(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１種の活性成分（ＡＰ）を含む被覆「容器」微粒子であって、
−  少なくとも２つの異なる被覆膜でそれぞれ覆われるＡＰ粒子によって構成され、
−  ２０００ミクロン未満の平均直径を有するタイプであり；
微粒子のそれぞれが少なくとも１種類の被覆膜（Ａ）および少なくとも１種類の被覆膜（Ｂ）を含み、
被覆膜（Ａ）は、
（Ａ１）胃腸管の液体に不溶である少なくとも１種の膜形成（コ）ポリマー（Ａ１）（定量的重量百分率組成は１０から９０の間である。）、
（Ａ２）胃腸管の液体に溶解する少なくとも１種の（コ）ポリマー（Ａ２）（定量的重量百分率組成は５から５０の間である。）、
（Ａ３）少なくとも１種の可塑剤（Ａ３）（定量的重量百分率組成は１から３０の間である。）、
を有し、
被覆膜（Ｂ）は、中性ｐＨでイオン化される基を有する少なくとも１種の親水性ポリマー（Ｂ１）および少なくとも１種の疎水性化合物（Ｂ２）を含む複合材料（ただし、重量比（Ｂ２）／（Ｂ１）は０．２から１．５の間である。）から構成され；
該被覆膜は、組み合わされて、
−  ２つの異なるトリガー機構によって制御されるＡＰの放出を確実にすることができ、その際、１つはｐＨの変動に基づき、他方は胃内の所定の滞留時間後のＡＰの放出を可能にし、
−  以下のインビトロ溶解挙動（３７℃に保たれ、１００ｒｐｍで回転させる、ヨーロッパ薬局方５．２に従うパドル溶解試験または米国薬局方２８−ＮＦ２３のタイプＩＩの装置で行われる）：即ち、
−  一定のｐＨ１．４において、溶解プロフィールが、１から８時間の間の調節可能な期間の遅延相を含み、
−  ｐＨ１．４からｐＨ７．１への推移が、持続放出相が遅延時間無しに開始し、ｔ１／２が０．２５から２０時間の間であるように調節可能な期間の持続放出相をもたらす（ここで、ｔ１／２は被覆微粒子中に含まれる少なくとも１種の活性成分の５０％を放出するのに必要な時間である）
のような溶解挙動を生じさせることができることを特徴とする微粒子。
【請求項２】
平均直径は５０から８００ミクロンの間である、請求項１に記載の微粒子。
【請求項３】
平均直径は１００から６００ミクロンの間である、請求項２に記載の微粒子。
【請求項４】
被覆膜Ａが、ＴｐＡ≧２％である被覆比（ＴｐＡ）（被覆微粒子の全質量に対する乾燥重量％として表される）を有する、請求項１から３のいずれか一項に記載の微粒子。
【請求項５】
被覆膜Ａが、５０％以下の被覆比（ＴｐＡ）（被覆微粒子の全質量に対する乾燥重量％として表される）を有する、請求項１から４のいずれか一項に記載の微粒子。
【請求項６】
被覆膜Ｂが５０％以下の被覆比（ＴｐＢ）（被覆微粒子の全質量に対する乾燥重量％として表される）を有する、請求項１から５のいずれか一項に記載の微粒子。
【請求項７】
被覆膜ＡおよびＢを合わせて、被覆微粒子の全質量に対して最高で５０％までの乾燥重量を示す、請求項１から６のいずれか一項に記載の微粒子。
【請求項８】
被覆膜Ａが活性成分粒子と直接的に接触する内部膜であり、被覆膜Ｂが外部膜である、請求項１から７のいずれか一項に記載の微粒子。
【請求項９】
被覆膜Ｂが活性成分粒子と直接的に接触する内部膜であり、被覆膜Ａが外部膜である、請求項１から７のいずれか一項に記載の微粒子。
【請求項１０】
（Ａ１）が、
水不溶性セルロース誘導体、
アクリル誘導体、
ポリビニルアセテート、
ならびに、それらの混合物
を含む群から選択され；
（Ａ２）が、
ポリアクリルアミド、ポリ−Ｎ−ビニルアミド、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）およびポリ−Ｎ−ビニルラクタムを含む群からの窒素系（コ）ポリマー；
水溶性セルロース誘導体、
ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、
ポリオキシエチレン（ＰＯＥ）、
ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、
ならびに、それらの混合物
を含む群から選択され、
（Ａ３）が、
セチルアルコールエステル
グリセロールおよびそのエステル、
フタレート、
シトレート、
セバケート、
アジペート、
アゼレート、
ベンゾエート、
植物油、
フマレート、
マレート、
オキサレート、
スクシネート、
ブチレート、
サリチル酸、
トリアセチン、
マロネート、
ヒマシ油、
および、それらの混合物
を含む群から選択される、
請求項１から９のいずれか一項に記載の微粒子。
【請求項１１】
（Ａ１）が、エチルセルロース、酢酸セルロース、（メタ）アクリル酸およびアルキルエステルのコポリマー、少なくとも１つの四級アンモニウム基を有するアクリルおよびメタクリル酸エステルのコポリマーおよびそれらの混合物から成る群より選択される、請求項１０に記載の微粒子。
【請求項１２】
被覆膜Ａが次の定量的重量百分率組成：
（Ａ１）１５から８０の間、
（Ａ２）１０から４０の間、
（Ａ３）２から２０の間、
を有する、請求項１から１１のいずれか一項に記載の微粒子。
【請求項１３】
被覆膜（Ａ）が、少なくとも１種の界面活性剤および／または潤滑剤（Ａ４）（定量的重量百分率組成は２０以下である。）を更に含む請求項１から１２のいずれか一項に記載の微粒子。
【請求項１４】
（Ａ４）が、
脂肪酸のアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩の小群からの陰イオン界面活性剤、
および／または、次の小群：
ポリオキシエチレン化油、
ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー、
ポリオキシエチレン化ソルビタンエステル、
ポリオキシエチレン化ヒマシ油誘導体、
ステアリン酸塩、
ステアリルフマレート、
グリセリルベヘネート、
および、それらの混合物
からの非イオン界面活性剤から成る群より選択される請求項１３に記載の微粒子。
【請求項１５】
被覆膜（Ａ）が、定量的重量百分率組成１５以下で（Ａ４）含む請求項１３に記載の微粒子。
【請求項１６】
中性ｐＨにおいてイオン化される基を有する親水性ポリマー（Ｂ１）が、（メタ）アクリル酸および（メタ）アクリル酸アルキルエステルのコポリマー、セルロースアセテート、セルロースフタレート、セルローススクシネートおよびそれらの混合物から成る群より選択される、請求項１から１５のいずれか一項に記載の微粒子。
【請求項１７】
化合物（Ｂ２）が、次の製品の群：
単独でまたは相互の混合物として採取されるワックス；
単独でまたは相互の混合物として採取される水素化野菜油；
グリセロールおよび少なくとも１種の脂肪酸のジ−またはトリエステル；
セチルアルコール；ならびに、
それらの混合物
から選択される、請求項１から１６のいずれか一項に記載の微粒子。
【請求項１８】
化合物（Ｂ２）が、次の製品の群：水素化綿実油、水素化大豆油、水素化パーム油、グリセリルベヘネート、水素化ヒマシ油、トリステアリン、トリパルミチン、トリミリスチン、黄ろう、坐剤ベースとして有用なハードファットまたは脂肪、無水乳脂肪、ラノリン、グリセリルパルミトステアレート、グリセリルステアレート、ラウリルマクロゴールグリセリド、ポリグリセリルジイソステアレート、およびそれらの任意の混合物から選択される、請求項１７に記載の微粒子。
【請求項１９】
重量比（Ｂ２）／（Ｂ１）が０．４５から１．０の間である、請求項１から１８のいずれか一項に記載の微粒子。
【請求項２０】
疎水性化合物（Ｂ２）が、固体状態で結晶性であるもの、および融点Ｔｍ（Ｂ２）≧４０℃を有する製品から選択される、請求項１から１９のいずれか一項に記載の微粒子。
【請求項２１】
使用されるＡＰが、次の活性物質のファミリー：アルコール乱用治療剤、アルツハイマー病治療剤、麻酔薬、末端肥大症治療剤、鎮痛剤、抗ぜんそく薬、アレルギー治療剤、抗癌剤、抗炎症薬、抗凝血剤および抗血栓剤、低脂肪血治療薬、抗けいれん薬、抗てんかん薬、抗糖尿病薬、制吐薬、抗緑内障薬、抗ヒスタミン薬、抗感染症薬、抗生物質、抗真菌薬、抗ウィルス物質、抗パーキンソン病薬、抗コリン剤、鎮咳薬、炭酸脱水酵素阻害薬、心血管作動薬、抗不整脈薬、血管拡張剤、抗狭心症薬、抗高血圧薬、血管保護薬、コリンエステラーゼ阻害剤、中枢神経系障害治療剤、中枢神経系刺激薬、避妊薬、受精促進剤、陣痛誘発および抑制剤、嚢胞性線維症治療剤、ドーパミン受容体拮抗薬、子宮内膜症治療剤、勃起障害治療剤、不妊治療剤、胃腸障害治療剤、免疫賦活剤および免疫抑制剤、記憶障害の治療剤、抗片頭痛薬、筋肉弛緩剤、ヌクレオシド類似体、骨粗しょう症治療剤、副交感神経興奮薬、プロスタグランジン、精神治療薬、鎮静剤、睡眠薬および精神安定剤、神経弛緩薬、抗不安薬、精神刺激薬、抗うつ剤、皮膚科治療薬、ステロイドならびにホルモンの少なくとも１つに属する、請求項１から２０のいずれか一項に記載の微粒子。
【請求項２２】
使用されるＡＰが、
オクトレオチド、ラウレオチドおよびペグビソマント；
クロラゼペート、クロルジアゼポキシド、ジアゼパム、ジスルフィラム、ヒドロキシジン、ナルトレキソン；
アドレナリン、ブピバカイン、クロロプロカイン、デスフルラン、エチドカイン、レボブピバカイン、リドカイン、ミダゾラム、プロポフォール、ロピバカイン；
アセトアミノフェン、アスピリン、ブピバカイン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、セレコキシブ、クロフェナドール、コリン、クロニジン、コデイン、ジフルニサル、ジヒドロコデイン、ジヒドロエルゴタミン、ジヒドロモルヒネ、エチルモルヒネ、エトドラク、エレトリプタン、エプタゾシン、エルゴタミン、フェンタニル、フェノプロフェン、ヒアルロン酸、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、ヒラン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトロラック、ケトチフェン、レボメサゾン、レバロルファン、レボルファノール、リドカイン、メフェナム酸、メロキシカム、メペリジン、メサドン、モルヒネ、ナブメトン、ナルブフィン、ネフォパム、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ナプロキセン、ナラトリプタン、ネファゾドン、モルメタゾン、オキサポジン、オキシコドン、オキシモルフォン、ペンタゾシン、ペチジン、フェンピラミド、ピリトラミド、ピロキシカム、プロポキシフェン、レフェコキシブ、リザトリプタン、ケトプロフェン、スリンダク、スマトリプタン、テバコン、チリジン、トルメチン、トラマドール、ゾルミトリプタン；
アブルカスト、アゼラスチン、ブナプロラスト、シナルカスト、クロミトリル、クロモリン、エノフェラスト、イサンブクソール、ケトチフェン、レブクロメカリン、ロドキサミド、モンテルカスト、オンタゾラスト、オキサルバゾール、オキサトミド、ピリプロスト、カリウム、ピロラート、ポビルカスト、エダミン、プランルカスト、クァゾラスト、レピリナスト、リトルカスト、スルカスト、テトラゾラストメグルミン、チアラミド、チベネラスト、トメルカスト、トラニラスト、ベルルカスト、ベロフィリン、ザリルルカスト；
アドリアマイシン、アルデスロイキン、アロプリノール、アルトレタミン、アミフォスチン、アナストロゾール、アスパラギナーゼ、ベタメタゾン、ベキサロテン、ビカルタミド、ブレオマイシン、ブスルファン、カペシダビン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、結合型エストロゲン、コルチゾン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、デニロイキン、デキサメサゾン、ディスコデルモリド、ドセタキセル、ドキソルビシン、エロポシデム、エピルビシン、エポエチン、エポシロン、エストラムスチン、エステル化エストロゲン、エチニルエストラジオール、エトポシド、エキセメスタン、フラボピルドール、フルコナゾール、フルダラビン、フルオロウラシル、フルタミド、フロクスウリジン、ジェムシタビン、ゲムツズマブ、ゴセレリン、ヘキサメチルメラミン、ヒドロコルチゾン、ヒドロキシウレア、イダルビシン、イホスファミド、インターフェロン、イリノテカン、レミポシド、レトロゾール、ロイプロリド、レバミゾール、レボチロキシン、ロムスチン、メクロレタミン、メルファラン、メルカプトプリン、メゲストロール、メトトレキサート、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、ミトラマイシン、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ミトゾロミド、ムタマイシン、ニルタミド、パクリタキセル、パミドロネート、ペガスパルガーゼ、ペントスタチン、プリカマイシン、ポルフィマー、プレドニゾロン、プロカルバジン、リツキシマブ、サルグラモスチム、セムスチン、ストレプトゾシン、タモキシフェン、テモゾールアミド、テニポシド、テストラクトン、チオグアニン、チオテパ、トムデックス、トポテカン、トレミフェン、トラスツムザブ、トレチノイン、セムスチン、ストレプトゾロシン、バルルビシン、ベルテプロフィン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン；
ワルファリン、ダルテパリン、ヘパリン、チンザパリン、エノキサパリン、ダナパロイド、アブシキシマブ、アルプロスタジル、アルチプラーゼ、アナグラリド、アニストレプラーゼ、アルガトロバン、アタプロスト、ベタプロスト、カモナグレル、シロスタゾール、クリンプロスト、クロピドグレル、クロリクロメン、デルマタン、デシルジン、ドミトロバン、ドロタベリン、エポプロステノール、エプチフィバチド、フラダフィバン、ガベキサート、イロプロスト、イスボグレル、ラミフィバン、ラモテプラーゼ、レフラダフィバン、レピルジン、レボシメンダン、レキシパファント、メラガトラン、ナファグレル、ナファモストサット、ニゾフェノン、オルビフィバン、オザグレル、パミコグレル、パルナパリン、キノベンダン、レテプラーゼ、サルポグラレート、サチグレル、シルテプラーゼ、シメンダン、チクロピジン、バピプロスト、チロフィバン、キセミロフィバン、Ｙ２０８１１；
カルバマゼピン、クロナゼパム、クロラゼピン、ジアゼパム、ジバルプロエックス、エトスクシミド、エトチオン、フェルバメート、フォスフェニトイン、ガバペンチン、ラモトリギン、レベチラセタム、ロラゼパム、メフェニトイン、メホバルビタール、メタルビタール、メトスクシミド、オクスカルバゼピン、フェノバルビタール、フェニトイン、プリミドン、チアガビン、トピラマート、バルプロ酸、ビガバトリン、ゾニサミド；
アカルボース、アセトヘキサミド、カルブタミド、クロルプロパミド、エパルレスタット、グリボルヌミド、グリクラジド、グリメピリド、グリピジド、グリキドン、グリソキセピド、グリブリド、グリヘキサミド、メトホルミン、ミグリトール、ナテグリニド、オルリスタット、フェンブタミド、ピオグリタゾン、レパグリニド、ロシグリタゾン、トラザミド、トルブタミド、トルシクラミド、トルレスタット、トログリタゾン、ボグリボース；
アルプラゾラム、ベンズキナミド、ベンツトロピン、ベタヒスチン、クロルプロマジン、デキサメタゾン、ジフェニドール、ジメンヒドリナート、ジフェンヒドラミン、ドラセトロン、ドンペリドン、ドロナビノール、ドロペリドール、グラニセトロン、ハロペリドール、ロラゼパム、メクリジン、メチルプレドニゾロン、メトクロプラミド、オンダンセトロン、ペルフェナジン、プロクロルペラジン、プロメタジン、スコポラミン、トリブチン、トリエチルペラジン、トリフルプロマジン、トリメトベンザミド、トロピセトロン；
アルプレノキシム、ダピプラゾール、ジピベフリン、ラタノプロスト、ナボクタート、ピマビン；
アセプロマジン、アクリバスチン、アクチバスチン、アルブテロール、アリメマジン、アンタゾリン、アゼラスチン、ビトルテロール、アンレキサノクス、ベンジダミン、ブロンフェニラミン、セチリジン、クロルフェニラミン、シメチジン、シンナリジン、クレマスチン、クロフェダノール、シクロヘプタジン、シプロヘプタジン、ジクロフェナク、ジフェンクロキサジン、ジフェンヒドラミン、ドタリジン、エフェドリン、エピナスチン、エピネフリン、エチルノルエピネフリン、エチベンザトロピン、フェンペンタジオール、フェンポテロール、フェキソフェナジン、フルルビプロフェン、ヒドロキシジン、イソエタリン、イソプロテレノール、臭化イプラトロピウム、ケトロラック、レボセチリジン、レボメプロマジン、ロラチジン、メキタジン、メタプロテレノール、ニアプラジン、オキサトミド、オキソメマジン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、ピルブテロール、プロメタジン、プソイドエフェドリン、ピリラミン、サルメテロール、テルブタリン、テルフェナジン、トラニラスト、キサンチン誘導体、キシロメタゾリン；
アバカビル、アシクロビル、アルベンダゾール、アマンタジン、アムホテリシン、アミカシン、アミノサリチル酸、アモキシシリン、アンピシリン、アンプレナビル、アトバキン、アジスロマイシン、アズトレオナム、カルベニシリン、セファクロル、セファドロキシル、セファマンドール、セファゾリン、セフジニル、セフェピム、セフェキシム、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフォチタム、セフォペラゾン、セフォキシチン、セフポドキシン、セフプロジル、セフタジジム、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフロキシム、セファレキシン、クロロキン、シドフォビル、シラスタチン、シプロフロキサシン、クラリスロマイシン、クラブラン酸、クリンダマイシン、コリスチメテート、ダルホプリスチン、ダプソン、ダウノルビシン、デラビルジン、デメクロサイクリン、ジダノシン、ドキシサイクリン、ドキソルビシン、エファビレンツ、エノキサシン、エリスロマイシン、エタンブトール、エチオナミド、ファムシクロビル、フルコナゾール、フルシトシン、ホスカルネット、ホスホマイシン、ガンシクロビル、ガチフロキサシン、グリセオフルビン、ヒドロキシクロロキン、イミペネム、インジナビル、インターフェロン、イソニアジド、イトラコナゾール、イベルメクチル、ケトコナゾール、ラミブジン、レボフロキサシン、リニゾリド、ロメフロキサシン、ロラカルベフ、メベンダゾール、メフロキン、メロペネム、メタナミン、メトロニダゾール、ミノサイクリン、モキセフロキサシン、ナルジクス酸、ネルフィナビル、ネオマイシン、ネビラピン、ニトルフラントイン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、オセルタミビル、オキシテトラサイクリン、パリビズマブ、ペニシリン、ペルフロキサシン、ピペラシリン、プラジカンテル、ピラジナミド、ピリメタミン、キニジン、キヌプリスチン、レトナビール、リバビリン、リファブチン、リファンピシン、リマンタジン、サキナビル、スパルフロキサシン、スタブジン、ストレプトマイシン、スルファメトキサゾール、テトラマイシン、テルビナフィン、テトラサイクリン、チカルシリン、チアベンダゾール、トブラマイシン、トリメトプリム、トリメトラキサート、トロレアンドマイシン、トロバフロキサシン、バラシクロビル、バンコマイシン、ザルシタビン、ザナミビル、ジドブジン；
アマンタジン、アドロゴリド、アルチニクリン、ベンザトロピン、ビペリデン、ブラソフェンシン、ブロモクリプチン、ブジピン、カベルゴリン、ＣＨＦ−１３０１、ジヒドレキシジン、エンタカポン、エチレボドパ、イダゾキサン、イオメトパン、ラザベミド、メレボドパ、カルビドパ、レボドパ、モフェギリン、モキシラプリン、ペルゴリド、プラミペキソール、キネロラン、ラサギリン、ロピニロール、セリギリン、タリペキソール、トルカポン、トリヘキシフェニジル；
アザチプリン、ベタメタゾン、セレコキシブ、シクロスポリン、ジクロフェナク、ヒドロキシクロロキン、インドメタシン、インフリキシマブ、メルカプトブタネジオイック酸、メチルプレドニゾロン、ナプロキセン、ペニシラミン、ピロキシカム、プレドニゾロン、サルファサラジン；
アブシキシマブ、アナグレリド、アスピリン、シロスタゾール、クロピドグレル、ジピリダモール、エポプロステノール、エプチフィバチド、チクロピジン、チノフィバン；
アスピリン、アトロピン、ジクロフェナク、ヒヨスチアミン、メソプロストール、メトカルバモール、フェノバルビタール、スコポラミン；
アセトアミノフェン、アクリバスチン、アルブテロール、ベンゾナテート、ベラクタント、ブロンフェニラミン、カフェイン、カルファクタント、カルベタペンタン、クロルフェニラミン、コデイン、コルフスセリン、デキストロメトルファン、ドルナーゼアルファ、ドキシラミン、エピネフリン、フェキソフェナジン、グアフェネシン、イプラトロピウム、レバルブテロール、メタプロテレノール、モンテルカスト、ペントキシフィリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、ピルブテロール、ポラクタントアルファ、プソイドエフェドリン、ピリラミン、サルブテロール、サルメテロール、テルブタリン、テオフィリン、ザフィルルカスト、ジロイトン；
アセタゾラミド、ジクロルフェナミド、ドルゾラミド、メタゾラミド、セゾラミド；
アブシキシマブ、アセブトロール、アクチベース、アデノシン、アドレナリン、アミダロン、アミロリド、アムロジピン、亜硝酸アミル、アテノロール、アトルバスタチン、ベンゼプリル、ベピリジル、ベタキサロール、ビソプロロール、カンデサルタン、カプトプリル、カルテノロール、カルベジロール、セリバスタチン、クロルタリドン、クロルチアゾール、クロフィブラート、クロニジン、コレスチポール、コロセベラム、ジゴキシン、ジルチアゼム、ジソピラミド、ドブタミン、ドフェチリド、ドキサゾシン、エナラプリル、エポプロステノール、エプロサルタン、エスモロール、エタクリネート、エリスリチル、フェロジピン、フェノイダパム、フォシノプリル、フレカイニド、フルロセミド、フルバスタチン、ゲムフィブロジル、ヒドロクロルチアジド、ヒドロフルメタジン、イブチリド、インダパミド、イソソルビド、イルベサルタン、ラベトロール、ラシジピン、リシノプリル、ロサルタン、ロバスタチン、メカミラミン、メトプロロール、メタルミノール、メタゾロン、メチルクロチアジド、メチルドパ、メチロシン、メキシレチン、ミドロジン、ミルリノン、モエキシプリル、ナドロール、ナイアシン、ニカルジピン、ニコランジル、ニフェジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトログリセリン、フェノキシベンザミン、ペリンドプリル、ポリチアジド、プラバスタチン、プラゾシン、プロカインアミド、プロパフェノン、プロプラノロール、クアンファシン、キナプリル、キニジン、ラニプリル、レテプラーゼ、シンバスタチン、ソタロール、スピロノラクトン、ストレプトキナーゼ、テルミサルタン、テラゾシン、チモロール、トカイナミド、トルセミド、トランドラプリル、トリアムテレン、トラピジル、バルサルタン；
アデノシン、アルベリン、カフェイン、ジヒドロエルゴコルニン、エナラプリル、エノキシモン、イロプロスト、カレオン、リドフラジン、ニカルジピン、ニモジピン、ニコチン酸、パパベリン、ピロカルピン、サルブタモール、テオフィリン、トランドラプリル、ウラジピル、ビンカミン；
ドネペジル、エドロホニウム、ネオスチグミン、ピリドスチグミン、リバスチグミン、タクリン；
カフェイン、ドキサプラム、デキソアムフェタミド、ドネペジル、エドルフォニウム、メタンフェタミン、メチルフェニデート、モダフィニル、ネオスチグミン、ペモリン、フェンテルミン、ピリドスチグミン、リバスチグミン、タクリン；
デソゲストラル、エチニルエストラジオール、エチノジオール、レボノルゲストレル、メドロキシプロゲステロン、メストラノール、ノルゲスチメート、ノルエチンドロン、ノルゲストレル；
ドメースアルファ、パンクレリパーゼ、トブラマイシン；
アマンタジン、カベルゴリン、フェノルドパム、ペルゴリド、プラミペザル、ロピニロール；
ダナゾール、ゴセレリン、ロイプロリド、ナファレリン、ノルエチンドロン；
アルプロスタジル、シルデナフィル、ヨヒンビン；
シトロレリックス、クロミフェン、フォリトロピン、ガニレリクス、ゴナドトロピン、メノトロピン、プロゲステロン、ウロフォリトロピン；
アロセトロン、ビサコジル、次サリチル酸ビスマス、セレコキシブ、シメチジン、ジフォキシン、ジフェオキシレート、ドキュセート、エソメプラゾール、ファモチジン、グリコピロレート、インフリキシマブ、ランソプラゾール、ロペラミド、メタクロプラミド、ニザチジン、オメプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾール、ラニチジン、シメチコン、スクラルファート；
アザチオプリン、セフチゾキシン、シクロスポリン、ダクリズマブ、グラチラメール、免疫グロブリン、インターフェロン、レフルノミド、レバミソール、ミコフェノレート、パタリドミド、リバビリン、シロリムス；
ＣＰ １１８９５４、ドネペジル、ガランタミン、メトリフォネート、レバスチグミン、タクリン、ＴＡＫ−１４７；
アセトアミノフェン、ジヒドロエルゴタミン、ジバルプロエックス、エルゴタミン、プロプラノロール、リサトリプタン、スマトリプタン、トリメトレキサート；
塩化アルクロニウム、アザプロパゾン、アトラキュリウム、バクロフェン、カリソプロドール、キニーネ誘導体、クロロメザノン、クロロフェネシンカルバメート、クロロゾキサゾン、シクロベンザプリン、ダントロレン、臭化デカメトニウム、ジメチルツボクラリニウムクロリド、ドキサクリウム、フェニラミドール、ガラミントリエチオジド、グアイフェネシン、ヘキサフルオレニウムブロミド、ヘキサカルバコリンブロミド、メマンチン、メフェネシン、メプロバメート、メタミソール、メタキサロン、メトカルバモール、ミバキュリウム、オルフェナドリン、パンクロニウム、フェナゾン、フェンプロバメート、ピペクロニウム、ラパクロニウム、ロクロニウム、スクシニルコリン、スキサメトニウム塩化物、テトラゼパム、チザニジン、塩化ツボクラリン、チバメート、ベクロニウム；
アバカビル、アシクロビル、ジダノシン、ガムシクロビル、ゲムシタビン、ラミブジン、リバビリン、スタブジン、ザルシタビン；
アレンドロネート、カルシトニン、エストラジオール、エストロピペート、メドロキシプロゲステロン、ノルエチンドロン、ノルゲスチメート、パミドロネート、ラロキシフェン、リスドロネート、ゾレドロネート；
ベタネコール、ビペリジン、エドロホニウム、グリコピロレート、ヒヨスチアミン、ピロカルピン、タクリン、ヨヒンビン；
アルプロスタジル、エポプロステノール、ミソプロストール；
アセトフェナジン、アレンテモール、アルペルチン、アルプラゾラム、アミトリプチリン、アプリプラゾール、アザペロン、バテラピン、ベフィピリド、ベンペリドール、ベンジンドピリン、ビミチル、ビリペロン、ブロホキシン、ブロムペリドール、ブロニペリドール、ブプロピオン、ブスピロン、ブタクラモール、ブタペラジン、ブタペラジン、カルフェナジン、カルボトロリン、セリクラミン、クロラゼピン、クロルジアゼポキシド、クロルプロマジン、クロルプロチキセン、シンペレン、シントリアミド、シタロプラム、クロマクラン、クロナゼパム、クロペンチキソール、クロピモジド、クロピパザン、クロロペロン、クロチアピン、クロチキサミド、クロザピン、シクロフェナジン、ダピプラゾール、ダポキセチン、デシプラミン、ジバルプロエックス、ジピリダモール、ドキセピン、ドロペリドール、デュロキセチン、エルトプラジン、エプチピロン、エタゾレート、フェニミド、フリバンセリン、フルシンドール、フルメザピン、フルオキセチン、フルフェナジン、フルスピペロン、フルスピリレン、フルトロリン、フルボキサミン、ゲピロン、ゲボトロリン、ハロペミド、ハロペリドール、ヒドロキシジン、ヒドロキシノルトリプチリン、イロペリドン、イミドリン、ラモトリギン、ロキサピン、エンペロン、マザペルチン、メホバルビタール、メプロバメート、メソリダジン、メソリダジン、ミルナシプラン、ミルタゼピン、メチアピン、ミレンペロン、ミリペルチン、モリンドン、ナファドトリド、ナラノール、ネファゾドン、ネフルモジド、オカペリドン、オダピパム、オランザピン、オキセチアジン、オキシペロミド、パゴクロン、パリペリドン、パロキシテン、ペンフルリドール、ペンチアピン、ペルフェナジン、フェネルジン、ピモジド、ピノキセピン、ピパンペロン、ピペラセタジン、ピポチアジン、ピキンドン、ピルリンドール、ピバガビン、プラミペキソール、プロクロルペラジン、プロマジン、クエチアピン、レボキセチン、レモキシプリド、リスペリドン、リムカゾール、ロボルゾタン、セレギリン、セペリドール、セルトラリン、セルチンドール、セテプチリン、セトペロン、スピペロン、スニピトロン、テピリンドール、チオリダジン、チオチキセン、チアプリド、チオペリドン、チオスピロン、トピラマート、トラニルシプロミン、トリフロペラジン、トリフルペリドール、トリフルプロマジン、トリミプラミン、ベンラファキシン、ジプラシドン；
ブロマゼパム、ブスピロン、クラゾラム、クロバザム、クロラゼペート、ジアゼパム、デモキセパム、デクスメデトミジン、ジフェニヒドラミン、ドキシラミン、エンシプラジン、エストラゾラム、ヒドロキシジン、ケタゾラム、ロラザトン、ロラゼパム、ロキサピン、メダゼパム、メペリジン、メトバルビタール、ミダゾラム、ナビロン、ニソバマート、オキサゼパム、ペントバルビタール、プロメタジン、プロポフォール、トリアゾラム、ザレプロン、ゾルピデム；
アシトレチン、アルクロメタゾン、アリトレチノイン、ベタメタゾン、カルシプロトリン、クロルヘキシジン、クロベタゾール、クロコルトロン、クロトリアモゾール、コラゲナーゼ、シクロスポリン、デソニド、ジフルオロゾン、ドキセピン、エフロミチン、フィナステリド、フルオシノロン、フルランドレノリド、フルチカゾン、ハロベタソール、ヒドロクロロキン、ヒドロキノン、ヒドロキシジン、ケトコナゾール、マフェニド、マラチオン、メノベンゾン、ネオスチグミン、ナイスタチン、ポドフィロックス、ポビドン、タゾロテン、トレチノイン；
アルクロメタゾン、ベタメタゾン、カルシトニン、シトロレリックス、クロベタゾール、クロコルトロン、コルチゾン、ダナゾール、デスモプレシン、デソニド、デソゲストレル、デソキシメタゾン、デキサメタゾン、ジフロラゾン、エストラジオール、エストロゲン、エストロピペート、エチニルエストラジオール、フルオシノロン、フルランドレノリド、フルチカゾン、グルカゴン、ゴナドトロピン、ゴセレリン、ハロベタソール、ヒドロコルチゾン、ロイプロリド、レボノルゲストレル、レボチロキシン、メドロキシプロゲステロン、メノトロピン、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、モメタゾン、ナフェレリン、ノルディトロピン、ノルエチンドロン、ノルゲストレル、オクトレオリド、オキサンドロロン、オキシメトロン、ポリトロピン、プレドニカルベート、プレドニゾロン、プロゲステロン、セルモレリン、ソマトロピン、スタノゾロール、テストステロン、ウロフォリトロピン、ならびに、それらの塩、それらのエステル、それらの水和物、それらの多形体およびそれらの異性体が含まれる群より選択される、請求項２１に記載の微粒子。
【請求項２３】
請求項１から２２のいずれか一項に記載の複数の被覆微粒子を含むことを特徴とする医薬製剤、動物用製剤またはダイエット製剤。
【請求項２４】
請求項１から２２のいずれか一項に記載の被覆微粒子を含むことおよび、錠剤、粉末、懸濁液、シロップ、再構成用の懸濁液用粉末、またはゲルカプセルからなる群から選択される医薬形態であることを特徴とする医薬製剤、動物用製剤またはダイエット製剤。
【請求項２５】
即時放出形態の少なくとも１種の活性成分も含む、請求項２３または２４に記載の製剤。
【請求項２６】
即時放出形態の少なくとも１種の活性成分が、微粒子の少なくとも一部に含まれる活性成分と同じである、請求項２５に記載の製剤。
【請求項２７】
複数の集団の微粒子を含み、前記集団が、それらの遅延時間によってか、それらのトリガーｐＨによってか、それらの放出の速度によってか、または、それらが含む活性成分によって互いに異なる、請求項２３から２６のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項２８】
請求項２３から２７のいずれか一項に記載の医薬製剤、動物用製剤またはダイエット製剤の調製のための、請求項１から２２のいずれか一項に記載の被覆微粒子の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の分野は、活性成分（ＡＰ、１種または複数の活性成分を意味する）の改変放出（ｍｏｄｉｆｉｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ）、例えば遅延放出、持続放出および／またはパルス放出を有する、より詳しくは経口投与を対象とした微粒子系の分野である。
【０００２】
本発明で想定するＡＰは、特に薬剤ＡＰ、特に小腸で主に吸収されるものである。本発明は、第１に、それらが含むＡＰのインビボ放出における改変放出、すなわち特に遅延放出および持続放出を、独立にではあるが全体的に均一な方法で制御する個別被覆微粒子を対象とする。
【０００３】
総合すれば、これらの微粒子は、錠剤、粉末サシェ、再構成用の懸濁液用粉末またはゲルカプセルなどの乾燥医薬剤形、あるいはシロップまたは懸濁液などの液体医薬剤形の構成に含むことができる。
【背景技術】
【０００４】
改変放出医薬形態の本質的な目的の１つは、それらが持続放出または遅延放出またはパルス放出形態またはこれらの改変放出形態と即時放出形態の組合せのいずれであるかを問わず、作用の持続時間を維持することであり、この間において、血漿中のＡＰ濃度は治療効果の最小レベルより高く、同時にＡＰの生物学的利用能を最高の可能なレベルに保つ。
【０００５】
改変放出医薬形態の第２の本質的な目的は、活性成分が有効に放出されるのを確実にすることである。この点は、ＡＰの生物学的吸収（ｂｉｏａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ）が患者にとって極めて重大である抗糖尿病薬または降圧剤の場合に特に重要である。
【０００６】
血漿中のＡＰの濃度プロフィールは、濃度がその最大まで上昇する第一相を一般的に含む。これに続いて第二相があり、この間に濃度が例えば一次指数または二次指数関数的に減少する。
【０００７】
第一相は一般的に活性成分の生物学的吸収の相に相当する。第二相は活性成分の分布および排出の相に相当する。分布および排出の第二相を表す速度定数は活性成分の性質によって決まる。
【０００８】
ＡＰの作用の持続時間を延長するために、したがって、第一相、すなわち活性成分の生物学的利用能を本質的に変えることが可能である。２つの互いに非排他的な戦略を想定することができる。
【０００９】
第１の戦略は、吸収相を延長し、血漿濃度が最高である時間を延長するようにＡＰの生物学的吸収時間を増加させることにある。具体的には、これは、増加した時間にわたって血漿濃度プロフィールを拡大することに等しい。
【００１０】
第２の戦略は、できるだけ高く保ちながら、血漿濃度ピークを遅らせることにある。この方法では、減少相（ＡＰ分布／排出）ができるだけ遅く起こり、したがって、特に改変放出形態が投与後の最初の時期の治療的保護（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｃｏｖｅｒ）を確実にする即時放出形態と併せて使用する場合にＡＰ作用時間が増加する。
【００１１】
２つの戦略においては、ＡＰの生物学的利用能は高いレベルで維持しなければならない。これは、時間の関数としての血漿中のＡＰ濃度の曲線下面積を測定することによって評価することができる。
【００１２】
ＡＰの作用時間を延長するために、持続放出形態は、数時間の期間、例えば８時間にわたってゆっくりと持続的にＡＰを放出する。ＡＰが十分な時間にわたってその生物学的吸収窓に存在すれば、このゆっくりとした持続的な放出は、ＡＰの長期間にわたる吸収を可能にする。しかしながら、多くのＡＰは、小腸（十二指腸および空腸）の上部に位置する狭い生物学的吸収窓を有する。この場合、その生物学的吸収窓におけるＡＰの滞留時間は、このような持続放出形態では、ＡＰの大部分が生物学的吸収窓の外で放出されて吸収されない範囲内に限定される。血漿中のＡＰ濃度は低く（低い生物学的利用能）留まり、作用の持続時間は増加しない。
【００１３】
改変放出形態の別のタイプは、腸溶遅延放出形態によって構成される。ＡＰは、該形態が酸性ｐＨの胃に留まる間は放出されない。一方、一般的に該形態が小腸に入るときに、ｐＨが上昇すると直ちに放出が急速に起こる。このような腸溶性医薬形態は「ｐＨ依存性」と呼ばれる。ＡＰはその生物学的吸収窓において急速に放出される。したがって、生物学的利用能は高くなりうるが、生物学的吸収期間は損なわれる。さらに、血漿濃度ピークは、特に胃内容排出が急速であるとき、すなわち絶食状態の場合に早い。その結果、このような医薬形態は作用期間は限定される。
【００１４】
腸溶形態の第２の欠点は、同じ個体内および２つの異なる個体間での胃内容排出の期間に大きなばらつきから生じる。これは、ＡＰの血漿濃度プロフィールの非常に大きな個体内および個体間のばらつきをもたらす。このばらつきは、それが患者を危険にさらすので降圧剤または抗糖尿病薬などのＡＰには許容されない。これらの患者にとっては、胃内容排出が異常に遅れた場合でも、所望の時点でＡＰが効果的に放出されることが実際に極めて重大である。
【００１５】
このような不十分さを克服するために、特許出願ＷＯ−Ａ−０３／０３０８７８は、ｐＨ依存性および時間依存性の二重機構によるＡＰの改変放出形態を提案した。時間依存性放出は、胃の中での所定の滞留時間後に引き起こされる。ｐＨ依存性放出は、医薬形態が胃から腸に通るときに、ｐＨの上昇の影響下で起きる。
【００１６】
並行して配置されたこれらの２つの放出トリガー要素は医薬形態に使用の大きな安全性を与える。したがって、ＡＰの持続放出は、ｐＨのばらつきがトリガー要素として介在しない場合でも、すなわち医薬形態が胃を出て腸に入らない場合でも所定の遅延時間後に確実にされる。この医薬形態は、それが、ＡＰが異常に長い胃貯留の場合でも放出されることを確実にするので腸溶形態に重要な進歩を提示する。
【００１７】
しかし、ＷＯ−Ａ−０３／０３０８７８によるこの形態は、作用の持続時間を増すため、生物学的吸収の期間を延長できることが非常に有用となるので、改良しうる。この目的のために、放出の二重機構（ｐＨおよび時間）を有する医薬形態を有することが役立つことになり、ここで、ａ）胃での遅延時間、ｂ）小腸でのｐＨトリガー放出およびｃ）腸でのＡＰの放出速度は、ＡＰの性質、その生物学的吸収窓の程度およびその投与条件の関数として調節できる。
【００１８】
例えば、摂食状態で投与され、狭い生物学的吸収窓を有するＡＰの場合を考える場合、胃内容排出は延長されるが、生物学的吸収窓の前の通過の期間は相対的に短くなる。したがって、胃内の遅延時間が相対的に長いこと、医薬形態が腸に入ると直ちに放出が生じること、最後に、この放出はその生物学的吸収窓においてＡＰを放出するように相対的に急速であることが実際的である。
【００１９】
反対に、絶食状態で投与され小腸全体にわたって拡張された生物学的吸収窓を有するＡＰの場合、胃内容排出は急速であるが、生物学的吸収窓における通過の時間は相対的に長くなる。したがって、胃内の遅延時間が短いことおよびＡＰの放出は腸内で相対的に遅く引き起こされることおよび／または持続されることが実際的である。
【００２０】
したがって、次の３つのパラメーターを好都合に互いに独立に調節することが可能である放出の二重の機構（ｐＨおよび時間）を有する医薬形態の必要性がある。
ａ）胃内の遅延時間、
ｂ）腸内でＡＰの放出を引き起こすｐＨ、
ｃ）胃内および／または腸内におけるＡＰの放出の速度。
【００２１】
これは、特に、ＡＰの吸収ひいては作用の持続時間を最適化すること、副作用およびある場合には用量を制限すること、ならびに投薬摂取の数を制限することによって患者の快適性および治療のコンプライアンスを改善することの結果で、その吸収窓の関数としてＡＰの送達を最適化することを可能にする。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２２】
このような技術の現状において、本発明の本質的な目的の１つは、胃腸管内、少なくとも胃腸管の上部で吸収されるＡＰの経口投与用の新規の多種微粒子（ｍｕｌｔｉ−ｍｉｃｒｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ）医薬形態であり、これは血漿中のＡＰ濃度が治療効果のための最低血漿濃度以上である時間を増加するのを可能にする。
【００２３】
本発明の別の目的は、「時間依存性」および「ｐＨ依存性」の二重機構を用いてＡＰの改変放出を確実にする系を提案することである。並行に配置された、ＡＰの放出を引き起こすこれらの２つの要素は、ｐＨの変動がトリガー要素として起きない場合でも所定の遅延時間後のＡＰの放出を確実にする。
【００２４】
本発明の別の目的は、ＡＰの投与用の新規の多種微粒子医薬形態を提供することであり、これは、互いに独立に次の３つのパラメーター：
ａ）胃内でのＡＰの放出の先立つ遅延時間（遅延時間が解消される時点までさえも）、
ｂ）腸内でＡＰの放出を引き起こすｐＨ、
ｃ）胃内および／または腸内でのＡＰの放出の速度
を調節するのを可能にする。
【００２５】
本発明の別の本質的な目的は、胃内容排出の個体内および個体間のばらつきにかかわらずＡＰの放出を確実にするマルチ微粒子医薬形態を提供することである。
【００２６】
本発明の別の目的は、被覆剤を大量に使用せずに、複数の被覆微粒子から少なくとも部分的に形成される医薬形態を提案することである。
【００２７】
本発明の別の目的は、嚥下するのが容易な形態、すなわち、例えばサシェ、懸濁液または口腔内崩壊錠（ｏｒｏｄｉｓｐｅｒｓｉｂｌｅ  ｔａｂｌｅｔ）の形態のＡＰをもたらすことを可能にする複数の被覆微粒子を含む医薬形態を提案することである。
【００２８】
本発明の別の目的は、いくつかの異なるＡＰを一緒に混合することを可能とする複数の被覆微粒子から少なくとも部分的に形成される医薬形態を提案することである。
【００２９】
本発明の別の目的は、異なる遅延時間および／または異なる放出速度を有する複数の被覆微粒子から少なくとも部分的に形成される医薬形態を提案することである。
【課題を解決するための手段】
【００３０】
上記の目的を自らに課して、特に、本発明者らは、功績として、「時間依存性」放出および「ｐＨ依存性」放出を有し、独立に調節可能な遅延時間および放出時間を有し、ＡＰの遅延および持続放出を可能にする少なくとも２つの被覆膜でそれぞれ覆われるマルチ微粒子遅延放出および持続放出医薬形態を開発した。
【００３１】
本発明者らは、功績として、自らに課した目的を達成するために適合した戦略も思いついた。この戦略は次のとおりである。
１．生物学的吸収時間を延長することができるように、過剰に大量のＡＰまたは全てのＡＰが胃内に早期に放出されてはならない。
２．腸内でＡＰの放出を引き起こすｐＨは調節可能でなければならない。
３．ＡＰは、徐々にかつ調節可能な速度で、腸内に放出できなければならない。
【００３２】
したがって、本発明は、最初に、少なくとも１種の活性成分（ＡＰ）を含み、
−  少なくとも２つの異なる被覆膜（すなわち異なる組成の）でそれぞれ覆われるＡＰ粒子によって構成され、
−  ２０００ミクロン未満、好ましくは５０から８００ミクロンの間、さらにより好ましくは１００から６００ミクロンの間の平均直径を有するタイプであり；
これらの被覆膜は、組み合わされて、
−  ２つの異なるトリガー機構によって制御されるＡＰの放出を確実にすることができ、その際、１つはｐＨの変動に基づき、他方は胃内の所定の滞留時間後のＡＰの放出を可能にし、
−  以下のインビトロ溶解挙動（３７℃に保たれ、１００ｒｐｍで回転させる、ヨーロッパ薬局方５．２に従うパドル溶解試験（ｐａｄｄｌｅ  ｄｉｓｓｏｌｕｔｅｓｔ）または米国薬局方２８−ＮＦ２３のタイプＩＩの装置で行われる）：即ち、
−  一定のｐＨ１．４において、溶解プロフィールが、８時間以下、好ましくは５時間以下、さらにより好ましくは１から５時間の間の調節可能な期間の遅延相を含み、
−  ｐＨ１．４からｐＨ７．１への推移が、遅延時間無しに開始し、ｔ１／２が０．２５から２０時間の間、好ましくは０．２５から１２時間の間、より好ましくは０．２５から８時間の間、さらにより好ましくは０．２５から４時間の間であるように調節可能な期間の持続放出相をもたらす（ここで、ｔ１／２は被覆微粒子中に含まれる少なくとも１種の活性成分の５０％を放出するのに必要な時間である）。
ような溶解挙動を生じさせることができることを特徴とする被覆「容器」微粒子に関する。
【００３３】
より具体的には、本発明は、少なくとも１種の活性成分（ＡＰ）を含み、
それぞれ少なくとも２種の異なる被覆膜で覆われたＡＰ粒子によって構成され、
２０００ミクロン以下、好ましくは５０から８００ミクロンの間、さらにより好ましくは１００から６００ミクロンの間の平均直径を有するタイプであり、それぞれの微粒子が、
次の組成：すなわち
（Ａ１）胃腸管の液体に不溶である少なくとも１種の膜形成（コ）ポリマー（Ａ１）；
（Ａ２）胃腸管の液体に溶解する少なくとも１種の（コ）ポリマー（Ａ２）；
（Ａ３）少なくとも１種の可塑剤（Ａ３）；
（Ａ４）任意に、少なくとも１種の界面活性剤および／または潤滑剤（Ａ４）；
を有する少なくとも１種の被覆膜（Ａ）
ならびに、中性ｐＨでイオン化される基を有する少なくとも１種の親水性ポリマー（Ｂ１）および少なくとも１種の疎水性化合物（Ｂ２）を含む複合材料から構成される少なくとも１種の被覆膜（Ｂ）
を含むことを特徴とする「容器」微粒子に関する。
【００３４】
被覆膜ＡおよびＢの２タイプの組合せは
２つの異なるトリガー機構によって制御されるＡＰの放出を確実にすることを可能にし、ここで、１つはｐＨの変動に基づき、および他方は胃内の所定の滞留時間後のＡＰの放出を可能にする。
【００３５】
組み合わせはまた、以下のインビトロ溶解挙動（３７℃に保たれ、１００ｒｐｍで回転させる、ヨーロッパ薬局方５．２に従うパドル溶解試験または米国薬局方２８−ＮＦ２３のタイプＩＩの装置で行われる）を生じさせることを可能にする。
【００３６】
−  一定のｐＨ１．４において、溶解プロフィールが、８時間以下、好ましくは５時間以下、さらにより好ましくは１から５時間の間の調節可能な期間の遅延相を含み、
−  ｐＨ１．４からｐＨ７．１への推移が、遅延時間無しに開始し、ｔ１／２が０．２５から２０時間の間、好ましくは０．２５から１２時間の間、より好ましくは０．２５から８時間の間、より好ましくは０．２５から４時間の間であるように調節可能な期間の持続放出相をもたらす（ここで、ｔ１／２は被覆微粒子中に含まれる少なくとも１種の活性成分の５０％を放出するのに必要な時間である）。
【００３７】
本発明による微粒子の一特徴は、ＡＰの放出を制御された方法で遅らせ持続することである。
【００３８】
有利には、本発明による微粒子は、膜Ａおよび膜Ｂの２つの被覆膜で覆われる。膜Ａは内部層または外部層のいずれかであってよい。１つの好ましいモードによれば、膜Ａは内部層であり膜Ｂは外部層である。
【００３９】
出願者は、功績として、全く驚くべきことにまた予想外に、上記を対象とする目的を達成するために、ＡＰの改変放出を有する微粒子において、ＡＰの放出を制御するための２層を組み合わせる医薬形態を開発した。
【００４０】
これは全く予測ができなかった。というのは、被覆作業中の２層に共通な溶媒の使用によって膜ＡおよびＢの物理的混合が起こる恐れもあったからである。このような混合は、これらの微粒子からのＡＰの放出を妨害し制御できなくさせる傾向がある。
【００４１】
出願者は、功績として、微粒子のＡＰ含有量の減少、調製時間および使用される製品の量の増加、ひいてはコストの増加を必要とする高価な被覆厚みを必要とせずに上記を対象とする目的を達成する、２つの層を組み合わせる系も開発した。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４２】
本発明の説明においては、用語「被覆微粒子」は、ＡＰの改変放出を可能にする少なくとも１種の被覆剤で被覆されたＡＰ微粒子を意味するのに使用される。非被覆ＡＰ微粒子（すなわち被覆前）は、例えば、ＡＰを含む少なくとも１つの層で覆われた中性コア（ｎｅｕｔｒａｌ  ｃｏｒｅ）、または純粋なＡＰ微粒子、あるいはＡＰを含む支持賦形剤（ｓｕｐｐｏｒｔ  ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ）の基材によって形成された顆粒であってよい。用語「微粒子」は、本発明による被覆微粒子および非被覆微粒子の両方を含む。
【００４３】
これらの被覆微粒子は、小腸におけるまたはさらに大腸における、少なくとも１種のＡＰおよび場合により１種または複数の他の活性成分の輸送および放出を可能にするビヒクルにたとえることができる。
【００４４】
本明細書における研究中の微粒子の直径は、他に示されない限り、体積平均直径である。
【００４５】
特にその吸収が主として胃腸管の上部で起こるＡＰの場合に、改変放出微粒子に調節可能な遅延期間を与えることまたは与えないことができることは特に有利である。この遅延期間の間、外側の被覆膜により形成される漏れ止めバリアのためにＡＰの放出はないかほとんどない。これは、インビボ放出が所与のＡＰに特異的な吸収窓における通過と同時に起こるのを可能にすることができる。
【００４６】
このような系の別の特有の利点は、即時放出医薬形態または微粒子と混合することによって、あるいはＡＰの改変放出を有する別の医薬形態または微粒子と混合することによって、ＡＰの放出のいくつかの波（単一またはいくつかの同じか異なるＡＰ）を有するか、種々の画分の十分な調節によりＡＰの一定の血漿濃度レベルを確実にする放出プロフィールを得ることができることである。
【００４７】
トリガーｐＨ、ひいては腸内のＡＰの放出の時間は、中性ｐＨでイオン化される基を有する親水性ポリマーＢ１および疎水性化合物Ｂ２の適切な製剤を用いて、また重量比（Ｂ２）／（Ｂ１）の関数として調節される。
【００４８】
市販では、（コ）ポリマーが存在し（例えば（メタ）アクリル酸またはフタル酸セルロースの）、５から７に及ぶことができるｐＨにおける放出のトリガーをもたらす。トリガーｐＨが５である場合、胃を去ってすぐに、腸の始まりにおいて（十二指腸において）放出が起こる。トリガーｐＨが増加する場合、腸に移動後にだんだん遅く放出は起こる。
【００４９】
本発明による、ＡＰの遅延および制御放出を有する多種微粒子製剤の決定的利点の１つは、胃腸管におけるＡＰの放出を引き起こす２つの要素、すなわち：
胃内の滞留時間：「時間依存性」放出、
ｐＨの変動：「ｐＨ依存性」放出
のインビボでの介入をもたらすことである。
【００５０】
ＡＰの放出を引き起こすこれらの２つの要素は同時に作用し、それ自体、製剤に使用の大きな安全性を与える。ｐＨの変動がトリガー要素として起こらなかった場合でも、ＡＰの放出が予定した遅延時間後にこのように確保される。（特に胃内容排出の）個体間のばらつきの問題は、このように克服される。このような製剤を含む薬剤の治療効力が、目的の治療効果に適合した所定の時間を守ったまま確保される。
【００５１】
さらに、放出の速度は、例えば、次の方法：
被覆Ａの厚さを制御することによって；
被覆層Ａの成分Ａ１、Ａ２、Ａ３および場合によりＡ４の間の重量比によって
調節される。
【００５２】
本発明による被覆微粒子の１つの好ましい特徴によれば、被覆膜Ａは、ＴｐＡ≧２％、好ましくはＴｐＡ≧３％およびさらにより好ましくはＴｐＡ≧４％である被覆比（ＴｐＡ）（被覆微粒子の全質量に対する乾燥重量％として表される）を有する。
【００５３】
この特徴は、層Ａの限界厚さ（ｔｈｒｅｓｈｏｌｄ  ｔｈｉｃｋｎｅｓｓ）と一致し、これより下では、その機械的強度およびその放出改質機能はもはや確保されない。
【００５４】
本発明による被覆微粒子の１つの好ましい特徴によれば、被覆膜Ａは、５０％以下の被覆比（ＴｐＡ）（被覆微粒子の全質量に対する乾燥重量％として表される）を有する。
【００５５】
本発明の１つの好ましい実施形態によれば、被覆膜Ａに関しては：
（Ａ１）は、
水不溶性セルロース誘導体、好ましくはエチルセルロースおよび／または酢酸セルロース、
アクリル誘導体、例えば（メタ）アクリル酸およびアルキル（例えばメチル）エステルのコポリマー、少なくとも１つの第四アンモニウム基を有するアクリルおよびメタクリル酸エステルのコポリマー（好ましくは、アルキル（メタ）アクリレートおよびトリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリドの少なくとも１種のコポリマー）、より具体的には商標ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳおよび／またはＲＬで販売されている製品、
ポリビニルアセテート、
ならびに、それらの混合物
を含む群から選択され；
（Ａ２）は、
好ましくは、ポリアクリルアミド、ポリ−Ｎ−ビニルアミド、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）およびポリ−Ｎ−ビニルラクタムを含む群からの窒素系（コ）ポリマー；
水溶性セルロース誘導体、
ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、
ポリオキシエチレン（ＰＯＥ）、
ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、
ならびに、それらの混合物
を含む群から選択され；
ポリビニルピロリドンが特に好ましく；
（Ａ３）は、
セチルアルコールエステル
好ましくは、次の小群：アセチル化グリセリド、グリセリルモノステアレート、グリセリルトリアセテート、グリセリルトリブチレートからのグリセロールおよびそのエステル、
好ましくは、次の小群：ジブチルフタレート、ジエチルフタレート、ジメチルフタレート、ジオクチルフタレートからのフタレート、
好ましくは、次の小群：アセチルトリブチルシトレート、アセチルトリエチルシトレート、トリブチルシトレート、トリエチルシトレートからのシトレート、
好ましくは、次の小群：ジエチルセバケート、ジブチルセバケートからのセバケート、
アジペート、
アゼレート、
ベンゾエート、
植物油、
フマレート、好ましくはジエチルフマレート、
マレート、好ましくはジエチルマレート、
オキサレート、好ましくはジエチルオキサレート、
スクシネート、好ましくはジブチルスクシネート、
ブチレート、
セチルアルコールエステル、
サリチル酸、
トリアセチン、
マロネート、好ましくはジエチルマロネート、
ヒマシ油（これは特に好ましい）、
および、それらの混合物
を含む群から選択され；
（Ａ４）は、
好ましくは、脂肪酸のアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩（ステアリン酸および／またはオレイン酸が好ましい）の小群からの陰イオン界面活性剤、
および／または、好ましくは、次の小群：
ポリオキシエチレン化油、好ましくは水素化ポリオキシエチレン化ヒマシ油、
ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー、
ポリオキシエチレン化ソルビタンエステル、
ポリオキシエチレン化ヒマシ油誘導体、
ステアリン酸塩、好ましくはステアリン酸カルシウム、マグネシウム、アルミニウムまたは亜鉛、
ステアリルフマレート、好ましくはナトリウムステアリルフマレート、
グリセリルベヘネート、
およびそれらの混合物
からの非イオン界面活性剤
を含む群から選択される。
【００５６】
本発明のこの好ましい実施形態によれば、被覆膜Ｂに関しては：
Ｂは５０％以下の被覆比（ＴｐＢ）（被覆微粒子の全質量に対する乾燥重量％として表される）を有し；
重量比（Ｂ２）／（Ｂ１）は０．２から１．５の間、好ましくは０．４５から１．０の間であり、
疎水性化合物（Ｂ２）は、固体状態で結晶性であり融点Ｔｍ（Ｂ２）≧４０℃、好ましくはＴｍ（Ｂ２）≧５０℃、さらに好ましくは５０℃≦Ｔｍ（Ｂ２）≦９０℃を有する製品から選択される。
【００５７】
有利には、中性ｐＨにおいてイオン化される基を有する親水性ポリマー（Ｂ１）は、
Ｂ１．ａ  （メタ）アクリル酸および（メタ）アクリル酸アルキル（例えばメチル）エステルのコポリマー（例えばＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＳまたはＬ）；
Ｂ１．ｂ  セルロース誘導体、好ましくは：セルロースアセテート、セルロースフタレート、セルローススクシネートおよびさらに好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートおよびヒドロキシプロピルメチルセルローススクシネート；
ならびに、それらの混合物
を含む群から選択される。
【００５８】
好ましいポリマーＢ１は、（メタ）アクリル酸および（メタ）アクリル酸のアルキル（例えばＣ１〜Ｃ６アルキル）エステルのコポリマーである。これらのコポリマーは、例えば、商標ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）でＲｏｈｍ  Ｐｈａｒｍａ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ会社により販売されているものなどのタイプのもの、ＬおよびＳシリーズ（例えば、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ１００、Ｓ１００、Ｌ３０  Ｄ−５５およびＬ１００−５５）のものである。これらのコポリマーは、胃内で遭遇するより高いｐＨ値で水媒体中に溶解性である陰イオン性コポリマーである。
【００５９】
有利には、化合物Ｂ２は、次の製品の群：
Ｂ２．ａ  単独でまたは相互の混合物として採取される植物ワックス；
Ｂ２．ｂ  単独でまたは相互の混合物として採取される水素化植物油；
Ｂ２．ｃ  グリセロールおよび少なくとも１種の脂肪酸のモノ−および／またはジ−および／またはトリエステル；
Ｂ２．ｄ  グリセロールおよび少なくとも１種の脂肪酸のモノエステル、ジエステルおよびトリエステルの混合物；
Ｂ２．ｅ  ならびに、それらの混合物
から選択される。
【００６０】
好ましくは、化合物Ｂ２は、次の製品の群：水素化綿実油、水素化大豆油、水素化パーム油、グリセリルベヘネート、水素化ヒマシ油、トリステアリン（ｔｒｉｓｔｅａｒｉｎｅ）、トリパルミチン（ｔｒｉｐａｌｍｉｔｉｎｅ）、トリミリスチン（ｔｒｉｍｙｒｉｓｔｉｎｅ）、黄ろう、坐剤ベースとして有用なハードファット（ｈａｒｄ  ｆａｔ）または脂肪、無水乳脂肪（ｄａｉｒｙ  ｆａｔ）、ラノリン、グリセリルパルミトステアレート、グリセリルステアレート、ラウリルマクロゴールグリセリド、セチルアルコール、ポリグリセリルジイソステアレート、ジエチレングリコールモノステアレート、エチレングリコールモノステアレート、オメガ３およびそれらの任意の混合物から選択される。
【００６１】
さらに好ましくは、化合物Ｂ２は、次の製品の小群：水素化綿実油、水素化大豆油、水素化パーム油、グリセリルベヘネート、水素化ヒマシ油、トリステアリン、トリパルミチン、トリミリスチンおよびそれらの任意の混合物から選択される。
【００６２】
実際に、無制限に、化合物Ｂ２は、
次の商標：Ｄｙｎａｓａｎ（登録商標）、Ｃｕｔｉｎａ（登録商標）、Ｈｙｄｒｏｂａｓｅ（登録商標）、Ｄｕｂ（登録商標）、Ｃａｓｔｏｒｗａｘ（登録商標）、Ｃｒｏｄｕｒｅｔ（登録商標）、Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ（登録商標）、Ｓｔｅｒｏｔｅｘ（登録商標）、Ｌｕｂｒｉｔａｂ（登録商標）、Ａｐｉｆｉｌ（登録商標）、Ａｋｏｆｉｎｅ（登録商標）、Ｓｏｆｔｔｉｓａｎ（登録商標）、Ｈｙｄｒｏｃｏｔｅ（登録商標）、Ｌｉｖｏｐｏｌ（登録商標）、Ｓｕｐｅｒ  Ｈａｒｔｏｌａｎ（登録商標）、ＭＧＬＡ（登録商標）、Ｃｏｒｏｎａ（登録商標）、Ｐｒｏｔａｌａｎ（登録商標）、Ａｋｏｓｏｆｔ（登録商標）、Ａｋｏｓｏｌ（登録商標）、Ｃｒｅｍａｏ（登録商標）、Ｍａｓｓｕｐｏｌ（登録商標）、Ｎｏｖａｔａ（登録商標）、Ｓｕｐｐｏｃｉｒｅ（登録商標）、Ｗｅｃｏｂｅｅ（登録商標）、Ｗｉｔｅｐｓｏｌ（登録商標）、Ｌａｎｏｌｉｎ（登録商標）、Ｉｎｃｒｏｍｅｇａ（登録商標）、Ｅｓｔａｒａｍ（登録商標）、Ｓｕｐｐｏｗｅｉｓｓ（登録商標）、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）、Ｐｒｅｃｉｒｏｌ（登録商標）、Ｅｍｕｌｃｉｒｅ（登録商標）、Ｐｌｕｒｏｌ  ｄｉｉｓｏｓｔｅａｒｉｑｕｅ（登録商標）、Ｇｅｌｅｏｌ（登録商標）、Ｈｙｄｒｉｎｅ（登録商標）、Ｍｏｎｔｈｙｌｅ（登録商標）、およびそれらの混合物で販売されている製品の群から；
および同様に、その番号が次のとおり：Ｅ９０１、Ｅ９０７、Ｅ９０３、およびそれらの混合物である添加剤の群から；
および、好ましくは、次の商標：Ｄｙｎａｓａｎ（登録商標）Ｐ６０、Ｄｙｎａｓａｎ（登録商標）１１４、Ｄｙｎａｓａｎ（登録商標）１１６、Ｄｙｎａｓａｎ（登録商標）１１８、Ｃｕｔｉｎａ（登録商標）ＨＲ、Ｈｙｄｒｏｂａｓｅ（登録商標）６６−６８、Ｄｕｂ（登録商標）ＨＰＨ、Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ（登録商標）８８８、Ｓｔｅｒｏｔｅｘ（登録商標）ＮＦ、Ｓｔｅｒｏｔｅｘ（登録商標）Ｋ、Ｌｕｂｒｉｔａｂ（登録商標）およびそれらの混合物で販売されている製品の群から選択されるのが好ましい。
【００６３】
さらに、その吸収窓が胃腸管の上部に限られる本発明で検討中のＡＰについては、遅延および次いでの持続放出形態が複数種の被覆微粒子であることが特に有利である。具体的には、このような形態については、投与すべきＡＰの用量は、多数の被覆微粒子（一般的に５００ｍｇ用量について１００００）に分配され、結果として次の固有の利点を有する。
【００６４】
胃腸管の上部における被覆微粒子の滞留時間を、引き伸ばすことができ、これは、吸収窓におけるＡＰの通過の期間の増加を確実にし、したがってＡＰの生物学的吸収を最大化する。
【００６５】
異なる遅延および制御放出プロフィールを有する被覆微粒子の混合物の使用は、放出のいくつかの波を有する、または種々の画分の十分な調節によりＡＰの一定の血漿濃度レベルを確実にする放出プロフィールを作製することを可能にする。
【００６６】
胃内容排出のばらつきがより小さい。というのは、多量の粒子にわたって起こる内容排出は統計的により再現性があるからである。
【００６７】
高用量のＡＰと組織の接触（「用量ダンピング（ｄｏｓｅ  ｄｕｍｐｉｎｇ）」の問題）が回避される。具体的には、各微粒子は非常に小用量のＡＰしか含まない。したがって、これは、浸食性のＡＰの局所的な過剰濃度による組織の損傷のリスクを回避する。
【００６８】
これらの微粒子をサシェ、ゲルカプセルまたは錠剤形態で提示することが可能である。ＡＰの用量が高い場合（５００ｍｇ以上）、一体となった形態（ｍｏｎｏｌｉｔｈｉｃ  ｆｏｒｍ）はサイズが大きすぎて容易に嚥下できない。したがって、当分野の技術者が崩壊性錠剤（ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｂｌｅ  ｔａｂｌｅｔｓ）またはサシェに形成しうるＡＰの遅延および制御放出を確実にする利用可能な微粒子製剤を有することは特に有利である。
【００６９】
本発明による多種微粒子製剤は、２つのトリガー要素によって胃腸管中のＡＰの遅延および持続放出をはっきりと確実にし、ひいては胃内容排出状態における個体間および個体内のばらつきを避けるのを可能にし、同時に、経済的に存立でき摂取が容易（最適化された治療のコンプライアンス）である。
【００７０】
本発明による被覆微粒子を画定する定性的パラメーターのほかに、１つの有利な定量的実施形態によれば、これらの微粒子の内部被覆膜は、次の定量的重量百分率組成：
（Ａ１）１０から９０の間および好ましくは１５から８０の間、
（Ａ２）５から５０の間および好ましくは１０から４０の間、
（Ａ３）１から３０の間および好ましくは２から２０の間、
（Ａ４）０から２０の間および好ましくは０から１５の間
を有することを指摘することができる。
【００７１】
被覆膜Ｂは、微粒子の最高で５０重量％までおよび好ましくは最高で４０重量％までを示す（あるいは、言い換えれば、膜Ｂは被覆微粒子の全質量に対して５０乾燥重量％以下および好ましくは４０乾燥重量％以下の被覆比ＴｐＢを有する）。
【００７２】
本発明の１つの好ましい特徴によれば、２つの被覆膜ＡおよびＢを合わせて、被覆微粒子の全質量に対して最高で５０乾燥重量％までを示す。
【００７３】
これらの制限された被覆割合は、嚥下に関して禁止されるようなサイズを超えることなくそれぞれ高用量の活性成分を含む製剤単位を作製することを可能にする。治療のコンプライアンスひいては治療の成功は必ずそれによって高められる。
【００７４】
本発明による被覆微粒子は、少なくとも２つの被覆膜：活性成分粒子と直接接触する内部膜、場合によっては１つまたは複数の中間膜、および内部膜とまたは、必要に応じて、中間膜と接触する外部膜を含む。
【００７５】
１つの特定の実施形態によれば、被覆膜Ａは外部膜であり被覆膜Ｂは内部膜である。別の特定の実施形態によれば、被覆膜Ａは活性成分粒子と接触する内部膜であり、被覆膜Ｂは外部膜である。
【００７６】
適切な構造の選択は、特に活性成分のタイプ、所望の遅延期間または放出の速度によって決まる。例えば、長い放出時間を必要とする酸性活性成分については、内部膜としての被覆膜Ｂおよび外部膜としての被覆膜Ａが好まれる。
【００７７】
有利には、本発明による被覆微粒子は、２つの被覆膜：被覆膜Ａおよび被覆膜Ｂのみを含む。これは、本発明の目的、特にｐＨおよび時間の関数としてのＡＰの放出の制御を達成することを可能にし、これらの２つの機構は、互いに独立であり、同時に、被覆微粒子に単純な構造をもたらし、小さなサイズを維持する。
【００７８】
本発明による被覆微粒子の構造に関しては、この構造の２つの好ましい実施形態が非制限的に下記に詳述される。
【００７９】
第１の実施形態によれば、活性成分の改変放出被覆微粒子の少なくとも一部はそれぞれ：
少なくとも１種の被覆膜Ａ、
および、少なくとも１種の被覆膜Ｂ、
で被覆された活性成分の微粒子
を含む。
【００８０】
好ましくは、活性成分の微粒子は、活性成分および１種または複数の薬学的に許容される賦形剤を含む顆粒である。
【００８１】
第２の実施形態によれば、活性成分の改変放出被覆微粒子の少なくとも一部はそれぞれ：
中性コア、
活性成分を含み中性コアを被覆する少なくとも１つの活性層、
少なくとも１つの被覆膜Ａ、
少なくとも１つの被覆膜Ｂ
を含む。
【００８２】
第１の可能性によれば、中性コアは、例えば、８００μｍ未満の平均径を有する糖ベース（ショ糖、ブドウ糖、乳糖など）中性コア、セルロースミクロスフェアまたは任意の他の薬学的に許容される粒子であってよい。有利には、中性コアは、１から８００μｍの間および好ましくは２０から５００μｍの間の平均径を有する。
【００８３】
活性層は、場合によっては、活性成分に加えて１種または複数の薬学的に許容される賦形剤を有することができる。
【００８４】
有利には、当分野の技術者に周知の標準の薬学的に許容される賦形剤は特に：
染料；
可塑剤、例えばジブチルセバケート；
親水性化合物、例えばセルロースおよびその誘導体またはポリビニルピロリドンおよびその誘導体；
ならびに、それらの混合物
であってよい。
【００８５】
被覆微粒子の調製に関しては、活性成分の改変放出を可能にする被覆剤の付着または活性成分に基づく活性層の付着に有利に使用される技術は、当分野の技術者に周知の技術、例えば流動床中の溶射被覆、湿式造粒法、成形および押出し球形化である。
【００８６】
本発明は、水中のＡＰの溶解度と関係なく行うことができる。ＡＰの４つのクラスが、特にそれらの溶解度の関数として、米国食品医薬品局の“Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ”（ＢＣＳ）：Ａｍｉｄｏ  Ｇ．Ｌ．ら、“Ａ  ｔｈｅｏｒｅｔｉｃａｌ  ｂａｓｉｓ  ｆｏｒ  ａ  ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  ｄｒｕｇ  ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ：ｔｈｅ  ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｉｎ  ｖｉｖｏ  ｄｒｕｇ  ｐｒｏｄｕｃｔ  ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｉｎ  ｖｉｖｏ  ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ”，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，ｖｏｌ．１２，ｐｐ．４１３−４２０（１９９５）に従って定義されている。これらの種々のクラスに属するＡＰを本発明に従って使用することができる。
【００８７】
定性的に述べると、本発明による被覆微粒子中に含まれるＡＰは、本質的に胃腸管の上部で吸収されやすく、活性物質の次のファミリー：アルコール乱用治療剤、アルツハイマー病治療剤、麻酔薬、末端肥大症治療剤、鎮痛剤、抗ぜんそく薬、アレルギー治療剤、抗癌剤、抗炎症薬、抗凝血剤および抗血栓剤、抗けいれん薬、抗てんかん薬、抗糖尿病薬、制吐薬、抗緑内障薬、抗ヒスタミン薬、抗感染症薬、抗生物質、抗真菌薬、抗ウィルス物質、抗パーキンソン病薬、抗コリン剤、鎮咳薬、炭酸脱水酵素阻害薬、心血管作動薬、低脂肪血治療薬（ｈｙｐｏｌｉｐｅｍｉａｎｔ）、抗不整脈薬、血管拡張剤、抗狭心症薬、抗高血圧薬、血管保護薬（ｖａｓｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ａｇｅｎｔ）、コリンエステラーゼ阻害剤、中枢神経系障害治療剤、中枢神経系刺激薬、避妊薬、受精促進剤（ｆｅｒｔｉｌｉｔｙ  ｐｒｏｍｏｔｅｒ）、陣痛誘発および抑制剤、嚢胞性線維症治療剤、ドーパミン受容体拮抗薬、子宮内膜症治療剤、勃起障害治療剤、受精障害（ｆｅｒｔｉｌｉｔｙ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）の治療剤、胃腸障害治療剤、免疫賦活剤および免疫抑制剤、記憶障害の治療剤、抗片頭痛薬、筋肉弛緩剤、ヌクレオシド類似体、骨粗しょう症治療剤、副交感神経興奮薬、プロスタグランジン、精神治療薬、鎮静剤、睡眠薬および精神安定剤、神経弛緩薬、抗不安薬、精神刺激薬、抗うつ剤、皮膚科治療薬、ステロイドならびにホルモンの少なくとも１種から有利に選択される。
【００８８】
末端肥大症治療のための薬剤の例には、オクトレオチド、ラウレオチドおよびペグビソマント、ならびに、それらの塩、それらのエステル、それらの水和物、それらの多形体およびそれらの異性体が含まれる。
【００８９】
アルコール乱用治療のための薬剤の例には、クロラゼペート、クロルジアゼポキシド、ジアゼパム、ジスルフィラム、ヒドロキシジン、ナルトレキソン、ならびに、それらの塩、それらのエステル、それらの水和物、それらの多形体およびそれらの異性体が含まれる。
【００９０】
麻酔薬の例には、アドレナリン、ブピバカイン、クロロプロカイン、デスフルラン、エチドカイン、レボブピバカイン、リドカイン、ミダゾラム、プロポフォール、ロピバカイン、ならびに、それらの塩、それらのエステル、それらの水和物、それらの多形体およびそれらの異性体が含まれる。
【００９１】
鎮痛剤の例には、アセトアミノフェン、アスピリン、ブピバカイン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、セレコキシブ、クロフェナドール、コリン、クロニジン、コデイン、ジフルニサル、ジヒドロコデイン、ジヒドロエルゴタミン、ジヒドロモルヒネ、エチルモルヒネ、エトドラク、エレトリプタン、エプタゾシン、エルゴタミン、フェンタニル、フェノプロフェン、ヒアルロン酸、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、ヒラン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトロラック、ケトチフェン、レボメサゾン、レバロルファン、レボルファノール、リドカイン、メフェナム酸、メロキシカム、メペリジン、メサドン、モルヒネ、ナブメトン、ナルブフィン、ネフォパム、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ナプロキセン、ナラトリプタン、ネファゾドン、モルメタゾン、オキサポジン、オキシコドン、オキシモルフォン、ペンタゾシン、ペチジン、フェンピラミド、ピリトラミド、ピロキシカム、プロポキシフェン、レフェコキシブ、リザトリプタン、ケトプロフェン、スリンダク、スマトリプタン、テバコン、チリジン、トルメチン、トラマドール、ゾルミトリプタン、ならびに、それらの塩、それらのエステル、それらの水和物、それらの多形体およびそれらの異性体が含まれる。
【００９２】
抗ぜんそく薬の例には、アブルカスト、アゼラスチン、ブナプロラスト、シナルカスト、クロミトリル、クロモリン、エノフェラスト、イサンブクソール、ケトチフェン、レブクロメカリン、ロドキサミド、モンテルカスト、オンタゾラスト、オキサルバゾール、オキサトミド、ピリプロスト、カリウム、ピロラート、ポビルカスト、エダミン、プランルカスト、クァゾラスト、レピリナスト、リトルカスト、スルカスト、テトラゾラストメグルミン、チアラミド、チベネラスト、トメルカスト、トラニラスト、ベルルカスト、ベロフィリン、ザリルルカスト、ならびに、それらの塩、それらのエステル、それらの水和物、それらの多形体およびそれらの異性体が含まれる。
【００９３】
抗癌剤の例には、アドリアマイシン、アルデスロイキン、アロプリノール、アルトレタミン、アミフォスチン、アナストロゾール、アスパラギナーゼ、ベタメタゾン、ベキサロテン、ビカルタミド、ブレオマイシン、ブスルファン、カペシダビン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、結合型エストロゲン、コルチゾン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、デニロイキン、デキサメサゾン、ディスコデルモリド、ドセタキセル、ドキソルビシン、エロポシデム、エピルビシン、エポエチン、エポシロン、エストラムスチン、エステル化エストロゲン、エチニルエストラジオール、エトポシド、エキセメスタン、フラボピルドール、フルコナゾール、フルダラビン、フルオロウラシル、フルタミド、フロクスウリジン、ジェムシタビン、ゲムツズマブ、ゴセレリン、ヘキサメチルメラミン、ヒドロコルチゾン、ヒドロキシウレア、イダルビシン、イホスファミド、インターフェロン、イリノテカン、レミポシド、レトロゾール、ロイプロリド、レバミゾール、レボチロキシン、ロムスチン、メクロレタミン、メルファラン、メルカプトプリン、メゲストロール、メトトレキサート、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、ミトラマイシン、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ミトゾロミド、ムタマイシン、ニルタミド、パクリタキセル、パミドロネート、ペガスパルガーゼ、ペントスタチン、プリカマイシン、ポルフィマー、プレドニゾロン、プロカルバジン、リツキシマブ、サルグラモスチム、セムスチン、ストレプトゾシン、タモキシフェン、テモゾールアミド、テニポシド、テストラクトン、チオグアニン、チオテパ、トムデックス、トポテカン、トレミフェン、トラスツムザブ、トレチノイン、セムスチン、ストレプトゾロシン、バルルビシン、ベルテプロフィン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ならびに、それらの塩、それらのエステル、それらの水和物、それらの多形体およびそれらの異性体が含まれる。
【００９４】
抗凝血剤および抗血栓剤の例には、ワルファリン、ダルテパリン、ヘパリン、チンザパリン、エノキサパリン、ダナパロイド、アブシキシマブ、アルプロスタジル、アルチプラーゼ、アナグラリド、アニストレプラーゼ、アルガトロバン、アタプロスト、ベタプロスト、カモナグレル、シロスタゾール、クリンプロスト、クロピドグレル、クロリクロメン、デルマタン、デシルジン、ドミトロバン、ドロタベリン、エポプロステノール、エプチフィバチド、フラダフィバン、ガベキサート、イロプロスト、イスボグレル、ラミフィバン、ラモテプラーゼ、レフラダフィバン、レピルジン、レボシメンダン、レキシパファント、メラガトラン、ナファグレル、ナファモストサット、ニゾフェノン、オルビフィバン、オザグレル、パミコグレル、パルナパリン、キノベンダン、レテプラーゼ、サルポグラレート、サチグレル、シルテプラーゼ、シメンダン、チクロピジン、バピプロスト、チロフィバン、キセミロフィバン、Ｙ２０８１１、ならびに、それらの塩、それらのエステル、それらの水和物、それらの多形体およびそれらの異性体が含まれる。
【００９５】
抗けいれん薬の例には、カルバマゼピン、クロナゼパム、クロラゼピン、ジアゼパム、ジバルプロエックス、エトスクシミド、エトチオン、フェルバメート、フォスフェニトイン、ガバペンチン、ラモトリギン、レベチラセタム、ロラゼパム、メフェニトイン、メホバルビタール、メタルビタール、メトスクシミド、オクスカルバゼピン、フェノバルビタール、フェニトイン、プリミドン、チアガビン、トピラマート、バルプロ酸、ビガバトリン、ゾニサミド、ならびに、それらの塩、それらのエステル、それらの水和物、それらの多形体およびそれらの異性体が含まれる。
【００９６】
抗糖尿病薬の例には、アカルボース、アセトヘキサミド、カルブタミド、クロルプロパミド、エパルレスタット、グリボルヌミド、グリクラジド、グリメピリド、グリピジド、グリキドン、グリソキセピド、グリブリド、グリヘキサミド、メトホルミン、ミグリトール、ナテグリニド、オルリスタット、フェンブタミド、ピオグリタゾン、レパグリニド、ロシグリタゾン、トラザミド、トルブタミド、トルシクラミド、トルレスタット、トログリタゾン、ボグリボース、ならびに、それらの塩、それらのエステル、それらの水和物、それらの多形体およびそれらの異性体が含まれる。
【００９７】
制吐剤の例には、アルプラゾラム、ベンズキナミド、ベンツトロピン、ベタヒスチン、クロルプロマジン、デキサメタゾン、ジフェニドール、ジメンヒドリナート、ジフェンヒドラミン、ドラセトロン、ドンペリドン、ドロナビノール、ドロペリドール、グラニセトロン、ハロペリドール、ロラゼパム、メクリジン、メチルプレドニゾロン、メトクロプラミド、オンダンセトロン、ペルフェナジン、プロクロルペラジン、プロメタジン、スコポラミン、トリブチン、トリエチルペラジン、トリフルプロマジン、トリメトベンザミド、トロピセトロン、ならびに、それらの塩、それらのエステル、それらの水和物、それらの多形体およびそれらの異性体が含まれる。
【００９８】
抗緑内障薬の例には、アルプレノキシム、ダピプラゾール、ジピベフリン、ラタノプロスト、ナボクタート、ピマビン、ならびに、それらの塩、それらのエステル、それらの水和物、それらの多形体およびそれらの異性体が含まれる。
【００９９】
抗ヒスタミン薬の例には、アセプロマジン、アクリバスチン、アクチバスチン、アルブテロール、アリメマジン、アンタゾリン、アゼラスチン、ビトルテロール、アンレキサノクス、ベンジダミン、ブロンフェニラミン、セチリジン、クロルフェニラミン、シメチジン、シンナリジン、クレマスチン、クロフェダノール、シクロヘプタジン、シプロヘプタジン、ジクロフェナク、ジフェンクロキサジン、ジフェンヒドラミン、ドタリジン、エフェドリン、エピナスチン、エピネフリン、エチルノルエピネフリン、エチベンザトロピン、フェンペンタジオール、フェンポテロール、フェキソフェナジン、フルルビプロフェン、ヒドロキシジン、イソエタリン、イソプロテレノール、臭化イプラトロピウム、ケトロラック、レボセチリジン、レボメプロマジン、ロラチジン、メキタジン、メタプロテレノール、ニアプラジン、オキサトミド、オキソメマジン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、ピルブテロール、プロメタジン、プソイドエフェドリン、ピリラミン、サルメテロール、テルブタリン、テルフェナジン、トラニラスト、キサンチン誘導体、キシロメタゾリン、ならびに、それらの塩、それらのエステル、それらの水和物、それらの多形体およびそれらの異性体が含まれる。
【０１００】
抗感染症薬、特に抗生物質、抗真菌剤および抗ウィルス剤の例には、アバカビル、アシクロビル、アルベンダゾール、アマンタジン、アムホテリシン、アミカシン、アミノサリチル酸、アモキシシリン、アンピシリン、アンプレナビル、アトバキン、アジスロマイシン、アズトレオナム、カルベニシリン、セファクロル、セファドロキシル、セファマンドール、セファゾリン、セフジニル、セフェピム、セフェキシム、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフォチタム、セフォペラゾン、セフォキシチン、セフポドキシン、セフプロジル、セフタジジム、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフロキシム、セファレキシン、クロロキン、シドフォビル、シラスタチン、シプロフロキサシン、クラリスロマイシン、クラブラン酸、クリンダマイシン、コリスチメテート、ダルホプリスチン、ダプソン、ダウノルビシン、デラビルジン、デメクロサイクリン、ジダノシン、ドキシサイクリン、ドキソルビシン、エファビレンツ、エノキサシン、エリスロマイシン、エタンブトール、エチオナミド、ファムシクロビル、フルコナゾール、フルシトシン、ホスカルネット、ホスホマイシン、ガンシクロビル、ガチフロキサシン、グリセオフルビン、ヒドロキシクロロキン、イミペネム、インジナビル、インターフェロン、イソニアジド、イトラコナゾール、イベルメクチル、ケトコナゾール、ラミブジン、レボフロキサシン、リニゾリド、ロメフロキサシン、ロラカルベフ、メベンダゾール、メフロキン、メロペネム、メタナミン、メトロニダゾール、ミノサイクリン、モキセフロキサシン、ナルジクス酸、ネルフィナビル、ネオマイシン、ネビラピン、ニトルフラントイン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、オセルタミビル、オキシテトラサイクリン、パリビズマブ、ペニシリン、ペルフロキサシン、ピペラシリン、プラジカンテル、ピラジナミド、ピリメタミン、キニジン、キヌプリスチン、レトナビール、リバビリン、リファブチン、リファンピシン、リマンタジン、サキナビル、スパルフロキサシン、スタブジン、ストレプトマイシン、スルファメトキサゾール、テトラマイシン、テルビナフィン、テトラサイクリン、チカルシリン、チアベンダゾール、トブラマイシン、トリメトプリム、トリメトラキサート、トロレアンドマイシン、トロバフロキサシン、バラシクロビル、バンコマイシン、ザルシタビン、ザナミビル、ジドブジン、ならびに、それらの塩、それらのエステル、それらの水和物、それらの多形体およびそれらの異性体が含まれる。
【０１０１】
抗パーキンソン病薬の例には、アマンタジン、アドロゴリド、アルチニクリン、ベンザトロピン、ビペリデン、ブラソフェンシン、ブロモクリプチン、ブジピン、カベルゴリン、ＣＨＦ−１３０１、ジヒドレキシジン、エンタカポン、エチレボドパ、イダゾキサン、イオメトパン、ラザベミド、メレボドパ、カルビドパ、レボドパ、モフェギリン、モキシラプリン、ペルゴリド、プラミペキソール、キネロラン、ラサギリン、ロピニロール、セリギリン、タリペキソール、トルカポン、トリヘキシフェニジル、ならびに、それらの塩、それらのエステル、それらの水和物、それらの多形体およびそれらの異性体が含まれる。
【０１０２】
抗リウマチ薬の例には、アザチプリン、ベタメタゾン、セレコキシブ、シクロスポリン、ジクロフェナク、ヒドロキシクロロキン、インドメタシン、インフリキシマブ、メルカプトブタネジオイック酸、メチルプレドニゾロン、ナプロキセン、ペニシラミン、ピロキシカム、プレドニゾロン、サルファサラジン、ならびに、それらの塩、それらのエステル、それらの水和物、それらの多形体およびそれらの異性体が含まれる。
【０１０３】
抗血小板凝集剤の例には、アブシキシマブ、アナグレリド、アスピリン、シロスタゾール、クロピドグレル、ジピリダモール、エポプロステノール、エプチフィバチド、チクロピジン、チノフィバン、ならびに、それらの塩、それらのエステル、それらの水和物、それらの多形体およびそれらの異性体が含まれる。
【０１０４】
鎮痙薬および抗コリン剤の例には、アスピリン、アトロピン、ジクロフェナク、ヒヨスチアミン、メソプロストール、メトカルバモール、フェノバルビタール、スコポラミン、ならびに、それらの塩、それらのエステル、それらの水和物、それらの多形体およびそれらの異性体が含まれる。
【０１０５】
鎮咳薬の例には、アセトアミノフェン、アクリバスチン、アルブテロール、ベンゾナテート、ベラクタント、ブロンフェニラミン、カフェイン、カルファクタント、カルベタペンタン、クロルフェニラミン、コデイン、コルフスセリン、デキストロメトルファン、ドルナーゼアルファ、ドキシラミン、エピネフリン、フェキソフェナジン、グアフェネシン、イプラトロピウム、レバルブテロール、メタプロテレノール、モンテルカスト、ペントキシフィリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、ピルブテロール、ポラクタントアルファ、プソイドエフェドリン、ピリラミン、サルブテロール、サルメテロール、テルブタリン、テオフィリン、ザフィルルカスト、ジロイトン、ならびに、それらの塩、それらのエステル、それらの水和物、それらの多形体およびそれらの異性体が含まれる。
【０１０６】
炭酸脱水酵素阻害薬の例には、アセタゾラミド、ジクロルフェナミド、ドルゾラミド、メタゾラミド、セゾラミド、ならびに、それらの塩、それらのエステル、それらの水和物、それらの多形体およびそれらの異性体が含まれる。
【０１０７】
心血管作動薬、特に脂質低下薬、抗不整脈薬、血管拡張剤、抗狭心症薬、抗高血圧薬および血管保護薬の例には、アブシキシマブ、アセブトロール、アクチベース、アデノシン、アドレナリン、アミダロン、アミロリド、アムロジピン、亜硝酸アミル、アテノロール、アトルバスタチン、ベンゼプリル、ベピリジル、ベタキサロール、ビソプロロール、カンデサルタン、カプトプリル、カルテノロール、カルベジロール、セリバスタチン、クロルタリドン、クロルチアゾール、クロフィブラート、クロニジン、コレスチポール、コロセベラム、ジゴキシン、ジルチアゼム、ジソピラミド、ドブタミン、ドフェチリド、ドキサゾシン、エナラプリル、エポプロステノール、エプロサルタン、エスモロール、エタクリネート、エリスリチル、フェロジピン、フェノイダパム、フォシノプリル、フレカイニド、フルロセミド、フルバスタチン、ゲムフィブロジル、ヒドロクロルチアジド、ヒドロフルメタジン、イブチリド、インダパミド、イソソルビド、イルベサルタン、ラベトロール、ラシジピン、リシノプリル、ロサルタン、ロバスタチン、メカミラミン、メトプロロール、メタルミノール、メタゾロン、メチルクロチアジド、メチルドパ、メチロシン、メキシレチン、ミドロジン、ミルリノン、モエキシプリル、ナドロール、ナイアシン、ニカルジピン、ニコランジル、ニフェジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトログリセリン、フェノキシベンザミン、ペリンドプリル、ポリチアジド、プラバスタチン、プラゾシン、プロカインアミド、プロパフェノン、プロプラノロール、クアンファシン、キナプリル、キニジン、ラニプリル、レテプラーゼ、シンバスタチン、ソタロール、スピロノラクトン、ストレプトキナーゼ、テルミサルタン、テラゾシン、チモロール、トカイナミド、トルセミド、トランドラプリル、トリアムテレン、トラピジル、バルサルタン、ならびに、それらの塩、それらのエステル、それらの水和物、それらの多形体およびそれらの異性体が含まれる。
【０１０８】
血管拡張剤の例には、アデノシン、アルベリン、カフェイン、ジヒドロエルゴコルニン、エナラプリル、エノキシモン、イロプロスト、カレオン、リドフラジン、ニカルジピン、ニモジピン、ニコチン酸、パパベリン、ピロカルピン、サルブタモール、テオフィリン、トランドラプリル、ウラジピル、ビンカミン、ならびに、それらの塩、それらのエステル、それらの水和物、それらの多形体およびそれらの異性体が含まれる。
【０１０９】
コリンエステラーゼ阻害剤の例には、ドネペジル、エドロホニウム、ネオスチグミン、ピリドスチグミン、リバスチグミン、タクリン、ならびに、それらの塩、それらのエステル、それらの水和物、それらの多形体およびそれらの異性体が含まれる。
【０１１０】
中枢神経系刺激薬の例には、カフェイン、ドキサプラム、デキソアムフェタミド、ドネペジル、エドルフォニウム、メタンフェタミン、メチルフェニデート、モダフィニル、ネオスチグミン、ペモリン、フェンテルミン、ピリドスチグミン、リバスチグミン、タクリン、ならびに、それらの塩、それらのエステル、それらの水和物、それらの多形体およびそれらの異性体が含まれる。
【０１１１】
避妊薬の例には、デソゲストラル、エチニルエストラジオール、エチノジオール、レボノルゲストレル、メドロキシプロゲステロン、メストラノール、ノルゲスチメート、ノルエチンドロン、ノルゲストレル、ならびに、それらの塩、それらのエステル、それらの水和物、それらの多形体およびそれらの異性体が含まれる。
【０１１２】
嚢胞性線維症治療剤の例には、ドメースアルファ、パンクレリパーゼ、トブラマイシン、ならびに、それらの塩、それらのエステル、それらの水和物、それらの多形体およびそれらの異性体が含まれる。
【０１１３】
ドーパミン受容体拮抗薬の例には、アマンタジン、カベルゴリン、フェノルドパム、ペルゴリド、プラミペザル、ロピニロール、ならびに、それらの塩、それらのエステル、それらの水和物、それらの多形体およびそれらの異性体が含まれる。
【０１１４】
子宮内膜症治療剤の例には、ダナゾール、ゴセレリン、ロイプロリド、ナファレリン、ノルエチンドロン、ならびに、それらの塩、それらのエステル、それらの水和物、それらの多形体およびそれらの異性体が含まれる。
【０１１５】
勃起障害治療剤の例には、アルプロスタジル、シルデナフィル、ヨヒンビン、ならびに、それらの塩、それらのエステル、それらの水和物、それらの多形体およびそれらの異性体が含まれる。
【０１１６】
不妊治療薬の例には、シトロレリックス、クロミフェン、フォリトロピン、ガニレリクス、ゴナドトロピン、メノトロピン、プロゲステロン、ウロフォリトロピン、ならびに、それらの塩、それらのエステル、それらの水和物、それらの多形体およびそれらの異性体が含まれる。
【０１１７】
胃腸障害治療剤の例には、アロセトロン、ビサコジル、次サリチル酸ビスマス、セレコキシブ、シメチジン、ジフォキシン、ジフェオキシレート、ドキュセート、エソメプラゾール、ファモチジン、グリコピロレート、インフリキシマブ、ランソプラゾール、ロペラミド、メタクロプラミド、ニザチジン、オメプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾール、ラニチジン、シメチコン、スクラルファート、ならびに、それらの塩、それらのエステル、それらの水和物、それらの多形体およびそれらの異性体が含まれる。
【０１１８】
免疫賦活剤および免疫抑制剤の例には、アザチオプリン、セフチゾキシン、シクロスポリン、ダクリズマブ、グラチラメール、免疫グロブリン、インターフェロン、レフルノミド、レバミソール、ミコフェノレート、パタリドミド、リバビリン、シロリムス、ならびに、それらの塩、それらのエステル、それらの水和物、それらの多形体およびそれらの異性体が含まれる。
【０１１９】
アルツハイマー病治療剤の例には、ＣＰ  １１８９５４、ドネペジル、ガランタミン、メトリフォネート、レバスチグミン、タクリン、ＴＡＫ−１４７、ならびに、それらの塩、それらのエステル、それらの水和物、それらの多形体およびそれらの異性体が含まれる。
【０１２０】
抗片頭痛薬の例には、アセトアミノフェン、ジヒドロエルゴタミン、ジバルプロエックス、エルゴタミン、プロプラノロール、リサトリプタン、スマトリプタン、トリメトレキサート、ならびに、それらの塩、それらのエステル、それらの水和物、それらの多形体およびそれらの異性体が含まれる。
【０１２１】
筋肉弛緩剤の例には、塩化アルクロニウム、アザプロパゾン、アトラキュリウム、バクロフェン、カリソプロドール、キニーネ誘導体、クロロメザノン、クロロフェネシンカルバメート、クロロゾキサゾン、シクロベンザプリン、ダントロレン、臭化デカメトニウム、ジメチルツボクラリニウムクロリド、ドキサクリウム、フェニラミドール、ガラミントリエチオジド、グアイフェネシン、ヘキサフルオレニウムブロミド、ヘキサカルバコリンブロミド、メマンチン、メフェネシン、メプロバメート、メタミソール、メタキサロン、メトカルバモール、ミバキュリウム、オルフェナドリン、パンクロニウム、フェナゾン、フェンプロバメート、ピペクロニウム、ラパクロニウム、ロクロニウム、スクシニルコリン、スキサメトニウム塩化物、テトラゼパム、チザニジン、塩化ツボクラリン、チバメート、ベクロニウム、ならびに、それらの塩、それらのエステル、それらの水和物、それらの多形体およびそれらの異性体が含まれる。
【０１２２】
ヌクレオシド類似体の例には、アバカビル、アシクロビル、ジダノシン、ガムシクロビル、ゲムシタビン、ラミブジン、リバビリン、スタブジン、ザルシタビン、ならびに、それらの塩、それらのエステル、それらの水和物、それらの多形体およびそれらの異性体が含まれる。
【０１２３】
骨粗しょう症治療剤の例には、アレンドロネート、カルシトニン、エストラジオール、エストロピペート、メドロキシプロゲステロン、ノルエチンドロン、ノルゲスチメート、パミドロネート、ラロキシフェン、リスドロネート、ゾレドロネート、ならびに、それらの塩、それらのエステル、それらの水和物、それらの多形体およびそれらの異性体が含まれる。
【０１２４】
副交感神経興奮薬の例には、ベタネコール、ビペリジン、エドロホニウム、グリコピロレート、ヒヨスチアミン、ピロカルピン、タクリン、ヨヒンビン、ならびに、それらの塩、それらのエステル、それらの水和物、それらの多形体およびそれらの異性体が含まれる。
【０１２５】
プロスタグランジンの例には、アルプロスタジル、エポプロステノール、ミソプロストール、ならびに、それらの塩、それらのエステル、それらの水和物、それらの多形体およびそれらの異性体が含まれる。
【０１２６】
精神治療薬の例には、アセトフェナジン、アレンテモール、アルペルチン、アルプラゾラム、アミトリプチリン、アプリプラゾール、アザペロン、バテラピン、ベフィピリド、ベンペリドール、ベンジンドピリン、ビミチル、ビリペロン、ブロホキシン、ブロムペリドール、ブロニペリドール、ブプロピオン、ブスピロン、ブタクラモール、ブタペラジン、ブタペラジン、カルフェナジン、カルボトロリン、セリクラミン、クロラゼピン、クロルジアゼポキシド、クロルプロマジン、クロルプロチキセン、シンペレン、シントリアミド、シタロプラム、クロマクラン、クロナゼパム、クロペンチキソール、クロピモジド、クロピパザン、クロロペロン、クロチアピン、クロチキサミド、クロザピン、シクロフェナジン、ダピプラゾール、ダポキセチン、デシプラミン、ジバルプロエックス、ジピリダモール、ドキセピン、ドロペリドール、デュロキセチン、エルトプラジン、エプチピロン、エタゾレート、フェニミド、フリバンセリン、フルシンドール、フルメザピン、フルオキセチン、フルフェナジン、フルスピペロン、フルスピリレン、フルトロリン、フルボキサミン、ゲピロン、ゲボトロリン、ハロペミド、ハロペリドール、ヒドロキシジン、ヒドロキシノルトリプチリン、イロペリドン、イミドリン、ラモトリギン、ロキサピン、エンペロン、マザペルチン、メホバルビタール、メプロバメート、メソリダジン、メソリダジン、ミルナシプラン、ミルタゼピン、メチアピン、ミレンペロン、ミリペルチン、モリンドン、ナファドトリド、ナラノール、ネファゾドン、ネフルモジド、オカペリドン、オダピパム、オランザピン、オキセチアジン、オキシペロミド、パゴクロン、パリペリドン、パロキシテン、ペンフルリドール、ペンチアピン、ペルフェナジン、フェネルジン、ピモジド、ピノキセピン、ピパンペロン、ピペラセタジン、ピポチアジン、ピキンドン、ピルリンドール、ピバガビン、プラミペキソール、プロクロルペラジン、プロマジン、クエチアピン、レボキセチン、レモキシプリド、リスペリドン、リムカゾール、ロボルゾタン、セレギリン、セペリドール、セルトラリン、セルチンドール、セテプチリン、セトペロン、スピペロン、スニピトロン、テピリンドール、チオリダジン、チオチキセン、チアプリド、チオペリドン、チオスピロン、トピラマート、トラニルシプロミン、トリフロペラジン、トリフルペリドール、トリフルプロマジン、トリミプラミン、ベンラファキシン、ジプラシドン、ならびに、それらの塩、それらのエステル、それらの水和物、それらの多形体およびそれらの異性体が含まれる。
【０１２７】
鎮静剤、睡眠薬および精神安定剤の例には、ブロマゼパム、ブスピロン、クラゾラム、クロバザム、クロラゼペート、ジアゼパム、デモキセパム、デクスメデトミジン、ジフェニヒドラミン、ドキシラミン、エンシプラジン、エストラゾラム、ヒドロキシジン、ケタゾラム、ロラザトン、ロラゼパム、ロキサピン、メダゼパム、メペリジン、メトバルビタール、ミダゾラム、ナビロン、ニソバマート、オキサゼパム、ペントバルビタール、プロメタジン、プロポフォール、トリアゾラム、ザレプロン、ゾルピデム、ならびに、それらの塩、それらのエステル、それらの水和物、それらの多形体およびそれらの異性体が含まれる。
【０１２８】
皮膚科治療薬の例には、アシトレチン、アルクロメタゾン、アリトレチノイン、ベタメタゾン、カルシプロトリン、クロルヘキシジン、クロベタゾール、クロコルトロン、クロトリアモゾール、コラゲナーゼ、シクロスポリン、デソニド、ジフルオロゾン、ドキセピン、エフロミチン、フィナステリド、フルオシノロン、フルランドレノリド、フルチカゾン、ハロベタソール、ヒドロクロロキン、ヒドロキノン、ヒドロキシジン、ケトコナゾール、マフェニド、マラチオン、メノベンゾン、ネオスチグミン、ナイスタチン、ポドフィロックス、ポビドン、タゾロテン、トレチノイン、ならびに、それらの塩、それらのエステル、それらの水和物、それらの多形体およびそれらの異性体が含まれる。
【０１２９】
ステロイドおよびホルモンの例には、アルクロメタゾン、ベタメタゾン、カルシトニン、シトロレリックス、クロベタゾール、クロコルトロン、コルチゾン、ダナゾール、デスモプレシン、デソニド、デソゲストレル、デソキシメタゾン、デキサメタゾン、ジフロラゾン、エストラジオール、エストロゲン、エストロピペート、エチニルエストラジオール、フルオシノロン、フルランドレノリド、フルチカゾン、グルカゴン、ゴナドトロピン、ゴセレリン、ハロベタソール、ヒドロコルチゾン、ロイプロリド、レボノルゲストレル、レボチロキシン、メドロキシプロゲステロン、メノトロピン、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、モメタゾン、ナフェレリン、ノルディトロピン、ノルエチンドロン、ノルゲストレル、オクトレオリド、オキサンドロロン、オキシメトロン、ポリトロピン、プレドニカルベート、プレドニゾロン、プロゲステロン、セルモレリン、ソマトロピン、スタノゾロール、テストステロン、ウロフォリトロピン、ならびに、それらの塩、それらのエステル、それらの水和物、それらの多形体およびそれらの異性体が含まれる。
【０１３０】
特許出願ＥＰ−Ａ−０６０９９６１の４から８頁に示された活性成分のリストを参照することもできる。
【０１３１】
別のその態様によれば、本発明は、上記に定義された多量の被覆微粒子、例えば少なくとも５００個、好ましくは１０００個から１００００００個およびさらにより好ましくは５０００個から５０００００個の微粒子を含むことを特徴とする医薬製剤、動物用製剤またはダイエット製剤に関する。
【０１３２】
本発明による薬剤は、したがって、マルチ微粒子であり、すなわち、少なくとも被覆活性成分の微粒子からなる微粒子を含む。活性成分のこれらの微粒子は、上記に説明されたように、例えば、粉末状の粗製の（純粋な）活性成分、種々の他の成分と活性成分のマトリックス顆粒（ｍａｔｒｉｘ  ｇｒａｎｕｌｅ）または活性成分を含む少なくとも１層で覆われた中性ミクロスフェアである。
【０１３３】
改変放出被覆ＡＰ微粒子は、少なくとも１つの活性成分を含み本発明による薬剤の構成要素の少なくとも一部を形成するマイクロ単位にたとえることができる。
【０１３４】
これらの微粒子は、それらが、身体、特に胃のレベルによっても完全に許容され、さらに容易かつ経済的に入手できるからこそ有利である。
【０１３５】
それぞれの被覆微粒子は、１種または複数の活性成分を含むことができる。
【０１３６】
本発明による薬剤または製剤は、即時放出形態、例えば被覆微粒子以外の活性成分のマイクロ単位での少なくとも１つの活性成分を含むことができる。それらは、例えば、活性成分の即時放出の微粒子であってよい。これらの微粒子は、例えば、本発明による被覆微粒子の調製において有用な微粒子と同じタイプの活性成分の非被覆微粒子であってよい。
【０１３７】
即時放出形態の活性成分は、被覆微粒子に含まれる活性成分と同じまたは異なってよい。それぞれの即時放出微粒子は１種または複数の活性成分を含むことができる。
【０１３８】
したがって、本発明の一変形によれば、薬剤または製剤は、被覆微粒子の少なくとも一部に含まれる活性成分と同じ即時放出形態での少なくとも１つの活性成分を含む。
【０１３９】
さらに、本発明による薬剤を構成する全てのマイクロ単位（微粒子および／または被覆微粒子）は、様々な集団のマイクロ単位によって形成することができ、これらの集団は、少なくとも、これらのマイクロ単位に含まれる活性成分の性質および／またはそれらが含む任意選択の活性成分の量および／または被覆膜Ａおよび／またはＢの組成および／またはそれらが改変放出もしくは即時放出を示すという事実によって互いに異なる。
【０１４０】
本発明は、したがって、複数の集団の微粒子（被覆または非被覆）を含む薬剤または医薬製剤、動物用製剤またはダイエット製剤を対象とし、前記集団は、それらの遅延時間および／またはそれらのトリガーｐＨおよび／またはそれらの放出の速度および／またはそれらが含む活性成分によって互いに異なる。
【０１４１】
制限することを目的とせずに、本発明による薬剤は、
５００個から５０００００個のマイクロ単位を含む１日１回の経口投与の形態（このうちのいくらかが活性成分を含む）であって；
活性成分の改変放出を有する５００個から５０００００個の微粒子（被覆および／または非被覆）を含む１日１回の経口投与の形態
であってよいという点において特に有利であることはやはり指摘されるべきである。
【０１４２】
有利には、本発明による被覆微粒子を含む医薬製剤、動物用製剤またはダイエット製剤は、錠剤（有利には口分散性または胃内分散性（ｇａｓｔｒｏｄｉｓｐｅｒｓｉｂｌｅ）錠剤）、粉末、懸濁液、シロップ、再構成用の懸濁液用粉末、またはゲルカプセルを含む群から選択される薬剤形態である。
【０１４３】
その放出動態は異なるが本発明の特徴的な文脈に含まれる少なくとも２タイプの被覆微粒子を、同じゲルカプセル中、同じ錠剤中または同じ粉末中に一緒に混合することが有利である場合がある。
【０１４４】
本発明による被覆微粒子は、身体中ですぐに利用できる特定の量のＡＰと混合することもできる。異なるＡＰを含む被覆微粒子を混合することも想定することができる。
【０１４５】
本発明は、最適化された治療的または食事療法的性能品質を有し、好ましくは錠剤、有利には口分散性または胃内分散性錠剤、粉末またはゲルカプセルの形態である種々のＡＰの新規の薬剤または医薬製剤、動物用製剤またはダイエット製剤の製造のための上記に記載された被覆微粒子の使用にも関する。
【０１４６】
本発明は、それらの構造、それらのプレゼンテーション（ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ）およびそれらの組成が新規であるこれらの新規の医薬製剤、動物用製剤またはダイエット製剤それ自体にも関する。このような医薬製剤、動物用製剤またはダイエット製剤は経口で、好ましくは１日１回用量で投与される。
【０１４７】
最後に、本発明は、所定の用量で上記に定義された被覆微粒子を含む薬剤を摂取することにあることを特徴とする治療処置過程も対象としている。
【０１４８】
本発明は、下記の実施例によってより明確に説明され、これらの実施例は、本発明が明確に理解されることおよびその実施形態および／または実施変形、ならびに同様にその種々の利点を強調することを可能にするためにもっぱら例示目的で提示される。
【実施例】
【０１４９】
実施例１から５は、極めて水溶性のＡＰであるメトホルミンＨＣｌを使用する。実施例６は、難水溶性のＡＰであるアシクロビルを使用する。
【０１５０】
実施例２は、１つの被覆層Ｂのみを含む被覆微粒子の製剤の比較例である。実施例３、４および６においては、内部被覆層Ａおよび外部被覆層Ｂを含む被覆微粒子が調製された。実施例５においては、内部被覆層Ｂおよび外部被覆層Ａを含む被覆微粒子が調製された。
【０１５１】
以下の実施例においては、記載される賦形剤の商標はそれらの化学対応を次の表に見いだす。
【０１５２】
【表１】
0005495565.tif 000002
【０１５３】
実施例においては、３７℃に保たれ１００ｒｐｍで回転させる溶出試験をヨーロッパ薬局方５．２に従うパドル溶解試験または米国薬局方２８−ＮＦ２３において行う。
【０１５４】
＜実施例１＞
メトホルミン、ＨＣｌ顆粒の調製
１７９５．５ｇのメトホルミンＨＣｌ（Ｃｈｅｍｓｏｕｒｃｅ）および９４．５ｇのポビドンを２６１０ｇの水に溶解する。この溶液をＧｌａｔｔ（登録商標）ＧＰＣＧ３スプレーコーター中で２１０ｇの中性微粒子（ＮＰ  Ｐｈａｒｍ）上に噴霧する。
【０１５５】
＜実施例２＞
メトホルミンＨＣｌの遅延放出をもたらす被覆微粒子の先行技術による実施例（比較実施例）
７８．０ｇの水素化植物油タイプ１ＮＦ（ＪＲＳ  Ｐｈａｒｍａ）および１１７．０ｇのＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ１００−５５（Ｒｏｈｍ）を１７５６．０ｇのエタノール中に熱溶解する。この溶液の１１４０ｇをＧｌａｔｔ（登録商標）ＧＰＣＧ３スプレーコーター中で、実施例１で調製されたメトホルミンＨＣｌ微粒子の４５５．０ｇ上に噴霧する。被覆微粒子が得られる。
【０１５６】
溶出試験を被覆微粒子について次の媒質：ｉ）ｐＨ１．４におけるＨＣｌ溶液ｉｉ）ｐＨ７．１におけるＫＨ２ＰＯ４／ＮａＯＨ緩衝液、およびｉｉｉ）ｐＨ１．４におけるＨＣｌ溶液において２時間行い、次いでｐＨ７．１におけるＫＨ２ＰＯ４／ＮａＯＨ緩衝媒質で行った。溶出試験の結果を図１に示している。
【０１５７】
＜実施例３＞
メトホルミンＨＣｌの遅延および持続放出をもたらす被覆微粒子の本発明による調製
実施例１の微粒子の５１７ｇを６３２ｇの次の溶液：２４．４ｇのエチルセルロース、２．６ｇのポビドン、３．３ｇのステアリン酸マグネシウム、２．６ｇのヒマシ油、６２７ｇのエタノールで膜被覆する。
【０１５８】
４５．５ｇの水素化植物油タイプ１ＮＦ（ＪＲＳ  Ｐｈａｒｍａ）および６８．３ｇのＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ１００−５５（Ｒｏｈｍ）を１０２４ｇのエタノール中に熱溶解する。次いで、この溶液の６５０ｇを上記で得られた微粒子の４５５ｇ上に噴霧する。この膜被覆はＧｌａｔｔ（登録商標）スプレーコーター中で行う。被覆微粒子が得られる。
【０１５９】
溶出試験を被覆微粒子について次の媒質：ｉ）ｐＨ１．４におけるＨＣｌ溶液ｉｉ）ｐＨ７．１におけるＫＨ２ＰＯ４／ＮａＯＨ緩衝液、およびｉｉｉ）ｐＨ１．４におけるＨＣｌ溶液において２時間行い、次いでｐＨ７．１におけるＫＨ２ＰＯ４／ＮａＯＨ緩衝媒質で行った。溶出試験の結果を図２に示している。
【０１６０】
＜実施例４＞
メトホルミンＨＣｌの遅延および持続放出をもたらす被覆微粒子の本発明による調製
実施例１の微粒子の５００ｇを９９５ｇの次の溶液：６０．８ｇのエチルセルロース、３．２ｇのポビドン、８．０ｇのステアリン酸マグネシウム、８．０ｇのヒマシ油、９２５ｇのエタノールで膜被覆する。
【０１６１】
４５．５ｇの水素化植物油タイプ１ＮＦ（ＪＲＳ  Ｐｈａｒｍａ）、２２．８ｇのＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ１００−５５（Ｒｏｈｍ）および４５．５ｇのＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｓ１００（Ｒｏｈｍ）を１０２４ｇのエタノール中に熱溶解する。次いで、この溶液の６５０ｇを上記で得られた微粒子の４５５ｇ上に噴霧する。この膜被覆はＧｌａｔｔ（登録商標）スプレーコーター中で行う。被覆微粒子が得られる。
【０１６２】
溶出試験を被覆微粒子について次の媒質：ｉ）ｐＨ１．４におけるＨＣｌ溶液ｉｉ）ｐＨ７．１におけるＫＨ２ＰＯ４／ＮａＯＨ緩衝液、およびｉｉｉ）ｐＨ１．４におけるＨＣｌ溶液において２時間行い、次いでｐＨ７．１におけるＫＨ２ＰＯ４／ＮａＯＨ緩衝媒質で行った。溶出試験の結果を図３に示している。
【０１６３】
＜実施例５＞
メトホルミンＨＣｌの遅延および持続放出をもたらす被覆微粒子の本発明による調製
６０．０ｇの水素化植物油タイプ１ＮＦ（Ａｂｉｔｅｃ）および９０．０ｇのＡｃｒｙｃｏａｔ  Ｌ１００Ｄ（ＮＰ  Ｐｈａｒｍ）を１３５０ｇのイソプロパノール中に熱溶解する。この溶液を、Ｇｌａｔｔ（登録商標）ＧＰＣＧ１スプレーコーター中で、実施例１で調製されたメトホルミン微粒子の８５０ｇ上に噴霧する。次いで、得られた微粒子の４５５ｇを、６３２ｇの次の溶液：１１７ｇのエチルセルロース、６６．３ｇのポビドン、１１．７ｇのヒマシ油、２２４２．５ｇのイソプロパノールで膜被覆する。被覆微粒子が得られる。
【０１６４】
溶出試験を被覆微粒子について次の媒質：ｉ）ｐＨ１．４におけるＨＣｌ溶液ｉｉ）ｐＨ７．１におけるＫＨ２ＰＯ４／ＮａＯＨ緩衝液において行った。溶出試験の結果を図５に示している。
【０１６５】
＜実施例６＞
アシクロビルの遅延および持続放出をもたらす被覆微粒子の本発明による調製
３２０．０ｇのアシクロビルおよび８０．０ｇのＰＶＰを、６６８．６ｇのエタノールおよび７４．３ｇの水を含む混合物中に溶解する。この溶液を、Ｇｌａｔｔ（登録商標）ＧＰＣＧ１．１スプレーコーター中で１６００ｇの中性微粒子（ＮＰ  Ｐｈａｒｍ）上に噴霧する。
【０１６６】
５００ｇのこれらの微粒子を、次の溶液：２１．１ｇのエチルセルロース、８．３ｇのＰＶＰ、２．５ｇのヒマシ油、６０６．４ｇのエタノールで膜被覆する。
【０１６７】
４５．５ｇの水素化植物油タイプ１ＮＦ（Ｃｏｎｄｅａ）および６８．３ｇのＫｏｌｌｉｃｏａｔ  ＭＡＥ  １００Ｐ（ＢＡＳＦ）を、１０２３ｇのエタノール中に熱溶解する。次いで、８６７ｇのこの溶液を、Ｇｌａｔｔ（登録商標）ＧＰＣＧ１．１中で、上記で得られた微粒子の４５５ｇ上に噴霧する。被覆微粒子が得られる。
【０１６８】
溶出試験を被覆微粒子について次の媒質：ｉ）ｐＨ１．４におけるＨＣｌ溶液ｉｉ）ｐＨ７．１におけるＫＨ２ＰＯ４／ＮａＯＨ緩衝液において行った。溶出試験の結果を図６に示している。
【０１６９】
図４に示されるように、先行技術による微粒子においては、ＡＰの放出は、放出を引き起こすｐＨが達成されるや否や迅速である。他方、本発明による被覆微粒子を用いると、放出を引き起こすｐＨが達成されると、ＡＰの放出は持続され制御される。
【０１７０】
図２から５および６に示されるように、本発明による被覆微粒子は、極めて溶解性のＡＰ（メトホルミン、ＨＣｌ、図２から５）および難溶性のＡＰ（アシクロビル、図６）の放出を持続および制御することを有効に可能にする。
【図面の簡単な説明】
【０１７１】
【図１】実施例２の被覆微粒子のインビトロ放出プロフィールを示す図である。該プロフィールは、時間で表した時間Ｔの関数としての溶解されたメトホルミンＨＣｌの重量百分率（溶解％）の曲線である。  ｐＨ＝７．１において：−■−、  ｐＨ＝１．４において：−□−、  可変のｐＨにおいて：−○−
【図２】実施例３の被覆微粒子のインビトロ放出プロフィールを示す図である。該プロフィールは、時間で表した時間Ｔの関数としての溶解されたメトホルミンＨＣｌの重量百分率（溶解％）の曲線である。  ｐＨ＝７．１において：−■−、  ｐＨ＝１．４において：−□−、  可変のｐＨにおいて：−○−
【図３】実施例４の被覆微粒子のインビトロ放出プロフィールを示す図である。該プロフィールは、時間で表した時間Ｔの関数としての溶解されたメトホルミンＨＣｌの重量百分率（溶解％）の曲線である。  ｐＨ＝７．１において：−■−、  ｐＨ＝１．４において：−□−、  可変のｐＨにおいて：−○−
【図４】実施例２、３および４の可変のｐＨにおけるインビトロ放出プロフィールを示す図である。該プロフィールは、時間で表した時間Ｔの関数としての溶解されたメトホルミンＨＣｌの重量百分率（溶解％）の曲線である。可変のｐＨにおいて：  実施例２：−□−、  実施例３：−■−、  実施例４：−○−
【図５】実施例５の被覆微粒子のインビトロ放出プロフィールを示す図である。該プロフィールは、時間で表した時間Ｔの関数としての溶解されたメトホルミンＨＣｌの重量百分率（溶解％）の曲線である。  ｐＨ＝７．１において：−■−、  ｐＨ＝１．４において：−□−
【図６】実施例６の被覆微粒子のインビトロ放出プロフィールを示す図である。該プロフィールは、時間で表した時間Ｔの関数としての溶解されたアシクロビルの重量百分率（溶解％）の曲線である。  ｐＨ＝７．１において：−■−、  ｐＨ＝１．４において：−□−
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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