(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒドロキシプロピルメチルセルロース及び／又はヒドロキシプロピルセルロースを含有し、かつ塩酸フェニレフリンを含有しない１又は２以上の遮蔽層と、
該遮蔽層上に形成された、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースから選ばれる少なくとも１種と、塩酸フェニレフリンとを含有する１又は２以上の薬物含有層と
を備え、
前記遮蔽層における、前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースが下記（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）から選ばれる少なくとも１種であり、前記ヒドロキシプロピルセルロースが下記（ｄ）及び（ｅ）から選ばれる少なくとも１種であり、
（ａ）動粘度が２．５〜３．５ｍＰａ・ｓであるヒドロキシプロピルメチルセルロース
（ｂ）動粘度が５．２〜７．０ｍＰａ・ｓであるヒドロキシプロピルメチルセルロース
（ｃ）動粘度が１２．５〜１７．５ｍＰａ・ｓであるヒドロキシプロピルメチルセルロース
（ｄ）動粘度が２．０〜２．９ｍＰａ・ｓであるヒドロキシプロピルセルロース
（ｅ）動粘度が３．０〜５．９ｍＰａ・ｓであるヒドロキシプロピルセルロース
前記遮蔽層の厚みｔ1(μｍ)が下記式（１）；
ｔ1≧[0.177×Ｅ1＋0.143×(Ｒ1＋Ｅ2)＋0.101×(Ｓ1＋Ｒ2)]×Ｗ÷Ａ （１）
（式中、
Ａは、当該製剤の面積（ｃｍ2）を示し、
Ｅ1は、遮蔽層の全質量に対する前記（ａ）の含有量（質量％）を示し、
Ｒ1は、遮蔽層の全質量に対する前記（ｂ）の含有量（質量％）を示し、
Ｓ1は、遮蔽層の全質量に対する前記（ｃ）の含有量（質量％）を示し、
Ｅ2は、遮蔽層の全質量に対する前記（ｄ）の含有量（質量％）を示し、
Ｒ2は、遮蔽層の全質量に対する前記（ｅ）の含有量（質量％）を示し、
Ｗは、薬物含有層中の塩酸フェニレフリンの含有量（ｍｇ）を示す。）
に示す関係を満たす、塩酸フェニレフリン含有速溶性フィルム製剤。
【請求項２】
ヒドロキシプロピルメチルセルロース及び／又はヒドロキシプロピルセルロースを含有し、かつ塩酸フェニレフリンを含有しない１又は２以上の遮蔽層と、
該遮蔽層上に形成された、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースから選ばれる少なくとも１種と、塩酸フェニレフリンとを含有する１又は２以上の薬物含有層と、
該薬物含有層上に形成された、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及び／又はヒドロキシプロピルセルロースを含有し、かつ塩酸フェニレフリンを含有しない１又は２以上の遮蔽層と
を備え、
前記遮蔽層における、前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースが下記（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）から選ばれる少なくとも１種であり、前記ヒドロキシプロピルセルロースが下記（ｄ）及び（ｅ）から選ばれる少なくとも１種であり、
（ａ）動粘度が２．５〜３．５ｍＰａ・ｓであるヒドロキシプロピルメチルセルロース
（ｂ）動粘度が５．２〜７．０ｍＰａ・ｓであるヒドロキシプロピルメチルセルロース
（ｃ）動粘度が１２．５〜１７．５ｍＰａ・ｓであるヒドロキシプロピルメチルセルロース
（ｄ）動粘度が２．０〜２．９ｍＰａ・ｓであるヒドロキシプロピルセルロース
（ｅ）動粘度が３．０〜５．９ｍＰａ・ｓであるヒドロキシプロピルセルロース
前記薬物含有層の少なくとも一方の面に形成された遮蔽層の厚みｔ1(μｍ)が下記式（１）；
ｔ1≧[0.177×Ｅ1＋0.143×(Ｒ1＋Ｅ2)＋0.101×(Ｓ1＋Ｒ2)]×Ｗ÷Ａ （１）
（式中、
Ａは、当該製剤の面積（ｃｍ2）を示し、
Ｅ1は、遮蔽層の全質量に対する前記（ａ）の含有量（質量％）を示し、
Ｒ1は、遮蔽層の全質量に対する前記（ｂ）の含有量（質量％）を示し、
Ｓ1は、遮蔽層の全質量に対する前記（ｃ）の含有量（質量％）を示し、
Ｅ2は、遮蔽層の全質量に対する前記（ｄ）の含有量（質量％）を示し、
Ｒ2は、遮蔽層の全質量に対する前記（ｅ）の含有量（質量％）を示し、
Ｗは、薬物含有層中の塩酸フェニレフリンの含有量（ｍｇ）を示す。）
に示す関係を満たす、塩酸フェニレフリン含有速溶性フィルム製剤。
【請求項３】
樹脂フィルムと、
該樹脂フィルム上に形成された、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及び／又はヒドロキシプロピルセルロースを含有し、かつ塩酸フェニレフリンを含有しない１又は２以上の遮蔽層と、
該遮蔽層上に形成された、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースから選ばれる少なくとも１種と、塩酸フェニレフリンとを含有する１又は２以上の薬物含有層と
を備え、
前記遮蔽層における、前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースが下記（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）から選ばれる少なくとも１種であり、前記ヒドロキシプロピルセルロースが下記（ｄ）及び（ｅ）から選ばれる少なくとも１種であり、
（ａ）動粘度が２．５〜３．５ｍＰａ・ｓであるヒドロキシプロピルメチルセルロース
（ｂ）動粘度が５．２〜７．０ｍＰａ・ｓであるヒドロキシプロピルメチルセルロース
（ｃ）動粘度が１２．５〜１７．５ｍＰａ・ｓであるヒドロキシプロピルメチルセルロース
（ｄ）動粘度が２．０〜２．９ｍＰａ・ｓであるヒドロキシプロピルセルロース
（ｅ）動粘度が３．０〜５．９ｍＰａ・ｓであるヒドロキシプロピルセルロース
前記遮蔽層の厚みｔ1(μｍ)が下記式（１）；
ｔ1≧[0.177×Ｅ1＋0.143×(Ｒ1＋Ｅ2)＋0.101×(Ｓ1＋Ｒ2)]×Ｗ÷Ａ （１）
（式中、
Ａは、当該製剤の面積（ｃｍ2）を示し、
Ｅ1は、遮蔽層の全質量に対する前記（ａ）の含有量（質量％）を示し、
Ｒ1は、遮蔽層の全質量に対する前記（ｂ）の含有量（質量％）を示し、
Ｓ1は、遮蔽層の全質量に対する前記（ｃ）の含有量（質量％）を示し、
Ｅ2は、遮蔽層の全質量に対する前記（ｄ）の含有量（質量％）を示し、
Ｒ2は、遮蔽層の全質量に対する前記（ｅ）の含有量（質量％）を示し、
Ｗは、薬物含有層中の塩酸フェニレフリンの含有量（ｍｇ）を示す。）
に示す関係を満たす、塩酸フェニレフリン含有速溶性フィルム製剤。
【請求項４】
樹脂フィルムと、
該樹脂フィルム上に形成された、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及び／又はヒドロキシプロピルセルロースを含有し、かつ塩酸フェニレフリンを含有しない１又は２以上の遮蔽層と、
該遮蔽層上に形成された、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースから選ばれる少なくとも１種と、塩酸フェニレフリンとを含有する１又は２以上の薬物含有層と、
該薬物含有層上に形成された、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及び／又はヒドロキシプロピルセルロースを含有し、かつ塩酸フェニレフリンを含有しない１又は２以上の遮蔽層と
を備え、
前記遮蔽層における、前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースが下記（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）から選ばれる少なくとも１種であり、前記ヒドロキシプロピルセルロースが下記（ｄ）及び（ｅ）から選ばれる少なくとも１種であり、
（ａ）動粘度が２．５〜３．５ｍＰａ・ｓであるヒドロキシプロピルメチルセルロース
（ｂ）動粘度が５．２〜７．０ｍＰａ・ｓであるヒドロキシプロピルメチルセルロース
（ｃ）動粘度が１２．５〜１７．５ｍＰａ・ｓであるヒドロキシプロピルメチルセルロース
（ｄ）動粘度が２．０〜２．９ｍＰａ・ｓであるヒドロキシプロピルセルロース
（ｅ）動粘度が３．０〜５．９ｍＰａ・ｓであるヒドロキシプロピルセルロース
前記薬物含有層の少なくとも一方の面に形成された遮蔽層の厚みｔ1(μｍ)が下記式（１）；
ｔ1≧[0.177×Ｅ1＋0.143×(Ｒ1＋Ｅ2)＋0.101×(Ｓ1＋Ｒ2)]×Ｗ÷Ａ （１）
（式中、
Ａは、当該製剤の面積（ｃｍ2）を示し、
Ｅ1は、遮蔽層の全質量に対する前記（ａ）の含有量（質量％）を示し、
Ｒ1は、遮蔽層の全質量に対する前記（ｂ）の含有量（質量％）を示し、
Ｓ1は、遮蔽層の全質量に対する前記（ｃ）の含有量（質量％）を示し、
Ｅ2は、遮蔽層の全質量に対する前記（ｄ）の含有量（質量％）を示し、
Ｒ2は、遮蔽層の全質量に対する前記（ｅ）の含有量（質量％）を示し、
Ｗは、薬物含有層中の塩酸フェニレフリンの含有量（ｍｇ）を示す。）
に示す関係を満たす、塩酸フェニレフリン含有速溶性フィルム製剤。
【請求項５】
前記樹脂フィルムは、少なくとも前記遮蔽層の形成面が剥離処理されていないものである、請求項３又は４記載の製剤。
【請求項６】
口腔内で２分以内に溶解又は崩壊するものである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項７】
日本薬局方一般試験法崩壊試験法による崩壊時間が５分以内となる、請求項１〜６のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項８】
樹脂フィルム上に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及び／又はヒドロキシプロピルセルロースを含有し、かつ塩酸フェニレフリンを含有しない１又は２以上の遮蔽層を形成する第１の遮蔽層形成工程と、
前記遮蔽層上に、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースから選ばれる少なくとも一種と、塩酸フェニレフリンとを含有する１又は２以上の薬物含有層を形成する薬物含有層形成工程と
を備え、
前記遮蔽層形成工程において、前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースとして下記（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）から選ばれる少なくとも１種を、前記ヒドロキシプロピルセルロースとして下記（ｄ）及び（ｅ）から選ばれる少なくとも１種を、使用し、
（ａ）動粘度が２．５〜３．５ｍＰａ・ｓであるヒドロキシプロピルメチルセルロース
（ｂ）動粘度が５．２〜７．０ｍＰａ・ｓであるヒドロキシプロピルメチルセルロース
（ｃ）動粘度が１２．５〜１７．５ｍＰａ・ｓであるヒドロキシプロピルメチルセルロース
（ｄ）動粘度が２．０〜２．９ｍＰａ・ｓであるヒドロキシプロピルセルロース
（ｅ）動粘度が３．０〜５．９ｍＰａ・ｓであるヒドロキシプロピルセルロース
前記遮蔽層の厚みｔ1(μｍ)が下記式（１）；
ｔ1≧[0.177×Ｅ1＋0.143×(Ｒ1＋Ｅ2)＋0.101×(Ｓ1＋Ｒ2)]×Ｗ÷Ａ （１）
（式中、
Ａは、当該製剤の面積（ｃｍ2）を示し、
Ｅ1は、遮蔽層の全質量に対する前記（ａ）の含有量（質量％）を示し、
Ｒ1は、遮蔽層の全質量に対する前記（ｂ）の含有量（質量％）を示し、
Ｓ1は、遮蔽層の全質量に対する前記（ｃ）の含有量（質量％）を示し、
Ｅ2は、遮蔽層の全質量に対する前記（ｄ）の含有量（質量％）を示し、
Ｒ2は、遮蔽層の全質量に対する前記（ｅ）の含有量（質量％）を示し、
Ｗは、薬物含有層中の塩酸フェニレフリンの含有量（ｍｇ）を示す。）
に示す関係を満たすように該遮蔽層を形成する、塩酸フェニレフリン含有速溶性フィルム製剤の製造方法。
【請求項９】
樹脂フィルム上に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及び／又はヒドロキシプロピルセルロースを含有し、かつ塩酸フェニレフリンを含有しない１又は２以上の遮蔽層を形成する第１の遮蔽層形成工程と、
前記遮蔽層上に、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースから選ばれる少なくとも一種と、塩酸フェニレフリンとを含有する１又は２以上の薬物含有層を形成する薬物含有層形成工程と、
前記薬物含有層上に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及び／又はヒドロキシプロピルセルロースを含有し、かつ塩酸フェニレフリンを含有しない１又は２以上の遮蔽層を形成する第２の遮蔽層形成工程と
を備え、
前記遮蔽層形成工程において、前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースとして下記（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）から選ばれる少なくとも１種を、前記ヒドロキシプロピルセルロースとして下記（ｄ）及び（ｅ）から選ばれる少なくとも１種を、使用し、
（ａ）動粘度が２．５〜３．５ｍＰａ・ｓであるヒドロキシプロピルメチルセルロース
（ｂ）動粘度が５．２〜７．０ｍＰａ・ｓであるヒドロキシプロピルメチルセルロース
（ｃ）動粘度が１２．５〜１７．５ｍＰａ・ｓであるヒドロキシプロピルメチルセルロース
（ｄ）動粘度が２．０〜２．９ｍＰａ・ｓであるヒドロキシプロピルセルロース
（ｅ）動粘度が３．０〜５．９ｍＰａ・ｓであるヒドロキシプロピルセルロース
前記遮蔽層の厚みｔ1(μｍ)が下記式（１）；
ｔ1≧[0.177×Ｅ1＋0.143×(Ｒ1＋Ｅ2)＋0.101×(Ｓ1＋Ｒ2)]×Ｗ÷Ａ （１）
（式中、
Ａは、当該製剤の面積（ｃｍ2）を示し、
Ｅ1は、遮蔽層の全質量に対する前記（ａ）の含有量（質量％）を示し、
Ｒ1は、遮蔽層の全質量に対する前記（ｂ）の含有量（質量％）を示し、
Ｓ1は、遮蔽層の全質量に対する前記（ｃ）の含有量（質量％）を示し、
Ｅ2は、遮蔽層の全質量に対する前記（ｄ）の含有量（質量％）を示し、
Ｒ2は、遮蔽層の全質量に対する前記（ｅ）の含有量（質量％）を示し、
Ｗは、薬物含有層中の塩酸フェニレフリンの含有量（ｍｇ）を示す。）
に示す関係を満たすように該遮蔽層を形成する、塩酸フェニレフリン含有速溶性フィルム製剤の製造方法。
【請求項１０】
更に、前記樹脂フィルムを剥離する剥離工程を備える、請求項８又は９記載の製造方法。
【請求項１１】
樹脂フィルム上に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及び／又はヒドロキシプロピルセルロースを含有し、かつ塩酸フェニレフリンを含有しない１又は２以上の遮蔽層を形成する遮蔽層形成工程と、
前記遮蔽層上に、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースから選ばれる少なくとも１種と、塩酸フェニレフリンとを含有する１又は２以上の薬物含有層を形成する薬物含有層形成工程と、
前記遮蔽層及び前記薬物含有層が形成された２つの樹脂フィルムを、前記薬物含有層が対向するように重ね合わせて圧着する圧着工程と、
前記２つの樹脂フィルムのうちの少なくとも一方を剥離する剥離工程と
を備え、
前記遮蔽層形成工程において、前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースとして下記（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）から選ばれる少なくとも１種を、前記ヒドロキシプロピルセルロースとして下記（ｄ）及び（ｅ）から選ばれる少なくとも１種を、使用し、
（ａ）動粘度が２．５〜３．５ｍＰａ・ｓであるヒドロキシプロピルメチルセルロース
（ｂ）動粘度が５．２〜７．０ｍＰａ・ｓであるヒドロキシプロピルメチルセルロース
（ｃ）動粘度が１２．５〜１７．５ｍＰａ・ｓであるヒドロキシプロピルメチルセルロース
（ｄ）動粘度が２．０〜２．９ｍＰａ・ｓであるヒドロキシプロピルセルロース
（ｅ）動粘度が３．０〜５．９ｍＰａ・ｓであるヒドロキシプロピルセルロース
前記遮蔽層の厚みｔ1(μｍ)が下記式（１）；
ｔ1≧[0.177×Ｅ1＋0.143×(Ｒ1＋Ｅ2)＋0.101×(Ｓ1＋Ｒ2)]×Ｗ÷Ａ （１）
（式中、
Ａは、当該製剤の面積（ｃｍ2）を示し、
Ｅ1は、遮蔽層の全質量に対する前記（ａ）の含有量（質量％）を示し、
Ｒ1は、遮蔽層の全質量に対する前記（ｂ）の含有量（質量％）を示し、
Ｓ1は、遮蔽層の全質量に対する前記（ｃ）の含有量（質量％）を示し、
Ｅ2は、遮蔽層の全質量に対する前記（ｄ）の含有量（質量％）を示し、
Ｒ2は、遮蔽層の全質量に対する前記（ｅ）の含有量（質量％）を示し、
Ｗは、薬物含有層中の塩酸フェニレフリンの含有量（ｍｇ）を示す。）
に示す関係を満たすように該遮蔽層を形成する、塩酸フェニレフリン含有速溶性フィルム製剤の製造方法。
【請求項１２】
１０ｃｍ／ｍｉｎの速さで前記樹脂フィルムを剥離したときの剥離強度が８０ｇｆ／２５ｍｍ巾以下となる、請求項８〜１１のいずれか一項に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、塩酸フェニレフリン含有速溶性フィルム製剤及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
塩酸フェニレフリンは、日本薬局方においてPhenylephrine Hydrochoride又はフェニレフリン塩酸塩とも称されており、交感神経末梢刺激による末梢血管の収縮によって昇圧作用を示し、交感神経興奮薬、昇圧薬、血管収縮薬、散瞳薬等として利用されている。
従来、塩酸フェニレフリンを含有する経口用製剤は、例えば、特許文献１〜４に開示されているように、打錠機により圧縮成型されるものがほとんどであった。特許文献１の実施例２においては、塩酸フェニレフリンを含有する組成物を顆粒状に造粒した上で、打錠機で圧縮成型して錠剤としている。また、特許文献２〜４においては、薬物として塩酸フェニレフリンが記載されているが、実施例等において塩酸フェニレフリンの投与を目的とした錠剤は実質的に検討されていない。
【０００３】
近年、塩酸フェニレフリンを含有するフィルム製剤が提案されている。例えば、特許文献５には、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）及びメチルセルロース（ＭＣ）を含水エタノールに溶解した混合液から溶媒を留去して形成された均質な一層からなるシート状の口腔内貼付剤が提案されており、その実施例１７に塩酸フェニレフリンを使用した処方が具体的に記載されている。また、特許文献６には、可食性高分子物質としてプルランを含有する一層からなる急速溶解性口内消耗性フィルムが提案されており、実施例２１Ｂ、２１Ｃ、２２Ｄ及び２２Ｇには塩酸フェニレフリンを含有するフィルム製剤が記載されている。
【０００４】
【特許文献１】特開２０００−９５６７５公報
【特許文献２】特公平６−８８９００公報
【特許文献３】特開２００３−２９０３１９公報
【特許文献４】特表２００２−５１７４３０公報
【特許文献５】特開２００６−３１６００９号公報
【特許文献６】特表２００２−５２５３０６号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
しかしながら、特許文献５の実施例１７の処方にしたがって、フィルム製剤の作製を試みたところ次のような問題が生じた。すなわち、重合度の低いＨＰＣ、ＰＶＰ及びＭＣを含水エタノールに溶解した塗工液（キャスティング液）を調製し、これをシリコーンで表面が剥離処理されたＰＥＴフィルムに塗布すると、塗工液がＰＥＴフィルム表面ではじかれて均質なフィルム製剤が得られず、また剥離処理されていないＰＥＴフィルムに塗工液を塗工し乾燥して得られたフィルム製剤は、ＰＥＴフィルムを剥離し難いという問題が生じた。特許文献５に記載の方法では、剥離処理されたＰＥＴフィルム上に、重合度の高いＨＰＣ等を含む塗工液を塗工することで初めて均質なフィルム製剤を得ることができるが、フィルム製剤の速溶性が損なわれてしまう（後掲の比較例１参照）。
【０００６】
また、特許文献６では、可食性高分子物質としてプルランを使用するが、プルランは水溶性であるため、エタノールや、エタノール−水系の溶媒を使用することができない。塩酸フェニレフリンは苦味があるため、塩酸フェニレフリンを含有する場合にはメントール等の水不溶性の矯味剤を多用する。そのため、プルランを使用する場合には、他の有効成分が水溶性のものに限定されてしまう。また、プルランを単独でＰＥＴフィルム上に塗工してフィルムを形成する際に過乾燥になると、簡単に塗膜がＰＥＴフィルムから浮き上がり部分剥離を生じやすくなる。そうなると、乾燥後に加工することが困難になる。このような不具合を解消するために、特許文献６では、フレーバー付与剤及びオイル類（例えば、涼感剤、メントール、オリーブ油）を添加する際に、精製水に界面活性剤（polysorbate 80 NF、Atomos 300等）や、キサンタンガム、ローカストビーンガム等のガム物質を加えてフィルムに柔らかさと粘着性を付与しプルランの乾燥を制御しているが、得られたフィルム製剤は柔らか過ぎて剤形を保持することが難しい上に、包装体に付着しやすく実用に耐え得るものとは言い難い（後掲の比較例２参照）。
【０００７】
本発明者は、上述の問題点に鑑み、エタノールと水の両方の溶媒を使用でき、幅広い添加物の配合が可能なＨＰＣ及びヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ、別名：ヒプロメロース）を用いて塩酸フェニレフリンを含有する速溶性のフィルム製剤を開発すべく、樹脂フィルム上に、塩酸フェニレフリンと、ＨＰＣ又はＨＰＭＣとを含有する塗工液を塗工し乾燥してフィルム製剤を作製したところ、上記した特許文献５と同様の問題が生じた。
このように、塩酸フェニレフリンと、ＨＰＣ及び／又はＨＰＭＣとを組み合わせた速溶性のフィルム製剤が未だ存在しないのが実情である。
【０００８】
したがって、本発明は、塩酸フェニレフリンと、ヒドロキシプロピルセルロース及び／又はヒドロキシプロピルメチルセルロースとを組み合わせて、口腔内で速やかに溶解することの可能なフィルム製剤を提供することにある。本発明はまた、樹脂フィルムを容易に剥離でき、簡便に製造することの可能な塩酸フェニレフリン含有速溶性フィルム製剤の製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者は、かかる課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、塩酸フェニレフリンと、ＨＰＣ及び／又はＨＰＭＣとを含む塗工液を樹脂フィルムに塗工し乾燥して得られるフィルム製剤において、樹脂フィルムを剥離し難くなる原因が塩酸フェニレフリンにあるとの知見を得た（後掲の実験１及び２参照）。本発明者は、更に詳細に研究を進めたところ、塩酸フェニレフリンとＨＰＣ及び／又はＨＰＭＣとを含有する薬物含有層と、樹脂フィルムとの間に、可食性高分子物質を含有し、かつ塩酸フェニレフリンを含有しない遮蔽層を設けることで上記課題が解決されることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１０】
すなわち、本発明は、下記（ｉ）及び（ii）に記載の塩酸フェニレフリン含有速溶性フィルム製剤を提供するものである。
（ｉ）可食性高分子物質を含有し、かつ塩酸フェニレフリンを含有しない１又は２以上の遮蔽層と、該遮蔽層上に形成された、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースから選ばれる少なくとも１種と、塩酸フェニレフリンとを含有する１又は２以上の薬物含有層と、所望により、該薬物含有層上に形成された、可食性高分子物質を含有し、かつ塩酸フェニレフリンを含有しない１又は２以上の遮蔽層とを備える、塩酸フェニレフリン含有速溶性フィルム製剤。
（ii）樹脂フィルムと、該樹脂フィルム上に形成された、可食性高分子物質を含有し、かつ塩酸フェニレフリンを含有しない１又は２以上の遮蔽層と、該遮蔽層上に形成された、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースから選ばれる少なくとも１種と、塩酸フェニレフリンとを含有する１又は２以上の薬物含有層と、所望により、該薬物含有層上に形成された、可食性高分子物質を含有し、かつ塩酸フェニレフリンを含有しない１又は２以上の遮蔽層とを備える、塩酸フェニレフリン含有速溶性フィルム製剤。この場合、樹脂フィルムは、少なくとも遮蔽層の形成面が剥離処理されていなくてもよい。
【００１１】
また、本発明は、下記（iii）及び（iv）に記載の塩酸フェニレフリン含有速溶性フィルム製剤の製造方法を提供するものである。
（iii）樹脂フィルム上に、可食性高分子物質を含有し、かつ塩酸フェニレフリンを含有しない１又は２以上の遮蔽層を形成する第１の遮蔽層形成工程と、上記遮蔽層上に、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースから選ばれる少なくとも一種と、塩酸フェニレフリンとを含有する１又は２以上の薬物含有層を形成する薬物含有層形成工程と、所望により、上記薬物含有層上に、可食性高分子物質を含有し、かつ塩酸フェニレフリンを含有しない１又は２以上の遮蔽層を形成する第２の遮蔽層形成工程と、上記樹脂フィルムを必要により剥離する剥離工程とを備える、塩酸フェニレフリン含有速溶性フィルム製剤の製造方法。
（iv）樹脂フィルム上に、可食性高分子物質を含有し、かつ塩酸フェニレフリンを含有しない１又は２以上の遮蔽層を形成する遮蔽層形成工程と、上記遮蔽層上に、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースから選ばれる少なくとも１種と、塩酸フェニレフリンとを含有する１又は２以上の薬物含有層を形成する薬物含有層形成工程と、上記遮蔽層及び上記薬物含有層が形成された２つの樹脂フィルムを、上記薬物含有層が対向するように重ね合わせて圧着する圧着工程と、上記２つの樹脂フィルムのうちの少なくとも一方を剥離する剥離工程とを備える、塩酸フェニレフリン含有速溶性フィルム製剤の製造方法。
【発明の効果】
【００１２】
本発明の塩酸フェニレフリン含有速溶性フィルム製剤は、口腔内で速やかに溶解することが可能であるため、交感神経興奮薬、昇圧薬、血管収縮薬、散瞳薬等として有用である。また、本発明の塩酸フェニレフリン含有速溶性フィルム製剤が樹脂フィルムを有する場合、樹脂フィルムと、薬物含有層との間に遮蔽層を備えるため、樹脂フィルムを容易に剥離することが可能である。更に、本発明の塩酸フェニレフリン含有速溶性フィルム製剤は、薬物含有層にエタノール系溶媒（エタノールと水との混合液を含む）と水の両方に溶解可能なヒドロキシプロピルセルロース及び／又はヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有するため、幅広く添加物を選択することが可能となり、特にメントール等の水不溶性の添加剤を含有させることができる。
また、本発明の塩酸フェニレフリン含有速溶性フィルム製剤の製造方法によれば、当該フィルム製剤を破損することなく、樹脂フィルムを容易に剥離することが可能であるため、当該フィルム製剤を歩留まりよく、簡便に製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
（塩酸フェニレフリン含有速溶性フィルム製剤）
本発明の塩酸フェニレフリン含有速溶性フィルム製剤（以下、単に「フィルム製剤」ともいう）は、可食性高分子物質を含有し、かつ塩酸フェニレフリンを含有しない１又は２以上の遮蔽層と、該遮蔽層上に形成された、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースから選ばれる少なくとも１種と、塩酸フェニレフリンとを含有する１又は２以上の薬物含有層と、所望により、該薬物含有層上に形成された、可食性高分子物質を含有し、かつ塩酸フェニレフリンを含有しない１又は２以上の遮蔽層とを備えることを特徴とする。
また、本発明のフィルム製剤は、一方の遮蔽層側に樹脂フィルムを備えていてもよく、その場合、樹脂フィルムは少なくとも遮蔽層の形成面が剥離処理されていなくてもよい。
【００１４】
可食性高分子物質としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、プルラン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース・ナトリウム、カルボキシメチルセルロース・カルシウム、カルボキシメチルセルロース・カリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン及びアルギン酸ナトリウムから選ばれる少なくとも１種が好ましい。
【００１５】
また、可食性高分子物質としてヒドロキシプロピルメチルセルロース及び／又はヒドロキシプロピルセルロースを含み、ヒドロキシプロピルメチルセルロースが下記（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）から選ばれる少なくとも１種であり、ヒドロキシプロピルセルロースが下記（ｄ）、（ｅ）及び（ｆ）から選ばれる少なくとも１種である場合、薬物含有層の少なくとも一方の面に形成された遮蔽層の厚みｔ1(μｍ)が下記式（１）に示す関係を満たすことが好ましい。
【００１６】
（ａ）２０℃における２質量％水溶液の動粘度が２．５〜３．５ｍＰａ・ｓであるヒドロキシプロピルメチルセルロース
（ｂ）２０℃における２質量％水溶液の動粘度が５．２〜７．０ｍＰａ・ｓであるヒドロキシプロピルメチルセルロース
（ｃ）２０℃における２質量％水溶液の動粘度が１２．５〜１７．５ｍＰａ・ｓであるヒドロキシプロピルメチルセルロース
（ｄ）２０℃における２質量％水溶液の動粘度が２．０〜２．９ｍＰａ・ｓであるヒドロキシプロピルセルロース
（ｅ）２０℃における２質量％水溶液の動粘度が３．０〜５．９ｍＰａ・ｓであるヒドロキシプロピルセルロース
【００１７】
ｔ1≧[0.177×Ｅ1＋0.143×(Ｒ1＋Ｅ2)＋0.101×(Ｓ1＋Ｒ2)]×Ｗ÷Ａ    （１）
【００１８】
（式中、Ａは当該製剤の面積（ｃｍ2）を、Ｅ1は遮蔽層の全質量に対する上記（ａ）の含有量（質量％）を、Ｒ1は遮蔽層の全質量に対する上記（ｂ）の含有量（質量％）を、Ｓ1は遮蔽層の全質量に対する上記（ｃ）の含有量（質量％）を、Ｅ2は遮蔽層の全質量に対する上記（ｄ）の含有量（質量％）を、Ｒ2は遮蔽層の全質量に対する上記（ｅ）の含有量（質量％）を、Ｗは薬物含有層中の塩酸フェニレフリンの含有量（ｍｇ）を、それぞれ示す。）
【００１９】
また、薬物含有層の少なくとも一方の面に形成された遮蔽層が糖類及び／又は賦形剤を更に含む場合、該遮蔽層の厚みｔ2(μｍ)は下記式（２）に示す関係を満たすことが好ましい。
【００２０】
ｔ2≧[0.177×Ｅ1＋0.143×(Ｒ1＋Ｅ2)＋0.101×(Ｓ1＋Ｒ2)＋0.288×Ｍ−0.160×Ｔ]×Ｗ÷Ａ    （２）
【００２１】
（式中、Ｍは遮蔽層の全質量に対する糖類の含有量（質量％）を、Ｔは遮蔽層の全質量に対する賦形剤の含有量（質量％）を、それぞれ示し、Ａ、Ｅ1、Ｅ2、Ｒ1、Ｒ2、Ｓ1及びＷは、上記と同義である。）
【００２２】
また、本発明の塩酸フェニレフリン含有速溶性フィルム製剤は、口腔内で速やかに溶解することが可能であるが、例えば、口腔内で２分以内に溶解又は崩壊することが好ましく、また日本薬局方一般試験法崩壊試験法による崩壊時間が５分以内とすることが好ましい。さらに、遮蔽層の一方面に設けられている樹脂フィルムを、１０ｃｍ／ｍｉｎの速さで剥離したときの剥離強度を８０ｇｆ／２５ｍｍ巾（ＳＩ単位換算値：0.78N/25mm巾）以下とするのが好ましい。
【００２３】
以下、添付図面を参照しながら本発明の実施形態を詳細に説明する。なお、図面の説明において同一の要素には同一の符号を付し、重複する説明を省略する。また、図示の便宜上、図面の寸法比率は説明のものと必ずしも一致しない。
【００２４】
図１は、本発明のフィルム製剤の一実施形態を示す断面図である。図２は、本発明のフィルム製剤の他の実施形態を示す断面図である。
【００２５】
図１（ａ）に示すフィルム製剤１ａは、樹脂フィルム３と、該樹脂フィルム３上に形成された遮蔽層５と、該遮蔽層５上に形成された薬物含有層７とを備えるものであり、遮蔽層５及び薬物含有層７はそれぞれ一つの層で構成されている。また、図２（ａ）に示すように、樹脂フィルムを有していなくてもよく、遮蔽層５と、薬物含有層７とから構成される２層型のフィルム製剤２ａであってもよい。
図１（ｂ）に示すフィルム製剤１ｂは、樹脂フィルム３と、該樹脂フィルム３上に形成された２つの遮蔽層５（第１及び第２の遮蔽層）と、該遮蔽層５上に形成された薬物含有層７とを備えるものであり、遮蔽層５が複数層で構成され、かつ遮蔽層５が薬物含有層の片面に配置された構造を有している。また、図２（ｂ）に示すように、樹脂フィルムを有しない、２つの遮蔽層５と、１つの薬物含有層７とから構成される３層型のフィルム製剤２ｂであってもよい。
図１（ｃ）に示すフィルム製剤１ｃは、樹脂フィルム３と、該樹脂フィルム３上に形成された３つの遮蔽層５（第１、第２及び第３の遮蔽層）と、該遮蔽層５上に形成された薬物含有層７とを備えるものであり、遮蔽層５が複数層で構成され、かつ遮蔽層５が薬物含有層の片面に配置された構造を有している。また、図２（ｃ）に示すように、樹脂フィルムを有しない、３つの遮蔽層５と、１つの薬物含有層７とから構成される４層型のフィルム製剤２ｃであってもよい。
【００２６】
図１（ｄ）に示すフィルム製剤１ｄは、樹脂フィルム３と、該樹脂フィルム３上に形成された遮蔽層５と、該遮蔽層５上に形成された２つの薬物含有層７と、薬物含有層７上に形成された遮蔽層５とを備えるものであり、薬物含有層７が複数層で構成され、かつ薬物含有層７の両側に１つの遮蔽層５がそれぞれ配置された構造を有している。また、図２（ｄ）に示すように、樹脂フィルムを有しない、１つの遮蔽層５と、２つの薬物含有層７と、１つの遮蔽層５が順次積層された４層型のフィルム製剤２ｄであってもよい。
図１（ｅ）に示すフィルム製剤１ｅは、樹脂フィルム３と、該樹脂フィルム３上に形成された２つの遮蔽層５と、該遮蔽層５上に形成された薬物含有層７と、薬物含有層７上に形成された遮蔽層５とを備えるものであり、薬物含有層７の両側に遮蔽層５が配置され、かつ樹脂フィルム３側に配置された遮蔽層５が複数層により構成されている。また、図２（ｅ）に示すように、樹脂フィルムを有しない、２つの遮蔽層５と、１つの薬物含有層７と、１つの遮蔽層５が順次積層された４層型のフィルム製剤２ｅであってもよい。
【００２７】
図１（ｆ）に示すフィルム製剤１ｆは、樹脂フィルム３と、該樹脂フィルム３上に形成された２つの遮蔽層５と、該遮蔽層５上に形成された２つの薬物含有層７と、薬物含有層７上に形成された２つの遮蔽層５とを備えるものであり、遮蔽層５及び薬物含有層７がそれぞれ複数層で構成され、かつ薬物含有層７の両側に遮蔽層５が配置された構造を有している。また、図２（ｆ）に示すように、樹脂フィルムを有しない、２つの遮蔽層５と、２つの薬物含有層７と、２つの遮蔽層５が順次積層された６層型のフィルム製剤２ｆであってもよい。
図１（ｈ）に示すフィルム製剤１ｈは、樹脂フィルム３と、該樹脂フィルム３上に形成された３つの遮蔽層５と、該遮蔽層５上に形成された２つの薬物含有層７と、薬物含有層７上に形成された３つの遮蔽層５とを備えるものであり、遮蔽層５及び薬物含有層７が複数層で構成され、かつ薬物含有層７の両側に複数層の遮蔽層５が配置された構造を有している。また、図２（ｈ）に示すように、樹脂フィルムを有しない、３つの遮蔽層５と、２つの薬物含有層７と、３つの遮蔽層５が順次積層された８層型のフィルム製剤２ｈであってもよい。
このように、本発明のフィルム製剤には、遮蔽層５及び薬物含有層７から構成されるものだけでなく、その一方の面に樹脂フィルム３を備えるものも包含される。樹脂フィルム３を備えるフィルム製剤１の場合、遮蔽層５及び薬物含有層７には、形状を画定する切断線が設けられていてもよい。これにより、患者が、フィルム製剤を切断線に沿って分離し、樹脂フィルム３を剥離することで、可食性のフィルム製剤として服用することが可能になる。
【００２８】
樹脂フィルム３は、支持体として機能し、適度な強度を有するものが選択される。樹脂フィルム３としては、例えば、ポリエステル、ポリイミド、ポリオレフィン、セルロース系樹脂、ビニル系樹脂、ポリカーボネート等が例示される。ポリエステルとしては、例えば、ポリエチレンテレフタレート、ポリエチレンナフタレート、共重合ポリエステル等が例示され、ポリオレフィンとしては、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン等が例示される。セルロース系樹脂としては、アセテート、トリアセテート等が例示され、ビニル系樹脂としては、酢酸ビニル樹脂、エチレン−酢酸ビニル共重合体、ポリ塩化ビニル等が例示される。中でも、ポリエステルが好ましく、特にポリエチレンテレフタレートが好ましい。なお、樹脂フィルム３の大きさは、適宜選択することが可能である。
【００２９】
樹脂フィルム３は、樹脂フィルムの両面が剥離処理されていないものだけでなく、樹脂フィルムの遮蔽層の形成面が剥離処理されておらず、遮蔽層形成面の反対面が剥離処理されているものも使用することができる。本明細書において、「剥離処理」とは、樹脂フィルムの表面にシリコーン系やフッ素系の剥離剤をコーティングして、樹脂フィルムの表面を剥離剤で被覆する処理をいう。なお、「剥離剤」は、樹脂フィルムの表面を型枠と捉えて、「離型剤」とも称されている。また、本明細書において、「非剥離処理面」とは、剥離処理をしていない樹脂フィルムの表面をいう。なお、シリコーン樹脂やフッ素樹脂は、剥離処理をしたものと同じ作用を有するので、「剥離処理をしていない樹脂フィルム」に包含されない。
【００３０】
遮蔽層５は、少なくとも可食性高分子物質を含有し、塩酸フェニレフリンを含有しないものである。
可食性高分子物質としては、フィルム形成能を有し、かつ可食性であれば特に限定されないが、エタノール及び／又は水に溶解するものが好適に使用される。具体的には、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、プルラン、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、カルボキシメチルセルロース・ナトリウム（ＣＭＣ−Ｎａ）、カルボキシメチルセルロース・カルシウム（ＣＭＣ−Ｃａ）、カルボキシメチルセルロース・カリウム（ＣＭＣ−Ｋ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、アルギン酸ナトリウム（アルギン酸Ｎａ）が例示され、これらは単独で又は２種以上を組み合わせて使用することができる。中でも、ＨＰＭＣ、ＨＰＣ、ＣＭＣ−Ｎａ、ＰＶＰ、アルギン酸Ｎａ、プルランがより好ましく、ＨＰＭＣ、ＨＰＣが特に好ましい。
【００３１】
好適に使用されるＨＰＭＣとしては、メトキシル基の含有量が、例えば、１９〜３０質量％程度であり、ヒドロキシプロポキシル基の含有量が、例えば、４〜３２質量％程度のものが例示される。具体的には、
日局ヒドロキシプロピルメチルセルロース１８２８（メトキシル基含有量１６．５〜２０質量％、ヒドロキシプロポキシル基含有量２３〜３２質量％）、
日局ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトキシル基含有量１９〜２４質量％、ヒドロキシプロポキシル基含有量４〜１２質量％）、
日局ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９０６（メトキシル基含有量２７〜３０質量％、ヒドロキシプロポキシル基含有量４〜７．５質量％）、
日局ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０［メトキシル基含量２８〜３０質量％（メトキシル基の平均置換度約１．１〜２．０）、ヒドロキシプロポキシル基含量７〜１２質量％（ヒドロキシプロポキシル基平均置換度約０．１〜０．３４）］等
が例示され、中でも、日局ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０が好適である。
【００３２】
また、ＨＰＭＣは、２質量％水溶液の動粘度が２０℃において１〜１００，０００ｍＰａ・ｓである、各種規格のＨＰＭＣを商業的に入手できるが、好適に使用されるＨＰＭＣとしては動粘度が１〜６０ｍＰａ・s程度のものであり、より好ましくは１〜２０ｍＰａ・s程度のものある。このような低粘度のＨＰＭＣを用いることで、フィルム製剤の速溶性をより確実に実現することができる。ここで、本明細書において、「動粘度」とは、日本薬局方一般試験法粘度測定法第１法（２０℃、２質量％水溶液）における動粘度をいう。
このような低粘度のＨＰＭＣは、商業的に入手することが可能であり、例えば、下記のものが例示される。
ＨＰＭＣ２９１０ ＴＣ−５Ｅ、ＴＣ−５ＥＷ（商品名、信越化学工業製、２０℃における２質量％水溶液の動粘度：２．５〜３．５ｍＰａ・ｓ，平均分子量：１６，０００）、
ＨＰＭＣ２９１０ ＴＣ−５ＭＷ（商品名、信越化学工業製、２０℃における２質量％水溶液の動粘度：３．６〜５．１ｍＰａ・ｓ，平均分子量：２２，０００）、
ＨＰＭＣ２９１０ ＴＣ−５Ｒ、ＴＣ−ＲＷ、ＴＣ−５ＲＧ（商品名、信越化学工業製，２０℃における２質量％水溶液の動粘度：５．２〜７．０ｍＰａ・ｓ、平均分子量：３５，６００）、
ＨＰＭＣ２９１０ ＴＣ−５Ｓ（商品名、信越化学工業製、２０℃における２質量％水溶液の動粘度：１２．５〜１７．５ｍＰａ・ｓ，平均分子量：６０，０００）、
ＨＰＭＣ２２０８ ＳＢ−４（商品名、信越化学工業製、２０℃における２質量％水溶液の動粘度：３．２〜４．８ｍＰａ・ｓ）、ＨＰＭＣ２９０６ ６５ＳＨ−５０（商品名、信越化学工業製，２０℃における動粘度：４０〜６０ｍＰａ・ｓ）、
ＨＰＭＣ２９１０ ６０ＳＨ−５０（商品名、信越化学工業製、２０℃における２質量％水溶液の動粘度：４０〜６０ｍＰａ・ｓ）
中でも、下記（ａ）〜（ｃ）が好適である。
（ａ）２０℃における２質量％水溶液の動粘度が２．５〜３．５ｍＰａ・ｓであるもの
（ｂ）２０℃における２質量％水溶液の動粘度が５．２〜７．０ｍＰａ・ｓであるもの
（ｃ）２０℃における２質量％水溶液の動粘度が１２．５〜１７．５ｍＰａ・ｓであるもの
【００３３】
ＨＰＣは、セルロースのヒドロキシプロピルエーテルであり、ヒドロキシプロポキシル基を５３．４〜７７．５質量％含有する。ＨＰＣは、一般の高分子物質と同様に、その分子の重合度によって粘度が変わる。ＨＰＣの２質量％水溶液の動粘度が、２０℃において２〜４０００ｍＰａ・sである、各種規格のＨＰＣを商業的に入手することが可能であり、例えば、下記のものが例示される。
ＨＰＣ−ＳＳＬ（商品名、日本曹達製、２０℃における２質量％水溶液の動粘度：２．０〜２．９ｍＰａ・ｓ、平均分子量：約３００００）、
ＨＰＣ−ＳＬ（商品名、日本曹達製、２０℃における２質量％水溶液の動粘度：３．０〜５．９ｍＰａ・ｓ、平均分子量：約７００００〜１０００００）、
ＨＰＣ−Ｌ（商品名、日本曹達製、２０℃における２質量％水溶液の動粘度：６．０〜１０．０ｍＰａ・ｓ、平均分子量：約１０００００〜１６００００）
中でも、好適に使用されるＨＰＣは、動粘度が２〜１０ｍＰａ・ｓ程度のものであり、より好ましくは２〜６ｍＰａ・ｓ程度のものであり、具体的には、下記のものが挙げられる。
（ｄ）２０℃における２質量％水溶液の動粘度が２．０〜２．９ｍＰａ・ｓであるもの
（ｅ）２０℃における２質量％水溶液の動粘度が３．０〜５．９ｍＰａ・ｓであるもの
である。このような低粘度のＨＰＣを用いることによって、フィルム製剤の速溶性をより確実に実現することができる。また、樹脂フィルムをより確実に容易に剥離する観点から、樹脂フィルムの直上に形成される遮蔽層、すなわち樹脂フィルムに隣接する遮蔽層は、ＨＰＣ以外の可食性高分子物質により構成することが望ましい。
【００３４】
遮蔽層５は可食性高分子物質のみで構成されていてもよく、また遮蔽層５が所望により後述の添加剤を含有する場合、可食性高分子物質の含有量は、遮蔽層の全質量基準で、好ましくは５０〜９８質量％、より好ましくは５５〜９５質量％、更に好ましくは５９〜９０質量％である。
【００３５】
薬物含有層７は、ＨＰＭＣ及びＨＰＣから選ばれる少なくとも１種と、塩酸フェニレフリンとを含有する。ＨＰＭＣ及びＨＰＣとしては、遮蔽層５において例示したＨＰＭＣ及びＨＰＣと同様のものを好適に使用できる。中でも、ＨＰＭＣとしては上記した（ａ）〜（ｃ）が特に好適であり、またＨＰＣとしては上記した（ｄ）及び（ｅ）が特に好適である。
【００３６】
薬物含有層７中における塩酸フェニレフリンの含有量は、樹脂フィルムを剥離する際の剥離強度に大きな影響を与える。かかる観点から、塩酸フェニレフリンの含有量は、薬物含有層の全質量基準で、好ましくは５０質量％以下、より好ましくは４０質量％以下、更に好ましくは３０質量％以下とすることが望ましい。なお、塩酸フェニレフリンの含有量が少なすぎると、薬理効果を十分得難くなるため、かかる含有量の下限は、好ましくは０．５質量％、より好ましくは１質量％、更に好ましくは５質量％とすることが望ましい。
ＨＰＭＣ及びＨＰＣの合計含有量は、薬物含有層の全質量基準で、好ましくは１０〜９０質量％、より好ましくは２５〜７５質量％、更に好ましくは４０〜６０質量％である。
また、薬物含有層７には、塩酸フェニレフリン以外の薬物、例えば抗ヒスタミン剤、副交感神経遮断剤等を含有することも可能であり、抗ヒスタミン剤としては、例えばd-マレイン酸クロルフェニラミン等が、副交感神経遮断剤としては、例えばベラドンナ総アルカロイド等が例示される。
【００３７】
遮蔽層５及び薬物含有層７には、所望により、可食性の各種添加剤を含有することができる。添加剤としては、例えば、崩壊剤、賦形剤、難水溶性高分子物質、着色剤、可塑剤、抗酸化剤、矯味剤、精油、香料等が例示される。これら添加剤を適宜選択することで、例えば、遮蔽層５に支持層、コーティング層、保護層、矯味剤層等としての機能を付与し、多機能とすることができる。
崩壊剤としては、例えば、糖類、カルメロース及びその塩、セルロース、デンプン、ショ糖脂肪酸エステル、ゼラチン、炭酸水素ナトリウム、デキストリン、デヒドロ酢酸及びその塩、ポビドン、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリソルベート、マクロゴール等が例示され、中でも、糖類、マクロゴールが好適である。
なお、糖類としては、例えば、蔗糖、果糖、ブドウ糖、麦芽糖（マルトース）、乳糖、白糖、糖アルコール（マルチトール（還元麦芽糖水アメ）、ソルビトール、エリスリトール、キシリトール、マンニトール、ラクチトール等）、トレハロース、還元パラチノースが例示され、中でも、糖アルコールが好適である。
【００３８】
賦形剤としては、例えば、酸化チタン、水酸化アルミナマグネシウム、水酸化マグネシウム、ケイ酸アルミニウム、二酸化ケイ素、無水硫酸ナトリウム、無水リン酸水素カルシウム、塩化ナトリウム、含水無晶形酸化ケイ素、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、重質無水ケイ酸、酸化マグネシウム、硫酸カルシウム、リン酸一水素カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸二水素カルシウム、リン酸二水素ナトリウム等の無機系賦形剤、アメ粉、デンプン、果糖、カラメル、カンテン、キシリトール、グリセリン、パラフィン、セルロース、ソルビトール、乳糖、白糖、ブドウ糖、プルラン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、マクロゴール（商品名：マクロゴール400、マクロゴール1500、マクロゴール1540、マクロゴール4000、マクロゴール6000）、マルチトール、マルトース等の有機系賦形剤が例示され、中でも、無機系賦形剤、マクロゴールが好ましく、特に酸化チタンが好ましい。
難水溶性高分子物質としては、例えば、エチルセルロース（ＥＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ、別名：ヒプロメロースフタル酸エステル）、メチルセルロース（ＭＣ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、カルボキシビニルポリマー等が例示される。
【００３９】
着色剤としては、例えば、黄色三二酸化鉄、褐色酸化鉄、カラメル、黒酸化鉄、酸化チタン、三二酸化鉄、タール色素、アルミニウムレーキ色素、銅クロロフィリンナトリウム等が例示され、中でも、酸化チタン、アルミニウムレーキ色素が好適である。
可塑剤としては、例えば、グリセリン、ゴマ油、ソルビトール、ヒマシ油、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリソルベート８０（商品名：ＮＩＫＫＯＬ ＴＯ−１０ＭＶ）、マクロゴール４００（商品名）、マクロゴール６００（商品名）、マクロゴール１５００（商品名）、マクロゴール４０００（商品名）、マクロゴール６０００（商品名）等が例示され、中でも、グリセリン、プロピレングリコール、マクロゴール４００が好適である。
【００４０】
抗酸化剤としては、アスコルビン酸、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム、エリソルビン酸、酢酸トコフェロール、ジブチルヒドロキシトルエン、天然ビタミンＥ、トコフェロール、ブチルヒドロキシアニソール等が例示され、中でも、アルコルビン酸、亜硫酸水素ナトリウム、エデト酸ナトリウム、酢酸トコフェロール、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソールが好適に用いられる。
【００４１】
なお、可食性の崩壊剤及び賦形剤は、一製剤あたり、合わせて好ましくは０〜４９質量％の範囲で添加することができる。可食性の難水溶性高分子物質は、一製剤あたり、好ましくは０〜５質量％の範囲で添加することができる。可食性の可塑剤は、一製剤あたり、好ましくは０〜１０質量％の範囲で添加することができる。可食性の抗酸化剤は、一製剤あたり、好ましくは０〜１０質量％の範囲で添加することができる。
【００４２】
矯味剤とは、酸味剤、甘味剤及び清涼剤からなる群より選ばれる１種類以上のことである。酸味剤としては、アスコルビン酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸及びそれらの塩からなる群より選ばれる１種類以上が使用できる。甘味剤としては、アスパルテーム、ステビア、スクラロース、グリチルリチン酸、ソーマチン、アセスルファムカリウム、サッカリン及びその塩からなる群より選ばれる１種類以上が使用できる。清涼剤は、ウイキョウ油、カンフル、ハッカ油、ハッカ水、ミント、ペパーミント及びメントールからなる群より選ばれる１種類以上が使用できる。矯味剤の一製剤当たりの添加量は、好ましくは１〜２０質量％、より好ましくは２〜１０質量％である。
精油としては、上記清涼剤を除いたアニス油、ユーカリ油、オレンジ油、セージ油、タイム油、レモン油等を例示することができ、添加量は適宜選択することができる。
香料としては、メントール、バニラ、オレンジ、ストロベリー、ラズベリー、チョコレート、グレープフルーツ、クランベリー、ウメ、コクトウ、ハーブ、コーヒー、紅茶、シナモン、ハチミツレモン等のフレーバーが例示され、中でも、メントール、オレンジ、グレープフルーツが好適である。
【００４３】
本発明者は、塩酸フェニレフリンが、樹脂フィルムの剥離を阻害する要因であることを明らかにすべく、次の実験を行った。なお、本実験で使用した材料は以下のとおりである。
【００４４】
・ＨＰＭＣ（ａ）：ＨＰＭＣ２９１０（商品名；ＴＣ−５Ｅ、信越化学工業製、２０℃における２質量％水溶液の動粘度；２．５〜３．５ｍＰａ・ｓ、平均分子量；１６０００）
・ＨＰＭＣ（ｂ）：ＨＰＭＣ２９１０（商品名；ＴＣ−５Ｒ、信越化学工業製、２０℃における２質量％水溶液の動粘度；５．２〜７．０ｍＰａ・ｓ、平均分子量；３５６００）
・ＨＰＭＣ（ｃ）：ＨＰＭＣ２９１０（商品名；ＴＣ−５Ｓ、信越化学工業製、２０℃における２質量％水溶液の動粘度；１２．５〜１７．５ｍＰａ・ｓ、平均分子量；６００００）
・ＨＰＣ（ｄ）：商品名：ＨＰＣ ＳＳＬ、日本曹達製、２０℃における２質量％水溶液の動粘度２．０〜２．９ｍＰａ・ｓ、平均分子量：約３００００
・香料：クーリングフレーバー298306、シムライズ株式会社製
【００４５】
［実験１］
遮蔽層／薬物含有層／薬物含有層／遮蔽層からなる４層型のフィルム製剤Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤを下記の如く作製した。
１−１．フィルム製剤Ａの作製
（塩酸フェニレフリン、d-マレイン酸クロルフェニラミン及びベラドンナ総アルカロイドを有効成分としたフィルム製剤）
水24gに塩酸フェニレフリン5.25g、d-マレイン酸クロルフェニラミン2g、ベラドンナ総アルカロイド0.2g、エリスリトール1g、サッカリンナトリウム1g及び亜硫酸水素ナトリウム0.2gを溶解し、この液に無水エタノール16gを加えた。そして、この液にHPC(d) 10.6g及び香料0.03gを加え薬物含有層調製液を得た。
水16.8gに粉末還元麦芽糖水アメ2.5g及び食用青色1号アルミニウムレーキ0.01gを加えた。次いで、この液に、無水エタノール11.2gに酸化チタン1.5gを分散した液を加えた。そして、この液にHPMC(b)6gを加え遮蔽層調製液を得た。
【００４６】
次いで、裏面をシリコーン剥離処理したポリエチレンテレフタレートフィルム（ＰＥＴフィルム）を塗工機の巻き出し軸にセットし、ダム部に遮蔽層調製液を供給して、ＰＥＴフィルムの非剥離処理面に遮蔽層調製液を塗工した後、温風にて乾燥し厚さ１８μｍの可食性の遮蔽層を形成した。次いで、遮蔽層を形成したＰＥＴフィルムを再度巻き出し軸にセットし、遮蔽層上に薬物層調製液を、製剤１枚当たりの面積（長方形14mm×20mm、角四隅r=3mm、面積2.72cm2）における乾燥後の質量が10.14mgになるように、塗工し、温風にて乾燥して、ＰＥＴフィルム上に遮蔽層及び薬物含有層を備える中間製品１を得た。
次いで、中間製品１の薬物含有層同士が対向するように貼り合わせ、圧着し、２つのＰＥＴフィルム間に、遮蔽層、２つの薬物含有層、遮蔽層が順次積層された中間製品２を得た。
そして、中間製品２の一方のＰＥＴフィルムのみを手で剥離し、試験用のフィルム製剤Ａを得た。なお、一方のＰＥＴフィルムのみを剥がしても、他方のＰＥＴフィルムが製剤層をサポートしている状態なので強制的に剥がすことができた。
【００４７】
１−２．フィルム製剤Ｂの作製
（製剤Ａから有効成分として塩酸フェニレフリンを除いた製剤）
水24gにd-マレイン酸クロルフェニラミン2g、ベラドンナ総アルカロイド0.2g、エリスリトール1g、サッカリンナトリウム1g及び亜硫酸水素ナトリウム0.2gを溶解し、この液に無水エタノール16gを加えた。そして、この液にHPC(d)10.6g及び香料0.03gを加え薬物含有層調製液を得た。
水16.8gに粉末還元麦芽糖水アメ2.5g及び食用青色1号アルミニウムレーキ0.01gを加えた。次いで、この液に、無水エタノール11.2gに酸化チタン1.5gを分散した液を加えた。そして、この液にHPMC(b)6gを加え遮蔽層調製液を得た。
上記で得られた各層の調製液を使用し、薬物層調製液を製剤1枚当たりの面積（2.72cm2）における乾燥後の質量が7.52mgになるように、遮蔽層上に塗工したこと以外は、製剤Ａと同様の方法によりフィルム製剤Ｂを得た。
【００４８】
１−３．フィルム製剤Ｃの作製
（製剤Ａから有効成分としてd-マレイン酸クロルフェニラミンを除いたフィルム製剤）
水24gに塩酸フェニレフリン5.25g、ベラドンナ総アルカロイド0.2g、エリスリトール1g、サッカリンナトリウム1g及び亜硫酸水素ナトリウム0.2gを溶解し、この液に無水エタノール16gを加えた。そして、この液にHPC(d)10.6g及び香料0.03gを加え薬物含有層調製液を得た。
水16.8gに粉末還元麦芽糖水アメ2.5g及び食用青色1号アルミニウムレーキ0.01gを加えた。次いで、この液に、無水エタノール11.2gに酸化チタン1.5gを分散した液を加えた。そして、この液にHPMC(b)6gを加え遮蔽層調製液を得た。
上記で得られた各層の調製液を使用し、薬物含有層調製液を製剤１枚当たりの面積（2.72cm2）における乾燥後の質量が9.14mgになるように、遮蔽層上に塗工したこと以外は、フィルム製剤Ａと同様の方法によりフィルム製剤Ｃを得た。
【００４９】
１−４．フィルム製剤Ｄの作製
（製剤Ａから有効成分としての塩酸フェニレフリン、d-マレイン酸クロルフェニラミン及びベラドンナ総アルカロイドのすべてを除いたプラセボフィルム製剤）
水24gにエリスリトール1g、サッカリンナトリウム1g及び亜硫酸水素ナトリウム0.2gを溶解し、この液に無水エタノール16gを加えた。そして、この液にHPC(d)10.6g及び香料0.03gを加えて薬物含有層調製液を得た。
水16.8gに粉末還元麦芽糖水アメ2.5g及び食用青色1号アルミニウムレーキ0.01gを加えた。次いで、この液に、無水エタノール11.2gに酸化チタン1.5gを分散した液を加えた。そして、この液にHPMC(b)6gを加えて遮蔽層調製液を得た。
上記で得られた各層の調製液を使用し、薬物含有層調製液を製剤１枚当たりの面積（2.72cm2）における乾燥後の質量が6.42mgになるように、遮蔽層上に塗工したこと以外は、フィルム製剤Ａと同様の方法によりフィルム製剤Ｄを得た。
なお、得られたフィルム製剤Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤのフィルム製剤１枚(2.72cm2)当たりの成分量を表１にまとめて示す。なお、製剤Ａ及びＣの1cm2当たりの塩酸フェニレフリン含有量は、5.25mg÷2.72cm2≒1.93mg/cm2である。
本明細書において、遮蔽層の厚みとは、薬物含有層の一方面に形成された遮蔽層の厚みをいい、該遮蔽層が２以上の積層構造を有する場合には、該積層構造を構成する各積層体の厚みの合計をいう。
【００５０】
【表１】
0005435853.tif 000002
【００５１】
製剤Ａ及びＣは、吸着パットでＰＥＴフィルムから製剤のみを吸い取ることはできなかった。爪で製剤の一部を引掻いて手でＰＥＴフィルムから剥がすことができたが、フィルム製剤を爪で引掻く際に傷付けることがあった。他方、製剤Ｂ及びＤは、吸着パットでＰＥＴフィルムから吸い取ることができ、手でＰＥＴフィルムから製剤のみを容易に剥離することができた。
製剤Ａ及びＣは共に塩酸フェニレフリンを含有するのに対し、製剤Ｂ及びＤは共に塩酸フェニレフリンを含有していない。このことから、製剤をＰＥＴフィルムから剥がし難くする原因は塩酸フェニレフリンにあることが明らかとなった。
【００５２】
次に、フィルム製剤の単位面積当たりの塩酸フェニレフリン含有量を変えると剥離特性がどのように変化するのか検討した。
【００５３】
［実験２］
（試料の作製）
実験１のダイロールでカッティングする前の製剤Ａ及び製剤Ｄを用いると共に、新たに塩酸フェニレフリンの含有量を2mgに変えた製剤Ｅを作製した。製剤Ａは、１枚(14×20mm、R=3mm、面積=2.72mm2)中に、塩酸フェニレフリンを5.25mg含む。また、製剤Ｄは有効成分を含まないプラセボフィルム製剤である。製剤Ｅは、以下のようにして作製した。
【００５４】
製剤Ｅ作製
（塩酸フェニレフリン2mg含有の製剤）
製剤１枚当たりの塩酸フェニレフリンの含有量を製剤Ａの5.25mgから2mgになるように変更し、製剤1枚当たりの面積（2.72cm2）における乾燥後の質量が8.52mgになるように、遮蔽層上に塗工したこと以外は、製剤Ａと同様の方法により製剤Ｅを作製した。
得られたフィルム製剤Ａ、Ｅ及びＤの製剤１枚当たりの成分量を表２にまとめて示す。
【００５５】
【表２】
0005435853.tif 000003
【００５６】
製剤Ａの1cm2当たりの塩酸フェニレフリン含量：5.25mg÷2.72cm2≒1.93mg/cm2
製剤Ｅの1cm2当たりの塩酸フェニレフリン含量：2.00mg÷2.72cm2≒0.74mg/cm2
【００５７】
（剥離強度の測定）
以下に説明する装置を用いて、ＰＥＴフィルムからフィルム製剤を剥離するに必要な力（剥離強度）を測定した。
２−１．測定装置
剥離強度の測定装置として、図７に示したレオメータ（株式会社レオテック製、ＲＴ−３０２０Ｄ−ＣＷ型）を使用した。測定装置本体４０側面の上方に固定されたロードセル４１の下端には、紐４２を介して、試験片であるフィルム製剤の端部を挟むためのクリップ４３が固定されている。測定装置本体４０側面の下方には、移動架台４４が所望の一定速度で上下動可能に設けられている。移動架台４４上には試験片のＰＥＴフィルム端部を固定するためのアダプター４５が取付けられている。
【００５８】
２−２．測定方法
ＰＥＴフィルム上に、遮蔽層、薬物含有層、薬物含有層及び遮蔽層が順次積層された４層型のフィルム製剤Ａ、Ｅ及びＤをそれぞれＰＥＴフィルムごと２５×７０ｍｍに切断して試験片を得た。図８に示すように、２５×７０ｍｍに切断した試験片の下端２０ｍｍをＰＥＴフィルムと製剤とに手で分離し、剥離面を布粘着テープで被覆した。クリップ４３に試験片の製剤側端部を固定し、次に移動架台４４を上方向へ移動させてアダプター４５に、試験片のＰＥＴフィルム側端部を固定した。次いで、移動架台４４を１０ｃｍ／ｍｉｎの速度で下降させた。これにより、１分間に１０ｃｍの速さで連続して試験片の製剤をＰＥＴフィルムから引き剥がす状態になる。試験片が剥離に至るまでのロードセル４１の荷重を付属するレコーダーで記録し、その最大引張強力を求めた。同様の操作を３回繰り返し、最大引張強力の平均値を剥離強度とした。測定結果を表３に示す。
なお、本明細書において、剥離強度とは、上記方法により測定される引張強力をいう。
【００５９】
【表３】
0005435853.tif 000004
【００６０】
剥離強度の大きさは、製剤Ａ＞製剤Ｅ＞製剤Ｄとなった。また、塩酸フェニレフリン含有量をＸ軸に、剥離強度をＹ軸にプロットしたグラフを図３に示す。その結果、製剤をＰＥＴフィルムから引き剥がす剥離強度の大きさは、製剤の単位面積当たりの塩酸フェニレフリンの含有量と比例関係にあることがわかった。
【００６１】
次に、遮蔽層をHPMCのみで構成した場合において、ＰＥＴフィルムを容易に剥離するために必要な遮蔽層の厚さは、HPMCの重合度の違いによってどのように変化するかを検討した。
【００６２】
［実験３］
（試料の作製）
遮蔽層／薬物含有層／薬物含有層／遮蔽層を備える４層型のフィルム製剤Ｆ−１、Ｆ−２、Ｆ−３、Ｇ−１、Ｇ−２、Ｇ−３、Ｇ−４、Ｈ−１、Ｈ−２及びＨ−３を下記の如く作製した。
【００６３】
３−１．フィルム製剤Ｆ−１の作製
（遮蔽層がHPMC(a)のみからなる４層型フィルム製剤）
＜塗工液の調製＞
水540gに塩酸フェニレフリン157.5g、d-マレイン酸クロルフェニラミン60g、ベラドンナ総アルカロイド6g、エリスリトール30g、サッカリンナトリウム30g及び亜硫酸水素ナトリウム6gを溶解し、この液に無水エタノール360gを加えた。そして、この液にHPC(d)318gを加えて薬物含有層調製液を得た。
水60gに無水エタノール240gを加えた。そして、この液にHPMC(a)150gを加えて遮蔽層調製液を得た。
次いで、裏面をシリコーン剥離処理したＰＥＴフィルムを塗工機の巻き出し軸にセットし、ダム部に遮蔽層調製液を供給して、ＰＥＴフィルムの非剥離処理面に遮蔽層調製液を塗工した後、温風にて乾燥し厚さ27μmの可食性の遮蔽層を形成した。
次いで、遮蔽層を形成したＰＥＴフィルムを再度巻き出し軸にセットし、遮蔽層上に薬物含有層調製液を、製剤１枚当たりの面積（長方形14mm×20mm、角四隅r=3mm 、面積2.72cm2）における乾燥後の質量が10.14mgになるように、塗工し、温風にて乾燥して、ＰＥＴフィルム上に遮蔽層及び薬物含有層を備える中間製品１を得た。
次いで、中間製品１の薬物含有層同士が対向するように貼り合わせ、圧着し、２つのＰＥＴフィルム間に、遮蔽層、２つの薬物含有層、遮蔽層が順次積層された中間製品２を得た。
そして、中間製品２の一方のＰＥＴフィルムのみを手で剥離し、25mm×70mmに切断し、フィルム製剤Ｆ−１を得た。
【００６４】
３−２．フィルム製剤Ｆ−２の作製
塗工乾燥後の遮蔽層の厚さを36μmとしたこと以外は、フィルム製剤Ｆ−１と同様の方法によりフィルム製剤Ｆ−２を得た。
３−３．フィルム製剤Ｆ−３の作製
塗工乾燥後の遮蔽層の厚さを44μmとしたこと以外は、フィルム製剤Ｆ−１と同様の方法によりフィルム製剤Ｆ−３を得た。
【００６５】
３−４．フィルム製剤Ｇ−１の作製
（遮蔽層がHPMC(b)のみからなる４層型フィルム製剤）
フィルム製剤Ｇ−１の薬物含有層調製液は、上記した製剤Ｆ群の薬物含有層調製液と全く同一である。すなわち、水540gに塩酸フェニレフリン157.5g、d-マレイン酸クロルフェニラミン60g、ベラドンナ総アルカロイド6g、エリスリトール30g、サッカリンナトリウム30g及び亜硫酸水素ナトリウム6gを溶解し、この液に無水エタノール360gを加えた。そして、この液にHPC(d)318gを加えて、薬物含有層調製液を得た。
一方、フィルム製剤Ｇ−１の遮蔽層調製液は、上記した製剤Ｆ群の遮蔽層調製液と異なる。すなわち、水90gに無水エタノール360gを加えた。そして、この液にHPMC(b)150gを加えて遮蔽層調製液を得た。
この遮蔽層調製液を用いて塗工乾燥後の遮蔽層の厚さを26μmとしたこと以外は、フィルム製剤Ｆ−１と同様の方法によりフィルム製剤Ｇ−１を作製した。
【００６６】
３−５．製剤Ｇ−２の作製
塗工乾燥後の遮蔽層の厚さを35μmとしたこと以外は、フィルム製剤Ｇ−１と同様の方法によりフィルム製剤Ｇ−２を作製した。
３−６．フィルム製剤Ｇ−３の作製
塗工乾燥後の遮蔽層の厚さを38μmとしたこと以外は、フィルム製剤Ｇ−１と同様の方法によりフィルム製剤Ｇ−３を作製した。
３−７．フィルム製剤Ｇ−４の作製
塗工乾燥後の遮蔽層の厚さを54μmとしたこと以外は、フィルム製剤Ｇ−１と同様の方法によりフィルム製剤Ｇ−４を作製した。
【００６７】
３−８．フィルム製剤Ｈ−１の作製
（遮蔽層がHPMC(c)のみからなる４層型フィルム製剤）
フィルム製剤Ｈ−１の薬物含有層調製液は、上記したフィルム製剤Ｆ群及びフィルム製剤Ｇ群の薬物含有層調製液と全く同一である。すなわち、水540gに塩酸フェニレフリン157.5g、d-マレイン酸クロルフェニラミン60g、ベラドンナ総アルカロイド6g、エリスリトール30g、サッカリンナトリウム30g及び亜硫酸水素ナトリウム6gを溶解し、この液に無水エタノール360gを加えた。そして、この液にHPC(d)318gを加えて薬物含有層調製液を得た。
一方、フィルム製剤Ｈ−１の遮蔽層調製液は、上記したフィルム製剤Ｆ群及びフィルム製剤Ｇ群の遮蔽層調製液と異なる。すなわち、水120gに無水エタノール480gを加えた。そして、この液にHPMC(c)150gを加えて遮蔽層調製液を得た。
この遮蔽層調製液を用いて塗工乾燥後の遮蔽層の厚さを22μmとしたこと以外は、フィルム製剤Ｆ−１と同様の方法によりフィルム製剤Ｈ−１を作製した。
【００６８】
３−９．フィルム製剤Ｈ−２の作製
塗工乾燥後の遮蔽層の厚さを28μmとしたこと以外は、フィルム製剤Ｈ−１と同様の方法によりフィルム製剤Ｈ−２を作製した。
３−１０．フィルム製剤Ｈ−３の作製
塗工乾燥後の遮蔽層の厚さを40μmとしたこと以外は、フィルム製剤Ｈ−１と同様の方法によりフィルム製剤Ｈ−３を作製した。
【００６９】
得られたフィルム製剤Ｆ−１、Ｆ−２、Ｆ−３、Ｇ−１、Ｇ−２、Ｇ−３、Ｇ−４、Ｈ−１、Ｈ−２及びＨ−３のフィルム製剤１枚当たりの成分量を表４にまとめて示す。なお、各製剤1cm2当たりの塩酸フェニレフリン含有量は、5.25mg÷2.72cm2≒1.93mg/cm2である。
【００７０】
【表４】
0005435853.tif 000005
【００７１】
（剥離強度の測定）
実験２と同様の方法により剥離強度を測定した。すなわち、フィルム製剤とＰＥＴフィルムとに分離するに至るまでのロードセル４１の荷重を付属するレコーダーで記録し、その最大引張強力を求めた。同様の操作を３回繰り返し、最大引張強力の平均値を剥離強度とした。その結果を表５に示す。
【００７２】
【表５】
0005435853.tif 000006
【００７３】
フィルム製剤F-1〜F-3、フィルム製剤G-1〜G-4及びフィルム製剤H-1〜H-3における、遮蔽層の厚みと、剥離強度との関係を図４に示す。
フィルム製剤F群、フィルム製剤G群及びフィルム製剤H群の遮蔽層は、それを構成するHPMCの重合度が相違する。フィルム製剤F群のHPMCは最も重合度が低く、製剤G群、H群の順に高くなる。図４から明らかな如く、剥離強度を所定の値に固定すると、フィルム製剤F群、フィルム製剤G群、フィルム製剤H群の順に、すなわち重合度が高くなるほど、遮蔽層が薄くてもよいことが理解される。この関係より、フィルム製剤の剥離強度は遮蔽層を構成する可食性高分子物質の重合度に依存し、重合度が高いほど剥離強度が小さくなる傾向にある。
ＰＥＴフィルムを剥離する際の剥離強度（引張速度10cm/min）が、好ましくは80gf/25mm巾以下、より好ましくは50gf/25mm巾以下、更に好ましくは30gf/25mm巾であれば、使用時あるいは工業的製造においてＰＥＴフィルムを容易に剥離できることが実験を通して明らかとなった。
次に、図４の縦軸の剥離強度80gf/25mm巾、50gf/25mm巾及び30gf/25mm巾における遮蔽層厚さを読み取った。そして、フィルム製剤F群、G群及びH群について、読み取った遮蔽層厚さを、フィルム製剤１cm2中の塩酸フェニレフリン含有量１mg当たりに換算した。その結果を表６に示す。表６中の単位は、μｍ／塩酸フェニレフリン含有量(ｍｇ)／フィルム製剤の面積(ｃｍ2)である。
【００７４】
【表６】
0005435853.tif 000007
【００７５】
表６より、遮蔽層がHPMC(a)で構成される場合、ＰＥＴフィルムと薬物含有層との間に存在する遮蔽層の厚さは、フィルム製剤の単位面積（１cm2）中の塩酸フェニレフリン含有量１mg当たり、好ましくは17.7μm以上、より好ましくは18.2μm以上、更に好ましくは18.6μm以上であれば、容易にＰＥＴフィルムを剥離することができる。
また、遮蔽層がHPMC(b)で構成される場合、ＰＥＴフィルムと薬物含有層との間に存在する遮蔽層の厚さは、フィルム製剤の単位面積（１cm2）中の塩酸フェニレフリン含有量１mg当たり、好ましくは14.3μm以上、より好ましくは16.2μm以上、更に好ましくは17.4μm以上であれば、容易にＰＥＴフィルムを剥離することができる。
さらに、遮蔽層がHPMC(c)で構成される場合、ＰＥＴフィルムと薬物含有層との間に存在する遮蔽層の厚さは、フィルム製剤の単位面積（１cm2）中の塩酸フェニレフリン含有量１mg当たり、好ましくは10.1μm以上、より好ましくは12.2μm以上、更に好ましくは13.6μm以上であれば、容易にＰＥＴフィルムを剥離することができる。
【００７６】
この結果から、各HPMC１質量％当たりの遮蔽層の厚みを求めると、以下のようになる。
遮蔽層がHPMC(a)で構成される場合、剥離強度80gf/25mm巾において、17.7÷100=0.177μmの厚みが必要となり、また剥離強度50gf/25mm巾において、18.2÷100=0.182μmの厚みが必要となり、更に剥離強度30gf/25mm巾において、18.6÷100=0.186μmの厚みが必要となる。
遮蔽層がHPMC(b)で構成される場合、剥離強度80gf/25mm巾において、0.143μmの厚みが必要となり、また剥離強度50gf/25mm巾において、0.162μmの厚みが必要となり、更に剥離強度30gf/25mm巾において、0.174μmの厚みが必要となる。
遮蔽層がHPMC(c)で構成される場合、剥離強度80gf/25mm巾において、0.101μmの厚みが必要となり、また剥離強度50gf/25mm巾において、0.122μmの厚みが必要となり、更に剥離強度30gf/25mm巾において、0.136μmの厚みが必要となる。
よって、ＰＥＴフィルムの剥離を容易にするために必要な遮蔽層の厚みｔ1は、下記式（１）により求めることができる。なお、HPCにおいてもHPMCと同様に、剥離強度はフィルム製剤の単位面積当たりの塩酸フェニレフリン含有量と比例関係にあり、下記式（１）に示す関係が成立することを確認している（後掲の実験５参照）。
【００７７】
ｔ1≧[0.177×Ｅ1＋0.143×(Ｒ1＋Ｅ2)＋0.101×(Ｓ1＋Ｒ2)]×Ｗ÷Ａ    （１）
【００７８】
上記式中、Ａはフィルム製剤の面積（ｃｍ2）を、Ｅ1は遮蔽層の全質量に対するＨＰＭＣ（ａ）の含有量（質量％）を、Ｒ1は遮蔽層の全質量に対するＨＰＭＣ（ｂ）の含有量（質量％）を、Ｓ1は遮蔽層の全質量に対するＨＰＭＣ（ｃ）の含有量（質量％）を、Ｅ2は遮蔽層の全質量に対するＨＰＣ（ｄ）の含有量（質量％）を、Ｒ2は遮蔽層の全質量に対するＨＰＣ（ｅ）の含有量（質量％）を、Ｗは薬物含有層中の塩酸フェニレフリンの含有量（ｍｇ）を、それぞれ示す。
【００７９】
この場合において、ＰＥＴフィルムをより一層容易に剥離するために、遮蔽層の厚みｔ1を、好ましくは下記式（１−２）、より好ましくは下記式（１−３）により求めるのが望ましい。下記式（１−２）の場合、剥離強度を50gf/25mm巾（SI単位換算値：0.49N/25mm巾）以下とすることが可能であり、下記式（１−３）の場合、剥離強度を30gf/25mm巾（SI単位換算値：0.29N/25mm巾）以下とすることができる。なお、式中の各記号は、上記と同義である。
【００８０】
ｔ1≧[0.182×Ｅ1＋0.162×(Ｒ1＋Ｅ2)＋0.122×(Ｓ1＋Ｒ2)]×Ｗ÷Ａ    (1-2)
ｔ1≧[0.186×Ｅ1＋0.174×(Ｒ1＋Ｅ2)＋0.136×(Ｓ1＋Ｒ2)]×Ｗ÷Ａ    (1-3)
【００８１】
次に、遮蔽層中に添加物を含む場合、その添加物が剥離強度に与える影響を検討した。
【００８２】
［実験４］
（試料の作製）
実験３のフィルム製剤Ｇ−１、Ｇ−２、Ｇ−３及びＧ−４を用いると共に、新たに遮蔽層／薬物含有層／薬物含有層／遮蔽層を備える４層型のフィルム製剤Ｉ−１、Ｉ−２、Ｉ−３、Ｊ−１、Ｊ−２、Ｊ−３、Ｊ−４及びＪ−５を下記の如く作製した。
４−１．製剤Ｉ−１の作製
（遮蔽層がHPMC(b)及び糖類を含有してなる４層型フィルム製剤）
水540gに塩酸フェニレフリン157.5g、d-マレイン酸クロルフェニラミン60g、ベラドンナ総アルカロイド6g、エリスリトール30g、サッカリンナトリウム30g及び亜硫酸水素ナトリウム6gを溶解し、この液に無水エタノール360gを加えた。そして、この液にHPC(d)318gを加えて薬物含有層調製液を得た。
水252gに粉末還元麦芽糖水アメ（別名：マルチトール）60gを加えた。次いで、この液に、無水エタノール168gを加えた。そして、この液にHPMC(b) 90gを加え遮蔽層調製液を得た。
塗工乾燥後の遮蔽層の厚みを23μmとしたこと以外は、実験３のフィルム製剤Ｆ−１と同様の方法によりフィルム製剤Ｉ−１を作製した。
４−２．製剤Ｉ−２の作製
塗工乾燥後の遮蔽層の厚みを33μmとしたこと以外は、フィルム製剤Ｉ−１と同様の方法によりフィルム製剤Ｉ−２を作製した。
４−３．製剤Ｉ−３の作製
塗工乾燥後の遮蔽層の厚さを49μmとしたこと以外は、フィルム製剤Ｉ−１と同様の方法によりフィルム製剤Ｉ−３を作製した。
【００８３】
４−４．製剤Ｊ−１の作製
（遮蔽層がHPMC(b)及び酸化チタンを含有してなる４層型フィルム製剤）
フィルム製剤Ｊ−１の薬物含有層調製液は、フィルム製剤Ｉ群の薬物含有層調製液と全く同一である。すなわち、水540gに塩酸フェニレフリン157.5g、d-マレイン酸クロルフェニラミン60g、ベラドンナ総アルカロイド6g、エリスリトール30g、サッカリンナトリウム30g及び亜硫酸水素ナトリウム6gを溶解し、この液に無水エタノール360gを加えた。そして、この液にHPC(d)318gを加えて薬物含有層調製液を得た。
一方、フィルム製剤Ｊ−１の遮蔽層調製液は、フィルム製剤Ｉ群の遮蔽層調製液と異なる。すなわち、水252gに、無水エタノール168gに酸化チタン60gを分散した液を加えた。そして、この液にHPMC(b)90gを加えて遮蔽層調製液を得た。
この遮蔽層調製液を用いて塗工乾燥後の遮蔽層の厚みを5μmとしたこと以外は、フィルム製剤Ｉ−１と同様の方法によりフィルム製剤Ｊ−１を作製した。
【００８４】
４−５．製剤Ｊ−２の作製
塗工乾燥後の遮蔽層の厚みを7μmとしたこと以外は、フィルム製剤Ｊ−１と同様の方法によりフィルム製剤Ｊ−２を作製した。
４−６．製剤Ｊ−３の作製
塗工乾燥後の遮蔽層の厚みを21μmとしたこと以外は、フィルム製剤Ｊ−１と同様の方法によりフィルム製剤Ｊ−３を作製した。
４−７．製剤Ｊ−４の作製
塗工乾燥後の遮蔽層の厚みを28μmとしたこと以外は、フィルム製剤Ｊ−１と同様の方法によりフィルム製剤Ｊ−４を作製した。
４−８．製剤Ｊ−５の作製
塗工乾燥後の遮蔽層の厚みを37μmとしたこと以外は、フィルム製剤Ｊ−１と同様の方法によりフィルム製剤Ｊ−５を作製した。
なお、得られたフィルム製剤Ｉ−１、Ｉ−２、Ｉ−３、Ｊ−１、Ｊ−２、Ｊ−３、Ｊ−４、Ｊ−５、Ｇ−１、Ｇ−２、Ｇ−３及びＧ−４のフィルム製剤１枚当たりの成分量を表７にまとめて示す。各製剤1cm2当たりの塩酸フェニレフリン含有量は、5.25mg÷2.72cm2≒1.93mg/cm2である。
【００８５】
【表７】
0005435853.tif 000008
【００８６】
（剥離強度の測定）
実験２と同様の方法により剥離強度を測定した。すなわち、フィルム製剤とＰＥＴフィルムとに分離するに至るまでのロードセル４１の荷重を付属するレコーダーで記録し、その最大引張強力を求めた。同様の操作を３回繰り返し、最大引張強力の平均値を剥離強度とした。その結果を表８に示す。
【００８７】
【表８】
0005435853.tif 000009
【００８８】
フィルム製剤G群の遮蔽層はHPMCのみで構成されているのに対し、フィルム製剤I群はフィルム製剤G群の遮蔽層の40質量％を、粉末還元麦芽糖水アメ（別名：マルチトール）に換えたものであり、フィルム製剤J群はフィルム製剤G群の遮蔽層の40質量％を、酸化チタンに換えたものである。フィルム製剤I-1〜I-3、フィルム製剤J-1〜J-5及びフィルム製剤G-1〜G-4はそれぞれ遮蔽層の厚さのみが異なる。フィルム製剤I-1〜I-3、フィルム製剤J-1〜J-5及びフィルム製剤G-1〜G-4における、遮蔽層の厚みと、剥離強度との関係を図５に示す。
フィルム製剤G群とフィルム製剤I群とを比較すると、フィルム製剤G群の方がより遮蔽層が薄い状態でも剥離強度は小さくて済むことが理解される。このことから、粉末還元麦芽糖水アメ（別名：マルチトール）の遮蔽能力はHPMCより小さいことがわかる。
また、フィルム製剤J群とフィルム製剤G群とを比較すると、フィルム製剤J群の方が遮蔽層が薄い状態でも剥離強度は小さくて済むことが理解される。このことから、酸化チタンはHPMCより遮蔽能力が高いことがわかる。
前述したように、ＰＥＴフィルムを剥離する際の剥離強度（引張速度10cm/min）が、好ましくは80gf/25mm巾以下、より好ましくは50gf/25mm巾以下、更に好ましくは30gf/25mm巾であれば、使用時あるいは製造時において容易に剥離できるとの知見が得られているので、図５の縦軸の剥離強度80gf/25mm巾、50gf/25mm巾及び30gf/25mm巾における遮蔽層厚さを読み取った。そして、フィルム製剤G群、I群及びJ群について、読み取った遮蔽層厚さを、フィルム製剤１cm2中の塩酸フェニレフリン含有量１mg当たりに換算した。その結果を表９に示す。表９中の単位は、μｍ／塩酸フェニレフリン含有量(ｍｇ)／フィルム製剤の面積(ｃｍ2)である。
【００８９】
【表９】
0005435853.tif 000010
【００９０】
表９より、遮蔽層が60質量％のHPMC(b)と40質量％の粉末還元麦芽糖水アメ（別名：マルチトール）とから構成されるフィルム製剤I群は、ＰＥＴフィルムと薬物含有層との間に存在する遮蔽層の厚さが、フィルム製剤の単位面積（１cm2）中の塩酸フェニレフリン含有量１mg当たり、好ましくは20.1μm以上、より好ましくは24.9μm以上、更に好ましくは28.0μm以上であれば、容易にＰＥＴフィルムを剥離することができる。
また、遮蔽層が60質量％のHPMC(b)と40質量％の酸化チタンとから構成されるフィルム製剤J群は、フィルム製剤の単位面積（１cm2）中の塩酸フェニレフリン含有量１mg当たり、好ましくは2.2μm以上、より好ましくは4.2μm以上、更に好ましくは8.4μm以上であれば、容易にＰＥＴフィルムを剥離することができる。
【００９１】
この結果から、粉末還元麦芽糖水アメ及び酸化チタンの各１質量％当たりの遮蔽層の厚みを求めると、以下のようになる。
まず、剥離強度80gf/25mm巾における粉末還元麦芽糖水アメ添加による遮蔽層の厚みを求める。フィルム製剤I群の遮蔽層には60質量％のHPMC(b)が添加されているので、実験３から得られた剥離強度80gf/25mm巾におけるHPMC(b)の１質量％当たりの遮蔽層の厚み0.143μmを用いると、40質量％の粉末還元麦芽糖水アメを添加したことによる遮蔽層の厚みは、20.1−0.143×60=20.1−8.58=11.52μmとなる。したがって、剥離強度80gf/25mm巾重における粉末還元麦芽糖水アメ１質量%の当たりの遮蔽層の厚みは、11.52÷40=0.288μmとなる。
同様に、剥離強度50gf/25mm巾においては、実験３から得られた剥離強度50gf/25mm巾におけるHPMC(b)の１質量％当たりの遮蔽層の厚み0.162μmを用いると、40質量％の粉末還元麦芽糖水アメを添加したことによる遮蔽層の厚みは、15.18μmとなる。したがって、剥離強度50gf/25mm巾における粉末還元麦芽糖水アメ１質量%の当たりの遮蔽層の厚みは、0.380μmとなる。
さらに、剥離強度30gf/25mm巾においては、実験３から得られた剥離強度30gf/25mm巾におけるHPMC(b)の１質量％当たりの遮蔽層の厚み0.174μmを用いると、40質量％の粉末還元麦芽糖水アメを添加したことによる遮蔽層の厚みは、17.56μmとなる。したがって、剥離強度30gf/25mm巾における粉末還元麦芽糖水アメ１質量%の当たりの遮蔽層の厚みは、0.439μmとなる。
【００９２】
同様にして、酸化チタンの１質量％当たりの遮蔽層の厚みを求める。
まず、剥離強度80gf/25mm巾における酸化チタン添加による遮蔽層の厚さを求める。フィルム製剤J群の遮蔽層には60質量％のHPMC(b)が添加されているので、実験３から得られた剥離強度80gf/25mm巾におけるHPMC(b)の１質量％当たりの遮蔽層の厚み0.143μmを用いると、40質量％の酸化チタンを添加したことによる遮蔽層の厚さは、2.2−0.143×60=2.2−8.58=−6.38μmとなる。したがって、剥離強度80gf/25mm巾における酸化チタンの１質量%の当たりの遮蔽層の厚みは、−6.38÷40=−0.160μmとなる。
同様に、剥離強度50gf/25mm巾においては、実験３から得られた剥離強度50gf/25mm巾におけるHPMC(b)の１質量％当たりの遮蔽層の厚み0.162μmを用いると、40質量％の酸化チタンを添加したことによる遮蔽層の厚みは、−5.52μmとなる。したがって、剥離強度50gf/25mm巾における酸化チタン１質量%の当たりの遮蔽層の厚さは、−0.138μmとなる。
さらに、剥離強度30gf/25mm巾においては、実験３から得られた剥離強度30gf/25mm巾におけるHPMC(b)の１質量％当たりの遮蔽層の厚み0.174μmを用いると、40質量％の酸化チタンを添加したことによる遮蔽層の厚みは、−2.04μmとなる。したがって、剥離強度30gf/25mm巾における酸化チタン１質量%の当たりの遮蔽層の厚みは、−0.051μmとなる。よって、ＰＥＴフィルムの剥離を容易にするために必要な遮蔽層の厚みｔ2は、下記式（２）により求めることができる。
【００９３】
ｔ2≧[0.177×Ｅ1＋0.143×(Ｒ1＋Ｅ2)＋0.101×(Ｓ1＋Ｒ2)＋0.288×Ｍ−0.160×Ｔ]×Ｗ÷Ａ    （２）
【００９４】
上記式中、Ｍは遮蔽層の全質量に対する糖類の含有量（質量％）を、Ｔは遮蔽層の全質量に対する賦形剤の含有量（質量％）を、それぞれ示し、Ａ、Ｅ1、Ｅ2、Ｒ1、Ｒ2、Ｓ1及びＷは上記と同義である。
【００９５】
この場合において、ＰＥＴフィルムをより一層容易に剥離するために、遮蔽層の厚みｔ2を、好ましくは下記式（２−２）により、より好ましくは下記式（２−３）により求めるのが望ましい。下記式（２−２）の場合、剥離強度を50gf/25mm巾以下とすることが可能であり、下記式（２−３）の場合、剥離強度を30gf/25mm巾以下とすることができる。なお、式中の各記号は、上記と同義である。また、糖類と賦形剤の含有量は、遮蔽層の全質量基準で、それぞれ好ましくは６０質量％以下、より好ましくは４０質量％以下である。
【００９６】
ｔ2≧[0.182×Ｅ1＋0.162×(Ｒ1＋Ｅ2)＋0.122×(Ｓ1＋Ｒ2)＋0.380×Ｍ−0.138×Ｔ]×Ｗ÷Ａ    （2-2）
ｔ2≧[0.186×Ｅ1＋0.174×(Ｒ1＋Ｅ2)＋0.136×(Ｓ1＋Ｒ2)＋0.439×Ｍ−0.051×Ｔ]×Ｗ÷Ａ    （2-3）
【００９７】
次に、遮蔽層が複数層で構成される場合の遮蔽層の厚さと、剥離強度との関係を検討した。併せて、低重合度のＨＰＣによる遮蔽層効果を検討した。
【００９８】
［実験５］
（試料の作製）
実験１及び実験２のフィルム製剤Ａを用いると共に、新たに遮蔽層／遮蔽層／薬物含有層／薬物含有層／遮蔽層／遮蔽層を備える６層型のフィルム製剤Ｋ−１、Ｋ−２、Ｋ−３、Ｌ−１、Ｌ−２、Ｍ−１、Ｍ−２及びＭ−３を下記の如く作製した。
【００９９】
５−１．フィルム製剤Ｋ−１の作製
（第１の遮蔽層がHPMC(b)、糖類、酸化チタン及び色素を含有してなり、第２の遮蔽層がHPMC2910(a)のみで構成される６層型フィルム製剤）
水540gに塩酸フェニレフリン157.5g、d-マレイン酸クロルフェニラミン60g、ベラドンナ総アルカロイド6g、エリスリトール30g、サッカリンナトリウム30g及び亜硫酸水素ナトリウム6gを溶解し、この液に無水エタノール360gを加えた。そして、この液にHPC(d)318gを加えて薬物含有層調製液を得た。
水150gに無水エタノール150gを加えた。そして、この液にHPMC(a)100gを加えて第２の遮蔽層調製液を得た。
水252gに粉末還元麦芽糖水アメ37.5g及び食用青色1号アルミニウムレーキ0.15gを加えた。次いで、この液に、無水エタノール168gに酸化チタン22.5gを分散した液を加えた。そして、この液にHPMC(b)90gを加えて第１の遮蔽層調製液を得た。
次いで、裏面をシリコーン剥離処理したＰＥＴフィルムを塗工機の巻き出し軸にセットし、ダム部に第１の遮蔽層調製液を供給して、ＰＥＴフィルムの非剥離処理面に第１の遮蔽層調製液を塗工した後、温風にて乾燥し厚さ18μmの可食性の第１の遮蔽層を形成した。
次いで、第１の遮蔽層を形成したＰＥＴフィルムを再度巻き出し軸にセットし、第１の遮蔽層上に第２の遮蔽層調製液を塗工した後、温風にて乾燥し厚さ7μmの第２の遮蔽層を形成し、中間製品４を得た。
次いで、中間製品４を再度巻き出し軸にセットし、中間製品４上に薬物含有層調製液を、製剤１枚当たりの面積（長方形14mm×20mm、角四隅r=3mm 、面積2.72cm2）における乾燥後の質量が10.14mgになるように、塗工し、温風にて乾燥して、ＰＥＴフィルム上に第１の遮蔽層と、第２の遮蔽層と、薬物含有層とを備える中間製品５を得た。
次いで、中間製品５の薬物含有層同士が対向するように貼り合わせ、圧着し、２つのＰＥＴフィルム間に、第１の遮蔽層、第２の遮蔽層、薬物含有層、薬物含有層、第２の遮蔽層、第１の遮蔽層を備える中間製品６を得た。
そして、中間製品６の一方のＰＥＴフィルムのみを手で剥離し、25mm×70mmに切断し、フィルム製剤Ｋ−１を得た。
【０１００】
５−２．フィルム製剤Ｋ−２の作製
塗工乾燥後の第１の遮蔽層厚みを18μmとし、第２の遮蔽層の厚みを16μmとし、遮蔽層の厚みを34μmとしたこと以外は、フィルム製剤Ｋ−１と同様の方法によりフィルム製剤Ｋ−２を作製した。
５−３．フィルム製剤Ｋ−３の作製
塗工乾燥後の第１の遮蔽層の厚みを18μmとし、第２の遮蔽層の厚みを26μmとし、遮蔽層の厚みを44μmとしたこと以外は、フィルム製剤Ｋ−１と同様の方法によりフィルム製剤Ｋ−３を作製した。
【０１０１】
５−４．フィルム製剤Ｌ−１の作製
（第１の遮蔽層がHPMC(b)、糖類、酸化チタン及び色素を含有してなり、第２の遮蔽層がHPMC2910(c)のみで構成される６層型フィルム製剤）
フィルム製剤Ｌ−１の薬物含有層調製液は、上記製剤Ｋ群のフェニレフリン含有層調製液と全く同一である。すなわち、水540gに塩酸フェニレフリン157.5g、d-マレイン酸クロルフェニラミン60g、ベラドンナ総アルカロイド6g、エリスリトール30g、サッカリンナトリウム30g及び亜硫酸水素ナトリウム6gを溶解し、この液に無水エタノール360gを加えた。そして。この液にHPC(d)318gを加えて薬物含有層調製液を得た。
フィルム製剤Ｌ−１の第１の遮蔽層調製液も、フィルム製剤Ｋ群の第１の遮蔽層調製液と全く同一である。すなわち、水252gに粉末還元麦芽糖水アメ37.5g及び食用青色1号アルミニウムレーキ0.15gを加えた。次いで、この液に、無水エタノール168gに酸化チタン22.5gを分散した液を加えた。そして、この液にHPMC(b)90gを加えて第１の遮蔽層調製液を得た。
一方、フィルム製剤Ｌ−１の第２の遮蔽層調製液は、フィルム製剤Ｋ群の第２の遮蔽層調製液と異なる。すなわち、水200gに無水エタノール200gを加え、この液にHPMC(c)100gを加えて第２の遮蔽層調製液を得た。このHPMC(c)は、フィルム製剤Ｋ群で用いたHPMC(a)よりも重合度が高い。
各層の調製液を用いて塗工乾燥後の第１の遮蔽層厚みを18μmとし、第２の遮蔽層の厚みを５μmとし、遮蔽層の厚みを23μmとしたこと以外は、フィルム製剤Ｋ−１と同様の方法によりフィルム製剤Ｌ−１を作製した。
【０１０２】
５−５．フィルム製剤Ｌ−２の作製
塗工乾燥後の第１の遮蔽層の厚みを18μmとし、第２の遮蔽層の厚みを13μmとし、遮蔽層の厚みを31μmとしたこと以外は、フィルム製剤Ｌ−１と同様の方法によりフィルム製剤Ｌ−２を作製した。
【０１０３】
５−６．製剤Ｍ−１の作製
（第１の遮蔽層がHPMC(b)、糖類、酸化チタン及び色素を含有してなり、第２の遮蔽層がHPC(d)のみで構成される６層型フィルム製剤）
フィルム製剤Ｍ−１の薬物含有層調製液は、フィルム製剤Ｋ群及びフィルム製剤Ｌ群の薬物含有層調製液と全く同一である。すなわち、水540gに塩酸フェニレフリン157.5g、d-マレイン酸クロルフェニラミン60g、ベラドンナ総アルカロイド6g、エリスリトール30g、サッカリンナトリウム30g及び亜硫酸水素ナトリウム6gを溶解し、この液に無水エタノール360gを加えた。そして、この液にHPC(d)318gを加えて薬物含有層調製液を得た。
フィルム製剤Ｍ−１の第１の遮蔽層調製液も、フィルム製剤Ｋ群及びフィルム製剤Ｌ群の第１の遮蔽層調製液と全く同一である。すなわち、水252gに粉末還元麦芽糖水アメ37.5g及び食用青色1号アルミニウムレーキ0.15gを加えた。次いで、この液に、無水エタノール168gに酸化チタン22.5gを分散した液を加えた。そして、この液にHPMC(b)90gを加えて第１の遮蔽層調製液を得た。
一方、フィルム製剤Ｍ−１の第２の遮蔽層調製液は、フィルム製剤Ｋ群及びフィルム製剤Ｌ群の第２の遮蔽層調製液と異なる。すなわち、水15gに無水エタノール135gを加え、この液にHPC(d)75gを加えて第２の遮蔽層調製液を得た。
各層の調製液を用いて塗工乾燥後の第１の遮蔽層厚みを18μmとし、第２の遮蔽層の厚みを４μmとし、遮蔽層の厚みを22μmとしたこと以外は、フィルム製剤Ｋ−１と同様の方法によりフィルム製剤Ｌ−１を作製した。
５−７．製剤Ｍ−２の作製
塗工乾燥後の樹脂上遮蔽層厚さを18μmおよび中間遮蔽層の厚さを15μmとし、中間製品４の総遮蔽層厚さを33μmとした以外は、製剤Ｍ−１と同様にして製剤Ｍ−２の試験片を調製した。
【０１０４】
５−８．製剤Ｍ−３の作製
塗工乾燥後の第１の遮蔽層厚みを18μmとし、第２の遮蔽層の厚みを31μmとし、遮蔽層の厚みを49μmとしたこと以外は、フィルム製剤Ｍ−１と同様の方法によりフィルム製剤Ｍ−３を作製した。
なお、得られたフィルム製剤Ａ、Ｋ−１、Ｋ−２、Ｋ−３、Ｌ−１、Ｌ−２、Ｍ−１、Ｍ−２及びＭ−３のフィルム製剤１枚当たりの成分量を表１０にまとめて示す。なお、各製剤1cm2当たりの塩酸フェニレフリン含有量は、5.25mg÷2.72cm2≒1.93mg/cm2である。
【０１０５】
【表１０】
0005435853.tif 000011
【０１０６】
（剥離強度の測定）
実験２と同様の方法により剥離強度を測定した。すなわち、試験片の製剤とＰＥＴフィルムとを分離するに至るまでのロードセル４１の荷重を付属するレコーダーで記録し、その最大引張強力を求めた。同様の操作を３回繰り返し、最大引張強力の平均値を剥離強度とした。その結果を表１１に示す。
【０１０７】
【表１１】
0005435853.tif 000012
【０１０８】
フィルム製剤Ａは、遮蔽層と薬物含有層とから構成されている。このフィルム製剤Ａの遮蔽層と薬物含有層とは、フィルム製剤K-1〜K-3、フィルム製剤L-1〜L-2及びフィルム製剤M-1〜M-3の第１の遮蔽層と薬物含有層と共通である。したがって、フィルム製剤Ａに第２の遮蔽層を設けると、フィルム製剤K-1〜K-3、フィルム製剤L-1〜L-2及び製剤M-1〜M-3となる。第２の遮蔽層は、フィルム製剤K-1〜K-3の場合、HPMC(a)で構成されており、フィルム製剤L-1〜L-2の場合、HPMC(c)で構成されており、フィルム製剤M-1〜M-3の場合、HPC(d)で構成されている。フィルム製剤K-1〜K-3、フィルム製剤L-1〜L-2及びフィルム製剤M-1〜M-3における、遮蔽層の厚みと、剥離強度との関係を図６に示す。
前述したように、ＰＥＴフィルムを剥離する際の剥離強度（引張速度10cm/min）が、好ましくは80gf/25mm巾以下、より好ましくは50gf/25mm巾以下、更に好ましくは30gf/25mm巾であれば、使用時あるいは製造時において容易に剥離できるとの知見が得られているので、図６の縦軸の剥離強度80gf/25mm巾、50gf/25mm巾及び30gf/25mm巾における遮蔽層厚さを読み取った。そして、フィルム製剤K群、L群及びM群について、読み取った遮蔽層厚さを、フィルム製剤１cm2中の塩酸フェニレフリン含有量１mg当たりに換算した。その結果を表１２に示す。表１２中の単位は、μｍ／塩酸フェニレフリン含有量(ｍｇ)／フィルム製剤の面積(ｃｍ2)である。
【０１０９】
【表１２】
0005435853.tif 000013
【０１１０】
フィルム製剤K群、M群及びL群は、第１の遮蔽層上に第２の遮蔽層が積層され、更にその上に薬物含有層を備える中間製品を貼り合わせた６層型のフィルム製剤であるが、いずれのフィルム製剤においても遮蔽層を厚くすると剥離強度が小さくなり、遮蔽能力は複数層でも単層でもトータル厚さに依存する。
フィルム製剤群Mは第２の遮蔽層がHPCである。フィルム製剤M群の剥離強度は、フィルム製剤K群と、フィルム製剤L群との間に位置する。このフィルム製剤M群の第２の遮蔽層を構成するHPC(d)の遮蔽能力は、フィルム製剤Ｋ群の第２の遮蔽層を構成するHPMC(a)と、フィルム製剤Ｌ群の第２の遮蔽層を構成するHPMC(c)との間にあるので、実験３で遮蔽能力が明らかになっているHPMC(b)とほぼ同等である。
【０１１１】
本明細書において、「速溶性」とは、フィルム製剤が口腔内で速やかに溶解又は崩壊し、水なしで服用できることをいうが、フィルム製剤は、例えば、口腔内で２分以内、好ましくは１分以内に溶解又は崩壊することが可能であり、また日本薬局方一般試験法崩壊試験法による崩壊時間を５分以内、好ましくは２分以内にすることができる。
なお、本明細書において、口腔内での溶解・崩壊時間及び所定の試験方法による崩壊時間は、下記の方法により測定したものである。
【０１１２】
＜口腔内溶解時間試験方法＞
所定の大きさ（長方形１４ｍｍ×２０ｍｍ、角四隅ｒ＝３ｍｍ、面積２．７２ｃｍ2）に裁断したフィルム製剤を、健康な成人の口腔内に水なしで含ませ、フィルム製剤が口腔内の唾液のみで完全に崩壊分散するまでの時間を測定した。試験は５名以上のパネラーの服用に要した時間を平均し、その値を口腔内溶解時間とした。
【０１１３】
＜崩壊試験法＞
試験液として精製水を用い、第１５改正日本薬局方  [Ｂ]一般試験法 ６．製剤試験法 ６．０９崩壊試験法に準じて行った。すなわち、所定の大きさ（長方形１４ｍｍ×２０ｍｍ、角四隅ｒ＝３ｍｍ、面積２．７２ｃｍ2）に裁断したフィルム製剤を、第１５改正日本薬局方  [Ｂ]一般試験法 ６．製剤試験法 ６．１０溶出試験法の図６．１０−２ａに示されているシンカーに入れ、フィルム製剤を収容したシンカーを崩壊試験法で使用する試験器の下端が網面で、上端が開口している管に挿入した状態にする。崩壊試験法で規定されているように、この試験器を精製水が所定量入れられたビーカー内で所定の上下運動をさせた。その際、最初に試験器の底面が水面に接したときに測定を開始し、目視にてフィルム製剤が崩壊分散しシンカーの内側と外側で同じ分散状態になったときを終点とし、その経過時間を溶解・崩壊時間とした。試験は５回行い、その平均値を崩壊時間とした。
【０１１４】
フィルム製剤の溶解時間又は崩壊時間に影響を及ぼす要因として、フィルム製剤の厚みと、賦形剤や崩壊剤等の遮蔽層５への添加が挙げられる。ここでいうフィルム製剤の厚みとは、図２に示す遮蔽層５及び薬物含有層７から構成されるフィルム製剤２全体の厚みをいう。
フィルム製剤の厚みを、好ましくは１０〜１０００μｍ、より好ましくは２０〜５００μｍ、更に好ましくは３０〜３００μｍとするのが望ましい。これにより、口腔内において速やかに溶解し、塩酸フェニレフリンの物理化学的性質により消化管吸収が行われ、塩酸フェニレフリンの薬理作用が速やかに発現される。
口腔内での溶解又は崩壊時間を２分以内、あるいは上記試験方法による崩壊時間を５分以内とするには、賦形剤や崩壊剤等を添加しない場合、フィルム製剤の厚みを１０〜１００μｍにすることが好ましく、賦形剤や崩壊剤等を遮蔽層５に添加する場合、フィルム製剤の厚みを３０〜１０００μｍにすることが好ましい。また、薬物含有層７の厚みは、フィルム製剤の厚みが上記範囲内になるように、遮蔽層５の厚みに基づいて決定される。
【０１１５】
（塩酸フェニレフリン含有速溶性フィルム製剤の製造方法）
次に、本発明のフィルム製剤の製造方法について説明する。
本発明のフィルム製剤の製造方法は、遮蔽層形成工程と、薬物含有層形成工程と、剥離工程とを備えるか、あるいは遮蔽層形成工程と、薬物含有層形成工程と、圧着工程と、剥離工程とを備えるものである。
【０１１６】
（遮蔽層形成工程及び薬物含有層形成工程）
遮蔽層形成工程は、樹脂フィルム上に１又は２以上の遮蔽層を形成する工程であり、薬物含有層形成工程は、遮蔽層上に１又は２以上の薬物含有層を形成する工程である。
遮蔽層及び薬物含有層の形成には、塗工液を使用することができる。そして、これらの塗工液を樹脂フィルム上に順次塗工し乾燥することで形成することができる。本明細書において、「塗工」とは、「塗布」や「展延」と同義に解するものとし、最も広義に解するものとする。
塗工液としては、上述した可食性の各成分を溶媒に溶解又は分散させたものを用いることができる。溶媒としては、例えば、水、エタノール、酢酸、１−ブタノール、２−ブタノール、酢酸エチル、ギ酸、１−プロパノール、２−プロパノール、塩化メチレン等を使用することができるが、中でも、エタノール、水、又はこれらの混合溶媒（例えば、エタノール−水混合物）が好適に使用される。
【０１１７】
ＨＰＣ及びＨＰＭＣは、エタノール系溶媒（エタノールと水の混合液を含み、エタノール濃度３０質量％以上のもの）と、水との両方の溶媒に溶解又は膨潤する高分子化合物である。ＨＰＭＣ、又はＨＰＭＣとＨＰＣとの混合物は、無水エタノールに溶解しないが、水分が多少あれば、エタノールに溶解又は膨潤して使用可能となる。したがって、遮蔽層又は薬物含有層を形成するには、エタノール系溶媒と、水との両方の溶媒が使用可能となり、幅広い添加物の選択が可能となる。特に、メントール等の水不溶性の矯味剤などの添加が簡単になる。
【０１１８】
この特性を利用し、遮蔽層及び薬物含有層を形成する場合、エタノール系溶媒と、水溶媒とを使い分けることができる。
例えば、薬物含有層の形成にエタノール系溶媒（エタノールと水の混合液を含む）を使用する場合、遮蔽層を形成すべき溶媒としてエタノール系溶媒及び水溶媒のいずれをも使用することができる。これにより、エタノール系溶媒にメントール等のアルコール混和系の添加剤を単に添加するだけで、薬物含有層に容易に当該添加物を含有させることができる。一方、薬物含有層の形成に水を使用する場合、遮蔽層を形成すべき溶媒としてエタノール系溶媒を用いればよい。これにより、メントール等のアルコール混和系の添加剤を容易に遮蔽層に含有させることができ、また薬物含有層にメントール等のアルコール混和系の添加剤を加えた場合とほぼ同等の作用効果を得ることができる。
【０１１９】
遮蔽層形成工程及び薬物含有層形成工程には、公知の塗工装置を使用することができる。図１９は、塗工装置の一例を示す模式図である。塗工装置１０においては、巻き出し軸１１から巻き出された樹脂フィルム１２が乾燥炉１３を通って巻き取り軸１４で巻き取られることにより、樹脂フィルムが連続的に移動できるように構成されており、この間に、塗工液供給用ダム部１５に貯められた塗工液１６が所定の厚みになるように樹脂フィルム上に塗工され乾燥される。このようにして、遮蔽層及び薬物含有層が樹脂フィルム表面に形成される。塗工液の塗布量の制御は、ダム部１５におけるドクターロール１７と、樹脂フィルムとのクリアランスを調整することで行うことができる。
【０１２０】
遮蔽層及び／又は薬物含有層を複数層形成する場合には、塗工装置１０を用いて、塗工液の塗工・乾燥を複数回繰り返せばよい。また、同一成分又は異種成分の塗工液を使用し、塗工・乾燥を複数回繰り返すことで、所望の厚みを調整しやすくなり、また層ごとに異なる特性を付与することが可能である。なお、塗工・乾燥の回数が多すぎると、塗工液の塗布量が不正確になり、また乾燥に要する時間が長くなるため、塗工・乾燥の繰り返しを２〜３回程度にすることが望ましい。
【０１２１】
前述したように、遮蔽層の厚みは、樹脂フィルムの剥離に大きな影響を与える。樹脂フィルムの剥離強度は、フィルム製剤の単位面積あたりの塩酸フェニレフリン含有量と比例関係にあり、また遮蔽層を構成する可食性高分子物質の重合度や添加剤の種類に依存する。そのため、所望の剥離強度が得られるように上記式（１）又は（２）に基づいて遮蔽層の厚みを決定することが望ましい。
【０１２２】
このようにして、遮蔽層及び薬物含有層が形成された樹脂フィルム１８は、巻き取り軸１４でロール状に巻かれてロールフィルムとされる。そして、ロールフィルムは、後述する圧着工程や剥離工程に供される。
【０１２３】
（圧着工程）
圧着工程は、遮蔽層及び薬物含有層が形成された２つの樹脂フィルムを、薬物含有層が対向するように重ね合わせて圧着する工程である。圧着工程には、公知の圧着装置を用いることができる。図２０は、圧着装置の一例を示す模式図である。
圧着装置２０は、例えば、図１９の塗工装置１０を用いて製造されたロールフィルム２１の一つを上部巻き出し軸２３にセットし、もう一つのロールフィルム２２を下部巻き出し軸２４にセットする。これらのロールフィルム２１、２２をそれぞれ所定速度で巻き出し、薬物含有層が互いに対向するように重ね合わせた状態で一対のヒーターを内蔵した押圧ロール２５の間を通過させることで、樹脂フィルムの裏面側が加圧され、薬物含有層同士が密着される。その結果、２つの樹脂フィルム間に、遮蔽層及び薬物含有層を有する圧着品２６が得られる。
【０１２４】
この圧着装置２０の原理は、少なくとも熱可塑性の性質を呈する高分子物質を１種類以上含み、かつその熱可塑性物質のガラス転移点よりわずかに高い温度に加温すると、薬物含有層がゴム状弾性域に至る。この状態で薬物含有層を互いに対向させた状態で樹脂フィルムの裏面を加圧すると、薬物含有層同士が密着して多層構造の積層体が形成されることによる。熱可塑性物質としては、アミロース、カルボキシメチルセルロースカリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、アルギン酸アルキルエステル、アルギン酸ナトリウム、エチルセルロース、オイドラキット、カルボキシメチルエチルセルロース、カルボキシメチルスターチ、カルボキシメチルセルロース、カンテン、ゼラチン、セラック、デキストラン、デキストリン、デンプン、トラガント、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリビニルピロリドン、メタクリル酸共重合体、メチルセルロースフタレート等が挙げられる。
【０１２５】
（剥離工程）
圧着工程で得られた圧着品２６をフィルム剥離ロール２７に通過させて、一方の樹脂フィルム２６ａのみを剥離する。そして、剥離した樹脂フィルムの先端を巻き取り軸２８により巻き取る。これにより、圧着品２６から一方の樹脂フィルムのみを連続的に剥離することができる。かくして得られた圧着品２６ｂ、すなわち遮蔽層及び薬物含有層を１又は２以上備える樹脂フィルムは、巻き取り軸２９によりロール状に巻き取られ、ロールフィルム３０とされる。そして、ロールフィルム３０は、後述する成形工程に供される。
【０１２６】
（成形工程）
図２１、図２２及び図２３は、成形装置の一例を示す模式図である。
遮蔽層及び薬物含有層形成工程で得られたロールフィルム、又は剥離工程で得られたロールフィルムは、必要によりスリッター等により長手方向に切断され細幅のロールフィルム７１とされる。そして、ロールフィルム７１は、成形装置により、フィルム製剤として所定の寸法にカッティングされる。
図２１に示す成形装置７０においては、ロールフィルム７１が間欠的に巻き出され、残された樹脂フィルム３をフィルム剥離ロール７３によって剥離し、遮蔽層及び薬物含有層からなる可食性層７２とする。
次いで、この可食性層７２を打ち抜き装置７４により、例えば、直径１５ｍｍの円形に打ち抜く。打ち抜き装置７４は、上下に往復移動する切断刃７４ａと、この切断刃７４ａが貫通する貫通孔を備えた固定板７４ｂとからなり、間欠移動してきた可食性層７２が打ち抜き装置７４の位置で静止したときに、切断刃７４ａが上方に移動して固定板７４ｂの貫通孔を貫通することで、可食性層７２から直径１５ｍｍの円形のフィルム製剤が打ち抜かれる。フィルム製剤は、固定板７４ｂの上方に配設された吸着パッド７５により吸い取られ、コンベア（図示せず）上に落とされて包装工程へ送られる。フィルム製剤が引き剥がされた後の残余７２ｂは、巻き取りロール７６に巻き取られる。
【０１２７】
図２２に示す成形装置８０においては、ロールフィルム７１が連続して巻き出され、打ち抜き装置８１へ送られる。打ち抜き装置８１は、回転するロール外周面に、例えば、直径１５ｍｍの円形の切断刃８２ａが突出している切断刃ロール８２と、アンビルロール８３とからなり、これらのロール８２、８３の間にロールフィルム７１が連続して挿入され、ロール８２と８３の間に挟まれた状態でロールフィルム７１が静止したときに、切断刃ロール８２から突出する切断刃８２ａにより、樹脂フィルム３の裏面まで到達しないように、可食性層７２のみを打ち抜く。切断刃８２ａによる切断深さは、切断刃ロール８２とアンビルロール８３とのクリアランスを調整することで制御することができる。図２２においては、理解しやすくするために切断刃ロール８２とアンビルロール８３との距離を離して図示しているが、実際の切断動作は切断刃ロール８２を一点鎖線で示す位置に配置して行われる。切断刃８２ａで可食性層７２のみが打ち抜かれた状態は、切断刃の形状に対応する円形の切り込み７２ａが可食性層７２に形成されているだけで、可食性層７２は樹脂フィルム３の表面に保持されたままである。この状態で、樹脂フィルム３と可食性層７２がアンビルロール８３の回転に伴って回動し、吸着パッド８４の配設位置まで移動したときに、吸着パッド８４がアンビルロール８３方向に移動し、円形の切り込み７２ａで囲まれた可食性層７２を吸い取り樹脂フィルム７１を剥離してフィルム製剤が製造される。フィルム製剤は、コンベア（図示せず）上に落とされて包装工程へ送られる。フィルム製剤が引き剥がされた後の残余７２ｂは、樹脂フィルムとともにカス巻き取りロール８５として巻き取られる。
このように、成形装置７０や８０により製造された可食性層７２は樹脂フィルムが全て剥離されると、フィルム製剤となる。
【０１２８】
また、図２３に示すように、可食性層７２を有する樹脂フィルム３を、適当なカッティング機に用いて樹脂フィルム３を破損することなく、可食性層７２中に形状を画定する切断線９３を形成してもよい。例えば、１２個の可食性層７２ａを一つのグループになるようにカッティングし、これを包装材料の中に封じ込め最終製品とすることができる。これにより、切断線９３が形成された可食性層７２ａを服用時に取り出し可能にしたフィルム製剤とすることができる。
【０１２９】
図９〜１８は、本発明のフィルム製剤の製造工程を示す断面図である。図９〜１８を参照しつつ、フィルム製剤の製造方法について説明する。
図９は、フィルム製剤１ａ、２ａの製造工程を示す図である。
（１）可食性高分子物質を含有し、かつ塩酸フェニレフリンを含有しない塗工液を樹脂フィルム３上に直接塗工し乾燥して所定の厚みの遮蔽層５を形成する；
（２）遮蔽層５上に、HPC及び／又はHPMCと、塩酸フェニレフリンとを含有する塗工液を所定量塗工し乾燥して薬物含有層７を形成する；
（３）遮蔽層５と薬物含有層７とを一体的に保った状態で、所定の寸法にカッティングし、樹脂フィルム３を剥離する。
【０１３０】
図１０は、フィルム製剤１ｂ、２ｂの製造工程を示す図である。
（１）可食性高分子物質を含有し、かつ塩酸フェニレフリンを含有しない塗工液を樹脂フィルム３上に直接塗工し乾燥して所定の厚みの第１の遮蔽層５を形成する；
（２）第１の遮蔽層５上に、可食性高分子物質を含有し、かつ塩酸フェニレフリンを含有しない塗工液を更に塗工し乾燥して所定の厚みの第２の遮蔽層５を形成する；
（３）第２の遮蔽層５上に、HPC及び／又はHPMCと、塩酸フェニレフリンとを含有する塗工液を所定量塗工し乾燥して薬物含有層７を形成する；
（４）遮蔽層５と薬物含有層７とを一体的に保った状態で、所定の寸法にカッティングし、樹脂フィルム３を剥離する。
【０１３１】
フィルム製剤１ｂ、２ｂは、図１１に示す工程によっても製造することができる。
（１）可食性高分子物質を含有し、かつ塩酸フェニレフリンを含有しない塗工液を樹脂フィルム３上に直接塗工し乾燥して所定の厚みの遮蔽層５を形成する；
（２）可食性高分子物質を含有し、かつ塩酸フェニレフリンを含有しない塗工液を樹脂フィルム３上に直接塗工し乾燥して所定の厚みの遮蔽層５を形成する；
（３）工程（１）で形成された遮蔽層５と、工程（２）で形成された遮蔽層５とを互いに対向するように重ね合わせて樹脂フィルム３の裏面から加圧することにより、遮蔽層５同士を密着させた後、２つの樹脂フィルム３のうちの一方の樹脂フィルム３を剥離する；
（４）遮蔽層５上に、HPC及び／又はHPMCと、塩酸フェニレフリンとを含有する塗工液を所定量塗工し乾燥して薬物含有層７を形成する；
（５）遮蔽層５と薬物含有層７とを一体的に保った状態で、所定の寸法にカッティングし、樹脂フィルム３を剥離する。
【０１３２】
図１２は、フィルム製剤１ｃ、２ｃの製造工程を示す図である。
（１）可食性高分子物質を含有し、かつ塩酸フェニレフリンを含有しない塗工液を樹脂フィルム３上に直接塗工し乾燥して所定の厚みの遮蔽層５を形成する；
（２）可食性高分子物質を含有し、かつ塩酸フェニレフリンを含有しない塗工液を樹脂フィルム３上に直接塗工し乾燥して所定の厚みの遮蔽層５を形成する；
（３）工程（１）で形成された遮蔽層５と、工程（２）で形成された遮蔽層５とを互いに対向するように重ね合わせて樹脂フィルム３の裏面から加圧することにより、遮蔽層５同士を密着させた後、２つの樹脂フィルム３のうちの一方の樹脂フィルム３を剥離する；
（４）工程（３）で形成された遮蔽層５上に、可食性高分子物質を含有し、かつ塩酸フェニレフリンを含有しない塗工液を所定量塗工し乾燥して遮蔽層５を形成する；
（５）工程（４）で形成された遮蔽層５上に、HPC及び／又はHPMCと、塩酸フェニレフリンとを含有する塗工液を所定量塗工し乾燥して薬物含有層７を形成する；
（６）遮蔽層５と薬物含有層７とを一体的に保った状態で、所定の寸法にカッティングし、樹脂フィルム３を剥離する。
【０１３３】
図１３は、フィルム製剤１ｄ、２ｄの製造工程を示す図である。
（１）可食性高分子物質を含有し、かつ塩酸フェニレフリンを含有しない塗工液を樹脂フィルム３上に直接塗工し乾燥して所定の厚みの遮蔽層５を形成する；
（２）可食性高分子物質を含有し、かつ塩酸フェニレフリンを含有しない塗工液を樹脂フィルム３上に直接塗工し乾燥して所定の厚みの遮蔽層５を形成する；
（３）工程（１）で形成された遮蔽層５上に、HPC及び／又はHPMCと、塩酸フェニレフリンとを含有する塗工液を所定量塗工し乾燥して薬物含有層７を形成する；
（４）工程（２）で形成された遮蔽層５上に、HPC及び／又はHPMCと、塩酸フェニレフリンとを含有する塗工液を所定量塗工し乾燥して薬物含有層７を形成する；
（５）工程（３）で形成された薬物含有層７と、工程（４）で形成された薬物含有層７とを互いに対向するように重ね合わせて樹脂フィルム３の裏面から加圧することにより、薬物含有層７同士を密着させる；
（６）最外層に配置された２つの樹脂フィルム３のうち、一方の樹脂フィルム３を剥離する；
（７）遮蔽層５と薬物含有層７とを一体的に保った状態で、所定の寸法にカッティングし、樹脂フィルム３を剥離する。
【０１３４】
図１４は、フィルム製剤１ｅ、２ｅの製造工程を示す図である。
（１）可食性高分子物質を含有し、かつ塩酸フェニレフリンを含有しない塗工液を樹脂フィルム３上に直接塗工し乾燥して所定の厚みの第１の遮蔽層５を形成する；
（２）第１の遮蔽層５上に、可食性高分子物質を含有し、かつ塩酸フェニレフリンを含有しない塗工液を更に塗工し乾燥して所定の厚みの第２の遮蔽層５を形成する；
（３）第２の遮蔽層５上に、HPC及び／又はHPMCと、塩酸フェニレフリンとを含有する塗工液を所定量塗工し乾燥して薬物含有層７を形成する；
（４）薬物含有層７上に、可食性高分子物質を含有し、かつ塩酸フェニレフリンを含有しない塗工液を更に塗工し乾燥して所定の厚みの遮蔽層５を形成する；
（５）遮蔽層５と薬物含有層７とを一体的に保った状態で、所定の寸法にカッティングし、樹脂フィルム３を剥離する。
【０１３５】
フィルム製剤１ｅ、２ｅは、図１５に示す工程によっても製造することが可能である。
（１）可食性高分子物質を含有し、かつ塩酸フェニレフリンを含有しない塗工液を樹脂フィルム３上に直接塗工し乾燥して所定の厚みの第１の遮蔽層５を形成する；
（２）第１の遮蔽層５上に、可食性高分子物質を含有し、かつ塩酸フェニレフリンを含有しない塗工液を更に塗工し乾燥して所定の厚みの第２の遮蔽層５を形成する；
（３）第２の遮蔽層５上に、HPC及び／又はHPMCと、塩酸フェニレフリンとを含有する塗工液を所定量塗工し乾燥して薬物含有層７を形成する；
（４）可食性高分子物質を含有し、かつ塩酸フェニレフリンを含有しない塗工液を樹脂フィルム３上に直接塗工し乾燥して所定の厚みの遮蔽層５を形成する；
（５）工程（３）で形成された薬物含有層７と、工程（４）で形成された遮蔽層５とを互いに対向するように重ね合わせて樹脂フィルム３の裏面から加圧することにより、薬物含有層７と遮蔽層５とを密着させる；
（６）最外層に配置された２つの樹脂フィルム３のうち、一方の樹脂フィルム３を剥離する；
（７）遮蔽層５と薬物含有層７とを一体的に保った状態で、所定の寸法にカッティングし、樹脂フィルム３を剥離する。
【０１３６】
図１６は、フィルム製剤１ｆ、２ｆの製造工程を示す図である。
（１）可食性高分子物質を含有し、かつ塩酸フェニレフリンを含有しない塗工液を樹脂フィルム３上に直接塗工し乾燥して所定の厚みの第１の遮蔽層５を形成する；
（２）第１の遮蔽層５上に、可食性高分子物質を含有し、かつ塩酸フェニレフリンを含有しない塗工液を更に塗工し乾燥して所定の厚みの第２の遮蔽層５を形成する；
（３）第２の遮蔽層５上に、HPC及び／又はHPMCと、塩酸フェニレフリンとを含有する塗工液を所定量塗工し乾燥して薬物含有層７を形成する；
（４）可食性高分子物質を含有し、かつ塩酸フェニレフリンを含有しない塗工液を樹脂フィルム３上に直接塗工し乾燥して所定の厚みの第１の遮蔽層５を形成する；
（５）第１の遮蔽層５上に、可食性高分子物質を含有し、かつ塩酸フェニレフリンを含有しな塗工液を更に塗工し乾燥して所定の厚みの第２の遮蔽層５を形成する；
（６）第２の遮蔽層５上に、HPC及び／又はHPMCと、塩酸フェニレフリンとを含有する塗工液を所定量塗工し乾燥して薬物含有層７を形成する；
（７）工程（３）で形成された薬物含有層７と、工程（６）で形成された薬物含有層７とを互いに対向するように重ね合わせて樹脂フィルム３の裏面から加圧することにより、薬物含有層７同士を密着させる；
（８）最外層に配置された２つの樹脂フィルム３のうち、一方の樹脂フィルム３を剥離する；
（９）遮蔽層５と薬物含有層７とを一体的に保った状態で、所定の寸法にカッティングし、樹脂フィルム３を剥離する。
【０１３７】
フィルム製剤１ｆ、２ｆは、図１７に示す工程によっても製造することが可能である。
（１）可食性高分子物質を含有し、かつ塩酸フェニレフリンを含有しない塗工液を樹脂フィルム３上に直接塗工し乾燥して所定の厚みの遮蔽層５を形成する；
（２）可食性高分子物質を含有し、かつ塩酸フェニレフリンを含有しない塗工液を樹脂フィルム３上に直接塗工し乾燥して所定の厚みの遮蔽層５を形成する；
（３）工程（１）で形成された遮蔽層５と、工程（２）で形成された遮蔽層５とを互いに対向するように重ね合わせて樹脂フィルム３の裏面から加圧することにより、遮蔽層５同士を密着させた後、２つの樹脂フィルム３のうちの一方の樹脂フィルム３を剥離する；
（４）工程（３）で形成された遮蔽層５上に、HPC及び／又はHPMCと、塩酸フェニレフリンとを含有する塗工液を所定量塗工し乾燥して薬物含有層７を形成する；
（５）可食性高分子物質を含有し、かつ塩酸フェニレフリンを含有しない塗工液を樹脂フィルム３上に直接塗工し乾燥して所定の厚みの遮蔽層５を形成する；
（６）可食性高分子物質を含有し、かつ塩酸フェニレフリンを含有しない塗工液を樹脂フィルム３上に直接塗工し乾燥して所定の厚みの遮蔽層５を形成する；
（７）工程（５）で形成された遮蔽層５と、工程（６）で形成された遮蔽層５とを互いに対向するように重ね合わせて樹脂フィルム３の裏面から加圧することにより、遮蔽層５同士を密着させた後、２つの樹脂フィルム３のうちの一方の樹脂フィルム３を剥離する；
（８）工程（７）で形成された遮蔽層５上に、HPC及び／又はHPMCと、塩酸フェニレフリンとを含有する塗工液を所定量塗工し乾燥して薬物含有層７を形成する；
（９）工程（４）で形成された薬物含有層７と、工程（８）で形成された薬物含有層７とを互いに対向するように重ね合わせて樹脂フィルム３の裏面から加圧することにより、薬物含有層７同士を密着させる；
（１０）最外層に配置された２つの樹脂フィルム３のうち、一方の樹脂フィルム３を剥離する；
（１１）遮蔽層５と薬物含有層７とを一体的に保った状態で、所定の寸法にカッティングし、樹脂フィルム３を剥離する。
【０１３８】
図１８は、フィルム製剤１ｈ、２ｈの製造工程を示す図である。
（１）可食性高分子物質を含有し、かつ塩酸フェニレフリンを含有しない塗工液を樹脂フィルム３上に直接塗工し乾燥して所定の厚みの遮蔽層５を形成する；
（２）可食性高分子物質を含有し、かつ塩酸フェニレフリンを含有しない塗工液を樹脂フィルム３上に直接塗工し乾燥して所定の厚みの遮蔽層５を形成する；
（３）工程（１）で形成された遮蔽層５と、工程（２）で形成された遮蔽層５とを互いに対向するように重ね合わせて樹脂フィルム３の裏面から加圧することにより、遮蔽層５同士を密着させた後、２つの樹脂フィルム３のうちの一方の樹脂フィルム３を剥離する；
（４）工程（３）で形成された遮蔽層５上に、可食性高分子物質を含有し、かつ塩酸フェニレフリンを含有しない塗工液を所定量塗工し乾燥して遮蔽層５を形成する；
（５）工程（４）で形成された遮蔽層５上に、HPC及び／又はHPMCと、塩酸フェニレフリンとを含有する塗工液を所定量塗工し乾燥して薬物含有層７を形成する；
（６）可食性高分子物質を含有し、かつ塩酸フェニレフリンを含有しない塗工液を樹脂フィルム３上に直接塗工し乾燥して所定の厚みの遮蔽層５を形成する；
（７）可食性高分子物質を含有し、かつ塩酸フェニレフリンを含有しない塗工液を樹脂フィルム３上に直接塗工し乾燥して所定の厚みの遮蔽層５を形成する；
（８）工程（６）で形成された遮蔽層５と、工程（７）で形成された遮蔽層５とを互いに対向するように重ね合わせて樹脂フィルム３の裏面から加圧することにより、遮蔽層５同士を密着させた後、２つの樹脂フィルム３のうちの一方の樹脂フィルム３を剥離する；
（９）工程（８）で形成された遮蔽層５上に、可食性高分子物質を含有し、かつ塩酸フェニレフリンを含有しない塗工液を所定量塗工し乾燥して遮蔽層５を形成する；
（１０）工程（９）で形成された遮蔽層５上に、HPC及び／又はHPMCと、塩酸フェニレフリンとを含有する塗工液を所定量塗工し乾燥して薬物含有層７を形成する；
（１１）工程（５）で形成された薬物含有層７と、工程（１０）で形成された薬物含有層７とを互いに対向するように重ね合わせて樹脂フィルム３の裏面から加圧することにより、薬物含有層７同士を密着させる；
（１２）最外層に配置された２つの樹脂フィルム３のうち、一方の樹脂フィルム３を剥離する；
（１３）遮蔽層５と薬物含有層７とを一体的に保った状態で、所定の寸法にカッティングし、樹脂フィルム３を剥離する。
【０１３９】
本実施形態においては、説明の便宜上、薬物含有層が複数層で構成される場合について各層が独立したものとして説明したが、本発明においてはこれに限定されず、各層が互いに密着し一体となって実質的に一層の薬物含有層を構成していてもよい。なお、遮蔽層についても同様である。
【実施例】
【０１４０】
以下、実施例及び比較例に基づき本発明をより具体的に説明するが、本発明は以下の実施例に何ら限定されるものではない。なお、本実施例で使用した材料は以下のとおりである。
・ＨＰＭＣ（ａ）：ＨＰＭＣ２９１０（商品名；ＴＣ−５Ｅ、信越化学工業製、２０℃における２質量％水溶液の動粘度；２．５〜３．５ｍＰａ・ｓ、平均分子量；１６０００）
・ＨＰＭＣ（ｂ）：ＨＰＭＣ２９１０（商品名；ＴＣ−５Ｒ、信越化学工業製、２０℃における２質量％水溶液の動粘度；５．２〜７．０ｍＰａ・ｓ、平均分子量；３５６００）
・ＨＰＣ（ｄ）：商品名：ＨＰＣ ＳＳＬ、日本曹達製、２０℃における２質量％水溶液の動粘度２．０〜２．９ｍＰａ・ｓ、平均分子量：約３００００
・ＨＰＣ（ｅ）：商品名：ＨＰＣ ＳＬ、日本曹達製、２０℃における２質量％水溶液の動粘度３．０〜５．９ｍＰａ・ｓ、平均分子量：約７００００〜１０００００
・ＨＰＣ（ｆ）：商品名：ＨＰＣ Ｌ、日本曹達製、２０℃における２質量％水溶液の動粘度６．０〜１０．０ｍＰａ・ｓ、平均分子量：約１０００００〜１６００００
・ＨＰＣ（ｇ）：商品名：ＨＰＣ Ｍ、日本曹達製、２０℃における２質量％水溶液の動粘度１５０〜４００ｍＰａ・ｓ、平均分子量：約４０００００〜８０００００
・ＨＰＣ（ｈ）：商品名：ＨＰＣ Ｈ、日本曹達製、２０℃における２質量％水溶液の動粘度１０００〜４０００ｍＰａ・ｓ、平均分子量：約１２０００００
・プルラン：商品名；ＰＩ２０、林原製
・ＰＶＰ（Ｋ−９０）：ポリビニルピロリドン、商品名；コリドン９０Ｆ、ＢＡＳＦジャパン製
・ＰＶＰ（Ｋ−３０）：ポリビニルピロリドン、商品名；アイフタクトＫ−３０ＰＨ、第一工業製薬製
・アルギン酸Ｎａ：アルギン酸ナトリウム、商品名：ＵＬＶ−１、キミカ製
・ＣＭＣ：カルボキシメチルセルロース、商品名；１１０５、ダイセル化学工業製
・ＣＭＣ−Ｎａ：カルボキシメチルセルロース・ナトリウム、商品名；セロゲンＦ−５Ａ
、第一工業製薬製
・ＭＣ：メチルセルロース、商品名；ＳＭ−１５、信越化学工業製
・香料：クーリングフレーバー298306、シムライズ株式会社製
【０１４１】
［実施例１］
６層型フィルム製剤の製造
水540gに塩酸フェニレフリン157.5g、d-マレイン酸クロルフェニラミン60g、ベラドンナ総アルカロイド6g、エリスリトール30g、サッカリンナトリウム30g及び亜硫酸水素ナトリウム6gを溶解させ、この液に無水エタノール360gを加えた。この液にHPC(d)318gを加えて薬物含有層調製液を得た。
水168gに粉末還元麦芽糖水アメ25gを溶解した。この液に酸化チタン15g及び食用青色1号アルミニウムレーキ0.1gを無水エタノール112gに分散した液を加え、更にHPMC(b)60gを加えて第１の遮蔽層調製液を得た。
無水エタノール150gにl-メントール6gを溶解させ、この液に水150gを加えた。この液にHPMC(a)97gを加えて第２の遮蔽層調製液を得た。
【０１４２】
次いで、裏面をシリコーン剥離処理したポリエチレンテレフタレートフィルム（ＰＥＴフィルム）を塗工機の巻き出し軸にセットし、ダム部に第１の遮蔽層調製液を供給して、ＰＥＴフィルムの非剥離処理面に第１の遮蔽層調製液を塗工した後、温風にて乾燥し厚さ18μmの可食性の第１の遮蔽層を形成し、中間製品１を得た。
次いで、中間製品１を再度巻き出し軸にセットし、ダム部に第２の遮蔽層調製液を供給して、第１の遮蔽層の表面に第２の遮蔽層調製液を塗工した後、温風にて乾燥し第１の遮蔽層上に厚さ16μmの可食性の第２の遮蔽層を形成し、中間製品２を得た。これにより、厚み３４μmの遮蔽層が形成されたが、遮蔽層の厚みは、上記式（２）より29.02μm以上必要であることに基づいて決定した。
次いで、中間製品２を再度巻き出し軸にセットし、第２の遮蔽層上に薬物含有層調製液を、製剤１枚当たりの面積（長方形14mm×20mm、角四隅r=3mm、面積2.72cm2）における乾燥後の質量が10.14mgになるように、塗工し温風にて乾燥して第２の遮蔽層上に薬物含有層を形成し、中間製品３を得た。
次いで、中間製品３の薬物含有層同士が対向するように貼り合わせ圧着して、２つのＰＥＴフィルム間に、第１の遮蔽層、第２の遮蔽層、薬物含有層、薬物含有層、第２の遮蔽層、第１の遮蔽層が順次積層された中間製品４を得た。製剤の処方を表１３に示す。
【０１４３】
【表１３】
0005435853.tif 000014
【０１４４】
次いで、中間製品４の一方のＰＥＴフィルムのみを手で剥離した。なお、ＰＥＴフィルムの剥離は、何の影響もなく円滑にできた。
次いで、ＰＥＴフィルムが片面に付着した状態で、打ち抜きカッターにより14mm×20mm、角四隅r=3mmのサイズに打ち抜いた。そして、ＰＥＴフィルムを吸引パットにより剥離して、厚さ１２８μｍの速溶性フィルム製剤を得た。なお、ＰＥＴフィルムは、吸引パットで容易に剥離することができた。このことから、遮蔽層の厚みｔ2を求める上記式（２）の有効性が確認された。
【０１４５】
［実施例２］
４層型フィルム製剤の作製
水540gに塩酸フェニレフリン157.5g、d-マレイン酸クロルフェニラミン60g、ベラドンナ総アルカロイド6g、エリスリトール30g、サッカリンナトリウム30g及び亜硫酸水素ナトリウム6gを溶解し、この液に無水エタノール360g及びl-メントール1.8gを加えた。この液にHPC(d)316.2gを加えて薬物含有層調製液を得た。
水40gにプルラン20gを加えて遮蔽層調製液を得た。
次いで、裏面をシリコーン剥離処理したＰＥＴフィルムを塗工機の巻き出し軸にセットし、ダム部に遮蔽層調製液を供給して、ＰＥＴフィルムの非剥離処理面に遮蔽層調製液を塗工した後、温風にて乾燥し厚さ20μmの可食性の遮蔽層を形成した。
次いで、遮蔽層を形成したＰＥＴフィルムを再度巻き出し軸にセットし、遮蔽層上に薬物含有層調製液を、製剤1枚当たりの面積（長方形14mm×20mm、角四隅r=3mm 、面積2.72cm2）における乾燥後の質量が10.14mgになるように、塗工し、温風にて乾燥して中間製品１を形成した。
次いで、中間製品１の薬物含有層同士が対向するように貼り合わせ圧着して、２つのＰＥＴフィルム間に、遮蔽層、薬物含有層、薬物含有層、遮蔽層が順次積層された中間製品２を得た。
次いで、中間製品２の一方のＰＥＴフィルムのみを手で剥離した。なお、ＰＥＴフィルムの剥離は、何の影響もなく円滑にできた。
次いで、ＰＥＴフィルムが片面に付着した状態で、打ち抜きカッターにより14mm×20mm、角四隅r=3mmのサイズに打ち抜いた。そして、ＰＥＴフィルムを吸引パットにより剥離して、厚さ１００μｍの速溶性フィルム製剤を得た。なお、ＰＥＴフィルムは、吸引パットで容易に剥離することができた。
【０１４６】
［実施例３］
４層型フィルム製剤の作製
水540gに塩酸フェニレフリン157.5g、d-マレイン酸クロルフェニラミン60g、ベラドンナ総アルカロイド6g、エリスリトール30g、サッカリンナトリウム30g及び亜硫酸水素ナトリウム6gを溶解し、この液に無水エタノール360g及びl-メントール1.8gを加えた。この液にHPC(d)316.2gを加えて薬物含有層調製液を得た。
水80gにPVP(K-90)20gを加えて遮蔽層調製液を得た。
次いで、裏面をシリコーン剥離処理したＰＥＴフィルムを塗工機の巻き出し軸にセットし、ダム部に遮蔽層調製液を供給して、ＰＥＴフィルムの非剥離処理面に遮蔽層調製液を塗工した後、温風にて乾燥し厚さ25μmの可食性の遮蔽層を形成した。
次いで、遮蔽層を形成したＰＥＴフィルムを再度巻き出し軸にセットし、遮蔽層上に薬物含有層調製液を、製剤１枚当たりの面積（長方形14mm×20mm、角四隅r=3mm 、面積2.72cm2）における乾燥後の質量が10.14mgになるように、塗工し、温風にて乾燥して中間製品１を得た。
次いで、中間製品１薬物含有層同士が対向するように貼り合わせ圧着して、２つのＰＥＴフィルム間に、遮蔽層、薬物含有層、薬物含有層、遮蔽層が順次積層された中間製品２を得た。
次いで、中間製品２の一方のＰＥＴフィルムのみを手で剥離した。なお、ＰＥＴフィルムの剥離は、何の影響もなく円滑にできた。
次いで、ＰＥＴフィルムが片面に付着した状態で、打ち抜きカッターにより14mm×20mm、角四隅r=3mmのサイズに打ち抜いた。そして、ＰＥＴフィルムを吸引パットにより剥離して、厚さ１１０μｍの速溶性フィルム製剤を得た。なお、ＰＥＴフィルムは、吸引パットで容易に剥離することができた。
【０１４７】
［実施例４］
４層型フィルム製剤の作製
水540gに塩酸フェニレフリン157.5g、d-マレイン酸クロルフェニラミン60g、ベラドンナ総アルカロイド6g、エリスリトール30g、サッカリンナトリウム30g及び亜硫酸水素ナトリウム6gを溶解し、この液に無水エタノール360g及びl-メントール1.8gを加えた。この液にHPC(d)316.2gを加えて薬物含有層調製液を得た。
水80gにアルギン酸Ｎａ20gを加えて遮蔽層調製液を得た。
次いで、裏面をシリコーン剥離処理したＰＥＴフィルムを塗工機の巻き出し軸にセットし、ダム部に遮蔽層調製液を供給して、ＰＥＴフィルムの非剥離処理面に遮蔽層調製液を塗工した後、温風にて乾燥し厚さ20μmの可食性の遮蔽層を形成した。
次いで、遮蔽層を形成したＰＥＴフィルムを再度巻き出し軸にセットし、遮蔽層上に薬物含有層調製液を、製剤１枚当たりの面積（長方形14mm×20mm、角四隅r=3mm、面積2.72cm2）における乾燥後の質量が10.14mgになるように、塗工し、温風にて乾燥して中間製品１を得た。
次いで、中間製品１の薬物含有層同士が対向するように貼り合わせ圧着し、２つのＰＥＴフィルム間に、遮蔽層、薬物含有層、薬物含有層、遮蔽層が順次積層された中間製品２を得た。
次いで、中間製品２の一方のＰＥＴフィルムのみを手で剥離した。なお、ＰＥＴフィルムの剥離は、何の影響もなく円滑にできた。
次いで、ＰＥＴフィルムが片面に付着した状態で、打ち抜きカッターにより14mm×20mm、角四隅r=3mmのサイズに打ち抜いた。そして、ＰＥＴフィルムを吸引パットにより剥離して、厚さ１００μｍの速溶性フィルム製剤を得た。なお、ＰＥＴフィルムは、吸引パットで容易に剥離することができた。
【０１４８】
［実施例５］
４層型フィルム製剤の作製
水540gに塩酸フェニレフリン157.5g、d-マレイン酸クロルフェニラミン60g、ベラドンナ総アルカロイド6g、エリスリトール30g、サッカリンナトリウム30g及び亜硫酸水素ナトリウム6gを溶解し、この液に無水エタノール360g及びl-メントール1.8gを加えた。この液にHPC(d)316.2gを加えて薬物含有層調製液を得た。
水80gにCMC20gを加えて遮蔽層調製液を得た。
次いで、裏面をシリコーン剥離処理したＰＥＴフィルムを塗工機の巻き出し軸にセットし、ダム部に遮蔽層調製液を供給して、ＰＥＴフィルムの非剥離処理面に遮蔽層調製液を塗工した後、温風にて乾燥し厚さ25μmの可食性の遮蔽層を形成した。
次いで、遮蔽層を形成したＰＥＴフィルムを再度巻き出し軸にセットし、遮蔽層上に薬物含有層調製液を、製剤１枚当たりの面積（長方形14mm×20mm、角四隅r=3mm 、面積2.72cm2）における乾燥後の質量が10.14mgになるように、塗工し、温風にて乾燥して中間製品１を得た。
次いで、中間製品１の薬物含有層同士が対向するように貼り合わせ圧着し、２つのＰＥＴフィルム間に、遮蔽層、薬物含有層、薬物含有層、遮蔽層が順次積層された中間製品２を得た。
中間製品２の一方のＰＥＴフィルムのみを手で剥離した。なお、ＰＥＴフィルムの剥離は、何の影響もなく円滑にできた。
次いで、ＰＥＴフィルムが片面に付着した状態で、打ち抜きカッターにより14mm×20mm、角四隅r=3mmのサイズに打ち抜いた。そして、ＰＥＴフィルムを吸引パットにより剥離して、厚さ１１０μｍの速溶性フィルム製剤を得た。なお、ＰＥＴフィルムは、吸引パットで容易に剥離することができた。
【０１４９】
［実施例６］
４層型フィルム製剤の作製
水540gに塩酸フェニレフリン157.5g、d-マレイン酸クロルフェニラミン60g、ベラドンナ総アルカロイド6g、エリスリトール30g、サッカリンナトリウム30g及び亜硫酸水素ナトリウム6gを溶解し、この液に無水エタノール360g及びl-メントール1.8gを加えた。この液にHPC(d)316.2gを加えて薬物含有層調製液を得た。
水80gにCMC-Na20gを加えて遮蔽層調製液を得た。
次いで、裏面をシリコーン剥離処理したＰＥＴフィルムを塗工機の巻き出し軸にセットし、ダム部に遮蔽層調製液を供給して、ＰＥＴフィルムの非剥離処理面に遮蔽層調製液を塗工した後、温風にて乾燥し厚さ25μmの可食性の遮蔽層を形成した。
次いで、遮蔽層を形成したＰＥＴフィルムを再度巻き出し軸にセットし、遮蔽層上に薬物含有層調製液を、製剤１枚当たりの面積（長方形14mm×20mm、角四隅r=3mm 、面積2.72cm2）における乾燥後の質量が10.14mgになるように、塗工し、温風にて乾燥して中間製品１を得た。
次いで、中間製品１の薬物含有層同士が対向するように貼り合わせ圧着し、２つのＰＥＴフィルム間に、遮蔽層、薬物含有層、薬物含有層、遮蔽層が順次積層された中間製品２を得た。
次いで、中間製品２の一方のＰＥＴフィルムのみを手で剥離した。なお、ＰＥＴフィルムの剥離は、何の影響もなく円滑にできた。
次いで、ＰＥＴフィルムが片面に付着した状態で、打ち抜きカッターにより14mm×20mm、角四隅r=3mmのサイズに打ち抜いた。そして、ＰＥＴフィルムを吸引パットにより剥離して、厚さ１１０μｍの速溶性フィルム製剤を得た。なお、ＰＥＴフィルムは、吸引パットで容易に剥離することができた。
【０１５０】
［実施例７］
４層型フィルム製剤の作製
水540gに塩酸フェニレフリン157.5g、d-マレイン酸クロルフェニラミン60g、ベラドンナ総アルカロイド6g、エリスリトール30g、サッカリンナトリウム30g及び亜硫酸水素ナトリウム6gを溶解し、この液に無水エタノール360g及びl-メントール1.8gを加えた。この液にHPC(d)316.2gを加えて薬物含有層調製液を得た。
無水エタノール30g及び水12gの混合液にHPC(d)7g、HPMC(b)7gおよび酸化チタン6gを加えて遮蔽層調製液を得た。
次いで、裏面をシリコーン剥離処理したＰＥＴフィルムを塗工機の巻き出し軸にセットし、ダム部に遮蔽層調製液を供給して、ＰＥＴフィルムの非剥離処理面に遮蔽層調製液を塗工した後、温風にて乾燥し厚さ45μmの可食性の遮蔽層を形成した。遮蔽層の厚みは、上記式（２）より10.06μm以上必要であることに基づいて決定した。
次いで、遮蔽層を形成したＰＥＴフィルムを再度巻き出し軸にセットし、遮蔽層上に薬物含有層調製液を、製剤１枚当たりの面積（長方形14mm×20mm、角四隅r=3mm 、面積2.72cm2）における乾燥後の質量が10.14mgになるように、塗工し、温風にて乾燥して中間製品１を得た。
次いで、中間製品１の薬物含有層同士が対向するように貼り合わせ圧着し、２つのＰＥＴフィルム間に、遮蔽層、薬物含有層、薬物含有層、遮蔽層が順次積層された中間製品２を得た。製剤の処方を表１４に示す。
【０１５１】
【表１４】
0005435853.tif 000015
【０１５２】
次いで、中間製品２の一方のＰＥＴフィルムのみを手で剥離した。なお、ＰＥＴフィルムの剥離は、何の影響もなく円滑にできた。
次いで、ＰＥＴフィルムが片面に付着した状態で、打ち抜きカッターにより14mm×20mm、角四隅r=3mmのサイズに打ち抜いた。そして、ＰＥＴフィルムを吸引パットにより剥離して、厚さ１５０μｍの速溶性フィルム製剤を得た。なお、ＰＥＴフィルムは、吸引パットで容易に剥離することができた。このことから、遮蔽層の厚みｔ2を求める上記式（２）の有効性が確認された。
【０１５３】
［実施例８］
４層型フィルム製剤の作製
水540gに塩酸フェニレフリン157.5g、d-マレイン酸クロルフェニラミン60g、ベラドンナ総アルカロイド6g、エリスリトール30g、サッカリンナトリウム30g及び亜硫酸水素ナトリウム6gを溶解し、この液に無水エタノール360g及びl-メントール1.8gを加えた。この液にHPC(d)316.2gを加えて薬物含有層調製液を得た。
水252gに粉末還元麦芽糖水アメ37.5g及び食用青色1号アルミニウムレーキ0.15gを加えた。この液に、無水エタノール168gに酸化チタン22.5gを分散した液を加えた。この液にHPMC(b) 90gを加えて遮蔽層調製液を得た。
次いで、裏面をシリコーン剥離処理したＰＥＴフィルムを塗工機の巻き出し軸にセットし、ダム部に遮蔽層調製液を供給して、ＰＥＴフィルムの非剥離処理面に遮蔽層調製液を塗工した後、温風にて乾燥し厚さ46μmの可食性の遮蔽層を形成した。これにより、厚み４６μmの遮蔽層が形成されたが、遮蔽層の厚みは、上記式（２）より25.80μm以上必要であることに基づいて決定した。
次いで、遮蔽層を形成したＰＥＴフィルムを再度巻き出し軸にセットし、遮蔽層上に薬物含有層調製液を、製剤１枚当たりの面積（長方形14mm×20mm、角四隅r=3mm 、面積2.72cm2）における乾燥後の質量が10.14mgになるように、塗工し、温風にて乾燥して中間製品１を得た。
次いで、中間製品１の薬物含有層同士が対向するように貼り合わせ圧着し、２つのＰＥＴフィルム間に、遮蔽層、薬物含有層、薬物含有層、遮蔽層が順次積層された中間製品２を得た。製剤の処方を表１５に示す。
【０１５４】
【表１５】
0005435853.tif 000016
【０１５５】
次いで、中間製品２の一方のＰＥＴフィルムのみを手で剥離した。実験２と同様の方法にて速溶性フィルム製剤の剥離強度を測定した。測定の結果、剥離強度は、29.6gf／mm巾であった。ＰＥＴフィルムは、容易に剥離できることが確認された。
次いで、ＰＥＴフィルムが片面に付着した状態で、打ち抜きカッターにより14mm×20mm、角四隅r=3mmのサイズに打ち抜いた。そして、ＰＥＴフィルムを吸引パットにより剥離して、厚さ１５２μｍの速溶性フィルム製剤を得た。なお、ＰＥＴフィルムは、吸引パットで容易に剥離することができた。このことから、遮蔽層の厚みｔ2を求める上記式（２）の有効性が確認された。
【０１５６】
［比較例１］
特許文献５（特開2006−316009号公報）の実施例１７に記載のフィルム製剤が、速溶性でないことを明らかにすべく、下記の実験を行った。
先ず、特許文献５の実施例17に準じて、下記の５つのキャスティング溶液を調製した。
１．キャスティング溶液Ａの調製
塩酸フェニレフリン10g、マレイン酸クロルフェニラミン4g、ベラドンナ総アルカロイド0.2g、アスパルテーム0.02g、キシリトール3g、サッカリンナトリウム5gを水70gに溶解した。この液に無水カフェイン26.7g、ユーカリ油3g、レモン油4g、ペパーミント油3g、l-メントール15g、ポリソルベート80 1g、モノステアリン酸デカグリセリル2g及び無水エタノール520gを加えた。更にこの液にHPC（d）20g、PVP(K-30)25g、MC4gを加えてキャスティング溶液Ａを得た。
２．キャスティング溶液Ｂの調製
キャスティング溶液ＡのHPC(d)をHPC(e)に変更したこと以外は、キャスティング溶液Ａと同様の方法によりキャスティング溶液Ｂを得た。
３．キャスティング溶液Ｃの調製
キャスティング溶液ＡのHPC(d)をHPC(f)に変更したこと以外は、キャスティング溶液Aと同様の方法によりキャスティング溶液Ｃを得た。
４．キャスティング溶液Ｄの調製
キャスティング溶液ＡのHPC(d)をHPC(g)に変更したこと以外は、キャスティング溶液Aと同様の方法によりキャスティング溶液Ｄを得た。
５．キャスティング溶液Ｅの調製
キャスティング溶液ＡのHPC(d)をHPC(h)に変更したこと以外は、キャスティング溶液Aと同様の方法によりキャスティング溶液Ｅを得た。
【０１５７】
次いで、キャスティング溶液Ａ〜ＥをＰＥＴフィルムのシリコーン非剥離処理面及びシリコーン剥離処理面に、乾燥後の厚みが200μmになるように塗工し、塗工適性を下記の基準にて評価した。また塗工適性が良好であった場合、ＰＥＴフィルムからの剥離性を下記の基準にて評価した。その結果を表１６に示した。
【０１５８】
（塗工性）
○：溶液の均一な塗工が可能であった。
×：溶液がはじかれ塗工できなかった。
【０１５９】
（剥離性）
○：樹脂フィルムを容易に剥離できた。
×：樹脂フィルムの剥離が困難であった。
−：塗工適性が悪いため、評価不能であった。
【０１６０】
【表１６】
0005435853.tif 000017
【０１６１】
以上の結果より、特許文献５に記載の処方の中で、キャスティング溶液ＤをＰＥＴフィルムのシリコーン剥離処理面に塗工乾燥する場合が、最も速く溶解可能なフィルム製剤になると推察される。崩壊試験を実施するために、キャスティング溶液ＤをＰＥＴフィルムのシリコーン剥離処理面に塗工し乾燥してフィルム製剤を得た。なお、実施例１と比較するために、製剤１枚当たりの面積（長方形14mm×20mm、角四隅r=3mm 、面積2.72cm2）において塗工乾燥後の質量が１３３mgになるように、塗工し乾燥した。
【０１６２】
（口腔内溶解・崩壊試験）
実施例１及び比較例１で得たフィルム製剤を14×20mm(R=3mm、面積2.72cm2)のサイズにカットし、それを５人パネラーの口腔内に水なしで含ませ、フィルム製剤が口腔内の唾液のみで完全に崩壊分散するまでの時間（口腔内溶解時間）を測定し、平均値を算出した。また、同一サイズのカット製剤をシンカーに入れ、日本薬局方一般試験法崩壊試験法に準じてフィルム製剤の崩壊時間を測定（ｎ＝５）し、平均値を算出した。これらの測定結果を表１７に示す。
【０１６３】
【表１７】
0005435853.tif 000018
【０１６４】
比較例１のフィルム製剤は、口腔内溶解時間が７分以上、崩壊時間が１９分以上であり、速溶性ではないことが確認された。よって、特許文献５の実施例１７記載の処方では、速溶性の製剤を作製することができないことが判明した。また、打ち抜いたフィルム製剤をアルミ袋に封入し、８０℃の恒温槽に１２時間保管したところ、保管後のフィルム製剤はアルミ袋の内面に付着したものも確認された。
【０１６５】
［比較例２］
特許文献６（特表2002−525306号公報）の実施例２１Ｂに記載のフィルム製剤の特性を確認すべく、下記の実験を行った。
特許文献６の実施例２１Ｂの処方にしたがって、調製液を作製した。すなわち、安息香酸ナトリウム0.0954g、アセスルファムカリウム0.6814g、アスパルテーム1.9078gを水100gに溶解した。この液に酸化チタン0.3407g及び塩酸フェニレフリン10.0000gを加えた。更にこの液にローカストビーンガム0.0954g、キサンタンガム0.0818g及びカラジーナン0.4088gを加えた。次いで涼感剤（クーリングフレーバー）0.1363g、l-メントール2.7255g、ポリソルベート80 0.4770g、エキセルP-40（花王株式会社製）0.4770g、PG4.0882g、オリーブ油0.6814gをこの液に加えた。最後にプルラン21.8036gを加え、撹拌し、調製液を得た。
次いで、調製液をＰＥＴフィルムの非離型処理面に300μmのクリアランスで塗工後、温風乾燥してＰＥＴフィルム上に薬物含有層を形成し、フィルム製剤を得た。
特許文献６の実施例２１Ｂの処方で薬物含有層を形成することが可能であったが、打ち抜きカッターを用いてフィルム製剤を所定の大きさ（14mm×20mm、r=3mm）に打ち抜きを試みたところ、薬物含有層が刃に張り付き易く、また刃に張り付いた薬物含有層を無理に引き剥がそうとすると、薬物含有層が柔らか過ぎて伸びてしまった。このことから、比較例２のフィルム製剤は形態保持性が極めて悪いことがわかった。また、打ち抜いたフィルム製剤ををアルミ袋に封入し、８０℃の恒温槽に１２時間保管したところ、保管後のフィルム製剤はアルミ袋の内面に張り付いたものも確認された。
【０１６６】
［比較例３］
HPMCで構成される薬物含有層のみからなる１層型製剤の作製
塩酸フェニレフリン5.25g、d-マレイン酸クロルフェニラミン2.00g、ベラドンナ総アルカロイド0.20g、サッカリンナトリウム1.00g、亜硫酸水素ナトリウム0.20g及びエリスリトール1.00gを精製水18.00gに溶解した。この液に無水エタノール12.00g及びHPMC（a）10.60gを加えて薬物含有層調製液を得た。
次いで、裏面をシリコーン剥離処理したＰＥＴフィルムを塗工機の巻き出し軸にセットし、ダム部に薬物含有層調製液を供給して、ＰＥＴフィルムの非剥離処理面に薬物含有層調製液を製剤１枚当たりの面積（長方形14mm×20mm、角四隅r=3mm 、面積2.72cm2）における乾燥後の質量が20.28mgになるように、塗工し、温風にて乾燥して中間製品１を得た。
次いで、中間製品１を吸着パットで吸引し、ＰＥＴフィルムから薬物含有層の剥離を試みたが、吸着パットでＰＥＴフィルムからフィルム製剤のみを吸い取ることはできなかった。爪でフィルム製剤の一部を引掻いてむりやり手でＰＥＴフィルムから剥がすと、フィルム製剤は爪で引掻く際に傷つき、また手でむりやり剥がすと伸びてしまい剤形を保持できず、一部は切れてしまうものもあった。
【図面の簡単な説明】
【０１６７】
【図１】本発明の塩酸フェニレフリン含有速溶性フィルム製剤の一実施形態を示す断面図である。
【図２】本発明の塩酸フェニレフリン含有速溶性フィルム製剤の他の実施形態を示す断面図である。
【図３】塩酸フェニレフリン含有フィルム製剤中の塩酸フェニレフリン含有量と剥離強度との関係を示す図である。
【図４】塩酸フェニレフリン含有フィルム製剤の遮蔽層の厚みと剥離強度との関係の一例を示す図である。
【図５】塩酸フェニレフリン含有フィルム製剤の遮蔽層の厚みと剥離強度との関係の一例を示す図である。
【図６】塩酸フェニレフリン含有フィルム製剤の遮蔽層の厚みと剥離強度との関係の一例を示す図である。
【図７】剥離強度の測定方法の説明図である。
【図８】剥離強度の測定に使用する試験片を示す図である。
【図９】本発明の塩酸フェニレフリン含有速溶性フィルム製剤の製造工程の一例を示す図である。
【図１０】本発明の塩酸フェニレフリン含有速溶性フィルム製剤の製造工程の一例を示す図である。
【図１１】本発明の塩酸フェニレフリン含有速溶性フィルム製剤の製造工程の一例を示す図である。
【図１２】本発明の塩酸フェニレフリン含有速溶性フィルム製剤の製造工程の一例を示す図である。
【図１３】本発明の塩酸フェニレフリン含有速溶性フィルム製剤の製造工程の一例を示す図である。
【図１４】本発明の塩酸フェニレフリン含有速溶性フィルム製剤の製造工程の一例を示す図である。
【図１５】本発明の塩酸フェニレフリン含有速溶性フィルム製剤の製造工程の一例を示す図である。
【図１６】本発明の塩酸フェニレフリン含有速溶性フィルム製剤の製造工程の一例を示す図である。
【図１７】本発明の塩酸フェニレフリン含有速溶性フィルム製剤の製造工程の一例を示す図である。
【図１８】本発明の塩酸フェニレフリン含有速溶性フィルム製剤の製造工程の一例を示す図である。
【図１９】本発明の塩酸フェニレフリン含有速溶性フィルム製剤の製造に使用する塗工装置の一例を示す説明図である。
【図２０】本発明の塩酸フェニレフリン含有速溶性フィルム製剤の製造に使用する圧着装置の一例を示す説明図である。
【図２１】本発明の塩酸フェニレフリン含有速溶性フィルム製剤の製造に使用する成形装置の一例を示す説明図である。
【図２２】本発明の塩酸フェニレフリン含有速溶性フィルム製剤の製造に使用する成形装置の一例を示す説明図である。
【図２３】本発明の塩酸フェニレフリン含有速溶性フィルム製剤の製造に使用する成形装置の一例を示す説明図である。
【符号の説明】
【０１６８】
１（１ａ〜１ｈ）、２（２ａ〜２ｈ）：塩酸フェニレフリン含有速溶性フィルム製剤
３：樹脂フィルム
５：遮蔽層
７：薬物含有層
【図１】
0005435853.tif 000019
【図２】
0005435853.tif 000020
【図３】
0005435853.tif 000021
【図４】
0005435853.tif 000022
【図５】
0005435853.tif 000023
【図６】
0005435853.tif 000024
【図７】
0005435853.tif 000025
【図８】
0005435853.tif 000026
【図９】
0005435853.tif 000027
【図１０】
0005435853.tif 000028
【図１１】
0005435853.tif 000029
【図１２】
0005435853.tif 000030
【図１３】
0005435853.tif 000031
【図１４】
0005435853.tif 000032
【図１５】
0005435853.tif 000033
【図１６】
0005435853.tif 000034
【図１７】
0005435853.tif 000035
【図１８】
0005435853.tif 000036
【図１９】
0005435853.tif 000037
【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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