(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
水、第４級アンモニウム系殺菌剤、多価アルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロースおよびポリビニルピロリドンを含む、口腔咽頭用の医薬組成物。
【請求項２】
２５℃における粘度が２〜５０ｃＰである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
０．００１〜１重量％の第４級アンモニウム系殺菌剤、３〜２５重量％の多価アルコール、０．０１〜５重量％のヒドロキシプロピルセルロース、０．０１〜５重量％のヒプロメロース、０．０１〜５重量％のポリビニルピロリドンを含む、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
第４級アンモニウム系殺菌剤が、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、および塩化デカリニウムから選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
多価アルコールが、プロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、エチレングリコールおよびマンニトールから選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
呼吸器感染症の繰り返し感染の予防のために使用する、請求項１〜５のいずれか１項にに記載の医薬組成物。
【請求項７】
含嗽剤として使用する、請求項６に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、感染症、気管支炎などの炎症性疾患の治療または予防のために使用される、特に、繰り返し感染の予防のために使用する口腔咽頭用の医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
呼吸器は、１）上気道（鼻前庭、鼻腔、咽頭、喉頭）、２）下気道（気管、気管支、細気管支、終末気管支）および３）肺胞の３領域に分けられ、外界からの微生物と直接接触する上気道は、感染症を引き起こす微生物の進入経路となり、咽頭部などの上気道感染症のみならず、下気道感染症（例えば、気管支炎、肺炎など）の原因となる。
【０００３】
頻繁に感染症を繰り返すという「繰り返し感染症」が知られており、呼吸器感染症、特に下気道感染症の場合は、同一菌、および種々の病原菌による繰り返し感染症が報告されている。口腔内、咽頭、気管支、肺胞において感染症防御機構に何らかの傷害が起こった場合に、病原菌の咽頭上皮への一過性の付着・定着からの長期定着に対する防御機構が弱まり、その結果として感染症成立が容易になることが繰り返し感染の原因の一つと考えられている（非特許文献１）。
【０００４】
感染症を予防する手段として、従来から「うがい」が行われており、水道水でうがいを行う場合は、物理的効果により口腔内および咽頭部の細菌の一部が除去されるが、その減菌効果は十分とはいえない。また、殺菌効果を有する含嗽剤も従来から使用されているが（特許文献１および２など）、その効果は一過性のものであり、感染症の予防効果は必ずしも十分ではなく、より良い含嗽剤が求められている。
【０００５】
一方、塩化セチルピリジニウムなどの第４級アンモニウム系殺菌剤を含む組成物は、口内炎、歯周炎などの口腔内疾患の治療用組成物として知られていた（特許文献３）。
【特許文献１】特開平９−１５１１２７号公報
【特許文献２】特開２０００−１６９３７８号公報
【特許文献３】特開平７−１２６１３３号公報
【非特許文献１】Ｐｈａｒｍａ  Ｍｅｄｉｃａ、第９巻、第４号、１９９１年
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
感染症予防のために使用される含嗽剤などの医薬組成物は、殺菌効果が一過性であるため、十分な効果を得るためには頻繁にうがいを行う必要があった。しかし、頻繁にうがいを繰り返すこと自体が口腔内粘膜に悪影響を与え、咽頭部・口腔内の状態悪化させる原因となり、本来的に生体に備わる感染症に対する防御機構にむしろ悪影響を与えていることが懸念されていた。
【０００７】
また、薬剤の患部への付着性および殺菌効果の持続性の向上の観点から脂分・油分を成分として用いる場合、溶液の均一性を保持するために界面活性剤を使用する必要となる。しかし、界面活性剤の添加は殺菌剤成分、特に第４級アンモニウム系殺菌剤の効果を低下させるという問題があった。
【０００８】
本発明の目的は、一定期間、患部に薬剤を付着・滞留させることにより、持続的に殺菌効果を発揮し、のどの不快感を長時間にわたり抑制するために使用される口腔咽頭用の医薬組成物を提供することである。本発明のさらなる目的は、一定期間、患部に薬剤を付着・滞留させることにより、持続的に殺菌効果を発揮し、呼吸器における繰り返し感染を予防するために使用される医薬組成物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者は、上記の課題解決のために鋭意研究を進めたところ、特定の成分を含む新規な医薬組成物に良好な効果を見いだし、本発明を完成させた。
本発明の１つの側面によれば、水、第４級アンモニウム系殺菌剤、多価アルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ポリビニルピロリドンを含む、口腔咽頭用の医薬組成物が提供される。
【００１０】
本発明の別の側面によれば、水、第４級アンモニウム系殺菌剤、多価アルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ポリビニルピロリドンを含む、呼吸器感染症の繰り返し感染の予防のために使用する口腔咽頭用の医薬組成物が提供される。
【００１１】
本明細書で言及する「呼吸器感染症の繰り返し感染」とは、頻繁に繰り返される呼吸器感染症であれば特に限定されず、例えば、外的因子が咽頭上皮に一過性に定着し、それにより患者の体力低下などの要因で長期定着が容易となり、感染の持続、体力の低下、新たな感染という循環が繰り返される状態を意味する。当該繰り返し感染の外的要因としては、例えば、細菌、ウイルスなどが挙げられる。
【００１２】
本発明で使用される第４級アンモニウム系殺菌剤としては、例えば、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、および塩化デカリニウムなどが挙げられ、好ましくは、塩化セチルピリジニウムまたは塩化ベンザルコニウムが使用される。当該第４級アンモニウム系殺菌剤の使用量は、医薬として許容される使用量であれば特に限定されず、殺菌力と安全性の点から、例えば、０．００１〜１重量％、好ましくは０．００１〜０．５重量％、より好ましくは０．００１〜０．０５重量％の量を使用することができる。
【００１３】
本発明で使用される多価アルコールとしては、医薬製剤において溶剤として使用可能なものであれば特に限定されず、例えば、プロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、エチレングリコールおよびマンニトール、特に、グリセリン、プロピレングリコール、エチレングリコールなどが挙げられ、口腔咽頭用の医薬組成物の付着性および使用感に優れる点から、好ましくは、プロピレングリコールが使用される。当該多価アルコールの使用量は、特に限定されないが、例えば、３〜２５重量％、好ましくは、５〜１０重量％の量を使用することができる。この範囲内で使用することで、特に好ましい付着性を実現することができる。
【００１４】
本発明で使用されるヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロースおよびポリビニルピロリドンとしては、医薬製剤において使用可能なものであれば特に限定されない。ヒドロキシプロピルセルロースとしては、例えば、日本薬局方収載のヒドロキシプロピルセルロース（例えば、ＨＰＣ−ＳＳＬ、ＳＬ、Ｌ、ＭおよびＨ（いずれも日本曹達株式会社））などが挙げられ、口腔咽頭用の医薬組成物として適した付着性および滞留性を与えられることから、好ましくは、ＨＰＣ−Ｈが使用される。ＨＰＣ−Ｈは、ＨＰＣ濃度２％の水溶液の２０℃での粘度値が、１０００〜４０００ｍＰａ・ｓである。
【００１５】
ヒプロメロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）の例としては、置換度１８００〜３０００のもので、具体的には、置換度２２０８のもの、置換度２９０６のもの、置換度２９１０のものが挙げられ、口腔咽頭用の医薬組成物として適した付着性および滞留性を与えられることから、好ましくは、置換度２９１０のものが使用される。ポリビニルピロリドンの例としては、日本薬局方収載のポビドン（例えば、ポリビドン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドンＫ２５、ポリビニルピロリドンＫ３０、ポリビニルピロリドンＫ９０など）が挙げられ、口腔咽頭用の医薬組成物として適した付着性および滞留性を与えられることから、好ましくは、ポリビニルピロリドンＫ９０が使用される。
【００１６】
本発明に使用される水は特に限定されず、例えば、蒸留水、脱イオン水などを使用することができる。
本発明の前記側面の１つの態様において、水、第４級アンモニウム系殺菌剤、多価アルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、およびポリビニルピロリドンを含み、２５℃における粘度が２〜５０ｃＰであり、好ましくは、３〜４０ｃＰであり、より好ましくは、５〜２５ｃＰである、口腔咽頭用の含嗽剤が提供される。これにより、適した付着性、滞留性および殺菌力を有し、長期安定性にも優れた、使用感の良い口腔咽頭用の医薬組成物が提供される。
【００１７】
ここで粘度は、通常の方法で測定することができ、例えば、ブルックリン社製粘度計（ＢＲＯＯＫ  ＦＩＥＬＤ、ＰＲＯＧＲＡＭＭＡＢＬＥ、ＤＶ−ＩＩ＋ＶＩＳＣＯＭＥＴＥＲなど）およびスピンドル（ＢＲＯＯＫ  ＦＩＥＬＤ、ＵＬ／Ｙ  ＡＤＡＰＴＥＲ）を使用し、試料１６ｍＬをスピンドルアタッチメント内に入れ、伝導率１０％程度になるように、スピンドルの回転数を合わせて数値（ｃＰ）を読み取ることにより測定することができる。
【００１８】
本発明の医薬組成物の粘度は、医薬組成物の各成分の量、特に、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロースおよびポリビニルピロリドンの量をそれぞれ増減することにより調節することができる。ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロースおよびポリビニルピロリドンは、他の成分の量、特に増粘性を有する任意成分の添加の有無およびその量に伴って、それぞれ０．０１〜５重量％、好ましくは、０．０２〜３重量％、より好ましくは、０．０３〜１重量％、さらに好ましくは、０．０５〜０．５重量％の範囲内で適宜増減させることができる。例えば、ヒドロキシプロピルセルロースＨ、ヒプロメロース置換度２９１０のもの、ポリビニルピロリドンＫ９０を使用した場合、それぞれ０．０５〜０．２重量％、好ましくは０．１〜０．２重量％の量を使用することができる。この範囲内で使用することで、適した付着性、滞留性および殺菌力を有し、長期安定性にも優れた、使用感の良い口腔咽頭用の医薬組成物が提供される。
【００１９】
本発明の前記側面の１つの態様において、０．００１〜１重量％の第４級アンモニウム系殺菌剤、３〜２５重量％の多価アルコール、０．０１〜５重量％のヒドロキシプロピルセルロース、０．０１〜５重量％のヒプロメロース、および０．０１〜５重量％のポリビニルピロリドンを含む、呼吸器感染症の繰り返し感染の予防のために使用する口腔咽頭用の医薬組成物が提供される。この範囲内で使用することで、適した付着性、滞留性および殺菌力を有し、長期安定性にも優れた、使用感の良い口腔咽頭用の医薬組成物が提供される。
【００２０】
本発明の医薬組成物は、含嗽剤として使用することもできる。すなわち、本発明の１つの側面によれば、以下の発明が提供される：
（１）水、第４級アンモニウム系殺菌剤、多価アルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロースおよびポリビニルピロリドンを含む、口腔咽頭用の含嗽剤。
【００２１】
（２）２５℃における粘度が２〜５０ｃＰである、本明細書に記載の含嗽剤。
（３）０．００１〜１重量％の第４級アンモニウム系殺菌剤、３〜２５重量％の多価アルコール、０．０１〜５重量％のヒドロキシプロピルセルロース、０．０１〜５重量％のヒプロメロース、０．０１〜５重量％のポリビニルピロリドンを含む、本明細書に記載の含嗽剤。
【００２２】
（４）第４級アンモニウム系殺菌剤が、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、および塩化デカリニウムから選択される、本明細書に記載の含嗽剤。
【００２３】
（５）多価アルコールが、プロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、エチレングリコールおよびマンニトールから選択される、本明細書に記載の含嗽剤。
本発明の前記側面の１つの態様において、成分中に含まれる脂分・油分が、例えば、５重量％以下、好ましくは３重量％以下であり、より好ましくは配合されていない、本明細書で定義した医薬組成物が提供される。また、本発明の別の態様において、任意成分として含まれる界面活性剤が、例えば、０．１重量％以下、好ましくは配合されていない、本明細書で定義した医薬組成物が提供される。本発明の医薬組成物は、薬剤の患部への付着性および滞留性において優れ、さらに第４級アンモニウム系殺菌剤の効果の妨げとなる界面活性剤の含有量が低いか、または界面活性剤を実質的に含まないために、殺菌力においても優れている。
【００２４】
ここで、任意成分として添加される脂分・油分としては、医薬製剤、特に口腔咽頭に使用可能な脂分・油分であれば特に限定されず、例えば、オリーブ油、スクワラン、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、パルミチン酸セチル、セバシン酸ジエチル、セタノール、ステアリルアルコール、ベヘニルアルコール、シリコンオイル、ワックス類など、脂肪酸のグリセリン・エステルから成る物質の総称で、２０℃で固体のものを「脂」、液体のものを「油」とする。
【００２５】
ここで、任意成分として添加される界面活性剤としては、医薬製剤、特に口腔咽頭に使用可能な界面活性剤であれば特に限定されず、例えば、ノニオン性界面活性剤（例えば、グリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、しょ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、脂肪酸ポリエチレングリコール、脂肪酸ポリオキシエチレンソルビタン、および脂肪酸アルカノールアミド）、およびアニオン性界面活性剤（例えば、アルキルベンゼンスルホン酸塩、アルキル硫酸塩、油脂硫酸エステル塩、ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸塩、およびポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテルリン酸塩）などが挙げられる。
【００２６】
本発明の医薬組成物は、通常の方法により調製することができる。さらに、本発明の医薬組成物は、必要に応じて慣用の添加剤、例えば、抗酸化剤、保存剤、ｐＨ調整剤、香料、矯味剤、溶剤、着色剤などを含んでいてもよい。
【００２７】
ここで、抗酸化剤としては、例えば、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、没食子酸プロピル、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、α−トコフェロール、クエン酸、アスコルビン酸などが挙げられる。保存剤としては、例えば、安息香酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸エステル、ソルビン酸などが挙げられる。ｐＨ調整剤としては、例えば、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、酢酸、コハク酸、乳酸、フマル酸などの可食性有機酸；塩酸、リン酸などの無機酸；およびこれらの塩類（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩など）などが挙げられる。矯味剤としては、例えば、ｌ−メントール、ハッカ水、ハッカ油、ユーカリ油、ウィキョウ油、白糖、ブドウ糖、果糖、乳糖水和物、Ｄ−ソルビトール、Ｄ−マンニトール、キシリトール、カンゾウエキス、サッカリンナトリウム水和物、グリチルリチン酸二カリウム、アセスルファムカリウム、アスパルテームなどが挙げられる。溶剤としては、エタノールなどが挙げられる。着色剤としては、青色１号などが挙げられる。
【００２８】
本発明の別の側面によれば、水を添加することによる本発明の医薬組成物の調製に使用される組成物であって、第４級アンモニウム系殺菌剤、多価アルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロースおよびポリビニルピロリドンを含む前記組成物が提供される。水の添加量は特に限定されず、例えば、水を添加して容積比で１．２〜５００倍に希釈してもよい。当該組成物は、成分の均一性を保持するために追加の溶剤を含んでいてもよい。
【００２９】
本発明の医薬組成物は、含嗽剤または洗口剤として、通常の含嗽剤または洗口剤と同様に使用することができ、１回の使用量は、例えば、１０〜１００ｍＬ、好ましくは、１０〜５０ｍＬ程度である。本発明の医薬組成物は、１日に１回または複数回使用してもよく、例えば、１日に５〜６回程度使用してもよい。本発明の医薬組成物は患部への滞留性が良好であることから、例えば、５〜８時間に１回程度の間隔で使用してもよく、好ましくは、就寝前に使用される。
【発明の効果】
【００３０】
本発明の医薬組成物は、持続性があり、かつ安全に殺菌活性を発揮し、呼吸器（例えば、上気道、下気道など）の感染症における繰り返し感染の予防などに有効であるという特徴を有する。さらに、本発明の医薬組成物は、保存安定性においても優れており、長期の保存後に使用する場合でも十分な殺菌活性を示す。
【実施例】
【００３１】
以下、本発明の好適な実施例についてさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。なお、本明細書において示されるパーセンテージは特に言及がなければ重量％を意味する。
【００３２】
［実施例１〜４０］
表１の試薬を使用し、常法に従い、表２〜４の組成を有する組成物（実施例１〜４０および比較例１〜１８）、各１００ｍＬを調製した。
【００３３】
【表１】
0005461785.tif 000002
【００３４】
【表２】
0005461785.tif 000003
【００３５】
【表３】
0005461785.tif 000004
【００３６】
【表４】
0005461785.tif 000005
【００３７】
【表５】
0005461785.tif 000006
【００３８】
【表６】
0005461785.tif 000007
【００３９】
【表７】
0005461785.tif 000008
【００４０】
【表８】
0005461785.tif 000009
【００４１】
［試験例１］
各組成物の、付着性、滞留性および殺菌力を評価するため、ならびに粘度を測定するために、以下の試験を行った。
【００４２】
付着性の評価
１５名による官能試験により評価した。各組成物を用いてうがいを行い、うがい直後ののどへの付着感を評価した。薬剤が咽頭部周辺に存在することを実感できる場合は○、存在することを実感できない場合および存在することを実感できるが不快である場合を×として評価した。
【００４３】
滞留性試験
各組成物の一部（１ｍＬ）をガラス板上に滴下し、そのまま２３℃、低湿度の一定条件下で７時間放置し、その後のガラス板を４５°傾けて流動性を評価した。流動性を保持していた場合は○、乾燥していた場合は×として評価した。
【００４４】
殺菌活性試験
Staphylococcus aureus (NBRC 12732)、Escherichia coli (NBRC 3972)、Pseudomonas aeruginosa (NBRC13275)、およびStreptococcus pyogenes(ATCC 19615)（それぞれ、独立行政法人製品評価技術基盤機構  生物遺伝資源部門（ＮＢＲＣ）より入手）を使用して試験を行った。菌を純培養増菌後、McFarland No. 0.5の濁度となるようにニュートリエントブロスに懸濁させて菌液を調製した。被験組成物を（９．９ｍＬ）を滅菌済み試験管に入れ、そこへ菌液０．１ｍＬを添加し、３０秒後、６０秒後にサンプリングし、段階希釈後カンテン培地で培養し、生菌数を計測した。得られた菌数より、ＪＩＳ Ｚ ２８０１抗菌試験方法で定められている試験方法に基づいて抗菌活性値を計算し、抗菌活性値が２．０以上の場合を○、それ未満の場合を×とし、４菌種全てが６０秒後までに○となった場合、殺菌効果があると判断した。
【００４５】
粘度測定試験
ブルックリン社製粘度計（ＢＲＯＯＫ  ＦＩＥＬＤ、ＰＲＯＧＲＡＭＭＡＢＬＥ、ＤＶ−ＩＩ＋ＶＩＳＣＯＭＥＴＥＲなど）およびスピンドル（ＢＲＯＯＫ  ＦＩＥＬＤ、ＵＬ／Ｙ  ＡＤＡＰＴＥＲ）を使用し、試料１６ｍＬをスピンドルアタッチメント内に入れ、温度２５℃で、伝導率１０％程度になるように、スピンドルの回転数を合わせて数値（ｃＰ）を読み取り、小数第１位を四捨五入して粘度の値とした。
【００４６】
実施例および比較例の組成物についての付着性試験、滞留性試験および殺菌活性試験の結果を以下の表９および表１０に示す。
【００４７】
【表９】
0005461785.tif 000010
【００４８】
【表１０】
0005461785.tif 000011
【００４９】
実施例１〜４０の組成物は付着性、滞留性および殺菌力のいずれにおいても良好であった。また、実施例１〜４０の組成物を４０℃にて６ヵ月および５０℃にて１ヵ月にて放置した場合でも、変質せず、安定性に優れていた。さらに、実際に使用したところ、持続的に殺菌効果を発揮し、のどの不快感を長時間にわたり抑制する効果に優れていた。
【００５０】
一方で、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロースおよびポリビニルピロリドンのうち少なくとも１つを含まない組成物（比較例１〜１７）は付着性や滞留性に問題があることが確認された。
【００５１】
ここで、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロースおよびポリビニルピロリドンの配合量を調整して、実施例７において粘度１ｃｐの組成物を、また実施例３６において粘度５５ｃｐの組成物を調製し、それぞれ、実施例７および３６と比較したところ、実施例７および３６の組成物の方が、付着性および滞留性により優れていた。特に、粘度が５〜２５ｃＰである実施例は、含嗽剤として適切な付着性および滞留性を有し、実際に使用したところ、持続的に殺菌効果を発揮し、のどの不快感を長時間にわたり抑制する効果により優れていた。
【００５２】
また、実施例において、プロピレングリコールをグリセリンまたはソルビトールに変更した場合も、同様の結果であった。
［試験例２］
各組成物の繰り返し感染改善効果を評価するために、以下の試験を行った。
【００５３】
風邪患者における試験
各群４名の風邪患者群をつくり、それぞれを、実施例１、比較例９、比較例１０、比較例１１および比較例１８の投与群とした。各患者は被検物質を用いて１日に２回のうがいを行った。自覚症状によりのどの不快感、発熱、倦怠感などの風邪の諸症状の緩解が確認されるまでの日数を記録した。各群の結果を、以下の表１１に示す。
【００５４】
【表１１】
0005461785.tif 000012
【００５５】
実施例において、症状緩解までの日数が明らかに短縮されていることから、本発明の医薬組成物は、繰り返し感染改善効果に優れていると確認された。
［処方例］
表１２および１３の記載の処方例に従い、口腔咽頭用の医薬組成物を調製した。
【００５６】
【表１２】
0005461785.tif 000013
【００５７】
【表１３】
0005461785.tif 000014