(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
分岐鎖アミノ酸、グリシン及びクエン酸を組み合わせてなり、グリシンの量が、分岐鎖アミノ酸の量の５重量％〜１５重量％である粉末経口製剤であって、下記態様（１）を満たす経口製剤。
態様（１）：分岐鎖アミノ酸及びグリシン以外のアミノ酸を実質的に含有せず、分岐鎖アミノ酸が、Ｌ−バリン、Ｌ−ロイシン及びＬ−イソロイシンからなる群より選ばれる少なくとも１種である、経口製剤。
【請求項２】
Ｌ−バリン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−イソロイシンの配合割合（質量比）が、Ｌ−バリン／Ｌ−ロイシン／Ｌ−イソロイシン＝１．１〜１．３／１．９〜２．２／１．０である、請求項１記載の経口製剤。
【請求項３】
分岐鎖アミノ酸、グリシン及びクエン酸を、同時に含有する単一の製剤である、請求項１又は２記載の経口製剤。
【請求項４】
グリシンの量及びクエン酸の量の合計が、分岐鎖アミノ酸の量の５重量％以上である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の経口製剤。
【請求項５】
グリシンの量及びクエン酸の量の合計が、分岐鎖アミノ酸の量の１０重量％以上である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の経口製剤。
【請求項６】
１回の服用量が、２ｇ以上である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の経口製剤。
【請求項７】
水落下試験の水落下時間が、１２０秒未満の粉末製剤である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の経口製剤。
【請求項８】
粒度が１７００μｍ以上である粉末の量が１重量％以下であり、かつ、粒度が１５０μｍ以下の粉末の量が１５重量％以下の粉末製剤である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の経口製剤。
【請求項９】
粒度が１５０μｍ以下の粉末の量が１０重量％以下の粉末製剤である、請求項８記載の経口製剤。
【請求項１０】
分岐鎖アミノ酸とグリシンとクエン酸とを組み合わせてなり、分岐鎖アミノ酸及びグリシン以外のアミノ酸を実質的に用いず、分岐鎖アミノ酸が、Ｌ−バリン、Ｌ−ロイシン及びＬ−イソロイシンからなる群より選ばれる少なくとも１種であり、グリシンの量が、分岐鎖アミノ酸の量の５重量％〜１５重量％である、分岐鎖アミノ酸含有粉末製剤を水に馴染みやすくする方法。
【請求項１１】
グリシンとクエン酸とを組み合わせてなり、グリシン以外のアミノ酸を実質的に含有せず、グリシンの量が、分岐鎖アミノ酸含有粉末経口製剤に含有される分岐鎖アミノ酸の量の５重量％〜１５重量％である、分岐鎖アミノ酸含有粉末経口製剤の嚥下促進剤であって、該分岐鎖アミノ酸含有粉末経口製剤は、分岐鎖アミノ酸以外のアミノ酸を実質的に含有せず、分岐鎖アミノ酸が、Ｌ−バリン、Ｌ−ロイシン及びＬ−イソロイシンからなる群より選ばれる少なくとも１種である剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、嚥下し易い分岐鎖アミノ酸含有経口製剤、分岐鎖アミノ酸含有経口製剤の嚥下促進剤及び分岐鎖アミノ酸の嚥下促進方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来より、バリン、ロイシン、イソロイシンの３種のアミノ酸からなる分岐鎖アミノ酸（以下において、単に「ＢＣＡＡ」と略記する場合がある）は、蛋白質を増やす働きや、運動時のエネルギー源として重要な役割を果たすことが知られ、種々の分岐鎖アミノ酸を含有する医薬品、食品及びサプリメント等が開発され上市されている。【０００３】
しかし、一般に、分岐鎖アミノ酸を含有する医薬品、食品及びサプリメント等は、分岐鎖アミノ酸に由来する特有の苦味・臭いを有し、また、一回の服用量が、他の医薬品、食品及びサプリメント等に比べ、多量であることから、その服用感は、必ずしも良好とは言い難いものであった。
また、分岐鎖アミノ酸は、疎水性ないし撥水性であるため、例えば、分岐鎖アミノ酸を含有する顆粒製剤は、水に馴染みにくく、水無しで嚥下した場合又は水とともに服用した場合に、嚥下しきれなかった顆粒が口中に多量に残存する等の問題があった。このことは、入れ歯を装着した高齢者等においては、残存した顆粒製剤が入れ歯と歯茎の間に入り込むと、不快感や痛みの原因となるため、一層深刻な問題であった。【０００４】
一方、既存の技術として、アミノ酸をトレハロースと共に溶解させた水溶液を噴霧乾燥して、溶解性や口溶け性に優れた服用しやすい粉末製剤を製造する方法が提案されている（例えば、特許文献１）。しかし、この手法は、水への溶解度が低い分岐鎖アミノ酸では水溶液の濃度が低く、大量の水溶液を高温で噴霧乾燥する操作が必要であり、多大なコストがかかるため、製造方法としては、現実的ではない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開ＷＯ２００３／０７００２３号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明が解決しようとする課題は、服用感が改善され、水無しで服用する際にも嚥下しやすい分岐鎖アミノ酸含有経口製剤、分岐鎖アミノ酸含有経口製剤の嚥下促進剤及び分岐鎖アミノ酸経口製剤の嚥下促進方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、経口製剤が分岐鎖アミノ酸とグリシンとを組合せてなり、かつ、態様（１）（分岐鎖アミノ酸及びグリシン以外のアミノ酸を含有しない）又は態様（２）（バリン、ロイシン、イソロイシンの配合割合（質量比）が、バリン／ロイシン／イソロイシン＝１．０〜１．３／１．９〜２．２／１．０である）を満たすことにより、服用感が改善され、嚥下し易くなることを見出した。また、本発明者らは、分岐鎖アミノ酸及びグリシンに、更に有機酸を組み合わせることにより、服用感の改善効果に加え、嚥下に要する時間を短縮し得ることを見出した。また、本発明者らは、特に、分岐鎖アミノ酸、グリシン及びクエン酸を同時に含有する単一の製剤とすることにより、より一層、服用感の改善がより顕著となり、嚥下に要する時間も短縮し得ること、更には、製剤が水に馴染み易くなることを見出した。本発明者らは、これらの知見より、本発明を完成するに至った。【０００８】
すなわち、本発明は以下の各発明を包含するものである。
［１］分岐鎖アミノ酸及びグリシンを組み合わせてなる経口製剤であって、下記態様（１）又は態様（２）を満たす経口製剤。
態様（１）：分岐鎖アミノ酸及びグリシン以外のアミノ酸を含有しない、経口製剤。
態様（２）：バリン、ロイシン、イソロイシンの配合割合（質量比）が、バリン／ロイシン／イソロイシン＝１．０〜１．３／１．９〜２．２／１．０である、経口製剤。
［２］態様（１）において、分岐鎖アミノ酸が、バリン、ロイシン及びイソロイシンからなる群より選ばれる少なくとも１種である、上記［１］記載の経口製剤。
［３］バリン、ロイシン、イソロイシンの配合割合（質量比）が、バリン／ロイシン／イソロイシン＝１．１〜１．３／１．９〜２．２／１．０である、上記［１］又は［２］記載の経口製剤。
［４］グリシンの量が、分岐鎖アミノ酸の量の２．５重量％以上である、上記［１］〜［３］のいずれかに記載の経口製剤。
［５］有機酸を含有する、上記［１］〜［４］のいずれかに記載の経口製剤。
［６］有機酸が、クエン酸、リンゴ酸及び酒石酸からなる群より選ばれる少なくとも１種である、上記［５］記載の経口製剤。
［７］有機酸が、クエン酸である、上記［６］記載の経口製剤。
［８］分岐鎖アミノ酸、グリシン及び有機酸を、同時に含有する単一の製剤である、上記［５］〜［７］のいずれかに記載の経口製剤。
［９］剤型が、粉末製剤である、上記［１］〜［８］のいずれかに記載の経口製剤。
［１０］グリシンの量及びクエン酸の量の合計が、分岐鎖アミノ酸の量の５重量％以上である、上記［７］〜［９］のいずれかに記載の経口製剤。
［１１］グリシンの量及びクエン酸の量の合計が、分岐鎖アミノ酸の量の１０重量％以上である、上記［７］〜［１０］のいずれかに記載の経口製剤。
［１２］１回の服用量が、２ｇ以上である、上記［１］〜［１１］のいずれかに記載の経口製剤。
［１３］水落下試験の水落下時間が、１２０秒未満の粉末製剤である、上記［７］〜［１２］のいずれかに記載の経口製剤。
［１４］粒度が１７００μｍ以上である粉末の量が１重量％以下であり、かつ、粒度が１５０μｍ以下の粉末の量が１５重量％以下の粉末製剤である、上記［１］〜［１３］のいずれかに記載の経口製剤。
［１５］粒度が１５０μｍ以下の粉末の量が１０重量％以下である、上記［１４］記載の経口製剤。
［１６］分岐鎖アミノ酸とグリシンとクエン酸とを組み合わせてなる、分岐鎖アミノ酸含有粉末製剤を水に馴染みやすくする方法。
［１７］グリシンを組み合わせてなる、分岐鎖アミノ酸含有経口製剤の嚥下促進剤。
［１８］グリシンの口中存在下に分岐鎖アミノ酸を服用することを含む、分岐鎖アミノ酸含有経口製剤の嚥下促進方法。
［１９］分岐鎖アミノ酸とグリシンとを組み合わせてなる経口製剤を、上記［１８］記載の方法に関する事項を記載した記載物とともに包装した商業的パッケージ。
【発明の効果】
【０００９】
本発明の分岐鎖アミノ酸含有経口製剤は、水無しで服用した場合又は水とともに服用した場合であっても、服用感に優れ、嚥下し易い。また、本発明の分岐鎖アミノ酸含有経口製剤は、服用に要する時間が短い。また、本発明の分岐鎖アミノ酸含有経口製剤は、口溶けが良く、味・後味についても良好である。また、本発明の経口製剤は、親水性に優れ、よく水に馴染むものである。【００１０】
分岐鎖アミノ酸含有経口製剤が、グリシンの口中存在下で服用することにより、服用感が改善され、嚥下し易くなる理由としては、下記の理由等が考えられる。【００１１】
例えば、分岐鎖アミノ酸含有顆粒のみを水無しで服用する場合、該顆粒は水馴染みが悪い為、水無しで顆粒を服用したことで唾液に触れた顆粒の内側にある乾燥した顆粒は、いつまでも唾液が浸透していかず凝集したままの状態となる（図１Ａ〜Ｃ）。即ち、図１Ａに示すとおり、分岐鎖アミノ酸含有顆粒は、通常、疎水性であるため、口内においては凝集状態となる。また、口内に含んだ直後は、分岐鎖アミノ酸含有顆粒は、唾液によって濡れていない。服用直後〜約１５秒においては、図１Ｂに示すとおり、唾液により、表面の分岐鎖アミノ酸含有顆粒は濡れるが、分岐鎖アミノ酸含有顆粒は水馴染みが良くないため、唾液が中心部に浸透しない。さらに、服用後約３０秒以降においても、図１Ｃに示すとおり、分岐鎖アミノ酸含有顆粒は、表面から徐々にしか湿潤せず、凝集状態が継続する。【００１２】
しかし、グリシンと共に服用することで、全ての分岐鎖アミノ酸含有顆粒が唾液に湿潤するように通路を作り出し、分岐鎖アミノ酸含有顆粒が分散しやすい状態を作り出していることが予想される(図２Ａ〜Ｄ)。即ち、口内に含んだ直後においては、図２Ａに示すとおり、分岐鎖アミノ酸含有顆粒及びグリシン粉末は、唾液によって濡れていない。服用直後〜約１０秒においては、図２Ｂに示すとおり、唾液により、表面の分岐鎖アミノ酸含有顆粒及びグリシン粉末が濡れ、更に濡れたグリシン粉末が溶解する。服用後約１０秒〜約２０秒においては、図２Ｃに示すとおり、グリシン粉末が唾液により溶解して生じた隙間から、唾液が浸透し、中心の分岐鎖アミノ酸含有顆粒及びグリシン粉末が濡れ始める。服用後約２０秒以降においては、図２Ｄに示すとおり、唾液が浸透するにつれて、分岐鎖アミノ酸含有顆粒は、表面から順に、分散状態となる。【００１３】
また、グリシンの口中存在下で服用することで、分岐鎖アミノ酸含有顆粒のみの場合よりも、唾液の分泌量が増え、その増加した唾液により、口中が水を飲んだ状態に近づいたことで、嚥下が容易になった可能性も考えられる。【００１４】
つまり、グリシンを添加することで、分岐鎖アミノ酸含有製剤自体の溶解性に大きな変化はないものの、口中において分岐鎖アミノ酸含有製剤が分散し、口溶けが良くなったように感じることが、口溶け、服用感及び味等の改善、ひいては嚥下の促進につながったと考えられる。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１Ａ】分岐鎖アミノ酸含有顆粒のみを水無しで服用した場合の、口内における分岐鎖アミノ酸含有顆粒の状態（服用直後）を示した説明図である。
【図１Ｂ】分岐鎖アミノ酸含有顆粒のみを水無しで服用した場合の、口内における分岐鎖アミノ酸含有顆粒の状態（服用直後〜約１５秒）を示した説明図である。
【図１Ｃ】分岐鎖アミノ酸含有顆粒のみを水無しで服用した場合の、口内における分岐鎖アミノ酸含有顆粒の状態（服用後約３０秒以降）を示した説明図である。
【図２Ａ】分岐鎖アミノ酸含有顆粒及びグリシン粉末を、同時に水無しで服用した場合の、口内における分岐鎖アミノ酸含有顆粒及びグリシン粉末の状態（服用直後）を示した説明図である。
【図２Ｂ】分岐鎖アミノ酸含有顆粒及びグリシン粉末を、同時に水無しで服用した場合の、口内における分岐鎖アミノ酸含有顆粒及びグリシン粉末の状態（服用直後〜約１０秒）を示した説明図である。
【図２Ｃ】分岐鎖アミノ酸含有顆粒及びグリシン粉末を、同時に水無しで服用した場合の、口内における分岐鎖アミノ酸含有顆粒及びグリシン粉末の状態（服用後約１０秒〜約２０秒）を示した説明図である。
【図２Ｄ】分岐鎖アミノ酸含有顆粒及びグリシン粉末を、同時に水無しで服用した場合の、口内における分岐鎖アミノ酸含有顆粒及びグリシン粉末の状態（服用後約２０秒以降）を示した説明図である。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本発明の経口製剤は、分岐鎖アミノ酸とグリシンとを組み合わせてなるものである。なお、本発明において、「分岐鎖アミノ酸」とは、例えば、バリン、ロイシン及びイソロイシンの３種のアミノ酸をいう。本発明において、「分岐鎖アミノ酸とグリシンとを組み合わせてなる経口製剤」とは、分岐鎖アミノ酸とグリシンとを同時に含有する単一の製剤、又は、分岐鎖アミノ酸とグリシンとが別々に製剤化された２種以上の製剤を組み合わせてなるものをいう。
【００１７】
本発明の分岐鎖アミノ酸の1種であるバリンは、通常、発酵法又は合成法で製造され、日本薬局方の規格を満たすものであることが望ましいが、それに限定されない。
【００１８】
本発明の分岐鎖アミノ酸の1種であるロイシンは、通常、発酵法又は合成法で製造され、日本薬局方の規格を満たすものであることが望ましいが、それに限定されない。
【００１９】
本発明の分岐鎖アミノ酸の1種であるイソロイシンは、通常、発酵法又は合成法で製造され、日本薬局方の規格を満たすものであることが望ましいが、それに限定されない。
【００２０】
本発明の経口製剤は、下記態様（１）又は態様（２）を満たす。
態様（１）：分岐鎖アミノ酸及びグリシン以外のアミノ酸を含有しない、経口製剤。
態様（２）：バリン、ロイシン、イソロイシンの配合割合（質量比）が、バリン／ロイシン／イソロイシン＝１．０〜１．３／１．９〜２．２／１．０である、経口製剤。
【００２１】
本発明の経口製剤は、態様（１）において、分岐鎖アミノ酸及びグリシン以外のアミノ酸を実質的に含有しない。分岐鎖アミノ酸は、肝疾患等の患者に有用なアミノ酸であることが知られており、その効果に対する影響を考慮するとさらに追加する成分は必要最小限であることが好ましい。本発明は、分岐鎖アミノ酸及びグリシン以外のアミノ酸を実質的に含有しないと、製剤量を抑えて、コストの上昇を防ぎ得るという有利な効果、及び、分岐鎖アミノ酸及びグリシン以外のアミノ酸による分岐鎖アミノ酸の効果の予期せぬ減少を防ぎ得るという有利な効果を奏する点で、好ましい。なお、本発明において、「実質的に含有しない」とは、上述の有利な効果を奏しない量であれば含有していてもよいことを、意味する。
【００２２】
本発明の分岐鎖アミノ酸は、態様（１）において、バリン、ロイシン、イソロイシンからなる群より選ばれる少なくとも１種であることが好ましい。
【００２３】
本発明の経口製剤は、態様（２）において、バリン、ロイシン、イソロイシンの配合割合（質量比）が、通常、バリン／ロイシン／イソロイシン＝１．０〜１．３／１．９〜２．２／１であり、好ましくは、１．１〜１．３／１．９〜２．２／１であり、特に好ましくは、１．１〜１．３／１．９〜２．１／１である。かかる配合割合が、バリン／ロイシン／イソロイシン＝１．０〜１．３／１．９〜２．２／１の範囲内であると、肝疾患への有効性の点、タンパク質を豊富に含む卵・牛乳等の食品や理想的なアミノ酸組成を持つと広く知られる母乳と組成がほぼ等しい点、及び、成人が一日に必要とする必須アミノ酸の摂取量における分岐鎖アミノ酸の質量比（バリン／ロイシン／イソロイシン＝２６／３９／２０（ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ））とほぼ等しい点で、好ましい。
【００２４】
本発明の経口製剤における分岐鎖アミノ酸の量は、通常、５０重量％〜９５重量％である。通常、分岐鎖アミノ酸について矯味付けや造粒操作などを行うことから添加剤を加える必要があるが、製剤全量が多すぎると服用しづらくなるため、本発明の経口製剤における分岐鎖アミノ酸の量は、７０重量％〜９０重量％が特に好ましい。
【００２５】
本発明の経口製剤において、分岐鎖アミノ酸とグリシンとが単一の製剤として、製剤化される場合のグリシンの量は、分岐鎖アミノ酸の量に対して２．５重量％以上であり、造粒性や酸味の調節の観点から、好ましくは、２．５重量％〜４９重量％であり、特に好ましくは、５重量％〜１５重量％である。かかる量が、２．５重量％に満たないと、水馴染みの良い粉末製剤の調製が困難となる。
【００２６】
分岐鎖アミノ酸とグリシンとが別々に製剤化される場合、本発明の経口製剤におけるグリシンの量が、分岐鎖アミノ酸の量に対して、１２．５重量％以上であると、経口製剤の服用感、水の必要性、口溶け、味及び後味が良好となり、また、服用に要する時間が短くなることから、特に好ましく、２５重量％〜５０重量％が、最も好ましい。
【００２７】
本発明の経口製剤は、さらに有機酸を組み合わせてもよい。本発明の経口製剤は、有機酸を組み合わせることにより、服用に要する時間がより短時間となる。但し、有機酸を組み合わせる場合、有機酸由来の酸味、分岐鎖アミノ酸由来の苦味及びグリシン由来の甘味のバランスによって、経口製剤の味及び後味等が低下することがあり、その結果、服用感の改善効果が阻害されることがあることに留意する。
該有機酸としては、例えば、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、コハク酸、乳酸、フマル酸、アジピン酸、酢酸、グルコン酸、マレイン酸、マロン酸、アスコルビン酸、イタコン酸、フィチン酸等及びそれらの塩等が挙げられ、中でも、分岐鎖アミノ酸との苦味のバランスや服用感を改善させる為の添加量の点において、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸が好ましい。
【００２８】
本発明の経口製剤における有機酸の量は、分岐鎖アミノ酸の量に対して通常、０．５重量％〜４７．５重量％であり、酸味の調節の観点から、好ましくは、０．５重量％〜１０重量％である。かかる量が、０．５重量％に満たないと、有機酸由来の酸味が感じられなくなり、味や後味の服用感改善効果が認められなくなる。逆に、有機酸の量が、４７．５重量％を超えると、酸味が強くなりすぎるため服用しづらい経口製剤となる。
【００２９】
上記有機酸がクエン酸であって、本発明の経口製剤が分岐鎖アミノ酸、グリシン及びクエン酸が単一製剤として製剤化される場合、本発明の経口製剤におけるクエン酸の含有量は、分岐鎖アミノ酸含有量に対して通常１重量％〜４７．５重量％であり、造粒性や酸味の調節の観点から、好ましくは、３重量％〜１０重量％である。かかる含有量が、１重量％に満たないと、水馴染みの良い粉末製剤の調製が困難となり、逆に４７．５重量％を超えると、酸味が強すぎる。
【００３０】
上記有機酸がクエン酸である場合、グリシンの含有量とクエン酸の含有量との合計は、通常、分岐鎖アミノ酸の含有量の５重量％以上であり、粉末製剤の水馴染みとクエン酸の酸味とグリシンの甘みを確保しつつ、粉末製剤の全量を多すぎないようするという観点から、好ましくは、１０重量％〜２０重量％であり、最も好ましくは、１４重量％〜１６重量％である。かかる合計が、５重量％に満たないと、水馴染みの良さを確保できず、又酸味や甘みが弱いので服用しづらい粉末製剤となる。
【００３１】
本発明の経口製剤は、分岐鎖アミノ酸、グリシン及びクエン酸が同時に製剤化された単一の製剤であってもよく、又は、別々に製剤化された２種以上の製剤を含むものであってもよいが、経口製剤が分岐鎖アミノ酸、グリシン及びクエン酸を含むものである場合は、同時に製剤化された単一の製剤であることにより、服用感、水の必要性、口溶け、味及び後味が改善し、また、服用に要する時間も短縮するので、特に好ましい。
【００３２】
本発明の経口製剤の剤型は、特に限定されるものでないが、例えば、顆粒剤、散剤、細粒剤、微粒剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、経口液剤、シロップ剤、懸濁剤、乳剤、経口ゼリー剤等が挙げられ、服用性の観点から好ましくは、顆粒剤、散剤、細粒剤である。本発明においては、その効果の点で、粉末製剤であることが好ましい。
【００３３】
本発明の粉末製剤に関して、「粉末」とは、顆粒、細粒及び微粒等を含み、「粉末製剤」としては、日本薬局方に規定されている顆粒剤、散剤、細粒剤及び微粒剤等を含み、好適には顆粒剤である。具体的には、本発明の「粉末製剤」とは、粒度が２０００μｍ以下である粉状、粒状等の固形物状製剤が挙げられる。また、本発明において、「粒度」とは、粉末の粒子径をいい、日本薬局方記載の一般試験法３．０４「粒度測定法」第２法「ふるいわけ法」、又は、一般試験法６．０３「製剤の粒度の試験法」により測定される。
本発明の経口製剤の剤型が粉末製剤である場合、該粉末製剤は、通常、粒度が１７００μｍ以上（好ましくは、１４００μｍ以上）である粉末の含量が１％以下であり、好ましくは全く含まない。粒度が１７００μｍ以上である粉末を多く含むと、服用時の口触り感が悪くなる。また、本発明の粉末製剤は、通常、粒度が１５０μｍ以下（好ましくは、２５０μｍ以下）の粉末の含有量が１５重量％以下（好ましくは、１０重量％、特に好ましくは、５重量％以下）である。粒度が１５０μｍ以下の粉末の含有量が１５重量％を超えると、服用時に粉っぽく感じ、むせることもある。
かかる粒度の粉末製剤の粒度は、例えば、目開き１７００μｍの篩により篩分した粉末製剤について、音波振動形式の粒度分布測定装置（ロボットシフターＲＰＳ−９５Ｃ、セイシン企業社製）により、直径８ｃｍ、目開き１４００、８５０、５００、３５５、２５０、１８０、１５０、１０６、７５μｍの篩を用いて測定する。該粒度分布測定装置に造粒物約５ｇを投入し、５分間振動を行い、篩分後の各篩上の顆粒重量より、粒度分布を計算し、対数正規分布に近似することにより、幾何平均粒子径を求めることによって確認することができる。
【００３４】
本発明の経口製剤が、別々に製剤化された２種以上の製剤を組み合わせてなるものである場合、２種以上の製剤の剤型は、同一であっても、それぞれ異なるものであってもよい。別々に製剤化された製剤の剤型の具体的な組合せとしては、例えば、下記の組合せが挙げられるが、これらに限定されない。
（１）分岐鎖アミノ酸を含有する顆粒とグリシンを含有する顆粒との組合せ
（２）分岐鎖アミノ酸を含有する顆粒とグリシンを含有する細粒との組合せ
（３）分岐鎖アミノ酸を含有する細粒とグリシンを含有する顆粒との組合せ
（４）分岐鎖アミノ酸を含有する細粒とグリシンを含有する細粒との組合せ
【００３５】
本発明の経口製剤が別々に製剤化された２種以上の製剤を組み合わせてなるものである場合、かかる２種以上の製剤を組み合わせる方法としては、２種以上の製剤を略均一に混合せしめ得る方法であれば特に制限されないが、例えば、一般的な容器回転型混合機（例、V型、二重円錐型、回転揺動型等）、容器固定型混合機（例、リボン型、円錐スクリュー型等）、気流攪拌型混合機等の混合機を用いた方法が挙げられる。また、混合均一性に問題がある場合であれば、分包機等により各々の製剤の規定量を定められた容器に投入し混合する方法等が挙げられる。
【００３６】
本発明の製剤は、結合剤を含有してもよい。かかる結合剤としては、日本薬局方又は医薬品添加物規格等の規格を満たしているものが好ましく、例えば、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等のセルロース誘導体：トウモロコシデンプン、コムギデンプン等のデンプン類：ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、アクリル酸ポリマーなどの合成高分子類：寒天、キサンタンガム、アラビアゴム、ゼラチン等の天然高分子類等が挙げられる。また、その含有量は、通常の造粒が可能な範囲内であればよい。
【００３７】
本発明の製剤は、矯味物質や矯臭物質を含有してもよい。かかる矯味物質としては、例えば、サッカリン、サッカリンナトリウム、アスパルテーム、グリチルリチン酸、グリチルリチン酸モノアンモニウム、グリチルリチン酸二アンモニウム、グリチルリチン酸二カリウム、グリチルリチン酸二ナトリウム、グリチルリチン酸三ナトリウム、アセスルファムＫ、マンニトール、エリストール、ソルビトール、キシリトール、トレハロース、カカオ末等が挙げられ、矯臭物質としては、例えば、レモンフレーバーなどの各種フレーバーやメントール等が挙げられる。
【００３８】
粉末製剤が顆粒である場合、その造粒法は、特に制限はなく、自体公知の造粒法が採用される。使用できる造粒機としては、例えば、高速混練造粒機、攪拌造粒機、押出し造粒機、流動層型造粒機、転動造粒機等が挙げられ、中でも、高速混練造粒機が好ましい。
【００３９】
高速混練造粒機は、混練およびせん断を行う混練部材（アジテーター）とせん断および破砕を行う解砕部材（チョッパー）を備えており、両部材は公転速度と自転速度を独立に調節して駆動させることが可能であり、両部材が複合的に作用して、粉体と結合剤の練り込み、せん断および解砕が進行し、短時間で効率的に粉体の混練および造粒が可能な装置である。
攪拌造粒法とは、粉末に水又はバインダー液を、投入又は噴霧し、攪拌羽根の回転によりせん断・転動・圧密化を行い造粒する方法であり、縦型・横型の攪拌造粒機等が使用される。
押出し造粒法とは、可塑性を付与された粉末を、多数の穴のあいたスクリーンから押し出すことにより造粒する方法であり、押出し式造粒機、ディスクペレッター式造粒機、リングダイ式造粒機、バスケット式造粒機、オシレーティング式造粒機、シリンダー式造粒機等が使用される。
流動層造粒法とは、粉末を流動しながら水又はバインダー液を噴霧し、粉末を凝集させることにより行われる造粒法であり、流動層型造粒機、攪拌流動層型造粒機、転動流動層型造粒機、攪拌転動流動層型造粒機等が使用される。
転動造粒法とは、粉末を転がして造粒する方法のことであり、ドラム型造粒機、皿型造粒機、振動造粒機、円盤回転式造粒機等が使用される。
【００４０】
本発明の経口製剤の１回の服用量は、分岐鎖アミノ酸として、通常、１５００ｍｇ〜５０００ｍｇ、好ましくは、２５００ｍｇ〜４５００ｍｇであり、剤型が粉末製剤である場合は、粉末製剤として、通常、２〜６ｇである。
【００４１】
本発明において、「水に馴染み易くなる」とは、親水性に優れていることをいい、例えば、粉末等を水面上に撒布した場合に、攪拌・振盪などの操作をすることなく、該粉末の大部分が、直ちに、水面から落下することをいい、具体的には、下記にて説明する水落下試験にて測定した水落下時間が１２０秒未満、好ましくは、６０秒未満であることをいう。なお、混入する際に、該粉末等が水に溶解又は懸濁することまで要するものではない。また、逆に「水に馴染まない」とは、例えば、粉末等を水面上に撒布した場合に、該粉末等が水面から落下することなく、一定時間経過後も水面上に浮き、水面上に粉が積もった状態であることをいい、具体的には、下記にて説明する水落下試験にて測定した水落下時間が１２０秒を超えることをいう。
【００４２】
本発明の製剤は、分岐鎖アミノ酸及びグリシンを同時に含有する場合、水落下試験の水落下時間が１２０秒未満、好ましくは、６０秒未満である。かかる水落下時間が１２０秒以上であると、親水性が十分ではなく、水に馴染みにくいので、製剤を水と共に服用しても口腔内への残存粉末が多く、飲み心地が悪くなる。
【００４３】
本発明における「水落下試験」とは、粉末製剤の水への馴染みやすさの指標となる「水落下時間」を測定する試験であり、具体的には、以下の方法による。
直径約４ｃｍ、高さ約５ｃｍの３０ｍＬ容量ビーカーに、３０ｍＬの常温の水を入れる。時間の測定を開始し、その５秒後から７秒後までに、２ｇの粉末製剤を、５ｃｍ〜１０ｃｍの高さから該ビーカーの水面に瞬時に落下させる。測定開始から水面上から積みあがった粉末製剤が水中に落下し、水面から積みあがっている粉末製剤の高さが２ｍｍ以下になる時間を、水落下時間とする。
【００４４】
本発明の経口製剤は、グリシンの口中存在下に分岐鎖アミノ酸を服用することを含む分岐鎖アミノ酸含有経口製剤の嚥下促進方法に関する事項を記載した記載物とともに包装した商業パッケージとすることができる。また、分岐鎖アミノ酸含有経口製剤とグリシンとを組み合わせてなる製剤、食品又はサプリメントも、同様に、グリシンの口中存在下に分岐鎖アミノ酸を服用することを含む分岐鎖アミノ酸含有経口製剤の嚥下促進方法に関する事項を記載した記載物とともに包装した商業パッケージとすることができる。
なお、本発明において、グリシンの口中存在下に分岐鎖アミノ酸を服用する方法としては、分岐鎖アミノ酸とグリシンとを口中に同時に存在せしめ得るものであれば特に制限されないが、例えば、本発明が、分岐鎖アミノ酸とグリシンとが別々に製剤化された２種以上の製剤を組み合わせてなるものである場合、２種以上の製剤を略均一に混合したものを服用する方法等が挙げられる。
【実施例】
【００４５】
以下に実施例、及び比較例を示して本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例等によって限定されるものではない。【００４６】
（分岐鎖アミノ酸含有粉末製剤の製造）
＜実施例１及び２、比較例１〜４＞
予めバリン、ロイシン及びイソロイシンを、バリン：ロイシン：イソロイシン＝１．２：２：１の質量比で混合し、奈良式自由粉砕機を用いて粗粉砕した。粗粉砕した分岐鎖アミノ酸混合物の平均粒子径は、２５０μｍであった。該分岐鎖アミノ酸混合物８００ｇに、下記表１記載の組成の副原料と水１１２ｇとを加えて、高速混練造粒機（トリプルマスターＴＭＧ−５、株式会社品川工業所製）に投入し、公転２６ｒｐｍ、アジテーター自転５００ｒｐｍ、チョッパー自転３９１４ｒｐｍで１０分間造粒した。得られたウェットな造粒物を、流動層乾燥機（フローコーター  ＦＬＯ−１  フロイント産業株式会社製）を用いて、給気温度約８０℃で乾燥し、目開き１７００μｍの篩により篩分して、大粒子を除去し目的とする粉末製剤をそれぞれ得た。なお、この手法で得た粉末製剤はすべて１５０μｍ以下の粒子の量が１０重量％以下であった。【００４７】
＜実施例３、比較例５＞
分岐鎖アミノ酸８００ｇに代えて、平均粒子径２７０μｍのイソロイシン８００ｇを用いた以外は、実施例１と同様の操作を行い、目的とする粉末製剤をそれぞれ得た。なお、この手法で得た粉末製剤はすべて１５０μｍ以下の粒子の量が１０重量％以下であった。【００４８】
（水落下試験）
実施例１〜３、比較例１〜５において得られた粉末製剤について、それぞれ水落下時間を測定した。なお、かかる水落下時間の測定は、上述の水落下試験により行った。結果を下記表１に示す。評価については、水落下時間が、１２０秒未満であったものは「良」とし、１２０秒以上であったものは「不可」とした。また、表中の単位は、全てｇとする。【００４９】
【表１】
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【００５０】
表１の結果から明らかなように、分岐鎖アミノ酸にグリシン及びクエン酸を添加して造粒することにより、該分岐鎖アミノ酸含有粉末製剤は水に馴染みやすくなった（実施例１〜３）。これに対し、グリシンを用いなかった場合（比較例４、５）や、グリシンに代えてグリシンと同等の溶解性を有する糖アルコール（マンニトール）を用いた場合（比較例１）は、その粉末製剤は水に馴染まなかった。また、グリシンを用いた粉末製剤であっても、クエン酸に代えて同量の酒石酸又はリンゴ酸を用いた場合（比較例２、３）には、その粉末製剤は水に馴染まなかった。【００５１】
（官能試験）
５名の被験者により、表２記載の各サンプルの服用感、口溶け、水の必要性、味、後味について、５段階に評価し、該評価の平均を算出した。【００５２】
【表２】
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【００５３】
サンプルＡ〜Ｒとしては、別々に製剤化された分岐鎖アミノ酸を含有する顆粒とグリシン及び有機酸を含有する細粒とを、混合したものを使用した。該分岐鎖アミノ酸を含有する顆粒としては味の素株式会社製のリーバクト（商品名）（２０７５ｍｇ中、Ｌ−イソロイシン４７６ｍｇ、Ｌ−ロイシン９５２ｍｇ、Ｌ−バリン５７２ｍｇ含有）を使用し、混合はそれぞれ一包分ずつ規定量秤量したものをアルミスティックに投入し、投入口をヒートシールしたサンプルを１サンプルにつき１分程度手振りにて行った。
サンプルＳ及びＴとしては、上記実施例１又は２において製造した粉末製剤を、サンプルＵ及びＶとしては、クエン酸を加えなかった以外は上記実施例１又は２と同様に製造した粉末製剤を、それぞれ用いた。【００５４】
上記サンプルＡ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｓ、Ｔ、Ｕ及びＶにおける、粒度が１５０μｍ以下の顆粒及び１４００μｍ以上の顆粒のそれぞれ含有割合を、表３に示す。
粒度及び各粒度の顆粒の含有割合の測定は、日本薬局方記載の一般試験法６．０３「製剤の粒度の試験法」に従い、音波振動形式の粒度分布測定装置（ロボットシフターＲＰＳ−９５Ｃ、セイシン企業社製）を用いて行った。【００５５】
【表３】
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【００５６】
５段階評価の詳細は、下記の通りである。
＜服用感、口溶け、味、後味＞
−４：非常に悪い、−２：悪い、０：同じ、＋２：良い、＋４：非常によい
＜水の必要性＞
０：必要、＋１：有るほうが良い、＋２：どちらでも良い、＋３：無くても良い、＋４：必要ない【００５７】
＜嚥下所要時間＞
被験者が各サンプルの全てを口中に含んでから、口中の全てのサンプルを飲み込むまでの所要時間を計測し、該所要時間の被験者５人の平均を算出して、嚥下所要時間とした。【００５８】
結果を、表４に示す。【００５９】
【表４】
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【００６０】
表４の結果から明らかなとおり、分岐鎖アミノ酸とグリシンとを組み合わせたサンプルＢ〜Ｈは、分岐鎖アミノ酸のみを含有するサンプルＡと比較して、服用感が改善し、また、嚥下時の水の必要性についても改善した。特に、グリシンの量が２５０ｍｇ以上、即ち、分岐鎖アミノ酸の量に対して１２．５重量％以上であるサンプルＤ〜Ｈは、服用感、水の必要性のみならず、口溶け、味及び後味についても著しく改善した。グリシンと併せて有機酸を組み合わせたサンプルＩ〜Ｒでは、グリシンのみを組み合わせたＣ及びＤと比べ、服用感及び水の必要性が改善し、更に、嚥下所要時間が短縮した。なお、有機酸を組み合わせたサンプルの一部では、服用感の改善が確認できなかったが、その原因としては、有機酸由来の酸味、分岐鎖アミノ酸由来の苦味及びグリシン由来の甘味のバランスによって、味や後味が低下したこと等が考えられる。分岐鎖アミノ酸、グリシン及びクエン酸を同時に含有する単一の製剤としたサンプルＳ及びＴは、服用感、水の必要性が改善し、また、嚥下所要時間も短縮した。該サンプルＳ及びＴは、上述の水落下試験の結果に示されたとおり、水に対する親和性が改善され、水に馴染みやすくなったものであり、従って、これらの結果から、水に対する親和性の改善が実際に服用感の改善につながることが、示唆された。
【産業上の利用可能性】
【００６１】
本発明の経口製剤は、水無しで服用する場合であっても、服用感が良好であり、嚥下に要する時間が短いので、非常に服用し易い。【００６２】
本発明は、日本で出願された特願２００８−２３１２９６を基礎としており、その内容は本明細書に全て包含されるものである。
【符号の説明】
【００６３】
１  乾燥状態の分岐鎖アミノ酸含有顆粒
２  少し濡れた分岐鎖アミノ酸含有顆粒
３  湿潤状態の分岐鎖アミノ酸含有顆粒
４  乾燥状態のグリシン粉末
５  少し濡れたグリシン粉末
６  湿潤状態のグリシン粉末
【図１Ａ】
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【図２Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図１Ｃ】
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【図２Ｂ】
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【図２Ｃ】
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【図２Ｄ】
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