(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0005540454.tif 000037
［式中、
Ｒ１は、
Ｃ１〜１０アルキル、
Ｃ３〜１０シクロアルキル、
Ｃ３〜１０シクロアルキルアルキル、
ヘテロシクリル、
ヘテロシクリルアルキル、
アリール、
アリールアルキル、
ヘテロアリール、及び
ヘテロアリールアルキル
から選択され、
ここで、アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリルは各々、非置換又はＲ６ａから独立に選択される少なくとも１つの置換基で置換されており、アリール及びヘテロアリールは各々、非置換又はＲ６ｂから独立に選択される少なくとも１つの置換基で独立に置換されており、
Ｒ２は、
水素及び
アルキル
から選択され、
ここで、各アルキルは、非置換又はＲ６ａから独立に選択される少なくとも１つの置換基で置換されており、
Ｒ３は、
水素、
ハロゲン、
ヒドロキシル、
Ｃ１〜４アルキル、
Ｃ２〜４アルケニル、
Ｃ２〜４アルキニル、
Ｃ３〜７シクロアルキル、
ヘテロシクリル、
Ｃ３〜７シクロアルキルアルキル、
ヘテロシクリルアルキル、
アリール、
ヘテロアリール、
アリールアルキル、及び
ヘテロアリールアルキル
から選択され、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びヘテロシクリルは各々、非置換又はＲ６ａから独立に選択される少なくとも１つの置換基で置換されており、アリール及びヘテロアリールは各々、非置換又はＲ６ｂから独立に選択される少なくとも１つの置換基で置換されており、
Ｒ４は、
水素及び
Ｃ１−４アルキル
から選択され、
ここで、アルキルは、非置換又はＲ６ａから独立に選択される少なくとも１つの置換基で置換されており、
Ｒ５は、
水素及び
Ｃ１−４アルキル
から選択され、
ここで、アルキルは、非置換又はＲ６ａから独立に選択される少なくとも１つの置換基で置換されており、
或いはＲ４及びＲ５は、それらが結合している窒素と一緒になってヘテロ環を形成しており、
各Ｒ６ａは、
−ＯＲ８、
−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｍＲ８、
−ＮＯ２、
ハロゲン、
−Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、
−ＳＲ８、
−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ７、
−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ８、
−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ７Ｒ８、
−ＮＲ７Ｒ８、
−Ｏ（ＣＲ９Ｒ１０）ｎＮＲ７Ｒ８、
−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、
−ＣＯ２Ｒ８、
−ＣＯ２（ＣＲ９Ｒ１０）ｎＣＯＮＲ７Ｒ８、
−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、
−ＣＮ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、
−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、
−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、
−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、
−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、
−ＣＲ７（Ｎ−ＯＲ８）、
−ＣＦ２、
−ＣＦ３、
−ＯＣＦ２、及び
−ＯＣＦ３
から独立に選択され、
各Ｒ６ｂは、
Ｒ６ａ、
Ｃ１〜１０アルキル、
アリール、
アリール−Ｃ１〜４アルキル、
ヘテロアリール、及び
ヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキル
から独立に選択され、
Ｒ７及びＲ８は、
水素、
Ｃ１〜１０アルキル、
Ｃ２〜１０アルケニル、
Ｃ２〜１０アルキニル、
シクロアルキル、
シクロアルキル−Ｃ１〜１０アルキル、
ヘテロシクリル、
ヘテロシクリル−Ｃ１〜１０アルキル、
アリール、
ヘテロアリール、
アリール−Ｃ１〜１０アルキル、及び
ヘテロアリール−Ｃ１〜１０アルキル
から独立に選択され、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びヘテロシクリルは各々、非置換又はＲ６ａから独立に選択される少なくとも１つの置換基で置換されており、アリール及びヘテロアリールは各々、非置換又はＲ６ｂから独立に選択される少なくとも１つの置換基で置換されており、
或いはＲ７及びＲ８は、それらが結合している原子と一緒になって、酸素、硫黄及びＮＲ１１から独立に選択される０、１又は２個のさらなるヘテロ原子を含有する４〜７員のヘテロ環を形成しており、
各Ｒ７及びＲ８は、非置換又はＲ１２から選択される少なくとも１つの置換基で炭素又は窒素原子上で置換されていてもよく、
Ｒ９及びＲ１０は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−１０アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−１０アルキル及びヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキルから独立に選択され、
或いはＲ９及びＲ１０は、それらが結合している炭素と一緒になって、酸素、硫黄及び窒素から独立に選択される０、１又は２個のヘテロ原子を含有する３〜７員の環を形成しており、
各Ｒ１１は、
水素、
Ｃ１〜１０アルキル、
Ｃ３〜８シクロアルキル、
Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル、
ヘテロシクリル、
ヘテロシクリル−Ｃ１〜４アルキル、
アリール、
アリール−Ｃ１〜４アルキル、
ヘテロアリール、
ヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキル、
−Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、
−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、
−ＣＯ２Ｒ７、
−ＣＯ２（ＣＲ９Ｒ１０）ｎＣＯＮＲ７Ｒ８、及び
−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８
から独立に選択され、
各Ｒ１２は、
ハロゲン、
Ｃ１〜１０アルキル、
Ｃ３〜８シクロアルキル、
Ｃ３〜８シクロアルキルアルキル、
ヘテロシクリル、
ヘテロシクリルアルキル、
アリール、
アリール−Ｃ１〜４アルキル、
ヘテロアリール、
ヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキル、
−ＯＲ７、
−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｍＲ８、
−Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、
−ＳＲ７、
−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ７、
−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ７、
−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ７Ｒ８、
−ＮＲ７Ｒ８、
−Ｏ（ＣＲ９Ｒ１０）ｎＮＲ７Ｒ８、
−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、
−ＣＯ２Ｒ８、
−ＣＯ２（ＣＲ９Ｒ１０）ｎＣＯＮＲ７Ｒ８、
−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、
−ＣＮ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、
−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、
−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、
−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、
−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、
−ＣＦ２、
−ＣＦ３、
−ＯＣＦ２、及び
−ＯＣＦ３
から独立に選択され、
Ｌは、
−ＣＲ７Ｒ８−、
−Ｏ−、
−ＮＲ７−、
−Ｓ−、
−ＳＯ−、及び
−ＳＯ２−
から選択されるリンカーであり、
ｍは、１及び２から選択され、
ｎは、１、２及び３から選択される。］
の少なくとも１種の化合物及び／又はその少なくとも１種の薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｌが−ＣＲ７Ｒ８−である、請求項１に記載の少なくとも１種の化合物及び／又はその少なくとも１種の薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ７及びＲ８の少なくとも１つが水素である、請求項２に記載の少なくとも１種の化合物及び／又はその少なくとも１種の薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ７及びＲ８の各々が水素である、請求項２に記載の少なくとも１種の化合物及び／又はその少なくとも１種の薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ２がアルキルである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物及び／又はその少なくとも１種の薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ２がメチルである、請求項５に記載の少なくとも１種の化合物及び／又はその少なくとも１種の薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ１が、Ｒ６ｂから独立に選択される少なくとも１つの置換基で置換されていてもよいアリールである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物及び／又はその少なくとも１種の薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ１が、Ｒ６ｂから独立に選択される少なくとも１つの置換基で置換されていてもよいフェニルである、請求項７に記載の少なくとも１種の化合物及び／又はその少なくとも１種の薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ１が、ハロゲン及びシアノから選択される少なくとも１つの置換基で置換されていてもよいフェニルである、請求項８に記載の少なくとも１種の化合物及び／又はその少なくとも１種の薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ１が、２−シアノフェニル、２−クロロ−５−フルオロフェニル、２−シアノ−５−フルオロフェニル及び２−ブロモ−５−フルオロフェニルから選択される、請求項９に記載の少なくとも１種の化合物及び／又はその少なくとも１種の薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ３が水素である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物及び／又はその少なくとも１種の薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ４が水素である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物及び／又はその少なくとも１種の薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｒ５が水素である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物及び／又はその少なくとも１種の薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
（Ｒ）−２−（（３−（３−アミノピペリジン−１−イル）−６−メチル−５−オキソ−１，２，４−トリアジン−４（５Ｈ）−イル）メチル）ベンゾニトリル、
（Ｒ）−３−（３−アミノピペリジン−１−イル）−４−（２−ブロモ−５−フルオロベンジル）−６−メチル−１，２，４−トリアジン−５（４Ｈ）−オン、
（Ｒ）−２−（（３−（３−アミノピペリジン−１−イル）−６−メチル−５−オキソ−１，２，４−トリアジン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−フルオロベンゾニトリル、及び
（Ｒ）−３−（３−アミノピペリジン−１−イル）−４−（２−クロロ−５−フルオロベンジル）−６−メチル−１，２，４−トリアジン−５（４Ｈ）−オン
から選択される少なくとも１種の化合物及び／又はその少なくとも１種の薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
請求項１〜１４のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物及び／又はその少なくとも１種の薬学的に許容される塩及び少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１６】
ジペプチジルペプチダーゼＩＶ酵素の阻害に反応性の状態の治療剤であって、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物及び／又はその少なくとも１種の薬学的に許容される塩を有効成分として含有する治療剤。
【請求項１７】
インスリン抵抗性、高血糖症及びＩＩ型糖尿病から選択される状態の治療剤であって、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物及び／又はその少なくとも１種の薬学的に許容される塩を有効成分として含有する治療剤。
【発明の詳細な説明】
【発明の分野】
【０００１】
[001]ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）を阻害することが可能で、ＩＩ型糖尿病などの糖尿病並びに高血糖症、代謝症候群、高インスリン血症、肥満、アテローム動脈硬化症などの心血管疾患及び障害、脳血管疾患、統合失調症、不安、双極性疾患、うつ病、不眠症、認知障害などの中枢神経系の疾患及び障害、消化管疾患及び障害、癌、炎症及び炎症性疾患、呼吸器疾患及び障害、筋骨格障害、骨粗鬆症、更年期の症状及び障害、歯肉炎などの歯周病並びに種々の免疫調節疾患の治療に有用であり得るある種の特定の化合物及び／又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【発明の背景】
【０００２】
[002]ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ、ＣＤ２６、ＥＣ３．４．１４．５）は、ポリペプチド及びタンパク質のＮ末端からＸａａ−Ｐｒｏ及び、より小さい程度にＸａａ−Ａｌａジペプチドを切断することに特異性を有するセリンプロテアーゼである。ＤＰＰ−ＩＶは、当酵素のＣ末端領域に見出されるＳｅｒ−Ａｓｐ−Ｈｉｓという触媒三残基が古典的セリンプロテアーゼに見出されるものと逆の順序である点で非古典的なセリンプロテアーゼである。ＤＰＰ−ＩＶは、ＩＩ型内在性膜タンパク質として哺乳類組織において広く発現する。ＤＰＰ−ＩＶは、腸、肝臓、腎近位尿細管、前立腺、黄体の分化上皮細胞の表面上並びにリンパ球及びマクロファージなどの白血球サブセットにおいて発現する。膜結合形の酵素と同じ構造及び機能を有するが、疎水性貫膜ドメインを欠いている可溶形の酵素が血清中に見出される。
【０００３】
[003]ＤＰＰ−ＩＶは、ケモカイン、ランテス（ＲＡＮＴＥＳ）（ｒｅｇｕｌａｔｅｄ  ｏｎ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｎｏｒｍａｌ  Ｔ−ｃｅｌｌ  ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ  ａｎｄ  ｓｅｃｒｅｔｅｄ）、エオタキシン並びにマクロファージ由来のケモカイン、ＮＰＹ（神経ペプチドＹ）及びサブスタンスＰ５血管作動性ペプチドなどの神経ペプチド並びにＧＬＰ−１（グルカゴン様ペプチド−１）及びＧＩＰ（胃抑制ペプチド／グルコース依存性インスリン分泌ポリペプチド）などのインクレチンなどの多くの生理学的に関連する基質を有する。
【０００４】
[004]ＧＬＰ−１（７〜３６）は、小腸におけるプログルカゴンの翻訳後プロセシングによって生ずる２９アミノ酸ペプチドである。ＧＬＰ−１（７〜３６）は、例えば、インスリン分泌の刺激、グルカゴン分泌の抑制、満腹感の促進及び胃排出の緩徐化などの複数の作用をインビボで有し得る。その生理的プロファイルに基づいて、ＧＬＰ−１（７〜３６）の作用は、ＩＩ型糖尿病及び潜在的肥満の治療に有益であると考えられる。例えば、糖尿病患者におけるＧＬＰ−１（７〜３６）の外来性投与（持続注入）は、この患者集団において有効であることが見出された。残念ながら、ＧＬＰ−１（７〜３６）は、インビボで急速に分解することがあり、インビボで短い半減期（ｔ１／２＝１．５分）を有することが示された。
【０００５】
[005]遺伝学的に繁殖させたＤＰＰ−ＩＶノックアウトマウスの試験及び選択的ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤を用いたインビボ／インビトロ試験に基づいて、ＤＰＰ−ＩＶは、インビボでＧＬＰ−１（７〜３６）の主要な分解酵素であることが示された。ＧＬＰ−１（７〜３６）は、ＧＬＰ−１（７〜３６）に対する生理的拮抗物質として作用すると推測されたＧＬＰ−１（９〜３６）に効率的にＤＰＰ−ＩＶにより分解され得る。したがって、インビボでＤＰＰ−ＩＶを阻害することは、ＧＬＰ−１（７〜３６）の内在性レベルを増大させ、その拮抗物質ＧＬＰ−１（９〜３６）の形成を減少させるために有用であると考えられる。したがって、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、糖尿病など、さらにＩＩ型糖尿病、糖尿病性脂質異常症、耐糖能異常（ＩＧＴ）の状態、空腹時高血糖（ＩＦＧ）の状態、代謝性アシドーシス、ケトーシス、食欲抑制及び肥満などのＤＰＰ−ＩＶにより媒介される状態の治療のための有用な薬剤であると考えられる。
【０００６】
[006]ＤＰＰ−ＩＶの阻害は、ＩＩ型糖尿病及び肥満の魅力的な治療上の処置を可能にし得る。ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、ＩＩ型糖尿病における耐糖能の改善を示すことがあったが、多くは、短い半減期及び毒性を有することを欠点として持つ。したがって、ＩＩ型糖尿病の療法の代替として、有効性、安定性、選択性、毒性及び薬力学特性から選択される少なくとも１つの有利な特性を有する新たなＤＰＰ−ＩＶ阻害剤の必要性がある。この関連で、新規のクラスのＤＰＰ−ＩＶ阻害剤が提供される。
【発明の概要】
【０００７】
[007]式（Ｉ）:
【化１】
0005540454.tif 000002
［式中、
Ｒ１は、
Ｃ１〜１０アルキル、
Ｃ３〜１０シクロアルキル、
Ｃ３〜１０シクロアルキル−アルキル、
ヘテロシクリル、
ヘテロシクリルアルキル
アリール、
アリールアルキル、
ヘテロアリール、及び
ヘテロアリールアルキル
から選択され、
ここで、アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリルは各々、非置換又はＲ６ａから独立に選択される少なくとも１つの置換基（例えば、１つ、２つ、３つ又は４つの置換基）で置換されており、アリール及びヘテロアリールは各々、非置換又はＲ６ｂから独立に選択される少なくとも１つの置換基（例えば、１つ、２つ、３つ又は４つの置換基）で独立に置換されており、
Ｒ２は、
水素及び
アルキル
から選択され、
ここで、各アルキルは、非置換又はＲ６ａから独立に選択される少なくとも１つの置換基（例えば、１つ、２つ、３つ又は４つの置換基）で置換されており、
Ｒ３は、
水素、
ハロゲン、
ヒドロキシル、
Ｃ１〜４アルキル、
Ｃ２〜４アルケニル、
Ｃ２〜４アルキニル、
Ｃ３〜７シクロアルキル、
ヘテロシクリル、
Ｃ３〜７シクロアルキルアルキル、
ヘテロシクリルアルキル、
アリール、
ヘテロアリール、
アリールアルキル、及び
ヘテロアリールアルキル
から選択され、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びヘテロシクリルは各々、非置換又はＲ６ａから独立に選択される少なくとも１つの置換基（例えば、１つ、２つ、３つ又は４つの置換基）で置換されており、各アリール及びヘテロアリールは、非置換又はＲ６ｂから独立に選択される少なくとも１つの置換基（例えば、１つ、２つ、３つ又は４つの置換基）で置換されており、
Ｒ４は、
水素及び
Ｃ１−４アルキル
から選択され、
ここで、アルキルは、非置換又はＲ６ａから独立に選択される少なくとも１つの置換基（例えば、１つ、２つ、３つ又は４つの置換基）で置換されており、
Ｒ５は、
水素及び
Ｃ１−４アルキル
から選択され、
ここで、アルキルは、非置換又はＲ６ａから独立に選択される少なくとも１つの置換基（例えば、１つ、２つ、３つ又は４つの置換基）で置換されており、
或いはＲ４及びＲ５は、それらが結合している窒素と一緒になってヘテロ環を形成しており、
各Ｒ６ａは、
−ＯＲ８、
−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｍＲ８、
−ＮＯ２、
ハロゲン、
−Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、
−ＳＲ８、
−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ７、
−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ８、
−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ７Ｒ８、
−ＮＲ７Ｒ８、
−Ｏ（ＣＲ９Ｒ１０）ｎＮＲ７Ｒ８、
−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、
−ＣＯ２Ｒ８、
−ＣＯ２（ＣＲ９Ｒ１０）ｎＣＯＮＲ７Ｒ８、
−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、
−ＣＮ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、
−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、
−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、
−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、
−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、
−ＣＲ７（Ｎ−ＯＲ８）、
−ＣＦ２、
−ＣＦ３、
−ＯＣＦ２、及び
−ＯＣＦ３
から独立に選択され、
各Ｒ６ｂは、
Ｒ６ａ、
Ｃ１〜１０アルキル、
アリール、
アリールＣ１〜４アルキル、
ヘテロアリール、及び
ヘテロアリールＣ１〜４アルキル
から独立に選択され、
Ｒ７及びＲ８は、
水素、
Ｃ１〜１０アルキル、
Ｃ２〜１０アルケニル、
Ｃ２〜１０アルキニル、
シクロアルキル、
シクロアルキル−Ｃ１〜１０アルキル、
ヘテロシクリル、
ヘテロシクリル−Ｃ１〜１０アルキル、
アリール、
ヘテロアリール、
アリール−Ｃ１〜１０アルキル、及び
ヘテロアリール−Ｃ１〜１０アルキル
から独立に選択され、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びヘテロシクリルは各々、非置換又はＲ６ａから独立に選択される少なくとも１つの置換基（例えば、１つ、２つ、３つ又は４つの置換基）で置換されており、アリール及びヘテロアリールは各々、非置換又はＲ６ｂから独立に選択される少なくとも１つの置換基（例えば、１つ、２つ、３つ又は４つの置換基）で置換されており、
或いはＲ７及びＲ８は、それらが結合している原子と一緒になって、酸素、硫黄及びＮＲ１１から独立に選択される０、１又は２個のさらなるヘテロ原子を含有する４〜７員のヘテロ環を形成しており、
各Ｒ７及びＲ８は、非置換又はＲ１２から選択される少なくとも１つの置換基（例えば、１つ、２つ又は３つの置換基）で炭素又は窒素原子上で置換されていてもよく、
Ｒ９及びＲ１０は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−１０アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−１０アルキル及びヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキルから独立に選択され、
或いはＲ９及びＲ１０は、それらが結合している炭素と一緒になって、酸素、硫黄及び窒素から独立に選択される０、１又は２個のヘテロ原子を含有する３〜７員の環を形成しており、
各Ｒ１１は、
水素、
Ｃ１〜１０アルキル、
Ｃ３〜８シクロアルキル、
Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル、
ヘテロシクリル、
ヘテロシクリル−Ｃ１〜４アルキル、
アリール、
アリール−Ｃ１〜４アルキル、
ヘテロアリール、
ヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキル、
−Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、
−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、
−ＣＯ２Ｒ７、
−ＣＯ２（ＣＲ９Ｒ１０）ｎＣＯＮＲ７Ｒ８、及び
−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８
から独立に選択され、
各Ｒ１２は、
ハロゲン、
Ｃ１〜１０アルキル、
Ｃ３〜８シクロアルキル、
Ｃ３〜８シクロアルキルアルキル、
ヘテロシクリル、
ヘテロシクリルアルキル、
アリール、
アリールＣ１〜４アルキル、
ヘテロアリール、
ヘテロアリールＣ１〜４アルキル、
−ＯＲ７、
−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｍＲ８、
−Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、
−ＳＲ７、
−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ７、
−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ７、
−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ７Ｒ８、
−ＮＲ７Ｒ８、
−Ｏ（ＣＲ９Ｒ１０）ｎＮＲ７Ｒ８、
−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、
−ＣＯ２Ｒ８、
−ＣＯ２（ＣＲ９Ｒ１０）ｎＣＯＮＲ７Ｒ８、
−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、
−ＣＮ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、
−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、
−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、
−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、
−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、
−ＣＦ２、
−ＣＦ３、
−ＯＣＦ２、及び
−ＯＣＦ３
から独立に選択され、
Ｌは、
−ＣＲ７Ｒ８−、
−Ｏ−、
−ＮＲ７−、
−Ｓ−、
−ＳＯ−、及び
−ＳＯ２−
から選択されるリンカーであり、
ｍは、１及び２から選択され、
ｎは、１、２及び３から選択される。］
の少なくとも１種の化合物及び／又はその少なくとも１種の薬学的に許容される塩を提供する。
【０００８】
[008]本明細書に記載の少なくとも１種の化合物及び／又はその少なくとも１種の薬学的に許容される塩及び少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【０００９】
[009]インスリン抵抗性、高血糖症及びＩＩ型糖尿病から選択される状態を治療する方法であって、それが必要と認められる患者に有効量の本明細書に記載の少なくとも１種の化合物及び／又はその少なくとも１種の薬学的に許容される塩を投与するステップを含む方法を提供する。
【発明の詳細な説明】
【００１０】
[010]本明細書では以下の定義が適用される。
【００１１】
[011]「アルキル」という用語は、所定数の炭素原子を有する分枝及び直鎖飽和脂肪族炭化水素基の両方を意味する。特に断らない限り、「アルキル」は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルを意味する。例えば、Ｃ１〜Ｃ１０は、「Ｃ１−１０アルキル」におけるように、線状又は分枝状配置の１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０個の炭素を有する基を包含するものとする。例えば、「Ｃ１−１０アルキル」としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｉ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル及びデシルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００１２】
[012]「シクロアルキル」という用語は、所定数の炭素原子を有する飽和脂肪族環状炭化水素基を意味する。特に断らない限り、「シクロアルキル」は、Ｃ３−１０シクロアルキルを意味する。例えば、「シクロアルキル」としては、シクロプロピル、メチル−シクロプロピル、２，２−ジメチル−シクロブチル、２−エチル−シクロペンチル及びシクロヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００１３】
[013]「アルケニル」という用語は、２〜１０個の炭素原子及び少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有する、直鎖状、分枝状又は環状非芳香族炭化水素ラジカルを意味する。いくつかの実施形態において、１つの炭素−炭素二重結合が存在し、最大４つの非芳香族炭素−炭素二重結合が存在し得る。したがって、「Ｃ２−６アルケニル」は、２〜６個の炭素原子を有するアルケニルラジカルを意味する。アルケニル基としては、エテニル、プロペニル、ブテニル、２−メチルブテニル及びシクロヘキセニルが挙げられるが、これらに限定されない。アルケニル基の直鎖状、分枝状又は環状部分は、二重結合を含有してもよく、置換アルケニル基が示される場合、置換されていてもよい。
【００１４】
[014]「アルキニル」という用語は、２〜１０個の炭素原子及び少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有する、直鎖状、分枝状又は環状炭化水素ラジカルを意味する。いくつかの実施形態において、最大３つの炭素−炭素三重結合が存在し得る。したがって、「Ｃ２−６アルキニル」は、２〜６個の炭素原子を有するアルキニルラジカルを意味する。アルキニル基としては、エチニル、プロピニル、ブチニル及び３−メチルブチニルが挙げられるが、これらに限定されない。アルキニル基の直鎖状、分枝状又は環状部分は、三重結合を含有してもよく、置換アルケニル基が示される場合、置換されていてもよい。
【００１５】
[015]「アルコキシ」という用語は、酸素橋を介して結合した表示された数の炭素原子の環状又は非環状アルキル基を意味する。したがって、「アルコキシ」は、上記のアルキル及びシクロアルキルの定義を包含する。
【００１６】
[016]「アリール」という用語は次のものを包含する。
５及び６員炭素環式芳香族環（例えばベンゼン）；
少なくとも１つの環が炭素環状及び芳香族である二環系（例えば、ナフタレン、インダン、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン）；及び
少なくとも１つの環が炭素環状及び芳香族である三環系（例えばフルオレン）。
アリール置換基が二環式又は三環式であり、少なくとも１つの環が非芳香族である場合、結合は芳香族環を介するものであることが理解される。
【００１７】
[017]例えば、アリールは、結合点が炭素環式芳香族環にあるならば、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１個又は複数個のヘテロ原子を含有する５〜７員ヘテロ環と縮合した５及び６員炭素環式芳香族環を包含する。置換ベンゼン誘導体から形成し、環原子において自由原子価を有する二価ラジカルは、置換フェニレンラジカルと命名される。自由原子価を有する炭素原子から１個の水素原子を除去することによって名称が「−イル」で終わる一価多環式炭化水素ラジカルから得られる二価ラジカルは、対応する一価ラジカルの名称に「−イデン」を加えることにより命名され、例えば、２つの結合点を有するナフチル基は、ナフチリデンと呼ばれる。しかし、アリールは、下で別に定義するヘテロアリールを包含しない、又はそれと全く重ならない。したがって、１つ又は複数の炭素環式芳香族環がヘテロ環式芳香族環と縮合している場合、得られる環系は、本明細書で定義したヘテロアリールであってアリールではない。
【００１８】
[018]「ハロゲン」（又は「ハロ」）という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味する。
【００１９】
[019]「ヘテロアリール」という用語は、
Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１個又は複数個（例えば１〜４個、又はいくつかの実施形態において１〜３個）のヘテロ原子を含有し、残りの環原子が炭素である５〜８員芳香族単環；
Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１個又は複数個（例えば１〜４個、又はいくつかの実施形態において１〜３個）のヘテロ原子を含有し、残りの環原子が炭素であり、少なくとも１個のヘテロ原子が芳香族環に存在する８〜１２員二環；及び
Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１個又は複数個（例えば１〜４個、又はいくつかの実施形態において１〜３個）のヘテロ原子を含有し、残りの環原子が炭素であり、少なくとも１個のヘテロ原子が芳香族環に存在する１１〜１４員三環
を意味する。
【００２０】
[020]ヘテロアリール基におけるＳ及びＯ原子の総数が１を超える場合、それらのヘテロ原子は、互いに隣接しない。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基におけるＳ及びＯ原子の総数は、２以下である。いくつかの実施形態において、芳香族ヘテロ環におけるＳ及びＯ原子の総数は、１以下である。
【００２１】
[021]ヘテロアリール基としては、例えば、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２，３−ピラジニル、３，４−ピラジニル、２，４−ピリミジニル、３，５−ピリミジニル、１−ピラゾリル、２，３−ピラゾリル、２，４−イミダゾリニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、チエニル、ベンゾチエニル、フリル、ベンゾフリル、ベンゾイミダゾリニル、インドリニル、ピリジジニル、チアゾリル、キノリニル、ピラゾリル及び５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン（優先順位１を割り当てられた結合位置から番号付け）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２２】
[022]さらなるヘテロアリール基としては、例えば、ピロリル、イソチアゾリル、トリアジニル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、キノキサリニル及びイソキノリニルが挙げられるが、これらに限定されない。下のヘテロ環の定義と同様に、「ヘテロアリール」も任意の窒素含有ヘテロアリールのＮ−オキシド誘導体を包含するものとする。
【００２３】
[023]自由原子価を有する原子から１個の水素原子を除去することによって名称が「−イル」で終わる一価ヘテロアリールラジカルから得られる二価ラジカルは、対応する一価ラジカルの名称に「−イデン」を加えることにより命名され、例えば、２つの結合点を有するピリジル基は、ピリジリデンである。ヘテロアリールは、上で定義したアリールを包含しない、又はそれと重ならない。
【００２４】
[024]ヘテロアリール置換基が二環式又は三環式であり、少なくとも１つの環が非芳香族であるか又はヘテロ原子を含有しない場合、結合はそれぞれ、芳香族環を介するもの又はヘテロ原子を含有する環を介するものであることが理解される。
【００２５】
[025]「ヘテロ環」（及び「ヘテロ環式」又は「ヘテロシクリル」などのその変形形態）という用語は、酸素、硫黄及び窒素から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子に加えて少なくとも２個の炭素原子を含有する、通常３〜７個の環原子を有する単一脂肪族環並びに少なくとも１個の前述のヘテロ原子を含む組合せという広い意味を有する。「ヘテロ環」は、結合点がヘテロ環にあるならば、５及び６員炭素環式芳香族環と縮合したＮ、Ｏ及びＳから選択される１個又は複数個のヘテロ原子を含有する５〜７員ヘテロ環も意味する。環は、飽和されていても、１つ又は複数の二重結合を有してもよい（すなわち部分的に不飽和）。ヘテロ環は、オキソにより置換することができる。結合が安定な構造の生成をもたらすならば、結合点は、ヘテロ環における炭素又はヘテロ原子であってもよい。ヘテロ環が置換基を有する場合、安定な化学構造が生ずるならば、置換基は、ヘテロ原子であろうと炭素原子であろうと環におけるあらゆる原子に結合し得ることが理解される。ヘテロ環は、ヘテロアリールと重ならない。
【００２６】
[026]適切なヘテロ環としては、例えば、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、２，４−イミダゾリジニル、２，３−ピラゾリジニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル及び２，５−ピペラジニル（優先順位１を割り当てられた結合位置から番号付け）が挙げられる。２−モルホリニル及び３−モルホリニル（酸素が優先順位１を割り当てられている番号付け）を包含する、モルホリニル基も想定されている。置換ヘテロ環はまた、１つ又は複数のオキソ部分で置換された環系（例えば、ピペリジニルＮ−オキシド、モルホリニル−Ｎ−オキシド、１−オキソ−１−チオモルホリニル及び１，１−ジオキソ−１−チオモルホリニル）を包含する。
【００２７】
[027]本明細書において、「アリールアルキル」は、アリール基により置換されたアルキル部分を意味する。アリールアルキル基としては、例えば、ベンジル、フェネチル及びナフチルメチル基が挙げられる。いくつかの実施形態において、アリールアルキル基は、７〜２０個又は７〜１１個の炭素原子を有する。「アリールＣ１−４アルキル」という句において、「Ｃ１−４」という用語はアルキル部分を指し、アリール部分における原子の数を表すものでない。同様に、「アリールＣ１−１０アルキル」という句において、「Ｃ１−１０」という用語はアルキル部分を指し、アリール部分における原子の数を表すものでない。
【００２８】
[028]本明細書において、「ヘテロシクリルアルキル」は、ヘテロシクリルにより置換されたアルキルを意味する。「ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル」という句において、「Ｃ１−１０」という用語はアルキル部分を指し、ヘテロシクリル部分における原子の数を表すものでない。
【００２９】
[029]本明細書において、「シクロアルキルアルキル」は、シクロアルキルにより置換されたアルキルを意味する。「Ｃ３−１０シクロアルキルアルキル」という句において、「Ｃ３−１０」という用語はシクロアルキル部分を指し、アルキル部分における原子の数を表すものでない。「Ｃ３−７シクロアルキルアルキル」という句において、「Ｃ３−７」という用語はシクロアルキル部分を指し、アルキル部分における原子の数を表すものでない。「Ｃ３−８シクロアルキルアルキル」という句において、「Ｃ３−８」という用語はシクロアルキル部分を指し、アルキル部分における原子の数を表すものでない。「シクロアルキルＣ１−１０アルキル」という句において、「Ｃ１−１０」という用語はアルキル部分を指し、シクロアルキル部分における原子の数を表すものでない。
【００３０】
[030]本明細書において、「ヘテロアリールアルキル」は、ヘテロアリールにより置換されたアルキルを意味する。「ヘテロアリールＣ１−４アルキル」という句において、「Ｃ１−４」という用語はアルキル部分を指し、ヘテロアリール部分における原子の数を表すものでない。同様に、「ヘテロアリールＣ１−１０アルキル」という句において、「Ｃ１−１０」という用語はアルキル部分を指し、ヘテロアリール部分における原子の数を表すものでない。
【００３１】
[031]なお、例えば、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及び／又はヘテロアリールの置換をいう場合、それらの基の各々が個別に置換される場合だけでなく、それらの基の組合せが置換される場合も指す。すなわち、Ｒ１がアリールアルキルである場合、アリール部分は、非置換又はＲ６ｂから独立に選択される少なくとも１つの置換基（例えば、１つ、２つ、３つ又は４つの置換基）で置換されていてもよく、また、アルキル部分は、非置換又はＲ６ａから独立に選択される少なくとも１つの置換基（例えば、１つ、２つ、３つ又は４つの置換基）で置換されていてもよい。
【００３２】
[032]「薬学的に許容される塩」という用語は、無機若しくは有機塩基及び無機若しくは有機酸を包含する、薬学的に許容される非毒性の塩基又は酸から調製される塩を意味する。無機塩基から得られる塩は、例えば、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン、第一マンガン、カリウム、ナトリウム及び亜鉛塩から選択することができる。さらに、例えば、無機塩基から得られる薬学的に許容される塩は、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウム塩から選択することができる。固形の塩は、１つ又は複数の結晶構造で存在することがあり、水和物の形態をとることもある。薬学的に許容される非毒性の有機塩基から得られる塩は、例えば、第一級、第二級、第三級アミン、天然に存在する置換アミンを包含する置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂（例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレン−ジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン及びトリプロピルアミン、トロメタミン）の塩から選択することができる。
【００３３】
[033]本明細書で開示した化合物が塩基性である場合、塩は、無機及び有機酸から選択される少なくとも１種の薬学的に許容される非毒性の酸を用いて調製することができる。そのような酸は、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸及びｐ−トルエンスルホン酸から選択することができる。いくつかの実施形態において、そのような酸は、例えば、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、フマル酸及び酒石酸から選択することができる。
【００３４】
[034]「保護基」又は「Ｐｇ」という用語は、化合物上の他の官能基を反応させると同時に特定の官能性をブロック又は保護するために一般的に使用可能な置換基を意味する。例えば、「アミノ保護基」は、化合物におけるアミノ官能性をブロック又は保護するアミノ基に結合する置換基である。適切なアミノ保護基としては、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）及び９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）が挙げられるが、これらに限定されない。同様に、「ヒドロキシ保護基」は、ヒドロキシ官能性をブロック又は保護するヒドロキシ基の置換基を意味する。適切な保護基としてはアセチル及びシリルが挙げられるが、これらに限定されない。「カルボキシ保護基」は、カルボキシ官能性をブロック又は保護するカルボキシ基の置換基を意味する。一般的なカルボキシ保護基としては、例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２Ｐｈ、シアノエチル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチル、２−（ｐ−ニトロフェニルスルフェニル）エチル、２−（ジフェニルホスフィノ）−エチル、ニトロエチルが挙げられる。保護基及びそれらの使用の一般的な説明については、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９１を参照のこと。
【００３５】
[035]少なくとも１種の化合物及び／又は少なくとも１種の薬学的に許容される塩「の投与」及び／又は「を投与する」という用語は、少なくとも１種の化合物及び／又はその少なくとも１種の薬学的に許容される塩を、治療が必要と認められる個人に与えることを意味するものとする。
【００３６】
[036]「有効量」という用語は、研究者、獣医、医師又は他の臨床医学者により求められている組織、系、動物又はヒトの生物学的又は医学的反応を誘発する少なくとも１種の化合物及び／又は少なくとも１種の薬学的に許容される塩の量を意味する。
【００３７】
[037]本明細書において、「組成物」という用語は、所定量の所定成分を含む物、並びに所定量の所定成分の組合せから直接的又は間接的に生ずる任意の物を包含するものとする。医薬組成物に関連するそのような用語は、有効成分及び担体を構成する不活性成分を含む物、並びに任意の２つ以上の成分の組合せ、錯化若しくは凝集から、又は１つ若しくは複数の成分の解離から、又は１つ若しくは複数の成分の他の種類の反応若しくは相互作用から直接的又は間接的に生ずる任意の物を包含するものとする。
【００３８】
[038]「薬学的に許容される」とは、製剤の他の成分と適合性があり、その受容者に対して許容できないほど有害でないことを意味する。
【００３９】
[039]式（Ｉ）：
【化２】
0005540454.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、
Ｃ１〜１０アルキル、
Ｃ３〜１０シクロアルキル、
Ｃ３〜１０シクロアルキルアルキル、
ヘテロシクリル、
ヘテロシクリルアルキル、
アリール、
アリールアルキル、
ヘテロアリール、及び
ヘテロアリールアルキル
から選択され、
ここで、アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリルは各々、非置換又はＲ６ａから独立に選択される少なくとも１つの置換基（例えば、１つ、２つ、３つ又は４つの置換基）で置換されており、アリール及びヘテロアリールは各々、非置換又はＲ６ｂから独立に選択される少なくとも１つの置換基（例えば、１つ、２つ、３つ又は４つの置換基）で独立に置換されており、
Ｒ２は、
水素及び
アルキル
から選択され、
ここで、各アルキルは、非置換又はＲ６ａから独立に選択される少なくとも１つの置換基（例えば、１つ、２つ、３つ又は４つの置換基）で置換されており、
Ｒ３は、
水素、
ハロゲン、
ヒドロキシル、
Ｃ１〜４アルキル、
Ｃ２〜４アルケニル、
Ｃ２〜４アルキニル、
Ｃ３〜７シクロアルキル、
ヘテロシクリル、
Ｃ３〜７シクロアルキルアルキル、
ヘテロシクリルアルキル、
アリール、
ヘテロアリール、
アリールアルキル、及び
ヘテロアリールアルキル
から選択され、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びヘテロシクリルは各々、非置換又はＲ６ａから独立に選択される少なくとも１つの置換基（例えば、１つ、２つ、３つ又は４つの置換基）で置換されており、各アリール及びヘテロアリールは、非置換又はＲ６ｂから独立に選択される少なくとも１つの置換基（例えば、１つ、２つ、３つ又は４つの置換基）で置換されており、
Ｒ４は、
水素及び
Ｃ１−４アルキル
から選択され、
ここで、アルキルは、非置換又はＲ６ａから独立に選択される少なくとも１つの置換基（例えば、１つ、２つ、３つ又は４つの置換基）で置換されており、
Ｒ５は、
水素及び
Ｃ１−４アルキル
から選択され、
ここで、アルキルは、非置換又はＲ６ａから独立に選択される少なくとも１つの置換基（例えば、１つ、２つ、３つ又は４つの置換基）で置換されており、
或いはＲ４及びＲ５は、それらが結合している窒素と一緒になってヘテロ環を形成しており、
各Ｒ６ａは、
−ＯＲ８、
−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｍＲ８、
−ＮＯ２、
ハロゲン、
−Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、
−ＳＲ８、
−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ７、
−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ８、
−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ７Ｒ８、
−ＮＲ７Ｒ８、
−Ｏ（ＣＲ９Ｒ１０）ｎＮＲ７Ｒ８、
−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、
−ＣＯ２Ｒ８、
−ＣＯ２（ＣＲ９Ｒ１０）ｎＣＯＮＲ７Ｒ８、
−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、
−ＣＮ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、
−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、
−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、
−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、
−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、
−ＣＲ７（Ｎ−ＯＲ８）、
−ＣＦ２、
−ＣＦ３、
−ＯＣＦ２、及び
−ＯＣＦ３
から独立に選択され、
各Ｒ６ｂは、
Ｒ６ａ、
Ｃ１〜１０アルキル、
アリール、
アリール−Ｃ１〜４アルキル、
ヘテロアリール、及び
ヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキル
から独立に選択され、
Ｒ７及びＲ８は、
水素、
Ｃ１〜１０アルキル、
Ｃ２〜１０アルケニル、
Ｃ２〜１０アルキニル、
シクロアルキル、
シクロアルキル−Ｃ１〜１０アルキル、
ヘテロシクリル、
ヘテロシクリル−Ｃ１〜１０アルキル、
アリール、
ヘテロアリール、
アリール−Ｃ１〜１０アルキル、及び
ヘテロアリール−Ｃ１〜１０アルキル
から独立に選択され、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びヘテロシクリルは各々、非置換又はＲ６ａから独立に選択される少なくとも１つの置換基（例えば、１つ、２つ、３つ又は４つの置換基）で置換されており、各アリール及びヘテロアリールは、非置換又はＲ６ｂから独立に選択される少なくとも１つの置換基（例えば、１つ、２つ、３つ又は４つの置換基）で置換されており、
或いはＲ７及びＲ８は、それらが結合している原子と一緒になって、酸素、硫黄及びＮＲ１１から独立に選択される０、１又は２個のさらなるヘテロ原子を含有する４〜７員のヘテロ環を形成しており、
各Ｒ７及びＲ８は、非置換又はＲ１２から選択される少なくとも１つの置換基（例えば、１つ、２つ又は３つの置換基）で炭素又は窒素原子上で置換されていてもよく、
Ｒ９及びＲ１０は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−１０アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−１０アルキル及びヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキルから独立に選択され、
或いはＲ９及びＲ１０は、それらが結合している炭素と一緒になって、酸素、硫黄及び窒素から独立に選択される０、１又は２個のヘテロ原子を含有する３〜７員の環を形成しており、
各Ｒ１１は、
水素、
Ｃ１〜１０アルキル、
Ｃ３〜８シクロアルキル、
Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル、
ヘテロシクリル、
ヘテロシクリル−Ｃ１〜４アルキル、
アリール、
アリール−Ｃ１〜４アルキル、
ヘテロアリール、
ヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキル、
−Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、
−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、
−ＣＯ２Ｒ７、
−ＣＯ２（ＣＲ９Ｒ１０）ｎＣＯＮＲ７Ｒ８、及び
−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８
から独立に選択され、
各Ｒ１２は、
ハロゲン、
Ｃ１〜１０アルキル、
Ｃ３〜８シクロアルキル、
Ｃ３〜８シクロアルキルアルキル、
ヘテロシクリル、
ヘテロシクリルアルキル、
アリール、
アリール−Ｃ１〜４アルキル、
ヘテロアリール、
ヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキル、
−ＯＲ７、
−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｍＲ８、
−Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、
−ＳＲ７、
−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ７、
−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ７、
−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ７Ｒ８、
−ＮＲ７Ｒ８、
−Ｏ（ＣＲ９Ｒ１０）ｎＮＲ７Ｒ８、
−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、
−ＣＯ２Ｒ８、
−ＣＯ２（ＣＲ９Ｒ１０）ｎＣＯＮＲ７Ｒ８、
−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、
−ＣＮ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、
−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、
−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、
−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、
−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、
−ＣＦ２、
−ＣＦ３、
−ＯＣＦ２、及び
−ＯＣＦ３
から独立に選択され、
Ｌは、
−ＣＲ７Ｒ８−、
−Ｏ−、
−ＮＲ７−、
−Ｓ−、
−ＳＯ−、及び
−ＳＯ２−
から選択されるリンカーであり、
ｍは、１及び２から選択され、
ｎは、１、２及び３から選択される。］
の少なくとも１種の化合物及び／又はその少なくとも１種の薬学的に許容される塩を提供する。
【００４０】
[040]いくつかの実施形態では、Ｌが−ＣＲ７Ｒ８−である。
【００４１】
[041]いくつかの実施形態では、Ｒ７及びＲ８の少なくとも１つが水素である。
【００４２】
[042]いくつかの実施形態では、Ｒ７及びＲ８の各々が水素である。
【００４３】
[043]いくつかの実施形態では、Ｒ２がアルキルである。
【００４４】
[044]いくつかの実施形態では、Ｒ２がメチルである。
【００４５】
[045]いくつかの実施形態では、Ｒ１が、非置換又はＲ６ｂから独立に選択される少なくとも１つの置換基で置換されたアリールである。
【００４６】
[046]いくつかの実施形態では、Ｒ１が、非置換又はＲ６ｂから独立に選択される少なくとも１つの置換基で置換されたフェニルである。
【００４７】
[047]いくつかの実施形態では、Ｒ１が、非置換又はハロゲン及びシアノから選択される少なくとも１つの置換基で置換されたフェニルである。
【００４８】
[048]いくつかの実施形態では、Ｒ１が、２−シアノフェニル、２−クロロ−５−フルオロフェニル、２−シアノ−５−フルオロフェニル及び２−ブロモ−５−フルオロフェニルから選択される。
【００４９】
[049]いくつかの実施形態では、Ｒ３が水素である。
【００５０】
[050]いくつかの実施形態では、Ｒ４が水素である。
【００５１】
[051]いくつかの実施形態では、Ｒ５が水素である。
【００５２】
[052]
（Ｒ）−２−（（３−（３−アミノピペリジン−１−イル）−６−メチル−５−オキソ−１，２，４−トリアジン−４（５Ｈ）−イル）メチル）ベンゾニトリル、
（Ｒ）−３−（３−アミノピペリジン−１−イル）−４−（２−ブロモ−５−フルオロベンジル）−６−メチル−１，２，４−トリアジン−５（４Ｈ）−オン、
（Ｒ）−２−（（３−（３−アミノピペリジン−１−イル）−６−メチル−５−オキソ−１，２，４−トリアジン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−フルオロベンゾニトリル、
（Ｒ）−３−（３−アミノピペリジン−１−イル）−４−（２−クロロ−５−フルオロベンジル）−６−メチル−１，２，４−トリアジン−５（４Ｈ）−オン、及び
それらの薬学的に許容される塩
から選択される少なくとも１種の化合物及び／又はその少なくとも１種の薬学的に許容される塩も提供する。
【００５３】
[053]ジペプチジルペプチダーゼＩＶ酵素の阻害に反応性の状態を治療する方法であって、それが必要と認められる患者に有効量の本明細書に記載の少なくとも１種の化合物及び／又は少なくとも１種の薬学的に許容される塩を投与するステップを含む方法も提供する。
【００５４】
[054]インスリン抵抗性、高血糖症及びＩＩ型糖尿病から選択される状態を治療する方法であって、それが必要と認められる患者に有効量の本明細書に記載の少なくとも１種の化合物及び／又は少なくとも１種の薬学的に許容される塩を投与するステップを含む方法も提供する。
【００５５】
[055]いくつかの実施形態において、本明細書に記載の少なくとも１種の化合物及び／又はその少なくとも１種の薬学的に許容される塩は、そのような阻害が必要と認められる患者（例えば哺乳動物）におけるジペプチジルペプチダーゼＩＶ酵素を阻害する方法であって、有効量の本明細書に記載の少なくとも１種の化合物及び／又は少なくとも１種の薬学的に許容される塩を投与するステップを含む方法に有用であり得る。本明細書に記載の少なくとも１種の化合物及び／又はその少なくとも１種の薬学的に許容される塩の、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ酵素活性阻害剤としての使用も提供する。
【００５６】
[056]ヒトなどの霊長類に加えて、様々な他の哺乳動物を本明細書に記載の方法により治療することができる。例えば、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、モルモット、ラット又は他のウシ種、ヒツジ種、ウマ種、イヌ種、ネコ種、げっ歯類若しくはマウス種を包含する（これらに限定されない）哺乳動物を治療することができる。しかし、該方法は、鳥類（例えばニワトリ）などの他の種においても実施することができる。
【００５７】
[057]本明細書に記載の少なくとも１種の化合物及び／又は少なくとも１種の薬学的に許容される塩及び少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む組成物も提供する。
【００５８】
[058]ヒト及び動物におけるジペプチジルペプチダーゼＩＶ酵素活性を阻害するための薬剤の製造方法であって、本明細書に記載の少なくとも１種の化合物及び／又は少なくとも１種の薬学的に許容される塩を少なくとも１種の薬学的に許容される担体と組み合わせるステップを含む方法も提供する。
【００５９】
[059]いくつかの実施形態において、患者は、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ酵素活性の阻害が望ましい人間（男又は女）などの哺乳動物である。
【００６０】
[060]したがって、本明細書に記載の医薬組成物は、式（Ｉ）の少なくとも１種の化合物及び／又はその少なくとも１種の薬学的に許容される塩及び少なくとも１種の薬学的に許容される担体を混合することにより調製される任意の組成物を包含する。
【００６１】
[061]ジペプチジルペプチダーゼＩＶ酵素（ＤＰＰ−ＩＶ）は、広範囲の生物学的機能に関与することが示された細胞表面タンパク質である。これは、広い組織分布（腸、腎臓、肝臓、膵臓、胎盤、胸腺、脾臓、上皮細胞、血管内皮、リンパ系及び骨髄系細胞、血清）並びに異なる組織及び細胞型発現レベルを有する。ＤＰＰ−ＩＶは、Ｔ細胞活性化マーカーＣＤ２６と同じであり、多くの免疫調節、内分泌及び神経学的ペプチドをインビトロで切断し得る。これは、ヒト又は他の種における様々な疾患過程におけるこのペプチダーゼの潜在的役割を示唆するものであった。
【００６２】
[062]したがって、本明細書に記載の化合物及び／又は薬学的に許容される塩は、以下の疾患、障害及び状態の治療方法に有用であり得る。
【００６３】
[063]ＩＩ型糖尿病及び関連障害：インクレチンＧＬＰ−１及びＧＩＰは、ＤＰＰ−ＩＶによりインビボで速やかに不活性化されることが十分に立証されている。ＤＰＰ−ＩＶ（−／−）欠乏マウスを用いた試験及び予備的臨床試験で、ＤＰＰ−ＩＶの阻害がＧＬＰ−１及びＧＩＰの定常状態濃度を増加させ、耐糖能の改善をもたらすことが示されている。ＧＬＰ−１及びＧＩＰとの類似性により、グルコースの調節に関与する他のグルカゴンファミリーペプチドもＤＰＰ−ＩＶにより不活性化される可能性がある（例えばＰＡＣＡＰ）。ＤＰＰ−ＩＶによるこれらのペプチドの不活性化もグルコースの恒常性に役割を果たしている可能性がある。
【００６４】
[064]本明細書に記載のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、したがって、ＩＩ型糖尿病の治療及びＩＩ型糖尿病に伴ってしばしば起こる多くの状態（Ｘ症候群（代謝症候群としても公知）、反応性低血糖及び糖尿病性脂質異常症を包含するが、これらに限定されない。）の治療に有用性を有し得る。肥満（後述）は、本明細書に記載のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤による治療に反応し得るＩＩ型糖尿病とともにしばしば認められ得る他の状態である。
【００６５】
[065]本明細書に記載の化合物及び／又は薬学的に許容される塩は、次の状態又は疾患の少なくとも１つの治療に有用性を有し得る。（１）高血糖症、（２）低耐糖能、（３）インスリン抵抗性、（４）肥満、（５）脂質障害、（６）脂質異常症、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬレベル、（１１）高ＬＤＬレベル、（１２）アテローム動脈硬化症及びその続発症、（１３）血管再狭窄、（１４）過敏性腸症候群、（１５）クローン病及び潰瘍性大腸炎を包含する炎症性腸疾患、（１６）その他の炎症性状態、（１７）膵炎、（１８）腹部肥満、（１９）神経変性疾患、（２０）網膜症、（２１）腎症、（２２）神経障害、（２３）Ｘ症候群、（２４）卵巣アンドロゲン過剰症（多嚢胞性卵巣症候群）、（２５）ＩＩ型糖尿病、（２６）成長ホルモン欠乏、（２７）好中球減少症、（２８）ニューロン障害、（２９）腫瘍転移、（３０）良性前立腺肥大、（３２）歯肉炎、（３３）高血圧、（３４）骨粗鬆症並びにＤＰＰ−ＩＶの阻害により治療することができる他の状態。
【００６６】
[066]肥満：本明細書に記載のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、肥満の治療に有用であり得る。これは、ＧＬＰ−１及びＧＬＰ−２の食物摂取及び胃排出に対する観測された抑制効果に基づいている。
【００６７】
[067]ヒトにおけるＧＬＰ−１の外来性投与により、食物摂取量が有意に減少し、胃排出が遅くなる（Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏ．、２７７巻、Ｒ９１０〜Ｒ９１６頁（１９９９年））。ラット及びマウスにおけるＧＬＰ−１のＩＣＶ投与も食物摂取量に対して著しい効果を有する（Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、２巻、１２５４〜１２５８頁（１９９６年））。
【００６８】
[068]摂餌量のこの抑制は、ＧＬＰ−１Ｒ（−／−）マウスにおいて認められず、これらの効果が脳ＧＬＰ−１受容体により媒介され得ることが示唆される。ＧＬＰ−１との類似性から、ＧＬＰ−２もＤＰＰ−ＩＶにより調節され得ると考えられる。ＧＬＰ−２のＩＣＶ投与も、ＧＬＰ−１について認められる効果と同様に、食物摂取量を抑制し得る（Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、６巻、８０２〜８０７頁（２０００年））。さらに、ＤＰＰ−ＩＶ欠乏マウスを用いた試験で、これらの動物が食餌誘発性肥満及び関連病状（例えば高インスリン血症）に抵抗性であることが示唆される。
【００６９】
[069]成長ホルモン欠乏：下垂体前葉からの成長ホルモンの放出を刺激するペプチドである成長ホルモン放出因子（ＧＲＦ）がＤＰＰ−ＩＶ酵素によりインビボで切断される（国際公開第００／５６２９７号パンフレット）という仮説に基づいて、ＤＰＰ−ＩＶの阻害は、成長ホルモンの欠乏の治療に有用であり得る。次のデータは、ＧＲＦが内因性基質であり得るという証拠を提供し得る：（１）ＧＲＦがインビトロで効率的に切断されて、不活性生成物ＧＲＦ［３〜４４］を生ずる（ＢＢＡ、１１２２巻、１４７〜１５３頁（１９９２年））；（２）ＧＲＦが血漿中でＧＲＦ［３〜４４］に速やかに分解される；これは、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤ジプロチンＡにより妨げられる；及び（３）ＧＲＦ［３〜４４］がヒトＧＲＦトランスジェニックブタの血漿中に認められる（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、８３巻、１５３３〜１５４０頁（１９８９年））。したがって、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、成長ホルモン分泌促進因子が考慮された同じスペクトルの適応症に有用であり得る。
【００７０】
[070]腸損傷：腸損傷の治療へのＤＰＰ−ＩＶ阻害剤の使用可能性は、ＤＰＰ−ＩＶの可能な内因性基質であるグルカゴン様ペプチド−２（ＧＬＰ−２）が腸上皮に対して栄養効果を示し得ることを示す試験の結果（Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ、９０巻、２７〜３２頁（２０００年））により示唆される。ＧＬＰ−２の投与により、げっ歯類における小腸重量（ｍａｓｓ）の増加がもたらされ、大腸炎及び腸炎のげっ歯類モデルにおける腸損傷が減弱する。
【００７１】
[071]免疫抑制：Ｔ細胞活性化及びケモカインプロセシングにおけるＤＰＰ−ＩＶ酵素の関与を示唆する試験並びに疾患のインビボモデルにおけるＤＰＰ−ＩＶ阻害剤の有効性に基づいて、ＤＰＰ−ＩＶの阻害は、免疫応答の調節に有用であり得る。ＤＰＰ−ＩＶは、活性化免疫細胞の細胞表面マーカーであるＣＤ２６と同じであることが示された。ＣＤ２６の発現は、免疫細胞の分化及び活性化状態により調節され得る。例えば、ＣＤ２６がＴ細胞活性化のインビトロモデルにおいて共刺激分子として機能することが受け入れられている。多くのケモカインは、非特異的アミノペプチダーゼによる分解からそれらをおそらく保護するために、末端から２番目の位置にプロリンを含有する。これらの多くは、ＤＰＰ−ＩＶによりインビトロで処理されることが示された。いくつかの場合に（ランテス、ＬＤ７８−ベータ、ＭＤＣ、エオタキシン、ＳＤＦ−１アルファ）、切断により、化学走性及びシグナル伝達アッセイにおける活性の変化がもたらされ得る。
【００７２】
[072]受容体の選択性もいくつかの場合に（ランテス）調節されると思われる。ＤＰＰ−ＩＶ加水分解の予測される生成物を包含する、複数のＮ末端切断型の多くのケモカインがインビトロ細胞培養系において同定された。
【００７３】
[073]ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、移植及び関節炎の動物モデルにおける有効な免疫抑制剤であることが示された。ＤＰＰ−ＩＶの不可逆性阻害剤であるプロジピン（Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−ジフェニル−ホスホン酸）は、ラットにおける心臓同種移植片の生存期間を７日〜１４日に２倍にすることが示された（Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ、６３巻、１４９５〜１５００頁（１９９７年））。ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、ラットにおけるコラーゲン及びアルキルジアミン誘発性関節炎において試験され、このモデルにおける後足の腫脹の統計的に有意な減少を示した［Ｉｎｔ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１９巻、１５〜２４頁（１９９７年）及びＩｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、４０巻、２１〜２６頁（１９９８年）］。ＤＰＰ−ＩＶは、関節リウマチ、多発性硬化症、グレーヴス病及び橋本甲状腺炎などの多くの自己免疫疾患において上方制御される（Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  Ｔｏｄａｙ、２０巻、３６７〜３７５頁（１９９９年））。
【００７４】
[074]ＨＩＶ感染：ＨＩＶ細胞の侵入を阻害する多くのケモカインがＤＰＰ−ＩＶの可能な基質である（Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  Ｔｏｄａｙ、２０巻、３６７〜３７５頁（１９９９年））ため、ＤＰＰ−ＩＶの阻害は、ＥＧＶ感染又はＡＩＤＳの治療に有用であり得る。ＳＤＦ−１アルファの場合、切断により、抗ウイルス活性が低下する（ＰＮＡＳ、９５巻、６３３１〜６頁（１９９８年））。したがって、ＤＰＰ−ＩＶの阻害によるＳＤＦ−１アルファの安定化は、ＨＩＶ感染力を低下させると予想されよう。
【００７５】
[075]造血：ＤＰＰ−ＩＶは造血に関与し得るため、ＤＰＰ−ＩＶの阻害は、造血の治療に有用であり得る。ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、Ｖａｌ−Ｂｏｒｏ−Ｐｒｏは、シクロホスファミド誘発性好中球減少症のマウスモデルにおける造血を刺激した（国際公開第９９／５６７５３号パンフレット）。
【００７６】
[076]ニューロン障害：様々なニューロン過程への関与が示された多くのペプチドがＤＰＰ−ＩＶによりインビトロで切断されることから、ＤＰＰ−ＩＶの阻害は、様々なニューロン又は精神障害の治療に有用であり得る。したがって、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、ニューロン障害の治療において治療効果を有し得る。エンドモルフィン−２、ベータ−カソモルフィン及びサブスタンスＰはすべて、ＤＰＰ−ＩＶのインビトロでの基質であることが示された。ラットにおける痛覚脱失の電気ショックジャンプテストモデルにおいて、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、外因性エンドモルフィン−２の存在に無関係であった有意な効果を示した（Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、８１５巻、２７８〜２８６頁（１９９９年））。ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤の神経保護及び神経再生効果は、興奮毒性による細胞死から運動ニューロンを保護する、ＭＰＴＰと併用投与する場合にドーパミン作動性ニューロンの線条体神経支配を保護する、及びＭＰＴＰ治療後に治療的に投与する場合に線条体神経支配密度の回復を促進する阻害剤の能力によっても明らかにされた［Ｙｏｎｇ−Ｑ．Ｗｕら、「Ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  Ｄｉｐｅｐｔｉｄｙｌ  Ｐｅｐｔｉｄａｓｅ−ＩＶ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ａｎｄ  ｉｎ  ｖｉｖｏ」、Ｉｎｔ．  Ｃｏｎｆ．  Ｏｎ  Ｄｉｐｅｐｔｉｄｙｌ  Ａｍｉｎｏｐｅｐｔｉｄａｓｅｓ：  Ｂａｓｉｃ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ、２００２年９月２６〜２９日（Ｂｅｒｌｉｎ，  Ｇｅｒｍａｎｙ）を参照のこと］。
【００７７】
[077]ＤＰＰ−ＩＶが自然に欠乏した不安ラットは、抗不安表現型を有する（国際公開第０２／３４２４３号パンフレット；Ｋａｒｌら、Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｂｅｈａｖ．、２００３年）。ＤＰＰ−ＩＶ欠乏マウスもＰｏｒｓｏｌｔ及び明／暗モデルを使用した場合に抗不安表現型を有する。したがって、本明細書に記載のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、不安及び関連障害の治療に有用であると判明し得る。
【００７８】
[078]記憶及び認知：ＧＬＰ−１作動薬は、Ｄｕｒｉｎｇら（Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄ．、９巻、１１７３〜１１７９頁（２００３年））により示されたように学習（受動回避、Ｍｏｒｒｉｓ水迷路）及びニューロン損傷（カイニン酸誘発性ニューロンアポトーシス）のモデルにおいて活性であり得る。結果は、学習及び神経保護におけるＧＬＰ−１の生理学的役割を示唆し得る。ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤によるＧＬＰ−１の安定化は、同様な効果を示すと予想される。
【００７９】
[079]腫瘍浸潤及び転移：ＤＰＰ−ＩＶを包含するいくつかのエクトペプチダーゼの発現の増加又は減少が正常細胞の悪性表現型への転換時に認められた（Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．、１９０巻、３０１〜３０５頁（１９９９年））ので、ＤＰＰ−ＩＶの阻害は、腫瘍浸潤及び転移の治療に有用であり得る。これらのタンパク質の上方又は下方制御は、組織及び細胞型特異的であると思われる。例えば、ＣＤ２６／ＤＰＰ−ＩＶ発現の増加は、Ｔ細胞リンパ腫、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病、細胞由来甲状腺癌腫、基底細胞癌腫及び乳癌腫で認められた。したがって、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、そのような癌腫の治療に有用性を有し得る。
【００８０】
[080]良性前立腺肥大：ＤＰＰ−ＩＶ活性の増加がＢＰＨを有する患者の前立腺組織に認められた（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｃｌｉｎ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、３０巻、３３３〜３３８頁（１９９２年））ので、ＤＰＰ−ＩＶの阻害は、良性前立腺肥大の治療に有用であり得る。
【００８１】
[081]精子運動性／男性避妊：精液中で精子の運動性に重要な前立腺由来の細胞小器官であるプロスタトソームが非常に高いレベルのＤＰＰ−ＩＶ活性を有する（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｃｌｉｎ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、３０巻、３３３〜３３８頁（１９９２年））ので、ＤＰＰ−ＩＶの阻害は、精子の運動性の変化及び男性避妊に有用であり得る。
【００８２】
[082]歯肉炎：ＤＰＰ−ＩＶ活性が歯肉溝滲出液中で認められ、いくつかの試験で歯周病の重症度と関連付けられた（Ａｒｃｈ．Ｏｒａｌ．Ｂｉｏｌ．、３７巻、１６７〜１７３頁（１９９２年））ことから、ＤＰＰ−ＩＶの阻害は、歯肉炎の治療に有用であり得る。
【００８３】
[083]骨粗鬆症：ＧＩＰ受容体が骨芽細胞に存在するため、ＤＰＰ−ＩＶの阻害は、骨粗鬆症の治療に有用であり得る。
【００８４】
[084]本明細書に記載の化合物及び／又はその薬学的に許容される塩は、他の薬剤と併用して前述の疾患、障害及び状態を治療する方法にさらに有用であり得る。
【００８５】
[085]本明細書に記載の化合物及び／又はその薬学的に許容される塩は、特に薬物の併用がいずれかの薬物単独より安全又は有効である場合に、式Ｉの化合物及び／又はその薬学的に許容される塩又は他の薬物が有用性を有し得る疾患又は状態の治療に少なくとも１種の他の薬物と併用することができる。そのような他の薬物は、一般的に使用される経路及び量で、したがって、式Ｉの少なくとも１種の化合物及び／又はその少なくとも１種の薬学的に許容される塩とともに同時に又は連続的に投与することができる。式Ｉの少なくとも１種の化合物及び／又はその少なくとも１種の薬学的に許容される塩を少なくとも１種の他の薬物と同時に使用する場合、そのような少なくとも１種の薬物並びに式Ｉの少なくとも１種の化合物及び／又はその少なくとも１種の薬学的に許容される塩を含有する単位剤形の医薬組成物が望ましいことがある。しかし、併用療法は、式Ｉの少なくとも１種の化合物及び／又はその少なくとも１種の薬学的に許容される塩並びに少なくとも１種の他の薬物を異なる重複スケジュールで投与する療法も包含し得る。また、少なくとも１種の他の有効成分と併用する場合、本明細書に記載の化合物及び他の有効成分は、各々を単独で使用する場合より低用量で使用可能である。したがって、本明細書に記載の医薬組成物は、式Ｉの少なくとも１種の化合物及び／又はその少なくとも１種の薬学的に許容される塩に加えて、少なくとも１種の他の有効成分を含有するものを包含するが、これらに限定されない。
【００８６】
[086]式Ｉの少なくとも１種の化合物及び／又はその少なくとも１種の薬学的に許容される塩と併用して投与し、別個に又は同じ医薬組成物で投与することができる他の有効成分としては、例えば、（ａ）他のジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）阻害剤；（ｂ）インスリン抵抗性改善薬、例えば、（ｉ）グリタゾンなどのＰＰＡＲγ作動薬（例えば、トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、ＭＣＣ−５５５、ロシグリタゾン、バラグリタゾン）、及びＰＰＡＲα／γ二重作動薬（例えば、ＫＲＰ−２９７、ムラグリタザール）を包含する他のＰＰＡＲリガンド、及びフェノフィブリン酸誘導体（例えば、ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレート、ベザフィブレート）などのＰＰＡＲα作動薬、（ｉｉ）ビグアニド（例えば、メトホルミン、フェンホルミン）、及び（ｉｉｉ）タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤；（ｃ）インスリン又はインスリン模倣薬；（ｄ）スルホニル尿素、他のインスリン分泌促進因子（例えば、トルブタミドグリブリド、グリピジド、グリメピリド）及びメグリチニド（例えば、ナテグリニド、レパグリニド）；（ｅ）α−グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アカルボース、ミグリトール）；（ｆ）グルカゴン受容体拮抗物質（例えば、国際公開第９８／０４５２８号パンフレット、国際公開第９９／０１４２３号パンフレット、国際公開第００／３９０８８号パンフレット及び国際公開第００／６９８１０号パンフレットに記載のもの）；（ｇ）ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１模倣薬（例えば、エキセンジン４、リラグルチド）及びＧＬＰ−１受容体作動薬（例えば、国際公開第００／４２０２６号パンフレット及び国際公開第００／５９８８７号パンフレットに記載のもの）；（ｈ）ＧＩＰ、ＧＩＰ模倣薬（例えば、国際公開第００／５８３６０号パンフレットに記載のもの）及びＧＩＰ受容体作動薬；（ｉ）ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰ模倣薬及びＰＡＣＡＰ受容体作動薬（例えば、国際公開第０１／２３４２０号パンフレットに記載のもの）；（ｊ）コレステロール低下剤、例えば、（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（例えば、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチン、ロスバスタチン及び他のスタチン並びにそれらの適切な塩）、（ｉｉ）隔離剤（例えば、コレスチラミン、コレスチポール及び架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体）、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸又はその塩、（ｉｖ）フェノフィブリン酸誘導体（例えば、ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレート、ベザフィブレート）などのＰＰＡＲα作動薬、（ｖ）ＰＰＡＲα／γ二重作動薬（例えばＫＲＰ−２９７）、（ｖｉ）コレステロール吸収阻害薬（例えば、β−シトステロール、エゼチミブ）、（ｖｉｉ）アシル−ＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害薬（例えばアバシミブ）、及び（ｖｉｉｉ）抗酸化剤（例えばプロブコール）；（ｋ）ＰＰＡＲδ作動薬（例えば、国際公開第９７／２８１４９号パンフレットに記載のもの）；（ｌ）抗肥満化合物（例えば、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェン��ルミン、シブトラミン、オルリスタット、神経ペプチドＹ１又はＹ５拮抗物質、ＣＢ１受容体逆作動薬及び拮抗物質、アドレナリン受容体作動薬、メラノコルチン受容体作動薬（例えばメラノコルチン−４受容体作動薬）、グレリン拮抗物質、メラニン濃縮ホルモン（ＭＣＨ）受容体拮抗物質）；（ｍ）回腸胆汁酸輸送体阻害薬；（ｎ）炎症性状態への使用が意図された薬剤（例えば、アスピリン、他の非ステロイド抗炎症薬（例えば、イブプロフェン、グルココルチコイド、アズルフィジン）、選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬）；（ｏ）抗高血圧薬（例えば、ＡＣＥ阻害薬（例えば、エナラプリル、リシノプリル、カプトプリル、キナプリル、タンドラプリル）、Ａ−ＩＩ受容体遮断薬（例えば、ロサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、エプロサルタン）、ベータ遮断薬、カルシウムチャンネル遮断薬）；並びに（ｐ）グルコキナーゼ活性化剤（ＧＫＡｓ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８７】
[087]式Ｉの少なくとも１種の化合物及び／又はその少なくとも１種の薬学的に許容される塩と併用可能なジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬としては、国際公開第０３／００４４９８号パンフレット、国際公開第０３／００４４９６号パンフレット、欧州特許第１２５８４７６号、国際公開第０２／０８３１２８号パンフレット、国際公開第０２／０６２７６４号パンフレット、国際公開第０３／０００２５０号パンフレット、国際公開第０３／００２５３０号パンフレット、国際公開第０３／００２５３１号パンフレット、国際公開第０３／００２５５３号パンフレット、国際公開第０３／００２５９３号パンフレット、国際公開第０３／０００１８０号パンフレット、及び国際公開第０３／０００１８１号パンフレットに記載のものが挙げられるが、これらに限定されない。ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤化合物（例えばイソロイシンチアゾリジド）、ＭＫ−０４３１及びＳＹＲ−３２２が例示できる。
【００８８】
[088]式Ｉの少なくとも１種の化合物及び／又はその少なくとも１種の薬学的に許容される塩と併用可能な抗肥満化合物としては、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、オルリスタット、神経ペプチドＹ１又はＹ５拮抗物質、カンナビノイドＣＢ１受容体拮抗物質又は逆作動薬、メラノコルチン受容体作動薬（例えばメラノコルチン−４受容体作動薬）、グレリン拮抗物質及びメラニン濃縮ホルモン（ＭＣＨ）受容体拮抗物質が挙げられるが、これらに限定されない。構造式Ｉの化合物と併用可能な抗肥満化合物のレビューについては、Ｓ．Ｃｈａｋｉら、「Ｒｅｃｅｎｔ  ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  ｆｅｅｄｉｎｇ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ：  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｓｔｒａｔｅｇｙ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｏｂｅｓｉｔｙ」、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ、１１巻、１６７７〜１６９２頁（２００１年）並びにＤ．Ｓｐａｎｓｗｉｃｋ及びＫ．Ｌｅｅ、「Ｅｍｅｒｇｉｎｇ  ａｎｔｉｏｂｅｓｉｔｙ  ｄｒｕｇｓ」、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｅｍｅｒｇｉｎｇ  Ｄｒｕｇｓ、８巻、２１７〜２３７頁（２００３年）を参照のこと。
【００８９】
[089]式Ｉの少なくとも１種の化合物及び／又はその少なくとも１種の薬学的に許容される塩と併用可能な神経ペプチドＹ５拮抗物質としては、米国特許第６，３３５，３４５号及び国際公開第０１／１４３７６号パンフレットに記載のものが挙げられるが、これらに限定されない。ＧＷ５９８８４Ａ、ＧＷ５６９１８０Ａ、ＬＹ３６６３７７及びＣＧＰ−７１６８３Ａが例示できる。
【００９０】
[090]式Ｉの少なくとも１種の化合物及び／又はその少なくとも１種の薬学的に許容される塩と併用可能なカンナビノイドＣＢ１受容体拮抗物質としては、国際公開第０３／００７８８７号パンフレット（例えばリモナバント）、米国特許第５，６２４，９４１号、国際公開第０２／０７６９４９号パンフレット（例えばＳＬＶ−３１９）；米国特許第６，０２８，０８４号、国際公開第９８／４１５１９号パンフレット、国際公開第００／１０９６８号パンフレット、国際公開第９９／０２４９９号パンフレット、米国特許第５，５３２，２３７号、及び米国特許第５，２９２，７３６号に記載のものが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９１】
[091]式Ｉの少なくとも１種の化合物及び／又はその少なくとも１種の薬学的に許容される塩と併用可能なメラノコルチン受容体作動薬としては、国際公開第０３／００９８４７号パンフレット、国際公開第０２／０６８３８８号パンフレット、国際公開第９９／６４００２号パンフレット、国際公開第００／７４６７９号パンフレット、国際公開第０１／７０７０８号パンフレット、及び国際公開第０１／７０３３７号パンフレットに記載のもの、並びにＪ．Ｄ．Ｓｐｅａｋｅら、「Ｒｅｃｅｎｔ  ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ−４  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｇｏｎｉｓｔｓ」、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ、１２巻、１６３１〜１６３８頁（２００２年）に記載のものが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９２】
[092]糖尿病の治療用のグルコキナーゼ（ＧＫＡｓ）の安全且つ有効な活性化剤の可能な有用性は、Ｊ．Ｇｒｉｍｓｂｙら、「Ａｌｌｏｓｔｅｒｉｃ  Ａｃｔｉｖａｔｏｒｓ  ｏｆ  Ｇｌｕｃｏｋｉｎａｓｅ：Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  Ｒｏｌｅ  ｉｎ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｔｈｅｒａｐｙ」、Ｓｃｉｅｎｃｅ、３０１巻、３７０〜３７３頁（２００３年）に述べられている。
【００９３】
[093]本明細書に記載の少なくとも１種の化合物及び／又はその少なくとも１種の薬学的に許容される塩を少なくとも１種の他の薬物と同時に使用する場合、いくつかの実施形態において、本明細書に記載の少なくとも１種の化合物及び／又はその少なくとも１種の薬学的に許容される塩に加えてそのような少なくとも１種の他の薬物を含有する医薬組成物を使用する。したがって、本明細書に記載の医薬組成物は、本明細書に記載の少なくとも１種の化合物及び／又はその少なくとも１種の薬学的に許容される塩に加えて、少なくとも１種の他の有効成分も含有するものを包含するが、これらに限定されない。
【００９４】
[094]本明細書に記載の少なくとも１種の化合物及び／又はその少なくとも１種の薬学的に許容される塩と少なくとも１種の第２の有効成分との重量比は、変化し得るものであり、各成分の有効量に依存する。例えば、各々の有効量を使用する。したがって、例えば、本明細書に記載の少なくとも１種の化合物及び／又はその少なくとも１種の薬学的に許容される塩を少なくとも１種の他の薬剤と組み合わせる場合、少なくとも１種の化合物及び／又はその少なくとも１種の薬学的に許容される塩と少なくとも１種の他の薬剤との重量比は、例えば１０００：１〜１：１０００（例えば２００：１〜１：２００）の範囲にある。本明細書に記載の少なくとも１種の化合物及び／又はその少なくとも１種の薬学的に許容される塩と他の有効成分の併用は、例えば上記範囲内でも行われるが、各場合において、各有効成分の有効量を使用すべきである。
【００９５】
[095]そのような併用において、本明細書に記載の少なくとも１種の化合物及び／又はその少なくとも１種の薬学的に許容される塩と他の活性薬は、別個に又は一緒に投与することができる。さらに、１つの要素の投与は、他の薬剤の投与の前、それと同時、又はその後であってもよい。
【００９６】
[096]本明細書に記載の少なくとも１種の化合物及び／又はその少なくとも１種の薬学的に許容される塩は、経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、槽内注射・注入、皮下注射又は埋め込み）により、吸入噴霧、鼻、膣、直腸、舌下又は局所投与経路により投与することができ、各投与経路に適した従来の非毒性の薬学的に許容される担体、佐剤及び媒体を含有する適切な投与単位製剤として単独又は一緒に製剤化することができる。マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコ、サル等の温血動物の治療に加えて、本明細書に記載の少なくとも１種の化合物及び／又はその少なくとも１種の薬学的に許容される塩は、ヒト用に有効であり得る。
【００９７】
[097]本明細書に記載の少なくとも１種の化合物及び／又はその少なくとも１種の薬学的に許容される塩の投与のための医薬組成物は、投与単位の形で好都合に提供することができ、薬学の技術分野で周知の方法のいずれかにより調製することができる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の少なくとも１種の化合物及び／又はその少なくとも１種の薬学的に許容される塩は、少なくとも１種の補助成分を構成する担体と合わせる。
【００９８】
[098]いくつかの実施形態において、医薬組成物は、本明細書に記載の少なくとも１種の化合物及び／又はその少なくとも１種の薬学的に許容される塩を液体担体又は微細な固体担体又は両方と均一且つ緊密に結合させ、次に、必要な場合、生成物を所望の製剤に成形することにより調製する。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の少なくとも１種の化合物及び／又はその少なくとも１種の薬学的に許容される塩は、疾患の過程又は状態に対する所望の効果をもたらすのに十分な量で含まれる。
【００９９】
[099]本明細書に記載の少なくとも１種の化合物及び／又はその少なくとも１種の薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物は、例えば、錠剤、トローチ剤、ローゼンジ、水性若しくは油性懸濁剤、分散性散剤若しくは顆粒剤、乳剤、硬若しくは軟カプセル剤又はシロップ剤若しくはエリキシル剤としての経口での使用に適した形態であり得る。
【０１００】
[0100]経口での使用が意図される組成物は、医薬組成物の製造の技術分野に公知の任意の方法により調製することができ、そのような組成物は、薬学的に洗練され、味の良い製剤を提供するために甘味料、着香料、着色剤及び保存剤から選択される少なくとも１種の物質を含有してもよい。錠剤は、錠剤の製造に適した非毒性の薬学的に許容される賦形剤と混合された有効成分を含有する。これらの賦形剤としては、例えば、不活性希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、リン酸ナトリウム）；造粒及び崩壊剤（例えば、トウモロコシデンプン、アルギン酸）；結合剤（例えば、デンプン、ゼラチン、アラビアゴム）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク）が挙げられる。錠剤は、被覆されていなくてもよく、又は消化管における崩壊及び吸収を遅らせ、それにより、より長い期間にわたる作用の持続をもたらすために公知の技術により被覆されていてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリル及びジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延物質が使用可能である。それらはまた、持続又は遅延放出などの制御放出のための浸透圧治療錠剤を形成するために米国特許第４，２５６，１０８号、第４，１６６，４５２号及び第４，２６５，８７４号に記載の技術により被覆することができる。
【０１０１】
[0101]経口で使用するための製剤は、本明細書に記載の少なくとも１種の化合物及び／又はその少なくとも１種の薬学的に許容される塩が不活性固体希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム及び／又はカオリン）と混合されている硬ゼラチンカプセル剤として、又は本明細書に記載の少なくとも１種の化合物及び／又はその少なくとも１種の薬学的に許容される塩が水又は油媒体（例えば、落花生油、流動パラフィン及び／又はオリーブ油）と混合されている軟ゼラチンカプセル剤として提供することもできる。
【０１０２】
[0102]本明細書に記載のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤のナトリウム塩などの塩は、本明細書に記載の少なくとも１種の化合物及び／又はその少なくとも１種の薬学的に許容される塩を、時間放出製剤又はコーティングなどの、身体からの速やかな排出から保護する担体を用いて調製することができる。製剤は、特性の所望の組合せを得るために他の活性化合物をさらに含んでいてもよい。
【０１０３】
[0103]経口医薬剤形は、固体、ゲル又は液体であり得る。固体剤形としては、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤及び原末が挙げられるが、これらに限定されない。経口錠剤は、例えば、圧縮された咀嚼可能なローゼンジ及び腸溶、糖衣又はフィルムコーティングであり得る錠剤を包含する。カプセル剤は、例えば、硬又は軟ゼラチンカプセル剤を包含する。顆粒剤及び散剤は、非発泡形態又は発泡形態で提供することができる。それぞれが当業者に公知の他の成分と併用することができる。
【０１０４】
[0104]特定の実施形態において、本明細書に記載のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、カプセル剤及び錠剤などの固形剤形として提供する。錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤などは、次の成分又は同様の性質の化合物の少なくとも１種を含有してもよい。結合剤、希釈剤、崩壊剤、滑沢剤、滑剤、甘味料及び着香料。
【０１０５】
[0105]使用可能な結合剤としては、微結晶セルロース、トラガントゴム、グルコース溶液、アラビアゴム漿、ゼラチン溶液、スクロース及びデンプンペーストが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０６】
[0106]使用可能な滑沢剤としては、タルク、デンプン、ステアリン酸マグネシウム又はカルシウム、石松子及びステアリン酸が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０７】
[0107]使用可能な希釈剤としては、ラクトース、スクロース、デンプン、カオリン、塩、マンニトール及びリン酸二カルシウムが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０８】
[0108]使用可能な滑剤としてはコロイド状二酸化ケイ素が挙げられるが、これに限定されない。
【０１０９】
[0109]使用可能な崩壊剤としては、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、アルギン酸、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、ベントナイト、メチルセルロース、寒天及びカルボキシメチルセルロースが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１０】
[0110]使用可能な着色剤としては、承認認定済み水溶性ＦＤ及びＣ染料のいずれか、それらの混合物並びにアルミナ水和物上に懸濁させた非水溶性ＦＤ及びＣ染料が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１１】
[0111]使用可能な甘味料は、スクロース、ラクトース、マンニトール並びにシクラミン酸ナトリウム及びサッカリンなどの人工甘味料並びに多くの噴霧乾燥着香料を包含するが、これらに限定されない。
【０１１２】
[0112]使用可能な着香料の例は、植物（果実など）から抽出された天然着香料及び快感を生じさせる合成化合物ブレンド（例えば、ペパーミント及びサリチル酸メチル。これらに限定されない。）を包含するが、これらに限定されない。
【０１１３】
[0113]使用可能な湿潤剤としては、モノステアリン酸プロピレングリコール、モノオレイン酸ソルビタン、モノラウリン酸ジエチレングリコール及びポリオキシエチレンラウリルエーテルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１４】
[0114]使用可能な制吐コーティングとしては、脂肪酸、脂肪、ワックス、シェラック、アンモニア化シェラック及び酢酸フタル酸セルロースが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１５】
[0115]使用可能なフィルムコーティングとしては、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール４０００及び酢酸フタル酸セルロースが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１６】
[0116]経口投与が望まれる場合、本明細書に記載の式Ｉの少なくとも１種の化合物及び／又はその少なくとも１種の薬学的に許容される塩は、胃の酸性環境からそれを保護する組成物の形で提供してもよい。例えば、組成物は、胃内でその完全性を維持し、腸内で活性化合物を放出する腸溶コーティングで製剤化することができる。組成物は、制酸薬又は他のそのような成分と組み合わせて製剤化してもよい。
【０１１７】
[0117]投与単位の形がカプセル剤である場合、それは、脂肪油などの液体担体をさらに含んでいてもよい。さらに、投与単位の形は、投与単位の物理的形態を改良する様々な他の物質（例えば、糖のコーティング及び他の腸溶性物質）をさらに含んでいてもよい。
【０１１８】
[0118]本明細書に記載の少なくとも１種の化合物及び／又はその少なくとも１種の薬学的に許容される塩は、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤、ウエハース、粉砂糖、チューインガム又は同様のものの成分として投与することもできる。シロップ剤は、本明細書に記載の少なくとも１種の化合物及び／又はその少なくとも１種の薬学的に許容される塩に加えて、甘味料としてのスクロース及び特定の保存剤、染料及び着色剤並びに着香料を含んでいてもよい。
【０１１９】
[0119]本明細書に記載の少なくとも１種の化合物及び／又はその少なくとも１種の薬学的に許容される塩は、所望の作用を損なわない他の活性物質と又は制酸薬、Ｈ２遮断薬及び利尿薬などの所望の作用を補う物質と混合することもできる。例えば、本明細書に記載の少なくとも１種の化合物及び／又はその少なくとも１種の薬学的に許容される塩を喘息又は高血圧を治療するために使用する場合、それをそれぞれ他の気管支拡張薬及び抗高血圧薬とともに使用することができる。
【０１２０】
[0120]本明細書に記載の少なくとも１種の化合物及び／又はその少なくとも１種の薬学的に許容される塩を含む錠剤に含めることができる薬学的に許容される担体としては、結合剤、滑沢剤、希釈剤、崩壊剤、着色剤、着香料及び湿潤剤が挙げられるが、これらに限定されない。腸溶錠は、腸溶コーティングのため、胃酸の作用に抵抗し、中性又はアルカリ性の腸内で溶解又は崩壊する。糖衣錠は、薬学的に許容される物質の異なる層が加えられている圧縮錠剤であり得る。フィルムコート錠は、ポリマー又は他の適切なコーティングで被覆された圧縮錠剤であり得る。有核錠は、前述の薬学的に許容される物質を用いて複数の圧縮サイクルにより製造される圧縮錠剤であり得る。着色剤も錠剤に使用可能である。着香及び甘味料は錠剤に使用可能であり、咀嚼可能な錠剤及びローゼンジの形成に特に有用である。
【０１２１】
[0121]使用可能な液体経口剤形としては、水溶液、乳剤、懸濁剤、水剤及び／又は非発泡顆粒剤から再構成された懸濁剤並びに発泡顆粒剤から再構成された発泡製剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２２】
[0122]使用可能な水溶液としてはエリキシル剤及びシロップ剤が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書において、エリキシル剤は、透明な甘味ヒドロアルコール性製剤を意味する。エリキシル剤に使用可能な薬学的に許容される担体としては溶媒を包含するが、これらに限定されない。使用可能な溶媒としては、例えば、グリセリン、ソルビトール、エチルアルコール及びシロップが挙げられる。本明細書において、シロップ剤は、糖（例えばスクロース）の濃縮水溶液を意味する。シロップ剤は保存剤をさらに含んでいてもよい。
【０１２３】
[0123]乳剤は、１つの液体が他の液体中に小球の形で分散している２相系を意味する。乳剤は、場合により水中油型であっても油中水型乳剤であってもよいが、これらに限定されない。乳剤に使用可能な薬学的に許容される担体としては、非水性液体、乳化剤及び保存剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２４】
[0124]液体経口剤形に再構成されるべき非発泡顆粒剤に使用可能な薬学的に許容される物質としては、例えば、希釈剤、甘味料及び湿潤剤が挙げられる。
【０１２５】
[0125]液体経口剤形に再構成されるべき発泡顆粒剤に使用可能な薬学的に許容される物質としては、例えば、有機酸及び二酸化炭素の発生源が挙げられる。
【０１２６】
[0126]着色剤及び着香料は上記剤形のすべてに使用可能である。
【０１２７】
[0127]使用可能な保存剤の典型的な例としては、グリセリン、メチル及びプロピルパラベン、安息香酸、安息香酸ナトリウム及びアルコールが挙げられる。
【０１２８】
[0128]乳剤に使用可能な非水性液体の典型的な例としては、鉱油及び綿実油が挙げられる。
【０１２９】
[0129]使用可能な乳化剤の典型的な例としては、ゼラチン、アラビアゴム、トラガント、ベントナイト及びモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンなどの界面活性剤が挙げられる。
【０１３０】
[0130]使用可能な懸濁化剤の典型的な例としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ペクチン、トラガント、Ｖｅｅｇｕｍ及びアラビアゴムが挙げられる。希釈剤としては、例えば、ラクトース及びスクロースが挙げられる。甘味料は、スクロース、シロップ、グリセリン並びにシクラミン酸ナトリウム及びサッカリンなどの人工甘味料を包含する。
【０１３１】
[0131]使用可能な湿潤剤の典型的な例としては、モノステアリン酸プロピレングリコール、モノオレイン酸ソルビタン、モノラウリン酸ジエチレングリコール及びポリオキシエチレンラウリルエーテルが挙げられる。
【０１３２】
[0132]使用可能な有機酸の典型的な例としては、クエン酸及び酒石酸が挙げられる。
【０１３３】
[0133]発泡組成物に使用可能な二酸化炭素の発生源としては、例えば、重炭酸ナトリウム及び炭酸ナトリウムが挙げられる。着色剤としては、例えば、任意の承認認定済み水溶性ＥＤ及びＣ染料並びにそれらの混合物が挙げられる。
【０１３４】
[0134]使用可能な着香料の典型的な例は、植物（果実など）から抽出された天然着香料及び快い味覚を生じさせる合成化合物ブレンドを包含する。
【０１３５】
[0135]固体剤形については、例えば炭酸プロピレン、植物油又はトリグリセリド中の溶液又は懸濁液が、例えばゼラチンカプセルに封入されている。そのような溶液並びにその調製及びカプセル封入は、米国特許第４，３２８，２４５号、第４，４０９，２３９号及び第４，４１０，５４５号に記載されている。液体剤形については、溶液（例えば、ポリエチレングリコール中の溶液）を、投与のために容易に測定するのに十分な量の薬学的に許容される液体担体（例えば水）で希釈することができる。
【０１３６】
[0136]或いは、液体又は半固体経口製剤は、活性化合物又は塩を植物油、グリコール、トリグリセリド、プロピレングリコールエステル（例えば炭酸プロピレン）及び他のそのような担体に溶解又は分散させ、これらの溶液又は懸濁液を硬質又は軟質ゼラチンカプセルシェルに封入することにより調製することができる。
【０１３７】
[0137]皮下、筋肉内又は静脈内注射により一般的に特徴付けられる非経口投与により本明細書に記載の少なくとも１種の化合物及び／又はその少なくとも１種の薬学的に許容される塩を投与するように設計されている組成物も提供する。注射剤は、任意の従来の形態で、例えば、液体の溶液若しくは懸濁液として、又は注射前に液体の溶液若しくは懸濁液を得るのに適した固形剤として、又は乳剤として調製することができる。
【０１３８】
[0138]注射剤とともに使用可能な賦形剤としては、水、生理食塩水、デキストロース、グリセロール及びエタノールが挙げられるが、これらに限定されない。注射用組成物はまた、少量の非毒性補助物質、例えば、湿潤又は乳化剤、ｐＨ緩衝剤、安定化剤、溶解性向上剤、及び他のそのような物質（例えば、酢酸ナトリウム、モノラウリン酸ソルビタン、オレイン酸トリエタノールアミン、シクロデキストリン）を含んでいてもよい。一定レベルの用量が維持されるような徐放又は持続放出システムの埋め込み（例えば、米国特許第３，７１０，７９５号を参照）も本明細書において想定されている。そのような非経口組成物中に含有される、本明細書に記載の少なくとも１種の化合物及び／又はその少なくとも１種の薬学的に許容される塩の百分率は、その特定の性質並びに本明細書に記載の少なくとも１種の化合物及び／又はその少なくとも１種の薬学的に許容される塩の活性及び患者の必要に高度に依存する。
【０１３９】
[0139]製剤の非経口投与としては、例えば、静脈内、皮下及び筋肉内投与が挙げられる。非経口投与用製剤としては、例えば、直ちに注射可能な無菌溶液、使用直前に溶媒と組み合わせることができる状態の無菌乾燥可溶性製品（例えば、本明細書に記載の凍結乾燥粉末）（例えば皮下錠剤）、直ちに注射可能な無菌懸濁液、使用直前に媒体と組み合わせることができる状態の無菌乾燥不溶性製品及び無菌乳剤が挙げられる。溶液は水性であっても非水性であってもよい。
【０１４０】
[0140]静脈内投与する場合、適切な担体としては、生理食塩水又はリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）並びにグルコース、ポリエチレングリコール及びポリプロピレングリコール及びそれらの混合物などの粘稠化及び可溶化剤を含有する溶液が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４１】
[0141]非経口製剤に使用可能な薬学的に許容される担体としては、水性媒体、非水性媒体、抗菌剤、等張剤、緩衝剤、抗酸化剤、局所麻酔薬、懸濁化及び分散剤、乳化剤、金属封鎖及びキレート化剤並びに他の薬学的に許容される物質が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４２】
[0142]使用可能な水性媒体としては、例えば、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、等張デキストロース注射液、無菌水注射液、デキストロース及び乳酸加リンゲル注射液が挙げられる。
【０１４３】
[0143]使用可能な非水性非経口媒体としては、例えば、植物由来の固定油、綿実油、トウモロコシ油、ゴマ油及び落花生油が挙げられる。
【０１４４】
[0144]特に、製剤が多回投与用容器に包装され、したがって、保存され、多分割量がそれより除去されるように設計されている場合に、静菌又は静真菌濃度の抗菌剤を非経口製剤に加えることができる。使用可能な抗菌剤としては、例えば、フェノール及びクレゾール、水銀製剤、ベンジルアルコール、クロロブタノール、メチル及びプロピルｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル、チメロサール、塩化ベンザルコニウム及び塩化ベンゼトニウムが挙げられる。
【０１４５】
[0145]使用可能な等張剤としては、例えば、塩化ナトリウム及びデキストロースが挙げられる。使用可能な緩衝剤としては、例えば、リン酸塩及びクエン酸塩が挙げられる。使用可能な抗酸化剤としては、例えば重硫酸ナトリウムが挙げられる。使用可能な局所麻酔薬としては、例えば塩酸プロカインが挙げられる。使用可能な懸濁化及び分散剤としては、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルピロリドンが挙げられる。使用可能な乳化剤としては、例えばポリソルベート８０（ＴＷＥＥＮ８０）が挙げられる。金属イオンの封鎖又はキレート化剤としては、例えばＥＤＴＡが挙げられる。
【０１４６】
[0146]医薬担体は、水混和性媒体用のエチルアルコール、ポリエチレングリコール及びプロピレングリコール並びにｐＨ調整用の水酸化ナトリウム、塩酸、クエン酸及び乳酸を含んでいてもよい。
【０１４７】
[0147]非経口製剤中の本明細書に記載の少なくとも１種の化合物及び／又はその少なくとも１種の薬学的に許容される塩の濃度は、注射剤が所望の薬理効果をもたらすのに十分な薬学的に有効な量を投与するように調節することができる。本明細書に記載の少なくとも１種の化合物及び／又はその少なくとも１種の薬学的に許容される塩の正確な濃度及び／又は使用すべき用量は、当技術分野で公知であるように患者又は動物の年齢、体重及び状態に最終的に依存する。
【０１４８】
[0148]単位用量非経口製剤は、アンプル、バイアル又は針付き注射器に包装することができる。非経口投与用のＡＵ製剤は、当技術分野で公知であり、実施されているように無菌性であるべきである。
【０１４９】
[0149]注射剤は、局所及び全身投与用に設計することができる。例えば、治療上有効な量は、約０．１重量／重量％〜約９０重量／重量％又はそれ以上、例えば１重量／重量％超の濃度の本明細書に記載の少なくとも１種の化合物及び／又はその少なくとも１種の薬学的に許容される塩を含有するように処方する。本明細書に記載の少なくとも１種の化合物及び／又はその少なくとも１種の薬学的に許容される塩は、一度に投与することができ、又は間隔をおいて投与される多くのより小さい用量に分割することができる。正確な用量及び治療期間は、組成物が非経口的に投与される部位、担体、並びに公知の試験プロトコルを用いて経験的に、又はインビボ若しくはインビトロ試験データからの外挿により決定できる他の変数の関数であることが理解される。濃度及び用量の値が治療される個体の年齢によっても異なり得ることを注意すべきである。任意の特定の患者について、個々の必要及び製剤を投与する又は製剤の投与を監督する人の専門的判断に従って特定の投与計画を時間の経過とともに調節する必要があり得ることをさらに理解すべきである。したがって、本明細書で示す濃度範囲は、例となるものであって、特許請求されている処方の範囲又は実施を限定するものでない。
【０１５０】
[0150]本明細書に記載の少なくとも１種の化合物及び／又はその少なくとも１種の薬学的に許容される塩は、微粉化された又は他の適切な形態で懸濁させてもよいし、誘導体化してより可溶性の活性産物を製造してもよい。得られる混合物の形態は、意図する投与様式及び選択される担体又は媒体中の化合物の溶解度などの多くの因子に依存する。有効濃度は、疾患状態の症状を改善するために十分のものであり、経験的に決定することができる。
【０１５１】
[0151]本明細書に記載の少なくとも１種の化合物及び／又はその少なくとも１種の薬学的に許容される塩は、投与のために水剤、乳剤及び他の混合物として再構成することができる凍結乾燥散剤としても調製することができる。凍結乾燥散剤は、固形剤又はゲル剤としても製剤化することができる。
【０１５２】
[0152]無菌の凍結乾燥散剤は、化合物をデキストロース又は他の適切な賦形剤を含有するリン酸ナトリウム緩衝溶液に溶解することにより調製することができる。溶液のその後の無菌ろ過とそれに続く当業者に公知の標準的条件下での凍結乾燥により所望の製剤が得られる。簡潔に述べると、凍結乾燥散剤は、一般的にほぼ中性ｐＨで適切な緩衝液（例えば、クエン酸、リン酸ナトリウム及び／又はカリウム及び／又は当業者に公知の他のそのような緩衝液）に約１〜２０％（例えば約５〜１５％）のデキストロース、ソルビトール、フルクトース、コーンシロップ、キシリトール、グリセリン、グルコース、スクロース又は他の適切な物質を溶解することにより調製することができる。次に、本明細書に記載の少なくとも１種の化合物及び／又はその少なくとも１種の薬学的に許容される塩を、得られた混合物に例えば室温より上（例えば約３０〜３５℃）で加え、それが溶解するまで攪拌する。より多くの緩衝液を加えることにより、得られた混合物を所望の濃度に希釈する。得られた混合物を無菌ろ過又は処理して、粒子状物質を除去し、無菌性を保証し、凍結乾燥のためにバイアル中に分配する。各バイアルは、１回量又は多回量の本明細書に記載の少なくとも１種の化合物及び／又はその少なくとも１種の薬学的に許容される塩を含有し得る。
【０１５３】
[0153]本明細書に記載の少なくとも１種の化合物及び／又はその少なくとも１種の薬学的に許容される塩は、局所混合物としても投与することができる。局所混合物は、局所及び全身投与のために使用可能である。得られる混合物は、溶液、懸濁液、乳濁液などであってもよく、クリーム剤、ゲル剤、軟膏剤、乳剤、水剤、エリキシル剤、ローション剤、懸濁剤、チンキ剤、ペースト剤、泡剤、エアゾール剤、潅注剤、噴霧剤、坐剤、包帯、皮膚貼付剤又は局所投与に適した任意の他の製剤として製剤化される。本明細書に記載の少なくとも１種の化合物及び／又はその少なくとも１種の薬学的に許容される塩は、吸入によるなどの局所適用のためのエアゾール剤として製剤化することができる（炎症性疾患、特に喘息の治療に有用なステロイドの送達用のエアゾール剤を記載している米国特許第４，０４４，１２６号、第４，４１４，２０９号及び第４，３６４，９２３号を参照）。気道への投与用のこれらの製剤は、噴霧器用のエアゾール若しくは溶液、又は単独若しくはラクトースなどの不活性担体と組み合わされた吹入用の微細粉末の形態をとり得る。そのような場合、製剤の粒子は、例えば５０ミクロン未満（例えば１０ミクロン未満）の中位径を有する。
【０１５４】
[0154]本明細書に記載の少なくとも１種の化合物及び／又はその少なくとも１種の薬学的に許容される塩は、局部又は局所適用のために、例えば、ゲル剤、クリーム剤及びローション剤の形での皮膚及び粘膜（例えば眼内）への局所適用のために又は眼への適用のために又は槽内若しくは脊髄内適用のために製剤化してもよい。局所投与としては、経皮送達、眼若しくは粘膜への投与、又は吸入療法が想定される。単独又は他の薬学的に許容される賦形剤と組み合わされた本明細書に記載の少なくとも１種の化合物及び／又はその少なくとも１種の薬学的に許容される塩の点鼻液剤を投与することもできる。
【０１５５】
[0155]治療する疾患状態によって、局所適用、経皮貼付及び直腸投与などの他の投与経路も使用可能である。例えば、直腸投与用の医薬剤形は、全身的効果を得るための直腸坐剤、カプセル剤及び錠剤である。本明細書において、直腸坐剤は、体温で融解又は軟化して、少なくとも１種の薬理学的に又は治療上有効な成分を放出する直腸内への挿入用の固体を意味する。直腸坐剤に使用される薬学的に許容される物質は、基剤又は媒体及び融点を上昇させる物質である。基剤としては、例えば、ココアバター（カカオ属油）、グリセリン−ゼラチン、カーボワックス（ポリオキシエチレングリコール）並びに脂肪酸のモノ、ジ及びトリグリセリドの適切な混合物が挙げられる。様々な基剤の組合せが使用可能である。坐剤の融点を上昇させる物質としては、例えば、鯨ろう及びワックスが挙げられる。直腸坐剤は、圧縮法又は成形により調製することができる。直腸坐剤の一般的な重量は、約２〜３ｇｍである。直腸投与用の錠剤及びカプセル剤は、経口投与用の製剤と同じ薬学的に許容される物質を使用し、同じ方法により製造することができる。
【０１５６】
[0156]ジペプチジルペプチダーゼＩＶ酵素活性の阻害を必要とする状態の治療において、適切な用量レベルは、一般的に、１回又は多数回投与で投与することができる１日当たり約０．１〜１０００ｍｇである。
【０１５７】
[0157]例えば、用量レベルは、１日当たり約０．１〜約２５０ｍｇ（例えば、１日当たり約０．５〜約１００ｍｇ）である。適切な用量レベルは、１日当たり約０．１〜１０００ｍｇ、１日当たり約０．１〜５００ｍｇ又は１日当たり約０．１〜５０ｍｇであり得る。この範囲内で、用量は、１日当たり０．１〜０．５、０．５〜５又は５〜５０ｍｇであり得る。経口投与用には、組成物を、治療する患者への用量の対症調整（ｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃ  ａｄｊｕｓｔｍｅｎｔ）のために、例えば、１．０〜１０００ｍｇの本明細書に記載の少なくとも１種の化合物及び／又はその少なくとも１種の薬学的に許容される塩、例えば、１．０、５．０、１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００．０、１５０．０、２００．０、２５０．０、３００．０、４００．０、５００．０、６００．０、７５０．０、８００．０、９００．０及び１０００．０ｍｇの本明細書に記載の少なくとも１種の化合物及び／又はその少なくとも１種の薬学的に許容される塩を含有する錠剤の形で提供する。本明細書に記載の少なくとも１種の化合物及び／又はその少なくとも１種の薬学的に許容される塩は、１日当たり１〜４回（例えば、１日当たり１回又は２回）の投与計画に基づいて投与してもよい。
【０１５８】
[0158]本明細書に記載の少なくとも１種の化合物及び／又はその少なくとも１種の薬学的に許容される塩が適応となる糖尿病及び／又は高血糖症又は高トリグリセリド血症又は他の疾患を治療する場合、本明細書に記載の少なくとも１種の化合物及び／又はその少なくとも１種の薬学的に許容される塩を、例えば１日１回量として又は１日２〜６回の分割量で又は持続放出剤形で、例えば約０．１ｍｇ〜約３０００ｍｇの１日量で投与するとき、一般的に満足のいく結果を得ることができる。ほとんどの大型哺乳動物については、総１日量は約１．０ｍｇ〜約１０００ｍｇ（例えば約１ｍｇ〜約５０ｍｇ）であり得る。７０ｋｇの成人の場合、総１日量は、一般的に約７ｍｇ〜約３５０ｍｇであり得る。この投与計画は、最適な治療反応を得るために調節することができる。
【０１５９】
[0159]しかし、任意の個々の患者に対する個別の用量レベル及び投与頻度は、異なり得るものであり、使用される本明細書に記載の少なくとも１種の化合物及び／又はその少なくとも１種の薬学的に許容される塩の活性、当該少なくとも１種の化合物及び／又はその少なくとも１種の薬学的に許容される塩の代謝的安定性及び作用の持続時間、年齢、体重、一般健康状態、性、食事、投与様式及び時間、排泄の速度、薬物併用、特定の状態の重症度並びに治療を受ける宿主を包含する様々な因子に依存することは理解される。
【０１６０】
[0160]阻害定数は、例えば次のように測定することができる。ＤＰＰ−ＩＶにより切断されて蛍光ＡＭＣ脱離基を放出するＧｌｙ−Ｐｒｏ−ＡＭＣを基質とする連続蛍光測定アッセイを使用する。一般的な反応物は、１００μＬの総反応物容積中約５０ｐＭの酵素、５０μＭのＧｌｙ−Ｐｒｏ−ＡＭＣ及び緩衝剤（１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、０．１ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ）を含有する。ＡＭＣの遊離は、３６０ｎｍの励起波長及び４６０ｎｍの発光波長を用いて９６ウエルプレート蛍光分光計で連続的にモニターする。これらの条件下では、約０．８μＭのＡＭＣが２５℃で３０分で生成する。これらの試験に使用した酵素は、バキュロウイルス発現システム（Ｂａｃ−Ｔｏ−Ｂａｃ、Ｇｉｂｃｏ  ＢＲＬ）で産生された可溶性（貫膜ドメイン及び細胞質エクステンションを除く）ヒトタンパク質であった。Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ＡＭＣ及びＧＬＰ−１の加水分解の速度定数は、天然酵素に関する文献値と一致することが認められた。本明細書に記載の少なくとも１種の化合物及び／又はその少なくとも１種の薬学的に許容される塩の解離定数を測定するために、本明細書に記載の少なくとも１種の化合物及び／又はその少なくとも１種の薬学的に許容される塩のＤＭＳＯ中溶液を、酵素及び基質を含有する反応物に加えた（最終ＤＭＳＯ濃度は１％）。すべての実験は、上述の標準的反応条件を用いて室温で実施した。解離定数（Ｋｉ）を決定するために、反応速度を競合的阻害に関するミカエリス−メントン式に非線型回帰により適合させた。解離定数を再現する際の誤差は、一般的に２倍未満である。
【０１６１】
[0161]例えば、以下の実施例の少なくとも１種の化合物及び／又はその少なくとも１種の薬学的に許容される塩は、前述のアッセイにおいてジペプチジルペプチダーゼＩＶ酵素を阻害する活性を有し、一般的に約１μＭ未満のＩＣ５０を有していた。そのような結果は、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ酵素活性の阻害剤としての使用における本明細書に記載の少なくとも１種の化合物及び／又はその少なくとも１種の薬学的に許容される塩の固有活性を示唆している。
【０１６２】
[0162]式Ｉの少なくとも１種の化合物及び／又はその少なくとも１種の薬学的に許容される塩を調製するためのいくつかの方法は、本開示の範囲を限定することなく以下のスキーム及び実施例で例示する。出発物質は、当技術分野で公知の手順により又は本明細書で例示するように調製する。
【実施例】
【０１６３】
ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤の調製：
[0163]式Ｉの少なくとも１種の化合物及び／又はその少なくとも１種の薬学的に許容される塩を合成するための種々の方法を開発することができる。式Ｉの少なくとも１種の化合物及び／又はその少なくとも１種の薬学的に許容される塩を合成するための代表的な方法を実施例で示す。しかし、式Ｉの少なくとも１種の化合物及び／又はその少なくとも１種の薬学的に許容される塩は、他者が考案することができる他の合成経路により合成することもできることが留意される。
【０１６４】
[0164]式Ｉの化合物が該化合物に特定の立体化学を付与する他の原子（例えばキラル中心）との結合を有する原子を有することは容易に認識されよう。式Ｉの少なくとも１種の化合物及び／又はその少なくとも１種の薬学的に許容される塩の合成が異なる立体異性体（鏡像異性体、ジアステレオマー）の混合物の生成をもたらし得ることも分かる。特定の立体化学が指定されない限り、化合物の列挙は、異なる可能な立体異性体のすべてを包含するものとする。
【０１６５】
[0165]式（Ｉ）の少なくとも１種の化合物は、例えば、該少なくとも１種の化合物の遊離塩基形を薬学的に許容される無機又は有機酸と反応させることにより、薬学的に許容される酸付加塩としても調製することができる。或いは、式（Ｉ）の少なくとも１種の化合物の薬学的に許容される塩基付加塩は、例えば、該少なくとも１種の化合物の遊離酸形を薬学的に許容される無機又は有機塩基と反応させることにより調製することができる。式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩の調製に適した無機及び有機酸及び塩基は、本出願の定義の項に示す。或いは、式（Ｉ）の化合物の塩形は、出発物質又は中間体の塩を用いて調製することができる。
【０１６６】
[0166]式（Ｉ）の化合物の遊離酸又は遊離塩基形は、対応する塩基付加塩又は酸付加塩形から調製することができる。例えば、酸付加塩形の式（Ｉ）の化合物は、適切な塩基（例えば、水酸化アンモニウム溶液、水酸化ナトリウム）で処理することにより、その対応する遊離塩基に変換することができる。塩基付加塩形の式（Ｉ）の化合物は、例えば、適切な酸（例えば塩酸）で処理することにより、その対応する遊離酸に変換することができる。
【０１６７】
[0167]式（Ｉ）の少なくとも１種の化合物及び／又はその少なくとも１種の薬学的に許容される塩のＮ−オキシドは、当業者に公知の方法により調製することができる。例えば、Ｎ−オキシドは、適切な不活性有機溶媒（例えば、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素）中約０℃で酸化剤（例えば、トリフルオロ過酢酸、過マレイン酸、過安息香酸、過酢酸、メタ−クロロペルオキシ安息香酸又は同様のもの）で非酸化形の式（Ｉ）の化合物を処理することにより調製することができる。或いは、式（Ｉ）の化合物のＮ−オキシドは、適切な出発物質のＮ−オキシドから調製することができる。
【０１６８】
[0168]非酸化形の式（Ｉ）の化合物は、例えば、適切な不活性有機溶媒（例えば、アセトニトリル、エタノール、水性ジオキサン）中０〜８０℃で還元剤（例えば、硫黄、二酸化硫黄、トリフェニルホスフィン、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、三塩化リン、三臭化リン等）で処理することにより、式（Ｉ）の化合物のＮ−オキシドから調製することができる。
【０１６９】
[0169]式（Ｉ）の化合物の保護誘導体は、当業者に公知の方法により調製することができる。保護基の生成及びそれらの除去に適用可能な技術についての詳細な記載は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、１９９９年に見出すことができる。
【０１７０】
[0170]式（Ｉ）の少なくとも１種の化合物及び／又はその少なくとも１種の薬学的に許容される塩は、溶媒和物（例えば水和物）として好都合に調製することができる。式（Ｉ）の少なくとも１種の化合物及び／又はその少なくとも１種の薬学的に許容される塩の水和物は、ジオキシン、テトラヒドロフラン及び／又はメタノールなどの有機溶媒を用いて水性／有機溶媒混合物からの再結晶化により好都合に調製することができる。
【０１７１】
[0171]式（Ｉ）の化合物は、該化合物のラセミ混合物を光学活性の分割剤と反応させて一対のジアステレオマー化合物を形成し、ジアステレオマーを分離し、光学的に純粋な鏡像異性体を回収することにより、それらの個々の立体異性体として調製することもできる。化合物の共有結合ジアステレオマー誘導体を用いて鏡像異性体の分割を行うことができるが、解離性複合体が好ましい（例えば結晶性ジアステレオマー塩）。ジアステレオマーは、異なる物理的特性（例えば、融点、沸点、溶解度、反応性等）を有し、これらの非類似性を利用することにより容易に分離することができる。ジアステレオマーは、クロマトグラフィーにより、又は例えば溶解度の差に基づく分離／分割技術により分離することができる。光学的に純粋な鏡像異性体は、次いでラセミ化をもたらさない任意の実際的な手段により分割剤とともに回収する。化合物の立体異性体の、それらのラセミ混合物からの分割に適用可能な技術についてのより詳細な記載は、Ｊｅａｎ  Ｊａｃｑｕｅｓ  Ａｎｄｒｅ  Ｃｏｌｌｅｔ、Ｓａｍｕｅｌ  Ｈ．  Ｗｉｌｅｎ、Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ、Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（１９８１年）に見出すことができる。
【０１７２】
[0172]本明細書において、これらの過程、スキーム及び実施例で用いる記号及び慣例表記は、現代の科学文献、例えばｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ又はｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙに使用されているものと一致している。標準的な一文字又は三文字略語は、特に断らない限り、Ｌ−立体配置にあると推定されるアミノ酸残基を示すのに一般的に使用される。特に断らない限り、すべての出発物質は、商業的供給業者から入手し、さらに精製せずに使用した。例えば、次の略語は、実施例及び本明細書を通して使用され得る。ｇ（グラム）；ｍｇ（ミリグラム）；Ｌ（リットル）；ｍＬ（ミリリットル）；μＬ（マイクロリットル）；ｐｓｉ（１平方インチ当たりのポンド数）；Ｍ（モル）；ｍＭ（ミリモル）；ｉ．ｖ．（静脈内）；Ｈｚ（ヘルツ）；ＭＨｚ（メガヘルツ）；ｍｏｌ（モル）；ｍｍｏｌ（ミリモル）；ＲＴ（室温）；ｍｉｎ（分）；ｈ（時間）；ｍｐ（融点）；ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）；Ｔｒ（保持時間）；ＲＰ（逆相）；ＭｅＯＨ（メタノール）；ｉ−ＰｒＯＨ（イソプロパノール）；ＴＥＡ（トリエチルアミン）；ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；ＴＦＡＡ（無水トリフルオロ酢酸）；ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）；ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）；ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）；ＤＭＥ（１，２−ジメトキシエタン）；ＤＣＭ（ジクロロメタン）；ＤＣＥ（ジクロロエタン）；ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）；ＤＭＰＵ（Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレン尿素）；ＣＤＩ（１，１−カルボニルジイミダゾール）；ＩＢＣＦ（クロロギ酸イソブチル）；ＨＯＡｃ（酢酸）；ＨＯＳｕ（Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミノ）；ＨＯＢＴ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）；Ｅｔ２Ｏ（ジエチルエーテル）；ＥＤＣＩ（塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド）；ＢＯＣ（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）；ＦＭＯＣ（９−フルオレニルメトキシカルボニル）；ＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミノ）；ＣＢＺ（ベンジルオキシカルボニル）；Ａｃ（アセチル）；ａｔｍ（気圧）；ＴＭＳＥ（２−（トリメチルシリル）エチル）；ＴＭＳ（トリメチルシリル）；ＴＩＰＳ（トリイソプロピルシリル）；ＴＢＳ（ｔ−ブチルジメチルシリル）；ＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン）；Ｍｅ（メチル）；ＯＭｅ（メトキシ）；Ｅｔ（エチル）；Ｅｔ（エチル）；ｔＢｕ（ｔｅｒｔ−ブチル）；ＨＰＬＣ（高圧液体クロマトグラフィー）；ＢＯＰ（塩化ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン）；ＴＢＡＦ（フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム）；ｍＣＰＢＡ（メタ−クロロ過安息香酸）。
【０１７３】
[0173]エーテル又はＥｔ２Ｏは、ジエチルエーテルを意味し、食塩水は、ＮａＣｌの飽和水溶液を意味する。特に示さない限り、すべての温度を℃（セルシウス度）で表す。すべての反応は、特に断らない限り、不活性雰囲気中でＲＴで行わせた。
【０１７４】
[0174]１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ  Ｍｅｒｃｕｒｙ  Ｐｌｕｓ  ４００に記録した。化学シフトは、百万分の一（ｐｐｍ）単位で表す。カップリング定数は、ヘルツ（Ｈｚ）の単位である。分裂パターンは明らかな多重度を表すものであり、ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｍ（多重線）及びｂｒ（広幅）と呼ぶ。
【０１７５】
[0175]低分解能質量スペクトル（ＭＳ）及び化合物純度データは、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）源、ＵＶ検出器（２２０及び２５４ｎｍ）及び蒸発光散乱検出器（ＥＬＳＤ）を装着したＳｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ／ＭＳシングル四重極システムで取得した。薄層クロマトグラフィーは、０．２５ｍｍ  Ｅ．Ｍｅｒｃｋシリカゲルプレート（６０Ｆ−２５４）上で実施し、ＵＶ光、５％エタノール性リンモリブデン酸、ニンヒドリン又はｐ−アニスアルデヒド溶液を用いて視覚化した。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、シリカゲル（２３０〜４００メッシュ、Ｍｅｒｃｋ）上で実施した。
【０１７６】
合成スキーム：
[0176]式Ｉの少なくとも１種の化合物及び／又はその少なくとも１種の薬学的に許容される塩は、様々な反応スキームに従って合成することができる。いくつかの例となるスキームを以下及び実施例で示す。他の反応スキームは、本開示に照らして当業者により容易に考案され得る。
【０１７７】
[0177]以下に記載の反応において、反応性官能基、例えば、ヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオ又はカルボキシ基を保護することが必要な場合があり、その場合に、これらは、最終生成物において、反応へのそれらの望ましくない関与を避けることが望ましい。通常の保護基を標準的実践に従って使用することができる。例えば、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、１９９１年におけるＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓを参照のこと。
【０１７８】
[0178]本開示における化合物を調製するための合成方法は、以下のスキーム及び実施例で例示する。出発物質は、市販されているか、又は当技術分野で公知若しくは本明細書に記載の手順に従って調製することができる。
【０１７９】
[0179]式Ｉの化合物は、スキーム１に示すように中間体ＩＩを式ＩＩＩの置換アミノピペリジンと反応させることにより調製することができ、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＬは、上で定義したとおりである。式ＩＩＩのアミノピペリジンは、文献において公知であり、又は当業者によく知られている様々な方法により好都合に調製することができる。Ｙは、ハロゲン、アルキルスルフィド、アルキルスルホキシド又はアルキルスルホンなどの脱離基である。
【０１８０】
【化３】
0005540454.tif 000004
【０１８１】
[0180]式ＩＩａの化合物は、スキーム２に記載の経路を用いて中間体ＶＩから調製することができる。式ＶＩの中間体は、文献において公知であり、又は当業者によく知られている様々な方法により好都合に調製することができる。ケトンエステルＩＶとチオセミカルバジドＶとの反応により、中間体ＶＩを得る。重炭酸ナトリウムなどの塩基の存在下で水などの溶媒中での中間体ＶＩの環化により、トリアジノンＶＩＩを得る。トリアジノンＶＩＩのヨウ化メチルによる処理により、化合物ＶＩＩＩの生成がもたらされる。化合物ＶＩＩＩとハロゲン化アルキルなどの式ＩＸの求電子試薬との反応により、中間体ＩＩａを得る。
【０１８２】
【化４】
0005540454.tif 000005
【０１８３】
[0181]或いは、ＩＩａは、スキーム３に示すように中間体Ｘから調製することができる。式Ｘの中間体は、文献において公知であり、又は当業者によく知られている様々な方法により好都合に調製することができる。ＤＢＵなどの塩基の存在下でのトルエンなどの溶媒中での中間体Ｘの環化により、化合物ＸＩの生成がもたらされる。スキーム３に示すように化合物ＸＩのヨウ化メチルによる処理により、化合物ＩＩａを得る。
【０１８４】
【化５】
0005540454.tif 000006
【０１８５】
[0182]場合により、反応を促進するために又は望ましくない反応生成物を避けるために、前述の反応スキームの実施の順序を変更することができる。本発明がより十分に理解されるように、以下の実施例を記載する。これらの実施例は、説明のためのものであるにすぎず、決して本発明を限定すると解釈すべきではない。
【０１８６】
実施例１：
（Ｒ）−２−（（３−（３−アミノピペリジン−１−イル）−６−メチル−５−オキソ−１，２，４−トリアジン−４（５Ｈ）−イル）メチル）ベンゾニトリル
ステップＡ：２−（２−カルバモチオイルヒドラゾノ）プロパン酸（３）
【化６】
0005540454.tif 000007
【０１８７】
[0183]水（９０ｍＬ）中チオセミカルバジド（２）（４．５５ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）の混合物にピルビン酸（１）（４．４０ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で２０分間加熱した（白色固体が沈殿したが）。室温に冷却した後、白色固体をろ過により収集し、水で洗浄し、空気中で乾燥して、２−（２−カルバモチオイルヒドラゾノ）プロパン酸（３）を得た。
【０１８８】
ステップＢ：６−メチル−３−チオキソ−３，４−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−５（２Ｈ）−オン（４）
【化７】
0005540454.tif 000008
【０１８９】
[0184]水（３００ｍＬ）中Ｎａ２ＣＯ３（４．８４ｇ、４５．６ｍｍｏｌ）の溶液に２−（２−カルバモチオイルヒドラゾノ）プロパン酸（３、７．３５ｇ、４５．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を還流温度で３．５時間加熱した。室温に冷却した後、透明溶液を２Ｎ  ＨＣｌでｐＨ≒５に酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ  Ｘ  ４）及びＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ  Ｘ  ４）で抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、６−メチル−３−チオキソ−３，４−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−５（２Ｈ）−オン（４）を白色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ、１４４（１００％、Ｍ＋１）。
【０１９０】
ステップＣ：６−メチル−３−（メチルチオ）−１，２，４−トリアジン−５（４Ｈ）−オン（５）
【化８】
0005540454.tif 000009
【０１９１】
[0185]無水エタノール（２５０ｍＬ）中６−メチル−３−チオキソ−３，４−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−５（２Ｈ）−オン（４、５．８０ｇ、４０．６ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＯＨ（１．９６ｇ、４９．１ｍｍｏｌ）を、続いてＭｅＩ（１１．５ｇ、８１．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４０℃で１５時間加熱した。溶媒の大部分を減圧下で蒸発させた。残留物に水を加えた。沈殿白色固体をろ過により収集し、エタノールで洗浄して、５（３．０６ｇ）を得た。水相をＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ  Ｘ  ４）で抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、３．３４ｇの粗生成物を得た。これをシリカゲル上カラムクロマトグラフィーにより精製し、１：１〜１：２石油エーテル−酢酸エチルで溶出して、６−メチル−３−（メチルチオ）−１，２，４−トリアジン−５（４Ｈ）−オン（５）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ、１５８（１００％、Ｍ＋１）。
【０１９２】
ステップＤ：２−（（６−メチル−３−（メチルチオ）−５−オキソ−１，２，４−トリアジン−４（５Ｈ）−イル）メチル）ベンゾニトリル（６）
【化９】
0005540454.tif 000010
【０１９３】
[0186]０℃の乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中６−メチル−３−（メチルチオ）−１，２，４−トリアジン−５（４Ｈ）−オン（５、１．５４６ｇ、９．８５ｍｍｏｌ）の溶液にＫ２ＣＯ３（１．３６ｇ、９．８５ｍｍｏｌ）及び２−シアノベンジルブロミド（２．３１６ｇ、１１．８２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で１６時間加熱した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ  Ｘ  ３）で抽出した。合わせた抽出物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。これをシリカゲル上カラムクロマトグラフィーにより精製し、石油エーテル中２０％〜５０％酢酸エチル及び１：１：２石油エーテル−ジクロロメタン−酢酸エチルで溶出して、２−（（６−メチル−３−（メチルチオ）−５−オキソ−１，２，４−トリアジン−４（５Ｈ）−イル）メチル）ベンゾニトリル（６）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ、２７３（１００％、Ｍ＋１）、２９５（６０％、Ｍ＋２３）。
【０１９４】
ステップＥ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（２−シアノベンジル）−６−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３−イル）ピペリジン−３−イルカルバメート（７）
【化１０】
0005540454.tif 000011
【０１９５】
[0187]２−（（６−メチル−３−（メチルチオ）−５−オキソ−１，２，４−トリアジン−４（５Ｈ）−イル）メチル）ベンゾニトリル（６、６８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−３−イルカルバメート（６０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の混合物を５分間粉砕し、次いで、窒素雰囲気中の管中で１３０℃で１３時間加熱した。混合物をシリカゲルカラムにより分離し、２：１〜１：１石油エーテル−酢酸エチルで、次に１：１：２石油エーテル−ジクロロメタン−酢酸エチルで溶出して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（２−シアノベンジル）−６−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３−イル）ピペリジン−３−イルカルバメート（７）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ、４２５（１００％、Ｍ＋１）、４４７（４０％、Ｍ＋２３）。
【０１９６】
ステップＦ：（Ｒ）−２−（（３−（３−アミノピペリジン−１−イル）−６−メチル−５−オキソ−１，２，４−トリアジン−４（５Ｈ）−イル）メチル）ベンゾニトリル（８）
【化１１】
0005540454.tif 000012
【０１９７】
[0188]ジクロロメタン（０．５ｍＬ）中（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（２−シアノベンジル）−６−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３−イル）ピペリジン−３−イルカルバメート（７、１３ｍｇ）の溶液にメタノール中ＨＣｌ（２０％）（１ｍＬ）を加え、混合物をＲＴで２時間攪拌した。混合物をＮａＨＣＯ３（水性、飽和）で注意深く中和し、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ  Ｘ  ３）で抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、粗生成物を得た。これをシリカゲル上カラムクロマトグラフィーにより精製し、９２：６：２ジクロロメタン−メタノール−アンモニアで溶出して、（Ｒ）−２−（（３−（３−アミノピペリジン−１−イル）−６−メチル−５−オキソ−１，２，４−トリアジン−４（５Ｈ）−イル）メチル）ベンゾニトリル（８）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ、３２５（１００％、Ｍ＋１）。
【０１９８】
実施例２：
（Ｒ）−３−（３−アミノピペリジン−１−イル）−４−（２−ブロモ−５−フルオロベンジル）−６−メチル−１，２，４−トリアジン−５（４Ｈ）−オン
ステップＡ：２−ブロモ−５−フルオロ安息香酸メチル（１０）
【化１２】
0005540454.tif 000013
【０１９９】
[0189]メタノール（１００ｍＬ）中２−ブロモ−５−フルオロ安息香酸（９）（２１．９０ｇ、１００ｍｍｏｌ）の溶液に濃Ｈ２ＳＯ４（２ｍＬ）を加えた。混合物を２１時間加熱還流した。溶媒の大部分を蒸発させ、水（２００ｍＬ）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ  Ｘ  ２）で抽出した。合わせた抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３及び食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、２−ブロモ−５−フルオロ安息香酸メチル（１０）を得た。
【０２００】
ステップＢ：（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）メタノール（１１）
【化１３】
0005540454.tif 000014
【０２０１】
[0190]乾燥ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中２−ブロモ−５−フルオロ安息香酸メチル（１０、２１．３０ｇ、９１．４ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＢＨ４（６．９５ｇ、１８３ｍｍｏｌ）を加えた。メタノール（２０ｍＬ）をＲＴで滴下した。添加後、混合物をＲＴで１時間攪拌した。水（２００ｍＬ）を徐々に加えた。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ  Ｘ  ２）で抽出した。合わせた抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３及び食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）メタノール（１１）を得た。
【０２０２】
ステップＣ：１−ブロモ−２−（ブロモメチル）−４−フルオロベンセン（１２）
【化１４】
0005540454.tif 000015
【０２０３】
[0191]０℃の乾燥ＤＭＥ（４０ｍＬ）中（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）メタノール（１１、４．１０ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）の溶液に乾燥ＤＭＥ（４０ｍＬ）中ＰＢｒ３（３．２５ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。次いで、混合物をＲＴまで徐々に加温し、さらに３時間攪拌した。混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、１：１石油−エーテル−ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ  Ｘ  ２）で抽出した。合わせた抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３及び食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、１−ブロモ−２−（ブロモメチル）−４−フルオロベンセン（１２）を得た。
【０２０４】
ステップＤ：１−ブロモ−４−フルオロ−２−（イソチオシアナトメチル）ベンゼン（１３）
【化１５】
0005540454.tif 000016
【０２０５】
[0192]乾燥ＤＭＦ（２０ｍＬ）中１−ブロモ−２−（ブロモメチル）−４−フルオロベンゼン（１２、５．３６ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＩ（１．２０ｇ、８．００ｍｍｏｌ）及びＫＳＣＮ（３．８８ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２中８０℃で１２時間加熱した。ＲＴに冷却した後、混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ  Ｘ  ２）で抽出した。合わせた抽出物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、粗生成物を得た。これをシリカゲル上カラムクロマトグラフィーにより精製し、石油エーテルで溶出して、１−ブロモ−４−フルオロ−２−（イソチオシアナトメチル）ベンゼン（１３）を得た。
【０２０６】
ステップＥ：Ｎ−（２−ブロモ−５−フルオロベンジル）ヒドラジンカルボチオアミド（１４）
【化１６】
0005540454.tif 000017
【０２０７】
[0193]０℃の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中ヒドラジン水和物（８０％、２．２２ｇ、３５．５ｍｍｏｌ）の溶液に１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中１−ブロモ−４−フルオロ−２−（イソチオシアナトメチル）ベンゼン（１３、３．１６ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物をＲＴで２時間攪拌した。氷冷水（１００ｍＬ）を加えた。沈殿固体をろ過により収集し、水で洗浄し、Ｐ２Ｏ５上で一晩乾燥して、Ｎ−（２−ブロモ−５−フルオロベンジル）ヒドラジンカルボチオアミド（１４）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ、２７８（１００％、Ｍ＋１）、２８０（１００％）、３００（１０％、Ｍ＋２３）、３０２（１０％）。
【０２０８】
ステップＦ：２−（２−（２−ブロモ−５−フルオロベンジルカルバモチオイル）ヒドラゾノ）プロパン酸メチル（１５）
【化１７】
0005540454.tif 000018
【０２０９】
[0194]メタノール（１５ｍＬ）中ピルビン酸（３５２ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）の溶液にＮ−（２−ブロモ−５−フルオロベンジル）ヒドラジンカルボチオアミド（１４、１．１１２ｇ、４．００ｍｍｏｌ）を、続いて濃Ｈ２ＳＯ４（５滴）を加えた。混合物を７時間加熱還流した。溶媒の大部分を蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）に溶解し、水、飽和ＮａＨＣＯ３及び食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、２−（２−（２−ブロモ−５−フルオロベンジルカルバモチオイル）ヒドラゾノ）プロパン酸メチル（１５）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ、３６２（１００％、Ｍ＋１）、３６４（１００％）、３８４（６０％、Ｍ＋２３）、３８６（６０％）。
【０２１０】
ステップＧ：４−（２−ブロモ−５−フルオロベンジル）−６−メチル−３−チオキソ−３，４−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−５（２Ｈ）−オン（１６）
【化１８】
0005540454.tif 000019
【０２１１】
[0195]ナトリウム（２７３ｍｇ、１１．８８ｍｍｏｌ）及び乾燥メタノール（３０ｍＬ）から新たに調製した、メタノール（３０ｍＬ）中ＭｅＯＮａ（０．４Ｍ）の溶液に２−（２−（２−ブロモ−５−フルオロベンジルカルバモチオイル）ヒドラゾノ）プロパン酸メチル（１５、１．４３４ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２２時間加熱還流した。溶媒の大部分を蒸発させた。残留物を水（１００ｍＬ）で希釈し、２Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝１〜２に酸性化し、次いで、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ  Ｘ  ２）で抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、シリカゲルカラムにより分離された混合物を得て、石油エーテル中２０〜３０％酢酸エチルで溶出して、４−（２−ブロモ−５−フルオロベンジル）−６−メチル−３−チオキソ−３，４−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−５（２Ｈ）−オン（１６）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ、３３０（６５％、Ｍ＋１）、３３２（６０％、Ｍ＋２３）。
【０２１２】
ステップＨ：４−（２−ブロモ−５−フルオロベンジル）−６−メチル−３−（メチルチオ）−１，２，４−トリアジン−５（４Ｈ）−オン（１７）
【化１９】
0005540454.tif 000020
【０２１３】
[0196]エタノール（１５ｍＬ）中４−（２−ブロモ−５−フルオロベンジル）−６−メチル−３−チオキソ−３，４−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−５（２Ｈ）−オン（１６、９１４ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）の懸濁液にＮａＯＨ（１１１ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）を、続いてＭｅＩ（７８７ｍｇ、５．５４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＲＴで１０分間攪拌して、透明な黄色溶液を得た。反応物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ  Ｘ  ２）で抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムにより精製し、石油エーテル中２０〜２５％酢酸エチルで溶出して、４−（２−ブロモ−５−フルオロベンジル）−６−メチル−３−（メチルチオ）−１，２，４−トリアジン−５（４Ｈ）−オン（１７）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ、ｐｐｍ）：δ７．７３（ｍ、１Ｈ）、７．１６（ｂｒ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、１Ｈ）、５．０９（ｓ、２Ｈ）、２．５６（ｓ、３Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ、３４４（１００％、Ｍ＋１）、３４６（１００％）。
【０２１４】
ステップＩ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（２−ブロモ−５−フルオロベンジル）−６−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３−イル）ピペリジン−３−イルカルバメート（１８）
【化２０】
0005540454.tif 000021
【０２１５】
[0197]４−（２−ブロモ−５−フルオロベンジル）−６−メチル−３−（メチルチオ）−１，２，４−トリアジン−５（４Ｈ）−オン（１７、１８０ｍｇ、０．５２３ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−３−イルカルバメート（２０８ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の混合物を５分間粉砕し、次いで、窒素雰囲気中の管中で１３５℃で１３時間加熱した。混合物をシリカゲルカラムにより分離し、石油エーテル中１０〜５０％酢酸エチルで溶出して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（２−ブロモ−５−フルオロベンジル）−６−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３−イル）ピペリジン−３−イルカルバメート（１８）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ、４９６（１００％、Ｍ＋１）、４９８（１００％）。
【０２１６】
ステップＪ：（Ｒ）−３−（３−アミノピペリジン−１−イル）−４−（３−フルオロベンジル）−６−メチル−１，２，４−トリアジン−５（４Ｈ）−オン（１９）
【化２１】
0005540454.tif 000022
【０２１７】
[0198]ジクロロメタン（１ｍＬ）中（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（２−ブロモ−５−フルオロベンジル）−６−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３−イル）ピペリジン−３−イルカルバメート（１８、３０ｍｇ）の溶液にＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加え、混合物をＲＴで３時間攪拌した。混合物をＮａＨＣＯ３（水性、飽和）で注意深く中和し、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ  Ｘ  ３）で抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、粗生成物を得た。これをシリカゲル上カラムクロマトグラフィーにより精製し、９２：６：２ジクロロメタン−メタノール−アンモニアで溶出して、（Ｒ）−３−（３−アミノピペリジン−１−イル）−４−（３−フルオロベンジル）−６−メチル−１，２，４−トリアジン−５（４Ｈ）−オン（１９）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ、３９６（１００％、Ｍ＋１）、３９８（１００％）。
【０２１８】
実施例３：
（Ｒ）−２−（（３−（３−アミノピペリジン−１−イル）−６−メチル−５−オキソ−１，２，４−トリアジン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−フルオロベンゾニトリル
ステップＡ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（２−シアノ−５−フルオロベンジル）−６−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３−イル）ピペリジン−３−イルカルバメート（２０）
【化２２】
0005540454.tif 000023
【０２１９】
[0199]ＮＭＰ（０．５ｍＬ）中Ｎａ２ＣＯ３（５３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（３ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）の混合物にｉ−ＰｒＯＨ（３滴）及び水（２滴）を加えた。混合物をＲＴで５分間攪拌した。ＮＭＰ（１．０ｍＬ）中（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（２−ブロモ−５−フルオロベンジル）−６−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３−イル）ピペリジン−３−イルカルバメート（１８、２４６ｍｇ、０．４９６ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を１４０℃に加熱し、次いで、Ｋ４［Ｆｅ（ＣＮ）６］．３Ｈ２Ｏ（２０９ｍｇ、０．４９６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１４０℃で１２時間加熱した。ＲＴに冷却した後、混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ  Ｘ  ２）で抽出した。合わせた抽出物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、粗生成物を得た。これをシリカゲル上カラムクロマトグラフィーにより精製し、石油エーテル中２０〜３５％ＥｔＯＡｃで溶出して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（２−シアノ−５−フルオロベンジル）−６−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３−イル）ピペリジン−３−イルカルバメート（２０）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ、４１８（２０％）、４４３（１００％、Ｍ＋１）、４６５（９５％、Ｍ＋２３）。
【０２２０】
ステップＢ：（Ｒ）−２−（（３−（３−アミノピペリジン−１−イル）−６−メチル−５−オキソ−１，２，４−トリアジン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−フルオロベンゾニトリル（２１）
【化２３】
0005540454.tif 000024
【０２２１】
[0200]ジクロロメタン（１ｍＬ）中（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（２−シアノ−５−フルオロベンジル）−６−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３−イル）ピペリジン−３−イルカルバメート（２０、３７ｍｇ）の溶液にＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加え、混合物をＲＴで１時間攪拌した。混合物をＮａＨＣＯ３（水性、飽和）で注意深く中和し、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ  Ｘ  ３）で抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、粗生成物を得た。これをシリカゲル上カラムクロマトグラフィーにより精製し、９２：６：２ジクロロメタン−メタノール−アンモニアで溶出して、（Ｒ）−２−（（３−（３−アミノピペリジン−１−イル）−６−メチル−５−オキソ−１，２，４−トリアジン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−フルオロベンゾニトリル（２１）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，ｐｐｍ）：δ  ７．９６（ｍ，１Ｈ）、７．３６（ｂｒ，１Ｈ）、７．２９（ｄ，１Ｈ）、５．２３（ｓ，２Ｈ）、３．１５（ｍ，３Ｈ）、２．７２（ｍ，２Ｈ）、２．２３（ｓ，３Ｈ）、１．７８（ｄ，１Ｈ）、１．６４（ｄ，１Ｈ）、１．４７（ｍ，１Ｈ）、１．１２（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ，３４３（１００％，Ｍ＋１）；
【０２２２】
実施例４：
（Ｒ）−３−（３−アミノピペリジン−１−イル）−４−（２−クロロ−５−フルオロベンジル）−６−メチル−１，２，４−トリアジン−５（４Ｈ）−オン
ステップＡ：２−クロロ−５−フルオロ安息香酸メチル（２３）
【化２４】
0005540454.tif 000025
【０２２３】
[0201]メタノール（３５０ｍＬ）中２−クロロ−５−フルオロ安息香酸（２２）（３５．０ｇ、２００ｍｍｏｌ）の溶液に濃Ｈ２ＳＯ４（５ｍＬ）を加えた。混合物を２４時間加熱還流した。溶媒の大部分を蒸発させ、得られた混合物を水（３００ｍＬ）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ  Ｘ  ２）で抽出した。合わせた抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３及び食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、２−クロロ−５−フルオロ安息香酸メチル（２３）を得た。
【０２２４】
ステップＢ：（２−クロロ−５−フルオロフェニル）メタノール（２４）
【化２５】
0005540454.tif 000026
【０２２５】
[0202]乾燥ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中２−クロロ−５−フルオロ安息香酸メチル（２３、３５．０ｇ、１８５．６ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＢＨ４（２１．２ｇ、５５７ｍｍｏｌ）を加えた。メタノール（４０ｍＬ）をＲＴで滴下した。添加後、混合物をＲＴで１時間攪拌した。水（３００ｍＬ）を徐々に加えた。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ  Ｘ  ２）で抽出した。合わせた抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３及び食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、（２−クロロ−５−フルオロフェニル）メタノール（２４）を得た。
【０２２６】
ステップＣ：２−（ブロモメチル）−１−クロロ−４−フルオロベンゼン（２５）
【化２６】
0005540454.tif 000027
【０２２７】
[0203]０℃の乾燥ＤＭＥ（２００ｍＬ）中（２−クロロ−５−フルオロフェニル）メタノール（２４、２５．５ｇ、１５９ｍｍｏｌ）の溶液に乾燥ＤＭＥ（１５０ｍＬ）中ＰＢｒ３（２５．８ｇ、９５．２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。次いで、混合物をＲＴに徐々に加温し、ＲＴでさらに３時間攪拌した。混合物を水（３００ｍＬ）で希釈し、１：１石油−エーテル−ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ  Ｘ  ２）で抽出した。合わせた抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３及び食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、２−（ブロモメチル）−１−クロロ−４−フルオロベンゼン（２５）を得た。
【０２２８】
ステップＤ：１−クロロ−４−フルオロ−２−（イソチオシアナトメチル）ベンゼン（２６）
【化２７】
0005540454.tif 000028
【０２２９】
[0204]乾燥ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中２−（ブロモメチル）−１−クロロ−４−フルオロベンゼン（２５、２２．３ｇ、１００ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＩ（１６．０ｇ、１０７ｍｍｏｌ）及びＫＳＣＮ（１９．５ｇ、２００ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２中で９０℃で１８時間加熱した。ＲＴに冷却した後、混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ  Ｘ  ２）で抽出した。合わせた抽出物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、粗生成物を得た。これをシリカゲル上カラムクロマトグラフィーにより精製し、石油エーテルで溶出して、１−クロロ−４−フルオロ−２−（イソチオシアナトメチル）ベンゼン（２６）を得た。
【０２３０】
ステップＥ：Ｎ−（２−クロロ−５−フルオロベンジル）ヒドラジンカルボチオアミド（２７）
【化２８】
0005540454.tif 000029
【０２３１】
[0205]０℃の１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）中ヒドラジン水和物（８０％、１３．４ｇ、２１４ｍｍｏｌ）の溶液に１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中１−クロロ−４−フルオロ−２−（イソチオシアナトメチル）ベンゼン（２６、１４．４ｇ、７１．６ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物をＲＴで２時間攪拌した。氷冷水（３００ｍＬ）を加えた。沈殿固体をろ過により収集し、水で洗浄し、Ｐ２Ｏ５上で一晩乾燥して、Ｎ−（２−クロロ−５−フルオロベンジル）ヒドラジンカルボチオアミド（２７）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ、２３４（１００％、Ｍ＋１）、２３６（３３％）。
【０２３２】
ステップＦ：２−（２−（２−クロロ−５−フルオロベンジルカルバモチオイル）ヒドラゾノ）プロパン酸メチル（２８）
【化２９】
0005540454.tif 000030
【０２３３】
[0206]メタノール（１５０ｍＬ）中ピルビン酸（５．６３ｇ、６４．０ｍｍｏｌ）の溶液にＮ−（２−クロロ−５−フルオロベンジル）ヒドラジンカルボチオアミド（２７、１４．９ｇ、６４．０ｍｍｏｌ）を、続いて濃Ｈ２ＳＯ４（３ｍＬ）を加えた。混合物を１５時間加熱還流した。溶媒の大部分を蒸発させた。得られた残留物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）に溶解し、水、飽和ＮａＨＣＯ３及び食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、２−（２−（２−クロロ−５−フルオロベンジルカルバモチオイル）ヒドラゾノ）プロパン酸メチル（２８）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ、３１８（１００％、Ｍ＋１）、３２０（３５％）。
【０２３４】
ステップＧ：４−（２−クロロ−５−フルオロベンジル）−６−メチル−３−チオキソ−３，４−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−５（２Ｈ）−オン（２９）
【化３０】
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【０２３５】
[0207]ナトリウム（３．８０ｇ、１６５ｍｍｏｌ）及び乾燥メタノール（２００ｍＬ）から新たに調製した、メタノール（２００ｍＬ）中ＭｅＯＮａ（０．８２Ｍ）の溶液に２−（２−（２−クロロ−５−フルオロベンジルカルバモチオイル）ヒドラゾノ）プロパン酸メチル（２８、１０．００ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３６時間加熱還流した。溶媒の大部分を蒸発させた。得られた残留物を水（３００ｍＬ）で希釈し、２Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝１〜２に酸性化し、次にＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ  Ｘ  ２）で抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、混合物を得て、これをシリカゲルカラムにより分離し、石油エーテル中２０〜３０％酢酸エチルで溶出して、４−（２−クロロ−５−フルオロベンジル）−６−メチル−３−チオキソ−３，４−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−５（２Ｈ）−オン（２９）を得た。
【０２３６】
ステップＨ：４−（２−クロロ−５−フルオロベンジル）−６−メチル−３−（メチルチオ）−１，２，４−トリアジン−５（４Ｈ）−オン（３０）
【化３１】
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【０２３７】
[0208]エタノール（５０ｍＬ）中４−（２−クロロ−５−フルオロベンジル）−６−メチル−３−チオキソ−３，４−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−５（２Ｈ）−オン（２９、３．０６ｇ、１０．７２ｍｍｏｌ）の懸濁液にＭｅＩ（２．４４ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）を、続いてＮａＯＨ（４２９ｍｇ、１０．７２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＲＴで４０分間攪拌して、透明黄色溶液を得た。反応物を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ  Ｘ  ３）で抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、粗生成物（３．１９５ｇ）を得た。これを酢酸エチル−石油エーテルから結晶化して、４−（２−クロロ−５−フルオロベンジル）−６−メチル−３−（メチルチオ）−１，２，４−トリアジン−５（４Ｈ）−オン（３０）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ、３００（１００％、Ｍ＋１）、３０２（３５％）。
【０２３８】
ステップＩ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（２−クロロ−５−フルオロベンジル）−６−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３−イル）ピペリジン−３−イルカルバメート（３１）
【化３２】
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【０２３９】
[0209]４−（２−クロロ−５−フルオロベンジル）−６−メチル−３−（メチルチオ）−１，２，４−トリアジン−５（４Ｈ）−オン（３０、１．５０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−３−イルカルバメート（１．５００ｇ、７．５０ｍｍｏｌ）の混合物を５分間粉砕し、次に窒素雰囲気中の管中で１３０℃で１４時間加熱した。混合物をシリカゲルカラムにより分離し、石油エーテル中１０〜５０％酢酸エチルで溶出して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（２−クロロ−５−フルオロベンジル）−６−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３−イル）ピペリジン−３−イルカルバメート（３１）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ、３９６（１００％、Ｍ−５６）、３９８（３５％）、４５２（１００％、Ｍ＋１）、４５４（３５％）、４７４（７０％、Ｍ＋２３）、４７６（２５％）。
【０２４０】
ステップＪ：（Ｒ）−３−（３−アミノピペリジン−１−イル）−４−（２−クロロ−５−フルオロベンジル）−６−メチル−１，２，４−トリアジン−５（４Ｈ）−オン（３２）
【化３３】
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【０２４１】
[0210]ジクロロメタン（１ｍＬ）中（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（２−クロロ−５−フルオロベンジル）−６−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３−イル）ピペリジン−３−イルカルバメート（３１、４４ｍｇ）の溶液にＴＦＡ（０．４ｍＬ）を加え、混合物をＲＴで１．５時間攪拌した。混合物をＮａＨＣＯ３（水性、飽和）で注意深く中和し、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ  Ｘ  ３）で抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、（Ｒ）−３−（３−アミノピペリジン−１−イル）−４−（２−クロロ−５−フルオロベンジル）−６−メチル−１，２，４−トリアジン−５（４Ｈ）−オン（３２）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ、３５２（１００％、Ｍ＋１）、３５４（３３％）。
【０２４２】
[0211]インビトロでのＤＰＰ−４活性：
各種濃度（１０−５ｍｏｌ／Ｌ、１０−６ｍｏｌ／Ｌ、１０−７ｍｏｌ／Ｌ、１０−８ｍｏｌ／Ｌ、１０−９ｍｏｌ／Ｌ、１０−１０ｍｏｌ／Ｌ、１０−１１ｍｏｌ／Ｌ及び１０−１２ｍｏｌ／Ｌ）の試験化合物のＤＰＰ−ＩＶアッセイ溶液をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に調製し、次いで１０ｍＭトリス−ＨＣｌ  ｐＨ８．０、０．２Ｍ  ＮａＣｌ及び０．１％ＢＳＡを含むアッセイ緩衝液に希釈した。組換えヒトＤＰＰ−ＩＶ（最終濃度７．８ｎｇ／ｍｌ）を希釈物に加え、Ｈ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−ＡＦＣ（最終濃度５０μＭ）を用いて反応を開始させる前に室温で３０分間プレインキュベートした。反応混合物の総容積は１００μｌであった。
【０２４３】
[0212]３０分後に混合物の蛍光を測定した（４０５ｎｍで励起；５３５ｎｍで発光）。阻害定数（ＩＣ５０）をＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍにより計算した。
【０２４４】
[0213]試験結果を表１に示す。
【表１】
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【０２４５】
[0214]インビボでのＤＰＰ−４活性：
[0215]血漿ＤＰＰ−４活性の阻害を評価するために、化合物をマウスにおいて試験した。雄ＩＣＲマウス（２５〜３０ｇ）をこの試験に使用した。すべてのマウスを試験前に少なくとも３時間絶食させた。マウス（ｎ＝６／群）に媒体又は化合物を経口強制投与した。投与溶液は、３ｍｇ／ｋｇで０．１５ｍｇ／ｍｌであった。投与容量は、すべての投与について２０ｍｌ／ｋｇ体重であった。媒体は、蒸留水であった。経口投与後に、予定のスケジュールで血液試料を手作業により得た。試料採取後１５分以内に血液試料を処理して血漿を得た（２０００Ｇ、５分、４℃）。
【０２４６】
[0216]血漿を収集し、蛍光測定法により試験した。試験前に、８０ｍＭ  ＭｇＣｌ２緩衝液を５μｌ血清試料に加え、ＲＴで５分間プレインキュベートし、次いで１０μｌの０．１ｍＭ基質Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ＡＭＣ及び２０μｌの緩衝液をそれらに加えた。混合物の蛍光を混合後３分ごとに測定した（３８０ｎｍで励起；４６０ｎｍで発光）。投与前のＤＰＰ−４活性は１００％であった。血清中のＤＰＰ−４の相対的活性は、以下の式を用いて計算した。
[0217]相対的ＤＰＰ−４活性（％）＝投与後のＤＰＰ−４活性／投与前のＤＰＰ−４活性×１００
【０２４７】
[0218]ＩＣＲマウスへの３ｍｇ／ｋｇの用量の実施例３の経口投与後のマウス血漿中の相対的ＤＰＰ−４活性を下の表２に示す。
【表２】
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