(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
0005461402.tif 000214
［式中、
Ａは、Ｃ−ＣＮであり、
Ｄは、存在しないか、または−ＣＨ２−または−ＣＨ（ＣＨ３）−であり、
Ｅは、Ｏ、ＳまたはＮ−Ｒ１２であって、Ｒ１２は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｌは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−または−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−Ｒ１３）−を表し、ｑは、１または２であり、Ｒ１３は水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
ｍは、１または２であり、
ｎは、１、２または３であり、
ｐは、０、１、または２であり、
Ｒ１は、水素またはハロゲンを表し、
Ｒ２は、水素、ハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニルおよび（Ｃ２−Ｃ４）−アルキニルから成る群から選択され、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニルおよび（Ｃ２−Ｃ４）−アルキニルから成る群から選択され、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニルおよび（Ｃ２−Ｃ４）−アルキニルから成る群から選択されるか、
または
Ｒ５は、式◆−Ｏ−（ＣＨ2)r−Ｒ14
｛式中、
◆は結合点を示し、
ｒは、０、１または２であり、
Ｒ１４は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシから成る群から独立して選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよいフェニルまたは５または６員ヘテロアリールを表す｝
で示される基であるか、
または
Ｒ４およびＲ５は、連結されて、式
【化２】
0005461402.tif 000215
｛式中、
＊は、Ｒ４位にあるフェニル環への結合点を示し、
＊＊は、Ｒ５位にあるフェニル環への結合点を示し、
Ｒ１５は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシから成る群から独立して選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよいフェニルまたは５または６員ヘテロアリールを表す｝
で示される縮合複素環部分を形成し、
Ｒ６は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシから成る群から独立して選択される置換基を表し、
Ｒ７およびＲ８は、両方とも水素を表すか、または一体となって結合を形成することにより、アセチレン結合をもたらし、
Ｒ９およびＲ１０は結合し、それらが結合している原子と一体となって、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシから成る群から独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてもよい５〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ１１は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表すか、または
Ｒ９は水素であり、そして
Ｒ１０およびＲ１１は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルおよび４〜７員ヘテロシクロアルキルから成る群から独立して選択され、ただし、
（ｉ）上記（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、フルオロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、オキソ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルアミノ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホニル、Ｓ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホンイミドイル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、フェニル、５または６員ヘテロアリールおよび４〜７員ヘテロシクロアルキルから成る群から独立して選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよく、
さらに、上記（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、フェニル、５または６員ヘテロアリールおよび４〜７員ヘテロシクロアルキル置換基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノおよびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノから成る群から独立して選択される１または２個の残基により置換されていてもよいものとし、
（ii）上記（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルおよび４〜７員ヘテロシクロアルキルは、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、オキソ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノおよびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノから成る群から独立して選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよいものとし、
または
Ｒ１０およびＲ１１は結合し、それらが結合している窒素原子と一体となって、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホニル、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、フェニル、フェノキシ、５または６員ヘテロアリールおよび４〜７員ヘテロシクロアルキルから成る群から独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてもよい３〜１０員ヘテロシクロアルキル環を形成し、ただし、
（ｉ）上記（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル置換基は、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、オキソ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルアミノ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニルおよび４〜７員ヘテロシクロアルキルから成る群から独立して選択される１または２個の残基により置換されていてもよく（さらに、上記（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ残基はヒドロキシまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシにより置換されていてもよい）、
（ii）上記（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、フェニル、フェノキシ、５または６員ヘテロアリールおよび４〜７員ヘテロシクロアルキル置換基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノおよびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノから成る群から独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてもよいものとし、
または
Ｒ１０およびＲ１１は結合し、それらが結合している窒素原子と一体となって、式
【化３】
0005461402.tif 000216
｛式中、
＃は、ＣＨＲ９基への結合点を示し、
Ｒ１６は、水素、トリフルオロメチルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表す｝
で示される複素環基を形成する］
で示される化合物、またはその医薬上許容され得る塩、水和物または溶媒和物。
【請求項２】
式（Ｉ）
【化４】
0005461402.tif 000217
［式中、
Ａは、ＮまたはＣ−ＣＮであり、
Ｄは、−ＣＨ（ＣＨ３）−であり、
Ｅは、Ｏ、ＳまたはＮ−Ｒ１２であって、Ｒ１２は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｌは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−または−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−Ｒ１３）−を表し、ｑは、１または２であり、Ｒ１３は水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
ｍは、１または２であり、
ｎは、１、２または３であり、
ｐは、０、１、または２であり、
Ｒ１は、水素またはハロゲンを表し、
Ｒ２は、水素、ハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニルおよび（Ｃ２−Ｃ４）−アルキニルから成る群から選択され、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニルおよび（Ｃ２−Ｃ４）−アルキニルから成る群から選択され、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニルおよび（Ｃ２−Ｃ４）−アルキニルから成る群から選択されるか、
または
Ｒ５は、式◆−Ｏ−（ＣＨ2)r−Ｒ14
｛式中、
◆は結合点を示し、
ｒは、０、１または２であり、
Ｒ１４は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシから成る群から独立して選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよいフェニルまたは５または６員ヘテロアリールを表す｝
で示される基であるか、
または
Ｒ４およびＲ５は、連結されて、式
【化５】
0005461402.tif 000218
｛式中、
＊は、Ｒ４位にあるフェニル環への結合点を示し、
＊＊は、Ｒ５位にあるフェニル環への結合点を示し、
Ｒ１５は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシから成る群から独立して選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよいフェニルまたは５または６員ヘテロアリールを表す｝
で示される縮合複素環部分を形成し、
Ｒ６は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシから成る群から独立して選択される置換基を表し、
Ｒ７およびＲ８は、両方とも水素を表すか、または一体となって結合を形成することにより、アセチレン結合をもたらし、
Ｒ９およびＲ１０は結合し、それらが結合している原子と一体となって、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシから成る群から独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてもよい５〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ１１は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表すか、または
Ｒ９は水素であり、そして
Ｒ１０およびＲ１１は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルおよび４〜７員ヘテロシクロアルキルから成る群から独立して選択され、ただし、
（ｉ）上記（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、フルオロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、オキソ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルアミノ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホニル、Ｓ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホンイミドイル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、フェニル、５または６員ヘテロアリールおよび４〜７員ヘテロシクロアルキルから成る群から独立して選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよく、
さらに、上記（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、フェニル、５または６員ヘテロアリールおよび４〜７員ヘテロシクロアルキル置換基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノおよびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノから成る群から独立して選択される１または２個の残基により置換されていてもよいものとし、
（ii）上記（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルおよび４〜７員ヘテロシクロアルキルは、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、オキソ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノおよびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノから成る群から独立して選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよいものとし、
または
Ｒ１０およびＲ１１は結合し、それらが結合している窒素原子と一体となって、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホニル、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、フェニル、フェノキシ、５または６員ヘテロアリールおよび４〜７員ヘテロシクロアルキルから成る群から独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてもよい３〜１０員ヘテロシクロアルキル環を形成し、ただし、
（ｉ）上記（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル置換基は、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、オキソ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルアミノ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニルおよび４〜７員ヘテロシクロアルキルから成る群から独立して選択される１または２個の残基により置換されていてもよく（さらに、上記（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ残基はヒドロキシまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシにより置換されていてもよい）、
（ii）上記（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、フェニル、フェノキシ、５または６員ヘテロアリールおよび４〜７員ヘテロシクロアルキル置換基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノおよびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノから成る群から独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてもよいものとし、
または
Ｒ１０およびＲ１１は結合し、それらが結合している窒素原子と一体となって、式
【化６】
0005461402.tif 000219
｛式中、
＃は、ＣＨＲ９基への結合点を示し、
Ｒ１６は、水素、トリフルオロメチルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表す｝
で示される複素環基を形成する］
で示される化合物、またはその医薬上許容され得る塩、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項３】
式（Ｉ）
【化７】
0005461402.tif 000220
［式中、
Ａは、ＮまたはＣ−ＣＮであり、
Ｄは、存在しないか、または−ＣＨ２−または−ＣＨ（ＣＨ３）−であり、
Ｅは、Ｏであり、
Ｌは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−または−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−Ｒ１３）−を表し、ｑは、１または２であり、Ｒ１３は水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
ｍは、１または２であり、
ｎは、１、２または３であり、
ｐは、０、１、または２であり、
Ｒ１は、水素またはハロゲンを表し、
Ｒ２は、水素、ハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニルおよび（Ｃ２−Ｃ４）−アルキニルから成る群から選択され、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニルおよび（Ｃ２−Ｃ４）−アルキニルから成る群から選択され、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニルおよび（Ｃ２−Ｃ４）−アルキニルから成る群から選択されるか、
または
Ｒ５は、式◆−Ｏ−（ＣＨ2)r−Ｒ14
｛式中、
◆は結合点を示し、
ｒは、０、１または２であり、
Ｒ１４は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシから成る群から独立して選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよいフェニルまたは５または６員ヘテロアリールを表す｝
で示される基であるか、
または
Ｒ４およびＲ５は、連結されて、式
【化８】
0005461402.tif 000221
｛式中、
＊は、Ｒ４位にあるフェニル環への結合点を示し、
＊＊は、Ｒ５位にあるフェニル環への結合点を示し、
Ｒ１５は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシから成る群から独立して選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよいフェニルまたは５または６員ヘテロアリールを表す｝
で示される縮合複素環部分を形成し、
Ｒ６は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシから成る群から独立して選択される置換基を表し、
Ｒ７およびＲ８は、両方とも水素を表すか、または一体となって結合を形成することにより、アセチレン結合をもたらし、
Ｒ９およびＲ１０は結合し、それらが結合している原子と一体となって、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシから成る群から独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてもよい５〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ１１は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表すか、または
Ｒ９は水素であり、そして
Ｒ１０およびＲ１１は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルおよび４〜７員ヘテロシクロアルキルから成る群から独立して選択され、ただし、
（ｉ）上記（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、フルオロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、オキソ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルアミノ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホニル、Ｓ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホンイミドイル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、フェニル、５または６員ヘテロアリールおよび４〜７員ヘテロシクロアルキルから成る群から独立して選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよく、
さらに、上記（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、フェニル、５または６員ヘテロアリールおよび４〜７員ヘテロシクロアルキル置換基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノおよびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノから成る群から独立して選択される１または２個の残基により置換されていてもよいものとし、
（ii）上記（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルおよび４〜７員ヘテロシクロアルキルは、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、オキソ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノおよびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノから成る群から独立して選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよいものとし、
または
Ｒ１０およびＲ１１は結合し、それらが結合している窒素原子と一体となって、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホニル、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、フェニル、フェノキシ、５または６員ヘテロアリールおよび４〜７員ヘテロシクロアルキルから成る群から独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてもよい３〜１０員ヘテロシクロアルキル環を形成し、ただし、
（ｉ）上記（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル置換基は、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、オキソ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルアミノ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニルおよび４〜７員ヘテロシクロアルキルから成る群から独立して選択される１または２個の残基により置換されていてもよく（さらに、上記（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ残基はヒドロキシまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシにより置換されていてもよい）、
（ii）上記（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、フェニル、フェノキシ、５または６員ヘテロアリールおよび４〜７員ヘテロシクロアルキル置換基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノおよびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノから成る群から独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてもよいものとし、
または
Ｒ１０およびＲ１１は結合し、それらが結合している窒素原子と一体となって、式
【化９】
0005461402.tif 000222
｛式中、
＃は、ＣＨＲ９基への結合点を示し、
Ｒ１６は、水素、トリフルオロメチルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表す｝
で示される複素環基を形成する］
で示される化合物、またはその医薬上許容され得る塩、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項４】
式（Ｉ）
【化１０】
0005461402.tif 000223
［式中、
Ａは、ＮまたはＣ−ＣＮであり、
Ｄは、存在しないか、または−ＣＨ２−または−ＣＨ（ＣＨ３）−であり、
Ｅは、Ｏ、ＳまたはＮ−Ｒ１２であって、Ｒ１２は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｌは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−または−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−Ｒ１３）−を表し、ｑは、１または２であり、Ｒ１３は水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
ｍは、１であり、
ｎは、１であり、
ｐは、０、１、または２であり、
Ｒ１は、水素またはハロゲンを表し、
Ｒ２は、水素、ハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニルおよび（Ｃ２−Ｃ４）−アルキニルから成る群から選択され、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニルおよび（Ｃ２−Ｃ４）−アルキニルから成る群から選択され、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニルおよび（Ｃ２−Ｃ４）−アルキニルから成る群から選択されるか、
または
Ｒ５は、式◆−Ｏ−（ＣＨ2)r−Ｒ14
｛式中、
◆は結合点を示し、
ｒは、０、１または２であり、
Ｒ１４は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシから成る群から独立して選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよいフェニルまたは５または６員ヘテロアリールを表す｝
で示される基であるか、
または
Ｒ４およびＲ５は、連結されて、式
【化１１】
0005461402.tif 000224
｛式中、
＊は、Ｒ４位にあるフェニル環への結合点を示し、
＊＊は、Ｒ５位にあるフェニル環への結合点を示し、
Ｒ１５は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシから成る群から独立して選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよいフェニルまたは５または６員ヘテロアリールを表す｝
で示される縮合複素環部分を形成し、
Ｒ６は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシから成る群から独立して選択される置換基を表し、
Ｒ７およびＲ８は、両方とも水素を表すか、または一体となって結合を形成することにより、アセチレン結合をもたらし、
Ｒ９およびＲ１０は結合し、それらが結合している原子と一体となって、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシから成る群から独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてもよい５〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ１１は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表すか、または
Ｒ９は水素であり、そして
Ｒ１０およびＲ１１は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルおよび４〜７員ヘテロシクロアルキルから成る群から独立して選択され、ただし、
（ｉ）上記（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、フルオロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、オキソ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルアミノ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホニル、Ｓ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホンイミドイル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、フェニル、５または６員ヘテロアリールおよび４〜７員ヘテロシクロアルキルから成る群から独立して選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよく、
さらに、上記（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、フェニル、５または６員ヘテロアリールおよび４〜７員ヘテロシクロアルキル置換基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノおよびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノから成る群から独立して選択される１または２個の残基により置換されていてもよいものとし、
（ii）上記（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルおよび４〜７員ヘテロシクロアルキルは、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、オキソ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノおよびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノから成る群から独立して選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよいものとし、
または
Ｒ１０およびＲ１１は結合し、それらが結合している窒素原子と一体となって、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホニル、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、フェニル、フェノキシ、５または６員ヘテロアリールおよび４〜７員ヘテロシクロアルキルから成る群から独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてもよい３〜１０員ヘテロシクロアルキル環を形成し、ただし、
（ｉ）上記（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル置換基は、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、オキソ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルアミノ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニルおよび４〜７員ヘテロシクロアルキルから成る群から独立して選択される１または２個の残基により置換されていてもよく（さらに、上記（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ残基はヒドロキシまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシにより置換されていてもよい）、
（ii）上記（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、フェニル、フェノキシ、５または６員ヘテロアリールおよび４〜７員ヘテロシクロアルキル置換基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノおよびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノから成る群から独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてもよいものとし、
または
Ｒ１０およびＲ１１は結合し、それらが結合している窒素原子と一体となって、式
【化１２】
0005461402.tif 000225
｛式中、
＃は、ＣＨＲ９基への結合点を示し、
Ｒ１６は、水素、トリフルオロメチルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表す｝
で示される複素環基を形成する］
で示される化合物、またはその医薬上許容され得る塩、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項５】
式（Ｉ）
【化１３】
0005461402.tif 000226
［式中、
Ａは、ＮまたはＣ−ＣＮであり、
Ｄは、存在しないか、または−ＣＨ２−または−ＣＨ（ＣＨ３）−であり、
Ｅは、Ｏ、ＳまたはＮ−Ｒ１２であって、Ｒ１２は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｌは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−または−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−Ｒ１３）−を表し、ｑは、１または２であり、Ｒ１３は水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
ｍは、１または２であり、
ｎは、１、２または３であり、
ｐは、０、１、または２であり、
Ｒ１は、水素またはハロゲンを表し、
Ｒ２は、水素、ハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニルおよび（Ｃ２−Ｃ４）−アルキニルから成る群から選択され、
Ｒ４は、ヒドロキシであり、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニルおよび（Ｃ２−Ｃ４）−アルキニルから成る群から選択されるか、
または
Ｒ５は、式◆−Ｏ−（ＣＨ2)r−Ｒ14
｛式中、
◆は結合点を示し、
ｒは、０、１または２であり、
Ｒ１４は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシから成る群から独立して選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよいフェニルまたは５または６員ヘテロアリールを表す｝
で示される基であるか、
または
Ｒ４およびＲ５は、連結されて、式
【化１４】
0005461402.tif 000227
｛式中、
＊は、Ｒ４位にあるフェニル環への結合点を示し、
＊＊は、Ｒ５位にあるフェニル環への結合点を示し、
Ｒ１５は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシから成る群から独立して選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよいフェニルまたは５または６員ヘテロアリールを表す｝
で示される縮合複素環部分を形成し、
Ｒ６は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシから成る群から独立して選択される置換基を表し、
Ｒ７およびＲ８は、両方とも水素を表すか、または一体となって結合を形成することにより、アセチレン結合をもたらし、
Ｒ９およびＲ１０は結合し、それらが結合している原子と一体となって、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシから成る群から独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてもよい５〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ１１は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表すか、または
Ｒ９は水素であり、そして
Ｒ１０およびＲ１１は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルおよび４〜７員ヘテロシクロアルキルから成る群から独立して選択され、ただし、
（ｉ）上記（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、フルオロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、オキソ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルアミノ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホニル、Ｓ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホンイミドイル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、フェニル、５または６員ヘテロアリールおよび４〜７員ヘテロシクロアルキルから成る群から独立して選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよく、
さらに、上記（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、フェニル、５または６員ヘテロアリールおよび４〜７員ヘテロシクロアルキル置換基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノおよびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノから成る群から独立して選択される１または２個の残基により置換されていてもよいものとし、
（ii）上記（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルおよび４〜７員ヘテロシクロアルキルは、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、オキソ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノおよびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノから成る群から独立して選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよいものとし、
または
Ｒ１０およびＲ１１は結合し、それらが結合している窒素原子と一体となって、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホニル、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、フェニル、フェノキシ、５または６員ヘテロアリールおよび４〜７員ヘテロシクロアルキルから成る群から独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてもよい３〜１０員ヘテロシクロアルキル環を形成し、ただし、
（ｉ）上記（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル置換基は、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、オキソ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルアミノ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニルおよび４〜７員ヘテロシクロアルキルから成る群から独立して選択される１または２個の残基により置換されていてもよく（さらに、上記（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ残基はヒドロキシまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシにより置換されていてもよい）、
（ii）上記（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、フェニル、フェノキシ、５または６員ヘテロアリールおよび４〜７員ヘテロシクロアルキル置換基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノおよびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノから成る群から独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてもよいものとし、
または
Ｒ１０およびＲ１１は結合し、それらが結合している窒素原子と一体となって、式
【化１５】
0005461402.tif 000228
｛式中、
＃は、ＣＨＲ９基への結合点を示し、
Ｒ１６は、水素、トリフルオロメチルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表す｝
で示される複素環基を形成する］
で示される化合物、またはその医薬上許容され得る塩、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項６】
式（Ｉ）
【化１６】
0005461402.tif 000229
［式中、
ＡはＮであり、
Ｄは、存在しないかまたは−ＣＨ（ＣＨ３）−であり、
ＥはＳであり、
Ｌは−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
ｍは１であり、
ｎは２であり、
ｐは０であり、
Ｒ１は、水素、フルオロまたはクロロを表し、
Ｒ２は、水素、フルオロ、クロロまたはメチルを表し、
Ｒ３は、水素、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、エチル、メトキシまたはエチニルを表し、
Ｒ４は、水素、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、エチル、ヒドロキシ、メトキシまたはエチニルを表し、
Ｒ５は、水素、フルオロ、クロロ、シアノまたはメチルを表すか、
または
Ｒ５は、式◆−Ｏ−ＣＨ2−Ｒ14
｛式中、
◆は結合点を示し、
Ｒ１４は、フルオロ、クロロ、メチルおよびメトキシから成る群から独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてもよいフェニルまたはピリジルを表す｝
で示される基であるか、
または
Ｒ４およびＲ５は、連結されて、式
【化１７】
0005461402.tif 000230
｛式中、
＊は、Ｒ４位にあるフェニル環への結合点を示し、
＊＊は、Ｒ５位にあるフェニル環への結合点を示し、
Ｒ１５は、フルオロ、クロロ、メチルおよびメトキシから成る群から独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてもよいフェニルまたはピリジルを表す｝
で示される縮合複素環部分を形成し、
Ｒ７およびＲ８が両方とも水素であり、
Ｒ９が水素であり、
Ｒ１０およびＲ１１が結合し、それらが結合している窒素原子と一体となって、式
【化１８】
0005461402.tif 000231
｛式中、
＃はＣＨＲ９基への結合点を示し、
Ｒ１７は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、フェニルまたはフェノキシ（上記フェニルおよびフェノキシは、フルオロ、クロロ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシから成る群から独立して選択される１または２個の残基により置換されていてもよい）を表すか、または、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノまたはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノにより置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し、
Ｒ１８は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルまたはフェニルを表すか、または、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニルまたはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニルにより置換されている（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し、
Ｒ１９は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、フェニルまたは５または６員ヘテロアリール（ただし、上記（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、フェニルおよび５または６員ヘテロアリールは、フルオロ、クロロ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシから成る群から独立して選択される１または２個の残基により置換されていてもよい）を表すか、
または、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、オキソ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニルおよび５〜７員ヘテロシクロアルキルから成る群から独立して選択される１または２個の残基により置換されている（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル（ただし、上記（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ残基は、ヒドロキシ、メトキシまたはエトキシにより置換されていてもよい）を表し、
Ｒ２０は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルまたはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニルを表すか、または、ヒドロキシまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシにより置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表す｝
で示されるヘテロシクロアルキル基を形成する］
で示される化合物、またはその医薬上許容され得る塩、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項７】
式（Ｉ）
【化１９】
0005461402.tif 000232
［式中、
ＡはＮであり、
Ｄは、存在しないかまたは−ＣＨ（ＣＨ３）−であり、
ＥはＳであり、
Ｌは−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
ｍは１であり、
ｎは２であり、
ｐは０であり、
Ｒ１は、水素、フルオロまたはクロロを表し、
Ｒ２は、水素、フルオロ、クロロまたはメチルを表し、
Ｒ３は、水素、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、エチル、メトキシまたはエチニルを表し、
Ｒ４は、水素、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、エチル、ヒドロキシ、メトキシまたはエチニルを表し、
Ｒ５は、水素、フルオロ、クロロ、シアノまたはメチルを表すか、
または
Ｒ５は、式◆−Ｏ−ＣＨ2−Ｒ14
｛式中、
◆は結合点を示し、
Ｒ１４は、フルオロ、クロロ、メチルおよびメトキシから成る群から独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてもよいフェニルまたはピリジルを表す｝
で示される基であるか、
または
Ｒ４およびＲ５が、連結されて、式
【化２０】
0005461402.tif 000233
｛式中、
＊は、Ｒ４位にあるフェニル環への結合点を示し、
＊＊は、Ｒ５位にあるフェニル環への結合点を示し、
Ｒ１５は、フルオロ、クロロ、メチルおよびメトキシから成る群から独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてもよいフェニルまたはピリジルを表す｝
で示される縮合複素環部分を形成し、
Ｒ７およびＲ８が両方とも水素であり、
Ｒ９およびＲ１０が結合し、それらが結合している原子と一体となって、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシから成る群から独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてもよいピロリジンまたはピペリジン環を形成し、そして
Ｒ１１が、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表す］
で示される化合物、またはその医薬上許容され得る塩、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項８】
ＡがＮであり、
Ｄが存在せず、
ＥがＳであり、
Ｌが−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
ｍが１であり、
ｎが２であり、
ｐが０であり、
Ｒ１が、水素、フルオロまたはクロロを表し、
Ｒ２が、水素、フルオロまたはクロロを表し、
Ｒ３が、水素、フルオロ、クロロまたはエチニルを表し、
Ｒ４が、水素、フルオロ、クロロまたはヒドロキシを表し、
Ｒ５が、水素、フルオロまたはクロロを表すか、
または
Ｒ５が、式◆−Ｏ−ＣＨ2−Ｒ14
｛式中、
◆は結合点を示し、
Ｒ１４は、１または２個のフルオロ原子により置換されていてもよいフェニルを表すか、またはピリジルを表す｝
で示される基であるか、または
Ｒ４およびＲ５が、連結されて、式
【化２１】
0005461402.tif 000234
｛式中、
＊は、Ｒ４位にあるフェニル環への結合点を示し、
＊＊は、Ｒ５位にあるフェニル環への結合点を示し、
Ｒ１５は、１または２個のフルオロ原子により置換されていてもよいフェニルを表すか、またはピリジルを表す｝
で示される縮合複素環部分を形成し、
Ｒ７およびＲ８が両方とも水素であり、
Ｒ９が水素であり、
Ｒ１０が、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはシクロプロピルを表し、上記（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、ヒドロキシまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシにより置換されていてもよいものとし、
Ｒ１１が、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホニル、５または６員ヘテロアリールおよび４〜７員ヘテロシクロアルキルから選択される基により置換されている（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し、ここで上記５または６員ヘテロアリールおよび４〜７員ヘテロシクロアルキル基は、１または２個の（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル残基により置換されていてもよいものとし、
または
Ｒ１０およびＲ１１が結合し、それらが結合している窒素原子と一体となって、式
【化２２】
0005461402.tif 000235
｛式中、
＃はＣＨＲ９基への結合点を示し、
Ｒ１７は、水素を表すか、またはフルオロ、クロロ、メチルおよびメトキシから成る群から独立して選択される１または２個の残基により置換されていてもよいフェノキシを表し、
Ｒ１８は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニルまたはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニルを表すか、または、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニルアミノまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルにより置換されている（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し、
Ｒ１９は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニル、フェニル、ピリジルまたはピリミジニル（ただし、上記フェニルはヒドロキシまたはメトキシにより置換されていてもよい）を表すか、または、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニルおよびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニルから選択された基により置換されている（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し、
Ｒ２０は、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニルを表すか、またはヒドロキシまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシにより置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表す｝
で示されるヘテロシクロアルキル基を形成する、
請求項５または６記載の化合物、またはその医薬上許容され得る塩、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項９】
ＡがＮであり、
Ｄが存在せず、
ＥがＳであり、
Ｌが−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
ｍが１であり、
ｎが２であり、
ｐが０であり、
Ｒ１が、水素、フルオロまたはクロロを表し、
Ｒ２が、水素、フルオロまたはクロロを表し、
Ｒ３が、水素、フルオロ、クロロまたはエチニルを表し、
Ｒ４がヒドロキシを表し、
Ｒ５が、水素、フルオロ、クロロまたはメチルを表し
Ｒ７およびＲ８が両方とも水素であり、
Ｒ９が水素であり、
Ｒ１０が、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはシクロプロピルを表し、上記（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、ヒドロキシ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノまたはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノにより置換されていてもよいものとし、
Ｒ１１が、ヒドロキシ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノおよびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノから成る群から独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルを表すか、または
Ｒ１０およびＲ１１が結合し、それらが結合している窒素原子と一体となって、式
【化２３】
0005461402.tif 000236
｛式中、
＃はＣＨＲ９基への結合点を示し、
ｓは、０、１または２であり、
Ｒ１８は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノまたはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノを表し、
Ｒ１９は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表す｝
で示されるヘテロシクロアルキル基を形成する、
請求項５記載の化合物、またはその医薬上許容され得る塩、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項１０】
ＡがＣ−ＣＮであり、
Ｄが存在せず、
ＥがＳであり、
Ｌが−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
ｍが１であり、
ｎが１または２であり、
ｐが０であり、
Ｒ１が、水素、フルオロまたはクロロを表し、
Ｒ２が、水素、フルオロまたはクロロを表し、
Ｒ３が、水素、フルオロ、クロロまたはエチニルを表し、
Ｒ４が、水素、フルオロ、クロロまたはヒドロキシを表し、
Ｒ５が、水素、フルオロまたはクロロを表すか、または
Ｒ５が、式◆−Ｏ−ＣＨ2−Ｒ14
｛式中、
◆は結合点を示し、
Ｒ１４は、１または２個のフルオロ原子により置換されていてもよいフェニルを表すか、またはピリジルを表す｝
で示される基であるか、または
Ｒ４およびＲ５が、連結されて、式
【化２４】
0005461402.tif 000237
｛式中、
＊は、Ｒ４位にあるフェニル環への結合点を示し、
＊＊は、Ｒ５位にあるフェニル環への結合点を示し、
Ｒ１５は、１または２個のフルオロ原子により置換されていてもよいフェニルを表すか、またはピリジルを表す｝
で示される縮合複素環部分を形成し、
Ｒ７およびＲ８が両方とも水素であり、
Ｒ９が水素であり、
Ｒ１０が、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはシクロプロピルを表し、上記（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、ヒドロキシまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシにより置換されていてもよいものとし、
Ｒ１１が、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルを表し、ただし、
（ｉ）上記（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホニル、５または６員ヘテロアリールおよび４〜７員ヘテロシクロアルキルから選択された基により置換されていてもよく、
さらに、上記５または６員ヘテロアリールおよび４〜７員ヘテロシクロアルキル基は、１または２個の（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル残基により置換されていてもよいものとし、
（ii）上記（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルは、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシから成る群から独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてもよいものとし、
または
Ｒ１０およびＲ１１が結合し、それらが結合している窒素原子と一体となって、式
【化２５】
0005461402.tif 000238
｛式中、
＃はＣＨＲ９基への結合点を示し、
Ｒ１７は、水素を表すか、または、フルオロ、クロロ、メチルおよびメトキシから成る群から独立して選択される１または２個の残基により置換されていてもよいフェノキシを表し、
Ｒ１８は、水素、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニルまたはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニルを表すか、または、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニルアミノまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルにより置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し、
Ｒ１９は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニル、フェニル、ピリジルまたはピリミジニル（ただし、上記フェニルはヒドロキシまたはメトキシにより置換されていてもよい）を表すか、または、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニルまたはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニルにより置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表す｝
で示されるヘテロシクロアルキル基を形成する、
請求項１、４または５記載の化合物、またはその医薬上許容され得る塩、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項１１】
ＡがＮまたはＣ−ＣＮであり、
Ｄが存在せず、
ＥがＯであり、
Ｌが−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
ｍが１であり、
ｎが２であり、
ｐが０であり、
Ｒ１が、水素、フルオロまたはクロロを表し、
Ｒ２が、水素、フルオロまたはクロロを表し、
Ｒ３が、水素、フルオロ、クロロまたはエチニルを表し、
Ｒ４が、水素、フルオロ、クロロまたはヒドロキシを表し、
Ｒ５が、水素、フルオロまたはクロロを表すか、または
Ｒ５が、式◆−Ｏ−ＣＨ2−Ｒ14
｛式中、
◆は結合点を示し、
Ｒ１４が、１または２個のフルオロ原子により置換されていてもよいフェニルを表すか、またはピリジルを表す｝
で示される基であるか、
または
Ｒ４およびＲ５が、連結されて、式
【化２６】
0005461402.tif 000239
｛式中、
＊は、Ｒ４位にあるフェニル環への結合点を示し、
＊＊は、Ｒ５位にあるフェニル環への結合点を示し、
Ｒ１５は、１または２個のフルオロ原子により置換されていてもよいフェニルを表すか、またはピリジルを表す｝
で示される縮合複素環部分を形成し、
Ｒ７およびＲ８が両方とも水素であり、
Ｒ９が水素であり、
Ｒ１０が、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはシクロプロピルを表し、上記（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、ヒドロキシまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシにより置換されていてもよいものとし、
Ｒ１１が（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルを表し、ただし、
（ｉ）上記（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホニル、５または６員ヘテロアリールおよび４〜７員ヘテロシクロアルキルから選択された基により置換されていてもよく、
さらに、上記５または６員ヘテロアリールおよび４〜７員ヘテロシクロアルキル基は、１または２個の（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル残基により置換されていてもよいものとし、
（ii）上記（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルは、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシから成る群から独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてもよいものとする、
請求項１、３または５記載の化合物、またはその医薬上許容され得る塩、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項１２】
ＡがＮであり、
Ｄが存在せず、
ＥがＳであり、
Ｌが−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
ｍが１であり、
ｎが１であり、
ｐが０であり、
Ｒ１が、水素、フルオロまたはクロロを表し、
Ｒ２が、水素、フルオロまたはクロロを表し、
Ｒ３が、水素、フルオロ、クロロまたはエチニルを表し、
Ｒ４が、水素、フルオロ、クロロまたはヒドロキシを表し、
Ｒ５が、水素、フルオロまたはクロロを表すか、または
Ｒ５が、式◆−Ｏ−ＣＨ2−Ｒ14
｛式中、
◆は結合点を示し、
Ｒ１４は、１または２個のフルオロ原子により置換されていてもよいフェニルを表すか、またはピリジルを表す｝
で示される基であるか、または
Ｒ４およびＲ５が、連結されて、式
【化２７】
0005461402.tif 000240
｛式中、
＊は、Ｒ４位にあるフェニル環への結合点を示し、
＊＊は、Ｒ５位にあるフェニル環への結合点を示し、
Ｒ１５は、１または２個のフルオロ原子により置換されていてもよいフェニルを表すか、またはピリジルを表す｝
で示される縮合複素環部分を形成し、
Ｒ７およびＲ８が両方とも水素であり、
Ｒ９が水素であり、
Ｒ１０が、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはシクロプロピルを表し、上記（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、ヒドロキシまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシにより置換されていてもよいものとし、
Ｒ１１が（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルを表し、ただし、
（ｉ）上記（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホニル、５または６員ヘテロアリールおよび４〜７員ヘテロシクロアルキルから選択された基により置換されていてもよく、
さらに、上記５または６員ヘテロアリールおよび４〜７員ヘテロシクロアルキル基は、１または２個の（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル残基により置換されていてもよいものとし、
（ii）上記（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルは、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシから成る群から独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてもよいものとする、
請求項４または５記載の化合物、またはその医薬上許容され得る塩、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物の製造方法であって、
［Ａ］式（II）
【化２８】
0005461402.tif 000241
（式中、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｒ１〜Ｒ６、ｍ、ｎおよびｐは請求項１〜１２のいずれかに記載の意味を有する）
で示される化合物を、アミドカップリング剤および／または塩基の存在下、式（III）
【化２９】
0005461402.tif 000242
（式中、ＬおよびＲ７〜Ｒ１１は、請求項１〜１２のいずれかに記載の意味を有し、Ｘ１はヒドロキシまたはクロロもしくはブロモを表す）
で示される化合物と反応させるか、または
［Ｂ］式（ＩＶ）
【化３０】
0005461402.tif 000243
（式中、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｌ、Ｒ１〜Ｒ９、ｍ、ｎおよびｐは請求項１〜１２のいずれかに記載の意味を有し、Ｘ２は、クロロ、ブロモ、ヨード、メシレートまたはトシレートを表す）
で示される化合物を、場合により補助塩基の存在下で、式（Ｖ）
【化３１】
0005461402.tif 000244
（式中、Ｒ１０およびＲ１１は請求項１〜１２のいずれかに記載の意味である）
で示される化合物と反応させるか、または
［Ｃ］式（ＶＩ）
【化３２】
0005461402.tif 000245
（式中、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｒ１〜Ｒ６、ｍ、ｎおよびｐは請求項１〜１２のいずれかに記載の意味を有し、Ｒ２１は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルである）
で示される化合物を、塩基の存在下、式（VII）
【化３３】
0005461402.tif 000246
（式中、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は請求項１〜１２のいずれかに記載の意味である）
で示される化合物と反応させるか、または
［Ｄ］式（ＶIII）
【化３４】
0005461402.tif 000247
（式中、Ａ、Ｅ、Ｌ、Ｒ６〜Ｒ１１、ｍ、ｎおよびｐは請求項１〜１２のいずれかに記載の意味を有し、Ｘ３は、クロロ、ブロモまたはヨードを表す）
で示される化合物を、酸または塩基の存在下またはパラジウム触媒により、式（IX）
【化３５】
0005461402.tif 000248
（式中、ＤおよびＲ１〜Ｒ５は請求項１〜１２のいずれかに記載の意味である）
で示される化合物と反応させ、
さらに場合により、生成した式（Ｉ）の化合物を、対応する溶媒および／または酸もしくは塩基での処理によりそれらの水和物、溶媒和物、塩および／または塩の水和物もしくは溶媒和物に変換することを含む、方法。
【請求項１４】
病気の処置および／または予防を目的とする、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物、またはその医薬上許容され得る塩、水和物および／または溶媒和物、および医薬上許容され得る希釈剤または担体を含む医薬組成物。
【請求項１６】
少なくとも１種のさらなる治療剤をさらに含む、請求項１５記載の医薬組成物。
【請求項１７】
さらなる治療剤が抗細胞増殖剤である、請求項１６記載の医薬組成物。
【請求項１８】
細胞増殖障害の処置または予防を目的とする医薬組成物を製造するための請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１９】
細胞増殖障害が癌である、請求項１８記載の使用。
【請求項２０】
細胞増殖障害が、肺高血圧症、良性前立腺肥大症、結腸ポリープまたは乾癬である、請求項１８記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規化合物およびそれらの製造方法、上記化合物の投与を含む、疾患、特に癌の処置方法、および疾患、特に癌の処置または予防を目的とする医薬組成物の製造方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
癌は、組織の異常増殖に起因する疾患である。ある種の癌は、局所組織へ侵入し、また遠位の臓器へ転移する可能性を有する。この疾患は、広く多様な種々の臓器、組織および細胞型で発生し得る。したがって、「癌」という語は、１０００を超える種々の疾患の総称である。
【０００３】
２００２年には、世界中で４４０万を超える人々が、乳癌、大腸癌、卵巣癌、肺癌または前立腺癌として診断され、２５０万を超える人々がこれらの壊滅的な疾患により死亡した（Globocan 2002 Report; http://www-dep.iarc.fr/globocan/downloads.htm）。２００５年には、合衆国だけでも、癌の新たな症例は１２５万を超え、癌による死亡は５０００００を超えると予測された。これらの新たな症例の大多数は、大腸（〜１０００００）、肺（〜１７００００）、乳房（〜２１００００）および前立腺（〜２３００００）の癌が占めている。癌の発病率および罹患率は、両方とも今後１０年にわたって約１５％増加すると予測されており、この予測は１.４％の平均増加率を反映している（American Cancer Society, Cancer Facts and Figures 2005; http://www.cancer.org/docroot/STT/content/STT_ 1x_Cancer_Facts_Figures_2007.asp）。
【０００４】
癌の処置には、治癒的または緩和的といった２つの主要なタイプがある。主な治癒的癌治療は、手術と放射線である。癌が早期限局的段階で発見された場合にのみ、これらの選択は一般的に有効である。一度病気が局所進行癌または転移癌まで進んでしまうと、これらの治療法の有効性は低下するため、治療目標は症状の緩和と生活の質の維持に向けられる。いずれの処置方式にせよ、最も普及している治療プロトコルは、手術、放射線療法および／または化学療法の組み合わせを含む。
【０００５】
細胞傷害剤（細胞減少剤としても知られている）は、治療的処置として、または延命または症状の緩和を目的とする癌の処置で使用される。細胞傷害剤は、術前補助療法（腫瘍縮小を目指す最初の化学療法により、手術および放射線などの局所治療をさらに有効なものとする）として、または術後補助化学療法（手術および／または限局的治療と連係的またはその後に使用される）として、放射線療法および／または手術と併用され得る。異なる薬剤の組み合わせは、単一薬剤よりも有効であることが多い。それらは、ある種の腫瘍で高い応答性、薬剤耐性発現の低下および／または生存増加という利点をもたらし得る。多くの癌の処置における細胞傷害剤併用療法の使用が極めて一般的なのはこれらの理由によるものである。
【０００６】
現在使用されている細胞傷害剤は、増殖の遮断および細胞死の誘導というそれぞれ異なる機構を利用している。それらは、一般的にそれらの作用機序に基づいて以下の群に分類され得る：微小管の重合または脱重合に干渉する微小管モジュレーター（例、ドセタキセル、パクリタキセル、ビンブラスチン、ビノレルビン）、ヌクレオシド類似体および重要な細胞代謝経路の他の阻害剤を含む代謝拮抗物質（例、カペシタビン、ゲムシタビン、メトトレキセート）、ＤＮＡと直接相互作用する薬剤（例、カルボプラチン、シクロホスファミド）、ＤＮＡポリメラーゼおよびトポイソメラーゼIIを妨害するアントラサイクリン系ＤＮＡ挿入剤（例、ドキソルビシン、エピルビシン）およびトポイソメラーゼIIおよびＩ酵素活性の非アントラサイクリン系阻害剤（例、トポテカン、イリノテカンおよびエトポシド）。種々の細胞傷害剤は異なる作用機序により作用するが、それぞれ一般的に少なくとも一時的な腫瘍の縮小をもたらす。
【０００７】
細胞傷害剤は、腫瘍学者が擁する癌に対する攻撃手段の集積を構成する一つの重要な要素を代表するものであり続けている。現在後期第II相および第III相臨床試験が行われている薬剤の大多数は、既知の作用機構（チューブリン結合剤、代謝拮抗物質、ＤＮＡプロセシング）および既知薬剤クラス（例えばタキサン類またはカンプトテシン類）の漸進的改良に集中している。最近になって、新規機構に基づく少数の細胞傷害剤が出現した。これらの細胞傷害剤についての作用方式には、ＤＮＡ修飾に関与する酵素（例、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ））の阻害、微小管運動および細胞周期進行に関与するタンパク質（例、キネシン類、オーロラキナーゼ）の阻害、およびアポトーシス経路の新規誘導剤（例、ｂｃｌ−２阻害剤）がある。
【０００８】
細胞傷害剤は依然として進行固形腫瘍をもつ患者を処置する方法の最前線に位置するが、それらの有効性は限られ、治療指数も制限されているため、著しい副作用を伴う。さらに、癌についての基礎研究は、腫瘍の進行において中枢的役割を担う特異的機構に基づいた毒性の低い治療法の研究を導いた。かかる研究により、癌患者の生活の質に改善をもたらす有効な治療法を導くことができた。かくして、細胞増殖抑制剤と称される、新しい種類の治療剤が出現したのである。細胞増殖抑制剤は、腫瘍安定化に対してそれらの作用を方向づけるため、一般的にそれらに伴う副作用プロフィールはさらに制限され、悪化の度合いが低いものである。それらの開発は、癌進行に関与する特異的遺伝子変化の同定およびチロシンキナーゼおよびセリン／スレオニンキナーゼなどの癌で活性化されるタンパク質の理解によるものであった。
【０００９】
腫瘍細胞標的の直接的阻害に加えて、腫瘍の新脈管形成過程を遮断する細胞増殖抑制剤が開発されている。この過程は、腫瘍に既存および新生の血管を供給して連続した栄養供給を維持することにより、腫瘍の成長を助長する。血管内皮増殖因子受容体２（ＶＥＧＦＲ２）、線維芽細胞増殖因子１（ＦＧＦＲ１）およびＴｉｅ２を含む鍵となるチロシンキナーゼ受容体は、新脈管形成を調節することが実証され、非常に魅力的な薬剤標的として出現した。
【００１０】
様々な分子標的を対象とする幾つかの新規薬剤が、癌治療について過去５年間にわたって承認されてきた。イマチニブは、Ａｂｌチロシンキナーゼの阻害剤であり、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）の処置に関して初めて承認された低分子チロシンキナーゼ阻害剤であった。それに続いて、イマチニブは、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）で活性化される受容体チロシンキナーゼ、ｃ−ＫＩＴに対するその追加的活性に基づき、進行ＧＩＳＴの処置についても承認された。ＥＧＦＲの低分子阻害剤であるエルロチニブは、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）の処置について２００４年後半に承認された。ｃ−ＲａｆおよびＶＥＧＦＲ２を含むキナーゼ群の阻害剤であるソラフェニブは、２００５年１２月に進行性腎細胞癌（ＲＣＣ）の処置について承認された。最近では２００６年１月に、マルチキナーゼ阻害剤であるスニチニブが、難治性または耐性ＧＩＳＴおよび進行ＲＣＣの処置について承認された。これらの低分子阻害剤は、様々なタイプの癌の処置について目標を定めたアプローチが有効であることを立証している。
【００１１】
表皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）は、４種の既知チロシンキナーゼ受容体、ＨＥＲ１（ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ１）、ＨＥＲ２（ｎｅｕ、ＥｒｂＢ２）、ＨＥＲ３（ＥｒｂＢ３）およびＨＥＲ４（ＥｒｂＢ４）から成るファミリーを構成する。これらの受容体は、ＥＧＦ、ＴＧＦα、エピレグリン、アンフィレグリンおよびヘレグリン（ノイレグリン）を含む数々のリガンドにより活性化される。ＨＥＲファミリー受容体は、細胞外刺激を、増殖、分化およびアポトーシスを含む様々な細胞機能を制御する細胞内事象に変換する細胞シグナル伝達カスケードを形成する［T. Holbro, G. Civenni, N.E. Hynes, Exp. Cell Res. 284 (1), 99-110 (2003)］。これらの受容体は、多数の上皮腫瘍において高められ、異常に活性化されており、この増加が正常な細胞制御の破壊に随伴することから、腫瘍はさらに攻撃性を帯び、病気の予後は悪いものとなる［R.I. Nicholson, J.M. Gee, M.E. Harper, Eur. J. Cancer 37, 補遺 4, S9-S15 (2001); Y. Yarden, M.X. Sliwkowski, Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2 (2), 127-137 (2001)］。最近では、ＨＥＲ１低分子阻害剤に対する感受性および耐性を増大させるＨＥＲ１突然変異が臨床試料から同定された。この受容体ファミリーにおける突然変異、特に承認されたＨＥＲ阻害剤に対する耐性を付与する突然変異の出現により、不可逆的で二元的なＨＥＲに基づく機構を有する阻害剤について未だ満たされていない医学的要望が生じることになった。
【００１２】
従って、本発明により解決される技術的問題は、ＨＥＲキナーゼに対する阻害活性を有する代替的化合物の提供にあると見受けられ、病気、特に癌および他の増殖性疾患の処置についての新たな治療上の選択肢が提供されることになる。
【００１３】
国際公開第００／５９９１２号および国際公開第０３／０３５６５３号は、心臓血管疾患およびインポテンス治療用のｃＧＭＰホスホジエステラーゼ阻害剤として２−置換５,６,７,８−テトラヒドロピリド［４',３'：４,５］チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン誘導体を開示している。骨粗鬆症および喘息などのＰＤＥ７Ｂ介在疾患の治療を目的とする縮合４−アミノ−チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン類およびそれらの使用は、国際公開第０２／０８８１３８号で報告されている。ＪＰ０１−３１３４８０［Chem. Abstr. 112:216955 (1990)］は、農芸化学の殺菌剤としてのテトラヒドロピリド−チエノ−および−フロピリミジン誘導体に関するものである。国際公開第９３／１３１０４号では、ＣＮＳ疾患処置用の縮合４−アミノ−チエノ［２,３−ｂ］ピリジン類が開示されている。最近では、プロテインキナーゼ阻害剤としてのチアトリアザ−アセナフチレン−６−カルボニトリル類が、国際公開第２００７／０９２８７９号で開示され、様々な縮合ピリミジン誘導体が、ＥＧＦＲおよび／またはＨＥＲ２キナーゼ阻害活性を有するものとして国際公開第２００７／０９７４７０号で報告された。その間に、癌治療用のある種のテトラヒドロピリド−チエノピリミジン化合物が、国際公開第２００７／１０９２７９号で開示されている。
【発明の概要】
【００１４】
本発明は、一態様において一般式（Ｉ）
【化１】
0005461402.tif 000002
［式中、
Ａは、ＮまたはＣ−ＣＮであり、
Ｄは、存在しないか、または−ＣＨ２−または−ＣＨ（ＣＨ３）−であり、
Ｅは、Ｏ、ＳまたはＮ−Ｒ１２であって、Ｒ１２は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｌは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−または−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−Ｒ１３）−を表し、ｑは、１または２であり、Ｒ１３は水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
ｍは、１または２であり、
ｎは、１、２または３であり、
ｐは、０、１、または２であり、
Ｒ１は、水素またはハロゲンを表し、
Ｒ２は、水素、ハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニルおよび（Ｃ２−Ｃ４）−アルキニルから成る群から選択され、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニルおよび（Ｃ２−Ｃ４）−アルキニルから成る群から選択され、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニルおよび（Ｃ２−Ｃ４）−アルキニルから成る群から選択されるか、
または
Ｒ５は、式◆−Ｏ−（ＣＨ2)r−Ｒ14
｛式中、
◆は結合点を示し、
ｒは、０、１または２であり、
Ｒ１４は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシから成る群から独立して選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよいフェニルまたは５または６員ヘテロアリールを表す｝
で示される基であるか、
または
Ｒ４およびＲ５は、連結されて、式
【化２】
0005461402.tif 000003
｛式中、
＊は、Ｒ４位にあるフェニル環への結合点を示し、
＊＊は、Ｒ５位にあるフェニル環への結合点を示し、
Ｒ１５は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシから成る群から独立して選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよいフェニルまたは５または６員ヘテロアリールを表す｝
で示される縮合複素環部分を形成し、
Ｒ６は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシから成る群から独立して選択される置換基を表し、
Ｒ７およびＲ８は、両方とも水素を表すか、または一体となって結合を形成することにより、アセチレン結合をもたらし、
【００１５】
Ｒ９およびＲ１０は結合し、それらが結合している原子と一体となって、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシから成る群から独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてもよい５〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ１１は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表すか、または
Ｒ９は水素であり、そして
Ｒ１０およびＲ１１は、独立して水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルおよび４〜７員ヘテロシクロアルキルから成る群から選択され、ただし、
（ｉ）上記（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、フルオロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、オキソ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルアミノ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホニル、Ｓ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホンイミドイル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、フェニル、５または６員ヘテロアリールおよび４〜７員ヘテロシクロアルキルから成る群から独立して選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよく、
さらに、上記（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、フェニル、５または６員ヘテロアリールおよび４〜７員ヘテロシクロアルキル置換基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノおよびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノから成る群から独立して選択される１または２個の残基により置換されていてもよいものとし、
（ii）上記（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルおよび４〜７員ヘテロシクロアルキルは、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、オキソ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノおよびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノから成る群から独立して選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよいものとし、
または
Ｒ１０およびＲ１１は結合し、それらが結合している窒素原子と一体となって、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホニル、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、フェニル、フェノキシ、５または６員ヘテロアリールおよび４〜７員ヘテロシクロアルキルから成る群から独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてもよい３〜１０員ヘテロシクロアルキル環を形成し、ただし、
（ｉ）上記（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル置換基は、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、オキソ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルアミノ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニルおよび４〜７員ヘテロシクロアルキルから成る群から独立して選択される１または２個の残基により置換されていてもよく、
さらに、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ残基はヒドロキシまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシにより置換されていてもよいものとし、
（ii）上記（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、フェニル、フェノキシ、５または６員ヘテロアリールおよび４〜７員ヘテロシクロアルキル置換基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノおよびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノから成る群から独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてもよいものとし、
または
Ｒ１０およびＲ１１は結合し、それらが結合している窒素原子と一体となって、式
【化３】
0005461402.tif 000004
｛式中、
＃は、ＣＨＲ９基への結合点を示し、
Ｒ１６は、水素、トリフルオロメチルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表す｝
で示される複素環基を形成する］
で示される置換三環式化合物に関するものである。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本発明化合物はまた、それらの塩、水和物および／または溶媒和物形態でも存在し得る。
本発明の目的に適う塩は、好ましくは本発明化合物の医薬上許容され得る塩である（例えば、S. M. Berge et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19参照）。
【００１７】
医薬上許容され得る塩には、無機酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩がある。
【００１８】
また、医薬上許容され得る塩には、常用塩基の塩、例えば、そして好ましくはアルカリ金属塩（例えば、ナトリウムおよびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウムおよびマグネシウム塩）、およびアンモニアまたは有機アミン、例えば、具体例として、そして好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、ジヒドロアビエチルアミン、アルギニン、リシンおよびエチレンジアミンから誘導されたアンモニウム塩がある。
【００１９】
本発明化合物またはそれらの塩の水和物は、水と化合物の化学量論組成物、例えば、半、一または二水和物である。
本発明化合物またはそれらの塩の溶媒和物は、化合物と溶媒の化学量論組成物である。
【００２０】
本発明化合物は、不斉中心の性質または制限された回転により、異性体（鏡像体、ジアステレオマー）形態で存在し得る。不斉中心が（Ｒ）、（Ｓ）または（Ｒ,Ｓ）立体配置を呈する異性体が存在し得る。
【００２１】
また、本発明化合物に２つまたはそれ以上の不斉中心が存在するとき、多くの場合例示した構造を有する幾つかのジアステレオマーおよび鏡像体が可能であり、純粋なジアステレオマーおよび純粋な鏡像体は好ましい具体例を表すものとする。純粋な立体異性体、純粋なジアステレオマー、純粋な鏡像体およびそれらの混合物もまた、本発明の範囲内に含まれるものとする。
【００２２】
二重結合または環に関する置換基の性質による幾何異性体は、シス（＝Ｚ−）またはトランス（＝Ｅ−）形態で存在し得、両異性体形態とも本発明の範囲内に包含される。
【００２３】
本発明化合物の異性体は全て、分離されたか、純粋または部分的に純粋であるか、またはラセミ混合物のいずれであろうと、本発明の範囲内に包含される。上記異性体の精製および上記異性体混合物の分離は、当業界で周知の標準技術により実施され得る。例えば、ジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィー操作または結晶化により個々の異性体に分離され得、ラセミ体は、キラル相でのクロマトグラフィー操作または分割により各鏡像体に分離され得る。
【００２４】
さらに、上記化合物の可能な互変異性体形態も全て本発明にしたがって包含される。
特に断らなければ、本明細書および特許請求の範囲の全体を通して使用している置換基および残基について以下の定義を適用する。
【００２５】
アルキルは、一般に１〜６個、好ましくは１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝状飽和炭化水素基を示す。非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシルがある。同じことは、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルキルスルホニルなどの基にも当てはまる。
【００２６】
アルケニルは、一般に２〜４個の炭素原子および１つの炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分枝状不飽和炭化水素基を示す。非限定的な例としては、ビニル、アリル、イソプロペニル、２−メチルプロパ−１−エン−１−イル、２−メチルプロパ−２−エン−１−イル、ｎ−ブタ−１−エン−１−イル、ｎ−ブタ−２−エン−１−イル、ｎ−ブタ−３−エン−１−イルがある。
【００２７】
アルキニルは、一般に２〜４個の炭素原子および１つの炭素−炭素三重結合を有する直鎖または分枝状不飽和炭化水素基を示す。非限定的な例としては、エチニル、ｎ−プロパ−１−イン−１−イル、ｎ−プロパ−２−イン−１−イル、１−メチルプロパ−２−イン−１−イル、ｎ−ブタ−１−イン−１−イル、ｎ−ブタ−２−イン−１−イル、ｎ−ブタ−３−イン−１−イルがある。
【００２８】
アルコキシは、実例として、そして好ましくは、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシを示す。
【００２９】
アルキルカルボニルは、一般にカルボニル基を介して分子の残りの部分に結合している１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝状アルキル基を表す。非限定的な例としては、アセチル、ｎ−プロピオニル、ｎ−ブチリル、イソブチリル、ピバロイルがある。
【００３０】
アルコキシカルボニルは、実例として、そして好ましくは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニルおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを示す。
【００３１】
アルキルスルホニルは、一般にスルホニル（−ＳＯ２−）基を介して分子の残りの部分に結合している１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝状アルキル基を示す。非限定的な例としては、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｎ−ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルがある。
【００３２】
Ｓ−アルキルスルホンイミドイルは、一般にスルホンイミドイル［−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）−］基を介して分子の残りの部分に結合し、その基の硫黄原子に結合している１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝状アルキル基を示す。非限定的な例としては、Ｓ−メチルスルホンイミドイル、Ｓ−エチルスルホンイミドイル、Ｓ−ｎ−プロピルスルホンイミドイル、Ｓ−イソプロピルスルホンイミドイル、Ｓ−ｎ−ブチルスルホンイミドイル、Ｓ−ｔｅｒｔ−ブチルスルホンイミドイルがある。
【００３３】
モノアルキルアミノは、一般に窒素原子に結合した１個のアルキル残基を有するアミノ基を表す。非限定的な例としては、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノがある。同じことは、モノアルキルアミノカルボニルなどの基にも当てはまる。
【００３４】
ジアルキルアミノは、一般に窒素原子に結合した、独立して選択された２個のアルキル残基を有するアミノ基を示す。非限定的な例としては、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノがある。同じことは、ジアルキルアミノカルボニルなどの基にも当てはまる。
【００３５】
モノアルキルアミノカルボニルは、実例として、そして好ましくはメチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、ｎ−プロピルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、ｎ−ブチルアミノカルボニルおよびｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニルを示す。
【００３６】
ジアルキルアミノカルボニルは、実例として、そして好ましくはＮ,Ｎ−ジメチルアミノカルボニル、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノカルボニル、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルアミノカルボニル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノカルボニル、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノカルボニルおよびＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノカルボニルを示す。
【００３７】
アルキルカルボニルアミノは、一般に、カルボニルアミノ（−ＣＯ−ＮＨ−）基を介して分子の残りの部分に結合し、その基の炭素原子に結合している１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝状アルキル基を示す。非限定的な例としては、アセチルアミノ、ｎ−プロピオニルアミノ、ｎ−ブチリルアミノ、イソブチリルアミノ、ピバロイルアミノがある。
【００３８】
アルコキシカルボニルアミノは、実例として、そして好ましくはメトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、ｎ−プロポキシカルボニルアミノ、イソプロポキシカルボニルアミノ、ｎ−ブトキシカルボニルアミノおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノを示す。
【００３９】
シクロアルキルは、一般に３〜１０個、好ましくは３〜７個、最も好ましくは３〜６個の炭素原子を有する単環式、二環式または三環式飽和炭化水素基を表す。好ましいのは、３〜７個の炭素原子を有する単環式シクロアルキル基である。非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロ［２.２.１］ヘプチル、アダマンチルがある。
【００４０】
ヘテロシクロアルキルは、一般に、２〜８個、好ましくは３〜６個の炭素原子およびＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２から成る群から独立して選択される２個以下のヘテロ原子および／またはヘテロ基を含む、合計数３〜１０個、好ましくは４〜７個の環原子を有する単環式または二環式飽和複素環基を表し、この環系は環炭素原子を介して、または可能ならば環窒素原子を介して結合され得るものとする。非限定的な例としては、アジリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チオラニル、スルホラニル、１,３−ジオキソラニル、１,３−オキサゾリジニル、１,３−チアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１,３−ジオキサニル、１,４−ジオキサニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１,１−ジオキシドチオモルホリニル、ペルヒドロアゼピニル、ペルヒドロ−１,４−ジアゼピニル、ペルヒドロ−１,４−オキサゼピニル、ペルヒドロアゾシニル、オクタヒドロピロロ［３,４−ｂ］ピロリル、オクタヒドロイソインドリル、オクタヒドロピロロ［３,４−ｂ］ピリジル、オクタヒドロピロロ［１,２−ａ］ピラジニル、デカヒドロイソキノリニル、７−アザビシクロ［２.２.１］ヘプチル、３−アザビシクロ［３.２.０］ヘプチル、７−アザビシクロ［４.１.０］ヘプチル、２,５−ジアザビシクロ［２.２.１］ヘプチル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２.２.１］ヘプチル、２−アザビシクロ［２.２.２］オクチル、３−アザビシクロ［３.２.１］オクチル、８−アザビシクロ［３.２.１］オクチル、８−オキサ−３−アザビシクロ［３.２.１］オクチル、３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノニルがある。特に好ましいのは、Ｎ、ＯおよびＳから成る群から選択される２個以下のヘテロ原子を有する５〜７員単環式ヘテロシクロアルキル基であり、実例として、そして好ましくはテトラヒドロフラニル、１,３−ジオキソラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、１,４−ジオキサニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ペルヒドロアゼピニル、ペルヒドロ−１,４−ジアゼピニルおよびペルヒドロ−１,４−オキサゼピニルがある。
【００４１】
ヘテロアリールは、一般にＮ、ＯおよびＳから成る群から独立して選択される３個以下のヘテロ原子を含む、５または６個の環原子を有する単環式芳香族複素環基を示し、この環系は、環炭素原子を介して、または可能ならば環窒素原子を介して結合され得るものとする。好ましいのは、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニルおよびピラジニルなどの２個以下の窒素原子を有する６員ヘテロアリール基、およびＮ、ＯおよびＳから成る群から選択される３個以下のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール基であり、実例として、そして好ましくはチエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリルがある。
【００４２】
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を表す。
オキソは、二重結合した酸素原子を表す。
【００４３】
本文書の全体を通して、平易にするため、単数文体を複数文体よりも好んで使用しているが、特に断らなければ、概して複数文体も包含されているものとし、例えば、「式（Ｉ）で示される化合物の有効量を患者に投与することを含む、患者における疾患の処置方法」という表現は、複数の疾患の同時処置および式（Ｉ）で示される複数の化合物の投与を含むものとする。
【００４４】
好ましい実施態様において、本発明は、一般式（Ｉ）（ただし、Ｌは−Ｃ（＝Ｏ）−であり、ｐは０であり、Ｒ７およびＲ８は両方とも水素である）で示される化合物に関するものである。
【００４５】
別の好ましい実施態様において、本発明は、一般式（Ｉ）（ただし、ＡはＣ−ＣＮである）で示される化合物に関するものである。
【００４６】
別の同様に好ましい実施態様において、本発明は、一般式（Ｉ）（ただし、Ｄは−ＣＨ（ＣＨ３）−である）で示される化合物に関するものである。
【００４７】
別の同様に好ましい実施態様において、本発明は、一般式（Ｉ）（ただし、ＥはＯである）で示される化合物に関するものである。
【００４８】
別の同様に好ましい実施態様において、本発明は、一般式（Ｉ）（ただし、ｍおよびｎは両方とも１である）で示される化合物に関するものである。
【００４９】
別の同様に好ましい実施態様において、本発明は、一般式（Ｉ）（ただし、ｍは２であり、ｎは１である）で示される化合物に関するものである。
【００５０】
別の同様に好ましい実施態様において、本発明は、一般式（Ｉ）（ただし、ｍおよびｎは両方とも２である）で示される化合物に関するものである。
【００５１】
別の同様に好ましい実施態様において、本発明は、一般式（Ｉ）（ただし、ｍは１であり、ｎは３である）で示される化合物に関するものである。
【００５２】
別の同様に好ましい実施態様において、本発明は、一般式（Ｉ）（ただし、Ｒ４はヒドロキシである）で示される化合物に関するものである。
【００５３】
さらに好ましい実施態様において、本発明は、一般式（Ｉ）
［式中、
ＡはＮであり、
Ｄは、存在しないかまたは−ＣＨ（ＣＨ３）−であり、
ＥはＳであり、
Ｌは−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
ｍは１であり、
ｎは２であり、
ｐは０であり、
Ｒ１は、水素、フルオロまたはクロロを表し、
Ｒ２は、水素、フルオロ、クロロまたはメチルを表し、
Ｒ３は、水素、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、エチル、メトキシまたはエチニルを表し、
Ｒ４は、水素、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、エチル、ヒドロキシ、メトキシまたはエチニルを表し、
Ｒ５は、水素、フルオロ、クロロ、シアノまたはメチルを表すか、
または
Ｒ５は、式◆−Ｏ−ＣＨ2−Ｒ14
｛式中、
◆は結合点を示し、
Ｒ１４は、フルオロ、クロロ、メチルおよびメトキシから成る群から独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてもよいフェニルまたはピリジルを表す｝
で示される基であるか、
または
Ｒ４およびＲ５は、連結されて、式
【化４】
0005461402.tif 000005
｛式中、
＊は、Ｒ４位にあるフェニル環への結合点を示し、
＊＊は、Ｒ５位にあるフェニル環への結合点を示し、
Ｒ１５は、フルオロ、クロロ、メチルおよびメトキシから成る群から独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてもよいフェニルまたはピリジルを表す｝
で示される縮合複素環部分を形成し、
Ｒ７およびＲ８は両方とも水素であり、
【００５４】
Ｒ９は水素であり、
Ｒ１０は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルを表し、上記（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルおよび（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルは、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノおよびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノから成る群から独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてもよいものとし、
Ｒ１１は、フルオロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルアミノ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホニル、Ｓ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホンイミドイル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、フェニル、５または６員ヘテロアリールおよび４〜７員ヘテロシクロアルキルから成る群から独立して選択される１または２個の置換基により置換されており、さらにヒドロキシ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノまたはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノにより置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり、
ここで、上記（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、フェニル、５または６員ヘテロアリールおよび４〜７員ヘテロシクロアルキル置換基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノおよびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノから成る群から独立して選択される１または２個の残基により置換されていてもよいものとし、
または
Ｒ１１は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、オキソ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシおよびアミノから成る群から独立して選択される１または２個の置換基により置換されており、さらにヒドロキシ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノまたはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノにより置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルを表すか、
またはアダマンチルを表すか、または
Ｒ１１は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、オキソ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノおよびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノから成る群から独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてもよい４〜７員ヘテロシクロアルキルを表す］
で示される化合物に関するものである。
【００５５】
さらに好ましい実施態様において、本発明は、一般式（Ｉ）
［式中、
ＡはＮであり、
Ｄは、存在しないかまたは−ＣＨ（ＣＨ３）−であり、
ＥはＳであり、
Ｌは−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
ｍは１であり、
ｎは２であり、
ｐは０であり、
Ｒ１は、水素、フルオロまたはクロロを表し、
Ｒ２は、水素、フルオロ、クロロまたはメチルを表し、
Ｒ３は、水素、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、エチル、メトキシまたはエチニルを表し、
Ｒ４は、水素、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、エチル、ヒドロキシ、メトキシまたはエチニルを表し、
Ｒ５は、水素、フルオロ、クロロ、シアノまたはメチルを表すか、
または
Ｒ５は、式◆−Ｏ−ＣＨ2−Ｒ14
｛式中、
◆は結合点を示し、
Ｒ１４は、フルオロ、クロロ、メチルおよびメトキシから成る群から独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてもよいフェニルまたはピリジルを表す｝
で示される基であるか、
または
Ｒ４およびＲ５は、一体となって、式
【化５】
0005461402.tif 000006
｛式中、
＊は、Ｒ４位にあるフェニル環への結合点を示し、
＊＊は、Ｒ５位にあるフェニル環への結合点を示し、
Ｒ１５は、フルオロ、クロロ、メチルおよびメトキシから成る群から独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてもよいフェニルまたはピリジルを表す｝
で示される縮合複素環部分を形成し、
Ｒ７およびＲ８は両方とも水素であり、
【００５６】
Ｒ９は水素であり、
Ｒ１０およびＲ１１は結合し、それらが結合している窒素原子と一体となって、式
【化６】
0005461402.tif 000007
｛式中、
＃はＣＨＲ９基への結合点を示し、
Ｒ１７は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、フェニルまたはフェノキシ（上記フェニルおよびフェノキシは、フルオロ、クロロ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシから成る群から独立して選択される１または２個の残基により置換されていてもよい）を表すか、またはヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノまたはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノにより置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し、
Ｒ１８は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルまたはフェニルを表すか、または、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニルまたはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニルにより置換されている（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し、
Ｒ１９は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、フェニルまたは５または６員ヘテロアリール（ただし、上記（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、フェニルおよび５または６員ヘテロアリールは、フルオロ、クロロ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシから成る群から独立して選択される１または２個の残基により置換されていてもよい）を表すか、
または、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、オキソ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニルおよび５〜７員ヘテロシクロアルキルから成る群から独立して選択される１または２個の残基により置換されている（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル（ただし、上記（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ残基は、ヒドロキシ、メトキシまたはエトキシにより置換されていてもよい）を表し、
Ｒ２０は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルまたはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニルを表すか、またはヒドロキシまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシにより置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表す｝
で示されるヘテロシクロアルキル基を形成する］
で示される化合物に関するものである。
【００５７】
さらなる好ましい実施態様において、本発明は、一般式（Ｉ）
［式中、
ＡはＮであり、
Ｄは、存在しないかまたは−ＣＨ（ＣＨ３）−であり、
ＥはＳであり、
Ｌは−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
ｍは１であり、
ｎは２であり、
ｐは０であり、
Ｒ１は、水素、フルオロまたはクロロを表し、
Ｒ２は、水素、フルオロ、クロロまたはメチルを表し、
Ｒ３は、水素、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、エチル、メトキシまたはエチニルを表し、
Ｒ４は、水素、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、エチル、ヒドロキシ、メトキシまたはエチニルを表し、
Ｒ５は、水素、フルオロ、クロロ、シアノまたはメチルを表すか、
または
Ｒ５は、式◆−Ｏ−ＣＨ2−Ｒ14
｛式中、
◆は結合点を示し、
Ｒ１４は、フルオロ、クロロ、メチルおよびメトキシから成る群から独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてもよいフェニルまたはピリジルを表す｝
で示される基であるか、
または
Ｒ４およびＲ５は、一体となって、式
【化７】
0005461402.tif 000008
｛式中、
＊は、Ｒ４位にあるフェニル環への結合点を示し、
＊＊は、Ｒ５位にあるフェニル環への結合点を示し、
Ｒ１５は、フルオロ、クロロ、メチルおよびメトキシから成る群から独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてもよいフェニルまたはピリジルを表す｝
で示される縮合複素環部分を形成し、
Ｒ７およびＲ８は両方とも水素であり、
Ｒ９およびＲ１０は結合し、それらが結合している原子と一体となって、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシから成る群から独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてもよいピロリジンまたはピペリジン環を形成し、そして
Ｒ１１は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表す］
で示される化合物に関するものである。
【００５８】
特に好ましい実施態様において、本発明は、一般式（Ｉ）
［式中、
ＡはＮであり、
Ｄは存在せず、
ＥはＳであり、
Ｌは−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
ｍは１であり、
ｎは２であり、
ｐは０であり、
Ｒ１は、水素、フルオロまたはクロロを表し、
Ｒ２は、水素、フルオロまたはクロロを表し、
Ｒ３は、水素、フルオロ、クロロまたはエチニルを表し、
Ｒ４は、水素、フルオロ、クロロまたはヒドロキシを表し、
Ｒ５は、水素、フルオロまたはクロロを表すか、
または
Ｒ５は、式◆−Ｏ−ＣＨ2−Ｒ14
｛式中、
◆は結合点を示し、
Ｒ１４は、１または２個のフルオロ原子により置換されていてもよいフェニルを表すか、またはピリジルを表す｝
で示される基であるか、または
Ｒ４およびＲ５は、一体となって、式
【化８】
0005461402.tif 000009
｛式中、
＊は、Ｒ４位にあるフェニル環への結合点を示し、
＊＊は、Ｒ５位にあるフェニル環への結合点を示し、
Ｒ１５は、１または２個のフルオロ原子により置換されていてもよいフェニルを表すか、またはピリジルを表す｝
で示される縮合複素環部分を形成し、
Ｒ７およびＲ８は両方とも水素であり、
【００５９】
Ｒ９は水素であり、
Ｒ１０は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはシクロプロピルを表し、上記（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、ヒドロキシまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシにより置換されていてもよいものとし、
Ｒ１１は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホニル、５または６員ヘテロアリールおよび４〜７員ヘテロシクロアルキルから選択される基により置換されている（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し、ここで５または６員ヘテロアリールおよび４〜７員ヘテロシクロアルキル基は、１または２個の（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル残基により置換されていてもよいものとし、
または
Ｒ１０およびＲ１１は結合し、それらが結合している窒素原子と一体となって、式
【化９】
0005461402.tif 000010
｛式中、
＃はＣＨＲ９基への結合点を示し、
Ｒ１７は、水素を表すか、またはフルオロ、クロロ、メチルおよびメトキシから成る群から独立して選択される１または２個の残基により置換されていてもよいフェノキシを表し、
Ｒ１８は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニルまたはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニルを表すか、または（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニルアミノまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルにより置換されている（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し、
Ｒ１９は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニル、フェニル、ピリジルまたはピリミジニル（ただし、上記フェニルはヒドロキシまたはメトキシにより置換されていてもよい）を表すか、または、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニルおよびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニルから選択された基により置換されている（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し、
Ｒ２０は、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニルを表すか、またはヒドロキシまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシにより置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表す｝
で示されるヘテロシクロアルキル基を形成する］
で示される化合物に関するものである。
【００６０】
別の特に好ましい実施態様において、本発明は、一般式（Ｉ）
［式中、
ＡはＮであり、
Ｄは存在せず、
ＥはＳであり、
Ｌは−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
ｍは１であり、
ｎは２であり、
ｐは０であり、
Ｒ１は、水素、フルオロまたはクロロを表し、
Ｒ２は、水素、フルオロまたはクロロを表し、
Ｒ３は、水素、フルオロ、クロロまたはエチニルを表し、
Ｒ４はヒドロキシを表し、
Ｒ５は、水素、フルオロ、クロロまたはメチルを表し
Ｒ７およびＲ８は両方とも水素であり、
Ｒ９は水素であり、
Ｒ１０は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはシクロプロピルを表し、上記（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、ヒドロキシ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノまたはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノにより置換されていてもよいものとし、
Ｒ１１は、ヒドロキシ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノおよびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノから成る群から独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルを表すか、または
Ｒ１０およびＲ１１は結合し、それらが結合している窒素原子と一体となって、式
【化１０】
0005461402.tif 000011
｛式中、
＃はＣＨＲ９基への結合点を示し、
ｓは、０、１または２であり、
Ｒ１８は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノまたはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノを表し、
Ｒ１９は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表す｝
で示されるヘテロシクロアルキル基を形成する］
で示される化合物に関するものである。
【００６１】
別の特に好ましい実施態様において、本発明は、一般式（Ｉ）
［式中、
ＡはＣ−ＣＮであり、
Ｄは存在せず、
ＥはＳであり、
Ｌは−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
ｍは１であり、
ｎは１または２であり、
ｐは０であり、
Ｒ１は、水素、フルオロまたはクロロを表し、
Ｒ２は、水素、フルオロまたはクロロを表し、
Ｒ３は、水素、フルオロ、クロロまたはエチニルを表し、
Ｒ４は、水素、フルオロ、クロロまたはヒドロキシを表し、
Ｒ５は、水素、フルオロまたはクロロを表すか、または
Ｒ５は、式◆−Ｏ−ＣＨ2−Ｒ14
｛式中、
◆は結合点を示し、
Ｒ１４は、１または２個のフルオロ原子により置換されていてもよいフェニルを表すか、またはピリジルを表す｝
で示される基であるか、または
Ｒ４およびＲ５は、一体となって、式
【化１１】
0005461402.tif 000012
｛式中、
＊は、Ｒ４位にあるフェニル環への結合点を示し、
＊＊は、Ｒ５位にあるフェニル環への結合点を示し、
Ｒ１５は、１または２個のフルオロ原子により置換されていてもよいフェニルを表すか、またはピリジルを表す｝
で示される縮合複素環部分を形成し、
Ｒ７およびＲ８は両方とも水素であり、
【００６２】
Ｒ９は水素であり、
Ｒ１０は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはシクロプロピルを表し、上記（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、ヒドロキシまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシにより置換されていてもよいものとし、
Ｒ１１は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルを表し、ただし、
（ｉ）上記（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホニル、５または６員ヘテロアリールおよび４〜７員ヘテロシクロアルキルから選択された基により置換されていてもよく、
さらに、上記５または６員ヘテロアリールおよび４〜７員ヘテロシクロアルキル基は、１または２個の（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル残基により置換されていてもよいものとし、
（ii）上記（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルは、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシから成る群から独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてもよいものとし、
または
Ｒ１０およびＲ１１は結合し、それらが結合している窒素原子と一体となって、式
【化１２】
0005461402.tif 000013
｛式中、
＃はＣＨＲ９基への結合点を示し、
Ｒ１７は、水素を表すか、または、フルオロ、クロロ、メチルおよびメトキシから成る群から独立して選択される１または２個の残基により置換されていてもよいフェノキシを表し、
Ｒ１８は、水素、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニルまたはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニルを表すか、または、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニルアミノまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルにより置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し、
Ｒ１９は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニル、フェニル、ピリジルまたはピリミジニル（ただし、上記フェニルはヒドロキシまたはメトキシにより置換されていてもよい）を表すか、または、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニルまたはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニルにより置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表す｝
で示されるヘテロシクロアルキル基を形成する］
で示される化合物に関するものである。
【００６３】
別の特に好ましい実施態様において、本発明は、一般式（Ｉ）
［式中、
ＡはＮまたはＣ−ＣＮであり、
Ｄは存在せず、
ＥはＯであり、
Ｌは−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
ｍは１であり、
ｎは２であり、
ｐは０であり、
Ｒ１は、水素、フルオロまたはクロロを表し、
Ｒ２は、水素、フルオロまたはクロロを表し、
Ｒ３は、水素、フルオロ、クロロまたはエチニルを表し、
Ｒ４は、水素、フルオロ、クロロまたはヒドロキシを表し、
Ｒ５は、水素、フルオロまたはクロロを表すか、または
Ｒ５は、式◆−Ｏ−ＣＨ2−Ｒ14
｛式中、
◆は結合点を示し、
Ｒ１４は、１または２個のフルオロ原子により置換されていてもよいフェニルを表すか、またはピリジルを表す｝
で示される基であるか、
または
Ｒ４およびＲ５は、一体となって、式
【化１３】
0005461402.tif 000014
｛式中、
＊は、Ｒ４位にあるフェニル環への結合点を示し、
＊＊は、Ｒ５位にあるフェニル環への結合点を示し、
Ｒ１５は、１または２個のフルオロ原子により置換されていてもよいフェニルを表すか、またはピリジルを表す｝
で示される縮合複素環部分を形成し、
Ｒ７およびＲ８は両方とも水素であり、
Ｒ９は水素であり、
Ｒ１０は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはシクロプロピルを表し、上記（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、ヒドロキシまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシにより置換されていてもよいものとし、
Ｒ１１は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルを表し、ただし、
（ｉ）上記（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホニル、５または６員ヘテロアリールおよび４〜７員ヘテロシクロアルキルから選択された基により置換されていてもよく、
さらに、上記５または６員ヘテロアリールおよび４〜７員ヘテロシクロアルキル基は、１または２個の（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル残基により置換されていてもよいものとし、
（ii）上記（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルは、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシから成る群から独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてもよいものとする］
で示される化合物に関するものである。
【００６４】
別の特に好ましい実施態様において、本発明は、一般式（Ｉ）
［式中、
ＡはＮであり、
Ｄは存在せず、
ＥはＳであり、
Ｌは−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
ｍは１であり、
ｎは１であり、
ｐは０であり、
Ｒ１は、水素、フルオロまたはクロロを表し、
Ｒ２は、水素、フルオロまたはクロロを表し、
Ｒ３は、水素、フルオロ、クロロまたはエチニルを表し、
Ｒ４は、水素、フルオロ、クロロまたはヒドロキシを表し、
Ｒ５は、水素、フルオロまたはクロロを表すか、
または
Ｒ５は、式◆−Ｏ−ＣＨ2−Ｒ14
｛式中、
◆は結合点を示し、
Ｒ１４は、１または２個のフルオロ原子により置換されていてもよいフェニルを表すか、またはピリジルを表す｝
で示される基であるか、
または
Ｒ４およびＲ５は、一体となって、式
【化１４】
0005461402.tif 000015
｛式中、
＊は、Ｒ４位にあるフェニル環への結合点を示し、
＊＊は、Ｒ５位にあるフェニル環への結合点を示し、
Ｒ１５は、１または２個のフルオロ原子により置換されていてもよいフェニルを表すか、またはピリジルを表す｝
で示される縮合複素環部分を形成し、
Ｒ７およびＲ８は両方とも水素であり、
Ｒ９は水素であり、
Ｒ１０は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはシクロプロピルを表し、上記（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、ヒドロキシまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシにより置換されていてもよいものとし、
Ｒ１１は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルを表し、ただし、
（ｉ）上記（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホニル、５または６員ヘテロアリールおよび４〜７員ヘテロシクロアルキルから選択された基により置換されていてもよく、
さらに、上記５または６員ヘテロアリールおよび４〜７員ヘテロシクロアルキル基は、１または２個の（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル残基により置換されていてもよいものとし、
（ii）上記（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルは、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシから成る群から独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてもよいものとする］
で示される化合物に関するものである。
【００６５】
別の実施態様において、本発明は、一般式（Ｉ）で示される化合物の製造方法であって、
［Ａ］式（II）
【化１５】
0005461402.tif 000016
（式中、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｒ１〜Ｒ６、ｍ、ｎおよびｐは前記の意味を有する）
で示される化合物を、アミドカップリング剤および／または塩基の存在下、式（III）
【化１６】
0005461402.tif 000017
（式中、ＬおよびＲ７〜Ｒ１１は、前記の意味を有し、Ｘ１はヒドロキシまたはクロロまたはブロモなどの脱離基を表す）
で示される化合物と反応させるか、
または
【００６６】
［Ｂ］式（ＩＶ）
【化１７】
0005461402.tif 000018
（式中、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｌ、Ｒ１〜Ｒ９、ｍ、ｎおよびｐは前記の意味を有し、Ｘ２は、クロロ、ブロモ、ヨード、メシレートまたはトシレートなどの脱離基を表す）
で示される化合物を、場合により補助塩基の存在下で、式（Ｖ）
【化１８】
0005461402.tif 000019
（式中、Ｒ１０およびＲ１１は前記の意味である）
で示される化合物と反応させるか、
または
【００６７】
［Ｃ］式（ＶＩ）
【化１９】
0005461402.tif 000020
（式中、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｒ１〜Ｒ６、ｍ、ｎおよびｐは前記の意味を有し、Ｒ２１は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルである）
で示される化合物を、塩基の存在下、式（VII）
【化２０】
0005461402.tif 000021
（式中、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は前記の意味である）
で示される化合物と反応させるか、
または
【００６８】
［Ｄ］式（ＶIII）
【化２１】
0005461402.tif 000022
（式中、Ａ、Ｅ、Ｌ、Ｒ６〜Ｒ１１、ｍ、ｎおよびｐは前記の意味を有し、Ｘ３は、クロロ、ブロモまたはヨードなどの脱離基を表す）
で示される化合物を、酸または塩基の存在下またはパラジウム触媒により、式（IX）
【化２２】
0005461402.tif 000023
（式中、ＤおよびＲ１〜Ｒ５は前記の意味である）
で示される化合物と反応させ、
さらに場合により、生成した式（Ｉ）の化合物を、対応する溶媒および／または酸または塩基での処理によりそれらの水和物、溶媒和物、塩および／または塩の水和物または溶媒和物に変換することを含む方法に関するものである。
【００６９】
特に断らなければ、上記反応は、通常、反応条件下で変化することのない不活性有機溶媒中で実施される。
【００７０】
工程［Ａ］に適切な溶媒には、エーテル類、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１,２−ジメトキシエタン、１,４−ジオキサン、テトラヒドロフランおよびビス−（２−メトキシエチル）−エーテル、炭化水素類、例えばペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエンおよびキシレン、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、１,２−ジクロロエタン、クロロベンゼンおよびクロロトルエン、または他の溶媒、例えばピリジン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）およびＮ,Ｎ'−ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）がある。また、これらの溶媒の混合物を使用することも可能である。好ましい溶媒は、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンおよびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
【００７１】
工程［Ａ］（Ｘ１＝ＣｌまたはＢｒ）に適切な塩基は、常用の有機塩基である。これらの例としては、（Ｃ１−Ｃ４）−トリアルキルアミン類、例えばトリエチルアミンおよびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、または環状第３級アミン類、例えばＮ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジンおよび４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジンがある。好ましい塩基は、トリエチルアミン、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよびピリジンである。
【００７２】
工程［Ａ］（Ｘ１＝ＯＨ）に適切な縮合（アミドカップリング）剤には、カルボジイミド類、例えばＮ,Ｎ'−ジエチル−、Ｎ,Ｎ'−ジプロピル−、Ｎ,Ｎ'−ジイソプロピル−、Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣＩ）またはＮ−（３−ジメチルアミノイソプロピル）−Ｎ'−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）、ホスゲン誘導体、例えばＮ,Ｎ'−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、クロロホルミエート類、例えばイソブチルクロロホルミエート、ホスホン酸誘導体、例えばプロパンホスホン酸無水物またはシアノホスホン酸ジエチルエステル、または他の試薬、例えばビス−（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスホリルクロリド、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、２−（２−オキソ−１−（２Ｈ）−ピリジル）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＰＴＵ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）またはＯ−（１Ｈ−６−クロロベンゾトリアゾール−１−イル）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＣＴＵ）があり、場合によりさらなる補助薬剤、例えば１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）またはＮ−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）、および塩基、例えばアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウムまたはカリウム、または有機塩基、例えばトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ,Ｎ'−ジイソプロピルエチルアミンまたは４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジンと組み合わせてもよい。カップリング剤として好ましいのは、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）である。
【００７３】
工程［Ａ］は、通常、常圧で−２０℃〜＋６０℃、好ましくは０℃〜＋４０℃の温度範囲で実施される。しかしながら、高圧または減圧（例えば０.５〜５ｂａｒの範囲）で反応を行わせることも可能である。
【００７４】
工程［Ｂ］に適切な溶媒には、エーテル類、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１,２−ジメトキシエタン、１,４−ジオキサン、テトラヒドロフランおよびビス−（２−メトキシエチル）−エーテル、ハロゲン化炭化水素類、例えばジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、１,２−ジクロロエタン、クロロベンゼンおよびクロロトルエン、または他の溶媒、例えばピリジン、アセトン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）およびＮ,Ｎ'−ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）がある。また、これらの溶媒の混合物を使用することも可能である。好ましくは、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドが溶媒として使用される。
【００７５】
工程［Ｂ］に適切な補助塩基は、（Ｃ１−Ｃ４）−トリアルキルアミン類、例えばトリエチルアミンおよびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、または環状アミン類、例えばＮ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジンおよび４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジンがある。好ましい塩基は、トリエチルアミンおよびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンである。
【００７６】
工程［Ｂ］は、通常、常圧で０℃〜＋１００℃、好ましくは＋２０℃〜＋６０℃の温度範囲で実施される。しかしながら、高圧または減圧（例えば０.５〜５ｂａｒの範囲）で反応を行わせることも可能である。
【００７７】
工程［Ｃ］は、通常、エーテル溶媒、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１,２−ジメトキシエタンまたはテトラヒドロフラン中で実施される。塩基として、好ましくは水素化ナトリウムが使用される。この反応は、一般に常圧で、−７８℃〜３０℃の温度範囲で行われる。
【００７８】
工程［Ｄ］に適切な溶媒には、エーテル類、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１,２−ジメトキシエタン、１,４−ジオキサン、テトラヒドロフランおよびビス−（２−メトキシエチル）−エーテル、アルコール類、例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールおよび２−メトキシエタノール、または他の溶媒、例えばアセトニトリル、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）およびＮ,Ｎ'−ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）並びに水がある。これらの溶媒の混合物を使用することも可能である。好ましい溶媒は、イソプロパノール、２−メトキシエタノール、テトラヒドロフラン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびそれらの混合物である。
【００７９】
工程［Ｄ］において、式（ＶIII）中のＡがＮであり、式（ＩＸ）中のＤが存在しないとき、反応は、有利には酸、例えば塩酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸またはピリジニウム塩酸塩の存在下で実施され得る。
【００８０】
式（ＶIII）中のＡがＮであり、式（ＩＸ）中のＤが−ＣＨ２−または−ＣＨ（ＣＨ３）−を表すとき、工程［Ｄ］は、好ましくは有機塩基、例えばトリエチルアミンまたはＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下で実施される。
【００８１】
式（ＶIII）中のＡがＣ−ＣＮであり、式（ＩＸ）中のＤが存在しないとき、工程［Ｄ］は、パラジウム触媒により、例えば触媒としてトリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド、ビス（アセトニトリル）パラジウム（II）クロリド、［１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）クロリドまたは酢酸パラジウム（II）を用い、場合により追加のホスファン配位子、例えばジシクロヘキシル［２',４',６'−トリス（１−メチルエチル）ビフェニル−２−イル］ホスファン（ＸＰＨＯＳ）と組み合わせて実施される。
【００８２】
工程［Ｄ］は、通常、常圧で、＋２０℃〜＋１２０℃、好ましくは＋５０℃〜＋１００℃の温度範囲で実施される。しかしながら、高圧または減圧（例えば０.５〜５ｂａｒの範囲）下で反応を行わせることも可能である。
【００８３】
本発明化合物およびそれらの各前駆体および中間体、例えば上記化合物（II）、（III）、（IV）、（VI）、（VIII）および（IX）は、公知化学反応および手順の使用により製造され得る。また、出発物質は、市販されているか、または当分野で周知の標準的方法により容易に製造されるものとする。上記方法は、限定されるわけではないが、本明細書で列挙した変換を含む。
【００８４】
それにもかかわらず、上記化合物の合成に際し読者の助けとなるように、以下の一般的製造方法を示し、また、実施例を記載している下記の実験の項ではさらに詳細な特定の実例を挙げている。本発明化合物の製法は、以下の合成スキームＡ〜Ｆにより説明され得る：
反応スキームＡ
【化２３】
0005461402.tif 000024
［ＰＧ＝保護基］
【００８５】
スキームＡで示しているとおり、Gewald, J. Heterocyclic Chem. 1999, 36, 333-345 の手順にしたがって、環状ケトン（Ａ−１）を、元素状態の硫黄および塩基、例えばモルホリン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたはジエチルアミンの存在下、好ましくは室温で適切なシアノ酢酸エステル（Ａ−２）とカップリングすることにより、式（Ａ−３）で示されるアミノチオフェンエステルを得る。次いで、アミノチオフェンエステル（Ａ−３）を、極性溶媒、例えばＤＭＦ中、好ましくは１００℃またはそれ以上に加熱しながら、ニートのホルムアミドまたは酢酸ホルムアミジンなどのホルムアミド含有試薬との反応により式（Ａ−４）の化合物に変換する。好ましくは溶媒としてのスルホラン中、オキシ塩化リンなどの塩素化剤と式（Ａ−４）の化合物を加熱することにより、化合物（Ａ−５）を得、それに続いてこれを触媒量の濃酸、例えば塩酸の存在下、エタノールまたはイソプロパノールなどのプロトン性溶媒中でアニリン（Ａ−６）と反応させることにより、化合物（Ａ−７）を得る。次いで、保護基ＰＧの開裂により、式（Ａ−８）で示される化合物を得る。
【００８６】
反応スキームＢ
【化２４】
0005461402.tif 000025
【００８７】
スキームＡで示した手順に代わるものとして、ケトン（Ｂ−１）を、元素状態の硫黄および塩基、例えばモルホリン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたはジエチルアミンの存在下、好ましくは室温でシアノ酢酸エステル（Ａ−２）の代わりにマロノジニトリル（Ｂ−２）で閉環することにより、式（Ｂ−３）で示されるアミノチオフェンニトリルが生成し得る。D.S. Yoon et al., Org. Lett. 2004, 6, 4775-4778 記載の要領で、ＤＭＦジメチルアセタールとの縮合により、［（ジメチルアミノ）メチリデン］アミノ置換化合物（Ｂ−４）を得、それに続いてプロトン性溶媒、好ましくはアセトニトリル／酢酸混合物中、アニリン（Ｂ−５）で閉環することにより、化合物（Ｂ−６）が生成され得る。次いで、保護基ＰＧの開裂により、式（Ｂ−７）で示される化合物を得る。
【００８８】
反応スキームＣ
【化２５】
0005461402.tif 000026
［ＬＧ＝脱離基］
【００８９】
フラン含有化合物は、M.J. Zacuto および D. Cai, Tetrahedron Lett. 2005, 46, 447-450 記載の方法に従って、メタノール中での水酸化カリウムおよびヨウ素による環状ケトン（Ｃ−１）のヒドロキシル化およびそれに続くアセタールの酸開裂により合成され得る。アルコール性溶液中、塩基、好ましくはジエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンまたはモルホリンの存在下、ヒドロキシケトン（Ｃ−３）とマロノジニトリルの反応により、アミノフラン（Ｃ−４）が生成する。スキームＢにおける（Ｂ−４）の反応と同様に、これをＤＭＦジメチルアセタール（ＬＧ＝ＮＭｅ２）、トリエチルオルトエステル（ＬＧ＝ＯＥｔ）またはトリメチルオルトエステル（ＬＧ＝ＯＭｅ）で化合物（Ｃ−５）に縮合し、これをアニリン（Ｃ−６）で閉環することにより、化合物（Ｃ−７）が生成され得る。次いで、保護基ＰＧの開裂により、式（Ｃ−８）で示される化合物を得る。
【００９０】
反応スキームＤ
【化２６】
0005461402.tif 000027
【００９１】
３−シアノピリジン含有化合物は、５−（ブロモメチル）イソオキサゾール（Ｄ−１）から出発して合成され得る［P. DeShong, J.A. Cipollina, N.K. Lowmaster, J. Org. Chem. 1988, 53, 1356-1364］。ブロミドをＤＭＳＯ／水中でシアン化カリウムと反応させることにより、ニトリル（Ｄ−２）を得る。高温でトルエン中酢酸アンモニウムなどの緩衝条件下、ケトン（Ｄ−３）との縮合反応により化合物（Ｄ−４）が生成し、これを、アルコール性溶液中、塩基、好ましくはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、モルホリンまたはジエチルアミンの存在下で元素状態の硫黄と反応させることにより、アミノチオフェン（Ｄ−５）を得る。これをＤＭＦジメチルアセタール（ＬＧ＝ＮＭｅ２）、トリエチルオルトエステル（ＬＧ＝ＯＥｔ）またはトリメチルオルトエステル（ＬＧ＝ＯＭｅ）により化合物（Ｄ−６）に縮合し、塩基、好ましくはアルコール性ナトリウムアルコレート溶液で処理すると、化合物（Ｄ−７）に自然閉環する。（Ｄ−８）への塩素化は、好ましくは溶媒としてのスルホラン中、オキシ塩化リンなどの反応剤で実施され得る。（Ｄ−８）をパラジウム触媒下でアニリン（Ｄ−９）と反応させることにより、（Ｄ−１０）が生成し、次いでこれを脱保護して化合物（Ｄ−１１）を得る。
【００９２】
反応スキームＥ
【化２７】
0005461402.tif 000028
【００９３】
スキームＥに示すとおり、化合物（Ｅ−１）と、塩化チオニルでの処理により対応する酸から得られるブテン酸塩化物（Ｅ−２）との反応により、不飽和側鎖が導入され得る。適切な脱離基ＬＧ、好ましくは塩化物または臭化物の求核置換によりアミン残基が導入され得る。別の経路では、アミンは、アミド形成前に導入されて物質（Ｅ−５）を生成し得、次いでこれをカップリング剤、好ましくはＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）により化合物（Ｅ−１）にカップリングする。
【００９４】
反応スキームＦ
【化２８】
0005461402.tif 000029
【００９５】
別の手順として、不飽和側鎖は、スキームＦに示したHorner−Wadswarth−Emmons 反応により導入され得る。化合物（Ｆ−１）を、カップリング剤、好ましくはＴＢＴＵの存在下で（ジエトキシホスホリル）酢酸（Ｆ−２）と反応させることにより、ホスホネート（Ｆ−３）を生成し得る。好ましくは水素化ナトリウムにより脱プロトン後、アルデヒド（Ｆ−４）との反応により、標的化合物（Ｆ−５）を得る。
【００９６】
使用方法
本発明化合物は、特にＨＥＲ１（ＥＧＦＲ）およびＨＥＲ２を含むチロシンキナーゼ類の活性を阻害するのに使用され得る。従って、式（Ｉ）で示される化合物は、治療剤として価値あるものであると期待される。従って、別の態様において、本発明は、処置を必要とする患者における細胞増殖性疾患の処置方法であって、上記式（Ｉ）の化合物の有効量を患者に投与することを含む方法を提供する。ある種の実施態様において、細胞増殖性疾患は癌である。
【００９７】
本明細書全体で使用している「処置する」または「処置」の用語は、例えば、病気または疾患、例えば癌腫の状態と戦うか、それを緩和、縮小、軽減、改善することを目的とする対象の管理または医療に対し慣用的に使用している。
【００９８】
「対象」または「患者」の用語は、細胞増殖性疾患に罹患し得るか、またはその他本発明化合物の投与が奏功し得る生物、例えばヒトおよびヒト以外の動物を包含する。好ましいヒトとしては、本明細書記載の細胞増殖性疾患または関連状態に罹患しているかまたは罹患傾向があるヒト患者がある。「ヒト以外の動物」の語は、脊椎動物、例えば哺乳類、例えばヒト以外の霊長類、ヒツジ、ウシ、イヌ、ネコおよびげっ歯動物、例えばマウスおよび非哺乳類、例えばニワトリ、両生類、爬虫類などを含む。
【００９９】
「細胞増殖性疾患」の用語は、細胞の望ましくないかまたは制御の効かない増殖を伴う疾患を包含する。本発明化合物は、細胞増殖および／または細胞分裂の予防、阻害、遮断、縮小、低減化、制御等、および／またはアポトーシスの誘発に利用できる。この方法では、本発明化合物またはその医薬上許容され得る塩、異性体、多形、代謝物質、水和物または溶媒和物の上記疾患の処置または予防に有効な量を、ヒトを含む哺乳類を含む、それを必要とする対象に投与する。
【０１００】
本明細書における細胞増殖性または過増殖性疾患には、限定されるわけではないが、例えば乾癬、ケロイドおよび皮膚を侵す他の過形成、子宮内膜症、骨格疾患、血管新生または血管増殖性疾患、肺高血圧、線維症性疾患、メサンギウム細胞増殖性疾患、結腸ポリープ、多のう胞性腎疾患、良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）および固形腫瘍、例えば乳房、呼吸器、脳、生殖器官、消化管、尿路、眼、肝臓、皮膚、頭部および頸部、甲状腺、副甲状腺の癌、およびそれらの遠隔転移がある。また、それらの疾患にはリンパ腫、肉腫および白血病がある。
【０１０１】
乳癌の例には、浸潤性乳管癌、浸潤性小葉癌、非浸潤性乳管癌および非浸潤性小葉癌が含まれるが、これらに限定されない。
【０１０２】
呼吸器の癌の例には、小細胞肺癌および非小細胞肺癌、並びに気管支腺腫および胸膜肺芽腫が含まれるが、これらに限定されない。
【０１０３】
脳の癌の例には、脳幹および視床下部（hypophtalmic）のグリオーマ、小脳および大脳の星状細胞腫、膠芽腫、髄芽腫、上衣腫、並びに、神経外胚葉および松果体の腫瘍が含まれるが、これらに限定されない。
【０１０４】
雄性生殖器の腫瘍には、前立腺および精巣の癌が含まれるが、これらに限定されない。雌性生殖器の腫瘍には、子宮内膜、子宮頸、卵巣、膣および外陰部の癌、並びに、子宮の肉腫が含まれるが、これらに限定されない。
【０１０５】
消化器の腫瘍には、肛門、結腸、結腸直腸、食道、胆嚢、胃、膵臓、直腸、小腸および唾液腺の癌が含まれるが、これらに限定されない。
【０１０６】
泌尿器の腫瘍には、膀胱、陰茎、腎臓、腎盂、尿管、尿道およびヒト乳頭状腎癌が含まれるが、これらに限定されない。
【０１０７】
眼の癌には、眼球内黒色腫および網膜芽細胞腫が含まれるが、これらに限定されない。
【０１０８】
肝臓癌の例には、肝細胞癌（線維層状の変化（fibrolamellar variant）が有る、または無い、肝細胞癌腫）、胆管癌（肝臓内の胆管の癌腫）および混合型の肝細胞性胆管癌が含まれるが、これらに限定されない。
【０１０９】
皮膚癌には、扁平上皮癌、カポジ肉腫、悪性黒色腫、メルケル細胞皮膚癌および非黒色腫皮膚癌が含まれるが、これらに限定されない。
【０１１０】
頭頸部の癌には、喉頭、下咽頭、鼻咽頭、口咽頭の癌、および口唇および口腔の癌および扁平上皮癌が含まれるが、これらに限定されない。
【０１１１】
リンパ腫には、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、ホジキン病および中枢神経系のリンパ腫が含まれるが、これらに限定されない。
【０１１２】
肉腫には、軟部組織の肉腫、骨肉腫、悪性線維性組織球腫、リンパ肉腫および横紋筋肉腫が含まれるが、これらに限定されない。
【０１１３】
白血病には、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病および有毛細胞白血病が含まれるが、これらに限定されない。
【０１１４】
本発明化合物および方法で処置され得る線維症性増殖性疾患、すなわち細胞外マトリックスの異常形成には、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、肝硬変、およびメサンギウム細胞増殖性疾患、例えば糸球体腎炎、糖尿病性ネフロパシー、悪性腎硬化症、血栓性微小血管疾患症候群、移植拒絶および糸球体症などの腎疾患がある。
【０１１５】
本発明化合物の投与により処置され得るヒトまたは他の哺乳類における他の状態には、腫瘍増大、例えば糖尿病性網膜症、虚血性網膜静脈閉塞、未熟児網膜症および加齢性黄斑変性を含む網膜症、関節リウマチ、乾癬、および類天疱瘡、多形性紅斑および疱疹状皮膚炎を含む、表皮下水疱形成を伴う水疱性疾患がある。
【０１１６】
本発明化合物はまた、気道および肺の疾患、消化管の疾患並びに膀胱および胆管の疾患の予防および処置に使用され得る。
【０１１７】
上記疾患は、ヒトにおいては十分に特性確認されているが、哺乳類を含む他の動物においても類似病因を伴って存在しており、本発明の医薬組成物を投与することにより処置され得る。
【０１１８】
式（Ｉ）で示される化合物は、単一薬剤として、または１種またはそれ以上のさらなる治療剤と組み合わせて投与され得、その場合、組み合わせは、許容しがたい有害作用を誘発しないものとする。この併用療法は、式（Ｉ）で示される化合物および１種またはそれ以上の追加的治療剤を含む単一の医薬投与製剤の投与、並びに式（Ｉ）で示される化合物および各追加的治療剤のそれぞれの個別医薬投与製剤での投与を含む。例えば、式（Ｉ）で示される化合物および治療剤は、錠剤またはカプセル剤などの単一の経口投与組成物で一体となって患者に投与され得るか、または各薬剤は個別の投与製剤で投与され得る。
【０１１９】
個別投与製剤を使用する場合、式（Ｉ）で示される化合物および１種またはそれ以上の追加的治療剤は、本質的に同一時点で（例、同時に）または少しずつ時間をずらして（例、連続的に）投与され得る。
【０１２０】
特に、本発明化合物は、他の抗腫瘍剤、例えばアルキル化剤、代謝拮抗物質、植物由来の抗腫瘍剤、ホルモン療法剤、トポイソメラーゼ阻害剤、カンプトテシン誘導体、キナーゼ阻害剤、標的化薬剤、抗体、インターフェロン類および／または生物応答修飾剤、血管新生阻害化合物、および他の抗腫瘍剤との一定または個別の組み合わせとして使用され得る。この点に関して、以下のものは、本発明化合物と組み合わせて使用され得る二次薬剤の実例の非限定的なリストである：
【０１２１】
・アルキル化剤には、限定されるわけではないが、ナイトロジェンマスタードＮ−オキシド、シクロホスファミド、イフォスファミド、チオテパ、ラニムスチン、ニムスチン、テモゾロミド、アルトレタミン、アパジコン、ブロスタリシン、ベンダムスチン、カルムスチン、エストラムスチン、フォテムスチン、グルフォスファミド、マフォスファミド、ベンダムスチンおよびミトラクトールがある；白金錯体アルキル化化合物には、限定されるわけではないが、シスプラチン、カルボプラチン、エプタプラチン、ロバプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチンおよびサトラプラチンがある；
【０１２２】
・代謝拮抗物質には、限定されるわけではないが、メトトレキサート、６−メルカプトプリンリボシド、メルカプトプリン、５−フルオロウラシル単独またはロイコボリンとの組み合わせ、テガフール、ドキシフルリジン、カルモフール、シタラビン、シタラビンオクフォスフェート、エノシタビン、ゲムシタビン、フルダラビン、５−アザシチジン、カペシタビン、クラドリビン、クロファラビン、デシタビン、エフロルニチン、エチニルシチジン、シトシンアラビノシド、ヒドロキシ尿素、メルファラン、ネララビン、ノラトレキセド、オクフォスファイト、ペメトレキセド(premetrexed)二ナトリウム、ペントスタチン、ペリトレキソール、ラルチトレキセド、トリアピン、トリメトレキサート、ビダラビン、ビンクリスチンおよびビノレルビンがある；
【０１２３】
・ホルモン療法剤には、限定されるわけではないが、エキセメスタン、ルプロン（Lupron）、アナストロゾール、ドキセルカルシフェロール、ファドロゾール、フォルメスタン、１１−ベータヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１阻害剤、１７−アルファヒドロキシラーゼ／１７,２０リアーゼ阻害剤、例えば酢酸アビラテロン、５−アルファレダクターゼ阻害剤、例えばフィナステリドおよびエプリステリド、抗エストロゲン類、例えばクエン酸タモキシフェンおよびフルベストラント、トレルスター（Trelstar）、トレミフェン、ラロキシフェン、ラソフォキシフェン、レトロゾール、抗アンドロゲン類、例えばビカルタミド、フルタミド、ミフェプリストン、ニルタミド、カソデックス（Casodex）、および抗プロゲステロン類およびそれらの組み合わせがある；
【０１２４】
・植物由来の抗腫瘍物質には、例えば有糸分裂阻害剤から選択されるもの、例えばエポチロン類、例えばサゴピロン、イキサベピロンおよびエポチロンＢ、ビンブラスチン、ビンフルニン、ドセタキセルおよびパクリタキセルがある；
【０１２５】
・細胞傷害性トポイソメラーゼ阻害性薬剤には、限定されるわけではないが、アクラルビシン、ドキソルビシン、アモナフィド、ベロテカン、カンプトテシン、１０−ヒドロキシカンプトテシン、９−アミノカンプトテシン、ジフロモテカン、イリノテカン、トポテカン、エドテカリン、エピムビシン、エトポシド、エキサテカン、ギマテカン、ルルトテカン、ミトキサントロン、ピラムビシン、ピキサントロン、ルビテカン、ソブゾキサン、タフルポシドおよびそれらの組み合わせがある；
【０１２６】
・免疫学的作用物質には、インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ−１ａおよびインターフェロンガンマｎ１などのインターフェロン類、および他の免疫促進剤、例えばＬ１９-ＩＬ２および他のＩＬ２誘導体、フィルグラスチム、レンチナン、シゾフィラン、セラシス（TheraCys）、ウベニメクス、アルデスロイキン、アレムツズマブ、ＢＡＭ−００２、ダカルバジン、ダクリズマブ、デニロイキン、ゲムツズマブ、オゾガミシン、イブリツモマブ、イミキモド、レノグラスチム、レンチナン、黒色腫ワクチン（Corixa）、モルグラモスチム、サルグラモスチム、タソネルミン、テクロイキン、チマラシン、トシツモマブ、ビムリジン（Vimlizin）、エプラツズマブ、ミツモマブ、オレゴボマブ、ペムツモマブおよびプロベンジ（Provenge）がある；
【０１２７】
・生物応答修飾剤は、生物の防御機構または生物学的応答、例えば組織細胞の生存、成長または分化を修飾することにより、抗腫瘍活性を有するように仕向ける薬剤であり、上記薬剤には、例えばクレスチン、レンチナン、シゾフィラン、ピシバニル、プロムン（ProMune）およびウベニメクスがある；
【０１２８】
・血管新生阻害化合物には、限定されるわけではないが、アシトレチン、アフリベルセプト、アンギオスタチン、アプリジン、アセンタール、アキシチニブ、レセンチン、ベバシズマブ、ブリバニブ・アラニナト、シレングチド、コンブレタスタチン、ＤＡＳＴ、エンドスタチン、フェンレチニド、ハロフギノン、パゾパニブ、ラニビズマブ、レビマスタット、レモバブ、レブリミド、ソラフェニブ、バタラニブ、スクアラミン、スニチニブ、テラチニブ、サリドマイド、ウクラインおよびビタキシンがある；
【０１２９】
・抗体には、限定されるわけではないが、トラスツズマブ、セツキシマブ、ベバシズマブ、リツキシマブ、チシリムマブ、イピリムマブ、ルミリキシマブ、カツマキソマブ、アタシセプト、オレゴボマブおよびアレムツズマブがある；
【０１３０】
・ＶＥＧＦ阻害剤、例えばソラフェニブ、ＤＡＳＴ、ベバシズマブ、スニチニブ、レセンチン、アキシチニブ、アフリベルセプト、テラチニブ、ブリバニブ・アラニネート、バタラニブ、パゾパニブおよびラニビズマブ；
・ＥＧＦＲ（ＨＥＲ１）阻害剤、例えばセツキシマブ、パニツムマブ、ベクチビクス、ゲフィチニブ、エルロチニブおよびザクチマ（Zactima）；
・ＨＥＲ２阻害剤、例えばラパチニブ、トラスツズマブ（tratuzumab）およびペルツズマブ；
・ｍＴＯＲ阻害剤、例えばテムシロリムス、シロリムス／ラパマイシンおよびエベロリムス；
【０１３１】
・ｃＭｅｔ阻害剤；
・ＰＩ３ＫおよびＡＫＴ阻害剤；
・ＣＤＫ阻害剤、例えばレスコビチンおよびフラボピリドール；
・スピンドル形成チェックポイント阻害剤および標的化有糸分裂阻害剤、例えばＰＬＫ阻害剤、オーロラ阻害剤（例、ヘスペラジン（Hesperadin））、チェックポイントキナーゼ阻害剤およびＫＳＰ阻害剤；
【０１３２】
・ＨＤＡＣ阻害剤、例えばパノビノスタット、ボリノスタット、ＭＳ２７５、ベリノスタットおよびＬＢＨ５８９；
・ＨＳＰ９０およびＨＳＰ７０阻害剤；
・プロテアソーム阻害剤、例えばボルテゾミブおよびカーフィルゾミブ；
・ＭＥＫ阻害剤およびＲａｆ阻害剤を含むセリン／スレオニンキナーゼ阻害剤、例えばソラフェニブ；
・ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばチピファルニブ；
【０１３３】
・チロシンキナーゼ阻害剤、例えばダサチニブ、ニロチニブ（nilotibib）、ＤＡＳＴ、ボスチニブ、ソラフェニブ、ベバシズマブ、スニチニブ、ＡＺＤ２１７１、アキシチニブ、アフリベルセプト、テラチニブ、イマチニブメシレート、ブリバニブ・アラニネート、パゾパニブ、ラニビズマブ、バタラニブ、セツキシマブ、パニツムマブ、ベクチビックス、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、トラスツズマブ（tratuzumab）、ペルツズマブおよびｃ−Ｋｉｔ阻害剤；
【０１３４】
・ビタミンＤ受容体アゴニスト；
・Ｂｃｌ−２タンパク質阻害剤、例えばオバトクラクス、オブリメルセンナトリウムおよびゴシポール；
・分化抗原群２０受容体拮抗物質、例えばリツキシマブ；
・リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、例えばゲムシタビン；
・腫瘍壊死アポトーシス誘導リガンド受容体１アゴニスト、例えばマパツムマブ；
【０１３５】
・５−ヒドロキシトリプタミン受容体拮抗物質、例えばｒＥＶ５９８、キサリプロド、塩酸パロノセトロン、グラニセトロン、Zindol およびＡＢ−１００１；
・インテグリン阻害剤、例えばアルファ５−ベータ１インテグリン阻害剤、例えばＥ７８２０、ＪＳＭ ６４２５、ボロシキシマブおよびエンドスタチン；
【０１３６】
・アンドロゲン受容体拮抗物質、例えばナンドロロンデカノエート、フルオキシメステロン、アンドロイド（Android）、プロスト−エイド（Prost-aid）、アンドロムスチン、ビカルタミド、フルタミド、アポ−シプロテロン、アポ−フルタミド、酢酸クロルマジノン、アンドロクール（Androcur）、タビ（Tabi）、酢酸シプロテロンおよびニルタミド；
・アロマターゼ阻害剤、例えばアナストロゾール、レトロゾール、テストラクトン、エキセメスタン、アミノグルテチミドおよびホルメスタン；
【０１３７】
・マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤；
・他の抗癌剤、例えば、アリトレチノイン、アンプリゲン、アトラセンタン・ベキサロテン、ボルテゾミブ、ボセンタン、カルシトリオール、エキシスリンド、フォテムスチン、イバンドロン酸、ミルテフォシン、ミトキサントロン、Ｉ−アスパラギナーゼ、プロカルバジン、ダカルバジン、ヒドロキシカルバミド、ペガスパルガーゼ、ペントスタチン、タザロテン、ベルケード、硝酸ガリウム、カンフォスファミド、ダリナパルシンおよびトレチノイン。
【０１３８】
好ましい実施態様において、本発明化合物は、化学療法（すなわち、細胞傷害剤）、抗ホルモン剤および／または例えば他のキナーゼ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤および血管新生阻害剤などの標的化療法と組み合わせて使用され得る。
【０１３９】
本発明化合物はまた、放射線療法および／または外科的介入と連係的に癌治療で使用され得る。
さらに、式（Ｉ）で示される化合物は、それ自体または組成物として、研究および診断で、または分析基準の標準物質などとして使用され得、これについては当業界では周知である。
【０１４０】
医薬組成物および処置方法
別の態様において、本発明は、上記式（Ｉ）の化合物を、医薬上許容され得る担体と共に含む医薬組成物を提供する。
【０１４１】
さらに別の態様において、本発明は、医薬組成物の製造方法を提供する。上記方法は、上記式（Ｉ）の少なくとも１種の化合物を少なくとも１種の医薬上許容され得る担体と組み合わせ、その組み合わせを適切な投与形態にすることから成る工程を含む。
【０１４２】
式（Ｉ）で示される活性成分は、全身的および／または局所的に作用し得る。この目的の場合、それは、適切な方式、例えば経口的、非経口的、肺、鼻、舌下、舌側、頬側、直腸、経皮、結膜、耳経路で、またはインプラントまたはステントとして適用され得る。
これらの適用経路の場合、式（Ｉ）で示される活性成分は、適切な適用形態で投与され得る。
【０１４３】
有用な経口適用形態には、活性成分を迅速に、および／または改変形態で放出する適用形態、例えば錠剤（非コーティングおよびコーティング錠剤、例えば腸溶コーティングによるもの）、カプセル剤、糖衣錠、顆粒、ペレット、散剤、乳剤、懸濁剤、液剤およびエーロゾルがある。
【０１４４】
非経口適用は、吸収段階を回避するか（静脈内、動脈内、心臓内、脊髄内または腰椎内経路で）または吸収段階を含めて（筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内経路で）実施され得る。有用な非経口適用形態には、液剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥物および滅菌粉末形態での注射および点滴製剤がある。
【０１４５】
他の適用経路に適切な形態には、例えば、吸入医薬形態（粉末吸入器、ネブライザーを含む）、点鼻薬、液またはスプレー、舌側、舌下または頬側に投与される錠剤またはカプセル剤、坐薬、耳および眼用製剤、膣用カプセル剤、水性懸濁剤（ローション、振とう混合物）、親油性懸濁剤、軟膏、クリーム、ミルク、ペースト、散布用粉末剤（dusting powders）、インプラントまたはステントがある。
【０１４６】
好ましい実施態様において、上記式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物は、経口投与に適した形態で提供される。別の好ましい実施態様において、上記式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物は、静脈内投与に適した形態で提供される。
【０１４７】
式（Ｉ）で示される活性成分は、自体公知の方法で列挙した適用形態に変換され得る。これは、不活性で非毒性の医薬上適切な賦形剤を用いて実施される。これらの例としては、特に、担体（例えば微晶性セルロース）、溶媒（例えば液体ポリエチレングリコール類）、乳化剤（例えばドデシル硫酸ナトリウム）、分散剤（例えばポリビニルピロリドン）、合成および天然生体高分子（例えばアルブミン）、安定剤（例えば酸化防止剤、例えばアスコルビン酸）、着色剤（例えば無機色素、例えば酸化鉄）または風味および／または芳香矯正剤がある。
【０１４８】
別の実施態様において、本発明は、処置を必要とする患者における細胞増殖性疾患の処置方法であって、上記式（Ｉ）の化合物の有効量を患者に投与することを含む方法を提供する。一部の実施態様では、細胞増殖性疾患は癌である。
【０１４９】
さらに別の態様において、本発明は、細胞増殖性疾患を処置または予防するための医薬組成物の製造を目的とする上記式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。一部の実施態様では、細胞増殖性疾患は癌である。
【０１５０】
本発明化合物を医薬としてヒトおよび動物に投与するとき、それらは、それ自体または医薬上許容され得る担体と組み合わせて、例えば０.１〜９９.５％（さらに好ましくは、０.５〜９０％）の有効成分を含有する医薬組成物として処方され得る。
【０１５１】
選択された投与経路とは関係なく、適切な水和形態で使用され得る本発明化合物、および／または本発明医薬組成物は、当業者に周知の慣用的方法により医薬上許容され得る投薬形態に製剤化される。
【０１５２】
本発明医薬組成物における有効成分の実際の投薬レベルおよび投与時間経過を変えることにより、特定の患者、組成物および投与方式に関して所望の治療応答を達成し、かつ患者に毒性をもたらすことのない有効成分の有効量を得ることが可能である。具体例としての用量範囲は、１日当たり０.０１〜１００ｍｇ／ｋｇまたは１日当たり０.１〜１５０ｍｇ／ｋｇである。
【０１５３】
一部の実施態様において、本発明化合物は、慣用的癌化学療法剤との併用療法で使用され得る。白血病および他の腫瘍に関する慣用的治療計画は、放射線、薬物または両者の組み合わせを含む。
【０１５４】
本発明化合物の抗増殖治療有効量または抗増殖予防有効量の決定は、医師または獣医師（「担当医」）により、当業者として、既知技術を使用し、類似環境下で得られる結果を観察することにより、容易に成され得る。投薬量は、担当医の判断における患者の必要条件、処置されている状態の重症度および使用されている特定化合物により異なり得る。抗増殖治療有効量または投薬量、および抗増殖予防有効量または投薬量を決定する際、担当医は、限定されるわけではないが、関与している特異的な細胞増殖疾患、特定薬剤の薬力学的特性およびその投与方式および経路、所望の処置の時間経過、哺乳類の種、その大きさ、年齢および全般的健康状態、関与している特異的疾患、関与の程度または疾患の重症度、個々の患者の応答、投与される特定化合物、投与方式、投与される製剤の生物学的利用能特性、選択された投薬計画、同時処置の種類（すなわち、同時投与される他の治療薬と本発明化合物との相互作用）および他の関連性のある環境を含む数々の要因を考慮に入れる。
【０１５５】
処置は、化合物の最適用量より少ない、少量から開始され得る。その後、環境下で最適な効果が得られるまで、投薬量を少量ずつ漸増させ得る。都合によっては、所望により合計１日用量を分割し、１日の間で分けて投与することも可能である。本発明化合物の抗増殖治療有効量および抗増殖予防有効量は、１日に体重１キログラムにつき約０.０１ミリグラム（ｍｇ／ｋｇ／日）〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲で変動すると予測され得る。
【０１５６】
本発明の場合、本発明化合物の好ましい用量は、患者が耐容し得、深刻な副作用を発現することのない最大値である。実例として、本発明化合物は、約０.０１ｍｇ／体重ｋｇ〜約１００ｍｇ／体重ｋｇ、約０.０１ｍｇ／体重ｋｇ〜約１０ｍｇ／体重ｋｇまたは約０.１ｍｇ／体重ｋｇ〜約１０ｍｇ／体重ｋｇの用量で投与される。上記で列挙した値の間にあたる範囲も本発明の範囲内に含まれるものとする。
【０１５７】
特に断らなければ、以下に示す試験および実施例におけるパーセンテージは重量に基づき、部は重量部である。液体／液状溶液について記録した溶媒比、希釈率および濃度は、それぞれ体積に基づいている。
【実施例】
【０１５８】
Ａ．実施例
略語および頭字語：
【表１】
0005461402.tif 000030
【０１５９】
ＧＣ／ＭＳおよびＬＣ／ＭＳ方法：
方法１（ＧＣ／ＭＳ）：
器具：Micromass GCT、GC6890；カラム：Restek RTX-35、１５ｍ×２００μｍ×０.３３μｍ；ヘリウムでの一定流量：０.８８ｍＬ／分；オーブン：７０℃；引入口：２５０℃；勾配：７０℃、３０℃／分→３１０℃（３分間保つ）。
【０１６０】
方法２（ＬＣ／ＭＳ）：
器具：Micromass QuattroPremier および Waters UPLC Acquity ；カラム：Thermo Hypersil GOLD １.９μ、５０ｍｍ×１ｍｍ；溶離液Ａ：１Ｌ水＋０.５ｍＬ５０％ギ酸；溶離液Ｂ：１Ｌアセトニトリル＋０.５ｍｌ５０％ギ酸；勾配：０.０分９０％Ａ→０.１分９０％Ａ→１.５分１０％Ａ→２.２分１０％Ａ；オーブン：５０℃；流速：０.３３ｍＬ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１６１】
方法３（ＬＣ／ＭＳ）：
器具：Micromass Quattro Micro MS および HPLC Agilent Series 1100；カラム：Thermo Hypersil GOLD ３μ、２０ｍｍ×４ｍｍ；溶離液Ａ:１Ｌ水＋０.５ｍＬ５０％ギ酸、溶離液Ｂ：１Ｌアセトニトリル＋０.５ｍＬ５０％ギ酸；勾配：０.０分１００％Ａ→３.０分１０％Ａ→４.０分１０％Ａ→４.０１分１００％Ａ（流量２.５ｍＬ／分）→５.００分１００％Ａ；オーブン：５０℃；流速：２ｍＬ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１６２】
方法４（ＬＣ／ＭＳ）：
器具：Micromass ZQ および HPLC HP 1100 シリーズ；ＵＶ ＤＡＤ；カラム：Phenomenex Gemini ３μ、３０ｍｍ×３.００ｍｍ；溶離液Ａ:１Ｌ水＋０.５ｍＬ５０％ギ酸、溶離液Ｂ：１Ｌアセトニトリル＋０.５ｍＬ５０％ギ酸；勾配：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分 １ｍＬ／分、２.５分／３.０分／４.５分 ２ｍＬ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１６３】
方法５（ＬＣ／ＭＳ）：
器具：Waters ZQ および HPLC Agilent 1100 Series ；ＵＶ ＤＡＤ；カラム：Thermo Hypersil GOLD ３μ、２０ｍｍ×４ｍｍ；溶離液Ａ:１Ｌ水＋０.５ｍＬ５０％ギ酸、溶離液Ｂ：１Ｌアセトニトリル＋０.５ｍＬ５０％ギ酸；勾配：０.０分１００％Ａ→３.０分１０％Ａ→４.０分１０％Ａ→４.１分１００％Ａ（流量２.５ｍＬ／分）→５.０分１００％Ａ；オーブン：５５℃；流速：２ｍＬ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１６４】
方法６（ＬＣ／ＭＳ）：
器具：Micromass ZQ および HPLC Waters Alliance 2795；カラム：Phenomenex Synergi ２.５μ MAX-RP 100A Mercury、２０ｍｍ×４ｍｍ；溶離液Ａ:１Ｌ水＋０.５ｍＬ５０％ギ酸、溶離液Ｂ：１Ｌアセトニトリル＋０.５ｍＬ５０％ギ酸；勾配：０.０分９０％Ａ→０.１分９０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.０分５％Ａ→４.０１分９０％Ａ；流速：２ｍＬ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１６５】
方法７（ＬＣ／ＭＳ）：
器具：Waters ZQ 2000 および HPLC Agilent 1100、２カラム構成、オートサンプラーHTC PAL；カラム：YMC-ODS-AQ ３.０μｍ、５０ｍｍ×４.６ｍｍ；溶離液Ａ:水＋０.１％ギ酸、溶離液Ｂ：アセトニトリル＋０.１％ギ酸；勾配：０.０分１００％Ａ→０.１分９５％Ａ→０.８分２５％Ａ→０.９分５％Ａ→１.８分５％Ａ→１.８１分１００％Ａ→１.９分１００％Ａ；オーブン：４０℃；流速：３.０ｍＬ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１６６】
出発物質および中間体
実施例１Ａ
（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン酸塩酸塩
【化２９】
0005461402.tif 000031
（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン酸メチル（３.４ｇ、２３.７ｍｍｏｌ）を、メタノール（２５ｍＬ）に溶かした。水（７ｍＬ）に水酸化ナトリウム（０.９５ｇ、２３.７ｍｍｏｌ）を溶かした溶液を加え、混合物を１時間５０℃に加熱した。次いで、ｐＨを濃塩酸で２に調節した。溶液を濃縮乾固し、残渣をエタノール（３０ｍＬ）と磨砕した。それをろ過し、溶液を真空濃縮した。残渣を２−プロパノールと磨砕し、沈殿物を吸引ろ過により集め、乾燥することにより、２.００ｇ（５１％）の標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ (400 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6): δ ＝ 2.73 (s, 6H), 3.89 (d, 2H), 6.18 (d, 1H), 6.81 (dt, 1H), 10.8 (br. s, 1H), 12.8 (br. s, 1H)。
【０１６７】
実施例２Ａ
（２Ｅ）−４−［メチル（１−メチルエチル）アミノ］ブタ−２−エン酸塩酸塩
【化３０】
0005461402.tif 000032
実施例１Ａと同様にして、（２Ｅ）−４−［メチル（１−メチルエチル）アミノ］ブタ−２−エン酸メチル（３.９０ｇ、２２.８ｍｍｏｌ）から２.００ｇ（４５％）の標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ (400 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6): δ ＝ 1.25 (dd, 6H), 2.58 (s, 3H), 3.49 (sept, 1H), 3.76-3.99 (m, 2H), 6.21 (d, 1H), 6.90 (dt, 1H), 10.89 (br. s, 1H), 12.75 (br. s, 1H)。
【０１６８】
実施例３Ａ
２−クロロ−１−［（３−フルオロベンジル）オキシ］−４−ニトロベンゼン
【化３１】
0005461402.tif 000033
３−フルオロベンジルアルコール（７.８８ｇ、６２.５ｍｍｏｌ）、Aliquat 336（８.０８ｇ、２０.０ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（３.５１ｇ、６２.５ｍｍｏｌ）および水（４０ｍＬ）から成る混合物に、トルエン（８０ｍＬ）および１,２−ジクロロ−４−ニトロベンゼン（１０.０ｇ、５２.１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩激しく撹拌しながら６０℃に加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空除去した。残渣を熱石油エーテルおよびｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルと磨砕することにより、９.２０ｇ（６３％）の標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ (400 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6): δ ＝ 5.42 (s, 2H), 7.21 (dt, 1H), 7.30-7.35 (m, 2H), 7.45-7.52 (m, 2H), 8.26 (dd, 1H), 8.36 (d, 1H)。
ＧＣ／ＭＳ (方法１):Ｒt＝ 7.76 分; ＭＳ (DCI): ｍ／ｚ ＝ 299 ［Ｍ＋ＮＨ4］＋。
【０１６９】
実施例４Ａ
３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］アニリン
【化３２】
0005461402.tif 000034
エタノール（１５０ｍＬ）中の実施例３Ａからの２−クロロ−１−［（３−フルオロベンジル）オキシ］−４−ニトロベンゼン（８.７０ｇ、２５.１ｍｍｏｌ）の溶液に、亜鉛粉末（１０.１ｇ、１５４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃に加熱した。水（３０ｍＬ）中塩化アンモニウム（３.３０ｇ、６１.８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、反応物をさらに２時間同温度で撹拌した。混合物を Celite（登録商標）でろ過し、溶媒を真空除去した。残渣を水と磨砕し、沈殿物を吸引ろ過により集め、水で洗浄し、乾燥することにより、７.６３ｇ（９８％）のアニリンを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ (400 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6): δ ＝ 4.95 (br. s, 2H), 5.03 (s, 2H), 6.47 (dd, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 7.11-7.18 (dt, 1H), 7.22-7.29 (m, 2H), 7.40-7.46 (m, 1H)。
ＬＣ／ＭＳ (方法２):Ｒt ＝ 1.07 分;ＭＳ(ＥＳＩpos):ｍ／ｚ＝ 252 ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１７０】
実施例５Ａ
２−［（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）メチル］ピリジン
【化３３】
0005461402.tif 000035
ピリジン−２−イルメタノール（６.８２ｇ、６２.５ｍｍｏｌ）、Aliquat 336（８.０８ｇ、２０.０ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（３.５１ｇ、６２.５ｍｍｏｌ）および水（４０ｍＬ）から成る混合物に、トルエン（８０ｍＬ）および１,２−ジクロロ−４−ニトロベンゼン（１０.０ｇ、５２.１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩激しく撹拌しながら６０℃に加熱した。層を分離し、有機層を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空除去した。残渣を石油エーテルおよびｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルと磨砕することにより、６.６６ｇ（４８％）の標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ (400 ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ6): δ ＝ 5.47 (s, 2H), 7.39 (dd, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.89 (dt, 1H), 8.24 (dd, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.61 (d, 1H)。
ＬＣ／ＭＳ(方法２):Ｒt ＝ 1.13 分;ＭＳ(ＥＩpos):ｍ／ｚ＝ 265［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１７１】
実施例６Ａ
３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）アニリン
【化３４】
0005461402.tif 000036
エタノール（１２０ｍＬ）中の実施例５Ａからの２−［（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）メチル］ピリジン（６.６５ｇ、２５.１ｍｍｏｌ）の溶液に、亜鉛粉末（８.２２ｇ、１２６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃に加熱した。水（２４ｍＬ）中塩化アンモニウム（２.６７ｇ、５０.３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、反応物をさらに２時間同温度で撹拌した。混合物を Celite（登録商標）でろ過し、溶媒を真空除去した。残渣を水と磨砕し、沈殿物を吸引ろ過により集め、水で洗浄し、乾燥することにより、４.９７ｇ（８４％）のアニリンを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ (400 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6): δ ＝ 4.95 (br. s, 2H), 5.08 (s, 2H), 6.46 (dd, 1H), 6.66 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 7.33 (dd, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.85 (dt, 1H), 8.56 (d, 1H)。
ＬＣ／ＭＳ(方法 3):Ｒt＝1.17 分; ＭＳ(ＥＳＩpos):ｍ／ｚ＝ 235［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１７２】
実施例７Ａ
１−（３−フルオロベンジル）−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール
【化３５】
0005461402.tif 000037
５−ニトロインダゾール（１０.０ｇ、６１.３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶かした。炭酸カリウム（２５.４ｇ、１８４ｍｍｏｌ）および３−フルオロベンジルブロミド（１２.７ｇ、６７.４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３時間還流加熱した。溶媒を真空除去し、残渣を酢酸エチル（１５０ｍＬ）に溶かし、水（２００ｍＬ）で抽出した。水層を酢酸エチル（それぞれ１００ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空除去した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル３：１）で精製することにより、６.５５ｇ（３９％）の標記化合物（極性の低い成分）および５.８４ｇ（３５％）の位置異性体２Ｈ−インダゾール誘導体（極性の高い成分）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ (400 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6): δ ＝ 5.80 (s, 2H), 7.04-7.15 (m, 3H), 7.37 (dt, 1H), 7.98 (d, 1H), 8.25 (dd, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.86 (d, 1H)。
ＬＣ／ＭＳ(方法 2):Ｒt＝ 1.23 分; ＭＳ(ＥＳＩpos):ｍ／ｚ ＝ 272［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１７３】
実施例８Ａ
１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−アミン
【化３６】
0005461402.tif 000038
実施例７Ａからの１−（３−フルオロベンジル）−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（５００ｍｇ）を、エタノール（４０ｍＬ）に溶かし、H-Cube（商標）で水素化（室温、１バール、１ｍＬ／分、１０％Ｐｄ／Ｃ触媒）した。溶媒を除去し、ｔｅｒｔ-ブチルメチルエーテルと磨砕した後、２８７ｍｇ（６４％）の標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ (400 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6): δ ＝ 4.83 (br. s, 2H), 5.55 (s, 2H), 6.75 (d, 1H), 6.79 (dd, 1H), 6.93-6.98 (m, 1H), 6.99 (d, 1H), 7.07 (dt, 1H), 7.33 (dt, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.77 (s, 1H)。
ＬＣ／ＭＳ(方法４):Ｒt＝1.17 分;ＭＳ(ＥＳＩpos):ｍ／ｚ＝ 242［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１７４】
実施例９Ａ
６−ｔｅｒｔ−ブチル・３−エチル・２−アミノ−４,７−ジヒドロチエノ［２,３−ｃ］ピリジン−３,６（５Ｈ）−ジカルボキシレート
【化３７】
0005461402.tif 000039
４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０１ｇ、５０５ｍｍｏｌ）をエタノール（８０６ｍＬ）に溶かし、シアノ酢酸エチル（５７.２ｇ、５０５ｍｍｏｌ）および硫黄（１７.０ｇ、５３１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２分間撹拌し、次いでモルホリン（４４.０ｇ、５０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。沈殿物を吸引ろ過により集め、エタノールで洗浄することにより、１４２ｇ（８６％）の標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ (400 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6): δ ＝ 1.25 (t, 3H), 1.41 (s, 9H), 2.63-2.68 (m, 2H), 3.51 (t, 2H), 4.15 (q, 2H), 4.24 (br. s, 2H), 7.32 (s, 2H)。
ＬＣ／ＭＳ(方法５):Ｒt＝ 2.40 分; ＭＳ (ＥＳＩpos):ｍ／ｚ＝327［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１７５】
実施例１０Ａ
４−オキソ−３,５,６,８−テトラヒドロピリド［４',３'：４,５］チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３８】
0005461402.tif 000040
ＤＭＦ（１０.３Ｌ）中の実施例９Ａからの６−ｔｅｒｔ−ブチル・３−エチル・２−アミノ−４,７−ジヒドロチエノ［２,３−ｃ］ピリジン−３,６（５Ｈ）−ジカルボキシレート（１.２３ｋｇ、３.７７ｍｏｌ）の溶液に、酢酸ホルムアミジン（５８８ｇ、５.６５ｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩１００℃に加熱した。溶媒を真空除去した。残渣を酢酸エチル（３Ｌ）と２時間撹拌した。沈殿物を吸引ろ過により集め、酢酸エチルですすいだ。固体を乾燥することにより、１.０２ｋｇ（８８％）の標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ (400 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6): δ ＝ 1.43 (s, 9H), 2.91-2.96 (m, 2H), 3.62 (t, 2H), 4.58 (s, 2H), 8.05 (s, 1H), 12.38 (br. s, 1H)。
ＬＣ／ＭＳ(方法４):Ｒt＝ 2.03 分; ＭＳ(ＥＳＩpos):ｍ／ｚ＝ 308［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１７６】
実施例１１Ａ
４−クロロ−５,８−ジヒドロピリド［４',３'：４,５］チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３９】
0005461402.tif 000041
スルホラン（３.１９Ｌ）に、室温でホスホリルクロリド（７８５ｇ、５.１２ｍｍｏｌ）を加えた。水浴冷却しながらトリエチルアミン（５１８ｇ、５.１２ｍｏｌ）を滴下した。実施例１０Ａからの４−オキソ−３,５,６,８−テトラヒドロピリド［４',３'：４,５］チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５２５.５ｇ、１.７０６ｍｏｌ）および追加のスルホラン（１.３４Ｌ）を加え、混合物を２.５時間７０℃に加熱した。混合物を室温に冷却し、トリエチルアミン（９６７ｇ、９.５６ｍｏｌ）を加えた。半飽和塩化ナトリウム水溶液（１０Ｌ）を加え、その間混合物を氷浴で冷却した。室温で２時間撹拌後、沈殿物を吸引ろ過により集め、水（１.５Ｌ）で３回洗浄した。残渣を乾燥することにより、５１７ｇ（９３％）の標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ (400 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6): δ ＝ 1.44 (s, 9H), 3.07-3.12 (m, 2H), 3.71 (t, 2H), 4.75 (s, 2H), 8.86 (s, 1H)。
ＬＣ／ＭＳ(方法４):Ｒt＝2.66 分;ＭＳ(ＥＳＩpos):ｍ／ｚ＝ 326［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１７７】
実施例１２Ａ
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５,６,７,８−テトラヒドロピリド［４',３'：４,５］チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化４０】
0005461402.tif 000042
実施例１１Ａからの４−クロロ−５,８−ジヒドロピリド［４',３'：４,５］チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４０７.５ｇ、１.２５１ｍｏｌ）を２−プロパノール（５.７Ｌ）に溶かした。３−クロロ−４−フルオロアニリン（１９１.２ｇ、１.３１３ｍｏｌ）およびジオキサン（１７.４ｍＬ、６５ｍｍｏｌ）中の塩化水素ガスの４Ｍ溶液を加えた。混合物を３日間８０℃に加熱した。次いで、濃厚懸濁液を追加の２−プロパノール（１Ｌ）で希釈し、さらにジオキサン（６９５ｍＬ、２.５ｍｏｌ）中の４Ｍ塩化水素を加えた。混合物を再び３時間８０℃に加熱した。次いで、溶媒を真空除去し、残渣を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１２Ｌ）で処理した。沈殿物を吸引ろ過により集め、水で洗浄した。生成物を２日間５０℃で乾燥させ、次いでｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルと磨砕し、吸引ろ過により集め、３９７ｇ（９５％）の標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ(400 ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ6): δ ＝ 2.62 (br. s, 1H), 3.01-3.11 (m, 4H), 3.95 (s, 2H), 7.41 (t, 1H), 7.66 (ddd, 1H), 7.94 (dd, 1H), 8.25 (br. s, 1H), 8.42 (s, 1H)。
ＬＣ／ＭＳ(方法２):Ｒt＝0.78 分;ＭＳ(ＥＳＩpos):ｍ／ｚ＝ 335［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１７８】
実施例１３Ａ
（２−｛４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−５,８−ジヒドロピリド［４',３'：４,５］チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル｝−２−オキソエチル）ホスホン酸ジエチル
【化４１】
0005461402.tif 000043
実施例１２ＡからのＮ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５,６,７,８−テトラヒドロピリド［４',３'：４,５］チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（３.００ｇ、８.９６ｍｍｏｌ）および（ジエトキシホスホリル）酢酸（２.４６ｇ、１２.５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６０ｍＬ）に溶かした。ＤＩＰＥＡ（３.４７ｇ、２６.９ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（４.３２ｇ、１３.４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で一晩撹拌した。それに続いて、混合物を真空濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶かした。溶液を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空除去した。残渣をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルと磨砕した。沈殿物を吸引ろ過により集め、白色結晶として４.３１ｇ（９４％）の標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ (400 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6): δ ＝ 1.19 (t, 3H), 1.24 (t, 3H), 3.18-3.23 (m, 1H), 3.28-3.36 (m, 3H), 3.84 (t, 1H), 3.89 (t, 1H), 3.98-4.11 (m, 4H), 4.81 (s, 1H), 4.92 (s, 1H), 7.42 (dt, 1H), 7.59-7.68 (m, 1H), 7.90 (ddd, 1H), 8.34-8.40 (m, 1H), 8.46 (s, 1H)。
ＬＣ／ＭＳ(方法２):Ｒt＝ 1.13 分;ＭＳ(ＥＳＩpos):ｍ／ｚ＝ 513［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１７９】
実施例１４Ａ
（２Ｓ）−２−［（１Ｅ）−３−｛４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−５,８−ジヒドロピリド［４',３'：４,５］チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル｝−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化４２】
0005461402.tif 000044
ＴＨＦ（２.５ｍＬ）中の実施例１３Ａからの（２−｛４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−５,８−ジヒドロピリド［４',３'：４,５］チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル｝−２−オキソエチル）ホスホン酸ジエチル（６４４ｍｇ、１.２６ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃に冷却した。水素化ナトリウム（鉱油中６０％、５０ｍｇ、１.２６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１５分間撹拌した。それに続いて、ＴＨＦ（２.５ｍＬ）中の（２Ｓ）−２−ホルミルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５０ｍｇ、１.２６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。混合物をゆっくりと室温に温め、一晩撹拌した。メタノールを加え、溶媒を真空除去した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、ＰＥ／ＭＴＢＥから結晶化して標記化合物３９７ｍｇ（５６％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ (400 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6): δ ＝ 1.30-1.45 (m, 9H), 1.69-1.85 (m, 3H), 1.99-2.12 (m, 1H), 3.20-3.41 (m, 4H), 3.80-3.95 (m, 2H), 4.30-4.43 (m, 1H), 4.80-4.99 (m, 2H), 6.42-6.55 (m, 1H), 6.56-6.67 (m, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.58-7.68 (m, 1H), 7.86-7.94 (m, 1H), 8.30-8.40 (m, 1H), 8.46 (s, 1H)。
ＬＣ／ＭＳ(方法２):Ｒt ＝ 1.38 分; ＭＳ(ＥＳＩpos):ｍ／ｚ＝ 558［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１８０】
実施例１５Ａ
Ｎ−（３,４−ジクロロフェニル）−５,６,７,８−テトラヒドロピリド［４',３'：４,５］チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化４３】
0005461402.tif 000045
実施例１１Ａからの４−クロロ−５,８−ジヒドロピリド［４',３'：４,５］チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４０７.５ｇ、１.２５１ｍｏｌ）を２−プロパノール（５.７Ｌ）に溶かした。３,４−ジクロロアニリン（２１３.８ｇ、１.３１３ｍｏｌ）およびジオキサン（１７.４ｍＬ、６５ｍｍｏｌ）中の塩化水素ガスの４Ｍ溶液を加えた。混合物を３日間８０℃に加熱した。次いで、濃厚懸濁液を追加の２−プロパノール（１Ｌ）で希釈し、さらにジオキサン（６９５ｍＬ、２.５ｍｏｌ）中の４Ｍ塩化水素を加えた。混合物を再び３時間８０℃に加熱した。次いで、溶媒を真空除去し、残渣を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１２Ｌ）で処理した。沈殿物を吸引ろ過により集め、水で洗浄した。生成物を２日間５０℃で乾燥させ、次いでｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルと磨砕し、吸引ろ過により集め、４１３ｇ（９２％）の標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ (400 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6): δ ＝ 2.61 (br. s, 1H), 3.00-3.11 (m, 4H), 3.96 (s, 2H), 7.59 (d, 1H), 7.71 (dd, 1H), 8.04 (d, 1H), 8.34 (br. s, 1H), 8.47 (s, 1H)。
ＬＣ／ＭＳ(方法２):Ｒt＝0.87 分;ＭＳ(ＥＳＩpos):ｍ／ｚ＝ 351［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１８１】
実施例１６Ａ
３−（５,６,７,８−テトラヒドロピリド［４',３'：４,５］チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェノール
【化４４】
0005461402.tif 000046
実施例１１Ａからの４−クロロ−５,８−ジヒドロピリド［４',３'：４,５］チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１.００ｇ、３.０７ｍｍｏｌ）を２−プロパノール（１０ｍＬ）に溶かした。３−アミノフェノール（３５２ｍｇ、３.２２ｍｏｌ）およびジオキサン（３８μＬ、０.１５ｍｍｏｌ）中の塩化水素ガスの４Ｍ溶液を加え、混合物を２０時間８０℃に加熱した。それに続いて、さらにジオキサン（１.５４ｍＬ、６.１４ｍｍｏｌ）中の４Ｍ塩化水素を加え、混合物をさらに３時間加熱した。沈殿物を吸引ろ過により集め、塩酸塩として１.２１ｇの標記化合物を得た。分析用量を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液に溶かし、次いで真空濃縮した。沈殿物を吸引ろ過により集め、乾燥することにより、遊離塩基として生成物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ (400 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6): δ ＝ 2.60 (br. s, 1H), 3.00-3.10 (m, 4H), 3.32 (s, 2H), 6.50 (dd, 1H), 7.03-7.07 (m, 1H), 7.12 (t, 1H), 7.20-7.23 (m, 1H), 8.01 (br. s, 1H), 8.40 (s, 1H), 9.39 (br. s, 1H)。
ＬＣ／ＭＳ(方法３):Ｒt＝ 0.96 分;ＭＳ(ＥＳＩpos):ｍ／ｚ＝ 299［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１８２】
実施例１７Ａ
４−｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝−５,８−ジヒドロピリド［４',３'：４,５］チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化４５】
0005461402.tif 000047
実施例１１Ａからの４−クロロ−５,８−ジヒドロピリド［４',３'：４,５］チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５００ｍｇ、１.５４ｍｍｏｌ）を２−メトキシエタノール（５ｍＬ）に溶かし、（Ｒ）−メチルベンジルアミン（２２３ｍｇ、１.８４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６２１ｍｇ、６.１４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２時間１００℃に加熱し、次いで酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空除去した。粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル３：１）により精製し、４７４ｍｇ（７５％）の標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ (400 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6): δ ＝ 1.44 (s, 9H), 1.56 (d, 3H), 3.13-3.19 (m, 2H), 3.64-3.76 (m, 2H), 4.57-4.69 (m, 2H), 5.46 (quint, 1H), 6.52 (d, 1H), 7.21 (tt, 1H), 7.31 (t, 2H), 7.45 (d, 2H), 8.24 (s, 1H).
ＬＣ／ＭＳ(方法４):Ｒt＝ 2.77 分; ＭＳ(ＥＳＩpos):ｍ／ｚ＝ 411［Ｍ］+.
【０１８３】
実施例１８Ａ
Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−５,６,７,８−テトラヒドロピリド［４',３'：４,５］チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化４６】
0005461402.tif 000048
実施例１７Ａからの４−｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝−５,８−ジヒドロピリド［４',３'：４,５］チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４１３ｍｇ、１.００ｍｍｏｌ）を２−プロパノール（４ｍＬ）に溶かし、ジオキサン（０.５ｍＬ、２ｍｍｏｌ）中の４Ｍ塩化水素ガスを加えた。混合物を３時間８０℃に加熱した。さらなる塩化水素溶液（０.５ｍＬ）を加え、混合物をさらに３０分間８０℃に加熱した。それに続いて、溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空除去した。生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ１０：１）により精製し、２４４ｍｇ（７８％）の標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ (400 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6): δ ＝ 1.56 (d, 3H), 2.77 (br. s, 1H), 3.03 (s, 4H), 3.90 (s, 2H), 5.46 (quint, 1H), 6.40 (d, 1H), 7.19-7.24 (m, 1H), 7.31 (t, 2H), 7.42-7.46 (m, 2H), 8.21 (s, 1H)。
ＬＣ／ＭＳ(方法４):Ｒt＝ 1.17 分; ＭＳ(ＥＳＩpos):ｍ／ｚ＝ 311［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１８４】
実施例１９Ａ
２−アミノ−４,６−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２,３−ｃ］ピロール−３,５−ジカルボン酸ジエチル
【化４７】
0005461402.tif 000049
エタノール（４４ｍＬ）中の３−オキソピロリジン−１−カルボン酸エチル（１４.０ｇ、８９.１ｍｍｏｌ）、シアノ酢酸エチル（１０.１ｇ、８９.１ｍｍｏｌ）および硫黄（２.８６ｇ、８９.１ｍｍｏｌ）を０〜５℃に冷却し、トリエチルアミン（９.０１ｇ、８９.１ｍｍｏｌ）を滴下した。それに続いて、混合物を室温に温め、一晩撹拌した。溶媒を真空除去し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル２：１）後に生成物を単離することにより、４.０４ｇ（１５％）の標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ (400 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6): δ ＝ 1.18-1.26 (m, 6H), 4.05-4.13 (m, 2H), 4.12-4.19 (m, 2H), 4.35-4.43 (m, 4H), 7.34-7.38 (m, 2H)。
ＬＣ／ＭＳ(方法２):Ｒt＝ 1.07 分;ＭＳ(ＥＳＩpos):ｍ／ｚ＝ 285 ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１８５】
実施例２０Ａ
４−オキソ−３,４,５,７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３',４'：４,５］チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸エチル
【化４８】
0005461402.tif 000050
実施例１９Ａからの２−アミノ−４,６−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２,３−ｃ］ピロール−３,５−ジカルボン酸ジエチル（３.６０ｇ、１２.７ｍｍｏｌ）をホルムアミド(７２ｍＬ)に溶かし、ギ酸アンモニウム（２.１１ｇ、２０.３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩１４０℃に加熱し、次いで水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空除去した。水層の沈殿物を吸引ろ過により集め、有機抽出物と合わせた。生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ１００：３）により精製し、それに続いてｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルと磨砕し、１.７４ｇ（５２％）の標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ(400 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6): δ ＝ 1.21-1.27 (m, 3H), 4.08-4.16 (m, 2H), 4.59-4.70 (m, 4H), 8.10 (s, 1H), 12.61 (br. s, 1H)。
ＬＣ／ＭＳ(方法４):Ｒt＝ 1.65 分; ＭＳ (ＥＳＩpos): ｍ／ｚ＝ 266［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１８６】
実施例２１Ａ
４−クロロ−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３',４'：４,５］チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸エチル
【化４９】
0005461402.tif 000051
実施例１１Ａと同様にして、実施例２０Ａからの４−オキソ−３,４,５,７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３',４'：４,５］チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸エチル（１.７０ｇ、６.４１ｍｍｏｌ）をホスホリルクロリドと反応させることにより、１.２３ｇ（６７％）の標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ (400 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6): δ ＝ 1.23-1.28 (m, 3H), 4.16 (q, 2H), 4.79-4.87 (m, 4H), 8.92 (s, 1H)。
ＬＣ／ＭＳ(方法２):Ｒt＝ 1.04 分; ＭＳ (ＥＳＩpos):ｍ／ｚ＝ 284［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１８７】
実施例２２Ａ
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３',４'：４,５］チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸エチル
【化５０】
0005461402.tif 000052
実施例２１Ａからの４−クロロ−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３',４'：４,５］チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸エチル（２５０ｍｇ、０.８８ｍｍｏｌ）を２−プロパノール（２ｍＬ）に溶かした。３−クロロ−４−フルオロアニリン（１３５ｍｇ、０.９３ｍｍｏｌ）およびジオキサン（１１μＬ、０.０４ｍｍｏｌ）中の塩化水素ガスの４Ｍ溶液を加え、混合物を一晩８０℃に加熱した。沈殿物を吸引ろ過により集め、４１９ｍｇの粗生成物（純度７０％、収率８３％）を得、これを精製せずに次の工程で使用した。
ＬＣ／ＭＳ(方法２):Ｒt＝1.28 分;ＭＳ(ＥＳＩpos):ｍ／ｚ＝393［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１８８】
実施例２３Ａ
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３',４'：４,５］チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化５１】
0005461402.tif 000053
エタノール（４ｍＬ）中の実施例２２Ａからの４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３',４'：４,５］チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸エチル（４１３ｍｇ、１.０５ｍｍｏｌ）の溶液に、１０Ｍ水酸化カリウム水溶液（２ｍＬ）を加え、混合物を８０℃で１４時間撹拌した。それに続いて、水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空除去した。残渣をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルと磨砕し、沈殿物を吸引ろ過により集め、１２６ｍｇ（３８％）の標記化合物を得た。母液を真空濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製することにより、さらに３５ｍｇ（１０％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ (400 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6): δ ＝ 3.60 (br. s, 1H), 4.18 (t, 2H), 4.38 (t, 2H), 7.42 (t, 1H), 7.66 (ddd, 1H), 7.94 (dd, 1H), 8.42 (br. s, 1H), 8.44 (s, 1H)。
ＬＣ／ＭＳ(方法６):Ｒt＝ 0.88 分; ＭＳ (ＥＳＩpos):ｍ／ｚ ＝ 321 ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１８９】
実施例２４Ａ
４−［（３,４−ジクロロフェニル）アミノ］−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３',４'：４,５］チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸エチル
【化５２】
0005461402.tif 000054
実施例２２Ａと同様にして、実施例２１Ａからの４−クロロ−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３',４'：４,５］チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸エチル（２５０ｍｇ、０.８８ｍｍｏｌ）および３,４−ジクロロアニリン（１５０ｍｇ、０.９３ｍｍｏｌ）から標記化合物を製造して３２４ｍｇ（純度６４％、収率５７％）を得、これを精製せずに次工程で使用した。
ＬＣ／ＭＳ(方法２):Ｒt＝ 1.38 分;ＭＳ (ＥＳＩpos): ｍ／ｚ ＝ 409 ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１９０】
実施例２５Ａ
Ｎ−（３,４−ジクロロフェニル）−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３',４'：４,５］チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化５３】
0005461402.tif 000055
実施例２３Ａと同様にして、実施例２４Ａからの４−［（３,４−ジクロロフェニル）アミノ］−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３',４'：４,５］チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸エチル（３２４ｍｇ、０.７９ｍｍｏｌ）を水酸化カリウム水溶液で処理することにより、１５７ｍｇ（５９％）の標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ (400 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6): δ ＝ 3.72 (br. s, 1H), 4.19 (t, 2H), 4.40 (t, 2H), 7.61 (d, 1H), 7.73 (dd, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.49 (br. s, 2H)。
ＬＣ／ＭＳ(方法４):Ｒt＝ 1.44 分;ＭＳ(ＥＳＩpos): ｍ／ｚ ＝ 337［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１９１】
実施例２６Ａ
４−［（３−エチニルフェニル）アミノ］−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３',４'：４,５］チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸エチル
【化５４】
0005461402.tif 000056
実施例２２Ａと同様にして、実施例２１Ａからの４−クロロ−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３',４'：４,５］チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸エチル（２３５ｍｇ、０.８３ｍｍｏｌ）および３−エチニルアニリン（１０２ｍｇ、０.８７ｍｍｏｌ）を反応させることにより、標記化合物２１１ｍｇ（６７％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ (400 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6): δ ＝ 1.23-1.29 (m, 3H), 4.12-4.20 (m, 2H), 4.20-4.22 (m, 1H), 4.72-4.78 (m, 2H), 5.00 (t, 2H), 7.21-7.25 (m, 1H), 7.38 (t, 1H), 7.67-7.73 (m, 1H), 7.75-7.81 (m, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.61 (s, 1H)。
ＬＣ／ＭＳ(方法４):Ｒt＝ 2.56 分;ＭＳ(ＥＳＩpos):ｍ／ｚ ＝ 365 ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１９２】
実施例２７Ａ
Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３',４'：４,５］チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化５５】
0005461402.tif 000057
実施例２３Ａと同様にして、実施例２６Ａからの４−［（３−エチニルフェニル）アミノ］−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３',４'：４,５］チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸エチル（１８０ｍｇ、０.４９ｍｍｏｌ）を反応させることにより、標記化合物４１ｍｇ（２５％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ (400 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6): δ ＝ 3.70 (br. s, 1H), 4.17-4.19 (m, 2H), 4.20 (s, 1H), 4.38-4.41 (m, 2H), 7.19-7.22 (m, 1H), 7.37 (t, 1H), 7.71-7.76 (m, 1H), 7.82-7.85 (m, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.45 (s, 1H)。
ＬＣ／ＭＳ(方法５):Ｒt＝1.17 分; ＭＳ (ＥＳＩpos):ｍ／ｚ＝ 293 ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１９３】
実施例２８Ａ
４−（｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝アミノ）−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３',４'：４,５］チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸エチル
【化５６】
0005461402.tif 000058
実施例２２Ａと同様にして、実施例２１Ａからの４−クロロ−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３',４'：４,５］チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸エチル（１００ｍｇ、０.３５ｍｍｏｌ）および実施例４Ａからの３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］アニリン（９３ｍｇ、０.３７ｍｍｏｌ）から標記化合物を製造することにより、１５７ｍｇ（純度７２％、収率６５％）を得、これを精製せずに次の工程で使用した。
ＬＣ／ＭＳ(方法６):Ｒt＝ 2.40 分;ＭＳ(ＥＳＩpos):ｍ／ｚ ＝ 499 ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１９４】
実施例２９Ａ
Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３',４'：４,５］チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化５７】
0005461402.tif 000059
実施例２３Ａと同様にして、実施例２８Ａからの４−（｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝アミノ）−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３',４'：４,５］チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸エチル（１５７ｍｇ、０.３１４ｍｍｏｌ）を反応させることにより、標記化合物５１ｍｇ（３８％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ (400 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6): δ ＝ 3.68 (br. s, 1H), 4.17 (t, 2H), 4.36 (t, 2H), 5.25 (s, 2H), 7.18 (dt, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.28-7.35 (m, 2H), 7.47 (dt, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.78 (d, 1H), 8.29 (br. s, 1H), 8.38 (s, 1H)。
ＬＣ／ＭＳ(方法６):Ｒt ＝ 1.30 分;ＭＳ (ＥＳＩpos):ｍ／ｚ＝ 427 ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１９５】
実施例３０Ａ
４−｛［３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］アミノ｝−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３',４'：４,５］チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸エチル
【化５８】
0005461402.tif 000060
実施例２２Ａと同様にして、実施例２１Ａからの４−クロロ−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３',４'：４,５］チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸エチル（１００ｍｇ、０.３５ｍｍｏｌ）および実施例６Ａからの３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）アニリン（８７ｍｇ、０.３７ｍｍｏｌ）を反応させることにより、標記化合物の粗生成物１５８ｍｇ（純度７２％、収率６７％）を得、これをそれ以上精製せずに次の工程で使用した。
ＬＣ／ＭＳ(方法６):Ｒt＝ 1.92 分; ＭＳ(ＥＳＩpos): ｍ／ｚ＝ 482 ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１９６】
実施例３１Ａ
Ｎ−［３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３',４'：４,５］チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化５９】
0005461402.tif 000061
実施例２３Ａと同様にして、実施例３０Ａからの４−｛［３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］アミノ｝−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３',４'：４,５］チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸エチル（１５８ｍｇ、０.２３７ｍｍｏｌ）を反応させることにより、標記化合物４３ｍｇ（４４％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ (400 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6): δ ＝ 3.63 (br. s, 1H), 4.17 (t, 2H), 4.36 (t, 2H), 5.29 (s, 2H), 7.24 (d, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.88 (dt, 1H), 8.28 (br. s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.58-8.61 (m, 1H)。
ＬＣ／ＭＳ(方法２):Ｒt＝ 0.74 分; ＭＳ(ＥＳＩpos): ｍ／ｚ ＝ 410 ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１９７】
実施例３２Ａ
４−｛［１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３',４'：４,５］チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸エチル
【化６０】
0005461402.tif 000062
実施例２２Ａと同様にして、実施例２１Ａからの４−クロロ−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３',４'：４,５］チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸エチル（１００ｍｇ、０.３５ｍｍｏｌ）および実施例８Ａからの１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−アミン（８９ｍｇ、０.３７ｍｍｏｌ）を反応させることにより、標記化合物１２０ｍｇ（６８％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ(方法２):Ｒt ＝1.25 分; ＭＳ (ＥＳＩpos):ｍ／ｚ＝ 489 ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１９８】
実施例３３Ａ
Ｎ−［１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３',４'：４,５］チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化６１】
0005461402.tif 000063
実施例２３Ａと同様にして、実施例３２Ａからの４−｛［１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３',４'：４,５］チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸エチル（１１８ｍｇ、０.１７ｍｍｏｌ）を反応させることにより、標記化合物６０ｍｇ（８３％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ (400 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6): δ ＝ 3.80 (br. s, 1H), 4.17 (t, 2H), 4.35 (t, 2H), 5.70 (s, 2H), 7.00-7.05 (m, 2H), 7.07-7.13 (m, 1H), 7.33-7.39 (m, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.71 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.41 (s, 1H)。
ＬＣ／ＭＳ(方法６):Ｒt＝ 1.01 分;ＭＳ (ＥＳＩpos): ｍ／ｚ＝ 417［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１９９】
実施例３４Ａ
３−ヒドロキシ−４,４−ジメトキシピペリジン−１−カルボン酸エチル
【化６２】
0005461402.tif 000064
水酸化カリウム粉末（３.９７ｇ、６０.２ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍＬ）に溶かし、０〜５℃に冷却した。４−オキソピペリジン−１−カルボン酸エチル（４.２９ｇ、２５.１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１５分間撹拌した。メタノール（５０ｍＬ）中のヨウ素（７.００ｇ、２７.６ｍｍｏｌ）の溶液を２時間以内に加えた。反応物を室温に温め、さらに４時間撹拌した。次いで、混合物を真空濃縮し、残渣をトルエンと磨砕し、ろ過した。溶媒を真空除去し、オレンジ色油状物５.４０ｇ（純度９１％、収率８４％）を得、これを精製せずに次の工程で使用した。
ＧＣ／ＭＳ(方法１):Ｒt ＝ 5.78 分; ＭＳ(ＥＳＩpos): ｍ／ｚ ＝ 233［Ｍ］+。
【０２００】
実施例３５Ａ
３−ヒドロキシ−４−オキソピペリジン−１−カルボン酸エチル
【化６３】
0005461402.tif 000065
実施例３４Ａからの３−ヒドロキシ−４,４−ジメトキシピペリジン−１−カルボン酸エチル（５.００ｇ、２１.４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶かし、トリフルオロ酢酸（１５.９ｍＬ、２１４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３.５時間撹拌した。次いで、溶媒を真空除去した。２度、トルエンを加え、再び真空除去した。残渣をジクロロメタンに溶かし、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空除去することにより、４.７０ｇ（９５％）の油状物を得、これをそれ以上精製せずに使用した。
ＧＣ／ＭＳ(方法１):Ｒt＝ 4.93 分;ＭＳ(ＥＳＩpos):ｍ／ｚ ＝ 187 ［Ｍ］+。
【０２０１】
実施例３６Ａ
２−アミノ−３−シアノ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｃ］ピリジン−６（５Ｈ）−カルボン酸エチル
【化６４】
0005461402.tif 000066
実施例３５Ａからの３−ヒドロキシ−４−オキソピペリジン−１−カルボン酸エチル（４.００ｇ、２１.４ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶かし、プロパンジニトリル（１.４１ｇ、２１.４ｍｍｏｌ）を加えた。１０分以内に、温度を３５℃未満に保ちながら、ジエチルアミン（１.５６ｇ、２１.４ｍｍｏｌ）を滴下した。それに続いて、反応混合物を室温で２０時間撹拌した。沈殿物を吸引ろ過により集め、エタノールおよびジエチルエーテルで洗浄することにより、２.００ｇ（３９％）の標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ (400 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6): δ ＝ 1.19 (t, 3H), 2.32-2.38 (m, 2H), 3.57 (t, 2H), 4.07 (q, 2H), 4.24 (br. s, 2H), 7.34 (s, 2H)。
ＧＣ／ＭＳ(方法１):Ｒt ＝ 7.92 分; ＭＳ(ＥＳＩpos): ｍ／ｚ＝ 235［Ｍ］+。
【０２０２】
実施例３７Ａ
３−シアノ−２−｛［（１Ｅ）−（ジメチルアミノ）メチリデン］アミノ｝−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｃ］ピリジン−６（５Ｈ）−カルボン酸エチル
【化６５】
0005461402.tif 000067
実施例３６Ａからの２−アミノ−３−シアノ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｃ］ピリジン−６（５Ｈ）−カルボン酸エチル（７.００ｇ、２９.８ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１４.７ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ）中で３０分間１１０℃に加熱した。次いで、混合物を真空濃縮し、残渣を石油エーテルと磨砕し、溶媒を傾瀉し、磨砕を反復した。次いで、残存する固体をジエチルエーテル／石油エーテル（１：１）と磨砕し、沈殿物を吸引ろ過により集め、８.５ｇ（９８％）の標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ (400 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6): δ ＝ 1.20 (t, 3H), 2.40-2.46 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 3.60 (t, 2H), 4.08 (q, 2H), 4.33 (br. s, 2H), 8.22 (s, 1H)。
ＬＣ／ＭＳ(方法６):Ｒt＝ 1.61 分;ＭＳ(ＥＳＩpos):ｍ／ｚ＝ 291 ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２０３】
実施例３８Ａ
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−５,８−ジヒドロピリド［４',３'：４,５］フロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−カルボン酸エチル
【化６６】
0005461402.tif 000068
実施例３７Ａからの３−シアノ−２−｛［（１Ｅ）−（ジメチルアミノ）メチリデン］アミノ｝−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｃ］ピリジン−６（５Ｈ）−カルボン酸エチル（１.２０ｇ、４.１４ｍｍｏｌ）および３−クロロ−４−フルオロアニリン（１.２０ｇ、８.２７ｍｍｏｌ）を、電子レンジにおいてアセトニトリル（２０ｍＬ）および酢酸（１０ｍＬ）の混合物中で３０分間１６０℃に加熱した。次いで、混合物を真空濃縮し、水で希釈し、水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残渣をジクロロメタンと磨砕し、２０時間放置した。沈殿物を吸引ろ過により集めた。それに続いて、固体をメタノールと磨砕した。結晶を吸引ろ過により集め、ジエチルエーテルで洗浄することにより、３６０ｍｇ（２２％）の標記化合物を得た。分取ＨＰＬＣにより精製した後、第２バッチの１５９ｍｇ（１０％）を母液から得た。
1Ｈ−ＮＭＲ (400 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6): δ ＝ 1.23 (t, 3H), 2.95 (t, 2H), 3.71 (t, 2H), 4.12 (q, 2H), 4.62 (br. s, 2H), 7.42 (t, 1H), 7.62-7.69 (m, 1H), 7.91-7.96 (m, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.70 (br. s, 1H)。
ＬＣ／ＭＳ(方法６):Ｒt＝ 2.08 分;ＭＳ(ＥＳＩpos):ｍ／ｚ＝ 391 ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２０４】
実施例３９Ａ
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５,６,７,８−テトラヒドロピリド［４',３'：４,５］フロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化６７】
0005461402.tif 000069
実施例２３Ａと同様にして、実施例３８Ａからの４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−５,８−ジヒドロピリド［４',３'：４,５］フロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−カルボン酸エチル（１.００ｇ、２.５６ｍｍｏｌ）を反応させることにより、標記化合物７７５ｍｇ（９５％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ (400 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6): δ ＝ 2.67 (br. s, 1H), 2.95 (t, 2H), 3.33 (s, 2H), 3.83 (s, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.66 (ddd, 1H), 7.94 (dd, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.57 (s, 1H)。
ＬＣ／ＭＳ(方法４):Ｒt＝ 1.24 分; ＭＳ(ＥＳＩpos):ｍ／ｚ＝ 319 ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２０５】
実施例４０Ａ
４−［（３,４−ジクロロフェニル）アミノ］−５,８−ジヒドロピリド［４',３'：４,５］フロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−カルボン酸エチル
【化６８】
0005461402.tif 000070
実施例３７Ａからの３−シアノ−２−｛［（１Ｅ）−（ジメチルアミノ）メチリデン］アミノ｝−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｃ］ピリジン−６（５Ｈ）−カルボン酸エチル（１.００ｇ、４.１４ｍｍｏｌ）および３,４−ジクロロアニリン（１.１２ｇ、６.８９ｍｍｏｌ）を、還流下で２０時間アセトニトリル（２０ｍＬ）および酢酸（２ｍＬ）から成る混合物中で加熱した。次いで、混合物を真空中で半濃縮し、さらに２０時間加熱した。それに続いて、それを水で希釈し、水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残渣をメタノールと磨砕した。沈殿物を吸引ろ過により集め、５４２ｍｇ（３４％）の標記化合物を得た。分取ＨＰＬＣにより精製した後、母液から第２バッチの５０ｍｇ（４％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ (400 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6): δ ＝ 1.23 (t, 3H), 2.95-3.00 (m, 2H), 3.71 (t, 2H), 4.12 (q, 2H), 4.63 (s, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.73 (dd, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.76 (br. s, 1H)。
ＬＣ／ＭＳ(方法４):Ｒt＝ 2.86 分; ＭＳ(ＥＳＩpos):ｍ／ｚ＝ 407［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２０６】
実施例４１Ａ
Ｎ−（３,４−ジクロロフェニル）−５,６,７,８−テトラヒドロピリド［４',３'：４,５］フロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化６９】
0005461402.tif 000071
実施例２３Ａと同様にして、実施例４０Ａからの４−［（３,４−ジクロロフェニル）アミノ］−５,８−ジヒドロピリド［４',３'：４,５］フロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−カルボン酸エチル（２８８ｍｇ、０.７１ｍｍｏｌ）を反応させることにより、標記化合物２０３ｍｇ（８２％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ (400 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6): δ ＝ 2.70 (br. s, 1H), 2.82-2.87 (m, 2H), 2.95 (t, 2H), 3.83-3.85 (m, 2H), 7.59 (d, 1H), 7.74 (dd, 1H), 8.07 (d, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.66 (br. s, 1H)。
ＬＣ／ＭＳ(方法５):Ｒt＝ 1.56 分; ＭＳ (ＥＳＩpos):ｍ／ｚ＝ 335［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２０７】
実施例４２Ａ
４−［（３−エチニルフェニル）アミノ］−５,８−ジヒドロピリド［４',３'：４,５］フロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−カルボン酸エチル
【化７０】
0005461402.tif 000072
実施例３８Ａと同様にして、標記化合物を実施例３７Ａからの３−シアノ−２−｛［（１Ｅ）−（ジメチルアミノ）メチリデン］アミノ｝−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｃ］ピリジン−６（５Ｈ）−カルボン酸エチル（１.２０ｇ、４.１４ｍｍｏｌ）および３−エチニルアニリン（９６８ｍｇ、８.２７ｍｍｏｌ）から製造し、４４３ｍｇ（２８％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ(400 ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ6): δ ＝ 1.23 (t, 3H), 2.92-2.98 (m, 2H), 3.70 (t, 2H), 4.12 (q, 2H), 4.19 (s, 1H), 4.62 (br. s, 2H), 7.20 (d, 1H), 7.37 (t, 1H), 7.70-7.75 (m, 1H), 7.80-7.83 (m, 1H), 8.38-8.40 (m, 1H), 8.64 (br. s, 1H)。
ＬＣ／ＭＳ(方法６):Ｒt＝ 1.95 分; ＭＳ(ＥＳＩpos):ｍ／ｚ＝ 363［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２０８】
実施例４３Ａ
Ｎ−（３−エチニルフェニル）−５,６,７,８−テトラヒドロピリド［４',３'：４,５］フロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化７１】
0005461402.tif 000073
実施例２３Ａと同様にして、実施例４２Ａからの４−［（３−エチニルフェニル）アミノ］−５,８−ジヒドロピリド［４',３'：４,５］フロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−カルボン酸エチル（８６３ｍｇ、２.３８ｍｍｏｌ）を反応させることにより、標記化合物４８５ｍｇ（６８％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ (400 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6): δ ＝ 2.61 (br. s, 1H), 2.80-2.85 (m, 2H), 2.95 (t, 2H), 3.82-3.84 (m, 2H), 4.19 (s, 1H), 7.18 (dt, 1H), 7.36 (t, 1H), 7.71-7.76 (m, 1H), 7.82-7.85 (m, 1H), 8.35-8.36 (m, 1H), 8.52 (br. s, 1H)。
ＬＣ／ＭＳ(方法４):Ｒt＝1.15 分;ＭＳ(ＥＳＩpos):ｍ／ｚ＝ 291 ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２０９】
実施例４４Ａ
３−ヒドロキシ−４,４−ジメトキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化７２】
0005461402.tif 000074
水酸化カリウム粉末（４.７５ｇ、７２.ｍｍｏｌ）をメタノール（６０ｍＬ）に溶かし、０〜５℃に冷却した。４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５.９８ｇ、３０.０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１５分間撹拌した。メタノール（６０ｍＬ）中のヨウ素（８.３８ｇ、３３.０ｍｍｏｌ）の溶液を２時間以内に加えた。反応混合物を室温に温め、さらに５時間撹拌した。次いで、溶液を真空濃縮し、残渣をトルエンと磨砕し、ろ過した。溶媒を真空除去して５.２４ｇの褐色油状物（純度８８％、収率５９％）を得、これを精製せずに次の工程で使用した。
ＧＣ／ＭＳ(方法１):Ｒt＝ 5.78 分; ＭＳ(ＤＣＩ):ｍ／ｚ＝ 262［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２１０】
実施例４５Ａ
３−ヒドロキシ−４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化７３】
0005461402.tif 000075
実施例４４Ａからの３−ヒドロキシ−４,４−ジメトキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５.２４ｇ、２０.１ｍｍｏｌ）をアセトン（１００ｍＬ）に溶かし、ｐ−トルエンスルホン酸（１７３ｍｇ、１.００ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３日間室温で撹拌し、次いでろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルに溶かし、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空除去することにより、４.６７ｇの油状物（純度６４％、収率６９％）を得、これをそれ以上精製せずに次の工程で使用した。
ＧＣ／ＭＳ(方法１):Ｒt＝ 4.95 分;ＭＳ(ＥＳＩpos):ｍ／ｚ＝159［Ｍ−ｔＢｕ］+。
【０２１１】
実施例４６Ａ
２−アミノ−３−シアノ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｃ］ピリジン−６（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化７４】
0005461402.tif 000076
実施例４５Ａからの３−ヒドロキシ−４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３.８８ｇ、純度６４％、１１.５ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶かし、プロパンジニトリル（７５８ｍｇ、１１.５ｍｍｏｌ）を加えた。１０分以内に、温度を３０℃未満に保ちながら、ジエチルアミン（０.８４ｇ、１１.５ｍｍｏｌ）を滴下した。それに続いて、反応混合物を室温で２０時間撹拌した。溶媒を真空除去し、残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル２：１）により精製した。生成物を石油エーテル／ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３：１）と磨砕することにより、黄色結晶として標記化合物１.４５ｇ（４７％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ (400 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6): δ ＝ 1.41 (s, 9H), 2.31-2.36 (m, 2H), 3.52 (t, 2H), 4.19 (s, 2H), 7.33 (s, 2H)。
ＬＣ／ＭＳ(方法２):Ｒt ＝ 1.05 分; ＭＳ(ＥＳＩpos):ｍ／ｚ＝206［Ｍ−ｔＢｕ］+。
【０２１２】
実施例４７Ａ
３−シアノ−２−［（１−メトキシメチリデン）アミノ］−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｃ］ピリジン−６（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化７５】
0005461402.tif 000077
実施例４６Ａからの２−アミノ−３−シアノ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｃ］ピリジン−６（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ、０.７６ｍｍｏｌ）を１５分間オルトギ酸トリメチル（１.７ｍＬ）中で１００℃に加熱した。揮発性物質を真空除去し、粗生成物をそれ以上精製せずに次の工程で使用した。
ＬＣ／ＭＳ (方法６): Ｒt ＝ 2.06 および 2.10 分; ＭＳ (ＥＳＩpos): ｍ／ｚ ＝ 306 ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２１３】
実施例４８Ａ
イソオキサゾール−５−イルアセトニトリル
【化７６】
0005461402.tif 000078
５−（ブロモメチル）イソオキサゾール［P. DeShong, J.A. Cipollina, N.K. Lowmaster, J. Org. Chem. 1988, 53, 1356-1364］（４２ｇ、２５９ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（４２０ｍＬ）に溶かした。水を加え（１４５ｍＬ）、混合物を氷浴で冷却した。シアン化カリウム（２１.９ｇ、３３７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で３時間撹拌した。それに続いて、それを水（２Ｌ）で希釈し、混合物を酢酸エチル（各１Ｌ）で３回抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させた。粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル２：１）により精製し、油状物として標記生成物１５.５ｇ（５５％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ (500 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6): δ ＝ 4.45 (s, 2H), 6.52-6.54 (m, 1H), 8.60 (d, 1H)。
ＧＣ／ＭＳ(方法１): Ｒt ＝ 3.13 分; ＭＳ (ＥＳＩpos): ｍ／ｚ ＝ 108［Ｍ］+。
【０２１４】
実施例４９Ａ
４−［シアノ（イソオキサゾール−５−イル）メチリデン］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化７７】
0005461402.tif 000079
トルエン（５０ｍＬ）中実施例４８Ａからのイソオキサゾール−５−イルアセトニトリル（３.００ｇ、２７.８ｍｍｏｌ）、４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル（５.５３ｇ、２７.８ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（４.２８ｇ、５５.５ｍｍｏｌ）から成る混合物を、８時間還流温度に加熱した。それに続いて、混合物を水で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空除去した。粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル２：１）により精製して油状物を得、石油エーテル／ｔｅｒｔ-ブチルメチルエーテルでの処理により沈殿させ、帯黄色結晶として標記化合物４.３８ｇ（５４.６％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ (500 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6): δ ＝ 1.42 (s, 9H), 2.73-2.79 (m, 4H), 3.47 (t, 2H), 3.55 (t, 2H), 6.79 (d, 1H), 8.73 (d, 1H)。
ＬＣ／ＭＳ(方法２):Ｒt＝ 1.14 分; ＭＳ (ＥＳＩpos):ｍ／ｚ ＝ 322 ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２１５】
実施例５０Ａ
２−アミノ−３−イソオキサゾール−５−イル−４,７−ジヒドロチエノ［２,３−ｃ］ピリジン−６（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化７８】
0005461402.tif 000080
エタノール（５.０ｍＬ）中の実施例４９Ａからの４−［シアノ（イソオキサゾール−５−イル）メチリデン］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２.１０ｇ、７.２６ｍｍｏｌ）の溶液に、硫黄（２３３ｍｇ、７.２６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７３４ｍｇ、７.２６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１５時間撹拌した。沈殿物を吸引ろ過により集め、ジエチルエーテルで洗浄することにより、９１６ｍｇ（３９％）の標記化合物を得た。母液を真空濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、第２バッチの４５４ｍｇ（１９％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ (400 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6): δ ＝ 1.42 (s, 9H), 2.60-2.66 (m, 2H), 3.57 (t, 2H), 4.32 (s, 2H), 6.34 (s, 2H), 6.42 (d, 1H), 8.52 (d, 1H)。
ＬＣ／ＭＳ(方法２):Ｒt＝ 1.14 分; ＭＳ (ＥＳＩpos):ｍ／ｚ ＝ 322 ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２１６】
実施例５１Ａ
３−イソオキサゾール−５−イル−２−｛［（１Ｅ）−メトキシメチリデン］アミノ｝−４,７−ジヒドロチエノ［２,３−ｃ］ピリジン−６（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化７９】
0005461402.tif 000081
実施例５０Ａからの２−アミノ−３−イソオキサゾール−５−イル−４,７−ジヒドロチエノ［２,３−ｃ］ピリジン−６（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１.７６ｇ、５.４８ｍｍｏｌ）をオルトギ酸トリメチル（１２ｍＬ）中で１５分間１００℃に加熱した。次いで、混合物を真空濃縮し、残渣をジクロロメタンと磨砕することにより帯赤色結晶が生成し、これを吸引ろ過により集め、標記化合物１.７０ｇ（８５％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ (400 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6): δ ＝ 1.43 (s, 9H), 2.80-2.85 (m, 2H), 3.60-3.65 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 4.49 (s, 2H), 6.80 (d, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.58 (d, 1H)。
【０２１７】
実施例５２Ａ
３−シアノ−４−ヒドロキシ−５,８−ジヒドロチエノ［２,３−ｂ：５,４−ｃ'］ジピリジン−７（６Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化８０】
0005461402.tif 000082
メタノール（１０ｍＬ）中の実施例５１Ａからの３−イソオキサゾール−５−イル−２−｛［（１Ｅ）−メトキシメチリデン］アミノ｝−４,７−ジヒドロチエノ［２,３−ｃ］ピリジン−６（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１.８０ｇ、４.９５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、メタノール中のナトリウムメタノレートの５.４Ｍ溶液（２５ｍＬ、１３５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１５分間撹拌した。次いで、それを真空濃縮した。水を加え、混合物を希塩酸水溶液で中和した。混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９：１）で精製することにより、標記化合物１.００ｇ（５６％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ (400 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6): δ ＝ 1.42 (s, 9H), 2.95-3.00 (m, 2H), 3.59 (t, 2H), 4.55 (s, 2H), 8.55 (s, 1H), 13.38 (br. s, 1H)。
ＬＣ／ＭＳ(方法２):Ｒt＝ 0.92 分; ＭＳ(ＥＳＩpos):ｍ／ｚ ＝ 332 ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２１８】
実施例５３Ａ
４−クロロ−３−シアノ−５,８−ジヒドロチエノ［２,３−ｂ：５,４−ｃ'］ジピリジン−７（６Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化８１】
0005461402.tif 000083
スルホラン（１０ｍＬ）にホスホリルクロリド（１.３９ｇ、９.０５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。トリエチルアミン（０.９２ｇ、９.０５ｍｍｏｌ）を冷却しながら滴下した。実施例５２Ａからの３−シアノ−４−ヒドロキシ−５,８−ジヒドロチエノ［２,３−ｂ：５,４−ｃ'］ジピリジン−７（６Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１.００ｇ、３.０２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１.５時間７０℃に加熱した。混合物を室温に冷却し、トリエチルアミン（２.３ｍＬ）を加えた。氷浴で冷却しながら半飽和塩化ナトリウム水溶液（１０Ｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空除去した。トルエンを加え、混合物を水で洗浄した。有機層を再び硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空除去した。結晶化後、生成物を水と磨砕し、吸引ろ過により集め、乾燥することにより、標記化合物５３４ｍｇ（５１％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ (400 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6): δ ＝ 1.44 (s, 9H), 3.13-3.18 (m, 2H), 3.68-3.73 (m, 2H), 4.74-4.76 (m, 2H), 8.93 (s, 1H)。
ＬＣ／ＭＳ(方法６):Ｒt＝ 2.28 分; ＭＳ (ＥＳＩpos):ｍ／ｚ ＝ 350 ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２１９】
実施例５４Ａ
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−３−シアノ−５,８−ジヒドロチエノ［２,３−ｂ：５,４−ｃ'］ジピリジン−７（６Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化８２】
0005461402.tif 000084
ＤＭＦ（１.５ｍＬ）およびＴＨＦ（１.５ｍＬ）の脱気混合物中における実施例５３Ａからの４−クロロ−３−シアノ−５,８−ジヒドロチエノ［２,３−ｂ：５,４−ｃ'］ジピリジン−７（６Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５０ｍｇ、０.４３ｍｍｏｌ）の溶液に、３−クロロ−４−フルオロアニリン（６２ｍｇ、０.４３ｍｍｏｌ）、ＸＰＨＯＳ（４.１ｍｇ、０.００９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１９６ｍｇ、０.６０ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（２４ｍｇ、０.０２６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間９０℃に加熱した。溶媒を真空除去し、残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ５０：１）により精製し、１９０ｍｇ（純度７０％、収率６８％）の標記化合物を得、これをそれ以上精製せずに次の工程で使用した。
ＬＣ／ＭＳ(方法３):Ｒt＝ 2.62 分;ＭＳ (ＥＳＩpos):ｍ／ｚ ＝ 459 ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２２０】
実施例５５Ａ
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−５,６,７,８−テトラヒドロチエノ［２,３−ｂ：５,４−ｃ'］ジピリジン−３−カルボニトリル
【化８３】
0005461402.tif 000085
実施例５４Ａからの４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−３−シアノ−５,８−ジヒドロチエノ［２,３−ｂ：５,４−ｃ'］ジピリジン−７（６Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５０ｍｇ、０.３６５ｍｍｏｌ）を２−プロパノール（２ｍＬ）に溶かし、ジオキサン中の４Ｍ塩化水素ガス（０.１８ｍＬ、０.７２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１.５時間８０℃で撹拌した。溶媒を除去し、残渣を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）で処理した。沈殿物を吸引ろ過により集め、水で洗浄し、真空乾燥することにより、標記化合物１３８ｍｇ（９９％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ (400 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6): δ ＝ 3.00-3.05 (m, 2H), 3.13-3.17 (t, 2H), 4.22 (s, 2H), 7.03 (ddd, 1H), 7.25 (dd, 1H), 7.34 (t, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.81 (br. s, 1H)。
ＬＣ／ＭＳ(方法２):Ｒt ＝ 0.79 分;ＭＳ (ＥＳＩpos): ｍ／ｚ ＝ 359  ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２２１】
実施例５６Ａ
４−｛［３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］アミノ｝−３−シアノ−５,８−ジヒドロチエノ［２,３−ｂ：５,４−ｃ'］ジピリジン−７（６Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化８４】
0005461402.tif 000086
実施例５４Ａと同様にして、実施例５３Ａからの４−クロロ−３−シアノ−５,８−ジヒドロチエノ［２,３−ｂ：５,４−ｃ'］ジピリジン−７（６Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１９０ｍｇ、０.５４ｍｍｏｌ）および実施例６Ａからの３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）アニリン（１２７ｍｇ、０.５４ｍｍｏｌ）から標記化合物を合成して２１５ｍｇ（純度８８％、収率６４％）を得、それ以上精製せずに使用した。
1Ｈ−ＮＭＲ (400 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6): δ ＝ 1.42 (s, 9H), 2.93-3.01 (m, 2H), 3.58 (t, 2H), 4.67 (br. s, 2H), 5.25 (s, 2H), 7.04 (dd, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.35-7.39 (m, 1H), 7.55-7.58 (d, 1H), 7.87 (dt, 1H), 8.50 (s, 2H), 8.57-8.60 (m, 1H)。
ＬＣ／ＭＳ(方法２):Ｒt ＝1.37 分; ＭＳ (ＥＳＩpos):ｍ／ｚ ＝ 548 ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２２２】
実施例５７Ａ
４−｛［３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］アミノ｝−５,６,７,８−テトラヒドロチエノ［２,３−ｂ：５,４−ｃ'］ジピリジン−３−カルボニトリル
【化８５】
0005461402.tif 000087
実施例５６Ａからの４−｛［３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］アミノ｝−３−シアノ−５,８−ジヒドロチエノ［２,３−ｂ：５,４−ｃ'］ジピリジン−７（６Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２１０ｍｇ、０.３４ｍｍｏｌ）を２−プロパノールに溶かし、ジオキサン中の４Ｍ塩化水素ガス（０.１７ｍＬ、０.６７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３時間８０℃に加熱した。沈殿物を吸引ろ過により集め、希水酸化ナトリウム水溶液に溶かした。メタノールを加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させた。標記化合物をジクロロメタン／ジエチルエーテルから結晶化することにより、１１６ｍｇ（７７％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ (400 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6): δ ＝ 2.75 (br. s, 1H), 2.85-2.90 (m, 2H), 2.91-2.96 (m, 2H), 3.96 (s, 2H), 5.24 (s, 2H), 7.02 (dd, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.87 (dt, 1H), 8.40 (br. s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.59 (m, 1H)。
ＬＣ／ＭＳ(方法４):Ｒt＝ 1.33 分; ＭＳ (ＥＳＩpos):ｍ／ｚ ＝ 448  ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２２３】
実施例５８Ａ
７−［（２Ｅ）−４−ブロモブタ−２−エノイル］−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５,６,７,８−テトラヒドロピリド［４',３'：４,５］チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
および
７−［（２Ｅ）−４−クロロブタ−２−エノイル］−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５,６,７,８−テトラヒドロピリド［４',３'：４,５］チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化８６】
0005461402.tif 000088
（２Ｅ）−４−ブロモブタ−２−エン酸（１.４８ｇ、７.１７ｍｍｏｌ）をチオニルクロリド（１０ｍＬ、１３７ｍｍｏｌ）中で４時間撹拌した。次いで、混合物を真空濃縮した。２度、トルエンを加え、再び真空除去した。残渣をジクロロメタン（１４ｍＬ）に溶かした。この溶液を、−１０℃でＤＭＦ（３５ｍＬ）中の実施例１２ＡからのＮ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５,６,７,８−テトラヒドロピリド［４',３'：４,５］チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２.００ｇ、５.９７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１.９３ｇ、１４.９ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を１.５時間−１０℃、それに続いて１５時間室温で撹拌した。次いで、混合物を水で希釈した。酢酸エチルを加え、沈殿物を吸引ろ過により集めると１.５０ｇの固体が得られ、これはＬＣ／ＭＳによりブロモ−およびクロロ−アリル化合物の混合物として同定された。それをそれ以上精製または分離せずに次の工程で使用した。
ＬＣ／ＭＳ(方法４):
Ｒt＝ 2.62 分;ＭＳ(ＥＳＩpos):ｍ／ｚ＝ 437［ＭCl＋Ｈ］＋;
Ｒt＝ 2.66 分;ＭＳ(ＥＳＩpos):ｍ／ｚ＝ 481［ＭBr＋Ｈ］＋。
【０２２４】
実施例５９Ａ
７−［（２Ｅ）−４−ブロモブタ−２−エノイル］−Ｎ−（３,４−ジクロロフェニル）−５,６,７,８−テトラヒドロピリド［４',３'：４,５］チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
および
７−［（２Ｅ）−４−クロロブタ−２−エノイル］−Ｎ−（３,４−ジクロロフェニル）−５,６,７,８−テトラヒドロピリド［４',３'：４,５］チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化８７】
0005461402.tif 000089
（２Ｅ）−４−ブロモブタ−２−エン酸（１.３３ｇ、６.８３ｍｍｏｌ）を石油エーテル（２５ｍＬ）に溶かした。チオニルクロリド（２.６５ｍＬ、３６.６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４時間還流加熱した。次いで、混合物を真空濃縮した。トルエンを加え、再び真空除去した。残渣をジクロロメタン（１４ｍＬ）に溶かした。この溶液を、−１０℃でＤＭＦ（２０ｍＬ）中の実施例１５ＡからのＮ−（３,４−ジクロロフェニル）−５,６,７,８−テトラヒドロピリド［４',３'：４,５］チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２.００ｇ、５.６９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１.２５ｇ、９.６８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を室温に温め、一晩撹拌した。沈殿物を吸引ろ過により集め、水で洗浄することにより１.５２ｇの固体を得、これをそれ以上精製または分離せずに次の工程で使用した。
【０２２５】
実施例６０Ａ
５−ニトロ−１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール
【化８８】
0005461402.tif 000090
５−ニトロインダゾール（１０.０ｇ、６１.３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶かし、２−（クロロメチル）ピリジン塩酸塩（８.６０ｇ、５２.４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２４.４ｇ、１８４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４時間７５℃に加熱した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空除去した。粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル１：１〜酢酸エチルへの勾配）により精製し、標記化合物６.７３ｇ（４３％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ (400 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6): δ ＝ 5.77 (s, 2H), 7.03 (d, 1H), 7.22 (dd, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.62 (dt, 1H), 8.24 (dd, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.74 (d, 1H)。
ＬＣ／ＭＳ(方法２):Ｒt＝ 0.95 分; ＭＳ(ＥＳＩpos):ｍ／ｚ＝ 255 ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２２６】
実施例６１Ａ
１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−アミン
【化８９】
0005461402.tif 000091
エタノール（７０ｍＬ）中の実施例６０Ａからの化合物（６.７３ｇ、２６.５ｍｍｏｌ）の溶液を、標準圧力で３時間、水素雰囲気下において二酸化白金（２００ｍｇ）と撹拌した。触媒を吸引ろ過により除去し、溶媒を真空除去した。残渣をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルと磨砕し、生成物を吸引ろ過により集め、白色結晶として５.１ｇ（８６％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ (400 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6): δ ＝ 4.83 (s, 2H), 5.61 (s, 2H), 6.76-6.83 (m, 3H), 7.26 (dd, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.68 (dt, 1H), 7.78 (s, 1H), 8.51 (d, 1H)。
ＬＣ／ＭＳ(方法２):Ｒt＝ 0.25 分; ＭＳ(ＥＳＩpos): ｍ／ｚ＝ 225 ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２２７】
実施例６２Ａ
Ｎ−［１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−５,６,７,８−テトラヒドロピリド［４',３'：４,５］チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化９０】
0005461402.tif 000092
実施例１２Ａと同様にして、実施例１１Ａからの４−クロロ−５,８−ジヒドロピリド［４',３'：４,５］チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４.８４ｇ、１４.５ｍｍｏｌ）および実施例６１Ａからの１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−アミン（３.５０ｇ、１５.６ｍｍｏｌ）から標記化合物を合成し、４.３９ｇ（７１％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ (400 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6): δ ＝ 2.61 (br. s, 1H), 3.02-3.06 (m, 2H), 3.09-3.14 (m, 2H), 3.95 (s, 2H), 5.76 (s, 2H), 6.95 (d, 1H), 7.29 (dd, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.72 (dt, 1H), 8.04 (d, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.51-8.53 (m, 1H)。
ＬＣ／ＭＳ(方法２):Ｒt＝ 0.61 分;ＭＳ (ＥＳＩpos): ｍ／ｚ ＝ 414 ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２２８】
実施例６３Ａ
３−クロロ−５−ニトロフェノール
【化９１】
0005461402.tif 000093
１,３−ジクロロ−５−ニトロベンゼン（５.００ｇ、２６.０ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（３.４４ｇ、５２.１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（５３９ｍｇ、０.５２ｍｍｏｌ）および２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−２,４,６−トリイソプロピルビフェニル（８８５ｍｇ、２.０８ｍｍｏｌ）から成る混合物に、ジオキサン（２５ｍＬ）および水（１５ｍＬ）の脱気混合物を加えた。混合物を３０分間８０℃に加熱し、次いで水／酢酸エチルで希釈し、希塩酸で酸性化した。混合物を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空除去した。粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル３：１）により精製した。次いで、生成物を石油エーテル／ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルと磨砕し、吸引ろ過により集め、帯黄色結晶として３.０６ｇ（６６％）の標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ (400 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6): δ ＝ 7.27 (t, 1H), 7.52 (t, 1H), 7.69 (t, 1H), 10.97 (br. s, 1H)。
ＬＣ／ＭＳ(方法４):Ｒt＝ 2.06 分; ＭＳ (ＥＳＩpos): ｍ／ｚ ＝ 174 ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２２９】
実施例６４Ａ
３−アミノ−５−クロロフェノール
【化９２】
0005461402.tif 000094
エタノール（８０ｍＬ）中の実施例６３Ａからの３−クロロ−５−ニトロフェノール（３.００ｇ、１７.３ｍｍｏｌ）および亜鉛粉末（５.６５ｇ、８６.４ｍｍｏｌ）を６０℃に加熱し、水（１６ｍＬ）中の塩化アンモニウム（１.８５ｇ、３４.６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。反応物をさらに３時間６０℃で撹拌した。次いで、それをCelite（登録商標）によりろ過し、溶媒を真空除去した。残渣を水に溶かし、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空除去した。残渣をＤＣＭと磨砕し、沈殿物を吸引ろ過により集め、帯黄色結晶として標記化合物１.９７ｇ（７７％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ (400 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6): δ ＝ 5.25 (br. s, 2H), 5.92 (d, 2H), 6.03 (t, 1H), 9.29 (s, 1H)。
ＬＣ／ＭＳ(方法４):Ｒt ＝ 1.07 分; ＭＳ(ＥＳＩpos): ｍ／ｚ ＝ 144 ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２３０】
実施例６５Ａ
３−クロロ−５−（５,６,７,８−テトラヒドロピリド［４',３'：４,５］チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェノール塩酸塩
【化９３】
0005461402.tif 000095
実施例１１Ａからの４−クロロ−５,８−ジヒドロピリド［４',３'：４,５］チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３.２４ｇ、９.９５ｍｍｏｌ）を２−プロパノール（４０ｍＬ）に溶かした。実施例６４Ａからの３−アミノ−５−クロロフェノール（１.５０ｇ、１０.４ｍｍｏｌ）およびジオキサン中の塩化水素ガスの４Ｍ溶液（１２４μＬ、０.５０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２０時間８０℃に加熱した。それに続いて、さらにジオキサン中の塩化水素（５.０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに３時間加熱した。生じた沈殿物を吸引ろ過により集め、標記化合物３.６３ｇ（９９％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ(400 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6): δ ＝ 3.46 (s, 4H), 4.50 (br. s, 3H), 6.57 (t, 1H), 7.16 (t, 1H), 7.21 (t, 1H), 8.51 (br. s, 1H), 8.53 (s, 1H), 9.83 (br. s, 2H)。
ＬＣ／ＭＳ(方法６):Ｒt ＝ 0.76 分;ＭＳ (ＥＳＩpos): ｍ／ｚ ＝ 332 ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２３１】
実施例６６Ａ
（３,４,５−トリクロロフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化９４】
0005461402.tif 000096
３,４,５−トリクロロアニリン（２.００ｇ、１０.２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２３ｍＬ）に溶かし、トリエチルアミン（２.５８ｇ、２５.５ｍｍｏｌ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２.４４ｇ、１１.２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１２４ｍｇ、１.０２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。さらに二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（８８９ｍｇ、４.０７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩加熱還流した。次いで、溶媒を真空除去した。残渣を酢酸エチルに溶かし、飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空除去し、粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル３：１）により精製し、標記化合物２.８１ｇ（８２％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ (400 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6): δ ＝ 1.48 (s, 9H), 7.71 (s, 2H), 9.86 (s, 1H)。
ＬＣ／ＭＳ(方法２):Ｒt＝ 1.57 分; ＭＳ (ＥＳＩpos): ｍ／ｚ ＝ 296 ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２３２】
実施例６７Ａ
（３,４−ジクロロ−５−ヒドロキシフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化９５】
0005461402.tif 000097
実施例６３Ａと同様にして、実施例６６Ａからの（３,４,５−トリクロロフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３.９８ｇ、１３.４ｍｍｏｌ）を水酸化カリウム（１.７７ｇ、２６.８ｍｍｏｌ）と反応させた。反応混合物を一晩８０℃、それに続いて３時間９０℃に加熱した。生成物を分取ＨＰＬＣにより単離し、７６０ｍｇ（２０％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ (400 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6): δ ＝ 1.47 (s, 9H), 7.16 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 9.53 (s, 1H), 10.55 (br. s, 1H)。
ＬＣ／ＭＳ(方法２):Ｒt＝ 1.23 分; ＭＳ(ＥＳＩneg):ｍ／ｚ ＝ 276［Ｍ−Ｈ］−。
【０２３３】
実施例６８Ａ
５−アミノ−２,３−ジクロロフェノール塩酸塩
【化９６】
0005461402.tif 000098
実施例６７Ａからの（３,４−ジクロロ−５−ヒドロキシフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９６０ｍｇ、３.４５ｍｍｏｌ）を２−プロパノール（１６ｍＬ）に溶かし、ジオキサン中の４Ｍ塩化水素ガス（５.０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１.５時間８０℃に加熱した。それに続いて、溶媒を真空除去し、標記化合物７００ｍｇ（９０％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ (400 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6): δ ＝ 6.73 (s, 2H), 7.40 (br. s, 3H), 10.9 (br. s, 1H)。
ＬＣ／ＭＳ(方法３):Ｒt＝ 1.54 分; ＭＳ (ＥＳＩpos): ｍ／ｚ ＝ 178 ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２３４】
実施例６９Ａ
２,３−ジクロロ−５−（５,６,７,８−テトラヒドロピリド［４',３'：４,５］チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェノール塩酸塩
【化９７】
0005461402.tif 000099
実施例６５Ａと同様にして、実施例１１Ａからの４−クロロ−５,８−ジヒドロピリド［４',３'：４,５］チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３００ｍｇ、０.９２ｍｍｏｌ）および実施例６８Ａからの５−アミノ−２,３−ジクロロフェノール塩酸塩（２９６ｍｇ、１.３８ｍｍｏｌ）から標記化合物を製造し、３９５ｍｇ（９９％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ (400 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6): δ ＝ 3.46 (s, 4H), 4.46 (s, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.62 (br. s, 1H), 9.88 (br. s, 2H), 10.75 (br. s, 1H)。
ＬＣ／ＭＳ(方法４):Ｒt＝ 1.30 分; ＭＳ (ＥＳＩpos): ｍ／ｚ ＝ 367 ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２３５】
実施例７０Ａ
４−クロロ−３−（５,６,７,８−テトラヒドロピリド［４',３'：４,５］チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェノール塩酸塩
【化９８】
0005461402.tif 000100
実施例６５Ａと同様にして、実施例１１Ａからの４−クロロ−５,８−ジヒドロピリド［４',３'：４,５］チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２.１６ｇ、６.６３ｍｍｏｌ）および３−アミノ−４−クロロフェノール（１.００ｇ、６.９７ｍｍｏｌ）から標記化合物を製造し、２.２６ｇ（８７％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ (400 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6): δ ＝ 3.34-3.50 (m, 4H), 4.46 (br. s, 2H), 6.55 (br. s, 1H), 6.70 (dd, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 8.46 (br. s, 2H), 10.04 (br. s, 2H)。
ＬＣ／ＭＳ(方法３):Ｒt＝ 1.12 分; ＭＳ (ＥＳＩpos): ｍ／ｚ ＝ 333 ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２３６】
実施例７１Ａ
２,４−ジフルオロ−５−（５,６,７,８−テトラヒドロピリド［４',３'：４,５］チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェノール塩酸塩
【化９９】
0005461402.tif 000101
実施例６５Ａと同様にして、実施例１１Ａからの４−クロロ−５,８−ジヒドロピリド［４',３'：４,５］チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４.００ｇ、１２.３ｍｍｏｌ）および５−アミノ−２,４−ジフルオロフェノール（１.８７ｇ、１２.９ｍｍｏｌ）から標記化合物を製造し、７４０ｍｇ（１６％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ (400 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6): δ ＝ 3.36-3.41 (m, 2H), 3.47-3.51 (m, 2H), 4.47 (s, 2H), 7.20 (dd, 1H), 7.28 (t, 1H), 8.34 (br. s, 1H), 8.38 (s, 1H), 9.59 (br. s, 2H), 9.95 (s, 1H)。
ＬＣ／ＭＳ(方法３):Ｒt＝ 1.05 分; ＭＳ (ＥＳＩpos): ｍ／ｚ ＝ 335 ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２３７】
実施例７２Ａ
４−フルオロ−２−メチル−５−（５,６,７,８−テトラヒドロピリド［４',３'：４,５］チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェノール塩酸塩
【化１００】
0005461402.tif 000102
実施例６５Ａと同様にして、実施例１１Ａからの４−クロロ−５,８−ジヒドロピリド［４',３'：４,５］チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２.２０ｇ、６.７５ｍｍｏｌ）および５−アミノ−４−フルオロ−２−メチルフェノール（１.００ｇ、７.０９ｍｍｏｌ）から標記化合物を製造し、２.６９ｇ（１００％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ (400 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6): δ ＝ 2.13 (s, 3H), 3.38-3.43 (m, 2H), 3.44-3.50 (m, 2H), 4.45 (s, 2H), 5.25 (br. s, 1H), 6.99 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 8.38 (s, 2H), 9.88 (br. s, 2H)。
ＬＣ／ＭＳ(方法４):Ｒt＝ 0.71 分; ＭＳ (ＥＳＩpos): ｍ／ｚ ＝ 331 ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２３８】
実施例７３Ａ
２−アミノ−６,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｃ］ピリジン−３,５（４Ｈ）−二カルボン酸５−ｔｅｒｔ−ブチル・３−エチル
【化１０１】
0005461402.tif 000103
エタノール（１０ｍＬ）中３−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４.９３ｇ、２４.７ｍｍｏｌ）、シアノ酢酸エチル（２.８０ｇ、２４.７ｍｍｏｌ）および硫黄（０.７９ｇ、２４.７ｍｍｏｌ）から成る混合物を−５℃に冷却した。トリエチルアミン（１.８１ｇ、２４.７ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を室温で２０時間撹拌した。次いで、溶媒を真空除去し、残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル２：１）により精製した。こうして得られた生成物を分取ＨＰＬＣによりさらに精製し、標記化合物７８０ｍｇ（９％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ (400 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6): δ ＝ 1.26 (t, 3H), 1.41 (s, 9H), 2.45-2.55 (m, 2H), 3.55 (t, 2H), 4.16 (q, 2H), 4.40 (s, 2H), 7.33 (s, 2H)。
ＬＣ／ＭＳ(方法２):Ｒt＝ 1.27 分; ＭＳ(ＥＳＩpos): ｍ／ｚ ＝ 327 ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２３９】
実施例７４Ａ
４−オキソ−３,４,７,８−テトラヒドロピリド［３',４'：４,５］チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１０２】
0005461402.tif 000104
実施例７３Ａからの２−アミノ−６,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｃ］ピリジン−３,５（４Ｈ）−二カルボン酸５−ｔｅｒｔ−ブチル・３−エチル（７８０ｍｇ、２.３９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８ｍＬ）に溶かし、ホルムアミジン酢酸塩（３７３ｍｇ、３.５８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩１００℃に加熱した。次いで、溶媒を真空除去し、残渣を酢酸エチルに溶かした。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空除去した。残渣をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルと磨砕し、沈殿物を吸引ろ過により集め、黄褐色固体として標記化合物４１４ｍｇ（５６％）を得た。母液を濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製し、第２バッチの３６ｍｇ（５％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ (400 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6): δ ＝ 1.43 (s, 9H), 2.80-2.85 (m, 2H), 3.67 (t, 2H), 4.67 (s, 2H), 8.06 (s, 1H), 12.48 (s, 1H)。
ＬＣ／ＭＳ(方法２):Ｒt＝ 0.99 分; ＭＳ (ＥＳＩpos): ｍ／ｚ ＝ 308 ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２４０】
実施例７５Ａ
４−クロロ−７,８−ジヒドロピリド［３',４'：４,５］チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１０３】
0005461402.tif 000105
実施例８０Ａと同様にして、実施例７４Ａからの４−オキソ−３,４,７,８−テトラヒドロピリド［３',４'：４,５］チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１９３ｍｇ、０.６３ｍｍｏｌ）から標記化合物を製造し、１２５ｍｇ（６１％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ (400 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6): δ ＝ 1.44 (s, 9H), 2.97-3.02 (m, 2H), 3.73 (t, 2H), 4.87 (s, 2H), 8.88 (s, 1H)。
ＬＣ／ＭＳ(方法４):Ｒt＝ 2.54 分; ＭＳ (ＥＳＩpos): ｍ／ｚ ＝ 326 ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２４１】
実施例７６Ａ
Ｎ−（３,４−ジクロロフェニル）−５,６,７,８−テトラヒドロピリド［３',４'：４,５］チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１０４】
0005461402.tif 000106
実施例１２Ａと同様にして、実施例７５Ａからの４−クロロ−７,８−ジヒドロピリド［３',４'：４,５］チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２２ｍｇ、０.３７ｍｍｏｌ）および３,４−ジクロロアニリン（６４ｍｇ、０.３９ｍｍｏｌ）から標記化合物を製造し、１２７ｍｇ（９１％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ (400 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6): δ ＝ 2.7 (br. s, 1H), 2.78-2.83 (m, 2H), 3.03 (t, 2H), 4.27 (s, 2H), 7.59 (d, 1H), 7.66 (dd, 1H), 8.00 (d, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.48 (s, 1H)。
ＬＣ／ＭＳ(方法４):Ｒt＝ 1.37 分; ＭＳ (ＥＳＩpos):ｍ／ｚ ＝ 351 ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２４２】
実施例７７Ａ
２−アミノ−４,５,６,８−テトラヒドロ−７Ｈ−チエノ［２,３−ｃ］アゼピン−３,７−二カルボン酸７−ｔｅｒｔ−ブチル・３−エチル
および
２−アミノ−４,５,７,８−テトラヒドロ−６Ｈ−チエノ［２,３−ｄ］アゼピン−３,６−二カルボン酸６−ｔｅｒｔ−ブチル・３−エチル
【化１０５】
0005461402.tif 000107
エタノール（３２ｍＬ）中４−オキソアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル［参考、国際公開第２００６／０２９１５４号、実施例１ｂ)］（１３.７ｇ、６４.２ｍｍｏｌ）、シアノ酢酸エチル（７.２７ｇ、６４.２ｍｍｏｌ）および硫黄（２.０６ｇ、６４.２ｍｍｏｌ）から成る混合物を−５℃に冷却した。トリエチルアミン（６.５０ｇ、６４.２ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を室温で２０時間撹拌した。次いで、溶媒を真空除去し、残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／メタノール５０：１）により精製した。こうして得られた生成物を分取ＨＰＬＣによりさらに精製して、２種の位置異性体である標記化合物の分離不可能な混合物１２.５ｇ（５７％）を得、以下の合成工程でそのまま使用した。
ＬＣ／ＭＳ(方法４):Ｒt＝ 2.48 分; ＭＳ (ＥＳＩpos): ｍ／ｚ ＝ 341 ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２４３】
実施例７８Ａおよび実施例７９Ａ
４−オキソ−３,４,５,６,７,９−ヘキサヒドロ−８Ｈ−ピリミド［５',４'：４,５］チエノ［２,３−ｃ］アゼピン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例７８Ａ）
および
４−オキソ−３,４,５,６,８,９−ヘキサヒドロ−７Ｈ−ピリミド［５',４'：４,５］チエノ［２,３−ｄ］アゼピン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例７９Ａ）
【化１０６】
0005461402.tif 000108
実施例７７Ａからの２−アミノ−４,５,６,８−テトラヒドロ−７Ｈ−チエノ［２,３−ｃ］アゼピン−３,７−二カルボン酸７−ｔｅｒｔ−ブチル・３−エチルおよび２−アミノ−４,５,７,８−テトラヒドロ−６Ｈ−チエノ［２,３−ｄ］アゼピン−３,６−二カルボン酸６−ｔｅｒｔ−ブチル・３−エチルの混合物（１２.５ｇ、３６.８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１２０ｍＬ）に溶かし、ホルムアミジン酢酸塩（５.７５ｇ、５５.２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩１００℃に加熱した。次いで、溶媒を真空除去し、残渣を酢酸エチルに溶かした。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空除去した。残存するオレンジ色油状物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルと磨砕し、沈殿物を吸引ろ過により集め、黄褐色固体８.２３ｇを得た。母液を濃縮し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／メタノール１００：１）により精製し、第２バッチ（０.７４ｇ）を得た。位置異性体を分取ＨＰＬＣで分離することにより、７.３５ｇ（６２％）の４−オキソ−３,４,５,６,７,９−ヘキサヒドロ−８Ｈ−ピリミド［５',４'：４,５］チエノ［２,３−ｃ］アゼピン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例７８Ａ）および１.３５ｇ（１１％）の４−オキソ−３,４,５,６,８,９−ヘキサヒドロ−７Ｈ−ピリミド［５',４'：４,５］チエノ［２,３−ｄ］アゼピン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例７９Ａ）を得た。
実施例７８Ａ：
1Ｈ−ＮＭＲ (400 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6): δ ＝ 1.33 および 1.36 (s, Σ9H), 1.67-1.79 (m, 2H), 3.33-3.39 (m, 2H), 3.63-3.68 (m, 2H), 4.48 および 4.50 (s, Σ2H), 8.03 (s, 1H), 12.38 (br. s, 1H)。
ＬＣ／ＭＳ(方法３):Ｒt＝ 1.81 分; ＭＳ (ＥＳＩpos): ｍ／ｚ ＝ 322 ［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例７９Ａ：
1Ｈ−ＮＭＲ (400 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6): δ ＝ 1.42 (s, 9H), 2.95-3.01 (m, 2H), 3.32-3.38 (m, 2H), 3.50-3.58 (m, 4H), 8.02 (s, 1H), 12.37 (br. s, 1H)。
ＬＣ／ＭＳ(方法３):Ｒt＝ 1.85 分; ＭＳ (ＥＳＩpos): ｍ／ｚ ＝ 322 ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２４４】
実施例８０Ａ
４−クロロ−５,６,７,９−テトラヒドロ−８Ｈ−ピリミド［５',４'：４,５］チエノ［２,３−ｃ］アゼピン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１０７】
0005461402.tif 000109
スルホラン（２０ｍＬ）にホスホリルクロリド（７.４０ｇ、４８.３ｍｍｏｌ）を加えた。トリエチルアミン（４.８８ｇ、４８.３ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を室温で３０分間撹拌した。それに続いて、実施例７８Ａからの４−オキソ−３,４,５,６,７,９−ヘキサヒドロ−８Ｈ−ピリミド［５',４'：４,５］チエノ［２,３−ｃ］アゼピン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５.１７ｇ、１６.１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２時間６５℃に加熱した。次いで、混合物を室温に冷却し、トリエチルアミン（７.０ｍＬ）を加えた。それをトルエンで希釈し、０℃に冷却した。半飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、混合物を２０分間撹拌した。有機層を分離し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空除去した。残渣をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルと磨砕し、沈殿物を吸引ろ過により集め、標記化合物４.４０ｇ（８０％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ (400 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6): δ ＝ 1.31 および 1.36 (s, Σ9H), 1.86-2.00 (m, 2H), 3.35-3.42 (m, 2H), 3.67-3.72 (m, 2H), 4.67 および 4.70 (s, Σ2H), 8.85 (s, 1H)。
ＬＣ／ＭＳ(方法６):Ｒt＝ 2.11 分; ＭＳ (ＥＳＩpos): ｍ／ｚ ＝ 340 ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２４５】
実施例８１Ａ
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５',４'：４,５］チエノ［２,３−ｃ］アゼピン−４−アミン
【化１０８】
0005461402.tif 000110
実施例１２Ａと同様にして、実施例８０Ａからの４−クロロ−５,６,７,９−テトラヒドロ−８Ｈ−ピリミド［５',４'：４,５］チエノ［２,３−ｃ］アゼピン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３４９ｍｇ、０.４０ｍｍｏｌ）および３−クロロ−４−フルオロアニリン（６１ｍｇ、０.４２ｍｍｏｌ）から標記化合物を合成することにより、１６９ｍｇ（純度６８％、収率８２％）を得、それをそれ以上精製せずに使用した。
ＬＣ／ＭＳ(方法６):Ｒt＝ 0.98 分; ＭＳ (ＥＳＩpos): ｍ／ｚ ＝ 349 ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２４６】
実施例８２Ａ
Ｎ−（３,４−ジクロロフェニル）−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５',４'：４,５］チエノ［２,３−ｃ］アゼピン−４−アミン
【化１０９】
0005461402.tif 000111
実施例１２Ａと同様にして、実施例８０Ａからの４−クロロ−５,６,７,９−テトラヒドロ−８Ｈ−ピリミド［５',４'：４,５］チエノ［２,３−ｃ］アゼピン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１.７４ｇ、５.１１ｍｍｏｌ）および３,４−ジクロロアニリン（８７０ｍｇ、５.３７ｍｍｏｌ）から標記化合物を合成することにより、８２０ｍｇ（４４％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ (400 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6): δ ＝ 1.76-1.84 (m, 2H), 2.56 (br. s, 1H), 3.07 (dd, 2H), 3.22-3.26 (m, 2H), 3.96 (s, 2H), 7.56-7.64 (m, 2H), 7.95 (d, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.81 (s, 1H)。
ＬＣ／ＭＳ(方法４):Ｒt＝ 1.42 分; ＭＳ (ＥＳＩpos): ｍ／ｚ ＝ 365 ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２４７】
実施例８３Ａ
Ｎ−［１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５',４'：４,５］チエノ［２,３−ｃ］アゼピン−４−アミン
【化１１０】
0005461402.tif 000112
実施例１２Ａと同様にして、実施例８０Ａからの４−クロロ−５,６,７,９−テトラヒドロ−８Ｈ−ピリミド［５',４'：４,５］チエノ［２,３−ｃ］アゼピン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ、０.５９ｍｍｏｌ）および実施例８Ａからの１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−アミン（１４９ｍｇ、０.６２ｍｍｏｌ）から標記化合物を合成することにより、２１３ｍｇ（純度７７％、収率６３％）を得、それをそれ以上精製せずに使用した。
ＬＣ／ＭＳ(方法４):Ｒt＝ 1.41 分; ＭＳ (ＥＳＩpos): ｍ／ｚ ＝ 445 ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２４８】
実施例８４Ａ
４−クロロ−５,６,８,９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリミド［５',４'：４,５］チエノ［２,３−ｄ］アゼピン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１１１】
0005461402.tif 000113
実施例８０Ａと同様にして、実施例７９Ａからの４−オキソ−３,４,５,６,８,９−ヘキサヒドロ−７Ｈ−ピリミド［５',４'：４,５］チエノ［２,３−ｄ］アゼピン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１.３５ｇ、４.２０ｍｍｏｌ）から標記化合物を製造し、１.３７ｇ（９６％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ (400 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6): δ ＝ 1.39 (s, 9H), 3.20-3.26 (m, 2H), 3.36-3.45 (m, 2H), 3.60-3.66 (m, 2H), 3.68-3.73 (m, 2H), 8.84 (s, 1H)。
ＬＣ／ＭＳ(方法４):Ｒt＝ 2.49 分; ＭＳ (ＥＳＩpos): ｍ／ｚ ＝ 340 ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２４９】
実施例８５Ａ
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５',４'：４,５］チエノ［２,３−ｄ］アゼピン−４−アミン
【化１１２】
0005461402.tif 000114
実施例１２Ａと同様にして、実施例８４Ａからの４−クロロ−５,６,８,９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリミド［５',４'：４,５］チエノ［２,３−ｄ］アゼピン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６８０ｍｇ、２.００ｍｍｏｌ）および３−クロロ−４−フルオロアニリン（３０６ｍｇ、２.１０ｍｍｏｌ）から標記化合物を製造し、４１９ｍｇ（６０％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ (400 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6): δ ＝ 2.73 (br. s, 1H), 2.87-2.94 (m, 4H), 2.96-3.01 (m, 2H), 3.19-3.24 (m, 2H), 7.39 (t, 1H), 7.53-7.57 (m, 1H), 7.81 (dd, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.65 (br. s, 1H)。
ＬＣ／ＭＳ(方法２):Ｒt＝ 0.78 分; ＭＳ (ＥＳＩpos): ｍ／ｚ ＝ 349 ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２５０】
実施例８６Ａ
４−（｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝アミノ）−５,８−ジヒドロピリド［４',３'：４,５］フロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１１３】
0005461402.tif 000115
実施例４７Ａからの３−シアノ−２−［（１−メトキシメチリデン）アミノ］−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｃ］ピリジン−６（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３４ｍｇ、０.４４ｍｍｏｌ）および実施例４Ａからの３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］アニリン（２２１ｍｇ、０.８８ｍｍｏｌ）を、１時間１６０℃での電子レンジにおいて、メタノール（３.０ｍＬ）中で加熱した。標記化合物を分取ＨＰＬＣにより単離し、１８ｍｇ（８％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ(方法４):Ｒt＝ 3.05 分; ＭＳ(ＥＳＩpos): ｍ／ｚ ＝ 525 ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２５１】
実施例８７Ａ
３−シアノ−４−［（３,４−ジクロロフェニル）アミノ］−５,８−ジヒドロチエノ［２,３−ｂ：５,４−ｃ'］ジピリジン−７（６Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１１４】
0005461402.tif 000116
実施例５４Ａと同様にして、３,４−ジクロロアニリン（１１６ｍｇ、０.７２ｍｍｏｌ）および実施例５３Ａからの４−クロロ−３−シアノ−５,８−ジヒドロチエノ［２,３−ｂ：５,４−ｃ'］ジピリジン−７（６Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５０ｍｇ、０.７２ｍｍｏｌ）から標記化合物を合成し、２０７ｍｇ（６１％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ (400 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6): δ ＝ 1.41 (s, 9H), 2.80-2.95 (m, 2H), 3.57 (t, 2H), 4.70 (s, 2H), 6.92 (dd, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.96 (br. s, 1H)。
ＬＣ／ＭＳ(方法２):Ｒt＝ 1.51 分; ＭＳ (ＥＳＩpos):ｍ／ｚ ＝ 475 ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２５２】
実施例８８Ａ
４−［（３,４−ジクロロフェニル）アミノ］−５,６,７,８−テトラヒドロチエノ［２,３−ｂ：５,４−ｃ'］ジピリジン−３−カルボニトリル
【化１１５】
0005461402.tif 000117
実施例５５Ａと同様にして、実施例８７ＡからのＢｏｃ−保護アミン（２００ｍｇ、０.４２ｍｍｏｌ）の脱保護により標記化合物を生成し、１５７ｍｇ（９９％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ (400 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6): δ ＝ 2.65 (br. s, 1H), 2.76-2.81 (m, 2H), 2.91 (t, 2H), 3.97 (s, 2H), 6.88 (dd, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.88 (br. s, 1H)。
ＬＣ／ＭＳ(方法６):Ｒt＝ 1.10 分; ＭＳ (ＥＳＩpos): ｍ／ｚ ＝ 375 ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２５３】
実施例８９Ａ
４−（｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝アミノ）−３−シアノ−５,８−ジヒドロチエノ［２,３−ｂ：５,４−ｃ'］ジピリジン−７（６Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１１６】
0005461402.tif 000118
実施例５４Ａと同様にして、実施例４Ａからの３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］アニリン（１８０ｍｇ、０.７２ｍｍｏｌ）および実施例５３Ａからの４−クロロ−３−シアノ−５,８−ジヒドロチエノ［２,３−ｂ：５,４−ｃ'］ジピリジン−７（６Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５０ｍｇ、０.７２ｍｍｏｌ）から標記化合物を合成し、２５８ｍｇ（６４％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ (400 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6): δ ＝ 1.44 (s, 9H), 2.95-3.03 (m, 2H), 3.60 (t, 2H), 4.70 (s, 2H), 5.24 (s, 2H), 7.07 (dd, 1H), 7.16-7.23 (m, 2H), 7.27 (d, 1H), 7.29-7.35 (m, 2H), 7.48 (dt, 1H), 8.50-8.53 (m, 2H)。
ＬＣ／ＭＳ(方法６):Ｒt＝ 2.64 分; ＭＳ (ＥＳＩpos): ｍ／ｚ ＝ 565 ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２５４】
実施例９０Ａ
４−（｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝アミノ）−５,６,７,８−テトラヒドロチエノ［２,３−ｂ：５,４−ｃ'］ジピリジン−３−カルボニトリル
【化１１７】
0005461402.tif 000119
実施例５５Ａと同様にして、実施例８９ＡからのＢｏｃ−保護アミン（２５０ｍｇ、０.４４ｍｍｏｌ）の脱保護により標記化合物を生成し、１７０ｍｇ（８３％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ (400 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6): δ ＝ 2.62 (br. s, 1H), 2.84-2.89 (m, 2H), 2.90-2.95 (m, 2H), 3.95 (s, 2H), 5.21 (s, 2H), 7.00-7.04 (m, 1H), 7.14-7.19 (m, 2H), 7.22-7.24 (m, 1H), 7.27-7.32 (m, 2H), 7.42-7.48 (m, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.47 (s, 1H)。
ＬＣ／ＭＳ(方法４):Ｒt＝ 1.70 分; ＭＳ (ＥＳＩpos): ｍ／ｚ ＝ 465 ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２５５】
実施例９１Ａ
３−シアノ−４−｛［１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝−５,８−ジヒドロチエノ［２,３−ｂ：５,４−ｃ'］ジピリジン−７（６Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１１８】
0005461402.tif 000120
実施例５４Ａと同様にして、実施例５３Ａからの４−クロロ−３−シアノ−５,８−ジヒドロチエノ［２,３−ｂ：５,４−ｃ'］ジピリジン−７（６Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２２０ｍｇ、０.６３ｍｍｏｌ）および実施例６１Ａからの１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−アミン（１４１ｍｇ、０.６３ｍｍｏｌ）から化合物を合成し、１７７ｍｇ（５２％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ (400 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6): δ ＝ 1.40 (s, 9H), 2.98 (t, 2H), 3.56 (t, 2H), 4.67 (s, 2H), 5.76 (s, 2H), 6.84-6.91 (m, 1H), 7.25-7.31 (m, 2H), 7.46 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.67-7.73 (m, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.51-8.55 (m, 2H)。
ＬＣ／ＭＳ(方法６):Ｒt＝ 2.01 分; ＭＳ (ＥＳＩpos): ｍ／ｚ ＝ 538 ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２５６】
実施例９２Ａ
４−｛［１−ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝−５,６,７,８−テトラヒドロチエノ［２,３−ｂ：５,４−ｃ'］ジピリジン−３−カルボニトリル
【化１１９】
0005461402.tif 000121
実施例５５Ａと同様にして、実施例９１ＡからのＢｏｃ−保護アミン（１７０ｍｇ、０.３２ｍｍｏｌ）の脱保護により標記化合物１３５ｍｇ（９８％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ (400 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6): δ ＝ 2.56 (br. s, 1H), 2.91 (s, 4H), 3.95 (s, 2H), 5.75 (s, 2H), 6.87 (d, 1H), 7.25-7.30 (m, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.69 (dt, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.41-8.43 (m, 2H), 8.51-8.53 (m, 1H)。
ＬＣ／ＭＳ(方法２):Ｒt＝ 0.69 分; ＭＳ (ＥＳＩpos): ｍ／ｚ ＝ 438 ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２５７】
実施例９３Ａ
３−シアノ−４−｛［１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝−５,８−ジヒドロチエノ［２,３−ｂ：５,４−ｃ'］ジピリジン−７（６Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１２０】
0005461402.tif 000122
実施例５４Ａと同様にして、実施例８Ａからの１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−アミン（１３８ｍｇ、０.５７ｍｍｏｌ）および実施例５３Ａからの４−クロロ−３−シアノ−５,８−ジヒドロチエノ［２,３−ｂ：５,４−ｃ'］ジピリジン−７（６Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ、０.５７ｍｍｏｌ）から標記化合物を合成し、２３４ｍｇ（７４％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ (400 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6): δ ＝ 1.39 (s, 9H), 2.94-3.05 (m, 2H), 3.57 (t, 2H), 4.67 (s, 2H), 5.69 (s, 2H), 6.95-7.03 (m, 2H), 7.06-7.12 (m, 1H), 7.26-7.30 (m, 1H), 7.31-7.38 (m, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.53 (s, 1H)。
ＬＣ／ＭＳ(方法６):Ｒt＝ 2.38 分; ＭＳ (ＥＳＩpos): ｍ／ｚ ＝ 555 ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２５８】
実施例９４Ａ
４−｛［１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝−５,６,７,８−テトラヒドロチエノ［２,３−ｂ：５,４−ｃ'］ジピリジン−３−カルボニトリル
【化１２１】
0005461402.tif 000123
実施例５５Ａと同様にして、実施例９３ＡからのＢｏｃ−保護アミン（２３０ｍｇ、０.４２ｍｍｏｌ）の脱保護により標記化合物を生成し、１８５ｍｇ（９８％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ (400 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6): δ ＝ 2.54 (br. s, 1H), 2.92 (s, 4H), 3.95 (s, 2H), 5.69 (s, 2H), 6.95-6.99 (m, 1H), 7.01 (d, 1H), 7.08 (dt, 1H), 7.28 (dd, 1H), 7.34 (dt, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.40-8.41 (m, 2H)。
ＬＣ／ＭＳ(方法４):Ｒt＝ 1.48 分; ＭＳ (ＥＳＩpos): ｍ／ｚ ＝ 455 ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２５９】
製造例：
実施例１
７−［（２Ｅ）−４−アゼチジン−１−イルブタ−２−エノイル］−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５,６,７,８−テトラヒドロピリド［４',３'：４,５］チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１２２】
0005461402.tif 000124
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の実施例５８Ａ（１７６ｍｇ、０.４０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、アゼチジン（２８ｍｇ、０.４８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５２ｍｇ、０.４０ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を室温で１５時間撹拌した。次いで、それをメチル・ｔｅｒｔ−ブチルエーテルで希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空除去し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、標記化合物８０ｍｇ（４３％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ (400 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6): δ ＝ 1.95-2.04 (m, 2H), 3.20-3.34 (m, 6H), 3.83-3.96 (m, 2H), 4.83-4.98 (m, 2H), 6.57-6.65 (m, 2H), 7.42 (t, 1H), 7.60-7.67 (m, 1H), 7.87-7.94 (m, 1H), 8.34 (br. s, 1H), 8.45 (s, 1H)。
ＬＣ／ＭＳ(方法４):Ｒt＝ 1.70 分; ＭＳ (ＥＳＩpos): ｍ／ｚ ＝ 458 ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２６０】
実施例２
４−［（２Ｅ）−４−｛４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−５,８−ジヒドロピリド［４',３'：４,５］チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル｝−４−オキソブタ−２−エン−１−イル］ピペラジン−１−カルボン酸エチル
【化１２３】
0005461402.tif 000125
ＤＭＦ（１.５ｍＬ）中の実施例５８Ａ（１００ｍｇ、０.２３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ピペラジン−１−カルボン酸エチル（７２ｍｇ、０.４６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２０時間撹拌した。次いで、それを分取ＨＰＬＣにより直接精製した。ジクロロメタンから結晶化した生成物から、標記化合物６７ｍｇ（５２％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ (400 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6): δ ＝ 1.17 (t, 3H), 2.31-2.39 (m, 4H), 3.12-3.19 (m, 2H), 3.21-3.32 (m, 2H), 3.34-3.40 (m, 4H), 3.84-3.96 (m, 2H), 4.03 (q, 2H), 4.83-4.99 (m, 2H), 6.64-6.82 (m, 2H), 7.42 (t, 1H), 7.59-7.68 (m, 1H), 7.87-7.94 (m, 1H), 8.32-8.36 (m, 1H), 8.46 (s, 1H)。
ＬＣ／ＭＳ(方法４):Ｒt＝ 1.77 分; ＭＳ (ＥＳＩpos): ｍ／ｚ ＝ 559 ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２６１】
実施例３
４−［（２Ｅ）−４−｛４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−５,８−ジヒドロピリド［４',３'：４,５］チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル｝−４−オキソブタ−２−エン−１−イル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１２４】
0005461402.tif 000126
実施例２と同様にして、実施例５８Ａ（２００ｍｇ、０.４６ｍｍｏｌ）およびピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１７０ｍｇ、０.９２ｍｍｏｌ）から標記化合物を製造し、１８２ｍｇ（６８％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ (400 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6): δ ＝ 1.39 (s, 9H), 2.30-2.37 (m, 4H), 3.12-3.18 (m, 2H), 3.21-3.30 (m, 6H), 3.85-3.96 (m, 2H), 4.84-4.98 (m, 2H), 6.65-6.81 (m, 2H), 7.42 (t, 1H), 6.59-7.68 (m, 1H), 7.87-7.95 (m, 1H), 8.31-8.38 (m, 1H), 8.46 (s, 1H)。
ＬＣ／ＭＳ(方法２):Ｒt＝ 1.16 分; ＭＳ (ＥＳＩpos): ｍ／ｚ ＝ 587 ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２６２】
実施例４
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−［（２Ｅ）−４−ピペラジン−１−イルブタ−２−エノイル］−５,６,７,８−テトラヒドロピリド［４',３'：４,５］チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１２５】
0005461402.tif 000127
ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の実施例３からの４−［（２Ｅ）−４−｛４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−５,８−ジヒドロピリド［４',３'：４,５］チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル｝−４−オキソブタ−２−エン−１−イル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５０ｍｇ、０.２５５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１.０ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で５時間撹拌した。溶媒を真空除去した。１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残渣をジクロロメタン／ジエチルエーテルから結晶化することにより、標記化合物１０８ｍｇ（８７％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ (400 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6): δ ＝ 2.28-2.36 (m, 4H), 2.50 (br. s, 1H), 2.69-2.72 (m, 4H), 3.07-3.12 (m, 2H), 3.84-3.95 (m, 2H), 4.82-4.98 (m, 2H), 6.66-6.79 (m, 2H), 7.41 (t, 1H), 7.60-7.67 (m, 1H), 7.87-7.94 (m, 1H), 8.30-8.36 (m, 1H), 8.46 (s, 1H)。
ＬＣ／ＭＳ(方法３):Ｒt＝ 1.57 分; ＭＳ (ＥＳＩpos): ｍ／ｚ ＝ 487 ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２６３】
実施例５
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−［（２Ｅ）−４−（１,４−オキサゼパン−４−イル）ブタ−２−エノイル］−５,６,７,８−テトラヒドロピリド［４',３'：４,５］チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１２６】
0005461402.tif 000128
実施例１と同様にして、実施例５８Ａ（１００ｍｇ、０.２３ｍｍｏｌ）および１,４−オキサゼパン塩酸塩（６３ｍｇ、０.４６ｍｍｏｌ）から標記化合物を製造し、７６ｍｇ（６６％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ (400 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6): δ ＝ 1.76-1.85 (m, 2H), 2.58-2.68 (m, 4H), 3.20-3.30 (m, 4H), 3.58-3.64 (m, 2H), 3.69 (t, 2H), 3.85-3.96 (m, 2H), 4.84-4.99 (m, 2H), 6.68-6.81 (m, 2H), 7.42 (t, 1H), 7.60-7.67 (m, 1H), 7.87-7.95 (m, 1H), 8.32-8.37 (m, 1H), 8.46 (s, 1H)。
ＬＣ／ＭＳ(方法６):Ｒt＝ 1.15  分; ＭＳ (ＥＳＩpos): ｍ／ｚ ＝ 502  ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２６４】
実施例６
トランス−２−｛４−［（２Ｅ）−４−｛４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−５,８−ジヒドロピリド［４',３'：４,５］チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル｝−４−オキソブタ−２−エン−１−イル］ピペラジン−１−イル｝シクロヘキサノール
【化１２７】
0005461402.tif 000129
実施例２と同様にして、実施例５８Ａ（１００ｍｇ、０.２３ｍｍｏｌ）およびトランス−ピペラジン−１−イルシクロヘキサノール（８４ｍｇ、０.４６ｍｍｏｌ）から標記化合物を製造し、７４ｍｇ（５５％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ (400 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6): δ ＝ 1.08-1.16 (m, 4H), 1.55-1.75 (m, 4H), 1.86-1.92 (m, 1H), 2.10-2.16 (m, 1H), 2.30-2.48 (m, 5H), 2.61-2.70 (m, 3H), 3.08-3.15 (m, 2H), 3.21-3.30 (m, 2H), 3.84-3.96 (m, 3H), 4.84-4.98 (m, 2H), 6.64-6.80 (m, 2H), 7.42 (t, 1H), 7.60-7.67 (m, 1H), 7.87-7.94 (m, 1H), 8.31-8.37 (br. s, 1H), 8.46 (s, 1H)。
ＬＣ／ＭＳ(方法４):Ｒt＝ 1.73 分; ＭＳ (ＥＳＩpos): ｍ／ｚ ＝ 585 ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２６５】
実施例７
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−｛（２Ｅ）−４−［４−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエチル）ピペラジン−１−イル］ブタ−２−エノイル｝−５,６,７,８−テトラヒドロピリド［４',３'：４,５］チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１２８】
0005461402.tif 000130
実施例２と同様にして、実施例５８Ａ（１００ｍｇ、０.２３ｍｍｏｌ）および１−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエチル）ピペラジン（９０ｍｇ、０.４６ｍｍｏｌ）から標記化合物を製造し、９７ｍｇ（７１％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ (400 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6): δ ＝ 0.81-0.88 (m, 2H), 1.74 (quint, 2H), 1.84 (quint, 2H), 2.33-2.50 (m, 4H), 3.04-3.15 (m, 4H), 3.20-3.32 (m, 4H), 3.45 (t, 2H), 3.84-3.96 (m, 2H), 4.84-4.98 (m, 2H), 6.64-6.80 (m, 2H), 7.42 (t, 1H), 7.60-7.67 (m, 1H), 7.87-7.95 (m, 1H), 8.31-8.38 (m, 1H), 8.46 (s, 1H)。
ＬＣ／ＭＳ(方法２):Ｒt＝ 0.91 分; ＭＳ (ＥＳＩpos): ｍ／ｚ ＝ 598 ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２６６】
実施例８
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−｛（２Ｅ）−４−［３−（トリフルオロメチル）−５,６−ジヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］ブタ−２−エノイル｝−５,６,７,８−テトラヒドロピリド［４',３'：４,５］チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１２９】
0005461402.tif 000131
実施例２と同様にして、実施例５８Ａ（１００ｍｇ、０.２３ｍｍｏｌ）および３−（トリフルオロメチル）−５,６,７,８−テトラヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピラジン塩酸塩（１０５ｍｇ、０.４６ｍｍｏｌ）から標記化合物を製造し、８２ｍｇ（６０％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ (400 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6): δ ＝ 2.93-3.00 (m, 2H), 3.22-3.28 (m, 2H), 3.40-3.48 (m, 2H), 3.86-3.99 (m, 4H), 4.16-4.22 (m, 2H), 4.86-5.01 (m, 2H), 6.69-6.92 (m, 2H), 7.42 (t, 1H), 7.60-7.68 (m, 1H), 7.88-7.94 (m, 1H), 8.35 (br. s, 1H), 8.46 (s, 1H)。
ＬＣ／ＭＳ(方法２):Ｒt＝ 1.16 分; ＭＳ (ＥＳＩpos): ｍ／ｚ ＝ 593 ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２６７】
実施例９
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−［（２Ｅ）−４−｛メチル［２−（メチルスルホニル）エチル］アミノ｝ブタ−２−エノイル］−５,６,７,８−テトラヒドロピリド［４',３'：４,５］チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１３０】
0005461402.tif 000132
実施例１７と同様にして、実施例５８Ａ（８０ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）およびＮ−メチル−２−（メチルスルホニル）エタンアミン（９２ｍｇ、０.３７ｍｍｏｌ）から標記化合物を合成し、５９ｍｇ（５８％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ (400 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6): δ ＝ 2.19-2.25 (m, 3H), 2.72-2.80 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 3.18-3.33 (m, 6H), 3.85-3.99 (m, 2H), 4.85-5.00 (m, 2H), 6.64-6.85 (m, 2H), 7.42 (t, 1H), 7.59-7.68 (m, 1H), 7.87-7.95 (m, 1H), 8.34 (br. s, 1H), 8.46 (s, 1H)。
ＬＣ／ＭＳ(方法６):Ｒt＝ 1.59 分; ＭＳ (ＥＳＩpos): ｍ／ｚ ＝ 538 ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２６８】
実施例１０
７−［（２Ｅ）−４−（７−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタ−７−イル）ブタ−２−エノイル］−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５,６,７,８−テトラヒドロピリド［４',３'：４,５］チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１３１】
0005461402.tif 000133
実施例１と同様にして、実施例５８Ａ（８０ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）および７−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン塩酸塩（４９ｍｇ、０.３７ｍｍｏｌ）から標記化合物を製造し、２５ｍｇ（２７％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ (400 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6): δ ＝ 1.20-1.29 (m, 4H), 1.61-1.70 (m, 4H), 3.07-3.30 (m, 6H), 3.84-3.96 (m, 2H), 4.84-4.98 (m, 2H), 6.68-6.77 (m, 2H), 7.42 (t, 1H), 7.59-7.67 (m, 1H), 7.87-7.95 (m, 1H), 8.32-8.37 (m, 1H), 8.46 (s, 1H)。
ＬＣ／ＭＳ(方法２):Ｒt＝ 0.95 分; ＭＳ (ＥＳＩpos): ｍ／ｚ ＝ 498  ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２６９】
実施例１１
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−｛（２Ｅ）−４−［シクロプロピル（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］ブタ−２−エノイル｝−５,６,７,８−テトラヒドロピリド［４',３'：４,５］チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１３２】
0005461402.tif 000134
実施例２と同様にして、実施例５８Ａ（１００ｍｇ、０.２３ｍｍｏｌ）およびＮ−（ピリジン−３−イルメチル）シクロプロパンアミン（６８ｍｇ、０.４６ｍｍｏｌ）から標記化合物を製造し、２２ｍｇ（１８％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ (400 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6): δ ＝ 0.27-0.32 (m, 2H), 0.41-0.47 (m, 2H), 1.84-1.91 (m, 1H), 3.21-3.30 (m, 4H), 3.72-3.76 (m, 2H), 3.85-3.95 (m, 2H), 4.84-4.96 (m, 2H), 6.64-6.83 (m, 2H), 7.32-7.36 (m, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.60-7.71 (m, 2H), 7.87-7.94 (m, 1H), 8.32-8.37 (m, 1H), 8.44-8.50 (m, 3H)。
ＬＣ／ＭＳ(方法６):Ｒt ＝ 1.39 分; ＭＳ (ＥＳＩpos): ｍ／ｚ ＝ 549 ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２７０】
実施例１２
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−｛（２Ｅ）−４−［（１,１−ジメチル−２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ］ブタ−２−エノイル｝−５,６,７,８−テトラヒドロピリド［４',３'：４,５］チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１３３】
0005461402.tif 000135
実施例２と同様にして、実施例５８Ａ（１００ｍｇ、０.２３ｍｍｏｌ）および２−メチル−１−モルホリン−４−イルプロパン−２−アミン（７２ｍｇ、０.４６ｍｍｏｌ）から標記化合物を製造し、１４ｍｇ（１１％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ (400 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6): δ ＝ 1.00 (s, 6H), 1.65 (br. s, 1H), 2.20 (s, 2H), 3.20-3.35 (m, 6H), 3.54-3.58 (m, 4H), 3.84-3.95 (m, 2H), 4.83-4.97 (m, 2H), 6.60-6.83 (m, 2H), 7.42 (t, 1H), 7.60-7.67 (m, 1H), 7.88-7.94 (m, 1H), 8.32-8.37 (m, 1H), 8.46 (s, 1H)。
ＬＣ／ＭＳ(方法３):Ｒt＝ 1.67 分; ＭＳ (ＥＳＩpos): ｍ／ｚ ＝ 559 ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２７１】
実施例１３
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−｛（２Ｅ）−３−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］プロパ−２−エノイル｝−５,６,７,８−テトラヒドロピリド［４',３'：４,５］チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１３４】
0005461402.tif 000136
実施例１４Ａからの（２Ｓ）−２−［（１Ｅ）−３−｛４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−５,８−ジヒドロピリド［４',３'：４,５］チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル｝−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３９７ｍｇ、０.７１２ｍｍｏｌ）を２−プロパノール（４ｍＬ）に溶かし、ジオキサン（０.３６ｍＬ）中の塩化水素ガスの４Ｍ溶液を加えた。混合物を７０℃で３時間撹拌した。次いで、溶媒を真空除去した。残渣を酢酸エチルに溶かし、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、標記化合物１３９ｍｇ（４２％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ (400 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6): δ ＝ 1.34-1.45 (m, 1H), 1.61-1.74 (m, 2H), 1.85-1.96 (m, 1H), 2.76-2.84 (m, 1H), 2.85-2.92 (m, 1H), 3.62-3.72 (m, 1H), 3.83-3.95 (m, 2H), 4.83-4.97 (m, 2H), 6.59-6.75 (m, 2H), 7.42 (t, 1H), 7.60-7.67 (m, 1H), 7.88-7.94 (m, 1H), 8.31-8.38 (m, 1H), 8.46 (s, 1H)。
ＬＣ／ＭＳ(方法２):Ｒt ＝ 0.90 分; ＭＳ (ＥＳＩpos): ｍ／ｚ ＝ 458 ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２７２】
実施例１４
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−｛（２Ｅ）−３−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］プロパ−２−エノイル｝−５,６,７,８−テトラヒドロピリド［４',３'：４,５］チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１３５】
0005461402.tif 000137
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の実施例１３からのＮ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−｛（２Ｅ）−３−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］プロパ−２−エノイル｝−５,６,７,８−テトラヒドロピリド［４',３'：４,５］チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（６０ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（２７ｍｇ、０.２０ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（２０ｍｇ、０.１４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空除去した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ１０：１）により精製し、標記化合物８ｍｇ（１３％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ(400 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6): δ ＝ 1.50-1.61 (m, 1H), 1.66-1.80 (m, 2H), 1.90-2.03 (m, 1H), 2.12-2.22 (m, 4H), 2.73-2.82 (m, 1H), 2.97-3.05 (m, 1H), 3.84-3.97 (m, 2H), 4.85-5.00 (m, 2H), 6.52-6.60 (m, 1H), 6.65-6.76 (m, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.60-7.67 (m, 1H), 7.88-7.94 (m, 1H), 8.32-8.37 (m, 1H), 8.46 (s, 1H)。
ＬＣ／ＭＳ(方法２):Ｒt ＝ 0.93 分; ＭＳ (ＥＳＩpos): ｍ／ｚ ＝ 472 ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２７３】
実施例１５
７−［（２Ｅ）−４−アゼチジン−１−イルブタ−２−エノイル］−Ｎ−（３,４−ジクロロフェニル）−５,６,７,８−テトラヒドロピリド［４',３'：４,５］チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１３６】
0005461402.tif 000138
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の実施例５９Ａ（１００ｍｇ、０.２０ｍｍｏｌ）の懸濁液にアゼチジン（２３ｍｇ、０.４０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で１時間加熱した。次いで、それをメチル・ｔｅｒｔ−ブチルエーテルで希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空除去し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、標記化合物１２.４ｍｇ（１３％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ (400 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6): δ ＝ 1.95-2.05 (m, 2H), 3.11-3.19 (m, 6H), 3.21-3.30 (m, 2H), 3.82-3.95 (m, 2H), 4.82-4.99 (m, 2H), 6.56-6.70 (m, 2H), 7.58-7.63 (m, 1H), 7.66-7.73 (m, 1H), 7.99-8.05 (m, 1H), 8.40-8.47 (m, 1H), 8.51 (s, 1H)。
ＬＣ／ＭＳ(方法４):Ｒt＝ 1.63 分; ＭＳ (ＥＳＩpos): ｍ／ｚ ＝ 474 ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２７４】
実施例１６
Ｎ−（３,４−ジクロロフェニル）−７−［（２Ｅ）−４−（１,４−オキサゼパン−４−イル）ブタ−２−エノイル］−５,６,７,８−テトラヒドロピリド［４',３'：４,５］チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１３７】
0005461402.tif 000139
ＤＭＦ（２ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（０.１０ｍＬ、０.６０ｍｍｏｌ）中の実施例５９Ａ（１００ｍｇ、０.２０１ｍｍｏｌ）の溶液に、１,４−オキサゼパン塩酸塩（５５ｍｇ、０.４０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで１時間５０℃に加熱した。反応混合物を分取ＨＰＬＣにより直接分離した。ジクロロメタンとの磨砕により生成物が結晶化した。溶媒を真空除去し、標記化合物８３ｍｇ（８０％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ (400 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6): δ ＝ 1.76-1.85 (m, 2H), 2.58-2.67 (m, 4H), 3.20-3.32 (m, 4H), 3.58-3.64 (m, 2H), 3.69 (t, 2H), 3.84-3.96 (m, 2H), 4.87 (br. s, 1H), 4.97 (br. s, 1H), 6.68-6.81 (m, 2H), 7.58-7.63 (m, 1H), 7.66-7.73 (m, 1H), 7.98-8.05 (m, 1H), 8.40-8.47 (m, 1H), 8.51 (s, 1H)。
ＬＣ／ＭＳ(方法４):Ｒt＝ 1.67 分; ＭＳ (ＥＳＩpos): ｍ／ｚ ＝ 518 ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２７５】
実施例１７
Ｎ−（３,４−ジクロロフェニル）−７−［（２Ｅ）−４−（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）ブタ−２−エノイル］−５,６,７,８−テトラヒドロピリド［４',３'：４,５］チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１３８】
0005461402.tif 000140
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の実施例５９Ａ(８０ｍｇ、０.１６ｍｍｏｌ)の懸濁液に、１−ピリジン−２−イルピペラジン（５２ｍｇ、０.３２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３時間撹拌し、次いで４時間５０℃に加熱した。分取ＨＰＬＣにより精製した後、ジクロロメタンとの磨砕により生成物が結晶化し、標記化合物７４ｍｇ（７９％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ (400 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6): δ ＝ 3.15-3.23 (m, 2H), 3.45-3.52 (m, 4H), 3.85-3.98 (m, 2H), 4.85-5.01 (m, 2H), 6.63 (dd, 1H), 6.71-6.85 (m, 3H), 7.52 (ddd, 1H), 7.59-7.62 (m, 1H), 7.66-7.74 (m, 1H), 7.99-8.05 (m, 1H), 8.10 (dd, 1H), 8.42-8.48 (m, 1H), 8.51 (s, 1H)。
ＬＣ／ＭＳ(方法６):Ｒt＝ 1.36 分; ＭＳ (ＥＳＩpos): ｍ／ｚ ＝ 580 ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２７６】
実施例１８
Ｎ−（３,４−ジクロロフェニル）−７−［（２Ｅ）−４−（１−メチルヘキサヒドロピロロ［３,４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル）ブタ−２−エノイル］−５,６,７,８−テトラヒドロピリド［４',３'：４,５］チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１３９】
0005461402.tif 000141
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の実施例５９Ａ（８０ｍｇ、０.１６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、１−メチルオクタヒドロピロロ［３,４−ｂ］ピロール（４１ｍｇ、０.３２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２０時間撹拌した。分取ＨＰＬＣにより精製した後、標記化合物をジクロロメタン／石油エーテルから結晶化し、１２ｍｇ（１４％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ(方法４):Ｒt＝ 1.66 分; ＭＳ (ＥＳＩpos): ｍ／ｚ ＝ 543 ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２７７】
実施例１９
Ｎ−（３,４−ジクロロフェニル）−７−｛（２Ｅ）−４−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］ブタ−２−エノイル｝−５,６,７,８−テトラヒドロピリド［４',３'：４,５］チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１４０】
0005461402.tif 000142
実施例１７と同様にして、実施例５９Ａ（８０ｍｇ、０.１６ｍｍｏｌ）および１−（２−メトキシフェニル）ピペラジン（６２ｍｇ、０.３２ｍｍｏｌ）から標記化合物を合成し、７１ｍｇ（７３％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ (400 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6): δ ＝ 2.98 (br. s, 4H), 3.17-3.29 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.85-3.98 (m, 2H), 4.85-5.02 (m, 2H), 6.70-6.81 (m, 2H), 6.83-6.97 (m, 4H), 7.58-7.62 (m, 1H), 7.67-7.74 (m, 1H), 7.98-8.06 (m, 1H), 8.41-8.48 (m, 1H), 8.51 (s, 1H)。
ＬＣ／ＭＳ(方法６):Ｒt＝ 1.53 分; ＭＳ (ＥＳＩpos): ｍ／ｚ ＝ 609 ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２７８】
実施例２０
Ｎ−（３,４−ジクロロフェニル）−７−｛（２Ｅ）−４−［メチル（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ］ブタ−２−エノイル｝−５,６,７,８−テトラヒドロピリド［４',３'：４,５］チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１４１】
0005461402.tif 000143
実施例１７と同様にして、実施例５９Ａ（８０ｍｇ、０.１６ｍｍｏｌ）およびＮ−メチル−２−モルホリン−４−イルエタンアミン（４６ｍｇ、０.３２ｍｍｏｌ）から標記化合物を合成し、６２ｍｇ（６９％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ (400 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6): δ ＝ 2.16-2.22 (s, 3H), 2.34-2.50 (m, 8H), 3.15-3.22 (m, 2H), 3.49-3.61 (m, 4H), 3.84-3.97 (m, 2H), 4.85-5.00 (m, 2H), 6.67-6.81 (m, 2H), 7.59-7.63 (m, 1H), 7.66-7.74 (m, 1H), 7.98-8.05 (m, 1H), 8.40-8.48 (m, 1H), 8.51 (s, 1H)。
ＬＣ／ＭＳ(方法６):Ｒt＝ 1.27 分; ＭＳ (ＥＳＩpos): ｍ／ｚ ＝ 561 ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２７９】
実施例２１
３−（｛７−［（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル］−５,６,７,８−テトラヒドロピリド［４',３'：４,５］チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）フェノール
【化１４２】
0005461402.tif 000144
実施例８９と同様にして、実施例１６Ａからの３−（５,６,７,８−テトラヒドロピリド［４',３'：４,５］チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェノール（５２ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）および実施例１Ａからの（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン酸塩酸塩（４１ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ）から標記化合物を製造し、７ｍｇ（９％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ (400 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6): δ ＝ 2.17 (s, 6H), 3.02-3.10 (m, 2H), 3.19-3.30 (m, 2H), 3.83-3.96 (m, 2H), 4.82-4.99 (m, 2H), 6.48-6.52 (m, 1H), 6.65-6.79 (m, 2H), 7.00-7.07 (m, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.16-7.20 (m, 1H), 8.13 (br. s, 1H), 8.43 (s, 1H), 9.39 (s, 1H)。
ＬＣ／ＭＳ(方法２):Ｒt＝ 0.64 分; ＭＳ (ＥＳＩpos): ｍ／ｚ ＝ 410 ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２８０】
実施例２２
３−［（７−｛（２Ｅ）−４−［メチル（１−メチルエチル）アミノ］ブタ−２−エノイル｝−５,６,７,８−テトラヒドロピリド［４',３'：４,５］チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］フェノール
【化１４３】
0005461402.tif 000145
実施例８９と同様にして、実施例１６Ａからの３−（５,６,７,８−テトラヒドロピリド［４',３'：４,５］チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェノール（１００ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ）および実施例２Ａからの（２Ｅ）−４−［メチル（１−メチルエチル）アミノ］ブタ−２−エン酸塩酸塩（６８ｍｇ、０.３５ｍｍｏｌ）から標記化合物を製造し、３５ｍｇ（３１％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ (400 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6): δ ＝ 0.96 (d, 6H), 2.08-2.13 (m, 3H), 2.73-2.84 (m, 1H), 3.14-3.20 (m, 2H), 3.20-3.30 (m, 2H), 3.83-3.95 (m, 2H), 4.82-4.98 (m, 2H), 6.48-6.52 (m, 1H), 6.65-6.80 (m, 2H), 7.00-7.07 (m, 1H), 7.12 (t, 1H), 7.16-7.20 (m, 1H), 8.13 (br. s, 1H), 8.43 (s, 1H), 9.39 (s, 1H)。
ＬＣ／ＭＳ(方法２):Ｒt＝ 0.69 分; ＭＳ (ＥＳＩpos): ｍ／ｚ ＝ 438 ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２８１】
実施例２３
７−［（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−５,６,７,８−テトラヒドロピリド［４',３'：４,５］チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１４４】
0005461402.tif 000146
実施例８９と同様にして、実施例１８ＡからのＮ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−５,６,７,８−テトラヒドロピリド［４',３'：４,５］チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１００ｍｇ、０.３２ｍｍｏｌ）および実施例１Ａからの（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン酸塩酸塩（７５ｍｇ、０.４５ｍｍｏｌ）から標記化合物を製造し、２３ｍｇ（１７％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ (400 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6): δ ＝ 1.55 (d, 3H), 2.13-2.18 (m, 6H), 3.02-3.09 (m, 2H), 3.15-3.27 (m, 2H), 3.83-3.98 (m, 2H), 4.74-4.93 (m, 2H), 5.44 (quint, 1H), 6.46-6.54 (m, 1H), 6.65-6.79 (m, 2H), 7.15-7.26 (m, 1H), 7.31 (t, 2H), 7.42-7.46 (m, 2H), 8.24 (s, 1H)。
ＬＣ／ＭＳ(方法２):Ｒt＝ 0.85 分; ＭＳ (ＥＳＩpos): ｍ／ｚ ＝ 422 ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２８２】
表１における以下の実施例は、実施例５８Ａおよび対応するアミンから実施例２と同様にして製造された：
【表２】
0005461402.tif 000147
【０２８３】
【表３】
0005461402.tif 000148
【０２８４】
【表４】
0005461402.tif 000149
【０２８５】
【表５】
0005461402.tif 000150
【０２８６】
【表６】
0005461402.tif 000151
【０２８７】
【表７】
0005461402.tif 000152
【０２８８】
【表８】
0005461402.tif 000153
【０２８９】
【表９】
0005461402.tif 000154
【０２９０】
【表１０】
0005461402.tif 000155
【０２９１】
実施例８１
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−［（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル］−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３',４'：４,５］チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１４５】
0005461402.tif 000156
実施例８９と同様にして、実施例２３ＡからのＮ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３',４'：４,５］チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（６０ｍｇ、０.１９ｍｍｏｌ）および実施例１Ａからの（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン酸塩酸塩（４３ｍｇ、０.２６ｍｍｏｌ）から標記化合物を製造し、１７ｍｇ（２１％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ (400 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6): δ ＝ 2.19 (s, 6H), 3.07-3.12 (m, 2H), 4.82 (t, 1H), 5.07 (s, 2H), 5.26 (t, 1H), 6.42-6.57 (m, 1H), 6.72-6.85 (m, 1H), 7.40-7.50 (m, 1H), 7.60-7.69 (m, 1H), 7.87-7.92 (m, 1H), 8.46-8.48 (m, 1H), 8.50-8.77 (m, 1H)。
ＬＣ／ＭＳ(方法２): Ｒt ＝ 0.88 分;ＭＳ(ＥＳＩpos):ｍ／ｚ＝ 432 ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２９２】
実施例８２
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−｛（２Ｅ）−４−［イソプロピル（メチル）アミノ］ブタ−２−エノイル｝−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３',４'：４,５］チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１４６】
0005461402.tif 000157
実施例８９と同様にして、実施例２３ＡからのＮ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３',４'：４,５］チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（６０ｍｇ、０.１９ｍｍｏｌ）および実施例２Ａからの（２Ｅ）−４−［メチル（１−メチルエチル）アミノ］ブタ−２−エン酸塩酸塩（５１ｍｇ、０.２６ｍｍｏｌ）から標記化合物を製造し、３０ｍｇ（３５％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ (400 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6): δ ＝ 0.98 (d, 6H), 2.13 (s, 3H), 2.75-2.86 (m, 1H), 3.15-3.25 (m, 2H), 4.82 (br. s, 1H), 5.06 (br. s, 2H), 5.25 (br. s, 1H), 6.42-6.57 (m, 1H), 6.71-6.84 (m, 1H), 7.39-7.51 (m, 1H), 7.60-7.70 (m, 1H), 7.87-7.94 (m, 1H), 8.43-8.54 (m, 1H), 8.69-8.75 (m, 1H)。
ＬＣ／ＭＳ(方法２):Ｒt＝ 0.92 分; ＭＳ (ＥＳＩpos): ｍ／ｚ ＝ 460 ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２９３】
実施例８３
Ｎ−（３,４−ジクロロフェニル）−６−［（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル］−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３',４'：４,５］チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１４７】
0005461402.tif 000158
実施例８９と同様にして、実施例２５ＡからのＮ−（３,４−ジクロロフェニル）−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３',４'：４,５］チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（６５ｍｇ、０.１９ｍｍｏｌ）および実施例１Ａからの（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン酸塩酸塩（４５ｍｇ、０.２７ｍｍｏｌ）から標記化合物を製造し、２４ｍｇ（２６％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ (400 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6): δ ＝ 2.19 (s, 6H), 3.07-3.14 (m, 2H), 4.82 (s, 1H), 5.07 (s, 2H), 5.28 (s, 1H), 6.42-6.58 (m, 1H), 6.73-6.85 (m, 1H), 7.60-7.67 (m, 1H), 7.68-7.76 (m, 1H), 8.00-8.03 (m, 1H), 8.51 + 8.52 (s, Σ1H), 8.57 + 8.76 (br. s, Σ1H)。
ＬＣ／ＭＳ(方法６):Ｒt＝ 1.21 分;ＭＳ(ＥＳＩpos):ｍ／ｚ＝ 448 ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２９４】
実施例８４
Ｎ−（３,４−ジクロロフェニル）−６−｛（２Ｅ）−４−［イソプロピル（メチル）アミノ］ブタ−２−エノイル｝−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３',４'：４,５］チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１４８】
0005461402.tif 000159
実施例８９と同様にして、実施例２５ＡからのＮ−（３,４−ジクロロフェニル）−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３',４'：４,５］チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（６５ｍｇ、０.１９ｍｍｏｌ）および実施例２Ａからの（２Ｅ）−４−［メチル（１−メチルエチル）アミノ］ブタ−２−エン酸塩酸塩（５２ｍｇ、０.２７ｍｍｏｌ）から標記化合物を製造し、３４ｍｇ（３７％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ(400 ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ6): δ ＝ 0.96-1.00 (m, 6H), 2.13 + 2.14 (s, Σ3H), 2.77-2.85 (m, 1H), 3.17-3.23 (m, 2H), 4.82 (t, 1H), 5.07 (s, 2H), 5.27 (t, 1H), 6.43-6.57 (m, 1H), 6.72-6.83 (m, 1H), 7.60-7.67 (m, 1H), 7.68-7.77 (m, 1H), 8.01-8.04 (m, 1H), 8.52 + 8.53 (s, Σ1H), 8.57 + 8.77 (br. s, Σ1H)。
ＬＣ／ＭＳ(方法６):Ｒt＝ 1.26 分;ＭＳ(ＥＳＩpos):ｍ／ｚ＝ 476 ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２９５】
実施例８５
６−［（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル］−Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３',４'：４,５］チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１４９】
0005461402.tif 000160
実施例８９と同様にして、実施例２７ＡからのＮ−（３−エチニルフェニル）−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３',４'：４,５］チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（４０ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ）および実施例１Ａからの（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン酸塩酸塩（２７ｍｇ、０.１７ｍｍｏｌ）から標記化合物を製造し、１１ｍｇ（２２％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ (400 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6): δ ＝ 2.19 (s, 6H), 3.07-3.13 (m, 2H), 4.82 (t, 1H), 5.07 (s, 2H), 5.26 (t, 1H), 6.42-6.57 (m, 1H), 6.72-6.84 (m, 1H), 7.21-7.28 (m, 1H), 7.36-7.44 (m, 1H), 7.69-7.81 (m, 2H), 8.48 (s, 1H)。
ＬＣ／ＭＳ(方法６):Ｒt ＝ 1.04 分; ＭＳ(ＥＳＩpos):ｍ／ｚ＝ 404 ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２９６】
実施例８６
Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル］−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３',４'：４,５］チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１５０】
0005461402.tif 000161
実施例８９と同様にして、実施例２９ＡからのＮ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３',４'：４,５］チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（４６ｍｇ、０.１１ｍｍｏｌ）および実施例１Ａからの（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン酸塩酸塩（２５ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ）から標記化合物を製造し、１９ｍｇ（３３％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ(400 ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ6):δ ＝ 2.15-2.19 (m, 6H), 3.09 (t, 2H), 4.80 (s, 1H), 5.05 (s, 2H), 5.22 (s, 1H), 5.25-5.29 (m, 2H), 6.42-6.55 (m, 1H), 6.72-6.84 (m, 1H), 7.15-7.21 (m, 1H), 7.22-7.28 (m, 1H), 7.29-7.35 (m, 2H), 7.44-7.50 (m, 1H), 7.50-7.55 (m, 1H), 7.72-7.75 (m, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.43 + 8.62 (br. s, Σ1H)。
ＬＣ／ＭＳ(方法６):Ｒt ＝ 1.38 分;ＭＳ(ＥＳＩpos):ｍ／ｚ＝ 538 ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２９７】
実施例８７
Ｎ−［３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］−６−［（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル］−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３',４'：４,５］チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１５１】
0005461402.tif 000162
実施例８９と同様にして、実施例３１ＡからのＮ−［３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３',４'：４,５］チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（３８ｍｇ、０.０９４ｍｍｏｌ）および実施例１Ａからの（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン酸塩酸塩（２２ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ）から標記化合物を製造し、１８ｍｇ（３７％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ(400 ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ6): δ ＝ 2.17-2.19 (m, 6H), 3.09 (t, 2H), 4.80 (t, 1H), 5.06 (s, 2H), 5.22 (t, 1H), 5.29-5.32 (m, 2H), 6.42-6.55 (m, 1H), 6.72-6.84 (m, 1H), 7.23-7.29 (m, 1H), 7.35-7.40 (m, 1H), 7.50-7.54 (m, 1H), 7.56-7.60 (m, 1H), 7.73-7.76 (m, 1H), 7.86-7.91 (m, 1H), 8.41-8.44 + 8.59-8.63 (m, Σ3H)。
ＬＣ／ＭＳ(方法６):Ｒt＝ 1.08 分;ＭＳ(ＥＳＩpos):ｍ／ｚ＝ 521 ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２９８】
実施例８８
６−［（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル］−Ｎ−［１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３',４'：４,５］チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１５２】
0005461402.tif 000163
実施例８９と同様にして、実施例３３ＡからのＮ−［１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３',４'：４,５］チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（５１ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ）および実施例１Ａからの（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン酸塩酸塩（２９ｍｇ、０.１７ｍｍｏｌ）から標記化合物を製造し、３０ｍｇ（４４％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ(400 ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ6):δ ＝ 2.17 + 2.19 (s, Σ6H), 3.06-3.10 (m, 2H), 4.80 (t, 1H), 5.05 (s, 2H), 5.20 (t, 1H), 5.69-5.72 (m, 2H), 6.42-6.50 (m, 1H), 6.72-6.82 (m, 1H), 7.00-7.06 (m, 2H), 7.07-7.13 (m, 1H), 7.33-7.40 (m, 1H), 7.50-7.55 (m, 1H), 7.69-7.76 (m, 1H), 7.93-7.96 (m, 1H), 8.13-8.17 (m, 1H), 8.35-8.37 (m, 1H), 8.60 + 8.76 (s, Σ1H)。
ＬＣ／ＭＳ(方法４):Ｒt＝ 1.52 分;ＭＳ(ＥＳＩpos):ｍ／ｚ＝ 528 ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２９９】
実施例８９
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−［（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル］−５,６,７,８−テトラヒドロピリド［４',３'：４,５］フロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１５３】
0005461402.tif 000164
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の実施例３９ＡからのＮ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５,６,７,８−テトラヒドロピリド［４',３'：４,５］フロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１００ｍｇ、０.３１４ｍｍｏｌ）および実施例１Ａからの（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン酸塩酸塩（７３ｍｇ、０.４４ｍｍｏｌ）の懸濁液を、ＤＩＰＥＡ（１６０ｍｇ、１.２６ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（１５０ｍｇ、０.４７ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで分取ＨＰＬＣにより直接精製した。ジエチルエーテルとの磨砕により生成物が結晶化し、標記化合物７６ｍｇ（５６％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ(400 ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ6): δ ＝ 2.17 (s, 6H), 2.91-3.01 (m, 2H), 3.03-3.10 (m, 2H), 3.82-3.92 (m, 2H), 4.71-4.88 (m, 2H), 6.63-6.79 (m, 2H), 7.42 (t, 1H), 7.61-7.68 (m, 1H), 7.91-7.96 (m, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.72 (br. s, 1H)。
ＬＣ／ＭＳ(方法４):Ｒt ＝1.49 分; ＭＳ(ＥＳＩpos):ｍ／ｚ＝ 430 ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３００】
実施例９０
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−｛（２Ｅ）−４−［メチル（１−メチルエチル）アミノ］ブタ−２−エノイル｝−５,６,７,８−テトラヒドロピリド［４',３'：４,５］フロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１５４】
0005461402.tif 000165
実施例８９と同様にして、実施例３９ＡからのＮ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５,６,７,８−テトラヒドロピリド［４',３'：４,５］フロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１００ｍｇ、０.３１４ｍｍｏｌ）および実施例２Ａからの（２Ｅ）−４−［メチル（１−メチルエチル）アミノ］ブタ−２−エン酸塩酸塩（８５ｍｇ、０.４４ｍｍｏｌ）から標記化合物を製造し、８０ｍｇ（５３％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ (400 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6): δ ＝ 0.98 (d, 6H), 2.12 (s, 3H), 2.74-2.84 (m, 1H), 2.91-3.01 (m, 2H), 3.14-3.21 (m, 2H), 3.82-3.91 (m, 2H), 4.71-4.87 (m, 2H), 6.63-6.80 (m, 2H), 7.42 (t, 1H), 7.61-7.68 (m, 1H), 7.90-7.96 (m, 1H), 8.38-8.40 (m, 1H), 8.72 (br. s, 1H)。
ＬＣ／ＭＳ(方法６):Ｒt＝ 1.14 分; ＭＳ (ＥＳＩpos):ｍ／ｚ＝ 458 ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３０１】
実施例９１
Ｎ−（３,４−ジクロロフェニル）−７−［（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル］−５,６,７,８−テトラヒドロピリド［４',３'：４,５］フロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１５５】
0005461402.tif 000166
実施例８９と同様にして、実施例４１ＡからのＮ−（３,４−ジクロロフェニル）−５,６,７,８−テトラヒドロピリド［４',３'：４,５］フロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１００ｍｇ、０.３０ｍｍｏｌ）および実施例１Ａからの（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン酸塩酸塩（６９ｍｇ、０.４２ｍｍｏｌ）から標記化合物を製造し、７５ｍｇ（５６％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ (400 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6): δ ＝ 2.17 (s, 6H), 2.93-3.10 (m, 4H), 3.83-3.92 (m, 2H), 4.73-4.88 (m, 2H), 6.64-6.79 (m, 2H), 7.59-7.62 (m, 1H), 7.69-7.75 (m, 1H), 8.05 (br. s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.78 (br. s, 1H)。
ＬＣ／ＭＳ(方法６):Ｒt＝ 1.20 分; ＭＳ (ＥＳＩpos): ｍ／ｚ ＝ 446 ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３０２】
実施例９２
Ｎ−（３,４−ジクロロフェニル）−７−｛（２Ｅ）−４−［イソプロピル（メチル）アミノ］ブタ−２−エノイル｝−５,６,７,８−テトラヒドロピリド［４',３'：４,５］フロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１５６】
0005461402.tif 000167
実施例８９と同様にして、実施例４１ＡからのＮ−（３,４−ジクロロフェニル）−５,６,７,８−テトラヒドロピリド［４',３'：４,５］フロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１００ｍｇ、０.３０ｍｍｏｌ）および実施例２Ａからの（２Ｅ）−４−［メチル（１−メチルエチル）アミノ］ブタ−２−エン酸塩酸塩（８１ｍｇ、０.４２ｍｍｏｌ）から標記化合物を製造し、８６ｍｇ（６１％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ (400 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6): δ ＝ 0.98 (d, 6H), 2.11 (s, 3H), 2.73-2.84 (m, 1H), 2.98-3.04 (m, 2H), 3.13-3.20 (m, 2H), 3.82-3.92 (m, 2H), 4.72-4.88 (m, 2H), 6.63-6.79 (m, 2H), 7.59-7.62 (m, 1H), 7.69-7.75 (m, 1H), 8.05 (br. s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.78 (s, 1H)。
ＬＣ／ＭＳ(方法６):Ｒt＝ 1.26 分; ＭＳ (ＥＳＩpos): ｍ／ｚ ＝ 474 ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３０３】
実施例９３
７−［（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル］−Ｎ−（３−エチニルフェニル）−５,６,７,８−テトラヒドロピリド［４',３'：４,５］フロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１５７】
0005461402.tif 000168
実施例８９と同様にして、実施例４３ＡからのＮ−（３−エチニルフェニル）−５,６,７,８−テトラヒドロピリド［４',３'：４,５］フロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１００ｍｇ、０.３４４ｍｍｏｌ）および実施例１Ａからの（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン酸塩酸塩（８０ｍｇ、０.４８ｍｍｏｌ）から標記化合物を製造し、６６ｍｇ（４６％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ (400 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6): δ ＝ 2.17 (s, 6H), 2.90-3.01 (m, 2H), 3.04-3.10 (m, 2H), 3.82-3.91 (m, 2H), 4.19 (s, 1H), 4.72-4.88 (m, 2H), 6.63-6.80 (m, 2H), 7.18-7.21 (m, 1H), 7.37 (t, 1H), 7.69-7.75 (m, 1H), 7.80-7.84 (m, 1H), 8.39-8.40 (m, 1H), 8.66 (br. s, 1H)。
ＬＣ／ＭＳ(方法６):Ｒt＝ 1.00 分; ＭＳ (ＥＳＩpos): ｍ／ｚ ＝ 402 ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３０４】
実施例９４
Ｎ−（３−エチニルフェニル）−７−｛（２Ｅ）−４−［イソプロピル（メチル）アミノ］ブタ−２−エノイル｝−５,６,７,８−テトラヒドロピリド［４',３'：４,５］フロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１５８】
0005461402.tif 000169
実施例８９と同様にして、実施例４３ＡからのＮ−（３−エチニルフェニル）−５,６,７,８−テトラヒドロピリド［４',３'：４,５］フロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１００ｍｇ、０.３４４ｍｍｏｌ）および実施例２Ａからの（２Ｅ）−４−［メチル（１−メチルエチル）アミノ］ブタ−２−エン酸塩酸塩（９３ｍｇ、０.４８ｍｍｏｌ）から標記化合物を製造し、８２ｍｇ（５５％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ (400 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6): δ ＝ 0.97 (d, 6H), 2.12 (s, 3H), 2.73-2.83 (m, 1H), 2.90-3.01 (m, 2H), 3.14-3.20 (m, 2H), 3.81-3.90 (m, 2H), 4.19 (s, 1H), 4.71-4.87 (m, 2H), 6.63-6.79 (m, 2H), 7.17-7.21 (m, 1H), 7.37 (t, 1H), 7.69-7.74 (m, 1H), 7.80-7.83 (m, 1H), 8.38-8.40 (m, 1H), 8.66 (br. s, 1H)。
ＬＣ／ＭＳ(方法５):Ｒt＝ 1.55 分; ＭＳ (ＥＳＩpos): ｍ／ｚ ＝ 430 ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３０５】
実施例９５
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル］−５,６,７,８−テトラヒドロチエノ［２,３−ｂ：５,４−ｃ'］ジピリジン−３−カルボニトリル
【化１５９】
0005461402.tif 000170
実施例８９と同様にして、実施例５５Ａからの４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−５,６,７,８−テトラヒドロチエノ［２,３−ｂ：５,４−ｃ'］ジピリジン−３−カルボニトリル（１００ｍｇ、０.２８ｍｍｏｌ）および実施例１Ａからの（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン酸塩酸塩（６５ｍｇ、０.３９ｍｍｏｌ）から標記化合物を製造し、５３ｍｇ（４０％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ (400 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6): δ ＝ 2.15 (s, 6H), 2.97-3.06 (m, 4H), 3.75-3.88 (m, 2H), 4.84-5.01 (m, 2H), 6.62-6.74 (m, 2H), 6.98-7.08 (m, 1H), 7.22-7.29 (m, 1H), 7.34 (t, 1H), 8.59-8.63 (m, 1H), 8.73 (s, 1H)。
ＬＣ／ＭＳ(方法２):Ｒt＝ 0.89 分; ＭＳ (ＥＳＩpos): ｍ／ｚ ＝ 470 ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３０６】
実施例９６
４−｛［３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］アミノ｝−７−［（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル］−５,６,７,８−テトラヒドロチエノ［２,３−ｂ：５,４−ｃ'］ジピリジン−３−カルボニトリル
【化１６０】
0005461402.tif 000171
実施例８９と同様にして、実施例５７Ａからの４−｛［３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］アミノ｝−５,６,７,８−テトラヒドロチエノ［２,３−ｂ：５,４−ｃ'］ジピリジン−３−カルボニトリル（１００ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ）および実施例１Ａからの（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン酸塩酸塩（５２ｍｇ、０.３１ｍｍｏｌ）から標記化合物を製造し、７１ｍｇ（５３％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ (400 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6): δ ＝ 1.11 (s, 6H), 3.00-3.08 (m, 4H), 3.75-3.87 (m, 2H), 4.84-4.98 (m, 2H), 5.24 (s, 2H), 6.63-6.73 (m, 2H), 7.00-7.07 (m, 1H), 7.17-7.21 (m, 1H), 7.24-7.28 (m, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.87 (dt, 1H), 8.48-8.60 (m, 3H)。
ＬＣ／ＭＳ(方法２):Ｒt＝ 0.87 分; ＭＳ (ＥＳＩpos): ｍ／ｚ ＝ 559 ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３０７】
実施例９７
ｔｅｒｔ−ブチル・Ｎ−［（２Ｅ）−４−｛４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−５,８−ジヒドロピリド［４',３'：４,５］チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル｝−４−オキソブタ−２−エン−１−イル］−Ｎ−メチルグリシナート
【化１６１】
0005461402.tif 000172
実施例２と同様にして、実施例５８Ａ（１５０ｍｇ、０.３４ｍｍｏｌ）および２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−Ｎ−メチル−２−オキソエタナミニウムクロリド（７５ｍｇ、０.４１ｍｍｏｌ）から標記化合物を合成し、６４ｍｇ（３４％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ (400 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6): δ ＝ 1.42 (s, 9H), 2.29 (s, 3H), 3.15-3.19 (m, 2H), H2O シグナル下 4H、3.85-3.96 (m, 2H), 4.85-4.98 (m, 2H), 6.62-6.80 (m, 2H), 7.42 (t, 1H), 7.60-7.67 (m, 1H), 7.87-7.94 (m, 1H), 8.31-8.38 (m, 1H), 8.46 (s, 1H)。
ＬＣ／ＭＳ(方法４):Ｒt＝ 1.81 分; ＭＳ (ＥＳＩpos): ｍ／ｚ ＝ 546 ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３０８】
実施例９８
Ｎ−［（２Ｅ）−４−｛４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−５,８−ジヒドロピリド［４',３'：４,５］チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル｝−４−オキソブタ−２−エン−１−イル］−Ｎ−メチルグリシン
【化１６２】
0005461402.tif 000173
実施例９７の化合物（６０ｍｇ、０.１１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１.０ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却した。ＴＦＡ（０.３０ｍＬ）を加え、混合物を室温に温め、一晩撹拌した。それに続いて、溶媒を真空除去し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、白色結晶として標記化合物４３ｍｇ（７８％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ (400 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6): δ ＝ 2.32-2.39 (m, 3H), 3.00-3.50 (m, 7H), 3.85-3.96 (m, 2H), 4.84-4.99 (m, 2H), 6.64-6.85 (m, 2H), 7.42 (t, 1H), 7.60-7.67 (m, 1H), 7.88-7.94 (m, 1H), 8.32-8.40 (m, 1H), 8.46 (s, 1H)。
ＬＣ／ＭＳ(方法４):Ｒt＝ 1.80 分; ＭＳ (ＥＳＩpos): ｍ／ｚ ＝ 490 ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３０９】
実施例９９
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−［（２Ｅ）−４−（２−オキサ−５−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタ−５−イル）ブタ−２−エノイル］−５,６,７,８−テトラヒドロピリド［４',３'：４,５］チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１６３】
0005461402.tif 000174
実施例１と同様にして、ＤＩＰＥＡ（１３３ｍｇ、１.０３ｍｍｏｌ）の存在下で実施例５８Ａ（１５０ｍｇ、０.３４ｍｍｏｌ）および２−オキサ−５−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン（４１ｍｇ、０.４１ｍｍｏｌ）から標記化合物を合成し、５０ｍｇ（２９％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ (400 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6): δ ＝ 1.52-1.65 (m, 1H), 1.70-1.81 (m, 1H), ＤＭＳＯシグナル下1H、2.71-2.81 (m, 2H), 3.40-3.56 (m, 4H), 3.80-3.97 (m, 4H), 4.35 (br. s, 1H), 4.80-5.00 (m, 2H), 6.64-6.78 (m, 2H), 7.35-7.47 (m, 1H), 7.58-7.69 (m, 1H), 7.87-7.95 (m, 1H), 8.30-8.50 (m, 2H)。
ＬＣ／ＭＳ(方法４):Ｒt＝ 1.52 分; ＭＳ (ＥＳＩpos): ｍ／ｚ ＝ 500 ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３１０】
表２における以下の実施例は、実施例１と同様にして実施例５８Ａおよびそれぞれのアミンから製造された：
【表１１】
0005461402.tif 000175
【０３１１】
表３における以下の実施例は、実施例２と同様にして実施例５８Ａおよびそれぞれのアミンから製造された：
【表１２】
0005461402.tif 000176
【０３１２】
実施例１０９
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−［（２Ｅ）−３−（１−メチルピペリジン−２−イル）プロパ−２−エノイル］−５,６,７,８−テトラヒドロピリド［４',３'：４,５］チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１６４】
0005461402.tif 000177
ＤＣＭ（０.５ｍＬ）中のＤＭＳＯ（１２２ｍｇ、１.５６ｍｍｏｌ）を−７８℃に冷却し、ＤＣＭ（０.５ｍＬ）中の無水トリフルオロ酢酸（２４６ｍｇ、１.１７ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。混合物を−７８℃で４５分間撹拌した。それに続いて、ＤＣＭ（１.０ｍＬ）中の（１−メチルピペリジン−２−イル）メタノール（１０１ｍｇ、０.７８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、混合物を−７８℃で１時間保った。トリエチルアミン（９９ｍｇ、０.９８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温にゆっくりと温めた。次いで、混合物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル／ＤＣＭ（１：１）で希釈し、１Ｎ塩酸で抽出した。水相をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで２回洗浄し、次いで炭酸ナトリウム溶液で塩基性にし、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を注意深く真空除去した。残渣をＴＨＦ（１.０ｍＬ）に溶かして溶液Ａを得た。
【０３１３】
別々のフラスコで、実施例１３Ａからの（２−｛４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−５,８−ジヒドロピリド［４',３'：４,５］チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル｝−２−オキソエチル）ホスホン酸ジエチル（４００ｍｇ、０.７８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１.０ｍＬ）に溶かした。溶液を−７８℃に冷却し、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、３１ｍｇ、０.７８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５分間撹拌し、次いで溶液Ａをゆっくりと加えた。混合物をゆっくりと室温に温め、一晩撹拌した。メタノールを加え、溶媒を真空除去した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、標記化合物９０ｍｇ（２４％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ (400 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6): δ ＝ 1.17-1.40 (m, 2H), 1.40-1.62 (m, 3H), 1.63-1.72 (m, 1H), 2.06 および 2.09 (s, Σ3H), 2.50-2.62 (m, 1H), 2.76-2.84 (m, 1H), 3.20-3.31 (m, 2H), 3.77-3.97 (m, 2H), 4.81-4.99 (m, 2H), 6.60 (dd, 1H), 6.74 (t, 1H), 7.49 (t, 1H), 7.58-7.66 (m, 1H), 7.86-7.94 (m, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.44 (s, 1H)。
ＬＣ／ＭＳ(方法２):Ｒt＝ 0.97 分; ＭＳ (ＥＳＩpos): ｍ／ｚ ＝ 486 ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３１４】
実施例１１０
７−［（２Ｅ）−４−（１,４−オキサゼパン−４−イル）ブタ−２−エノイル］−Ｎ−［１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−５,６,７,８−テトラヒドロピリド［４',３'：４,５］チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１６５】
0005461402.tif 000178
実施例１３０と同様にして、実施例６２ＡからのＮ−［１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−５,６,７,８−テトラヒドロピリド［４',３'：４,５］チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１００ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ）、（２Ｅ）−４−ブロモブタ−２−エン酸（７５ｍｇ、０.３６ｍｍｏｌ）および１,４−オキサゼパン塩酸塩（５３ｍｇ、０.３９ｍｍｏｌ）から標記化合物を合成し、６２ｍｇ（４２％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ (400 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6): δ ＝ 1.77-1.85 (m, 2H), 2.59-2.67 (m, 4H), 3.02-3.14 (m, 2H), 3.22-3.30 (m, 2H), 3.59-3.63 (m, 2H), 3.68 (t, 2H), 3.85-3.97 (m, 2H), 4.86 (s, 1H), 4.96 (s, 1H), 5.76 (s, 2H), 6.67-6.81 (m, 2H), 6.95 (d, 1H), 7.29 (dd, 1H), 7.49-7.55 (m, 1H), 7.62-7.67 (m, 1H), 7.73 (dt, 1H), 8.00-8.04 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.29-8.35 (m, 2H), 8.52 (d, 1H)。
ＬＣ／ＭＳ(方法２):Ｒt＝ 0.75 分; ＭＳ (ＥＳＩpos): ｍ／ｚ ＝ 581 ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３１５】
実施例１１１
４−［（２Ｅ）−４−｛４−［（３,４−ジクロロフェニル）アミノ］−５,８−ジヒドロピリド［４',３'：４,５］チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル｝−４−オキソブタ−２−エン−１−イル］−Ｎ,Ｎ−ジメチルピペラジン−１−カルボキサミド
【化１６６】
0005461402.tif 000179
（２Ｅ）−４−ブロモブタ−２−エン酸（１０６ｍｇ、０.６４ｍｍｏｌ）およびピペラジン−１−カルボン酸ジメチルアミド（１０７ｍｇ、０.６８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５.０ｍＬ）に溶かし、ＤＩＰＥＡ（１１１ｍｇ、０.８５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。それに続いて、実施例１５Ａからの化合物（１５０ｍｇ、０.４３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（５５ｍｇ、０.４３ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（８２ｍｇ、０.４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、水を加え、混合物をＤＣＭで３回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空除去し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、標記化合物５９ｍｇ（２４％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ (400 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6): δ ＝ 2.34-2.42 (m, 4H), 2.72 (s, 6H), 3.08-3.19 (m, 6H), 3.21-3.31 (m, 2H), 3.84-3.96 (m, 2H), 4.87 (br. s, 1H), 4.97 (br. s, 1H), 6.65-6.82 (m, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.66-7.73 (m, 1H), 7.98-8.05 (m, 1H), 8.40-8.47 (m, 1H), 8.51 (s, 1H)。
ＬＣ／ＭＳ(方法２):Ｒt＝ 1.02 分; ＭＳ (ＥＳＩpos): ｍ／ｚ ＝ 574 ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３１６】
実施例１１２
Ｎ−（３,４−ジクロロフェニル）−７−｛（２Ｅ）−４−［４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ピペラジン−１−イル］ブタ−２−エノイル｝−５,６,７,８−テトラヒドロピリド［４',３'：４,５］チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１６７】
0005461402.tif 000180
（２Ｅ）−４−ブロモブタ−２−エン酸（１０６ｍｇ、０.６４ｍｍｏｌ）およびピペラジン−１−イル（ピロリジン−１−イル）メタノン（１２５ｍｇ、０.６８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５.０ｍＬ）に溶かし、ＤＩＰＥＡ（１１１ｍｇ、０.８５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。それに続いて、実施例１５Ａからの化合物（１５０ｍｇ、０.４３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（５５ｍｇ、０.４３ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（８２ｍｇ、０.４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を５０℃で一晩撹拌した。次いで、水を加え、混合物をＤＣＭで３回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空除去し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、標記化合物２５ｍｇ（１０％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ (400 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6): δ ＝ 1.70-1.76 (m, 4H), 2.34-2.42 (m, 4H), 3.13-3.19 (m, 6H), 3.22-3.27 (m, 6H), 3.84-3.96 (m, 2H), 4.85-4.99 (m, 2H), 6.65-6.82 (m, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.66-7.73 (m, 1H), 7.98-8.05 (m, 1H), 8.40-8.47 (m, 1H), 8.51 (s, 1H)。
ＬＣ／ＭＳ(方法６):Ｒt＝ 1.36 分; ＭＳ (ＥＳＩpos): ｍ／ｚ ＝ 600 ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３１７】
表４における以下の実施例は、実施例１７と同様にして実施例５９Ａおよびそれぞれのアミンから製造された：
【表１３】
0005461402.tif 000181
【０３１８】
【表１４】
0005461402.tif 000182
【０３１９】
実施例１２２
３−クロロ−５−（｛７−［（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル］−５,６,７,８−テトラヒドロピリド［４',３'：４,５］チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）フェノール
【化１６８】
0005461402.tif 000183
ＤＭＦ（２ｍＬ）およびＴＨＦ（４ｍＬ）から成る混合物中の実施例６５Ａからの３−クロロ−５−（５,６,７,８−テトラヒドロピリド［４',３'：４,５］チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェノール塩酸塩（１５０ｍｇ、０.４１ｍｍｏｌ）および実施例１Ａからの（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン酸塩酸塩（９４ｍｇ、０.５７ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＩＰＥＡ（２６３ｍｇ、２.０３ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（１９７ｍｇ、０.６１ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、分取ＨＰＬＣにより直接精製した。生成物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルと磨砕し、吸引ろ過により集め、黄褐色結晶として５２ｍｇ（２９％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ (400 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6): δ ＝ 2.14-2.19 (m, 6H), 3.04-3.10 (m, 2H), 3.20-3.30 (m, 2H), 3.82-3.95 (m, 2H), 4.84-4.99 (m, 2H), 6.51-6.53 (m, 1H), 6.65-6.79 (m, 2H), 7.16-7.25 (m, 2H), 8.22-8.27 (m, 1H), 8.50 (s, 1H), 9.91 (s, 1H)。
ＬＣ／ＭＳ(方法６):Ｒt＝ 0.99 分; ＭＳ (ＥＳＩpos): ｍ／ｚ ＝ 444 ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３２０】
実施例１２３
３−クロロ−５−［（７−｛（２Ｅ）−４−［メチル（１−メチルエチル）アミノ］ブタ−２−エノイル｝−５,６,７,８−テトラヒドロピリド［４',３'：４,５］チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］フェノール
【化１６９】
0005461402.tif 000184
実施例１２２と同様にして、実施例６５Ａからの３−クロロ−５−（５,６,７,８−テトラヒドロピリド［４',３'：４,５］チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェノール塩酸塩（１００ｍｇ、０.２７ｍｍｏｌ）および実施例２Ａからの（２Ｅ）−４−［メチル（１−メチルエチル）アミノ］ブタ−２−エン酸塩酸塩（７３ｍｇ、０.３８ｍｍｏｌ）から標記化合物を製造し、黄褐色結晶として２４ｍｇ（１９％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ (400 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6): δ ＝ 0.97 (d, 6H), 2.12 (s, 3H), 2.72-2.85 (m, 1H), 3.12-3.30 (m, 4H), 3.83-3.95 (m, 2H), 4.83-4.99 (m, 2H), 6.51-6.53 (m, 1H), 6.64-6.81 (m, 2H), 7.16-7.26 (m, 2H), 8.22-8.28 (m, 1H), 8.50 (s, 1H), 9.91 (br. s, 1H)。
ＬＣ／ＭＳ(方法６):Ｒt＝ 1.07 分; ＭＳ (ＥＳＩpos): ｍ／ｚ ＝ 472 ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３２１】
実施例１２４
３−クロロ−５−［（７−｛（２Ｅ）−４−［シクロプロピル（メチル）アミノ］ブタ−２−エノイル｝−５,６,７,８−テトラヒドロピリド［４',３'：４,５］チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］フェノール
【化１７０】
0005461402.tif 000185
実施例１３０と同様にして、（２Ｅ）−４−ブロモブタ−２−エン酸（１２５ｍｇ、０.６１ｍｍｏｌ）、実施例６５Ａからの３−クロロ−５−（５,６,７,８−テトラヒドロピリド［４',３'：４,５］チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェノール塩酸塩（１５０ｍｇ、０.４１ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルシクロプロパンアミン（１１６ｍｇ、１.６３ｍｍｏｌ）から標記化合物を製造し、１０ｍｇ（５％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ (400 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6): δ ＝ 0.29-0.35 (m, 2H), 0.41-0.47 (m, 2H), 1.68-1.76 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 3.20-3.32 (m, 4H), 3.83-3.96 (m, 2H), 4.83-4.99 (m, 2H), 6.51-6.53 (m, 1H), 6.68-6.76 (m, 2H), 7.16-7.25 (m, 2H), 8.25 (br. s, 1H), 8.50 (s, 1H), 9.92 (br. s, 1H)。
ＬＣ／ＭＳ(方法６):Ｒt＝ 1.06 分; ＭＳ (ＥＳＩpos): ｍ／ｚ ＝ 470 ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３２２】
実施例１２５
３−クロロ−５−［（７−｛（２Ｅ）−４−［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］ブタ−２−エノイル｝−５,６,７,８−テトラヒドロピリド［４',３'：４,５］チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］フェノール
【化１７１】
0005461402.tif 000186
実施例１３０と同様にして、（２Ｅ）−４−ブロモブタ−２−エン酸（８４ｍｇ、０.４１ｍｍｏｌ）、実施例６５Ａからの３−クロロ−５−（５,６,７,８−テトラヒドロピリド［４',３'：４,５］チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェノール塩酸塩（１００ｍｇ、０.２７ｍｍｏｌ）および２−メトキシ−Ｎ−メチルエタンアミン（３９ｍｇ、０.４３ｍｍｏｌ）から標記化合物を製造し、２４ｍｇ（１８％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ (400 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6): δ ＝ 2.18-2.23 (m, 3H), 3.15-3.35 (m, 6H), 3.25 (s, 3H), 3.40-3.46 (m, 2H), 3.83-3.96 (m, 2H), 4.84-4.98 (m, 2H), 6.51-6.53 (m, 1H), 6.65-6.82 (m, 2H), 7.16-7.26 (m, 2H), 8.22-8.27 (m, 1H), 8.50 (s, 1H), 9.92 (s, 1H)。
ＬＣ／ＭＳ(方法４):Ｒt＝ 1.38 分; ＭＳ (ＥＳＩpos): ｍ／ｚ ＝ 488 ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３２３】
実施例１２６
３−［（７−｛（２Ｅ）−４−［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］ブタ−２−エノイル｝−５,６,７,８−テトラヒドロピリド［４',３'：４,５］チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−５−クロロフェノール
【化１７２】
0005461402.tif 000187
実施例１３０と同様にして、（２Ｅ）−４−ブロモブタ−２−エン酸（８４ｍｇ、０.４１ｍｍｏｌ）、実施例６５Ａからの３−クロロ−５−（５,６,７,８−テトラヒドロピリド［４',３'：４,５］チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェノール塩酸塩（１００ｍｇ、０.２７ｍｍｏｌ）およびビス（２−メトキシエチル）アミン（５８ｍｇ、０.４３ｍｍｏｌ）から標記化合物を製造し、４２ｍｇ（２９％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ (400 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6): δ ＝ 2.60-2.67 (m, 4H), 3.22-3.43 (m, 10H), 3.83-3.96 (m, 2H), 4.83-4.98 (m, 2H), 6.51-6.53 (m, 1H), 6.65-6.85 (m, 2H), 7.15-7.26 (m, 2H), 8.22-8.28 (m, 1H), 8.50 (s, 1H), 9.91 (s, 1H)。
ＬＣ／ＭＳ(方法２):Ｒt＝ 0.86 分; ＭＳ (ＥＳＩpos): ｍ／ｚ ＝ 532 ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３２４】
実施例１２７
３−クロロ−５−（｛７−［（２Ｅ）−４−（４−メトキシピペリジン−１−イル）ブタ−２−エノイル］−５,６,７,８−テトラヒドロピリド［４',３'：４,５］チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）フェノール
【化１７３】
0005461402.tif 000188
実施例１３０と同様にして、（２Ｅ）−４−ブロモブタ−２−エン酸（８４ｍｇ、０.４１ｍｍｏｌ）、実施例６５Ａからの３−クロロ−５−（５,６,７,８−テトラヒドロピリド［４',３'：４,５］チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェノール塩酸塩（１００ｍｇ、０.２７ｍｍｏｌ）および４−メトキシピペリジン（５０ｍｇ、０.４３ｍｍｏｌ）から標記化合物を製造し、３３ｍｇ（２３％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ (400 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6): δ ＝ 1.37-1.49 (m, 2H), 1.77-1.87 (m, 2H), 2.04-2.15 (m, 2H), 2.60-2.70 (m, 2H), 3.08-3.30 (m, 5H), 3.22 (s, 3H), 3.83-3.99 (m, 2H), 4.83-4.98 (m, 2H), 6.51-6.53 (m, 1H), 6.67-6.79 (m, 2H), 7.16-7.25 (m, 2H), 8.22-8.27 (m, 1H), 8.50 (s, 1H), 9.93 (br. s, 1H)。
ＬＣ／ＭＳ(方法４):Ｒt＝ 1.39 分; ＭＳ (ＥＳＩpos): ｍ／ｚ ＝ 514 ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３２５】
実施例１２８
４−［（２Ｅ）−４−｛４−［（３−クロロ−５−ヒドロキシフェニル）アミノ］−５,８−ジヒドロピリド［４',３'：４,５］チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル｝−４−オキソブタ−２−エン−１−イル］−Ｎ,Ｎ−ジメチルピペラジン−１−カルボキサミド
【化１７４】
0005461402.tif 000189
実施例１３０と同様にして、（２Ｅ）−４−ブロモブタ−２−エン酸（８４ｍｇ、０.４１ｍｍｏｌ）、実施例６５Ａからの３−クロロ−５−（５,６,７,８−テトラヒドロピリド［４',３'：４,５］チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェノール塩酸塩（１００ｍｇ、０.２７ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジメチルピペラジン−１−カルボキサミド（６８ｍｇ、０.４３ｍｍｏｌ）から標記化合物を製造し、５９ｍｇ（３８％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ (400 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6): δ ＝ 2.34-2.42 (m, 4H), 2.72 (s, 6H), 3.05-3.30 (m, 8H), 3.83-3.97 (m, 2H), 4.84-4.98 (m, 2H), 6.51-6.53 (m, 1H), 6.65-6.82 (m, 2H), 7.16-7.26 (m, 2H), 8.13 および 8.24 (br. s, Σ1H), 8.46 および 8.50 (br. s, Σ1H), 9.93 (br. s, 1H)。
ＬＣ／ＭＳ(方法２):Ｒt＝ 0.83 分; ＭＳ (ＥＳＩpos): ｍ／ｚ ＝ 556 ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３２６】
実施例１２９
３−クロロ−５−（｛７−［（２Ｅ）−４−（１,４−オキサゼパン−４−イル）ブタ−２−エノイル］−５,６,７,８−テトラヒドロピリド［４',３'：４,５］チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）フェノール
【化１７５】
0005461402.tif 000190
実施例１３０と同様にして、（２Ｅ）−４−ブロモブタ−２−エン酸（８４ｍｇ、０.４１ｍｍｏｌ）、実施例６５Ａからの３−クロロ−５−（５,６,７,８−テトラヒドロピリド［４',３'：４,５］チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェノール塩酸塩（１００ｍｇ、０.２７ｍｍｏｌ）および１,４−オキサゼパン塩酸塩（６０ｍｇ、０.４３ｍｍｏｌ）から標記化合物を製造し、３０ｍｇ（２２％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ (400 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6): δ ＝ 1.77-1.85 (m, 2H), 2.59-2.68 (m, 4H), 3.20-3.32 (m, 4H), 3.59-3.64 (m, 2H), 3.69 (t, 2H), 3.83-3.96 (m, 2H), 4.84-4.98 (m, 2H), 6.51-6.53 (m, 1H), 6.68-6.81 (m, 2H), 7.16-7.26 (m, 2H), 8.22-8.27 (m, 1H), 8.50 (s, 1H), 9.92 (br. s, 1H)。
ＬＣ／ＭＳ(方法６):Ｒt＝ 1.04 分; ＭＳ (ＥＳＩpos): ｍ／ｚ ＝ 500 ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３２７】
実施例１３０
３−クロロ−５−（｛７−［（２Ｅ）−４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３.２.１］オクタ−３−イル）ブタ−２−エノイル］−５,６,７,８−テトラヒドロピリド［４',３'：４,５］チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）フェノール
【化１７６】
0005461402.tif 000191
（２Ｅ）−４−ブロモブタ−２−エン酸（１６８ｍｇ、０.８１ｍｍｏｌ）および８−オキサ−３−アザビシクロ［３.２.１］オクタン塩酸塩（１３０ｍｇ、０.８７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２.０ｍＬ）に溶かした。ＤＩＰＥＡ（２１０ｍｇ、１.６２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。それに続いて、実施例６５Ａからの３−クロロ−５−（５,６,７,８−テトラヒドロピリド［４',３'：４,５］チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェノール塩酸塩（２００ｍｇ、０.５４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１０４ｍｇ、０.５４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１４０ｍｇ、１.０８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を水で希釈し、分離後、有機層を水で洗浄した。溶媒を真空除去し、粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、標記化合物１０６ｍｇ（３８％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ (400 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6): δ ＝ 1.68-1.76 (m, 2H), 1.81-1.89 (m, 2H), 2.16-2.24 (m, 2H), 2.48-2.58 (ＤＭＳＯシグナル下2H), 3.06-3.12 (m, 2H), 3.19-3.31 (m, 2H), 3.83-3.94 (m, 2H), 4.21 (br. s, 2H), 4.83-4.98 (m, 2H), 6.51-6.53 (m, 1H), 6.60-6.81 (m, 2H), 7.15-7.25 (m, 2H), 8.20-8.29 (m, 1H), 8.50 (s, 1H), 9.91 (br. s, 1H)。
ＬＣ／ＭＳ(方法４):Ｒt＝ 1.39 分; ＭＳ (ＥＳＩpos): ｍ／ｚ ＝ 512 ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３２８】
実施例１３１
３−（｛７−［（２Ｅ）−４−（３−アザビシクロ［３.２.１］オクタ−３−イル）ブタ−２−エノイル］−５,６,７,８−テトラヒドロピリド［４',３'：４,５］チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−５−クロロフェノール
【化１７７】
0005461402.tif 000192
実施例１３０と同様にして、（２Ｅ）−４−ブロモブタ−２−エン酸（８４ｍｇ、０.４１ｍｍｏｌ）、実施例６５Ａからの３−クロロ−５−（５,６,７,８−テトラヒドロピリド［４',３'：４,５］チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェノール塩酸塩（１００ｍｇ、０.２７ｍｍｏｌ）および３−アザビシクロ［３.２.１］オクタン（４８ｍｇ、０.４３ｍｍｏｌ）から標記化合物を製造し、４４ｍｇ（３２％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ (400 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6): δ ＝ 1.28-1.34 (m, 1H), 1.39-1.46 (m, 1H), 1.49-1.66 (m, 4H), 2.01-2.14 (m, 4H), 2.57-2.66 (m, 2H), 3.20-3.40 (H2Oシグナル下4H), 3.83-3.94 (m, 2H), 4.84-4.98 (m, 2H), 6.51-6.53 (m, 1H), 6.64-6.79 (m, 2H), 7.14-7.24 (m, 2H), 8.25 (br. s, 1H), 8.49 (s, 1H), 10.0 (br. s, 1H)。
ＬＣ／ＭＳ(方法４):Ｒt＝ 1.45 分; ＭＳ (ＥＳＩpos): ｍ／ｚ ＝ 510 ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３２９】
実施例１３２
３−（｛７−［（２Ｅ）−４−（７−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタ−７−イル）ブタ−２−エノイル］−５,６,７,８−テトラヒドロピリド［４',３'：４,５］チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−５−クロロフェノールトリフルオロ酢酸塩
【化１７８】
0005461402.tif 000193
実施例１３０と同様にして、（２Ｅ）−４−ブロモブタ−２−エン酸（１２６ｍｇ、０.６１ｍｍｏｌ）、実施例６５Ａからの３−クロロ−５−（５,６,７,８−テトラヒドロピリド［４',３'：４,５］チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェノール塩酸塩（１５０ｍｇ、０.４１ｍｍｏｌ）および７−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン塩酸塩（８７ｍｇ、０.６５ｍｍｏｌ）から標記化合物を製造し、分取ＨＰＬＣにより精製後トリフルオロ酢酸塩として２４ｍｇ（１１％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ (400 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6): δ ＝ 1.67-1.76 (m, 4H), 1.89-1.95 (m, 2H), 2.03-2.11 (m, 2H), 3.22-3.33 (m, 2H), 3.60-3.96 (m, 4H), 4.08 (s, 2H), 4.88-4.99 (m, 2H), 6.52-6.54 (m, 1H), 6.67-6.78 (m, 1H), 7.00-7.06 (m, 1H), 7.10-7.25 (m, 2H), 8.22-8.30 (m, 1H), 8.50-8.52 (m, 1H), 9.56-9.67 (m, 1H), 9.93 (br. s, 1H)。
ＬＣ／ＭＳ(方法２):Ｒt＝ 0.85 分; ＭＳ (ＥＳＩpos): ｍ／ｚ ＝ 496 ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３３０】
実施例１３３
２,３−ジクロロ−５−［（７−｛（２Ｅ）−４−［メチル（１−メチルエチル）アミノ］ブタ−２−エノイル｝−５,６,７,８−テトラヒドロピリド［４',３'：４,５］チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］フェノール
【化１７９】
0005461402.tif 000194
実施例６９Ａからの２,３−ジクロロ−５−（５,６,７,８−テトラヒドロピリド［４',３'：４,５］チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェノール塩酸塩（５１ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ）および実施例２Ａからの（２Ｅ）−４−［メチル（１−メチルエチル）アミノ］ブタ−２−エン酸塩酸塩（３４ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１.５ｍＬ）に溶かし、ＤＩＰＥＡ（８２ｍｇ、０.６３ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（６１ｍｇ、０.１９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、生成物を分取ＨＰＬＣにより直接単離し、標記化合物３３ｍｇ（５２％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ (400 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6): δ ＝ 0.97 (d, 6H), 2.12 (s, 3H), 2.74-2.84 (m, 1H), 3.13-3.33 (m, 4H), 3.83-3.94 (m, 2H), 4.84-4.99 (m, 2H), 6.65-6.80 (m, 2H), 7.33-7.43 (m, 1H), 7.44-7.47 (m, 1H), 8.29-8.36 (m, 1H), 8.51 (s, 1H), 10.68 (br. s, 1H)。
ＬＣ／ＭＳ(方法４):Ｒt＝ 1.48 分; ＭＳ (ＥＳＩpos): ｍ／ｚ ＝ 506 ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３３１】
実施例１３４
５−［（７−｛（２Ｅ）−４−［ｔｅｒｔ−ブチル（メチル）アミノ］ブタ−２−エノイル｝−５,６,７,８−テトラヒドロピリド［４',３'：４,５］チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−２,３−ジクロロフェノール
【化１８０】
0005461402.tif 000195
実施例１４７と同様にして、実施例６９Ａからの２,３−ジクロロ−５−（５,６,７,８−テトラヒドロピリド［４',３'：４,５］チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェノール塩酸塩（８５ｍｇ、０.２１ｍｍｏｌ）、（２Ｅ）−４−ブロモブタ−２−エン酸（５２ｍｇ、０.３２ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルメチルアミン（２９ｍｇ、０.３４ｍｍｏｌ）から化合物を合成し、１８ｍｇ（１６％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ (400 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6): δ ＝ 1.04 (s, 9H), 2.07-2.14 (m, 3H), 3.13-3.33 (m, 4H), 3.83-3.95 (m, 2H), 4.84-4.99 (m, 2H), 6.64-6.75 (m, 2H), 7.32-7.42 (m, 1H), 7.45 (d, 1H), 8.28-8.36 (m, 1H), 8.50 (s, 1H), 10.69 (br. s, 1H)。
ＬＣ／ＭＳ(方法２):Ｒt＝ 0.95 分; ＭＳ (ＥＳＩpos): ｍ／ｚ ＝ 520 ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３３２】
実施例１３５
５−（｛７−［（２Ｅ）−４−（３−アザビシクロ［３.２.１］オクタ−３−イル）ブタ−２−エノイル］−５,６,７,８−テトラヒドロピリド［４',３'：４,５］チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−２,３−ジクロロフェノール
【化１８１】
0005461402.tif 000196
実施例１４７と同様にして、実施例６９Ａからの２,３−ジクロロ−５−（５,６,７,８−テトラヒドロピリド［４',３'：４,５］チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェノール塩酸塩（１００ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ）、（２Ｅ）−４−ブロモブタ−２−エン酸（６１ｍｇ、０.３７ｍｍｏｌ）および３−アザビシクロ［３.２.１］オクタン（４４ｍｇ、０.４０ｍｍｏｌ）から化合物を合成し、２５ｍｇ（１９％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ(400 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6): δ ＝ 1.27-1.33 (m, 1H), 1.39-1.46 (m, 1H), 1.49-1.65 (m, 4H), 2.01-2.13 (m, 4H), 2.56-2.65 (m, 2H), 3.08-3.13 (m, 2H), 3.20-3.30 (m, 2H), 3.83-3.94 (m, 2H), 4.84-4.97 (m, 2H), 6.66-6.78 (m, 2H), 7.31-7.41 (m, 1H), 7.44 (d, 1H), 8.27-8.34 (m, 1H), 8.50 (s, 1H), 10.80 (br. s, 1H)。
ＬＣ／ＭＳ(方法２):Ｒt＝ 0.97 分; ＭＳ (ＥＳＩpos): ｍ／ｚ ＝ 544 ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３３３】
実施例１３６
４−クロロ−３−（｛７−［（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル］−５,６,７,８−テトラヒドロピリド［４',３'：４,５］チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）フェノール
【化１８２】
0005461402.tif 000197
実施例１２２と同様にして、実施例７０Ａからの４−クロロ−３−（５,６,７,８−テトラヒドロピリド［４',３'：４,５］チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェノール塩酸塩（１００ｍｇ、０.２７ｍｍｏｌ）および実施例１Ａからの（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン酸塩酸塩（６３ｍｇ、０.３８ｍｍｏｌ）から化合物を合成し、１７ｍｇ（１３％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ(方法２):Ｒt＝ 0.72 分; ＭＳ (ＥＳＩpos): ｍ／ｚ ＝ 444 ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３３４】
実施例１３７
５−（｛７−［（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル］−５,６,７,８−テトラヒドロピリド［４',３'：４,５］チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−２,４−ジフルオロフェノール
【化１８３】
0005461402.tif 000198
実施例１２２と同様にして、実施例７１Ａからの２,４−ジフルオロ−５−（５,６,７,８−テトラヒドロピリド［４',３'：４,５］チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェノール塩酸塩（１００ｍｇ、０.２７ｍｍｏｌ）および実施例１Ａからの（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン酸塩酸塩（６３ｍｇ、０.３８ｍｍｏｌ）から化合物を合成し、４０ｍｇ（３２％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ (400 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6): δ ＝ 2.21 (s, 6H), 3.08-3.27 (m, 4H), 3.85-3.98 (m, 2H), 4.82-4.98 (m, 2H), 6.64-6.81 (m, 2H), 7.24-7.35 (m, 2H), 8.10-8.15 (m, 1H), 8.36 (s, 1H), 9.90 (s, 1H)。
ＬＣ／ＭＳ(方法２):Ｒt＝ 0.68 分; ＭＳ (ＥＳＩpos): ｍ／ｚ ＝ 446 ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３３５】
実施例１３８
５−（｛７−［（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル］−５,６,７,８−テトラヒドロピリド［４',３'：４,５］チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−４−フルオロ−２−メチルフェノール
【化１８４】
0005461402.tif 000199
実施例１２２と同様にして、実施例７２Ａからの４−フルオロ−２−メチル−５−（５,６,７,８−テトラヒドロピリド［４',３'：４,５］チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェノール塩酸塩（１００ｍｇ、０.２７ｍｍｏｌ）および実施例１Ａからの（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン酸塩酸塩（６３ｍｇ、０.３８ｍｍｏｌ）から化合物を合成し、２９ｍｇ（２４％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ (400 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6): δ ＝ 2.12 (s, 3H), 2.15-2.18 (s, 6H), 3.04-3.09 (m, 2H), 3.14-3.26 (m, 2H), 3.85-3.97 (m, 2H), 4.83-4.97 (m, 2H), 6.64-6.79 (m, 2H), 6.98 (d, 1H), 7.20 (dd, 1H), 8.02-8.08 (m, 1H), 8.35 (s, 1H), 9.34 (s, 1H)。
ＬＣ／ＭＳ(方法４):Ｒt＝ 1.24 分; ＭＳ (ＥＳＩpos): ｍ／ｚ ＝ 442 ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３３６】
実施例１３９
Ｎ−（３,４−ジクロロフェニル）−６−｛（２Ｅ）−４−［メチル（１−メチルエチル）アミノ］ブタ−２−エノイル｝−５,６,７,８−テトラヒドロピリド［３',４'：４,５］チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１８５】
0005461402.tif 000200
実施例８９と同様にして、実施例７６ＡからのＮ−（３,４−ジクロロフェニル）−５,６,７,８−テトラヒドロピリド［３',４'：４,５］チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１００ｍｇ、０.２９ｍｍｏｌ）および実施例２Ａからの（２Ｅ）−４−［メチル（１−メチルエチル）アミノ］ブタ−２−エン酸塩酸塩（７７ｍｇ、０.４０ｍｍｏｌ）から標記化合物を合成し、５６ｍｇ（４０％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ (400 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6): δ ＝ 0.86-1.00 (m, 6H), 2.03-2.13 (m, 3H), 2.70-2.83 (m, 1H), 2.90-3.04 (m, 2H), 3.10-3.20 (m, 2H), 3.87-3.96 (m, 2H), 4.98-5.21 (m, 2H), 6.64 (dt, 1H), 6.77 (d, 1H), 7.59-7.65 (m, 2H), 7.93 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.63 (br. s, 1H)。
ＬＣ／ＭＳ(方法６):Ｒt＝ 1.35 分; ＭＳ (ＥＳＩpos): ｍ／ｚ ＝ 490 ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３３７】
実施例１４０
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−８−［（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル］−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５',４'：４,５］チエノ［２,３−ｃ］アゼピン−４−アミン
【化１８６】
0005461402.tif 000201
実施例８９と同様にして、実施例８１ＡからのＮ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５',４'：４,５］チエノ［２,３−ｃ］アゼピン−４−アミン（１６０ｍｇ、純度８０％、０.３７ｍｍｏｌ）および実施例１Ａからの（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン酸塩酸塩（８５ｍｇ、０.５１ｍｍｏｌ）から標記化合物を合成し、１２ｍｇ（７％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ (400 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6): δ ＝ 2.09 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.99 (d, 1H), 3.03 (d, 1H), 3.23-3.33 (m, 4H), 3.84 (t, 1H), 3.89 (t, 1H), 4.78 (s, 1H), 4.93 (s, 1H), 6.52-6.66 (m, 2H), 7.40 (t, 1H), 7.53-7.59 (m, 1H), 7.81-7.86 (m, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.62 (d, 1H)。
ＬＣ／ＭＳ(方法２):Ｒt＝ 0.93 分; ＭＳ (ＥＳＩpos): ｍ／ｚ ＝ 460 ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３３８】
実施例１４１
Ｎ−（３,４−ジクロロフェニル）−８−｛（２Ｅ）−４−［メチル（１−メチルエチル）アミノ］ブタ−２−エノイル｝−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５',４'：４,５］チエノ［２,３−ｃ］アゼピン−４−アミン
【化１８７】
0005461402.tif 000202
実施例８９と同様にして、実施例８２ＡからのＮ−（３,４−ジクロロフェニル）−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５',４'：４,５］チエノ［２,３−ｃ］アゼピン−４−アミン（１００ｍｇ、０.２７ｍｍｏｌ）および実施例２Ａからの（２Ｅ）−４−［メチル（１−メチルエチル）アミノ］ブタ−２−エン酸塩酸塩（７４ｍｇ、０.３８ｍｍｏｌ）から標記化合物を合成し、７１ｍｇ（５０％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ (400 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6): δ ＝ 0.90 および 0.94 (d, Σ6H), 2.01-2.10 (m, 5H), 2.65-2.80 (m, 1H), 3.06-3.15 (m, 2H), 3.22-3.32 (m, 2H), 3.84 (t, 1H), 3.89 (t, 1H), 4.78 (s, 1H), 4.92 (s, 1H), 6.50-6.66 (m, 2H), 7.56-7.64 (m, 2H), 7.93 (dd, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.74 (s, 1H)。
ＬＣ／ＭＳ(方法６):Ｒt＝ 1.26 分; ＭＳ (ＥＳＩpos): ｍ／ｚ ＝ 504 ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３３９】
実施例１４２
８−｛（２Ｅ）−４−［シクロプロピル（メチル）アミノ］ブタ−２−エノイル｝−Ｎ−（３,４−ジクロロフェニル）−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５',４'：４,５］チエノ［２,３−ｃ］アゼピン−４−アミン
【化１８８】
0005461402.tif 000203
実施例１３０と同様にして、（２Ｅ）−４−ブロモブタ−２−エン酸（１２７ｍｇ、０.６２ｍｍｏｌ）、実施例８２ＡからのＮ−（３,４−ジクロロフェニル）−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５',４'：４,５］チエノ［２,３−ｃ］アゼピン−４−アミン（１５０ｍｇ、０.４１ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルシクロプロパンアミン（１１６ｍｇ、１.６３ｍｍｏｌ）から標記化合物を製造し、２１ｍｇ（１０％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ (400 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6): δ ＝ 0.24-0.32 (m, 2H), 0.34-0.45 (m, 2H), 1.63-1.73 (m, 1H), 2.03-2.11 (m, 2H), 2.15 および 2.23 (s, Σ3H), 3.20-3.32 (m, 4H), 3.84 (t, 1H), 3.89 (t, 1H), 4.78 (s, 1H), 4.92 (s, 1H), 6.57-6.69 (m, 2H), 7.56-7.64 (m, 2H), 7.93 (dd, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.74 (s, 1H)。
ＬＣ／ＭＳ(方法２):Ｒt＝ 1.04 分; ＭＳ (ＥＳＩpos): ｍ／ｚ ＝ 502 ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３４０】
実施例１４３
Ｎ−（３,４−ジクロロフェニル）−８−［（２Ｅ）−４−（１,４−オキサゼパン−４−イル）ブタ−２−エノイル］−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５',４'：４,５］チエノ［２,３−ｃ］アゼピン−４−アミン
【化１８９】
0005461402.tif 000204
実施例１３０と同様にして、（２Ｅ）−４−ブロモブタ−２−エン酸（８５ｍｇ、０.４１ｍｍｏｌ）、実施例８２ＡからのＮ−（３,４−ジクロロフェニル）−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５',４'：４,５］チエノ［２,３−ｃ］アゼピン−４−アミン（１００ｍｇ、０.２７ｍｍｏｌ）および１,４−オキサゼパン塩酸塩（６０ｍｇ、０.４４ｍｍｏｌ）から標記化合物を製造し、４１ｍｇ（２６％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ (400 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6): δ ＝ 1.67-1.82 (m, 2H), 2.02-2.12 (m, 2H), 2.57-2.63 (m, 2H), 3.18-3.30 (m, 4H), 3.49-3.54 (m, 1H), 3.57-3.61 (m, 1H), 3.62-3.69 (m, 2H), 3.81-3.92 (m, 2H), 4.79 (s, 1H), 4.92 (s, 1H), 6.52-6.65 (m, 2H), 7.56-7.64 (m, 2H), 7.93 (dd, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.74 (s, 1H)。
ＬＣ／ＭＳ(方法２):Ｒt＝ 1.02 分; ＭＳ (ＥＳＩpos): ｍ／ｚ ＝ 532 ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３４１】
実施例１４４
Ｎ−［１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−８−｛（２Ｅ）−４−［メチル（１−メチルエチル）アミノ］ブタ−２−エノイル｝−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５',４'：４,５］チエノ［２,３−ｃ］アゼピン−４−アミン
【化１９０】
0005461402.tif 000205
実施例８９と同様にして、実施例８３ＡからのＮ−［１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５',４'：４,５］チエノ［２,３−ｃ］アゼピン−４−アミン（１００ｍｇ、０.２３ｍｍｏｌ）および実施例２Ａからの（２Ｅ）−４−［メチル（１−メチルエチル）アミノ］ブタ−２−エン酸塩酸塩（６１ｍｇ、０.３２ｍｍｏｌ）から標記化合物を合成し、３９ｍｇ（２９％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ(方法６):Ｒt＝ 1.27 分; ＭＳ (ＥＳＩpos): ｍ／ｚ ＝ 584 ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３４２】
実施例１４５
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−［（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル］−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５',４'：４,５］チエノ［２,３−ｄ］アゼピン−４−アミン
【化１９１】
0005461402.tif 000206
実施例８９と同様にして、実施例８５ＡからのＮ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５',４'：４,５］チエノ［２,３−ｄ］アゼピン−４−アミン（１００ｍｇ、０.２９ｍｍｏｌ）および実施例１Ａからの（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン酸塩酸塩（６６ｍｇ、０.４０ｍｍｏｌ）から標記化合物を製造し、８９ｍｇ（６７％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ (400 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6): δ ＝ 2.14 (s, 6H), 3.02-3.06 (m, 2H), 3.16-3.24 (m, 2H), 3.36-3.41 (m, 2H), 3.74-3.79 (m, 1H), 3.85-3.95 (m, 3H), 6.58-6.72 (m, 2H), 7.41 (dt, 1H), 7.54-7.60 (m, 1H), 7.83 (ddd, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.55 (d, 1H)。
ＬＣ／ＭＳ(方法４):Ｒt＝ 1.41 分; ＭＳ (ＥＳＩpos): ｍ／ｚ ＝ 460 ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３４３】
実施例１４６
Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−７−［（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル］−５,６,７,８−テトラヒドロピリド［４',３'：４,５］フロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１９２】
0005461402.tif 000207
実施例８６Ａからの４−（｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝アミノ）−５,８−ジヒドロピリド［４',３'：４,５］フロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１８ｍｇ、０.０３４ｍｍｏｌ）を２−プロパノール（１.０ｍＬ）に溶かし、ジオキサン（０.２５ｍＬ、１.０ｍｍｏｌ）中の４Ｍ塩化水素ガスで処理した。混合物を２時間８０℃に加熱した。それに続いて、溶媒を真空除去した。残渣を実施例８９と同様に実施例１Ａからの（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン酸塩酸塩（８.０ｍｇ、０.０４８ｍｍｏｌ）と反応させることにより、標記化合物７.０ｍｇ（３８％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ (400 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6): δ ＝ 2.17 (s, 6H), 2.88-2.97 (m, 2H), 3.05-3.10 (m, 2H), 3.81-3.90 (m, 2H), 4.73 (s, 1H), 4.84 (s, 1H), 5.24 (s, 2H), 6.63-6.79 (m, 2H), 7.17 (dt, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.28-7.34 (m, 2H), 7.47 (dt, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.77 (d, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.58 (br. s, 1H)。
ＬＣ／ＭＳ(方法４):Ｒt＝ 1.70 分; ＭＳ (ＥＳＩpos): ｍ／ｚ ＝ 536 ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３４４】
実施例１４７
７−｛（２Ｅ）−４−［ｔｅｒｔ−ブチル（メチル）アミノ］ブタ−２−エノイル｝−４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−５,６,７,８−テトラヒドロチエノ［２,３−ｂ：５,４−ｃ'］ジピリジン−３−カルボニトリル
【化１９３】
0005461402.tif 000208
（２Ｅ）−４−ブロモブタ−２−エン酸（１００ｍｇ、０.６１ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルメチルアミン（６０ｍｇ、０.６７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３.０ｍＬ）に溶かした。ＤＩＰＥＡ（９４ｍｇ、０.７３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩５０℃に加熱した。室温に冷却後、実施例５５Ａの化合物（７５ｍｇ、０.２１ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１.０ｍＬ）、ＥＤＣＩ（４８ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３２ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。それに続いて、それを水で希釈し、混合物をＤＣＭで３回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空除去した。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製することにより標記化合物４１ｍｇ（３７％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ (400 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6): δ ＝ 1.03 (s, 9H), 2.09 (s, 3H), 2.98-3.04 (m, 2H), 3.13-3.17 (m, 2H), 3.74-3.87 (m, 2H), 4.84-4.99 (m, 2H), 6.61-6.69 (m, 2H), 6.98-7.07 (m, 1H), 7.22-7.28 (m, 1H), 7.34 (t, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.74 (s, 1H)。
ＬＣ／ＭＳ(方法４):Ｒt＝ 1.53 分; ＭＳ (ＥＳＩpos): ｍ／ｚ ＝ 512 ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３４５】
実施例１４８
４−［（３,４−ジクロロフェニル）アミノ］−７−［（２Ｅ）−４−（１,４−オキサゼパン−４−イル）ブタ−２−エノイル］−５,６,７,８−テトラヒドロチエノ［２,３−ｂ：５,４−ｃ'］ジピリジン−３−カルボニトリル
【化１９４】
0005461402.tif 000209
（２Ｅ）−４−ブロモブタ−２−エン酸（５３ｍｇ、０.３２ｍｍｏｌ）および１,４−オキサゼパン塩酸塩（４８ｍｇ、０.３４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２.０ｍＬ）に溶かし、ＤＩＰＥＡ（９６ｍｇ、０.７５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。それに続いて、実施例８８Ａからの４−［（３,４−ジクロロフェニル）アミノ］−５,６,７,８−テトラヒドロチエノ［２,３−ｂ：５,４−ｃ'］ジピリジン−３−カルボニトリル（８０ｍｇ、０.２１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２８ｍｇ、０.２１ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（４１ｍｇ、０.２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、水を加え、混合物をＤＣＭで３回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空除去し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、標記化合物１９ｍｇ（１６％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ (400 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6): δ ＝ 1.26 (s, 2H), 1.77-1.86 (m, 2H), 2.60-2.67 (m, 2H), 2.95-3.04 (m, 2H), 3.58-3.67 (m, 4H), 3.70 (t, 2H), 3.75-3.90 (m, 2H), 4.87-5.03 (m, 2H), 6.67-6.79 (m, 2H), 6.90-6.99 (m, 1H), 7.20-7.25 (m, 1H), 7.51 (d, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.98 (br. s, 1H)。
ＬＣ／ＭＳ(方法２):Ｒt＝ 0.98 分; ＭＳ (ＥＳＩpos): ｍ／ｚ ＝ 542 ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３４６】
実施例１４９
４−（｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝アミノ）−７−｛（２Ｅ）−４−［メチル（１−メチルエチル）アミノ］ブタ−２−エノイル｝−５,６,７,８−テトラヒドロチエノ［２,３−ｂ：５,４−ｃ'］ジピリジン−３−カルボニトリル
【化１９５】
0005461402.tif 000210
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の実施例９０Ａからの４−（｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝アミノ）−５,６,７,８−テトラヒドロチエノ［２,３−ｂ：５,４−ｃ'］ジピリジン−３−カルボニトリル（８０ｍｇ、０.１７ｍｍｏｌ）および実施例２Ａからの（２Ｅ）−４−［メチル（１−メチルエチル）アミノ］ブタ−２−エン酸塩酸塩（４７ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＩＰＥＡ（８９ｍｇ、０.６９ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（８３ｍｇ、０.２６ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで分取ＨＰＬＣにより直接精製して、標記化合物６３ｍｇ（６１％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ (400 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6): δ ＝ 0.95 (d, 6H), 2.09 (s, 3H), 2.72-2.81 (m, 1H), 3.00-3.08 (m, 2H), 3.13-3.16 (m, 2H), 3.75-3.86 (m, 2H), 4.83-4.87 (m, 2H), 5.21 (s, 2H), 6.62-6.72 (m, 2H), 7.00-7.07 (m, 1H), 7.14-7.19 (m, 2H), 7.24-7.32 (m, 3H), 7.43-7.48 (m, 1H), 8.40-8.52 (m, 2H)。
ＬＣ／ＭＳ(方法２):Ｒt＝ 1.13 分; ＭＳ (ＥＳＩpos): ｍ／ｚ ＝ 604 ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３４７】
実施例１５０
７−｛（２Ｅ）−４−［メチル（１−メチルエチル）アミノ］ブタ−２−エノイル｝−４−｛［１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝−５,６,７,８−テトラヒドロチエノ［２,３−ｂ：５,４−ｃ'］ジピリジン−３−カルボニトリル
【化１９６】
0005461402.tif 000211
実施例９２Ａからの４−｛［１−ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝−５,６,７,８−テトラヒドロチエノ［２,３−ｂ：５,４−ｃ'］ジピリジン−３−カルボニトリル（７０ｍｇ、０.１６ｍｍｏｌ）および実施例２Ａからの（２Ｅ）−４−［メチル（１−メチルエチル）アミノ］ブタ−２−エン酸塩酸塩（４３ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２.０ｍＬ）に溶かし、ＤＩＰＥＡ（８３ｍｇ、０.６４ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（７７ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで分取ＨＰＬＣで直接精製することにより、標記化合物５０ｍｇ（５４％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ (400 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6): δ ＝ 0.96 (d, 6H), 2.12 (br. s, 3H), 3.00-3.06 (m, 1H), 3.09-3.24 (m, 4H), 3.74-3.87 (m, 2H), 4.83-4.98 (m, 2H), 5.75 (s, 2H), 6.62-6.75 (m, 2H), 6.83-6.90 (m, 1H), 7.25-7.30 (m, 2H), 7.48 (br. s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.69 (dt, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.50-8.55 (m, 2H)。
ＬＣ／ＭＳ(方法２):Ｒt＝ 0.81 分; ＭＳ (ＥＳＩpos): ｍ／ｚ ＝ 577 ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３４８】
実施例１５１
４−｛［１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝−７−｛（２Ｅ）−４−［メチル（１−メチルエチル）アミノ］ブタ−２−エノイル｝−５,６,７,８−テトラヒドロチエノ［２,３−ｂ：５,４−ｃ'］ジピリジン−３−カルボニトリル
【化１９７】
0005461402.tif 000212
実施例１４９と同様にして、実施例９４Ａからの４−｛［１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝−５,６,７,８−テトラヒドロチエノ［２,３−ｂ：５,４−ｃ'］ジピリジン−３−カルボニトリル（９０ｍｇ、０.２０ｍｍｏｌ）および実施例２Ａからの（２Ｅ）−４−［メチル（１−メチルエチル）アミノ］ブタ−２−エン酸塩酸塩（５４ｍｇ、０.２８ｍｍｏｌ）から化合物を合成し、５２ｍｇ（４４％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ (400 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6): δ ＝ 0.95 (d, 6H), 2.10 (s, 3H), 2.73-2.85 (m, 1H), 3.01-3.19 (m, 4H), 3.75-3.88 (m, 2H), 4.82-4.98 (m, 2H), 5.69 (s, 2H), 6.62-6.72 (m, 2H), 6.94-7.03 (m, 2H), 7.06-7.11 (m, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.35 (q, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.42-8.53 (m, 2H)。
ＬＣ／ＭＳ(方法２):Ｒt＝ 0.99 分; ＭＳ (ＥＳＩpos): ｍ／ｚ ＝ 594 ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３４９】
Ｂ．生物活性の評価
本発明化合物の有用性は、例えば、下記のインビトロ腫瘍細胞増殖検定法におけるそれらのインビトロ活性により説明され得る。インビトロ腫瘍細胞増殖検定法における活性と臨床設定での抗腫瘍活性とを結びつける関連性については、当業界では十分に確立されている。例えば、タキソール(Taxol)（Silvestrini et al., Stem Cells 1993, 11(6), 528-35）、タキソテール(Taxotere)（Bissery et al., Anti Cancer Drugs 1995, 6(3), 339）およびトポイソメラーゼ阻害剤（Edelman et al., Cancer Chemother. Pharmacol. 1996, 37(5), 385-93）の治療有用性は、インビトロ腫瘍増殖検定法の使用により立証された。
【０３５０】
本発明化合物の活性の立証は、当業界で周知のインビトロ、エクスビボおよびインビボ検定法を通して達成され得る。例えば、本発明化合物の活性を立証するためには、以下の検定法が使用され得る。
【０３５１】
キナーゼ検定法：
本発明化合物のＥＧＦＲ阻害活性は、以下の節で記載しているＥＧＦＲ ＨＴＲＦ検定法を用いて定量化される。
【０３５２】
ヒト癌Ａ４３１細胞（Sigma-Aldrich、＃Ｅ３６４１）からアフィニティー精製された、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）をキナーゼとして使用する。キナーゼ反応についての基質として、ビオチニル化ペプチドビオチン−Ａｈｘ−ＡＥＥＥＥＹＦＥＬＶＡＫＫＫ（アミド形態でのＣ−末端）を使用する（例えば、ドイツ国ベルリン−バッハ、Biosynthan GmbH から入手可能）。
【０３５３】
ＥＧＦＲを、５μｌ検定緩衝液［５０ｍＭのヘペス／ＮａＯＨ ｐＨ７.０、１ｍＭのＭｇＣｌ２、５ｍＭのＭｎＣｌ２、１.０ｍＭのジチオトレイトール、０.５ｍＭのオルトバナジウム酸ナトリウム、１０μＭのアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）、１μＭの基質、０.００５％（ｖ／ｖ）Tween-20、１％（ｖ／ｖ）ジメチルスルホキシド］中での異なる濃度の試験化合物の存在下において２２℃で３０分間インキュベーションする。ＥＧＦＲの濃度を、酵素ロットの活性に応じて調節し、直線範囲で分析結果を得るのに適切な濃度を選択する；典型的な濃度は２０Ｕ／ｍｌの範囲に含まれる。ＥＤＴＡ水溶液［８０ｍＭのＥＤＴＡ、０.２％（ｗ／ｖ）ウシ血清アルブミン、５０ｍＭのヘペス／ＮａＯＨ ｐＨ７.０中］中のＨＴＲＦ検出試薬の溶液［０.１μＭのストレプトアビジン−XLent および１ｎＭのＰＴ６６−Ｅｕ−キレート、ユーロピウム−キレート標識抗ホスホチロシン抗体（Perkin Elmer）］５μｌを加えることにより、反応を止める。
【０３５４】
生成した混合物を２２℃で１時間インキュベーションすることにより、ストレプトアビジン−XLent およびＰＴ６６−Ｅｕ−キレートにビオチニル化リン酸化ペプチドを結合させる。それに続いて、ＰＴ６６−Ｅｕ−キレートからストレプトアビジン−XLent への共鳴エネルギー転移の測定によりリン酸化基質の量を評価する。したがって、３５０ｎｍで励起後の６２０ｎｍおよび６６５ｎｍでの蛍光放射を、ＨＴＲＦ読取装置、例えば Rubystar（BMG Labtechnologies、ドイツ国オッフェンバーグ）またはViewlux（Perkin−Elmer）で測定する。６６５ｎｍおよび６２２ｎｍでの放射比率を、リン酸化基質の量に関する尺度とする。データを正規化（阻害剤無しの酵素反応＝０％阻害、酵素を除く全ての他の検定成分＝１００％阻害）し、社内ソフトウェアを用いて４−パラメーターフィットによりＩＣ５０値を計算する。
【０３５５】
本発明化合物についての代表的データを表１に示す：
【表１５】
0005461402.tif 000213
【０３５６】
本明細書記載の化合物および組成物の多くは、以下の特定されたセルラインのいずれにおいても５０μＭ以下のＩＣ５０値で抗増殖活性を呈するため、過剰増殖に関連する障害を予防または処置するのに有用である。以下の検定法は、本明細書で示した障害の処置に関連する化合物活性が測定され得る方法の一つである。
【０３５７】
本発明化合物を試験するのに使用される腫瘍細胞増殖検定法は、細胞増殖の阻害を測定する、Promega（登録商標）により開発された Cell Titer-Glow（登録商標）ルミネセンス細胞生存アッセイ（B.A. Cunningham, "A Growing Issue: Cell Proliferation Assays, Modern kits ease quantification of cell growth", The Scientist 2001, 15(13), 26; S.P. Crouch et al., "The use of ATP bioluminescence as a measure of cell proliferation and cytotoxicity", Journal of Immunological Methods 1993, 160, 81-88）と呼ばれるリードアウトを伴う。ルミネセンスシグナルの発生は、存在するＡＴＰの量に対応し、それは代謝的に活性な（増殖している）細胞の数に直接比例している。
【０３５８】
化合物の試験に使用される別の細胞増殖検定法は、ＤＮＡおよびタンパク質を染色することにより、細胞数を定量するクリスタルバイオレット検定法である。
【０３５９】
Ａ４３１セルラインにおけるインビトロ腫瘍細胞増殖検定法：
Ａ４３１細胞［ヒト類表皮癌、ＡＴＣＣ＃ＨＴＢ−２０、ＨＥＲ１（ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ１）を過剰発現］を、１０％ウシ胎児血清を含むＲＰＭＩ培地中９６ウェル黒色クリアボトム組織培養プレートに３０００細胞／ウェルの密度で播き、３７℃でインキュベーションした。２４時間後、最終ＤＭＳＯ濃度０.４〜０.５％での系列希釈液において、試験化合物の活性しだいで、高くは３０μＭから低くは３００ｐＭに及ぶ最終濃度範囲で、試験化合物を加えた。試験化合物添加後、細胞を完全成長培地において３７℃で７２時間インキュベーションした。次いで、Promega Cell Titer Glo Luminescent（登録商標）アッセイキットを用いることにより、１００マイクロリットルの酵素ルシフェラーゼおよびその基質ルシフェリン混合物を含む溶解緩衝液を各ウェルに加えた。プレートを、２分間オービタルシェーカーで混合することにより、細胞を確実に溶解させ、暗所中室温で１０分間インキュベーションすることにより、ルミネセンスシグナルを安定させた。ルミネセンスプロトコルを用いて、試料をＶＩＣＴＯＲ３で読み取った。自社ソフトウェアを用いて、４−パラメーターフィットによりＩＣ５０値を測定した。
【０３６０】
別法として、クリスタルバイオレット染色により細胞増殖を測定した：
培養したヒトＡ４３１類表皮癌細胞（ＡＴＣＣ＃ＨＴＢ−２０）を、９６ウェルマルチタイタープレートにおいて成長培地（ＲＰＭＩ１６４０、１０％ウシ胎児血清）２００μｌ中、１５００細胞／測定ポイントの密度で播いた。２４時間後、プレート（ゼロプレート）からの細胞を、クリスタルバイオレットで染色し（下記参照）、他のプレートの培地を、試験化合物を様々な濃度（０μＭ、および０.３ｎＭ〜３０μＭの範囲、溶媒ジメチルスルホキシドの最終濃度は０.５％であった）で加えておいた新鮮な培養培地（２００μｌ）と置き換えた。細胞を試験物質の存在下で４日間インキュベーションした。細胞をクリスタルバイオレットで染色することにより、細胞増殖を測定した。室温で１５分間２０μｌ／測定ポイントの１１％濃度グルタルアルデヒド溶液を加えることにより、細胞を固定した。固定した細胞を水で３回洗浄した後、プレートを室温で乾燥させた。１００μｌ／測定ポイントの０.１％濃度クリスタルバイオレット溶液（酢酸を加えることによりｐＨを３に調節した）を加えることにより、細胞を染色した。染色した細胞を水で３回洗浄した後、プレートを室温で乾燥させた。１００μｌ／測定ポイントの１０％濃度酢酸溶液を加えることにより、染料を溶かし、波長５９５ｎｍでの測光法により吸光度を測定した。測定結果をゼロポイントのプレートの吸光度（＝０％）および未処理（０μＭ）細胞の吸光度（＝１００％）に対して正規化することにより、細胞成長の変化パーセンテージを計算した。自社ソフトウェアを用いて、４−パラメーターフィットによりＩＣ５０値を測定した。
本発明の代表的化合物は、これらの検定法において腫瘍細胞増殖の阻害を示した。
【０３６１】
ＳＫ−ＢＲ−３セルラインにおけるインビトロ腫瘍細胞増殖検定法：
ＳＫ−ＢＲ−３細胞［ヒト乳癌、ＡＴＣＣ＃ＨＴＢ−３０、ＨＥＲ２（ＥｒｂＢ２）を過剰発現］を、１０％ウシ胎児血清を含むＲＰＭＩ培地中９６ウェル黒色クリアボトム組織培養プレートにおいて４０００細胞／ウェルの密度に播き、３７℃でインキュベーションした。２４時間後、最終ＤＭＳＯ濃度０.４〜０.５％での系列希釈液において、試験化合物の活性しだいで、高くは３０μＭから低くは３００ｐＭに及ぶ最終濃度範囲で、試験化合物を加えた。試験化合物添加後、細胞を完全成長培地において３７℃で７２時間インキュベーションした。次いで、Promega Cell Titer Glo Luminescent（登録商標）アッセイキットを用いることにより、１００マイクロリットルの酵素ルシフェラーゼおよびその基質、ルシフェリン混合物を含む溶解緩衝液を各ウェルに加えた。プレートを、２分間オービタルシェーカーで混合することにより、細胞を確実に溶解させ、暗所中室温で１０分間インキュベーションすることにより、ルミネセンスシグナルを安定させた。ルミネセンスプロトコルを用いて、試料をＶＩＣＴＯＲ３で読み取った。自社ソフトウェアを用いて、４−パラメーターフィットによりＩＣ５０値を測定した。
【０３６２】
別法として、クリスタルバイオレット染色により細胞増殖を測定した：
培養したヒトＳＫ−ＢＲ−３乳癌細胞（ＡＴＣＣ＃ＨＴＢ−３０）を、９６ウェルマルチタイタープレートにおいて成長培地（ＲＰＭＩ１６４０、１０％ウシ胎児血清）２００μｌ中５０００細胞／測定ポイントの密度で播いた。２４時間後、プレート（ゼロプレート）からの細胞を、クリスタルバイオレットで染色し（下記参照）、他のプレートの培地を、試験化合物を様々な濃度（０μＭ、および０.３ｎＭ〜３０μＭの範囲、溶媒ジメチルスルホキシドの最終濃度は０.５％であった）で加えておいた新鮮な培養培地（２００μｌ）と置き換えた。細胞を試験物質の存在下で４日間インキュベーションした。細胞をクリスタルバイオレットで染色することにより、細胞増殖を測定した。室温で１５分間２０μｌ／測定ポイントの１１％濃度グルタルアルデヒド溶液を加えることにより、細胞を固定した。固定した細胞を水で３回洗浄した後、プレートを室温で乾燥させた。１００μｌ／測定ポイントの０.１％濃度クリスタルバイオレット溶液（酢酸を加えることによりｐＨを３に調節した）を加えることにより、細胞を染色した。染色した細胞を水で３回洗浄した後、プレートを室温で乾燥させた。１００μｌ／測定ポイントの１０％濃度酢酸溶液を加えることにより、染料を溶かし、波長５９５ｎｍでの測光法により吸光度を測定した。測定結果をゼロポイントのプレートの吸光度（＝０％）および未処理（０μＭ）細胞の吸光度（＝１００％）に対して正規化することにより、細胞成長の変化パーセンテージを計算した。自社ソフトウェアを用いて、４−パラメーターフィットによりＩＣ５０値を測定した。
本発明の代表的化合物は、これらの検定法において腫瘍細胞増殖の阻害を示した。
【０３６３】
Ｈ１９７５細胞におけるインビトロ腫瘍細胞増殖検定法：
Ｈ１９７５細胞［ヒト非小細胞肺癌、ＡＴＣＣ＃ＣＲＬ−５９０８、突然変異体ＨＥＲ１（ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ１）（Ｌ８５８Ｒ、Ｔ７９０Ｍ）を発現］を、１０％ウシ胎児血清を含むＲＰＭＩ培地中９６ウェル黒色クリアボトム組織培養プレートにおいて３０００細胞／ウェルの密度で播き、３７℃でインキュベーションした。２４時間後、最終ＤＭＳＯ濃度０.４〜０.５％での系列希釈液において、試験化合物の活性しだいで、高くは３０μＭから低くは３００ｐＭに及ぶ最終濃度範囲で、試験化合物を加えた。試験化合物添加後、細胞を完全成長培地において３７℃で７２時間インキュベーションした。次いで、Promega Cell Titer Glo Luminescent（登録商標）アッセイキットを用いることにより、１００マイクロリットルの酵素ルシフェラーゼおよびその基質、ルシフェリン混合物を含む溶解緩衝液を各ウェルに加えた。プレートを、２分間オービタルシェーカーで混合することにより、細胞を確実に溶解させ、暗所中室温で１０分間インキュベーションすることにより、ルミネセンスシグナルを安定させた。ルミネセンスプロトコルを用いて、試料をＶＩＣＴＯＲ３で読み取った。自社ソフトウェアを用いて、４−パラメーターフィットによりＩＣ５０値を測定した。
【０３６４】
別法として、細胞増殖をクリスタルバイオレット染色により測定した：
培養したヒトＨ１９７５細胞を、９６ウェルマルチタイタープレートにおいて成長培地（ＲＰＭＩ１６４０、１０％ウシ胎児血清）２００μｌ中３０００細胞／測定ポイントの密度で播いた。２４時間後、プレート（ゼロプレート）からの細胞を、クリスタルバイオレットで染色し（下記参照）、他のプレートの培地を、試験化合物を様々な濃度（０μＭ、および０.３ｎＭ〜３０μＭの範囲、溶媒ジメチルスルホキシドの最終濃度は０.５％であった）で加えておいた新鮮な培養培地（２００μｌ）と置き換えた。細胞を試験物質の存在下で４日間インキュベーションした。細胞をクリスタルバイオレットで染色することにより、細胞増殖を測定した。室温で１５分間２０μｌ／測定ポイントの１１％濃度グルタルアルデヒド溶液を加えることにより、細胞を固定した。固定した細胞を水で３回洗浄した後、プレートを室温で乾燥させた。１００μｌ／測定ポイントの０.１％濃度クリスタルバイオレット溶液（酢酸を加えることによりｐＨを３に調節した）を加えることにより、細胞を染色した。染色した細胞を水で３回洗浄した後、プレートを室温で乾燥させた。１００μｌ／測定ポイントの１０％濃度酢酸溶液を加えることにより、染料を溶かし、波長５９５ｎｍでの測光法により吸光度を測定した。測定結果をゼロポイントのプレートの吸光度（＝０％）および未処理（０μＭ）細胞の吸光度（＝１００％）に対して正規化することにより、細胞成長の変化パーセンテージを計算した。自社ソフトウェアを用いて、４−パラメーターフィットによりＩＣ５０値を測定した。
本発明の代表的化合物は、これらの検定法において腫瘍細胞増殖の阻害を示した。
【０３６５】
本発明は特定の実施態様に関して開示されているが、当業者であれば、本発明の真の精神および範囲から逸脱することなく、本発明の他の態様および変形についても想到し得ることは明白である。特許請求の範囲は、それらの実施態様および均等内容の変形も全て包含するとみなすものとする。
【０３６６】
Ｃ．医薬組成物に関する実施例
本発明による医薬組成物は以下の要領で説明され得る：
滅菌静注溶液：
所望の本発明化合物の５ｍｇ／ｍｌ溶液は、注射可能滅菌水を用いて調製され得、必要ならばｐＨを調節する。投与用に溶液を滅菌５％デキストロースで１〜２ｍｇ／ｍｌに希釈し、約６０分間にわたって静脈内注入液として投与する。
【０３６７】
静脈内投与用凍結乾燥粉末：
滅菌調製物は、（ｉ）凍結乾燥粉末としての所望の本発明化合物１００〜１０００ｍｇ、（ii）クエン酸ナトリウム３２〜３２７ｍｇ／ｍｌ、および（iii）３００〜３０００ｍｇのデキストラン４０により製造され得る。この処方物を滅菌注射可能食塩水または５％デキストロースにより１０〜２０ｍｇ／ｍｌの濃度に再構成し、さらにこれを食塩水または５％デキストロースで０.２〜０.４ｍｇ／ｍｌに希釈し、静脈内ボーラスとして、または１５〜６０分間にわたる静脈内注入により投与する。
【０３６８】
筋肉内懸濁液：
次の溶液または懸濁液は筋肉内注射用に調製され得る：
所望の水不溶性の本発明化合物５０ｍｇ／ｍｌ、カルボキシメチルセルロースナトリウム５ｍｇ／ｍｌ、４ｍｇ／ｍＬのTWEEN 80、９ｍｇ／ｍｌの塩化ナトリウム、９ｍｇ／ｍｌのベンジルアルコール。
【０３６９】
ハードシェルカプセル剤：
１００ｍｇの粉末状有効成分、１５０ｍｇの乳糖、５０ｍｇのセルロースおよび６ｍｇのステアリン酸マグネシウムでそれぞれ標準的な２ピースのハードゼラチンカプセルを充填することにより、多数の単位カプセルを製造する。
【０３７０】
ソフトゼラチンカプセル剤：
大豆油、綿実油またはオリーブ油などの食用油中の有効成分の混合物を調製し、溶解ゼラチンへ容積移送式ポンプによって注入することにより、１００ｍｇの有効成分を含むソフトゼラチンカプセルを形成する。カプセルを洗浄し、乾燥する。有効成分をポリエチレングリコール、グリセリンおよびソルビトールの混合物に溶かすことにより、水混和性医薬ミックスが製造され得る。
【０３７１】
錠剤：
単位用量が、有効成分１００ｍｇ、コロイド状二酸化ケイ素０.２ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム５ｍｇ、微晶性セルロース２７５ｍｇ、澱粉１１ｍｇおよび乳糖９８.８ｍｇを含むように、慣用的手順により多数の錠剤を製造する。適切な水性および非水性コーティングを適用することにより、嗜好性を高めるか、美しさ（elegance）と安定性を改善するか、または吸収を遅延させることができる。