(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0005461411.tif 000062
［式中：
Ｇは：フェニル、５−または６員の単環式ヘテロアリール基、または８−〜１１員のヘテロアリール二環式基からなる群から選択され；
ｐは、０〜５の範囲の整数であり；
Ｒ１は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイルおよびＳＦ５であるか；あるいは、Ｒ６に対応し；ｐが２〜５の整数である場合、Ｒ１は、各々同じであっても異なっていてもよく；
Ｒ２は、水素またはＣ１−４アルキルであり；
ｎは、３、４、５または６であり；
Ｒ６は、イソキサゾリル、−ＣＨ２−Ｎ−ピロリル、１，１−ジオキシド−２−イソチアゾリジニル、チエニル、チアゾリル、ピリジル、２−ピロリジノニルからなる群から選択される基であり、かかるＲ６基は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイルから選択される、１または２個の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイルおよびＮＲ’Ｒ’’からなる群から選択されるか；またはＲ４は、フェニル基、５−１４員のヘテロサイクリック基であり；かかるフェニルまたはヘテロサイクリック基のいずれかは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、ハロＣ１−４アルコキシおよびＳＦ５からなる群から選択される、１、２、３または４個の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ７は、水素またはＣ１−２アルキルであり；
Ｒ’は、Ｈ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルカノイルであり；
Ｒ’’はＲ’と同意義であり；
Ｒ’およびＲ’’は、相互連結している窒素原子を一緒になって、５−、６員の飽和または不飽和ヘテロサイクリック環を形成してもよい］
で示される化合物またはその塩。
【請求項２】
式（ＩＢ）’：
【化２】
0005461411.tif 000063
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、ｐ、ｎ、およびＲ７が、請求項１の式（Ｉ）で示される化合物に関するものと同意義である］
で示される請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項３】
６−メチル−２−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン；
６−（２−メチル−４−ピリジニル）−２−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン；
６−（２−メチル−３−ピリジニル）−２−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン；
６−（２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル）−２−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン；
６−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−２−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン；
６−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−２−（３−｛１−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン（エナンチオマー２）；
２−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン；
６−フェニル−２−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン；
６−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−２−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン；
である、請求項１または２記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその塩。
【請求項４】
請求項１〜３いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される塩および医薬上許容される担体と共に含んでなる、ドーパミンＤ３受容体のモジュレーションが有益である、ヒトを含めた哺乳動物における症状の治療のための医薬組成物。
【請求項５】
該症状が、精神病、精神病的状態、物質関連障害、物質濫用または早漏である、請求項４記載の医薬組成物。
【請求項６】
ドーパミンＤ３受容体のモジュレーションが有益である、ヒトを含めた哺乳動物における症状の治療のための医薬の製造における、請求項１〜３いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される塩の使用。
【請求項７】
該症状が、精神病、精神病的状態、物質関連障害、物質濫用または早漏である、請求項６項記載の使用。
【請求項８】
請求項１〜３いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される塩を医薬上許容される担体と共に含んでなる医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ドーパミンＤ３受容体のモジュレーターとしての新規な化合物、その製法、該製法において使用される中間体、該化合物を含有する医薬組成物、および治療における該化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ドーパミン受容体、特にドーパミンＤ３受容体に対してアフィニティーを有する化合物の新規なクラスが見出された。これらの化合物は、Ｄ３受容体のモジュレーション、特に拮抗／阻害が有益である症状の治療において、例えば、薬物依存を治療するために、または抗精神病剤として、可能性を有する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
0005461411.tif 000002
［式中：
Ｇは：フェニル、５−または６員の単環式ヘテロアリール基、または８−〜１１員のヘテロアリール二環式基からなる群から選択され；
ｐは、０〜５の範囲の整数であり；
Ｒ１は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイルおよびＳＦ５であるか；あるいは、Ｒ６に対応し；ｐが２〜５の整数である場合、Ｒ１は、各々同じであっても異なっていてもよく；
Ｒ２は、水素またはＣ１−４アルキルであり；
ｎは、３、４、５または６であり；
Ｒ６は、イソキサゾリル、−ＣＨ２−Ｎ−ピロリル、１，１−ジオキシド−２−イソチアゾリジニル、チエニル、チアゾリル、ピリジル、２−ピロリジノニルからなる群から選択される基であり、かかるＲ６基は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイルから選択される、１または２個の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイルおよびＮＲ’Ｒ’’からなる群から選択されるか；またはＲ４は、フェニル基、５−１４員のヘテロサイクリック基であり；かかるフェニルまたはヘテロサイクリック基のいずれかは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、ハロＣ１−４アルコキシおよびＳＦ５からなる群から選択される、１、２、３または４個の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ７は、水素またはＣ１−２アルキルであり；
Ｒ’は、Ｈ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルカノイルであり；
Ｒ’’はＲ’と同意義であり；
Ｒ’およびＲ’’は、相互連結している窒素原子を一緒になって、５−、６員の飽和または不飽和ヘテロサイクリック環を形成してもよい］
で示される化合物またはその塩を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明の一の具体例において、太線の結合により示される「ｃｉｓ」配置を有する式（Ｉ）で示される化合物またはその塩に対応する式（Ｉ）’：
【化２】
0005461411.tif 000003
［式中、Ｇ、ｐ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ７は、式（Ｉ）で示される化合物の記載と同意義である］
で示される化合物またはその塩を提供する。
【０００５】
当然のことながら、式（Ｉ）’で示される化合物は、少なくとも２つ、すなわち、該分子の３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン部分における１位および５位に、キラル中心を有する。固定されたシス配置のために、該化合物は、シクロプロパンのキラル中心に関してエナンチオマーである２つの立体異性体で存在しうる。また、当然のことながら、多くの生物学的に活性な分子と同様に、生物学的活性レベルが所定の分子の個々の立体異性体間で異なっていてもよい。本発明の範囲は、個々の立体異性体（ジアステレオ異性体およびエナンチオマー）の全て、および限定するものではないが、ラセミ混合物を包含するその全ての混合物を包含することが意図され、それらは、本明細書中に記載の手法を参照にして適当な生物学的活性を示す。
【０００６】
式（Ｉ）’で示される化合物において、下記に示すように、シクロプロパン部分に配置された少なくとも２つのキラル中心が存在し（太線の結合は「シス」配置を意味する）、該シクロプロパンのキラル中心に関してエナンチオマーである２つの立体異性体を含有する混合物の光学的分割により、式（Ｉ）’で示される化合物の単一の立体異性体が下記のスキームに示されるようにして得られうる。
【０００７】
【化３】
0005461411.tif 000004
【０００８】
１位および５位のキラル中心の絶対配置は、基の優先順位に基づくＣａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ命名法を用いて決定されうる。
【０００９】
本発明の一の具体例において、１位および５位のキラル中心にて以下に示す配置に富む式（Ｉ）’で示される化合物の立体化学異性体に相当する式（ＩＡ）：
【化４】
0005461411.tif 000005
［式中、Ｇ、ｐ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ７は、式（Ｉ）で示される化合物と同意義である］
で示される化合物またはその塩を提供する。
【００１０】
本発明の文脈において、１位および５位の中心にて一の配置に富む式（ＩＡ）の立体化学異性体は、一の具体例において、少なくとも９０％ｅ．ｅ．（エナンチオマー過剰率）に相当することが意図される。別の具体例において、該異性体は、少なくとも９５％ｅ．ｅ．に相当する。別の具体例において、該異性体は、少なくとも９９％ｅ．ｅ．に相当する。
【００１１】
本発明の別の具体例において、１位および５位のキラル中心において、（１Ｓ，５Ｒ）または（１Ｒ，５Ｒ）配置に富む式（Ｉ）’で示される化合物の立体化学異性体に相当する式（ＩＨ）：
【化５】
0005461411.tif 000006
［式中、Ｇ、ｐ、ｎ、Ｒ１、Ｒ４およびＲ２は、式（Ｉ）で示される化合物と同意義であり、Ｒ７は水素である］
で示される化合物またはその塩を提供する。
【００１２】
１位のキラル中心にて［（１Ｒ）または（１Ｓ）］と決定される絶対配置について異なる命名が、Ｇ基に関する異なる意味によって生じうる。
例えば、基Ｇがフェニル基である場合、式（ＩＨ）で示される化合物に関する絶対配置命名は、（１Ｓ，５Ｒ）である。
【００１３】
本発明の文脈において、式（ＩＨ）の配置（１Ｓ，５Ｒ）または（１Ｒ，５Ｒ）に富む立体化学異性体は、一の具体例において、少なくとも９０％ｅ．ｅ．（エナンチオマー過剰率）に相当することが意図される。別の具体例において、該異性体は、少なくとも９５％ｅ．ｅ．に相当する。別の具体例において、該異性体は、少なくとも９９％ｅ．ｅ．に相当する。
【００１４】
本発明の別の具体例において、配置（１Ｒ，５Ｓ）に富む立体化学異性体が提供される。
【００１５】
本発明の別の具体例において、１位および５位のキラル中心にて下記に示される配置に富む式（Ｉ）’の化合物の立体化学異性体に相当する式（ＩＬ）：
【化６】
0005461411.tif 000007
［式中、Ｇ、ｐ、ｎ、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ２およびＲ７は、式（Ｉ）で示される化合物に関する記載と同意義である］
の化合物またはその塩が提供される。
【００１６】
「Ｃ１−４アルキル」なる語は、本明細書中で使用される場合、基または基の一部として、１〜４個の炭素原子を含有する直鎖または分子鎖アルキル基をいい、かかる基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルを包含する。
【００１７】
「Ｃ３−７シクロアルキル基」なる語は、本明細書中で使用される場合、３〜７個の炭素原子の非芳香族単環式炭化水素環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを意味し、一方、不飽和シクロアルキルは、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルなどを包含する。
【００１８】
「Ｃ１−４アルコキシ基」なる語は、本明細書中で使用される場合、直鎖または分子鎖アルコキシ基、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、プロプ−２−オキシ、ブトキシ、ブト−２−オキシまたはメチルプロプ−２−オキシなどであってもよい。
【００１９】
「Ｃ１−４アルカノイル基」なる語は、本明細書中で使用される場合、直鎖または分枝鎖アルカノイル基、例えば、アセチル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、ｉ−プロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニルまたはｔ−ブチルカルボニルなどであってもよい。
【００２０】
「ハロゲン」なる語は、本明細書中で使用される場合、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子をいう。
【００２１】
「ハロＣ１−４アルキル」なる語は、本明細書中で使用される場合、１以上の炭素原子を有するアルキル基であって、少なくとも１つの水素原子がハロゲンで置き換わっている基、例えば、トリフルオロメチル基などを意味する。
【００２２】
「ハロＣ１−４アルコキシ基」なる語は、本明細書中で使用される場合、少なくとも１つのハロゲン、好ましくはフッ素で置換された上記のＣ１−４アルコキシ基、例えば、ＯＣＨＦ２またはＯＣＦ３であってもよい。
【００２３】
「アリール」なる語は、本明細書中で使用される場合、芳香族炭素環基、例えば、フェニル、ビフェニルまたはナフチルを意味する。
【００２４】
「５、６員の単環式ヘテロアリール」なる語は、本明細書中で使用される場合、窒素、酸素および硫黄から選択された少なくとも１つのヘテロ原子を有し、かつ、少なくとも１つの炭素原子を含有する５または６員の芳香族単環式複素環を意味する。
代表的な５、６員の単環式ヘテロアリール基は、限定するものではないが、フリル、チオフェニル、ピロリル、ピリジル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、トリアゾリルおよびテトラゾリルを包含する。
【００２５】
「８、１１員の二環式ヘテロアリール」なる語は、本明細書中で使用される場合、窒素、酸素および硫黄から選択された少なくとも１つのヘテロ原子を有し、かつ、少なくとも１つの炭素原子を含有する８〜１１員の芳香族二環式複素環を意味する。
代表的な８〜１１員の二環式ヘテロアリール基は、限定するものではないが、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、イソインドリル、アザインドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニルおよびフタラジニルを包含する。
【００２６】
「５−１４員の複素環」なる語は、飽和、不飽和または芳香族のいずれかであり、かつ、独立して窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子（該窒素および硫黄ヘテロ原子は酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は四級化されていてもよい）を含有する５〜７員の単環式または７〜１４員の多環式複素環を意味し、上記複素環のいずれかがベンゼン環に縮合した二環式環ならびに三環式（およびそれ以上）複素環を包含する。複素環は、いずれかのヘテロ原子または炭素原子を介して結合されていてもよい。複素環は、上記のヘテロアリールを包含する。かくして、上記の芳香族ヘテロアリールに加えて、複素環は、限定するものではないが、モルホリニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ヒダントイニル、バレロラクタミル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニルなども包含する。
これらの基のいずれも、いずれかの適当な位置で分子の残部に結合していればよい。
【００２７】
本明細書中で使用される場合、「塩」なる語は、無機または有機酸または塩基から調製される本発明の化合物のいずれかの塩、第四アンモニウム塩および内部形成塩をいう。医薬上許容される塩は、親化合物よりも大きな水溶性を有するために、医学用途に特に適する。かかる塩は、明らかに、生理学上許容されるアニオンまたはカチオンを有さなければならない。適当には、本発明の化合物の医薬上許容される塩は、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸および硫酸、ならびに有機酸、例えば、酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、マレイン酸、コハク酸、カンファー硫酸、イソチオン酸、粘液酸、ゲンチシン酸、イソニコチン酸、糖酸、グルクロン酸、フロ酸、グルタミン酸、アスコルビン酸、アントラニル酸、サリチル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、パントテン酸、ステアリン酸、スルフィン酸、アルギン酸、ガラクツロン酸およびアリールスルホン酸、例えば、ベンゼンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸と共に形成される酸付加塩；アルカリ金属およびアルカリ土類金属および有機塩基、例えば、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルマイン（Ｎ−メチルグルカミン）、リジンおよびプロカインと共に形成される塩基付加塩；および内部形成塩を包含する。医薬上許容されないアニオンまたはカチオンを有する塩は、医薬上許容される塩の調製のための有用な中間体として、および／または非治療的用途、例えば、インビトロの状況における用途で、本発明の範囲内にある。
【００２８】
一の具体例において、Ｒ１は、ハロゲン、シアノ、アセチル、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシである。
別の具体例において、Ｒ１はトリフルオロメチルである。
【００２９】
一の具体例において、Ｒ２は水素である。別の具体例において、Ｒ２はＣ１−４アルキル（例えば、メチル）である。
【００３０】
一の具体例において、Ｒ４は、水素、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、ハロゲン、フェニルまたはヒドロキシである。
別の具体例において、Ｒ４は、水素、Ｃ１−４アルキル（例えば、メチル）、ハロゲン（例えば、フッ素）、ハロＣ１−４アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、置換されていてもよい５−１４員の複素環（例えば、置換されていてもよいチオフェニル、ピロリジニル、ピリジニル、イソオキサゾリル、ピリダジニル、オキサゾリル、ピラジニル）、置換されていてもよいフェニル、シアノまたはＣ３−７シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）である。
さらなる具体例において、Ｒ４は、置換されていてもよいフェニルまたは５、６員のヘテロアリール基（例えば、置換されていてもよいチオフェニル、ピリジニル、イソオキサゾリル、ピリダジニル、オキサゾリル、ピラジニル）である。
【００３１】
一の具体例において、Ｒ６は、イソオキサゾリル、２−ピロリジノニル、−ＣＨ２−Ｎ−ピロリル、１，１−ジオキシド−２−イソチアゾリジニル、２−チエニル、２−ピリジル、２−チアゾリルから選択される基であり、該基は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−２アルキル（例えば、メチル）、ハロＣ１−２アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、Ｃ１−２アルコキシ（例えば、メトキシ）、Ｃ１−３アルカノイル（例えば、アセチル）から選択される１または２個の置換基によって置換されていてもよい。
【００３２】
一の具体例において、Ｇはフェニルである。
一の具体例において、Ｒ７は水素またはメチルである。
別の具体例において、Ｒ７は水素である。
一の具体例において、ｐは、０、１または２である。
別の具体例において、ｐは１である。
一の具体例において、ｎは３または４である。
別の具体例において、Ｒ４は、水素、メチル、ヒドロキシ、フェニルまたはフッ素である。
別の具体例において、Ｒ６は、イソオキサゾリル、２−ピロリジノニル、−１，１−ジオキシド−２−イソチアゾリジニルである。
別の具体例において、Ｒ７は水素である。
別の具体例において、ｐは１であり、Ｒ１はトリフルオロメチルである。
【００３３】
一の具体例において、式（ＩＢ）：
【化７】
0005461411.tif 000008
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、ｐ、ｎおよびＲ７は、式（Ｉ）に関して定義された通りである］
で示される化合物またはその塩が提供される。
【００３４】
式（ＩＢ）において、一の具体例において、ｎは３または４であり、ｐは１であり、Ｒ１はトリフルオロメチルであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ４は、水素、メチル、ヒドロキシ、フッ素または置換されていてもよいフェニルまたは５、６員のヘテロアリール基であり、Ｒ７は水素である。
【００３５】
本発明の化合物の絶対配置は、ＰＣＴ国際公開第ＷＯ２００５／０８０３８２号に記載の方法にしたがって決定されうる。
【００３６】
一の具体例において、１位および５位のキラル中心にて下記に示される配置に富む式（ＩＢ）’：
【化８】
0005461411.tif 000009
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、ｐ、ｎ、およびＲ７は、式（Ｉ）の記載と同意義である］
で示される立体化学異性体またはその塩が提供される。
【００３７】
式（ＩＢ）’において、一の具体例において、ｎは３または４であり、ｐは１であり、Ｒ１はトリフルオロメチルであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ４は、水素、メチル、ヒドロキシル、フッ素、または置換されていてもよいフェニルまたは５、６員のヘテロアリール基であり、Ｒ７は水素である。
【００３８】
さらなる具体例において、式（ＩＭ）：
【化９】
0005461411.tif 000010
［式中、Ｒ４およびｎは、式（Ｉ）に関して定義された通りである］
で示される（１Ｓ，５Ｒ）配置に富む立体化学異性体またはその塩が提供される。
【００３９】
式（ＩＭ）において、一の具体例において、ｎは３または４であり、ｐは１であり、Ｒ４は、置換されていてもよいフェニルまたは５、６員のヘテロアリール基（例えば、置換されていてもよいチオフェニル、ピリジニル、イソオキサゾリル、ピリダジニル、オキサゾリル、ピラジニル）である。
【００４０】
本発明の実施例化合物は：
６−メチル−２−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン；
６−（２−メチル−４−ピリジニル）−２−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン；
６−（２−メチル−３−ピリジニル）−２−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン；
６−（２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル）−２−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン；
６−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−２−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン；
６−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−２−（３−｛１−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン（エナンチオマー２）；
２−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン；
６−フェニル−２−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン；
６−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−２−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン；
またはその塩を含む。
【００４１】
本発明のある種の化合物は、１当量以上の酸と酸付加塩を形成していてもよい。本発明は、その範囲内に、全ての可能な化学量論的および非化学量論的形態を包含する。
【００４２】
医薬上許容される塩は、他の医薬上許容される塩を包含する式（Ｉ）で示される化合物の他の塩から、常法を用いて調製されてもよい。
【００４３】
有機化学分野における技術者には当然のことながら、多くの有機化合物は、それらが反応する、またはそれらが沈澱もしくは結晶化する溶媒と複合体を形成することができる。これらの複合体は、「溶媒和物」として知られている。例えば、水との複合体は、「水和物」として知られている。本発明の化合物の溶媒和物は、本発明の範囲内である。式（Ｉ）で示される化合物は、結晶化または適当な溶媒の蒸発によって、溶媒分子と共に容易に単離されて、対応する溶媒和物を生じうる。
【００４４】
さらに、プロドラッグもまた、本発明の文脈に包含される。本明細書中で使用される場合、「プロドラッグ」なる語は、例えば血中での加水分解により、体内で医学的効果を有するその活性形態に変換する化合物を意味する。医薬上許容されるプロドラッグは、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ａ．Ｃ．Ｓ．  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ＳｅｒｉｅｓのＶｏｌ．１４、Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．  Ｒｏｃｈｅ編，  Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，  １９８７、およびＤ．Ｆｌｅｉｓｈｅｒ、Ｓ．ＲａｍｏｎおよびＨ．Ｂａｒｂｒａ，”Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  ｏｒａｌ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ：  ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ  ｌｉｍｉｔａｔｉｏｎｓ  ｏｖｅｒｃｏｍｅ  ｂｙ  ｔｈｅ  ｕｓｅ  ｏｆ  ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  （１９９６）１９（２）  １１５−１３０（各々、出典明示により本明細書の一部とする）において記載されている。
【００４５】
プロドラッグは、かかるプロドラッグを患者に投与したときに、構造式（Ｉ）で示される化合物をインビボで放出するいずれかの共有結合した担体である。プロドラッグは、一般に、官能基を修飾することによって調製され、かかる修飾は、ルーチンな操作またはインビボによって開裂して親化合物を生じるようなものである。プロドラッグは、例えば、ヒドロキシ、アミンまたはスルフヒドリル基が、患者への投与時に開裂して該ヒドロキシ、アミンまたはスルフヒドリル基を形成するいずれかの基に結合している本発明の化合物を包含する。かくして、プロドラッグの代表例は（限定するものではないが）、式（Ｉ）で示される化合物のアルコール、スルフヒドリルおよびアミン官能基のアセテート、ホルメートおよびベンゾエート誘導体を包含する。さらに、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）の場合、メチルエステル、エチルエステルなどのエステルを用いてもよい。エステルは、それ自体で活性であってもよく、および／または人体内のインビボ条件下で加水分解可能であってもよい。適当な医薬上許容されるインビボで加水分解可能なエステル基は、人体内で容易に分解して、親酸またはその塩を残すものを包含する。
【００４６】
さらに、構造式（Ｉ）で示される化合物またはその塩の結晶形態のいくつかは、多形として存在することもあり、それらは本発明に包含される。
【００４７】
以下、本発明のいずれかの態様で定義される式（Ｉ）で示される化合物およびその医薬上許容される塩、溶媒和物およびプロドラッグ（化学的過程における中間体を除く）を「本発明の化合物」という。
【００４８】
当業者には、本発明の化合物の調製において、分子中の１以上の感受性基を保護して望ましくない副反応を防ぐことが必要、および／または望ましいことは明らかであろう。本発明にしたがって使用するのに適当な保護基は、当業者によく知られており、常法において使用されうる。例えば、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓによる”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  ｓｏｎｓ  １９９１）またはＰ．Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉによる”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ”（Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ  １９９４）を参照のこと。適当なアミノ保護基の例は、アシル型保護基（例えば、ホルミル、トリフルオロアセチル、アセチル）、芳香族ウレタン型保護基（例えば、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）および置換されたＣｂｚ）、脂肪族ウレタン保護基（例えば、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、イソプロピルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル）およびアルキル型保護基（例えば、ベンジル、トリチル、クロロトリチル）を包含する。適当な酸素保護基の例は、例えば、トリメチルシリルまたはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルなどのアルキルシリル基；テトラヒドロピラニルまたはｔｅｒｔ−ブチルなどのアルキルエーテル；またはアセテートなどのエステルを包含しうる。
【００４９】
本発明は、また、同位体標識した化合物を包含し、それは、１以上の原子が、天然において通常見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換わっているという事実を除き、式（Ｉ）以下において挙げたものと同一である。本発明の化合物およびその医薬上許容される塩中に組み込むことのできる同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、燐、硫黄、フッ素、ヨウ素および塩素の同位体、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉおよび１２５Ｉを包含する。
【００５０】
上記の同位体および／または他の原子の他の同位体を含有する本発明の化合物およびその医薬上許容されない塩は、本発明の範囲内である。本発明の同位体標識した化合物、例えば、３Ｈ、１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれた化合物は、薬物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化、すなわち、３Ｈおよび炭素−１４、すなわち、１４Ｃ同位体は、調製が容易で、検出が可能なので、特に好ましい。１１Ｃおよび１８Ｆ同位体は、ＰＥＴ（陽電子放出断層撮影法）において特に有用であり、１２５Ｉ同位体は、ＳＰＥＣＴ（シングルフォトン断層撮影法）において特に有用であり、全て、脳撮像法において有用である。さらに、ジュウテリウム、すなわち、２Ｈなどのより重い同位体での置換により、より大きな代謝安定性、例えば、インビボ半減期の増加または必要投与量の減少に由来するある種の治療上の利益を得ることができ、したがって、ある状況下では好ましいこともある。本発明の同位体標識した化合物およびその医薬上許容されない塩は、一般に、下記のスキームおよび／または実施例において開示される手法を実施することによって、容易に入手可能な同位体標識試薬を非同位体標識試薬の代わりに用いることによって調製することができる。
【００５１】
本発明において包含されるある種の基／置換基は、異性体として存在していてもよい。本発明は、その範囲内に、ラセミ体、エナンチオマー、互変体およびその混合物を包含するかかる異性体の全てを包含する。式（Ｉ）で示される化合物に包含されるある種の置換された複素環式芳香族基は、１以上の互変形態において存在していてもよい。本発明は、その範囲内に、混合物を包含するかかる互変形態の全てを包含する。
【００５２】
当業者に当然のことながら、式（Ｉ）で示される化合物は、下記の互変体（ＩＣ）および（ＩＤ）：
【化１０】
0005461411.tif 000011
【００５３】
両方の互変体が本発明の範囲内に包含されることが意図される。
【００５４】
本発明の化合物のいくつかは、ＰＣＴ国際公開第ＷＯ２００５／０８０３８２号に記載の手法のいくつかにしたがって調製されうる。
【００５５】
本発明は、また、上記式（Ｉ）’の化合物またはその塩の調製方法であって、
ａ）式（ＩＩ）：
【化１１】
0005461411.tif 000012
で示される化合物を式（ＩＩＩ）：
【化１２】
0005461411.tif 000013
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびｎは、式（Ｉ）の記載と同意義であり、Ｘは脱離基であり、Ｐは適当な窒素保護基；例えば、ベンゾイル保護基である］
で示される化合物と反応させるか；
または
ｂ）上記式（ＩＩ）で示される化合物を式（ＩＶ）：
【化１３】
0005461411.tif 000014
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびｎは、式（Ｉ）の記載と同意義であり、Ｐは適当な窒素保護基である］
で示される化合物と反応させ、
工程（ａ）または（ｂ）の後、所望により、
（ｉ）いずれかの保護基を除去し、および／または
（ｉｉ）塩を形成し、および／または
（ｉｉｉ）式（Ｉ）で示される化合物またはその塩を式（Ｉ）’の別の化合物またはその塩に変換する
工程を含む方法を提供する。
【００５６】
工程（ａ）は、第３級アミンの形成のための常法を用いて実施されうる。脱離基Ｘは、塩素などのハロゲンであることができる。別法では、Ｘは、スルホニルオキシ基、例えば、Ｃ１−４アルキルスルホニルオキシ（例えば、メタンスルホニルオキシ）、Ｃ１−４アルキルスルホニルオキシまたはハロＣ１−４アルキルスルホニルオキシ（例えば、トリフルオロメタンスルホニルオキシ）；またはアリールスルホニルオキシ（ここに、アリールは、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい５−または６員の芳香族複素環基、または置換されていてもよい二環式基、例えば、置換されていてもよいフェニルであり、ここに、各場合、任意の置換基は１以上のＣ１−２アルキル基である）；例えば、パラ−トルエンスルホニルオキシであることができる。Ｘがハロゲンである場合、反応は、炭酸カリウムなどの塩基を用いて、ヨウ化ナトリウムなどのヨウ化物供給源の存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、適当な温度、例えば、６０℃で実施してもよい。
【００５７】
工程（ｂ）は、還元的アミノ化の手段により、第３級アミンの形成のための常法を用いて実施されうる。例えば、反応は、適当な溶媒、例えば、１，２ジクロロエタンまたはアセトニトリル中０℃で、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを用いて実施すればよい。
【００５８】
式（ＩＩ）で示される化合物は、当該分野で公知の方法により調製することができる（例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８１，２４，４８１−４９０またはＰＣＴ国際公開ＷＯ２００５／０８０３８２）。
【００５９】
上記した式（ＩＩＩ）で示される化合物は、それ自体、式（Ｖ）：
【化１４】
0005461411.tif 000015
［式中、Ｒ１は、式（Ｉ）の記載と同意義であり、Ｐは適当な窒素保護基、例えばベンジルまたはベンゾイル誘導体で示される化合物を式（ＶＩ）：
ＬＣＨ２（ＣＨ２）ｎＣＨ２      （ＶＩ）
［式中、ｎは、式（Ｉ）の記載と同意義であり、Ｘは式（ＩＩＩ）で示される化合物の記載と同意義であり、Ｌは脱離基、例えば、臭素原子である］
で示される化合物と反応させることによって調製されうる。
【００６０】
別法として、Ｌは、スルホニルオキシ基、例えば、Ｃ１−４アルキルスルホニルオキシ（例えば、メタンスルホニルオキシ）、Ｃ１−４アルキルスルホニルオキシまたはハロＣ１−４アルキルスルホニルオキシ（例えば、トリフルオロメタンスルホニルオキシ）、またはアリールスルホニルオキシ（ここに、アリールは、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい５もしくは６員の芳香族複素環基、または置換されていてもよい二環式基、例えば、置換されていてもよいフェニルであり、各場合において、任意の置換基は１以上のＣ１−２アルキル基である）、例えば、パラ−トルエンスルホニルオキシであることができる。Ｌがハロゲンである場合、該反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、適当な温度、例えば、６０℃にて、ヨウ化ナトリウムなどのヨウ化物供給源の存在下、炭酸カリウムなどの塩基を用いて行ってもよい。
【００６１】
上記した式（ＩＶ）で示される化合物は、
ｆ）式（Ｖ）：
【化１５】
0005461411.tif 000016
で示される化合物を式（ＶＩＩ）：
ＭＣＨ（ＣＨＲ２）ｎ−１Ｘ    （ＶＩＩ）
［式中、ｎは、式（Ｉ）に関して定義された通りであり、Ｘは、式（ＩＩＩ）で示される化合物に関して上記で定義された通りであり、Ｍは、適当なカルボニル保護基（例えば、ジメチルアセタールまたはジオキソラン）である］
で示される化合物と反応させ、次いで、
ｇ）保護基を開裂させる
ことによって調製されうる。
【００６２】
保護基の開裂は、当業者に既知の適当な条件下で実施すればよい。例えば、Ｍがジメチルアセタールであり、Ｐがベンゾイル誘導体である場合、開裂は、穏やかな加熱（例えば、６０℃）下、ジオキサンまたはメタノール中における塩酸の希釈溶液で処理することによって実施されうる。
【００６３】
上記式（ＩＶ）で示される化合物は、また、
ｈ）上記した式（Ｖ）：
【化１６】
0005461411.tif 000017
で示される化合物を式（ＶＩＩＩ）：
ＮＣＨ２（ＣＨＲ２）ｎ−１Ｘ    （ＶＩＩＩ）
［式中、ｎは式（Ｉ）に関して定義された通りであり、Ｘは上記の通りであり、Ｎは保護されたアルコール性官能基（例えば、：ｔｅｒブチルジメチルシリル）である］
の化合物と反応させて、式（ＩＸ）：
【化１７】
0005461411.tif 000018
の化合物を生成し、次いで
当業者に知られた適当な条件下で窒素保護基を開裂させ、
当業者に知られた適当な条件下で酸素保護基を開裂させ、
次いで、得られた遊離アルコール性官能基をカルボニル基に酸化する；
ことによって調製されうる。
【００６４】
例えば、Ｐがａベンゾイル基である場合、開裂は、メタノール性希アンモニア溶液で室温にて処理することにより行うことができる。ついで、Ｎがｔｅｒブチルジメチルシリル保護基である場合、開裂は、０℃にて１時間、ジオキサン中における塩酸の１Ｎ溶液で処理することによって実施することができる。酸化工程に適当な条件は、０℃で１時間、溶媒として乾燥ＴＨＦ中におけるＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン媒介性酸化を含む。
【００６５】
ｎ＝１である式（ＩＶ）で示される化合物である式（ＩＶａ）で示される化合物は、また：
ｈ）上記した式（Ｖ）：
【化１８】
0005461411.tif 000019
で示される化合物を、式（ＸＸＩＩ）：
【化１９】
0005461411.tif 000020
で示される化合物とアザマイケル反応により反応させることによって調製されうる。典型的な反応条件は、溶媒としてのＮ，Ｎ−ＤＭＦおよび塩基としてのＴＥＡの室温での使用を含む。
【００６６】
式（Ｖ）：
【化２０】
0005461411.tif 000021
［式中、Ｒ１は、式（Ｉ）で示される化合物と同意義であり、Ｐは適当な窒素保護基である］
で示される化合物は、式（Ｘ）
【化２１】
0005461411.tif 000022
で示される化合物から、文献公知の方法により、または下記記載の方法により調製することができる。
【００６７】
例えば、式（Ｖ）で示される化合物は、下記の方法に従って調製することができる：
ｃ）Ｒ１が式（Ｉ）の記載と同意義であり、Ｐ１が適当な窒素保護基である式（ＸＩ）：
【化２２】
0005461411.tif 000023
で示される化合物のＮ５窒素を保護して、式（ＸＩＩ）：
【化２３】
0005461411.tif 000024
で示される化合物を得る；
例えば、Ｐがベンゾイル保護基化合物である場合、（ＸＩ）を乾燥ピリジン中に０℃で溶解し、ベンゾイルクロライドを滴下する；
ｄ）ついで、Ｐ１保護基を開裂させる；
例えば、Ｐ１がアセチル保護基であり、Ｐがベンゾイル基である場合、前者の基の開裂は、希塩酸溶液を還流温度で１５分間用いることにより行うことができる。
【００６８】
式（ＸＩ）：
【化２４】
0005461411.tif 000025
で示される化合物は、市販されている化合物から、文献公知の方法により調製することができる。
【００６９】
式（Ｉ）で示される化合物の特定のエナンチオマーまたはジアステレオ異性体またはその塩が必要な場合、これは、例えば、対応するエナンチオマーまたはジアステレオ異性体混合物を常法を用いて分割することによって得られうる。
【００７０】
かくして、例えば、該化合物の特定のエナンチオマーまたはジアステレオ異性体は、キラルクロマトグラフィー法、例えば、キラルＨＰＬＣを用いて、対応するエナンチオマーまたはジアステレオ異性体混合物から得られうる。
【００７１】
別法では、一般式（Ｉ）で示される化合物の特定のエナンチオマーまたはジアステレオ異性体またはその塩は、本明細書中に記載される一般的な方法のいずれかを用いて、適当な光学活性中間体から合成されうる。
【００７２】
式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩は、ドーパミン受容体、特にＤ３受容体に対するアフィニティーを示すことが見出され、かかる受容体のモジュレーションを必要とする症状、例えば、精神病的状態の治療に有用であることが予想される。
【００７３】
式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の多くは、また、ドーパミンＤ２受容体よりもＤ３受容体に対して大きなアフィニティーを有することが見出された。現在利用可能な抗精神病剤（神経弛緩剤）の治療効果は、一般に、Ｄ２受容体の遮断によって発揮されると考えられるが、該メカニズムはまた、多くの神経弛緩剤に伴う望ましくない錐体外路副作用（ｅｐｓ）の原因であるとも考えられる。近年特徴付けられたドーパミンＤ３受容体の遮断が有意なｅｐｓを伴うことなく有益な抗精神病活性をもたらしうることが示唆された（例えば、Ｓｏｋｏｌｏｆｆら、Ｎａｔｕｒｅ，１９９０；３４７：１４６  １５１；およびＳｃｈｗａｒｔｚら、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ１６，Ｎｏ．４，２９５−３１４，１９９３参照）。一の具体例において、ドーパミンＤ２受容体よりもＤ３受容体に対して高いアフィニティー（例えば、≧１０ｘまたは≧１００ｘ高い）を有する式（Ｉ）で示される化合物またはその塩が提供される（かかるアフィニティーは、標準的な方法を用いて測定することができる（本明細書参照））。
【００７４】
本発明の化合物は、適当には、Ｄ３受容体の選択的モジュレーターとして使用されうる。
【００７５】
Ｄ３受容体の局在性から、該化合物が、Ｄ３受容体の関与が示唆された物質濫用の治療に対する有用性も有することが考えられる（例えば、Ｌｅｖａｎｔ，１９９７，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．，４９，２３１−２５２参照）。かかる物質濫用の例は、アルコール、コカイン、ヘロインおよびニコチン濫用を包含する。該化合物によって治療されうる他の症状は、物質関連障害、パーキンソン病、神経弛緩薬誘導性パーキンソン症候群および遅発性ジスキネジアなどの異常運動障害（ｄｙｓｋｉｎｅｔｉｃ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）；鬱病；不安症；記憶障害を包含する認識障害、例えば、アルツハイマー病；性的機能不全；睡眠障害；嘔吐；健忘症；攻撃；眩暈；認知症；概日リズム障害および胃運動性障害、例えば、ＩＢＳを包含する。
【００７６】
式（Ｉ）で示される化合物は、ニコチン、アルコール、コカイン、アンフェタミン、メタンフェタミン、アヘン、ベンゾジアゼピンのような薬物乱用の再発および禁断症状の緩和、吸入およびイピオイド誘発耐性の阻害を含む、すべての薬物依存の治療に用いられるだろう。加えて、式（Ｉ）で示される化合物および医薬上許容される塩およびその溶媒和物は、渇望を抑えることに用いられ、したがって、薬物渇望の治療に有用であるだろう。薬物渇望は、以前摂取された向精神薬の自己投与に対する誘因動機付けとして定義される。３つの主な因子が、薬物渇望の進行および維持に関与している：（１）薬物中断の間の精神的不安状態が、渇望を誘発する負の強化因子として作用し得る；（２）薬剤の影響に付随する環境刺激が、薬物探索および渇望の制御に、徐々に強く（感受的）になり得る、および（３）快感を促進する薬物の能力、および中断中の精神的不快感を緩和する能力の認識（記憶）。渇望は、個々が薬物乱用を止める困難性の主な原因であり得、したがって、薬物依存の維持および薬物探索および薬物摂取行動の再発または回復に有意に寄与する。
【００７７】
幅広い範囲の精神障害および神経精神障害が強迫障害に関連するようであり、強迫（ＯＣ）スペクトル障害と呼ばれる関連する障害のファミリーを形成する。本発明の化合物は、身体醜形障害およびハイパーコンドリアシス（ｈｙｐｅｒｃｈｏｎｄｒｉａｓｉｓ）などの身体表現性障害、病的飢餓、拒食症、過食症、性的倒錯および非倒錯性性的中毒、シデナム（Ｓｙｄｅｈａｍ）舞踏病、斜頚、自閉障害、強迫性買い溜め、およびトゥーレット症候群を包含する運動障害を包含する強迫スペクトル障害の治療に用いられうる。本明細書中で使用される場合、「強迫スペクトル障害」なる語は、強迫障害を包含することが意図される。
【００７８】
本発明の化合物は、また、早漏の治療に有用である。
【００７９】
本明細書中で使用される適応症を記載する用語は、アメリカ精神病医学会（ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）によって出版された精神障害の診断および統計学的マニュアル（ｔｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）第４版（ＤＳＭ−ＩＶ）および／または国際疾患分類（ｔｈｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ）第１０版（ＩＣＤ−１０）において分類される。本明細書中に挙げられた障害の種々のサブタイプは、本発明の一部として意図される。下記に列挙した疾患の後ろの括弧内の数字は、ＤＳＭ−ＩＶにおける分類コードを示す。
【００８０】
「精神障害」なる語は、
サブタイプ妄想型（２９５．３０）、解体型（２９５．１０）、緊張型（２９５．２０）、鑑別不能（ｕｎｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｄ）型（２９５．９０）および残遺型（２９５．６０）を包含する統合失調症；統合失調症様障害（２９５．４０）；サブタイプ双極型および抑鬱型を包含する統合失調性感情障害（２９５．７０）；サブタイプ恋愛（Ｅｒｏｔｏｍａｎｉｃ）型、誇大（Ｇｒａｄｉｏｓｅ）型、嫉妬（Ｊｅａｌｏｕｓ）型、迫害（Ｐｅｒｓｅｃｕｔｏｒｙ）型、身体（Ｓｏｍａｔｉｃ）型、混合（Ｍｉｘｅｄ）型および不特定（Ｕｎｓｐｅｃｉｆｉｅｄ）型を包含する妄想障害（２９７．１）；短期精神障害（２９８．８）；感応性精神障害（２９７．３）；妄想を伴うサブタイプおよび幻覚を伴うサブタイプを包含する一般的健康状態に起因する精神障害；妄想を伴う（２９３．８１）および幻覚を伴う（２９３．８２）サブタイプを包含する物質誘導性精神障害；および不特定の精神障害（２９８．９）を包含する。
【００８１】
「物質関連障害」なる語は、
物質依存、物質渇望および物質濫用などの物質使用障害；物質中毒、物質離脱、物質誘導性せん妄、物質誘導性持続性認知症、物質誘導性持続性健忘障害、物質誘導性精神障害、物質誘導性気分障害、物質誘導性不安障害、物質誘導性性的機能不全、物質誘導性睡眠障害および幻覚剤持続性知覚障害（フラッシュバック）などの物質誘導性障害；アルコール依存（３０３．９０）、アルコール濫用（３０５．００）、アルコール中毒（３０３．００）、アルコール離脱（２９１．８１）、アルコール中毒せん妄、アルコール離脱せん妄、アルコール誘導性持続性認知症、アルコール誘導性持続性健忘障害、アルコール誘導性精神障害、アルコール誘導性気分障害、アルコール誘導性不安障害、アルコール誘導性性的機能不全、アルコール誘導性睡眠障害および不特定のアルコール関連障害（２９１．９）などのアルコール関連障害；アンフェタミン依存（３０４．４０）、アンフェタミン濫用（３０５．７０）、アンフェタミン中毒（２９２．８９）、アンフェタミン離脱（２９２．０）、アンフェタミン中毒せん妄、アンフェタミン誘導性精神障害、アンフェタミン誘導性気分障害、アンフェタミン誘導性不安障害、アンフェタミン誘導性性的機能不全、アンフェタミン誘導性睡眠障害および不特定のアンフェタミン関連障害（２９２．９）などのアンフェタミン（またはアンフェタミン様）関連障害；カフェイン中毒（３０５．９０）、カフェイン誘導性不安障害、カフェイン誘導性睡眠障害および不特定のカフェイン関連障害（２９２．９）などのカフェイン関連障害；大麻依存（３０４．３０）、大麻濫用（３０５．２０）、大麻中毒（２９２．８９）、大麻中毒せん妄、大麻誘導性精神障害、大麻誘導性不安障害および不特定の大麻関連障害（２９２．９）などの大麻関連障害；コカイン依存（３０４．２０）、コカイン濫用（３０５．６０）、コカイン中毒（２９２．８９）、コカイン離脱（２９２．０）、コカイン中毒せん妄、コカイン誘導性精神障害、コカイン誘導性気分障害、コカイン誘導性不安障害、コカイン誘導性性的機能不全、コカイン誘導性睡眠障害および不特定コカイン関連障害（２９２．９）などのコカイン関連障害；幻覚剤依存（３０４．５０）、幻覚剤濫用（３０５．３０）、幻覚剤中毒（２９２．８９）、幻覚剤持続性知覚障害（フラッシュバック）（２９２．８９）、幻覚剤中毒せん妄、幻覚剤誘導性精神障害、幻覚剤誘導性気分障害、幻覚剤誘導性不安障害および不特定の幻覚剤関連障害（２９２．９）などの幻覚剤関連障害；吸入剤依存（３０４．６０）、吸入剤濫用（３０５．９０）、吸入剤中毒（２９２．８９）、吸入剤中毒せん妄、吸入剤誘導性持続性認知症、吸入剤誘導性精神障害、吸入剤誘導性気分障害、吸入剤誘導性不安障害および不特定吸入剤関連障害（２９２．９）などの吸入剤関連障害；ニコチン依存（３０５．１）、ニコチン離脱（２９２．０）および不特定のニコチン関連障害（２９２．９）などのニコチン関連障害；オピオイド依存（３０４．００）、オピオイド濫用（３０５．５０）、オピオイド中毒（２９２．８９）、オピオイド離脱（２９２．０）、オピオイド中毒せん妄、オピオイド誘導性精神障害、オピオイド誘導性気分障害、オピオイド誘導性性的機能不全、オピオイド誘導性睡眠障害および不特定オピオイド関連障害（２９２．９）などのオピオイド関連障害；フェンシクリジン依存（３０４．６０）、フェンシクリジン濫用（３０５．９０）、フェンシクリジン中毒（２９２．８９）、フェンシクリジン中毒せん妄、フェンシクリジン誘導性精神障害、フェンシクリジン誘導性気分障害、フェンシクリジン誘導性不安障害および不特定のフェンシクリジン関連障害（２９２．９）などのフェンシクリジン（またはフェンシクリジン様）関連障害；鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤依存（３０４．１０）、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤濫用（３０５．４０）、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤中毒（２９２．８９）、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤離脱（２９２．０）、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤中毒せん妄、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤離脱せん妄、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤持続性認知症、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤持続性健忘障害、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性精神障害、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性気分障害、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性不安障害、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性性的機能不全、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性睡眠障害および不特定の鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤関連障害（２９２．９）などの鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤関連障害；多物質依存（３０４．８０）などの多物質関連障害；およびアナボリックステロイド、硝酸塩吸入剤および亜酸化窒素などの他の（または未知の）物質関連障害を包含する物質関連障害を包含する。
【００８２】
本発明の化合物は、認識障害の治療に有用でありうる。
「認識障害」なる語は、統合失調症、双極性障害、鬱病、認識障害に関連する他の精神障害および精神病的状態、例えば、アルツハイマー病などの他の疾患における認識障害を包含する。
【００８３】
本発明の範囲内において、「物質関連」障害の治療なる表現は、かかる物質関連障害の再発の予防も含む。
【００８４】
したがって、さらなる態様において、本発明は、ドーパミン受容体（特にドーパミンＤ３受容体）のモジュレーションが有益である症状を治療する方法であって、治療の必要な哺乳動物（例えば、ヒト）に、有効量の本発明の化合物を投与することを特徴とする方法を提供する。
【００８５】
本明細書中で使用される場合、「モジュレーション」なる語は、特に、阻害／拮抗（構成的に活性な受容体系において逆作動にも移行しうる）をいう。
【００８６】
一の具体例において、症状は、物質関連障害、精神病的障害、強迫スペクトル障害または早漏である。
一の具体例において、物質関連障害はニコチン依存症である。
【００８７】
本発明は、また、治療において使用するための本発明の化合物を提供する。
本発明は、また、ドーパミン受容体（特に、ドーパミンＤ３受容体）のモジュレーションが有益である哺乳動物における症状の治療において使用するための本発明の化合物を提供する。
【００８８】
本発明は、また、ドーパミン受容体（特に、ドーパミンＤ３受容体）のモジュレーションが有益である哺乳動物における症状の治療のための医薬の製造における本発明の化合物の使用を提供する。
【００８９】
一の具体例において、本発明の化合物は、精神病、例えば統合失調症の治療において、物質関連障害の治療において、強迫スペクトル障害の治療において、早漏の治療において使用される。
【００９０】
また、精神病的状態、哺乳動物における物質関連障害、強迫スペクトル障害、および早漏の治療のための医薬の製造における本発明の化合物の使用が提供される。
また、精神病的状態（例えば、統合失調症）、物質関連障害、強迫スペクトル障害、および哺乳動物における早漏の治療のための本発明の化合物が提供される。
また、哺乳動物における活性な治療物質として使用するための、例えば、本明細書に記載の症状のいずれかの治療において使用するための本発明の化合物が提供される。
一の具体例において、哺乳動物はヒトである。
【００９１】
「治療」なる語は、関連する症状によって適宜、予防を包含する。
医薬における使用のために、本発明の化合物は、通常、標準的な医薬組成物として投与される。したがって、本発明は、さらなる態様において、本発明の化合物および医薬上許容される担体を含んでなる医薬組成物を提供する。該医薬組成物は、本明細書中に記載の症状のいずれかの治療において有用であることができる。
【００９２】
本発明の化合物は、いずれかの便利な方法によって、例えば、経口、非経口（例えば、静脈内）、バッカル、舌下、経鼻、経直腸または経皮投与によって投与されてもよく、それに応じて適応させた医薬組成物であってもよい。
経口投与時に活性な本発明の化合物は、液体または固体、例えば、シロップ、懸濁液またはエマルジョン、錠剤、カプセルおよびロゼンジとして処方することができる。
【００９３】
液体処方は、一般に、適当な液体担体、例えば、水、エタノールまたはグリセリンなどの水性溶媒、またはポリエチレングリコールまたは油などの非水性溶媒中における該化合物または医薬上許容される塩の懸濁液または溶液からなる。該処方は、また、懸濁化剤、保存料、フレーバー剤または着色料を含有していてもよい。
錠剤形態の組成物は、固形処方の調製にルーチンに使用されるいずれか適当な医薬担体を用いて調製することができる。かかる担体の例には、ステアリン酸マグネシウム、デンプン、ラクトース、シュークロースおよびセルロースが挙げられる。
【００９４】
カプセル形態の組成物は、ルーチンなカプセル化手法を用いて調製できる。例えば、活性成分を含有するペレットを標準的な担体を用いて調製することができ、次いで、ハードゼラチンカプセル中に充填することができる。別法では、いずれか適当な医薬担体、例えば、水性ゴム、セルロース、珪酸塩または油を用いて分散液または懸濁液を調製することができ、該分散液または懸濁液を次いで、ソフトゼラチンカプセル中に充填することができる。
典型的な非経口組成物は、滅菌水性担体または非経口的に許容される油、例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、落花生油、またはゴマ油中における該化合物または医薬上許容される塩の溶液または懸濁液からなる。別法では、該溶液を凍結乾燥し、次いで、投与直前に適当な溶媒で復元することができる。
【００９５】
経鼻投与のための組成物は、好都合には、エーロゾル、滴剤、ゲルおよび粉剤として処方してもよい。エーロゾル製剤は、典型的には、医薬上許容される水性または非水性溶媒中の活性物質の溶液または微粒子懸濁液を含み、通常、噴霧装置で使用するためのカートリッジまたはリフィルの形態をとることができる密封容器中の滅菌形態で単回投与量または複数回投与量で提供される。別法では、密閉容器は、容器の内容物が空になるとすぐに処分することが意図される単回投与鼻吸入器または計量バルブを備え付けたエーロゾルディスペンサーのような単一の投薬装置であってもよい。投薬形態がエーロゾルディスペンサーを含む場合、それは、圧縮空気のような圧縮ガスまたはフルオロクロロ炭化水素のような有機プロペラントであることのできるプロペラントを含有するであろう。エーロゾル投薬形態は、また、ポンプ噴霧器の形態をとることもできる。
【００９６】
バッカルまたは舌下投与に適当な組成物は、活性成分が砂糖およびアラビアゴム、トラガカントゴム、またはゼラチンおよびグリセリンのような担体と共に処方される錠剤、ロゼンジおよびトローチ（ｐａｓｔｉｌｌｅ）を包含する。
経直腸投与用組成物は、好都合には、ココア脂のような通常の坐剤基剤を含有する坐剤の形態である。
経皮投与に適当な組成物は、軟膏、ゲルおよびばんそこうを包含する。
【００９７】
一の具体例において、該組成物は、単位投与形態、例えば、錠剤、カプセルまたはアンプルである。
経口投与のための各投薬単位は、遊離の塩基として計算された本発明の化合物を、例えば、１〜２５０ｍｇ含有する（非経口投与の場合、例えば０．１〜２５ｍｇを含有する）。
【００９８】
本発明の化合物は、通常、例えば、遊離の塩基として計算された式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の１ｍｇ〜５００ｍｇ、例えば１０ｍｇ〜４００ｍｇ、例えば、１０〜２５０ｍｇの経口投与量、または０．１ｍｇ〜１００ｍｇ、例えば０．１ｍｇ〜５０ｍｇ、例えば、１〜２５ｍｇの静脈内、皮下または筋内投与量で、該化合物を一日に１〜４回投与する一日の投与計画（成人患者用）において投与されるであろう。適当には、該化合物は、連続的治療の期間、例えば、１週間以上投与されるであろう。
【００９９】
生物学的試験方法
本発明の化合物の機能的強度は、下記のＧＴＰＳシンチレーション近接アッセイ（ＧＴＰＳ−ＳＰＡ）によって測定できる。該研究に使用される細胞は、Ｄ３に関してはチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞、およびＤ２に関してはチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）またはヒト胎児腎臓（ＨＥＫ）細胞である。
【０１００】
細胞系統
ＣＨＯ Ｄ２またはＨＥＫ＿Ｄ２
ＣＨＯ Ｄ３
ｂａｃｍａｍ  Ｇ０  Ｇ−タンパク質で形質導入したドーパミンＣＨＯ  Ｄ３
【０１０１】
全工程は４℃で実施する。細胞膜を下記のように調製する。細胞ペレットを１０容量の５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ  ｐＨ７．４（ＫＯＨを用いる）中に再懸濁する。
２００ｍｌのバッファー（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１ｍＭロイペプチン、２５μｇ／ｍｌバシトラシン、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１ｍＭ  ＰＭＳＦ、２μＭペプスタチンＡ）（後者の２つの試薬は、エタノール中、各々、フレッシュｘ１００およびｘ５００ストックとして加える）中、細胞をガラスワーリングブレンダー内で、２ｘ１５秒バーストによってホモジナイズする。最初のバーストの後５分間、および最後のバーストの後１０〜４０分間、ブレンダーを氷中に突っ込んで、泡を消散させる。次いで、物質を５００ｇで２０分間スピンし、上清を４８，０００ｇで３６分間スピンする。ペレットを上記と同じ（但し、ＰＭＳＦおよびペプスタチンＡを含まない）バッファー中に再懸濁する。次いで、物質を０．６ｍｍの針中に通し、所望の容量にし（通常、元の細胞ペレットの４倍容量）、アリコートし、−８０℃で冷凍保存する。
【０１０２】
試験薬物の最終的な最大濃度は、該アッセイにおいて３μＭであり、１００％ＤＭＳＯ中における１１点連続希釈曲線１：４をＢｉｏｍｅｋ  ＦＸを用いて行う。全アッセイ容量（ＴＡＶ）中１％（０．５μｌ）の試験薬物を固形白色Ｇｒｅｉｎｅｒポリプロピレン３８４ウェルアッセイプレートに加える。５０％ＴＡＶ（２５μｌ）の予め結合させた（室温で６０分間）膜５μｇ／ウェル、および２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２）、６０μｇ／ｍｌサポニンおよびＤ２に関しては３μＭおよびＤ３に関しては３０μＭ  ＧＤＰ中におけるコムギ胚芽凝集素ポリスチレンシンチレーション近接アッセイビーズ（ＲＰＮＱ０２６０、Ａｍｅｒｓｈａｍ）０．２５ｍｇ／ウェルを加える。第３の添加は、バッファー（アゴニスト様式）またはアッセイバッファー中で調製されたＥＣ８０最終アッセイ濃度のアゴニスト、キネロラン（Ｑｕｉｎｅｌｏｒａｎｅ）（アンタゴニスト様式）のいずれかの２０％ＴＡＶ（１０μｌ）添加である。該アッセイは、最終濃度０．３８ｎＭのＧＴＰ［３５Ｓ］（３７ＭＢｑ／ｍｌ、１１６０Ｃｉ／ｍｍｏｌ、Ａｍｅｒｓｈａｍ）の２９％ＴＡＶ（１５μｌ）の添加によって開始される。全ての添加後、アッセイプレートを１，０００ｒｐｍで１分間スピンする。アッセイプレートは、ＶｉｅｗｌｕｘＴＭ（登録商標）（６１３／５５フィルター）ルミネセンスイメージャー上で５分／プレートで読み取る前に、最終アッセイカクテル（５０．５μｌ）を室温でインキュベートして３〜６時間平衡化する。
【０１０３】
基底値を超える試験薬物の効果は、試験薬物のｆｐＫｉ値をもたらし、それは、Ｃｈｅｎｇ＆Ｐｒｕｓｏｆｆ式：
ｆＫｉ＝ＩＣ５０／１＋（［Ａ］／ＥＣ５０）
［式中：［Ａ］は、アッセイ中におけるアゴニストキネロランの濃度であり、ＥＣ５０は、同じ実験において得られたキネロランＥＣ５０値であり、ｆｐＫｉは、−ｌｏｇｆＫｉとして定義される］
を用いて、「アンタゴニスト様式」実験によって得られたＩＣ５０から計算される。
ｐＫｉ結果は、正確には約０．３〜０．５と見積もられるにすぎない。
【０１０４】
本発明の文脈において、機能的ｐＫｉ（ｆＫｉの負の対数に相当するｆｐＫｉ）は、機能的Ｋｉ（ｆＫｉ）の代わりに用いられ、式（Ｉ）で示される化合物およびその塩は、典型的に、約７．０を超えるＤ３受容体に対するｆｐＫｉを示す。
【０１０５】
一の具体例において、ドーパミンＤ２受容体よりもドーパミンＤ３受容体に対するアフィニティーが高い式（Ｉ）で示される化合物またはその塩が提供される。
【実施例】
【０１０６】
実施例
本発明は、さらに、下記の非限定的な実施例によって説明される。
下記の方法において、典型的には、各出発物質の後ろに、調製例または実施例を番号によって提供する。これは、単に当該分野の化学者の手助けとなるよう提供するものである。出発物質は、必ずしも、記載のバッチから調製されなくてもよい。
【０１０７】
「同様」および「類似」の手法の使用に言及する場合、当業者に明らかなように、かかる手法は、小さな変更、例えば、反応温度、試薬／溶媒量、反応時間、後処理条件またはクロマトグラフィー精製条件の変更を含んでいてもよい。
【０１０８】
温度は全て℃を示す。
プロトン磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、典型的には、３００、４００または５００ＭＨｚでＶａｒｉａｎ装置上で、または３００および４００ＭＨｚでＢｒｕｋｅｒ装置上で記録されうる。化学シフトは、百万分率（ｐｐｍ、δ単位）で表される。カップリング定数は、ヘルツ（Ｈｚ）単位であり、化学シフトは、内部標準として使用されるＭｅ４Ｓｉからのｐｐｍ低磁場（ｄ）において報告され、典型的に、シングレット（ｓ）、ブロード・シングレット（ｂｓ）、ダブレット（ｄ）、ダブレットのダブレット（ｄｄ）、トリプレット（ｔ）、カルテット（ｑ）またはマルチプレット（ｍ）として決定される。
【０１０９】
マススペクトル（ＭＳ）は、典型的には、ＥＳ（＋）およびＥＳ（−）イオン化モードで作動する４ＩＩ三連四重極質量分析計（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＵＫ）またはＡｇｉｌｅｎｔ  ＭＳＤ  １１００質量分析計あるいはＨＰＬＣ装置Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズに連結されたＥＳ（＋）およびＥＳ（−）イオン化モードで作動するＡｇｉｌｅｎｔ  ＬＣ／ＭＳＤ  １１００質量分析計で取得されうる。マススペクトルにおいて、典型的には、分子イオンクラスターにおける唯一のピークが報告される。
【０１１０】
特記しない限り、ＬＣＭＳは、下記の条件下で記録されうる。
ＤＡＤクロマトグラフィートレース、マスクロマトグラムおよびマススペクトルは、ＥＳＩ陽性で作動するＭｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱＴＭ質量分析計に連結したＵＰＬＣ／ＭＳ  ＡｃｑｕｉｔｙＴＭシステム上で取得されうる。使用される相は、Ａ）Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ  ９５／５＋０，１％ＴＦＡ；Ｂ）Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ  ５／９５＋０，１％ＴＦＡである。勾配は、ｔ＝０分）９５％Ａ  ５％Ｂ、ｔ＝０，２５）９５％Ａ  ５％Ｂ、ｔ＝３，３０）１００％Ｂ，ｔ＝４，０）１００％Ｂ、次いで、１分の修復である。
カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８  ２．１ｘ５０ｍｍ  １．７ｕｍ  ３５℃
流速：  ６００ｕＬ／分
マスチューン：キャピラリー  ３．２５ｋＶ、コーン  ２０Ｖ、ソース温度  １１５℃脱溶媒和Ｔ  ３５０℃。
【０１１１】
分取ＬＣ−ＭＳ精製は、下記の条件下で実施されうる。
装置：フォトダイオードアレイ検出器およびＭｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱに連結したＨＰＬＣ−ＭＳ分取システムＷａｔｅｒｓ（２７６７および２５２５）
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＴｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８（１９ｘ３００ｍｍ、１０ｕｍ）
流速  ２０ｍｌ／分。移動相：Ａ相＝水＋０．１％ＴＦＡ、Ｂ相＝アセトニトリル＋０．１％ＴＦＡ。０−３．０分（Ａ：９０％、Ｂ：１０％）、３．０分（Ａ：９０％、Ｂ：１０％）、３．０−２６．０分（Ａ：５％、Ｂ：９５％）、２６．０分（Ａ：５％、Ｂ：９５％）、２６．０−３０．０分（Ａ：５％、Ｂ：９５％）、３０．０分（Ａ：５％、Ｂ：９５％）、３０．０−３０．５分（Ａ：９０％、Ｂ：１０％）、３０．５分（Ａ：９０％、Ｂ：１０％）、３０．５−３１．５分（Ａ：９０％、Ｂ：１０％）
純粋な物質を含有するフラクションが典型的に収集され、溶媒を蒸発させる。かくして得られたトリフルオロ酢酸塩は、典型的に、ＳＣＸカートリッジを通すことによって中和される。
【０１１２】
特記しない限り、分取「ＬＣ−ＭＳ条件-基礎方法」は：カラム：Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  ＡＸＩＡ、５０×２１ｍｍ、５μｍ；移動相：Ａ：ＮＨ４ＨＣＯ３溶液１０ｍＭ、ｐＨ１０；Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；勾配：１分間３５％（Ｂ）、９分で３５％〜４５％（Ｂ）、２分で４５％〜１００％（Ｂ）、１．５分間１００％（Ｂ）；流速：１７ｍｌ／分；ＵＶ範囲：２１０−３５０ｎｍ；イオン化：ＥＳ＋；質量範囲：１００−９００ａｍｕ。このように得られたフラクションは、典型的には、蒸発させて遊離塩基として化合物を得る。
【０１１３】
分取ＨＰＬＣ精製は、下記の条件下で実施されうる：
装置：ＵＶ分光光度検出器（ＳＰＤ／６Ａ）に連結したＳｈｉｍａｄｚｕ（ＬＣ／８ＡおよびＳＣＬ／１０Ａ）
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＳｙｍｍｅｔｒｙＰｒｅｐ  Ｃ１８  １９ｘ３０ｍｍｘ７ｕｍ
流速：２０ｍｌ／分；移動相：Ａ相＝水／アセトニトリル  ９／１＋０．５％ＴＦＡ、Ｂ相＝水／アセトニトリル  ５／９５＋０．５％ＴＦＡ、５−１００％溶媒Ｂの３０分勾配を用いる。
純粋な物質を含有するフラクションが典型的に収集され、溶媒を蒸発させる。かくして得られたトリフルオロ酢酸塩は、典型的に、ＳＣＸカートリッジに通すことによって中和される。
【０１１４】
分取ＨＰＬＣ精製（ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘ）は、下記の条件で行うことができる：
ＭＤＡＰ  ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘ  Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ＳｙｓｔｅｍＴＭＷａｔｅｒｓ
カラム：ＳＵＰＥＬＣＯＳＩＬ  ＡＢＺ＋Ｐｌｕｓ、１００ｘ２１、２ｍｍ、５μｍ  ｐｓ
移動相：Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．１％ＨＣＯＯＨ；Ｂ：ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ＨＣＯＯＨ
勾配：ｔ＝０分、１分５％（Ｂ）、９分で５％〜９５％（Ｂ）、３分で９５％〜１００％（Ｂ）
流速：  ２０ｍｌ／分
ＵＶ範囲：  ２１０−４００ｎｍ
イオン化：  ＥＳ＋／ＥＳ−
質量範囲：  １５０−９００ｄａ
【０１１５】
旋光度は、典型的に、５８９ｎｍ（ナトリウム源）にて作動する（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｍｏｄｅｌ  ３４１）偏光計（測定は、２３℃で調温された１デシメーターのミクロセルを用いて行われる。濃度は、典型的に、１０ｍｇ／ｍｌ（ｃ＝１）である。）、または５８９ｎｍ（ナトリウム源）にて作動する（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｍｏｄｅｌ  ２４１）偏光計（測定は、２３℃のサーモスタットを付けられた１デシメーターのミクロセルを用いて行われる。濃度は、典型的に、１０ｍｇ／ｍｌ（ｃ＝０．０１）である。）を用いて測定されうる。アプイニシオＯＲ帰属の場合、Ｄａｌｔｏｎ  Ｑｕａｎｔｕｍ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｐｒｏｇｒａｍを用いる。
【０１１６】
融点測定は、Ｂｕｃｈｉ  Ｂ−５４０装置で実施されうる。
化合物は、ＡＣＤ／Ｎａｍｅ  ＰＲＯ  ６．０２化学命名ソフトウェア（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｉｎｃ．，Ｔｏｒｏｎｔｏ，Ｏｎｔａｒｉｏ，Ｍ５Ｈ２Ｌ３，Ｃａｎａｄａ）またはＩＳＩＳ／Ｄｒａｗ  ２．５  ＳＲ  ２  Ａｕｔｏｎｏｍ（ＭＤＬ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ，Ｉｎｃ）を用いて名付けられうる。
【０１１７】
マイクロ波照射を含む反応の場合、Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＥｍｒｙｓＴＭ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒを用いてもよい。
フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーは、シリカゲル２３０−４００メッシュ（Ｍｅｒｃｋ  ＡＧ  Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｇｅｒｍａｎｙによって供給される）またはプレパックのＢｉｏｔａｇｅシリカゲルカートリッジ上で実施されうる。
精製は、また、Ｂｉｏｔａｇｅマニュアルフラッシュクロマトグラフィー（Ｆｌａｓｈ＋）を用いて行ってもよい。これら全ての装置は、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｓｉｌｉｃａカートリッジを用いて作動する。
【０１１８】
別記しない限り、全ての反応は、典型的に、不活性雰囲気（例えば、窒素下）で行われる。
【０１１９】
明細書中、下記の略語を用いる：ＥｔＯＡｃ、ＡｃＯＥｔ＝酢酸エチル、Ｅｔ２Ｏ＝ジエチルエーテル、ＭｅＯＨ＝メタノール；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、Ｔｌｃは、シリカプレートの薄層クロマトグラフィーを意味し、「乾燥した」は、無水硫酸ナトリウムで乾燥した溶液を意味し、ｒ．ｔ．（ＲＴ）は室温を意味し、ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド、ＤＣＭ＝ジクロロメタン、ＥｔＯＨ＝エタノール、ＤＣＥ＝ジクロロエタン、ｃｙ＝シクロヘキサン；ＳＰＥカートリッジ＝固相抽出カートリッジ；ＳＣＸカートリッジ＝強カチオン交換カートリッジ。
【０１２０】
調製１：２−アセチル−６−メチル−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン（Ｐ１）
【化２５】
0005461411.tif 000026
６−アザチミン（Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒから市販されている、３００ｍｇ、２．３６０ｍｍｏｌ）を、無水酢酸（１．３４ｍＬ、１４．２０ｍｍｏｌ）中に懸濁し、混合物を２時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で乾燥した。粗生成物を、トルエンで繰り返し処理し、減圧下で濃縮して、標題化合物２−アセチル−６−メチル−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオンを得、これを精製することなく次の工程に用いた。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：１７０．０６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１２１】
調製２：６−メチル−４−（フェニルカルボニル）−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン（Ｐ２）
【化２６】
0005461411.tif 000027
２−アセチル−６−メチル−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン（Ｐ１、１９６ｍｇ、１．１５９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）および乾燥ピリジン（０．２８１ｍＬ、３．４８ｍｍｏｌ）中溶液を、５℃で、ベンゾイルクロライド（０．１５５ｍＬ、１．３３３ｍｍｏｌ）を滴下して処理し、ついで、混合物を室温にて一晩撹拌した。翌日、０．１当量のベンゾイルクロライドを加え、混合物を室温でさらに４時間撹拌した。反応混合物を濾過して沈殿した塩を除去し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をＥｔＯＨ（５ｍＬ）中に溶解し、ついで、ＨＣｌ３７％（１２６μＬ）を加え、反応物を１５分間還流した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ〜ＤＣＭ／ＭｅＯＨ６：４）により精製して、標題化合物６−メチル−４−（フェニルカルボニル）−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン（１８０ｍｇ、０．７７９ｍｍｏｌ、６７％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：２３２．１１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１２２】
調製３：２−［３，３−ビス（メチルオキシ）プロピル］−６−メチル−４−（フェニルカルボニル）−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン（Ｐ３）
【化２７】
0005461411.tif 000028
６−メチル−４−（フェニルカルボニル）−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン（Ｐ２、９０ｍｇ、０．３８９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（０．６ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム（６４．６ｍｇ、０．４６７ｍｍｏｌ）および３−ブロモ−１，１−ビス（メチルオキシ）プロパン（Ａｌｄｒｉｃｈから市販されている０．０７１ｍＬ、０．４６７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。翌日、反応混合物を水でクエンチし、ＡｃＯＥｔで希釈した。有機相を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（Ｃｙ１００％〜Ｃｙ／ＡｃＯＥｔ６：４）により精製して、標題化合物２−［３，３−ビス（メチルオキシ）プロピル］−６−メチル−４−（フェニルカルボニル）−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン（９２ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ、７０．９％収率）を透明油として得た。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：３５６．０８［Ｍ＋Ｎａ］＋
【０１２３】
調製４：６−メチル−４−（フェニルカルボニル）−２−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン（Ｐ４）
【化２８】
0005461411.tif 000029
工程ａ：
２−［３，３−ビス（メチルオキシ）プロピル］−６−メチル−４−（フェニルカルボニル）−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン（Ｐ３、９２ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２．３ｍＬ）中溶液に、１Ｎ塩酸（０．６９０ｍＬ、０．６９０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２．５時間撹拌した。ついで、反応物を水でクエンチし、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機相を水および飽和ＮａＨＣＯ３溶液で処理し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させ、３−［６−メチル−３，５−ジオキソ−４−（フェニルカルボニル）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−２（３Ｈ）−イル］プロパナールを粗生成物として得、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。
【０１２４】
工程ｂ：
３−［６−メチル−３，５−ジオキソ−４−（フェニルカルボニル）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−２（３Ｈ）−イル］プロパナール、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（０．１１０ｍＬ、０．３７６ｍｍｏｌ）および（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（製法に関しては、ＷＯ２００５／０８０３８２を参照、６２．６ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）を、１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）（９ｍＬ）中に溶解し、混合物を室温にて２０分間撹拌した。ついで、溶液を０℃に冷却し、ＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（８０ｍｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。翌日、水でクエンチし、ＤＣＭで希釈した。混合物を濾過し、抽出した；有機相を水および飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ〜ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３  ９：１：０．１）により精製して、標題化合物６−メチル−４−（フェニルカルボニル）−２−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン（１０２ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ、５７．１％収率）．６−メチル−２−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオンを、反応の間に回収した（２５ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：４９９．２１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１２５】
調製５：６−ブロモ−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン（Ｐ５）
【化２９】
0005461411.tif 000030
臭素（２．５０６ｍＬ、４８．６ｍｍｏｌ）を、１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン（Ａｌｄｒｉｃｈから市販されている２．５ｇ、２２．１１ｍｍｏｌ）の水（４０ｍＬ）中溶液に加えた。混合物を室温にて２６時間撹拌した。白色沈殿物を形成した。固体を濾過により回収し、水（１５ｍＬ、還流温度）から再結晶して、標題化合物６−ブロモ−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン（１．９７ｇ、１０．２６ｍｍｏｌ、４６．４％収率）を白色結晶性固体として得た。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：１９１．９５［Ｍ］＋
【０１２６】
調製６：２−アセチル−６−ブロモ−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン（Ｐ６）
【化３０】
0005461411.tif 000031
６−ブロモ−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン（Ｐ５、２．１ｇ、１０．９４ｍｍｏｌ）を無水酢酸（６．１９ｍＬ、６５．６ｍｍｏｌ）中に溶解し、反応混合物を２時間還流した。混合物を室温に冷却し、減圧下で蒸発させた。残渣をトルエンで繰り返し処理して、２−アセチル−６−ブロモ−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン（２．４７ｇ、１０．５６ｍｍｏｌ、９６％収率）を淡桃色固体として得た。これを精製することなく次の工程に用いた。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：２３３．９５［Ｍ］＋
【０１２７】
調製７：３−［６−ブロモ−３，５−ジオキソ−４−（フェニルカルボニル）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−２（３Ｈ）−イル］プロパナール（Ｐ７）
【化３１】
0005461411.tif 000032
工程ａ：
２−アセチル−６−ブロモ−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン（Ｐ６、２．４７ｇ、１０．５６ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１８ｍｌ）およびピリジン（２．５６ｍＬ、３１．７ｍｍｏｌ）中に溶解した。溶液を５℃に冷却し、ついで、ベンゾイルクロライド（１．４７０ｍＬ、１２．６７ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を室温にて一晩撹拌した。翌日、反応混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、０．５ＮのＨＣｌ水溶液で処理した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物（褐色油）を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、溶出液：Ｃｙ〜Ｃｙ／ＡｃＯＥｔ６：４）により精製して、６−ブロモ−４−（フェニルカルボニル）−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン（１．４６ｇ、４．９３ｍｍｏｌ、４６．７％収率）を白色粉末として得た。
【０１２８】
工程ｂ：
６−ブロモ−４−（フェニルカルボニル）−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン（１．４６ｇ、４．９３ｍｍｏｌ）の乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（６４．９ｍｌ）中溶液に、トリエチルアミン（０．８２５ｍＬ、５．９２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温にて１５分間撹拌した。アクロレイン（０．３６６ｍＬ、４．９３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温にて３時間撹拌した。ついで、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＡｃＯＥｔで希釈した。相を分離し、有機相を冷水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、３−［６−ブロモ−３，５−ジオキソ−４−（フェニルカルボニル）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−２（３Ｈ）−イル］プロパナール（１．８ｇ、５．１１ｍｍｏｌ）を得た。化合物を精製することなく次の工程に用いた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）：δｐｐｍ９．８６（ｓ，１Ｈ），７．９７−７．９２（ｍ，２Ｈ），７．６１−７．５３（ｍ，３Ｈ），４．４０−４．３４（ｔ，２Ｈ），３．０８−３．０２（ｔ，２Ｈ）
【０１２９】
調製８：６−ブロモ−２−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン（Ｐ８）
【化３２】
0005461411.tif 000033
３−［６−ブロモ−３，５−ジオキソ−４−（フェニルカルボニル）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−２（３Ｈ）−イル］プロパナール（Ｐ８、１．６ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）を、乾燥１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）（１０．２００ｍＬ）中に溶解し、ついで、（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（ＷＯ２００５／０８０３８２に記載のように調製した、１．１３６ｇ、５．００ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温にて１０分間撹拌した。ついで、混合物を０℃に冷却し、１５分間撹拌した。ついで、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（１．０５９ｇ、５．００ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で２時間撹拌した。系内で、Ｎ−ベンゾイル保護基の開裂が見られた。ついで、混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機相を乾燥し、減圧下で濃縮し、粗物質を黄色油として得た。後者を、フラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ〜ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９５：５）により精製して、６−ブロモ−２−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン（３６２ｍｇ、０．７８８ｍｍｏｌ、１７．３５％収率）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：４５８．９５［Ｍ］＋
【０１３０】
調製９：１−｛［２，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−３−ブロモ−４−メチル−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（Ｐ９）
【化３３】
0005461411.tif 000034
３−ブロモ−４−メチル−２，５−フランジオン（Ｏｒｇ．  ａｎｄ  Ｂｉｏｍｏｌｅｃｏｌａｒ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｐａｇ１７８２，２００４に従って調製した；４，８ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）および｛［２，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］メチル｝アミン（３．７８ｍＬ、２５．１ｍｍｏｌ）を酢酸（１００ｍＬ）中に溶解し、混合物を１００℃で一晩撹拌した。ついで、溶媒を減圧下で濃縮し、さらに酢酸（１００ｍＬ）、ついで、酢酸ナトリウム（１．４４３ｇ、１７．５９ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに３時間還流した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＤＣＭおよび水間で分配した。有機相を水で洗浄し、乾燥し、溶媒を減圧下で除去し、粗物質を得、フラッシュクロマトグラフィー（溶出液：Ｃｙ〜Ｃｙ／ＡｃＯＥｔ７：３）により精製して、１−｛［２，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−３−ブロモ−４−メチル−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（８．５５ｇ、２５．１ｍｍｏｌ、１００％収率）を明黄色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：３４２［Ｍ］＋
【０１３１】
調製１０：１−｛［２，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−３−メチル−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（Ｐ１０）
【化３４】
0005461411.tif 000035
｛［２，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−３−ブロモ−４−メチル−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（Ｐ９、３．３、９．７ｍｍｏｌ）、［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸（３．６８ｇ、１９．４０ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ｉｉ）クロライド（０．６０１ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）およびフッ化セシウム（３．９８ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジエチル−Ｎ−（フェニルメチル）エタンアミニウムクロライド（０．２２ｇ、０．９７０ｍｍｏｌ）を、トルエン（６０ｍＬ）／水（６０．０ｍＬ）中に溶解し、反応混合物を９０℃で一晩撹拌した。トルエンを減圧下で蒸発させ、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を加えた。水相をＤＣＭで抽出し、溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳｉＯ２、溶出液：Ｃｙ／ＡｃＯＥｔ  ９８：２；フラクション容量：４５ｍＬ）により精製して、１−｛［２，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−３−メチル−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（Ｐ１０、４．５５ｇ、１１．２２ｍｍｏｌ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：４０６．１［Ｍ］＋
【０１３２】
調製１１：３−メチル−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（Ｐ１１）
【化３５】
0005461411.tif 000036
１−｛［２，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−３−メチル−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（Ｐ１０、４．５ｇ１１．２ｍｍｏｌ）、アニソール（４．８ｇ、４４．４ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（３８ｍＬ）および濃硫酸（０．５８ｍＬ）を、９０℃で６時間加熱した。ＴＦＡを減圧下で除去し、残渣をＤＣＭおよび飽和ＮａＨＣＯ３間で分配した。相を分離し、有機相を乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（溶出液：Ｃｙ〜Ｃｙ／ＡｃＯＥｔ９７：３）により精製して、３−メチル−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（Ｐ１１、２．１７ｇ、８．５０ｍｍｏｌ、７７％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：２５６［Ｍ］＋
【０１３３】
調製１２：（１Ｒ，５Ｒ／１Ｓ，５Ｓ）−１−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン（Ｐ１２）
【化３６】
0005461411.tif 000037
トリメチルスルホキソニウムヨウダイド（３．７１ｇ、１６．８５ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（０．６７４ｇ、１６．８５ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＳＯ（４５ｍＬ）中に０℃で溶解し、混合物を室温にて２時間撹拌した。３−メチル−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（Ｐ１１、２．１５ｇ、８．４３ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＳＯ（４５ｍＬ）中溶液を加え、反応混合物を室温にて２時間撹拌した。反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、Ｅｔ２Ｏで抽出した。有機相を冷水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（溶出液：Ｃｙ〜Ｃｙ／ＡｃＯＥｔ６：４）により精製して、１−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン（Ｐ１２、１．４８ｇ、５．５０ｍｍｏｌ、６５．３％収率）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：２６９［Ｍ］＋
【０１３４】
調製１３：（１Ｒ，５Ｒ／１Ｓ，５Ｓ）−１−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（Ｐ１３）
【化３７】
0005461411.tif 000038
１−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン（Ｐ１３、１．４８ｇ、５．５０ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３９．３ｍｌ）中に溶解し、混合物を０℃に冷却し、ボランテトラヒドロフラン複合体（４４．０ｍＬ、４４．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。ついで、反応混合物を７時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）および１ＮのＨＣｌのＥｔ２Ｏ中溶液（８当量）をゆっくりと加え、混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、さらにＭｅＯＨ（３０ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ中１ＮのＨＣｌ（４当量）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＳＣＸにより精製した。アンモニアフラクションを回収し、蒸発させて、１−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（Ｐ１３、９６０ｍｇ、３．９８ｍｍｏｌ、７２．４％収率）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：２４２［Ｍ］＋
【０１３５】
調製１４および調製１５：（１Ｓ，５Ｓまたは１Ｒ，５Ｒ）−１−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（Ｐ１４、エナンチオマー１）および（１Ｒ，５Ｒまたは１Ｓ，５Ｓ）−１−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（Ｐ１５、エナンチオマー２）
【化３８】
0005461411.tif 000039
（１Ｒ，５Ｒ／１Ｓ，５Ｓ）−１−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（Ｐ１３、９６０ｍｇ）を、分取ＨＰＬＣにより単一のエナンチオマーに分割し、４１８ｍｇの１−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（Ｐ１４、エナンチオマー１）および４２４ｍｇの１−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（Ｐ１５、エナンチオマー２）を得た。
分取クロマトグラフィー：
カラム：ｃｈｉｒａｌｐａｃｋＡＤ−Ｈ
移動相：Ａ：ｎ−ヘキサン；Ｂ：エタノール８０／２０ｖ／ｖ
流速：１４ｍＬ／分
ＵＶ波長範囲：２２０ｎｍ
７０ｍｇ／インジェクション
Ｐ１４、エナンチオマー１：保持時間（分）％ａ／ａ５．５７６    １００％    ｅ．ｅ．＞９９．５％
Ｐ１５、エナンチオマー２：保持時間（分）％ａ／ａ７．５４２    １００％    ｅ．ｅ．＞９９．５％
【０１３６】
調製１６：６−ブロモ−（１Ｒ，５Ｒまたは１Ｓ，５Ｓ）２−（３−｛１−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン（エナンチオマー２）（Ｐ１６）
【化３９】
0005461411.tif 000040
３−［６−ブロモ−３，５−ジオキソ−４−（フェニルカルボニル）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−２（３Ｈ）−イル］プロパナール（Ｐ７、２０１ｍｇ、０．５７２ｍｍｏｌ）を乾燥１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）（１．１４４ｍＬ）中に溶解し、ついで、１−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（Ｐ１５、エナンチオマー２、１３８ｍｇ、０．５７２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温にて１０分間撹拌した。ついで、混合物を０℃に冷却し、この温度で１５分間撹拌した。ついで、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（１３３ｍｇ、０．６２９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で２時間撹拌した。系内で、ベンゾイル窒素保護基の開裂が見られた。ついで、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機相を乾燥し、減圧下で濃縮し、粗物質を黄色油として得た。後者を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、溶出液：ＤＣＭ〜ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９５：５）により精製して、６−ブロモ−２−（３−｛１−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン（エナンチオマー２、４８ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ、１７．７３％収率）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：４７９．１３［Ｍ］＋
【０１３７】
調製１７：２−アセチル−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン（Ｐ１７）
【化４０】
0005461411.tif 000041
１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン（Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒから市販されている、８００ｍｇ、７．０７ｍｍｏｌ）を無水酢酸（４ｍＬ、４２．４ｍｍｏｌ）中に懸濁させ、混合物を２時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で乾燥した。粗生成物を、トルエンで繰り返し処理し、減圧下で濃縮して、淡褐色固体として標題化合物（１．０５ｇ、９６％）を得、これを精製することなく次の工程に用いた。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：１５５．９９［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１２．１３−１２．４２（ｍ，１Ｈ）７．６７−７．６８（ｍ，１Ｈ）２．４８−２．５０（ｍ，３Ｈ）
【０１３８】
調製１８：４−（フェニルカルボニル）−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン（Ｐ１８）
【化４１】
0005461411.tif 000042
２−アセチル−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン（１．０５ｇ、６．７７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１１ｍｌ）中溶液に、ピリジン（１．６４ｍＬ、２０．３１ｍｍｏｌ）を、５℃で、ベンゾイルクロライド（０．９０ｍＬ、７．７８ｍｍｏｌ）を滴下して処理し、ついで、混合物を室温にて一晩撹拌した。翌日、０．１当量のベンゾイルクロライドを加え、混合物を室温でさらに４時間撹拌した。ついで、反応混合物を濾過して、ピリジニウム塩を除去し、濾液を減圧下で蒸発させた。残渣をエタノール（２３ｍｌ）中に溶解し、ついで、塩酸３７％（０．７４ｍＬ、２４．１９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１５分間還流した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を、ＤＣＭ中メタノール（０〜４％）で溶出するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（０．３５ｇ、２３．４７％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１２．９４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．１２−８．１６（ｍ，２Ｈ）７．８０−７．８５（ｍ，１Ｈ）７．７１（ｓ，１Ｈ）７．５９−７．６５（ｍ，２Ｈ）
【０１３９】
調製１９：２−アセチル−６−フェニル−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン（Ｐ１９）
【化４２】
0005461411.tif 000043
６−フェニル−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン（ＢＭＣＬ，２００５，４３，４３６３に記載のように調製した、５６ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）を、無水酢酸（２ｍＬ、２１．２０ｍｍｏｌ）中で、１１０℃で２時間加熱し、ついで、室温で一晩静置した。溶媒を減圧下で蒸発させ、４４ｍｇの標題化合物（６４．３％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：１９０［Ｍ−ＣＨ３ＣＯ］＋，２５４［Ｍ＋Ｎａ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ−ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．９４−８．１５（ｍ，２Ｈ），７．４１−７．６５（ｍ，３Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ）
【０１４０】
調製２０：６−フェニル−４−（ベンゾイル）−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン（Ｐ２０）
【化４３】
0005461411.tif 000044
ベンゾイルクロライド（０．２５３ｍＬ、２．１８０ｍｍｏｌ）を、２−アセチル−６−フェニル−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン（４２０ｍｇ、１．８１７ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．４４１ｍＬ、５．４５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍｌ）中溶液に５℃で加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。固体を濾過し、ＤＣＭで洗浄し、溶媒を減圧下で濃縮した。残渣をエタノール（２０ｍｌ）で希釈し、塩酸３７％（０．２５０ｍＬ、３．０４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９０℃で３時間加熱した。溶媒を濃縮し、残渣を、Ｃｙ／ＡｃＯＥｔ８：２〜ＡｃＯＥｔ１００％で溶出するＢｉｏｔａｇｅ  ２５Ｍシリカカートリッジにより精製して、８７ｍｇの標題化合物（１６％収率）。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：２９４［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ−ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．９６−８．０７（ｍ，４Ｈ），７．７３（ｄ，１Ｈ），７．５８（ｔ，２Ｈ），７．４２−７．５３（ｍ，３Ｈ）
【０１４１】
調製２１：３−［３，５−ジオキソ−６−フェニル−４−（フェニルカルボニル）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−２（３Ｈ）−イル］プロパナール（Ｐ２１）
【化４４】
0005461411.tif 000045
６−フェニル−４−（フェニルカルボニル）−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン（８４ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２ｍｌ）中溶液に、アルゴン雰囲気下で、トリエチルアミン（０．０５０ｍＬ、０．３５９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で５分間撹拌し、ついで、アクロレイン（０．０２０ｍＬ、０．２９９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（４ｍＬ）でクエンチし、水層をＥｔ２Ｏで抽出した（２×１０ｍＬ）。合した有機層を氷水により洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、７７ｍｇの標題化合物を得た（７７％収率）。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：３５０［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ−ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ９．８９（ｓ，１Ｈ），７．９５−８．０２（ｍ，２Ｈ），７．６７−７．７５（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｔ，２Ｈ），７．４１−７．５０（ｍ，３Ｈ），４．４６（ｔ，２Ｈ），３．０５（ｔｄ，２Ｈ）
【０１４２】
実施例１：６−メチル−２−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン（Ｅ１）
【化４５】
0005461411.tif 000046
６−メチル−４−（フェニルカルボニル）−２−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン（Ｐ４、１０２ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）を、アンモニアのＭｅＯＨ中２．０Ｍ溶液（２．０４６ｍＬ、４．０９ｍｍｏｌ）に溶解し、混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（溶出：ＤＣＭ〜ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３  ９：１：０．１）により精製して、標題化合物６−メチル−２−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン（Ｅ１、６７．７ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ：ｐｐｍ７．５４（ｄ，２Ｈ），７．２３（ｄ，２Ｈ），４．００（ｔ，２Ｈ），３．４３（ｄ，１Ｈ），３．１９（ｄ，１Ｈ），２．６７−２．５５（ｍ，３Ｈ），２．５５−２．４５（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．０５−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．５２−１．４３（ｍ，１Ｈ），０．９３−０．８２（ｍ，１Ｈ）
【０１４３】
実施例２：６−メチル−２−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン塩酸塩（Ｅ２）
【化４６】
0005461411.tif 000047
６−メチル−２−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオンをＥｔ２Ｏ中に溶解し、Ｅｔ２Ｏ中１ＮのＨＣｌで処理して、標題化合物６−メチル−２−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン塩酸塩（Ｅ２、７３．８ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：ｐｐｍ１２．１（ｓ，１Ｈ），１０．５（ｓ，１Ｈ），７．７（２Ｈ，ｄ），７．４（２Ｈ，ｄ），４．１９（２Ｈ，ｄ），３．８（３Ｈ，ｍ），３．７（２Ｈ，ｄ），３．５（２Ｈ，ｄ），３．４（２Ｈ，ｄ），３．２（２Ｈ，ｍ），２．３２（１Ｈ，ｍ），２．２１（３Ｈ，ｓ），２．０５−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．５２−１．４３（ｍ，１Ｈ），０．９３−０．８２（ｍ，１Ｈ）
【０１４４】
実施例３：６−（２−メチル−４−ピリジニル）−２−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン（Ｅ３）
【化４７】
0005461411.tif 000048
６−ブロモ−２−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン（Ｐ８、１００ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）を、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）（３．６２９ｍＬ）／水（０．７２６ｍＬ）の脱気混合物に懸濁し、ついで、２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（１４３ｍｇ、０．６５３ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（６９．２ｍｇ、０．６５３ｍｍｏｌ）、２−ビフェニリル（ジシクロヘキシル）ホスファン（１５．２６ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）およびテトラキス（５０．３ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を加えた。ついで、混合物を９０℃で加熱し、この温度で３時間撹拌した。ついで、反応混合物を室温に冷却し、２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（１４３ｍｇ、０．６５３ｍｍｏｌ）、２−ビフェニリル（ジシクロヘキシル）ホスファン（１５．２６ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（６９．２ｍｇ、０．６５３ｍｍｏｌ）およびテトラキス（５０．３ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を再び加え、混合物を９０℃でさらに２時間撹拌し、ついで、室温にて一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、ＡｃＯＥｔおよび水間で分配した。相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣにより精製して、６−（２−メチル−４−ピリジニル）−２−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン（Ｅ３、１５．７ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、１５．２９％収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ：ｐｐｍ８．６５−８．５８（ｄ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．８−７．７５（ｄ，１Ｈ），７．５７−７．５１（ｄ，２Ｈ），７．２５−７．１９（ｄ，２Ｈ），４．２４−４．１４（ｔ，２Ｈ），３．４８−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．２４−３．１５（ｍ，１Ｈ），２．６４−２．６１（ｍ，６Ｈ），２．５８−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．１２−２．００（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．７７（ｍ，１Ｈ），１．５４−１．４４（ｍ，１Ｈ），０．９３−０．８４（ｍ，１Ｈ）
【０１４５】
実施例４：６−（２−メチル−４−ピリジニル）−２−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン二塩酸塩（Ｅ４）
【化４８】
0005461411.tif 000049
６−（２−メチル−４−ピリジニル）−２−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン（Ｅ３、１３ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＤＣＭ中に溶解し、ＭｅＯＨ中１．２５ＭのＨＣｌ（２．２当量）で処理して、６−（２−メチル−４−ピリジニル）−２−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン二塩酸塩（Ｅ４、１４．８ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：ｐｐｍ１２．６０（ｓ，１Ｈ），１１．１１−１０．８９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．７４−８．６８（ｍ，１Ｈ），８．２８−８．１０（ｍ，２Ｈ），７．７０−７．６６（ｄ，２Ｈ），７．４９−７．４５（ｄ，２Ｈ），４．０９−４．０２（ｍ，３Ｈ），３．７４−３．２２（ｍ，５Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），２．６５−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．３２−２．２３（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．２０−１．１５（ｍ，１Ｈ）
【０１４６】
実施例５：６−（２−メチル−３−ピリジニル）−２−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン（Ｅ５）
【化４９】
0005461411.tif 000050
６−ブロモ−２−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン（Ｐ８、１００ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）を、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）（３６２９μｌ）／水（７２６μｌ）の脱気混合物に溶解し、ついで、２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（１６７ｍｇ、０．６５３ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（９２ｍｇ、０．８７１ｍｍｏｌ）、２−ビフェニリル（ジシクロヘキシル）ホスファン（１５．２６ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）およびテトラキス（５０．３ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃に加熱し、３時間撹拌し、室温に冷却し、２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（１６７ｍｇ、０．６５３ｍｍｏｌ）、２−ビフェニリル（ジシクロヘキシル）ホスファン（１５．２６ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（９２ｍｇ、０．８７１ｍｍｏｌ）およびテトラキス（５０．３ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を再び加えた。混合物を、反応が完了するまで、９０℃でさらに１．５時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をＡｃＯＥｔおよび水間で分配した。相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を、分取ＨＰＬＣにより精製し、ついで、さらに、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ〜ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９：１）により精製して、６−（２−メチル−３−ピリジニル）−２−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン（Ｅ５、４１．５ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ、４０．４％収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ：ｐｐｍ８．６５−８．６０（ｍ，１Ｈ），７．７８−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．５６−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．１９（ｍ，３Ｈ），４．１７−４．０７（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．４４（ｍ，１Ｈ），３．２７−３．１９（ｍ，１Ｈ），２．７２−２．５９（ｍ，６Ｈ），２．５８−２．５１（ｍ，１Ｈ），２．０９−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．７７（ｍ，１Ｈ），１．４９−１．４２（ｍ，１Ｈ），０．９１−０．８３（ｍ，１Ｈ）
【０１４７】
実施例６：６−（２−メチル−３−ピリジニル）−２−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン二塩酸塩（Ｅ６）
【化５０】
0005461411.tif 000051
６−（２−メチル−３−ピリジニル）−２−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン（Ｅ５、４１．５ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ中に溶解し、２．２当量の１．２５ＮのＨＣｌのＭｅＯＨ中溶液で処理して、６−（２−メチル−３−ピリジニル）−２−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン二塩酸塩（Ｅ６、４３．１ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：ｐｐｍ１２．５０−１２．３９（ｍ，１Ｈ），１０．７０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．６９−８．５５（ｍ，１Ｈ），８．１０−７．８９（ｍ，１Ｈ），７．８１−７．３７（ｍ，５Ｈ），４．１２−３．９３（ｍ，３Ｈ），３．７５−３．２０（ｍ，５Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．３３−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．１０（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．６９（ｍ，１Ｈ），１．２１−１．１３（ｍ，１Ｈ）
【０１４８】
実施例７：６−（２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル）−２−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン（Ｅ７）
【化５１】
0005461411.tif 000052
６−ブロモ−２−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン（Ｐ８、１７０ｍｇ、０．３７０ｍｍｏｌ）を、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）（６１６９μｌ）／水（１２３４μｌ）の脱気混合物中に溶解し、ついで、２，４−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３−チアゾール（２６６ｍｇ、１．１１０ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１１８ｍｇ、１．１１０ｍｍｏｌ）、２−ビフェニリル（ジシクロヘキシル）ホスファン（２５．９ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）およびテトラキス（８６ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）を加えた。ついで、混合物を９０℃で加熱し、この温度で３時間撹拌した。ついで、反応混合物を室温に冷却し、２，４−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３−チアゾール（２６６ｍｇ、１．１１０ｍｍｏｌ）、２−ビフェニリル（ジシクロヘキシル）ホスファン（２５．９ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１１８ｍｇ、１．１１０ｍｍｏｌ）およびテトラキス（８６ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）を再び加えた。混合物を９０℃でさらに４時間撹拌し、ついで、室温にて一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、ＡｃＯＥｔおよび水間で分配した。相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣにより精製し、ついで、さらに、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；溶出液：ＤＣＭ〜ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９：１）により精製して、６−（２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル）−２−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン（Ｅ７，４４．３ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ、２４．３５％収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ：ｐｐｍ７．５７−７．５０（ｄ，２Ｈ），７．２５−７．１８（ｄ，２Ｈ），４．１８−４．０８（ｍ，２Ｈ），３．５６−３．４６（ｍ，１Ｈ），３．３３−３．２２（ｍ，１Ｈ），２．７８−２．６３（ｍ，９Ｈ），２．６３−２．５３（ｍ，１Ｈ），２．１２−１．９９（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．７８（ｍ，１Ｈ），１．４９−１．４１（ｍ，１Ｈ），０．９２−０．８３（ｍ，１Ｈ）
【０１４９】
実施例８：６−（２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル）−２−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン二塩酸塩（Ｅ８）
【化５２】
0005461411.tif 000053
６−（２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル）−２−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン（Ｅ７、４４．３ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ中に溶解し、１．２５ＭのＨＣｌのＭｅＯＨ中溶液（２．２当量）で処理し、Ｅｔ２Ｏでトリチュレートして、６−（２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル）−２−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン二塩酸塩（Ｅ８、４１．４ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：ｐｐｍ１２．４６（ｓ，１Ｈ），１０．６１（ｂｒ．Ｓ．，１Ｈ），７．６８（ｄ，２Ｈ），７．４６（ｄ，２Ｈ），４．１４−３．１２（ｍ，８Ｈ），２．６５−２．９６（ｍ，３Ｈ），２．５７−２．５４（ｍ，３Ｈ），２．３２−２．２４（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．１４（ｍ，２Ｈ），１．７７−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．２１−１．１１（ｍ，１Ｈ）
【０１５０】
実施例９：６−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−２−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン（Ｅ９）
【化５３】
0005461411.tif 000054
６−ブロモ−２−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン（Ｐ８、１００ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）を、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）（３．６２９ｍｌ）／水（０．７２６ｍｌ）の脱気混合物に懸濁した。ついで、（２−フルオロ−３−ピリジニル）ボロン酸（９２ｍｇ、０．６５３ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（６９．２ｍｇ、０．６５３ｍｍｏｌ）、テトラキス（５０．３ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）および２−ビフェニリル（ジシクロヘキシル）ホスファン（１５．２６ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９０℃に加熱し、この温度で３時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、１．３ｍＬのＤＭＥ／水（５：１）混合物で希釈し、ついで、２−ビフェニリル（ジシクロヘキシル）ホスファン（１５．２６ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）、（２−フルオロ−３−ピリジニル）ボロン酸（９２ｍｇ、０．６５３ｍｍｏｌ）、テトラキス（５０．３ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（６９．２ｍｇ、０．６５３ｍｍｏｌ）を再び加えた。反応混合物を９０℃に加熱し、この温度で４０分間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で蒸発させた。残渣をＡｃＯＥｔおよび水間で分配し、抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、６−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−２−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン（Ｅ９，４７ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ、４５．４％収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ：８．３６−８．２８（ｍ，１Ｈ），８．１６−８．０５（ｍ，１Ｈ），７．５７−７．４９（ｄ，２Ｈ），７．３５−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．１９（ｄ，２Ｈ），４．１７−４．０７（ｍ，２Ｈ），３．６１−３．５２（ｍ，１Ｈ），３．３６−３．２６（ｍ，１Ｈ），２．８１−２．６６（ｍ，３Ｈ），２．６５−２．５６（ｍ，１Ｈ），２．１１−１．９９（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．７８（ｍ，１Ｈ），１．５０−１．４２（ｍ，１Ｈ），０．９４−０．８４（ｍ，１Ｈ）
【０１５１】
実施例１０：６−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−２−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン二塩酸塩（Ｅ１０）
【化５４】
0005461411.tif 000055
６−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−２−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン（Ｅ９、４６ｍｇ）を、２ｍＬのＤＣＭ中に溶解し、１．２５ＭのＨＣｌのＭｅＯＨ中溶液（２．２当量）で処理して、６−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−２−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン二塩酸塩（Ｅ１０，４５ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：ｐｐｍ１２．５３−１２．４７（ｍ，１Ｈ），１０．４８−１０．３０（ｍ，１Ｈ），８．４０−８．３３（ｍ，１Ｈ），８．１９−８．１０（ｍ，１Ｈ），７．７３−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．５４−７．４３（ｍ，３Ｈ），４．１３−３．９０（ｍ，３Ｈ），３．７６−３．４４（ｍ，３Ｈ），３．３６−３．２３（ｍ，２Ｈ），２．３４−２．２６（ｍ，１Ｈ），２．２２−２．０８（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．５７（ｍ，１Ｈ），１．２３−１．１３（ｍ，１Ｈ）
【０１５２】
実施例１１：６−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−２−（３−｛（１Ｓ，５Ｓまたは１Ｒ，５Ｓ）−１−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン（エナンチオマー２）（Ｅ１１）
【化５５】
0005461411.tif 000056
６−ブロモ−２−（３−｛１−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン（Ｐ１６、４８ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）を、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）（１．７２５ｍＬ）／水（０．３４５ｍＬ）の脱気混合物に溶解した。ついで、（２−フルオロ−３−ピリジニル）ボロン酸（４２．９ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（３２．２ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）、テトラキス（２３．４４ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）および２−ビフェニリル（ジシクロヘキシル）ホスファン（７．１１ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９０℃に加熱し、この温度で３時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、１．３ｍＬのＤＭＥ／水（５：１）混合物で希釈し、ついで、２−ビフェニリル（ジシクロヘキシル）ホスファン（７．１１ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）、（２−フルオロ−３−ピリジニル）ボロン酸（４２．９ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）、テトラキス（２３．４４ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（３２．２ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）を再び加えた。反応混合物を９０℃で加熱し、この温度で４０分間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で蒸発させた。残渣をＡｃＯＥｔおよび水間で分配し、抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣにより精製し、ついで、さらに、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ〜ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９：１）により精製して、６−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−２−（３−｛１−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン（エナンチオマー２）（Ｅ１１、１４ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、２８．２％収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ：８．３６−８．２９（ｍ，１Ｈ），８．１４−８．０６（ｍ，１Ｈ），７．６１−７．５４（ｄ，２Ｈ），７．４２−７．３４（ｄ，２Ｈ），７．３３−７．２９（ｍ，１Ｈ），４．１６−４．０７（ｍ，２Ｈ），３．４５−３．３７（ｍ，１Ｈ），３．３７−３．２９（ｍ，１Ｈ），２．７８−２．６４（ｍ，３Ｈ），２．５０−２．４２（ｍ，１Ｈ），２．０９−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．４６−１，４０（ｍ，１Ｈ），０．９７（ｓ，３Ｈ），０．８３−０．７４（ｍ，１Ｈ）
【０１５３】
実施例１２：６−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−２−（３−−｛（１Ｓ，５Ｓまたは１Ｒ，５Ｓ）−｛１−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン二塩酸塩（エナンチオマー２）（Ｅ１２）
【化５６】
0005461411.tif 000057
６−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−２−（３−｛１−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン（Ｅ１１、１４ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）を、２ｍＬのＤＣＭ中に溶解し、１．２５ＭのＨＣｌのＭｅＯＨ中溶液（２．２当量）で処理して、６−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−２−（３−｛１−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン二塩酸塩（エナンチオマー２）（Ｅ１２、１５．７ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：ｐｐｍ１２．６０−１２．４２（ｍ，１Ｈ），１０．１３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．４１−８．３１（ｍ，１Ｈ），８．２２−８．０５（ｍ，１Ｈ），７．８４−７．６２（ｍ，４Ｈ），７．５５−７．４２（ｍ，１Ｈ），４．０８−３．９５（ｍ，２Ｈ），３．９１−３．５８（ｍ，３Ｈ），３．４８−３．２９（ｍ，３Ｈ），２．２２−２．００（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．５５（ｍ，１Ｈ），１．２７−１．１７（ｍ，１Ｈ），０．９１（ｓ，３Ｈ）
【０１５４】
実施例１３：２−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン（Ｅ１３）
【化５７】
0005461411.tif 000058
４−（フェニルカルボニル）−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン（１００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２ｍｌ）中溶液に、トリエチルアミン（０．０７７ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５分間室温にて撹拌した。ついで、２−プロペナール９０％（０．０３４ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温にて１８時間撹拌した。反応物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、有機層を酢酸エチル（ＥＡ）で抽出した。有機層を合し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、３−［３，５−ジオキソ−４−（フェニルカルボニル）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−２（３Ｈ）−イル］プロパナールを粗生成物として得、これを精製することなく次の工程に用いた。
得られた粗物質を、１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）（４ｍｌ）中に溶解し、（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（９４ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）および酢酸（０．０７９ｍＬ、１．３８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。１５分後、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（１０７ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で４時間撹拌した。反応を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、有機層をジクロロメタン（ＤＣＭ）で抽出した。有機層を合し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗化合物をＳＣＸ（２ｇ）カートリッジで処理し、最初に、メタノールで、ついで、ＮＨ３のＭｅＯＨ中１Ｍ溶液で溶出した。アンモニアフラクションを回収し、溶媒を蒸発させた。
得られた粗物質を、アンモニア（５ｍｌ）のＭｅＯＨ中２Ｍ溶液に加え、室温にて１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗物質を、ＤＣＭ中メタノール勾配（０％〜５％）で溶出するシリカ（１２Ｍ）カラムクロマトグラフィーにより精製して、２−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン（４０ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ、２２．８％）を無色油として得た。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：３８１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ７．５３（ｄ，２Ｈ）７．３８（ｓ，１Ｈ）７．２０（ｄ，２Ｈ）４．０３（ｔ，２Ｈ）３．３８（ｄ，１Ｈ）３．１４（ｄ，１Ｈ）２．５４−２．６４（ｍ，３Ｈ）２．４７（ｄｄ，１Ｈ）１．８９-１．９８（ｍ，２Ｈ）１．７３−１．７９（ｍ，１Ｈ）１．４５（ｔ，１Ｈ）０．８４（ｄｄ，１Ｈ）
【０１５５】
実施例１４：６−フェニル−２−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン（Ｅ１４）
【化５８】
0005461411.tif 000059
（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（１１５ｍｇ、０．５０６ｍｍｏｌ）、３−［３，５−ジオキソ−６−フェニル−２−（フェニルカルボニル）−２，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−４（３Ｈ）−イル］プロパナール（７７ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）および酢酸（０．０４ｍＬ、０．６９９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（５６．１ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）を０℃でアルゴン雰囲気下で滴下した。混合物を０℃で４時間撹拌した。反応を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５ｍＬ）でクエンチし、水層をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合した有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＭｅＯＨ、ついで、２Ｍメタノール性アンモニアで溶出する５ｇ  ＳＣＸカートリッジにより精製した。アンモニア相を濃縮し、残渣を、ジクロロメタン（４ｍｌ）中に溶解し、ＰＳ−イソシアネート（２２０ｍｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で４時間振盪して、残った［３．１．０］アミンを除去した。溶媒を蒸発させ、粗物質を、ＭｅＯＨ、ついで、２Ｍメタノール性アンモニアで溶出する３ｇ  ＳＣＸカートリッジで精製した。生成物を、フラクションリンクス（一般的な塩基法）により精製して、９ｍｇの標題化合物（８．５％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：４５７［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ−ＣＤＣｌ３）δ：８．４５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．０２（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｄ，２Ｈ），７．４６（ｍ，３Ｈ），７．２１（ｄ，２Ｈ），４．１４（ｔ，２Ｈ），３．３８（ｄ，１Ｈ），３．１４（ｄ，１Ｈ），２．６３（ｍ，３Ｈ），２．４８（ｄｄ，１Ｈ），２．０２（ｍ，２Ｈ），１．７７（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｔ，１Ｈ），０．８５（ｄｄ，１Ｈ）
【０１５６】
実施例１５：６−フェニル−２−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン塩酸塩（Ｅ１５）
【化５９】
0005461411.tif 000060
６−フェニル−２−（３−｛（１Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン（９ｍｇ０．０１９ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（１ｍｌ）およびＥｔ２Ｏ中１Ｍの塩酸（０．０２２ｍＬ、０．０２２ｍｍｏｌ）で窒素雰囲気下で希釈した。溶媒を除去し、残渣をＥｔ２Ｏ（２×１ｍＬ）でトリチュレートして、３．２ｍｇの標題化合物を白色固体として得た（２７％収率）。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：４５７［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δｐｐｍ７．９５−８．０７（ｍ，２Ｈ），７．６１−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．５５（ｍ，５Ｈ），４．１２−４．２７（ｍ，３Ｈ），３．８４−３．９４（ｍ，１Ｈ），３．５９−３．７８（ｍ，２Ｈ），３．３９−３．５０（ｍ，２Ｈ），２．２２−２．４１（ｍ，３Ｈ），１．３９−１．４７（ｍ，１Ｈ），１．３２−１．３９（ｍ，１Ｈ）
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ−ＣＤＣｌ３）δ：８．４５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．０２（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｄ，２Ｈ），７．４６（ｍ，３Ｈ），７．２１（ｄ，２Ｈ），４．１４（ｔ，２Ｈ），３．３８（ｄ，１Ｈ），３．１４（ｄ，１Ｈ），２．６３（ｍ，３Ｈ），２．４８（ｄｄ，１Ｈ），２．０２（ｍ，２Ｈ），１．７７（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｔ，１Ｈ），０．８５（ｄｄ，１Ｈ）
【０１５７】
実施例１６：６−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−２−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン塩酸塩（Ｅ１６）
【化６０】
0005461411.tif 000061
６−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−２−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン（１９．７ｍｇ０．０４１ｍｍｏｌ、Ｅｘ９の記載と類似の方法により調製した）を、ジエチルエーテル（１ｍｌ）およびＥｔ２Ｏ中１Ｍの塩酸（０．０４５ｍＬ、０．０４５ｍｍｏｌ）で、窒素雰囲気下で希釈した。溶媒を除去し、残渣をＥｔ２Ｏ（２×１ｍＬ）でトリチュレートして、２１．８ｍｇの標題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：ｐｐｍ１２．５３−１２．４７（ｍ，１Ｈ），１０．４８−１０．３０（ｍ，１Ｈ），８．４０−８．３３（ｍ，１Ｈ），８．１９−８．１０（ｍ，１Ｈ），７．７３−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．５４−７．４３（ｍ，３Ｈ），４．１３−３．９０（ｍ，３Ｈ），３．７６−３．４４（ｍ，３Ｈ），３．３６−３．２３（ｍ，２Ｈ），２．３４−２．２６（ｍ，１Ｈ），２．２２−２．０８（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．５７（ｍ，１Ｈ），１．２３−１．１３（ｍ，１Ｈ）
【０１５８】
本発明は、本明細書中に記載される特定の基の全ての組み合わせを包含するよう理解されるべきである。
該記載および請求の範囲がその一部を形成する本出願は、いずれかの後の出願に関して、優先権の基礎として使用されてもよい。かかる後の出願の請求の範囲は、本明細書に記載されるいずれかの特徴または特徴の組み合わせに向けられてもよい。それらは、生産物、組成物、方法または使用の請求項の形態を取ってもよく、例示であって、限定するものではないが、添付の請求の範囲を包含していてもよい。