(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)の化合物、又はその塩
【化１】
0005502858.tif 000206
[式中、
R1は、C1〜6アルキル、-OR5、ハロ、-CN、-COR6、CO2R7、-CONR8R9、-NR10R11、-NHCOR12、-SO2R13、-(CH2)mSO2NR14R15、-NHSO2R16、及び5員ヘテロアリール(前記5員ヘテロアリールは、酸素及び窒素から独立に選択される一つ若しくは二つのヘテロ原子を含有する)から独立に選択される一つ若しくは二つの置換基で置換されているフェニル;又はC1〜6アルキル、-OR17、ハロ、-SO2R18、-SO2NR19R20、-NHSO2R21及び-NHCOR24から独立に選択される一つ若しくは二つの置換基で置換されていてもよいピリジニルであり、
R2は、-CN若しくは-NR22R23で置換されていてもよい-(CH2)n-フェニル;5員若しくは6員ヘテロアリール(前記5員若しくは6員ヘテロアリールは、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される一つ若しくは二つのヘテロ原子を含有し、かつC1〜6アルキル、ハロ若しくは-(CH2)qNR25R26で置換されていてもよい);又はフェニルで置換されていてもよいC3〜6シクロアルキルであり、
R3は、水素又はフルオロであり、
R4は、水素又はメチルであり、
R7、R17、R19、R20、R22、R23、R27、R28及びR29は、各々独立に、水素又はC1〜6アルキルであり、
R5は、水素、C1〜6アルキル又は-CF3であり、
R6、R12、R13、R18、R33及びR34は、各々独立に、C1〜6アルキルであり、
R8及びR9は、各々独立に、水素又はC1〜6アルキルであり、或いはR8及びR9は、それらが結合している窒素原子と一緒になって結合し、酸素原子を含有していてもよい5員若しくは6員ヘテロシクリルを形成し、
R10及びR11は、各々独立に、水素又はC1〜6アルキルであり、或いはR10及びR11は、それらが結合している窒素原子と一緒になって結合し、酸素原子を含有していてもよい5員若しくは6員ヘテロシクリルを形成し、
R14及びR15は、各々独立に、水素、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル又は-(CH2)pフェニルであり、或いはR14及びR15は、それらが結合している窒素原子と一緒になって結合し、酸素原子を含有していてもよい5員若しくは6員ヘテロシクリルを形成し、
R16は、C1〜6アルキル;又はC1〜6アルキルで置換されていてもよいフェニルであり、
R21は、C3〜6シクロアルキル;-CF3で置換されていてもよいC1〜6アルキル;C1〜6アルキル、-OR27、-CO2R28及びハロから独立に選択される一つ若しくは二つの置換基で置換されていてもよいフェニル;-(CH2)uNR35R36;又は5員ヘテロアリール(前記5員ヘテロアリールは、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される一つ若しくは二つのヘテロ原子を含有し、かつC1〜6アルキルから独立に選択される一つ若しくは二つの置換基で置換されていてもよい)であり、
R24は、-OR29で置換されていてもよいC1〜6アルキルであり、
R25及びR26は、それらが結合している窒素原子と一緒になって結合し、5員、6員若しくは7員ヘテロシクリル、又は10員二環式ヘテロシクリルを形成し、前記5員、6員若しくは7員ヘテロシクリル、又は前記10員二環式ヘテロシクリルは、酸素原子、硫黄原子又はさらなる窒素原子を含有していてもよく、かつC1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、ハロ、オキソ、ハロで置換されていてもよいフェニル、ピリジニル、-(CH2)rOR30、-(CH2)sNR31R32、-COR33及び-SO2R34から独立に選択される一つ若しくは二つの置換基で置換されていてもよく、
R30は、水素、C1〜6アルキル又は-(CH2)tフェニルであり、
R31及びR32は、それらが結合している窒素原子と一緒になって結合し、酸素原子を含有していてもよい6員ヘテロシクリルを形成し、
R35及びR36は、それらが結合している窒素原子と一緒になって結合し、5員若しくは6員ヘテロシクリルを形成し、前記5員若しくは6員ヘテロシクリルは、酸素原子又はさらなる窒素原子を含有していてもよく、かつC1〜6アルキルから独立に選択される一つ若しくは二つの置換基で置換されていてもよく、
m、n、p、q、r、s及びtは、各々独立に、0、1又は2であり、
uは、1又は2である]。
【請求項２】
R1が、C1〜6アルキル、-OR17、ハロ及び-NHSO2R21から独立に選択される一つ若しくは二つの置換基で置換されていてもよいピリジニルである、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
R1が、-OR17及び-NHSO2R21で置換されているピリジニルである、請求項1又は請求項2に記載の化合物。
【請求項４】
R2が、5員若しくは6員ヘテロアリールであり、前記5員若しくは6員ヘテロアリールは、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される一つ若しくは二つのヘテロ原子を含有し、かつC1〜6アルキル又は-(CH2)qNR25R26で置換されていてもよい、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
R2が、5員若しくは6員ヘテロアリールであり、前記5員若しくは6員ヘテロアリールは、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される一つ若しくは二つのヘテロ原子を含有し、かつ-(CH2)qNR25R26で置換されている、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
R3が、水素である、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
R4が、水素である、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
6-ブロモ-N-[6-(4-ヒドロキシフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-ピリジンカルボキサミド;
N-[6-(3-ヒドロキシフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]シクロヘキサンカルボキサミド;
N-[6-(3-ヒドロキシフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-ピリジンカルボキサミド;
N-[6-(3-ヒドロキシフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]-3-フェニルプロパンアミド;
4-シアノ-N-[6-(3-ヒドロキシフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]ベンズアミド;
3-(ジメチルアミノ)-N-[6-(3-ヒドロキシフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]ベンズアミド;
(1R,2R)-N-[6-(3-ヒドロキシフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-フェニルシクロプロパンカルボキサミド;
N-[6-(3-ヒドロキシフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-フランカルボキサミド;
N-[6-(3-ヒドロキシフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]シクロプロパンカルボキサミド;
N-{6-[5-(アミノスルホニル)-3-ピリジニル]-1H-インダゾール-4-イル}-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-(6-{3-[(アミノスルホニル)メチル]フェニル}-1H-インダゾール-4-イル)-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-メチル-N-{6-[5-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]-1H-インダゾール-4-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
3-(4-{[(2-メチル-1,3-チアゾール-4-イル)カルボニル]アミノ}-1H-インダゾール-6-イル)安息香酸;
N-(6-{6-クロロ-5-[(フェニルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-{6-[4-(アセチルアミノ)フェニル]-1H-インダゾール-4-イル}-2-ピリジンカルボキサミド;
N-(6-{3-[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}-1H-インダゾール-4-イル)-2-ピリジンカルボキサミド;
N-[6-(3-{[(4-メチルフェニル)スルホニル]アミノ}フェニル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-ピリジンカルボキサミド;
N-{6-[3,4-ビス(メチルオキシ)フェニル]-1H-インダゾール-4-イル}-2-ピリジンカルボキサミド;
N-{6-[3-(4-モルホリニル)フェニル]-1H-インダゾール-4-イル}-2-ピリジンカルボキサミド;
N-(6-{3-[(メチルアミノ)カルボニル]フェニル}-1H-インダゾール-4-イル)-2-ピリジンカルボキサミド;
N-{6-[3-(2-フラニル)フェニル]-1H-インダゾール-4-イル}-2-ピリジンカルボキサミド;
N-{6-[4-(2-フラニル)フェニル]-1H-インダゾール-4-イル}-2-ピリジンカルボキサミド;
N-[6-(3-{[(フェニルメチル)アミノ]スルホニル}フェニル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-ピリジンカルボキサミド;
N-[6-(3-シアノフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-メチル-N-{6-[3-(メチルスルホニル)フェニル]-1H-インダゾール-4-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-メチル-N-(6-{3-[(1-メチルエチル)オキシ]フェニル}-1H-インダゾール-4-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-{6-[3-(エチルオキシ)-2-フルオロフェニル]-1H-インダゾール-4-イル}-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(3-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-(6-{3-[(ジエチルアミノ)カルボニル]フェニル}-1H-インダゾール-4-イル)-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-(6-{3-[(ジメチルアミノ)カルボニル]フェニル}-1H-インダゾール-4-イル)-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-メチル-N-(6-{3-[(メチルアミノ)スルホニル]フェニル}-1H-インダゾール-4-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(3-アセチルフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(2,3-ジフルオロフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-メチル-N-{6-[3-(4-モルホリニルスルホニル)フェニル]-1H-インダゾール-4-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-メチル-N-(6-{3-[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}-1H-インダゾール-4-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-メチル-N-{6-[3-(1-ピロリジニルカルボニル)フェニル]-1H-インダゾール-4-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-メチル-N-{6-[3-(1-ピロリジニルスルホニル)フェニル]-1H-インダゾール-4-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-{6-[3-(アセチルアミノ)フェニル]-1H-インダゾール-4-イル}-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-{6-[3-(アミノカルボニル)フェニル]-1H-インダゾール-4-イル}-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-(6-{3-[(シクロプロピルアミノ)スルホニル]フェニル}-1H-インダゾール-4-イル)-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-{6-[3-(ジメチルアミノ)フェニル]-1H-インダゾール-4-イル}-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(3-メチルフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]シクロプロパンカルボキサミド;
N-[6-(4-ヒドロキシフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]シクロプロパンカルボキサミド;
N-[6-(4-ヒドロキシフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]シクロヘキサンカルボキサミド;
N-[6-(4-ヒドロキシフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-ピリジンカルボキサミド;
3-(ジメチルアミノ)-N-[6-(4-ヒドロキシフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]ベンズアミド;
N-[6-(4-ヒドロキシフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]-3-フェニルプロパンアミド;
(1R,2R)-N-[6-(4-ヒドロキシフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-フェニルシクロプロパンカルボキサミド;
N-[6-(4-ヒドロキシフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-フランカルボキサミド;
2-メチル-N-{6-[5-(メチルスルホニル)-3-ピリジニル]-1H-インダゾール-4-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-メチル-N-[6-(4-メチル-3-ピリジニル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-メチル-N-[6-(3-ピリジニル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-メチル-N-[6-(2-オキソ-1,2-ジヒドロ-4-ピリジニル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-メチル-N-[6-(4-ピリジニル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-メチル-N-(6-{6-メチル-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド; 
N-(6-{6-クロロ-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-2-(4-モルホリニルメチル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-(6-{6-クロロ-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-2-(1-ピペリジニルメチル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド; 
N-(6-{6-クロロ-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-2-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-(6-{6-クロロ-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-2-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-(6-{6-クロロ-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-2-{[3-メチル-4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド; 
2-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-N-(6-{6-(メチルオキシ)-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド; 
N-(6-{6-(メチルオキシ)-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-2-(4-モルホリニルメチル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド; 
N-(6-{6-(メチルオキシ)-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-2-(1-ピペリジニルメチル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-{[3-メチル-4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-N-(6-{6-(メチルオキシ)-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド; 
2-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-N-(6-{6-(メチルオキシ)-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド; 
2-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-N-{6-[5-[(エチルスルホニル)アミノ]-6-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]-1H-インダゾール-4-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド; 
2-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-N-{6-[6-(メチルオキシ)-5-({[3-(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-3-ピリジニル]-1H-インダゾール-4-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド; 
N-{6-[5-[(シクロヘキシルスルホニル)アミノ]-6-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]-1H-インダゾール-4-イル}-2-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド; 
2-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-N-{6-[5-{[(1-メチルエチル)スルホニル]アミノ}-6-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]-1H-インダゾール-4-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド; 
2-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-N-{6-[6-(メチルオキシ)-5-({[2-(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-3-ピリジニル]-1H-インダゾール-4-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド; 
2-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-N-{6-[6-(メチルオキシ)-5-({[4-(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-3-ピリジニル]-1H-インダゾール-4-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド; 
2-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-N-(6-{6-(メチルオキシ)-5-[(プロピルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド; 
4-({[5-(4-{[(2-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-チアゾール-4-イル)カルボニル]アミノ}-1H-インダゾール-6-イル)-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]アミノ}スルホニル)安息香酸; 
3-({[5-(4-{[(2-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-チアゾール-4-イル)カルボニル]アミノ}-1H-インダゾール-6-イル)-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]アミノ}スルホニル)安息香酸; 
2-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-N-[6-(6-(メチルオキシ)-5-{[(3,3,3-トリフルオロプロピル)スルホニル]アミノ}-3-ピリジニル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド; 
2-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-N-[6-(6-(メチルオキシ)-5-{[(2,2,2-トリフルオロエチル)スルホニル]アミノ}-3-ピリジニル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド; 
N-(6-{6-クロロ-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-6-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-2-ピリジンカルボキサミド;
N-(6-{6-クロロ-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-6-(4-モルホリニルメチル)-2-ピリジンカルボキサミド;
N-(6-{6-クロロ-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-6-(1-ピペリジニルメチル)-2-ピリジンカルボキサミド; 
N-(6-{6-クロロ-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-6-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-2-ピリジンカルボキサミド; 
N-(6-{6-クロロ-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-6-{[3-メチル-4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-2-ピリジンカルボキサミド; 
6-[(1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル)メチル]-N-(6-{6-(メチルオキシ)-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-2-ピリジンカルボキサミド; 
N-(6-{6-(メチルオキシ)-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-6-(1-ピペリジニルメチル)-2-ピリジンカルボキサミド; 
N-(6-{6-(メチルオキシ)-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-6-(4-モルホリニルメチル)-2-ピリジンカルボキサミド; 
6-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-N-(6-{6-(メチルオキシ)-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-2-ピリジンカルボキサミド; 
6-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-N-(6-{6-(メチルオキシ)-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-2-ピリジンカルボキサミド; 
6-{[3-メチル-4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-N-(6-{6-(メチルオキシ)-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-2-ピリジンカルボキサミド; 
N-{6-[5-[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]-6-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]-1H-インダゾール-4-イル}-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-{6-[5-{[(2,4-ジフルオロフェニル)スルホニル]アミノ}-6-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]-1H-インダゾール-4-イル}-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-メチル-N-(6-{6-(メチルオキシ)-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-{6-[5-[(2-ヒドロキシプロパノイル)アミノ]-6-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]-1H-インダゾール-4-イル}-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-(6-{6-クロロ-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-6-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-2-ピリジンカルボキサミド;  
N-{6-[5-{[(2,4-ジフルオロフェニル)スルホニル]アミノ}-6-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]-1H-インダゾール-4-イル}-2-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド; 
2-[(2-メチル-4-モルホリニル)メチル]-N-(6-{6-(メチルオキシ)-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-(6-{6-(メチルオキシ)-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-2-(テトラヒドロ-1,4-オキサゼピン-4(5H)-イルメチル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-[(2-エチル-4-モルホリニル)メチル]-N-(6-{6-(メチルオキシ)-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド; 
2-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-N-(1-メチル-6-{6-(メチルオキシ)-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-{6-[5-{[(2,4-ジフルオロフェニル)スルホニル]アミノ}-6-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]-1-メチル-1H-インダゾール-4-イル}-2-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド; 
2-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-N-(6-{6-(メチルオキシ)-5-[(1H-ピラゾール-4-イルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-{6-[5-{[(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)スルホニル]アミノ}-6-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]-1H-インダゾール-4-イル}-2-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-N-{6-[5-{[(2-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)スルホニル]アミノ}-6-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]-1H-インダゾール-4-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-N-(6-{6-(メチルオキシ)-5-[(2-チエニルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-N-{6-[5-[(1H-イミダゾール-4-イルスルホニル)アミノ]-6-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]-1H-インダゾール-4-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-N-{6-[6-(メチルオキシ)-5-({[2-(4-メチル-1-ピペラジニル)エチル]スルホニル}アミノ)-3-ピリジニル]-1H-インダゾール-4-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(6-クロロ-5-{[(2-メチルフェニル)スルホニル]アミノ}-3-ピリジニル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(6-クロロ-5-{[(5-フルオロ-2-メチルフェニル)スルホニル]アミノ}-3-ピリジニル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(6-クロロ-5-{[(2,5-ジメチルフェニル)スルホニル]アミノ}-3-ピリジニル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-(6-{6-(エチルオキシ)-5-[(フェニルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-(6-{6-クロロ-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-6-メチル-2-ピリジンカルボキサミド;
N-(6-{6-クロロ-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-6-メチル-2-ピリジンカルボキサミド;
N-{6-[6-クロロ-5-({[5-メチル-2-(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-3-ピリジニル]-1H-インダゾール-4-イル}-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-(6-{6-クロロ-5-[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(2,3-ジアミノフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-メチル-N-(6-{5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-{6-[4-(アミノスルホニル)フェニル]-1H-インダゾール-4-イル}-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-(6-{6-クロロ-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-(6-{5-[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]-6-ヒドロキシ-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-(6-{6-クロロ-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-メチル-N-(6-{5-[(フェニルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(5-ヒドロキシ-3-ピリジニル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミドトリフルオロアセテート;
N-[6-(3-ヒドロキシフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド; 
N-[6-(4-クロロ-3-ヒドロキシフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(3-ヒドロキシ-4-メチルフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-(6-{4-クロロ-3-[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}-1H-インダゾール-4-イル)-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-メチル-N-(6-{5-[(メチルアミノ)スルホニル]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-(6-{5-[(ジエチルアミノ)スルホニル]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-(6-{6-ヒドロキシ-5-[(フェニルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-(6-{6-クロロ-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-2-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
である化合物、又はその塩。
【請求項９】
薬学的に許容されるその塩の形態の、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
薬物療法における使用のための、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
不適切なPI3キナーゼ活性が媒介する障害の治療における使用のための、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
前記不適切なPI3キナーゼ活性が媒介する障害が、喘息である、請求項11に記載の使用のための化合物。
【請求項１３】
前記不適切なPI3キナーゼ活性が媒介する障害が、COPDである、請求項11に記載の使用のための化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ホスホイノシチド3'OHキナーゼファミリー(以下、PI3キナーゼ)の活性又は機能の阻害剤である特定の新規な化合物、それらの調製のための方法、これらの化合物を含む医薬組成物、及び様々な障害の治療におけるこれらの化合物又は組成物の使用を対象とする。さらに具体的には、本発明の化合物は、例えば、PI3Kδ、PI3Kα、PI3Kβ及び/又はPI3Kγの活性又は機能の阻害剤である。PI3キナーゼの活性又は機能の阻害剤である化合物は、喘息及び慢性閉塞性肺疾患(COPD)を含めた呼吸器疾患;アレルギー性鼻炎及びアトピー性皮膚炎を含めたアレルギー性疾患;関節リウマチ及び多発性硬化症を含めた自己免疫疾患;炎症性腸疾患を含めた炎症性障害;血栓症及びアテローム性動脈硬化症を含めた心血管疾患;血液悪性腫瘍;嚢胞性線維症;神経変性疾患;膵炎;多臓器不全;腎臓疾患;血小板凝集;癌;精子の運動性;移植拒絶;移植片拒絶;肺傷害;並びに関節リウマチ若しくは骨関節炎と関連する疼痛、背痛、一般の炎症性疼痛、ヘルペス後神経痛(post-hepatic neuralgia)、糖尿病性ニューロパシー、炎症性神経因性疼痛(トラマ(trama))、三叉神経痛及び中枢痛を含めた疼痛などの障害の治療において有用であり得る。
【背景技術】
【０００２】
細胞膜は、種々のシグナル伝達経路に参加することができるセカンドメッセンジャーの大きな貯蔵庫を表す。リン脂質シグナル伝達経路におけるエフェクター酵素の機能及び調節に関して、クラスIのPI3キナーゼ(例えば、PI3Kδ)は、膜リン脂質プールからセカンドメッセンジャーを産生する。クラスIのPI3Kは、膜リン脂質PI(4,5)P2をPI(3,4,5)P3に変換し、これはセカンドメッセンジャーとして機能する。PI及びPI(4)Pはまた、PI3Kの基質であり、リン酸化され、各々PI3P及びPI(3,4)P2に変換されることがある。さらに、これらのホスホイノシチドは、5'-特異的及び3'-特異的ホスファターゼによって他のホスホイノシチドに変換されることがある。したがって、PI3K酵素活性は、細胞内シグナル伝達経路においてセカンドメッセンジャーとして機能する2種の3'-ホスホイノシチドサブタイプの産生を直接的又は間接的にもたらす(Trends Biochem. Sci. 22(7) p. 267〜72 (1997)、Vanhaesebroeckら;Chem. Rev. 101(8) p. 2365〜80 (2001)、Leslieら;Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 17 p. 615〜75 (2001)、Katsoら;及びCell. Mol. Life Sci. 59(5) p. 761〜79 (2002)、Toker)。現在までに、8種の哺乳動物PI3Kが同定されてきており、これは配列相同性、構造、結合パートナー、活性化モード、及び基質選択性に基づいて、三つの主要なクラス(I、II、及びIII)に分類される。クラスIのPI3Kは、インビトロで、ホスファチジルイノシトール(PI)、ホスファチジルイノシトール-4-リン酸(PI4P)、及びホスファチジルイノシトール-4,5-二リン酸(PI(4,5)P2)をリン酸化し、ホスファチジルイノシトール-3-リン酸(PI3P)、ホスファチジルイノシトール-3,4-二リン酸(PI(3,4)P2)、及びホスファチジルイノシトール-3,4,5-三リン酸(PI(3,4,5)P3)を各々産生できる。クラスIIのPI3Kは、PI及びPI4Pをリン酸化できる。クラスIIIのPI3Kは、PIをリン酸化できるのみである(Vanhaesebroeckら(1997)(上記);Vanhaesebroeckら、Exp. Cell Res. 253(1) p. 239〜54 (1999);及びLeslieら(2001)(上記))。
【０００３】
クラスIのPI3Kは、p110触媒サブユニット及び調節サブユニットからなるヘテロ二量体であり、そのファミリーは、調節パートナー及び調節の機序に基づいてクラスIa及びクラスIb酵素にさらに分類される。クラスIa酵素は、3種の異なる触媒サブユニット(p110α、p110β、及びp110δ)からなり、これらは5種の異なる調節サブユニット(p85α、p55α、p50α、p85β、及びp55γ)と二量体化する。全ての触媒サブユニットは、全ての調節サブユニットと相互作用して、種々のヘテロ二量体を形成できる。クラスIaのPI3Kは一般に、調節サブユニットSH2ドメインと、活性化受容体、又はIRS-1などのアダプタータンパク質の特異的リン酸化チロシン残基との相互作用を介して、受容体チロシンキナーゼの成長因子刺激に応答して活性化される。低分子量GTPアーゼ(一例としてras)はまた、受容体チロシンキナーゼ活性化と関連してPI3Kの活性化に関与している。p110α及びp110βの両方は、全ての細胞型において恒常的に発現されており、一方p110δの発現は、白血球集団及びいくつかの上皮細胞により限定されている。対照的に、単一のクラスIb酵素は、p101調節サブユニットと相互作用するp110γ触媒サブユニットからなる。さらに、クラスIb酵素は、Gタンパク質共役受容体(GPCR)系に応答して活性化され、その発現は白血球に限定されているようである。
【０００４】
スキームA:PI(4,5)P2のPI(3,4,5)P3への変換
【化１】
0005502858.tif 000002
【０００５】
上記のスキームAに例示されているように、ホスホイノシチド3-キナーゼ(PI3K)は、イノシトール環の3番目の炭素のヒドロキシルをリン酸化する。PtdIns(3,4,5)P3、PtdIns(3,4)P2及びPtdIns(3)Pを生じさせるホスホイノシチドのリン酸化によって、細胞増殖、細胞分化、細胞成長、細胞サイズ、細胞生存、アポトーシス、接着、細胞運動、細胞移動、走化性、浸潤、細胞骨格の再構築、細胞形態変化、小胞輸送及び代謝経路に不可欠であるものを含めて、種々のシグナル伝達経路のためのセカンドメッセンジャーを生じさせる(Katsoら(2001)(上記);及びMol. Med. Today 6(9)p. 347〜57 (2000)、Steinら)。
【０００６】
これらのリン酸化したシグナル伝達産物の生成に関与するPI3キナーゼの活性は、元来、ウイルス腫瘍性タンパク質、並びにホスファチジルイノシトール(PI)及びそのリン酸化誘導体をイノシトール環の3’-ヒドロキシルにおいてリン酸化する成長因子受容体チロシンキナーゼと関連するものとして同定された(Panayotouら、Trends Cell Biol. 2 p. 358〜60 (1992))。しかし、より最近の生化学試験により、クラスIのPI3キナーゼ(例えば、クラスIAアイソフォームPI3Kδ)が、二重特異性キナーゼ酵素(それらが脂質キナーゼ(ホスホイノシチドのリン酸化)並びにタンパク質キナーゼ活性の両方を示すことを意味する)であり、分子内制御機構としての自己リン酸化を含めて、基質として他のタンパク質をリン酸化できることが明らかにされた(EMBO J. 18(5) p. 1292〜302 (1999)、Vanhaesebroeckら)。PI3Kが重要な役割を果たす細胞過程には、アポトーシスの抑制、アクチン骨格の再構築、心筋細胞成長、インスリンによるグリコーゲン合成酵素刺激、TNFαが媒介する好中球プライミング及びスーパーオキシド生成、並びに白血球の遊走及び内皮細胞への接着が含まれる。
【０００７】
PI3キナーゼ活性化は、細胞成長、分化、及びアポトーシスを含めた広範囲の細胞応答に関与していると考えられる(Parker、Current Biology、5(6) p. 577〜79 (1995);及びYaoら、Science 267 (5206) p. 2003〜06 (1995))。PI3キナーゼは、白血球活性化のいくつかの態様において関与しているようである。p85関連PI3キナーゼは、抗原に応答してT細胞が活性化するための重要な共刺激分子であるCD28の細胞質ドメインと物理的に関連することが示されてきた(Pagesら、Nature 369 p. 327〜29 (1994);及びRudd、Immunity 4 p. 527〜34 (1996))。CD28によるT細胞の活性化は、抗原による活性化の閾値を下げ、増殖反応の規模及び持続時間を増加させる。これらの作用は、重要なT細胞成長因子であるインターロイキン-2(IL2)を含めたいくつかの遺伝子の転写の増加と関連する(Fraserら、Science 251 (4991) p. 313〜16 (1991))。
【０００８】
PI3Kγは、JNK活性のGベータ-ガンマ-依存性調節のメディエーターとして同定されてきており、Gベータ-ガンマは、ヘテロ三量体Gタンパク質のサブユニットである(Lopez-Ilasacaら、J. Biol. Chem. 273(5) p. 2505〜8 (1998))。最近(Laffargueら、Immunity 16(3) p. 441〜51 (2002))、PI3Kγは、様々なG(i)共役受容体を介して炎症性シグナルを中継し、肥満細胞機能、白血球との関連における刺激、及び例えば、サイトカイン、ケモカイン、アデノシン、抗体、インテグリン、凝集因子、成長因子、ウイルス又はホルモンを含めた免疫学の中心となることが記載されてきた(J. Cell Sci. 114 (Pt 16) p. 2903〜10 (2001)、Lawlorら;Laffargueら(2002)(上記);及びCurr. Opinion Cell Biol. 14(2) p. 203〜13 (2002)、Stephensら)。
【０００９】
酵素のファミリーの個々のメンバーに対する特異的阻害剤は、各酵素の機能を解読するための貴重なツールを提供する。2種の化合物、LY294002及びウォルトマンニン(下記参照)は、PI3キナーゼ阻害剤として広範に使用されてきた。これらの化合物は、クラスIのPI3キナーゼの四つのメンバーを識別しないため非特異的PI3K阻害剤である。例えば、様々なクラスIのPI3キナーゼの各々に対するウォルトマンニンのIC50値は、1〜10nMの範囲である。同様に、これらのPI3キナーゼの各々に対するLY294002のIC50値は、約15〜20μMであり(Frumanら、Ann. Rev. Biochem. 67 p. 481〜507 (1998))、また、CK2プロテインキナーゼに対して5〜10マイクロモルであり、ホスホリパーゼに対してある程度の阻害活性がある。ウォルトマンニンは、PI3K酵素の触媒ドメインに共有結合することによって、PI3K活性を不可逆的に阻害する菌代謝物である。ウォルトマンニンによるPI3K活性の阻害は、細胞外因子に対するその後の細胞応答を排除する。例えば、好中球は、PI3Kを刺激し、PtdIns(3、4、5)P3を合成することによって、ケモカインfMet-Leu-Phe(fMLP)に応答する。この合成は、侵入する微生物の好中球破壊に関与する呼吸バーストの活性化と相関している。ウォルトマンニンによる好中球の処理は、fMLPによって誘発される呼吸バースト反応を防止する(Thelenら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91 p. 4960〜64 (1994))。実際に、ウォルトマンニンを用いたこれらの実験、及び他の実験的証拠は、造血系統の細胞、特に好中球、単球、及び他のタイプの白血球におけるPI3K活性が、急性及び慢性炎症と関連する非記憶免疫応答の多くに関与していることを示す。
【化２】
0005502858.tif 000003
【００１０】
ウォルトマンニンを使用した研究に基づいて、PI3キナーゼの機能はまた、Gタンパク質共役受容体による白血球シグナル伝達のいくつかの態様のために必要とされるという証拠がある(Thelenら(1994)(上記))。さらに、ウォルトマンニン及びLY294002は、好中球遊走及びスーパーオキシド放出を遮断することが示されてきた。
【００１１】
癌遺伝子及び癌抑制遺伝子の調節解除は、例えば、細胞成長及び増殖の増加又は細胞生存の増加によって悪性腫瘍の形成に寄与することが現在よく理解されている。PI3Kファミリーによって媒介されるシグナル伝達経路は、増殖及び生存を含めたいくつかの細胞プロセスにおいて中心的役割を有し、これらの経路の調節解除は、広範囲のヒト癌及び他の疾患の原因となる因子であることがまた現在知られている(Katsoら、Annual Rev. Cell Dev. Biol. (2001) 17 p. 615〜675及びFosterら、J. Cell Science (2003) 116(15) p. 3037〜3040)。PI3Kエフェクタータンパク質は、PtdIns(3,4,5)P3と特異的に相互作用する保存されたプレクストリン相同(PH)ドメインを通して原形質膜に移動することによって、シグナル伝達経路及びネットワークを開始させる(Vanhaesebroeckら、Annu. Rev. Biochem. (2001) 70 p. 535〜602)。PtdIns(3,4,5)P3及びPHドメインを通したエフェクタータンパク質シグナル伝達には、セリン/スレオニン(Ser/Thr)キナーゼ、チロシンキナーゼ、Rac又はArf GEF(グアニンヌクレオチド交換因子)及びArf GAP(GTPアーゼ活性化タンパク質)が含まれる。
【００１２】
PI3Kは、B細胞及びT細胞において、B細胞中のブルトンチロシンキナーゼ(BTK)及びT細胞中のインターロイキン-2-誘導性T細胞キナーゼ(ITK)を含めたタンパク質チロシンキナーゼのTecファミリーの活性化を通して重要な役割を有する。PI3K活性化によって、BTK又はITKは、原形質膜に移動し、そこでその後にSrcキナーゼによってリン酸化される。活性化ITKの主要な標的の一つは、ホスホリパーゼC-γ(PLCγ1)(PtdIns(4,5)P2をIns(3,4,5)P3に加水分解し、細胞内カルシウムレベルの上昇を惹起する)、及びジアシルグリセロール(DAG)(活性化T細胞中でプロテインキナーゼCを活性することができる)である。
【００１３】
クラスIAのp110α及びp110βとは異なり、p110δは、組織限定的な態様で発現する。リンパ球及びリンパ組織におけるその高発現レベルは、免疫系におけるPI3Kが媒介するシグナル伝達における役割を示唆する。p110δキナーゼ死(kinase dead)ノックインマウスはまた生存可能であり、それらの表現型は、免疫シグナル伝達における異常に限定されている(Okkenhaugら、Science (2002) 297 p. 1031〜4)。これらのトランスジェニックマウスは、B細胞及びT細胞シグナル伝達におけるPI3Kδの機能への見識を提供してきた。特に、p110δは、CD28及び/又はT細胞受容体(TCR)シグナル伝達の下流のPtdIns(3,4,5)P3形成のために必要である。TCRの下流のPI3Kシグナル伝達の重要な作用は、抗アポトーシス因子、及びサイトカイン産生のための様々な転写因子をリン酸化するAktの活性化である。結果として、不活性なp110δを有するT細胞は、増殖並びにTh1及びTh2サイトカイン分泌の異常を有する。CD28によるT細胞の活性化は、抗原によるTCR活性化の閾値を減少させ、増殖反応の規模及び持続時間を増加させる。これらの作用は、重要なT細胞成長因子であるIL2を含めたいくつかの遺伝子の転写におけるPI3Kδ依存性増加によって媒介される。
【００１４】
したがって、PI3K阻害剤は、喘息、COPD及び嚢胞性線維症などの呼吸器疾患と関連する、T細胞が媒介する炎症反応の調整におけるその役割によって治療上の利点を提供することが予測される。さらに、T細胞を標的とした治療は、副腎皮質ステロイド節約特性を実現し得るという指摘があり(Alexanderら、Lancet (1992) 339 p. 324〜8)、これは、それが呼吸器疾患において独立で、又は吸入若しくは経口糖質コルチコステロイドと組み合わせて有用な治療を提供し得ることを示唆する。PI3K阻害剤はまた、喘息において長時間作用性β-アゴニスト(LABA)などの他の従来の治療と並んで使用し得る。
【００１５】
血管系において、PI3Kδは内皮細胞に発現し、TNFαに応答したこれらの細胞の好接着性状態(proadhesive state)を調整することによって好中球輸送に関与している(Puriら、Blood (2004) 103(9) p. 3448〜56)。内皮細胞のTNFαが誘発するシグナル伝達におけるPI3Kδが果たす役割は、Aktリン酸化とPDK1活性との薬理学的阻害によって示される。さらに、PI3Kδは、VEGF経路によって血管透過性及び気道組織の浮腫に関与している(Leeら、J. Allergy Clin. Immunol. (2006) 118(2) p. 403〜9)。これらの観察は、喘息と関連する白血球血管外遊走及び血管透過性の合わせた減少によって、喘息におけるPI3Kδ阻害のさらなる利点を示唆する。さらに、PI3Kδ活性は、インビトロ及びインビボの両方で肥満細胞機能に必要であり(Aliら、Nature (2004) 431 p. 1007〜11;及びAliら、J. Immunol. (2008) 180(4) p. 2538〜44)、これはPI3K阻害が、喘息、アレルギー性鼻炎及びアトピー性皮膚炎などのアレルギー性適応症のために治療上の利点であるはずであることをさらに示唆する。
【００１６】
B細胞増殖、抗体分泌、B細胞抗原及びIL-4受容体シグナル伝達、B細胞抗原提示能におけるPI3Kδの役割はまた、十分に確立しており(Okkenhaugら(2002)(上記);Al-Alwanら、J. Immunol. (2007) 178(4) p. 2328〜35;及びBilancioら、Blood (2006) 107(2) p. 642〜50)、関節リウマチ又は全身性エリテマトーデスなどの自己免疫疾患における役割が指摘されている。したがって、PI3K阻害剤はまた、これらの適応症のために有効であり得る。
【００１７】
PI3Kδの薬理学的阻害は、ICAMコーティングしたアガロースマトリックスインテグリン依存性バイアス系(agarose matrix integrin-dependent biased system)上のfMLP依存性好中球走化性を阻害する(Sadhuら、J. Immunol. (2003) 170(5) p. 2647〜54)。PI3Kδの阻害は、黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)に対する好中球が媒介する食作用及び殺菌力に影響せずに、好中球活性化、接着及び遊走を調節する(Sadhuら、Biochem. Biophys. Res. Commun. (2003) 308(4) p. 764〜9)。全体的に、PI3Kδ阻害は、生得的な免疫防御に必要とされる好中球機能を包括的に阻害しないはずであることをデータは示唆する。好中球におけるPI3Kδの役割は、COPD又は関節リウマチなどの組織再構築が関与する炎症性疾患を治療するためのさらなる領域を提供する。
【００１８】
さらに、クラスIaのPI3K酵素はまた、直接的又は間接的に、多種多様のヒト癌における腫瘍発生の一因となるという優れた証拠がまたある(Vivanco及びSawyers、Nature Reviews Cancer (2002) 2(7) p. 489〜501)。例えば、PI3Kδの阻害は、急性骨髄性白血病などの悪性血液疾患の治療のための治療的役割を有し得る(Billottetら、Oncogene (2006) 25(50) p. 6648〜59)。さらに、p110α(PIK3CA遺伝子)内の活性化変異は、結腸及び乳房及び肺の腫瘍などの様々な他の腫瘍と関連してきた(Samuelsら、Science (2004) 304 (5670) p. 554)。
【００１９】
PI3Kは、有痛性炎症状態における中枢感作の確立において関与することがまた示された(Pezetら、The J. of Neuroscience (2008) 28(16) p. 4261〜4270)。
【００２０】
PI3キナーゼ活性を阻害する化合物を調製するための試みがなされており、いくつかのこのような化合物は当技術分野で開示されてきた。しかし、PI3キナーゼによって媒介される病理学的反応の数に鑑みて、種々の状態の治療に使用できるPI3キナーゼ阻害剤に対する継続的な必要性が存在する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００２１】
【非特許文献１】Trends Biochem. Sci. 22(7) p. 267〜72 (1997)
【非特許文献２】Chem. Rev. 101(8) p. 2365〜80 (2001)
【非特許文献３】Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 17 p. 615〜75 (2001)
【非特許文献４】Cell. Mol. Life Sci. 59(5) p. 761〜79 (2002)
【非特許文献５】Exp. Cell Res. 253(1) p. 239〜54 (1999)
【非特許文献６】Mol. Med. Today 6(9)p. 347〜57 (2000)
【非特許文献７】Trends Cell Biol. 2 p. 358〜60 (1992)
【非特許文献８】EMBO J. 18(5) p. 1292〜302 (1999)
【非特許文献９】Current Biology、5(6) p. 577〜79 (1995)
【非特許文献１０】Science 267 (5206) p. 2003〜06 (1995)
【非特許文献１１】Nature 369 p. 327〜29 (1994)
【非特許文献１２】Immunity 4 p. 527〜34 (1996)
【非特許文献１３】Science 251 (4991) p. 313〜16 (1991)
【非特許文献１４】J. Biol. Chem. 273(5) p. 2505〜8 (1998)
【非特許文献１５】Immunity 16(3) p. 441〜51 (2002)
【非特許文献１６】J. Cell Sci. 114 (Pt 16) p. 2903〜10 (2001)
【非特許文献１７】Curr. Opinion Cell Biol. 14(2) p. 203〜13 (2002)
【非特許文献１８】Ann. Rev. Biochem. 67 p. 481〜507 (1998)
【非特許文献１９】Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91 p. 4960〜64 (1994)
【非特許文献２０】J. Cell Science (2003) 116(15) p. 3037〜3040
【非特許文献２１】Annu. Rev. Biochem. (2001) 70 p. 535〜602
【非特許文献２２】Science (2002) 297 p. 1031〜4
【非特許文献２３】Lancet (1992) 339 p. 324〜8
【非特許文献２４】Blood (2004) 103(9) p. 3448〜56
【非特許文献２５】J. Allergy Clin. Immunol. (2006) 118(2) p. 403〜9
【非特許文献２６】Nature (2004) 431 p. 1007〜11
【非特許文献２７】J. Immunol. (2008) 180(4) p. 2538〜44
【非特許文献２８】J. Immunol. (2007) 178(4) p. 2328〜35
【非特許文献２９】Blood (2006) 107(2) p. 642〜50
【非特許文献３０】J. Immunol. (2003) 170(5) p. 2647〜54
【非特許文献３１】Biochem. Biophys. Res. Commun. (2003) 308(4) p. 764〜9
【非特許文献３２】Nature Reviews Cancer (2002) 2(7) p. 489〜501
【非特許文献３３】Oncogene (2006) 25(50) p. 6648〜59
【非特許文献３４】Science (2004) 304 (5670) p. 554
【非特許文献３５】The J. of Neuroscience (2008) 28(16) p. 4261〜4270
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２２】
本発明者らは、PI3キナーゼ活性の阻害剤である新規な化合物を発見した。PI3キナーゼ阻害剤である化合物は、不適切なPI3キナーゼ活性が関連する障害の治療において、例えば、PI3キナーゼ機序によって媒介される障害の治療及び予防において有用であり得る。このような障害には、喘息及び慢性閉塞性肺疾患(COPD)を含めた呼吸器疾患;アレルギー性鼻炎及びアトピー性皮膚炎を含めたアレルギー性疾患;関節リウマチ及び多発性硬化症を含めた自己免疫疾患;炎症性腸疾患を含めた炎症性障害;血栓症及びアテローム性動脈硬化症を含めた心血管疾患;血液悪性腫瘍;嚢胞性線維症;神経変性疾患;膵炎;多臓器不全;腎臓疾患;血小板凝集;癌;精子の運動性;移植拒絶;移植片拒絶;肺傷害;並びに関節リウマチ若しくは骨関節炎と関連する疼痛、背痛、一般の炎症性疼痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性ニューロパシー、炎症性神経因性疼痛(トラマ)、三叉神経痛及び中枢痛を含めた疼痛が含まれる。
【００２３】
一実施形態において、本発明の化合物は、他のキナーゼよりPI3キナーゼに対して選択性であることを示し得る。例えば、本発明の化合物は、DNA依存性プロテインキナーゼ(DNA-PK)よりPI3キナーゼに対して選択性であることを示し得る。
【００２４】
一実施形態において、本発明の化合物は、他のPI3キナーゼよりPI3Kδに対して選択性であることを示し得る。例えば、本発明の化合物は、PI3Kα及び/又はPI3KβよりPI3Kδに対して選択性であることを示し得る。
【課題を解決するための手段】
【００２５】
本発明は、特定の新規な化合物を対象とする。具体的には、本発明は、式(I)の化合物、及びその塩を対象とし、
【化３】
0005502858.tif 000004
【００２６】
式中、R1、R2、R3及びR4は、下記で定義する通りである。
【００２７】
これらの化合物は、PI3キナーゼ活性の阻害剤である。PI3キナーゼ阻害剤である化合物は、喘息及び慢性閉塞性肺疾患(COPD)などの、不適切なPI3キナーゼ活性と関連する障害の治療において有用であり得る。したがって、本発明は、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物をさらに対象とする。本発明はまたさらに、PI3キナーゼ活性を阻害する方法、及び式(I)の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は式(I)の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を使用した、それと関連する障害の治療を対象とする。本発明はまたさらに、本発明の化合物の調製のための方法を対象とする。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
一実施形態において、本発明は、式(I)の化合物及びその塩(以下、「本発明の化合物」)を対象とし、
【化４】
0005502858.tif 000005
【００２９】
式中、
R1は、C1〜6アルキル、-OR5、ハロ、-CN、-COR6、CO2R7、-CONR8R9、-NR10R11、-NHCOR12、-SO2R13、-(CH2)mSO2NR14R15、-NHSO2R16、及び5員ヘテロアリール(5員ヘテロアリールは、酸素及び窒素から独立に選択される一つ若しくは二つのヘテロ原子を含有する)から独立に選択される一つ若しくは二つの置換基で置換されているフェニル;又はC1〜6アルキル、-OR17、ハロ、-SO2R18、-SO2NR19R20、-NHSO2R21及び-NHCOR24から独立に選択される一つ若しくは二つの置換基で置換されていてもよいピリジニルであり、
R2は、-CN若しくは-NR22R23で置換されていてもよい-(CH2)n-フェニル;5員若しくは6員ヘテロアリール(5員若しくは6員ヘテロアリールは、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される一つ若しくは二つのヘテロ原子を含有し、かつC1〜6アルキル、ハロ若しくは-(CH2)qNR25R26で置換されていてもよい);又はフェニルで置換されていてもよいC3〜6シクロアルキルであり、
R3は、水素又はフルオロであり、
R4は、水素又はメチルであり、
R7、R17、R19、R20、R22、R23、R27、R28及びR29は、各々独立に、水素又はC1〜6アルキルであり、
R5は、水素、C1〜6アルキル又は-CF3であり、
R6、R12、R13、R18、R33及びR34は、各々独立に、C1〜6アルキルであり、
R8及びR9は、各々独立に、水素又はC1〜6アルキルであり、或いはR8及びR9は、それらが結合している窒素原子と一緒になって結合し、酸素原子を含有していてもよい5員若しくは6員ヘテロシクリルを形成し、
R10及びR11は、各々独立に、水素又はC1〜6アルキルであり、或いはR10及びR11は、それらが結合している窒素原子と一緒になって結合し、酸素原子を含有していてもよい5員若しくは6員ヘテロシクリルを形成し、
R14及びR15は、各々独立に、水素、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル又は-(CH2)pフェニルであり、或いはR14及びR15は、それらが結合している窒素原子と一緒になって結合し、酸素原子を含有していてもよい5員若しくは6員ヘテロシクリルを形成し、
R16は、C1〜6アルキル;又はC1〜6アルキルで置換されていてもよいフェニルであり、
R21は、C3〜6シクロアルキル;-CF3で置換されていてもよいC1〜6アルキル;C1〜6アルキル、-OR27、-CO2R28及びハロから独立に選択される一つ若しくは二つの置換基で置換されていてもよいフェニル;-(CH2)uNR35R36;又は5員ヘテロアリール(5員ヘテロアリールは、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される一つ若しくは二つのヘテロ原子を含有し、かつC1〜6アルキルから独立に選択される一つ若しくは二つの置換基で置換されていてもよい)であり、
R24は、-OR29で置換されていてもよいC1〜6アルキルであり、
R25及びR26は、それらが結合している窒素原子と一緒になって結合し、5員、6員若しくは7員ヘテロシクリル、又は10員二環式ヘテロシクリルを形成し、5員、6員若しくは7員ヘテロシクリル、又は10員二環式ヘテロシクリルは、酸素原子、硫黄原子又はさらなる窒素原子を含有していてもよく、かつC1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、ハロ、オキソ、ハロで置換されていてもよいフェニル、ピリジニル、-(CH2)rOR30、-(CH2)sNR31R32、-COR33及び-SO2R34から独立に選択される一つ若しくは二つの置換基で置換されていてもよく、
R30は、水素、C1〜6アルキル又は-(CH2)tフェニルであり、
R31及びR32は、それらが結合している窒素原子と一緒になって結合し、酸素原子を含有していてもよい6員ヘテロシクリルを形成し、
R35及びR36は、それらが結合している窒素原子と一緒になって結合し、5員若しくは6員ヘテロシクリルを形成し、5員若しくは6員ヘテロシクリルは、酸素原子又はさらなる窒素原子を含有していてもよく、かつC1〜6アルキルから独立に選択される一つ若しくは二つの置換基で置換されていてもよく、
m、n、p、q、r、s及びtは、各々独立に、0、1又は2であり、
uは、1又は2である。
【００３０】
別の実施形態において、本発明は、式(IA)の化合物及びその塩を対象とし、
【化５】
0005502858.tif 000006
【００３１】
式中、
R1は、C1〜6アルキル、-OR5、ハロ、-CN、-COR6、CO2R7、-CONR8R9、-NR10R11、-NHCOR12、-SO2R13、-(CH2)mSO2NR14R15、-NHSO2R16、及び5員ヘテロアリール(5員ヘテロアリールは、酸素及び窒素から独立に選択される一つ若しくは二つのヘテロ原子を含有する)から独立に選択される一つ若しくは二つの置換基で置換されているフェニル、又は
C1〜6アルキル、-OR17、ハロ、-SO2R18、-SO2NR19R20、-NHSO2R21及び-NHCOR24から独立に選択される一つ若しくは二つの置換基で置換されていてもよいピリジニルであり、
R2は、-CN若しくは-NR22R23で置換されていてもよい-(CH2)n-フェニル;5員若しくは6員ヘテロアリール(5員若しくは6員ヘテロアリールは、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される一つ若しくは二つのヘテロ原子を含有し、かつC1〜6アルキル、ハロ若しくは-(CH2)qNR25R26で置換されていてもよい);又はフェニルで置換されていてもよいC3〜6シクロアルキルであり、
R3は、水素又はフルオロであり、
R4は、水素又はメチルであり、
R7、R17、R19、R20、R22、R23、R27、R28及びR29は、各々独立に、水素又はC1〜6アルキルであり、
R5は、水素、C1〜6アルキル又は-CF3であり、
R6、R12、R13、R18、R33及びR34は、各々独立に、C1〜6アルキルであり、
R8及びR9は、各々独立に、水素又はC1〜6アルキルであり、或いはR8及びR9は、それらが結合している窒素原子と一緒になって結合し、酸素原子を含有していてもよい5員若しくは6員ヘテロシクリルを形成し、
R10及びR11は、各々独立に、水素又はC1〜6アルキルであり、或いはR10及びR11は、それらが結合している窒素原子と一緒になって結合し、酸素原子を含有していてもよい5員若しくは6員ヘテロシクリルを形成し、
R14及びR15は、各々独立に、水素、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル又は-(CH2)pフェニルであり、或いはR14及びR15は、それらが結合している窒素原子と一緒になって結合し、酸素原子を含有していてもよい5員若しくは6員ヘテロシクリルを形成し、
R16は、C1〜6アルキル;又はC1〜6アルキルで置換されていてもよいフェニルであり、
R21は、C3〜6シクロアルキル;-CF3で置換されていてもよいC1〜6アルキル;又はC1〜6アルキル、-OR27、-CO2R28及びハロから独立に選択される一つ若しくは二つの置換基で置換されていてもよいフェニルであり、
R24は、-OR29で置換されていてもよいC1〜6アルキルであり、
R25及びR26は、それらが結合している窒素原子と一緒になって結合し、5員、6員若しくは7員ヘテロシクリル、又は10員二環式ヘテロシクリルを形成し、5員、6員若しくは7員ヘテロシクリル、又は10員二環式ヘテロシクリルは、酸素原子、硫黄原子又はさらなる窒素原子を含有していてもよく、かつC1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、ハロ、オキソ、ハロで置換されていてもよいフェニル、ピリジニル、-(CH2)rOR30、-(CH2)sNR31R32、-COR33及び-SO2R34から独立に選択される一つ若しくは二つの置換基で置換されていてもよく、
R30は、水素、C1〜6アルキル又は-(CH2)tフェニルであり、
R31及びR32は、それらが結合している窒素原子と一緒になって結合し、酸素原子を含有していてもよい6員ヘテロシクリルを形成し、
m、n、p、q、r、s及びtは、各々独立に、0、1又は2である。
【００３２】
別の実施形態において、本発明は、式(IB)の化合物及びその塩を対象とし、
【化６】
0005502858.tif 000007
【００３３】
式中、
R1は、C1〜6アルキル、-OR5、ハロ、-CN、-COR6、CO2R7、-CONR8R9、-NR10R11、-NHCOR12、-SO2R13、-(CH2)mSO2NR14R15、-NHSO2R16、及び5員ヘテロアリール(5員ヘテロアリールは、酸素及び窒素から独立に選択される一つ若しくは二つのヘテロ原子を含有する)から独立に選択される一つ若しくは二つの置換基で置換されているフェニル、又は
C1〜6アルキル、-OR17、ハロ、-SO2R18、-SO2NR19R20及び-NHSO2R21から独立に選択される一つ若しくは二つの置換基で置換されていてもよいピリジニルであり、
R2は、-CN若しくは-NR22R23で置換されていてもよい-(CH2)n-フェニル;5員若しくは6員ヘテロアリール(5員若しくは6員ヘテロアリールは、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される一つ若しくは二つのヘテロ原子を含有し、かつC1〜6アルキル若しくはハロで置換されていてもよい);又はフェニルで置換されていてもよいC3〜6シクロアルキルであり、
R3は、水素又はフルオロであり、
R4は、水素又はメチルであり、
R7、R17、R19、R20、R22及びR23は、各々独立に、水素又はC1〜6アルキルであり、
R5は、水素、C1〜6アルキル又は-CF3であり、
R6、R12、R13及びR18は、各々独立に、C1〜6アルキルであり、
R8及びR9は、各々独立に、水素又はC1〜6アルキルであり、或いはR8及びR9は、それらが結合している窒素原子と一緒になって結合し、酸素原子を含有していてもよい5員若しくは6員ヘテロシクリルを形成し、
R10及びR11は、各々独立に、水素又はC1〜6アルキルであり、或いはR10及びR11は、それらが結合している窒素原子と一緒になって結合し、酸素原子を含有していてもよい5員若しくは6員ヘテロシクリルを形成し、
R14及びR15は、各々独立に、水素、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル又は-(CH2)pフェニルであり、或いはR14及びR15は、それらが結合している窒素原子と一緒になって結合し、酸素原子を含有していてもよい5員若しくは6員ヘテロシクリルを形成し、
R16及びR21は、各々独立に、C1〜6アルキル;又はC1〜6アルキルで置換されていてもよいフェニルであり、
m、n及びpは、各々独立に、0、1又は2である。
【００３４】
さらなる実施形態において、本発明は、式(IC)の化合物及びその塩を対象とし、
【化７】
0005502858.tif 000008
【００３５】
式中、
R1は、C1〜6アルキル、-OR5、ハロ、-CN、-COR6、CO2R7、-CONR8R9、-NR10R11、-NHCOR12、-(CH2)mSO2NR14R15、-NHSO2R16、及び5員ヘテロアリール(5員ヘテロアリールは、酸素及び窒素から独立に選択される一つ若しくは二つのヘテロ原子を含有する)から独立に選択される一つ若しくは二つの置換基で置換されているフェニル;又はC1〜6アルキル、-OR17、ハロ、-SO2R18、-SO2NR19R20、-NHSO2R21及び-NHCOR24から独立に選択される一つ若しくは二つの置換基で置換されているピリジニルであり、
R2は、-CN若しくは-NR22R23で置換されていてもよい-(CH2)n-フェニル;5員若しくは6員ヘテロアリール(5員若しくは6員ヘテロアリールは、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される一つ若しくは二つのヘテロ原子を含有し、かつC1〜6アルキル、ハロ若しくは-(CH2)qNR25R26で置換されている);又はフェニルで置換されていてもよいC3〜6シクロアルキルであり、
R3は、水素又はフルオロであり、
R4は、水素又はメチルであり、
R7、R17、R19、R20、R22、R23、R27、R28及びR29は、各々独立に、水素又はC1〜6アルキルであり、
R5は、水素、C1〜6アルキル又は-CF3であり、
R6、R12、R18、R33及びR34は、各々独立に、C1〜6アルキルであり、
R8及びR9は、各々独立に、水素又はC1〜6アルキルであり、或いはR8及びR9は、それらが結合している窒素原子と一緒になって結合し、酸素原子を含有していてもよい5員若しくは6員ヘテロシクリルを形成し、
R10及びR11は、各々独立に、水素又はC1〜6アルキルであり、或いはR10及びR11は、それらが結合している窒素原子と一緒になって結合し、酸素原子を含有していてもよい5員若しくは6員ヘテロシクリルを形成し、
R14及びR15は、各々独立に、水素、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル又は-(CH2)pフェニルであり、或いはR14及びR15は、それらが結合している窒素原子と一緒になって結合し、酸素原子を含有していてもよい5員若しくは6員ヘテロシクリルを形成し、
R16は、C1〜6アルキル;又はC1〜6アルキルで置換されていてもよいフェニルであり、
R21は、C3〜6シクロアルキル;-CF3で置換されていてもよいC1〜6アルキル;C1〜6アルキル、-OR27、-CO2R28及びハロから独立に選択される一つ若しくは二つの置換基で置換されていてもよいフェニル;-(CH2)uNR35R36;又は5員ヘテロアリール(5員ヘテロアリールは、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される一つ若しくは二つのヘテロ原子を含有し、かつC1〜6アルキルから独立に選択される一つ若しくは二つの置換基で置換されていてもよい)であり、
R24は、-OR29で置換されていてもよいC1〜6アルキルであり、
R25及びR26は、それらが結合している窒素原子と一緒になって結合し、5員、6員若しくは7員ヘテロシクリル、又は10員二環式ヘテロシクリルを形成し、5員、6員若しくは7員ヘテロシクリル、又は10員二環式ヘテロシクリルは、酸素原子、硫黄原子又はさらなる窒素原子を含有していてもよく、かつC1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、ハロ、オキソ、ハロで置換されていてもよいフェニル、ピリジニル、-(CH2)rOR30、-(CH2)sNR31R32、-COR33及び-SO2R34から独立に選択される一つ若しくは二つの置換基で置換されていてもよく、
R30は、水素、C1〜6アルキル又は-(CH2)tフェニルであり、
R31及びR32は、それらが結合している窒素原子と一緒になって結合し、酸素原子を含有していてもよい6員ヘテロシクリルを形成し、
R35及びR36は、それらが結合している窒素原子と一緒になって結合し、5員若しくは6員ヘテロシクリルを形成し、5員若しくは6員ヘテロシクリルは、酸素原子又はさらなる窒素原子を含有していてもよく、かつC1〜6アルキルから独立に選択される一つ若しくは二つの置換基で置換されていてもよく、
m、n、p、q、r、s及びtは、各々独立に、0、1又は2であり、
uは、1又は2である。
【００３６】
一実施形態において、R1は、C1〜6アルキル、-OR5、ハロ、-CN、-COR6、CO2R7、-CONR8R9、-NR10R11、-NHCOR12、-SO2R13、-(CH2)mSO2NR14R15、-NHSO2R16、及び5員ヘテロアリール(5員ヘテロアリールは、酸素及び窒素から独立に選択される一つ若しくは二つのヘテロ原子を含有する)から独立に選択される一つ若しくは二つの置換基で置換されているフェニル、又はC1〜6アルキル、-OR17、ハロ、-SO2R18、-SO2NR19R20及び-NHSO2R21から独立に選択される一つ若しくは二つの置換基で置換されていてもよいピリジニルである。別の実施形態において、R1は、C1〜6アルキル、-OR5、ハロ、-CN、-COR6、CO2R7、-CONR8R9、-NR10R11、-NHCOR12、-(CH2)mSO2NR14R15、-NHSO2R16、及び5員ヘテロアリール(5員ヘテロアリールは、酸素及び窒素から独立に選択される一つ若しくは二つのヘテロ原子を含有する)から独立に選択される一つ若しくは二つの置換基で置換されているフェニル;又はC1〜6アルキル、-OR17、ハロ、-SO2R18、-SO2NR19R20、-NHSO2R21及び-NHCOR24から独立に選択される一つ若しくは二つの置換基で置換されているピリジニルである。別の実施形態において、R1は、-OR5で置換されているフェニルである。別の実施形態において、R1は、C1〜6アルキル、-OR17、ハロ及び-NHSO2R16から独立に選択される一つ若しくは二つの置換基で置換されていてもよいピリジニルである。別の実施形態において、R1は、-OR17で置換されていてもよいピリジニルである。別の実施形態において、R1は、C1〜6アルキル、ハロ及び-NHSO2R21から独立に選択される二つの置換基で置換されているピリジニルである。別の実施形態において、R1は、C1〜6アルキル、例えば、C1〜4アルキル(メチルなど)、及び-NHSO2R21で置換されているピリジニルである。別の実施形態において、R1は、ハロ、例えば、クロロ、及び-NHSO2R21で置換されていてもよいピリジニルである。さらなる実施形態において、R1は、-OR17及び-NHSO2R21で置換されているピリジニルである。
【００３７】
R1が、-OR17(式中、R17は、水素である)で置換されているピリジニルであるとき、R1基は、相当するケト互変異性体として描き得ることは当業者であれば理解するであろう。例えば、2-ヒドロキシピリジニルは、下記のように描き得る。
【化８】
0005502858.tif 000009
【００３８】
このような互変異性体が平衡状態で存在しようとも、又は大部分が一つの形態で存在しようとも、全てのこのような互変異性型が含まれる。
【００３９】
一実施形態において、R2は、-CN若しくは-NR22R23で置換されていてもよい-(CH2)n-フェニル;5員若しくは6員ヘテロアリール(5員若しくは6員ヘテロアリールは、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される一つ若しくは二つのヘテロ原子を含有し、かつC1〜6アルキル若しくはハロで置換されていてもよい);又はフェニルで置換されていてもよいC3〜6シクロアルキルである。別の実施形態において、R2は、-CN若しくは-NR22R23で置換されていてもよい-(CH2)n-フェニル;5員若しくは6員ヘテロアリール(5員若しくは6員ヘテロアリールは、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される一つ若しくは二つのヘテロ原子を含有し、かつC1〜6アルキル、ハロ若しくは-(CH2)qNR25R26で置換されている);又はフェニルで置換されていてもよいC3〜6シクロアルキルである。別の実施形態において、R2は、5員若しくは6員ヘテロアリールであり、5員若しくは6員ヘテロアリールは、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される一つ若しくは二つのヘテロ原子を含有し、かつC1〜6アルキル若しくはハロで置換されていてもよい。別の実施形態において、R2は、5員若しくは6員ヘテロアリールであり、5員若しくは6員ヘテロアリールは、窒素及び硫黄から独立に選択される一つ若しくは二つのヘテロ原子を含有し、かつC1〜6アルキル若しくはハロで置換されていてもよい。別の実施形態において、R2は、5員ヘテロアリールであり、5員ヘテロアリールは、窒素及び硫黄から独立に選択される一つ若しくは二つのヘテロ原子を含有し、かつC1〜6アルキルで置換されていてもよい。別の実施形態において、R2は、C1〜6アルキル、例えば、C1〜4アルキル(メチルなど)で置換されていてもよいチアゾリルである。別の実施形態において、R2は、ピリジニルである。別の実施形態において、R2は、5員若しくは6員ヘテロアリールであり、5員若しくは6員ヘテロアリールは、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される一つ若しくは二つのヘテロ原子を含有し、かつC1〜6アルキル若しくは-(CH2)qNR25R26で置換されていてもよい。別の実施形態において、R2は、5員若しくは6員ヘテロアリールであり、5員若しくは6員ヘテロアリールは、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される一つ若
しくは二つのヘテロ原子を含有し、かつ-(CH2)qNR25R26で置換されている。さらなる実施形態において、R2は、-(CH2)qNR25R26で置換されているチアゾリルである。
【００４０】
一実施形態において、R3は、水素である。
【００４１】
一実施形態において、R4は、水素である。さらなる実施形態において、R4は、メチルである。
【００４２】
一実施形態において、R5は、水素、C1〜4アルキル(メチル若しくはイソプロピルなど)、又は-CF3である。さらなる実施形態において、R5は、水素である。
【００４３】
一実施形態において、R6は、メチルなどのC1〜4アルキルである。
【００４４】
一実施形態において、R7は、水素である。
【００４５】
一実施形態において、R8及びR9は、各々独立に、水素又はC1〜4アルキル(メチル若しくはエチルなど)である。さらなる実施形態において、R8及びR9は、それらが結合している窒素原子と一緒になって結合し、ピロリジニルを形成する。
【００４６】
一実施形態において、R10及びR11は、各々独立に、メチルなどのC1〜4アルキルである。さらなる実施形態において、R10及びR11は、それらが結合している窒素原子と一緒になって結合し、モルホリニルを形成する。
【００４７】
一実施形態において、R12は、メチルなどのC1〜4アルキルである。
【００４８】
一実施形態において、R13は、メチルなどのC1〜4アルキルである。
【００４９】
一実施形態において、R14及びR15は、各々独立に、水素、C1〜4アルキル(メチルなど)、C3〜6シクロアルキル(シクロプロピルなど)、又は-(CH2)qフェニルである。別の実施形態において、R14及びR15は、それらが結合している窒素原子と一緒になって結合し、酸素原子を含有していてもよい5員若しくは6員ヘテロシクリルを形成する。別の実施形態において、R14及びR15は、それらが結合している窒素原子と一緒になって結合し、ピロリジニルを形成する。さらなる実施形態において、R14及びR15は、それらが結合している窒素原子と一緒になって結合し、モルホリニルを形成する。
【００５０】
一実施形態において、R16は、メチルなどのC1〜4アルキルである。さらなる実施形態において、R16は、メチルなどのC1〜4アルキルで置換されていてもよいフェニルである。
【００５１】
一実施形態において、R17は、メチルなどのC1〜4アルキルである。
【００５２】
一実施形態において、R18は、メチルなどのC1〜4アルキルである。
【００５３】
一実施形態において、R19及びR20は、各々水素である。
【００５４】
一実施形態において、R21は、C3〜6シクロアルキル;-CF3で置換されていてもよいC1〜6アルキル;又はC1〜6アルキル、-OR27、-CO2R28及びハロから独立に選択される一つ若しくは二つの置換基で置換されていてもよいフェニルである。別の実施形態において、R21は、C1〜6アルキル;又はC1〜6アルキルで置換されていてもよいフェニルである。別の実施形態において、R21は、メチルなどのC1〜4アルキルである。別の実施形態において、R21は、フェニルである。別の実施形態において、R21は、C3〜6シクロアルキル;-CF3で置換されていてもよいC1〜6アルキル、例えば、C1〜4アルキル;又はC1〜6アルキル、-OR27、-CO2R28及びハロから独立に選択される一つ若しくは二つの置換基で置換されていてもよいフェニルである。別の実施形態において、R21は、-CF3で置換されていてもよいメチルなどのC1〜4アルキル;又は-OR27及びハロから独立に選択される一つ若しくは二つの置換基で置換されていてもよいフェニルである。別の実施形態において、R21は、-CF3で置換されていてもよいメチルなどのC1〜4アルキルである。別の実施形態において、R21は、-OR27及びハロから独立に選択される一つ若しくは二つの置換基で置換されていてもよいフェニルである。さらなる実施形態において、R21は、-OR27で置換されているフェニルである。
【００５５】
一実施形態において、R22及びR23は、各々独立に、メチルなどのC1〜4アルキルである。
【００５６】
一実施形態において、R24は、-OR29で置換されていてもよいC1〜4アルキルである。
【００５７】
一実施形態において、R25及びR26は、それらが結合している窒素原子と一緒になって結合し、酸素原子又はさらなる窒素原子を含有していてもよい6員ヘテロシクリルを形成し、6員ヘテロシクリルは、C1〜4アルキル及びオキソから独立に選択される一つ若しくは二つの置換基で置換されていてもよい。別の実施形態において、R25及びR26は、それらが結合している窒素原子と一緒になって結合し、酸素原子を含有していてもよい6員ヘテロシクリルを形成し、6員ヘテロシクリルは、C1〜4アルキルから独立に選択される一つ若しくは二つの置換基で置換されていてもよい。別の実施形態において、R25及びR26は、それらが結合している窒素原子と一緒になって結合し、酸素原子を含有していてもよい6員ヘテロシクリルを形成し、6員ヘテロシクリルは、一つ又は二つのメチル基で置換されていてもよい。さらなる実施形態において、R25及びR26は、それらが結合している窒素原子と一緒になって結合し、二つのメチル基で置換されているモルホリニルを形成する。
【００５８】
一実施形態において、R27は、メチルなどのC1〜4アルキルである。
【００５９】
一実施形態において、R28は、水素である。
【００６０】
一実施形態において、R29は、水素である。
【００６１】
一実施形態において、R35及びR36は、それらが結合している窒素原子と一緒になって結合し、6員ヘテロシクリルを形成し、6員ヘテロシクリルは、さらなる窒素原子を含有していてもよく、かつC1〜6アルキルから独立に選択される一つ若しくは二つの置換基で置換されていてもよい。
【００６２】
一実施形態において、mは、0又は1である。
【００６３】
一実施形態において、nは、0又は2である。
【００６４】
一実施形態において、pは、1である。
【００６５】
一実施形態において、qは、1である。
【００６６】
一実施形態において、uは、2である。
【００６７】
本発明は、本明細書で上記に記載されている置換基の全ての組合せを包含することを理解すべきである。
【００６８】
一実施形態において、本発明は、式(ID)による化合物及びその塩を対象とし、
【化９】
0005502858.tif 000010
【００６９】
式中、
R1は、-OR17及び-NHSO2R21で置換されているピリジニルであり、
R2は、-(CH2)qNR25R26で置換されているチアゾリルであり、
R3は、水素であり、
R4は、水素又はメチルであり、
R17及びR27は、各々独立に、C1〜4アルキルであり、
R21は、-CF3で置換されていてもよいC1〜4アルキル、又は-OR27及びハロから独立に選択される一つ若しくは二つの置換基で置換されていてもよいフェニルであり、
R25及びR26は、それらが結合している窒素原子と一緒になって結合し、二つのメチル基で置換されているモルホリニルを形成し、
qは、1である。
【００７０】
本発明の化合物には、実施例1〜116及び118〜131の化合物並びにその塩が含まれる。
【００７１】
一実施形態において、本発明の化合物は、
6-ブロモ-N-[6-(4-ヒドロキシフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-ピリジンカルボキサミド;
N-[6-(3-ヒドロキシフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]シクロヘキサンカルボキサミド;
N-[6-(3-ヒドロキシフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-ピリジンカルボキサミド;
N-[6-(3-ヒドロキシフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]-3-フェニルプロパンアミド;
4-シアノ-N-[6-(3-ヒドロキシフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]ベンズアミド;
3-(ジメチルアミノ)-N-[6-(3-ヒドロキシフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]ベンズアミド;
(1R,2R)-N-[6-(3-ヒドロキシフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-フェニルシクロプロパンカルボキサミド;
N-[6-(3-ヒドロキシフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-フランカルボキサミド;
N-[6-(3-ヒドロキシフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]シクロプロパンカルボキサミド;
N-{6-[5-(アミノスルホニル)-3-ピリジニル]-1H-インダゾール-4-イル}-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-(6-{3-[(アミノスルホニル)メチル]フェニル}-1H-インダゾール-4-イル)-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-メチル-N-{6-[5-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]-1H-インダゾール-4-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
3-(4-{[(2-メチル-1,3-チアゾール-4-イル)カルボニル]アミノ}-1H-インダゾール-6-イル)安息香酸;
N-(6-{6-クロロ-5-[(フェニルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-{6-[4-(アセチルアミノ)フェニル]-1H-インダゾール-4-イル}-2-ピリジンカルボキサミド;
N-(6-{3-[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}-1H-インダゾール-4-イル)-2-ピリジンカルボキサミド;
N-[6-(3-{[(4-メチルフェニル)スルホニル]アミノ}フェニル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-ピリジンカルボキサミド;
N-{6-[3,4-ビス(メチルオキシ)フェニル]-1H-インダゾール-4-イル}-2-ピリジンカルボキサミド;
N-{6-[3-(4-モルホリニル)フェニル]-1H-インダゾール-4-イル}-2-ピリジンカルボキサミド;
N-(6-{3-[(メチルアミノ)カルボニル]フェニル}-1H-インダゾール-4-イル)-2-ピリジンカルボキサミド;
N-{6-[3-(2-フラニル)フェニル]-1H-インダゾール-4-イル}-2-ピリジンカルボキサミド;
N-{6-[4-(2-フラニル)フェニル]-1H-インダゾール-4-イル}-2-ピリジンカルボキサミド;
N-[6-(3-{[(フェニルメチル)アミノ]スルホニル}フェニル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-ピリジンカルボキサミド;
N-[6-(3-シアノフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-メチル-N-{6-[3-(メチルスルホニル)フェニル]-1H-インダゾール-4-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-メチル-N-(6-{3-[(1-メチルエチル)オキシ]フェニル}-1H-インダゾール-4-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-{6-[3-(エチルオキシ)-2-フルオロフェニル]-1H-インダゾール-4-イル}-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(3-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-(6-{3-[(ジエチルアミノ)カルボニル]フェニル}-1H-インダゾール-4-イル)-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-(6-{3-[(ジメチルアミノ)カルボニル]フェニル}-1H-インダゾール-4-イル)-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-メチル-N-(6-{3-[(メチルアミノ)スルホニル]フェニル}-1H-インダゾール-4-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(3-アセチルフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(2,3-ジフルオロフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-メチル-N-{6-[3-(4-モルホリニルスルホニル)フェニル]-1H-インダゾール-4-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-メチル-N-(6-{3-[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}-1H-インダゾール-4-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-メチル-N-{6-[3-(1-ピロリジニルカルボニル)フェニル]-1H-インダゾール-4-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-メチル-N-{6-[3-(1-ピロリジニルスルホニル)フェニル]-1H-インダゾール-4-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-{6-[3-(アセチルアミノ)フェニル]-1H-インダゾール-4-イル}-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-{6-[3-(アミノカルボニル)フェニル]-1H-インダゾール-4-イル}-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-(6-{3-[(シクロプロピルアミノ)スルホニル]フェニル}-1H-インダゾール-4-イル)-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-{6-[3-(ジメチルアミノ)フェニル]-1H-インダゾール-4-イル}-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(3-メチルフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]シクロプロパンカルボキサミド;
N-[6-(4-ヒドロキシフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]シクロプロパンカルボキサミド;
N-[6-(4-ヒドロキシフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]シクロヘキサンカルボキサミド;
N-[6-(4-ヒドロキシフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-ピリジンカルボキサミド;
3-(ジメチルアミノ)-N-[6-(4-ヒドロキシフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]ベンズアミド;
N-[6-(4-ヒドロキシフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]-3-フェニルプロパンアミド;
(1R,2R)-N-[6-(4-ヒドロキシフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-フェニルシクロプロパンカルボキサミド;
N-[6-(4-ヒドロキシフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-フランカルボキサミド;
2-メチル-N-{6-[5-(メチルスルホニル)-3-ピリジニル]-1H-インダゾール-4-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-メチル-N-[6-(4-メチル-3-ピリジニル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-メチル-N-[6-(3-ピリジニル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-メチル-N-[6-(2-オキソ-1,2-ジヒドロ-4-ピリジニル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-メチル-N-[6-(4-ピリジニル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-メチル-N-(6-{6-メチル-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド; 
N-(6-{6-クロロ-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-2-(4-モルホリニルメチル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-(6-{6-クロロ-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-2-(1-ピペリジニルメチル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド; 
N-(6-{6-クロロ-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-2-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド; 
N-(6-{6-クロロ-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-2-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-(6-{6-クロロ-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-2-{[3-メチル-4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド; 
2-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-N-(6-{6-(メチルオキシ)-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド; 
N-(6-{6-(メチルオキシ)-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-2-(4-モルホリニルメチル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド; 
N-(6-{6-(メチルオキシ)-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-2-(1-ピペリジニルメチル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-{[3-メチル-4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-N-(6-{6-(メチルオキシ)-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド; 
2-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-N-(6-{6-(メチルオキシ)-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド; 
2-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-N-{6-[5-[(エチルスルホニル)アミノ]-6-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]-1H-インダゾール-4-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド; 
2-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-N-{6-[6-(メチルオキシ)-5-({[3-(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-3-ピリジニル]-1H-インダゾール-4-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド; 
N-{6-[5-[(シクロヘキシルスルホニル)アミノ]-6-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]-1H-インダゾール-4-イル}-2-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド; 
2-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-N-{6-[5-{[(1-メチルエチル)スルホニル]アミノ}-6-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]-1H-インダゾール-4-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド; 
2-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-N-{6-[6-(メチルオキシ)-5-({[2-(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-3-ピリジニル]-1H-インダゾール-4-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド; 
2-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-N-{6-[6-(メチルオキシ)-5-({[4-(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-3-ピリジニル]-1H-インダゾール-4-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド; 
2-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-N-(6-{6-(メチルオキシ)-5-[(プロピルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド; 
4-({[5-(4-{[(2-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-チアゾール-4-イル)カルボニル]アミノ}-1H-インダゾール-6-イル)-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]アミノ}スルホニル)安息香酸; 
3-({[5-(4-{[(2-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-チアゾール-4-イル)カルボニル]アミノ}-1H-インダゾール-6-イル)-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]アミノ}スルホニル)安息香酸; 
2-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-N-[6-(6-(メチルオキシ)-5-{[(3,3,3-トリフルオロプロピル)スルホニル]アミノ}-3-ピリジニル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド; 
2-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-N-[6-(6-(メチルオキシ)-5-{[(2,2,2-トリフルオロエチル)スルホニル]アミノ}-3-ピリジニル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド; 
N-(6-{6-クロロ-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-6-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-2-ピリジンカルボキサミド;
N-(6-{6-クロロ-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-6-(4-モルホリニルメチル)-2-ピリジンカルボキサミド;
N-(6-{6-クロロ-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-6-(1-ピペリジニルメチル)-2-ピリジンカルボキサミド; 
N-(6-{6-クロロ-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-6-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-2-ピリジンカルボキサミド; 
N-(6-{6-クロロ-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-6-{[3-メチル-4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-2-ピリジンカルボキサミド; 
6-[(1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル)メチル]-N-(6-{6-(メチルオキシ)-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-2-ピリジンカルボキサミド; 
N-(6-{6-(メチルオキシ)-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-6-(1-ピペリジニルメチル)-2-ピリジンカルボキサミド; 
N-(6-{6-(メチルオキシ)-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-6-(4-モルホリニルメチル)-2-ピリジンカルボキサミド; 
6-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-N-(6-{6-(メチルオキシ)-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-2-ピリジンカルボキサミド; 
6-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-N-(6-{6-(メチルオキシ)-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-2-ピリジンカルボキサミド; 
6-{[3-メチル-4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-N-(6-{6-(メチルオキシ)-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-2-ピリジンカルボキサミド; 
N-{6-[5-[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]-6-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]-1H-インダゾール-4-イル}-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-{6-[5-{[(2,4-ジフルオロフェニル)スルホニル]アミノ}-6-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]-1H-インダゾール-4-イル}-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-メチル-N-(6-{6-(メチルオキシ)-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-{6-[5-[(2-ヒドロキシプロパノイル)アミノ]-6-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]-1H-インダゾール-4-イル}-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-(6-{6-クロロ-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-6-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-2-ピリジンカルボキサミド;  
N-{6-[5-{[(2,4-ジフルオロフェニル)スルホニル]アミノ}-6-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]-1H-インダゾール-4-イル}-2-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド; 
2-[(2-メチル-4-モルホリニル)メチル]-N-(6-{6-(メチルオキシ)-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-(6-{6-(メチルオキシ)-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-2-(テトラヒドロ-1,4-オキサゼピン-4(5H)-イルメチル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-[(2-エチル-4-モルホリニル)メチル]-N-(6-{6-(メチルオキシ)-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド; 
2-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-N-(1-メチル-6-{6-(メチルオキシ)-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-{6-[5-{[(2,4-ジフルオロフェニル)スルホニル]アミノ}-6-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]-1-メチル-1H-インダゾール-4-イル}-2-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド; 
2-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-N-(6-{6-(メチルオキシ)-5-[(1H-ピラゾール-4-イルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-{6-[5-{[(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)スルホニル]アミノ}-6-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]-1H-インダゾール-4-イル}-2-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-N-{6-[5-{[(2-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)スルホニル]アミノ}-6-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]-1H-インダゾール-4-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-N-(6-{6-(メチルオキシ)-5-[(2-チエニルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-N-{6-[5-[(1H-イミダゾール-4-イルスルホニル)アミノ]-6-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]-1H-インダゾール-4-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-N-{6-[6-(メチルオキシ)-5-({[2-(4-メチル-1-ピペラジニル)エチル]スルホニル}アミノ)-3-ピリジニル]-1H-インダゾール-4-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(6-クロロ-5-{[(2-メチルフェニル)スルホニル]アミノ}-3-ピリジニル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(6-クロロ-5-{[(5-フルオロ-2-メチルフェニル)スルホニル]アミノ}-3-ピリジニル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(6-クロロ-5-{[(2,5-ジメチルフェニル)スルホニル]アミノ}-3-ピリジニル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-(6-{6-(エチルオキシ)-5-[(フェニルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-(6-{6-クロロ-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-6-メチル-2-ピリジンカルボキサミド;
N-(6-{6-クロロ-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-6-メチル-2-ピリジンカルボキサミド;
N-{6-[6-クロロ-5-({[5-メチル-2-(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-3-ピリジニル]-1H-インダゾール-4-イル}-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-(6-{6-クロロ-5-[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(2,3-ジアミノフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-メチル-N-(6-{5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-{6-[4-(アミノスルホニル)フェニル]-1H-インダゾール-4-イル}-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-(6-{6-クロロ-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-(6-{5-[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]-6-ヒドロキシ-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-(6-{6-クロロ-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-メチル-N-(6-{5-[(フェニルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(5-ヒドロキシ-3-ピリジニル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミドトリフルオロアセテート;
N-[6-(3-ヒドロキシフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド; 
N-[6-(4-クロロ-3-ヒドロキシフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(3-ヒドロキシ-4-メチルフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-(6-{4-クロロ-3-[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}-1H-インダゾール-4-イル)-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-メチル-N-(6-{5-[(メチルアミノ)スルホニル]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-(6-{5-[(ジエチルアミノ)スルホニル]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-(6-{6-ヒドロキシ-5-[(フェニルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-(6-{6-クロロ-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-2-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
又はその塩である。
【００７２】
別の実施形態において、本発明の化合物は、
6-ブロモ-N-[6-(4-ヒドロキシフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-ピリジンカルボキサミド;
N-[6-(3-ヒドロキシフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]シクロヘキサンカルボキサミド;
N-[6-(3-ヒドロキシフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-ピリジンカルボキサミド;
N-[6-(3-ヒドロキシフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]-3-フェニルプロパンアミド;
4-シアノ-N-[6-(3-ヒドロキシフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]ベンズアミド;
3-(ジメチルアミノ)-N-[6-(3-ヒドロキシフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]ベンズアミド;
(1R,2R)-N-[6-(3-ヒドロキシフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-フェニルシクロプロパンカルボキサミド;
N-[6-(3-ヒドロキシフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-フランカルボキサミド;
N-[6-(3-ヒドロキシフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]シクロプロパンカルボキサミド;
N-{6-[5-(アミノスルホニル)-3-ピリジニル]-1H-インダゾール-4-イル}-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-(6-{3-[(アミノスルホニル)メチル]フェニル}-1H-インダゾール-4-イル)-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-メチル-N-{6-[5-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]-1H-インダゾール-4-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
3-(4-{[(2-メチル-1,3-チアゾール-4-イル)カルボニル]アミノ}-1H-インダゾール-6-イル)安息香酸;
N-(6-{6-クロロ-5-[(フェニルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-{6-[4-(アセチルアミノ)フェニル]-1H-インダゾール-4-イル}-2-ピリジンカルボキサミド;
N-(6-{3-[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}-1H-インダゾール-4-イル)-2-ピリジンカルボキサミド;
N-[6-(3-{[(4-メチルフェニル)スルホニル]アミノ}フェニル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-ピリジンカルボキサミド;
N-{6-[3,4-ビス(メチルオキシ)フェニル]-1H-インダゾール-4-イル}-2-ピリジンカルボキサミド;
N-{6-[3-(4-モルホリニル)フェニル]-1H-インダゾール-4-イル}-2-ピリジンカルボキサミド;
N-(6-{3-[(メチルアミノ)カルボニル]フェニル}-1H-インダゾール-4-イル)-2-ピリジンカルボキサミド;
N-{6-[3-(2-フラニル)フェニル]-1H-インダゾール-4-イル}-2-ピリジンカルボキサミド;
N-{6-[4-(2-フラニル)フェニル]-1H-インダゾール-4-イル}-2-ピリジンカルボキサミド;
N-[6-(3-{[(フェニルメチル)アミノ]スルホニル}フェニル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-ピリジンカルボキサミド;
N-[6-(3-シアノフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-メチル-N-{6-[3-(メチルスルホニル)フェニル]-1H-インダゾール-4-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-メチル-N-(6-{3-[(1-メチルエチル)オキシ]フェニル}-1H-インダゾール-4-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-{6-[3-(エチルオキシ)-2-フルオロフェニル]-1H-インダゾール-4-イル}-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(3-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-(6-{3-[(ジエチルアミノ)カルボニル]フェニル}-1H-インダゾール-4-イル)-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-(6-{3-[(ジメチルアミノ)カルボニル]フェニル}-1H-インダゾール-4-イル)-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-メチル-N-(6-{3-[(メチルアミノ)スルホニル]フェニル}-1H-インダゾール-4-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(3-アセチルフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(2,3-ジフルオロフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-メチル-N-{6-[3-(4-モルホリニルスルホニル)フェニル]-1H-インダゾール-4-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-メチル-N-(6-{3-[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}-1H-インダゾール-4-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-メチル-N-{6-[3-(1-ピロリジニルカルボニル)フェニル]-1H-インダゾール-4-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-メチル-N-{6-[3-(1-ピロリジニルスルホニル)フェニル]-1H-インダゾール-4-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-{6-[3-(アセチルアミノ)フェニル]-1H-インダゾール-4-イル}-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-{6-[3-(アミノカルボニル)フェニル]-1H-インダゾール-4-イル}-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-(6-{3-[(シクロプロピルアミノ)スルホニル]フェニル}-1H-インダゾール-4-イル)-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-{6-[3-(ジメチルアミノ)フェニル]-1H-インダゾール-4-イル}-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(3-メチルフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]シクロプロパンカルボキサミド;
N-[6-(4-ヒドロキシフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]シクロプロパンカルボキサミド;
N-[6-(4-ヒドロキシフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]シクロヘキサンカルボキサミド;
N-[6-(4-ヒドロキシフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-ピリジンカルボキサミド;
3-(ジメチルアミノ)-N-[6-(4-ヒドロキシフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]ベンズアミド;
N-[6-(4-ヒドロキシフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]-3-フェニルプロパンアミド;
(1R,2R)-N-[6-(4-ヒドロキシフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-フェニルシクロプロパンカルボキサミド;
N-[6-(4-ヒドロキシフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-フランカルボキサミド;
2-メチル-N-{6-[5-(メチルスルホニル)-3-ピリジニル]-1H-インダゾール-4-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-メチル-N-[6-(4-メチル-3-ピリジニル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-メチル-N-[6-(3-ピリジニル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-メチル-N-[6-(2-オキソ-1,2-ジヒドロ-4-ピリジニル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-メチル-N-[6-(4-ピリジニル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-メチル-N-(6-{6-メチル-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド; 
N-(6-{6-クロロ-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-2-(4-モルホリニルメチル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-(6-{6-クロロ-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-2-(1-ピペリジニルメチル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド; 
N-(6-{6-クロロ-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-2-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド; 
N-(6-{6-クロロ-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-2-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-(6-{6-クロロ-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-2-{[3-メチル-4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド; 
2-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-N-(6-{6-(メチルオキシ)-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド; 
N-(6-{6-(メチルオキシ)-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-2-(4-モルホリニルメチル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド; 
N-(6-{6-(メチルオキシ)-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-2-(1-ピペリジニルメチル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-{[3-メチル-4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-N-(6-{6-(メチルオキシ)-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド; 
2-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-N-(6-{6-(メチルオキシ)-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド; 
2-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-N-{6-[5-[(エチルスルホニル)アミノ]-6-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]-1H-インダゾール-4-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド; 
2-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-N-{6-[6-(メチルオキシ)-5-({[3-(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-3-ピリジニル]-1H-インダゾール-4-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド; 
N-{6-[5-[(シクロヘキシルスルホニル)アミノ]-6-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]-1H-インダゾール-4-イル}-2-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド; 
2-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-N-{6-[5-{[(1-メチルエチル)スルホニル]アミノ}-6-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]-1H-インダゾール-4-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド; 
2-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-N-{6-[6-(メチルオキシ)-5-({[2-(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-3-ピリジニル]-1H-インダゾール-4-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド; 
2-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-N-{6-[6-(メチルオキシ)-5-({[4-(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-3-ピリジニル]-1H-インダゾール-4-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド; 
2-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-N-(6-{6-(メチルオキシ)-5-[(プロピルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド; 
4-({[5-(4-{[(2-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-チアゾール-4-イル)カルボニル]アミノ}-1H-インダゾール-6-イル)-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]アミノ}スルホニル)安息香酸; 
3-({[5-(4-{[(2-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-チアゾール-4-イル)カルボニル]アミノ}-1H-インダゾール-6-イル)-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]アミノ}スルホニル)安息香酸; 
2-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-N-[6-(6-(メチルオキシ)-5-{[(3,3,3-トリフルオロプロピル)スルホニル]アミノ}-3-ピリジニル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド; 
2-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-N-[6-(6-(メチルオキシ)-5-{[(2,2,2-トリフルオロエチル)スルホニル]アミノ}-3-ピリジニル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド; 
N-(6-{6-クロロ-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-6-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-2-ピリジンカルボキサミド;
N-(6-{6-クロロ-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-6-(4-モルホリニルメチル)-2-ピリジンカルボキサミド;
N-(6-{6-クロロ-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-6-(1-ピペリジニルメチル)-2-ピリジンカルボキサミド; 
N-(6-{6-クロロ-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-6-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-2-ピリジンカルボキサミド; 
N-(6-{6-クロロ-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-6-{[3-メチル-4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-2-ピリジンカルボキサミド; 
6-[(1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル)メチル]-N-(6-{6-(メチルオキシ)-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-2-ピリジンカルボキサミド; 
N-(6-{6-(メチルオキシ)-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-6-(1-ピペリジニルメチル)-2-ピリジンカルボキサミド; 
N-(6-{6-(メチルオキシ)-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-6-(4-モルホリニルメチル)-2-ピリジンカルボキサミド; 
6-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-N-(6-{6-(メチルオキシ)-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-2-ピリジンカルボキサミド; 
6-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-N-(6-{6-(メチルオキシ)-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-2-ピリジンカルボキサミド; 
6-{[3-メチル-4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-N-(6-{6-(メチルオキシ)-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-2-ピリジンカルボキサミド; 
N-{6-[5-[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]-6-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]-1H-インダゾール-4-イル}-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-{6-[5-{[(2,4-ジフルオロフェニル)スルホニル]アミノ}-6-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]-1H-インダゾール-4-イル}-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-メチル-N-(6-{6-(メチルオキシ)-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-{6-[5-[(2-ヒドロキシプロパノイル)アミノ]-6-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]-1H-インダゾール-4-イル}-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-(6-{6-クロロ-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-6-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-2-ピリジンカルボキサミド; 
N-{6-[5-{[(2,4-ジフルオロフェニル)スルホニル]アミノ}-6-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]-1H-インダゾール-4-イル}-2-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド; 
2-[(2-メチル-4-モルホリニル)メチル]-N-(6-{6-(メチルオキシ)-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-(6-{6-(メチルオキシ)-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-2-(テトラヒドロ-1,4-オキサゼピン-4(5H)-イルメチル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-[(2-エチル-4-モルホリニル)メチル]-N-(6-{6-(メチルオキシ)-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド; 
2-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-N-(1-メチル-6-{6-(メチルオキシ)-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-{6-[5-{[(2,4-ジフルオロフェニル)スルホニル]アミノ}-6-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]-1-メチル-1H-インダゾール-4-イル}-2-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド; 
又はその塩である。
【００７３】
別の実施形態において、本発明の化合物は、
6-ブロモ-N-[6-(4-ヒドロキシフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-ピリジンカルボキサミド;
N-[6-(3-ヒドロキシフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]シクロヘキサンカルボキサミド;
N-[6-(3-ヒドロキシフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-ピリジンカルボキサミド;
N-[6-(3-ヒドロキシフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]-3-フェニルプロパンアミド;
4-シアノ-N-[6-(3-ヒドロキシフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]ベンズアミド;
3-(ジメチルアミノ)-N-[6-(3-ヒドロキシフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]ベンズアミド;
(1R,2R)-N-[6-(3-ヒドロキシフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-フェニルシクロプロパンカルボキサミド;
N-[6-(3-ヒドロキシフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-フランカルボキサミド;
N-[6-(3-ヒドロキシフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]シクロプロパンカルボキサミド;
N-{6-[5-(アミノスルホニル)-3-ピリジニル]-1H-インダゾール-4-イル}-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-(6-{3-[(アミノスルホニル)メチル]フェニル}-1H-インダゾール-4-イル)-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-メチル-N-{6-[5-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]-1H-インダゾール-4-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
3-(4-{[(2-メチル-1,3-チアゾール-4-イル)カルボニル]アミノ}-1H-インダゾール-6-イル)安息香酸;
N-(6-{6-クロロ-5-[(フェニルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-{6-[4-(アセチルアミノ)フェニル]-1H-インダゾール-4-イル}-2-ピリジンカルボキサミド;
N-(6-{3-[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}-1H-インダゾール-4-イル)-2-ピリジンカルボキサミド;
N-[6-(3-{[(4-メチルフェニル)スルホニル]アミノ}フェニル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-ピリジンカルボキサミド;
N-{6-[3,4-ビス(メチルオキシ)フェニル]-1H-インダゾール-4-イル}-2-ピリジンカルボキサミド;
N-{6-[3-(4-モルホリニル)フェニル]-1H-インダゾール-4-イル}-2-ピリジンカルボキサミド;
N-(6-{3-[(メチルアミノ)カルボニル]フェニル}-1H-インダゾール-4-イル)-2-ピリジンカルボキサミド;
N-{6-[3-(2-フラニル)フェニル]-1H-インダゾール-4-イル}-2-ピリジンカルボキサミド;
N-{6-[4-(2-フラニル)フェニル]-1H-インダゾール-4-イル}-2-ピリジンカルボキサミド;
N-[6-(3-{[(フェニルメチル)アミノ]スルホニル}フェニル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-ピリジンカルボキサミド;
N-[6-(3-シアノフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-メチル-N-{6-[3-(メチルスルホニル)フェニル]-1H-インダゾール-4-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-メチル-N-(6-{3-[(1-メチルエチル)オキシ]フェニル}-1H-インダゾール-4-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-{6-[3-(エチルオキシ)-2-フルオロフェニル]-1H-インダゾール-4-イル}-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(3-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-(6-{3-[(ジエチルアミノ)カルボニル]フェニル}-1H-インダゾール-4-イル)-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-(6-{3-[(ジメチルアミノ)カルボニル]フェニル}-1H-インダゾール-4-イル)-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-メチル-N-(6-{3-[(メチルアミノ)スルホニル]フェニル}-1H-インダゾール-4-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(3-アセチルフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(2,3-ジフルオロフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-メチル-N-{6-[3-(4-モルホリニルスルホニル)フェニル]-1H-インダゾール-4-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-メチル-N-(6-{3-[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}-1H-インダゾール-4-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-メチル-N-{6-[3-(1-ピロリジニルカルボニル)フェニル]-1H-インダゾール-4-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-メチル-N-{6-[3-(1-ピロリジニルスルホニル)フェニル]-1H-インダゾール-4-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-{6-[3-(アセチルアミノ)フェニル]-1H-インダゾール-4-イル}-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-{6-[3-(アミノカルボニル)フェニル]-1H-インダゾール-4-イル}-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-(6-{3-[(シクロプロピルアミノ)スルホニル]フェニル}-1H-インダゾール-4-イル)-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-{6-[3-(ジメチルアミノ)フェニル]-1H-インダゾール-4-イル}-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(3-メチルフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]シクロプロパンカルボキサミド;
N-[6-(4-ヒドロキシフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]シクロプロパンカルボキサミド;
N-[6-(4-ヒドロキシフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]シクロヘキサンカルボキサミド;
N-[6-(4-ヒドロキシフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-ピリジンカルボキサミド;
3-(ジメチルアミノ)-N-[6-(4-ヒドロキシフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]ベンズアミド;
N-[6-(4-ヒドロキシフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]-3-フェニルプロパンアミド;
(1R,2R)-N-[6-(4-ヒドロキシフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-フェニルシクロプロパンカルボキサミド;
N-[6-(4-ヒドロキシフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-フランカルボキサミド;
2-メチル-N-{6-[5-(メチルスルホニル)-3-ピリジニル]-1H-インダゾール-4-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-メチル-N-[6-(4-メチル-3-ピリジニル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-メチル-N-[6-(3-ピリジニル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-メチル-N-[6-(2-オキソ-1,2-ジヒドロ-4-ピリジニル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-メチル-N-[6-(4-ピリジニル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-メチル-N-(6-{6-メチル-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
又はその塩である。
【００７４】
別の実施形態において、本発明の化合物は、
N-[6-(3-ヒドロキシフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-ピリジンカルボキサミド;
N-(6-{6-クロロ-5-[(フェニルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(4-ヒドロキシフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-ピリジンカルボキサミド;
2-メチル-N-[6-(2-オキソ-1,2-ジヒドロ-4-ピリジニル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-メチル-N-(6-{6-メチル-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
又はその塩である。
【００７５】
別の実施形態において、本発明の化合物は、
2-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-N-(6-{6-(メチルオキシ)-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-N-{6-[6-(メチルオキシ)-5-({[2-(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-3-ピリジニル]-1H-インダゾール-4-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド; 
2-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-N-[6-(6-(メチルオキシ)-5-{[(2,2,2-トリフルオロエチル)スルホニル]アミノ}-3-ピリジニル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-{6-[5-{[(2,4-ジフルオロフェニル)スルホニル]アミノ}-6-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]-1H-インダゾール-4-イル}-2-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-N-(1-メチル-6-{6-(メチルオキシ)-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-{6-[5-{[(2,4-ジフルオロフェニル)スルホニル]アミノ}-6-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]-1-メチル-1H-インダゾール-4-イル}-2-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド; 
又はその塩である。
【００７６】
別の実施形態において、本発明の化合物は、
2-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-N-(6-{6-(メチルオキシ)-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド; 
2-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-N-{6-[6-(メチルオキシ)-5-({[2-(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-3-ピリジニル]-1H-インダゾール-4-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド; 
2-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-N-[6-(6-(メチルオキシ)-5-{[(2,2,2-トリフルオロエチル)スルホニル]アミノ}-3-ピリジニル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド; 
N-{6-[5-{[(2,4-ジフルオロフェニル)スルホニル]アミノ}-6-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]-1H-インダゾール-4-イル}-2-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-N-(1-メチル-6-{6-(メチルオキシ)-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
又はその塩である。
【００７７】
別の実施形態において、本発明の化合物は、
2-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-N-{6-[6-(メチルオキシ)-5-({[2-(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-3-ピリジニル]-1H-インダゾール-4-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;又はその塩である。
【００７８】
さらなる実施形態において、本発明の化合物は、
2-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-N-{6-[6-(メチルオキシ)-5-({[2-(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-3-ピリジニル]-1H-インダゾール-4-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミドである。
【００７９】
用語及び定義
「アルキル」とは、特定の数のメンバー原子を有する飽和炭化水素鎖を意味する。例えば、C1〜6アルキルとは、一つから六つのメンバー原子を有するアルキル基を意味する。同様に、C1〜4アルキルとは、一つから四つのメンバー原子を有するアルキル基を意味する。アルキル基は、本明細書においてそのように定義されている場合、一つ又は複数の置換基で置換されていてもよい。アルキル基は、直鎖状又は分岐状でよい。代表的な分岐アルキル基は、一つ、二つ、又は三つの分岐を有する。アルキルには、メチル、エチル、プロピル(n-プロピル及びイソプロピル)、ブチル(n-ブチル、イソブチル、及びt-ブチル)、ペンチル(n-ペンチル、イソペンチル、及びネオペンチル)、並びにヘキシルが含まれる。一実施形態において、アルキルは、メチルである。別の実施形態において、アルキルは、エチルである。さらなる実施形態において、アルキルは、イソプロピルである。
【００８０】
「シクロアルキル」とは、特定の数のメンバー原子を有する飽和炭化水素環を意味する。シクロアルキル基は、単環式環系である。例えば、C3〜6シクロアルキルとは、三つから六つのメンバー原子を有するシクロアルキル基を意味する。一実施形態において、シクロアルキル基は、三つ又は四つのメンバー原子を有する。さらなる実施形態において、シクロアルキル基は、五つ又は六つのメンバー原子を有する。シクロアルキル基は、本明細書においてそのように定義されている場合、一つ又は複数の置換基で置換されていてもよい。置換基は、分子の他の部分への結合点である炭素原子を含めて、環上の任意の位置にあってもよいことを理解されたい。シクロアルキルには、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルが含まれる。一実施形態において、シクロアルキルは、シクロプロピルである。さらなる実施形態において、シクロアルキルは、シクロヘキシルである。
【００８１】
「鏡像異性的に濃縮された」とは、その鏡像体過剰率が0を超える生成物を意味する。例えば、鏡像異性的に濃縮されたとは、その鏡像体過剰率が50%ee超、75%ee超、及び90%ee超の生成物を意味する。
【００８２】
「鏡像体過剰率」又は「ee」とは、割合として表した、1種のエナンチオマーが他方のエナンチオマーを超える過剰量である。結果として、ラセミ混合物中には両方のエナンチオマーが同量存在するので、鏡像体過剰率は0(0%ee)である。しかし、1種のエナンチオマーが生成物の95%を構成するように濃縮された場合、鏡像体過剰率は90%eeである(濃縮されたエナンチオマーの量(95%)から他のエナンチオマーの量(5%)を引く)。
【００８３】
「鏡像異性的に純粋な」とは、その鏡像体過剰率が99%ee以上である生成物を意味する。
【００８４】
「半減期」(又は「半減期(複数)」)とは、物質の半量が別の化学的に異なる種へインビトロ又はインビボで変換されるのに必要な時間を意味する。
【００８５】
「ハロ」とは、ハロゲン基であるフルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードを意味する。一実施形態において、ハロゲン基は、フルオロ、クロロ又はブロモである。
【００８６】
「ヘテロアリール」とは、別段の定義がない限り、環中にメンバー原子として一つ又は二つのヘテロ原子を含有する芳香環を意味する。複数のヘテロ原子を含有するヘテロアリール基は、異なるヘテロ原子を含有してもよい。ヘテロアリール基は、本明細書においてそのように定義されている場合、一つ又は複数の置換基で置換されていてもよい。ヘテロアリール基とは本明細書において、五つ又は六つのメンバー原子を有する単環式環系である。ヘテロアリールには、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チエニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル及びピラジニルが含まれる。一実施形態において、一つ又は二つのヘテロ原子を有する5員ヘテロアリール基は、チアゾリルである。別の実施形態において、一つ又は二つのヘテロ原子を有する5員ヘテロアリール基は、フラニルである。さらなる実施形態において、一つ又は二つのヘテロ原子を有する6員ヘテロアリール基は、ピリジニルである。
【００８７】
「ヘテロ原子」とは、窒素、硫黄、又は酸素原子を意味する。
【００８８】
「ヘテロシクリル」とは、別段の定義がない限り、環中にメンバー原子として一つ又は二つのヘテロ原子を含有する飽和又は不飽和環を意味する。しかし、ヘテロシクリル環は、芳香族ではない。特定の実施形態において、ヘテロシクリルは、飽和している。他の実施形態において、ヘテロシクリルは、不飽和であるが、芳香族ではない。複数のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル基は、異なるヘテロ原子を含有してもよい。ヘテロシクリル基とは本明細書において、五つ、六つ又は七つのメンバー原子を有する単環式環系である。一実施形態において、ヘテロシクリル基とは本明細書において、五つ又は六つのメンバー原子を有する単環式環系である。別の実施形態において、ヘテロシクリル基とは本明細書において、七つのメンバー原子を有する単環式環系である。ヘテロシクリル基は、本明細書においてそのように定義されている場合、一つ又は複数の置換基で置換されていてもよい。単環式ヘテロシクリルには、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアモルホリニル、ヘキサヒドロ-1H-アゼピニル及びテトラヒドロ-1,4-オキサゼピン-4(5H)-イルが含まれる。一実施形態において、単環式ヘテロシクリルには、ピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル及びモルホリニルが含まれる。別の実施形態において、単環式ヘテロシクリルには、ピペラジニル、チオモルホリニル及びテトラヒドロ-1,4-オキサゼピン-4(5H)-イルが含まれる。一実施形態において、ヘテロシクリルは、ピロリジニルである。さらなる実施形態において、ヘテロシクリルは、モルホリニルである。一実施形態において、ヘテロシクリル基は本明細書において、十のメンバー原子を有する二環式系である。二環式ヘテロシクリルには、オクタヒドロ-4H-1,4-ベンゾオキサジニル及びオクタヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジニルが含まれる。
【００８９】
「メンバー原子」とは、鎖又は環を形成する原子又は原子(複数)を意味する。複数のメンバー原子が鎖中及び環内に存在する場合、各メンバー原子は、鎖又は環における隣接するメンバー原子に共有結合をしている。鎖又は環上で置換基を構成する原子は、鎖又は環中でメンバー原子ではない。
【００９０】
「置換されていてもよい」とは、本明細書においてそのように定義されている場合、ヘテロアリールなどの基が、非置換でもよく、又は一つ若しくは複数の置換基で置換されていてもよいことを示す。
【００９１】
基に関して「置換されている」とは、基内のメンバー原子に結合している水素原子が置き換えられていることを示す。「置換されている」という用語には、このような置換が置換された原子及び置換基の許容される原子価に合致しており、置換が安定的な化合物(すなわち、転位、環化、又は脱離によるなどの変換を自然発生的に起こさないもの)をもたらすという暗黙の条件が含まれることを理解すべきである。特定の実施形態において、単一の原子は、このような置換が、原子の許容される原子価に合致している限り、複数の置換基で置換されていてもよい。適切な置換基は、本明細書において各々の置換された又は置換されていてもよい基について定義されている。
【００９２】
「薬学的に許容される」とは、正しい医学的判断の範囲内で、合理的な利益/リスク比に見合った、過剰な毒性、刺激、又は他の問題若しくは合併症がない、ヒト及び動物の組織と接触させる使用に適した、それらの化合物、材料、組成物、及び剤形を意味する。
【００９３】
本明細書において使用する場合、これらの方法、スキーム及び実施例において使用される記号及び規則は、現代の科学文献、例えば、Journal of the American Chemical Society又はJournal of Biological Chemistryにおいて使用されているものと一致する。標準的な1文字又は3文字の略語は一般に、特に断りのない限りL配置であると想定されるアミノ酸残基を示すために使用される。特に断りのない限り、全ての出発物質は、商業的供給者から得て、それ以上精製することなく使用した。具体的には、下記の略語は、実施例において及び明細書を通して使用し得る。
【００９４】
aq  水性
DCM  ジクロロメタン
DIPEA  ジイソプロピルエチルアミン
DMF  N,N-ジメチルホルムアミド
DMA  N,N-ジメチルアセトアミド
DMSO  ジメチルスルホキシド
Et3N  トリエチルアミン
EtOAc  酢酸エチル
g  グラム
h又はhr  時間
HATU  O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HCl  塩化水素
HPLC  高速液体クロマトグラフィー
IPA  イソプロパノール
LC/MS  液体クロマトグラフィー/質量分析
M  モル
MDAP  質量分析計直結型(Mass Directed)自動分取HPLC
MeOH  メタノール
MeCN  アセトニトリル
mg  ミリグラム
min又はmins  分
ml  ミリリットル
mmol  ミリモル
mp  融点
Pd(dppf)Cl2  [1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)
Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2  [1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン付加物
Pd(PPh3)4  テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)
Rt  保持時間
RT  室温
s  秒
SCX  強陽イオン交換
SPE  固相抽出
THF  テトラヒドロフラン
TFA  トリフルオロ酢酸
ブラインへの全ての言及は、NaClの飽和水溶液に対して行なわれる。
【００９５】
「本発明の化合物」の範囲内に含まれるのは、式(I)の化合物及びその塩の全ての溶媒和物(水和物を含めた)、複合体、多形、プロドラッグ、放射性標識された誘導体、立体異性体及び光学異性体である。
【００９６】
本発明の化合物は、固体又は液体形態で存在し得る。固体状態で、本発明の化合物は、結晶若しくは非結晶形態で、又はその混合物として存在し得る。結晶形態の本発明の化合物では、結晶化の間に溶媒分子が結晶格子に組み込まれる、薬学的に許容される溶媒和物が形成し得ることを当業者であれば理解するであろう。溶媒和物は、エタノール、イソプロパノール、DMSO、酢酸、エタノールアミン、及びEtOAcなどの非水溶媒が関与することがあり、又は結晶格子中に組み込まれる溶媒として水が関与することがある。水が結晶格子に組み込まれる溶媒である溶媒和物は、典型的には「水和物」と称される。水和物には、化学量論的水和物、及び不定量の水を含有する組成物が含まれる。本発明には、全てのこのような溶媒和物が含まれる。
【００９７】
その様々な溶媒和物を含めて、結晶形態で存在する特定の本発明の化合物は、多型性(すなわち、異なる結晶構造で生じる能力)を示し得ることは、当業者であればさらに理解するであろう。これらの異なる結晶形態は典型的には、「多形」として知られている。本発明には、全てのこのような多形が含まれる。多形は同じ化学組成を有するが、結晶性固体状態のパッキング、幾何学的配置、及び他の記述的特性が異なる。したがって、多形は、形状、密度、硬度、変形能、安定性、及び溶解特性などの異なる物理学的性質を有し得る。多形は典型的には、異なる融点、IRスペクトル、及びX線粉末回折パターンを示し、それは同定のために使用し得る。異なる多形は、例えば化合物の作製又は再結晶において使用される反応条件又は試薬を変更又は調節することによって生成し得ることは、当業者であれば理解するであろう。例えば、温度、圧力、又は溶媒の変化は、多形をもたらし得る。さらに、1種の多形は、特定の条件下で他の多形に自然発生的に変換し得る。
【００９８】
本発明にはまた、式(I)の化合物及びその塩と同一の同位体標識された化合物が含まれるが、一つ又は複数の原子が、天然で最も一般に見出される原子質量又は質量数と異なる原子質量又は質量数を有する原子によって置き換えられている。本発明の化合物に組み込むことのできる同位体の例には、3H、11C、14C及び18Fなどの、水素、炭素、窒素、酸素及びフッ素同位体が含まれる。
【００９９】
式(I)による化合物は、一つ又は複数の不斉中心(キラル中心とも称される)を含有してもよく、したがって、個々のエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは他の立体異性体の形態、又はそれらの混合物として存在してもよい。キラル炭素原子などのキラル中心はまた、アルキル基などの置換基中に存在し得る。式(I)、又は本明細書において例示される任意の化学構造において存在するキラル中心の立体化学が特定されていない場合、構造は、任意の立体異性体及びその全ての混合物を包含することが意図される。したがって、一つ又は複数のキラル中心を含有する式(I)による化合物は、ラセミ混合物、鏡像異性的に濃縮された混合物として、又は鏡像異性的に純粋な個々の立体異性体として使用し得る。
【０１００】
一つ又は複数の不斉中心を含有する式(I)による化合物の個々の立体異性体は、当業者に公知の方法によって分割し得る。例えば、このような分割は、(1)ジアステレオマー塩、複合体又は他の誘導体の形成によって;(2)立体異性体特異的試薬による選択反応によって、例えば、酵素的酸化若しくは還元によって;又は(3)キラル環境(例えば、結合したキラル配位子を有するシリカなどのキラル支持体上、又はキラル溶媒の存在下)におけるガス-液体又は液体クロマトグラフィーによって実行し得る。所望の立体異性体が、上記の分離手順の一つによって別の化学成分に変換される場合、所望の形態を遊離するためにさらなるステップが必要であることは当業者であれば理解するであろう。代わりに、特定の立体異性体は、光学活性な試薬、基質、触媒若しくは溶媒を使用した不斉合成によって、又は不斉転換によって1種のエナンチオマーを他のエナンチオマーに変換することによって合成し得る。
【０１０１】
式(I)による化合物はまた、幾何学的非対称性の中心を含有し得る。式(I)、又は本明細書において例示する任意の化学構造中に存在する幾何学的非対称性の中心の立体化学配置が特定されていない場合、構造は、トランス幾何異性体、シス幾何異性体、及びそれらの全ての混合物を包含することが意図される。同様に、全ての互変異性型はまた、このような互変異性体が平衡状態で存在しようとも、又は大部分が一つの形態で存在しようとも、式(I)に含まれる。
【０１０２】
本明細書において式(I)の化合物及びその塩への言及は、遊離酸若しくは遊離塩基として、又はその塩として、例えば、薬学的に許容されるその塩としての式(I)の化合物を包含することを理解すべきである。したがって、一実施形態において、本発明は、遊離酸又は遊離塩基としての式(I)の化合物を対象とする。別の実施形態において、本発明は、式(I)の化合物及びその塩を対象とする。さらなる実施形態において、本発明は、式(I)の化合物及びその薬学的に許容される塩を対象とする。
【０１０３】
式(I)による化合物の薬学的に許容される塩を調製し得ることを当業者であれば理解するであろう。実際に、本発明の特定の実施形態において、式(I)による化合物の薬学的に許容される塩は、このような塩が、より大きな安定性又は溶解性を分子に与え、それによって剤形への製剤が容易となるため、各々の遊離塩基又は遊離酸よりも好ましいことがある。したがって、本発明は、式(I)の化合物及びその薬学的に許容される塩をさらに対象とする。
【０１０４】
本明細書において使用する場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、対象化合物の所望の生物活性を保持し、最小の望ましくない毒性学的影響を示す塩を意味する。これらの薬学的に許容される塩は、化合物の最終の単離及び精製の間にインサイチュで、又はその遊離酸若しくは遊離塩基の形態の精製した化合物を、各々適切な塩基若しくは酸と別々に反応させることによって調製し得る。
【０１０５】
薬学的に許容されない対イオン又は関連する溶媒を有する塩及び溶媒和物は、例えば、式(I)の他の化合物及びそれらの薬学的に許容される塩の調製における中間体として使用するために本発明の範囲内である。したがって、本発明の一実施形態は、式(I)の化合物及びその塩を包含する。
【０１０６】
特定の実施形態において、式(I)による化合物は、酸性官能基を含有し得る。適切な薬学的に許容される塩には、このような酸性官能基の塩が含まれる。代表的な塩には、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、及び亜鉛塩などの薬学的に許容される金属塩;ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、及び亜鉛などの薬学的に許容される金属カチオンの炭酸塩及び炭酸水素塩;脂肪族アミン、芳香族アミン、脂肪族ジアミン、及びヒドロキシアルキルアミンを含めた薬学的に許容される有機第一級、第二級、及び第三級アミン(メチルアミン、エチルアミン、2-ヒドロキシエチルアミン、ジエチルアミン、TEA、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、及びシクロヘキシルアミンなど)が含まれる。
【０１０７】
特定の実施形態において、式(I)による化合物は、塩基性官能基を含有してもよく、したがって適切な酸で処理することによって薬学的に許容される酸付加塩を形成することができる。適切な酸には、薬学的に許容される無機酸、及び薬学的に許容される有機酸が含まれる。代表的な薬学的に許容される酸付加塩には、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、メチル硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、スルファミン酸塩、リン酸塩、酢酸塩、ヒドロキシ酢酸塩、フェニル酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、イソ酪酸塩、吉草酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、アクリル酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、サリチル酸塩、p-アミノサリチル酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、ヘプタン酸塩、フタル酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、o-アセトキシ安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、ナフトエ酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、マンデル酸塩、タンニン酸塩、ギ酸塩、ステアリン酸塩、アスコルビン酸塩、パルミチン酸塩、オレイン酸塩、ピルビン酸塩、パモ酸塩、マロン酸塩、ラウリン酸塩、グルタル酸塩、グルタミン酸塩、エストレート塩、メタンスルホン酸塩(メシル酸塩)、エタンスルホン酸塩(エシル酸塩)、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩(ベシル酸塩)、p-アミノベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩(トシル酸塩)、及びナプタレン-2-スルホン酸塩が含まれる。
【０１０８】
化合物の調製
本発明の化合物は、標準的な化学反応を含む種々の方法によって作製し得る。任意の上で定義した可変部分は、他に示さない限り、上で定義した意味を有し続ける。例示的な一般合成法を下記に示し、次いで本発明の特定の化合物は、実施例の項において調製される。
【０１０９】
方法a
式(I)の化合物(式中、R1、R2、R3及びR4は、上記定義の通りである)、及びその塩は、マイクロ波照射下にて、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリドなどの適切なパラジウム触媒の存在下で、1,4-ジオキサン及び水などの適切な溶媒中で、炭酸ナトリウムなどの適切な塩基の存在下で、60〜150℃、例えば、約150℃などの適切な温度にて、3-(メチルオキシ)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン(市販)などの適切なボロン酸エステルによる処理を含む方法によって、式(II)の化合物
【化１０】
0005502858.tif 000011
【０１１０】
(式中、R2、R3及びR4は、上記定義の通りである)から調製し得る。
【０１１１】
式(II)の化合物(式中、R2、R3及びR4は、上記定義の通りである)は、(i)式R2COOHの適切な酸(式中、R2は、上記定義の通りである)による処理、又は(ii)式R2COClの酸塩化物(式中、R2は、上記定義の通りである)による処理によって、式(III)の化合物(市販されている)
【化１１】
0005502858.tif 000012
【０１１２】
(式中、R3及びR4は、Hである)から調製し得る。(i)のための適切な条件には、N,N-ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中、室温、例えば、約20℃などの適切な温度で、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートなどのカップリング試薬の存在下で、N,N-ジイソプロピルエチルアミンなどの適切な塩基の存在下で、例えば、2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボン酸(市販)などの酸を撹拌することが含まれる。代わりに、(ii)は、ジクロロメタンなどの適切な溶媒中で、N,N-ジイソプロピルアミンなどの適切な塩基の存在下で、室温、例えば、約20℃などの適切な温度にて、酸塩化物などの適切なアシル化剤によるアシル化によって実行し得る。
【０１１３】
方法b
式(I)の化合物(式中、R1、R2、R3及びR4は、上記定義の通りである)、及びその塩は、マイクロ波照射下にて、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)などの適切なパラジウム触媒の存在下で、イソプロパノールなどの適切な溶媒中、炭酸水素ナトリウム水溶液などの適切な塩基の存在下で、60〜150℃、例えば、約120℃などの適切な温度にて、5-ブロモ-3-ピリジンスルホンアミド(市販)などの適切なハロゲン化物による処理を含む方法によって、式(IV)
【化１２】
0005502858.tif 000013
【０１１４】
(式中、R2、R3及びR4は、上記定義の通りである)の化合物から調製し得る。
【０１１５】
式(IV)の化合物(式中、R2、R3及びR4は、上記定義の通りである)は、マイクロ波照射下にて、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリドなどの適切なパラジウム触媒の存在下で、N,N-ジメチルアセトアミドなどの適切な溶媒中で、酢酸カリウムなどの適切な塩基の存在下で、60〜150℃、例えば、約80℃などの適切な温度にて、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(市販)などの適切なボロン酸エステルによる処理によって、上記定義のような式(II)の化合物から調製し得る。
【０１１６】
式(II)の化合物(式中、R2、R3及びR4は、上記定義の通りである)は、上記のような式(III)の化合物から調製し得る。
【０１１７】
方法c
式(I)の化合物(式中、R1、R2及びR3は、上記定義の通りであり、R4は、Hである)、及びその塩は、(i)式R2COOHの適切な酸(式中、R2は、上記定義の通りである)による処理、それに続く適切な酸を使用した脱保護、又は(ii)式R2COClの酸塩化物(式中、R2は、上記定義の通りである)による処理、それに続く適切な酸による脱保護を含む方法によって、式(V)の化合物
【化１３】
0005502858.tif 000014
【０１１８】
(式中、R1及びR3は、上記定義の通りである)から調製し得る。(i)のための適切な条件には、N,N-ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中で、室温、例えば、約20℃などの適切な温度で、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートなどのカップリング試薬の存在下で、N,N-ジイソプロピルエチルアミンなどの適切な塩基の存在下で、例えば、2-メチル-1,3-チアゾール-カルボン酸(市販)などの酸を撹拌し、それに続き1,4-ジオキサン中の塩化水素などの適切な酸による処理することが含まれる。代わりに、(ii)は、ジクロロメタンなどの適切な溶媒中で、N,N-ジイソプロピルアミンなどの適切な塩基の存在下で、室温、例えば、約20℃などの適切な温度にて、酸塩化物などの適切なアシル化剤によるアシル化、それに続く1,4-ジオキサン中の塩化水素などの適切な酸による処理によって実行し得る。
【０１１９】
式(V)の化合物(式中、R1及びR3は、上記定義の通りである)は、パラジウム炭素などの適切な触媒の存在下で、酢酸エチルなどの適切な溶媒中で、20〜40℃、例えば、約30℃などの適切な温度で、1〜50バール、例えば、約30バールなどの適切な圧力にて、Thales H-Cube(登録商標)中の水素化によって、式(VI)の化合物
【化１４】
0005502858.tif 000015
【０１２０】
(式中、R1及びR3は、上記の通りである)から調製し得る。
【０１２１】
式(VI)の化合物(式中、R1及びR3は、上記定義の通りである)は、マイクロ波照射下にて、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリドなどの適切なパラジウム触媒の存在下で、イソプロパノールなどの適切な溶媒中で、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液などの適切な塩基の存在下で、60〜180℃、例えば、約150℃などの適切な温度にて、[4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)フェニル]ボロン酸などの適切なボロン酸による処理によって、式(VII)の化合物
【化１５】
0005502858.tif 000016
【０１２２】
(式中、R3は、上記定義の通りである)から調製し得る。
【０１２３】
式(VII)の化合物(式中、R3は、Hである)は、ピリジニウムp-トルエンスルホネートなどの適切な酸触媒の存在下で、ジクロロメタンなどの適切な溶媒中で、還流温度などの適切な温度にて、3,4-ジヒドロ-2H-ピランによる処理によって、式(VIII)の化合物(市販されている)
【化１６】
0005502858.tif 000017
【０１２４】
(式中、R3及びR4は、Hである)から調製し得る。
【０１２５】
方法d
式(I)の化合物(式中、R1、R2及びR3は、上記定義の通りであり、R4は、Hである)、及びその塩は、マイクロ波照射下にて、クロロ[2’-(ジメチルアミノ)-2-ビフェニリル]パラジウム-(1R,4S)-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル[(1S,4R)-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル]ホスファン(1:1)などの適切なパラジウム触媒の存在下で、1,4-ジオキサンなどの適切な溶媒中で、三リン酸カリウム水溶液などの適切な塩基の存在下で、60〜180℃、例えば、約110℃などの適切な温度にて、3-ブロモピリジンなどの適切なハロゲン化物による処理を含む方法によって、式(IX)の化合物
【化１７】
0005502858.tif 000018
【０１２６】
(式中、R2及びR3は、上記定義の通りである)から調製し得る。
【０１２７】
式(IX)の化合物(式中、R2及びR3は、上記定義の通りである)は、マイクロ波照射下にて、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリドなどの適切なパラジウム触媒の存在下で、1,4-ジオキサンなどの適切な溶媒中で、酢酸カリウムなどの適切な塩基の存在下で、60〜150℃、例えば、約80℃などの適切な温度にて、4,4,4’,4’,6,6,6’,6’-オクタメチル-2,2’-ビ-1,3,2-ジオキサボリナンなどの適切なボロネートによる処理によって、式(X)の化合物
【化１８】
0005502858.tif 000019
【０１２８】
(式中、R2及びR3は、上記定義の通りである)から調製し得る。
【０１２９】
式(X)の化合物(式中、R2及びR3は、上記定義の通りである)は、(i)式R2COOHの適切な酸(式中、R2は、上記定義の通りである)による処理、又は(ii)式R2COClの酸塩化物(式中、R2は、上記定義の通りである)による処理によって、式(XI)の化合物
【化１９】
0005502858.tif 000020
【０１３０】
(式中、R3は上記の通りである)から調製し得る。(i)のための適切な条件には、N,N-ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中で、室温、例えば、約20℃などの適切な温度で、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートなどのカップリング試薬の存在下で、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミンなどの適切な塩基の存在下で、例えば、2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボン酸(市販)などの酸を撹拌することが含まれる。代わりに、(ii)は、ジクロロメタンなどの適切な溶媒中で、N,N-ジイソプロピルアミンなどの適切な塩基の存在下で、室温、例えば、約20℃などの適切な温度にて、酸塩化物などの適切なアシル化剤によるアシル化によって実行し得る。
【０１３１】
式(XI)の化合物(式中、R3は、上記定義の通りである)は、エタノール及び水などの適切な溶媒中で、60〜100℃、例えば、約80℃などの適切な温度にて、鉄粉及び塩化アンモニウムなどの還元剤による処理によって、上記のような式(VII)の化合物から調製し得る。
【０１３２】
式(VII)の化合物(式中、R3は、上記の通りである)は、上記のような式(VIII)の化合物から調製し得る。
【０１３３】
方法e
式(I)の化合物(式中、R1、R2及びR3は、上記定義の通りであり、R4は、水素である)、及びその塩はまた、式(IE)の化合物の適切に保護された誘導体の脱保護を含む方法によって調製し得る。適切な保護基の例及びそれらの除去の手段は、T. W. Greene及びP. G. M. Wuts「Protective Groups in Organic Synthesis」(第3版、J. Wiley and Sons、1999)に見出すことができる。
【化２０】
0005502858.tif 000021
【０１３４】
このさらなる例として、式(I)の化合物は、塩基、例えば、水酸化ナトリウム水溶液で処理するなどの適切な条件下での脱保護によって、式(IE)の化合物(インダゾール環窒素は、例えば、1-フェニルスルホニルで保護されている(P))から調製し得る。
【０１３５】
式(IE)の化合物(式中、R1、R2及びR3は、上記定義の通りである)は、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)などの適切なパラジウム触媒の存在下で、N,N-ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中で、80〜150℃、例えば、約120℃などの適切な温度にて、4-ブロモ-1-(フェニルスルホニル)-1H-インドールなどの適切なハロゲン化物による処理によって、式(XII)の化合物
【化２１】
0005502858.tif 000022
【０１３６】
(式中、R2及びR3は、上記定義の通りである)から調製し得る。
【０１３７】
式(XII)の化合物(式中、R2及びR3は、上記定義の通りである)は、(i)式R2COOHの酸(式中、R2は、上記定義の通りである)による処理によって、又は(ii)式R2COClの酸塩化物(式中、R2は、上記定義の通りである)による処理によって、式(XIII)の化合物
【化２２】
0005502858.tif 000023
【０１３８】
(式中、R3は、上記定義の通りである)から調製し得る。(i)のための適切な条件には、N,N-ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中で、室温、例えば、約20℃などの適切な温度にて、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートなどのカップリング試薬の存在下で、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミンなどの適切な塩基の存在下で撹拌することが含まれる。代わりに、(ii)は、ジクロロメタンなどの適切な溶媒中で、N,N-ジイソプロピルエチルアミンなどの適切な塩基の存在下で、室温、例えば、約20℃などの適切な温度にて、酸塩化物などのアシル化剤による処理によって実行し得る。
【０１３９】
式(XIII)の化合物(式中、R3は、上記定義の通りである)は、マイクロ波照射下にて、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)などの適切なパラジウム触媒の存在下で、トルエンなどの適切な溶媒中で、トリエチルアミンなどの適切な塩基の存在下で、80〜150℃、例えば、約120℃などの適切な温度にて、ヘキサメチルジスタンナンなどの適切なスタンナンによる処理によって、式(XIV)の化合物
【化２３】
0005502858.tif 000024
【０１４０】
(式中、R3は、上記定義の通りである)から調製し得る。
【０１４１】
方法f
式(I)の化合物(式中、R1、R3及びR4は、上記定義の通りであり、R2は、5員ヘテロアリールであり、5員ヘテロアリールは、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される一つ若しくは二つのヘテロ原子を含有し、かつ-(CH2)qNR25R26で置換されていてもよい)、及びその塩は、DIPEAなどの適切な塩基、ヨウ化ナトリウムなどの適切な活性化剤の存在下で、アセトニトリルなどの適切な溶媒中で、20℃〜120℃、例えば、約70℃などの適切な温度に加熱する、式NHR25R26のアミンによる処理を含む方法によって、式(XVA)又は(XVB)の化合物
【化２４】
0005502858.tif 000025
【０１４２】
0005502858.tif 000026
【０１４３】
(式中、R1及びR3は、上記定義の通りであり、R2aは、5員ヘテロアリールであり、5員ヘテロアリールは、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される一つ若しくは二つのヘテロ原子を含有し、かつ-(CH2)qX(式中、Xは、脱離基、例えば、Clである)で置換されていてもよく、Pは、保護基、例えば、ベンゼンスルホニルである)から調製し得る。
【０１４４】
当業者が理解するように、式(XVA)の化合物において、保護基Pは、インダゾールの1位又は2位上にあり得る。アミンとの反応の後に、保護基Pは、適切な条件下で脱保護によって除去し得る。
【０１４５】
式(XVA)及び(XVB)の化合物(式中、R1及びR3は、上記定義の通りであり、R2aは、5員ヘテロアリールであり、5員ヘテロアリールは、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される一つ若しくは二つのヘテロ原子を含有し、かつ-(CH2)qX(式中、Xは、脱離基、例えば、Clである)で置換されていてもよく、Pは、保護基、例えば、ベンゼンスルホニルである)は、ピリジンなどの適切な塩基の存在下で、DCMなどの適切な溶媒中で、室温などの適切な温度にて、式R2aCOClの酸塩化物(式中、R2aは、上記定義の通りである)による処理を含む方法によって、式(XVIA)又は(XVIB)の化合物
【化２５】
0005502858.tif 000027
【０１４６】
0005502858.tif 000028
【０１４７】
(式中、R1、R3及びPは、上記定義の通りである)から調製し得る。
【０１４８】
式R2aCOClの化合物(式中、R2aは、上記定義の通りである)は、クロロホルムなどの適切な溶媒中で、DMF(触媒量)の存在下で、還流などの適切な温度に加熱する、塩化チオニルによる処理によって、式R2aCO2Hの化合物(式中、R2aは、上記定義の通りである)から調製することができる。
【０１４９】
式(IE)の化合物(式中、R2及びR3は、上記定義の通りであり、Pは、保護基、例えば、テトラヒドロピラン又はベンゼンスルホニルであり、R1は、-NHSO2R21で置換されており、かつC1〜6アルキル、-OR17又はハロである置換基R37でさらに置換されていてもよいピリジニルである)、及びその塩は、ピリジンなどの適切な塩基の存在下で、クロロホルムなどの適切な溶媒中で、室温などの適切な温度にて、エタンスルホニルクロリドなどのスルホニルクロリドによる処理によって、式(XVII)の化合物
【化２６】
0005502858.tif 000029
【０１５０】
(式中、R2、R3及びR37は、上記定義の通りであり、Pは、保護基、例えば、テトラヒドロピラン又はベンゼンスルホニルである)から調製し得る。
【０１５１】
式(XVII)の化合物(式中、R2、R3及びR37は、上記定義の通りであり、Pは、保護基、例えば、テトラヒドロピラン又はベンゼンスルホニルである)、及びその塩は、マイクロ波照射下にて、クロロ[2’-(ジメチルアミノ)-2-ビフェニリル]パラジウム-(1R,4S)-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル[(1S,4R)-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル]ホスファン(1:1)などの適切なパラジウム触媒の存在下で、1,4-ジオキサン水溶液などの適切な溶媒中で、リン酸三カリウムなどの適切な塩基の存在下で、60〜150℃、例えば、約140℃などの適切な温度にて、式(XIX)の適切なボロン酸エステル(式中、R37は、上記定義の通りであり、v=0又は1である)による処理によって、式(XVIII)の化合物
【化２７】
0005502858.tif 000030
【０１５２】
(式中、R2及びR3は、上記定義の通りであり、Pは、保護基、例えば、テトラヒドロピラン又はベンゼンスルホニルである)から調製し得る。
【化２８】
0005502858.tif 000031
【０１５３】
式(XIX)の化合物(式中、R37は、上記定義の通りであり、v=0又は1である)は、式(XX)の化合物(式中、R37は、上記定義の通りであり、これについて一連の類似体が市販されている)から調製し得る。
【化２９】
0005502858.tif 000032
【０１５４】
代わりのアプローチにおいて、式(IE)の化合物(式中、R2及びR3は、上記定義の通りであり、Pは、保護基、例えば、テトラヒドロピラン又はベンゼンスルホニルであり、R1は、-NHSO2R21で置換されており、かつC1〜6アルキル、-OR17又はハロである置換基R37でさらに置換されていてもよいピリジニルである)、及びその塩は、マイクロ波照射下にて、クロロ[2’-(ジメチルアミノ)-2-ビフェニリル]パラジウム-(1R,4S)-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル[(1S,4R)-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル]ホスファン(1:1)などの適切なパラジウム触媒の存在下で、1,4-ジオキサン水溶液などの適切な溶媒中で、リン酸三カリウムなどの適切な塩基の存在下で、60〜150℃、例えば、約140℃などの適切な温度にて、式(XXI)のボロン酸エステル
【化３０】
0005502858.tif 000033
【０１５５】
(式中、R37、R21及びvは、上記定義の通りである)による処理によって、上記の式(XVIII)の化合物から調製し得る。
【０１５６】
式(XXI)の化合物(式中、R21及びR37は、上記定義の通りである)、及びその塩は、ピリジンなどの適切な塩基の存在下で、クロロホルムなどの適切な溶媒中で、室温などの適切な温度にて、エタンスルホニルクロリドなどのスルホニルクロリドによる処理によって、上記の式(XIX)の化合物から調製することができる。
【０１５７】
方法g
式(I)の化合物(式中、R1及びR3は、上記定義の通りであり、R4は、Hであり、R2は、5員ヘテロアリールであり、5員ヘテロアリールは、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される一つ若しくは二つのヘテロ原子を含有し、かつ-(CH2)qNR25R26で置換されていてもよい)、及びその塩は、上記のように、適切な保護基、例えば、4-メチルベンゼンスルホニルの脱保護によって、式(XXII)の化合物から調製し得る。
【化３１】
0005502858.tif 000034
【０１５８】
式(XXII)の化合物(式中、R1、R2及びR3は、上記定義の通りである)、及び式(I)の化合物(式中、R1、R2及びR3は、上記定義の通りであり、R4は、メチルである)は、マイクロ波照射下又は熱によって、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリドなどの適切なパラジウム触媒の存在下で、1,4-ジオキサン水溶液などの適切な溶媒中で、炭酸ナトリウムなどの適切な塩基の存在下で、60〜140℃、例えば、約80℃などの適切な温度にて、適切なボロン酸エステルによる処理を含む方法によって、式(XXIIIA)又は(XXIIIB)の化合物
【化３２】
0005502858.tif 000035
【０１５９】
(式中、R2、R3及びPは、上記定義の通りである)から調製し得る。
【０１６０】
式(XXIIIA)及び(XXIIIB)の化合物(式中、R2及びR3は、上記定義の通りである)は、アセトニトリルなどの適切な溶媒中で、20℃〜120℃、例えば、約80℃などの適切な温度に加熱する、式NHR25R26のアミンによる処理を含む方法によって、式(XXIVA)及び(XXIVB)の化合物
【化３３】
0005502858.tif 000036
【０１６１】
(式中、R3は、上記定義の通りであり、R2aは、5員ヘテロアリールであり、5員ヘテロアリールは、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される一つ若しくは二つのヘテロ原子を含有し、かつ-(CH2)qX(式中、Xは、脱離基、例えば、Clである)で置換されていてもよい)から調製し得る。
【０１６２】
式(XXIVA)及び(XXIVB)の化合物(式中、R3は、上記定義の通りであり、R2aは、5員ヘテロアリールであり、5員ヘテロアリールは、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される一つ若しくは二つのヘテロ原子を含有し、かつ-(CH2)qX(式中、Xは、脱離基、例えば、Clである)で置換されていてもよい)は、ピリジンなどの適切な塩基の存在下で、DCMなどの適切な溶媒中で、室温などの適切な温度にて、式R2aCOClの酸塩化物(式中、R2aは、上記定義の通りである)による処理を含む方法によって、式(XXVA)及び(XXVB)の化合物
【化３４】
0005502858.tif 000037
【０１６３】
0005502858.tif 000038
【０１６４】
(式中、R3及びPは、上記定義の通りである)から調製し得る。
【０１６５】
式R2aCOClの化合物(式中、R2aは、上記定義の通りである)は、クロロホルムなどの適切な溶媒中で、DMF(触媒量)の存在下で、還流などの適切な温度に加熱する、塩化チオニルによる処理によって、式R2aCO2Hの化合物(式中、R2aは、上記定義の通りである)から調製することができる。
【０１６６】
したがって、一実施形態において、本発明は、
a)式(II)の化合物
【化３５】
0005502858.tif 000039
【０１６７】
(式中、R2、R3及びR4は、上記定義の通りである)を、適切なボロン酸エステルと反応させ、
b)式(IV)の化合物
【化３６】
0005502858.tif 000040
【０１６８】
(式中、R2、R3及びR4は、上記定義の通りである)を、適切なハロゲン化物と反応させ、
c)式(I)の化合物(式中、R1、R2及びR3は、上記定義の通りであり、R4は、Hである)、又はその塩について、式(V)の化合物
【化３７】
0005502858.tif 000041
【０１６９】
(式中、R1及びR3は、上記定義の通りである)を、(i)式R2COOHの適切な酸(式中、R2は、上記定義の通りである)と反応させ、それに続いて適切な酸を使用して脱保護し、又は(ii)式R2COClの酸塩化物(式中、R2は、上記定義の通りである)と反応させ、それに続いて適切な酸により脱保護し、
d)式(I)の化合物(式中、R1、R2及びR3は、上記定義の通りであり、R4は、Hである)、又はその塩について、(IX)の化合物
【化３８】
0005502858.tif 000042
【０１７０】
(式中、R2及びR3は、上記定義の通りである)を、適切なハロゲン化物と反応させ、
e)式(IE)の化合物
【化３９】
0005502858.tif 000043
【０１７１】
の適切に保護された誘導体を脱保護し、
f)式(I)の化合物(式中、R1、R3及びR4は、上記定義の通りであり、R2は、5員ヘテロアリールであり、5員ヘテロアリールは、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される一つ若しくは二つのヘテロ原子を含有し、かつ-(CH2)qNR25R26で置換されていてもよい)、及びその塩について、式(XVA)又は(XVB)の化合物
【化４０】
0005502858.tif 000044
【０１７２】
(式中、R1及びR3は、上記定義の通りであり、R2aは、5員ヘテロアリールであり、5員ヘテロアリールは、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される一つ若しくは二つのヘテロ原子を含有し、かつ-(CH2)qX(式中、Xは、脱離基である)で置換されていてもよく、Pは、保護基である)を、式NHR25R26のアミンと反応させ、それに続いて必要に応じ脱保護し、或いは
g)式(XXIIIA)又は(XXIIIB)の化合物
【化４１】
0005502858.tif 000045
【０１７３】
(式中、R2、R3及びPは、上記定義の通りである)を、適切なボロン酸エステルと反応させ、それに続いて必要に応じ脱保護することを含む、本発明の化合物を調製する方法を提供する。
【０１７４】
使用方法
本発明の化合物は、PI3キナーゼ活性の阻害剤である。PI3キナーゼ阻害剤である化合物は、喘息及び慢性閉塞性肺疾患(COPD)などの、根底にある病態が不適切なPI3キナーゼ活性に(少なくとも部分的に)起因する障害の治療において有用であり得る。「不適切なPI3キナーゼ活性」とは、特定の患者において予想される正常なPI3キナーゼ活性から逸脱した任意のPI3キナーゼ活性を意味する。不適切なPI3キナーゼは、例えば、活性の異常な増加、又はPI3キナーゼ活性のタイミング及び若しくは制御の異常の形態を取ることがある。次いで、このような不適切な活性は、例えば、プロテインキナーゼの過剰発現又は変異からもたらされ、不適切又は制御されない活性化を引き起こし得る。したがって、別の態様において、本発明は、このような障害を治療する方法を対象とする。
【０１７５】
このような障害には、喘息及び慢性閉塞性肺疾患(COPD)を含めた呼吸器疾患;アレルギー性鼻炎及びアトピー性皮膚炎を含めたアレルギー性疾患;関節リウマチ及び多発性硬化症を含めた自己免疫疾患;炎症性腸疾患を含めた炎症性障害;血栓症及びアテローム性動脈硬化症を含めた心血管疾患;血液悪性腫瘍;嚢胞性線維症;神経変性疾患;膵炎;多臓器不全;腎臓疾患;血小板凝集;癌;精子の運動性;移植拒絶;移植片拒絶;肺傷害;並びに関節リウマチ若しくは骨関節炎と関連する疼痛、背痛、一般の炎症性疼痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性ニューロパシー、炎症性神経因性疼痛(トラマ)、三叉神経痛及び中枢痛を含めた疼痛が含まれる。
【０１７６】
本発明の治療方法は、安全かつ有効な量の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を、それを必要としている患者に投与することを含む。本発明の個々の実施形態には、安全かつ有効な量の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を、それを必要としている患者に投与することによって、上記の障害の任意の一つを治療する方法が含まれる。
【０１７７】
本明細書において使用する場合、障害に関連して「治療する」とは、(1)障害、又は障害の生物学的徴候の一つ若しくは複数を寛解又は予防すること、(2)(a)障害をもたらす、又は障害に関与する生物学的カスケードにおける一つ若しくは複数の時点、又は(b)障害の生物学的徴候の一つ若しくは複数を妨げる、(3)障害と関連する症状又は作用の一つ若しくは複数を軽減する、或いは(4)障害、又は障害の生物学的徴候の一つ若しくは複数の進行を遅延させることを意味する。
【０１７８】
前述の通り、障害の「治療」には、障害の予防が含まれる。「予防」は絶対的用語ではないことを当業者であれば理解するであろう。医学において、「予防」とは、障害又はその生物学的徴候の可能性又は重症度を実質的に減少させ、或いはこのような障害又はその生物学的徴候の発生を遅延させるための、薬物の予防的投与を意味すると理解される。
【０１７９】
本明細書において使用する場合、式(I)の化合物若しくはその薬学的に許容される塩又は他の薬学的活性剤に関連して「安全かつ有効な量」とは、正しい医学的判断の範囲内で、(合理的な利益/リスク比で)患者の状態を治療するのに十分であるが、重篤な副作用を回避するのに十分に低い化合物の量を意味する。安全かつ有効な量の化合物は、選択した特定化合物(例えば、化合物の効力、有効性、及び半減期を考慮して);選択した投与経路;治療する障害;治療する障害の重症度;治療を受ける患者の年齢、サイズ、体重、及び健康状態;治療を受ける患者の病歴;治療期間;併用療法の性質;所望の治療効果;並びに同様の要因によって変化するが、それにも関わらず当業者は日常的に決定することができる。
【０１８０】
本明細書において使用する場合、「患者」とは、ヒト(成人及び小児を含めた)又は他の動物を意味する。一実施形態において、「患者」とは、ヒトを意味する。
【０１８１】
式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩は、全身投与及び局所投与の両方を含めた、任意の適切な投与経路によって投与してもよい。全身投与には、経口投与、非経口投与、経皮的投与及び直腸投与が含まれる。非経口投与とは、経腸的又は経皮的以外の投与経路を意味し、典型的には注射又は注入による。非経口投与には、静脈内、筋内、及び皮下の注射又は注入が含まれる。局所投与には、皮膚への塗布、並びに眼球内、耳、膣内、吸入及び鼻腔内投与が含まれる。吸入とは、口を通して又は鼻道を通しての吸入であれ、患者の肺への投与を意味する。一実施形態において、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩は、経口的に投与してもよい。別の実施形態において、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩は、吸入によって投与してもよい。さらなる実施形態において、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩は、鼻腔内に投与してもよい。好ましくは、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩は、吸入によって投与される。
【０１８２】
式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩は、一度に、又はいくつかの用量を所与の期間に様々な時間間隔で投与する投与計画に従って投与してもよい。例えば、用量は、1日当たり1回、2回、3回、又は4回投与してもよい。一実施形態において、用量は、1日当たり1回投与してもよい。さらなる実施形態において、用量は、1日当たり2回投与してもよい。用量は、所望の治療効果が達成されるまで、又は所望の治療効果を維持するために無期限に投与してもよい。式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩のための適切な投与計画は、吸収、分布、及び半減期などのその化合物の薬物動態特性によって決まり、それは当業者が決定することができる。さらに、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩についてのそのような投与計画を実施する期間を含めた適切な投与計画は、当業者の知識及び専門的意見の範囲内で、治療する障害、治療する障害の重症度、治療を受ける患者の年齢及び健康状態、治療を受ける患者の病歴、併用療法の性質、所望の治療効果、並びに同様の要因によって変化する。適切な投与計画は、投与計画への個々の患者の反応を考慮して、又は時が経つにつれて個々の患者の必要性が変化するにつれて、調節を必要とし得ることは、このような当業者はさらに理解されるであろう。
【０１８３】
典型的な1日投与量は、選択した特定の投与経路によって変化し得る。経口投与のための典型的な1日投与量は、全体重1kg当たり0.001mg〜50mg、例えば、全体重1kg当たり1mg〜10mgの範囲である。例えば、経口投与のための1日投与量は、患者毎に10mg〜1gなどの、患者毎に0.5mg〜2gでよい。
【０１８４】
さらに、式(I)の化合物は、プロドラッグとして投与してもよい。本明細書において使用する場合、式(I)の化合物の「プロドラッグ」は、患者への投与によって、式(I)の化合物をインビボで最終的に遊離させる、化合物の機能的誘導体である。式(I)の化合物のプロドラッグとしての投与によって、当業者が下記の一つ又は複数を行なうことが可能となることがある。(a)化合物の活性の発生をインビボで改良し、(b)化合物の作用持続時間をインビボで改良し、(c)化合物の輸送又は分布をインビボで改良し、(d)化合物の溶解性をインビボで改良し、(e)化合物が直面する副作用又は他の障害を克服する。プロドラッグを調製するために使用される典型的な機能的誘導体には、インビボで化学的又は酵素的に切断可能な化合物の修飾が含まれる。ホスフェート、アミド、エステル、チオエステル、カーボネート、及びカルバメートの調製が含まれるこのような修飾は、当業者には周知である。
【０１８５】
したがって、本発明は、安全かつ有効な量の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を、それを必要としている患者に投与することを含む、不適切なPI3キナーゼ活性が媒介する障害を治療する方法を提供する。
【０１８６】
一実施形態において、不適切なPI3キナーゼ活性が媒介する障害は、呼吸器疾患(喘息及び慢性閉塞性肺疾患(COPD)を含む);アレルギー性疾患(アレルギー性鼻炎及びアトピー性皮膚炎を含む);自己免疫疾患(関節リウマチ及び多発性硬化症を含む);炎症性障害(炎症性腸疾患を含む);心血管疾患(血栓症及びアテローム性動脈硬化症を含む);血液悪性腫瘍;嚢胞性線維症;神経変性疾患;膵炎;多臓器不全;腎臓疾患;血小板凝集;癌;精子の運動性;移植拒絶;移植片拒絶;肺傷害;並びに疼痛(関節リウマチ若しくは骨関節炎と関連する疼痛、背痛、一般の炎症性疼痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性ニューロパシー、炎症性神経因性疼痛(トラマ)、三叉神経痛及び中枢痛を含む)からなる群から選択される。
【０１８７】
一実施形態において、不適切なPI3キナーゼ活性が媒介する障害は、呼吸器疾患である。さらなる実施形態において、不適切なPI3キナーゼ活性が媒介する障害は、喘息である。さらなる実施形態において、不適切なPI3キナーゼ活性が媒介する障害は、慢性閉塞性肺疾患(COPD)である。
【０１８８】
一実施形態において、不適切なPI3キナーゼ活性が媒介する障害は、疼痛である。
【０１８９】
一実施形態において、本発明は、安全かつ有効な量の2-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-N-{6-[6-(メチルオキシ)-5-({[2-(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-3-ピリジニル]-1H-インダゾール-4-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩を、それを必要としている患者に投与することを含む、呼吸器疾患を治療する方法を提供する。
【０１９０】
一実施形態において、本発明は、安全かつ有効な量の2-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-N-{6-[6-(メチルオキシ)-5-({[2-(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-3-ピリジニル]-1H-インダゾール-4-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩を、それを必要としている患者に投与することを含む、喘息を治療する方法を提供する。
【０１９１】
一実施形態において、本発明は、安全かつ有効な量の2-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-N-{6-[6-(メチルオキシ)-5-({[2-(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-3-ピリジニル]-1H-インダゾール-4-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩を、それを必要としている患者に投与することを含む、COPDを治療する方法を提供する。
【０１９２】
一実施形態において、本発明は、薬物療法において使用するための式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。別の実施形態において、本発明は、不適切なPI3キナーゼ活性が媒介する障害の治療において使用するための、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。さらなる実施形態において、本発明は、不適切なPI3キナーゼ活性が媒介する障害の治療において使用するための医薬の製造における、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【０１９３】
組成物
式(I)の化合物及びその薬学的に許容される塩は、必ずしもそうではないが通常、患者への投与の前に、医薬組成物に製剤される。したがって、別の態様において、本発明は、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩と、一種若しくは複数の薬学的に許容される添加剤とを含む医薬組成物を対象とする。
【０１９４】
本発明の医薬組成物は、バルク形態で調製及びパッケージングしてもよく、安全かつ有効な量の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を抽出し、次いで粉末又はシロップなどと共に患者に与えることができる。代わりに、本発明の医薬組成物は、単位剤形で調製及びパッケージングしてもよく、各々の物理的個別単位は、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を含有する。単位剤形で調製されるとき、本発明の医薬組成物は典型的には、例えば、0.5mg〜1g、又は1mg〜700mg、又は5mg〜100mgの式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を含有し得る。
【０１９５】
本発明の医薬組成物は典型的には、1種の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を含有する。
【０１９６】
本明細書において使用する場合、「薬学的に許容される添加剤」とは、医薬組成物に形態又は粘度を与えることに関与する薬学的に許容される材料、組成物又はビヒクルを意味する。各添加剤は、患者に投与されたときに式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩の有効性を実質的に減少させるような相互作用、及び薬学的に許容されない医薬組成物をもたらすような相互作用が回避されるように、混合したときに医薬組成物の他の成分と適合性でなくてはならない。さらに、各添加剤は当然ながら、例えば、十分に高純度の薬学的に許容されるものでなければならない。
【０１９７】
式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される添加剤又は添加剤(複数)は典型的には、所望の投与経路によって患者に投与するために適合された剤形に製剤される。例えば、剤形には、(1)経口投与(錠剤、カプセル剤、カプレット剤、丸剤、トローチ剤、散剤、シロップ剤、エリキシル剤、懸濁剤、溶液剤、乳剤、サシェ剤、及びカシェ剤など)、(2)非経口投与(無菌溶液剤、懸濁剤、及び再構成のための散剤など)、(3)経皮的投与(経皮パッチ剤など)、(4)直腸投与(坐剤など)、(5)吸入(エアゾール剤、溶液剤、及び乾燥散剤など)、並びに(6)局所投与(クリーム剤、軟膏剤、ローション剤、溶液剤、ペースト剤、スプレー剤、フォーム剤、及びゲル剤など)のために適合されたものが含まれる。
【０１９８】
適切な薬学的に許容される添加剤は、選択した特定の剤形によって変化する。さらに、適切な薬学的に許容される添加剤は、それらが組成物中で果たす特定の機能で選択してもよい。例えば、特定の薬学的に許容される添加剤は、均一な剤形の生成を容易にするそれらの能力で選択してもよい。特定の薬学的に許容される添加剤は、安定的な剤形の生成を容易にするそれらの能力で選択してもよい。特定の薬学的に許容される添加剤は、患者にいったん投与されると、一つの器官又は体の部分から、別の器官又は体の部分への、化合物又は式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩の運搬又は輸送を容易にするそれらの能力で選択してもよい。特定の薬学的に許容される添加剤は、患者の薬剤服用順守を高めるそれらの能力で選択してもよい。
【０１９９】
適切な薬学的に許容される添加剤には、下記のタイプの添加剤(賦形剤、充填剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤、造粒剤、コーティング剤、湿潤剤、溶剤、共溶剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、香味剤、香味マスキング剤、着色剤、固化防止剤、湿潤剤、キレート剤、可塑剤、粘度増加剤、抗酸化剤、保存剤、安定剤、界面活性剤、及び緩衝剤)が含まれる。特定の薬学的に許容される添加剤は、複数の機能を果たすことがあり、どれだけの添加剤が製剤中に存在し、どのような他の添加剤が製剤中に存在するかによって代替機能を果たすことがあることは当業者であれば理解するであろう。
【０２００】
当業者は、本発明において使用するための適切な量の適切な薬学的に許容される添加剤を選択することを可能とする当技術分野の知識及び技術を有する。さらに、薬学的に許容される添加剤について記載されており、適切な薬学的に許容される添加剤を選択する上で有用であり得る、当業者が利用可能ないくつかのリソースがある。例には、Remington’s Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Company)、The Handbook of Pharmaceutical Additives(Gower Publishing Limited)、及びThe Handbook of Pharmaceutical Excipients(American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press)が含まれる。
【０２０１】
本発明の医薬組成物は、当業者に公知の技術及び方法を使用して調製される。当技術分野で一般に使用されるこれらの方法のいくつかは、Remington’s Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Company)に記載されている。
【０２０２】
したがって、別の態様において、本発明は、成分を混合することを含む、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩と、一種若しくは複数の薬学的に許容される添加剤とを含む医薬組成物を調製する方法を対象とする。式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、例えば、周囲温度及び大気圧で混合することによって調製し得る。
【０２０３】
一実施形態において、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩は、経口投与のために製剤される。別の実施形態において、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩は、吸入投与のために製剤される。さらなる実施形態において、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩は、鼻腔内投与のために製剤される。好ましくは、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩は、吸入投与のために製剤される。
【０２０４】
一態様によれば、本発明は、安全かつ有効な量の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩と、賦形剤又は充填剤とを含む、錠剤又はカプセル剤などの固体経口剤形を対象とする。適切な賦形剤及び充填剤には、ラクトース、スクロース、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、デンプン(例えば、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、及びアルファ化デンプン)、セルロース及びその誘導体(例えば、微結晶性セルロース)、硫酸カルシウム、並びに第二リン酸カルシウムが含まれる。経口固体剤形は、結合剤をさらに含み得る。適切な結合剤には、デンプン(例えば、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、及びアルファ化デンプン)、ゼラチン、アカシア、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、トラガカント、グアーガム、ポビドン、並びにセルロース及びその誘導体(例えば、微結晶性セルロース)が含まれる。経口固体剤形は、崩壊剤をさらに含み得る。適切な崩壊剤には、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロース、アルギン酸、及びカルボキシメチルセルロースナトリウムが含まれる。経口固体剤形は、滑沢剤をさらに含み得る。適切な滑沢剤には、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、及びタルクが含まれる。
【０２０５】
適切な場合には、経口投与のための投与単位製剤は、マイクロカプセル化することができる。組成物はまた、例えば、コーティング、又はポリマー、ワックス若しくは同様のもの中に微粒子状材料を埋め込むことによって調製して、放出を持続又は維持することができる。
【０２０６】
式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩はまた、標的可能な薬物担体として可溶性ポリマーとカップリングさせてもよい。このようなポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド-フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルタミドフェノール、又はパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシドポリリシンを含めることができる。さらに、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩は、薬物の制御放出を達成することにおいて有用な生分解性ポリマーのクラス、例えば、ポリ乳酸、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、及びヒドロゲルの架橋又は両親媒性ブロックコポリマーとカップリングさせてもよい。
【０２０７】
別の態様において、本発明は、液体経口剤形を対象とする。溶液剤、シロップ剤及びエリキシル剤などの経口液体は、一定量が所定の量の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を含有するように、投与単位形態で調製することができる。シロップ剤は、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を適切に香味付けされた水溶液に溶解することによって調製することができ、一方エリキシル剤は、無毒性アルコール性ビヒクルを使用することによって調製される。懸濁剤は、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を無毒性ビヒクルに分散させることによって製剤することができる。可溶化剤及び乳化剤(エトキシ化イソステアリルアルコール及びポリオキシエチレンソルビトールエーテルなど)、保存剤、香味添加物(ハッカ油又は天然甘味剤又はサッカリン又は他の人工甘味剤など)などを加えることもできる。
【０２０８】
別の態様において、本発明は、例えば、乾燥粉末、エアゾール、懸濁液、又は溶液組成物として、吸入による患者への投与のために適合された剤形を対象とする。好ましくは、本発明は、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む、吸入のために適合された乾燥粉末組成物を対象とする。
【０２０９】
吸入による肺への送達のための乾燥粉末組成物は典型的には、微粉化した粉末として式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を、微粉化した粉末として一種若しくは複数の薬学的に許容される添加剤と共に含む。乾燥粉末における使用に特に適している薬学的に許容される添加剤は当業者には公知であり、ラクトース、デンプン、マンニトール、並びに単糖類、二糖類、及び多糖類が含まれる。微粉化した粉末は、例えば、微粒子化及び粉砕によって調製し得る。一般に、粉砕した(例えば、微粒子化した)化合物は、約1〜約10ミクロンのD50値(例えば、レーザー回折を使用して測定すると)によって定義することができる。
【０２１０】
乾燥粉末は、複数(非定用量)の乾燥粉末形態の医薬を保存するのに適したレザーバーを有するレザーバードライパウダー吸入器(RDPI)によって患者に投与してもよい。RDPIには典型的には、レザーバーから送達位置へと各医薬用量を計量するための手段が含まれる。例えば、計量手段は、第1の位置(レザーバーからの医薬でカップを充填し得る)から第2の位置(吸入のために患者が医薬定用量を利用できる)への可動性の計量カップを含み得る。
【０２１１】
代わりに、乾燥粉末は、複数用量ドライパウダー吸入器(MDPI)での使用のためにカプセル(例えば、ゼラチン若しくはプラスチック)、カートリッジ、又はブリスターパック中で提示してもよい。MDPIは、複数の確定した用量(又はその部分)の医薬を含有(又は違う方法で保持)する複数用量のパック内に医薬が含まれている吸入器である。乾燥粉末がブリスターパックとして提示されているとき、それは、乾燥粉末形態の医薬を含有するために複数のブリスターを含む。ブリスターは典型的には、そこからの医薬の放出を簡単にするために通常の態様で配置されている。例えば、ブリスターは、円盤形態のブリスターパック上で全体的に環状の態様で配置されていてもよく、又はブリスターは、例えば、ストリップ又はテープを含めて、細長い形状でよい。各カプセル、カートリッジ、又はブリスターは、例えば、20μg〜10mgの式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を含有し得る。
【０２１２】
エアゾール剤は、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を液化噴射剤に懸濁又は溶解することによって形成し得る。適切な噴射剤には、ハロカーボン、炭化水素、及び他の液化ガスが含まれる。代表的な噴射剤には、トリクロロフルオロメタン(噴射剤11)、ジクロロフルオロメタン(噴射剤12)、ジクロロテトラフルオロエタン(噴射剤114)、テトラフルオロエタン(HFA-134a)、1,1-ジフルオロエタン(HFA-152a)、ジフルオロメタン(HFA-32)、ペンタフルオロエタン(HFA-12)、ヘプタフルオロプロパン(HFA-227a)、ペルフルオロプロパン、ペルフルオロブタン、ペルフルオロペンタン、ブタン、イソブタン、及びペンタンが含まれる。式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を含むエアゾール剤は典型的には、定量吸入器(MDI)によって患者に投与される。このような装置は、当業者には公知である。
【０２１３】
エアゾール剤は、界面活性剤、滑沢剤、共溶剤及び他の添加剤などの、典型的にはMDIと共に使用するさらなる薬学的に許容される添加剤を含有し、製剤の物理的安定性を改善し、バルブ性能を改善し、溶解性を改善し、又は味を改善してもよい。
【０２１４】
したがって本発明のさらなる態様として、任意選択で界面活性剤及び/又は共溶剤と組み合わせた、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩と、噴射剤としてフルオロカーボン又は水素含有クロロフルオロカーボンとを含む、医薬エアゾール製剤を提供する。
【０２１５】
本発明の別の態様によれば、噴射剤が1,1,1,2-テトラフルオロエタン、1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロ-n-プロパン、及びこれらの混合物から選択される、医薬エアゾール製剤を提供する。
【０２１６】
本発明の製剤は、適切な緩衝剤を加えることによって緩衝させてもよい。
【０２１７】
吸入器又は吹入器中で使用するための、例えばゼラチンのカプセル及びカートリッジは、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び適切な粉末基剤(ラクトース又はデンプンなど)の吸入のための混合粉末を含有して製剤してもよい。各カプセル又はカートリッジは一般に、20μg〜10mgの式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を含有してもよい。代わりに、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩は、ラクトースなどの添加剤なしに提示してもよい。
【０２１８】
本発明による局所組成物中の式(I)の活性化合物又はその薬学的に許容される塩の割合は、調製される製剤の詳細なタイプによるが、0.001〜10重量%の範囲である。一般に調製品の大部分のタイプについて、使用される割合は、0.005〜1%、例えば、0.01〜0.5%の範囲である。しかし、吸入又は吹入のための散剤において、使用される割合は通常、0.1〜5%の範囲である。
【０２１９】
エアゾール製剤は好ましくは、エアゾールの各定用量又は「ひと吹き」が20μg〜10mg、好ましくは20μg〜2000μg、さらに好ましくは約20μg〜500μgの式(I)の化合物を含有するように準備される。投与は、1日1回、又は1日数回、例えば、2回、3回、4回又は8回であり、例えば、毎回1、2又は3用量を与えてもよい。エアゾール剤による全体的な1日用量は、100μg〜10mg、好ましくは200μg〜2000μgの範囲内である。吸入器又は吹入器中のカプセル及びカートリッジによって送達される全体的な1日用量及び定用量は一般に、エアゾール製剤によって送達されるものの2倍である。
【０２２０】
懸濁エアゾール製剤の場合、微粒子状(例えば、微粒子化した)薬物の粒径は、エアゾール製剤の投与によって実質的に全ての薬物の肺への吸入を可能にするなどであるべきであり、したがって100ミクロン未満、望ましくは20ミクロン未満、特に1〜10ミクロンの範囲(1〜5ミクロン、さらに好ましくは2〜3ミクロンなど)である。
【０２２１】
本発明の製剤は、例えば、超音波処理又は高剪断ミキサーを用いて、適切な容器中の選択した噴射剤中の医薬及び式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩の分散又は溶解によって調製し得る。この方法は、望ましくは制御された湿度条件下で行なわれる。
【０２２２】
本発明によるエアゾール製剤の化学的及び物理的安定性並びに薬学的許容性は、当業者には周知の技術によって決定し得る。したがって、例えば、成分の化学的安定性は、例えば、生成物を長期保存した後、HPLCアッセイによって決定し得る。物理的安定性データは、例えば、漏れ試験による、バルブ送達アッセイ(操作毎の平均ショット重量)による、用量再現性アッセイ(操作毎の活性成分)及び噴霧分散度分析によるなどの他の従来の分析技術から得てもよい。
【０２２３】
本発明による懸濁エアゾール製剤の安定性は、従来の技術によって、例えば、逆光散乱機器を使用して凝結粒度分布(flocculation size distribution)を測定することによって、又はカスケードインパクションによる粒度分布を測定することによって、又は「ツインインピンジャー」分析法によって測定し得る。本明細書において使用する場合、「ツインインピンジャー」アッセイへの言及は、British Pharmacopaeia 1988、A204〜207頁、付属書XVII Cに定義されているように、「装置Aを使用した加圧式吸入における放出用量の堆積の決定」を意味する。このような技術は、エアゾール製剤の「呼吸に適した画分」を計算することを可能にする。「呼吸に適した画分」を計算するために使用する一方法は、上記のツインインピンジャー法を使用して操作毎に送達される活性成分の総量の割合として表される、操作毎の下部の衝突チャンバー中で集めた活性成分の量である「微粒子画分」を参照することによる。
【０２２４】
「定量吸入器」又はMDIという用語は、缶、缶を覆う安全なキャップ及びキャップ中に位置する製剤計量バルブを含むユニットを意味する。MDIシステムには、適切なチャネリング装置が含まれる。適切なチャネリング装置は、例えば、バルブアクチュエータ、及び円柱状又は円錐状通路(それによって医薬を充填キャニスターから計量バルブを通って患者の鼻又は口に送達し得る、マウスピースアクチュエータなど)を含む。
【０２２５】
MDIキャニスターは一般に、プラスチック製若しくはプラスチックコーティングしたガラス製ビン、又は好ましくは金属缶(例えば、アルミニウム若しくはその合金、任意選択で陽極処理され、ラッカーコーティングされ、及び/若しくはプラスチックコーティングされていてもよい)などの、使用される噴射剤の蒸気圧に耐えることができる容器を含み(例えば、参照により本明細書中に組み込まれているWO96/32099、内表面の部分又は全部が、一種又は複数の非フルオロカーボンポリマーと任意選択で組み合わせた一種又は複数のフルオロカーボンポリマーでコーティングされている)、その容器は計量バルブで閉じられている。キャップは、超音波溶接、ねじ込み継手又はクリンプ加工によって、缶上に取り付け得る。本明細書において教示されているMDIは、当技術分野の方法によって調製し得る(例えば、Byron(上記)、及びWO96/32099を参照されたい)。好ましくは、キャニスターにはキャップアセンブリが取り付けられており、薬物計量バルブがキャップ中に位置し、前記キャップは所定位置に圧着されている。
【０２２６】
本発明の一実施形態において、缶の金属性内表面は、フルオロポリマーでコーティングされ、さらに好ましくは非フルオロポリマーとブレンドされる。本発明の別の実施形態において、缶の金属性内表面は、ポリテトラフルオロエチレン(PTFE)及びポリエーテルスルホン(PES)のポリマーブレンドでコーティングされている。本発明のさらなる実施形態において、缶の金属性内表面の全体は、ポリテトラフルオロエチレン(PTFE)及びポリエーテルスルホン(PES)のポリマーブレンドでコーティングされている。
【０２２７】
計量バルブは、操作毎に定量の製剤を送達し、バルブを通した噴射剤の漏れを防止するためのガスケットを組み込むように設計される。ガスケットは、例えば、低密度ポリエチレン、クロロブチル、ブロモブチル、EPDM、白黒のブタジエン-アクリロニトリルゴム、ブチルゴム及びネオプレンなどの任意の適切なエラストマー材料を含み得る。適切なバルブは、エアゾール産業において周知のメーカー、例えば、Valois、France(例えば、DF10、DF30、DF60)、Bespak plc、UK(例えば、BK300、BK357)及び3M-Neotechnic Ltd、UK(例えば、Spraymiser(商標))から市販されている。
【０２２８】
様々な実施形態において、MDIはまた、これらだけに限定されないが、米国特許第6,119,853号;同第6,179,118号;同第6,315,112号;同第6,352,152号;同第6,390,291号;及び同第6,679,374号に記載されているものを含めた、MDIを保存及び含有するためのオーバーラップパッケージ、並びにこれらに限定されないが、米国特許第6,360,739号及び同第6,431,168号に記載されているものなどの用量計数ユニットなどの他の構造と併せて使用し得る。
【０２２９】
医薬エアゾール製造の当業者には周知の、従来のバルク製造方法及び機構を、充填キャニスターの商業生産のための大規模なバッチの調製のために用いてもよい。したがって、例えば、懸濁エアゾール製剤を調製するための一つのバルク製造方法において、計量バルブをアルミニウム缶に圧着させ、空のキャニスターを形成する。微粒子状医薬を投入槽に加え、液化噴射剤を任意選択の添加剤と共に、投入槽を通して製造槽に圧送注入する。薬物懸濁液を混合し、その後充填機に再循環させ、次いで薬物懸濁液の一定分量を、計量バルブを通してキャニスターに充填する。溶液エアゾール製剤の調製のためのバルク製造方法の一例において、計量バルブをアルミニウム缶に圧着させ、空のキャニスターを形成する。液化噴射剤は、任意選択の添加剤及び溶解した医薬と共に、投入槽を通して製造槽に圧送注入する。
【０２３０】
代替方法において、液化製剤の一定分量を、製剤が気化しないことを確保するのに十分に冷たい条件下で開口したキャニスターに加え、次いで計量バルブをキャニスターに圧着させる。
【０２３１】
典型的には、製薬学的用途のために調製されたバッチにおいて、各充填キャニスターを、放出試験の前に、秤量し、バッチ番号でコード付けし、保存のためにトレイに詰める。
【０２３２】
式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む懸濁剤及び溶液剤はまた、ネブライザーによって患者に投与してもよい。噴霧のために用いられる溶剤又は懸濁剤は、水、食塩水、アルコール若しくはグリコール(例えば、エタノール、イソプロピルアルコール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど)、又はそれらの混合物などの任意の薬学的に許容される液体でよい。食塩溶液は、投与後に薬理活性をほどんど又は全く示さない塩を用いる。両方の有機塩(アルカリ金属又はアンモニウムハロゲン塩など、例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム)、又は有機塩(カリウム塩、ナトリウム塩及びアンモニウム塩など)、又は有機酸(例えば、アスコルビン酸、クエン酸、酢酸、酒石酸など)を、この目的のために使用し得る。
【０２３３】
他の薬学的に許容される添加剤を、懸濁剤又は溶液剤に加えてもよい。式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩は、無機酸(例えば、塩酸、硝酸、硫酸及び/又はリン酸)、有機酸(例えば、アスコルビン酸、クエン酸、酢酸、及び酒石酸など)、錯化剤(EDTA又はクエン酸及びその塩など)、或いは抗酸化剤(ビタミンE又はアスコルビン酸など)などの抗酸化剤の添加によって安定化し得る。これらは、単独又は一緒に使用して、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を安定化し得る。塩化ベンザルコニウム又は安息香酸及びその塩などの保存剤を加えてもよい。界面活性剤を加えて、特に懸濁剤の物理的安定性を改善してもよい。これらには、レシチン、二ナトリウムジオクチルスルホスクシネート、オレイン酸及びソルビタンエステルが含まれる。
【０２３４】
さらなる態様において、本発明は、鼻腔内投与のために適合された剤形を対象とする。
【０２３５】
鼻への投与のための製剤には、加圧式エアゾール製剤、及び加圧式ポンプによって鼻に投与される水性製剤が含まれてもよい。非加圧式であり、鼻腔に局所的に投与するように適合された製剤が特に重要である。適切な製剤は、この目的のための賦形剤又は担体として水を含有する。肺又は鼻への投与のための水性製剤は、緩衝剤、張性改良剤などの従来の添加剤と共に提供してもよい。水性製剤はまた、噴霧によって鼻に投与してもよい。
【０２３６】
式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩は、流体ディスペンサー、例えば、分注ノズル又は分注開口部(それを通って流体ディスペンサーのポンプ機序へ使用者が力をかけることによって定用量の流体製剤が分注される)を有する流体ディスペンサーからの送達のための流体製剤として製剤してもよい。このような流体ディスペンサーは一般に、複数定用量の流体製剤のリザーバーを備えており、用量は連続的ポンプ操作によって分注される。分注ノズル又は開口部は、鼻腔へ流体製剤をスプレー分注するために、使用者の鼻孔への挿入のために構成されていてもよい。上記のタイプの流体ディスペンサーは、全内容が参照により本明細書中に組み込まれているWO05/044354に記載及び例示されている。ディスペンサーは、流体製剤を含有するための容器上に取り付けた圧縮ポンプを有する流体排出装置を収容するハウジングを有する。ハウジングは、容器をハウジング中で上方へ移動させ、ポンプを圧縮し、ハウジングの経鼻ノズルを通して定用量の製剤をポンプ基部からポンピングするために、ハウジングに対して内向きに動かせる指で操作可能な少なくとも一つのサイドレバーを有する。一実施形態において、流体ディスペンサーは、WO05/044354の図30〜40に例示されている一般型のものである。
【０２３７】
担体が固体である、鼻腔内投与のために適合された医薬組成物には、鼻の近くに保持された粉末容器から鼻道を通して急速吸入することによって投与される、例えば、20〜500ミクロンの範囲の粒径を有する粗粉末が含まれる。鼻用スプレーとして又は点鼻薬として投与するための、担体が液体である適切な組成物には、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩の水溶液又は油溶液が含まれる。
【０２３８】
経皮的投与のために適合された医薬組成物は、長期間、患者の表皮と密接に接着し続けることを意図した別個のパッチとして提示してもよい。例えば、活性成分は、Pharmaceutical Research、3(6)、318(1986)に一般に記載されているように、イオン浸透療法によってパッチから送達してもよい。
【０２３９】
局所投与のために適合された医薬組成物は、軟膏剤、クリーム剤、懸濁剤、ローション剤、散剤、溶液剤、ペースト剤、ゲル剤、スプレー剤、エアゾール剤又は油剤として製剤してもよい。
【０２４０】
軟膏剤、クリーム剤及びゲル剤は、適切な増粘剤及び/又はゲル化剤及び/又は溶剤を加えた、例えば、水性若しくは油性基剤と共に製剤してもよい。したがってこのような基剤には、例えば、水及び/又は油(流動パラフィン又は植物油(ラッカセイ油若しくはヒマシ油など)など)、或いは溶剤(ポリエチレングリコールなど)が含まれてもよい。基剤の性質によって使用し得る増粘剤及びゲル化剤には、軟パラフィン、ステアリン酸アルミニウム、セトステアリルアルコール、ポリエチレングリコール、羊毛脂、蜜蝋、カルボキシポリメチレン及びセルロース誘導体、及び/又はモノステアリン酸グリセリル及び/又は非イオン性乳化剤が含まれる。
【０２４１】
ローション剤は、水性若しくは油性基剤と共に製剤してもよく、一般に一種若しくは複数の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁化剤又は増粘剤をまた含有する。
【０２４２】
外用のための散剤は、任意の適切な粉末基剤、例えば、タルク、ラクトース又はデンプンを活用して形成してもよい。ドロップ剤は、一種若しくは複数の分散剤、可溶化剤、懸濁化剤又は保存剤をまた含む、水性若しくは非水性基剤と共に製剤してもよい。
【０２４３】
局所調製品は、患部への一日当たり一回又は複数回の塗布によって投与してもよい。皮膚上の閉鎖包帯を有利に使用してもよい。連続的又は持続的送達は、接着剤リザーバー系によって達成し得る。
【０２４４】
目又は他の外部組織、例えば、口及び皮膚の治療のために、組成物は、局所軟膏剤又はクリーム剤として塗布してもよい。軟膏剤に製剤するとき、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩は、パラフィン性又は水混和性の軟膏基剤と共に用いてもよい。代わりに、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩は、水中油型クリーム基剤又は油中水型基剤と共にクリーム剤に製剤してもよい。
【０２４５】
非経口投与のために適合された医薬組成物には、水性及び非水性の無菌注射液(抗酸化剤、緩衝液、制菌剤、及び製剤を意図したレシピエントの血液と等張にさせる溶質を含有してもよい)、並びに水性及び非水性の無菌懸濁液(懸濁化剤及び増粘剤を含んでもよい)が含まれる。組成物は、単位用量又は複数用量の容器、例えば、密封されたアンプル及びバイアルにおいて提示してもよく、注射のために、無菌液体担体、例えば、水を、使用直前に加えることのみを必要とするフリーズドライ(凍結乾燥)状態で保存してもよい。即時調製注射液及び懸濁液は、無菌散剤、顆粒剤及び錠剤から調製し得る。
【０２４６】
本発明による化合物及び医薬製剤は、例えば、抗炎症剤、抗コリン剤(特に、M1/M2/M3受容体アンタゴニスト)、β2-アドレナリン受容体アゴニスト、抗感染症薬(抗生物質若しくは抗ウイルス薬)、又は抗ヒスタミン剤などから選択される一種又は複数の他の治療剤と組み合わせて使用してもよく、或いはそれらが含まれてもよい。したがってさらなる態様において、本発明は、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を、例えば、抗炎症剤(副腎皮質ステロイド又はNSAIDなど)、抗コリン剤、β2-アドレナリン受容体アゴニスト、抗感染症薬(抗生物質若しくは抗ウイルス剤など)、又は抗ヒスタミン剤から選択される一種又は複数の他の治療活性剤と共に含む組合せを提供する。本発明の一実施形態は、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を、β2-アドレナリン受容体アゴニスト、及び/又は抗コリン作用薬、及び/又はPDE-4阻害剤、及び/又は抗ヒスタミン剤と共に含む組合せを包含する。
【０２４７】
本発明の特定の化合物は、他のPI3キナーゼよりもPI3Kδに対して選択性であることを示し得る。したがってさらなる態様において、本発明は、PI3Kδに対して選択的な式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を、別のPI3キナーゼ、例えば、PI3Kγに対して選択的な化合物又はその薬学的に許容される塩と共に含む組合せを提供する。
【０２４８】
本発明の一実施形態は、一つ又は二つの他の治療剤を含む組合せを包含する。
【０２４９】
適切な場合には、他の治療成分(複数可)は、塩の形態(例えば、アルカリ金属塩若しくはアミン塩として、又は酸付加塩として)、又はプロドラッグ、又はエステル、例えば、低級アルキルエステルとして、又は溶媒和物、例えば、水和物として使用して、治療成分の活性及び/又は安定性及び/又は溶解性などの物理的特性を最適化し得ることは当業者には明らかであろう。適切な場合には、治療成分は、光学的に純粋な形態で使用し得ることはまた明らかである。
【０２５０】
一実施形態において、本発明は、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を、β2-アドレナリン受容体アゴニストと共に含む組合せを包含する。
【０２５１】
β2-アドレナリン受容体アゴニストの例には、サルメテロール(ラセミ体又はR-エナンチオマーなどの単一のエナンチオマーでよい)、サルブタモール(ラセミ体、又はR-エナンチオマーなどの単一のエナンチオマーでよい)、ホルモテロール(ラセミ体、又はR,R-ジアステレオマーなどの単一のジアステレオマーでよい)、サルメファモール、フェノテロールカルモテロール、エタンテロール、ナミンテロール、クレンブテロール、ピルブテロール、フレルブテロール、レプロテロール、バンブテロール、インダカテロール、テルブタリン及びその塩、例えば、サルメテロールのキシナホ酸(1-ヒドロキシ-2-ナフタレンカルボキシレート)塩、サルブタモールの硫酸塩若しくは遊離塩基、又はホルモテロールのフマル酸塩が含まれる。一実施形態において、長時間作用性のβ2-アドレナリン受容体アゴニスト、例えば、約12hrs以上有効な気管支拡張を実現する化合物が好ましい。
【０２５２】
他のβ2-アドレナリン受容体アゴニストには、WO02/066422、WO02/070490、WO02/076933、WO03/024439、WO03/072539、WO03/091204、WO04/016578、WO2004/022547、WO2004/037807、WO2004/037773、WO2004/037768、WO2004/039762、WO2004/039766、WO01/42193及びWO03/042160に記載されているものが含まれる。
【０２５３】
β2-アドレナリン受容体アゴニストの例には、
3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミド;
3-(3-{[7-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}-アミノ)ヘプチル]オキシ}プロピル)ベンゼンスルホンアミド;
4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2, 6-ジクロロベンジル)オキシ]エトキシ}ヘキシル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(シクロペンチルスルホニル)フェニル]ブトキシ}ヘキシル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
N-[2-ヒドロキシル-5-[(1R)-1-ヒドロキシ-2-[[2-4-[[(2R)-2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル]アミノ]フェニル]エチル]アミノ]エチル]フェニル]ホルムアミド; 
N-2{2-[4-(3-フェニル-4-メトキシフェニル)アミノフェニル]エチル}-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2(1H)-キノリノン-5-イル)エチルアミン;及び
5-[(R)-2-(2-{4-[4-(2-アミノ-2-メチル-プロポキシ)-フェニルアミノ]-フェニル}-エチルアミノ)-1-ヒドロキシ-エチル]-8-ヒドロキシ-1H-キノリン-2-オン.
が含まれる。
【０２５４】
β2-アドレナリン受容体アゴニストは、硫酸、塩酸、フマル酸、ヒドロキシナフトエ酸(例えば、1-又は3-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸)、ケイ皮酸、置換ケイ皮酸、トリフェニル酢酸、スルファミン酸、スルファニル酸、ナフタレンアクリル酸、安息香酸、4-メトキシ安息香酸、2-又は4-オキシ安息香酸、4-クロロ安息香酸から選択される薬学的に許容される酸と形成される塩の形態でよい。
【０２５５】
適切な抗炎症剤には、副腎皮質ステロイドが含まれる。式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて使用し得る適切な副腎皮質ステロイドは、抗炎症活性を有するそれらの経口及び吸入副腎皮質ステロイド並びにそれらのプロドラッグである。例には、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、デキサメサゾン、プロピオン酸フルチカソン、6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-[(4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボニル)オキシ]-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル、6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル(フロ酸フルチカゾン)、6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-17α-プロピオニルオキシ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-(2-オキソ-テトラヒドロ-フラン-3S-イル)エステル、6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-17α-(2,2,3,3-テトラメチシクロプロピルカルボニル)オキシ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-シアノメチルエステル及び6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-(1-メチシクロプロピルカルボニル)オキシ-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル、ベクロメタゾンエステル(例えば、17-プロピオン酸エステル又は17,21-ジプロピオン酸エステル)、ブデソニド、フルニソリド、モメタゾンエステル(例えば、フロ酸モメタゾン)、トリアムシノロンアセトニド、ロフレポニド、シクレソニド(16α,17-[[(R)-シクロヘキシルメチレン]ビス(オキシ)]-11β,21-ジヒドロキシ-プレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオン)、プロピオン酸ブチキソコルト、RPR-106541、及びST-126が含まれる。好ましい副腎皮質ステロイドには、プロピオン酸フルチカソン、6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-[(4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボニル)オキシ]-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル、6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル、6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-17α-(2,2,3,3-テトラメチシクロプロピルカルボニル)オキシ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-シアノメチルエステル及び6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-(1-メチシクロプロピルカルボニル)オキシ-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステルが含まれる。一実施形態において、副腎皮質ステロイドは、6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステルである。
【０２５６】
副腎皮質ステロイドの例には、WO2002/088167、WO2002/100879、WO2002/12265、WO2002/12266、WO2005/005451、WO2005/005452、WO2006/072599及びWO2006/072600に記載されているものが含まれてもよい。
【０２５７】
トランス活性化よりも転写抑制(transrepression)に対して選択性を有することがあり、かつ併用療法において有用であり得る、グルココルチコイドアゴニズムを有する非ステロイド性化合物には、下記の特許:WO03/082827、WO98/54159、WO04/005229、WO04/009017、WO04/018429、WO03/104195、WO03/082787、WO03/082280、WO03/059899、WO03/101932、WO02/02565、WO01/16128、WO00/66590、WO03/086294、WO04/026248、WO03/061651及びWO03/08277に包含されるものが含まれる。さらなる非ステロイド性化合物は、WO2006/000401、WO2006/000398及びWO2006/015870に包含されている。
【０２５８】
抗炎症剤の例には、非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)が含まれる。
【０２５９】
NSAIDの例には、クロモグリク酸ナトリウム、ネドクロミルナトリウム、ホスホジエステラーゼ(PDE)阻害剤(例えば、テオフィリン、PDE4阻害剤若しくは混合PDE3/PDE4阻害剤)、ロイコトリエンアンタゴニスト、ロイコトリエン合成の阻害剤(例えば、モンテルカスト)、iNOS阻害剤、トリプターゼ及びエラスターゼ阻害剤、β-2インテグリンアンタゴニスト及びアデノシン受容体アゴニスト若しくはアンタゴニスト(例えば、アデノシン2aアゴニスト)、サイトカインアンタゴニスト(例えば、CCR3アンタゴニストなどのケモカインアンタゴニスト)若しくはサイトカイン合成の阻害剤、又は5-リポキシゲナーゼ阻害剤が含まれる。iNOS(誘導型一酸化窒素シンターゼ阻害剤)は、好ましくは経口投与用である。iNOS阻害剤の例には、WO93/13055、WO98/30537、WO02/50021、WO95/34534及びWO99/62875に開示されているものが含まれる。CCR3阻害剤の例には、WO02/26722に開示されているものが含まれる。
【０２６０】
一実施形態において、本発明は、特に吸入のために適合された製剤の場合、ホスホジエステラーゼ4(PDE4)阻害剤と組み合わせた、式(I)の化合物の使用を提供する。本発明のこの態様において有用なPDE4特異的阻害剤は、PDE4酵素を阻害することが知られており、又はPDE4阻害剤として作用することが発見されており、PDE4のみの阻害剤である任意の化合物でよく、PDE4と同様にPDE3及びPDE5などのPDEファミリーの他のメンバーを阻害する化合物ではない。
【０２６１】
化合物には、cis-4-シアノ-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)シクロヘキサン-1-カルボン酸、2-カルボメトキシ-4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オン及びcis-[4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オール]が含まれる。また、1996年9月3日に発行された米国特許第5,552,438号に開示されているcis-4-シアノ-4-[3-(シクロペンチルオキシ)-4-メトキシフェニル]シクロヘキサン-1-カルボン酸(シロミラストとしてもまた知られている)及びその塩、エステル、プロドラッグ又は物理的形態。この特許及びそれが開示している化合物は、本明細書において参照によりその全体が組み込まれている。
【０２６２】
他の化合物には、ElbionからのAWD-12-281(Hofgen, N.ら、第15回EFMC Int Symp Med Chem(9月6〜10日、Edinburgh)1998、アブストラクトP.98;CAS参照番号247584020-9);NCS-613(INSERM)と称される9-ベンジルアデニン誘導体;Chiroscience and Schering-PloughからのD-4418;CI-1018(PD-168787)として同定され、Pfizerに帰属するベンゾジアゼピンPDE4阻害剤;WO99/16766において協和発酵によって開示されているベンゾジオキソール誘導体;協和発酵からのK-34;NappからのV-11294A(Landells, L.J.ら、Eur Resp J[Annu Cong Eur Resp Soc(9月19〜23日、Geneva)1998] 1998、12(追補28):アブストラクトP2393);Byk-Guldenからのロフルミラスト(CAS参照番号162401-32-3)及びプタラジノン(その開示が参照により本明細書に組み込まれているWO99/47505);Byk-Gulden(現在Altana)によって調製され、発表された混合PDE3/PDE4阻害剤であるプマフェントリン、(-)-p-[(4aR*,10bS*)-9-エトキシ-1,2,3,4,4a,10b-ヘキサヒドロ-8-メトキシ-2-メチルベンゾ[c][1,6]ナフチリジン-6-イル]-N,N-ジイソプロピルベンズアミド;Almirall-Prodesfarmaが研究開発を進めているアロフィリン;VernalisからのVM554/UM565;又はT-440(田辺製薬;Fuji, K.ら、J Pharmacol Exp Ther、1998、284(1):162)、及びT2585が含まれる。
【０２６３】
さらなる化合物は、国際公開第WO04/024728号(Glaxo Group Ltd)、同第WO04/056823号(Glaxo Group Ltd)及び同第WO04/103998号(Glaxo Group Ltd)(例えば、その中に開示されている実施例399又は544)に開示されている。さらなる化合物はまた、WO2005/058892、WO2005/090348、WO2005/090353、及びWO2005/090354(全てGlaxo Group Limitedの名義)に開示されている。
【０２６４】
抗コリン剤の例は、ムスカリン受容体においてアンタゴニストとして作用するそれらの化合物、特に、M1又はM3受容体のアンタゴニスト、M1/M3若しくはM2/M3受容体のデュアルアンタゴニスト、又はM1/M2/M3受容体の汎アンタゴニストであるそれらの化合物である。吸入による投与のための例示的な化合物には、イプラトロピウム(例えば、臭化物として、CAS22254-24-6、Atroventという名前で販売されている)、オキシトロピウム(例えば、臭化物として、CAS30286-75-0)及びチオトロピウム(例えば、臭化物として、CAS136310-93-5、Spirivaという名前で販売されている)が含まれる。また重要なものは、レバトロペート(例えば、臭化水素酸塩として、CAS262586-79-8)及びWO01/04118に開示されているLAS-34273である。経口投与のための例示的な化合物には、ピレンゼピン(CAS28797-61-7)、ダリフェナシン(Enablexという名前で販売されている臭化水素酸塩についてはCAS133099-04-4、又はCAS133099-07-7)、オキシブチニン(CAS5633-20-5、Ditropanという名前で販売されている)、テロジリン(CAS15793-40-5)、トルテロジン(Detrolという名前で販売されている酒石酸塩についてはCAS124937-51-5、又はCAS124937-52-6)、オチロニウム(例えば、臭化物として、CAS26095-59-0、Spasmomenという名前で販売されている)、塩化トロスピウム(CAS10405-02-4)及びソリフェナシン(YM-905としてまた知られており、Vesicareという名前で販売されているコハク酸塩についてはCAS242478-37-1、又はCAS242478-38-2)が含まれる。
【０２６５】
さらなる化合物は、参照により本明細書中に組み込まれているWO2005/037280、WO2005/046586及びWO2005/104745に開示されている。本組合せには、これらに限定されないが、
(3-endo)-3-(2,2-ジ-2-チエニルエテニル)-8,8-ジメチル-8-アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンヨージド;
(3-endo)-3-(2-シアノ-2,2-ジフェニルエチル)-8,8-ジメチル-8-アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;
4-[ヒドロキシ(ジフェニル)メチル]-1-{2-[(フェニルメチル)オキシ]エチル}-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロミド;及び
(1R,5S)-3-(2-シアノ-2,2-ジフェニルエチル)-8-メチル-8-{2-[(フェニルメチル)オキシ]エチル}-8-アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド
が含まれる。
【０２６６】
他の抗コリン剤には、例えば、
(3-endo)-3-(2,2-ジ-2-チエニルエテニル)-8,8-ジメチル-8-アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;
(3-endo)-3-(2,2-ジフェニルエテニル)-8,8-ジメチル-8-アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;
(3-endo)-3-(2,2-ジフェニルエテニル)-8,8-ジメチル-8-アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタン4-メチルベンゼンスルホネート;
(3-endo)-8,8-ジメチル-3-[2-フェニル-2-(2-チエニル)エテニル]-8-アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;及び/又は
(3-endo)-8,8-ジメチル-3-[2-フェニル-2-(2-ピリジニル)エテニル]-8-アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド
を含めた、米国特許出願第60/487981号に開示されている化合物が含まれる。
【０２６７】
さらなる抗コリン剤には、例えば、
(endo)-3-(2-メトキシ-2,2-ジ-チオフェン-2-イル-エチル)-8,8-ジメチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1]オクタンヨージド;
3-((endo)-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-2,2-ジフェニル-プロピオニトリル;
(endo)-8-メチル-3-(2,2,2-トリフェニル-エチル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン;
3-((endo)-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-2,2-ジフェニル-プロピオンアミド;
3-((endo)-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-2,2-ジフェニル-プロピオン酸;
(endo)-3-(2-シアノ-2,2-ジフェニル-エチル)-8,8-ジメチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1]オクタンヨージド;
(endo)-3-(2-シアノ-2,2-ジフェニル-エチル)-8,8-ジメチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;
3-((endo)-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-2,2-ジフェニル-プロパン-1-オール;
N-ベンジル-3-((endo)-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-2,2-ジフェニル-プロピオンアミド;
(endo)-3-(2-カルバモイル-2,2-ジフェニル-エチル)-8,8-ジメチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1]オクタンヨージド;
1-ベンジル-3-[3-((endo)-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-2,2-ジフェニル-プロピル]-尿素;
1-エチル-3-[3-((endo)-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-2,2-ジフェニル-プロピル]-尿素;
N-[3-((endo)-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-2,2-ジフェニル-プロピル]-アセトアミド;
N-[3-((endo)-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-2,2-ジフェニル-プロピル]-ベンズアミド;
3-((endo)-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-2,2-ジ-チオフェン-2-イル-プロピオニトリル;
(endo)-3-(2-シアノ-2,2-ジ-チオフェン-2-イル-エチル)-8,8-ジメチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1]オクタンヨージド;
N-[3-((endo)-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-2,2-ジフェニル-プロピル]-ベンゼンスルホンアミド;
[3-((endo)-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-2,2-ジフェニル-プロピル]-尿素;
N-[3-((endo)-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-2,2-ジフェニル-プロピル]-メタンスルホンアミド;及び/又は
(endo)-3-{2,2-ジフェニル-3-[(1-フェニル-メタノイル)-アミノ]-プロピル}-8,8-ジメチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド
を含めた、米国特許出願第60/511009号に開示されている化合物が含まれる。
【０２６８】
さらなる化合物には、
(endo)-3-(2-メトキシ-2,2-ジ-チオフェン-2-イル-エチル)-8,8-ジメチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1]オクタンヨージド;
(endo)-3-(2-シアノ-2,2-ジフェニル-エチル)-8,8-ジメチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1]オクタンヨージド;
(endo)-3-(2-シアノ-2,2-ジフェニル-エチル)-8,8-ジメチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;
(endo)-3-(2-カルバモイル-2,2-ジフェニル-エチル)-8,8-ジメチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1]オクタンヨージド;
(endo)-3-(2-シアノ-2,2-ジ-チオフェン-2-イル-エチル)-8,8-ジメチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1]オクタンヨージド;及び/又は
(endo)-3-{2,2-ジフェニル-3-[(1-フェニル-メタノイル)-アミノ]-プロピル}-8,8-ジメチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド
が含まれる。
【０２６９】
一実施形態において、本発明は、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を、H1アンタゴニストと共に含む組合せを提供する。H1アンタゴニストの例には、これらに限定されないが、アメレキサノキス(amelexanox)、アステミゾール、アザタジン、アゼラスチン、アクリバスチン、ブロムフェニラミン、セチリジン、レボセチリジン、エフレチリジン、クロルフェニラミン、クレマスチン、シクリジン、カレバスチン、シプロヘプタジン、カルビノキサミン、デスカルボエトキシロラタジン、ドキシラミン、ジメチンデン、エバスチン、エピナスチン、エフレチリジン、フェキソフェナジン、ヒドロキシジン、ケトチフェン、ロラタジン、レボカバスチン、ミゾラスチン、メキタジン、ミアンセリン、ノベラスチン、メクリジン、ノラステミゾール、オロパタジン、ピクマスト、ピリラミン、プロメタジン、テルフェナジン、トリペレナミン、テメラスチン、トリメプラジン及びトリプロリジン、特にセチリジン、レボセチリジン、エフレチリジン及びフェキソフェナジンが含まれる。さらなる実施形態において、本発明は、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を、H3アンタゴニスト(及び/又はインバースアゴニスト)と共に含む組合せを提供する。H3アンタゴニストの例には、例えば、WO2004/035556及びWO2006/045416に開示されているそれらの化合物が含まれる。本発明の化合物と組み合わせて使用し得る他のヒスタミン受容体アンタゴニストには、H4受容体のアンタゴニスト(及び/又はインバースアゴニスト)、例えば、Jablonowskiら、J. Med. Chem. 46:3957〜3960(2003)に記載されている化合物が含まれる。
【０２７０】
したがって、本発明は、さらなる態様において、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を、PDE4阻害剤と共に含む組合せを提供する。
【０２７１】
したがって、本発明は、さらなる態様において、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を、β2-アドレナリン受容体アゴニストと共に含む組合せを提供する。
【０２７２】
したがって、本発明は、さらなる態様において、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を、副腎皮質ステロイドと共に含む組合せを提供する。
【０２７３】
したがって、本発明は、さらなる態様において、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を、非ステロイド性GRアゴニストと共に含む組合せを提供する。
【０２７４】
したがって、本発明は、さらなる態様において、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を、抗コリン作用薬と共に含む組合せを提供する。
【０２７５】
したがって、本発明は、さらなる態様において、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を、抗ヒスタミン剤と共に含む組合せを提供する。
【０２７６】
したがって、本発明は、さらなる態様において、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を、PDE4阻害剤及びβ2-アドレナリン受容体アゴニストと共に含む組合せを提供する。
【０２７７】
したがって、本発明は、さらなる態様において、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を、抗コリン作用薬及びPDE-4阻害剤と共に含む組合せを提供する。
【０２７８】
好ましい態様において、本発明は、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を、副腎皮質ステロイドと共に含む組合せを提供する。
【０２７９】
さらなる好ましい態様において、本発明は、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を、β2-アドレナリン受容体アゴニストと共に含む組合せを提供する。
【０２８０】
上で言及した組合せは、医薬組成物の形態での使用のために好都合に提示してもよく、したがって上記定義のような組合せを、薬学的に許容される添加剤又は担体と共に含む医薬組成物は、本発明のさらなる態様を表す。
【０２８１】
このような組合せの個々の化合物は、別々又は合わせた医薬製剤で、順次に又は同時に投与してもよい。一実施形態において、個々の化合物は、合わせた医薬製剤で同時に投与される。公知の治療剤の適切な用量は、当業者は容易に理解するであろう。
【０２８２】
本発明は、したがってさらなる態様において、別の治療活性剤と共に、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩の組合せを含む医薬組成物を提供する。
【０２８３】
本発明は、したがってさらなる態様において、PDE4阻害剤と共に、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩の組合せを含む医薬組成物を提供する。
【０２８４】
本発明は、したがってさらなる態様において、β2-アドレナリン受容体アゴニストと共に、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩の組合せを含む医薬組成物を提供する。
【０２８５】
本発明は、したがってさらなる態様において、副腎皮質ステロイドと共に、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩の組合せを含む医薬組成物を提供する。
【０２８６】
本発明は、したがってさらなる態様において、非ステロイド性GRアゴニストと共に、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩の組合せを含む医薬組成物を提供する。
【０２８７】
本発明は、したがってさらなる態様において、抗コリン作用薬と共に、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩の組合せを含む医薬組成物を提供する。
【０２８８】
本発明は、したがってさらなる態様において、抗ヒスタミン剤と共に、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩の組合せを含む医薬組成物を提供する。
【０２８９】
本発明は、したがってさらなる態様において、PDE4阻害剤及びβ2-アドレナリン受容体アゴニストと共に、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩の組合せを含む医薬組成物を提供する。
【０２９０】
本発明は、したがってさらなる態様において、抗コリン作用薬及びPDE4阻害剤と共に、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩の組合せを含む医薬組成物を提供する。
【０２９１】
好ましい態様において、本発明は、副腎皮質ステロイドと共に、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩の組合せを含む医薬組成物を提供する。
【０２９２】
さらなる好ましい態様において、本発明は、β2-アドレナリン受容体アゴニストと共に、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩の組合せを含む医薬組成物を提供する。
【０２９３】
本発明を、下記の非限定的実施例によって例示する。
【実施例】
【０２９４】
下記の実施例は、本発明を例示する。これらの実施例は、本発明の範囲を限定することを意図するものではないが、本発明の化合物、組成物、及び方法を調製及び使用するガイダンスを当業者に提供する。本発明の特定の実施形態を記載するが、本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく様々な変更及び修正を加えることができることを当業者であれば理解するであろう。
【０２９５】
一般法
LC/MS(液体クロマトグラフィー/質量分析)
LC/MS分析は、下記に一覧表示する方法の一つを使用して行なった。
【０２９６】
LC/MS法A
陽イオンエレクトロスプレーモードで作動するWaters ZQ質量分析計、質量範囲100〜1000amu
UV波長:215〜330nm
カラム:3.3cm×4.6mmの内径、3μm ABZ+PLUS
流速:3ml/min
注入量:5μl
溶媒A:95%のMeCN+0.05%のギ酸の1%v/v水溶液
溶媒B:ギ酸の0.1%v/v酢酸アンモニウム(aq)溶液(10mmol)
勾配:溶媒A及び溶媒Bの混合物は、下記の勾配プロファイル(混合物中の溶媒Aの%として表現)に従って使用する:0%A;0.7min、0〜100%A;3.5min、100%A;0.4min、100〜0%A;0.2min。
【０２９７】
LC/MS法B
LC/MSの計器類は、下記からなる。
【０２９８】
カラム:Acquity UPLC BEH C18、1.7μm、2.1mm×50mm。40℃のカラムオーブン
溶媒A:10mmolの酢酸アンモニウムを含有する水中の0.1%ギ酸
溶媒B:0.05%ギ酸を含有するMeCN:水(95:5、v/v)
注入量:0.5μl
注入技術:パーシャルループオーバーフィル(Partial loop overfill)
UV検出:220〜330nm
UVサンプリングレート:40ポイント/s
MSスキャン範囲:100〜1000amu
MS走査速度:0.1sのスキャン間遅延を伴う0.2s/スキャン
MSスキャン機能:正負スイッチングを伴うエレクトロスプレー
サイクル時間:150s
流速:1ml/min
勾配:
【表１】
0005502858.tif 000046
【０２９９】
LC/MS法C
HPLC分析は、Sunfire C18カラム(30mm×4.6mmの内径、3.5μmのパッキング直径)上で摂氏30度にて行なった。
【０３００】
溶媒A=ギ酸の0.1%v/v水溶液
溶媒B=ギ酸の0.1%v/vアセトニトリル溶液
用いた勾配は、下記であった。
【表２】
0005502858.tif 000047
【０３０１】
UV検出は210nm〜350nmの波長からの平均シグナルであり、質量スペクトルは、質量分析計でオルタネートスキャンポジティブ及びネガティブモードエレクトロスプレーイオン化を使用して記録した。
【０３０２】
質量分析計直結型自動分取HPLC
化合物の精製のために使用した質量分析計直結型自動分取HPLCについての方法を、下記に記載する。
【０３０３】
質量分析計直結型自動分取HPLCカラム、条件及び溶離液
方法A
カラム
使用したカラムは、典型的には20mmの内径×100mmの長さの寸法を有するSupelco LCABZ++カラムである。固定相粒径は、5μmである。
【０３０４】
溶媒
A:0.1%ギ酸を含有する水
B:0.05%ギ酸を含有するMeCN:水(95:5、v/v)
メークアップ溶媒:MeOH:水(8:2、v/v)+50mmolの酢酸アンモニウム
針リンス溶媒=MeOH:水:DMSO(8:1:1、v/v/v)
方法
対象とする化合物の分析保持時間に応じて使用される五つの方法がある。
【０３０５】
それは全て、10minの勾配、それに続く5minのカラムフラッシュ及び再平衡ステップを含む15minの実行時間を有する。
【０３０６】
化合物の保持時間1.5〜2.2min=0〜30%B
化合物の保持時間2.0〜2.8min=5〜30%B
化合物の保持時間2.5〜3.0min=15〜55%B
化合物の保持時間2.8〜4.0min=30〜80%B
化合物の保持時間3.8〜5.5min=50〜90%B
流速
上記の方法の全ては、20ml/minの流速を有する。
【０３０７】
この方法によって単離された塩基性化合物はギ酸塩であると考えられる。
【０３０８】
質量分析計直結型自動分取HPLCカラム、条件及び溶離液
方法B
カラム
少量分取カラム
Supelcosil ABZ+Plusカラム(その寸法は、21.2mmの内径×100mmの長さである)。固定相の粒径は、5μmである。
【０３０９】
大量分取カラム
Supelcosil ABZ+Plusカラム(その寸法は、30mmの内径×150mmの長さである)。固定相の粒径は、12μmである。
【０３１０】
溶媒
A:0.1%ギ酸を含有する水
B:0.05%ギ酸を含有するMeCN:水(95:5、v/v)
メークアップ溶媒:50mmolの酢酸アンモニウムを含有するMeOH:水(4:1、v/v)
針リンス溶媒:MeOH:水:DMSO(8:1:1、v/v/v)
30mgまでの少量分取のための方法
使用できる十の方法がある。方法の選択は、対象とする化合物の分析保持時間に依存する。
【０３１１】
五つの方法は15minの実行時間を有し、これは10minの勾配、それに続く5minのカラムフラッシュ及び再平衡ステップからなる。他の五つは25minの実行時間を有する。ここで、これらの方法は、Bの有機物含量について同じ開始点及び終点を有するが、勾配は、20minの期間に延長され、より高いクロマトグラフィーによる分割が実現した。
【０３１２】
化合物の保持時間1.5〜2.2min=0〜30%B
化合物の保持時間2.0〜2.8min=10〜40%B
化合物の保持時間2.5〜3.0min=15〜55%B
化合物の保持時間2.8〜4.0min=30〜80%B
化合物の保持時間3.8〜5.5min=60〜90%B
上記の方法についての流速は、20ml/minである。
【０３１３】
90mgまでの大量分取のための方法
有機物含量の割合は、異なるカラム寸法及び相の粒径によって、少量方法とは僅かに異なる。少量については、使用できる十の方法がある。方法の選択は、対象とする化合物の分析保持時間に依存する。
【０３１４】
五つの方法は、10minの勾配、それに続く5minのカラムフラッシュ及び再平衡ステップを含む15minの実行時間を有する。他の五つは、25minの実行時間を有する。ここで、これらの方法は、Bの有機物含量について同じ開始点及び終点を有するが、勾配は、20minの期間に延長され、より高いクロマトグラフィーによる分割が実現した。
【０３１５】
化合物の保持時間1.5〜2.2min=0〜30%B
化合物の保持時間2.0〜2.8min=10〜40%B
化合物の保持時間2.5〜3.0min=25〜55%B
化合物の保持時間2.8〜4.0min=40〜75%B
化合物の保持時間3.8〜5.5min=60〜90%B
上記の方法についての流速は、40ml/minである。
【０３１６】
この方法によって単離した塩基性化合物は、ギ酸塩であると思われる。
【０３１７】
質量分析計直結型自動分取HPLCカラム、条件及び溶離液
方法C
カラムの詳細:XBRIDGE C18カラム(100mm×19mmの内径、5μmのパッキング直径)
溶媒:
A:アンモニア(aq)でpH10に調節した10mmolの炭酸水素アンモニウム(aq)
B:MeCN
UV検出は、210nm〜350nmの波長からの平均シグナルであり、質量スペクトルは、オルタネートスキャンポジティブ及びネガティブモードエレクトロスプレーイオン化を使用して質量分析計で記録した。
【０３１８】
質量分析計直結型自動分取HPLCカラム、条件及び溶離液
方法D
カラムの詳細:ATLANTIS dC18 5umカラム(19×100mm)
用いた溶媒は、
A=ギ酸の0.1%v/v水溶液
B=ギ酸の0.05%v/vアセトニトリル(95%)及び水(5%)溶液。
【０３１９】
であった。
【表３】
0005502858.tif 000048
【０３２０】
収集は、uv、ms又は二つの組合せによって開始した。
【０３２１】
UV検出は、一般に230nm、210nm又は254nmの選択した波長において行なった。質量スペクトルは、オルタネートスキャンポジティブ及びネガティブモードエレクトロスプレーイオン化を使用して質量分析計で記録した。
【０３２２】
質量分析計直結型自動分取HPLCカラム、条件及び溶離液
方法E
固定相
この精製のために使用した固定相は、5μmの粒径を有するSunfire C18であった。
【０３２３】
少量分取カラム
カラム寸法:100mm×19mmの内径
大量分取カラム
カラム寸法:150mm×30mmの内径
溶離液
用いた溶離液は、
A=ギ酸の0.1%v/v水溶液
B=ギ酸の0.1%v/vアセトニトリル溶液
であった。
【０３２４】
30mgまでの粗試料の少量分取のための方法
使用できる十の集中的少量分取方法がある。方法の選択は、二つの要因によって決まる。
【０３２５】
1.一般的な分析LCMS法による対象とする成分(複数可)の保持時間。
【０３２６】
2.対象とする成分(複数可)への密接に溶出する不純物の存在。
【０３２７】
分析保持時間から、五つの少量集中的分取方法の一つの選択を行なった。少量分取方法は、特定の有機物範囲に亘る7分又は10分の勾配、それに続く8分又は5分のフラッシュを各々含有する。全操作時間は15分である。
【０３２８】
対象とする成分(複数可)への密接に溶出する不純物がある場合、長時間に亘る同じ勾配を使用した利用可能な五つの延長少量集中的分取方法(extended small scale focused prep methods)がある。延長少量分取方法は、特定の有機物範囲に亘る20分又は14分の勾配、それに続く5分又は11分のフラッシュを各々含有する。全操作時間は25分である。
【０３２９】
全ての少量方法についての流速は20ml/minであり、精製は周囲温度で行なう。
【０３３０】
少量分取についての注入量は500μlである。
【０３３１】
五つの少量勾配を下記に示す。
【０３３２】
5〜30%B
15〜55%B
30〜85%B
50〜99%B
80〜99%B
90mgまでの粗試料についての大量分取のための方法
使用できる十の集中的大量分取方法がある。方法の選択は、少量分取のためと同じ二つの要因によって決まる。操作時間(勾配及びフラッシュ)は、少量分取方法のためと同じである。
【０３３３】
全ての大量方法についての流速は40ml/minであり、精製は周囲温度で行なう。
【０３３４】
大量分取にための注入量は、980μlである。
【０３３５】
UV検出
全ての方法についてのUV検出は、210nm〜350nmの全ての波長からの平均シグナルである。
【０３３６】
MS条件
MS:Waters ZQ
イオン化モード:オルタネートスキャンポジティブ及びネガティブエレクトロスプレー
スキャン範囲:100〜1000amu
スキャン時間:0.50秒
スキャン間遅延:0.20秒
質量分析計直結型自動分取HPLCカラム、条件及び溶離液
方法F
カラムの詳細:SUNFIRE C18カラム(100mm×19mmの内径、5um)
用いた溶媒は、
A=トリフルオロ酢酸の0.1%v/v水溶液。
【０３３７】
B=トリフルオロ酢酸の0.1%v/vアセトニトリル溶液
であった。
【０３３８】
下記の方法は、精製される化合物の分析保持時間に基づいて選択される。
【０３３９】
方法1
【表４】
0005502858.tif 000049
【０３４０】
収集は、uv、ms又は二つの組合せによって開始した。
【０３４１】
UV検出は、一般に230nm、210nm又は254nmの選択した波長において行なった。質量スペクトルは、オルタネートスキャンポジティブ及びネガティブモードエレクトロスプレーイオン化を使用して質量分析計で記録した。
【０３４２】
方法2
【表５】
0005502858.tif 000050
【０３４３】
収集は、uv、ms又は二つの組合せによって開始した。
【０３４４】
UV検出は、一般に230nm、210nm又は254nmの選択した波長において行なった。質量スペクトルは、オルタネートスキャンポジティブ及びネガティブモードエレクトロスプレーイオン化を使用して質量分析計で記録した。
【０３４５】
方法3
【表６】
0005502858.tif 000051
【０３４６】
収集は、uv、ms又は二つの組合せによって開始した。
【０３４７】
UV検出は、一般に230nm、210nm又は254nmの選択した波長において行なった。質量スペクトルは、オルタネートスキャンポジティブ及びネガティブモードエレクトロスプレーイオン化を使用して質量分析計で記録した。
【０３４８】
方法4
【表７】
0005502858.tif 000052
【０３４９】
収集は、uv、ms又は二つの組合せによって開始した。
【０３５０】
UV検出は、一般に230nm、210nm又は254nmの選択した波長において行なった。質量スペクトルは、オルタネートスキャンポジティブ及びネガティブモードエレクトロスプレーイオン化を使用して質量分析計で記録した。
【０３５１】
方法5
【表８】
0005502858.tif 000053
【０３５２】
収集は、uv、ms又は二つの組合せによって開始した。
【０３５３】
UV検出は、一般に230nm、210nm又は254nmの選択した波長において行なった。質量スペクトルは、オルタネートスキャンポジティブ及びネガティブモードエレクトロスプレーイオン化を使用して質量分析計で記録した。
【０３５４】
中間体及び実施例
商業的供給者の名前が化合物又は試薬の名前の後にくるとき(例えば、「化合物X(Aldrich)」又は「化合物X/Aldrich」)、これは化合物Xが、名前を挙げられた商業的供給者などの、商業的供給者から得たことを意味する。本明細書において言及されていない場合、化合物又は試薬は、Sigma Aldrich、Lancaster、Fluorochem、TCIなどの標準的供給者から購入することができる。
【０３５５】
同様に、文献又は特許参照文献が化合物の名前の後にくるとき(例えば、化合物Y(EP0123456))、これは、化合物の調製が名前を挙げた参照文献に記載されていることを意味する。
【０３５６】
実施例の名前は、名前を構造に一致させる化合物命名プログラムを使用して得た(例えば、ACD/Name Batch v9.0)。
【０３５７】
中間体1
6-ブロモ-4-ニトロ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-2H-インダゾール
【化４２】
0005502858.tif 000054
【０３５８】
方法A:
DCM(150ml)中の6-ブロモ-4-ニトロ-1H-インダゾール(10g、41mmol)、3,4-ジヒドロピラン(8.5ml、93mmol)及びピリジニウムp-トルエンスルホネート(125mg、0.496mmol)を、4.5h加熱還流させた。反応物をRTに冷却し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム(aq)(200ml)に注いだ。層を分離し、水層をDCM(2×100ml)で抽出した。合わせた有機層を5%クエン酸(aq)(100ml)及びブライン(100ml)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を真空中で除去し、表題化合物12.9gを得て、それ以上精製することなく使用した。LC/MS(方法A)Rt=3.42min、MH+=328。
【０３５９】
方法B:
ジヒドロピラン(100ml)中の6-ブロモ-4-ニトロ-1H-インダゾール(10g、Sinova Ltdから入手可能)に、TFA(0.068ml)を加え、反応物を還流させながら1.5時間加熱した。冷却後、180mlのDCM及び50mlの飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、10分間撹拌した。DCMを水層から分離し、それをDCM(70ml)で再洗浄した。合わせた有機層を疎水性フリットに通し、蒸発乾固させた。残留固体をエーテルとすり混ぜ、次いで濾過した。固体材料をDCMに溶解し、DCMの定組成勾配を使用して、ISCO Companion上のシリカ上のクロマトグラフィーによって精製した。精製画分を合わせ、蒸発乾固させ、表題化合物(7.78g)を得た。
【０３６０】
LCMS(方法A)Rt3.51min、MH-=326/328
中間体2
4-ニトロ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-6-[4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)フェニル]-2H-インダゾール
【化４３】
0005502858.tif 000055
【０３６１】
6-ブロモ-4-ニトロ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-2H-インダゾール(500mg、1.53mmol)、Pd(dppf)Cl2(125mg、0.153mmol)、[4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)フェニル]ボロン酸(511mg、2.3mmol)、飽和炭酸水素ナトリウム(aq)(3ml)及びイソプロピルアルコール(12ml)を、五つのマイクロ波槽の各々に加えた。5種の反応物全てを、Biotageマイクロ波中で150℃にて10min加熱した。反応混合物を合わせ、水(250ml)及び酢酸エチル(250ml)を加えた。混合物を濾過し、有機層を集めた。有機層を水、次いでブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で乾燥させた。残渣は、シクロヘキサン中の0〜25%酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを使用して精製した。適切な画分を合わせ、溶媒を真空中で除去し、表題化合物2.3gを得た。LC/MS(方法A)Rt=3.85min、MH+=424。
【０３６２】
中間体3
2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-6-[4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)フェニル]-2H-インダゾール-4-アミン
【化４４】
0005502858.tif 000056
【０３６３】
4-ニトロ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-6-[4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)フェニル]-2H-インダゾール(2.31g、5.45mmol)を酢酸エチル(109ml)に溶解し、化合物は10%Pd/C触媒カートリッジと共にH-cube(ThalesNanoから入手可能)を使用して30℃及び30バールで還元した。溶媒を真空中で除去し、残渣は、シクロヘキサン中の0〜50%酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを使用して精製した。適切な画分を合わせ、溶媒を真空中で除去し、表題化合物963mgを得た。
【０３６４】
LC/MS(方法A)Rt=3.22min、MH+=394。
【０３６５】
中間体4
4-ニトロ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-6-[3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)フェニル]-2H-インダゾール
【化４５】
0005502858.tif 000057
【０３６６】
6-ブロモ-4-ニトロ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-2H-インダゾール(500mg、1.53mmol)、Pd(dppf)Cl2(125mg、0.153mmol)、2-{[3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]オキシ}テトラヒドロ-2H-ピラン(700mg、2.3mmol)、飽和炭酸水素ナトリウム(aq)(2ml)及びイソプロピルアルコール(8ml)を、五つのマイクロ波槽の各々に加えた。五つの反応物全てを、Biotage Initiatorマイクロ波中で150℃にて10min間加熱した。反応混合物1、4、5を合わせ、水(250ml)及び酢酸エチル(250ml)を加えた。分離した有機層を水、続いてブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を真空中で除去し、残渣は、シクロヘキサン中の10〜35%酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを使用して精製した。適切な画分を合わせ、溶媒を真空中で除去した。次いで、合わせた反応混合物2及び3でこの方法を繰り返した。最後に、残渣を合わせ、表題化合物1.06gを得た。
【０３６７】
LC/MS(方法A)Rt=3.86min、MH+=424。
【０３６８】
中間体5
2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-6-[3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)フェニル]-2H-インダゾール-4-アミン
【化４６】
0005502858.tif 000058
【０３６９】
4-ニトロ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-6-[3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)フェニル]-2H-インダゾール(1.06g、2.5mmol)を酢酸エチル(100ml)に溶解し、10%Pd/C(53mg)を加えた。反応物を水素ガス(1atm)雰囲気下にてRTで16h撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、溶媒を真空中で除去し、表題化合物828mgを得て、それ以上精製することなく使用した。LC/MS(方法A)Rt=3.21min、MH+=394。
【０３７０】
中間体6
2-メチル-N-[6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド
【化４７】
0005502858.tif 000059
【０３７１】
N-(6-ブロモ-1H-インダゾール-4-イル)-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド(500mg、1.48mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(414mg、1.63mmol)、Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2(121mg、0.148mmol)及び酢酸カリウム(437mg、4.45mmol)をDMA(19ml)中で合わせ、反応混合物を窒素によって5min間脱気し、続いてBiotageマイクロ波中で80℃にて20min間加熱した。さらなるPd(dppf)Cl2-CH2Cl2(121mg、0.148mmol)を加え、反応物を窒素によって5min間脱気し、続いてBiotage Initiator中で80℃にて20min間加熱した。反応混合物は、撹拌をしながら酢酸エチル(2×200ml)及び水(200ml)に分配し、層が沈降するのを助長した。有機層を合わせ、疎水性フリットを通過させ、真空中で蒸発させた。残渣は、DCM中の0〜15%MeOH(1%Et3Nを含有)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを使用して精製した。適切な画分を合わせ、精製廃棄物のように真空中で蒸発させた。これらの残渣を合わせ、シクロヘキサン中の0〜100%酢酸エチル、続いて酢酸エチル中の0〜30%MeOH(1%Et3Nを含有)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーでさらに精製した。適切な画分を合わせ、真空中で蒸発させ、残渣は、DCM中の0〜100%酢酸エチル、続いて酢酸エチル中の0〜20%MeOH(1%Et3Nを含有)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによってさらに精製した。適切な画分を合わせ、真空中で蒸発させ、表題化合物23mgを得た。
【０３７２】
LC/MS(方法B)Rt=1.11min、MH+=385。
【０３７３】
中間体7
N-(6-ブロモ-1H-インダゾール-4-イル)-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド
【化４８】
0005502858.tif 000060
【０３７４】
2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボン酸(4.59g、32.1mmol)、HATU(13.4g、35.3mmol)及びDIPEA(16.8ml、96mmol)を、DMF(140ml)中で20℃にて30min間撹拌した。6-ブロモ-1H-インダゾール-4-アミン(3.40g、16.03mmol)を加え、反応物を20℃で2日間撹拌した。溶媒を約40mlに減少させ、反応混合物を5×70gのアミノプロピルSPEカートリッジに加え、3h静置した。カートリッジをDCM:MeOH(1:1、v/v)で溶出させ、溶媒を真空中で蒸発させた。残渣は、DCM中の0〜15%MeOH(1%Et3Nを含有)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。適切な画分を蒸発させ、表題化合物1.02gを得た。
【０３７５】
LC/MS(方法B)Rt=0.96min、MH+=339。
【０３７６】
中間体8
1-[3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]メタンスルホンアミド
【化４９】
0005502858.tif 000061
【０３７７】
1,4-ジオキサン(15ml)中の(3-ブロモフェニル)メタンスルホニルクロリド(49g、179mmol)は、28%アンモニア(aq)(500ml)に-15℃にて10minに亘り滴下で添加した。反応物をRTに温め、一晩撹拌した。反応物を濾過し、水(30ml)及びヘキサン(30ml)で洗浄し、次いで乾燥させ、1-(3-ブロモフェニル)メタンスルホンアミド(38.8g)であると思われる材料を得て、それを次のステップで特性決定せずに直接使用した。
【０３７８】
粗1-(3-ブロモフェニル)メタンスルホンアミド(32.5g、130mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(46.4g、180mmol)、酢酸カリウム(51g、520mmol)及び1,4-ジオキサン(560ml)を、アルゴンによって10min間脱気した。Pd(dppf)Cl2(1.9g、2.6mmol)を加え、反応物を70℃で一晩加熱した。さらなるPd(dppf)Cl2(0.5g、0.68mmol)を加え、混合物を6h加熱した。冷却後、反応塊をセライトを通して濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をヘキサン(100ml)と共に繰り返し還流させ、次いで粉砕し、乾燥させ、表題化合物37.8gを得た。GC:Rt=14.8min(下記のGCシステム)、LC:Rt=1.58min(下記のLCシステム)
GCシステム:
カラム:Varian VF5msカラム、30m×0.32mm×0.25μm
条件:2min間40℃;15minに亘り40〜250℃;4min間250℃。
【０３７９】
LCシステム:
カラム:XBridge、2.1mm×30mm、5μmのC18
溶媒A:10mMの炭酸水素アンモニウム(aq)
溶媒B:MeCN
勾配:3.1minに亘り5%Aから95%B、0.8min保持。
【０３８０】
中間体9
N-(5-ブロモ-2-クロロ-3-ピリジニル)ベンゼンスルホンアミド
【化５０】
0005502858.tif 000062
【０３８１】
ベンゼンスルホニルクロリド(2.24ml、17.5mmol)を、5-ブロモ-2-クロロ-3-ピリジンアミン(2.5g、12.1mmol)及びピリジン(1.5ml、18.56mmol)のDCM(25ml)溶液に5〜10minに亘り滴下で添加した。反応物をRTで18h撹拌し、その後真空中で蒸発乾固させた。残渣を二つに分け、シクロヘキサン中の0〜100%DCMで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。適切な画分を合わせ、蒸発させ、表題化合物1.81gを得た。
【０３８２】
LC/MS(方法B)Rt=1.09min、MH-=347。
【０３８３】
中間体10
6-(3-メチルフェニル)-4-ニトロ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-2H-インダゾール
【化５１】
0005502858.tif 000063
【０３８４】
6-ブロモ-4-ニトロ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-2H-インダゾール(500mg、1.53mmol)、Pd(dppf)Cl2(125mg、0.15mmol)、(3-メチルフェニル)ボロン酸(313mg、2.3mmol)、1,4-ジオキサン(5ml)、2Mの炭酸ナトリウム(aq)(2.3ml)及び水(5ml)を合わせ、Biotageマイクロ波で150℃にて30min間加熱した。粗反応物は、10分の1スケールで行なった別々の反応物と合わせた。合わせた反応物を水(100ml)及び酢酸エチル(100ml)に分配し、濾過し、分離した有機層を水、続いてブラインで数回洗浄し、その後硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。残渣は、シクロヘキサン中の0〜25%酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物422mgを得た。
【０３８５】
LC/MS(方法A)Rt3.78min、MH+=338。
【０３８６】
中間体11
6-(3-メチルフェニル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-2H-インダゾール-4-アミン
【化５２】
0005502858.tif 000064
【０３８７】
6-(3-メチルフェニル)-4-ニトロ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-2H-インダゾール(422mg、1.25mmol)を酢酸エチル(25ml)に溶解し、Pd/C触媒カートリッジと共にH-cube(ThalesNanoから入手可能)を使用して80バールまでの圧力で還元した。溶媒を真空中で除去し、表題化合物286mgを得た。
【０３８８】
LC/MS(方法A)Rt3.13min、MH+=308。
【０３８９】
中間体12
N-(6-ブロモ-1H-インダゾール-4-イル)-2-ピリジンカルボキサミド
【化５３】
0005502858.tif 000065
【０３９０】
6-ブロモ-1H-インダゾール-4-アミン(100mg、0.47mmol)、2-ピリジンカルボニルクロリド塩酸塩(100mg、0.56mmol)及びDIPEA(0.164ml、0.94mmol)を、DCM(10ml)中でRTにて一晩撹拌した。反応物を真空中で濃縮した。残渣をMDAP(方法B)によって精製し、適切な画分を蒸発させ、表題化合物38mgを得た。
【０３９１】
LC/MS(方法B)Rt=0.97min、MH+=319。
【０３９２】
中間体13
6-ブロモ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-2H-インダゾール-4-アミン
【化５４】
0005502858.tif 000066
【０３９３】
6-ブロモ-4-ニトロ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-2H-インダゾール(6g、18.40mmol)、鉄粉(3.29g、58.9mmol)及び塩化アンモニウム(0.492g、9.20mmol)を、250mlの丸底フラスコに秤量し、エタノール(60ml)、次いで水(18ml)を加えた。反応物を80℃に2.5hr加熱した。反応混合物を冷却した。100mlの酢酸エチル及び50mlの水を加えた。層の目に見える分離はなかったので、反応物を蒸発させ、酢酸エチル及びエタノールを除去した。次いで、250mlの酢酸エチルを加え、有機層をさらなる50mlの水で洗浄し、その後疎水性フリットを通過させた。有機層を蒸発乾固させ、6gの粗材料を得た。水層をDCM、次いで酢酸エチルでさらに抽出させた。DCM抽出物を蒸発乾固させ、少量の不純な生成物を得て、それを廃棄した。粗材料の6gのバッチは、DCM中の1〜2%メタノールの勾配で溶出するシリカ(120gシリカカラム、ISCO companion technology)上のカラムクロマトグラフィーによって25分に亘り精製した。所望の材料を含有する画分を合わせ、蒸発乾固させ、表題化合物(3.95g)を得た。
【０３９４】
LC/MS(方法A)Rt=2.87min、MH-=298。
【０３９５】
中間体14
N-[6-ブロモ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-2H-インダゾール-4-イル]-1-(1-メチルエチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド
【化５５】
0005502858.tif 000067
【０３９６】
6-ブロモ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-2H-インダゾール-4-アミン(2.25g、7.59mmol)をDCM(40ml)に溶解し、DIPEA(2.85ml、16.34mmol)を加えた。DCM(10ml)中の1-(1-メチルエチル)-1H-ピラゾール-5-カルボニルクロリド(1.41g、8.17mmol)を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。水(50ml)を加え、混合物を激しく撹拌した。DCM層を疎水性フリットに通過させ、蒸発乾固させた。材料を、従前のより小さなスケールの反応(同一の態様で行なうが、6-ブロモ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-2H-インダゾール-4-アミン(0.2g、0.675mmol)から出発する)から得たものと合わせた。合わせた粗材料は、50gカートリッジを使用して、DCM、次いでDCM中の1〜4%メタノールで連続的に溶出するシリカ上のクロマトグラフィーによって精製した。生成物含有画分を合わせ、蒸発乾固させ、表題化合物(2.8g)を得た。
【０３９７】
LC/MS(方法B)Rt=1.24min、MH-=434。
【０３９８】
同様に調製したのは、下記であった。
【表９】
0005502858.tif 000068
【０３９９】
中間体16
1-(1-メチルエチル)-N-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-6-(4,4,6,6-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボリナン-2-イル)-2H-インダゾール-4-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド
【化５６】
0005502858.tif 000069
【０４００】
N-[6-ブロモ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-2H-インダゾール-4-イル]-1-(1-メチルエチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(500mg、1.16mmol)、Pd(dppf)Cl2DCM付加物(94mg、0.115mmol)、酢酸カリウム(341mg、3.47mmol)及び4,4,4’,4’,6,6,6’,6’-オクタメチル-2,2’-ビ-1,3,2-ジオキサボリナン(978mg、3.47mmol)をマイクロ波バイアル中で合わせた。1,4-ジオキサン(8ml)を加え、混合物を80℃で30min間加熱した。LCMSによる分析は、不完全な反応を示した。そのため混合物をマイクロ波条件下で80℃にて30min間再び加熱した。さらなるPd(dppf)Cl2DCM付加物(38mg)を次いで加え、反応物を80℃でさらに30min間加熱した。反応混合物をシリカカートリッジの先端に加え、メタノールで洗浄した。溶媒の除去後、残渣をDCM及び水に分配し、有機層を真空中で濃縮した。シクロヘキサン中の40%〜60%EtOAcの勾配を使用して、シリカ(40g)上のクロマトグラフィーによって精製を行なった。所望の生成物を含有する画分を合わせ、真空中で濃縮し、真空下で乾燥させ、表題化合物を淡黄色の固体として得た。
【０４０１】
LC/MS Rt1.33min m/z494[MH-]。方法C
同様に調製したのは、下記であった。
【表１０】
0005502858.tif 000070
【０４０２】
中間体18
2-(クロロメチル)-N-[6-{6-クロロ-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド
【化５７】
0005502858.tif 000071
【０４０３】
N-{5-[4-アミノ-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-クロロ-3-ピリジニル}メタンスルホンアミド(780mg、1.632mmol)をDCM(32ml)及びピリジン(0.198ml、2.448mmol)に溶解し、0℃に冷却した。これに、2-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-4-カルボニルクロリド(320mg、1.632mmol)をDCM(6ml)中の溶液として滴下で添加した。反応物を温め、最後の添加の後20℃でさらに66h撹拌した。反応は不完全であった。そのため混合物を再び0℃に冷却し、2-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-4-カルボニルクロリド(320mg、1.632mmol)のさらなる部分をDCM(6ml)中の溶液として滴下で添加した。反応物を温め、20℃でさらに23h撹拌した。反応はまだ不完全であった。そのため混合物を再び0℃に冷却し、2-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-4-カルボニルクロリド(320mg、1.632mmol)のさらなる部分をDCM(6ml)中の溶液として滴下で添加した。反応物を温め、20℃でさらに23h撹拌した。溶液をDCM(25ml)及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(25ml)で処理し、10min間激しく撹拌した。次いで、有機相を分離し、希釈塩化ナトリウム水溶液(30ml)で洗浄し、疎水性フリットを通過させ、100gシリカカートリッジに直接詰めた。これを、Flashmaster IIを使用して0〜100%酢酸エチル/シクロヘキサンで60minに亘り溶出させた。適切な画分を合わせ、蒸発させ、表題化合物を黄色の固体(321mg)として得た。
【０４０４】
LCMS(方法B)Rt=1.13min、MH+=636。
【０４０５】
中間体19
N-{5-[4-アミノ-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-クロロ-3-ピリジニル}メタンスルホンアミド
【化５８】
0005502858.tif 000072
【０４０６】
各々記載した量の4分の1を使用して、20mlのマイクロ波バイアル中で四つの同一の反応を行なった。次いで、それらを前処理及び精製のために合わせた。1-(フェニルスルホニル)-6-(トリメチルスタンナニル)-1H-インダゾール-4-アミンの4分の1(4.329g、9.93mmol)のDMFの4分の1(24ml)溶液を、N-(5-ブロモ-2-クロロ-3-ピリジニル)メタンスルホンアミドの4分の1(3.26g、11.42mmol)、続いてPd(PPh3)4の4分の1(1.032g、0.893mmol)で処理した。各バイアルを、Biotage Initiator中で120℃にて50min間加熱した。オレンジ色の溶液を合わせ、20gシリカカートリッジに詰め、バイアルをメタノール(10ml)で洗浄し、それをまたカートリッジに詰め、次いでそれをメタノールで溶出させた。次いで、溶離液を蒸発させ、オレンジ色の油が残った。これをDCM(10ml)で希釈し、2×100gシリカカートリッジ上に直接均等に詰めた。これらを、Flashmaster IIを使用して0〜100%酢酸エチル/シクロヘキサンで80minに亘り溶出させた。適切な純粋な画分を合わせ、蒸発させ、表題化合物を黄色の固体(0.939g)として得た。
【０４０７】
LCMS(方法B)Rt=0.94min、MH+=478。
【０４０８】
中間体20
6-ブロモ-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール-4-アミン
【化５９】
0005502858.tif 000073
【０４０９】
DMF(10ml)中の水素化ナトリウム(1.886g、47.2mmol)に、0℃で撹拌しながら6-ブロモ-1H-インダゾール-4-アミン(10g、47.2mmol、Sinovaから入手可能)のDMF(30ml)溶液を滴下で添加した。注意-ガス発生。添加が完了すると、混合物を、ベンゼンスルホニルクロリド(6.08ml、47.2mmol)の滴下で処理した。このように得られた混合物を室温で2hr撹拌し、次いで混合物を氷水(300ml)に注いだ。次いで、混合物を酢酸エチルで抽出し、層を分離した。水層を酢酸エチルで再抽出した。次いで、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、次いで濾過し、蒸発させ、茶色のガムを得て、DCMを使用してそれをすり混ぜ、表題化合物を桃色の固体(8.72g)として得た。
【０４１０】
LCMS(方法B)Rt=1.14min、MH+=352/354。
【０４１１】
中間体21
1-(フェニルスルホニル)-6-(トリメチルスタンナニル)-1H-インダゾール-4-アミン
【化６０】
0005502858.tif 000074
【０４１２】
トルエン(15ml)中の6-ブロモ-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール-4-アミン(1.3g)、ヘキサメチル二スズ(2.4g)、トリエチルアミン(1ml)及びPd(PPh3)4(0.2g)の撹拌した混合物を、マイクロ波照射下で120℃にて1h加熱した。石油エーテル(40〜60℃)を溶離液として使用して、反応物をシリカカートリッジに加えた。これをエーテル/石油エーテル(40〜60℃)に変更した。適切な画分を蒸発させ、表題化合物(1.2g)を得た。
【０４１３】
LCMS(方法C)Rt=3.3min、MH+438。
【０４１４】
中間体22
2-(クロロメチル)-N-[6-{6-(メチルオキシ)-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド
【化６１】
0005502858.tif 000075
【０４１５】
N-[5-[4-アミノ-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミド(700mg、1.478mmol)をDCM(30ml)に溶解し、0℃に冷却し、その後ピリジン(0.179ml、2.217mmol)を加えた。この混合物に、2-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-4-カルボニルクロリド(290mg、1.478mmol)をDCM(10ml)中の溶液として15minに亘り滴下で添加した。混合物を0℃で30min間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20ml)を混合物に加え、それを10min間激しく撹拌した。疎水性フリットを使用して有機層を分離し、水(20ml)で洗浄し、真空中で濃縮し、表題化合物をオレンジ色の固体(697mg)として得た。
【０４１６】
LCMS(方法B)Rt=1.14min、MH+=634。
【０４１７】
中間体23
N-[5-[4-アミノ-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミド
【化６２】
0005502858.tif 000076
【０４１８】
1-(フェニルスルホニル)-6-(トリメチルスタンナニル)-1H-インダゾール-4-アミン(4.2g、9.63mmol)、N-[5-ブロモ-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミド(3.25g、11.56mmol)及びPd(PPh3)4(1.113g、0.963mmol)を、丸底フラスコ中に秤量した。DMF(30ml)を加え、反応物を120℃で20min間加熱した。溶媒を真空中で除去し、粗材料(9.8g)をDCMに溶解し、750gのRediSepシリカカートリッジの先端に詰め、次いでそれをCompanion XLを使用して10カラム容量に亘り0〜100%EtOAc/シクロヘキサンで溶出させた。生成物含有画分を合わせ、溶媒を真空中で除去し、表題化合物を淡黄色の固体(2.39g)として得た。
【０４１９】
LCMS(方法B)Rt=0.95min、MH+=474
中間体24
N-[5-ブロモ-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミド
【化６３】
0005502858.tif 000077
【０４２０】
方法A:
丸底フラスコ中のN-[5-ブロモ-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]-N-(メチルスルホニル)メタンスルホンアミド(4.64g、12.92mmol)に、メタノール(10mL)及び水酸化ナトリウム(10mL、12.92mmol)を加えた。このように得られた懸濁液を室温で1hr撹拌した。メタノールを真空中で除去し、水層を2MのHCl(aq)で約pH2に酸性化した。沈殿物を濾過によって集め、真空オーブン中で一晩乾燥させ、白色の固体を得た。LCMSはいくらかの出発物質が存在することをまだ示した。それでメタノール(10mL)及び水酸化ナトリウム(10mL、12.92mmol)を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。次いで、さらなるメタノール(10mL)及び水酸化ナトリウム(10mL、12.92mmol)を加えた。30min後、メタノールを真空中で除去し、水層を2MのHCl(aq)で約pH3に酸性化した。沈殿物を濾過によって集め、真空オーブン中で2時間乾燥させ、表題化合物を白色の固体(3.28g)として得た。
【０４２１】
LCMS(方法B)Rt=0.83min、MH+=282。
【０４２２】
方法B:
ピリジン(30ml)中の5-ブロモ-2-(メチルオキシ)-3-ピリジンアミン(3.11g)に、メタンスルホニルクロリド(2.96ml)を加え、反応物を室温で18時間撹拌した。この時間の後、混合物を2MのHClでpH7に調節し、DCM中に抽出した。合わせた有機層を蒸発乾固させた。残留固体をメタノール(15ml)に溶解し、その後2MのNaOH(15ml)を加え、混合物を室温で30分間撹拌した。メタノールを真空中で除去し、水性混合物をDCMで洗浄した。DCMを水層から分離し、次いでそれを2MのHClでpH2に酸性化した。このように得られた沈殿物を真空濾過によって集め、表題化合物(1.79g)を得た。
【０４２３】
LCMS(方法B)Rt=0.86min、MH+=282
中間体25
2-(メチルオキシ)-5-(4,4,6,6-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボリナン-2-イル)-3-ピリジンアミン
【化６４】
0005502858.tif 000078
【０４２４】
5-ブロモ-2-(メチルオキシ)-3-ピリジンアミン(500mg、2.463mmol)、酢酸カリウム(725mg、7.39mmol)、4,4,4’,4’,6,6,6’,6’-オクタメチル-2,2’-ビ-1,3,2-ジオキサボリナン(1991mg、7.06mmol)及びPd(dppf)Cl2(180mg、0.246mmol)を、丸底フラスコに秤量し、1,4-ジオキサン(20mL)を加えた。反応混合物を80℃で一晩加熱し、次いで5gシリカカートリッジを通過させ、それをメタノールで洗浄し、次いで蒸発乾固させた。残渣をDCM及び水に分配した。DCM層を疎水性フリットに通過させ、次いで蒸発乾固させた。残渣をエーテルとすり混ぜ、次いで濾過した。エーテルを蒸発させ、残渣をヘキサンとすり混ぜ、次いで60℃で1時間加熱し、その後蒸発乾固させた。残渣は、DCM、次いでDCM中の1〜2%メタノールで溶出する10gシリカカートリッジを通して濾過した。純粋な画分を合わせ、蒸発乾固させ、表題化合物(274mg)を得た。
【０４２５】
LCMS(方法B)Rt1.13min、MH+265。
【０４２６】
中間体26
N-[6-[5-アミノ-6-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-2H-インダゾール-4-イル]-2-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド
【化６５】
0005502858.tif 000079
【０４２７】
リン酸三カリウム(910mg、4.29mmol)、クロロ[2’-(ジメチルアミノ)-2-ビフェニリル]パラジウム-(1R,4S)-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル[(1S,4R)-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル]ホスファン(1:1)(105mg、0.143mmol)及び2-(メチルオキシ)-5-(4,4,6,6-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボリナン-2-イル)-3-ピリジンアミン(453mg、1.715mmol)を、20mlのマイクロ波バイアルに秤量した。N-[6-ブロモ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-2H-インダゾール-4-イル]-2-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド(764mg、1.429mmol)を1,4-ジオキサン(10mL)に溶解し、続いて水(2.000mL)を加えた。反応物を140℃で20min間加熱した。反応混合物は、メタノールで溶出する10gシリカカートリッジを通して濾過した。溶媒を蒸発乾固させ、残渣を200mlのDCM及び200mlの水に分配した。DCMを集め、疎水性フリットを通して溶出させ、次いで蒸発乾固させた。残渣は、40minに亘りDCM中の0〜25%メタノールで溶出するシリカゲル(100gカートリッジ)上で、次いで40minに亘りシクロヘキサン中の0〜100%酢酸エチル、次いで20minに亘りDCM中の0〜25%メタノールで溶出するさらなるシリカゲル100gカートリッジ上でのクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物(512mg)を得た。
【０４２８】
LCMS(方法B)Rt=0.84min、MH+578。
【０４２９】
中間体27
2-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-4-カルボニルクロリド
【化６６】
0005502858.tif 000080
【０４３０】
2-(ヒドロキシメチル)-1,3-チアゾール-4-カルボン酸(370mg、2.33mmol)のクロロホルム(5ml)及びDMF(0.1ml)溶液に、塩化チオニル(1ml、13.70mmol)を加えた。混合物を1hr加熱還流した。混合物を冷却し、溶媒を真空中で除去した。残渣をクロロホルム(5ml)と共に共沸させ、高真空ライン上で30min間乾燥させ、表題化合物を得た。LCMSは、MeOH中の溶液(方法B)として操作した(Rt0.77min、MH+191)。材料は室温で長期保存に適していなかったため、直ちに使用するか、又は-20℃で2週間まで保存した。
【０４３１】
中間体28
2-(ヒドロキシメチル)-1,3-チアゾール-4-カルボン酸
【化６７】
0005502858.tif 000081
【０４３２】
2-{[(2,2-ジメチルプロパノイル)オキシ]メチル}-1,3-チアゾール-4-カルボン酸(3g、12.33mmol、市販)及び炭酸カリウム(2.326g、16.83mmol)のメタノール(100ml)及び水(30ml)溶液を、4hr加熱還流した。混合物を冷却し、真空中で約30mlに濃縮した。次いでそれを2MのHCl(50ml)で酸性化し、真空中で濃縮した。このように得られた固体を熱いMeOH/EtOAc(2:1)で処理し、よく洗浄し、その後残りの固体を濾過した。濾液を真空中で濃縮し、茶色の固体を得て、それをMeOHに溶解し、MeOHで予め調節した2×70gのアミノプロピルカートリッジの先端に加えた。カートリッジを、両方ともMeOH、次いでMeOH中の10%HClで溶出させた。酸性画分を合わせ、溶媒を真空中で除去し、表題化合物を茶色の油(550mg)として得た。LCMS(方法B)Rt=0.36min、MH+=160。
【０４３３】
中間体29
2-(メチルオキシ)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3-ピリジンアミン
【化６８】
0005502858.tif 000082
【０４３４】
1L丸底フラスコ中の5-ブロモ-2-(メチルオキシ)-3-ピリジンアミン(18.93g、93mmol、Asymchemから入手可能)に、窒素パージした1,4-ジオキサン(500mL)、続いて4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(47.4g、186mmol)、酢酸カリウム(27.5g、280mmol)及びPd(dppf)Cl2-CH2Cl2付加物(7.61g、9.32mmol)を加えた。次いで、混合物を80℃で窒素下にて2hr撹拌した。反応混合物を冷却し、次いで酢酸エチル及び水に分配した。混合物は、セライトパッドを通して濾過し、水層を酢酸エチル(2×)でさらに抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で一晩乾燥させた。残渣は、10カラム容量に亘り0〜50%酢酸エチル/DCMで溶出する1.5Kgシリカカートリッジ上で精製した。適切な画分を合わせ、蒸発乾固させた。残渣をシクロヘキサンとすり混ぜ、固体を濾過し、真空中で乾燥させ、表題化合物が薄ピンク色の固体(11.1g)として残った。第2の収穫物を上記の濾液から得て、乾燥の後、表題化合物のさらなる部分を薄ピンク色の固体(2.95g)として得た。
【０４３５】
LCMS(方法B)Rt0.91min、MH+251。
【０４３６】
中間体30
N-[2-(メチルオキシ)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミド
【化６９】
0005502858.tif 000083
【０４３７】
2-(メチルオキシ)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3-ピリジンアミン(0.5g、1.999mmol)のピリジン(5ml)溶液に、塩化メタンスルホニル(0.309ml、4.00mmol)を加え、混合物を20℃で18hr撹拌し、溶媒を真空中で除去した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム溶液(10ml)及びDCM(20ml)に分配し、疎水性フリットによって分離し、DCM及びメタノールの勾配を使用したFlashmaster II上のシリカ(70g)カートリッジによって精製し、表題化合物を茶色の固体(0.46g)として得た。
【０４３８】
LCMS(方法B)Rt0.98min、MH+329。
【０４３９】
中間体31
6-(クロロメチル)-N-[6-{6-(メチルオキシ)-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-ピリジンカルボキサミド
【化７０】
0005502858.tif 000084
【０４４０】
N-[5-[4-アミノ-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミド(750mg、1.584mmol)をDCM(20ml)に溶解し、0℃に冷却し、その後ピリジン(0.192mL、2.376mmol)を加えた。DCM(10ml)中の6-(クロロメチル)-2-ピリジンカルボニルクロリド(354mg、1.584mmol)を、次いで15minに亘り滴下で添加し、反応物を0℃で2hr撹拌した。氷をこの時間に亘り溶解させた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20ml)を混合物に加え、それを10min間激しく撹拌した。有機層を、疎水性フリットを使用して分離し、水(20ml)で洗浄し、真空中で濃縮し、オレンジ色の油を得た。油をエーテルとすり混ぜ、このように得られた固体を濾過し、次いでシリカに事前吸着させた。シリカを50gシリカSPEカートリッジの先端に加え、それを続いて0〜100%EtOAc/シクロヘキサンで60minに亘り溶出し、表題化合物を淡黄色の固体(253mg)として得た。
【０４４１】
LCMS(方法B)Rt=1.20min、MH+=628。
【０４４２】
中間体32
6-(クロロメチル)-N-[6-{6-クロロ-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-ピリジンカルボキサミド
【化７１】
0005502858.tif 000085
【０４４３】
6-(ヒドロキシメチル)-2-ピリジンカルボン酸(500mg、3.27mmol)のクロロホルム(10ml)及びDMF(0.1ml)溶液に、塩化チオニル(1ml、13.70mmol)を加え、混合物を65℃で1hr加熱した。溶媒を真空中で除去し、残渣をクロロホルム(5ml)と共に共沸させ、次いで高真空ライン上で30min間乾燥させ、オレンジ色の油(650mg)を得て、6-(クロロメチル)-2-ピリジンカルボニルクロリドであると推定した。N-{5-[4-アミノ-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-クロロ-3-ピリジニル}メタンスルホンアミド(600mg、1.255mmol)をDCM(5ml)に溶解し、ピリジン(0.122mL、1.506mmol)、続いてDCM(5ml)中の6-(クロロメチル)-2-ピリジンカルボニルクロリド(281mg、1.255mmol)を加えた。反応物を0℃で1hr撹拌した。6-(クロロメチル)-2-ピリジンカルボニルクロリドのさらなる部分(281mg、1.255mmol)を加え、混合物を0℃で30min間撹拌した。粗混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10ml)及びDCM(10ml)に分配した。有機層を、疎水性フリットを使用して分離し、水(10ml)で洗浄し、真空中で濃縮し、オレンジ色の固体を得て、それを20カラム容量に亘り0〜10%MeOH/DCMで溶出するカラムクロマトグラフィー(80gシリカRediSepカラム)によって精製した。分離は不完全であった。そのため全ての画分を合わせ、溶媒を真空中で除去した。生成したオレンジ色の固体は、ISCO Companion上で40minに亘り50〜100%EtOAc/シクロヘキサンで溶出するシリカ(80gシリカRediSepカラム)上のカラムクロマトグラフィーによって再精製した。所望の材料を含有する画分を合わせ、表題化合物を淡黄色の固体(141mg)として得た。
【０４４４】
LCMS(方法B)Rt=1.19min、MH+631。
【０４４５】
中間体33
N-{5-[4-アミノ-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-クロロ-3-ピリジニル}メタンスルホンアミド
【化７２】
0005502858.tif 000086
【０４４６】
各々記載した量の4分の1を使用して、20mlのマイクロ波バイアル中で四つの同一の反応を行なった。次いで、それらを前処理及び精製のために合わせた。1-(フェニルスルホニル)-6-(トリメチルスタンナニル)-1H-インダゾール-4-アミンの4分の1(4.329g、9.93mmol)のDMFの4分の1(24ml)溶液を、N-(5-ブロモ-2-クロロ-3-ピリジニル)メタンスルホンアミドの4分の1(3.26g、11.42mmol)、続いてPd(PPh3)4の4分の1(1.032g、0.893mmol)で処理した。各バイアルを、Biotage Initiator中で120℃にて50min間加熱した。オレンジ色の溶液を合わせ、20gシリカカートリッジに詰め、バイアルをメタノール(10ml)で洗浄し、それをまたカートリッジに詰め、次いでそれをメタノールで溶出させた。次いで、溶離液を蒸発させ、オレンジ色の油が残った。これをDCM(10ml)で希釈し、2×100gシリカカートリッジ上に直接均等に詰めた。これらを、Flashmaster IIを使用して0〜100%酢酸エチル/シクロヘキサンで80minに亘り溶出させた。適切な純粋な画分を合わせ、蒸発させ、表題化合物を黄色の固体(0.939g)として得た。
【０４４７】
LCMS(方法B)Rt=0.94min、MH+=478。
【０４４８】
中間体34
N-[5-ブロモ-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]シクロプロパンスルホンアミド
【化７３】
0005502858.tif 000087
【０４４９】
5-ブロモ-2-(メチルオキシ)-3-ピリジンアミン(1.05g、5.17mmol、Asymchemから入手可能)をピリジン(10ml)に溶解し、シクロプロパンスルホニルクロリド(1.818g、12.93mmol)を滴下で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで2MのHCl(aq)で概ねpH2まで酸性化し、DCM中に抽出した。DCMを疎水性フリットに通過させ、濾液を蒸発乾固させ、表題化合物(1.48g)を得た。
【０４５０】
LCMS(方法B)Rt=0.99min、MH+=309。
【０４５１】
中間体35
N-[5-ブロモ-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]-2-ヒドロキシプロパンアミド
【化７４】
0005502858.tif 000088
【０４５２】
2-ヒドロキシプロパン酸(444mg、4.93mmol)をDCM(10ml)に溶解し、(1-クロロ-2-メチル-1-プロペン-1-イル)ジメチルアミン(0.652ml、4.93mmol)を加えた。混合物を5min間撹拌し、次いで5-ブロモ-2-(メチルオキシ)-3-ピリジンアミン(500mg、2.463mmol、Asymchemから入手可能)を加え、反応混合物をさらなるDCM(5ml)で希釈した。室温で撹拌を続け、次いで3時間後クロロ-2-メチル-1-プロペン-1-イル)ジメチルアミン(0.652mL、4.93mmol)のさらなる部分を加え、反応物を室温で一晩撹拌した。混合物を水でクエンチし、分離したDCM層を飽和炭酸水素ナトリウム(aq)で洗浄し、続いて疎水性フリットを通過させ、蒸発乾固させた。残渣を2MのNaOH(aq、5ml)と共に撹拌した。4時間撹拌した後、このように得られた沈殿物を濾過によって集め、次いでDCMに溶解し、2MのHCl(aq)で洗浄した。DCM層を分離した。残りの水層を酢酸エチルで洗浄し、合わせた有機層を蒸発乾固させ、表題化合物(220mg)を得た。
【０４５３】
LCMS(方法B)Rt=0.89min、MH+=276。
【０４５４】
中間体36
N-[5-ブロモ-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
【化７５】
0005502858.tif 000089
【０４５５】
冷却した(0℃)5-ブロモ-2-(メチルオキシ)-3-ピリジンアミン(13.7g、67.5mmol)のピリジン(200ml)に、2,4-ジフルオロベンゼンスルホニルクロリド(14.37g、67.6mmol)を15minに亘りゆっくり加えた(反応は不均一となった)。氷浴を除去し、反応物を周囲温度で16h撹拌した。ピリジンの大部分を真空中で除去し、残渣を水(500ml)で希釈した。固体を濾過し、大量の水で洗浄し、21gの所望の粗生成物を得た。さらなる固体が母液中に現れ、濾過し、水で洗浄し、さらに1.5gの所望の材料を得た。二つのバッチを合わせ、DCM(70ml)とすり混ぜ、真空オーブン中で50℃にて乾燥させ、表題化合物(15g)を得た。
【０４５６】
LCMS(方法B)Rt=1.11min、MH+=378/380。
【０４５７】
中間体37
2-メチル-N-[1-(フェニルスルホニル)-6-(トリメチルスタンナニル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド
【化７６】
0005502858.tif 000090
【０４５８】
DCM(4ml)中の2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボニルクロリド(350mg)を、DCM(15ml)及びピリジン(0.167ml)中の1-(フェニルスルホニル)-6-(トリメチルスタンナニル)-1H-インダゾール-4-アミン(300mg)に滴下で添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム(aq)(25ml)を加え、反応物を15min間激しく撹拌した。DCMを疎水性フリットに通過させ、次いで蒸発乾固させた。残渣をDCMに溶解し、シクロヘキサンで予め調節したシリカカートリッジ上で精製し、シクロヘキサンで洗浄し、それに続きエーテルで溶出させた。エーテルを蒸発させ、表題化合物(373mg)を得た。
【０４５９】
LCMS(方法B)Rt1.42min、MH+563。
【０４６０】
中間体38
6-ブロモ-1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-1H-インダゾール-4-アミン
【化７７】
0005502858.tif 000091
【０４６１】
水素化ナトリウム(5.66g)の無水DMF(75ml)懸濁液に、0℃で撹拌しながら6-ブロモ-1H-インダゾール-4-アミン(30g)の無水DMF(125ml)溶液を滴下で添加した。反応混合物を0℃で1h撹拌し、次いで4-メチルベンゼンスルホニルクロリド(27g)の無水DMF(100ml)溶液を滴下で添加した。反応物を2h撹拌した。さらなる部分の水素化ナトリウム(0.57g)、続いて4-メチルベンゼンスルホニルクロリド(2.70g)を加えた。反応混合物を室温で一晩静置し、その後氷/水(1800ml)上に注いだ。沈殿物が形成し、それを濾過によって集め、ジエチルエーテル:メタノール(1:1、v/v)を使用してすり混ぜ、次いで濾過によって再び集め、真空中で40℃にて週末にかけて乾燥させ、表題化合物(26.5g)を得た。
【０４６２】
LCMS(方法B)Rt=1.16min、MH+=368。
【０４６３】
中間体39
N-{6-ブロモ-1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-1H-インダゾール-4-イル}-2-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド
【化７８】
0005502858.tif 000092
【０４６４】
三つ口丸底フラスコに、6-ブロモ-1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-1H-インダゾール-4-アミン(12.7g)、無水DCM(100ml)及びピリジン(7.5ml)を投入し、次いで窒素雰囲気下に置いて、-10℃に冷却した。2-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-4-カルボニルクロリド(9.39g)の無水DCM(75ml)懸濁液を、一度に加えた。反応混合物を室温で約4hr撹拌した。さらなる無水DCM中の2-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-4-カルボニルクロリド(1.36g)を一度に加え、反応物を一晩撹拌した。懸濁液を濾過し、DCMで控えめに洗浄し、次いで真空ポンプ上で乾燥させ、表題化合物(15.8g)を得た。
【０４６５】
LCMS(方法B)Rt=1.34min、MH+=527。
【０４６６】
中間体40
N-{6-ブロモ-1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-1H-インダゾール-4-イル}-2-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド
【化７９】
0005502858.tif 000093
【０４６７】
アセトニトリル(15mL)及び(2R,6S)-2,6-ジメチルモルホリン(1.4ml)をN-{6-ブロモ-1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-1H-インダゾール-4-イル}-2-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド(2g)に加え、反応混合物を3h還流させた。冷却させると、固体が沈殿した。混合物をアセトニトリル(15ml)で希釈し、固体を濾過によって集め、アセトニトリルで洗浄した。固体を真空ポンプ上で一晩乾燥させ、表題化合物(1.86g)を得た。
【０４６８】
LCMS Rt1.18min、MH+604/606。
【０４６９】
中間体41
N-{6-[5-{[(2,4-ジフルオロフェニル)スルホニル]アミノ}-6-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]-1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-1H-インダゾール-4-イル}-2-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド
【化８０】
0005502858.tif 000094
【０４７０】
2,4-ジフルオロ-N-[2-(メチルオキシ)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3-ピリジニル]ベンゼンスルホンアミド(116mg)、N-{6-ブロモ-1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-1H-インダゾール-4-イル}-2-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド(150mg)、Pd(dppf)Cl2(18mg)、炭酸ナトリウム(79mg)、1,4-ジオキサン(5ml)及び水(5ml)を合わせ、80℃で3時間加熱した。冷却した反応混合物は、1gシリカカートリッジを通して濾過し、メタノールで洗浄し、次いで蒸発乾固させた。残渣をDCMに溶解し、水で洗浄した。DCMを疎水性フリットに通過させ、蒸発乾固させた。残渣は、DCM中の0〜5%MeOHを使用したISCO companion、12gシリカカートリッジによって16minに亘り精製した。純粋な画分を合わせ、蒸発させ、表題化合物(105mg)を得た。
【０４７１】
LCMS(方法B)Rt=1.12min、MH+=824。
【０４７２】
中間体42
2-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-N-[1-メチル-6-(4,4,6,6-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボリナン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド
【化８１】
0005502858.tif 000095
【０４７３】
N-(6-ブロモ-1-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-2-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド(500mg、1.077mmol)、4,4,4’,4’,6,6,6’,6’-オクタメチル-2,2’-ビ-1,3,2-ジオキサボリナン(364mg、1.292mmol)、Pd(dppf)Cl2(79mg、0.108mmol)及び酢酸カリウム(423mg、4.31mmol)を、マイクロ波バイアルに秤量した。無水1,4-ジオキサン(5ml)を加え、反応物をマイクロ波中で80℃にて45min間加熱した。さらなる触媒(50mg)を加え、混合物を100℃で30min間加熱した。溶媒を除去し、残渣を水(20ml)及びDCM(20ml)に分配した。疎水性フリットを使用して有機層を集め、溶媒を真空中で除去した。残渣は、40minに亘りシクロヘキサン中の0〜100%酢酸エチルで溶出するシリカ(50gカートリッジ)上のクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物(356mg)を得た。
【０４７４】
LCMS(方法B)Rt=1.11min、MH+=526。
【０４７５】
中間体43
N-(6-ブロモ-1-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-2-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド
【化８２】
0005502858.tif 000096
【０４７６】
N-(6-ブロモ-1-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-2-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド(860mg、2.230mmol)を、ジメチルモルホリン(3ml、2.230mmol)中に入れ、混合物をマイクロ波中で90℃にて15min間加熱した。溶媒を窒素流下で吹き飛ばし、次いで残渣を水(100ml)及びDCM(100ml)に分配し、有機層を集め、水(2×75ml)で洗浄し、疎水性フリットを使用して乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。残留したアミンがまだ識別できた。そのため残渣をDCM(20ml)及びメタノール(20ml)に溶解し、次いで水浴と共に60℃にて3時間buchi上に置いて、表題化合物を黄色/茶色の固体(1g)として得た。
【０４７７】
LCMS(方法B)Rt=0.88min、MH+=464/466。
【０４７８】
中間体44
N-(6-ブロモ-1-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-2-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド
【化８３】
0005502858.tif 000097
【０４７９】
6-ブロモ-1-メチル-1H-インダゾール-4-アミン(1g、4.42mmol)をDCM(DCM)(10ml)に溶解し、ピリジン(0.429ml、5.31mmol)を加えた。混合物を氷水浴中で0℃に冷却し、DCM(10ml)中の4-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-カルボニルクロリド(0.867g、4.42mmol)を5minに亘り少しずつ加えた。混合物を2時間撹拌し、室温に温めた。飽和炭酸水素ナトリウム溶液(15ml)を加え、混合物を10min間激しく混合した。混合物を水(50ml)及びDCM(50ml)で希釈したが、沈殿物はまだ存在した。これを濾過によって集め、DCMで洗浄し、風乾させ、表題化合物を黄色/茶色の固体(860mg)としえ得た。
【０４８０】
LCMS(方法B)Rt1.11=min、MH+=385/387。
【０４８１】
有機層を集め、水層をさらなるDCM(50ml)で抽出した。疎水性フリットを使用して合わせた有機層を乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。残渣をDCM(5ml)に懸濁させ、生成した沈殿物を濾過によって集め、風乾させ、表題化合物のさらなる部分(259mg)を得た。上記で得たものと同一の分析データ。
【０４８２】
中間体45
4-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-カルボニルクロリド
【化８４】
0005502858.tif 000098
【０４８３】
6-ブロモ-1H-インダゾール-4-アミン(5g、23.58mmol)を、THF(100ml)に加え、混合物を氷水浴中で撹拌した。次いで、水素化ナトリウム(1.037g、25.9mmol)(鉱油中の60%分散物)を、混合物に少しずつ加えた。10分後、ヨードメタン(1.622ml、25.9mmol)をフラスコに加えた。混合物を0℃で2時間撹拌した。水(100ml)を加え、混合物を30min間撹拌した。次いで、酢酸エチル(100ml)を加えた。有機層を集め、水層を酢酸エチル(2×100ml)で抽出した。疎水性フリットを使用して合わせた有機層を乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。残渣は、シクロヘキサン中の0〜100%酢酸エチルで溶出するシリカ(2×100gカートリッジ)上のクロマトグラフィーによって60minに亘り精製し、表題化合物を黄色の固体(2.96g)として得た。
【０４８４】
LCMS(方法B)Rt=0.83min、MH+=226/228。
【０４８５】
中間体46
N-[6-ブロモ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-2H-インダゾール-4-イル]-2-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド
【化８５】
0005502858.tif 000099
【０４８６】
DCM(20ml)中の6-ブロモ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-2H-インダゾール-4-アミン(1.47g)に、ピリジン(1ml)を加えた。反応混合物を室温で5分間撹拌し、その後DCM(20ml)中の2-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-4-カルボニルクロリド(1.21g)を10分に亘り滴下で添加した。反応混合物を室温で18時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液(40ml)を加え、反応物を激しく撹拌し、その後有機層を、疎水性フリットを使用して分離した。水層をさらなるDCMで抽出し、合わせた有機層を蒸発乾固させた。残留固体を高真空ライン上で乾燥させ、その後シクロヘキサンとすり混ぜ、表題化合物(1.52g)を得た。
【０４８７】
LCMS(方法B)Rt=1.21min、MH-=453/455
中間体47
N-[6-ブロモ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-2H-インダゾール-4-イル]-2-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド
【化８６】
0005502858.tif 000100
【０４８８】
N-[6-ブロモ-2-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-2H-インダゾール-4-イル]-2-(クロロメチル)-1,3-チアゾールカルボキサミド(1g)及び(2R,6S)-2,6-ジメチルモルホリン(3ml)をマイクロ波バイアル中で合わせ、マイクロ波照射下で90℃にて15分間加熱した。DCM(100ml)及び水(100ml)を加え、有機層を疎水性フリットによって分離した。水層をDCMでさらに洗浄し、合わせた有機抽出物を蒸発乾固させた。残留固体は、シクロヘキサン中の0〜100%酢酸エチルで溶出するシリカ(100gカートリッジ)上のクロマトグラフィーによって40minに亘り精製し、表題化合物を得た。
【０４８９】
LCMS(方法B)Rt1.07min、MH-=532/534
中間体48
N-{6-[5-アミノ-6-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]-1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-1H-インダゾール-4-イル}-2-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド
【化８７】
0005502858.tif 000101
【０４９０】
N-{6-ブロモ-1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-1H-インダゾール-4-イル}-2-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド(4g)、2-(メチルオキシ)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3-ピリジンアミン(1.8g)、炭酸ナトリウム(2.8g)及びPd(dppf)Cl2(0.48g)を、500mlの丸底フラスコに秤量し、1,4-ジオキサン(150ml)及び水(150ml)を加えた。反応物を80℃に2時間加熱した。反応物を冷却し、次いで10gシリカカートリッジを通過させ、DCM:メタノールで洗浄した。反応物を濃縮し、水相のみが残った。DCMを加え、生成物を抽出した。DCMを疎水性フリットに通過させ、次いで蒸発乾固させた。残渣は、30minに亘りDCM中の0〜6%メタノールで溶出するシリカクロマトグラフィー上で精製した。生成物含有画分を合わせ、蒸発乾固させた。残渣は、30minに亘りDCM中の1.5〜5%メタノールの勾配を使用したシリカクロマトグラフィーによって再精製した。生成物含有画分を合わせ、蒸発乾固させ、表題化合物(1.9g)を得た。
【０４９１】
LCMS(方法B)Rt=0.95min、MH+=648。
【０４９２】
中間体49
2-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-N-[6-[5-[(エテニルスルホニル)アミノ]-6-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-2H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド
【化８８】
0005502858.tif 000102
【０４９３】
N-[6-[5-アミノ-6-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-2H-インダゾール-4-イル]-2-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド(250mg)をDCM(6ml)に溶解し、N-メチルモルホリン(0.143ml)を加えた。反応物を氷浴中0℃に冷却し、次いで2-クロロエタンスルホニルクロリド(0.047ml)を滴下で添加した。反応物を、RTに一晩温めた。反応物を吹いて乾燥させ、DCM(6ml)に再溶解した。さらなる2-クロロエタンスルホニルクロリド(0.047ml)を加え、RTで2時間撹拌した。水(6ml)を反応物に加えた。DCMを、分離し、疎水性フリットに通し、次いで蒸発乾固させ、粗表題化合物(250mg)を得て、それを次のステップでそれ以上精製することなく使用した。
【０４９４】
LCMS(方法B)Rt=0.83min、MH+=668。
【０４９５】
中間体50
N-(5-ブロモ-2-クロロ-3-ピリジニル)メタンスルホンアミド
【化８９】
0005502858.tif 000103
【０４９６】
5-ブロモ-2-クロロ-3-ピリジンアミン(10g)をピリジン(75ml)に溶解し、メタンスルホニルクロリド(7.5ml)を加え、一晩撹拌した。さらなるメタンスルホニルクロリド(2.1ml)を加え、反応物をRTで5h撹拌した。さらなるメタンスルホニルクロリド(2.1ml)を加え、混合物をRTで一晩撹拌した。2MのHCl(aq)を加えることによってphを約6に調節した。次いで、混合物をDCM(2×150ml)で抽出し、合わせた有機層を疎水性フリットに通し、溶媒を真空中で除去した。残渣をメタノール(200ml)に懸濁させ、2MのNaOH(50ml)を加えた。混合物を1時間撹拌し、次いで溶媒を真空中で除去した。残渣を水(250ml)に溶解し、DCM(150ml)で洗浄した。次いで、水層を酸性化し、このように得られた沈殿物を濾過によって集めた。固体を一晩風乾させ、表題化合物(13.45g)をオフホワイトの固体として得た。
【０４９７】
LCMS(方法B)Rt=0.81min、MH-=285。
【０４９８】
中間体51
{6-クロロ-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}ボロン酸
【化９０】
0005502858.tif 000104
【０４９９】
N-(5-ブロモ-2-クロロ-3-ピリジニル)メタンスルホンアミド(1g)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(0.98g)、酢酸カリウム(1.03g)及びPd(dppf)Cl2(0.256g)を、10〜20mlのマイクロ波バイアルに秤量し、1,4-ジオキサン(10ml)を加えた。反応物をマイクロ波中で80℃にて全部で2h加熱した。さらなる4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(0.489g)、酢酸カリウム(0.516g)及びPd(dppf)Cl2(0.128g)を加え、反応物をマイクロ波中で90℃にて全部で1.5h加熱した。反応物は、疎水性フリットを通して濾過し、次いで蒸発乾固させた。残渣は、80gシリカカートリッジ、及び25minに亘るDCM(1%アンモニアを含有)中の2〜8%メタノールの勾配を使用してISCO companion上で精製した。純粋な画分を合わせ、蒸発乾固させ、次いで真空ライン上で乾燥させ、表題化合物(439mg)を得た。
【０５００】
LCMS(方法B)Rt=0.46min、MH+=251。
【０５０１】
中間体52
N-[5-(4-アミノ-1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)-2-クロロ-3-ピリジニル]メタンスルホンアミド
【化９１】
0005502858.tif 000105
【０５０２】
6-ブロモ-1-メチル-1H-インダゾール-4-アミン(340mg)、炭酸ナトリウム(638mg)及びPd(dppf)Cl2(110mg)を、10〜20mlのマイクロ波バイアルに秤量した。1,4-ジオキサン(6ml)に溶解した{6-クロロ-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}ボロン酸(377mg)、続いて水(6ml)を加えた。反応物をマイクロ波中で120℃にて15min間加熱した。反応物を2gシリカカートリッジに通過させ、メタノールで洗浄した。溶媒を窒素ブローダウン下で蒸発させた。残渣は、40gシリカカートリッジ及び40ml/minで15minに亘るDCM(1%アンモニアを含有)中の2〜8%メタノールの勾配を使用してISCO companion上で精製した。生成物含有画分を合わせ、乾燥させ、表題化合物(158mg)を得た。
【０５０３】
LCMS(方法B)Rt=0.73min、MH+=352。
【０５０４】
中間体53
N-[6-(5-アミノ-6-クロロ-3-ピリジニル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-2H-インダゾール-4-イル]-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド
【化９２】
0005502858.tif 000106
【０５０５】
2-メチル-N-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-6-(4,4,6,6-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボリナン-2-イル)-2H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド(0.75g)、5-ブロモ-2-クロロ-3-ピリジンアミン(0.39g)、炭酸ナトリウム(0.66g)及びPd(dppf)Cl2(0.114g)を、10〜20mlのマイクロ波バイアルに秤量し、1,4-ジオキサン(8ml)、次いで水(8ml)を加えた。反応物を140℃で20min間加熱した。反応物を10gシリカカートリッジに通過させ、メタノール:DCM(1:1、v/v)で洗浄した。溶媒を蒸発させ、残渣は、40ml/minでDCM(1%アンモニアを含有)中の1.5〜7.5%メタノールで溶出する40g ISCO companionシリカカートリッジ上で精製した。純粋な画分を合わせ、蒸発乾固させ、表題化合物(335mg)を得た。
【０５０６】
LCMS(方法B)Rt=1.05min、MH+=469/471。
【０５０７】
中間体54
N-(5-ブロモ-2-クロロ-3-ピリジニル)-2-メチルベンゼンスルホンアミド
【化９３】
0005502858.tif 000107
【０５０８】
乾燥ピリジン(8ml)中の3-アミノ-5-ブロモ-2-クロロピリジン(767mg)を2-メチルベンゼンスルホニルクロリド(641μl)で処理し、次いでRTで一晩撹拌した。反応物は、分取HPLCによって精製した。所望の画分を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム(aq)及びブラインで希釈し、EtOAc中に抽出した。溶媒を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させ、表題化合物(500mg)を得た。
【０５０９】
LCMS(方法B)Rt=1.1min、MH+=363。
【０５１０】
中間体55
N-(5-ブロモ-2-クロロ-3-ピリジニル)-5-フルオロ-2-メチルベンゼンスルホンアミド
【化９４】
0005502858.tif 000108
【０５１１】
乾燥ピリジン(10ml)中の3-アミノ-5-ブロモ-2-クロロピリジン(797mg)を5-フルオロ-2-メチルベンゼンスルホニルクロリド(962mg)で処理し、次いで週末にかけてRTで撹拌した。反応物は、分取HPLCによって精製した。所望の画分を減圧下で濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム(aq)及びブラインで希釈し、DCM中に抽出した。溶媒を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、次いで蒸発させ、表題化合物(865mg)を得た。
【０５１２】
LCMS(方法B)Rt=1.12min、MH+=381。
【０５１３】
中間体56
N-(5-ブロモ-2-クロロ-3-ピリジニル)-2,5-ジメチルベンゼンスルホンアミド
【化９５】
0005502858.tif 000109
【０５１４】
乾燥ピリジン(7ml)中の3-アミノ-5-ブロモ-2-クロロピリジン(510mg)を2,5-ジメチルベンゼンスルホニルクロリド(962mg)で処理し、次いでRTで一晩撹拌した。反応物は、分取HPLCによって精製した。合わせた画分を濃縮し、スラリーを得て、次いで濾過し、水ですすぎ、一晩乾燥させ、表題化合物(441mg)を得た。
【０５１５】
LCMS(方法B)Rt=1.18min、MH+=377。
【０５１６】
中間体57
N-{5-[4-アミノ-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール-6-イル]-3-ピリジニル}メタンスルホンアミド
【化９６】
0005502858.tif 000110
【０５１７】
1-(フェニルスルホニル)-6-(トリメチルスタンナニル)-1H-インダゾール-4-アミン(700mg)、N-(5-ブロモ-3-ピリジニル)メタンスルホンアミド(484mg)及びクロロ[2’-(ジメチルアミノ)-2-ビフェニリル]パラジウム-(1R,4S)-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル[(1S,4R)-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル]ホスファン(1:1)(45mg)をDMF(10ml)に溶解し、反応物をマイクロ波照射下で120℃にて30min加熱した。
【０５１８】
別々のマイクロ波バイアル中で、1-(フェニルスルホニル)-6-(トリメチルスタンナニル)-1H-インダゾール-4-アミン(50mg)、N-(5-ブロモ-3-ピリジニル)メタンスルホンアミド(35mg)及びクロロ[2’-(ジメチルアミノ)-2-ビフェニリル]パラジウム-(1R,4S)-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル[(1S,4R)-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル]ホスファン(1:1)(3.2mg)をDMF(0.5ml)に溶解し、反応物をマイクロ波照射下で120℃にて30min間加熱した。
【０５１９】
二つの反応物を合わせ、水(350ml)に注ぎ、沈殿物を得て、それを濾過した。濾液をEtOAcで抽出し、蒸発乾固させた。沈殿物及び濾液残渣を、別々にMeOHに溶解し、フルオロシルに吸着させ、次いで50〜100%EtOAc/シクロヘキサン、次いで0〜5%MeOH/EtOAcで溶出するシリカ上のカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物含有画分を合わせ、蒸発乾固させ、表題化合物(314mg)を得た。
【０５２０】
LCMS(方法B)Rt=0.85min、MH+=444。
【０５２１】
中間体58
N-(5-ブロモ-3-ピリジニル)メタンスルホンアミド
【化９７】
0005502858.tif 000111
【０５２２】
5-ブロモ-3-ピリジンアミン(200mg)をピリジン(5ml)に溶解し、0℃に冷却し、10min間撹拌した。メタンスルホニルクロリド(0.05ml)を滴下で添加し、反応物を1hr撹拌し続けた。2MのHCl(aq)(5ml)を加え、反応物をDCMで抽出し、疎水性フリットを通過させ、蒸発乾固させた。残渣をDCMに溶解し、フルオロシルに吸着させ、50%エーテル/シクロヘキサン、次いで0〜10%MeOH/DCMで溶出するシリカ上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物(96mg)を得た。
【０５２３】
LCMS(方法B)Rt=0.68min、MH+=251/253。
【０５２４】
中間体59
N-{5-[4-アミノ-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール-6-イル]-3-ピリジニル}ベンゼンスルホンアミド
【化９８】
0005502858.tif 000112
【０５２５】
1-(フェニルスルホニル)-6-(トリメチルスタンナニル)-1H-インダゾール-4-アミン(500mg)、N-(5-ブロモ-3-ピリジニル)ベンゼンスルホンアミド(395mg)及びクロロ[2’-(ジメチルアミノ)-2-ビフェニリル]パラジウム-(1R,4S)-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル[(1S,4R)-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル]ホスファン(1:1)(64mg)をDMF(10ml)に溶解し、マイクロ波照射下で120℃にて15min間加熱した。反応物を室温に冷却し、次いでマイクロ波照射下で120℃にてさらに10min間加熱した。
【０５２６】
別々のマイクロ波バイアル中で、1-(フェニルスルホニル)-6-(トリメチルスタンナニル)-1H-インダゾール-4-アミン(50mg)、N-(5-ブロモ-3-ピリジニル)ベンゼンスルホンアミド(39.5mg)及びクロロ[2’-(ジメチルアミノ)-2-ビフェニリル]パラジウム-(1R,4S)-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル[(1S,4R)-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル]ホスファン(1:1)(6.4mg)をDMF(1ml)に溶解し、反応物をマイクロ波照射下で120℃にて15min間加熱した。
【０５２７】
二つの反応物を合わせ、EtOAc(100ml)及び水(100ml)に分配し、その後蒸発乾固させた。残渣をDCM/MeOHに溶解し、フルオロシルに予め吸着させ、次いで0〜10%MeOH/DCMで溶出するシリカ上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物(294mg)を得た。
【０５２８】
LCMS(方法B)Rt=1min、MH+=506。
【０５２９】
中間体60
N-(5-ブロモ-3-ピリジニル)ベンゼンスルホンアミド
【化９９】
0005502858.tif 000113
【０５３０】
5-ブロモ-3-ピリジンアミン(5g)をピリジン(150ml)に溶解し、反応物を氷浴中0℃に冷却し、5min間撹拌した。ベンゼンスルホニルクロリド(1.86ml)を滴下で添加し、反応物を0℃で3hr撹拌した。さらなるベンゼンスルホニルクロリド(1.86ml)を加え、反応物を1hr撹拌し続けた。反応物を2MのHClで中和し、DCM(60ml)で抽出し、次いで蒸発乾固させた。残渣をDCMに溶解し、フルオロシルに予め吸着させ、次いで1〜5%MeOH/DCMで溶出するシリカ上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物(8g)を得た。
【０５３１】
LCMS(方法B)Rt=0.95min、MH+=313/315。
【０５３２】
中間体61
N-[5-ブロモ-2-(エチルオキシ)-3-ピリジニル]ベンゼンスルホンアミド
【化１００】
0005502858.tif 000114
【０５３３】
5-ブロモ-2-(エチルオキシ)-3-ピリジンアミン(1.45g)の無水ピリジン(15ml)溶液をベンゼンスルホニルクロリド(1.03ml)で処理し、次いでRTで20hr撹拌した。反応物を蒸発乾固させ、残渣は、DCM中の30%ヘキサンで溶出するシリカ上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物(1.86g)を得た。
【０５３４】
1H NMR: δH (DMSO-d6, 400 MHz) 10.09 (1H, s), 8.03 (1H, d), 7.74 (1H, d), 7.71 (1H, d), 7.64 (1H, d), 7.57 (2H, d), 4.05 (2H, q), 1.07 (3H, t).
中間体62
5-ブロモ-2-(エチルオキシ)-3-ピリジンアミン
【化１０１】
0005502858.tif 000115
【０５３５】
5-ブロモ-2-(エチルオキシ)-3-ニトロピリジン(15.5g)のEtOAc(300ml)溶液を塩化スズ(II)無水物(56.6g)で処理し、次いで2.5hr加熱還流した。反応物をRTに冷却し、次いで蒸発乾固させた。残渣を2MのNaOH(aq)(500ml)で処理し、それを無水硫酸マグネシウム(約50g)で処理し、次いでスラリー化し、濾過性スラッジを得た。濾液を、分離し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、次いで蒸発乾固させた。残渣は、DCMで溶出するシリカ上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を得た。
【０５３６】
1H NMR: δH (DMSO-d6, 400 MHz) 7.37 (1H, d), 6.98 (1H, d), 5.24 (2H, br.s.), 4.27 (2H, q), 1.31 (3H, t).
中間体63
5-ブロモ-2-(エチルオキシ)-3-ニトロピリジン
【化１０２】
0005502858.tif 000116
【０５３７】
ナトリウム(3.22g)を無水エタノール(100ml)に溶解し、5-ブロモ-2-クロロ-3-ニトロピリジン(30.2g)のエタノール(100ml)懸濁液に0℃にて10minに亘り滴下で添加した。冷浴を除去し、反応物をRTで18h撹拌した。反応物をその容量の約半分に蒸発させ、次いで飽和塩化アンモニウム(aq)(600ml)で希釈した。反応物をRTで一晩撹拌し、次いで固体を濾過し、水でよくすすいだ。固体を熱いエタノール(100ml)に溶解し、次いで熱い水(500ml)で希釈し、RTに冷却しながら2hr撹拌した。固体を集め、水でよくすすぎ、次いで吸引乾燥、及び真空乾燥させ、表題化合物(26.4g)を濃褐色の固体として得た。
【０５３８】
1H NMR: δH (DMSO-d6, 400 MHz) 8.68 (1H, d), 8.65(1H, d), 4.48 (2H, q), 1.34 (3H, t).
実施例１
6-ブロモ-N-[6-(4-ヒドロキシフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-ピリジンカルボキサミド
【化１０３】
0005502858.tif 000117
【０５３９】
2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-6-[4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)フェニル]-2H-インダゾール-4-アミン(500mg、1.27mmol)、6-ブロモ-2-ピリジンカルボン酸(272mg、1.35mmol)、HATU(531mg、1.35mmol)及びDIPEA(0.442ml、2.54mmol)をDMF(10ml)中で合わせ、70℃で一晩加熱した。溶媒を真空中で除去し、残渣は、DCM:MeOH:アンモニアで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。適切な画分を合わせ、溶媒を真空中で除去した。残渣をメタノール(20ml)及びジオキサン(2ml)中のHCl(4M)に溶解し、RTで5日間撹拌した。少量の反応混合物を除去し(2ml)、溶媒を真空中で除去し、残渣をMDAP(方法B)によって精製し、表題化合物を得た。
【０５４０】
LC/MS(方法A)Rt=3.28min、MH+=411。
【０５４１】
実施例２
N-[6-(3-ヒドロキシフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]シクロヘキサンカルボキサミド
【化１０４】
0005502858.tif 000118
【０５４２】
2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-6-[3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)フェニル]-2H-インダゾール-4-アミン(50mg、0.127mmol)をDCM(1ml)に溶解し、DIPEA(0.111ml、0.635mmol)及び塩化シクロヘキサンカルボニル(45mg、0.254mmol)を加えた。反応物をRTで1h撹拌した。2Mの水酸化ナトリウム(aq)(2ml)を加え、反応物をRTで1h撹拌し、その後有機層を疎水性フリットに通過させた。水層をDCMで数回洗浄し、それを疎水性フリットに通過させた。合わせた有機層を窒素流下で蒸発させた。残渣をMeOH(2ml)に溶解し、ジオキサン中のHCl(4M)を加えた(2ml)。反応物をRTで1h撹拌した。溶媒を窒素流下にて除去し、残渣をDMSO:MeOH(1:1、v/v)に溶解し、MDAP(方法B)によって精製した。残渣を1,4-ジオキサン:水に溶解し、フリーズドライし、表題化合物を得た。
【０５４３】
LC/MS(方法A)Rt=3.16min、MH+=336。
【０５４４】
適切な量の適切な酸塩化物を使用して同様に調製したのは、下記であった。
【表１１】
0005502858.tif 000119
【０５４５】
0005502858.tif 000120
【０５４６】
*下記を使用してHPLCによってさらに精製。
【０５４７】
溶媒A:水中の0.1%ギ酸
溶媒B:MeCN中の0.05%ギ酸
勾配:20minに亘り30〜80%B
実施例１０
N-{6-[5-(アミノスルホニル)-3-ピリジニル]-1H-インダゾール-4-イル}-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド
【化１０５】
0005502858.tif 000121
【０５４８】
2-メチル-N-[6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド(23mg、0.06mmol)、5-ブロモ-3-ピリジンスルホンアミド(18mg、0.078mmol)及びPd(PPh3)4(7mg、0.006mmol)を、IPA(0.5ml)及び1Mの炭酸水素ナトリウム(aq)(0.18ml)中で合わせた。反応物をBiotageマイクロ波で120℃にて10min間加熱した。冷却後溶媒を窒素流下にて除去し、固体を水(10ml)及び酢酸エチル:DCM(3×10ml、1:1、v/v)に分配した。数滴のブラインを加え、分離を助長した。有機層を合わせ、疎水性フリットを通過させ、窒素流下で乾燥させた。残渣をMeOH:DMSO(0.5ml、1:1、v/v)に溶解し、MDAP(方法B)によって精製した。溶媒を窒素流下にて除去し、表題化合物1.5mgを得た。
【０５４９】
LC/MS(方法B)Rt=0.81min、MH+=415。
【０５５０】
実施例１１
N-(6-{3-[(アミノスルホニル)メチル]フェニル}-1H-インダゾール-4-イル)-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド
【化１０６】
0005502858.tif 000122
【０５５１】
N-(6-ブロモ-1H-インダゾール-4-イル)-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド(50mg、0.148mmol)、Pd(dppf)Cl2(12mg、0.015mmol)、2Mの炭酸ナトリウム(aq)(0.222ml、0.444mmol)、1,4-ジオキサン(1ml)及び水(1ml)を、1-[3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]メタンスルホンアミド(53mg、0.178mmol)に加えた。反応物をBiotageマイクロ波で150℃にて15min間加熱した。反応混合物をDCM(2×20ml)で抽出し、分離し、合わせた有機層を蒸発乾固させた。残渣をMeOH:DMSO(1ml、1:1、v/v)に溶解し、MDAP(方法B)によって精製した。適切な画分を窒素流下で乾燥させ、表題化合物5mgを得た。
【０５５２】
LC/MS(方法B)Rt=0.86min、MH+=428。
【０５５３】
実施例１２
2-メチル-N-{6-[5-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]-1H-インダゾール-4-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド
【化１０７】
0005502858.tif 000123
【０５５４】
N-(6-ブロモ-1H-インダゾール-4-イル)-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド(50mg、0.148mmol)、Pd(dppf)Cl2(12mg、0.015mmol)、2Mの炭酸ナトリウム(aq)(0.222ml、0.444mmol)、1,4-ジオキサン(1ml)及び水(1ml)を、3-(メチルオキシ)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン(42mg、0.178mmol)に加えた。反応物をBiotageマイクロ波で150℃にて15min間加熱した。反応混合物をDCM(2×20ml)で抽出し、分離し、合わせた有機層を蒸発乾固させた。残渣をMeOH:DMSO(1ml、1:1、v/v)に溶解し、MDAP(方法B)によって精製した。適切な画分を窒素流下で乾燥させ、表題化合物11mgを得た。
【０５５５】
LC/MS(方法B)Rt=0.86min、MH+=366。
【０５５６】
実施例１３
3-(4-{[(2-メチル-1,3-チアゾール-4-イル)カルボニル]アミノ}-1H-インダゾール-6-イル)安息香酸
【化１０８】
0005502858.tif 000124
【０５５７】
材料A:
N-(6-ブロモ-1H-インダゾール-4-イル)-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド(80mg、0.237mmol)、3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)安息香酸(71mg、0.285mmol)、Pd(dppf)Cl2(19mg、0.024mmol)及び2Mの炭酸ナトリウム(aq)(0.356ml、0.712mmol)を、1,4-ジオキサン(1ml)及び水(1ml)中で合わせた。反応物を、150℃にて15min間Biotageマイクロ波で加熱した。2MのHCl(aq)でpHを約2に調節し、形成された固体を分離した。固体をMeOH中の80%DCM(3×25ml)で抽出し、合わせた有機溶媒を蒸発させた。残渣をMeOH:DMSO(1ml、1:1、v/v)に溶解し、MDAP(方法B)によって精製した。生成物含有画分の溶媒を窒素流下で乾燥させた。
【０５５８】
材料B:
固体をMeOH中の80%DCM(2×25ml)ではなく酢酸エチル中の50%DCM(4×25ml)で抽出した以外は、合成、スケール、前処理及び精製は、材料Aと同じであった。
【０５５９】
材料A及びBを合わせ、下記の系を使用してHPLCによってさらに精製した。
【０５６０】
カラム:5μm Phenomenex Luna C18(2)、100×21.2mmの内径
溶媒A:水中の0.05%TFA
溶媒B:MeCN:MeOH(1:1、v/v)中の0.05%TFA
流速:20ml/min
勾配:定組成46%B
精製画分を乾燥させ、MeCNに再溶解し、再び合わせ、乾燥させ、表題化合物(5mg)を得た。LC/MS(方法B)Rt=0.9min、M+NH4+=396。
【０５６１】
実施例１４
N-(6-{6-クロロ-5-[(フェニルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド
【化１０９】
0005502858.tif 000125
【０５６２】
DMA(9ml)を、N-(6-ブロモ-1H-インダゾール-4-イル)-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド(175mg、0.519mmol)、Pd(dppf)Cl2(85mg、0.104mmol)、酢酸カリウム(153mg、1.56mmol)及び4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(86mg、0.338mmol)を含有するBiotageマイクロ波バイアルに加えた。バイアルを密封し、溶液を窒素によって脱気し、次いでBiotage Initiator中で80℃にて20min間加熱した。Pd(dppf)Cl2(85mg、0.104mmol)を反応物に加え、バイアルを密封し、窒素によって脱気し、次いでBiotage Initiator中で80℃にて20min間加熱した。Pd(PPh3)4(30mg、0.026mmol)、N-(5-ブロモ-2-クロロ-3-ピリジニル)ベンゼンスルホンアミド(361mg、1.038mmol)及び炭酸水素ナトリウム(0.778ml、1.56mmol)を反応物に加え、それをBiotage Initiator中で150℃にて15min間加熱した。飽和炭酸水素ナトリウム(100ml)を加え、このように得られた懸濁液を酢酸エチル(3×100ml)で洗浄した。塩化ナトリウムを加え、分離を改善させた。有機層を疎水性フリットに通して濾過し、合わせ、真空下で乾燥させた。得られた固体をシリカ上に事前吸着させ、DCM中の0〜15%MeOHを使用したシリカクロマトグラフィー(100gカートリッジ)によって60minに亘り精製した。適切な画分を合わせ、真空下で乾燥させた。まだ粗製物の化合物を、DCMを使用してSPE(50g)カートリッジ上に詰め、カラムを酢酸エチル:トルエン:MeOH(200ml、14:5:1、v/v/v)で溶出させた。適切な画分を合わせ、溶媒を蒸発させた。得られた材料をMeOH:DMSO(1ml、1:1、v/v)に溶解し、下記のようにHPLCによってさらに精製した。
【０５６３】
カラム:Supelco ABZ+Plus
溶媒A:水中の0.1%ギ酸
溶媒B:MeCN:水(95:5、v/v)中の1%ギ酸
流速:20ml/min
勾配:25minに亘り35〜65%B
適切な画分からの溶媒を窒素流下で乾燥させ、表題化合物(3mg)を得た。
【０５６４】
LC/MS(方法B)Rt=1.04min、MH+=525。
【０５６５】
実施例１５
N-{6-[4-(アセチルアミノ)フェニル]-1H-インダゾール-4-イル}-2-ピリジンカルボキサミド
【化１１０】
0005502858.tif 000126
【０５６６】
1,4-ジオキサン(1.5ml)及び水(1.5ml)中のN-(6-ブロモ-1H-インダゾール-4-イル)-2-ピリジンカルボキサミド(70mg、0.22mmol)、[4-(アセチルアミノ)フェニル]ボロン酸(47mg、0.26mmol)、Pd(dppf)Cl2(22mg、0.027mmol)及び2Mの炭酸ナトリウム(aq)(0.328ml、0.656mmol)を、Biotageマイクロ波で150℃にて30min間加熱した。反応物は、MeOHで溶出するシリカカートリッジを通して洗浄した。溶媒を真空中で除去した。残渣は、下記の方法を使用してHPLCによって精製し、表題化合物を得た。
【０５６７】
LC/MS(方法A)Rt=2.92min、MH+=372。
【０５６８】
適切な量の適切なボロン酸/エステルを使用し、下記で概要を述べる適切な方法を使用して精製して同様に調製したのは、下記であった。
【表１２】
0005502858.tif 000127
【０５６９】
HPLC条件:
カラム:
(1)Waters Sunfire C18(100mm×19mm、5μm粒径)、又は
(2)Supelco ABZ+C18(100mm×21.2mm、5μm粒径)
溶媒A:水(0.1%ギ酸又は0.2%TFAを含有)
溶媒B:MeCN:水(95:5、v/v)(0.05%ギ酸又は0.1%TFAを含有)
流速:20ml/min
【表１３】
0005502858.tif 000128
【表１４】
0005502858.tif 000129
【０５７０】
実施例２０
N-(6-{3-[(メチルアミノ)カルボニル]フェニル}-1H-インダゾール-4-イル)-2-ピリジンカルボキサミド
【化１１１】
0005502858.tif 000130
【０５７１】
1,4-ジオキサン(1.5ml)及び水(1ml)中のN-(6-ブロモ-1H-インダゾール-4-イル)-2-ピリジンカルボキサミド(100mg、0.31mmol)、{3-[(メチルアミノ)カルボニル]フェニル}ボロン酸(66mg、0.37mmol)、Pd(dppf)Cl2(31mg、0.038mmol)及び2Mの炭酸ナトリウム(aq)(0.468ml、0.936mmol)を、Biotageマイクロ波で150℃にて30min間加熱した。反応物は、下記のようにHPLCによって精製し、表題化合物(7mg)を得た。
【０５７２】
LC/MS(方法A)Rt=2.89min、MH+=372。
【０５７３】
カラム:C18 HPLC Supelcosil ABZ PLUS、100mm×21.2mm、5μm。
【０５７４】
溶媒A:水中の0.1%TFA
溶媒B:MeCN中の0.1%TFA
勾配:10minに亘り20〜60%B
適切な量の適切なボロン酸/エステルを使用し、示すように異なる勾配を伴う同様の方法を使用して精製して同様に調製したのは、下記であった。
【表１５】
0005502858.tif 000131
【０５７５】
実施例２４
N-[6-(3-シアノフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド
【化１１２】
0005502858.tif 000132
【０５７６】
1,4-ジオキサン(1ml)中の(3-シアノフェニル)ボロン酸(17mg、0.12mmol)、0.6Mの炭酸カリウム(aq)(0.2ml、0.12mmol)及びPd(dppf)Cl2(10mg、0.014mmol)を、1,4-ジオキサン(1ml)中のN-(6-ブロモ-1H-インダゾール-4-イル)-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド(40mg、0.12mmol)で処理した。反応物をCEM Discoverマイクロ波中で150℃にて30min間加熱した。冷却後溶媒を真空中で除去した。残渣をMeOHに溶解し、MeCN(3×3ml)中の0.1%TFAで溶出するC18SPEカートリッジ上に詰めた。溶媒を窒素流下にて除去した。残渣は、MDAP(方法C)によって精製し、表題化合物を得た。
【０５７７】
LC/MS(方法B)Rt=0.97min、MH+=360。
【０５７８】
同様に調製したのは、下記であった。
【表１６】
0005502858.tif 000133
【０５７９】
0005502858.tif 000134
【０５８０】
0005502858.tif 000135
【０５８１】
§示すようにさらに精製する。
【０５８２】
カラム:Supelco ABZ+Plus、100×2.1mmの内径
溶媒A:水中の0.05%ギ酸
溶媒B:MeCN中の0.05%ギ酸
流速:20ml/min
勾配:25minに亘り40〜60%B
実施例４３
N-[6-(3-メチルフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]シクロプロパンカルボキサミド
【化１１３】
0005502858.tif 000136
【０５８３】
THF(1ml)、DIPEA(0.142ml、0.813mmol)及びシクロプロパンカルボニルクロリド(34mg、0.325mmol)を6-(3-メチルフェニル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-2H-インダゾール-4-アミン(50mg、0.163mmol)に加え、反応物をRTで1h撹拌した。溶媒を窒素流下にて蒸発させ、2Mの水酸化ナトリウム(aq)(3ml)を加え、反応物を1h撹拌した。DCM(3ml)を加え、反応物をさらに30min間撹拌した。有機層を疎水性フリットに通過させ、水層をDCMで抽出した。合わせた有機層を濃縮した。残渣をMeOH(2ml)に溶解し、1,4-ジオキサン(2ml)中のHCl(4M)を加えた。反応物を1h撹拌し、次いで溶媒を真空中で除去した。残渣は、MDAP(方法A)によって精製し、次いでフリーズドライし、表題化合物(17mg)を得た。
【０５８４】
LC/MS(方法A)Rt=3.2min、MH+=292。
【０５８５】
実施例４４
N-[6-(4-ヒドロキシフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]シクロプロパンカルボキサミド
【化１１４】
0005502858.tif 000137
【０５８６】
DIPEA(82mg、0.635mmol)及びシクロプロパンカルボニルクロリド(15mg、0.14mmol)を、DCM(1ml)中の2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-6-[4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)フェニル]-2H-インダゾール-4-アミン(50mg、0.127mmol)に加え、反応物を1h撹拌した。溶媒を窒素流下にて除去した。残渣をMeOH(2ml)に溶解し、1,4-ジオキサン(2ml)中のHCl(4M)を加え、反応物を1h撹拌した。溶媒を真空中で除去した。残渣は、MDAP(方法B)によって精製し、窒素流下で乾燥させ、次いでフリーズドライし、表題化合物17mgを得た。LC/MS(方法A)Rt=2.66min、MH+=294。
【０５８７】
実施例４５
N-[6-(4-ヒドロキシフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]シクロヘキサンカルボキサミド
【化１１５】
0005502858.tif 000138
【０５８８】
DIPEA(82mg、0.635mmol)及び塩化シクロヘキサンカルボニル(37mg、0.254mmol)を、DCM(1ml)中の2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-6-[4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)フェニル]-2H-インダゾール-4-アミン(50mg、0.127mmol)に加え、反応物を1h撹拌した。2Mの水酸化ナトリウム(aq)(2ml)を加え、反応物を1h撹拌した。有機層を疎水性フリットに通過させ、水層をDCMで抽出した。有機層を合わせ、溶媒を窒素流下で除去した。残渣をMeOH(2ml)に溶解し、1,4-ジオキサン(2ml)中のHCl(4M)を加え、反応物をRTで1h撹拌した。溶媒を窒素流下にて除去した。残渣は、下記の方法を使用してMDAPによって精製した。
【０５８９】
カラム:Sunfire C18カラム(150mm×30mmの内径、5μmのパッキング直径)、周囲温度。
【０５９０】
用いた溶媒は、
A=トリフルオロ酢酸の0.2%v/v水溶液
B=トリフルオロ酢酸の0.1%v/vアセトニトリル:水(95:5)溶液
であった。
【０５９１】
用いた勾配は、下記であった。
【表１７】
0005502858.tif 000139
【０５９２】
UV検出は、210nm〜350nmの波長からの平均シグナルであり、質量スペクトルは、オルタネートスキャンポジティブ及びネガティブモードエレクトロスプレーイオン化を使用して質量分析計で記録した。
【０５９３】
残渣をフリーズドライし、表題化合物(16mg)を得た。LC/MS(方法A)Rt=3.08min、MH+=336。
【０５９４】
同様に調製したのは、下記であった。
【表１８】
0005502858.tif 000140
【０５９５】
(a)下記の方法を使用したMDAPを使用した第2の精製を必要とする。
【０５９６】
カラム:Sunfire C18カラム(150mm×30mmの内径、5μmのパッキング直径)、周囲温度。
【０５９７】
用いた溶媒は、
A=トリフルオロ酢酸の0.2%v/v水溶液
B=トリフルオロ酢酸の0.1%v/vアセトニトリル:水(95:5)溶液
であった。
【０５９８】
用いた勾配は、下記であった。
【表１９】
0005502858.tif 000141
【０５９９】
UV検出は、210nm〜350nmの波長からの平均シグナルであり、質量スペクトルは、オルタネートスキャンポジティブ及びネガティブモードエレクトロスプレーイオン化を使用して質量分析計で記録した。
【０６００】
(b)下記の方法を使用したMDAPによる精製:
カラム:Sunfire C18カラム(150mm×30mmの内径、5μmのパッキング直径)、周囲温度。
【０６０１】
用いた溶媒は、
A=トリフルオロ酢酸の0.2%v/v水溶液
B=トリフルオロ酢酸の0.1%v/vアセトニトリル/水(95:5)溶液
であった。
【０６０２】
用いた勾配は、下記であった。
【表２０】
0005502858.tif 000142
【０６０３】
UV検出は、210nm〜350nmの波長からの平均シグナルであり、質量スペクトルは、オルタネートスキャンポジティブ及びネガティブモードエレクトロスプレーイオン化を使用して質量分析計で記録した。
【０６０４】
(c)下記の方法を使用したMDAPによる精製:
カラム:Sunfire C18カラム(150mm×30mmの内径、5μmのパッキング直径)、周囲温度。
【０６０５】
用いた溶媒は、
A=トリフルオロ酢酸の0.2%v/v水溶液
B=トリフルオロ酢酸の0.1%v/vアセトニトリル:水(95:5)溶液
であった。
【０６０６】
用いた勾配は、下記であった。
【表２１】
0005502858.tif 000143
【０６０７】
UV検出は、210nm〜350nmの波長からの平均シグナルであり、質量スペクトルは、オルタネートスキャンポジティブ及びネガティブモードエレクトロスプレーイオン化を使用して質量分析計で記録した。
【０６０８】
実施例５１
2-メチル-N-{6-[5-(メチルスルホニル)-3-ピリジニル]-1H-インダゾール-4-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド
【化１１６】
0005502858.tif 000144
【０６０９】
5-(メチルスルホニル)-3-ピリジニルボロン酸(24mg、0.12mmol、Combi-Blocks Inc.から入手可能)の1,4-ジオキサン(1ml)溶液に、N-(6-ブロモ-1H-インダゾール-4-イル)-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド(34mg、0.10mmol)の1,4-ジオキサン(1ml)溶液を加えた。次いで、炭酸カリウム(17mg、0.12mmol)の水(0.2ml)溶液、続いてPd(dppf)Cl2(10mg)を加えた。反応槽を密封し、CEM Discover中で150℃にて30min間加熱した。混合物を冷却し、Genevacを使用して溶媒を真空中で蒸発させ、粗生成物を得た。試料をメタノール中に詰め、逆相(C18)カートリッジ(500mg)に加え、MeCN/TFA0.1%(3×3ml)を使用して溶出させた。適切な画分を合わせ、窒素流下で乾燥させ、次いで残渣を(3:1、DMSO:MeOH、0.5ml)に溶解し、MDAP(方法C)によって精製し、表題化合物(2.4mg)を得た。
【０６１０】
LC/MS(方法A)Rt=0.77min、MH+=414。
【０６１１】
同様に調製したのは、下記であった。
【表２２】
0005502858.tif 000145
【０６１２】
実施例５３
2-メチル-N-[6-(3-ピリジニル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド
【化１１７】
0005502858.tif 000146
【０６１３】
2-メチル-N-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-6-(4,4,6,6-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボリナン-2-イル)-2H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド(53mg、0.11mmol)を1,4-ジオキサン(0.4ml)に溶解し、マイクロ波槽中で3-ブロモピリジン(16mg、0.1mmol)に加えた。1,4-ジオキサン(0.4ml)、続いてクロロ[2’-(ジメチルアミノ)-2-ビフェニリル]パラジウム-(1R,4S)-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル[(1S,4R)-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル]ホスファン(1:1)(Solvias触媒、2mg、0.004mmol、(山盛りのマイクロスパチュラ)ABCRから入手可能)及び三リン酸カリウム(0.2g、0.1mmol)の水(0.2ml)溶液を加えた。槽を密封し、最初150Wを使用してCEM Discover中で110℃に20min間加熱した。冷却後、溶液をC18SPEカートリッジ(MeCN/0.1%TFAで予め調節)上に詰め、さらに3mlのMeCN/0.1%TFAでフラッシュした。溶媒を窒素流下でブローダウンすることによって除去した。残渣をMeOH(0.5ml)に溶解し、MeOHで予め調節したSCX-2SPEカートリッジ(1g)上に詰めた。材料をカラム上に1hr放置し、次いで2Mのアンモニア/MeOHで溶出させ、蒸発乾固させた。試料は、MDAP(方法C)によって精製し、表題化合物(4mg)を得た。
【０６１４】
LCMS(方法C)Rt=0.6min、MH+=336。
【０６１５】
実施例５４
2-メチル-N-[6-(2-オキソ-1,2-ジヒドロ-4-ピリジニル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド
【化１１８】
0005502858.tif 000147
【０６１６】
N-(6-ブロモ-1H-インダゾール-4-イル)-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド(200mg、0.59mmol)、ビス(ピナコラト)ジボラン(166mg、0.652mmol)、Pd(dppf)Cl2(48mg、0.06mmol)及び酢酸カリウム(175mg、1.78mmol)をマイクロ波バイアル中で合わせ、DMA(10ml)を加えた。溶液を脱気し、次いでBiotage initiator中で80℃にて20分間加熱した。さらなるPd(dppf)Cl2(48.4mg、0.059mmol)を加え、溶液を脱気し、80℃で20分間再び加熱した。4-ブロモ-2-ピリドン(206mg、1.19mmol)、Pd(PPh3)4(34mg、0.03mmol)及び炭酸水素ナトリウム(0.89ml、1.78mmol)を混合物に加え、それをマイクロ波条件下で150℃にて15分間加熱した。飽和炭酸水素ナトリウム(100ml)を混合物に加えた。このように得られた懸濁液を酢酸エチル(各々100ml)で3回洗浄した。スパチュラ一杯の塩化ナトリウムを加え、層の分離を改善させた。有機層を乾燥させ、疎水性フリットで濾過し、合わせ、真空下で乾燥させた。得られた固体をシリカに事前吸収させ、60minに亘り0〜15%メタノール-DCMを使用してシリカ(Si)100g上で精製した。適切な画分を合わせ、真空下で乾燥させた。試料をDMSO(1ml)に溶解し、溶媒A/B(A:水+0.1%ギ酸、B:MeCN:水、95:5+0.05%ギ酸)で溶出するMDAP(方法B)によって精製した。純粋な画分を合わせ、真空下で乾燥させ、表題化合物(10mg)を得た。
【０６１７】
LCMS(方法B)Rt=0.73min、MH+=352。
【０６１８】
実施例５５
2-メチル-N-[6-(4-ピリジニル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド
【化１１９】
0005502858.tif 000148
【０６１９】
マイクロ波バイアルに、N-[6-ブロモ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-2H-インダゾール-4-イル]-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド(50mg)、Solvias触媒(7mg)、リン酸三カリウム(76mg)、4-ピリジニルボロン酸(15mg)、1,4-ジオキサン(0.5ml)及び水(0.1ml)を投入した。混合物をマイクロ波照射下で80℃にて全部で60min間加熱した。4-ピリジニルボロン酸(15mg)を加え、混合物を80℃で30min間、次いで120℃で30min間加熱した。反応混合物をメタノールで予め調節したシリカカートリッジに通過させ、メタノールで洗浄し、次いで真空中で乾燥させた。残渣をDCM/水で抽出し、疎水性フリットを通して乾燥させ、真空中で乾燥させた。残渣をDMSO:メタノール(1ml、1:1、v/v)に溶解し、MDAP(方法E)によって精製した。適切な画分を窒素流下で乾燥させた。残渣をメタノールに溶解し、数滴のHCl(aq)(2M)を加え、反応物を30min間撹拌した。反応混合物をメタノールで予め調節したアミノプロピルカートリッジに通過させ、メタノールで洗浄し、次いで乾燥させ、表題化合物(19mg)を得た。
【０６２０】
LCMS(方法B)Rt=0.62min、MH+=336。
【０６２１】
実施例５６
2-メチル-N-(6-{6-メチル-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド
【化１２０】
0005502858.tif 000149
【０６２２】
マイクロ波バイアルに、1-(1-メチルエチル)-N-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-6-(4,4,6,6-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボリナン-2-イル)-2H-インダゾール-4-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(70mg)、N-(5-ブロモ-2-メチル-3-ピリジニル)メタンスルホンアミド(39mg)、リン酸三カリウム(123mg)、Solvias触媒(16mg)、1,4-ジオキサン(0.5ml)及び水(0.1ml)を投入した。混合物をマイクロ波照射下で120℃にて10min間加熱した。混合物をメタノールで予め調節したシリカカートリッジに通過させ、メタノールで洗浄し、次いで真空中で乾燥させた。残渣を、DCM及び水に分離し、有機層を疎水性フリットに通過させ、真空中で乾燥させた。残渣をDMSO:メタノール(1ml、1:1、v/v)に溶解し、MDAP(方法E)によって精製した。適切な画分を窒素流下で乾燥させ、最低限の量のメタノールに再溶解し、数滴のHCl(aq)(2M)を加えた。反応混合物を30min間乾燥させた。反応物をメタノールで予め調節したアミノプロピルカートリッジに通過させ、メタノールで洗浄し、次いで窒素流下で乾燥させ、表題化合物(21mg)を得た。
【０６２３】
LCMS(方法B)Rt=0.71min、MH+=443。
【０６２４】
実施例５７
ギ酸-N-(6-{6-クロロ-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-2-(4-モルホリニルメチル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド(1:1)
【化１２１】
0005502858.tif 000150
【０６２５】
2-(クロロメチル)-N-[6-{6-クロロ-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド(50mg、0.078mmol)をMeCN(0.5ml)に溶解し、モルホリン(0.1mmol)に加えた。DIPEA(0.026ml、0.15mmol)、続いてヨウ化ナトリウム(0.015g、0.1mmol)を加え、溶液を70℃で18hr撹拌した。カリウムトリメチルシラノレート(64mg、0.5mmol)をTHF(0.25ml)に溶解し、反応混合物に加え、それを50℃に24hr加熱した。溶液をMeCN水溶液(50:50、1ml)でクエンチし、中和した。溶媒をブローダウンユニット中で除去した。粗残渣をDMF(200μl)、アセトン(200μl)及び水(20μl)に溶解し、MDAP(方法D)によって精製した。Genevacを使用して溶媒を真空中で除去し、表題化合物を得た。
【０６２６】
LCMS(方法B)Rt=0.6min、MH+=548。
【０６２７】
同様に調製したのは、下記であった。
【表２３】
0005502858.tif 000151
【０６２８】
実施例６２
ギ酸-2-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-N-(6-{6-(メチルオキシ)-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド(1:1)
【化１２２】
0005502858.tif 000152
【０６２９】
2-(クロロメチル)-N-[6-{6-(メチルオキシ)-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド(50mg、0.08mmol)をMeCN(0.5ml)に溶解した。4-(1-メチルエチル)ピペラジン(13mg、0.1mmol)、続いてDIPEA(0.026ml、0.15mmol)及びヨウ化ナトリウム(0.012g、0.078mmol)(山盛りのマイクロスパチュラ)をMeCN(0.3ml)に溶解し、混合物に加えた。溶液を撹拌し、70℃に18hr加熱した。カリウムトリメチルシラノレート(64mg、0.5mmol)をTHF(0.4ml)に溶解し、混合物に加え、次いでそれを50℃で5hrs加熱した。溶液をMeCN水溶液(50:50、1ml)でクエンチし、中和し、次いで溶媒をブローダウンユニット中で除去した。残渣をDMSO(0.5ml)に溶解し、MDAP(方法D)によって精製した。溶媒を蒸発させ、Genevacを使用して、表題化合物(11mg)を得た。
【０６３０】
LCMS(方法B):Rt=0.62min、MH+=585。
【０６３１】
同様に調製したのは、下記であった。
【表２４】
0005502858.tif 000153
【０６３２】
実施例６６
ギ酸-2-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-N-(6-{6-(メチルオキシ)-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド(1:1)
【化１２３】
0005502858.tif 000154
【０６３３】
2-(クロロメチル)-N-[6-{6-(メチルオキシ)-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド(50mg、0.08mmol)をMeCN(0.5ml)に溶解した。(2R,6S)-2,6-ジメチルモルホリン(23mg、0.1mmol、Lancaster Synthesisから入手可能)、続いてDIPEA(0.026ml、0.15mmol)及びヨウ化ナトリウム(0.012g、0.078mmol)(山盛りのマイクロスパチュラ)をMeCN(0.3ml)に溶解し、混合物に加えた。溶液を撹拌し、70℃に18hr加熱した。カリウムトリメチルシラノレート(64mg、0.5mmol)をTHF(0.4ml)に溶解し、混合物に加え、次いでそれを50℃で5hrs加熱した。溶液をMeCN水溶液(50:50、1ml)でクエンチし、中和し、次いで溶媒をブローダウンユニット中で除去した。残渣をDMSO(0.5ml)に溶解し、MDAP(方法D)によって精製した。溶媒を蒸発させ、Genevacを使用して、表題化合物(19mg)を得た。
【０６３４】
LCMS(方法B):Rt=0.69min、MH+=572。
【０６３５】
1H NMR: δH (DMSO-d6, 600 MHz) 13.20 (1H, v.br.s, NH), 10.44 (1H, br.s, NH), 8.47 (1H, br.s, CH), 8.35 (1H, br.s, CH), 8.30 (1H, s, CH), 8.15 (1H, s, CH), 7.94 (1H, br.s, CH), 7.77 (1H, s, CH), 7.54 (1H, s, CH), 3.99 (3H, s, CH3), 3.93 (2H, s, CH2), 3.63 (2H, m, 2 x CH), 1.91 (2H, t, 2 x 1/2 CH2), 1.06 (6H, d, 2 x CH3)。
【０６３６】
実施例６７
2-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-N-{6-[5-[(エチルスルホニル)アミノ]-6-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]-1H-インダゾール-4-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミドトリフルオロアセテート
【化１２４】
0005502858.tif 000155
【０６３７】
N-[6-[5-アミノ-6-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-2H-インダゾール-4-イル]-2-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド(0.043mg、0.075mmol)をクロロホルム(0.4ml)に溶解し、エタンスルホニルクロリド(0.075mmol)を含有する容器に分注した。次いで、ピリジン(0.018ml、0.225mmol)を加え、溶液を振盪し、22℃で18hr放置した。次いで、溶媒をブローダウンユニット中で窒素下にて除去した。次にDCM(200μl)、続いてTFA(500μl)を加え、溶液を2hr放置した。溶媒を窒素下にてブローダウンユニット中で除去した。試料をDMSO(0.5ml)に溶解し、MDAP(方法D)によって精製した。真空遠心分離によって溶媒を濃縮した、表題化合物(13mg)を得た。
【０６３８】
LCMS(方法C)Rt=1.75min、MH+=586。
【０６３９】
同様に調製したのは、下記であった。
【表２５】
0005502858.tif 000156
【０６４０】
0005502858.tif 000157
【０６４１】
0005502858.tif 000158
【０６４２】
実施例７１
2-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-N-{6-[6-(メチルオキシ)-5-({[2-(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-3-ピリジニル]-1H-インダゾール-4-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミドトリフルオロアセテート
【化１２５】
0005502858.tif 000159
【０６４３】
N-[6-[5-アミノ-6-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-2H-インダゾール-4-イル]-2-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド(0.043g、0.075mmol)をクロロホルム(0.4ml)に溶解し、2-(メチルオキシ)ベンゼンスルホニルクロリド(15mg、0.075mmol)を含有する容器に分注した。次いで、ピリジン(0.018ml、0.225mmol)を加え、溶液を振盪し、22℃で18hr放置した。溶媒を窒素下にてブローダウンユニット中で除去した。次にDCM(200μl)、続いてTFA(500μl)を加え、溶液を2hr放置した。溶媒を窒素下にてブローダウンユニット中で除去した。試料をDMSO(0.5ml)に溶解し、MDAP(方法D)によって精製した。真空遠心分離によって溶媒を濃縮し、表題化合物(12mg)を得た。
【０６４４】
LCMS(方法C)Rt=2.06、MH+=664
1H NMR: δH (DMSO-d6, 600 MHz) 10.40 (1H, s, NH), 9.28 (1H, s, NH), 8.65 (1H, s, CH), 8.25 (1H, s, CH), 8.19 (1H, s, CH), 7.91 (1H, s, CH), 7.80 (1H, s, CH), 7.75 (1H, d, CH), 7.60 (1H, t, CH), 7.48 (1H, s, CH), 7.22 (1H, d, CH), 7.03 (1H, t, CH), 4.57 (2H, v.br.s, 2 x CH), 3.90-3.80 (8H, 2 x s + br.s, 2 x CH3 + CH2), 3.40 (2H, v.br.s, 2 x 1/2 CH2), 2.60 (1H, br.m, 2 x 1/2 CH3) 1.15 (6H, d, 2 x CH3)。
【０６４５】
実施例７８
N-(6-{6-クロロ-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-6-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-2-ピリジンカルボキサミド
【化１２６】
0005502858.tif 000160
【０６４６】
6-(クロロメチル)-N-[6-{6-クロロ-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-ピリジンカルボキサミド(80mg、0.127mmol)をMeCN(1ml)に溶解した。(2R,6S)-2,6-ジメチルモルホリン(16.05mg、0.139mmol)、続いてDIPEA(0.033mL、0.190mmol)、次いでヨウ化ナトリウム(18.99mg、0.127mmol)を加えた。混合物を70℃で1h加熱し、次いで溶媒を真空中で除去し、オレンジ色の油を得た。IPA(1ml)、続いてNaOH水溶液(2M、1ml)を粗残渣に加え、溶液を室温で1h撹拌した。溶液を2MのHCl水溶液で中和し、真空中で濃縮した。残渣をDMSO(2ml)に溶解し、MDAP(方法E)によって精製した。このように得られた淡黄色のガムをDCM/MeOH(1:1)に溶解し、500mgシリカSPEカートリッジの先端に加えた。これをシクロヘキサンで溶出させ、溶媒を窒素流下にて除去し、表題化合物(2.2mg)を得た。
【０６４７】
LCMS(方法B)Rt=0.63min、MH+=568。
【０６４８】
実施例７９
N-(6-{6-クロロ-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-6-(4-モルホリニルメチル)-2-ピリジンカルボキサミド
【化１２７】
0005502858.tif 000161
【０６４９】
N-{2-クロロ-5-[4-({[6-(クロロメチル)-2-ピリジニル]カルボニル}アミノ)-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール-6-イル]-3-ピリジニル}-6-(クロロメチル)-N-(メチルスルホニル)-2-ピリジンカルボキサミド(60mg、0.061mmol)及びモルホリン(0.5ml、5.74mmol)をバイアル中に入れ、マイクロ波中で90℃にて15min間加熱した。混合物を窒素流下でブローダウンによって濃縮した。粗残渣をIPA(2ml)に懸濁させ、2MのNaOH(1ml)を加えた。混合物を室温で2h撹拌した。溶媒をブローダウンによって除去し、残渣をMDAP(方法E)によって精製した(DMSO中3×800μlの注入、濾過管を通して不溶性塩を濾過した)。生成物含有画分を合わせ、溶媒を真空中で除去した。残渣をDCM:MeOHに溶解し、1gシリカカートリッジの先端に加え、それを続いて5カラム容量に亘り0〜5%MeOH/DCMで溶出させた。分離は観察されなかった。そのため全ての画分を合わせ、溶媒を窒素流下で除去した。残渣をDMF/アセトン/水(0.2ml:0.2ml:20μl)に溶解し、MDAP(方法E)によって精製した。生成物含有画分を合わせ、溶媒を真空中で除去した。このように得られた油をエーテルとすり混ぜ、表題化合物をクリーム色の固体(8mg)として得た。
【０６５０】
LCMS(方法B)Rt=0.59min、MH+543。
【０６５１】
実施例８０
ギ酸-N-(6-{6-クロロ-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-6-(1-ピペリジニルメチル)-2-ピリジンカルボキサミド(1:1)
【化１２８】
0005502858.tif 000162
【０６５２】
6-(クロロメチル)-N-[6-{6-クロロ-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-ピリジンカルボキサミド(50mg、0.079mmol)及びピペリジン(0.5ml、5.05mmol)をバイアル中に入れ、マイクロ波中で90℃にて15min間加熱した。アミンを窒素流下で吹き飛ばし、オレンジ色のガムを得て、それをIPA(2ml)に懸濁させ、2MのNaOH(1ml)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌し、次いで2MのHCl(aq)で中和し、溶媒を窒素流下で吹き飛ばした。残渣をDMF/アセトン/水(0.3ml:0.3ml:30μl)に溶解し(濾過管を通して不溶性塩を濾過した)、MDAP(方法E)によって精製した。HPLCによってさらなる精製を行ない、所望の材料を含有する画分の濃縮に続いて、残渣をジオキサン/水(1:1、2ml)に溶解し、フリーズドライし、表題化合物を白色の固体(3mg)として得た。
【０６５３】
LCMS(方法B)Rt=0.63min、MH+=540。
【０６５４】
同様に調製したのは、下記であった。
【表２６】
0005502858.tif 000163
【０６５５】
実施例８２
ギ酸-N-(6-{6-クロロ-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-6-{[3-メチル-4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-2-ピリジンカルボキサミド(1:1)
【化１２９】
0005502858.tif 000164
【０６５６】
6-(クロロメチル)-N-[6-{6-クロロ-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-ピリジンカルボキサミド(50mg、0.079mmol)及び2-メチル-1-(1-メチルエチル)ピペラジン(0.5ml、0.047mmol)をバイアル中に入れ、マイクロ波中で90℃にて15min間加熱した。アミンを窒素流下で吹き飛ばし、オレンジ色のガムを得て、それをIPA(2ml)に懸濁させ、2MのNaOH(1ml)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌し、次いで2MのHCl(aq)で中和し、溶媒を窒素流下で吹き飛ばした。残渣をDMSO(2ml)に溶解し(濾過管を通して不溶性塩を濾過した)、MDAP(方法E)によって精製した。生成物含有画分を窒素流下にて濃縮し、白色の固体を得て、それをフリーズドライし、表題化合物を白色の固体(14mg)として得た。
【０６５７】
LCMS(方法B)Rt=0.65min、MH+=597。
【０６５８】
実施例８３
ギ酸-6-[(1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル)メチル]-N-(6-{6-(メチルオキシ)-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-2-ピリジンカルボキサミド(1:1)
【化１３０】
0005502858.tif 000165
【０６５９】
6-(クロロメチル)-N-[6-{6-(メチルオキシ)-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-ピリジンカルボキサミド(50mg、0.08mmol)をMeCN(0.5ml)に溶解した。チオモルホリン1,1-ジオキシド(TCI-Europeから入手可能)(14mg、0.1mmol)、続いてDIPEA(0.026ml、0.15mmol)及びヨウ化ナトリウム(0.012g、0.078mmol)(山盛りのマイクロスパチュラ)をMeCN(0.3ml)に溶解し、混合物に加えた。溶液を撹拌し、70℃に18hr加熱した。カリウムトリメチルシラノレート(64mg、0.5mmol)をTHF(0.4ml)に溶解し、混合物に加え、次いでそれを50℃で5h加熱した。溶液をMeCN水溶液(50:50、1ml)でクエンチし、中和し、次いで溶媒をブローダウンユニット中で除去した。残渣をDMSO(0.5ml)に溶解し、MDAP(方法D)によって精製した。溶媒を蒸発させ、Genevacを使用して、表題化合物(5mg)を得た。
【０６６０】
LCMS(方法B):Rt=0.77min、MH+=586。
【０６６１】
同様に調製したのは、下記であった。
【表２７】
0005502858.tif 000166
【０６６２】
実施例８９
N-{6-[5-[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]-6-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]-1H-インダゾール-4-イル}-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド
【化１３１】
0005502858.tif 000167
【０６６３】
N-[5-ブロモ-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]シクロプロパンスルホンアミド(208mg、0.371mmol)、2-メチル-N-[1-(フェニルスルホニル)-6-(トリメチルスタンナニル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド(128mg、0.417mmol)及びPd(PPh3)4(43mg、0.037mmol)を、マイクロ波バイアルに秤量した。DMF(3ml)を加え、反応物をマイクロ波中で120℃にて30min間加熱した。LCMSは不完全な反応を示した。したがって、混合物を120℃でさらに30min間再加熱した。残渣をメタノールで予め調節した1gシリカカートリッジに通過させ、メタノールで洗浄した。溶媒をブローダウンユニット中で蒸発させた。残渣を、40ml/minの流速で14minに亘りDCM中の0.5〜6%メタノールの勾配を使用したISCO Companion上の40gシリカカートリッジ上で精製した。所望の材料を含有する画分を合わせ、真空中で濃縮し、MeCN中の0.1%TFA及び水中の0.1%TFAを溶離液とし、15〜65%MeCNの勾配で14minに亘る逆相13gカラムを使用して、次いでISCO companion上でさらなる精製にかけた。所望の材料を含有する画分を合わせ、真空中で濃縮した。残渣をIPA(3ml)に溶解し、2MのNaOH(aq、3ml)を加え、反応混合物を一晩放置した。IPAを蒸発させ、水層を2MのHCl(aq)を使用して酸性化した。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、次いで1mlのDMSO:メタノール(1:1、v/v)に溶解し、MDAP(方法E)によって精製し、表題化合物(27mg)を得た。
【０６６４】
LCMS(方法B)Rt=0.90min、MH+=485。
【０６６５】
実施例９０
N-{6-[5-{[(2,4-ジフルオロフェニル)スルホニル]アミノ}-6-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]-1H-インダゾール-4-イル}-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド
【化１３２】
0005502858.tif 000168
【０６６６】
N-[5-ブロモ-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド(39mg、0.104mmol)、2-メチル-N-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-6-(4,4,6,6-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボリナン-2-イル)-2H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド(50mg、0.104mmol)、Pd(dppf)Cl2(8mg、10.36μmol)及び炭酸ナトリウム(44mg、0.415mmol)、続いて1,4-ジオキサン(0.5mL)及び水(0.5mL)をマイクロ波バイアルに加え、反応混合物をマイクロ波中で140℃にて20min間加熱した。次いで、冷却後、混合物を1gシリカカートリッジに通過させ、DCM:メタノールで洗浄した。溶媒を窒素下でブローダウンによって蒸発させた。残渣を1.6mlのDMSO:メタノール(1:1、v/v)に溶解し、1g C18カートリッジに通過させ、アセトニトリルで洗浄し、次いでブローダウンによって蒸発した。残渣を1.6mlのDMSO:メタノール(1:1、v/v)に溶解し、MDAP(方法E)によって精製した。次いで、このMDAP精製ステップを繰返し、表題化合物(9mg)を得た。
【０６６７】
LCMS(方法B)Rt=1.07min、MH+=557。
【０６６８】
実施例９１
2-メチル-N-(6-{6-(メチルオキシ)-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド
【化１３３】
0005502858.tif 000169
【０６６９】
2-メチル-N-[1-(フェニルスルホニル)-6-(トリメチルスタンナニル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド(200mg、0.356mmol)、N-[5-ブロモ-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミド(120mg、0.428mmol)及びPd(PPh3)4(41mg、0.036mmol)を、マイクロ波バイアルに秤量した。DMF(3ml)を加え、反応物をマイクロ波中で120℃にて30min間加熱した。反応混合物を1gシリカカートリッジ(メタノールで予め調節)に通過させ、メタノールで洗浄した。溶媒をブローダウンによって除去した。残渣をDCMに溶解し、40g Siカートリッジ、14minに亘り40ml/minの流速で、1%アンモニアを含有するDCM中の0〜6%メタノールの勾配を使用して、ISCO companion上で精製した。LCMSはまだ純粋でないことを示した。したがって、材料をMDAP(方法E)によってさらに精製した。精製した材料をIPA(3ml)に溶解し、2MのNaOH(aq、3ml)を加えた。反応混合物を一晩放置し、次いで濃縮し、2MのHCl(aq)で酸性化した。沈殿物を濾過し、メタノールに再溶解し、ブローダウンによって乾燥し、表題化合物(11mg)を得た。
【０６７０】
LCMS(方法B)Rt=0.83min、MH+=457。
【０６７１】
実施例９２
N-{6-[5-[(2-ヒドロキシプロパノイル)アミノ]-6-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]-1H-インダゾール-4-イル}-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド
【化１３４】
0005502858.tif 000170
【０６７２】
2-メチル-N-[1-(フェニルスルホニル)-6-(トリメチルスタンナニル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド(150mg、0.267mmol)、N-[5-ブロモ-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]-2-ヒドロキシプロパンアミド(88mg、0.321mmol)及びPd(PPh3)4(31mg、0.027mmol)を、マイクロ波バイアルに秤量した。DMF(3ml)を加え、反応物をマイクロ波中で120℃にて30min間、次いで再び120℃にてさらに30min間加熱した。反応混合物をメタノールで予め調節した1gシリカカートリッジに通過させ、メタノールで洗浄した。溶媒をブローダウンにおいて蒸発させた。残渣をDMSO:メタノール(1ml、1:1、v/v)に溶解し、MDAP(方法E)によって精製した。純粋な画分を蒸発乾固させた。残渣をIPA及び2MのNaOH(aq)に溶解し、一晩放置した。反応物を真空中で濃縮し、次いで2MのHCl(aq)を使用して中和し、生成した沈殿物を濾過によって集めた。材料をDMSO:メタノール(0.7ml、1:1、v/v)に溶解し、MDAP(方法E)によって精製した。純粋な画分を合わせ、蒸発乾固させ、表題化合物(10mg)を得た。
【０６７３】
LCMS(方法B)Rt=0.84min、MH+=451。
【０６７４】
実施例９３
ギ酸-N-(6-{6-クロロ-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-6-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-2-ピリジンカルボキサミド(1:1)
【化１３５】
0005502858.tif 000171
【０６７５】
6-(クロロメチル)-N-[6-{6-クロロ-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-ピリジンカルボキサミド(50mg、0.079mmol)及びピペリジン(0.5ml、5.05mmol)をバイアル中に入れ、マイクロ波中で90℃にて15min間加熱した。ピペリジンを窒素流下で吹き飛ばし、黄色のガムを得た。粗残渣をIPA(2ml)に懸濁させ、2MのNaOH(1ml)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。溶液を2MのHCl(aq)で中和し、次いで溶媒を窒素流下で吹き飛ばした。残渣をDMF/アセトン/水(0.3ml:0.3ml:30μl)に溶解し(濾過管を通して不溶性塩を濾過した)、MDAP(方法E)によって精製した。溶媒を窒素流下にて蒸発させ、茶色の油を得たが、それは完全に不純物がないものではなかった。そのためさらなるHPLC精製を行なった。残渣をジオキサン/水(1:1、2ml)に溶解し、フリーズドライし、表題化合物を白色の固体(3mg)として得た。
【０６７６】
LCMS(方法B)Rt=0.63min、MH+540。
【０６７７】
実施例９４
N-{6-[5-{[(2,4-ジフルオロフェニル)スルホニル]アミノ}-6-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]-1H-インダゾール-4-イル}-2-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド
【化１３６】
0005502858.tif 000172
【０６７８】
N-{6-[5-{[(2,4-ジフルオロフェニル)スルホニル]アミノ}-6-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]-1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-1H-インダゾール-4-イル}-2-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド(105mg)を、IPA(1mL)及び2MのNaOH(aq)(1mL)に溶解し、室温で一晩撹拌した。IPAを蒸発させ、残った水相を水(2ml)で希釈し、次いで2MのHCl(aq)を使用して概ねpH4に酸性化し、沈殿物を得て、それをDCM中に抽出し、疎水性フリットに通し、次いで蒸発乾固させた。残渣は、30ml/minで16minに亘るDCM中の0〜6%メタノールの勾配を使用して、ISCO companion 12gシリカカートリッジによって精製した。生成物含有画分を合わせ、蒸発乾固させ、次いで真空ライン上でさらに乾燥させ、表題化合物(53mg)を得た。
【０６７９】
LCMS(方法B)Rt=0.8min、MH+=670。
【０６８０】
N-{6-[5-{[(2,4-ジフルオロフェニル)スルホニル]アミノ}-6-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]-1H-インダゾール-4-イル}-2-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミドを熱いエタノールから再結晶し、顕微鏡下で観察することによって結晶化度を確認した(mp211〜212℃)。
【０６８１】
実施例９５
2-[(2-メチル-4-モルホリニル)メチル]-N-(6-{6-(メチルオキシ)-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド
【化１３７】
0005502858.tif 000173
【０６８２】
2-(クロロメチル)-N-[6-{6-(メチルオキシ)-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド(50mg、0.079mmol)を、2-メチルモルホリン(0.5ml、0.079mmol)に加えた。反応混合物をマイクロ波中で90℃にて15min間加熱した。溶媒を窒素下で吹き飛ばした。IPA(2ml)及び2MのNaOH(2ml)を混合物に加えた。反応混合物を30時間撹拌し、次いで2MのHCl水溶液でpH7に中和した。溶媒を窒素下で吹き飛ばした。混合物を2mlのDMSOに溶解した。不溶性物質を濾過によって除去し、MDAP(方法E)によって精製を行ない表題化合物(5mg)を得た。
【０６８３】
LCMS(方法B)Rt=0.58min、MH+=558。
【０６８４】
同様に調製したのは、下記であった。
【表２８】
0005502858.tif 000174
【０６８５】
実施例９８
2-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-N-(1-メチル-6-{6-(メチルオキシ)-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド
【化１３８】
0005502858.tif 000175
【０６８６】
2-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-N-[1-メチル-6-(4,4,6,6-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボリナン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド(50mg)、N-[5-ブロモ-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミド(27mg)、リン酸三カリウム(61mg)及びPd(dppf)Cl2(7mg)を、0.5〜2mlのバイアル中の1,4-ジオキサン(0.5ml)及び水(0.167ml)に加え、次いで100℃で10min間マイクロ波中に入れた。溶媒を窒素下で除去した。Flash Master II(20g Siカートリッジ、勾配:0〜100%EtOAc/シクロヘキサン、時間:30min)を使用して精製を行なった。生成物含有画分を集め、溶媒を除去し、表題化合物を白色の固体(16mg)として得た。
【０６８７】
LCMS(方法B)Rt=0.76min、MH+=586。
【０６８８】
1H NMR: δH (DMSO-d6, 600 MHz) 10.5 (1H, s, NH), 9.38 (1H, br.s, NH), 8.48 (1H, s, CH), 8.42 (1H, d, CH), 8.11 (1H, s, CH), 7.97 (1H, d ,CH), 7.78 (1H, s, CH), 7.74 (1H, s, CH), 4.10 (3H, s, CH3), 3.99 (3H, s, CH3), 3.93 (2H, s, CH2), 3.63 (2H, m, 2 x CH), 3.09 (3H, s, CH3), 2.86 (2H, d, 2 x 1/2 CH2), 1.91 (2H, t, 2 x 1/2 CH2) 1.07 (6H, d, 2 x CH3)。
【０６８９】
実施例９９
N-{6-[5-{[(2,4-ジフルオロフェニル)スルホニル]アミノ}-6-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]-1-メチル-1H-インダゾール-4-イル}-2-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド
【化１３９】
0005502858.tif 000176
【０６９０】
N-(6-ブロモ-1-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-2-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド(50mg、0.108mmol)、2,4-ジフルオロ-N-[2-(メチルオキシ)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3-ピリジニル]ベンゼンスルホンアミド(46mg、0.108mmol)、Pd(dppf)Cl2(16mg、0.022mmol)及びリン酸三カリウム(69mg、0.323mmol)を、1,4-ジオキサン(1ml)及び水(0.25ml)に加え、次いでマイクロ波中に入れた。反応混合物を100℃で20min間加熱した。溶媒を吹き飛ばし、茶色の油を得て、それを水(1ml)及びジオキサン(1ml)に溶解し、ドライアイス中に15min間入れ、次いでフリーズドライ器上に置いて、茶色の固体を得て、それをMDAP(方法E)によって精製し、表題化合物を白色の固体(19mg)として得た。
【０６９１】
LCMS(方法B)Rt=0.88min、MH+=684。
【０６９２】
実施例１００
2-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-N-(6-{6-(メチルオキシ)-5-[(1H-ピラゾール-4-イルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド
【化１４０】
0005502858.tif 000177
【０６９３】
N-{6-[5-アミノ-6-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]-1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-1H-インダゾール-4-イル}-2-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド(65mg)をピリジン(2ml)に溶解し、1H-ピラゾール-4-スルホニルクロリド(25mg)を加えた。反応物をRTで一晩撹拌した。2MのHCl(aq)(12ml)及びDCM(12ml)を加え、反応物を激しく撹拌した。溶媒を疎水性フリットに通過させ、次いで窒素ブローダウン下で除去した。IPA(2ml)及び2MのNaOH(aq)(1ml)を加え、反応物をRTで撹拌した。反応物を蒸発乾固させ、水(1ml)及びDCM(3ml)、続いて2MのHCl(aq)(1ml)を加えた。沈殿物が観察された。混合物を蒸発乾固させた。残渣は、下記の方法を使用してMDAPによって精製した。
【０６９４】
カラム:Waters Sunfire C18(100mm×19mmの内径、5M)
注入量:500l、(DMSO:メタノール、1:1、v/v)
移動相A:水中の0.1%ギ酸
移動相B:MeCN中の0.1%ギ酸
勾配:10minに亘り15〜40%B、20ml/min
純粋な画分を分離し、18〜22%Bを使用して残りの不純な画分を再精製した。純粋な画分を乾燥させ、DCM:メタノール中で合わせ、蒸発させ、表題化合物(9mg)を得た。
【０６９５】
LCMS(方法B)Rt=0.62min、MH+=624。
【０６９６】
同様に調製したのは、下記であった。
【表２９】
0005502858.tif 000178
【０６９７】
実施例１０５
2-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-N-{6-[6-(メチルオキシ)-5-({[2-(4-メチル-1-ピペラジニル)エチル]スルホニル}アミノ)-3-ピリジニル]-1H-インダゾール-4-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド
【化１４１】
0005502858.tif 000179
【０６９８】
アセトニトリル(10ml)、続いて1-メチルピペラジン(0.33ml)を、2-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-N-[6-[5-[(エテニルスルホニル)アミノ]-6-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-2H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド(250mg)に加えた。反応物をRTで3時間撹拌した。反応物を蒸発乾固させ、残渣を、DCM及び水に分離した。DCMを疎水性フリットに通過させ、次いで蒸発乾固させた。残渣をDMSO:メタノール(1:1、v/v、2ml)に溶解し、MDAP(方法E)によって精製した。純粋な画分を合わせ、蒸発乾固させた。分析は乾燥によって完全な脱保護を示し、表題化合物(116mg)を得た。
【０６９９】
LCMS(方法B)Rt=0.52min、MH+=684。
【０７００】
実施例１０６
N-[6-(6-クロロ-5-{[(2-メチルフェニル)スルホニル]アミノ}-3-ピリジニル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド
【化１４２】
0005502858.tif 000180
【０７０１】
2-メチル-N-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-6-(4,4,6,6-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボリナン-2-イル)-2H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド(50mg)、Pd(dppf)Cl2(7.6mg)及び炭酸ナトリウム(44mg)を、0.5〜2mlのマイクロ波バイアルに加えた。N-(5-ブロモ-2-クロロ-3-ピリジニル)-2-メチルベンゼンスルホンアミド(37.5mg)、続いて1,4-ジオキサン(0.5ml)及び水(0.5ml)を加えた。反応物を140℃で20min間加熱した。材料をDCM/メタノールを有する1gシリカカートリッジを通過させ、次いで蒸発乾固させた。残渣を1.6mlのDMSO:メタノール(1:1、v/v)に溶解し、1g C18カートリッジに通過させ、アセトニトリルで洗浄し、次いでブローダウンにおいて蒸発させた。残渣を1.6mlのDMSO:メタノール(1:1、v/v)に溶解し、MDAP(方法F)によって精製した。純粋な画分を合わせ、吹き飛ばし、概ね3mlのジオキサン:水(1:1、v/v)に懸濁させ、フリーズドライし、表題化合物(18mg)を得た。
【０７０２】
LCMS(方法B)Rt=1.09min、MH+=539。
【０７０３】
適切な臭化物を使用して同様に調製したのは、下記であった。
【表３０】
0005502858.tif 000181
【０７０４】
実施例１１０
N-(6-{6-クロロ-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-6-メチル-2-ピリジンカルボキサミド
【化１４３】
0005502858.tif 000182
【０７０５】
1-クロロ-N,N,2-トリメチル-1-プロペン-1-アミン(0.042ml)を、DCM(1ml)中の6-メチル-2-ピリジンカルボン酸(44mg)に加えた。反応物をRTで20min間撹拌した。DCM(2ml)中のN-[5-(4-アミノ-1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)-2-クロロ-3-ピリジニル]メタンスルホンアミド(75mg)を加え、反応物を30min間撹拌した。概ね4mlの飽和炭酸水素ナトリウム(aq)、続いてDCM(3ml)を加えた。反応物を激しく撹拌した。DCMを疎水性フリットに通過させ、次いで蒸発乾固させた。残渣をDMSO:メタノール(1ml、1:1、v/v)に溶解し、MDAP(方法E)によって精製した。純粋な画分を蒸発乾固させ、表題化合物(6mg)を得た。
【０７０６】
LCMS(方法B)Rt=1.04min、MH+=471。
【０７０７】
実施例１１１
N-(6-{6-クロロ-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-6-メチル-2-ピリジンカルボキサミド
【化１４４】
0005502858.tif 000183
【０７０８】
6-メチル-2-ピリジンカルボン酸(43mg)をDCM(2ml)に溶解し、1-クロロ-N,N,2-トリメチル-1-プロペン-1-アミン(0.042ml)を加えた。反応物を15min間撹拌した。DCM(4ml)中のN-{5-[4-アミノ-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-クロロ-3-ピリジニル}メタンスルホンアミド(100mg)を加え、反応物をRTで放置した。反応物を蒸発乾固させた。IPA(3ml)、続いて2MのNaOH(aq)(3ml)を残渣に加え、反応物を一晩放置した。2MのHCl(aq)を使用して溶液を中和し、次いで濃縮した。形成された沈殿物を濾過し、次いでDMSOを沈殿物に加えた。固体を濾過しようとする試みは失敗した。そのため、反応物を窒素流下にて吹き飛ばした。残渣をDMSO(0.5ml)に再溶解し、MDAP(方法E)によって精製した。純粋な画分を蒸発乾固させ、表題化合物(40mg)を得た。
【０７０９】
LCMS(方法B)Rt=0.96min、MH+=457。
【０７１０】
実施例１１２
N-{6-[6-クロロ-5-({[5-メチル-2-(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-3-ピリジニル]-1H-インダゾール-4-イル}-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド
【化１４５】
0005502858.tif 000184
【０７１１】
N-[6-(5-アミノ-6-クロロ-3-ピリジニル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-2H-インダゾール-4-イル]-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド(50mg)をピリジン(1ml)に溶解し、5-メチル-2-(メチルオキシ)ベンゼンスルホニルクロリド(35mg)を加えた。反応物をRTで一晩撹拌した。さらなる5-メチル-2-(メチルオキシ)ベンゼンスルホニルクロリド(35mg)を加え、反応物をRTで4h撹拌した。DMAP(3mg)、続いて5-メチル-2-(メチルオキシ)ベンゼンスルホニルクロリド(20mg)を加え、反応物をRTで一晩撹拌した。反応物を2MのHCl(aq)で中和し、DCM中に抽出した。DCMを蒸発させ、残渣をDMSO:メタノール(1ml、8:1、v/v)に溶解し、MDAP(方法E)によって精製した。所望の画分を蒸発乾固させ、メタノール(3ml)及び数滴のHCl(aq)(2M)を加え、反応物を2h撹拌した。反応物を蒸発乾固させ、表題化合物(39mg)を得た。
【０７１２】
LCMS(方法B)Rt=1.11min、MH+=569。
【０７１３】
実施例１１３
N-(6-{6-クロロ-5-[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド
【化１４６】
0005502858.tif 000185
【０７１４】
N-[6-(5-アミノ-6-クロロ-3-ピリジニル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-2H-インダゾール-4-イル]-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド(40mg)をピリジン(1ml)に溶解し、シクロプロパンスルホニルクロリド(24mg)を加えた。反応物をRTで1h撹拌した。DMAP(3mg)及びシクロプロパンスルホニルクロリド(24mg)を加え、反応物を1h撹拌した。さらなるシクロプロパンスルホニルクロリド(48mg)を加え、反応物を一晩撹拌した。さらなるシクロプロパンスルホニルクロリド(48mg)を加え、反応物を2h撹拌した。2MのHCl(aq)及びDCMを加え、DCMを分離し、疎水性フリットを通過させ、蒸発乾固させた。残渣をDMSO:メタノール(1ml、7:3、v/v)に溶解し、MDAP(方法E)によって精製した。生成物画分を蒸発乾固させ、メタノール(3ml)及び数滴のHCl(aq)(2M)を加え、反応物を2h撹拌した。反応物を蒸発乾固させ、表題化合物(12mg)を得た。
【０７１５】
LCMS(方法B)Rt=0.94min、MH+=489。
【０７１６】
実施例１１４
N-[6-(2,3-ジアミノフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド
【化１４７】
0005502858.tif 000186
【０７１７】
N-(6-ブロモ-1H-インダゾール-4-イル)-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド(200mg、)、3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2-ベンゼンジアミン(167mg)(これは、WO2006005915で記載されたように調製し得る)、Pd(dppf)Cl2(43mg)及び炭酸ナトリウム(890μl)、続いて1,4-ジオキサン(2ml)及び水(2ml)を、マイクロ波バイアルに加えた。混合物をマイクロ波照射下で150℃にて15min間加熱した。反応物をDCM(30ml)で希釈し、層を分離した。水層をDCM(2×30ml)でさらに抽出し、合わせた有機抽出物を蒸発乾固させ、表題化合物(250mg)を得た。
【０７１８】
LCMS(方法B)Rt=0.81min、MH+=365。
【０７１９】
実施例１１５
2-メチル-N-(6-{5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド
【化１４８】
0005502858.tif 000187
【０７２０】
N-{5-[4-アミノ-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール-6-イル]-3-ピリジニル}メタンスルホンアミド(50mg)をDCM(1ml)に溶解し、ピリジン(0.014ml)を加えた。2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボニルクロリド(22mg)のDCM(1ml)溶液を反応物に加え、混合物をRTで30min間撹拌した。さらなる2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボニルクロリド(10mg)を反応物に加え、30min間撹拌を続けた。さらなる2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボニルクロリド(40mg)を加え、次いで反応物を水でクエンチし、疎水性フリットを通過させた。有機層を蒸発乾固させ、残渣をDMSO:MeOH(1ml、1:1、v/v)に溶解し、MDAP(方法E)によって精製した。化合物を数滴のNaOH(2M)を含有するMeOHに溶解し、5min間RTで撹拌した。残渣をMeOHに溶解し、MeOHで予め調節したSAX SPEカートリッジ上に詰めた。MeOHで溶出させ、蒸発乾固させた後、残渣をDMSOに溶解し、MDAP(方法E)によって精製し、表題化合物(9mg)を得た。
【０７２１】
LCMS(方法B)Rt=0.73min、MH+=429。
【０７２２】
実施例１１６
N-{6-[4-(アミノスルホニル)フェニル]-1H-インダゾール-4-イル}-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド
【化１４９】
0005502858.tif 000188
【０７２３】
2-メチル-N-[1-(フェニルスルホニル)-6-(トリメチルスタンナニル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド(101mg)をDMF(0.4ml)に溶解し、DMF(0.4ml)中の4-ブロモベンゼンスルホンアミド(42.5mg)に加えた。クロロ[2’-(ジメチルアミノ)-2-ビフェニリル]パラジウム-(1R,4S)-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル[(1S,4R)-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル]ホスファン(1:1)(4mg、山盛りのマイクロスパチュラ)を反応物に加え、次いでそれをマイクロ波照射下で135℃にて20min間加熱した。反応物をMeCN:0.1%TFA(aq)で予め調節したC18SPEに上に詰め、3mlのMeCN:0.1%TFA(aq)で溶出させ、次いで蒸発乾固させた。残渣をDMSO(0.5ml)に溶解し、MDAP(方法C)によって精製した。次いで、残渣をIPA(0.3ml)に溶解し、2MのNaOH(0.3ml)を加えた。反応物をRTで18h撹拌し、次いでDMSO(0.6ml)で希釈し、MDAP(方法D)によって精製し、表題化合物(5mg)を得た。
【０７２４】
LCMS(方法B)Rt=0.79min、MH+=414。
【０７２５】
同様に調製したのは、下記であった。
【表３１】
0005502858.tif 000189
【０７２６】
実施例１１８
N-(6-{6-クロロ-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド
【化１５０】
0005502858.tif 000190
【０７２７】
N-[5-(4-アミノ-1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)-2-クロロ-3-ピリジニル]メタンスルホンアミド(75mg)をDCM(2ml)に溶解し、ピリジン(0.052ml)、続いてDCM(1ml)中の2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボニルクロリド(52mg)を懸濁液として加えた。反応物をRTで1h撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液、続いてDCM(3ml)を加え、反応物を激しく撹拌した。反応物を疎水性フリットに通過させ、蒸発乾固させた。残渣をDMSO:MeOH(1:1、v/v、1ml)に溶解し、MDAP(方法E)によって精製し、表題化合物(1.5mg)を得た。
【０７２８】
LCMS(方法B)Rt=0.95、MH+=477。
【０７２９】
実施例１１９
N-(6-{5-[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]-6-ヒドロキシ-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド
【化１５１】
0005502858.tif 000191
【０７３０】
2-メチル-N-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-6-(4,4,6,6-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボリナン-2-イル)-2H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド(27.5mg)を1,4-ジオキサン(0.5ml)に溶解し、N-(5-ブロモ-2-ヒドロキシ-3-ピリジニル)シクロプロパンスルホンアミド(40mg)を加えた。炭酸ナトリウム(48mg)及びPd(dppf)Cl2(8.3mg)を秤量し、次にさらなる1,4-ジオキサン(0.5ml)及び水(1ml)を加えた。反応物をマイクロ波照射下で140℃にて20min間加熱した。反応物を、MeOHで溶出するシリカSPEカートリッジに加えた。MeOHを蒸発乾固させ、残渣をDMSO:MeOH(1.6ml、1:1、v/v)に溶解し、MDAP(方法F)によって精製し、表題化合物(11mg)を得た。
【０７３１】
LCMS(方法B)Rt=0.76、MH+=471。
【０７３２】
実施例１２０
N-(6-{6-クロロ-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド
【化１５２】
0005502858.tif 000192
【０７３３】
N-{5-[4-アミノ-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-クロロ-3-ピリジニル}メタンスルホンアミド(100mg)をDCM(5ml)に溶解し、ピリジン(0.02ml)を加えた。2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボニルクロリド(41mg)を加え、反応物をRTで1h撹拌した。反応物を蒸発乾固させ、残渣をMeOH:NaOH(2M)(aq)(5ml、1:1、v/v)中で15min間撹拌した。反応物を2MのHClで中和し、蒸発乾固させた。残渣をDMSO(1ml)に溶解し、濾過し、MDAP(方法E)によって精製した。純粋な画分を蒸発乾固させ、表題化合物(33mg)を得た。
【０７３４】
LCMS(方法B)Rt=0.87min、MH+=463。
【０７３５】
実施例１２１
2-メチル-N-(6-{5-[(フェニルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド
【化１５３】
0005502858.tif 000193
【０７３６】
N-{5-[4-アミノ-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール-6-イル]-3-ピリジニル}ベンゼンスルホンアミド(100mg)をDCM(5ml)に溶解し、ピリジン(0.024ml)を加えた。反応物をRTで2min間撹拌し、その後2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボニルクロリド(35mg)を加えた。反応物をRTで18h撹拌した。さらなる2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボニルクロリド(10mg)を加え、RTで2h撹拌を続けた。さらなる2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボニルクロリド(35mg)を加え、反応物をRTで18h撹拌し、その後水でクエンチした。DCMを加え、反応物を疎水性フリットに通過させ、蒸発乾固させた。残渣をDMSO:MeOH(1:1、v/v、1ml)に溶解し、MDAP(方法E)によって精製した。所望の乾燥中間体をMeOHに溶解し、2MのNaOH(1ml)を加えた。反応物をRTで30min間撹拌した。反応物を2MのHCl(aq)で中和し、次いで蒸発乾固させた。残渣をMeOHに溶解し、MeOHで予め調節したSCX-2SPEカートリッジ上に詰めた。MeOH、次いでMeOH中の10%NH3で溶出させた後、塩基性画分を蒸発乾固させ、表題化合物(22mg)を得た。
【０７３７】
LCMS(方法B)Rt=0.90、MH+=491。
【０７３８】
実施例１２２
N-[6-(5-ヒドロキシ-3-ピリジニル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミドトリフルオロアセテート
【化１５４】
0005502858.tif 000194
【０７３９】
2-メチル-N-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-6-(4,4,6,6-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボリナン-2-イル)-2H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド(50mg)及び5-ブロモ-3-ピリジノール(18mg)を、マイクロ波バイアルに加えた。Pd(dppf)Cl2(8mg)及び1,4-ジオキサン(1ml)を加えた。水(1ml)中の炭酸ナトリウム(44mg)を加え、反応物をマイクロ波照射下で140℃にて20min間加熱した。反応物は、1gシリカSPEカートリッジを通して濾過し、DCM:MeOH(3:1)で洗浄し、蒸発乾固させた。残渣をDMSO(1.2ml)及びMeOH(0.4ml)の混合物に溶解し、MDAP(方法F)によって精製した。生成物含有画分を一晩放置し、次いで蒸発乾固させた。残渣をジオキサン/水(1:1、v/v、2ml)に溶解し、ドライアイス中で冷凍し、一晩フリーズドライし、表題化合物(13mg)を得た。
【０７４０】
LCMS(方法B)Rt=0.64、MH-=350。
【０７４１】
実施例１２３
N-[6-(3-ヒドロキシフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド
【化１５５】
0005502858.tif 000195
【０７４２】
2-メチル-N-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-6-(4,4,6,6-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボリナン-2-イル)-2H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド(50mg)及び3-ブロモフェノール(18mg)を、マイクロ波バイアルに加えた。Pd(dppf)Cl2(8mg)及び1,4-ジオキサン(1ml)を、次いで加えた。水(1ml)中の炭酸ナトリウム(44mg)を加え、反応物をマイクロ波照射下で140℃にて20min間加熱した。反応物は、1gシリカSPEカートリッジを通して濾過し、DCM:MeOH(3:1)で洗浄し、次いで蒸発乾固させた。残渣をDMSO(1.2ml)及びMeOH(0.4ml)の混合物に溶解し、MDAP(方法F)によって精製した。生成物含有画分を一晩放置し、次いで蒸発乾固させた。残渣をDCMに溶解し、数滴のTFAを加え、続いて反応物を一晩超音波処理した。残渣をジオキサン/水(1:1、v/v、2ml)に溶解し、ドライアイス中で凍結させ、一晩フリーズドライし、表題化合物(2mg)を得た。
【０７４３】
LCMS(方法B)Rt=0.90、MH+=351。
【０７４４】
同様に調製したのは、下記であった。
【表３２】
0005502858.tif 000196
【０７４５】
実施例１２７
N-(6-{4-クロロ-3-[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}-1H-インダゾール-4-イル)-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド
【化１５６】
0005502858.tif 000197
【０７４６】
2-メチル-N-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-6-(4,4,6,6-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボリナン-2-イル)-2H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド(55mg)、N-(5-ブロモ-2-クロロフェニル)メタンスルホンアミド(39mg)、炭酸ナトリウム(48mg)及びPd(dppf)Cl2(8.3mg)を、マイクロ波バイアルに秤量した。1,4-ジオキサン(0.5ml)及び水(0.5ml)を加え、反応物をマイクロ波照射下で140℃にて20min間加熱した。反応物をMeOHで予め調節した1gシリカSPEカートリッジに通過させ、MeOHで洗浄し、蒸発乾固させた。残渣をDMSO:MeOH(1:1、v/v、1ml)に溶解し、MDAP(方法E)によって精製した。得られた残渣をMeOHに溶解し、数滴のHCl(aq)(2M)を加えた。反応物を2h撹拌し、蒸発乾固させ、表題化合物(19mg)を得た。
【０７４７】
LCMS(方法B)Rt=0.98、MH+=462。
【０７４８】
実施例１２８
2-メチル-N-(6-{5-[(メチルアミノ)スルホニル]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド
【化１５７】
0005502858.tif 000198
【０７４９】
2-メチル-N-[1-(フェニルスルホニル)-6-(トリメチルスタンナニル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド(50mg)を、Pd(PPh3)4(10mg)と共にマイクロ波バイアル中に入れ、5-ブロモ-N-メチル-3-ピリジンスルホンアミド(24.6mg)を加えた。DMF(2ml)を加え、反応物をマイクロ波照射下で120℃にて15min間加熱した。反応物を蒸発乾固させ、残渣をIPA(2ml)及び2MのNaOH(aq)(1ml)に溶解した。反応物をRTで3h撹拌し、次いで蒸発乾固させた。残渣は、MDAP(方法E)によって精製し、表題化合物(1.5mg)を得た。
【０７５０】
LCMS(方法B)Rt=0.79、MH+=429。
【０７５１】
実施例１２９
N-(6-{5-[(ジエチルアミノ)スルホニル]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド
【化１５８】
0005502858.tif 000199
【０７５２】
2-メチル-N-[1-(フェニルスルホニル)-6-(トリメチルスタンナニル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド(50mg)をPd(PPh3)4(10mg)と共にマイクロ波バイアル中に入れ、5-ブロモ-N,N-ジエチル-3-ピリジンスルホンアミド(29mg)を加えた。DMF(2ml)を加え、反応物をマイクロ波照射下で120℃にて15min間加熱した。反応物を蒸発乾固させ、残渣をIPA(2ml)及び2MのNaOH(aq)(1ml)に溶解した。反応物をRTで3h撹拌し、次いで蒸発乾固させた。残渣は、MDAP(方法E)によって精製した。得られた残渣は、15minに亘り0〜100%EtOAc/シクロヘキサン、続いて0〜20%MeOH/DCMで溶出するシリカ上でさらに精製し、表題化合物(13mg)を得た。
【０７５３】
LCMS(方法B)Rt=0.98、MH+=471。
【０７５４】
実施例１３０
N-(6-{6-ヒドロキシ-5-[(フェニルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド
【化１５９】
0005502858.tif 000200
【０７５５】
N-(6-{6-(エチルオキシ)-5-[(フェニルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド(24mg)をマイクロ波バイアルに秤量し、酢酸(0.25ml)及び濃HCl(0.25ml)を加えた。反応物をマイクロ波照射下で100℃にて10min間加熱した。反応物をRTに冷却し、次いでマイクロ波照射下で100℃にて10min間再び加熱した。水を反応物に加え、生成した沈殿物を濾過によって集めた。沈殿物をMeOH:DCMに溶解し、次いで蒸発乾固させた。次いで、残渣をDMSO:MeOH(0.8ml、1:1、v/v)に溶解し、MDAP(方法F)によって精製し、表題化合物(6.5mg)を得た。
【０７５６】
LCMS(方法B)Rt=0.86、MH-=505。
【０７５７】
実施例１３１
N-(6-{6-クロロ-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-2-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド
【化１６０】
0005502858.tif 000201
【０７５８】
2-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-N-[1-メチル-6-(4,4,6,6-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボリナン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド(50mg)、N-(5-ブロモ-2-クロロ-3-ピリジニル)メタンスルホンアミド(27mg)、リン酸三カリウム(61mg)及びPd(dppf)Cl2(7mg)を、1,4-ジオキサン(0.5ml)及び水(0.5ml)に加え、マイクロ波照射下で100℃にて10min間加熱した。反応物を2gシリカSPEカートリッジに通過させ、MeOHで洗浄し、付いて蒸発乾固させた。残渣は、30minに亘り0〜100%EtOAc/シクロヘキサンで溶出するシリカ上で乾燥させ、表題化合物(27mg)を得た。
【０７５９】
LCMS(方法B)Rt=0.76min、MH+=591。
【０７６０】
調製したさらなる化合物には、下記が含まれる。
【表３３】
0005502858.tif 000202
【０７６１】
生物学的データ
PI3Kα、β、δ及びγアッセイ
アッセイの原理
アッセイ読取りは、シグナルの生成における単離したプレクストリン相同(PH)ドメインへのPIP3の特異的及び高親和性結合を利用する。手短に言えば、PIP3産物は、ユウロピウム(Eu)標識抗GSTモノクローナル抗体、GSTタグPHドメイン、ビオチン-PIP3及びストレプトアビジン-APCからなるエネルギー転移複合体からのビオチン化PIP3の置き換えによって検出される。Euの励起は、APCへのエネルギーの転移及び665nmでの増感蛍光発光をもたらす。PI3キナーゼ活性によって形成されるPIP3は、PHドメイン上の結合部位について競争し、これはエネルギー転移の消失及びシグナルの減少をもたらす。
【０７６２】
アッセイプロトコル
固体化合物を典型的には、384ウェルv底低容量Greinerプレートの全てのウェル(カラム6及び18を除いて)中に0.1μlの100%DMSOと共に入れる。カラム1からカラム12及びカラム13からカラム24のプレートに亘って、化合物を段階希釈し(100%DMSO中4倍)、DMSOのみを含有するカラム6及び18はそのままとし、各試験化合物について11の濃度を得る。
【０７６３】
アッセイは、Milliporeからの特異的PI3キナーゼキットを使用して操作する(カタログ番号33-001)。
【０７６４】
アッセイキットは、下記からなる。
【０７６５】
・4×PI3K反応緩衝液(200mMのHEPES(pH7)、600mMのNaCl、40mMのMgcl2、<1%コール酸塩(w/v)、<1%チャップス(w/v)、0.05%アジ化ナトリウム(w/v)を含有)
・PIP2(1mM)
・3×ビオチンPIP3(50μM)
・検出ミックスC(267mMのKFを含有)
・検出ミックスA(60μg/mlのストレプトアビジン-APCを含有)
・検出ミックスB(36μg/mlのユウロピウム-抗-GST(抗-GST-K)及び90μg/mlのGST-GRP1-PH-ドメイン及び1mMのDTTを含有)
・停止液(150mMのEDTAを含有)
100%阻害対照(活性なし)のために、3μlの反応緩衝液(1mMのDTTを含有)をカラム18のみに手作業で加える。
【０７６６】
カラム18を除いて、3μlの2×酵素溶液を全てのウェルに手作業で加える。化合物と共に15分間プレインキュベートする。
【０７６７】
3μlの2×基質溶液を全てのウェルに手作業で加える(カラム6は、0%阻害対照を表す)。
【０７６８】
プレートを1hr放置する(光から保護)(γの場合、50minのみのインキュベーションが必要である)。
【０７６９】
3μlの停止/検出溶液を全てのウェルに手作業で加える。
【０７７０】
プレートを1時間放置する(光から保護)
アッセイをBMG Rubystarから読み取り、比データを利用して、11ポイントの曲線を計算する。
【０７７１】
NB  基質溶液(濃度)は、各アイソフォームによって異なる(下記を参照されたい)。
【０７７２】
α
500μMのATP、16μMのPIP2及び0.030μMの3×ビオチン-PIP3を含有する2×基質溶液。
【０７７３】
β
800μMのATP、16μMのPIP2及び0.030μMの3×ビオチン-PIP3を含有する2×基質溶液。
【０７７４】
δ
160μMのATP、10μMのPIP2及び0.030μMの3×ビオチン-PIP3を含有する2×基質溶液。
【０７７５】
γ
30μMのATP、16μMのPIP2及び0.030μMの3×ビオチン-PIP3を含有する2×基質溶液。
【０７７６】
分析方法
データは、Activity BaseにおけるXC50 4-パラメータロジスティック曲線フィットアルゴリズムによって処理する。
【０７７７】
高対照及び低対照(各々、0%及び100%阻害)の間の%阻害に規準化する。
【０７７８】
第一のモジュールフィット:勾配、最小及び最大漸近線は変化する。
【０７７９】
第二のモジュールフィット:(1)最小漸近線を固定、(2)最大漸近線を固定、(3)最小及び最大漸近線を固定
曲線フィットQC:pXC50 95%CL比>10
-20<最小漸近線<20
80<最大漸近線<120
実施例1〜116及び118〜131の化合物を、上記のPI3Kα、β、δ及び/若しくはγアッセイの一つ若しくは複数、又は同様のアッセイにおいて試験し、5以上の平均pIC50を有することが見出された。
【０７８０】
ヒトPBMC(末梢血単核球細胞)アッセイにおけるインターフェロン-γ(IFN-γ)又はIL-5産生の阻害(MSD技術)
このアッセイは、PI3Kδ活性を示すのに有用である。
【０７８１】
96ウェルプレート(96MicroWell(商標)プレートNunclon(商標)-High Flange Design、Fisher Scientific UK、Loughborough、UK)は、DMSOに溶解した概ね10mMの試験化合物をカラム1に最初に加えることによって調製する。より強力な化合物について、DMSOのより薄い溶液を使用してもよい。Biomek(登録商標)2000Laboratory Automation Workstation(Beckman Coulter、Inc.、Fullerton、CA)を使用して、カラム2〜9に、化合物を8回の連続4倍希釈によってDMSOでさらに希釈する。カラム10はDMSO陰性対照(高シグナル、0%反応)として使用し、一方10mMの汎PI3K阻害剤であるウォルトマンニンを含有するカラム11は陽性対照(低シグナル、100%反応)として使用する。約1μlの化合物を、Biomek(登録商標)FXを使用して化合物プレートに移す。
【０７８２】
PBMC細胞(末梢血単核球細胞)を、基本的にAccuspin(商標)システム-Histopaque(登録商標)-1077(Sigma-Aldrich Company Ltd.、Gillingham Dorset、UK)を使用して、正常なボランティアからのヘパリン処置したヒト血液(1%v/vのヘパリンナトリウム、1000IU/ml、内毒素非含有、Leo Laboratories Ltd.、Dublin、Ireland、カタログ番号:PL0043/0149を使用)から調製する。約20mlの血液を、Accuspin(商標)チューブ中の15mlのHistopaque(登録商標)上に入れる。次いで、チューブを約800gで概ね20分間遠心分離する。細胞を界面から集め、遠心分離(概ね1300g、概ね10分)によって洗浄し、10%ウシ胎仔血清(Invitrogen Corporation、カタログ番号:CT2507)、2mMのL-グルタミン(Invitrogen Corporation、カタログ番号:25030024)、10U/mlのペニシリン及び10μg/mlのストレプトマイシン(Invitrogen Corporation、カタログ番号:15140-122)を含有するアッセイ培地(低内毒素RPMI1640培地、カタログ番号:31870-025、Invitrogen Corporation Invitrogen Ltd、Paisley、UK)に再懸濁する。生細胞をトリパンブルー染色によって計数し、6.6×105個の生細胞/mlに希釈する。次いで、約150μlの希釈した細胞を化合物プレートに加え、摂氏37度で1時間インキュベートし、その後アッセイ培地中で希釈した50μlの0.125%(v/v)CYTOSTIM(カタログ番号:130-092-173、Miltenyi Biotec Ltd.、Bisley、Surrey、UK)を加える。次いで、アッセイプレートを、37℃、5%CO2で20時間インキュベートする。上清を除去し、下記のようなMeso Scale Discovery(MSD)技術(Meso Scale Discovery、Gaithersburg、MD、USA)を使用して、電気化学発光アッセイによってIFN-γ及びIL-5の濃度を決定する。
【０７８３】
IFN-γ及びIL-5のMSDアッセイ
上清を、超高感度IFN-γシングルプレックス又はIFN-γ/IL-5マルチプレックス96ウェルプレート(MA6000)を使用して、MSD(Meso Scale Discovery)技術を使用してアッセイした。IL-5/IFNgマルチプレックスのために、ヒト血清サイトカインアッセイ添加剤(25μl)を、抗-サイトカイン抗体を事前コーティングしたプレートに加え、次いで4℃で24時間インキュベートし、非特異的結合を防止する。この遮断ステップは、超高感度IFN-γプレートについては必要ない。次いで、PBMCプレートからの約25μlの上清を、Biomek FXを使用してカラム1〜11からMSDプレートのカラム1〜11に移す。約25μlの標準物質(IFN-γカタログ番号、較正物質C0AE、IL-5カタログ番号、較正物質C01AJ、Meso Scale Discovery)をMSDプレートのカラム12に加え、標準較正曲線を生じさせる(約0〜10000pg/ml最終)。Skanwasher300バージョンB(Skatron Instruments AS.PO Box8、N-3401 Lier、Norway)と共に2時間振盪した後に、プレートを洗浄する。約25μlの希釈したスルホ-TAGサイトカイン検出抗体(IFN-γ抗体番号D21AE単独で、又はIL-5抗体番号D21AJ(概ね1μg/mlの最終)と合わせて)を加え、プレートを室温で1時間振盪し、プレートを上記のように再び洗浄する。約150μlのリードバッファー(Read Buffer)T(2×)をプレートに加え、次いでそれをMSD Sector6000で読み取る。
【０７８４】
データ分析
ActivityBase/XC50モジュール(ID Business Solutions Ltd.、Guildford、Surrey、UK)又はBioassay(CambridgeSoft、Cambridge、UK)でデータ分析を行なう。データを規準化し、式100*((U-C1)/(C2-C1))(式中、Uは未知の値であり、C1は高シグナル(0%)対照ウェル(カラム10)の平均であり、C2は、低シグナル(100%)対照ウェル(カラム11)の平均である)を使用して%阻害として表す。4-パラメータ式で曲線の当てはめを行なう。
【０７８５】
2-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-N-(6-{6-(メチルオキシ)-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド、2-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-N-{6-[6-(メチルオキシ)-5-({[2-(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-3-ピリジニル]-1H-インダゾール-4-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド、2-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-N-[6-(6-(メチルオキシ)-5-{[(2,2,2-トリフルオロエチル)スルホニル]アミノ}-3-ピリジニル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド、N-{6-[5-{[(2,4-ジフルオロフェニル)スルホニル]アミノ}-6-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]-1H-インダゾール-4-イル}-2-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド、2-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-N-(1-メチル-6-{6-(メチルオキシ)-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミドなどの好ましい化合物、又はその塩を、上記のヒトPBMCアッセイ又は同様のアッセイにおいて試験し、5以上の平均pIC50を有することが見出された。本発明の実施形態として以下を挙げることができる。
［１］
式(I)の化合物、又はその塩
【化１６１】
0005502858.tif 000203
[式中、
R1は、C1〜6アルキル、-OR5、ハロ、-CN、-COR6、CO2R7、-CONR8R9、-NR10R11、-NHCOR12、-SO2R13、-(CH2)mSO2NR14R15、-NHSO2R16、及び5員ヘテロアリール(前記5員ヘテロアリールは、酸素及び窒素から独立に選択される一つ若しくは二つのヘテロ原子を含有する)から独立に選択される一つ若しくは二つの置換基で置換されているフェニル;又はC1〜6アルキル、-OR17、ハロ、-SO2R18、-SO2NR19R20、-NHSO2R21及び-NHCOR24から独立に選択される一つ若しくは二つの置換基で置換されていてもよいピリジニルであり、
R2は、-CN若しくは-NR22R23で置換されていてもよい-(CH2)n-フェニル;5員若しくは6員ヘテロアリール(前記5員若しくは6員ヘテロアリールは、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される一つ若しくは二つのヘテロ原子を含有し、かつC1〜6アルキル、ハロ若しくは-(CH2)qNR25R26で置換されていてもよい);又はフェニルで置換されていてもよいC3〜6シクロアルキルであり、
R3は、水素又はフルオロであり、
R4は、水素又はメチルであり、
R7、R17、R19、R20、R22、R23、R27、R28及びR29は、各々独立に、水素又はC1〜6アルキルであり、
R5は、水素、C1〜6アルキル又は-CF3であり、
R6、R12、R13、R18、R33及びR34は、各々独立に、C1〜6アルキルであり、
R8及びR9は、各々独立に、水素又はC1〜6アルキルであり、或いはR8及びR9は、それらが結合している窒素原子と一緒になって結合し、酸素原子を含有していてもよい5員若しくは6員ヘテロシクリルを形成し、
R10及びR11は、各々独立に、水素又はC1〜6アルキルであり、或いはR10及びR11は、それらが結合している窒素原子と一緒になって結合し、酸素原子を含有していてもよい5員若しくは6員ヘテロシクリルを形成し、
R14及びR15は、各々独立に、水素、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル又は-(CH2)pフェニルであり、或いはR14及びR15は、それらが結合している窒素原子と一緒になって結合し、酸素原子を含有していてもよい5員若しくは6員ヘテロシクリルを形成し、
R16は、C1〜6アルキル;又はC1〜6アルキルで置換されていてもよいフェニルであり、
R21は、C3〜6シクロアルキル;-CF3で置換されていてもよいC1〜6アルキル;C1〜6アルキル、-OR27、-CO2R28及びハロから独立に選択される一つ若しくは二つの置換基で置換されていてもよいフェニル;-(CH2)uNR35R36;又は5員ヘテロアリール(前記5員ヘテロアリールは、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される一つ若しくは二つのヘテロ原子を含有し、かつC1〜6アルキルから独立に選択される一つ若しくは二つの置換基で置換されていてもよい)であり、
R24は、-OR29で置換されていてもよいC1〜6アルキルであり、
R25及びR26は、それらが結合している窒素原子と一緒になって結合し、5員、6員若しくは7員ヘテロシクリル、又は10員二環式ヘテロシクリルを形成し、前記5員、6員若しくは7員ヘテロシクリル、又は前記10員二環式ヘテロシクリルは、酸素原子、硫黄原子又はさらなる窒素原子を含有していてもよく、かつC1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、ハロ、オキソ、ハロで置換されていてもよいフェニル、ピリジニル、-(CH2)rOR30、-(CH2)sNR31R32、-COR33及び-SO2R34から独立に選択される一つ若しくは二つの置換基で置換されていてもよく、
R30は、水素、C1〜6アルキル又は-(CH2)tフェニルであり、
R31及びR32は、それらが結合している窒素原子と一緒になって結合し、酸素原子を含有していてもよい6員ヘテロシクリルを形成し、
R35及びR36は、それらが結合している窒素原子と一緒になって結合し、5員若しくは6員ヘテロシクリルを形成し、前記5員若しくは6員ヘテロシクリルは、酸素原子又はさらなる窒素原子を含有していてもよく、かつC1〜6アルキルから独立に選択される一つ若しくは二つの置換基で置換されていてもよく、
m、n、p、q、r、s及びtは、各々独立に、0、1又は2であり、
uは、1又は2である]。
［２］
R1が、C1〜6アルキル、-OR17、ハロ及び-NHSO2R21から独立に選択される一つ若しくは二つの置換基で置換されていてもよいピリジニルである、［1］に記載の化合物。
［３］
R1が、-OR17及び-NHSO2R21で置換されているピリジニルである、［1］又は［2］に記載の化合物。
［４］
R2が、5員若しくは6員ヘテロアリールであり、前記5員若しくは6員ヘテロアリールは、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される一つ若しくは二つのヘテロ原子を含有し、かつC1〜6アルキル又は-(CH2)qNR25R26で置換されていてもよい、［1］から［3］のいずれか一項に記載の化合物。
［５］
R2が、5員若しくは6員ヘテロアリールであり、前記5員若しくは6員ヘテロアリールは、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される一つ若しくは二つのヘテロ原子を含有し、かつ-(CH2)qNR25R26で置換されている、［1］から［4］のいずれか一項に記載の化合物。
［６］
R3が、水素である、［1］から［5］のいずれか一項に記載の化合物。
［７］
R4が、水素である、［1］から［6］のいずれか一項に記載の化合物。
［８］
6-ブロモ-N-[6-(4-ヒドロキシフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-ピリジンカルボキサミド;
N-[6-(3-ヒドロキシフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]シクロヘキサンカルボキサミド;
N-[6-(3-ヒドロキシフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-ピリジンカルボキサミド;
N-[6-(3-ヒドロキシフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]-3-フェニルプロパンアミド;
4-シアノ-N-[6-(3-ヒドロキシフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]ベンズアミド;
3-(ジメチルアミノ)-N-[6-(3-ヒドロキシフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]ベンズアミド;
(1R,2R)-N-[6-(3-ヒドロキシフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-フェニルシクロプロパンカルボキサミド;
N-[6-(3-ヒドロキシフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-フランカルボキサミド;
N-[6-(3-ヒドロキシフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]シクロプロパンカルボキサミド;
N-{6-[5-(アミノスルホニル)-3-ピリジニル]-1H-インダゾール-4-イル}-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-(6-{3-[(アミノスルホニル)メチル]フェニル}-1H-インダゾール-4-イル)-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-メチル-N-{6-[5-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]-1H-インダゾール-4-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
3-(4-{[(2-メチル-1,3-チアゾール-4-イル)カルボニル]アミノ}-1H-インダゾール-6-イル)安息香酸;
N-(6-{6-クロロ-5-[(フェニルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-{6-[4-(アセチルアミノ)フェニル]-1H-インダゾール-4-イル}-2-ピリジンカルボキサミド;
N-(6-{3-[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}-1H-インダゾール-4-イル)-2-ピリジンカルボキサミド;
N-[6-(3-{[(4-メチルフェニル)スルホニル]アミノ}フェニル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-ピリジンカルボキサミド;
N-{6-[3,4-ビス(メチルオキシ)フェニル]-1H-インダゾール-4-イル}-2-ピリジンカルボキサミド;
N-{6-[3-(4-モルホリニル)フェニル]-1H-インダゾール-4-イル}-2-ピリジンカルボキサミド;
N-(6-{3-[(メチルアミノ)カルボニル]フェニル}-1H-インダゾール-4-イル)-2-ピリジンカルボキサミド;
N-{6-[3-(2-フラニル)フェニル]-1H-インダゾール-4-イル}-2-ピリジンカルボキサミド;
N-{6-[4-(2-フラニル)フェニル]-1H-インダゾール-4-イル}-2-ピリジンカルボキサミド;
N-[6-(3-{[(フェニルメチル)アミノ]スルホニル}フェニル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-ピリジンカルボキサミド;
N-[6-(3-シアノフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-メチル-N-{6-[3-(メチルスルホニル)フェニル]-1H-インダゾール-4-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-メチル-N-(6-{3-[(1-メチルエチル)オキシ]フェニル}-1H-インダゾール-4-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-{6-[3-(エチルオキシ)-2-フルオロフェニル]-1H-インダゾール-4-イル}-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(3-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-(6-{3-[(ジエチルアミノ)カルボニル]フェニル}-1H-インダゾール-4-イル)-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-(6-{3-[(ジメチルアミノ)カルボニル]フェニル}-1H-インダゾール-4-イル)-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-メチル-N-(6-{3-[(メチルアミノ)スルホニル]フェニル}-1H-インダゾール-4-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(3-アセチルフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(2,3-ジフルオロフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-メチル-N-{6-[3-(4-モルホリニルスルホニル)フェニル]-1H-インダゾール-4-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-メチル-N-(6-{3-[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}-1H-インダゾール-4-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-メチル-N-{6-[3-(1-ピロリジニルカルボニル)フェニル]-1H-インダゾール-4-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-メチル-N-{6-[3-(1-ピロリジニルスルホニル)フェニル]-1H-インダゾール-4-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-{6-[3-(アセチルアミノ)フェニル]-1H-インダゾール-4-イル}-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-{6-[3-(アミノカルボニル)フェニル]-1H-インダゾール-4-イル}-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-(6-{3-[(シクロプロピルアミノ)スルホニル]フェニル}-1H-インダゾール-4-イル)-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-{6-[3-(ジメチルアミノ)フェニル]-1H-インダゾール-4-イル}-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(3-メチルフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]シクロプロパンカルボキサミド;
N-[6-(4-ヒドロキシフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]シクロプロパンカルボキサミド;
N-[6-(4-ヒドロキシフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]シクロヘキサンカルボキサミド;
N-[6-(4-ヒドロキシフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-ピリジンカルボキサミド;
3-(ジメチルアミノ)-N-[6-(4-ヒドロキシフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]ベンズアミド;
N-[6-(4-ヒドロキシフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]-3-フェニルプロパンアミド;
(1R,2R)-N-[6-(4-ヒドロキシフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-フェニルシクロプロパンカルボキサミド;
N-[6-(4-ヒドロキシフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-フランカルボキサミド;
2-メチル-N-{6-[5-(メチルスルホニル)-3-ピリジニル]-1H-インダゾール-4-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-メチル-N-[6-(4-メチル-3-ピリジニル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-メチル-N-[6-(3-ピリジニル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-メチル-N-[6-(2-オキソ-1,2-ジヒドロ-4-ピリジニル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-メチル-N-[6-(4-ピリジニル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-メチル-N-(6-{6-メチル-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド; 
N-(6-{6-クロロ-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-2-(4-モルホリニルメチル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-(6-{6-クロロ-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-2-(1-ピペリジニルメチル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド; 
N-(6-{6-クロロ-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-2-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-(6-{6-クロロ-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-2-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-(6-{6-クロロ-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-2-{[3-メチル-4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド; 
2-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-N-(6-{6-(メチルオキシ)-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド; 
N-(6-{6-(メチルオキシ)-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-2-(4-モルホリニルメチル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド; 
N-(6-{6-(メチルオキシ)-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-2-(1-ピペリジニルメチル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-{[3-メチル-4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-N-(6-{6-(メチルオキシ)-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド; 
2-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-N-(6-{6-(メチルオキシ)-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド; 
2-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-N-{6-[5-[(エチルスルホニル)アミノ]-6-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]-1H-インダゾール-4-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド; 
2-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-N-{6-[6-(メチルオキシ)-5-({[3-(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-3-ピリジニル]-1H-インダゾール-4-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド; 
N-{6-[5-[(シクロヘキシルスルホニル)アミノ]-6-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]-1H-インダゾール-4-イル}-2-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド; 
2-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-N-{6-[5-{[(1-メチルエチル)スルホニル]アミノ}-6-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]-1H-インダゾール-4-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド; 
2-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-N-{6-[6-(メチルオキシ)-5-({[2-(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-3-ピリジニル]-1H-インダゾール-4-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド; 
2-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-N-{6-[6-(メチルオキシ)-5-({[4-(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-3-ピリジニル]-1H-インダゾール-4-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド; 
2-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-N-(6-{6-(メチルオキシ)-5-[(プロピルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド; 
4-({[5-(4-{[(2-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-チアゾール-4-イル)カルボニル]アミノ}-1H-インダゾール-6-イル)-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]アミノ}スルホニル)安息香酸; 
3-({[5-(4-{[(2-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-チアゾール-4-イル)カルボニル]アミノ}-1H-インダゾール-6-イル)-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]アミノ}スルホニル)安息香酸; 
2-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-N-[6-(6-(メチルオキシ)-5-{[(3,3,3-トリフルオロプロピル)スルホニル]アミノ}-3-ピリジニル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド; 
2-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-N-[6-(6-(メチルオキシ)-5-{[(2,2,2-トリフルオロエチル)スルホニル]アミノ}-3-ピリジニル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド; 
N-(6-{6-クロロ-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-6-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-2-ピリジンカルボキサミド;
N-(6-{6-クロロ-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-6-(4-モルホリニルメチル)-2-ピリジンカルボキサミド;
N-(6-{6-クロロ-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-6-(1-ピペリジニルメチル)-2-ピリジンカルボキサミド; 
N-(6-{6-クロロ-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-6-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-2-ピリジンカルボキサミド; 
N-(6-{6-クロロ-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-6-{[3-メチル-4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-2-ピリジンカルボキサミド; 
6-[(1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル)メチル]-N-(6-{6-(メチルオキシ)-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-2-ピリジンカルボキサミド; 
N-(6-{6-(メチルオキシ)-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-6-(1-ピペリジニルメチル)-2-ピリジンカルボキサミド; 
N-(6-{6-(メチルオキシ)-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-6-(4-モルホリニルメチル)-2-ピリジンカルボキサミド; 
6-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-N-(6-{6-(メチルオキシ)-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-2-ピリジンカルボキサミド; 
6-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-N-(6-{6-(メチルオキシ)-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-2-ピリジンカルボキサミド; 
6-{[3-メチル-4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-N-(6-{6-(メチルオキシ)-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-2-ピリジンカルボキサミド; 
N-{6-[5-[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]-6-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]-1H-インダゾール-4-イル}-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-{6-[5-{[(2,4-ジフルオロフェニル)スルホニル]アミノ}-6-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]-1H-インダゾール-4-イル}-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-メチル-N-(6-{6-(メチルオキシ)-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-{6-[5-[(2-ヒドロキシプロパノイル)アミノ]-6-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]-1H-インダゾール-4-イル}-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-(6-{6-クロロ-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-6-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-2-ピリジンカルボキサミド;  
N-{6-[5-{[(2,4-ジフルオロフェニル)スルホニル]アミノ}-6-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]-1H-インダゾール-4-イル}-2-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド; 
2-[(2-メチル-4-モルホリニル)メチル]-N-(6-{6-(メチルオキシ)-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-(6-{6-(メチルオキシ)-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-2-(テトラヒドロ-1,4-オキサゼピン-4(5H)-イルメチル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-[(2-エチル-4-モルホリニル)メチル]-N-(6-{6-(メチルオキシ)-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド; 
2-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-N-(1-メチル-6-{6-(メチルオキシ)-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-{6-[5-{[(2,4-ジフルオロフェニル)スルホニル]アミノ}-6-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]-1-メチル-1H-インダゾール-4-イル}-2-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド; 
2-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-N-(6-{6-(メチルオキシ)-5-[(1H-ピラゾール-4-イルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-{6-[5-{[(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)スルホニル]アミノ}-6-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]-1H-インダゾール-4-イル}-2-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-N-{6-[5-{[(2-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)スルホニル]アミノ}-6-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]-1H-インダゾール-4-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-N-(6-{6-(メチルオキシ)-5-[(2-チエニルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-N-{6-[5-[(1H-イミダゾール-4-イルスルホニル)アミノ]-6-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]-1H-インダゾール-4-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-N-{6-[6-(メチルオキシ)-5-({[2-(4-メチル-1-ピペラジニル)エチル]スルホニル}アミノ)-3-ピリジニル]-1H-インダゾール-4-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(6-クロロ-5-{[(2-メチルフェニル)スルホニル]アミノ}-3-ピリジニル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(6-クロロ-5-{[(5-フルオロ-2-メチルフェニル)スルホニル]アミノ}-3-ピリジニル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(6-クロロ-5-{[(2,5-ジメチルフェニル)スルホニル]アミノ}-3-ピリジニル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-(6-{6-(エチルオキシ)-5-[(フェニルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-(6-{6-クロロ-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-6-メチル-2-ピリジンカルボキサミド;
N-(6-{6-クロロ-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-6-メチル-2-ピリジンカルボキサミド;
N-{6-[6-クロロ-5-({[5-メチル-2-(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-3-ピリジニル]-1H-インダゾール-4-イル}-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-(6-{6-クロロ-5-[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(2,3-ジアミノフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-メチル-N-(6-{5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-{6-[4-(アミノスルホニル)フェニル]-1H-インダゾール-4-イル}-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-(6-{6-クロロ-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-(6-{5-[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]-6-ヒドロキシ-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-(6-{6-クロロ-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-メチル-N-(6-{5-[(フェニルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(5-ヒドロキシ-3-ピリジニル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミドトリフルオロアセテート;
N-[6-(3-ヒドロキシフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド; 
N-[6-(4-クロロ-3-ヒドロキシフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(3-ヒドロキシ-4-メチルフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-(6-{4-クロロ-3-[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}-1H-インダゾール-4-イル)-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-メチル-N-(6-{5-[(メチルアミノ)スルホニル]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-(6-{5-[(ジエチルアミノ)スルホニル]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-(6-{6-ヒドロキシ-5-[(フェニルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-(6-{6-クロロ-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-2-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
である化合物、又はその塩。
［９］
2-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-N-(6-{6-(メチルオキシ)-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド; 
2-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-N-{6-[6-(メチルオキシ)-5-({[2-(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-3-ピリジニル]-1H-インダゾール-4-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド; 
2-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-N-[6-(6-(メチルオキシ)-5-{[(2,2,2-トリフルオロエチル)スルホニル]アミノ}-3-ピリジニル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド; 
N-{6-[5-{[(2,4-ジフルオロフェニル)スルホニル]アミノ}-6-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]-1H-インダゾール-4-イル}-2-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-N-(1-メチル-6-{6-(メチルオキシ)-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
である化合物、又はその塩。
［１０］
2-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-N-{6-[6-(メチルオキシ)-5-({[2-(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-3-ピリジニル]-1H-インダゾール-4-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミドである化合物、又はその塩。
［１１］
薬学的に許容されるその塩の形態の、［1］から［10］のいずれか一項に記載の化合物。
［１２］
［1］から［10］のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び一種若しくは複数の薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物。
［１３］
薬物療法における使用のための、［1］から［10］のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
［１４］
不適切なPI3キナーゼ活性が媒介する障害の治療における使用のための、［1］から［10］のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
［１５］
不適切なPI3キナーゼ活性が媒介する障害の治療における使用のための医薬の製造における、［1］から［10］のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用。
［１６］
安全かつ有効な量の［1］から［10］のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩を、それを必要としている患者に投与することを含む、不適切なPI3キナーゼ活性が媒介する障害を治療する方法。
［１７］
前記不適切なPI3キナーゼ活性が媒介する障害が、呼吸器疾患;アレルギー性疾患;自己免疫疾患;炎症性障害;心血管疾患;血液悪性腫瘍;嚢胞性線維症;神経変性疾患;膵炎;多臓器不全;腎臓疾患;血小板凝集;癌;精子の運動性;移植拒絶;移植片拒絶;肺傷害;又は疼痛である、［16］に記載の方法。
［１８］
前記不適切なPI3キナーゼ活性が媒介する障害が、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、多発性硬化症、炎症性腸疾患、血栓症、アテローム性動脈硬化症、血液悪性腫瘍、嚢胞性線維症、神経変性疾患、膵炎、多臓器不全、腎臓疾患、血小板凝集、癌、精子の運動性、移植拒絶、移植片拒絶、肺傷害、関節リウマチ若しくは骨関節炎と関連する疼痛、背痛、一般の炎症性疼痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性ニューロパシー、炎症性神経因性疼痛(トラマ)、三叉神経痛又は中枢痛である、［16］に記載の方法。
［１９］
前記不適切なPI3キナーゼ活性が媒介する障害が、喘息である、［16］に記載の方法。
［２０］
前記不適切なPI3キナーゼ活性が媒介する障害が、COPDである、［16］に記載の方法。
［２１］
式(IA)の化合物、又はその塩
【化１６２】
0005502858.tif 000204
[式中、
R1は、C1〜6アルキル、-OR5、ハロ、-CN、-COR6、CO2R7、-CONR8R9、-NR10R11、-NHCOR12、-SO2R13、-(CH2)mSO2NR14R15、-NHSO2R16、及び5員ヘテロアリール(前記5員ヘテロアリールは、酸素及び窒素から独立に選択される一つ若しくは二つのヘテロ原子を含有する)から独立に選択される一つ若しくは二つの置換基で置換されているフェニル、又は
C1〜6アルキル、-OR17、ハロ、-SO2R18、-SO2NR19R20、-NHSO2R21及び-NHCOR24から独立に選択される一つ若しくは二つの置換基で置換されていてもよいピリジニルであり、
R2は、-CN若しくは-NR22R23で置換されていてもよい-(CH2)n-フェニル;5員若しくは6員ヘテロアリール(前記5員若しくは6員ヘテロアリールは、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される一つ若しくは二つのヘテロ原子を含有し、かつC1〜6アルキル、ハロ若しくは-(CH2)qNR25R26で置換されていてもよい);又はフェニルで置換されていてもよいC3〜6シクロアルキルであり、
R3は、水素又はフルオロであり、
R4は、水素又はメチルであり、
R7、R17、R19、R20、R22、R23、R27、R28及びR29は、各々独立に、水素又はC1〜6アルキルであり、
R5は、水素、C1〜6アルキル又は-CF3であり、
R6、R12、R13、R18、R33及びR34は、各々独立に、C1〜6アルキルであり、
R8及びR9は、各々独立に、水素又はC1〜6アルキルであり、或いはR8及びR9は、それらが結合している窒素原子と一緒になって結合し、酸素原子を含有していてもよい5員若しくは6員ヘテロシクリルを形成し、
R10及びR11は、各々独立に、水素又はC1〜6アルキルであり、或いはR10及びR11は、それらが結合している窒素原子と一緒になって結合し、酸素原子を含有していてもよい5員若しくは6員ヘテロシクリルを形成し、
R14及びR15は、各々独立に、水素、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル又は-(CH2)pフェニルであり、或いはR14及びR15は、それらが結合している窒素原子と一緒になって結合し、酸素原子を含有していてもよい5員若しくは6員ヘテロシクリルを形成し、
R16は、C1〜6アルキル;又はC1〜6アルキルで置換されていてもよいフェニルであり、
R21は、C3〜6シクロアルキル;-CF3で置換されていてもよいC1〜6アルキル;又はC1〜6アルキル、-OR27、-CO2R28及びハロから独立に選択される一つ若しくは二つの置換基で置換されていてもよいフェニルであり、
R24は、-OR29で置換されていてもよいC1〜6アルキルであり、
R25及びR26は、それらが結合している窒素原子と一緒になって結合し、5員、6員若しくは7員ヘテロシクリル、又は10員二環式ヘテロシクリルを形成し、前記5員、6員若しくは7員ヘテロシクリル、又は前記10員二環式ヘテロシクリルは、酸素原子、硫黄原子又はさらなる窒素原子を含有していてもよく、かつC1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、ハロ、オキソ、ハロで置換されていてもよいフェニル、ピリジニル、-(CH2)rOR30、-(CH2)sNR31R32、-COR33及び-SO2R34から独立に選択される一つ若しくは二つの置換基で置換されていてもよく、
R30は、水素、C1〜6アルキル又は-(CH2)tフェニルであり、
R31及びR32は、それらが結合している窒素原子と一緒になって結合し、酸素原子を含有していてもよい6員ヘテロシクリルを形成し、
m、n、p、q、r、s及びtは、各々独立に、0、1又は2である]。
［２２］
式(IB)の化合物、又はその塩
【化１６３】
0005502858.tif 000205
[式中、
R1は、C1〜6アルキル、-OR5、ハロ、-CN、-COR6、CO2R7、-CONR8R9、-NR10R11、-NHCOR12、-SO2R13、-(CH2)mSO2NR14R15、-NHSO2R16、及び5員ヘテロアリール(前記5員ヘテロアリールは、酸素及び窒素から独立に選択される一つ若しくは二つのヘテロ原子を含有する)から独立に選択される一つ若しくは二つの置換基で置換されているフェニル、又は
C1〜6アルキル、-OR17、ハロ、-SO2R18、-SO2NR19R20及び-NHSO2R21から独立に選択される一つ若しくは二つの置換基で置換されていてもよいピリジニルであり、
R2は、-CN若しくは-NR22R23で置換されていてもよい-(CH2)n-フェニル;5員若しくは6員ヘテロアリール(前記5員若しくは6員ヘテロアリールは、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される一つ若しくは二つのヘテロ原子を含有し、かつC1〜6アルキル若しくはハロで置換されていてもよい);又はフェニルで置換されていてもよいC3〜6シクロアルキルであり、
R3は、水素又はフルオロであり、
R4は、水素又はメチルであり、
R7、R17、R19、R20、R22及びR23は、各々独立に、水素又はC1〜6アルキルであり、
R5は、水素、C1〜6アルキル又は-CF3であり、
R6、R12、R13及びR18は、各々独立に、C1〜6アルキルであり、
R8及びR9は、各々独立に、水素又はC1〜6アルキルであり、或いはR8及びR9は、それらが結合している窒素原子と一緒になって結合し、酸素原子を含有していてもよい5員若しくは6員ヘテロシクリルを形成し、
R10及びR11は、各々独立に、水素又はC1〜6アルキルであり、或いはR10及びR11は、それらが結合している窒素原子と一緒になって結合し、酸素原子を含有していてもよい5員若しくは6員ヘテロシクリルを形成し、
R14及びR15は、各々独立に、水素、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル又は-(CH2)pフェニルであり、或いはR14及びR15は、それらが結合している窒素原子と一緒になって結合し、酸素原子を含有していてもよい5員若しくは6員ヘテロシクリルを形成し、
R16及びR21は、各々独立に、C1〜6アルキル;又はC1〜6アルキルで置換されていてもよいフェニルであり、
m、n及びpは、各々独立に、0、1又は2である]。