(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩ：
【化１】
0005512268.tif 000037
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、アルキル又はアリールスルホキシド基、アルキル又はアリールスルホン基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アシルアミノ基、モルホリニル基、−Ｏ−低級アルキル、ヒドロキシ基、低級アルキル基、フルオロ低級アルキル基、Ｏ低級フルオロアルキル、メチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基、アルコキシ低級アルキル基及びヒドロキシ低級アルキル基から独立して選択され；
Ｒ４は、
（ｉ）飽和窒素複素環基又はメチル置換飽和窒素複素環基であって、そこでは前記窒素原子が、第三級であり、前記複素環基は少なくとも１つの５又は６員環を含有する、飽和窒素複素環基又はメチル置換飽和窒素複素環基；及び
（ii）イミダゾリルアルキル残基であって、そこでは前記イミダゾリルアルキル基のイミダゾールが、場合により、ハロゲン原子、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基、置換された（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基及びＮＨ２から選択される最大３つまでの基で置換される、イミダゾリルアルキル残基
から選択される残基であり；並びに
Ｒ１０は、
（ｉ） 水素原子；
（ii） （Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基；
（iii）置換された（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基；
（iv） ヘテロシクリル基；
（ｖ） 置換されたヘテロシクリル基；
（vi） アリール基；及び
（vii）置換されたアリール基；
からなる群から選択され；
Ｒ１１は、水素原子及び（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基からなる群から選択され；
又は
Ｒ１０、Ｒ１１、及びそれらが結合している窒素原子が一緒になって、窒素含有複素環基又は置換された窒素含有複素環基を形成するが、但し、Ｒ１０、Ｒ１１、及び窒素原子がモルホリン環を形成するときは、化合物はＥｎｄｏ−Ｎ−（３，９−ジメチル−３，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル）−２−モルホリノベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドでないものとする）
で表される化合物。
【請求項２】
式Ｉａ又はＩｂ：
【化２】
0005512268.tif 000038
で表される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式ＩＩａ又はＩＩｂ：
【化３】
0005512268.tif 000039
で表される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
式ＩＩＩａ又はＩＩＩｂ：
【化４】
0005512268.tif 000040
で表される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４が、
【化５】
0005512268.tif 000041
（式中、
ｍは、１，２，３又は４であり；
ｎは、０，１，２，３又は４であり；
Ｑは、Ｎ（ＣＨ３）又は−Ｏ−であり；及び
Ｒ５は、水素原子又はメチル基である）
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４が、キヌクリジン、トロパン、アザビシクロ［３．３．１］ノナン、メチルアザビシクロ［３．３．１］ノナン、ジメチルジアザビシクロ［３．３．１］ノナン、メチルピペリジン及びメチル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナンから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３が、水素原子である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３が、ハロゲン原子である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１０が、水素原子及び（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基からなる群から選択される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１１が、Ｈ又はＣＨ３である、請求項３に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１０が、フェニル基、置換されたフェニル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、４〜７員の単環式窒素含有複素環基、炭素数４〜１０の二環式窒素含有複素環基、１以上の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基で置換された４〜７員の単環式窒素含有複素環基、１以上の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基で置換された炭素数４〜１０の二環式窒素含有複素環基、ジメチルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、４〜７員の単環式窒素含有ヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、及びジアルキルアミノカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基からなる群から選択される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１０及びＲ１１が一緒になって、窒素含有複素環基又は置換された窒素含有複素環基を形成する、請求項３に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１０及びＲ１１が一緒になって、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ジアゼパン、テトラヒドロキノキサリン、トリアゾロピラジン、アザビシクロ［３．３．１］ノナン、ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシフェニル基、及びヘテロアリール基から独立して選択される１、２若しくは３個の置換基で置換された任意の前記のものを形成する、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１４】
薬学的に許容可能な担体及び治療的有効量の請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１５】
更に第２の制吐剤を含む、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記第２の制吐剤がニューロキニンアンタゴニストである、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
更にコルチコステロイドを含む、請求項１４及び１５に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
セロトニン３型受容体の変調に依存する障害の治療用である、請求項１４〜１７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記障害が過敏性腸症候群である、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記障害が嘔吐である、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記障害が手術後の悪心嘔吐である、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
前記障害が心理的障害である、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
前記心理的障害が、うつ病、精神病、統合失調症、不安及び食欲障害から選択される、請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
前記障害が肥満である、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
前記障害が薬物乱用障害である、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
前記薬物乱用障害が、薬物依存、コカイン嗜癖、アルコール依存及びアンフェタミン嗜癖から選択される、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
前記障害が神経変性疾患を伴う認知症である、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
前記障害が認知欠損である、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
疼痛を治療する又は疼痛管理のための、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
前記障害が線維筋痛症候群である、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
前記障害が慢性疲労症候群である、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
気管支喘息を治療又は予防（preventing）するための、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
前記障害が神経性大食症である、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
前記障害が睡眠時無呼吸である、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
前記障害が掻痒である、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
前記障害が放射線誘発性悪心嘔吐である、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
前記障害が癲癇である、請求項１８に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【関連出願に対する相互参照】
【０００１】
本出願は、米国出願仮出願の出願番号６０／８２１，６４６（２００６年８月７日出願）の優先権を主張する。前記出願の全内容が参照することにより本明細書に組み込まれる。
【発明の分野】
【０００２】
本発明は、化学療法誘発性悪心嘔吐（ＣＩＮＶ）の治療及び下痢優位型過敏性腸症候群（ＩＢＳ−Ｄ）の治療に有用な２−アミノベンゾオキサゾールカルボキサミドの属（ｇｅｎｕｓ）に関するものである。
【発明の背景】
【０００３】
化学療法によって引き起こされる悪心及び嘔吐は、依然として癌の治療を受ける患者にとって最も苦しい副作用のひとつである。与えられた化学療法剤及び養生法に応じて、患者のうち９０％までが、ある型の化学療法誘発性悪心嘔吐（ＣＩＮＶ）に苦しむ可能性がある。ＣＩＮＶの諸症状は、重度に消耗性であり得、しばしば患者がそれ以上の化学療法治療過程を拒否する結果となり、癌の進行に関して明らかに好ましくない帰結を伴う。更に、ＣＩＮＶは、普通なら他の患者の世話をしたり他の医療問題に注意したりすることのできるヘルスケアスタッフの時間を消耗することになり、医療制度に耐え難い負担となる。
【０００４】
ＣＩＮＶは、大きく二つのカテゴリー、すなわち急性ＣＩＮＶ及び遅延性ＣＩＮＶに分けられる。急性ＣＩＮＶは、治療の最初の２４時間以内に起こり、遅延性ＣＩＮＶは、治療後２４時間から１２０時間までに起こる。遅延性ＣＩＮＶは、化学療法を受ける患者において高度に治療不足の副作用にとどまっている。何故なら、ヘルスケア提供者は、遅延性ＣＩＮＶに苦しむ患者の数を過小評価する傾向があるからである。更に、遅延性ＣＩＮＶは、いったん患者が退院したとすると、自分自身にケアを与える患者の能力を大いに低下させるのである。
【０００５】
セロトニン受容体を阻害する化合物は、現在最も有効な制吐薬である。これらの化合物は、癌患者の悪心及び嘔吐の管理において唯一で最も大きな進歩を成し、放射線誘発性悪心嘔吐（ＲＩＮＶ）及び手術後の悪心嘔吐（ＰＯＮＶ）において追加適用を有している。末梢又は中枢メカニズムのいずれかにより、体のセロトニン貯蔵の大部分を収容する腸のクロム親和性細胞に対する化学療法誘発性損傷から産生されるセロトニンシグナルから５−ＨＴ３受容体を遮断することで、急性嘔吐を予防する（prevent）ものと思われる。パロノセトロン（Ａｌｏｘｉ（登録商標））を別にすれば、５−ＨＴ３阻害薬は、急性ＣＩＮＶの治療用に承認されており、急性ＣＩＮＶの治療に対して最も有効であった。パロノセトロンは、静脈内に投与しなければならないが、現在急性及び遅延性の両ＣＩＮＶの予防（prevention）用に承認されている唯一の５−ＨＴ３阻害薬である。遅延性嘔吐に対するパロノセトロンの効能は、その長い血清中半減期によることを前提としている。従って、長い血清中半減期を有する５−ＨＴ３阻害薬が急性及び遅延性の両ＣＩＮＶ用の有効な治療剤であろうということの一方で、短い血清中半減期を有する５−ＨＴ３阻害薬が急性ＣＩＮＶを治療するのに有用であろうということを、当業者は受け入れている。更に、パロノセトロン、５−ＨＴ３阻害薬、及びアプレピタント（ＥＭＥＮＤ（登録商標））（ニューロキニンアンタゴニスト）の併用が、臨床試験において、様々の中等度から高度までの催吐性化学療法養生法後の急性及び遅延性の両ＣＩＮＶを予防する（preventing）のに高度に有効であることが示されている。とりわけ、ＮＫ１アンタゴニスト又は５−ＨＴ３アンタゴニストのいずれかとデキサメタゾンなどのコルチコステロイドとの併用療法により、急性又は遅延性嘔吐に対するこれらの薬物の性能が改善される。その点、ＥＭＥＮＤ（登録商標）のラベルには、当該薬物がコルチコステロイド及び５−ＨＴ３アンタゴニストとともに投薬されることが表示されている。
【０００６】
過敏性腸症候群（ＩＢＳ）は、一般に、三つの型、すなわち下痢優位型（ＩＢＳ−Ｄ）、便秘優位型（ＩＢＳ−Ｃ）及びＩＢＳ−Ａ又は混合モード（ＩＢＳ−Ｍ）と称する交互性症状を伴うＩＢＳとして起きる。下痢優位型過敏性腸症候群は、めったに致命的な疾患ではないけれども、消耗性の疾患である。ＩＢＳ−Ｄの典型的な患者は、複数の毎日の激しい下痢発作及び重症の毎日の腹部痙攣を含む一次症状を示す。最も一般的な二次副作用としては、パニック発作、うつ病、社会及び家族行動からの引きこもり並びに栄養失調を挙げることができる。
【０００７】
現在、５−ＨＴ３受容体を阻害する化合物は、ＩＢＳ−Ｄの唯一の有効な治療である。現在ＩＢＳ−Ｄ用に承認された唯一の薬物は、アロセトロンであり、これはグラクソ社により導入され、虚血性大腸炎を引き起こすと思われたためＦＤＡにより回収され、次いでＩＢＳ−Ｄ用のある治療に対する需要が非常に大きかったためＦＤＡにより復活させられた。２００２年においては、米国食品医薬品局は、医療効果がリスクを上回るという制限条件つきで女性用にアロセトロン塩酸塩（ＬＯＴＲＯＮＥＸ（登録商標））錠剤を承認した。承認時の制限事項は、アロセトロンの使用とともに報告された重症の胃腸副作用を示している。第２の構造的に関連する５−ＨＴ３阻害薬であるシランセトロンは、臨床試験を実施していたが、最近ＦＤＡから非承認通知書を受け取った。新規な、構造的に無関係の５−ＨＴ３阻害薬がＩＢＳ−Ｄの治療に有用である可能性がある。
【０００８】
明らかにＣＩＮＶ及びＩＢＳ−Ｄの両方に対する改良療法の必要性が存在する。
【発明の要約】
【０００９】
現在、式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩ：
【化１】
0005512268.tif 000002
で表される化合物が、５−ＨＴ３受容体の強力で選択的な阻害薬であることが見出された。
【００１０】
これらの化合物においては、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、アルキル又はアリールスルホキシド基、アルキル又はアリールスルホン基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アシルアミノ基、モルホリニル基、−Ｏ−低級アルキル、ヒドロキシ基、低級アルキル基、フルオロ低級アルキル基、Ｏ低級フルオロアルキル、メチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基、アルコキシ低級アルキル基及びヒドロキシ低級アルキル基から独立して選択される。
【００１１】
Ｒ４は、飽和窒素複素環基又はメチル置換飽和窒素複素環基であり、そこでは前記窒素原子は、第三級であり、前記複素環基は少なくとも１つの５又は６員環を含有し；
Ｒ１０は、
（ｉ） 水素原子；
（ii） （Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基；
（iii）置換された（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基；
（iv） ヘテロシクリル基；
（ｖ） 置換されたヘテロシクリル基；
（vi） アリール基；及び
（vii）置換されたアリール基；
からなる群から選択され；
Ｒ１１は、水素原子及び（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基からなる群から選択され；
又は
Ｒ１０、Ｒ１１、及びそれらが結合している窒素原子が一緒になって、窒素含有複素環基又は置換された窒素含有複素環基を形成する。
【００１２】
別の観点においては、本発明は、薬学的に許容可能な担体及び治療的有効量の式Ｉ、ＩＩ、又はＩＩＩで表される化合物を含む医薬組成物に関するものである。組成物は、追加の制吐剤、特にニューロキニンアンタゴニストを含むことができる。組成物はまた、コルチコステロイドを含むこともできる。
【００１３】
別の観点においては、本発明は、セロトニン３型受容体の不適切な活動から生じる障害又はセロトニン３型受容体の変調（modulation）に依存する障害を治療する方法に関するものである。方法は、治療的有効量の式Ｉ、ＩＩ、又はＩＩＩで表される化合物を投与することを含む。セロトニン３型受容体の不適切な活動から生じる障害又はセロトニン３型受容体の変調に依存する障害の例としては、嘔吐、特にＣＩＮＶ、ＩＢＳ−Ｄ、手術後に誘導される悪心嘔吐、及び放射線誘発性悪心嘔吐を挙げることができる。他のそのような障害としては、心理的障害、肥満、薬物乱用障害、神経変性疾患を伴う認知症、認知喪失（cognition loss）、疼痛、線維筋痛症候群及び慢性疲労症候群を挙げることができる（米国出願公開第２００４／０２０４４６７号明細書を参照のこと）。セロトニン３型受容体アンタゴニストはまた、気管支喘息、神経性大食症、睡眠時無呼吸、掻痒及び片頭痛の予防（prevention）及び治療に対して有用であることも知られている（Ｃｏｓｔａｌｌ  ａｎｄ  Ｎａｙｌｏｒ，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ−ＣＮＳ  ＆  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，２００４：３  ２７−３７及びＩｓｒａｉｌｉ，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．−ＣＮＳ  Ａｇｅｎｔｓ，２００１：１  １７１−１９９を参照のこと）。セロトニン３型受容体アンタゴニストはまた、癲癇の予防（prevention）及び治療に対して有用であることも知られている。そのような化合物の癲癇治療への適用は、国際出願番号ＰＣＴ／ＧＢ２００６／００２７３３に明示されている。
【発明の詳細な説明】
【００１４】
本明細書の全体にわたり、置換基は導入時に定義されて、それらの定義を保持する。
【００１５】
第１の観点においては、本発明は、式Ｉ、ＩＩ、又はＩＩＩ：
【化２】
0005512268.tif 000003
で表される化合物に関するものである。
一般に、前述の諸式で表される化合物が、５−ＨＴ３受容体の強力で選択的な阻害薬であることが見出された。３つの属のそれぞれは、２つの亜属、すなわち４−カルボキサミド類（Ｉａ、ＩＩａ、及びＩＩＩａ）及び７−カルボキサミド類（Ｉｂ、ＩＩｂ、及びＩＩＩｂ）：
【化３】
0005512268.tif 000004
に分けることができる。
【００１６】
これらの化合物においては、Ｒ４は、窒素原子が第三級である飽和窒素複素環基又はメチル置換飽和窒素複素環基を表す。窒素複素環基（窒素含有複素環基ともいう）は、環に少なくとも１個の窒素原子を含有する複素環基である。それは、他のヘテロ原子だけでなく追加の窒素原子も含有することができる。窒素含有複素環としては、ピペリジン、メチルピペリジン、トロパン、９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オン、及び
【化４】
0005512268.tif 000005
（式中、Ｘは、ＮＣＨ３、Ｏ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ２である）を挙げることができる。ある実施態様においては、Ｒ４は、
【化５】
0005512268.tif 000006
（式中、ｍは、１、２、３又は４であり；ｎは、０、１、２、３又は４であり；Ｑは、Ｎ（ＣＨ３）又は−Ｏ−であり；及びＲ５は、水素原子又はメチル基である）である。例えば、Ｒ４は、キヌクリジン、トロパン、アザビシクロ［３．３．１］ノナン、メチルアザビシクロ［３．３．１］ノナン、ジメチルジアザビシクロ［３．３．１］ノナン、メチルピペリジン又はメチル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナンであることができる。
【００１７】
ある実施態様においては、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ４は、水素原子であり；他の実施態様においては、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ４は、ハロゲン原子である。
【００１８】
親の属のある実施態様においては、Ｒ１０は、水素原子及び（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基からなる群から選択される。属ＩＩの別の実施態様においては、Ｒ１１は、Ｈ又はＣＨ３であり、並びにＲ１０は、フェニル基、置換されたフェニル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、４〜７員の単環式窒素含有複素環基、炭素数４〜１０の二環式窒素含有複素環基、１以上の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基で置換された４〜７員の単環式窒素含有複素環基、１以上の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基で置換された炭素数４〜１０の二環式窒素含有複素環基、ジメチルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、４〜７員の単環式窒素含有ヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、及びジアルキルアミノカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基からなる群から選択される。
【００１９】
別の実施態様においては、Ｒ１０及びＲ１１は、一緒になって、窒素含有複素環基又は置換された窒素含有複素環基を形成する。例としては、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ジアゼパン、テトラヒドロキノキサリン、アザビシクロ［３．３．１］ノナン、トリアゾロピラジン、ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシフェニル基、ヘテロアリール基、置換されたヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、及び置換されたヘテロシクリル基から独立して選択される１、２若しくは３個の置換基で置換された任意の前記のものを挙げることができる。
【００２０】
前述の親の属及びその亜属の範囲に入る化合物は、５−ＨＴ３阻害薬として有用である。本出願の発明者らに対して、現在特許請求の範囲から除外されていない化合物が、特許性がないことが審査において見出される可能性がある。その場合における、出願人の特許請求の範囲における種及び属の除外は、特許審査経過の所産であって、発明者らの概念又は発明者らの発明の記載の反映ではないと考えるべきである。本発明は、組成物の観点においては、式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩで表されるすべての化合物である。但し、（ａ）公の所有にあるそれらの化合物、及び（ｂ）亜属ＩＩａの範囲に入る（式中、Ｒ１０、Ｒ１１及び窒素原子は、モルホリン環を形成し、及びＲ４は、（ＮＭＲデータに基づき）ｅｎｄｏ３，９−ジメチル−３，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル基であると思われる）実施例５５の単一の属は除かれる。この化合物は、スクリーニングの閾値として決めた効力レベルを示さなかった。
【定義】
【００２１】
アルキル基は、直鎖状、分岐状、又は環状炭化水素構造及びその組み合わせを含むことを意味する。低級アルキル基は、炭素原子１〜６個のアルキル基を指す。低級アルキル基の例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｓ−及びｔ−ブチル基などを挙げることができる。好ましいアルキル基は、Ｃ２０又はそれ未満のものである。シクロアルキル基は、アルキル基の下位集合であり、炭素原子３〜８個の環状炭化水素基が含まれる。シクロアルキル基の例としては、ｃ−プロピル基、ｃ−ブチル基、ｃ−ペンチル基、及びノルボルニル基などを挙げることができる。特定の部分（moieties）は、明示的言及が必要となる。アルキル基が、直鎖状、分岐状、又は環状炭化水素構造及びその組み合わせを含むことを意味するという記述は、直鎖状及び環状構造要素の次の組合せ：
【化６】
0005512268.tif 000007
（及び類似の組合せ）が「アルキル基」とみなされることを意味する。Ｃ１〜Ｃ２０炭化水素基としては、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基及びその組み合わせを挙げることができる。例としては、フェネチル基、シクロヘキシルメチル基、カンホリル基及びナフチルエチル基を挙げることができる。
【００２２】
アルコキシ基又はアルコキシル基は、酸素原子を介して親構造に結合した炭素原子１〜８個の直鎖状、分岐状、環状構造及びその組み合わせの基を指す。例としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、シクロプロピルオキシ基、及びシクロヘキシルオキシ基などを挙げることができる。低級アルコキシ基は、１〜４個の炭素原子を含有する基を指す。
【００２３】
オキサアルキル基は、１個以上の炭素原子を酸素原子で置き換えたアルキル残基を指す。例としては、メトキシプロポキシ基、及び３，６，９−トリオキサデシル基などを挙げることができる。
【００２４】
アシル基は、カルボニル官能基を介して親構造に結合した炭素原子１〜８個の直鎖状、分岐状、環状構造、飽和、不飽和及び芳香族、並びにその組み合わせの基を指す。アシル残基の１個以上の炭素原子は、親構造に結合する点がカルボニル基にとどまる限り、窒素原子、酸素原子又は硫黄原子で置き換えることができる。例としては、アセチル基（Ａｃ）、ベンゾイル基、プロピオニル基、イソブチリル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、及びベンジルオキシカルボニル基などを挙げることができる。低級アシル基は、１〜４個の炭素原子を含有する基を指す。
【００２５】
アリール基及びヘテロアリール基は、Ｏ、Ｎ、若しくはＳから選択されるヘテロ原子を０〜３個含有する５若しくは６員の芳香環基若しくは芳香族複素環基、Ｏ、Ｎ、若しくはＳから選択されるヘテロ原子を０〜３個含有する二環式９若しくは１０員の芳香環基若しくは芳香族複素環基、又はＯ、Ｎ、若しくはＳから選択されるヘテロ原子を０〜３個含有する三環式１３若しくは１４員の芳香環基若しくは芳香族複素環基を指す。芳香族６〜１４員の炭素環式環としては、例えば、ベンゼン、ナフタレン、インダン、テトラリン、及びフルオレンが挙げられ、並びに５〜１０員の芳香族複素環式環としては、例えば、イミダゾール、ピリジン、インドール、チオフェン、ベンゾピラノン、チアゾール、フラン、ベンゾイミダゾール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、ピリミジン、ピラジン、テトラゾール及びピラソールを挙げることができる。
【００２６】
アリールアルキル基は、アリール基部分がアルキル基を介して親に結合している残基を指す。例は、ベンジル基、及びフェネチル基などである。トリル基はアリールアルキル基ではない；トリル基はアルキルアリール基である。ヘテロアリールアルキル基は、アルキル基を介して親に結合しているヘテロアリール残基を意味する。例としては、例えば、ピリジニルメチル基、及びピリミジニルエチル基などを挙げることができる。
【００２７】
複素環基は、１〜４個の炭素原子がＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子により置き換えられている１〜３環のシクロアルキル又はアリール残基を意味する。窒素及び硫黄へテロ原子は、場合により酸化されることができ、窒素へテロ原子は、場合により四級化され得る。複素環の例としては、ピロリジン、ピラゾール、ピロール、インドール、キノリン、イソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ベンゾフラン、ベンゾジオキサン、ベンゾジオキソール（置換基として存在するときは、一般にメチレンジオキシフェニル基という）、テトラゾール、モルホリン、チアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、チオフェン、フラン、オキサゾール、オキサゾリン、イソオキサゾール、ジオキサン、及びテトラヒドロフランなどを挙げることができる。窒素複素環基は、少なくとも１個の窒素原子を含有する複素環基である。それらは、更に他のヘテロ原子及び複数の窒素原子を含むことができる。例としては、キヌクリジン、トロパン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、キノリン、ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン、１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、ペルヒドロキノキサリン及びチアゾールを挙げることができる。ヘテロアリール基は、複素環基が芳香族である複素環基の下位集合であるということに注意すべきである。ジヒドロヘテロアリール基は、その名が含意するように、形式上１モルの水素で還元されたヘテロアリール残基である。ジヒドロヘテロアリール残基の例は、２，３−ジヒドロベンゾフラン基である。
【００２８】
置換されたアルキル基、アリール基、シクロアルキル基、及びヘテロシクリル基などは、各残基中の４個までのＨ原子が、ハロゲン原子、ハロアルキル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基（ＣＯＯＲ）、オキソ基、カルボキサミド基（−ＣＯＮＲ２）、スルホンアミド基（−ＳＯ２ＮＲ２）、シアノ基、カルボニル基、ニトロ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、メルカプト基、アルキルチオ基、スルホキシド基、スルホン基、アシルアミノ基、アミジノ基、フェニル基、ベンジル基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルカルボニル基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、又はヘテロアリールオキシ基で置き換えられているアルキル基、アリール基、シクロアルキル基、又はヘテロシクリル基を指す。前述のリストにおいては、Ｒは、水素原子又はアルキル基である。
【００２９】
「ハロゲン原子」という用語は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味する。
【００３０】
本明細書に記載する化合物のいくつかは、１以上の不斉中心を含有することができ、それにより、鏡像体、ジアステレオマー、及び絶対立体化学の用語で、（Ｒ）−又は（Ｓ）−として定義し得るその他の立体異性体を生じることができる。本発明は、それらのラセミ体及び光学的に純粋な形態のみならず全てのそのような可能な異性体もまた含むことを意味する。光学的に活性な（Ｒ）−及び（Ｓ）−異性体は、キラルシントン若しくはキラル試薬を用いて製造することができ、又は従来技術を用いて分離することができる。本明細書に記載する化合物がオレフィンの二重結合又は他の幾何学的不斉中心を含有するときで他に指定しない限り、化合物は、Ｅ及びＺ幾何異性体を両方とも含むことを意味する。本明細書に現れる任意の炭素−炭素二重結合の立体配置は、便宜のためのみに選択され、特定の立体配置を示すことを意味しない；従って、ｔｒａｎｓとして本明細書に勝手に描かれた炭素−炭素二重結合は、Ｚ、Ｅ、又は両者の任意の割合の混合物であり得る。
【００３１】
本発明の化合物が放射能標識された形で存在し得ること、すなわち本化合物が、通常自然に見出される原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を含有する１以上の原子を含有し得ることは容認されるであろう。水素、炭素、リン、フッ素、塩素、及びヨウ素の放射性同位体としては、それぞれ、３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、及び１２５Ｉを挙げることができる。前記放射性同位体及び／又は他の原子の他の放射性同位体を含有する化合物は、本発明の範囲内にある。トリチウム化された、すなわち３Ｈ放射性同位体、及び炭素１４、すなわち１４Ｃ放射性同位体は、その調製容易性と検出能とのために特に好ましい。本発明の放射能標識された化合物は一般に、当業者によく知られた方法により調製することができる。便利には、そのような放射能標識された化合物は、放射能標識されていない試薬の代わりに容易に入手可能な放射能標識された試薬を用いて、実施例及び反応工程式に開示された方法を実施することにより調製することができる。
【００３２】
「保護」、「脱保護」及び「保護された」官能基に関する用語は、本出願中至る所に出てくる。そのような用語は当業者によく理解されており、一連の試薬を用いる逐次的処理を含むプロセスの文脈において使用される。その文脈において、保護基は、保護しなければ官能基が反応するであろうがその反応が望ましくないようなプロセスの工程の間、官能基をマスクするために使用される基を指す。保護基は、その工程での反応を妨害するが、そのあとで除去して元の官能基を露出することができる。その除去、すなわち「脱保護」は、官能基が妨害するであろう反応（単数）又は反応（複数）の完結後に行なわれる。従って、本発明のプロセスにおいて指定されるように、一連の試薬が指定されるとき、当業者は、「保護基」として適しているような基を容易に想定することができる。その目的に適した基は、化学分野の標準的教科書、例えば、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅのＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ［Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，ＮｅｗＹｏｒｋ，１９９１］において論じられている。前記教科書は参照することにより本明細書に組み込まれる。
【００３３】
本明細書で使用される用語「予防（preventing）」は、発作を未然に防ぐか又は緩和するために事前に薬物を投与することを指す。医学分野の当業者（そのために本方法クレームが向けられている）は、「予防する（prevent）」という用語が絶対的用語ではないことを認識している。医学分野においては、病態の可能性又は重症度を実質的に少なくするための薬物の予防的（prophylactic）投与を指すことは理解されるし、これが、本明細書において意図する意味である。実際に、当該分野の標準的教科書であるＰｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅの２００６年版では、パロノステロンの適応のその記載において、１０回以上も「予防する（prevent）」又は「予防（prevention）」という用語を使用している。
【００３４】
本明細書で使用するラセミ体化合物、アンビスケールミック（ambiscalemic）化合物及びスケールミック（scalemic）化合物又は鏡像体的に純粋な化合物の図式的表示は、Ｍａｅｈｒ  Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｅｄ．６２，１１４−１２０（１９８５）を引用している：楔形の実線及び破線は、キラルな要素の絶対配置を示すために使用され；波線は、それが表す結合が生み出す立体化学的意味合いを何も示さず；実線及び破線の太線は、ラセミ体の性格を示すほかは図示されている相対配置を示す幾何学的記述子であり；並びに楔形の輪郭線及び点線又は破線は、不定の絶対配置の鏡像体的に純粋な化合物を示す。単なる実線は、立体化学について何も意味しない。例えば、以下の表において実施例２の図に実線が示されるが、しかし実施例の化合物は、実際にＳ配置の単一の鏡像体であり、正確には
【化７】
0005512268.tif 000008
として描くことができたであろう。
【００３５】
本明細書に使用するように、そして当業者なら理解するであろうが、「化合物」という記述は、その化合物の塩、溶媒和物及び包接錯体を含むことを意味する。「溶媒和物」という用語は、適当な溶媒分子が結晶格子に組み込まれている、固体状態にある式Ｉで表される化合物を指す。治療的投与に適した溶媒は、投与用量において生理学的に許容可能なものである。治療的投与に適した溶媒の例は、エタノール及び水である。水が溶媒であるとき、溶媒和物は水和物といわれる。一般に、溶媒和物は、化合物を適当な溶媒に溶解し、冷却して又は反溶媒（antisolvent）を用いて溶媒和物を単離することにより形成される。溶媒和物は典型的には周囲条件下に乾燥されるか又は共沸される。包接錯体は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  １９ｔｈ  Ｅｄ．（１９９５）ｖｏｌｕｍｅ  １，ｐａｇｅ  １７６−１７７に記載されている。前記文献は、参照することにより本明細書に組み込まれる。最も一般的に用いられる包接錯体は、シクロデキストリンとの包接錯体であり、天然及び合成のすべてのシクロデキストリン錯体が、特に特許請求の範囲内に包含される。
【００３６】
「薬学的に許容可能な塩」という用語は、無機酸及び塩基並びに有機酸及び塩基を含む薬学的に許容可能な非毒性の酸及び塩基から調製される塩を指す。本発明の化合物が塩基性であるとき、塩は、無機酸及び有機酸を含む薬学的に許容可能な非毒性の酸から調製することができる。本発明の化合物に適した薬学的に許容可能な酸付加塩としては、酢酸、ベンゼンスルホン酸（ベシレート）、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、及びｐ−トルエンスルホン酸などの塩を挙げることができる。化合物が酸性の側鎖を含有するとき、本発明の化合物に適した薬学的に許容可能な塩基付加塩としては、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム及び亜鉛からつくられる金属塩、又はリシン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）及びプロカインからつくられる有機塩を挙げることができる。
【００３７】
有機化学者により使用される略語の包括的なリストは、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙの各巻の第１号に出ている。「Ｓｔａｎｄａｒｄ  Ｌｉｓｔ  ｏｆ  Ａｂｂｒｅｖｉａｔｉｏｎｓ」と題する表に典型的に提示されているリストは、参照することにより本明細書に組み込まれる。
【００３８】
一般化された合成反応工程式を以下に示す。
【００３９】
ベンゾオキサゾール核を修飾する一般手順：
【化８】
0005512268.tif 000009
【００４０】
ベンゾオキサゾール核のアミノ化のための一般手順（ＧＰ−Ａ）：
【００４１】
ＴＨＦ（又はＤＭＥ，ＤＭＦ）中の適当な２−クロロベンゾオキサゾール，Ａ１（１当量）、並びに適当なアミン（２当量）及び任意選択の塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン、又は水素化ナトリウム）の混合物を、２０〜８０℃の範囲で最大２４時間まで加熱した。室温まで冷却後、反応混合物を、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（典型的な溶離液としては、９：１ジクロロメタン／メタノール、酢酸エチル、ヘキサンを挙げることができる）で精製して、所望の生成物２−アミノベンゾオキザゾールを得た。生成物の構造は、１ＨＮＭＲ又は質量分析で確認した。
【００４２】
メチルエステルの加水分解のための一般手順（ＧＰ−Ｂ１）：
【００４３】
２Ｎ  ＮａＯＨ及びＴＨＦ中のメチルエステルＡ２の混合物を、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を、２Ｎ  ＨＣｌで中和し、次いでジクロロメタンで抽出した。合わせた有機物層を、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、所望のカルボン酸Ａ３を得た。生成物の構造は、１ＨＮＭＲ又は質量分析のいずれかで確認した。
【００４４】
メチルエステルの加水分解（カルボン酸リチウム塩）のための一般手順（ＧＰ−Ｂ２）：
【００４５】
メタノール／水（３：１）中のメチルエステルＡ２及び水酸化リチウム一水和物（１〜３当量）の混合物を、ＬＣ−ＭＳによる反応完結まで、室温で撹拌した。溶媒を真空で除去して、粗製リチウム塩Ａ３を高真空下に乾燥し、そのあと更に精製せずに使用した。生成物の構造は、１ＨＮＭＲ又は質量分析で確認した。
【００４６】
メチルエステルの加水分解のための一般手順（ＧＰ−Ｂ３）：
【００４７】
メチルエステルＡ２、水酸化リチウム一水和物（１〜３当量）及びメタノール／水又はＴＨＦ／水（３：１〜５：１）混合物の混合物を、ＬＣ−ＭＳによる反応完結まで、室温で撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、水で希釈し、３Ｎ塩酸で酸性化（ｐＨ１〜５）して、濃縮乾固した。固体をジクロロメタン中で摩砕し、濾液を減圧下で濃縮して、所望のカルボン酸Ａ３を得た。生成物の構造は、１ＨＮＭＲ又は質量分析のいずれかで確認した。
【００４８】
アミド化のための一般手順（ＧＰ−Ｃ１）：
【００４９】
ＤＭＦ中のカルボン酸又はカルボン酸リチウム塩Ａ３（１当量）、適当なアミン（例えば、ｅｎｄｏ−３−アミノ−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン二塩酸塩（１当量）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩）（２当量）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２当量）の混合物を、室温で５分間撹拌し、次いでトリエチルアミン（２〜４当量）を添加した。得られた反応混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。水層を更にジクロロメタンで抽出した。合わせた有機物層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過して、濃縮した。粗製物質を、シリカゲルクロマトグラフィー（典型的な溶離液：酢酸エチル／ヘキサン、酢酸エチル／メタノール、ジクロロメタン、ジクロロメタン／メタノール又はジクロロメタン／メタノール／濃水酸化アンモニウム）で精製して、所望のカルボキサミドＡ４を得た。生成物の構造は、１ＨＮＭＲで確認した。
【００５０】
アミド化のための一般手順（ＧＰ−Ｃ２）：
【００５１】
ＤＭＦ中のカルボン酸又はカルボン酸リチウム塩Ａ３（１当量）、適当なアミン（例えば、ｅｎｄｏ−３−アミノ−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン二塩酸塩）（１当量）、及びＨＢＴＵ（１．３〜２当量）の混合物を、室温で５分間撹拌し、次いでトリエチルアミン（２〜４当量）を添加した。得られた反応混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。水層を更にジクロロメタンで抽出した。合わせた有機物層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過して、濃縮した。粗製物質を、シリカゲルクロマトグラフィー（典型的な溶離液：酢酸エチル／ヘキサン、酢酸エチル／メタノール、ジクロロメタン、ジクロロメタン／メタノール又はジクロロメタン／メタノール／濃水酸化アンモニウム）で精製して、所望のカルボキサミドＡ４を得た。生成物の構造は、１ＨＮＭＲで確認した。
【００５２】
ＨＣｌ塩へ変換のための一般手順（ＧＰ−Ｄ１）：
【００５３】
ジクロロメタン及びエチルエーテル中のカルボキサミドＡ４（１当量）の氷冷溶液に、塩化水素（２当量）／メタノールを添加した。混合物を室温で５分間撹拌し、次いで無水エチルエーテルで希釈した。混合物を室温で２時間放置し、次いで得られた沈殿を濾過して集め、エチルエーテルで洗浄した。固体を真空下に乾燥して、所望のＡ４塩酸塩を得た。生成物は、質量分析及び１ＨＮＭＲで確認した。
【００５４】
ＨＣｌ塩へ変換のための一般手順（ＧＰ−Ｄ２）：
【００５５】
ＧＰ−ＣからのＢｏｃ保護カルボキサミド（１当量）の氷冷溶液を、ジクロロメタン中の過剰のＴＦＡ又はＨＣｌ（ジエチルエーテル、ジオキサン又はメタノール中）のいずれかで処理した。粗製の塩をメタノールで希釈して、陽イオン交換樹脂（Ｉｓｏｌｕｔｅ  ＳＣＸ−２，１０ｇカラム）の上にのせた。カラムをメタノール（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで生成物を２Ｎ水酸化アンモニウム／メタノール（５０ｍＬ）で溶離した。溶液を減圧下で濃縮した。粗製物質を、シリカゲルクロマトグラフィー（典型的な溶離液：ジクロロメタン／メタノール、ジクロロメタン／メタノール／濃水酸化アンモニウム）で精製して、所望のカルボキサミドを得た。そのあとカルボキサミドをＨＣｌ（１〜２当量）／ジクロロメタンで処理して、減圧下で濃縮した。無定形塩酸塩を、アセトニトリル／水（６：１）から凍結乾燥して、所望のＡ４塩酸塩を得た。生成物は、質量分析及び１ＨＮＭＲで確認した。
【００５６】
ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−２−（（２Ｓ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−ピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドのアシル化のための一般手順（ＧＰ−Ｅ）：
【００５７】
ＣＨ２Ｃｌ２中のｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−２−（（２Ｓ，６Ｓ）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド及びトリエチルアミンの氷冷混合物に、適当な塩化アシル、クロロギ酸エステル、又は塩化スルホニルを添加した。混合物を放置して周囲温度まで暖め、次いで更に最大２４時間まで撹拌した。反応をＣＨ３ＯＨ／ブラインでクエンチして、得られた混合物をジクロロメタン（２ｘ）で抽出した。合わせた有機層を１０％クエン酸及びブラインで続けて洗浄し、次いで乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過して、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、９：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ〜９０：９：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）で精製して、対応するｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−２−（（２Ｓ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−アシルピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドを得た。
【００５８】
２−クロロベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチルの製造
【化９】
0005512268.tif 000010
【００５９】
工程Ａ：トルエン（３０ｍＬ）及びメタノール（３０ｍＬ）中の２−アミノ−３−ヒドロキシ安息香酸臭化水素酸塩（３．０ｇ，１２．８ｍｍｏｌ）の氷冷懸濁液に、（トリメチルシリル）ジアゾメタン（１６．０ｍＬ，２Ｍ溶液／エチルエーテル，３２．０ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、次いで混合物を０℃で２０分間撹拌した。反応混合物中に０℃で酢酸（５ｍＬ）を添加し、次いで混合物を室温で０．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、次いで粗製物を酢酸エチルに溶解して、飽和重炭酸ナトリウム溶液及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過して、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，１：１ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、所望のエステル（２．０４ｇ，９５％）を淡褐色固体として得た：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ１６８（Ｍ＋Ｈ）．
【００６０】
工程Ｂ：ピリジン（８ｍＬ）中の工程Ａからの２−アミノ−３−ヒドロキシ安息香酸メチル（２．０４ｇ，１２．２ｍｍｏｌ）及びＯ−エチルキサントゲン酸カリウム（１．３７ｇ，８．５６ｍｍｏｌ）の混合物を、２時間加熱還流し、次いで室温まで冷却して、氷−水（４５ｍＬ）及び濃ＨＣｌ（４．８ｍＬ）の混合物に注加した。得られた沈殿を濾過して集め、水で洗浄し、真空乾燥して、２−チオキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチル（１．３３ｇ，５２％）を淡褐色固体として得た：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．４０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２１０（Ｍ＋Ｈ）．
【００６１】
工程Ｃ：オキシ塩化リン（６ｍＬ）中の工程Ｂからのチオン（０．６５ｇ，３．１１ｍｍｏｌ）及び五塩化リン（０．６５ｇ，３．１１ｍｍｏｌ）の混合物を、９５℃まで２．５時間加熱した。室温まで冷却後、反応混合物を濃縮し、真空乾燥して、２−クロロベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチル（０．６６ｇ，定量的）を褐色固体として得た：１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２１２（Ｍ＋Ｈ）．
【００６２】
２，６−ジクロロベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチルの製造
【化１０】
0005512268.tif 000011
【００６３】
工程Ａ：無水ピリジン（３０ｍＬ）中の２−アミノ−５−クロロ−３−ヒドロキシ安息香酸メチル（４．００ｇ，１９．８４ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｏ−エチルキサントゲン酸カリウム（３．５０ｇ，２１．８２ｍｍｏｌ）を添加して、窒素雰囲気下に、反応混合物を１２５℃まで３時間加熱した。温溶液を、濃ＨＣｌ（１２ｍＬ）及び氷（１２０ｍＬ）の混合物に注加し、得られた沈殿を濾過し、真空下に乾燥して、６−クロロ−２−チオキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチル（４．８０ｇ，９９％）を黄色固体として得た：１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１０（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２４４（Ｍ＋Ｈ）．
【００６４】
工程Ｂ：工程Ａからの生成物（２．００ｇ，８．２０ｍｍｏｌ）、ＰＯＣｌ３（１．２６ｇ，８．２１ｍｍｏｌ）、及びＰＣｌ５（１．７１ｇ，８．２１ｍｍｏｌ）の混合物を、１２５℃まで２．５時間加熱した。反応混合物を高真空下に２４時間乾燥して、２，６−ジクロロベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチル（２．００ｇ，９９％）を褐色固体として得た：１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２４７（Ｍ＋Ｈ）．
【００６５】
２−クロロ−７−フルオロ−ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチルの製造
【化１１】
0005512268.tif 000012
【００６６】
工程Ａ：２−アミノ−４−フルオロ−３−ヒドロキシ安息香酸（２．４４ｇ，９．７ｍｍｏｌ）／メタノール（２００ｍＬ）溶液に、−７８℃で、塩化チオニル（３．８ｍＬ，５０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、沸騰している溶媒（boiling solvent）中で１７時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し；残渣をメタノール（２００ｍＬ）に溶解した。溶液を、−７８℃まで冷却して、塩化チオニル（８ｍＬ，１００ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を、沸騰している溶媒中で４８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗製物質を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，０〜７０％  酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、２−アミノ−４−フルオロ−３−ヒドロキシ安息香酸メチル（１．５ｇ，４４％）を灰色がかった白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４８−７．４３（ｍ，１Ｈ），６．４０（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ１８６（Ｍ＋Ｈ）．
【００６７】
工程Ｂ：ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の２−アミノ−４−フルオロ−３−ヒドロキシ安息香酸メチル（１．５ｇ，８．１１ｍｍｏｌ）及び１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（１．４６ｇ，８．２ｍｍｏｌ）の混合物を、周囲温度で一晩撹拌してから、５０℃で６時間撹拌した。反応混合物を周囲温度まで冷却して、溶媒を減圧下で除去した。残渣をエーテル（３×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、７−フルオロ−２−チオキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチル（１．３ｇ，７０％）を黄色固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８２−７．７８（ｍ，１Ｈ），６．４０（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ）；（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２２８（Ｍ＋Ｈ）．
【００６８】
工程Ｃ：オキシ塩化リン（２．６ｍＬ，１０．２５ｍｍｏｌ）中の７−フルオロ−２−チオキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチル（１．３ｇ，５．７２ｍｍｏｌ）及び五塩化リン（１．２ｇ，５．７２ｍｍｏｌ）の混合物を、９５℃まで３．５時間加熱した。室温まで冷却後、反応混合物を濃縮し、真空下に乾燥して、２−クロロ−７−フルオロベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチル（１．３ｇ，定量的）を褐色固体として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０８−８．０４（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２２９（Ｍ＋Ｈ）．
【００６９】
Ｘが水素原子又はハロゲン原子である他の実施態様においては、前述の製造方法は、米国特許出願２００６／１８３７６９に示した方法と類似している。前記出願の全内容が参照することにより本明細書に組み込まれる。前記出願と本出願との間に命名法の不一致が存在し得る状況においては、本出願の命名法及び定義が優先する。
【００７０】
実施例１：Ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩の調製
【００７１】
工程Ａ：一般手順ＧＰ−Ａに従って、２−クロロベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチル及び１−メチルピペラジンを２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチルに転化した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【００７２】
工程Ｂ：一般手順ＧＰ−Ｂ１に従って、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチルを２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸に転化した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【００７３】
工程Ｃ：一般手順ＧＰ−Ｃ１に従って、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチルの混合物を２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸に転化した。次いで、酸とｅｎｄｏ−３−アミノ−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン二塩酸塩とを結合させ、ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドを提供した。一般手順ＧＰ−Ｄ１に従って、提供した前記化合物を二塩酸塩に転化した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【００７４】
実施例２：（Ｓ）−Ｎ−（キヌクリジン−８−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩の調製
【００７５】
一般手順ＧＰ−Ｃ１に従って、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸と（Ｓ）−（−）−３−アミノキヌクリジン二塩酸塩とを結合させ、（Ｓ）−Ｎ−（キヌクリジン−８−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドを提供した。一般手順ＧＰ−Ｄ１に従って、提供した前記化合物を二塩酸塩に転化した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【００７６】
実施例３：Ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル）−２−（ピペリジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド塩酸塩の調製
【００７７】
工程Ａ：一般手順ＧＰ−Ａに従って、２−（ピペリジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチルを合成した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【００７８】
工程Ｂ：５０℃まで１２時間加熱する反応を行ったこと以外は、一般手順ＧＰ−Ｂ１に従って、２−（ピペリジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸を合成した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【００７９】
工程Ｃ：一般手順ＧＰ−Ｃ１に従って、２−（ピペリジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸とｅｎｄｏ−３−アミノ−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン二塩酸塩との混合物を結合させ、ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル）−２−（ピペリジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドを提供した。一般手順ＧＰ−Ｄ１に従って、提供した前記化合物を二塩酸塩に転化した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【００８０】
実施例４：（Ｓ）−Ｎ−（キヌクリジン−８−イル）−２−（ピペリジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド塩酸塩の調製
【００８１】
工程Ａ：一般手順ＧＰ−Ｃ１に従って、２−（ピペリジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸と（Ｓ）−（−）−３−アミノキヌクリジン二塩酸塩との混合物を結合させ、（Ｓ）−Ｎ−（キヌクリジン−８−イル）−２−（ピペリジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドを提供した。一般手順ＧＰ−Ｄ１に従って、提供した前記化合物を塩酸塩に転化した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【００８２】
実施例５：Ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル）−２−（フェニルアミノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド塩酸塩の調製
【００８３】
工程Ａ：一般手順ＧＰ−Ａに従って、２−（フェニルアミノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチルを合成した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【００８４】
工程Ｂ：５０℃まで１２時間加熱する反応を行ったこと以外は、一般手順ＧＰ−Ｂ１に従って、２−（フェニルアミノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸を合成した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【００８５】
工程Ｃ：一般手順ＧＰ−Ｃ１に従って、２−（フェニルアミノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸とｅｎｄｏ−３−アミノ−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン二塩酸塩との混合物を結合させ、ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル）−２−（フェニルアミノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドを提供した。一般手順ＧＰ−Ｄ１に従って、提供した前記化合物を塩酸塩に転化した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【００８６】
実施例６：（Ｓ）−Ｎ−（キヌクリジン−８−イル）−２−（フェニルアミノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド塩酸塩の調製
【００８７】
一般手順ＧＰ−Ｃ１に従って、２−（フェニルアミノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸と（Ｓ）−（−）−３−アミノキヌクリジン二塩酸塩とを結合させ、（Ｓ）−Ｎ−（キヌクリジン−８−イル）−２−（フェニルアミノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドを提供した。一般手順ＧＰ−Ｄ１に従って、提供した前記化合物を塩酸塩に転化した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【００８８】
実施例７：Ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル）−２−（ジメチルアミノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド塩酸塩の調製
【００８９】
工程Ａ：一般手順ＧＰ−Ａに従って、２−（ジメチルアミノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチルを合成した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【００９０】
工程Ｂ：一般手順ＧＰ−Ｂ１に従って、２−（ジメチルアミノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸を合成した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【００９１】
工程Ｃ：一般手順ＧＰ−Ｃ１に従って、２−（ジメチルアミノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸とｅｎｄｏ−３−アミノ−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン二塩酸塩との混合物を結合させ、ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル）−２−（ジメチルアミノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドを提供した。一般手順ＧＰ−Ｄ１に従って、提供した前記化合物を塩酸塩に転化した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【００９２】
実施例８：（Ｓ）−Ｎ−（キヌクリジン−８−イル）−２−（ジメチルアミノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド塩酸塩の調製
【００９３】
工程Ａ：一般手順ＧＰ−Ｃ１に従って、２−（ジメチルアミノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸と（Ｓ）−（−）−３−アミノキヌクリジン二塩酸塩とを結合させ、（Ｓ）−Ｎ−（キヌクリジン−８−イル）−２−（ジメチルアミノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドを提供した。一般手順ＧＰ−Ｄ１に従って、提供した前記化合物を塩酸塩に転化した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【００９４】
実施例９：Ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル）−２−モルホリノベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド塩酸塩の調製
【００９５】
工程Ａ：一般手順ＧＰ−Ａに従って、２−モルホリノベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチルを合成した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【００９６】
工程Ｂ：一般手順ＧＰ−Ｂ１に従って、２−モルホリノベンゾオキサゾール−４−カルボン酸を合成した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【００９７】
工程Ｃ：一般手順ＧＰ−Ｃ１に従って、２−モルホリノベンゾオキサゾール−４−カルボン酸とｅｎｄｏ−３−アミノ−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン二塩酸塩との混合物を結合させ、ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル）−２−モルホリノベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドを提供した。一般手順ＧＰ−Ｄ１に従って、提供した前記化合物を塩酸塩に転化した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【００９８】
実施例１０：（Ｓ）−Ｎ−（キヌクリジン−８−イル）−２−モルホリノ−ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド塩酸塩の調製
【００９９】
一般手順ＧＰ−Ｃ１に従って、２−モルホリノベンゾオキサゾール−４−カルボン酸と（Ｓ）−（−）−３−アミノキヌクリジン二塩酸塩との混合物を結合させ、（Ｓ）−Ｎ−（キヌクリジン−８−イル）−２−モルホリノ−ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドを提供した。一般手順ＧＰ−Ｄ１に従って、提供した前記化合物を塩酸塩に転化した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０１００】
実施例１１：Ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル）−２−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩の調製
【０１０１】
工程Ａ：一般手順ＧＰ−Ａに従って、２−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチルを合成した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０１０２】
工程Ｂ：一般手順ＧＰ−Ｂ１に従って、２−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸を合成した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０１０３】
工程Ｃ：一般手順ＧＰ−Ｃ１に従って、２−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸とｅｎｄｏ−３−アミノ−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン二塩酸塩との混合物を結合させ、ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル）−２−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドを提供した。一般手順ＧＰ−Ｄ１に従って、提供した前記化合物を二塩酸塩に転化した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０１０４】
実施例１２：（Ｓ）−Ｎ−（キヌクリジン−８−イル）−２−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩の調製
【０１０５】
一般手順ＧＰ−Ｃ１に従って、２−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸と（Ｓ）−（−）−３−アミノキヌクリジン二塩酸塩との混合物を結合させ、（Ｓ）−Ｎ−（キヌクリジン−８−イル）−２−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドを提供した。一般手順ＧＰ−Ｄ１に従って、提供した前記化合物を二塩酸塩に転化した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０１０６】
実施例１３：Ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル）−２−メチルチオベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド塩酸塩の調製
【０１０７】
工程Ａ：２−チオキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチル（１．５ｇ，７．２ｍｍｏｌ）のアセトン（１５０ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム（４．００ｇ，２８．７ｍｍｏｌ）、続いてヨードメタン（０．８９ｍＬ，１４．０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、その混合物を室温で１２時間撹拌した。その反応混合物を珪藻土に通して濾過し、アセトンで洗浄し、次いで減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，３：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製し、所望の生成物（１．４ｇ，８６％）を淡黄色固体として与えた。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０１０８】
工程Ｂ：一般手順ＧＰ−Ｂ１に従って、２−（メチルチオ）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸を合成した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０１０９】
工程Ｃ：一般手順ＧＰ−Ｃ１に従って、２−（メチルチオ）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸とｅｎｄｏ−３−アミノ−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン二塩酸塩との混合物を結合させ、ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル）−２−メチルチオベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドを提供した。一般手順ＧＰ−Ｄ１に従って、提供した前記化合物を塩酸塩に転化した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０１１０】
実施例１４：（Ｓ）−Ｎ−（キヌクリジン−８−イル）−２−（メチルチオ）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド塩酸塩の調製
【０１１１】
一般手順ＧＰ−Ｃ１に従って、２−（メチルチオ）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸と（Ｓ）−（−）−３−アミノキヌクリジン二塩酸塩との混合物を結合させ、（Ｓ）−Ｎ−（キヌクリジン−８−イル）−２−（メチルチオ）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドを提供した。一般手順ＧＰ−Ｄ１に従って、提供した前記化合物を塩酸塩に転化した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０１１２】
実施例１５：Ｅｎｄｏ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−モルホリノベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド塩酸塩の調製
【０１１３】
一般手順ＧＰ−Ｃ１に従って、２−モルホリノベンゾオキサゾール−４−カルボン酸と４−アミノ−１−メチルピペリジンとの混合物を結合させ、Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−モルホリノベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドを提供した。一般手順ＧＰ−Ｄ１に従って、提供した前記化合物を塩酸塩に転化した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０１１４】
実施例１６：Ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル）−２−（アゼチジンー３−イルアミノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩の調製
【０１１５】
工程Ａ：一般手順ＧＰ−Ａに従って、２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジンー３−イルアミノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチルを合成した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０１１６】
工程Ｂ：一般手順ＧＰ−Ｂ１に従って、２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジンー３−イルアミノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸を合成した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０１１７】
工程Ｃ：一般手順ＧＰ−Ｃ１に従って、２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジンー３−イルアミノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸とｅｎｄｏ−３−アミノ−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン二塩酸塩との混合物を結合させ、３−（４−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イルカルバモイル）ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを提供した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０１１８】
工程Ｄ：３−（４−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イルカルバモイル）ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６９ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中氷冷溶液に、ＴＦＡ（０．１２ｍＬ，１．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。一般手順ＧＰ−Ｄ１に従って、得られたＴＦＡ塩（７３ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）をｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル）−２−（アゼチジン−３−イルアミノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩に転化した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０１１９】
実施例１７：Ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル）−２−［（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ］ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド塩酸塩の調製
【０１２０】
工程Ａ：一般手順ＧＰ−Ａに従って、２−［（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ］ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチルを合成した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０１２１】
工程Ｂ：一般手順ＧＰ−Ｂ１に従って、２−［（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ］ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸を合成した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０１２２】
工程Ｃ：一般手順ＧＰ−Ｃ１に従って、２−［（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ］ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸とｅｎｄｏ−３−アミノ−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン二塩酸塩との混合物を結合させ、ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル）−２−［（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ］ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドを提供した。一般手順ＧＰ−Ｄ１に従って、提供した前記化合物を塩酸塩に転化した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０１２３】
実施例１８：（Ｓ）−Ｎ−（キヌクリジン−８−イル）−２−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド塩酸塩の調製
【０１２４】
一般手順ＧＰ−Ｃ１に従って、２−［（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ］ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸と（Ｓ）−（−）−３−アミノキヌクリジン二塩酸塩との混合物を結合させ、（Ｓ）−Ｎ−（キヌクリジン−８−イル）−２−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドを提供した。一般手順ＧＰ−Ｄ１に従って、提供した前記化合物を塩酸塩に転化した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０１２５】
実施例１９：Ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル）−２−（３−フェニルモルホリノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド塩酸塩の調製
【０１２６】
工程Ａ：一般手順ＧＰ−Ａに従って、任意選択の塩基としてトリエチルアミン（１．５当量）を使用して、２−（３−フェニルモルホリノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチルを合成した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０１２７】
工程Ｂ：一般手順ＧＰ−Ｂ１に従って、２−（３−フェニルモルホリノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸を合成した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０１２８】
工程Ｃ：一般手順ＧＰ−Ｃ１に従って、２−（３−フェニルモルホリノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸とｅｎｄｏ−３−アミノ−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン二塩酸塩との混合物を結合させ、ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル）−２−（３−フェニルモルホリノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドを提供した。一般手順ＧＰ−Ｄ１に従って、提供した前記化合物を塩酸塩に転化し、エナンチオマーの混合物として単離した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０１２９】
実施例２０：（Ｓ）−Ｎ−（キヌクリジン−８−イル）−２−（３−フェニルモルホリノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド塩酸塩の調製
【０１３０】
一般手順ＧＰ−Ｃ１に従って、２−（３−フェニルモルホリノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸と（Ｓ）−（−）−３−アミノキヌクリジン二塩酸塩との混合物を結合させ、（Ｓ）−Ｎ−（キヌクリジン−８−イル）−２−（３−フェニルモルホリノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドを提供した。一般手順ＧＰ−Ｄ１に従って、提供した前記化合物を塩酸塩に転化した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０１３１】
実施例２１：Ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル）−２−（ピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩の調製
【０１３２】
工程Ａ：濃縮前に室温で１時間の反応を行ったこと以外は、一般手順ＧＰ−Ａに従って、２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチルを合成した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０１３３】
工程Ｂ：一般手順ＧＰ−Ｂ１に従って、２−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸を合成した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０１３４】
工程Ｃ：一般手順ＧＰ−Ｃ１に従って、２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジンー３−イルアミノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸とｅｎｄｏ−３−アミノ−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン二塩酸塩との混合物を結合させ、４−（４−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イルカルバモイル）ベンゾオキサゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを提供した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０１３５】
工程Ｄ：４−（４−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イルカルバモイル）ベンゾオキサゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７３ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中氷冷溶液に、ＴＦＡ（０．１６ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。一般手順ＧＰ−Ｄ１に従って、得られたＴＦＡ塩（９２ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を、ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル）−２−（ピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩に転化した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０１３６】
実施例２２：（Ｓ）−Ｎ−（キヌクリジン−８−イル）−２−（ピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩の調製
【０１３７】
一般手順ＧＰ−Ｃ１に従って、２−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸と（Ｓ）−（−）−３−アミノキヌクリジン二塩酸塩との混合物を結合させ、４−［４−（キヌクリジン−８−イルカルバモイル）］ベンゾオキサゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８５ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）を提供し、これにＴＦＡ（０．１７ｍＬ，２．３ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を室温で１２時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。一般手順ＧＰ−Ｄ１に従って、そのＴＦＡ塩を、二塩酸塩に転化した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０１３８】
実施例２３：Ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル）−２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩の調製
【０１３９】
工程Ａ：濃縮前に室温で１．５時間の反応を行ったこと以外は、一般手順ＧＰ−Ａに従って、２−クロロベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチル及び１−メチル−３−フェニルピペラジンを、２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチルに転化した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０１４０】
工程Ｂ：一般手順ＧＰ−Ｂ１に従って、２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸を合成した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０１４１】
工程Ｃ：一般手順ＧＰ−Ｃ１に従って、２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸とｅｎｄｏ−３−アミノ−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン二塩酸塩との混合物を結合させ、ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル）−２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドを提供した。一般手順ＧＰ−Ｄ１に従って、提供した前記化合物を塩酸塩に転化し、エナンチオマーの混合物として単離した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０１４２】
実施例２４：（Ｓ）−Ｎ−（キヌクリジン−８−イル）−２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩の調製
【０１４３】
一般手順ＧＰ−Ｃ１に従って、２−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸と（Ｓ）−（−）−３−アミノキヌクリジン二塩酸塩との混合物を結合させ、（Ｓ）−Ｎ−（キヌクリジン−８−イル）−２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドを提供した。一般手順ＧＰ−Ｄ１に従って、提供した前記化合物を二塩酸塩に転化し、そしてジアステレオマーの混合物として単離した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０１４４】
実施例２５：Ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル）−２−（２−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩の調製
【０１４５】
工程Ａ：一般手順ＧＰ−Ａに従って、２−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチルピペラジン−１−イル］ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチルを合成した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０１４６】
工程Ｂ：一般手順ＧＰ−Ｂ１に従って、２−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチルピペラジン−１−イル］ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸を合成した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０１４７】
工程Ｃ：一般手順ＧＰ−Ｃ１に従って、２−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチルピペラジン−１−イル］ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸とｅｎｄｏ−３−アミノ−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン二塩酸塩とを結合させ、３−メチル−４−（ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イルカルバモイル）ベンゾオキサゾールー２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを提供した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０１４８】
工程Ｄ：３−メチル−４−（ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イルカルバモイル）ベンゾオキサゾールー２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中氷冷溶液に、ＴＦＡ（０．２９ｍＬ，３．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。一般手順ＧＰ−Ｄ１に従って、得られたＴＦＡ塩を、ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル）−２−（２−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩に転化した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０１４９】
実施例２６：（Ｓ）−Ｎ−（キヌクリジン−８−イル）−２−（２−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩の調製
【０１５０】
工程Ａ：一般手順ＧＰ−Ｃ１に従って、２−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）２−メチルピペラジン−１−イル］ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸と（Ｓ）−（−）−３−アミノキヌクリジン二塩酸塩とを結合させ、３−メチル−４−（４−（キヌクリジン−８−イルカルバモイル）ベンゾオキサゾールー２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを提供した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０１５１】
工程Ｂ：３−メチル−４−（４−（キヌクリジン−８−イルカルバモイル）ベンゾオキサゾールー２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中氷冷溶液に、ＴＦＡ（０．２５ｍＬ，３．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。ＧＰ−Ｄ１に従って、得られたＴＦＡ塩を、（Ｓ）−Ｎ−（キヌクリジン−８−イル）−２−（２−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩に転化した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０１５２】
実施例２７：Ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル）−２−（ピペラジン−４−イルアミノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩の調製
【０１５３】
工程Ａ：２−クロロベンゾオキサゾールー４−カルボン酸メチル（３５０ｍｇ，１．６５ｍｍｏｌ）、４−アミノピリジン（２３３ｍｇ，２．４８ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（７．４ｍｇ，０．０３３ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノー２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（３９ｍｇ，０．０８３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５７０ｍｇ，４．１３ｍｍｏｌ）及びｔ−ＢｕＯＨ（４ｍＬ）を９０℃まで４０分間加熱した。室温まで冷却後、その反応混合物を珪藻土に通して濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，９：１ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ）により精製し、２−（ピリジン−４−イルアミノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチルを与えた。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０１５４】
工程Ｂ：一般手順ＧＰ−Ｂ１に従って、２−（ピリジン−４−イルアミノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸を合成した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０１５５】
工程Ｃ：一般手順ＧＰ−Ｃ１に従って、２−（ピリジン−４−イルアミノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸とｅｎｄｏ−３−アミノ−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン二塩酸塩との混合物を結合させ、ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル）−２−（ピペラジン−４−イルアミノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドを提供した。一般手順ＧＰ−Ｄ１に従って、提供した前記化合物を二塩酸塩に転化した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０１５６】
実施例２８：（Ｓ）−Ｎ−（キヌクリジン−８−イル）−２−（ピリジン−４−イルアミノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩の調製
【０１５７】
一般手順ＧＰ−Ｃ１に従って、２−（ピリジン−４−イルアミノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸と（Ｓ）−（−）−３−アミノキヌクリジン二塩酸塩とを結合させ、（Ｓ）−Ｎ−（キヌクリジン−８−イル）−２−（ピリジン−４−イルアミノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドを提供した。一般手順ＧＰ−Ｄ１に従って、提供した前記化合物を二塩酸塩に転化した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０１５８】
実施例２９：Ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル）−２−（３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩の調製
【０１５９】
工程Ａ：一般手順ＧＰ−Ａに従って、２−（３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチルを合成した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０１６０】
工程Ｂ：一般手順ＧＰ−Ｂ３に従って、２−（３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸を合成した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０１６１】
工程Ｃ：一般手順ＧＰ−Ｃ１に従って、２−（３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸とｅｎｄｏ−３−アミノ−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン二塩酸塩との混合物を結合させ、ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル）−２−（３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドを提供した。一般手順ＧＰ−Ｄ１に従って、提供した前記化合物を二塩酸塩に転化した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０１６２】
実施例３０：Ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−７−イル）−２−（ジメチルアミノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド塩酸塩の調製
【０１６３】
一般手順ＧＰ−Ｃ１に従って、２−（ジメチルアミノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸とｅｎｄｏ−７−アミノ−９−メチル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン二塩酸塩との混合物を結合させ、ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−７−イル）−２−（ジメチルアミノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドを提供した。一般手順ＧＰ−Ｄ１に従って、提供した前記化合物を塩酸塩に転化した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０１６４】
実施例３１：Ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド塩酸塩の調製
【０１６５】
工程Ａ：一般手順ＧＰ−Ａに従って、２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチルを合成した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０１６６】
工程Ｂ：２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチル（１３０ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム一水和物（１３０ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（２．５ｍＬ）及びＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液を、室温で１７時間撹拌した。ＴＨＦを減圧下で除去し、残渣をＨ２Ｏで１５０ｍＬに希釈し、次いでアニオン交換カラム（バイオ・ラッドＡＧ１−Ｘ８  Ｃｌ−型，２．６ｍｅｑ／ｇ（乾燥），５．５ｇ樹脂（湿式））の上にのせた。カラムをＨ２Ｏで洗浄し、次いで０．１Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）で溶離した。生成物のフラクションを合わせ、濃縮した。残渣をＣＨ３ＯＨ（３×１５ｍＬ）で濃縮し、次いで凍結乾燥することによって、２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸二塩酸塩（２７３ｍｇ，５８％（２工程））を黄褐色固体として与えた。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０１６７】
工程Ｃ：一般手順ＧＰ−Ｃ１に従って、２−［（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ］ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸二塩酸塩とｅｎｄｏ−３−アミノ−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン二塩酸塩との混合物を結合させ、ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−２−［（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ］ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドを提供した。一般手順ＧＰ−Ｄ１に従って、提供した前記化合物を塩酸塩に転化した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０１６８】
実施例３２：Ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル）−２−（２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド三塩酸塩の調製
【０１６９】
工程Ａ：一般手順ＧＰ−Ａに従って、２−（２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチルを合成した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０１７０】
工程Ｂ：２−（２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチル（５７０ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム一水和物（１３０ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（２．５ｍＬ）及びＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液を、室温で１７時間撹拌した。ＴＨＦを減圧下で除去し、残渣をＨ２Ｏで１５０ｍＬに希釈し、次いでアニオン交換カラム（バイオ・ラッドＡＧ  １−Ｘ８  Ｃｌ−型，２．６ｍｅｑ／ｇ（乾燥），３．５ｇ樹脂（湿式））の上にのせた。カラムをＨ２Ｏで洗浄し、次いで０．１Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）で溶離した。残渣をＣＨ３ＯＨ（３×１５ｍＬ）で濃縮し、次いで凍結乾燥することによって、２−（２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸二塩酸塩（２７０ｍｇ，６０％（２工程））を黄褐色固体として与えた。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０１７１】
工程Ｃ：一般手順ＧＰ−Ｃ１に従って、２−（２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸二塩酸塩とｅｎｄｏ−３−アミノ−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン二塩酸塩との混合物を結合させ、ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−２−（２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドを提供した。一般手順ＧＰ−Ｄ１に従って、提供した前記化合物を三塩酸塩に転化した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０１７２】
実施例３３：Ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−２−（２−モルホリノエチルアミノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド三塩酸塩の調製
【０１７３】
工程Ａ：一般手順ＧＰ−Ａに従って、２−（２−モルホリノエチルアミノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチルを合成した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０１７４】
工程Ｃ：２−（２−モルホリノエチルアミノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチル（２２０ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム一水和物（６０ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１ｍＬ）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を、室温で１７時間撹拌した。ＴＨＦを減圧下で除去し、残渣をＨ２Ｏで１５０ｍＬに希釈し、次いでアニオン交換カラム（バイオ・ラッド  ＡＧ  １−Ｘ８  Ｃｌ−型，２．６ｍｅｑ／ｇ（乾燥），２．５ｇ樹脂（湿式））の上にのせた。カラムをＨ２Ｏで洗浄し、次いで０．１Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）で溶離した。生成物のフラクションを合わせ、濃縮した。残渣をＣＨ３ＯＨ（３×１５ｍＬ）で濃縮し、次いで凍結乾燥することによって、２−（２−モルホリノエチルアミノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸塩酸塩（２３０ｍｇ，９８％）をオフホワイトの固体として与えた。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０１７５】
工程Ｄ：一般手順ＧＰ−Ｃ１に従って、２−（２−モルホリノエチルアミノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸塩酸塩とｅｎｄｏ−３−アミノ−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン二塩酸塩との混合物を結合させ、ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−２−（２−モルホリノエチルアミノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドを提供した。一般手順ＧＰ−Ｄ１に従って、提供した前記化合物を三塩酸塩に転化した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０１７６】
実施例３４：Ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル）−２−（メチルアミノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド塩酸塩の調製
【０１７７】
工程Ａ：一般手順ＧＰ−Ａに従って、２−クロロベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチルとメチルアミンとの混合物を封管において８０℃まで４時間加熱し、２−（メチルアミノ−４−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチルを提供した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０１７８】
工程Ｂ：一般手順ＧＰ−Ｂ１に従って、２−（メチルアミノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸を合成した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０１７９】
工程Ｃ：一般手順ＧＰ−Ｃ１に従って、２−（メチルアミノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸とｅｎｄｏ−３−アミノ−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン二塩酸塩との混合物を結合させ、ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル）−２−（メチルアミノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドを提供した。一般手順ＧＰ−Ｄ１に従って、提供した前記化合物を塩酸塩に転化した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０１８０】
実施例３５：Ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル）−２−アミノベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド塩酸塩の調製
【０１８１】
工程Ａ：イミダゾール（１３．６３ｇ，２００ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（７５０ｍＬ）中溶液に室温で臭化シアンを添加し、得られた混合物を４５分間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、得られた固体を濾過により単離した。濾液を濃縮し、ジ（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタンイミン（１０．５ｇ，９７％）を白色固体として与えた。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０１８２】
２−アミノベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチルの合成：ジ（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタンイミン（２．０５ｇ，１２．２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）中溶液に２−アミノ−３−ヒドロキシ安息香酸メチル（１．９８ｇ，１２．２６ｍｍｏｌ）を室温で添加し、得られた反応混合物を１７時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（３×１００ｍＬ）、飽和塩化アンモニウム（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮した。粗製材料をジエチルエーテルから再結晶により精製し、２−アミノベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチル（１．１０ｇ，５０％）を褐色固体として与えた。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０１８３】
工程Ｃ：ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の２−アミノベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチル（７５０ｍｇ，３．９ｍｍｏｌ）と二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（９３６ｍｇ，４．２９ｍｍｏｌ）との混合物を室温で１７時間撹拌した。反応を飽和ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）でクエンチし、次いでＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、Ｈ２Ｏ（２×７５ｍＬ），ブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製材料をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，９：１，ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ）により精製し、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチル（９３０ｍｇ，８２％）を淡黄色固体として与えた。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０１８４】
工程Ｄ：一般手順ＧＰ−Ｂ１に従って、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸を合成した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０１８５】
工程Ｅ：一般手順ＧＰ−Ｃ１に従って、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸とｅｎｄｏ−３−アミノ−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン二塩酸塩との混合物を結合させ、ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル）−２−アミノベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドを提供した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０１８６】
工程Ｆ：ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル）−２−アミノベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド（０．２０ｇ，０．４８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中溶液にＴＦＡ（４ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗製材料を分取ＴＬＣ（９０：９：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／濃ＮＨ４ＯＨ）により精製し、ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル）−２−アミノベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド（４５ｍｇ，３０％）を与えた。一般手順ＧＰ−Ｄ１に従って、与えた前記化合物を塩酸塩に転化した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０１８７】
実施例３６：Ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−２−（（Ｓ）−３−エチルモルホリノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド塩酸塩の調製
【０１８８】
工程Ａ：トルエン（５０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（６０％（オイル中），１．６ｇ，３９．０ｍｍｏｌ）の撹拌した氷冷懸濁液に、（Ｓ）−２−アミノブタン−１−オール（１．５ｇ，１７．０ｍｍｏｌ）のトルエン（３６ｍＬ）中溶液を滴下した。添加を完結した後、反応混合物を室温に温め、そしてクロロ酢酸エチル（２．３ｇ，１９．０ｍｍｏｌ）のトルエン（９ｍＬ）中溶液を滴下法で添加した。次いで、得られた混合物を還流しながら２０時間撹拌し、室温まで冷却し、固体塩化アンモニウム（２．０ｇ，３８．７ｍｍｏｌ）を反応に添加した。混合物を２０分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。粗製材料をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，９５：５  ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ）により精製し、（Ｓ）−５−エチルモルホリン−３−オン（１．９ｇ，８８％）をオフホワイトの半固体として得た。１ＨＮＭＲは一致した。
【０１８９】
工程Ｂ：氷冷ＴＨＦ（１０ｍＬ）に、水素化アルミニウムリチウム（２９．０ｍＬ，１．０Ｍ溶液（ＴＨＦ中））を添加した。添加を完結すると、（Ｓ）−５−エチルモルホリン−３−オン（１．９ｇ，１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を２０分間かけて滴下した。添加を完結すると、氷浴を取り除き、反応混合物を還流しながら２０時間撹拌した。反応を氷浴において冷却し、Ｈ２Ｏ（１．２ｍＬ），１５％水酸化ナトリウム溶液（１．２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１．２ｍＬ）を（連続方法で）ゆっくり滴下した。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、固体をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で濾過洗浄した。濾液を室温において減圧下で濃縮し、（Ｓ）−３−エチルモルホリン（１．６ｇ，９４％）を澄んだ無色のオイルとして提供した。１ＨＮＭＲは一致した。
【０１９０】
工程Ｃ：一般手順ＧＰ−Ａに従って、（Ｓ）−２−（３−エチルモルホリノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチルを合成した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０１９１】
工程Ｄ：一般手順ＧＰ−Ｂ３に従って、（Ｓ）−２−（３−エチルモルホリノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸を合成した。１ＨＮＭＲは一致した。
【０１９２】
工程Ｅ：一般手順ＧＰ−Ｃ２に従って、（Ｓ）−２−（３−エチルモルホリノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸とｅｎｄｏ−３−アミノ−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン二塩酸塩との混合物を結合させ、ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−２−（（Ｓ）−３−エチルモルホリノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドを提供した。一般手順ＧＰ−Ｄ１に従って、提供した前記化合物を塩酸塩に転化した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０１９３】
実施例３７：Ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−２−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イルアミノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド三塩酸塩の調製
【０１９４】
工程Ａ：一般手順ＧＰ−Ａに従って、２−（３−アミノ−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イルアミノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチルを合成した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０１９５】
工程Ｂ：２−（３−アミノ−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナンイルアミノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチル（０．４３ｇ，１．７４ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム一水和物（２５２ｍｇ，５．９６  ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２：１，１５ｍＬ）の混合物を室温で１７時間撹拌した。反応混合物を６Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ１０に調整した。形成した沈澱を濾過し、２−（３−アミノ−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナンイルアミノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸ナトリウムを与えた。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０１９６】
工程Ｃ：一般手順ＧＰ−Ｃ１に従って、ｅｎｄｏ−３−アミノ−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン二塩酸塩及び２−（３−アミノ−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナンイルアミノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸ナトリウムをｅｎｄｏ−３−アミノ−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン二塩酸塩と結合させ、ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−２−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イルアミノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドを提供した。一般手順ＧＰ−Ｄ１に従って、提供した前記化合物を三塩酸塩に転化した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０１９７】
実施例３８：Ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−２−（２−メトキシエチルアミノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド塩酸塩の調製
【０１９８】
工程Ａ：一般手順ＧＰ−Ａに従って、２−（２−メトキシエチルアミノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチルを合成した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０１９９】
工程Ｂ：２−（２−メトキシエチルアミノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチル（０．３０ｇ，１．１９ｍｍｏｌ）とカリウムトリメチルシラノレート（３３０ｍｇ，２．６３ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（１５ｍＬ）との混合物を室温で４８時間撹拌した。カリウムトリメチルシラノレート（７５ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）を更に添加し、混合物を６時間加熱還流した。反応混合物を０℃まで冷却し、ＨＣｌ（１．０Ｍ溶液（ジエチルエーテル中），３．５７ｍＬ，３．５７ｍｍｏｌ）で処理した。溶媒を真空下で除去し、粗製の２−（２−メトキシエチルアミノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸を更に精製せずに直接合成した。ＭＳは一致した。
【０２００】
工程Ｃ：一般手順ＧＰ−Ｃ１に従って、２−（２−メトキシエチルアミノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸とｅｎｄｏ−３−アミノ−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン二塩酸塩との混合物を結合させ、ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−２−（２−メトキシエチルアミノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドを提供した。一般手順ＧＰ−Ｄ１に従って、提供した前記化合物を塩酸塩に転化した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０２０１】
実施例３９：Ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−２−（３−メトキシプロピルアミノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド塩酸塩の調製
【０２０２】
工程Ａ：２−クロロベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチル及び３−メトキシプロピルアミンを２−（３−メトキシプロピルアミノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチルに添加した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０２０３】
工程Ｂ：２−（３−メトキシプロピルアミノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチル（０．３０ｇ，１．１３ｍｍｏｌ）とカリウムトリメチルシラノレート（３２３ｍｇ，２．５２ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（１５ｍＬ）との混合物を室温で１７時間撹拌した。カリウムトリメチルシラノレート（７２ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）を更に添加し、混合物を６時間加熱還流した。反応混合物を０℃まで冷却し、ＨＣｌ（１．０Ｍ溶液（ジエチルエーテル中），３．３９ｍＬ，３．３９ｍｍｏｌ）で処理した。溶媒を真空下で除去し、粗製の２−（３−メトキシプロピルアミノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸を更に精製せずに直接合成した。ＭＳは一致した。
【０２０４】
工程Ｃ：一般手順ＧＰ−Ｃ１に従って、２−（３−メトキシプロピルアミノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸とｅｎｄｏ−３−アミノ−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン二塩酸塩との混合物を結合させ、ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−２−（３−メトキシプロピルアミノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドを提供した。一般手順ＧＰ−Ｄ１に従って、提供した前記化合物を塩酸塩に転化した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０２０５】
実施例４０：Ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−２−（３−ヒドロキシプロピルアミノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド塩酸塩の調製
【０２０６】
工程Ａ：一般手順ＧＰ−Ａに従って、２−（３−ヒドロキシプロピルアミノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチルを合成した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０２０７】
工程Ｂ：一般手順ＧＰ−Ｂ３に従って、２−（３−ヒドロキシプロピルアミノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸を合成した。ＭＳは一致した。
【０２０８】
工程Ｃ：一般手順ＧＰ−Ｃ１に従って、２−（３−ヒドロキシプロピルアミノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチルとｅｎｄｏ−３−アミノ−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン二塩酸塩との混合物を結合させ、ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−２−（３−ヒドロキシプロピルアミノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド塩酸塩を提供した。一般手順ＧＰ−Ｄ１に従って、提供した前記化合物を塩酸塩に転化した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０２０９】
実施例４１ａ及び４１ｂ：Ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−２−［（Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−イル］ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド塩酸塩及びＥｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−２−［（Ｒ）−２−メチルピペラジン−１−イル］ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド塩酸塩の調製
【０２１０】
工程Ａ：一般手順ＧＰ−Ａに従って、（Ｓ）又は（Ｒ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチルを合成した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０２１１】
工程Ｂ：一般手順ＧＰ−Ｂ３に従って、（Ｓ）又は（Ｒ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチルを合成した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０２１２】
工程Ｃ：一般手順ＧＰ−Ｃ１に従って、（Ｓ）又は（Ｒ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸とｅｎｄｏ−Ｎ−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−アミン二塩酸塩との混合物を結合させ、（３Ｓ）又は（３Ｒ）−３−メチル−４−（４−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イルカルバモイル）ベンゾオキサゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを提供した。その材料のＣＨ２Ｃｌ２中溶液（４４ｍＬ）（０℃）をＴＦＡ（３．５３ｍＬ，４６ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１２時間撹拌した。その混合物を２Ｎ  ＮａＯＨで塩基性にし、水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。粗製材料をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，９０：１０：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／濃ＮＨ４ＯＨ）により精製し、ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−２−［（Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−イル］ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド及びｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−２−［（Ｒ）−２−メチルピペラジン−１−イル］ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドを提供した。一般手順ＧＰ−Ｄ１に従って、両方のエナンチオマーを各々塩酸塩に転化した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０２１３】
実施例４２：Ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−２−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド塩酸塩の調製
【０２１４】
工程Ａ：一般手順ＧＰ−Ａに従って、２−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチルを合成した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０２１５】
工程Ｂ：一般手順ＧＰ−Ｂ３に従って、２−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸を合成した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０２１６】
工程Ｃ：一般手順ＧＰ−Ｃ１に従って、２−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸とｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−アミン塩酸塩との混合物を結合させ、ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−２−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドを提供した。一般手順ＧＰ−Ｄ１に従って、提供した前記化合物を塩酸塩に転化した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０２１７】
実施例４３：Ｅｘｏ−Ｎ−（３，９−ジメチル−３，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル）−２−モルホリノベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド塩酸塩の調製
【０２１８】
工程Ｃ：一般手順ＧＰ−Ｃ１に従って、２−モルホリノベンゾオキサゾール−４−カルボン酸とｅｘｏ−３，９−ジメチル−３，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−アミン塩酸塩とを結合させ、Ｎ−（３，９−ジメチル−３，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル）−２−モルホリノベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドを提供した。一般手順ＧＰ−Ｄ１に従って、提供した前記化合物を塩酸塩に転化した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０２１９】
実施例４４：Ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル）−２−モルホリノベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド塩酸塩の調製
【０２２０】
一般手順ＧＰ−Ｃ１に従って、２−モルホリノベンゾオキサゾール−４−カルボン酸とｅｎｄｏ−９−メチル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−アミン塩酸塩との混合物を結合させ、Ｎ−（９−メチル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル）−２−モルホリノベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドを提供した。一般手順ＧＰ−Ｄ１に従って、提供した前記化合物を塩酸塩に転化した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０２２１】
実施例４５：Ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル）−２−（フェニルアミノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド塩酸塩の調製
【０２２２】
一般手順ＧＰ−Ｃ１に従って、２−（フェニルアミノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸とｅｎｄｏ−９−メチル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−アミン塩酸塩との混合物を結合させ、ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル）−２−（フェニルアミノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドを提供した。一般手順ＧＰ−Ｄ１に従って、提供した前記化合物を塩酸塩に転化した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０２２３】
実施例４６：Ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−２−（（３ａＳ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド塩酸塩の調製
【０２２４】
工程Ａ：一般手順ＧＰ−Ａに従って、２−クロロベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチルと（３Ｓ），（４Ｓ）−５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタンとの混合物を、２−（（１Ｓ），（４Ｓ）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチルに転化した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０２２５】
工程Ｂ：一般手順ＧＰ−Ｂ３に従って、２−（（１Ｓ），（４Ｓ）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸を合成した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０２２６】
工程Ｃ：一般手順ＧＰ−Ｃ１に従って、２−（（１Ｓ），（４Ｓ）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸とｅｎｄｏ−３−アミノ−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン二塩酸塩との混合物を結合させ、ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−２−（（３ａＳ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドを提供した。一般手順ＧＰ−Ｄ１に従って、提供した前記化合物を塩酸塩に転化した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０２２７】
実施例４７：Ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−２−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチルアミノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩の調製
【０２２８】
工程Ａ：一般手順ＧＰ−Ａに従って、２−クロロベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチルと２−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドとの混合物によって、２−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチルアミノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチルを提供した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０２２９】
工程Ｂ：２−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチルアミノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチル（４６５ｍｇ，１．６８ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム一水和物（１０６ｍｇ，２．５２ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（３ｍＬ）及びＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液を、室温で１７時間撹拌した。ＴＨＦを減圧下で除去した。残渣をＨ２Ｏで１５０ｍＬに希釈し、次いでアニオン交換カートリッジ（Ｉｓｏｌｕｔｅ  ＳＡＸ  １０ｇ）の上にのせた。カートリッジをＨ２Ｏで洗浄し、次いで０．１Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）で溶離した。生成物のフラクションを合わせ、濃縮した。残渣をＣＨ３ＯＨ（３×１５ｍＬ）で濃縮し、次いでＨ２Ｏから凍結乾燥することによって、２−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチルアミノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸塩酸塩（２８０ｍｇ，５６％）を与えた。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０２３０】
工程Ｃ：一般手順ＧＰ−Ｃ１に従って、２−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチルアミノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸塩酸塩とｅｎｄｏ−３−アミノ−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン二塩酸塩との混合物を結合させ、ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−２−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチルアミノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドを提供した。一般手順ＧＰ−Ｄ１に従って、提供した前記化合物を二塩酸塩に転化した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０２３１】
実施例４８：Ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−２−（（Ｓ）−３−イソプロピルモルホリノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド塩酸塩の調製
【０２３２】
工程Ａ：トルエン（４５ｍＬ）中の水素化ナトリウム（６０％（オイル中），１．３ｇ，３４．０ｍｍｏｌ）の撹拌した氷冷懸濁液に、（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−１−ブタノール（１．５ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍＬ）中溶液を滴下した。添加を完結した後、反応混合物を室温に温め、そしてクロロ酢酸エチル（２．０ｇ，１６．０ｍｍｏｌ）のトルエン（８ｍＬ）中溶液を滴下法で添加した。次いで、得られた混合物を還流しながら２０時間撹拌し、室温まで冷却し、固体塩化アンモニウム（１．８ｇ，３４．０ｍｍｏｌ）を反応に添加した。混合物を２０分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。粗製材料をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，９５：５  ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ）により精製し、（Ｓ）−５−イソプロピルモルホリン−３−オン（１．４ｇ，６７％）を淡黄色固体として得た。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０２３３】
工程Ｂ：氷冷ＴＨＦ（６ｍＬ）に、水素化アルミニウムリチウム（１．０Ｍ溶液（ＴＨＦ中），１８．０ｍＬ，１８．０ｍｍｏｌ）を添加した。添加を完結すると、（Ｓ）−５−エチルモルホリン−３−オン（１．３ｇ，９．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）中溶液を２０分間かけて滴下した。添加を完結すると、氷浴を取り除き、反応混合物を還流しながら１８時間撹拌した。反応を氷浴において冷却し、そしてＨ２Ｏ（０．７５ｍＬ），１５％ＮａＯＨ溶液（０．７５ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（０．７５ｍＬ）の順でこれにゆっくり滴下した。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、次いで固体をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で濾過洗浄した。濾液を室温において減圧下で濃縮し、（Ｓ）−３−イソプロピルモルホリン（０．９６ｇ，８３％）を澄んだ無色のオイルとして提供した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０２３４】
工程Ｃ：一般手順ＧＰ−Ａに従って、（Ｓ）−２−（３−イソプロピルモルホリノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチル及び２−クロロベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチルを、（Ｓ）−２−（３−イソプロピルモルホリノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチルに転化した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０２３５】
工程Ｄ：一般手順ＧＰ−Ｂ３に従って、（Ｓ）−２−（３−イソプロピルモルホリノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸を合成した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０２３６】
工程Ｅ：一般手順ＧＰ−Ｃ２に従って、（Ｓ）−２−（３−イソプロピルモルホリノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸とｅｎｄｏ−３−アミノ−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン二塩酸塩との混合物を結合させ、ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−２−（（Ｓ）−３−イソプロピルモルホリノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドを提供した。一般手順ＧＰ−Ｄ１に従って、提供した前記化合物を塩酸塩に転化した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０２３７】
実施例４９：Ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−２−（（Ｓ）−３−メチルモルホリノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド塩酸塩の調製
【０２３８】
工程Ａ：（Ｓ）−（＋）−２−アミノ−１−プロパノール（５．０ｇ，６７．０ｍｍｏｌ）のトルエン（６０ｍＬ）中溶液を、トルエン（１５０ｍＬ）中のＮａＨ（鉱油において６０％，６．２ｇ，１４５ｍｍｏｌ）の撹拌した氷冷懸濁液に０℃で滴下した。冷浴を取り除き、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、クロロ酢酸エチル（８．０ｍＬ，７３．８ｍｍｏｌ）のトルエン（６０ｍＬ）中溶液を室温で添加し、得られた反応混合物を２０時間加熱還流した。反応を室温まで冷却し、固体ＮＨ４Ｃｌ（５ｇ，９６．７ｍｍｏｌ）を反応に添加した。反応混合物を２０分間撹拌し、濾過し、次いで濾液を減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，９４．５：５：０．５  ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）による精製によって、（Ｓ）−５−メチルモルホリン−３−オン（６．５ｇ，８４％）をオフホワイトの半固体として与えた。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０２３９】
工程Ｂ：（Ｓ）−５−メチルモルホリン−３−オン（６．９ｇ，５９．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中溶液を、ＬｉＡｌＨ４（１．０Ｍ溶液（ＴＨＦ中），１２０．０ｍＬ，１２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中溶液に０℃で滴下した。氷浴を取り除き、反応混合物を１８時間加熱還流した。反応を氷浴において冷却し、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ），１５％水溶性ＮａＯＨ（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１５ｍＬ）を注意しながら滴下することにより、過剰のヒドリド反応剤をクエンチした。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、反応混合物を珪藻土のパッドに通して濾過し、そのパッドをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）ですすいだ。濾液を飽和ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、（Ｓ）−３−メチルモルホリンを赤色のオイルとして提供した。高揮発性と思われる生成物なので、（Ｓ）−３−メチルモルホリンは、更に単離又は精製せずに、次の工程において使用された。
【０２４０】
工程Ｃ：一般手順ＧＰ−Ａに従って、（Ｓ）−２−（３−メチルモルホリノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチルを合成した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０２４１】
工程Ｄ：水酸化リチウム一水和物（１５０ｍｇ，６．３０ｍｍｏｌ）含有１，４−ジオキサン／ＣＨ３ＯＨ／Ｈ２Ｏ（２：２：１，８．５ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（３−メチルモルホリノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチル（０．５８ｇ，２．１ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留Ｈ２Ｏをベンゼン（２ｘ１００ｍＬ）と共沸させて除去することにより、次の工程において、更に単離又は精製せずに使用される、（Ｓ）−２−（３−メチルモルホリノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸リチウムを白色固体として生じた。
【０２４２】
工程Ｅ：一般手順ＧＰ−Ｃ２に従って、（Ｓ）−２−（３−メチルモルホリノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸リチウムとｅｎｄｏ−３−アミノ−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン二塩酸塩との混合物を結合させ、ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−２−（（Ｓ）−３−メチルモルホリノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドを提供した。一般手順ＧＰ−Ｄ１に従って、提供した前記化合物を塩酸塩に転化した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０２４３】
実施例５０：Ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−２−（（２Ｓ＊，６Ｒ＊）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド塩酸塩の調製
【０２４４】
工程Ａ：ｃｉｓ−２，６−ジメチルピペラジン（１．５０ｇ，１３．１３ｍｍｏｌ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３．１５ｇ，１４．４５ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（１．６０ｇ，１３．１３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中氷冷溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（２．１７ｍＬ，１３．１３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１０分間撹拌し、次いで４時間放置して室温に温めた。反応を飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチした。水層をＥｔ２Ｏ（２×２０ｍＬ）で更に抽出した。合わせた有機層を、ブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，０〜１０％  ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製し、（３Ｓ＊，５Ｒ＊）−３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．１８ｇ，７７％）を澄んだオイルとして与えた。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０２４５】
工程Ｂ：一般手順ＧＰ−Ａに従って、２−（（２Ｓ＊，６Ｒ＊）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチルを合成した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０２４６】
工程Ｃ：一般手順Ｇｐ−Ｂ２に従って、２−（（２Ｓ＊，６Ｒ＊）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸リチウムを合成した。ＭＳは一致した。
【０２４７】
工程Ｄ：一般手順ＧＰ−Ｃ１に従って、２−（（２Ｓ＊，６Ｒ＊）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸リチウム（１０９ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）、及びｅｎｄｏ−３−アミノ−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン二塩酸塩を結合させ、ｅｎｄｏ−（３Ｓ＊，５Ｒ＊）−３，５−ジメチル−４−（４−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イルカルバモイル）ベンゾオキサゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを提供した。一般手順ＧＰ−Ｄ１に従って、提供した前記化合物を塩酸塩に転化した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０２４８】
実施例５１及び５２：エキソ−Ｎ−（３，９−ジメチル−３，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル）−２−（フェニルアミノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド塩酸塩及びＥｎｄｏ−Ｎ−（３，９−ジメチル−３，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル）−２−（フェニルアミノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド塩酸塩の調製
【０２４９】
一般手順ＧＰ−Ｃ１に従って、２−（フェニルアミノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸（１４０ｍｇ，０．５５１ｍｍｏｌ）と３，９−ジメチル−３，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−アミン塩酸塩（２１４ｍｇ，０．７６７ｍｍｏｌ）とを結合させ、エキソ−Ｎ−（３，９−ジメチル−３，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル）−２−（フェニルアミノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド塩酸塩及びｅｎｄｏ−Ｎ−（３，９−ジメチル−３，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル）−２−（フェニルアミノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドを提供した。一般手順ＧＰ−Ｄ１に従って、提供した前記化合物を塩酸塩に転化した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０２５０】
実施例５３：Ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル）−２−（（Ｓ）−２−カルバモイルピロリジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド塩酸塩の調製
【０２５１】
工程Ａ：一般手順ＧＰ−Ａに従って、２−クロロベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチル及び（Ｓ）−プロリンアミドを、（Ｓ）−２−（２−カルバモイルピロリジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチルに転化した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０２５２】
工程Ｂ：ｅｎｄｏ−３−アミノ−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン二塩酸塩（９３ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中氷冷スラリーに、トリメチルアルミニウム（２Ｎ（トルエン中），０．１７ｍＬ，０．３４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。反応混合物に（Ｓ）−２−（２−カルバモイルピロリジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチル（５０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を室温で４日間撹拌した。反応をＣＨ３ＯＨ（１ｍＬ）でクエンチし、６Ｎ  ＨＣｌでｐＨ７に調整し、減圧下で濃縮した。粗製材料を、分取ＴＬＣ（８０：１２：１．５  ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／濃ＮＨ４ＯＨ）により精製し、ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル）−２−（（Ｓ）−２−カルバモイルピロリジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド（３５ｍｇ，５０％）を白色固体として与えた。一般手順ＧＰ−Ｄ１に従って、与えた前記化合物を塩酸塩に転化した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０２５３】
実施例５４：Ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド塩酸塩の調製
【０２５４】
工程Ａ：塩基として水素化ナトリウムを使用すること以外は一般手順ＧＰ−Ａに従って、３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン及び２−クロロベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチル（２４３ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ）を、２−（３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチルに転化した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０２５５】
工程Ｂ：一般手順ＧＰ−Ｂ２に従って、２−（３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸リチウムを合成した。ＭＳは一致した。
【０２５６】
工程Ｃ：一般手順ＧＰ−Ｃ１に従って、２−（３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸リチウムとｅｎｄｏ−３−アミノ−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン二塩酸塩とを結合させ、ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドを提供した。一般手順ＧＰ−Ｄ１に従って、提供した前記化合物を塩酸塩に転化した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０２５７】
実施例５５：Ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−２−（（Ｓ）−２，４−ジメチルピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド塩酸塩の調製
【０２５８】
工程Ａ：一般手順ＧＰ−Ａに従って、（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチルを合成した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０２５９】
工程Ｂ：一般手順ＧＰ−Ｂ３に従って、（Ｒ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸を合成した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０２６０】
工程Ｃ：一般手順ＧＰ−Ｃ１に従って、（Ｒ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸とｅｎｄｏ−３−アミノ−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン二塩酸塩とを結合させ、ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−（３Ｓ）−（ｔｅｒｔ−ブチルベンゾオキサゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートを提供した。この中間体のＣＨ２Ｃｌ２（４４ｍＬ）中溶液（０℃）をＴＦＡ（３．５３ｍＬ，４６ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１２時間撹拌した。混合物を２Ｎ  ＮａＯＨで塩基性にし、水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物層を、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製材料をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，９０：１０：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／濃ＮＨ４ＯＨ）により精製し、ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−２−（（Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドを与えた。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０２６１】
工程Ｄ：ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−２−（（Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド（４４ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（３７％水溶液，４ｍＬ，４９ｍｍｏｌ）、酢酸（０．５ｍＬ，８．７３ｍｍｏｌ）及びシアノ水素化ほう素ナトリウム（１４ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＯＨ（５ｍＬ）中混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物を濃縮乾固し、塩基性を２Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ１２にし、ＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物層を、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製材料をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，９０：１０：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／濃ＮＨ４ＯＨ）により精製し、ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−２−（（Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド（４５ｍｇ，９９％）をオイルとして与えた。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０２６２】
工程Ｅ：一般手順ＧＰ−Ｄ１に従って、ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−２−（（Ｓ）−２，４−ジメチルピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドを塩酸塩に転化した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０２６３】
実施例５６：Ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド塩酸塩の調製
【０２６４】
工程Ａ：２−クロロベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチル（２９．７ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）中溶液に、水酸化リチウム一水和物（２９．７ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（３ｍＬ）中溶液を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで濃縮乾固して、２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−４−カルボン酸リチウム（１３０ｍｇ，１００％）を黄色固体として与えた。この化合物は、精製せずに次の工程において直接使用された。ＭＳは一致した。
【０２６５】
工程Ｂ：一般手順ＧＰ−Ｃ１に従って、２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−４−カルボン酸リチウムとｅｎｄｏ−３−アミノ−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン二塩酸塩とを結合させ、ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドを与えた。一般手順ＧＰ−Ｄ１に従って、与えた前記化合物を塩酸塩に転化した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０２６６】
実施例５７：Ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−６−クロロ−２−（（Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド塩酸塩の調製
【０２６７】
工程Ａ：一般手順ＧＰ−Ａに従って、（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチルピペラジン−１−イル）−６−クロロベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチルを合成した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０２６８】
工程Ｂ：一般手順ＧＰ−Ｂ３に従って、（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチルピペラジン−１−イル）−６−クロロベンゾオキサゾール−４−カルボン酸を合成した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０２６９】
工程Ｃ：一般手順ＧＰ−Ｃ１に従って、（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチルピペラジン−１−イル）−６−クロロベンゾオキサゾール−４−カルボン酸とｅｎｄｏ−３−アミノ−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン二塩酸塩とを結合させ、ｅｎｄｏ−Ｎ−（３，９−ジメチル−３，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イルカルバモイル）ベンゾオキサゾール−２−イル）−（３Ｓ）−４−（６−クロロ−４−（３−メチルピペラジン）−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを与えた。中間体（４１０ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解させ、０℃においてＴＦＡ（６０９ｍＬ，７．９ｍｍｏｌ）で処理した。その混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物を２Ｎ  ＮａＯＨで塩基性にし、水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。粗製材料をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，９０：１０：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／濃ＮＨ４ＯＨ）により精製し、ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−６−クロロ−２−（（Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドを与えた。一般手順ＧＰ−Ｄ１に従って、与えた前記化合物を塩酸塩に転化した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０２７０】
実施例５７：Ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−６−クロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド塩酸塩の調製
【０２７１】
工程Ａ：反応を周囲温度で１２時間行ったこと以外は、一般手順ＧＰ−Ａに従って、６−クロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチルを合成した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０２７２】
工程Ｂ：一般手順ＧＰ−Ｂ３に従って、６−クロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸を合成した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０２７３】
工程Ｃ：一般手順ＧＰ−Ｃ１に従って、６−クロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸とｅｎｄｏ−３−アミノ−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン二塩酸塩を結合させ、ｅｎｄｏ  Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−６−クロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドとを提供した。一般手順ＧＰ−Ｄ１に従って、提供した前記化合物を塩酸塩に転化した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０２７４】
実施例５９：Ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−２−（４−メトキシフェニルアミノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド塩酸塩の調製
【０２７５】
工程Ａ：一般手順ＧＰ−Ａに従って、２−（４−メトキシフェニルアミノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチルのオイルを合成した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０２７６】
工程Ｂ：一般手順ＧＰ−Ｂ３に従って、２−（４−メトキシフェニルアミノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸を合成した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０２７７】
工程Ｃ：一般手順ＧＰ−Ｃ１に従って、２−（４−メトキシフェニルアミノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸とｅｎｄｏ−３−アミノ−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン二塩酸塩とを結合させ、ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−２−（４−メトキシフェニルアミノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドを与えた。一般手順ＧＰ−Ｄ１に従って、与えた前記化合物を塩酸塩に転化した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０２７８】
実施例６０：Ｅｎｄｏ  Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−２−（（２Ｓ＊，５Ｒ＊）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド塩酸塩の調製
【０２７９】
工程Ａ：一般手順ＧＰ−Ａに従って、２−クロロベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチル及び（±）ｔｒａｎｓ−１−アリル−２，５−ジメチルピペラジンを、２−（４−アリル−（２Ｒ＊，５Ｓ＊）−ジメチルピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチルに転化した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０２８０】
工程Ｂ：一般手順ＧＰ−Ｂ３に従って、２−（４−アリル−（２Ｒ＊，５Ｓ＊）−ジメチルピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸を合成した。ＭＳは一致した。
【０２８１】
工程Ｃ：一般手順ＧＰ−Ｃ１に従って、２−（４−アリル−（２Ｒ＊，５Ｓ＊）−ジメチルピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸と３−アミノ−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン二塩酸塩とを結合させ、ｅｎｄｏ  Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−２−（（２Ｓ＊，５Ｒ＊）−４−アリル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドを与えた。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０２８２】
工程Ｄ：ｅｎｄｏ  Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−２−（（２Ｓ＊，５Ｒ＊）−）−４−アリル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド（２００ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）、バルビツール酸（３３７ｍｇ，２．６４ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２５ｍｇ／０．０２２ｍｍｏｌ，５ｍｏｌ％）のＴＨＦ／ＤＭＦ混合物中溶液を、アルゴン雰囲気下において６０℃で１７時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）に注加し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）の順で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。粗製材料をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，１００％ＣＨ２Ｃｌ２  〜２０：７６．５：３．５  ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により２回精製し、ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−２−（（２Ｓ＊，５Ｒ＊）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドを黄色フィルムとして与えた。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０２８３】
工程Ｅ：一般手順ＧＰ−Ｄ１に従って、Ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−２−（（２Ｓ＊，５Ｒ＊）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドを二塩酸塩に転化した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０２８４】
実施例６１：Ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−２−（３−ヒドロキシブチルアミノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド塩酸塩の調製
【０２８５】
工程Ａ：２−ヒドロキシブチルアミン（４．００ｇ，４４．８７ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２５ｍＬ）中溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルクロライド（１６．９ｍＬ，６６．１９ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（９．１６ｇ，１３．４６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２日間撹拌し、次いで減圧下で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）で希釈した。有機物層を、５％ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。粗製材料をカラムクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、黄色フィルムとして３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）ブタン−１−アミン（８．００ｇ，５４％）を黄色フィルムとして得た。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０２８６】
工程Ｂ：一般手順ＧＰ−Ａに従って、２−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）ブチルアミノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチルを合成した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０２８７】
工程Ｃ：一般手順ＧＰ−Ｂ３に従って、２−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）ブチルアミノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸を合成した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０２８８】
工程Ｄ：一般手順ＧＰ−Ｃ１に従って、２−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）ブチルアミノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸とｅｎｄｏ−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−アミン塩酸塩とを結合させ、ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−２−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）ブチルアミノ−ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドを与えた。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０２８９】
工程Ｅ：ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−２−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）ブチルアミノ−ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド（５５３ｍｇ，０．８９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ジエチルエーテル中１ＭＴＢＡＦ溶液（２．６５ｍＬ，２．６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、次いで、濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）で希釈した。有機物層を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製材料をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，９０：１０：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／濃ＮＨ４ＯＨ）により精製し、ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−２−（３−ヒドロキシブチルアミノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド（３４２ｍｇ，９９％）を白色固体として与えた。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０２９０】
工程Ｆ：一般手順ＧＰ−Ｄ１に従って、ｅｎｄｏ−Ｎ−２−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−（３−ヒドロキシブチルアミノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドに転化した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０２９１】
実施例６２：Ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−６−クロロ  ２−（（Ｓ）−３−エチルモルホリノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド塩酸塩の調製
【０２９２】
工程Ａ：トルエン（５０ｍＬ）中のＮａＨ（６０％（オイル中），１．６ｇ，３９．０ｍｍｏｌ）の撹拌した氷冷懸濁液に、（Ｓ）−２−アミノブタン−１−オール（１．５ｇ，１７．０ｍｍｏｌ）のトルエン（３６ｍＬ）中溶液を滴下した。添加を完結した後、反応混合物を室温に温め、そしてクロロ酢酸エチル（２．３ｇ，１９．０ｍｍｏｌ）のトルエン（９ｍＬ）中溶液を滴下法で添加した。次いで、得られた混合物を還流しながら２０時間撹拌し、室温まで冷却し、固体ＮＨ４Ｃｌ（２．０ｇ，３８．７ｍｍｏｌ）を反応に添加した。混合物を２０分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。粗製材料をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，９５：５塩化メチレン／ＣＨ３ＯＨ）により精製し、（Ｓ）−５−エチルモルホリン−３−オン（１．９ｇ，８８％）をオフホワイトの半固体として得た。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０２９３】
工程Ｂ：氷冷ＴＨＦ（１０ｍＬ）に、ＬｉＡｌＨ４（２９．０ｍＬ，１．０Ｍ溶液（ＴＨＦ中））を添加した。添加を完結すると、（Ｓ）−５−エチルモルホリン−３−オン（１．９ｇ，１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を２０分間かけて滴下した。添加を完結すると、氷浴を取り除き、反応混合物を還流しながら２０時間撹拌した。反応を氷浴において冷却し、そしてＨ２Ｏ（１．２ｍＬ），１５％水酸化ナトリウム溶液（１．２ｍＬ），Ｈ２Ｏ（１．２ｍＬ）を（連続方法で）ゆっくり滴下した。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、次いで固体をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で濾過洗浄した。濾液を減圧下において室温で濃縮し、（Ｓ）−３−イソプロピルモルホリン（１．６ｇ，９４％）を澄んだ無色のオイルとして提供した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０２９４】
工程Ｃ：一般手順ＧＰ−Ａに従って、（Ｓ）−３−エチルモルホリンと２，６−ジクロロベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチルとを結合させ、（Ｓ）−６−クロロ−２−（３−エチルモルホリノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチルを提供した。ＭＳは一致した。
【０２９５】
工程Ｄ：一般手順ＧＰ−Ｂ３に従って、（Ｓ）−６−クロロ−２−（３−エチルモルホリノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸を合成した。ＭＳは一致した。
【０２９６】
工程Ｅ：一般手順ＧＰ−Ｃ２に従って、（Ｓ）−６−クロロ−２−（３−エチルモルホリノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸とｅｎｄｏ−３−アミノ−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン二塩酸塩とを結合させ、ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−６−クロロ  ２−（（Ｓ）−３−エチルモルホリノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドを提供した。一般手順ＧＰ−Ｄ１に従って、提供した前記化合物を塩酸塩に転化した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０２９７】
実施例６３：Ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−６−クロロ−２−（（Ｓ）−２，４−ジメチルピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド塩酸塩の調製
【０２９８】
工程Ａ：一般手順ＧＰ−Ａに従って、２，６−ジクロロベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチル及びＮ−Ｂｏｃ−（Ｓ）−４−メチルピペラジンを、（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチルピペラジン−１−イル）−６−クロロベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチルに転化した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０２９９】
工程Ｂ：一般手順ＧＰＢ３に従って、（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチルピペラジン−１−イル）−６−クロロベンゾオキサゾール−４−カルボン酸を合成した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０３００】
工程Ｃ：一般手順ＧＰ−Ｃ２に従って、（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチルピペラジン−１−イル）−６−クロロベンゾオキサゾール−４−カルボン酸とｅｎｄｏ−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−アミン塩酸塩とを結合させ、ｅｎｄｏ−Ｎ−（３，９−ジメチル−３，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イルカルバモイル）ベンゾオキサゾール−２−イル）−（３Ｓ）−４−（６−クロロ−４−（３−メチルピペラジン）−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを提供した。その材料（４１０ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）を０℃でＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（６０９ｍＬ，７．９ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１２時間撹拌した。その混合物を２Ｎ  ＮａＯＨで塩基性にし、水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。粗製材料をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，９０：１０：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／濃ＮＨ４ＯＨ）により精製し、ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−６−クロロ−２−（（Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドを与えた。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０３０１】
工程Ｄ：ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−６−クロロ−２−（（Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド（６０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（３７％水溶液，４ｍＬ，４９ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｃ（０．５ｍＬ，８．７３ｍｍｏｌ）及びＮａＣＮＢＨ３（１７ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＯＨ（５ｍＬ）中溶液の混合物を室温で１２時間撹拌した。その混合物を濃縮乾固し、塩基性を２Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ１２にし、ＣＨ２Ｃｌ２（２×７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物層を、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製材料をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，９０：１０：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／濃ＮＨ４ＯＨ）により精製し、ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−６−クロロ−２−（（Ｓ）−２，４−ジメチルピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドを与えた。一般手順ＧＰ−Ｄ１に従って、与えた前記化合物を塩酸塩に転化した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０３０２】
実施例６４：Ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−２−（２−メトキシフェニルアミノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド塩酸塩の調製
【０３０３】
工程Ａ：一般手順ＧＰ−Ａに従って、２−（２−メトキシフェニルアミノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチルを合成した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０３０４】
工程Ｂ：一般手順ＧＰ−Ｂ３に従って、２−（２−メトキシフェニルアミノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸を合成した。
【０３０５】
工程Ｃ：一般手順ＧＰ−Ｃ１に従って、２−（２−メトキシフェニルアミノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸とｅｎｄｏ−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−アミン二塩酸塩とを結合させ、ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−２−（２−メトキシフェニルアミノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドを提供した。一般手順ＧＰ−Ｄ１に従って、提供した前記化合物を塩酸塩に転化した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０３０６】
実施例６５：Ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−２−（（Ｒ）−３−メチルモルホリノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドの調製
【０３０７】
工程Ａ：氷酢酸（１．５ｍＬ）を、（Ｒ）−（＋）−２−アミノ−１−プロパノール（１０．０ｇ，１３３ｍｍｏｌ）及びベンズアルデヒド（１３．５ｍＬ，１３３ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＯＨ（２６０ｍＬ）中の十分に撹拌した溶液に室温で滴下した。反応混合物を室温で１．５時間撹拌し、ＮａＣＮＢＨ３（１２．６ｇ，２００ｍｍｏｌ）を添加し、反応を室温で一晩撹拌した。反応を減圧下で濃縮し、回収した固体をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）に溶解し、次いで、飽和重炭酸塩（２×２５０ｍＬ），Ｈ２Ｏ（２５０ｍＬ）及び飽和ブライン（２５０ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮することによって、（Ｒ）−２−（ベンジルアミノ）プロパン−１−オール（１９．８ｇ，９４％）を無色のオイルとして生じた。ＭＳは一致した。
【０３０８】
工程Ｂ：塩化クロロアセチル（１１．６ｍＬ，１２０ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−２−（ベンジルアミノ）プロパン−１−オール（１９．９ｇ，１２０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３０．５ｍＬ）のトルエン（６００ｍＬ）中溶液に０℃で滴下した。冷浴を取り除き、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応を減圧下で濃縮し、回収した固体をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）に溶解し、次いで、飽和重炭酸塩（２×２５０ｍＬ），Ｈ２Ｏ（２５０ｍＬ）及び飽和ブライン（２５０ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮し、（Ｒ）−２−（２−（ベンジルアミノ）プロポキシ）アセチルクロライドを与えた。ＭＳは一致した。
【０３０９】
工程Ｃ：（Ｒ）−２−（２−（ベンジルアミノ）プロポキシ）アセチルクロライドをｔｅｒｔ−ブタノール（５００ｍＬ）に溶解した。次いで、ｔｅｒｔ−ブトキシドナトリウム（１４．０ｇ，１２５ｍｍｏｌ）を１度に添加して、反応混合物を１８時間加熱還流した。反応を冷却し、減圧下で濃縮し、溶媒を除去した。残渣をジエチルエーテル（３００ｍＬ）に溶解し、次いで、２Ｎ  ＨＣｌ（１５０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ）及び飽和ブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮し、淡黄色オイルを与えた。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，１０〜５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）による精製により、（Ｒ）−４−ベンジル−５−メチルモルホリン−３−オン（１７．２ｇ，６３％）を淡黄色オイルとして与えた。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０３１０】
工程Ｄ：（Ｒ）−４−ベンジル−５−メチルモルホリン−３−オン（３．０ｇ，１４．２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を、水素化アルミニウムリチウム（１．０Ｍ溶液（ＴＨＦ中），２８．５ｍＬ，２８．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に０℃で滴下した。氷浴を取り除き、反応混合物を１８時間加熱還流した。反応を氷浴において冷却して行い、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）、１５％水酸化ナトリウム（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１５ｍＬ）を注意しながら滴下することにより、過剰のヒドリド反応剤をクエンチした。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、そのパッドをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）ですすいだ。濾液を飽和ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮し、（Ｒ）−４−ベンジル−３−メチルモルホリン（２．６６ｇ，９５％）を赤色のオイルとして提供した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０３１１】
工程Ｅ：（Ｒ）−４−ベンジル−３−メチルモルホリン（１．０ｇ，５．０７ｍｍｏｌ）の触媒量のＨＣｌ（４Ｍ溶液（１，４−ジオキサン中），２滴）含有ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）中溶液に、１０％パラジウム炭素（４００ｍｇ）を添加し、その溶液を水素雰囲気下でパール（Ｐａｒｒ）装置（４０ｐｓｉ）において１８時間撹拌した。反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、濾過ケークをＥｔＯＡｃで更に洗浄した。減圧下で濾液を注意しながら濃縮することにより、次の工程において、更に単離又は精製せずに使用される、（Ｒ）−３−メチルモルホリンを黄色オイルとして与えた。
【０３１２】
工程Ｆ：（Ｒ）−２−（３−メチルモルホリノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチルの合成：塩基としてトリエチルアミンを使用すること以外は一般手順ＧＰ−Ａに従って、（Ｒ）−３−メチルモルホリン及び２−クロロベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチルを、（Ｒ）−２−（３−メチルモルホリノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチルに転化した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０３１３】
工程Ｇ：（Ｒ）−２−（３−メチルモルホリノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸リチウムの合成：一般手順ＧＰ−Ｂ２に従って、（Ｒ）−２−（３−メチルモルホリノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチルを、更に単離又は精製せずに使用される、（Ｒ）−２−（３−メチルモルホリノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸リチウムに転化した。
【０３１４】
工程Ｈ：一般手順ＧＰ−Ｃ２に従って、（Ｒ）−２−（３−メチルモルホリノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸リチウムとｅｎｄｏ−３−アミノ−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン二塩酸塩（０．８５６ｇ，３．７６ｍｍｏｌ）とを結合させ、ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−２−（（Ｒ）−３−メチルモルホリノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドを提供した。ＭＳは一致した。
【０３１５】
工程Ｉ：ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−２−（（Ｒ）−３−メチルモルホリノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド（０．０７０ｇ，０．１７５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中溶液に、滴下法でＨＣｌ（４．０Ｍ溶液（１，４−ジオキサン中）５．０ｍＬ，５．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌し、次いで濾過した。次いで、回収した吸湿性の固体をアセトニトリル／Ｈ２Ｏ（１：１０，１０ｍＬ）に溶解し、３回凍結乾燥し、粘性オイルを与えた。五酸化リンの存在下において、高真空下、６０℃で７２時間その材料を乾燥し、褐色ガラス状固体を与えた。フラスコの側面を引っかいた場合に、ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−２−（（Ｒ）−３−メチルモルホリノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド塩酸塩（０．０５０ｇ，９５％）を吸湿性の褐色固体として与えた。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０３１６】
実施例６６：Ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−２−（（Ｓ）−３−プロピルモルホリノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド塩酸塩の調製
【０３１７】
工程Ａ：トルエン（６２ｍＬ）中のＮａＨ（６０％（オイル中），１．９ｇ，４６．０ｍｍｏｌ）の撹拌した氷冷懸濁液に、（Ｓ）−２−アミノペンタン−１−オール（２．１ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）のトルエン（４４ｍＬ）中溶液を滴下した。添加を完結した後、反応混合物を室温に温め、そしてクロロ酢酸エチル（２．７ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）のトルエン（１２ｍＬ）中溶液を滴下法で添加した。次いで、得られた混合物を還流しながら２０時間撹拌し、室温まで冷却し、固体塩化アンモニウム（２．５ｇ，４６．０ｍｍｏｌ）を反応に添加した。混合物を２０分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。粗製材料をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，９８：２  ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ〜９５：５  ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ）により精製し、（Ｓ）−５−プロピルモルホリン−３−オン（２．２ｇ，７６％）を黄色オイルとして得た。氷冷ＴＨＦ（１０ｍＬ）に、水素化アルミニウムリチウム（１．０Ｍ溶液（ＴＨＦ中），３０ｍＬ，３０ｍｍｏｌ）を添加した。添加を完結すると、（Ｓ）−５−プロピルモルホリン−３−オン（２．２ｇ，１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を２０分間かけて滴下した。添加を完結すると、氷浴を取り除き、反応混合物を還流しながら２０時間撹拌した。反応を氷浴において冷却し、Ｈ２Ｏ（１．２ｍＬ），１５％水酸化ナトリウム溶液（１．２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１．２ｍＬ）の順でこれにゆっくり滴下した。得られた混合物を室温で１．５時間撹拌し、固体をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で濾過洗浄した。濾液を減圧下において室温で濃縮し、（Ｓ）−３−エチルモルホリン（１．９ｇ，９８％）を淡黄色オイルとして提供した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０３１８】
工程Ｂ：一般手順ＧＰ−Ａに従って、（Ｓ）−２−（３−プロピルモルホリノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチルを合成した。ＭＳは一致した。
【０３１９】
工程Ｃ：一般手順ＧＰ−Ｂ３に従って、（Ｓ）−２−（３−プロピルモルホリノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸を合成した。ＭＳは一致した。
【０３２０】
工程Ｄ：一般手順ＧＰ−Ｃ３に従って、（Ｓ）−２−（３−プロピルモルホリノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸とｅｎｄｏ−３−アミノ−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン二塩酸塩とを結合させ、ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−２−（（Ｓ）−３−プロピルモルホリノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドを提供した。一般手順ＧＰ−Ｄ１に従って、提供した前記化合物を塩酸塩に転化した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０３２１】
実施例６７：Ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−２−（（Ｓ）−３−イソブチルモルホリノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド塩酸塩の調製
【０３２２】
工程Ａ：トルエン（５３ｍＬ）中のＮａＨ（６０％（オイル中），１．６ｇ，３９．０ｍｍｏｌ）の撹拌した氷冷懸濁液に、（Ｓ）−２−アミノ−４−メチルペンタン１−オール（２．０ｇ，１７．０ｍｍｏｌ）のトルエン（３７ｍＬ）中溶液を滴下した。添加を完結した後、反応混合物を室温に温め、そしてクロロ酢酸エチル（２．３ｇ，１９．０ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）中溶液を滴下法で添加した。次いで、得られた混合物を還流しながら２０時間撹拌し、室温まで冷却し、固体塩化アンモニウム（２．１ｇ，３９．０ｍｍｏｌ）を反応に添加した。混合物を２０分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。粗製材料をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，９８：２  ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  〜  ９５：５  ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ）により精製し、（Ｓ）−５−イソ−ブチルモルホリン−３−オン（１．９ｇ，７０％）を淡黄色オイルとして得た。氷冷ＴＨＦ（８ｍＬ）に、水素化アルミニウムリチウム（１．０Ｍ溶液（ＴＨＦ中），２３．０ｍＬ，２３．０ｍｍｏｌ）を添加した。添加を完結すると、（Ｓ）−５−イソ−ブチルプロピルモルホリン−３−オン（１．８ｇ，１２．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７．０ｍＬ）中溶液を２０分間かけて滴下した。添加を完結すると、氷浴を取り除き、反応混合物を還流しながら２０時間撹拌した。反応を氷浴において冷却し、Ｈ２Ｏ（１．２ｍＬ），１５％水酸化ナトリウム溶液（１．２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１．２ｍＬ）の順でこれにゆっくり滴下した。得られた混合物を室温で１．５時間撹拌し、固体をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で濾過洗浄した。濾液を減圧下において室温で濃縮し、（Ｓ）−３−イソ−ブチルモルホリン（１．６ｇ，９５％）を淡黄色オイルとして提供した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０３２３】
工程Ｂ：一般手順ＧＰ−Ａに従って、（Ｓ）−３−イソ−ブチルモルホリン（０．３８ｇ，２．６ｍｍｏｌ）及び２−クロロベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチルを、（Ｓ）−２−（３−イソ−ブチルモルホリノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチルに転化した。ＭＳは一致した。
【０３２４】
工程Ｃ：一般手順ＧＰ−Ｂ３に従って、（Ｓ）−２−（３−イソ−ブチルモルホリノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸を合成した。ＭＳは一致した。
【０３２５】
工程Ｄ：一般手順ＧＰ−Ｃ１に従って、（Ｓ）−２−（３−イソ−ブチルモルホリノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸とｅｎｄｏ−３−アミノ−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン二塩酸塩とを結合させ、ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−２−（（Ｓ）−３−イソブチルモルホリノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドを提供した。一般手順ＧＰ−Ｄ１に従って、提供した前記化合物を塩酸塩に転化した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０３２６】
実施例６８：Ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−２−（（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブチルモルホリノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド塩酸塩の調製
【０３２７】
工程Ａ：トルエン（５３ｍＬ）中のＮａＨ（６０％（オイル中），１．６ｇ，３９．０ｍｍｏｌ）の撹拌した氷冷懸濁液に、（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジメチルペンタン−１−オール（２．０ｇ，１７．０ｍｍｏｌ）のトルエン（３７ｍＬ）中溶液を滴下した。添加を完結した後、反応混合物を室温に温め、そしてクロロ酢酸エチル（２．３ｇ，１９．０ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）中溶液を滴下法で添加した。次いで、得られた混合物を還流しながら２０時間撹拌し、室温まで冷却し、固体塩化アンモニウム（２．１ｇ，３９．０ｍｍｏｌ）を反応に添加した。混合物を２０分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。粗製材料をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，９８：２  ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ〜９５：５  ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ）により精製し、（Ｓ）−５−ｔｅｒｔ−ブチルモルホリン−３−オン（２．０ｇ，７４％）を淡黄色固体として得た。氷冷ＴＨＦ（９ｍＬ）に、ＬｉＡｌＨ４（１．０Ｍ溶液（ＴＨＦ中），２６．０ｍＬ，２６．０ｍｍｏｌ）を添加した。（Ｓ）−５−ｔｅｒｔ−ブチルモルホリン−３−オン（２．０ｇ，１３．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８．０ｍＬ）中溶液を２０分間かけて滴下した。添加を完結すると、氷浴を取り除き、反応混合物を還流しながら２０時間撹拌した。反応を氷浴において冷却し、Ｈ２Ｏ（１．２ｍＬ），１５％水酸化ナトリウム溶液（１．２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１．２ｍＬ）の順でこれにゆっくり滴下した。得られた混合物を室温で１．５時間撹拌し、固体をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で濾過洗浄した。濾液を減圧下において室温で濃縮し、（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブチルモルホリン（１．７ｇ，９７％）を淡黄色オイルとして提供した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０３２８】
工程Ｂ：一般手順ＧＰ−Ａに従って、（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブチルモルホリン（０．３８ｇ，２．６ｍｍｏｌ）及び２−クロロベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチル（０．２８ｇ，１．３ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブチルモルホリノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチルに転化した。ＭＳは一致した。
【０３２９】
工程Ｃ：一般手順ＧＰ−Ｂ３に従って、（Ｓ）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブチルモルホリノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸を合成した。ＭＳは一致した。
【０３３０】
工程Ｄ：一般手順ＧＰ−Ｃ１に従って、（Ｓ）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブチルモルホリノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸とｅｎｄｏ−３−アミノ−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン二塩酸塩とを結合させ、ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−２−（（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブチルモルホリノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドを提供した。一般手順ＧＰ−Ｄ１に従って、提供した前記化合物を塩酸塩に転化した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０３３１】
実施例６９：Ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−２−（（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド塩酸塩の調製
【０３３２】
工程Ａ：室温の（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルピペラジン塩酸塩（１．６０ｇ，８．５５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（２．５０ｍＬ，１７．９５ｍｍｏｌ）、それに続いて二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．０５ｇ，９．４０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を放置して室温で４８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）との間に分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で更に抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）した。粗製材料をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，３〜１０％  ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製し、（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１７ｇ，６４％）を澄んだオイルとして与えた。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０３３３】
工程Ｂ：反応をＤＭＦにおいて４０℃で加熱して行ったこと以外は、一般手順ＧＰ−Ａに従って、（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル及び２−クロロベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチルを、２−（（２Ｒ，６Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチルに転化した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０３３４】
工程Ｃ：一般手順ＧＰ−Ｂ２に従って、２−（（２Ｒ，６Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチルを、２−（（２Ｒ，６Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸リチウムに転化した。ＭＳは一致した。
【０３３５】
工程Ｄ：一般手順ＧＰ−Ｃ２（４０℃）に従って、２−（（２Ｒ，６Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸リチウムとｅｎｄｏ−３−アミノ−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン二塩酸塩とを結合させ、ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−２−（（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキシレートを提供した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０３３６】
工程Ｅ：ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−２−（（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキシレート（３８７ｍｇ，０．７５６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２／ジオキサン／ＣＨ３ＯＨ（２：１：１，８ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ（４Ｍ（ジオキサン中），３．７８ｍＬ，１５．１２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２４時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。アモルファス固体をアセトニトリル／Ｈ２Ｏ（１０：１，２２ｍＬ）から凍結乾燥し、ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−２−（（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩（３６１ｍｇ，９８％）を褐色固体として与えた。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０３３７】
実施例７０：Ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−２−（シクロヘキシルアミノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド塩酸塩の調製
【０３３８】
工程Ａ：一般手順ＧＰ−Ａに従って、２−クロロベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチル及びシクロヘキシルアミンを、２−（シクロヘキシルアミノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチルに転化した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０３３９】
工程Ｂ：２−（シクロヘキシルアミノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチル（２２０ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム一水和物（５０ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）、及びＴＨＦとＨ２Ｏとの混合物（１０：１，１１ｍＬ）を、室温で１７時間撹拌した。その混合物をＨ２Ｏで希釈し、アニオン交換樹脂（Ｉｓｏｌｕｔｅ  ＳＡＸ，１０ｇカラム）の上にのせた。カラムをＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄し、０．１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）で溶離した。溶媒を減圧下で除去し、２−（シクロヘキシルアミノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸塩酸塩（１８８ｍｇ，７９％）をピンク色の固体として与えた。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０３４０】
工程Ｃ：一般手順ＧＰ−Ｃ１に従って、２−（シクロヘキシルアミノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸塩酸塩とｅｎｄｏ−３−アミノ−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン二塩酸塩とを結合させ、ｅｎｄｏ  Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−２−（シクロヘキシルアミノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドを提供した。一般手順ＧＰ−Ｄ１に従って、提供した前記化合物を塩酸塩に転化した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０３４１】
実施例７１：Ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−２−（（２Ｓ）−２−イソブチル−４−ベンジルピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド塩酸塩の調製
【０３４２】
工程Ａ：（２Ｓ）−４−ベンジル−２−イソブチルピペラジン（１００ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）（１０ｍＬ）中溶液（室温）に、ＮａＨ（２１ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ，６０％懸濁液（鉱油中））を添加し、混合物を１時間撹拌した。２−クロロベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチル（１１０ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、反応を室温で１７時間撹拌した。反応混合物をＣＨ３ＯＨ（１０ｍＬ）でクエンチし、シリカゲル（１５ｍＬ）を添加し、溶媒を減圧下で除去した。混合物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，０〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、（Ｓ）−２−（４−ベンジル−２−イソブチルピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチル（１３３ｍｇ，６２％）を黄白色オイルとして与えた。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０３４３】
工程Ｂ：一般手順ＧＰ−Ｂ３に従って、（Ｓ）−２−（４−ベンジル−２−イソブチルピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸を合成した。ＭＳは一致した。
【０３４４】
工程Ｃ：一般手順ＧＰ−Ｃ１に従って、（Ｓ）−２−（４−ベンジル−２−イソブチルピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸とｅｎｄｏ−３−アミノ−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン二塩酸塩とを結合させ、ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−２−（（２Ｓ）−２−イソブチル−４−ベンジルピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドを提供した。一般手順ＧＰ−Ｄ１に従って、提供した前記化合物を塩酸塩に転化した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０３４５】
実施例７２：Ｅｎｄｏ  Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−２−チオキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド塩酸塩の調製
【０３４６】
工程Ａ：２−チオキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチル（１５０ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）中溶液に、水酸化リチウム一水和物（４５．１ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（３ｍＬ）中溶液を添加した。反応混合物を３日間撹拌しながら７５℃まで加熱し、室温まで冷却し、減圧下で濃縮することにより、２−チオキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−４−カルボン酸リチウム（１３５ｍｇ，９６．５％）を黄色固体として与えた。ＭＳは一致した。
【０３４７】
工程Ｂ：一般手順ＧＰ−Ｃ１に従って、２−チオキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−４−カルボン酸リチウムとｅｎｄｏ−３−アミノ−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン二塩酸塩とを結合させ、ｅｎｄｏ  Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−２−チオキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドを提供した。一般手順ＧＰ−Ｄ１に従って、提供した前記化合物を塩酸塩に転化した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０３４８】
実施例７３：Ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−２−（（２Ｓ，６Ｓ）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド塩酸塩の調製
【０３４９】
工程Ａ：（２Ｓ，６Ｓ）−２，６−ジメチルピペラジン二塩酸塩（０．３０ｇ，１．６３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中溶液（室温）に、トリエチルアミン（０．４８ｍＬ，３．４２ｍｍｏｌ）、それに続いて二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．３９ｇ，１．７９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を放置して室温で４８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）との間に分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で更に抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）した。粗製材料をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，３〜１０％  ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製し、（３Ｓ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３４ｇ，５２％）を澄んだオイルとして与えた。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０３５０】
工程Ｂ：ＤＭＦにおいて４０℃で行うこと以外は、一般手順ＧＰ−Ａに従って、（３Ｓ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５００ｍｇ，２．３３ｍｍｏｌ）及び２−クロロベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチルを、２−（（２Ｓ，６Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチルに転化した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０３５１】
工程Ｃ：一般手順ＧＰ−Ｂ２に従って、２−（（２Ｓ，６Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸リチウムを合成した。ＭＳは一致した。
【０３５２】
工程Ｄ：一般手順ＧＰ−Ｃ２（４０℃）に従って、２−（（２Ｓ，６Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸リチウムとｅｎｄｏ−３−アミノ−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン二塩酸塩とを結合させ、ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−２−（（２Ｓ，６Ｓ）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキシレートを提供した。一般手順ＧＰ−Ｄ２に従って、提供した前記化合物を塩酸塩に転化した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０３５３】
実施例７４：Ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−２−（（３Ｓ）−３−イソブチルピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド塩酸塩の調製
【０３５４】
工程Ａ：１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（２Ｓ）−２−イソブチルピペラジン（３８４ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１０ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（６０％懸濁液（鉱油中）７０ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。２−クロロベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチル（３６８ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、形成した懸濁液を室温で１７時間撹拌した。反応混合物をＣＨ３ＯＨ（１０ｍＬ）でクエンチし、シリカゲル（１５ｍＬ）を添加し、溶媒を減圧下で除去した。混合物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，０〜８０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製し、２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−（３Ｓ）−３−イソブチルピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチル（２１９ｍｇ，３２％）を澄んだオイルとして与えた。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０３５５】
工程Ｂ：一般手順ＧＰ−Ｂ３に従って、２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−（３Ｓ）−３−イソブチルピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチルを、２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−（３Ｓ）−３−イソブチルピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸に転化した。ＭＳは一致した。
【０３５６】
工程Ｃ：一般手順ＧＰ−Ｃ１に従って、２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−（３Ｓ）−３−イソブチルピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸とｅｎｄｏ−３−アミノ−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン二塩酸塩とを結合させ、ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−２−（３Ｓ）−３−イソブチル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドを提供した。一般手順ＧＰ−Ｄ２に従って、提供した前記化合物を塩酸塩に転化した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０３５７】
実施例７５：Ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−２−（（３Ｓ，５Ｓ）−３，５−ジメチルモルホリノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド塩酸塩の調製
【０３５８】
工程Ａ：（３Ｓ，５Ｓ）−ジメチルモルホリン（２０９ｍｇ，１．８２ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（１０ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（６０％懸濁液（鉱油中），１４６ｍｇ，３．６４ｍｍｏｌ）を添加した。１０分間後、反応混合物を０℃まで冷却し、２−クロロベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチル（５００ｍｇ，２．３６ｍｍｏｌ）を少量ずつ５分間かけて添加した。１０分間後、反応混合物を周囲の温度に温めて、放置して３日間撹拌した。反応混合物をＣＨ３ＯＨ（１０ｍＬ）でクエンチし、次いで、シリカゲル（４．５ｇ）の上に詰めて乾燥した。クロマトグラフィー（シリカゲル，０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製により、２−（（３Ｓ，５Ｓ）−３，５−ジメチルモルホリノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチルと２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチルとの１：１混合物（３１２ｍｇ，５９％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳは一致した。
【０３５９】
工程Ｂ：一般手順ＧＰ−Ｂ２に従って、２−（（３Ｓ，５Ｓ）−３，５−ジメチルモルホリノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸リチウムを合成した。この化合物は、精製せずに直接作り出された。
【０３６０】
工程Ｃ：一般手順ＧＰ−Ｃ１に従って、２−（（３Ｓ，５Ｓ）−３，５−ジメチルモルホリノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸リチウムとｅｎｄｏ−３−アミノ−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン二塩酸塩とを結合させ、ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−２−（（３Ｓ，５Ｓ）−３，５−ジメチルモルホリノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドを提供した。一般手順ＧＰ−Ｄ２に従って、提供した前記化合物を塩酸塩に転化した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０３６１】
実施例７６：Ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−２−（（Ｓ）−２−イソプロピルピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド塩酸塩の調製
【０３６２】
工程Ａ：（２Ｓ）−４−ベンジル−２−イソプロピルピペラジン（３６３ｍｇ，１．６６ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（１０ｍＬ）中溶液（室温）に、ＮａＨ（８０ｍｇ，１．６６ｍｍｏｌ，６０％懸濁液（鉱油中））を添加し、混合物を１時間撹拌した。２−クロロベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチル（３５１ｍｇ，１．６６ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、反応を室温で１７時間撹拌しながら行った。反応混合物をＣＨ３ＯＨ（１０ｍＬ）でクエンチし、シリカゲル（１５ｍＬ）を添加し、溶媒を減圧下で除去した。混合物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，０〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、（Ｓ）−２−（４−ベンジル−２−イソプロピルピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチル（３５５ｍｇ，５４％）を黄白色オイルとして与えた。ＭＳは一致した。
【０３６３】
工程Ｂ：一般手順ＧＰ−Ｂ２に従って、（Ｓ）−２−（４−ベンジル−２−イソプロピルピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸を合成した。ＭＳは一致した。
【０３６４】
工程Ｃ：材料をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，１００％ＣＨ２Ｃｌ２〜２０：７６．５：３．５  ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により精製すること以外は、一般手順ＧＰ−Ｃ１に従って、（Ｓ）−２−（４−ベンジル−２−イソプロピルピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸とｅｎｄｏ−３−アミノ−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン二塩酸塩との混合物とを結合させ、ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−２−（（４−ベンジル−（Ｓ）−２−イソプロピルピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドを提供した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０３６５】
工程Ｄ：ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−２−（（４−ベンジル−（Ｓ）−２−イソプロピルピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド（０．２３０ｇ，０．４４ｍｍｏｌ）の１．２−ジクロロエタン（２ｍＬ）中溶液に、クロロギ酸１−クロロエチル（０．１２ｍＬ，１．１０ｍｍｏｌ）を添加した。そして、混合物を、室温で１０時間及び５５℃で１０時間撹拌した。クロロギ酸１−クロロエチル（０．１ｍＬ，０．８ｍｍｏｌ）を更に添加し、加熱を５５℃で６時間続けた。溶媒を減圧下で除去した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，１０：１：０．１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／濃ＮＨ４ＯＨ）及び分取ＨＰＬＣ（Ｌｕｎａ  Ｃ１８（２），１０％  ＣＨ３ＣＮ／０．０５％ＴＦＡ（Ｈ２Ｏ中）／０．０５％ＴＦＡ〜１００％  ＣＨ３ＣＮ／０．０５％ＴＦＡ  ２０分間，１５分間保持，ｌ＝２２３ｎｍ）により連続して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、濃縮した。一般手順ＧＰ−Ｄ２に従って、残渣を塩酸塩に転化した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０３６６】
実施例７７：Ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−２−（（Ｓ）−２−イソブチルピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド塩酸塩の調製
【０３６７】
工程Ａ：（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−イソブチルピペラジン（９７３ｍｇ，４．０ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１５ｍＬ）中溶液に、水素化ナトリウム（６０％懸濁液（鉱油中），１６０ｍｇ，４．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で４５分間撹拌した。臭化アリル（０．３５ｍＬ，４．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）中溶液を反応混合物に添加し、形成した懸濁液を室温で３日間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、暗色のオイル（１．０６ｇ）を与えた。得られたオイルをＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（５ｍＬ）で処理した。得られた溶液を室温で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で抽出した。有機層をブライン、Ｈ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をＣＨ３ＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、イオン交換ＳＣＸ−２カラムに通すことによって、（３Ｓ）−１−アリル−３−イソブチルピペラジン（０．４４ｇ，６０％）を与えた。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０３６８】
工程Ｂ：（Ｓ）−１−アリル−３−イソブチルピペラジン（４４２ｍｇ，２．４２ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１０ｍＬ）中溶液（室温）に、ＮａＨ（６０％懸濁液（鉱油中，１００ｍｇ，２．４２ｍｍｏｌ，）を添加し、その混合物を４５分間撹拌した。２−クロロベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチル（５１０ｍｇ，２．４２ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、反応を室温で１７時間撹拌しながら行った。反応混合物をＣＨ３ＯＨ（１０ｍＬ）でクエンチし、シリカゲル（１５ｍＬ）を添加し、溶媒を減圧下で除去した。混合物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，１０：１：０．１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／濃ＮＨ４ＯＨ）により精製し、２−（４−アリル−（Ｓ）−２−イソブチルピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチル（３７２ｍｇ，４３％）を黄色オイルとして与えた。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０３６９】
工程Ｃ：一般手順ＧＰ−Ｂ３に従って、２−（４−アリル−（Ｓ）−２−イソブチルピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸を合成した。ＭＳは一致した。
【０３７０】
工程Ｄ：一般手順ＧＰ−Ｃ１に従って、２−（４−アリル−（Ｓ）−２−イソブチルピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸とｅｎｄｏ−３−アミノ−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン二塩酸塩との混合物とを結合させ、ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−２−（（Ｓ）−２−イソブチル−４−アリルピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドを提供した。ＭＳは一致した。
【０３７１】
工程Ｅ：ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−２−（（Ｓ）−２−イソブチル−４−アリルピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド（１８０ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）、バルビツール酸（２８４ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４０ｍｇ，０．０３７ｍｍｏｌ，１０ｍｏｌ％）のＤＭＦ（８ｍＬ）中溶液を６０℃、１７時間、アルゴン雰囲気下で撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）に注加し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）の順で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。粗製材料を分取ＴＬＣ（シリカゲル，１０：１：０．１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／濃ＮＨ４ＯＨ）により精製し、ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−２−（（Ｓ）−２−イソブチルピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド（６２ｍｇ，３８％）を与えた。一般手順ＧＰ−Ｄ１に従って、与えた前記化合物を塩酸塩に転化した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０３７２】
実施例７８：Ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−２−（（Ｓ）−３−プロピルピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド塩酸塩の調製
【０３７３】
工程Ａ：１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−（Ｓ）−２−イソプロピルピペラジン（３８４ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１０ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（６０％懸濁液（鉱油中）７０ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。２−クロロベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチル（３６８ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、形成した懸濁液を室温で１７時間撹拌した。反応混合物をＣＨ３ＯＨ（１０ｍＬ）でクエンチし、シリカゲル（１５ｍＬ）を添加し、溶媒を減圧下で除去した。混合物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，０〜８０％  ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製し、２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−（Ｓ）−３−イソプロピルピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチル（２５５ｍｇ，３９％）を白色の泡として与えた。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０３７４】
工程Ｂ：一般手順ＧＰ−Ｂ２に従って、２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−（Ｓ）−３−イソプロピルピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチルを、２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−（Ｓ）−３−イソプロピルピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸に転化した。ＭＳは一致した。
【０３７５】
工程Ｃ：一般手順ＧＰ−Ｃ１に従って、２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−（Ｓ）−３−イソプロピルピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸とｅｎｄｏ−３−アミノ−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン二塩酸塩との混合物を結合させ、ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−２−（（Ｓ）−３−イソプロピル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドを提供した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０３７６】
工程Ｄ：ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−２−（（Ｓ）−３−イソプロピル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド（２３０ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２中溶液を、ＴＦＡ（０．３３ｍＬ，４．３ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で１７時間撹拌した。溶媒を減圧下において除去し、残渣をイオン交換クロマトグラフィー（ＳＣＸ−２  ｃｏｌｕｍｎ，５ｇ）により中和し、ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−２−（（Ｓ）−３−イソプロピルピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドを与えた。一般手順ＧＰ−Ｄ１に従って、与えた前記化合物を塩酸塩に転化した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０３７７】
実施例７９：Ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−２−（５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン［−７（８Ｈ）−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド塩酸塩の調製
【０３７８】
工程Ａ：ＮａＨ（６０％懸濁液（鉱油中），０．１３０ｇ，３．２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（０．３３ｇ，２．７１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１０分間撹拌した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−クロロベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチル（４７８ｍｇ，２．２６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を放置して室温で１７時間撹拌した。反応混合物をＣＨ３ＯＨ（３ｍＬ）でクエンチし、シリカゲル（２ｇ）の上に吸着させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，０．５〜１０％  ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製し、２−（５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチル（２５１ｍｇ，３７％）をオレンジ色のオイルとして与えた。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０３７９】
工程Ｂ：一般手順ＧＰ−Ｂ２に従って、２−（５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸リチウムを合成した。ＭＳは一致した。
【０３８０】
工程Ｃ：一般手順ＧＰ−Ｃ１に従って、２−（５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸リチウムとｅｎｄｏ−３−アミノ−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン二塩酸塩（２２９ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ）との混合物を結合させ、ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−２−（５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン［−７（８Ｈ）−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドを提供した。一般手順ＧＰ−Ｄ１に従って、提供した前記化合物を塩酸塩に転化した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０３８１】
実施例８０：Ｅｎｄｏ  Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル））−２−（（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブチルモルホリノ）−６−クロロ−ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド塩酸塩の調製
【０３８２】
工程Ａ：トルエン（５３ｍＬ）中のＮａＨ（６０％（オイル中），１．６ｇ，３９．０ｍｍｏｌ）の撹拌した氷冷懸濁液に、（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジメチルペンタン−１−オール（２．０ｇ，１７．０ｍｍｏｌ）のトルエン（３７ｍＬ）中溶液を滴下した。添加を完結した後、反応混合物を室温に温め、そしてクロロ酢酸エチル（２．３ｇ，１９．０ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）中溶液を滴下法で添加した。次いで、得られた混合物を還流しながら２０時間撹拌し、室温まで冷却し、固体塩化アンモニウム（２．１ｇ，３９．０ｍｍｏｌ）を反応に添加した。混合物を２０分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。粗製材料をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，９８：２  ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ〜９５：５  ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ）により精製し、（Ｓ）−５−ｔｅｒｔ−ブチルモルホリン−３−オン（２．０ｇ，７４％）を淡黄色固体として得た。氷冷ＴＨＦ（９ｍＬ）に、水素化アルミニウムリチウム（１．０Ｍ溶液（ＴＨＦ中），２６．０ｍＬ，２６．０ｍｍｏｌ）を添加した。添加を完結すると、（Ｓ）−５−ｔｅｒｔ−ブチルモルホリン−３−オン（２．０ｇ，１３．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８．０ｍＬ）中溶液を２０分間かけて滴下した。添加を完結すると、氷浴を取り除き、反応混合物を還流しながら２０時間撹拌した。反応を氷浴において冷却し、Ｈ２Ｏ（１．２ｍＬ），１５％水酸化ナトリウム溶液（１．２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１．２ｍＬ）を（連続方法で）ゆっくりこれに滴下した。得られた混合物を室温で１．５時間撹拌し、固体をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で濾過洗浄した。濾液を減圧下において室温で濃縮し、（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブチルモルホリン（１．７ｇ，９７％）を淡黄色のオイルとして提供した。１ＨＮＭＲは一致した。
【０３８３】
工程Ｂ：２，６−ジクロロベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチル（５１５ｍｇ，２．０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液に、（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブチルモルホリン（６００ｍｇ，４．１９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で５日間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固した。粗製材料をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，２％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、所望の（Ｓ）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブチルモルホリノ）−６−クロロベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチル（１４９ｍｇ，２０．２％）を黄色固体として与えた。ＭＳは一致した。
【０３８４】
工程Ｃ：一般手順ＧＰ−Ｂ２に従って、（Ｓ）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブチルモルホリノ）−６−クロロベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチルを、（Ｓ）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブチルモルホリノ）−６−クロロベンゾオキサゾール−４−カルボン酸リチウムに転化した。ＭＳは一致した。
【０３８５】
工程Ｄ：一般手順ＧＰ−Ｃ１に従って、（Ｓ）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブチルモルホリノ）−６−クロロベンゾオキサゾール−４−カルボン酸リチウムと９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−アミン二塩酸塩との混合物を結合させ、ｅｎｄｏ  Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル））−２−（（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブチルモルホリノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドを与えた。一般手順ＧＰ−Ｄ１に従って、与えた前記化合物を塩酸塩に転化した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０３８６】
実施例８１：Ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−２−（（３Ｓ，５Ｓ）−３，５−ジメチルモルホリノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド塩酸塩の調製
【０３８７】
ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍｌ）中のｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−２−（（３Ｓ，５Ｓ）−３，５−ジメチルモルホリノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド（１０７ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）（０℃）を、１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン（１０ｍｇ，０．０４８ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸１−クロロエチル（０．２１ｍＬ，１．９０ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で５時間撹拌した後、反応混合物を還流した。２時間後、１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン（１０ｍｇ，０．０４８ｍｍｏｌ）を更に添加した。更に０．５時間後、１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン（１０ｍｇ，０．０４８ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸  １−クロロエチル（０．２１ｍＬ，１．９０ｍｍｏｌ）を更に添加した。３時間後、反応混合物を周囲温度まで冷却し、一晩撹拌した。次いで、１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン（２０ｍｇ，０．０９６ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸１−クロロエチル（０．２１ｍＬ，１．９０ｍｍｏｌ）を更に添加し、反応混合物を加熱還流した。７．５時間後、クロロギ酸  １−クロロエチル（０．２１ｍＬ，１．９０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を一晩加熱還流した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、減圧下において濃縮した。ＣＨ３ＯＨ（５ｍＬ）を添加し、その溶液を加熱還流した。１．５時間後、反応混合物を濃縮し、得られた残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶解した。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下において濃縮した。粗製材料をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，９：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ〜９０：９：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／濃ＮＨ４ＯＨ）により精製し、ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−２−（（３Ｓ，５Ｓ）−３，５−ジメチルモルホリノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド（６２ｍｇ）を与えた。この材料をアセトニトリル／Ｈ２Ｏ（１：４，１０ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ（１Ｎ（ジエチルエーテル中），０．３１ｍＬ，０．３１ｍｍｏｌ）を添加した。その溶液を凍結乾燥し、ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−２−（（３Ｓ，５Ｓ）−３，５−ジメチルモルホリノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド塩酸塩（７１ｍｇ，６８％）を白色の粉末として与えた。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０３８８】
実施例８２：Ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−２−（チオモルホリン１，１−ジオキシド）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド塩酸塩の調製
【０３８９】
工程Ａ：２−クロロベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチル（１．０ｇ，４．７ｍｍｏｌ）及びチオモルホリン（１．４ｍＬ，１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液を周囲温度で１時間撹拌した。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に注加し、１Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，５〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製することによって、２−チオモルホリノベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチル（１．１ｇ，８４％）を黄色固体として得た。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０３９０】
工程Ｂ：ＣＨ３ＯＨ（１０ｍＬ）中の２−チオモルホリノベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチル（５００ｍｇ，１．７９ｍｍｏｌ）に、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）中のペルオキシ一硫酸カリウム（１．９５ｇ，５．３９ｍｍｏｌ）を添加した。黄色スラリーを周囲温度で２時間撹拌し、次いで、減圧下において濃縮した。残渣をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）に取り入れ、クロロホルム（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮することによって、２−（チオモルホリン１，１−ジオキシド）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチル（５２８ｍｇ，９５％）を黄色固体として得た。１ＨＮＭＲは一致した。
【０３９１】
２−（チオモルホリン１，１−ジオキシド）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸リチウムの合成：一般手順ＧＰ−Ｂ２に従って、２−（チオモルホリン１，１−ジオキシド）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチルを、２−（チオモルホリン１，１−ジオキシド）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸リチウムに転化した。この化合物は、精製せずに直接作り出された。
【０３９２】
工程Ｃ：周囲温度で１２時間撹拌した後、反応混合物を５０℃の油浴において６時間加熱すること以外は、一般手順ＧＰ−Ｃ１に従って、２−（チオモルホリン１，１−ジオキシド）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸リチウムとｅｎｄｏ−３−アミノ−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン二塩酸塩との混合物を結合させた。通常のワークアップ後、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ（１Ｍ溶液（ジエチルエーテル中），１．１ｍＬ，１．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を減圧下において濃縮した。残渣をジエチルエーテル（１０ｍＬ）に取り入れ、固体は溶液中から沈澱させた。材料を半分取（ｓｅｍｉ−ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ）ＨＰＬＣ（Ｌｕｎａ  Ｃ１８（２），１０％  ＣＨ３ＣＮ／０．０５％ＴＦＡ（Ｈ２Ｏ中）／０．０５％ＴＦＡ〜１００％  ＣＨ３ＣＮ／０．０５％ＴＦＡ（３０分間），ｌ＝２２３ｎｍ）により更に精製した。所望のフラクションを合わせ、減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（３５ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮した。残渣に過剰のＨＣｌ（１Ｍ溶液（ジエチルエーテル中））を添加し、溶液を減圧下で濃縮した。材料をアセトニトリル／Ｈ２Ｏ（１：１，６ｍＬ）から凍結乾燥することによって、ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−２−（チオモルホリン１，１−ジオキシド）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド塩酸塩を与えた。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０３９３】
実施例８３：（Ｓ）−Ｎ−（キヌクリジン−８−イル）−２−（エチル（メチル）アミノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド塩酸塩の調製
【０３９４】
工程Ａ：混合物を室温で１６時間撹拌し、加熱をしないこと以外は、一般手順ＧＰ−Ａに従って、２−クロロベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチル及びＮ−エチルメタンアミンを、２−（エチル（メチル）アミノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチルに転化した。さらに、その粗製材料をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製した。ＭＳは一致した。
【０３９５】
工程Ｂ：一般手順ＧＰ−Ｂ２に従って、２−（エチル（メチル）アミノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸リチウムを合成した。ＭＳは一致した。
【０３９６】
工程Ｃ：一般手順ＧＰ−Ｃ１に従って、２−（エチル（メチル）アミノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸リチウムと（Ｓ）−（−）−３−アミノキヌクリジン二塩酸塩との混合物を結合させ、（Ｓ）−Ｎ−（キヌクリジン−８−イル）−２−（エチル（メチル）アミノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドを与えた。一般手順ＧＰ−Ｄ１に従って、与えた前記化合物を塩酸塩に転化した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０３９７】
実施例８４：Ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−２−（（Ｓ）−２−エチルピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド塩酸塩の調製
【０３９８】
工程Ａ：２−ベンジルアミノエタノール（３．４５ｇ，２２．８ｍｍｏｌ）を、Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ−α−アミノ酪酸（４．０ｇ，１９．７ｍｍｏｌ）及びカルボニルジイミダゾール（３．５４ｇ，２１．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液に添加し、得られた混合物を室温で１７時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、（Ｓ）−１−（ベンジル（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−１−オキソブタン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３ｇ，４５％）を澄んだオイルとして与えた。１ＨＮＭＲは一致した。
【０３９９】
工程Ｂ：ＴＦＡ（１０ｍＬ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の（Ｓ）−１−（ベンジル（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−１−オキソブタン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３ｇ，８．９２ｍｍｏｌ）に０℃で添加した。混合物を０℃で１．５時間撹拌し、次いで溶媒を減圧下で除去した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）と２５％水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）との間に分配した。水溶液のフラクションをＣＨ２Ｃｌ２（２×１００ｍＬ）で更に抽出し、合わせた有機物層のフラクションを乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮することによって、（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ブタンアミドを黄色オイル（１．８４ｇ，８７％）として与えた。１ＨＮＭＲは一致した。
【０４００】
工程Ｃ：ジイソプロピルアジドジカルボン酸（１．８２ｇ，９．３ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ブタンアミド（１．８４ｇ，７．８ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（２．６２ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液に添加した。反応混合物を室温で７日間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，１０％ＣＨ３ＯＨ（ＥｔＯＡｃ中））により精製することによって、（Ｓ）−１−ベンジル−３−エチルピペラジン−２−オン（０．８ｇ，４７％）を澄んだオイルとして与えた。１ＨＮＭＲは一致した。
【０４０１】
工程Ｄ：ＬｉＡｌＨ４（１Ｍ溶液（ＴＨＦ中），１１ｍＬ，１１．０ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−１−ベンジル−３−エチルピペラジン−２−オン（０．８ｇ，３．６６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液に０℃で滴下した。反応混合物を６５℃で１７時間撹拌し、０℃まで冷却し、１０％ＮａＯＨ（１ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１．５ｍＬ）で連続してクエンチした。ジエチルエーテル（１００ｍＬ）を反応混合物に添加し、撹拌を１．５時間続けた。固体を濾過して除去し、濾液を濃縮し、真空中で乾燥することによって、（Ｓ）−１−ベンジル−３−エチルピペラジン（０．６７ｇ，８７％）を油状固形物として与えた。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０４０２】
工程Ｅ：（Ｓ）−１−ベンジル−３−エチルピペラジン（６５０ｍｇ，３．２２ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１０ｍＬ）中溶液（室温）に、ＮａＨ（６０％懸濁液（鉱油中），１４４ｍｇ，３．５０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４５分間撹拌した。２−クロロベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチル（５１０ｍｇ，２．４２ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、反応を室温で１７時間撹拌しながら行った。反応混合物をＣＨ３ＯＨ（１０ｍＬ）でクエンチし、シリカゲル（１５ｍＬ）を添加し、溶媒を減圧下で除去した。混合物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，０〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製することによって、（Ｓ）−２−（４−ベンジル−２−エチルピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチル（０．８７ｇ，７１％）を油状固形物として与えた。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０４０３】
工程Ｆ：一般手順ＧＰ−Ｂ３に従って、２−（４−ベンジル−（Ｓ）−２−エチルピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸を合成した。ＭＳは一致した。
【０４０４】
工程Ｇ：一般手順ＧＰ−Ｃ１に従って、２−（４−ベンジル−（Ｓ）−２−エチルピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸とｅｎｄｏ−３−アミノ−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン二塩酸塩とを結合させ、ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−２−（（Ｓ）−２−エチル−４−ベンジルピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドを提供した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０４０５】
工程Ｈ：ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−２−（（Ｓ）−２−エチル−４−ベンジルピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド（１００ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）の１．２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）中溶液に、クロロギ酸１−クロロエチル（５００ｍｇ，３．５ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（０．５ｇ，２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５５℃で５時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，１０：１：０．１  ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ：濃ＮＨ４ＯＨ）により精製し、３１ｍｇ（真空中後）のＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３１２（Ｍ＋Ｈ）である澄んだオイルを与えた。得られたオイルをＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ（１Ｍ溶液（エーテル中），０．３ｍＬ，０．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で５時間撹拌し、次いでエチルエーテル（４０ｍＬ）で希釈した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＨ２Ｏ／アセトニトリル（１：１，１０ｍＬ）に溶解し、凍結乾燥することによって、ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−２−（（Ｓ）−２−エチルピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド塩酸塩（２０ｍｇ，２１％）を白色の粉末として得た。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０４０６】
実施例８５：（Ｓ）−Ｎ−（キヌクリジン−８−イル）−２−（イソプロピル（メチル）アミノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド塩酸塩の調製
【０４０７】
工程Ａ：混合物を室温で１６時間撹拌し、加熱をしないこと以外は、一般手順ＧＰ−Ａに従って、２−クロロベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチル及びＮ−メチルプロパン−２−アミンを２−（イソプロピル（メチル）アミノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチルに転化した。ＭＳは一致した。
【０４０８】
工程Ｂ：一般手順ＧＰ−Ｂ２に従って、２−（イソプロピル（メチル）アミノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸リチウムを合成した。ＭＳは一致した。
【０４０９】
工程Ｃ：一般手順ＧＰ−Ｃ１に従って、２−（イソプロピル（メチル）アミノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸リチウムと（Ｓ）−（−）−３−アミノキヌクリジン二塩酸塩との混合物を結合させ、（Ｓ）−Ｎ−（キヌクリジン−８−イル）−２−（イソプロピル（メチル）アミノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドを与えた。一般手順ＧＰ−Ｄ１に従って、与えた前記化合物を塩酸塩に転化した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０４１０】
実施例８６：Ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−２−（３−オキソピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド塩酸塩の調製
【０４１１】
工程Ａ：ＴＨＦ（６０ｍＬ）における２−クロロベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチル（７５０ｍｇ，３．５４ｍｍｏｌ）及びピペラジン−２−オン（７８０ｍｇ，７．７９ｍｍｏｌ）の混合物を、周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）及び１Ｎ  ＨＣｌ（２５ｍｌ）で希釈した。水層を分離し、１Ｎ  ＮａＯＨで塩基性にし、ＥｔＯＡｃ（６×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮することによって、２−（３−オキソピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチル（６９０ｍｇ，７２％）を得た。１ＨＮＭＲは一致した。
【０４１２】
工程Ｂ：一般手順ＧＰ−Ｂ２に従って、２−（３−オキソピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸リチウムを合成した。この化合物は、精製せずに直接作り出された。
【０４１３】
工程Ｃ：反応混合物を４０℃で３時間撹拌したこと以外は、一般手順ＧＰ−Ｃ１に従って、２−（３−オキソピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸リチウムとｅｎｄｏ−３−アミノ−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン二塩酸塩との混合物を結合させ、ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−２−（３−オキソピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドを提供した。材料をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，９：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ〜９０：９：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／濃ＮＨ４ＯＨ）、それに続く半分取ＨＰＬＣ（Ｌｕｎａ  Ｃ１８（２），１０％ＣＨ３ＣＮ／０．０５％ＴＦＡ（Ｈ２Ｏ中）／０．０５％ＴＦＡ〜４０％ＣＨ３ＣＮ／０．０５％ＴＦＡ（Ｈ２Ｏ中）／０．０５％ＴＦＡ３０分間，ｌ＝２２３ｎｍ）により精製した。所望のフラクションを減圧下で濃縮し、ＴＦＡ塩を提供した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）に溶解し、１Ｎ  ＮａＯＨ（１０ｍＬ），Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ），ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮した。一般手順ＧＰ−Ｄ１に従って、所望の残渣を塩酸塩に転化し、ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−２−（３−オキソピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド塩酸塩を与えた。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０４１４】
実施例８７：Ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−２−（（３Ｓ，５Ｓ）−３−エチル−５−メチルモルホリノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド塩酸塩の調製
【０４１５】
工程Ａ：（Ｓ）−２−アミノブタン−１−オール（１４．５ｇ，０．１６３ｍｍｏｌ），１−ヒドロキシプロパン−２−オン（１３．３ｍＬ，０．１９５ｍｍｏｌ）及び酸化白金（ＩＶ）（１００ｍｇ，０．４４０ｍｏｌ）の混合物を水素雰囲気下（１ａｔｍ）で撹拌した。３０．５時間後、反応混合物を珪藻土に通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を蒸留により精製し、（Ｓ）−２−（１−ヒドロキシプロパン−２−イルアミノ）ブタン−１−オール（１７．５ｇ，７４％）を無色のオイルとして得た。１ＨＮＭＲは一致した。
【０４１６】
工程Ｂ：０℃の氷浴において、（Ｓ）−２−（１−ヒドロキシプロパン−２−イルアミノ）ブタン−１−オール（１０．５ｇ，０．０７１ｍｍｏｌ）に、１０分間かけて１度に濃縮Ｈ２ＳＯ４（７ｍＬ）を添加した。氷浴を５分後取り除き、反応混合物を１８０℃の油浴中で加熱した。５．７５時間後、反応混合物を周囲温度まで冷却し、次いで、水酸化カリウム（１６ｇ）のＨ２Ｏ（１００ｍＬ）中氷冷溶液に少量ずつ注加した。得られた固体を真空濾過により除去した。濾液に二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１５．５ｇ，０．０７１ｍｏｌ）を添加し、混合物を放置して室温で一晩撹拌した。反応混合物をジエチルエーテル（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮した。ジアステレオマーをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，ヘキサン〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により分離し、（３Ｓ，５Ｓ）−３−エチル−５−メチルモルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．８２ｇ，１１％）；及び（３Ｒ，５Ｓ）−３−エチル−５−メチルモルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．３２ｇ，８．１％）を提供した。１ＨＮＭＲは一致した。
【０４１７】
工程Ｃ：（３Ｓ，５Ｓ）−３−エチル−５−メチルモルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．８ｇ，７．８ｍｍｏｌ）を、約１０Ｍ  ＨＣｌ（ＣＨ３ＯＨ中）に溶解し、放置して室温で撹拌した。２．５時間後、溶液を減圧下で濃縮した。１Ｎ  ＮａＯＨ（２０ｍＬ）を残渣に添加し、これをＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、注意しながら減圧下で濃縮することにより、（３Ｓ，５Ｓ）−３−エチル−５−メチルモルホリン（１．０ｇ，定量）を得た。１ＨＮＭＲは一致した。
【０４１８】
工程Ｃ：２−クロロベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチル（７５０ｍｇ，３．５４ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（４０ｍＬ）中の（３Ｓ，５Ｓ）−３−エチル−５−メチルモルホリン（１．００ｇ，７．７５ｍｍｏｌ）との混合物を室温で一晩撹拌した。次いで反応混合物を５０℃の油浴において４．５時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、大部分のＴＨＦを減圧下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）に溶解し、０．５Ｎ  ＨＣｌ（２５ｍＬ），Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ），ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，ヘキサン〜１０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、２−（（３Ｓ，５Ｓ）−３−エチル−５−メチルモルホリノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチル（５４０ｍｇ，５０％）を無色のオイルとして得た。１ＨＮＭＲは一致した。
【０４１９】
工程Ｃ：一般手順ＧＰ−Ｂ２に従って、２−（（３Ｓ，５Ｓ）−３−エチル−５−メチルモルホリノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸リチウムを合成した。この化合物は、精製せずに直接作り出された。
【０４２０】
工程Ｅ：一般手順ＧＰ−Ｃ１に従って、２−（（３Ｓ，５Ｓ）−３−エチル−５−メチルモルホリノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボキシレートとｅｎｄｏ−３−アミノ−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン二塩酸塩との混合物を結合させ、ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−２−（（３Ｓ，５Ｓ）−３−エチル−５−メチルモルホリノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドを提供した。一般手順ＧＰ−Ｄ１に従って、提供した前記化合物を塩酸塩に転化した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０４２１】
実施例８８：Ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル）２−（（３Ｓ，５Ｓ）−３，５−ジメチルモルホリノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド塩酸塩の調製
【０４２２】
工程Ａ：２−クロロベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチル（６２０ｍｇ，２．９６ｍｍｏｌ）と（３Ｓ，５Ｓ）−３，５−ジメチルモルホリン（３４１ｍｇ，２．９６ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（１．０ｇ，７．４ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（１５ｍＬ）中混合物を、３５℃の油浴において撹拌した。１７時間後、反応混合物を室温まで冷却し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（３×２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮した。２−（（３Ｓ，５Ｓ）−３，５−ジメチルモルホリノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチル（７７０ｍｇ，８９％）を琥珀油として得られた。１ＨＮＭＲは一致した。
【０４２３】
工程Ｂ：一般手順ＧＰ−Ｂ２に従って、２−（（３Ｓ，５Ｓ）−３，５−ジメチルモルホリノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸リチウムを合成した。この化合物は、精製せずに直接作り出された。
【０４２４】
工程Ｃ：一般手順ＧＰ−Ｃ１に従って、２−（（３Ｓ，５Ｓ）−３，５−ジメチルモルホリノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボキシレートとｅｎｄｏ−９−メチル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−アミン二塩酸塩との混合物を、ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル）２−（（３Ｓ，５Ｓ）−３，５−ジメチルモルホリノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドに転化した。一般手順ＧＰ−Ｄ１に従って、転化した前記化合物を塩酸塩に転化した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０４２５】
実施例８９：Ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド塩酸塩の調製
【０４２６】
工程Ａ：２−クロロベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチル（２１０ｍｇ，０．９９ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（５ｍＬ）中溶液に、室温で、ＮＭＰ（５ｍＬ）中のメトキシピペリジン（２３０ｍｇ，１．９８ｍｍｏｌ）を添加した。５分以内に、２度に分けてＮａＨを添加した。混合物を室温で１８時間撹拌した。１０ｍＬのＣＨ３ＯＨを添加し、次いで濃縮乾固することにより、反応をクエンチした。その粗製材料をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、２−（４−メトキシピペリジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチル（１４６ｍｇ，５０％）を黄色固体として与えた。ＭＳは一致した。
【０４２７】
工程Ｂ：一般手順ＧＰ−Ｂ２に従って、２−（４−メトキシピペリジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸リチウムを合成した。ＭＳは一致した。
【０４２８】
工程Ｃ：一般手順ＧＰ−Ｃ１に従って、２−（４−メトキシピペリジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸リチウムとｅｎｄｏ−３−アミノ−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン二塩酸塩との混合物を結合させ、ｅｎｄｏ  Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−２−（４−メトキシピペリジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドを提供した。一般手順ＧＰ−Ｄ１に従って、提供した前記化合物を塩酸塩に転化した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０４２９】
実施例９０：（Ｓ）−Ｎ−（キヌクリジン−８−イル）−２−（（３Ｓ，５Ｓ）−３，５−ジメチルモルホリノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド塩酸塩の調製
【０４３０】
工程Ａ：一般手順ＧＰ−Ｂ２に従って、２−（（３Ｓ，５Ｓ）−３，５−ジメチルモルホリノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸リチウムを合成した。この化合物は、精製せずに直接作り出された。
【０４３１】
工程Ｂ：一般手順ＧＰ−Ｃ１に従って、２−（（３Ｓ，５Ｓ）−３，５−ジメチルモルホリノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボキシレートと（Ｓ）−（−）−３−アミノキヌクリジン二塩酸塩とを結合させ、２−（（３Ｓ，５Ｓ）−３，５−ジメチルモルホリノ）−Ｎ−（キヌクリジン−８−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドを提供した。一般手順ＧＰ−Ｄ１に従って、提供した前記化合物を塩酸塩に転化した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０４３２】
実施例９１：Ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−２−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド塩酸塩の調製
【０４３３】
工程Ａ：混合物を室温で３日間撹拌し、加熱をしないこと以外は、一般手順ＧＰ−Ａに従って、２−クロロベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチル及び１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカンを、２−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチルに添加した。ＭＳは一致した。
【０４３４】
工程Ｂ：一般手順ＧＰ−Ｂ２に従って、２−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸リチウムを合成した。ＭＳは一致した。
【０４３５】
工程Ｃ：一般手順ＧＰ−Ｃ１に従って、２−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキシレートとｅｎｄｏ−３−アミノ−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン二塩酸塩との混合物を結合させ、ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−２−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドを提供した。一般手順ＧＰ−Ｄ１に従って、提供した前記化合物を塩酸塩に転化した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０４３６】
実施例９２：Ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−２−（４−オキソピペリジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド塩酸塩の調製
【０４３７】
工程Ａ：混合物を室温で３日間撹拌し、加熱をしないこと以外は、一般手順ＧＰ−Ａに従って、２−クロロベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチル及び１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカンを、２−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチルに転化した。ＭＳは一致した。
【０４３８】
工程Ｂ：一般手順ＧＰ−Ｂ２に従って、２−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸リチウムを合成した。ＭＳは一致した。
【０４３９】
工程Ｃ：一般手順ＧＰ−Ｃ３に従って、２−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸リチウムとｅｎｄｏ−３−アミノ−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン二塩酸塩との混合物を結合させ、ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−２−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドを提供した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０４４０】
工程Ｄ：Ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−２−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド（１００ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）及びＰＰＴＳ（８５ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）を、アセトン（１ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）に溶解した。１７０℃、９０分間、マイクロ波照射に反応混合物をさらした。溶媒を減圧下で除去した。残りのオイルをＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（３×２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮することによって、粗生成物を得た。粗生成物を半分取ＨＰＬＣ（Ｌｕｎａ  Ｃ１８（２），１０％  ＣＨ３ＣＮ／０．０５％ＴＦＡ（Ｈ２Ｏ中）／０．０５％ＴＦＡ〜１００％  ＣＨ３ＣＮ／０．０５％ＴＦＡ  ２５分間，ｌ＝２２３ｎｍ）により精製し、Ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−２−（４−オキソピペリジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドを与えた。一般手順ＧＰ−Ｄ１に従って、与えた前記化合物を塩酸塩に転化した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０４４１】
実施例９３：（Ｓ）−Ｎ−（キヌクリジン−８−イル）−２−アミノベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド塩酸塩の調製
【０４４２】
工程Ａ：ジ（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタンイミン（２．０５ｇ，１２．２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）中溶液に、２−アミノ−３−ヒドロキシ安息香酸メチル（１．９８ｇ，１２．２６ｍｍｏｌ）を室温で添加し、得られた反応混合物を１７時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（３×１００ｍＬ）、飽和塩化アンモニウム（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製材料をジエチルエーテルから再結晶により精製し、２−アミノベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチル（１．１０ｇ，５０％）を褐色固体として与えた。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０４４３】
工程Ｂ：２−アミノベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチル（７５０ｍｇ，３．９ｍｍｏｌ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（９３６ｍｇ，４．２９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中混合物を、室温で１７時間撹拌した。反応を飽和ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）でクエンチし、次いでＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（２×７５ｍＬ），ブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製材料をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，９：１，ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ）により精製し、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチル（９３０ｍｇ，８２％）を淡黄色固体として与えた。１ＨＮＭＲは一致した。
【０４４４】
工程Ｃ：一般手順ＧＰ−Ｂ１に従って、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸を合成した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０４４５】
工程Ｄ：一般手順ＧＰ−Ｃ１に従って、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸と（Ｓ）−（−）−３−アミノキヌクリジン二塩酸塩（１９９ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）と１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩とを結合させ、４−（キヌクリジン−８−イルーカルバモイル）ベンゾオキサゾール−２イル−カルバメート（２１０ｍｇ，５４％）をオフホワイトの固体として提供した。ＭＳは一致した。
【０４４６】
工程Ｅ：４−（キヌクリジン−８−イルーカルバモイル）ベンゾオキサゾール−２イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２１０ｇ，０．５４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中溶液にＴＦＡ（２ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗製材料をＮａＨＣＯ３水溶液で処理し、ｐＨを７に調整し、次いでＣＨ２Ｃｌ２（５×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、分取ＴＬＣ（９０：９：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／濃ＮＨ４ＯＨ）により精製することによって、（Ｓ）−Ｎ−（キヌクリジン−８−イル）−２−アミノベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドを与えた。一般手順ＧＰ−Ｄ１に従って、与えた前記化合物を塩酸塩に転化した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０４４７】
実施例９４：Ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−２−（（Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）モルホリノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド塩酸塩の調製
【０４４８】
工程Ａ：（Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシプロパン酸メチル（３３ｇ，２１２ｍｍｏｌ）の２Ｎ  ＮａＯＨ中溶液（１８２ｍＬ）にベンズアルデヒド（３２ｍＬ，３１８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌し、−５℃まで冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（４．０１ｇ，１０６ｍｍｏｌ）を１時間かけて少量添加した。ベンズアルデヒド（３２ｍＬ，３１８ｍｍｏｌ）を更に添加し、反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで−５℃まで冷却した。ＮａＢＨ４（４．０１ｇ，１０６ｍｍｏｌ）を１時間かけて少量添加し、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。溶液をジエチルエーテル（５００ｍＬ）で抽出し、濃ＨＣｌでｐＨ１に酸性化した。沈降を濾過して除去し、真空下で乾燥することによって、（Ｒ）−２−（ベンジルアミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸塩酸塩（９．４ｇ，２３％）を白色固体として提供した。１ＨＮＭＲは一致した。
【０４４９】
工程Ｂ：温度を１０℃未満に維持しながら、（Ｒ）−２−（ベンジルアミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸塩酸塩（９．４ｇ，４８．２ｍｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム（２．５７ｇ，８２．９ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（３０ｍＬ）中溶液（０℃）に、塩化クロロアセチル（４．９ｍＬ，６２．１ｍＬ）を滴下した。次いで、反応混合物を室温に温め、２時間撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２×２５０ｍＬ）で抽出し、有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，１０〜３０％ＣＨ３ＯＨ（１％酢酸含有ＣＨ２Ｃｌ２中））により精製し、（Ｒ）−２−（Ｎ−ベンジル−２−クロロアセトアミド）−３−ヒドロキシプロパン酸（２．６ｇ，２０％）を黄色の泡として提供した。１ＨＮＭＲは一致した。
【０４５０】
工程Ｃ：（Ｒ）−２−（Ｎ−ベンジル−２−クロロアセトアミド）−３−ヒドロキシプロパン酸（１．５３ｇ，５．６３ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブタノール中溶液に、ｔｅｒｔ−ブタン酸カリウムを添加し、反応混合物を１１０℃に３時間加熱し、次いで室温まで冷却し、濃縮乾固した。残渣を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、水溶液をＥｔＯＡｃ（３×２５０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，１０〜３０％ＣＨ３ＯＨ（１％酢酸含有ＣＨ２Ｃｌ２中））により精製し、（Ｒ）−４−ベンジル−５−オキソモルホリン−３−カルボン酸（７８０ｍｇ，５９％）を黄色の泡として提供した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０４５１】
工程Ｄ：（Ｒ）−４−ベンジル−５−オキソモルホリン−３−カルボン酸（７８０ｍｇ，３．３２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５６７ｍＬ，４．０８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液（０℃）に、１５分間かけて、ジメチルスルフィドボラン錯体を添加した。反応混合物を室温に温めて、６時間加熱還流し、次いで氷浴中で冷却した。この混合物に３０分間かけてＨ２Ｏ（４ｍＬ）を滴下し、次いで２Ｎ  ＮａＯＨ（６ｍＬ）を添加した。混合物を３０％の量に濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出し、有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，０〜５％ＣＨ３ＯＨ（ＣＨ２Ｃｌ２中））により精製し、（Ｓ）−（４−ベンジルモルホリン−３−イル）ＣＨ３ＯＨ（４７０ｍｇ，６８％）を無色のオイルとして提供した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０４５２】
工程Ｅ：（Ｓ）−（４−ベンジルモルホリン−３−イル）ＣＨ３ＯＨ（４５０ｍｇ，２．１７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（３９２ｍｇ，２．６０ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（３７０ｍｇ，５．４２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液を室温で１８時間撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で希釈し、５％ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）及びブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，１０〜３０％ＣＨ３ＯＨ（ＣＨ２Ｃｌ２中））により精製し、（Ｒ）−４−ベンジル−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）モルホリン（５７６ｍｇ，８２％）を無色の泡として提供した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０４５３】
工程Ｆ：（Ｒ）−４−ベンジル−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）モルホリン（５７６ｍｇ，１．７９ｍｍｏｌ）及び１０％パラジウム炭素のＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中懸濁液をパールシェイカーに置き、４５ｐｓｉの水素ガス圧力で４８時間水素化した。不均一な混合物を珪藻土のパッドに通して濾過し、ＣＨ３ＯＨ（２００ｍＬ）で洗浄し、濃縮することによって、（Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）モルホリン（４１４ｍｇ，定量）を無色のオイルとして提供した。ＭＳは一致した。
【０４５４】
工程Ｇ：一般手順ＧＰ−Ａに従って、（Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）モルホリン及び２−クロロベンゾオキサゾール−４−カルボキシレートを、（Ｒ）−２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）モルホリノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチルに転化した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０４５５】
工程Ｈ：ＬｉＩ（２９８ｍｇ，２．２２ｍｍｏｌ）の還流無水ピリジン（５０ｍＬ）中溶液に、（Ｒ）−２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）モルホリノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチル（２２６ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２４時間還流した。混合物を室温まで冷却し、濃縮乾固し、真空中で乾燥することによって、更に精製せずに使用される、（Ｒ）−２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）モルホリノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸リチウムを黄色のオイルとして提供した。ＭＳは一致した。
【０４５６】
工程Ｉ：一般手順ＧＰ−Ｃ１に従って、（Ｒ）−２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）モルホリノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボキシレートとｅｎｄｏ−３−アミノ−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン二塩酸塩とを結合させ、ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−２−（（Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−モルホリノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドを提供した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０４５７】
工程Ｊ：ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−２−（（Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）モルホリノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド（２９３ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）及びフッ化テトラブチルアンモニウム（１．７ｍＬ，１Ｍ溶液（ＴＨＦ中））の無水ＴＨＦ（８０ｍＬ）中溶液を、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に再び溶解し、飽和塩化アンモニウム溶液（２×２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，１００％ＣＨ２Ｃｌ２〜９０：１０：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／濃ＮＨ４ＯＨ）により精製し、ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−２−（（Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）モルホリノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドを提供した。一般手順ＧＰ−Ｄ１に従って、提供した前記化合物を塩酸塩に転化した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０４５８】
実施例９５：Ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−２−（３−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド塩酸塩の調製
【０４５９】
工程Ａ：２−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３４０ｍｇ，１．７０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、水素化ナトリウム（６０％，８２ｍｇ，２．０４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で５時間撹拌し、次いでＴＨＦ（５ｍＬ）中の２−クロロベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチル（３００ｍｇ，１．４１ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。反応混合物を室温で１９時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製することによって、２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチル（３３６ｍｇ，６３％）を黄色固体として提供した。ＭＳは一致した。
【０４６０】
工程Ｂ：一般手順ＧＰ−Ｂ２に従って、２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸リチウムを合成した。ＭＳは一致した。
【０４６１】
工程Ｃ：一般手順ＧＰ−Ｃ１に従って、２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸リチウムと９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−アミン二塩酸塩とを結合させ、２−メチル−４−（４−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イルカルバモイル）ベンゾオキサゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを提供した。ＭＳは一致した。
【０４６２】
工程Ｄ：２−メチル−４−（４−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イルカルバモイル）ベンゾオキサゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３８ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中溶液にＴＦＡ（２ｍＬ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で１．５時間撹拌し、濃縮することによって、粗製材料を得た。粗生成物を分取ＴＬＣ（シリカゲル，８０：１９：１  クロロホルム／ＣＨ３ＯＨ／濃ＮＨ４ＯＨ）により精製し、Ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−２−（３−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドを与えた。一般手順ＧＰ−Ｄ１に従って、与えた前記化合物を塩酸塩に転化した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０４６３】
実施例９６：Ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−２−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド塩酸塩の調製
【０４６４】
工程Ａ：水素化アルミニウムリチウム（１Ｍ溶液（ＴＨＦ中），４０ｍＬ，４０．０ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−３，６−ジオン（１．５ｇ，８．８２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液に滴下した。反応混合物を室温で７日間及び６５℃で１７時間撹拌し、０℃まで冷却し、次いでＨ２Ｏ（１．７ｍＬ），１０％ＮａＯＨ（２．２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３．４ｍＬ）で連続してクエンチした。エーテル（１００ｍＬ）を反応混合物に添加し、撹拌を１．５時間続けた。固体を濾過し、濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，３３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製することによって、（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン（０．６４ｇ，５２％）を澄んだオイルとして与えた。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０４６５】
工程Ｂ：室温のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中の（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン（０．５ｇ，３．４９ｍｍｏｌ）に、トリエチルアミン（０．５ｍＬ，３．５９ｍｍｏｌ）それに続く二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．８３ｇ，３．７９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を放置して室温で１７時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，１０：１：０．１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／濃ＮＨ４ＯＨ）により精製し、（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−２−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン（０．５９ｇ，６９％）を澄んだオイルとして与えた。１ＨＮＭＲは一致した。
【０４６６】
工程Ｃ：室温のＤＭＥ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−２−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン（６４０ｍｇ，２．６０ｍｍｏｌ）に、ＮａＨ（６０％懸濁液（鉱油中），１１５ｍｇ，３．５０ｍｍｏｌ，）を添加し、混合物を４５分間撹拌した。２−クロロベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチル（７８０ｍｇ，３．６９ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、反応を室温で３日間及び５５℃で２４時間撹拌しながら行った。反応混合物をＣＨ３ＯＨ（１０ｍＬ）でクエンチし、シリカゲル（１５ｍＬ）を添加し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，３３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、（Ｓ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチル（０．４２ｇ，３９％）を黄色固体として与えた。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０４６７】
工程Ｄ：一般手順ＧＰ−Ｂ３に従って、（Ｓ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチルを、（Ｓ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸に転化した。ＭＳは一致した。
【０４６８】
工程Ｅ：一般手順ＧＰ−Ｃ１に従って、（Ｓ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸とｅｎｄｏ−３−アミノ−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン二塩酸塩とを結合させ、ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−２−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドを与えた。ＭＳは一致した。
【０４６９】
工程Ｆ：ＴＦＡ（１ｍＬ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中のｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−２−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドに添加し、混合物を１時間室温で添加した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をイオン交換クロマトグラフィー（ＳＣＸ−２カラム，５ｇ）により中和し、２９ｍｇの澄んだオイルを与えた。一般手順ＧＰ−Ｄ１に従って、得られたオイルを塩酸塩に転化し、ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−２−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド塩酸塩を得た。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０４７０】
実施例９７：Ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−２−（（２Ｓ，６Ｓ）−４−ベンジル−２，６−ジメチル−３−オキソピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド塩酸塩の調製
【０４７１】
工程Ａ：２−クロロベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチル（９７０ｍｇ，４．５８ｍｍｏｌ）及び（３Ｓ，５Ｓ）−１−ベンジル−３，５−ジメチルピペラジン−２−オン（１．００ｇ，４．５８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中混合物を、３５℃の油浴中で撹拌した。１６時間後、反応混合物を５５℃まで加熱した。３時間後、炭酸カリウム（６３０ｍｇ，４．５８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５５℃で２時間、次いで周囲温度で１７時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を０．５Ｎ  ＨＣｌ（２５ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル，１０〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製することによって、２−（（２Ｓ，６Ｓ）−４−ベンジル−２，６−ジメチル−３−オキソピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチル（１．０８ｇ，６０％）を得た。１ＨＮＭＲは一致した。
【０４７２】
工程Ｂ：一般手順ＧＰ−Ｂ２に従って、２−（（２Ｓ，６Ｓ）−４−ベンジル−２，６−ジメチル−３−オキソピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸リチウムを合成した。この化合物は、精製せずに直接作り出された。
【０４７３】
工程Ｃ：一般手順ＧＰ−Ｃ１に従って、２−（（２Ｓ，６Ｓ）−４−ベンジル−２，６−ジメチル−３−オキソピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸リチウムとｅｎｄｏ−９−メチル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−アミン二塩酸塩とを結合させ、ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−２−（（２Ｓ，６Ｓ）−４−ベンジル−２，６−ジメチル−３−オキソピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドを提供した。一般手順ＧＰ−Ｄ１に従って、与えた前記化合物を塩酸塩に転化した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０４７４】
実施例９８：Ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−２−（（Ｓ）−２−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド塩酸塩の調製
【０４７５】
工程Ａ：２−クロロベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチル（３７０ｍｇ，１．７５ｍｍｏｌ）と（Ｓ）−３−メチルピペラジン−２−オン（２００ｍｇ，１．７５ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（６０５ｍｇ，４．３８ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（１５ｍＬ）中混合物を、周囲温度で１７時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（３×２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）した。材料を減圧下で濃縮し、（Ｓ）−２−（２−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチル（５００ｍｇ，７３％）を黄色オイルとして得た。１ＨＮＭＲは一致した。
【０４７６】
工程Ｂ：ＴＨＦ（３ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（２−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチルに、カリウムトリメチルシラノレート（５８ｍｇ，０．４０７ｍｍｏｌ）を添加した。黄色沈降を形成し、１．５時間後、カリウムトリメチルシラノレート（５８ｍｇ，０．４０７ｍｍｏｌ）を更に添加した。１時間後、反応混合物を加熱還流した。１．５時間後、反応混合物を周囲温度まで冷却した。固体を真空濾過により集めて、ジエチルエーテルですすぐことによって、粗製（Ｓ）−２−（２−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸カリウムを与えた。１ＨＮＭＲは一致した。
【０４７７】
工程Ｃ：一般手順ＧＰ−Ｃ１に従って、（Ｓ）−２−（２−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸カリウムとｅｎｄｏ−９−メチル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−アミン二塩酸塩との混合物を結合させ、一般手順ＧＰ−Ｄ１に従って、ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−２−（（Ｓ）−２−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド塩酸塩を提供した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０４７８】
実施例９９：（Ｓ）−Ｎ−（キヌクリジン−８−イル）−２−（（２Ｓ，６Ｓ）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド塩酸塩の調製
【０４７９】
工程Ａ：一般手順ＧＰ−Ｂ２に従って、２−（（２Ｓ，６Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸リチウムを合成した。ＭＳは一致した。
【０４８０】
工程Ｂ：一般手順ＧＰ−Ｃ１に従って、２−（（２Ｓ，６Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸リチウムと（Ｓ）−（−）−３−アミノキヌクリジン二塩酸塩とを結合させ、（Ｓ）−Ｎ−（キヌクリジン−８−イル）−２−（（２Ｓ，６Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキシレートを提供した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０４８１】
工程Ｃ：（Ｓ）−Ｎ−（キヌクリジン−８−イル）−２−（（２Ｓ，６Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキシレート（２４５ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（１．２５Ｍ溶液（ＣＨ３ＯＨ中），８．２ｍＬ，１０．１３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３５℃で１７時間撹拌し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，１００％  ９：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ〜１００％  ９０：９：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／濃ＮＨ４ＯＨ）により精製し、（Ｓ）−Ｎ−（キヌクリジン−８−イル）−２−（（２Ｓ，６Ｓ）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドを与えた。一般手順ＧＰ−Ｄ１に従って、与えた前記化合物を塩酸塩に転化した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０４８２】
実施例１００：Ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−２−（６，９−ジアザスピロ［４．５］デカン−６−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド塩酸塩の調製
【０４８３】
工程Ａ：６，９−ジアザスピロ［４．５］デカン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１９２ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１０ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（６０％，９６ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１０分間撹拌し、それに続いて２−クロロベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチル（１８６ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２０時間撹拌した。５ｍＬのＨ２Ｏを添加することにより反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，５０〜１００％クロロホルム／ヘキサン）により精製し、２−（９−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６，９−ジアザスピロ［４．５］デカン−６−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチル（６１．４ｍｇ，１８．５％）を黄色のオイルとして与えた。ＭＳは一致した。
【０４８４】
工程Ｂ：一般手順ＧＰ−Ｂ２に従って、２−（９−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６，９−ジアザスピロ［４．５］デカン−６−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチルを、２−（９−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６，９−ジアザスピロ［４．５］デカン−６−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸リチウムに転化した。ＭＳは一致した。
【０４８５】
工程Ｃ：一般手順ＧＰ−Ｃ１に従って、２−（９−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６，９−ジアザスピロ［４．５］デカン−６−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸リチウムとｅｎｄｏ−３−アミノ−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン二塩酸塩とを結合させ、６−（４−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イルカルバモイル）ベンゾオキサゾール−２−イル）−６，９−ジアザスピロ［４．５］デカン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５ｍｇ，５２％）を黄色固体として提供した。ＭＳは一致した。
【０４８６】
工程Ｄ：ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の６−（４−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イルカルバモイル）ベンゾオキサゾール−２−イル）−６，９−ジアザスピロ［４．５］デカン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）に、０℃でＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を０℃で３０分間、次いで室温で３０分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶解した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）で処理した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することによって、ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−２−（６，９−ジアザスピロ［４．５］デカン−６−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドを与えた。一般手順ＧＰ−Ｄ１に従って、与えた前記化合物を塩酸塩に転化した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０４８７】
実施例１０１：Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−２−（３Ｓ，５Ｓ）−３，５−ジメチルモルホリノベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド塩酸塩の調製
【０４８８】
工程Ａ：一般手順ＧＰ−Ａに従って、２−クロロベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチル及び（３Ｓ，５Ｓ）−３，５−ジメチルモルホリンを、
２−（（３Ｓ，５Ｓ）−３，５−ジメチルモルホリノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチルに転化した。１ＨＮＭＲは一致した。
【０４８９】
工程Ｂ：一般手順ＧＰ−Ｂ３に従って、２−（（３Ｓ，５Ｓ）−３，５−ジメチルモルホリノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸を合成した。ＭＳは一致した。
【０４９０】
工程Ｃ：一般手順ＧＰ−Ｃ１に従って、２−（（３Ｓ，５Ｓ）−３，５−ジメチルモルホリノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸と８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミン二塩酸塩との混合物を結合させ、Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−２−（３Ｓ，５Ｓ）−３，５−ジメチルモルホリノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドを提供した。一般手順ＧＰ−Ｄ１に従って、提供した前記化合物を塩酸塩に転化した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０４９１】
実施例１０２：Ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−２−（２，２−ジメチルピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド塩酸塩の調製
【０４９２】
工程Ａ：２，２−ジメチルピペラジン（１．０ｇ，８．７６ｍｍｏｌ）のメタノール（２００ｍＬ）中氷冷溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．９１ｇ，８．７６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．６７ｇ，２６．２７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２０時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮し、残りのオイルをＣＨＣｌ３（３×６０ｍＬ）で抽出した。有機層を減圧下で濃縮することによって、３，３−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６６２ｍｇ，３５％）を黄色オイルとして与えた。ＭＳは一致した。
【０４９３】
工程Ｂ：一般手順ＧＰ−Ａに従って、３，３−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル及び２−クロロベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチルを、２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，２−ジメチルピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチルに転化した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０４９４】
工程Ｃ：一般手順ＧＰ−Ｂ２に従って、２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，２−ジメチルピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸リチウムを合成した。ＭＳは一致した。
【０４９５】
工程Ｄ：一般手順ＧＰ−Ｃ１に従って、２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，２−ジメチルピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸リチウムとｅｎｄｏ−３−アミノ−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン二塩酸塩とを結合させ、３，３−ジメチル−４−（４−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イルカルバモイル）ベンゾオキサゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを提供した。ＭＳは一致した。
【０４９６】
工程Ｅ：３，３−ジメチル−４−（４−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イルカルバモイル）ベンゾオキサゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６３ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で３０分間、それに続いて室温で３０分間撹拌撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することによって、ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−２−（２，２−ジメチルピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド（２８．５ｍｇ，５６％）を白色固体として与えた。一般手順ＧＰ−Ｄ１に従って、与えた前記化合物を塩酸塩に転化した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０４９７】
実施例１０３：（Ｓ）−Ｎ−（キヌクリジン−８−イル）−２−アミノ−６−クロロベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド塩酸塩の調製
【０４９８】
工程Ａ：ジ（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタンイミン（１．７４ｇ，１０．８３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中溶液に、２−アミノ−３−クロロ−３−ヒドロキシ安息香酸メチル（１．７５ｇ，８．６６ｍｍｏｌ）を室温で添加し、得られた反応混合物を１７時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に溶解し、Ｈ２Ｏ（１×１００ｍＬ）、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３×１００ｍＬ）、ブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗製材料をＥｔＯＡｃから粉末化により精製し、２−アミノ−６−クロロベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチル（１．０５ｇ，５４％）を淡褐色固体として与えた。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０４９９】
工程Ｂ：２−アミノ−６−クロロベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチル（１．０５ｇ，４．６５ｍｍｏｌ）と二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３．１５ｇ，３．２５ｍｍｏｌ）とのＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中混合物を、室温で１７時間撹拌した。反応を減圧下で濃縮した。粗製材料をカラムクロマトグラフィー（９９：１，ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ）により精製し、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−クロロベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチル（７２０ｍｇ，３６％）を淡黄色固体として与えた。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０５００】
工程Ｃ：一般手順ＧＰ−Ｂ３に従って、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−クロロベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチルを、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−クロロベンゾオキサゾール−４−カルボン酸に転化した。ＭＳは一致した。
【０５０１】
工程Ｄ：一般手順ＧＰ−Ｃ１に従って、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−クロロベンゾオキサゾール−４−カルボン酸と（Ｓ）−（−）−３−アミノキヌクリジン二塩酸塩とを結合させ、６−クロロ−４−（キヌクリジン−８−イル−カルバモイル）ベンゾオキサゾール−２イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを提供した。ＭＳは一致した。
【０５０２】
工程Ｅ：６−クロロ−４−（キヌクリジン−８−イル−カルバモイル）ベンゾオキサゾール−２イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７１ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗製材料を濃水酸化アンモニウムで処理し、ｐＨを７に調整した。混合物を減圧下で濃縮し、粗製材料を分取ＴＬＣ（９０：９：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／濃ＮＨ４ＯＨ）により精製することによって、（Ｓ）−Ｎ−（キヌクリジン−８−イル）−２−アミノ−６−クロロベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド（２１ｍｇ，３８％）を白色固体として与えた。一般手順ＧＰ−Ｄ１に従って、与えた前記化合物を塩酸塩に転化した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０５０３】
実施例１０４：（Ｓ）−Ｎ−（キヌクリジン−８−イル）−２−エチルアミノベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド塩酸塩の調製
【０５０４】
工程Ａ：一般手順ＧＰ−Ａに従って、２−クロロベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチル及びエチルアミンを２−（エチルアミノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチルに転化した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０５０５】
工程Ｂ：一般手順ＧＰ−Ｂ３に従って、２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，２−ジメチルピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸リチウムを合成した。ＭＳは一致した。
【０５０６】
工程Ｄ：一般手順ＧＰ−Ｃ１に従って、２−（エチルアミノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸と（Ｓ）−（−）−３−アミノキヌクリジン二塩酸塩とを結合させ、（Ｓ）−Ｎ−（キヌクリジン−８−イル）−２−エチルアミノベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドを提供した。一般手順ＧＰ−Ｄ１に従って、提供した前記化合物を塩酸塩に転化した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０５０７】
実施例１０５：Ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−２−エチルベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド塩酸塩の調製
【０５０８】
一般手順ＧＰ−Ｃ１に従って、２−（エチルアミノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸とｅｎｄｏ−３−アミノ−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン二塩酸塩とを結合させ、ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−２−エチルベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドを提供した。一般手順ＧＰ−Ｄ１に従って、提供した前記化合物を塩酸塩に転化した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０５０９】
実施例１０６：Ｅｎｄｏ−６−クロロ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−２−（（Ｓ）−３−メチルモルホリノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド塩酸塩の調製
【０５１０】
工程Ａ：（Ｓ）−（＋）−２−アミノ−１−プロパノール（５．０ｇ，６７．０ｍｍｏｌ）のトルエン（６０ｍＬ）中溶液を、トルエン（１５０ｍＬ）中のＮａＨ（６０％（鉱油中），６．２ｇ，１４５ｍｍｏｌ）の撹拌した懸濁液に０℃で滴下した。冷浴を取り除き、反応混合物を室温で０．５時間撹拌した。次いで、クロロ酢酸エチル（８．０ｍＬ，７３．８ｍｍｏｌ）のトルエン（６０ｍＬ）中溶液を室温で添加し、得られた反応混合物を２０時間加熱還流した。反応を室温まで冷却し、固体ＮＨ４Ｃｌ（５ｇ，９６．７ｍｍｏｌ）を反応に添加した。反応混合物を２０分間撹拌し、濾過し、次いで濾液を減圧下で濃縮することによって、黄色シロップを生じた。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，９４．５：５：０．５  ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）による精製によって、（Ｓ）−５−メチルモルホリン−３−オン（６．５ｇ，８４％）をオフホワイトの半固体として与えた。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０５１１】
工程Ｂ：（Ｓ）−５−メチルモルホリン−３−オン（６．９ｇ，５９．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中溶液を、水素化ＬｉＡｌＨ４（１．０Ｍ溶液（ＴＨＦ中，１２０．０ｍＬ，１２０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中溶液に０℃で滴下した。冷浴を取り除き、反応混合物を１８時間加熱還流した。反応を氷浴中で冷却し、過剰のヒドリド反応剤を注意深くクエンチし、水（５ｍＬ），１５％水酸化ナトリウム（５ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）を滴下した。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、そのパッドを酢酸エチル（１００ｍＬ）ですすいだ。濾液を飽和ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することによって、（Ｓ）−３−メチルモルホリンを赤色のオイルとして提供した。高揮発性と思われる生成物なので、（Ｓ）−３−メチルモルホリンは、更に単離又は精製せずに、次の工程において使用された。
【０５１２】
工程Ｃ：一般手順ＧＰ−Ａに従って、２，６−ジクロロベンゾオキサゾール−４−カルボキシレート及び（Ｓ）−３−メチルモルホリン塩酸塩を、（Ｓ）−６−クロロ−２−（３−メチルモルホリノ）−ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチルに転化した。１ＨＮＭＲは一致した。
【０５１３】
工程Ｄ：テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−６−クロロ−２−（３−メチルモルホリノ）−ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチル（３９０ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）に、カリウムトリメチルシラノレート（１７８ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合物を４５分間加熱還流した。次いで、カリウムトリメチルシラノレート（１７８ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）を更に添加した。３０分後、反応混合物を周囲温度まで冷却した。固体を真空濾過により集めて、ジエチルエーテルですすぎ、乾燥することによって、粗製（Ｓ）−６−クロロ−２−（３−メチルモルホリノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸カリウム（４５４ｍｇ，定量）を与えた。この化合物は、精製せずに直接作り出された。１ＨＮＭＲは一致した。
【０５１４】
工程Ｅ：一般手順ＧＰ−Ｃ２に従って、（Ｓ）−６−クロロ−２−（３−メチルモルホリノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸カリウムとｅｎｄｏ−３−アミノ−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン二塩酸塩とを結合させ、６−クロロ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−２−（（Ｓ）−３−メチルモルホリノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドを提供した。一般手順ＧＰ−Ｄ１に従って、提供した前記化合物を塩酸塩に転化した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０５１５】
実施例１０７：Ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−２−（（２Ｓ，６Ｓ）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）−７−フルオロベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド塩酸塩の調製
【０５１６】
工程Ａ：一般手順ＧＰ−Ａに従って、２−（（２Ｓ，６Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）−７−フルオロベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチルを合成した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０５１７】
工程Ｂ：一般手順ＧＰ−Ｂ３に従って、２−（（２Ｓ，６Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）−７−フルオロベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチルを、２−（（２Ｓ，６Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）−７−フルオロベンゾオキサゾール−４−カルボン酸に転化した。ＭＳは一致した。
【０５１８】
工程Ｃ：一般手順ＧＰ−Ｃ１に従って、２−（（２Ｓ，６Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）−７−フルオロベンゾオキサゾール−４−カルボン酸とｅｎｄｏ−３−アミノ−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン二塩酸塩とを結合させ、ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−２−（（２Ｓ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）−７−フルオロベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドを提供した。ＭＳは一致した。
【０５１９】
工程Ｄ：Ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−２−（（２Ｓ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）−７−フルオロベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドを、５０％ＴＦＡ（ＣＨ２Ｃｌ２中）３ｍｌに溶解し、周囲温度で３．５時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をイオン交換クロマトグラフィー（ＳＣＸ−２カラム，５ｇ）により中和することによって、ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−２−（（２Ｓ，６Ｓ）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）−７−フルオロベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド塩酸塩（６２ｍｇ）を澄んだオイルとして与えた。一般手順ＧＰ−Ｄ１に従って、与えた前記化合物を塩酸塩に転化した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０５２０】
実施例１０８：（Ｓ）−Ｎ−（キヌクリジン−８−イル）−６−クロロ−２−（ジメチルアミノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド塩酸塩の調製
【０５２１】
工程Ａ：一般手順ＧＰ−Ａに従って、２−（ジメチルアミノ）−６−クロロベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチルを合成した。ＭＳは一致した。
【０５２２】
工程Ｃ：一般手順ＧＰ−Ｂ２に従って、２−（ジメチルアミノ）−６−クロロベンゾオキサゾール−４−カルボン酸リチウムを合成した。ＭＳは一致した。
【０５２３】
工程Ｄ：一般手順ＧＰ−Ｃ１に従って、２−（ジメチルアミノ）−６−クロロベンゾオキサゾール−４−カルボン酸リチウムと（Ｓ）−（−）−３−アミノキヌクリジン二塩酸塩とを結合させ、（Ｓ）−Ｎ−（キヌクリジン−８−イル）−６−クロロ−２−（ジメチルアミノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドを提供した。一般手順ＧＰ−Ｄ１に従って、提供した前記化合物を塩酸塩に転化した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０５２４】
実施例１０９：（Ｓ）−Ｎ−（キヌクリジン−８−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチルエチルアミノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド塩酸塩の調製
【０５２５】
工程Ａ：一般手順ＧＰ−Ａに従って、２−（２，２，２−トリフルオロエチルエチルアミノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチルを合成した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０５２６】
工程Ｂ：一般手順ＧＰ−Ｂ３に従って、２−（２，２，２−トリフルオロエチルエチルアミノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸を合成した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０５２７】
工程Ｃ：一般手順ＧＰ−Ｃ１に従って、２−（２，２，２−トリフルオロエチルエチルアミノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸と（Ｓ）−（−）−３−アミノキヌクリジン二塩酸塩とを結合させ、（Ｓ）−Ｎ−（キヌクリジン−８−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチルエチルアミノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドを提供した。一般手順ＧＰ−Ｄ１に従って、提供した前記化合物を塩酸塩に転化した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０５２８】
実施例１１０：Ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−２−（（２Ｓ，６Ｓ）−４−アセチル−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド塩酸塩の調製
【０５２９】
工程Ａ：（２Ｓ，６Ｓ）−２，６−ジメチルピペラジン（７１２ｍｇ，６．２４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２８ｍＬ）中氷冷溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．５０ｇ，６．８６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．３３ｇ，１３．０９ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（３８．１ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で１５分間撹拌し、次いで室温に温めて、２０時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を乾燥し、（３Ｓ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．７９ｇ，１００％）を白色固体として与えた。ＭＳは一致した。
【０５３０】
工程Ｂ：一般手順ＧＰ−Ａに従って、２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２Ｓ，６Ｓ−ジメチルピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチルを合成した。ＭＳは一致した。
【０５３１】
工程Ｃ：２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２Ｓ，６Ｓ−ジメチルピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチル（３６０．１ｍｇ，０．９２４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中氷冷溶液に、ＴＦＡ（０．３４３ｍＬ，４．６２ｍｍｏｌ）を添加した。室温に徐々に温めながら、反応を窒素雰囲気下で１８時間撹拌した。反応を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮することによって、２−（（２Ｓ，６Ｓ）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチル（２８５ｍｇ，＞９９％）をオイルとして提供した。この材料は、キャラクタリゼーションしないで、次の工程で使用された。
【０５３２】
工程Ｄ：２−（（２Ｓ，６Ｓ）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチル（２７３ｍｇ，０．９４３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中氷冷溶液に、ピリジン（０．１１４ｍＬ，１．４１ｍｍｏｌ）それに続いて塩化アセチル（０．１００ｍＬ，１．４１ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。徐々に室温に温めながら、混合物を１８時間撹拌した。反応をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）、１Ｎ  ＨＣｌ溶液（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（０％〜５０％，９５：１５：１．５，ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／濃ＮＨ４ＯＨ（ＣＨ２Ｃｌ２中））により精製し、２−（（２Ｓ，６Ｓ）−４−アセチル−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチル（６２．１ｍｇ，２０％）をオイルとして得た。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０５３３】
工程Ｅ：一般手順ＧＰ−Ｂ２に従って、２−（（２Ｓ，６Ｓ）−４−アセチル−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチルを、水酸化リチウム一水和物と反応させ、２−（（２Ｓ，６Ｓ）−４−アセチル−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸リチウムを提供した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０５３４】
工程Ｆ：一般手順ＧＰ−Ｃ２に従って、２−（（２Ｓ，６Ｓ）−４−アセチル−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸リチウムと９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−アミン二塩酸塩とを結合させ、ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−２−（（２Ｓ，６Ｓ）−４−アセチル−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドを提供した。一般手順ＧＰ−Ｄ１に従って、提供した前記化合物を塩酸塩に転化した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０５３５】
実施例１１１：Ｅｎｄｏ−２−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド塩酸塩の調製
【０５３６】
工程Ａ：一般手順ＧＰ−Ｂ２に従って、２−アミノ−６−クロロベンゾオキサゾール−４−カルボン酸を合成した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０５３７】
工程Ｂ：一般手順ＧＰ−Ｃ１に従って、２−アミノ−６−クロロベンゾオキサゾール−４−カルボン酸と９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−アミン二塩酸塩とを結合させ、ｅｎｄｏ−２−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドを提供した。一般手順ＧＰ−Ｄ１に従って、提供した前記化合物を塩酸塩に転化した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０５３８】
実施例１１２：（Ｓ）−Ｎ−（キヌクリジン−８−イル）−２−アミノ−７−フルオロベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド塩酸塩の調製
【０５３９】
工程Ａ：２−クロロ−７−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチル（７２０ｍｇ，３．１４ｍｍｏｌ）、ｏ−ニトロフェノール（６６０ｍｇ，４．７１ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．９６ｇ，７．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中混合物を周辺で２．５時間撹拌した。反応混合物を濾過し、母液を通して気体アンモニアを１０分間バブリングした。形成した沈殿を濾過し、ＴＨＦ（２０ｍＬ）で洗浄した。合わせたＴＨＦフラクションを濃縮し、得られた残渣をメタノールから結晶化させ、２−アミノ−７−フロオロベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチル（１７３ｍｇ，２６％）を黄白色固体として与えた。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０５４０】
工程Ｂ：一般手順ＧＰ−Ｂ３に従って、２−アミノ−７−フロオロベンゾオキサゾール−４−カルボン酸を合成した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０５４１】
工程Ｃ：一般手順ＧＰ−Ｃ１に従って、２−アミノ−７−フロオロベンゾオキサゾール−４−カルボン酸と（Ｓ）−（−）−３−アミノキヌクリジン二塩酸塩とを結合させ、（Ｓ）−Ｎ−（キヌクリジン−８−イル）−２−アミノ−７−フルオロベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドを提供した。一般手順ＧＰ−Ｄ１に従って、提供した前記化合物を塩酸塩に転化した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０５４２】
実施例１１３：（Ｓ）−Ｎ−（キヌクリジン−８−イル）−２−メチルアミノベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド塩酸塩の調製
【０５４３】
工程Ａ：一般手順ＧＰ−Ａに従って、２−メチルアミノベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチルを合成した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０５４４】
工程Ｂ：一般手順ＧＰ−Ｂ３に従って、２−メチルアミノベンゾオキサゾール−４−カルボン酸を合成した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０５４５】
工程Ｃ：一般手順ＧＰ−Ｃ１に従って、２−メチルアミノベンゾオキサゾール−４−カルボン酸と（Ｓ）−（−）−３−アミノキヌクリジン二塩酸塩とを結合させ、（Ｓ）−Ｎ−（キヌクリジン−８−イル）−２−メチルアミノベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドを提供した。一般手順ＧＰ−Ｄ１に従って、提供した前記化合物を塩酸塩に転化した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０５４６】
実施例１１４：Ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−６−クロロ−２−（（２Ｓ，６Ｓ）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド塩酸塩の調製
【０５４７】
工程Ａ：一般手順ＧＰ−Ａに従って、２−（（２Ｓ，６Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチルを合成した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０５４８】
工程Ｂ：一般手順ＧＰ−Ｂ２に従って、２−（（２Ｓ，６Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロベンゾオキサゾール−４−カルボン酸リチウムを合成した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０５４９】
工程Ｃ：一般手順ＧＰ−Ｃ１に従って、２−（（２Ｓ，６Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロベンゾオキサゾール−４−カルボン酸リチウムとｅｎｄｏ−３−アミノ−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン二塩酸塩とを結合させ、ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−６−クロロ−２−（（２Ｓ，６Ｓ）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドを提供した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０５５０】
工程Ｄ：ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−６−クロロ−２−（（２Ｓ，６Ｓ）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド（２９４ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中溶液にＴＦＡ（３．０ｍＬ，３８．９０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。粗製材料を分取ＴＬＣ（シリカゲル，１００％  ９：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ）〜１００％  ９０：９：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／濃ＮＨ４ＯＨ）、それに続く半分取ＨＰＬＣ（Ｌｕｎａ  Ｃ１８（２），１０％ＣＨ３ＣＮ／０．０５％ＴＦＡ（Ｈ２Ｏ中）／０．０５％ＴＦＡ〜１００％ＣＨ３ＣＮ／０．０５％ＴＦＡ  ３０分間，ｌ＝２２３ｎｍ）により精製した。ｐＨ＝９までは、所望のフラクションを１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液で最初に処理し、次いで水層を元の体積の１／３に減圧下で濃縮し、水層を酢酸エチル（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮することによって、ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−６−クロロ−２−（（２Ｓ，６Ｓ）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドを与えた。一般手順ＧＰ−Ｄ１に従って、与えた前記化合物を塩酸塩に転化した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０５５１】
実施例１１５：（Ｓ）−Ｎ−（キヌクリジン−８−イル）−２−ジメチルアミノベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド塩酸塩の調製
【０５５２】
工程Ａ：一般手順ＧＰ−Ｂ２に従って、２−（ジメチルアミノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸リチウムを合成した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０５５３】
工程Ｂ：一般手順ＧＰ−Ｃ２に従って、２−（ジメチルアミノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸リチウムと（Ｓ）−（−）−３−アミノキヌクリジン二塩酸塩とを結合させ、（Ｓ）−Ｎ−（キヌクリジン−８−イル）−２−ジメチルアミノベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドを提供した。一般手順ＧＰ−Ｄ１に従って、提供した前記化合物を塩酸塩に転化した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０５５４】
実施例１１６：（Ｓ）−Ｎ−（キヌクリジン−８−イル）−２−アミノ−６−フルオロベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド塩酸塩の調製
【０５５５】
工程Ａ：予め５５℃に温めた発煙硝酸（１８ｍＬ）及び氷酢酸（３６ｍＬ）の溶液に、３−フルオロ−５−メトキシ安息香酸（３．００ｇ，１７．６３ｍｍｏｌ）を少量ずつ５分間かけて添加した。混合物を５５℃で更に９０分間維持した。反応を周囲温度まで冷却し、氷水（２００ｍＬ）の上に注加した。ＮａＨＣＯ３水溶液を使用して、溶液のｐＨを２に調製した。形成した沈殿を濾過し、ヘキサン（１００ｍＬ）で洗浄することによって、５−フルオロ−３−メトキシ−２−ニトロ安息香酸（２．５２ｇ，６６％）を白色固体として与えた。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０５５６】
工程Ｂ：５−フルオロ−３−メトキシ−２−ニトロ安息香酸（２．７８ｇ，１２．９２ｍｍｏｌ）を、４８％臭化水素酸水溶液／氷酢酸（７：２，９０ｍＬ）の混合物に懸濁させ、混合物を１３５℃で４１時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、粗製５−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−ニトロ安息香酸（２．６０ｇ）を、更にキャラクタリゼーション／精製せずに、直接作り出した。ＭＳは一致した。
【０５５７】
工程Ｃ：粗製５−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−ニトロ安息香酸（２．６０ｇ，１２．９２ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＯＨ（５０ｍＬ）に懸濁させ、０℃まで冷却した。塩化チオニル（９．４ｍｌ，１２９．２６ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ添加した。混合物を放置して周囲温度に温めて、１７時間加熱還流した。反応混合物を放置して周囲温度まで冷却して、溶媒を減圧下で除去した。粗製材料をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，０〜２０％ＣＨ３ＯＨ（ＣＨ２Ｃｌ２中））により精製し、５−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−ニトロ安息香酸メチル（１．１５ｇ，４１％）を白色固体として与えた。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０５５８】
工程Ｄ：５−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−ニトロ安息香酸メチル（１．１５ｇ，５，３４ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＯＨ及び氷酢酸（３：１，４０ｍＬ）混合物中溶液に、１０ｗｔ％パラジウム活性炭（０．２０ｇ，１７ｗｔ％）を添加した。Ｈ２雰囲気下において５０ｐｓｉで１．５時間、懸濁液をパール水素化装置に置いた。ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（９：１，１００ｍＬ）で溶離する珪藻土を通して懸濁液を濾過した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，５〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製により、２−アミノ−５−フルオロ−３−ヒドロキシ安息香酸メチル（０．８０ｇ，８３％）を白色固体として与えた。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０５５９】
工程Ｅ：ジ（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタンイミン（１．０５ｇ，６．５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液に、２−アミノ−５−フルオロ−３−ヒドロキシ安息香酸メチル（０．９６ｇ，５．２２ｍｍｏｌ）を室温で添加し、得られた反応混合物を６時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶解し、Ｈ２Ｏ（４×１００ｍＬ）、飽和塩化アンモニウム水溶液（２×１００ｍＬ）、ブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することによって、２−アミノ−６−フルオロベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチル（０．９５ｇ，８７％）を黄色固体として与えた。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０５６０】
工程Ｆ：一般手順ＧＰ−Ｂ３に従って、２−アミノ−６−フルオロベンゾオキサゾール−４−カルボン酸を合成した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０５６１】
工程Ｇ：一般手順ＧＰ−Ｃ１に従って、２−アミノ−６−フルオロベンゾオキサゾール−４−カルボン酸と（Ｓ）−（−）−３−アミノキヌクリジン二塩酸塩とを結合させ、（Ｓ）−Ｎ−（キヌクリジン−８−イル）−２−アミノ−６−フルオロベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドを提供した。一般手順ＧＰ−Ｄ１に従って、提供した前記化合物を塩酸塩に転化した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０５６２】
実施例１１７：Ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−２−（（２Ｓ，６Ｓ）−４−ベンゾイル−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド塩酸塩の調製
【０５６３】
工程Ａ：ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−２−（（２Ｓ，６Ｓ）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド（８１．４ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）、塩化ベンゾイル（３４ｍＬ，０．３０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５５ｍＬ，０．４０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中混合物を周囲温度で６時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１Ｎ  ＨＣｌ（３０ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で連続して洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，９：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ〜９０：９：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）による精製により、ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−２−（４−ベンゾイル−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド（３６ｍｇ，３５％）を白色固体として与えた。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０５６４】
工程Ｂ：一般手順ＧＰ−Ｄ１に従って、ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−２−（（２Ｓ，６Ｓ）−４−ベンゾイル−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドを塩酸塩に転化した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０５６５】
実施例１１８：（Ｓ）−Ｎ−（キヌクリジン−８−イル）−２−（（２Ｓ，６Ｓ）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）−７−フルオロベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド塩酸塩の調製
【０５６６】
工程Ａ：一般手順ＧＰ−Ｃ１に従って、２−（（２Ｓ，６Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）−７−フルオロベンゾオキサゾール−４−カルボン酸と（Ｓ）−（−）−３−アミノキヌクリジン二塩酸塩との混合物を結合させ、（Ｓ）−Ｎ−（キヌクリジン−８−イル）−２−（（２Ｓ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）−７−フルオロベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドを提供した。そのカルボキサミドを３ｍｌの５０％ＴＦＡ（ＣＨ２Ｃｌ２中）に溶解し、周囲温度で２時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をイオン交換クロマトグラフィー（ＳＣＸ−２カラム，２ｇ）により中和し、澄んだオイル（１５．４ｍｇ）を与えた。一般手順ＧＰ−Ｄ１に従って、塩酸塩を得られた。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０５６７】
実施例１１９：Ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−２−（（２Ｓ，６Ｓ）−４−（シクロプロピルメチル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド塩酸塩の調製
【０５６８】
工程Ａ：ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−２−（（２Ｓ，６Ｓ）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド（５１ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、シクロプロパンカルボキシアルデヒド（２８ｍＬ，０．３７ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（７９ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２／ＨＯＡｃ（１００：１，１０．１ｍＬ）中混合物を周囲温度で１７時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１，２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮した。分取ＴＬＣ（シリカゲル，：９：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）による精製により、ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−２−（（２Ｓ，６Ｓ）−４−（シクロプロピルメチル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド（３５．８ｍｇ，６２％）を白色の泡として与えた。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０５６９】
工程Ｂ：一般手順ＧＰ−Ｄ１に従って、ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−２−（（２Ｓ，６Ｓ）−４−（シクロプロピルメチル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドを塩酸塩に転化した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０５７０】
実施例１２０：Ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−２−（（２Ｓ，６Ｓ）−２，４，６−トリメチル−３−オキソピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド塩酸塩の調製
【０５７１】
工程Ａ：Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ−Ｌ−アラニン（２０．０ｇ，０．１０６ｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１６．８ｍＬ，０．１１９ｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）中溶液（−３０℃）に、クロロギ酸イソブチル（１５．０ｍＬ，０．１１４ｍｏｌ）を少量ずつ添加した。反応混合物を周囲温度に１．２５時間かけて温め、次いで３．５時間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、Ｎ−メチルベンジルアミン（１４．３ｍＬ，０．１１１ｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１８．８ｍＬ，０．１３４ｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）中溶液を少量ずつ添加した。反応混合物を放置して周囲温度に温めた。１６時間後、飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）を添加し、大部分のＴＨＦを減圧下で除去した。残りの水層をＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，１０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜４０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製により、（Ｓ）−１−（ベンジル（メチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２６．３ｇ，８５％）を無色のオイルとして得た。１ＨＮＭＲは一致した。
【０５７２】
工程Ｂ：（Ｓ）−１−（ベンジル（メチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２６．３ｇ，０．０９０ｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中氷冷溶液に、ＴＦＡ（１００ｍＬ）を少量ずつ添加した。反応混合物を周囲温度に温めた。１８．５時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３（２５０ｍＬ）との間に分配した。水層を分離し、１Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ＝９〜１０の塩基性にし、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で再び抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮することによって、（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルプロパンアミド（１４．７ｇ，８５％）を琥珀油として得た。１ＨＮＭＲは一致した。
【０５７３】
工程Ｃ：（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルプロパンアミド（１．７０ｇ，８．８０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中氷冷溶液に、水素化アルミニウムリチウム（１．０Ｍ溶液（ＴＨＦ中）１８ｍＬ，１７．６ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。反応混合物を２時間加熱還流した。０℃まで冷却後、反応混合物を、Ｈ２Ｏ（０．７ｍＬ），１５％水酸化ナトリウム（０．７ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２．１ｍＬ）を少量ずつ添加することにより、クエンチした。ジエチルエーテル（２５ｍＬ）をクエンチに添加した。セライトを通して混合物を濾過し、セライトパッドをジエチルエーテルですすいだ。濾液を減圧下で濃縮し、（Ｓ）−Ｎ−１−ベンジル−Ｎ−１−メチルプロパン−１，２−ジアミン（１．３ｇ，８２％）を無色のオイルとして得た。１ＨＮＭＲは一致した。
【０５７４】
工程Ｄ：（Ｒ）−（＋）−ラクテート（０．９１ｇ，８．７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中氷冷溶液に、Ｔｆ２Ｏ（１．５ｍＬ，８．７ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、２，６−ルチジン（１．２ｍＬ，１０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中溶液を添加した。更に１０分後、（Ｓ）−Ｎ−１−ベンジル−Ｎ−１−メチルプロパン−１，２−ジアミン（１．３ｇ，７．３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．６ｍＬ，１２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中溶液を添加した。反応混合物を放置して周囲温度に温めた。１５．２５時間後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）との間に分配した。水層を分離し、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で更に抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，ＥｔＯＡｃ）による精製により、（Ｓ）−２−（（Ｓ）−１−（ベンジル（メチル）−アミノ）プロパン−２−イルアミノ）プロパン酸メチル（０．９８ｇ，５０％（２，６−ルチジン含有），約２：１  生成物：２，６−ルチジン）を得た。１ＨＮＭＲは一致した。
【０５７５】
工程Ｅ：（Ｓ）−２−（（Ｓ）−１−（ベンジル（メチル）−アミノ）プロパン−２−イルアミノ）プロパン酸メチル（０．９８ｇ，３．７ｍｍｏｌ）、濃ＨＣｌ（ｍＬ）及び１０％パラジウム炭素（２００ｍｇ）をエタノールにおいて合わせた。反応混合物を水素雰囲気下でのＰａｒｒ装置（１５ｐｓｉ）上で振り混ぜた。１６．７５時間後、セライトを通して反応混合物を濾過し、セライトパッドをＣＨ３ＯＨ及びＣＨ２Ｃｌ２ですすいだ。濾液を減圧下で濃縮し、（Ｓ）−２−（（Ｓ）−１−（メチルアミノ）プロパン−２−イルアミノ）プロパン酸メチルを得た。この化合物は、精製せずに次の工程において直接使用された。ＭＳは一致した。
【０５７６】
工程Ｆ：粗製（Ｓ）−２−（（Ｓ）−１−（メチルアミノ）プロパン−２−イルアミノ）プロパン酸メチルをエタノール（３０ｍＬ）に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸（１７５ｍｇ）を添加した。反応混合物を１８時間加熱還流し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）との間に分配した。水層を分離し、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で再び抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮することによって、（３Ｓ，５Ｓ）−１，３，５−トリメチルピペラジン−２−オン（２３０ｍｇ，４３％（２，６−ルチジン含有），約２：１生成物：２，６−ルチジン）を琥珀油として得た。１ＨＮＭＲは一致した。
【０５７７】
２−（（２Ｓ，６Ｓ）−２，４，６−トリメチル−３−オキソピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチルの合成：２−クロロベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチル（３４２ｍｇ，１．６２ｍｍｏｌ）、（３Ｓ，５Ｓ）−１，３，５−トリメチルピペラジン−２−オン（２３０ｍｇ，１．６２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（６７０ｍｇ，４．８５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を０．５Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテルで摩砕し、固体を濾過により取り除いた。濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，１０％ＣＨ２Ｃｌ２（ＥｔＯＡｃ中）〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製し、２−（（２Ｓ，６Ｓ）−２，４，６−トリメチル−３−オキソピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチル（９８ｍｇ，１９％）を与えた。１ＨＮＭＲは一致した。
【０５７８】
工程Ｇ：一般手順ＧＰ−Ｂ３に従って、２−（（２Ｓ，６Ｓ）−２，４，６−トリメチル−３−オキソピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチルの混合物を、２−（（２Ｓ，６Ｓ）−２，４，６−トリメチル−３−オキソピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸に転化した。この化合物は、精製せずに直接作り出された。
【０５７９】
工程Ｈ：一般手順ＧＰ−Ｃ２に従って、２−（（２Ｓ，６Ｓ）−２，４，６−トリメチル−３−オキソピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸とｅｎｄｏ−３−アミノ−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン二塩酸塩とを結合させ、ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−２−（（２Ｓ，６Ｓ）−２，４，６−トリメチル−３−オキソピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド塩酸塩を提供した。一般手順ＧＰ−Ｄ１に従って、提供した前記化合物を塩酸塩に転化した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０５８０】
実施例１２１：Ｅｎｄｏ−２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド塩酸塩の調製
【０５８１】
工程Ａ：ジ（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタンイミン（１．０５ｇ，６．５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液に、室温で２−アミノ−５−フルオロ−３−ヒドロキシ安息香酸メチル（０．９６ｇ，５．２２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を６時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶解し、Ｈ２Ｏ（４×１００ｍＬ）、飽和塩化アンモニウム水溶液（２×１００ｍＬ）、ブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することによって、２−アミノ−６−フルオロベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチル（０．９５ｇ，８７％）を与えた。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０５８２】
工程Ｂ：一般手順ＧＰ−Ｂ３に従って、２−アミノ−６−フルオロベンゾオキサゾール−４−カルボン酸を合成した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０５８３】
工程Ｃ：一般手順ＧＰ−Ｃ１に従って、２−アミノ−６−フルオロベンゾオキサゾール−４−カルボン酸とｅｎｄｏ−３−アミノ−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン二塩酸塩とを結合させ、ｅｎｄｏ−２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドを提供した。一般手順ＧＰ−Ｄ１に従って、提供した前記化合物を塩酸塩に転化した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０５８４】
実施例１２２：Ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−２−（（２Ｓ，６Ｓ）−２，４，６−トリメチルピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド塩酸塩の調製
【０５８５】
ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−２−（（２Ｓ，６Ｓ）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド（８０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）と３７％ホルムアルデヒド水溶液（６．０ｍＬ，７６．９ｍｍｏｌ）と
ＮａＣＮＢＨ３（２５ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）とのＣＨ３ＯＨ／ＨＯＡｃ（１０：１，５．５  ｍＬ）中混合物を、周囲温度で２４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、飽和塩化アンモニウム（５ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２５ｍＬ）で抽出した。水層をｐＨ８に調整し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮することによって、ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−２−（（２Ｓ，６Ｓ）−２，４，６−トリメチルピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドを提供した。一般手順ＧＰ−Ｄ１に従って、提供した前記化合物を塩酸塩に転化した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０５８６】
実施例１２３：Ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−２−（（３Ｓ，５Ｓ）／（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジメチルチオモルホリン１，１−ジオキシド）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド塩酸塩の調製
【０５８７】
工程Ａ：新しく蒸留したクロロアセトン（３１．０ｇ，０．３３ｍｏｌ）のエタノール（３３５ｍＬ）中溶液に、Ｎａ２Ｓ・９Ｈ２Ｏ（４０．２ｇ，０．１７ｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１１０ｍＬ）中溶液を、Ｎ２下において７５℃で滴下した。滴下完結後、放置して周囲温度まで冷却する前に、反応混合物を更に４５分間加熱した。反応混合物を減圧下で体積を約半分に濃縮し、次いでＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）とブライン（２００ｍＬ）との間に分配した。それらの相を分離し、減圧下で濃縮する前に、有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。残りのオレンジ色のオイルを高真空下（１４０℃，＜１ｍｍＨｇ）で蒸留することによって、１，１’−チオジプロパン−２−オン（１０．３ｇ，４２％）を与えた。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０５８８】
工程Ｂ：ジフェニルメタンアミン（２．３６ｍＬ，１３．７ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｃ（０．８６ｍＬ，１５．１ｍｍｏｌ）及び水酸化カリウム（０．１９ｇ，３．４ｍｍｏｌ）の０℃まで冷却したＣＨ３ＯＨ（２５ｍＬ）中の撹拌した溶液に、１，１’−チオジプロパン−２−オン（２．０ｇ，１３．７ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＯＨ（１０ｍＬ）中溶液を添加した。次いで、ＮａＣＮＢＨ３（０．８６ｇ，１３．７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。更に一部のＮａＣＮＢＨ３（０．４３ｇ，６．９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を更に４時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）とＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）との間に分配し、それらの相を分離した。有機層をＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。減圧下での濃縮後、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，１０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、（３Ｓ，５Ｓ）／（３Ｒ，５Ｒ）−４−ベンズヒドリル−３，５−ジメチルチオモルホリン（０．５２ｇ，１３％）を与えた。１ＨＮＭＲは一致した。
【０５８９】
工程Ｃ：（３Ｓ，５Ｓ）／（３Ｒ，５Ｒ）−４−ベンズヒドリル−３，５−ジメチルチオモルホリン（０．５２ｇ，１．７５ｍｍｏｌ）とトリエチルシラン（１．１２ｍＬ，７．００ｍｍｏｌ）とＴＦＡ（２０ｍＬ）との混合物を、２０時間加熱還流した。周囲温度まで冷却後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を１Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）とＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）との間で分配した。水層を分離し、凍結乾燥することによって、（３Ｓ，５Ｓ）／（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジメチルチオモルホリン塩酸塩（２８５ｍｇ，９７％）を与えた。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０５９０】
工程Ｄ：２−クロロベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチル（３６０ｍｇ，１．７０ｍｍｏｌ）、（３Ｓ，５Ｓ）／（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジメチルチオモルホリン塩酸塩（２７０ｍｇ，１．６２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（６７２ｍｇ，４．８６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物を、周囲温度で６時間撹拌した。次いで、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈してＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出する前に、反応を５５℃で２時間加熱して行った。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮した。粗製メチルエステルを、この後の精製のために残しておく。次いで、１Ｎ  ＨＣｌを添加することにより、残っている水層をｐＨ５に酸性化し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮することによって、粗製（３Ｓ，５Ｓ）／（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジメチルチオモルホリノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸（７０ｍｇ，１５％）を与えた。この化合物は、精製せずに直接作り出された。
【０５９１】
工程Ｅ：（３Ｓ，５Ｓ）／（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジメチルチオモルホリノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸（６８ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＯＨ（３ｍＬ）及びジオキサン（０．５ｍＬ）中溶液に、オキソン（２１５ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１．５ｍＬ）中溶液を添加した。得られたスラリーを周囲温度で２時間撹拌し、次いでＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）とＨ２Ｏ（５０ｍＬ）との間で分配した。それらの相を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で更に抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮することによって、粗製２−（（３Ｓ，５Ｓ）／（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジメチルチオモルホリン１，１−ジオキサイド）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸を与えた。この化合物は、精製せずに直接作り出された。１ＨＮＭＲは一致した。
【０５９２】
工程Ｆ：一般手順ＧＰ−Ｃ１に従って、２−（（３Ｓ，５Ｓ）／（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジメチルチオモルホリン１，１−ジオキサイド）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸とｅｎｄｏ−９−メチル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−アミン二塩酸塩とを結合させ、ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−２−（（３Ｓ，５Ｓ）／（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジメチルチオモルホリン１，１−ジオキシド）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドを提供した。一般手順ＧＰ−Ｄ１に従って、提供した前記化合物を塩酸塩に転化した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０５９３】
実施例１２４：Ｎ−（キヌクリジン−８−イル）−２−（（２Ｓ，６Ｓ）−２，４，６−トリメチル−３−オキソピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド塩酸塩の調製
【０５９４】
工程Ａ：一般手順ＧＰ−Ａに従って、２−クロロベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチルと（３Ｓ，５Ｓ）−１，３，５−トリメチルピペラジン−２−オンとの混合物を、２−（（２Ｓ，６Ｓ）−２，４，６−トリメチル−３−オキソピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチルに転化した。１ＨＮＭＲは一致した。
【０５９５】
工程Ｂ：一般手順ＧＰ−Ｂ３に従って、２−（（２Ｓ，６Ｓ）−２，４，６−トリメチル−３−オキソピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸を合成した。この化合物は、キャラクタリゼーションをしないで直接作り出された。
【０５９６】
工程Ｃ：一般手順ＧＰ−Ｃ２に従って、２−（（２Ｓ，６Ｓ）−２，４，６−トリメチル−３−オキソピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸（２３７ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）と（Ｓ）−３−アミノ−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］−ノナン二塩酸塩とを結合させ、Ｎ−（キヌクリジン−８−イル）−２−（（２Ｓ，６Ｓ）−２，４，６−トリメチル−３−オキソピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドを提供した。一般手順ＧＰ−Ｄ１に従って、提供した前記化合物を塩酸塩に転化した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０５９７】
実施例１２５：Ｅｎｄｏ−（３Ｓ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（４−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イルカルバモイル）ベンゾオキサゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸メチル塩酸塩の調製
【０５９８】
工程Ａ：ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−２−（（２Ｓ，６Ｓ）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド（２２２．１ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（８２．１ｍＬ，０．５９ｍｍｏｌ）とのＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中氷冷混合物に、クロロギ酸メチル（４５．１ｍＬ，０．５９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を撹拌し、放置して周囲温度に温めて、更に２０時間撹拌した。反応混合物を、ＣＨ３ＯＨ／ブライン（１：２，１５ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（３０ｍＬ），ブライン（２５ｍＬ）で連続して洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，９：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ〜９０：９：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）による精製により、（３Ｓ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（４−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イルカルバモイル）ベンゾオキサゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸メチル（５１．２ｍｇ，２０％）をオフホワイトの固体として与えた。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０５９９】
工程Ｂ：一般手順ＧＰ−Ｄ１に従って、３，５−ジメチル−４−（４−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イルカルバモイル）ベンゾオキサゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートを塩酸塩に転化した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０６００】
実施例１２６：Ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−２−（（４ａＳ，８ａＳ）−オクタヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩の調製
【０６０１】
工程Ａ：（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−１，２−ジアミノシクロヘキサンのＨ２Ｏ（１２０ｍＬ）中氷冷溶液に、クロロ酢酸（３．３１ｇ，３５．０２ｍｍｏｌ）及びＫＨＣＯ３（３．５１ｇ，３５．０２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで９０℃で４時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮することによって、（４ａＳ，８ａＳ）−オクタヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン（８．８２ｇ，＞９９％）を提供した。
【０６０２】
工程Ｂ：（４ａＳ，８ａＳ）−オクタヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン（８．８２ｇ，５７．１９ｍｍｏｌ）、２，４−ジメトキシベンズアルデヒド（９．５０ｇ，５７．１９ｍｍｏｌ）とナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３６．３１ｇ，１７１．５７ｍｍｏｌ）との１％ＨＯＡｃ（ＣＨ２Ｃｌ２中）（２５０ｍＬ）中の混合物を、室温で１６時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）で中和した。有機層を分離し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，０％〜１００％  ９０：９：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（ＣＨ２Ｃｌ２中））による残渣の精製により、（４ａＳ，８ａＳ）−４−（２，４−ジメトキシベンジル）オクタヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン（１．１０ｇ，１１．１％  ２工程を越える）を与えた。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０６０３】
工程Ｃ：ＬｉＡｌＨ４のＴＨＦ（４．１０ｍＬ，４．１０ｍｍｏｌ）中１．０Ｍ氷冷溶液に、（４ａＳ，８ａＳ）−４−（２，４−ジメトキシベンジル）オクタヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン（５００ｍｇ，１．６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を添加した。混合物を８時間加熱還流した。反応を０℃まで冷却して行い、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及び１Ｎ  ＮａＯＨ溶液（２０ｍＬ）で注意深くクエンチした。混合物を３０分間攪拌し、それらの相を分離した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，０％〜６０％  ９０：９：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（ＣＨ２Ｃｌ２中））による残渣の精製によって、（４ａＳ，８ａＳ）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）デカヒドロキノキサリン（１２０．１ｍｇ，２５．４％）を与えた。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０６０４】
工程Ｄ：一般手順ＧＰ−Ａに従って、（４ａＳ，８ａＳ）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）デカヒドロキノキサリン（１２０．１ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）及び２−クロロベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチルを、２−（（４ａＳ，８ａＳ）−４−（２，４−ジメトキシベンジル）オクタヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチルに転化した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０６０５】
工程Ｅ：一般手順ＧＰ−Ｂ３に従って、２−（（４ａＳ，８ａＳ）−４−（２，４−ジメトキシベンジル）オクタヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸を合成した。ＭＳは一致した。
【０６０６】
工程Ｆ：一般手順ＧＰ−Ｃ２に従って、２−（（４ａＳ，８ａＳ）−４−（２，４−ジメトキシベンジル）オクタヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸とｅｎｄｏ−３−アミノ−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン二塩酸塩とを結合させ、ｅｎｄｏ−２−（（４ａＳ，８ａＳ）−４−（２，４−ジメトキシベンジル）オクタヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドを提供した。ＭＳは一致した。
【０６０７】
工程Ｇ：ｅｎｄｏ−２−（（４ａＳ，８ａＳ）−４−（２，４−ジメトキシベンジル）オクタヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドと１０％パラジウム炭素（２５ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）とのＣＨ３ＯＨ（１０ｍＬ）中混合物を、室温において３０ｐｓｉの圧力下で水素ガスの雰囲気に７時間さらした。混合物を濾過し、濾過ケークをＣＨ３ＯＨですすいだ。濾液を減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，０％〜１００％  ９０：９：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（ＣＨ２Ｃｌ２中））による残渣の精製により、ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−２−（（４ａＳ，８ａＳ）−オクタヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド（２５．１ｍｇ，１６．９％）を与えた。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０６０８】
工程Ｈ：一般手順ＧＰ−Ｄ１に従って、ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−２−（（４ａＳ，８ａＳ）−オクタヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドを二塩酸塩に転化した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０６０９】
実施例１２７：（Ｓ）−Ｎ−（キヌクリジン−８−イル）−２−アミノ−６−メチルベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド塩酸塩の調製
【０６１０】
工程Ａ：２−アミノ−３−メトキシ安息香酸メチル（１３．０ｇ，７１．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中溶液に、ＮＢＳ（１４．３８ｇ，８０．８ｍｍｏｌ）を室温で添加し、得られた反応混合物を１７時間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，２％〜５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、２−アミノ−５−ブロモ−３−メトキシ安息香酸メチル（１３．７ｇ，７３％）を与えた。１ＨＮＭＲは一致した。
【０６１１】
工程Ｂ：２−アミノ−５−ブロモ−３−メトキシ安息香酸メチル（６．５０ｇ，２５ｍｍｏｌ）、メチルボロン酸（３．０ｇ，５０ｍｍｏｌ）とフッ化カリウム（５．８ｇ，１００ｍｍｏｌ）とトリ−ｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロほう酸（０．８７ｇ，３．０ｍｍｏｌ）とのＴＨＦ（２００ｍＬ）中混合物を脱酸素し、次いでアルゴンで充填した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１．４３ｇ，１．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をアルゴン雰囲気下において７０℃で１７時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，０％〜５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製によって、２−アミノ−５−メトキシ−３−安息香酸メチル（３．５５ｇ，７３％）を与えた。１ＨＮＭＲは一致した。
【０６１２】
工程Ｃ：２−アミノ−５−メトキシ−３−安息香酸メチル（２．９６ｇ，１５．２１ｍｍｏｌ）と４８％ＨＢｒ（２５ｍＬ）とＨＯＡｃ（２．５ｍＬ）との混合物を、８時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、スラリーを与えた。固体を単離し、高真空下で乾燥することによって、所望の２−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル安息香酸臭化水素酸塩（２．３２ｇ，６１％）を与えた。１ＨＮＭＲは一致した。
【０６１３】
工程Ｄ：２−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル安息香酸臭化水素酸塩（２．６５ｇ，１０．７ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ３ＯＨ（５０ｍＬ）中溶液に、塩化チオニル（３．９ｍＬ，５３．４ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加した。得られた反応混合物を放置して室温に温めて、次いで１７時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で処理し、ｐＨを７に調整した。次いで、ＥｔＯＡｃ（４×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮することによって、２−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル安息香酸メチル（１．４０ｇ，７２％）を与えた。１ＨＮＭＲは一致した。
【０６１４】
工程Ｅ：ジ（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタンイミン（１．５６ｇ，９．６７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液に、２−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル安息香酸メチル（１．４０ｇ，７．７３ｍｍｏｌ）を室温で添加し、得られた反応混合物を６時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に溶解し、飽和塩化アンモニウム水溶液（２５ｍＬ）で処理し、次いでＣＨ２Ｃｌ２（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮することによって、黄色固体を与えた。固体をＣＨ３ＯＨから摩砕し、２−アミノ−６−メチルベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチル（０．７１７ｇ，４５％）を与えた。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０６１５】
工程Ｆ：一般手順ＧＰ−Ｂ３に従って、２−アミノ−６−メチルベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチルを、２−アミノ−６−メチルベンゾオキサゾール−４−カルボン酸に転化した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０６１６】
工程Ｇ：一般手順ＧＰ−Ｃ１に従って、２−アミノ−６−メチルベンゾオキサゾール−４−カルボン酸（０．３５ｇ，１．７９ｍｍｏｌ）と（Ｓ）−（−）−３−アミノキヌクリジン二塩酸塩とを結合させ、（Ｓ）−Ｎ−（キヌクリジン−８−イル）−２−アミノ−６−メチルベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドを提供した。一般手順ＧＰ−Ｄ１に従って、提供した前記化合物を塩酸塩に転化した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０６１７】
実施例１２８：Ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−２−アミノ−５−フルオロベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド塩酸塩の調製
【０６１８】
工程Ａ：過硫酸ナトリウム（１５．４ｇ，６４．５ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１６０ｍＬ）中溶液を、２−アミノ−６−フルオロ安息香酸（１０ｇ，６４．５ｍｍｏｌ）の２Ｎ  ＮａＯＨ（６０ｍＬ）中溶液に、３時間かけて滴下した。得られた黒色混合物を、周囲温度で２日間攪拌し、エーテル（３Ｌ）及びＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で連続して抽出した。水層を減圧下で濃縮し、得られた残渣をＣＨ３ＯＨ（１Ｌ）に懸濁させ、周囲温度で一晩攪拌した。沈澱を濾過して除去した。母液を初期体積の１／３に濃縮し、−７８℃まで冷却し、ＳＯＣｌ２（１５ｍＬ，１２８ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を放置して室温に温めて、次いで１６時間加熱還流した。混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をＥｔＯＡｃ（１Ｌ）に懸濁させ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３００ｍＬ）で抽出した。有機物層のフラクションをブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，１：３  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、２−アミノ−６−フルオロ−３−ヒドロキシ安息香酸メチル（０．４ｇ，３．３％）を与えた。１Ｈ及びＭＳは一致した。
【０６１９】
工程Ｂ：２−アミノ−６−フルオロ−３−ヒドロキシ安息香酸メチルのＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ジ（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタンイミン（０．４４ｇ，２．７５ｍｍｏｌ）を室温で添加し、得られた反応混合物を１６時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に溶解し、その溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液（２５ｍＬ）で処理した。有機層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×１００ｍＬ）で更に抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮することによって、黄色固体を与えた。固体をエーテルから摩砕し、２−アミノ−５−フルオロベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチルを与えた。ＭＳは一致した。
【０６２０】
工程Ｃ：一般手順ＧＰ−Ｂ３に従って、２−アミノ−５−フルオロベンゾオキサゾール−４−カルボン酸を合成した。ＭＳは一致した。
【０６２１】
工程Ｄ：一般手順ＧＰ−Ｃ１に従って、２−アミノ−５−フルオロベンゾオキサゾール−４−カルボン酸とｅｎｄｏ−３−アミノ−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン二塩酸塩とを結合させ、ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−２−アミノ−５−フルオロベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドを提供した。一般手順ＧＰ−Ｄ１に従って、提供した前記化合物を塩酸塩に転化した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０６２２】
実施例１２９：Ｅｎｄｏ−２−アミノ−６−メチル−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド塩酸塩の調製
【０６２３】
一般手順ＧＰ−Ｃ−１に従って、２−アミノ−６−メチルベンゾオキサゾール−４−カルボン酸とｅｎｄｏ−３−アミノ−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン二塩酸塩とを結合させ、ｅｎｄｏ−２−アミノ−６−メチル−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドを提供した。一般手順ＧＰ−Ｄ１に従って、提供した前記化合物を塩酸塩に転化した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０６２４】
実施例１３０：Ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−２−（（２Ｓ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−ピバロイルピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド塩酸塩の調製
【０６２５】
一般手順ＧＰ−Ｅに従って、ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−２−（（２Ｓ，６Ｓ）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドと塩化ピバロイルとを結合させ、ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−２−（（２Ｓ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−ピバロイルピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドを提供した。一般手順ＧＰ−Ｄ１に従って、提供した前記化合物を塩酸塩に転化した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０６２６】
実施例１３１：Ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−２−（（２Ｓ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−（メチルスルフォニル）ピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド塩酸塩の調製
【０６２７】
一般手順ＧＰ−Ｅに従って、ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−２−（（２Ｓ，６Ｓ）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドとメタンスルホン酸クロライドとを結合させ、ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−２−（（２Ｓ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−（メチルスルフォニル）ピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドを提供した。一般手順ＧＰ−Ｄ１に従って、提供した前記化合物を塩酸塩に転化した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０６２８】
実施例１３２：Ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−２−（（２Ｓ，６Ｓ）−４−（シクロヘキサンカルボニル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド塩酸塩の調製
【０６２９】
一般手順ＧＰ−Ｅに従って、ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−２−（（２Ｓ，６Ｓ）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドとシクロヘキサノイルクロライドとを結合させ、ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−２−（（２Ｓ，６Ｓ）−４−（シクロヘキサンカルボニル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドを提供した。一般手順ＧＰ−Ｄ１に従って、提供した前記化合物を塩酸塩に転化した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０６３０】
実施例１３３：Ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−２−（（２Ｓ，６Ｓ）−４−（シクロペンタンカルバモイル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド塩酸塩の調製
【０６３１】
一般手順ＧＰ−Ｅに従って、ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−２−（（２Ｓ，６Ｓ）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドとシクロペンタノイルクロライドとを結合させ、ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−２−（（２Ｓ，６Ｓ）−４−（シクロペンタンカルバモイル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドを提供した。一般手順ＧＰ−Ｄ１に従って、提供した前記化合物を塩酸塩に転化した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０６３２】
実施例１３４：Ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−２−（（２Ｓ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−プロピオニルピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド塩酸塩の調製
【０６３３】
一般手順ＧＰ−Ｅに従って、ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−２−（（２Ｓ，６Ｓ）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドとプロピオニルクロライドとを結合させ、ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−２−（（２Ｓ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−プロピオニルピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドを提供した。一般手順ＧＰ−Ｄ１に従って、提供した前記化合物を塩酸塩に転化した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０６３４】
実施例１３５：Ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−２−（（２Ｓ，６Ｓ）−４−イソブチリル−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド塩酸塩の調製
【０６３５】
一般手順ＧＰ−Ｅに従って、ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−２−（（２Ｓ，６Ｓ）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドとイソブチリルクロライドとを結合させ、ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−２−（（２Ｓ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−イソブチリルピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドを提供した。一般手順ＧＰ−Ｄ１に従って、提供した前記化合物を塩酸塩に転化した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０６３６】
実施例１３６：Ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−２−（（２Ｓ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−（ジメチルカルバモイル）ピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド塩酸塩の調製
【０６３７】
工程Ａ：２−（（２Ｓ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−ピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチル（２３５ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（３３９ｍＬ，１．９５ｍｍｏｌ）とのＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中溶液に、１−ジメチルカルバモイルカルボニルクロライド（１６３ｍｌ，１．７９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で９０分間攪拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）と０．５Ｍクエン酸（２０ｍＬ）との間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製材料をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，ジクロロメタン、次いで、９０：９：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／濃ＮＨ４ＯＨ）により精製し、２−（（２Ｓ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−（ジメチルカルバモイル）ピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチルを無色のオイルとして与えた。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０６３８】
工程Ｂ：２−（（２Ｓ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−（ジメチルカルバモイル）ピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチル（２６５ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）のピリジン（５ｍＬ）中溶液に、ＬｉＩ（９８４ｍｇ，７．３５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１１０℃で１４時間加熱し、放置して周囲温度まで冷却した。９：１  ＣＨ２Ｃｌ２／２−プロパノール（５０ｍＬ）と１Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）との間に分配させる前に、減圧下で反応の一部分を濃縮した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮することによって、粗製の２−（（２Ｓ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−（ジメチルカルバモイル）ピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸をオレンジ色のオイルとして与えた。この化合物は、精製せずに直接作り出された。
【０６３９】
工程Ｃ：一般手順ＧＰ−Ｃ１に従って、２−（（２Ｓ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−（ジメチルカルバモイル）ピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸とｅｎｄｏ−３−アミノ−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン二塩酸塩とを結合させ、ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−２−（（２Ｓ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−（ジメチルカルバモイル）ピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドを提供した。一般手順ＧＰ−Ｄ１に従って、提供した前記化合物を塩酸塩に転化した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０６４０】
実施例１３７：Ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−２−（（２Ｓ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド塩酸塩の調製
【０６４１】
Ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−２−（（２Ｓ，６Ｓ）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド（１５０ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）とピリジン（６５ｍＬ，０．８０ｍｍｏｌ）とのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中混合物に、２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホン酸塩（１１５ｍＬ，０．８０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１１０℃で２０時間加熱した。反応を飽和塩化アンモニウム（１０ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）及びブライン（２５ｍＬ）で連続して洗浄し、次いで、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、その溶液を減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，９：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ〜９０：９：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）による精製により、ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−２−（（２Ｓ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド（５２ｍｇ，２９％）を与えた。一般手順ＧＰ−Ｄ１に従って、与えた前記化合物を塩酸塩に転化した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０６４２】
実施例１３８：Ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−２−（（２Ｓ，６Ｓ）−４−（イソブトキシカルボニル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド塩酸塩の調製
【０６４３】
工程Ａ：ヨウ化リチウム（１８５ｍｇ，１．３８ｍｍｏｌ）の還流無水ピリジン（１０ｍＬ）中溶液に、２−（（２Ｓ，６Ｓ）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチル（１００ｍｇ，０．３４６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２４時間還流した。混合物を室温まで冷却し、濃縮乾固し、真空中で乾燥することによって、２−（（２Ｓ，６Ｓ）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸リチウムを固体として提供した。この化合物は、更に精製せずに使用された。ＭＳは一致した。
【０６４４】
工程Ｂ：２−（（２Ｓ，６Ｓ）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸リチウム（９７ｍｇ，０．３４６ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（８７ｍｇ，１．０３７ｍｍｏｌ）のクロロホルム（６ｍＬ）及びＨ２Ｏ（６ｍＬ）中の激しく攪拌した懸濁液に、クロロギ酸イソブチル（５４ｍＬ，０．４１５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で２時間攪拌し、次いで１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で中和し、減圧下で濃縮することによって、２−（（２Ｓ，６Ｓ）−４−（イソブチルカルボニル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸を提供した。ＭＳは一致した。
【０６４５】
工程Ｃ：一般手順ＧＰ−Ｃ１に従って、２−（（２Ｓ，６Ｓ）−４−（イソブチルカルボニル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸とｅｎｄｏ−３−アミノ−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン二塩酸塩との混合物を結合させ、ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−２−（（２Ｓ，６Ｓ）−４−（イソブトキシカルボニル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドを提供した。一般手順ＧＰ−Ｄ１に従って、提供した前記化合物を塩酸塩に転化した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０６４６】
実施例１３９：（Ｓ）−Ｎ−（キヌクリジン−８−イル）−２−アミノ−５−フルオロベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド塩酸塩の調製
【０６４７】
一般手順ＧＰ−Ｃ２に従って、２−アミノ−５−フルオロベンゾオキサゾール−４−カルボン酸と（Ｓ）−（−）−３−アミノキヌクリジン二塩酸塩とを結合させ、（Ｓ）−Ｎ−（キヌクリジン−８−イル）−２−アミノ−５−フルオロベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドを提供した。一般手順ＧＰ−Ｄ１に従って、提供した前記化合物を塩酸塩に転化した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０６４８】
実施例１４０：Ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−２−（（２Ｓ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−（ピロリジン−１−カルボニル）ピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド塩酸塩の調製
【０６４９】
工程Ａ：一般手順ＧＰ−Ｅに従って、２−（（２Ｓ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−ピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチルと１−ピロリジンカルボニルクロライドとを結合させ、２−（（２Ｓ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−（ピロリジン−１−カルボニル）ピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチルを提供した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０６５０】
工程Ｂ：２−（（２Ｓ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−（ピロリジン−１−カルボニル）ピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチル（２００ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）のピリジン（２ｍＬ）中溶液に、ヨウ化リチウム（５５０ｍｇ，４．１１ｍｍｏｌ）を添加した。ジクロロメタン及びイソプロパノールの９：１混合物（１００ｍＬ）と１Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）との間に分配する前に、混合物を１１０℃で１８時間加熱し、放置して周囲温度まで冷却した。不均一な有機層をブラインで洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣を９：１トルエン／メタノール（１００ｍＬ）で処理し、真空中で濃縮することによって、粗製の２−（（２Ｓ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−（ピロリジン−１−カルボニル）ピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸を褐色固体として与えた。この化合物は、精製せずに直接作り出された。
【０６５１】
工程Ｃ：反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２／２−プロパノール（９／１）で抽出すること以外は、一般手順ＧＰ−Ｃ１に従って、２−（（２Ｓ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−（ピロリジン−１−カルボニル）ピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸とｅｎｄｏ−３−アミノ−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン二塩酸塩との混合物を結合させ、ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−２−（（２Ｓ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−（ピロリジン−１−カルボニル）ピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドを提供した。一般手順ＧＰ−Ｄ１に従って、提供した前記化合物を二塩酸塩に転化した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０６５２】
実施例１４１：Ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−２−（（２Ｓ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−（ピペリジン−１−カルボニル）ピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド塩酸塩の調製
【０６５３】
工程Ａ：一般手順ＧＰ−Ｅに従って、２−（（２Ｓ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−ピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチルと１−ピペリジンカルボニルクロライドとを結合させ、２−（（２Ｓ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−（ピペリジン−１−カルボニル）ピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチルを提供した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０６５４】
工程Ｂ：２−（（２Ｓ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−（ピペリジン−１−カルボニル）ピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチル（２００ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）のピリジン（２ｍＬ）中溶液に、ヨウ化リチウム（４９５ｍｇ，３．７０ｍｍｏｌ）を添加した。９：１ジクロロメタン／２−プロパノール（１００ｍＬ）と１Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）との間に分配する前に、混合物を１１０℃で１８時間加熱し、放置して周囲温度まで冷却した。不均一な有機層をブラインで洗浄し、真空中で濃縮した。残渣をトルエン及びメタノールの９：１混合物（１００ｍＬ）で処理し、減圧下で濃縮することによって、粗製の２−（（２Ｓ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−（ピペリジン−１−カルボニル）ピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸を褐色固体として与えた。この化合物は、精製せずに直接作り出された。
【０６５５】
工程Ｃ：反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２／２−プロパノール（９／１）で抽出すること以外は、一般手順ＧＰ−Ｃ１に従って、２−（（２Ｓ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−（ピペリジン−１−カルボニル）ピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸とｅｎｄｏ−３−アミノ−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン二塩酸塩との混合物を結合させ、ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−２−（（２Ｓ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−（ピペリジン−１−カルボニル）ピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドを提供した。一般手順ＧＰ−Ｄ１に従って、提供した前記化合物を塩酸塩に転化した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０６５６】
実施例１４２：（Ｓ）−Ｎ−（キヌクリジン−８−イル）２−（（２Ｓ，６Ｓ）−４−ベンジル−２，６−ジメチル−３−オキソピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド塩酸塩の調製
【０６５７】
工程Ａ：一般手順ＧＰ−Ｂ３に従って、２−（（２Ｓ，６Ｓ）−４−ベンジル−２，６−ジメチル−３−オキソピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸を合成した。１ＨＮＭＲは一致した。
【０６５８】
工程Ｂ：一般手順ＧＰ−Ｃ２に従って、２−（（２Ｓ，６Ｓ）−４−ベンジル−２，６−ジメチル−３−オキソピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸と（Ｓ）−（−）−３−アミノキヌクリジン二塩酸塩とを結合させ、（Ｓ）−Ｎ−（キヌクリジン−８−イル）２−（（２Ｓ，６Ｓ）−４−ベンジル−２，６−ジメチル−３−オキソピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドを提供した。一般手順ＧＰ−Ｄ１に従って、提供した前記化合物を塩酸塩に転化した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０６５９】
実施例１４３：Ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−２−（（２Ｓ，６Ｓ）−４−（イソプロポキシカルボニル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド塩酸塩の調製
【０６６０】
工程Ａ：クロロホルム（１２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の、２−（（２Ｓ，６Ｓ）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸リチウム（２０８ｍｇ，０．７４３ｍｍｏｌ）とＮａＨＣＯ３（１８７ｍｇ，２．２３ｍｍｏｌ）との激しく攪拌した懸濁液に、クロロギ酸イソプロピル（１Ｍ溶液（トルエン中），８９２ｍＬ，０．８９１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で２時間攪拌し、次いで１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で中和した。混合物を減圧下で濃縮し、２−（（２Ｓ，６Ｓ）−４−（イソプロポキシカルボニル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸リチウムを提供した。ＭＳは一致した。
【０６６１】
工程Ｂ：一般手順ＧＰ−Ｃ１に従って、２−（（２Ｓ，６Ｓ）−４−（イソプロポキシカルボニル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸リチウムとｅｎｄｏ−３−アミノ−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン二塩酸塩との混合物を結合させ、ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル））−２−（（２Ｓ，６Ｓ）−４−（イソプロポキシカルボニル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドを提供した。一般手順ＧＰ−Ｄ１に従って、提供した前記化合物を塩酸塩に転化した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０６６２】
実施例１４４：Ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−２−（（２Ｓ，６Ｓ）−４−（エトキシカルボニル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド塩酸塩の調製
【０６６３】
工程Ａ：クロロホルム（１２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の、２−（（２Ｓ，６Ｓ）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチル（２０８ｍｇ，０．７４３ｍｍｏｌ）とＮａＨＣＯ３（１８７ｍｇ，２．２３ｍｍｏｌ）との激しく攪拌した懸濁液に、クロロギ酸エチル（８５ｍＬ，０．８９１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で２時間攪拌し、次いで１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で中和し、減圧下で濃縮することによって、２−（（２Ｓ，６Ｓ）−４−（エトキシカルボニル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸リチウムを提供した。ＭＳは一致した。
【０６６４】
工程Ｂ：一般手順ＧＰ−Ｃ１に従って、２−（（２Ｓ，６Ｓ）−４−（エトキシカルボニル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸リチウムとｅｎｄｏ−３−アミノ−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン二塩酸塩とを結合させ、ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−２−（（２Ｓ，６Ｓ）−４−（エトキシカルボニル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドを提供した。一般手順ＧＰ−Ｄ１に従って、提供した前記化合物を塩酸塩に転化した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０６６５】
実施例１４５：Ｎ−（（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）２−アミノ−６−クロロベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドの調製
【０６６６】
工程Ａ：５−（クロロメチル）−４−メチル−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール（１．００ｇ，２．６８ｍｍｏｌ）のアンモニア（７Ｎ（ＣＨ３ＯＨ中），４ｍＬ，２８ｍｍｏｌ）中溶液を封管において５０℃で１６時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗製の材料をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，１００％ＣＨ２Ｃｌ２〜５０％ＣＨ３ＯＨ）による精製により、（４−メチル−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタンアミン（２５０ｍｇ，２６％）を提供した。１ＨＮＭＲは一致した。
【０６６７】
工程Ｂ：（４−メチル−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタンアミン（２５０ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）の氷酢酸（５０ｍＬ）中溶液を２時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、濃縮乾固することによって、（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタンアミン（７９ｍｇ，定量）を提供した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０６６８】
工程Ｃ：一般手順ＧＰ−Ｃ１に従って、２−アミノ−６−クロロベンゾオキサゾール−４−カルボン酸と（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタンアミンとを結合させ、Ｎ−（（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）２−アミノ−６−クロロベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドを提供した。一般手順ＧＰ−Ｄ１に従って、提供した前記化合物を塩酸塩に転化した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０６６９】
実施例１４６：Ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−２−（（２Ｓ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−（ピロリジン−１−カルボニル）ピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド塩酸塩の調製
【０６７０】
反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２／２−プロパノール（９／１）で抽出すること以外は、一般手順ＧＰ−Ｃ１に従って、ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−２−（（２Ｓ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−（ピロリジン−１−カルボニル）ピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドを、２−（（２Ｓ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−（ピロリジン−１−カルボニル）ピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸とｅｎｄｏ−３−アミノ−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン二塩酸塩とのカップリング（実施例１４１参照）からの副生物として予想外に単離した。一般手順ＧＰ−Ｄ１に従って、前記カルボキサミドを塩酸塩に転化した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０６７１】
実施例１４７：Ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−２−（（２Ｓ＊，５Ｒ＊）−４−アリル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩の調製
【０６７２】
工程Ａ：一般手順ＧＰ−Ａに従って、２−クロロベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチル及び（±）ｔｒａｎｓ−１−アリル−２，５−ジメチルピペラジンを、２−（（２Ｓ＊，５Ｒ＊）−４−アリル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチルに転化した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０６７３】
工程Ｂ：一般手順ＧＰ−Ｂ３に従って、２−（（２Ｓ＊，５Ｒ＊）−４−アリル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸を合成した。その後、この化合物は更に精製せずに使用された。ＭＳは一致した。
【０６７４】
工程Ｃ：一般手順ＧＰ−Ｃ１に従って、２−（（２Ｓ＊，５Ｒ＊）−４−アリル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸とｅｎｄｏ−３−アミノ−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン二塩酸塩とを結合させ、ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−２−（（２Ｓ＊，５Ｒ＊）−４−アリル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドを与えた。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０６７５】
工程Ｄ：凍結乾燥により水溶液から生成物を単離したこと以外は、一般手順ＧＰ−Ｄ１に従って、ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−２−（（２Ｓ＊，５Ｒ＊）−４−アリル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドをｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−２−（（２Ｓ＊，５Ｒ＊）−４−アリル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩に転化した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０６７６】
実施例１４８：Ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−２−（（２Ｓ，６Ｓ）−４−ベンジル−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド塩酸塩の調製
【０６７７】
工程Ａ：一般手順ＧＰ−Ａに従って、２−クロロベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチルを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の炭酸カリウム及び（３Ｓ，５Ｓ）−１−ベンジル−３，５−ジメチルピペラジン４で４０℃で６０時間処理し、２−（（２Ｓ，６Ｓ）−４−ベンジル−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチルを提供した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０６７８】
工程Ｂ：一般手順ＧＰ−Ｂ２に従って、２−（（２Ｓ，６Ｓ）−４−ベンジル−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸リチウムを合成した。１ＨＮＭＲは一致した。
【０６７９】
工程Ｃ：一般手順ＧＰ−Ｃ１に従って、２−（（２Ｓ，６Ｓ）−４−ベンジル−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸リチウムとｅｎｄｏ−３−アミノ−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン二塩酸塩とを結合させ、ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−２−（（２Ｓ，６Ｓ）−４−ベンジル−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドを提供した。一般手順ＧＰ−Ｄ１に従って、提供した前記化合物を塩酸塩に転化した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０６８０】
実施例１５１：Ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−２−（（Ｒ）−３−エチルモルホリノ）−ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド塩酸塩の調製
【０６８１】
工程Ａ：トルエン（６５ｍＬ）中の水素化ナトリウム（６０％（オイル中），２．１ｇ，５２．０ｍｍｏｌ）の撹拌した氷冷懸濁液に、（Ｒ）−２−アミノブタン−１−オール（２．０ｇ，２２．０ｍｍｏｌ）のトルエン（４８ｍＬ）中溶液を滴下した。滴下を完結した後、反応混合物を室温に温め、クロロ酢酸エチル（３．０ｇ，２５．０ｍｍｏｌ）のトルエン（１２ｍＬ）中溶液を滴下法で添加した。次いで、得られた混合物を還流しながら２０時間攪拌し、室温まで冷却し、固体塩化アンモニウム（２．７ｇ，５２．０ｍｍｏｌ）を反応に添加した。混合物を２０分間攪拌し、減圧下で濃縮した。粗製材料をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，９５：５  ジクロロメタン／メタノール）により精製し、（Ｒ）−５−エチルモルホリン−３−オン（２．０ｇ，７０％）を淡黄色固体として得た。氷冷テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を水素化アルミニウムリチウム（１．０Ｍ溶液（テトラヒドロフラン中），３１．０ｍＬ，３１．０ｍｍｏｌ）を添加した。添加を完結すると、（Ｒ）−５−エチルモルホリン−３−オン（２．０ｇ，１６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中溶液を２０分間かけて滴下した。添加を完結すると、氷浴を取り除き、反応混合物を還流しながら２０時間撹拌した。反応を氷浴において冷却し、これに、水（１．３ｍＬ）、１５％水酸化ナトリウム溶液（１．３ｍＬ）、水（１．３ｍＬ）の順にゆっくり滴下した。得られた混合物を室温で１．５時間撹拌し、次いで、固体を酢酸エチル（５０ｍＬ）で濾過洗浄した。濾液を減圧下において室温で濃縮し、（Ｒ）−３−エチルモルホリン（１．６ｇ，９０％）を淡黄色オイルとして提供した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０６８２】
工程Ｂ：一般手順ＧＰ−Ａに従って、（Ｒ）−２−（３−エチルモルホリノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチルを合成した。ＭＳは一致した。
【０６８３】
工程Ｃ：一般手順ＧＰ−Ｂ３に従って、（Ｒ）−２−（３−エチルモルホリノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸を合成した。ＭＳは一致した。
【０６８４】
工程Ｄ：一般手順ＧＰ−Ｃ２に従って、（Ｒ）−２−（３−エチルモルホリノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸とｅｎｄｏ−３−アミノ−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン二塩酸塩とを結合させた。
【０６８５】
Ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−２−（（Ｒ）−３−エチルモルホリノ）−ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドを提供した。一般手順ＧＰ−Ｄ１に従って、提供した前記化合物を塩酸塩に転化した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０６８６】
実施例１５２：Ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−２−（（Ｒ）−３−イソプロピルモルホリノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド塩酸塩の調製
【０６８７】
工程Ａ：トルエン（５２ｍＬ）中の水素化ナトリウム（６０％（オイル中），１．６ｇ，４０．０ｍｍｏｌ）の撹拌した氷冷懸濁液に、（Ｒ）−２−アミノ−３−メチルブタン−１−オール（１．８ｇ，１７．０ｍｍｏｌ）のトルエン（３８ｍＬ）中溶液を滴下した。滴下を完結した後、反応混合物を室温に温め、クロロ酢酸エチル（２．３ｇ，１９．０ｍｍｏｌ）のトルエン（８ｍＬ）中溶液を滴下法で添加した。次いで、得られた混合物を還流しながら２０時間攪拌し、室温まで冷却し、固体塩化アンモニウム（２．１ｇ，４０．０ｍｍｏｌ）を反応に添加した。混合物を２０分間攪拌し、次いで減圧下で濃縮した。粗製材料をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，９５：５  ジクロロメタン／メタノール）により精製し、（Ｒ）−５−イソプロピルモルホリン−３−オン（１．７ｇ，６８％）を淡黄色固体として得た。
【０６８８】
氷冷テトラヒドロフラン（８ｍＬ）を水素化アルミニウムリチウム（１．０Ｍ溶液（テトラヒドロフラン中），２３．０ｍＬ，２３．０ｍｍｏｌ）を添加した。添加を完結すると、（Ｒ）−５−エチルモルホリン−３−オン（１．７ｇ，１２．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８ｍＬ）中溶液を２０分間かけて滴下した。添加を完結すると、氷浴を取り除き、反応混合物を還流しながら２０時間撹拌した。反応を氷浴において冷却し、これに、水（１．０ｍＬ）、１５％水酸化ナトリウム溶液（１．０ｍＬ）、水（１．０ｍＬ）の順にゆっくり滴下した。得られた混合物を室温で１．５時間撹拌し、次いで、固体を酢酸エチル（５０ｍＬ）で濾過洗浄した。濾液を減圧下において室温で濃縮し、（（Ｒ）−３−イソプロピルモルホリン（１．４ｇ，９３％）を淡黄色オイルとして提供した。１ＨＮＭＲは一致した。
【０６８９】
工程Ｂ：一般手順ＧＰ−Ａに従って、（Ｒ）−２−（３−イソプロピルモルホリノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチルを合成した。ＭＳは一致した。
【０６９０】
工程Ｃ：一般手順ＧＰ−Ｂ３に従って、（Ｒ）−２−（３−イソプロピルモルホリノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸を合成した。ＭＳは一致した。
【０６９１】
工程Ｄ：一般手順ＧＰ−Ｃ２に従って、（Ｒ）−２−（３−イソプロピルモルホリノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸とｅｎｄｏ−３−アミノ−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン二塩酸塩とを結合させ、ｅｎｄｏ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−２−（（Ｒ）−３−イソプロピルモルホリノ）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドを提供した。一般手順ＧＰ−Ｄ１に従って、提供した前記化合物を塩酸塩に転化した。１ＨＮＭＲ及びＭＳは一致した。
【０６９２】
Ｒ２が水素原子又はハロゲン原子ではない実施態様においては、前述の調製方法は、米国特許出願第２００６／１８３７６９号に示した方法と類似している。前記出願の全内容が参照することにより本明細書に組み込まれる。前記出願と本出願との間に命名法の不一致が存在し得る状況においては、本出願の命名法及び定義が優先する。
【０６９３】
ヒト５−ＨＴ３受容体に対する化合物のアフィニティー（アッセイＡ）
【０６９４】
諸化合物が、ＭＤＳ  Ｐｈａｒｍａ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ−Ｔａｉｗａｎ  Ｌｔｄ．，１５８  Ｌｉ−Ｔｈｅ  Ｒｏａｄ，Ｐｅｉｔｏｕ，Ｔａｉｐｅｉ，Ｔａｉｗａｎ  １１２  Ｒ．Ｏ．Ｃ．により試験された。様々な化合物のヒト５−ＨＴ３受容体に対する相対的アフィニティーを評価するために、Ｎ１Ｅ−１５５細胞株を成育して標的タンパク質を発現させた。結合のために、これらの細胞をホモジナイズし、遠心分離してから、緩衝液（２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ，１５０ｍＭ  ＮａＣｌ，ｐＨ７．４）で洗浄し、次いで０．５ｍＬの緩衝液に懸濁して、［３Ｈ］−ＧＲ６５６３０を、３．５ｘ１０−１０Ｍの濃度で添加した。次いで初期単一濃度１０−７Ｍの試験化合物を添加した。インキュベーションを、室温で６０分間、２５℃で実施し、次いでインキュベーション培地を速やかに除去して停止させた。シンチレーションカクテルに少なくとも３時間暴露後、液体シンチレーション分光光度法を用いて放射能を算定した。次いで１０−７Ｍで７５％を超える放射性リガンド結合阻害を示す化合物を、次の範囲の試験化合物濃度を用いて上記プロトコルに再度かけた：１０−９Ｍ、１０−８Ｍ、３ｘ１０−８Ｍ、１０−７Ｍ、３ｘ１０−７Ｍ及び１０−６Ｍ。次いで競合曲線をプロットし、非線形回帰分析を用いてＩＣ５０決定を行なった。次いでＫｉ値を、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆの式から計算した。上記結合研究のすべてにおいて、非特異的決定因子は、ＭＤＬ−７２２２２（１．０μＭ）であった。
【０６９５】
ヒト５−ＨＴ３受容体に対する化合物のアフィニティー（アッセイＢ）
【０６９６】
様々な化合物のヒト５−ＨＴ３受容体に対する相対的アフィニティーを、シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）フォーマットを用いる放射性リガンド結合アッセイで測定した。試験化合物を、１００％ＤＭＳＯに１０ｍＭまで溶解し、次いで９６ウェルポリプロピレンプレート中１００％ＤＭＳＯに１０ｘアッセイ濃度で段階的に希釈し、更にアッセイ緩衝液を用いて４ｘアッセイ濃度まで希釈した。５０ｍＭトリス−ＨＣｌ，ｐＨ７．５，３ｍＭＭｇＣｌ２，１ｍＭＥＤＴＡ及び１０％ＤＭＳＯ（１０ｎＭ［９−メチル−３Ｈ］ＢＲＬ−４３６９４（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を含む）、３μｇのヒト５−ＨＴ３受容体膜（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）並びに０．５ｍｇ／ｍＬのＳＰＡビーズ（ＷＧＡ  ＰＶＴ，Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）（最終容積０．２ｍＬ）中で、試料をインキュベーションした。結合反応は、ピコプレート（PicoPlates）−９６（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）のウェル中で、５０μＬの各競合化合物又は緩衝液、ＳＰＡビーズ、放射性リガンド及び５−ＨＴ３受容体膜を連続的に添加することにより開始した。Ｎｕｔａｔｏｒミキサー上、室温で６０分間インキュベーションの後、プレートを１，５００ｒｐｍで１５分間遠心分離し、そのあと暗所で３０分間インキュベーションを行なった。放射能を、トップカウント（TopCount）ミクロプレート用カウンター（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）で５分間カウントした。総結合対照は、緩衝液のみを含有した；非特異的結合は、３０μＭ  ＭＤＬ−７２２２２の存在下で測定した。特異的結合は、総結合から非特異的結合を差し引くことにより割り出した。すべての実験を、競合するリガンドの１０濃度を用いて２回ずつ行ない、毎回オンダンセトロンを対照として含ませた。ＩＣ５０値は、ＩＤＢＳ  ＬｔｄのＸＬｆｉｔ４．１曲線適合ソフトウェアを用いて、特異的結合データから決定した。次いでＫｉ値は、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆの式から計算した。
【０６９７】
マウス５−ＨＴ３受容体に対する化合物のアフィニティー（アッセイＣ）
【０６９８】
諸化合物が、Ｎｏｖｏｓｃｒｅｅｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，７１７０  Ｓｔａｎｄａｒｄ  Ｄｒｉｖｅ，Ｈａｎｏｖｅｒ，Ｍａｒｙｌａｎｄにより、マウス神経芽細胞腫細胞由来のマウス５−ＨＴ３受容体及び［３Ｈ］−ＧＲ６５６３０（リガンド）を用いる放射性リガンド結合アッセイで試験された。非特異的結合決定因子は、ＭＤＬ７２２２２であった。化合物を、１００ｎＭの単一濃度で２回ずつ試験した。阻害百分率を報告する。様々な化合物の５−ＨＴ３受容体に対する相対的アフィニティーを評価するために、Ｎ１Ｅ−１５５細胞株を成育して標的タンパク質を発現させた。結合のために、これらの細胞をホモジナイズし、遠心分離してから、緩衝液（２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ，１５０ｍＭ  ＮａＣｌ，ｐＨ７．４）で洗浄し、次いで０．５ｍＬの緩衝液に懸濁して、［３Ｈ］−ＧＲ６５６３０を、３．５ｘ１０−１０Ｍの濃度で添加した。次いで初期単一濃度１０−７Ｍの試験化合物を添加した。インキュベーションを、室温で６０分間、２５℃で実施し、次いでインキュベーション培地を速やかに除去して停止させた。シンチレーションカクテルに少なくとも３時間暴露後、液体シンチレーション分光光度法を用いて放射能を算定した。次いで１０−７Ｍで７５％を超える放射性リガンド結合阻害を示す化合物を、次の範囲の試験化合物濃度を用いて上記プロトコルに再度かけた：１０−９Ｍ、１０−８Ｍ、３ｘ１０−８Ｍ、１０−７Ｍ、３ｘ１０−７Ｍ及び１０−６Ｍ。次いで競合曲線をプロットし、非線形回帰分析を用いてＩＣ５０決定を行なった。次いでＫｉ値を、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆの式から計算した。上記結合研究のすべてにおいて、非特異的決定因子は、ＭＤＬ−７２２２２（１．０μＭ）であった。
【０６９９】
以下の表においては、データが得られたアッセイを、データと一緒に（Ａ、Ｂ又はＣとして）示す。別に注記しない限り、示されたデータは方法Ｂにより得たものである。
【表１】
0005512268.tif 000013
0005512268.tif 000014
0005512268.tif 000015
0005512268.tif 000016
0005512268.tif 000017
0005512268.tif 000018
0005512268.tif 000019
0005512268.tif 000020
0005512268.tif 000021
0005512268.tif 000022
0005512268.tif 000023
0005512268.tif 000024
0005512268.tif 000025
0005512268.tif 000026
0005512268.tif 000027
0005512268.tif 000028
0005512268.tif 000029
0005512268.tif 000030
0005512268.tif 000031
0005512268.tif 000032
0005512268.tif 000033
0005512268.tif 000034
0005512268.tif 000035
【０７００】
インビボでのベツォルト−ヤーリッシュ（Bezold-Jarisch）アッセイ。５−ＨＴ３受容体の機能的拮抗作用を証明するために、諸化合物（以下を参照のこと）について、マウスのセロトニン誘発性徐脈をインビボで阻害する能力を評価した［Ｓａｘｅｎａ，Ｐ．Ｒ．ａｎｄ  Ｌａｗａｎｇ，Ａ．Ａ  ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｏｆ  ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  ａｎｄ  ｓｍｏｏｔｈ  ｍｕｓｃｌｅ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ５−ｈｙｄｒｏｘｙｔｒｙｐｔａｍｉｎｅ  ａｎｄ  ５−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏｔｒｙｐｔａｍｉｎｅ，ａ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ａｇｏｎｉｓｔ  ｏｆ  ５−ＨＴ１  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．Ａｒｃｈ．Ｉｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ．２７７：２３５−２５２，１９８５］。試験物質及びベヒクル［２％Ｔｗｅｅｎ８０］を、それぞれ体重２４±２ｇを有する１群５匹の雄性又は雌性ＣＤ−１（Ｃｒｌ．）マウスにそれぞれ経口投与した。投与容量１０ｍＬ／ｋｇを用いた。６０分後、５−ＨＴ（０．１ｍｇ／ｋｇ  ＩＶ）誘発性徐脈を、ウレタン（２２５０〜２５００ｍｇ／ｋｇ  ＩＰ、５−ＨＴ投与１０分前に投与）麻酔した動物において記録した。
【０７０１】
【表２】
0005512268.tif 000036
【０７０２】
本発明の化合物は、１日当たり０．００１〜２５００ｍｇ／ｋｇの投与量で、経口又は注射により投与することができる。成人に対する投与量範囲は、一般に、経口で０．００５ｍｇ〜１０ｇ／日である。錠剤、又は個別単位で提供される他の投薬形態は、便利には、そのような投与量で、又は例えば、５ｍｇ〜５００ｍｇ、通常約１０ｍｇ〜２００ｍｇを含有する複数の同じ単位として、有効な量の本発明の化合物を含有することができる。患者に投与される化合物の正確な量は、主治医の責任であろう。しかしながら、用いる投与量は、患者の年齢及び性別、治療される正確な障害、及びその重症度を含む多数の因子に依存するものである。更に、投与経路は、病態及びその重症度によって変わることがある。
【０７０３】
式Ｉ及びＩＩで表される化合物をそのままの化学物質（raw chemical）として投与することが可能であり得るものの、それらの化合物を医薬組成物として与えることが好ましい。更なる観点によれば、本発明では、式Ｉ又はＩＩで表される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくはその溶媒和物を、１以上のその薬学的担体及び場合により１以上の他の治療成分と一緒に含む医薬組成物が提供される。担体（単数又は複数）は、他の製剤成分と適合性がよくその受容者（recipient）に有害でないという意味で「許容可能な」ものでなければならない。
【０７０４】
製剤としては、経口、非経口（皮下、皮内、筋肉内、静脈内、及び関節内を含む）、直腸及び局所（皮膚、頬側、舌下及び眼内を含む）投与に適した製剤を挙げることができる。もっとも適した経路は、受容者の病態と障害によって決めることができる。製剤は、便利には、単位投薬形態で提出することができ、製薬学技術でよく知られた任意の方法により製造することができる。すべての方法は、一般式Ｉ又はＩＩで表される化合物又は薬学的に許容可能なその塩若しくはその溶媒和物（「活性成分」）を、１以上の補助的な成分を構成する担体とともに配合する工程を含む。一般に、製剤は、活性成分を液体担体若しくは細粒状固体担体又は両者とともに、均等に十分に配合し、次いで、必要な場合には、その生成物を所望の製剤に成形することにより製造される。好ましい単位投薬製剤は、有効用量又はその適切なフラクションの活性成分を含有する製剤である。
【０７０５】
経口投与に適した本発明の製剤は、それぞれ所定の量の活性成分を含有するカプセル剤、カシェ剤若しくは錠剤のような個別単位として；散剤若しくは顆粒剤として；水性液体若しくは非水性液体中の液剤若しくは懸濁剤として；又は水中油型液体乳剤若しくは油中水型液体乳剤として提供することができる。活性成分はまた、巨丸剤、舐剤又はパスタ剤として提供することができる。
【０７０６】
錠剤は、場合により１以上の補助的成分とともに、圧縮又は成形により製造することができる。圧縮錠剤は、粉末又は顆粒のような流動性の形態にある活性成分を、場合により結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、潤滑剤、界面活性剤又は分散剤とともに混合し、適当な機械の中で圧縮することにより製造することができる。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末コンパウンドの混合物を適当な機械の中で成形することにより製造することができる。錠剤は、場合によりコーティングしたり刻み目をつけたりすることができ、錠剤中の活性成分の持続放出、遅延放出又は制御放出を提供するように製剤化することができる。
【０７０７】
非経口投与用製剤は、水性及び非水性滅菌注射液を含み、それらは、酸化防止剤、緩衝液、静菌剤、及び製剤を対象とする受容者の血液と等張にする溶質を含有することができる。非経口投与用製剤はまた、水性及び非水性滅菌懸濁液をも含み、それらは、懸濁剤及び増粘剤を含むことができる。製剤は、多回用量容器、例えば密封したアンプル及びバイアルの単位用量で提供することができ、並びに使用直前に滅菌液体担体、例えば生理食塩水及びリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）などの添加を必要とするだけのフリーズドライした（凍結乾燥した）状態で貯蔵することができる。即席の注射液剤及び懸濁剤を、前に記載した種類の散剤、顆粒剤及び錠剤から調製することができる。
【０７０８】
直腸投与用製剤は、カカオ脂又はポリエチレングリコールなどの通常の担体を用いる坐剤として提供することができる。
【０７０９】
口中局所投与、例えば頬側又は舌下投与用製剤としては、スクロース及びアカシア又はトラガカントなどの香味基剤（flavored basis）中に活性成分を含むトローチ剤（lozenges）、並びにゼラチン及びグリセリン又はスクロース及びアカシアなどの基剤中に活性成分を含む香錠（pastilles）を挙げることができる。
【０７１０】
特に上述した成分に加えて、本発明の製剤が、当該製剤の型を考慮して技術的に慣例の他の剤（agents）を含むことができること、例えば経口投与に適した製剤が、香味剤（flavoring agents）を含むことができることは理解すべきである。
【０７１１】
前述の発明を、説明の目的でいくらか詳細に記載してきたけれども、本明細書に記載した発明の範囲を逸脱することなく、変更及び修正を行なうことができることは当業者には容易に明らかであろう。