。
【０００９】
翻訳への関与に加え、ｐ７０Ｓ６Ｋ活性化はまた、細胞周期制御、神経細胞分化、細胞運動の調節、ならびに腫瘍転移、免疫反応および組織修復において重要である細胞応答に関与すると考えられている。ｐ７０Ｓ６Ｋに対する抗体は、細胞分裂誘起反応により引き起こされるラット繊維芽細胞のＳ期への進入を阻止し、これは、ｐ７０Ｓ６Ｋ機能が細胞周期におけるＧ１期からＳ期への進行にとって不可欠であることを示している。さらに、ラパマイシンによる細胞周期のＧ１期からS期での細胞周期増殖の阻害は、高リン酸化活性型ｐ７０Ｓ６Ｋの産生の阻害の結果として確認されている。
【００１０】
腫瘍抑制因子ＬＫＢ１は、ｍＴＯＲ／ｐ７０Ｓ６Ｋ経路のＴＳＣ１／２コンプレックスをリン酸化するＡＭＰＫを活性化し、したがって、ＰＫＢに依存しない経路を通ってｐ７０Ｓ６Ｋに入る。ＬＫＢ１における変異は、ポイツイエーガー症候群（ＰＪＳ）を引き起し、ＰＪＳの患者は、一般集団より癌になる可能性が１５倍高い。加えて、肺腺癌の１／３では不活性化ＬＫＢ１変異を有する。
【００１１】
腫瘍細胞増殖および細胞死からの細胞の保護におけるｐ７０Ｓ６Ｋの役割は、腫瘍組織における成長因子受容体シグナル伝達、過剰発現および活性化へのｐ７０Ｓ６Ｋの関与に基づいて認識される。例えば、ノーザンおよびウェスタン分析は、ＰＳ６Ｋ遺伝子の増幅は対応するｍＲＮＡおよびタンパク質発現の増加を伴うことをそれぞれ示した（キャンサーリサーチ（Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．）、１９９９、５９：１４０８〜１１、染色体領域１７ｑ２３へのＰＳ６Ｋの局在化および乳癌における増幅の測定（Ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＰＳ６Ｋ  ｔｏ  Ｃｈｒｏｍｏｓｏｍａｌ  Ｒｅｇｉｏｎ  １７ｑ２３  ａｎｄ  Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｉｔｓ  Ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ））。
【００１２】
膵臓癌、膀胱癌および神経芽細胞腫などの他の癌型に加え、原発性乳房腫瘍の２０％まで、ＢＲＣＡ２変異を含む乳房腫瘍の８７％で、そしてＢＲＣＡ１変異を含む腫瘍の５０％で染色体１７ｑ２３が増幅される（バールルンド（Ｍ  Ｂａｒｌｕｎｄ）、モンニ（Ｏ  Ｍｏｎｎｉ）、コノネン（Ｊ  Ｋｏｎｏｎｅｎ）、コーネリソン（Ｒ  Ｃｏｒｎｅｌｉｓｏｎ）、トーホースト（Ｊ  Ｔｏｒｈｏｒｓｔ）、サウター（Ｇ  Ｓａｕｔｅｒ）、カリオニエミ（Ｏ−Ｐ  Ｋａｌｌｉｏｎｉｅｍｉ）およびカリオニエミ（Ｋａｌｌｉｏｎｉｅｍｉ  Ａ）、キャンサーリサーチ（Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．）、２０００、６０：５３４０〜５３４６参照)。乳癌における１７ｑ２３の増幅はＰＡＴ１、ＲＡＤ５１Ｃ、ＰＳ６ＫおよびＳＩＧＭＡ１Ｂ遺伝子と関連することが示されているキャンサーリサーチ（Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．）、２０００、６０：５３７１〜５３７５ページ）。
【００１３】
ｐ７０Ｓ６Ｋ遺伝子はこの領域における増幅および過剰発現の標的として認識されており、増幅と予後不良の間に統計的に有意な関連性が観察されている。
【００１４】
ｐ７０Ｓ６Ｋ活性化の臨床上の阻害は、上流キナーゼｍＴＯＲの阻害剤であるＣＣＩ−７７９（ラパマイシンエステル）で治療された腎癌患者において観察された。疾患進行とｐ７０Ｓ６Ｋ活性の阻害との間で著しい線形関連が報告された。
【００１５】
ｐ７０Ｓ６Ｋは代謝病および疾患に関与しているとみなされている。インスリン感受性を増強する一方、ｐ７０Ｓ６の欠如は加齢性および食餌性肥満に対して効果があることが報告された。肥満、糖尿病、メタボリック症候群、インシュリン抵抗性、高血糖、高アミノ酸血症および高脂血症などの代謝病および疾患におけるｐ７０Ｓ６Ｋの役割は、当該知見に基づいて認識されている。
【００１６】
ＲＯＣＫキナーゼ
ＲＯＣＫキナーゼファミリーは、ＲＯＣＫ１およびＲＯＣＫ２という２つの公知のメンバーを含む。
ＲＯＣＫ１。同義語：Ｒｈｏ関連タンパク質キナーゼ１；ｐ１６０ＲＯＣＫ；Ｐ１６０ＲＯＫ；ｐ１６０ＲＯＣＫ−１、Ｒｈｏ関連、コイルドコイル構造含有プロテインキナーゼ１；Ｒｈｏキナーゼ１；ＲＯＫベータ。
ＲＯＣＫ２。同義語：Ｒｈｏ関連プロテインキナーゼ２；ｐ１６４ＲＯＣＫ；ｐ１６４ＲＯＫ；ｐ１６４ＲＯＣＫ−２；Ｒｈｏ関連、コイルドコイル構造含有プロテインキナーゼ２、Ｒｈｏキナーゼ２；ＲＯＫアルファ。
【００１７】
転移の過程では、細胞−細胞および細胞-マトリクス接着に加え細胞骨格の再編成を伴い、これにより細胞の腫瘤からの離脱、局部組織への進入、そして最終的に体全体への広がりを可能にする。細胞形態および接着に対するこれら効果は、ＲｈｏＧＴＰアーゼファミリーのメンバーにより調節される。
【００１８】
活性化されたＲｈｏＡは、ＲＯＣＫキナーゼＲＯＣＫ１およびＲＯＣＫ２を含むいくつかのエフェクタータンパク質と相互作用することができる。ＲＯＣＫ１およびＲＯＣＫ２は、物理的結合を介してＲｈｏ−ＡＧＴＰコンプレックスにより活性化され得る。活性化されたＲＯＣＫは、多くの基質をリン酸化し、極めて重要な細胞機能に大切な役割を果たす。ＲＯＣＫの基質としては、ミオシン軽鎖ホスファターゼ（ＭＢＳ、またＭＹＰＴ１とも呼ばれる）のミオシン結合サブユニット、アデュシン、モエシン、ミオシン軽鎖（ＭＬＣ）、ＬＩＭキナーゼおよび転写因子ＦＨＬが挙げられる。これら基質のリン酸化は、前記タンパク質の生物活動を調節し、外部刺激に対する細胞の反応を変更させる手段を提供する。
【００１９】
Ｒｈｏエフェクタータンパク質ＲＯＣＫ１およびＲＯＣＫ２に加え、ＲｈｏＡおよびＲｈｏＣの高度発現も、精巣性胚細胞腫瘍の進行、転移能を有する小乳癌、膀胱癌の浸潤および転移、卵巣癌における腫瘍発達を含むヒト癌において一般的に観察される。
【００２０】
侵襲性および転移性の形態への腫瘍の進行は、腫瘍細胞が劇的な形態学的変化（ＲｈｏＧＴＰアーゼにより調節される過程）を経ることが必要である。アクトミオシン収縮性は、細胞が環境に対して移動する力を及ぼすメカニズムである。低分子量ＧＴＰアーゼＲｈｏ下流でのシグナル伝達は、ミオシンＩＩ軽鎖（ＭＬＣ２）リン酸化のＲＯＣＫが仲介する調節による収縮性を増加する。
【００２１】
ＲＯＣＫキナーゼは、接着斑とストレスファイバーの誘発に関与し、ミオシン調節軽鎖のリン酸化の増強により平滑筋収縮のカルシウム増感を仲介すると考えられる。
【００２２】
生体内研究はまた、ＲＯＣＫ阻害がいくつかの腫瘍細胞株の侵襲性を減少することを示した。Ｙ−２７６３２またはＷＦ−５３６などのＲＯＣＫ阻害剤は、これらの特性を実証するためいくつかの研究において使用されている。
【００２３】
ＲＯＣＫ阻害剤は、様々な疾患の治療での使用が示唆されている。疾患としては、高血圧、慢性および鬱血性心不全、心臓肥大、再狭窄、慢性腎不全ならびにアテローム性動脈硬化症などの心疾患が挙げられる。また、その筋肉弛緩特性により、阻害剤は、喘息、男性勃起障害、女性性機能障害および過活動膀胱Ｉ症候群に適し得る。
【００２４】
ＲＯＣＫ阻害剤は、抗炎症特性を有することが示されている。したがって、前記阻害剤は、卒中、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症および炎症性疼痛などの神経炎症性疾患ならびに関節リウマチ、過敏性腸症候群および炎症性腸疾患など他の炎症性疾患の治療として使用することができる。前記阻害剤の神経突起伸長誘発効果に基づき、ＲＯＣＫ阻害剤は、ＣＮＳ内の病変における新規の軸索成長および軸索再構成を誘発する神経再生に対して有用な薬剤と成り得る。したがって、ＲＯＣＫ阻害剤は、脊髄損傷、急性神経細胞損傷(卒中、外傷性脳損傷)、パーキンソン病、アルツハイマー病および他の神経変性障害などのＣＮＳ疾患の再生治療に有用であり得る。ＲＯＣＫ阻害剤が細胞増殖および細胞移動を減少させるので、ＲＯＣＫ阻害剤は癌および腫瘍転移の治療に有用であり得る。最後に、ＲＯＣＫ阻害剤がウイルス侵入による細胞骨格再構成を抑制すると示唆する証拠があり、したがってＲＯＣＫ阻害剤はまた、抗ウイルスおよび抗バクテリア用途で潜在的な治療的価値を有している。ＲＯＣＫ阻害剤はまた、インシュリン抵抗性および糖尿病の治療に有用である。
【００２５】
ＲＯＣＫ阻害剤Ｙ−２７６３２
宿主細胞層への腫瘍細胞の接着およびその後の細胞間移動は、癌浸潤および転移の極めて重要なステップである。低分子ＧＴＰアーゼＲｈｏは、アクチン細胞骨格の再編成およびアクトミオシン収縮性の調節により細胞の接着および運動性を制御する。培養ラットＭＭ１ヘパトーマ細胞は、生体外で中皮細胞単層を通って血清依存的およびＲｈｏ仲介的に移動する。Ｒｈｏの推定上の標的分子として単離されたいくつかのタンパク質のうち、ＲＯＣＫキナーゼは、培養細胞における接着斑およびストレスファイバーの誘発に関与し、ミオシン調節軽鎖のリン酸化の増強により平滑筋収縮のカルシウム増感を仲介すると考えられる。ＲＯＣＫのドミナントアクティブ変異体をコードするｃＤＮＡを有するＭＭ１細胞のトランスフェクションは、血清およびＲｈｏとは無関係に侵入活性をもたらした。対照的に、ドミナントネガティブなキナーゼ欠損ＲＯＣＫ変異体の発現は実質的に侵襲性表現型を減少させた。
【００２６】
特異的ＲＯＣＫ阻害剤（Ｙ−２７６３２）は、アクトミオシンのＲｈｏ仲介的活性化およびこれらの細胞の侵入活性の両方を阻止した。さらに、浸透圧ポンプを用いたこの阻害剤の連続的な供給により、同系ラットの腹膜腔へ移植されるＭＭ１細胞の広まりが大幅に減少した。これらの結果は、ＲＯＣＫが腫瘍細胞浸潤において主要な役割を果たし、癌浸潤と転移の予防のための治療標的としてＲＯＣＫの潜在能力を実証することを示す。
【００２７】
ＶＥＧＦは、ＲｈｏＡ活性化を誘発し、ヒトＥＣの細胞膜へＲｈｏＡを動員した。ＲｈｏＡ活性のこの増加は、ドミナントネガティブＲｈｏＡのアデノウイルストランスフェクションにより示されるように、ＶＥＧＦに誘発されるＦ−アクチン細胞骨格再編成に必要である。Ｒｈｏキナーゼの特異的阻害剤であるＹ−２７６３２の使用により示されたように、Ｒｈｏキナーゼは、ＲｈｏＡのこの効果を仲介した。Ｒｈｏキナーゼの阻害は、機械的損傷に応答した、ＶＥＧＦに増強されたＥＣ移動を防いだが、定常的なＥＣ移動には影響を与えなかった。さらに、血管新生の生体外モデルにおいて、ＲｈｏＡまたはＲｈｏキナーゼのいずれかの阻害は、３次元フィブリンマトリックス中のＶＥＧＦが仲介するＥＣ内部成長を減少した。結論：ＶＥＧＦに誘発されるＥＣの細胞骨格の変化はＲｈｏＡおよびＲｈｏキナーゼを必要とし、ＲｈｏＡ／Ｒｈｏキナーゼシグナル伝達の活性化は、ＶＥＧＦに誘発される生体外ＥＣ移動および血管新生に関与する。
【００２８】
Ｙ−２７６３２は平滑筋を弛緩し、血管血流を高めることができる。Ｙ−２７６３２は、細胞に進入することができる小分子であり、ラットにおける１０日間３０ｍｇ／ｋｇの経口投与では毒性を示さない。この化合物の使用有効量は約３０ｕＭである。これは高血圧ラットでの血圧を下げるが、正常なラットでの血圧には影響しない。これは、高血圧治療におけるＲｈｏシグナル伝達アンタゴニストの同定に結びついた（ソムリオ（Ｓｏｍｌｙｏ）、ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）、１９９７、３８９：９０８；ウエハタ（Ｕｅｈａｔａ）ら、ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）、１９９７、３８９：９９０）。
【００２９】
ＲＯＣＫの特異的阻害剤であるＹ−２７６３２（ウエハタら、ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）、３８９、９９０  ９９４、１９９７；デービース（Ｄａｖｉｅｓ）ら、バイオケミカルジャーナル（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ）、３５１、９５〜１０５、２０００；そしてイシザキ（Ｉｓｈｉｚａｋｉ）ら、分子薬理学（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、５７、９７６〜９８３、２０００）の使用は、血管（ウエハタ（Ｕｅｈａｔａ）ら、ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）、３８９、９９０〜９９４、１９９７）、気道(イリクカ（Ｉｌｉｋｕｋａ）ら、ヨーロピアンジャーナルオブファーマコロジー（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、４０６、２７３〜２７９、２０００）および生殖器(チタレー（Ｃｈｉｔａｌｅｙ）ら、ネイチャーメディシン（Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、７（１）、１１９〜１２２、２００１)の平滑筋を含む多くの組織におけるＣａ２＋に無関係な収縮の調節におけるこの酵素の役割を示した。さらに、ジャジア（Ｊｅｚｉｏｒ）ら、ブリティッシュジャーナルオブファーマコロジー（Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、）、１３４、７８〜８７、２００１は、Ｙ−２７６３２が単離されたウサギ泌尿器３５膀胱平滑筋においてベタネコールで誘発された収縮を減少させることを示した。
【００３０】
Ｒｈｏキナーゼ阻害剤Ｙ−２７６３２は、次の疾患用途に関して試験されている。
高血圧(ウエハタ（Ｕｅｈａｔａ）ら、１９９７、同上；チタレー（Ｃｈｉｔａｌｅｙ）ら、２００１ａ、同上；クリスソボリス（Ｃｈｒｉｓｓｏｂｏｌｉｓ）および１５ソビー（Ｓｏｂｅｙ）、２００１  Ｃ．サーキュレーションリサーチ（Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ）８８：７７４)；
喘息（イイヅカ（Ｉｉｚｕｋａ）ら、２０００、ヨーロピアンジャーナルオブファーマコロジー（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ）４０６：２７３；ナカハラ（Ｎａｋａｈａｒａ）ら、ヨーロピアンジャーナルオブファーマコロジー（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ）３８９：１０３、２０００）；
肺血管収縮（タカムラ（Ｔａｋａｍｕｒａ）、２００１、肝臓病学（Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ）３３、５７７）；
血管疾患（ミヤタ（Ｍｉｙａｔａ）ら、２０００、血栓および血管生物学（Ｔｈｒｏｍｂ  Ｖａｓｃ  Ｂｉｏｌ）２０、２３５１；ロバートソン（Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ）ら、２０００、ブリティッシュジャーナルオブファーマコロジー（Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ）、１３１：５）；
陰茎勃起障害（チタレー（Ｃｈｉｔａｌｅｙ）ら、２００１ｂ、ネイチャーメディシン（Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）７：１１９；ミルズ（Ｍｉｌｌｓ）ら、２００１、ジャーナルオブアプライドフィジオロジー（Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．）９１：１２６９；リーズ（Ｒｅｅｓ）ら、ブリティッシュジャーナルオブファーマコロジー（Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ）、１３３：４５５、２００１）；
緑内障（ホンジョウ（Ｈｏｎｊｏ）ら、２００１、メソッズインエンザイモロジー（Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ）４２：１３７；ラオ（Ｒａｏ）ら、２００１、Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｔｈａｌｍｏｌ．Ｕｒｓ．Ｓｃｉ．４２：１０２９）；
細胞形質転換（サハイ（Ｓａｈａｉ）ら、１９９９、カレントバイオロジー（Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．）、９：１３６〜５）；
前立腺癌転移(ソムリオ（Ｓｏｍｌｙｏ）ら、２０００、ＢＢＲＣ、２６９：６５２)；
肝細胞癌および転移（イマムラ（Ｉｍａｍｕｒａ）ら、２０００；タカムラ（Ｔａｋａｍｕｒａ）ら、２００１）；
肝臓線維症（タダ（Ｔａｄａ）ら、２００１、肝臓学ジャーナル（Ｊ．Ｈｅｐａｔｏｌ）３４：５２９；ワン（Ｗａｎｇ）ら、２００１、アメリカンジャーナルオブレスピラトリーセルアンドモルキュラーバイオロジー（Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ．）２５：６２８）；
腎臓線維症（オールシ（Ｏｈｌｃｉ）ら、ジャーナルオブハートラングトランスプランテーション（Ｊ．Ｈｅａｒｔ  Ｌｕｎｇ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ）２０：９５６、２００１）；
心保護および同種移植生着（オールシ（Ｏｈｌｃｉ）ら、２００１、同上）；
脳血管痙攣（サトウ（Ｓａｔｏ）、２０００、サーキュレーションリサーチ（Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ）８７：１９５）。
【００３１】
ＲＯＣＫキナーゼと心疾患
低分子グアノシン三リン酸結合タンパク質Ｒｈｏのすぐ下流の標的であるＲＯＣＫが心疾患の一因である可能性があるという証拠が増えている。ＲＯＣＫは、平滑筋収縮、ストレスファイバー形成ならびに細胞移動および増殖などの種々の細胞機能に中心的な役割を果たす。ＲＯＣＫの過剰活性は、脳虚血、冠攣縮性狭心症、高血圧、血管炎症、動脈硬化症およびアテローム性動脈硬化症において観察される。ＲＯＣＫはしたがって、心疾患において重要かつなお比較的未調査の治療標的であり得る。Ｙ−２７６３２およびファスジルなどのＲＯＣＫ阻害剤を用いる最近の実験および臨床研究は、胚発育、炎症および腫瘍形成におけるＲＯＣＫの重大な役割を示した。この総説は、細胞機能におけるＲＯＣＫの潜能的役割に注目し、心疾患の新たな治療法としてのＲＯＣＫ阻害剤の見通しについて検討することとなる。
【００３２】
異常な平滑筋収縮性は高血圧などの病状の主要な要因である可能性があり、このプロセスを調整する平滑筋弛緩物質は治療上有用であろう。平滑筋収縮は、細胞質のＣａ２＋濃縮および筋フィラメントのＣａ２＋感受性により調節され、前者はミオシン軽鎖キナーゼを活性化し、後者はミオシンホスファターゼの阻害により部分的に達成される。
【００３３】
血管平滑筋細胞におけるＲｈｏシグナル伝達経路は、再狭窄傷害およびアテローム性動脈硬化症を含む様々な血管疾患に関連する症状である高血圧において高度に活性化されている。
【００３４】
高血圧は、増加した末梢血管抵抗および／または血管構造再構築に特徴付けられる心臓血管疾患である。最近、高血圧の動物モデルからの証拠が急速に増加しており、低分子量ＧＴＰアーゼＲｈｏおよびその下流のエフェクターであるＲｈｏキナーゼが高血圧の病因に重要な役割を果たすことを示唆している。Ｒｈｏ／Ｒｈｏキナーゼ経路の活性化は、高血圧における平滑筋収縮性にとって不可欠である。より多いＲｈｏＡ発現および増強したＲｈｏＡ活性が、遺伝的自然発症高血圧ラットおよびＮ（オメガ）−ニトロ−Ｌ−アルギニンメチルエステル誘発性高血圧などの高血圧ラットの大動脈で観察されている。
【００３５】
ＲＯＣＫキナーゼと神経疾患
Ｒｈｏ／ＲＯＣＫ経路の異常活性化は中枢神経系の様々な疾患で観察されている。成人脊椎動物の脳および脊髄の損傷はＲＯＣＫを活性化し、これにより神経突起成長および発芽が阻害される。ＲＯＣＫの阻害は、哺乳動物の脊髄損傷後の再生を早め、機能回復を増強し、Ｒｈｏ／ＲＯＣＫ経路の阻害はまた、卒中、炎症性および脱髄性疾患、アルツハイマー病および神経障害性疼痛の動物モデルにおいて有効であることが証明された。ＲＯＣＫ阻害剤はしたがって、様々な神経疾患における神経変性を防ぎ、神経再生を刺激する潜在的な能力を有する。
【００３６】
神経細胞の発達は、発生した場所からの移動そして突起伸長に始まる一連の工程を必要とし、最終的に、分化、および神経細胞が適切な標的と連絡することを可能にする結合部の形成をもたらす。過去数年にわたり、ＧＴＰアーゼのＲｈｏファミリーおよび関連する分子が、神経突起伸長および分化、軸索経路探索、ならびに樹状突起棘形成および維持を含む神経発達の様々な側面で重要な役割を果たすことが明らかになった。
【００３７】
神経突起伸長阻害および神経突起反卒中用の両方に関する共通要素の１つとしては、成長円錐内のアクチン再構成が挙げられる。神経細胞および非神経細胞の両方におけるアクチン細胞骨格の調節の中心となるのは、低分子ＧＴＰアーゼのＲｈｏファミリーである。Ｒｈｏファミリーのメンバーは、不活性なＧＤＰ結合形態と活性のあるＧＴＰ結合形態を繰り返す。一連のいくつかの証拠は、ＲｈｏＧＴＰアーゼの活性状態の操作が成長円錐崩壊および神経突起伸長阻害を調整し得ることを示唆する。
【００３８】
より最近では、行動学的には、Ｒｈｏ経路の不活性化は、移動力の迅速な回復および前肢後肢調和の漸進的な回復をもたらすことができる。これらの所見は、Ｒｈｏシグナル伝達経路が脊髄損傷後に治療的介入の潜在的な標的であるという証拠を提供する。
【００３９】
ＷＯ９３／１３０７２号（イタルファルマコ（Ｉｔａｌｆａｒｍａｃｏ））は、プロテインキナーゼ阻害剤としてある種のビス−スルホンアミドジアミンを開示している。
【００４０】
ＷＯ９９／６５９０９号（ファイザー（Ｐｆｉｚｅｒ））は、免疫抑制剤としての使用可能性を有する、プロテインチロシンキナーゼ活性を有するある種のピロール［２，３−ｄ］ピリミジン化合物を開示している。
【００４１】
ＷＯ２００４／０７４２８７号（アストラゼネカ（Ａｓｔｒａ  Ｚｅｎｅｃａ））は、関節炎のような自己免疫疾患の治療に用いるピペラジニル−ピリジルアミドを開示している。前記化合物中のピペラジン基はプリン基に結合してもよい。
【００４２】
ＷＯ０２／１８３４８号（ホフマンラロシュ（Ｆ．Ｈｏｆｆｍａｎ  Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ））は、アルファ−１アドレナリン拮抗薬として、ある種のアミノ−キナゾリン誘導体を開示している。アミノ−キナゾリン化合物の製造法はピペリジンなどのｇｅｍ−二置換環式アミンの使用を伴い、ここでｇｅｍ−置換基の一つはアミノメチル基である。
【００４３】
ＷＯ０３／０８８９０８号（ブリストルマイヤーズスクイブ（Ｂｒｉｓｔｏｌ  Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ））は、カリウムチャンネル阻害剤として、Ｎ−ヘテロアリール−４，４−二置換ピペリジンを開示している。
【００４４】
ＷＯ０１／０７０５０号（シェリング（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ））は、咳の治療に用いるノシセプチンレセプターＯＲＬ−１アゴニストとして、置換ピペリジンを開示している。
【００４５】
米国特許第２００３／０１３９４２７号（ＯＳＩ）は、アデノシンレセプター結合活性を有するピロリジン−およびピペリジン−置換プリンおよびプリン類似物を開示している。
【００４６】
ＷＯ２００４／０４３３８０号（ハーバードカレッジ（Ｈａｒｖａｒｄ  Ｃｏｌｌｅｇｅ）ら）は、二置換ピペリジン金属イオンキレート化リガンドを含有するテクネチウムおよびレニウム標識造影剤を開示している。
【００４７】
ＷＯ９７／３８６６５号（メルク（Ｍｅｒｃｋ））は、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害活性を有するｇｅｍ−二置換ピペリジン誘導体を開示している。
【００４８】
欧州特許第１５６８６９９号（エーザイ（Ｅｉｓａｉ））は、ＤＰＰＩＶ阻害活性を有する１，３−ジヒドロイミダゾール縮合環化合物を開示している。前記化合物は、癌の治療を含む一連の使用可能性を有すると記載されている。
【００４９】
米国特許第２００３／００７３７０８号および米国特許第２００３／０４５５３６号（両方ともカステラノ（Ｃａｓｔｅｌｈａｎｏ）ら）、ＷＯ０２／０５７２６７号（ＯＳＩファーマシューティカルズ（ＯＳＩ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ））およびＷＯ９９／６２５１８号（カデュスファーマシューティカルコーポレーション（Ｃａｄｕｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ））はそれぞれ、４−アミノ基がアゼチジン、ピロリジンおよびピペリジンのような環式アミンの一部を形成する、ある種の４−アミノデアザプリンを開示している。前記化合物はアデノシンレセプターアンタゴニスト活性を有すると記載されている。
【００５０】
米国特許第６１６２８０４号（メルク（Ｍｅｒｃｋ））は、チロシンキナーゼ阻害剤活性を有するある種のベンゾイミダゾールおよびアザベンゾイミダゾール化合物を開示している。
【発明の概要】
【００５１】
本発明は、その少なくとも一部は、本明細書に定義される式（Ｉ）で表される化合物の様々な新規な医療用途を見出したことに基づく。
【００５２】
特に、本発明者らは現在、式（Ｉ）の化合物が（ａ）ＲＯＣＫキナーゼまたはプロテインキナーゼｐ７０Ｓ６Ｋの調節（例えば、阻害）が示される疾患または症状の治療または予防、ならびに／あるいは（ｂ）ＲＯＣＫキナーゼまたはプロテインキナーゼｐ７０Ｓ６Ｋの調節（例えば、阻害）が示される被験者または患者集団の治療に適用されることを見出した。
【００５３】
従って、ある態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、
【化１】
0005606734.tif 000002
あるいはその塩、溶媒和物、互変異性体またはＮ−オキシドを提供し、式中
Ｔは、ＮまたはＣＲ５基であり、
Ｊ１−Ｊ２は、Ｎ＝Ｃ（Ｒ６）、（Ｒ７）Ｃ＝Ｎ、（Ｒ８）Ｎ−Ｃ（Ｏ）、（Ｒ８）２Ｃ−Ｃ（Ｏ）、Ｎ＝Ｎ、および（Ｒ７）Ｃ＝Ｃ（Ｒ６）から選ばれる基を表し、
Ｅは、５または６環員の単環炭素環式またはヘテロ環式基であり、前記ヘテロ環式基はＯ、Ｎ、およびＳから選ばれる３個までのヘテロ原子を含有し、
Ｑ１は、結合または１〜３個の炭素原子を含有する飽和炭化水素リンカー基であり、前記リンカー基における炭素原子の一つは酸素原子または窒素原子により場合により置き換えられているか、または隣接する炭素原子対はＣＯＮＲｑまたはＮＲｑＣＯで置き換えられていてもよく、Ｒｑは水素、Ｃ１−４アルキルまたはシクロプロピルであり、Ｒｑは、Ｒ１とまたはＱ１の他の炭素原子と結合して環式部分を形成するＣ１−４アルキレン鎖であり、前記リンカー基Ｑ１の炭素原子はフッ素およびヒドロキシから選ばれる１個以上の置換基を場合により有してもよく、
Ｑ２は、結合または１〜３個の炭素原子を有する飽和炭化水素リンカー基であり、前記リンカー基における炭素原子の一つは酸素原子または窒素原子により場合により置き換えられていてもよく、前記リンカー基の炭素原子はフッ素およびヒドロキシから選ばれる１個以上の置換基を場合により有してもよく（但しヒドロキシ基は存在する場合はＧ基に対してα位の炭素原子には位置しない）、
Ｇは、水素、ＮＲ２Ｒ３、ＯＨおよびＳＨから選ばれ（但しＥがアリールまたはヘテロアリールでありＱ２が結合である場合、Ｇは水素である）、
Ｒ１は、水素またはアリールもしくはヘテロアリール基であり（但しＲ１が水素でありＧがＮＲ２Ｒ３である場合、Ｑ２は結合である）、
Ｒ２およびＲ３は、独立して水素、Ｃ１−４ヒドロカルビル、およびＣ１−４アシルから選ばれ、前記ヒドロカルビルおよびアシル基は、フッ素、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシ、単環式もしくは二環式アリール基、および単環式もしくは二環式ヘテロアリール基から選ばれる１個以上の置換基によって場合により置換されていてもよく、または、
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合する窒素原子と共に、イミダゾール基と、４〜７環員を有しＯおよびＮから選ばれる第２のヘテロ原子環員を場合により含有する飽和単環ヘテロ環式基とから選ばれる環式基を形成し、または、
Ｒ２およびＲ３のうち一方は、それらが結合する窒素原子と基Ｑ２の１個以上の原子と共に、４〜７環員を有しＯおよびＮから選ばれる第２のヘテロ原子環員を場合により含有する飽和単環ヘテロ環式基を形成し、
または存在する場合にはＮＲ２Ｒ３は、それが結合するリンカー基Ｑ２の炭素原子と共に、シアノ基を形成し、
Ｒ４、Ｒ６、およびＲ８は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、Ｃ１−５飽和ヒドロカルビル、シアノ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ９、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨＣＯＲ９、およびＮＨＣＯＮＨＲ９から選ばれ、
Ｒ５およびＲ７は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、Ｃ１−５飽和ヒドロカルビル、シアノ、およびＣＦ３から選ばれ、
Ｒ９は、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、基Ｒａ−Ｒｂから選ばれる１個以上の置換基でそれぞれ場合により置換されているフェニルまたはベンジルであり、Ｒａは結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃ、またはＮＲｃＳＯ２であり、Ｒｂは水素、３〜１２環員を有するヘテロ環式基、ならびにヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基から選ばれる１個以上の置換基によって場合により置換されているＣ１−８ヒドロカルビル基から選ばれ、前記Ｃ１−８ヒドロカルビル基の１個以上の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１により場合により置き換えられていてもよく、
Ｒｃは、水素およびＣ１−４ヒドロカルビルから選ばれ、
Ｘ１はＯ、Ｓ、またはＮＲｃであり、Ｘ２は＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＲｃであり、
前記化合物は、（ａ）ＲＯＣＫキナーゼまたはプロテインキナーゼＰ７０Ｓ６Ｋの調節(例えば、阻害)が示される疾患または症状の治療または予防、ならびに／あるいは（ｂ）ＲＯＣＫキナーゼまたはプロテインキナーゼＰ７０Ｓ６Ｋの調節(例えば、阻害)が示される被験者または患者集団の治療に使用する。
【００５４】
別の実施形態では、本発明は、式（Ｉａ）の化合物、
【化２】
0005606734.tif 000003
あるいはその塩、溶媒和物、互変異性体またはＮ−オキシドを提供し、式中
Ｔは、Ｎまたは基ＣＲ５であり、
Ｊ１−Ｊ２は、Ｎ＝Ｃ（Ｒ６）、（Ｒ７）Ｃ＝Ｎ、（Ｒ８）Ｎ−Ｃ（Ｏ）、（Ｒ８）２Ｃ−Ｃ（Ｏ）、Ｎ＝Ｎ、および（Ｒ７）Ｃ＝Ｃ（Ｒ６）から選ばれる基を表し、
Ｅは、５または６環員の単環炭素環式またはヘテロ環式基であり、前記ヘテロ環式基はＯ、Ｎ、およびＳから選ばれる３個までのヘテロ原子を含有し、
Ｑ１およびＱ２は、同一または異なって、それぞれ結合または１〜３個の炭素原子を有する飽和炭化水素リンカー基であり、前記リンカー基における炭素原子の一つは酸素原子または窒素原子により場合により置き換えられていてもよく、各リンカー基Ｑ１およびＱ２の炭素原子はフッ素およびヒドロキシから選ばれる１個以上の置換基を場合により有していてもよく（但しヒドロキシ基は存在する場合にはＧ基に対してα位の炭素原子には位置しない）、
Ｇは、水素、ＮＲ２Ｒ３、ＯＨ、およびＳＨから選ばれ（但しＥがアリールまたはヘテロアリールでありＱ２が結合である場合、Ｇは水素である）、
Ｒ１は、水素またはアリールもしくはヘテロアリール基であり（但しＲ１が水素であり、ＧがＮＲ２Ｒ３である場合、Ｑ２は結合である）、
Ｒ２およびＲ３は、独立して水素、Ｃ１−４ヒドロカルビルおよびＣ１−４アシルから選ばれ、前記ヒドロカルビルおよびアシル基は、フッ素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシ、単環式もしくは二環式アリール基、および単環式もしくは二環式ヘテロアリール基から選ばれる１個以上の置換基によって場合により置換されていてもよく、または、
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している窒素原子と共に、イミダゾール基と、４〜７環員を有しＯおよびＮから選ばれる第２のヘテロ原子環員を場合により含有する飽和単環ヘテロ環式基とから選ばれる環式基を形成し、または、
Ｒ２およびＲ３のうち一方は、それらが結合している窒素原子と基Ｑ２からの１個以上の原子と共に、４〜７環員を有しＯおよびＮから選ばれる第２のヘテロ原子環員を場合により含有する飽和単環ヘテロ環式基を形成し、または、
存在する場合、ＮＲ２Ｒ３は、それが結合するリンカー基Ｑ２の炭素原子と共に、シアノ基を形成し、
Ｒ４、Ｒ６、およびＲ８は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、Ｃ１−５飽和ヒドロカルビル、シアノ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ９、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨＣＯＲ９、およびＮＨＣＯＮＨＲ９から選ばれ、
Ｒ５およびＲ７は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、Ｃ１−５飽和ヒドロカルビル、シアノ、およびＣＦ３から選ばれ、
Ｒ９は、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、基Ｒａ−Ｒｂから選ばれる１個以上の置換基によりそれぞれ場合により置換されているフェニルまたはベンジルであり、Ｒａは結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃ、またはＮＲｃＳＯ２であり、Ｒｂは水素、３〜１２環員を有するヘテロ環式基、ならびにヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基から選ばれる１個以上の置換基によって場合により置換されているＣ１−８ヒドロカルビル基から選ばれ、前記Ｃ１−８ヒドロカルビル基の１個以上の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１により場合により置き換えられていてもよく、
Ｒｃは、水素およびＣ１−４ヒドロカルビルから選ばれ、
Ｘ１はＯ、Ｓ、またはＮＲｃであり、Ｘ２は＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＲｃであり、
前記化合物は（ａ）ＲＯＣＫキナーゼまたはプロテインキナーゼＰ７０Ｓ６Ｋの調節(例えば、阻害)が示される疾患または症状の治療または予防、ならびに／あるいは（ｂ）ＲＯＣＫキナーゼまたはプロテインキナーゼＰ７０Ｓ６Ｋの調節(例えば、阻害)が示される被験者または患者集団の治療に使用する。
【００５５】
他の態様では、本発明は、式（Ｉｂ）の化合物、
【化３】
0005606734.tif 000004
あるいはその塩、溶媒和物、互変異性体またはＮ−オキシドを提供し、式中
Ｔは、Ｎまたは基ＣＲ５であり、
Ｊ１−Ｊ２は、Ｎ＝Ｃ（Ｒ６）、（Ｒ７）Ｃ＝Ｎ、（Ｒ８）Ｎ−Ｃ（Ｏ）、（Ｒ８）２Ｃ−Ｃ（Ｏ）、Ｎ＝Ｎ、および（Ｒ７）Ｃ＝Ｃ（Ｒ６）から選ばれる基を表し、
Ｅは、５または６環員の単環炭素環式またはヘテロ環式基であり、前記ヘテロ環式基はＯ、Ｎ、およびＳから選ばれる３個までのヘテロ原子を含有し、
Ｑ１およびＱ２は、同一または異なって、それぞれ結合または１〜３個の炭素原子を含有する飽和炭化水素リンカー基であり、前記リンカー基における炭素原子の一つは酸素原子または窒素原子により場合により置き換えられていてもよく、各リンカー基Ｑ１およびＱ２の炭素原子はフッ素およびヒドロキシから選ばれる１個以上の置換基を場合により有してもよく（但しヒドロキシ基は存在する場合にはＧ基に対してα位の炭素原子には位置しない）、
Ｇは、水素、ＮＲ２Ｒ３、ＯＨ、およびＳＨから選ばれ（但しＥがアリールまたはヘテロアリールでありＱ２が結合である場合、Ｇは水素である）、
Ｒ１は、水素またはアリールもしくはヘテロアリール基であり（但しＲ１が水素であり、ＧがＮＲ２Ｒ３である場合、Ｑ２は結合である）、
Ｒ２およびＲ３は、独立して水素、Ｃ１−４ヒドロカルビルおよびＣ１−４アシルから選ばれ、前記ヒドロカルビルおよびアシル基は、単環式もしくは二環式アリール基および単環式もしくは二環式ヘテロアリール基により場合により置換されていてもよく、または、
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合する窒素原子と共に、４〜７環員を有しＯおよびＮから選ばれる第２のヘテロ原子環員を場合により含有する飽和単環ヘテロ環式基を形成し、または、
Ｒ２およびＲ３のうち一方は、それらが結合する窒素原子と基Ｑ２からの１個以上の原子と共に、４〜７環員を有しＯおよびＮから選ばれる第２のヘテロ原子環員を場合により含有する飽和単環ヘテロ環式基を形成し、または、
存在する場合、ＮＲ２Ｒ３は、それが結合するリンカー基Ｑ２の炭素原子と共に、シアノ基を形成し、
Ｒ４、Ｒ６、およびＲ８は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、Ｃ１−５飽和ヒドロカルビル、シアノ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ９、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨＣＯＲ９、またはＮＨＣＯＮＨＲ９から選ばれ、
Ｒ５およびＲ７は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、Ｃ１−５飽和ヒドロカルビル、シアノ、およびＣＦ３から選ばれ、
Ｒ９は、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、基Ｒａ−Ｒｂから選ばれる１個以上の置換基によりそれぞれ場合により置換されているフェニルまたはベンジルであり、Ｒａは結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃ、またはＮＲｃＳＯ２であり、Ｒｂは水素、３〜１２環員を有するヘテロ環式基、ならびにヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基から選ばれる１個以上の置換基によって場合により置換されているＣ１−８ヒドロカルビル基から選ばれ、前記Ｃ１−８ヒドロカルビル基の１個以上の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１により場合により置き換えられていてもよく、
Ｒｃは水素およびＣ１−４ヒドロカルビルから選ばれ、
Ｘ１はＯ、Ｓ、またはＮＲｃであり、Ｘ２は＝Ｏ、＝Ｓ、または＝ＮＲｃであり、
前記化合物は（ａ）ＲＯＣＫキナーゼまたはプロテインキナーゼＰ７０Ｓ６Ｋの調節(例えば、阻害)が示される疾患または症状の治療または予防、ならびに／あるいは（ｂ）ＲＯＣＫキナーゼまたはプロテインキナーゼＰ７０Ｓ６Ｋの調節(例えば、阻害)が示される被験者または患者集団の治療に使用する。
【００５６】
他の態様では、本発明は、式（Ｉｃ）の化合物、
【化４】
0005606734.tif 000005
あるいはその塩、溶媒和物、互変異性体またはＮ−オキシドを提供し、式中
Ｔは、Ｎまたは基ＣＲ５であり、
Ｊ１−Ｊ２は、Ｎ＝Ｃ（Ｒ６）、（Ｒ７）Ｃ＝Ｎ、（Ｒ８）Ｎ−Ｃ（Ｏ）、（Ｒ８）２Ｃ−Ｃ（Ｏ）、Ｎ＝Ｎ、および（Ｒ７）Ｃ＝Ｃ（Ｒ６）から選ばれる基を表し、
Ｅは、５または６環員の単環炭素環式またはヘテロ環式基であり、前記ヘテロ環式基はＯ、Ｎ、およびＳから選ばれる３個までのヘテロ原子を含有し、
Ｑ１は、結合または１〜３個の炭素原子を含有する飽和炭化水素リンカー基であり、前記リンカー基における炭素原子の一つは酸素原子または窒素原子により場合により置き換えられているか、または隣接する炭素原子対はＣＯＮＲｑまたはＮＲｑＣＯで置き換えられていてもよく、Ｒｑは水素、Ｃ１−４アルキルまたはシクロプロピルであり、Ｒｑは、Ｒ１とまたはＱ１の他の炭素原子と結合して環式部分を形成するＣ１−４アルキレン鎖であり、前記リンカー基Ｑ１の炭素原子はフッ素およびヒドロキシから選ばれる１個以上の置換基を場合により有していてもよく、
Ｑ２は、結合または１〜３個の炭素原子を有する飽和炭化水素リンカー基であり、前記リンカー基における炭素原子の一つは酸素原子または窒素原子により場合により置き換えられていてもよく、前記リンカー基の炭素原子はフッ素およびヒドロキシから選ばれる１個以上の置換基を場合により有していてもよく（但しヒドロキシ基は存在する場合にはＧ基に対してα位の炭素原子には位置せず、Ｅがアリールまたはヘテロアリールである場合は、Ｑ２は結合ではない）、
Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリール基であり、
Ｒ２およびＲ３は、独立して水素、Ｃ１−４ヒドロカルビル、およびＣ１−４アシルから選ばれ、前記ヒドロカルビルおよびアシル基はフッ素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシ、単環式もしくは二環式アリール基、および単環式もしくは二環式ヘテロアリール基から選ばれる１個以上の置換基によって場合により置換されていてもよく、または、
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合する窒素原子と共に、４〜７環員を有しＯおよびＮから選ばれる第２のヘテロ原子環員を場合により含有する飽和単環ヘテロ環式基を形成し、または、
Ｒ２およびＲ３のうち一方は、それらが結合する窒素原子と基Ｑ２からの１個以上の原子と共に、４〜７環員を有しＯおよびＮから選ばれる第２のヘテロ原子環員を場合により含有する飽和単環ヘテロ環式基を形成し、または、
ＮＲ２Ｒ３は、それが結合するリンカー基Ｑ２の炭素原子と共に、シアノ基を形成し、
Ｒ４、Ｒ６、およびＲ８は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、Ｃ１−５飽和ヒドロカルビル、シアノ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ９、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨＣＯＲ９、またはＮＨＣＯＮＨＲ９から選ばれ、
Ｒ５およびＲ７は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、Ｃ１−５飽和ヒドロカルビル、シアノ、およびＣＦ３から選ばれ、
Ｒ９は、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、基Ｒａ−Ｒｂから選ばれる１個以上の置換基によりそれぞれ場合により置換されているフェニルまたはベンジルであり、Ｒａは結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃ、またはＮＲｃＳＯ２であり、Ｒｂは水素、３〜１２環員を有するヘテロ環式基、およびヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基から選ばれる１個以上の置換基によって場合により置換されているＣ１−８ヒドロカルビル基から選ばれ、前記Ｃ１−８ヒドロカルビル基の１個以上の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１により場合により置き換えられていてもよく、
Ｒｃは、水素およびＣ１−４ヒドロカルビルから選ばれ、
Ｘ１はＯ、Ｓ、またはＮＲｃであり、Ｘ２は＝Ｏ、＝Ｓ、または＝ＮＲｃであり、
前記化合物は（ａ）ＲＯＣＫキナーゼまたはプロテインキナーゼＰ７０Ｓ６Ｋの調節(例えば、阻害)が示される疾患または症状の治療または予防、ならびに／あるいは（ｂ）ＲＯＣＫキナーゼまたはプロテインキナーゼＰ７０Ｓ６Ｋの調節(例えば、阻害)が示される被験者または患者集団の治療に使用する。
【００５７】
他の態様では、本発明は、式（Ｉｄ）の化合物、
【化５】
0005606734.tif 000006
あるいはその塩、溶媒和物、互変異性体またはＮ−オキシドを提供し、式中
Ｔは、Ｎまたは基ＣＲ５であり、
Ｊ１−Ｊ２は、Ｎ＝Ｃ（Ｒ６）、（Ｒ７）Ｃ＝Ｎ、（Ｒ８）Ｎ−Ｃ（Ｏ）、（Ｒ８）２Ｃ−Ｃ（Ｏ）、Ｎ＝Ｎ、および（Ｒ７）Ｃ＝Ｃ（Ｒ６）から選ばれる基を表し、
Ｅは、５または６環員の単環炭素環式またはヘテロ環式基であり、前記ヘテロ環式基はＯ、Ｎ、およびＳから選ばれる３個までのヘテロ原子を含有し、
Ｑ１およびＱ２は、同一または異なって、それぞれ結合または１〜３個の炭素原子を有する飽和炭化水素リンカー基であり、前記リンカー基における炭素原子の一つは酸素原子または窒素原子により場合により置き換えられていてもよく、各リンカー基Ｑ１およびＱ２の炭素原子はフッ素およびヒドロキシから選ばれる１個以上の置換基を場合により有していてもよく（但しヒドロキシ基は存在する場合にはＧ基に対してα位の炭素原子には位置せず、Ｅがアリールまたはヘテロアリールである場合は、Ｑ２は結合ではない）、
Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリール基であり、
Ｒ２およびＲ３は、独立して水素、Ｃ１−４ヒドロカルビル、およびＣ１−４アシルから選ばれ、前記ヒドロカルビルおよびアシル基はフッ素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシ、単環式もしくは二環式アリール基、および単環式もしくは二環式ヘテロアリール基から選ばれる１個以上の置換基によって場合により置換されていてもよく、または、
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合する窒素原子と共に、４〜７環員を有しＯおよびＮから選ばれる第２のヘテロ原子環員を場合により含有する飽和単環ヘテロ環式基を形成し、または、
Ｒ２およびＲ３のうち一方は、それらが結合する窒素原子と基Ｑ２からの１個以上の原子と共に、４〜７環員を有しＯおよびＮから選ばれる第２のヘテロ原子環員を場合により含有する飽和単環ヘテロ環式基を形成し、または、
ＮＲ２Ｒ３は、それが結合するリンカー基Ｑ２の炭素原子とが共に、シアノ基を形成し、
Ｒ４、Ｒ６、およびＲ８は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、Ｃ１−５飽和ヒドロカルビル、シアノ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ９、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨＣＯＲ９、またはＮＨＣＯＮＨＲ９から選ばれ、
Ｒ５およびＲ７は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、Ｃ１−５飽和ヒドロカルビル、シアノ、およびＣＦ３から選ばれ、
Ｒ９は、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、基Ｒａ−Ｒｂから選ばれる１個以上の置換基によりそれぞれ場合により置換されているフェニルまたはベンジルであり、Ｒａは結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃ、またはＮＲｃＳＯ２であり、Ｒｂは水素、３〜１２環員を有するヘテロ環式基、ならびにヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基から選ばれる１個以上の置換基によって場合により置換されているＣ１−８ヒドロカルビル基から選ばれ、前記Ｃ１−８ヒドロカルビル基の１個以上の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１により場合により置き換えられていてもよく、
Ｒｃは、水素およびＣ１−４ヒドロカルビルから選ばれ、
Ｘ１はＯ、Ｓ、またはＮＲｃであり、Ｘ２は＝Ｏ、＝Ｓ、または＝ＮＲｃであり、
前記化合物は（ａ）ＲＯＣＫキナーゼまたはプロテインキナーゼＰ７０Ｓ６Ｋの調節(例えば、阻害)が示される疾患または症状の治療または予防、ならびに／あるいは（ｂ）ＲＯＣＫキナーゼまたはプロテインキナーゼＰ７０Ｓ６Ｋの調節(例えば、阻害)が示される被験者または患者集団の治療に使用する。
【００５８】
本発明はまた、
（ａ）ＲＯＣＫキナーゼまたはプロテインキナーゼＰ７０Ｓ６Ｋの調節(例えば、阻害)が示される疾患または症状の治療または予防、ならびに／あるいは（ｂ）ＲＯＣＫキナーゼまたはプロテインキナーゼＰ７０Ｓ６Ｋの調節（例えば、阻害）が示される被験者または患者集団の治療に用いる化合物である、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物自体、
（ａ）ＲＯＣＫキナーゼまたはプロテインキナーゼＰ７０Ｓ６Ｋの調節(例えば、阻害)が示される疾患または症状の治療または予防、ならびに／あるいは（ｂ）ＲＯＣＫキナーゼまたはプロテインキナーゼＰ７０Ｓ６Ｋの調節（例えば、阻害）が示される被験者または患者集団の治療に用いる化合物である、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物、
（ａ）ＲＯＣＫキナーゼまたはプロテインキナーゼＰ７０Ｓ６Ｋの調節(例えば、阻害)が示される疾患または症状の治療または予防用、ならびに／あるいは（ｂ）ＲＯＣＫキナーゼまたはプロテインキナーゼＰ７０Ｓ６Ｋの調節(例えば、阻害)が示される被験者または患者集団の治療用薬剤の製造のための本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物の使用、
予防または治療を必要とする被験者に本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、ＲＯＣＫキナーゼまたはプロテインキナーゼＰ７０Ｓ６Ｋが仲介する病態または症状の予防または治療方法、
ＲＯＣＫキナーゼまたはプロテインキナーゼＰ７０Ｓ６Ｋ活性の阻害に有効な量の本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における異常な細胞増殖または異常な細胞停止による細胞死を含むまたはそれに起因する疾患または症状の治療方法、
ＲＯＣＫキナーゼまたはプロテインキナーゼＰ７０Ｓ６Ｋに本明細書で定義される式（Ｉ）のキナーゼ阻害化合物を接触させることを含む、ＲＯＣＫキナーゼまたはプロテインキナーゼＰ７０Ｓ６Ｋの阻害方法、
本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物を使用して、ＲＯＣＫキナーゼまたはプロテインキナーゼＰ７０Ｓ６Ｋの活性を阻害することによる、細胞過程（例えば、細胞分裂）の調節方法、
ＲＯＣＫキナーゼまたはプロテインキナーゼＰ７０Ｓ６Ｋが仲介する病態または症状の予防または治療で用いる本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物、
ＲＯＣＫキナーゼまたはプロテインキナーゼＰ７０Ｓ６Ｋが仲介する病態または症状の予防または治療用薬剤の製造のための本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物の使用、
ＲＯＣＫキナーゼまたはプロテインキナーゼＰ７０Ｓ６Ｋが仲介する異常な細胞増殖または異常な細胞停止による細胞死に起因する病態または症状の予防または治療用薬剤の製造のための本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物の使用、
異常な細胞増殖の阻害に有効な量の本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物を哺乳動物に投与することを含む、ＲＯＣＫキナーゼまたはプロテインキナーゼＰ７０Ｓ６Ｋが仲介する哺乳動物における異常な細胞増殖または異常な細胞停止による細胞死を含むまたはそれに起因する疾患または症状の罹患率の減少または低減方法、
本明細書で開示されるいずれの病態または症状の予防または治療用薬剤の製造のための本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物の使用、
患者（例えば、予防または治療を必要とする患者）に本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物を（例えば、治療上有効な量で）投与することを含む、本明細書で開示されるいずれの病態または症状の治療または予防方法、
患者（例えば、予防または治療を必要とする患者）に本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物を（例えば、治療上有効な量で）投与することを含む、本明細書で開示される病態または症状の罹患率の減少または低減方法、
（ｉ）患者が罹患している、または罹患している可能性のある疾患または症状がＲＯＣＫキナーゼまたはプロテインキナーゼＰ７０Ｓ６Ｋ対して活性を有する化合物による治療に感受性があるものかどうかを判定すべく患者をスクリーニングすること、および（ｉｉ）患者の疾患または症状がそのような感受性を有することが示された場合に、その後、患者に本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、ＲＯＣＫキナーゼまたはプロテインキナーゼＰ７０Ｓ６Ｋが仲介する病態または症状の診断および治療方法、
スクリーニングされ、ＲＯＣＫキナーゼまたはプロテインキナーゼｐ７０Ｓ６Ｋに対して活性を有する化合物による治療に感受性のある疾患または症状に罹患している、または罹患するリスクがあると判定された患者における病態または症状の治療または予防用薬剤の製造のための本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物の使用、
を提供する。
【００５９】
本発明はまた、下記請求項に開示される、組み合わせ、使用、方法、化合物、および工程をさらに提供する。
【００６０】
一般的な好ましい選択肢および定義
以下の任意の条件のうちのいずれか１つまたは複数は、本明細書で定義される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）のいずれか１つならびにサブグループおよび実施形態のいずれにも任意の組合せで適用され得る。
（ｉ）Ｊ１−Ｊ２が（Ｒ７）Ｃ＝Ｃ（Ｒ６）であり、Ｒ１がアリールまたはヘテロアリール基である場合、前記アリールまたはヘテロアリール基は、本明細書で定義される１つまたは複数の置換基（すなわち水素以外の部分）を有する。
（ｉｉ）Ｑ１が結合であり、Ｅがピペラジン基である場合、Ｒ１は、ピペラジン基の窒素原子に結合した置換ピリジル基以外のものであり、ここで置換ピリジル基はアミド部分により置換されている。
（ｉｉｉ）Ｑ１が窒素原子を含み、部分Ｑ２Ｇがヘテロ環基を含む場合、Ｒ１は置換アミノキノキサリン基以外のものである。
【００６１】
本明細書では、「ＲＯＣＫキナーゼ」および「ＲＯＣＫ」なる語は、ＲＯＣＫキナーゼファミリーの全メンバーを包含する同意語的な総称であり、したがって属内の種としてＲＯＣＫ１およびＲＯＣＫ２の両方を含む。とりわけ、ＲＯＣＫキナーゼ阻害剤、ＲＯＣＫキナーゼ調節およびＲＯＣＫキナーゼ活性への言及はしたがって適宜解釈されるべきである。
【００６２】
「Ｒｈｏタンパク質」なる語は、ＲｈｏＡとＲｈｏＣを含む、アクチン構築の調節に関与するＧＴＰ結合タンパク質の大きなファミリーの定義に使用される技術用語である。
【００６３】
本明細書では、「Ｒｈｏシグナル伝達経路」なる語は、Ｒｈｏタンパク質の１つ以上のメンバーが関与するあらゆる細胞シグナル経路を定義する。本発明に特に関連するのは、ＲＯＣＫキナーゼ（例えば、ＲＯＣＫ１および／またはＲＯＣＫ２）が１つ以上のＲｈｏタンパク質に対して近接のエフェクター（例えば、結合パートナー）であるＲｈｏシグナル経路であり、そのようなＲｈｏシグナル経路は、とりわけＲｈｏシグナル経路を引用して定義された本発明の実施形態において好ましい。
【００６４】
本明細書では、ＲＯＣＫキナーゼまたはプロテインキナーゼｐ７０Ｓ６Ｋに対して使用される「調節」なる語は、キナーゼの生物学的活性レベルの変化を明確にすることを目的とする。したがって、調節は、関連するプロテインキナーゼ活性の上昇または減少をもたらす生理的変化を包含する。後者の場合、調節は「阻害」とも表現される。前記調節は、直接あるいは間接的に発生し、どのようなメカニズムおよび、例えば遺伝子発現（例えば、転写、翻訳および／または翻訳後修飾を含む）の段階やキナーゼ活性レベルに直接あるいは間接的に作用する調節要素をコードする遺伝子の発現の段階や酵素（例えば、ＲＯＣＫまたはｐ７０Ｓ６Ｋ)活性（例えば、アロステリック機構、競争阻害、活性部位不活性化、フィードバック抑制経路の摂動など）の段階を含むどのような生理的段階で起こってもよい。したがって、調節はキナーゼの上昇／抑制された発現もしくは過剰なまたは不十分な発現を意味してもよく、それには転写効果による遺伝子増幅(すなわち、多重遺伝子コピー)および／または上昇したもしくは減少した発現や、（（非）活性化を含む）変異によるプロテインキナーゼの過剰な（もしくは低下した）活性および(非）活性化が含まれる。従って、「調節された」、「調節している」および「調節する」なる語は適宜解釈されるべきである。
【００６５】
本明細書では、本明細書に記載されているキナーゼ（すなわち,
ＲＯＣＫおよびプロテインキナーゼｐ７０Ｓ６Ｋ）に関して(そして、例えば、様々な生理的な過程、疾患、状態、症状、処置、治療あるいは診療に対して)使用される「仲介される」なる語は、制限的に作用することを意味し、それによりその用語が使用される様々な過程、疾患、状態、症状、治療および診療で、前記キナーゼが生物学的役割を果たすものである。その用語が疾患、状態あるいは症状に対して使用される場合、キナーゼが仲介する生物学的役割は直接的あるいは間接的であってもよく、また、その疾患、状態あるいは症状（あるいはその病因または進行)の発現に必要および／または十分な程度であってもよい。したがって、キナーゼ活性（特に、異常なキナーゼ活性レベル、例えばキナーゼ過剰発現）は、必ずしも疾患、状態あるいは症状の近因である必要はなく、むしろ、ＲＯＣＫまたはプロテインキナーゼｐ７０Ｓ６Ｋが仲介する疾患、状態または症状は、多要因的な病因や複雑な進展を有するものを含み、その中で問題となっているキナーゼは部分的にのみ関係している、と理解される。その用語が治療、予防あるいは診療に対して使用される場合（例えば、本発明の「ＲＯＣＫが仲介する治療」、「ＲＯＣＫが仲介する予防」、「プロテインキナーゼｐ７０Ｓ６Ｋが仲介する治療」および「ｐ７０Ｓ６Ｋが仲介する予防」において)、キナーゼが奏する役割は直接的あるいは間接的であってもよく、また、治療、予防の作用あるいは診療の成果に必要および／または十分な程度であってもよい。本発明のＲＯＣＫが仲介する多くの生理的プロセス、疾患、状態、症状、治癒、治療または診療には、（本明細書に定義される）Ｒｈｏシグナル経路が関与しており、したがって、拡大解釈すれば「Ｒｈｏが仲介する」生理的プロセス、疾患、状態、症状、治癒、治療または診療と呼ばれ得る。
【００６６】
「示された」なる語は、疾患、症状、被験者または患者集団に関して本明細書中で使用される技術用語であり、その疾患、症状、被験者または患者集団に関して特定の診療の臨床的な望ましさまたは必要性を意味する。したがって、本明細書での「ＲＯＣＫキナーゼの調節（例えば、阻害）が示される」疾患、症状、被験者または患者集団に対する言及は、ＲＯＣＫキナーゼの調節が臨床的に望ましいかまたは必要である疾患などを明確にすることを意図している。これは、例えば、ＲＯＣＫキナーゼの調節が、緩和的、予防的、または（少なくとも部分的に）治療的であることを意味し得る。
【００６７】
「診療」なる語は、任意のレベルで生理学的変化をもたらす任意の作用を定義するために本明細書において使用される技術用語である。したがって診療は、任意の生理的な過程、事象、生化学的経路または細胞の事象／生化学的事象の誘導または抑制を含んでもよい。本発明の診療は、典型的には、疾患または症状の療法、治療または予防をもたらす（またはそれらに寄与する）。
【００６８】
次の一般的な好ましい選択肢および定義が、特に断りのない限り、Ｔ、Ｅ、Ｇ、Ｑ１、Ｑ２、Ｊ１、Ｊ２、Ｔ、およびＲ１〜Ｒ９部分の各々、ならびにそれらの種々の部分定義、サブグループ、または実施形態に当てはまる。
【００６９】
本明細書において、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、式(I)の化合物への言及は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）および式（Ｉ）の化合物の種々のサブグループおよびその実施形態にも言及していると解釈される。
【００７０】
本明細書において、「二環式基」への言及は、基Ｅが結合する場所に関して用いられた場合、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、下記の基に関すると解釈される。
【化６】
0005606734.tif 000007
【００７１】
本明細書において「炭素環式」基および「ヘテロ環式」基とは、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、芳香族環系と非芳香族環系の両方を含む。一般に、このような基は単環式または二環式であってよく、例えば、３〜１２環員、より一般的には５〜１０環員を含み得る。単環式基の例としては、３、４、５、６、７および８環員、より一般的には３〜７、好ましくは５または６環員を含む基がある。二環式基の例としては、８、９、１０、１１および１２環員、より一般的には９または１０環員を含むものがある。
【００７２】
炭素環式基またはヘテロ環式基は５〜１２環員、より一般的には５〜１０環員を有するアリールまたはヘテロアリール基であり得る。本明細書において「アリール」とは、芳香族性を有する炭素環式基を意味し、本明細書において「ヘテロアリール」とは、芳香族性を有するヘテロ環式基を表す。「アリール」および「ヘテロアリール」とは１以上の環が非芳香族であるが、少なくとも１つの環が芳香族である、多環式（例えば、二環式）環系を包含する。このような多環式系では、基は芳香環によって結合されてもよいし、または非芳香環によって結合されてもよい。アリール基またはヘテロアリール基は、単環式基または二環式基であってよく、非置換型であっても、１以上の置換基、例えば、本明細書で定義される１個以上の基Ｒ１０で置換されていてもよい。
【００７３】
「非芳香族基」とは、芳香性を持たない不飽和環系、部分飽和および完全飽和炭素環式環系およびヘテロ環式環系を包含する。「不飽和」および「部分飽和」とは、環構造が１を超える価数の結合を共有する原子を含む環を意味し、すなわち、その環は少なくとも１つの多重結合、例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ≡ＣまたはＮ＝Ｃ結合を含む。「完全飽和」とは、環原子間に多重結合がない環を意味する。飽和炭素環式基としては、以下で定義するようなシクロアルキル基が挙げられる。部分飽和炭素環式基としては、以下で定義するようなシクロアルケニル基、例えば、シクロペンテニル、シクロヘプテニルおよびシクロオクテニルが挙げられる。
【００７４】
ヘテロアリール基の例としては、５〜１２環員、より一般的には５〜１０環員を含む単環式基および二環式基が挙げられる。ヘテロアリール基は、例えば、５員または６員単環式環であるか、または縮合５員環および６員環または２つの縮合６員環から形成された二環式構造であり得る。各環は、典型的には窒素、硫黄および酸素から選ばれる約４個までの異種原子を含んでいてもよい。典型的には、ヘテロアリール環は３個までのヘテロ原子、より典型的には２個までのヘテロ原子、例えば、１個のヘテロ原子を含む。一実施形態によれば、ヘテロアリール環は、少なくとも１個の環窒素原子を含む。ヘテロアリール環の窒素原子は、イミダゾールまたはピリジンの場合のように塩基性であってもよいし、あるいはインドールまたはピロール窒素の場合のように本質的に非塩基性であってもよい。一般に、環のアミノ基置換基を含むヘテロアリール基に存在する塩基性窒素原子数は５個未満である。
【００７５】
５員ヘテロアリール基の例としては、限定されるものではないが、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、フラザン、オキサゾール、オキサジアゾール、オキサトリアゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、ピラゾール、トリアゾールおよびテトラゾール基が挙げられる。
【００７６】
６員ヘテロアリール基の例としては、限定されるものではないが、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジンおよびトリアジンが挙げられる。
【００７７】
二環式ヘテロアリール基としては、例えば、次のものから選ばれる基であり得る。
ａ）１、２または３環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したベンゼン環、
ｂ）１、２または３環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したピリジン環、
ｃ）１または２環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したピリミジン環、
ｄ）１、２または３環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したピロール環、
ｅ）１または２環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したピラゾール環、
ｆ）１または２環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したピラジン環、
ｇ）１または２環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したイミダゾール環、
ｈ）１または２環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したオキサゾール環、
ｉ）１または２環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したイソキサゾール環、
ｊ）１または２環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したチアゾール環、
ｋ）１または２環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したイソチアゾール環、
ｌ）１、２または３環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したチオフェン環、
ｍ）１、２または３環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したフラン環、
ｎ）１、２または３環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したシクロヘキシル環、および
ｏ）１、２または３環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したシクロペンチル環。
【００７８】
５員環と縮合した６員環を含む二環式ヘテロアリール基の具体例としては、限定されるものではないが、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、イソベンゾフラン、インドール、イソインドール、インドリジン、インドリン、イソインドリン、プリン（例えば、アデニン、グアニン）、インダゾール、ベンゾジオキソール、およびピラゾロピリジン基が挙げられる。
【００７９】
２つの縮合６員環を含む二環式ヘテロアリール基の具体例としては、限定されるものではないが、キノリン、イソキノリン、クロマン、チオクロマン、クロメン、イソクロメン、クロマン、イソクロマン、ベンゾジオキサン、キノリジン、ベンズオキサジン、ベンゾジアジン、ピリドピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、フタラジン、ナフチリジンおよびプテリジン基が挙げられる。
【００８０】
芳香環と非芳香環を含む多環式アリール基およびヘテロアリール基の例としては、テトラヒドロナフタレン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロキノリン、ジヒドロベンズチエン、ジヒドロベンズフラン、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン、ベンゾ［１，３］ジオキソール、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾフラン、インドリンおよびインダン基が挙げられる。
【００８１】
炭素環式アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、インデニル、およびテトラヒドロナフチル基が挙げられる。
【００８２】
非芳香族ヘテロ環式基の例としては、３〜１２環員、典型的には４〜１２環員、より一般的には５〜１０環員を有する非置換または置換（１個以上の基Ｒ１０による）ヘテロ環式基が挙げられる。このような基は、例えば単環式または二環式であり、典型的には窒素、酸素、および硫黄から選ばれる１〜５個のヘテロ原子環員（より一般的には１、２、３、または４個のヘテロ原子環員）を典型的に有している。
【００８３】
硫黄が存在する場合、隣接する原子および基の性質が許せば、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）２−として存在する。
【００８４】
これらのヘテロ環式基は例えば、環状エーテル部分（例えば、テトラヒドロフランおよびジオキサンの場合）、環状チオエーテル部分（例えば、テトラヒドロチオフェンおよびジチアンの場合）、環状アミン部分（例えば、ピロリジンの場合）、環状アミド部分（例えば、ピロリドンの場合）、環状尿素部分（例えば、イミダゾリジン−２−オンの場合）、環状チオ尿素、環状チオアミド、環状チオエステル、環状エステル部分（例えば、ブチロラクトンの場合）、環状スルホン（例えば、スルホランおよびスルホレン）、環状スルホキシド、環状スルホンアミドおよびその組合せ（例えば、モルホリンおよびチオモルホリンならびにそのＳ−オキシドおよびＳ，Ｓ−ジオキシド）を含み得る。
【００８５】
単環式非芳香族ヘテロ環式基の例としては、５、６、および７員単環ヘテロ環式基が挙げられる。具体例としては、モルホリン、チオモルホリンおよびそのＳ−オキシドとＳ，Ｓ−ジオキシド（特に、チオモルホリン）、ピペリジン（例えば、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、および４−ピペリジニル）、Ｎ−アルキルピペリジン、例えば、Ｎ−メチルピペリジン、ピペリドン、ピロリジン（例えば、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、および３−ピロリジニル）、ピロリドン、アゼチジン、ピラン（２Ｈ−ピランまたは４Ｈ−ピラン）、ジヒドロチオフェン、ジヒドロピラン、ジヒドロフラン、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ジオキサン、テトラヒドロピラン（例えば、４−テトラヒドロピラニル）、イミダゾリン、イミダゾリジノン、オキサゾリン、チアゾリン、２−ピラゾリン、ピラゾリジン、ピペラゾン、ピペラジン、およびＮ−アルキルピペラジン、例えば、Ｎ−メチルピペラジン、Ｎ−エチルピペラジン、およびＮ−イソプロピルピペラジンが挙げられる。一般に、好ましい非芳香族ヘテロ環式基としては、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジン、モルホリン、ピペラジン、およびＮ−アルキルピペラジンが挙げられる。
【００８６】
非芳香族炭素環式基の例としては、シクロアルカン基、例えば、シクロヘキシルおよびシクロペンチル、シクロアルケニル基、例えば、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、およびシクロオクテニル、ならびにシクロヘキサジエニル、シクロオクタテトラエン、テトラヒドロナフテニル、およびデカリニルが挙げられる。
【００８７】
好ましい非芳香族炭素環式基は、単環式環、最も好ましくは飽和単環式環である。
【００８８】
典型例としては、３、４、５、および６員飽和炭素環式環、例えば、場合により置換されているシクロペンチルおよびシクロヘキシル環がある。
【００８９】
非芳香族炭素環式基の１サブセットとしては、非置換または置換（１個以上の基Ｒ１０による）単環式基、特に飽和単環式基、例えば、シクロアルキル基が挙げられる。このようなシクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチル、より典型的にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシル、特にシクロヘキシルが挙げられる。
【００９０】
非芳香族環式基の別の例としては、架橋環系、例えば、ビシクロアルカンおよびアザビシクロアルカンがあるが、このような架橋環系は一般的にさほど好ましくない。「架橋環系」とは、２個の環が３個以上の原子を共有している環系を意味する、例えば、機能化学特論（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、ジェリーマーチ（Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ）、第４版、ワイリーインターサイエンス（Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ）１３１〜１３３ページ、１９９２年を参照。架橋環系の例としては、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、アザビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．２．１］オクタン、およびアザビシクロ［３．２．１］オクタンがある。
【００９１】
本明細書において、炭素環式およびヘテロ環式基に言及する場合、炭素環式またはヘテロ環式基は、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、非置換であるか、あるいはハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基、基Ｒａ−Ｒｂから選ばれる１個以上の置換基Ｒ１０により置換されており、前記Ｒａは結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃ、またはＮＲｃＳＯ２であり、前記Ｒｂは水素、３〜１２環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基、およびヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基から選ばれる１個以上の置換基によって場合により置換されているＣ１−８ヒドロカルビル基から選ばれ、前記Ｃ１−８ヒドロカルビル基の１個以上の炭素原子はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１により場合により置き換えられていてもよく、Ｒｃは、水素およびＣ１−４ヒドロカルビルから選ばれ、Ｘ１はＯ、ＳまたはＮＲｃであり、Ｘ２は＝Ｏ、＝Ｓ、または＝ＮＲｃである。
【００９２】
置換基Ｒ１０が炭素環式基またはヘテロ環式基を含んでなるか、または含む場合、前記炭素環式基またはヘテロ環式基は非置換型であってもよいし、またはそれ自体、１個以上の別の置換基Ｒ１０で置換されていてもよい。式（Ｉ）の化合物の１つのサブグループでは、このような別の置換基Ｒ１０は炭素環式基またはヘテロ環式基を含んでよく、これらは典型的にはそれ自体さらに置換されていない。本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物のもう１つのサブグループでは、前記別の置換基は炭素環式基またはヘテロ環式基を含まないが、Ｒ１０の定義において上記で挙げた基から選ばれる。
【００９３】
置換基Ｒ１０は、２０個以下の非水素原子、例えば、１５個以下の非水素原子、例えば、１２個、または１０個、または９個、または８個、または７個、または６個、または５個以下の非水素原子を含むように選ぶことができる。
【００９４】
置換基Ｒ１０の１つのサブグループは、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜７環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基、基Ｒａ−Ｒｂから選ばれる置換基からなるＲ１０ａにより表され、前記Ｒａは結合、Ｏ、ＣＯ、ＯＣ（Ｏ）、ＮＲｃＣ（Ｏ）、ＯＣ（ＮＲｃ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｏ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃ、またはＮＲｃＳＯ２であり、前記Ｒｂは水素、３〜７環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基、およびヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜７環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基から選ばれる１個以上の置換基によって場合により置換されているＣ１−８ヒドロカルビル基から選ばれ、前記Ｃ１−８ヒドロカルビル基の１個以上の炭素原子はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＯＣ（Ｏ）、ＮＲｃＣ（Ｏ）、ＯＣ（ＮＲｃ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｏ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ、またはＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃにより場合により置き換えられていてもよく、Ｒｃは水素およびＣ１−４ヒドロカルビルから選ばれる。
【００９５】
置換基Ｒ１０の他のサブグループは、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、モノまたはジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、シクロプロピルアミノ、３〜７環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基、基Ｒａ−Ｒｂから選ばれる置換基からなるＲ１０ｂにより表され、前記Ｒａは、結合、Ｏ、ＣＯ、ＯＣ（Ｏ）、ＮＲｃＣ（Ｏ）、ＯＣ（ＮＲｃ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃ、またはＮＲｃＳＯ２であり、前記Ｒｂは水素、３〜７環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基、およびヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、アミノ、モノまたはジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、３〜７環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基から選ばれる１個以上の置換基によって場合により置換されているＣ１−８ヒドロカルビル基から選ばれ、前記Ｃ１−８ヒドロカルビル基の１個以上の炭素原子はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、またはＮＲｃにより場合により置き換えられていてもよく（但しＲｂが水素である場合Ｒａは結合ではない）、Ｒｃは水素およびＣ１−４アルキルから選ばれる。
【００９６】
置換基Ｒ１０の別のサブグループは、下記から選ばれる置換基からなるＲ１０ｃにより表される：
ハロゲン、
ヒドロキシ、
トリフルオロメチル、
シアノ、
アミノ、モノまたはジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、
シクロプロピルアミノ、
環員のうち０、１、または２個は、Ｏ、Ｎ、およびＳから選ばれ、残りは炭素原子である３〜７環員を有する単環炭素環式およびヘテロ環式基（前記単環炭素環式およびヘテロ環式基はハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、およびメトキシから選ばれる１個以上の置換基によって場合により置換されている）、および
基Ｒａ−Ｒｂ；
Ｒａは結合、Ｏ、ＣＯ、ＯＣ（Ｏ）、ＮＲｃＣ（Ｏ）、ＯＣ（ＮＲｃ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃ、またはＮＲｃＳＯ２であり、
Ｒｂは、水素ならびに、環員のうち０、１、または２個はＯ、Ｎ、およびＳから選ばれ、残りは炭素原子である３〜７環員を有する単環炭素環式およびヘテロ環式基（前記単環炭素環式およびヘテロ環式基は、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、およびメトキシから選ばれる１個以上の置換基によって場合により置換されていてもよい）から選ばれ、
またＲｂはさらにヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、アミノ、モノまたはジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、ならびに環員のうち０、１、または２個はＯ、Ｎ、およびＳから選ばれ、残りは炭素原子である３〜７環員を有する単環炭素環式およびヘテロ環式基（前記単環炭素環式およびヘテロ環式基は、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、およびメトキシから選ばれる１個以上の置換基によって場合により置換されていてもよい）から選ばれる１個以上の置換基によって場合により置換されているＣ１−８ヒドロカルビル基から選ばれ、前記Ｃ１−８ヒドロカルビル基の１または２個の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、またはＮＲｃにより置き換えられていてもよく（但しＲｂが水素である場合Ｒａは結合ではない）、
Ｒｃは水素およびＣ１−４アルキルから選ばれる。
【００９７】
これらの炭素環式基およびヘテロ環式基が隣接する環原子上に１対の置換基を有する場合、その２個の置換基は環式基を形成するように結合していてもよい。例えば、環の隣接する炭素原子上の隣接する１対の置換基は１個以上のヘテロ原子および置換されていてもよいアルキレン基を介して結合し、縮合オキサ−、ジオキサ−、アザ−、ジアザ−またはオキサ−アザ−シクロアルキル基を形成していてもよい。このような結合置換基の例としては、
【化７】
0005606734.tif 000008
が挙げられる。
【００９８】
ハロゲン置換基の例としては、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が挙げられる。フッ素および塩素が特に好ましい。
【００９９】
上記式（Ｉ）で表され、また、以下で使用される化合物の定義において、「ヒドロカルビル」なる語は、特に断りのない限り、総てが炭素の骨格を有し、炭素水素原子からなる、脂肪族基、脂環式基および芳香族基を含む包括的な用語である。
【０１００】
本明細書で定義されるような特定の場合では、炭素骨格を形成している１個以上の炭素原子は特定の原子または原子群で置き換えられていてもよい。ヒドロカルビル基の例としては、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、炭素環式アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ならびに炭素環式アラルキル、アラルケニルおよびアラルキニル基が挙げられる。このような基は、非置換型であっても、または記載のように、本明細書で定義される１個以上の置換基で置換されていてもよい。以下で示す例および好ましい選択肢は、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物および本明細書で定義されるそのサブグループについての種々の置換基の定義において言及される、ヒドロカルビル置換基またはヒドロカルビル含有置換基の各々に当てはまる。
【０１０１】
一般に、例えば、ヒドロカルビル基は、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、８個までの炭素原子を有することができる。１〜８個の炭素原子を有するヒドロカルビル基のサブセット内で、具体例としては、Ｃ１−４ヒドロカルビル基（例えば、Ｃ１−３ヒドロカルビル基またはＣ１−２ヒドロカルビル基）のようなＣ１−６ヒドロカルビル基があり、具体例は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７およびＣ８ヒドロカルビル基から選ばれるいずれかの個々の値または値の組合せである。
【０１０２】
「飽和ヒドロカルビル」なる語は、単独または「オキシ」のような接尾語と一緒に用いられていても（例えば、「ヒドロカルビルオキシ」のように）、Ｃ＝ＣおよびＣ≡Ｃなどの多重結合を有しない非芳香族炭化水素基を意味する。
【０１０３】
特定のヒドロカルビル基としては、本明細書で定義されるアルキルおよびシクロアルキル基などの飽和ヒドロカルビル基である。
【０１０４】
「アルキル」なる語は、直鎖および分岐鎖の両方のアルキル基を含む。アルキル基の例としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、２−メチルブチル、３−メチルブチルおよびｎ−ヘキシルおよびその異性体が挙げられる。１〜８個の炭素原子を有するアルキル基のサブセット内で、具体例としては、Ｃ１−４アルキル基（例えば、Ｃ１−３アルキル基またはＣ１−２アルキル基）などのＣ１−６アルキル基が挙げられる。
【０１０５】
シクロアルキル基の例としては、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサンおよびシクロヘプタンから得られるものがある。シクロアルキル基のサブセット内で、シクロアルキル基は、３〜８個までの炭素原子を有し、具体例としては、Ｃ３−６シクロアルキル基が挙げられる。
【０１０６】
アルケニル基の例としては、限定されるものではないが、エテニル（ビニル）、１−プロペニル、２−プロペニル（アリル）、イソプロペニル、ブテニル、ブタ−１，４−ジエニル、ペンテニルおよびヘキセニルが挙げられる。アルケニル基のサブセット内で、アルケニル基は２〜８個の炭素原子を有し、具体例としては、Ｃ２−４アルケニル基などのＣ２−６アルケニル基が挙げられる。
【０１０７】
シクロアルケニル基の例としては、限定されるものではないが、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニルおよびシクロヘキセニルが挙げられる。シクロアルケニル基のサブセット内で、シクロアルケニル基は、３〜８個の炭素原子を有し、具体例としては、Ｃ３−６シクロアルケニル基が挙げられる。
【０１０８】
アルキニル基の例としては、限定されるものではないが、エチニルおよび２−プロピニル（プロパルギル）基が挙げられる。アルキニル基のサブセット内で、アルキニル基は２〜８個の炭素原子を有し、具体例としては、Ｃ２−４アルキニル基のようなＣ２−６アルキニル基が挙げられる。
【０１０９】
炭素環式アリール基の例としては、置換および非置換フェニル、ナフチル、インダン、およびインデン基が挙げられる。
【０１１０】
シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、炭素環式アラルキル、アラルケニルおよびアラルキニル基の例としては、フェネチル、ベンジル、スチリル、フェニルエチニル、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルメチル、シクロブチルメチル、シクロプロピルメチルおよびシクロペンテニルメチル基が挙げられる。
【０１１１】
ヒドロカルビル基は、存在し、記載されている場合には、ヒドロキシ、オキソ、アルコキシ、カルボキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノまたはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノならびに３〜１２（典型的には３〜１０、より一般には５〜１０）環員を有する単環もしくは二環炭素環式基およびヘテロ環式基から選ばれる１個以上の置換基で置換されていてもよい。好ましい置換基としては、フッ素などのハロゲンが挙げられる。従って、例えば、置換ヒドロカルビル基は、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルなどの部分フッ素化または過フッ素化基であり得る。一実施形態では、好ましい置換基としては、３〜７環員を有する単環炭素環式基およびヘテロ環式基が挙げられる。
【０１１２】
記載されている場合、ヒドロカルビル基の１個以上の炭素原子が、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１（またはそのサブグループ）で置き換えられていてもよく、前記Ｘ１およびＸ２は、上記で定義した通りである（但しヒドロカルビル基の少なくとも１個の炭素原子は残っている）。例えば、ヒドロカルビル基の１、２、３または４個の炭素原子は、列挙した原子または基のうちの１つで置き換えられていてもよく、置き換わる原子または基は、同一であっても、異なっていてもよい。一般に、置き換えられる直鎖または骨格の炭素原子の数は、それらに置き換わる基の直鎖または骨格原子の数に相当する。ヒドロカルビル基の１個以上の炭素原子が上記で定義した置換原子または基で置き換えられている基の例としては、エーテルおよびチオエーテル（ＯまたはＳで置き換えられたＣ）、アミド、エステル、チオアミドおよびチオエステル（Ｘ１Ｃ（Ｘ２）またはＣ（Ｘ２）Ｘ１で置き換えられたＣ−Ｃ）、スルホンおよびスルホキシド（ＳＯまたはＳＯ２で置き換えられたＣ）、およびアミン（ＮＲｃで置き換えられたＣ）が挙げられる。別の例としては、尿素、カーボネート、およびカルバメート（Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１で置き換えられたＣ−Ｃ−Ｃ）が挙げられる。
【０１１３】
アミノ基が２個のヒドロカルビル置換基を有する場合、これらは、これらが結合している窒素原子と一緒に、かつ、場合によって窒素、硫黄または酸素などの別のヘテロ原子と一緒に、結合して４〜７環員の環構造を形成してもよい。
【０１１４】
本明細書で使用される「アザ−シクロアルキル」なる語は、炭素環員の一つが窒素原子により置換されたシクロアルキル基を意味する。したがって、アザ−シクロアルキル基の例としては、ピペリジンおよびピロリジンが挙げられる。本明細書で使用される「オキサ−シクロアルキル」なる語は、炭素環員の一つが酸素原子により置換されたシクロアルキル基を意味する。したがって、オキサ−シクロアルキル基の例としてはテトラヒドロフランおよびテトラヒドロピランが挙げられる。同様に、「ジアザ−シクロアルキル」、「ジオキサ−シクロアルキル」、および「アザ−オキサ−シクロアルキル」なる語は、二つの炭素環員が二つの窒素原子、二つの酸素原子、または一つの窒素原子と一つの酸素原子とによりそれぞれ置換されたシクロアルキル基を意味する。
【０１１５】
本明細書で使用される定義「Ｒａ−Ｒｂ」には、炭素環部分またはヘテロ環部分に存在する置換基に関してか、または本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物上の他の位置に存在する他の置換基に関して、とりわけ、Ｒａが、結合、Ｏ、ＣＯ、ＯＣ（Ｏ）、ＳＣ（Ｏ）、ＮＲｃＣ（Ｏ）、ＯＣ（Ｓ）、ＳＣ（Ｓ）、ＮＲｃＣ（Ｓ）、ＯＣ（ＮＲｃ）、ＳＣ（ＮＲｃ）、ＮＲｃＣ（ＮＲｃ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）Ｓ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ、Ｃ（Ｓ）Ｏ、Ｃ（Ｓ）Ｓ、Ｃ（Ｓ）ＮＲｃ、Ｃ（ＮＲｃ）Ｏ、Ｃ（ＮＲｃ）Ｓ、Ｃ（ＮＲｃ）ＮＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｏ、ＳＣ（Ｏ）Ｏ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｓ）Ｏ、ＳＣ（Ｓ）Ｏ、ＮＲｃＣ（Ｓ）Ｏ、ＯＣ（ＮＲｃ）Ｏ、ＳＣ（ＮＲｃ）Ｏ、ＮＲｃＣ（ＮＲｃ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）Ｓ、ＳＣ（Ｏ）Ｓ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｓ、ＯＣ（Ｓ）Ｓ、ＳＣ（Ｓ）Ｓ、ＮＲｃＣ（Ｓ）Ｓ、ＯＣ（ＮＲｃ）Ｓ、ＳＣ（ＮＲｃ）Ｓ、ＮＲｃＣ（ＮＲｃ）Ｓ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ、ＳＣ（Ｏ）ＮＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃ、ＯＣ（Ｓ）ＮＲｃ、ＳＣ（Ｓ）ＮＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｓ）ＮＲｃ、ＯＣ（ＮＲｃ）ＮＲｃ、ＳＣ（ＮＲｃ）ＮＲｃ、ＮＲｃＣ（ＮＲｃＮＲｃ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃ、およびＮＲｃＳＯ２、ここでＲｃは上記で定義した通りである、から選ばれる化合物が含まれる。
【０１１６】
部分Ｒｂは、水素であってもよいし、あるいは３〜１２（典型的には３〜１０、より一般的には５〜１０）環員を有する炭素環式基およびヘテロ環式基、ならびに上記で定義されたように、置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基から選ばれる基であってもよい。ヒドロカルビル、炭素環式およびヘテロ環式基の例は上記で示した通りである。
【０１１７】
ＲａがＯであり、ＲｂがＣ１−８ヒドロカルビル基である場合、ＲａおよびＲｂは一緒になってヒドロカルビルオキシ基を形成する。好ましいヒドロカルビルオキシ基としては、アルコキシ（例えば、Ｃ１−６アルコキシ、より一般的にはエトキシおよびメトキシ、特にメトキシなどのＣ１−４アルコキシ）、シクロアルコキシ（例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシおよびシクロヘキシルオキシなどのＣ３−６シクロアルコキシ）およびシクロアルキルアルコキシ（例えば、シクロプロピルメトキシなどのＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−２アルコキシ）などの飽和ヒドロカルビルオキシが挙げられる。
【０１１８】
これらのヒドロカルビルオキシ基は、本明細書で定義した種々の置換基で置換されていてもよい。例えば、アルコキシ基は、ハロゲン（例えば、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシの場合）、ヒドロキシ（例えば、ヒドロキシエトキシの場合）、Ｃ１−２アルコキシ（例えば、メトキシエトキシの場合）、ヒドロキシ−Ｃ１−２アルキル（ヒドロキシエトキシエトキシの場合）または環式基（例えば、上記で定義したシクロアルキル基または非芳香族ヘテロ環式基）で置換されていてもよい。置換基として非芳香族ヘテロ環式基を有するアルコキシ基の例は、そのヘテロ環式基がモルホリン、ピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、Ｃ１−４アルキル−ピペラジン、Ｃ３−７−シクロアルキル−ピペラジン、テトラヒドロピランまたはテトラヒドロフランなどの飽和環状アミンであり、そのアルコキシ基がＣ１−４アルコキシ基、より典型的にはメトキシ、エトキシまたはｎ−プロポキシなどのＣ１−３アルコキシ基であるものがある。
【０１１９】
アルコキシ基は、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、およびピペラジンなどの単環式基ならびにＮ−ベンジル、Ｎ−Ｃ１−４アシル、およびＮ−Ｃ１−４アルコキシカルボニルなどのそれらのＮ−置換誘導体により置換されていてもよい。具体例としては、ピロリジノエトキシ、ピペリジノエトキシ、およびピペラジノエトキシが挙げられる。
【０１２０】
Ｒａが結合であり、ＲｂがＣ１−８ヒドロカルビル基である場合、ヒドロカルビル基Ｒａ−Ｒｂの例は上記で定義した通りである。ヒドロカルビル基はシクロアルキルおよびアルキルなどの飽和基であってもよく、このような基の具体例としては、メチル、エチルおよびシクロプロピルが挙げられる。ヒドロカルビル（例えば、アルキル）基は上記で定義した種々の基および原子で置換されていてもよい。置換アルキル基の例としては、フッ素および塩素などの１個以上のハロゲン原子で置換されたアルキル基（具体例としては、ブロモエチル、クロロエチル、ジフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、およびトリフルオロメチルなどのパーフルオロアルキル基が挙げられる）、またはヒドロキシで置換されたアルキル基（例えば、ヒドロキシメチルおよびヒドロキシエチル）、Ｃ１−８アシルオキシで置換されたアルキル基（例えば、アセトキシメチルおよびベンジルオキシメチル）、アミノおよびモノ−およびジアルキルアミノで置換されたアルキル基（例えば、アミノエチル、メチルアミノエチル、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチルおよびｔ−ブチルアミノメチル）、アルコキシで置換されたアルキル基（例えば、メトキシエチルの場合のメトキシなどのＣ１−２アルコキシ）、ならびに上記で定義したシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基および非芳香族ヘテロ環式基などの環式基で置換されたアルキル基が挙げられる。
【０１２１】
環式基で置換されたアルキル基の具体例としては、その環式基が、モルホリン、ピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、Ｃ１−４−アルキル−ピペラジン、Ｃ３−７−シクロアルキル−ピペラジン、テトラヒドロピランまたはテトラヒドロフランなどの飽和環状アミンであり、そのアルキル基がＣ１−４アルキル基、より典型的にはメチル、エチルまたはｎ−プロピルなどのＣ１−３アルキル基であるものがある。環式基で置換されたアルキル基の具体例としては、ピロリジノメチル、ピロリジノプロピル、モルホリノメチル、モルホリノエチル、モルホリノプロピル、ピペリジニルメチル、ピペラジノメチルおよび上記で定義したそのＮ−置換形態が挙げられる。
【０１２２】
アリール基およびヘテロアリール基で置換されたアルキル基の具体例としては、ベンジル、フェネチル、およびピリジルメチル基が挙げられる。
【０１２３】
ＲａがＳＯ２ＮＲｃであるとき、Ｒｂは例えば水素または置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基、または炭素環式基もしくはヘテロ環式基であってよい。ＲａがＳＯ２ＮＲｃである場合のＲａ−Ｒｂの例としては、アミノスルホニル、Ｃ１−４アルキルアミノスルホニルおよびジ−Ｃ１−４アルキルアミノスルホニル基、およびピペリジン、モルホリン、ピロリジン、またはＮ−置換されていてもよいピペラジン（Ｎ−メチルピペラジンなど）といった環状アミノ基から形成されたスルホンアミドが挙げられる。
【０１２４】
Ｒａ−Ｒｂ基の例としては、ＲａがＳＯ２である場合、アルキルスルホニル、ヘテロアリールスルホニルおよびアリールスルホニル基、特に単環式アリールおよびヘテロアリールスルホニル基が挙げられる。具体例としては、メチルスルホニル、フェニルスルホニルおよびトルエンスルホニルが挙げられる。
【０１２５】
ＲａがＮＲｃである場合、Ｒｂは例えば、水素または置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基、または炭素環式基またはヘテロ環式基であってよい。ＲａがＮＲｃである場合のＲａ−Ｒｂ基の例としては、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｔ−ブチルアミノ）、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ（例えば、ジメチルアミノおよびジエチルアミノ）ならびにシクロアルキルアミノ（例えば、シクロプロピルアミノ、シクロペンチルアミノおよびシクロヘキシルアミノ）が挙げられる。
【０１２６】
Ｅ、Ｔ、Ｇ、Ｑ１、Ｑ２、Ｊ１、Ｊ２、およびＲ１〜Ｒ１０の具体的実施形態および選択肢
Ｔ
本明細書で定義される式（Ｉ）において、Ｔは窒素または基ＣＲ５であり、Ｊ１−Ｊ２はＮ＝Ｃ（Ｒ６）、（Ｒ７）Ｃ＝Ｎ、（Ｒ８）Ｎ−Ｃ（Ｏ）、（Ｒ８）２Ｃ−Ｃ（Ｏ）、および（Ｒ７）Ｃ＝Ｃ（Ｒ６）から選ばれる基を表し得る。したがって、二環式基は、例えば以下の形態をとり得る：
プリン（ＴはＮであり、Ｊ１−Ｊ２は、Ｎ＝Ｃ（Ｒ６）である）、
３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（ＴはＣＲ５であり、Ｊ１−Ｊ２はＮ＝Ｃ（Ｒ６）である）、
７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（ＴはＮであり、Ｊ１−Ｊ２は（Ｒ７）Ｃ＝Ｃ（Ｒ６）である）、
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（ＴはＣＲ５であり、Ｊ１−Ｊ２は（Ｒ７）Ｃ＝Ｃ（Ｒ６）である）、
５，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン（ＴはＮであり、Ｊ１−Ｊ２は（Ｒ８）２Ｃ−Ｃ（Ｏ）である）、
３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（ＴはＮであり、Ｊ１−Ｊ２はＮ＝Ｎである）、
３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン（ＴはＣＲ５であり、Ｊ１−Ｊ２はＮ＝Ｎである）、
７，９−ジヒドロプリン−８−オン（ＴはＮであり、Ｊ１−Ｊ２は（Ｒ８）Ｎ−Ｃ（Ｏ）である）、
１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（ＴはＮであり、Ｊ１−Ｊ２は（Ｒ７）Ｃ＝Ｎである）、または
ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（ＴはＣＲ５であり、Ｊ１−Ｊ２は（Ｒ７）Ｃ＝Ｎである）。
【０１２７】
Ｒ４
Ｒ４は、水素；ハロゲン；ハロゲン、ヒドロキシ、またはＣ１−２アルコキシにより場合により置換されているＣ１−６ヒドロカルビル；シアノ；ＣＯＮＨ２；ＣＯＮＨＲ９；ＣＦ３；ＮＨ２；ＮＨＣＯＲ９；およびＮＨＣＯＮＨＲ９から選ばれる。より典型的には、Ｒ４は水素、塩素、フッ素、およびメチルから選ばれ、好ましくはＲ４は水素である。
【０１２８】
Ｒ５
Ｒ５は、水素；ハロゲン；ハロゲン、ヒドロキシ、またはＣ１−２アルコキシにより場合により置換されているＣ１−６ヒドロカルビル；シアノ；ＣＯＮＨ２；ＣＯＮＨＲ９；ＣＦ３；ＮＨ２；ＮＨＣＯＲ９；およびＮＨＣＯＮＨＲ９から選ばれる。より典型的には、Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１−５飽和ヒドロカルビル、シアノ、およびＣＦ３から選ばれる。好ましくはＲ５は、水素、塩素、フッ素、およびメチルから選ばれ、より好ましくはＲ５は水素である。
【０１２９】
Ｒ６
Ｒ６は、水素；ハロゲン；ハロゲン、ヒドロキシ、またはＣ１−２アルコキシにより場合により置換されているＣ１−６ヒドロカルビル；シアノ；ＣＯＮＨ２；ＣＯＮＨＲ９；ＣＦ３；ＮＨ２；ＮＨＣＯＲ９；およびＮＨＣＯＮＨＲ９から選ばれる。より典型的には、Ｒ６は、水素、塩素、フッ素、およびメチルから選ばれ、好ましくは、Ｒ６は水素である。
【０１３０】
Ｒ７
Ｒ７は、水素；ハロゲン；ハロゲン、ヒドロキシ、またはＣ１−２アルコキシにより場合により置換されているＣ１−６ヒドロカルビル；シアノ；ＣＯＮＨ２；ＣＯＮＨＲ９；ＣＦ３；ＮＨ２；ＮＨＣＯＲ９；およびＮＨＣＯＮＨＲ９から選ばれる。より典型的には、Ｒ７は、水素、ハロゲン、Ｃ１−５飽和ヒドロカルビル、シアノ、およびＣＦ３から選ばれる。好ましくは、Ｒ７は水素、塩素、フッ素、およびメチルから選ばれ、より好ましくは、Ｒ７は水素である。
【０１３１】
Ｒ８
Ｒ８は、水素、ハロゲン、Ｃ１−５飽和ヒドロカルビル（例えば、アルキル）、シアノ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ９、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨＣＯＲ９、およびＮＨＣＯＮＨＲ９から選ばれる。一実施形態において、窒素原子に結合する場合、Ｒ８は、水素およびＣ１−５飽和ヒドロカルビル（例えば、アルキル）から選ばれ、より典型的には水素、メチル、およびエチルから選ばれ、好ましくは水素である。他の実施形態においては、炭素原子に結合する場合、Ｒ８は、水素、塩素、フッ素、メチル、およびエチルから選ばれ、好ましくは水素である。
【０１３２】
Ｒ９
Ｒ９は、本明細書で定義されているように、それぞれ場合により置換されているフェニルまたはベンジルである。具体的な基Ｒ９は、非置換であるか、あるいはアミノ、置換アミノ、カルボン酸、またはスルホン酸基を有するアルキルまたはアルコキシ基のような溶解基により置換された、フェニルおよびベンジル基である。溶解基の具体例としては、アミノ−Ｃ１−４アルキル、モノ−Ｃ１−２アルキルアミノ−Ｃ１−４アルキル、ジ−Ｃ１−２アルキルアミノ−Ｃ１−４アルキル、アミノ−Ｃ１−４アルコキシ、モノ−Ｃ１−２アルキルアミノ−Ｃ１−４アルコキシ、ジ−Ｃ１−２アルキルアミノ−Ｃ１−４アルコキシ、ピペリジニル−Ｃ１−４アルキル、ピペラジニル−Ｃ１−４アルキル、モルホリニル−Ｃ１−４アルキル、ピペリジニル−Ｃ１−４アルコキシ、ピペラジニル−Ｃ１−４アルコキシ、およびモルホリニル−Ｃ１−４アルコキシが挙げられる。
【０１３３】
Ｑ１およびＱ２
Ｑ１は、結合または１〜３個の炭素原子を有する飽和炭化水素リンカー基であり、前記リンカー基における炭素原子の一つは酸素原子または窒素原子により場合により置き換えられているか、または隣接する炭素原子対はＣＯＮＲｑまたはＮＲｑＣＯで置き換えられていてもよく、Ｒｑは水素、Ｃ１−４アルキルまたはシクロプロピルであり、Ｒｑは、Ｒ１とまたはＱ１の他の炭素原子と結合して環式部分を形成するＣ１−４アルキレン鎖であり、前記リンカー基Ｑ１の炭素原子はフッ素およびヒドロキシから選ばれる１個以上の置換基を場合により有していてもよい。
【０１３４】
Ｑ２は、結合または１〜３個の炭素原子を有する飽和炭化水素リンカー基であり、前記リンカー基における炭素原子の一つは酸素原子または窒素原子により場合により置き換えられていてもよく、リンカー基の炭素原子はフッ素およびヒドロキシから選ばれる１個以上の置換基を場合により有していてもよい（但しヒドロキシ基は存在する場合はＧ基に対してα位の炭素原子には位置しない）。
【０１３５】
一実施形態において、Ｑ１およびＱ２は、同一または異なって、それぞれ結合または１〜３個の炭素原子を有する飽和炭化水素リンカー基であり、前記リンカー基における炭素原子の一つは酸素原子または窒素原子により場合により置き換えられていてもよく、各リンカー基Ｑ１およびＱ２の炭素原子はフッ素およびヒドロキシから選ばれる１個以上の置換基を場合により有してもよい（但しヒドロキシ基は存在する場合にはＧ２基に対してα位の炭素原子には位置しない）。
【０１３６】
本発明の使用のための化合物の１グループにおいて、Ｑ１およびＱ２のうち少なくとも一つは結合を表わす。化合物のこの群において、一つのサブグループはＱ１およびＱ２の両方が結合を表わす化合物からなる。他のサブグループにおいて、Ｑ１およびＱ２の一方は結合を表し、他方は１〜３個の炭素原子を有する飽和炭化水素リンカー基を表し、前記リンカー基における炭素原子の一つは酸素原子または窒素原子により場合により置き換えられていてもよい。
【０１３７】
Ｑ１および／またはＱ２が飽和炭化水素基である場合、炭化水素基は典型的には（ＣＨ２）ｎ（ｎは１、２、または３である）などのアルキレン基であり、一つの具体例はＣＨ２である。アルキレン基Ｑ１における炭素原子の一つは、例えば、酸素原子により場合により置き換えられていてもよく、このような基の例はＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２である。
【０１３８】
前記リンカー基Ｑ１およびＱ２の炭素原子は、オキソ、フッ素、およびヒドロキシから選ばれる１個以上の置換基を場合により有していてもよい（但しヒドロキシ基は存在する場合はＮＲ２Ｒ３基に対してα位の炭素原子には位置せず、オキソ基は存在する場合にはＮＲ２Ｒ３基に対してα位の炭素原子に位置する）。典型的には、ヒドロキシ基が存在する場合、Ｇが水素でない場合は、ヒドロキシ基はＧに対してβ位に位置する。一般的に、１個以下のヒドロキシ基が存在する。フッ素原子が存在する場合は、例えば、フッ素原子はジフルオロメチレンまたはトリフルオロメチル基に存在する。
【０１３９】
化合物の１サブグループにおいて、Ｑ１は、１〜３個の炭素原子を有する飽和炭化水素リンカー基であり、前記リンカー基における隣接する炭素原子対はＣＯＮＲｑまたはＮＲｑＣＯで置き換えられてもよく、Ｒｑは水素、Ｃ１−４アルキルまたはシクロプロピルであり、Ｒｑは、Ｒ１とまたはＱ１の他の炭素原子と結合して環式部分を形成するＣ１−４アルキレン鎖である。一つの好ましい実施形態において、Ｒｑは水素である。他の実施形態において、ＲｑはＣ１−４アルキルまたはシクロプロピル、好ましくはメチルである。別の実施形態において、ＲｑはＲ１とまたはＱ１の他の炭素原子と結合して環式部分を形成するＣ１−４アルキレン鎖である。
【０１４０】
ＣＯＮＲｑまたはＮＲｑＣＯを含有するリンカー基Ｑ１の例は、カルボニル基がＥに結合した、基ＣＨ２ＮＨＣＯまたはＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）ＣＯである。
【０１４１】
ＣＯＮＲｑまたはＮＲｑＣＯを含有するリンカー基Ｑ１の例は、ＲｑがＱ１の他の炭素原子と結合して環式部分を形成するＣ１−４アルキレン鎖である場合、下記式で表わされる基である。
【化８】
0005606734.tif 000009
式中、＊は部分Ｅとの結合地点を表し、ｑ″は０、１、または２であり、Ｒ１との結合地点は文字「ｃ」により示されている。
【０１４２】
ＣＯＮＲｑまたはＮＲｑＣＯを含有するリンカー基Ｑ１の例は、ＲｑがＲ１と結合して環式部分を形成するＣ１−４アルキレン鎖である場合、下記式で表わされる基である。
【化９】
0005606734.tif 000010
式中、ｑは前記と同義であり、Ｒ１はアリールまたはヘテロアリール基である。この種の部分Ｒ１−Ｑ１の具体例としては、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イルカルボニルが挙げられる。
【０１４３】
当然のことながら、オキソ基がＮＲ２Ｒ３基に隣接する炭素原子に存在している場合、式（Ｉ）の化合物はアミドとなる。
【０１４４】
本発明の一実施形態において、フッ素原子はリンカー基Ｑ１および／またはＱ２に存在しない。
【０１４５】
本発明の他の実施形態において、ヒドロキシ基はリンカー基Ｑ１および／またはＱ２に存在しない。
【０１４６】
別の実施形態において、オキソ基はリンカー基Ｑ１および／またはＱ２に存在しない。
【０１４７】
式（Ｉ）の化合物の１グループにおいて、ヒドロキシ基もフッ素原子もリンカー基Ｑ１および／またはＱ２に存在しない、例えば、リンカー基Ｑ１および／またはＱ２は非置換である。
【０１４８】
本発明の使用のための化合物の他のグループにおいて、リンカー基Ｑ２が存在する場合、ＮＲ２Ｒ３基に結合する炭素原子において分岐構造を有し得る。例えば、ＮＲ２Ｒ３基に結合する炭素原子は一対のｇｅｍ−ジメチル基と結合し得る。
【０１４９】
Ｑ１およびＱ２は基Ｅの同一原子に、または異なる原子に結合してもよい。一実施形態において、Ｑ１およびＱ２は基Ｅの同一原子（例えば、炭素原子）に結合する。
【０１５０】
Ｇ
部分Ｇは、水素、ＮＲ２Ｒ３、ＯＨ、およびＳＨから選ばれる（但しＥがアリールまたはヘテロアリールであり、Ｑ２が結合である場合、Ｇは水素である）。したがって、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物において、アミノ基ＮＲ２Ｒ３あるいはＳＨまたはＯＨ基は、Ｅがアリールまたはヘテロアリールである場合、Ｅへは直接結合されない。
【０１５１】
一実施形態において、Ｇは水素である。
【０１５２】
好ましくは、Ｒ１およびＧの少なくとも一つは水素以外である。
【０１５３】
他の実施形態において、ＧはＮＲ２Ｒ３、ＯＨ、およびＳＨから選ばれる。この実施形態では、化合物の一つの特定のサブグループは、ＧがＮＲ２Ｒ３であるグループである。
【０１５４】
ＧがＮＲ２Ｒ３である化合物のサブグループにおいて、Ｒ２およびＲ３は独立して水素、Ｃ１−４ヒドロカルビル、およびＣ１−４アシルから選ばれ、前記ヒドロカルビルおよびアシル基は、フッ素、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシ、単環式もしくは二環式アリール基、および単環式もしくは二環式ヘテロアリール基から選ばれる１以上の置換基によって場合により置換されている。
【０１５５】
化合物の１グループにおいて、Ｒ２およびＲ３は、独立して水素、Ｃ１−４ヒドロカルビル、およびＣ１−４アシルから選ばれ、前記ヒドロカルビルおよびアシル基はフッ素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシ、単環式もしくは二環式アリール基、および単環式もしくは二環式ヘテロアリール基から選ばれる１個以上の置換基によって場合により置換されている。
【０１５６】
化合物のこのグループにおいて、Ｒ２およびＲ３が独立して水素、Ｃ１−４ヒドロカルビル、およびＣ１−４アシルから選ばれる化合物があり、前記ヒドロカルビルおよびアシル基はそれぞれ単環式もしくは二環式アリールまたはヘテロアリール基により場合により置換されている。
【０１５７】
また化合物のこのグループにおいて、Ｒ２およびＲ３が独立して水素、Ｃ１−４ヒドロカルビル、およびＣ１−４アシルから選ばれる、本発明による使用のための化合物のサブグループもある。
【０１５８】
化合物の前記グループおよびサブグループのそれぞれにおいて、ＮＲ２Ｒ３の一部を形成しているヒドロカルビル基は典型的にはアルキル基、より一般的にはＣ１、Ｃ２、またはＣ３アルキル基、例えば、メチル基である。
【０１５９】
化合物の特定のサブグループにおいて、Ｒ２およびＲ３は独立して水素およびメチルから選ばれ、したがって、ＮＲ２Ｒ３は、アミノ、メチルアミノ、またはジメチルアミノ基になり得る。
【０１６０】
一実施形態において、ＮＲ２Ｒ３はアミノ基である。他の特定の実施形態において、ＮＲ２Ｒ３はメチルアミノ基である。
【０１６１】
化合物の他のグループにおいて、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合する窒素原子と共に、４〜７環員を有しＯおよびＮから選ばれる第２のヘテロ原子環員を場合により含有する飽和単環ヘテロ環式基を形成する。
【０１６２】
化合物の他のグループにおいて、ＮＲ２Ｒ３とそれが結合するリンカー基Ｑ２の炭素原子は、シアノ基を形成する。
【０１６３】
化合物の別のグループにおいて、ＮＲ２Ｒ３は上記で定義したものと同義であるが、ＮＲ２Ｒ３とそれが結合するリンカー基Ｑ２の炭素原子は、シアノ基を形成しなくてもよい。
【０１６４】
飽和単環式環はアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、またはアゼパン環などのアザシクロアルキル基でもよく、このような環は典型的には非置換である。また、飽和単環式環はＯおよびＮから選ばれる追加のヘテロ原子を含有してもよく、このような基の例としてはモルホリンおよびピペラジンが挙げられる。追加のＮ原子が環に存在している場合、これはＮＨ基あるいはＮ−メチル、Ｎ−エチル、Ｎ−プロピル、またはＮ−イソプロピル基などのＮ−Ｃ１−４アルキル基の一部を形成し得る。
【０１６５】
化合物の別のグループにおいて、Ｒ２およびＲ３のうち一方は、それらが結合する窒素原子と、リンカー基Ｑ２からの１個以上の原子と共に、４〜７環員を有しＯおよびＮから選ばれる第２のヘテロ原子環員を場合により含有する飽和単環ヘテロ環式基を形成する。
【０１６６】
Ｒ１
基Ｒ１は、水素またはヘテロアリール基であり、前記アリールまたはヘテロアリール基は一般的な選択肢および定義と題された部分で開示したこのような基のリストから選択され得る。
【０１６７】
化合物の１つのサブグループにおいて、Ｒ１は水素である。
【０１６８】
化合物の他のサブグループにおいて、Ｒ１はアリールまたはヘテロアリール基である。
【０１６９】
Ｒ１がアリールまたはヘテロアリールである場合、それは単環式でも二環式でもよく、一つの特定の実施形態では単環式である。単環式アリールおよび単環式ヘテロアリール基の具体例としては、２個までの窒素環員を含有する６員アリールおよびヘテロアリール基と、Ｏ、Ｓ、およびＮから選ばれる３個までのヘテロ原子環員を含有する５員ヘテロアリール基である。
【０１７０】
このような基の例としてフェニル、ナフチル、チエニル、フラン、ピリミジン、およびピリジンがあり、フェニルが現在のところ好ましい。
【０１７１】
アリールまたはヘテロアリール基Ｒ１は非置換であるか、または５個までの置換基により置換され、置換基の例としては、前記基Ｒ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、およびＲ１０ｃのいずれかに記載されたものである。
【０１７２】
一実施形態において、アリールまたはヘテロアリール基Ｒ１は非置換である。
【０１７３】
他の実施形態において、アリールまたはヘテロアリール基Ｒ１は前記基Ｒ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、およびＲ１０ｃのいずれかに記載されたものから選ばれる１個以上の置換基により置換される。
【０１７４】
前記アリールまたはヘテロアリール基Ｒ１に関する置換基の一つの特定のグループは、ヒドロキシ；Ｃ１−４アシルオキシ；フッ素；塩素；臭素；トリフルオロメチル；シアノ；それぞれが１個以上のＣ１−２アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、または場合により置換されたフェニルまたはピリジル基によって場合により置換されたＣ１−４ヒドロカルビルオキシおよびＣ１−４ヒドロカルビル；Ｃ１−４アシルアミノ；ベンゾイルアミノ；ピロリジノカルボニル；ピペリジノカルボニル；モルホリノカルボニル；ピペラジノカルボニル；Ｎ、Ｏ、およびＳから選ばれる１または２個のヘテロ原子を含有する５および６員ヘテロアリール基（前記ヘテロアリール基は１個以上のＣ１−４アルキル置換基によって場合により置換されている）；場合により置換されているフェニル；場合により置換されているピリジル；および場合により置換されているフェノキシ（前記フェニル、ピリジル、およびフェノキシ基の任意の置換基は、Ｃ１−２アシルオキシ、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、シアノ、それぞれがメトキシまたはヒドロキシによって場合により置換されているＣ１−２ヒドロカルビルオキシおよびＣ１−２ヒドロカルビルから選ばれる１、２、または３個の置換基である）からなる。
【０１７５】
前記アリール（例えば、フェニル）またはヘテロアリール基Ｒ１に関する置換基の他の特定の基としては、ヒドロキシ；Ｃ１−４アシルオキシ；フッ素；塩素；臭素；トリフルオロメチル；シアノ；それぞれがＣ１−２アルコキシまたはヒドロキシによって場合により置換されたＣ１−４ヒドロカルビルオキシおよびＣ１−４ヒドロカルビル；Ｃ１−４アシルアミノ；ベンゾイルアミノ；ピロリジノカルボニル；ピペリジノカルボニル；モルホリノカルボニル；ピペラジノカルボニル；Ｎ、Ｏ、およびＳから選ばれる１または２個のヘテロ原子を含有する５および６員ヘテロアリール基（前記ヘテロアリール基は１個以上のＣ１−４アルキル置換基によって場合により置換されている）；フェニル；ピリジル；およびフェノキシ（前記フェニル、ピリジルおよびフェノキシ基は、Ｃ１−２アシルオキシ、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、シアノ、それぞれメトキシまたはヒドロキシによって場合により置換されているＣ１−２ヒドロカルビルオキシおよびＣ１−２ヒドロカルビルから選ばれる１、２、または３個の置換基によってそれぞれが場合により置換されている）からなる。
【０１７６】
５個までの置換基が存在しうるが、より典型的には０、１、２、３、または４の置換基、好ましくは０、１、２、または３、より好ましくは０、１、または２個存在している。
【０１７７】
一実施形態において、Ｒ１は非置換である（例えば、非置換フェニル基である）か、あるいはヒドロキシ；Ｃ１−４アシルオキシ；フッ素；塩素；臭素；トリフルオロメチル；トリフルオロメトキシ；ジフルオロメトキシ；ベンジルオキシ；シアノ；それぞれがＣ１−２アルコキシまたはヒドロキシによって場合により置換されたＣ１−４ヒドロカルビルオキシおよびＣ１−４ヒドロカルビルから選ばれる５個までの置換基により置換されている（例えば、置換フェニル基である）。
【０１７８】
他の実施形態において、基Ｒ１は非置換である（例えば、非置換フェニル基である）か、あるいはヒドロキシ；Ｃ１−４アシルオキシ；フッ素；塩素；臭素；トリフルオロメチル；シアノ；それぞれがＣ１−２アルコキシまたはヒドロキシによって場合により置換されたＣ１−４ヒドロカルビルオキシおよびＣ１−４ヒドロカルビルから選ばれる５個までの置換基により置換されている（例えば、置換フェニル基である）。
【０１７９】
他の実施形態において、基Ｒ１は、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ベンジルオキシ、メチル、およびメトキシから選ばれる１または２個の置換基を有し得る。
【０１８０】
別の実施形態において、基Ｒ１は、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ベンジルオキシ、ｔ−ブチル、メチル、およびメトキシから選ばれる１または２個の置換基を有しうる。
【０１８１】
例えば、Ｒ１は、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、メチル、およびメトキシから選ばれる１または２個の置換基を有し得る。
【０１８２】
Ｒ１がフェニル基である場合、置換基の組合せの具体例としては、モノクロロフェニルおよびジクロロフェニルである。別の例としては、ベンジルオキシフェニル、トリフルオロメトキシフェニル、ｔ−ブチルフェニル、メトキシフェニル、フルオロクロロフェニル、ジフルオロフェニル、およびトリフルオロメチルフェニルがあげられる。
【０１８３】
化合物の１サブグループにおいて、基Ｒ１はフッ素、塩素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ベンジルオキシ、メチル、およびメトキシから選ばれる置換基をパラ位に有するフェニル基である。
【０１８４】
化合物の他のサブグループにおいて、基Ｒ１はｔ−ブチル置換基をパラ位に有するフェニル基である。
【０１８５】
化合物の他のサブグループにおいて、基Ｒ１はフッ素、塩素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、メチル、およびメトキシから選ばれる置換基をオルト位に有するフェニル基であり、場合によりメタ位またはパラ位において基Ｒ１から選ばれる第２の置換基はフッ素、塩素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、メチル、およびメトキシから選ばれる置換基をパラ位に有するフェニル基である。
【０１８６】
Ｒ１が６員アリールまたはヘテロアリール基である場合、置換基は有利には６員環においてパラ位に存在しうる。置換基がパラ位に存在する場合、それは好ましくはフッ素原子より大きさが大きい。
【０１８７】
基Ｒ１の具体例が下記表１において示され、Ｑ１（またはＱ１が結合である場合はＥ）との結合地点が星印により示されている。
【化１０】
0005606734.tif 000011
0005606734.tif 000012
【０１８８】
好ましい基Ｒ１の一組としては、表１の基Ａ２、Ａ４、およびＡ５が挙げられる。
【０１８９】
好ましい基の他の組としては、基Ａ２、Ａ４、Ａ５、Ａ１０、Ａ１１、Ａ１３、Ａ１４、Ａ１５、Ａ１６、Ａ１７、Ａ１８、Ａ１９、およびＡ１９が挙げられる。
【０１９０】
Ｅ
式（Ｉ）において、Ｅは５または６環員の単環炭素環式またはヘテロ環式基であり、前記ヘテロ環式基はＯ、Ｎ、およびＳから選ばれる３個までのヘテロ原子を含有している。
【０１９１】
炭素環式またはヘテロ環式基Ｅは芳香族でもまたは非芳香族でもよい。
【０１９２】
一実施形態において、炭素環式またはヘテロ環式基Ｅは非芳香族である。
【０１９３】
他の実施形態において、炭素環式またはヘテロ環式基Ｅは芳香族である。
【０１９４】
Ｅが芳香族基、すなわちアリールまたはヘテロアリール基である場合、前記基は前記の一般的な選択肢および定義の部分で示されたこのような基の例から選ばれる。
【０１９５】
具体的な芳香環式基Ｅは、６員芳香またはヘテロ芳香環、例えばフェニル、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、またはピリミジン環、より具体的にはフェニル、ピリジン、ピラジン、またはピリミジン環、より好ましくはピリジンまたはフェニル環を含有するアリールおよびヘテロアリール基である。
【０１９６】
非芳香族単環式の例は、前記の一般的な選択肢および定義の項において示されている通りである。
【０１９７】
基の具体例には、シクロヘキサンおよびシクロペンタンなどのシクロアルカンならびに、ピペリジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、およびピペラゾンなどの含窒素環がある。
【０１９８】
一つの具体的な非芳香族単環式基はピペリジン基、より具体的にはピペリジン環の窒素原子が二環式基へ結合したピペリジン基である。
【０１９９】
部分Ｑ１およびＱ２は、基Ｅにおいて同一炭素原子に結合するか、またはそれらは別々の原子に結合する。基Ｅが芳香族である場合、Ｑ１およびＱ２は基Ｅで同一炭素原子に結合できないが、例えば、隣接する炭素原子へは結合してよいことは明らかである。
【０２００】
一実施形態において、Ｅは非芳香族であり、Ｑ１およびＱ２が基Ｅにおいて同一炭素原子に結合する。
【０２０１】
他の実施形態において、Ｑ１およびＱ２が基Ｅにおいて異なる原子に結合する。
【０２０２】
基Ｑ２および二環式基は、メタまたはパラ相対配向で基Ｅに結合することが好ましい、すなわちＱ２と二環式基とは、基Ｅの隣接環員に結合されない。このような基Ｅの例としては、１，４−フェニレン、１，３−フェニレン、２，５−ピリジレン、２，４−ピリジレン、１，４−ピペリジニル、１，４−ピペリンドニル、１，４−ピペラジニル、および１，４−ピペラゾニルが挙げられる。
【０２０３】
基Ｅは非置換であるか、前記のような基Ｒ１０から選ばれる４個までの置換基Ｒ１１を有している。しかし、より典型的には、置換基Ｒ１１はヒドロキシ、オキソ（Ｅが非芳香族である場合）、ハロゲン（例えば、塩素および臭素）、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１−２アルコキシまたはヒドロキシによって場合により置換されたＣ１−４ヒドロカルビルオキシ、およびＣ１−２アルコキシまたはヒドロキシによって場合により置換されたＣ１−４ヒドロカルビルから選ばれる。
【０２０４】
典型的には、０〜３個の置換基、より一般的には０〜２個の置換基、例えば、０または１個の置換基が存在する。一実施形態において、基Ｅは非置換である。
【０２０５】
本発明の使用のための化合物の一つの具体的なグループにおいて、Ｅは下記基である。
【化１１】
0005606734.tif 000013
式中、Ｇ３は、Ｃ、ＣＨ、ＣＨ２、Ｎ、およびＮＨから選ばれ、Ｇ４は、ＮおよびＣＨから選ばれる。
【０２０６】
基Ｅの具体例が、基Ｑ１およびＱ２（ａ）ならびに二環式基（＊）への結合点とあわせて、下記表２に示される。
【化１２】
0005606734.tif 000014
【０２０７】
一つの好ましい基Ｅは、基Ｂ９である。
【０２０８】
式（Ｉ）の具体的および好ましいサブグループ
式（Ｉ）の化合物の一つのサブグループは下記式（ＩＩ）で表される。
【化１３】
0005606734.tif 000015
式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｑ１、Ｑ２、Ｔ、Ｊ１、Ｊ２、およびＧは、式（Ｉ）とそのサブグループ、例、および選択肢に関して、本明細書で定義されている通りである。式（ＩＩ）において、具体的な化合物は、Ｑ１が結合またはＣ１−２アルキレン基であり、Ｑ２が結合またはメチレン基である。好ましくは、Ｒ１はアリールまたはヘテロアリール基である。
【０２０９】
式（ＩＩ）において、化合物の一つのサブグループは、下記式（ＩＩａ）の化合物あるいは、その塩、溶媒和物、互変異性体またはＮ−オキシドである。
【化１４】
0005606734.tif 000016
式中、Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリール基であり、
Ｇは、ＮＲ２Ｒ３、ＯＨ、およびＳＨから選ばれ、
Ｒ４、Ｑ１、Ｑ２、Ｔ、Ｊ１、およびＪ２は、上記で定義したものと同義である。
【０２１０】
式（ＩＩ）および（ＩＩａ）において、好ましくは、ＧはＮＲ２Ｒ３であり、より好ましくは、ＧはＮＨ２またはＮＨＭｅである。
【０２１１】
式（ＩＩ）および（ＩＩａ）とその実施形態において、基Ｒ１は好ましくは場合により置換されたアリールまたはヘテロアリール基、典型的には５または６環員の単環式アリールまたはヘテロアリール基である。具体的なアリールおよびヘテロアリール基は、それぞれ場合により置換された、フェニル、ピリジル、フラニル、およびチエニル基である。場合により置換されたフェニル基が特に好ましい。
【０２１２】
一方、基Ｒ１は、例えば、場合により置換されたナフチル基、例えば、場合により置換された１−ナフチル基である。このような基の一具体例は、非置換１−ナフチルである。
【０２１３】
前記アリールまたはヘテロアリール基Ｒ１（例えば、フェニル、ピリジル、フラニル、またはチエニル基）は非置換であるか、または５個までの置換基により置換されていてもよく、置換基の例としては基Ｒ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、およびＲ１０ｃに関して前記されたものである。
【０２１４】
前記式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物の具体的なサブグループは、Ｒ１が非置換フェニルであるか、より好ましくは、１〜３個（より好ましくは１または２個）の置換基を有するフェニルであり、該置換基が、ヒドロキシ；Ｃ１−４アシルオキシ；フッ素；塩素；臭素；トリフルオロメチル；シアノ；Ｃ１−４ヒドロカルビルオキシおよびＣ１−４ヒドロカルビル基（前記Ｃ１−４ヒドロカルビルオキシおよびＣ１−４ヒドロカルビル基は１個以上のＣ１−２アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、または場合により置換されたフェニルまたはピリジル基によって場合によりそれぞれ置換されている）；Ｃ１−４アシルアミノ；ベンゾイルアミノ；ピロリジノカルボニル；ピペリジノカルボニル；モルホリノカルボニル；ピペラジノカルボニル；Ｎ、Ｏ、およびＳから選ばれる１または２個のヘテロ原子を含有する５および６員ヘテロアリール基（前記ヘテロアリール基は１個以上のＣ１−４アルキル置換基によって場合により置換されている）；場合により置換されたフェニル；場合により置換されたピリジル；および場合により置換されたフェノキシ（前記フェニル、ピリジル、およびフェノキシ基の任意の置換基は、Ｃ１−２アシルオキシ、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１−２ヒドロカルビルオキシ、およびＣ１−２ヒドロカルビル基、前記Ｃ１−２ヒドロカルビルオキシおよびＣ１−２ヒドロカルビル基は、それぞれメトキシまたはヒドロキシによって場合により置換されている、から選ばれる１、２、または３個の置換基である）である、からなる。
【０２１５】
式（ＩＩ）または（ＩＩａ）で表される化合物のより具体的なサブグループは、Ｒ１が非置換フェニルであるか、あるいはより好ましくは、１〜３個（より好ましくは１または２個）の置換基を有するフェニルであり、前記置換基が、ヒドロキシ、Ｃ１−４アシルオキシ、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ１−４アルキル基（Ｃ１−４アルコキシおよびＣ１−４アルキル基は１個以上のフッ素原子によってまたはＣ１−２アルコキシ、ヒドロキシまたは場合により置換されたフェニルによって場合によりそれぞれ置換されている）、Ｃ１−４アシルアミノ、ベンゾイルアミノ、ピロリジノカルボニル、ピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル、ピペラジノカルボニル、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたピリジル、および場合により置換されたフェノキシ（場合により置換された前記フェニル、ピリジル、およびフェノキシ基は、Ｃ１−２アシルオキシ、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、シアノ、それぞれがメトキシまたはヒドロキシによって場合により置換されたＣ１−２ヒドロカルビルオキシおよびＣ１−２ヒドロカルビルから選ばれる１、２、または３個の置換基によって場合によりそれぞれ置換されている）からなる。
【０２１６】
５個までの置換基が存在しうるが、より典型的には０、１、２、３、または４個の置換基、好ましくは０、１、２、または３個、より好ましくは０、１、または２個が存在している。
【０２１７】
式（ＩＩ）および（ＩＩａ）のそれぞれの一実施形態において、Ｒ１は非置換フェニル基であるか、ヒドロキシ、Ｃ１−４アシルオキシ、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ベンジルオキシ、シアノ、それぞれがＣ１−２アルコキシまたはヒドロキシによって場合により置換されたＣ１−４ヒドロカルビルオキシおよびＣ１−４ヒドロカルビルから独立して選ばれる１または２個の置換基により置換されたフェニル基である。
【０２１８】
より好ましくは、基Ｒ１は、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、シアノ、メトキシ、エトキシ、ｉ−プロポキシ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、およびベンジルオキシから独立して選ばれる１または２個の置換基を有する置換フェニル基である。
【０２１９】
式（ＩＩ）および（ＩＩａ）のそれぞれに表される化合物の１サブグループにおいて、基Ｒ１は、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ベンジルオキシ、メチル、ｔ−ブチルおよびメトキシから選ばれる置換基をパラ位に、そして場合によりフッ素、塩素、またはメチルから選ばれる第２の置換基をオルト位またはメタ位に有するフェニル基である。このサブグループにおいて、フェニル基は一置換であってもよい。あるいは、フェニル基は二置換であってもよい。
【０２２０】
式（ＩＩ）および（ＩＩａ）のそれぞれの化合物の具体的なサブグループにおいて、基Ｒ１はパラ位にｔ−ブチル置換基を有する一置換フェニル基である。
【０２２１】
式（ＩＩ）および（ＩＩａ）のそれぞれの化合物の他の具体的なサブグループにおいて、基Ｒ１はパラ位に塩素置換基を有する一置換フェニル基である。
【０２２２】
式（ＩＩ）および（ＩＩａ）のそれぞれの化合物の別のサブグループにおいて、Ｒ１はジクロロフェニル基であり、その具体例はとしては、２，４−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、および２，３−ジクロロフェニルである。
【０２２３】
式（ＩＩ）および（ＩＩａ）とその前記実施形態、サブグループ、および例のそれぞれにおいて：
Ｔは、好ましくはＮであり、かつ／または
Ｒ４は、水素であり、かつ／または
Ｊ１−Ｊ２は、Ｎ＝ＣＨ、ＨＮ−Ｃ（Ｏ）、（Ｍｅ）ＮＣ（Ｏ）、（Ｅｔ）ＮＣ（Ｏ）、およびＨＣ＝ＣＨから選ばれる基を表し、かつ／または
Ｑ１は、結合またはＣ１−２アルキレン基であり、Ｑ２は、結合またはメチレン基であり、かつ／または
Ｇは、ＮＲ２Ｒ３であり、より好ましくは、ＧはＮＨ２またはＮＨＭｅである。
【０２２４】
式（ＩＩ）の化合物の他のサブグループは下記式（ＩＩＩ）で表される。
【化１５】
0005606734.tif 000017
式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｔ、Ｊ１、およびＪ２は、式（Ｉ）とそのサブグループ、例、および選択肢に関して、本明細書で定義されている通りである。
【０２２５】
式（ＩＩ）の化合物の他のサブグループは下記式（ＩＶ）で表される。
【化１６】
0005606734.tif 000018
式中、ｍは０、１、または２であり、ｍ′は０または１であり（但しｍおよびｍ′の合計は０〜２の範囲内である）、ｎは０または１であり、ｐは０、１、２、または３であり、ＲｘおよびＲｙは同一または異なって、それぞれ水素、メチル、およびフッ素から選ばれ、Ｒ１２はＣＮまたはＮＲ２Ｒ３であり、各Ｒ１３は独立してＲ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、およびＲ１０ｃから選ばれ、ここでＪ１、Ｊ２、Ｔ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、およびＲ１０ｃは上記で定義したものと同義である。
【０２２６】
式（ＩＶ）において、ｍは好ましくは０または１である。ｍ′が０である場合、より好ましくはｍは１である。ｍ′が１である場合、好ましくはｍは０である。
【０２２７】
化合物の１グループにおいては、ｎは０である。化合物の他のグループにおいては、ｎは１である。
【０２２８】
好ましくはｐは０、１、または２であり、Ｒ１３はヒドロキシ、Ｃ１−４アシルオキシ、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ベンジルオキシ、シアノ、それぞれがＣ１−２アルコキシまたはヒドロキシによって場合により置換されたＣ１−４ヒドロカルビルオキシおよびＣ１−４ヒドロカルビルから選ばれる。
【０２２９】
より好ましくは、Ｒ１３はフッ素、塩素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、シアノ、メトキシ、エトキシ、ｉ−プロポキシ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、およびベンジルオキシから選ばれる。
【０２３０】
例えば、フェニル基は、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ベンジルオキシ、メチル、ｔ−ブチル、およびメトキシから選ばれる置換基Ｒ１３をパラ位に、および場合によりフッ素、塩素、またはメチルから選択される第２の置換基をオルト位またはメタ位に有してもよい。このサブグループでは、フェニル基は一置換であり得る。一方、フェニル基は二置換であってもよい。
【０２３１】
化合物の他のサブグループにおいて、ｐは１であり、置換基Ｒ１３はパラ位のｔ−ブチル置換基である。
【０２３２】
化合物の他のサブグループにおいて、ｐは１であり、置換基Ｒ１３はパラ位の塩素置換基である。
【０２３３】
化合物の他のサブグループにおいて、ｐは２であり、フェニル基はジクロロフェニル基であり、その具体例としては２，４−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、および２，３−ジクロロフェニルである。
【０２３４】
式（ＩＶ）の化合物の他のサブグループにおいて、Ｒ１２はＮＲ２Ｒ３であり、より好ましくはＲ１２は、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、およびＮＭｅ２から選ばれ、ＮＨ２が特に好ましい。
【０２３５】
式（ＩＶ）の化合物の一つの具体的なサブグループは下記式（Ｖ）によって表わされる。
【化１７】
0005606734.tif 000019
式中、Ｊ１、Ｊ２、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒ４、ｐ、およびＲ１０ｃは上記と同義であり、Ｒｗは水素またはメチルである。一実施形態において、Ｒｗは水素である。他の実施形態において、Ｒｗはメチルである。好ましくは、ｐは０、１、または２であり、各置換基Ｒ１０ｃ（ｐが１または２である場合）は、Ｒ１３ならびにその実施形態、サブグループ、および例に関して前記された置換基から選ばれる。
【０２３６】
式（ＩＶ）および（Ｖ）において、ＲｘおよびＲｙは両方とも水素でもよい。
【０２３７】
一方、ＲｘおよびＲｙは両方ともメチルでもよく、または両方ともフッ素でもよく、またはＲｘおよびＲｙのうち一方が水素で、他方がメチルまたはフッ素でもよい。
【０２３８】
式（ＩＩ）の化合物の他のサブグループは下記式（ＶＩ）により表わされる。
【化１８】
0005606734.tif 000020
式中、Ｒｑは水素またはメチルであり、Ｒ１０ｃ、Ｒ４、Ｒｗ、Ｊ１、およびＪ２は前記において定義したものと同義である。
【０２３９】
好ましくは、ｐは０、１、または２であり、各置換基Ｒ１０ｃ（ｐが１または２である場合）は、Ｒ１３ならびにその実施形態、サブグループ、および例に関して前記された置換基から選ばれる。
【０２４０】
化合物の１グループにおいて、Ｒｑは水素である。化合物の他のグループにおいて、Ｒｑはメチルである。
【０２４１】
一実施形態において、Ｒｗは水素である。他の実施形態において、Ｒｗはメチルである。
【０２４２】
式（Ｖ）および（ＶＩ）の化合物は、ＰＫＡよりもＰＫＢの阻害剤として選択性を示す。式（Ｖ）および（ＶＩ）の具体的な化合物は、Ｒ４が水素のものである。
【０２４３】
式（Ｖ）および（ＶＩ）において、部分Ｊ１−Ｊ２は、好ましくはＮ＝ＣＨ、ＣＨ＝ＣＨ、ＨＮ−Ｃ（Ｏ）、（Ｍｅ）ＮＣ（Ｏ）、および（Ｅｔ）ＮＣ（Ｏ）、より好ましくはＮ＝ＣＨおよびＣＨ＝ＣＨから選ばれる。
【０２４４】
式（Ｖ）および（ＶＩ）の化合物の一つの特に好ましいグループにおいて、部分Ｊ１−Ｊ２はＣＨ＝ＣＨである。
【０２４５】
式（Ｖ）および（ＶＩ）のそれぞれにおいて、好ましい置換基Ｒ１０ｃの１グループは塩素、フッ素、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ｔ−ブチル、シアノ、およびベンジルオキシからなる。
【０２４６】
式（Ｖ）および（ＶＩ）のそれぞれにおいて、好ましい置換基Ｒ１０ｃの別のグループは塩素、フッ素、メチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、シアノ、およびベンジルオキシからなる。
【０２４７】
式（Ｖ）および（ＶＩ）において、ｐは好ましくは１または２である。
【０２４８】
一実施形態において、ｐは１である。
【０２４９】
他の実施形態において、ｐは２である。
【０２５０】
ｐが１である場合、フェニル環は２−置換、３−置換、または４−置換であってもよい。
【０２５１】
ｐが１であるグループの具体例としては、前記表１におけるグループＡ２、Ａ３、Ａ５、Ａ６、Ａ８、Ａ９、Ａ１０、Ａ１１、Ａ１２、Ａ１５、Ａ１８、およびＡ１９である。より好ましいグループは、表１におけるグループＡ２、Ａ５、Ａ１０、Ａ１１、Ａ１５、Ａ１８、およびＡ１９である。
【０２５２】
ｐが２である場合、フェニル環は、例えば、２，３−二置換、２，４−二置換、または２，５−二置換であってもよい。
【０２５３】
ｐが２であるグループの具体例としては、表１におけるグループＡ４、Ａ７、Ａ１３、Ａ１４、Ａ１６、Ａ１７、およびＡ２０である。
【０２５４】
本発明の使用のための化合物の他のサブグループは下記式（ＶＩＩ）で表わされる。
【化１９】
0005606734.tif 000021
式中、Ａｒは、Ｏ、Ｎ、およびＳから選ばれる２個までのヘテロ原子環員を有し、フッ素、塩素、メチル、およびメトキシから選ばれる１または２個の置換基によって場合により置換された、５または６員単環式アリールまたはヘテロアリール基であり、Ｒ１０ｄはフッ素、塩素、メチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、およびメトキシから選ばれる置換基であり、ｒは０、１、または２（より典型的には０または１）であり、Ｔ、Ｑ１、Ｑ２、ＮＲ２Ｒ３、Ｒ４、およびＪ１−Ｊ２は上記で定義したものと同義である。
【０２５５】
式（ＶＩＩ）において、具体的な５または６員単環式アリールまたはヘテロアリール基Ａｒは、フェニル、ピリジル、フリル、およびチエニルから選ばれ、それぞれ場合により本明細書で定義されているように置換される。一つの具体的な単環式アリール基は、場合により置換されたフェニルであり、非置換フェニルが具体的な例である。
【０２５６】
式（ＶＩＩ）において、好ましい化合物は、ＮＲ２Ｒ３が、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、およびＮＭｅ２から選ばれ（ＮＨ２が特に好ましい）、かつ／またはＲ４が水素またはメチル（より好ましくは水素）であり、かつ／またはＴがＣＨまたはＮであり、かつ／またはＱ１がＣＨ２およびＣＨ２ＮＨＣＯ（前記カルボニル基は、ピペリジン環に結合）から選ばれ、かつ／またはＱ２がＣＨ２および結合から選ばれ（より好ましくは結合）、かつ／またはＪ１−Ｊ２が、ＣＨ＝ＮおよびＣＨ＝ＣＨから選ばれる化合物である。
【０２５７】
誤解を避けるため記述すると、Ｒ１基の一般的なおよび特定の好ましい選択肢、実施形態および例のそれぞれは、基Ｒ２および／またはＲ３および／またはＲ４および／またはＲ５および／またはＲ６および／またはＲ７および／またはＲ８および／またはＲ９および／またはＲ１０および／またはＲ１１ならびにＪ１−Ｊ２および／またはＴおよび／またはＱ１および／またはＱ２の一般的なおよび特定の好ましい選択肢、実施形態および例と組み合わされてもよく、このような組み合わせはすべて本明細書に包含されると理解すべきである。
【０２５８】
式（Ｉ）の化合物を構成する様々な官能基および置換基は、典型的には式（Ｉ）の化合物の分子量が１０００を超えないように選択される。より通常は、化合物の分子量は７５０未満、例えば７００未満、６５０未満、６００未満、または５５０未満である。より好ましくは、分子量は５２５未満、例えば、５００以下である。
【０２５９】
本発明による使用のための具体的な化合物は、下記実施例において示されている通りであり、以下のものが含まれる。
メチル［１−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−イル］アミン、
ベンジル［１−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−イル］アミン、
１−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−イルアミン、
６−（４−アミノピペリジン−１−イル）−７，９−ジヒドロプリン−８−オン、
６−（４−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−７，９−ジヒドロプリン−８−オン、
６−（ピペラジン−１−イル）−７，９−ジヒドロプリン−８−オン、
（３Ｓ）−６−（３−ベンジルオキシメチルピペラジン−１−イル）−７，９−ジヒドロプリン−８−オン、
６−（４−フェネチルアミノピペリジン−１−イル）−７，９−ジヒドロプリン−８−オン、
６−［４−（２−クロロベンジルアミノ）ピペリジン−１−イル］−７，９−ジヒドロプリン−８−オン、
６−［４−（３−クロロベンジルアミノ）ピペリジン−１−イル］−７，９−ジヒドロプリン−８−オン、
１−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イルアミン、
１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イルアミン、
１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イルアミン、
Ｃ−［４−（４−クロロフェニル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］メチルアミン、
Ｃ−［４−（４−クロロフェニル）−１−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−イル］メチルアミン、
４−ベンジル−１−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−イルアミン、
４−（４−クロロベンジル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イルアミン、
４−（４−クロロベンジル）−１−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−イルアミン、
Ｃ−［４−（４−クロロベンジル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］メチルアミン、
６−［４−アミノメチル−４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル］−７，９−ジヒドロプリン−８−オン、
Ｃ−［４−（４−クロロフェニル）−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］メチルアミン、
６−［４−アミノメチル−４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル］−７−ベンジル−７，９−ジヒドロプリン−８−オン、
６−［４−アミノメチル−４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル］−７−エチル−７，９−ジヒドロプリン−８−オン、
Ｃ−［４−（４−クロロベンジル）−１−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−イル］メチルアミン、
４−（４−クロロフェニル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボニトリル、
４−（４−クロロフェニル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イルアミン、
Ｃ−［４−（３−クロロフェニル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］メチルアミン、
Ｃ−［４−（３−クロロフェニル）−１−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−イル］メチルアミン、
Ｃ−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］メチルアミン、
Ｃ−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−イル］メチルアミン、
Ｃ−［１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−トリフルオロメトキシフェニル）ピペリジン−４−イル］メチルアミン、
Ｃ−［１−（９Ｈ−プリン−６−イル）−４−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ピペリジン−４−イル］メチルアミン、
１−（５−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イルアミン、
Ｃ−［１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン−４−イル〕メチルアミン、
Ｃ−［１−（９Ｈ−プリン−６−イル）−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチルアミン、
Ｃ−［１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチルアミン、
Ｃ−［１−（９Ｈ−プリン−６−イル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチルアミン、
Ｃ−［４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル〕メチルアミン、
Ｃ−［４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−イル］メチルアミン、
Ｃ−［４−（４−メトキシフェニル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］メチルアミン、
Ｃ−［４−（４−メトキシフェニル）−１−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−イル］メチルアミン、
Ｃ−［４−（４−ベンジルオキシフェニル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］メチルアミン、
Ｃ−［４−（４−ベンジルオキシフェニル）−１−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−イル］メチルアミン、
［４−（４−クロロフェニル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イルメチル］メチル−アミン、
［４−（４−クロロフェニル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イルメチル］イソプロピルアミン、
［４−（４−クロロベンジル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］ジメチルアミン、
Ｃ−［４−（３，４−ジクロロベンジル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］メチルアミン、
Ｃ−［４−（３，４−ジクロロベンジル）−１−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−イル］メチルアミン、
Ｃ−［１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−（４−トリフルオロメトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］メチルアミン、
Ｃ−［１−（９Ｈ−プリン−６−イル）−４−（４−トリフルオロメトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］メチルアミン、
４−（３，４−ジクロロベンジル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イルアミン、
４−（３，４−ジクロロベンジル）−１−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−イルアミン、
１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−（４−トリフルオロメトキシベンジル）ピペリジン−４−イルアミン、
１−（９Ｈ−プリン−６−イル）−４−（４−トリフルオロメトキシベンジル）ピペリジン−４−イルアミン、
１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−（３−クロロベンジル）ピペリジン−４−イルアミン、
４−（４−クロロベンジル）−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イルアミン、
４−（２−クロロベンジル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イルアミン、
４−（４−ｔ−ブチルベンジル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イルアミン、
４−（３−メトキシベンジル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イルアミン、
４−（３−トリフルオロメトキシベンジル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イルアミン、
４−（２，４−ジクロロベンジル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イルアミン、
４−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イルアミン、
４−（２，６−ジクロロベンジル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イルアミン、
［４−（４−クロロベンジル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］メチルアミン、
１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−（２−トリフルオロメトキシベンジル）ピペリジン−４−イルアミン、
４−（２，５−ジクロロベンジル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イルアミン、
４−（２，３−ジクロロベンジル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イルアミン、
４−（４−ｔ−ブチルベンジル）−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イルアミン、
４−（２，４−ジクロロベンジル）−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イルアミン、
Ｃ−［４−（４−クロロフェニル）−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］メチルアミン、
４−アミノ−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸４−クロロベンジルアミド、
４−アミノ−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸３−クロロベンジルアミド、
４−アミノ−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸４−トリフルオロメチルベンジルアミド、
４−アミノ−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸４−フルオロベンジルアミド、
４−アミノ−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸２−クロロベンジルアミド、
４−アミノ−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸４−トリフルオロメトキシベンジルアミド、
４−アミノ−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸（４−クロロベンジル）メチルアミド、
４−アミノ−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸４−ｔ−ブチルベンジルアミド、
４−アミノ−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸２，４−ジクロロベンジルアミド、
４−アミノ−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸３，４−ジクロロベンジルアミド、および
４−（４−クロロベンジルオキシメチル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イルアミン、
［４−アミノ−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）メタノン、
［４−アミノ−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］−（２−フェニルピロリジン−１−イル）メタノン、
４−（４−クロロベンジル）−１−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イルアミン、
４−（４−ｔ−ブチルベンジル）−１−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イルアミン、
４−（４−ｔ−ブチルベンジル）−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イルアミン、
Ｎ−［４−アミノ−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イルメチル］−４−クロロベンズアミド、
４−ビフェニル−４−イルメチル−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イルアミン、
４−ビフェニル−２−イルメチル−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イルアミン、
４−（２−メトキシベンジル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イルアミン、
４−ナフタレン−１−イルメチル−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イルアミン、
４−アミノ−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸４−クロロ−２−フルオロベンジルアミド、
４−アミノ−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸（ビフェニル−３−イルメチル）アミド、
４−ビフェニル−３−イルメチル−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イルアミン、および
４−（６−クロロビフェニル−３−イルメチル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イルアミン、ならびに
それらの塩、溶媒和物、互変異性体、およびＮ−オキシド。
【０２６０】
塩、溶媒和物、互変異性体、異性体、Ｎ−オキシド、エステル、プロドラッグ、および同位元素
特に断りのない限り、具体的な化合物への言及は、例えば、以下に検討されるそのイオン、塩、溶媒和物、および保護された形態も含む。
【０２６１】
式（Ｉ）の多くの化合物は、塩の形態で、例えば、酸付加塩、または特定の場合にはカルボン酸塩、スルホン酸塩、およびリン酸塩のような有機および無機塩基の塩により存在しうる。全てのこのような塩が本発明の範囲内であり、式（Ｉ）の化合物への言及には前記化合物の塩の形態を含む。本出願の既出の部分のように、式（Ｉ）への全ての言及は、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩ）とそれらのサブグループにも言及していると解釈するべきである。
【０２６２】
塩の形態は、「医薬用塩：特性、選択および使用（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ）」、ハインリヒスタール（Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ  Ｓｔａｈｌ）（編者）、カミールワーマス（Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ）（編者）、ＩＳＢＮ：３−９０６３９−０２６−８、ハードカバー、ｐ．３８８、２００２年８月、に記載の方法に従い、選択および製造される。
【０２６３】
酸付加塩は、無機および有機両方の様々な酸と形成される。酸付加塩の例としては、酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸（例えば、Ｌ−アスコルビン酸）、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、ブタン酸、（＋）ショウノウ酸、ショウノウスルホン酸、（＋）−（１Ｓ）−ショウノウ−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、グルクロン酸（例えば、Ｄ−グルクロン酸）、グルタミン酸（例えば、Ｌ−グルタミン酸）、α−オキソグルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、イセチオン酸、乳酸（例えば、（＋）−Ｌ−乳酸および（±）−ＤＬ−乳酸）、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、（±）−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸（例えば、ナフタレン−２−スルホン酸）、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、プロピオン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、トルエンスルホン酸（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸）、ウンデシレン酸および吉草酸と、アシル化アミノ酸およびカチオン交換樹脂とからなる群より選ばれる酸と形成される塩が挙げられる。
【０２６４】
例えば、化合物がアニオン性であるか、またはアニオン性となりうる官能基（例えば、−ＣＯＯＨは−ＣＯＯ−となりうる）を有していれば、塩は適切なカチオンと形成される。適切な無機カチオンの例としては、限定されるものではないが、Ｎａ＋およびＫ＋などのアルカリ金属イオン、Ｃａ２＋およびＭｇ２＋などのアルカリ土類カチオンと、Ａｌ３＋などの他のカチオンが挙げられる。適切な有機カチオンの例としては、限定されるものではないが、アンモニウムイオン（すなわち、ＮＨ４＋）および置換アンモニウムイオン（例えば、ＮＨ３Ｒ＋、ＮＨ２Ｒ２＋、ＮＨＲ３＋、ＮＲ４＋）が挙げられる。いくつかの適切な置換アンモニウムイオンの例としては、エチルアミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミン、およびトロメタミン、またリジンおよびアルギニンなどのアミノ酸から誘導されるものである。一般的な四級アンモニウムイオンの例はとしてはＮ（ＣＨ３）４＋である。
【０２６５】
式（Ｉ）の化合物がアミン官能基を含有している場合、例えば、当業者に周知の方法に従いアルキル化剤との反応により、四級アンモニウム塩を形成しうる。このような四級アンモニウム化合物も式（Ｉ）の範囲内である。
【０２６６】
本発明の使用のための化合物の塩の形態は、典型的には薬学上許容される塩であり、薬学上許容される塩の例は、ベルジュ（Ｂｅｒｇｅ）ら、１９７７、「薬学的許容塩（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ  Ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ  Ｓａｌｔｓ）」薬学ジャーナル（Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．）、第６６巻、１〜１９ページで検討されている。しかしながら、薬学上許容されない塩も中間体として製造してから、薬学上許容される塩へ変換してよい。このような薬学上許容されない塩の形態も、例えば、化合物の精製または分離に際して有用なことがあり、本発明に適用される。
【０２６７】
アミン官能基を含有した式（Ｉ）の化合物はＮ−オキシドを形成し得る。アミン官能基を含有した式（Ｉ）の化合物への本明細書での言及には、Ｎ−オキシドも含まれる。
【０２６８】
化合物がいくつかのアミン官能基を含有している場合、１または２個以上の窒素原子が酸化されてＮ−オキシドを形成することもある。Ｎ−オキシドの具体例としては、三級アミンの、または含窒素ヘテロ環の窒素原子のＮ−オキシドである。
【０２６９】
Ｎ−オキシドは、過酸化水素または過酸（例えば、ペルオキシカルボン酸）のような酸化剤で対応のアミンを処理することにより形成できる（例えば、機能化学特論（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、ジェリーマーチ（Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ）、第４版、ワイリーインターサイエンス（Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ）、ページ、参照）。より具体的には、Ｎ−オキシドは、デディー（Ｌ．Ｗ．Ｄｅａｄｙ）（シンセティックコミュニケーションズ（Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍ．）、１９７７年、７、５０９〜５１４）の方法により製造することができ、この方法では、アミン化合物を、例えば、ジクロロメタンのような不活性溶媒中、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（ＭＣＰＢＡ）と反応させる。
【０２７０】
式（Ｉ）の化合物は、いくつかの異なる幾何異性体および互変異性体で存在することがあり、式（Ｉ）の化合物への言及は全てのこのような形態を含む。誤解を避けるため、化合物がいくつかの幾何異性体または互変異性体のうち一つで存在し、一つのみが特に記載または示されていたとしても、他の全てが本明細書で定義される式（Ｉ）に含まれる。
【０２７１】
例えば、Ｊ１−Ｊ２がＮ＝ＣＲ６である場合、二環式基に関して、互変異性体ＡおよびＢが可能である。
【化２０】
0005606734.tif 000022
【０２７２】
Ｊ１−Ｊ２がＮ＝Ｎである場合、二環式基に関して、互変異性体ＣおよびＤが可能である。
【化２１】
0005606734.tif 000023
【０２７３】
Ｊ１−Ｊ２がＨＮ−ＣＯである場合、二環式基に関して、互変異性体Ｅ、Ｆ、およびＧが可能である。
【化２２】
0005606734.tif 000024
【０２７４】
全てのこのような互変異性体が本明細書で定義される式（Ｉ）に含まれる。
【０２７５】
互変異性体の他の例としては、例えば、下記の互変異性体のペア：ケト／エノール（下記）、イミン／エナミン、アミド／イミノアルコール、アミジン／アミジン、ニトロソ／オキシム、チオケトン／エンチオール、およびニトロ／アシニトロのような、ケト−、エノール−、およびエノラート形態がある。
【化２３】
0005606734.tif 000025
【０２７６】
式（Ｉ）の化合物が１つ以上のキラル中心を含有し、２つ以上の光学異性体の形態で存在しうる場合、式（Ｉ）の化合物への言及は、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、個別の光学異性体または２種以上の光学異性体の混合物（例えば、ラセミ混合物）として、その全ての光学異性体（例えば、エナンチオマー、エピマー、およびジアステレオマー）を含む。
【０２７７】
光学異性体はそれらの光学活性により（すなわち、＋および−異性体、またはｄおよびｌ異性体として）特徴付けおよび同定されるか、あるいはそれらはＣａｈｎ，ＩｎｇｏｌｄおよびＰｒｅｌｏｇにより開発された「ＲおよびＳ」命名法を用いて絶対立体化学に基づき特徴付けられる、機能化学特論（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、ジェリーマーチ（Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ）、第４版、ジョンワイリー＆サンズ、ニューヨーク、１９９２年、１０９〜１１４ページ参照、およびさらにカーン、インゴールド＆プレログ（Ｃａｈｎ、Ｉｎｇｏｌｄ＆Ｐｒｅｌｏｇ）、アンゲヴァンテケミーインターナショナルエディション（Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．）、Ｅｎｇｌ．、１９６６、５、３８５〜４１５参照。
【０２７８】
光学異性体はキラルクロマトグラフィー（キラル担体でのクロマトグラフィー）を含めたいくつかの技術により分離され、このような技術は当業者において周知である。
【０２７９】
式（Ｉ）の化合物が２種以上の光学異性体として存在する場合、一対のエナンチオマーのうち一方のエナンチオマーは、例えば、生物活性に関して、他方のエナンチオマーより有益であることがある。したがって、特定の状況下では、一対のエナンチオマーのうち一方のみ、または複数のジアステレオマーのうち１種のみを治療剤として用いることが望ましい。よって、本発明は、式（Ｉ）の化合物の少なくとも５５％（例えば、少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、または９５％）が単一の光学異性体（例えば、エナンチオマーまたはジアステレオマー）として存在している、１つ以上のキラル中心を有する式（Ｉ）の化合物を含有した組成物を提供する。一つの一般的な実施形態において、式（Ｉ）の化合物の総量の９９％以上（例えば、実質的に全て）が、単一の光学異性体（例えば、エナンチオマーまたはジアステレオマー）として存在していてもよい。
【０２８０】
本発明の使用のための化合物には１以上の同位元素置換を有する化合物を含み、具体的な元素への言及はその範囲内に前記元素の全同位体を含む。例えば、水素への言及はその範囲内に１Ｈ、２Ｈ（Ｄ）、および３Ｈ（Ｔ）を含む。同様に、炭素および酸素への言及は、それらの範囲内に１２Ｃ、１３Ｃ、および１４Ｃならびに１６Ｏおよび１８Ｏをそれぞれ含む。
【０２８１】
同位元素は、放射性でも非放射性でもよい。本発明の一実施形態において、化合物は放射性同位元素を含有していない。このような化合物は治療用に好ましい。しかしながら、他の実施形態では、化合物が１種以上の放射性同位元素を含有してもよい。このような放射性同位元素を含有した化合物も診断の場面において有用であり得る。
【０２８２】
カルボン酸基またはヒドロキシル基を有する式（Ｉ）の化合物のカルボン酸エステルおよびアシルオキシエステルなどのエステルも、本明細書で定義される式（Ｉ）に含まれる。本発明の一実施形態において、式（Ｉ）はその範囲内にカルボン酸基またはヒドロキシル基を有する式（Ｉ）の化合物を含む。本発明の他の実施形態において、式（Ｉ）はその範囲内にカルボン酸基またはヒドロキシル基を有する式（Ｉ）の化合物を含まない。エステルの例としては、基−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲを含有する化合物であり、Ｒはエステル置換基、例えば、Ｃ１−７アルキル基、Ｃ３−２０ヘテロシクリル基、またはＣ５−２０アリール基、好ましくはＣ１−７アルキル基である。エステル基の具体例としては、限定されるものではないが、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＰｈが挙げられる。アシルオキシ（逆エステル）基の例は−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒで表わされ、Ｒはアシルオキシ置換基、例えば、Ｃ１−７アルキル基、Ｃ３−２０ヘテロシクリル基、またはＣ５−２０アリール基、好ましくはＣ１−７アルキル基である。アシルオキシ基の具体例としては、限定されるものではないが、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３（アセトキシ）、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｐｈ、および−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｐｈが挙げられる。
【０２８３】
式（Ｉ）には、化合物の多形体、化合物の溶媒和物（例えば、水和物）、複合体（例えば、シクロデキストリンのどの化合物との包接複合体または包接化合物、または金属との錯体）、および化合物のプロドラッグも含まれる。「プロドラッグ」とは、例えば、生体内で式（Ｉ）の生物活性化合物へ変換される化合物を意味する。
【０２８４】
例えば、いくつかのプロドラッグは活性化合物のエステル（例えば、生理学上許容される易代謝性エステル）である。代謝に際して、エステル基（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ）は開裂されて活性薬を生じる。このようなエステルは、例えば、親化合物においてカルボン酸基（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ）のエステル化により形成されるが、適宜に、親化合物に存在する他の反応基を予め保護しておき、次いで必要であれば脱保護する。
【０２８５】
このような易代謝性エステルの例としては、式−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲのものが挙げられ、Ｒは：
Ｃ１−７アルキル（例えば、−Ｍｅ、−Ｅｔ、−ｎＰｒ、−ｉＰｒ、−ｎＢｕ、−ｓＢｕ、−ｉＢｕ、−ｔＢｕ）、
Ｃ１−７アミノアルキル（例えば、アミノエチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル、２−（４−モルホリノ）エチル）、および
アシルオキシ−Ｃ１−７アルキル（例えば、アシルオキシメチル、
アシルオキシエチル、
ピバロイルオキシメチル、
アセトキシメチル、
１−アセトキシエチル、
１−（１−メトキシ−１−メチル）エチル−カルボニルオキシエチル、
１−（ベンゾイルオキシ）エチル、イソプロポキシ−カルボニルオキシメチル、
１−イソプロポキシ−カルボニルオキシエチル、シクロヘキシル−カルボニルオキシメチル、
１−シクロヘキシル−カルボニルオキシエチル、
シクロヘキシルオキシ−カルボニルオキシメチル、
１−シクロヘキシルオキシ−カルボニルオキシエチル、
（４−テトラヒドロピラニルオキシ）カルボニルオキシメチル、
１−（４−テトラヒドロピラニルオキシ）カルボニルオキシエチル、
（４−テトラヒドロピラニル）カルボニルオキシメチル、および
１−（４−テトラヒドロピラニル）カルボニルオキシエチル）である。
【０２８６】
また、一部のプロドラッグは酵素的に活性化されて活性化合物を生じ、またある化合物はさらなる化学反応により活性化合物を生じる（例えば、抗体指向性酵素プロドラッグ療法（ＡＤＥＰＴ）、遺伝子指向性酵素プロドラッグ療法（ＧＤＥＰＴ）、ポリマー指向性酵素プロドラッグ療法（ＰＤＥＰＴ）、リガンド指向性酵素プロドラッグ療法（ＬＩＤＥＰＴ）などの場合）。例えば、プロドラッグは糖誘導体または他のグリコシド複合体でもよく、またはアミノ酸エステル誘導体でもよい。
【０２８７】
式（Ｉ）の化合物の製造方法
この項において、式（Ｉ）の化合物への言及は、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、本明細書で定義される式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）ならびにそれぞれのサブグループおよび実施形態を含む。
【０２８８】
別の態様において、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物の製造方法を提供する。
【０２８９】
Ｅが、アリールまたはヘテロアリール基である式（Ｉ）の化合物は、式（Ｘ）の化合物と式（ＸＩ）の化合物との反応により製造され、ここで（Ｘ）および（ＸＩ）は適切に保護されてもよく、Ｔ、Ｊ１、Ｊ２、Ｑ１、Ｑ２、Ｇ、Ｅ、およびＲ１〜Ｒ５は上記と同義であり、基ＸおよびＹのうち一方は、塩素、臭素、ヨウ素、またはトリフルオロメタンスルホネート（トリフラート）基であり、基ＸおよびＹのうち他方はボロネート残基、例えば、ボロネートエステルまたはボロン酸残基である。
【化２４】
0005606734.tif 000026
【０２９０】
反応は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムのようなパラジウム触媒および塩基（例えば、炭酸カリウムのようなカーボネート）の存在下で、典型的スズキカップリング条件で行うことができる。前記反応は、極性溶媒、例えば、水性エタノールのような水性溶媒またはジメトキシエタンのようなエーテル中において行われてもよく、反応混合物は典型的には加熱、例えば、８０℃以上の温度、例えば１００℃を超える温度に供される。
【０２９１】
スズキカップリング工程を伴う例示の合成経路がスキーム１に示されている。スキーム１において、Ｅがアリールまたはヘテロアリール基であるブロモ化合物（ＸＩＩ）は、ブチルリチウムのようなアルキルリチウムおよびボレートエステル（ｉＰｒＯ）３Ｂとの反応により、ボロン酸（ＸＩＩＩ）へ変換される。反応は典型的には低温（例えば、−７８℃）でテトラヒドロフランなどの無水極性溶媒中で行なわれる。
【０２９２】
次いで、得られたボロン酸（ＸＩＩＩ）を前記条件下でビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムの存在中でＮ−保護クロロ化合物（ＸＩＶ）と反応させる。次いで、保護基ＰＧ（例えば、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）基である）は塩酸のような酸との処理により除去され、式（Ｉ’）の化合物を生じる。
【０２９３】
スキーム１において、Ｇが水素以外である場合、典型的には下記に例示される適切な保護基で保護される。アミノ基を保護する上でスズキカップリングに際して用いられる一つの具体的な保護基は、ｔ−ブトキシカルボニル基であり、これはトリエチルアミンのような塩基の存在下においてアミノ基をジ−ｔ−ブチルカーボネートと反応させることにより導入される。前記保護基の除去は、典型的には二環式基における保護基ＰＧの除去と同時に行われる。
【０２９４】
スキーム１
【化２５】
0005606734.tif 000027
【０２９５】
上記の製造操作において、二環式基へのアリールまたはヘテロアリール基Ｅのカップリングは、パラジウム触媒および塩基の存在下でハロ−プリン（またはそのデアザアナログ）またはハロ−アリールもしくはヘテロアリール化合物をボロネートエステルまたはボロン酸と反応させることにより行われる。本発明の化合物を製造する上で使用に適した多くのボロネートが、例えばオーストラリア、ノーブルパークのボロンモルキュラーリミテッド（Ｂｏｒｏｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｌｉｍｉｔｅｄ）社から、またはアメリカ、サンディエゴのコンビ−ブロック（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ）社から市販されている。ボロネートが市販されていない場合、当該技術分野で公知、例えば、ミヤウラ（Ｎ．Ｍｉｙａｕｒａ）およびスズキ（Ａ．Ｓｕｚｕｋｉ）、ケミカルリビューズ（Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．）、１９９５、９５、２４５７による総論に記載されているような方法により調製することができる。このように、対応するブロモ化合物をブチルリチウムのようなアルキルリチウムと反応させ、次いでボレートエステルと反応させることにより、ボロネートは製造される。得られたボロネートエステル誘導体は所望であれば加水分解されて、対応するボロン酸を生じる。
【０２９６】
Ｅが非芳香族環式基であり、窒素原子により二環式基へ結合されている式（Ｉ）の化合物は、ＴがＮである式（ＸＶＩ）の化合物と、式（ＸＶＩＩ）の化合物またはその保護誘導体との反応により製造でき、Ｒ１、Ｑ１、Ｑ２、およびＧは上記と同義であり、環Ｅは環員として求核性ＮＨ基を含有する環式基Ｅを表わす。
【化２６】
0005606734.tif 000028
【０２９７】
反応は典型的には、高温、例えば、９０℃〜１６０℃範囲の温度において、アルコール（例えば、エタノール、プロパノール、またはｎ−ブタノール）などの極性溶媒中により場合によりトリエチルアミンのような非障害性アミンの存在下で、行われる。反応は、特に、所望の反応温度が溶媒の沸点を超える場合密封チューブ中で行なってもよい。ＴがＮである場合、反応は典型的には約１００℃〜１３０℃範囲の温度において行われるが、ＴがＣＨである場合、例えば、約１６０℃までの高い温度が要求され、そのためジメチルホルムアミドのような高沸点溶媒が用いられる。一般的に、過剰の求核性アミンが用いられることになるか、および／またはトリエチルアミンのような追加の非反応性塩基が反応混合物中に含有されることになる。反応混合物の加熱は常套手段またはマイクロ波ヒーターの使用により達成されてもよい。
【０２９８】
ＴがＣＨである式（Ｉ）の化合物を製造するため、ＣＨ基の水素原子を、アミン（ＸＶＩＩ）による塩素原子の求核置換を促進するために活性基と置換してもよい。活性基は典型的には求核置換反応に続いて除去することができるものである。そのような活性基の１つとしては、加水分解および脱カルボキシル反応により除去することができるエトキシカルボニルまたはメトキシカルボニルなどのエステル基である。カルボン酸に対するエトキシカルボニルまたはメトキシカルボニル基の加水分解は典型的には、水酸化ナトリウムなどの水性アルカリを使用して行なわれ、脱カルボキシル反応工程は典型的には、高温（例えば、１５０度〜１９０℃）に加熱することにより行なわれる。
【０２９９】
式（ＸＶＩ）の化合物は市販されており、また、当業者に周知の方法により調製することができる。例えば、ＴがＮであり、Ｊ１−Ｊ２がＣＨ＝Ｎである式（ＸＶＩ）の化合物は、ＰＯＣｌ３のような塩素化剤との反応により、対応するヒドロキシ化合物から製造される。Ｊ１−Ｊ２がＨＮ−Ｃ（Ｏ）である式（ＸＶＩ）の化合物は、トリエチルアミンなどの非干渉性塩基の存在下で、式（ＸＶＩＩＩ）のオルト−ジアミノ化合物とカルボニルジ−イミダゾールとを反応させることにより調製することができる。
【化２７】
0005606734.tif 000029
【０３００】
ＴがＣＲ５であり、Ｊ１−Ｊ２が（Ｒ７）Ｈ＝ＣＨ（Ｒ６）である、式（ＸＶＩ）の化合物は、高温、例えば、ＰＯＣｌ３の還流温度でオキシ塩化リンと反応させることにより対応する式（ＸＩＸ）のＮ−オキシドから調製することができる。
【化２８】
0005606734.tif 000030
【０３０１】
Ｅがピペリジン基であり、Ｑ１が飽和炭化水素連結基であり、Ｑ１およびＱ２が両方ピペリジン基第４位結合している式（ＸＶＩＩ）の中間化合物は、スキーム２で示される一連の反応により調製することができる。
【０３０２】
スキーム２
【化２９】
0005606734.tif 000031
【０３０３】
スキーム２では、４−メトキシカルボニル-ピペリジンをまず標準的な方法で、例えば、非干渉塩基の存在下でジ−ｔ−ブチルカーボネートとの反応によるｔ−ブチルオキシカルボニル（ｂｏｃ）基により保護し、保護化合物（ＸＸ）が生じる。保護ピペリジンカルボキシメチルエステル（ＸＸ）を次に、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）などの強塩基およびＨａｌがハロゲン、好ましくは臭素、およびＱ１が飽和炭化水素基である式Ｒ１Ｑ１−Ｈａｌの化合物との反応によりエステルのカルボニル基に対してα位でアルキル化する。エステル（ＸＸＩ）を次に、水酸化ナトリウムなどのアルカリ金属水酸化物を使用して、対応するカルボン酸（ＸＸＩＩ）に加水分解する。カルボン酸（ＸＸＩＩ）は、様々な異なるアミン中間体を調製に使用することができ、それらはまた式（ＩＩ）の化合物に変換することができる。例えば、スキーム２で示されるように、カルボン酸は酸クロリドに変換することができ（例えば、塩化オキサリルおよび任意に触媒量のＤＭＦで処理、または塩化オキサリルで酸の塩を処理することにより）、次に、アジ化ナトリウムと反応させて酸アジドを形成する（図示せず）。酸アジドを次に加熱してクルチウス反応における転位を起こし（機能化学特論（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、ジェリーマーチ（Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ）、第４版、ジョンワイリー＆サンズ、１９９２年、１０９１〜１０９２ページ、参照）アミノ基がピペリジン環へ直接結合している化合物（ＸＸＩＩＩ）が生じる。アミン（ＸＸＩＩＩ）を次に、標準的な方法（例えば、Ｂｏｃ保護基の場合、塩酸を使用して）によって脱保護し、式（ＸＩＶ）の化合物と反応させ、本明細書に定義されるような式（Ｉ）の化合物が生じる。
【０３０４】
別の一連の反応では、エステル（ＸＸＩ）は対応するアルコールに還元することができ、これはピペリジン環の窒素原子の脱保護に続いて、式（ＸＸＩ）の化合物と反応させ、Ｑ２がＣＨ２でありＧがＯＨである式（Ｉ）の化合物を生じることができる。あるいは、アルコールをデス−マーティンペルヨージナン（Ｄｅｓｓ，Ｄ．Ｂ．；Ｍａｒｔｉｎ，Ｊ．Ｃ．、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｓｏｃ．、１９８３年、４８、４１５５および有機合成（Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ）、第７７巻、１４１参照）または過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（ＴＰＡＰ）を使用して、アルデヒドに酸化することができる。得られるアルデヒドを、シアノ水素化ホウ素ナトリウムおよびアミンＨＮＲ２Ｒ３を使用する還元的アミノ化などの様々な合成相互転換に使用して、Ｑ２がＣＨ２でＧがＨＮＲ２Ｒ３である式（ＸＶＩＩ）の化合物を得ることができる。
【０３０５】
カルボン酸（ＸＸＩＩ）もまた、アミド結合を形成するのに適当な条件下でアミンＨＮＲ２Ｒ３との反応によりアミドに変換することができる。酸（ＸＸＩＩ）とアミンＨＮＲ２Ｒ３とのカップリング反応は、好ましくはペプチド結合の形成で一般的に使用されるタイプの試薬の存在下で行なわれる。このような試薬の例としては、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）（シーハン（Ｓｈｅｅｈａｎ）ら、米国化学会誌（Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）、１９５５、７７、１０６７)、１−エチル−３−（３´−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド（ここではＥＤＣまたはＥＤＡＣと呼ばれる）（シーハン（Ｓｈｅｅｈａｎ）ら、有機化学ジャーナル（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）、１９６１、２６、２５２５）、ウロニウム系カップリング剤、例えば、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ´，Ｎ´−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、およびホスホニウム系カップリング剤、例えば、１−ベンゾ−トリアゾリルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）（カストロ（Ｃａｓｔｒｏ）ら、テトラへドロンレターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ）、１９９０、３１、２０５）が挙げられる。カルボジイミド系カップリング剤は、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）（カルピノ（Ｌ．Ａ．Ｃａｒｐｉｎｏ）、米国化学会誌（Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）、１９９３、１１５、４３９７）または１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（ケーニッヒ（Ｋｏｎｉｇ）ら、ケミシェベリヒテ（Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．）、１０３、７０８、２０２４〜２０３４）と併用するのが有利である。好ましいカップリング試薬としては、ＥＤＣ（ＥＤＡＣ）およびＤＣＣとＨＯＡｔまたはＨＯＢｔとの組合せが挙げられる。
【０３０６】
カップリング反応は、典型的にはアセトニトリル、ジオキサン、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミドまたはＮ−メチルピロリジンなどの非水性非プロトン性溶媒中、または１以上の混和性補助溶媒を伴ってもよい水性溶媒中で行われる。反応は、室温、または反応物の反応性が小さい場合には適当な高温で行うことができる（例えば、スルホンアミド基のような電子求引基を有する電子不足のアニリンの場合）。反応は、非干渉塩基、例えば、トリエチルアミンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの第三級アミン、の存在下で行ってもよい。
【０３０７】
アミンＨＮＲ２Ｒ３がアンモニアである場合、アミドカップリング反応は、アンモニアの添加前にカルボン酸を活性化するため、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）を使用して行なうことができる。
【０３０８】
別法として、カルボン酸の反応性誘導体、例えば無水物または酸塩化物を用いてもよい。無水物などの反応性誘導体との反応は典型的には、ピリジンなどの塩基の存在下、室温でそのアミンと無水物を撹拌することによって達成される。
【０３０９】
得られるアミド（図示せず）は、対応するアミンを得るため、塩化アルミニウムの存在下で、水素化アルミニウムリチウムなどのヒドリド還元剤を使用して還元することができる。
【０３１０】
Ｅがピペリジン基、Ｑ１が結合、Ｒ１がアリールまたはヘテロアリール基である式（ＸＶＩＩ）の化合物 は、スキーム３で示される一連の工程を用いて製造することができる。
【０３１１】
スキーム３
【化３０】
0005606734.tif 000032
【０３１２】
スキーム３で示されるように、Ｒ１がアリールまたはヘテロアリール基であるニトリル（ＸＸＶ）を、塩基およびＮ−保護（ＰＧ＝保護基）ビス（２−クロロエチル）アミンと反応させ、ピペリジンニトリル（ＸＸＶＩ）を生じ、これを次にラネーニッケルを使用して還元でき、アミン（ＸＸＶＩＩ）を生じ、次に、脱保護（例えば、保護基が酸に不安定である場合、ＨＣｌを使用）して、アミン（ＸＸＶＩＩＩ）が生じる。あるいは、ニトリル（ＸＸＶＩ）を式（ＸＶＩ）の化合物と反応させて、Ｑ２とＧとが一緒にニトリル基を形成する式（Ｉ）の化合物を生じることができる。
【０３１３】
Ｅがピペリジン環、Ｑ２が結合そしてＧがアミノ基であるである式（Ｉ）の化合物はまた、スキーム４で示される一連の反応により製造することができる。
【０３１４】
スキーム４
【化３１】
0005606734.tif 000033
【０３１５】
スキーム４で示されるように、ＰＧがＢｏｃなどの保護基である保護４−ピペリドン（ＸＸＩＸ）を、チタンテトラエトキシドの存在下でＴＨＦなど無水極性溶媒中でｔ−ブチルスルフィンイミドと反応させると、スルフィンイミン（ＸＸＸ）を生じる。反応は典型的には加熱して、例えば、溶媒の還流温度で行なわれる。スルフィンイミン（ＸＸＸ）を次に、部分Ｒ１−Ｑ１を導入するのに適当な有機金属反応剤、例えば、アラルキルまたはアリールマグネシウムブロミドなどのグリニャール試薬と反応させると、スルフィンアミド（ＸＸＸＩ）を生じる。ｔ−ブチルスルフィニル基を次に、塩酸／ジオキサン／メタノール混合物中で加水分解により除去して、アミン（ＸＸＩＶ）を生じることができる。アミン（ＸＸＩＶ）を次に、上記の条件下でクロロへテロ環（ＸＶＩ）と反応させて、生成物（ＸＸＸＩ）すなわちＥがピペリジン、Ｑ２が結合およびＧがアミノ基である式（Ｉ）の化合物を生じることができる。
【０３１６】
Ｑ２が結合でＧがアルキルアミノ（例えば、メチルアミノ）基である対応する化合物は、中間体（ＸＸＸＩ）と例えば水素化ナトリウムなどの金属水素化物などの強塩基との反応、続いてヨウ化メチルなどハロゲン化アルキルの添加により、ｔ−ブチルスルフィニル中間化合物（ＸＸＸＩ）から調製することができる。反応は典型的には、低温（例えば、０〜５℃）でジメチルホルムアミドなど極性非プロトン性溶媒中で行なわれる。
【０３１７】
Ｑ１がアミド結合を含有する式（Ｉ）の化合物は、上記の方法と条件を使用して、スズキカップリング操作（ＸＬが臭素である場合）を用いて上記中間体（ＸＩ）との反応により、または中間体（ＸＶＩ）との反応により（ＸＬが水素、基Ｅが求核性窒素原子を含む場合）、式（ＸＸＸＩＩ）および式（ＸＸＸＩＩＩ）の中間体から製造することができる。
【化３２】
0005606734.tif 000034
【０３１８】
式（ＸＸＸＩＩ）および（ＸＸＸＩＩＩ）において、Ｑ１ａおよびＱ１ｂはそれぞれ結合または基Ｑ１の残基であり、ＸＬは水素または臭素などのハロゲンである。例えば、Ｑ１ａが結合で、Ｑ１ｂがＣＨ２基であってもよく、その逆でもよい。
【０３１９】
式（ＸＸＸＩＩ）および（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物は、上記のアミド成形条件を使用して、適切なカルボン酸またはその活性化誘導体（例えば、酸クロリド）ならびに適切なアミンを一緒に反応させて調製することができる。
【０３２０】
部分Ｑ１がアミド基を含む式（Ｉ）の化合物の形成は、スキーム５で示される一連の反応により表される。
【０３２１】
スキーム５
【化３３】
0005606734.tif 000035
【０３２２】
スキーム５では、上記のアミド形成条件を使用して、ｂｏｃ−保護ピペリジンアミノ酸（ＸＸＸＩＶ）をアリールアミンまたはヘテロアリールアミンＲ１−ＮＨ２と反応させる。したがって、例えば、アミド生成反応は、Ｎ−エチルジイソプロピルアミンなどの塩基の存在下でＤＭＦなどの極性溶媒中でＨＡＴＵ（上記参照）を使用して行なうことができる。アミド（ＸＸＸＶ）を次に脱保護する、この場合、酸での処理によりｂｏｃ基を除去する、そして次に高温（例えば、約１００℃）で二環式クロロ化合物（ＸＶＩ）と反応させ、生成物（ＸＸＸＶＩＩ）を得ること。クロロ化合物との反応は典型的には、トリエチルアミンなど非干渉性塩基の存在下で、高沸点アルコール（例えば、ｎ−ブタノール）などの極性溶媒中で行なわれる。
【０３２３】
Ｑ１がエーテル結合を含む式（Ｉ）の化合物は、Ｑ１がアミド結合を含む化合物に関して上記した方法と類似の方法で調製することができる。エーテル結合を含む化合物の製造はスキーム６で示される一連の反応により表される。
【０３２４】
スキーム６
【化３４】
0005606734.tif 000036
【０３２５】
スキーム６では、水素化アルミニウムリチウムなど還元剤を使用し、テトラヒドロフランなどの極性非プロトン性溶媒中で、典型的にはほぼ室温で、Ｎ−保護ピペリジンアミノ酸（ＸＸＸＩＶ）は、対応するアルコール（ＸＸＸＶＩＩＩ）に還元される。アルコール（ＸＸＸＶＩＩＩ）を次に強塩基、例えば、水素化ナトリウムなど金属水素化物で処理し、アルコラートを形成し、これを次にアリールメチル−もしくは臭化へテロアリールメチルＲ１−ＣＨ２−Ｂｒと反応させ、エーテル（ＸＸＸＩＸ）を形成する。エーテル生成反応は典型的には、ＤＭＦなどの非プロトン性極性溶媒を使用して、低温（例えば、ほぼ０℃)で行なわれる。エーテルを次に標準的な方法により脱保護し、脱保護されたエーテル（ＸＬ）を上記の条件下でクロロ化合物（ＸＶＩ）と反応させると、生成物（ＸＬＩ）が生じる。
【０３２６】
ＴがＣＨ、Ｅがピペリジン基であり、Ｊ１−Ｊ２がＣＨ＝ＮまたはＣＨ＝ＣＨである、式（Ｉ）の化合物は、スキーム７に示される工程により製造することができる。
【０３２７】
スキーム７
【化３５】
0005606734.tif 000037
【０３２８】
スキーム７で示される一連の反応において、出発物質は、塩素化カルボキシエステル化合物（ＸＬＩＩＩ）であり、これはジャーナルオブヘテロサイクリックケミストリ（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．）、１９７２、２３５およびバイオオーガニック＆メディシナルケミストリーレターズ（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．）、２００３、２４０５に記載の方法と一般的に類似の方法により調製することができ、続いて、必要に応じて不要な保護基を除去する。式（ＸＬＩＩＩ）では、ＡｌｋＯは、アルコキシ基、例えば、メトキシまたはエトキシ（特にエトキシ）などのＣ１−３アルコキシ基である。
【０３２９】
必要に応じて適切に保護された置換ピペリジン化合物（ＸＬＩＩ）を塩素化カルボキシエステル化合物（ＸＬＩＩＩ）と反応させ、式（ＸＬＩＶ）のエステル中間体を生じる。反応は、トリエチルアミンなど不干渉性塩基の存在下で、高温（例えば、１３０℃〜９０℃、典型的には１００℃〜１２０℃）で、高沸点アルコール（例えばｎ−ブタノール）などの極性溶媒中で行なわれてもよい。加熱はマイクロ波ヒーターによって行うことができる。
【０３３０】
塩素化カルボキシエステル化合物（ＸＬＩＩＩ）中のカルボキシエステル基は活性基として機能し塩素原子の求核置換に対する感受性を高くする。一旦求核置換反応が起こると、カルボキシエステル基はその目的を果たし、除去され得る。従って、カルボン酸（ＸＬＶ）へのエステル中間体（ＸＬＩＶ）の加水分解は、水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウムなどの水性アルカリ金属水酸化物を使用し、必要に応じて加熱して行なわれる。カルボン酸（ＸＬＶ）は次に、１００℃を超える、例えば、約１２０℃〜約１８０℃の範囲の温度で高温に加熱することにより脱カルボキシル化されう、生成物（ＸＬＶＩ）を生じる。
【０３３１】
一旦形成すると、式（Ｉ）の多くの化合物を標準的な官能基相互変換法を用いて、式（Ｉ）の他の化合物に変換することができる。
【０３３２】
例えば、Ｊ１−Ｊ２がＣＨ＝Ｎである式（Ｉ）の化合物またはその保護形態は、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）などの臭素化剤でＪ１−Ｊ２中の炭素原子の臭素化、続いて塩酸など鉱酸との加水分解により、Ｊ１−Ｊ２がＮ−Ｃ（ＣＯ）である対応する化合物に変換することができる。
【０３３３】
相互変換の他の例としては、ＮＲ２Ｒ３ニトリル基の一部を形成する式（Ｉ）の化合物の、対応するアミンへの還元が挙げられる。ＮＲ２Ｒ３がＮＨ２基である化合物は、還元的アルキル化により、あるいはＮ−Ｂｏｃ誘導体の形成および塩基の存在下でヨウ化メチルなどのアルキル化剤との反応により、対応するアルキルアミンに変換することができる。あるいは、アミンは当業者に周知の方法により環状基に変換することができる。
【０３３４】
官能基相互変換の例ならびにこのような変換を行う試薬および条件は、例えば、機能化学特論（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、ジェリーマーチ（Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ）、第４版、１１９、ワイリーインターサイエンス（Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ）、ニューヨーク；フィーザーの有機合成試薬（Ｆｉｅｓｅｒｓ’  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ），第１〜１７巻、ジョンワイリー、メアリーフィーザー編（ＩＳＢＮ：０−４７１−５８２８３−２）および有機合成（Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ）、第１〜８巻、ジョンワイリー、ジェレミア Ｐ．フリーマン（Ｊｅｒｅｍｉａｈ  Ｐ．Ｆｒｅｅｍａｎ）編（ＩＳＢＮ：０−４７１−３１１９２−８）に見出すことができる。
【０３３５】
保護基
上記の反応の多くのものでは、分子の望まない位置で反応が起こらないように１以上の基を保護する必要のある場合がある。保護基の例ならびに官能基を保護および脱保護する方法は、「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」（グリーン（Ｔ．Ｇｒｅｅｎ）およびワッツ（Ｐ．Ｗｕｔｓ）；第３版、ジョンワイリー＆サンズ、１９９９年）に見出すことができる。
【０３３６】
ヒドロキシ基は、例えば、エーテル（−ＯＲ）またはエステル（−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ）、例えば、ｔ−ブチルエーテル；ベンジル、ベンズヒドリル（ジフェニルメチル）またはトリチル（トリフェニルメチル）エーテル；トリメチルシリルまたはｔ−ブチルジメチルシリルエーテル；またはアセチルエステル（−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＯＡｃ）、として保護することができる。アルデヒドまたはケトン基は、例えば、第１級アルコールとの反応により、カルボニル基（＞Ｃ＝Ｏ）がジエーテル（＞Ｃ（ＯＲ）２）に変換される、それぞれ、アセタール（Ｒ−ＣＨ（ＯＲ）２）またはケタール（Ｒ２Ｃ（ＯＲ）２）、として保護することができる。アルデヒド基またはケトン基は、酸の存在下で、過剰の水を用いて加水分解により容易に再生される。アミン基は、例えば、アミド（−ＮＲＣＯ−Ｒ）またはウレタン（−ＮＲＣＯ−ＯＲ）、例えば、メチルアミド（−ＮＨＣＯ−ＣＨ３）；ベンジルオキシアミド（−ＮＨＣＯ−ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＮＨ−Ｃｂｚ）として；ｔ−ブトキシアミド（−ＮＨＣＯ−ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＮＨ−Ｂｏｃ）；２−ビフェニル−２−プロポキシアミド（−ＮＨＣＯ−ＯＣ（ＣＨ３）２Ｃ６Ｈ４Ｃ６Ｈ５、−ＮＨ−Ｂｐｏｃ）として、９−フルオレニルメトキシアミド（−ＮＨ−Ｆｍｏｃ）として、６−ニトロベラトリルオキシアミド（−ＮＨ−Ｎｖｏｃ）として、２−トリメチルシリルエチルオキシアミド（−ＮＨ−Ｔｅｏｃ）として、２，２，２−トリクロロエチルオキシアミド（−ＮＨ−Ｔｒｏｃ）として、アリルオキシアミド（−ＮＨ−Ａｌｌｏｃ）として、または２−（フェニルスルホニル）エチルオキシアミド（−ＮＨ−Ｐｓｅｃ）、として保護することができる。アミン、例えば、環状アミンおよびヘテロ環式Ｎ−Ｈ基のための他の保護基としては、トルエンスルホニル（トシル）およびメタンスルホニル（メシル）基ならびにベンジル基、例えば、パラ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）基が挙げられる。カルボン酸基は、エステル、例えば、Ｃ１−７アルキルエステル（例えば、メチルエステル；ｔ−ブチルエステル）；Ｃ１−７ハロアルキルエステル（例えば、Ｃ１−７トリハロアルキルエステル）；トリＣ１−７アルキルシリル−Ｃ１−７アルキルエステル；またはＣ５−２０アリール−Ｃ１−７アルキルエステル（例えば、ベンジルエステル；ニトロベンジルエステル）；またはアミド、例えば、メチルアミド、として保護することができる。チオール基は、例えば、チオエーテル（−ＳＲ）、例えば、ベンジルチオエーテル；アセタミドメチルエーテル（−Ｓ−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３）、として保護することができる。
【０３３７】
本発明による使用のための化合物の単離および精製
本発明による使用のための化合物は、当業者に周知の標準的な手法によって単離し精製することができる。化合物の精製における特に有用な技術は、クロマトグラフィーカラムから出てくる精製された化合物を検出する手段として質量分析法を使用する、分取液体クロマトグラフィーである。
【０３３８】
分取ＬＣ−ＭＳは、本明細書に記載される化合物のような小有機分子の精製に用いられる、標準的で有効な方法である。液体クロマトグラフィー（ＬＣ）および質量分析（ＭＳ）の方法は、粗物質のよりよい分離とＭＳによるサンプルの検出の向上を得るために可変である。分取勾配ＬＣ法の至適化には、カラム、揮発性溶離剤および改質剤、ならびに勾配の変更を含む。分取ＬＣ−ＭＳ法を至適化し、その後それらを化合物の精製に用いるための方法は当技術分野で公知のものである。このような方法は、ローゼントレター（Ｒｏｓｅｎｔｒｅｔｅｒ  Ｕ）、フーバー（Ｈｕｂｅｒ  Ｕ．）；分取ＬＣ／ＭＳにおける至適部分採取（Ｏｐｔｉｍａｌ  ｆｒａｃｉｏｎ  ｃｏｌｌｅｃｔｉｎｇ  ｉｎ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  ＬＣ／ＭＳ）；ジャーナルオブコンビナトリアルケミストリー（Ｊ．Ｃｏｍｂ．Ｃｈｅｍ．）；２００４年；６（２）、１５９〜６４およびリースター（Ｌｅｉｓｔｅｒ  Ｗ）、ストラウス（Ｓｔｒａｕｓｓ  Ｋ）、ビスノスキ（Ｗｉｓｎｏｓｋｉ  Ｄ）、ジャオ（Ｚｈａｏ  Ｚ）、リンズリー（Ｌｉｎｄｓｌｅｙ  Ｃ．）、化合物ライブラリの予備精製および解析的分析のためのカスタムハイスループット分取液体クロマトグラフィー/質量分析計プラットフォームの開発（Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ａ  ｃｕｓｔｏｍ  ｈｉｇｈ−ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  ｌｉｑｕｉｄ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ／ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ  ｐｌａｔｆｏｒｍ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ  ｌｉｂｒａｒｉｅｓ）；ジャーナルオブコンビナトリアルケミストリー（Ｊ．Ｃｏｍｂ．Ｃｈｅｍ．）；２００３年；５（３）；３２２〜９に記載されている。
【０３３９】
医薬製剤
本発明の使用のための化合物は単独で投与することもできるが、１種以上の薬学上許容される担体、アジュバント、賦形剤、希釈剤、フィラー、緩衝剤、安定剤、保存剤、滑沢剤、または当業者に周知の他の物質と、場合により他の治療または予防剤と一緒に、本発明の使用のための少なくとも１種の活性化合物を含有する医薬組成物（例えば、製剤）として提供することが好ましい。
【０３４０】
従って、本発明はさらに、上記のような医薬組成物ならびに、本明細書で記載されているような１種以上の薬学上許容される担体、賦形剤、緩衝剤、アジュバント、安定剤、または他の物質と一緒に、前記のような少なくとも１種の活性化合物を混合することからなる、医薬組成物の製造方法を提供する。
【０３４１】
本明細書において「薬学上許容される」とは、適切な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症なく、被験体（例えば、ヒト）の組織との接触に用いるのに好適であり、妥当な利益／リスク比で釣り合いがとれた化合物、物質、組成物および／または投与形を意味する。担体、賦形剤などの各々はまた、その製剤の他の成分と適合するという点で「許容される」ものでなければならない。
【０３４２】
式（Ｉ）の化合物を含有する医薬組成物は公知の技術に従い処方できる、例えば、レミントンの薬学（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、マック（Ｍａｃｋ）出版社、イーストン、ペンシルベニア、米国、参照。
【０３４３】
したがって、別の態様において、本発明は本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物およびそのサブグループを医薬組成物の形態で提供する。
【０３４４】
前記医薬組成物は、経口投与、非経口投与、局所投与、鼻腔内投与、点眼投与、点耳投与、直腸投与、膣内投与または経皮投与に好適ないずれの形態であってもよい。前記組成物が非経口投与を意図したものである場合、静脈内投与、筋肉内投与、腹腔内投与、皮下投与用に処方することもできるし、あるいは注射、注入または他の送達手段により標的臓器または組織に直接送達するために処方することもできる。送達はボーラス注射、短時間注入または長時間注入によるものとすることもでき、また、受動的送達であっても、または好適な注入ポンプの利用を介したものでもよい。
【０３４５】
非経口投与に適した医薬製剤としては、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤、補助溶媒、有機溶媒混合物、シクロデキストリン複合体形成剤、乳化剤（エマルジョン製剤を形成および安定化するため）、リポソーム形成のためのリポソーム成分、高分子ゲルを形成するためのゲル化可能なポリマー、凍結乾燥保護剤、ならびにとりわけ有効成分を可溶形態で安定化させるための薬剤、および製剤を意図するレシピエントの血液と等張にする薬剤の組合せを含み得る水性および非水性無菌注射液が挙げられる。非経口投与に適した医薬製剤はまた、懸濁化剤および増粘剤を含み得る水性および非水性無菌懸濁剤の形態であってもよい（ストリックリー（Ｒ．Ｇ．Ｓｔｒｉｃｋｌｙ）、経口および注射製剤における賦形剤の溶解（Ｓｏｌｕｂｉｌｉｚｉｎｇ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ  ｉｎ  ｏｒａｌ  ａｎｄ  ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）、薬学研究（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、第２１巻２号、２００４年、ｐ．２０１−２３０）。
【０３４６】
リポソームは外側の脂質二重膜と内側の水性核からなる、閉じられた球状小胞であり、全体の直径が１００μｍ未満である。疎水性の程度によって、中程度の疎水性薬剤であれば、薬剤をリポソーム内に封入またはインターカレーションした場合に、リポソームにより可溶化させることができる。疎水性薬剤はまた、薬剤分子を脂質二重膜の一体部分とした場合にも、リポソームにより可溶化させることができ、この場合、この疎水性薬剤を脂質二重膜の脂質部分に溶解させる。
【０３４７】
前記製剤は単回用量容器または複数用量容器、例えば、密閉アンプルおよびバイアルで提供することもできるし、使用直前に無菌液体担体、例えば、注射水を加えるだけのフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存することもできる。
【０３４８】
前記医薬製剤は、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物またはそのサブグループを凍結乾燥させることにより製造することができる。凍結乾燥とは、組成物をフリーズドライする手順をさす。よって、本明細書においてフリーズドライと凍結乾燥は同義語として用いられる。
【０３４９】
即時調合注射溶液および懸濁液は無菌粉末、顆粒および錠剤から調製することができる。
【０３５０】
注射剤用の本発明の医薬組成物はまた、薬学的に許容される無菌の水性または非水性溶液、分散液、懸濁液および乳液、加えて使用直前に無菌注射溶液または分散液へ再構成される無菌粉末を含む。適当な水性および非水性の担体、希釈剤、溶媒あるいは賦形剤の例としては、水、エタノール、多価アルコール（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、カルボキシメチルセルロースおよびそれらの適当な混合物、植物油（オリーブオイルなど）、およびオレイン酸エチルのような注射可能な有機エステルが挙げられる。適切な流動性は、例えば、レシチンのような被覆剤の使用、分散液の場合は必要とされる粒径の維持、および界面活性剤の使用により維持することができる。
【０３５１】
本発明の組成物はまた、防腐剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤のようなアジュバントを含んでいてもよい。微生物の作用の予防は、様々な抗菌剤および抗黴剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸など、を含有することにより確保されてもよい。糖、塩化ナトリウムなどの等張剤を含有することも望ましい。注射可能な剤型での持続的吸収は、モノステアリン酸アルミニウムやゼラチンのような吸収を遅らせる薬剤の含有によりもたらされてもよい。
【０３５２】
本発明の好ましい一実施形態では、前記医薬組成物は、例えば注射またはインフュージョンによるＩＶ投与に適当な形態である。静脈内投与には、前記溶液はそのまま投与でき、また投与前に（０．９％生理食塩水または５％デキストロースのような薬学的に許容される賦形剤を含む）輸液バッグに注入することもできる。
【０３５３】
もう１つの好ましい実施形態では、前記医薬組成物は皮下（ｓ．ｃ．）投与に好適な形態である。
【０３５４】
経口投与に好適な医薬投与形としては、錠剤、カプセル剤、カプレット剤、丸剤、トローチ剤、シロップ剤、液剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤および懸濁剤、舌下錠、ウエハー剤またはパッチ剤ならびに口腔パッチ剤が挙げられる。
【０３５５】
従って、錠剤組成物は、単位用量の活性化合物を、不活性希釈剤または担体、例えば、糖または糖アルコール、例えば、ラクトース、スクロース、ソルビトールまたはマンニトール；および／または非糖由来希釈剤、例えば、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、炭酸カルシウムまたはセルロースもしくはその誘導体、例えば、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびデンプン、例えば、コーンスターチとともに含有することができる。また、錠剤は、標準的な成分、例えば、結合剤および造粒剤、例えば、ポリビニルピロリドン、崩壊剤（例えば、架橋カルボキシメチルセルロースなどの膨潤性架橋ポリマー）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸塩）、保存剤（例えば、パラベン）、酸化防止剤（例えば、ＢＨＴ）、緩衝剤（例えば、リン酸緩衝液またはクエン酸緩衝液）、および発泡剤、例えば、クエン酸塩／重炭酸塩混合物を含有してもよい。このような賦形剤は公知であり、ここでは詳細に記載する必要はない。
【０３５６】
カプセル製剤は、硬質ゼラチン種であっても軟質ゼラチン種であってもよく、固体、半固体または液体状の有効成分を含有することができる。ゼラチンカプセルは、動物ゼラチンまたはその合成もしくは植物由来の均等物から形成することができる。
【０３５７】
固形投与形（例えば、錠剤、カプセル剤など）はコーティングを施しても施さなくともよいが、典型的には例えば、保護フィルムコーティング（例えば、ワックスまたはワニス）または放出制御コーティングを施す。前記コーティング（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）型ポリマー）は、胃腸管内の所望の位置で有効成分が放出されるように設計することができる。従って、コーティングは、胃腸管内の特定のｐＨ条件下で分解するように選択することができ、これにより選択的に胃または回腸もしくは十二指腸で化合物を放出する。
【０３５８】
コーティングの代わりに、またはコーティングに加えて、放出制御剤、例えば、胃腸管において酸度またはアルカリ度が変化する条件下で化合物を選択的に放出するようにすることができる放出遅延剤、を含んでなる固相マトリックス中に薬剤を提供してもよい。あるいは、マトリックス材料または放出遅延コーティングは、投与形が胃腸管を通過するにつれて実質的に連続的に崩壊する崩壊性ポリマー（例えば、無水マレイン酸ポリマー）の形態をとることができる。さらなる別法としては、活性化合物を、化合物の放出の浸透圧制御をもたらす送達系に処方することもできる。浸透圧放出性ならびに他の遅延放出性または徐放性製剤は当業者に公知の方法に従って製造することができる。
【０３５９】
前記医薬組成物は、有効成分を約１％から約９５％まで、好ましくは約２０％から約９０％含む。発明による医薬品組成物は、例えばアンプル、バイアル、坐剤、糖衣錠、タブレットまたはカプセル形態のような単位用量形態であってもよい。
【０３６０】
経口投与用医薬組成物は、有効成分と固体担体とを組み合わせ、所望であれば得られた混合物を粒状にし、所望または必要であれば適当な賦形剤の添加後、混合物を錠剤、糖衣錠コアまたはカプセルへ加工することにより得られる。また、前記経口投与用医薬組成物を、一定量の有効成分を拡散させたり放出させたりする可塑性の担体に組み入れることも可能である。
【０３６１】
本発明による使用のための化合物は、固形分散物としてもまた製剤化することができる。固形分散物は、２つまたはそれ以上の固形物の均質な非常に細かい分散相である。固体分散体の１つのタイプである固溶体（分子的分散系）は、製剤工学における使用のために周知であり（チヨウ（Ｃｈｉｏｕ）およびリーゲルマン（Ｒｉｅｇｅｌｍａｎ）、薬学ジャーナル（Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．）、６０、１２８１〜１３００（１９７１）を参照）、溶解速度の増加および低水溶性薬剤の生体利用率の増加において有用である。
【０３６２】
本発明は、上記載の固溶体を含む固形投薬形態もまた提供する。固形投薬形態としては、タブレット、カプセルおよびチュアブルタブレットが挙げられる。公知の賦形剤は、所望される投薬形態を提供するために固溶体に混ぜ合わせることができる。例えば、カプセルは、（ａ）崩壊剤および潤滑剤、または（ｂ）崩壊剤、潤滑剤および界面活性剤と混合された固溶体を含有し得る。タブレットは、少なくとも１つの崩壊剤、潤滑剤、界面活性剤および流動促進剤と混合された固溶体を含有し得る。チュアブルタブレットは、充填剤、潤滑剤、および所望されるならば付加甘味剤（人工甘味剤のような）、ならびに適切な香料と混合された固溶体を含有し得る。
【０３６３】
前記医薬製剤は単一のパッケージ、通常はブリスターパック中に全コースの治療薬を含んだ「患者パック」として患者に提供することができる。患者パックは、調剤師がバルク供給から患者分の医薬を分配する従来の処方箋調剤に優る利点があり、患者は患者パックに入っている、患者の処方箋調剤では見ることができない添付文書をいつでも見ることができる。添付文書を包含しておけば、患者が医師の指示をよりよく遵守することが示されている。
【０３６４】
局所使用のための組成物としては、軟膏、クリーム、スプレー、パッチ、ゲル、液滴および挿入物（例えば、眼内挿入物）が挙げられる。このような組成物は、公知の方法に従って処方することができる。
【０３６５】
直腸投与または膣内投与用の製剤の例としては、ペッサリーおよび坐剤が挙げられ、これらは、例えば、活性化合物を含有する付形成形材またはワックス材から形成することができる。
【０３６６】
吸入投与用組成物は、吸入可能な粉末組成物または液状もしくは粉末スプレーの形態をとってもよく、粉末吸入装置またはエアゾールディスペンシング装置を用いた標準的な形態で投与することができる。このような装置は、公知のものである。吸入投与用の粉末製剤は、典型的には活性化合物を、ラクトースなどの不活性固体粉末希釈剤とともに含む。
【０３６７】
式（Ｉ）の化合物は一般的には単位投与形態で提供されることになり、それ自体、所望の生物活性レベルを与えるのに十分な化合物を典型的に含むことになる。例えば、製剤は１ナノグラム〜２グラムの有効成分、例えば、１ナノグラム〜２ミリグラムの有効成分を含んでいてもよい。この範囲内での化合物の特定の部分範囲としては、０．１ミリグラム〜２グラムの有効成分（より通常は、１０ミリグラム〜１グラム、例えば、５０ミリグラム〜５００ミリグラム）、または１マイクログラム〜２０ミリグラム（例えば、１マイクログラム〜１０ミリグラム、例えば、０．１ミリグラム〜２ミリグラムの有効成分）である。
【０３６８】
経口投与に関しては、単位投与形態は１ミリグラム〜２グラム、より典型的には、１０ミリグラム〜１グラム、例えば、５０ミリグラム〜１グラム、例えば、１００ミリグラム〜１グラムの活性化合物を含んでいてもよい。
【０３６９】
活性化合物は、投与を必要とする患者（例えば、ヒトまたは動物患者）に、所望の治療効果を達成するのに十分な量で投与されることになる。
【０３７０】
治療上の使用
式(I)の化合物は、ＲＯＣＫキナーゼまたはプロテインキナーゼｐ７０Ｓ６Ｋの活性を調節(例えば、阻害)する。したがって、化合物は、（ａ）ＲＯＣＫキナーゼまたはプロテインキナーゼｐ７０Ｓ６Ｋの調節（例えば、阻害）が見られる疾患または症状の治療または予防、および／または（ｂ）ＲＯＣＫキナーゼまたはプロテインキナーゼｐ７０Ｓ６Ｋの調節（例えば阻害）が見られる被験者または患者集団の治療、および／または（ｃ）Ｒｈｏシグナル伝達経路の調節(例えば阻害)が見られる疾患または症状の治療または予防、および／または（ｄ）Ｒｈｏシグナル伝達経路の調節（例えば、阻害）が見られる被験者または患者集団の治療に適用される。
【０３７１】
ＲＯＣＫキナーゼ調節に関連する適用症と症状
本発明はしたがって（ａ）腫瘍転移、（ｂ）腫瘍浸潤、（ｃ）腫瘍進展、（ｄ）腫瘍接着（例えば、腫瘍細胞接着）、（ｅ）アクチノマイシン収縮依存性腫瘍転移、浸潤または進展、（ｆ）細胞形質転換、（ｇ）ＲＯＣＫが仲介する腫瘍転移、浸潤、進展または接着、（ｈ）ＲＯＣＫが仲介するアクチノマイシン収縮依存性腫瘍転移、浸潤または進展、（ｉ）ＲＯＣＫが仲介する細胞形質転換から選ばれる疾患および症状に関して適用される。
【０３７２】
本発明はまた、特に、（ａ）精巣性胚細胞腫瘍、（ｂ）転移能を有する小乳癌、（ｃ）膀胱癌、（ｄ）卵巣癌、（ｅ）前立腺癌および（ｆ）肝細胞癌から選ばれる（例えば、ＲＯＣＫが仲介するの癌である）癌に関連して適用される。
【０３７３】
他の適用症および症状としては、本明細書に定義されるいかなる癌の浸潤、転移および腫瘍進展も含まれる。
【０３７４】
本発明はまた、心疾患または病態、特に（ａ）高血圧、（ｂ）心臓機能不全（例えば、慢性および鬱血性心不全）、（ｃ）心臓肥大、（ｄ）再狭窄、（ｅ）腎機能不全（例えば慢性腎不全）、（ｆ）アテローム性動脈硬化症（動脈硬化症）、（ｇ）心保護、（ｈ）同種移植片生着、（ｉ）脳虚血、（ｊ）冠攣縮性狭心症、および（ｋ）血管炎症から選ばれるものに関連して適用される。
【０３７５】
他の適用症および症状としては、例えば、（ａ）喘息、（ｂ）陰茎勃起障害、（ｃ）女性性機能不全、（ｄ）過活動膀胱I症候群、および（ｅ）異常平滑筋（例えば、高血圧と関連する）から選ばれる筋肉（例えば、平滑筋）機能不全が挙げられる。
【０３７６】
他の適用症および症状としては、例えば、炎症が（ａ）関節リウマチ、（ｂ）過敏性腸症候群、（ｃ）炎症性腸疾患、（ｄ）血管炎症、および（ｅ）神経炎症性疾患または症状を含むかその兆候を示す炎症が挙げられる。
【０３７７】
神経炎症性疾患または症状に関連する実施形態において、これらは、（ａ）卒中、(ｂ)多発性硬化症、（ｃ）アルツハイマー病、（ｄ）パーキンソン病、（ｅ）筋萎縮性側索硬化症、および（ｆ）炎症性疼痛から選択され得る。
【０３７８】
他の適用症および症状としては、（ａ）脊髄損傷または傷害、（ｂ）脳外傷または傷害、（ｃ）急性神経細胞損傷（例えば、卒中または外傷性脳損傷）、（ｄ）パーキンソン病、（ｅ）アルツハイマー病、（ｆ）神経組織変成の症状または疾患、（ｇ）卒中（例えば、高血圧に関連する）、（ｈ）脳血管痙攣、（ｉ）神経突起成長および発芽の阻害、（ｊ）軸索再生阻害、（ｋ）傷害後の機能回復不全、(ｌ)脱髄症または異常、（ｍ）炎症性ＣＮＳ疾患または異常、（ｎ)神経障害性疼痛、および（ｏ）神経変性から選ばれるものを含むＣＮＳ疾患または症状が挙げられる。
【０３７９】
他の適用されるＣＮＳ疾患または症状としては、ダウン症候群及びβアミロイド血管症、限定されないが例えば脳アミロイド血管症、遺伝性脳出血、認知機能不全に関連する障害、限定されないが例えばＭＣＩ（「軽度認知機能不全」）、アルツハイマー病、記憶喪失、アルツハイマー病に関連する注意欠陥症状、アルツハイマー病もしくは血管性と変性性起源の混合型の痴呆、初老期痴呆、老年痴呆及びパーキンソン病関連痴呆を含む痴呆のような疾患に関連する神経変性、進行性核上麻痺または皮質基底核変性、パーキンソン病、前頭側頭型痴呆パーキンソン型、グアムパーキンソン痴呆複合症、ＨＩＶ痴呆、神経原線維変化病理を伴う疾患、ボクサー痴呆、筋萎縮性側索硬化症、大脳皮質基底核変性症、ダウン症候群、ハンチントン病、脳炎後パーキンソニズム、進行性核上麻痺、ピック病、ニーマン−ピック病、卒中、頭部外傷及び他の慢性神経変性疾患、双極性障害、情動障害、うつ病、不安、統合失調症、認知障害、脱毛症、避妊薬服用、前痴呆状態、加齢関連記憶障害、加齢関連認知低下、痴呆ではない認知機能不全、軽度認知低下、軽度神経認知低下、老年期健忘症、記憶障害および認知機能不全、血管性痴呆、レヴィー小体型痴呆、前頭側頭型痴呆ならびに男性型脱毛症から選ばれるものがあげられる。
【０３８０】
さらに他の適用症および症状としては、（ａ）インシュリン抵抗性、（ｂ）グラフト保護（例えば、心臓血管または炎症性グラフト保護）、（ｃ）糖尿病、（ｄ）喘息、（ｅ）肺血管収縮、（ｆ）緑内障、および（ｇ）繊維症（例えば、肝臓線維症および腎臓線維症）が挙げられる。
【０３８１】
他の適用症および症状としては、後生動物、原生動物、菌類、プリオン、ウイルスまたはバクテリア性の侵入、疾患あるいは感染を含む感染症または症状が挙げられる。
【０３８２】
そのような実施形態において、感染症または症状は病原体が仲介する細胞骨格再構成を含んでもよい。
【０３８３】
増殖性疾患（癌を含む）：本発明はまた、腫瘍形成の成長を防ぐまたは腫瘍形成に細胞死を招く手段として適用をされる。したがって、本発明は、癌など増殖性疾患の治療または予防に有用であることが証明されることになる。そのような異常の例としては、限定されるものではないが、Ｒｈｏシグナル伝達経路メンバーの1つ以上の過剰発現、またはＲＯＣＫキナーゼまたはＲｈｏシグナル伝達経路の定常活性の増加をもたらす前記メンバーにおける変異（これは、例えば、表皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）、線維芽細胞成長因子レセプター（ＦＧＦＲ）、血小板由来成長因子受容体（ＰＤＧＦＲ）、インスリン様成長因子１レセプター（ＩＧＦ−１Ｒ）および血管内皮成長因子受容体（ＶＥＧＦＲ）ファミリーから選ばれる成長因子などの成長因子受容体のアップレギュレーション、過剰発現または変異性活性化に関連する可能性がある）が挙げられる。
【０３８４】
本発明は、例えば、ウイルス感染および神経変性疾患などの、増殖または生存における疾患に起因する他の症状の治療に有用になる。
【０３８５】
本発明はしたがって、増殖、細胞死または分化の異常がある疾患の治療に広く適用される。
【０３８６】
阻害される可能性のある癌の例としては、限定されるものではないが、癌腫、例えば、膀胱癌、乳癌、結腸癌（例えば、結腸腺癌および結腸腺腫のような結腸直腸癌）、腎癌、表皮癌、肝癌、肺癌、例えば、腺癌、小細胞肺癌および非小細胞肺癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、例えば、膵外分泌癌、胃癌、子宮頚癌、子宮内膜癌、甲状腺癌、前立腺癌、または皮膚癌、例えば、扁平上皮癌；造血系悪性腫瘍、例えば、急性骨髄性白血病、急性前骨髄球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、他のＢ細胞リンパ増殖性疾患、骨髄異形成症候群、Ｔ細胞リンパ増殖性疾患（ナチュラルキラー細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫およびホジキン病に由来したものを含む）、ボルテゾミブ感受性および抵抗性の多発性骨髄腫；前癌状態または安定状態に関わらず、真性赤血球増加症、本態性血小板血症および原発性骨髄線維症を含む骨髄増殖性疾患のような細胞増殖異常の造血系疾患；有毛細胞リンパ腫またはバーケットリンパ腫（Ｂｕｒｋｅｔｔ’ｓ  ｌｙｍｐｈｏｍａ）；骨髄細胞系列の造血系腫瘍、例えば、急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、前骨髄球性白血病；濾胞性甲状腺癌；間充織起源の腫瘍、例えば、繊維肉腫または横紋筋肉腫；中枢神経系または末梢神経系の腫瘍、例えば、星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫または神経鞘腫；メラノーマ；精上皮腫；奇形腫；骨肉腫；色素性乾皮症；角化棘細胞腫；濾胞性甲状腺癌；またはカポジ肉腫が挙げられる。
【０３８７】
癌の具体的なサブセットとしては、乳癌、卵巣癌、結腸癌、前立腺癌、食道癌、扁平上皮癌、および非小細胞肺癌腫が挙げられる。癌の別のサブセットとしては、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、子宮内膜癌、および神経膠腫がある。
【０３８８】
免疫障害：本発明が有益となりうる免疫障害としては、限定されるものではないが、自己免疫症状および慢性炎症疾患、例えば、全身性エリテマトーデス、自己免疫性糸球体腎炎、リウマチ様関節炎、乾癬、炎症性腸疾患および自己免疫性真性糖尿病、湿疹過敏性反応、喘息、ＣＯＰＤ、鼻炎、および上部気道疾患が挙げられる。
【０３８９】
他の治療用途：ＲＯＣＫが仲介する生理的プロセスは、アポトーシス、増殖、分化において役割を果たし、したがって本発明は癌以外に免疫機能不全に伴うもの；ウイルス感染、例えば、ヘルペスウイルス、ポックスウイルス、エプスタイン−バールウイルス、シンドビスウイルス、アデノウイルス、ＨＩＶ、ＨＰＶ、ＨＣＶ、およびＨＣＭＶの治療；ＨＩＶ感染個体でエイズ発症の予防；心血管系疾患、例えば、心肥大、再狭窄、アテローム性動脈硬化症；神経変性障害、例えば、アルツハイマー病、エイズ関連痴呆、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、色素性網膜炎、棘筋萎縮および小脳変性；糸球体腎炎；骨髄異形成症候群、虚血性損傷関連心筋梗塞、卒中および再灌流損傷、筋骨格系の変性疾患、例えば、骨粗鬆症および関節炎、アスピリン感受性副鼻腔炎、嚢胞性線維症、多発性硬化症、腎臓疾患の治療にも有用であり得る。
【０３９０】
本発明はまた、インシュリン抵抗性および不感受性、ならびに代謝病と肥満などのグルコース、エネルギーおよび脂肪蓄積の崩壊に由来する疾患に有用であり得る。
【０３９１】
プロテインキナーゼｐ７０Ｓ６Ｋ調節に関連する適用症と症状
本発明はしたがって、（ａ）癌（例えば、ｐ７０Ｓ６Ｋが仲介する癌）、（ｂ）腫瘍転移、（ｃ）免疫機能不全、（ｄ）組織損傷（例えば、炎症から起こる）、（ｅ）染色体１７ｑ２３増幅（またはこれから起こるかまたはこれに関連する症状）、（ｆ）ポイツイエーガー症候群（またはこれから起こるかまたはこれに関連する症状）、（ｇ）ＬＫＢ１変異（またはこれから起こるかまたはこれに関連する症状）、（ｈ）ＢＲＣＡ１変異（またはこれから起こるかまたはこれに関連する症状）、（ｉ）ＢＲＣＡ２変異（またはこれから起こるかまたはこれに関連する症状）、（ｊ）機能不全性アポトーシス性プログラム、（ｋ）腫瘍組織における成長因子受容体のシグナル伝達、過剰発現および活性化、（ｌ）代謝病または疾患、（ｍ）異常細胞増殖および／または代謝に関連したもの、および（ｎ）神経細胞疾患から選ばれる症状に関連して適用される。
【０３９２】
そのような実施形態において、染色体１７ｑ２３増幅から起こる、またはそれに関連する疾患または症状は、（ａ）原発性乳房腫瘍、（ｂ）ＢＲＣＡ２変異を含む腫瘍（例えば、乳房腫瘍)、（ｃ）ＢＲＣＡ１変異を含む腫瘍（例えば、乳房腫瘍）、（ｄ）膵臓腫瘍、（ｅ）膀胱腫瘍、および（ｆ）神経芽細胞腫から選ばれてもよい。
【０３９３】
ＬＫＢ１変異から起こるまたはそれに関連する疾患または症状は、ＬＫＢ１変異（例えば、不活性化ＬＫＢ１変異）を含む肺腺癌であり得る。
【０３９４】
ＢＲＣＡ１／２変異からから起こるまたはそれに関連する疾患または症状は、乳癌であり得る。
【０３９５】
代謝病または疾患は、（ａ）肥満（例えば、加齢性肥満または食餌性肥満）、(ｂ)糖尿病、（ｃ）メタボリック症候群、（ｄ）インシュリン抵抗性、（ｅ）高血糖、（ｆ）高アミノ酸血症、および（ｇ）高脂血症から選ばれ得る。
【０３９６】
増殖性疾患（癌を含む）：本発明はまた、腫瘍形成の成長を防ぐまたは腫瘍形成に細胞死を招く手段として適用をされる。したがって、本発明は、癌など増殖性疾患の治療または予防に有用であることが証明されることになる。そのような異常の例としては、限定されるものではないが、ｐ７０Ｓ６Ｋの過剰発現（または、本明細書に記載の他の症候群）。
【０３９７】
本発明は、例えば、ウイルス感染および神経変性疾患などの、増殖または生存における疾患に起因する他の症状の治療に有用になる。
【０３９８】
本発明はしたがって、増殖、細胞死または分化の異常がある疾患の治療に広く適用される。
【０３９９】
阻害される可能性のある癌の例としては、限定されるものではないが、癌腫、例えば、膀胱癌、乳癌、結腸癌（例えば、結腸腺癌および結腸腺腫のような結腸直腸癌）、腎癌、表皮癌、肝癌、肺癌、例えば、腺癌、小細胞肺癌および非小細胞肺癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、例えば、膵外分泌癌、胃癌、子宮頚癌、子宮内膜癌、甲状腺癌、前立腺癌、または皮膚癌、例えば、扁平上皮癌；造血系悪性腫瘍、例えば、急性骨髄性白血病、急性前骨髄球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、他のＢ細胞リンパ増殖性疾患、骨髄異形成症候群、Ｔ細胞リンパ増殖性疾患（ナチュラルキラー細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫およびホジキン病に由来したものを含む）、ボルテゾミブ感受性および抵抗性の多発性骨髄腫；前癌状態または安定状態に関わらず、真性赤血球増加症、本態性血小板血症および原発性骨髄線維症を含む骨髄増殖性疾患のような細胞増殖異常の造血系疾患；有毛細胞リンパ腫またはバーケットリンパ腫（Ｂｕｒｋｅｔｔ’ｓ  ｌｙｍｐｈｏｍａ）；骨髄細胞系列の造血系腫瘍、例えば、急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、前骨髄球性白血病；濾胞性甲状腺癌；間充織起源の腫瘍、例えば、繊維肉腫または横紋筋肉腫；中枢神経系または末梢神経系の腫瘍、例えば、星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫または神経鞘腫；メラノーマ；精上皮腫；奇形腫；骨肉腫；色素性乾皮症；角化棘細胞腫；濾胞性甲状腺癌；またはカポジ肉腫が挙げられる。
【０４００】
癌の具体的なサブセットとしては、乳癌、卵巣癌、結腸癌、前立腺癌、食道癌、扁平上皮癌、および非小細胞肺癌腫が挙げられる。癌の別のサブセットとしては、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、子宮内膜癌、および神経膠腫がある。
【０４０１】
免疫障害：本発明が有益となりうる免疫障害としては、限定されるものではないが、自己免疫症状および慢性炎症疾患、例えば、全身性エリテマトーデス、自己免疫性糸球体腎炎、リウマチ様関節炎、乾癬、炎症性腸疾患および自己免疫性真性糖尿病、湿疹過敏性反応、喘息、ＣＯＰＤ、鼻炎、および上部気道疾患が挙げられる。
【０４０２】
他の治療用途：ｐ７０Ｓ６Ｋが仲介する生理的プロセスは、アポトーシス、増殖、分化において役割を果たし、したがって本発明は癌以外に免疫機能不全に伴うもの；ウイルス感染、例えば、ヘルペスウイルス、ポックスウイルス、エプスタイン−バールウイルス、シンドビスウイルス、アデノウイルス、ＨＩＶ、ＨＰＶ、ＨＣＶ、およびＨＣＭＶの治療；ＨＩＶ感染個体でエイズ発症の予防；心血管系疾患、例えば、心肥大、再狭窄、アテローム性動脈硬化症；神経変性障害、例えば、アルツハイマー病、エイズ関連痴呆、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、色素性網膜炎、棘筋萎縮および小脳変性；糸球体腎炎；骨髄異形成症候群、虚血性損傷関連心筋梗塞、卒中および再灌流損傷、筋骨格系の変性疾患、例えば、骨粗鬆症および関節炎、アスピリン感受性副鼻腔炎、嚢胞性線維症、多発性硬化症、腎臓疾患の治療にも有用であり得る。
【０４０３】
本発明はまた、インシュリン抵抗性および不感受性、ならびに代謝病と肥満などのグルコース、エネルギーおよび脂肪蓄積の崩壊に由来する疾患に有用であり得る。
【０４０４】
ＲＯＣＫキナーゼ調節に関連する適用可能な診療、治療および予防法
本発明は、ＲＯＣＫが仲介するいかなる種類の診療、治療または予防も包含する。本発明はしたがって、（ａ）ＲＯＣＫキナーゼの調節（例えば、阻害）、または（ｂ）ＲＯＣＫキナーゼの活性レベルでの診療、または（ｃ）Ｒｈｏシグナル伝達経路レベルでの（例えば、ＲｈｏＡおよび／またはＲｈｏＣレベルでの）診療を含む治療または予防に関連して適用される。
【０４０５】
他の適用可能な方法としては、（ａ）筋肉(例えば、平滑筋)弛緩、（ｂ）血管筋弛緩（例えば、血管の血流を高めるため）、（ｃ）神経細胞調節、（ｄ）細胞増殖の減少、（ｅ）細胞移動の減少、（ｆ）病原浸潤または感染時の細胞骨格再構成の抑制、（ｇ）組織再生の加速、および（ｈ）傷害後の機能回復の増強をもたらす診療が挙げられる。
【０４０６】
そのような実施形態において、神経細胞調節は、（ａ）神経再生、（ｂ）新規軸索成長誘導、（ｃ）ＣＮＳ内の病変にわたる軸索の再構成、（ｄ）神経突起伸長、（ｅ）神経突起分化、（ｆ）軸索経路探索、（ｇ）樹状突起棘形成、（ｈ）樹状突起棘維持、（ｉ）神経突起成長円錐崩壊の調節、および（ｊ）神経突起伸長阻害の調節を含み得る。
【０４０７】
他の適用可能な治療としては、移植療法（例えば、グラフト保護を含む)が挙げられる。
【０４０８】
さらに他の適用可能な方法としては、病状または症状の診断および治療方法が挙げられ、該方法は、（ｉ）患者が罹患している、または罹患している可能性のある疾患または症状がＲＯＣＫキナーゼに対して活性を有する化合物による治療に感受性があるものかどうかを判定すべく患者をスクリーニングすること、および（ｉｉ）患者の疾患または症状が感受性を有することが示された場合に、その後、患者に本発明の化合物を投与することを含む。
【０４０９】
ｐ７０Ｓ６Ｋ調節に関連する適用可能な診療、治療および予防法
本発明は、ｐ７０Ｓ６Ｋが仲介するいかなる種類の診療、治療または予防も包含する。本発明はしたがって、（ａ）プロテインキナーゼｐ７０Ｓ６Ｋの調節（例えば、阻害）、（ｂ）プロテインキナーゼｐ７０Ｓ６Ｋの活性レベルでの診療、（ｂ）生体内での細胞周期におけるＧ１期からＳ期への進行の阻害、（ｃ）細胞周期のＧ１期からＳ期での細胞周期増殖の阻害、（ｄ）ラパマイシン代用薬としての式(Ｉ)の化合物の使用、（ｅ）ウォルトマンニン代用薬としての式(Ｉ)の化合物の使用、（ｆ）適切なアポトーシス性プログラムの再構築、（ｇ）腫瘍組織中での成長因子受容体シグナル伝達、過剰発現および活性化の阻害、（ｈ）神経細胞分化の調節、（ｉ）細胞運動の調節、（ｊ）細胞応答の調節、および（ｋ）インスリン感受性の増強を含む治療または予防に関して適用される。
【０４１０】
前記治療および予防はまた、病状または症状の診断および治療方法を含み、該方法は、（ｉ）患者が罹患している、または罹患している可能性のある疾患または症状がプロテインキナーゼｐ７０Ｓ６Ｋに対して活性を有する化合物による治療に感受性があるものかどうかを判定すべく患者をスクリーニングすること、および（ｉｉ）患者の疾患または症状が感受性を有することが示された場合に、その後、患者に本発明の化合物を投与することを含む。
【０４１１】
ＲＯＣＫキナーゼ調節の標的被験者または患者集団
被験者または患者集団は、（ａ）ＲＯＣＫキナーゼが機能不全（例えば、過活性）のもの、そして（ｂ）ＲＯＣＫ機能不全（例えば、ＲＯＣＫ活性亢進）の診断テストの対象になったもの、（ｃ）Ｒｈｏシグナル伝達経路が機能不全のもの、そして（ｄ）Ｒｈｏシグナル伝達経路機能不全の診断テストの対象になったものから選ばれ得る。
【０４１２】
ｐ７０Ｓ６Ｋ調節の標的被験者または患者集団
被験者または患者集団は、（ａ）プロテインキナーゼｐ７０Ｓ６Ｋが機能不全（例えば、過活性）のもの、（ｂ）ｐ７０Ｓ６Ｋ機能不全（例えば、ｐ７０Ｓ６Ｋ活性亢進）の診断テストの対象になったもの、（ｃ）染色体１７ｑ２３が増幅されているもの、そして（ｄ）染色体１７ｑ２３の増幅の診断テストの対象になったもの、（ｅ）ＢＲＣＡ１変異を有するもの、（ｆ）ＢＲＣＡ１変異の診断テストの対象になったもの、（ｇ）ＢＲＣＡ２変異を有するもの、（ｈ）ＢＲＣＡ２変異の診断テストの対象になったもの、（ｉ）ＬＫＢ１変異を有するもの、（ｊ）ＬＫＢ１変異の診断テストの対象になったもの、および（ｋ）本明細書に定義されるようにスクリーニングされたものから選ばれ得る。
【０４１３】
治療法および薬量
本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物およびサブグループは、ＲＯＣＫキナーゼまたはタンパク質キナーゼｐ７０Ｓ６Ｋによって仲介される様々な病状または症状の予防または治療において有用である。そのような病状および症状の例は上述されている。
【０４１４】
式（Ｉ）の化合物は、一般的にそのような投与を必要とする被験体（例えば、ヒトまたは動物の患者、好ましくはヒト）に対して投与される。
【０４１５】
上記化合物は、治療上または予防上有用であり、一般的に毒性のない量で典型的には投与されることになる。しかしながら、特定の状況において（例えば、生命を脅かす疾患の症例において）、本発明の組合せを投与する利点は、いかなる毒性効果または副作用の短所に勝ってもよく、その場合には化合物を毒性度と関連する量で投与することは望ましいと考えられてもよい。
【０４１６】
上記化合物は、有用な治療上の効果を維持するために長期間にわたって投与されてもよいし、または短期間のみで投与されてもよい。あるいは、それらはパルス的方式または継続的方法で投与されてもよい。
【０４１７】
式（Ｉ）の化合物の典型的な１日量は、体重１キログラムあたり１００ピコグラム〜１００ミリグラム、より典型的には体重１キログラムあたり５ナノグラム〜２５ミリグラム、およびより通常には１キログラムあたり１０ナノグラム〜１５ミリグラム（例えば、１０ナノグラム〜１０ミリグラム、およびより典型的には１キログラムあたり１マイクログラム〜１キログラムあたり２０ミリグラム、例えば、１キログラムあたり１マイクログラム〜１０ミリグラム）の範囲でありえるが、必要な場合はより高用量またはより低用量が投与されてもよい。式（Ｉ）の化合物は、例えば、毎日の方式で、または２、もしくは３、もしくは４、もしくは５、もしくは６、もしくは７、もしくは１０、もしくは１４、もしくは２１、もしくは２８日ごとの反復方式で投与することができる。
【０４１８】
本発明による使用のための化合物は、様々な用量で経口投与されてもよい、例えば、１〜１５００ｍｇ、２〜８００ｍｇ、または５〜５００ｍｇ、例えば、２〜２００ｍｇ、１０〜１０００ｍｇ、特定の例としては１０、２０、５０および８０ｍｇが挙げられる。化合物は、毎日１回または１回以上投与されてもよい。化合物は、連続的に投与する（すなわち、治療レジメンの期間の間途切れずに毎日服用する）ことができる。あるいは、化合物は間欠的に投与すること（すなわち治療レジメンの期間を通じて、１週のような規定の期間の間に連続的に服用し、次に１週のような期間の間で中止され、次に１週のような別の期間の間で連続的に服用されるなど）ができる。間欠投与を伴う治療レジメンの例としては、投与が、１週間服用、１週間中止；または２週間服用、１週間中止；または３週間服用、１週間中止；または２週間服用、２週間中止；または４週間服用、２週間中止；または１週間服用、３週間中止のサイクルで、１つまたは複数のサイクル（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９または１０以上のサイクル）でのレジメンが挙げられる。
【０４１９】
１つの特定の投薬スケジュールでは、患者は、毎日１時間最大１０日間の期間（特に１週間で５日間まで）で式（Ｉ）の化合物を点滴され、治療は２〜４週間のような所望される間隔（特に３週間ごと）で繰り返される。
【０４２０】
より詳細には、患者は、毎日１時間５日間の期間で本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物を点滴され、治療は３週間ごとに繰り返されてもよい。
【０４２１】
別の特定の投薬スケジュールでは、患者は３０分〜１時間に亘り点滴を受け、次に、色々な時間の（例えば、１〜５時間、例えば、３時間）の維持点滴を受ける。
【０４２２】
さらなる特定の投薬スケジュールでは、患者は、１２時間〜５日間の継続的な点滴、特に２４時間〜７２時間の継続的な点滴を受ける。
【０４２３】
しかしながら最終的には、投与される化合物の量および使用される組成物のタイプは、その疾患の性質または治療されている生理的な症状に相応し、医師の裁量によることになる。
【０４２４】
本明細書で定義される化合物は、単一の治療薬として投与でき、また当該化合物は特定の病態（例えば、上記で定義されるような癌のような新生物疾患）の治療用の１つまたは複数の他の化合物との併用療法において投与できる。式（Ｉ）の化合物とともに投与されてもよい（同時にまたは異なる時間間隔であるかどうかにかかわらず）、他の治療用薬剤または治療の例としては、限定されないが、以下のものが挙げられる：
トポイソメラーゼＩ阻害剤；
代謝拮抗剤；
チューブリン標的化薬剤；
ＤＮＡ結合剤およびトポイソメラーゼＩＩ阻害剤；
アルキル化剤；
モノクローナル抗体；
抗ホルモン；
シグナル伝達阻害剤；
プロテアソーム阻害剤；
ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ；
サイトカインおよびレチノイド；
クロマチン標的化療法；
放射線療法；および
他の治療薬または予防薬；例えば、化学療法と関連する副作用のいくつかを減少または緩和する薬剤。そのような薬剤の特定の例としては、制吐剤、および化学療法関連の好中球減少の期間を防止または減少させる薬剤、および赤血球レベルまたは白血球レベルの減少から生じる合併症を予防する薬剤、例えば、エリスロポエチン（ＥＰＯ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、および顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）が挙げられる。また、ビスフォスフォネート剤（例えば、ゾレドネート、パミドロネート、イバンドロネート）のような骨吸収を阻害する薬剤、炎症反応を抑制する薬剤（デキサメタゾン、プレドニゾンおよびプレドニゾロンなど）、および天然ホルモンのソマトスタチンの薬理学的特性を模倣する薬理学的特性を備えた長時間作用性のオクタペプチドである酢酸オクトレオチドを含む、脳ホルモンソマトスタチンの合成型のような、先端肥大症患者において成長ホルモンおよびＩＧＦ−Ｉの血中濃度を減少させるために使用される薬剤が挙げられる。さらには、ロイコボリン（葉酸レベルを減少させる薬剤に対する解毒剤として使用される）またはフォリン酸それ自体のような薬剤、および浮腫および血栓塞栓症発作を含む副作用の治療のために使用することができる酢酸メゲストロールのような薬剤が挙げられる。
【０４２５】
組合せ中に存在する化合物の各々は、個別に違う用量スケジュールで、および異なる経路を通して与えられてもよい。
【０４２６】
式（Ｉ）の化合物は、１、２、３、４つまたはそれ以上の他の治療薬（好ましくは１または２つ、より好ましくは１つ）との併用療法で投与される場合は、当該化合物は同時にまたは連続的に投与できる。連続して投与される場合、それらは短い間隔で（例えば、５〜１０分の期間にわたって）、またはより長い間隔（例えば、１、２、３、４時間またはそれ以上離れて、または必要とされる場合には、さらにより長い期間離れて）で投与することができるが、正確な投与レジメンは治療用薬剤の特性に対応する。
【０４２７】
本発明による使用のための化合物はまた、放射線療法、光力学療法、遺伝子療法のような化学療法でない治療；手術および栄養制限食と併用して投与されてもよい。
【０４２８】
他の化学療法剤との併用療法における使用に関して、式（Ｉ）の化合物および１、２、３、４つまたはそれ以上の治療薬は、例えば、２、３、４またはそれ以上の治療薬を含む投薬形態で、ともに製剤化することができる。また、個々の治療薬は個別に製剤化され、キットの形式で一緒に提供されてもよく、場合によりそれらの使用説明書が添付される。
【０４２９】
当業者は、通常の知識により、用いる投与レジメンおよび組合せ療法が分かるであろう。
【０４３０】
診断方法
本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物の投与前に、患者が罹患している、または罹患している可能性のある疾患または症状が治療に感受性がある病態または症状かどうかを判定するために患者をスクリーニングしてもよい。例えば、患者は、本明細書に記載のように、ＲＯＣＫ活性の機能不全（例えば、上昇したまたはアップレギュレートされたＲＯＣＫ発現、ＲＯＣＫ遺伝子における変異、またはＲＯＣＫ遺伝子調節要素）またはＲｈｏシグナル伝達の機能不全に関してスクリーニングされてもよい。
【０４３１】
アップレギュレーションなる用語は、発現上昇または遺伝子増幅（すなわち複数の遺伝子コピー）を含む過剰発現、および転写効果による発現増加、ならびに変異による活性化を含む過活性および活性化を含む。診断なる用語は、スクリーニングを含む。「マーカー」には、例えば、変異を同定するためのＤＮＡ組成物の測定を含む遺伝的マーカーが含まれる。マーカーなる用語はまた、酵素活性、酵素量、酵素状態（例えば、リン酸化されたまたはリン酸化されてない）およびｍＲＮＡレベルを含む、アップレギュレーションに特有のマーカーを含む。
【０４３２】
上記の診断試験およびスクリーニングは、典型的には、腫瘍生検標本、血液サンプル（脱落した腫瘍細胞の単離および濃縮）、便生検、喀痰、染色体分析、胸水、腹水または尿から選択される生体サンプルに対して行なわれる。
【０４３３】
変異を保有する個体の識別は、患者が本発明による治療に特に適していることを意味し得る。腫瘍は、治療の前にＰＫＡおよび／またはＰＫＢの変異の存在について優先的にスクリーニングされてもよい。スクリーニング過程は、典型的には、直接配列決定、オリゴヌクレオチドマイクロアレイ分析または変異体特異的抗体を含むことになる。
【０４３４】
変異およびタンパク質のアップレギュレーションの同定法および分析法は、当業者に公知である。スクリーニング法としては、限定されるものではないが、逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ−ＰＣＲ）またはｉｎ  ｓｉｔｕハイブリダイゼーションのような標準方法が挙げられる。
【０４３５】
ＲＴ−ＰＣＲによるスクリーニングでは、腫瘍におけるｍＲＮＡのレベルは、そのｍＲＮＡのｃＤＮＡコピーを作成した後、そのｃＤＮＡをＰＣＲにより増幅することにより評価する。ＰＣＲ増幅の方法、プライマーの選択、および増幅条件は当業者に公知である。核酸の操作およびＰＣＲは、例えば、オースベル（Ａｕｓｕｂｅｌ，Ｆ．Ｍ．）ら（編者）、分子生物学における現在のプロトコル（Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ）、２００４年、ジョンワイリー＆サンズ、またはイニス（Ｉｎｎｉｓ，Ｍ．Ａ．）ら（編者）、ＰＣＲプロトコル：方法および応用の手引き（ＰＣＲ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ：ａ  ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ）、１９９０年、アカデミックプレス（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ）、サンディエゴ、に記載のような標準的な方法により行う。核酸技術に関する反応および操作はまた、サムブルック（Ｓａｍｂｒｏｏｋ）ら、２００１年、第３版、分子クローニング：実験マニュアル（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：  Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ、コールドスプリングハーバーラボラトリー出版（Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ）に記載されている。あるいは、ＲＴ−ＰＣＲ用の市販キット（例えば、ロシュモルキュラーバイオケミカルズ（Ｒｏｃｈｅ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ）、または米国特許第４，６６６，８２８号；第４，６８３，２０２号；第４，８０１，５３１号；第５，１９２，６５９号；第５，２７２，０５７号；第５，８８２，８６４号および同第６，２１８，５２９号に開示されている方法が使用でき、これらは参照によりに本書に援用される。
【０４３６】
ｍＲＮＡの発現を評価するためのｉｎ  ｓｉｔｕハイブリダイゼーション技術の例として、蛍光ｉｎ  ｓｉｔｕハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）がある（アンゲラー（Ａｎｇｅｒｅｒ）、１９８７、メソッズインエンザイモロジー（Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ）、１５２：６４９、参照）。
【０４３７】
一般に、ｉｎ  ｓｉｔｕハイブリダイゼーションは以下の主要工程を含む：（１）分析する組織の固定；（２）標的核酸の接近性を高めるため、また、非特異的結合を軽減するためのサンプルのプレハイブリダイゼーション処理；（３）その核酸混合物と生体構造または組織中の核酸とのハイブリダイゼーション；（４）ハイブリダイゼーションにおいて結合しなかった核酸断片を除去するためのハイブリダイゼーション後の洗浄；および（５）ハイブリダイズした核酸断片の検出。このような用途に用いるプローブは典型的には、例えば、放射性同位元素または蛍光リポーターで標識される。好ましいプローブは、ストリンジェント条件下で標的核酸との特異的ハイブリダイゼーションを可能とするに十分な長さ、例えば、約５０、１００、または２００ヌクレオチド〜約１０００以上のヌクレオチドである。ＦＩＳＨを行うための標準的な方法は、オースベル（Ａｕｓｕｂｅｌ，Ｆ．Ｍ．）ら（編者）、分子生物学における現在のプロトコル（Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ）、２００４年、ジョンワイリー＆サンズ、およびバートレット（Ｊｏｈｎ  Ｍ．Ｓ．Ｂａｒｔｌｅｔｔ）による、「ｉｎ  ｓｉｔｕハイブリダイゼーションにおける蛍光：技術的概観（Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  Ｉｎ  Ｓｉｔｕ  Ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ：Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｏｖｅｒｖｉｅｗ）」『癌の分子診断、方法およびプロトコル』（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ：Ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ）』、第２版；ＩＳＢＮ：１−５９２５９−７６０−２；２００４年３月、ｐ．０７７−０８８；シリーズ：分子医学における方法（Ｓｅｒｉｅｓ：Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）に記載されている。
【０４３８】
あるいは、これらのｍＲＮＡから発現されたタンパク質産物を、腫瘍サンプルの免疫組織化学、マイクロタイタープレートを用いる固相イムノアッセイ、ウエスタンブロット、二次元ＳＤＳ−ポリアクリルアミドゲル電気泳動、ＥＬＩＳＡ、フローサイトメトリーおよび特定のタンパク質を検出するための当技術分野で公知の他の方法により分析することができる。検出方法には、部位特異的抗体の使用が含まれる。当業者ならば、このような公知の技術はすべて本発明の場合に適用可能であることを認識するであろう。
【０４３９】
ＬＫＢ１に関して特に考慮すべきこと
ＤＮＡシークエンシングはＬＫＢ１変異に関する遺伝子検査の実験室内での診断において実施可能な方法である(例えば、ジャーナルオブメディカルジェネティクス（Ａｍ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｇｅｎｅｔ．）３６、３６５〜３６８、１９９９年)。この文献は、１２人のポイツイエーガー症候群の患者からなるグループのＬＫＢ１における生殖系列変異に関するスクリーニングを記載し、このスクリーニングの結果を報告している。そのようなプロトコルは本発明に適用される。
【０４４０】
適切なプロトコルのさらなる詳細は、ショーら（Ｓｈａｗ）（２００４）キャンサーセル（Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ）６：９１〜９９（これはＬＫＢ１腫瘍抑制因子がどのようにｍＴＯＲシグナル伝達の負の調節をするかを記載している）およびヒメネスら（Ｊｉｍｅｎｅｚ）（２００３）キャンサーリサーチ（Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．）６３：１３８２〜１３８８に見出すことができる。
【０４４１】
ＲＯＣＫキナーゼの増幅および検出
ＲＯＣＫの検出はｍＲＮＡレベルまたはタンパク質レベルのいずれかで行なわれてもよい。
【０４４２】
臨床サンプルにおいてＲｈoおよびＲＯＣＫのレベルが測定された方法の具体例としては次のものを含む。
【０４４３】
米国病理学会誌（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ）、２００２、１６０：５７９〜５８４。この文献は、ヒト乳房組織におけるＲｈｏＣ発現を特徴づけるためホルマリンで固定された組織に対して行なわれた免疫組織化学的手法を記載している。
【０４４４】
クリニカルキャンサーリサーチ（Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）第９巻、２６３２〜２６４１、２００３年７月。この文献は、連続的に１０７人の日本人膀胱癌患者から得られたペアになった腫瘍および非腫瘍外科試料中のＲｈｏおよびＲＯＣＫタンパク質発現を定量するためのウエスタンブロットの使用を記載している。
【０４４５】
パンクリアス（Ｐａｎｃｒｅａｓ）２４（３）：２５１〜２５７，２００２年４月。この文献は、免疫ブロット法と免疫組織化学的手法によりヒト膵臓組織におけるＲＯＣＫ−１の発現を記載している。
【０４４６】
ワールドジャーナルオブガストロエンテロロジー（Ｗｏｒｌｄ  Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ）、２００３年９月、９（９）:１９５０〜１９５３。この文献は、肝細胞癌（ＨＣＣ）における逆転写ポリメラーゼ連鎖反応法（ＲＴ−ＰＣＲ）によるＲｈｏＣ遺伝子のｍＲＮＡ発現レベルの検査を記載している。
【０４４７】
前述の出版物に含まれるＲｈｏおよび／またはＲＯＣＫ活性または発現レベルの定量に関する方法の開示は、参照により本書に援用される。
【０４４８】
プロテインキナーゼｐ７０Ｓ６Ｋの増幅および検出
ｐ７０Ｓ６Ｋの検出はｍＲＮＡレベルまたはタンパク質レベルのいずれかで行なわれてもよい。
【０４４９】
例示となる方法は、国立癌研究所ジャーナル（Ｊ．Ｎａｌｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．）、９２：１２５２〜９ページ、２０００年、に記載されている（これは、相補ＤＮＡおよび組織マイクロアレイ分析によるリボソーム蛋白質Ｓ６キナーゼの活性化の検出は比較ゲノムハイブリダイゼーション（ＣＧＨ）を使用し、ｃＤＮＡおよび組織マイクロアレイ分析で増幅および過剰発現遺伝子を同定することを記載している）。
【０４５０】
過剰発現ｐ７０Ｓ６Ｋの検出はインターナショナルジャーナルオブオンコロジー（Ｉｎｔ．Ｊ．Ｏｎｃｏｌ）、２４（４）：８９３〜９００ページ、２００４年、に記載されている。この論文は、腫瘍感受性と高いｐ７０Ｓ６ＫおよびＡＫＴの発現を比較するために免疫組織化学的手法を使用して、一般的なヒト腫瘍におけるＰＩ３Ｋ／ＰＴＥＮ−Ａｋｔ−ｍＴＯＲ経路の薬理ゲノム学的プロファイリングを記載している。
【実施例】
【０４５１】
本発明を、以下の方法および実施例に記載される具体的実施形態を参照して説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【０４５２】
下記の各方法の出発物質は特に断りのない限り市販のものである。
【０４５３】
プロトン磁気共鳴（１Ｈ  ＮＭＲ）スペクトルは特に断らない限り、４００．１３ＭＨｚで、Ｍｅ−ｄ３−ＯＤ中、２７℃で作動するＢｒｕｋｅｒ  ＡＶ４００機器に記録され、次のように報告される：化学シフトδ／ｐｐｍ（陽子数、多重度：ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｍ＝マルチプレット、ｂｒ＝ブロード）。残存するプロトン性溶媒ＭｅＯＨ（δＨ＝３．３１ｐｐｍ）を内部標準として使用した。
【０４５４】
実施例において、調製した化合物を液体クロマトグラフィーおよび質量分光法を下記のシステムと動作条件を用いて特徴づけた。塩素が存在する場合、化合物に対する質量は３５Ｃｌに関するものである。用いた動作条件を下記に記載する。
【０４５５】
プラットフォームシステム
ＨＰＬＣシステム：Ｗａｔｅｒｓ２７９５
質量分析検出器：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ  ＬＣ
ＰＤＡ検出器：Ｗａｔｅｒｓ２９９６  ＰＤＡ
極性分析条件：
溶離剤Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸）
溶離剤Ｂ：ＣＨ３ＣＮ（０．１％ギ酸）
勾配：３分で００〜５０％溶離剤Ｂ
流速：１．５ｍｌ／分
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  ４μ  Ｈｙｄｒｏ８０Ａ、５０×４．６ｍｍ
ＭＳ条件：
キャピラリー電圧：３．５ｋＶ
コーン電圧：３０Ｖ
ソース温度：１２０℃
走査範囲：１６５〜７００ａｍｕ
イオン化モード：エレクトロスプレーネガティブ、ポジティブまたはポジティブ＆ネガティブ
【０４５６】
フラクションリンクスシステム
システム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｆｒａｃｔｉｏｎ  Ｌｙｎｘ（デュアル分析／分取）
ＨＰＬＣポンプ：Ｗａｔｅｒｓ２５２５
インジェクター−オートサンプラー：Ｗａｔｅｒｓ２７６７
質量分析検出器：Ｗａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ
ＰＤＡ検出器：Ｗａｔｅｒｓ２９９６ＰＤＡ
酸性分析条件：
溶離剤Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸）
溶離剤Ｂ：ＣＨ３ＣＮ（０．１％ギ酸）
勾配：５分で５〜９５％溶離剤Ｂ
流速：２．０ｍｌ／分
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  ４μ  Ｍａｘ−ＲＰ８０Ａ、５０×４．６ｍｍ
ＭＳ条件：
キャピラリー電圧：３．５ｋＶ
コーン電圧：２５Ｖ
ソース温度：１２０℃
走査範囲：１２５〜８００ａｍｕ
イオン化モード：エレクトロスプレーポジティブまたはエレクトロスプレーポジティブ＆ネガティブ
【０４５７】
ＬＣＴシステム
ＨＰＬＣシステム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ２７９５  Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎｓ  Ｍｏｄｕｌｅ
質量分析検出器：Ｗａｔｅｒｓ／Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＬＣＴ
ＵＶ検出器：Ｗａｔｅｒｓ２４８７  Ｄｕａｌ  λ  Ａｂｓｏｒｂａｎｃｅ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ
極性分析条件：
溶離剤Ａ：メタノール
溶離剤Ｂ：水中０．１％ギ酸
勾配：
時間（分）           Ａ           Ｂ
０                 １０         ９０
０．５             １０         ９０
６．５             ９０         １０
１０               ９０         １０
１０．５           １０         ９０
１５               １０         ９０
流速：１．０ｍｌ／分
カラム：Ｓｕｐｅｌｃｏ  ＤＩＳＣＯＶＥＲＹ  Ｃ１８  ５ｃｍ×４．６ｍｍ  ｉ．ｄ．５μｍ
ＭＳ条件：
キャピラリー電圧：３５００Ｖ（+ｖｅ  ＥＳＩ）、３０００ｖ（−ｖｅ  ＥＳＩ）
コーン電圧：４０Ｖ（+ｖｅ  ＥＳＩ）、５０ｖ（−ｖｅ  ＥＳＩ）
ソース温度：１００℃
走査範囲：５０〜１０００ａｍｕ
イオン化モード：+ｖｅ／−ｖｅエレクトロスプレーＥＳＩ（Ｌｏｃｋｓｐｒａｙ（商標））
【０４５８】
ＬＣＴシステム２
ＨＰＬＣシステム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ２７９５  Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎｓ  Ｍｏｄｕｌｅ
質量分析検出器：Ｗａｔｅｒｓ／Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＬＣＴ
ＵＶ検出器：Ｗａｔｅｒｓ  ２４８７  Ｄｕａｌ  λ  Ａｂｓｏｒｂａｎｃｅ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ
分析条件：
溶離剤Ａ：メタノール
溶離剤Ｂ：水中０．１％ギ酸
勾配：
時間（分）           Ａ           Ｂ
０                 １０         ９０
０．６             １０         ９０
１．０             ２０         ８０
７．５             ９０         １０
９                 ９０         １０
９．５             １０         ９０
１０               １０         ９０
流速：１ｍｌ／分
カラム：Ｓｕｐｅｌｃｏ  ＤＩＳＣＯＶＥＲＹ  Ｃ１８  ５ｃｍ×４．６ｍｍ  ｉ．ｄ．５μｍ
ＭＳ条件：
キャピラリー電圧：３５００Ｖ（+ｖｅ  ＥＳＩ）、３０００ｖ（−ｖｅ  ＥＳＩ）
コーン電圧：４０Ｖ（+ｖｅ  ＥＳＩ）、５０ｖ（−ｖｅ  ＥＳＩ）
ソース温度：１００℃
走査範囲：５０〜１０００ａｍｕ
イオン化モード：+ｖｅ／−ｖｅエレクトロスプレーＥＳＩ（Ｌｏｃｋｓｐｒａｙ（商標））
【０４５９】
下記の実施例において、用いたＬＣＭＳ条件を識別するため、次のキーが用いられている。
ＰＳ−Ｐ  プラットフォームシステム−極性分析条件
ＦＬ−Ａ  Ｆｒａｃｔｉｏｎ  Ｌｙｎｘ  システム−酸性分析条件
ＬＣＴ１  ＬＣＴシステム１−極性分析条件
ＬＣＴ２  ＬＣＴシステム２−極性分析条件
【０４６０】
（実施例１）
メチル［１−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−イル］アミン
１Ａ．｛１−［９−（テトラヒドロピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
【化３６】
0005606734.tif 000038
【０４６１】
４−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ）ピペリジン（３６３．２ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）、９−（テトラヒドロピラン−２−イル）−６−クロロプリン（２１９．２ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、ｎ−ブタノール（９ｍｌ）、およびトリエチルアミン（０．６８ｍｌ、４．５５ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で一晩加熱した。室温まで冷却後、溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン中５％メタノールにより溶出して精製し、白色固形物としてＢｏｃ保護化合物を得た（３５２．７ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、９５％）。ＬＣ−ＭＳ（ＬＣＴ）Ｒｔ６．７４［Ｍ＋Ｈ］＋４０３
【０４６２】
１Ｂ．メチル｛１−［９−（テトラヒドロピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
【化３７】
0005606734.tif 000039
【０４６３】
実施例１Ａの｛１−［９−（テトラヒドロピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（１０７．７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を無水ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）に溶解し、溶液を氷浴で０℃に冷却した。水素化ナトリウム（１３ｍｇ、油中６０％懸濁物、０．３３ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。懸濁液を０℃においてさらに２０分間激しく攪拌し、次いでヨウ化メチル（０．０２０ｍｌ、０．３２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合液を０℃で３０分間攪拌後、これを室温に戻し、さらに一晩攪拌し続けた。水（１．２ｍｌ）、次いで酢酸エチル（５ｍｌ）を反応混合液に添加した。有機層を分離し、水、０．１Ｍ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および塩水で洗浄してから、乾燥および真空濃縮した。粗生成物をフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン中５％メタノールにより溶出して精製し、白色固形物として所要の化合物を得た（８３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、７３％）。ＬＣ−ＭＳ（ＬＣＴ）Ｒｔ７．０７［Ｍ＋Ｈ］＋４１７
【０４６４】
１Ｃ．メチル［１−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−イル］アミン
【化３８】
0005606734.tif 000040
【０４６５】
メチル｛１−［９−（テトラヒドロピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（８３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、エタノール（４ｍｌ）および１Ｍ ＨＣｌ水溶液（１ｍｌ）の溶液を室温で一晩攪拌した。次いで溶媒を真空下で蒸発し、粗生成物をフラッシュＮＨ２カラム（２ｇ，１５ｍｌ）によりメタノールにより溶出して精製し、所要の化合物を得た（１８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、３９％）。ＬＣ−ＭＳ（ＬＣＴ）Ｒｔ１．２７［Ｍ＋Ｈ］＋２３３
【０４６６】
（実施例２）
ベンジル［１−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−イル］アミン
【化３９】
0005606734.tif 000041
【０４６７】
実施例１の方法に従い、但しヨウ化メチルの代わりに臭化ベンジルを用いて、標題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＬＣＴ）Ｒｔ３．１７［Ｍ＋Ｈ］＋３０９
【０４６８】
（実施例３）
１−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−イルアミン
３Ａ．［１−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−イル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
【化４０】
0005606734.tif 000042
【０４６９】
ｎ−ブタノール（３．２ｍｌ）中、６−クロロプリン（０．０５０ｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）およびピペリジン−４−イルカルバミン酸ｔ−ブチルエステル（０．１２９ｇ、０．６４６ｍｍｏｌ）の混合液にトリエチルアミン（０．２２５ｍｌ、１．６１７ｍｍｏｌ）を添加した。１００℃において２０時間加熱した後、溶媒を除去し、得られた固形物をＤＣＭ／メタノールミックス（３ｍｌ／５ｍｌ）により粉状化した。濾過により白色固形物として所望の生成物を得た（０．０８０ｇ、７８％）。ＬＣ／ＭＳ：（ＬＣＴ）Ｒｔ５．３７［Ｍ＋Ｈ］＋３１９
【０４７０】
３Ｂ．１−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−イルアミン
【化４１】
0005606734.tif 000043
【０４７１】
２Ｍ  ＨＣｌ（２ｍｌ）中、実施例４Ａのプリン（０．０５２ｇ，０．１６３ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２時間攪拌し、次いで蒸発乾固した。ＭｅＯＨ、次いでＭｅＯＨ中１Ｍ  ＮＨ３で溶出するＳＣＸ−ＩＩ酸性樹脂による固相抽出により、白色固形物として脱保護アミンを得た（０．０３４ｇ、９４％）。ＬＣ／ＭＳ（ＬＣＴ）：Ｒｔ１．００［Ｍ＋Ｈ］＋２１９
１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．３３−１．５８（２Ｈ，ｍ）、２．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ）、２．９７−３．１５（１Ｈ，ｍ）、３．１５−３．３２（２Ｈ，ｍ）、５．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ）、８．０１（１Ｈ，ｓ）、８．２１（１Ｈ，ｓ）
【０４７２】
（実施例４）
６−（４−アミノピペリジン−１−イル）−７，９−ジヒドロプリン−８−オン
４Ａ．［１−（８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−イル〕カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
【化４２】
0005606734.tif 000044
【０４７３】
実施例４Ａの方法に従い、６−クロロ−７，９−ジヒドロプリン−８−オンをピペリジン−４−イルカルバミン酸ｔ−ブチルエステルと反応させ、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：（ＬＣＴ）Ｒｔ５．６８［Ｍ＋Ｈ］＋３３５
【０４７４】
４Ｂ．６−（４−アミノピペリジン−１−イル）−７，９−ジヒドロプリン−８−オン
【化４３】
0005606734.tif 000045
【０４７５】
実施例４Ａの生成物を実施例４Ｂの方法に従い脱保護して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＬＣＴ）：Ｒｔ１．２７［Ｍ＋Ｈ］＋２３５
１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．３９−１．６０（２Ｈ，ｍ）、１．９２−２．０７（２Ｈ，ｍ）、２．９５−３．３０（３Ｈ，ｍ）、４．３０−４．４５（２Ｈ，ｍ）、８．０９（１Ｈ，ｓ）
【０４７６】
（実施例５）
６−（４−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−７，９−ジヒドロプリン−８−オン
５Ａ．６−（４−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−７，９−ジヒドロプリン−８−オン
【化４４】
0005606734.tif 000046
【０４７７】
４−ベンジル−１−メチルピペリジン−４−オールを実施例３Ａに記載のものと同様の条件で６−クロロ−７，９−ジヒドロプリン−８−オンと反応させて、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：（ＬＣＴ）Ｒｔ５．６８［Ｍ＋Ｈ］＋３２６
【０４７８】
実施例３Ａの方法またはそれと類似した方法に従い、但し６−クロロプリンの代わりに６−クロロ−７，９−ジヒドロプリン−８−オンを用いて、下記化合物を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ１．３８−１．６０（４Ｈ，ｍ）、２．７０（２Ｈ，ｓ）、３．２２−３．３５（２Ｈ，ｍ）、３．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ）、４．４４（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、７．１８−７．３３（５Ｈ，ｍ）、８．０５（１Ｈ，ｓ）
【０４７９】
（実施例６）
６−（ピペラジン−１−イル）−７，９−ジヒドロプリン−８−オン
【化４５】
0005606734.tif 000047
ＬＣ／ＭＳ：（ＬＣＴ）Ｒｔ１．２７［Ｍ＋Ｈ］＋２２１
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ２．７５（４Ｈ，ｂｒ ｓ）、３．４１（４Ｈ，ｂｒ ｓ）、８．０２（１Ｈ，ｓ）
【０４８０】
（実施例７）
（３Ｓ）−６−（３−ベンジルオキシメチルピペラジン−１−イル）−７，９−ジヒドロプリン−８−オン
【化４６】
0005606734.tif 000048
ＬＣ／ＭＳ：（ＬＣＴ）Ｒｔ３．８８［Ｍ＋Ｈ］＋３４１
１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ２．５９−３．０８（５Ｈ，ｍ）、３．３６−３．５０（２Ｈ，ｍ）、３．９４−４．１１（２Ｈ，ｍ）、４．４６（２Ｈ，ｓ）、７．１３−７．３４（５Ｈ，ｍ）、８．０２（１Ｈ，ｓ）
【０４８１】
（実施例８）
６−（４−フェネチルアミノピペリジン−１−イル）−７，９−ジヒドロプリン−８−オン
【化４７】
0005606734.tif 000049
【０４８２】
１，２−ジクロロエタン（２ｍｌ）およびＭｅＯＨ（０．５ｍｌ）中、６−（４−アミノピペリジン−１−イル）−７，９−ジヒドロプリン−８−オン（実施例４Ｂ、０．０４５ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、フェニルアセトアルデヒド（０．０２５ｍｌ、０．２０ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．０６５ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）および酢酸（５滴）の混合液を室温で２時間攪拌した。溶液を５ｇのＳＣＸ−ＩＩ酸性樹脂カートリッジに吸収させ、ＭｅＯＨ、次いで１Ｍ  ＮＨ３−ＭｅＯＨで溶出した。塩基性溶出液を濃縮した。分取薄層クロマトグラフィー（ｔ．ｌ．ｃ．）により１％ＮＨ３（水溶液）／９％ＭｅＯＨ／９０％ＣＨ２Ｃｌ２により溶出し、オフホワイトの固形物として生成物を得た（０．００７ｇ、１０％）。ＬＣ／ＭＳ：（ＬＣＴ）Ｒｔ３．６２［Ｍ＋Ｈ］＋３３９
１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．３４−１．４０（２Ｈ，ｍ）、１．９２−１．９７（２Ｈ，ｍ）、２．６１−３．００（７Ｈ，ｍ）、４．２０−４．２５（２Ｈ，ｍ）、７．１１−７．２４（５Ｈ，ｍ）、８．０１（１Ｈ，ｓ）
【０４８３】
（実施例９）
６−［４−（２−クロロベンジルアミノ）ピペリジン−１−イル］−７，９−ジヒドロプリン−８−オン
【化４８】
0005606734.tif 000050
【０４８４】
実施例８の方法に従い、但しフェニルアセトアルデヒドの代わりに２−クロロベンズアルデヒドを用いて、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：（ＬＣＴ）Ｒｔ３．６５［Ｍ＋Ｈ］＋３５９，３６１
１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．３０−１．４６（２Ｈ，ｍ）、１．９５−２．００（２Ｈ，ｍ）、２．７０−２．７９（１Ｈ，ｍ）、２．９２−３．０１（２Ｈ，ｍ）、３．８８（２Ｈ，ｓ）、４．１８−４．２３（２Ｈ，ｍ）、７．１４−７．４１（４Ｈ，ｍ）、８．００（１Ｈ，ｓ）
【０４８５】
（実施例１０）
６−［４−（３−クロロベンジルアミノ）ピペリジン−１−イル］−７，９−ジヒドロプリン−８−オン
【化４９】
0005606734.tif 000051
【０４８６】
実施例８の方法に従い、但しフェニルアセトアルデヒドの代わりに３−クロロベンズアルデヒドを用いて、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：（ＬＣＴ）Ｒｔ３．７７［Ｍ＋Ｈ］＋３５９，３６１
１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．１９−１．４４（２Ｈ，ｍ）、１．８１−１．９６（２Ｈ，ｍ）、２．６１−２．７６（１Ｈ，ｍ）、２．２９−３．００（２Ｈ，ｍ）、４．７４（２Ｈ，ｓ）、４．１７−４．２３（２Ｈ，ｍ）、７．１５−７．２７（３Ｈ，ｍ）、７．３３（１Ｈ，ｓ）、８．００（１Ｈ，ｓ）
【０４８７】
（実施例１１）
１−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イルアミン
１１Ａ．［１−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル〕カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
【化５０】
0005606734.tif 000052
【０４８８】
エタノール（２ｍｌ）中、４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９５７、７９、６４０７〜６４１３）（５９ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（１００μｌ、０．７２ｍｍｏｌ）および４−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ）ピペリジン（１３４ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を８０℃で３時間加熱し、次いで室温まで冷却した。溶液を蒸発乾固し、残渣を再結晶化（イソプロパノール）により精製して、生成物を得た（３２ｍｇ、収率２６％）。
【０４８９】
１１Ｂ．１−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イルアミン
【化５１】
0005606734.tif 000053
【０４９０】
［１−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル〕カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（２８ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）にＨＣｌ（１ｍｌ、ジオキサン中４Ｍ溶液、４ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を室温で１時間攪拌し、次いでジエチルエーテル（４ｍｌ）により希釈した。エーテル層を除去し、固形物をさらにジエチルエーテル（２ｍｌ）で洗浄した。エーテル層を再び除去し、得られた固形物を高真空下で乾燥して、所望生成物を得た（３４ｍｇ）。この物質をメタノールに溶解し、酸性樹脂ＳＣＸ−２カートリッジに載せ、メタノール中アンモニアによりカートリッジから溶出して、遊離塩基を取り出した。ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ０．８６［Ｍ＋Ｈ］＋２１９
【０４９１】
（実施例１２）
１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イルアミン
１２Ａ．６−アミノ−５−（２，２−ジエトキシエチル）−２−メルカプトピリミジン−４−オール
【化５２】
0005606734.tif 000054
【０４９２】
エタノール（２００ｍｌ）にナトリウム（２．０５ｇ、８９ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。ナトリウム金属が完全に溶解するまで溶液を攪拌した。次いで２−シアノ−４，４−ジエトキシ酪酸エチルエステル（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９６０、１３１〜１３８）（９．２９２ｇ、４０．５ｍｍｏｌ）をエタノール（５０ｍｌ）中の溶液として添加し、次いでチオ尿素（３．０８ｇ、４０．４ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を８５℃において１８時間加熱し、次いで室温まで冷却した。溶液を濃縮し、飽和塩化アンモニウム水溶液（１５０ｍｌ）を添加した。混合液を室温で１８時間攪拌し、その後で固形物を濾取し、水（２０ｍｌ）で洗浄して、生成物を得た（３．３７６ｇ、３６％）。
【０４９３】
１２Ｂ．６−アミノ−５−（２，２−ジエトキシエチル）ピリミジン−４−オール
【化５３】
0005606734.tif 000055
【０４９４】
水（５０ｍｌ）中６−アミノ−５−（２，２−ジエトキシエチル）−２−メルカプトピリミジン−４−オール（１．１９ｇ、４．６ｍｍｏｌ）の懸濁液にラネーニッケル（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｒａｎｅｙ２８００ニッケル、４．８ｍｌ）を添加した。混合液を１時間加熱還流し、次いで熱溶液をセライトにより濾過した。ニッケル残渣をさらに水（１００ｍｌ）で洗浄し、これらの洗液をセライト（登録商標）により濾過した。水性濾液を蒸発乾固して、標題生成物を得た（０．７４７ｇ、７１％）。
【０４９５】
１２Ｃ．７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
【化５４】
0005606734.tif 000056
【０４９６】
この化合物を、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９６０、１３１〜１３８に記載のように製造した。
【０４９７】
１２Ｄ．４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【化５５】
0005606734.tif 000057
【０４９８】
７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール（０．４２５ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）にオキシ塩化リン（４ｍｌ）を添加した。混合液を９０分間加熱還流し、次いで室温まで冷却した。溶液を砕氷上に注ぎ、クロロホルム（３×５０ｍｌ）および酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出した。次いで抽出液を乾燥および濃縮し、得られた残渣を熱酢酸エチル（２００ｍｌ）により粉状化して、標題化合物を得た（０．２０４ｇ、４２％）。
【０４９９】
１２Ｅ．［１−（７Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
【化５６】
0005606734.tif 000058
【０５００】
エタノール（１ｍｌ）中、４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（７４ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（２００μｌ、１．４３ｍｍｏｌ）および４−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノピペリジン（１０６ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を８０℃で４時間加熱し、次いで室温まで冷却した。沈殿物を濾取し、エタノール（２ｍｌ）により洗浄し、次いで真空下で乾燥して、生成物を得た（５７ｍｇ，３６％）。ＬＣ／ＭＳ（ＬＣＴ）Ｒｔ４．５７［Ｍ＋Ｈ］＋３１８
【０５０１】
１２Ｆ．１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イルアミン
【化５７】
0005606734.tif 000059
【０５０２】
［１−（７Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（５７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）にＨＣｌ（１ｍｌ、ジオキサン中４Ｍ溶液、４ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で１時間攪拌し、次いでジエチルエーテル（４ｍｌ）を添加した。エーテル層を除去し、固形物をさらにエーテル（４ｍｌ）により粉状化し、乾燥した（生成物の質量２７ｍｇ）。生成物の一部をメタノールに溶解し、酸性樹脂ＳＣＸ−２カートリッジに吸収し、遊離塩基をメタノール中１Ｍアンモニアにより溶出した。ＬＣ／ＭＳ（ＬＣＴ）Ｒｔ０．８１［Ｍ＋Ｈ］＋２１８
【０５０３】
（実施例１３）
１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イルアミン
１３Ａ．１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−オキシド
【化５８】
0005606734.tif 000060
【０５０４】
ＤＭＥ（６０ｍｌ）中の７−アザインドール（３．０４ｇ，２５ｍｍｏｌ）の溶液に７７％ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（６．８ｇ，１２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた黄色溶液を室温で１．５時間攪拌したところ、その際に生成物が沈殿した。混合液を濾過し、固形物をジエチルエーテルで洗浄して、７−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニウムｍ−クロロベンゾエート（３．９ｇ、１３．３ｍｍｏｌ，５３％）を得た。水（３５ｍｌ）中７−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニウムｍ−クロロベンゾエート（３．９ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）の懸濁液を炭酸カリウムの飽和水溶液によりｐＨ１１に塩基性化した。１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−オキシドが沈殿し始めた。混合液を冷蔵庫に一晩入れたところ、さらに沈殿が生じた。固形物を濾過し、ヘキサンおよびジエチルエーテルで洗浄して、白色固形物として所要のオキシドを得た（１．３５ｇ、１０ｍｍｏｌ，４０％）。ＬＣ／ＭＳ（ＬＣＴ）Ｒｔ２．６０［Ｍ＋Ｈ］＋１３５
【０５０５】
１３Ｂ．４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
【化５９】
0005606734.tif 000061
【０５０６】
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−オキシド（１．３５ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化リン（７．６ｍｌ）の混合液を６時間還流した。反応混合液を室温まで冷却後、氷（９０ｍｌ）を添加し、混合液を炭酸カリウムの飽和水溶液によりｐＨ９に塩基性化した。褐色を帯びた固形物を濾過し、水、ヘキサン、およびジエチルエーテルで洗浄した（５４７ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ、３６％）。ＬＣ／ＭＳ（ＬＣＴ）Ｒｔ５．７４［Ｍ＋Ｈ］＋１５３、１５５
【０５０７】
１３Ｃ．［１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
【化６０】
0005606734.tif 000062
【０５０８】
４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、４−Ｎ−（Ｂｏｃ−アミノ）ピペリジン（４５３ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）、およびＮ−メチルピロリジノン（０．２ｍｌ）の混合物を１６０℃で１時間マイクロ波処理した。溶液をメタノールで希釈し、ＳＣＸ酸性樹脂カートリッジにより最初にメタノール、次いでメタノール中３Ｍアンモニア溶液で溶出して精製した。粗生成物をフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン中８％メタノールで溶出してさらに精製し、所要の化合物を得た（５６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、２８％）。ＬＣ／ＭＳ（ＬＣＴ）Ｒｔ４．６４［Ｍ＋Ｈ］＋３１７
【０５０９】
１３Ｄ．１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イルアミン
【化６１】
0005606734.tif 000063
【０５１０】
トリフルオロ酢酸（１ｍｌ）をジクロロメタン（１ｍｌ）中、［１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（１９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の溶液に滴下し、攪拌し、氷上で冷却した。２．５時間後、溶媒を真空下で濃縮し、粗生成物を塩基性樹脂ＮＨ２カートリッジ（２ｇ、１５ｍｌ）上でメタノールで溶出して精製し、所要の化合物を得た（１２．５ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ、９６％）。ＬＣ／ＭＳ（ＬＣＴ）Ｒｔ０．９５［Ｍ＋Ｈ］＋２１７
【０５１１】
（実施例１４）
Ｃ−［４−（４−クロロフェニル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］メチルアミン
１４Ａ．４−（４−クロロフェニル）−４−シアノピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
【化６２】
0005606734.tif 000064
【０５１２】
４−クロロフェニルアセトニトリルをＤＭＦ中、３当量の水素化ナトリウムおよび１当量のＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−ビス（２−クロロエチル）アミンと、まず室温で、次いで６０℃で反応させ、後処理後にＮ−保護ピペリジンニトリル標題化合物を得た。
【０５１３】
１４Ｂ．４−アミノメチル−４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
【化６３】
0005606734.tif 000065
【０５１４】
エタノール（２０ｍｌ）中、４−（４−クロロフェニル）−４−シアノピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（０．３５５ｇ，１．１０７ｍｍｏｌ）の溶液に室温でラネーニッケル（Ｒａｎｅｙ  Ｎｉｃｋｅｌ  ２８００、１ｍｌ）を添加し、懸濁液を１気圧の水素下で２０時間攪拌した。懸濁液をセライト濾過し、濾液を濃縮して、油状物としてアミンを得た（０．２５８ｇ、６９％）。ＬＣ／ＭＳ：（ＬＣＴ）Ｒｔ５．０２［Ｍ−Ｂｕｔ−ＮＨ２］＋３２４
【０５１５】
１４Ｃ．Ｃ−［４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−イル］メチルアミン塩酸塩
【化６４】
0005606734.tif 000066
【０５１６】
メタノール（１０ｍｌ）中、４−アミノメチル−４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（０．２５８ｇ、０．７９４ｍｍｏｌ）の溶液に室温において２Ｍ塩酸（１０ｍｌ）を添加した。１８時間後に溶液を濃縮乾固し、白色発泡体としてアミン塩を得た（０．２３２ｇ、９８％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ２．１０−２．２２（２Ｈ，ｍ）、２．６０−２．６６（２Ｈ，ｍ）、２．９２−３．０２（２Ｈ，ｍ）、３．２４（２Ｈ，ｓ）、３．３７−３．４６（２Ｈ，ｍ）、７．５１−７．５９（４Ｈ，ｍ）
【０５１７】
１４Ｄ．Ｃ−［４−（４−クロロフェニル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］メチルアミン
【化６５】
0005606734.tif 000067
【０５１８】
ｎ−ブタノール（２ｍｌ）中、Ｃ−［４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−イル］メチルアミン塩酸塩（０．０６０ｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）、４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（０．０３１ｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１４ｍｌ、１．００８ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃で２日間加熱した。反応混合液を蒸発乾固し、ＭｅＯＨ、次いでＭｅＯＨ中１Ｍ ＮＨ３で溶出するＳＣＸ−ＩＩ酸性樹脂による固相抽出により精製し、粗アミンを得た。シリカカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１５％〜２０％メタノール）による精製により、オフホワイトの発泡体固形物を得た（０．０１８ｇ、２６％）。ＬＣ／ＭＳ（ＬＣＴ）：Ｒｔ３．６０［Ｍ＋Ｈ］＋３４１
１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．８７−１．９８（２Ｈ，ｍ）、２．３３−２．４３（２Ｈ，ｍ）、２．８２（２Ｈ，ｓ）、３．４５−３．５５（２Ｈ，ｍ）、４．４３−４．４６（２Ｈ，ｍ）、６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ）、７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ）、７．４４−７．５２（４Ｈ，ｍ）、８．１３（１Ｈ，ｓ）
【０５１９】
（実施例１５）
Ｃ−［４−（４−クロロフェニル）−１−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−イル］メチルアミン
【化６６】
0005606734.tif 000068
【０５２０】
実施例１４Ｃの生成物を、例２の方法と法と同様の方法に従い、６−クロロプリンと反応させて、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：（ＬＣＴ）Ｒｔ３．９１［Ｍ＋Ｈ］＋３４２
１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．８５−１．９５（２Ｈ，ｍ）、３．３１−２．４６（２Ｈ，ｍ）、２．８３（２Ｈ，ｓ）、３．５７−３．７０（２Ｈ，ｍ）、４．８５−５．００（２Ｈ，ｍ）、７．４５−７．５７（４Ｈ，ｍ）、８．０１（１Ｈ，ｓ）、８．２０（１Ｈ，ｓ）
【０５２１】
（実施例１６）
４−ベンジル−１−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−イルアミン
１６Ａ．４−ベンジルピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔ−ブチルエステル４−メチルエステル
【化６７】
0005606734.tif 000069
【０５２２】
ＴＨＦ（４０ｍｌ）中、イソプロピルアミンの溶液（１．３４ｍｌ、９．５５９ｍｍｏｌ）に０℃でｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中、２．５Ｍ溶液３．６５ｍｌ、９．１２５ｍｍｏｌ）を添加した。得られたＬＤＡ溶液をＴＨＦ（４０ｍｌ）およびＨＭＰＡ（８ｍｌ）中、ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔ−ブチルエステル４−メチルエステル（２．１１ｇ、８．６９０ｍｍｏｌ）の溶液に−７８℃においてカニューレを通して添加し、攪拌を１時間続けた。次いでＴＨＦ（５ｍｌ）中臭化ベンジル（１．１９ｍｌ、９．９９４ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を２時間かけて室温まで加温した。１８時間攪拌後、飽和水性塩化アンモニウム（２００ｍｌ）を添加し、水相をジエチルエーテル（２×１００ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮乾固した。シリカカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０．５％メタノール）による精製により、油状物としてエステルを得た（１．８１６ｇ、６３％）。ＬＣ／ＭＳ：（ＬＣＴ）Ｒｔ７．６７［Ｍ＋Ｈ］＋３３３
【０５２３】
１６Ｂ．４−ベンジルピペリジン−１，４−ジカルボン酸モノ−ｔ−ブチルエステル
【化６８】
0005606734.tif 000070
【０５２４】
ジオキサン（２４ｍｌ）、メタノール（１２ｍｌ）、および水（１２ｍｌ）中、４−ベンジルピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔ−ブチルエステル４−メチルエステル（１．７７２ｇ、５．３１５ｍｍｏｌ）の溶液に室温で水酸化リチウム一水和物（４．４６０ｇ、１０６．２９２ｍｍｏｌ）を添加した。５０℃で２日間攪拌後、２Ｍ ＨＣｌを用いて溶液をｐＨ６に酸性化し、得られた白色沈殿物をジエチルエーテル（２×１００ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固して、白色固形物として酸を得た（１．４７７ｇ、８７％）。ＬＣ／ＭＳ（ＬＣＴ）：Ｒｔ７．３７［Ｍ＋Ｈ］＋３１９
【０５２５】
１６Ｃ．４−ベンジル−１−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−イルアミン
【化６９】
0005606734.tif 000071
【０５２６】
ＴＨＦ（４６ｍｌ）中、酸（１．４６７ｇ、４．５９３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．２８ｍｌ、９．１８６ｍｍｏｌ）の混合液に−１５℃でイソブチルクロロホルメート（０．９０１ｍｌ、６．８９０ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後に水（１０ｍｌ）中アジ化ナトリウム（０．５９７ｇ、９．１８６ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、溶液を室温まで一晩加温した。水（１００ｍｌ）を添加し、水相をジエチルエーテル（３×５０ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。トルエン（１００ｍｌ）を添加し、全容量を約９０ｍｌに減らした。得られた溶液を９０℃まで２時間加温し、次いで冷却し、１０％塩酸（７０ｍｌ）に添加した。二相混合液を９０℃まで２４時間加温した。有機相を分離し、濃縮乾固して、粗アミン塩（８８３ｍｇ）を得て、これをそれ以上の精製なしで使用した。
【０５２７】
ｎ−ブタノール（１．７ｍｌ）中、アミン塩の一部（０．０４４ｇ、０．１６８０ｍｍｏｌ）、６−クロロプリン（０．０２６ｇ、０．１６８０ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．１１７ｍｌ、０．８３９９ｍｍｏｌ）を１００℃に２４時間加熱した。混合液を濃縮乾固し、次いでメタノール（５ｍｌ）で洗浄し、得られた固形物をメタノール中２Ｍ ＮＨ３に溶解し、−ＮＨ２Ｉｓｏｌｕｔｅカラム（２ｇ）に通した。濾液の濃縮により固形物としてアミンを得た（０．０３７ｇ、アミン塩から７１％）。ＬＣ／ＭＳ（ＬＣＴ）：Ｒｔ３．８９［Ｍ＋Ｈ］＋３０８
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ１．５１−１．７８（４Ｈ，ｍ）、２．８８（２Ｈ，ｓ）、３．９７−４．２１（４Ｈ，ｍ）、７．２５−７．４０（５Ｈ，ｍ）、８．１２（１Ｈ，ｓ）、８．２０（１Ｈ，ｓ）
【０５２８】
（実施例１７）
４−（４−クロロベンジル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イルアミン
【化７０】
0005606734.tif 000072
【０５２９】
１７Ａ．４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔ−ブチルエステル４−メチルエステル
ＴＨＦ（１１０ｍｌ）中、イソプロピルアミン（３．７１ｍｌ、２６．４５ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中、２．５Ｍ溶液１０．１ｍｌ、２５．２５ｍｍｏｌ）を添加した。得られたＬＤＡ溶液をＴＨＦ（１１０ｍｌ）およびＨＭＰＡ（２０ｍｌ）中、ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔ−ブチルエステル４−メチルエステル（５．８５ｇ、２４．０４ｍｍｏｌ）の溶液に−７８℃でカニューレを通して添加し、攪拌を１時間続けた。ＴＨＦ（２０ｍｌ）中、４−クロロベンジルクロリド（６．４ｍｌ、５０．４９ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を２時間かけて室温まで加温した。１８時間攪拌後、飽和水性塩化アンモニウム（５００ｍｌ）を加え、水相をジエチルエーテル（２×２００ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮乾固した。シリカカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０．５％メタノール）による精製により、油状物としてエステルを得た（３．０３ｇ、３４％）。ＬＣ−ＭＳ（ＬＣＴ１）ｍ／ｚ３９０［Ｍ＋Ｎａ＋］、Ｒｔ８．０２分
【０５３０】
１７Ｂ．４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸モノ−ｔ−ブチルエステル
ジオキサン（２０ｍｌ）、メタノール（１０ｍｌ）、および水（１０ｍｌ）中、４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔ−ブチルエステル４−メチルエステル（１．５１５ｇ、４．１１７ｍｍｏｌ）の溶液に室温で水酸化リチウム一水和物（３．４５５ｇ、８２．３４１ｍｍｏｌ）を添加した。５０℃で２日間攪拌後、溶液を２Ｍ ＨＣｌでｐＨ６に酸性化し、得られた白色沈殿物をジエチルエーテル（２×１００ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固して、白色固形物として酸を得た（１．４６０ｇ、１００％）。ＬＣ−ＭＳ（ＬＣＴ）ｍ／ｚ３７６［Ｍ＋Ｎａ＋］、Ｒｔ７．６２分
【０５３１】
１７Ｃ．４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−４−イルアミン
ＴＨＦ（４１ｍｌ）中、酸（１．４６ｇ、４．１２６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．１５ｍｌ、８．２５２ｍｍｏｌ）の混合液に−１５℃でイソブチルクロロホルメート（０．８１２ｍｌ、６．１８９ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後に水（１０ｍｌ）中アジ化ナトリウム（０．５３６ｇ、８．２５２ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、溶液を室温まで一晩加温した。水（１００ｍｌ）を加え、水相をジエチルエーテル（３×５０ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。トルエン（１００ｍｌ）を添加し、全容量を約９０ｍｌに減らした。得られた溶液を９０℃まで２時間加温し、次いで冷却し、１０％塩酸（７０ｍｌ）に添加した。二相混合液を９０℃まで２４時間加温した。有機相を分離し、濃縮乾固して、粗アミン塩（１．１０９ｇ）を得た。
【０５３２】
粗アミン塩を２Ｍ ＮａＯＨ（２０ｍｌ）に溶解し、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（１．６１ｇ、７．３９１ｍｍｏｌ）を添加した。２日後、水相をジエチルエーテル（２×５０ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせ、１Ｍ ＨＣｌ（２０ｍｌ）、飽和重炭酸ナトリウム（２０ｍｌ）および塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５０％ジエチルエーテル）による精製で二重Ｂｏｃ保護アミン（０．６８５ｇ）を得、次いでこれをジオキサン（１０ｍｌ）およびメタノール（１０ｍｌ）中４Ｍ ＨＣｌと室温で２日間攪拌することにより脱保護した。濃縮により二塩酸塩として所望のアミンを得た（０．４９２ｇ、酸から４０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ７．４８−７．４４（ｍ，２Ｈ）、７．３５−７．３２（ｍ，２Ｈ）、３．５３−３．４７（４Ｈ，ｍ）、３．２１（ｓ，２Ｈ）、２．１８−２．１３（４Ｈ，ｍ）
【０５３３】
１７Ｄ．４−（４−クロロベンジル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イルアミン
ｎ−ブタノール（２．０ｍｌ）中、４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−４−イルアミン塩酸塩（０．０６０ｇ、０．２０１６ｍｍｏｌ）、４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（０．０３１ｇ、０．２０１６ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．１４０ｍｌ、１．００７９ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃まで２４時間加熱した。濃縮と分取シリカＴＬＣによる精製により白色固形物を得た（０．０３４ｇ、４９％）。ＬＣ−ＭＳ（ＬＣＴ）ｍ／ｚ３４２［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｒｔ３．２５分
１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．５３−１．９４（４Ｈ，ｍ）、２．８１（２Ｈ，ｓ）、３．７５−３．９０（２Ｈ，ｍ）、４．２１−４．４１（２Ｈ，ｍ）、６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ）、７．１３（１Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ）、７．２７−７．３６（４Ｈ，ｍ）、８．１４（１Ｈ，ｓ）
【０５３４】
（実施例１８）
４−（４−クロロベンジル）−１−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−イルアミン
【化７１】
0005606734.tif 000073
【０５３５】
４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの代わりに６−クロロプリンを用いて、実施例１７に記載されたように標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ（ＬＣＴ）ｍ／ｚ３４３［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｒｔ４．０２分
１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．４０−１．７４（４Ｈ，ｍ）、２．６８（２Ｈ，ｓ）、３．７９−３．８９（２Ｈ，ｍ）、４．５９−４．７７（２Ｈ，ｍ）、７．１０−７．２３（４Ｈ，ｍ）、７．８９（１Ｈ，ｓ）、８．０８（１Ｈ，ｓ）
【０５３６】
（実施例１９）
Ｃ−［４−（４−クロロベンジル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］メチルアミン
【化７２】
0005606734.tif 000074
【０５３７】
１９Ａ．４−（４−クロロベンジル）−４−シアノピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
ＴＨＦ（３０ｍｌ）中、イソプロピルアミン（１．５３ｍｌ、１０．９４ｍｍｏｌ）の溶液に−７８℃でｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中、２．５Ｍ溶液４．３８ｍｌ、１０．９３８ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、ＴＨＦ（１２ｍｌ）中４−シアノピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの溶液を添加した。さらに１時間後、ＴＨＦ（５ｍｌ）中４−クロロベンジルクロリド（１．８４ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、溶液を１５時間かけて室温まで加温した。水（１５０ｍｌ）を添加し、水相をジエチルエーテル（１５０ｍｌ）で抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、粗固形物を得、これを２バッチでジエチルエーテル／ヘキサンから再結晶化により精製して、白色固形物として生成物を得た（２．６５０ｇ、８３％）。ＬＣ−ＭＳ（ＬＣＴ２）ｍ／ｚ３５７［Ｍ＋Ｎａ＋］、２３５［Ｍ−Ｂｏｃ］＋、Ｒｔ８．０２分
【０５３８】
１９Ｂ．Ｃ−［４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル］メチルアミン
メタノール（３ｍｌ）中、４−（４−クロロベンジル）−４−シアノピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（０．５００ｇ、１．４９３ｍｍｏｌ）の溶液にジオキサン（１０ｍｌ）中４Ｍ ＨＣｌを添加した。１９時間攪拌後、溶液を濃縮して、塩酸塩として脱保護アミンを得た（０．４０５ｇ）。
【０５３９】
アミン塩を室温においてＴＨＦ中、１Ｍ ＢＨ３・ＴＨＦ（１５ｍｌ、１５ｍｍｏｌ）に溶解し、２日間攪拌した。反応をメタノール（１０ｍｌ）により停止し、濃縮し、メタノール（１０ｍｌ）、およびジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（２０ｍｌ）に再溶解し、得られた溶液を６時間還流した。濃縮と、ＳＣＸ−２Ｉｓｏｌｕｔｅカラム（５ｇ）で１Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨにより溶出する精製により、所望のアミンを得、これを２ＭＨＣｌ水溶液（６ｍｌ）およびメタノール（６ｍｌ）に溶解して二塩酸塩に変換し、次いで濃縮して、白色固形物として生成物を得た（０．２８５ｇ、６１％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）−遊離アミン−δ７．３１−７．２８（ｍ，２Ｈ）、７．２０−７．１７（ｍ，２Ｈ）、２．９４−２．７５（ｍ，４Ｈ）、２．７０（ｓ，２Ｈ）、２．５２（ｓ，２Ｈ）、１．４５−１．４１（ｍ，４Ｈ）
【０５４０】
１９Ｃ．Ｃ−［４−（４−クロロベンジル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］メチルアミン
ｎ−ブタノール（２．０ｍｌ）中、Ｃ−［４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル］メチルアミン塩酸塩（０．０６３ｇ、０．２０１６ｍｍｏｌ）、４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（０．０３１ｇ、０．２０１６ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．１４０ｍｌ、１．００７９ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃まで２４時間加熱した。濃縮および、１Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶出するＳＣＸ−２Ｉｓｏｌｕｔｅカラム（２ｇ）、次いでシリカカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１５％メタノール）による精製により、白色固形物を得た（０．０４０ｇ、５６％）。ＬＣ−ＭＳ（ＬＣＴ２）ｍ／ｚ３５６［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｒｔ２．９７分
１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．６１（４Ｈ，ｂｒ ｓ）、２．６２（２Ｈ，ｓ）、２．７９（２Ｈ，ｓ）、３．９０−３．９４（２Ｈ，ｍ）、４．０５−４．０８（２Ｈ，ｍ）、６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ）、７．１２（Ｊ＝３Ｈｚ）、７．２２−７．３２（４Ｈ，ｍ）、８．１３（１Ｈ，ｓ）
【０５４１】
（実施例２０）
６−［４−アミノメチル−４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル］−７，９−ジヒドロプリン−８−オン
【化７３】
0005606734.tif 000075
【０５４２】
４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの代わりに６−クロロ−８−オキソプリンを用いて、実施例１４に記載のように標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ（ＬＣＴ）ｍ／ｚ３５９［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｒｔ４．０９分
１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．８４−１．９８（２Ｈ，ｍ）、２．３０−２．４２（２Ｈ，ｍ）、２．８２（２Ｈ，ｓ）、３．２４−３．４０（２Ｈ，ｍ）、３．９４−４．１０（２Ｈ，ｍ）、７．４２−７．４９（４Ｈ，ｍ）、８．１１（１Ｈ，ｓ）
【０５４３】
（実施例２１）
Ｃ−［４−（４−クロロフェニル）−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］メチルアミン
【化７４】
0005606734.tif 000076
【０５４４】
４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの代わりに４−クロロ−７−アザインドールを用い、溶媒としてＮＭＰおよび１５５℃でマイクロ波加熱により、実施例１４と同様に標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ（ＬＣＴ２）ｍ／ｚ３４１［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｒｔ２．８５分
１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．９８−２．１３（２Ｈ，ｍ）、２．３７−２．４９（２Ｈ，ｍ）、２．８４（２Ｈ，ｓ）、３．１８−３．２８（２Ｈ，ｍ）、３．７６−３．９０（２Ｈ，ｍ）、６．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）、６．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）、７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）、７．４２−７．５１（４Ｈ，ｍ）、７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）
【０５４５】
（実施例２２）
６−［４−アミノメチル−４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル］−７−エチル−７，９−ジヒドロプリン−８−オン
【化７５】
0005606734.tif 000077
【０５４６】
２２Ａ．エチル（４，６−ジクロロピリミジン−５−イル）アミン
水素化ナトリウム（５５％、０．１７ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（３ｍｌ）中の（４，６−ジクロロピリミジン−５−イル）アミン（０．６１ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）およびヨウ化エチル（０．３０ｍｌ、３．８ｍｍｏｌ）の溶液に一度に添加した。懸濁液を１８時間攪拌し、次いで飽和水性塩化アンモニウム（５ｍｌ）および水（２０ｍｌ）で希釈した。混合液をジエチルエーテル（３０ｍｌ）で抽出し、抽出液を乾燥、濾過、および濃縮した。シリカフラッシュカラムクロマトグラフィーにより１０％酢酸エチル−ヘキサンで溶出して、エチル（４，６−ジクロロピリミジン−５−イル）アミンを得た（０．３２１ｇ、１．６７ｍｍｏｌ、４５％）。ＬＣ−ＭＳ（ＬＣＴ２）ｍ／ｚ１９２、１９４［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｒｔ６．０７分
【０５４７】
２２Ｂ．Ｎ５−エチル−６−クロロピリミジン−４，５−ジアミン
エタノール（３ｍｌ）中、エチル（４，６−ジクロロピリミジン−５−イル）アミン（０．３１ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）および濃縮アンモニア水溶液（１０ｍｌ）の懸濁液を密封管中において１００℃まで１６時間加熱した。溶液を冷却し、蒸発乾固した。残渣を酢酸エチル（２０ｍｌ）と希塩水（１０ｍｌ）とに分離した。有機層を乾燥、濾過、および濃縮して、ロウ状固形物としてＮ５−エチル−６−クロロピリミジン−４，５−ジアミンを得た（０．２１４ｇ、１．２４ｍｍｏｌ、７７％）。ＬＣ−ＭＳ（ＬＣＴ２）ｍ／ｚ１７３，１７５［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｒｔ３．９７
【０５４８】
２２Ｃ．７−エチル−６−クロロ−７，９−ジヒドロプリン−８−オン
１，４−ジオキサン（５ｍｌ）中、Ｎ５−エチル−６−クロロピリミジン−４，５−ジアミン（０．２１ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）および１，１−カルボニルジイミダゾール（０．４０ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）の溶液を脱気し、窒素洗浄し、窒素下で２２時間還流した。溶液を冷却し、酢酸エチル（１５ｍｌ）、１Ｍ塩酸（１０ｍｌ）、および塩水（５ｍｌ）とに分離した。有機層を乾燥、濾過、および濃縮して、黄色固形物として７−エチル−６−クロロ−７，９−ジヒドロプリン−８−オンを得た（０．１４６ｇ，０．７３５ｍｍｏｌ，６０％）。ＬＣ−ＭＳ（ＬＣＴ２）ｍ／ｚ１９９、２０１［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｒｔ４．６２分
【０５４９】
２２Ｄ．６−［４−アミノメチル−４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル］−７−エチル−７，９−ジヒドロプリン−８−オン
ｎ−ブタノール（０．５ｍｌ）中、７−ベンジル−６−クロロ−７，９−ジヒドロプリン−８−オン（０．０１５ｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、Ｃ−［４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−イル］メチルアミン二塩酸塩（０．０２５ｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．１１ｍｌ、０．８５ｍｍｏｌ）の溶液をマイクロ波反応器中１５０℃で３時間加熱した。冷却した混合液を酢酸エチル（３０ｍｌ）と水（５ｍｌ）とに分離し、有機層を乾燥、濾過、および濃縮した。ＳＣＸ−ＩＩ酸性樹脂でメタノール、次いで１Ｍアンモニア／メタノールで溶出して精製し、クリーム色の固形物として６−［４−アミノメチル−４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル］−７−エチル−７，９−ジヒドロプリン−８−オンを得た（０．０１６ｇ、０．０４１ｍｍｏｌ、５６％）。ＬＣ−ＭＳ（ＬＣＴ２）ｍ／ｚ３８７［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｒｔ４．１８分
【０５５０】
（実施例２３）
Ｃ−［４−（４−クロロベンジル）−１−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−イル］メチルアミン
【化７６】
0005606734.tif 000078
【０５５１】
４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの代わりに６−クロロプリンを用いて、例１９に記載のように標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ（ＬＣＴ２）ｍ／ｚ３５７［〔Ｍ＋Ｈ＋］、Ｒｔ４．０７分
１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．５７−１．６２（４Ｈ，ｍ）、２．６４（２Ｈ，ｓ）、２．８２（２Ｈ，ｓ）、４．２０−４．２８（２Ｈ，ｍ）、４．３９−４．４７（２Ｈ，ｍ）、７．２１−７．３３（４Ｈ，ｍ）、７．９８（１Ｈ，ｓ）、８．１８（２Ｈ，ｓ）
【０５５２】
（実施例２４）
４−（４−クロロフェニル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボニトリル
【化７７】
0005606734.tif 000079
【０５５３】
２４Ａ．４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−カルボニトリル
メタノール（５ｍｌ）中、４−（４−クロロフェニル）−４−シアノピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１．０００ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）の溶液に室温でジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（１５ｍｌ）を添加した。２０時間攪拌後、溶液を濃縮して、塩酸塩として脱保護アミンを得た（０．７８５ｇ、９８％）。ＬＣ−ＭＳ（ＬＣＴ２）ｍ／ｚ２２１［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｒｔ２．８４分
【０５５４】
２４Ｂ．４−（４−クロロフェニル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボニトリル
ｎ−ブタノール（２．０ｍｌ）中、４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−カルボニトリル塩酸塩（０．０５５ｇ、０．２１５５ｍｍｏｌ）、４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（０．０３３ｇ、０．２１５５ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．１５０ｍｌ、１．０７７５ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃まで２日間加熱した。濃縮とメタノール（３ｍｌ）での粉状化とにより、白色固形物を得た（０．０５８ｇ，８０％）。ＬＣ−ＭＳ（ＬＣＴ２）ｍ／ｚ３３８［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｒｔ６．１７分
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ２．０３−２．１５（２Ｈ，ｍ）、２．２６−２．３１（２Ｈ，ｍ）、３．３６−３．４１（２Ｈ，ｍ）、４．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ）、６．６６−６．６８（１Ｈ，ｍ）、７．２３−７．２５（１Ｈ，ｍ）、７．５０−７．６３（４Ｈ，ｍ）、８．２１（１Ｈ，ｓ）
【０５５５】
（実施例２５）
４−（４−クロロフェニル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イルアミン
【化７８】
0005606734.tif 000080
【０５５６】
２５Ａ．４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸モノ−ｔ−ブチルエステル
６Ｍ ＨＣｌ（２０ｍｌ）中、４−（４−クロロフェニル）−４−シアノピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（０．６８３ｇ、２．１２９ｍｍｏｌ）の溶液を４日間還流した。溶液を冷却し、ＮａＯＨにより塩基性化し、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（０．５５８ｇ、２．５５５ｍｍｏｌ）を添加した。２４時間攪拌後、溶液をジエチルエーテル（２×７５ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせ、塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、濃縮した。シリカカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中５％メタノール）による精製により、白色発泡体として酸を得た（０．３３９ｇ、４７％）。ＬＣ−ＭＳ（ＬＣＴ２）ｍ／ｚ３６２［〔Ｍ＋Ｎａ＋］、Ｒｔ８．１７分
【０５５７】
２５Ｂ．４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−イルアミン
例１７Ｃで記載された方法を用いて標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ７．７４−７．７０（ｍ，２Ｈ）、７．６５−７．６１（ｍ，２Ｈ）、３．６１−３．５２（ｍ，２Ｈ）、３．０７−２．９３（ｍ，４Ｈ）、２．５６−２．４４（ｍ，２Ｈ）
【０５５８】
２５Ｃ．４−（４−クロロフェニル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イルアミン
ｎ−ブタノール（１．０ｍｌ）中、４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−イルアミン塩酸塩（０．０３０ｇ、０．１０５８ｍｍｏｌ）、４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（０．０１６ｇ、０．１０５８ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．０７４ｍｌ、０．５２８９ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃まで２日間加熱した。濃縮および、１Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶出するＳＣＸ−２Ｉｓｏｌｕｔｅカラム（２ｇ）、次いでシリカカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中２０％メタノール）による精製により、白色固形物を得た（０．０２６ｇ、７４％）。ＬＣ−ＭＳ（ＬＣＴ２）ｍ／ｚ３２８［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｒｔ２．５９分
１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．９０−１．９５（２Ｈ，ｍ）、２．１８−２．３４（２Ｈ，ｍ）、３．９３−４．０３（２Ｈ，ｍ）、４．２０−４．２９（２Ｈ，ｍ）、６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ）、７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ）、７．１６−７．５８（４Ｈ，ｍ）、８．１６（１Ｈ，ｓ）
【０５５９】
（実施例２６）
Ｃ−［４−（３−クロロフェニル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］メチルアミン
【化７９】
0005606734.tif 000081
【０５６０】
実施例１４で記載した方法を用いて標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ（ＬＣＴ２）ｍ／ｚ３４２［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｒｔ２．５５分
１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．８６−１．９１（２Ｈ，ｍ）、２．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ）、２．７８（２Ｈ，ｓ）、３．４３−３．５０（２Ｈ，ｍ）、４．２９−４．３３（２Ｈ，ｍ）、６．５９−６．６０（１Ｈ，ｍ）、７．１０−７．１１（１Ｈ，ｍ）、７．２７−７．２９（１Ｈ，ｍ）、７．３６−７．４１（２Ｈ，ｍ）、７．４７（１Ｈ，ｓ）、８．１３（１Ｈ，ｓ）
【０５６１】
（実施例２７）
Ｃ−［４−（３−クロロフェニル）−１−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−イル］メチルアミン
【化８０】
0005606734.tif 000082
【０５６２】
実施例１４および１５で記載された方法を用いて標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ（ＬＣＴ２）ｍ／ｚ３４３［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｒｔ３．６０分
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ１．８１−１．９０（２Ｈ，ｍ）、２．１２−２．１９（２Ｈ，ｍ）、２．７０（２Ｈ，ｓ）、３．３３（２Ｈ，ｂｒ ｓ）、３．５２（２Ｈ，ｂｒ ｓ）、４．６９（２Ｈ，ｂｒ ｓ）、７．２９−７．４５（４Ｈ，ｍ）、８．１０（１Ｈ，ｓ）、８．１９（１Ｈ，ｓ）
【０５６３】
（実施例２８）
Ｃ−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］メチルアミン
【化８１】
0005606734.tif 000083
【０５６４】
実施例１４で記載された方法を用いて標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ（ＬＣＴ２）ｍ／ｚ３７６［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｒｔ３．２９分
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ１．８３−１．９１（２Ｈ，ｍ）、２．１６−２．２５（２Ｈ，ｍ）、２．７８（２Ｈ，ｓ）、３．３９−３．４７（２Ｈ，ｍ）、４．２０−４．２５（２Ｈ，ｍ）、６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ）、７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ）、７．４１−７．４５（１Ｈ，ｍ）、７．５７−７．６５（２Ｈ，ｍ）、８．１３（１Ｈ，ｓ）
【０５６５】
（実施例２９）
Ｃ−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−イル］メチルアミン
【化８２】
0005606734.tif 000084
【０５６６】
実施例１４および１５において記載された方法を用いて標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ（ＬＣＴ２）ｍ／ｚ３７７［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｒｔ４．３７分
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ１．８８−１．９７（２Ｈ，ｍ）、２．２３−２．２８（２Ｈ，ｍ）、３．００（２Ｈ，ｓ）、３．６６（２Ｈ，ｂｒ ｓ）、７．７３（２Ｈ，ｂｒ ｓ）、７．４６−７．５０（１Ｈ，ｍ）、７．５８−７．７３（２Ｈ，ｍ）、８．０９（１Ｈ，ｓ）、８．２１（１Ｈ，ｓ）
【０５６７】
（実施例３０）
Ｃ−［１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−トリフルオロメトキシフェニル）ピペリジン−４−イル］メチルアミン
【化８３】
0005606734.tif 000085
【０５６８】
実施例１４において記載された方法を用いて標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ（ＬＣＴ２）ｍ／ｚ３９２［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｒｔ３．２５分
１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．１７−１．２１（２Ｈ，ｍ）、１．６１−１．６４（２Ｈ，ｍ）、２．０８（２Ｈ，ｓ）、２．７３−２．７８（２Ｈ，ｍ）、３．５９−３．６３（２Ｈ，ｍ）、５．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）、６．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）、６．５９−６．６１（２Ｈ，ｍ）、６．８３−６．８４（２Ｈ，ｍ）、７．３８（１Ｈ，ｓ）
【０５６９】
（実施例３１）
Ｃ−［１−（９Ｈ−プリン−６−イル）−４−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ピペリジン−４−イル］メチルアミン
【化８４】
0005606734.tif 000086
【０５７０】
実施例１４および１５で記載された方法を用いて標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ（ＬＣＴ２）ｍ／ｚ３９３［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｒｔ４．３０分
１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．８８−１．９９（２Ｈ，ｍ）、２．３５−２．４１（２Ｈ，ｍ）、２．８３（２Ｈ，ｓ）、３．６２−３．７１（２Ｈ，ｍ）、４．７９−４．９５（２Ｈ，ｍ）、７．３４−７．５７（２Ｈ，ｍ）、７．５７−７．６６（２Ｈ，ｍ）、７．９９（１Ｈ，ｓ）、８．２０（１Ｈ，ｓ）
【０５７１】
（実施例３２）
Ｃ−［１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチルアミン
【化８５】
0005606734.tif 000087
【０５７２】
実施例１４で記載された方法を用いて標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ（ＬＣＴ２）ｍ／ｚ３７６［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｒｔ３．０７分
１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ １．９３−２．０４（２Ｈ，ｍ）、２．４０−２．４６（２Ｈ，ｍ）、２．８７（２Ｈ，ｓ）、３．４７−３．５８（２Ｈ，ｍ）、４．３６−４．４３（２Ｈ，ｍ）、６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）、７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）、７．６８−７．７７（４Ｈ，ｍ）、８．１３（１Ｈ，ｓ）
【０５７３】
（実施例３３）
Ｃ−［１−（９Ｈ−プリン−６−イル）−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチルアミン
【化８６】
0005606734.tif 000088
【０５７４】
実施例１４および１５で記載された方法を用いて標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ（ＬＣＴ２）ｍ／ｚ３７７［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｒｔ４．１９分
１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．９２−２．０３（２Ｈ，ｍ）、２．４１−２．４６（２Ｈ，ｍ）、２．８７（２Ｈ，ｓ）、３．６２−３．７１（２Ｈ，ｍ）、４．７９−４．８７（２Ｈ，ｍ）、７．６９−７．７８（４Ｈ，ｍ）、８．０２（１Ｈ，ｓ）、８．２１（１Ｈ，ｓ）
【０５７５】
（実施例３４）
Ｃ−［１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチルアミン
【化８７】
0005606734.tif 000089
【０５７６】
実施例１４において記載された方法を用いて標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ（ＬＣＴ２）ｍ／ｚ３７６［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｒｔ２．９０分
１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．９６−２．０７（２Ｈ，ｍ）、２．４０−２．４５（２Ｈ，ｍ）、２．８９（２Ｈ，ｓ）、３．４９−３．５９（２Ｈ，ｍ）、４．３３−４．４２（２Ｈ，ｍ）、６．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）、７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）、７．６１−７．８１（４Ｈ，ｍ）、８．１４（１Ｈ，ｓ）
【０５７７】
（実施例３５）
Ｃ−［１−（９Ｈ−プリン−６−イル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチルアミン
【化８８】
0005606734.tif 000090
【０５７８】
実施例１４および１５で記載された方法を用いて標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ（ＬＣＴ２）ｍ／ｚ３７７［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｒｔ３．９７分
１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．９４−２．０５（２Ｈ，ｍ）、２．３９−２．４４（２Ｈ，ｍ）、２．８９（２Ｈ，ｓ）、３．６５−３．７３（２Ｈ，ｍ）、４．８０−５．１０（２Ｈ，ｍ）、７．５１−７．８１（４Ｈ，ｍ）、８．０２（１Ｈ，ｓ）、８．２１（１Ｈ，ｓ）
【０５７９】
（実施例３６）
Ｃ−［４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］メチルアミン
【化８９】
0005606734.tif 000091
【０５８０】
実施例１４において記載された方法を用いて標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ（ＬＣＴ２）ｍ／ｚ３４４［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｒｔ２．４２分
１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．８８−１．９９（２Ｈ，ｍ）、２．３２−２．３７（２Ｈ，ｍ）、２．８４（２Ｈ，ｓ）、３．４５−３．５７（２Ｈ，ｍ）、４．３４−４．４１（２Ｈ，ｍ）、６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）、７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）、７．３１−７．４７（３Ｈ，ｍ）、８．１４（１Ｈ，ｓ）
【０５８１】
（実施例３７）
Ｃ−［４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−イル］メチルアミン
【化９０】
0005606734.tif 000092
【０５８２】
実施例１４および１５で記載された方法を用いて標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ（ＬＣＴ２）ｍ／ｚ３４５［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｒｔ３．４２分
１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．８７−１．９８（２Ｈ，ｍ）、２．３１−２．３６（２Ｈ，ｍ）、２．８２（２Ｈ，ｓ）、３．６４−３．７２（２Ｈ，ｍ）、４．７９−４．９５（２Ｈ，ｍ）、７．２９−７．４８（３Ｈ，ｍ）、８．０２（１Ｈ，ｓ）、８．２１（１Ｈ，ｓ）
【０５８３】
（実施例３８）
Ｃ−［４−（４−メトキシフェニル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］メチルアミン
【化９１】
0005606734.tif 000093
【０５８４】
実施例１４で記載された方法を用いて標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ（ＬＣＴ２）ｍ／ｚ３３８［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｒｔ２．３７分
１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．８２−１．９３（２Ｈ，ｍ）、２．３６−２．４２（２Ｈ，ｍ）、２．８１（２Ｈ，ｓ）、３．４１−３．５１（２Ｈ，ｍ）、３．８３（３Ｈ，ｓ）、４．３８−４．４５（２Ｈ，ｍ）、６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）、７．００−７．０３（２Ｈ，ｍ）、７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）、７．３９−７．４２（２Ｈ，ｍ）、８．１３（１Ｈ，ｓ）
【０５８５】
（実施例３９）
Ｃ−［４−（４−メトキシフェニル）−１−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−イル］メチルアミン
【化９２】
0005606734.tif 000094
【０５８６】
実施例１４および１５で記載された方法を用いて標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ（ＬＣＴ２）ｍ／ｚ３３９［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｒｔ３．２０分
１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．８１−１．９１（２Ｈ，ｍ）、２．３７−２．４２（２Ｈ，ｍ）、２．７７（２Ｈ，ｓ）、３．５３−３．６３（２Ｈ，ｍ）、３．８４（３Ｈ，ｓ）、４．８０−５．１０（２Ｈ，ｍ）、７．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、８．０１（１Ｈ，ｓ）、８．２０（１Ｈ，ｓ）
【０５８７】
（実施例４０）
Ｃ−［４−（４−ベンジルオキシフェニル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］メチルアミン
【化９３】
0005606734.tif 000095
【０５８８】
実施例１４で記載された方法を用いて標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ（ＬＣＴ２）ｍ／ｚ４１４［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｒｔ３．８７分
１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．８４−１．８９（２Ｈ，ｍ）、２．３６−２．３８（２Ｈ，ｍ）、２．７８（２Ｈ，ｓ）、３．４４−３．４９（２Ｈ，ｍ）、４．３７−４．４０（２Ｈ，ｍ）、５．１１（２Ｈ，ｓ）、６．６２−６．６４（１Ｈ，ｍ）、７．０７−７．１３（３Ｈ，ｍ）、７．３０−７．４６（７Ｈ，ｍ）、８．１２（１Ｈ，ｓ）
【０５８９】
（実施例４１）
Ｃ−［４−（４−ベンジルオキシフェニル）−１−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−イル］メチルアミン
【化９４】
0005606734.tif 000096
【０５９０】
実施例１４および１５で記載された方法を用いて標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ（ＬＣＴ２）ｍ／ｚ４１５［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｒｔ４．８５分
１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ １．８１−１．９１（２Ｈ，ｍ）、２．３７−２．４２（２Ｈ，ｍ）、２．７３（２Ｈ，ｓ）、３．５４−３．６３（２Ｈ，ｍ）、４．８０−５．１０（２Ｈ，ｍ）、５．１３（２Ｈ，ｓ）、７．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７．３２−７．４８（７Ｈ，ｍ）、８．０１（１Ｈ，ｓ）、８．２０（１Ｈ，ｓ）
【０５９１】
（実施例４２）
［４−（４−クロロフェニル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イルメチル］メチルアミン
【化９５】
0005606734.tif 000097
【０５９２】
４２Ａ．ビス（２−クロロエチル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
ジクロロメタン（４２ｍｌ）中、ビス（２−クロロエチル）アミン塩酸塩（５ｇ、０．０２８ｍｏｌ）の懸濁液を氷浴中で１０％水酸化ナトリウム水溶液（２８ｍｌ）と共に急速攪拌し、それにジクロロメタン（２８ｍｌ）中ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（６．１１ｇ、０．０２８ｍｏｌ）を添加した。室温で１８．５時間攪拌後、ジクロロメタン（３０ｍｌ）を反応混合液に添加し、二相を分離した。水相をジクロロメタン（３０ｍｌ）でさらに抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｍｇ２ＳＯ４）、濾過、濃縮して、ビス（２−クロロエチル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステルを得た（６．７４ｇ、０．０２８ｍｏｌ、１００％）。１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：１．４８（９Ｈ，ｓ）、３．６２−３．６８（８Ｈ，ｍ）
【０５９３】
４２Ｂ．４−（４−クロロフェニル）−４−シアノピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
無水ジメチルホルムアミド（２５ｍｌ）中、ビス（２−クロロエチル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（６．７４ｇ、２８ｍｍｏｌ）および４−クロロベンジルシアニド（３．８ｇ、２５ｍｍｏｌ）の溶液に水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散物、２．９ｇ、７２．３ｍｍｏｌ）を１時間かけて少量ずつ添加した。反応混合液を６５℃で１時間加熱し、次いで室温で８９時間攪拌した。この後、反応混合液を氷／水（６０ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥、濾過、および濃縮した。シリカフラッシュカラムクロマトグラフィーによりヘキサン／ジクロロメタン／酢酸エチル（８：１：１）で溶出して、白色固形物として４−（４−クロロフェニル）−４−シアノピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを得た（５．６ｇ、１７．５ｍｍｏｌ、７０％）。ＬＣ−ＭＳ（ＬＣＴ）ｍ／ｚ３２０［Ｍ＋］、Ｒｔ７．７１分
【０５９４】
４２Ｃ．４−（４−クロロフェニル）−４−ホルミルピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
無水トルエン（３０ｍｌ）中、４−（４−クロロフェニル）−４−シアノピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２．０ｇ、６．２ｍｍｏｌ）の溶液を窒素下−７８℃でＤＩＢＡＬ−Ｈ（１０ｍｌ、１０ｍｍｏｌ、トルエン中１Ｍ溶液）の溶液により処理した。反応液を−７８℃で３時間維持し、次いでそれを塩化アンモニウムの飽和溶液（７．３ｍｌ）をゆっくりと添加して停止させ、室温まで加温した。反応混合液を水（５０ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で抽出した。有機層を分離し、乾燥（Ｍｇ２ＳＯ４）、濾過および濃縮した。シリカフラッシュカラムクロマトグラフィーによりヘキサン中２０％酢酸エチルで溶出して、白色固形物として４−（４−クロロフェニル）−４−ホルミルピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを得た（４５３ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、２２％）。ＬＣ−ＭＳ（ＬＣＴ２）ｍ／ｚ３４６［Ｍ＋Ｎａ＋］、Ｒｔ８．４９分
【０５９５】
４２Ｄ．４−（４−クロロフェニル）−４−メチルアミノメチルピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
エタノール中、メチルアミン（１８ｍｌ，エタノール中３３％）と４−（４−クロロフェニル）−４−ホルミルピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２０６ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）との混合液を室温で一晩攪拌した。溶媒を濃縮した。粗物質をメタノール（１８ｍｌ）に再溶解し、次いで水素化ホウ素ナトリウム（４９ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を添加した。室温で４０分間攪拌後、混合液を酢酸エチル（１００ｍｌ）および炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（１００ｍｌ）とに分離した。二相の分離後、水相を酢酸エチル（１００ｍｌ）で再抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、および濃縮した。シリカフラッシュカラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン中１０％メタノールで溶出して、４−（４−クロロフェニル）−４−メチルアミノメチルピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを得た（１４２ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、６８％）。ＧＣ−ＭＳ ｍ／ｚ２３９［（Ｍ−Ｂｏｃ）＋］、Ｒｔ５．１８分．１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：１．４３（９Ｈ，ｓ）、１．８０−１．８８（２，ｍ）、２．１５−２．２４（２，ｍ）、２．３１（３Ｈ，ｓ）、２．８１（２Ｈ，ｓ）、２．９８−３．０９（２Ｈ，ｍ）、３．７２−３．７８（２Ｈ，ｍ）、７．３２（２Ｈ，ｄ，９Ｈｚ）、７．３８（２Ｈ，ｄ，９Ｈｚ）
【０５９６】
４２Ｅ．［４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−イルメチル］メチルアミン二塩酸塩
ジオキサン中塩酸の４Ｍ溶液（１０ｍｌ）をメタノール（１０ｍｌ）中４−（４−クロロフェニル）−４−メチルアミノメチルピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１４２ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。反応液を室温で一晩攪拌した。この後、溶媒を濃縮して、［４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−イルメチル］メチルアミン二塩酸塩を得た（１３２ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１００％）。この化合物をさらなる精製なしでその後の工程で使用した。ＬＣ−ＭＳ（ＬＣＴ２）ｍ／ｚ２３９［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｒｔ０．５３分
【０５９７】
４２Ｆ．［４−（４−クロロフェニル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イルメチル］メチルアミン
ｎ−ブタノール（１ｍｌ）中、４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１５．５ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、［４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−イルメチル］メチルアミン二塩酸塩（３４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（１５０μＬ、０．７ｍｍｏｌ）の溶液をマイクロ波反応器中１００℃で６０分間加熱した。反応液を冷却後、溶媒を濃縮した。ＳＣＸ−ＩＩ酸性樹脂によりメタノール、次に２Ｍアンモニア／メタノールで溶出して精製し、次にシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン中１５％メタノールで溶出してさらに精製し、［４−（４−クロロフェニル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イルメチル］メチルアミン得た（１２．３ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、３４％）。ＬＣ−ＭＳ（ＬＣＴ２）ｍ／ｚ３５６［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｒｔ２．６４分
１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．９４−２．０５（２Ｈ，ｍ），２．２８（３Ｈ，ｓ），２．３６−２．４１（２Ｈ，ｍ），２．８０（２Ｈ，ｓ），３．５０−３．６１（２Ｈ，ｍ），４．３０−４．３９（２Ｈ，ｍ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），７．４２−７．５２（４Ｈ，ｍ），８．１３（１Ｈ，ｓ）
【０５９８】
（実施例４３）
［４−（４−クロロフェニル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イルメチル］イソプロピルアミン
【化９６】
0005606734.tif 000098
【０５９９】
実施例４２で記載された方法により、但し工程４４Ｄにおいてメチルアミンをイソプロピルアミンに代え、標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ（ＬＣＴ２）ｍ／ｚ３８４［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｒｔ２．８０分
１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ ０．９７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、１．９６−２．０７（２Ｈ，ｍ）、２．３５−２．４１（２Ｈ，ｍ）、２．６１（１Ｈ，セプテット，Ｊ＝８Ｈｚ）、２．８３（２Ｈ，ｓ）、３．５２−３．６２（２Ｈ，ｓ）、４．３１−４．３７（２Ｈ，ｍ）、６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ）、７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ）、７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、８．１３（１Ｈ，ｓ）
【０６００】
（実施例４４）
［４−（４−クロロベンジル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］ジメチルアミン
【化９７】
0005606734.tif 000099
【０６０１】
４４Ａ．［４−（４−クロロベンジル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］ジメチルアミン
実施例１７からの４−（４−クロロベンジル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イルアミン（２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ギ酸（０．１６ｍｌ、９６％）、およびホルムアルデヒド（４μｌ、０．０５ｍｍｏｌ、水中３７％）の混合液を１００℃で４８時間加熱した。反応混合液を室温まで冷却後、混合液を水酸化ナトリウムの１Ｍ水溶液の添加によりｐＨ１０に塩基性化し、次いで酢酸エチル（２０ｍｌ）で抽出した。有機層を（Ｍｇ２ＳＯ４）で洗浄、濾過および濃縮した。シリカフラッシュカラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン中１５％メタノールで溶出して、［４−（４−クロロベンジル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］ジメチルアミン得た（３．８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、１７％）。ＬＣ−ＭＳ（ＬＣＴ２）ｍ／ｚ３７０［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｒｔ２．６２分
１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．４２−１．５３（２Ｈ，ｍ）、２．０２−２．１８（２Ｈ，ｍ）、２．４３（６Ｈ，ｓ）、２．８１（２Ｈ，ｓ）、３．５１−３．６１（２Ｈ，ｍ）、４．３０−４．３５（２Ｈ，ｍ）、６．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ）、７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ）、７．１７−７．２８（４Ｈ，ｍ）、８．０６（１Ｈ，ｓ）
【０６０２】
（実施例４５）
Ｃ−［４−（３，４−ジクロロベンジル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル〕メチルアミン
【化９８】
0005606734.tif 000100
【０６０３】
実施例１９で記載された方法を用いて標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ（ＬＣＴ２）ｍ／ｚ３９０［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｒｔ３．３７分
１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．４８−１．６４（４Ｈ，ｍ）、２．６３（２Ｈ，ｓ）、２．８１（２Ｈ，ｓ）、３．８５−４．１６（４Ｈ，ｍ）、６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）、７．１２−７．２１（２Ｈ，ｍ）、７．４４−７．４７（２Ｈ，ｍ）、８．１３（１Ｈ，ｓ）
【０６０４】
（実施例４６）
Ｃ−［４−（３，４−ジクロロベンジル）−１−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−イル］メチルアミン
【化９９】
0005606734.tif 000101
【０６０５】
実施例１９および２３で記載された方法を用いて標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ（ＬＣＴ２）ｍ／ｚ３９１［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｒｔ４．４２分
１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．４０−１．５３（４Ｈ，ｍ）、２．５１（２Ｈ，ｓ）、２．６９（２Ｈ，ｓ）、４．００−４．１１（２Ｈ，ｍ）、４．３０−４．４０（２Ｈ，ｍ）、７．０３−７．０８（１Ｈ，ｍ）、７．３０−７．３５（２Ｈ，ｍ）、７．８８（１Ｈ，ｓ）、８．０８（１Ｈ，ｓ）
【０６０６】
（実施例４７）
Ｃ−［１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−（４−トリフルオロメトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］メチルアミン
【化１００】
0005606734.tif 000102
【０６０７】
実施例１９で記載された方法を用いて標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ（ＬＣＴ２）ｍ／ｚ４０６［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｒｔ３．３９分
１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．６１−１．６５（４Ｈ，ｍ）、２．６３（２Ｈ，ｓ）、２．８６（２Ｈ，ｓ）、３．８９−４．１５（４Ｈ，ｍ）、６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ）、７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ）、７．２１−７．３７（４Ｈ，ｍ）、８．１３（１Ｈ，ｓ）
【０６０８】
（実施例４８）
Ｃ−［１−（９Ｈ−プリン−６−イル）−４−（４−トリフルオロメトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］メチルアミン
【化１０１】
0005606734.tif 000103
【０６０９】
実施例１９および２３で記載された方法を用いて標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ（ＬＣＴ２）ｍ／ｚ４０７［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｒｔ４．４２分
１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．５４−１．６３（４Ｈ，ｍ）、２．６４（２Ｈ，ｓ）、２．８６（２Ｈ，ｓ）、４．１８−４．２８（２Ｈ，ｍ）、４．４０−４．５０（２Ｈ，ｍ）、７．２０−７．３６（４Ｈ，ｍ）、８．０１（１Ｈ，ｓ）、８．２１（１Ｈ，ｓ）
【０６１０】
（実施例４９）
４−（３，４−ジクロロベンジル）−１−（７Ｈ−ピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イルアミン
【化１０２】
0005606734.tif 000104
【０６１１】
実施例１７で記載された方法を用いて標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ（ＬＣＴ）ｍ／ｚ３７６［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｒｔ３．３０分
１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．５４−１．６１（２Ｈ，ｍ）、１．７２−１．８３（２Ｈ，ｍ）、２．７９（２Ｈ，ｓ）、３．７３−３．８４（２Ｈ，ｍ）、４．２８−４．３７（２Ｈ，ｍ）、６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）、７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）、７．１８−７．２２（１Ｈ，ｍ）、７．４６−７．５４（２Ｈ，ｍ）、８．１４（１Ｈ，ｓ）
【０６１２】
（実施例５０）
４−（３，４−ジクロロベンジル）−１−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−イルアミン
【化１０３】
0005606734.tif 000105
【０６１３】
実施例１７および１８で記載された方法を用いて標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ（ＬＣＴ）ｍ／ｚ３７７［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｒｔ４．１９分
１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．３７−１．４６（２Ｈ，ｍ）、１．５８−１．６９（２Ｈ，ｍ）、２．６７（２Ｈ，ｓ）、３．７６−３．８５（２Ｈ，ｍ）、４．６５−４．７５（２Ｈ，ｍ）、７．０５−７．０９（１Ｈ，ｍ）、７．３２−７．３６（２Ｈ，ｍ）、７．８８（１Ｈ，ｓ）、８．０８（１Ｈ，ｓ）
【０６１４】
（実施例５１）
１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−（４−トリフルオロメトキシベンジル）ピペリジン−４−イルアミン
【化１０４】
0005606734.tif 000106
【０６１５】
実施例１７で記載された方法を用いて標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ（ＬＣＴ）ｍ／ｚ３９２［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｒｔ３．３４分
１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．５６−１．６１（２Ｈ，ｍ）、１．７４−１．８５（２Ｈ，ｍ）、２．８５（２Ｈ，ｓ）、３．７６−３．８７（２Ｈ，ｍ）、４．２６−４．３５（２Ｈ，ｍ）、６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）、７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）、７．２３−７．３９（４Ｈ，ｍ）、８．１４（１Ｈ，ｓ）
【０６１６】
（実施例５２）
１−（９Ｈ−プリン−６−イル）−４−（４−トリフルオロメトキシベンジル）ピペリジン−４−イルアミン
【化１０５】
0005606734.tif 000107
【０６１７】
実施例１７および１８で記載された方法を用いて標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ（ＬＣＴ）ｍ／ｚ３９３［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｒｔ４．２０分
１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．５５−１．６０（２Ｈ，ｍ）、１．７２−１．９２（２Ｈ，ｍ）、２．８５（２Ｈ，ｓ）、３．９２−４．０２（２Ｈ，ｍ）、４．７６−４．８８（２Ｈ，ｍ）、７．２３−７．３８（４Ｈ，ｍ）、８．０１（１Ｈ，ｓ）、８．２１（１Ｈ，ｓ）
【０６１８】
（実施例５３）
１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−（３−クロロベンジル）ピペリジン−４−イルアミン
【化１０６】
0005606734.tif 000108
【０６１９】
５３Ａ．４−（３−クロロベンジル）−４−（２−メチルプロパン−２−スルフィニルアミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
無水ＴＨＦ（５ｍｌ）中、Ｎ−ＢＯＣ−ピペリドン（０．２０５ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、ｔ−ブチルスルフィンアミド（０．１３ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、およびチタンテトラエトキシド（０．４２ｍｌ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液を窒素下で５時間還流した。冷却した溶液を塩水（１０ｍｌ）および酢酸エチル（１０ｍｌ）で希釈した。懸濁液を振とうし、セライト濾過し、酢酸エチル（１０ｍｌ）で洗浄した。二相濾液を分離し、有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過および濃縮して、粗スルフィンイミン（０．２９３ｇ）を得た。粗スルフィンイミン（０．２９３ｇ）を無水ＴＨＦ（２ｍｌ）に懸濁し、窒素下室温で攪拌した。３−クロロベンジルマグネシウムブロミド（約４ｍｍｏｌ）の溶液（新たに３−クロロベンジルブロミドおよびマグネシウム屑からジエチルエーテル中の溶液として調製）を加えて、オレンジ色の溶液を得た。３時間後、混合液を飽和水性塩化アンモニウム（２０ｍｌ）で希釈、酢酸エチル（２０ｍｌ）で抽出した。抽出液を水（２０ｍｌ）、塩水（１０ｍｌ）で洗浄、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、および濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより５０％酢酸エチル−ヘキサンで溶出し、麦わら色の発泡体として４−（３−クロロベンジル）−４−（２−メチルプロパン−２−スルフィニルアミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを得た（０．１３９ｇ、０．３２４ｍｍｏｌ、３１％）。ＬＣ−ＭＳ（ＬＣＴ）ｍ／ｚ４５１，４５３［Ｍ＋Ｎａ＋］、Ｒｔ８．２２分
【０６２０】
５３Ｂ．１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−（３−クロロベンジル）ピペリジン−４−イルアミン
無水メタノール（２ｍｌ）中、４−（３−クロロベンジル）−４−（２−メチルプロパン−２−スルフィニルアミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（０．１３４ｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）およびジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（２ｍｌ、８ｍｍｏｌ）の溶液を室温で５時間攪拌した。混合液を濃縮し、次いで酸性樹脂カートリッジ（ＳＣＸ−ＩＩ，５ｇ）に供し、メタノールおよび２Ｍアンモニア−メタノールで溶出した。アミン含有フラクションを塩基性樹脂カートリッジ（ＮＨ２、２ｇ）に供し、メタノールで溶出してさらに精製し、黄色油状物として粗アミンを得た（０．０６３ｇ）。無水１−ブタノール（１ｍｌ）中粗アミン（０．０６３ｇ）、トリエチルアミン（０．３ｍｌ、２ｍｍｏｌ）、および４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（０．０３９ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液を窒素下で１６時間還流した。溶液を濃縮し、酸性樹脂カラム（ＳＣＸ，２ｇ）に供し、次いでメタノールおよび１Ｍアンモニア−メタノールで溶出した。塩基性画分を合わせ、濃縮した。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィーにより１０％メタノール−ジクロロメタンで溶出し、黄色油状物として生成物を得た。ジエチルエーテルでの粉状化および洗浄によりクリーム色の固形物を得た（０．０３１ｇ、０．０９０７ｍｍｏｌ、２９％）。ＬＣ−ＭＳ（ＬＣＴ）ｍ／ｚ３４４，３４２［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｒｔ２．９０分
１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ）、１．６３−１．６８（２Ｈ，ｍ）、２．６９（２Ｈ，ｓ）、３．６５−３．６９（２Ｈ，ｍ）、４．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ）、６．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ）、７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ）、７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）、７．１５−７．２１（３Ｈ，ｍ）、８．０１（１Ｈ，ｓ）
【０６２１】
（実施例５４）
４−（４−クロロベンジル）−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イルアミン
【化１０７】
0005606734.tif 000109
【０６２２】
４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの代わりに４−フルオロ−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ「２，３−ｂ」ピリジン（Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．、２００３、５、５０２３〜５０２６）を用い、溶媒としてＮＭＰおよび１６０℃でのマイクロ波加熱により、実施例１４および１７と同様に標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ（ＬＣＴ２）ｍ／ｚ３４１，３４３［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｒｔ２．３９分
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ０．９８−１．４７（２Ｈ，ｍ）、１．７６−１．８０（２Ｈ，ｍ）、２．６５（２Ｈ，ｓ）、３．４３−３．４８（２Ｈ，ｍ）、３．７８−３．８１（２Ｈ，ｍ）、６．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）、６．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ）、７．０５−７．０７（３Ｈ，ｍ）、７．２３−７．２５（２Ｈ，ｍ）、７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）
【０６２３】
（実施例５５）
４−（２−クロロベンジル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イルアミン
【化１０８】
0005606734.tif 000110
【０６２４】
実施例５３に記載のように標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ（ＬＣＴ２）ｍ／ｚ３４２［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｒｔ２．８６分
１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．６１−１．６３（２Ｈ，ｍ）、１．８２−１．８７（２Ｈ，ｍ）、３．０１（２Ｈ，ｓ）、３．６８−３．７３（２Ｈ，ｍ）、４．３７−４．４０（２Ｈ，ｍ）、６．６０−６．６２（１Ｈ，ｍ）、７．１１−７．１２（１Ｈ，ｍ）、７．２３−７．２９（２Ｈ，ｍ）、７．３７−７．４３（２Ｈ，ｍ）、８．１１（１Ｈ，ｓ）
【０６２５】
（実施例５６）
４−（４−ｔ−ブチルベンジル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イルアミン
【化１０９】
0005606734.tif 000111
【０６２６】
実施例５３に記載のように標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ（ＬＣＴ２）ｍ／ｚ３６４［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｒｔ４．２４分
１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．３２（９Ｈ，ｓ）、１．５５−１．５８（２Ｈ，ｍ）、１．７５−１．８１（２Ｈ，ｍ）、２．７８（２Ｈ，ｓ）、３．７９−３．８５（２Ｈ，ｍ）、４．２４−４．２９（２Ｈ，ｍ）、６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ）、７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ）、７．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、８．１２（１Ｈ，ｓ）
【０６２７】
（実施例５７）
４−（３−メトキシベンジル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イルアミン
【化１１０】
0005606734.tif 000112
【０６２８】
実施例５３に記載のように標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ（ＬＣＴ２）ｍ／ｚ３３８［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｒｔ２．６１分
１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．５３−１．５５（２Ｈ，ｍ）、１．７２−１．７７（２Ｈ，ｍ）、２．７３（２Ｈ，ｓ）、３．７５−３．７９（２Ｈ，ｍ）、３．７８（３Ｈ，ｓ）、４．２３−４．２６（２Ｈ，ｍ）、６．５８−６．５９（１Ｈ，ｍ）、６．８０−６．８２（３Ｈ，ｍ）、７．０９−７．１０（１Ｈ，ｍ）、７．２０−７．２１（１Ｈ，ｍ）、８．１２（１Ｈ，ｓ）
【０６２９】
（実施例５８）
４−（３−トリフルオロメトキシベンジル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イルアミン
【化１１１】
0005606734.tif 000113
【０６３０】
実施例５３に記載のように標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ（ＬＣＴ２）ｍ／ｚ３９２［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｒｔ３．４７分
１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．４０−１．４３（２Ｈ，ｍ）、１．５９−１．６５（２Ｈ，ｍ）、２．６８（２Ｈ，ｓ）、３．６０−３．６４（２Ｈ，ｍ）、４．１６−４．１８（２Ｈ，ｍ）、６．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）、６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）、７．０３−７．１２（２Ｈ，ｍ）、７．２６−７．２９（１Ｈ，ｍ）、８．０１（１Ｈ，ｓ）
【０６３１】
（実施例５９）
４−（２，４−ジクロロベンジル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イルアミン
【化１１２】
0005606734.tif 000114
【０６３２】
実施例５３に記載のように標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ（ＬＣＴ２）ｍ／ｚ３７６［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｒｔ３．５３分
１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．５９−１．６２（２Ｈ，ｍ）、１．７９−１．８４（２Ｈ，ｍ）、２．９８（２Ｈ，ｓ）、３．６７−３．７２（２Ｈ，ｍ）、４．３８−４．４１（２Ｈ，ｍ）、６．６２−６．６３（１Ｈ，ｍ）、７．１１−７．１３（１Ｈ，ｍ）、７．３０−７．４８（３Ｈ，ｍ）、８．１１（１Ｈ，ｓ）
【０６３３】
（実施例６０）
４−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イルアミン
【化１１３】
0005606734.tif 000115
【０６３４】
実施例５３に記載のように標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ（ＬＣＴ２）ｍ／ｚ３６０［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｒｔ２．９８分
１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．５６−１．５９（２Ｈ，ｍ）、１．７６−１．８１（２Ｈ，ｍ）、２．９２（２Ｈ，ｓ）、３．６４−３．６８（２Ｈ，ｍ）、４．３６−４．３８（２Ｈ，ｍ）、６．５８−６．５９（１Ｈ，ｍ）、７．０１−７．０５（１Ｈ，ｍ）、７．０９−７．１０（１Ｈ，ｍ）、７．１９−７．２１（１Ｈ，ｍ）、７．３５−７．３８（１Ｈ，ｍ）、８．１１（１Ｈ，ｓ）
【０６３５】
（実施例６１）
４−（２，６−ジクロロベンジル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イルアミン
【化１１４】
0005606734.tif 000116
【０６３６】
実施例５３に記載のように標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ（ＬＣＴ２）ｍ／ｚ３７６［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｒｔ３．１１分
１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．７０−１．７３（２Ｈ，ｍ）、１．８６−１．９０（２Ｈ，ｍ）、３．２４（２Ｈ，ｓ）、３．５９−３．６４（２Ｈ，ｍ）、４．４１−４．４４（２Ｈ，ｍ）、６．５８−６．５９（１Ｈ，ｍ）、７．０８−７．０９（１Ｈ，ｍ）、７．１７−７．２０（１Ｈ，ｍ）、７．３８−７．４０（２Ｈ，ｍ）、８．０９（１Ｈ，ｓ）
【０６３７】
（実施例６２）
［４−（４−クロロベンジル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］メチルアミン
【化１１５】
0005606734.tif 000117
【０６３８】
６２Ａ．４−（４−クロロベンジル）−４−（２−メチルプロパン−２−スルフィニルアミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
実施例５３に記載のように標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ（ＬＣＴ２）ｍ／ｚ４５１［Ｍ＋Ｎａ＋］、Ｒｔ８．３９分
【０６３９】
６２Ｂ．４−（４−クロロベンジル）−４−［メチル（２−メチルプロパン−２−スルフィニル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
ＤＭＦ（４．８ｍｌ）中、４−（４−クロロベンジル）−４−（２−メチルプロパン−２−スルフィニルアミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２０５ｍｇ、０．４７８ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散物２５ｍｇ、０．６２１ｍｍｏｌ）を添加した。１５分間後、ヨウ化メチル（３３μｌ、０．５２６ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温まで加温した。１２時間後、水素化ナトリウム（１２０ｍｇ、鉱油中６０％分散物、３．００ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（１６５μｌ、２．６５ｍｍｏｌ）を添加した。３０分間後、水（２０ｍｌ）を添加し、溶液を酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、得られた粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィーにより６６％酢酸エチル−ヘキサンで溶出して精製し、油状物として標題生成物を得た（１６３ｍｇ、７７％）。ＬＣ−ＭＳ（ＬＣＴ２）ｍ／ｚ４６５［Ｍ＋Ｎａ＋］、Ｒｔ８．４１分
【０６４０】
６２Ｃ．［４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル］メチルアミン
６２Ｂの生成物をＨＣｌで処理し、例５３に記載のように標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ（ＬＣＴ２）ｍ／ｚ２３９［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｒｔ０．５９分
【０６４１】
６２Ｄ．［４−（４−クロロベンジル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］メチルアミン
実施例５３において記載されたように標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ（ＬＣＴ２）ｍ／ｚ３５６［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｒｔ２．７２分
１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．６２−１．６５（４Ｈ，ｍ）、２．４４（３Ｈ，ｓ）、２．８２（２Ｈ，ｓ）、３．７４−３．７８（２Ｈ，ｍ）、４．２１−４．３４（２Ｈ，ｍ）、６．６１−６．６２（１Ｈ，ｍ）、７．１０−７．１２（１Ｈ，ｍ）、７．１７−７．１９（２Ｈ，ｍ）、７．３０−７．３２（２Ｈ，ｍ）、８．１２（１Ｈ，ｓ）
【０６４２】
（実施例６３）
１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−（２−トリフルオロメトキシベンジル）ピペリジン−４−イルアミン
【化１１６】
0005606734.tif 000118
【０６４３】
実施例５３に記載のように標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ（ＬＣＴ２）ｍ／ｚ３９２［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｒｔ３．３１分
１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．５７−１．５９（２Ｈ，ｍ）、１．７４−１．７８（２Ｈ，ｍ）、２．９０（２Ｈ，ｓ）、３．７３−３．７８（２Ｈ，ｍ）、４．３０−４．３４（２Ｈ，ｍ）、６．５９−６．６１（１Ｈ，ｍ）、７．１１−７．１３（１Ｈ，ｍ）、７．３３−７．４４（４Ｈ，ｍ）、８．１２（１Ｈ，ｓ）
【０６４４】
（実施例６４）
４−（２，５−ジクロロベンジル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イルアミン
【化１１７】
0005606734.tif 000119
【０６４５】
実施例５３に記載のように標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ（ＬＣＴ２）ｍ／ｚ３７６［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｒｔ３．３４分
１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．５９−１．６１（２Ｈ，ｍ）、１．７９−１．８４（２Ｈ，ｍ）、３．０４（２Ｈ，ｓ）、３．６４−３．６９（２Ｈ，ｍ）、４．３８−４．４１（２Ｈ，ｍ）、６．５９−６．６０（１Ｈ，ｍ）、７．１０−７．１２（１Ｈ，ｍ）、７．２１−７．２５（１Ｈ，ｍ）、７．３０−７．３２（１Ｈ，ｍ）、７．４１−７．４３（１Ｈ，ｍ）、８．１２（１Ｈ，ｓ）
【０６４６】
（実施例６５）
４−（２，３−ジクロロベンジル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イルアミン
【化１１８】
0005606734.tif 000120
【０６４７】
実施例５３に記載のように標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ（ＬＣＴ２）ｍ／ｚ３７６［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｒｔ３．１６分
１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．５８−１．６１（２Ｈ，ｍ）、１．７９−１．８４（２Ｈ，ｍ）、２．９５（２Ｈ，ｓ）、３．６４−３．６９（２Ｈ，ｍ）、４．３８−４．４１（２Ｈ，ｍ）、６．５９−６．６０（１Ｈ，ｍ）、７．１０−７．１１（１Ｈ，ｍ）、７．２１−７．２５（１Ｈ，ｍ）、７．３６−７．４３（２Ｈ，ｍ）、８．１１（１Ｈ，ｓ）
【０６４８】
（実施例６６）
４−（４−ｔ−ブチルベンジル）−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イルアミン
【化１１９】
0005606734.tif 000121
【０６４９】
実施例５４と同様に標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ（ＬＣＴ２）ｍ／ｚ３６３［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｒｔ３．１９分
１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．３３（９Ｈ，ｓ）、１．６０−１．６５（２Ｈ，ｍ）、１．８５−１．９２（２Ｈ，ｍ）、２．８１（２Ｈ，ｓ）、３．４８−３．５２（２Ｈ，ｍ）、３．７０−３．７８（２Ｈ，ｓ）、６．５２−６．５２（２Ｈ，ｍ）、７．１７−７．２１（３Ｈ，ｍ）、７．３８−７．４０（２Ｈ，ｍ）、７．９０−７．９１（１Ｈ，ｍ）
【０６５０】
（実施例６７）
４−（２，４−ジクロロベンジル）−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イルアミン
【化１２０】
0005606734.tif 000122
【０６５１】
実施例５４と同様に標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ（ＬＣＴ２）ｍ／ｚ３７５，３７７，３７９［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｒｔ２．８０分
１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．５２−１．５５（２Ｈ，ｍ）、１．８１−１．８６（２Ｈ，ｍ）、２．９０（２Ｈ，ｓ）、３．３１−３．３５（２Ｈ，ｍ）、３．６８−３．７０（２Ｈ，ｍ）、６．３８−６．３９（２Ｈ，ｍ）、７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４）、７．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ）、７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２）、７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）
【０６５２】
（実施例６８）
Ｃ−［４−（４−クロロフェニル）−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］メチルアミン
【化１２１】
0005606734.tif 000123
【０６５３】
６８Ａ．４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル
ＴＦＡ（２０ｍｌ）中、４−クロロ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル（ジャーナルオブヘテロサイクリックケミストリ（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ.）、１９７２、２３５およびバイオオーガニック＆メディシナルケミストリーレターズ（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．）、２００３、２４０５で記載されたように製造）（３．４８ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に濃Ｈ２ＳＯ４（１．５ｍｌ）およびアニソール（３ｍｌ）を室温で添加した。得られた溶液をこの温度において３時間攪拌し、次いで氷冷ＮａＨＣＯ３水溶液を添加してゆっくりと塩基性化した。水溶液を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を濾過し、ｎ−ヘキサンで洗浄して、黄色固形物を得た（１．０４ｇ、４６％）。ＬＣ−ＭＳ（ＬＣＴ２）ｍ／ｚ２２６［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｒｔ６．２２分
【０６５４】
６８Ｂ．４−［４−（４−クロロフェニル）−４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イルメチル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル
ｎ−ブタノール（２ｍｌ）中、４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル（３４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、２−［４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イルメチル］イソインドール−１，３−ジオン（実施例１４の工程ＣのＣ−［４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−イル］メチルアミン塩酸塩を１２０℃で酢酸中の無水フタル酸で処理することにより製造）（５４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１ｍｌ）の混合液を、同時に空冷しながら、マイクロ波反応器（３００Ｗ）中１２０℃で１時間照射した。得られた固形物を粉砕し、メタノールで洗浄し、濾過および乾燥して、クリーム色の固形物を得た（４９ｍｇ、６０％）。ＬＣ−ＭＳ（ＬＣＴ２）ｍ／ｚ５４４［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｒｔ７．８３分
【０６５５】
６８Ｃ．４−［４−（４−クロロフェニル）−４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イルメチル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸
４−［４−（４−クロロフェニル）−４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イルメチル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル（４９ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を２Ｍ ＮａＯＨ（１ｍｌ）および１，４−ジオキサン（１ｍｌ）の混合液中８０℃で一晩加水分解した。溶液に濃ＨＣｌを滴下して酸性化した。溶媒を蒸発させ、得られた固形物を濾過し、水で洗浄し、次いで乾燥した。白色固形物（４５ｍｇ）が得られ、これをさらなる精製なしで次の工程で使用した。
【０６５６】
６８Ｄ．Ｃ−〔４−（４−クロロフェニル）−１−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル〕メチルアミン
粗４−［４−（４−クロロフェニル）−４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イルメチル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（１２．８ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）および水（１ｍｌ）の混合液をマイクロ波反応器（２５０Ｗ）中１８０℃で２時間照射した。得られた懸濁液を濾過し、濾液を濃縮した。分取ＴＬＣにおいて生成物を得た（４ｍｇ、４７％）。ＬＣ−ＭＳ（ＬＣＴ２）ｍ／ｚ３４２［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｒｔ２．１９分
１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ２．００（２Ｈ，ｍ）、２．４２（２Ｈ，ｍ）、２．８５（２Ｈ，ｓ）、３．４０（２Ｈ，ｍ）、４．００（２Ｈ，ｍ）、６．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）、７．５０（４Ｈ，ｍ）、８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）、８．２（１Ｈ，ｓ）
【０６５７】
（実施例６９）
４−アミノ−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸４−クロロベンジルアミド
【化１２２】
0005606734.tif 000124
【０６５８】
６９Ａ．４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（４−クロロベンジルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
無水ＤＭＦ（１ｍｌ）を窒素下で４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノピペリジン−１，４−ジカルボン酸モノｔ−ブチルエステル（１５１ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２２０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の混合液に添加した。Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．３８ｍｌ、２．１ｍｍｏｌ）をその溶液に加え、反応混合液を１５分間攪拌した。４−クロロベンジルアミン（７０μＬ、０．５７ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を窒素下で室温で２３時間攪拌した。反応混合液をジクロロメタン（１０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）とに分離した。水相をジクロロメタン（２０ｍｌ）でさらに抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｍｇ２ＳＯ４）、濾過および濃縮した。シリカフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン中４％メタノールで溶出して、４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（４−クロロベンジルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを得た（１７７ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ，８６％）。ＬＣ−ＭＳ（ＬＣＴ２）ｍ／ｚ４９０［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｒｔ８．０９分
【０６５９】
６９Ｂ．４−アミノピペリジン−４−カルボン酸４−クロロベンジルアミド二塩酸塩
ジオキサン中ＨＣｌの４Ｍ溶液（７．７ｍｌ、３１ｍｍｏｌ）をメタノール（７．７ｍｌ）中４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（４−クロロベンジルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（９６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液に滴下し、室温で１７時間攪拌した。溶媒を濃縮して４−アミノピペリジン−４−カルボン酸４−クロロベンジルアミド二塩酸塩（７１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ，１００％）を得、これをさらなる精製なしで次の工程で使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：２．１８（２Ｈ，ｍ）、２．６４（２Ｈ，ｍ）、３．４４（４Ｈ，ｍ）、４．４７（２Ｈ，ｓ）、７．３６（４Ｈ，ｍ）
【０６６０】
６９Ｃ．４−アミノ−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸４−クロロベンジルアミド
４−アミノピペリジン−４−カルボン酸４−クロロベンジルアミド二塩酸塩（４８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１２６μＬ、０．９ｍｍｏｌ）、およびｎ−ブタノール（１．２ｍｌ）の脱気混合液を１００℃で１８時間攪拌した。溶媒を蒸発により除去し、粗混合物をまず、メタノールその後２Ｍアンモニア／メタノールで溶出するＳＣＸ−ＩＩ酸性樹脂上で、次にジクロロメタン中１０％メタノールで溶出する分取ＴＬＣにより精製して、４−アミノ−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸４−クロロベンジルアミド（３７ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ、８０％）。ＬＣ−ＭＳ（ＬＣＴ２）ｍ／ｚ３８５［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｒｔ２．８４分
１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．６０−１．６２（２Ｈ，ｍ）、２．１９−２．２５（２Ｈ，ｍ）、３．６５−３．７１（２Ｈ，ｍ）、４．３８（２Ｈ，ｓ）、４．４７−４．５０（２Ｈ，ｍ）、６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ）、７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ）、７．２７−７．３３（４Ｈ，ｍ）、８．１４（１Ｈ，ｓ）
【０６６１】
（実施例７０）
４−アミノ−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸３−クロロベンジルアミド
【化１２３】
0005606734.tif 000125
【０６６２】
実施例６９に記載のように標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ（ＬＣＴ２）ｍ／ｚ３８５［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｒｔ２．９４分
１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．６０−１．６３（２Ｈ，ｍ）、２．２０−２．２５（２Ｈ，ｍ）、３．６５−３．７１（２Ｈ，ｍ）、４．３９（２Ｈ，ｓ）、４．４８−４．５１（２Ｈ，ｍ）、６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４）、７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ）、７．２２−７．３２（４Ｈ，ｍ）、８．１４（１Ｈ，ｓ）
【０６６３】
（実施例７１）
４−アミノ−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸４−トリフルオロメチルベンジルアミド
【化１２４】
0005606734.tif 000126
【０６６４】
実施例６９に記載のように標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ（ＬＣＴ２）ｍ／ｚ４１９［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｒｔ３．２６分
１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．６２−１．６４（２Ｈ，ｍ）、２．２０−２．２６（２Ｈ，ｍ）、３．６５−３．７１（２Ｈ，ｍ）、４．４８−４．５１（４Ｈ，ｍ）、６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４）、７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ）、７．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、８．１４（１Ｈ，ｓ）
【０６６５】
（実施例７２）
４−アミノ−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸４−フルオロベンジルアミド
【化１２５】
0005606734.tif 000127
【０６６６】
実施例６９に記載のように標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ（ＬＣＴ２）ｍ／ｚ３６９［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｒｔ２．４３分
１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．５９−１．６２（２Ｈ，ｍ）、２．１９−２．２５（２Ｈ，ｍ）、３．６５−３．７０（２Ｈ，ｍ）、４．３８（２Ｈ，ｓ）、４．４７−４．５０（２Ｈ，ｍ）、６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ）、７．０５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ）、７．３０−７．３３（２Ｈ，ｍ）、８．１４（１Ｈ，ｓ）
【０６６７】
（実施例７３）
４−アミノ−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸２−クロロベンジルアミド
【化１２６】
0005606734.tif 000128
【０６６８】
実施例６９に記載のように標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ（ＬＣＴ２）ｍ／ｚ３８５［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｒｔ２．７７分
１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．６１−１．６４（２Ｈ，ｍ）、２．２１−２．２６（２Ｈ，ｍ）、３．６６−３．７１（２Ｈ，ｍ）、４．４９−４．５０（４Ｈ，ｍ）、６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ）、７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ）、７．２７−７．４１（４Ｈ，ｍ）、８．１４（１Ｈ，ｓ）
【０６６９】
（実施例７４）
４−アミノ−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸４−トリフルオロメトキシベンジルアミド
【化１２７】
0005606734.tif 000129
【０６７０】
実施例６９に記載のように標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ（ＬＣＴ２）ｍ／ｚ４３５［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｒｔ３．５５分
１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．６１−１．６３（２Ｈ，ｍ）、２．２０−２．２５（２Ｈ，ｍ）、３．６６−３．７１（２Ｈ，ｍ）、４．４２（２Ｈ，ｓ）、４．４８−４．５１（２Ｈ，ｍ）、６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ）、７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ）、７．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）、７．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）、８．１４（１Ｈ，ｓ）
【０６７１】
（実施例７５）
４−アミノ−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸（４−クロロベンジル）メチルアミド
【化１２８】
0005606734.tif 000130
【０６７２】
実施例６９に記載のように標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ（ＬＣＴ２）ｍ／ｚ３９９［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｒｔ３．１３分
１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．７６−１．７８（２Ｈ，ｍ）、２．３３−２．３７（２Ｈ，ｍ）、３．１８（３Ｈ，ｂｒ ｓ）、４．０２−４．１１（４Ｈ，ｍ）、４．９５（２Ｈ，ｓ）、６．６２−６．６４（１Ｈ，ｍ）、７．１０−７．１３（１Ｈ，ｍ）、７．２２−７．２６（２Ｈ，ｍ）、７．３２−７．３６（２Ｈ，ｍ）、８．１３（１Ｈ，ｓ）
【０６７３】
（実施例７６）
４−アミノ−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸４−ｔ−ブチルベンジルアミド
【化１２９】
0005606734.tif 000131
【０６７４】
実施例６９に記載のように標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ（ＬＣＴ２）ｍ／ｚ４０７［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｒｔ４．２８分
１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．３１（９Ｈ，ｓ）、１．５６−１．６３（２Ｈ，ｍ）、２．１８−２．２５（２Ｈ，ｍ）、３．６０−３．７０（２Ｈ，ｍ）、４．３７（２Ｈ，ｓ）、４．４０−４．５０（２Ｈ，ｍ）、６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ）、７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ）、７．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、８．１４（１Ｈ，ｓ）
【０６７５】
（実施例７７）
４−アミノ−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸２，４−ジクロロベンジルアミド
【化１３０】
0005606734.tif 000132
【０６７６】
実施例６９に記載のように標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ（ＬＣＴ２）ｍ／ｚ４１９［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｒｔ３．６９分
１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．６２−１．６４（２Ｈ，ｍ）、２．１７−２．２５（２Ｈ，ｍ）、３．６５−３．７１（２Ｈ，ｍ）、４．４７−４．５１（４Ｈ，ｍ）、６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ）、７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ）、７．３１−７．３３（２Ｈ，ｍ）、７．４７−７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）、８．１４（１Ｈ，ｓ）
【０６７７】
（実施例７８）
４−アミノ−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸３，４−ジクロロベンジルアミド
【化１３１】
0005606734.tif 000133
【０６７８】
実施例６９に記載のように標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ（ＬＣＴ２）ｍ／ｚ４１９［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｒｔ３．６５分
１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．６０−１．６２（２Ｈ，ｍ）、２．１８−２．２４（２Ｈ，ｍ）、３．６５−３．７０（２Ｈ，ｍ）、４．３７（２Ｈ，ｓ）、４．４８−４．５０（２Ｈ，ｍ）、６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ）、７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ）、７．２２−７．２４（１Ｈ，ｍ）、７．４６−７．４８（２Ｈ，ｍ）、８．１４（１Ｈ，ｓ）
【０６７９】
（実施例７９）
４−（４−クロロベンジルオキシメチル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イルアミン
【化１３２】
0005606734.tif 000134
【０６８０】
７９Ａ．４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−ヒドロキシメチルピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
テトラヒドロフラン中、水素化アルミニウムリチウムの１Ｍ溶液（１．６６ｍｌ、１．６６ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノピペリジン−１，４−ジカルボン酸モノｔ−ブチルエステル（４００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に滴下した。溶液を窒素下で室温で３時間攪拌した。水（１７２μＬ）および１０％水酸化ナトリウム水溶液（２３２μＬ）を添加し、混合液を２時間攪拌した。さらに水（１７２μＬ）を添加し、混合液をセライトパッドで濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した。粗生成物をシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン中１０％メタノールで溶出して精製し、４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−ヒドロキシメチルピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを得た（１７８ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、４９％）。ＬＣ−ＭＳ（ＬＣＴ２）ｍ／ｚ３５３［Ｍ＋Ｎａ＋］、Ｒｔ６．６７分
【０６８１】
７９Ｂ．４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（４−クロロベンジルオキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
水素化ナトリウム（油中６０％懸濁物、４．９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（０．２ｍｌ）中４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−ヒドロキシメチルピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１９ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に少量ずつ添加した。懸濁液を０℃で１５分間激しく攪拌し、次いで４−クロロベンジルブロミド（１４ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で４５分間攪拌後、反応混合液を室温まで加温した。ＴＬＣが出発物質の完全消費を示したとき、反応混合液を酢酸エチル（５ｍｌ）と水（２ｍｌ）とに分離した。水相をさらに酢酸エチル（５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｍｇ２ＳＯ４）、濾過および濃縮した。シリカフラッシュカラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン中１％メタノールで溶出して、４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（４−クロロベンジルオキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを得た（６ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、２２％）。ＬＣ−ＭＳ（ＬＣＴ２）ｍ／ｚ４７７［Ｍ＋Ｎａ＋］、Ｒｔ８．７４分
【０６８２】
７９Ｃ．４−（４−クロロベンジルオキシメチル）ピペリジン−４−イルアミン二塩酸塩
ジオキサン中ＨＣｌの４Ｍ溶液（０．６８ｍｌ、２．７ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍｌ）中４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（４−クロロベンジルオキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１２ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。溶液を室温で１７時間攪拌した。溶媒を蒸発により除去し、４−（４−クロロベンジルオキシメチル）ピペリジン−４−イルアミン二塩酸塩（９．２ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、１００％）を得、これをさらなる精製なしで次の工程で使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：２．１２−２．２４（４Ｈ，ｍ）、３．２２−３．３２（２Ｈ，ｍ）、３．４２−３．４５（２Ｈ，ｍ）、３．７５（２Ｈ，ｓ）、４．６６（２Ｈ，ｓ）、７．３８−７．４３（４Ｈ，ｍ）
【０６８３】
７９Ｄ．４−（４−クロロベンジルオキシメチル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イルアミン
４−（４−クロロベンジルオキシメチル）ピペリジン−４−イルアミン二塩酸塩（９．２ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）、４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（５．９ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３６μＬ、０．２ｍｍｏｌ）およびｎ−ブタノール（０．３５ｍｌ）の脱気混合液を１００℃で１７時間攪拌した。溶媒を蒸発により除去した。粗混合物を、メタノール次に２Ｍアンモニア／メタノールで溶出するＳＣＸ−ＩＩ酸性樹脂、そしてジクロロメタン中１０％メタノールで溶出する分取ＴＬＣにより精製して、４−（４−クロロベンジルオキシメチル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イルアミンを得た（８．２ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ，７８％）。ＬＣ−ＭＳ（ＬＣＴ２）ｍ／ｚ３７２［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｒｔ３．１９分
１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．６６−１．７０（２Ｈ，ｍ）、１．８６−１．８８（２Ｈ，ｍ）、３．４７（２Ｈ，ｓ）、３．９５−３．９８（２Ｈ，ｍ）、４．０３−４．０６（２Ｈ，ｍ）、４．５７（２Ｈ，ｓ）、６．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ）、７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ）、７．３４−７．３７（４Ｈ，ｍ）、８．１４（１Ｈ，ｓ）
【０６８４】
（実施例８０）
４−アミノ−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸２，４−ジフルオロベンジルアミド
【化１３３】
0005606734.tif 000135
【０６８５】
実施例６９に記載のように標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ（ＬＣＴ２）ｍ／ｚ３８７［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｒｔ２．４６分
１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．５９−１．６１（２Ｈ，ｍ）、２．１８−２．２４（２Ｈ，ｍ）、３．６６−３．７１（２Ｈ，ｍ）、４．４３（２Ｈ，ｓ）、４．４６−４．４９（２Ｈ，ｍ）、６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ）、６．９２−６．９６（２Ｈ，ｍ）、７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ）、７．８４−７．８７（１Ｈ，ｍ）、８．１４（１Ｈ，ｓ）
【０６８６】
（実施例８１）
［４−アミノ−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）メタノン
【化１３４】
0005606734.tif 000136
【０６８７】
実施例６９に記載の方法にしたがって標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ（ＬＣＴ２）ｍ／ｚ３７７［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｒｔ２．７３分
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ１．７０−１．８０（２Ｈ，ｍ），２．２５−２．３５（２Ｈ，ｍ），２．８０−２．９５（２Ｈ，ｍ），４．０４−４．０８（６Ｈ，ｍ），４．９０−５．００（２Ｈ，ｍ），６．６３（１Ｈ，ｓ），７．０５−７．１６（５Ｈ，ｍ），８．１４（１Ｈ，ｓ）
【０６８８】
（実施例８２）
［４−アミノ−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］−（２−フェニルピロリジン−１−イル）メタノン
【化１３５】
0005606734.tif 000137
【０６８９】
実施例６９に記載の方法にしたがって標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ（ＬＣＴ２）ｍ／ｚ３９１［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｒｔ２．６８分
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ１．５０−２．３１（８Ｈ，ｍ），３．６５−４．０４（５Ｈ，ｍ），４．２０−４．４０（１Ｈ，ｍ），５．１０−５．２０（１Ｈ，ｍ），６．６３（１Ｈ，ｓ），７．１２−７．２９（６Ｈ，ｍ），８．１１（１Ｈ，ｓ）
【０６９０】
（実施例８３）
４−（４−クロロベンジル）−１−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イルアミン
【化１３６】
0005606734.tif 000138
【０６９１】
８３Ａ．４−［４−アミノ−４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル
ｎ−ブタノール（１．５ｍｌ）中、４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル（実施例例６８Ａ）（５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−４−イルアミン塩酸塩（６５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１５０μ）の混合液をマイクロ波反応器（２００Ｗ）中１００℃で１時間照射した。冷却後、溶媒を蒸発させた。得られた固形物を酢酸エチルに溶解し、有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、塩水で洗浄し、次いで乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。有機溶液の蒸発により、オフホワイト色の固形物として４−［４−アミノ−４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステルを得た（８０ｍｇ、８７％）。ＬＣ−ＭＳ（ＬＣＴ２）ｍ／ｚ４１５［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｒｔ３．９９分
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．３６（２Ｈ，ｍ），１．６８（２Ｈ，ｍ），２．６８（２Ｈ，ｓ），３．５０（２Ｈ，ｍ），３．６０（２Ｈ，ｍ），４．２５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｓ），８．４０（１Ｈ，ｓ），１３．５０（１Ｈ，ｓ）
【０６９２】
８３Ｂ．４−（４−クロロベンジル）−１−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イルアミン
４−［４−アミノ−４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル（５５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を２Ｍ水酸化カリウム（１．５ｍｌ）に懸濁し、マイクロ波反応器（２５０Ｗ）中１２０℃で２時間照射した。冷却後、水（２ｍｌ）を添加し、形成した固形物を濾取した。濾液を酢酸エチル（２×４ｍｌ）で抽出し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。抽出液を蒸発し、得られた黄色固形物を先の物質と合わせ、アセトン（１０ｍｌ）およびｎ−ヘキサン（２ｍｌ）に溶解した。沈殿が生じるまで溶媒を濃縮した。固形物を濾取し、ｎ−ヘキサンで洗浄して、淡黄色粉末として４−（４−クロロベンジル）−１−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イルアミンを得た（２６ｍｇ、５７％）。ＬＣ−ＭＳ（ＬＣＴ２）ｍ／ｚ３４２［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｒｔ２．０７分
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１．３８（２Ｈ，ｍ），１．６２（２Ｈ，ｍ），２．６５（２Ｈ，ｓ），３．５０（２Ｈ，ｍ），３．８５（２Ｈ，ｍ），６．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｓ），１３．１３（１Ｈ，ｓ）
【０６９３】
（実施例８４）
４−（４−ｔ−ブチルベンジル）−１−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イルアミン
【化１３７】
0005606734.tif 000139
【０６９４】
８４Ａ．４−［４−アミノ−４−（４−ｔ−ブチルベンジル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル
ｎ−ブタノール（１．５ｍｌ）中、４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル（実施例６８Ａ）（５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、４−（４−ｔ−ブチルベンジル）ピペリジン−４−イルアミン塩酸塩（７０．８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１５０μＬ）の混合液をマイクロ波反応器（２００Ｗ）中１００℃で１時間照射した。冷却後、溶媒を蒸発し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ４：１）で精製して、オフホワイト色の固形物を得た（６３ｍｇ、６５％）。ＬＣ−ＭＳ（ＬＣＴ２）ｍ／ｚ４３６［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｒｔ５．０１分
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１．３８（９Ｈ，ｓ），１．３８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．８５（４Ｈ，ｍ），３．０（２Ｈ，ｓ），３．６２（２Ｈ，ｍ），３．７０（２Ｈ，ｍ），４．２５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｓ），８．４０（１Ｈ，ｓ），１３．４５（１Ｈ，ｓ）
【０６９５】
８４Ｂ．４−（４−ｔ−ブチルベンジル）−１−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イルアミン
４−［４−アミノ−４−（４−ｔ−ブチルベンジル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル（２３ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）を２Ｍ水酸化カリウム（１ｍｌ）に懸濁し、マイクロ波反応器（２５０Ｗ）中１２０℃で２時間照射した。冷却後、水（２ｍｌ）を添加し、水層を酢酸エチル（２×４ｍｌ）で抽出した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮して、黄色固形物を得た（９ｍｇ、４７％）。ＬＣ−ＭＳ（ＬＣＴ２）ｍ／ｚ３６４［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｒｔ２．８０分
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ１．３２（９Ｈ，ｓ），１．６３（２Ｈ，ｍ），１．８６（２Ｈ，ｍ），２．８０（２Ｈ，ｓ），３．７０（２Ｈ，ｍ），３．９５（２Ｈ，ｍ），６．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），７．２０（２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４０（２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｓ）
【０６９６】
（実施例８５）
４−（４−ｔ−ブチルベンジル）−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イルアミン
【化１３８】
0005606734.tif 000140
【０６９７】
実施例５４に記載のように標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＬＣＴ２）ｍ／ｚ３６３［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｒｔ３．１９分
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ１．３３（９Ｈ，ｓ），１．６０−１．６５（２Ｈ，ｍ），１．８５−１．９０（２Ｈ，ｍ），２．８１（２Ｈ，ｓ），３．４８−３．５２（２Ｈ，ｍ），３．７２−３．７８（２Ｈ，ｍ），６．５０−６．５２（２Ｈ，ｍ），７．１７−７．２１（３Ｈ，ｍ），７．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）
【０６９８】
（実施例８６）
Ｎ−［４−アミノ−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イルメチル］−４−クロロベンズアミド
【化１３９】
0005606734.tif 000141
【０６９９】
８６Ａ．４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−カルバモイルピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１５０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２１４ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（９ｍｌ）中、４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノピペリジン−１，４−ジカルボン酸モノｔ−ブチルエステル（１４９ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。反応混合液を８０分間攪拌し、水酸化アンモニウム（１．２ｍｌ、アンモニア水溶液）を添加した。室温でさらに２０時間攪拌後、塩水（１８ｍｌ）および水（３ｍｌ）を反応混合液に添加した。水相を酢酸エチル（２×１２ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を乾燥（Ｍｇ２ＳＯ４）、濾過および濃縮して、４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−カルバモイルピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを得た（１４７ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、９７％）。ＬＣ−ＭＳ（ＬＣＴ２）ｍ／ｚ３６６［Ｍ＋Ｎａ＋］、Ｒｔ６．６３分
【０７００】
８６Ｂ．４−アミノメチル−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
ＴＨＦ中ボラン錯体の１Ｍ溶液（２．２５ｍｌ、２．２５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４．３ｍｌ）中４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−カルバモイルピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１０７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の冷却溶液（０℃）に添加した。０℃で５分間攪拌後、反応混合液を室温まで加温した。反応混合液をさらに６０℃まで加温し、一晩攪拌した。反応混合液を室温まで冷却し、メタノール（５．１ｍｌ）を添加した。３０分間攪拌後、溶媒を蒸発により除去した。反応混合液を塩化アンモニウムの飽和水溶液（１０ｍｌ）とジクロロメタン（１０ｍｌ）とに分離した。水相をジクロロメタン（２０ｍｌ）によりさらに抽出後、合わせた有機相を乾燥（Ｍｇ２ＳＯ４）、濾過、および濃縮した。シリカフラッシュカラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン中５％メタノールで溶出して、４−アミノメチル−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを得た（５．５ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、６％）。ＬＣ−ＭＳ（ＬＣＴ２）ｍ／ｚ３５２［Ｍ＋Ｎａ＋］、Ｒｔ７．１６分
【０７０１】
８６Ｃ．４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−［（４−クロロベンゾイルアミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
無水ジクロロメタン（４ｍｌ）中、４−アミノメチル−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１２．２ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１６μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に４−クロロベンゾイルクロリド（５μＬ、０．０３７ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１８時間攪拌後、反応混合液をジクロロメタン（２ｍＬ）と１０％水酸化ナトリウム（０．１ｍｌ）含有水（１ｍＬ）とに分離した。二層を分離し、水相をジクロロメタン（２ｍｌ）でさらに抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｍｇ２ＳＯ４）、濾過、および濃縮した。分取ＴＬＣにより１０％メタノール−ジクロロメタンで溶出して、４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−［（４−クロロベンゾイルアミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを得た（６ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、３５％）。ＬＣ−ＭＳ（ＬＣＴ２）ｍ／ｚ４９０［Ｍ＋Ｎａ＋］、Ｒｔ８．２０分
【０７０２】
８６Ｄ．Ｎ−（４−アミノピペリジン−４−イルメチル）−４−クロロベンズアミド二塩酸塩
ジオキサン中ＨＣｌの４Ｍ溶液（０．３ｍｌ、１．２ｍｍｏｌ）をメタノール（０．５ｍｌ）中４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−［（４−クロロベンゾイルアミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（５．８ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。溶液を室温で１７時間攪拌した。溶媒を濃縮してＮ−（４−アミノピペリジン−４−イルメチル）−４−クロロベンズアミド二塩酸塩（６．１ｍｇ、定量）を得、これをさらなる精製なしで次の工程で使用した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ２．２３−２．３０（４Ｈ，ｍ），３．４６−３．６１（４Ｈ，ｍ），３．８９（２Ｈ，ｓ），７．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），８．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）
【０７０３】
８６Ｅ．Ｎ−［４−アミノ−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イルメチル〕−４−クロロベンズアミド
粗Ｎ−（４−アミノピペリジン−４−イルメチル）−４−クロロベンズアミド二塩酸塩（６．１ｍｇ）、４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２．６ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１６μＬ、０．０９ｍｍｏｌ）、およびｎ−ブタノール（０．３ｍｌ）の脱気混合液を１００℃で１７時間攪拌した。溶媒を濃縮した。粗混合物をまず、メタノールその後２Ｍアンモニアメタノールで溶出するＳＣＸ−ＩＩ酸性樹脂上で、そして１５％メタノール-ジクロロメタンで溶出する分取ＴＬＣにより精製して、Ｎ−［４−アミノ−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イルメチル］−４−クロロベンズアミドを得た（３．３ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ、２工程にわたり６９％）。ＬＣ−ＭＳ（ＬＣＴ２）ｍ／ｚ３８５［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｒｔ２．５８分
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ１．７９−１．８１（２Ｈ，ｍ），１．９５−１．９７（２Ｈ，ｍ），３．６７（２Ｈ，ｓ），４．２０−４．１７（４Ｈ，ｍ），６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），８．２４（１Ｈ，ｓ）
【０７０４】
（実施例８７〜９０）
上述の方法あるいはそれに類似の方法に従って、実施例８７〜９０の化合物を製造した。
【０７０５】
（実施例８７）
４−ビフェニル−４−イルメチル−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イルアミン
【化１４０】
0005606734.tif 000142
【０７０６】
（実施例８８）
４−ビフェニル−２−イルメチル−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イルアミン
【化１４１】
0005606734.tif 000143
【０７０７】
（実施例８９）
４−（２−メトキシベンジル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イルアミン
【化１４２】
0005606734.tif 000144
【０７０８】
（実施例９０）
４−ナフタレン−１−イルメチル−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イルアミン
【化１４３】
0005606734.tif 000145
【０７０９】
（実施例９１〜９４）
上述の方法あるいはそれに類似の方法に従って、実施例９１〜９４の化合物を製造する。
【０７１０】
（実施例９１）
４−アミノ−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸４−クロロ−２−フルオロベンジルアミド
【化１４４】
0005606734.tif 000146
【０７１１】
（実施例９２）
４−アミノ−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸（ビフェニル−３−イルメチル）アミド
【化１４５】
0005606734.tif 000147
【０７１２】
（実施例９３）
４−ビフェニル−３−イルメチル−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イルアミン
【化１４６】
0005606734.tif 000148
【０７１３】
（実施例９４）
４−（６−クロロビフェニル−３−イルメチル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イルアミン
【化１４７】
0005606734.tif 000149
【０７１４】
生物学的活性
（実施例９５）
抗増殖活性
多くの細胞株において細胞成長を阻害しうる化合物の能力を測定することにより、本発明による使用のための化合物の抗増殖活性が測定される。細胞成長の阻害はアラマーブルー（Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ）アッセイ（ノシアリ（Ｎｏｃｉａｒｉ，Ｍ．Ｍ）、シャレフ（Ｓｈａｌｅｖ，Ａ．）、ベナイアス（Ｂｅｎｉａｓ，Ｐ．）、ルッソ（Ｒｕｓｓｏ，Ｃ．）、ジャーナルオブイミュノロジカルメソッズ（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ）、１９９８年、２１３、１５７〜１６７）を用いて測定される。前記方法はレザズリンをその蛍光産物レゾルフィンへ還元する生細胞の能力に基づいている。各増殖アッセイにおいては、細胞を９６ウェルプレートに入れ、１６時間培養してから、さらに７２時間阻害剤化合物を加える。インキュベーションの終了時に１０％（ｖ／ｖ）アラマーブルー（Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ）を加え、さらに６時間インキュベートしてから、５３５ｎＭ  ｅｘ／５９０ｎＭ  ｅｍにより蛍光産物を調べる。非増殖細胞アッセイの場合には、細胞を９６時間集密状態で維持してから、さらに７２時間阻害剤化合物を加える。生細胞の数を前記のようにアラマーブルー（Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ）アッセイで調べる。全ての細胞株はＥＣＡＣＣ（ヨーロピアンコレクションオブセルカルチャー（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｅｌｌ  Ｃｕｌｔｕｒｅｓ））またはＡＴＣＣから入手される。
【０７１５】
特に、本発明による使用のための化合物を、ヒト前立腺腺癌由来のＰＣ３細胞株（ＡＴＣＣ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ：ＣＲＬ−１４３５）に対して試験した。このアッセイにおいて本発明による使用のための化合物は、２５μＭ未満のＩＣ５０値を有すること、および好ましい化合物は１５μＭ未満のＩＣ５０値を有することが分かった。
【０７１６】
医薬製剤
（実施例９６）
（ｉ）錠剤製剤
式（Ｉ）の化合物を含有する錠剤組成物は、化合物５０ｍｇと、希釈剤としてのラクトース（ＢＰ）１９７ｍｇと、滑沢剤としてのステアリン酸マグネシウム３ｍｇとを混合し、公知の方法で打錠することにより製造される。
（ｉｉ）カプセル製剤
カプセル製剤は、式（Ｉ）の化合物１００ｍｇとラクトース１００ｍｇを混合し、得られた混合物を標準的な不透明硬ゼラチンカプセルに充填することにより製造される。
（ｉｉｉ）注射用製剤Ｉ
注射投与用の非経口組成物は、式（Ｉ）の化合物（例えば、塩形態）を、１０％プロピレングリコールを含有する水に溶解し、活性化合物濃度１．５重量％とすることにより製造することができる。この溶液を次に濾過除菌し、アンプルに充填し、密閉する。
（ｉｖ）注射用製剤ＩＩ
注射用の非経口組成物は、式（Ｉ）の化合物（例えば、塩形態）（２ｍｇ／ｍｌ）およびマンニトール（５０ｍｇ／ｍｌ）を水に溶解し、溶液を濾過滅菌し、密封可能な１ｍｌバイアルまたはアンプルへ充填することにより製造される。
（ｖ）注射用製剤ＩＩＩ
注射または注入によるｉｖ送達用の製剤は、水に式（Ｉ）の化合物（例えば、塩形態）を２０ｍｇ／ｍｌで溶解することにより製造できる。次いで、バイアルを密封し、オートクレーブ処理により滅菌する。
（ｖｉ）注射用製剤ＩＶ
注射または注入によるｉｖ送達用の製剤は、緩衝剤（例えば、０．２Ｍ酢酸ｐＨ４．６）を含有した水に式（Ｉ）の化合物（例えば、塩形態）を２０ｍｇ／ｍｌで溶解することにより製造できる。次いで、バイアルを密封し、オートクレーブ処理により滅菌する。
（ｖｉｉ）皮下注射用製剤
式（Ｉ）の化合物と医薬用コーン油とを混合し濃度を５ｍｇ／ｍｌとすることにより皮下投与用組成物を調製する。得られた組成物を殺菌し、適切な容器に充填する。
（ｖｉｉｉ）凍結乾燥製剤
式（Ｉ）の処方化合物のアリコートを５０ｍｌバイアルへ入れ、凍結乾燥する。凍結乾燥に際しては、−４５℃でワンステップ凍結プロトコールを用いて組成物を凍結する。温度をアニーリングのために−１０℃に上げ、次いで低下させて−４５℃で凍結し、次いで約３４００分かけて＋２５℃で一次乾燥させ、徐々に５０℃まで昇温して二次乾燥を行う。一次乾燥および二次乾燥中の圧力は８０ミリトルに設定する。
【０７１７】
（実施例９７：ＲＯＣＫ−ＩＩ（ｈ）アッセイプロトコール）
２５μｌの最終反応体積で、ＲＯＣＫ−ＩＩ（ｈ）（５−１０ｍＵ）を、５０ｍＭトリス、ｐＨ７．５、０．１ｍＭ  ＥＧＴＡ、３０μＭ  ＫＥＡＫＥＫＲＱＥＱＩＡＫＲＲＲＬＳＳＬＲＡＳＴＳＫＳＧＧＳＱＫ、１０ｍＭ酢酸マグネシウムおよび［γ−３３Ｐ−ＡＴＰ］（比活性：約５００ｃｐｍ／ｐｍｏｌ、必要に応じて濃縮）でインキュべートする。反応をＭｇＡＴＰミックスの添加により開始する。４０分間の室温でのインキュベーション後、反応を５μｌの３％リン酸溶液の添加により停止する。１０μｌの反応物でＰ３０フィルターマット（ｆｉｌｔｅｒｍａｔ）上に斑点を付け、７５ｍＭのリン酸中で５分間３回そしてメタノール中で１回洗浄し、乾燥およびシンチレーションカウントを行う。
【０７１８】
（実施例９８：抗ＲＯＣＫ−ＩＩ活性）
上述の様々な実施例の化合物を、抗ＲＯＣＫ−ＩＩ活性に関して試験した（上述のアッセイ）。
【表１】
0005606734.tif 000150
【０７１９】
したがって、試験化合物は、ＲＯＣＫ−ＩＩに対する阻害活性を示した。
【０７２０】
（実施例９９：Ｐ７０ｓ６ラジオメトリックアッセイ）
概説
Ｐ７０Ｓ６酵素をアップステート（Ｕｐｓｔａｔｅ）から購入し、アッセイ中２ｎＭで使用する。
【０７２１】
基質Ｓ６カクテル（ＡＫＲＲＲＬＳＳＬＲＡ）を２５μＭ（Ｋｍは測定されていない）で使用する。ホスホリル転移反応において、ＡＴＰからの３３Ｐ−γリン酸塩はセリン残基に転移する。反応混合物をフォスフォセルロースフィルタプレートに転移し、ここでペプチドが結合し未使用のＡＴＰが洗い流される。洗浄後、シンチラントを添加し、現れた活性をシンチレーションカウントにより測定する。
【０７２２】
試薬
アップステート（Ｕｐｓｔａｔｅ）からＰ７０Ｓ６キナーゼ（Ｔ４１２Ｅ）、活性、（＃１４−４８６）
アップステート（Ｕｐｓｔａｔｅ）からＳ６キナーゼ基質カクテル（＃２０−１２２）
アッセイ緩衝液
１０ｍＭ  ＭＯＰＳ  ｐＨ７．０
０．１ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ
０．００１％  Ｂｒｉｊ−３５
０．５％  グリセロール
０．２ｍＭ  ＥＤＴＡ
１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２
０．０１％  β−メルカプトエタノール
１０倍原液として作成、２ｍｌアリコート中２０℃で保存
１５μＭ  ＡＴＰ
ＡＴＰ（１０ｍＭ原液）を濃縮原液から新たに添加する。
ＡＴＰは時間とともに分解する、できるだけ氷上に維持し、原液が新しいことを確実にするため小さなアリコートを使用する。
γ３３Ｐ−ＡＴＰ  ＡＰバイオテック（ＡＰＢｉｏｔｅｃｈ）（ＢＦ−１０００）
１２．５％のオルトリン酸
０．５％のオルトリン酸
マイクロシント（Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ）２０（パッカード（Ｐａｃｋａｒｄ）)
【０７２３】
アッセイ調製
酵素ミックス（１ｍｌ−１００アッセイポイント)：
７４３．７５μｌ  Ｈ２０
２５０μｌ  １０倍アッセイ緩衝液
３．７５μｌ  １０ｍＭ  ＡＴＰ
２．５μｌ酵素
基質ミックス（１ｍｌ−１００アッセイポイント)：
２５０μｌ  Ｓ６カクテル基質
７５０μｌ  Ｈ２０
３．５μｌ  ３３Ｐ−ＡＴＰ（ＡＰバイオテック（ＡＰＢｉｏｔｅｃｈ）からのＢＦ１０００）
添加した３３Ｐ−ＡＴＰの量を参照日とする。正確な量は経時的に調整する必要がある。
化合物−４０倍の最終アッセイ濃度（最終ＤＭＳＯ２．５％）に対するポリプロピレン９６ウェルプレート中のＤＭＳＯにおける希釈曲線を作成する。
水中で１：８に希釈する（３５μｌの水に５μｌの化合物の添加で十分）。
【０７２４】
アッセイの構成
ポリプロピレン９６ウェルプレート中に次の順番で添加する。
５μｌ化合物
１０μｌ基質ミックス
１０μｌ酵素ミックス
【０７２５】
最終ＡＴＰ濃度は約１５μＭである。ＡＴＰのＫＭは放射測定により４７ｕＭであると計算される。コントロールは、「化合物なし」（ＤＭＳＯのみ）および「酵素なし」（酵素添加前に酵素ミックスを１０μｌ使用）。プレートシール（トップシールＡ、パッカード（Ｐａｃｋａｒｄ）)またはプラスチック蓋でフィルタプレートからカバー（適度な放射障壁）。軽く振とうして混合。５０分間室温でインキュベート。２０μｌの２％オルトリン酸を添加し反応を停止。
【０７２６】
濾過工程
５０μｌの０．５％オルトリン酸洗浄緩衝液でミリポアＭＡＰＨ  ＮＯＢプレートのウェルをあらかじめ湿らせる。ミリポア真空濾過ユニットに液体を通し濾過する。停止した反応物を全てウェルに移す。濾過する。２００μｌの０．５％オルトリン酸洗浄緩衝液で２度洗浄する。ほぼ乾固するまで脱気する。プレート支持体を取り除き、ティッシュペーパー上でさらにフィルターを乾燥する。パッカードトップカウント用アダプターへプレートを折り入れる。２０μｌのマイクロシント２０シンチラントを添加し、トップシールＡで封をし、トップカウント上で３０秒間カウントする。
【０７２７】
（実施例１００：抗Ｐ７０Ｓ６Ｋ活性）
上記の様々な実施例の化合物を、抗Ｐ７０Ｓ６Ｋ活性に関して試験した(上述のアッセイ）。
【表２】
0005606734.tif 000151
【０７２８】
したがって、試験化合物はすべてＰ７０Ｓ６Ｋに対する阻害活性を示した。
【０７２９】
均等
上記の実施例は、本発明を説明する目的で記載したものであり、本発明の範囲を何ら限定するものではない。上記に記載し、また、実施例で示す本発明の特定の実施形態に対して、本発明の原理から逸脱することなく、多くの改変および変更をなし得ることは容易に明らかである。このような改変および変更は総て本願に含まれるものとする。