(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
0005540100.tif 000040
［式中、
Ｑは、ピリジンであり；
Ｑ１は、ＯまたはＣ（Ｑ１’）２であり；
Ｑ１’は、各々独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｑ２は、（Ｃ（Ｑ２’）２）ｎであり；
Ｑ２’は、各々独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
ｎは、２、３、４または５であり；
Ｑ３は、Ｃ（Ｑ３’）２、Ｃ３−７シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり；
Ｑ３’は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、フェニルまたはベンジルであり；
Ｑ４は、Ｃ（＝Ｏ）であり；
ヘテロシクリルが、一つまたはそれを超える環炭素原子、及び、Ｎ及びＯから選択されるヘテロ原子を含む３〜８個の環原子を有する環である］
を有する化合物、またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
式Ｉ’：
【化２】
0005540100.tif 000041
［式中、
Ｑは、ピリジンであり；
Ｑ１は、ＯまたはＣ（Ｑ１’）２であり；
Ｑ１’は、各々独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｑ２は、（Ｃ（Ｑ２’）２）ｎであり；
Ｑ２’は、各々独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
ｎは、２、３、４または５であり；
Ｑ３は、Ｃ（Ｑ３’）２であり；
Ｑ３’は、各々独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｑ４は、Ｃ（＝Ｏ）である］
を有する請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項３】
式ＩＩ：
【化３】
0005540100.tif 000042
［式中、
Ｚ１はＮであり；
Ｚ２、Ｚ３およびＺ４は、各々独立して、Ｃ（Ｈ）であり；
Ｑ１は、ＯまたはＣ（Ｑ１’）２であり；
Ｑ１’は、各々独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｑ２は、（Ｃ（Ｑ２’）２）ｎであり；
Ｑ２’は、各々独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
ｎは、２、３または４であり；
Ｑ３は、Ｃ（Ｑ３’）２、Ｃ３−７シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり；
Ｑ３’は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、フェニルまたはベンジルであり；
ヘテロシクリルが、一つまたはそれを超える環炭素原子、及び、Ｎ及びＯから選択されるヘテロ原子を含む３〜８個の原子を有する環である］
を有する請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項４】
Ｑ３が、Ｃ（ＣＨ３）２またはＣ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）である、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｑ１が、ＣＨ２である、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｑ１が、Ｏである、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｑ２が、（ＣＨ２）ｎである、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
ｎが、２である、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
ｎが、３である、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
ｎが、４である、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
以下：
【化４】
0005540100.tif 000043
【化５】
0005540100.tif 000044
から成る群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
炎症性障害の処置用の薬剤の製造における、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１３】
炎症性障害の処置に用いるための、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、新規な大環状ＪＡＫ阻害剤の使用に関し、広範囲の患者に選択的に利益を与える。本明細書中では、ＪＡＫ３阻害を標的にする状態の処置に用いられ、自己免疫疾患および炎症性疾患の処置に有用である、新規な大環状化合物が提供される。
【０００２】
プロテインキナーゼは、ヒト酵素の最大ファミリーの一つを構成していて、タンパク質にリン酸基を加えることによって多数の異なったシグナリング過程を調節している；具体的には、チロシンキナーゼは、チロシン残基のアルコール部分上でタンパク質をリン酸化する。チロシンキナーゼファミリーには、細胞の成長、移動および分化を調節するメンバーが含まれる。異常なキナーゼ活性は、癌、自己免疫疾患および炎症性疾患を含めたいろいろなヒト疾患に関係している。プロテインキナーゼは、細胞シグナリングの不可欠な調節因子の中にあるので、それらは、キナーゼ活性の低分子阻害剤で細胞機能をモジュレーションする手段を与え、したがって、十分な薬物設計標的を生じる。キナーゼで媒介される疾患過程の処置に加えて、キナーゼ活性の選択的且つ効果的な阻害剤は、細胞シグナリング過程の研究および治療目的の他の細胞性標的の識別にも有用である。
【０００３】
ＪＡＫ（JAnus Kinases）は、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３およびＴＹＫ２を含めた細胞質プロテインチロシンキナーゼのファミリーである。ＪＡＫは各々、別々のサイトカイン受容体の細胞質内部分と選択的に会合している（Annu. Rev. Immunol. 16 (1998), pp. 293-322）。ＪＡＫは、リガンド結合後に活性化し、そしてそれ自体は固有キナーゼ活性を欠いているサイトカイン受容体をリン酸化することによってシグナリングを開始する。このリン酸化は、ＳＴＡＴタンパク質（シグナルトランスデューサー・転写活性化因子（signal transducers and activators of transcription））として知られる他の分子の受容体上にドッキング部位を生じ、そしてリン酸化したＪＡＫは、いろいろなＳＴＡＴタンパク質を結合する。ＳＴＡＴタンパク質、すなわち、ＳＴＡＴは、チロシン残基のリン酸化によって活性化するＤＮＡ結合タンパク質であり、シグナリング分子としても転写因子としても機能し、そして最終的には、サイトカイン応答性遺伝子のプロモーター中に存在する特異的ＤＮＡ配列に結合する（Leonard et al., (2000), J. Allergy Clin. Immunol. 105:877-888）。
【０００４】
ＪＡＫ／ＳＴＡＴシグナリングは、アレルギー、喘息、移植片（同種移植片）拒絶などの自己免疫疾患、関節リウマチ、筋萎縮性側索硬化症および多発性硬化症などの多くの異常な免疫応答の媒介に、更には、白血病およびリンパ腫などの充実性および血液学的悪性疾患に関係している。
【０００５】
したがって、ＪＡＫおよびＳＴＡＴは、多様な潜在的に絡み合ったシグナル伝達経路の成分であり（Oncogene 19 (2000), pp. 5662-5679）、それが、他のシグナル伝達経路を妨害することなくＪＡＫ−ＳＴＡＴ経路の一つの要素に特異的に標的指向する難しさを示している。
【０００６】
ＪＡＫ３を含めたＪＡＫキナーゼは、小児癌の最も一般的な形である急性リンパ芽球性白血病の小児からの一次白血病細胞において豊富に発現されるので、研究は、特定の細胞におけるＳＴＡＴ活性化を、アポトーシスを調節するシグナルと相関させた（Demoulin et al., (1996), Mol. Cell. Biol. 16:4710-6; Jurlander et al., (1997), Blood. 89:4146-52; Kaneko et al., (1997), Clin. Exp. Immun. 109:185-193; および Nakamura et al.,(1996), J. Biol. Chem. 271: 19483-8）。それらは、リンパ球の分化、機能および生存に重要であることも知られている。具体的には、ＪＡＫ３は、リンパ球、マクロファージおよびマスト細胞の機能に本質的な役割を果たしている。このＪＡＫキナーゼの重要性を仮定すると、ＪＡＫ３に選択的なものを含めた、ＪＡＫ経路をモジュレーションする化合物は、リンパ球、マクロファージまたはマスト細胞の機能が関与している場合の疾患または状態を処置するのに有用でありうる（Kudlacz et al., (2004) Am. J. Transplant 4:51-57; Changelian (2003) Science 302:875-878）。ＪＡＫ経路への標的指向およびＪＡＫキナーゼ、特に、ＪＡＫ３のモジュレーションが、治療的に有用であると考えられる状態には、白血病、リンパ腫、移植片拒絶（例えば、膵島移植片拒絶、骨髄移植片適用（例えば、移植片対宿主病）、自己免疫疾患（例えば、糖尿病）および炎症（例えば、喘息、アレルギー性反応）が含まれる。ＪＡＫ３の阻害について有益でありうる状態は、下に一層詳細に論及される。
【０００７】
しかしながら、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２およびＴｙｋ２の比較的偏在性の発現とは対照的に、ＪＡＫ３は、より限定され且つ調節された発現を有する。いくつかのＪＡＫ（ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、Ｔｙｋ２）は、いろいろなサイトカイン受容体によって用いられるが、ＪＡＫ３は、γｃを受容体中に含有するサイトカインによってのみ用いられる。したがって、ＪＡＫ３は、受容体が共通のγ鎖を用いることがこれまでに分かったサイトカイン；ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−７、ＩＬ−９、ＩＬ−１５およびＩＬ−２１のサイトカインシグナリングにおいて役割を果たしている。ＪＡＫ１は、特に、サイトカインＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−７、ＩＬ−９およびＩＬ−２１の受容体と相互作用するが、ＪＡＫ２は、特に、ＩＬ−９およびＴＮＦ−αの受容体と相互作用する。特定のサイトカインがそれらの受容体に結合することで（例えば、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−７、ＩＬ−９、ＩＬ−１５およびＩＬ−２１）、受容体オリゴマー化が起こり、会合したＪＡＫキナーゼの細胞質尾部を生じて、接近するし、そしてＪＡＫキナーゼ上のチロシン残基のリン酸基転移反応を容易にする。このリン酸基転移反応は、ＪＡＫキナーゼの活性化を引き起こす。
【０００８】
動物研究は、ＪＡＫ３が、ＢおよびＴリンパ球成熟において決定的な役割を果たすのみならず、ＪＡＫ３が、Ｔ細胞機能を維持するのに構成的に必要であるということを示唆した。この新規な機構による免疫活性のモジュレーションは、移植片拒絶および自己免疫疾患などのＴ細胞増殖性障害の処置に有用であると証明されうる。
【０００９】
具体的には、ＪＡＫ３は、いろいろな生物学的過程に関係している。例えば、ＩＬ−４およびＩＬ−９によって誘発されるネズミマスト細胞の増殖および生存は、ＪＡＫ３シグナリングおよびγ鎖シグナリングに依存していることが分かった（Suzuki et al., (2000), Blood 96:2172-2180）。ＪＡＫ３は、更に、ＩｇＥ受容体で媒介されるマスト細胞脱顆粒応答において極めて重要な役割を果たしているし（Malaviya et al., (1999), Biochem. Biophys. Res. Commun. 257:807-813）、しかもＪＡＫ３キナーゼの阻害は、アナフィラキシーを含めたＩ型過敏反応を予防することが分かった（Malaviya et al., (1999), J. Biol. Chem. 274:27028-27038）。ＪＡＫ３阻害は、更に、同種移植片拒絶について免疫抑制を引き起こすことが分かった（Kirken, (2001), Transpl. Proc. 33:3268-3270）。ＪＡＫ３キナーゼは、更に、早期および後期の関節リウマチ（Muller-Ladner et al., (2000), J. Immunal. 164:3894-3901）；家族性筋萎縮性側索硬化症（Trieu et al., (2000), Biochem Biophys. Res. Commun. 267:22-25）；白血病（Sudbeck et al., (1999), Clin. Cancer Res. 5:1569-1582）；Ｔ細胞リンパ腫の一つの形である菌状息肉腫（Nielsen et al., (1997), Prac. Natl. Acad. Sci. USA 94:6764-6769）；及び、異常な細胞成長（Yu et al., (1997), J. Immunol. 159:5206-5210; Catlett-Falcone et al., (1999), Immunity 10:105-115）に関与する機構に関係している。
【００１０】
ＪＡＫ３阻害剤は、臓器移植片、異種移植、狼瘡、多発性硬化症、関節リウマチ、乾癬、Ｉ型糖尿病および糖尿病による合併症、癌、喘息、アトピー性皮膚炎、自己免疫性甲状腺障害、潰瘍性大腸炎、クローン病、アルツハイマー病、白血病、および免疫抑制が望まれると考えられる場合の他の適応症のための免疫抑制剤として有用な療法である。
【００１１】
ＪＡＫ３の非造血性発現も報告されたが、これの機能的有意性は、未だ明らかではない（J. Immunol. 168 (2002), pp. 2475-2482）。ＳＣＩＤのための骨髄移植片は、治癒的であるので（Blood 103 (2004), pp. 2009-2018）、ＪＡＫ３が、他の組織または臓器に本質的な非代理機能を有するということは考えられない。したがって、免疫抑制薬の他の標的とは対照的に、ＪＡＫ３の限定された分布は、興味をそそる。免疫系に限られた発現を有する分子標的に作用する物質は、最適有効性：毒性比をもたらすと考えられる。したがって、ＪＡＫ３に標的指向することは、理論上は、必要とされるところに（すなわち、免疫応答に活発に関与している細胞に）、これら細胞集団以外にいずれの作用も引き起こすことなく、免疫抑制を与えると考えられる。欠陥のある免疫応答は、いろいろなＳＴＡＴ−／−系統において記載されたが（J. Investig. Med. 44 (1996), pp. 304-311; Curr. Opin. Cell Biol. 9 (1997), pp. 233-239）、ＳＴＡＴの偏在性分布、およびそれら分子が、低分子阻害剤で標的とされうる酵素活性を欠いているという事実は、免疫抑制に不可欠な標的としてそれらを選択しないことの原因となった。
【００１２】
ＪＡＫ経路のモジュレーションを伴う処置によって有益であると考えられる極めて多数の状態を考えると、ＪＡＫ経路をモジュレーションする新しい化合物およびこれら化合物を用いる方法は、ＪＡＫ経路の実質的な療法およびＪＡＫキナーゼ、特に、ＪＡＫ３の阻害を与えるはずであり、そして自己免疫疾患および炎症性疾患の処置に治療的に有用であるということは直ちに明らかである。
【００１３】
本明細書中で提供する新規な大環状化合物は、ＪＡＫ３を選択的に阻害し、自己免疫疾患および炎症性疾患の処置に有用である。本発明の化合物は、ＪＡＫ経路をモジュレーションし、自己免疫疾患および炎症性疾患の処置に有用な新規な大環状化合物であり、ここにおいて、好ましい化合物は、ＪＡＫ３を選択的に阻害する。例えば、本発明の化合物は、ＪＡＫ３を阻害することができ、ここにおいて、好ましい化合物は、ＪＡＫキナーゼのＪＡＫ３に選択的であり、自己免疫疾患および炎症性疾患の処置に有用な新規な大環状化合物である。更に、本発明の化合物は、ＪＡＫ３およびＪＡＫ２を阻害することができ、ここにおいて、好ましい化合物は、ＪＡＫキナーゼのＪＡＫ３に選択的であり、自己免疫疾患および炎症性疾患の処置に有用な新規な大環状化合物である。同様に、本発明の化合物は、ＪＡＫ３およびＪＡＫ１を阻害することができ、ここにおいて、好ましい化合物は、ＪＡＫキナーゼのＪＡＫ３に選択的であり、自己免疫疾患および炎症性疾患の処置に有用な新規な大環状化合物である。
【００１４】
本出願は、式Ｉ
【００１５】
【化１】
0005540100.tif 000002
【００１６】
［式中、Ｑは、フェニルまたはヘテロアリールであって、一つまたはそれを超えるＱ’で置換されていてよいものであり；
Ｑ’は、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級ヒドロキシアルキル、アミノ、低級アルコキシまたは低級ハロアルコキシであり；
Ｑ１は、ＯまたはＣ（Ｑ１’）２であり；
Ｑ１’は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級ヒドロキシアルキル、アミノ、低級アルコキシまたは低級ハロアルコキシであり；
Ｑ２は、（Ｃ（Ｑ２’）２）ｎ、Ｎ（Ｑ２”）またはＣ（Ｑ２’）２Ｃ（Ｑ２’）２であり；
Ｑ２’は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級ヒドロキシアルキル、アミノ、低級アルコキシまたは低級ハロアルコキシであり；または
Ｑ２”およびＱ３’は一緒に、複素環式環を形成し；
ｎは、２、３または４であり；
Ｑ３は、Ｏ、Ｎ（Ｑ３’）、Ｃ（Ｑ３’）２、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり；
Ｑ３’は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級ヒドロキシアルキル、アミノ、低級アルコキシ、フェニル、ベンジルまたは低級ハロアルコキシであり；または
双方のＱ３’は一緒に、スピロ環状炭素環式環またはスピロ環状複素環式環を形成し；そして
Ｑ４は、Ｃ（＝Ｏ）またはＳ（＝Ｏ）２であり；
但し、Ｑ２がＮ（Ｑ２”）である場合、Ｑ３は、Ｎ（Ｑ３’）ではないという条件付きである］
を有する化合物、またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００１７】
本出願は、炎症性状態または自己免疫性状態を処置する方法であって、それを必要としている患者に、治療的有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する。
本出願は、医薬組成物であって、式Ｉの化合物を、少なくとも一つの薬学的に許容しうる担体、賦形剤または希釈剤と混合した状態で含む医薬組成物を提供する。
【００１８】
本出願は、式Ｉ
【００１９】
【化２】
0005540100.tif 000003
【００２０】
［式中、Ｑは、フェニルまたはヘテロアリールであって、一つまたはそれを超えるＱ’で置換されていてよいものであり；
Ｑ’は、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級ヒドロキシアルキル、アミノ、低級アルコキシまたは低級ハロアルコキシであり；
Ｑ１は、ＯまたはＣ（Ｑ１’）２であり；
Ｑ１’は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級ヒドロキシアルキル、アミノ、低級アルコキシまたは低級ハロアルコキシであり；
Ｑ２は、（Ｃ（Ｑ２’）２）ｎ、Ｎ（Ｑ２”）またはＣ（Ｑ２’）２Ｃ（Ｑ２’）２であり；
Ｑ２’は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級ヒドロキシアルキル、アミノ、低級アルコキシまたは低級ハロアルコキシであり；または
Ｑ２”およびＱ３’は一緒に、複素環式環を形成し；
ｎは、２、３、４または５であり；
Ｑ３は、Ｏ、Ｎ（Ｑ３’）、Ｃ（Ｑ３’）２、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり；
Ｑ３’は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級ヒドロキシアルキル、アミノ、低級アルコキシ、フェニル、ベンジルまたは低級ハロアルコキシであり；または
双方のＱ３’は一緒に、スピロ環状炭素環式環またはスピロ環状複素環式環を形成し；そして
Ｑ４は、Ｃ（＝Ｏ）またはＳ（＝Ｏ）２であり；
但し、Ｑ２がＮ（Ｑ２”）である場合、Ｑ３は、Ｎ（Ｑ３’）ではないという条件付きである］
を有する化合物；またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００２１】
式Ｉの一つの変型において、Ｑは、ピリジンである。
式Ｉの一つの変型において、Ｑ４は、Ｃ（＝Ｏ）である。
式Ｉの一つの変型において、Ｑ４は、Ｃ（＝Ｏ）であり、そしてＱは、ピリジンである。
【００２２】
式Ｉの一つの変型において、Ｑ４は、Ｓ（＝Ｏ）２である。
式Ｉの一つの変型において、Ｑ４は、Ｓ（＝Ｏ）２であり、そしてＱは、ピリジンである。
【００２３】
式Ｉの一つの変型において、Ｑ３は、Ｃ（ＣＨ３）２またはＣ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）である。
式Ｉの一つの変型において、Ｑ３は、Ｃ（ＣＨ３）２またはＣ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）であり、そしてＱ４は、Ｃ（＝Ｏ）である。
【００２４】
式Ｉの一つの変型において、Ｑ３は、Ｃ（ＣＨ３）２またはＣ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）であり、そしてＱは、ピリジンである。
式Ｉの一つの変型において、Ｑ３は、Ｃ（ＣＨ３）２またはＣ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）であり、Ｑは、ピリジンであり、そしてＱ４は、Ｃ（＝Ｏ）である。
【００２５】
式Ｉの一つの変型において、Ｑ１は、ＣＨ２である。
式Ｉの一つの変型において、Ｑ１は、ＣＨ２であり、そしてＱ４は、Ｃ（＝Ｏ）である。
【００２６】
式Ｉの一つの変型において、Ｑ１は、ＣＨ２であり、そしてＱは、ピリジンである。
式Ｉの一つの変型において、Ｑ１は、ＣＨ２であり、Ｑ４は、Ｃ（＝Ｏ）であり、そしてＱは、ピリジンである。
【００２７】
式Ｉの一つの変型において、Ｑ１は、ＣＨ２であり、Ｑ３は、Ｃ（ＣＨ３）２またはＣ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）であり、Ｑは、ピリジンであり、そしてＱ４は、Ｃ（＝Ｏ）である。
【００２８】
式Ｉの一つの変型において、Ｑ２は、Ｃ（ＣＨ２）ｎである。
式Ｉの一つの変型において、Ｑ２は、Ｃ（Ｑ２’）２Ｃ（Ｑ２’）２である。
式Ｉの一つの変型において、Ｑ２は、Ｃ（ＣＨ２）ｎであり、そしてＱ１は、ＣＨ２である。
【００２９】
式Ｉの一つの変型において、Ｑ２は、Ｃ（ＣＨ２）ｎであり、そしてＱは、ピリジンである。
式Ｉの一つの変型において、Ｑ２は、Ｃ（ＣＨ２）ｎであり、Ｑ１は、ＣＨ２であり、そしてＱは、ピリジンである。
【００３０】
式Ｉの一つの変型において、Ｑ２は、Ｃ（ＣＨ２）ｎであり、Ｑ４は、Ｃ（＝Ｏ）であり、Ｑ１は、ＣＨ２であり、そしてＱは、ピリジンである。
式Ｉの一つの変型において、Ｑ２は、Ｃ（ＣＨ２）ｎであり、Ｑ３は、Ｃ（ＣＨ３）２またはＣ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）であり、Ｑ４は、Ｃ（＝Ｏ）であり、Ｑ１は、ＣＨ２であり、そしてＱは、ピリジンである。
【００３１】
式Ｉの一つの変型において、ｎは、２である。
式Ｉの一つの変型において、ｎは、３である。
式Ｉの一つの変型において、ｎは、４である。
【００３２】
式Ｉの一つの変型において、ｎは、２であり、Ｑ２は、Ｃ（ＣＨ２）ｎであり、Ｑ３は、Ｃ（ＣＨ３）２またはＣ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）であり、Ｑ４は、Ｃ（＝Ｏ）であり、Ｑ１は、ＣＨ２であり、そしてＱは、ピリジンである。
【００３３】
式Ｉの一つの変型において、ｎは、３であり、Ｑ２は、Ｃ（ＣＨ２）ｎであり、Ｑ３は、Ｃ（ＣＨ３）２またはＣ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）であり、Ｑ４は、Ｃ（＝Ｏ）であり、Ｑ１は、ＣＨ２であり、そしてＱは、ピリジンである。
【００３４】
式Ｉの一つの変型において、ｎは、４であり、Ｑ２は、Ｃ（ＣＨ２）ｎであり、Ｑ３は、Ｃ（ＣＨ３）２またはＣ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）であり、Ｑ４は、Ｃ（＝Ｏ）であり、Ｑ１は、ＣＨ２であり、そしてＱは、ピリジンである。
【００３５】
式Ｉの一つの変型において、Ｑ１は、Ｏである。
式Ｉの一つの変型において、Ｑ１は、Ｏであり、そしてＱは、ピリジンである。
式Ｉの一つの変型において、Ｑ１は、Ｏであり、Ｑは、ピリジンであり、そしてＱ４は、Ｃ（＝Ｏ）である。
【００３６】
式Ｉの一つの変型において、Ｑ１は、Ｏであり、Ｑ３は、Ｃ（ＣＨ３）２またはＣ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）であり、Ｑは、ピリジンであり、そしてＱ４は、Ｃ（＝Ｏ）である。
【００３７】
式Ｉの一つの変型において、Ｑ１は、Ｏであり、Ｑ２は、Ｃ（ＣＨ２）ｎであり、Ｑ３は、Ｃ（ＣＨ３）２またはＣ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）であり、Ｑは、ピリジンであり、そしてＱ４は、Ｃ（＝Ｏ）である。
【００３８】
式Ｉの一つの変型において、Ｑ１は、Ｏであり、ｎは、２であり、Ｑ２は、Ｃ（ＣＨ２）ｎであり、Ｑ３は、Ｃ（ＣＨ３）２またはＣ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）であり、Ｑは、ピリジンであり、そしてＱ４は、Ｃ（＝Ｏ）である。
【００３９】
式Ｉの一つの変型において、Ｑ１は、Ｏであり、ｎは、３であり、Ｑ２は、Ｃ（ＣＨ２）ｎであり、Ｑ３は、Ｃ（ＣＨ３）２またはＣ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）であり、Ｑは、ピリジンであり、そしてＱ４は、Ｃ（＝Ｏ）である。
【００４０】
式Ｉの一つの変型において、Ｑ１は、Ｏであり、ｎは、４であり、Ｑ２は、Ｃ（ＣＨ２）ｎであり、Ｑ３は、Ｃ（ＣＨ３）２またはＣ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）であり、Ｑは、ピリジンであり、そしてＱ４は、Ｃ（＝Ｏ）である。
【００４１】
本出願は、式II
【００４２】
【化３】
0005540100.tif 000004
【００４３】
［式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４は、各々独立して、Ｃ（Ｚ’）またはＮであり；
Ｚ’は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級ヒドロキシアルキル、アミノ、低級アルコキシまたは低級ハロアルコキシであり；
Ｑ１は、ＯまたはＣ（Ｑ１’）２であり；
Ｑ１’は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級ヒドロキシアルキル、アミノ、低級アルコキシまたは低級ハロアルコキシであり；
Ｑ２は、（Ｃ（Ｑ２’）２）ｎ、Ｎ（Ｑ２”）またはＣ（Ｑ２’）２Ｃ（Ｑ２’）２であり；
Ｑ２’は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級ヒドロキシアルキル、アミノ、低級アルコキシまたは低級ハロアルコキシであり；または
Ｑ２”およびＱ３’は一緒に、複素環式環を形成し；
ｎは、２、３、４または５であり；
Ｑ３は、Ｏ、Ｎ（Ｑ３’）、Ｃ（Ｑ３’）２、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり；
Ｑ３’は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級ヒドロキシアルキル、アミノ、低級アルコキシ、フェニル、ベンジルまたは低級ハロアルコキシであり；または
双方のＱ３’は一緒に、スピロ環状炭素環式環またはスピロ環状複素環式環を形成し；そして、
但し、Ｑ２がＮ（Ｑ２”）である場合、Ｑ３は、Ｎ（Ｑ３’）ではないという条件付きである］
を有する化合物、またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００４４】
式IIの一つの変型において、Ｚ１は、Ｎであり、Ｚ２は、ＣＨであり、Ｚ３は、ＣＨであり、そしてＺ４は、ＣＨである。
式IIの一つの変型において、Ｑ３は、Ｃ（ＣＨ３）２またはＣ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）である。
【００４５】
式IIの一つの変型において、Ｑ３は、Ｃ（ＣＨ３）２またはＣ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）であり、Ｚ１は、Ｎであり、Ｚ２は、ＣＨであり、Ｚ３は、ＣＨであり、そしてＺ４は、ＣＨである。
【００４６】
式Ｉまたは式IIの一つの変型において、Ｑ１’は、独立して、Ｈまたは低級アルキルである。
式IIの一つの変型において、Ｑ１は、ＣＨ２である。
【００４７】
式IIの一つの変型において、Ｑ１は、ＣＨ２であり、Ｚ１は、Ｎであり、Ｚ２は、ＣＨであり、Ｚ３は、ＣＨであり、そしてＺ４は、ＣＨである。
式IIの一つの変型において、Ｑ３は、Ｃ（ＣＨ３）２またはＣ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）であり、Ｑ１は、ＣＨ２であり、Ｚ１は、Ｎであり、Ｚ２は、ＣＨであり、Ｚ３は、ＣＨであり、そしてＺ４は、ＣＨである。
【００４８】
式Ｉまたは式IIの一つの変型において、Ｑ２’は、独立して、Ｈまたは低級アルキルである。
式IIの一つの変型において、Ｑ２は、Ｃ（ＣＨ２）ｎである。
【００４９】
式IIの一つの変型において、Ｑ２は、Ｃ（Ｑ２’）２Ｃ（Ｑ２’）２である；
式IIの一つの変型において、Ｑ２は、Ｃ（ＣＨ２）ｎであり、そしてＱ１は、ＣＨ２である。
【００５０】
式IIの一つの変型において、Ｑ２は、Ｃ（ＣＨ２）ｎであり、Ｑ３は、Ｃ（ＣＨ３）２またはＣ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）であり、そしてＱ１は、ＣＨ２である。
式IIの一つの変型において、Ｑ２は、Ｃ（ＣＨ２）ｎであり、Ｑ３は、Ｃ（ＣＨ３）２またはＣ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）であり、Ｑ１は、ＣＨ２であり、Ｚ１は、Ｎであり、Ｚ２は、ＣＨであり、Ｚ３は、ＣＨであり、そしてＺ４は、ＣＨである。
【００５１】
式IIの一つの変型において、ｎは、２である。
式IIの一つの変型において、ｎは、３である。
式IIの一つの変型において、ｎは、４である。
【００５２】
式IIの一つの変型において、ｎは、２であり、Ｑ２は、Ｃ（ＣＨ２）ｎであり、Ｑ３は、Ｃ（ＣＨ３）２またはＣ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）であり、Ｑ１は、ＣＨ２であり、Ｚ１は、Ｎであり、Ｚ２は、ＣＨであり、Ｚ３は、ＣＨであり、そしてＺ４は、ＣＨである。
【００５３】
式IIの一つの変型において、ｎは、３であり、Ｑ２は、Ｃ（ＣＨ２）ｎであり、Ｑ３は、Ｃ（ＣＨ３）２またはＣ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）であり、Ｑ１は、ＣＨ２であり、Ｚ１は、Ｎであり、Ｚ２は、ＣＨであり、Ｚ３は、ＣＨであり、そしてＺ４は、ＣＨである。
【００５４】
式IIの一つの変型において、ｎは、４であり、Ｑ２は、Ｃ（ＣＨ２）ｎであり、Ｑ３は、Ｃ（ＣＨ３）２またはＣ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）であり、Ｑ１は、ＣＨ２であり、Ｚ１は、Ｎであり、Ｚ２は、ＣＨであり、Ｚ３は、ＣＨであり、そしてＺ４は、ＣＨである。
【００５５】
式IIの一つの変型において、Ｑ１は、Ｏである。
式IIの一つの変型において、Ｑ１は、Ｏであり、そしてＱ２は、Ｃ（ＣＨ２）ｎである。
【００５６】
式IIの一つの変型において、Ｑ１は、Ｏであり、Ｑ３は、Ｃ（ＣＨ３）２またはＣ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）であり、そしてＱ２は、Ｃ（ＣＨ２）ｎである。
式IIの一つの変型において、Ｑ１は、Ｏであり、そしてＺ１は、Ｎであり、Ｚ２は、ＣＨであり、Ｚ３は、ＣＨであり、そしてＺ４は、ＣＨである。
【００５７】
式IIの一つの変型において、Ｑ１は、Ｏであり、Ｑ３は、Ｃ（ＣＨ３）２またはＣ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）であり、Ｑ２は、Ｃ（ＣＨ２）ｎであり、そしてＺ１は、Ｎであり、Ｚ２は、ＣＨであり、Ｚ３は、ＣＨであり、そしてＺ４は、ＣＨである。
【００５８】
式IIの一つの変型において、Ｑ２は、Ｃ（ＣＨ２）ｎである。
式IIの一つの変型において、Ｑ２は、Ｃ（ＣＨ２）ｎであり、そしてＱ１は、Ｏである。
【００５９】
式IIの一つの変型において、Ｑ３は、Ｃ（ＣＨ３）２またはＣ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）であり、Ｑ２は、Ｃ（ＣＨ２）ｎであり、そしてＱ１は、Ｏである。
式IIの一つの変型において、Ｚ１は、Ｎであり、Ｚ２は、ＣＨであり、Ｚ３は、ＣＨであり、そしてＺ４は、ＣＨであり、Ｑ３は、Ｃ（ＣＨ３）２またはＣ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）であり、Ｑ２は、Ｃ（ＣＨ２）ｎであり、そしてＱ１は、Ｏである。
【００６０】
式Ｉまたは式IIの一つの変型において、ｎは、１、２、３または４である。
式IIの一つの変型において、ｎは、３である。
式IIの一つの変型において、ｎは、４である。
【００６１】
式IIの一つの変型において、ｎは、３であり、Ｚ１は、Ｎであり、Ｚ２は、ＣＨであり、Ｚ３は、ＣＨであり、そしてＺ４は、ＣＨであり、Ｑ３は、Ｃ（ＣＨ３）２またはＣ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）であり、Ｑ２は、Ｃ（ＣＨ２）ｎであり、そしてＱ１は、Ｏである。
【００６２】
式IIの一つの変型において、ｎは、４であり、Ｚ１は、Ｎであり、Ｚ２は、ＣＨであり、Ｚ３は、ＣＨであり、そしてＺ４は、ＣＨであり、Ｑ３は、Ｃ（ＣＨ３）２またはＣ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）であり、Ｑ２は、Ｃ（ＣＨ２）ｎであり、そしてＱ１は、Ｏである。
【００６３】
式Ｉまたは式IIの一つの変型において、Ｑ３は、Ｃ（Ｑ３’）２、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニルまたはピロジリジニル（pyrrodilidinyl）であり；
Ｑ３’は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、フェニル、ベンジルである。
【００６４】
本出願は、
【００６５】
【化４】
0005540100.tif 000005
【００６６】
【化５】
0005540100.tif 000006
【００６７】
から成る群より選択される化合物を提供する。
本出願は、炎症性状態または自己免疫性状態を処置する方法であって、それを必要としている患者に、治療的有効量の式Ｉまたは式IIの化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００６８】
本出願は、上の炎症性状態または自己免疫性状態を処置する方法であって、化学療法薬または抗増殖薬、抗炎症薬、免疫調節薬または免疫抑制薬、神経栄養因子、心臓血管疾患処置薬、糖尿病処置薬、または免疫不全障害処置薬より選択される追加の治療薬を投与することを更に含む方法を提供する。
【００６９】
本出願は、炎症性状態を処置する方法であって、それを必要としている患者に、治療的有効量の式Ｉまたは式IIの化合物を投与することを含む方法を提供する。
本出願は、Ｔ細胞増殖障害を阻止する方法であって、それを必要としている患者に、治療的有効量の式Ｉまたは式IIの化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００７０】
本出願は、Ｔ細胞増殖障害を阻止する方法であって、それを必要としている患者に、治療的有効量の式Ｉまたは式IIの化合物を投与することを含む方法を提供する。
本出願は、上のＴ細胞増殖障害を阻止する方法であって、増殖障害が癌である方法を提供する。
【００７１】
本出願は、Ｂ細胞増殖障害を処置する方法であって、それを必要としている患者に、治療的有効量の式Ｉまたは式IIの化合物を投与することを含む方法を提供する。
本出願は、狼瘡、多発性硬化症、関節リウマチ、乾癬、Ｉ型糖尿病、臓器移植片による合併症、異種移植、糖尿病、癌、喘息、アトピー性皮膚炎、自己免疫性甲状腺障害、潰瘍性大腸炎、クローン病、アルツハイマー病および白血病を含めた免疫障害を処置する方法であって、それを必要としている患者に、治療的有効量の式Ｉまたは式IIの化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００７２】
本出願は、血管新生化移植片または非血管新生化移植片の急性同種移植片または異種移植片拒絶および慢性同種移植片または異種移植片拒絶を含めた全ての形の臓器拒絶を予防するまたは処置する方法であって、それを必要としている患者に、式Ｉまたは式IIの化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００７３】
本出願は、ＪＡＫ３活性を阻害する方法であって、式Ｉまたは式IIの化合物を投与することを含み、ここにおいて、該化合物が、ＪＡＫ３活性のinvitro生化学検定において５０マイクロモルまたはそれ未満のＩＣ５０を示す方法を提供する。
【００７４】
本出願は、上のＪＡＫ３活性を阻害する方法であって、ここにおいて、該化合物が、ＪＡＫ３活性のin vitro生化学検定において１００ナノモルまたはそれ未満のＩＣ５０を示す方法を提供する。
【００７５】
本出願は、上のＪＡＫ３活性を阻害する方法であって、ここにおいて、該化合物が、ＪＡＫ３活性のin vitro生化学検定において１０ナノモルまたはそれ未満のＩＣ５０を示す方法を提供する。
【００７６】
本出願は、炎症性状態を処置する方法であって、それを必要としている患者に、治療的有効量の抗炎症性化合物を、式Ｉまたは式IIの化合物との組み合わせで共投与することを含む方法を提供する。
【００７７】
本出願は、免疫障害を処置する方法であって、それを必要としている患者に、治療的有効量の免疫抑制化合物を、式Ｉまたは式IIの化合物との組み合わせで共投与することを含む方法を提供する。
【００７８】
本出願は、医薬組成物であって、式Ｉまたは式IIの化合物を、少なくとも一つの薬学的に許容しうる担体、賦形剤または希釈剤と混合した状態で含む医薬組成物を提供する。
本出願は、上の医薬組成物であって、化学療法薬または抗増殖薬、抗炎症薬、免疫調節薬または免疫抑制薬、神経栄養因子、心臓血管疾患処置薬、糖尿病処置薬、および免疫不全障害処置薬より選択される追加の治療薬を更に含む医薬組成物を提供する。
【００７９】
本出願は、炎症性障害の処置用の薬剤の製造における、式Ｉまたは式IIの化合物の使用を提供する。
本出願は、自己免疫性障害の処置用の薬剤の製造における、式Ｉまたは式IIの化合物の使用を提供する。
【００８０】
本出願は、関節リウマチを処置する方法であって、それを必要としている患者に、治療的有効量の式Ｉまたは式IIの化合物を投与することを含む方法を提供する。
本出願は、喘息を処置する方法であって、それを必要としている患者に、治療的有効量の式Ｉまたは式IIの化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００８１】
本出願は、本明細書中に記載の化合物、方法または組成物を提供する。
本出願は、式Ｉ’
【００８２】
【化６】
0005540100.tif 000007
【００８３】
［式中、Ｑは、フェニルまたはヘテロアリールであって、一つまたはそれを超えるＱ’で置換されていてよいものであり；
Ｑ’は、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級ヒドロキシアルキル、アミノ、低級アルコキシまたは低級ハロアルコキシであり；
Ｑ１は、ＯまたはＣ（Ｑ１’）２であり；
Ｑ１’は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級ヒドロキシアルキル、アミノ、低級アルコキシまたは低級ハロアルコキシであり；
Ｑ２は、（Ｃ（Ｑ２’）２）ｎ、Ｎ（Ｑ２”）またはＣ（Ｑ２’）２Ｃ（Ｑ２’）２であり；
Ｑ２’は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級ヒドロキシアルキル、アミノ、低級アルコキシまたは低級ハロアルコキシであり；または
Ｑ２”およびＱ３’は一緒に、複素環式環を形成し；
ｎは、２、３または４であり；
Ｑ３は、Ｏ、Ｎ（Ｑ３’）またはＣ（Ｑ３’）２であり；
Ｑ３’は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級ヒドロキシアルキル、アミノ、低級アルコキシまたは低級ハロアルコキシであり；または
双方のＱ３’は一緒に、スピロ環状炭素環式環またはスピロ環状複素環式環を形成し；そして
Ｑ４は、Ｃ（＝Ｏ）またはＳ（＝Ｏ）２であり；
但し、Ｑ２がＮ（Ｑ２”）である場合、Ｑ３は、Ｎ（Ｑ３’）ではないという条件付きである］
を有する化合物、またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００８４】
式Ｉ’の一つの変型において、Ｑは、ピリジンである。
式Ｉ’の一つの変型において、Ｑ４は、Ｃ（＝Ｏ）である。
式Ｉ’の一つの変型において、Ｑ４は、Ｃ（＝Ｏ）であり、そしてＱは、ピリジンである。
【００８５】
式Ｉ’の一つの変型において、Ｑ４は、Ｓ（＝Ｏ）２である。
式Ｉ’の一つの変型において、Ｑ４は、Ｓ（＝Ｏ）２であり、そしてＱは、ピリジンである。
【００８６】
式Ｉ’の一つの変型において、Ｑ３は、Ｃ（ＣＨ３）２またはＣ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）である。
式Ｉ’の一つの変型において、Ｑ３は、Ｃ（ＣＨ３）２またはＣ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）であり、そしてＱ４は、Ｃ（＝Ｏ）である。
【００８７】
式Ｉ’の一つの変型において、Ｑ３は、Ｃ（ＣＨ３）２またはＣ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）であり、そしてＱは、ピリジンである。
式Ｉ’の一つの変型において、Ｑ３は、Ｃ（ＣＨ３）２またはＣ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）であり、Ｑは、ピリジンであり、そしてＱ４は、Ｃ（＝Ｏ）である。
【００８８】
式Ｉ’の一つの変型において、Ｑ１は、ＣＨ２である。
式Ｉ’の一つの変型において、Ｑ１は、ＣＨ２であり、そしてＱ４は、Ｃ（＝Ｏ）である。
【００８９】
式Ｉ’の一つの変型において、Ｑ１は、ＣＨ２であり、そしてＱは、ピリジンである。
式Ｉ’の一つの変型において、Ｑ１は、ＣＨ２であり、Ｑ４は、Ｃ（＝Ｏ）であり、そしてＱは、ピリジンである。
【００９０】
式Ｉ’の一つの変型において、Ｑ１は、ＣＨ２であり、Ｑ３は、Ｃ（ＣＨ３）２またはＣ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）であり、Ｑは、ピリジンであり、そしてＱ４は、Ｃ（＝Ｏ）である。
【００９１】
式Ｉ’の一つの変型において、Ｑ２は、Ｃ（ＣＨ２）ｎである。
式Ｉ’の一つの変型において、Ｑ２は、Ｃ（Ｑ２’）２Ｃ（Ｑ２’）２である。
式Ｉ’の一つの変型において、Ｑ２は、Ｃ（ＣＨ２）ｎであり、そしてＱ１は、ＣＨ２である。
【００９２】
式Ｉ’の一つの変型において、Ｑ２は、Ｃ（ＣＨ２）ｎであり、そしてＱは、ピリジンである。
式Ｉ’の一つの変型において、Ｑ２は、Ｃ（ＣＨ２）ｎであり、Ｑ１は、ＣＨ２であり、そしてＱは、ピリジンである。
【００９３】
式Ｉ’の一つの変型において、Ｑ２は、Ｃ（ＣＨ２）ｎであり、Ｑ４は、Ｃ（＝Ｏ）であり、Ｑ１は、ＣＨ２であり、そしてＱは、ピリジンである。
式Ｉ’の一つの変型において、Ｑ２は、Ｃ（ＣＨ２）ｎであり、Ｑ３は、Ｃ（ＣＨ３）２またはＣ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）であり、Ｑ４は、Ｃ（＝Ｏ）であり、Ｑ１は、ＣＨ２であり、そしてＱは、ピリジンである。
【００９４】
式Ｉ’の一つの変型において、ｎは、２である。
式Ｉ’の一つの変型において、ｎは、３である。
式Ｉ’の一つの変型において、ｎは、４である。
【００９５】
式Ｉ’の一つの変型において、ｎは、２であり、Ｑ２は、Ｃ（ＣＨ２）ｎであり、Ｑ３は、Ｃ（ＣＨ３）２またはＣ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）であり、Ｑ４は、Ｃ（＝Ｏ）であり、Ｑ１は、ＣＨ２であり、そしてＱは、ピリジンである。
【００９６】
式Ｉ’の一つの変型において、ｎは、３であり、Ｑ２は、Ｃ（ＣＨ２）ｎであり、Ｑ３は、Ｃ（ＣＨ３）２またはＣ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）であり、Ｑ４は、Ｃ（＝Ｏ）であり、Ｑ１は、ＣＨ２であり、そしてＱは、ピリジンである。
【００９７】
式Ｉ’の一つの変型において、ｎは、４であり、Ｑ２は、Ｃ（ＣＨ２）ｎであり、Ｑ３は、Ｃ（ＣＨ３）２またはＣ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）であり、Ｑ４は、Ｃ（＝Ｏ）であり、Ｑ１は、ＣＨ２であり、そしてＱは、ピリジンである。
【００９８】
式Ｉ’の一つの変型において、Ｑ１は、Ｏである。
式Ｉ’の一つの変型において、Ｑ１は、Ｏであり、そしてＱは、ピリジンである。
式Ｉ’の一つの変型において、Ｑ１は、Ｏであり、Ｑは、ピリジンであり、そしてＱ４は、Ｃ（＝Ｏ）である。
【００９９】
式Ｉ’の一つの変型において、Ｑ１は、Ｏであり、Ｑ３は、Ｃ（ＣＨ３）２またはＣ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）であり、Ｑは、ピリジンであり、そしてＱ４は、Ｃ（＝Ｏ）である。
【０１００】
式Ｉ’の一つの変型において、Ｑ１は、Ｏであり、Ｑ２は、Ｃ（ＣＨ２）ｎであり、Ｑ３は、Ｃ（ＣＨ３）２またはＣ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）であり、Ｑは、ピリジンであり、そしてＱ４は、Ｃ（＝Ｏ）である。
【０１０１】
式Ｉ’の一つの変型において、Ｑ１は、Ｏであり、ｎは、２であり、Ｑ２は、Ｃ（ＣＨ２）ｎであり、Ｑ３は、Ｃ（ＣＨ３）２またはＣ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）であり、Ｑは、ピリジンであり、そしてＱ４は、Ｃ（＝Ｏ）である。
【０１０２】
式Ｉ’の一つの変型において、Ｑ１は、Ｏであり、ｎは、３であり、Ｑ２は、Ｃ（ＣＨ２）ｎであり、Ｑ３は、Ｃ（ＣＨ３）２またはＣ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）であり、Ｑは、ピリジンであり、そしてＱ４は、Ｃ（＝Ｏ）である。
【０１０３】
式Ｉ’の一つの変型において、Ｑ１は、Ｏであり、ｎは、４であり、Ｑ２は、Ｃ（ＣＨ２）ｎであり、Ｑ３は、Ｃ（ＣＨ３）２またはＣ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）であり、Ｑは、ピリジンであり、そしてＱ４は、Ｃ（＝Ｏ）である。
【０１０４】
本出願は、式II’
【０１０５】
【化７】
0005540100.tif 000008
【０１０６】
［式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４は、各々独立して、Ｃ（Ｚ’）またはＮであり；
Ｚ’は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級ヒドロキシアルキル、アミノ、低級アルコキシまたは低級ハロアルコキシであり；
Ｑ１は、ＯまたはＣ（Ｑ１’）２であり；
Ｑ１’は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級ヒドロキシアルキル、アミノ、低級アルコキシまたは低級ハロアルコキシであり；
Ｑ２は、（Ｃ（Ｑ２’）２）ｎ、Ｎ（Ｑ２”）またはＣ（Ｑ２’）２Ｃ（Ｑ２’）２であり；
Ｑ２’は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級ヒドロキシアルキル、アミノ、低級アルコキシまたは低級ハロアルコキシであり；または
Ｑ２”およびＱ３’は一緒に、複素環式環を形成し；
ｎは、２、３または４であり；
Ｑ３は、Ｏ、Ｎ（Ｑ３’）またはＣ（Ｑ３’）２であり；
Ｑ３’は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級ヒドロキシアルキル、アミノ、低級アルコキシまたは低級ハロアルコキシであり；または
双方のＱ３’は一緒に、スピロ環状環を形成し；そして、
但し、Ｑ２がＮ（Ｑ２”）である場合、Ｑ３は、Ｎ（Ｑ３’）ではないという条件付きである］
を有する化合物、またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【０１０７】
式II’の一つの変型において、Ｚ１は、Ｎであり、Ｚ２は、ＣＨであり、Ｚ３は、ＣＨであり、そしてＺ４は、ＣＨである。
式II’の一つの変型において、Ｑ３は、Ｃ（ＣＨ３）２またはＣ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）である。
【０１０８】
式II’の一つの変型において、Ｑ３は、Ｃ（ＣＨ３）２またはＣ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）であり、Ｚ１は、Ｎであり、Ｚ２は、ＣＨであり、Ｚ３は、ＣＨであり、そしてＺ４は、ＣＨである。
【０１０９】
式II’の一つの変型において、Ｑ１は、ＣＨ２である。
式II’の一つの変型において、Ｑ１は、ＣＨ２であり、Ｚ１は、Ｎであり、Ｚ２は、ＣＨであり、Ｚ３は、ＣＨであり、そしてＺ４は、ＣＨである。
【０１１０】
式II’の一つの変型において、Ｑ３は、Ｃ（ＣＨ３）２またはＣ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）であり、Ｑ１は、ＣＨ２であり、Ｚ１は、Ｎであり、Ｚ２は、ＣＨであり、Ｚ３は、ＣＨであり、そしてＺ４は、ＣＨである。
【０１１１】
式II’の一つの変型において、Ｑ２は、Ｃ（ＣＨ２）ｎである。
式II’の一つの変型において、Ｑ２は、Ｃ（Ｑ２’）２Ｃ（Ｑ２’）２である。
式II’の一つの変型において、Ｑ２は、Ｃ（ＣＨ２）ｎであり、そしてＱ１は、ＣＨ２である。
【０１１２】
式II’の一つの変型において、Ｑ２は、Ｃ（ＣＨ２）ｎであり、Ｑ３は、Ｃ（ＣＨ３）２またはＣ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）であり、そしてＱ１は、ＣＨ２である。
式II’の一つの変型において、Ｑ２は、Ｃ（ＣＨ２）ｎであり、Ｑ３は、Ｃ（ＣＨ３）２またはＣ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）であり、Ｑ１は、ＣＨ２であり、Ｚ１は、Ｎであり、Ｚ２は、ＣＨであり、Ｚ３は、ＣＨであり、そしてＺ４は、ＣＨである。
【０１１３】
式II’の一つの変型において、ｎは、２である。
式II’の一つの変型において、ｎは、３である。
式II’の一つの変型において、ｎは、４である。
【０１１４】
式II’の一つの変型において、ｎは、２であり、Ｑ２は、Ｃ（ＣＨ２）ｎであり、Ｑ３は、Ｃ（ＣＨ３）２またはＣ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）であり、Ｑ１は、ＣＨ２であり、Ｚ１は、Ｎであり、Ｚ２は、ＣＨであり、Ｚ３は、ＣＨであり、そしてＺ４は、ＣＨである。
【０１１５】
式II’の一つの変型において、ｎは、３であり、Ｑ２は、Ｃ（ＣＨ２）ｎであり、Ｑ３は、Ｃ（ＣＨ３）２またはＣ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）であり、Ｑ１は、ＣＨ２であり、Ｚ１は、Ｎであり、Ｚ２は、ＣＨであり、Ｚ３は、ＣＨであり、そしてＺ４は、ＣＨである。
【０１１６】
式II’の一つの変型において、ｎは、４であり、Ｑ２は、Ｃ（ＣＨ２）ｎであり、Ｑ３は、Ｃ（ＣＨ３）２またはＣ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）であり、Ｑ１は、ＣＨ２であり、Ｚ１は、Ｎであり、Ｚ２は、ＣＨであり、Ｚ３は、ＣＨであり、そしてＺ４は、ＣＨである。
【０１１７】
式II’の一つの変型において、Ｑ１は、Ｏである。
式II’の一つの変型において、Ｑ１は、Ｏであり、そしてＱ２は、Ｃ（ＣＨ２）ｎである。
【０１１８】
式II’の一つの変型において、Ｑ１は、Ｏであり、Ｑ３は、Ｃ（ＣＨ３）２またはＣ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）であり、そしてＱ２は、Ｃ（ＣＨ２）ｎである。
式II’の一つの変型において、Ｑ１は、Ｏであり、そしてＺ１は、Ｎであり、Ｚ２は、ＣＨであり、Ｚ３は、ＣＨであり、そしてＺ４は、ＣＨである。
【０１１９】
式II’の一つの変型において、Ｑ１は、Ｏであり、Ｑ３は、Ｃ（ＣＨ３）２またはＣ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）であり、Ｑ２は、Ｃ（ＣＨ２）ｎであり、そしてＺ１は、Ｎであり、Ｚ２は、ＣＨであり、Ｚ３は、ＣＨであり、そしてＺ４は、ＣＨである。
【０１２０】
式II’の一つの変型において、Ｑ２は、Ｃ（ＣＨ２）ｎである。
式II’の一つの変型において、Ｑ２は、Ｃ（ＣＨ２）ｎであり、そしてＱ１は、Ｏである。
【０１２１】
式II’の一つの変型において、Ｑ３は、Ｃ（ＣＨ３）２またはＣ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）であり、Ｑ２は、Ｃ（ＣＨ２）ｎであり、そしてＱ１は、Ｏである。
式II’の一つの変型において、Ｚ１は、Ｎであり、Ｚ２は、ＣＨであり、Ｚ３は、ＣＨであり、そしてＺ４は、ＣＨであり、Ｑ３は、Ｃ（ＣＨ３）２またはＣ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）であり、Ｑ２は、Ｃ（ＣＨ２）ｎであり、そしてＱ１は、Ｏである。
【０１２２】
式II’の一つの変型において、ｎは、３である。
式II’の一つの変型において、ｎは、４である。
式II’の一つの変型において、ｎは、３であり、Ｚ１は、Ｎであり、Ｚ２は、ＣＨであり、Ｚ３は、ＣＨであり、そしてＺ４は、ＣＨであり、Ｑ３は、Ｃ（ＣＨ３）２またはＣ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）であり、Ｑ２は、Ｃ（ＣＨ２）ｎであり、そしてＱ１は、Ｏである。
【０１２３】
式II’の一つの変型において、ｎは、４であり、Ｚ１は、Ｎであり、Ｚ２は、ＣＨであり、Ｚ３は、ＣＨであり、そしてＺ４は、ＣＨであり、Ｑ３は、Ｃ（ＣＨ３）２またはＣ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）であり、Ｑ２は、Ｃ（ＣＨ２）ｎであり、そしてＱ１は、Ｏである。
【０１２４】
本出願は、炎症性状態または自己免疫性状態を処置する方法であって、それを必要としている患者に、治療的有効量の式Ｉ’または式II’の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０１２５】
本出願は、上の炎症性状態または自己免疫性状態を処置する方法であって、化学療法薬または抗増殖薬、抗炎症薬、免疫調節薬または免疫抑制薬、神経栄養因子、心臓血管疾患処置薬、糖尿病処置薬、または免疫不全障害処置薬より選択される追加の治療薬を投与することを更に含む方法を提供する。
【０１２６】
本出願は、炎症性状態を処置する方法であって、それを必要としている患者に、治療的有効量の式Ｉ’または式II’の化合物を投与することを含む方法を提供する。
本出願は、Ｔ細胞増殖障害を阻止する方法であって、それを必要としている患者に、治療的有効量の式Ｉ’または式II’の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０１２７】
本出願は、Ｔ細胞増殖障害を阻止する方法であって、それを必要としている患者に、治療的有効量の式Ｉ’または式II’の化合物を投与することを含む方法を提供する。
本出願は、上のＴ細胞増殖障害を阻止する方法であって、増殖障害が癌である方法を提供する。
【０１２８】
本出願は、Ｂ細胞増殖障害を処置する方法であって、それを必要としている患者に、治療的有効量の式Ｉ’または式II’の化合物を投与することを含む方法を提供する。
本出願は、狼瘡、多発性硬化症、関節リウマチ、乾癬、Ｉ型糖尿病、臓器移植片による合併症、異種移植、糖尿病、癌、喘息、アトピー性皮膚炎、自己免疫性甲状腺障害、潰瘍性大腸炎、クローン病、アルツハイマー病および白血病を含めた免疫障害を処置する方法であって、それを必要としている患者に、治療的有効量の式Ｉ’または式II’の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０１２９】
本出願は、血管新生化移植片または非血管新生化移植片の急性同種移植片または異種移植片拒絶および慢性同種移植片または異種移植片拒絶を含めた全ての形の臓器拒絶を予防するまたは処置する方法であって、それを必要としている患者に、式Ｉ’または式II’の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０１３０】
本出願は、ＪＡＫ３活性を阻害する方法であって、式Ｉ’または式II’の化合物を投与することを含み、ここにおいて、該化合物が、ＪＡＫ３活性のinvitro生化学検定において５０マイクロモルまたはそれ未満のＩＣ５０を示す方法を提供する。
【０１３１】
本出願は、上のＪＡＫ３活性を阻害する方法であって、ここにおいて、化合物が、ＪＡＫ３活性のin vitro生化学検定において１００ナノモルまたはそれ未満のＩＣ５０を示す方法を提供する。
【０１３２】
本出願は、上のＪＡＫ３活性を阻害する方法であって、ここにおいて、化合物が、ＪＡＫ３活性のin vitro生化学検定において１０ナノモルまたはそれ未満のＩＣ５０を示す方法を提供する。
【０１３３】
本出願は、炎症性状態を処置する方法であって、それを必要としている患者に、治療的有効量の抗炎症性化合物を、式Ｉ’または式II’の化合物との組み合わせで共投与することを含む方法を提供する。
【０１３４】
本出願は、免疫障害を処置する方法であって、それを必要としている患者に、治療的有効量の免疫抑制化合物を、式Ｉ’または式II’の化合物との組み合わせで共投与することを含む方法を提供する。
【０１３５】
本出願は、医薬組成物であって、式Ｉ’または式II’の化合物を、少なくとも一つの薬学的に許容しうる担体、賦形剤または希釈剤と混合した状態で含む医薬組成物を提供する。
【０１３６】
本出願は、上の医薬組成物であって、化学療法薬または抗増殖薬、抗炎症薬、免疫調節薬または免疫抑制薬、神経栄養因子、心臓血管疾患処置薬、糖尿病処置薬、および免疫不全障害処置薬より選択される追加の治療薬を更に含む医薬組成物を提供する。
【０１３７】
本出願は、炎症性障害の処置用の薬剤の製造における、式Ｉ’または式II’の化合物の使用を提供する。
本出願は、自己免疫性障害の処置用の薬剤の製造における、式Ｉ’または式II’の化合物の使用を提供する。
【０１３８】
本出願は、関節リウマチを処置する方法であって、それを必要としている患者に、治療的有効量の式Ｉ’または式II’の化合物を投与することを含む方法を提供する。
本出願は、喘息を処置する方法であって、それを必要としている患者に、治療的有効量の式Ｉ’または式II’の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０１３９】
定義
本明細書中で用いられる「ある（a または an）」物質という句は、一つまたはそれを超えるその物質を意味し、例えば、ある化合物は、一つまたはそれを超える化合物または少なくとも一つの化合物を意味する。それ自体で、「ある」、「一つまたはそれを超える」および「少なくとも一つの」という用語は、本明細書中において同じ意味に用いることができる。
【０１４０】
「本明細書中の上に定義の」という句は、各々の基について、発明の要旨および最も広い請求の範囲に与えられるように、最も広い定義を意味する。下に与えられるすべての他の態様において、各々の態様に存在しうる置換基および明確に定義されていない置換基は、発明の要旨に与えられる最も広い定義を有する。
【０１４１】
本明細書中で用いられるように、連結句中であれ、請求の範囲の主文中であれ、「含む」および「含むこと」という用語は、はっきりした制限のない意味を有すると解釈されるべきである。すなわち、それら用語は、「少なくとも有すること」または「少なくとも包含すること」という句と同義に解釈されるべきである。方法の文脈中で用いられる場合、「含むこと」という用語は、その方法が、挙げられている工程を少なくとも包含するが、追加の工程を包含してよいということを意味する。化合物または組成物の文脈中で用いられる場合、「含むこと」という用語は、その化合物または組成物が、挙げられている特徴または成分を少なくとも包含するが、追加の特徴または成分を包含してもよいということを意味する。
【０１４２】
本明細書中で用いられるように、「または」という語は、特に断らない限り、「および／または」の「含めて」の意味で用いられ、「どちらか／または」の「除外する」意味では用いられない。
【０１４３】
「独立して」という用語は、本明細書中において、可変部分が、同じ化合物内のその同じまたは異なった定義を有する可変部分の存在または不存在にかかわりなく、いずれか一つの場合に適用されるということを示すのに用いられる。したがって、Ｒ”が二回現れ且つ「独立して、炭素または窒素」として定義される化合物において、双方のＲ”は、炭素でありうる、双方のＲ”は、窒素でありうる、または一方のＲ”は、炭素でありうるし、そして他方は窒素でありうる。
【０１４４】
いずれかの可変部分（例えば、Ｒ、Ｒ’またはＱ）が、本発明に用いられるまたは請求の範囲に記載される化合物を示している且つ記載しているいずれかの部分または式中に２回以上存在する場合、各々の存在でのその定義は、他の全ての存在でのその定義とは無関係である。更に、置換基および／または可変部分の組み合わせは、このような化合物が安定な化合物を生じる場合にのみ許される。
【０１４５】
結合の最後にある「＊」または各々の結合中に描かれる「
【０１４６】
【化８】
0005540100.tif 000009
【０１４７】
」という記号は、官能基または他の化学部分の、それが一部分である分子の残り部分への結合点を意味する。したがって、例えば、ＭｅＣ（＝Ｏ）ＯＲ４、ここにおいて、
【０１４８】
【化９】
0005540100.tif 000010
【０１４９】
である。
環系中に描かれた結合は（異なった交点での連結状態とは反対に）、その結合が、いずれかの適する環原子に結合していてよいということを示している。
【０１５０】
本明細書中で用いられる「任意の」または「場合により」という用語は、続いて記載されるイベントまたは状況が、存在してよいが、存在する必要はないということ、およびその説明が、そのイベントまたは状況が存在する場合およびそれが存在しない場合を包含するということを意味する。例えば、「置換されていてよい」は、置換されていてよい部分が、水素または置換基を包含してよいということを意味する。
【０１５１】
本明細書中で用いられる「一緒になって二環式環系を形成する」という句は、各々の環が、４〜７個の炭素原子かまたは４〜７個の炭素原子およびヘテロ原子から構成されてよいし且つ飽和であってよいしまたは不飽和であってよい二環式環系を一緒に形成する意味である。
【０１５２】
「約（about）」という用語は、本明細書中において、およそ（approximately）、ほぼ（in the region of）、大まかに（roughly）または近く（around）を意味するのに用いられる。「約」という用語を、数値範囲と一緒にして用いる場合、それは、示されている数値より上および下に境界を拡張することでその範囲を修飾する。概して、「約」という用語は、本明細書中において、ある数値を、指定値より上および下に２０％の分散で修飾するのに用いられる。
【０１５３】
本明細書中に記載の定義は、「ヘテロアルキルアリール」、「ハロアルキルヘテロアリール」、「アリールアルキルヘテロシクリル」、「アルキルカルボニル」、「アルコキシアルキル」、「シクロアルキルアルキル」等のような化学的に関係のある組み合わせを形成するように付加されてよい。「アルキル」という用語を、「フェニルアルキル」または「ヒドロキシアルキル」の場合のように、別の用語の後に接尾辞として用いる場合、これは、他の具体的に挙げられた基より選択される１〜２個の置換基で置換されている上に定義のアルキル基を意味するものである。したがって、例えば、「フェニルアルキル」は、１〜２個のフェニル置換基を有するアルキル基を意味し、したがって、それには、ベンジル、フェニルエチルおよびビフェニルが含まれる。「アルキルアミノアルキル」は、１〜２個のアルキルアミノ置換基を有するアルキル基である。「ヒドロキシアルキル」には、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチル、２−（ヒドロキシメチル）、３−ヒドロキシプロピル等が含まれる。したがって、本明細書中で用いられるように、「ヒドロキシアルキル」という用語は、下に定義のヘテロアルキル基サブセットを定義するのに用いられる。−（ａｒ）アルキルという用語は、未置換のアルキル基かまたはアラルキル基を意味する。（ヘテロ）アリールまたは（ｈｅｔ）アリールという用語は、アリール基かまたはヘテロアリール基を意味する。
【０１５４】
式Ｉの化合物は、互変異性を示してよい。互変異性体化合物は、二つまたはそれを超える相互変換可能な種として存在しうる。プロトン放出性互変異性体は、二つの原子間での共有結合した水素原子の転位によって生じる。互変異性体は、概して、平衡状態で存在するので、個々の互変異性体を単離する試みは、通常は、混合物を生じ、その化学的および物理的性質は、化合物の混合物と一致する。平衡点は、その分子内の化学的特徴に依存する。例えば、アセトアルデヒドなどの多くの脂肪族アルデヒドおよびケトンの場合、ケト形が優先的に存在するが；フェノールの場合、エノール形が優先的に存在する。一般的なプロトン放出性互変異性体には、ケト／エノール（−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ− ←→ −Ｃ（−ＯＨ）＝ＣＨ−）、アミド／イミド酸（−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ− ←→ −Ｃ（−ＯＨ）＝Ｎ−）およびアミジン（−Ｃ（＝ＮＲ）−ＮＨ− ←→ −Ｃ（−ＮＨＲ）＝Ｎ−）互変異性体が含まれる。後者の二つは、特に、ヘテロアリール環および複素環式環において一般的であり、本発明は、全ての互変異性体形の化合物を包含する。
【０１５５】
本明細書中で用いられる専門用語および科学用語は、特に断らない限り、本発明が関する当業者によって一般的に理解される意味を有する。本明細書中において、当業者に知られているいろいろな方法および材料を論及する。薬理学の一般的な原理を記載している標準的な参考書には、Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th Ed., McGraw Hill Companies Inc., New York (2001) が含まれる。当業者に知られている適する材料および／または方法はいずれも、本発明を実施する場合に利用することができる。しかしながら、好ましい材料および方法を記載している。以下の説明および実施例において論及される材料、試薬等は、特に断らない限り、商業源から入手可能である。
【０１５６】
本明細書中で用いられる「アシル」という用語は、式−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ（式中、Ｒは、水素または本明細書中に定義の低級アルキルである）を有する基を示す。本明細書中で用いられる「アルキルカルボニル」という用語は、式Ｃ（＝Ｏ）Ｒ（式中、Ｒは、本明細書中に定義のアルキルである）を有する基を示す。Ｃ１−６アシルという用語は、６個の炭素原子を含有する−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ基を意味する。本明細書中で用いられる「アリールカルボニル」という用語は、式Ｃ（＝Ｏ）Ｒ（式中、Ｒは、アリール基である）を有する基を意味する；本明細書中で用いられる「ベンゾイル」という用語は、Ｒがフェニルである「アリールカルボニル」基である。
【０１５７】
本明細書中で用いられる「アルキル」という用語は、１〜１０個の炭素原子を含有する未分枝のまたは分枝状鎖の飽和一価炭化水素残基を示す。「低級アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子を含有する直鎖または分枝状鎖炭化水素残基を示す。本明細書中で用いられる「Ｃ１−１０アルキル」は、１〜１０個の炭素から構成されるアルキルを意味する。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチルまたはペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチルおよびオクチルが含まれる低級アルキル基が含まれるが、これに制限されるわけではない。
【０１５８】
「アルキル」という用語を、「フェニルアルキル」または「ヒドロキシアルキル」の場合のように、別の用語の後に接尾辞として用いる場合、これは、他の具体的に挙げられた基より選択される１〜２個の置換基で置換されている上に定義のアルキル基を意味するものである。したがって、例えば、「フェニルアルキル」は、基Ｒ’Ｒ”−を示し、ここにおいて、フェニルアルキル部分の結合点はアルキレン基上であろうという条件で、Ｒ’は、フェニル基であり、そしてＲ”は、本明細書中に定義のアルキレン基である。アリールアルキル基の例には、ベンジル、フェニルエチル、３−フェニルプロピルが含まれるが、これに制限されるわけではない。「アリールアルキル（arylalkyl）（aryl alkyl）」または「アラルキル」という用語は、Ｒ’がアリール基であることを除いて、同様に解釈される。「ヘテロアリールアルキル（heteroaryl alkyl）（heteroarylalkyl）」は、Ｒ’が、アリール基またはヘテロアリール基であることを除いて、同様に解釈される。
【０１５９】
本明細書中で用いられる「ハロアルキル」という用語は、上に定義の未分枝のまたは分枝状鎖アルキル基であって、１個、２個、３個またはそれを超える水素原子が、ハロゲンで置換されているものを示す。「低級ハロアルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子を含有する直鎖または分枝状鎖炭化水素残基であって、１個、２個、３個またはそれを超える水素原子が、ハロゲンで置換されているものを示す。例は、１−フルオロメチル、１−クロロメチル、１−ブロモメチル、１−ヨードメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、トリブロモメチル、トリヨードメチル、１−フルオロエチル、１−クロロエチル、１−ブロモエチル、１−ヨードエチル、２−フルオロエチル、２−クロロエチル、２−ブロモエチル、２−ヨードエチル、２，２−ジクロロエチル、３−ブロモプロピルまたは２，２，２−トリフルオロエチルである。
【０１６０】
本明細書中で用いられる「アルキレン」という用語は、特に断らない限り、１〜１０個の炭素原子を有する二価飽和直鎖炭化水素基（例えば、（ＣＨ２）ｎ）、または２〜１０個の炭素原子を有する分枝状飽和二価炭化水素基（例えば、−ＣＨＭｅ−または−ＣＨ２ＣＨ（ｉ−Ｐｒ）ＣＨ２−）を示す。メチレンの場合を除いて、アルキレン基の空き原子価は、同じ原子に結合していない。アルキレン基の例には、メチレン、エチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、１，１−ジメチルエチレン、ブチレン、２−エチルブチレンが含まれるが、これに制限されるわけではない。
【０１６１】
本明細書中で用いられる「アルコキシ」という用語は、−Ｏ−アルキル基（ここにおいて、アルキルは、上に定義したものである）を意味し、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、ｉ−プロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｉ−ブチルオキシ、ｔ−ブチルオキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどの、それらの異性体を含めたものである。本明細書中で用いられる「低級アルコキシ」は、前に定義の「低級アルキル」基でのアルコキシ基を示す。本明細書中で用いられる「Ｃ１−１０アルコキシ」は、アルキルがＣ１−１０である−Ｏ−アルキルを意味する。
【０１６２】
本明細書中で用いられる「ヒドロキシアルキル」という用語は、本明細書中に定義のアルキル基であって、異なった炭素原子上の１〜３個の水素原子が、ヒドロキシル基で置き換えられているものを示す。
【０１６３】
本明細書中で用いられる「シクロアルキル」という用語は、３〜８個の炭素原子を含有する飽和炭素環式環、すなわち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルを意味する。本明細書中で用いられる「Ｃ３−７シクロアルキル」は、炭素環式環中に３〜７個の炭素から構成されるシクロアルキルを意味する。
【０１６４】
本明細書中で用いられる「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
本明細書中で用いられる「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族」という用語は、一つの環につき４〜８個の原子を含有する少なくとも一つの芳香環を有する、５〜１２個の環原子を有する単環式または二環式基であって、一つまたまそれを超えるＮ、ＯまたはＳヘテロ原子を包含し、残りの環原子は炭素であり、ヘテロアリール基の結合点が芳香環上であろうという条件つきのものを意味する。当業者に周知のように、ヘテロアリール環は、すべてが炭素であるそれらの対応する環より少ない芳香族特性を有する。したがって、本発明の目的には、ヘテロアリール基は、ある程度の芳香族特性を有する必要があるにすぎない。ヘテロアリール部分の例には、５〜６個の環原子および１〜３個のヘテロ原子有する単環式芳香族複素環が含まれ、それには、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、トリアゾリン、チアジアゾールおよびオキサジアキソリンであって、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、アルコキシ、チオ、低級ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロ、ハロアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキルおよびジアルキルアミノアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニルおよびカルバモイル、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アルキルカルボニルアミノおよびアリールカルボニルアミノより選択される一つまたはそれを超える、好ましくは、一つまたは二つの置換基で置換されていることもありうるものが含まれるが、これに制限されるわけではない。二環式部分の例には、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾールおよびベンゾイソチアゾールが含まれるが、これに制限されるわけではない。二環式部分は、どちらの環上にも置換されていることもありうるが；しかしながら、結合点は、ヘテロ原子を含有する環上である。
【０１６５】
本明細書中で用いられる「ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロシクリル」または「複素環」は、一価飽和環状基であって、一つの環に付き３〜８個の原子を有する一つまたはそれを超える環、好ましくは、１〜２個の環から成り、一つまたはそれを超える環炭素原子および一つまたはそれを超える環ヘテロ原子（Ｎ、ＯまたはＳ（＝Ｏ）０−２より選択される）を包含するものを示し、ここにおいて、結合点は、炭素原子かまたはヘテロ原子によることがありうるし、そしてそれは、特に断らない限り、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノより選択される一つまたはそれを超える、好ましくは、１個または２個または３個の置換基で独立して置換されていることもありうる。複素環式基の例には、アゼチジニル、ピロリジニル、ヘキサヒドロアゼピニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、キヌクリジニルおよびイミダゾリニルが含まれるが、これに制限されるわけではない。
【０１６６】
「臓器拒絶」という句は、血管新生化移植片および／または非血管新生化（例えば、骨髄、膵島細胞）移植片の設定における急性同種移植片または異種移植片拒絶および慢性同種移植片または異種移植片拒絶を包含する。
【０１６７】
一般的に用いられる略語には、アセチル（Ａｃ）、アゾビスイソブチリルニトリル（ＡＩＢＮ）、気圧（Ａｔｍ）、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（９−ＢＢＮまたはＢＢＮ）、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ピロ炭酸ジ−tert−ブチルまたはｂｏｃ無水物（ＢＯＣ２Ｏ）、ベンジル（Ｂｎ）、ブチル（Ｂｕ）、Chemical Abstracts Registration Number（ＣＡＳＲＮ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺまたはＺ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、ジエチルアミノ硫黄三フッ化物（ＤＡＳＴ）、ジベンジリデンアセトン（ｄｂａ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）、ジイソブチルアルミニウムヒドリド（ＤＩＢＡＬまたはＤＩＢＡＬ−Ｈ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）エタン（ｄｐｐｅ）、１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、エチル（Ｅｔ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、２−エトキシ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（ＥＥＤＱ）、ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート酢酸（ＨＡＴＵ）、酢酸（ＨＯＡｃ）、１−Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、イソプロパノール（ＩＰＡ）、リチウムヘキサメチルジシラザン（ＬｉＨＭＤＳ）、メタノール（ＭｅＯＨ）、融点（ｍｐ）、ＭｅＳＯ２−（メシルまたはＭｓ）、メチル（Ｍｅ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、ｍ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）、質量スペクトル（ｍｓ）、メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）、Ｎ−カルボキシ無水物（ＮＣＡ）、Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）、重クロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）、フェニル（Ｐｈ）、プロピル（Ｐｒ）、イソプロピル（ｉ−Ｐｒ）、ポンド／平方インチ（ｐｓｉ）、ピリジン（ｐｙｒ）、室温（ｒｔまたはＲＴ）、トリメチルシラニルエトキシメチル（ＳＥＭ）、tert−ブチルジメチルシリルまたはｔ−ＢｕＭｅ２Ｓｉ（ＴＢＤＭＳ）、トリエチルアミン（ＴＥＡまたはＥｔ３Ｎ）、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン１−オキシル（ＴＥＭＰＯ）、トリフラートまたはＣＦ３ＳＯ２−（Ｔｆ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、１，１’−ビス−２，２���６，６−テトラメチルヘプタン−２，６−ジオン（ＴＭＨＤ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、トリメチルシリルまたはＭｅ３Ｓｉ（ＴＭＳ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（ＴｓＯＨまたはｐＴｓＯＨ）、４−Ｍｅ−Ｃ６Ｈ４ＳＯ２−またはトシル（Ｔｓ）、Ｎ−ウレタン−Ｎ−カルボキシ無水物（ＵＮＣＡ）が含まれる。ノルマル（ｎ−）、イソ（ｉ−）、第二級（sec−）、第三級（tert−）およびネオ−という接頭辞を含めた慣用的な命名法は、アルキル部分と一緒に用いられた場合、それらの慣例の意味を有する。（J. Rigaudy and D. P. Klesney, Nomenclature in Organic Chemistry, IUPAC 1979 Pergamon Press, Oxford.）。
【０１６８】
本発明によって包含される且つ本発明の範囲内の代表的な化合物の例を、以下の表に与える。以下のこれら実施例および製造例は、当業者が、本発明をより明確に理解し且つ実施することを可能にするために与えられる。それらは、本発明の範囲を制限すると解釈されるべきではなく、単に、本発明を詳しく説明し且つ代表するものとして解釈されるべきである。
【０１６９】
概して、本出願に用いられる命名法は、ＩＵＰＡＣ系統命名法の作成用のBeilstein Instituteコンピューター化システムであるＡＵＴＯＮＯＭＴＭｖ．４．０に基づいている。描かれている構造と、その構造に与えられている名称との間に不一致が存在する場合、描かれている構造を、より重要と考えるべきである。更に、構造または構造の一部分の立体化学が、例えば、太線または破線で示されていない場合、その構造または構造の一部は、その立体異性体をすべて包含すると解釈されるべきである。
【０１７０】
表Ｉは、式Ｉによる具体例の化合物を示す。
【０１７１】
【表１−１】
0005540100.tif 000011
【０１７２】
【表１−２】
0005540100.tif 000012
【０１７３】
【表１−３】
0005540100.tif 000013
【０１７４】
【表１−４】
0005540100.tif 000014
【０１７５】
本発明の化合物は、広範囲の経口投与剤形および担体中で製剤化することができる。経口投与は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、ゼラチン硬および軟カプセル剤、液剤、乳剤、シロップ剤または懸濁剤の形でありうる。本発明の化合物は、他の投与経路の中でも、持続（静脈内滴注）局所非経口、筋肉内、静脈内、皮下、経皮（浸透増強剤を包含してよい）、口腔、鼻、吸入および坐剤投与を含めた他の投与経路によって投与する場合に効力がある。好ましい投与方式は、概して、好都合な１日投与計画を用いた経口であり、それは、苦痛の程度および活性成分への患者の応答によって調整することができる。
【０１７６】
本発明の一つまたは複数の化合物、並びにそれらの薬学的に使用可能な塩は、一つまたはそれを超える慣用的な賦形剤、担体または希釈剤と一緒に、医薬組成物の形および単位剤形にすることができる。医薬組成物の形および単位剤形は、追加の活性化合物または因子を含んでまたは含むことなく、慣用的な成分を慣用的な比率で含んで成ることができ、そして単位剤形は、用いられる予定の１日投薬範囲に相応したいずれか適する有効量の活性成分を含有してよい。医薬組成物は、経口使用のための錠剤または充填剤入りカプセル剤などの固形剤、半固形剤、散剤、徐放性製剤、または液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤などの液状剤、または充填剤入りカプセル剤として；または直腸または膣内投与用の坐剤の形で；または非経口使用のための滅菌注射可能液剤の形で用いることができる。典型的な製剤は、約５％〜約９５％（ｗ／ｗ）の一つまたは複数の活性化合物を含有するであろう。「製剤」または「剤形」という用語は、活性化合物の固形および液状双方の製剤を包含するものであり、当業者は、活性成分が、標的臓器または組織に依存しておよび所望の用量および薬物動態学的パラメーターに依存して、異なった製剤中に存在しうるということを理解するであろう。
【０１７７】
本明細書中で用いられる「賦形剤」という用語は、医薬組成物を製造する場合に有用である、概して、安全で、無毒性で、そして生物学的にもそれ以外にも望ましくないことがない化合物を意味し、そして獣医学的使用並びにヒトへの医薬使用に許容しうる賦形剤を包含する。本発明の化合物は、単独で投与することができるが、概して、予定の投与経路および標準的な医薬慣例に関して選択される一つまたはそれを超える適する医薬賦形剤、希釈剤または担体との混合物で投与されるであろう。
【０１７８】
「薬学的に許容しうる」は、それが、医薬組成物を製造する場合に有用である、すなわち、概して、安全で、無毒性で、そして生物学的にもそれ以外にも望ましくないことがないということを意味し、そしてそれが、獣医学的並びにヒトへの医薬使用に許容しうるということを包含する。
【０１７９】
「薬学的に許容しうる塩」の形の活性成分は、非塩の形では不存在であった活性成分に望ましい薬物動態学的性質を最初に与えることもできるし、しかも体内でのその治療的活性に関して、活性成分の薬力学にプラスに影響することさえもできる。化合物の「薬学的に許容しうる塩」という句は、薬学的に許容しうる且つ親化合物の所望の薬理活性を有する塩を意味する。このような塩には、（１）酸付加塩であって、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等のような無機酸で形成されるもの；または酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンフルスルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸等のような有機酸で形成されるもの；または（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオンまたはアルミニウムイオンで置き換えられているか；またはエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミン等のような有機塩基で配位している場合に形成される塩が含まれる。
【０１８０】
固形製剤には、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤および分散性顆粒剤が含まれる。固形担体は、希釈剤、着香剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤またはカプセル封入材料として作用することもできる一つまたはそれを超える物質であってよい。散剤の場合、担体は、概して、微粉活性成分との混合物である微粉固体である。錠剤の場合、活性成分は、概して、必要な結合容量を有する担体と適する比率で混合し、そして望まれる形状およびサイズに圧縮する。適する担体には、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ロウ、カカオ脂等が含まれるが、これに制限されるわけではない。固形製剤は、活性成分に加えて、着色剤、着香剤、安定化剤、緩衝剤、人工および天然甘味剤、分散剤、増粘剤、可溶化剤等を含有してよい。
【０１８１】
液状製剤も、経口投与に適し、それには、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、水性液剤、水性懸濁剤を含めた液状製剤が含まれる。これらには、使用直前に液状形製剤へ変換することを予定している固形製剤が含まれる。乳剤は、液剤中で、例えば、プロピレングリコール水溶液中で製造してよいし、またはレシチン、ソルビタンモノオレアートまたはアラビアゴムなどの乳化剤を含有してよい。水性液剤は、活性成分を水中に溶解させ、そして適する着色剤、着香剤、安定化剤および増粘剤を加えることによって製造することができる。水性懸濁剤は、微粉活性成分を、天然または合成ガム、樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび他の周知の懸濁化剤などの粘稠材料と一緒に水中に分散させることによって製造することができる。
【０１８２】
本発明の化合物は、（例えば、注射、例えば、ボーラス注射または持続注入による）非経口投与用に製剤化することができるし、しかも添加保存剤を含むアンプル、プレフィルシリンジ（pre-filled syringes）、小容量注入または多数回用量容器中に単位用量の形で与えることができる。それら組成物は、油状または水性ビヒクル中の懸濁剤、液剤または乳剤、例えば、水性ポリエチレングリコール中の液剤のような形をとることができる。油状または非水性の担体、希釈剤、溶媒またはビヒクルの例には、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えば、オリーブ油）および注射可能有機エステル（例えば、オレイン酸エチル）が含まれ、そしてそれらは、保存剤、湿潤剤、乳化剤または懸濁化剤、安定化剤および／または分散助剤などの配合剤（formulatory agents）を含有してよい。或いは、活性成分は、使用前に適するビヒクル、例えば、滅菌発熱物質不含水で構成するための、滅菌固体の無菌単離によってまたは溶液からの凍結乾燥によって得られる粉末の形であってよい。
【０１８３】
本発明の化合物は、表皮への局所投与用に、軟膏剤、クリーム剤またはローション剤として、または経皮パッチとして製剤化することができる。軟膏剤およびクリーム剤は、例えば、水性または油状基剤で、適する増粘剤および／またはゲル化剤の添加を伴って製剤化することができる。ローション剤は、水性または油状基剤で製剤化することができ、しかも概して、一つまたはそれを超える乳化剤、安定化剤、分散助剤、懸濁化剤、増粘剤または着色剤も含有するであろう。口内の局所投与に適する製剤には、着香済み基剤、通常は、スクロースおよびアラビアゴムまたはトラガカント中に活性剤を含むロゼンジ；ゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアラビアゴムなどの不活性基剤中に活性成分を含むパステル剤；および適する液状担体中に活性成分を含む含嗽剤が含まれる。
【０１８４】
本発明の化合物は、坐剤としての投与用に製剤化することができる。脂肪酸グリセリドの混合物またはカカオ脂などの低融点ロウを、最初に溶融させ、そして活性成分を、例えば、撹拌することによって均一に分散させる。次に、溶融均一混合物を、好都合なサイズの型に注入し、冷却させ且つ凝固させる。
【０１８５】
本発明の化合物は、膣内投与用に製剤化することができる。活性成分に加えて、当該技術分野において適当であることが知られているような担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤または噴霧剤。
【０１８６】
本発明の化合物は、鼻内投与用に製剤化することができる。液剤または懸濁剤は、慣用的な手段によって、例えば、滴瓶、ピペットまたはスプレーで、鼻腔に直接的に適用する。それら製剤は、単回または多数回用量の形で与えることができる。この滴瓶またはピペットの場合、これは、患者が、適当な所定容量の溶液または懸濁液を投与して達成することができる。スプレーの場合、これは、例えば、計量霧化スプレーポンプによって達成することができる。
【０１８７】
本発明の化合物は、特に、気道への、鼻腔内投与を含めたエアゾル投与用に製剤化することができる。化合物は、概して、例えば、５（５）ミクロンまたはそれ未満のオーダーの小さい粒子サイズを有するであろう。このような粒子サイズは、当該技術分野において知られている手段によって、例えば、超微粉砕によって得ることができる。活性成分は、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタンまたはジクロロテトラフルオロエタン、または二酸化炭素または他の適するガスなどの適する噴射剤を含む加圧パック中で与えられる。エアゾルは、好都合には、レシチンなどの界面活性剤を含有してもよい。薬物の用量は、計量バルブによって調節することができる。或いは、活性成分は、乾燥粉末、例えば、ラクトース、デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などのデンプン誘導体などの適する粉末基剤中の化合物の粉末配合物の形で与えることができる。粉末担体は、鼻腔内でゲルを形成するであろう。粉末組成物は、単位用量の形で、例えば、吸入器によって粉末を投与することができる、例えば、ゼラチンまたはブリスターパックのカプセルまたはカートリッジで与えることができる。
【０１８８】
所望の場合、製剤は、活性成分の徐放または制御放出投与に適応した腸溶コーティングで製造することができる。例えば、本発明の化合物は、経皮または皮下用薬物送達装置中で製剤化することができる。これら送達システムは、化合物の徐放が必要である場合および処置計画についての患者コンプライアンスが極めて重要である場合に好都合である。経皮送達システム中の化合物は、しばしば、皮膚接着固形支持体に付着している。目的の化合物は、更に、浸透促進剤、例えば、Azone（１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン）と組み合わせることができる。徐放性送達システムは、外科手術または注射によって皮下層中に皮下挿入される。皮下植込剤は、化合物を、脂質可溶性メンブラン、例えば、シリコーンゴムまたは生物分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸中に封入している。
【０１８９】
医薬担体、希釈剤および賦形剤と一緒の適する製剤は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvania に記載されている。当製剤科学者は、本明細書の内容の範囲内で製剤を修飾して、本発明の組成物を不安定にすることなくまたはそれらの治療的活性に影響することなく、特定の投与経路のための多数の製剤を提供することができる。例えば、本化合物を水または他のビヒクル中に一層可溶性にする修飾は、当該技術分野において十分に常套技術の範囲内であるより少ない修飾（塩製剤化、エステル化等）によって容易に達成することができる。本化合物の薬物動態を患者への最大限有益な作用にするために、特定の化合物の投与経路および投薬計画を修飾することも、十分に当該常套技術の範囲内である。
【０１９０】
本明細書中で用いられる「治療的有効量」という用語は、個体の疾患の症状を減少させるのに必要な量を意味する。その用量は、各々の具体的な場合の個々の必要条件へ調整されるであろう。その投薬量は、処置される疾患の重症度、患者の年齢および全身健康状態、その患者が処置されている他の薬剤、投与経路および形態、および関与している医療の実務者の選択および経験などの多数の因子に依存して、広い限界内で変動することがありうる。経口投与には、１日につき約０．０１〜約１０００ｍｇ／ｋｇ体重の１日投薬量が、単独療法および／または組み合わせ療法において適当であるべきである。好ましい１日投薬量は、１日につき約０．１〜約５００ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは、０．１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重、そして最も好ましくは、１．０〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重である。したがって、７０ｋｇのヒトへの投与には、投薬量範囲は、１日につき約７ｍｇ〜０．７ｇであると考えられる。その１日投薬量は、単回投薬量としてまたは分割投薬量で、典型的に、１日につき１〜５回の投薬量で投与することができる。概して、処置は、化合物の最適用量未満であるより少ない投薬量で開始する。その後、投薬量を、個々の患者に最適な作用に達するまで、僅かな増加量で増加させる。本明細書中に記載の疾患を処置している当業者は、過度の実験を伴うことなく、そして個人情報、経験および本出願の開示を信頼して、一定の疾患および患者のための本発明の化合物の治療的有効量を確かめることができるであろう。
【０１９１】
医薬製剤は、好ましくは、単位剤形である。このような形の場合、製剤は、適当量の活性成分を含有する単位用量に小分けされている。単位剤形は、小包装錠剤、カプセル剤、およびバイアルまたはアンプル中の散剤などの、個別量の製剤を含有する包装である容器入り製剤でありうる。更に、単位剤形は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤またはロゼンジそれ自体でありうるし、またはそれは、容器入りの形のいずれかこれらの適当数でありうる。
【０１９２】
次の実施例は、本発明の範囲内の化合物の製造および生物学的評価を詳しく説明する。以下のこれら実施例および製造例は、当業者が、本発明をより明確に理解し且つ実施することを可能にするために与えられる。それらは、本発明の範囲を制限すると解釈されるべきではなく、単に、本発明を詳しく説明し且つ代表するものとして解釈されるべきである。
【０１９３】
実施例
スキーム１。
【０１９４】
【化１０】
0005540100.tif 000015
【０１９５】
実験例：
１−１の製造：
氷浴中の８０ｍｌの水中の１３９．６ｇ（１ｍｏｌｅ）のグリシンエチルエステルＨＣｌおよび１３１．７６ｍｌ（２ｍｏｌｅ）のアクリロニトリルの混合物に、２００ｍｌの水中の５１６．１１ｇ（１ｍｏｌｅ）のＫＯＨの溶液で１滴ずつ処理した。添加完了後、撹拌を氷浴温度で２時間続けた後、周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物のｐＨを、１Ｎ  ＮａＯＨ溶液で７〜８に調整し、そして混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（３Ｘ）で抽出した。有機層を、水およびブラインで洗浄後、乾燥させ、溶媒を真空中で除去して、１４０ｇの１−１を淡黄色油状物として得た。
【０１９６】
１−２の製造：
１０００ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中の２７９ｇ（１．７８６ｍｏｌｅ）の１−１および４９８ｍｌ（３．５７２ｍｏｌｅ）のトリエチルアミンの溶液を、窒素雰囲気下において氷浴中で冷却した。メカニカルスターラーを用いて撹拌しながら、この反応に、２５３ｍｌ（１．８０ｍｏｌ）のクロロギ酸ベンジルを徐々に加えた。添加には１時間を要した。反応混合物を、氷浴温度で更に２時間撹拌後、冷水で希釈した。有機層を分離し、そして希クエン酸溶液、水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ、溶媒を真空中で除去して、４９３ｇ（９５％）の１−２を琥珀色油状物として得た。
【０１９７】
１−３の製造：
１０００ｍｌのＴＨＦ中の１７４．２ｇ（０．６ｍｏｌｅ）の１−２の溶液に、２８．８ｇ（０．７２ｍｏｌｅ）の６０％ＮａＨを少量ずつ加え、得られた混合物を、窒素雰囲気下において周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、黄色残留物を、３００ｍｌの氷水中に溶解させた後、クエン酸水溶液でｐＨを３に調整した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（４Ｘ）で抽出した。有機層を分離し、そして水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ、溶媒を真空中で除去して、１４５．０８ｇ（９９％）の１−３を淡黄色油状物として得た。
【０１９８】
１−４の製造：
１０００ｍｌのＥｔＯＨ中に２５．２２ｇ（０．１０４４ｍｏｌｅ）の１−３および２２．７６ｇ（０．２１７ｍｏｌｅ）のヒドラジン二塩酸塩を含有する混合物を、６０℃で２．５時間加熱した。反応混合物を、真空中で濃縮して、オフホワイト固体を生じ、それを、冷水中に溶解させた後、飽和炭酸ナトリウム水溶液で塩基性にした。形成された固体を、濾過によって集め、水で数回洗浄し、自然乾燥させた後、少量の冷ＥｔＯＡｃで洗浄した。固体を真空下で乾燥させて、２０．９４ｇ（７８．５％）の１−４をオフホワイト固体として得た。
【０１９９】
１−５の製造：
６００ｍｌのトルエン中に５１．６６ｇ（０．２００ｍｏｌｅ）の１−４および９５．３３ｇ（０．８００ｍｏｌｅ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールを含有する混合物を、５０〜６０℃で１時間加熱後、周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を、真空中で濃縮して、クリーム状淡橙色固体を生じ、それを、１：１のＥｔＯＡｃ：ヘキサン中で撹拌した。固体を濾過によって集め、乾燥させて、４０．７４ｇ（６５％）の１−５を淡桃色固体として得た。
【０２００】
１−６の製造：
３−（ジメチルアミノメチレンアミノ）−１−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−４，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸ベンジルエステルの製造
【０２０１】
【化１１】
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【０２０２】
ＴＨＦ／ＤＭＦ（２：１比，全６７ｍＬ）中の３−アミノ−４，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸ベンジルエステル１−５（１５．３８ｇ，４９．１ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、２．３６ｇの水素化ナトリウム（９８．２ｍｍｏｌ，３．９２８ｇの鉱油中６０％ＮａＨ分散物）を加えた。反応混合物を、１５分間撹拌後、（２−クロロメトキシエチル）−トリメチルシラン（１１．２６ｍＬ，１０．６４ｇ，６３．８ｍｍｏｌ）をシリンジによって加えた。その反応を、室温へ徐々に加温し且つ一晩撹拌した。反応を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（３０分間にわたって１５→８５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製した。所望の生成物１−６を、１７．５ｇ、８０％収率の褐色油状物として単離した。
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.62 (d, J=16.6Hz, 1H), 7.3-7.5 (m, 5H), 5.46 (d, J=2.5Hz, 2H), 5.24 (d, J=3.6Hz, 2H), 4.55 (d, J=14.5Hz, 2H), 4.50 (d, J=11.2Hz, 2H), 3.04 (s, 6H), 0.98 (m, 2H), 0.0ppm (s, 9H)。ＭＳ（Ｅ／Ｉ）：４４４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０３】
１−７の製造：
工程１：
【０２０４】
【化１２】
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【０２０５】
手順Ｉ
２５０ｍＬのエタノール中の３−（ジメチルアミノメチレンアミノ）−１−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−４，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸ベンジルエステルの溶液に、６．７８ｍＬの酢酸（７．１１ｇ）および１５．３１ｍＬのヒドラジン水和物（１５．８ｇ）を加えた。その反応を、５０℃に加熱し且つ一晩撹拌した。反応を、真空中で濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー（３０分間にわたって１５→８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製した。所望の生成物を、黄色固体（５．７３ｇ，３７％収率）として単離した。
【０２０６】
手順ＩＩ
１７０ｍＬの無水ＴＨＦ中の３−アミノ−４，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸ベンジルエステル（１６．７ｇ，６４．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、１．８６ｇの水素化ナトリウム（７７．６ｍｍｏｌ，３．１０ｇの鉱油中６０％ＮａＨ分散物）を０℃で加えた。その懸濁液を、この温度で２０分間撹拌後、１３．７ｍＬの（２−クロロメトキシエチル）−トリメチルシラン（７７．６ｍｍｏｌ，１２．９ｇ）を加えた。反応を、室温へ徐々に加温し且つ一晩撹拌した。反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製反応生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（３５分間にわたって１０→７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製した。所望の生成物を、黄色固体（１０．１８ｇ，４１％収率）として単離した。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz): 7.3-7.45 (m, 5H), 5.31 (s, 2H), 5.21 (d, J=3.75, 2H), 4.46 (d, J=16.2Hz, 2H), 4.41 (s, 2H), 3.83 (d, J=22.9Hz, 2H), 3.57 (m, 2H), 1.26 (br s, 2H), 0.92 (m, 2H), 0.0ppm (s, 9H)。
13C- NMR (CDCl3, 126MHz): 156.5, 154.5, 140.3, 138.2, 130.0, 129.4, 129.3, 104.0, 67.9, 47.3, 46.4, 31.1, 19.2, 1.4, 0.0ppm。
ＭＰ＝１１０〜１１５℃。
ＩＲ（ＫＢｒ）： 3421, 2952, 2878, 1708, 1646, 1532, 1450, 1405, 1352, 1302, 1248, 1174, 1106, 1030, 860, 836, 760, 698, 615cm-1。
ＭＳ（Ｅ／Ｉ）：３８９（Ｍ＋Ｈ）。
元素分析：理論値Ｃ５８．７３％，Ｈ７．２６％，Ｎ１４．４２％。実測値Ｃ５８．８４％，Ｈ７．０７％，Ｎ１４．０９％。
【０２０７】
工程２：
ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の工程１による生成物（０．３ｇ，０．７７ｍｍｏｌ）、炭素上１０％パラジウム（０．３ｇ）の懸濁液を、水素で３回排気・再充填した。Ｈ２（１ａｔｍ）下において室温で６時間撹拌後、反応混合物を、SolkaFlocを介して濾過した。濾過ケーキを、ＥｔＯＨですすぎ洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、０．１５５ｇの所望の生成物１−７を白色粉末として得た。ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンの混合物での摩砕は、分析的に純粋な試料を生じた。
1HNMR (CDCl3, 500 Hz): 5.29 (s, 2H), 3.91 (d, J = 15 Hz, 4H), 3.82-7.75 (br, 2H), 3.59 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 2.63-2.57 (br, 1H), 0.94 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 0 (s, 9H)；
13CNMR (CDCl3, 125 Hz): 160.9, 139.7, 108.9, 78.1, 67.3, 46.5, 45.5, 19.2, 1.4；
Ｃ１１Ｈ２３Ｎ４ＯＳｉ［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ理論値：２５５。実測値２５５。
Ｃ１１Ｈ２３Ｎ４ＯＳｉのＥＡ理論値：Ｃ，５１．９３；Ｈ，８．７２；Ｎ，２２．０２。実測値：Ｃ，５０．７０；Ｈ，８．４０；Ｎ，２１．１９。
ＩＲ（ＫＢｒ）： 3333, 3169, 2953, 2919, 2868, 1645, 1609, 1521, 1384, 1249, 1182, 1073, 996, 919, 861, 836, 758, 692 cm-1。
【０２０８】
スキーム２。
【０２０９】
【化１３】
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【０２１０】
工程１：
ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中の２−メチル酪酸（４０ｇ，３９２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２滴，約０．１ｍＬ）の０℃溶液に、塩化オキサリル（５４．７ｍＬ，６２７ｍｍｏｌ，１．６当量）を滴下した。その反応を、０℃で１時間撹拌後、室温で２時間撹拌した。反応混合物を、ロータリーエバポレーター（浴温度＜２０℃）で減圧下において濃縮した。乾燥ＣＨ２Ｃｌ２を加え且つ蒸発させた。そのプロセスを３回繰り返して、残留する塩化オキサリルを除去した。所望の酸塩化物２−１は、浴温度を約４０℃へ上昇後に、バンプトラップ中に黄色油状物（３８ｇ）として集めた。その生成物を、更に精製することなく、次の工程に用いた。
【０２１１】
工程２：
無水ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中のｔ−ブチルアルコール（４０．７ｇ，５４９ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（７０ｍＬ，５０５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．３６６ｍＬ，３ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、２−メチルブチリルクロリド（工程１による３８ｇ）を加えた。その反応を、０℃で２時間撹拌後、室温で一晩撹拌した。濁った反応混合物を、セライトを介して濾過し、濃縮した。残留物を、Ｅｔ２Ｏで希釈し、そして０．１ＮのＨＣｌで洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物を、弱い施設内（in-house）真空下において約１００℃浴温度で２回蒸留して、所望の２−メチル酪酸tert−ブチルエステル２−２を透明油状物（４２ｇ，１ＨＮＭＲ分析で約８５％純度）として得た。
1HNMR (CDCl3, 500 Hz): 2.28-2.20 (m 1H), 1.68-1.56 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.46-1.37 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.09 (d, J = 7.0 hz, 3H), 0.9 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
【０２１２】
スキーム３
【０２１３】
【化１４】
0005540100.tif 000019
【０２１４】
工程１：
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ，５．４ｍＬ，１３．４ｍｍｏｌ）の−７８℃溶液に、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２，６−ジブロモピリジン（３．１８ｇ，１３．４ｍｍｏｌ）を滴下した。添加完了後、得られた暗緑色溶液を、更に１５分間撹拌した。その溶液を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１，５−ジヨードペンタン（５ｍＬ，１０．９ｇ，３３．６ｍｍｏｌ）の溶液に室温でカニューレで加えた。室温で４０分間撹拌後、反応混合物を、ブライン中に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。合わせた有機層を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ（２０分間にわたって１％〜６％勾配）で精製して、所望の生成物３−１を淡黄色油状物（３．１８ｇ，６７％収率）として得た。
1HNMR (CDCl3, 500 Hz): 7.45 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.19 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.90-1.69 (m, 4H), 1.50-1.40 (m, 2H)；13CNMR (CDCl3, 125 Hz): 164.0, 142.0, 139.0, 125.7, 121.9, 38.1, 33.6, 30.5, 29.0, 7.3。Ｃ１０Ｈ１４ＢｒＩＮ［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ理論値：３５５．９。実測値、３５６．０。ＩＲ（ＫＢｒ）： 2930, 2855, 1581, 1553, 1435, 1404, 1224, 1198, 1163, 1127, 984, 858, 785, 759, 738, 674, 665 cm-1。
【０２１５】
工程２：
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（１．５８ｍＬ，１１．２ｍｍｏｌ）の−７８℃溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ，４．１ｍＬ，１０．２ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、ドライアイス・アセトンを除去した。反応混合物を、１０分間撹拌後、−７８℃に冷却した。ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２−メチル酪酸 tert−ブチルエステル（１．６ｇ，推定１００％純度，１０．２ｍｍｏｌ）の溶液を、上で製造されたＬＤＡ溶液に−７８℃で滴下した。その混合物を、−７８℃で１５分間撹拌し、その間に、内容物は橙〜赤色となった。ＴＨＦ（４ｍＬ＋１ｍＬすすぎ洗浄用）中の３−１（１．２ｇ，３．４ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。−７８℃で３０分間撹拌後、反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。内容物を、室温に加温し、１／１の飽和ＮａＨＣＯ３水溶液／ブラインで希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機層を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物のＬＣ−ＭＳ分析は、１／１の３−１／所望の生成物３−２の混合物を示した。
【０２１６】
同手順を、上で得られた１／１混合物について、２−メチル酪酸 tert−ブチルエステルの添加後５分に乾燥ＨＭＰＡ（３．４ｍｍｏｌ，０．５９ｍＬ）を加えたことを除いて繰り返した。フラッシュカラムクロマトグラフィーで、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２０分間にわたって１％〜６％勾配）で精製後、ヘキサン中の３％ＥｔＯＡｃでの分取ＴＬＣは、０．６３ｇの所望の生成物３−２（４８％収率）を淡黄色油状物として生じた。
1HNMR (CDCl3, 500 Hz): 7.43 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 2.74 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.74-1.55 (m, 4H), 1.47-1.29 (m, 6H), 1.42 (s, 9H), 1.03 (s, 3H), 0.82 (t, J = 7.4 Hz, 3H)；13CNMR (CDCl3, 125 Hz): 176.7, 164.1, 141.5, 138.5, 125.1, 121.4, 79.5, 46.5, 39.0, 38.0, 32.1, 29.9, 29.6, 28.0, 24.4, 20.4, 8.8。Ｃ１９Ｈ３１ＢｒＮＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ理論値：３８３。実測値：３８４。ＩＲ（ニート）； 2972, 2936, 2858, 1719, 1582, 1554, 1457, 1435, 1404, 1391, 1381, 1366, 1247, 1146, 984, 852, 786, 675 cm-1。
【０２１７】
工程３：
Ａｒ下のヘキサフルオロイソプロパノール（６ｍＬ）中の化合物３−２（０．６ｇ，１．６ｍｍｏｌ）の溶液を、マイクロ波中において１５５℃で１．５時間加熱した。室温に冷却後、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、更に精製することなく、次の工程に用いた。Ｃ１５Ｈ２３ＢｒＮＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ理論値：３３０。実測値：３３０。
【０２１８】
工程４：
Ａｒ下の上で製造された酸３−３、アミン１−７（０．４５７ｇ，１．８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．４２２ｇ，２．２ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ水和物（０．２９８ｇ，２．２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＣＨ２Ｃｌ２およびｉ−Ｐｒ２ＮＥｔを逐次的に加えた。反応混合物を、室温で一晩撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機層を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ（３０分間にわたって３０％〜１００％勾配）で精製して、所望の生成物３−４を濃厚油状物（０．２１ｇ，２回の工程で６２％収率）として得た。
1HNMR (CDCl3, 500 Hz): 7.41 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.63-4.45 (br, 4H), 3.89 (br s, 2H), 3.63-3.58 (m, 2H), 2.72 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.89-1.63 (m, 4H), 1.52-1.39 (m, 6H), 1.24 (s, 3H), 0.96-0.85 (m, 5H)；13CNMR (CDCl3, 125 Hz): 177.0, 165.4, 155.5, 142.8, 140.5, 139.9, 125.5, 122.8, 102.6, 67.5, 48.6, 48.4, 47.9, 40.0, 39.3, 32.7, 31.2, 30.9, 25.8, 24.4, 19.2, 10.4, 0。
【０２１９】
工程５：
乾燥フラスコ中の１−［３−アミノ−１−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−４，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５−イル］−７−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−エチル−２−メチルヘプタン−１−オン（０．２０ｇ，０．３６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０５０ｇ，０．０５４ｍｍｏｌ，１５ｍｏｌ％）、ＸＡＮＴＰＨＯＳ（０．６３ｇ，０．１１ｍｍｏｌ，３０ｍｏｌ％）およびナトリウム tert−ブトキシド（０．０４８ｇ，０．５０ｍｍｏｌ，１．４ｅｑｕｉｖ．）の混合物を、アルゴンで３回排気・再充填した。新たに脱気したトルエン（１００ｍＬ）を、カニューレによってその混合物に加えた。その反応を、１０５℃で５時間加熱した。室温に冷却後、内容物を、ブライン中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。合わせた有機層を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ（３０分間にわたって３０％〜１００％勾配）で精製して、所望の生成物３−５を黄色固体（０．１３４ｇ，２回の工程で７７％収率）として得た。
Ｍｐ：１２８〜１３０℃；1HNMR (CDCl3, 300 Hz): 7.44 (dd, J = 7.2, 8.0 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.64 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.45 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 5.34 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 5.17 (d, J = 12 Hz. 1H), 4.74 (t, J = 11.5 Hz, 2H), 4.55 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 3.70-3.57 (m, 2H), 2.76-2.66 (m, 1H), 2.60-2.50 (m, 1H), 2.05-1.30 (m, 10H), 1.23 (s, 3H), 1.03-0.83 (m, 5H), 0 (s, 9H)；13CNMR (CDCl3, 75 Hz): 177.4, 162.8, 154.0, 153.5, 139.7, 134.3, 115.7, 112.0, 108.1, 79.5, 78.5, 67.8, 50.5, 49.5, 48.6, 38.5, 33.9, 29.1, 28.7, 24.7, 23.0, 19.2, 10.2, 0；ＩＲ（ニート）： 3420, 3283, 2927, 2871, 1600, 1581, 1539, 1452, 1384, 1291, 1247, 1221, 1071, 1016, 944, 861, 836, 802, 778, 757 cm-1；Ｃ２６Ｈ４２Ｎ５Ｏ２Ｓｉ［Ｍ＋Ｈ］＋のＨＲＭＳ理論値：４８４．３１０２。実測値：４８４．３０９２。
【０２２０】
工程６：
ＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）中の化合物３−５の室温溶液に、トリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）を加えた。その反応を、室温で１．５時間撹拌後、氷冷飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチした。その混合物を、固体Ｋ２ＨＰＯ４で約ｐＨ９へ塩基性にし、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。合わせた有機層を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣにより、ＣＨ２Ｃｌ２中の４％ＭｅＯＨで精製して、所望の生成物３−６をオフホワイト粉末（０．０６０ｇ，６８％収率）として得た。
Ｍｐ：２８２〜２８４℃；1HNMR (DMSO-d6, 500 Hz): 11.68 (br s, 1H), 8.81 (s, 1H), 7.39 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 1.8, 11.7 Hz, 1H), 4.73 (dd, J = 1.8, 11.7 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 2.67-2.57 (m, 1H), 2.53-2.44 (m 1H), 2.01-1.32 (m 10H), 1.13 (s, 3H), 0.80 (t, J = 7.4 Hz, 3H)；13CNMR (CDCl3, 125 Hz):174.6, 159.9, 155.0, 151.7, 142.4, 141.2, 137.7, 112.0, 106.7, 49.0, 47.0, 46.3, 36.6, 36.4, 31.7, 27.4, 26.7, 23.1, 21.2, 8.7；Ｃ２０Ｈ２７Ｎ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋のＨＲＭＳ理論値：３５４．２２８８。実測値：３５４．２２８５；ＩＲ（ＫＢｒ）： 3298, 2922, 2865, 1609, 1531, 1490, 1456, 1384, 1304, 1197, 1153, 1090, 802, 769, 716, 635 cm-1。
【０２２１】
スキーム４
【０２２２】
【化１５】
0005540100.tif 000020
【０２２３】
工程１：
１，５−ジヨードペンタンを、１，６−ジヨードヘキサンで置き換えることを除いて、スキーム３の工程１にしたがった。化合物４−１（４ｇ，６５％収率）を、黄色油状物として得た。
1HNMR (CDCl3, 300 Hz): 7.44 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 0.7, 7.9 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 0.7, 7.2 Hz, 1H), 3.18 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.85-1.66 (m, 4H), 1.48-1.30 (m, 4H)；13CNMR (CDCl3, 75 Hz):163.9, 141.5, 138.5, 125.2, 121.4, 37.8, 33.3, 30.2, 29.4, 28.1, 7.0；Ｃ１１Ｈ１６ＢｒＩＮ［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ理論値：３６８。実測値：３６８；ＩＲ（ＫＢｒ）： 2928, 2854, 1581, 1552, 1434, 1404, 1350, 1192, 1161, 1126, 984, 858, 785, 736, 674, 664 cm-1。
【０２２４】
工程２：
スキーム３の工程２にしたがった。化合物４−２（０．３６ｇ，２２％収率）を透明油状物として得た。
1HNMR (CDCl3, 300 Hz): 7.42 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 0.6, 7.6 Hz, 1H), 2.74 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.72-1.55 (m, 4H), 1.38-1.25 (m 6H), 1.03 (s, 3H), 0.82 (t, J = 7.5 Hz, 3H)；13CNMR (CDCl3, 75 Hz):176.8, 164.2, 141.5, 138.5, 125.2, 121.4, 79.6, 46.6, 39.2, 38.0, 32.2, 30.0, 29.7, 29.2, 28.1, 24.5, 20.5, 8.9；Ｃ２０Ｈ３３ＢｒＮＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ理論値：３９８。実測値：３９８；ＩＲ（ニート）： 2971, 2934, 2857, 1720, 1582, 1554, 1458, 1435, 1404, 1391, 1381, 1366, 1344, 1247, 1147, 984, 852, 787, 675, 664 cm-1。
【０２２５】
工程３：
スキーム３の工程３にしたがった。粗生成物４−３を、更に精製することなく次の工程に用いた。Ｃ１６Ｈ２５ＢｒＮＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ理論値：３４２。実測値：３４２。
【０２２６】
工程４：
スキーム３の工程４にしたがった。化合物４−４を淡黄色油状物（０．２２６ｇ，２工程で４６％）として得た。
1HNMR (CDCl3, 500 Hz): 7.42 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.65-4.47 (m, 4H), 3.90 (s, 2H), 3.60 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 2.72 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.87-1.72 (m, 2H), 1.68-1.62 (m, 2H), 1.49-1.10 (m, 10H), 0.93 (t, J = 6.4 Hz, 3H), 0.87 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0 (s, 9H)；13CNMR (CDCl3, 125 Hz): 177.1, 165.6, 142.9, 140.3, 140.0, 126.6, 122.9, 104.3, 102.5, 67.6, 49.2, 48.7, 48.4, 47.9, 47.2, 40.1, 39.4, 32.7, 31.5, 31.1, 30.5, 26.0, 24.4, 19.2, 10.4, 0；Ｃ２７Ｈ４５ＢｒＮ５Ｏ２ＳｉのＨＲＭＳ理論値：５７８．２５２０。実測値：５７８．２５０９；ＩＲ（ニート）： 2253,1383, 909, 738, 650 cm-1。
【０２２７】
工程５：
スキーム３の工程５にしたがった。化合物４−５を黄色粉末（０．１ｇ，５３％収率）として得た。
1HNMR (CDCl3, 500 Hz): 7.43 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.47 (s, 2H), 5.47 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 5.32 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 4.79 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 0.9, 15.8 Hz, 1H), 4.61-4.58 (m, 2H), 3.69-3.57 (m, 2H), 2.74-2.69 (m, 1H), 2.60-2.54 (m, 1H), 1.97-1.89 (m, 1H), 1.85-1.72 (m, 2H), 1.68-1.48 (m, 5H), 1.42-1.22 (m, 6H), 0.99-0.86 (m, 2H), 0.82 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0 (s, 9H)；13CNMR (CDCl3, 125 Hz): 177.2, 162.6, 155.0, 153.6, 139.6, 134.5, 117.2, 111.9, 109.0, 79.1, 67.9, 49.6, 48.9, 48.3, 40.1, 38.6, 32.5, 29.1, 28.4, 27.9, 24.6, 22.0, 19.3, 10.3, 0；ＩＲ（ニート）： 2253, 908, 735, 650 cm-1。
【０２２８】
工程６：
スキーム３の工程６にしたがった。化合物４−６をオフホワイト粉末（４０ｍｇ，５７％収率）として得た。
1HNMR (DMSO-d6, 500 Hz): 122.2-12.0 (m, 1H), 8.95 (s, 1H), 7.40 (br s, 1H), 6.60-6.49 (m, 2H), 4.82-4.35 (m, 4H), 2.57-2.46 (m, 1H), 1.88-1.70 (m, 3H), 1.54-1.38 (m, 9H), 1.23-1.16 (m, 1H), 1.08 (s, 3H), 0.72 (t, J = 7.4 Hz, 3H)；13CNMR (DMSO-d6, 125 Hz): 174.3, 159.4, 155.7, 154.9, 151.5, 141.9, 141.2, 137.5, 133.3, 113.5, 112.9, 112.1, 108.7, 107.3, 48.6, 47.1, 46.1, 37.9, 36.5, 30.4, 26.9, 26.4, 26.1, 23.1, 20.2, 8.8；Ｃ２１Ｈ３０Ｎ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ理論値：３６８。実測値：３６８；ＩＲ（ＫＢｒ）： 3260, 2935, 1597, 1534, 1505, 1458, 1395, 1300, 1218, 1195, 1158, 1110, 1061, 858, 787, 716 cm-1。
【０２２９】
スキーム５
【０２３０】
【化１６】
0005540100.tif 000021
【０２３１】
工程１：
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の１，５−ジブロモピリジン（４．２７ｇ，１８ｍｍｏｌ）および１，３−プロパンジオール（６．５ｍＬ，９０ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％，１．０８ｇ，２７ｍｍｏｌ）を加えた。その反応を、室温で２時間撹拌し、ブラインでクエンチした。混合物を、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。合わせた有機層を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ＣＨ２Ｃｌ２中のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／２８％水性水酸化アンモニウム（６０：１０：１）の混合物（３０分間にわたって１０％〜７０％勾配）で精製して、２．５ｇの所望の生成物５−１（６０％収率）を油状物として得た。
1HNMR (CDCl3, 300 Hz): 7.42 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.46 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.74 (q, J = 5.8 Hz, 2H), 2.03-1.95 (m, 2H)；13CNMR (CDCl3, 75 Hz): 163.6, 140.6, 138.3, 120.3, 109.5, 63.8, 59.2, 32.1；Ｃ８Ｈ１０ＢｒＮＯ２のＥＡ理論値：Ｃ，４１．４；Ｈ，４．３４；Ｎ，６．０４。実測値：Ｃ，４１．１８；Ｈ，４．２６；Ｎ，６．０１。ＩＲ（ニート）： 3355, 2957, 2888, 1587, 1554, 1466, 1439, 1404, 1382, 1298, 1259, 1157, 1128, 1071, 1052, 1014, 982, 950, 878, 786 cm-1。
【０２３２】
工程２：
無水ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の化合物５−１（３．７ｇ，１５．９ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（３．７５ｇ，１４．３ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、Ｎ−ヨードスクシンイミド（４．２９ｇ，１９．１ｍｍｏｌ）を加えた。その反応を、室温で一晩撹拌した。ＤＭＦ（約３０ｍＬ）を、減圧下で除去した。残留物を、ブラインで希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。合わせた有機層を、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３０分間にわたって０％〜５％勾配）で精製して、０．９３ｇの所望の生成物５−２を透明油状物として得た。
1HNMR (CDCl3, 400 Hz): 7.42 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.36 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.32 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.31-2.25 (m, 2H)；13CNMR (CDCl3, 75 Hz): 161.1, 138.4, 136.5, 118.4, 107.4, 64.1, 63.2, 30.7；Ｃ８Ｈ１０ＢｒＩＮＯ［Ｍ＋Ｈ］＋のＨＲＭＳ理論値：３４１．８９８５。実測値：３４１．８９８０。ＩＲ（ニート）： 2961, 1587, 1555, 1439, 1404, 1372, 1299, 1260, 1181, 1156, 1125, 1077, 1011, 982, 926, 884, 845, 809, 786, 735 cm-1。
【０２３３】
工程３：
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（１．２４ｍＬ，８．８ｍｍｏｌ）の−７８℃溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ，３．２ｍＬ，８ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、−７８℃で１０分間撹拌した。ドライアイス・アセトン浴を除去した。撹拌を１０分間続けた。得られた淡黄色ＬＤＡ溶液を、−７８℃に冷却した。ＴＨＦ（４ｍＬ＋１ｍＬすすぎ洗浄用）中のイソ酪酸ｔ−ブチルエステル（１．１５ｇ，８ｍｍｏｌ）の溶液を、シリンジによって滴下した。その混合物を、−７８℃で１０分間撹拌後、ニートＨＭＰＡ（０．６１ｍＬ，３．５ｍｍｏｌ）を加えた。更に５分間撹拌後、ＴＨＦ（４ｍＬ＋１ｍＬすすぎ洗浄用）中の化合物５−２を加えた。反応混合物を、−７８℃で更に２０分間撹拌後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。内容物を、室温に加温し、ブラインで希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。合わせた有機層を、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３０分間にわたって１％〜５％勾配）で精製して、０．７９ｇの５−３を透明油状物として得た。
1HNMR (CDCl3, 300 Hz): 7.39 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.66 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.77-1.48 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.15 (s, 6H)；13CNMR (CDCl3, 75 Hz): 177.0, 163.6, 140.3, 138.6, 120.0, 109.5, 79.8, 67.1, 42.4, 37.0, 28.0, 25.2, 24.6；Ｃ１６Ｈ２５ＢｒＮＯ３［Ｍ＋Ｈ］＋のＨＲＭＳ理論値：３５８．１０１２。実測値：３５８．１００７；ＩＲ（ニート）： 2975, 1721, 1588, 1554, 1441, 1367, 1297, 1258, 1143, 1071, 1035, 1009, 981, 851, 787 cm-1。
【０２３４】
工程４：
ヘキサフルオロイソプロパノール（１２ｍＬ）中の化合物５−３（０．７９ｇ，２．２ｍｍｏｌ）の溶液を、マイクロ波中において１５０℃で２．５時間加熱した。室温に冷却後、溶媒を減圧下で除去して、粗生成物５−４を生じ、それを、更に精製することなく、次の工程に用いた。Ｃ１２Ｈ１７ＢｒＮＯ３［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ理論値：３０２。実測値：３０２。
【０２３５】
工程５：
酸５−４（工程４による粗製）、アミン１−７（０．７４４ｇ，２．３６ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ，０．５２９ｇ，２．７６ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（Aldrich，０．３７３ｇ，２．７６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）を加えた後、ジイソプロピルエチルアミン（２．１ｍＬ，１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３０分間にわたって２０％〜１００％勾配）で精製して、所望の生成物５−５を白色粉末（０．５ｇ）として得た。
Ｍｐ：１３３〜１３５℃；1HNMR (CDCl3, 300 Hz): 7.34 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.64 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 4.29-4.24 (m, 2H), 3.64-3.59 (m, 2H), 1.82-1.73 (m, 4H), 1.32 (s, 6H), 0.96-0.89 (m, 2H), 0 (s, 9H)；13CNMR (CDCl3, 75 Hz): 177.4, 164.8, 141.7, 140.5, 139.9, 121.5, 110.8, 78.6, 68.3, 67.6, 48.3, 44.1, 37.7, 27.5, 26.0, 19.2, 0；Ｃ２３Ｈ３７ＢｒＮ５Ｏ３Ｓｉ［Ｍ＋Ｈ］＋のＨＲＭＳ理論値：５３８。実測値：５３８；ＩＲ（ＫＢｒ）： 3428, 3319, 2956, 1651, 1593, 1554, 1527, 1441, 1403, 1382, 1363, 1301, 1249, 1161, 1071, 1018, 881, 859, 836, 778 cm-1。
【０２３６】
工程６：
Ａｒ下の化合物５−５（０．１３８ｇ，０．２３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０４２ｇ，０．０４６ｍｍｏｌ）、ＸＡＮＴＰＨＯＳ（０．０５３ｇ，０．０９２ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔ−ブトキシド（０．０３３ｇ，０．３５ｍｍｏｌ）の混合物に、新たに脱気したトルエンをカニューレによって加えた。カニューレで添加後、混合物を、高真空下で排気後、Ａｒを再充填した。そのプロセスを２回繰り返した。反応を、Ａｒ下において１０５℃で２．５時間加熱し、室温に冷却した。内容物を、ブライン中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。合わせた有機層を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（８０％）で精製して、所望の生成物５−６を黄色粉末（０．０６５ｇ）として得た。
1HNMR (CDCl3, 300 Hz): 7.46 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.38 (br s, 1H), 6.26 (dd, J = 2.1, 7.8 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.68 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 4.20-4.15 (m, 2H), 3.62-3.57 (m, 2H), 1.80-1.74 (m, 4H), 1.28 (s, 6H), 0.97-0.91 (m, 2H), 0 (s, 9H)；13CNMR (CDCl3, 75 Hz): 177.4, 165.8, 156.0, 154.8, 140.1, 134.8, 114.8, 104.2, 103.5, 79.0, 68.1, 67.8, 48.5, 47.6, 43.7, 36.7, 29.5, 26.2, 19.3, 0；Ｃ２３Ｈ３６Ｎ５Ｏ３Ｓｉ［Ｍ＋Ｈ］＋のＨＲＭＳ理論値：４５８．２５８２。実測値：４５８．２５７０。ＩＲ（ニート）： 3422,2952, 1606, 1522, 1473, 1448, 1428, 1384, 1364, 1299, 1248, 1223, 1164, 1079, 1022, 859, 835, 788, 730, 693 cm-1。
【０２３７】
工程７：
ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の化合物５−６（４０ｍｇ）の室温溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。室温で１時間撹拌後、反応混合物を、約１５０ｍＬの氷冷飽和ＮａＨＣＯ３溶液中に注いだ。水性層のｐＨを、Ｋ２ＨＰＯ４で＞９へ調整した。その二相混合物を、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。合わせた有機層を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣにより、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／２８％水性水酸化アンモニウム（６０：１０：１）およびＣＨ２Ｃｌ２の（２：３の容量比）混合物で精製して、所望の生成物５−７（７ｍｇ，agilent ＳＢ−Ｃ１８  ２．１ｘ３５ｍｍカラムでのＬＣ／ＭＳ分析による１９０〜４００ｎＭ範囲での吸収に基づく＞９８％純度）を得た。
1HNMR (DMSO-d6 TFA蒸気含有, 500 Hz): 9.45 (br s, 1H), 9.16 (br s, 1H), 7.44 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.10 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.08 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.72-1.63 (m, 4H), 1.17 (s, 6H)；13CNMR (DMSO-d6, 125 Hz): 17.0, 163.5, 154.0, 149.5, 140.3, 137.2, 111.9, 102.1, 100.0, 65.6, 46.8, 45.2, 41.6, 34.7, 27.9, 24.3；Ｃ１７Ｈ２２Ｎ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋のＨＲＭＳ理論値：３２８．１７６８。実測値：３２８．１７７３。
【０２３８】
スキーム６
【０２３９】
【化１７】
0005540100.tif 000022
【０２４０】
工程１：
１，３−プロパンジオールを１，４−ブタンジオールで置き換えることを除いて、スキーム５の工程１にしたがった。８１％収率。
1HNMR (CDCl3, 300 Hz): 7.40 (dd, J = 7.6, 0.7 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 7.4, 0.7 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 8.0, 0.7 Hz, 1H), 4.33 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.75-3.68 (m, 2H), 1.91-1.82 (m, 2H), 1.77-1.48 (m, 2H)；13CNMR (CDCl3, 75 Hz): 163.5, 140.4, 138.6, 120.2, 109.5, 66.5, 62.6, 29.3, 25.3；Ｃ９Ｈ１２ＢｒＮＯ２のＥＡ理論値：Ｃ，４３．９２；Ｈ，４．９１；Ｎ，５．６９。実測値：４３．４８；Ｈ，４．７８；Ｎ，５．６５；ＩＲ（ニート）： 3350, 2949, 2874, 1587, 1554, 1466, 1440, 1404, 1382, 1298, 1259, 1157, 1127, 1070, 1042, 1007, 982, 959, 786, 674 cm-1。
【０２４１】
工程２：
無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の化合物６−１（２．６ｇ，１０．６ｍｍｏｌ）およびＰｈ３Ｐ（２．５ｇ，９．５ｍｍｏｌ）の室温溶液に、Ｎ−ヨードスクシンイミド（３．２ｇ，１３．７ｍｍｏｌ）を４５分間にわたって５回で加えた。添加完了後、その反応を、暗所において室温で更に３時間撹拌した。内容物を、５／１のブライン／飽和ＮａＳ２Ｏ３水溶液の混合物で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３０分間にわたって１％〜６％勾配）で精製して、所望の生成物６−２を淡桃色油状物（２．２ｇ，５９％収率）として得た。
1HNMR (CDCl3, 500 Hz): 7.41 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.32 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.26 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.03-1.97 (m, 2H), 1.92-1.85 (m, 2H)；13CNMR (CDCl3, 125 Hz): 163.3, 140.4, 138.5, 120.2, 109.4, 65.6, 30.2, 29.8, 6.3；Ｃ９Ｈ１２ＢｒＩＮＯ［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ理論値：３５６。実測値：３５６；ＩＲ（ニート）： 2953, 1588, 1554, 1465, 1440, 1403, 1378, 1296, 1259, 1223, 1155, 1126, 1071, 1011, 981, 943, 878, 785, 724, 674 cm-1。
【０２４２】
工程３：
スキーム５の工程３にしたがった。２．１ｇのヨウ化物６−２から出発して、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１．５％）での分取ＴＬＣ後に、２．６５ｇの化合物６−３（１ＨＮＭＲ分析で約８０％純度）を得た。その不純６−３を更に精製することなく、工程４に用いた。
Ｃ１７Ｈ２７ＢｒＮＯ３［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ理論値：３７２。実測値：３７２。
【０２４３】
工程４：
スキーム５の工程４にしたがった。Ｃ１３Ｈ１９ＢｒＮＯ３［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ理論値：３１６。実測値：３１６。
【０２４４】
工程５：
スキーム５の工程５にしたがった。０．７４４ｇの６−４から出発して、０．３ｇの６−５を透明油状物として得た。
1HNMR (CDCl3, 400 Hz): 7.37 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 8.1 hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.70-4.48 (br m, 5H), 4.26 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.63-3.58 (m, 2H), 1.78-1.67 (m, 4H), 1.48-1.39 (m, 2H), 1.30 (s, 6H), 0.94-0.90 (m, 2H), 0 (s, 9H)；13CNMR (CDCl3, 100 Hz): 177.7, 164.9, 141.7, 139.9, 121.4, 110.8, 78.6, 67.8, 67.6, 66.7, 44.3, 41.2, 30.7, 27.5, 22.9, 19.2, 0；Ｃ２４Ｈ３９ＢｒＮ５Ｏ３Ｓｉ［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ理論値：５５２。実測値：５５２；ＩＲ（ニート）： 3328, 2952, 1615, 1554, 1439, 1363, 1299, 1155, 1070, 836, 786, 732 cm-1。
【０２４５】
工程６：
スキーム５の工程６にしたがった。０．２９ｇの６−５から出発して、０．１６ｇの６−６を、黄色泡状物（７０％収率）として得た。
1HNMR (CDCl3, 500 Hz): 7.50 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.33 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.75 (s, 2H), 4.64 (s, 2H), 4.30 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.61 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 1.86-1.81 (m, 2H), 1.80-1.76 (m, 2H), 1.58-1.53 (m, 2H), 1.23 (s, 6H), 0.95-0.92 (m, 2H), 0 (s, 9H)；13CNMR (CDCl3, 125 Hz): 176.6, 163.8, 152.6, 151.8, 140.9, 133.1, 109.9, 103.1, 102.5, 77.9, 68.4, 66.5, 48.7, 47.7, 43.0, 38.3, 28.3, 26.5, 22.7, 17.9, 0；Ｃ２４Ｈ３８Ｎ５Ｏ３Ｓｉ［Ｍ＋Ｈ］＋のＨＲＭＳ理論値：４７２．２７３８。実測値：４７２．２７３０；ＩＲ（ＫＢｒ）： 3422, 2950, 1652, 1606, 1539, 1456, 1428, 1384, 1362, 1300, 1248, 1223, 1151, 1077, 859, 836, 790, 754, 694, 667 cm-1。
【０２４６】
工程７：
スキーム５の工程７にしたがった。１６ｍｇの６−７を得た（５５％収率）。
1HNMR (DMSO-d6 TFA蒸気含有, 500 Hz): 7.51 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.20 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.19 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 1.80-1.77 (m, 2H), 1.72-1.68 (m, 2H), 1.48-1.42 (m, 2H), 1.12 (s, 6H)；13CNMR (CDCl3, 125 Hz): 175.2, 163.1, 153.3, 146.0, 140.7, 138.7, 110.4, 103.3, 99.9, 67.9, 48.5, 46.8, 42.4, 37.6, 27.8, 26.3, 22.2；Ｃ１８Ｈ２４Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＨＲＭＳ理論値：３４２．１９２５。実測値：３４２．１９２９。
【０２４７】
スキーム７
【０２４８】
【化１８】
0005540100.tif 000023
【０２４９】
工程１：
スキーム５の工程１にしたがった。生成物７−１を、５．８８ｇ、７７％収率の透明無色油状物として単離した。
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.40 (t, J=7.7Hz, 1H), 7.03 (d, J=7.4Hz, 1H), 6.66 (d, J=8.1Hz, 1H), 4.29 (t, J=6.5Hz, 2H), 3.67 (m, 2H), 1.73-1.87 (m, 2H), 1.6-1.71 (m, 2H), 1.45-1.59 (m, 2H), 1.35ppm (br s, 1H)。ＭＳ（Ｅ／Ｉ）：２６１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５０】
工程２：
アセトニトリル（１９ｍＬ）中の化合物７−１（２．４２ｇ，９．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＺｒＣｌ４（１．０９ｇ，４．６６ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（２．０９ｇ，１３．９７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、７５℃で２時間撹拌後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。次に、反応混合物を、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（２５分間にわたって０→３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製した。所望の生成物を、０．３１８５ｇ、９％収率の透明無色油状物として単離した。
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.41 (t, J=7.7Hz, 1H), 7.04 (d, J=7.4Hz, 1H), 6.66 (d, J=8.2Hz, 1H), 4.29 (t, J=6.5Hz, 2H), 3.22 (t, J=7.0Hz, 2H), 1.85-2.0 (m, 2H), 1.7-1.85 (m, 2H), 1.5-1.65ppm (m, 2H)。ＭＳ（Ｅ／Ｉ）：３７１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５１】
工程３：
スキーム５の工程３にしたがった。生成物７−３を、０．２４２１ｇ、７３％収率の透明無色油状物として単離した。
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.40 (t, J=7.6Hz, 1H), 7.03 (d, 7.5Hz, 1H), 6.65 (d, J=7.9Hz, 1H), 4.27 (t, J=6.6Hz, 2H), 1.7-1.8 (m, 2H), 1.25-1.5 (m, 6H), 1.43 (s, 9H), 1.11ppm (s, 6H)。ＭＳ（Ｅ／Ｉ）：３８７（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５２】
工程４：
スキーム５の工程４にしたがった。生成物７−４を、０．２０６５、定量的収率のオフホワイト固体として単離した。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) ppm 1.21 (s, 6 H) 1.35 (m, 2 H) 1.39 - 1.49 (m, 2 H) 1.50 - 1.65 (m, 2 H) 1.67 - 1.86 (m, 2 H) 4.27 (t, J=7.33 Hz, 2 H) 6.66 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 7.03 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.40 (t, J=7.83 Hz, 1 H)。ＭＳ（Ｅ／Ｉ）：３３１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５３】
工程５：
スキーム５の工程５にしたがった。生成物７−５を、０．４０２ｇ、６７％収率の白色固体として単離した。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) ppm 0.00 (s, 9 H) 0.88 - 0.99 (m, 2 H) 1.30 (s, 6 H) 1.33 - 1.50 (m, 4 H) 1.58 - 1.78 (m, 4 H) 3.56 - 3.69 (m, 2 H) 3.87 (br. s, 2 H) 4.25 (t, J=6.61 Hz, 2 H) 4.49 (br. s., 2 H) 4.66 (br. s., 2 H) 5.31 (s, 1 H) 6.64 (d, J=8.31 Hz, 1 H) 7.02 (d, J=7.18 Hz, 1 H) 7.38 (t, J=7.93 Hz, 1 H)。ＭＳ（Ｅ／Ｉ）：５６７（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５４】
工程６：
スキーム５の工程６にしたがった。生成物７−６を、０．２４３ｇ、７１％収率の黄色固体として単離した。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) ppm 0.00 (s, 9 H) 0.83 - 1.07 (m, 2 H) 1.26 (s, 6 H) 1.31 - 1.55 (m, 4 H) 1.59 - 1.93 (m, 4 H) 3.48 - 3.64 (m, 2 H) 4.31 (t, J=7.37 Hz, 2 H) 4.66 (s, 2 H) 4.77 (s, 2 H) 5.40 (s, 2 H) 6.23 (d, J=7.93 Hz, 2 H) 6.60 (s, 1 H) 7.44 (t, J=7.93 Hz, 1 H)。ＭＳ（Ｅ／Ｉ）：４８６（Ｍ＋Ｈ）。ＩＲ（ＫＢｒ）： 3421, 2935, 2871, 1611, 1535, 1457, 1429, 1395, 1362, 1304, 1248, 1232, 1152, 1079, 989, 860, 836, 785, 694 cm-1。
【０２５５】
工程７：
スキーム５の工程７にしたがった。生成物７−７を、０．０２９ｇ、１３％収率の黄色固体として単離した。
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6 TFA含有): ppm 9.29 (br s, 1H), 7.60 (t, J=7.75Hz, 1H), 6.48 (d, J=7.9Hz), 6.22 (d, J=7.85Hz, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.65 (s, 2H), 4.42 (t, J=7.25, 2H), 1.75-1.9 (m, 4H), 1.62 (m, 2H), 1.44 (m, 2H), 1.33 (s, 6H)。13C-NMR (126MHz, DSMO-d6 TFA含有): ppm 174.8, 162.8, 154.2, 146.1, 140.2, 137.6, 110.9, 101.2, 98.9, 62.1, 47.1, 42.1, 37.7, 26.7, 26.1, 23.6, 21.3。ＩＲ（ＫＢｒ）： 3408, 2932, 2870, 1610, 1530, 1461, 1429, 1400, 1383, 1365, 1309, 1234, 1203, 1153, 1095, 1067, 1046, 788, 724 cm-1。ＭＳ（Ｅ／Ｉ）：３５６（Ｍ＋Ｈ）。ＭＰ＝２３４．０〜２３７．０℃。
【０２５６】
スキーム８
【０２５７】
【化１９】
0005540100.tif 000024
【０２５８】
工程１：
イソ酪酸ｔ−ブチルエステルを、２−メチル酪酸 tert−ブチルエステルで置き換えることを除いて、スキーム５の工程３にしたがった。５３％収率の８−１。
1HNMR (CDCl3, 500 Hz): 7.39 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.27 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 1.76-1.71 (m, 2H), 1.68-1.62 (m, 2H), 1.48-1.37 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.06 (s, 3H), 0.81 (t, J = 7.0 Hz, 3H)；13CNMR (CDCl3, 125 Hz): 176.6, 163.6, 140.2, 138.6, 120.0, 109.5, 79.7, 66.6, 46.6, 38.8, 32.2, 29.4, 28.1, 21.1, 20.4, 8.8；ＩＲ（ニート）： 2971, 1721, 1587, 1554, 1440, 1403, 1367, 1297, 1250, 1142, 1071, 1008, 981, 965, 881, 852, 787, 725, 675 cm-1；Ｃ１６Ｈ２７ＢｒＮＯ３［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ理論値：３８６。実測値：３８６。
【０２５９】
工程２：
スキーム５の工程４にしたがった。０．６５ｇの化合物８−１を用いて、粗製８−２を生じ、それを、更に精製することなく、次の工程に用いた。Ｃ１４Ｈ２１ＢｒＮＯ３［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ理論値：３３２。実測値：３３２。
【０２６０】
工程３：
スキーム５の工程５にしたがった。化合物８−３を、濃厚透明油状物（０．５３ｇ，２工程で５７％収率）として得た。
1HNMR (CDCl3, 500 Hz): 7.37 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.68-4.48 (br m, 4H), 4.60-4.53 (m 2H), 3.61 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 1.92-1.83 (m, 2H), 1.77-1.70 (m, 2H), 1.58-1.45 (m, 3H), 1.38-1.30 (m, 1H), 1.26 (s, 3H), 0.93 (t, J = 8.4 Hz, 3H), 0.88 (t, J = 7.4 Hz, 3H)；13CNMR (CDCl3, 125 Hz): 175.5, 163.5, 154.1, 152.2, 140.3, 139.3, 138.5, 120.0, 109.4, 103.1, 101.1, 77.4, 66.4, 66.2, 48.1, 47.2, 47.1, 46.6, 38.4, 31.3, 29.3, 23.0, 21.2, 17.8, 9.0, -1.4；Ｃ２５Ｈ４１ＢｒＮ５Ｏ３Ｓｉ［Ｍ＋Ｈ］＋のＨＲＭＳ理論値：５６６．２１５７。実測値：５６６．２１５２；ＩＲ（ニート）： 4358,4064, 3853, 3331, 3219, 2917, 2661, 2361, 2331, 2238, 2179, 1995, 1793, 1734, 1652, 1558, 1456, 1127, 1066, 939, 879, 770, 725 cm-1。
【０２６１】
工程４：
スキーム５の工程６にしたがった。化合物８−４を、黄色泡状物（０．２ｇ，５９％収率）として得た。
Ｍｐ：９５〜１００℃。1HNMR (CDCl3, 300 Hz): 7.51 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.34 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 7.9 hz, 1H), 5.47 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.35 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 5.04 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 4.78 (dd, J = 1.1, 15.7 Hz, 1H), 4.60-4.43 (m, 3H), 4.08-4.02 (m, 1H), 3.67-3.55 (m, 2H), 2.03-1.65 (m, 4H), 1.47-1.38 (m, 2H), 1.23 (s, 3H), 1.02-0.90 (m, 2H), 0.87 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0 (s, 9H)；13CNMR (CDCl3, 75 Hz): 177.1, 165.2, 154.0, 153.2, 142.3, 134.5, 111.6, 104.3, 104.0, 79.2, 69.8, 67.8, 49.7, 49.0, 48.6, 39.1, 32.8, 29.9, 24.5, 24.0, 19.3, 10.4, 0；Ｃ２５Ｈ４０Ｎ５Ｏ３Ｓｉ［Ｍ＋Ｈ］＋のＨＲＭＳ理論値：４８６．２８９５。実測値：４８６．２８８９；ＩＲ（ＫＢｒ）： 3268, 2950, 2875, 1606, 1532, 1456, 1427, 1384, 1347, 1300, 1248, 1224, 1151, 1077, 941, 859, 836, 789, 732, 694 cm-1。
【０２６２】
工程５：
スキーム５の工程７にしたがった。化合物８−５を、淡褐色固体（７０ｍｇ，４９％収率，agilent ＳＢ−Ｃ１８  ２．１ｘ３５ｍｍカラムで分離後の１９０〜４００ｎＭ範囲での吸収に基づく＞９８％純度）として得た。
Ｍｐ：２４８〜２５２℃；1HNMR (DMSO-d6 TFA蒸気含有, 500 Hz): 7.50 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 8.0 hz, 1H), 6.17 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.95 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.59 (dd, J = 1.5, 15.1 Hz, 1H), 4.41 (t, J = 12.1 Hz, 2H), 4.43-4.38 (m, 1H), 3.98-3.94 (m, 1H), 1.96-1.90 (m, 1H), 1.84-1.76 (m, 1H), 1.74-1.68 (m, 1H), 1.65-1.56 (m, 3H), 1.38-1.28 (m, 2H), 1.09 (s, 3H), 0.76 (t, J = 7.2 Hz, 3H)；13CNMR (DMSO-d6 TFA蒸気含有, 125 Hz): 174.3, 163.0, 153.6, 145.5, 140.5, 138.6, 110.5, 103.0, 99.6, 67.8, 48.2, 46.7, 46.5, 37.0, 30.9, 27.9, 22.9, 22.1, 8.5；Ｃ１９Ｈ２６Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＨＲＭＳ理論値：３５６．２０８１。実測値：３５６．２０７８；ＩＲ（ＫＢｒ）： 3250, 2965, 2934, 2875, 1599, 1528, 1458, 1430, 1394, 1319, 1229, 1203, 1149, 1103, 1043, 789, 731 cm-1。
【０２６３】
スキーム９
【０２６４】
【化２０】
0005540100.tif 000025
【０２６５】
工程１：
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のＬＤＡ（２２ｍｍｏｌ，スキーム５の工程３のプロトコルにしたがって製造）の−７８℃溶液に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のイソ酪酸ｔ−ブチルエステル（２．８５ｇ，２０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を、−７８℃で１０分間撹拌した。ＨＭＰＡ（３．４８ｍＬ，２０ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃で更に１０分間撹拌後、得られた溶液を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１，４−ジヨードブタン（７．９ｍＬ，６０ｍｍｏｌ）の−７８℃溶液にカニューレで加えた。添加後、ドライアイス・アセトン浴を除去した。反応混合物を、室温で１．５時間撹拌し、ブラインで希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。合わせた有機層を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２０分間にわたって０％〜６％勾配）で精製して、３．５ｇの９−１を淡黄色油状物（５２％収率）として得た。
1HNMR (CDCl3, 300 Hz): 3.19 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.86-1.76 (m, 2H), 1.50-1.30 (m, 4H), 1.45 (s, 9H), 1.13 (s, 6H)；13CNMR (CDCl3, 75 Hz): 177.0, 79.7, 42.5, 39.5, 33.9, 28.0, 25.9, 25.2, 6.6；Ｃ１３Ｈ２５ＩＯ２のＥＡ理論値：Ｃ，４５．８９；Ｈ．７．４１。実測値：Ｃ：４５．２６；Ｈ，７．２８；ＩＲ（ニート）； 3426, 2930, 1708, 1612, 1536, 1487, 1454, 1242, 1215, 1175, 1123, 914, 796, 770 cm-1。
【０２６６】
工程２：
ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中のＺｎ（０．３１２ｇ，４．８ｍｍｏｌ）の室温懸濁液に、ジブロモエタン（４０μＬ）を加えた。その混合物を、６５℃で３分間撹拌し、室温に冷却した。ＴＭＳＣｌ（５５μＬ）を加えた。室温で２０分間撹拌後、ＴＨＦ（３ｍＬ）中のヨウ化物９−１（１．５ｇ，４．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、４０℃で３時間、４８℃で１時間、５５℃で１時間撹拌後、室温に冷却した。別のフラスコ中において、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１１ｇ，０．１１５ｍｍｏｌ）およびトリス（２−フリル）ホスフィン（０．１２ｇ，０．４６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１．５ｍｍｏｌ）中にＡｒ下で溶解させ、室温で２０分間撹拌した。
【０２６７】
Ａｒ下において室温で１，５−ジブロモピリジン（２．１８ｇ，９．２ｍｍｏｌ）が入っているフラスコに、上で製造された亜鉛試薬およびパラジウム触媒を加えた。その反応を、６５℃で８時間加熱した。室温に冷却後、その混合物を、ブラインで希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。合わせた有機層を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３０分間にわたって１％〜６％勾配）で精製して、０．６７ｇの９−２を淡黄色油状物（４１％収率）として得た。
1HNMR (CDCl3, 500 Hz): 7.43 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 2.75 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.72-1.66 (m, 2H), 1.54-1.48 (m, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.33-1.27 (m, 2H), 1.12 (s, 6H)；13CNMR (CDCl3, 125 Hz): 177.3, 164.0, 141.5, 138.5, 125.2, 121.5, 79.6, 42.6, 40.5, 37.9, 30.2, 28.0, 25.2, 24.6。
【０２６８】
工程３：
０．６５ｇの９−２を出発物質として、スキーム５の工程４にしたがった。Ｃ１８Ｈ２９ＢｒＮＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ理論値：３０２。実測値：３０２。
【０２６９】
工程４：
スキーム５の工程５にしたがった。０．１４５ｇの９−４を得た（２工程で１５％収率）。
1HNMR (CDCl3, 300 Hz): 7.41 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 7.8 hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.67-4.45 (br m, 4H), 3.90 (s, 1H), 3.60 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.72-1.64 (m, 4H), 1.36-1.30 (m, 2H), 1.28 (s, 6H), 0.93 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 0 (s, 9H)；13CNMR (CDCl3, 75 Hz): 177.7, 165.2, 155.5, 153.3, 142.9, 140.5, 140.0, 126.6, 122.9, 104.5, 102.6, 67.6, 49.4, 48.5, 48.2, 47.4, 44.3, 41.2, 39.2, 31.7, 27.6, 26.0, 19.4, 0；Ｃ２４Ｈ３９ＢｒＮ５Ｏ２Ｓｉ［Ｍ＋Ｈ］＋のＨＲＭＳ理論値：５３８．２０３４。実測値：５３８．２０２９；ＩＲ（ニート）： 2924, 2253, 911, 741, 650 cm-1。
【０２７０】
工程５：
反応を１０５℃で５時間加熱することを除いて、スキーム５の工程６にしたがった。化合物９−５を、黄色油状物（４０ｍｇ，３７％収率）として得た。
1HNMR (CDCl3, 300 Hz): 7.45 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.65 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.66 (s, 2H), 3.62 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 1.77-1.72 (, 2H), 1.60-1.53 (m, 2H), 1.49-1.43 (m, 2H), 1.26 (s, 6H), 0.93 (t, J = 8.2 Hz, 2H)；13CNMR (CDCl3, 125 Hz): 178.3, 162.8, 154.0, 153.6, 139.8, 134.3, 115.8, 111.9, 108.1, 79.5, 67.8, 50.7, 49.6, 44.7, 39.7, 38.5, 29.0, 28.6, 23.1, 19.3, 0；Ｃ２５Ｈ４０Ｎ５Ｏ２Ｓｉ［Ｍ＋Ｈ］＋のＨＲＭＳ理論値：４７０．２９５１。実測値：４７０．２９４１。
【０２７１】
工程６：
スキーム５の工程７にしたがった。化合物９−６を、淡黄色固体（２０ｍｇ，７０％収率，agilent ＳＢ−Ｃ１８  ２．１ｘ３５ｍｍカラムで分離後の１９０〜４００ｎＭ範囲での吸収に基づく＞９８％純度）として得た。
1HNMR (DMSO-d6 TFA蒸気含有, 500 Hz): 7.77 (br s, 1H), 6.90-6.82 (m, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 2.72-2.68 (m, 2H), 1.78-.172 (m, 2H), 1.63 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.43-1.38 (m, 2H), 1.11 (s, 6H)；13CNMR (DMSO-d6 TFA蒸気含有, 125 Hz): 176.1, 152.8, 149.8, 141.5, 136.9, 114.3, 111.7, 111.6, 110.0, 47.3, 45.9, 35.2, 31.7, 28.6, 26.1, 21.9；Ｃ１８Ｈ２４Ｎ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋のＨＲＭＳ理論値：３２６．１９７５。実測値：３２６．１９６７。
【０２７２】
スキーム１０
【０２７３】
【化２１】
0005540100.tif 000026
【０２７４】
工程１：
ＴＨＦ（３ｍＬ）中のｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ，１．１２ｍＬ）の−７８℃溶液に、ＴＨＦ（４ｍＬ）中の２，５−ジブロモピリジン（０．６６４ｇ）の溶液を滴下した。添加後、得られた暗緑色溶液を、−７８℃で更に１５分間撹拌後、ＴＨＦ中の１，５−ジヨードペンタン（２．２８ｇ，７．０ｍｍｏｌ）の室温溶液にカニューレで加えた。その混合物を、室温で４０分間撹拌し、その間に、それは橙色になった。内容物を、ブライン中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。合わせた有機層を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２０分間にわたって１％〜６％勾配）で精製して、０．６１ｇの１０−１を淡黄色油状物（６１％収率）として得た。
1HNMR (CDCl3, 300 Hz): 7.45 (t, J = 7.8 hz, 1H), 7.30 (dd, J = 0.9, 7.8 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 0.9, 7.5 Hz), 3.19 (t, 7.0 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.91-1.69 (m, 4H), 1.52-1.41 (m, 2H)；13CNMR (CDCl3, 75 Hz): 164.1, 142.1, 139.0, 125.7, 122.0, 38.1, 33.6, 30.5, 29.0, 7.3；Ｃ１０Ｈ１４ＢｒＩＮ［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ理論値：３５４。実測値：３５４。
【０２７５】
工程２：
ＴＨＦ中のＬＤＡ（５ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中１．０Ｍ）の−７８℃溶液に、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のイソ酪酸ｔ−ブチルエステル（０．７２ｇ，５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。得られた溶液を、−７８℃で１０分間撹拌した。ＨＭＰＡ（０．４３ｍＬ，２．５ｍｍｏｌ）を、シリンジによって加えた。反応混合物を、更に１０分間撹拌した。ＴＨＦ（４ｍＬ＋２ｘ１ｍＬすすぎ洗浄用）中のヨウ化物１０−１の溶液を、シリンジによって加えた。反応混合物は、ヨウ化物の添加で橙色になった。−７８℃で更に３０分間撹拌後、２ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応をクエンチした。その混合物を、室温に加温し、１／１のブライン／飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機層を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２０分間にわたって１％〜６％勾配）で精製して、０．４９ｇの１０−２を透明油状物（ＬＣＭＳ分析で推定約１３％のヨウ化物１０−１を混入）として得た。Ｃ１８Ｈ２９ＢｒＮＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ理論値：３７０。実測値：３７０。
【０２７６】
工程３：
工程２による生成物で、スキーム５の工程４にしたがった。Ｃ１４Ｈ２１ＢｒＮＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ理論値：３１４。実測値：３１４。
【０２７７】
工程４：
工程３による粗生成物で、スキーム５の工程５にしたがった。化合物１０−４を、オフホワイト泡状物（０．２９ｇ）として得た。
1HNMR (CDCl3, 300 Hz): 7.41 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.65-4.48 (br, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.63-3.58 (m, 2H), 2.69 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.72-1.58 (m, 4H), 1.33-1.28 (m, 4H), 1.28 (s, 6H), 0.95-0.90 (m, 2H)；13CNMR (CDCl3, 75 Hz): 177.8, 165.9, 165.4, 142.9, 140.5, 139.9, 139.0, 133.5, 126.6, 123.2, 122.8, 67.6, 48.3, 44.3, 41.4, 39.3, 31.2, 30.9, 27.6, 26.2, 19.2, 0；ＩＲ（ニート）： 2917, 2253, 1606, 1554, 1470, 1378, 1092, 908, 734, 650 cm-1；Ｃ２５Ｈ４１ＢｒＮ５Ｏ２Ｓｉ［Ｍ＋Ｈ］＋のＨＲＭＳ理論値：５５２．２１９１。実測値：５５２．２１７３。
【０２７８】
工程５：
スキーム９の工程５にしたがった。化合物１０−５を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２０分間にわたって４０％〜１００％勾配）でのフラッシュカラムクロマトグラフィー後、黄色粉末（１６６ｍｇ，７０％収率）として得た。
1HNMR (CDCl3, 500 Hz): 7.44 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.65 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.66 (s, 2H), 3.62 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 1.78-1.70 (m 2H), 1.58-1.52 (, 2H), 1.49-1.43 (m 2H), 1.26 (s, 6H), 0.93 (t, J = 8.2 Hz, 2H)；13CNMR (CDCl3, 125 Hz): 178.3, 162.8, 154.0, 153.6, 139.8, 134.3, 115.8, 111.9, 108.1, 79.5, 67.8, 50.7, 49.6, 44.7, 39.7, 38.5, 29.0, 28.6, 23.1, 19.3, 0；ＩＲ（ニート）： 2918, 2253, 1600, 1468, 1380, 1094, 908, 731, 650 cm-1；Ｃ２５Ｈ４０Ｎ５Ｏ２Ｓｉ［Ｍ＋Ｈ］＋のＨＲＭＳ理論値：４７０．２９４６。実測値：４７０．２９３５。
【０２７９】
工程６：
スキーム５の工程７にしたがった。化合物１０−６をオフホワイト粉末（５８ｍｇ，５０％収率）として得た。
Ｍｐ：２６５〜２７０℃；1HNMR (DMSO-d6 TFA蒸気含有, 500 Hz): 7.68-7.62 (m, 1H), 6.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.53 (s, 2H), 2.51 (t, J = 1.7 Hz, 2H), 1.68 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 1.44-1.34 (m, 4H), 1.16 (s, 6H)；13CNMR (DMSO-d6 TFA蒸気含有, 125 Hz): 175.4, 158.0, 153.0, 146.0, 140.5, 137.5, 113.2, 111.1, 108.7, 48.3, 47.1, 42.6, 37.7, 34.3, 27.1, 26.8, 21.4；ＩＲ（ＫＢｒ）： 3280, 2926, 2867, 1604, 1529, 1492, 1454, 1393, 1360, 1330, 1305, 1241, 1227, 1209, 1155, 801, 764, 738, 717, 633 cm-1；Ｃ１９Ｈ２６Ｎ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋のＨＲＭＳ理論値：３４０．２１３２。実測値：３４０．２１２９。
【０２８０】
スキーム１１
【０２８１】
【化２２】
0005540100.tif 000027
【０２８２】
工程１：
１，５−ジヨードペンタンをヨードエタンで置き換えることを除いて、スキーム１０の工程１にしたがった。化合物１１−１を、黄色油状物（５．４ｇ，９０％収率）として得た。
1HNMR (CDCl3, 300 Hz): 7.44 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.80 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.29 (t, J = 7.6 Hz, 3H)；13CNMR (CDCl3, 75 Hz): 165.3, 141.5, 138.6, 125.2, 120.7, 31.1, 13.7；Ｃ７Ｈ９ＢｒＮ［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ理論値：１８６。実測値：１８６；ＩＲ（ニート）： 2970, 2935, 2876, 1582, 1553, 1462, 1436, 1405, 1371, 1226, 1160, 1128, 1089, 1045, 985, 819, 800, 735, 665 cm-1。
【０２８３】
工程２：
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＬＤＡ（６．６ｍｍｏｌ）の−７８℃溶液に、ＴＨＦ（４ｍＬ＋１ｍＬすすぎ洗浄用）中の化合物１１−１（１．１２ｇ，６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた深橙色溶液を、−７８℃で５分間撹拌した。次に、ＴＨＦ（６ｍＬ＋２ｍＬすすぎ洗浄用）中のヨウ化物９−１（２．３５ｇ，７．２ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を、室温に一晩加温し、ブライン中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。合わせた有機層を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーで、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ（２０分間にわたって１％〜８％勾配）での残留物の精製後、蒸溜して、０．３７ｇの所望の生成物１１−２を橙色油状物（３７％収率）として得た。
1HNMR (CDCl3, 300 Hz): 7.43 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 0.9, 7.8 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 0.9, 7.5 Hz, 1H), 2.89-2.77 (m, 1H), 1.75-1.64 (m, 1H), 1.62-1.48 (m, 1H), 1.45-1.38 (m 12H), 1.30-1.13 (m, 7H), 1.08 (s, 6H)；13CNMR (CDCl3, 75 Hz): 177.4, 168.6, 141.6, 138.5, 125.3, 120.1, 79.6, 42.6, 41.8, 40.6, 36.8, 28.1, 28.0, 25.2, 25.0, 20.6；Ｃ１９Ｈ３１ＢｒＮＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ理論値：３８６。実測値：３８６。
【０２８４】
工程３：
スキーム５の工程４にしたがった。Ｃ１２Ｈ１７ＢｒＮＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ理論値：３３０。実測値：３３０。
【０２８５】
工程４：
スキーム５の工程５にしたがった。化合物１１−４を、淡黄色濃厚油状物（０．５３ｇ，２工程で定量的収率）として得た。
1HNMR (CDCl3, 500 Hz): 7.38 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 0.9, 77. Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 0.8, 7.5 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.65-4.45 (br m, 4H), 3.80 (s, 2H), 3.61 (dd, J = 8.1, 9.2 Hz, 2H), 2.84-2.77 (m, 1H), 1.72-1.64 (m, 1H), 1.58-1.50 (, 2H), 1.27-1.22 (m, 4H), 1.26 (s, 6H), 1.23 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.18-1.08 (m, 1H), 0.93 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 0 (s, 9H)；13CNMR (CDCl3, 125 Hz): 176.4, 168.4, 154.1, 141.5, 138.6, 125.3, 120.1, 103.1, 101.3, 66.2, 47.0, 42.9, 41.8, 40.0, 36.7, 28.1, 26.2, 24.9, 20.6, 17.8, 0, -1.4；Ｃ２６Ｈ４３ＢｒＮ５Ｏ２Ｓｉ［Ｍ＋Ｈ］＋のＨＲＭＳ理論値：５６４．２３６４。実測値：５６４．２３５０；ＩＲ（ニート）： 2916,2253, 907, 732, 650 cm-1。
【０２８６】
工程５：
スキーム９の工程５にしたがった。化合物１１−５を、黄色固体（１４０ｍｇ，５８％収率）として得た。
1HNMR (CDCl3, 400 Hz): 7.51 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.46 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 5.34 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.96 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.75-4.69 (m, 2H), 4.59 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 3.67-3.55 (m, 2H), 2.80-2.71 (m, 1H), 2.15-2.05 (m, 1H), 1.82-1.73 (m, 1H), 1.68-1.25 (m, 6H), 1.29 (s, 3H), 1.23 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.21 (s, 3H), 0 (s, 9H)；Ｃ２６Ｈ４２Ｎ５Ｏ２Ｓｉ［Ｍ＋Ｈ］＋のＨＲＭＳ理論値：４８４．３１０２。実測値：４８４．３０８８。
【０２８７】
工程６：
スキーム５の工程７にしたがった。化合物１１−６を、黄色粉末（７０ｍｇ，７４％収率）として得た。
1HNMR (DMSO-d6, 500 Hz): 12.01 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 7.48-7.42 (m, 1H), 6.58-6.54 (m, 2H), 4.87-4.80 (m, 1H), 4.76-4.71 (m, 1H), 4.54-4.36 (m, 2H), 2.64-2.58 (m, 1H), 2.08-2.00 (m, 1H), 1.75-1.68 (m, 1H), 1.59-1.51 (m, 1H), 1.45-1.25 (m, 5H), 1.17 (s, 3H), 1.16 (d, J = 5.4 Hz, 3H), 1.12 (s, 3H)；13CNMR (DMSO-d6, 125 Hz): 175.2, 164.8, 154.3, 151.2, 142.2, 140.7, 137.8, 112.5, 108.8, 106.8, 48.5, 47.2, 42.6, 38.2, 35.0, 27.9, 26.6, 25.5, 21.6, 17.9；Ｃ２０Ｈ２８Ｎ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋のＨＲＭＳ理論値：３５４．２２８８。実測値：３５４．２２８２。ＩＲ（ＫＢｒ）： 3274, 2961, 2928, 2867, 1608, 1533, 1455, 1397, 1362, 1314, 1245, 1204, 1157, 1091, 1062, 989, 795, 742, 633 cm-1。
【０２８８】
スキーム１２
【０２８９】
【化２３】
0005540100.tif 000028
【０２９０】
工程１：
スキーム１１の工程２にしたがった。化合物１２−１を、黄色油状物（１．３ｇ，３６％収率）として得た。
1HNMR (CDCl3, 300 Hz): 8.33 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 1.8 hz, 1H), 7.27 (dd, J = 1.8, 5.6 Hz, 1H), 2.74 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.85-1.19 (m, 8H), 1.42 (s, 9H), 1.10 (s, 6H)；13CNMR (CDCl3, 75 Hz): 177.3, 164.0, 150.0, 132.9, 126.0, 124.3, 79.6, 42.6, 40.6, 38.1, 29.9, 29.5, 28.0, 25.2, 24.8；Ｃ１８Ｈ２９ＢｒＮＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ理論値：３７０。実測値：３７０。ＩＲ（ニート）： 2975, 2934, 2859, 1722, 1570, 1551, 1467, 1388, 1366, 1322, 1252, 1213, 1147, 1091, 853, 819, 683 cm-1。
【０２９１】
工程２：
スキーム５の工程４にしたがった。その粗生成物を、次の工程に用いた。Ｃ１４Ｈ２１ＢｒＮＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ理論値：３１４。実測値：３１４。
【０２９２】
工程３：
スキーム５の工程５にしたがった。化合物１２−３を、淡黄色油状物（０．５３ｇ，２工程で９７％収率）として得た。Ｃ２５Ｈ４１ＢｒＮ５Ｏ２Ｓｉ［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ理論値：５５２。実測値：５５２。
【０２９３】
工程４：
スキーム９の工程５にしたがった。化合物１２−４を、黄色泡状物（０．２５ｇ，５６％収率）として得た。
1HNMR (CDCl3, 500 Hz): 8.32 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 2.1, 5.6 Hz, 1H), 6.38 (dd, J = 2.2 Hz, 1H), 6.11 (s, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.70 (s, 2H), 4.44 (s, 2H), 3.59 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.85-1.80 (m, 2H), 1.55-1.48 (m, 2H), 1.40-1.32 (m, 2H), 1.25-1.18 (m, 2H), 1.24 (s, 6H), 0.93 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 0 (s, 9H)；13CNMR (CDCl3, 125 Hz): 176.6, 163.1, 152.9, 150.5, 148.8, 131.9, 112.1, 108.7, 107.3, 77.4, 66.8, 47.8, 46.3, 44.3, 41.0, 36.1, 28.2, 27.9, 26.9, 24.4, 17.9, -1.4；Ｃ２５Ｈ４０Ｎ５Ｏ２Ｓｉ［Ｍ＋Ｈ］＋のＨＲＭＳ理論値：４７０．２９４６。実測値：４７０．２９２９；ＩＲ（ニート）： 2916,2253, 1597, 1381, 908, 734, 650 cm-1。
【０２９４】
工程５：
スキーム５の工程７にしたがった。化合物１２−５を、淡黄色固体（２０ｍｇ，１２％収率）として得た。
1HNMR (DMSO-d6, 500 Hz): 12.60-12.40 (m, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.58-4.42 (m, 2H), 4.38 (s, 2H), 2.59 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 1.73-1.68 (m, 2H), 1.57-1.52 (m, 2H), 1.34-1.28 (m, 2H), 1.13 (s, 6H), 1.13-1.08 (m, 2H)；ＨＳＱＣ、ＨＭＢＣおよびＣＯＳＹは、帰属構造と一致する；Ｃ１９Ｈ２６Ｎ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋のＨＲＭＳ理論値：３４０．２１３２。実測値：３４０．２１２６。
【０２９５】
スキーム１３
【０２９６】
【化２４】
0005540100.tif 000029
【０２９７】
工程１：
氷中で撹拌・冷却された３−メチルペンタン−１，５−ジオール（５．９ｇ，５０ｍｍｏｌ）および赤リン（１．４９ｇ，４７．９ｍｍｏｌ）の混合物に、ヨウ素（１４．９ｇ，５８．４ｍｍｏｌ）を１時間にわたって加えた。その混合物を、氷浴温度で１時間撹拌し、２８℃で１０時間撹拌した。室温で更に４．５時間放置後、褐〜黒色ペーストを、４０〜４５℃で１．５時間撹拌しながら加熱し、２４時間放置した。その混合物を、１２０ｍＬのエチルエーテルで抽出し、そのエーテル溶液を、８０ｍＬの水、４０ｍＬの希水酸化ナトリウムで、再度８０ｍＬの水で洗浄し、乾燥させた。エーテルを減圧下で除去し、残留物を蒸留して、化合物１３−１（１４．８ｇ，８７％）を黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.28 - 3.14 (m, 4H), 1.91 - 1.85 (m, 2H), 1.72 - 1.65 (m, 3H), 0.90 (d, 3H, J = 3.6Hz)。ＧＣ−ＭＳ：３３８，ｔＲ＝８．７８分。
【０２９８】
スキーム１４
【０２９９】
【化２５】
0005540100.tif 000030
【０３００】
工程１：
ＴＨＦ（３８ｍＬ）中のｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ，６．８ｍＬ，１７ｍｍｏｌ）の−７８℃溶液に、ＴＨＦ（２６ｍＬ）中の２，６−ジブロモピリジン（４ｇ，１７ｍｍｏｌ）を滴下した。添加完了後、得られた暗緑色溶液を、更に１５分間撹拌した。その溶液を、ＴＨＦ（１３ｍＬ）中の１３−１（８．６ｇ，２５．５ｍｍｏｌ）の室温溶液にカニューレで加えた。室温で４０分間撹拌後、反応混合物を、ブライン中に注ぎ、酢酸エチル（７０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２０：１）によって精製して、１４−１（２．０ｇ，３２％）を黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.45 (t, 1H, J = 8.1 Hz), 7.30 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.10 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 3.27 - 3.15 (m, 2H), 2.85 - 2.70 (m, 5H), 2.01- 1.85 (m, 1H), 1.74 - 1.69 (m, 4H), 0.96 (d, 3H, J = 6.3 Hz)。ＬＣ−ＭＳ：３６８［Ｍ＋１］＋，ｔＲ＝１．８４分。
【０３０１】
工程２：
ＴＨＦ（１８ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（１．１１ｍＬ，８ｍｍｏｌ）の−７８℃溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ，２．９ｍＬ，１．２６ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、ドライアイス・アセトン浴を除去した。反応混合物を、１０分間撹拌後、−７８℃に冷却した。ＴＨＦ（５ｍＬ）中のイソ酪酸tert−ブチルエステル（９４２ｍｇ，６．５ｍｍｏｌ）の溶液を、上で製造されたＬＤＡ溶液に−７８℃で滴下した。添加後、ＨＭＰＡ（０．３２ｍＬ）を加え、その混合物を、−７８℃で１５分間撹拌し、０℃に３０分間加温した。混合物を、−７８℃に冷却し、そしてＴＨＦ（３ｍＬ）中の１４−１（２．０ｇ，５．５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下後、混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、室温で２時間撹拌した。その反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。混合物を、室温に加温し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブライン（１／１）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２０：１）によって精製して、化合物１４−２（１．０ｇ，４８％）を黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.43 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.28 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.08 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 2.85 - 2.65 (m, 2H), 1.80 - 1.20 (m, 5H), 1.20 - 1.10 (m, 7H), 0.93 (d, 3H, J = 6.3Hz)。ＬＣ−ＭＳ：３８４［Ｍ＋１］＋，ｔＲ＝２．１０分。
【０３０２】
工程３：
窒素下のヘキサフルオロイソプロパノール（６ｍＬ）中の化合物１４−２（５００ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）の溶液を、マイクロ波反応器中において１５５℃で１．５時間加熱した。室温に冷却後、溶媒を減圧下で除去して、残留物（０．４３ｇ，粗製）を生じ、それを、更に精製することなく、次の工程に用いた。
ＬＣ−ＭＳ：３２８［Ｍ＋１］＋，ｔＲ＝１．７０分。
【０３０３】
工程４：
窒素下の上で製造された酸１４−３、アミン１−７（４３０ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（３０４ｍｇ，１．５９ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ水和物（２１４ｍｇ，１．５９ｍｍｏｌ）の混合物に、ジクロロメタン（１０ｍＬ）およびＤＩＥＡ（３７６ｍｇ，２．９２ｍｍｏｌ）を逐次的に加えた。反応混合物を、室温で一晩撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（２ｘ２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲル（２．０ｇ）上のカラムクロマトグラフィーにより、（石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）で溶離して精製して、化合物１４−４（３８８ｍｇ，５３％）を黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.44 (t, 1H, J = 8.4 Hz), 6.65 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 6.50 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 5.41 (q, 2H), 5.08 (q, 2H), 4.65 (q, 2H), 3.66 - 3.59 (m, 2H), 2.75 - 2.45 (m, 2H), 2.03 - 1.98 (m, 2H), 1.73 - 1.52 (m, 5H), 1.28 - 1.22 (m, 7H), 0.97 - 0.91 (m, 5H), 0 (s, 9H)。ＬＣ−ＭＳ：５６４［Ｍ＋１］＋，ｔＲ＝１．７８分。
【０３０４】
工程５：
乾燥フラスコ中の化合物１４−４（７７６ｍｇ，１．３８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２５６ｍｇ，０．２７６ｍｍｏｌ，２０ｍｏｌ％）、ＸＡＮＴＰＨＯＳ（１９７ｍｇ，０．４１４ｍｍｏｌ，３０ｍｏｌ％）およびナトリウムtert−ブトキシド（１９９ｍｇ，２．０７ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素で３回排気・再充填した。新たに脱気したトルエン（５００ｍＬ）を、その混合物にカニューレによって加えた。その反応を、１０５℃で８時間加熱した。溶媒を減圧下で除去後、残留物をブラインに加え、酢酸エチル（３０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）によって精製して、化合物１４−５（３６０ｍｇ，５４％）を黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.51 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 6.72 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 6.56 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 5.52 (q, 2H), 5.13 (q, 2H), 4.74 (q, 2H), 3.72 - 3.66 (m, 2H), 2.80 - 2.50 (m, 2H), 1.80 - 1.40 (m, 8H), 1.34 - 1.28 (m, 7H), 1.05 - 0.98 (m, 6H), 0.0 (s, 9H)。ＬＣ−ＭＳ：４８４［Ｍ＋１］＋，ｔＲ＝１．９４分。
【０３０５】
工程６：
ジクロロメタン（４ｍＬ）中の化合物１４−５（３６０ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）の室温溶液に、トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）を加えた。その反応を、室温で１．５時間撹拌後、氷冷飽和炭酸水素ナトリウムでクエンチした。その混合物を、飽和炭酸ナトリウム溶液で約ｐＨ９へ塩基性にし、ジクロロメタン（５ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して、化合物１４−６（２００ｍｇ，８０％）を黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.33 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 6.51 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 6.46 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 5.06 (d, 1H, J = 12 Hz), 4.67 (d, 2H, J = 1.2 Hz), 4.50 (q, 2H), 2.58 - 2.45 (m, 2H), 1.92 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 1.68 - 1.23 (m, 6H), 1.22 (s, 3H), 1.21 (s, 3H), 0.88 (t, 3H, J = 6.3 Hz)。ＬＣ−ＭＳ：３５４［Ｍ＋１］＋，ｔＲ＝４．８２分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５．３４分、９８．８％（２１４ｎｍ）、９９％（２５４ｎｍ）。
【０３０６】
スキーム１５
【０３０７】
【化２６】
0005540100.tif 000031
【０３０８】
工程１：
２０ｍＬの０℃メタノールに、１ｍＬのＳＯＣｌ２を滴下し、得られた混合物を、０℃で０．５時間撹拌した。次に、０．５ｇの３−メチルピロリジン−３−カルボン酸を加え、２０時間撹拌した。溶媒を蒸発によって除去して、化合物１５−１（７１４ｍｇ）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 10.08 (br s, 1H), 9.81 (br s, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.53 - 3.36 (m, 2H), 3.20 - 3.12 (m, 2H), 2.51 - 2.43 (m, 2H), 2.00 - 1.90 (m, 1H), 1.45 (s, 3H)。ＬＣ−ＭＳ：１４４［Ｍ＋１］＋，ｔＲ＝０．４１４分。
【０３０９】
スキーム１６
【０３１０】
【化２７】
0005540100.tif 000032
【０３１１】
工程１：
無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２，６−ジブロモピリジン（１．１８ｇ，５ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ブタ−３−イン−１−オール（０．３５ｇ，５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（９５ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（５ｍＬ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．２９ｇ）を加えた。得られた反応を、Ｎ２下において室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中に再溶解させ、水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残留物を、シリカゲルカラム（石油エーテル／酢酸エチル＝５：１〜３：１）によって精製して、化合物１６−１（０．５ｇ，収率４４％）を黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.51 - 7.46 (m, 1H), 7.41 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.34 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 3.87 - 3.85 (m, 2H), 2.72 (t, 3H, J = 6.0 Hz)。ＬＣ−ＭＳ：２２６，２２８［Ｍ＋１］＋，ｔＲ＝１．２９６分。
【０３１２】
工程２：
エタノール（１５ｍＬ）中の化合物１６−１（１６０ｍｇ，５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．２ｍＬ）の溶液に、ＰｔＯ２（１６ｍｇ）を加えた。得られた混合物を、Ｈ２下において室温で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、真空中で濃縮して、化合物１６−２（０．２２ｇ，粗製）を黄色油状物として得た。
ＬＣ−ＭＳ：２３０，２３２［Ｍ＋１］＋，ｔＲ＝１．３２３分。
【０３１３】
工程３：
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の化合物１６−２（２２０ｍｇ，１ｍｍｏｌ）の溶液に、Dess-Martin ペルヨージナン（４６６ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、２０℃で０．５時間撹拌した。次に、１ＭのＮａＯＨ（１５ｍＬ）を加え、１０分間撹拌した。有機層を分離し、そして１５ｍＬの１ＭのＮａＯＨおよび１５ｍＬのブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を生じ、それを、シリカゲルカラム（石油エーテル／酢酸エチル＝２：１）によって精製して、化合物１６−３（１２８ｍｇ，収率５６％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 9.79 (t, 1H, J = 1.51 Hz), 7.47 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 7.33 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.12 (d, 1H, J = 7.1 Hz), 2.81 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 2.55 - 2.50 (m, 2H), 2.55 - 2.50 (m, 2H), 2.13 - 2.03 (m, 2H)。ＬＣ−ＭＳ：２２８，２３０［Ｍ＋１］＋，ｔＲ＝１．４５５分。
【０３１４】
工程４：
１０ｍＬのＭｅＯＨ中の化合物１６−３（３４５ｍｇ，１．５１ｍｍｏｌ）および３−メチルピロリジン−３−カルボキシレート塩酸塩（１５−１）（３２７ｍｇ，１．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１８４ｍｇ，１．８２ｍｍｏｌ）、モレキュラーシーブ（０．８ｇ）およびＮａＢＨ３ＣＮ（１９０ｍｇ，３．０３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、Ｎ２下において２０℃で２０時間撹拌した。濾過し、蒸発させて、粗生成物を生じ、それを、シリカゲルカラム（石油エーテル／酢酸エチル＝１：２）によって精製して、化合物１６−４（４４９ｍｇ，収率８４％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.46 - 7.08 (m, 3H), 3.68 (s, 3H), 2.95 (d, 1H, J = 9.4 Hz), 2.76 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 2.62 - 2.55 (m, 2H), 2.45 - 2.33 (m, 4H), 1.78 - 1.41 (m, 6H), 1.33 (m, 3H)。ＬＣ−ＭＳ：３５５，３５７［Ｍ＋１］＋，ｔＲ＝１．２１７分。
【０３１５】
工程５：
１５ｍＬの水／１５ｍＬのジオキサン中の化合物１６−４（４４９ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（５１３ｍｇ，１２．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、２０℃で２０時間撹拌した。ＨＣｌで中和し、蒸発させた。残留物を、１５ｍＬのＭｅＯＨで洗浄し、濾過し、濾液を蒸発させて、粗製化合物１６−５（０．６８ｇ粗製）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：３４１，３４３［Ｍ＋１］＋，ｔＲ＝１．１８０分。
【０３１６】
工程６：
４０ｍＬのＤＣＭ中の上で製造された酸１６−５、アミン１−７（３７５ｍｇ，１．４８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（３０９ｍｇ，１．６１ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（２１７ｍｇ，１．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（２１７ｍｇ，４．３５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、２０℃で２０時間撹拌した。次に、その反応を、３５ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。その溶液を、濾過し、蒸発させて、粗生成物を生じ、それを、シリカゲルカラム（酢酸エチル／メタノール＝２０：１＋１％Ｅｔ３Ｎ）によって精製して、化合物１６−６（５３６ｍｇ，収率６６％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.48 - 7.10 (m, 3H), 5.30 (s, 2H), 4.60 - 4.47 (m, 3H), 4.01 (s, 1H), 3.94 (s, 1H), 3.61 - 3.56 (m, 3H), 3.40-3.27 (m, 1H), 3.11 - 3.03 (m, 2H), 2.81 - 2.60 (m, 7H), 1.80 - 1.58 (m, 4H), 1.52 - 1.24 (m, 7H), 0.96 - 0.91 (m, 3H), 0.96 - 0.91 (m, 3H), 0.01 (s, 9H)。ＬＣ−ＭＳ：５７７，５７９［Ｍ＋１］＋，ｔＲ＝１．４９９分。
【０３１７】
工程７：
Ｎ２下において、化合物１６−６（４７２ｍｇ，０．８１７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７０．８ｍｇ，０．１２３ｍｍｏｌ）、ＸＡＮＴＰＨＯＳ（１４１．６ｍｇ，０．２４５ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＮａ（１１０．４ｍｇ，１．１４９ｍｍｏｌ）を、２３６ｍＬのトルエン中、１０５℃で２０時間撹拌した。次に、反応混合物を冷却し、１００ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチした。有機層を分離し、そして水性相を、酢酸エチル（２００ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。その溶液を濾過し、蒸発させて、粗生成物を生じ、それを、シリカゲルカラム（酢酸エチル＋１％Ｅｔ３Ｎ）によって精製して、化合物１６−７（１０２ｍｇ，収率２３％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.42 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.25 (s, 1H), 6.65 (d, 1H, J = 7.26 Hz), 6.44 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 5.50 - 5.15 (m, 3H), 4.69 - 4.55 (m, 2H), 3.72 - 3.58 (m, 3H), 3.14 - 3.09 (m, 1H), 2.74 - 2.58 (m, 3H), 2.46 - 2.36 (m, 2H), 2.30 - 2.20 (m, 1H), 2.10 (d, 1H, J = 10.2 Hz), 1.91 - 1.80 (m, 2H), 1.91 - 1.80 (m, 2H), 1.74 - 1.52 (m, 4H), 1.28 - 1.20 (m, 1H), 1.06 - 0.87 (m, 2H), 0.01 (s, 9H)。ＬＣ−ＭＳ：４９７［Ｍ＋１］＋，ｔＲ＝１．３４８分。
【０３１８】
工程８：
２．５ｍＬのＤＣＭ中の化合物１６−７（１０２ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、２．５ｍＬのＴＦＡを滴下した。得られた混合物を、２０℃で２時間撹拌後、１５０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に０℃で注いだ。その混合物を、固体炭酸ナトリウムで約８．５のｐＨへ調整し、ＤＣＭ（８０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、シリカゲルカラム（酢酸エチル：メタノール＝１０：１＋１％Ｅｔ３Ｎ）によって精製して、３８ｍｇの生成物（収率５０％）を得た。その生成物を、分取ＨＰＬＣによって更に精製して、３３ｍｇの純化合物１６−８をＨＣｌ塩として得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.91 - 7.81 (m, 1H), 7.07 - 6.91 (m, 2H), 4.85 - 4.40 (m, 3H), 4.00 - 3.91 (m, 1H), 3.71 - 3.59 (m, 1H), 3.47 - 3.25 (m, 2H), 3.15 - 2.85 (m, 4H), 2.76 - 2.62 (m, 1H), 1.99 - 1.72 (m, 5H), 1.41 - 1.37 (m, 3H)。ＬＣ−ＭＳ：３６７［Ｍ＋１］＋，ｔＲ＝０．３９５分。ＨＰＬＣ：２１４ｎｍで９５．４％，２５４ｎｍで９５．１％，ｔＲ＝４．５５４分。
【０３１９】
スキーム１７
【０３２０】
【化２８】
0005540100.tif 000033
【０３２１】
工程１：
２５ｍＬのＤＭＦ中の６−ブロモピリジン−２−カルバルデヒド（９．３ｇ，５０ｍｍｏｌ）の溶液に、（ホルミルメチレン）トリフェニルホスホラン（１５．２ｇ，５０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、２０℃で２０時間撹拌後、１００ｍＬの０℃飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、酢酸エチル（１００ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、シリカゲルカラム（石油エーテル／酢酸エチル＝２：１）によって精製して、化合物１７−１（５．８７ｇ，収率５５％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 9.77 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.63 - 7.40 (m, 3H), 7.13 - 7.05 (m, 1H)。ＬＣ−ＭＳ：２１２，２１４［Ｍ＋１］＋，ｔＲ＝１．４６２分。
【０３２２】
工程２：
４０ｍＬのメタノール中の化合物１７−１（２．２ｇ，１０．４ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、ＮａＢＨ４（１．９７ｇ，５２ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。得られた混合物を、２０℃で２時間撹拌した。次に、１００ｍＬの０℃水中に注ぎ、蒸発させてメタノールを除去した。得られた水溶液を、ＤＣＭ（５０ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、化合物１７−２（２．１３ｇ，収率９６％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：２１４，２１６［Ｍ＋１］＋，ｔＲ＝１．３４２分。
【０３２３】
工程３：
２０ｍＬのエタノール中の化合物１７−２（１．３ｇ，６．１ｍｍｏｌ）の溶液に、１３９ｍｇのＰｔＯ２を加え、得られた混合物を、Ｈ２下において２０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させて、残留物を生じ、それを、シリカゲルカラム（石油エーテル／酢酸エチル＝１：１＋１％Ｅｔ３Ｎ）によって精製して、化合物１７−３（１．０８ｇ，収率８３％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.44 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 7.28 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.11 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 3.70 - 3.64 (m, 2H), 2.96 (br s, 1H), 2.86 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 2.02 - 1.91 (m, 2H)。ＬＣ−ＭＳ：２１６，２１８［Ｍ＋１］＋，ｔＲ＝１．８６０分。
【０３２４】
工程４：
６０ｍＬのＤＣＭ中の化合物１７−３（１．０５ｇ，４．８６ｍｍｏｌ）の溶液に、Dess-Martinペルヨージナン（２．２７ｇ，５．３５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を、２０℃で１時間撹拌した。ＮａＯＨ溶液（１Ｎ，４０ｍＬ）を加え、１０分間撹拌した。有機層を分離し、４０ｍＬの１ＮのＮａＯＨおよびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。その溶液を濾過し、蒸発させ、そして残留物を、シリカゲルカラム（石油エーテル／酢酸エチル＝２：１）によって精製して、化合物１７−４（５７５ｍｇ，収率５５％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 9.84 (d, 1H, J = 0.9 Hz), 7.45 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.31 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.15 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 3.11 - 3.06 (m, 2H), 2.99 - 2.94 (m, 2H)。ＬＣ−ＭＳ：２１４，２１６［Ｍ＋１］＋，ｔＲ＝１．３５６分。
【０３２５】
工程５：
１８ｍＬのＭｅＯＨ中の化合物１７−４（５７５ｍｇ，３．２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（３２４ｍｇ，３．２ｍｍｏｌ）の溶液に、モレキュラーシーブ（１ｇ）、３−（６−ブロモピリジン−２−イル）プロパナール（５７０ｍｇ，２．６６ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ３ＣＮ（３３４ｍｇ，５．３２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、Ｎ２下において２０℃で２０時間撹拌し、濾過し、蒸発させた。残留物を、シリカゲルカラム（石油エーテル／酢酸エチル＝１：１＋１％Ｅｔ３Ｎ）によって精製して、化合物１７−５（５４５ｍｇ，収率６０％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.43 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.29 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.10 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 3.68 (s, 3H), 2.97 (d, 1H, J = 9.3 Hz), 2.79 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 2.61 - 2.56 (m, 2H), 2.47 - 2.34 (m, 4H), 1.94 - 1.84 (m, 2H), 1.67 - 1.58 (m, 1H), 1.33 (s, 3H)。ＬＣ−ＭＳ：３４１，３４３［Ｍ＋１］＋，ｔＲ＝１．１５９分。
【０３２６】
工程６：
１５ｍＬのジオキサン／１５ｍＬの水中の化合物１７−５（５４５ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（５１３ｍｇ，１２．８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を、１５℃で２０時間撹拌した。次に、混合物のｐＨを７〜８に調整し、蒸発乾固させた。得られた固体を、メタノール（３０ｍＬ）で洗浄し、濾過した。濾液を蒸発乾固させて、化合物１７−６（８０１ｍｇ，粗製）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：３２７，３２９［Ｍ＋１］＋，ｔＲ＝１．１９０分。
【０３２７】
工程７：
４０ｍＬのＤＣＭ中の上記の酸１７−６、アミン１−７（４４７ｍｇ，１．７６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（３６８ｍｇ，１．９２ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（２５９ｍｇ，１．９２ｍｍｏｌ）の溶液に、１ｍＬのＤＩＥＡを加え、得られた混合物を、１０℃で２０時間撹拌した。反応混合物を、４０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＤＣＭ（４０ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、シリカゲルカラム（酢酸エチル／メタノール＝２０：１＋１％Ｅｔ３Ｎ）によって精製して、化合物１７−７（７２０ｍｇ，収率８０％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.43 (t, 1H, J = 7.9 Hz), 7.29 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.11 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 5.3 (s, 2H), 4.60 - 4.42 (m, 4H), 3.93 (s, 2H), 3.60 (t, 2H, J = 8.2 Hz), 3.01 (t, 1H, J = 9.5 Hz), 2.84 - 2.75 (m, 3H), 2.60 (t, 1H, J = 9.1 Hz), 2.50 - 2.41 (m, 4H), 1.98 - 1.87 (m, 2H), 1.83 - 1.68 (m, 2H), 1.42 (s, 3H), 0.93 (t, 2H, J = 8.4 Hz), 0.01 (s, 9H)。ＬＣ−ＭＳ：５６３，５６５［Ｍ＋１］＋，ｔＲ＝１．４２２分。
【０３２８】
工程８：
Ｎ２下において、化合物１７−７（６７０ｍｇ，１．１９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１０３ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）、ＸＡＮＴＰＨＯＳ（２０６ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）およびｔＢｕＯＮａ（１６１ｍｇ，１．６８ｍｍｏｌ）を、３５０ｍＬのトルエン中、１０５℃で２０時間撹拌した。その混合物を冷却し、２００ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチした。有機層を分離し、そして水性相を、酢酸エチル（１５０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を、蒸発乾固させ、そして２０ｍＬのトルエンと一緒に共蒸発させた。残留物を、シリカゲルカラム（酢酸エチル＋１％Ｅｔ３Ｎ）によって精製して、化合物１７−８（２５４ｍｇ，収率４１．２％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.49 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.00 (s, 1H), 6.76 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 6.50 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 5.91 - 5.86 (m, 1H), 5.51 - 5.35 (m, 2H), 4.82 - 4.56 (m, 2H), 3.72 - 3.59 (m, 3H), 3.13 - 2.99 (m, 2H), 2.81 - 2.73 (m, 1H), 2.54 - 2.36 (m, 2H), 2.30 - 2.18 (m, 2H), 2.05 - 1.91 (m, 2H), 1.84 - 1.72 (m, 2H), 1.41 (s, 3H), 1.08 - 0.86 (m, 2H), 0.03 (s, 9H)
工程９：
１０ｍＬのＤＣＭ中の化合物１７−８（１０２ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、２．５ｍＬのＴＦＡを滴下した。得られた混合物を、１０℃で２時間撹拌後、１００ｍＬの０℃飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注いだ。有機層を分離し、そして水性層を、酢酸エチル（５０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得られた固体を、酢酸エチルで洗浄し、濾過して、化合物１７−９を黄色粉末（１３０ｍｇ，収率７０％）として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 11.84 (br s, 1H), 9.23 (d, 1H, J = 12.5 Hz), 7.50 - 7.30 (m, 1H), 6.56 (d, 1H, J = 7.0 Hz), 5.63 (d, 1H, J = 13.4 Hz), 4.81 (d, 1H, J = 13.3 Hz), 4.61 - 4.29 (m, 2H), 3.70 (d, 1H, J = 10.4 Hz), 2.97 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 2.85 - 2.75 (m, 1H), 2.64 - 2.55 (m, 1H), 2.42 - 2.33 (m, 2H), 2.27 - 2.18 (m, 1H), 2.12 - 1.98 (m, 1H), 1.85 - 1.71 (m, 2H), 1.66 - 1.53 (m, 2H), 1.26 (s, 3H)。ＬＣ−ＭＳ：３５３［Ｍ＋１］＋，ｔＲ＝０．２８４分。ＨＰＬＣ：２１４ｎｍで９８．８％，２５４ｎｍで９９．２％，ｔＲ＝３．８１７分。
【０３２９】
スキーム１８
【０３３０】
【化２９】
0005540100.tif 000034
【０３３１】
工程１：
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（８５１ｍｇ，８．４３ｍｍｏｌ）の−７８℃溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ，４．７９ｍＬ，７．６６ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、ドライアイス・アセトン浴を除去した。反応混合物を、１０分間撹拌後、−７８℃に冷却した。ＴＨＦ（５ｍＬ）中のシクロヘキサンカルボニトリル（８３５ｍｇ，７．６６ｍｍｏｌ）の溶液を、上で製造されたＬＤＡ溶液に−７８℃で滴下し、−７８℃で１５分間撹拌した。次に、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の化合物３−１（９０４ｍｇ，２．５５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。その混合物を、−７８℃で３０分間撹拌後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）中に注いだ。有機層を分離し、そして水性層を、酢酸エチル（７０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００：３）によって精製して、化合物１８−１（５１２ｍｇ，６０％収率）を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.44 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 7.29 (d, 1H, J = 7.9Hz), 7.08 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 2.79 - 2.71 (m, 2H), 1.95 (d, 2H, J = 13.0 Hz), 1.79 - 1.63 (m, 6H), 1.61 - 1.45 (m, 5H), 1.41 - 1.32 (m, 2H), 1.26 - 1.11 (m, 3H)。ＬＣ−ＭＳ：３３５，３３７［Ｍ＋１］＋，ｔＲ＝１．８３５分。
【０３３２】
工程２：
ＡｃＯＨ（２０ｍＬ）中の化合物１８−１（５１２ｍｇ，１．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＢｒ（３０ｍＬ，４０％）を室温で加えた。得られた反応混合物を、１４５℃に７時間加熱した。次に、それを冷却し、そして氷水浴下において飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で約７のｐＨへ塩基性にし、酢酸エチル（５０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、そしてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１）によって精製して、化合物１８−２（４３０ｍｇ，７９％収率）を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.43 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 7.28 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.07 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 2.76 - 2.67 (m, 2H), 2.10 - 1.97 (m, 2H), 1.71 - 1.64 (m, 2H), 1.62 - 1.39 (m, 6H), 1.39 - 1.14 (m, 8H)。ＬＣ−ＭＳ：３５４，３５６［Ｍ＋１］＋，ｔＲ＝１．７０２分。
【０３３３】
工程３：
乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物１８−２（３９０ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（５０１．５ｍｇ，１．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（４２６ｍｇ，３．３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１時間撹拌後、アミン１−７（３４８．７ｍｇ，１．３６ｍｍｏｌ）を加え、得られた赤色溶液を、２５℃で一晩撹拌した。次に、それを、７０℃に３０分間加熱した。それを室温に冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬｘ３）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、そしてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３：１〜２：１＋１％ＴＥＡ）によって精製して、化合物１８−３（４６０ｍｇ，７０．９％収率）を黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.41 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 7.29 - 7.24 (m, 1H), 7.03 (d, 1H, J = 7.0 Hz), 5.30 (s, 2H), 4.62 - 4.52 (m, 4H), 3.91 (s, 2H), 3.63 - 3.57 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.72 - 2.67 (m, 2H), 2.24 - 2.19 (m, 2H), 1.59 - 1.54 (m, 6H), 1.49 - 1.26 (m, 10H), 0.95 - 0.90 (m, 2H), 0.00 (s, 9H)。ＬＣ−ＭＳ：５９０，５９２［Ｍ＋１］＋，ｔＲ＝１．８６６分。
【０３３４】
工程４：
Ｎ２下において、化合物１８−３（５０ｍｇ，０．０８５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７．３ｍｇ，０．０１３ｍｍｏｌ）、ＸＡＮＴＰＨＯＳ（１４．７ｍｇ，０．０２５ｍｍｏｌ）およびｔＢｕＯＮａ（１１．４ｍｇ，０．０２５ｍｍｏｌ）を、２００ｍＬのトルエン中、１０５℃で６時間撹拌した。反応混合物を冷却し、１００ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチした。有機層を分離し、そして水性相を、酢酸エチル（３０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を、蒸発乾固させ、そして２０ｍＬのトルエンと一緒に共蒸発させた。残留物を、シリカゲルカラム（石油エーテル／酢酸エチル＝１：２＋１％Ｅｔ３Ｎ）によって精製して、化合物１８−４（３５ｍｇ，収率８１％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.48 - 7.42 (m, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.66 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 6.50 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 5.42 (s, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.71 (s, 2H), 3.68 - 3.60 (m, 2H), 2.69 - 2.60 (m, 2H), 2.12 - 2.06 (m, 2H), 1.81 - 1.73 (m, 4H), 1.58 - 1.433 (m, 12H), 1.02 - 0.93 (m, 2H), 0.03 - 0.01 (m, 9H)。ＬＣ−ＭＳ：５１０［Ｍ＋１］＋，ｔＲ＝３．４２４分。
【０３３５】
工程５：
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の化合物１８−４（２００ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を加えた。得られた淡黄色溶液を、出発物質がＴＬＣにより完全に消費するまで、室温で２時間撹拌した。次に、それを減圧下で濃縮し、そして残留物を、分取ＨＰＬＣによって精製し、化合物１８−５を、ＨＣｌ塩として得た（５０ｍｇ，２６％収率）。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.89 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 6.98 - 6.89 (m, 2H), 4.64 (s, 2H), 4.53 (s, 2H), 2.71 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 1.94 - 1.90 (m, 2H), 1.75 - 1.61 (m, 3H), 1.41 - 1.39 (m, 13H)。ＬＣ−ＭＳ：３８０［Ｍ＋１］＋，ｔＲ＝４．７９９分。ＨＰＬＣ：２１４ｎｍで９６．６８％，２５４ｎｍで９８．９７％，ｔＲ＝７．７６分。
【０３３６】
スキーム１９
【０３３７】
【化３０】
0005540100.tif 000035
【０３３８】
工程１：
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（４．２３ｇ，２９．７ｍｍｏｌ）の−７８℃溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ，１７．１ｍＬ，２７ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、ドライアイス・アセトン浴を除去した。反応混合物を、１０分間撹拌後、−７８℃に冷却した。ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のシクロペンタンカルボン酸メチルエステル（３．４ｇ，２７ｍｍｏｌ）の溶液を、上で製造されたＬＤＡ溶液に−７８℃で滴下し、−７８℃で１５分間撹拌した。次に、ＴＨＦ（３５ｍＬ）中の化合物３−１（３．１８ｇ，９ｍｍｏｌ）およびＨＭＰＡ（１．６２ｍＬ，９ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。混合物を−７８℃で３０分間撹拌後、反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２５０ｍＬ）中に注いだ。有機層を分離し、そして水性層を、ＤＣＭ（１００ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５０：１）によって精製して、化合物１９−１（２ｇ，６３％）を黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.43 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 7.30 - 7.26 (m, 1H), 7.07 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 3.65 (s, 3H), 2.76 - 2.68 (m, 2H), 2.15 - 2.02 (m, 2H), 1.72 - 1.59 (m, 7H), 1.49 - 1.40 (m, 2H), 1.36 - 1.17 (m, 5H)。ＬＣ−ＭＳ：３５４，３５６［Ｍ＋１］＋，ｔＲ＝３．１９０分。
【０３３９】
工程２：
７０ｍＬの水／７０ｍＬのジオキサン中の化合物１９−１（２．０ｇ，５．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（２．３ｇ）を加えた。得られた混合物を、６０℃で１５時間撹拌した。その混合物を、蒸発させて少容量とし、２００ｍＬの水を加え、混合物を、ＨＣｌで約４のｐＨへ調整した。その混合物を、ｔＢｕＯＭｅ（２００ｍＬｘ３）で抽出し、合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて、化合物１９−２（１．９ｇ，収率９９％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.43 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 7.31 - 7.26 (m, 1H), 7.07 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 2.79 - 2.68 (m, 2H), 2.21 - 2.07 (m, 2H), 1.65 - 1.60 (m, 7H), 1.53 - 1.44 (m, 2H), 1.35 - 1.26 (m, 5H)。ＬＣ−ＭＳ：３４０，３４２［Ｍ＋１］＋，ｔＲ＝２．９５９分。
【０３４０】
工程３：
２５ｍＬのＤＭＦ中の化合物１９−２（５００ｍｇ，１．４７５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（６１６ｍｇ，１．６２２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．８ｍＬ，４．８６６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、０℃で０．５時間撹拌し、そしてアミン１−７（４１２ｍｇ，１．６２２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を、室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を冷却し、蒸発させて残留物とし、それを、シリカゲルカラム（石油エーテル／酢酸エチル＝２：１＋０．３％Ｅｔ３Ｎ）によって精製して、化合物１９−３（５６０ｍｇ，収率６６％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.41 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 7.28 (s, 1H), 7.04 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 5.31 (s, 2H), 4.63 - 4.47 (m, 4H), 3.89 (s, 2H), 3.65 - 3.54 (m, 2H), 2.74 - 2.65 (m, 2H), 2.22 (s, 2H), 1.63 - 1.60 (m, 8H), 1.32 - 1.23 (m, 6H), 0.98 - 0.89 (m, 2H), 0.00 (s, 9H)。ＬＣ−ＭＳ：５７６，５７８［Ｍ＋１］＋，ｔＲ＝１．７９４分。
【０３４１】
工程４：
Ｎ２下において、化合物１９−３（５６０ｍｇ，０．９７４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（８４ｍｇ，０．１４６ｍｍｏｌ）、ＸＡＮＴＰＨＯＳ（１６９ｍｇ，０．２９２ｍｍｏｌ）およびｔＢｕＯＮａ（１３１ｍｇ，１．３６３ｍｍｏｌ）を、２８０ｍＬのトルエン中、１０５℃で６時間撹拌した。反応混合物を冷却し、２００ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチした。有機層を分離し、そして水性相を、酢酸エチル（１５０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を、蒸発乾固させ、３０ｍＬのトルエンと一緒に共蒸発させた。残留物を、シリカゲルカラム（石油エーテル／酢酸エチル＝５：１〜３：１＋０．３％Ｅｔ３Ｎ）によって精製して、化合物１９−４（２８０ｍｇ，収率５８％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.49 - 7.42 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.67 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 6.50 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 5.42 (s, 2H), 4.98 (s, 2H), 4.66 (s, 2H), 3.69 - 3.60 (m, 2H), 2.68 - 2.62 (m, 2H), 2.34 - 2.29 (m, 2H), 1.84 - 1.79 (m, 4H), 1.68 - 1.62 (m, 6H), 1.54 - 1.51 (m, 4H), 1.01 - 0.94 (m, 2H), 0.02 (s, 6H), 0.01 (s, 3H)。ＬＣ−ＭＳ：４９６［Ｍ＋１］＋，ｔＲ＝３．４００分。
【０３４２】
工程５：
１５ｍＬのＤＣＭ中の化合物１９−４（２８０ｍｇ，０．５６６ｍｍｏｌ）の溶液に、３ｍＬのＴＦＡを滴下した。得られた混合物を、１５℃で２時間撹拌後、１５０ｍＬの０℃飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注いだ。反応混合物を、固体炭酸ナトリウムで約９のｐＨへ調整した。有機層を分離し、そして水性層を、ＤＣＭ（１００ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、化合物１９−５（２１０ｍｇ，収率１００％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.93 - 7.81 (m, 1H), 6.92 (dd, 2H, J1 = 16.3, J2 = 8.0 Hz), 4.60 (d, 4H, J = 8.4 Hz), 2.71 (t, 2H, J = 7.7 Hz), 2.17 - 2.09 (m, 2H), 1.69 (d, 4H, J = 8.0 Hz), 1.57 - 1.54 (m, 6H), 1.36 (s, 4H)。ＬＣ−ＭＳ：３６６［Ｍ＋１］＋，ｔＲ＝４．５４１分。ＨＰＬＣ：２１４ｎｍで９７．６％，２５４ｎｍで９８．６％，ｔＲ＝７．５３０分。
【０３４３】
スキーム２０
【０３４４】
【化３１】
0005540100.tif 000036
【０３４５】
工程１：
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（９４０ｍｇ，９．３１ｍｍｏｌ）の−７８℃溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ，５．２９ｍＬ，８．４６ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、ドライアイス・アセトン浴を除去した。反応混合物を、１０分間撹拌後、−７８℃に冷却した。ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２−フェニルプロピオニトリル（１．１１ｇ，８．４６ｍｍｏｌ）の溶液を、上で製造されたＬＤＡ溶液に−７８℃で滴下し、−７８℃で１５分間撹拌した。次に、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の３−１（１ｇ，２．８２ｍｍｏｌ）およびＨＭＰＡ（５０６ｍｇ，２．８２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。その混合物を−７８℃で３０分間撹拌後、反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）中に注いだ。有機層を分離し、そして水性層を、酢酸エチル（７０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５０：１）によって精製して、化合物２０−１（９００ｍｇ，８９％収率）を帯黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.45 - 7.28 (m, 7H), 7.04 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 2.75 - 2.66 (m, 2H), 1.94 - 1.86 (m, 2H), 1.71 (s, 3H), 1.63 - 1.16 (m, 6H)。ＬＣ−ＭＳ：３５７，３５９［Ｍ＋１］＋，ｔＲ＝１．７７７分。
【０３４６】
工程２：
ＡｃＯＨ（５ｍＬ）中の化合物２０−１（９００ｍｇ，２．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＢｒ（３０ｍＬ，４０％）を室温で加えた。得られた反応混合物を、１４５℃に７時間加熱した。次に、それを冷却し、そして氷水浴下において飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で約７のｐＨへ塩基性にし、酢酸エチル（７０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、そしてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝７：１）によって精製して、化合物２０−２（７４６ｍｇ，７８．９％収率）を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.40 - 7.28 (m, 6H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 7.04 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 2.76 - 2.67 (m, 2H), 2.04 - 1.85 (m, 2H), 1.63 - 1.73 (m, 2H), 1.57 (s, 3H), 1.35 - 1.20 (m, 4H)。ＬＣ−ＭＳ：３７６，３７８［Ｍ＋１］＋，ｔＲ＝１．６５９分。
【０３４７】
工程３：
乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物２０−２（４００ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４８５ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（４１１ｍｇ，３．１９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１時間撹拌後、アミン１−７（３２４．５ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ）を加え、得られた赤色溶液を、２５℃で一晩撹拌した。次に、それを７０℃に３０分間加熱した。それを室温に冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬｘ３）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、そしてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝４：１〜１：１＋１％Ｅｔ３Ｎ）によって精製して、化合物２０−３（４２０ｍｇ，６４．４％収率）を黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.44 - 7.26 (m, 4H), 7.23 - 7.21 (m, 3H), 7.03 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 5.22 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 4.57 - 4.50 (m, 2H), 3.84 (s, 1H), 3.73 - 3.64 (m, 2H), 3.58 - 3.49 (m, 2H), 2.81 (s, 1H), 2.70 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 2.15 - 2.05 (m, 1H), 1.95 - 1.88 (m, 1H), 1.72 - 1.63 (m, 2H), 1.59 (s, 3H), 1.38 - 1.18 (m, 5H), 0.91 - 0.85 (m, 2H), 0.01 - -0.03 (m, 9H)。ＬＣ−ＭＳ：６１２，６１４［Ｍ＋１］＋，ｔＲ＝１．８０３分。
【０３４８】
工程４：
Ｎ２下において、化合物２０−３（４２０ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５９ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、ＸＡＮＴＰＨＯＳ（１１９．８ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）およびｔＢｕＯＮａ（９２．８ｍｇ，０．９７ｍｍｏｌ）を、２００ｍＬのトルエン中、１０５℃で６時間撹拌した。次に、反応混合物を冷却し、１００ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチした。有機層を分離し、そして水性相を、酢酸エチル（１００ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を、蒸発乾固させ、２０ｍＬのトルエンと一緒に共蒸発させた。残留物を、シリカゲルカラム（石油エーテル／酢酸エチル＝１：２＋１％Ｅｔ３Ｎ）によって精製して、化合物２０−４（９５ｍｇ，収率２６％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.43 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 7.34 - 7.28 (m, 4H), 7.20 - 7.18 (m, 1H), 6.63 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 6.53 (s, 1H), 6.45 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 5.45 (d, 1H, J = 11.4 Hz), 5.28 (d, 1H, J = 11.6 Hz), 5.04 (d, 1H, J = 12.2 Hz), 4.88 (d, 1H, J = 16.0 Hz), 4.57 (d, 1H, J = 15.5 Hz), 3.80 (d, 1H, J = 11.9 Hz), 3.64 - 3.50 (m, 2H), 2.81 - 2.73 (m, 2H), 2.62 - 2.53 (m, 1H), 1.87 - 1.70 (m, 5H), 1.59 - 1.42 (m, 6H), 0.97 - 0.86 (m, 2H), 0.00 (d, 9H, J = 4.6 Hz)。ＬＣ−ＭＳ：５３２［Ｍ＋１］＋，ｔＲ＝３．３２９分。
【０３４９】
工程５：
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の化合物２０−４（１２０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を加えた。得られた淡黄色溶液を、出発物質がＴＬＣにより完全消費するまで、室温で２時間撹拌した。次に、それを減圧下で濃縮し、そして残留物を、分取ＨＰＬＣによって精製し、化合物２０−５をＨＣｌ塩として得た（２８ｍｇ，２４％収率）。
1H NMR (301 MHz, CD3OD) δ 7.98 (t, 1H, J = 7.9 Hz), 7.34 - 7.29 (m, 5H), 7.01 (t, 2H, J = 7.9 Hz), 4.97 (s, 1H), 4.61 (d, 1H, J = 15.5 Hz), 4.33 (d, 1H, J = 12.9 Hz), 3.81 (d, 1H, J = 12.7 Hz), 2.99 - 2.97 (m, 1H), 2.77 - 2.43 (m, 2H), 2.11 - 1.61 (m, 5H), 1.43 - 1.40 (m, 5H)。ＬＣ−ＭＳ：４０２［Ｍ＋１］＋，ｔＲ＝４．４５３分。ＨＰＬＣ：２１４ｎｍで９８．７３％，２５４ｎｍで９９．４５％，ｔＲ＝５．９１分。
【０３５０】
スキーム２１
【０３５１】
【化３２】
0005540100.tif 000037
【０３５２】
工程１：
ＴＨＦ（２ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（１４７ｍｇ，３．３ｍｍｏｌ）の−７８℃溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ，１．２ｍＬ，３．０ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、ドライアイス・アセトン浴を除去した。反応混合物を、１０分間撹拌後、−７８℃に冷却した。ＴＨＦ（１ｍＬ）中のテトラヒドロピラン−４−カルボン酸メチルエステル（１９０ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）の溶液を、上で製造されたＬＤＡ溶液に−７８℃で滴下し、−７８℃で１５分間撹拌した。次に、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の化合物３−１（１５５ｍｇ，１ｍｍｏｌ）およびＨＭＰＡ（０．０８ｍＬ，１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。その混合物を−７８℃で３０分間撹拌後、反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）中に注いだ。有機層を分離し、そして水性層を、ＤＣＭ（３０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１〜６：１）によって精製して、化合物２１−１（９５ｍｇ，５９％）を黄色油状物として得た。
ＬＣ−ＭＳ：３７０，３７２［Ｍ＋１］＋，ｔＲ＝１．６８９分。
【０３５３】
工程２：
２０ｍＬの水／２０ｍＬのジオキサン中の化合物２１−１（４６０ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（４９７ｍｇ）を加えた。得られた混合物を、６０℃で１５時間撹拌後、室温に冷却した。その混合物を、蒸発させて少容量とし、水（２０ｍＬ）を加え、その混合物を、ＨＣｌで約４のｐＨへ調整した。混合物を、ｔＢｕＯＭｅ（２０ｍＬｘ３）で抽出し、合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて、化合物２１−２（４１０ｍｇ，収率９３％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：３５６，３５８［Ｍ＋１］＋，ｔＲ＝１．４９９分。
【０３５４】
工程３：
１０ｍＬのＤＣＭ中の化合物２１−２（４１０ｍｇ，１．１５５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（５２７ｍｇ，１．３８６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．７２ｍＬ，３．４６５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、０℃で０．５時間撹拌し、アミン１−７（３５２ｍｇ，１．３８６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を、１０℃で１６時間撹拌後、８時間還流した。混合物を冷却し、蒸発させた。残留物を、シリカゲルカラム（石油エーテル／酢酸エチル＝１：１＋１％Ｅｔ３Ｎ）によって精製して、化合物２１−３（３８０ｍｇ，収率４７％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.42 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 7.29 - 7.23 (m, 1H), 7.04 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 5.34 (s, 2H), 4.60 - 4.58 (m,, 4H), 4.23 - 3.92 (m, 1H), 3.85 - 3.57 (m, 7H), 2.77 - 2.66 (m, 2H), 2.26 (d, 2H, J = 12.8 Hz), 1.74 - 1.50 (m, 7H), 1.29 (s, 5H), 1.00 - 0.89 (m, 2H), 0.01 (s, 9H)。ＬＣ−ＭＳ：５９２，５９４［Ｍ＋１］＋，ｔＲ＝１．６３４分。
【０３５５】
工程４：
Ｎ２下において、化合物２１−３（３３０ｍｇ，０．５５８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４８．２ｍｇ，０．０８４ｍｍｏｌ）、ＸＡＮＴＰＨＯＳ（９７ｍｇ，０．１６８ｍｍｏｌ）およびｔＢｕＯＮａ（７５ｍｇ，０．７８２ｍｍｏｌ）を、１６５ｍＬのトルエン中、１０５℃で６時間撹拌した。反応混合物を冷却し、１００ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチした。有機層を分離し、そして水性相を、酢酸エチル（１００ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を、蒸発乾固させ、２０ｍＬのトルエンと一緒に共蒸発させた。残留物を、シリカゲルカラム（石油エーテル／酢酸エチル＝１：１＋１％Ｅｔ３Ｎ）によって精製して、化合物２１−４（１９０ｍｇ，収率６６．７％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.46 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 6.98 - 6.86 (m, 1H), 6.66 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 6.53 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 5.43 (s, 2H), 4.94 (s, 2H), 4.73 (s, 2H), 3.78 - 3.76 (m, 4H), 3.66 - 3.59 (m, 2H), 2.71 - 2.58 (m, 2H), 2.17 (d, 2H, J = 13.6 Hz), 1.88 - 1.42 (m, 12H), 1.01 - 0.90 (m, 2H), 0.01 (d, 9H, J = 3.5 Hz)。ＬＣ−ＭＳ：５１２［Ｍ＋１］＋，ｔＲ＝１．７２４分。
【０３５６】
工程５：
１０ｍＬのＤＣＭ中の化合物２１−４（２１０ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、３ｍＬのＴＦＡを滴下した。得られた混合物を、１５℃で２時間撹拌後、１５０ｍＬの０℃飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、そしてｐＨを、固体炭酸ナトリウムで９に調整した。有機層を分離し、そして水性層を、ＤＣＭ（１００ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、化合物２１−５（１６０ｍｇ，収率１００％）を得た。その生成物の一部分（１００ｍｇ）を、分取ＨＰＬＣによって更に精製して、５０ｍｇの純粋な２１−５をＨＣｌ塩として得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.89 (dd, 1H, J1 = 8.7 Hz, J2 = 7.4 Hz), 6.98 - 6.89 (m, 2H), 4.67 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 3.64 - 3.58 (m, 4H), 2.71 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 2.04 (d, 2H, J = 13.7Hz), 1.76 - 1.66 (m, 4H), 1.54 - 1.20 (m, 7H)。ＬＣ−ＭＳ：３８２［Ｍ＋１］＋，ｔＲ＝３．４６２分。ＨＰＬＣ：２１４ｎｍで１００％，２５４ｎｍで１００％，ｔＲ＝５．９５６分。
【０３５７】
スキーム２２
【０３５８】
【化３３】
0005540100.tif 000038
【０３５９】
工程１：
ＴＨＦ（１２ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（０．９４ｍＬ，６．６ｍｍｏｌ）の−７８℃溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ，３．８ｍＬ，６．０ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、ドライアイス・アセトン浴を除去した。反応混合物を、１０分間撹拌後、−７８℃に冷却した。ＴＨＦ（４ｍＬ）中の２−メチル−３−フェニルプロピオン酸メチルエステル（１．０２ｇ，６．０ｍｍｏｌ）の溶液を、上で製造されたＬＤＡ溶液に−７８℃で滴下し、−７８℃で１５分間撹拌した。次に、ＴＨＦ（４ｍＬ）中の化合物３−１（７０６ｍｇ，２ｍｍｏｌ）およびＨＭＰＡ（０．３６ｍＬ，２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。その混合物を−７８℃で３０分間撹拌後、反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）中に注いだ。有機層を分離し、そして水性層を、ＤＣＭ（５０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５０：１）によって精製して、化合物２２−１（６５０ｍｇ，８０％）を帯黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.44 (t, 1H, J = 7.7Hz), 7.30 - 7.19 (m, 5H), 7.07 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 3.65 (s, 3H), 3.01 (d, 1H, J = 13.2 Hz), 2.77 - 2.66 (m, 3H), 1.77 - 1.66 (m, 3H), 1.44 - 1.20 (m, 5H), 1.08 (s, 3H)。ＬＣ−ＭＳ：４０４，４０６［Ｍ＋１］＋，ｔＲ＝１．９３３分。
【０３６０】
工程２：
２５ｍＬの水／２５ｍｌのジオキサン中の化合物２２−１（６５０ｍｇ，１．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（６１３ｍｇ）を加えた。得られた混合物を、６０℃で４０時間撹拌後、蒸発させて少容量とし、２０ｍＬの水を加え、その混合物を、ＨＣｌで約４のｐＨに調整した。混合物を、ｔＢｕＯＭｅ（２０ｍＬｘ３）で抽出し、合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて、化合物２２−２（５０９ｍｇ，収率８１％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：３９０，３９２［Ｍ＋１］＋，ｔＲ＝１．７３４分。
【０３６１】
工程３：
１５ｍＬのＤＣＭ中の化合物２２−２（５０９ｍｇ，１．３０５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（５９７ｍｇ，１．５７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．６９ｍｌ，３．９２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、０℃で０．５時間撹拌し、アミン１−７（６６５ｍｇ，２．６１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を、１０℃で１６時間撹拌後、８時間還流した。反応混合物を冷却し、蒸発させた。残留物を、シリカゲルカラム（石油エーテル／酢酸エチル＝１：１＋１％Ｅｔ３Ｎ）によって精製して、化合物２２−３（６２０ｍｇ，収率７６％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.41 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.28 - 7.04 (m, 7H), 5.29 (s, 2H), 4.61 - 4.25 (m, 4H), 3.99 - 3.82 (m, 2H), 3.59 (t, 2H, J = 8.3 Hz), 3.18 - 3.09 (m, 1H), 2.82 - 2.67 (m, 11H), 2.02 - 1.91 (m, 1H), 1.75 - 1.65 (m, 2H), 1.44 - 1.28 (m, 7H), 0.96 - 0.88 (m, 2H), 0.00 (s, 9H)。ＬＣ−ＭＳ：６２６，６２８［Ｍ＋１］＋，ｔＲ＝１．８２８分。
【０３６２】
工程４：
Ｎ２下において、化合物２２−３（５４５ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７５ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、ＸＡＮＴＰＨＯＳ（１５０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）およびｔＢｕＯＮａ（１１７ｍｇ，１．２２ｍｍｏｌ）を、３８０ｍＬのトルエン中、１０５℃で５．５時間撹拌した。次に、その反応を冷却し、１００ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチした。有機層を分離し、そして水性相を、酢酸エチル（１００ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を、蒸発乾固させ、２０ｍＬのトルエンと一緒に共蒸発させた。残留物を、シリカゲルカラム（石油エーテル／酢酸エチル＝１：１＋１％Ｅｔ３Ｎ）によって精製して、化合物２２−４（２７４ｍｇ，収率４７％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.44 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.22 - 7.08 (m, 5H), 6.67 - 6.45 (m, 3H), 5.46 - 5.31 (m, 2H), 4.94 - 4.56 (m, 3H), 4.27 (d, 1H, J = 12.4 Hz), 3.64 - 3.57 (m, 2H), 2.94 - 2.51 (m, 4H), 2.09 - 2.01 (m, 1H), 1.80 - 1.38 (m, 8H), 1.10 - 0.78 (m, 3H), 0.01 (s, 9H)。ＬＣ−ＭＳ：５４６［Ｍ＋１］＋，ｔＲ＝１．９４３分。
【０３６３】
工程５：
１０ｍＬのＤＣＭ中の化合物２２−４（２６０ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、２．５ｍＬのＴＦＡを滴下した。得られた混合物を、１５℃で２時間撹拌後、１５０ｍＬの０℃飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、そしてｐＨを、固体炭酸ナトリウムで９に調整した。有機層を分離し、そして水性層を、ＤＣＭ（１００ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、化合物２２−５（２０９ｍｇ，収率１００％）をＨＣｌ塩として得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.99 (d, 1H, J = 8.06 Hz), 7.23 - 7.00 (m, 7H), 4.83 - 4.78 (m, 1H), 4.58 - 4.53 (m, 1H), 4.29 - 4.24 (m, 1H), 3.85 - 3.78 (m, 1H), 2.97 - 2.71 (m, 4H), 2.02 - 1.78 (m, 3H), 1.63 - 1.43 (m, 3H), 1.28 (s, 3H), 1.26 - 0.99 (m, 2H)。ＬＣ−ＭＳ：４１６［Ｍ＋１］＋，ｔＲ＝４．７６８分。ＨＰＬＣ：２１４ｎｍで９８．１％，２５４ｎｍで９８．７％，ｔＲ＝５．７３分。
【０３６４】
ＪＡＫ検定情報
Janus Kinase（ＪＡＫ）阻害のＩＣ５０の決定：
用いられる酵素およびペプチド基質を下に記載する：
ＪＡＫ１：Invitrogen製の組換えヒトキナーゼドメイン（８６６−１１５４）（Ｃａｔ＃ＰＶ４７７４）
ＪＡＫ３：Roche Palo Altoにより施設内で製造された組換えヒトキナーゼドメイン（８１０−１１２４）
ＪＡＫ２：Millipore製の組換えヒトキナーゼドメイン（８０８−１１３２）（Ｃａｔ＃１４−６４０）
基質：ペプチド基質の配列を含むＪＡＫ１の活性化ループ由来のＮ末端にビオチニル化した１４マーペプチド：ビオチン−ＫＡＩＥＴＤＫＥＹＹＴＶＫＤ
用いられる検定条件を下に記載する：
検定緩衝液：ＪＡＫ Kinase Buffer：５０ｍＭ Hepes［ｐＨ７．２］、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＤＴＴ、１ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ。検定は、この緩衝液中で行う。
【０３６５】
検定フォーマット：全３種類のＪＡＫキナーゼのキナーゼ活性を、放射性終点検定を用い且つ微量の３３Ｐ−ＡＴＰを用いて測定する。検定は、９６ウェルポリプロピレンプレート中で行う。
【０３６６】
実験方法：
濃度はすべて、反応混合物中の最終であり、そしてインキュベーションはすべて、室温で行う。検定工程を下に記載する：
化合物は、１００％ＤＭＳＯ中において、典型的に、１ｍＭの１０ｘ出発濃度で連続希釈する。反応中のＤＭＳＯの最終濃度は、１０％である。
【０３６７】
化合物を、酵素（０．１ｎＭのＪＡＫ３、１ｎＭのＪＡＫ２、５ｎＭのＪＡＫ１）と一緒に１０分間プレインキュベートする。
反応は、二つの基質の混合物（ＪＡＫ Kinase Buffer中に予め混合したＡＴＰおよびペプチド）の添加によって開始する。ＪＡＫ１／ＪＡＫ２／ＪＡＫ３検定の場合、ＡＴＰおよびペプチドを、それぞれ、１．５ｕＭおよび５０ｕＭの濃度で用いる。ＪＡＫ２およびＪＡＫ３の検定持続時間は、２０分である。ＪＡＫ１検定は、４５分間行う。全３種類の酵素について、反応は、１００ｍＭの最終濃度への０．５ＭのＥＤＴＡの添加によって終える。
【０３６８】
２５ｕｌの終結した反応を、９６ウェル１．２ｕｍ MultiScreen-ＢＶフィルタープレート中の、５０ｍＭのＥＤＴＡを含有するＭｇＣｌ２不含・ＣａＣｌ２不含の１ｘリン酸緩衝化生理食塩水中のストレプトアビジン被覆セファロースビーズの１５０ｕｌの７．５％（ｖ／ｖ）スラリーに移す。
【０３６９】
３０分インキュベーション後、それらビーズを、真空下において以下の緩衝液で洗浄する。
２００ｕｌの２ＭのＮａＣｌで３〜４回洗浄。
【０３７０】
１％（ｖ／ｖ）リン酸を加えた２００ｕｌの２ＭのＮａＣｌで３〜４回洗浄。
水で１回洗浄。
洗浄済みプレートを、６０℃オーブン中で１〜２時間乾燥させる。
【０３７１】
７０ｕｌのMicroscint２０シンチレーション液を、フィルタープレートの各ウェルに加え、そして少なくとも３０分インキュベーション後、Perkin Elmerマイクロプレートシンチレーションカウンターにおいて放射性計数を測定する。
【０３７２】
代表的なＩＣ５０（μＭ）結果は、下の表ＩＩである。
【０３７３】
【表２】
0005540100.tif 000039
【０３７４】
前述の発明は、明確さおよび理解の目的のために、図解および実施例によってある程度詳細に記載された。変更および修飾を、請求の範囲の範囲内で行うことができるということは、当業者に明らかであろう。したがって、上の説明は、詳しく説明するものであり、制限するものではないということは理解されるはずである。本発明の範囲は、したがって、上の説明に関して決定されるべきではなく、請求の範囲に与えられている均等物の全範囲と共に、請求の範囲に関して決定されるべきである。
【０３７５】
本出願中に引用されている特許、特許出願および公報はすべて、すべての目的のために、個々の特許、特許出願および公報が各々、個々に示された場合と同程度に、本明細書中にそのまま援用される。