(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式 Iの化合物またはその医薬上許容される塩:
【化１】
0005572388.tif 000230
I
［式中:
Aは、NまたはCR3であり;そして
（ａ）AがNである場合、
Cy1は、それぞれ1、2、3、4、または5の-W-X-Y-Zにより置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールであり;
Cy2は、それぞれ1、2、3、4、または5の-W’-X’-Y’-Z’ により置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり;
L1 は、(CR4R5)m、シクロアルキレン、OまたはSであり;
L2は、(CR7R8)r、(CR7R8)s-(シクロアルキレン)-(CR7R8)t、(CR7R8)s-(アリーレン)-(CR7R8)t、(CR7R8)s-(ヘテロシクロアルキレン)-(CR7R8)t、(CR7R8)s-(ヘテロアリーレン)-(CR7R8)t、(CR7R8)sO(CR7R8)t、(CR7R8)sS(CR7R8)t、(CR7R8)sC(O)(CR7R8)t、(CR7R8)sC(O)NR9(CR7R8)t、(CR7R8)sC(O)O(CR7R8)t、(CR7R8)sOC(O)(CR7R8)t、(CR7R8)sOC(O)NR9(CR7R8)t、(CR7R8)sNR9(CR7R8)t、(CR7R8)sNR9C(O)NR9(CR7R8)t、(CR7R8)sS(O)(CR7R8)t、(CR7R8)sS(O)NR7(CR8R9)t、(CR7R8)sS(O)2(CR7R8)t、または(CR7R8)sS(O)2NR9(CR7R8)tであり、ここで該 シクロアルキレン、アリーレン、ヘテロシクロアルキレン、またはヘテロアリーレン は、Cy4、ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、N3、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1C(O)ORa1、C(=NRg)NRc1Rd1、NRc1C(=NRg)NRc1Rd1、P(Rf1)2、P(ORe1)2、P(O)Re1Rf1、P(O)ORe1ORf1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、NRc1S(O)2Rb1、およびS(O)2NRc1Rd1から独立に選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい;
R1は、Hまたは-W’’-X’’-Y’’-Z’’であり;
R2は、H、ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、CN、NO2、ORA、SRA、C(O)RB、C(O)NRCRD、C(O)ORA、OC(O)RB、OC(O)NRCRD、NRCRD、NRCC(O)RB、NRCC(O)NRCRD、NRCC(O)ORA、S(O)RB、S(O)NRCRD、S(O)2RB、NRCS(O)2RB、またはS(O)2NRCRDであり; 
R3は、H、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、CN、NO2、ORA、SRA、C(O)RB、C(O)NRCRD、C(O)ORA、OC(O)RB、OC(O)NRCRD、NRCRD、NRCC(O)RB、NRCC(O)NRCRD、NRCC(O)ORA、S(O)RB、S(O)NRCRD、S(O)2RB、NRCS(O)2RB、またはS(O)2NRCRDであり; ここで該 シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはC1-6 アルキル は、Cy5、ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、N3、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1C(O)ORa1、C(=NRg)NRc1Rd1、NRc1C(=NRg)NRc1Rd1、P(Rf1)2、P(ORe1)2、P(O)Re1Rf1、P(O)ORe1ORf1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、NRc1S(O)2Rb1、およびS(O)2NRc1Rd1から独立に選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい;
あるいはR2 および-L2-Cy2は、 一緒に結合して下記式の基を形成する:
【化２】
0005572388.tif 000231
ここで、環Bは、それぞれ1、2、または3の-W’-X’-Y’-Z’により置換されていてもよい縮合アリールまたは縮合ヘテロアリール環であり;
R4 およびR5は、独立に、H、ハロ、OH、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 アルコキシ、アルコキシアルキル、シアノアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、C1-6 ハロアルキル、CN、およびNO2から選択される;
あるいはR4 およびR5は、それらが結合しているC原子と共に、それぞれハロ、OH、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 アルコキシ、アルコキシアルキル、シアノアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、C1-6 ハロアルキル、CN、およびNO2から独立に選択される1、2、または3の置換基により置換されていてもよい3、4、5、6、または7員環 シクロアルキル またはヘテロシクロアルキル環を形成する;
R7およびR8は、独立に、H、ハロ、OH、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 アルコキシ、C1-6 ハロアルキル、CN、およびNO2から選択される;
あるいはR7およびR8は、 それらが結合しているC原子と共に、それぞれハロ、OH、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 アルコキシ、C1-6 ハロアルキル、CN、およびNO2から独立に選択される1、2、または3の置換基により置換されていてもよい3、4、5、6、または7員環 シクロアルキル またはヘテロシクロアルキル環を形成する;
R9は、H、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、またはC2-6 アルキニルであり;
W、W’、およびW’’は独立に非存在または独立に、C1-6 アルキレン、C2-6 アルケニレン、C2-6 アルキニレン、O、S、NRh、CO、COO、CONRh、SO、SO2、SONRhおよびNRhCONRiから選択され、ここで、C1-6 アルキレン、C2-6 アルケニレン、およびC2-6 アルキニレン のそれぞれはハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、OH、C1-6 アルコキシ、C1-6 ハロアルコキシ、アミノ、C1-6 アルキルアミノ、およびC2-8 ジアルキルアミノから独立に選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい;
X、X’、および X’’は、独立に非存在または独立に、C1-6 アルキレン、C2-6 アルケニレン、C2-6 アルキニレン、アリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクロアルキレンから選択され、ここで、C1-6 アルキレン、C2-6 アルケニレン、C2-6 アルキニレン、アリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクロアルキレンのそれぞれは、ハロ、CN、NO2、OH、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-8 アルコキシアルキル、C1-6 アルコキシ、C1-6 ハロアルコキシ、C2-8 アルコキシアルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C(O)ORj、C(O)NRhRi、アミノ、C1-6 アルキルアミノ、およびC2-8 ジアルキルアミノから独立に選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい;
Y、Y’、およびY’’は、独立に非存在または独立に、C1-6 アルキレン、C2-6 アルケニレン、C2-6 アルキニレン、O、S、NRh、CO、COO、CONRh、SO、SO2、SONRhおよびNRhCONRiから選択され、ここで、C1-6 アルキレン、C2-6 アルケニレン、およびC2-6 アルキニレンのそれぞれはハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、OH、C1-6 アルコキシ、C1-6 ハロアルコキシ、アミノ、C1-6 アルキルアミノ、およびC2-8 ジアルキルアミノから独立に選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい; 
Z、Z’、およびZ’’は、独立に、H、ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、N3、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2C(O)ORa2、C(=NRg)NRc2Rd2、NRc2C(=NRg)NRc2Rd2、P(Rf2)2、P(ORe2)2、P(O)Re2Rf2、P(O)ORe2ORf2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、NRc2S(O)2Rb2、S(O)2NRc2Rd2、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルから選択され、ここで該 C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキル は、ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、N3、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2C(O)ORa2、C(=NRg)NRc2Rd2、NRc2C(=NRg)NRc2Rd2、P(Rf2)2、P(ORe2)2、P(O)Re2Rf2、P(O)ORe2ORf2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、NRc2S(O)2Rb2、およびS(O)2NRc2Rd2から独立に選択される1、2、3、4または5の置換基により置換されていてもよい;
ここで２つの隣接する-W-X-Y-Zは、それらが結合している原子と共に、それぞれハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3C(O)ORa3、C(=NRg)NRc3Rd3、NRc3C(=NRg)NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、NRc3S(O)2Rb3、S(O)2NRc3Rd3、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルから独立に選択される1、2、または3の置換基により置換されていてもよい縮合4-20員環 シクロアルキル環または縮合4-20員環 ヘテロシクロアルキル環を形成していてもよい;
ここで２つの隣接する-W’-X’-Y’-Z’は、それらが結合している原子と共に、それぞれハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3C(O)ORa3、C(=NRg)NRc3Rd3、NRc3C(=NRg)NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、NRc3S(O)2Rb3、S(O)2NRc3Rd3、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルから独立に選択される1、2、または3の置換基により置換されていてもよい縮合4-20員環 シクロアルキル環または縮合4-20員環 ヘテロシクロアルキル環を形成していてもよい;
Cy4、およびCy5は独立に、それぞれハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、N3、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4C(O)ORa4、C(=NRg)NRc4Rd4、NRc4C(=NRg)NRc4Rd4、P(Rf4)2、P(OR4)2、P(O)Re4Rf4、P(O)ORe4ORf4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、NRc4S(O)2Rb4、およびS(O)2NRc4Rd4から独立に選択される1、2、3、4または5の置換基により置換されていてもよいアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルから選択される;
RAは、H、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで該 C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール またはヘテロアリール は、OH、CN、アミノ、ハロ、およびC1-4 アルキルから独立に選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい;
RB は、H、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで該 C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、またはC2-4 アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール は、OH、CN、アミノ、ハロ、およびC1-4 アルキルから独立に選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい;
RCおよびRDは独立に、H、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、またはC2-4 アルキニルから選択され、ここで該 C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、またはC2-4 アルキニルは、OH、CN、アミノ、ハロ、およびC1-4 アルキルから独立に選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい;
あるいは RC およびRDは、 それらが結合するN原子と共に、それぞれOH、CN、アミノ、ハロ、およびC1-4 アルキルから独立に選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい4-、5-、6、または7員環 ヘテロシクロアルキル基 またはヘテロアリール基を形成する;
Ra1、Ra2、Ra3、およびRa4は独立に、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、ここで該 C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル は、OH、CN、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 アルコキシ、C1-6 ハロアルキル、およびC1-6 ハロアルコキシから独立に選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい;
Rb1、Rb2、Rb3、およびRb4は独立に、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、ここで該 C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル は、OH、CN、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 アルコキシ、C1-6 ハロアルキル、およびC1-6 ハロアルコキシから独立に選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい;
Rc1およびRd1は独立に、H、C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル またはヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、ここで該 C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル またはヘテロシクロアルキルアルキル は、OH、CN、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 アルコキシ、C1-6 ハロアルキル、およびC1-6 ハロアルコキシから独立に選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい;
あるいは Rc1およびRd1は、 それらが結合するN原子と共に、それぞれOH、CN、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 アルコキシ、C1-6 ハロアルキル、およびC1-6 ハロアルコキシから独立に選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい4-、5-、6、または7員環 ヘテロシクロアルキル基 またはヘテロアリール基を形成する;
Rc2 およびRd2は独立に、H、C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、アリールヘテロアリール、ビアリール、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールアリール、およびビヘテロアリールから選択され、ここで該 C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、アリールヘテロアリール、ビアリール、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールアリール、およびビヘテロアリールは、それぞれOH、CN、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 アルコキシ、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シアノアルキル、アリール、ヘテロアリール、C(O)ORa4、C(O)Rb4、S(O)2Rb3、アルコキシアルキル、およびアルコキシアルコキシから独立に選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい;
あるいはRc2およびRd2は、 それらが結合するN原子と共に、それぞれOH、CN、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 アルコキシ、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シアノアルキル、アリール、ヘテロアリール、C(O)ORa4、C(O)Rb4、S(O)2Rb3、アルコキシアルキル、およびアルコキシアルコキシから独立に選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい4-、5-、6、または7員環 ヘテロシクロアルキル基 またはヘテロアリール基を形成する;
Rc3およびRd3は独立に、H、C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル またはヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、ここで該 C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル またはヘテロシクロアルキルアルキル は、OH、CN、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 アルコキシ、C1-6 ハロアルキル、およびC1-6 ハロアルコキシから独立に選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい;
あるいはRc3およびRd3は、 それらが結合するN原子と共に、それぞれOH、CN、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 アルコキシ、C1-6 ハロアルキル、およびC1-6 ハロアルコキシから独立に選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい4-、5-、6、または7員環 ヘテロシクロアルキル基 またはヘテロアリール基を形成する;
Rc4およびRd4は独立に、H、C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル またはヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、ここで該 C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル またはヘテロシクロアルキルアルキル は、OH、CN、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 アルコキシ、C1-6 ハロアルキル、およびC1-6 ハロアルコキシから独立に選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい;
あるいはRc4 およびRd4は、 それらが結合するN原子と共に、それぞれOH、CN、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 アルコキシ、C1-6 ハロアルキル、およびC1-6 ハロアルコキシから独立に選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい4-、5-、6、または7員環 ヘテロシクロアルキル基 またはヘテロアリール基を形成する;
Re1、Re2、およびRe4は独立に、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、(C1-6 アルコキシ)-C1-6 アルキル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから選択される;
Rf1、Rf2、およびRf4は独立に、 H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルから選択される;
Rgは、H、CN、またはNO2であり;
RhおよびRiは独立にHおよびC1-6 アルキルから選択される;
Rjは、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルであり;
mは、1、2、3、4、5、または6であり;
rは、0、1、2、3、4、5、または6であり;
sは、0、1、2、3、または4であり; 
tは、0、1、2、3、または4であり、および
（ｂ）ＡがＣＲ３である場合；
Ｌ１はＣ３−７シクロアルキレン、ＯまたはＳであり；そして
他の基はすべて（ａ）で定義したとおりである］。
【請求項２】
AがNである、請求項1の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項３】
AがCR3である、請求項1の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項４】
AがCHである、請求項1の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項５】
Cy1が、それぞれ1、2、3、4、または5の-W-X-Y-Zにより置換されていてもよいアリール またはヘテロアリールである、請求項1の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項６】
Cy1 が、1、2、3、4、または5の-W-X-Y-Zにより置換されていてもよいアリールである、請求項1の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項７】
Cy1が、1、2、3、4、または5の-W-X-Y-Zにより置換されていてもよいヘテロアリールである、請求項1の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項８】
Cy1が、1、2、3、4、または5の-W-X-Y-Zにより置換されていてもよいキノリニルである、請求項1の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項９】
Cy1が、キノリニルである、請求項1の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項１０】
Cy2が、それぞれ1、2、3、4、または5の-W’-X’-Y’-Z’ により置換されていてもよいアリール またはヘテロアリールである、請求項1の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項１１】
Cy2が、それぞれ1、2、3、4、または5の-W’-X’-Y’-Z’ により置換されていてもよいアリール またはヘテロアリールであり、ここで該 -W’-X’-Y’-Z’ の少なくとも１つが C(O)NRc2Rd2である、請求項1の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項１２】
L1 が、(CR4R5)m またはシクロアルキレンである、請求項1の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項１３】
L1 が、CH2 またはCH2CH2 またはシクロアルキレンである、請求項1の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項１４】
L1が、CH2 またはシクロプロピレンである、請求項1の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項１５】
L1 が、シクロアルキレンである、請求項1の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項１６】
L1がシクロアルキレンである、請求項1の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項１７】
L1がシクロプロピレンである、請求項1の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項１８】
L1 が O またはSである、請求項1の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項１９】
L2が、(CR7R8)rである、請求項1の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項２０】
L2が、(CR7R8)rであり、rが0である、請求項1の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項２１】
L2が、(CR7R8)r、(CR7R8)s-(シクロアルキレン)-(CR7R8)t、(CR7R8)s-(アリーレン)-(CR7R8)t、(CR7R8)s-(ヘテロシクロアルキレン)-(CR7R8)t、または(CR7R8)s-(ヘテロアリーレン)-(CR7R8)tであり、ここで該 シクロアルキレン、アリーレン、ヘテロシクロアルキレン、またはヘテロアリーレン が、Cy4、ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、N3、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1C(O)ORa1、C(=NRg)NRc1Rd1、NRc1C(=NRg)NRc1Rd1、P(Rf1)2、P(ORe1)2、P(O)Re1Rf1、P(O)ORe1ORf1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、NRc1S(O)2Rb1、およびS(O)2NRc1Rd1から独立に選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい、請求項1の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項２２】
L2が、(CR7R8)r、(CR7R8)s-(シクロアルキレン)-(CR7R8)t または(CR7R8)s-(アリーレン)-(CR7R8)tであり、ここで該 シクロアルキレンまたはアリーレンが、Cy4、ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、N3、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1C(O)ORa1、C(=NRg)NRc1Rd1、NRc1C(=NRg)NRc1Rd1、P(Rf1)2、P(ORe1)2、P(O)Re1Rf1、P(O)ORe1ORf1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、NRc1S(O)2Rb1、およびS(O)2NRc1Rd1から独立に選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい、請求項1の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項２３】
L2が、(CR7R8)s-(シクロアルキレン)-(CR7R8)t または(CR7R8)s-(アリーレン)-(CR7R8)tであり、ここで該 シクロアルキレンまたはアリーレンが、Cy4、ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、N3、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1C(O)ORa1、C(=NRg)NRc1Rd1、NRc1C(=NRg)NRc1Rd1、P(Rf1)2、P(ORe1)2、P(O)Re1Rf1、P(O)ORe1ORf1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、NRc1S(O)2Rb1、およびS(O)2NRc1Rd1から独立に選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい、請求項1の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項２４】
L2 がシクロアルキレンまたはアリーレンである、請求項1の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項２５】
L2がアリーレンである、請求項1の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項２６】
Cy2が、1、2、3、4、または5の-W’-X’-Y’-Z’により置換されていてもよいアリールである、請求項1の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項２７】
Cy2が、1、2、3、4、または5の-W’-X’-Y’-Z’により置換されていてもよいヘテロアリールである、請求項1の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項２８】
Cy2が、1、2、3、4、または5の-W’-X’-Y’-Z’により置換されていてもよいシクロアルキルである、請求項1の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項２９】
Cy2が、1、2、3、4、または5の-W’-X’-Y’-Z’により置換されていてもよいヘテロシクロアルキルである、請求項1の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項３０】
R1が Hである、請求項1の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項３１】
R2がHである、請求項1の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項３２】
R3がHである、請求項1の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項３３】
R4がHである、請求項1の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項３４】
R5がHである、請求項1の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項３５】
R7がHである、請求項1の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項３６】
R8がHである、請求項1の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項３７】
R9がHである、請求項1の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項３８】
-W-X-Y-Z が、ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、N3、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2C(O)ORa2、C(=NRg)NRc2Rd2、NRc2C(=NRg)NRc2Rd2、P(Rf2)2、P(ORe2)2、P(O)Re2Rf2、P(O)ORe2ORf2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、NRc2S(O)2Rb2、S(O)2NRc2Rd2、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであり、ここで該 C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルが、ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、N3、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2C(O)ORa2、C(=NRg)NRc2Rd2、NRc2C(=NRg)NRc2Rd2、P(Rf2)2、P(ORe2)2、P(O)Re2Rf2、P(O)ORe2ORf2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、NRc2S(O)2Rb2、およびS(O)2NRc2Rd2から独立に選択される1、2、3、4または5の置換基により置換されていてもよい、請求項1の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項３９】
-W-X-Y-Zが、ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、N3、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2C(O)ORa2、C(=NRg)NRc2Rd2、NRc2C(=NRg)NRc2Rd2、P(Rf2)2、P(ORe2)2、P(O)Re2Rf2、P(O)ORe2ORf2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、NRc2S(O)2Rb2、またはS(O)2NRc2Rd2である、請求項1の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項４０】
-W-X-Y-Zが、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、CN、NO2、N3、またはORa2である、請求項1の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項４１】
-W-X-Y-Zが、ORa2である、請求項1の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項４２】
-W-X-Y-Zが、メトキシである、請求項1の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項４３】
-W’-X’-Y’-Z’が、ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、N3、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2C(O)ORa2、C(=NRg)NRc2Rd2、NRc2C(=NRg)NRc2Rd2、P(Rf2)2、P(ORe2)2、P(O)Re2Rf2、P(O)ORe2ORf2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、NRc2S(O)2Rb2、S(O)2NRc2Rd2、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであり、ここで該 C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルが、ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、N3、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2C(O)ORa2、C(=NRg)NRc2Rd2、NRc2C(=NRg)NRc2Rd2、P(Rf2)2、P(ORe2)2、P(O)Re2Rf2、P(O)ORe2ORf2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、NRc2S(O)2Rb2、およびS(O)2NRc2Rd2から独立に選択される1、2、3、4または5の置換基により置換されていてもよい、請求項1の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項４４】
-W’-X’-Y’-Z’が、 ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、N3、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2C(O)ORa2、C(=NRg)NRc2Rd2、NRc2C(=NRg)NRc2Rd2、P(Rf2)2、P(ORe2)2、P(O)Re2Rf2、P(O)ORe2ORf2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、NRc2S(O)2Rb2、またはS(O)2NRc2Rd2である、請求項1の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項４５】
-W’-X’-Y’-Z’が、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、CN、NO2、N3、ORa2、またはC(O)NRc2Rd2である、請求項1の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項４６】
-W’-X’-Y’-Z’が、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、CN、NO2、N3、またはORa2である、請求項1の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項４７】
-W’-X’-Y’-Z’が、ハロまたはC(O)NRc2Rd2である、請求項1の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項４８】
式 IIa またはIIbを有する請求項1の化合物、またはその医薬上許容される塩:
【化３】
0005572388.tif 000232
IIa
【化４】
0005572388.tif 000233
IIb。
【請求項４９】
式 IIIを有する請求項1の化合物、またはその医薬上許容される塩:
【化５】
0005572388.tif 000234
III。
【請求項５０】
式 VIIIを有する請求項1の化合物、またはその医薬上許容される塩:
【化６】
0005572388.tif 000235
VIII。
【請求項５１】
以下から選択される請求項1の化合物またはその医薬上許容される塩:
2-(4-フルオロフェニル)-7-(4-メトキシベンジル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン;
2-(4-フルオロフェニル)-7-[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル]イミダゾ[1,2-b]-[1,2,4]-トリアジン;
6-(1-(2-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-7-イル)シクロプロピル)キノリン;
6-(4-フルオロフェニル)-3-(1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン; 
6-(1-(6-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-3-イル)シクロプロピル)キノリン;
2-フルオロ-N-メチル-4-[7-(キノリン-6-イルメチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]ベンズアミド; 
2-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)-7-[(4-メトキシフェニル)チオ]イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン;
2-フルオロ-4-(3-[(4-メトキシフェニル)チオ]イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル)-N-メチルベンズアミド;
2-クロロ-4-3-[(4-メトキシフェニル)チオ]イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル-N-メチルベンズアミド;
2-フルオロ-N-メチル-4-[3-(キノリン-6-イルチオ)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンズアミド;
2-クロロ-N-メチル-4-[3-(キノリン-6-イルチオ)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンズアミド;
メチル 2-フルオロ-4-[7-(キノリン-6-イルチオ)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]ベンゾエート;
2-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)-7-(4-メトキシフェノキシ)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン;
3-(4-メトキシフェノキシ)-6-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン;
6-(4-ブロモフェニル)-3-(4-メトキシフェノキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン;
2-クロロ-N-メチル-4-[3-(キノリン-6-イルオキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンズアミド;
2-フルオロ-N-メチル-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンズアミド;
6-(4-ブロモフェニル)-3-[(4-メトキシフェニル)チオ]イミダゾ[1,2-a]ピリミジン;
2-(4-フルオロフェニル)-7-[(4-メトキシフェニル)チオ]イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン;
6-(1-{6-[3-フルオロ-4-(1-メチル-2-オキソ-2-ピロリジン-1-イルエトキシ)フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-3-イル}シクロプロピル)キノリン;
6-{1-[6-(1H-ピラゾール-1-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-3-イル]シクロプロピル}キノリン;
6-{1-[6-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-3-イル]シクロプロピル}キノリン;
N,N-ジメチル-1-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;
N-[1-(4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)エチル]-1-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;
N-シクロヘキシル-3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-カルボキサミド;
3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)-N-(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-カルボキサミド;
N-シクロブチル-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンズアミド;
6-(1-{6-[4-(アゼチジン-1-イルカルボニル)フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-3-イル}シクロプロピル)キノリン;
N,N-ジメチル-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンズアミド;
4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]-N-(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)ベンズアミド;
N-(1-ベンジルピロリジン-3-イル)-N-メチル-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンズアミド;
N-(1-ピリジン-2-イルピペリジン-4-イル)-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンズアミド;
N-(1-ピリジン-2-イルエチル)-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンズアミド;
6-{1-[6-(4-[(3S)-3-フルオロピロリジン-1-イル]カルボニルフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-3-イル]シクロプロピル}キノリン;
N-[1-(メトキシメチル)シクロブチル]-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンズアミド;
N-(1-ピリジン-2-イルピロリジン-3-イル)-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンズアミド;
6-[1-(6-{4-[(3-ピリジン-2-イルピロリジン-1-イル)カルボニル]フェニル}イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-3-イル)シクロプロピル]キノリン;
6-{1-[6-(4-[(3S)-3-(ピリジン-2-イルオキシ)ピロリジン-1-イル]カルボニルフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-3-イル]シクロプロピル}キノリン;
N-[2-(ピリジン-2-イルオキシ)エチル]-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンズアミド;
N-[1-メチル-2-(ピリジン-2-イルオキシ)エチル]-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンズアミド;
N-(2-フェノキシエチル)-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンズアミド;
N-(1S)-2,2-ジメチル-1-[(メチルアミノ)カルボニル]プロピル-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンズアミド;
N-(1S)-1-[(ジメチルアミノ)カルボニル]-2,2-ジメチルプロピル-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンズアミド;
N-[(1S)-1-(アゼチジン-1-イルカルボニル)-2,2-ジメチルプロピル]-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンズアミド;
N-シクロプロピル-3-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンズアミド;
N-(ピリジン-2-イルメチル)-3-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンズアミド;
N,N-ジメチル-3-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンズアミド;
N-メチル-3-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンズアミド;
N-[(1S)-1-メチル-2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル]-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンズアミド;
N-[(1R)-1-メチル-2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル]-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンズアミド;
(3R)-1-{4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンゾイル}ピロリジン-3-カルボニトリル;
メチル 4-{5-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ピリジン-2-イル}-ピペラジン-1-カルボキシレート;
6-[1-(6-{6-[4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-イル}イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-3-イル)シクロプロピル]キノリン;
N,N-ジメチル-4-{5-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ピリジン-2-イル}ピペラジン-1-カルボキサミド;
N-(1S)-1-[(ジメチルアミノ)カルボニル]-2-メチルプロピル-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンズアミド;
N-1-[(ジメチルアミノ)カルボニル]シクロブチル-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンズアミド;
N-[(1S)-1-(アゼチジン-1-イルカルボニル)-2,2-ジメチルプロピル]-5-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ピリジン-2-カルボキサミド;
N-(1S)-2,2-ジメチル-1-[(メチルアミノ)カルボニル]プロピル-5-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ピリジン-2-カルボキサミド;
N-(1S)-1-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]-2,2-ジメチルプロピル-5-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ピリジン-2-カルボキサミド;
N-[(1S)-2-(ジメチルアミノ)-1-メチル-2-オキソエチル]-5-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ピリジン-2-カルボキサミド;
N-[(1R)-2-(ジメチルアミノ)-1-メチル-2-オキソエチル]-5-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ピリジン-2-カルボキサミド;
6-(1-{6-[4-(2-オキソ-2-ピロリジン-1-イルエトキシ)フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-3-イル}シクロプロピル)キノリン;
1-{4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]フェニル}シクロプロパンカルボニトリル;
N,N-ジメチル-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンゼンスルホンアミド;
メチル 2-フルオロ-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンジルカルバメート;
N’-2-フルオロ-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンジル-N,N-ジメチルウレア;
(3R)-1-{2-フルオロ-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンジル}ピロリジン-3-オール;
6-(1-{6-[3-フルオロ-4-(1H-ピラゾール-1-イルメチル)フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-3-イル}シクロプロピル)キノリン;
3-{2-フルオロ-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンジル}-1,3-オキサゾリジン-2-オン;
2-フルオロ-N-メチル-4-[7-(キノキサリン-6-イルメチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]ベンズアミド;
6-{1-[6-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-3-イル]シクロプロピル}キノリン;
6-{1-[6-(2-メチル-1,3-チアゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-3-イル]シクロプロピル}キノリン;
6-{1-[6-(1,3-チアゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-3-イル]シクロプロピル}キノリン;
3-フルオロ-N-メチル-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンズアミド;
(3S)-1-{3-フルオロ-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンゾイル}ピロリジン-3-オール;
2,5-ジフルオロ-N-メチル-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンズアミド;
2,5-ジフルオロ-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンズアミド;
N-シクロプロピル-2,5-ジフルオロ-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンズアミド;
2,5-ジフルオロ-N-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンズアミド;
1-{2-フルオロ-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]フェニル}ピロリジン-2-オン;
3-{2-フルオロ-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]フェニル}-1,3-オキサゾリジン-2-オン;
エチル 4-{4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]-1H-ピラゾール-1-イル}ピペリジン-1-カルボキシレート;
2-(4-{2-フルオロ-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]フェニル}-1H-ピラゾール-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド;
5-{2-フルオロ-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]フェニル}-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド;
5-{2-フルオロ-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]フェニル}-N,N-ジメチルピリジン-2-カルボキサミド;
6-(1-{6-[3-フルオロ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-3-イル}シクロプロピル)キノリン;
6-(1-{6-[1-(テトラヒドロフラン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-3-イル}シクロプロピル)キノリン;
6-(1-{6-[1-(1-ベンジルピロリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-3-イル}シクロプロピル)キノリン;
6-{1-[6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-3-イル]シクロプロピル}キノリン;
N,N-ジメチル-4-{4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]-1H-ピラゾール-1-イル}ピペリジン-1-カルボキサミド;
4-{4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]-1H-ピラゾール-1-イル}シクロヘキサノール;
{4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]-1H-ピラゾール-1-イル}アセトニトリル;
N-メチル-5-{4-[7-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]フェニル}ピリジン-2-カルボキサミド;
6-{1-[2-(4-ピリミジン-5-イル-フェニル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-7-イル]シクロプロピル}キノリン;
6-(1-{2-[4-(1-アセチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)フェニル]イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-7-イル}シクロプロピル)キノリン;
6-[1-(2-{4-[1-(メチルスルホニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル]フェニル}イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-7-イル)シクロプロピル]キノリン;
N,N-ジメチル-5-{4-[7-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]フェニル}ピリジン-2-カルボキサミド;
6-(1-{2-[4-(1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-7-イル}シクロプロピル)-キノリン;
2-フルオロ-N-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-4-[7-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]ベンズアミド;
N-シクロプロピル-2-フルオロ-4-[7-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]ベンズアミド;
2-フルオロ-N-メチル-4-[7-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]ベンズアミド;
2-フルオロ-N-[1-(メトキシメチル)シクロプロピル]-4-[7-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]ベンズアミド;
2-フルオロ-4-(7-(1-(キノリン-6-イル)シクロプロピル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル)ベンズアミド;
4-[7-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]-N-(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)ベンズアミド;
N-(ピリジン-2-イルメチル)-4-[7-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]ベンズアミド;
N-シクロプロピル-4-[7-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]ベンズアミド;
N-シクロブチル-4-[7-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]ベンズアミド;
N-(1-ピリジン-2-イルシクロプロピル)-4-[7-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]ベンズアミド;
N-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルエチル)-4-[7-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]ベンズアミド;
N-[(1S)-1-ベンジル-2-ヒドロキシエチル]-4-[7-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]ベンズアミド;
(3R)-1-{4-[7-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]ベンゾイル}ピロリジン-3-オール;
4-(7-(1-(キノリン-6-イル)シクロプロピル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ベンズアミド;
N-シクロプロピル-N-メチル-4-[7-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]ベンズアミド;
N-[1-(メトキシメチル)シクロプロピル]-4-[7-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]ベンズアミド;
N-[1-(メトキシメチル)シクロブチル]-4-[7-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]ベンズアミド;
N-[(1S)-1-(メトキシメチル)-2-メチルプロピル]-4-[7-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]ベンズアミド;
N-[4-(メトキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]-4-[7-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]ベンズアミド;
4-[7-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]-N-1,3-チアゾール-2-イルベンズアミド;
N-ピリミジン-4-イル-4-[7-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]ベンズアミド;
(R)-2-(4-(7-(1-(キノリン-6-イル)シクロプロピル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル)ベンズアミド)プロピルジメチルカルバメート;
N-{(1R)-1-[(ジメチルアミノ)カルボニル]-2-メチルプロピル}-4-[7-(1-キノリン-6-イルエチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]ベンズアミド;
N-シクロプロピル-2-フルオロ-4-[7-(キノリン-6-イルメチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]ベンズアミド;
2-フルオロ-N-[1-(メトキシメチル)シクロプロピル]-4-[7-(キノリン-6-イルメチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]ベンズアミド;
2-フルオロ-4-[7-(キノリン-6-イルメチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ベンズアミド;
(3R)-1-{2-フルオロ-4-[7-(キノリン-6-イルメチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]ベンゾイル}ピロリジン-3-オール;
2-フルオロ-4-[7-(キノリン-6-イルメチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]ベンズアミド;
2-フルオロ-N-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-4-[7-(キノリン-6-イルメチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]ベンズアミド;
6-{2-[3-フルオロ-4-(1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-7-イルメチル}キノリン;
3-{2-フルオロ-4-[7-(キノリン-6-イルメチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]フェニル}-1,3-オキサゾリジン-2-オン;
N-(1S)-2,2-ジメチル-1-[(メチルアミノ)カルボニル]プロピル-2-フルオロ-4-[7-(キノリン-6-イルメチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]ベンズアミド;
N-(1S)-1-[(ジメチルアミノ)カルボニル]-2,2-ジメチルプロピル-2-フルオロ-4-[7-(キノリン-6-イルメチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]ベンズアミド;
N-[(1S)-1-(アゼチジン-1-イルカルボニル)-2,2-ジメチルプロピル]-2-フルオロ-4-[7-(キノリン-6-イルメチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]ベンズアミド;
N-{(1S)-1-[(ジメチルアミノ)カルボニル]-3-メチルブチル}-2-フルオロ-4-[7-(キノリン-6-イルメチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]ベンズアミド;
2-フルオロ-N-{(1R)-3-メチル-1-[(メチルアミノ)カルボニル]ブチル}-4-[7-(キノリン-6-イルメチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]ベンズアミド;
N-{(1R)-1-[(ジメチルアミノ)カルボニル]-3-メチルブチル}-2-フルオロ-4-[7-(キノリン-6-イルメチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]ベンズアミド;
N-[(1R)-1-(アゼチジン-1-イルカルボニル)-3-メチルブチル]-2-フルオロ-4-[7-(キノリン-6-イルメチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]ベンズアミド;
3-{4-[7-(キノリン-6-イルメチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]-1H-ピラゾール-1-イル}プロパンニトリル;
4-[7-(キノリン-6-イルメチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]-1H-ピラゾール-1-イルアセトニトリル;
2-{4-[7-(キノリン-6-イルメチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]-1H-ピラゾール-1-イル}アセトアミド;
メチル 4-{4-[7-(キノリン-6-イルメチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]-1H-ピラゾール-1-イル}ピペリジン-1-カルボキシレート;
2-フルオロ-N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル]-4-[7-(キノリン-6-イルメチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]ベンズアミド;
2-フルオロ-N-(2-ヒドロキシエチル)-4-[7-(キノリン-6-イルメチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]ベンズアミド;
2-フルオロ-N-[1-(メトキシメチル)シクロブチル]-4-[7-(キノリン-6-イルメチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]ベンズアミド;
2-フルオロ-N-[4-(メトキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]-4-[7-(キノリン-6-イルメチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]ベンズアミド;
N-(シクロプロピルメチル)-2-フルオロ-4-[7-(キノリン-6-イルメチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]ベンズアミド;
2-フルオロ-4-[7-(キノリン-6-イルメチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)ベンズアミド;
N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-2-フルオロ-4-[7-(キノリン-6-イルメチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]ベンズアミド;
2-フルオロ-N-(2-ピペリジン-1-イルエチル)-4-[7-(キノリン-6-イルメチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]ベンズアミド;
2-フルオロ-N-[2-(1-メチルピロリジン-2-イル)エチル]-4-[7-(キノリン-6-イルメチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]ベンズアミド;
2-フルオロ-N-(ピリジン-2-イルメチル)-4-[7-(キノリン-6-イルメチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]ベンズアミド;
2-フルオロ-N-(ピリジン-3-イルメチル)-4-[7-(キノリン-6-イルメチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]ベンズアミド;
2-フルオロ-N-(ピリジン-4-イルメチル)-4-[7-(キノリン-6-イルメチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]ベンズアミド;
2-フルオロ-N-(2-ピリジン-2-イルエチル)-4-[7-(キノリン-6-イルメチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]ベンズアミド;
2-フルオロ-N-(1-ピリジン-3-イルエチル)-4-[7-(キノリン-6-イルメチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]ベンズアミド;
2-フルオロ-N-(1-ピリジン-4-イルエチル)-4-[7-(キノリン-6-イルメチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]ベンズアミド;
2-フルオロ-N-[(1S)-1-(ヒドロキシメチル)-2,2-ジメチルプロピル]-4-[7-(キノリン-6-イルメチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]ベンズアミド;
2-フルオロ-N-[1-(ヒドロキシメチル)シクロペンチル]-4-[7-(キノリン-6-イルメチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]ベンズアミド;
2-フルオロ-N-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-4-[7-(1-キノリン-6-イルエチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]ベンズアミド;
2-フルオロ-N-メチル-4-[7-(1-キノリン-6-イルエチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]ベンズアミド;
N-シクロプロピル-2-フルオロ-4-[7-(1-キノリン-6-イルエチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]ベンズアミド;
2-フルオロ-N-[1-(メトキシメチル)シクロプロピル]-4-[7-(1-キノリン-6-イルエチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]ベンズアミド;
2-フルオロ-N-(2-メトキシ-1-メチルエチル)-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンズアミド;
6-{1-[6-(3-フルオロ-4-[(3S)-3-フルオロピロリジン-1-イル]カルボニルフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-3-イル]シクロプロピル}キノリン;
2-フルオロ-N-(ピリジン-2-イルメチル)-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンズアミド;
2-フルオロ-N-(1-ピリジン-2-イルシクロプロピル)-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンズアミド;
2-フルオロ-N-(1-ピリジン-2-イルピロリジン-3-イル)-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンズアミド;
2-フルオロ-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]-N-[(3R)-テトラヒドロフラン-3-イル]ベンズアミド;
2-フルオロ-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]-N-(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)ベンズアミド;
N-シクロプロピル-2-フルオロ-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンズアミド;
2-フルオロ-N-[(1S)-1-(メトキシメチル)-2-メチルプロピル]-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンズアミド;
2-フルオロ-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンズアミド;
2-フルオロ-N-メチル-N-2-[メチル(ピリジン-2-イル)アミノ]エチル-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンズアミド;
2-クロロ-N-メチル-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンズアミド;
2-クロロ-N-シクロプロピル-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンズアミド;
2-クロロ-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]-N-(テトラヒドロフラン-3-イル)ベンズアミド;
2-クロロ-N-(1-ピリジン-2-イルエチル)-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンズアミド;
6-(1-{6-[4-(アゼチジン-1-イルカルボニル)-3-クロロフェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-3-イル}シクロプロピル)キノリン;
2-クロロ-N-(1-ピリジン-2-イルピロリジン-3-イル)-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンズアミド;
2-クロロ-N-[1-メチル-2-(ピリジン-2-イルオキシ)エチル]-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンズアミド;
2-クロロ-N-(1S)-1-[(ジメチルアミノ)カルボニル]-2-メチルプロピル-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンズアミド;
2-シクロプロピル-5-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]イソインドリン-1-オン;
2-エチル-5-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]イソインドリン-1-オン;
2-(2-メトキシ-1-メチルエチル)-5-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]イソインドリン-1-オン;
2-(ピリジン-2-イルメチル)-5-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]イソインドリン-1-オン;
2-メチル-5-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]イソインドリン-1-オン;
N-エチル-1-{4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]フェニル}シクロプロパンカルボキサミド;
N-(1-ピリジン-2-イルエチル)-1-{4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]フェニル}シクロプロパンカルボキサミド;
N-[1-メチル-2-(ピリジン-2-イルオキシ)エチル]-1-{4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]フェニル}シクロプロパンカルボキサミド;
2-{2-フルオロ-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]フェニル}-2-ヒドロキシ-N-メチルアセトアミド;
2-{2-フルオロ-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]フェニル}-2-ヒドロキシ-N,N-ジメチルアセトアミド;
N-(3-[2-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-7-イル]メチルフェニル)-N’-エチルウレア;
2-(2,3-ジクロロフェニル)-7-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-3-アミン;
2,3-ジフルオロ-N-メチル-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンズアミド;
6-ジフルオロ-N-メチル-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンズアミド;
2-フルオロ-N-メチル-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンゼンスルホンアミド;
N,N-ジメチル-2-{3-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]-1H-ピラゾール-1-イル}アセトアミド;
N-[(1S)-1-(アゼチジン-1-イルカルボニル)-2,2-ジメチルプロピル]-2-フルオロ-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンズアミド;
N-[2-(ジメチルアミノ)-1-メチル-2-オキソエチル]-2-フルオロ-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンズアミド;
N-(2-アゼチジン-1-イル-1-メチル-2-オキソエチル)-2-フルオロ-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンズアミド;
2-フルオロ-N-2-[(3R)-3-メトキシピロリジン-1-イル]-1-メチル-2-オキソエチル-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンズアミド;
2-フルオロ-N-[(1-ヒドロキシシクロプロピル)メチル]-4-[7-(キノリン-6-イルメチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]ベンズアミド;
メチル 4-(シアノメチル)-4-{4-[7-(キノリン-6-イルメチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]-1H-ピラゾール-1-イル}ピペリジン-1-カルボキシレート;
エチル 4-(シアノメチル)-4-{4-[7-(キノリン-6-イルメチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]-1H-ピラゾール-1-イル}ピペリジン-1-カルボキシレート;
(1-アセチル-4-{4-[7-(キノリン-6-イルメチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]-1H-ピラゾール-1-イル}ピペリジン-4-イル)アセトニトリル。
【請求項５２】
2-フルオロ-N-メチル-4-[7-(キノリン-6-イルメチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]ベンズアミドである請求項１に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項５３】
請求項1〜51のいずれかの化合物、またはその医薬上許容される塩、および少なくとも１つの医薬上許容される担体を含む組成物。
【請求項５４】
請求項５２に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩、および少なくとも１つの医薬上許容される担体を含む組成物。
【請求項５５】
受容体または非受容体チロシンキナーゼの活性を阻害するための医薬であって、請求項1〜52のいずれかの化合物、またはその医薬上許容される塩を含有し、前記キナーゼと接触させることを含む、ここで、前記キナーゼはｃ−Ｍｅｔである、医薬。
【請求項５６】
細胞におけるHGF/c-Met キナーゼ シグナル伝達系路を阻害するための医薬であって、請求項1〜52のいずれかの化合物、またはその医薬上許容される塩を含有し、前記細胞を接触させることを含む、医薬。
【請求項５７】
細胞の増殖活性を阻害するための医薬であって、請求項1〜52のいずれかの化合物、またはその医薬上許容される塩を含有し、前記細胞を接触させることを含む、医薬。
【請求項５８】
患者における腫瘍増殖を阻害するための医薬であって、請求項1〜52のいずれかの化合物、またはその医薬上許容される塩を含む医薬。
【請求項５９】
患者における腫瘍転移を阻害するための医薬であって、治療上有効量の請求項1〜52のいずれかの化合物、またはその医薬上許容される塩を含む医薬。
【請求項６０】
患者におけるHGF/c-MET シグナル伝達系路の調節不全に関係する疾患を治療するための医薬であって、治療上有効量の請求項1〜52のいずれかの化合物、またはその医薬上許容される塩を含む医薬。
【請求項６１】
該疾患が、癌、アテローム性動脈硬化症、肺線維症、腎線維症および再生、肝臓疾患、アレルギー性障害、炎症性疾患、自己免疫障害、脳血管疾患、心血管疾患、または臓器移植に関連する症状である請求項60の医薬。
【請求項６２】
患者における癌を治療するための医薬であって、請求項1〜52のいずれかの化合物、またはその医薬上許容される塩を含む医薬。
【請求項６３】
該癌が、癌腫、筋骨格肉腫、軟部組織肉腫、または造血器腫瘍である請求項62の医薬。
【請求項６４】
該癌が、膀胱癌、乳癌、子宮頚癌、胆管細胞癌、結腸直腸癌、食道癌、胃癌、頭頸部癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、上咽頭癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、甲状腺癌、骨肉腫、滑膜肉腫、横紋筋肉腫、MFH/線維肉腫、平滑筋肉腫、カポジ肉腫、多発性骨髄腫、リンパ腫、成人T細胞白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、神経膠芽腫、星状細胞腫、黒色腫、中皮腫、またはウィルムス腫瘍である請求項62の医薬。
【請求項６５】
該癌が、肺癌、肝臓癌、胃癌、神経膠芽腫、乳癌、または腎臓の癌である、請求項６２に記載の医薬。
【請求項６６】
6-(4-フルオロフェニル)-3-(4-メトキシベンジル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジンである化合物、またはその医薬上許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジンおよびイミダゾ[1,2-a]ピリミジン、ならびに、キナーゼ、例えば、c-Metの阻害剤であり、癌およびキナーゼ経路の調節不全に関連するその他の疾患の治療に有用な、その医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
タンパク質キナーゼ(PK)は、多様な重要な生物学的過程、例えば特に細胞増殖、生存および分化、器官形成および形態形成、血管新生、組織修復および再生を制御する酵素の一群である。タンパク質キナーゼは、タンパク質(即ち基質)のリン酸化の触媒を介してその生理機能を発揮し、それによって様々な生物学的状況において基質の細胞活性を調節する。正常な組織/器官における機能に加えて、多くのタンパク質キナーゼは、癌を含むヒト疾患の宿主においてより特化した役割も果たしている。タンパク質キナーゼのサブセット(発癌性タンパク質キナーゼとも称される)は、制御を失うと、腫瘍形成および増殖を引き起こし得、さらに腫瘍維持および進行に寄与する(Blume-Jensen P et al、Nature 2001、411(6835):355-365)。これまで、発癌性タンパク質キナーゼは、癌介入および創薬のためのもっとも大きく、もっとも魅力的なタンパク質標的の群の１つを表している。
【０００３】
タンパク質キナーゼは 受容体型および非受容体型に分類できる。受容体チロシンキナーゼ(RTK)は、細胞外部分、膜貫通ドメイン、および細胞内部分を有するが、非受容体チロシンキナーゼは完全に細胞内である。RTKに媒介されるシグナル伝達は、典型的には特異的増殖因子 (リガンド)との細胞外相互作用によって惹起され、典型的には、続いて受容体二量体化、固有のタンパク質チロシンキナーゼ活性の刺激、および受容体トランスリン酸化が起こる。結合部位がしたがって細胞内シグナル伝達分子のために作られ、適当な細胞応答、例えば、細胞分裂、分化、代謝作用、細胞外微小環境の変化を促進する一連の細胞質内シグナル伝達分子との複合体形成を導く。
【０００４】
現在、少なくとも19種類の異なるRTK サブファミリーが同定されている。HER サブファミリーと称される１つのRTKサブファミリーには、EGFR、HER2、HER3およびHER4が含まれ、上皮増殖因子(EGF)、TGF-α、アンフィレギュリン、HB-EGF、ベータセルリンおよびヘレグリンといったリガンドに結合する。インスリンサブファミリーと称されるRTKの第二のファミリーには、INS-R、IGF-1R およびIR-Rが含まれる。「PDGF」サブファミリーと称される第三のファミリーは、PDGF アルファおよびベータ受容体、CSFIR、c-kitおよびFLK-IIを含む。FLK サブファミリーと称されるもう一つのRTKのサブファミリーは、キナーゼ挿入ドメイン-受容体胎児肝 キナーゼ-1(KDR/FLK-1)、胎児肝キナーゼ 4 (FLK-4) およびfms-様チロシンキナーゼ 1 (flt-1)を含む。RTKの２つのその他のサブファミリーは、FGF 受容体ファミリー (FGFR1、FGFR2、FGFR3 およびFGFR4) およびMet サブファミリー (c-Met、Ron および Sea)と名付けられている。タンパク質キナーゼの詳細な議論については、例えば、Blume-Jensen、P. et al.、Nature. 2001、411(6835):355-365、および Manning、G. et al.、Science. 2002、298(5600):1912-1934を参照。
【０００５】
非受容体型チロシンキナーゼも多数のサブファミリーから構成され、Src、Btk、Abl、Fak、およびJakが含まれる。これらサブファミリーのそれぞれは多数のメンバーにさらに分類することが出来、それらはしばしば発癌と関連している。Src ファミリーは、例えばもっとも大きく、特に Src、Fyn、Lck および Fgrを含む。これらキナーゼの詳細な議論については、Bolen JB. Nonreceptor tyrosine protein kinases. Oncogene. 1993、8(8):2025-31参照。
【０００６】
かなりの数のチロシンキナーゼ(受容体および非受容体の両方)が癌と関連している(Madhusudan S、Ganesan TS.  Tyrosine kinase inhibotors in cancer therapy.  Clin Biochem. 2004、37(7):618-35参照)。臨床研究により、チロシンキナーゼの過剰発現または制御不能は予後的価値もあり得ることが示唆されている。例えば、RTKのHER ファミリーのメンバーは、乳癌、結腸直腸癌、頭頸部癌および肺癌の予後不良と関連づけられてきた。c-Kit チロシンキナーゼの突然変異は、胃腸間質性腫瘍の生存の低下と関連している。急性骨髄性白血病において、Flt-3 突然変異は疾患のない人生がより短くなることを予測する。腫瘍血管新生に重要なVEGFR 発現は肺癌におけるより低い生存率と関連している。Tie-1 キナーゼ発現は胃癌における生存と逆の相関を有する。BCR-Abl 発現は慢性骨髄性白血病における応答の重要な予測因子であり、Src チロシンキナーゼは結腸直腸癌のすべての段階の予後不良の指標である。
【０００７】
癌原遺伝子であるc-Metは、Met、Ron、およびSeaを含むヘテロ二量体受容体チロシンキナーゼの特徴的なサブファミリーのメンバーである(Birchmeier、C. et al.、Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2003、4(12):915-925; Christensen、J. G. et al.、Cancer Lett. 2005、225(1):1-26)。c-Metに対する唯一の高親和性のリガンドは、スキャッター因子 (SF)としても知られている肝細胞増殖因子 (HGF)である。HGFのc-Metに対する結合は、自己リン酸化を介して受容体の活性化を誘導し、その結果、受容体依存シグナル伝達が上昇する。c-MetおよびHGFはともに様々な器官において広範に発現しているが、その発現は通常は上皮および間葉起源の細胞にそれぞれ限定されている。正常組織およびヒト悪性腫瘍、例えば、 癌におけるc-Met (または c-Met シグナル伝達系路) の生物学的機能はよく記載されている(Christensen、J.G. et al.、Cancer Lett. 2005、225(1):1-26; Corso、S. et al.、Trends in Mol. Med. 2005、11(6):284-292)。
【０００８】
HGFおよびc-Metはそれぞれ正常な哺乳類の発達に必要とされ、HGF-およびc-Met-ヌルマウスの両方に報告される異常は、器官形態形成の際の胚の発現と上皮-間葉移行欠陥とが近いことと一致する(Christensen、J.G. et al.、Cancer Lett. 2005、225(1):1-26)。これらの知見と一致して、HGF/c-Met 経路のシグナル伝達および続く生物学的作用は、発生中の上皮-間葉相互作用、および細胞遊走、浸潤、細胞増殖および生存、血管新生、形態形成および三次元管状構造(例えば、尿細管細胞、腺形成)の編成の制御に重要であることが示されている。所与の細胞/組織におけるc-Met 経路活性化の具体的な結果は状況に非常に依存する。
【０００９】
調節不全の c-Met 経路は腫瘍形成、増殖、維持および進行において重要な、そしてときには原因となる(遺伝子変異の場合)役割を果たす (Birchmeier、C. et al.、Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 2003、4(12):915-925; Boccaccio、C. et al.、Nat. Rev. Cancer 2006、6(8):637-645; Christensen、J.G. et al.、Cancer Lett. 2005、225(1):1-26)。HGF および/または c-Met はほとんどのヒトの癌のかなりな部分において過剰発現し、しばしば不良な臨床成績、例えば、より高悪性度の疾患、疾患進行、腫瘍転移および患者の生命の短縮に関係する。さらに、高レベルの HGF/c-Met タンパク質を有する患者は、化学療法および放射線療法に対してより耐性である。異常な HGF/c-Met 発現に加えて、c-Met 受容体はまた、遺伝子突然変異(生殖系列および体細胞の両方) および遺伝子増幅を介して癌患者において活性化されうる。遺伝子増幅および突然変異は患者において報告されたもっとも一般的な遺伝子変異であるが、受容体は、欠失、切断(truncation)、遺伝子再編成、ならびに異常な受容体プロセシングおよび欠陥のある負の制御機構によっても活性化されうる。
【００１０】
c-Metが関与する様々な癌としては、これらに限定されないが、以下が挙げられる: 癌腫 (例えば、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、胆管細胞癌、結腸直腸癌、食道癌、胃癌、頭頸部癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、上咽頭癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、甲状腺癌); 筋骨格肉腫(例えば、骨肉腫、滑膜肉腫、横紋筋肉腫); 軟部組織肉腫(例えば、MFH/線維肉腫、平滑筋肉腫、カポジ肉腫); 造血器悪性腫瘍 (例えば、多発性骨髄腫、リンパ腫、成人T細胞白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病); およびその他の新生物(例えば、神経膠芽腫、星状細胞腫、黒色腫、中皮腫およびウィルムス腫瘍 (www.vai.org/met/; Christensen、J.G. et al.、Cancer Lett. 2005、225(1):1-26)。 
【００１１】
活性化したc-Met 経路が腫瘍形成および進行に寄与し、有効な癌治療介入の良好な標的でありうるという考えは、多数の前臨床試験によりさらに確固たるものとなってきた (Birchmeier、C. et al.、Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2003、4(12):915-925; Christensen、J.G. et al.、Cancer Lett. 2005、225(1):1-26; Corso、S. et al.、Trends in Mol. Med. 2005、11(6):284-292)。例えば、研究により、tpr-met 融合遺伝子、c-metの過剰発現および活性化c-met 突然変異はすべて様々なモデル細胞株の癌化を引き起こし、その結果、マウスにおいて腫瘍形成および転移がおこったことが示された。より重要なことに、顕著な抗腫瘍 (ときには腫瘍退縮)および抗転移活性が、HGF/c-Met シグナル伝達を特異的に阻害および/または遮断する薬剤によってインビトロおよびインビボで示された。これらの薬剤には抗-HGF および抗-c-Met 抗体、HGF ペプチドアンタゴニスト、デコイ c-Met 受容体、c-Met ペプチドアンタゴニスト、ドミナントネガティブ c-Met 突然変異、c-Met 特異的アンチセンスオリゴヌクレオチドおよびリボザイム、および選択的低分子 c-Met キナーゼ阻害剤(Christensen、J.G. et al.、Cancer Lett. 2005、225(1):1-26)が含まれる。
【００１２】
癌における確立された役割に加えて、異常な HGF/c-Met シグナル伝達はまた、アテローム性動脈硬化症、肺線維症、腎線維症および再生、肝臓疾患、アレルギー性障害、炎症性および自己免疫障害、脳血管疾患、心血管疾患、臓器移植に伴う症状にも関与している(Ma、H. et al.、Atherosclerosis. 2002、164(1):79-87; Crestani、B. et al.、Lab. Invest. 2002、82(8):1015-1022; Sequra-Flores、A.A. et al.、Rev. Gastroenterol. Mex. 2004、69(4)243-250; Morishita、R. et al.、Curr. Gene Ther. 2004、4(2)199-206; Morishita、R. et al.、Endocr. J. 2002、49(3)273-284; Liu、Y.、Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. 2002、11(1):23-30; Matsumoto、K. et al.、Kidney Int. 2001、59(6):2023-2038; Balkovetz、D.F. et al.、Int. Rev. Cytol. 1999、186:225-250; Miyazawa、T. et al.、J. Cereb. Blood Flow Metab. 1998、18(4)345-348; Koch、A.E. et al.、Arthritis Rheum. 1996、39(9):1566-1575; Futamatsu、H. et al.、Circ. Res. 2005、96(8)823-830; Eguchi、S. et al.、Clin. Transplant. 1999、13(6)536-544)。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
癌を含む上記のヒト疾患においてc-Met 経路が果たす重要/原因となる役割にもかかわらず、異常な HGF/c-Met シグナル伝達に関係するこれらヒト障害を治療するために現在利用できるc-Met 阻害剤またはアンタゴニストは存在しない。それゆえ、c-Met およびその他のキナーゼの阻害剤としての新規化合物を開発する明らかにいまだに満たされていない医薬上の要求が存在する。本明細書において提供する化合物、組成物、および医療方法は、この要求を満たすのを助ける。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
発明の概要
本発明はとりわけ、受容体チロシンキナーゼ、例えば、 Met サブファミリーのものを含むキナーゼの阻害剤であって、式 Iを有する化合物またはその医薬上許容される塩またはそのプロドラッグを提供する:
【化１】
0005572388.tif 000002
I
［式中、構成メンバーは本明細書中に定義する］。
【００１５】
本発明はさらに、式 Iの化合物、またはその医薬上許容される塩、および少なくとも１つの医薬上許容される担体を含む組成物を提供する。
【００１６】
本発明はさらに、キナーゼと式 Iの化合物、またはその医薬上許容される塩とを接触させることを含む、受容体または非受容体チロシンキナーゼの活性を阻害する方法を提供する。
【００１７】
本発明はさらに、細胞と式 Iの化合物、またはその医薬上許容される塩とを接触させることを含む、細胞におけるHGF/c-Met キナーゼ シグナル伝達系路を阻害する方法を提供する。
【００１８】
本発明はさらに、細胞と式 Iの化合物、またはその医薬上許容される塩とを接触させることを含む、細胞の増殖活性を阻害する方法を提供する。
【００１９】
本発明はさらに、治療上有効量の式 Iの化合物、またはその医薬上許容される塩を患者に投与することを含む、患者における腫瘍増殖を阻害する方法を提供する。
【００２０】
本発明はさらに、治療上有効量の式 Iの化合物、またはその医薬上許容される塩を患者に投与することを含む、患者における腫瘍転移を阻害する方法を提供する。
【００２１】
本発明はさらに、治療上有効量の式 Iの化合物、またはその医薬上許容される塩を患者に投与することを含む、患者における疾患を治療する方法を提供し、ここで該疾患は、HGF/c-MET シグナル伝達系路の調節不全に関係するものである。
【００２２】
本発明はさらに、治療上有効量の式 Iの化合物、またはその医薬上許容される塩を患者に投与することを含む、患者における癌を治療する方法を提供する。 
【００２３】
本発明はさらに、治療における使用のための式 Iの化合物を提供する。
【００２４】
本発明はさらに治療における使用のための医薬の調製における使用のための式 Iの化合物を提供する。
【００２５】
詳細な説明
本発明は、とりわけ、受容体チロシンキナーゼ、例えば、Met サブファミリーのものを含むキナーゼの阻害剤であって、式 Iを有する化合物またはその医薬上許容される塩またはそのプロドラッグを提供する:
【化２】
0005572388.tif 000003
I
［式中:
Aは、NまたはCR3;
Cy1 は、それぞれ1、2、3、4、または5の-W-X-Y-Zにより置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル;
Cy2は、それぞれ1、2、3、4、または5の-W’-X’-Y’-Z’ により置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル;
L1 は、(CR4R5)m、(CR4R5)p-(シクロアルキレン)-(CR4R5)q、(CR4R5)p-(アリーレン)-(CR4R5)q、(CR4R5)p-(ヘテロシクロアルキレン)-(CR4R5)q、(CR4R5)p-(ヘテロアリーレン)-(CR4R5)q、(CR4R5)pO(CR4R5)q、(CR4R5)pS(CR4R5)q、(CR4R5)pC(O)(CR4R5)q、(CR4R5)pC(O)NR6(CR4R5)q、(CR4R5)pC(O)O(CR4R5)q、(CR4R5)pOC(O)(CR4R5)q、(CR4R5)pOC(O)NR6(CR4R5)q、(CR4R5)pNR6(CR4R5)q、(CR4R5)pNR6C(O)NR6(CR4R5)q、(CR4R5)pS(O)(CR4R5)q、(CR4R5)pS(O)NR6(CR4R5)q、(CR4R5)pS(O)2(CR4R5)q、または(CR4R5)pS(O)2NR6(CR4R5)q、ここで該 シクロアルキレン、アリーレン、ヘテロシクロアルキレン、またはヘテロアリーレン は、Cy3、ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、N3、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(=NRg)NRcRd、NRcC(=NRg)NRcRd、P(Rf)2、P(ORe)2、P(O)ReRf、P(O)OReORf、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、およびS(O)2NRcRdから独立に選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい;
L2は、(CR7R8)r、(CR7R8)s-(シクロアルキレン)-(CR7R8)t、(CR7R8)s-(アリーレン)-(CR7R8)t、(CR7R8)s-(ヘテロシクロアルキレン)-(CR7R8)t、(CR7R8)s-(ヘテロアリーレン)-(CR7R8)t、(CR7R8)sO(CR7R8)t、(CR7R8)sS(CR7R8)t、(CR7R8)sC(O)(CR7R8)t、(CR7R8)sC(O)NR9(CR7R8)t、(CR7R8)sC(O)O(CR7R8)t、(CR7R8)sOC(O)(CR7R8)t、(CR7R8)sOC(O)NR9(CR7R8)t、(CR7R8)sNR9(CR7R8)t、(CR7R8)sNR9C(O)NR9(CR7R8)t、(CR7R8)sS(O)(CR7R8)t、(CR7R8)sS(O)NR7(CR8R9)t、(CR7R8)sS(O)2(CR7R8)t、または(CR7R8)sS(O)2NR9(CR7R8)t、ここで該 シクロアルキレン、アリーレン、ヘテロシクロアルキレン、またはヘテロアリーレン は、Cy4、ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、N3、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1C(O)ORa1、C(=NRg)NRc1Rd1、NRc1C(=NRg)NRc1Rd1、P(Rf1)2、P(ORe1)2、P(O)Re1Rf1、P(O)ORe1ORf1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、NRc1S(O)2Rb1、およびS(O)2NRc1Rd1から独立に選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい;
R1は、Hまたは-W’’-X’’-Y’’-Z’’;
R2は、H、ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、,CN、NO2、ORA、SRA、C(O)RB、C(O)NRCRD、C(O)ORA、OC(O)RB、OC(O)NRCRD、NRCRD、NRCC(O)RB、NRCC(O)NRCRD、NRCC(O)ORA、S(O)RB、S(O)NRCRD、S(O)2RB、NRCS(O)2RB、またはS(O)2NRCRD; 
R3は、H、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、CN、NO2、ORA、SRA、C(O)RB、C(O)NRCRD、C(O)ORA、OC(O)RB、OC(O)NRCRD、NRCRD、NRCC(O)RB、NRCC(O)NRCRD、NRCC(O)ORA、S(O)RB、S(O)NRCRD、S(O)2RB、NRCS(O)2RB、およびS(O)2NRCRD; ここで該 シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはC1-6 アルキル は、Cy5、ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、N3、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1C(O)ORa1、C(=NRg)NRc1Rd1、NRc1C(=NRg)NRc1Rd1、P(Rf1)2、P(ORe1)2、P(O)Re1Rf1、P(O)ORe1ORf1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、NRc1S(O)2Rb1、およびS(O)2NRc1Rd1から独立に選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい;
あるいはR2 および-L2-Cy2は、一緒に結合して下記式の基を形成する:
【化３】
0005572388.tif 000004
ここで、環Bは、それぞれ1、2、または3の-W’-X’-Y’-Z’により置換されていてもよい縮合アリールまたは縮合ヘテロアリール環;
R4 およびR5は、独立にH、ハロ、OH、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 アルコキシ、アルコキシアルキル、シアノアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、C1-6 ハロアルキル、CN、およびNO2から選択される;
あるいはR4 およびR5は、それらが結合しているC原子と共に、それぞれハロ、OH、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 アルコキシ、アルコキシアルキル、シアノアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、C1-6 ハロアルキル、CN、およびNO2から独立に選択される1、2、または3の置換基により置換されていてもよい3、4、5、6、または7員環 シクロアルキル またはヘテロシクロアルキル環を形成する;
R6は、H、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、またはC2-6 アルキニル;
R7およびR8は、独立にH、ハロ、OH、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 アルコキシ、C1-6 ハロアルキル、CN、およびNO2から選択される;
あるいはR7およびR8は、それらが結合しているC原子と共に、それぞれハロ、OH、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 アルコキシ、C1-6 ハロアルキル、CN、およびNO2から独立に選択される1、2、または3の置換基により置換されていてもよい 3、4、5、6、または7員環 シクロアルキル またはヘテロシクロアルキル環を形成する;
R9は、H、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、またはC2-6 アルキニル;
W、W’、およびW’’は独立に非存在または独立に、C1-6 アルキレン、C2-6 アルケニレン、C2-6 アルキニレン、O、S、NRh、CO、COO、CONRh、SO、SO2、SONRhおよびNRhCONRiから選択され、ここで、C1-6 アルキレン、C2-6 アルケニレン、およびC2-6 アルキニレンのそれぞれは、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、OH、C1-6 アルコキシ、C1-6 ハロアルコキシ、アミノ、C1-6 アルキルアミノ、およびC2-8 ジアルキルアミノから独立に選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい;
X、X’、および X’’は、独立に非存在または独立に  C1-6 アルキレン、C2-6 アルケニレン、C2-6 アルキニレン、アリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクロアルキレンから選択され、ここで、C1-6 アルキレン、C2-6 アルケニレン、C2-6 アルキニレン、アリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクロアルキレンのそれぞれは、ハロ、CN、NO2、OH、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-8 アルコキシアルキル、C1-6 アルコキシ、C1-6 ハロアルコキシ、C2-8 アルコキシアルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C(O)ORj、C(O)NRhRi、アミノ、C1-6 アルキルアミノ、およびC2-8 ジアルキルアミノから独立に選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい;
Y、Y’、およびY’’は、独立に非存在または独立にC1-6 アルキレン、C2-6 アルケニレン、C2-6 アルキニレン、O、S、NRh、CO、COO、CONRh、SO、SO2、SONRhおよびNRhCONRiから選択され、ここで、C1-6 アルキレン、C2-6 アルケニレン、およびC2-6 アルキニレンのそれぞれは、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、OH、C1-6 アルコキシ、C1-6 ハロアルコキシ、アミノ、C1-6 アルキルアミノ、およびC2-8 ジアルキルアミノから独立に選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい; 
Z、Z’、およびZ’’は、独立に H、ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、N3、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2C(O)ORa2、C(=NRg)NRc2Rd2、NRc2C(=NRg)NRc2Rd2、P(Rf2)2、P(ORe2)2、P(O)Re2Rf2、P(O)ORe2ORf2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、NRc2S(O)2Rb2、S(O)2NRc2Rd2、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルから選択され、ここで該 C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルは、ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、N3、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2C(O)ORa2、C(=NRg)NRc2Rd2、NRc2C(=NRg)NRc2Rd2、P(Rf2)2、P(ORe2)2、P(O)Re2Rf2、P(O)ORe2ORf2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、NRc2S(O)2Rb2、およびS(O)2NRc2Rd2から独立に選択される1、2、3、4または5の置換基により置換されていてもよい;
ここで２つの隣接する-W-X-Y-Zは、それらが結合している原子と共に、それぞれハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3C(O)ORa3、C(=NRg)NRc3Rd3、NRc3C(=NRg)NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、NRc3S(O)2Rb3、S(O)2NRc3Rd3、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルから独立に選択される1、2、または3の置換基により置換されていてもよい縮合4-20員環 シクロアルキル環または縮合4-20員環 ヘテロシクロアルキル環を形成していてもよい;
ここで２つの隣接する-W’-X’-Y’-Z’は、それらが結合している原子と共に、それぞれハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3C(O)ORa3、C(=NRg)NRc3Rd3、NRc3C(=NRg)NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、NRc3S(O)2Rb3、S(O)2NRc3Rd3、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルから独立に選択される1、2、または3の置換基により置換されていてもよい縮合4-20員環 シクロアルキル環または縮合4-20員環 ヘテロシクロアルキル環を形成していてもよい;
Cy3、Cy4、およびCy5は独立に、それぞれハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、N3、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4C(O)ORa4、C(=NRg)NRc4Rd4、NRc4C(=NRg)NRc4Rd4、P(Rf4)2、P(OR4)2、P(O)Re4Rf4、P(O)ORe4ORf4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、NRc4S(O)2Rb4、およびS(O)2NRc4Rd4から独立に選択される1、2、3、4または5の置換基により置換されていてもよいアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルから選択される;
RAは、H、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール、ここで該 C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール またはヘテロアリール は、OH、CN、アミノ、ハロ、およびC1-4 アルキルから独立に選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい;
RB は、H、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール、ここで該 C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、またはC2-4 アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール は、OH、CN、アミノ、ハロ、およびC1-4 アルキルから独立に選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい;
RCおよびRDは独立に、H、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、またはC2-4 アルキニルから選択され、ここで該 C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、またはC2-4 アルキニルは、OH、CN、アミノ、ハロ、およびC1-4 アルキルから独立に選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい;
あるいは RC およびRDは、それらが結合するN原子と共に、それぞれOH、CN、アミノ、ハロ、およびC1-4 アルキルから独立に選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい 4-、5-、6、または7員環 ヘテロシクロアルキル基 またはヘテロアリール基を形成する;
Ra、Ra1、Ra2、Ra3、およびRa4は独立に、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、ここで該 C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル は、OH、CN、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 アルコキシ、C1-6 ハロアルキル、およびC1-6 ハロアルコキシから独立に選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい;
Rb、Rb1、Rb2、Rb3、およびRb4は独立に、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、ここで該 C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル は、OH、CN、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 アルコキシ、C1-6 ハロアルキル、およびC1-6 ハロアルコキシから独立に選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい;
RcおよびRdは独立に 、 H、C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル またはヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、ここで該 C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル またはヘテロシクロアルキルアルキル は、OH、CN、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 アルコキシ、C1-6 ハロアルキル、およびC1-6 ハロアルコキシから独立に選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい;
あるいは Rc およびRdは、 それらが結合するN原子と共に、それぞれOH、CN、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 アルコキシ、C1-6 ハロアルキル、およびC1-6 ハロアルコキシから独立に選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい4-、5-、6、または7員環 ヘテロシクロアルキル基 またはヘテロアリール基を形成する;
Rc1およびRd1は独立に、H、C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル またはヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、ここで該 C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル またはヘテロシクロアルキルアルキル は、OH、CN、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 アルコキシ、C1-6 ハロアルキル、およびC1-6 ハロアルコキシから独立に選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい;
あるいは Rc1およびRd1は、それらが結合するN原子と共に、それぞれOH、CN、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 アルコキシ、C1-6 ハロアルキル、およびC1-6 ハロアルコキシから独立に選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい4-、5-、6、または7員環 ヘテロシクロアルキル基 またはヘテロアリール基を形成する;
Rc2 およびRd2は独立に、 H、C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、アリールヘテロアリール、ビアリール、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールアリール、およびビヘテロアリールから選択され、ここで該 C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、アリールヘテロアリール、ビアリール、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールアリール、およびビヘテロアリールは、それぞれOH、CN、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 アルコキシ、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シアノアルキル、アリール、ヘテロアリール、C(O)ORa4、C(O)Rb4、S(O)2Rb3、アルコキシアルキル、およびアルコキシアルコキシから独立に選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい;
あるいはRc2およびRd2は、それらが結合するN原子と共に、それぞれOH、CN、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 アルコキシ、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シアノアルキル、アリール、ヘテロアリール、C(O)ORa4、C(O)Rb4、S(O)2Rb3、アルコキシアルキル、およびアルコキシアルコキシから独立に選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい4-、5-、6、または7員環 ヘテロシクロアルキル基 またはヘテロアリール基を形成する;
Rc3およびRd3は独立に、H、C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル またはヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、ここで該 C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル またはヘテロシクロアルキルアルキル は、OH、CN、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 アルコキシ、C1-6 ハロアルキル、およびC1-6 ハロアルコキシから独立に選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい;
あるいはRc3およびRd3は、それらが結合するN原子と共に、それぞれOH、CN、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 アルコキシ、C1-6 ハロアルキル、およびC1-6 ハロアルコキシから独立に選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい4-、5-、6、または7員環 ヘテロシクロアルキル基 またはヘテロアリール基を形成する;
Rc4およびRd4は独立に、H、C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル またはヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、ここで該 C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル またはヘテロシクロアルキルアルキル は、OH、CN、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 アルコキシ、C1-6 ハロアルキル、およびC1-6 ハロアルコキシから独立に選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい;
あるいはRc4 およびRd4は、それらが結合するN原子と共に、それぞれOH、CN、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 アルコキシ、C1-6 ハロアルキル、およびC1-6 ハロアルコキシから独立に選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい4-、5-、6、または7員環 ヘテロシクロアルキル基 またはヘテロアリール基を形成する;
Re、Re1、Re2、およびRe4は独立に、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、(C1-6 アルコキシ)-C1-6 アルキル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから選択される;
Rf、Rf1、Rf2、およびRf4は独立に、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルから選択される;
Rgは、H、CN、およびNO2;
RhおよびRiは独立に、HおよびC1-6 アルキルから選択される;
Rjは、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル;
mは、0、1、2、3、4、5、または6;
pは、0、1、2、3、または4;
qは、0、1、2、3、または4;
rは、0、1、2、3、4、5、または6;
sは、0、1、2、3、または4; および、
tは、0、1、2、3、または4］。
【００２６】
ある態様において、AがCHである場合、L1 はCO または(CR4R5)u以外であり、ここでuは1である。
【００２７】
ある態様において、AがCHである場合、L1 は、(CR4R5)pC(O)(CR4R5)q または(CR4R5)v以外であり、ここでvは1、2、3、4、5、または6である。
【００２８】
ある態様において、AがCHである場合、L1 は、(CR4R5)p-(シクロアルキレン)-(CR4R5)q、(CR4R5)p-(アリーレン)-(CR4R5)q、(CR4R5)p-( ヘテロシクロアルキレン)-(CR4R5)q、(CR4R5)p-(ヘテロアリーレン)-(CR4R5)q、(CR4R5)pO(CR4R5)q、(CR4R5)pS(CR4R5)q、(CR4R5)pC(O)NR6(CR4R5)q、(CR4R5)pC(O)O(CR4R5)q、(CR4R5)pOC(O)(CR4R5)q、(CR4R5)pOC(O)NR6(CR4R5)q、(CR4R5)pNR6(CR4R5)q、(CR4R5)pNR6C(O)NR6(CR4R5)q、(CR4R5)pS(O)(CR4R5)q、(CR4R5)pS(O)NR6(CR4R5)q、(CR4R5)pS(O)2(CR4R5)q、または(CR4R5)pS(O)2NR6(CR4R5)qであり、ここで該 シクロアルキレン、アリーレン、ヘテロシクロアルキレン、またはヘテロアリーレン は、Cy3、ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、N3、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(=NRg)NRcRd、NRcC(=NRg)NRcRd、P(Rf)2、P(ORe)2、P(O)ReRf、P(O)OReORf、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、およびS(O)2NRcRdから独立に選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい;
【００２９】
ある態様において、AがCHである場合、L1 は、(CR4R5)p-(シクロアルキレン)-(CR4R5)q、pは、0、qは、0である。
【００３０】
ある態様において、AがNである場合、L1 は、(CR4R5)p-(シクロアルキレン)-(CR4R5)q、pは、0、qは、0である。
【００３１】
ある態様において、AはNである。
【００３２】
ある態様において、AはCR3である。
【００３３】
ある態様において、AはCHである。
【００３４】
ある態様において、Cy1は、それぞれ1、2、3、4、または5の-W-X-Y-Zにより置換されていてもよいアリール またはヘテロアリールである。
【００３５】
ある態様において、Cy1は、1、2、3、4、または5の-W-X-Y-Zにより置換されていてもよいアリールである。
【００３６】
ある態様において、Cy1は、1、2、3、4、または5の-W-X-Y-Zにより置換されていてもよいヘテロアリールである。
【００３７】
ある態様において、Cy2は、それぞれ1、2、3、4、または5の-W’-X’-Y’-Z’ により置換されていてもよいアリール またはヘテロアリールである。
【００３８】
ある態様において、Cy2は、それぞれ1、2、3、4、または5の-W’-X’-Y’-Z’ により置換されていてもよいアリール またはヘテロアリールであり、 ここで該 -W’-X’-Y’-Z’ の少なくとも１つはC(O)NRc2Rd2である。
【００３９】
ある態様において、Cy2は、1、2、3、4、または5の-W’-X’-Y’-Z’により置換されていてもよいアリールである。
【００４０】
ある態様において、Cy2 は、1、2、3、4、または5の-W’-X’-Y’-Z’により置換されていてもよいヘテロアリールである。
【００４１】
ある態様において、Cy1 は、1、2、3、4、または5の-W-X-Y-Zにより置換されていてもよいキノンリニル(quinonlinyl)である。
【００４２】
ある態様において、Cy1は、キノリニル(quinolinyl)である。 
【００４３】
ある態様において、L1 は、(CR4R5)m、(CR4R5)p-(シクロアルキレン)-(CR4R5)q、(CR4R5)p-(アリーレン)-(CR4R5)q、(CR4R5)p-(ヘテロシクロアルキレン)-(CR4R5)q、(CR4R5)p-(ヘテロアリーレン)-(CR4R5)q、(CR4R5)pO(CR4R5)q、または(CR4R5)pS(CR4R5)qであり、ここで該 シクロアルキレン、アリーレン、ヘテロシクロアルキレン、またはヘテロアリーレン は、Cy3、ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、N3、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(=NRg)NRcRd、NRcC(=NRg)NRcRd、P(Rf)2、P(ORe)2、P(O)ReRf、P(O)OReORf、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、およびS(O)2NRcRdから独立に選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい。
【００４４】
ある態様において、L1 は、(CR4R5)m、(CR4R5)p-(シクロアルキレン)-(CR4R5)q、(CR4R5)p-(アリーレン)-(CR4R5)q、(CR4R5)p-(ヘテロシクロアルキレン)-(CR4R5)q、(CR4R5)p-(ヘテロアリーレン)-(CR4R5)qであり、ここで該 シクロアルキレン、アリーレン、ヘテロシクロアルキレン、またはヘテロアリーレン は、Cy3、ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、N3、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(=NRg)NRcRd、NRcC(=NRg)NRcRd、P(Rf)2、P(ORe)2、P(O)ReRf、P(O)OReORf、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、およびS(O)2NRcRdから独立に選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい。
【００４５】
ある態様において、L1 は、(CR4R5)m または(CR4R5)p-(シクロアルキレン)-(CR4R5)qであり、ここで該 シクロアルキレン は、Cy3、ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、N3、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(=NRg)NRcRd、NRcC(=NRg)NRcRd、P(Rf)2、P(ORe)2、P(O)ReRf、P(O)OReORf、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、およびS(O)2NRcRdから独立に選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい。
【００４６】
ある態様において、L1は、CH2またはCH2CH2またはシクロアルキレンである。
【００４７】
ある態様において、L1は、CH2 またはシクロプロピレンである。
【００４８】
ある態様において、L1 は、(CR4R5)p-(シクロアルキレン)-(CR4R5)q、(CR4R5)p-(アリーレン)-(CR4R5)q、(CR4R5)p-(ヘテロシクロアルキレン)-(CR4R5)q、または(CR4R5)p-(ヘテロアリーレン)-(CR4R5)qであり、ここで該 シクロアルキレン、アリーレン、ヘテロシクロアルキレン、またはヘテロアリーレン は、Cy3、ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、N3、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(=NRg)NRcRd、NRcC(=NRg)NRcRd、P(Rf)2、P(ORe)2、P(O)ReRf、P(O)OReORf、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、およびS(O)2NRcRdから独立に選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい。
【００４９】
ある態様において、L1 は、(CR4R5)p-(シクロアルキレン)-(CR4R5)q であり、ここで該 シクロアルキレン は、Cy3、ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、N3、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(=NRg)NRcRd、NRcC(=NRg)NRcRd、P(Rf)2、P(ORe)2、P(O)ReRf、P(O)OReORf、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、およびS(O)2NRcRdから独立に選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい。
【００５０】
ある態様において、L1は、シクロアルキレンである。
【００５１】
ある態様において、L1は、シクロプロピレンである。
【００５２】
ある態様において、L1 は、(CR4R5)pO(CR4R5)q または(CR4R5)pS(CR4R5)qである。
【００５３】
ある態様において、L1は、OまたはSである。
【００５４】
ある態様において、L2は、(CR7R8)rである。
【００５５】
ある態様において、L2は、(CR7R8)rであり、rは、0である。
【００５６】
ある態様において、L2は、(CR7R8)r、(CR7R8)s-(シクロアルキレン)-(CR7R8)t、(CR7R8)s-(アリーレン)-(CR7R8)t、(CR7R8)s-(ヘテロシクロアルキレン)-(CR7R8)t、または(CR7R8)s-(ヘテロアリーレン)-(CR7R8)tであり、ここで該 シクロアルキレン、アリーレン、ヘテロシクロアルキレン、またはヘテロアリーレン は、Cy4、ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、N3、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1C(O)ORa1、C(=NRg)NRc1Rd1、NRc1C(=NRg)NRc1Rd1、P(Rf1)2、P(ORe1)2、P(O)Re1Rf1、P(O)ORe1ORf1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、NRc1S(O)2Rb1、およびS(O)2NRc1Rd1から独立に選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい。
【００５７】
ある態様において、L2は、(CR7R8)r、(CR7R8)s-(シクロアルキレン)-(CR7R8)t または(CR7R8)s-(アリーレン)-(CR7R8)tであり、ここで該 シクロアルキレンまたはアリーレンは、Cy4、ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、N3、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1C(O)ORa1、C(=NRg)NRc1Rd1、NRc1C(=NRg)NRc1Rd1、P(Rf1)2、P(ORe1)2、P(O)Re1Rf1、P(O)ORe1ORf1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、NRc1S(O)2Rb1、およびS(O)2NRc1Rd1から独立に選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい。
【００５８】
ある態様において、L2は、(CR7R8)s-(シクロアルキレン)-(CR7R8)t または(CR7R8)s-(アリーレン)-(CR7R8)tであり、ここで該 シクロアルキレンまたはアリーレンは、Cy4、ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、N3、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1C(O)ORa1、C(=NRg)NRc1Rd1、NRc1C(=NRg)NRc1Rd1、P(Rf1)2、P(ORe1)2、P(O)Re1Rf1、P(O)ORe1ORf1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、NRc1S(O)2Rb1、およびS(O)2NRc1Rd1から独立に選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい。
【００５９】
ある態様において、L2は、シクロアルキレンまたはアリーレンである。
【００６０】
ある態様において、L2は、アリーレンである。
【００６１】
ある態様において、Cy2は、1、2、3、4、または5の-W’-X’-Y’-Z’により置換されていてもよいアリールである。
【００６２】
ある態様において、Cy2は、1、2、3、4、または5の-W’-X’-Y’-Z’により置換されていてもよいヘテロアリールである。
【００６３】
ある態様において、Cy2は、1、2、3、4、または5の-W’-X’-Y’-Z’により置換されていてもよいシクロアルキルである。
【００６４】
ある態様において、Cy2 は、1、2、3、4、または5の-W’-X’-Y’-Z’により置換されていてもよいヘテロシクロアルキルである。
【００６５】
ある態様において、R1は、Hである。
【００６６】
ある態様において、R2は、Hである。
【００６７】
ある態様において、R3は、Hである。
【００６８】
ある態様において、R4は、Hである。
【００６９】
ある態様において、R5は、Hである。
【００７０】
ある態様において、R6は、Hである。
【００７１】
ある態様において、R7は、Hである。
【００７２】
ある態様において、R8は、Hである。
【００７３】
ある態様において、R9は、Hである。
【００７４】
ある態様において、-W-X-Y-Zは、ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、N3、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2C(O)ORa2、C(=NRg)NRc2Rd2、NRc2C(=NRg)NRc2Rd2、P(Rf2)2、P(ORe2)2、P(O)Re2Rf2、P(O)ORe2ORf2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、NRc2S(O)2Rb2、S(O)2NRc2Rd2、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルであり、ここで該 C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキル は、ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、N3、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2C(O)ORa2、C(=NRg)NRc2Rd2、NRc2C(=NRg)NRc2Rd2、P(Rf2)2、P(ORe2)2、P(O)Re2Rf2、P(O)ORe2ORf2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、NRc2S(O)2Rb2、およびS(O)2NRc2Rd2から独立に選択される1、2、3、4または5の置換基により置換されていてもよい。
【００７５】
ある態様において、-W-X-Y-Zは、ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、N3、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2C(O)ORa2、C(=NRg)NRc2Rd2、NRc2C(=NRg)NRc2Rd2、P(Rf2)2、P(ORe2)2、P(O)Re2Rf2、P(O)ORe2ORf2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、NRc2S(O)2Rb2、またはS(O)2NRc2Rd2である。
【００７６】
ある態様において、-W-X-Y-Zは、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、CN、NO2、N3、またはORa2である。
【００７７】
ある態様において、-W-X-Y-Zは、ORa2である。
【００７８】
ある態様において、-W-X-Y-Zは、メトキシである。
【００７９】
ある態様において、-W’-X’-Y’-Z’は、ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、N3、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2C(O)ORa2、C(=NRg)NRc2Rd2、NRc2C(=NRg)NRc2Rd2、P(Rf2)2、P(ORe2)2、P(O)Re2Rf2、P(O)ORe2ORf2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、NRc2S(O)2Rb2、S(O)2NRc2Rd2、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルであり、ここで該 C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキル は、ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、N3、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2C(O)ORa2、C(=NRg)NRc2Rd2、NRc2C(=NRg)NRc2Rd2、P(Rf2)2、P(ORe2)2、P(O)Re2Rf2、P(O)ORe2ORf2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、NRc2S(O)2Rb2、およびS(O)2NRc2Rd2から独立に選択される1、2、3、4または5の置換基により置換されていてもよい。
【００８０】
ある態様において、-W’-X’-Y’-Z’は、ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、N3、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2C(O)ORa2、C(=NRg)NRc2Rd2、NRc2C(=NRg)NRc2Rd2、P(Rf2)2、P(ORe2)2、P(O)Re2Rf2、P(O)ORe2ORf2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、NRc2S(O)2Rb2、またはS(O)2NRc2Rd2である。
【００８１】
ある態様において、-W’-X’-Y’-Z’は、ハロ、C1-6 アルキル、、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、N3、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、NRc2S(O)2Rb2、またはS(O)2NRc2Rd2である。
【００８２】
ある態様において、-W’-X’-Y’-Z’は、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、CN、NO2、N3、ORa2、またはC(O)NRc2Rd2である。
【００８３】
ある態様において、-W’-X’-Y’-Z’は、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、CN、NO2、N3、またはORa2である。
【００８４】
ある態様において、-W’-X’-Y’-Z’は、ハロまたはC(O)NRc2Rd2である。
【００８５】
ある態様において、-W’-X’-Y’-Z’は、C(O)NRc2Rd2である。
【００８６】
ある態様において、mは、1、2、3、4、5、または6である。
【００８７】
ある態様において、本発明の化合物は式 IIaまたはIIbを有する:
【化４】
0005572388.tif 000005
IIa
【化５】
0005572388.tif 000006
IIb。
【００８８】
ある態様において、本発明の化合物は式 IIIを有する:
【化６】
0005572388.tif 000007
III。
【００８９】
ある態様において、本発明の化合物は式 VIを有する:
【化７】
0005572388.tif 000008
VI。
【００９０】
ある態様において、本発明の化合物は式 VIIaを有する:
【化８】
0005572388.tif 000009
VIIa。
【００９１】
ある態様において、本発明の化合物は式 VIIbを有する:
【化９】
0005572388.tif 000010
VIIb。
【００９２】
ある態様において、本発明の化合物は式 VIIIを有する:
【化１０】
0005572388.tif 000011
VIII。
【００９３】
本明細書の様々な部分において本発明の化合物の置換基は群または範囲をもって開示される。本発明はかかる群および範囲のメンバーのすべての個々の組み合わせを含むことを特記する。例えば、「C1-6 アルキル」の語は、個々にメチル、エチル、C3 アルキル、C4 アルキル、C5 アルキル、および C6 アルキルを具体的に開示する意図である。
【００９４】
本発明の化合物は安定であることがさらに意図される。 本明細書において用いる、「安定」とは、化合物が反応混合物から有用な程度の純度への単離に耐えるのに十分に堅固であることをいい、好ましくは、有効な治療薬へと製剤できることをいう。
【００９５】
明確にするために、別々の態様の関係で記載される本発明の特定の特徴は、単一の態様の組み合わせにおいて提供されうることをさらに理解されたい。逆に、簡潔にするために単一の態様に関して記載される本発明の様々な特徴は、別々にまたはあらゆる好適な組み合わせとして提供されうる。
【００９６】
本明細書において用いる、「アルキル」の語は直鎖状または分枝状の飽和炭化水素基を意味する。アルキル基の例としては、メチル(Me)、エチル(Et)、プロピル(例えば、n-プロピルおよびイソプロピル)、ブチル (例えば、n-ブチル、イソブチル、t-ブチル)、ペンチル (例えば、n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル)などが挙げられる。アルキル基は、1 〜 約 20、2 〜 約 20、1 〜 約 10、1 〜 約 8、1 〜 約 6、1 〜 約 4、または1 〜 約3の炭素原子を含みうる。 
【００９７】
本明細書において用いる、「アルキレン」という語は、結合アルキル基をいう。
【００９８】
本明細書において用いる、「アルケニル」の語は、１以上の二重炭素−炭素結合を有するアルキル基をいう。アルケニル基の例としては、エテニル、プロペニルなどが挙げられる。 
【００９９】
本明細書において用いる、「アルケニレン」の語は、結合アルケニル基をいう。
【０１００】
本明細書において用いる、「アルキニル」とは、１以上の三重炭素−炭素結合を有するアルキル基をいう。アルキニル基の例としては、エチニル、プロピニルなどが挙げられる。 
【０１０１】
本明細書において用いる、「アルキニレン」とは、結合アルキニル基をいう。
【０１０２】
本明細書において用いる、「ハロアルキル」は、１以上のハロゲン置換基を有するアルキル基をいう。ハロアルキル基の例としては、CF3、C2F5、CHF2、CCl3、CHCl2、C2Cl5、などが挙げられる。
【０１０３】
本明細書において用いる、「アリール」は、単環式または多環式 (例えば、2、3 または 4の縮合環を有する)芳香族炭化水素をいい、例えば、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、インダニル、インデニルなどが挙げられる。ある態様において、アリール基は6〜約 20の炭素原子を有する。 
【０１０４】
本明細書において用いる、「アリーレン」とは、結合アリール基をいう。
【０１０５】
本明細書において用いる、「シクロアルキル」とは、非芳香族炭素環をいい、閉環したアルキル、アルケニル、およびアルキニル基が含まれる。シクロアルキル基は、単環または多環の(例えば、2、3、または4の縮合環を有する) 環系を含み得、スピロ環が含まれる。ある態様において、シクロアルキル基は、3から約 20の炭素原子、3から約 14の炭素原子、3から約 10の炭素原子、または3から7の炭素原子を有しうる。シクロアルキル基はさらに0、1、2、または3の二重結合および/または 0、1、または2の三重結合を有しうる。シクロアルキルの定義にはまた、シクロアルキル環に縮合した(即ち、結合を共有する) １以上の 芳香環を有する部分が含まれ、例えば、ペンタン、ペンテン、ヘキサンのベンゾ誘導体等が挙げられる。１以上の縮合芳香環を有するシクロアルキル基は、芳香族または非芳香族部分のいずれを介して結合していてもよい。シクロアルキル基の１以上の環形成炭素原子は酸化されていてもよく、例えば、オキソまたはスルフィド置換基を有していてもよい。シクロアルキル基の例としては、 シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタトリエニル、ノルボニル、ノルピニル、ノルカルニル、アダマンチル等が挙げられる。
【０１０６】
本明細書において用いる、「シクロアルキレン」は、結合シクロアルキル基をいう。
【０１０７】
本明細書において用いる、「ヘテロアリール」基は、少なくとも１つの ヘテロ原子環 メンバー、例えば、硫黄、酸素、または窒素、を有する芳香族 ヘテロ環をいう。ヘテロアリール基は、単環および多環 (例えば、2、3、または4の縮合環を有する)系を含む。ヘテロアリール基におけるいずれの環形成 N原子も酸化されてN-オキソ部分を形成していてもよい。ヘテロアリール基の例としては限定されないが、ピリジル、N-オキソピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピリル、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチエニル、プリニル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリニル等が挙げられる。ある態様において、ヘテロアリール基は、1から約 20の炭素原子を有し、さらなる態様において、約 3から約 20の炭素原子を有する。ある態様において、ヘテロアリール基は、 3から約 14、3から 約 7、または5から6の 環形成原子を含む。ある態様において、ヘテロアリール基は、1から約 4、1から約 3、または1から2のヘテロ原子を有する。
【０１０８】
本明細書において用いる、「ヘテロアリーレン」は、結合ヘテロアリール基をいう。
【０１０９】
本明細書において用いる、「ヘテロシクロアルキル」は、１以上の環形成原子がヘテロ原子、例えば、O、N、またはS 原子である非芳香族 ヘテロ環をいう。ヘテロシクロアルキル基は、単環または多環 (例えば、2、3、または4の縮合環を有する) 環系ならびにスピロ環を含みうる。「ヘテロシクロアルキル」基の例としては、 モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、2,3-ジヒドロベンゾフリル、1,3-ベンゾジオキソール、ベンゾ-1,4-ジオキサン、ピペリジニル、ピロリジニル、イソキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル等が挙げられる。ヘテロシクロアルキルの定義にはまた、非芳香族 ヘテロ環に縮合した（即ち、結合を共有する）１以上の 芳香環を有する部分が含まれ、例えば、ヘテロ環のフタリミジル、ナフタリミジル、およびベンゾ誘導体が挙げられる。１以上の縮合芳香環を有するヘテロシクロアルキル基は、芳香族または非芳香族部分のいずれを介して結合していてもよい。ヘテロシクロアルキルの定義にはまた、１以上の 環形成原子が1または2のオキソまたはスルフィド基によって置換されている部分も含まれる。ある態様において、ヘテロシクロアルキル基は1から約 20の炭素原子を有し、さらなる態様において、約 3から約 20の炭素原子を有する。ある態様において、ヘテロシクロアルキル基は、3から約 20、3から約 14、3から約 7、または5から6の環形成原子を含む。ある態様において、ヘテロシクロアルキル基は1から約 4、1から約 3、または1から2のヘテロ原子を有する。ある態様において、ヘテロシクロアルキル基は0から3の二重結合を含む。ある態様において、ヘテロシクロアルキル基は0から2の三重結合を含む。
【０１１０】
本明細書において用いる、「ヘテロシクロアルキレン」は、結合ヘテロシクロアルキル基をいう。
【０１１１】
本明細書において用いる、「アリールシクロアルキル」は、アリール基によって置換されたシクロアルキル基をいう。
【０１１２】
本明細書において用いる、「アリールヘテロシクロアルキル」は、アリール基によって置換されたヘテロシクロアルキル基をいう。
【０１１３】
本明細書において用いる、「アリールヘテロアリール」は、アリール基によって置換されたヘテロアリール基をいう。
【０１１４】
本明細書において用いる、「ビアリール」は、別のアリール基によって置換されたアリール基をいう。
【０１１５】
本明細書において用いる、「ヘテロアリールシクロアルキル」は、ヘテロアリール基によって置換されたシクロアルキル基をいう。
【０１１６】
本明細書において用いる、「ヘテロアリールヘテロシクロアルキル」は、ヘテロアリール基によって置換されたヘテロシクロアルキル基をいう。
【０１１７】
本明細書において用いる、「ヘテロアリールアリール」は、ヘテロアリール基によって置換されたアリール基をいう。
【０１１８】
本明細書において用いる、「ビヘテロアリール」は、別のヘテロアリール基によって置換されたヘテロアリール基をいう。
【０１１９】
本明細書において用いる、「ハロ」または「ハロゲン」には、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードが含まれる。
【０１２０】
本明細書において用いる、「ハロスルファニル」とは、１以上の ハロゲン置換基を有する硫黄基をいう。ハロスルファニル基の例としては、ペンタハロスルファニル基、例えば、 SF5が挙げられる。
【０１２１】
本明細書において用いる、「アルコキシ」とは、-O-アルキル基をいう。アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ(例えば、n-プロポキシ およびイソプロポキシ)、t-ブトキシ等が挙げられる。
【０１２２】
本明細書において用いる、「ヒドロキシルアルキル」は、OH によって置換されたアルキル基をいう。
【０１２３】
本明細書において用いる、「シアノアルキル」は、CNによって置換されたアルキル基をいう。
【０１２４】
本明細書において用いる、「アルコキシアルキル」は、アルコキシ 基によって置換されたアルキル基をいう。
【０１２５】
本明細書において用いる、「アルコキシアルコキシ」はアルコキシによって置換された アルコキシ基をいう。
【０１２６】
本明細書において用いる、「ハロアルコキシ」は、-O-(ハロアルキル) 基をいう。
【０１２７】
本明細書において用いる、「アリールアルキル」は、アリールによって置換されたアルキルをいい、「シクロアルキルアルキル」は、シクロアルキルによって置換されたアルキルをいう。アリールアルキル基の例はベンジルである。
【０１２８】
本明細書において用いる、「ヘテロアリールアルキル」は、ヘテロアリールにより置換されたアルキルをいい、「ヘテロシクロアルキルアルキル」はヘテロシクロアルキルにより置換されたアルキルをいう。
【０１２９】
本明細書において用いる、「アミノ」はNH2をいう。
【０１３０】
本明細書において用いる、「アルキルアミノ」はアルキル基で置換されたアミノ基をいう。
【０１３１】
本明細書において用いる、「ジアルキルアミノ」は２つのアルキル基で置換されたアミノ基をいう。
【０１３２】
本明細書に記載する化合物は不斉であってもよい(例えば、１以上の立体中心を有する)。すべての立体異性体、例えば、エナンチオマーおよびジアステレオマーは特に断りのない限り含まれる。不斉に置換された炭素原子を含む本発明の化合物は、光学活性またはラセミ形態にて単離可能である。光学活性形態を光学活性出発物質から調製する方法は当該技術分野において知られており、例えば、ラセミ混合物の分割または立体選択的合成によって調製される。オレフィン、C=N二重結合等の多くの幾何異性体も本明細書に記載する化合物において存在し得、かかるすべての安定な異性体は本発明に含まれる。本発明の化合物のシスおよびトランス幾何異性体が記載され、異性体混合物または分離された異性体形態として単離されうる。
【０１３３】
本発明の化合物は互変異性形態も含む。互変異性形態は、単結合の隣接する二重結合との交換(swapping)とともに、随伴するプロトンの移動の結果として起こる。互変異性形態は、同じ実験式と総電荷を有する異性体のプロトン化状態であるプロトトロピック(prototropic)互変異性体も含む。プロトトロピック互変異性体の例としては、ケトン-エノール対、アミド- イミド酸対、ラクタム- ラクチム対、アミド-イミド酸対、エナミン-イミン対、およびプロトンがヘテロ環系の２以上の位置を占めうる環状形態、例えば、1H-および 3H-イミダゾール、1H-、2H-および 4H- 1,2,4-トリアゾール、1H-および2H- イソインドール、および1H-および2H-ピラゾールが挙げられる。互変異性形態は平衡にあってもよいし、適当な置換によって立体的に一方の形態に固定されていてもよい。
【０１３４】
本発明の化合物は中間体または最終化合物に生じるすべての原子の同位体も含みうる。同位体には、同じ原子番号であるが、質量数が異なる原子が含まれる。例えば、水素の同位体にはトリチウムおよび重水素が含まれる。
【０１３５】
ある態様において、本発明の化合物およびその塩は、実質的に単離されている。「実質的に単離」とは、化合物が少なくとも部分的または実質的にそれが形成または検出された環境から分離されていることを意味する。部分的分離には、例えば、本発明の化合物に富む組成物が含まれうる。実質的分離は少なくとも約 50重量%、少なくとも 約 60重量%、少なくとも 約 70重量%、少なくとも 約 80重量%、少なくとも 約 90重量%、少なくとも 約 95重量%、少なくとも 約 97重量%、または少なくとも 約 99重量%の本発明の化合物またはその塩を含む組成物を含みうる。化合物およびその塩を単離する方法は当該技術分野において常套的である。
【０１３６】
本発明はまた、本明細書に記載する化合物の医薬上許容される塩も含む。本明細書において用いる場合、「医薬上許容される塩」は、開示された化合物の誘導体であって、親化合物が存在する酸または塩基部分をその塩形態に変換することによって修飾されたものである。医薬上許容される塩の例としては、これらに限定されないが、塩基性残基、例えば、アミンの鉱酸または有機酸塩;酸性残基、例えば、カルボン酸のアルカリまたは有機塩; 等が挙げられる。本発明の医薬上許容される塩には、例えば、非毒性無機または有機酸から形成される、親化合物の常套の非毒性塩が含まれる。本発明の医薬上許容される塩は、塩基性または酸性部分を有する親化合物から常套の化学的方法によって合成することが出来る。一般に、かかる塩はこれら化合物の遊離酸または塩基形態と、化学量論の、水または有機溶媒、あるいはそれらの混合物中の適当な塩基または酸とを反応させることによって調製できる; 一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルなどの非水性媒体が好ましい。好適な塩の例は、Remington’sPhermaceutical Sciences、17th ed.、Mack Publishing Company、Easton、Pa.、1985、p. 1418およびJournal of Phermaceutical Sciences、66、2 (1977)に記載されており、そのそれぞれは、その全体を引用により本明細書に含める。
【０１３７】
本明細書において用いられる「医薬上許容される」という表現は、通常の医薬の判断の範囲内で、ヒトおよび動物の組織と接触させて使用するのに好適であって過剰な毒性、刺激、アレルギー応答、またはその他の問題または合併症がなく、適切な利益/危険比に見合う、化合物、物質、組成物および/または剤形をいう。
【０１３８】
本発明はまた、本明細書に記載する化合物のプロドラッグを含む。本明細書において用いる場合、「プロドラッグ」は、哺乳類対象に投与した場合、活性親薬剤を放出するあらゆる共有結合した担体を意味する。プロドラッグは常套の操作またはインビボで修飾が切断されて親化合物となるように化合物において存在する官能基を修飾することにより調製されうる。プロドラッグは、哺乳類対象に投与された場合、切断されて遊離のヒドロキシル、アミノ、スルフヒドリル、またはカルボキシル基をそれぞれ形成するあらゆる基に結合したヒドロキシル、アミノ、スルフヒドリル、またはカルボキシル基を有する化合物を含む。プロドラッグの例としては、これらに限定されないが、本発明の化合物におけるアルコールおよびアミン官能基のアセテート、ホルメートおよびベンゾエート誘導体が挙げられる。プロドラッグの調製および使用は、T. Higuchi and V. Stella、”Prodrugs as Novel Delivery Systems,” Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series、および、Bioreversible Carriers in Drug Design、ed. Ed-Ward B. Roche、American Pharmaceutical Association and Pergamon Press、1987に記載されており、その両方はその全体を引用により本明細書に含める。
【０１３９】
合成
本発明の新規化合物は有機合成の当業者に知られている様々な方法で調製することが出来る。本発明の化合物は以下に記載する方法を、有機合成化学の技術分野において公知の合成方法または当業者に理解されるその改変とともに用いて合成することが出来る。
【０１４０】
本発明の化合物は、容易に入手可能な出発物質から以下の一般方法および手順を用いて調製することが出来る。典型的または好ましい工程の条件(即ち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力、等)が与えられる場合、その他の工程の条件も特に断りのない限り用いることが出来ることが理解されよう。最適反応条件は特定の反応物または使用する溶媒に応じて変わりうるが、かかる条件は常套の最適化手順により当業者によって決定されうる。
【０１４１】
本明細書に記載する方法は当該技術分野において公知のいずれの好適な方法によってモニターしてもよい。例えば、生成物形成は、分光学的手段、例えば、核磁気共鳴分光法 (例えば、1Hまたは13C)、赤外分光法、分光光度法 (例えば、UV-可視光)、または質量分析によってモニターしてもよいし、クロマトグラフィー、例えば、 高速液体クロマトグラフィー (HPLC)または薄層クロマトグラフィーによってモニターしてもよい。
【０１４２】
化合物の調製は、様々な化学基の保護および脱保護を伴いうる。保護および脱保護、そして適当な保護基の選択の必要は当業者に容易に決定されうる。保護基の化学は、例えば、Green、et al.、Protective Group in Organic Chemistry、2d. Ed.、Wiley ＆ Sons、1991にみられ、その全体を引用により本明細書に含める。
【０１４３】
本明細書に記載する方法の反応は有機合成の当業者によって容易に選択できる好適な溶媒中で行うとよい。好適な溶媒とは反応が行われる温度で、即ち、溶媒の凍結温度から溶媒の沸点までの範囲であり得る温度で、出発物質 (反応物)、中間体、または生成物と実質的に反応しないものであろう。所与の反応は１つの溶媒または２以上の溶媒混合物中で行うことが出来る。特定の反応工程に応じて、特定の反応工程に好適な溶媒を選択すればよい。
【０１４４】
化合物のラセミ混合物の分割は、当該技術分野において公知の多数の方法のいずれによって行ってもよい。方法の例は光学活性塩形成性有機酸である「キラル分割酸」を用いる分別再結晶である。分別再結晶法に好適な分割剤は、例えば、光学活性酸、例えば、DおよびL形態の酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、または様々な光学活性ショウノウスルホン酸である。ラセミ混合物の分割は、光学活性分割剤 (例えば、ジニトロベンゾイルフェニルグリシン)を充填したカラムでの溶出によっても行うことが出来る。好適な溶出溶媒の組成は当業者によって決定することが出来る。
【０１４５】
本発明の化合物は、例えば、以下に記載するような反応経路および技術を用いて調製することが出来る。
【０１４６】
一連の式 10のイミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン誘導体は、スキーム 1に示す方法により調製することが出来る。エステル 1のハロアルキル (R4XまたはR5X、X = Cl、Br、I)による、好適な塩基、 例えば、限定されないが、NaH、リチウム ジイソプロピルアミン (LDA)、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド (NaHMDS)、またはリチウムビス(トリメチルシリル)アミド (LiHMDS) を用いるアルキル化により、対応する エステル 2が得られ、これを、アルカリ性溶液、例えば、 水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、または水酸化カリウムにより加水分解すると酸 3が得られる。酸 3と N,O-ジメチルアミン ヒドロクロリドとの ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス-(ジメチルアミノ)-ホスホニウム ヘキサフルオロフォスフェート (BOP)、またはN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N’-エチルカルボジイミド ヒドロクロリド (EDCI)、またはN,N,N’,N’-テトラメチル-O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)ウロニウム ヘキサフルオロフォスフェート (HATU)、または O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロフォスフェート (HBTU)、または N,N’-ジシクロヘキシルカルボジイミド (DCC)の存在下でのカップリングによりアミド 4が得られ、これをテトラヒドロアルミン酸リチウム (LAH)により還元するとアルデヒド 5が得られる。アルデヒド 5の(メトキシメチル)(トリフェニル)ホスホニウム ブロミドおよび好適な塩基、例えば、 NaH、リチウム ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド (NaHMDS)、またはリチウムビス(トリメチルシリル)アミド (LiHMDS)とのウィティッヒ反応により、メトキシエテン 誘導体 6が得られ、これはHCl水溶液での処理によりアルデヒド 7に変換できる。アルデヒド 7 からNCSでの処理により得られ得るクロロ-アルデヒド 8と2-アミノトリアジン 9との反応により、イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン 誘導体 10が得られる。
【０１４７】
スキーム 1
【化１１】
0005572388.tif 000012
【０１４８】
2-アミノトリアジン 9は、スキーム 2に示す方法 により調製することが出来る。セミカルバジド 13は、セミカルバジド ヒドロクロリドとオキソ-アセタール 12との反応により調製することが出来、オキソ-アセタール 12は、オキソ-アセトアルデヒド 11 からトリエチルホルメートでの処理により得ることが出来る。13の分子内閉環によりトリアジノン 14が得られ、これは触媒量の ジメチルホルムアミド (DMF)の存在下で不活性溶媒、例えば、 クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、またはトルエン中でPOCl3 とともに還流することにより対応する クロリド 15に変換することが出来る。15 における塩素のアンモニアとの置換により2-アミノトリアジン 9が得られ、これはクロリド 8との反応により10へと変換することができる。
【０１４９】
スキーム 2
【化１２】
0005572388.tif 000013
【０１５０】
あるいは、トリアジノン 14は、スキーム 3に示す手順にしたがって調製することが出来る。オキソ-アセトアルデヒド 11は対応する オキソ-オキシム 16へと変換できる。16とセミカルバジドとの反応により化合物 17が得られる。17中のオキシムの加水分解、次いで、分子内閉環により化合物 14が得られる。 
【０１５１】
スキーム 3
【化１３】
0005572388.tif 000014
【０１５２】
さらにあるいは、化合物 14は、スキーム 4に示す手順にしたがって調製することが出来る。酸 エステル 18は、THF中のカリウム tert-ブトキシドとのトリメチルスルホキソニウム クロリドの還流、次いで、約 65℃で無水 塩化水素による切断 反応により生じるジメチルスルホキソニウム メチリドでの処理によりアルファ-ハロ ケトン 20へと変換することが出来る。2,4-チアゾリジンジオンのナトリウム塩によるα-ハロ ケトン 20のN-アルキル化により、N-置換2,4-チアゾリジンジオン 22が得られ、これはジヒドロトリアジノン 23へと変換することが出来る。好適な酸化剤、例えば、ナトリウム 3-ニトロベンゼンスルホネートまたは次亜塩素酸tert-ブチルまたはDDQによる23の酸化により、トリアジノン 14が生じる。
【０１５３】
スキーム 4
【化１４】
0005572388.tif 000015
【０１５４】
同様にして、トリアジン 3は、スキーム 5に示す方法によって調製することが出来る。 BOPまたはDCCの存在下での酸 24と N,O-ジメチルヒドロキシルアミンとのカップリングにより得られたアミド 25は、低温でのn-ブチル リチウムによる1,3-ジチアンの処理によって作ることが出来るリチウム試薬 26との反応により、対応する ケトン 27に変換することが出来る。酸、例えば、 4-トルエンスルホン酸の存在下での不活性溶媒、例えば、 エタノールまたはトルエン中でのチオセミカルバジドによるケトン 27の還流により、化合物 28が得られる。好適な塩基、例えば、 炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムまたは水酸化ナトリウムの存在下での化合物 28のヨウ化メチルによるアルキル化により、トリアジン 29が得られ、これは化合物 9へと変換できる。トリアジン 3は、以前に記載されたようにして9から調製することが出来る。
【０１５５】
スキーム 5
【化１５】
0005572388.tif 000016
【０１５６】
一連の式 35のトリアジン 誘導体は、スキーム 6に示す手順にしたがって調製することが出来る。アミン 誘導体 32は、エチル ヒドラジンカルビミドチオエートヒドロブロミドでの処理、次いでヒドラジンとの置換によりクロリド 30から得ることが出来る。32と酸 クロリド 8との反応 により、トリアジノン 33が得られ、これは対応する クロリド 34に変換できる。34とArB(OH)2 とのスズキカップリングによりトリアジン 誘導体 35が得られる。
【０１５７】
スキーム 6
【化１６】
0005572388.tif 000017
【０１５８】
一連の式 42のトリアジン 誘導体は、スキーム 7に示す手順にしたがって調製することが出来る。塩基、例えば、 炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の存在下での酸 36 のチオセミカルバジドによる処理により、化合物 37が得られ、これはヨウ化メチルによるアルキル化によって化合物 38に変換できる。トリアジノン 40は、アンモニアでの置換、次いで、クロリド 8との反応により38から得ることが出来る。化合物 40は、POCl3または SOCl2での処理により対応する クロリド 41へと変換することが出来る。41と適当なアミンとの反応により、トリアジン 誘導体 42が得られる。
【０１５９】
スキーム 7
【化１７】
0005572388.tif 000018
【０１６０】
一連の式 45のピリミジン 誘導体は、スキーム 8に示す手順にしたがって調製することが出来る。ブロモピリミジン 43 とアリールボロン酸 ArB(OH)2 とのスズキカップリングにより、2-アミノピリミジン 44が得られ、これはクロロ-アルデヒド 8 と反応すると、ピリミジン 誘導体 45が得られる。
【０１６１】
スキーム 8
【化１８】
0005572388.tif 000019
【０１６２】
2-アミノピリミジン 44は、スキーム 9に示す方法によって調製することが出来る。2-アミノピリミジン 44は、エナミンアルデヒド 46とグアニジン ヒドロクロリドとの混合物を加熱することによって得ることが出来る。あるいは、アミノピリミジニル ボロン酸 47 と芳香族ハライド Cy2-X (Cy2は、芳香族部分、X = Cl、Br、I) とのスズキカップリングにより2-アミノピリミジン 44が得られる。
【０１６３】
スキーム 9
【化１９】
0005572388.tif 000020
【０１６４】
一連の式 51のシクロアルキルカルボン酸は、スキーム 10に示す方法によって調製することが出来る。アルファ-置換メチル 48の、アルキレンジハライド、例えば、 エチレンジブロミド、1,3-ジブロモプロパン、および 1,4-ジブロモブタンによるモノ-アルキル化により、モノ-アルキル化生成物49が得られ、次いで、1) ジメチルスルホキシド (DMSO) またはDMF中の水素化ナトリウム、あるいは、2) THF中のリチウム ジイソプロピルアミド (LDA)での処理により、シクロアルキルカルボン酸 エステル50が得られる。塩基、例えば、 水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の存在下での50の加水分解により、対応する 酸 51が得られる。
【０１６５】
スキーム 10
【化２０】
0005572388.tif 000021
【０１６６】
あるいは、一連の式 51のシクロアルキルカルボン酸は、スキーム 12に示すように対応する ニトリル 52から調製することが出来る。アルファ-置換アセトニトリル 52を水酸化カリウムおよびアルキレンジハライド、例えば、 エチレンジブロミド、1,3-ジブロモプロパン、1,4-ジブロモブタン等により処理すると、置換シクロアルキルカルボニトリル 53が得られ、これを加水分解すると所望のシクロアルキルカルボン酸 51が得られる。
【０１６７】
スキーム 12
【化２１】
0005572388.tif 000022
【０１６８】
使用方法
本発明の化合物は、タンパク質 キナーゼの活性を調節することが出来る。本発明の化合物によって調節されるタンパク質キナーゼの例としては、HER サブファミリーのRTK (例えば、EGFR、HER2、HER3 およびHER4)、インスリン サブファミリーのRTK (例えば、INS-R、IGF-1R およびIR-R)、PDGF サブファミリー のRTK (例えば、PDGF アルファおよびベータ 受容体、CSFIR、c-kit およびFLK-II)、FLK サブファミリーのRTK (例えば、キナーゼ 挿入ドメイン-受容体 胎児 肝臓 キナーゼ-1 (KDR/FLK-1)、胎児 肝臓 キナーゼ 4 (FLK-4)および fms-様チロシン キナーゼ1および3 (flt-1 およびflt-3))、FGF 受容体 ファミリーのRTK (例えば、FGFR1、FGFR2、FGFR3 およびFGFR4)、Met サブファミリーのRTK (例えば、c-Met、Ronおよび Sea)、Src、Abl、およびJak (例えば、Jak1、Jak2、およびJak3) サブファミリーのRTKが挙げられる。ある態様において、本発明の化合物はc-Metの活性を調節する。
【０１６９】
「調節する」という語は、酵素または受容体の活性を上昇または低下させる能力を意味する。調節はインビトロまたはインビボで起こりうる。調節はさらに、細胞内でも起こりうる。したがって、本発明の化合物は、タンパク質キナーゼ、例えば、 RTKを調節する方法において利用でき、かかる方法は、酵素 (または酵素を含む細胞またはサンプル) と本明細書に記載する１以上の化合物または組成物とを接触させることによる。
【０１７０】
ある態様において、本発明の化合物は、１以上の タンパク質キナーゼの阻害剤として作用しうる。さらなる態様において、本発明の化合物は、Met またはFLK サブファミリーのRTK を阻害する方法において使用できる。さらに別の態様において、本発明の化合物は、c-Met、KDR、またはflt-3 キナーゼを阻害する方法において使用できる。さらに別の態様において、本発明の化合物はc-Metの阻害剤として利用できる。さらに別の態様において、本発明の化合物は、c-Metの選択的阻害剤である。
【０１７１】
タンパク質キナーゼを発現する細胞の、本発明の化合物による(インビトロまたはインビボ)処理の結果、リガンド/キナーゼ シグナル伝達系路の阻害およびシグナル伝達系路に関連する下流の事象、例えば、細胞増殖および細胞運動性の上昇の阻害が引き起こされうる。例えば、本発明の化合物は、c-Met 経路活性化に起因する生化学的および生物学的 プロセス、例えばこれらに限定されないが、c-Met キナーゼ活性化 (例えば、c-Met リン酸化) およびシグナル伝達 (細胞基質、例えば、 Gab1、Grb2、Shcおよびc-Cblの活性化および動員、次いで多数のシグナル伝達物質、例えば、PI-3 キナーゼ、PLC-γ、STAT、ERK1/2 およびFAKの活性化)、細胞増殖および生存、細胞運動性、遊走および浸潤、転移、血管新生等を遮断および/または阻止することができる。したがって、本発明はさらに、細胞におけるリガンド/キナーゼ シグナル伝達系路、例えば、HGF/c-Met キナーゼ シグナル伝達系路を阻害する方法を提供し、かかる方法は、細胞と本発明の化合物とを接触させることによる。本発明はさらに、細胞の増殖活性の阻害または細胞運動性の阻害方法を提供し、かかる方法は、細胞と本発明の化合物とを接触させることによる。
【０１７２】
本発明はさらに、個体(例えば、患者)におけるキナーゼシグナル伝達系路の調節不全、例えば、タンパク質キナーゼの異常な 活性 および/または 過剰発現に関連する疾患を治療する方法を提供し、かかる方法は、かかる治療を必要とする個体に、治療上有効量または有効用量の本発明の化合物 またはその医薬組成物を投与することによる。ある態様において、調節不全のキナーゼはMet ファミリーのもの(例えば、c-Met、Ron、またはSea)である。ある態様において、調節不全のキナーゼは患者の疾患組織において過剰発現している。ある態様において、調節不全の キナーゼは、患者の疾患組織において異常に活性である。c-Met およびHGF/c-Met シグナル伝達系路の調節不全とは、様々な機構、例えばこれらに限定されないが、HGF-依存的自己分泌および傍分泌活性化、c-met 遺伝子過剰発現および増幅、点突然変異、欠失、切断(truncation)、再編成、ならびに異常な c-Met 受容体 プロセシングおよび負の制御機構の欠陥を介する酵素の活性化を含む意味である。
【０１７３】
ある態様において、本発明の化合物は、疾患、例えば、 癌、アテローム性動脈硬化症、肺線維症、腎線維症および再生(regeneration)、肝臓 疾患、アレルギー性障害、炎症性疾患、自己免疫障害、脳血管 疾患、心血管 疾患、または臓器移植に関する症状の治療に有用である。さらなる態様において、本発明の化合物は、患者における腫瘍増殖または腫瘍の転移を阻害する方法において有用であり得る。
【０１７４】
本明細書に記載する方法によって治療可能な例示的な癌としては、膀胱 癌、乳癌、子宮頚癌、胆管細胞癌、結腸直腸癌、食道癌、胃癌、頭頸部癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、上咽頭癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、甲状腺癌、骨肉腫、滑膜肉腫、横紋筋肉腫、MFH/線維肉腫、平滑筋肉腫、カポジ肉腫、多発性骨髄腫、リンパ腫、成人T細胞白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、神経膠芽腫、星状細胞腫、黒色腫、中皮腫、またはウィルムス腫瘍等が挙げられる。
【０１７５】
本明細書において用いる、「細胞」という用語は、インビトロ、エキソビボまたはインビボの細胞を意味する。ある態様において、エキソビボの細胞は、生物、例えば、哺乳類から切り出した組織サンプルの一部であってもよい。ある態様において、インビトロの細胞は、細胞培養物中の細胞であってもよい。ある態様において、インビボの細胞は、生物、例えば、哺乳類中の生細胞である。 
【０１７６】
本明細書において用いる、「接触させる」という用語は、インビトロ系またはインビボ系において示された部分を互いに一緒にすることをいう。例えば、タンパク質キナーゼと本発明の化合物とを「接触させる」ことには、本発明の化合物の個体または患者、例えば、ヒトへの投与、ならびに例えば、本発明の化合物の、タンパク質キナーゼの細胞または精製調製物を含むサンプルへの導入が含まれる。
【０１７７】
本明細書において用いる場合、「個体」または「患者」という用語は、互換的に用いられ、あらゆる動物をいい、例えば、哺乳類、好ましくはマウス、ラット、その他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマまたは霊長類が挙げられ、もっとも好ましくはヒトである。
【０１７８】
本明細書において用いる場合、「治療上有効量」という用語は、組織、系、動物、個体またはヒトにおいて研究者、獣医、医者またはその他の臨床家によって調べられる生物学的または医学的応答を誘発する活性化合物または医薬品の量をいい、以下の１以上を含む:
(1)疾患の予防; 例えば、疾患、症状または障害に罹患しやすいが疾患の病理または症状を経験または示したことがない個体における疾患、症状または障害の予防; 
(2) 疾患の阻害; 例えば、疾患、症状または障害の病理または症状を経験または示している個体における疾患、症状または障害の阻害;および
(3) 疾患の寛解; 例えば、疾患、症状または障害の病理または症状を経験または示している個体における疾患、症状または障害の寛解(即ち、病理および/または症状からの回復)、例えば、疾患の重篤度の低下。
【０１７９】
併用療法
１以上のさらなる医薬品または治療方法、例えば、化学療法薬、抗癌剤、細胞障害性薬物または抗癌療法 (例えば、放射線、ホルモン等)を、本明細書に記載する疾患、障害または症状の治療のために本発明の化合物と組み合わせて用いることが出来る。薬剤または治療法は、本発明の化合物と一緒に投与してもよいし (例えば、単回用量形態へと一緒にする)、または薬剤または治療法は別々の投与経路によって同時または逐次に投与してもよい。
【０１８０】
キナーゼ 阻害剤を含む好適な抗癌剤としては、トラスツズマブ (Herceptin)、イマチニブ (Gleevec)、ゲフィチニブ (Iressa)、塩酸エルロチニブ (Tarceva)、セツキシマブ (Erbitux)、ベバシズマブ (Avastin)、ソラフェニブ (Nexavar)、スニチニブ (Sutent)、および、例えば、WO 2005/004808、WO 2005/004607、WO 2005/005378、WO 2004/076412、WO 2005/121125、WO 2005/039586、WO 2005/028475、WO 2005/040345、WO 2005/039586、WO 2003/097641、WO 2003/087026、WO 2005/040154、WO 2005/030140、WO 2006/014325、WO 2005/ 070891、WO 2005/073224、WO 2005/113494、および米国特許出願公開 2005/0085473、2006/0046991、および2005/0075340に記載のRTK 阻害剤が挙げられる。
【０１８１】
好適な化学療法薬またはその他の抗癌剤としてはさらに、例えば、アルキル化剤(例えば、限定されないが、ナイトロジェンマスタード、エチレンイミン 誘導体、アルキルスルホネート、ニトロソ尿素およびトリアゼン)、例えば、 ウラシルマスタード、クロルメチン、シクロホスファミド (Cytoxan（商標）)、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレン-メラミン、トリエチレンチオホスホラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、およびテモゾロミドが挙げられる。
【０１８２】
好適な化学療法薬またはその他の抗癌剤としてはさらに、例えば、代謝拮抗薬 (例えば、限定されないが、葉酸 アンタゴニスト、ピリミジン アナログ、プリンアナログおよびアデノシンデアミナーゼ 阻害剤)、例えば、 メトトレキサート、5-フルオロウラシル、フロクスウリジン、シタラビン、6-メルカプトプリン、6-チオグアニン、リン酸フルダラビン、ペントスタチン、およびゲムシタビンが挙げられる。
【０１８３】
好適な化学療法薬またはその他の抗癌剤としてはさらに、例えば、特定の天然物およびその誘導体 (例えば、ビンカアルカロイド、抗腫瘍抗生物質、酵素、リンホカインおよびエピポドフィロトキシン)、例えば、 ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、シタラビン(ara-C)、パクリタキセル (Taxol（商標）)、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシンC、L-アスパラギナーゼ、インターフェロン (特に、IFN-a)、エトポシド、およびテニポシドが挙げられる。
【０１８４】
その他の細胞障害性薬物としては、 ナベルビン、CPT-11、アナストロゾール、レトロゾール、カペシタビン、レロキサフィン、シクロホスファミド、イホスファミド、およびドロロキサフィンが挙げられる。
【０１８５】
細胞障害性薬物、例えば、 エピドフィロトキシン;抗悪性腫瘍性酵素;トポイソメラーゼ 阻害剤; プロカルバジン; ミトキサントロン; 白金配位錯体、例えば、 シスプラチンおよびカルボプラチン; 生物学的応答修飾因子; 増殖阻害剤; 抗ホルモン療法薬; ロイコボリン; テガフール;および造血成長因子も好適である。
【０１８６】
その他の抗癌剤としては、抗体医薬、例えば、 トラスツズマブ (Herceptin)、同時刺激分子、例えば、 CTLA-4、4-1BB およびPD-1に対する抗体、またはサイトカイン(IL-10、TGF-β等)に対する抗体が挙げられる。さらなる抗体医薬としては、チロシン キナーゼおよび/またはそのリガンドに対する抗体、例えば、 抗-HGF 抗体 および/または 抗-c-Met 抗体が挙げられる。「抗体」という語は、抗体全体(例えば、モノクローナル、ポリクローナル、キメラ、ヒト化、ヒト等) ならびにその抗原結合断片を含む意味である。
【０１８７】
その他の抗癌剤としてはまた、免疫細胞遊走を遮断するもの、 例えば、ケモカイン 受容体、例えば、CCR2およびCCR4に対するアンタゴニストが挙げられる。
【０１８８】
その他の抗癌剤としてはまた、免疫系を増強するもの、例えば、 アジュバントまたは養子 T 細胞移入が挙げられる。 
【０１８９】
その他の抗癌剤としては、抗癌ワクチン、例えば、 樹状細胞、合成ペプチド、DNA ワクチンおよび組換えウイルスが挙げられる。
【０１９０】
上記薬剤のほとんどの安全かつ有効な投与方法は当業者に知られている。さらに、それらの投与は、標準的文献に記載されている。例えば、化学療法薬の多くの投与については、その開示をその内容全体が示されているかのように引用により本明細書に含める"Physicians’ Desk Reference" (PDR、e.g.、1996 edition、Medical Economics Company、Montvale、NJ)に記載されている。
【０１９１】
医薬製剤および剤形 
医薬として用いる場合、本発明の化合物を本発明の化合物と医薬上許容される担体との組合せである医薬組成物の形態で投与すればよい。かかる組成物は薬学分野に周知の方法で調製することが出来、局所的または全身的のいずれの治療が望ましいか、そして治療されるべき領域に応じて様々な経路で投与することが出来る。投与は、局所(例えば、経眼および経粘膜、例えば、鼻腔内、経膣および直腸送達)、肺 (例えば、散剤またはエアロゾルの吸入またはガス注入による、例えば 噴霧器による; 気管内、鼻腔内、上皮および経皮)、眼球、経口または非経口であってよい。眼球送達方法としては例えば、局所投与(点眼)、結膜下、眼窩周囲または硝子体内注射または結膜嚢に外科的に配置されたバルーンカテーテルまたは眼挿入物による導入が挙げられる。非経口投与としては、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内または筋肉内注射または注入;または頭蓋内、例えば、くも膜下腔内または脳室内投与が挙げられる。非経口投与は、単回注射の形態であってもよく、あるいは、例えば、連続的注入ポンプによるものであってもよい。局所投与のための医薬組成物および剤形には、経皮パッチ、軟膏、ローション、クリーム、ゲル、ドロップ、坐薬、スプレー、液体および散剤が含まれうる。常套の医薬用の担体、水性、粉末または油性基剤、増粘剤等が必要であることや望ましいこともあり得る。
【０１９２】
本発明は、１以上の医薬上許容される 担体と組み合わせて１以上の上記の本発明の化合物を活性成分として含む医薬組成物も包含する。本発明の組成物の製造において、活性成分は 典型的には賦形剤と混合され、賦形剤により希釈され、または例えば、カプセル、小袋、紙、またはその他の容器のような形態にてかかる担体に封入される。賦形剤が希釈剤として作用する場合は、それは活性成分の媒体、担体または媒介物質として作用する、固体、半固体、または液体物質であってよい。したがって、組成物は、錠剤、丸剤、散剤、トローチ剤、小袋、カプセル、エリキシル剤、懸濁液、乳濁液、溶液、シロップ、エアロゾル(固体としてまたは液体媒体中)、例えば、10重量%までの活性化合物を含む軟膏、軟および硬ゼラチンカプセル、坐薬、滅菌注射可能溶液および滅菌充填散剤の形態であり得る。
【０１９３】
剤形の調製において、活性化合物はその他の成分との混合の前に粉砕されて適当な粒径とされうる。活性化合物が実質的に不溶性である場合、それは粉砕して200 メッシュ未満の粒径とすればよい。活性化合物が実質的に水溶性の場合、粒径は粉砕によって調整され、例えば、約 40 メッシュの剤形において実質的に均一な分布が提供される。
【０１９４】
好適な賦形剤の例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微晶質セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、およびメチルセルロースが挙げられる。剤形はさらに以下を含んでいてもよい：滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、およびミネラルオイル; 湿潤剤; 乳化剤および懸濁剤; 保存料、例えば、安息香酸メチルおよびヒドロキシ安息香酸プロピル; 甘味料;および香味料。本発明の組成物は当該技術分野において知られた手順の使用により、患者への投与後に活性成分が迅速、持続または遅延放出するように製剤してもよい。
【０１９５】
組成物は単位用量形態にて製剤してもよく、各用量は約 5〜約 100 mg、より通常には約 10〜約 30 mgの活性成分を含む。「単位用量形態」という用語は、ヒト対象およびその他の哺乳類のための単一の用量として好適な物理的に離れた単位をいい、各単位は好適な医薬用賦形剤と組み合わせて、所望の 治療効果を与えるよう計算されたあらかじめ決定された量の活性物質を含む。
【０１９６】
活性化合物は広範な用量範囲で有効であり得、一般に医薬上有効量にて投与される。しかし、実際に投与する化合物の量は、通常医師によって、関連する状況、例えば治療すべき症状、選択した投与経路、実際に投与する化合物の種類、個体患者の年齢、体重および応答、患者の症状の重篤度等にしたがって決定されることを理解されたい。
【０１９７】
固体組成物、例えば、錠剤の製造のために、活性主成分は医薬用賦形剤と混合されて、本発明の化合物の均一な混合物を含む固体予備処方組成物に形成される。かかる予備処方組成物が均一であるという場合、活性成分は典型的には、組成物を同等に有効な単位用量形態、例えば、錠剤、丸剤およびカプセルに容易にさらに分割できるように組成物中に均一に分散している。この固体予備処方は次いで、例えば、0.1〜 約 500 mgの本発明の活性成分を含む上記タイプの単位用量形態へとさらに分割される。
【０１９８】
本発明の錠剤または丸剤は被覆されていてもよいし、あるいは、持効性作用の利点を与える剤形を提供するよう配合されてもよい。例えば、錠剤または丸剤は、内側用量および外側用量成分を含んでいてもよく、後者は前者の外被の形態を取る。これら２成分は腸溶性層により分離されていてもよく、かかる層は、胃での崩壊に耐え、内側成分がそのままの状態で十二指腸へと通過することを可能にし、あるいは放出を遅らせることを可能にする。様々な材料をかかる腸溶性層または被覆のために使用でき、かかる材料としては、多数の高分子酸および高分子酸とセラック、セチルアルコール、およびセルロースアセテートなどの材料との混合物が挙げられる。
【０１９９】
本発明の化合物および組成物が経口または注射による投与のために導入され得る液体形態としては、水溶液、好適に香味をつけたシロップ、水性または油性懸濁液、および香味をつけた、食用油、例えば、綿実油、ゴマ油、ココナッツ油、またはピーナッツ油による乳濁液およびエリキシル剤および類似の医薬用媒体が挙げられる。
【０２００】
吸入またはガス注入のための組成物としては、医薬上許容される水性または有機溶媒またはそれらの混合物中の溶液および懸濁液ならびに粉末が挙げられる。液体または固体組成物は上記のような好適な医薬上許容される賦形剤を含んでいてもよい。ある態様において、組成物は経口または経鼻呼吸経路により局所または全身作用のために投与される。組成物は不活性ガスの使用により噴霧されてもよい。噴霧される溶液は噴霧装置から直接的に吸ってもよいし、噴霧装置を顔用マスクのテントにつけてもよいし、間欠的陽圧呼吸機器によって吸ってもよい。溶液、懸濁液、または粉末組成物は経口または経鼻的に剤形を適当な方法で送達する装置から投与してもよい。
【０２０１】
患者に投与する化合物または組成物の量は、投与されるもの、投与目的、例えば、予防または治療、患者の状態、投与方法等に依存して変動する。治療用途においては、組成物は疾患に既に罹患している患者に疾患およびその合併症の症状を治癒させるか少なくとも部分的に停止させるのに十分な量投与すればよい。有効用量は治療すべき疾患の症状、および例えば、疾患の重篤度、患者の年齢、体重および全体的な症状等の因子に依存してかかりつけ医師の判断により変動する。
【０２０２】
患者に投与される組成物は上記の医薬組成物の形態であってよい。かかる組成物は、常套の滅菌技術によって滅菌してもよいし、無菌ろ過してもよい。水溶液はそのまま使用するように梱包されてもよいし、凍結乾燥されてもよく、凍結乾燥調製物は無菌水性担体と投与前に混合される。化合物の調製物のpHは典型的には3〜11の間であり、より好ましくは5〜9でありもっとも好ましくは7〜8である。特定の上記賦形剤、担体または安定剤の使用により、医薬塩が形成されるということが理解されるであろう。
【０２０３】
本発明の化合物の治療用量は、例えば、治療が行われる特定の用途、化合物の投与方法、患者の健康状況および症状、および処方する医師の判断にしたがって変動しうる。医薬組成物における本発明の化合物の割合または濃度は、用量、化学的性質 (例えば、疎水性)、および投与経路のような多数の因子によって変動しうる。例えば、本発明の化合物は非経口投与のための化合物を約 0.1〜約 10% w/v含む生理的緩衝水溶液において提供されうる。典型的な用量範囲は約 1μg/kg〜約 1 g/kg体重/日である。ある態様において、用量範囲は約 0.01 mg/kg体重 /日〜約 100 mg/kg体重 /日である。用量はおそらく疾患または障害のタイプおよび進行の程度、特定の患者の全体的な健康状態、選択した化合物の相対的生物学的有効性、賦形剤の剤形、およびその投与経路といった可変条件に依存するであろう。有効用量はインビトロまたは動物モデル試験系から得た用量応答曲線から外挿することができる。
【０２０４】
本発明の化合物はあらゆる医薬品を含みうる１以上のさらなる活性成分と組み合わせて製剤してもよく、例えば、抗ウイルス薬、ワクチン、抗体、免疫賦活剤、免疫抑制剤、抗炎症剤等が挙げられる。
【０２０５】
標識化合物およびアッセイ方法
本発明の別の側面は、蛍光色素、スピン標識、重金属または放射標識された本発明の化合物に関し、それはイメージングのみならず、インビトロおよびインビボの両方のアッセイにも有用であり得、かかるアッセイは、ヒトを含む組織サンプルにおけるタンパク質キナーゼ標的の局在決定および定量のため、および、標識化合物の結合の阻害によるキナーゼリガンドの同定のために行われる。したがって、本発明は、かかる標識化合物を含むキナーゼ酵素アッセイも包含する。 
【０２０６】
本発明はさらに、同位体標識された本発明の化合物を含む。「同位体」または「放射」標識された化合物は、１以上の原子が、典型的には自然界に見られる(即ち天然の) 原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって交換または置換されている本発明の化合物である。本発明の化合物に組み込むことが出来る好適な放射性核種としては、これらに限定されないが、 2H (重水素でありDとも記載される)、3H(トリチウムでありTとも記載される)、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、18F、35S、36Cl、82Br、75Br、76Br、77Br、123I、124I、125Iおよび131Iが挙げられる。本発明の放射標識化合物に組み込まれる放射性核種は、放射標識化合物の特定の用途に依存する。例えば、インビトロIDO 酵素標識および競合アッセイのためには、3H、14C、82Br、125I 、131I、35Sを組み込んだ化合物が一般にもっとも有用であろう。放射性イメージング用途には、11C、18F、125I、123I、124I、131I、75Br、76Brまたは77Brが一般にもっとも有用であろう。
【０２０７】
「放射標識」または「標識化合物」は少なくとも１つの放射性核種を組み込んだ化合物であるということが理解される。ある態様において、放射性核種は、3H、14C、125I、35Sおよび82Brからなる群から選択される。
【０２０８】
放射性同位体を有機化合物に組込むための合成方法は、本発明の化合物に適用可能であり、当該技術分野において周知である。 
【０２０９】
本発明の放射標識化合物は化合物の同定/評価のためのスクリーニングアッセイにおいて利用することが出来る。一般的に、新規に合成または同定された化合物 (即ち、被験化合物)は、本発明の放射標識化合物の酵素への結合を低下させる能力について評価されうる。したがって、酵素に対する結合について放射標識化合物と競合する被験化合物の能力は直接その結合親和性と相関する。
【０２１０】
キット
本発明はまた、例えば、疾患、例えば、 癌および本明細書において言及するその他の疾患の治療または予防に有用な医薬キットも包含し、かかるキットは、治療上有効量の本発明の化合物またはその医薬上許容される塩を含む医薬組成物を含んでいる１以上の容器を含む。かかるキットはさらに、所望により、１以上の様々な常套の医薬キット成分、例えば、１以上の医薬上許容される担体を含む容器、追加的な容器等を含んでいてもよく、これは当業者に明らかである。挿入されていてもラベルであってもよいが、投与される成分の量、投与のための説明および/または成分の混合のための説明を示す説明書もまた、キットに含めることが出来る。
【０２１１】
本発明を特定の実施例によりさらに詳細に記載する。以下の実施例は例示の目的で記載されたものであり、決して本発明を限定する意図はない。当業者であれば本質的に同じ結果をもたらすよう変化または改変できる様々な必須でないパラメーターを容易に認識するであろう。実施例の化合物は、本明細書に提供するアッセイの１以上にしたがってc-Metの阻害剤であることが判明した。
【実施例】
【０２１２】
実施例 
本発明の化合物についての実験を以下に提供する。いくつかの場合において、粗生成物は位置異性体の混合物である。典型的には、これらの異性体は、実施例において示されるように高速液体クロマトグラフィー (HPLC)またはフラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル)によって実験規模で分離される。典型的な分取逆相高速液体クロマトグラフィー (RP-HPLC) カラム条件は以下の通りである: 
pH = 2 精製: Waters Sunfire（商標） C18 5 μm、19 x 100 mm カラム、移動相 A: 水中の0.1% TFA (トリフルオロ酢酸) および移動相 B:アセトニトリル中の0.1% TFA、により溶出;流速は30ml/m、分離グラジエントは文献 ["Preparative LCMS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization"、K. Blom、B. Glass、R. Sparks、A. Combs、J. Comb. Chem.、6、874-883 (2004)]に記載されているようなCompound Specific Method Optimizationプロトコールを用いて各化合物について最適化する。
pH = 10 精製: Waters XBridge C18 5 μm、19 x 100 mm カラム、移動相 A: 水中の0.15% NH4OHおよび移動相 B: アセトニトリル中の 0.15% NH4OHにより溶出;流速は30ml/m、分離グラジエントは文献 ["Preparative LCMS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization"、K. Blom、B. Glass、R. Sparks、A. Combs、J. Comb. Chem.、6、874-883 (2004)] に記載されているようなCompound Specific Method Optimizationプロトコールを用いて各化合物について最適化する。
【０２１３】
分離した異性体は典型的には、以下の条件下で純度について分析液体クロマトグラフィー 質量分析 (LCMS)に供する: 装置; Agilent 1100 シリーズ、LC/MSD、カラム: Waters Sunfire（商標） C18 5 μm、2.1 x 5.0 mm、バッファー: 移動相 A: 水中0.025% TFAおよび移動相 B: アセトニトリル中0.025% TFA; グラジエント3分間にてB2%から80%、流速 1.5 mL/分。実施例における保持時間 (Rt)データは、特に断りの無い限りこれらの分析LC/MS条件をいう。
【０２１４】
実施例 1:  2-(4-フルオロフェニル)-7-(4-メトキシベンジル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン
【化２２】
0005572388.tif 000023
【０２１５】
工程 1. 2,2-ジエトキシ-1-(4-フルオロフェニル)エタノン
ジクロロメタン (50 mL) 中の1-(4-フルオロフェニル)-2,2-ジヒドロキシエタノン (4.0 g、0.024 mol)、オルトギ酸エチル (7.3 g、49 mmol)、およびp-トルエンスルホン酸 一水和物 (200 g、1.05 mol) の混合物を40分間還流した。室温 (RT)まで冷却した後、混合物 を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し所望の生成物 (5.2 g)を得た。
1H-NMR (300 MHz、CDCl3): 8.18-8.25 (m、2H)、7.08-7.16 (m、2H)、5.18 (s、1H)、3.58-3.82 (m、4H)、1.25 (t、J = 7.0 Hz、6H)。
【０２１６】
工程 2. 6-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-トリアジン-3(2H)-オン 
エタノール (50 mL)中の2,2-ジエトキシ-1-(4-フルオロフェニル)エタノン (5.2 g、23 mmol)、セミカルバジド ヒドロクロリド (2.6 g、24 mmol) の混合物を周囲温度で一晩撹拌し、80℃で5 時間加熱した。反応混合物を濃縮し、その結果得られた残渣を 酢酸 (50 mL) に溶解し、これを130℃で6時間加熱した。冷却した後、混合物 を減圧下で濃縮した。 残渣をエチルエーテルでトリチュレートし、ろ過し、ジエチルエーテルおよびヘキサンで洗浄した。結晶性物質 を収集し、高減圧下で乾燥させ 所望の生成物を得た (4.2 g、96 %)。
LCMS: (M+H) = 192.1
【０２１７】
工程 3. 3-クロロ-6-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-トリアジン 
クロロホルム (5.0 mL)中の6-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-トリアジン-3（2H）-オン (1.0 g、5.23 mmol)および塩化ホスホリル (8.0 mL) の混合物を還流条件下で 一晩加熱した。冷却した後、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をジクロロメタン (60 mL) に溶解し、撹拌しながら氷中に注いだ。混合物 を2N 炭酸カリウム水溶液で中和し、セライトのパッドでろ過した。有機層を 分離し、水層をジクロロメタン (3×20 mL) で抽出した。合わせた有機抽出物を 硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物を得た(600 mg、54.6%)。
1H-NMR (300 MHz、CDCl3): 8.88 (s、1H)、8.06-8.12 (m、2H)、7.06-7.14 (m、2H)
LCMS: (M+H) = 210.1/212.1
【０２１８】
工程 4. 6-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン 
アンモニアガス をテトラヒドロフラン (8 mL)中の3-クロロ-6-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-トリアジン (600 mg、0.0029 mol) の溶液に通して5分間-40℃で気泡させた。反応混合物を 密封し、50℃で2 時間加熱した。混合物 を減圧下で濃縮し 所望の生成物(550 mg)を得、 これを次の工程にさらに精製せずに直接用いた。
LCMS: (M+H) = 209.1
【０２１９】
工程 5. 3-(4-メトキシフェニル)プロパナール 
ジクロロメタン (10 ml)中のジメチル スルホキシド (5.1 mL) の溶液をジクロロメタン (40 ml)中の塩化オキサリル (3.0 mL、36 mmol) の撹拌溶液に-78℃で30分間かけて添加した。添加が完了すると、混合物 を-78℃で5分間撹拌し、次いでジクロロメタン (20 ml)中の 4-メトキシベンゼンプロパノール (3.0 g、18 mmol) の溶液を-78℃で30分間かけて添加した。その結果得られた混合物 を-78℃で40分間撹拌した。次いで、トリエチルアミン (15 mL、110 mmol) を10分間かけて滴下した。その結果得られた混合物 を0℃まで昇温させ 、この温度で1 時間撹拌した。それをジクロロメタン (30 mL) で希釈し、水 (15 mL) でクエンチした。有機抽出物を 分離し、水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。 残渣をヘキサン中の酢酸エチル(グラジエント: 3分: 0/100 〜 23分: 20/80) で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物(1.50 g、51%)を得た。
【０２２０】
工程 6. 2-クロロ-3-(4-メトキシフェニル)プロパナール 
N-クロロスクシンイミド (980 mg、0.0073 mol) をジクロロメタン (10 mL、200 mmol)中の3-(4-メトキシフェニル)プロパナール (1.0 g、6.1 mmol) および D-プロリン (40 mg、0.3 mmol) の混合物に0℃で添加した。反応混合物を 室温まで昇温させ、1時間後、水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をヘキサン中の酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物(860 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3): 9.52 (s、1H)、7.18 (dd、2H)、6.84 (dd、2H)、4.36 (m、1H)、3.80 (s、3H)、3.32 (m、1H)、3.02 (m、1H)
【０２２１】
工程 7. 2-(4-フルオロフェニル)-7-(4-メトキシベンジル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン 
tert-アミルアルコール (1 mL)中の6-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン ヒドロクロリド (50 mg、0.2 mmol) および2-クロロ-3-(4-メトキシフェニル)プロパナール (48 mg、0.24 mmol) の混合物を130℃で4時間加熱した。冷却した後、混合物 を分取HPLCにより精製し、所望の生成物(7.1 mg)を得た。
LCMS: (M+H) = 335.1
【０２２２】
実施例 2:  2-(4-フルオロフェニル)-7-[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル]イミダゾ[1,2-b]-[1,2,4]-トリアジン 
【化２３】
0005572388.tif 000024
【０２２３】
工程 1. 1-メトキシ-4-1-[(E)-2-メトキシビニル]シクロプロピルベンゼン
テトラヒドロフラン (THF) (6.8 mL、6.8 mmol)中の1.0 Mの カリウム tert-ブトキシドをTHF (6.0 mL、74 mmol)中のクロロ(メトキシメチル)トリフェニルホスホラン (2.3 g、6.8 mmol) の懸濁液に-10℃ でゆっくりと添加し、次いで 混合物を周囲温度で 1時間撹拌した。THF (2.0 mL) 中の1-(4-メトキシフェニル)シクロプロパンカルバルデヒド (300 mg、1.7 mmol)を次いで反応 混合物に0℃で滴下し、室温で1 時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで溶出するシリカゲルのパッドでろ過した。ろ液 を減圧下で濃縮した。残渣をヘキサン中の酢酸エチル (0-10%)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物を得た。
【０２２４】
工程 2. [1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル]アセトアルデヒド 
1N HCl (3.0 mL) をテトラヒドロフラン (5.0 mL)中の1-メトキシ-4-1-[(E)-2-メトキシビニル]シクロプロピルベンゼン (350 mg、1.7 mmol) の溶液に添加した。混合物を周囲温度で6 時間撹拌し、次いで 濃塩酸 (0.2 mL) を添加した。混合物 を一晩撹拌し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を 硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。 残渣をヘキサン中の酢酸エチル (0-10%)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し所望の生成物を得た。
LCMS: (M+H) = 190.9
【０２２５】
工程 3. クロロ[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル]アセトアルデヒド 
L-プロリン (10 mg、0.1 mmol) をクロロホルム (1 mL)中の[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル]アセトアルデヒド (100 mg、0.53 mmol) の溶液に0℃で添加し、次いで N-クロロスクシンイミド (84 mg、0.63 mmol)を添加した。反応混合物を周囲温度で 2時間撹拌した。混合物をヘキサンで希釈し、ろ過した。ろ液 を減圧下で濃縮し、残渣をヘキサン中の酢酸エチル (0-10%)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物を得た。
【０２２６】
工程 4. 2-(4-フルオロフェニル)-7-[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル]イミダゾ[1,2-b]-[1,2,4]-トリアジン 
イソプロピルアルコール (0.6 mL)中の6-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン (20.1 mg、0.106 mmol)およびクロロ[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル]アセトアルデヒド (53 mg、0.24 mmol) の混合物を90℃で一晩加熱した。冷却した後、混合物をメタノールで希釈し、マスガイド(mass-guided) RP-HPLCにより精製し、所望の生成物を得た。
LCMS: (M+H) = 361.1
【０２２７】
実施例 3:  6-(1-(2-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-7-イル)シクロプロピル)キノリン
【化２４】
0005572388.tif 000025
【０２２８】
この化合物は実施例2に記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LCMS: (M+H) = 382.0
【０２２９】
実施例 4:  6-(4-フルオロフェニル)-3-(4-メトキシベンジル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン
【化２５】
0005572388.tif 000026
【０２３０】
工程 1. 2-クロロ-5-(4-フルオロフェニル)ピリミジン 
1,4-ジオキサン (6 mL)中の5-ブロモ-2-クロロピリミジン (500 mg、2 mmol)、4-フルオロフェニルボロン酸 (430 mg、3.1 mmol)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II) ジクロロメタン錯体 (1:1) (210 mg、0.26 mmol)および炭酸カリウム (1.8 g、13 mmol) の混合物をマイクロ波で120℃で30分間照射した。冷却した後、溶媒を 蒸発させた。残渣をヘキサン中の酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し所望の生成物(376 mg)を得た。
LCMS: (M+H) = 209.0
【０２３１】
工程 2. 5-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-2-アミン 
密封管中のメタノール (10 mL) 中の7Mのアンモニア中の2-クロロ-5-(4-フルオロフェニル)ピリミジン (376 mg)を50℃で一晩加熱した。 濃縮後、生成物(360 g)を得、 これを次の反応工程においてさらに精製せずに用いた。
LCMS: (M+H) = 190.1
【０２３２】
工程 3. 6-(4-フルオロフェニル)-3-(4-メトキシベンジル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン 
密封反応バイアル中のtert-アミルアルコール (1.0 mL)中の5-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-2-アミン (50 mg、0.3 mmol)、2-クロロ-3-(4-メトキシフェニル)プロパナール (52 mg、0.26 mmol) の混合物を130℃で3 時間加熱した。冷却した後、混合物 を分取HPLCにより精製し、所望の生成物を得た。
LCMS: (M+H) = 334.0
【０２３３】
実施例 5:  6-(4-フルオロフェニル)-3-(1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン
【化２６】
0005572388.tif 000027
【０２３４】
この化合物は実施例4に記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LCMS: (M+H)+ = 360.1
【０２３５】
実施例 6:  6-(1-(6-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-3-イル)シクロプロピル)キノリン
【化２７】
0005572388.tif 000028
【０２３６】
この化合物は実施例4に記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LCMS: (M+H)+ = 381.0
【０２３７】
実施例 7:  2-フルオロ-N-メチル-4-[7-(キノリン-6-イルメチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]ベンズアミド
【化２８】
0005572388.tif 000029
【０２３８】
工程1. 4-ブロモ-3-フルオロ-N-メトキシ-N-メチルベンズアミド
塩化オキサリル (38.1 mL、450 mmol)をジクロロメタン (300 mL)中の4-ブロモ-3-フルオロ安息香酸 (49.3 g、225 mmol) の混合物にゆっくりと添加した。 次いで、N,N’- ジメチルホルムアミド (1.0 mL) を添加し、反応混合物を周囲温度で 2時間撹拌した。反応 混合物 を減圧下で濃縮し、3回トルエンと共蒸発させた。残渣をジクロロメタン (100 mL) に溶解した。 溶液 をジクロロメタン (300 mL) および水 (300 mL)中のN,O-ジメチルヒドロキシルアミン ヒドロクロリド (30.7 g、315 mmol)および炭酸カリウム (120 g、900 mmol) の混合物に滴下した。反応混合物を周囲温度で2 時間撹拌した。有機層を 分離した。水層をジクロロメタン (2×50 mL) で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、 減圧下で濃縮し、生成物(58.5 g)を得た。
LCMS: (M+H) = 261.9/263.9
【０２３９】
工程 2.  1-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)エタノン
テトラヒドロフラン (500 mL)中の4-ブロモ-3-フルオロ-N-メトキシ-N-メチルベンズアミド (58.5 g、223 mmol) の溶液にTHF (125 mL、380 mmol)中の3Mのメチルマグネシウム クロリドを0℃で添加した。 反応混合物を1 時間0℃で撹拌し、冷塩化アンモニウム水溶液 (150 mL) でクエンチした。有機層を 分離し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル (100 mL)に再溶解した。水層を水 (100 mL) で希釈し、酢酸エチル (3×50 mL) で抽出した。有機抽出物を 合わせ、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下でのろ過および濃縮により生成物 (48.4 g)を得、これを次の反応工程においてさらに精製せずに用いた。
【０２４０】
工程 3. (4-ブロモ-3-フルオロフェニル)(オキソ)アセトアルデヒドおよび1-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)-2,2-ジヒドロキシエタノン
ジメチル スルホキシド (40 mL)中の1-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)エタノン (9.0 g、41 mmol) の溶液に臭化水素酸の48%水溶液 (14 mL) をゆっくりと添加した。反応混合物を60℃で一晩撹拌し、次いで 周囲温度まで冷却し、氷水に注いだ 。 沈殿を ろ過し、水で洗浄し、固体を一晩減圧下で乾燥させて8.1g の所望の生成物を得た。水層を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた抽出物を水、塩水で洗浄し、乾燥させ、ろ過し、濃縮してさらなる 2.2 g の所望の生成物(合計10.3g)を得た。
【０２４１】
工程 4.  1-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)-2,2-ジエトキシエタノン
トルエン (50 mL)中の1-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)-2,2-ジヒドロキシエタノンまたは4-ブロモ-3-フルオロフェニル)(オキソ)アセトアルデヒド (7.0 g、28 mmol) の混合物にオルトギ酸エチル (12 mL、70 mmol) および p-トルエンスルホン酸 (200 mg、1 mmol) を添加した。反応混合物を4時間還流した。反応混合物を 室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液、水、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下での濃縮により、所望の生成物を得、これを次の工程にさらに精製せずに用いた。
【０２４２】
工程 5. 6-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン
エタノール (200 mL) および水 (4 mL)中の1-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)-2,2-ジエトキシエタノン (15.2 g、50 mmol)、アミノグアニジン炭酸水素塩 (10.2 g、75 mmol) および水酸化カリウム (6.6 g、100 mmol) の混合物を一晩還流した。溶媒を 減圧下で蒸発させ、残渣をアセトニトリルで洗浄し、ろ過した。ろ液 を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン (100 mL) に溶解し、水、塩水で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣をエタノール (50 mL)に溶解した。溶液に 0.2N 塩酸 (50 mL) を添加した。 その結果得られた 混合物を110℃で8時間加熱し、氷水浴で冷却した。形成した沈殿 をろ過により収集し、イソプロパノールで洗浄し、所望の生成物(5.5 g、41%)を得た。
LCMS: (M+H) = 286.8/288.8
1H-NMR (400 MHz、CDCl3): 8.60 (s、1H)、7.79 (dd、J = 8.6、2.0 Hz、1H)、7.68 (dd、J = 8.3、7.0 Hz、1H)、7.61 (dd、J = 8.3、2.0 Hz、1H)、5.43 (s、2H)
【０２４３】
工程 6.  3-キノリン-6-イルプロパナール 
フラスコ中のトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム (480 mg、0.52 mmol)および トリ-tert-ブチル-ホスホニウム テトラフルオロボレート (300mg、1.0 mmol) を排除し(evacuated)、窒素 (2 回)で再び充填した。1,4-ジオキサン (31 mL) を添加し、次いで6-ブロモキノリン (7.2 g、35 mmol)、2-プロペン-1-オール (4.7 mL、69 mmol)およびN-シクロヘキシル-N-メチル-シクロヘキサンアミン (8.9 mL、42 mmol)を連続的に添加した。反応容器を排除し(evacuated)、 窒素 (2 回) で再び充填した。 反応混合物を30℃で24時間撹拌した。ジエチルエーテル (30 mL) を反応混合物に添加し、次いで ろ過し、ジエチルエーテルで洗浄した。有機抽出物 を減圧下で濃縮した。残渣をヘキサン中の酢酸エチル (0-50%)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物(~55%)を得た。
LCMS: (M+H) = 186.0; (M+H2O+H)+ = 204.0
【０２４４】
工程 7. 2-クロロ-3-キノリン-6-イルプロパナール 
L-プロリン (410 mg、3.5 mmol) をクロロホルム (39 mL)中の3-キノリン-6-イルプロパナール (3.27 g、17.6 mmol)の溶液に0℃で添加し、次いで N-クロロスクシンイミド (2.48 g、18.5 mmol)を添加し、反応混合物を ゆっくりと周囲温度まで昇温させ、1時間撹拌し、LCMSによりモニターした。溶媒 を減圧下で濃縮し、残渣をヘキサン中の酢酸エチル (0-50%)を用いるシリカゲルカラムで精製し、所望の生成物 (95%)を得た。
LCMS: (M+H+H2O) = 237.9/239.9
【０２４５】
工程 8. 6-[2-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-7-イル]メチル-キノリン
密封管中のイソプロピルアルコール (10.0 mL)中の6-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン (800 mg、2.97 mmol) および2-クロロ-3-キノリン-6-イルプロパナール (784 mg、3.57 mmol) の混合物を110℃で48時間加熱した。反応混合物を 周囲温度まで冷却した後、生成物を沈殿させ、ろ過により回収した。母液を 濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶液、水、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン中のメタノール(0-6 %)を用いるシリカゲルカラムで精製し所望の生成物(65%)を得た。
LCMS: (M+H) = 434.0/436.0
【０２４６】
工程 9. 2-フルオロ-4-[7-(キノリン-6-イルメチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]ベンゾ-ニトリル
シアン化亜鉛 (131 mg、1.11 mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0) (35 mg、0.038 mmol)、(9,9-ジメチル-9H-キサンテン-4,5-ジイル)ビス(ジフェニルホスフィン) (78.5 mg、0.136 mmol)、およびN,N,N’,N’-テトラメチルエチレンジアミン (0.22 mL、1.4 mmol) を連続的にマイクロ波管中のN,N-ジメチルホルムアミド (8.7 mL)中の6-[2-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]-トリアジン-7-イル]メチルキノリン (480 mg、1.10 mmol) の混合物に添加した。管を密封し、３回脱気し、マイクロ波照射下で 500秒間160℃で加熱した。溶媒のほとんどを 減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶液、水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。ろ過および濃縮により残渣が得られ、これをジクロロメタン中のメタノール (0-6 %)を用いるシリカゲルカラムで精製し、所望の生成物(90%)を得た。
LCMS: (M+H) = 381.0
【０２４７】
工程 10. 2-フルオロ-4-[7-(キノリン-6-イルメチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]安息香酸 
塩酸 (5.0 mL、53 mmol)および水 (1.0 mL)の濃溶液中の2-フルオロ-4-[7-(キノリン-6-イルメチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]ベンゾニトリル (750 mg、2 mmol)を105℃で一晩撹拌した。溶媒を 減圧下で除去し、その結果得られた 残渣を水で洗浄し、ろ過して粗生成物を得、 これを次の反応工程においてさらに精製せずに直接用いた。
LCMS: (M+H) = 400.0
【０２４８】
工程 11. 2-フルオロ-N-メチル-4-[7-(キノリン-6-イルメチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]ベンズアミド 
N,N-ジメチルホルムアミド (5.0 mL) 中の2-フルオロ-4-[7-(キノリン-6-イルメチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]安息香酸 (0.350 g、0.876 mmol)および(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリピロリジノホスホニウム ヘキサフルオロフォスフェート (540 mg、1.0 mmol)を周囲温度で3分間撹拌した。THF (3.0 mL)中の2M メチルアミンの溶液をゆっくりと0℃で添加し、次いで トリエチルアミン (0.61 mL、4.4 mmol)を添加し、反応混合物を2時間 周囲温度で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して黄色固体を得た。水 (1.0 mL) を添加し、固体を ろ過し、アセトニトリルおよび水で洗浄した。黄色固体 (260 mg)はLCMSにより遊離塩基としての所望の生成物であることが示された。固体を次いで1.05 当量の 塩酸で処理して塩酸塩を形成させた。母液をさらに分取 HPLCにより精製し、さらなるバッチの 生成物(~ 90 %)を得た。
LCMS: (M+H) = 413.0
【０２４９】
実施例 8:  2-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)-7-[(4-メトキシフェニル)チオ]イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン
【化２９】
0005572388.tif 000030
【０２５０】
工程 1. 1-[(2,2-ジメトキシエチル)チオ]-4-メトキシベンゼン
エタノール (25.0 mL) 中のナトリウム エトキシド (3.26 g、48.0 mmol) の氷冷溶液に、4-メトキシベンゼンチオール (6.73 g、48.0 mmol) をゆっくりと添加した。反応混合物を15分間撹拌した。2-ブロモ-1,1-ジメトキシエタン (5.64 mL、48.0 mmol) を添加し、反応混合物を2時間還流した。ろ過により沈殿を単離した後、母液を 減圧下で蒸発させた。その結果得られた 残渣をジエチルエーテル (100 mL) で希釈し、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して所望の 粗生成物 (11.0 g)を得、これを次の工程反応にさらに精製せずに直接用いた。
1H-NMR (400 MHz、CDCl3): 7.40 (m、2H)、6.85 (m、2H)、4.47 (t、J = 5.6 Hz、1H)、3.80 (s、3H)、3.34 (s、6H)、3.01 (d、J = 5.6 Hz、2H)
【０２５１】
工程 2. [(4-メトキシフェニル)チオ]アセトアルデヒド
1-[(2,2-ジメトキシエチル)チオ]-4-メトキシベンゼン (11.0 g)を1% 塩酸水溶液 (60 mL)およびアセトン (30 mL) に溶解した。反応混合物を2時間還流した。アセトン を減圧下で除去し、残渣を 炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を 硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をヘキサン中の20% 酢酸エチルを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物(8.5 g、97%)を得た。
1H-NMR (400 MHz、CDCl3): 9.55 (t、J = 4.2 Hz、1H)、7.36 (m、2H)、6.84 (m、2H)、3.79 (s、3H)、3.40 (d、J = 4.2 Hz、2H)
【０２５２】
工程 3. 2-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)-7-[(4-メトキシフェニル)チオ]イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン
クロロホルム (1.2 mL)中の[(4-メトキシフェニル)チオ]アセトアルデヒド (36.4 mg、0.2 mmol) およびD-プロリン (4.6 mg、0.04 mmol) の冷却(0℃) 反応混合物にN-クロロスクシンイミド (26.7 mg、0.2 mmol) を添加した。反応混合物を0℃で30分間撹拌し、次いで徐々に2時間かけて室温まで昇温させた。反応混合物に [6-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン (26.9 mg、0.1 mmol) を添加した。反応混合物を1時間撹拌した。溶媒を 減圧下で除去した。残渣をイソプロパノール (2 mL) に溶解し、100℃で一晩加熱した。冷却した後、反応混合物を ろ過し、ろ液をRP-HPLC (pH=10) により精製し、所望の生成物を得た。
LCMS: (M+H)+ = 431.0
【０２５３】
実施例 9 :  2-フルオロ-4-(3-[(4-メトキシフェニル)チオ]イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル)-N-メチルベンズアミド
【化３０】
0005572388.tif 000031
【０２５４】
工程 1. 4-(2-アミノピリミジン-5-イル)-2-フルオロ-N-メチルベンズアミド
トルエン (6.0 mL) およびエタノール (3.0 mL) および水 (3.0 mL)中の4-ブロモ-2-フルオロ-N-メチルベンズアミド (900 mg、3.9 mmol)、5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジン-2-アミン (710 mg、3.2 mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (100 mg、0.1 mmol)および炭酸カリウム (1.3 g、9.7 mmol) の混合物を110℃で2 時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を水でクエンチし、ジエチルエーテルで抽出した。固体を ろ過し、水およびジエチルエーテルで洗浄し、所望の生成物(720 mg)を得た。
【０２５５】
工程 2. 2-フルオロ-4-(3-[(4-メトキシフェニル)チオ]イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル)-N-メチルベンズアミド
この化合物は実施例8に記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LCMS: (M+H) = 409.0
【０２５６】
実施例 10:  2-クロロ-4-3-[(4-メトキシフェニル)チオ]イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル-N-メチルベンズアミド
【化３１】
0005572388.tif 000032
【０２５７】
この化合物は実施例8に記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LCMS: (M+H) = 425.0/427.0
【０２５８】
実施例 11:  2-フルオロ-N-メチル-4-[3-(キノリン-6-イルチオ)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンズアミド
【化３２】
0005572388.tif 000033
【０２５９】
工程 1. 2-フルオロ-4-イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル-N-メチルベンズアミド
イソプロピルアルコール (4 mL)中の 4-(2-アミノピリミジン-5-イル)-2-フルオロ-N-メチルベンズアミド (123 mg、0.5 mmol) およびクロロアセトアルデヒド (0.318 mL、2.5 mmol) の混合物を90℃で4時間撹拌した。溶媒を 減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルおよびヘキサンでトリチュレートした。形成した固体 を収集し、減圧下で乾燥させて所望の生成物(120 mg、88.8%)を得た。
LCMS: (M+H) = 271.0
【０２６０】
工程 2. 4-(3-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル)-2-フルオロ-N-メチルベンズアミド
臭素 (17.4 μL、0.338 mmol) を酢酸 (2.6 mL)中の酢酸ナトリウム (40.3 mg、0.491 mmol)および2-フルオロ-4-イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル-N-メチルベンズアミド (83.0 mg、0. 307 mmol) の混合物に添加し、反応混合物を周囲温度で 30分間撹拌した。溶媒を 減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウムおよび塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン中の酢酸エチル (0-50%)を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製し、 所望の生成物(95 mg、88.6%)を得た。
LCMS: (M+H) = 348.8/350.9
【０２６１】
工程 3. キノリン-6-チオール
N,N-ジメチルアセトアミド (4 mL)中の6-ブロモキノリン (0.81 g、3.89 mmol) の溶液に ナトリウム メチル メルカプチド (2.0 g、28.5 mmol) を添加した。混合物を150℃で2時間加熱した。冷却した後、混合物を酢酸エチルで希釈し、1N 塩酸水溶液で中和した。有機層を 分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣(0.50 g、79%)を さらに精製せずに次の工程に直接用いた。
LCMS: (M+H)+ = 161.9
【０２６２】
工程 4. 2-フルオロ-N-メチル-4-[3-(キノリン-6-イルチオ)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンズアミド
N,N-ジイソプロピルエチルアミン (70 μL、0.4 mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)-ジパラジウム(0) (4.58 mg、0.0050 mmol)および(9,9-ジメチル-9H-キサンテン-4,5-ジイル)ビス(ジフェニルホスフィン) (5.79 mg、0.010 mmol) をマイクロ波管中の1,4-ジオキサン (0.42 mL)中の4-(3-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル)-2-フルオロ-N-メチルベンズアミド (69.8 mg、0.2 mmol) およびキノリン−６−チオール（32.2 mg、0.2 mmol）の溶液に連続的に添加した。管を 密封し、３回脱気し、100℃で一晩加熱した。冷却した後、反応混合物をメタノールで希釈し、ろ過した。ろ液をRP-HPLC (pH 10) により精製し所望の生成物を得た。
LCMS: (M+H) = 430.0
【０２６３】
実施例 12:  2-クロロ-N-メチル-4-[3-(キノリン-6-イルチオ)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンズアミド
【化３３】
0005572388.tif 000034
【０２６４】
この化合物は実施例11に記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LCMS: (M+H) = 446.0
【０２６５】
実施例 13:  メチル 2-フルオロ-4-[7-(キノリン-6-イルチオ)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]ベンゾエート
【化３４】
0005572388.tif 000035
【０２６６】
工程 1. 6-[(2,2-ジメトキシエチル)チオ]キノリン
N,N-ジメチルアセトアミド (4.0 mL)中の6-ブロモキノリン (0.832 g、4.0 mmol) の溶液にナトリウム メチル メルカプチド (0.841 g、12.0 mmol) を添加した。反応混合物を150℃で2時間加熱した。冷却した後、2-ブロモ-1,1-ジメトキシエタン (1.41 mL、12.0 mol)を次いで添加し、反応混合物をエタノール (5 mL) で希釈し、80℃で1時間加熱した。沈殿した塩をろ過により単離した後、母液を 減圧下で蒸発させた。残渣をジエチルエーテル (50 mL) で希釈し、水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。 残渣を 次の反応工程にさらに精製せずに直接用いた。
LCMS: (M+H) = 249.9
【０２６７】
工程 2. (キノリン-6-イルチオ)アセトアルデヒド
6-[(2,2-ジメトキシエチル)チオ]キノリン (1.0 g)を1N 塩酸水溶液 (6 mL)およびアセトン (3 mL) に溶解した。反応混合物を3時間還流した。アセトン を減圧下で除去した。水層 を飽和炭酸水素ナトリウムで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を 硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をヘキサン中の20%酢酸エチルを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製し所望の生成物を得た。
LCMS: (M+H) = 204.0; (M+H2O) = 221.9; (M+MeOH) = 236.0
【０２６８】
工程 3. 4-アセチル-2-フルオロベンゾニトリル
N,N,N’,N’-テトラメチルエチレンジアミン (0.667 mL、4.42 mmol)、シアン化亜鉛 (1.46 g、12.4 mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0) (54.05 mg、0.059 mmol)および(9,9-ジメチル-9H-キサンテン-4,5-ジイル)ビス(ジフェニルホスフィン) (124.3 mg、0.215 mmol) をマイクロ波管中のN,N-ジメチルホルムアミド (15 mL)中の1-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)エタノン (4.34 g、20.0 mmol) の溶液に連続的に添加した。管を 密封し、３回脱気し、240 秒のホールドタイム、および300ワットの最大入力のマイクロ波照射下で160℃に加熱した。冷却した後、反応混合物をシリカゲルの薄層を中央部に有するセライトのパッドでろ過し、ジクロロメタンを溶出液として用いた。合わせたろ液を 減圧下で濃縮した。残渣をヘキサン中の酢酸エチル (0-40%)を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製し所望の生成物(3.20 g、98.1%)を得た。
【０２６９】
工程 4. 4-アセチル-2-フルオロ安息香酸
塩酸水溶液 (20%、100 mL)中の4-アセチル-2-フルオロベンゾニトリル (2.42 g、14.8 mmol) の懸濁液を一晩還流した (油浴温度: 110℃)。 冷却した後、形成した結晶をろ過により回収し、乾燥させ 所望の生成物(2.16 g)を得た。母液 を減圧下で濃縮した。残渣を水で洗浄し、ろ過し、300 mg の所望の生成物(2.46 g、91%)を得た。
LCMS (M+H)=182.9
【０２７０】
工程 5. メチル 4-アセチル-2-フルオロベンゾエート
ジクロロメタン (30 mL) 中の4-アセチル-2-フルオロ安息香酸 (46.1 mmol、0.0461 mol)を塩化オキサリル (7.8 mL、92 mmol)およびN,N-ジメチルホルムアミド (0.2 mL)で0℃で処理した。反応混合物を周囲温度で 3時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、 残渣をジクロロメタン (50 mL、0.78 mol) に溶解し、0℃に冷却した。メタノール (4.7 mL)およびトリエチルアミン (16 mL、120 mmol) の溶液を添加した。反応混合物を周囲温度で 1時間撹拌し、水、1N 塩酸水溶液、および塩水で洗浄した。有機抽出物を 硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をヘキサン中の20% 酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物(5.64 g、62.4%)を得た。
【０２７１】
工程 6. メチル 2-フルオロ-4-(オキソアセチル)ベンゾエート
ジメチル スルホキシド (20 mL)中の メチル 4-アセチル-2-フルオロベンゾエート (1.6 g、8.2 mmol)および水 (2.8 mL)中の8.8M 臭化水素酸の混合物を60℃で一晩撹拌した。冷却した後、混合物を 氷水に注いだ。反応混合物をジエチルエーテルで抽出した。 合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し、 所望の生成物を得(1.60 g、93.3%)、これを次の反応工程においてさらに精製せずに用いた。
【０２７２】
工程 7. メチル 4-(ジエトキシアセチル)-2-フルオロベンゾエート
トルエン (60 mL)中の メチル 2-フルオロ-4-(オキソアセチル)ベンゾエート (6.0 g、0.028 mol)、オルトギ酸エチル (12.0 mL、0.071 mol)、およびp-トルエンスルホン酸 一水和物 (200 mg) の混合物を還流下で 4時間加熱した。冷却した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、所望の生成物を得、これを次の工程にさらに精製せずに用いた。
【０２７３】
工程 8. メチル 2-フルオロ-4-[3-(メチルチオ)-1,2,4-トリアジン-6-イル]ベンゾエート
メチル 4-(ジエトキシアセチル)-2-フルオロベンゾエート (3.0 g、0.01 mol)をエタノール (30 mL) に溶解した。チオセミカルバジド (1.2 g、0.013 mol) およびp-トルエンスルホン酸 一水和物 (100 mg) を反応 混合物に添加した。反応混合物を90℃で2時間加熱した。反応 混合物を周囲温度まで冷却した後、ヨウ化メチル (3 mL、0.05 mol) を添加した。反応混合物を室温で 2時間撹拌し、次いで 減圧下で濃縮した。残渣を酢酸 (50 mL)に溶解し、60℃で2時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をメタノール中に取り、沈殿 をろ過により収集し、減圧下で乾燥させ 所望の生成物(1.2 g、41%)を得た。
【０２７４】
工程 9. メチル 4-(3-アミノ-1,2,4-トリアジン-6-イル)-2-フルオロベンゾエート
ジクロロメタン (90 mL)中のメチル 2-フルオロ-4-[3-(メチルチオ)-1,2,4-トリアジン-6-イル]ベンゾエート (1.2 g、4.3 mmol) の溶液に 0℃でジクロロメタン (5.0 ml)中のm-クロロ過安息香酸 (1.5 g、6.4 mmol)の溶液をゆっくりと添加した。反応混合物を0℃で2時間撹拌し、チオ硫酸ナトリウム飽和水溶液でクエンチした。有機層を 分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し 所望の中間体を得た。
LCMS: 295.9 (M+H)
イソプロピルアルコール (20 mL)中の上記 中間体および2M のアンモニア溶液の混合物を周囲温度で 2時間撹拌した。形成した固体 をろ過により収集し、イソプロパノールで洗浄し、 所望の生成物(700 mg、60%)を得た。
LCMS: 248.9、267.0
【０２７５】
工程 10. メチル 2-フルオロ-4-[7-(キノリン-6-イルチオ)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]ベンゾエート
クロロホルム (1.0 mL) 中の (キノリン-6-イルチオ)アセトアルデヒド (40.6 mg、0.2 mmol)およびD-プロリン (4.6 mg、0.04 mmol) の冷却(0℃)混合物に、N-クロロスクシンイミド (26.7 mg、0.2 mmol) を撹拌しながら添加した。 混合物 を0℃で30分間撹拌し、次いで徐々に2時間かけて周囲温度まで昇温させた。 混合物にメチル 4-(3-アミノ-1,2,4-トリアジン-6-イル)-2-フルオロベンゾエート (24.8 mg、0.1 mmol)を添加した。反応混合物を1時間撹拌した。溶媒を 減圧下で除去した。残渣をイソプロパノール (2 mL) に溶解し、100℃で一晩加熱した。冷却した後、混合物を ろ過し、ろ液をRP-HPLC (pH 10) により精製し、所望の生成物を得た。
LCMS: (M+H) = 432.3
【０２７６】
実施例 14:  2-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)-7-(4-メトキシフェノキシ)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン
【化３５】
0005572388.tif 000036
【０２７７】
工程 1. (4-メトキシフェノキシ)アセトアルデヒド
1-(2,2-ジエトキシエトキシ)-4-メトキシベンゼン (4.8 g、20 mmol)を1% HCl水溶液 (30 mL)およびアセトン (15 mL) に溶解した。反応混合物を還流下で2時間加熱した。アセトン を減圧下で除去した。 水性混合物 を飽和炭酸水素ナトリウムで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を 硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を 減圧下で乾燥させ、所望の生成物(3.30 g、99.3%)を得、これを次の工程にさらに精製せずに用いた。
【０２７８】
工程 2. 2-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)-7-(4-メトキシフェノキシ)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン
クロロホルム (1.0 mL)中の (4-メトキシフェノキシ)アセトアルデヒド (33.2 mg、0.2 mmol) およびD-プロリン (4.6 mg、0.04 mmol) の冷却(0℃)混合物にN-クロロスクシンイミド (26.7 mg、0.2 mmol) を撹拌しながら添加した。混合物 を0℃で30分間撹拌し、次いで、徐々に2時間かけて周囲温度まで昇温させた。反応混合物に6-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン (26.9 mg、0.1 mmol) を添加した。反応混合物を1時間撹拌し、次いで 溶媒を 減圧下で除去した。残渣をイソプロパノール (2 mL) に溶解し、100℃で一晩加熱した。冷却した後、混合物を ろ過し、ろ液をRP-HPLC (pH 10)により精製し、所望の生成物を得た。
LCMS: (M+H) = 415.0/416.9
【０２７９】
実施例 15:  3-(4-メトキシフェノキシ)-6-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン
【化３６】
0005572388.tif 000037
【０２８０】
工程 1. 5-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン-2-アミン
N,N-ジメチルホルムアミド (5.0 mL)中の4-メチル-1H-ピラゾール (0.72 g、0.0088 mol)、5-ブロモピリミジン-2-アミン (1.3 g、7.3 mmol)、ヨウ化銅(I) (58.2 mg、0.306 mmol)、N,N’-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン (0.193 mL、1.22 mmol)、炭酸カリウム (1.77 g、12.8 mmol) の懸濁液をマイクロ波で180℃で1時間照射した。冷却した後、混合物を、塩化メチレン中のメタノール (0-10%)を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物を得た。
LCMS: (M+H) = 176.0
【０２８１】
工程 2. 3-(4-メトキシフェノキシ)-6-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン
この化合物は実施例14に記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LCMS: (M+H) = 322.0
【０２８２】
実施例 16:  6-(4-ブロモフェニル)-3-(4-メトキシフェノキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン
【化３７】
0005572388.tif 000038
【０２８３】
工程 1. (2Z)-2-(4-ブロモフェニル)-3-(ジメチルアミノ)アクリルアルデヒド
塩化ホスホリル (55.0 mL、590 mmol) を N,N-ジメチルホルムアミド (80.0 mL)に0℃で滴下した。反応混合物を0℃でさらに30分間撹拌し、その後、4-ブロモフェニル酢酸 (43.0 g、200 mmol) を一部ずつ添加した。その結果得られた混合物を70℃で一晩加熱した。冷却した後、反応混合物を氷および水の混合物に外部から冷却しながらゆっくりと添加した。氷 を間欠的に温度を< 10℃に維持するために添加した。クエンチングが完了すると、炭酸カリウムおよび氷をpH 11が達成されるまでゆっくりと添加した。少量の エタノール を発泡を制御するために添加した。アルカリ性混合物に、トルエン (120 mL)を添加し、反応混合物を1.5 時間還流し、 周囲温度まで冷却した。水層をトルエン (2×50 mL) で抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン/ヘキサンから再結晶させ、所望の生成物(26.5 g、52%)を得た。
LCMS: (M+H) = 281.0/283.0
【０２８４】
工程 2. 5-(4-ブロモフェニル)ピリミジン-2-アミン
エタノール (10 mL)中の(Z)-2-(4-ブロモフェニル)-3-(ジメチルアミノ)アクリルアルデヒド (1.27 g、5 mmol)、塩酸グアニジン (0.525 g、5.5 mmol)および炭酸カリウム (1.38 g、10 mmol) の混合物を80℃で一晩加熱した。冷却した後、反応混合物を ろ過し、メタノールおよび水で洗浄し、高減圧下で乾燥させ、所望の生成物(1.2 g、96%)を得た。
LCMS: (M+H) = 249.9/251.9
【０２８５】
工程 3. 6-(4-ブロモフェニル)-3-(4-メトキシフェノキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン
この化合物は実施例14に記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LCMS: (M+H) = 395.9/397.9
【０２８６】
実施例 17:  2-クロロ-N-メチル-4-[3-(キノリン-6-イルオキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンズアミド
【化３８】
0005572388.tif 000039
【０２８７】
工程 1. 6-(2,2-ジメトキシエトキシ)キノリン
N,N-ジメチルホルムアミド (30 mL)中のキノリン-6-オール (5.81 g、40 mmol) の冷却(0℃)溶液にTHF (40 mL、40 mmol)中の1M のナトリウム ヘキサメチルジシラザン溶液をゆっくりと添加した。混合物を15分間撹拌し、その後、 2-ブロモ-1,1-ジメトキシエタン (5.18 mL、44 mmol) を添加した。反応混合物を次いで還流条件下に6時間おいた。溶媒を 減圧下で蒸発させた。残渣をジエチルエーテル (100 mL) で希釈し、水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。 残渣をヘキサン中の酢酸エチル (0-50%)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物(9 g、96%)を得た。
LCMS: (M+H)+= 233.9 
【０２８８】
工程 2. 2-(キノリン-6-イルオキシ)アセトアルデヒド
6-(2,2-ジメトキシエトキシ)キノリン (9.0 g)を 1N 塩酸水溶液 (60 mL) およびアセトン (30 mL) に溶解した。反応混合物を還流下で 3時間加熱した。アセトン を減圧下で除去した。残渣に酢酸エチルを添加し、溶液 を1N NaOH水溶液で中和した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し、 所望の生成物(4.8 g)を得、これを次の工程にさらに精製せずに用いた。
LCMS: (M+H2O) = 205.9、および(M+MeOH) = 219.9
【０２８９】
工程 3. 2-クロロ-N-メチル-4-[3-(キノリン-6-イルオキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンズアミド
この化合物は実施例14に記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LCMS: (M+H) = 430.0/432.0
【０２９０】
実施例 18:  2-フルオロ-N-メチル-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンズアミド
【化３９】
0005572388.tif 000040
【０２９１】
工程 1.  キノリン-6-イルアセトニトリル 
3-首丸底フラスコ中のN,N-ジメチルホルムアミド (360 mL)中の (9,9-ジメチル-9H-キサンテン-4,5-ジイル)ビス(ジフェニルホスフィン) (6.7 g、12 mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0) (10 g、12 mmol)、6-ブロモキノリン (120 g、577 mmol) の混合物に、窒素の正圧下で撹拌しながら(トリメチルシリル)アセトニトリル (98.7 mL、721 mmol)、次いで、フッ化亜鉛 (42 g、400 mmol) を添加した。フラスコを 窒素雰囲気下で密封した。反応混合物を105℃で20時間撹拌した。溶液を室温まで冷却した後、反応混合物をアンモニア水溶液でクエンチし、酢酸エチル (3×500 mL) で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をヘキサン中の酢酸エチル (0-65%)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、所望の生成物(70 g、72.1%)を得た。
LCMS: (M+H) = 168.9
【０２９２】
工程 2.  1-キノリン-6-イルシクロプロパンカルボニトリル
60 mLの50% 水酸化ナトリウム水溶液 を50℃で1-ブロモ-2-クロロエタン (22.0 mL、265 mmol)、キノリン-6-イルアセトニトリル (16.0 g、66.6 mmol)、およびベンジルトリエチルアンモニウム クロリド (990 mg、4.3 mmol) の混合物に添加した。反応混合物を50℃で3時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を100 mLの水に注ぎ、ジクロロメタン (3×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を 硫酸ナトリウムで乾燥させ、ジクロロメタン中の20% 酢酸エチルで溶出するシリカゲルのパッドでろ過した。ろ液を 濃縮し、所望の生成物(12.4 g、96%)を得、これを次の工程にさらに精製せずに用いた。
【０２９３】
工程 3.  1-キノリン-6-イルシクロプロパンカルバルデヒド
水素化ジイソブチルアルミニウム(THF中1M、96 mL、96 mmol) をトルエン (120 mL)中の1-キノリン-6-イルシクロプロパンカルボニトリル (12.4 g、63.9 mmol) の溶液に-78℃で窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を-5 から0℃まで昇温させ、その温度で 3時間撹拌した。反応混合物を-60℃に冷却した。イソプロピルアルコール (10 mL) を注意深く滴下した。30分間撹拌した後、反応混合物を-5 から 0℃まで昇温させた。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ヘキサン中の40%酢酸エチルで溶出するシリカゲルのパッドでろ過した。ろ液を 濃縮し、所望の生成物(12 g、95.1%)を得た。
【０２９４】
工程 4. 6-1-[(E)-2-メトキシビニル]シクロプロピルキノリン
テトラヒドロフラン (10 mL)中のクロロ(メトキシメチル)トリフェニルホスホラン (3.5 g、10 mmol) の懸濁液にテトラヒドロフラン (10 mL)中の1.0 Mのカリウム tert-ブトキシドの溶液を-10℃で滴下した。反応混合物を室温で1 時間撹拌した後、反応混合物を0℃に冷却し、THF (5 mL) 中の 1-キノリン-6-イルシクロプロパンカルバルデヒド (500 mg、2.5 mmol) の溶液を添加した。混合物を周囲温度で 1時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで溶出するシリカゲルのパッドでろ過した。溶液を 濃縮し、残渣をヘキサン中の酢酸エチル (17分間で0-30%) で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物 (450 mg、78.8 %)を得た。
LCMS: (M+H) = 226.3
【０２９５】
工程 5. (1-キノリン-6-イルシクロプロピル)アセトアルデヒド
THF (30 mL)中の6-1-[(E)-2-メトキシビニル]シクロプロピルキノリン (450 mg、2.0 mmol) の溶液に3 mlの 10% HCl水溶液を周囲温度で 撹拌しながら添加した。反応混合物を周囲温度で 2時間撹拌し、次いで飽和炭酸水素ナトリウムで中和した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し、所望の生成物(410 mg、97.2 %)を得、これを次の反応工程においてさらに精製せずに用いた。
LCMS: (M + H) = 212.2; (M + H2O + H) = 230.2
【０２９６】
工程 6. クロロ(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)アセトアルデヒド
冷却(0℃)ジクロロメタン (10 mL)中の(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)アセトアルデヒド (410 mg、1.94 mmol)、D-プロリン (45 mg、0.39 mmol) の混合物にN-クロロスクシンイミド (311 mg、2.33 mmol) を撹拌しながら添加した。反応混合物を0℃で 1時間撹拌し、次いで徐々に 室温まで昇温させた。反応混合物を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を 濃縮し、残渣をヘキサン中の酢酸エチル (18分間で0-25%)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物(320 mg、67.1%)を得た。
LCMS: (M + H) = 246.2; (M + H2O + H) = 264.2
【０２９７】
工程 7. 2-フルオロ-N-メチル-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンズアミド
エタノール (20 mL)中の4-(2-アミノピリミジン-5-イル)-2-フルオロ-N-メチルベンズアミド (0.72 g、2.9 mmol)および1-[2-クロロ-1-ヒドロキシ-2-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)エチル]ピロリジン-2,5-ジオン (1.0 g、2.9 mmol) の混合物を105℃で一晩撹拌した。冷却した後、反応混合物を RP-HPLC (pH = 2) により精製し、所望の生成物をトリフルオロ酢酸 塩(1.0 g、43.9%)として得た。
LCMS: (M + H) = 438.0
【０２９８】
実施例 19:  6-(4-ブロモフェニル)-3-[(4-メトキシフェニル)チオ]イミダゾ[1,2-a]ピリミジン
【化４０】
0005572388.tif 000041
【０２９９】
この化合物は実施例8に記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LCMS: (M+H) = 412.0/414.0;
1H-NMR (400 MHz、CDCl3): 8.83 (d、J = 2.5 Hz、1H)、8.61 (d、J = 2.5 Hz、1H)、8.18 (s、1H)、7.65 (m、2H)、7.39 (m、2H)、7.14 (m、2H)、6.80 (m、2H)、3.75 (s、3H)
【０３００】
実施例 20:  2-(4-フルオロフェニル)-7-[(4-メトキシフェニル)チオ]イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン
【化４１】
0005572388.tif 000042
【０３０１】
この化合物は実施例8に記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LCMS: (M+H) = 353.0; 
1H-NMR (400 MHz、CDCl3): 8.88 (s、1H)、8.16 (s、1H)、7.96-8.01 (m、4H)、7.45 (m、2H)、6.82 (m、2H)、3.76 (s、3H)
【０３０２】
実施例 21:  6-(1-{6-[3-フルオロ-4-(1-メチル-2-オキソ-2-ピロリジン-1-イルエトキシ)フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-3-イル}シクロプロピル)キノリン
【化４２】
0005572388.tif 000043
【０３０３】
工程1. 4-(2-アミノピリミジン-5-イル)-2-フルオロフェノール
エタノール (15 mL)、水 (5 mL)およびトルエン (15 mL)中の5-ブロモピリミジン-2-アミン (3.3 g、19 mmol)、(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)ボロン酸 (2.7 g、17 mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (0.6 g、0.5 mmol)、炭酸ナトリウム (18.3 g、172 mmol) の混合物を120℃で3時間加熱した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をEtOAcで希釈し、水および塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮して所望の生成物を得、 これを次の工程に直接用いた。
【０３０４】
工程 2. tert-ブチル 2-[4-(2-アミノピリミジン-5-イル)-2-フルオロフェノキシ]プロピオネート
テトラヒドロフラン (THF、5.0 mL)中のトリフェニルホスフィン (0.315 g、1.2 mmol) の溶液に、ジエチル アゾジカルボキシレート (0.19 mL、1.2 mmol) およびtert-ブチル (S)-2-ヒドロキシプロパノエート (292 mg、2 mmol) を添加し、次いで 4-(2-アミノピリミジン-5-イル)-2-フルオロフェノール (0.20 g、1.0 mmol) を室温(RT)で窒素下で添加した。混合物を一晩室温で撹拌し、蒸発させ、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物(0.24 g、72%)を得た。
LCMS: (M+H) = 334.1
【０３０５】
工程 3. tert-ブチル 2-{2-フルオロ-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]フェノキシ}プロパノエート
イソプロパノール中のtert-ブチル 2-[4-(2-アミノピリミジン-5-イル)-2-フルオロフェノキシ]プロパノエート (0.33 g、1.0 mmol)およびクロロ(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)アセトアルデヒド (0.24 g、1.0 mmol) の混合物を100℃で一晩加熱した。室温まで冷却した後、混合物をRP-HPLC (pH 2.0)により精製し、所望の生成物(0.22 g、42%)を得た。
LCMS: (M+H) = 525.2
【０３０６】
工程 4. 2-{2-フルオロ-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]フェノキシ}プロパン酸
tert-ブチル-2-{2-フルオロ-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]フェノキシ}プロパノエート (100 mg、0.2 mmol)を塩化メチレン (5.0 mL) およびトリフルオロ酢酸 (5.0 mL) の混合溶媒に溶解した。溶液 を室温で2時間撹拌した。揮発性物質を 減圧下で蒸発させた。残渣をトルエンと３回共蒸発させ、そして次の工程に直接用いた。
LCMS: (M+H) = 469.1
【０３０７】
工程 5. 6-(1-{6-[3-フルオロ-4-(1-メチル-2-オキソ-2-ピロリジン-1-イルエトキシ)フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-3-イル}シクロプロピル)キノリン
N,N-ジメチルホルムアミド (1.0 mL)中の2-{2-フルオロ-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]フェノキシ}プロパン酸 (59.1 mg、0.126 mmol) の溶液にベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム ヘキサフルオロフォスフェート (56 mg、0.126 mmol)、ピロリジン (9.0 mg、0.13 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.1 mL) を室温で添加した。混合物 を室温で3時間撹拌し、次いでRP-HPLC (pH 10)により精製し、所望の生成物を得た。
LCMS: (M+H) = 522.0
【０３０８】
実施例 22:  6-{1-[6-(1H-ピラゾール-1-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-3-イル]シクロプロピル}キノリン
【化４３】
0005572388.tif 000044
【０３０９】
工程 1. 5-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン-2-アミン
N,N-ジメチルホルムアミド (5.00 mL)中の1H-ピラゾール(0.42 g、0.0061 mol)、5-ブロモピリミジン-2-アミン (1.3 g、7.3 mmol)、ヨウ化銅(I) (58.2 mg、0.306 mmol)、N,N’-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン (0.193 mL、1.22 mmol)、炭酸カリウム (1.77 g、12.8 mmol) の懸濁液をマイクロ波で180℃で1時間照射した。冷却した後、混合物を塩化メチレン中のメタノール (0-10%)を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物を得た。
LCMS: (M+H) = 162.1
【０３１０】
工程 2. 6-{1-[6-(1H-ピラゾール-1-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-3-イル]シクロプロピル}キノリン
イソプロパノール (15 mL)中の5-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン-2-アミン (0.08 g、0.5 mmol) およびクロロ(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)アセトアルデヒド (0.1 g、0.5 mmol) の混合物を90℃で一晩加熱した。冷却した後、混合物をRP-HPLC (pH 10) により精製し、所望の生成物を得た。
LCMS: (M+H) = 353.1
【０３１１】
実施例 23:  6-{1-[6-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-3-イル]シクロプロピル}キノリン
【化４４】
0005572388.tif 000045
【０３１２】
この化合物は、4-メチル-1H-ピラゾールから実施例22に記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LCMS: (M+H) = 367.1
【０３１３】
実施例 24:  N,N-ジメチル-1-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
【化４５】
0005572388.tif 000046
【０３１４】
工程 1. エチル 1-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]-1H-ピラゾール-3-カルボキシレート
この化合物は、エチル 1H-ピラゾール-3-カルボキシレートから実施例22、工程 1 および2に記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LCMS: (M+H) = 425.1
【０３１５】
工程 2. 1-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸
エチル 1-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキシレート (0.42 g、1.0 mmol) をメタノール (10 mL)に溶解し、水 (5 mL)中の水酸化リチウム (0.048 g、2.0 mmol) の水溶液で処理した。混合物 を50℃で2時間撹拌し、室温まで冷却し、1N HCl (2 mL) で中和した。揮発性物質を減圧下で除去した。 残渣をトルエン (3x)と共蒸発させ、乾燥させ、 所望の生成物を得、これを次の工程に直接用いた。
LCMS: (M+H) = 397.1
【０３１６】
工程 3. N,N-ジメチル-1-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
N,N-ジメチルホルムアミド (1.0 mL)中の1-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 (50 mg、0.13 mmol) の溶液に、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム ヘキサフルオロフォスフェート (65 mg、0.15 mmol)、ジメチルアミン (THF中2M、0.10 mL、0.2 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.10 mL) を添加した。混合物 を室温で2時間撹拌し、RP-HPLC (pH 10)により精製し、所望の生成物を得た。
LCMS: (M+H) = 424.1
【０３１７】
実施例 25:  N-[1-(4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)エチル]-1-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
【化４６】
0005572388.tif 000047
【０３１８】
この化合物は、1-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸から実施例24のものと類似の手順を用いて調製した。
LCMS: (M+H) = 521.0
【０３１９】
実施例 26:  N-シクロヘキシル-3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-カルボキサミド
【化４７】
0005572388.tif 000048
【０３２０】
工程 1. メチル 3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-カルボキシレート
イソプロピルアルコール (3 mL)中のメチル 2-アミノピリミジン-5-カルボキシレート (153 mg、1.0 mmol)およびクロロ(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)アセトアルデヒド (270 mg、1.1 mmol) の混合物を100℃で4時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物をメタノール (3 mL)で希釈し、分取 RP-HPLCにかけ、 以下の２つの位置異性体を得た: メチル 3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-カルボキシレート (異性体-I、45 mg、Rt = 1.763分) およびメチル 3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-7-カルボキシレート (異性体-II、89 mg、Rt = 1.001 分)。
LCMS: (M+H) = 345.1 
【０３２１】
工程 2. 3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-カルボン酸
メチル 3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-カルボキシレート (14 mg、0.040 mmol、工程 1からの異性体-I)、水 (0.16 mL)中の1M 水酸化リチウムおよびメタノール (1.0 mL) の混合物を一晩室温で撹拌した。混合物 を1N HCl (0.16 mL)で中和し、減圧下で濃縮した。残渣を 乾燥させ 所望の生成物を得、これを次の工程に直接用いた。
LCMS: (M+H) = 331.0
【０３２２】
工程 3. N-シクロヘキシル-3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-カルボキサミド
トリエチルアミン (13.9 μL、0.1 mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド (0.5 mL)中の3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-カルボン酸 (8.26 mg、0.025 mmol)、(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリピロリジノホスホニウム ヘキサフルオロフォスフェート (14.3 mg、0.0275 mmol)およびシクロヘキサンアミン (5.7 μL、0.05 mmol) の混合物に室温で添加した。 混合物 を室温で2時間撹拌し、メタノール (1.3 mL)で希釈した。その結果得られた溶液をRP-HPLCにより精製し、所望の生成物を得た。
LCMS: (M+H) = 412.1
【０３２３】
実施例 27:  3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)-N-(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-カルボキサミド
【化４８】
0005572388.tif 000049
【０３２４】
この化合物は、実施例26のものと類似の手順を用いて3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-カルボン酸から調製した。
LCMS: (M+H) = 414.1
【０３２５】
実施例 28:  N-シクロブチル-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンズアミド
【化４９】
0005572388.tif 000050
【０３２６】
工程 1. tert-ブチル 4-(2-アミノピリミジン-5-イル)ベンゾエート
水 (2.0 mL)中の炭酸ナトリウム (0.636 g、6.0 mmol)をエタノール (3 mL)およびトルエン (3 mL)中の5-ブロモピリミジン-2-アミン (0.348 g、2.0 mmol)、[4-(tert-ブトキシカルボニル)フェニル]ボロン酸 (0.533 g、2.4 mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (69 mg、0.06 mmol) の混合物に添加した。混合物を120℃で3時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物をEtOAcで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、 減圧下で濃縮し、所望の生成物(470 mg、86.6%)を得、これを次の工程に直接用いた。
LCMS: (M+H) = 272.1
【０３２７】
工程 2. tert-ブチル 4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンゾエート
イソプロピルアルコール (3 mL)中のtert-ブチル 4-(2-アミノピリミジン-5-イル)ベンゾエート (0.144 g、0.531 mmol)およびクロロ(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)アセトアルデヒド (0.156 g、0.637 mmol) の混合物を90℃で一晩加熱した。混合物をトリエチルアミンを用いてpH = 9に調整し、溶媒を除去し、残渣を塩化メチレン中のMeOH (0-5%)を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物(125 mg、50.9%)を得た。
LCMS: (M+H) = 463.1
【０３２８】
工程 3. 4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]安息香酸 
tert-ブチル-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンゾエート (0.125 g、0.27 mmol) を1,4-ジオキサン (1.5 mL)中の4M HClで 室温で 3時間処理した。混合物を デカントした。固体をエーテルで洗浄し、 乾燥させ 所望の生成物をHCl 塩 (129 mg、99.5%)として得、これを次の工程にさらに精製せずに直接用いた。
LCMS: (M+H) = 407.1
【０３２９】
工程 4. N-シクロブチル-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンズアミド
N,N-ジイソプロピルエチルアミン (30.0 μL、0.172 mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド (1 mL)中の4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]安息香酸 ジヒドロクロリド (18.5 mg、0.0386 mmol)、シクロブタナミン (4.12 mg、0.0579 mmol)およびベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム ヘキサフルオロフォスフェート (20.5 mg、0.0463 mmol) の混合物に添加した。混合物 を室温で3時間撹拌し、メタノール (0.8 mL)で希釈した。その結果得られた溶液をRP-HPLC (pH 10)により精製し、所望の生成物を得た。
LCMS: (M+H) = 460.1
【０３３０】
実施例 29:  6-(1-{6-[4-(アゼチジン-1-イルカルボニル)フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-3-イル}シクロプロピル)キノリン
【化５０】
0005572388.tif 000051
【０３３１】
この化合物は、実施例28に記載のものと類似の手順を用いて4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]安息香酸 ジヒドロクロリドから調製した。 
LCMS: (M+H) = 446.1
【０３３２】
実施例 30:  N,N-ジメチル-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンズアミド
【化５１】
0005572388.tif 000052
【０３３３】
この化合物は、実施例28に記載のものと類似の手順を用いて4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]安息香酸 ジヒドロクロリドから調製した。
LCMS: (M+H) = 434.1
【０３３４】
実施例 31:  4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]-N-(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)ベンズアミド
【化５２】
0005572388.tif 000053
【０３３５】
この化合物は、実施例28に記載のものと類似の手順を用いて4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]安息香酸 ジヒドロクロリドから調製した。
LCMS: (M+H) = 490.1
【０３３６】
実施例 32:  N-(1-ベンジルピロリジン-3-イル)-N-メチル-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンズアミド
【化５３】
0005572388.tif 000054
【０３３７】
この化合物は、実施例28に記載のものと類似の手順を用いて4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]安息香酸 ジヒドロクロリドから調製した。
LCMS: (M+H) = 579.2
【０３３８】
実施例 33:  N-(1-ピリジン-2-イルピペリジン-4-イル)-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンズアミド
【化５４】
0005572388.tif 000055
【０３３９】
この化合物は、実施例28に記載のものと類似の手順を用いて4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]安息香酸 ジヒドロクロリドから調製した。 
LCMS: (M+H) = 566.2
【０３４０】
実施例 34:  N-(1-ピリジン-2-イルエチル)-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンズアミド
【化５５】
0005572388.tif 000056
【０３４１】
この化合物は、実施例28に記載のものと類似の手順を用いて4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]安息香酸 ジヒドロクロリドから調製した。
LCMS: (M+H) = 511.1
【０３４２】
実施例 35:  6-{1-[6-(4-[(3S)-3-フルオロピロリジン-1-イル]カルボニルフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-3-イル]シクロプロピル}キノリン
【化５６】
0005572388.tif 000057
【０３４３】
この化合物は、実施例28に記載のものと類似の手順を用いて4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]安息香酸 ジヒドロクロリドから調製した。
LCMS: (M+H) = 478.1
【０３４４】
実施例 36:  N-[1-(メトキシメチル)シクロブチル]-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンズアミド
【化５７】
0005572388.tif 000058
【０３４５】
この化合物は、実施例28に記載のものと類似の手順を用いて4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]安息香酸 ジヒドロクロリドから調製した。
LCMS: (M+H) = 504.1
【０３４６】
実施例 37:  N-(1-ピリジン-2-イルピロリジン-3-イル)-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンズアミド
【化５８】
0005572388.tif 000059
【０３４７】
工程 1. tert-ブチル (1-ピリジン-2-イルピロリジン-3-イル)カルバメート
2-フルオロピリジン(1.0 g、10.3 mmol)およびtert-ブチル ピロリジン-3-イルカルバメート (1.80 g、9.66 mmol) の混合物を120℃で5時間加熱した。室温まで冷却した後、形成した固体 をエーテルで処理し、ろ過し、エーテルで洗浄した。 固体 を収集し、乾燥させ 所望の生成物(2.50 g、98.2%)を得た。
LCMS: (M+H) = 264.1
【０３４８】
工程 2. 1-(ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-アミン ジヒドロクロリド
tert-ブチル (1-ピリジン-2-イルピロリジン-3-イル)カルバメート (2.5 g) をメタノール (4 mL)に溶解し、1,4-ジオキサン (8 mL)中の4M 塩化水素で処理した。混合物 を一晩室温で撹拌した。 溶媒を減圧下で蒸発させた。 残渣をエーテルで洗浄し、乾燥させ 所望の生成物 (2.1 g、92%)を得た。 
LCMS: (M+H) = 164.1
【０３４９】
工程 3. N-(1-ピリジン-2-イルピロリジン-3-イル)-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンズアミド
この化合物は、実施例28に記載のものと類似の手順を用いて4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]安息香酸 ジヒドロクロリドから調製した。 
LCMS: (M+H) = 552.2
【０３５０】
実施例 38:  6-[1-(6-{4-[(3-ピリジン-2-イルピロリジン-1-イル)カルボニル]フェニル}イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-3-イル)シクロプロピル]キノリン
【化５９】
0005572388.tif 000060
【０３５１】
この化合物は、実施例28に記載のものと類似の手順を用いて4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]安息香酸 ジヒドロクロリドから調製した。
LCMS: (M+H) = 537.2
【０３５２】
実施例 39:  6-{1-[6-(4-[(3S)-3-(ピリジン-2-イルオキシ)ピロリジン-1-イル]カルボニルフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-3-イル]シクロプロピル}キノリン
【化６０】
0005572388.tif 000061
【０３５３】
工程 1. (S)-2-(ピロリジン-3-イルオキシ)ピリジン ジヒドロクロリド
N,N-ジメチルホルムアミド (5 mL)中のtert-ブチル (S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレート (0.936 g、5.0 mmol) の溶液に 水素化ナトリウム (0.3 g、7.5 mmol) を添加した。混合物 を室温で30分間撹拌し、次いで 2-フルオロピリジン(0.5 g、5.15 mmol)を添加した。混合物を80℃で一晩加熱した。室温まで冷却した後、混合物を 氷水に注ぎ、EtOAc (3×20 mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮して粗生成物を得た。
LCMS: (M+56) = 209.1
上記生成物 を1,4-ジオキサン (4.0 mL)中の4M の塩化水素で処理し、室温で 1時間撹拌した。エーテル (10 mL) を添加し、溶媒を デカントした。固体をエーテルで洗浄し、乾燥させ、所望の生成物(1.07 g、90.2%)を得た。
【０３５４】
工程 2. 6-{1-[6-(4-[(3S)-3-(ピリジン-2-イルオキシ)ピロリジン-1-イル]カルボニルフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-3-イル]シクロプロピル}キノリン
この化合物は、実施例28に記載のものと類似の手順を用いて4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]安息香酸 ジヒドロクロリドから調製した。
LCMS: (M+H) = 553.2
【０３５５】
実施例 40:  N-[2-(ピリジン-2-イルオキシ)エチル]-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンズアミド
【化６１】
0005572388.tif 000062
【０３５６】
工程 1. tert-ブチル [2-(ピリジン-2-イルオキシ)エチル]カルバメート
ジエチル アゾジカルボキシレート (630 μL、4.00 mmol) をTHF (6.0 mL)中の2-ヒドロキシピリジン(0.380 g、4.0 mmol)、tert-ブチル (2-ヒドロキシエチル)カルバメート (0.322 g、2.0 mmol)およびトリフェニルホスフィン (1.05 g、4.0 mmol) の混合物に添加した。混合物 を一晩室温で撹拌し、濃縮した。残渣をヘキサン中のEtOAcを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけ、生成物(0.353 g、74.1%)を得た。
LCMS: (M+H) = 239.2
【０３５７】
工程 2. 2-(ピリジン-2-イルオキシ)エタナミン ジヒドロクロリド
tert-ブチル 2-(ピリジン-2-イルオキシ)エチルカルバメート (0.353 g) を1,4-ジオキサン (0.6 mL)中の4Mの塩化水素で室温で 1時間処理した。溶媒を 減圧下で蒸発させた。残渣をエーテルで洗浄し、乾燥させ、所望の生成物(0.30 g、96.8%)を得た。
【０３５８】
工程 3. N-[2-(ピリジン-2-イルオキシ)エチル]-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンズアミド
この化合物は、実施例28に記載のものと類似の手順を用いて4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]安息香酸 ジヒドロクロリドから調製した。
LCMS: (M+H) = 527.1
【０３５９】
実施例 41:  N-[1-メチル-2-(ピリジン-2-イルオキシ)エチル]-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンズアミド
【化６２】
0005572388.tif 000063
【０３６０】
この化合物は、実施例40に記載のものと類似の手順を用いてtert-ブチル (2-ヒドロキシプロピル)カルバメートから調製した。 
LCMS: (M+H) = 541.1
【０３６１】
実施例 42:  N-(2-フェノキシエチル)-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンズアミド
【化６３】
0005572388.tif 000064
【０３６２】
この化合物は、実施例28に記載のものと類似の手順を用いて4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]安息香酸 ジヒドロクロリドから調製した。 
LCMS: (M+H) = 526.2
【０３６３】
実施例 43:  N-(1S)-2,2-ジメチル-1-[(メチルアミノ)カルボニル]プロピル-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンズアミド
【化６４】
0005572388.tif 000065
【０３６４】
工程 1. (2S)-3,3-ジメチル-2-({4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンゾイル}アミノ)ブタン酸 ジヒドロクロリド
トリエチルアミン (230 μL) を塩化メチレン (10 mL)中の4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]安息香酸 ジヒドロクロリド (162 mg、0.339 mmol)、tert-ブチル (2S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノエート ヒドロクロリド (75.8 mg、0.339 mmol)およびベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム ヘキサフルオロフォスフェート (165 mg、0.373 mmol) の混合物に添加した。混合物 を室温で3時間撹拌し、NaHCO3 (7.5%)および塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣 [LCMS: (M+H) = 576.2] を1,4-ジオキサン中のHCl (4M、1.0 mL) で室温で 3時間処理した。溶媒を 蒸発させた。残渣をエーテルで洗浄し、乾燥させ、所望の生成物を得た。
【０３６５】
工程 2. N-(1S)-2,2-ジメチル-1-[(メチルアミノ)カルボニル]プロピル-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンズアミド
N,N-ジイソプロピルエチルアミン (30.0 μL、0.172 mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド (1.0 mL)中の(2S)-3,3-ジメチル-2-(4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンゾイルアミノ)ブタン酸 ジヒドロクロリド (15.4 mg、0.0260 mmol)、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム ヘキサフルオロフォスフェート (12.6 mg、0.0286 mmol)およびメチルアミン (THF中2M、0.020 mL) の混合物に添加した。混合物 を室温で3時間撹拌し、メタノール (0.8 mL) で希釈した。その結果得られた溶液をRP-HPLC (pH = 10)により精製し、所望の生成物を得た。
LCMS: (M+H) = 533.2
【０３６６】
実施例 44:  N-(1S)-1-[(ジメチルアミノ)カルボニル]-2,2-ジメチルプロピル-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンズアミド
【化６５】
0005572388.tif 000066
【０３６７】
この化合物は、実施例43に記載のものと類似の手順を用いて(2S)-3,3-ジメチル-2-(4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンゾイルアミノ)ブタン酸 ジヒドロクロリドから調製した。
LCMS: (M+H) = 547.2
【０３６８】
実施例 45:  N-[(1S)-1-(アゼチジン-1-イルカルボニル)-2,2-ジメチルプロピル]-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンズアミド
【化６６】
0005572388.tif 000067
【０３６９】
この化合物は、実施例43に記載のものと類似の手順を用いて (2S)-3,3-ジメチル-2-(4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンゾイルアミノ)ブタン酸 ジヒドロクロリドから調製した。 
LCMS: (M+H) = 559.2
【０３７０】
実施例 46:  N-シクロプロピル-3-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンズアミド
【化６７】
0005572388.tif 000068
【０３７１】
工程 1. tert-ブチル 3-(2-アミノピリミジン-5-イル)ベンゾエート
水 (2.0 mL)中の炭酸ナトリウム (0.636 g、6.0 mmol)をエタノール (3.0 mL)およびトルエン (3.0 mL)中の5-ブロモピリミジン-2-アミン (0.348 g、2.0 mmol)、[3-(tert-ブトキシカルボニル)フェニル]ボロン酸 (0.533 g、2.4 mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (69 mg、0.06 mmol) の混合物に添加した。その結果得られた混合物を120℃で3時間加熱した。混合物をEtOAcで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機層を Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をメタノールで処理した。沈殿を ろ過し、乾燥させ 生成物(399 mg、73.5%)を得た。
272.1
【０３７２】
工程 2. 3-[3-(1-(キノリン-6-イル)シクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]安息香酸 
イソプロピルアルコール (3 mL、40 mmol)中のtert-ブチル 3-(2-アミノピリミジン-5-イル)ベンゾエート (167 mg、0.616 mmol)およびクロロ(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)アセトアルデヒド (151 mg、0.616 mmol) の混合物を90℃で一晩加熱した。溶媒を 蒸発させ、残渣を塩化メチレン中の50% TFA (2.0 mL)で室温で 2時間処理した。溶媒を蒸発させ、残渣をエーテルで洗浄し、乾燥させ、所望の生成物をTFA 塩 (0.36 g)として得、これを次の工程にさらに精製せずに直接用いた。
LCMS: (M+H)+ = 407.1
【０３７３】
工程 3. N-シクロプロピル-3-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンズアミド
N,N-ジイソプロピルエチルアミン (194 μL、1.11 mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド (1.0 mL)中の3-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]安息香酸 TFA 塩 (126.9 mg、0.2 mmol)、シクロプロピルアミン (17.1 mg、0.3 mmol)およびベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム ヘキサフルオロフォスフェート (97.3 mg、0.22 mmol) の混合物に添加した。混合物 を室温で3時間撹拌し、メタノール (0.8 mL)で希釈した。その結果得られた溶液をRP-HPLC (pH = 10)により精製し、所望の生成物を得た。
LCMS: (M+H) = 446.1
【０３７４】
実施例 47:  N-(ピリジン-2-イルメチル)-3-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンズアミド
【化６８】
0005572388.tif 000069
【０３７５】
この化合物は、実施例46に記載のものと類似の手順を用いて3-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]安息香酸 TFA 塩から調製した。 
LCMS: (M+H) = 497.1
【０３７６】
実施例 48:  N,N-ジメチル-3-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンズアミド
【化６９】
0005572388.tif 000070
【０３７７】
この化合物は、実施例46に記載のものと類似の手順を用いて3-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]安息香酸 TFA 塩から調製した。 
LCMS: (M+H) = 434.1
【０３７８】
実施例 49:  N-メチル-3-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンズアミド
【化７０】
0005572388.tif 000071
【０３７９】
この化合物は、実施例46に記載のものと類似の手順を用いて3-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]安息香酸 TFA 塩から調製した。
LCMS: (M+H) = 420.1
【０３８０】
実施例 50:  N-[(1S)-1-メチル-2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル]-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンズアミド
【化７１】
0005572388.tif 000072
【０３８１】
この化合物は、実施例43に記載のものと類似の手順を用いて4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]安息香酸 ジヒドロクロリドから調製した。
LCMS: (M+H) = 491.1
【０３８２】
実施例 51:  N-[(1R)-1-メチル-2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル]-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンズアミド
【化７２】
0005572388.tif 000073
【０３８３】
この化合物は、実施例43に記載のものと類似の手順を用いて4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]安息香酸 ジヒドロクロリドから調製した。
LCMS: (M+H) = 491.1
【０３８４】
実施例 52:  (3R)-1-{4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンゾイル}ピロリジン-3-カルボニトリル
【化７３】
0005572388.tif 000074
【０３８５】
この化合物は、実施例28に記載のものと類似の手順を用いて4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]安息香酸 ジヒドロクロリドから調製した。
LCMS: (M+H) = 485.1
【０３８６】
実施例 53:  メチル 4-{5-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ピリジン-2-イル}ピペラジン-1-カルボキシレート
【化７４】
0005572388.tif 000075
【０３８７】
工程 1. tert-ブチル 4-[5-(2-アミノピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル]ピペラジン-1-カルボキシレート
水 (6.0 mL)中の炭酸ナトリウム (1.59 g)をエタノール (6.0 mL)およびトルエン (6.0 mL)中のtert-ブチル 4-[5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル]ピペラジン-1-カルボキシレート (0.205 g、0.526 mmol)、5-ブロモピリミジン-2-アミン (0.0940 g、0.54 mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (35 mg、0.03 mmol) の混合物に添加した。その結果得られた混合物を120℃で1時間加熱した。混合物をEtOAcおよび水で希釈した。沈殿 をろ過により収集し、所望の生成物(120 mg、63.9%)を得た。
LCMS: (M+H) = 357.1
【０３８８】
工程 2. tert-ブチル 4-{5-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ピリジン-2-イル}ピペラジン-1-カルボキシレート
イソプロピルアルコール (2.0 mL)中の tert-ブチル 4-[5-(2-アミノピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル]ピペラジン-1-カルボキシレート (0.120 g、0.337 mmol)およびクロロ(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)アセトアルデヒド (0.0827 g、0.337 mmol) の混合物を100℃で一晩加熱した。混合物をメタノールで希釈し、RP-HPLC (pH 10.0) により精製し、所望の生成物(80 mg、43.4%)を得た。
LCMS: (M+H) = 548.2
【０３８９】
工程 3. 6-{1-[6-(6-ピペラジン-1-イルピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-3-イル]シクロプロピル}キノリン
塩化メチレン (1.0 mL)中のtert-ブチル 4-{5-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ピリジン-2-イル}ピペラジン-1-カルボキシレート (80.0 mg、0.146 mmol)をトリフルオロ酢酸 (1.0 mL)で室温で 2時間処理した。揮発性物質を 蒸発させ、残渣をアセトニトリルと共蒸発させ、所望の生成物 (125 mg)をTFA 塩として得、これを次の工程にさらに精製せずに直接用いた。
LCMS: (M+H) = 448.1
【０３９０】
工程 4. メチル 4-{5-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ピリジン-2-イル}ピペラジン-1-カルボキシレート
4-メチルモルホリン (19.3 μL、0.175 mmol) をアセトニトリル (0.8 mL)中の6-{1-[6-(6-ピペラジン-1-イルピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-3-イル]シクロプロピル}キノリン TFA 塩 (25.0 mg、0.0292 mmol) の溶液に添加し、次いでメチル クロロホルメート (3.39 μL、0.0438 mmol)を添加した。混合物 を室温で30分間撹拌し、メタノール (1.0 mL)で希釈した。その結果得られた溶液をRP-HPLC (pH = 10) により精製し、所望の生成物を得た。
LCMS: (M+H) = 506.1
【０３９１】
実施例 54:  6-[1-(6-{6-[4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-イル}イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-3-イル)シクロプロピル]キノリン
【化７５】
0005572388.tif 000076
【０３９２】
この化合物は、実施例53に記載のものと類似の手順を用いて6-{1-[6-(6-ピペラジン-1-イルピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-3-イル]シクロプロピル}キノリン TFA 塩から調製した。
LCMS: (M+H) = 526.1
【０３９３】
実施例 55:  N,N-ジメチル-4-{5-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ピリジン-2-イル}ピペラジン-1-カルボキサミド
【化７６】
0005572388.tif 000077
【０３９４】
この化合物は、実施例53に記載のものと類似の手順を用いて6-{1-[6-(6-ピペラジン-1-イルピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-3-イル]シクロプロピル}キノリン TFA 塩から調製した。
LCMS: (M+H) = 519.2
【０３９５】
実施例 56:  N-(1S)-1-[(ジメチルアミノ)カルボニル]-2-メチルプロピル-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンズアミド
【化７７】
0005572388.tif 000078
【０３９６】
工程 1. tert-ブチル (1S)-1-[(ジメチルアミノ)カルボニル]-2-メチルプロピルカルバメート
N,N-ジイソプロピルエチルアミン (1.0 mL、5.74 mmol) を塩化メチレン (10 mL)中の(2S)-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-3-メチルブタン酸 (0.217 g、1.0 mmol)、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N’-エチルカルボジイミド ヒドロクロリド (0.211 g、1.1 mmol)およびTHF中のジメチルアミン (2M、1.0 mL) の混合物に添加した。混合物 を一晩室温で撹拌した。混合物を水、NaHCO3飽和水溶液、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけ、所望の生成物(131 mg、53.6%)を得た。
【０３９７】
工程 2. (2S)-2-アミノ-N,N,3-トリメチルブタナミド ヒドロクロリド
tert-ブチル (1S)-1-[(ジメチルアミノ)カルボニル]-2-メチルプロピルカルバメート (131 mg) を1,4-ジオキサン (1.0 mL)中の4Mの塩化水素で室温で 2時間処理した。溶媒を 減圧下で蒸発させた。残渣を 乾燥させ、所望の生成物(96 mg)を得た。 
【０３９８】
工程 3. N-(1S)-1-[(ジメチルアミノ)カルボニル]-2-メチルプロピル-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンズアミド
N,N-ジイソプロピルエチルアミン (40.0 μL、0.23 mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド (1.0 mL)中の4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]安息香酸 ジヒドロクロリド (21 mg、0.044 mmol)、(2S)-2-アミノ-N,N,3-トリメチルブタナミド ヒドロクロリド (11.9 mg、0.0657 mmol)およびベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム ヘキサフルオロフォスフェート (23.2 mg、0.0526 mmol) の混合物に添加した。混合物 を室温で3時間撹拌し、メタノール (0.8 mL)で希釈した。その結果得られた溶液をRP-HPLC (pH 10)により精製し、所望の生成物を得た。
LCMS: (M+H) = 533.2
【０３９９】
実施例 57:  N-1-[(ジメチルアミノ)カルボニル]シクロブチル-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンズアミド
【化７８】
0005572388.tif 000079
【０４００】
この化合物は、実施例56に記載のものと類似の手順を用いて1-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)シクロブタンカルボン酸から調製した。 
LCMS: (M+H) = 531.2
【０４０１】
実施例 58:  N-[(1S)-1-(アゼチジン-1-イルカルボニル)-2,2-ジメチルプロピル]-5-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ピリジン-2-カルボキサミド
【化７９】
0005572388.tif 000080
【０４０２】
工程 1. 5-(2-アミノピリミジン-5-イル)ピコリン酸
水 (2.0 mL)中の炭酸ナトリウム (0.636 g、6.0 mmol)をエタノール (3.0 mL)およびトルエン (3.0 mL)中の5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジン-2-アミン (0.442 g、2.0 mmol)、5-ブロモピリジン-2-カルボン酸 メチル エステル (0.518 g、2.4 mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (69 mg、0.06 mmol)の混合物に添加した。その結果得られた混合物を120℃で3時間加熱した。 有機溶媒を減圧下で除去した。残渣を水で希釈し、1N HClでpH = 4に調整した。沈殿を ろ過により回収し、水およびEtOAcで洗浄し、乾燥させ、所望の生成物(0.25 g、58%)を得た。
LCMS: (M+H) = 217.0
【０４０３】
工程 2. tert-ブチル (2S)-2-([5-(2-アミノピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル]カルボニルアミノ)-3,3-ジメチルブタノエート
N,N-ジイソプロピルエチルアミン (1.13 mL、6.48 mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド (10 mL)中のtert-ブチル (2S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノエート ヒドロクロリド (0.250 g、1.12 mmol)、および5-(2-アミノピリミジン-5-イル)ピリジン-2-カルボン酸 (0.242 g、1.12 mmol) の混合物に添加した。混合物 を室温で3時間撹拌し、ろ過した。ろ液をメタノール (10 mL)で希釈した。その結果得られた溶液をRP-HPLC (pH 10)により精製し、所望の生成物(182 mg、42.3%)を得た。
LCMS: (M+H) = 386.2
【０４０４】
工程 3. (2S)-3,3-ジメチル-2-[({5-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ピリジン-2-イル}カルボニル)アミノ]ブタン酸
イソプロピルアルコール (2 mL)中のtert-ブチル (2S)-2-([5-(2-アミノピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル]カルボニルアミノ)-3,3-ジメチルブタノエート (0.182 g、0.472 mmol)およびクロロ(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)アセトアルデヒド (0.128 g、0.519 mmol)の混合物を90℃で一晩加熱した。混合物をトリエチルアミンの添加によりpH 9に調整し、溶媒を除去した。残渣を塩化メチレン 中のMeOH (0-5%)を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製し、tert-ブチル エステル (0.21 g、77.1%)を得た。
LCMS: (M+H) = 577.2
上記 tert-ブチル エステル (0.21 g) を1,4-ジオキサン (1.0 mL)中の4M の塩化水素で室温で 3時間処理した。エーテル (3 mL) を添加した。溶媒を デカントした。残渣を エーテルで洗浄し、乾燥させ、所望の生成物をHCl 塩 (0.229 g)として得た。
LCMS: (M+H) = 521.3
【０４０５】
工程 4. N-[(1S)-1-(アゼチジン-1-イルカルボニル)-2,2-ジメチルプロピル]-5-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ピリジン-2-カルボキサミド
N,N-ジイソプロピルエチルアミン (30 μL、0.172 mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド (1.0 mL)中の(2S)-3,3-ジメチル-2-[(5-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ピリジン-2-イルカルボニル)アミノ]ブタン酸 トリヒドロクロリド (16.4 mg、0.026 mmol)、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム ヘキサフルオロフォスフェート (12.6 mg、0.0286 mmol)およびアゼチジンヒドロクロリド (3.65 mg、0.039 mmol) の混合物に添加した。混合物 を室温で3時間撹拌し、メタノール (0.8 mL)で希釈した。その結果得られた溶液をRP-HPLC (pH 10)により精製し、所望の生成物を得た。
LCMS: (M+H) = 560.2
【０４０６】
実施例 59:  N-(1S)-2,2-ジメチル-1-[(メチルアミノ)カルボニル]プロピル-5-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ピリジン-2-カルボキサミド
【化８０】
0005572388.tif 000081
【０４０７】
この化合物は、実施例58に記載のものと類似の手順を用いて(2S)-3,3-ジメチル-2-[(5-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ピリジン-2-イルカルボニル)アミノ]ブタン酸 トリヒドロクロリドから調製した。
LCMS: (M+H) = 534.2
【０４０８】
実施例 60:  N-(1S)-1-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]-2,2-ジメチルプロピル-5-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ピリジン-2-カルボキサミド
【化８１】
0005572388.tif 000082
【０４０９】
この化合物は、実施例58に記載のものと類似の手順を用いて(2S)-3,3-ジメチル-2-[(5-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ピリジン-2-イルカルボニル)アミノ]ブタン酸 トリヒドロクロリドから調製した。
LCMS: (M+H) = 560.2
【０４１０】
実施例 61:  N-[(1S)-2-(ジメチルアミノ)-1-メチル-2-オキソエチル]-5-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ピリジン-2-カルボキサミド
【化８２】
0005572388.tif 000083
【０４１１】
この化合物は、実施例58に記載のものと類似の手順を用いて(2S)-3,3-ジメチル-2-[(5-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ピリジン-2-イルカルボニル)アミノ]ブタン酸 トリヒドロクロリドから調製した。
LCMS: (M+H) = 506.2
【０４１２】
実施例 62:  N-[(1R)-2-(ジメチルアミノ)-1-メチル-2-オキソエチル]-5-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ピリジン-2-カルボキサミド
【化８３】
0005572388.tif 000084
【０４１３】
この化合物は、実施例58に記載のものと類似の手順を用いて(2S)-3,3-ジメチル-2-[(5-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ピリジン-2-イルカルボニル)アミノ]ブタン酸 トリヒドロクロリドから調製した。
LCMS: (M+H) = 506.1
【０４１４】
実施例 63:  6-(1-{6-[4-(2-オキソ-2-ピロリジン-1-イルエトキシ)フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-3-イル}シクロプロピル)キノリン
【化８４】
0005572388.tif 000085
【０４１５】
工程 1. 1-[(4-ブロモフェノキシ)アセチル]ピロリジン
塩化オキサリル (0.5 mL、5.9 mmol) を塩化メチレン (10 mL)および2 滴の N,N-ジメチルホルムアミド中の(4-ブロモフェノキシ)酢酸 (0.462 g、2.0 mmol) の懸濁液に添加した。混合物 を室温で2時間撹拌した。溶媒を 減圧下で蒸発させた。残渣を塩化メチレン (10 mL)で希釈し、氷水浴で冷却し、1Mの水酸化ナトリウム 水溶液 (3.0 mL) を添加した。混合物にピロリジン (167 μL、2.0 mmol)を添加した。混合物を 撹拌し、室温まで昇温させた。有機層を 分離し、水および塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣(550 mg、96.7%)をさらに精製せずに次の工程に直接用いた。
LCMS: (M+H) = 286.0/284.0
【０４１６】
工程 2. 5-[4-(2-オキソ-2-ピロリジン-1-イルエトキシ)フェニル]ピリミジン-2-アミン
水 (2.0 mL)中の炭酸ナトリウム (0.318 g、3.0 mmol)をエタノール (1.5 mL)およびトルエン (1.5 mL)中の5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジン-2-アミン (0.221 g、1.0 mmol)、1-[(4-ブロモフェノキシ)アセチル]ピロリジン (0.341 g、1.2 mmol) およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (35 mg、0.03 mmol) の混合物に添加した。その結果得られた混合物を120℃で3時間加熱した。混合物をEtOAcで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機層を Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣 (0.29 g)をさらに精製せずに次の工程に直接用いた。
LCMS: (M+H) = 299.1
【０４１７】
工程 3. 6-(1-{6-[4-(2-オキソ-2-ピロリジン-1-イルエトキシ)フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-3-イル}シクロプロピル)キノリン
イソプロピルアルコール (0.4 mL)中の5-[4-(2-オキソ-2-ピロリジン-1-イルエトキシ)フェニル]ピリミジン-2-アミン (23.9 mg、0.08 mmol) およびクロロ(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)アセトアルデヒド (19.6 mg、0.08 mmol) の混合物を90℃で一晩加熱した。混合物をメタノールで希釈し、RP-HPLC (pH 10)により精製し、所望の生成物を得た。
LCMS: (M+H) = 490.1
【０４１８】
実施例 64:  1-{4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]フェニル}シクロプロパンカルボニトリル
【化８５】
0005572388.tif 000086
【０４１９】
この化合物は、実施例63、工程2 および3に記載のものと類似の手順を用いて1-(4-ブロモフェニル)シクロプロパンカルボニトリルから調製した。  
LCMS: (M+H) = 428.1
【０４２０】
実施例 65:  N,N-ジメチル-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンゼンスルホンアミド
【化８６】
0005572388.tif 000087
【０４２１】
水(0.5 mL)中の炭酸ナトリウム (79.5 mg)をエタノール (1.0 mL)およびトルエン (1.0 mL)中のN,N-ジメチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド (93.4 mg、0.3 mmol)、5-ブロモピリミジン-2-アミン (43.5 mg、0.25 mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (8.7 mg、0.0075 mmol) の混合物に添加した。その結果得られた混合物を120℃で2時間加熱した。混合物を水で希釈し、ろ過し、水で洗浄した。固体 を収集し、乾燥させた。イソプロパノール (1.0 mL)中のクロロ(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)アセトアルデヒド (45.0 mg、0.183 mmol)を上記 固体に添加した。混合物を90℃で一晩加熱した。室温まで冷却した後、混合物をメタノールで希釈し、RP-HPLC (pH 10)により精製し、所望の生成物を得た。
LCMS: (M+H) = 470.1
【０４２２】
実施例 66:  メチル 2-フルオロ-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンジルカルバメート
【化８７】
0005572388.tif 000088
【０４２３】
工程 1. メチル (4-ブロモ-2-フルオロベンジル)カルバメート
メチル クロロホルメート (85.0 μL、1.1 mmol) を塩化メチレン (5 mL)中の1-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)メタナミン (0.204 g、1.0 mmol)およびトリエチルアミン (148.1 μL、1.1 mmol) の溶液に0℃で添加した。10分後、氷水浴を除去した。混合物 を室温で1時間撹拌し、水および塩水で洗浄した。有機層を Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣 (220 mg、83.9%)をさらに精製せずに次の工程に直接用いた。
LCMS: (M+H) = 263.9/261.8
【０４２４】
工程 2. メチル 2-フルオロ-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンジルカルバメート
この化合物は、実施例63、工程2 および3に記載のものと類似の手順を用いてメチル (4-ブロモ-2-フルオロベンジル)カルバメートから調製した。 
LCMS: (M+H) = 468.1
【０４２５】
実施例 67:  N’-2-フルオロ-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンジル-N,N-ジメチルウレア
【化８８】
0005572388.tif 000089
【０４２６】
工程 1. N’-(4-ブロモ-2-フルオロベンジル)-N,N-ジメチルウレア
N,N-ジメチルカルバモイル クロリド (101 μL、1.1 mmol) を塩化メチレン (5 mL)中の1-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)メタナミン (0.204 g、1.0 mmol)およびトリエチルアミン (148.1 μL、1.10 mmol) の溶液に0℃で添加し、次いで 4-ジメチルアミノピリジン(0.012 g、0.1 mmol)を添加した。10分後、氷水浴を除去し、混合物 を室温で一晩撹拌した。混合物を水および塩水で洗浄した。有機層を Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣 (253 mg、91.9%) をさらに精製せずに次の工程に直接用いた。
LCMS: (M+H) = 276.9/274.9
【０４２７】
工程 2. N’-2-フルオロ-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンジル-N,N-ジメチルウレア
この化合物は、実施例63、工程 2および3に記載のものと類似の手順を用いてN’-(4-ブロモ-2-フルオロベンジル)-N,N-ジメチルウレアから調製した。
LCMS: (M+H) = 481.1
【０４２８】
実施例 68:  (3R)-1-{2-フルオロ-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンジル}ピロリジン-3-オール
【化８９】
0005572388.tif 000090
【０４２９】
工程 1. (3R)-1-(4-ブロモ-2-フルオロベンジル)ピロリジン-3-オール
4-ブロモ-2-フルオロベンズアルデヒド (203.0 mg、1.0 mmol) を、1,2-ジクロロエタン (10 mL)中の(3R)-ピロリジン-3-オール (87.1 mg、1.0 mmol)と混合した。混合物 を室温で5分間撹拌し、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(318 mg、1.5 mmol) で処理した。混合物 を室温で2時間撹拌し、1N NaOHの添加によりクエンチした。 有機相を分離した。 水相を塩化メチレンで抽出した。 合わせた有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、粗生成物(252 mg、91.9%)を得、これをさらに精製せずに次の工程に直接用いた。
LCMS: (M+H) = 275.9/273.9
【０４３０】
工程 2. (3R)-1-{2-フルオロ-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンジル}ピロリジン-3-オール
この化合物は、実施例63、工程 2 および3に記載のものと類似の手順を用いて (3R)-1-(4-ブロモ-2-フルオロベンジル)ピロリジン-3-オールから調製した。 
LCMS: (M+H) = 480.1
【０４３１】
実施例 69:  6-(1-{6-[3-フルオロ-4-(1H-ピラゾール-1-イルメチル)フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-3-イル}シクロプロピル)キノリン
【化９０】
0005572388.tif 000091
【０４３２】
工程 1. 1-(4-ブロモ-2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾール
N,N-ジメチルホルムアミド (1.0 mL)中の4-ブロモ-1-(ブロモメチル)-2-フルオロベンゼン (0.268 g、1.0 mmol)、1H-ピラゾール(0.0681 g、1.0 mmol)および炭酸セシウム (0.489 g、1.5 mmol) の混合物を90℃で3時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物をEtOAcで希釈し、ろ過した。ろ液を水および塩水で洗浄した。有機層を Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣 (210 mg、82.3%)をさらに精製せずに次の工程に直接用いた。
LCMS: (M+H) = 256.9/254.9
【０４３３】
工程 2. 6-(1-{6-[3-フルオロ-4-(1H-ピラゾール-1-イルメチル)フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-3-イル}シクロプロピル)キノリン
この化合物は、実施例63、工程 2 および3に記載のものと類似の手順を用いて1-(4-ブロモ-2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾールから調製した。 
LCMS: (M+H) = 461.0
【０４３４】
実施例 70:  3-{2-フルオロ-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンジル}-1,3-オキサゾリジン-2-オン
【化９１】
0005572388.tif 000092
【０４３５】
工程 1. 3-(4-ブロモ-2-フルオロベンジル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン
2-クロロエチル クロリドカーボネート (114 μL、1.1 mmol) を1-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)メタナミン ヒドロクロリド (0.240 g、1.0 mmol)およびトリエチルアミン (293 μL、2.1 mmol) の混合物に添加した。混合物 を室温で3時間撹拌し、次いで THF (1.2 mL)中の1Mのカリウム tert-ブトキシドを添加した。混合物 を室温で一晩撹拌し、塩化メチレンで希釈し、水および塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、所望の生成物を得、これをさらに精製せずに次の工程に直接用いた。
LCMS: (M+H) = 275.9/273.9
【０４３６】
工程 2. 3-{2-フルオロ-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンジル}-1,3-オキサゾリジン-2-オン
この化合物は、実施例63、工程 2および3に記載のものと類似の手順を用いて3-(4-ブロモ-2-フルオロベンジル)-1,3-オキサゾリジン-2-オンから調製した。 
LCMS: (M+H) = 480.0
【０４３７】
実施例 71:  2-フルオロ-N-メチル-4-[7-(キノキサリン-6-イルメチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]ベンズアミド
【化９２】
0005572388.tif 000093
【０４３８】
工程 1. 3-キノキサリン-6-イルプロパナール
1,4-ジオキサン (3.0 mL)中の6-ブロモキノキサリン (0.40 g、1.9 mmol)、2-プロペン-1-オール (0.260 mL、3.8 mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム (26 mg、0.029 mmol)、トリ-tert-ブチルホスホニウム テトラフルオロボレート (16 mg、0.057 mmol) およびN-シクロヘキシル-N-メチル-シクロヘキサンアミン (0.49 mL、2.3 mmol) の混合物を40℃で一晩撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を ろ過し、塩化メチレンで洗浄し、ろ液を 濃縮した。 粗物質をヘキサン中のEtOAc (0-40%)を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物(195 mg)を得た。
LCMS: (M+H) = 187.3
【０４３９】
工程 2. 2-クロロ-3-キノキサリン-6-イルプロパナール
クロロホルム (3 mL)中の3-キノキサリン-6-イルプロパナール (0.195 g、0.00105 mol) の冷却(0℃)溶液にD-プロリン (24 mg、0.00021 mol) 次いで N-クロロスクシンイミド (147 mg、0.00110 mol) を添加した。混合物 を0℃で2時間撹拌し、次いで 室温で 一晩撹拌した。混合物を塩化メチレンで希釈した。溶液を水、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、所望の生成物(220 mg、95%)を得た。
LCMS: (M+H) = 221.3
【０４４０】
工程 3. 6-[2-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-7-イル]メチルキノキサリン
tert-ブチル アルコール (4 mL)中の2-クロロ-3-キノキサリン-6-イルプロパナール (110 mg、0.52 mmol)、および 6-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン (140 mg、0.52 mmol) の混合物を110℃で一晩撹拌した。室温まで冷却した後、それを濃縮し、ヘキサン中のEtOAc (0-40%)を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物(140 mg、62%)を得た。
LCMS: (M+H) = 435.2
【０４４１】
工程 4. 2-フルオロ-4-[7-(キノキサリン-6-イルメチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]ベンゾニトリル
N,N-ジメチルホルムアミド (0.2 mL)中の6-[2-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-7-イル]メチルキノキサリン (120 mg、0.28 mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム (8.8 mg、0.0096 mmol)、(9,9-ジメチル-9H-キサンテン-4,5-ジイル)ビス(ジフェニルホスフィン) (11 mg、0.019 mmol)、シアン化亜鉛 (20.1 mg、0.171 mmol)、およびN,N,N’,N’-テトラメチルエチレンジアミン (49.9 μL、0.331 mmol) の混合物をマイクロ波で160℃で10分間照射した。室温まで冷却した後、混合物を 濃縮し、残渣を塩化メチレン中のMeOH (0-5%)を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物(65 mg、62%)を得た。
LCMS: (M+H) = 382.0
【０４４２】
工程 5. 2-フルオロ-4-[7-(キノキサリン-6-イルメチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]安息香酸
10 Mの 塩化水素 水溶液 (0.8 mL) および水 (20 μL)中の2-フルオロ-4-[7-(キノキサリン-6-イルメチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]ベンゾニトリル (65 mg、0.17 mmol) の混合物を105℃で3時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を 濃縮し、所望の生成物を得た。
LCMS: (M+H) = 401.3
【０４４３】
工程 6. 2-フルオロ-N-メチル-4-[7-(キノキサリン-6-イルメチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]ベンズアミド
1,4-ジオキサン (0.5 mL)中の2-フルオロ-4-[7-(キノキサリン-6-イルメチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]安息香酸 (20 mg、0.05 mmol)、メチルアミン (THF中2M、37 μL)、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム ヘキサフルオロフォスフェート (23.2 mg、0.0524 mmol)、およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン (26 μL、0.15 mmol) の混合物を室温で4時間撹拌した。混合物をメタノールで希釈し、RP-HPLC (pH 2) により精製し、所望の生成物をTFA 塩として得た。
LCMS: (M+H) = 414.4
【０４４４】
実施例 72:  6-{1-[6-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-3-イル]シクロプロピル}キノリン
【化９３】
0005572388.tif 000094
【０４４５】
この化合物は、実施例22に記載のものと類似の手順を用いて4-クロロ-1H-ピラゾールから調製した。
LCMS: (M+H)+ = 387.0
【０４４６】
実施例 73:  6-{1-[6-(2-メチル-1,3-チアゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-3-イル]シクロプロピル}キノリン
【化９４】
0005572388.tif 000095
【０４４７】
この化合物は実施例63、工程 2および3に記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LCMS: (M+H) = 384.0
【０４４８】
実施例 74:  6-{1-[6-(1,3-チアゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-3-イル]シクロプロピル}キノリン
【化９５】
0005572388.tif 000096
【０４４９】
この化合物は実施例63、工程 2および3に記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LCMS: (M+H) = 370.0
【０４５０】
実施例 75:  3-フルオロ-N-メチル-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンズアミド
【化９６】
0005572388.tif 000097
【０４５１】
工程 1: メチル 3-フルオロ-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンゾエート
この化合物は、実施例63、工程 2および3に記載のものと類似の手順を用いて4-ブロモ-3-フルオロ安息香酸から調製した。 
LCMS: (M+H) = 439.0
【０４５２】
工程 2. 3-フルオロ-4-(3-(1-(キノリン-6-イル)シクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル)安息香酸
5 mlのTHF-MeOH-H2O (3:1:1)中のメチル 3-フルオロ-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンゾエート (100 mg、0.2 mmol) の溶液に水中の2Mの水酸化リチウム (0.23 mL) を0℃でN2下で添加した。溶液を10分間 0℃で撹拌し、1.5時間室温で撹拌した。反応溶液を 濃縮して乾燥させ 所望の生成物を得、これを次の工程にさらに精製せずに直接用いた。
【０４５３】
工程 3. 3-フルオロ-N-メチル-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンズアミド
工程 2から得た3-フルオロ-4-(3-(1-(キノリン-6-イル)シクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル)安息香酸をN,N-ジメチルホルムアミド (1 mL) に溶解した。 この溶液にメチルアミン (THF 中2M、0.2 mL)、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム ヘキサフルオロフォスフェート (110 mg、0.25 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.12 mL、0.68 mmol) を添加した。溶液 を一晩室温で撹拌し、MeOHで希釈し、RP-HPLC (pH 10)により精製し、所望の化合物を得た。
LCMS (M+H): m/z = 438.0
【０４５４】
実施例 76:  (3S)-1-{3-フルオロ-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンゾイル}ピロリジン-3-オール
【化９７】
0005572388.tif 000098
【０４５５】
この化合物は、実施例75に記載のものと類似の手順を用いて3-フルオロ-4-(3-(1-(キノリン-6-イル)シクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル)安息香酸から調製した。
LCMS: (M+H) = 494.1
【０４５６】
実施例 77:  2,5-ジフルオロ-N-メチル-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンズアミド
【化９８】
0005572388.tif 000099
【０４５７】
この化合物は、実施例75に記載のものと類似の手順を用いて4-クロロ-2,5-ジフルオロ安息香酸から調製した2,5-ジフルオロ-4-(3-(1-(キノリン-6-イル)シクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル)安息香酸から調製した。
LCMS: (M+H) = 456.0
【０４５８】
実施例 78:  2,5-ジフルオロ-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンズアミド
【化９９】
0005572388.tif 000100
【０４５９】
この化合物は、実施例75に記載のものと類似の手順を用いて2,5-ジフルオロ-4-(3-(1-(キノリン-6-イル)シクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル)安息香酸から調製した。
LCMS: (M+H) = 442.0
【０４６０】
実施例 79:  N-シクロプロピル-2,5-ジフルオロ-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンズアミド
【化１００】
0005572388.tif 000101
【０４６１】
この化合物は、実施例75に記載のものと類似の手順を用いて2,5-ジフルオロ-4-(3-(1-(キノリン-6-イル)シクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル)安息香酸から調製した。
LCMS: (M+H) = 482.0
【０４６２】
実施例 80:  2,5-ジフルオロ-N-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ [1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンズアミド
【化１０１】
0005572388.tif 000102
【０４６３】
この化合物は、実施例75に記載のものと類似の手順を用いて2,5-ジフルオロ-4-(3-(1-(キノリン-6-イル)シクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル)安息香酸から調製した。 
LCMS: (M+H) = 540.2
【０４６４】
実施例 81:  1-{2-フルオロ-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]フェニル}ピロリジン-2-オン
【化１０２】
0005572388.tif 000103
【０４６５】
1,4-ジオキサン (1 mL)中の6-{1-[6-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-3-イル]シクロプロピル}キノリン (20 mg、0.04 mmol) の溶液に2-ピロリジノン (5.7 mg、0.067 mmol)、(1S,2S)-N,N’-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン (1 mg、0.009 mmol)、ヨウ化銅(I) (0.8 mg、0.004 mmol)、および炭酸カリウム (13 mg、0.095 mmol) を添加した。混合物を マイクロ波の下で150℃で1時間照射した。室温まで冷却した後、溶液をRP-HPLC (pH = 10)により精製し、所望の化合物を得た。
LCMS: (M+H)+ = 464.1
【０４６６】
実施例 82:  3-{2-フルオロ-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]フェニル}-1,3-オキサゾリジン-2-オン
【化１０３】
0005572388.tif 000104
【０４６７】
この化合物は、実施例81に記載のものと類似の手順を用いて 6-{1-[6-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-3-イル]シクロプロピル}キノリンから調製した。
LCMS: (M+H) = 466.0
【０４６８】
実施例 83:  エチル 4-{4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]-1H-ピラゾール-1-イル}ピペリジン-1-カルボキシレート 
【化１０４】
0005572388.tif 000105
【０４６９】
工程 1.  6-{1-[6-(1-ピペリジン-4-イル-1H-ピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-3-イル]シクロプロピル}キノリン
実施例 88、工程1-4の合成について記載したものと類似の手順を用いて調製したtert-ブチル 4-{4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]-1H-ピラゾール-1-イル}ピペリジン-1-カルボキシレートを塩化メチレン中のTFAで処理し、所望の生成物を得た。
LCMS: (M+H) = 436.1
【０４７０】
工程 2. エチル 4-{4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]-1H-ピラゾール-1-イル}ピペリジン-1-カルボキシレート
6-{1-[6-(1-ピペリジン-4-イル-1H-ピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-3-イル]シクロプロピル}キノリン (4 mg、0.0092 mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド (0.5 mL) に溶解し、0℃に冷却し、次いでエチル クロロホルメート (1.0 μL、0.01 mmol)および N,N-ジイソプロピルアミン (4.0 μL、0.023 mmol)を添加した。溶液を2時間かけて徐々に室温まで昇温させた。反応混合物をRP-HPLC (pH 2)により精製し、所望の生成物をTFA 塩として得た。 
LCMS: (M+H) = 508.2
【０４７１】
実施例 84:  2-(4-{2-フルオロ-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]フェニル}-1H-ピラゾール-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド
【化１０５】
0005572388.tif 000106
【０４７２】
工程 1: tert-ブチル [4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]アセテート
N,N-ジメチルホルムアミド (25 mL)中の4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(1.5 g、7.7 mmol) の溶液にtert-ブチル 2-ブロモアセテート (1.2 mL、8.5 mmol) および炭酸セシウム (3.8 g、0.012 mol) を添加した。懸濁液 を一晩室温で撹拌し、EtOAcおよび水に分配した。有機相を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、所望の化合物を得、これを次の工程に直接用いた。
LCMS: (M+H) = 309.4 
【０４７３】
工程 2: tert-ブチル [4-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-1-イル]アセテート
THF (10 mL)中の4-ブロモ-2-フルオロ-1-ヨードベンゼン (380 mg、1.3 mmol) の溶液にtert-ブチル [4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]アセテート (390 mg、1.3 mmol)、水 (2.5 mL)中の2M 炭酸ナトリウムおよびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (40 mg、0.04 mmol) を添加した。溶液を N2で脱気し、80℃で一晩加熱した。混合物を 室温まで冷却し、水中に注ぎ、EtOAcで抽出し、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をヘキサン中のEtOAc (30%)を用いるシリカゲル カラムでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、所望の化合物を得た。
LCMS: (M+57) = 299.0
【０４７４】
工程 3: tert-ブチル 4-[4-(2-アミノピリミジン-5-イル)-2-フルオロフェニル]-1H-ピラゾール-1-イルアセテート
1,4-ジオキサン (3 mL)中のtert-ブチル [4-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-1-イル]アセテート (400 mg、0.001 mol) の溶液に5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジン-2-アミン (270 mg、1.2 mmol)、リン酸カリウム (640 mg、3.0 mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (70 mg、0.06 mmol) を添加した。溶液をN2で脱気し、120℃で3時間加熱した。溶液を 室温まで冷却し、水中に注ぎ、EtOAcで抽出し、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をヘキサン中のEtOAc (50%)を用いるシリカゲル カラムでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、所望の化合物を得た。
LCMS: (M+H) = 370.1
【０４７５】
工程 4: tert-ブチル (4-2-フルオロ-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]フェニル-1H-ピラゾール-1-イル)アセテート
エタノール (2 mL)中のtert-ブチル 4-[4-(2-アミノピリミジン-5-イル)-2-フルオロフェニル]-1H-ピラゾール-1-イルアセテート (100 mg、0.27 mmol)およびクロロ(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)アセトアルデヒド (67.2 mg、0.273 mmol) の混合物を100℃で一晩撹拌した。溶液を 濃縮し、残渣をCH2Cl2中のEtOAc (0-90%)を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製し、所望の化合物を得た。
LCMS: (M+H) = 561.1
【０４７６】
工程 5: 2-(4-{2-フルオロ-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]フェニル}-1H-ピラゾール-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド
CH2Cl2 (2 mL)中のtert-ブチル (4-2-フルオロ-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]フェニル-1H-ピラゾール-1-イル)アセテート (20 mg、0.04 mmol) の溶液に TFA (1 mL) を添加し、溶液 を室温で2時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をN,N-ジメチルホルムアミド (0.5 mL) に溶解した。THF (0.036 mL)中の2M ジメチルアミン、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム ヘキサフルオロフォスフェート (24 mg、0.054 mmol)、およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン (19 μL、0.11 mmol) で処理した。溶液 を室温で3時間撹拌し、RP-HPLC (pH 10)により精製し、所望の化合物を得た。
LCMS: (M+H) = 532.0
【０４７７】
実施例 85:  5-{2-フルオロ-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]フェニル}-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド
【化１０６】
0005572388.tif 000107
【０４７８】
工程 1: 5-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)ピリミジン-2-アミン
1,4-ジオキサン (30 mL)中の5-ブロモピリミジン-2-アミン (2.1 g、0.012 mol) の溶液に(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)ボロン酸 (2.0 g、0.0091 mol)、リン酸カリウム (6.4 g、0.030 mol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (700 mg、0.6 mmol)、水 (5 mL) を添加した。溶液を N2で脱気し、120℃で4時間加熱した。混合物を 室温まで冷却し、水中に注ぎ、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をCH2Cl2 中のEtOAc (0-30%)を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製し、所望の化合物を得た。
LCMS: (M+H) = 267.9
【０４７９】
工程 2: 6-{1-[6-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-3-イル] シクロプロピル}キノリン
エタノール (20 mL)中の5-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)ピリミジン-2-アミン (0.50 g、1.9 mmol) およびクロロ(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)アセトアルデヒド (0.463 g、1.88 mol) の混合物を100℃で一晩撹拌した。溶液を 濃縮し、残渣をCH2Cl2 中のMeOH (0-6%)を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製し、所望の化合物を得た。
LCMS: (M+H) = 458.9
【０４８０】
工程 3:  5-{2-フルオロ-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル] フェニル}-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド
1,4-ジオキサン (1 mL)中の6-{1-[6-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-3-イル]シクロプロピル}キノリン (20 mg、0.04 mmol) の溶液にN-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-カルボキサミド (17 mg、0.065 mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (3 mg、0.003 mmol)、およびリン酸カリウム (28 mg、0.13 mol) を添加した。混合物を120℃で一晩加熱した。室温まで冷却した後、溶液をRP-HPLC (pH 2)により精製し、所望の化合物をTFA 塩として得た。
LCMS: (M+H) = 515.0
【０４８１】
実施例 86:  5-{2-フルオロ-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]フェニル}-N,N-ジメチルピリジン-2-カルボキサミド
【化１０７】
0005572388.tif 000108
【０４８２】
この化合物は、実施例85に記載のものと類似の手順を用いて6-{1-[6-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-3-イル]シクロプロピル}キノリンから出発してTFA 塩として調製した。 
LCMS: (M+H) = 529.0
【０４８３】
実施例 87:  6-(1-{6-[3-フルオロ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-3-イル}シクロプロピル)キノリン
【化１０８】
0005572388.tif 000109
【０４８４】
この化合物は、実施例85に記載のものと類似の手順を用いて 6-{1-[6-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-3-イル]シクロプロピル}キノリンから出発して TFA 塩として調製した。
LCMS: (M+H) = 461.1
【０４８５】
実施例 88:  6-(1-{6-[1-(テトラヒドロフラン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-3-イル}シクロプロピル)キノリン
【化１０９】
0005572388.tif 000110
【０４８６】
工程 1. テトラヒドロフラン-3-イル メタンスルホネート
3-ヒドロキシテトラヒドロフラン (83.3 μL、1.03 mmol) を塩化メチレン (無水、2 mL)に溶解し、0℃に冷却し、次いでトリエチルアミン (166 μL、1.2 mmol)およびメタンスルホニル クロリド (88 μL、1.14 mmol) を添加した。反応混合物を16時間撹拌しつつ、徐々に 周囲温度まで昇温させた。反応を水でクエンチし、塩化メチレン (20 mL) で希釈し、その結果得られた層を 分離した。有機層を水 (2 × 2 mL)で洗浄し、合わせた水相を塩化メチレン (2 × 3 mL) で抽出した。合わせた有機相を塩水 (2 × 2 mL) で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物を 次の工程に直接用いた。
【０４８７】
工程 2. 1-(テトラヒドロフラン-3-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール
テトラヒドロフラン-3-イル メタンスルホネート をN,N-ジメチルホルムアミド (0.5 mL) に溶解し、N,N-ジメチルホルムアミド (1 mL)中の4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(100 mg、0.52 mmol)および水素化ナトリウム (25 mg、1.1 mmol) のあらかじめ撹拌した溶液に添加した。混合物を2日間60℃で加熱し、室温まで冷却し、RP-HPLCにより精製し、所望の生成物を得た。
LCMS: (M+H) = 265.1
【０４８８】
工程 3.  5-[1-(テトラヒドロフラン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]ピリミジン-2-アミン 
1,4-ジオキサン (3 mL)中の1-(テトラヒドロフラン-3-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(110 mg、0.42 mmol) の溶液にEtOH (1 mL)および水 (0.4 mL) を添加した。以下の試薬を連続的に添加した: 5-ブロモピリミジン-2-アミン (75 mg、0.43 mmol)、炭酸カリウム (180 mg、1.3 mmol)、および ジクロロメタンと(1:1)の錯体である [1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン] ジクロロパラジウム(II) (20 mg、0.02 mmol)。 容器を数回N2でパージし、100℃で4時間加熱した。反応混合物をセライトのパッドでろ過し、濃縮し、シリカゲルでのクロマトグラフィー  (40 g カラム、0-15% MeOH/塩化メチレン) により精製し、所望の生成物を得た。
LCMS: (M+H) = 232.0
【０４８９】
工程 4.  6-(1-{6-[1-(テトラヒドロフラン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-3-イル}シクロプロピル)キノリン
標題化合物を実施例 7、工程 8の合成について記載したものと類似の手順を用いて5-[1-(テトラヒドロフラン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]ピリミジン-2-アミンとクロロ(1-キノリン-6-イルシクロプロピル) アセトアルデヒドとの縮合からTFA 塩として調製した。
LCMS: (M+H) = 423.1
【０４９０】
実施例 89:  6-(1-{6-[1-(1-ベンジルピロリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-3-イル}シクロプロピル)キノリン
【化１１０】
0005572388.tif 000111
【０４９１】
この化合物は、実施例 88、工程1-4の合成について記載したものと類似の手順を用いてTFA 塩として調製し、所望の生成物を得た。
LCMS: (M+H) = 512.2
【０４９２】
実施例 90:  6-{1-[6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-3-イル]シクロプロピル}キノリン 
【化１１１】
0005572388.tif 000112
【０４９３】
工程 1.  6-{1-[6-(1H-ピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-3-イル]シクロプロピル}キノリン
この化合物は、実施例 88、工程3-4の合成について記載したものと類似の手順を用いて4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1-トリチル-1H-ピラゾールから出発して調製した。6-{1-[6-(1-トリチル-1H-ピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-3-イル]シクロプロピル}キノリンのトリチル基をアセトニトリル 中の~1% TFA での処理により除去し、RP-HPLCにより精製した。
LC/MS 353.1 (M+1H)
【０４９４】
工程 2.  6-{1-[6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-3-イル]シクロプロピル}キノリン
N,N-ジメチルホルムアミド (200 μL)中の6-{1-[6-(1H-ピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-3-イル]シクロプロピル}キノリン (6 mg、0.017 mmol) の溶液に炭酸カリウム (4.0 mg、0.029 mmol) およびヨウ化メチル (3 μL、0.048 mmol) を添加した。室温で 16時間撹拌した後、反応混合物をRP-HPLCにより精製し、所望の生成物を得た。
LCMS: (M+H) = 367.0
【０４９５】
実施例 91:  N,N-ジメチル-4-{4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]-1H-ピラゾール-1-イル}ピペリジン-1-カルボキサミド
【化１１２】
0005572388.tif 000113
【０４９６】
この化合物は、溶媒として塩化メチレンおよび工程 2におけるアシル化剤としてN,N-ジメチルカルバモイル クロリドを用いて実施例 83の合成について記載したものと類似の手順を用いて調製し、所望の生成物をTFA 塩として得た。 
LCMS: (M+H) = 507.2
【０４９７】
実施例 92:  4-{4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]-1H-ピラゾール-1-イル}シクロヘキサノール
【化１１３】
0005572388.tif 000114
【０４９８】
工程1. 4-{4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]-1H-ピラゾール-1-イル}シクロヘキサノン
1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-オールから出発して実施例 88の合成について記載したものと類似の手順を用いて調製した6-(1-{2-[1-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-8-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-7-イル}シクロプロピル)キノリン (~30 mg、0.07 mmol)を含む粗反応混合物を濃縮し、AcOH (1 mL)、水 (100 μL)で直接処理し、100℃で1時間加熱し、所望の生成物を得、これをRP-HPLCにより精製した。
LCMS: (M+H) = 449.2
【０４９９】
工程 2.  4-{4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]-1H-ピラゾール-1-イル}シクロヘキサノール
4-{4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]-1H-ピラゾール-1-イル}シクロヘキサノン (16 mg、0.036 mmol) をMeOH (1 mL)に溶解し、約 -20℃に冷却し 次いで、 ナトリウム テトラヒドロボレート (3.0 mg、0.079 mmol)を添加した。反応混合物を 徐々に周囲温度まで昇温させ、2時間撹拌した。反応混合物をRP-HPLC (pH 2)により精製し、所望の生成物をTFA 塩として得た。
LCMS: (M+H) = 451.1
【０５００】
実施例 93:  {4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]-1H-ピラゾール-1-イル}アセトニトリル 
【化１１４】
0005572388.tif 000115
【０５０１】
この化合物は、実施例88、工程2-4のものと類似の手順を用いてTFA 塩として調製した。 
LCMS: (M+H) = 392.1
【０５０２】
実施例 94:  N-メチル-5-{4-[7-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]フェニル}ピリジン-2-カルボキサミド
【化１１５】
0005572388.tif 000116
【０５０３】
工程 1 .  6-(4-ブロモフェニル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン 
この化合物は、4-ブロモアセトフェノンから出発して実施例 7、工程3-5の合成について記載したものと類似の手順を用いて調製した。
LCMS: (M+H2O +H) = 269.0/271.0
【０５０４】
工程 2. 6-{1-[2-(4-ブロモフェニル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-7-イル]シクロプロピル}キノリン 
この化合物は、実施例 7、工程 8の合成について記載したものと類似の手順を用いて6-(4-ブロモフェニル)-1,2,4-トリアジン-3-アミンとクロロ(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)アセトアルデヒドとの縮合から調製した。 
LCMS: (M+H) = 442.3/444.2
【０５０５】
工程 3.  N-メチル-5-{4-[7-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]フェニル}ピリジン-2-カルボキサミド
1,4-ジオキサン (1 mL)、EtOH (0.2 mL) および水 (0.2 mL)中の6-{1-[2-(4-ブロモフェニル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-7-イル]シクロプロピル}キノリン (10.0 mg、0.0226 mmol) の溶液にN-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-カルボキサミド (12 mg、0.045 mmol)、炭酸セシウム (15 mg、0.045 mmol)、およびジクロロメタンと(1:1)で錯体形成した[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II) (1.8 mg、0.0023 mmol) を添加した。反応容器 をN2でパージし、次いで密封管で120℃で1時間加熱した。LCMSおよびHPLCデータは、反応が完了したことを示した。 混合物をRP-HPLC (pH 2)により精製し、所望の生成物をTFA 塩として得た。
LCMS: (M+H) = 498.1
【０５０６】
実施例 95:  6-{1-[2-(4-ピリミジン-5-イル-フェニル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-7-イル]シクロプロピル}キノリン 
【化１１６】
0005572388.tif 000117
【０５０７】
この化合物は、実施例94に記載のものと類似の手順を用いて6-{1-[2-(4-ブロモフェニル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-7-イル]シクロプロピル}キノリンから出発してTFA 塩として調製した。
LCMS: (M+H) = 442.1
【０５０８】
実施例 96:  6-(1-{2-[4-(1-アセチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)フェニル]イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-7-イル}シクロプロピル)キノリン 
【化１１７】
0005572388.tif 000118
【０５０９】
工程 1.  tert-ブチル 4-{4-[7-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]フェニル}-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート 
この化合物は実施例94に記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LCMS: (M+H) = 545.2
【０５１０】
工程 2.  6-(1-{2-[4-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)フェニル]イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-7-イル}シクロプロピル)キノリン ヒドロクロリド
tert-ブチル 4-{4-[7-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]フェニル}-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート (36.0 mg、0.0661 mmol) を1,4-ジオキサン 中の4Mの塩化水素(5.0 mL) に溶解し、室温で 2時間撹拌した。揮発性物質を 減圧下で除去し、残渣を 共沸によりアセトニトリルで洗浄した。粗物質を 次の工程に用いた。
LCMS: (M+H) = 445.0
【０５１１】
工程 3.  6-(1-{2-[4-(1-アセチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)フェニル]イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-7-イル}シクロプロピル)キノリン 
N,N-ジメチルホルムアミド (1 mL)およびアセトニトリル (1 mL)中の6-(1-{2-[4-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)フェニル]イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-7-イル}シクロプロピル)キノリン ヒドロクロリド (12 mg) の溶液にN,N-ジイソプロピルエチルアミン (23.0 μL、0.132 mmol; ~5 当量)および塩化アセチル (3.8 μL、0.053 mmol; ~2.0 当量) を添加した。その結果得られた溶液 を室温で1時間撹拌し、MeOHでクエンチし、RP-HPLC (pH 2)により直接精製し、所望の生成物をTFA 塩として得た。
LCMS: (M+H) = 487.1
【０５１２】
実施例 97:  6-[1-(2-{4-[1-(メチルスルホニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル]フェニル}イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-7-イル)シクロプロピル]キノリン 
【化１１８】
0005572388.tif 000119
【０５１３】
この化合物は、実施例96に記載のものと類似の手順を用いて6-(1-{2-[4-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)フェニル]イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-7-イル}シクロプロピル)キノリン ヒドロクロリドから出発してTFA 塩として調製した。
LCMS: (M+H) = 523.2
【０５１４】
実施例 98:  N,N-ジメチル-5-{4-[7-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]フェニル}ピリジン-2-カルボキサミド
【化１１９】
0005572388.tif 000120
【０５１５】
この化合物は、実施例94に記載のものと類似の手順を用いて6-{1-[2-(4-ブロモフェニル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-7-イル]シクロプロピル}キノリンから出発してTFA 塩として調製した。
LCMS: (M+H) = 512.3
【０５１６】
実施例 99:  6-(1-{2-[4-(1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-7-イル}シクロプロピル)-キノリン
【化１２０】
0005572388.tif 000121
【０５１７】
1,4-ジオキサン (0.50 mL)中の6-{1-[2-(4-ブロモフェニル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-7-イル]シクロプロピル}キノリン (15 mg、0.034 mmol) および 1H-イミダゾール (2.77 mg、0.0407 mmol) の溶液に(1S,2S)-N,N’-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン (0.96 mg、0.0068 mmol)、ヨウ化銅(I) (0.64 mg)、および炭酸カリウム (9.84 mg) を添加した。混合物 を一晩還流した。室温まで冷却した後、混合物をRP-HPLC (pH 2) により精製し、所望の生成物をTFA 塩として得た。
LCMS: (M+H) = 430.4
【０５１８】
実施例 100:  2-フルオロ-N-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-4-[7-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]ベンズアミド
【化１２１】
0005572388.tif 000122
【０５１９】
工程1.  6-{1-[2-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-7-イル]シクロプロピル}キノリン 
イソプロピルアルコール (3 mL)および１滴の水中の6-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン (80.0 mg、0.297 mmol、実施例 7、工程 1-5)およびクロロ(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)アセトアルデヒド (0.088 g、0.36 mmol) の混合物を110℃で48時間加熱した。混合物をトリエチルアミンでpH 9に調整した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をCH2Cl2 中のEtOAc (0-60%)を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物を得た。
LCMS: (M+H) = 459.9/461.9
【０５２０】
工程 2. 2-フルオロ-4-[7-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]ベンゾニトリル 
N,N-ジメチルアセトアミド (1.0 mL、11 mmol)中の6-1-[2-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-7-イル]シクロプロピルキノリン (0.060 g、0.13 mmol)、ヘキサシアノ鉄酸カリウム(II) 三水和物 (0.02 g、0.05 mmol)、炭酸ナトリウム (0.016 g、0.16 mmol)および酢酸パラジウム (0.001 g、0.006 mmol) の混合物を120℃で2時間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水および塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をCH2Cl2 中のMeOH (0-5%)を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物を得た。
LCMS: (M+H) = 407.1
【０５２１】
工程 3. 2-フルオロ-4-[7-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]安息香酸 
濃塩酸 (0.6 mL、0.006 mol) 中の2-フルオロ-4-[7-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]ベンゾニトリル (40.0 mg、0.0984 mmol)を110℃で一晩撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を トルエンと共蒸発させ、乾燥させ、所望の生成物を得た。
LCMS: (M+H) = 426.0
【０５２２】
工程 4. 2-フルオロ-N-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-4-[7-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]ベンズアミド
N,N-ジイソプロピルエチルアミン (6.4 μL、0.037 mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド (0.6 mL)中の2-フルオロ-4-[7-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]安息香酸 (5.2 mg、0.012 mmol)、トランス-4-アミノシクロヘキサノール ヒドロクロリド、およびベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム ヘキサフルオロフォスフェート (8.1 mg、0.018 mmol) の混合物に0℃で添加し、一晩室温で撹拌した。混合物をメタノールで希釈し、RP-HPLC (pH 2) により精製し、所望の生成物をTFA 塩として得た。
LCMS: (M+H) = 523.0
【０５２３】
実施例 101:  N-シクロプロピル-2-フルオロ-4-[7-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]ベンズアミド 
【化１２２】
0005572388.tif 000123
【０５２４】
この化合物は、実施例100に記載のものと類似の手順を用いて2-フルオロ-4-[7-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]安息香酸から出発してTFA 塩として調製した。
LCMS: (M+H) = 465.0
【０５２５】
実施例 102:  2-フルオロ-N-メチル-4-[7-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]ベンズアミド
【化１２３】
0005572388.tif 000124
【０５２６】
この化合物は、実施例100に記載のものと類似の手順を用いて2-フルオロ-4-[7-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]安息香酸から出発してTFA 塩として調製した。
LCMS: (M+H) = 439.1
【０５２７】
実施例 103:  2-フルオロ-N-[1-(メトキシメチル)シクロプロピル]-4-[7-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]ベンズアミド
【化１２４】
0005572388.tif 000125
【０５２８】
この化合物は、実施例100に記載のものと類似の手順を用いて2-フルオロ-4-[7-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]安息香酸から出発してTFA 塩として調製した。
LCMS: (M+H) = 509.1
【０５２９】
実施例 104:  2-フルオロ-4-(7-(1-(キノリン-6-イル)シクロプロピル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル)ベンズアミド
【化１２５】
0005572388.tif 000126
【０５３０】
この化合物は、実施例100に記載のものと類似の手順を用いて2-フルオロ-4-[7-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]安息香酸から出発してTFA 塩として調製した。
LCMS: (M+H) = 425.1
【０５３１】
実施例 105:  4-[7-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]-N-(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)ベンズアミド
【化１２６】
0005572388.tif 000127
【０５３２】
工程 1.  メチル 4-(オキソアセチル)ベンゾエート
ジメチル スルホキシド (300 mL)中の4-アセチル安息香酸 メチル エステル (25 g、0.14 mol) の溶液に水中の臭化水素酸の溶液(48%、48 mL) を室温で 撹拌しながらゆっくりと添加した。混合物 を60℃で一晩撹拌した。室温まで冷却した後、それを氷水に注いだ。沈殿をろ過し、乾燥させ、所望の生成物(15.6 g、79%)を得た。
【０５３３】
工程 2.  メチル 4-(ジエトキシアセチル)ベンゾエート
トルエン (150 mL) 中のメチル 4-(オキソアセチル)ベンゾエート (13.5 g、0.0702 mol)、オルトギ酸エチル (29 mL、0.18 mol)、p-トルエンスルホン酸 一水和物 (0.7 g) の混合物を2時間還流した。室温まで冷却した後、溶媒を 減圧下で除去した。粗物質をシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけ、所望の生成物(15.4 g、82%)を得た。
LCMS: (M+Na) = 289.0
【０５３４】
工程 3.  メチル 4-(3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル)ベンゾエート 
1,2-ジクロロエタン (150 mL)、およびメタノール (2 mL)中のメチル 4-(ジエトキシアセチル)ベンゾエート (15.4 g、0.0578 mol)、セミカルバジド ヒドロクロリド (7.1 g、0.064 mol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (12 mL、0.069 mol) の混合物を95℃で4時間加熱した。混合物にさらなる 0.1 当量の セミカルバジド ヒドロクロリドを添加した。混合物 を95℃で1時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を塩化メチレンで希釈し、水、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。 残渣を酢酸 (100 mL)および水 (1.0 mL)を用いて一晩還流した。混合物を 濃縮し、定量的な 粗物質を得、これを次の工程に直接用いた。
【０５３５】
工程 4.  メチル 4-(3-クロロ-1,2,4-トリアジン-6-イル)ベンゾエート
クロロホルム (50 mL)中のメチル 4-(3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル)ベンゾエート (13.4 g、0.0580 mol)、塩化ホスホリル (30 mL、0.3 mol) の混合物を2時間還流した(油浴温度 約 100℃)。室温まで冷却した後、混合物を 濃縮して過剰の塩化ホスホリルを除去した。残渣を塩化メチレンに溶解し、氷水に注ぎ、注意深くK2CO3で中和した。 有機層を 分離し、水溶液を塩化メチレンで抽出した。合わせた有機相を Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、さらにクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物(2.5 g、17%)を得た。
LCMS: (M+H) = 249.9
1H NMR (300 MHz、CDCl3): δppm、3.98 (s、3H)、8.18 (d、2H)、8.24 (d、2H)、8.96 (s、1H)
【０５３６】
工程5. メチル 4-(3-アミノ-1,2,4-トリアジン-6-イル)ベンゾエート
メチル 4-(3-クロロ-1,2,4-トリアジン-6-イル)ベンゾエート (180 mg、0.721 mmol)およびイソプロピルアルコール中の2Mのアンモニア(5 ml、10 mmol)の溶液を25℃で3時間撹拌した。反応を水で希釈し、沈殿を ろ過し、所望の生成物を得た。
LCMS: (M+H2O+H) = 249.0
【０５３７】
工程 6. メチル 4-[7-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]ベンゾエート
イソプロピルアルコール (6 mL)中のメチル 4-(3-アミノ-1,2,4-トリアジン-6-イル)ベンゾエート (160 mg、0.70 mmol)およびクロロ(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)アセトアルデヒド (200 mg、0.83 mmol) の混合物を110℃で24時間加熱した、混合物をトリエチルアミンの添加によりpH 9に調整し、次いで揮発性物質を減圧下で除去した。 残渣をCH2Cl2 中のEtOAc (0-60%)を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物(130 mg、44%)を得た。
LCMS: (M+H) = 421.1
【０５３８】
工程 7.  4-[7-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]安息香酸 
水酸化リチウム 一水和物 (14 mg、0.34 mmol) をTHF (0.3 mL)、メタノール (0.3 mL)、および水 (0.2 mL)中のメチル 4-[7-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]ベンゾエート (30.0 mg、0.07 mmol)の溶液に添加した。混合物 を室温で2時間撹拌し、濃HClでpH 2に調整した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を 乾燥させて粗生成物を得、これを次の工程にさらに精製せずに直接用いた。
LCMS: (M+H) = 408.1
【０５３９】
工程 8. 4-[7-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]-N-(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)ベンズアミド
N,N-ジイソプロピルエチルアミン (13 μL、0.074 mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド (0.5 mL)中の4-[7-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]安息香酸 (10.0 mg、0.0245 mmol)、(テトラヒドロフラン-2-イル)メタナミン (8.0 mg)およびベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム ヘキサフルオロフォスフェート (16 mg、0.037 mmol) の混合物に0℃で添加した。混合物 を室温で3時間撹拌し、RP-HPLC (pH 2)により精製し、所望の生成物をTFA 塩として得た。
LCMS: (M+H) = 491.1
【０５４０】
実施例 106:  N-(ピリジン-2-イルメチル)-4-[7-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]ベンズアミド
【化１２７】
0005572388.tif 000128
【０５４１】
この化合物は、実施例105に記載のものと類似の手順を用いて4-[7-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]安息香酸から出発してTFA 塩として調製した。
LCMS: (M+H) = 498.1
【０５４２】
実施例 107:  N-シクロプロピル-4-[7-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]ベンズアミド
【化１２８】
0005572388.tif 000129
【０５４３】
この化合物は、実施例105に記載のものと類似の手順を用いて4-[7-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]安息香酸から出発してTFA 塩として調製した。
LCMS: (M+H) = 447.1
【０５４４】
実施例 108:  N-シクロブチル-4-[7-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]ベンズアミド 
【化１２９】
0005572388.tif 000130
【０５４５】
この化合物は、実施例105に記載のものと類似の手順を用いて4-[7-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]安息香酸から出発してTFA 塩として調製した。
LCMS: (M+H) = 461.1
【０５４６】
実施例 109:  N-(1-ピリジン-2-イルシクロプロピル)-4-[7-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]ベンズアミド 
【化１３０】
0005572388.tif 000131
【０５４７】
この化合物は、実施例105に記載のものと類似の手順を用いて4-[7-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]安息香酸から出発してTFA 塩として調製した。
LCMS: (M+H) = 524.1
【０５４８】
実施例 110:  N-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルエチル)-4-[7-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]ベンズアミド
【化１３１】
0005572388.tif 000132
【０５４９】
この化合物は、実施例105に記載のものと類似の手順を用いて4-[7-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]安息香酸から出発してTFA 塩として調製した。
LCMS: (M+H) = 479.1
【０５５０】
実施例 111:  N-[(1S)-1-ベンジル-2-ヒドロキシエチル]-4-[7-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]ベンズアミド 
【化１３２】
0005572388.tif 000133
【０５５１】
この化合物は、実施例105に記載のものと類似の手順を用いて4-[7-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]安息香酸から出発してTFA 塩として調製した。 
LCMS: (M+H) = 541.1
【０５５２】
実施例 112:  (3R)-1-{4-[7-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]ベンゾイル}ピロリジン-3-オール
【化１３３】
0005572388.tif 000134
【０５５３】
この化合物は、実施例105に記載のものと類似の手順を用いて4-[7-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]安息香酸から出発してTFA 塩として調製した。
LCMS: (M+H) = 477.1
【０５５４】
実施例 113:  4-(7-(1-(キノリン-6-イル)シクロプロピル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ベンズアミド
【化１３４】
0005572388.tif 000135
【０５５５】
この化合物は、実施例105に記載のものと類似の手順を用いて4-[7-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]安息香酸から出発してTFA 塩として調製した。
LCMS: (M+H) = 491.1
【０５５６】
実施例 114:  N-シクロプロピル-N-メチル-4-[7-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]ベンズアミド
【化１３５】
0005572388.tif 000136
【０５５７】
水素化ナトリウム (0.54 mg、0.013 mmol) をTHF (0.5 mL)中のN-シクロプロピル-4-[7-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]ベンズアミド (3.0 mg、0.0067 mmol) の溶液に室温で添加した。混合物を10分間撹拌し、次いで ヨウ化メチル (1.2 μL、0.020 mmol) を添加した。混合物を2時間 室温で撹拌した。LCMS は反応が完了したことを示した。混合物をメタノールで希釈し、RP-HPLC (pH 2)により精製し、所望の生成物をTFA 塩として得た。
LCMS: (M+H) = 461.1
【０５５８】
実施例 115:  N-[1-(メトキシメチル)シクロプロピル]-4-[7-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]ベンズアミド
【化１３６】
0005572388.tif 000137
【０５５９】
工程 1. ベンジル [1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]カルバメート
エチル クロロホルメート (0.17 mL、0.0018 mol) をTHF (5.0 mL)中の1-[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノシクロプロパンカルボン酸 (0.35 g、0.0015 mol) およびトリエチルアミン (0.25 mL、0.0018 mol) の溶液に-10℃で添加した。 混合物を室温で30分間撹拌し、ろ過し、THFで洗浄した。水 (1.0 mL)中のナトリウム テトラヒドロボレート (0.11 g、0.0030 mol)を0℃でろ液に添加し、室温で 2時間撹拌した。反応混合物を 注意深く1N HClでクエンチし、EtOAcで抽出した。抽出物をNaHCO3飽和水溶液、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、粗生成物(0.32 g、97%)を得た。
LCMS: (M+H) = 222.0、(M+Na)= 244.0
【０５６０】
工程 2. ベンジル [1-(メトキシメチル)シクロプロピル]カルバメート
塩化メチレン (5.0 mL)中のベンジル [1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]カルバメート (0.32 g、0.0014 mol) の溶液に粉末MS 4Å、N,N,N’,N’-テトラメチル-1,8-ナフタレンジアミン (0.77 g、0.0036 mol)、およびトリメチルオキソニウム テトラフルオロボレート (0.43 g、0.0029 mol) を室温で順次添加した。混合物を5時間撹拌し、セライトのパッドでろ過し、EtOAcで洗浄した。ろ液を 1N HCl、水、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をヘキサン中のEtOAc (0-30%)を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物(140 mg、41%)を得た。
LCMS: (M+H) = 236.1
【０５６１】
工程 3. 1-(メトキシメチル)シクロプロパンアミン
メタノール (5.0 mL)中のベンジル [1-(メトキシメチル)シクロプロピル]-カルバメート (400.0 mg、1.700 mmol) の溶液にPd/C (50.0 mg)を添加し、水素(バルーン)下で 1時間撹拌した。混合物をセライトのパッドでろ過した。溶媒を 減圧下で蒸発させ、所望の生成物を得た。
LCMS: (M+H) = 102.1
【０５６２】
工程 4.  N-[1-(メトキシメチル)シクロプロピル]-4-[7-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ-[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]ベンズアミド
この化合物は、実施例105、工程 8に記載のものと類似の手順を用いて4-[7-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]安息香酸から出発してTFA 塩として調製した。
LCMS: (M+H) = 491.1
【０５６３】
実施例 116:  N-[1-(メトキシメチル)シクロブチル]-4-[7-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]ベンズアミド
【化１３７】
0005572388.tif 000138
【０５６４】
この化合物は、実施例115に記載のものと類似の手順を用いて4-[7-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]安息香酸から出発してTFA 塩として調製した。
LCMS: (M+H) = 505.3
【０５６５】
実施例 117:  N-[(1S)-1-(メトキシメチル)-2-メチルプロピル]-4-[7-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]ベンズアミド
【化１３８】
0005572388.tif 000139
【０５６６】
この化合物は、実施例115に記載のものと類似の手順を用いて4-[7-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]安息香酸から出発してTFA 塩として調製した。
LCMS: (M+H) = 507.1
【０５６７】
実施例 118:  N-[4-(メトキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]-4-[7-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]ベンズアミド
【化１３９】
0005572388.tif 000140
【０５６８】
工程 1. tert-ブチル [4-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]カルバメート
エチル クロロホルメート (0.234 mL、0.00245 mol) をTHF (6.8 mL)中の4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸 (0.5 g、2.0 mmol)およびトリエチルアミン (0.341 mL、2.45 mmol) の溶液に-10℃で添加した。混合物 を室温で30分間撹拌し、ろ過し、THFで洗浄した。水 (1.0 mL)中のナトリウム テトラヒドロボレート (0.15 g、4.1 mmol) を0℃でろ液に添加し、次いで 室温で 2時間撹拌した。反応混合物をNH4Cl飽和水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。抽出物をNaHCO3飽和水溶液、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、粗生成物を得、これをさらに精製せずに次の工程に直接用いた。
LCMS: (M+Na) = 254.1; (M-100+H) = 132.1
【０５６９】
工程 2. tert-ブチル [4-(メトキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]カルバメート
塩化メチレン (19.2 mL)中のtert-ブチル [4-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]カルバメート (0.89 g、3.8 mmol) の溶液に粉末MS 4Å、N,N,N’,N’-テトラメチル-1,8-ナフタレンジアミン (2.0 g、9.6 mmol)、およびトリメチルオキソニウム テトラフルオロボレート (1.1 g、7.7 mmol)を順次 室温で添加した。 混合物を5時間撹拌し、セライトのパッドでろ過し、EtOAcで洗浄した。ろ液をCuSO4水溶液、水、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をヘキサン中のEtOAc (0-30%)を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物を得た。
LCMS: (M+Na) = 268.0
【０５７０】
工程 3. 4-(メトキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン ヒドロクロリド
EtOAc (0.2 mL)中のtert-ブチル [4-(メトキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]カルバメート (0.45 g、0.0018 mol) の溶液に1,4-ジオキサン中の4M の塩化水素(3 mL) を添加し、2時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、所望の化合物を得、これをさらに精製せずに次の工程に直接用いた。
LCMS: (M+H) = 146.2
【０５７１】
工程 4. N-[4-(メトキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]-4-[7-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]ベンズアミド 
この化合物は、実施例105、工程 8に記載のものと類似の手順を用いて4-[7-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]安息香酸から出発してTFA 塩として調製した。
LCMS: (M+H) = 535.2
【０５７２】
実施例 119:  4-[7-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]-N-1,3-チアゾール-2-イルベンズアミド 
【化１４０】
0005572388.tif 000141
【０５７３】
N,N-ジイソプロピルエチルアミン (6.4 μL、0.037 mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド (0.6 mL)中の4-[7-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]安息香酸 (5.0 mg、0.012 mmol)、1,3-チアゾール-2-アミン (2.3 mg、0.024 mmol)、およびN,N,N’,N’-テトラメチル-O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)ウロニウム ヘキサフルオロフォスフェート (7.0 mg、0.018 mmol) の混合物に0℃で添加した。混合物を 4時間 室温で撹拌し、RP-HPLC (pH 2) により精製し、所望の生成物をTFA 塩として得た。
LCMS: (M+H) = 490.0
【０５７４】
実施例 120:  N-ピリミジン-4-イル-4-[7-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]ベンズアミド
【化１４１】
0005572388.tif 000142
【０５７５】
この化合物は、実施例119に記載のものと類似の手順を用いて2-フルオロ-4-[7-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]安息香酸から出発してTFA 塩として調製した。
LCMS: (M+H) = 485.1
【０５７６】
実施例 121: (R)-2-(4-(7-(1-(キノリン-6-イル)シクロプロピル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル)ベンズアミド)プロピルジメチルカルバメート
【化１４２】
0005572388.tif 000143
【０５７７】
工程 1. (2R)-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]プロピル ジメチルカルバメート
N,N-ジメチルカルバモイル クロリド (0.12 mL、0.0013 mol) を塩化メチレン (3.0 mL)中のtert-ブチル [(1R)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]カルバメート (0.150 g、0.856 mmol)、4-ジメチルアミノピリジン(0.02 g、0.2 mmol)およびピリジン(0.14 g、1.7 mmol) の溶液に添加した。混合物 を一晩撹拌し、EtOAcで希釈し、1N HCl、NaHCO3飽和水溶液および塩水で洗浄した。有機層を Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。 残渣をヘキサン中のEtOAc (0-30%)を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物を得た。
【０５７８】
工程 2. (2R)-2-アミノプロピル ジメチルカルバメート ヒドロクロリド
EtOAc (0.2 mL)中の (2R)-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]プロピル ジメチルカルバメート (16.0 mg、0.0650 mmol) の溶液に1,4-ジオキサン 中の4M の塩化水素(0.5 mL) を添加し、1時間撹拌した。揮発性物質を 減圧下で除去し、所望の化合物を得た。
LCMS: (M+H) = 147.1
【０５７９】
工程 3. (R)-2-(4-(7-(1-(キノリン-6-イル)シクロプロピル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル)ベンズアミド)プロピルジメチルカルバメート
この化合物は、実施例105、工程 8に記載のものと類似の手順を用いて4-[7-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]安息香酸から出発してTFA 塩として調製した。
LCMS: (M+H) = 536.2
【０５８０】
実施例 122:  N-{(1R)-1-[(ジメチルアミノ)カルボニル]-2-メチルプロピル}-4-[7-(1-キノリン-6-イルエチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]ベンズアミド
【化１４３】
0005572388.tif 000144
【０５８１】
工程 1.  3-キノリン-6-イルブタ-3-エン-1-オール 
酢酸パラジウム (100 mg、0.6 mmol) をトルエン (118 mL) および水 (12 mL)中の6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)キノリン (8.0 g、31 mmol)および3-ブロモ-3-ブテン-1-オール (6.2 g、41 mmol) の溶液に添加し、次いで2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)-2’,6’-ジメトキシ-1,1’-ビフェニル (500 mg、1 mmol)を添加した。混合物 を100℃で6時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物をEtOAcで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機層を Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を塩化メチレン中のEtOAc (0-50%)を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物を得た。
【０５８２】
工程 2. 3-キノリン-6-イルブタン-1-オール
メタノール (15.0 mL)中の3-キノリン-6-イルブタ-3-エン-1-オール (1.0 g、0.0050 mol)、炭素上の白金 (活性炭素の上に5重量%支持、湿式、Degussa type F101 ra/w、0.20 g) の混合物を水素下で (バルーンにより) 室温で5時間撹拌した。混合物を ろ過し、ろ液を 濃縮し、所望の生成物(1.0 g、99%)を得た。
LCMS: (M+H) = 202.1
【０５８３】
工程 3.  3-キノリン-6-イルブタナール 
塩化メチレン (3.0 mL)中の3-キノリン-6-イルブタン-1-オール (0.060 g、0.30 mmol) の溶液に 2,2,6,6-テトラメチル-1-ピペリジンイルオキシ フリーラジカル (0.005 g、0.03 mmol) およびヨードベンゼン ジアセテート (0.10 g、0.33 mmol) を添加した。反応 を室温で一晩撹拌した。混合物をヘキサン中のEtOAc (0-40%)を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物(0.050 g、84%)を得た。
LCMS: (M+H) = 200.0
【０５８４】
工程 4. 2-クロロ-3-キノリン-6-イルブタナール 
L-プロリン (5.8 mg、0.050 mmol) をクロロホルム (0.5 mL)中の3-キノリン-6-イルブタナール (50 mg、0.25 mmol) の溶液に0℃で添加し、次いでN-クロロスクシンイミド (36.9 mg、0.276 mmol)を添加した。混合物 を室温で2時間撹拌し、ヘキサンで希釈し、ろ過した。ろ液を 濃縮し、塩化メチレン中のEtOAc (0-10%)を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物(0.048 g、82%)を得た。
LCMS: (M+H) = 234.1/236.1
【０５８５】
工程 4. メチル 4-[7-(1-キノリン-6-イルエチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]ベンゾエート 
イソプロピルアルコール (3.0 mL)中のメチル 4-(3-アミノ-1,2,4-トリアジン-6-イル)ベンゾエート (50 mg、0.217 mmol) および2-クロロ-3-キノリン-6-イルブタナール (61 mg、0.26 mmol) の混合物を110℃で48時間加熱した。混合物をトリエチルアミンの添加によりpH 9に調整した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を塩化メチレン中のEtOAc (0-60%)を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物(0.020 g、22%)を得た。
LCMS: (M+H) = 410.0
【０５８６】
工程 5. 4-[7-(1-キノリン-6-イルエチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]安息香酸 
水酸化リチウム 一水和物 (24 mg、0.57 mmol) をTHF (0.5 mL) およびメタノール (0.5 mL)および水 (0.2 mL)中のメチル 4-[7-(1-キノリン-6-イルエチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]ベンゾエート (47 mg、0.115 mmol) の溶液に添加した。混合物 を室温で2時間撹拌した。LCMS は反応が完了したことを示した。混合物を濃HClでpH 2に調整した。揮発性物質を減圧下で除去し、粗生成物を得、これを次の工程に直接用いた。
LCMS: (M+H) = 396.1
【０５８７】
工程 6.  N-(1R)-1-[(ジメチルアミノ)カルボニル]-2-メチルプロピル-4-[7-(1-キノリン-6-イルエチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]ベンズアミド 
N,N-ジイソプロピルエチルアミン (13 μL、0.074 mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド (0.6 mL)中の4-[7-(1-キノリン-6-イルエチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]安息香酸 (9.70 mg、0.0245 mmol)、(2R)-2-アミノ-N,N,3-トリメチルブタナミド (5.3 mg、0.037 mmol)およびベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム ヘキサフルオロフォスフェート (16 mg、0.037 mmol) の混合物に0℃で添加した。混合物 を一晩室温で撹拌し、RP-HPLC (pH 2) により精製し、所望の化合物をTFA 塩として得た。
LCMS: (M+H) = 522.1
【０５８８】
実施例 123:  N-シクロプロピル-2-フルオロ-4-[7-(キノリン-6-イルメチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]ベンズアミド 
【化１４４】
0005572388.tif 000145
【０５８９】
N,N-ジイソプロピルエチルアミン (6.4 μL、0.037 mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド (0.6 mL)中の4-[7-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]安息香酸 (4.9 mg、0.012 mmol、実施例 7、工程1-10に記載のように調製)、シクロプロピルアミン (1.4 mg、0.024 mmol) およびベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム ヘキサフルオロフォスフェート (9.6 mg、0.018 mmol) の混合物に0℃で添加した。混合物 を室温で3時間撹拌し、RP-HPLC (pH 2) により精製し、所望の生成物をTFA 塩として得た。
LCMS: (M+H) = 439.0
【０５９０】
実施例 124:  2-フルオロ-N-[1-(メトキシメチル)シクロプロピル]-4-[7-(キノリン-6-イルメチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]ベンズアミド
【化１４５】
0005572388.tif 000146
【０５９１】
この化合物は、実施例123に記載のものと類似の手順により4-[7-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]安息香酸から出発してTFA 塩として調製した。
LCMS: (M+H) = 483.1
【０５９２】
実施例 125:  2-フルオロ-4-[7-(キノリン-6-イルメチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ベンズアミド 
【化１４６】
0005572388.tif 000147
【０５９３】
この化合物は、実施例123に記載のものと類似の手順を用いて4-[7-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]安息香酸から出発してTFA 塩として調製した。
LCMS: (M+H) = 483.1
【０５９４】
実施例 126:  (3R)-1-{2-フルオロ-4-[7-(キノリン-6-イルメチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]ベンゾイル}ピロリジン-3-オール
【化１４７】
0005572388.tif 000148
【０５９５】
この化合物は、実施例123に記載のものと類似の手順を用いて4-[7-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]安息香酸から出発してTFA 塩として調製した。
LCMS: (M+H) = 469.1
【０５９６】
実施例 127:  2-フルオロ-4-[7-(キノリン-6-イルメチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]ベンズアミド 
【化１４８】
0005572388.tif 000149
【０５９７】
この化合物は、実施例123に記載のものと類似の手順を用いて4-[7-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]安息香酸から出発してTFA 塩として調製した。
LCMS: (M+H) = 399.0
【０５９８】
実施例 128:  2-フルオロ-N-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-4-[7-(キノリン-6-イルメチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]ベンズアミド 
【化１４９】
0005572388.tif 000150
【０５９９】
この化合物は、実施例123に記載のものと類似の手順を用いて4-[7-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]安息香酸から出発してTFA 塩として調製した。
LCMS: (M+H) = 497.1
【０６００】
実施例 129:  6-{2-[3-フルオロ-4-(1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-7-イルメチル}キノリン 
【化１５０】
0005572388.tif 000151
【０６０１】
1,4-ジオキサン (0.5 mL)中の6-[2-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-7-イル]メチルキノリン (6.5 mg、0.015 mmol) の溶液に(1S,2S)-N,N’-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン (0.42 mg、0.0030 mmol)、ヨウ化銅(I) (0.28 mg、0.0015 mmol)、1H-イミダゾール (2.0 mg、0.030 mmol) および炭酸カリウム (4.34 mg、0.0314 mmol) を添加した。混合物 を100℃で一晩撹拌した。室温まで冷却した後、混合物をRP-HPLC (pH 2)により精製し、所望の生成物をTFA 塩として得た。
LCMS: (M+H) = 422.0
【０６０２】
実施例 130:  3-{2-フルオロ-4-[7-(キノリン-6-イルメチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]フェニル}-1,3-オキサゾリジン-2-オン 
【化１５１】
0005572388.tif 000152
【０６０３】
この化合物は、実施例129に記載のものと類似の手順を用いて6-[2-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-7-イル]メチルキノリンから出発してTFA 塩として調製した。
LCMS: (M+H) = 441.1
【０６０４】
実施例 131:  N-(1S)-2,2-ジメチル-1-[(メチルアミノ)カルボニル]プロピル-2-フルオロ-4-[7-(キノリン-6-イルメチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]ベンズアミド 
【化１５２】
0005572388.tif 000153
【０６０５】
工程 1. tert-ブチル (2S)-2-(2-フルオロ-4-[7-(キノリン-6-イルメチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]ベンゾイルアミノ)-3,3-ジメチルブタノエート 
N,N-ジイソプロピルエチルアミン (160 μL、0.90 mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド (2.0 mL)中の2-フルオロ-4-[7-(キノリン-6-イルメチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]安息香酸 (90.0 mg、0.225 mmol)、tert-ブチル (2S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノエート ヒドロクロリド (63 mg、0.281 mmol) およびベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム ヘキサフルオロフォスフェート (150 mg、0.34 mmol) の混合物に0℃で添加した。混合物 を一晩室温で撹拌し、アセトニトリル水溶液に添加した。沈殿を ろ過し、乾燥させ、所望の生成物(0.093 g、72%)を得た。
LCMS: (M+H) = 569.5
【０６０６】
工程 2.  (2S)-2-(2-フルオロ-4-[7-(キノリン-6-イルメチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]ベンゾイルアミノ)-3,3-ジメチルブタン酸 
トリフルオロ酢酸 (1.0 mL、0.013 mol) を塩化メチレン (1.0 mL)中のtert-ブチル (2S)-2-(2-フルオロ-4-[7-(キノリン-6-イルメチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]ベンゾイルアミノ)-3,3-ジメチルブタノエート (0.092 g、0.16 mmol) の溶液に添加し、室温で 2時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、所望の生成物をTFA 塩として得た。
LCMS: (M+H) = 513.4
【０６０７】
工程 3.  N-(1S)-2,2-ジメチル-1-[(メチルアミノ)カルボニル]プロピル-2-フルオロ-4-[7-(キノリン-6-イルメチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]ベンズアミド 
N,N-ジイソプロピルエチルアミン (20 μL、0.11 mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド (0.5 mL)中の(2S)-2-(2-フルオロ-4-[7-(キノリン-6-イルメチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]ベンゾイルアミノ) 3,3-ジメチルブタン酸 TFA 塩 (19.2 mg、0.0376 mmol)、メチルアミン (THF 中2M、0.2 mL、0.4 mmol)およびベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム ヘキサフルオロフォスフェート (25 mg、0.056 mmol) の混合物に0℃で添加した。混合物 を室温で2時間撹拌し、RP-HPLC (pH 2)により精製し、所望の生成物をTFA 塩として得た。
LCMS: (M+H) = 526.4
【０６０８】
実施例 132:  N-(1S)-1-[(ジメチルアミノ)カルボニル]-2,2-ジメチルプロピル-2-フルオロ-4-[7-(キノリン-6-イルメチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]ベンズアミド
【化１５３】
0005572388.tif 000154
【０６０９】
この化合物は、実施例131に記載のものと類似の手順を用いて (2S)-2-(2-フルオロ-4-[7-(キノリン-6-イルメチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]ベンゾイルアミノ) 3,3-ジメチルブタン酸 TFA 塩から出発してTFA 塩として調製した。
LCMS: (M+H) = 540.4
【０６１０】
実施例 133:  N-[(1S)-1-(アゼチジン-1-イルカルボニル)-2,2-ジメチルプロピル]-2-フルオロ-4-[7-(キノリン-6-イルメチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]ベンズアミド
【化１５４】
0005572388.tif 000155
【０６１１】
この化合物は、実施例131に記載のものと類似の手順を用いて(2S)-2-(2-フルオロ-4-[7-(キノリン-6-イルメチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]ベンゾイルアミノ) 3,3-ジメチルブタン酸 TFA 塩から出発してTFA 塩として調製した。
LCMS: (M+H) = 552.5
【０６１２】
実施例 134:  N-{(1S)-1-[(ジメチルアミノ)カルボニル]-3-メチルブチル}-2-フルオロ-4-[7-(キノリン-6-イルメチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]ベンズアミド
【化１５５】
0005572388.tif 000156
【０６１３】
この化合物は、実施例131に記載のものと類似の手順を用いて2-フルオロ-4-[7-(キノリン-6-イルメチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]安息香酸から出発してTFA 塩として調製した。
LCMS: (M+H) = 540.4
【０６１４】
実施例 135:  2-フルオロ-N-{(1R)-3-メチル-1-[(メチルアミノ)カルボニル]ブチル}-4-[7-(キノリン-6-イルメチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]ベンズアミド
【化１５６】
0005572388.tif 000157
【０６１５】
この化合物は、実施例131に記載のものと類似の手順を用いて2-フルオロ-4-[7-(キノリン-6-イルメチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]安息香酸から出発してTFA 塩として調製した。
LCMS: (M+H) = 526.4
【０６１６】
実施例 136:  N-{(1R)-1-[(ジメチルアミノ)カルボニル]-3-メチルブチル}-2-フルオロ-4-[7-(キノリン-6-イルメチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]ベンズアミド
【化１５７】
0005572388.tif 000158
【０６１７】
この化合物は、実施例131に記載のものと類似の手順を用いて2-フルオロ-4-[7-(キノリン-6-イルメチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]安息香酸から出発してTFA 塩として調製した。
LCMS: (M+H) = 540.4
【０６１８】
実施例 137:  N-[(1R)-1-(アゼチジン-1-イルカルボニル)-3-メチルブチル]-2-フルオロ-4-[7-(キノリン-6-イルメチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]ベンズアミド
【化１５８】
0005572388.tif 000159
【０６１９】
この化合物は、実施例131に記載のものと類似の手順を用いて2-フルオロ-4-[7-(キノリン-6-イルメチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]安息香酸から出発してTFA 塩として調製した。 
LCMS: (M+H) = 552.5
【０６２０】
実施例 138:  3-{4-[7-(キノリン-6-イルメチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]-1H-ピラゾール-1-イル}プロパンニトリル
【化１５９】
0005572388.tif 000160
【０６２１】
工程 1. 6-ブロモ-1,2,4-トリアジン-3-アミン 
クロロホルム (20 mL)中の臭素 (3.8 g、24 mmol)をクロロホルム (100 mL)中の1,2,4-トリアジン-3-アミン (1.92 g、20.0 mmol) の懸濁液に添加した。反応混合物を室温で 60時間撹拌した。混合物を NaHCO3飽和水溶液で洗浄した。 有機層を 分離し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をアセトン/ヘキサン(1/1) で洗浄し、ろ過し、生成物(0.78 g、22%)を固体として得た。 
1H-NMR(400 MHz、DMSO-d6):δppm、8.40 (s、1H)、7.42 (br、2H); 
LCMS: (M+H) = 175.2/177.2; (M+H+H2O)= 193.2/195.2
【０６２２】
工程 2. 6-[1-(1-エトキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,2,4-トリアジン-3-アミン
水 (1 mL)中の炭酸ナトリウム (510 mg、4.8 mmol)をトルエン (7 mL)およびエタノール (5 mL)中の6-ブロモ-1,2,4-トリアジン-3-アミン (0.420 g、2.40 mmol)、1-(1-エトキシエチル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(0.766 g、2.88 mmol)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (100 mg、0.1 mmol) の混合物に添加した。その結果得られた混合物を110℃で2時間加熱した。混合物を 室温まで冷却し、水で希釈し、クロロホルムで抽出した。合わせた有機層を Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をCH2Cl2/Et2O  で処理し、ろ過し、所望の生成物(0.39 g、69%)を得た。
LCMS: (M+H) = 235.4
【０６２３】
工程 3.  6-[2-(1H-ピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-7-イル]メチルキノリン
イソプロピルアルコール (20 mL)中の6-[1-(1-エトキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,2,4-トリアジン-3-アミン (390.0 mg、1.665 mmol)および2-クロロ-3-キノリン-6-イルプロパナール (480 mg、2.2 mmol) の混合物を110℃で2日間加熱した。室温まで冷却した後、0.2 mLの濃HCl を添加し、完全に脱保護されるまで撹拌した。形成した固体 をろ過により収集し、所望の生成物(0.35 g、64%)を得た。
LCMS: (M+H) = 328.3
【０６２４】
工程 4. 3-{4-[7-(キノリン-6-イルメチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]-1H-ピラゾール-1-イル}プロパンニトリル
1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン (14 μL、0.092 mmol) をアセトニトリル (0.2 mL)中の6-[2-(1H-ピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-7-イル]メチルキノリン (10.0 mg、0.0305 mmol)および2-プロペンニトリル (4.0 μL、0.061 mmol) の混合物に添加した。混合物 を60℃で一晩撹拌した。混合物をRP-HPLC (pH 2) により精製し、所望の生成物をTFA 塩として得た。
LCMS: (M+H) = 381.3 
【０６２５】
実施例 139:  4-[7-(キノリン-6-イルメチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]-1H-ピラゾール-1-イルアセトニトリル 
【化１６０】
0005572388.tif 000161
【０６２６】
水素化ナトリウム (2.4 mg、0.061 mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド (0.2 mL)中の6-[2-(1H-ピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-7-イル]メチルキノリン (10.0 mg、0.0305 mmol) の溶液に室温で添加し、5分間撹拌した。ブロモアセトニトリル (4.1 μL、0.061 mmol)を次いで添加し、反応 混合物を2時間撹拌した。反応混合物をRP-HPLC (pH 2)により精製し、TFA 塩として所望の生成物を得た。
LCMS: (M+H) = 367.1
【０６２７】
実施例 140:  2-{4-[7-(キノリン-6-イルメチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]-1H-ピラゾール-1-イル}アセトアミド 
【化１６１】
0005572388.tif 000162
【０６２８】
炭酸セシウム (40 mg、0.12 mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド (0.5 mL)中の6-[2-(1H-ピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-7-イル]メチルキノリン (10 mg、0.0305 mmol)および 2-ブロモアセトアミド (0.0084 g、0.061 mmol) の溶液に添加した。混合物 を60℃で一晩撹拌し、RP-HPLC (pH 2)により精製しTFA 塩として所望の生成物を得た。
LCMS: (M+H) = 385.3
【０６２９】
実施例 141:  メチル 4-{4-[7-(キノリン-6-イルメチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]-1H-ピラゾール-1-イル}ピペリジン-1-カルボキシレート 
【化１６２】
0005572388.tif 000163
【０６３０】
工程 1. tert-ブチル 4-[(メチルスルホニル)オキシ]ピペリジン-1-カルボキシレート 
氷浴で冷却した塩化メチレン (4 mL)およびトリエチルアミン (0.42 mL、3.0 mmol)中のtert-ブチル 4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート (0.30 g、1.5 mmol) の溶液に、メタンスルホニル クロリド (0.14 mL、1.8 mmol) を添加した。混合物を2時間撹拌し、EtOAcと水とに分配した。有機層を1N HCl、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮し固体(0.41 g、98%)として所望の生成物を得た。
LCMS: (M+Na) = 302.3
【０６３１】
工程 2. tert-ブチル 4-{4-[7-(キノリン-6-イルメチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]-1H-ピラゾール-1-イル}ピペリジン-1-カルボキシレート 
N,N-ジメチルホルムアミド (2 mL)中の6-[2-(1H-ピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-7-イル]-メチルキノリン (101 mg、0.308 mmol)、tert-ブチル 4-[(メチルスルホニル)オキシ]ピペリジン-1-カルボキシレート (0.17 g、0.62 mmol) および炭酸セシウム (0.30 g、0.92 mmol) の混合物を90℃で一晩撹拌した。混合物をRP-HPLC (pH = 10)により精製し、所望の生成物(14 mg)を得た。
LCMS: (M+H) = 511.2
【０６３２】
工程 3. 6-[2-(1-ピペリジン-4-イル-1H-ピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-7-イル]メチルキノリン 
トリフルオロ酢酸 (0.5 mL) を塩化メチレン (0.5 mL)中のtert-ブチル 4-{4-[7-(キノリン-6-イルメチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]-1H-ピラゾール-1-イル}ピペリジン-1-カルボキシレート (0.014 g、0.027 mmol) の溶液に添加し、室温で 1時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をRP-HPLC (pH 10)により精製し、所望の生成物を得た。
LCMS: (M+H) = 411.1
【０６３３】
工程 4. メチル 4-{4-[7-(キノリン-6-イルメチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]-1H-ピラゾール-1-イル}ピペリジン-1-カルボキシレート 
メチル クロロホルメート (4.0 μL、0.051 mmol) を塩化メチレン (0.5 mL)中の6-[2-(1-ピペリジン-4-イル-1H-ピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-7-イル]メチルキノリン (7.0 mg、0.017 mmol)およびトリエチルアミン (9.5 μL、0.068 mmol) の溶液に添加した。混合物を1時間撹拌し、次いで RP-HPLC (pH 2) により精製し、所望の生成物をTFA 塩として得た。
LCMS: (M+H) = 469.1
【０６３４】
実施例 142:  2-フルオロ-N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル]-4-[7-(キノリン-6-イルメチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]ベンズアミド
【化１６３】
0005572388.tif 000164
【０６３５】
この化合物は、実施例123に記載のものと類似の手順を用いて4-[7-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]安息香酸から出発してTFA 塩として調製した。
LCMS: (M+H) = 483.4
【０６３６】
実施例 143:  2-フルオロ-N-(2-ヒドロキシエチル)-4-[7-(キノリン-6-イルメチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]ベンズアミド
【化１６４】
0005572388.tif 000165
【０６３７】
この化合物は、実施例123に記載のものと類似の手順を用いて4-[7-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]安息香酸から出発してTFA 塩として調製した。 
LCMS: (M+H) = 443.2
【０６３８】
実施例 144:  2-フルオロ-N-[1-(メトキシメチル)シクロブチル]-4-[7-(キノリン-6-イルメチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]ベンズアミド
【化１６５】
0005572388.tif 000166
【０６３９】
この化合物は、実施例123に記載のものと類似の手順を用いて4-[7-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]安息香酸から出発してTFA 塩として調製した。
LCMS: (M+H) = 497.2
【０６４０】
実施例 145:  2-フルオロ-N-[4-(メトキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]-4-[7-(キノリン-6-イルメチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]ベンズアミド
【化１６６】
0005572388.tif 000167
【０６４１】
この化合物は、実施例123に記載のものと類似の手順を用いて4-[7-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]安息香酸から出発してTFA 塩として調製した。
LCMS: (M+H) = 527.4
【０６４２】
実施例 146:  N-(シクロプロピルメチル)-2-フルオロ-4-[7-(キノリン-6-イルメチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]ベンズアミド
【化１６７】
0005572388.tif 000168
【０６４３】
この化合物は、実施例123に記載のものと類似の手順を用いて4-[7-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]安息香酸から出発してTFA 塩として調製した。 
LCMS: (M+H) = 453.2
【０６４４】
実施例 147:  2-フルオロ-4-[7-(キノリン-6-イルメチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)ベンズアミド
【化１６８】
0005572388.tif 000169
【０６４５】
この化合物は、実施例123に記載のものと類似の手順を用いて4-[7-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]安息香酸から出発してTFA 塩として調製した。
LCMS: (M+H) = 497.4
【０６４６】
実施例 148:  N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-2-フルオロ-4-[7-(キノリン-6-イルメチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]ベンズアミド
【化１６９】
0005572388.tif 000170
【０６４７】
この化合物は、実施例123に記載のものと類似の手順を用いて4-[7-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]安息香酸から出発してTFA 塩として調製した。
LCMS: (M+H) = 470.4
【０６４８】
実施例 149:  2-フルオロ-N-(2-ピペリジン-1-イルエチル)-4-[7-(キノリン-6-イルメチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]ベンズアミド
【化１７０】
0005572388.tif 000171
【０６４９】
この化合物は、実施例123に記載のものと類似の手順を用いて4-[7-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]安息香酸から出発してTFA 塩として調製した。
LCMS: (M+H) = 510.2
【０６５０】
実施例 150:  2-フルオロ-N-[2-(1-メチルピロリジン-2-イル)エチル]-4-[7-(キノリン-6-イルメチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]ベンズアミド
【化１７１】
0005572388.tif 000172
【０６５１】
この化合物は、実施例123に記載のものと類似の手順を用いて4-[7-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]安息香酸から出発してTFA 塩として調製した。
LCMS: (M+H) = 510.4
【０６５２】
実施例 151:  2-フルオロ-N-(ピリジン-2-イルメチル)-4-[7-(キノリン-6-イルメチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]ベンズアミド
【化１７２】
0005572388.tif 000173
【０６５３】
この化合物は、実施例123に記載のものと類似の手順を用いて4-[7-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]安息香酸から出発してTFA 塩として調製した。
LCMS: (M+H) = 490.4
【０６５４】
実施例 152:  2-フルオロ-N-(ピリジン-3-イルメチル)-4-[7-(キノリン-6-イルメチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]ベンズアミド
【化１７３】
0005572388.tif 000174
【０６５５】
この化合物は、実施例123に記載のものと類似の手順を用いて4-[7-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]安息香酸から出発してTFA 塩として調製した。
LCMS: (M+H) = 490.4
【０６５６】
実施例 153:  2-フルオロ-N-(ピリジン-4-イルメチル)-4-[7-(キノリン-6-イルメチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]ベンズアミド
【化１７４】
0005572388.tif 000175
【０６５７】
この化合物は、実施例123に記載のものと類似の手順を用いて4-[7-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]安息香酸から出発してTFA 塩として調製した。
LCMS: (M+H) = 490.4
【０６５８】
実施例 154:  2-フルオロ-N-(2-ピリジン-2-イルエチル)-4-[7-(キノリン-6-イルメチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]ベンズアミド
【化１７５】
0005572388.tif 000176
【０６５９】
この化合物は、実施例123に記載のものと類似の手順を用いて4-[7-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]安息香酸から出発してTFA 塩として調製した。
LCMS: (M+H) = 504.1
【０６６０】
実施例 155:  2-フルオロ-N-(1-ピリジン-3-イルエチル)-4-[7-(キノリン-6-イルメチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]ベンズアミド
【化１７６】
0005572388.tif 000177
【０６６１】
この化合物は、実施例123に記載のものと類似の手順を用いて4-[7-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]安息香酸から出発してTFA 塩として調製した。
LCMS: (M+H) = 504.3
【０６６２】
実施例 156:  2-フルオロ-N-(1-ピリジン-4-イルエチル)-4-[7-(キノリン-6-イルメチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]ベンズアミド
【化１７７】
0005572388.tif 000178
【０６６３】
この化合物は、実施例123に記載のものと類似の手順を用いて4-[7-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]安息香酸から出発してTFA 塩として調製した。
LCMS: (M+H) = 504.3
【０６６４】
実施例 157:  2-フルオロ-N-[(1S)-1-(ヒドロキシメチル)-2,2-ジメチルプロピル]-4-[7-(キノリン-6-イルメチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]ベンズアミド
【化１７８】
0005572388.tif 000179
【０６６５】
この化合物は、実施例123に記載のものと類似の手順を用いて4-[7-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]安息香酸から出発してTFA 塩として調製した。
LCMS: (M+H) = 499.3
【０６６６】
実施例 158:  2-フルオロ-N-[1-(ヒドロキシメチル)シクロペンチル]-4-[7-(キノリン-6-イルメチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]ベンズアミド
【化１７９】
0005572388.tif 000180
【０６６７】
この化合物は、実施例123に記載のものと類似の手順を用いて4-[7-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]安息香酸から出発してTFA 塩として調製した。
LCMS: (M+H) = 497.2
【０６６８】
実施例 159:  2-フルオロ-N-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-4-[7-(1-キノリン-6-イルエチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]ベンズアミド
【化１８０】
0005572388.tif 000181
【０６６９】
工程 1. 6-1-[2-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-7-イル]エチルキノリン 
イソプロピルアルコール (3 mL)中の6-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン (100.0 mg、0.3716 mmol、実施例7、工程1-5について記載されたように調製)および2-クロロ-3-キノリン-6-イルブタナール (0.10 g、0.44 mmol、実施例122、工程1-4について記載されたように調製) の混合物を110℃で48時間加熱した。混合物を トリエチルアミンの添加によりpH 9に調整した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を塩化メチレン中のMeOH (0-8%) を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物(0.10 g、60%)を得た。
LCMS: (M+H) = 448/450.0
【０６７０】
工程 2. 2-フルオロ-4-[7-(1-キノリン-6-イルエチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]ベンゾニトリル 
N,N-ジメチルアセトアミド (1.2 mL)中の6-1-[2-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-7-イル]エチルキノリン (0.100 g、0.223 mmol)、ヘキサシアノ鉄(II)酸カリウム三水和物 (30 mg、0.06 mmol)、炭酸ナトリウム (0.047 g、0.45 mmol) および酢酸パラジウム (2 mg、0.01 mmol) の混合物を120℃で2時間撹拌した。LCMS は反応が完了したことを示した。反応をEtOAcで希釈し、水、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を塩化メチレン中のMeOH (0-10%)を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物(0.10 g、60%)を得た。
LCMS: (M+H) = 395.0
【０６７１】
工程 3. 2-フルオロ-4-[7-(1-キノリン-6-イルエチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]安息香酸 
濃塩酸 (0.6 mL) 中の2-フルオロ-4-[7-(1-キノリン-6-イルエチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]ベンゾニトリル (50.0 mg、0.127 mmol) を110℃で一晩撹拌した。溶媒を除去し (トルエンにより) 所望の生成物を得た。
LCMS: (M+H) = 414.0
【０６７２】
工程 4. 2-フルオロ-N-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-4-[7-(1-キノリン-6-イルエチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]ベンズアミド
N,N-ジイソプロピルエチルアミン (6.4 μL、0.037 mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド (0.6 mL)中の2-フルオロ-4-[7-(1-キノリン-6-イルエチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]安息香酸 (5.1 mg、0.012 mmol)、トランス-4-アミノシクロヘキサノール ヒドロクロリド (3.7 mg、0.024 mmol) およびベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム ヘキサフルオロフォスフェート (8.1 mg、0.018 mmol) の混合物に0℃で添加した。混合物 を室温で4時間撹拌し、RP-HPLC (pH 2) により精製し、所望の生成物をTFA 塩として得た。
LCMS: (M+H) = 511.0 
【０６７３】
実施例 160:  2-フルオロ-N-メチル-4-[7-(1-キノリン-6-イルエチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]ベンズアミド 
【化１８１】
0005572388.tif 000182
【０６７４】
この化合物は、実施例159に記載のものと類似の手順を用いて2-フルオロ-4-[7-(1-キノリン-6-イルエチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]安息香酸から出発してTFA 塩として調製した。
LCMS: (M+H) = 427.1
【０６７５】
実施例 161:  N-シクロプロピル-2-フルオロ-4-[7-(1-キノリン-6-イルエチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]ベンズアミド 
【化１８２】
0005572388.tif 000183
【０６７６】
この化合物は、実施例159に記載のものと類似の手順を用いて2-フルオロ-4-[7-(1-キノリン-6-イルエチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]安息香酸から出発してTFA 塩として調製した。
LCMS: (M+H) = 453.0
【０６７７】
実施例 162:  2-フルオロ-N-[1-(メトキシメチル)シクロプロピル]-4-[7-(1-キノリン-6-イルエチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]ベンズアミド 
【化１８３】
0005572388.tif 000184
【０６７８】
この化合物は、実施例159に記載のものと類似の手順を用いて2-フルオロ-4-[7-(1-キノリン-6-イルエチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]安息香酸から出発してTFA 塩として調製した。
LCMS: (M+H) = 497.0
【０６７９】
実施例 163:  2-フルオロ-N-(2-メトキシ-1-メチルエチル)-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンズアミド
【化１８４】
0005572388.tif 000185
【０６８０】
工程 1. 4-(2-アミノピリミジン-5-イル)-2-フルオロ安息香酸
水 (8 mL)中の炭酸ナトリウム (1.4 g、0.014 mol) の溶液をトルエン (16 mL)およびエタノール (8 mL)中の4-ブロモ-2-フルオロ安息香酸 (1.0 g、0.0046 mol)、5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジン-2-アミン (1.5 g、6.8 mmol)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (0.3 g、0.2 mmol) の混合物に添加した。その結果得られた混合物を120℃で15分間加熱した。反応混合物をエーテル (3×10 mL)で洗浄して不純物を除去した。水層を1N HClでpH 7.0に調整し、RP-HPLC (pH 10)により精製し、所望の生成物を得た。
LCMS: (M+H) = 234.1
【０６８１】
工程 2. 2-フルオロ-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]安息香酸
エタノール (8 mL)中の4-(2-アミノピリミジン-5-イル)-2-フルオロ安息香酸 (0.20 g、0.86 mmol)およびクロロ(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)アセトアルデヒド (0.21 g、0.86 mol) の混合物を100℃で一晩撹拌した。反応混合物をRP-HPLCにより精製し、所望の生成物を得た。
LCMS: (M+H) = 425.0
【０６８２】
工程 3: 2-フルオロ-N-(2-メトキシ-1-メチルエチル)-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンズアミド
N,N-ジメチルホルムアミド (0.5 mL)中の2-フルオロ-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]安息香酸 (19 mg、0.045 mmol)、1-メトキシプロパン-2-アミン (8 mg、0.090 mmol)、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム ヘキサフルオロフォスフェート (40 mg、0.090 mmol)、およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン (31 μL、0.18 mmol) の混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物をRP-HPLC (pH 10)により精製し、所望の生成物を得た。
LCMS: (M+H) = 496.1
【０６８３】
実施例 164:  6-{1-[6-(3-フルオロ-4-[(3S)-3-フルオロピロリジン-1-イル]カルボニルフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-3-イル]シクロプロピル}キノリン
【化１８５】
0005572388.tif 000186
【０６８４】
この化合物は、実施例163に記載のものと類似の手順を用いて2-フルオロ-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]安息香酸から調製した。
LCMS: (M+H) = 496.1
【０６８５】
実施例 165:  2-フルオロ-N-(ピリジン-2-イルメチル)-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンズアミド
【化１８６】
0005572388.tif 000187
【０６８６】
この化合物は、実施例163に記載のものと類似の手順を用いて2-フルオロ-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]安息香酸から調製した。
LCMS: (M+H) = 515.1
【０６８７】
実施例 166:  2-フルオロ-N-(1-ピリジン-2-イルシクロプロピル)-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンズアミド
【化１８７】
0005572388.tif 000188
【０６８８】
この化合物は、実施例163に記載のものと類似の手順を用いて2-フルオロ-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]安息香酸から調製した。
LCMS: (M+H) = 541.1
【０６８９】
実施例 167:  2-フルオロ-N-(1-ピリジン-2-イルピロリジン-3-イル)-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンズアミド
【化１８８】
0005572388.tif 000189
【０６９０】
この化合物は、実施例163に記載のものと類似の手順を用いて2-フルオロ-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]安息香酸から調製した。
LCMS: (M+H) = 570.2
【０６９１】
実施例 168:  2-フルオロ-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]-N-[(3R)-テトラヒドロフラン-3-イル]ベンズアミド
【化１８９】
0005572388.tif 000190
【０６９２】
この化合物は、実施例163に記載のものと類似の手順を用いて2-フルオロ-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]安息香酸から調製した。
LCMS: (M+H) = 494.2
【０６９３】
実施例 169:  2-フルオロ-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]-N-(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)ベンズアミド
【化１９０】
0005572388.tif 000191
【０６９４】
この化合物は、実施例163に記載のものと類似の手順を用いて2-フルオロ-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]安息香酸から調製した。
LCMS: (M+H) = 508.2
【０６９５】
実施例 170:  N-シクロプロピル-2-フルオロ-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンズアミド
【化１９１】
0005572388.tif 000192
【０６９６】
この化合物は、実施例163に記載のものと類似の手順を用いて2-フルオロ-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]安息香酸から調製した。
LCMS: (M+H) = 464.1
【０６９７】
実施例 171:  2-フルオロ-N-[(1S)-1-(メトキシメチル)-2-メチルプロピル]-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンズアミド
【化１９２】
0005572388.tif 000193
【０６９８】
この化合物は、実施例163に記載のものと類似の手順を用いて2-フルオロ-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]安息香酸から調製した。 
LCMS: (M+H) = 524.1
【０６９９】
実施例 172:  2-フルオロ-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンズアミド
【化１９３】
0005572388.tif 000194
【０７００】
この化合物は、実施例163に記載のものと類似の手順を用いて2-フルオロ-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]安息香酸から調製した。
LCMS: (M+H) = 424.0
【０７０１】
実施例 173:  2-フルオロ-N-メチル-N-2-[メチル(ピリジン-2-イル)アミノ]エチル-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンズアミド
【化１９４】
0005572388.tif 000195
【０７０２】
工程 1. N,N’-ジメチル-N-ピリジン-2-イルエタン-1,2-ジアミン
1,4-ジオキサン (5 mL)中の2-フルオロピリジン(0.485 g、5 mmol)、N,N’-ジメチル-1,2-エタンジアミン (1.32 g、15 mmol)および炭酸ナトリウム (1.59 g、15 mmol) の混合物を還流下で 一晩加熱した。混合物を ろ過し、ろ液を 濃縮した。残渣を1,4-ジオキサン (×2)と共蒸発させ、次いで 乾燥させ 所望の生成物(810 mg、98%)を得た。
【０７０３】
工程 2. 2-フルオロ-N-メチル-N-2-[メチル(ピリジン-2-イル)アミノ]エチル-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンズアミド
この化合物は、実施例163に記載のものと類似の手順を用いて2-フルオロ-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]安息香酸から調製した。
LCMS: (M+H) = 572.3
【０７０４】
実施例 174:  2-クロロ-N-メチル-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンズアミド
【化１９５】
0005572388.tif 000196
【０７０５】
工程 1. メチル 4-(2-アミノピリミジン-5-イル)-2-クロロベンゾエート
水 (3 mL)中の炭酸カリウム (0.39 g、2.8 mmol) の溶液をトルエン (5.3 mL)およびエタノール (3 mL)中のメチル 4-ブロモ-2-クロロベンゾエート (0.49 g、2.0 mmol)、5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジン-2-アミン (0.31 g、1.4 mmol)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (0.08 g、0.07 mmol) の混合物に添加した。その結果得られた混合物を120℃で15分間加熱した。反応混合物をEtOAc (3×20 mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水 Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をメタノールおよびエーテルから再結晶させた。沈殿 をろ過により収集し、エーテルで洗浄し、所望の生成物(0.22 g、59%)を得た。
LCMS: (M+H) = 264.0/266.0
【０７０６】
工程 2.  メチル 2-クロロ-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンゾエート
エタノール (6 mL)中のメチル 4-(2-アミノピリミジン-5-イル)-2-クロロベンゾエート (0.22 g、0.83 mmol)およびクロロ(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)アセトアルデヒド (0.20 g、0.83 mmol) の混合物を100℃で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮して粗生成物を得、 これを次の工程に直接用いた。
LCMS: (M+H) = 455.1/457.1
【０７０７】
工程 3.  2-クロロ-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]安息香酸
メタノール (0.99 mL)および水 (0.33 mL)中のメチル 2-クロロ-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンゾエート (180.4 mg、0.41 mmol)および水酸化リチウム 一水和物 (34 mg、0.82 mol) の混合物を40℃で約 3時間撹拌した。混合物を1,4-ジオキサン中の4N HClの添加によりpH 5に調整した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を 乾燥させて粗生成物を得、これにはLiClが混入していたが、さらに精製せずに次の工程に直接用いた。
LCMS: (M+H) = 441.0/443.0
【０７０８】
工程 4.  2-クロロ-N-メチル-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンズアミド
N,N-ジイソプロピルエチルアミン (14 μL、0.081 mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド (0.5 mL)中の2-クロロ-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]安息香酸 (0.027 mmol)、メチルアミン (THF中2M、0.2 mL、0.4 mmol)、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム ヘキサフルオロフォスフェート (14 mg、0.032 mmol) の混合物に添加した。混合物 を室温で2時間撹拌し、次いでRP-HPLC (pH 10)により精製し、所望の生成物を得た。
LCMS: (M+H) = 454.1/456.0
【０７０９】
実施例 175:  2-クロロ-N-シクロプロピル-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンズアミド
【化１９６】
0005572388.tif 000197
【０７１０】
この化合物は、実施例174に記載のものと類似の手順を用いて2-クロロ-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]安息香酸から調製した。 
LCMS: (M+H) = 480.1/482.0
【０７１１】
実施例 176:  2-クロロ-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]-N-(テトラヒドロフラン-3-イル)ベンズアミド
【化１９７】
0005572388.tif 000198
【０７１２】
この化合物は、実施例174に記載のものと類似の手順を用いて2-クロロ-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]安息香酸から調製した。
LCMS: (M+H) = 510.0/512.1
【０７１３】
実施例 177:  2-クロロ-N-(1-ピリジン-2-イルエチル)-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンズアミド
【化１９８】
0005572388.tif 000199
【０７１４】
この化合物は、実施例174に記載のものと類似の手順を用いて2-クロロ-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]安息香酸から調製した。
LCMS: (M+H) = 545.1/547.1
【０７１５】
実施例 178:  6-(1-{6-[4-(アゼチジン-1-イルカルボニル)-3-クロロフェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-3-イル}シクロプロピル)キノリン
【化１９９】
0005572388.tif 000200
【０７１６】
この化合物は、実施例174に記載のものと類似の手順を用いて2-クロロ-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]安息香酸から調製した。
LCMS: (M+H) = 480.1/482.0
【０７１７】
実施例 179:  2-クロロ-N-(1-ピリジン-2-イルピロリジン-3-イル)-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンズアミド
【化２００】
0005572388.tif 000201
【０７１８】
この化合物は、実施例174に記載のものと類似の手順を用いて2-クロロ-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]安息香酸から調製した。
LCMS: (M+H) = 586.0/588.1
【０７１９】
実施例 180:  2-クロロ-N-[1-メチル-2-(ピリジン-2-イルオキシ)エチル]-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンズアミド
【化２０１】
0005572388.tif 000202
【０７２０】
この化合物は、実施例174に記載のものと類似の手順を用いて2-クロロ-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]安息香酸から調製した。
LCMS: (M+H) = 575.1/577.1
【０７２１】
実施例 181:  2-クロロ-N-(1S)-1-[(ジメチルアミノ)カルボニル]-2-メチルプロピル-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンズアミド
【化２０２】
0005572388.tif 000203
【０７２２】
この化合物は、実施例174に記載のものと類似の手順を用いて2-クロロ-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]安息香酸から調製した。
LCMS: (M+H) = 567.1/569.1
【０７２３】
実施例 182:  2-シクロプロピル-5-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]イソインドリン-1-オン
【化２０３】
0005572388.tif 000204
【０７２４】
工程 1.  メチル 4-ブロモ-2-(ブロモメチル)ベンゾエート
四塩化炭素 (30 mL)中のメチル 4-ブロモ-2-メチルベンゾエート (0.7 g、0.003 mol)、N-ブロモスクシンイミド (0.65 g、0.0037 mol) および過酸化ベンゾイル (0.038 g、0.00016 mol) の混合物を窒素雰囲気下で 2時間還流した。混合物を 室温まで冷却し、ジクロロメタン、次いで、ジエチルエーテルで溶出するシリカゲルでろ過した。混合物を 濃縮し、残渣をヘキサン中の30%EtOAcを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物(0.86 g、90%)を得た。
【０７２５】
工程 2. 5-ブロモ-2-シクロプロピルイソインドリン-1-オン 
エタノール (0.9 mL)中のメチル 4-ブロモ-2-(ブロモメチル)ベンゾエート (0.13 g、0.42 mmol)、シクロプロピルアミン (0.034 mL、0.49 mmol) および炭酸カリウム (0.090 g、0.65 mmol) の混合物を40℃で3時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウムでクエンチし、EtOAc (3×20 mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水 Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をヘキサン中の30% EtOAcを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物(0.10 g、94%)を得た。
LCMS: (M+H) = 252.0/254.0
【０７２６】
工程 3. 5-(2-アミノピリミジン-5-イル)-2-シクロプロピルイソインドリン-1-オン
水 (0.7 mL)中の炭酸カリウム (0.10 g、0.75 mmol) の溶液をトルエン (1.4 mL)およびエタノール (0.7 mL)中の5-ブロモ-2-シクロプロピルイソインドリン-1-オン (0.095 g、0.38 mmol)、5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジン-2-アミン (0.12 g、0.56 mmol)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (0.02 g、0.02 mmol) の混合物に添加した。その結果得られた混合物を120℃で15分間加熱した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム (5 mL) でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水 Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン中の10%メタノールを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物(0.046 g、46%)を得た。
LCMS: (M+H) = 267.1
【０７２７】
工程 4. 2-シクロプロピル-5-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]イソインドリン-1-オン
イソプロピルアルコール (0.5 mL)中の5-(2-アミノピリミジン-5-イル)-2-シクロプロピルイソインドリン-1-オン (20 mg、0.075 mmol) およびクロロ(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)アセトアルデヒド (18 mg、0.075 mmol) の混合物を90℃で一晩撹拌した。反応混合物をRP-HPLC (pH 10)により精製し、所望の生成物を得た。
LCMS: (M+H) = 458.1
【０７２８】
実施例 183:  2-エチル-5-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]イソインドリン-1-オン
【化２０４】
0005572388.tif 000205
【０７２９】
この化合物は、実施例182に記載のものと類似の手順を用いてメチル 4-ブロモ-2-(ブロモメチル)ベンゾエートから調製した。  
LCMS: (M+H) = 446.1
【０７３０】
実施例 184:  2-(2-メトキシ-1-メチルエチル)-5-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]イソインドリン-1-オン
【化２０５】
0005572388.tif 000206
【０７３１】
この化合物は、実施例182に記載のものと類似の手順を用いてメチル 4-ブロモ-2-(ブロモメチル)ベンゾエートから調製した。
LCMS: (M+H) = 490.2
【０７３２】
実施例 185:  2-(ピリジン-2-イルメチル)-5-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]イソインドリン-1-オン
【化２０６】
0005572388.tif 000207
【０７３３】
この化合物は、実施例182に記載のものと類似の手順を用いてメチル 4-ブロモ-2-(ブロモメチル)ベンゾエートから調製した。 
LCMS: (M+H) = 509.1
【０７３４】
実施例 186:  2-メチル-5-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]イソインドリン-1-オン
【化２０７】
0005572388.tif 000208
【０７３５】
この化合物は、実施例182に記載のものと類似の手順を用いてメチル 4-ブロモ-2-(ブロモメチル)ベンゾエートから調製した。 
LCMS: (M+H) = 432.1
【０７３６】
実施例 187:  N-エチル-1-{4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]フェニル}シクロプロパンカルボキサミド
【化２０８】
0005572388.tif 000209
【０７３７】
工程 1. 1-[4-(2-アミノピリミジン-5-イル)フェニル]シクロプロパンカルボン酸
水 (5.0 mL)中の炭酸ナトリウム (0.56 g、0.0052 mol) の溶液をトルエン (10 mL)およびエタノール (5 mL)中のtert-ブチル 1-(4-ブロモフェニル)シクロプロパンカルボキシレート (0.78 g、0.0026 mol)、5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジン-2-アミン (0.87 g、0.0039 mol)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (0.2 g、0.0001 mol) の混合物に添加した。その結果得られた混合物を120℃で15分間加熱し、水 (5 mL)でクエンチし、エーテル (3×10mL)で洗浄した。水層中の沈殿をろ過し、水で洗浄し、乾燥させ、所望の生成物(0.40 g、60%)を得た。
LCMS: (M+H) = 256.1
【０７３８】
工程 2. 1-{4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]フェニル}シクロプロパンカルボン酸
エタノール (8 mL)中の1-[4-(2-アミノピリミジン-5-イル)フェニル]シクロプロパンカルボン酸 (0.22 g、0.86 mmol)およびクロロ(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)アセトアルデヒド (0.21 g、0.86 mmol) の混合物を100℃で一晩撹拌した。反応混合物をRP-HPLC (pH 10)により精製し、所望の生成物(0.12 g、31%)を得た。
LCMS: (M+H) = 447.1
【０７３９】
工程 3. N-エチル-1-{4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]フェニル}シクロプロパンカルボキサミド
N,N-ジメチルホルムアミド (0.5 mL)中の1-{4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]フェニル}シクロプロパンカルボン酸 (20 mg、0.045 mmol)、エチルアミン (2.4 mg、0.054 mmol)、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム ヘキサフルオロフォスフェート (24 mg、0.054 mmol)、およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン (23 μL、0.13 mmol) の混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物をRP-HPLC (pH 10) により精製し、所望の生成物を得た。
LCMS: (M+H) = 474.1
【０７４０】
実施例 188:  N-(1-ピリジン-2-イルエチル)-1-{4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]フェニル}シクロプロパンカルボキサミド
【化２０９】
0005572388.tif 000210
【０７４１】
この化合物は、実施例187に記載のものと類似の手順を用いて1-{4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]フェニル}シクロプロパンカルボン酸から調製した。
LCMS: (M+H) = 551.2
【０７４２】
実施例 189:  N-[1-メチル-2-(ピリジン-2-イルオキシ)エチル]-1-{4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]フェニル}シクロプロパンカルボキサミド
【化２１０】
0005572388.tif 000211
【０７４３】
この化合物は、実施例187に記載のものと類似の手順を用いて1-{4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]フェニル}シクロプロパンカルボン酸から調製した。
LCMS: (M+H) = 581.2
【０７４４】
実施例 190:  2-{2-フルオロ-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]フェニル}-2-ヒドロキシ-N-メチルアセトアミド
【化２１１】
0005572388.tif 000212
【０７４５】
工程 1. 2-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-N-メチルアセトアミド
N,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.2 mL、0.001 mol) を塩化メチレン (2 mL)中の(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)(ヒドロキシ)酢酸 (0.1 g、0.4 mmol)、メチルアミン (THF 中2M、0.24 mL、0.48 mmol)およびベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム ヘキサフルオロフォスフェート (0.21 g、0.00048 mol) の混合物に添加した。混合物 を室温で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣をジクロロメタン中の10%メタノールを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物を得た。
LCMS: (M+H) = 261.9/263.9
【０７４６】
工程 2. 2-[4-(2-アミノピリミジン-5-イル)-2-フルオロフェニル]-2-ヒドロキシ-N-メチルアセトアミド
トルエン (0.6 mL)および1,4-ジオキサン (0.6 mL)中の2-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-N-メチルアセトアミド (0.4 mmol)、5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジン-2-アミン (0.11 g、0.48 mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (0.01 g、0.01 mmol)および炭酸カリウム (0.16 g、1.2 mmol) の混合物を100℃で1.5時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物をシリカゲルのパッドでろ過し、ジクロロメタン中の10%メタノールで洗浄した。ろ液 を減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタン中の10%メタノールを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物を得た。
LCMS: (M+H) = 277.0
【０７４７】
工程 3. 2-2-フルオロ-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]フェニル-2-ヒドロキシ-N-メチルアセトアミド
エタノール (0.4 mL)中の 2-[4-(2-アミノピリミジン-5-イル)-2-フルオロフェニル]-2-ヒドロキシ-N-メチルアセトアミド (18 mg、0.066 mmol)およびクロロ(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)アセトアルデヒド (19 mg、0.079 mmol) の混合物を90℃で一晩撹拌した。反応混合物をRP-HPLC (pH 10)により精製し、所望の生成物を得た。
LCMS: (M+H) = 468.1
【０７４８】
実施例 191:  2-{2-フルオロ-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]フェニル}-2-ヒドロキシ-N,N-ジメチルアセトアミド
【化２１２】
0005572388.tif 000213
【０７４９】
この化合物は、実施例190に記載のものと類似の手順を用いて(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)(ヒドロキシ)酢酸から調製した。
LCMS: (M+H) = 482.1
【０７５０】
実施例 192:  N-(3-[2-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-7-イル]メチルフェニル)-N’-エチルウレア
【化２１３】
0005572388.tif 000214
【０７５１】
工程 1. tert-ブチル [3-(3-オキソプロピル)フェニル]カルバメート
フラスコ中のトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム (0.10 g、0.00011 mol)およびトリ-tert-ブチルホスホニウム テトラフルオロボレート (0.064 g、0.00022 mol)を排除し(evacuated)、N2 (3回)を再び充填した。次いで、1,4-ジオキサン (7.0 mL) を添加し、次いで、tert-ブチル (3-ブロモフェニル)カルバメート (2.00 g、0.00735 mol)、2-プロペン-1-オール (0.854 g、0.0147 mol)、N-シクロヘキシル-N-メチル-シクロヘキサンアミン (1.7 g、0.0088 mol) を連続的に添加した。反応混合物を40℃で一晩撹拌し、ろ過し、ジクロロメタンで洗浄した。ろ液を 濃縮し、ヘキサン中の40%EtOAcを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物(0.5 g、30%)を得た。
【０７５２】
工程 2. tert-ブチル [3-(2-クロロ-3-オキソプロピル)フェニル]カルバメート
N-クロロスクシンイミド (0.27 g、0.0020 mol) を塩化メチレン (5 mL)中のtert-ブチル [3-(3-オキソプロピル)フェニル]カルバメート (0.50 g、0.0020 mol)およびD-プロリン (0.05 g、0.0004 mol) の混合物に0℃で添加した。反応混合物を室温で 2時間撹拌し 、濃縮した。残渣をヘキサン中の30% EtOAcを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物(0.50 g、88%)を得た。
LCMS: (M+H) = 209.9/211.9
【０７５３】
工程 3.  tert-ブチル (3-[2-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-7-イル]メチルフェニル)カルバメート
エタノール (0.4 mL)中の6-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン (19 mg、0.070 mmol) およびtert-ブチル [3-(2-クロロ-3-オキソプロピル)フェニル]カルバメート (20 mg、0.070 mmol) の混合物を105℃で一晩撹拌した。反応混合物をRP-HPLC (pH 10)により精製し、所望の生成物を得た。
LCMS: (M+H) = 498.0/500.0
【０７５４】
工程 4. 3-[2-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-7-イル]メチルアニリン
トリフルオロ酢酸 (0.5 mL)および塩化メチレン (0.5 mL) 中のtert-ブチル (3-[2-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-7-イル]メチルフェニル)カルバメート (10 mg、0.02 mmol) の混合物を一晩室温で撹拌した。混合物を 濃縮し、所望の生成物をTFA 塩として得、これを次の工程に直接用いた。
LCMS: (M+H) = 397.9/399.9
【０７５５】
工程 5. N-(3-[2-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-7-イル]メチルフェニル)-N’-エチルウレア
イソシアナートエタン (1.3 μL、0.019 mmol)をアセトニトリル (0.5 mL)中の3-[2-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-7-イル]メチルアニリン (5 mg、0.01 mmol) およびトリエチルアミン (7.0 μL、0.050 mmol)の混合物に添加した。反応混合物を室温で 30分間撹拌した後、それをRP-HPLC (pH 10) により精製し、所望の生成物(2 mg、30%)を得た。
LCMS: (M+H) = 469.0/470.8 
【０７５６】
実施例 193:  2-(2,3-ジクロロフェニル)-7-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-3-アミン
【化２１４】
0005572388.tif 000215
【０７５７】
エタノール (0.50 mL)中の6-(2,3-ジクロロフェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5-ジアミン (19 mg、0.076 mmol) およびクロロ(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)アセトアルデヒド (22 mg、0.091 mmol) の混合物を105℃で一晩撹拌した。反応混合物をRP-HPLC (pH 10)により精製し、所望の生成物(12 mg、35%)を得た。
LCMS: (M+H) = 447.3/449.2/451.2
【０７５８】
実施例 194:  2,3-ジフルオロ-N-メチル-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンズアミド 
【化２１５】
0005572388.tif 000216
【０７５９】
工程 1.  1-[2-クロロ-1-ヒドロキシ-2-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)エチル]ピロリジン-2,5-ジオン
クロロホルム (200 mL) 中の (1-キノリン-6-イルシクロプロピル)アセトアルデヒド (9.9 g、47 mmol)、D-プロリン (1.1 g、9.4 mmol) の冷却(0℃)混合物にN-クロロスクシンイミド (6.26 g、46.9 mmol) を添加した。混合物 を0℃で30分間撹拌し、次いで2時間かけて徐々に 室温まで昇温させた。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム (25 mL) でクエンチし、EtOAc (3×100 mL) で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。形成した沈殿をろ過し、所望の生成物を得た。ろ液を塩化メチレン中のEtOAc (10%) を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけ、クロロ(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)アセトアルデヒドを得、これにはピロリジン-2,5-ジオン (13.0 g)が混入していたが、数日後には自動的に所望の生成物へと変換した。得られた所望の生成物の合計 は16 gであった。
LCMS: (M+H) = 345.0/347.0 
【０７６０】
工程 2. 4-(2-アミノピリミジン-5-イル)-2,3-ジフルオロ安息香酸
トルエン (4.0 mL)、エタノール (2.0 mL) および水 (2.0 mL)中の 4-(ジヒドロキシボリル)-2,3-ジフルオロ安息香酸 (0.47 g、2.3 mmol)、5-ブロモピリミジン-2-アミン (0.44 g、2.6 mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (0.1 g、0.1 mmol)、および炭酸カリウム (0.96 g、7.0 mmol) の混合物を110℃で3時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物をエーテルで洗浄して不純物を除去した。水層を1N HClによりpH 6に調整した。固体を ろ過し、水およびエーテルで洗浄し、所望の生成物を得た。
LCMS: (M+H) = 252.9
【０７６１】
工程 3.  2,3-ジフルオロ-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]安息香酸
エタノール (1.0 mL)中の4-(2-アミノピリミジン-5-イル)-2,3-ジフルオロ安息香酸 (15 mg、0.060 mmol)および1-[2-クロロ-1-ヒドロキシ-2-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)エチル]ピロリジン-2,5-ジオン (20 mg、0.058 mmol) の混合物を100℃で一晩撹拌した。反応混合物をRP-HPLC (pH 10)により精製し、所望の生成物(9 mg、40%)を得た。
LCMS: (M+H) = 443.0
【０７６２】
工程 4. 2,3-ジフルオロ-N-メチル-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンズアミド
N,N-ジメチルホルムアミド (0.5 mL)中の2,3-ジフルオロ-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]安息香酸 (9.0 mg、0.020 mmol)、メチルアミン (THF 中2M、0.02 mL、0.041 mmol)、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム ヘキサフルオロフォスフェート (11 mg、0.024 mmol) およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン (11 μL、0.061 mmol) の混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物をRP-HPLC (pH 10)により精製し、所望の生成物を得た。
LCMS: (M+H) = 456.0
【０７６３】
実施例 195:  6-ジフルオロ-N-メチル-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンズアミド
【化２１６】
0005572388.tif 000217
【０７６４】
この化合物は、実施例194に記載のものと類似の手順を用いて4-(ジヒドロキシボリル)-2,6-ジフルオロ安息香酸から調製した。
LCMS: (M+H) = 456.0
【０７６５】
実施例 196:  2-フルオロ-N-メチル-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンゼンスルホンアミド
【化２１７】
0005572388.tif 000218
【０７６６】
工程 1. 4-(2-アミノピリミジン-5-イル)-2-フルオロ-N-メチルベンゼンスルホンアミド 
4-ブロモ-2-フルオロベンゼンスルホニル クロリド (100 mg、0.36 mmol) を塩化メチレン (2.0 mL)中のメチルアミン (THF 中2M、0.275 mL、0.55 mmol) およびトリエチルアミン (0.10 mL、0.73 mmol) の混合物に添加した。反応混合物をNaHCO3飽和水溶液 (1.0 mL) でクエンチし、濃縮し、水中の粗中間体を得た。トルエン (2.0 mL)および エタノール (1.0 mL)中の水中の中間体、5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジン-2-アミン (81 mg、0.36 mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (20 mg、0.02 mmol)、炭酸カリウム (150 mg、1.1 mmol) の混合物を110℃で2時間加熱した。室温まで冷却した後、エーテル を混合物に添加し、固体を ろ過し、水およびエーテルで洗浄し、所望の生成物(0.086 g、83%)を得た。
LCMS: (M+H) = 282.9
【０７６７】
工程 2. 2-フルオロ-N-メチル-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンゼンスルホンアミド
エタノール (0.4 mL)中の4-(2-アミノピリミジン-5-イル)-2-フルオロ-N-メチルベンゼンスルホンアミド (20 mg、0.07 mmol)および1-[2-クロロ-1-ヒドロキシ-2-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)エチル]ピロリジン-2,5-ジオン (24 mg、0.07 mmol) の混合物を一晩105℃で撹拌した。反応混合物をRP-HPLC (pH 10)により精製し、所望の生成物を得た。
LCMS: (M+H) = 474.0 
【０７６８】
実施例 197:  N,N-ジメチル-2-{3-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]-1H-ピラゾール-1-イル}アセトアミド
【化２１８】
0005572388.tif 000219
【０７６９】
工程 1. tert-ブチル [3-(2-アミノピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]アセテート 
N,N-ジメチルホルムアミド (1.0 mL)中の1H-ピラゾール-5-イルボロン酸 (0.2 g、2 mmol) の溶液に 1,1-ジメチルエチル ブロモアセテート (0.38 g、2 mmol)および炭酸カリウム (0.74 g、0.0054 mol)を添加した。反応混合物を一晩室温で撹拌した。反応混合物に5-ブロモピリミジン-2-アミン (0.40 g、2.3 mmol) およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (0.1 g、0.09 mmol) を添加した。 その結果得られた混合物 を100℃で2時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物をEtOAc (3×30 mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水 Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をRP-HPLCにより精製し、所望の生成物を得た。
LCMS: (M+H) = 276.0
【０７７０】
工程 2. tert-ブチル 3-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]-1H-ピラゾール-1-イルアセテート
エタノール (0.3 mL)中のtert-ブチル [3-(2-アミノピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]アセテート (16 mg、0.058 mmol)および1-[2-クロロ-1-ヒドロキシ-2-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)エチル]ピロリジン-2,5-ジオン (20 mg、0.058 mmol) の混合物を一晩105℃で撹拌した。反応混合物をRP-HPLC (pH 10)により精製し、所望の生成物(10 mg、37%)を得た。
LCMS: (M+H) = 467.0
【０７７１】
工程 3. N,N-ジメチル-2-{3-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]-1H-ピラゾール-1-イル}アセトアミド
トリフルオロ酢酸 (0.5 mL) および塩化メチレン (0.5 mL)中のtert-ブチル 3-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]-1H-ピラゾール-1-イルアセテート (10 mg、0.02 mmol) の混合物を一晩室温で撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣 [LCMS: (M+H) = 411.0] をN,N-ジメチルホルムアミド (0.5 mL) に溶解し、ジメチルアミン (THF 中2M、0.016 mL、0.032 mmol)、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム ヘキサフルオロフォスフェート (11 mg、0.026 mmol)、およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン (11 μL、0.064 mmol) で処理した。反応混合物を一晩室温で撹拌し、次いで RP-HPLC (pH 10) により精製し、所望の生成物を得た。
LCMS: (M+H) = 438.1
【０７７２】
実施例 198:  N-[(1S)-1-(アゼチジン-1-イルカルボニル)-2,2-ジメチルプロピル]-2-フルオロ-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンズアミド
【化２１９】
0005572388.tif 000220
【０７７３】
工程 1. tert-ブチル (2S)-2-(2-フルオロ-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンゾイルアミノ)-3,3-ジメチルブタノエート
この化合物は、実施例163に記載のものと類似の手順を用いて2-フルオロ-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]安息香酸から調製した。
LCMS: (M+H) = 594.2
【０７７４】
工程 2. (2S)-2-(2-フルオロ-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンゾイルアミノ)-3,3-ジメチルブタン酸
2.0 mlの1,4-ジオキサン中の4N HCl中のtert-ブチル (2S)-2-(2-フルオロ-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンゾイルアミノ)-3,3-ジメチルブタノエート (60 mg、0.1 mmol) の混合物を1時間撹拌した。混合物を 濃縮し、所望の生成物をHCl 塩として得た。
LCMS: (M+H) = 538.1
【０７７５】
工程 3. N-[(1S)-1-(アゼチジン-1-イルカルボニル)-2,2-ジメチルプロピル]-2-フルオロ-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンズアミド
N,N-ジイソプロピルエチルアミン (14 μL、0.084 mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド (0.5 mL)中の(2S)-2-(2-フルオロ-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンゾイルアミノ)-3,3-ジメチルブタン酸 (15 mg、0.028 mmol)、アゼチジンヒドロクロリド (3.9 mg 0.042 mmol)、およびベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム ヘキサフルオロフォスフェート (18 mg、0.042 mmol) の混合物に添加した。室温で 一晩撹拌した後、反応混合物を RP-HPLC (pH 10) により精製し、所望の生成物を得た。
LCMS: (M+H) = 577.2
【０７７６】
実施例 199:  N-[2-(ジメチルアミノ)-1-メチル-2-オキソエチル]-2-フルオロ-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンズアミド
【化２２０】
0005572388.tif 000221
【０７７７】
工程 1.  メチル 2-[(4-ブロモ-2-フルオロベンゾイル)アミノ]プロパノエート
N,N-ジイソプロピルエチルアミン (2.0 mL、0.011 mol) をN,N-ジメチルホルムアミド (10.0 mL、0.129 mol)中のメチル 2-アミノプロパノエート ヒドロクロリド (0.64 g、0.0046 mol)、4-ブロモ-2-フルオロ安息香酸 (1.0 g、0.0046 mol)およびベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム ヘキサフルオロフォスフェート (2.12 g、0.00479 mol) の混合物に添加した。反応混合物を一晩室温で撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム (25 mL) でクエンチし、EtOAc (3×40 mL) で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水 Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をヘキサン中の60% EtOAcを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物(1.33 g、96%)を得た。
LCMS: (M+H) =303.9/305.9
【０７７８】
工程 2. 2-{[4-(2-アミノピリミジン-5-イル)-2-フルオロベンゾイル]アミノ}プロパン酸
水 (2 mL)中の炭酸カリウム (0.35 g、2.5 mmol) の溶液をトルエン (4 mL) およびエタノール (2 mL)中のメチル 2-[(4-ブロモ-2-フルオロベンゾイル)アミノ]プロパノエート (0.5 g、1.6 mmol)、5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジン-2-アミン (0.28 g、1.3 mmol)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (0.07 g、0.06 mmol) の混合物に添加した。その結果得られた混合物を120℃で 15分間加熱した。反応混合物をエーテル (3×10 mL) で抽出し、不純物を除去した。水層をHCl水溶液でpH 7に調整し、RP-HPLC (pH 10)により精製し、所望の生成物(0.40 g、100%)を得た。
LCMS: (M+H) = 305.0
【０７７９】
工程 3. 2-(2-フルオロ-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンゾイルアミノ)プロパン酸
エタノール (4.0 mL)中の2-[4-(2-アミノピリミジン-5-イル)-2-フルオロベンゾイル]アミノプロパン酸 (0.20 g、0.66 mmol)およびクロロ(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)アセトアルデヒド (0.19 g、0.79 mmol) の混合物を一晩90℃で撹拌した。混合物を 濃縮して粗生成物を得た。
LCMS: (M+H) = 496.1
【０７８０】
工程 4. N-[2-(ジメチルアミノ)-1-メチル-2-オキソエチル]-2-フルオロ-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンズアミド
N,N-ジイソプロピルエチルアミン (31 μL、0.18 mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド (0.5 mL)中の2-(2-フルオロ-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンゾイルアミノ)プロパン酸 (29.7 mg、0.06 mmol)、ジメチルアミン (4.0 mg、0.09 mmol)およびベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム ヘキサフルオロフォスフェート (40 mg、0.09 mmol) の混合物に添加した。反応混合物を一晩室温で撹拌し、RP-HPLC (pH 10)により精製し、所望の生成物を得た。
LCMS: (M+H) =523.1
【０７８１】
実施例 200:  N-(2-アゼチジン-1-イル-1-メチル-2-オキソエチル)-2-フルオロ-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンズアミド
【化２２１】
0005572388.tif 000222
【０７８２】
この化合物は、実施例199に記載のものと類似の手順を用いて2-(2-フルオロ-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンゾイルアミノ)プロパン酸から調製した。 
LCMS: (M+H) = 535.1
【０７８３】
実施例 201:  2-フルオロ-N-2-[(3R)-3-メトキシピロリジン-1-イル]-1-メチル-2-オキソエチル-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンズアミド
【化２２２】
0005572388.tif 000223
【０７８４】
この化合物は、実施例199に記載のものと類似の手順を用いて2-(2-フルオロ-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンゾイルアミノ)プロパン酸から調製した。
LCMS: (M+H) = 579.2
【０７８５】
実施例 202:  2-フルオロ-N-[(1-ヒドロキシシクロプロピル)メチル]-4-[7-(キノリン-6-イルメチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]ベンズアミド
【化２２３】
0005572388.tif 000224
【０７８６】
この化合物は、実施例123に記載のものと類似の手順を用いて4-[7-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]安息香酸から出発してTFA 塩として調製した。
LCMS: (M+H) = 469.1
【０７８７】
実施例 203:  メチル 4-(シアノメチル)-4-{4-[7-(キノリン-6-イルメチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]-1H-ピラゾール-1-イル}ピペリジン-1-カルボキシレート
【化２２４】
0005572388.tif 000225
【０７８８】
工程 1. tert-ブチル 4-(シアノメチレン)ピペリジン-1-カルボキシレート
THF (26.3 mL)中の1.0 Mの カリウム tert-ブトキシドの溶液にTHF (33.6 mL)中のジエチル シアノメチルホスホネート (4.47 mL、0.0276 mol) の溶液を0℃で滴下した。反応 を室温まで昇温させ、次いで再び0℃に冷却した。反応混合物にTHF (6.72 mL)中のtert-ブチル 4-オキソ-1-ピペリジンカルボキシレート (5.0 g、0.025 mol) の溶液を添加した。反応を室温まで昇温させ、一晩撹拌した。水でクエンチした後、混合物をEtOAc で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗混合物をヘキサン中のEtOAc (0-60%)で溶出するシリカゲルで精製し、所望の生成物(5.4 g、96.81%)を得た。
LCMS: (M+Na) = 244.9、(M-56+H) = 167.0
【０７８９】
工程 2. tert-ブチル 4-(シアノメチル)-4-{4-[7-(キノリン-6-イルメチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]-1H-ピラゾール-1-イル}ピペリジン-1-カルボキシレート
1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン (68 μL、0.46 mmol) をアセトニトリル (1 mL)中の6-[2-(1H-ピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-7-イル]メチルキノリン (50.0 mg、0.153 mmol)およびtert-ブチル 4-(シアノメチレン)ピペリジン-1-カルボキシレート (0.068 g、0.30 mmol) の混合物に添加した。反応 を60℃で一晩撹拌した。室温まで冷却した後、混合物をCH2Cl2 中のEtOAc (0-70%)を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物(30 mg、35.7%)を得た。
LCMS: (M+H) = 550.5
【０７９０】
工程 3. (4-{4-[7-(キノリン-6-イルメチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]-1H-ピラゾール-1-イル}ピペリジン-4-イル)アセトニトリル
トリフルオロ酢酸 (0.5 mL) を塩化メチレン (0.5 mL)中のtert-ブチル 4-(シアノメチル)-4-{4-[7-(キノリン-6-イルメチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]-1H-ピラゾール-1-イル}ピペリジン-1-カルボキシレート (0.015 g、0.000027 mol) の溶液に添加した。混合物 を室温で0.5時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、所望の生成物をTFA 塩として得、これを次の工程にさらに精製せずに直接用いた。
LCMS: (M+H) = 450.5
【０７９１】
工程 4. メチル 4-(シアノメチル)-4-{4-[7-(キノリン-6-イルメチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]-1H-ピラゾール-1-イル}ピペリジン-1-カルボキシレート
メチル クロロホルメート (2.6 μL、0.033 mmol) を塩化メチレン (0.5 mL)中の(4-{4-[7-(キノリン-6-イルメチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]-1H-ピラゾール-1-イル}ピペリジン-4-イル)アセトニトリル (5.0 mg、0.011 mmol)およびトリエチルアミン (6.2 μL、0.044 mmol) の溶液に添加した。混合物 を室温で1時間撹拌し、次いでRP-HPLC (pH = 2)により精製し、所望の生成物をTFA 塩として得た。
LCMS: (M+H) = 508.5
【０７９２】
実施例 204:  エチル 4-(シアノメチル)-4-{4-[7-(キノリン-6-イルメチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]-1H-ピラゾール-1-イル}ピペリジン-1-カルボキシレート
【化２２５】
0005572388.tif 000226
【０７９３】
この化合物は、実施例203、工程 4に記載のものと類似の手順を用いて(4-{4-[7-(キノリン-6-イルメチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]-1H-ピラゾール-1-イル}ピペリジン-4-イル)アセトニトリルから出発してTFA 塩として調製した。
LCMS: (M+H) = 522.4
【０７９４】
実施例 205:  (1-アセチル-4-{4-[7-(キノリン-6-イルメチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]-1H-ピラゾール-1-イル}ピペリジン-4-イル)アセトニトリル
【化２２６】
0005572388.tif 000227
【０７９５】
この化合物は、実施例203、工程 4に記載のものと類似の手順を用いて(4-{4-[7-(キノリン-6-イルメチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]-1H-ピラゾール-1-イル}ピペリジン-4-イル)アセトニトリルから出発してTFA 塩として調製した。
LCMS: (M+H) = 492.4
【０７９６】
実施例 A
インビトロ c-Met キナーゼ 酵素 アッセイ
化合物を、c-Met キナーゼ 活性を阻害するその能力についてインビトロでスクリーニングした。c-Met キナーゼの阻害についての化合物のIC50 値を文献に記載されているようにして、いくらか改変して決定した(Wang、X. et al、Mol. Cancer Ther. 2003、2(11):1085-1092; Calic、M. et al.、Croatica Chemical ACTA. 2005、78(3):367-374)。 簡単に説明すると、ヒスチジン-タグ付加した c-Met 触媒ドメイン融合タンパク質 (Invitrogen、# PV3143)をアッセイに用いた。IC50測定は、96-ウェルマイクロプレート (R&D systems、# DY990)上に被覆(0.01 mg/ウェル)されたポリ Glu-Tyr (Sigma-Aldrich、# P0275)のリン酸化の程度に基づいて行った。反応を、50 mM HEPES (pH 7.5)、10 mM MnCl2、10 mM MgCl2、0.5 mM DTT、100 μM Na3VO4、5 μM ATP (Cell Signaling Technology、# 9804)および段階希釈の個々の化合物を含む50 μLの溶液中で行った。反応を25分間 30℃で続けた。反応が完了した後、プレートの内容物を廃棄した。プレートを次いでTBS-T (250 μL/ウェル、5x)で洗浄し 次いで1 % BSAを含むTBS-T で2 時間ブロッキングした。プレートの内容物を廃棄し、1 % BSAを含有するTBS-Tに(1:60,000)希釈された(ウェル当たり)100 μLのペルオキシダーゼ-標識抗-ホスホ-チロシン 抗体 (Sigma、# A5964) を添加し、1 時間インキュベートした。プレートをTBS-T (250 μL/ウェル、5x) で洗浄し、次いで、100 μL (1:1 混合物)のH2O2およびテトラメチルベンジジン (R&D Systems、# DY999)を用いて呈色反応を行った。反応を数分の内に100 μLの2 N H2SO4で停止させた。吸光度を540 nmで波長補正して450 nmにてマイクロプレートリーダーを用いてすぐに測定した。IC50 値をGraphPad Prism ソフトウェアを用いて算出した。線形範囲 (即ち、速度が初速度と同じままである期間)をキナーゼについて判定し、IC50 判定はこの範囲内で行った。
【０７９７】
Wang, X., et al. Potent and selective inhibitors of the Met [hepatocyte growth factor/scatter factor (HGF/SF) receptor] tyrosine kinase block HGF/SF-induced tumor cell growth and invasion. Mol. Cancer Ther. 2003, 2(11):1085-1092。
【０７９８】
Calic, M., et al. Flavonoids as inhibitors of Lck and Fyn kinases. Croatica Chemica ACTA. 2005, 78(3):367-374。
【０７９９】
本発明の特定の化合物についてのIC50データを以下に提供する。
【０８００】
【表１−１】
0005572388.tif 000228
【表１−２】
0005572388.tif 000229
【０８０１】
実施例 B
細胞増殖/生存アッセイ
様々なヒト癌を表す細胞株(SNU-1 およびSUN-5 胃、A549およびNCI-H441 肺、U-87 神経膠芽腫、HT-29 結腸、786-O 腎臓、PC-3 膵臓) はAmerican Type Culture Collectionから得ることが出来、ATCCによって推奨される培地および条件で常套的に維持した。増殖/生存 アッセイに用いる最適細胞密度を個々の細胞株についてあらかじめ決定することが出来る。化合物を、細胞増殖/生存を阻害するその能力についてスクリーニングし、IC50 値を決定する。以下は、SNU-5 およびSNU-1 細胞増殖/生存 アッセイについてのサンプル プロトコールである。 SNU-5 およびSNU-1 細胞を96 ウェル 細胞培養 プレートにそれぞれ4000 細胞/ウェルおよび 2000 細胞/ウェルで、2 % FBSを含み段階希釈の個々の化合物を追加した最終容積100 μL/ウェルの適当な培地に播種した。72 時間のインキュベーションの後、24 μL のCellTiter 96（登録商標） AQueous One Solution reagent (Promega、# G3581)を各ウェルに添加し (終濃度 = 333 μg/mL)、プレートを37℃のインキュベーターでさらに2時間インキュベートする。 吸光度を波長補正650 nmを用いて490 nmにてマイクロプレートリーダーを用いて線形範囲にて測定する。IC50 値をGraphPad Prism ソフトウェアにより算出する。A549、NCI-H441、U-87、HT-29、786-0 およびPC-3 細胞を用いる増殖 アッセイについては、細胞をまず48 時間低血清条件 (適当な 培地中0.1-0.5 % FBS)で飢餓させ、次いで様々な濃度の化合物で2時間処理する。細胞を24 時間HGF (50 ng/mL) (R&D、# 294-HGN) で処理した後、CellTiter 96（登録商標） AQueous One Solution reagentを添加し、プレートを2 時間インキュベートする。結果をプレートリーダーで記録する。IC50が10 μM以下である化合物を活性であるとみなす。
【０８０２】
実施例 C
細胞に基づくc-Met リン酸化 アッセイ
関連する細胞株(SNU-5 胃、A549 および NCI-H441 肺、U-87 神経膠芽腫、HT-29 結腸、786-O 腎臓およびPC-3 膵臓 癌 細胞株およびHUVEC 細胞株)におけるc-Met リン酸化に対する化合物の阻害作用を、イムノブロッティング分析およびELISAに基づく c-Met リン酸化 アッセイを用いて評価することが出来る。細胞を適当な培地で培養し、様々な濃度の個々の化合物で処理する。SNU-5、HT-29、786-0 細胞については、細胞を0.2 % または2 % FBSを追加した適当な培地で培養し、化合物で3-4 時間処理する。全細胞 タンパク質 抽出物をBiosource Internationalから得た試薬およびプロトコール (# FNN0011)を用いてわずかに改変して調製する。簡単に説明すると、タンパク質 抽出物を、プロテアーゼおよびホスファターゼ 阻害剤を有する溶解バッファー[50 mM HEPES (pH 7.5)、100 mM NaCl、1.5 mM MgCl2、10% グリセロール、1% Triton X-100、1 mM オルトバナジウム酸ナトリウム、1 mM フッ化ナトリウム、アプロチニン (2 μg/mL)、ロイペプチン (2 μg/mL)、ペプスタチン A (2 μg/mL)、およびフッ化フェニルメチルスルホニル (1 mM)]中での4℃でのインキュベーションにより作成する。 タンパク質抽出物から14,000 x gで20分間の遠心分離により細胞細片を除く。A549、H441、U-87およびPC-3 細胞については、細胞を少なくとも24 時間血清(0.2% FBS) 飢餓させ、次いで様々な濃度の化合物で1 時間で前処理する。全細胞抽出物を、細胞をHGF (50 ng/mL) で10分間処理した後に調製する。
【０８０３】
イムノブロッティング分析 
関連する抗体を市販源から得る: ウサギ ポリクローナル 抗体は、抗-ヒト c-Met (Santa Cruz Biotechnology、# sc-161) および抗-リン酸化-c-Met (Biosource International、pY1230/4/5 およびpY1003)を含んでいた。イムノブロッティングのために、個々の処理条件からの10-20 μgのタンパク質 抽出物を10 % SDS-PAGE ゲルでの電気泳動によって分離し、ニトロセルロース(またはPVDF)メンブレンにエレクトロトランスファーする。メンブレンを 3% ミルクおよび0.1% Tween-20を含むPBS 中で1 時間ブロッキングし、次いでブロッキング 溶液中で一次抗-c-Met 抗体と共に1 時間インキュベートする。３回の洗浄後、メンブレンを適当な セイヨウワサビ-結合二次抗体とともに1 時間インキュベートする。最後の洗浄の後、ブロットを化学発光検出試薬とともに5分間インキュベートし、X-線フィルムに曝露する。 画像をスキャンし、定量し、全 c-Metに対して補正し、IC50 値を算出する。IC50が10 μM以下である化合物を活性であるとみなす。
【０８０４】
ELISA 
細胞 タンパク質 抽出物を ヒト ホスホ-c-Met ELISAキットを用いて製造業者の指示(R&D Systems、#DYC2480)にしたがって分析する。最適量のタンパク質 抽出物を個々の細胞株についてあらかじめ判定する。簡単に説明すると、アッセイのために、適当な量のタンパク質抽出物を捕獲 抗-ヒト c-Met 抗体を用いて 2 時間 96 ウェルマイクロプレート中で捕獲する。洗浄後、検出抗体 (HRP-結合抗-ホスホ-チロシン 抗体)を添加し、2 時間インキュベートする。さらなる洗浄の後、100 μLの基質溶液 (H2O2 およびテトラメチルベンジジンの1:1 の混合物)を各ウェルに添加し、反応を着色中に適当な時間において2 N H2SO4で停止させる。吸光度を波長補正540 nmを用いて450 nmにてマイクロプレートリーダーを用いて線形範囲にて測定する。IC50 値を GraphPad Prism ソフトウェアを用いて算出する。IC50が10 μM以下である化合物を活性であるとみなす。
【０８０５】
本明細書に記載したものに加えて本発明の様々な改変が上記記載から当業者に明らかであろう。かかる改変は、添付の請求の範囲内に含まれると意図される。すべての特許、特許出願および非特許文献を含む本出願において引用した各参考文献はいずれもその全体を引用により本明細書に含める。