(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物又はその塩：
【化１】
0005481395.tif 000066
式中、
Ａは、基、
【化２】
0005481395.tif 000067
（式中、アスタリスクは、置換基Ｒ１、Ｒ２及びＲ３を有するフェニル基に結合する結合を示す。）の一つを表し；
Ｒ１は−ＣＨ２−ＮＲ１ａＲ１ｂを表し、Ｒ２は水素を表し、かつＲ３は、水素、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−３−アルコキシを表すか；又は
Ｒ１は−ＣＨ２−ＮＲ１ａＲ１ｂを表し、Ｒ２は、Ｃ１−４−アルキル又はＣ１−３−アルコキシを表し、かつＲ３は、水素又はメチルを表すか；又は
Ｒ１は、水素、Ｃ１−４−アルキル又はＣ１−３−アルコキシを表し、Ｒ２は−ＣＨ２−ＮＲ２ａＲ２ｂを表し、かつＲ３は、水素又はメチルを表し；
Ｒ１ａはＣ１−４−アルキルを表し、
Ｒ１ｂは、水素又はＣ１−２−アルキルを表すか、又はＲ１ａ及びＲ１ｂは、それらが結合する窒素原子と一緒になってアゼチジン又はピロリジン環を形成し；
Ｒ２ａはＣ１−４−アルキルを表し、
Ｒ２ｂは、水素又はＣ１−２−アルキルを表すか、又はＲ２ａ及びＲ２ｂは、それらが結合する窒素原子と一緒になってアゼチジン又はピロリジン環を形成し；
Ｒ４は、水素、メチル、メトキシ又はクロロを表し；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−３−アルキル、メトキシ、フルオロ又はクロロを表し；
Ｒ６は、１−（３−カルボキシ−アゼチジニル）−３−プロピオニル、１−（２−カルボキシ−ピロリジニル）−３−プロピオニル、１−（３−カルボキシ−ピロリジニル）−３−プロピオニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ２−４−アルコキシ、１−ヒドロキシメチル−２−ヒドロキシ−エトキシ、２，３−ジヒドロキシプロポキシ、−ＯＣＨ２−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ６１Ｒ６２、−ＯＣＨ２−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨＣＯＲ６４、−ＯＣＨ２−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨＳＯ２Ｒ６３、２−［（アゼチジン−３−カルボン酸）−１−イル］−エトキシ、２−［（ピロリジン−２−カルボン酸）−１−イル］−エトキシ、２−［（ピロリジン−３−カルボン酸）−１−イル］−エトキシ、−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＲ６１Ｒ６２、−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＣＯＲ６４、−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＳＯ２Ｒ６３、３−［（アゼチジン−３−カルボン酸）−１−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ、２−ヒドロキシ−３−［（ピロリジン−２−カルボン酸）−１−イル］−プロポキシ、２−ヒドロキシ−３−［（ピロリジン−３−カルボン酸）−１−イル］−プロポキシ、−ＮＲ６１Ｒ６２、−ＮＨＣＯ−Ｒ６４を表し；
Ｒ６１は、水素、メチル、エチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−アミノエチル、２−（Ｃ１−４−アルキルアミノ）エチル、２−（ジ−（Ｃ１−４−アルキル）アミノ）エチル、カルボキシメチル、（Ｃ１−４−アルキルカルボキシ）メチル、２−カルボキシエチル又は２−（Ｃ１−４−アルキルカルボキシ）エチルを表し；
Ｒ６２は、水素又はメチルを表し；
Ｒ６３は、メチル、エチル、メチルアミノ又はジメチルアミノを表し；
Ｒ６４は、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル又は２−メチルアミノ−エチルを表し；
ｍは、整数の１又は２を表し；
ｎは、０、１又は２を表し；そして
Ｒ７は、水素又はＣ１−２−アルキルを表す。
【請求項２】
Ａが、基、
【化３】
0005481395.tif 000068
（式中、アスタリスクは、置換基Ｒ１、Ｒ２及びＲ３を有するフェニル基に結合する結合を示す。）を表す、請求項1に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその塩。
【請求項３】
Ｒ１が−ＣＨ２−ＮＲ１ａＲ１ｂを表し、Ｒ２が水素を表し、そしてＲ３がＣ１−２−アルキルを表す、請求項１又は２に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその塩。
【請求項４】
Ｒ１が水素又はＣ１−４−アルキルを表し、Ｒ２が−ＣＨ２−ＮＲ２ａＲ２ｂを表し、そ
してＲ３が水素を表す、請求項１又は２に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその塩。
【請求項５】
Ｒ４が水素を表し、Ｒ５がＣ１−３−アルキルを表し、そしてＲ７がＣ１−２−アルキルを表す、請求項１〜４の１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその塩。
【請求項６】
Ｒ６が、−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＣＯＲ６４を表す、請求項１〜５の１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその塩。
【請求項７】
側鎖Ｒ６中のＯＨ基の絶対配置が（Ｓ）である、すなわち、以下に示す通りである、請求項６に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその塩：
【化４】
0005481395.tif 000069
。
【請求項８】
以下からなる群より選択される請求項１に記載の化合物：
Ｎ−（（Ｓ）−３−｛４−［５−（３−ジメチルアミノメチル−５−メチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−３−［２−エチル−４−（５−｛３−［（エチル−メチル−アミノ）−メチル］−５−メチル−フェニル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−６−メチル−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−３−［２−エチル−６−メチル−４−（５−｛３−メチル−５−［（メチル−プロピル−アミノ）−メチル］−フェニル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−２−ヒドロキシ−アセタミド；Ｎ−｛（Ｓ）−３−［４−（５−｛３−［（ブチル−メチル−アミノ）−メチル］−５−メチル−フェニル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−２−エチル−６−メチル−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−３−［２−エチル−４−（５−｛３−［（イソブチル−メチル−アミノ）−メチル］−５−メチル−フェニル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−６−メチル−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−（（Ｓ）−３−｛４−［５−（３−ジエチルアミノメチル−５−メチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−３−［４−（５−｛３−［（ブチル−エチル−アミノ）−メチル］−５−メチル−フェニル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−２−エチル−６−メチル−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−（（Ｓ）−３−｛２−エチル−６−メチル−４−［５−（３−メチル−５−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−３−［４−（５−｛４−［（ブチル−エチル−アミノ）−メチル］−３−メチル−フェニル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−２，６−ジメチル−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−（（Ｓ）−３−｛４−［５−（４−ジメチルアミノメチル−３−メチル−フェニル）
−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−３−［２−エチル−４−（５−｛４−［（エチル−メチル−アミノ）−メチル］−３−メチル−フェニル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−６−メチル−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−３−［４−（５−｛４−［（ブチル−メチル−アミノ）−メチル］−３−メチル−フェニル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−２−エチル−６−メチル−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−３−［２−エチル−４−（５−｛４−［（イソブチル−メチル−アミノ）−メチル］−３−メチル−フェニル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−６−メチル−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−２−ヒドロキシ−アセタミド；及び
Ｎ−（（Ｓ）−３−｛４−［５−（４−ジエチルアミノメチル−３−メチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
又はその塩。
【請求項９】
以下からなる群より選択される請求項１に記載の化合物：
Ｎ−（（Ｓ）−３−｛２−エチル−４−［５−（３−エチル−５−プロピルアミノメチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−（（Ｓ）−３−｛４−［５−（３−ブチルアミノメチル−５−エチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−［（Ｓ）−３−（２−エチル−４−｛５−［３−エチル−５−（イソブチルアミノ−メチル）−フェニル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−６−メチル−フェノキシ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−（（Ｓ）−３−｛４−［５−（３−ジメチルアミノメチル−５−エチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−３−［２−エチル−４−（５−｛３−エチル−５−［（エチル−メチル−アミノ）−メチル］−フェニル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−６−メチル−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−３−［２−エチル−４−（５−｛３−エチル−５−［（メチル−プロピル−アミノ）−メチル］−フェニル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−６−メチル−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−２−ヒドロキシ−アセタミド；Ｎ−｛（Ｓ）−３−［４−（５−｛３−［（ブチル−メチル−アミノ）−メチル］−５−エチル−フェニル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−２−エチル−６−メチル−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−３−［２−エチル−４−（５−｛３−エチル−５−［（イソブチル−メチル−アミノ）−メチル］−フェニル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−６−メチル−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−（（Ｓ）−３−｛４−［５−（３−ジエチルアミノメチル−５−エチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−（（Ｓ）−３−｛２−エチル−４−［５−（３−エチル−５−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−（（Ｓ）−３−｛２−エチル−６−メチル−４−［５−（３−プロピル−５−プロピ
ルアミノメチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−（（Ｓ）−３−｛４−［５−（３−ブチルアミノメチル−５−プロピル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−［（Ｓ）−３−（２−エチル−４−｛５−［３−（イソブチルアミノ−メチル）−５−プロピル−フェニル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−６−メチル−フェノキシ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−（（Ｓ）−３−｛４−［５−（３−ジメチルアミノメチル−５−プロピル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−３−［２−エチル−４−（５−｛３−［（エチル−メチル−アミノ）−メチル］−５−プロピル−フェニル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−６−メチル−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−２−ヒドロキシ−アセタミド；Ｎ−｛（Ｓ）−３−［２−エチル−６−メチル−４−（５−｛３−［（メチル−プロピル−アミノ）−メチル］−５−プロピル−フェニル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−３−［４−（５−｛３−［（ブチル−メチル−アミノ）−メチル］−５−プロピル−フェニル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−２−エチル−６−メチル−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−２−ヒドロキシ−アセタミド；Ｎ−｛（Ｓ）−３−［２−エチル−４−（５−｛３−［（イソブチル−メチル−アミノ）−メチル］−５−プロピル−フェニル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−６−メチル−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−（（Ｓ）−３−｛４−［５−（３−ジエチルアミノメチル−５−プロピル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−（（Ｓ）−３−｛２−エチル−６−メチル−４−［５−（３−プロピル−５−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−（（Ｓ）−３−｛２−エチル−４−［５−（３−イソプロピル−５−プロピルアミノメチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−（（Ｓ）−３−｛４−［５−（３−ブチルアミノメチル−５−イソプロピル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−［（Ｓ）−３−（２−エチル−４−｛５−［３−（イソブチルアミノ−メチル）−５−イソプロピル−フェニル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−６−メチル−フェノキシ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−（（Ｓ）−３−｛４−［５−（３−ジメチルアミノメチル−５−イソプロピル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−３−［２−エチル−４−（５−｛３−［（エチル−メチル−アミノ）−メチル］−５−イソプロピル−フェニル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−６−メチル−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−３−［２−エチル−４−（５−｛３−イソプロピル−５−［（メチル−プロピル−アミノ）−メチル］−フェニル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−６−メチル−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−２−ヒドロキシ−アセタ
ミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−３−［４−（５−｛３−［（ブチル−メチル−アミノ）−メチル］−５−イソプロピル−フェニル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−２−エチル−６−メチル−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−３−［２−エチル−４−（５−｛３−［（イソブチル−メチル−アミノ）−メチル］−５−イソプロピル−フェニル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−６−メチル−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−（（Ｓ）−３−｛４−［５−（３−ジエチルアミノメチル−５−イソプロピル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−（（Ｓ）−３−｛２−エチル−４−［５−（３−イソプロピル−５−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−（（Ｓ）−３−｛４−［５−（４−ジメチルアミノメチル−３−エチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−３−［２−エチル−４−（５−｛３−エチル−４−［（エチル−メチル−アミノ）−メチル］−フェニル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−６−メチル−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−３−［２−エチル−４−（５−｛３−エチル−４−［（イソブチル−メチル−アミノ）−メチル］−フェニル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−６−メチル−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−（（Ｓ）−３−｛２−エチル−４−［５−（３−エチル−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−（（Ｓ）−３−｛４−［５−（４−ジメチルアミノメチル−３−メチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，６−ジメチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
（Ｓ）−３−［２−クロロ−４−（５−｛３−［（エチル−メチル−アミノ）−メチル］−５−メチル−フェニル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−６−メチル−フェノキシ］−プロパン−１，２−ジオール；
Ｎ−｛（Ｓ）−３−［４−（５−｛３−［（エチル−メチル−アミノ）−メチル］−５−メチル−フェニル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−２，６−ジメチル−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−３−［２−クロロ−４−（５−｛３−［（エチル−メチル−アミノ）−メチル］−５−メチル−フェニル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−６−メチル−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−３−［４−（５−｛３−［（エチル−メチル−アミノ）−メチル］−５−メチル−フェニル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−２−メトキシ−６−メチル−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−２−ヒドロキシ−アセタミド；及び
（Ｓ）−３−［２−エチル−４−（５−｛３−［（エチル−メチル−アミノ）−メチル］−５−メチル−フェニル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−６−メチル−フェノキシ］−プロパン−１，２−ジオール。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含み、及び薬学的に許容される担体を含む、活性化された免疫系と関連する疾患又は
障害の予防用又は治療用の医薬組成物。
【請求項１１】
移植された臓器に対する拒絶反応；幹細胞移植によりもたらされる移植片対宿主病；自己免疫症候群；アトピー性疾患；喘息；Ｉ型糖尿病；感染後自己免疫疾患；固形癌及び腫瘍転移からなる群より選択される疾患又は障害の予防用又は治療用の、請求項１０に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、式（Ｉ）のＳ１Ｐ１／ＥＤＧ１受容体アゴニスト及び医薬組成物の製造における活性成分としてのこれらの使用に関する。また、本発明は、化合物の製造のための方法、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物、並びに血管機能を改善する化合物としての、及び免疫調節薬としての、単独又はその他の活性化合物若しくは療法と組み合わせたこれらの使用を含む関連した側面に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
ヒト免疫系は、感染又は疾患を生じさせる外来微生物及び物質から体を守るようにデザインされている。複雑な調節機構が、免疫応答が、侵入する物質又は生物体を標的とし、宿主を標的としないことを保証する。場合によっては、これらの制御メカニズムが制御されず、自己免疫応答を発症し得る。炎症反応が制御されない結果として、重篤な器官、細胞、組織又は関節の損傷が生じる。また、現在の治療では、通常、全免疫系が抑制されて、体が感染に応答する能力が大きく損なわれてしまう。この種の典型的な薬物には、アザチオプリン、クロランブシル、シクロホスファミド、シクロスポリン又はメトトレキセートが含まれる。炎症を減少させて、免疫応答を抑制する副腎皮質ステロイドは、長期治療に使用されると、副作用の原因となることがある。非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）は、疼痛及び炎症を減少させることができるが、しかし、これらは、かなりの副作用を示す。代わりの治療には、サイトカインシグナリングを活性化し、又は遮断する薬剤を含む。
【０００３】
免疫調節特性をもち、免疫応答を損なうことなく、そして副作用が減少された、経口で有効な化合物は、制御されない炎症性疾患の現在の治療を大幅に向上させるであろう。
【０００４】
臓器移植の分野では、器官拒絶反応を防止するために宿主免疫応答を抑制しなければならない。臓器移植レシピエントは、彼らが免疫抑制剤を服用するときでも、いくらか拒絶反応を受けることがある。拒絶反応は、移植後の最初の数週に最も頻繁に生じるが、拒絶反応の発症は、移植の何月も又は何年後でさえも生じ得る。副作用を最小にすると共に、拒絶反応から最大限保護するために、３つ又は４つまでの薬物療法の組み合わせが一般に使用されている。移植臓器の拒絶反応を治療するために使用される現在の標準薬は、Ｔ型又はＢ型白血球の活性化における別々の細胞内経路を妨げる。このような薬物の例には、サイトカイン放出又はシグナリングを妨げるシクロスポリン、ダクリズマブ、バシリキシマブ、エベロリムス若しくはＦＫ５０６；ヌクレオチド合成を阻害するアザチオプリン若しくはレフルノミド；又は白血球分化の阻害剤である１５−デオキシスペルグアリンがある。
【０００５】
広範な免疫抑制療法による有益な効果は、これらの効果に関連するが；しかし、これらの薬物により生じる全身的免疫抑制は、感染及び悪性腫瘍に対する免疫系の防御を減弱させる。さらにまた、標準的な免疫抑制剤は、高投薬量で使用されることが多く、器官損傷を引き起こし、又は促進し得る。
【発明の概要】
【０００６】
本発明の記述
本発明は、Ｇタンパク質結合受容体Ｓ１Ｐ１／ＥＤＧ１のアゴニストであり、かつ循環及び浸潤するＴ及びＢリンパ球の数を減少させることによりこれらの成熟、記憶又は増殖に影響を及ぼさずに達成される強力かつ持続性の免疫抑制効果を有する式（Ｉ）の新規化合物を提供する。Ｓ１Ｐ１／ＥＤＧ１アゴニズムの結果としての循環Ｔ／Ｂリンパ球の減少により、おそらくＳ１Ｐ１／ＥＤＧ１活性化と関連した内皮細胞層機能の改善が観察されることと合わせて、このような化合物が、抑制されていない炎症性疾患を治療するために、及び血管機能性を改善するために有用となる。
【０００７】
本発明の化合物は、単独で、又はＴ細胞活性化を阻害する標準薬と組み合わせて、標準的な免疫抑制療法と比較したときに感染の性向が減少した新たな免疫抑制療法を提供するために利用することができる。さらにまた、本発明の化合物は、投薬量を減少した従来の免疫抑制性療法と組み合わせて、一方では有効な免疫抑制活性を、一方では高用量の標準的な免疫抑制剤に付随した末端器官損傷の減少を提供するために使用することができる。Ｓ１Ｐ１／ＥＤＧ１活性化と関連した内皮細胞層機能の改善の観察は、血管機能を改善するための化合物のさらなる利点をもたらす。
【０００８】
ヒトＳ１Ｐ１／ＥＤＧ１受容体のためのヌクレオチド配列及びアミノ酸配列は、当技術分野において公知であり、例えばHla、T．及びMaciag、T．J．Biol  Chem．265（1990）、9308−9313；１９９１年１０月１７日に公開された国際公開公報第９１／１５５８３号；１９９９年９月１６日に公開された国際公開公報第９９／４６２７７号に発表されている。式（Ｉ）の化合物の能力及び有効性は、ＥＣ５０値を決定するためのＧＴＰγＳアッセイ法を使用して、及び経口投与後のラットにおける循環リンパ球を測定することによって、それぞれ評価される（実施例を参照されたい）。
【０００９】
ｉ）    本発明は、式（Ｉ）の新規なアミノ−ピリジン化合物に関する：
【００１０】
【化１】
0005481395.tif 000002
【００１１】
式中、
Ａは、基、
【００１２】
【化２】
0005481395.tif 000003
【００１３】
（式中、アスタリスクは、置換基Ｒ１、Ｒ２及びＲ３を有するフェニル基に結合する結合（ａ  ｂｏｎｄ）を示す。）の一つを表し；
Ｒ１は−ＣＨ２−ＮＲ１ａＲ１ｂを表し、Ｒ２は水素を表し、かつＲ３は、水素、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−３−アルコキシを表すか；又は
Ｒ１は−ＣＨ２−ＮＲ１ａＲ１ｂを表し、Ｒ２は、Ｃ１−４−アルキル又はＣ１−３−アルコキシを表し、かつＲ３は、水素又はメチルを表すか；又は
Ｒ１は、水素、Ｃ１−４−アルキル又はＣ１−３−アルコキシを表し、Ｒ２は−ＣＨ２−ＮＲ２ａＲ２ｂを表し、かつＲ３は、水素又はメチルを表し；
Ｒ１ａはＣ１−４−アルキルを表し、
Ｒ１ｂは、水素又はＣ１−２−アルキルを表すか、又はＲ１ａ及びＲ１ｂは、それらが結合する窒素原子と一緒になってアゼチジン又はピロリジン環を形成し；
Ｒ２ａはＣ１−４−アルキルを表し、
Ｒ２ｂは、水素又はＣ１−２−アルキルを表すか、又はＲ２ａ及びＲ２ｂは、それらが結合する窒素原子と一緒になってアゼチジン又はピロリジン環を形成し；
Ｒ４は、水素、メチル、メトキシ又はクロロを表し；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−３−アルキル、メトキシ、フルオロ又はクロロを表し；
Ｒ６は、ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル、２，３−ジヒドロキシプロピル、−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ６１Ｒ６２、−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＣＯＲ６４、−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＳＯ２Ｒ６３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＮＲ６１Ｒ６２、１−（３−カルボキシ−アゼチジニル）−３−プロピオニル、１−（２−カルボキシ−ピロリジニル）−３−プロピオニル、１−（３−カルボキシ−ピロリジニル）−３−プロピオニル、−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＲ６１Ｒ６２、−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＣＯＲ６４、−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＳＯ２Ｒ６３、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ２−４−アルコキシ、１−ヒドロキシメチル−２−ヒドロキシ−エトキシ、２，３−ジヒドロキシプロポキシ、−ＯＣＨ２−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ６１Ｒ６２、−ＯＣＨ２−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨＣＯＲ６４、−ＯＣＨ２−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨＳＯ２Ｒ６３、２−［（アゼチジン−３−カルボン酸）−１−イル］−エトキシ、２−［（ピロリジン−２−カルボン酸）−１−イル］−エトキシ、２−［（ピロリジン−３−カルボン酸）−１−イル］−エトキシ、−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＲ６１Ｒ６２、−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＣＯＲ６４、−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＳＯ２Ｒ６３、３−［（アゼチジン−３−カルボン酸）−１−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ、２−ヒドロキシ−３−［（ピロリジン−２−カルボン酸）−１−イル］−プロポキシ、２−ヒドロキシ−３−［（ピロリジン−３−カルボン酸）−１−イル］−プロポキシ、−ＮＲ６１Ｒ６２、−ＮＨＣＯ−Ｒ６４を表し；
Ｒ６１は、水素、メチル、エチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−アミノエチル、２−（Ｃ１−４−アルキルアミノ）エチル、２−（ジ−（Ｃ１−４−アルキル）アミノ）エチル、カルボキシメチル，（Ｃ１−４−アルキルカルボキシ）メチル、２−カルボキシエチル又は２−（Ｃ１−４−アルキルカルボキシ）エチルを表し；
Ｒ６２は、水素又はメチルを表し；
Ｒ６３は、メチル、エチル、メチルアミノ又はジメチルアミノを表し；
Ｒ６４は、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル又は２−メチルアミノ−エチルを表し；
ｍは、整数の１又は２を表し；
ｎは、０、１又は２を表し；そして
Ｒ７は、水素又はＣ１−２−アルキルを表す。
【００１４】
上記及び下記において使用される一般的用語は、本開示の範囲内において、特に示さない限り、好ましくは以下の意味を有する。
【００１５】
「Ｃｘ−ｙ−アルキル」（ｘ及びｙはそれぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を有する直鎖又は分岐を有するアルキル鎖を意味する。例えば、「Ｃ１−４−アルキル」という用語は、１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分岐を有するアルキル鎖を意味する。Ｃ１−４−アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル及びイソ−ブチル（メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル及びイソ−ブチルが好ましい。）。Ｃ１−３−アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル及びイソ−プロピル（メチル及びエチルが好ましい。）である。
【００１６】
「Ｃｘ−ｙ−アルコキシ」（ｘ及びｙはそれぞれ整数である。）という用語は、Ｃｘ−ｙ−アルキル基が前記定義の通りであるＯ―Ｃｘ−ｙ―アルキル基を意味する。例えば、「Ｃ１−４−アルコキシ」という用語は、１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分岐を有するアルコキシ鎖を意味する。Ｃ１−４−アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ−プロポキシ及びイソ−ブトキシ（メトキシが好ましい。）である。Ｃ２−４−アルコキシ基の好ましい例は、エトキシ、プロポキシ及びイソ−プロポキシである。
【００１７】
室温は、２０℃を意味する。
【００１８】
ｉｉ）  本発明のさらなる態様は、Ａが、基、
【００１９】
【化３】
0005481395.tif 000004
【００２０】
（式中、アスタリスクは、置換基Ｒ１、Ｒ２及びＲ３を有するフェニル基に結合する結合を示す。）の一つを表す、態様ｉ）に従うアミノメチルベンゼン誘導体に関する。
【００２１】
ｉｉｉ）  本発明の別の態様は、Ａが基、
【００２２】
【化４】
0005481395.tif 000005
【００２３】
（式中、アスタリスクは、置換基Ｒ１、Ｒ２及びＲ３を有するフェニル基に結合する結合を示す。）を表す、態様ｉ）又はｉｉ）に従うアミノメチルベンゼン誘導体に関する。
【００２４】
ｉｖ）  本発明の別の態様は、Ａが、基、
【００２５】
【化５】
0005481395.tif 000006
【００２６】
（式中、アスタリスクは、置換基Ｒ１、Ｒ２及びＲ３を有するフェニル基に結合する結合を示す。）を表す、態様ｉ）〜ｉｉｉ）の１つに従うアミノ−ピリジン誘導体に関する。
【００２７】
ｖ）  本発明の別の特定の態様は、Ｒ１が−ＣＨ２−ＮＲ１ａＲ１ｂを表し、Ｒ２が水素を表し、そしてＲ３が、水素、Ｃ１−４−アルキル又はＣ１−３−アルコキシを表す、態様ｉ）〜ｉｖ）に従うアミノメチルベンゼン誘導体に関する。
【００２８】
ｖｉ）  本発明の別の特定の態様は、Ｒ１が−ＣＨ２−ＮＲ１ａＲ１ｂを表し、Ｒ２が水素を表し、そしてＲ３がＣ１−２−アルキルを表す、態様ｉ）〜ｉｖ）に従うアミノメチルベンゼン誘導体に関する。
【００２９】
ｖｉｉ）  本発明の別の特定の態様は、Ｒ１が−ＣＨ２−ＮＲ１ａＲ１ｂを表し、Ｒ２が、Ｃ１−４−アルキル又はＣ１−３−アルコキシを表し、そしてＲ３が、水素又はメチルを表す、態様ｉ）〜ｉｖ）に従う、アミノメチルベンゼン誘導体に関する。
【００３０】
ｖｉｉｉ）  本発明の別の特定の態様は、Ｒ１が−ＣＨ２−ＮＲ１ａＲ１ｂを表し、Ｒ２がＣ１−４−アルキルを表し、そしてＲ３が水素を表す、態様ｉ）〜ｉｖ）に従う、アミノメチルベンゼン誘導体に関する。
【００３１】
ｉｘ）  本発明の別の特定の態様は、Ｒ１ａがＣ１−４−アルキルを表し、そしてＲ１ｂがＣ１−２−アルキルを表す、態様ｉ）〜ｖｉｉｉ）のいずれか１つに従うアミノメチルベンゼン誘導体に関する。
【００３２】
ｘ）  本発明の別の特定の態様は、Ｒ１が、水素、Ｃ１−４−アルキル又はＣ１−３−アルコキシを表し、Ｒ２が−ＣＨ２−ＮＲ２ａＲ２ｂを表し、そしてＲ３が、水素又はメチルを表す、態様ｉ）〜ｉｖ）に従う、アミノメチルベンゼン誘導体に関する。
【００３３】
ｘｉ）  本発明の別の特定の態様は、Ｒ１が水素又はＣ１−４−アルキルを表し、Ｒ２が−ＣＨ２−ＮＲ２ａＲ２ｂを表し、そしてＲ３が水素を表す、態様ｉ）〜ｉｖ）に従う、アミノメチルベンゼン誘導体に関する。
【００３４】
ｘｉｉ）  本発明の別の特定の態様は、Ｒ２ａがＣ１−４−アルキルを表し、そしてＲ２ｂがＣ１−２−アルキルを表す、態様ｉ）〜ｉｖ）及びｘ）〜ｘｉ）のいずれか１つに従うアミノメチルベンゼン誘導体に関する。
【００３５】
ｘｉｉｉ）  本発明の別の態様は、Ｒ４、Ｒ５及びＲ７の少なくとも１つが、水素以外の基を表す、態様ｉ）〜ｘｉｉ）のいずれか１つに従うピリジン誘導体に関する。
【００３６】
ｘｉｖ）  本発明の別の特定の態様は、Ｒ４がメトキシを表し、そしてＲ５及びＲ７が水素を表す、態様ｉ）〜ｘｉｉ）のいずれか１つに従うアミノメチルベンゼン誘導体に関する。
【００３７】
ｘｖ）  本発明の別の特定の態様は、Ｒ４が水素を表し、Ｒ５が、Ｃ１−３−アルキル又はメトキシ（そして特にＣ１−３−アルキル）を表し、そしてＲ７がＣ１−２−アルキル又はクロロ（そして特にＣ１−２−アルキル）を表す、態様ｉ）〜ｘｉｉ）のいずれか１つに従うアミノメチルベンゼン誘導体に関する。
【００３８】
ｘｖｉ）  本発明の別の特定の態様は、Ｒ４が水素を表し、Ｒ５がＣ１−２−アルキル又はメトキシを表し、そしてＲ７がメチル又はクロロを表す、態様ｉ）〜ｘｉｉ）のいずれか１つに従うアミノメチルベンゼン誘導体に関する。
【００３９】
ｘｖｉｉ）  本発明の別の特定の態様は、Ｒ４が水素を表し、Ｒ５がエチル又はメトキシを表し、そしてＲ７がメチル又はクロロを表す、態様ｉ）〜ｘｉｉ）のいずれか１つに従うアミノメチルベンゼン誘導体に関する。
【００４０】
ｘｖｉｉｉ）  本発明の別の特定の態様は、Ｒ４が水素を表し、Ｒ５がエチルを表し、そしてＲ７がメチルを表す、態様ｉ）〜ｘｉｉ）のいずれか１つに従うアミノメチルベンゼン誘導体に関する。
【００４１】
ｘｉｘ）  本発明の別の特定の態様は、Ｒ６が、ジ−（ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル）−Ｃ１−４−アルキル、２，３−ジヒドロキシプロピル、−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＣＯＲ６４、−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＳＯ２Ｒ６３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＮＲ６１Ｒ６２、１−（３−カルボキシ−アゼチジニル）−３−プロピオニル、１−（２−カルボキシ−ピロリジニル）−３−プロピオニル、１−（３−カルボキシ−ピロリジニル）−３−プロピオニル、−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＲ６１Ｒ６２、−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＣＯＲ６４、−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＳＯ２Ｒ６３、−ＣＯ−ＮＨＲ６１、ヒドロキシ−Ｃ２−４−アルコキシ、ジ−（ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル）−Ｃ１−４−アルコキシ、２，３−ジヒドロキシプロポキシ、２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロポキシ、−ＯＣＨ２−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ６１Ｒ６２、−ＯＣＨ２−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨＣＯＲ６４、−ＯＣＨ２−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨＳＯ２Ｒ６３、２−［（アゼチジン−３−カルボン酸）−１−イル］−エトキシ、２−［（ピロリジン−２−カルボン酸）−１−イル］−エトキシ、２−［（ピロリジン−３−カルボン酸）−１−イル］−エトキシ、−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＲ６１Ｒ６２、−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＣＯＲ６４、−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＳＯ２Ｒ６３、３−［（アゼチジン−３−カルボン酸）−１−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ、２−ヒドロキシ−３−［（ピロリジン−２−カルボン酸）−１−イル］−プロポキシ、２−ヒドロキシ−３−［（ピロリジン−３−カルボン酸）−１−イル］−プロポキシ又は−ＮＲ６１Ｒ６２を表す、態様ｉ）〜ｘｖｉｉｉ）のいずれか１つに従うアミノメチルベンゼン誘導体に関する。
【００４２】
ｘｘ）  本発明の別の特定の態様は、Ｒ６が、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＮＲ６１Ｒ６２、１−（３−カルボキシ−アゼチジニル）−３−プロピオニル、１−（２−カルボキシ−ピロリジニル）−３−プロピオニル、１−（３−カルボキシ−ピロリジニル）−３−プロピオニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ２−４−アルコキシ、ジ−（ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル）−Ｃ１−４−アルコキシ、２，３−ジヒドロキシプロポキシ、−ＯＣＨ２−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ６１Ｒ６２、−ＯＣＨ２−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨＣＯＲ６４、−ＯＣＨ２−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨＳＯ２Ｒ６３、２−［（アゼチジン−３−カルボン酸）−１−イル］−エトキシ、２−［（ピロリジン−２−カルボン酸）−１−イル］−エトキシ、２−［（ピロリジン−３−カルボン酸）−１−イル］−エトキシ、−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＲ６１Ｒ６２、−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＣＯＲ６４、−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＳＯ２Ｒ６３、３−［（アゼチジン−３−カルボン酸）−１−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ、２−ヒドロキシ−３−［（ピロリジン−２−カルボン酸）−１−イル］−プロポキシ又は２−ヒドロキシ−３−［（ピロリジン−３−カルボン酸）−１−イル］−プロポキシを表す、態様ｉ）〜ｘｖｉｉｉ）のいずれか１つに従うアミノメチルベンゼン誘導体に関する。
【００４３】
ｘｘｉ）  本発明の別の特定の態様は、Ｒ６が、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＮＲ６１Ｒ６２、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ２−４−アルコキシ、ジ−（ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル）−Ｃ１−４−アルコキシ、２，３−ジヒドロキシプロポキシ、−ＯＣＨ２−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ６１Ｒ６２、−ＯＣＨ２−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨＣＯＲ６４、−ＯＣＨ２−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨＳＯ２Ｒ６３、−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＲ６１Ｒ６２、−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＣＯＲ６４又は−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＳＯ２Ｒ６３を表す、態様ｉ）〜ｘｖｉｉｉ）のいずれか１つに従うアミノメチルベンゼン誘導体に関する。
【００４４】
ｘｘｉｉ）  本発明の別の特定の態様は、Ｒ６が、ジ−（ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル）−Ｃ１−４−アルコキシ、２，３−ジヒドロキシプロポキシ、−ＯＣＨ２−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ６１Ｒ６２、−ＯＣＨ２−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨＣＯＲ６４、−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＲ６１Ｒ６２又は−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＣＯＲ６４を表す、態様ｉ）〜ｘｖｉｉｉ）のいずれか１つに従うアミノメチルベンゼン誘導体に関する。
【００４５】
ｘｘｉｉｉ）  本発明の別の特定の態様は、Ｒ６が、ジ−（ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル）−Ｃ１−４−アルコキシ、２，３−ジヒドロキシプロポキシ、−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＲ６１Ｒ６２又は−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＣＯＲ６４を表す、態様ｉ）〜ｘｖｉｉｉ）のいずれか１つに従うアミノメチルベンゼン誘導体に関する。
【００４６】
ｘｘｉｖ）  本発明の別の特定の態様は、Ｒ６が、２，３−ジヒドロキシプロポキシ又は−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＣＯＲ６４（特に、−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＣＯＲ６４）を表す、態様ｉ）〜ｘｖｉｉｉ）のいずれか１つに従うアミノメチルベンゼン誘導体に関する。
【００４７】
ｘｘｖ）  特定の態様によれば、態様ｉ）〜ｘｘｉ）又はｘｘｉｖ）のいずれか１つに従う本発明のアミノメチルベンゼン誘導体は、Ｒ６が、−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＣＯＲ６４を表し、そして側鎖Ｒ６中のＯＨ基の絶対配置が（Ｓ）である、すなわち、以下に示すようなアミノメチルベンゼン誘導体である：
【００４８】
【化６】
0005481395.tif 000007
【００４９】
ｘｘｖｉ）  本発明の別の特定の態様は、Ｒ６３が、メチル又はメチルアミノを表す、態様ｉ）〜ｘｘｉ）のいずれか１つに従うアミノメチルベンゼン誘導体に関する。
【００５０】
ｘｘｖｉｉ）  本発明の別の特定の態様は、Ｒ６１が、メチル、２−ヒドロキシエチル、カルボキシメチル又は２−カルボキシエチルを表す、態様ｉ）〜ｘｘｉｉｉ）のいずれか１つに従うアミノメチルベンゼン誘導体に関する。
【００５１】
ｘｘｖｉｉｉ）  本発明の別の特定の態様は、Ｒ６２が水素を表す、態様ｉ）〜ｘｘｉｉｉ）及びｘｘｖｉｉ）のいずれか１つに従うアミノメチルベンゼン誘導体に関する。
【００５２】
ｘｘｖｉｉｉ）  本発明の別の特定の態様は、Ｒ６４が、ヒドロキシメチル又は２−ヒドロキシエチルを表す、態様ｉ）〜ｘｘｖ）のいずれか１つに従うアミノメチルベンゼン誘導体に関する。
【００５３】
ｘｘｉｘ）  本発明のさらなる態様は、
Ａが、基
【００５４】
【化７】
0005481395.tif 000008
【００５５】
（式中、アスタリスクは、置換基Ｒ１、Ｒ２及びＲ３を有するフェニル基に結合する結合を示す。）を表し、
Ｒ１が−ＣＨ２−ＮＲ１ａＲ１ｂを表し、Ｒ１ａがＣ１−４−アルキルを表し、そしてＲ１ｂがＣ１−２−アルキルを表し；
Ｒ２が水素を表し；
Ｒ３がＣ１−２−アルキルを表し；
Ｒ４が水素を表し；
Ｒ５が、Ｃ１−３−アルキル、メトキシ又はクロロを表し；
Ｒ６が、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、ヒドロキシ、２，３−ジヒドロキシプロポキシ又は−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＣＯＲ６４を表し；
Ｒ６４がヒドロキシメチルを表し；そして
Ｒ７がＣ１−２−アルキルを表す、態様ｉ）に従うアミノメチルベンゼン誘導体に関する。
【００５６】
式（Ｉ）の化合物は、１又は２以上の不斉炭素原子等の、１又は２以上のキラル又は不斉中心を含んでいてもよい。従って、式（Ｉ）の化合物は、立体異性体の混合物として、又は好ましくは純粋な立体異性体として存在してもよい。立体異性体の混合物は当業者に知られた方法で分離してもよい。
【００５７】
化合物、塩、医薬組成物、疾病等について複数形が使用される場合は、単数の化合物、塩等をも意味することが意図されている。
【００５８】
式（Ｉ）の化合物に対する上記又は下記のいずれの言及も、適切かつ好都合なように、式（Ｉ）の化合物の塩、特に薬学的に許容される塩をも指すものと理解されるべきである。
【００５９】
「薬学的に許容される塩」という用語は、無毒性の無機若しくは有機酸及び／又は塩基付加塩を意味する。「Salt  selection  for  basic  drugs」、Int．J．Pharm．（1986）、33、201−217」を参照してもよい。
【００６０】
好ましい化合物の例は、下記の化合物から成る群より選択される：
Ｎ−（（Ｓ）−３−｛４−［５−（３−ジメチルアミノメチル−５−メチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−３−［２−エチル−４−（５−｛３−［（エチル−メチル−アミノ）−メチル］−５−メチル−フェニル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−６−メチル−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−３−［２−エチル−６−メチル−４−（５−｛３−メチル−５−［（メチル−プロピル−アミノ）−メチル］−フェニル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−３−［４−（５−｛３−［（ブチル−メチル−アミノ）−メチル］−５−メチル−フェニル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−２−エチル−６−メチル−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−３−［２−エチル−４−（５−｛３−［（イソブチル−メチル−アミノ）−メチル］−５−メチル−フェニル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−６−メチル−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−（（Ｓ）−３−｛４−［５−（３−ジエチルアミノメチル−５−メチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−３−［４−（５−｛３−［（ブチル−エチル−アミノ）−メチル］−５−メチル−フェニル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−２−エチル−６−メチル−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−（（Ｓ）−３−｛２−エチル−６−メチル−４−［５−（３−メチル−５−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−３−［４−（５−｛４−［（ブチル−エチル−アミノ）−メチル］−３−メチル−フェニル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−２，６−ジメチル−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−（（Ｓ）−３−｛４−［５−（４−ジメチルアミノメチル−３−メチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−３−［２−エチル−４−（５−｛４−［（エチル−メチル−アミノ）−メチル］−３−メチル−フェニル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−６−メチル−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−３−［４−（５−｛４−［（ブチル−メチル−アミノ）−メチル］−３−メチル−フェニル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−２−エチル−６−メチル−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−３−［２−エチル−４−（５−｛４−［（イソブチル−メチル−アミノ）−メチル］−３−メチル−フェニル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−６−メチル−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−２−ヒドロキシ−アセタミド；及び
Ｎ−（（Ｓ）−３−｛４−［５−（４−ジエチルアミノメチル−３−メチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド。
【００６１】
好ましい化合物のさらなる例は、下記の化合物から成る群より選択される：
Ｎ−（（Ｓ）−３−｛２−エチル−４−［５−（３−エチル−５−プロピルアミノメチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−（（Ｓ）−３−｛４−［５−（３−ブチルアミノメチル−５−エチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−［（Ｓ）−３−（２−エチル−４−｛５−［３−エチル−５−（イソブチルアミノ−メチル）−フェニル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−６−メチル−フェノキシ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−（（Ｓ）−３−｛４−［５−（３−ジメチルアミノメチル−５−エチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−３−［２−エチル−４−（５−｛３−エチル−５−［（エチル−メチル−アミノ）−メチル］−フェニル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−６−メチル−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−３−［２−エチル−４−（５−｛３−エチル−５−［（メチル−プロピル−アミノ）−メチル］−フェニル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−６−メチル−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−３−［４−（５−｛３−［（ブチル−メチル−アミノ）−メチル］−５−エチル−フェニル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−２−エチル−６−メチル−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−３−［２−エチル−４−（５−｛３−エチル−５−［（イソブチル−メチル−アミノ）−メチル］−フェニル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−６−メチル−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−（（Ｓ）−３−｛４−［５−（３−ジエチルアミノメチル−５−エチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−（（Ｓ）−３−｛２−エチル−４−［５−（３−エチル−５−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−（（Ｓ）−３−｛２−エチル−６−メチル−４−［５−（３−プロピル−５−プロピルアミノメチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−（（Ｓ）−３−｛４−［５−（３−ブチルアミノメチル−５−プロピル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−［（Ｓ）−３−（２−エチル−４−｛５−［３−（イソブチルアミノ−メチル）−５−プロピル−フェニル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−６−メチル−フェノキシ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−（（Ｓ）−３−｛４−［５−（３−ジメチルアミノメチル−５−プロピル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−３−［２−エチル−４−（５−｛３−［（エチル−メチル−アミノ）−メチル］−５−プロピル−フェニル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−６−メチル−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−３−［２−エチル−６−メチル−４−（５−｛３−［（メチル−プロピル−アミノ）−メチル］−５−プロピル−フェニル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−３−［４−（５−｛３−［（ブチル−メチル−アミノ）−メチル］−５−プロピル−フェニル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−２−エチル−６−メチル−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−３−［２−エチル−４−（５−｛３−［（イソブチル−メチル−アミノ）−メチル］−５−プロピル−フェニル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−６−メチル−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−（（Ｓ）−３−｛４−［５−（３−ジエチルアミノメチル−５−プロピル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−（（Ｓ）−３−｛２−エチル−６−メチル−４−［５−（３−プロピル−５−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−（（Ｓ）−３−｛２−エチル−４−［５−（３−イソプロピル−５−プロピルアミノメチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−（（Ｓ）−３−｛４−［５−（３−ブチルアミノメチル−５−イソプロピル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−［（Ｓ）−３−（２−エチル−４−｛５−［３−（イソブチルアミノ−メチル）−５−イソプロピル−フェニル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−６−メチル−フェノキシ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−（（Ｓ）−３−｛４−［５−（３−ジメチルアミノメチル−５−イソプロピル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−３−［２−エチル−４−（５−｛３−［（エチル−メチル−アミノ）−メチル］−５−イソプロピル−フェニル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−６−メチル−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−３−［２−エチル−４−（５−｛３−イソプロピル−５−［（メチル−プロピル−アミノ）−メチル］−フェニル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−６−メチル−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−３−［４−（５−｛３−［（ブチル−メチル−アミノ）−メチル］−５−イソプロピル−フェニル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−２−エチル−６−メチル−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−３−［２−エチル−４−（５−｛３−［（イソブチル−メチル−アミノ）−メチル］−５−イソプロピル−フェニル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−６−メチル−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−（（Ｓ）−３−｛４−［５−（３−ジエチルアミノメチル−５−イソプロピル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−（（Ｓ）−３−｛２−エチル−４−［５−（３−イソプロピル−５−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−（（Ｓ）−３−｛４−［５−（４−ジメチルアミノメチル−３−エチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−３−［２−エチル−４−（５−｛３−エチル−４−［（エチル−メチル−アミノ）−メチル］−フェニル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−６−メチル−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−３−［２−エチル−４−（５−｛３−エチル−４−［（イソブチル−メチル−アミノ）−メチル］−フェニル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−６−メチル−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−（（Ｓ）−３−｛２−エチル−４−［５−（３−エチル−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−（（Ｓ）−３−｛４−［５−（４−ジメチルアミノメチル−３−メチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，６−ジメチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
（Ｓ）−３−［２−クロロ−４−（５−｛３−［（エチル−メチル−アミノ）−メチル］−５−メチル−フェニル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−６−メチル−フェノキシ］−プロパン−１，２−ジオール；
Ｎ−｛（Ｓ）−３−［４−（５−｛３−［（エチル−メチル−アミノ）−メチル］−５−メチル−フェニル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−２，６−ジメチル−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−３−［２−クロロ−４−（５−｛３−［（エチル−メチル−アミノ）−メチル］−５−メチル−フェニル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−６−メチル−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−３−［４−（５−｛３−［（エチル−メチル−アミノ）−メチル］−５−メチル−フェニル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−２−メトキシ−６−メチル−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−２−ヒドロキシ−アセタミド；及び
（Ｓ）−３−［２−エチル−４−（５−｛３−［（エチル−メチル−アミノ）−メチル］−５−メチル−フェニル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−６−メチル−フェノキシ］−プロパン−１，２−ジオール。
【００６２】
本発明の特定の態様によれば、前記好ましい化合物のさらなる例は、下記の群より選択される：
Ｎ−（（Ｓ）−３−｛２−エチル−４−［５−（３−エチル−５−プロピルアミノメチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−（（Ｓ）−３−｛４−［５−（３−ブチルアミノメチル−５−エチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−［（Ｓ）−３−（２−エチル−４−｛５−［３−エチル−５−（イソブチルアミノ−メチル）−フェニル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−６−メチル−フェノキシ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−（（Ｓ）−３−｛４−［５−（３−ジメチルアミノメチル−５−エチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−３−［２−エチル−４−（５−｛３−エチル−５−［（エチル−メチル−アミノ）−メチル］−フェニル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−６−メチル−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−３−［２−エチル−４−（５−｛３−エチル−５−［（メチル−プロピル−アミノ）−メチル］−フェニル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−６−メチル−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−３−［４−（５−｛３−［（ブチル−メチル−アミノ）−メチル］−５−エチル−フェニル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−２−エチル−６−メチル−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−３−［２−エチル−４−（５−｛３−エチル−５−［（イソブチル−メチル−アミノ）−メチル］−フェニル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−６−メチル−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−（（Ｓ）−３−｛４−［５−（３−ジエチルアミノメチル−５−エチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−（（Ｓ）−３−｛２−エチル−４−［５−（３−エチル−５−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−（（Ｓ）−３−｛２−エチル−６−メチル−４−［５−（３−プロピル−５−プロピルアミノメチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−（（Ｓ）−３−｛４−［５−（３−ブチルアミノメチル−５−プロピル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−［（Ｓ）−３−（２−エチル−４−｛５−［３−（イソブチルアミノ−メチル）−５−プロピル−フェニル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−６−メチル−フェノキシ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−（（Ｓ）−３−｛４−［５−（３−ジメチルアミノメチル−５−プロピル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−３−［２−エチル−４−（５−｛３−［（エチル−メチル−アミノ）−メチル］−５−プロピル−フェニル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−６−メチル−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−３−［２−エチル−６−メチル−４−（５−｛３−［（メチル−プロピル−アミノ）−メチル］−５−プロピル−フェニル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−３−［４−（５−｛３−［（ブチル−メチル−アミノ）−メチル］−５−プロピル−フェニル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−２−エチル−６−メチル−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−３−［２−エチル−４−（５−｛３−［（イソブチル−メチル−アミノ）−メチル］−５−プロピル−フェニル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−６−メチル−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−（（Ｓ）−３−｛４−［５−（３−ジエチルアミノメチル−５−プロピル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−（（Ｓ）−３−｛２−エチル−６−メチル−４−［５−（３−プロピル−５−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−（（Ｓ）−３−｛２−エチル−４−［５−（３−イソプロピル−５−プロピルアミノメチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−（（Ｓ）−３−｛４−［５−（３−ブチルアミノメチル−５−イソプロピル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−［（Ｓ）−３−（２−エチル−４−｛５−［３−（イソブチルアミノ−メチル）−５−イソプロピル−フェニル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−６−メチル−フェノキシ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−（（Ｓ）−３−｛４−［５−（３−ジメチルアミノメチル−５−イソプロピル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−３−［２−エチル−４−（５−｛３−［（エチル−メチル−アミノ）−メチル］−５−イソプロピル−フェニル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−６−メチル−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−３−［２−エチル−４−（５−｛３−イソプロピル−５−［（メチル−プロピル−アミノ）−メチル］−フェニル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−６−メチル−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−３−［４−（５−｛３−［（ブチル−メチル−アミノ）−メチル］−５−イソプロピル−フェニル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−２−エチル−６−メチル−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−３−［２−エチル−４−（５−｛３−［（イソブチル−メチル−アミノ）−メチル］−５−イソプロピル−フェニル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−６−メチル−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−（（Ｓ）−３−｛４−［５−（３−ジエチルアミノメチル−５−イソプロピル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−（（Ｓ）−３−｛２−エチル−４−［５−（３−イソプロピル−５−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−（（Ｓ）−３−｛４−［５−（４−ジメチルアミノメチル−３−エチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−３−［２−エチル−４−（５−｛３−エチル−４−［（エチル−メチル−アミノ）−メチル］−フェニル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−６−メチル−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−３−［２−エチル−４−（５−｛３−エチル−４−［（イソブチル−メチル−アミノ）−メチル］−フェニル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−６−メチル−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−（（Ｓ）−３−｛２−エチル−４−［５−（３−エチル−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−（（Ｓ）−３−｛４−［５−（４−ジメチルアミノメチル−３−メチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，６−ジメチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−３−［４−（５−｛３−［（エチル−メチル−アミノ）−メチル］−５−メチル−フェニル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−２，６−ジメチル−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−３−［２−クロロ−４−（５−｛３−［（エチル−メチル−アミノ）−メチル］−５−メチル−フェニル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−６−メチル−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−２−ヒドロキシ−アセタミド；及び
Ｎ−｛（Ｓ）−３−［４−（５−｛３−［（エチル−メチル−アミノ）−メチル］−５−メチル−フェニル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−２−メトキシ−６−メチル−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−２−ヒドロキシ−アセタミド。
【００６３】
式（I）の化合物及びこれらの薬学的に許容される塩は、医薬として、例えば経腸又は非経口投与のための医薬組成物の形態で使用することができ、循環するリンパ球の数を減少させ、活性化された免疫系と関連する疾患若しくは障害を予防及び／又は治療することに適している。
【００６４】
医薬組成物の製造は、いずれの当業者によく知られた様式で（例えば、Remington、The  Science  and  Practice  of  Pharmacy、21st  Edition（2005）、Part  5、「Pharmaceutical  Manufacturing」［Lippincott  Williams  &  Wilkinsにより出版］を見よ。）、記述された式（I）の化合物又はこれらの薬学的に許容される塩を、任意にその他の治療的に有益な物質と組み合わせて、適切な無毒の不活性な治療上許容される固体又は液体の担体材料及び必要に応じて、通常の薬学的アジュバントと共に、製剤投与形態とすることにより遂行することができる。
【００６５】
式（I）の化合物を含む医薬組成物は、活性化された免疫系と関連する疾患又は障害の予防及び／又は治療に有用である。
【００６６】
そのような疾患又は障害は、移植された臓器、組織又は細胞に対する拒絶反応；移植によってもたらされる移植片対宿主病；関節リウマチを含む自己免疫性症候群；全身性エリテマトーデス；抗リン脂質抗体症候群；橋本甲状腺炎；リンパ球性甲状腺炎；多発性硬化症；重症筋無力症；Ｉ型糖尿病；ブドウ膜炎；上強膜炎；強膜炎；川崎病、ブドウ膜網膜炎；後部ブドウ膜炎；ベーチェット病関連ブドウ膜炎；ブドウ膜髄膜炎症候群；アレルギー性脳脊髄炎；慢性アレルギー性血管症；リウマチ熱、感染後糸球体腎炎を含む感染後自己免疫疾患；炎症性及び過増殖性皮膚疾患；乾癬；乾癬性関節炎；アトピー性皮膚炎；ミオパシー；筋炎；骨髄炎；接触皮膚炎；湿疹性皮膚炎；脂漏性皮膚炎；扁平苔癬；天疱瘡；水疱性類天疱瘡；表皮水疱症；蕁麻疹；血管性浮腫；脈管炎；紅斑；皮膚好酸球増加；アクネ（瘡）；強皮症；円形脱毛症；角結膜炎；春季カタル性結膜炎；角膜炎；ヘルペス性角膜炎；角膜上皮性ジストロフィー；角膜白斑；眼部天疱瘡；モーレン潰瘍；潰瘍性角膜炎；強膜炎；グレーブス眼症；フォークト・小柳・原田症候群；類肉腫症；花粉アレルギー；可逆性閉塞性気道疾患；気管支喘息；アレルギー喘息；内因性喘息；外因性喘息；塵埃喘息；慢性又は難治性喘息；遅発性喘息及び気道過敏症；細気管支炎；気管支炎；子宮内膜症；睾丸炎；胃潰瘍；虚血性腸疾患；炎症性腸疾患；壊死性腸炎；熱傷関連腸病変；セリアック病；直腸炎；好酸球性胃腸炎；肥満細胞症；クローン病；潰瘍性大腸炎；虚血性疾患及び血栓症により惹起された血管損傷；アテローム性動脈硬化症；脂肪心；心筋炎；心筋梗塞；大動脈症候群；ウイルス性疾患による悪液質；血管血栓症；偏頭痛；鼻炎；湿疹；間質性腎炎；ＩｇＡ誘発腎障害；グッドパスチャー症候群；溶血性尿毒症症候群；糖尿病性腎障害；糸球体硬化；糸球体腎炎；尿細管間質性腎炎；間質性膀胱炎；多発筋炎；ギラン・バレ症候群；メニエール病；多発神経炎；多発性神経炎；脊髄炎；単神経炎；神経根障害；甲状腺機能亢進症；バセドウ病；甲状腺中毒症；真性赤血球系無形成症；再生不良性貧血；低形成貧血；特発性血小板減少性紫斑病；自己免疫性溶血性貧血；自己免疫性血小板減少症；顆粒球減少；悪性貧血；巨赤芽球性貧血；赤血球形成不全；骨粗しょう症；肺線維症；特発性間質性肺炎；皮膚筋炎；尋常性白斑；尋常性魚鱗癬；光線過敏症；皮膚Ｔ細胞リンパ腫；結節性多発性動脈炎；ハンチントン舞踏病；シデナム舞踏病；心筋症；心筋炎；強皮症；ウェーゲナー肉芽腫；シェーグレン症候群；脂肪過多；好酸球性筋膜炎；歯肉、歯周靱帯、歯槽骨、セメント質の損傷・病変；若はげ又は老年性脱毛；筋ジストロフィー；膿皮症；セザリー症候群；下垂体炎；慢性副腎機能不全；アジソン病；保存時に起る臓器の虚血・再灌流損傷；エンドトキシンショック；偽膜性結腸炎；薬物又は放射線による結腸炎；虚血性急性腎不全；慢性腎不全；肺癌；リンパ起源の悪性腫瘍；急性又は慢性リンパ球性白血病；リンパ腫；肺気腫；白内障；鉄沈着症；網膜色素変性；老年性黄斑変性；硝子体瘢痕化；角膜アルカリ熱傷；紅斑性皮膚炎；水疱性皮膚炎；セメント皮膚炎；歯肉炎；歯周炎；敗血症；膵炎；抹消動脈疾患；発癌；固形癌腫瘍；癌転移；高山病；自己免疫肝炎；原発性胆汁性肝硬変；硬化性胆道炎；部分肝切除；急性肝壊死；肝硬変；アルコール肝硬変；肝不全；劇症肝不全；遅発性肝不全；「慢性期急性」肝不全を含む。
【００６７】
式（I）の化合物により治療及び／又は予防されるべき、好ましい疾患又は障害は、腎臓、肝臓、心臓、肺、膵臓、角膜及び皮膚等の移植された臓器に対する拒絶反応；幹細胞移植によりもたらされる移植片対宿主病；関節リウマチ、多発性硬化症、クローン病及び潰瘍性大腸炎等の炎症性腸疾患、乾癬、乾癬性関節炎、橋本甲状腺炎等の甲状腺炎、ブドウ膜網膜炎を含む自己免疫症候群；鼻炎、結膜炎、皮膚炎等のアトピー性疾患；喘息；Ｉ型糖尿病；リウマチ熱、感染後糸球体腎炎を含む感染後自己免疫疾患；固形癌及び腫瘍転移からなる群から選ばれるものである。
【００６８】
式（I）の化合物により治療及び／又は予防されるべき、特に好ましい疾患又は障害は、腎臓、肝臓、心臓及び肺から選択される移植された臓器に対する拒絶反応；幹細胞移植によりもたらされる移植片対宿主病；関節リウマチ、多発性硬化症、乾癬、乾癬性関節炎、クローン病及び橋本甲状腺炎から選択される自己免疫症候群；及びアトピー性皮膚炎からなる群から選ばれるものである。非常に好ましくは、式（I）の化合物により治療及び／又は予防されるべき疾患又は障害は、多発性硬化症及び乾癬から選択される。
【００６９】
本発明はまた、式（I）の化合物の薬学的に活性な量を患者に投与することを含む、本明細書において言及した疾患若しくは障害の予防又は治療のための方法にも関する。
【００７０】
さらにまた、式（Ｉ）の化合物は、１つ又はいくつかの免疫調節薬と組み合わせて、本明細書において言及した疾患及び障害の予防及び／又は治療のために有用である。本発明の好ましい態様によれば、前記薬剤は、免疫抑制薬、副腎皮質ステロイド、ＮＳＡＩＤ、細胞毒、接着分子阻害剤、サイトカイン、サイトカイン阻害剤、サイトカイン受容体アンタゴニスト及び組換えサイトカイン受容体からなる群より選択される。
【００７１】
また、本発明は、任意に1つ又はいくつかの免疫調節薬と組み合わせて使用するための、本明細書において言及した疾患及び障害の予防又は治療のための医薬組成物の製造のための、式（I）の化合物の使用に関する。
【００７２】
式（I）の化合物は、以下の方法によって、実施例に示された方法によって、又は類似の方法によって製造することができる。最適反応条件は、使用する具体的反応物又は溶媒によって変わるが、このような条件は、当業者により、ルーチンの最適化手順によって決定することができる。
【００７３】
本発明の式（I）の化合物は、下記に概説した反応の一般的シークェンスに従って製造することができる。式（I）の化合物を生じる合成の可能性のうちの少数のみを記述してある。
【００７４】
本発明の化合物の製造
略語：
明細書及び実施例を通じて、下記の略語が使用される：
Ａｃ                アセチル
ａｑ．              水性
ａｔｍ              雰囲気
Ｂｏｃ              ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＢＳＡ              ウシ血清アルブミン
ＣＣ                シリカゲル上カラムクロマトグラフィー
ＣＤＩ              カルボニルジイミダゾール
ＤＣＣ              ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＭ              ジクロロメタン
ＤＥＡＤ            アゾジカルボン酸ジエチル
ＤＩＰＥＡ          ジイソプロピル−エチルアミン、Ｈｕｅｎｉｇ塩基、
エチル−ジイソプロピルアミン
ＤＭＦ              ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ            ジメチルスルホキシド
ＤＰＰＰ            １，３−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−プロパン
ＥＡ                酢酸エチル
ＥＤＣ              Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチル−カルボジイ                    ミド
ｅｑ．              当量
Ｅｔ                エチル
ｈ                  時間
ＨＢＴＵ            Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−
テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
Ｈｅｐｔ            ヘプタン
ＨＯＢｔ            １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ            高速液体クロマトグラフィー
ＬＣ−ＭＳ          液体クロマトグラフィー−質量分析
ＬｉＨＭＤＳ        リチウム  １，１，１，３，３，３−ヘキサメチル−ジシラザン
Ｌｉｔ．            文献
Ｍｅ                メチル
ｍｉｎ              分
ＭＰＬＣ            中圧液体クロマトグラフィー
ＮａＯＡｃ          酢酸ナトリウム
ＮＭＰ              Ｎ−メチル−ピロリドン
ＯＡｃ              アセテート
ｏｒｇ．            有機性
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）    パラジウム  １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）
フェロセン錯体
Ｐｈ                フェニル
ＰＰｈ３            トリフェニルホスフィン
ｐｒｅｐ．          分取用
ＰｙＢＯＰ          ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−
ホスフォリウム−ヘキサフルオロ−ホスフェート
ｒａｃ              ラセミ体の
ｒｔ                室温
ｓａｔ．            飽和
Ｓ１Ｐ              スフィンゴシン１−リン酸
ＴＢＭＥ            ｔｅｒｔ．ブチルメチルエーテル
ＴＢＴＵ            ２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，２，３，３−
テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸塩
ＴＥＡ              トリエチルアミン
ＴＦＡ              トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ              テトラヒドロフラン
ＴＬＣ              薄層クロマトグラフィー
ｔＲ                保持時間
【００７５】
一般的製造方法：
Ｒ１が−ＣＨ２−ＮＲ１ａＲ１ｂを表す式（Ｉ）の化合物は、構造１の化合物、
【００７６】
【化８】
0005481395.tif 000009
【００７７】
を、構造２の化合物、
【００７８】
【化９】
0005481395.tif 000010
【００７９】
と、ＮａＢＨ４、ＮａＣＮＢＨ３、ＮａＢＨ（ＣＨ３ＣＯＯ）３、ＬｉＢＨ４等の還元剤の存在下、ＭｅＯＨ、ＭｅＣＮ、１，２−ジクロロエタン、ＤＣＭ、ＮＭＰ、ＴＨＦ等の溶媒又はそれらの混合物中で、室温と対応する溶媒の沸点の間の温度にて反応させることにより製造することができる（文献：例えば、D．H．Boschelliら、J．Med．Chem．48（2005）3891−3902；Abdel−Magid、A．F．、J．Org．Chem．61（1996）、3849−3862）。あるいは、上記の還元的アミノ化工程は、構造１の化合物及び第一アミン、Ｒ１ａ−ＮＨ２又はＲ１ｂ−ＮＨ２を用いて行ってもよい；次いで、化合物Ｒ１ｂ−Ｘ及びＲ１ａ−Ｘ（式中、Ｘは、ハロゲン原子、例えば、塩素、臭素又はヨウ素等の反応性基を表す。）を用いたアルキル化反応により、第二置換基、Ｒ１ｂ又はＲ１ａをそれぞれ導入してもよい。このようなアルキル化反応は、ＮａＨ、ＬｉＨ、ＬｉＨＭＤＳ等の塩基の存在下、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＦ等の溶媒又はそれらの混合物中で行ってもよい。１工程の還元的アミノ化と、２工程の還元的アミノ化−アルキル化の手順のいずれかを選択するかは、置換基Ｒ６の性質による。
【００８０】
５−（３−ホルミルフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール誘導体である構造１の化合物は、構造３の化合物を、
【００８１】
【化１０】
0005481395.tif 000011
【００８２】
キシレン、トルエン、ベンゼン、ピリジン、ＤＭＦ、ジクロロメタン、酢酸、ＴＦＡ等の溶媒中で、室温または高温にて、酸（例えば、ＴＦＡ、酢酸、ＨＣｌ、その他）、塩基（例えば、ＮａＨ、ＮａＯＡｃ、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＴＥＡ、その他）、テトラアルキルアンモニウム塩又は水除去剤（例えば、塩化オキサリル、カルボン酸無水物、ＰＯＣｌ３、ＰＣｌ５、Ｐ４Ｏ１０、モレキュラーシーブ、その他）等の添加剤の存在下または非存在下において、反応させることによって製造することができる（文献：例えば、A．R．Gangloff、J．Litvak、E．J．Shelton、D．Sperandio、V．R．Wang、K．D．Rice、Tetrahedron  Lett．42（2001）、1441−1443；T．Suzuki、K．Iwaoka、N．Imanishi、Y．Nagakura、K．Miyta、H．Nakahara、M．Ohta、T．Mase、Chem．Pharm．Bull．、47（1999）、120−122；R．F．Poulain、A．L．Tartar、B．P．Deprez、Tetrahedron  Lett．、42（2001）、1495−1498；R．M．Srivastava、F．J．S．Oliveira、D．S．Machado、R．M．Souto−Maior、Synthetic  Commun．、29（1999）、1437−1450；E．O．John、J．M．Shreeve、Inorganic  Chemistry27（1988）、3100−3104；B．Kaboudin，K．Navaee、Heterocycles  60（2003）、2287−2292）。
【００８３】
構造３の化合物は、構造４の化合物を、
【００８４】
【化１１】
0005481395.tif 000012
【００８５】
構造５の化合物
【００８６】
【化１２】
0005481395.tif 000013
【００８７】
と、ＤＭＦ、ＴＨＦ等の溶媒中で、ＴＢＴＵ、ＤＣＣ、ＥＤＣ、ＨＢＴＵ、ＨＯＢｔ、ＣＤＩ等の１又は２以上のカップリング試薬の存在下において、そしてトリエチルアミン、Ｈｕｅｎｉｇ塩基、ＮａＨ、Ｋ２ＣＯ３などの塩基の存在下または非存在下において反応させることによって製造することができる（文献：例えば、A．Hamze、J．−F．Hernandez、P．Fulcrand、J．Martinez、J．Org．Chem．68（2003）7316−7321；および前述の文献）。
【００８８】
３−（３−ホルミルフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール誘導体である構造１の化合物は、同様の方法にて製造することができる（文献：例えば、C．T．Brain、J．M．Paul、Y．Loong、P．J．Oakley、Tetrahedron  Lett．、40（1999）3275−3278）。つまり、３−（３−ホルミルフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール誘導体を表す構造１の化合物は、構造６の化合物
【００８９】
【化１３】
0005481395.tif 000014
【００９０】
を、構造７の化合物、
【００９１】
【化１４】
0005481395.tif 000015
【００９２】
と反応させることにより製造することができる。
【００９３】
構造５および６の化合物は、それぞれ、構造８の化合物、
【００９４】
【化１５】
0005481395.tif 000016
【００９５】
及び構造９の化合物、
【００９６】
【化１６】
0005481395.tif 000017
【００９７】
を、ＭｅＯＨ、エタノール、ピリジン等の溶媒中で、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、トリエチルアミン等の塩基の存在下または非存在下において、ヒドロキシルアミンまたはその塩の１つと反応させることによって製造してもよい（文献：例えば、T．Suzuki、K．Iwaoka、N．Imanishi、Y．Nagakura、K．Miyta、H．Nakahara、M．Ohta、T．Mase、Chem．Pharm．Bull．、47（1999）、120−122；J．Cui、D．Crich、D．Wink、M．Lam、A．L．Rheingold、D．A．Case、W．T．Fu、Y．Zhou、M．Rao、A．J．Olson、M．E．Johnson、Bioorg．Med．Chem．、11（2003），3379−3392；R．Miller、F．Lang、Z．J．Song、D．Zewge、国際公開公報第2004／035538号（Merck&Co．、Inc．、USA）；B．Kaboudin、K．Navaee、Heterocycles60、（2003）、2287−2292）。この工程において、構造９中に存在するアルデヒド官能基は、一時的な保護を必要とするかもしれない。
【００９８】
２−（３−ホルミルフェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール又は２−（３−ホルミルフェニル）−［１，３，４］チアジアゾール誘導体である構造１の化合物は、構造４の化合物を（ＴＢＴＵ、ＤＣＣ、ＥＤＣ、ＨＢＴＵ、ＰｙＢＯＰ、ＨＯＢｔ、ＣＤＩなどのカップリング試薬を用いて）ヒドラジンと反応させ、構造１０の化合物
【００９９】
【化１７】
0005481395.tif 000018
【０１００】
を生成させることにより、同様に製造することができる。構造１０の化合物は、構造７の化合物とカップリングされ、構造１１の化合物を与える。
【０１０１】
【化１８】
0005481395.tif 000019
【０１０２】
構造４中に存在するアルデヒド官能基は、これらの修飾過程において、一時的な保護を必要とするかもしれない。構造１１の化合物は、逆の反応順序に従うことにより、すなわち、最初に構造７の化合物をヒドラジンとカップリングさせ、続いて対応するヒドラジド中間体を構造４の化合物と反応させることにより製造することもできる。所望の２−（３−ホルミルフェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール誘導体を生成させるための構造１１の化合物の脱水反応は、トルエン、アセトニトリル、ジオキサン、ＴＨＦ、ＣＨＣｌ３等の溶媒中で、マイクロ波照射の存在下または非存在下、２０と１２０℃の間の温度で、構造１１の化合物を、トリフェニルホスフィン、Ｐ２Ｏ５、Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬等と組み合わせてＰＯＣｌ３、ＣＣｌ４またはＣＢｒ４等の試薬で処理することにより行われる（文献：例えば、M．A．Garcia、S．Martin−Santamaria、M．Cacho、F．Moreno  de  la  Llave、M．Julian、A．Martinez、B．De  Pascual−Teresa、A．Ramos、J．Med．Chem．（2005）、48、4068−4075；C．T．Brain、J．M．Paul、Y．Loong、P．J．Oakley、Tetrahedron  Lett．、（1999）、40、3275−3278）。同様に、２−（３−ホルミルフェニル）−［１，３，４］チアジアゾール誘導体は、構造１１の化合物を、ピリジン、トルエン、ＴＨＦまたはアセトニトリル等の溶媒の存在下または非存在下、マイクロ波照射下または非照射下で、任意にＰ２Ｓ５と組み合わせて、Ｌａｗｅｓｓｏｎの試薬にて高温で環化することにより得ることができる（文献：例えば、A．A．Kiryanov、P．Sampson、A．J．Seed、J．Org．Chem．（2001）、66、7925−7929）。
【０１０３】
構造１、３、５、７、８及び１１の残基Ｒ４〜Ｒ７に、特にＲ６に存在する官能基の性質に応じて、これらの官能基は、一時的な保護を必要とするかもしれない。適切な保護基は、当業者に知られており、例えばアルコールを保護するためのベンジルまたはトリアルキルシリル基、ジオールを保護するためのケタールなどを含む。これらの保護基は、標準的な方法論に従って採用してもよい（例えば、T．W．Greene、P．G．M．Wuts、Protective  Groups  in  Organic  synthesis、3rd  Edition、Wiley  New  York、1991；P．J．Kocienski、protecting  groups、Thieme  Stuttgart、1994）。あるいは、所望の残基Ｒ４〜Ｒ７、特にＲ６は、例えば、構造４又は６の化合物の、それぞれ構造５又は７の化合物の適切な前駆体との反応に続く、後半の工程で導入してもよい。加えて、Ｒ４〜Ｒ７、特にＲ６における所望の官能基は、（ジフェニル）−オキサジアゾール又は（ジフェニル）−チアジアゾール骨格にＲ１ａＲ１ｂＮ−基を導入した後に確立してもよい。構造５及び７の化合物、又はこれらの前駆体は、購入可能であるか、または当業者に公知の手順に従って製造することができる。構造４及び７のカルボン酸を、それぞれ構造９及び８のニトリルに変換する手順は、当業者に既知である。構造４中に存在するアルデヒド官能基の保護は、酸のニトリルへの変換に先だって行ってもよい。保護基は、利便性に応じて、変換の後すぐに開裂してもよく、又は後の工程で行ってもよい。
【０１０４】
また、構造４の化合物の段階で既にＲ１ａＲ１ｂＮ−基を導入して構造１２の化合物を得てもよく、
【０１０５】
【化１９】
0005481395.tif 000020
【０１０６】
次いでこの化合物は、中央のオキサジアゾール又はチアジアゾール環を形成するために、下記のカップリング及び環化工程で使用される。
【０１０７】
Ｒ２が−ＣＨ２−ＮＲ２ａＲ２ｂを表す式（Ｉ）の化合物は、構造１３の化合物
【０１０８】
【化２０】
0005481395.tif 000021
【０１０９】
及び構造１４の化合物
【０１１０】
【化２１】
0005481395.tif 000022
【０１１１】
から出発して、上記の手順と同様に製造してもよい。構造１の化合物について前記のセクションに記載したように、構造１３の化合物は、結局のところ、構造１５の化合物から出発して製造しててもよい。
【０１１２】
【化２２】
0005481395.tif 000023
【０１１３】
構造４及び１５の化合物中、３−ホルミル−安息香酸と４−ホルミル安息香酸は購入可能である。
【０１１４】
３−ホルミル−４−アルコキシ−安息香酸は、購入可能なエチル  ４−ヒドロキシベンゾエートから、文献（例えば、P．Molina；M．Alajarin；A．Vidal、Synthesis  1992、293−296）の手順に従って合成することができる。４−アルコキシ−３−ホルミル−５−メチル  安息香酸は、購入可能な４−ヒドロキシ−３−メチル安息香酸  メチルエステルを出発物質として、同様の方法で製造してもよい。
【０１１５】
３−ホルミル−４−アルキル−安息香酸は、購入可能な４−ブロモ−３−メチル−安息香酸  メチルエステルを出発物質として製造することができる。４−ブロモ−３−メチル−安息香酸  メチルエステルは、文献（例えば、O．Miyataら、Synlett  2006、893−896）の手順に従って酸化することができ、３−ホルミル−４−ブロモ安息香酸  メチルエステルを与える。次いで、この化合物は、Ｓｕｚｕｋｉ条件下で（Ｌｉｔ．：例えば、F．Kerins、D．F．O'Shea、J．Org．Chem．（2002）、67、4968−4971）、適宜なアルケニルボロン誘導体（例えば、２，４，６−トリビニル−シクロトリボロキサン）で処理することができ、続く触媒的水素化及エステル開裂により、所望の３−ホルミル−４−アルキル−安息香酸を与える。あるいは、アルキル基、特にメチル基はまた、適宜なアルキル−Ｚｎ試薬を用いて、Ｎｅｇｉｓｈｉ条件下（例えば、H．Matsushita、E．Negishi、J．Org．Chem．（1982）、47、4161−4165）で導入してもよい。この変換の間、３−ホルミル−基は、例えばアセタールとして、保護を必要とするかもしれない。
【０１１６】
３−ホルミル−５−アルコキシ−安息香酸は、購入可能な５−ヒドロキシ−１，３−ベンゼンジカルボン酸  ジメチルエステルから、文献の手順に従って合成することができる（例えば、H．Zhao、A．Thurkauf、Synthetic  Communications（2001）、31、1921−1926）。
【０１１７】
概して、５−アルキル−３−ホルミル−安息香酸は、５−ブロモ−３−ホルミル−安息香酸から製造してもよく、それは、順次、３−ホルミル−安息香酸から、文献（例えば、D．Zhao、J．S．Moore、J．Org．Chem．（2002）、67、3548−3554）の手順に従って製造される。つまり、５−ブロモ−３−ホルミル−安息香酸  エステルを、適宜なアルケニルボロン誘導体（例えば、２，４，６−トリビニル−シクロトリボロキサン）と、Ｓｕｚｕｋｉ条件下（Ｌｉｔ．：例えば、F．Kerins、D．F．O'Shea、J．Org．Chem．（2002）、67、4968−4971）で反応させ、次いで、触媒的水素化及びその後のエステル開裂を行うことにより、所望の５−アルキル−３−ホルミル−安息香酸を与える。あるいは、アルキル基はまた、適宜なアルキル−Ｚｎ試薬を用いて、Ｎｅｇｉｓｈｉ条件下（例えば、H．Matsushita、E．Negishi、J．Org．Chem．（1982）、47、4161−4165）で導入してもよい。この変換の間、３−ホルミル−基は、例えばアセタールとして、保護を必要とするかもしれない。より詳細には、５−メチル−３−ホルミル−安息香酸は、Ｂｒ２を用い、２，２’−アゾ−ビス−イソブチロニトリルの存在下で、３，５−ジメチル安息香酸を臭素化して（Ｌｉｔ．例えば、Y．Sawadaら、J．Pesticide  Sci．（2002）、27、365−373）、３−ブロモメチル−５−メチル−安息香酸を得ることにより製造してもよい。次いで、３−ブロモメチル−５−メチル−安息香酸を、ＭｎＯ２で酸化することにより（Ｌｉｔ．、例えば、S．Goswamiら、Chem．Letters  34（2005）、194−195）、所望の５−メチル−３−ホルミル−安息香酸が得られる。
【０１１８】
５−アルキル−３−ホルミル−安息香酸はまた、１，３−ジブロモ−５−アルキルベンゼンをＭｇ、次いでＣＯ２と反応させ、対応する３−ブロモ−５−アルキル−安息香酸（ｌｉｔ．例えば、R．Cosmo；S．Sternhell；Austr．J．Chem．（1987）、40、1107−26）を得ることにより製造してもよい。エステル化の後、得られる３−ブロモ−５−アルキル−安息香酸  エステルは、ブチルリチウム、次いでＤＭＦで処理することができ（Ｌｉｔ．例えば、A．S．Kende；M．Zhong  Synthetic  Commun．（1999）、29、3401−3407）、対応する５−アルキル−３−ホルミル−安息香酸エステルを与え、この化合物は、次いで、所望の５−アルキル−３−ホルミル−安息香酸に加水分解される。
【０１１９】
３−アルコキシ−４−ホルミル−安息香酸は、購入可能な４−ホルミル−３−ヒドロキシ安息香酸を、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３等の塩基の存在下、文献（例えば、Z．B．Fei、F．E．McDonald、Organic  Letters（2007）、9、3547−3550）の手順と同様に、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、臭化イソプロピル等の適宜なアルキル化剤で処理することによって、対応する３−アルコキシ−４−ホルミル−安息香酸  アルキルエステルを得ることにより製造することができ、この化合物は、次いで、所望の３−アルコキシ−４−ホルミル−安息香酸に開裂させることができる。場合によっては、アルキル化工程に先立って、４−ホルミル−３−ヒドロキシ安息香酸をエステル化し、合成の可能性を広げることが有利かもしれない。
【０１２０】
４−ホルミル−５−メチル−５−アルコキシ−安息香酸の合成は、文献（例えば、T．Luら、Bioorg．Med．Chem．Letters（2004）、14、3727−3731）の手順に従って、３−ヒドロキシ−５−メチル−安息香酸を製造することにより始めてもよい。次いで、安息香酸を、１工程ワンポットの手順又は２工程の手順のいずれかで、エステル化し、そしてアルキル化して、適宜な３−アルコキシ−５−メチル−安息香酸エステルが得られる。次いで、再びエステルをけん化した後、３−アルコキシ−５−メチル−安息香酸を、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド及びブチルリチウム、次いでＤＭＦで、ＴＨＦ中、低温で処理することにより、文献（例えば、S．Sinha；B．Mandal；S．Chandrasekaran；Tetrahedron  Letters（2000）、41、3157−3160）の手順と同様にホルミル化し、所望の４−ホルミル−５−メチル−５−アルコキシ−安息香酸を得る。
【０１２１】
４−ホルミル−３−メチル−安息香酸、４−ホルミル−３−エチル−安息香酸及び４−ホルミル−３，５−ジメチル−安息香酸は、対応するｔｅｒｔ−ブチルエステルをブチルリチウム、次いでＤＭＦで処理することにより、文献の手順と同様に（例えば、A．S．Kende；M．Zhong、Synthetic  Commun．（1999）、29、3401−3407）、購入可能な４−ブロモ−３−メチル−安息香酸、４−ブロモ−３−エチル−安息香酸及び４−ブロモ−３，５−ジメチル−安息香酸からそれぞれ製造することができる。
【０１２２】
３−アルキル−４−ホルミル−安息香酸のより一般的な製造を、以下のセクションに記載する：購入可能な２−ブロモ−テレフタル酸又は２−ブロモ−テレフタル酸  ジメチルエステルを、文献（例えば、K．R．Roesch、H．Zhang、R．C．Larock、J．Org．Chem．（2001）、66、8042−8051（参考情報）；T．Ise、D．Shiomi、K．Sato、T．Takui、Chemistry  of  Materials（2005）、17、4486−4492；S．Narsimhan、K．G．Prasad、S．Madhavan、Synthetic  Commun．（1995）、25、1689−1697）の手順と同様に、還元−酸化シークェンスを介して２−ブロモ−テレフタルアルデヒドに変換する。次いで、２−ブロモ−テレフタルアルデヒドを、文献（S．E．Hazlet、G．Bosmajian、J．H．Estes、E．F．Tallyn、J．Org．Chem．（1964）、29、2034−2036）の手順に従って、Ｃａｎｎｉｚｚａｒｏ反応に付し、３−ブロモ−４−ヒドロキシメチル−安息香酸を得、次いで、これを、例えば、ＭｎＯ２を用いて（ｌｉｔ．、例えば、T．Ise、D．Shiomi、K．Sato、T．Takui、Chemistry  of  Materials（2005）、17、4486−4492；S．Goswamiら、Chem．Letters（2005）、34、194−195）、３−ブロモ−４−ホルミル−安息香酸に酸化する。次いで、この化合物を、Ｓｕｚｕｋｉ条件下、適宜なアルケニルボロン誘導体（例えば、２，４，６−トリビニル−シクロトリボロキサン）で処理し（Ｌｉｔ．：例えば、F．Kerins、D．F．O'Shea、J．Org．Chem．（2002）、67、4968−4971）、次いで、触媒的水素化を行うか、又は、適宜なアルキル−Ｚｎ試薬とＮｅｇｉｓｈｉ条件下（例えば、H．Matsushita、E．Negishi、J．Org．Chem．（1982）、47、4161−4165）で反応させることにより、所望の３−アルキル−４−ホルミル−安息香酸とする。この変換の間、４−ホルミル−基及びカルボン酸官能基は、それぞれ、例えばアセタール及びエステルとして保護を必要とするかもしれない。
【０１２３】
４−ホルミル−３−アルキル−５−メチル安息香酸は、購入可能な３，５−ジブロモ−４−メチル−安息香酸、又は、そのエステルの一つを出発物質として製造することができる。すなわち、３，５−ジブロモ−４−メチル−安息香酸  メチルエステルを、ＣＣｌ４中Ｎ−ブロモスクシンイミドを用いて（例えば、J．B．Dohertyら、国際公開公報第０２／０５８６９５号（Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ）、ｐ．１２５に従って）臭素化して、３，５−ジブロモ−４−ブロモメチル−安息香酸  メチルエステルを得、次いで、これを、文献（例えば、S．Goswamiら、Chem．Letters（2005）、34、194−195）の手順と同様に、３，５−ジブロモ−４−ホルミル−安息香酸  メチルエステルに変換する。この化合物は、次いで、上記のＳｕｚｕｋｉ及び／又はＮｅｇｉｓｈｉ反応を利用して、それぞれ、適宜なアルケニルボロン誘導体とアルキル−Ｚｎ試薬を用い、所望の４−ホルミル−３−アルキル−５−メチル安息香酸に変換することができる。
【０１２４】
以下の実施例は、本発明を説明するが、これらの範囲を限定するものでは全くない。
【０１２５】
実施例
すべての温度は、℃で記す。化合物は、１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）又は１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ）によって（Ｖａｒｉａｎ  Ｏｘｆｏｒｄ；化学シフトは、使用する溶媒と関連して、ｐｐｍで示してある；多重度：ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項；ｐ＝五重項、ｈ−六重項、ｈｅｐｔ＝七重項、ｍ＝多重項、ｂｒ＝広域、結合定数は、Ｈｚで示してある）；ＬＣ−ＭＳによって（ＨＰ１１００  Ｂｉｎａｒｙ  Ｐｕｍｐ及びＤＡＤを備えたＦｉｎｎｉｇａｎ  Ｎａｖｉｇａｔｏｒ、カラム：４．６×５０ｍｍ、Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−ＡＱ、５μｍ、１２０Å、勾配：５〜９５％のＭｅＣＮの水溶液、１分、０．０４％のＴＦＡを含む、流速：４．５ｍＬ／分）、ｔＲは、分で示してある；＊を付した保持時間又はＬＣ−ＭＳは、塩基性条件下、すなわち、１３ｍＭの水酸化アンモニウムを含む水中のＭｅＣＮ勾配で溶出するＬＣを意味し、その他の条件は同じであること、を意味する；＊＊を付した保持時間又はＬＣ−ＭＳは、下記の条件で溶出するＬＣを意味する：カラム：Ｚｏｒｂａｘ  Ｅｘｔｅｎｄｅｄ  Ｃ１８、１．８ｍＭ、４．６ｘ２０ｍｍ、勾配：５−９５％のＭｅＣＮ水溶液、１分、０．０４％のＴＦＡを含む、流速：４．５ｍＬ／分；ＴＬＣによって（ＭｅｒｃｋのＴＬＣ−プレート、シリカゲル  ６０  Ｆ２５４）；又は融点によって特徴付けた。化合物は、分取用ＨＰＬＣによって（カラム：Ｘ−ｔｅｒｒａ  ＲＰ１８、５０ｘ１９ｍｍ、５μｍ、勾配：０．５％のギ酸を含む、１０−９５％のＭｅＣＮ水溶液）又はＭＰＬＣによって（Ｌａｂｏｍａｔｉｃ  ＭＤ−８０−１００ポンプ、Ｌｉｎｅａｒ  ＵＶＩＳ−２０１検出器、カラム：３５０ｘ１８ｍｍ、Ｌａｂｏｇｅｌ−ＲＰ−１８−５ｓ−１００、勾配：１０％のＭｅＯＨ水溶液〜１００％のＭｅＯＨ）精製した。
【０１２６】
３−エチル−４−ヒドロキシ−５−メチル−ベンゾニトリル
文献（A．K．Chakraborti、G．Kaur、Tetrahedron（1999）、55、13265−13268）の手順に従って、３−エチル−４−ヒドロキシ−５−メチル−ベンズアルデヒドから、表題化合物を製造する。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９０ｍｉｎ；１Ｈ  ＮＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  δ１．２４（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）、２．６３（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、５．１９（ｓ、１Ｈ）、７．３０（ｓ、２Ｈ）。
【０１２７】
３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メチル−ベンゾニトリル
購入可能な２−クロロ−６−メチル−フェノールから、文献の手順（３−エチル−４−ヒドロキシ−５−メチル−ベンゾニトリルを見よ。）と同様に、表題化合物を製造する。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８５ｍｉｎ。１Ｈ  ＮＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  δ２．３３（ｓ、３Ｈ）、６．１０（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｓ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１２８】
４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチル−ベンゾニトリル
購入可能な２−ヒドロキシ−３−メトキシ−トルエンから、文献の手順（３−エチル−４−ヒドロキシ−５−メチル−ベンゾニトリルを見よ。）と同様に、表題化合物を製造する。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８４ｍｉｎ。１Ｈ  ＮＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  δ２．２７（ｓ、３Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、６．２４（ｓ、１Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｓ、１Ｈ）。
【０１２９】
３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシ−ベンゾニトリル
購入可能な３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシ−ベンズアルデヒドから、文献の手順（３−エチル−４−ヒドロキシ−５−メチル−ベンゾニトリルを見よ。）と同様に、表題化合物を製造する。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８２ｍｉｎ；１Ｈ  ＮＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  δ３．９８（ｓ、３Ｈ）、６．３６（ｓ、１Ｈ）、７．０４（ｓ、１Ｈ）、７．３４（ｓ、１Ｈ）。
【０１３０】
４−ヒドロキシ−２−メトキシ−ベンゾニトリル
購入可能な４−ヒドロキシ−２−メトキシ−ベンズアルデヒドから、文献の手順（３−エチル−４−ヒドロキシ−５−メチル−ベンゾニトリルを見よ。）と同様に、表題化合物を製造する。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７４ｍｉｎ。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：  δ３．８４（ｓ、３Ｈ）、６．４７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．５４（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、１０．６０（ｓ、１Ｈ）。
【０１３１】
４−ヒドロキシ−２−メチル−ベンゾニトリル
４−メトキシ−２−メチルベンゾニトリル（５．０ｇ、３３．９７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の溶液を、０℃に冷却した後、ＢＢｒ３のＤＣＭ中の１Ｍ溶液（１３６ｍＬ、１３６ｍｍｏｌ）を滴下する。反応混合物をｒｔに到達させ、そして攪拌を４５℃にて５日間続ける。次いで、氷水（５００ｍＬ）を添加し、そして反応混合物を１ｈ攪拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５０ｍＬ）を添加する。混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ、次いで４ｘ１００ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして蒸発させて、表題化合物を茶色の固体（４．７ｇ）として得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７６ｍｉｎ。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：  δ２．３８（ｓ、３Ｈ）、６．７３（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、１０．４９（ｓ、１Ｈ）。
【０１３２】
４，Ｎ−ジヒドロキシ−３，５−ジメチル−ベンズアミジン
購入可能な４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−ベンゾニトリルから、文献の手順（例えば、E．Meyer、A．C．Joussef、H．Gallardo、Synthesis  2003、899−905）に従って、表題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：  δ７．２０（ｓ、２Ｈ）、２．２０（ｓ、６Ｈ）。
【０１３３】
３−エチル−４，Ｎ−ジヒドロキシ−５−メチル−ベンズアミジン
文献（G．Trapani、A．Latrofa、M．Franco、C．Altomare、E．Sanna、M．Usala、G．Biggio、G．Liso、J．Med．Chem．（1998）、41、1846−1854；A．K．Chakraborti、G．Kaur、Tetrahedron（1999）、55、13265−13268；E．Meyer、A．C．Joussef、H．Gallardo、Synthesis  2003、899−905）の手順に従って、購入可能な２−エチル−６−メチル−フェノール（又は下記参照。）から、表題化合物を製造する。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５５ｍｉｎ；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：  δ９．２５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．２１（ｓ、２Ｈ）、５．５６（ｓ、２Ｈ）、２．５５（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．１５（ｓ、３Ｈ）、１．１０（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１３４】
４，Ｎ−ジヒドロキシ−３−メチル−５−プロピル−ベンズアミジン
購入可能な２−メチル−６−プロピル−フェノールから、文献の手順（例えば、B．Rothら、J．Med．Chem．（1988）、31、122−129；及び３−エチル−４，Ｎ−ジヒドロキシ−５−メチル−ベンズアミジンに対して引用した文献。）と同様に、表題化合物を製造する。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５４ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝２０９．４３；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：  δ０．９０（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．４８−１．５９（ｍ、３Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）、２．５６（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．３７（ｓ、１Ｈ）、７．４０（ｓ、１Ｈ）、９．３４（ｓ、１Ｈ）
【０１３５】
３−クロロ−４，Ｎ−ジヒドロキシ−５−メチル−ベンズアミジン
購入可能な２−クロロ−６−メチル−フェノールから、文献の手順（例えば、B．Rothら、J．Med．Chem．（1988）、31、122−129；及び３−エチル−４，Ｎ−ジヒドロキシ−５−メチル−ベンズアミジンについて引用した文献。）と同様に、表題化合物を製造する。３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メチル−ベンズアルデヒド：ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．４９ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝２０１．００；１Ｈ  ＮＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  δ２．２４（ｓ、２Ｈ）、２．３５（ｓ、４Ｈ）、５．９８（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、９．８０（ｓ、１Ｈ）；３−クロロ−４，Ｎ−ジヒドロキシ−５−メチル−ベンズアミジン：１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：  δ２．２１（ｓ、３Ｈ）、５．７２（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、７．４０（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｓ、１Ｈ）、９．２９（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、９．４８（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）。
【０１３６】
４，Ｎ−ジヒドロキシ−２−メトキシ−ベンズアミジン
購入可能な４−ヒドロキシ−２−メトキシベンズアルデヒドから、文献の手順（３−エチル−４，Ｎ−ジヒドロキシ−５−メチル−ベンズアミジンを見よ。）と同様に、表題化合物を製造する。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．４１ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝１８３．０６；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ３．７４（ｓ、３Ｈ）、５．４７（ｓ、２Ｈ）、６．３５（ｄｄ、Ｊ＝８．３、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．４５（ｓ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、９．４２（ｓ、２Ｈ）。
【０１３７】
３−［２−エチル−４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−６−メチル−フェニル］−プロピオン酸
ａ）  ５−エチル−４−ヒドロキシ−３−メチルベンズアルデヒド（１０．０ｇ、６０．９ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（５０ｍＬ）とピリジン（１５ｍＬ）中の氷冷溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１８．９ｇ、６７ｍｍｏｌ）を、２０ｍｉｎに渡って添加した。添加完了後すぐに氷浴を除き、そして反応液を、ｒｔにてさらに２ｈ攪拌した。混合物を、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）で希釈し、水で３回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。残渣を、Ｈｅｐｔ：ＥＡ、９：１で溶出するＣＣで精製して、トリフルオロ−メタンスルホン酸  ２−エチル−４−ホルミル−６−メチル−フェニルエステルを薄黄色の油状物（１０．７５ｇ）として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０７ｍｉｎ；１Ｈ  ＮＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  δ９．９８（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｓ、１Ｈ）、２．８５（ｑ、Ｊ＝１０．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）、１．３０（ｔ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１３８】
ｂ）  上記トリフレート（１０．７ｇ、３６．１ｍｍｏｌ）の、乾燥ＤＭＦ（７５ｍＬ）中の攪拌溶液に、ＴＥＡ（７．３ｇ、７２．２ｍｍｏｌ）、アクリル酸メチル（３１．１ｇ、３６１ｍｍｏｌ）、ＤＰＰＰ（８１９ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（４０５ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を、窒素下、連続的に添加した。混合物を１１５℃にて５ｈ攪拌し、ｒｔに冷却し、Ｅｔ２Ｏ（３５０ｍＬ）で希釈し、そして１Ｎ  ａｑ．ＨＣｌで２回、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で１回洗浄した。有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。残渣を、Ｈｅｐｔ：ＥＡ、１９：１で溶出するＣＣで精製して、３−（２−エチル−４−ホルミル−６−メチル−フェニル）−アクリル酸  メチルエステルを無色の液体（５．９３ｇ）として得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９９ｍｉｎ。
【０１３９】
ｃ）  ３−（２−エチル−４−ホルミル−６−メチル−フェニル）−アクリル酸  メチルエステル（５．９３ｇ、２５．５３ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（１４０ｍＬ）と２Ｎ  ａｑ．ＮａＯＨ（４５ｍＬ）中の懸濁液を、ｒｔにて１ｈ攪拌した。ＭｅＯＨを蒸発させ、そして水性の溶液をＤＣＭで２回抽出した。水層を３７％  ａｑ．ＨＣｌで酸性化した。形成した沈殿を集め、水で洗浄し、そして乾燥した。生成物をさらにＥＡ（１００ｍＬ）からの再結晶化により精製して、３−（２−エチル−４−ホルミル−６−メチル−フェニル）−アクリル酸を黄色の結晶（４．２ｇ）として得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８７ｍｉｎ。
【０１４０】
ｄ）  ３−（２−エチル−４−ホルミル−６−メチル−フェニル）−アクリル酸（２．７５ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（１．８ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）、のエタノール（８０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２７５ｍｇ、１０％Ｐｄ、５０％の水で湿潤化）を添加した。混合物を、１ａｔｍのＨ２下、ｒｔにて１６ｈ攪拌した。触媒をろ去し、そしてろ液を濃縮した。残渣をＥＡ中に溶解し、そして２Ｎ  ａｑ．ＨＣｌ、次いで１Ｎ  ａｑ．ＨＣｌ及び塩水（ｂｒｉｎｅ）で洗浄した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして蒸発させて、３−（２−エチル−４−ヒドロキシメチル−６−メチル−フェニル）−プロピオン酸を白色の固体（２．８ｇ）として得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７６ｍｉｎ。
【０１４１】
ｅ）  ３−（２−エチル−４−ヒドロキシメチル−６−メチル−フェニル）−プロピオン酸（２．８ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（５０ｍＬ）中の溶液を、ＭｎＯ２（３．９ｇ、４５．４ｍｍｏｌ）と共に加熱し、そして得られた混合物を、８０℃にて４ｈ攪拌した。混合物をろ過し、そしてろ液を濃縮した。粗生成物を、ＤＣＭで溶出するＣＣで精製して、３−（２−エチル−４−ホルミル−６−メチル−フェニル）−プロピオン酸をベージュ色の固体（１．７６ｇ）として得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８６ｍｉｎ。
【０１４２】
ｆ）  ３−（２−エチル−４−ホルミル−６−メチル−フェニル）−プロピオン酸（１．６７ｇ、７．５８ｍｍｏｌ）とヒドロキシアミン塩酸塩（７８０ｍｇ、１１．３６ｍｍｏｌ）の、１−メチル−２−ピロリドン中の溶液を、マイクロ波中で（３００Ｗ、照射の間強制冷却）、８０℃に３０分加熱する。反応混合物をＥｔ２Ｏで希釈し、そして水と塩水で洗浄した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして蒸発させて、３−（４−シアノ−２−エチル−６−メチル−フェニル）−プロピオン酸をベージュ色の固体（１．５５ｇ）として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８９ｍｉｎ、１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：  δ１２．２５（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｓ、２Ｈ）、２．９１−２．８４（ｍ、２Ｈ）、２．６７−２．５９（ｍ、２Ｈ）、２．３５−２．３０（ｍ、５Ｈ）、１．１４（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１４３】
ｇ）  カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．７１ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）を、注意深くＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中に溶解した。この溶液に、ヒドロキシアミン塩酸塩（１．４４ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）、次いでＭｅＯＨ（７．５ｍＬ）に溶解した３−（４−シアノ−２−エチル−６−メチル−フェニル）−プロピオン酸（１．５０ｇ、６．９０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８ｈ還流し、そして溶媒を蒸発させた。残渣を、２Ｎ  ａｑ．ＨＣｌに溶解し、そしてＥＡで抽出した。水相のｐＨを、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加によりｐＨ５に調整し、そして混合物をＥＡで３回抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、蒸発させ、そして乾燥して、３−［２−エチル−４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−６−メチル−フェニル］−プロピオン酸を白色の固体（１．４ｇ）として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６０ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝２５１．１７。
【０１４４】
３−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−２，６−ジメチル−フェニル］−プロピオン酸
３，５−ジメチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒドを出発物質として、３−［２−エチル−４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−６−メチル−フェニル］−プロピオン酸と同様に、表題の化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５７ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝２３７．０２；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：  δ２．２９（ｓ、６Ｈ）、２．３０−２．３６（ｍ、２Ｈ）、２．８０−２．８７（ｍ、２Ｈ）、５．６６（ｓ、２Ｈ）、７．３０（ｓ、２Ｈ）、９．４６（ｓ、１Ｈ）。
【０１４５】
４−ブロモ−２−エチル−６−メチル−アニリン
購入可能な２−エチル−６−メチル−アニリンから、文献の手順（R．A．Benkeser、R．A．Hickner、D．I．Hoke、O．H．Thomas、J．Am．Chem．Soc．（1958）、80、5289−5293）に従って、表題の化合物を製造した。１Ｈ  ＮＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  δ１．２７（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、２．１８（ｓ、３Ｈ）、２．５１（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．６１（ｓ  ｂｒ、２Ｈ）、７．０９（ｓ、２Ｈ）。
【０１４６】
４−アミノ−３−エチル−５−メチル−ベンゾニトリル
４−ブロモ−２−エチル−６−メチル−アニリンから、文献の手順（J．Zanon、A．Klapars、S．Buchwald、J．Am．Chem．Soc．（2003）、125、2890−2891）に従って、表題の化合物を製造した。１Ｈ  ＮＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  δ１．２９（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）、２．５２（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．１０（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、７．２５（ｓ  ｂｒ、２Ｈ）。
【０１４７】
４−ブロモ−３−エチル−５−メチル−ベンゾニトリル
４−アミノ−３−エチル−５−メチル−ベンゾニトリルと臭化銅（ＩＩ）から、文献の手順（M．P．Doyle、B．Siegfried、J．F．Dellaria  Jr．、J．Org．Chem．（1977）、42、2426−2429）に従って、表題の化合物を製造した。１Ｈ  ＮＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  δ１．２６（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）、２．８３（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．３６（ｓ、１Ｈ）、７．３７（ｓ、１Ｈ）。
【０１４８】
３−（４−シアノ−２−エチル−６−メチル−フェニル）−プロピオン酸  エチルエステル
４−ブロモ−３−エチル−５−メチル−ベンゾニトリルと購入可能なアクロレインジエチルアセタールから、文献の手順（G．Battistuzzi、S．Cacchi、G．Fabrizi、R．Bernini、Synlett（2003）、8、1133−1136）に従って、表題の化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９１ｍｉｎ；１Ｈ  ＮＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  δ１．２（ｍ、６Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、２．４４（ｍ、２Ｈ）、２．７０（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．０３（ｍ、２Ｈ）、４．１８（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．３０（ｓ、１Ｈ）、７．３４（ｓ、１Ｈ）。
【０１４９】
３−［２−エチル−４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−６−メチル−フェニル］−プロピオン酸  エチルエステル
文献の手順に従い、ＴＥＡを塩基としてを用いて、３−（４−シアノ−２−エチル−６−メチル−フェニル）−プロピオン酸  エチルエステルを対応するヒドロキシアミジンに変換した（例えば、E．Meyer、A．C．Joussef、H．Gallardo、Synthesis  2003、899−905）。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７７ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝２７９．５２；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：  δ１．１９（ｍ、６Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、２．４１（ｍ、２Ｈ）、２．６２（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．８８（ｍ、２Ｈ）、４．０９（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、５．６８（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、７．３１（ｓ、１Ｈ）、７．３３（ｓ、１Ｈ）、９．４７（ｓ、１Ｈ）。
【０１５０】
ｒａｃ−４−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−Ｎ−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−ベンズアミジン
ａ）  ３，５−ジメチル−４−ヒドロキシ−ベンゾニトリル（５．０ｇ、３４．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中の溶液に、ｒａｃ−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）−ＭｅＯＨ（４．４９ｇ、３４．０ｍｍｏｌ）、次いでＰＰｈ３（１３．４ｇ、５０．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を氷浴で冷却した後、ＤＥＡＤ（８．８７ｇ、５０．９ｍｍｏｌ、４０％のトルエン中の溶液を２３．４ｍＬ）を滴下した。混合物をｒｔにて１ｈ攪拌し、溶媒を真空除去し、そして残渣を、Ｈｅｐｔ：ＥＡ、９９：１〜９２：８で溶出するＣＣで精製して、ｒａｃ−４−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−３，５−ジメチル−ベンゾニトリルを薄黄色の油状物（７．２０ｇ）として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９９ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝検出なし。
【０１５１】
ｂ）  カリウムｔｅｒｔ−ブチレート（６．１８ｇ、５５．１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１２５ｍＬ）中の溶液に、ヒドロキシアミン塩酸塩（５．７４ｇ、８２．７ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液に、ｒａｃ−４−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−３，５−ジメチル−ベンゾニトリル（７．２０ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中の溶液を添加した。混合物を７２ｈ還流した後、溶媒を真空除去した。残渣をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８、３０ｘ７５ｍｍ、５μｍ、０．５％飽和ＮＨ３水溶液を含む、２−９５％のアセトニトリル水溶液）で精製して、表題化合物を薄黄色の固体（４．８５ｇ）として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６７ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝２９５．０６；１Ｈ  ＮＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  δ１．４３（ｓ、３Ｈ）、１．４８（ｓ、３Ｈ）、２．２９（ｓ、６Ｈ）、３．７６−３．８１（ｍ、１Ｈ）、３．８３−３．８８（ｍ、１Ｈ）、３．９３−３．９９（ｍ、１Ｈ）、４．１７−４．２３（ｍ、１Ｈ）、４．４７−４．５４（ｍ、１Ｈ）、５．０２（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．２８（ｓ、２Ｈ）。
【０１５２】
（Ｒ）−３−クロロ−４−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−Ｎ−ヒドロキシ−５−メチル−ベンズアミジン
３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メチル−ベンゾニトリルとＬ−α・β−イソプロピリデングリセロールを出発物質として、ｒａｃ−４−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−Ｎ−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−ベンズアミジンと同様に、表題化合物を無色の油状物（１．３９ｇ）として得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６６ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１４．９６。
【０１５３】
（Ｒ）−４−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチル−ベンズアミジン
４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチル−ベンゾニトリルとＬ−α,β−イソプロピリデングリセロールを出発物質として、ｒａｃ−４−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−Ｎ−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−ベンズアミジンと同様に、表題化合物をベージュ色の油状物（１．１６ｇ）として得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６５ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１１．０。
【０１５４】
（Ｒ）−３−クロロ−４−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−Ｎ−ヒドロキシ−５−メトキシ−ベンズアミジン
３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシ−ベンゾニトリルとＬ−α,β−イソプロピリデングリセロールを出発物質として、ｒａｃ−４−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−Ｎ−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−ベンズアミジンと同様に、表題化合物を製造する。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．４２ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３１．１７；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：  δ１．３０（ｓ、３Ｈ）、１．３４（ｓ、３Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．８７−３．９３（ｍ、２Ｈ）、４．００−４．１２（ｍ、２Ｈ）、４．３６（ｑｕｉｎｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．９０（ｓ、２Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、９．７１（ｓ、１Ｈ）。
【０１５５】
（Ｒ）−４−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メトキシ−ベンズアミジン
４−ヒドロキシ−２−メトキシ−ベンゾニトリルとＬ−α,β−イソプロピリデングリセロールを出発物質として、ｒａｃ−４−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−Ｎ−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−ベンズアミジンと同様に、表題化合物をベージュ色の油状物（２．４６ｇ）として得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６２ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９６．９７。
【０１５６】
（Ｓ）−４−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロポキシ）−３−エチル−５−メチルベンゾニトリル
ａ）  ３−エチル−４−ヒドロキシ−５−メチル−ベンゾニトリル（５．０６ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）中の溶液に、ＰＰｈ３（９．０６ｇ、３４．５ｍｍｏｌ）と（Ｒ）−グリシドール（２．２９ｍＬ、３４．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃に冷却した後、トルエン中のＤＥＡＤ（１５．８ｍＬ、３４．５ｍｍｏｌ）を添加した。ｒｔまで温めながら、混合物を１８ｈ攪拌した。溶媒を蒸発させ、そして粗生成物を、Ｈｅｐｔ：ＥＡ、７：３で溶出するＣＣで精製して、３−エチル−５−メチル−４−オキシラニルメトキシ−ベンゾニトリルを黄色の油状物（５．８５ｇ）として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９６ｍｉｎ；［Ｍ＋４２］＋＝２５９．０８。
【０１５７】
ｂ）  上記のエポキシドをＭｅＯＨ中７Ｎ  ＮＨ３（２５０ｍＬ）に溶解し、そして溶液を６５℃にて１８ｈした。溶媒を蒸発させ、粗製（Ｓ）−４−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロポキシ）−３−エチル−５−メチルベンゾニトリルを黄色の油状物（６．２３ｇ）として得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６６ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝２３５．１１。
【０１５８】
Ｎ−（（Ｓ）−３−［２−エチル−４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−６−メチル−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド
ａ）（Ｓ）−４−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロポキシ）−３−エチル−５−メチルベンゾニトリル（６．２３ｇ、２６．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、グリコール酸（２．４３ｇ、３１．９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４．３１ｇ、３１．９ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ塩酸塩（６．１２ｇ、３１．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をｒｔにて１８ｈ攪拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、そしてＥＡで２回抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。粗生成物を、８％のＭｅＯＨを含むＤＣＭを用いて、ＣＣで精製して、（Ｓ）−Ｎ−［３−（４−シアノ−２−エチル−６−メチル−フェノキシ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−２−ヒドロキシ−アセタミドを黄色の油状物（７．０３ｇ）として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７４ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝２９３．１０；１Ｈ  ＮＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  δ１．２５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、２．６９（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．４８−３．５６（ｍ、３Ｈ）、３．７０−３．９０（ｍ、３Ｈ）、４．１９（ｂｒ  ｓ、３Ｈ）、７．０６（ｍ、１Ｈ）、７．３６（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｓ、１Ｈ）。
【０１５９】
ｂ）  上記のニトリルを、文献の手順（例えば、E．Meyer、A．C．Joussef、H．Gallardo、Synthesis  2003、899−905）に従って、Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミジンに変換した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５１ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝３２６．１３；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：  δ１．１７（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、２．６２（ｑ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．２３（ｍ、１Ｈ）、３．４３（ｍ、１Ｈ）、３．６７（ｍ、２Ｈ）、３．８３（ｓ、２Ｈ）、３．９３（ｍ、１Ｈ）、５．２７（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、５．５８（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、５．７０（ｓ、２Ｈ）、７．３４（ｓ、１Ｈ）、７．３６（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｍ、１Ｈ）、９．４６（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）。
【０１６０】
ｒａｃ−２−ヒドロキシ−Ｎ−｛２−ヒドロキシ−３−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−２，６−ジメチル−フェノキシ］−プロピル｝−アセタミド
表題の化合物をＮ−（（Ｓ）−３−［２−エチル−４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−６−メチル−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミドと同様に製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．４８ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝３１２．０５；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：  δ２．２１（ｓ、６Ｈ）、３．１４−３．２５（ｍ、１Ｈ）、３．３５−３．４６（ｍ、１Ｈ）、３．６０−３．６９（ｍ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、２Ｈ）、３．８５−３．９４（ｍ、１Ｈ）、５．６９（ｓ  ｂｒ、２Ｈ）、７．３０（ｓ、２Ｈ）、７．６３（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）。
【０１６１】
（Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−｛２−ヒドロキシ−３−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−２，６−ジメチル−フェノキシ］−プロピル｝−アセタミド
表題の化合物をＮ−（（Ｓ）−３−［２−エチル−４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−６−メチル−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミドと同様に製造する。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．２３ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝３１２．２５。
【０１６２】
（Ｓ）−Ｎ−（３−［２−クロロ−４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−６−メチル−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド
３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メチル−ベンゾニトリルを出発物質として、Ｎ−（（Ｓ）−３−［２−エチル−４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−６−メチル−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミドと同様に、表題化合物をベージュ色のワックス（１．１ｇ）として得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．４８ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３１．９４。
【０１６３】
（Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−２−メトキシ−６−メチル−フェノキシ］−プロピル）−アセタミド
４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチル−ベンゾニトリルを出発物質として、Ｎ−（（Ｓ）−３−［２−エチル−４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−６−メチル−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミドと同様に、表題化合物を赤みがかった油状物（１．３ｇ）として得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．４９ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２７．９８。
【０１６４】
（Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−３−メチル−フェノキシ］−プロピル）−アセタミド
４−ヒドロキシ−２−メチル−ベンゾニトリルを出発物質として、Ｎ−（（Ｓ）−３−［２−エチル−４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−６−メチル−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミドと同様に、表題化合物をベージュ色の油状物（１．０ｇ）として得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．３５ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９７．９９。
【０１６５】
３−エチル−４−［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシ−アセチルアミノ）−プロポキシ］−５−メチル−安息香酸
ａ）  Ｈ２ＳＯ４（１５０ｍＬ）の水（２５０ｍＬ）中の氷冷溶液に、２−エチル−６−メチルアニリン（１５．０ｇ、１１１ｍｍｏｌ）を添加する。溶液を氷（１５０ｇ）で処理した後、ＮａＮＯ２（１０．７ｇ、１５５ｍｍｏｌ）の水溶液（１５０ｍＬ）と氷（５０ｇ）を滴下する。混合物を０℃にて１ｈ攪拌する。５０％  ａｑ．Ｈ２ＳＯ４（２００ｍＬ）を添加し、そして攪拌をｒｔにて１８ｈ続ける。混合物をＤＣＭで抽出し、有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして蒸発させる。粗生成物を、Ｈｅｐｔ：ＥＡ、９：１で溶出するシリカゲル上のＣＣで精製して、２−エチル−６−メチル−フェノールを暗赤色の油状物（８．６ｇ）として得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８９ｍｉｎ；１Ｈ  ＮＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  δ７．０３−６．９５（ｍ、２Ｈ）、６．８０（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．６０（ｓ、１Ｈ）、２．６４（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、１．２４（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１６６】
ｂ）  ２−エチル−６−メチル−フェノール（８．４０ｇ、６１．７ｍｍｏｌ）とヘキサメチレンテトラアミン（１２．９７ｇ、９２．５ｍｍｏｌ）の、酢酸（６０ｍＬ）と水（１４ｍＬ）中の溶液を、１１５℃に加熱する。水を１１７℃で留去し、そしてＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置で集める。次いで、水分離器を還流コンデンサに換え、そして混合物を３ｈ還流する。混合物をｒｔに冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡで抽出する。有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして蒸発させる。残った固体をＥＡ中に溶解し、そしてＨｅｐｔで処理して、結晶化を開始する。固形物を集め、そして乾燥して、３−エチル−４−ヒドロキシ−５−メチル−ベンズアルデヒド（３．１３ｇ）を無色の結晶粉末として得る。１Ｈ  ＮＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  δ９．８３（ｓ、１Ｈ）、７．５８−７．５３（ｍ、２Ｈ）、５．３０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、２．６９（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、１．２８（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１６７】
ｃ）  ３−エチル−４−ヒドロキシ−５−メチル−ベンズアルデヒド（２５．０ｇ、１５２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２５０ｍＬ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４２．１ｇ、３０５ｍｍｏｌ）、次いで臭化ベンジル（２６．０ｇ、１５２ｍｍｏｌ）を添加する。懸濁液を６０℃にて１８ｈ攪拌する。混合物を水（１５０ｍＬ）とＥＡ（１５０ｍＬ）で希釈する。有機抽出物を分離し、そして水相をＥＡ（１００ｍＬ）でもう一度抽出する。合わせた有機抽出物を水（１５０ｍＬ）で洗浄し、そして濃縮する。粗生成物を、Ｈｅｐｔ：ＥＡ、９：１で溶出するシリカゲル上のＣＣで精製して、４−ベンジルオキシ−３−エチル−５−メチル−ベンズアルデヒドを黄色の油状物（２７．２ｇ）として得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０９ｍｉｎ；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：  δ１．１９（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、２．７０（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．９０（ｓ、２Ｈ）、７．３７−７．４１（ｍ、１Ｈ）、７．４２−７．４６（ｍ、２Ｈ）、７．４９−７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．６５−７．６９（ｍ、２Ｈ）、９．９２（ｓ、１Ｈ）。
【０１６８】
ｄ）  ４−ベンジルオキシ−３−エチル−５−メチル−ベンズアルデヒド（２５．０ｇ、９８．３ｍｍｏｌ）のアセトン（５００ｍＬ）中の溶液に、ＫＭｎＯ４（２０．２ｇ、１２７．８ｍｍｏｌ）を添加する。混合物が温かくなる（４５℃）。混合物をｒｔにて１６ｈ攪拌した後、ガラスフィルター上でろ過する。澄んだ無色のろ液を濃縮し、水で希釈し、そして２Ｎ  ａｑ．ＨＣｌで酸性化し、次いでＥＡで２回抽出する。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮し、そして乾燥して、４−ベンジルオキシ−３−エチル−５−メチル−安息香酸を薄黄色の固体（１９．２ｇ）として得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．００ｍｉｎ；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：  δ１．１３−１．２２（ｍ、３Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、２．６４−２．７２（ｍ、２Ｈ）、４．８７（ｓ、２Ｈ）、７．３４−７．５６（ｍ、５Ｈ）、７．６９（ｍ、２Ｈ）、１２．６６（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）
【０１６９】
ｅ）  ４−ベンジルオキシ−３−エチル−５−メチル−安息香酸（１０．０ｇ、３７．０ｍｍｏｌ）のトルエン（１５０ｍＬ）中の懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド  ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアセタール（２２．６ｇ、１１１ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を２４ｈ還流した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド  ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアセタール（２２．６ｇ、１１１ｍｍｏｌ）をさらに添加する。還流をさらに２４ｈ続け、次いでＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド  ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアセタール（２２．６ｇ、１１１ｍｍｏｌ）をさらに添加する。混合物を再び２４ｈ還流した後、ｒｔに冷却し、ＥＡで希釈し、そして飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で洗浄する。有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮する。粗生成物を、Ｈｅｐｔ：ＥＡ、９：１で溶出するシリカゲル上のＣＣで精製して、４−ベンジルオキシ−３−エチル−５−メチル−安息香酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを薄黄色の油状物（９．０２ｇ）として得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１７ｍｉｎ。
【０１７０】
ｆ）  ４−ベンジルオキシ−３−エチル−５−メチル−安息香酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９．０２ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（５０ｍＬ）とエタノール（５０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（４００ｍｇ、１０％Ｐｄ）を添加する。スラリーを、１ｂａｒのＨ２下で、ｒｔにて２４ｈ攪拌する。触媒をろ過により除き、そしてろ液を濃縮し、再びＴＨＦ（５０ｍＬ）とエタノール（５０ｍＬ）に溶解し、そして再びＰｄ／Ｃ（４００ｍｇ、１０％Ｐｄ）で処理する。スラリーを、１ｂａｒのＨ２下で、ｒｔにて２４ｈ攪拌する。触媒を再びろ過により除き、そしてろ液を濃縮し、そして乾燥して、３−エチル−４−ヒドロキシ−５−メチル−安息香酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを薄黄色の油状物（７．１３ｇ）として得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０１ｍｉｎ；１Ｈ  ＮＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  δ１．２８（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．６１（ｓ、９Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、２．６７（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、５．１３（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｓ、１Ｈ）、７．６９（ｓ、１Ｈ）。
【０１７１】
ｇ）  ３−エチル−４−［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシ−アセチルアミノ）−プロポキシ］−５−メチル−安息香酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．９４ｇ）を、上記の３−エチル−４−ヒドロキシ−５−メチル−安息香酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６．５３ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）を出発物質として、Ｎ−（（Ｓ）−３−［２−エチル−４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−６−メチル−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミドについて記載した手順に従って製造する。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６８．１１；１Ｈ  ＮＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  δ１．１７（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．５３（ｓ、９Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、２．６６（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．１７−３．２６（ｍ、１Ｈ）、３．３８−３．４６（ｍ、１Ｈ）、３．６５−３．７５（ｍ、２Ｈ）、３．８３（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．９１−３．９７（ｍ、１Ｈ）、５．２８（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．５４（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１７２】
ｈ）  ３−エチル−４−［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシ−アセチルアミノ）−プロポキシ］−５−メチル−安息香酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．９４ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の冷（０℃）溶液に、ＴＦＡ（５ｍＬ）を添加する。混合物をｒｔに温め、そして２ｈ攪拌する。混合物を濃縮し、アセトニトリル／水（６ｍＬ）中に溶解し、そしてｐｒｅｐ．ＨＰＬＣで分離して、表題化合物を白色の粉末（２．２０ｇ）として得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．４１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１２．１８。
【０１７３】
４−ベンジルオキシ−３−エチル−５−メチル−安息香酸
ａ）  Ｈ２ＳＯ４（１５０ｍＬ）の水（２５０ｍＬ）中の氷冷溶液に、２−エチル−６−メチルアニリン（１５．０ｇ、１１１ｍｍｏｌ）を添加する。溶液を氷（１５０ｇ）で処理した後、ＮａＮＯ２（１０．７ｇ、１５５ｍｍｏｌ）の水（１５０ｍＬ）中の溶液と氷（５０ｇ）を滴下する。混合物を０℃にて１ｈ攪拌する。５０％  ａｑ．Ｈ２ＳＯ４（２００ｍＬ）を添加し、そして攪拌をｒｔにて１８ｈ続ける。混合物をＤＣＭで抽出し、有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして蒸発させる。粗生成物を、Ｈｅｐｔ：ＥＡ、９：１で溶出するシリカゲル上のＣＣで精製して、２−エチル−６−メチル−フェノールを暗赤色の油状物（８．６ｇ）として得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８９ｍｉｎ；１Ｈ  ＮＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  δ７．０３−６．９５（ｍ、２Ｈ）、６．８０（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．６０（ｓ、１Ｈ）、２．６４（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、１．２４（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１７４】
ｂ）  ２−エチル−６−メチル−フェノール（８．４０ｇ、６１．７ｍｍｏｌ）とヘキサメチレンテトラアミン（１２．９７ｇ、９２．５ｍｍｏｌ）の、酢酸（６０ｍＬ）と水（１４ｍＬ）中の溶液を、１１５℃に加熱する。水を１１７℃にて留去し、そしてＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置にて集める。次いで、水分離器を還流コンデンサに換え、そして混合物を３ｈ還流する。混合物をｒｔに冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡで抽出する。有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして蒸発させる。残った固体をＥＡ中に溶解し、そしてヘプタンで処理して、結晶化を開始する。固形物を集め、そして乾燥して、３−エチル−４−ヒドロキシ−５−メチル−ベンズアルデヒドを、無色の結晶粉末（３．１３ｇ）として得る。１Ｈ  ＮＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  δ９．８３（ｓ、１Ｈ）、７．５８−７．５３（ｍ、２Ｈ）、５．３０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、２．６９（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、１．２８（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１７５】
ｃ）  ３−エチル−４−ヒドロキシ−５−メチル−ベンズアルデヒド（３４．９ｇ、０．２１３ｍｏｌ）のＭｅＣＮ（３５０ｍＬ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５８．７ｇ、０．４２５ｍｏｌ）と臭化ベンジル（３６．４ｇ、０．２１３ｍｏｌ）を添加する。混合物を６０℃にて２ｈ攪拌した後、ｒｔに冷却し、水で希釈し、そしてＥＡで２回抽出する。有機抽出物を水で洗浄し、そして濃縮して、粗製４−ベンジルオキシ−３−エチル−５−メチル−ベンズアルデヒドをオレンジ色の油状物（４５ｇ）として得る。１Ｈ  ＮＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．２９（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、２．７７（ｑ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．９０（ｓ、２Ｈ）、７．３１−７．５２（ｍ、５Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、９．９４（ｓ、１Ｈ）。
【０１７６】
ｄ）  ４−ベンジルオキシ−３−エチル−５−メチル−ベンズアルデヒド（１３２ｇ、０．５１９ｍｏｌ）と２−メチル−２−ブテン（３６４ｇ、５．１９ｍｏｌ）の、ｔｅｒｔ−ブタノール（１５００ｍＬ）中の混合物に、ＮａＨ２ＰＯ４二水和物（２４９ｇ、２．０８ｍｏｌ）の水（１５００ｍＬ）中の溶液を添加する。この混合物に、ＮａＣｌＯ２（１８７．８ｇ、２．０８ｍｏｌ）を少しずつ添加する。反応混合物の温度を３０℃未満に保ち、そしてガスの発生を観察する。添加完了後すぐに、オレンジ色の二相混合物を３ｈよく攪拌し、その後、ＴＢＭＥ（１５００ｍｌ）で希釈する。有機層を分離し、そして２０％ＮａＨＳ水溶液（１５００ｍｌ）と水（５００ｍｌ）で洗浄する。次いで、有機相を０．５Ｎ  ａｑ．ＮａＯＨ（１０００ｍｌ）で３回抽出し、そして水相を２５％  ａｑ．ＨＣｌ（５００ｍｌ）で酸性化し、そしてＴＢＭＥ（１０００ｍｌ）で２回抽出する。これらの有機抽出物を合わせ、そして溶媒を蒸発させて乾固し、４−ベンジルオキシ−３−エチル−５−メチル−安息香酸を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：  δ１．１７（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）、２．６７（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．８６（ｓ、２Ｈ）、７．３４−７．５３（ｍ、５Ｈ）、７．６８（ｓ、２Ｈ）、１２．７０（ｓ、１Ｈ）。
【０１７７】
４−ベンジルオキシ−３−エチル−５−メチル−安息香酸  ヒドラジド
４−ベンジルオキシ−３−エチル−３−メチル−安息香酸（８．３ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３００ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１０．７ｍＬ）を添加し、そして混合物を０℃に冷却した後、ＰｙＢＯＰ（１４．５ｇ、３３．８ｍｍｏｌ）を添加する。１０ｍｉｎ後、１Ｍ  ヒドラジンの、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の溶液を滴下し、そして２ｈの間に、混合物をゆっくりとｒｔに温める。次いで、反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、次いで塩水で洗浄する。有機相を集め、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして蒸発させて、表題化合物を黄色のワックス（２４ｇ、純度４０％）として得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８５．１０。
【０１７８】
３−ホルミル−５−メチル−安息香酸
ａ）  ２，５−ジメチル安息香酸（６．００ｇ、４０ｍｍｏｌ）、２，２’−アゾ−ビス（２−メチルプロピオニトリル）（６７０ｍｇ、１６４ｍｍｏｌ）及びＮ−ブロモ−スクシンイミド（７．４８ｇ、４２ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（２５０ｍＬ）中の溶液を、１８ｈ還流した。混合物を１Ｎ  ａｑ．ＮａＯＨと水で抽出した。合わせた水性抽出物を、１Ｎ  ａｑ．ＨＣｌの添加により酸性化し、そしてＥＡで２回抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。粗生成物を、熱ＥｔＯＨ（２５ｍＬ）から、冷水（５０ｍＬ）の添加により結晶化した。混合物をｒｔに冷却し、結晶物質を集め、乾燥して、３−ブロモメチル−５−メチル−安息香酸を白色の固体（４．２０ｇ）として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６４ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝２２９．０５。
【０１７９】
ｂ）  ３−ブロモメチル−５−メチル−安息香酸（３．９０ｇ、１７ｍｍｏｌ）の、水（３０ｍＬ）とＭｅＣＮ（３０ｍＬ）中の溶液に、Ｃｕ（ＮＯ３）２ヘミペンタ水和物（１２．７７ｇ、６８ｍｍｏｌ）、次いで水（５０ｍＬ）を添加した。青緑色の混合物を２ｈ還流した後、元の体積の半分に濃縮した。暗緑色の溶液を、ＥＡ（１５０ｍＬ）で３回抽出した。有機抽出物を水（２ｘ５０ｍＬ）で２回洗浄し、合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。白色の残渣をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８、３０ｘ７５ｍｍ、５μｍ、０．５％のギ酸を含む９５％ＭｅＣＮ水溶液）で分離して、白色の固体としての表題化合物（１６０ｍｇ）とともに、３−ヒドロキシメチル−５−メチル−安息香酸を、白色の固体（８９７ｍｇ；ＬＣ−ＭＳ＊：ｔＲ＝０．１７ｍｉｎ；［Ｍ−１］−＝１６４．８６）として得た。上記の３−ヒドロキシメチル−５−メチル−安息香酸（９４７ｍｇ、５．７０ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（４０ｍＬ）中の溶液に、ＭｎＯ２（１．４９ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた混合物を８０℃にて１６ｈ攪拌した後、ＭｎＯ２（１．２１ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）とアセトニトリル（４０ｍＬ）をさらに添加し、そして攪拌を８０℃にて４ｈ続けた。混合物をグラスファイバーフィルター上でろ過し、無色のろ液を濃縮し、そして（上記のように）ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣで精製して、表題の化合物（５０４ｍｇ）を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ＊：ｔＲ＝０．２６ｍｉｎ；［Ｍ−１］−＝１６２．８８；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：  δ２．４７（ｓ、３Ｈ）、７．９６（ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｓ、１Ｈ）、１０．０６（ｓ、１Ｈ）、１３．２８（ｍ、１Ｈ）。
【０１８０】
３−ホルミル−５−エチル−安息香酸
ａ）  ３−ホルミル−安息香酸（１０．８ｇ）のＨ２ＳＯ４（１００ｍＬ）中の溶液を、６０℃に温めた後、Ｎ−ブロモ−スクシンイミド（１３．４ｇ、７５．５ｍｍｏｌ）を、３回に分けて、１５ｍｉｎおきに添加した。添加完了後、攪拌を、６０℃にて２ｈ続けた。混合物を１０００ｇの氷上に注いだ。形成した沈殿を集め、水で洗浄し、そして高真空下で乾燥して、３−ホルミル−５−ブロモ−安息香酸を白色の粉末（１５．１ｇ）として得た。ＬＣ−ＭＳ＊：ｔＲ＝０．３９ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２７．０３。
【０１８１】
ｂ）  窒素下、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）（９７ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）を、３−ホルミル−５−ブロモ−安息香酸（３．００ｇ、１１．９２ｍｍｏｌ）のジオキサン（１００ｍＬ）中の攪拌溶液に添加した。ジエチル亜鉛（１４．７ｇ、１７．９ｍｍｏｌ、トルエン中の１５％溶液として）を添加し、そして混合物を７５℃にて１ｈ攪拌した。反応を、水（５ｍＬ）の添加によりクェンチし、そして溶媒を約５０ｍＬの体積に蒸発させた。混合物を、飽和アンモニア水溶液（１ｍＬ）の添加により塩基性化した。混合物をろ過し、そしてギ酸（４ｍＬ）の添加によりろ液を酸性化した後、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣで分離して、表題の化合物を無色の樹脂（１．１７ｇ）として得た。ＬＣ−ＭＳ＊：ｔＲ＝０．４４ｍｉｎ、［Ｍ−Ｈ］−＝１７７．２６；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１．２４（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、３Ｈ）、２．７７（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．９２（ｔ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）、８．０８（ｔ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．２６（ｔ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、１０．０６（ｓ、１Ｈ）。
【０１８２】
３−ホルミル−５−プロピル−安息香酸
表題化合物を、３−ホルミル−５−ブロモ−安息香酸（１．００ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）から、プロピル亜鉛ブロミドを用いて、３−ホルミル−５−エチル−安息香酸（５８２ｍｇ）と同様に製造する。ＬＣ−ＭＳ＊：ｔＲ＝０．５６ｍｉｎ、［Ｍ−Ｈ］−＝１９１．３２；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：  δ０．９１（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．６５（ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．７３（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．９７（ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）、８．２８（ｓ、１Ｈ）、１０．０７（ｓ、１Ｈ）。
【０１８３】
３−ホルミル−５−イソプロピル−安息香酸
表題の化合物を３−ホルミル−５−エチル−安息香酸と同様に製造する。ＬＣ−ＭＳ＊：ｔＲ＝０．５５ｍｉｎ、［Ｍ−Ｈ］−＝１９１．２７。
【０１８４】
３−ホルミル−４−メチル−安息香酸
ａ）  メチル３−ホルミル−４−ヒドロキシベンゾエート（４．２０ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の溶液に、ピリジン（５．５３ｇ、６９．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃に冷却した後、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（７．８９ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃にて１ｈ攪拌した後、濃縮した。残渣を水（２ｍＬ）とギ酸（２ｍＬ）に溶解し、次いでｐｒｅｐ．ＨＰＬＣで分離して、３−ホルミル−４−トリフルオロメタンスルフォニルオキシ−安息香酸  メチルエステルを薄黄色の油状物（５．７０ｇ）として得た。ＬＣ−ＭＳ＊＊：ｔＲ＝１．００ｍｉｎ。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：  δ３．９４（ｓ、３Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．４０（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．６５（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、１０．１６（ｓ、１Ｈ）。
【０１８５】
ｂ）  窒素下、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）（７２ｍｇ、８９μｍｏｌ）を、３−ホルミル−４−トリフルオロメタンスルフォニルオキシ−安息香酸  メチルエステル（２．８０ｇ、８．９７ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（４０ｍＬ）中の溶液に添加した。混合物をｒｔにて攪拌した後、ジメチル亜鉛（１１．２ｇ、１３．５ｍｍｏｌ、トルエン中の１．２Ｍ溶液を１２．１ｍＬ）を添加した。混合物を７５℃にて１ｈ攪拌した。混合物をｒｔに冷却した後、２Ｍ  ａｑ．ＬｉＯＨ溶液（４０ｍＬ）を添加した。混合物をｒｔにて２ｈ攪拌した後、濃縮した。残渣をＥＡ中に溶解し、そして１Ｍ  ａｑ．ＮａＯＨ及び水で抽出した。水性抽出物を２Ｎ  ａｑ．ＨＣｌ（３０ｍＬ）の添加により酸性化し、次いでＥＡで抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。粗生成物をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣで精製して、表題の化合物を薄黄色の粉末（９０３ｍｇ）として得た。ＬＣ−ＭＳ＊：ｔＲ＝０．２７ｍｉｎ、［Ｍ−Ｈ］−＝１６２．９０；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：  δ２．６９（ｓ、３Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８（ｄｄ、Ｊ＝７．８、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．３８（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、１０．２９（ｓ、１Ｈ）、１３．２０（ｓ、１Ｈ）。
【０１８６】
３−ホルミル−４−エチル−安息香酸
工程ｂ）においてジエチル亜鉛を用いて、３−ホルミル−４−メチル−安息香酸と同様に、表題の化合物を製造する。ＬＣ−ＭＳ＊：ｔＲ＝０．４５ｍｉｎ、［Ｍ−Ｈ］−＝１７７．３０；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：  δ１．２１（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、３．１０（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１（ｄｄ、Ｊ＝７．８、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．３９（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、１０．３０（ｓ、１Ｈ）、１３．１０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）。
【０１８７】
４−ホルミル−３−メチル  安息香酸
ａ）  ４−ブロモ−３−メチル安息香酸（３．００ｇ、１３．９５ｍｍｏｌ）の、トルエン（２５０ｍＬ）中の熱（８０℃）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド  ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアセタール（１１．３５ｇ、５０．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃にて８ｈ、そしてｒｔにて１６ｈ攪拌した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド  ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアセタール（５．６７ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）をさらに添加した。攪拌を８０℃にて１６ｈ継続した。混合物をｒｔに冷却し、ＥＡで希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、次いで水で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、蒸発させ、そして４０℃にて高真空下で乾燥して、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−ブロモ−３−メチル  ベンゾエートを薄黄色の油状物（２．３１ｇ）として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１０ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝検出不能；１Ｈ  ＮＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  δ１．６１（ｓ、９Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｓ、１Ｈ）。
【０１８８】
ｂ）  ｔｅｒｔ−ブチル  ４−ブロモ−３−メチルベンゾエート（１．７８ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の攪拌溶液を、−７８℃に冷却した後、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の１．６Ｍ溶液を７．２２ｍＬ）を滴下した。添加完了後すぐに、ＤＭＦ（９６０ｍｇ、１３．１３ｍｍｏｌ）を添加した。攪拌を−７８℃にて３０ｍｉｎ継続した後、混合物をｒｔに温めた。ｒｔにて１ｈ攪拌した後、１Ｎ  ａｑ．ＨＣｌ（２０ｍＬ）の添加により、反応をクェンチした。有機溶媒を蒸発させ、残った溶液をＥＡ（１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液と水で洗浄し、そして洗浄液を水で再抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮し、そして乾燥して、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−ホルミル−３−メチルベンゾエートを薄黄色の油状物（１．４２ｇ）として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１１ｍｉｎ。
【０１８９】
ｃ）  ｔｅｒｔ−ブチル  ４−ホルミル−３−メチルベンゾエート（８２０ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１０ｍＬ）とＴＦＡ（１０ｍＬ）中の溶液を、ｒｔにて１ｈ攪拌した後、溶媒を蒸発させた。残渣を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）に溶解し、そしてＥＡ（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄した。有機洗浄液を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で抽出した。水性抽出物をｃｏｎｃ．ａｑ．ＨＣｌの添加により酸性化し、次いで、ＥＡで２回抽出した。有機抽出物を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮し、そして乾燥して、４−ホルミル−３−メチル安息香酸をベージュ色の固体（３５０ｍｇ）として得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７２ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝検出不能；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：  δ２．６８（ｓ、３Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、２Ｈ）、１０．３３（ｓ、１Ｈ）、１３．３０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）。
【０１９０】
３−エチル−４−ホルミル−安息香酸
表題化合物を、４−ホルミル−３−ヒドロキシ−安息香酸を出発物質として、そして工程ｂ）においてジエチル亜鉛を用いて、４−エチル−３−ホルミル安息香酸と同様に製造した。ＬＣ−ＭＳ＊：ｔＲ＝０．３８ｍｉｎ、［Ｍ−Ｈ］−＝１７７．２８；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：  δ１．２１（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、３．１０（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｓ、２Ｈ）、１０．３４（ｓ、１Ｈ）、１３．３６（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）。
【０１９１】
３−［（エチル−メチル−アミノ）−メチル］−５−メチル−安息香酸（方法Ｂ）
３−ホルミル−５−メチル−安息香酸（２．８３ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１００ｍＬ）とＮＭＰ（１５ｍＬ）中の溶液に、ＡｃＯＨ（３．１７ｇ、５１．７ｍｍｏｌ）とＮ−エチル−メチルアミン（４．０８ｇ、６９．０ｍｍｏｌ）を添加する。混合物をｒｔにて４５ｍｉｎ攪拌した後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（８．１２ｇ、３４．５ｍｍｏｌ）を添加する。混合物をｒｔにて１６ｈ攪拌した後、濃縮する。残った残渣を、ＭｅＣＮとＤＭＦ中に溶解し、そしてろ紙上でろ過した。ろ液をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  ５０ｘ５０ｍｍ＋１００ｘ５０ｍｍ、０．５％の飽和アンモニア水溶液を含む、水中のアセトニトリルの勾配で溶出する）で分離して、表題化合物を白色の固体（１．６７ｇ）として得た。ＬＣ−ＭＳ＊：ｔＲ＝０．４６ｍｉｎ、［Ｍ−Ｈ］−＝２０６．２８；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：  δ１．０３（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、２．０９（ｓ、３Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、２．３９（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．４６（ｓ、２Ｈ）、７．３１（ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｓ、１Ｈ）。
【０１９２】
４−ジメチルアミノメチル−３−メトキシ−安息香酸
ａ）  ジメチルアミン（エタノール中の５．６Ｍ溶液を０．９ｍＬ）の、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、メチル４−（ブロモメチル）−３−メトキシベンゾエート（５００ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をｒｔにて３５ｍｉｎ攪拌した後、水（１５０ｍＬ）と飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（７０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、蒸発させて、そして乾燥し、メチル  ４−ジメチルアミノメチル−３−メトキシ−ベンゾエートを無色の油状物（４２０ｍｇ）として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６１ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝２２４．０４。
【０１９３】
ｂ）  メチル  ４−ジメチルアミノメチル−３−メトキシ−ベンゾエート（４２０ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の溶液に、１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（２．５ｍＬ）を添加した。混合物を５０℃にて２ｈ、そしてｒｔにて１６ｈ攪拌した後、１Ｍ  ａｑ．ＨＣｌ（１．２５ｍＬ）を添加して中和し、そして溶媒を蒸発させた。残渣を、ｎ−ブタノール（１００ｍＬ）中に懸濁し、そして混合物を１ｈ還流した。懸濁液をｒｔに冷却し、ろ過し、そしてろ液を濃縮し、そして乾燥して、４−ジメチルアミノメチル−３−メトキシ−安息香酸を無色の樹脂（３８０ｍｇ）として得た。ＬＣ−ＭＳ＊：ｔＲ＝０．４４ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝２１０．３２。
【０１９４】
３−［（エチル−メチル−アミノ）−メチル］−５−メチル−安息香酸  ヒドラジド
３−［（エチル−メチル−アミノ）−メチル］−５−メチル−安息香酸（２１５ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、ＰｙＢＯＰ（５４１ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、次いでＤＩＰＥＡ（２６９ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）を添加する。すべての固形物質が溶解するまで混合物を攪拌し、次いで、ヒドラジンのＴＨＦ中の１Ｍ溶液（８．３ｍＬ；２６６ｍｇ、８．３３ｍｍｏｌ）中に移した。得られた懸濁液をｒｔにて１ｈ攪拌した後、ＥＡで希釈し、そして水で洗浄した。有機抽出物を濃縮し、そして乾燥して、粗製の表題化合物を白色の固体（６４０ｍｇ）として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．３５ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝２２２．０５。
【０１９５】
３−［３−（３−エチル−４−ヒドロキシ−５−メチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−５−メチル−ベンズアルデヒド
３−ホルミル−５−メチル−安息香酸（３．８０ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４．１７ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ  ＨＣｌ（４．４４ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２００ｍＬ）中の溶液を、ｒｔにて５ｍｉｎ攪拌した後、３−エチル−４，Ｎ−ジヒドロキシ−５−メチル−ベンズアミジン（４．５０ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をｒｔにて１ｈ攪拌した。混合物を７５℃に加熱し、そして攪拌を３ｈ継続した。混合物を約４０ｍＬに濃縮し、ギ酸（０．６ｍＬ）の添加により酸性化し、少量のアセトニトリル／水で希釈し、そしてｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８、５０ｘ５０ｍｍ＋５０ｘ１００ｍｍ、１０μｍ、（０．５％のギ酸を含む）ＭｅＣＮ中の８０％〜１０％の水）で分離して、表題化合物を白色の固体（２．１４ｇ）として得た。ＬＣ−ＭＳ＊＊：ｔＲ＝０．８２ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝３２３．１５、１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：  δ１．２０（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、２．５５（ｓ、３Ｈ）、２．６９（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、２Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｓ、１Ｈ）、８．４９（ｓ、１Ｈ）、８．９５（ｓ、１Ｈ）、１０．１４（ｓ、１Ｈ）。
【０１９６】
ｒａｃ−Ｎ−（３−｛４−［５−（３−ホルミル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，６−ジメチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド
３−ホルミル−安息香酸（１７０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１８４ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）及びｒａｃ−２−ヒドロキシ−Ｎ−｛２−ヒドロキシ−３−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−２，６−ジメチル−フェノキシ］−プロピル｝−アセタミド（３５２ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（４ｍＬ）とＤＭＦ（６ｍＬ）中の溶液を、０℃に冷却した後、ＥＤＣ塩酸塩（２３９ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を分割して添加した。混合物をｒｔにて１ｈ攪拌した後、ＴＨＦ（４ｍＬ）で希釈し、そして８０℃に１６ｈ加熱した。混合物を濃縮し、次いでｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８、７５ｘ３０ｍｍ  ＩＤ、５μｍ、（０．５％のギ酸を含む）ＭｅＣＮ中の９０％〜１０％の水）で分離して、表題化合物を白色の固体（１３０ｍｇ）として得た。ＬＣ−ＭＳ＊：ｔＲ＝０．７５ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝４２５．９０、１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：  δ２．３５（ｓ、６Ｈ）、３．２０−３．２９（ｍ、１Ｈ）、３．４０−３．４９（ｍ、１Ｈ）、３．７１−３．８２（ｍ、２Ｈ）、３．８４（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．９２−４．００（ｍ、１Ｈ）、５．３０（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．５５（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｂｒ  ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｓ、２Ｈ）、７．９１（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．２４（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．４９（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．６９（ｓ、１Ｈ）、１０．１８（ｓ、１Ｈ）。
【０１９７】
Ｎ−（（Ｓ）−３−｛２−エチル−４−［５−（３−ホルミル−４−メチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド
３−ホルミル−４−メチル−安息香酸（３３８ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）とＮ−（（Ｓ）−３−［２−エチル−４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−６−メチル−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド（６７０ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）から、ｒａｃ−Ｎ−（３−｛４−［５−（３−ホルミル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，６−ジメチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミドと同様に、表題の化合物（４０５ｍｇ）を製造する。ＬＣ−ＭＳ＊＊：ｔＲ＝０．６８ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝４５４．１７；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１．２３（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、２．７０−２．７８（ｍ、５Ｈ）、３．２１−３．２９（ｍ、１Ｈ）、３．３９−３．４８（ｍ、１Ｈ）、３．７１−３．８０（ｍ、２Ｈ）、３．８４（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．９３−４．０１（ｍ、１Ｈ）、５．３２（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．５６（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｓ、２Ｈ）、８．３３（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．６０（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、１０．３７（ｓ、１Ｈ）。
【０１９８】
Ｎ−（（Ｓ）−３−｛２−エチル−４−［５−（３−ホルミル−４−エチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド
３−ホルミル−４−エチル−安息香酸（３６０ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）とＮ−（（Ｓ）−３−［２−エチル−４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−６−メチル−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド（６５７ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）から、ｒａｃ−Ｎ−（３−｛４−［５−（３−ホルミル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，６−ジメチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミドと同様に、表題の化合物（２３３ｍｇ）を製造する。ＬＣ−ＭＳ＊＊：ｔＲ＝０．７２ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝４６８．２１；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１．２３（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．２６（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、２．７４（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．１７（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．２１−３．２９（ｍ、１Ｈ）、３．４０−３．４８（ｍ、１Ｈ）、３．７０−３．８０（ｍ、２Ｈ）、３．８４（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．９３−４．０１（ｍ、１Ｈ）、５．３２（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．５６（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８−７．７３（ｍ、２Ｈ）、７．８１（ｓ、２Ｈ）、８．３７（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．６１（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、１０．３８（ｓ、１Ｈ）。
【０１９９】
Ｎ−（（Ｓ）−３−｛２−エチル−４−［５−（４−ホルミル−３−エチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド
３−エチル−４−ホルミル−安息香酸（１４０ｍｇ、０．７８６ｍｍｏｌ）とＮ−（（Ｓ）−３−［２−エチル−４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−６−メチル−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド（２５６ｍｇ、０．７８６ｍｍｏｌ）から、ｒａｃ−Ｎ−（３−｛４−［５−（３−ホルミル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，６−ジメチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミドと同様に、表題の化合物（１８３ｍｇ）を製造する。ＬＣ−ＭＳ＊＊：ｔＲ＝０．７２ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝４６８．２５；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１．２３（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．２８（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、２．７０−２．７８（ｍ、３Ｈ）、３．１９（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．２３−３．２９（ｍ、１Ｈ）、３．４０−３．４８（ｍ、１Ｈ）、３．７１−３．８１（ｍ、２Ｈ）、３．８４（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．９４−４．００（ｍ、１Ｈ）、５．３１（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．５６（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｓ、２Ｈ）、８．０９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９−８．２４（ｍ、２Ｈ）、１０．３８（ｓ、１Ｈ）。
【０２００】
Ｎ−（（Ｓ）−３−｛２−エチル−４−［５−（３−ホルミル−５−メチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド
３−ホルミル−５−メチル−安息香酸（３４０ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）とＮ−（（Ｓ）−３−［２−エチル−４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−６−メチル−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド（６７４ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）から、ｒａｃ−Ｎ−（３−｛４−［５−（３−ホルミル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，６−ジメチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミドと同様に、表題の化合物（４０７ｍｇ）を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８５ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝４５４．１１；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１．２３（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、２．５５（ｓ、３Ｈ）、２．７４（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．２０−３．２９（ｍ、１Ｈ）、３．３９−３．４８（ｍ、１Ｈ）、３．７０−３．８１（ｍ、２Ｈ）、３．８４（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．９３−４．００（ｍ、１Ｈ）、５．３２（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．５６（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｓ、２Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）、８．３４（ｓ、１Ｈ）、８．５０（ｓ、１Ｈ）、１０．１５（ｓ、１Ｈ）。
【０２０１】
Ｎ−（（Ｓ）−３−｛２−エチル−４−［５−（３−ホルミル−５−エチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド
３−ホルミル−５−エチル−安息香酸（６００ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ）とＮ−（（Ｓ）−３−［２−エチル−４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−６−メチル−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド（１０９６ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ）から、ｒａｃ−Ｎ−（３−｛４−［５−（３−ホルミル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，６−ジメチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミドと同様に、表題の化合物（５３８ｍｇ）を製造した。ＬＣ−ＭＳ＊＊：ｔＲ＝０．７４ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝４６８．２６；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１．２４（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．３０（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、２．７１−２．７８（ｍ、５Ｈ）、２．８８（ｑ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．９０（ｓ、３Ｈ）、３．２１−３．２８（ｍ、１Ｈ）、３．４１−３．４８（ｍ、１Ｈ）、３．７２−３．８２（ｍ、２Ｈ）、３．８４（ｓ、２Ｈ）、３．９４−４．０１（ｍ、１Ｈ）、５．３１（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、５．５５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｓ、２Ｈ）、７．９６（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、８．３５（ｓ、１Ｈ）、８．５２（ｓ、１Ｈ）、１０．１６（ｓ、１Ｈ）。
【０２０２】
Ｎ−（（Ｓ）−３−｛２−エチル−４−［５−（３−ホルミル−５−プロピル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド
３−ホルミル−５−プロピル−安息香酸（５８２ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）とＮ−（（Ｓ）−３−［２−エチル−４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−６−メチル−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド（９８５ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）から、ｒａｃ−Ｎ−（３−｛４−［５−（３−ホルミル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，６−ジメチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミドと同様に、表題の化合物（５５２ｍｇ）を製造した。ＬＣ−ＭＳ＊＊：ｔＲ＝０．７８ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝４８１．８２；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ０．９５（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．２３（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．７１（ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、２．７４（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．８２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．２０−３．２９（ｍ、１Ｈ）、３．４０−３．４８（ｍ、１Ｈ）、３．７１−３．８１（ｍ、２Ｈ）、３．８４（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．９３−４．０１（ｍ、１Ｈ）、５．３１（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．５５（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｓ、２Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）、８．３３（ｓ、１Ｈ）、８．５２（ｓ、１Ｈ）、１０．１５（ｓ、１Ｈ）。
【０２０３】
Ｎ−（（Ｓ）−３−｛２−エチル−４−［５−（３−ホルミル−５−イソプロピル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド
３−ホルミル−５−イソプロピル−安息香酸（２５０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）とＮ−（（Ｓ）−３−［２−エチル−４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−６−メチル−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド（４２３ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を出発物質として、ｒａｃ−Ｎ−（３−｛４−［５−（３−ホルミル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，６−ジメチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミドと同様に、表題化合物（４９ｍｇ）を製造した；ＬＣ−ＭＳ＊＊：ｔＲ＝０．９０ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝４８１．８５。
【０２０４】
ｒａｃ−Ｎ−（３−｛４−［５−（４−ホルミル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，６−ジメチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド
ｒａｃ−２−ヒドロキシ−Ｎ−｛２−ヒドロキシ−３−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−２，６−ジメチル−フェノキシ］−プロピル｝−アセタミド及び４−ホルミル−安息香酸から、（ｒａｃ）−Ｎ−（３−｛４−［５−（３−ホルミル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，６−ジメチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミドと同様に、表題の化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８８ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝４２６．３６。
【０２０５】
ｒａｃ−Ｎ−（３−｛４−［５−（４−ホルミル−３−メチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，６−ジメチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド
４−ホルミル−３−メチル  安息香酸及びｒａｃ−２−ヒドロキシ−Ｎ−｛２−ヒドロキシ−３−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−２，６−ジメチル−フェノキシ］−プロピル｝−アセタミドを出発物質として、ｒａｃ−Ｎ−（３−｛４−［５−（３−ホルミル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，６−ジメチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミドと同様に、表題の化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９０ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝４４０．１５；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：  δ２．３５（ｓ、６Ｈ）、２．７７（ｓ、３Ｈ）、３．２０−３．２８（ｍ、１Ｈ）、３．４０−３．４９（ｍ、１Ｈ）、３．７１−３．８１（ｍ、２Ｈ）、３．８４（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．９２−３．９９（ｍ、１Ｈ）、５．３０（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．５５（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、２Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７−８．２３（ｍ、２Ｈ）、１０．３７（ｓ、１Ｈ）。
【０２０６】
Ｎ−（（Ｓ）−３−｛２−エチル−４−［５−（４−ホルミル−３−メチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド
４−ホルミル−３−メチル  安息香酸とＮ−（（Ｓ）−３−［２−エチル−４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−６−メチル−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミドを出発物質として、ｒａｃ−Ｎ−（３−｛４−［５−（３−ホルミル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，６−ジメチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミドと同様に、表題の化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６８ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝４５４．２６；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：  δ１．２４（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、２．７８（ｓ、３Ｈ）、３．２３−３．３０（ｍ、１Ｈ）、３．４１−３．４８（ｍ、１Ｈ）、３．７２−３．８１（ｍ、２Ｈ）、３．８４（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．９４−４．０１（ｍ、１Ｈ）、５．３２（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．５６（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｓ、２Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９−８．２４（ｍ、２Ｈ）、１０．３７（ｓ、１Ｈ）。
【０２０７】
実施例１〜６（方法Ａ）：
【０２０８】
【化２３】
0005481395.tif 000024
【０２０９】
ｒａｃ−Ｎ−（３−｛４−［５−（３−ホルミル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，６−ジメチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド（８．５ｍｇ、２０ｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）とＮＭＰ（０．２ｍＬ）中の溶液に、適宜なアミン（６０μｍｏｌ、ニート又はＭｅＯＨ若しくはエタノール中の溶液として）を添加した。混合物をｒｔにて２ｈ攪拌した後、Ｎａ（ＢＨ３ＣＮ）（５ｍｇ、８０μｍｏｌ）とＮａＢＨ４（３ｍｇ、８０μｍｏｌ）を添加した。攪拌を２４ｈ継続した後、混合物をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８、５０ｘ２０ｍｍ  ＩＤ、５μｍ、（０．５％のｓａｔ．水酸化アンモニウムを含む）ＭｅＣＮ中の８０％〜１０％の水）で分離して、所望の置換ｒａｃ−Ｎ−（３−｛４−［５−（３−アミノメチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，６−ジメチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミドを得る。
【０２１０】
【表１】
0005481395.tif 000025
【０２１１】
実施例７及び８：
【０２１２】
【化２４】
0005481395.tif 000026
【０２１３】
ｒａｃ−Ｎ−（３−｛４−［５−（３−ホルミル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，６−ジメチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド（８．５ｍｇ、２０μｍｏｌ）の、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）とＮＭＰ（０．１５ｍＬ）中の溶液に、適宜なアミン（６０μｍｏｌ）、次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１７ｍｇ、８０μｍｏｌ）を添加した。混合物をｒｔにて２４ｈ攪拌した後、混合物をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８、５０ｘ２０ｍｍ  ＩＤ、５μｍ、（０．５％のｓａｔ．水酸化アンモニウムを含む）ＭｅＣＮ中の８０％〜１０％の水で分離して、所望の置換ｒａｃ−Ｎ−（３−｛４−［５−（３−アミノメチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，６−ジメチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミドを得た。
【０２１４】
【表２】
0005481395.tif 000027
【０２１５】
実施例９〜１４：
【０２１６】
【化２５】
0005481395.tif 000028
【０２１７】
下記の実施例化合物を、Ｎ−（（Ｓ）−３−｛２−エチル−４−［５−（３−ホルミル−５−メチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド及び適宜なアミンを出発物質として、方法Ａに従って製造した。
【０２１８】
【表３】
0005481395.tif 000029
【０２１９】
実施例１５〜２２：
【０２２０】
【化２６】
0005481395.tif 000030
【０２２１】
下記の実施例化合物を、Ｎ−（（Ｓ）−３−｛２−エチル−４−［５−（３−ホルミル−５−メチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミドと適宜なアミンを出発物質として、方法Ａに従って製造した。
【０２２２】
【表４】
0005481395.tif 000031
【０２２３】
実施例１５：
１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：  δ１．２３（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、２．２２（ｓ、６Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）、２．７３（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．２０−３．２８（ｍ、１Ｈ）、３．４０−３．４８（ｍ、１Ｈ）、３．５２（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、３．７０−３．８０（ｍ、２Ｈ）、３．８４（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．９３−４．００（ｍ、１Ｈ）、５．３１（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．５５（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ）、７．８０（ｓ、２Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）。
【０２２４】
実施例１９：
１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：  δ０．８９（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、６Ｈ）  １．２３（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．７８−１．８８（ｍ、１Ｈ）、２．１２（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．１５（ｓ、３Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、２．７３（ｑ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．２１−３．２９（ｍ、１Ｈ）、３．４０−３．４８（ｍ、１Ｈ）、３．５４（ｓ、２Ｈ）、３．７０−３．８０（ｍ、２Ｈ）、３．８４（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．９３−３．９９（ｍ、１Ｈ）、５．３１（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．５５（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｓ、２Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）。
【０２２５】
実施例２２：
１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：  δ１．２３（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．７０−１．７６（ｍ、４Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、２．４６−２．４９（ｍ、４Ｈ）、２．７３（ｑ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．２１−３．２９（ｍ、１Ｈ）、３．３９−３．４７（ｍ、１Ｈ）、３．６８（ｓ、２Ｈ）、３．７０−３．８０（ｍ、２Ｈ）、３．８４（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．９４−３．９９（ｍ、１Ｈ）、５．３１（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．５５（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、２Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）。
【０２２６】
実施例２３：ｒａｃ−Ｎ−（３−｛４−［５−（４−ジメチルアミノメチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，６−ジ−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド：
表題の化合物を、ｒａｃ−Ｎ−（３−｛４−［５−（４−ホルミル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，６−ジメチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミドとジメチルアミンを出発物質として、方法Ｂに従って製造した。ＬＣ−ＭＳ＊：ｔＲ＝０．７８ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝４５５．３８、１Ｈ  ＮＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  δ２．３０（ｓ、６Ｈ）、２．３８（ｓ、６Ｈ）、３．４７−３．５３（ｍ、１Ｈ）、３．５４（ｓ、２Ｈ）、３．７５−３．９３（ｍ、３Ｈ）、４．１６−４．２５（ｍ、３Ｈ）、７．００（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．８６（ｓ、２Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）。
【０２２７】
実施例２４〜２９：
【０２２８】
【化２７】
0005481395.tif 000032
【０２２９】
下記の実施例化合物を、ｒａｃ−Ｎ−（３−｛４−［５−（４−ホルミル−３−メチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，６−ジメチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミドと適宜な第一アミンを出発物質として、方法Ａに従って製造した。
【０２３０】
【表５】
0005481395.tif 000033
【０２３１】
実施例３０〜３６：
【０２３２】
【化２８】
0005481395.tif 000034
【０２３３】
下記の実施例化合物を、ｒａｃ−Ｎ−（３−｛４−［−（４−ホルミル−３−メチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，６−ジメチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミドと適宜な第二アミンを出発物質として、方法Ｂに従って製造した。
【０２３４】
【表６】
0005481395.tif 000035
【０２３５】
実施例３７：ｒａｃ−Ｎ−（３−｛４−［５−（４−ジメチルアミノメチル−３−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，６−ジメチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド：
４−ジメチルアミノメチル−３−メトキシ−安息香酸とｒａｃ−２−ヒドロキシ−Ｎ−｛２−ヒドロキシ−３−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−２，６−ジメチル−フェノキシ］−プロピル｝−アセタミドを出発物質として、ｒａｃ−Ｎ−（３−｛４−［５−（３−ホルミル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，６−ジメチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミドと同様に、表題の化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７１ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝４８５．２７；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．３６（ｓ、６Ｈ）、２．５４（ｓ、６Ｈ）、３．４５−３．５４（ｍ、１Ｈ）、３．７４−３．９１（ｍ、３Ｈ）、３．９２（ｓ、２Ｈ）、４．０１（ｓ、３Ｈ）、４．１５−４．２０（ｍ、３Ｈ）、７．１３（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）、７．８１−７．８６（ｍ、３Ｈ）、８．５０（ｓ、１Ｈ）（ギ酸塩として）。
【０２３６】
実施例３８〜４５：
【０２３７】
【化２９】
0005481395.tif 000036
【０２３８】
下記の実施例化合物を、Ｎ−（（Ｓ）−３−｛２−エチル−４−［５−（４−ホルミル−３−メチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミドと適宜なアミンを出発物質として、方法Ａ又はＢに従って製造した。
【０２３９】
【表７】
0005481395.tif 000037
【０２４０】
実施例４６〜５５：
【０２４１】
【化３０】
0005481395.tif 000038
【０２４２】
下記の実施例化合物を、Ｎ−（（Ｓ）−３−｛２−エチル−４−［５−（３−ホルミル−５−エチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミドと適宜なアミンを出発物質として、方法Ａ又はＢに従って製造した。
【０２４３】
【表８】
0005481395.tif 000039
【０２４４】
実施例５３：
１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：  δ０．８９（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、６Ｈ）、１．２３（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．２５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．７９−１．８９（ｍ、１Ｈ）、２．１１（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．１７（ｓ、３Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、２．７４（ｑｕｉｎｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、４Ｈ）、３．２１−３．２９（ｍ、１Ｈ）、３．４０−３．４９（ｍ、１Ｈ）、３．５６（ｓ、２Ｈ）、３．７１−３．８０（ｍ、２Ｈ）、３．８４（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．９３−４．０１（ｍ、１Ｈ）、５．３０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、５．５５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、２Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｓ、１Ｈ）。
【０２４５】
実施例５６〜６５：
【０２４６】
【化３１】
0005481395.tif 000040
【０２４７】
下記の実施例化合物を、Ｎ−（（Ｓ）−３−｛２−エチル−４−［５−（３−ホルミル−５−プロピル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミドと適宜なアミンを出発物質として、方法Ａ又はＢに従って製造した。
【０２４８】
【表９】
0005481395.tif 000041
【０２４９】
実施例６２：
１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：  δ０．８７（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、０．９３（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．２３（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．２７−１．３７（ｍ、２Ｈ）、１．４３−１．５２（ｍ、２Ｈ）、１．６６（ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．１６（ｓ、３Ｈ）、２．３２−２．３９（ｍ、５Ｈ）、２．６６−２．７８（ｍ、４Ｈ）、３．２１−３．２９（ｍ、１Ｈ）、３．３９−３．４８（ｍ、１Ｈ）、３．５６（ｓ、２Ｈ）、３．７０−３．８１（ｍ、２Ｈ）、３．８４（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．９３−４．０１（ｍ、１Ｈ）、５．３１（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．５５（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、２Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）。
【０２５０】
実施例６６〜７５：
【０２５１】
【化３２】
0005481395.tif 000042
【０２５２】
下記の実施例化合物を、Ｎ−（（Ｓ）−３−｛２−エチル−４−［５−（３−ホルミル−５−イソプロピル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミドと適宜なアミンを出発物質として、方法Ａ又はＢに従って製造した。
【０２５３】
【表１０】
0005481395.tif 000043
【０２５４】
実施例７１：
１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：  δ０．８９（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．２４（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．２９（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）、１．５１（ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．１８（ｓ、３Ｈ）、２．３３（ｍ、５Ｈ）、２．７４（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．０２−３．１２（ｍ、１Ｈ）、３．２２−３．３０（ｍ、１Ｈ）、３．４１−３．４８（ｍ、１Ｈ）、３．５９（ｓ、２Ｈ）、３．７１−３．８１（ｍ、２Ｈ）、３．８５（ｓ、２Ｈ）、３．９４−４．０１（ｍ、１Ｈ）、５．３０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、５．５５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｓ、２Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｓ、１Ｈ）。
【０２５５】
実施例７６〜８５：
【０２５６】
【化３３】
0005481395.tif 000044
【０２５７】
下記の実施例化合物を、Ｎ−（（Ｓ）−３−｛２−エチル−４−［５−（３−ホルミル−４−メチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミドと適宜なアミンを出発物質として、方法Ａ又はＢに従って製造した。
【０２５８】
【表１１】
0005481395.tif 000045
【０２５９】
実施例８６〜９５：
【０２６０】
【化３４】
0005481395.tif 000046
【０２６１】
下記の実施例化合物を、Ｎ−（（Ｓ）−３−｛２−エチル−４−［５−（３−ホルミル−４−エチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミドと適宜なアミンを出発物質として、方法Ａ又はＢに従って製造した。
【０２６２】
【表１２】
0005481395.tif 000047
【０２６３】
実施例９６〜１０５：
【０２６４】
【化３５】
0005481395.tif 000048
【０２６５】
下記の実施例化合物を、Ｎ−（（Ｓ）−３−｛２−エチル−４−［５−（３−エチル−４−ホルミル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミドと適宜なアミンを出発物質として、方法Ａ又はＢに従って製造した。
【０２６６】
【表１３】
0005481395.tif 000049
【０２６７】
実施例９９：
１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：  δ１．２３（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．２４（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、２．２０（ｓ、６Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、２．７４（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．８３（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．２１−３．２９（ｍ、１Ｈ）、３．４１−３．４８（ｍ、１Ｈ）、３．４９（ｓ、２Ｈ）、３．７１−３．８０（ｍ、２Ｈ）、３．８４（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．９４−４．００（ｍ、１Ｈ）、５．３０（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．５５（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、２Ｈ）、７．９７−８．０２（ｍ、２Ｈ）。
【０２６８】
実施例１０６：２−エチル−４−（５−｛３−［（エチル−メチル−アミノ）−メチル］−５−メチル−フェニル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−６−メチル−フェノール：
表題の化合物（２．１４ｇ）を、３−［３−（３−エチル−４−ヒドロキシ−５−メチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−５−メチル−ベンズアルデヒド（２．１３ｇ、６．６１ｍｍｏｌ）とＮ−エチル−メチルアミン（１．５６ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）を出発物質として、方法Ｂに従って製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６１ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝３６６．２２；１Ｈ  ＮＭＲ  δ１．０６（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．１９（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、２．１４（ｓ、３Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、２．４１−２．４８（ｍ、５Ｈ）、２．６５−２．７２（ｍ、２Ｈ）、３．５４（ｓ、２Ｈ）、７．４６（ｓ、１Ｈ）、７．６７−７．７１（ｍ、２Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、８．９３（ｓ、１Ｈ）。
【０２６９】
実施例１０７：２−［４−（５−｛３−［（エチル−メチル−アミノ）−メチル］−５−メチル−フェニル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−２，６−ジメチル−フェノキシ］−エチルアミン：
２−（Ｂｏｃ−アミノ）−エチルブロミド（６６ｍｇ、２８５μｍｏｌ）を、２−エチル−４−（５−｛３−［（エチル−メチル−アミノ）−メチル］−５−メチル−フェニル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−６−メチル−フェノール（５２ｍｇ、１４２μｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（６０ｍｇ、４２７μｍｏｌ）の、アセトニトリル（２ｍＬ）中の懸濁液に添加した。混合物を７０℃にて１６ｈ攪拌した後、ろ過した。ろ液を濃縮し、ＤＣＭ（１ｍＬ）とＴＦＡ（１ｍＬ）中に溶解し、そしてｒｔにて１０ｍｉｎ攪拌した。混合物を真空濃縮し、そして粗生成物をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を、白色の凍結乾燥品の形態のギ酸塩（４０ｍｇ）として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．４７ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝４０９．３０；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：  δ１．０６（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．２６（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．１６（ｓ、３Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、２．４３−２．４８（ｍ、５Ｈ）、２．７５（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．２６（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．５６（ｓ、２Ｈ）、３．９９（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．４８（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｓ、２Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｓ、２Ｈ、ギ酸塩）。
【０２７０】
実施例１０８：２−［４−（５−｛３−［（エチル−メチル−アミノ）−メチル］−５−メチル−フェニル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−２，６−ジメチル−フェノキシ］−エタノール：
（２−ブロモエトキシ）−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシラン（１０４ｍｇ、４３５μｍｏｌ）を、２−エチル−４−（５−｛３−［（エチル−メチル−アミノ）−メチル］−５−メチル−フェニル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−６−メチル−フェノール（５３ｍｇ、１４５μｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（６０ｍｇ、４３５μｍｏｌ）の、アセトニトリル（２ｍＬ）中の懸濁液に添加した。混合物を７０℃にて１６ｈ攪拌した後、ろ過した。ろ液を、１Ｎ  ａｑ．ＨＣｌ（０．１ｍＬ）と２Ｎ  ａｑ．ＨＣｌ（０．１ｍＬ）で希釈した。混合物をｒｔにて１０ｍｉｎ放置した後、溶媒を真空除去した。粗生成物をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を、白色の凍結乾燥品の形態のギ酸塩（２９ｍｇ）として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５９ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝４１０．２６；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＯＳ）：  δ１．０６（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．２３（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、２．１５（ｓ、３Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、２．４２−２．４８（ｍ、５Ｈ）、２．７５（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．５６（ｓ、２Ｈ）、３．７３−３．７７（ｍ、２Ｈ）、３．８４−３．８９（ｍ、２Ｈ）、７．４７（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、２Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｓ、１Ｈ、ギ酸塩）。
【０２７１】
実施例１０９：４−［４−（５−｛３−［（エチル−メチル−アミノ）−メチル］−５−メチル−フェニル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−２，６−ジメチル−フェノキシ］−ブタン−１−オール：
４−ブロモブチルアセテート（１８６ｍｇ、９３６μｍｏｌ）を、２−エチル−４−（５−｛３−［（エチル−メチル−アミノ）−メチル］−５−メチル−フェニル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−６−メチル−フェノール（１１４ｍｇ、３１２μｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（１２９ｍｇ、９３６μｍｏｌ）の、アセトニトリル（２ｍＬ）中の懸濁液に添加した。混合物を７０℃にて２ｈ攪拌した後、ろ過した。ろ液を、２５％  ａｑ．アンモニア（０．５ｍＬ）と３２％ＮａＯＨ水溶液（３００μＬ）で希釈し、そして２相混合物を７０℃にて２ｈ攪拌した。水相を分離し、そして１Ｎ  ａｑ．ＮａＯＨ（０．４ｍＬ）を添加した。均一になった混合物をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０ｘ７５ｍｍ、０．５％の飽和アンモニア水溶液を含む、水中のＭｅＣＮの勾配で抽出。）で分離して、表題化合物を白色の凍結乾燥品（５３ｍｇ）として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６５ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝４３８．２５；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：  δ１．０６（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．２３（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．６１−１．６９（ｍ、２Ｈ）、１．７８−１．８６（ｍ、２Ｈ）、２．１５（ｓ、３Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、２．４１−２．４８（ｍ、５Ｈ）、２．７１（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．４７−３．５３（ｍ、２Ｈ）、３．５５（ｓ、２Ｈ）、３．８１−３．８６（ｍ、２Ｈ）、４．４７（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．４７（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、２Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）。
【０２７２】
実施例１１０：２−［４−（５−｛３−［（エチル−メチル−アミノ）−メチル］−５−メチル−フェニル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−２，６−ジメチル−フェノキシ］−プロパン−１，３−ジオール：
２−エチル−４−（５−｛３−［（エチル−メチル−アミノ）−メチル］−５−メチル−フェニル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−６−メチル−フェノール（１００ｍｇ、２７３μｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の溶液に、ＰＰｈ３（１０７ｍｇ、４０９μｍｏｌ）、次いで２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−５−オール（５４ｍｇ、４０９μｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃にて１０ｍｉｎ攪拌した後、ＤＥＡＤ（１７８ｍｇ、４０９μｍｏｌ、トルエン中の４０％溶液を１８８μＬ）を添加した。攪拌をｒｔにて１６ｈ継続した。ＰＰｈ３（１０７ｍｇ、４０９μｍｏｌ）とＤＥＡＤ（１７８ｍｇ、４０９μｍｏｌ）をさらに添加し、そして混合物を、ｒｔにてさらに１時間攪拌した。溶媒を真空除去し、そして残渣をＭｅＣＮに溶解し、そしてｐｒｅｐ．ＨＰＬＣで分離した。アセタール中間体を含む画分を合わせて、そして濃縮した。残渣をＭｅＣＮ（０．５ｍＬ）と１Ｎ  ａｑ．ＨＣｌ（０．４ｍＬ）に溶解し、そしてｒｔにて１０ｍｉｎ放置した後、再びｐｒｅｐ．ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を、白色の凍結乾燥品の形態のギ酸塩（７１ｍｇ）として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５５ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝４４０．２２；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：  δ１．０６（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．２１（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．１５（ｓ、３Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）、２．４２−２．４８（ｍ、５Ｈ）、２．７８（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．５６（ｓ、２Ｈ）、３．６０（ｄｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、５．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．６４（ｄｄ、Ｊ＝１１．５、５．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．９８（ｑｕｉｎｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．７７（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．４７（ｓ、１Ｈ）、７．７６−７．７９（ｍ、２Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｓ、１Ｈ、ギ酸塩）。
【０２７３】
実施例１１１〜１２１：
【０２７４】
【化３６】
0005481395.tif 000050
【０２７５】
ａ）  ２−［４−（５−｛３−［（エチル−メチル−アミノ）−メチル］−５−メチル−フェニル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−２，６−ジメチル−フェノキシ］−エタノール（１．４６ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の冷（０℃）溶液に、トリエチルアミン（９４２ｍｇ、９．３２ｍｍｏｌ）、次いでメタンスルフォニルクロリド（４００ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。混合物を、５℃にて１０ｍｉｎ、次いでｒｔにて２０ｍｉｎ攪拌した。トリエチルアミン（２９５ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）、次いでメタンスルフォニルクロリド（４００ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ）をさらに添加し、そして攪拌をｒｔにて１０ｍｉｎ継続した。トリエチルアミン（２９５ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）、次いでメタンスルフォニルクロリド（２００ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）をさらに添加した。混合物をさらに３０ｍｉｎ攪拌した後、濃縮し、ＭｅＣＮに溶解し、そしてｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ、５０ｘ５０ｍｍ＋１００ｘ５０ｍｍ、０．５％の飽和アンモニア水溶液を含む、水中のＭｅＣＮの勾配で抽出。）で分離して、メタンスルホン酸  ２−［２−エチル−４−（５−｛３−［（エチル−メチル−アミノ）−メチル］−５−メチル−フェニル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−６−メチル−フェノキシ］−エチルエステルを薄黄色の樹脂（１．０７ｇ）として得た。ＬＣ−ＭＳ＊：ｔＲ＝１．１４ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝４８８．１１；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：  δ１．０６（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．２４（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．１５（ｓ、３Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）、２．４１−２．４９（ｍ、５Ｈ）、２．７５（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．２７（ｓ、３Ｈ）、３．５５（ｓ、２Ｈ）、４．１０−４．１５（ｍ、２Ｈ）、４．５３−４．５８（ｍ、２Ｈ）、７．４７（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｓ、２Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）。
【０２７６】
ｂ）  メタンスルホン酸  ２−［２−エチル−４−（５−｛３−［（エチル−メチル−アミノ）−メチル］−５−メチル−フェニル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−６−メチル−フェノキシ］−エチルエステル（５８ｍｇ、１２０μｍｏｌ）のアセトニトリル（１ｍＬ）中の溶液に、適宜なアミン（８４０μｍｏｌ）を添加した。アミノ酸はその塩酸塩として用い、そしてＤＩＰＥＡ（８４０μｍｏｌ）、次いでＮＭＰ（１ｍＬ）とＤＭＦ（１ｍＬ）を、これらの反応混合物に添加した。混合物を７０℃にて３ｈ攪拌した。混合物をろ過し、ろ液をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣで分離して、所望の化合物を無色の樹脂（１−３７ｍｇ）として得た。
【０２７７】
上記工程ａ）及びｂ）に記載の手順を用いて、下記の実施例化合物を製造した：
【０２７８】
【表１４】
0005481395.tif 000051
【０２７９】
実施例１１２：
１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：  δ１．０６（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．０７（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．２４（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．１４（ｓ、３Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、２．４４（ｍ、５Ｈ）、２．６７（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．７４（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．９４（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．５５（ｓ、２Ｈ）、３．８８（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．４７（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、２Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）。
【０２８０】
実施例１１６：
１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：  δ１．０６（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．２３（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．１４（ｓ、３Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、２．４１−２．４８（ｍ、５Ｈ）、２．５４（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．７４（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．８１（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．５１（ｑ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．５５（ｓ、２Ｈ）、３．９０（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．３６（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、２Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）。
【０２８１】
実施例１１７：
１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：  δ１．０６（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．２３（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．６２（ｑｕｉｎｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．１４（ｓ、３Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、２．４０−２．４８（ｍ、５Ｈ）、２．７２（ｍ、４Ｈ）、２．９４（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．５０（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．５５（ｓ、２Ｈ）、３．８９（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．４７（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、２Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）。
【０２８２】
実施例１２０：
１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：  δ１．０６（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．２３（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．１４（ｓ、３Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、２．４１−２．４７（ｍ、８Ｈ）、２．７３（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．９６（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．４５（ｓ、２Ｈ）、３．５５（ｓ、２Ｈ）、３．６４（ｓ、３Ｈ）、３．９１（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．４７（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、２Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）。
実施例１２２〜１２６：
【０２８３】
【化３７】
0005481395.tif 000052
【０２８４】
メタンスルホン酸  ２−［２−エチル−４−（５−｛３−［（エチル−メチル−アミノ）−メチル］−５−メチル−フェニル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−６−メチル−フェノキシ］−エチルエステル（５８ｍｇ、１２０μｍｏｌ）を、適宜なアミノ酸エステル塩酸塩（８４０μｍｏｌ）と、実施例１１９〜実施例１２１について記載したように反応させる。反応完了後すぐに、水又は１Ｎ  ａｑ．ＮａＯＨを添加し、そして混合物をｒｔにて３〜１６ｈ攪拌する。混合物をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣで分離して、所望のアミノ酸誘導体を凍結乾燥品として得る。
【０２８５】
上記の手順を用いて、下記の実施例化合物を製造した：
【０２８６】
【表１５】
0005481395.tif 000053
【０２８７】
実施例１２４：
１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：  δ１．０６（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．２３（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．１５（ｓ、３Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、２．４０−２．４８（ｍ、５Ｈ）、２．７２（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．７８（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．２０−３．２８（ｍ、１Ｈ）、３．３０（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．５１（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．５５（ｓ、２Ｈ）、３．７７（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．４７（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｓ、２Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）。
【０２８８】
実施例１２５：
１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：  δ１．０６（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．２３（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．７１−１．８１（ｍ、１Ｈ）、１．８２−１．９６（ｍ、２Ｈ）、２．０８−２．１４（ｍ、１Ｈ）、２．１５（ｓ、３Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、２．４２−２．４９（ｍ、５Ｈ）、２．７３（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．７８−２．８６（ｍ、１Ｈ）、３．１０−３．１８（ｍ、１Ｈ）、３．３１−３．３８（ｍ、Ｈ２Ｏと重複）、３．４９−３．５４（ｍ、１Ｈ）、３．５６（ｓ、２Ｈ）、３．９７−４．０５（ｍ、２Ｈ）、７．４７（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｓ、２Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｓ、１Ｈ）。
【０２８９】
実施例１２７：Ｎ−（３−｛４−［５−（４−ジメチルアミノメチル−３−メチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，６−ジメチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド：
表題の化合物を実施例３０と同様に製造した。ＬＣ−ＭＳ＊＊：ｔＲ＝０．５０ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝４８３．１２。
【０２９０】
実施例１２８〜１３８：
【０２９１】
【化３８】
0005481395.tif 000054
【０２９２】
ａ）  ２−エチル−４−（５−｛３−［（エチル−メチル−アミノ）−メチル］−５−メチル−フェニル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−６−メチル−フェノール（１．７４ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）の、イソプロパノール（１００ｍＬ）と３Ｍ  ａｑ．ＮａＯＨ（２３ｍＬ）中の二相混合物に、（Ｒ）−エピクロロヒドリン（４．４０ｇ、４７．６ｍｍｏｌ）を添加する。混合物をｒｔにて１６ｈ攪拌した後、半分の体積に濃縮する。残った溶液をＥＡで抽出し、有機抽出物を１Ｍ  ａｑ．ＮａＯＨ、次いで水で洗浄する。洗浄液をＥＡで再抽出する。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮する。粗生成物をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８、５０ｘ１５０ｍｍ  ＩＤ、１０μｍ、０．５％の飽和アンモニア水溶液を含む、水中のＭｅＣＮの勾配で抽出。）で精製して、エチル−｛３−［３−（（Ｓ）−３−エチル−５−メチル−４−オキシラニルメトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−５−メチル−ベンジル｝−メチル−アミンを無色の樹脂（９５０ｍｇ）として得る。ＬＣ−ＭＳ＊：ｔＲ＝１．２６ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝４２２．２３；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：  δ１．０６（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．２４（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．１４（ｓ、３Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、２．４１−２．４８（ｍ、５Ｈ）、２．６９−２．７８（ｍ、３Ｈ）、２．８６（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．３７−３．４２（ｍ、１Ｈ）、３．５４（ｓ、２Ｈ）、３．６９（ｄｄ、Ｊ＝１１．０、６．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．２１（ｄｄ、Ｊ＝１１．３、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、２Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）。
【０２９３】
ｂ）  上記のエポキシド（４３ｍｇ、１０３μｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（５８ｍｇ、４５０μｍｏｌ）及び適宜なアミン、アミノ酸又はアミノ酸エステル（５１３μｍｏｌ）の、メタノール（２ｍＬ）中の溶液を、７０℃にて１７ｈ攪拌する。反応混合物を、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８、５０ｘ１５０ｍｍ  ＩＤ、１０μｍ、０．５％の飽和アンモニア水溶液を含む、水中のＭｅＣＮの勾配で抽出。）で分離して、所望の生成物（１２−４０ｍｇ）を、無色の凍結乾燥品又は樹脂として得る。
【０２９４】
上記工程ａ）及びｂ）に記載の手順を用いて、下記の実施例化合物を製造した：
【０２９５】
【表１６】
0005481395.tif 000055
【０２９６】
実施例１２９：
１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：  δ１．０４（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．０６（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．２３（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、２．１４（ｓ、３Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、２．４１−２．４８（ｍ、５Ｈ）、２．５５−２．６７（ｍ、３Ｈ）、２．７１−２．７９（ｍ、３Ｈ）、３．５４（ｓ、２Ｈ）、３．７５（ｄｄ、Ｊ＝９．３、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８２（ｄｄ、Ｊ＝９．３、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．８８−３．９６（ｍ、１Ｈ）、４．９９（ｂｒ  ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｓ、２Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）。
【０２９７】
実施例１３２：
１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：  δ１．０６（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．２３（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、２．１４（ｓ、３Ｈ）、２．２２（ｓ、６Ｈ）、２．２８−２．３５（ｍ、１Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、２．４１−２．４８（ｍ、６Ｈ）、２．７６（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．５５（ｓ、２Ｈ）、３．７５（ｄｄ、Ｊ＝９．５、５．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．８２（ｄｄ、Ｊ＝９．５、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９１−３．９９（ｍ、１Ｈ）、４．８８（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｓ、２Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）。
【０２９８】
実施例１３８：
１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：  δ１．０６（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．２３（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．９５（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．１４（ｓ、３Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、２．４１−２．４８（ｍ、５Ｈ）、２．５９（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．６７−２．９５（ｍ、６Ｈ）、３．５５（ｓ、２Ｈ）、３．７３−３．７８（ｍ、１Ｈ）、３．８０−３．８６（ｍ、１Ｈ）、３．９２−３．９８（ｍ、１Ｈ）、７．４７（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｓ、２Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）。
【０２９９】
実施例１３９及び１４０：
【０３００】
【化３９】
0005481395.tif 000056
【０３０１】
エチル−｛３−［３−（（Ｓ）−３−エチル−５−メチル−４−オキシラニルメトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−５−メチル−ベンジル｝−メチル−アミン（４３ｍｇ、１０３μｍｏｌ）を、適宜なアミノ酸エステル（５１３μｍｏｌ）と、実施例１３６について記載したように反応させる。次いで、物質をアセトニトリル（１ｍＬ）と１Ｎ  ａｑ．ＮａＯＨ（０．３ｍＬ）に溶解させる。混合物をｒｔにて２ｈ攪拌した後、ギ酸（５０μＬ）、次いで飽和アンモニア水溶液を添加する。混合物をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８、５０ｘ１９ｍｍ  ＩＤ、１０μｍ、０．５  ％の飽和アンモニア水溶液を含む、水中のＭｅＣＮの勾配で抽出。）で分離して、所望のアミノ酸誘導体を白色の凍結乾燥品として得る。
【０３０２】
実施例１３９と１４０の化合物を上記の手順を用いて製造した：
【０３０３】
【表１７】
0005481395.tif 000057
【０３０４】
実施例１４０：１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：  δ１．０６（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．２４（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．６７−１．７８（ｍ、１Ｈ）、１．８３−２．０２（ｍ、２Ｈ）、２．０８−２．２１（ｍ、４Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、２．４２−２．４８（ｍ、５Ｈ）、２．７５（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．８７−２．９７（ｍ、１Ｈ）、３．０４−３．１１（ｍ、１Ｈ）、３．１４−３．２０（ｍ、１Ｈ）、３．４４−３．５３（ｍ、２Ｈ）、３．５５（ｓ、２Ｈ）、３．７４−３．８８（ｍ、２Ｈ）、４．０７−４．１５（ｍ、１Ｈ）、７．４７（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、２Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）。
【０３０５】
実施例１４１〜１４３：
【０３０６】
【化４０】
0005481395.tif 000058
【０３０７】
３−［（エチル−メチル−アミノ）−メチル］−５−メチル−安息香酸（６４ｍｇ、３１０μｍｏｌ）を、適宜なヒドロキシ−ベンズアミジン（２７９μｍｏｌ）と、３−［３−（３−エチル−４−ヒドロキシ−５−メチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−５−メチル−ベンズアルデヒドについて記載したようにカップリングし、環化することにより、下記の実施例化合物を製造した：
【０３０８】
【表１８】
0005481395.tif 000059
【０３０９】
実施例１４４〜１４７：
【０３１０】
【化４１】
0005481395.tif 000060
【０３１１】
３−［（エチル−メチル−アミノ）−メチル］−５−メチル−安息香酸（６４ｍｇ、３１０μｍｏｌ）を、適宜な（Ｒ）−４−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミジン（２７９μｍｏｌ）と、３−［３−（３−エチル−４−ヒドロキシ−５−メチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−５−メチル−ベンズアルデヒドについて記載したようにカップリングし、環化することにより、下記の実施例化合物を製造した。アセタール保護ジオール中間体を、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌに溶解し、そして混合物をｒｔにて攪拌することにより開裂させる。混合物を濃縮し、そして粗生成物をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣで精製して、所望の化合物を白色の凍結乾燥品として得る。
【０３１２】
【表１９】
0005481395.tif 000061
【０３１３】
実施例１４６：
１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：  δ１．０６（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、２．１４（ｓ、３Ｈ）、２．４１−２．４７（ｍ、５Ｈ）、３．４８（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．５４（ｓ、２Ｈ）、３．８０−３．８７（ｍ、１Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、３．９９（ｄｄ、Ｊ＝９．８、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１３（ｄｄ、Ｊ＝１０．０、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．７３（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．０２（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７３（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．７７（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）。
【０３１４】
実施例１４７〜１５０：
【０３１５】
【化４２】
0005481395.tif 000062
【０３１６】
３−［（エチル−メチル−アミノ）−メチル］−５−メチル−安息香酸（６４ｍｇ、３１０μｍｏｌ）を、適宜な（Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−｛２−ヒドロキシ−３−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−フェノキシ］−プロピル｝−アセタミド（２７９μｍｏｌ）と、３−［３−（３−エチル−４−ヒドロキシ−５−メチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−５−メチル−ベンズアルデヒドについて記載したようにカップリングし、環化することにより、下記の実施例化合物を製造した。
【０３１７】
【表２０】
0005481395.tif 000063
【０３１８】
実施例１４７：
１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：  δ１．０６（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、２．１４（ｓ、３Ｈ）、２．３４（ｓ、６Ｈ）、２．４１−２．４７（ｍ、５Ｈ）、３．１９−３．３０（ｍ、１Ｈ）、３．４０−３．４８（ｍ、１Ｈ）、３．５４（ｓ、２Ｈ）、３．７３（ｄｄ、Ｊ＝９．５、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７８（ｄｄ、Ｊ＝９．８、４．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．９２−３．９９（ｍ、１Ｈ）、５．３１（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．５６（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｓ、２Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）。
【０３１９】
実施例１４８：
１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：  δ１．０６（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、２．１４（ｓ、３Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、２．４３−２．４７（ｍ、５Ｈ）、３．２１−３．３０（ｍ、１Ｈ）、３．４０−３．４８（ｍ、１Ｈ）、３．５４（ｓ、２Ｈ）、３．８４（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．８６−４．０１（ｍ、３Ｈ）、５．３３（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．５６（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）。
【０３２０】
実施例１５１：３−［２−エチル−４−（５−｛３−［（エチル−メチル−アミノ）−メチル］−５−メチル−フェニル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−６−メチル−フェノキシ］−プロパン−１−オール：
３−ブロモ−１−プロパノール（５５ｍｇ、３９８μｍｏｌ）を、２−エチル−４−（５−｛３−［（エチル−メチル−アミノ）−メチル］−５−メチル−フェニル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−６−メチル−フェノール（９７ｍｇ、２６５μｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（８８ｍｇ、６３７μｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の懸濁液に添加した。混合物を６０℃にて３ｈ攪拌した後、ろ過した。ろ液をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０ｘ７５ｍｍ、０．５％の飽和アンモニア水溶液を含む、水中のＭｅＣＮの勾配で抽出。）で分離して、表題化合物を無色の樹脂（６７ｍｇ）として得た。ＬＣ−ＭＳ＊＊：ｔＲ＝０．６１ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝４２４．２５；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：  δ１．０６（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．２３（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．９０−１．９８（ｍ、２Ｈ）、２．１５（ｓ、３Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、２．４１−２．４９（ｍ、５Ｈ）、２．７１（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．５５（ｓ、２Ｈ）、３．６５（ｑ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．９０（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．５５（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、２Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）。
【０３２１】
実施例１５２：（Ｓ）−３−［２−エチル−４−（５−｛３−［（エチル−メチル−アミノ）−メチル］−５−メチル−フェニル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−６−メチル−フェノキシ］−プロパン−１，２−ジオール：
２−エチル−４−（５−｛３−［（エチル−メチル−アミノ）−メチル］−５−メチル−フェニル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−６−メチル−フェノール（９９ｍｇ、２７１μｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の溶液に、ＰＰｈ３（１０７ｍｇ、４０６μｍｏｌ）と（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−メタノール（３６ｍｇ、２７１μｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃に冷却し、そしてＤＥＡＤ（１７７ｍｇ、４０６μｍｏｌ、トルエン中の４０％溶液を１８６μＬ）を添加した。攪拌を０℃にて１０ｍｉｎ、次いでｒｔにて１ｈ継続した後、ＰＰｈ３（１０７ｍｇ、４０６μｍｏｌ）と（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−メタノール（３６ｍｇ、２７１μｍｏｌ）をさらに添加した。攪拌を１ｈ継続し、そして反応混合物をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣで分離した。生成物を含む画分を合わせ、蒸発させ、そしてＭｅＣＮ（１．５ｍＬ）と１Ｎ  ａｑ．ＨＣｌ（０．４ｍＬ）中に溶解した。混合物をｒｔにて１０ｍｉｎ攪拌した後、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣで再び分離して、表題化合物を無色の樹脂（２７ｍｇ）として得た。ＬＣ−ＭＳ＊＊：ｔＲ＝０．５６ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝４４０．２１；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１．０６（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．２３（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、２．１５（ｓ、３Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、２．４２−２．４７（ｍ、５Ｈ）、２．７５（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．５０（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．５６（ｓ、２Ｈ）、３．７２−３．７８（ｍ、１Ｈ）、３．８３−３．８９（ｍ、２Ｈ）、７．４７（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｓ、２Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｓ、１Ｈ）。
【０３２２】
実施例１５３：２−エチル−４−（５−｛３−［（エチル−メチル−アミノ）−メチル］−５−メチル−フェニル｝−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−６−メチル−フェノール：
ａ）  ３−［（エチル−メチル−アミノ）−メチル］−５−メチル−安息香酸（７５０ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（９４０ｍｇ、７．２４ｍｍｏｌ）とＰｙＢＯＰ（１．８８ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をｒｔにて１ｈ攪拌した後、４−ベンジルオキシ−３−エチル−５−メチル−安息香酸ヒドラジド（２．０６ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をｒｔにて１ｈ攪拌し、次いでＥＡで希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機相を集め、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。残渣をＴＨＦ中に溶解し、そしてＢｕｒｇｅｓｓ試薬（１．０３ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、マイクロ波照射下、１１０℃にて１２ｍｉｎ攪拌した。混合物をｒｔに冷却し、ＥＡで希釈し、そして水で洗浄した。有機相を分離し、そして濃縮した。粗生成物を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、９：１〜５：１で溶出するシリカゲル上のＣＣで精製して、｛３−［５−（４−ベンジルオキシ−３−エチル−５−メチル−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−５−メチル−ベンジル｝−エチル−メチル−アミンを薄黄色の油状物（１．４８ｇ）として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９６ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝４５６．１３。
【０３２３】
ｂ）  上記のベンジルエーテル（１．４８ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（８０ｍｇ、１０％Ｐｄ）、次いでＡｃＯＨ（０．５ｍＬ）を添加した。スラリーを、１ｂａｒのＨ２下、ｒｔにて２ｈ攪拌し、触媒をろ去し、そしてろ液を濃縮し、そしてＤＣＭ：メタノール、４：１で溶出するシリカゲル上のＣＣで分離して、表題化合物を無色の油状物（１．１９ｇ）として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８０ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝３６６．１３。
【０３２４】
実施例１５４：（Ｓ）−１−アミノ−３−［２−エチル−４−（５−｛３−［（エチル−メチル−アミノ）−メチル］−５−メチル−フェニル｝−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−６−メチル−フェノキシ］−プロパン−２−オール：
実施例１５３の化合物を出発物質として、工程ａ）の（Ｒ）−エピクロロヒドリン及び工程ｂ）のメタノール中アンモニアを用いて、実施例１２８と同様に表題の化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６５ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝４３９．２０。
【０３２５】
実施例１５５：Ｎ−｛（Ｓ）−３−［２−エチル−４−（５−｛３−［（エチル−メチル−アミノ）−メチル］−５−メチル−フェニル｝−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−６−メチル−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−２−ヒドロキシ−アセタミド：
（Ｓ）−１−アミノ−３−［２−エチル−４−（５−｛３−［（エチル−メチル−アミノ）−メチル］−５−メチル−フェニル｝−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−６−メチル−フェノキシ］−プロパン−２−オール（２１４ｍｇ、４８８μｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（９１ｍｇ、７３２μｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（６６ｍｇ、４８８μｍｏｌ）、ＥＤＣ（９４ｍｇ、４８８μｍｏｌ）及びグリコール酸（３７ｍｇ、４８８μｍｏｌ）を添加する。混合物をｒｔにて１ｈ攪拌した後、ＤＭＦ（２ｍＬ）を添加する。攪拌を３０ｍｉｎ続ける。混合物を真空濃縮し、次いでｐｒｅｐ．ＨＰＬＣで分離して、表題化合物を無色の油状物（３８ｍｇ）として得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７１ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝４９７．２３。
【０３２６】
実施例１５６：ＥＣ５０値を決定するためのＧＴＰγＳ結合アッセイ法
ＧＴＰγＳ結合アッセイ法は、９６ウェルマイクロタイタープレート（Ｎｕｎｃ、４４２５８７）で、組換えヒトＳ１Ｐ１受容体を発現するＣＨＯ細胞の膜標品を用いて２００μｌの最終体積で行う。アッセイ条件は、２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ（Ｆｌｕｋａ、５４４６１）、１００ｍＭ  ＮａＣｌ（Ｆｌｕｋａ、７１３７８）、５ｍＭＭｇＣｌ２（Ｆｌｕｋａ、６３０６４）、０．１％のＢＳＡ（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ、１２６６０９）、１μＭ  ＧＤＰ（Ｓｉｇｍａ、Ｇ−７１２７）、２．５％のＤＭＳＯ（Ｆｌｕｋａ、４１６４４）、５０ｐＭの３５Ｓ−ＧＴＰγＳ（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、ＳＪ１３２０）である。ｐＨは、７．４である。試験化合物を溶解して、１００％のＤＭＳＯに希釈し、３５Ｓ−ＧＴＰγＳの非存在下で１５０μｌの上記アッセイ緩衝液中で室温にて３０分間プレインキュベートする。５０μｌの、３５Ｓ−ＧＴＰγＳの添加後、アッセイを室温にて１時間インキュベートする。アッセイをＰａｃｋａｒｄ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓからのセル‐ハーベスターを使用して反応混合物をＭｕｌｔｉｓｃｒｅｅｎプレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、ＭＡＨＦＣ１Ｈ６０）に移すことによって終結させて、プレートを氷冷１０ｍＭ  Ｎａ２ＨＰＯ４／ＮａＨ２ＰＯ４（７０％／３０％）で洗浄して、乾燥させ、底面を封着して、２５μｌのＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ２０（Ｐａｃｋａｒｄ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、ｏｒｄｅｒ  ｎｏ．６０１３６２１）を添加後に、上部を封着する。膜結合型の３５Ｓ−ＧＴＰγＳをＰａｃｋａｒｄ  ＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓからのＴｏｐＣｏｕｎｔで測定する。
【０３２７】
ＥＣ５０は、最大の特異的３５Ｓ−ＧＴＰγＳ結合の５０％を誘導するアゴニストの濃度である。特異的結合は、非特異的結合を最大結合から減算することによって決定する。最大結合は、１０μＭのＳ１Ｐの存在下においてＭｕｌｔｉｓｃｒｅｅｎプレートに結合したｃｐｍの量である。非特異的結合は、アッセイにおけるアゴニストの非存在下での結合の量である。
【０３２８】
実施例１０６、１５３及び１５４の化合物のＥＣ５０値は測定しなかった。（１０μＭより大きなＥＣ５０値を示した実施例１の化合物測を例外として）他のすべての例示化合物のＥＣ５０値は、１〜５３４０ｎＭの範囲内であり、平均値は２４８ｎＭである。上記の方法に従って測定した、本発明の幾つかの化合物のアゴニスト活性を表１に示す：
【０３２９】
【表２１】
0005481395.tif 000064
【０３３０】
実施例１５７：インビボでの有効性の評価
式（Ｉ）の化合物の有効性は、正常圧の雄ウィスターラットに対する３〜３０ｍｇ／ｋｇの式（Ｉ）の化合物の経口投与後に、循環リンパ球を測定することによって評価する。動物は、１２時間−光／暗闇サイクルで気候制御条件に収容して、通常のラット固形飼料及び飲料水の自由な摂取をさせた。血液は、薬物投与前、並びに後の３、６及び２４時間に収集する。全血をＡｄｖｉａ  Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙシステム（Ｂａｙｅｒ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ、Ｚｕｒｉｃｈ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を使用する血液検査に供する。
【０３３１】
すべてのデータは、平均±ＳＥＭとして示してある。統計分析は、多重比較のためにＳｔａｔｉｓｔｉｃａ（ＳｔａｔＳｏｆｔ）及びＳｔｕｄｅｎｔ−Ｎｅｗｍａｎ−Ｋｅｕｌｓ法を使用して分散分析（ＡＮＯＶＡ）によって行う。帰無仮説は、ｐ＜０．０５のときに拒絶する。
【０３３２】
一例として、表２には、本発明の化合物の、１０ｍｇ／ｋｇの経口投与の３時間後における、正常血圧の雄ウィスターラットでのリンパ球カウントに対する効果を、媒体だけで処理した動物群と比較して示す。
【０３３３】
【表２２】
0005481395.tif 000065
【０３３４】
さらに、経口投与後６時間のリンパ球計数を、８個の実施例化合物について測定した結果、−３８％から−６３％の範囲であり、平均は−５６％である。