(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
粒状製剤原料が粘着性表面に固着する、該粘着性表面を有するシート状支持層を含んでなる薬物伝達デバイスの製造のための装置であって、
細長いストリップ型支持層を提供するための手段において、該支持層の支持体と、前記粒状製剤原料を該ストリップ型支持層の前記粘着性表面と接触させるための前記手段に向けて該支持層を供給するための手段とを含んでなる手段、
前記粒状製剤材料を前記粘着性表面と接触させるための手段において、ドラム壁によって囲まれた回転ドラムを含んでなり、該ドラムの壁を貫通して１つまたは複数の開口を有しており、該開口が前記粒状製剤原料に曝されるべき前記粘着性表面の領域を規定しており、そして前記粘着性表面が該１つまたは複数の開口を通じて曝されるように該ドラムの外部表面周囲において該支持層が風にさらされ得る手段
を含んでなり、
この際、該ドラムが、前記粒状製剤原料が開口を通過し該開口を通じて曝される前記粘着性表面と接触するように前記粒状製剤原料を施与するために適合された前記粒状製剤原料の供給源であり、
該ドラムが、１以上の開口を該供給源に隣接した位置(a position adjacent the source)に至らせて、該供給源からの粒状製剤原料が、該開口を通じて該ドラムの内部に曝された前記粘着性表面上に該開口を通って移動し、前記粘着性表面に固着するように回転可能であり、
該ドラムが、その後、該開口（群）を該供給源に隣接した位置から離れて移動させて、余分な粒状製剤原料が該支持層から離れて落ちるように回転可能であり、
該ドラムが、その後、該支持層が該ドラムとの接触から解放され得る位置に該支持層を移動させるように回転可能である、装置。
【請求項２】
前記ドラムが、前記１以上の開口を前記供給源より下方の位置に至らせて、前記供給源からの粒状製剤原料が重力下で前記開口を通って前記粘着性表面上に落ちるように回転可能である、請求項１に記載の装置。
【請求項３】
前記ドラムが、その後、前記開口（群）を前記供給源に隣接した位置から離れて移動させて、余分な粒状製剤原料が前記支持層から離れて落ち前記供給源に戻るように回転可能である、請求項１または２に記載の装置。
【請求項４】
粒状製剤原料が前記粘着性表面に固着した後、前記粘着性表面が下方に向く位置に前記支持層を移動させ、前記支持層に隣接した前記ドラムを軽くたたいて前記粘着性表面から固着していない粒状製剤原料を脱離させるために適合された、請求項１〜３のいずれか一項に記載の装置。
【請求項５】
前記粘着性表面の領域を前記粘着性表面の他の領域から分離するため、そして粒状製剤原料が固着するように粒状製剤原料を粘着性表面領域の分離された領域と接触させるための手段を含んでなる、請求項１〜４のいずれか一項に記載の装置。
【請求項６】
粘着性表面のかかる１つまたは複数の領域を含んでなる分割部位に分けるための手段を含んでなる、請求項１〜５のいずれか一項に記載の装置。
【請求項７】
前記支持層を圧縮するためのさらなる加工手段を含んでなる、請求項１〜６のいずれか一項に記載の装置。
【請求項８】
さらなる加工手段が、前記支持層を円筒に丸めて圧縮するか、前記支持層を折りたたむか、または前記支持層の分離されたユニットを積み重ねて、圧縮支持層内部に粒状製剤原料を封入するための手段を含むことを特徴とする、請求項７記載の装置。
【請求項９】
さらなる加工手段が、前記支持層を円筒に丸めるか、または前記支持層を折りたたんで、丸められたまたは折りたたまれた支持層の隣接する領域が前記粘着性物質によって固着し合うことを特徴とする、請求項７記載の装置。
【請求項１０】
さらなる加工手段が、担体中に前記圧縮シート状支持層を封入またはカプセル封入することを特徴とする、請求項７〜９のいずれか一項に記載の装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、所定量の粒状材料を提供するための新規方法、該方法を用いて作製された製品、および該方法を実行するための装置に関する。特に、本発明は、前記粒状材料が製剤原料である場合の方法、製品および装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
多くの技術分野では、例えば粒状材料を含有、使用または送達するデバイスを提供するためのさらなる加工では、狭く規定された重量一貫性範囲内で所定の、比較的少ない、量の粒状材料を提供することが必要である。かかる技術分野の例としては、香味料（食用材料の混合物に少量の香味剤を添加することが必要な場合がある）、火薬類、および特に製薬産業（少量の、医薬として活性な材料（本明細書では「製剤原料」と呼び、この用語は化合物、生物学的材料、ワクチンおよびかかる材料を含んでなる処方物、ならびにプラセボ物質（例えば臨床試験において用いられるようなもの）などのいかなる種類の、医薬として活性な材料も含む）がヒトまたは動物の体への投与のための送達デバイスに組み込まれる）が挙げられる。
【０００３】
製薬産業では数多くのタイプの薬物送達デバイスが知られている。薬物送達デバイスの一般的な形態は圧縮錠剤およびカプセル剤である。かかるデバイスは、混合物が錠剤またはカプセル剤に好適な量に再分される場合にその中の製剤原料が個々の投与形に均等に配分される十分な均等性で増量剤、賦形剤などを含んでなる多量のバルク粉末または顆粒に比較的少ない量の製剤原料が混入するという問題を抱えている。これは、特に、より少ない量で用いられるより活性の高い製剤原料に関する問題である。
【０００４】
投与形を作成するために製剤原料を支持層の表面上に被着させるための方法は知られている。ＵＳ−Ａ−４，０２９，７５７では、製剤原料を食用ウェブ上に被着させ、小型の投与形を形成するためにその食用ウェブがさらに再分され、例えば折りたたんだ後にカプセル封入することによって圧縮される薬物送達デバイスが開示されている。この開示内容では製剤原料を粉末形態で食用ウェブ上に静電的に被着させることが好ましく、食用ウェブ上への材料の接着を強化するためにカルボキシメチルセルロースまたはメチルセルロースなどの接着強化材料を食用ウェブに適用してよい。ＵＳ−Ａ−４，０２９，７５７に開示されている粉末被着法は、粉末雲静電的被着を含む。ＧＢ−Ａ−２  ３７０  ２４３では、表面に製剤原料を静電的に被着させた固体圧縮投与形を含んでなる薬物送達デバイスが開示されている。ＵＳ−Ａ−６，８０４，３１３でも、製剤原料粉末を支持層の所定領域上に静電的に被着させた薬物送達デバイスが開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】米国特許第４０２９７５７号明細書
【特許文献２】ＧＢ−Ａ−２３７０２４３
【特許文献３】米国特許第６８０４３１３号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
上述の分野において重要な要件は、例えば粒状香味材料を用いるときに一貫した香味強度を得るための、所定量の粒状材料の一貫した供給である。製剤原料に関する一貫性からの大幅な逸脱は悲惨な結果をもたらし得る。粉末雲静電的被着プロセスに関する一貫性を得ることは難しい。特に製剤原料の、一貫した正確な量の粒状物質を、とりわけそのように提供される製剤原料を薬物送達デバイスに組み込むために、提供するという問題に対処することが本発明の目的である。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
第１の態様によれば、本発明はある量の粒状材料を提供するための方法を提供し、この方法は、
粘着性表面を有する支持層を提供すること、粒状材料が該粘着性表面に固着するように該粒状材料を該粘着性表面と接触させること、該粘着性表面に固着しなかった該支持層の余分な粒状材料を除去すること、および該粒状材料が固着している該粘着性表面の領域を含んでなる該支持層のユニットを形成すること
：を含む。
【０００８】
好ましい実施形態では、本発明は薬物送達デバイスの調製のための方法を提供し、この方法は、
粘着性表面を有する支持層を提供すること、粒状材料が該粘着性表面に固着するように製剤原料である粒状材料を該粘着性表面領域と接触させること、および該粘着性表面に固着しなかった該支持層の余分な粒状材料を除去すること、該粒状材料が固着している該粘着性表面の領域を含んでなる該支持層のユニットを形成すること、さらに該支持層ユニットを製剤原料送達デバイスとして好適な形態へさらに加工すること
：を含む。
【０００９】
本明細書における用語「製剤原料」とは、治療的および予防的物質、およびプラセボを含む。
【００１０】
本発明は、粒状材料の量が前記粘着性表面の面積と一貫して関係している十分に一様な前記粘着性表面上で前記粒状材料の単位面積当たり密度が得られ、その上に固着された粒状材料の量をかなりの精度で予め決定することができるという予期せぬ発見に基づいている。そのため、前記粘着性表面の規定領域を分離することによって、規定量の前記粒状材料を一貫して、例えば製剤原料の単位用量または単位用量の一部として、提供することができる。
【００１１】
前記支持層の物理的形状は前記粒状材料に意図される用途に適当であるように選択してよい。
【００１２】
本明細書における「粘着性（のある）」には、前記表面領域と接触している粒子が力、例えばそれらの粒子を外す傾向にある重力に逆らって前記表面領域中に保持されるということが含まれる。前記粘着性表面領域は、前記支持層を作製する材料の固有の性質として粘着性であってよく、かかる固有の粘着性は適当な処置によって強化し得る。また、前記粘着性表面領域は支持層ベースによって提供してもよく、例えば熱などのエネルギーを用いた、表面処理、または例えば化学薬品、有機溶媒もしくは水を用いた、処理によって、あるいは支持層ベースの表面に粘着性物質の粘着性単層または多層コーティングを施すことによってこの支持層ベースの表面が粘着性となっている。本明細書における「粘着性（のある）」は、接着させるためにファンデルワールス力などの近距離力を利用する公知の包括的な微小表面、例えば密な表面接触を生み出すために微細な毛で覆われた表面も含む。
【００１３】
例えば前記支持層は、薄膜形態であってよく、（もし十分に強固に作製することができるかまたは任意の必要なその後のさらなる加工で支持することができるとすれば）単分子層膜形態であってもよく、繊維形態であってよく、または中空バブル形態（例えば外部粘着性表面に前記粒状材料が適用されていてよく、その後所望により折りたたまれていてよい）であってよい。
【００１４】
前記支持層は、例えば本質的に粘着性のある物質の塊を含んでなってよい。
【００１５】
支持層の１つの形態は、外部表面の全部または一部に粘着性表面を有する、例えば圧縮材料の、硬質固体物品を含んでなってよい。かかる支持層は、例えば、香味材料である粒状材料に好適であり得、支持層と粒状材料が食料品に添加され得る。この場合、前記物品は食用材料でできたものであるべきである。
【００１６】
かかる硬質固体物品形態の支持層は、前記粒状材料が製剤原料である場合にも好適であり得、固着した粒状材料を含む支持層が薬物送達デバイスである。かかる支持層は、経口的あるいはヒトまたは動物の体内への導入のために成形された、表面領域の全部または一部に粘着性表面を有する固体物品形態であってよい。かかる物品は、例えば製薬産業で一般的に用いられる同じ賦形剤（例えば増量剤、滑沢剤、崩壊剤など）で一般に作られる圧縮錠剤形態の支持層ベースを含んでなってよい。この場合、前記物品は医薬として許容される材料、例えば食用材料でできたものであるべきである。
【００１７】
支持層の好ましい形態は、粘着性表面領域を有するシート状軟質材料を本質的に粘着性のある物質としてまたは粘着性物質が適用された支持層ベースとして含んでなる。
【００１８】
かかるシート状軟質材料は、投与形に望ましい所望の形態、例えば経口投与形へのそのさらなる加工を容易にする厚さおよび柔軟性のものであるべきである。このさらなる加工は、例えば前記粒状材料が外部環境に曝されないように結果としてさらに加工された支持層内部に前記粒状材料を封入するために折りたたむことまたは丸めることによるものであってよい。そのように折りたたむことまたは丸めることによって折りたたまれたまたは丸められた支持層を元の折りたたまれていない支持層よりも小型にすることもできる。かかるシート状軟質材料は、前記粒状材料が製剤原料である場合に、前記支持層を薬物送達デバイスに適当な形状およびサイズに圧縮するためのさらなる加工を容易にするために好適である。かかる用途でのかかるシート状支持層の厚さは、実施上の考慮点例えば支持層の取り扱いによって決定してよい。例えば厚さは範囲２０〜１００μｍ内であってよい。一般に、かかるシート状支持層は細長いストリップ型であり得る。かかるシート状支持層の表面、例えば前記粘着性表面は好ましくは平坦である。
【００１９】
静電気の充電は前記粘着性表面領域以外の前記支持層の領域の製剤原料粉末を保持させる傾向があるため、前記支持層は静電気の充電を増加させない傾向がある材料であることが好ましい。好ましい支持層材料は寸法および質量安定性があり、例えば本プロセス中に力を受けたときにそれらの支持層材料は伸びたり曲がったりしない傾向がある。例えば前記支持層材料は繊維強化してよい。前記支持層は、例えばさらなる加工中に、切断あるいは再分しやすいものであるべきでもある。前記支持層は異方性（すなわち異なる方向に異なる特性、例えば強度を有する）であってよい。
【００２０】
ヒトまたは動物の体への投与を必要とする用途では、前記支持層は無毒の材料でできたものでなければならない。前記支持層は、ヒトまたは動物患者の体内で例えば崩壊、溶解、消化などによって分解可能なものであり得る。また、前記支持層は、前記支持層が消化管を不活性で通過するようにヒトまたは動物患者の体内で不活性であってもよい。シート状支持層ベースの原料となり得る食用材料の考えられる例としては、アルギナート、カラギーン、ホエー、カゼイン、デンプン、コラーゲン、ゼラチン、コメタンパク質および他の植物系シートが挙げられる。好適な材料としては、ＵＳ−Ａ−４，０２９，７５７において開示されているシート成形材料、例えば天然および加工デンプンならびにデキストリン、タンパク質（ゼラチンなど）、セルロース誘導体（カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースなど）、多糖類（ペクチン、アラビアガム  キサンタンガム、グアーガム、アルギンなど）、合成材料（ポリビニルピロリドンおよびポリビニルアルコールなど）が挙げられる。かかる材料の数多くの形態は、例えば経口摂取または他の方法による体内への投与に関しては「ＧＲＡＳ」(Generally regarded as safe)であることが分かっている。かかる材料はヒトまたは動物の体内で様々な形で、例えば溶解、崩壊、消化、多孔化などによって分解することができる。
【００２１】
経口投与形に好適なシート状食用支持層として用いるのに好適な材料はヒドロキシプロピルメチル  セルロース（「ＨＰＭＣ」）である。かかるＨＰＭＣ材料の好適なシート形態はMonosol Ltd. (GB)から入手可能である。
【００２２】
支持層として用いる場合には前記支持層がエネルギーを貯蔵することができることが有用であり、例えば支持層が圧縮形態に折りたたまれるかまたは丸められ、この形態中に拘束される場合には、この拘束が解放されたときに前記支持層が自発的に広がってその表面領域が増加しかつ前記粒状材料がその上に曝されるように弾力性があり得る。これは薬物送達デバイスとして意図される支持層に有用であり得る。かかる拘束は、例えばカプセル封入または圧縮錠剤内部への組み込みによるものであってよく、拘束の解放は、例えば錠剤またはカプセル剤のその後の崩壊などによるものであってよい。薬物送達デバイスの支持層として用いる場合には、製剤原料の放出速度を制御するためにも前記支持層を用いてよく、例えば徐溶解性支持層(slow-dissolving substrate)を用いてよく、または製剤原料が放出される消化器系中での時点を制御してよい。例えば前記支持層材料の胃環境中での溶解または崩壊速度によって胃環境中での製剤原料の放出速度を制御することができる。例えば異なるｐＨについての胃環境中での前記支持層の相対溶解度を利用して、消化管中で上の製剤原料を放出させる場所を決定することができる。
【００２３】
シート状支持層ベースなどの支持層ベースには様々な粘着性物質を塗布してよい。接触または感圧粘着性コーティングが好ましく、その食用に適するものは公知である。また前記粘着性領域の温度を上昇させたときに前記粘着性領域が粘着性となり得る、例えばいわゆる「ホットメルト」接着剤を用いてもよい（例えばワックスおよび樹脂）。しかしながら、かかるホットメルト接着剤は、前記粒状材料（上に被着された製剤原料など）が耐えることができる使用温度を有するべきである。任意の粘着性物質層は、好ましくは、一様であり（すなわちギャップがなく）、平らである（すなわち隆起がない）べきである。ＧＲＡＳである好適な粘着性物質については当業者には明らかであろう、例えば糖および有機酸、コメ系接着剤、天然ガムおよびラテックスなどに基づく。製剤原料である粒状材料の場合では、前記粘着性物質はその製剤原料に適合しなければならない。
【００２４】
前記粘着性表面は、前記支持層の表面全体に、例えばシート状支持層の片側または両側の反対表面の全部に広がっていてよい。また、前記粘着性表面は、前記支持層の表面の一部にのみ、例えばシート状支持層ベースの片側または両側の反対表面の全部または一部に、または例えば薬物送達デバイスに用いる圧縮錠剤などの硬質固体物品の表面の一部の上にある粘着性パッチとして、広がっていてよい。前記粘着性表面が前記支持層の表面の一部にのみに広がる場合には、前記粘着性表面は、例えば前記支持層の表面上にパッチまたはストリップを含んでいてもよい。例えば、かかるパッチまたはストリップは、非粘着性表面の領域によって境されるかまたは囲まれていてよい。かかるパッチまたはストリップ、およびそれらに隣接した非粘着性表面の領域は、さらなる加工を容易にする形状を含んでいてもよい。例えばシート状支持層の場合には、かかるパッチまたはストリップの形状、サイズおよび位置によって、その後に折りたたむこともしくは丸めること、および／または前記粘着性領域間の場所で前記支持層を再分すること、および／またはさらに加工された支持層をそのさらに加工された、例えば丸められたもしくは折りたたまれた形態で保持することを容易にすることができる。かかる形状の例は十字形状であり、その十字形の突出部はその突出部が交わる十字形の部分の上でまたは横切って折りたたまれ得る。
【００２５】
上に前記粘着性表面領域が広がる前記支持層の程度、および／またはその粘着性例えば前記粘着性表面領域に添加され重力に逆らって保持される前記粒状材料の単位面積当たり重量は、意図される用途によって決まり、経験的に決定することができる。前記粘着性表面領域により、例えばシート状支持層の場合には、結果として前記支持層をさらに加工された状態で保持する、例えば広がらないようにするために前記支持層を固着し合わせることによって、さらなる加工を容易にすることができる。
【００２６】
粘着性表面領域を有する前記支持層は様々な方法で調製してよい。
【００２７】
前記支持層が、本質的に粘着性のある表面を有する本質的に粘着性のある物質を含んでなる場合には、かかる本質的に粘着性のある物質の塊は様々な方法で調製してよい。例えば本質的に粘着性のある物質の薄いシートの形態の支持層は、例えば該物質を水表面に被着させ、それを広げて薄層を形成する（この薄層は用いるために離すことができる）ことによる公知の膜形成技術によって提供してよい。中空バブルは公知のバブルブローイング技術(known bubble-blowing techniques)によって調製してよい。
【００２８】
例えば粘着性支持層塊は放出担体上に被着されていてよく、該粘着性支持層塊は続いて該放出担体から剥離することができる。放出担体の好適な形態はシート状軟質材料である。他の形態例えば繊維の粘着性材料塊は、他の一般に公知の方法で提供してよい。
【００２９】
前記支持層が、粘着性物質が表面の全部または一部の上に被着している支持層ベースを含んでなる場合には、これは様々な方法で調製してよい。
【００３０】
外部表面の全部または一部に粘着性表面を有する、例えば圧縮材料の、繊維または硬質固体物品を含んでなる支持層は、一般に公知の技術例えば該物品に流体粘着性物質をプリントすること、噴霧することまたは該物品を流体粘着性物質に浸すことによって調製してよい。
【００３１】
表面上に粘着性物質を有するシート状軟質材料である支持層ベースを含んでなる支持層の好ましい形態も粘着性表面のない最初のシート状軟質材料から調製してよく、その表面に、一般に公知の技術を用いて例えば所望により公知の処理（例えば硬化、乾燥など）によって表面上にキャストすること、剥離ライナー上にプレキャストすることおよび粘着性コーティングを該支持層に転写すること、あるいは該シート状材料に流体粘着性物質をスクリーン印刷すること、噴霧すること、または該シート状材料を流体粘着性物質に浸すことによって、粘着性表面を適用してよい。ストリップを適用する場合には、従来のスロットまたはローラーコーティングを用いてよい。パッチを適用する場合には、従来のプリント法を用いてよい、例えばスクリーン印刷。前記支持層の前記粘着性表面は剥離式保護膜によって保護されていてよく、この剥離式保護膜は使用前に取り去られ得る。
【００３２】
好ましい粘着性物質はグリセリン（glyerine）：ゼラチン：水の、好適には重量比２〜３：２〜４：１、好ましくは２．４＋／−０．１：３＋／−０．１：１の混合物である。この混合物は、この混合物が流体になるまで従来どおりに混合し加熱することによってブレンドしてよく、流体状態で前記支持層に適用してよい。冷却し、起こる可能性がある水分の蒸発で、この混合物は粘着性塊となる。また、この混合物は、熱およびキャストによって流動化させることができるし、または例えば剥離膜のシート間で圧縮することができ、剥離膜のシート自体は薄い固体層を形成するようにローラー間に配置される。冷却して、粘着性物質のこの薄層は、例えばそれを剥離膜から剥離した後、その粘着性によってそれを前記支持層に接着することによって分離することができる。この粘着性物質は、有利には 全て食用食物用材料でできており、粒状材料の好適な投与をもたらすことは分かっており、可溶性製品を与えるために食用支持層に転写可能である。
【００３３】
かかる粘着性物質層の厚さは、前記粒状材料(the particulate materially)の好適な接着には重要でないように思われる。実際１０〜１５０μｍ厚の層は好適であり得、例えば一般に５０〜１００μｍ厚で十分であるはずである。
【００３４】
前記支持層は、前記支持層の物理的形状に適当な方法により前記粒状材料をその粘着性表面と接触させるステップに提供してよい。例えばシート状軟質材料を含んでなる放出担体上の粘着性支持層塊の形態である支持層、または表面上に粘着性物質を有するシート状軟質材料である支持層ベースを含んでなる好ましい形態は、該シート状支持層を従来どおりに送り込むように適合された一般に従来の手段（例えばローラー、ガイド、コンベヤーなど）によって提供してよい。
【００３５】
本発明は、いかなる種類の粒状材料にも好適であるように思われ、粒状材料を前記粘着性表面と接触させるための異なるタイプの粒状材料を提供する方法については、当業者には明らかであろう。本方法は、３つの一般的に遭遇するタイプの粒状材料に好適であるように思われる：乾燥凝集（揺動すると凝集塊を形成するがその凝集塊は簡単に壊れる）、易流動性（凝集しておらず、流し込みやすい）、および粘着性凝集（揺動すると凝集塊およびボールを形成し、その凝集塊は簡単には壊れない）。製剤原料の場合には、本発明の方法および送達デバイスはいかなるタイプの粒状製剤原料にも好適であるように思われ、そのような粒状製剤原料には純粋な活性物（群）の粒子および１種以上の活性物を、製剤を作製するために製薬分野において用いられる通常の物質、賦形剤などとともに含んでなる処方物の粒子が含まれる。実際に前記粘着性物質に接着している粒状材料の量は前記粒状材料に依存し得る。例えば微粉化グレード、凝集グレードおよび易流動性グレードの粒状ラクトースを用いて、それぞれ０．１ｍｇ／ｃｍ２、１．６ｍｇ／ｃｍ２および５．４ｍｇ／ｃｍ２の添加を行うことができた。他の粒状材料の同様の添加も可能であると思われる。
【００３６】
本発明の方法は、粒径の範囲を超える粒状材料に好適であるように思われる。
【００３７】
０．５〜２５０μｍ、例えば５〜１００μｍの範囲の粒径は、一般にも、粒状製剤の原料にも好適であるように思われる。また、本発明に用いる粒状製剤原料の好適な粒径もその製剤原料および意図された用途に依存し得、試験によって決定してよい。微粉化粉末粒子が好適であり得る。前記粘着性表面領域上に固着させるべき前記粒状材料の量は当然前記粒状材料の意図された用途に依存するであろう。薬物送達デバイスとして用いる製剤原料の場合では、製剤原料の単位用量または単位用量の一部に相当する量を、前記粘着性表面上に固着させてよい。前記粘着性表面に固着させる製剤原料量に単位用量の一部が含まれる場合には、好適な複数の、製剤原料が上に固着されている前記支持層ユニットを用いることによって単位用量を送達してよい。
【００３８】
粒状材料が前記粘着性表面に固着するように前記粒状材料を前記粘着性表面領域と接触させることについては様々な方法で実行してよい。
【００３９】
例えば、好ましくは、前記粒状材料を篩に通すことによって、前記粒状材料が重力によって前記粘着性表面上に落ちるようにしてよい。かかる篩は、前記粘着性表面に固着させる前記粒状材料の粒径を制御し得、前記粒状材料の凝集体を壊し得、前記粒状材料が前記粘着性表面に到着する速度を制御し得る。かかる篩はその篩を通る粒状材料の流れを支援するために振動させてよく、一振動モードは前記粒状材料が篩を通過する方向の振動運動である。しかしながら、高周波振動は前記粒状材料の望ましくない凝集を引き起こす可能性があり、好適な周波数頻度は実験に基づいて見い出すことができる。かかる篩は、平面であるが、下流面が凸状の湾曲した篩であってよく、前記粘着性表面に向かう前記粒状材料の流れを集中させる支援をすることが分かっている。かかる篩は前記粒状材料を接触させるべき粘着性表面の領域を確実に完全に覆うようにその領域より大きくあるべきである。
【００４０】
例えば前記粒状材料は、下部粒状材料分配開口部を有する一般に従来のホッパー手段によって提供してよく、これにかかる篩が提供されていてよい。
【００４１】
また、例えば、粒状材料を気流中にて粘着性表面に向けてもよく、あるいは空気中に支持されている雲（air-supported cloud）の粒状材料を粘着性表面に向けてもよい。
【００４２】
また、例えば、粒状製剤原料の調製に一般的に用いられる、粒状材料供給源のアウトプット装置（ミクロナイザー、サイクロン、流動床（例えばドライヤー）またはスプレードライヤーなど）から粒状材料を提供してよい。前記粘着性表面上での前記粒状材料の均等な分布を促進するために前記支持層を揺動してよい。
【００４３】
また、例えば柔らかいブラシ（例えばいわゆるフィンガープリントブラシ）によって前記粘着性表面上に粒状材料を塗ってもよい。
【００４４】
粒状材料の好適な深さは、例えば前記粒状材料の粒子の全てが前記粘着性表面と接触しており、そのために、起こり得る粒子自体の間の相互作用によるよりはむしろ完全にまたは主として前記粘着性表面によって保持される深さである。
【００４５】
前記粒状材料が固着している前記粘着性表面の領域を含んでなる前記支持層のユニットの形成には、そのユニットにおいて粘着性表面領域に固着された前記粒状材料の量に基づいて、既知量のある量の前記粒状材料を分離するという効果があり、この量は経験的に決定し得る。本発明の方法によって前記粒状材料の実質的に一様な粘着性表面単位面積当たり密度が得られることが予期せず発見されているように、粒状材料の量は前記粘着性表面の面積と直接関係し得る。
【００４６】
前記支持層のかかるユニットは様々な方法で形成してよい。
【００４７】
例えば粘着性表面の領域自体を分割して、それによって前記粘着性表面のかかる分離ユニットを形成してよい。
【００４８】
しかしながら、前記粒状材料を前記粘着性表面に固着させる前に前記粘着性表面の規定領域を含んでなる前記支持層のユニットを提供することが好ましい。これは様々な方法で行うことができる。
【００４９】
例えば支持層の前記ユニットは支持層全体を含んでなってよく、前記規定領域は粘着性表面領域全体であってよい。
【００５０】
例えば前記支持層が圧縮錠剤などの硬質物品を含んでなる場合には、各かかる物品は上に粘着性表面の規定領域を有する（例えば該物品の表面の全部または部分を含む）ユニット、例えば該物品の表面の規定部分を占有する粘着性物質のパッチを含んでなってよい。
【００５１】
例えば前記支持層が放出担体上に被着された粘着性支持層塊を含んでなり、該粘着性支持層塊を続いて該放出担体から剥離することができる場合には、前記粒状物質をこの粘着性塊の表面領域の全部または一部と接触させてよく、そして続いて、該塊を、その上に固着されている前記粒状材料とともに、ユニットとして該放出担体から剥離してよい。
【００５２】
例えば前記支持層は、局所的に粘着性にし得る（例えば表面コーティングを有する支持層ベースを含んでなり、この表面コーティングの規定領域は、例えば熱、放射線、化学処理などによって局所的に処理してその規定領域を粘着性にすることができる）表面を有していてよく、この規定領域は支持層の前記ユニットを含んでなってよい。
【００５３】
例えば支持層の前記ユニットを形成するために前記支持層を再分してよい。
【００５４】
例えば前記支持層が表面上に粘着性物質を有するシート状軟質材料である支持層ベースを含んでなる場合には、前記粘着性表面の規定領域を含んでなる前記支持層の前記ユニットの形成は、前記支持層上に粘着性物質を離散的領域ユニットで存在させることによって行ってよい。これは様々な方法で行ってよい。
【００５５】
かかる支持層に関する１つの様式において、前記粘着性物質を前記支持層ベース上に、上に粘着性物質が存在しない前記支持層ベースの表面領域によって互いに分離された、任意の所望の形状（例えば丸みのある、長方形の、細長のストリップなど）の離散パッチで存在させてよい。
【００５６】
かかる支持層に関する別の様式において、前記粘着性物質を前記支持層ベースの表面の全部または一部の上に例えば上を覆うパッチとして存在させてよく、前記粘着性表面の領域は、マスクをそれに隣接して配置することによって分離してよく、該マスクは１以上の開口を有し、これらの開口を通じて前記粒状材料が通過し該開口によって規定される前記粘着性表面の領域と接触し得る。かかる様式では、前記支持層の他のユニットから分離された、前記粘着性表面の規定領域を含んでなる前記支持層の前記ユニットは、前記粒状材料がその上に適用される前に提供される。かかるマスクの開口は、前記粒状材料が接触する前記粘着性表面の領域を規定している。
【００５７】
かかるマスクは、製剤原料などの前記粒状材料に適合する金属またはプラスチック材料などの材料でできていてよい。好適な材料はステンレス鋼である。また、マスクに軟質材料を用いて、前記開口のサイズを変更するためにマスクの変形を可能にしもよく、かつ／または別の方法で前記開口のサイズおよび／または形状の調整を可能にするために前記開口の端部が移動可能であってよい。一般に前記マスクはシート形態の材料を含んでなり、この材料はこの材料の厚さを貫通する前記開口を有する反対側の表面を有する。かかるシートは前記粒状材料の深さの過剰な増加を避けるために薄いことが好ましい。前記開口の形状および寸法は意図された用途に依存するであろう。前記開口を通過させる必要がある粒状材料の量は経験的に決定することができる。例えば、製剤原料である粒状材料の場合には、１．０ｍｇ／ｃｍ２の添加によって５０ｍｇの製剤原料の添加を達成するためには、前記開口の面積およそ５０ｃｍ２が必要であり得る。
【００５８】
前記開口は任意の便宜な形状例えば丸みのある（例えば円形）または多角形（例えば長方形または正角形）のものであってよい。丸みのある開口、例えば丸角を有する長方形開口は鋭角における粒状材料の増加を避ける手助けをし得る。円形開口が便宜である。前記開口の端部のプロフィールは、前記開口の端部における粒状材料の増加を避けるように実験に基づいて選択してよい。例えば直角端部、面取り端部または曲線端部プロフィールは、異なるタイプの粒状材料に好適であり得る。
【００５９】
前記支持層が前記マスクと粘着接触するように前記粘着性表面を前記マスクに固着させることによって前記マスクを前記粘着性表面に隣接して配置してよい。これは、前記粘着性表面に対して前記開口の周囲を閉じる手助けをすることができる。かかる用途では、好ましくは、前記粘着性表面、例えば粘着性物質、と前記マスクは、比較的にばらばらに容易に剥離することができる。好ましくは、前記粘着性表面、例えば粘着性物質は、前記支持層が前記マスクから剥離されるときに粘着性残渣が前記マスク上に残らないタイプのものである。
【００６０】
かかるマスクと前記支持層を互いに隣接して配置することについては様々な方法で行ってよい。
【００６１】
例えばマスクを提供してよく、前記支持層と前記マスクは互いに、隣接した、好ましくは接触した、位置に相対的に移動され、前記粒状材料が前記開口を通過して前記粘着性物質と接触させることができるようになり、その後余分な粒状材料が除去され、さらに前記マスクと支持層が互いに分離される。前記マスクはその後、好ましくは、余分な粒状材料および／または粘着性物質被着物を除去するために清浄した後に再利用してよい。シート状支持層用のマスクの好適な形態は円形または多角形断面の中空円筒であり、この断面はその壁を貫通して１つまたは複数の開口を有しており、その周囲において前記支持層が粘着接触状態で風にさらされ得る。
【００６２】
例えば支持層（例えば表面上に粘着性物質を有する硬質物品または軟質シート状材料支持層ベースの形態の支持層）には、その表面に隣接した（例えば該粘着性物質によってその表面に固着された）、１以上の内部開口を有しており該開口（群）によって該粘着性物質の対応する領域を曝している、膜型マスクを提供してよい。前記粒状材料は前記開口によって前記粘着性物質と接触させられ、その後余分な粒状材料が除去され、さらに前記膜型マスクと支持層が互いに分離される（例えば前記膜型マスクは前記支持層から剥離される）。
【００６３】
とりわけ薬物送達デバイスなどの前記粒状材料の送達デバイスを提供するための、前記支持層のユニットの形成は、上に粒状材料が固着している前記粘着性物質の領域ユニットを分離するための前記支持層の再分を含んでよい。これは粘着性表面を有するシート状支持層を用いて、前記粒状材料が固着している前記粘着性表面の１以上の規定領域を分離するために前記支持層を切断することによって行ってよい。かかる切断は、好ましくは、上に粘着性物質が存在しない前記支持層の領域を通る。
【００６４】
本発明の方法の１つの形態では、かかる支持層は細長いストリップの形態であってよく、前記粘着性表面の複数のパッチは該ストリップの幅にわたって配列され、かつ／または該ストリップの長さに沿って配列される。かかる細長いストリップは、続いて、規定の数もしくは部分のかかるパッチ（群）（例えばただ１つの、パッチもしくはパッチ部分）を含むユニットに再分され得る。かかる切断は、例えばかかるシートの長さに沿ったもしくはその幅にわたるレーザー切断または切断ナイフ操作によるか、または前記支持層の領域を打ち抜く「菓子用型抜き」タイプの閉鎖ブレードによるものであってよい。シート状支持層上において粘着性物質パッチ間に、上に粘着性物質が存在しない前記支持層が存在することで、前記粘着性物質と接触することなくこれらの粘着性物質を含まない領域を通って前記支持層を切断することができることにより、ウェブのユニットへの分割が容易になる。これは前記粘着性物質による切断ナイフの汚染を避けるのに役立ち得る。かかる再分を容易にするために、かかる支持層に領域例えば弱いラインを提供してもよい。
【００６５】
前記粘着性表面に固着しなかった余分な粒状材料は、様々な方法で前記支持層表面から除去してよい。
【００６６】
例えば前記支持層は、前記粘着性表面が下方に向いており、重力によって前記支持層から余分な粒状材料が落ちるように、配置してよい。
【００６７】
例えば空気流を前記粘着性表面に吹きつけて余分な粒状材料を吹き飛ばしてよい。
【００６８】
例えば軽くブラッシングすることによって余分な粒状材料を払い去ってよい。
【００６９】
例えば前記支持層を振動させるかあるいは揺動させて、余分な粒状材料が前記支持層表面から離れるように促進してよい。
【００７０】
例えば前記粒状材料が上に被着され、前記粘着性表面上に固着された粒状材料と少しの余分な粒状材料が存在する前記支持層を、前記粘着性表面が下向きになるように向けてよく、そこで前記粘着性表面と反対の表面を、例えば電磁タッパーで軽くたたいてよい。余分な粒状材料を前記支持層から離して落とすために軽くたたくことのシャープさについては、実験に基づいて決定してよい。
【００７１】
前述のものの２つ以上の組合せを用いてよい。
【００７２】
上記マスクを用いると、前記マスクと支持層がそれらが隣接している位置から離れる前に余分な粒状材料が除去されるはずであり、そうでなければ前記マスク上の余分な粒状材料が不所望にも前記マスクによって事前に覆った前記粘着性表面の領域上に散在することになるかもしれない。前記マスクは、前記マスク上での前記粒状材料の保持を妨げ前記マスク上に残渣を残す接着剤も妨げる、材料でできていてよくまたは表面コーティングを有していてよい。
【００７３】
本発明の方法の好ましい形態では、前記支持層は、上記のように、軟質シート状の、細長いストリップ型形態であり、前記支持層をその長さ方向に沿って、マスク、好適には上記の円筒形のマスクに隣接した位置に(a position adjacent a mask)連続的に送り込むことによって本発明の方法に提供される。この好ましい形態では、前記粒状材料を前記粘着性表面と接触させ、余分な粒状材料を前記支持層から除去し、その後前記支持層を前記マスクから離れて移動させ、さらに１以上の前記支持層ユニットを分離するために前記支持層を再分し、各ユニットは、前記粒状材料を有する前記粘着性表面の規定領域を含んでなる。
【００７４】
前記支持層のかかるユニットは任意の特定用途途に合わせるためにさらに加工してよい。
【００７５】
例えば前記粘着性表面上に固着された前記粒状材料を、保護カバー層、例えば保護膜で覆ってよい。
【００７６】
例えばシート状支持層（例えば細長いストリップの形態のシート状支持層）を圧縮してもよい。かかるシート状支持層の圧縮は、例えば（コアを含むもしくは含まない）円筒に丸めること、折りたたむこと（例えば本形状、蛇腹形状など）によるものであってよく、または前記支持層を小型に圧縮するために、分離されたユニットを積み重ねてもよい。
【００７７】
例えば圧縮シート状支持層を、さらに、圧縮錠剤またはカプセル剤などの好適な担体中に封入またはカプセル封入してもよい。それを行う方法については当技術分野で周知である。かかる圧縮錠剤またはカプセル剤は、薬物送達デバイスを含んでなってよく、該デバイスは、該デバイスをヒトまたは動物の体に投与するのに好適な形状およびサイズ、一般には、従来の医薬錠剤またはカプセル剤または坐剤などの形状およびサイズのものである。
【００７８】
本発明の方法は、前記粘着性表面上に固着した粒状材料の量を測定することも含む。かかる測定は、前記粘着性表面上に固着された前記粒状材料の全てにまたは前記粒状材料の代表的なサンプルに、例えば前記粘着性表面の代表的なサンプルに適用してよい。好適な測定技術としては、光学的方法例えば画像処理、光散乱、透明性、シャドウグラフ、レーザースキャニングおよび様々な種類の分光分析が挙げられる。他の技術には、超音波計測、β粒子放射線の使用、蛍光Ｘ線、静電容量測定、振動共振周波数に対する前記粒状材料塊の効果測定がある。代替技術には、重量測定および分析化学がある。かかる測定を利用して、本方法を制御するための（例えば粒状材料の送達速度、前記開口のサイズなどを制御するための）フィードバックを提供してよい。本発明の装置は、かかる測定を実行するため、そしてかかる測定を該装置の制御に適用するための手段を含んでなってよい。
【００７９】
本発明のさらなる態様では、粒状材料を送達するために送達デバイスが提供され、この送達デバイスは粘着性表面を有する支持層を含んでなり、該粘着性表面に粒状材料が固着している。
【００８０】
特に、前記送達デバイスは、規定量の、製剤原料である粒状材料を送達するためのものであり、粘着性表面を有する支持層を含んでなり、該粘着性表面に製剤原料である粒状材料が固着している。
【００８１】
好ましくは、規定量の前記粒状材料が前記粘着性表面に固着されている。例えば製剤原料である粒状材料の場合には、この規定量は単位用量または単位用量の規定部分（例えば半分、三分の一、四分の一または五分の一など）を含んでなってよい。
【００８２】
前記支持層、粘着性物質および粒状材料の好適な好ましい特徴は、本発明の第１の態様、すなわち、上記の方法に関して上記したとおりである。本発明のこの態様の送達デバイスは上記の方法によって調製してよい。
【００８３】
そのため、本発明の薬物送達デバイスの１つの形態は、上に粘着性表面領域を有するシート状支持層を含んでなり、製剤原料などの粒状材料が該粘着性表面領域に固着され、該支持層が折りたたまれるか、または円筒に丸められて、折りたたまれたまたは丸められた該支持層内部に該粒状製剤原料が封入される。好ましくは、前記支持層の隣接する、折りたたまれたまたは丸められた領域が前記粘着性表面によって固着し合う。
【００８４】
本発明の薬物送達デバイスは、上に粘着性表面領域を有するかかるシート状支持層を含んでなってよく、所定量の粒状製剤原料が該粘着性表面領域に固着され、該支持層がカプセル剤内部にカプセル封入されるか、または圧縮錠剤内部に組み込まれる。この薬物送達デバイスにおいて、前記支持層は、上述の圧縮された（例えば折りたたまれたまたは丸められた）形態であってよい。
【００８５】
本発明のこの態様の送達デバイスは１種以上の粒状材料を含んでなってよく、例えば本発明の薬物送達デバイスは２種以上の製剤原料を含んでなってよい。例えば対応する各２種以上の粒状製剤原料が固着している２以上のシート状支持層を一緒に積層してよく、その後この積層物をさらに加工し（例えば上記のように折りたたむかまたは丸め）、さらにカプセル封入するかまたは組み込こんでよい。また、対応する各２種以上の粒状製剤原料が固着している２以上のシート状支持層をさらに加工し（例えば上記のように折りたたむかまたは丸め）、さらに一緒にカプセル封入するかまたは組み込こんでよい。かかる薬物送達デバイスにおける２以上の支持層によって異なる放出速度のそれぞれの製剤原料を提供してよい。
【００８６】
本発明の主要な利点は、前記粘着性表面上に被着させることができると思われる粒状物質、とりわけ製剤原料、の重量における一貫性である。例えば被着させる製剤原料の量において＋／−２．５重量％の変動が適していると思われるが、最適化によって変動はより小さくなるかもしれない。
【００８７】
本発明の第３の態様によれば、本発明の方法を実行するための装置は以下を含んでなる：
【００８８】
粘着性表面を有する支持層を、粒状材料が該粘着性表面に固着するように粒状材料を該粘着性表面領域と接触させ得る場所に提供するための手段、
【００８９】
粒状材料が前記粘着性表面に固着するように前記粒状材料を前記粘着性表面領域と接触させるための手段、
【００９０】
前記粘着性表面に固着しなかった前記支持層の余分な粒状材料を除去するための手段。
【００９１】
好適には、前記装置は、前記粘着性表面の領域を前記粘着性表面の他の領域から分離するため、そして粒状材料が固着するように粒状材料を粘着性表面領域の分離された領域と接触させるための手段を含んでなる。
【００９２】
好適には、前記装置は、粘着性表面のかかる１つまたは複数の領域とかかる別の領域とを分けるための手段を含んでなる。かかる手段は、前記支持層を、粘着性表面のかかる１つまたは複数の領域を含んでなる分割部位に分けるための手段を含んでなってよい。例えばかかる手段は、シートまたは細長いストリップ型のものである支持層を切断するように適合させてよい。
【００９３】
所望により、前記装置は、前記支持層をヒトの体への投与に好適な形態へと加工するためのさらなる加工手段を含んでいてよい。かかる手段は、シート状または細長いストリップ型支持層もしくはその分割部位を圧縮し、これらをカプセル封入するための手段を含んでいてよい。
【００９４】
本発明の第２の態様によれば、前記装置は薬物送達デバイスなどの送達デバイスを作製するのに好適であり得る。
【００９５】
前記支持層、粒状材料、粘着性表面などの好適な好ましい詳細は上記のとおりである。
【００９６】
この装置において、支持層を提供するための前記手段は、例えば該支持層の支持体と、前記粒状材料を前記粘着性表面と接触させるための前記手段に向けて該支持層を送り込むための手段とを含んでいてよい。細長いストリップ形態の支持層では、かかる手段は１以上の一般に従来のフィードローラーおよび／または１以上のコンベヤーを含んでいてよく、この上に該ストリップが置かれる。
【００９７】
支持層を提供するための前記手段もまた、粘着性物質を前記支持層に適用するための手段、例えば一般に従来のスロットローラーまたはローラーコーティング手段、あるいはスクリーン印刷手段などの従来のプリント手段を含んでいてよい。
【００９８】
前記装置における使用まで例えば上述のような剥離式カバーによって前記粘着性表面を保護する場合には、前記装置はまた、粒状材料を前記粘着性表面と接触させる前に（例えば前記支持層をマスクに隣接して配置する前に）かかる保護（例えばカバー）を取り去るための一般に従来の手段も含んでいてよい。かかる手段はシート状支持層に一般に好適である。
【００９９】
前記粒状材料を前記粘着性表面と接触させるための前記手段には上記のようなマスクを組み込んでよい。一実施形態では、かかるマスクは、ドラム壁によって囲まれた回転ドラム、好適には中空の円筒形または多角形断面のドラムを含んでなってよく、該ドラムの壁と開口（群）が該マスクを含んでなるように該ドラムの壁を貫通して１つまたは複数の開口を有している。例えば前記ドラムは、前記ドラムの外部表面周囲においてシート状支持層を風にさらすのに好適であり得る。前記支持層の前記粘着性表面は、前記粘着性表面が前記開口（群）を通じて前記ドラムの内部に曝されるようにかかるドラムの外部表面と粘着接触していてよい。前記開口の寸法は、前記開口を通じて前記粒状材料に曝される前記支持層の領域を規定する。かかるドラム構造の１つの形態は２つの同軸ドラムを含んでなり、これらの同軸ドラムは、比較的小さい内部開口が提供されている外部ドラムが上部に配置された、比較的大きい内部開口が提供されている内部ドラムであり、これらの比較的小さい開口がそれらの開口を通じて前記粒状材料に曝される前記粘着性表面の領域を決定している。かかる構造において、前記外部ドラムは、前記内部ドラムから取り外し可能であり得、前記内部ドラムにおいて交換可能であり得、前記内部ドラムによって支持され得る。この構造によって、異なるサイズ、形状または位置の開口を有する交換可能な外部ドラムが用いられ得る。
【０１００】
かかる実施形態では、かかるドラム内部に前記粒状材料の供給源を備えていてよい。好適には、この供給源は、前記粒状材料が前記粘着性表面に向かって下方に落ちるようにするように構成してよい。かかる供給源は、好ましくは篩が提供されている、下部分配開口部を有するホッパーを含んでいてよく、この篩を通って粒状材料が重力下で前記ドラムの１以上の開口に向かって落ちる。
【０１０１】
かかる実施形態では、前記ドラムは、１以上の開口を前記供給源の真下の位置に至らせて、粒状材料が、前記供給源の真下の開口に向かって落ち、該開口を通じて前記ドラムの内部に曝された前記粘着性表面上に該開口を通って移動し、前記粘着性表面に固着するように回転させてよい。その後、前記ドラムの回転によって、余分な粒状材料が前記支持層から離れて落ち、例えば前記供給源に戻るように前記開口（群）を前記供給源の真下の位置から離れて、例えば前記供給源より上の位置に移動させてよい。かかる構造においては、前記ドラムが、前記ドラム壁を貫通した前記開口（群）の側面が、前記ドラムが回転するにつれて前記粘着性表面に固着していない余分な粒状材料が置かれ得るポケットを提供するような厚さのものであることが有利であることが分かっている。このようにして、前記ドラム内部での余分な粒状材料の望ましくないタンブリングは、前記ドラムが回転するにつれて減らすことができる。その後、前記ドラムの回転によって、前記支持層が前記ドラムとの粘着接触から解放され得る位置に前記支持層を移動させてよい。かかる支持層の前記ドラムとの粘着接触からの解放は、例えば一般に従来の引取ローラーによるものであってよい。
【０１０２】
従って、これらの好ましい特徴を組み入れた本発明の装置の形態は、以下を含んでなる：
【０１０３】
細長いストリップ型支持層を提供するための手段において、該支持層の支持体と、前記粒状材料を該ストリップ型支持層の前記粘着性表面と接触させるための前記手段に向けて該支持層を送り込むための手段とを含んでなる手段、
【０１０４】
前記粒状材料を前記粘着性表面と接触させるための手段において、ドラム壁によって囲まれた回転ドラムを含んでなり、該ドラムの壁と開口（群）がマスクを含んでなるように該ドラムの壁を貫通して１つまたは複数の開口を有しており、該開口が前記粒状材料に曝されるべき前記粘着性表面の領域を規定しており、そして前記粘着性表面が該１つまたは複数の開口を通じて曝されるように該ドラムの外部表面周囲において前記支持層が風にさらされ得る手段、
【０１０５】
この際、前記ドラムは、前記粒状材料が開口を通過し該開口を通じて曝される前記粘着性表面と接触するように前記粒状材料を施与するために適合された前記粒状材料の供給源であり、
【０１０６】
前記ドラムは、１以上の開口を前記供給源に隣接した位置(a position adjacent the source)に至らせて、前記供給源からの粒状材料が、該開口を通じて前記ドラムの内部に曝された前記粘着性表面上に該開口を通って移動し、前記粘着性表面に固着するように回転可能であり、
【０１０７】
前記ドラムは、その後、前記開口（群）を前記供給源に隣接した位置から離れて移動させて、余分な粒状材料が前記支持層から離れて落ちるように回転可能であり、
【０１０８】
前記ドラムは、その後、前記支持層が前記ドラムとの接触から解放され得る位置に前記支持層を移動させるように回転可能である。
【０１０９】
この最後に記述した構造において、好ましくは、前記ドラムは、１以上の開口を前記供給源より下方の位置に至らせて、前記供給源からの粒状材料が重力下で該開口を通って前記粘着性表面上に落ちるように回転可能である。
【０１１０】
この最後に記述した構造において、好ましくは、前記ドラムは、その後、前記開口（群）を前記供給源に隣接した位置から離れて移動させて、余分な粒状材料が前記支持層から離れて落ち前記供給源に戻るように回転可能である。
【０１１１】
この最後に記述した構造において、前記装置には、好適には、前記開口が、余分な粒状材料を前記支持層から離して落とすことができるような位置にあるときに前記ドラムを軽くたたくための上記のようなタッパーが前記支持層に隣接して提供されている。
【０１１２】
本発明の装置において、前記さらなる加工手段は、前記支持層のユニットを分離するための手段を含んでなってよい。
【０１１３】
例えば前記支持層が放出担体上に被着された粘着性支持層塊を含んでなり、該粘着性支持層塊が続いて該放出担体から剥離することができる場合には、かかる手段は、該塊を、その上に固着された前記粒状材料とともに該放出担体から剥離するための手段を含んでなってよい。
【０１１４】
例えばかかる手段は、前記支持層を再分するための手段を含んでなってよい。シート状支持層の場合では、かかる再分手段は前記支持層をユニットに切断するための切断手段を含んでなってよく、各ユニットは、前記粒状材料（製剤原料など）の所望の量（例えば１以上の単位用量）を含んでなる。かかる切断手段は上記のようにナイフまたはレーザーカッターを含んでなってよい。
【０１１５】
前記さらなる加工手段はまた、前記支持層を圧縮するための圧縮手段も含んでなってよい。
【０１１６】
例えばかかる手段は、シート状支持層（例えば細長いストリップ形態のシート状支持層）を圧縮するように適合させてよい。かかる手段は、前記支持層を円筒に丸めるための手段、前記支持層を折りたたむための手段、または前記支持層の分離されたユニットを積み重ねるための手段を含んでなってよい。
【０１１７】
さらなる加工手段はまた、圧縮シート状支持層を、圧縮錠剤またはカプセル剤などの好適な担体中に封入またはカプセル封入するための手段も含んでなってよい。それを行う方法方法については当技術分野で周知である。かかる圧縮錠剤またはカプセル剤は、薬物送達デバイスを含んでなってよく、該デバイスは、該デバイスをヒトまたは動物の体に投与するのに好適な形状およびサイズ、一般には、従来の医薬錠剤またはカプセル剤または坐剤などの形状およびサイズのものである。
【０１１８】
本発明の装置はまた、前記粘着性表面上に固着した粒状材料の量を測定するための手段も含んでなってよい。
【０１１９】
添付の図面を参照して、本発明をほんの一例として説明する。
【図面の簡単な説明】
【０１２０】
【図１】本発明の装置の実験室型を示している。
【図２】被着重量の一貫性を図示している。
【図３】本発明の装置の市販型の模式図を示している。
【図４】図３の装置のドラムを示している。
【図５】図３の装置を用いて作製した支持層を示している。
【図６】製造システム全体を概略的に示している。
【図７】本発明による薬物送達デバイスの代替タイプを示している。
【図８】本発明による薬物送達デバイスの代替タイプを示している。
【図９】本発明による薬物送達デバイスの代替タイプを示している。
【図１０】本発明の装置の代替的市販型の模式図を示している。
【図１１】図１および図１０のデバイスを用いた用量変動の比較を示している。
【図１２】本発明の投与形と他の投与形を用いた比較溶解試験を図示している。
【発明を実施するための形態】
【０１２１】
実験例
図１を参照すると、この図は本発明の方法を実行するため、そして本発明の薬物送達デバイスを作製するための本発明の装置の簡易型を示している。
【０１２２】
図１のデバイスは、粒状製剤原料の供給源１０（全体）を含んでなる。供給源１０は、好適な材料（例えばプラスチック材料）でできている円筒形キャップボディ１１を含んでなる。キャップボディ１１の（示される配向において）上部の部分には粒状製剤原料１３を収容するコンパートメント１２がある。このコンパートメント１２の（示される）下部の表面は篩１４によって規定され、凸面はキャップボディ１１の下部に向かって突き出て湾曲している。篩１４のメッシュサイズは０．５〜０．８ｍｍである。キャップボディ１１の下部端は、ステンレス鋼でできているおよそ０．５ｍｍ厚のマスク１５によって閉鎖されている。およそ５ｃｍ径の円形開口１６はマスク１５を貫通し、この開口１６は篩１４の径より小さい。マスク１５の下部表面には支持層１７が取り付けられている。支持層１７は、ステンレス鋼材プレートでできているバックプレート１８によって支持されている。
【０１２３】
試験では、様々な粒状物質を用いた。これらには凝集ラクトース、易流動性ラクトース、および微粉化ラクトースを含めた。製剤原料ラミクタル(GlaxoSmithKline product)を含む様々な製剤原料も用いた。
【０１２４】
支持層１７は接着剤コーティング上部表面を有する市販の粘着テープを含んでなり、この接着剤コーティング上部表面によって支持層１７はマスク１５の下部表面に固着されて、その（示される）上部の粘着性表面はマスク１５を通じてキャップボディ１１の内部に曝された。支持層１７はステンレス鋼材プレートを含んでなる支持体１８によって支持された。支持層１７の粘着性のある接着剤コーティング上部表面の領域は、それによってマスク１５の開口を通じて曝され、この領域はその結果として前記粘着性表面の他の領域から分離される。
【０１２５】
支持層１７として様々な粘着テープを用いた。これらのテープには、いわゆるパーセルテープ、低粘着テープおよびプラスチックマスキングテープ、繊維裏張り高粘着ダクトテープ、裏面粘着式プラスチックシート、アルミニウムシートテープ、絶縁テープ、紙製粘着ラベルそしてプラスチック製のいわゆるPost-it（商標）メモ用ラベルを含めた。当然、これらのテープは、薬物送達デバイスとしての使用には適していないが、本方法の実現可能性を確認するために、そして本方法の一貫性および精度を調べるするために用いた。
【０１２６】
典型的な試験では、コンパートメント１２に３〜１０ｇの粒状物質を入れ、供給源１０を、図１に示される配向に対して上下逆さまに配向し、供給源１０を垂直に軽くたたいて、粒状物質を篩のメッシュを通してコンパートメント１２へ移動させた。別に、テープ支持層１７を好適な長さに切断し、重量測定した後、開口１６の縁周囲、示されるマスク１５の下面に固着させた。図１における配向に対して逆位のキャップボディでは、マスク１５をキャップボディ１１の（この逆配向において）上部の縁に取り付けた。次いで、このキャップボディ１１を図１に示される位置に再び転位させ、このキャップボディ１１を１０回軽くたたいて、粒状物質１３を篩１４を通って、開口１６を通じて曝されているテープ支持層１７粘着性表面領域上に、この粘着性表面領域全部が粒状物質で覆われるまで落とした。キャップボディ１１円筒軸方向に沿ってキャップボディ１１を手で軽くたたくことが粒状物質の篩１４通過を最適にしていることが分かった。その後、このキャップボディを再び転位させて、マスク１５を最上部とし、キャップボディ１１をまた１０回垂直に軽くたたいてテープ支持層１７から余分な粒状物質を除去した。その後、テープ支持層１７を、マスク１５から剥離し、折りたたんで粒状物質の損失を防ぎ、重量測定して支持層の粘着性表面に固着した粒状製剤原料の重量を決定した。
【０１２７】
下記表では様々な粒状材料を用いて得られたいくつかの結果を示す。
【０１２８】
【表１】
0005481196.tif 000002
【０１２９】
本方法の顕著な特徴は、粘着性表面に固着する粒状物質の重量の精度と一貫性である。これは、GlaxoSmithKline plcによって供給される製剤原料ＳＢ  ６５９０３２の重量平均からの累積変動を示している図２のグラフ形状によって示される。粘着性テープ支持層上に固着しているこの物質のｄ５０は２５．２μｍであった（サイズ分布（単位μｍ）はｄ１０＝５．４、ｄ５０＝２５．２、ｄ９０＝７３．５、スパン＝２．７である）。この試験では標準的なダクトテープを用いた。このグラフにより、これらの試験によって作製された被着サンプルの約８５％が平均重量（２５サンプルの平均重量は１０．５ｍｇであった）の＋／−２．５％内で落ちたことが分かる。かかる一貫性は多くの調合薬送達デバイスに好適であろう。
【０１３０】
また、凝集粉末形態の粒状物質は一様な分布を示し、一方、易流動性粉末は離散粉末の塊を示す傾向があり、マスクの高周波振動も凝集をもたらす傾向があることも示された。
【０１３１】
図３は、本発明の方法を実行するのに好適な装置４０全体の模式図を示している。装置４０はフィードローラー４１を含んでなり、このフィードローラー４１によって支持層４２は外部供給装置（示していない）から装置４０に送り込まれ得る。支持層４２は細長いストリップ型軟質材料を含んでなり、その上に（示した）上部の粘着性表面４３を備えている。
【０１３２】
支持層４２がドラム４４周囲において風にさらされ、支持層４２の粘着性表面４３によってドラム４４の外部表面との粘着接触によりドラム４４の外部表面に固着されるようになるように、ローラー４１は支持層４２を回転可能な円筒形中空ドラム４４に向けて送り込む。また、ローラー４１は支持層４２をドラム４４に押し付けることができる。支持層４２をドラム４４に押し付けて、支持層４２とドラム４４との粘着接触を強化するために、さらなるローラー（示していない）を用いてもよい。また、適当な手段によって支持層４２に張力を加えてよく、このような手段は、結果として支持層４２をドラム４４に保持するための、一般に従来のものであってよい。
【０１３３】
図４はドラム４４の概略斜視図を示している。ドラム４４は、ドラム４４の壁を貫通した複数の開口４５を含んでなり、開口４５間のドラム４４壁残部は開口４５間の不浸透性ウェブ４６として保持され、それらに支持層４２の粘着性表面４３が固着する。ドラム４４の構造を補強するため、そして支持層４２を支持するために、開口４５を薄い架橋（示していない）によって埋めてもよい。内部では、ドラム４４の壁の内部表面は放射状隔壁４８によって周辺配置セル４７に分割され、各隔壁はウェブ４５から半径方向内向きに広がっているが、ドラム４４はそのように分割する必要はない。各隔壁４７によって開口４５とその周辺に隣接する開口４４とが分けられる。支持層４２粘着性表面４３は、開口４５を通じてドラム４４の内部に曝される。開口４５は、ドラム４４の壁を貫通した単純な開口部であってよく、あるいは開口４５を、各モジュールに１以上の開口４５を含んでなるインサートとして提供してよく、このインサートはドラム４４に取り付けることができる。かかるインサートは、例えば改善された開口精度を提供し得、または前記粘着性表面に固着させる粒状材料４１０量の変更を容易にし得る。支持層４２粘着性上部表面４３領域はそれによってドラム４４の開口４５を通じて曝され、この曝露領域はその結果として粘着性表面４３の他の領域から分離される。
【０１３４】
円筒形ドラム４４内部では、篩４１１で閉鎖された下部分配開口部を有する、粒状材料（例えば製剤原料）４１０のホッパー４９が存在し、粒状材料４１０はこの篩４１１を通過し得る。ホッパー４９には、ホッパー４９に振動を加えるための手段４１２も提供されていてよく、またはかかる手段は、例えば、ホッパー４９内にある材料４１０に直接作用する攪拌器、超音波振動子などを含んでなってよい。ドラム４４の回転がセル４７を篩４１１の真下に運ぶため、篩４１１を通過する粒状材料４１０は、篩４１１の真下に通過し、セル４７中に落ちる。セル４７内の粒状材料４１０は、ドラム４４の内部に曝された支持層４２粘着性表面４３領域に固着する。粘着性表面４３上での粒状材料４１０の均等な分布を促進するため、すなわち移動中の材料４１０粒子全てを保持するため、そして粒状材料４１０の、一般には下降流を促進するために、ホッパー４９を揺動してもよい
【０１３５】
ホッパー４９には、従来構造の連続充填手段（示していない）によって連続的に充填してよい。モジュールホッパー４９を提供してもよく、各モジュールホッパー４９は対応する用途に適するように異なる粒状材料４１０を収容する。ホッパー以外のタイプの粒状材料供給源（粒状材料４１０の粒子の流れまたは雲を開口４５に向けるための粉末用送風機など）を用いることもできた。
【０１３６】
ドラム４４は、セル４７を回転させホッパー４９の上部開口端より上の位置に移動させ続けるために、粘着性表面４３に固着していない余分な粒状材料４１０はセル４７から落ちホッパー４９に戻る。
【０１３７】
余分な粒状材料４１０を支持層４２から落としやすくするために、ドラム４４の最高点に隣接してタッパー４１３を提供する。タッパー４１３は、往復運動可能なピストンを含んでなり、この往復運動可能なピストンは、ソレノイド４１４（支持層４２によって部分的に隠されて示されている）によって往復運動し、支持層４２に隣接したドラム４４の上部表面を軽くたたき、それによって支持層４２から固着していない余分な材料４１０を払いホッパー４９に戻るように配置されている。
【０１３８】
余分な粒状材料４１０を除去するための付加的または代替的手段（空気流（例えばエアーナイフ）、揺動または振動（例えば音波振動）、（例えば粘着性のある表面４３と反対の支持層４２表面上の）ブラッシングなど）を用いてもよい。
【０１３９】
ドラム４４の連続回転は、それに固着した支持層４２を、一般に従来の引取ローラー４１５によって、支持層４２がドラム４４との粘着接触から解放される位置に移動させる。その後、粒状物質４１０のパッチが、開口４５に対応する領域４１６において粘着性表面に固着している支持層４２は、さらなる加工手段（示していない）まで導かれる。
【０１４０】
図５は、図４のドラムを用いて図３の装置によって作製された支持層４２表面上の粒状物質４１１被着パッチの粘着性表面４３を見下ろす平面図の典型的なレイアウトを示している。粘着性物質のパッチ５１は、シート状支持層ベースの表面に適用されている。パッチ５１は、上に粘着性物質が存在しない支持層ベース４２表面領域５２を有するドラム４４壁内部の４つの開口４５のアレイ形状に対応する形状のものである。開口４５の形状および位置に対応する粒状材料のパッチ５３は粘着性物質のパッチ５１上に被着される。支持層４２は、粘着性物質パッチ５１間領域５３内のライン５４、５５においてそれぞれ縦方向および横方向に切断して、それによって粘着性物質の単一パッチ５１を有する支持層４２のユニットを形成してよい。かかるユニットは、丸め、内部にパッチ５１を封入する４つの小円筒に切断するかまたは小パッケージに折りたたむことによる一般に従来の方法によりさらに加工してよい。かかる小円筒またはパッケージは、その後、使用に好適な薬物送達デバイスを提供するために、さらにカプセル封入することができ、あるいは保護的および／または審美的に魅力のある外部カバー内部に封入することができる。
【０１４１】
図６は、装置に基づく製造システム全体８０を構成する方法を概略的に示している。８１では、細長いストリップ型支持層４２の表面に粘着性材料を塗布し、そして保護ライナー８２を適用する一般に従来のプリントシステムを示している。保護ライナー８２を有する支持層４２は、その後、使用するまでロール８３上で保存してよい。
【０１４２】
８４では、図４に示した装置４０を概略的に示している。装置４０には、粘着性表面４３を曝すために保護ライナー８２が除去された支持層４２が送り込まれる。８５では、装置４０から前進する、粒状材料４１０が上に被着されている支持層４２を、ナイフ８６によって縦方向に、例えば図５に見られるライン５５に沿って、細長く切った後、支持層４２をローラー８７によって８８の一般に従来の丸める手段へと導いて、図５に示される小円筒形ユニット８９を作製する方法を示している。支持層４２は、横方向に、例えば図５に見られるライン５４に沿って、切断して、ユニット８９として支持層４２の好適な領域を分離することができる。図８(Fig. 8)に示されるように、ユニット８９は、その長さ全体に一直線に４つの（それより多くても少なくてもよい）粘着性表面ストライプを有し、各ストライプにはそれぞれ４つの（それより多くても少なくてもよい）粒状製剤原料ストライプ型パッチが上に固着されている。
【０１４３】
ユニット８９はそれぞれ、その内部に４つの粒状製剤原料ストライプ型パッチ５３を封入している。これらの円筒８９はそれ自体を、円筒の長さを横に切断してより短い円筒にすることによってさらに加工してよく、それぞれの円筒はその内部に１つ以上の粒状製剤原料ストライプ型パッチ５３を封入している。
【０１４４】
８１０では、円筒８９、または最後に記載したように切断された円筒８９は、カプセル剤８１１中にカプセル封入されるかまたは圧縮錠剤もしくはカプレット８１２内部に圧縮されて示されている。システム８０全体はＧＭＰに従って薬物送達デバイスに適当な環境条件下で操作すべきである。
【０１４５】
特定の薬物送達デバイス用途は、とりわけその薬物送達デバイスに組み込むことが望ましい物質およびその物質の重量に依存するであろう。例えば、被着密度重量：上述のユニット領域に基づいて、５ｍｇの粒状製剤原料の複数回用量を、およそ１８０ｍｍの幅を有する、図５に示されるような支持層４２上に組み込んでよい。かかる支持層４２は、その表面上に、横に並んだ４つの粘着性材料パッチ５１（それぞれ幅およそ４４ｍｍ）を被着していてよい。かかるパッチ５１それぞれはその上に４つの粒状物質パッチ５３（それぞれおよそ４２ｍｍ長（図３の装置を通るストリップの移動方向に）および８ｍｍ幅）を有していてよい。
【０１４６】
相応じて、２０ｍｇの粒状製剤原料の用量を、およそ１８０ｍｍの幅の図５に示されるような支持層４２上に組み込んでよい。かかる支持層４２は、その表面上に、４つの粘着性材料パッチ５１（それぞれ幅およそ４４ｍｍ）を被着していてよい。かかるパッチ５１それぞれはその上に４つの粒状物質パッチ５３（それぞれおよそ１７０ｍｍ長および８ｍｍ幅）を有していてよい。
【０１４７】
相応じて、１００ｍｇの粒状製剤原料の用量を、およそ３４０ｍｍの幅を有する、図５に示されるような支持層４２上に組み込んでよい。かかる支持層４２は、その表面上に、横に並んだ４つの粘着性材料パッチ５１（それぞれ幅およそ８４ｍｍ）を被着していてよい。かかるパッチ５１それぞれはその上に４つの粒状物質パッチ５３（それぞれおよそ３７０ｍｍ長および１８ｍｍ幅）を有していてよい。
【０１４８】
特定の薬物送達デバイスに関し、支持層４２、ドラム４４および他の装置部分の寸法は実験に基づいて決定してよい。例えば５ｍｇの粒状製剤原料を含んでなる薬物送達デバイスの製造では、ドラム４４の１回転で４つの粘着性材料パッチ５１上へ粒状製剤原料を被着させるにはドラム６５ｍｍ径および１８０ｍｍ幅が好適であり得る。他の量の粒状製剤原料の被着には比例的にサイズ指定されたドラムを用いてよく、例えば以下である：
【０１４９】
0005481196.tif 000003
【０１５０】
上述のように操作される本発明の装置の性能評価によって、３０ｒｐｍで稼動するドラム４４の場合、かかる装置では、被着物質の重量およそ４％という一貫性で、１分間当たり、５ｍｇの製剤原料を含んでなる薬物送達デバイス４０００個、または２０ｍｇの製剤原料を含んでなる薬物送達デバイス１０００個、または１００ｍｇの製剤原料を含んでなる薬物送達デバイス５００個を生産することができることが示唆される。
【０１５１】
また、上述のように調製された支持層４２のユニットは、薬物送達デバイスとしての使用に便宜な寸法を有する小円筒に丸めることによってさらに加工し得ると推測される。例えば、５ｍｇの製剤原料を含んでなるデバイスは１０ｍｍ長および２．３ｍｍ径の円筒に、２０ｍｇの製剤原料を含んでなるデバイスは１０ｍｍ長および４．６ｍｍ径の円筒に、または１００ｍｇの製剤原料を含んでなるデバイスは２０ｍｍ長および６．９ｍｍ径の円筒に丸めることができると推測される。
【０１５２】
図７を参照すると、図７Ａは、製薬産業において用いられる典型的な不活性材料、例えば賦形剤（例えば増量剤、滑沢剤、崩壊剤など）でできている、圧縮錠剤である、硬質固体物品を含んでなる支持層ベース９０を示している。支持層ベース９０の表面に粘着性物質９１パッチが適用されている。図７Ｂは、粒状製剤原料９２が粘着性物質９１と接触させられ、それに固着していることを示している。余分な粒状製剤原料９２は粘着性表面９１から除去されており、図７Ｃに示されるように、粒状材料９１上にカバー層９３が適用されている。
【０１５３】
図８は、図８Ａにおいて、シート状軟質材料形態の、例えばシリコンコーティング表面を有する放出担体１０１の表面上に被着した粘着性物質の塊１００を示している。図８Ｂでは、粒状材料１０２は粘着性物質１００と接触させられ、それに固着している。図８Ｃでは、粘着性物質１００から余分な粒状材料１０２が除去されており、塊１００は固着している粒状材料１０２とともに放出担体１０１から剥離される。例えばこれは、塊１００に面している側が凸状になるように担体１０１を湾曲させることによって行ってよい。図８Ｄでは、塊１００は粒状材料１０２を封入するように折りたたまれている。
【０１５４】
図９は、膜型マスク１１２が粘着性物質によって表面１１１に固着されている、表面１１１上に粘着性物質が付いた軟質シート状支持層ベースの細長いストリップの形態の支持層１１０を示している。膜型マスク１１２は開口１１３を有し、その開口を通じて粘着性物質の領域を曝している。粒状材料１１４は、開口１１３を通じて粘着性物質１１１と接触させられ、粘着性物質１１１と固着している。余分な粒状材料は例えば弱送風によって除去される。その後、粘着性支持層１１０から１１２Ａの膜型マスクを剥離して表面１１１上のパッチ中の粒状材料１１４パッチを残す。支持層１１０は、粒状材料１１４が固着している粘着性表面１１１規定領域１１７を含んでなる支持層１１０の分離ユニット１１６を形成するために、ライン１１５においてその長さを横に切断してよい。分離ユニット１１６は、例えば粒状製剤原料の送達デバイスとして用いるための、圧縮形態の支持層１１０を提供するために、上述のように折りたたむかまたは丸めてよい。
【０１５５】
図１０を参照すると、これは商業運転に好適な本発明の装置の別の構造全体２００を示している。装置２００はガイド２０１を含んでなり、このガイド２０１に沿って外部供給装置（示していない）から装置２００に支持層２０２が供給される。支持層２０２は、図３の装置のものと同じように上に（示される）上部の粘着性表面を有する細長いストリップ型軟質材料を含んでなる。
【０１５６】
ガイド２０１は支持層２０２をガイドローラー２０３へと導き、このガイドローラー２０３は次に支持層２０２を回転可能な円筒形中空ドラム２０４へと導く。この回転可能な円筒形中空ドラム２０４はモーター（示していない）によって回転する。ドラム２０４の回転は支持層２０４を本装置中に進める。ドラム２０４は２つの同軸ドラムを含んでなる二部構造のものであり、これらの同軸ドラムはいずれもステンレス鋼でできており、これらの同軸ドラムは、ドラムの壁を貫通する比較的小さい開口２０８が提供されている外部ドラム２０７が上部に半径方向に配置された、ドラムの壁を貫通する比較的大きい開口２０６が提供されている内部ドラム２０５であり、外部ドラム２０７は内部ドラム２０５によって支持されている（内部ドラム２０５と外部ドラム２０７との間にギャップが示されているが実際にはそれらは接触している）。これらの比較的小さい開口２０８はこれらの開口を通じて粒状材料に曝される支持層２０２粘着性表面領域を決定している。外部ドラム２０７は内部ドラム２０５から取り外し可能であり、内部ドラムにおいて交換することができ、またはドラム２０７の開口２０８とは異なるサイズ、位置および／または形状の開口２０８を有する代替的外部ドラム（示していない）と置き換えることができる。内部ドラム２０５と外部ドラム２０７とのこの構造により外部開口２０８の除去および清浄が容易である。
【０１５７】
図１０で分かるように、支持層２０２はドラム２０４周囲において、具体的に言えば、外部ドラム２０７周囲において風にさらされ、その粘着性表面によってドラム２０４の外部表面に固着する。またローラー２０３は、支持層２０２をドラム２０４に押し付けて、支持層２０２とドラム２０４との粘着接触を強化するように構成することができる。また、適当な手段によって支持層２０２に張力を加えてよく、このような手段は、結果として支持層２０２をドラム２０４に保持するための、一般に従来のものであってよい。
【０１５８】
円筒形ドラム２０４内部では、粒状材料２１０（例えば製剤原料）のホッパー２０９が存在する。ホッパー２０９は、篩２１１で閉鎖された下部分配開口部を有し、粒状材料２１０はこの篩２１１を通過し得る。ホッパー２０９には、ホッパー２０９に振動を加えるための機械的振動子２１２も提供されている。
【０１５９】
篩２１１を通過する粒状材料２１０は開口２０７、２０８を通って落ち、ドラム２０４を取り巻く支持層２０２粘着性表面と接触し、開口２０７、２０８を通じてドラム２０４の内部に曝された支持層２０２粘着性表面４３領域に固着する。支持層２０２粘着性上部表面領域はそれによってドラム２０４の開口２０７、２０８を通じて曝され、この曝露領域はその結果として支持層２０２粘着性表面の他の領域から分離される。
【０１６０】
ホッパー２０９には、従来構造の連続充填手段（示していない）によって連続的に充填してよい。モジュールホッパー２０９を提供してもよく、各モジュールホッパー４９は対応する用途に適するように異なる粒状材料２１０を収容する。ホッパー２０９以外のタイプの粒状材料２１０供給源（粒状材料２１０の粒子の流れまたは雲を開口２０７、２０８に向けるための粉末用送風機など）を用いることもできた。
【０１６１】
ドラム２０４は、開口２０７、２０８を回転させホッパー２０９の上部開口端より上の位置に移動させ続けるために、粘着性表面４３に固着していない余分な粒状物質２１３は支持層２０２表面から落ちホッパー２０９に戻る。内部ドラム２０５と外部ドラム２０７とのこの構造のさらなる利点は、内部ドラム２０５および外部ドラム２０８の拡大断面とその上で風にさらされている支持層２０２を概略的に示している図１０Ａから分かる。外部開口２０８の寸法が内部開口２０６より小さいことによって、粒状材料２１０を存在させることができる段付キャビティが得られ、粒状材料２１０がドラム２０４内でタンブリングする傾向が減少することが分かる。
【０１６２】
余分な粒状材料２１３を支持層２０２から落としやすくするために、ドラム２０４の最高点に隣接してタッパー２１４を提供する。タッパー２１４は、往復運動可能なピストンを含んでなり、この往復運動可能なピストンは、ソレノイド２１５によって往復運動し、支持層２０２に隣接したドラム２０４の上部表面を軽くたたき、それによって支持層２０２から固着していない余分な材料２１３を払うように配置されている。余分な粒状材料２１３を除去するための付加的または代替的手段（空気流（例えばエアーナイフ）、他の形態の揺動もしくは振動（例えば音波振動）、またはブラッシングなど）を用いてもよい。
【０１６３】
ドラム２０４の連続回転は、それに固着した支持層２０２を、支持層２０２がドラム２０４との粘着接触から解放される位置２１６に移動させ、一般に従来の引取ローラー２１７によって開放されたガイド２１８へと導く。
【０１６４】
その後、粒状物質のパッチが粘着性表面４３に固着している支持層２０２は、上記と同じようにさらなる加工手段（示していない）まで導かれる。
【０１６５】
図１０に示される機械は次の操作特性を用いて構築した。
【０１６６】
0005481196.tif 000004
【０１６７】
この機械では、タッパー２１４は３２ｇの質量を有し、１．６Ｎの力のバネによって１６ｍｍを超える降下で下方に押しやってドラム２０４に接触させた。このタッパーは、ソレノイド２１５に動力を供給したときにはドラム２０４から離れて持ち上がった状態で保たれ、電源のスイッチを切ったときには降下し得た。
【０１６８】
図１１を参照すると、これは、図１および１０に示されるデバイスを用いての粒状材料、ラクトース粉末の重量の変動を示している。試験では、複数の円のダクトテープを切り抜き、図１に示される支持層１８として用いた。これらの円は、上記のようにラクトース粉末を投与する前に重量測定し、その後、粉末投与後にも再び重量測定した。複数の同様の円のダクトテープを切り抜き、重量測定し、それぞれを連続的に、図１０に示されるドラム２０４の同じ開口２０７の上に、最初はホッパー２０９から遠位の開口２０７に置き、次いでドラム２０４を１回転させ、振動ホッパー２０９およびタッパー２１４の両方を作動させた。円のダクトテープがタッパー２１４から遠位の位置まで回転したときに、それをドラム２０４から除去し、重量測定した。図１１に示される結果は、図１のデバイスよりも図１０のデバイスを用いての平均からの変動が小さいことを示している。
【０１６９】
図１２を参照すると、これは溶解試験の結果を示しており、この試験では図１に示される装置を用いて薬物化合物（シンバスタチン、GlaxoSmithKlineによる供給品）を、上に上記粘着性物質（グリセリン  ４７．５重量％、粉末ゼラチン  ３４．０重量％、水  １４．２重量％および見るための黒色食用色素  ４．３重量％、下記のように調製）が存在する表面を有するMonosol社製支持層上に被着させた。そのように形成したシンバスタチン被着パッチを、支持層ストリップのバルクから切り取り、シンバスタチンを含む小円筒に丸め、それによってmonosol社製シート材料で覆った。さらに、これらの円筒を標準的なゼラチン医薬カプセル剤中に封入し、金属カゴに入れて沈み込ませ、溶出溶媒中に浸漬した。シンバスタチンの溶出溶媒への溶解を経時的にモニタリングした。比較として、同じ重量の遊離シンバスタチン粉末を単に同様のカプセル剤中に入れ、同じように同じ媒質に沈み込ませ、溶解についてもモニタリングした。別の比較において、同一支持層上の同一粘着性物質をシンバスタチンなしで同様のカプセル剤中に入れた。シンバスタチンを含まないカプセル剤を除き、各試験において同じ重量、２ｍｇ、のシンバスタチンを支持層上に被着させるかまたは比較カプセル剤内部に封入した。
【０１７０】
図１２に示される溶解データは、縦軸においてカプセル剤から放出された内容物の割合を示している。粘着性表面支持層上に被着しているシンバスタチンを含むカプセル剤からのシンバスタチンの溶解は、遊離粉末シンバスタチンからよりも迅速に起こったことが分かる。本発明はいかなる技術的効果にも限定されないが、本発明の支持層からの強化溶解は粒子の凝集を回避することによってもたらされるシンバスタチンの表面面積の増加によるものと考えられる。
【０１７１】
（ＮＢ：シンバスタチンの１００％を上回る見かけの溶解は、シンバスタチンを含まないカプセル剤のデータから分かるように、微量のシンバスタチンと同じ位置に現われる支持層または粘着性物質のＨＰＬＣピークによるものである）
【０１７２】
次のようにゼラチン−グリセリン−水粘着性物質を作製した。次の成分を用いた：
【０１７３】
【表２】
0005481196.tif 000005
【０１７４】
ガラスビーカーに粉末ゼラチンを加え、グリセリンを加えて混合物を一様にした後、黒色食用色素を加え、一様になるまで混合した。次に、熱水を加え、全体を混合した。混合物の入ったガラスビーカーを、２００℃まで予熱しておいたホットプレート上に移した。この混合物を１７分間連続混合し、その後粉末ゼラチンを溶かした。また、時間を変更してもこれを達成し得る。
【０１７５】
調整可能なギャップを有するカレンダー機を準備した。ローラー幅に好適な幅で、必要な長さの２枚のシリコンコーティング紙を準備した。これらのシートを２ローラー間に配置した。ある量の加熱接着性混合物をローラー上方中央の紙上に移した。これらのローラーを運転し、それによって軟らかい接着性混合物を紙シート間で平らに押しつぶした。紙シート間に接着剤の扁平な層を有する紙シートをローラーから外し、大理石平板上において冷却した。一度冷却したら、１枚の紙を注意深く剥離して、他のシートの接着剤を乱さないようした。このようにして、一般に５０〜１００μｍ厚の粘着性物質層を作製することができた。
【０１７６】
この粘着性物質のディスクは、紙の下に大理石板を置いてホールカッターを用いることによって、紙自体を切断することなく切断することができた。そのように形成した接着剤の分離ディスクには支持層を適用することができ、その後、支持層に付いた紙から離して粘着性物質のディスクを剥離することができた。さらに、支持層に付いた接着性ディスクは、上記のように使用するまで保護層（例えばアルミ箔）で覆うことができた。
【図１】
0005481196.tif 000006
【図２】
0005481196.tif 000007
【図３】
0005481196.tif 000008
【図４】
0005481196.tif 000009
【図５】
0005481196.tif 000010
【図６】
0005481196.tif 000011
【図７Ａ】
0005481196.tif 000012
【図７Ｂ】
0005481196.tif 000013
【図７Ｃ】
0005481196.tif 000014
【図８Ａ】
0005481196.tif 000015
【図８Ｂ】
0005481196.tif 000016
【図８Ｃ】
0005481196.tif 000017
【図８Ｄ】
0005481196.tif 000018
【図９】
0005481196.tif 000019
【図１０】
0005481196.tif 000020
【図１０Ａ】
0005481196.tif 000021
【図１１】
0005481196.tif 000022
【図１２】
0005481196.tif 000023