(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
(i)炭酸カルシウム及び／又は酢酸カルシウム、並びに(ii)アルギン酸及び／又はそのアルカリ金属塩を含有する組成物からなる１剤タイプの製剤であることを特徴とする、経口リン吸着剤。
【請求項２】
炭酸カルシウム及び／又は酢酸カルシウム１００重量部に対して、アルギン酸及び／又はそのアルカリ金属塩を総量で１００重量部以下の比率で含有する、請求項１に記載の経口リン吸着剤。
【請求項３】
アルギン酸が、非膨潤性である、請求項１又は２に記載の経口リン吸着剤。
【請求項４】
アルギン酸及び／又はそのアルカリ金属塩のマンヌロン酸／グルロン酸の比が０．８以上である、請求項１〜３のいずれかに記載の経口リン吸着剤。
【請求項５】
錠剤、顆粒剤、散剤、又はカプセル剤である、請求項１〜４のいずれかに記載の経口リン吸着剤。
【請求項６】
(i)炭酸カルシウム及び／又は酢酸カルシウムを含む第１剤と、(ii)非膨潤性のアルギン酸を含む第２剤を含む、２剤タイプの組み合わせ製剤であることを特徴とする、経口リン吸着剤。
【請求項７】
(i)炭酸カルシウム及び／又は酢酸カルシウムを含む第１剤と、(ii)マンヌロン酸／グルロン酸の比が０．８以上であるアルギン酸及び／又はそのアルカリ金属塩を含む第２剤を含む、２剤タイプの組み合わせ製剤であることを特徴とする、経口リン吸着剤。
【請求項８】
非膨潤性のアルギン酸を含有することを特徴とする、炭酸カルシウム及び／又は酢酸カルシウムを含む経口リン吸着剤によるカルシウム吸収を抑制するためのアルギン酸製剤。
【請求項９】
マンヌロン酸／グルロン酸の比が０．８以上であるアルギン酸及び／又はそのアルカリ金属塩を含有することを特徴とする、炭酸カルシウム及び／又は酢酸カルシウムを含む経口リン吸着剤によるカルシウム吸収を抑制するためのアルギン酸製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、カルシウム低吸収型の経口リン吸着剤に関する。より具体的には、本発明は、炭酸カルシウム及び／又は酢酸カルシウムによって体内でリンを吸着でき、しかも炭酸カルシウム及び／又は酢酸カルシウムに由来するカルシウムの吸収を抑制できる経口リン吸着剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
慢性腎臓病はリン排泄が不十分であることから、体内にリンが蓄積し、しばしば高リン血症に陥る。高リン血症は、二次性副甲状腺機能亢進症及びそれに伴う腎性骨異栄養症の発症原因となり、患者の生命予後やＱＯＬ（クオリティオブライフ）に著しい影響を及ぼす。【０００３】
従来、高リン血症等の治療には、国内外問わず経口リン吸着剤が一般的に使用されている。経口リン吸着剤には、炭酸カルシウム、酢酸カルシウム、炭酸ランタン等の無機化合物を有効成分とする無機製剤や、塩酸セベラマー等の有機化合物を有効成分とするポリマー樹脂製剤がある。【０００４】
従来の経口リン吸着剤の有効成分の中でも、炭酸カルシウムは、リン吸着力が強いことや、安価であること、体内に多く存在するイオンで構成されており安全性が高いこと等から、現在最も使用されている。また、酢酸カルシウムも、リン吸着力が強く、経口リン吸着剤として実用化されている。炭酸カルシウム及び酢酸カルシウムの体内動態については、経口投与された炭酸カルシウム及び酢酸カルシウムからカルシウムイオンが遊離し、これが主に食物由来のリン酸イオンと結合して、腸管で不溶性のリン酸カルシウム又はリン酸カルシウム様の物質となることにより、糞便中へのリン排出を促して体内へのリン吸収阻害作用を発揮することが分かっている。【０００５】
一方、服薬コンプライアンスが低い患者の場合や、リン吸収阻害作用をより高めたい場合では、炭酸カルシウムや酢酸カルシウムの過剰量の服用や、二次性副甲状腺機能亢進症の治療薬であるビタミンＤ製剤の併用等が行われることがあり、これによってカルシウムの吸収量が増大して高カルシウム血症に陥ることが多々ある。とりわけ、透析患者等の長期間継続的にリン吸着剤の服用が必要とされる慢性腎臓病患者においては、カルシウムの吸収量の増大は、血管石灰化を引き起こし、動脈硬化等の心血管疾患のリスクを上昇させるという問題点がある。【０００６】
これらの問題点を解決するため、リン吸着剤として、非カルシウム製剤である炭酸ランタンや塩酸セベラマーの使用が有効であると考えられている。しかしながら、炭酸ランタンは、ランタンの体内蓄積による安全性への懸念とコストが高いという問題がある。また、塩酸セベラマーは炭酸カルシウムや酢酸カルシウムと比較してリン吸着力が弱く、副作用として便秘や腹痛、腹部膨満感などの消化器症状が現れるという問題がある。このように従来技術では、十分なリン吸着効果を持ち、かつ安全に長期使用できる経口リン吸着剤は見出されていないというのが現状である。【０００７】
一方、アルギン酸は、渇藻類に含まれる多糖類で、食物繊維の一種である。アルギン酸は、Ｄ−マンヌロン酸とＬ−グルロン酸からなり、Ｄ−マンヌロン酸だけのブロック（ＭＭブロック）、Ｌ−グルロン酸だけのブロック（ＧＧブロック）、さらにＤ−マンヌロン酸とＬ−グルロン酸が交互につながったブロック（ＭＧブロック）が任意に結合したブロック共重合体である。ＧＧブロックのＬ−グルロン酸は、２価の金属イオンが配位結合しやすく、Ｅｇｇ Ｂｏｘ Ｊｕｎｃｔｉｏｎと呼ばれる架橋領域を形成し、分子としての運動が抑制される。このため、ＧＧブロックの割合が多いほど、より硬いゲルを形成するという性質がある。【０００８】
アルギン酸ナトリウムやアルギン酸カリウム等のアルギン酸の塩は、水に容易に溶けて増粘作用を示すことや、カルシウムイオンとの共存により容易にゲル化することから、増粘剤やゲル化剤、安定剤などとして、食品分野で古くから利用されている。これらはカルシウムと反応してゲル化するという性質から、カルシウム吸収への阻害作用が懸念されたが、ヒト及びラットによる投与試験において、アルギン酸およびアルギン酸塩によるカルシウム吸収阻害作用は認められておらず、食品添加物としても指定されている（非特許文献１及び２参照）。【０００９】
また、アルギン酸及びその塩は、歯科印象剤、創傷被覆材、胃粘膜保護用剤、コーティング剤、カプセル剤等として、医療器具や医薬品分野においても使用されている。【００１０】
例えば、特許文献１には、(1)ゼラチン、(2)水溶性多価アルコール又はその水溶性誘導体、及び(3)低メトキシルペクチン又はアルギン酸ナトリウムを含有する被覆層を有する軟カプセルを、カルシウム塩等で処理することにより、軟カプセル被覆層中の低メトキシルペクチン又はアルギン酸ナトリウムがゲル化して、水、熱湯、胃液と接触しても溶解しないが、腸液と接触すると容易に溶解できる腸溶性軟カプセルを提供できることが開示されている。しかしながら、特許文献１は、軟カプセルに腸溶性を備えさせるために、軟カプセル被覆層中のアルギン酸ナトリウムをカルシウム塩でゲル化させる技術を開示しているに止まっている。【００１１】
また、特許文献２には、カルシウム塩を含有する、腸管におけるリン酸塩結合のための組成物であって、カルシウム塩がアルギン酸カルシウムからなるコーティングで被覆されている組成物が開示されている。しかしながら、特許文献２も、前記特許文献１と同様、アルギン酸カルシウムのコーティング層によって腸溶性を備えさせる製剤技術である。即ち、特許文献２は、ｐＨが２前後である胃を通過するまではアルギン酸カルシウムのコーティング層が維持され、ｐＨが約７〜８に上昇した腸管に到達した際にコーティング層が溶解して、主剤であるカルシウム塩が放出、溶解されることによって薬効を示すという製剤技術を開示している。【００１２】
このように、従来、アルギン酸塩のゲル化特性を利用して腸溶性コーティングを形成する製剤技術は知られているが、経口投与された炭酸カルシウム若しくは酢酸カルシウムに対して、アルギン酸を使用してカルシウムの吸収を抑制する製剤技術は一切知られていない。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１３】
【非特許文献１】Ｊ  Ｍｉｌｌｉｓ，Ｆａｙ  Ｂ  Ｒｅｅｄ    Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ．１９４７；４１（２）：２７３−２７５
【非特許文献２】Ｙ  Ｎａｋａｍｕｒａ，Ｙ  Ｔｏｎｏｇａｉ  ｅｔ  ａｌ．    Ｊ．Ｆｏｏｄ  Ｈｙｇ．Ｓｏｃ．Ｊａｐａｎ  Ｖｏｌ．２９，Ｎｏ．４  ２４０−２４８
【特許文献】
【００１４】
【特許文献１】特開昭５８−１７２３１３号公報
【特許文献２】特表平１１−５１０４９９号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
前述するように、炭酸カルシウム及び酢酸カルシウムは、経口リン吸着剤として非常に有用であるが、高カルシウム血症や血管石灰化を引き起こす等のカルシウム吸収による問題点を抱えている。そこで、本発明は、炭酸カルシウム及び／又は酢酸カルシウムによって体内でリンを吸着でき、しかも炭酸カルシウム及び／又は酢酸カルシウムに由来するカルシウムの吸収を抑制できる経口リン吸着剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明者等は、上記課題を解決すべく鋭意検討を行ったところ、経口リン吸着剤として炭酸カルシウム及び／又は酢酸カルシウムを投与する際に、アルギン酸及び／又はカルシウム塩以外のアルギン酸塩を併用することによって、炭酸カルシウム及び／又は酢酸カルシウムのリン吸着能力を有効に発揮させつつ、生体へのカルシウム吸収を抑制できることを見出した。本発明は、かかる知見に基づいて更に検討を重ねることにより完成したものである。【００１７】
即ち、本発明は、以下に掲げる態様の経口リン吸着剤を提供する。
項１．  (i)炭酸カルシウム及び／又は酢酸カルシウム、並びに(ii)アルギン酸及び／又はカルシウム塩以外のアルギン酸塩を含有することを特徴とする、経口リン吸着剤。
項２．  炭酸カルシウム及び／又は酢酸カルシウム１００重量部に対して、アルギン酸及び／又はカルシウム塩以外のアルギン酸塩を総量で（１００）重量部以下の比率で含有する、項１に記載の経口リン吸着剤。
項３．  アルギン酸が、非膨潤性である、項１又は２に記載の経口リン吸着剤。
項４．  アルギン酸のマンヌロン酸／グルロン酸の比が０．８以上である、項１〜３のいずれかに記載の経口リン吸着剤。
項５．  更に、アルギン酸の誘導体を含む、項１〜４のいずれかに記載の経口リン吸着剤。
項６．  錠剤、顆粒剤、散剤、又はカプセル剤である、項１〜５のいずれかに記載の経口リン吸着剤。
項７．  (i)炭酸カルシウム及び／又は酢酸カルシウム、並びに(ii)アルギン酸及び／又はカルシウム塩以外のアルギン酸塩を含有する組成物からなる１剤タイプの製剤である、項１〜６のいずれかに記載の経口リン吸着剤。
項８．  (i)炭酸カルシウム及び／又は酢酸カルシウムを含む第１剤と、(ii)アルギン酸及び／又はカルシウム塩以外のアルギン酸塩を含む第２剤を含む、２剤タイプの組み合わせ製剤である、項１〜６のいずれかに記載の経口リン吸着剤。
項９．  アルギン酸及び／又はカルシウム塩以外のアルギン酸塩を含有することを特徴とする、炭酸カルシウム及び／又は酢酸カルシウムを含む経口リン吸着剤によるカルシウム吸収を抑制するためのアルギン酸製剤。
項１０．  (i)炭酸カルシウム及び／又は酢酸カルシウム、並びに(ii)アルギン酸及び／又はカルシウム塩以外のアルギン酸塩を含有する組成物の、経口リン吸着剤の製造のための使用。
項１１．  (i)炭酸カルシウム及び／又は酢酸カルシウム、並びに(ii)アルギン酸及び／又はカルシウム塩以外のアルギン酸塩を含有する経口リン吸着剤を、リン吸収の抑制が求められる患者に経口投与する工程を含む、リン吸収抑制方法。
項１２．  経口投与され、リン吸収抑制のための処置に使用される医薬組成物であって、(i)炭酸カルシウム及び／又は酢酸カルシウム、並びに(ii)アルギン酸及び／又はカルシウム塩以外のアルギン酸塩を含有することを特徴とする医薬組成物。
【発明の効果】
【００１８】
本発明によれば、炭酸カルシウム及び／又は酢酸カルシウムのリン吸着能力を有効に発揮させつつ、生体へのカルシウム吸収を抑制できるので、カルシウム低吸収型の経口リン吸着剤を提供することができる。従って、本発明によれば、カルシウム製剤の長期服用、過剰服用等による高カルシウム血症や血管石灰化、心血管疾患等のリスクを低減しつつ、高リン血症等を効果的に予防又は治療することが可能になる。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】試験例１において、尿中のカルシウム排泄量を測定した結果を示す図である。
【図２】試験例２において、尿中のカルシウム排泄量、尿中のリン排泄量を測定した結果を示す図である。
【図３】試験例３において、尿中のカルシウム排泄量、尿中のリン排泄量を測定した結果を示す図である。
【図４】試験例４において、尿中のカルシウム排泄量、尿中のリン排泄量を測定した結果を示す図である。
【図５】試験例５において、尿中のカルシウム排泄量、尿中のリン排泄量を測定した結果を示す図である。
【図６】試験例６において、尿中のカルシウム排泄量、尿中のリン排泄量を測定した結果を示す図である。
【図７】試験例７において、尿中のカルシウム排泄量、尿中のリン排泄量を測定した結果を示す図である。
【図８】試験例８において、尿中のカルシウム排泄量、尿中のリン排泄量を測定した結果を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
１．経口リン吸着剤
本発明の経口リン吸着剤は、(i)炭酸カルシウム及び／又は酢酸カルシウム、並びに(ii)アルギン酸及び／又はカルシウム塩以外のアルギン酸塩を含有することを特徴とする。以下、本発明の経口リン吸着剤について詳述する。
【００２１】
含有成分
本発明の経口リン吸着剤は、生体内でリンを吸着する成分として、炭酸カルシウム及び／又は酢酸カルシウム（以下、「(i)成分」と表記することもある）を使用する。
【００２２】
本発明で使用される炭酸カルシウムとしては、沈降炭酸カルシウム（重質炭酸カルシウム）及び軽質炭酸カルシウムのいずれであってもよく、またこれらの混合物であってもよいが、優れたリン吸着作用を発揮させるという観点から、好ましくは沈降炭酸カルシウムが挙げられる。また、炭酸カルシウムは、無水物であってもよく、また水和物であってもよい。
【００２３】
また、本発明で使用される酢酸カルシウムについても、無水物、１水和物等の水和物のいずれを使用してもよい。
【００２４】
本発明の経口リン吸着剤において、(i)成分として、炭酸カルシウム及び酢酸カルシウムのいずれか一方を単独で使用してもよく、またこれらの双方を組み合わせて使用してもよい。
【００２５】
また、本発明の経口リン吸着剤は、アルギン酸及び／又はカルシウム塩以外のアルギン酸塩（以下、「(ii)成分」と表記することもある）を含有する。本発明の経口リン吸着剤において、アルギン酸及び／又はカルシウム塩以外のアルギン酸塩は、炭酸カルシウム及び／又は酢酸カルシウムによるリン吸着作用を有効に発揮させつつ、生体内で炭酸カルシウム及び／又は酢酸カルシウム由来のカルシウム吸収を抑制する作用を発揮する。
【００２６】
また、本発明で使用されるアルギン酸は、膨潤性又は非膨潤性のいずれであってもよく、これらの混合物であってもよいが、カルシウム吸収抑制作用をより一層高めるという観点から、好ましくは非膨潤性のアルギン酸が挙げられる。ここで、「非膨潤性」とは、水を吸収しても殆ど膨潤しない性質を示すことであり、具体的には、水に膨潤させたときの容積が８０ｍｌ／２ｇ以下であることを意味する。
【００２７】
また、本発明において、使用するアルギン酸を構成するマンヌロン酸とグルロン酸の比率については、特に制限されず、例えば、グルロン酸に対するマンヌロン酸の比率（Ｍ／Ｇ比）として、０．１〜１１程度が挙げられる。中でも、Ｍ／Ｇ比が０．８以上、好ましくは０．８〜１１、更に好ましくは１．２〜１１、特に好ましくは１．６〜１１を充足するアルギン酸は、カルシウム吸収抑制作用をより一層効果的に向上させることができるので、本発明において特に好適に使用される。
【００２８】
本発明で使用されるアルギン酸の塩としては、前述するアルギン酸のカルシウム塩以外の塩であり、且つ薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば水溶性塩、具体的には、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；アンモニウム塩；亜鉛塩、銅塩等の遷移金属塩が挙げられる。後述する試験例２に示すように、アルギン酸のカルシウム塩では、炭酸カルシウム及び／又は酢酸カルシウム由来のカルシウム吸収を十分に抑制できず、本発明の効果を奏し得ないが、アルギン酸及びその水溶性塩では、当該カルシウム吸収を効果的に抑制できることが確認されている。これらのカルシウム塩以外のアルギン酸塩の中でも、好ましくはアルカリ金属塩が挙げられる。これらのカルシウム塩以外のアルギン酸塩は１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。
【００２９】
本発明の経口リン吸着剤において、(ii)成分として、アルギン酸及びカルシウム塩以外のアルギン酸塩の中から、1種のものを単独で使用してもよく、２種以上のものを混合して使用してもよい。なお、カルシウム塩以外のアルギン酸塩は、アルギン酸よりも炭酸カルシウム及び／又は酢酸カルシウム由来のカルシウム吸収を強く抑制する反面、炭酸カルシウム及び／又は酢酸カルシウムによるリン吸着作用を若干緩和する傾向を示すため、炭酸カルシウム及び／又は酢酸カルシウムによるリン吸着作用と、炭酸カルシウム及び／又は酢酸カルシウム由来のカルシウム吸収抑制作用をより一層効率的にバランス良く発揮させるという観点からは、(ii)成分として、好ましくはアルギン酸が挙げられる。
【００３０】
本発明の経口リン吸着剤において、前記(i)成分と(ii)成分の比率については、使用する(i)成分と(ii)成分の種類に応じて適宜設定すればよいが、例えば、前記(i)成分の総量１００重量部当たり、前記(ii)成分の総量が１００重量部以下、好ましくは２．５〜１００重量部となる範囲が挙げられる。特に、(i)成分として炭酸カルシウムを使用する場合であれば、リン吸着作用をより一層有効に発揮させつつ、カルシウム吸収抑制作用をより一層高めるという観点から、炭酸カルシウムの総量１００重量部当たり、前記(ii)成分の総量が、好ましくは１００重量部以下、更に好ましくは２．５〜１００重量部、特に好ましくは２．５〜１１重量部が挙げられる。また、(i)成分として酢酸カルシウムを使用する場合であれば、リン吸着作用をより一層有効に発揮させつつ、カルシウム吸収抑制作用をより一層高めるという観点から、酢酸カルシウムの総量１００重量部当たり、前記(ii)成分の総量が、好ましくは１００重量部以下、更に好ましくは２２〜１００重量部、特に好ましくは５５〜１００重量部が挙げられる。
【００３１】
また、本発明の経口リン吸着剤には、前記(i)成分と(ii)成分以外に、必要に応じてアルギン酸の誘導体を含んでいてもよい。アルギン酸の誘導体としては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、プロピレングリコールエステル等のエステル誘導体が挙げられる。
【００３２】
本発明の経口リン吸着剤は、本発明の効果を損なわない範囲で、炭酸カルシウム及び／又は酢酸カルシウム以外に、必要に応じてリン吸着作用を示す他の成分を含んでいてもよい。このようなリン吸着作用を示す成分（炭酸カルシウム及び／又は酢酸カルシウム以外）としては、例えば、塩酸セベラマー、ポリリジン、アルミゲル等が挙げられる。
【００３３】
また、本発明の経口リン吸着剤は、所望の剤型に調製するために、必要に応じて、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等の添加剤が含まれていてもよい。賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、ショ糖、果糖、フルクトオリゴ糖、ブドウ糖、マルトース、還元麦芽糖、粉糖、粉末飴、還元乳糖等の糖類；Ｄ−マンニトール、エリスリトール、Ｄ−ソルビトール、マルチトール、キシリトール等の糖アルコール類；コーンスターチ、バレイショデンプン、コメデンプン、部分アルファ化デンプン等のデンプン類等が挙げられる。結合剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチン、プルラン、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等が挙げられる。崩壊剤としては、例えば、コーンスターチ、バレイショデンプン、コメデンプン、部分アルファ化デンプン、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルメロース、カルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸、タルク、ポリエチレングリコール、ショ糖脂肪酸エステル等が挙げられる。これらの添加剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。
【００３４】
更に、本発明の経口リン吸着剤は、服用感を向上させるために、必要に応じて、甘味剤、矯味剤、着色剤、安定化剤等の添加剤が含まれていてもよい。
【００３５】
製剤形態
本発明の経口リン吸着剤は、前記(i)成分及び前記(ii)成分を含む組成物からなる１剤タイプの製剤であってもよく、前記(i)成分を含む第１剤と、前記(ii)成分を含む第２剤とが別々に製剤化されている２剤タイプの製剤であってもよい。服用簡易性の観点からは、好ましくは１剤タイプの製剤が挙げられる。
【００３６】
本発明の経口リン吸着剤を１剤タイプの製剤として提供する場合、前記(i)成分及び前記(ii)成分の含有量については、剤型、用途等に応じて適宜設定すればよいが、例えば、(i)成分の含有量として５０〜９９重量％、好ましくは７０〜９０重量％、更に好ましくは８０〜８５重量％が挙げられ、(ii)成分の含有量として１〜５０重量％、好ましくは１〜３０重量％、更に好ましくは２〜２０重量％が挙げられる。
【００３７】
また、本発明の経口リン吸着剤を２剤タイプの製剤として提供する場合、前記第１製剤中の(i)成分の含有量、及び前記第２製剤中の(ii)成分の含有量については、剤型、用途等に応じて適宜設定すればよい。例えば、前記第１製剤中の(i)成分の含有量としては、７０〜１００重量％、好ましくは７５〜９０重量％、更に好ましくは８０〜８５重量％が挙げられる。また、前記第２製剤中の(ii)成分の含有量としては、１０〜１００重量％が挙げられる。
【００３８】
また、本発明の経口リン吸着剤を２剤タイプの製剤として提供する際に、前述するアルギン酸の誘導体、リン吸着作用を示す成分（炭酸カルシウム及び／又は酢酸カルシウム以外）、添加剤等を配合する場合、これらは、前記第１剤又は第２剤のいずれか一方に含まれていてもよく、またこれらの双方に含まれていてもよい。
【００３９】
剤型
本発明の経口リン吸着剤の剤型については、経口投与が可能であることを限度として特に制限されないが、例えば、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤等の固形状が挙げられる。これらの中でも、好ましくは錠剤、顆粒剤、カプセル剤が挙げられる。また、本発明の経口リン吸着剤を錠剤、丸剤、又は顆粒剤の剤型にする場合には、必要に応じて、糖衣コーティング、腸溶性コーティング等のコーティングを施しておいてもよい。
【００４０】
また、本発明の経口リン吸着剤を２剤タイプの製剤として提供する場合、前記第１剤と前記第２剤は、相互に同じ剤型であってもよく、また相互に異なる剤型であってもよい。
【００４１】
このような剤型に製剤化する方法は公知であり、例えば、日本薬局方の製剤総則に記載の方法によって行うことができる。
【００４２】
適用対象・投与方法
本発明の経口リン吸着剤は、炭酸カルシウム及び／又は酢酸カルシウムによって食物由来のリンを吸着し、リン吸収を抑制することができるので、リンの過剰摂取等に起因する種々の疾患、例えば、高リン血症、腎不全、骨粗鬆症等の症状の予防又は治療用の医薬として好適に使用される。また、本発明の経口リン吸着剤は、炭酸カルシウム及び／又は酢酸カルシウムに由来するカルシウム吸収を抑制できるので、透析患者等の長期間継続的にリン吸着剤の服用が必要とされる慢性腎臓病患者において、高カルシウム血症や血管石灰化、動脈硬化等の心血管疾患を予防するための医薬としても好適に使用される。
【００４３】
本発明の経口リン吸着剤の投与量及び投与回数については、投与対象者の年齢や症状の程度等に応じて適宜設定されるが、例えば、炭酸カルシウム及び／又は酢酸カルシウムの投与量換算で１日当たり約３〜２０ｇ、好ましくは３〜１０ｇになるように設定し、投与回数は、通常、１日３回毎食時に設定すればよい。また、本発明の経口リン吸着剤として２剤タイプの製剤を使用する場合であれば、前記第１剤と第２剤を、同時に又は任意の順で投与すればよい。
【００４４】
２．アルギン酸製剤
前述するように、アルギン酸及び／又はカルシウム塩以外のアルギン酸塩は、生体内で炭酸カルシウム及び／又は酢酸カルシウム由来のカルシウム吸収を抑制する作用を示す。従って、本発明は、更に、アルギン酸及び／又はカルシウム塩以外のアルギン酸塩を含有することを特徴とする、炭酸カルシウム及び／又は酢酸カルシウムを含む経口リン吸着剤によるカルシウム吸収を抑制するためのアルギン酸製剤を提供する。なお、本発明において、「アルギン酸製剤」という表記は、アルギン酸及び／又はカルシウム塩以外のアルギン酸塩を含む製剤を意味しており、当該「アルギン酸製剤」という概念には、カルシウム塩以外のアルギン酸塩を含み、且つアルギン酸が含まれていない製剤も包含される。
【００４５】
本発明のアルギン酸製剤は、炭酸カルシウム及び／又は酢酸カルシウムを含む経口リン吸着剤を投与する際に、当該炭酸カルシウム及び／又は酢酸カルシウム由来のカルシウム吸収を抑制するために使用される。即ち、本発明のアルギン酸製剤は、炭酸カルシウム及び／又は酢酸カルシウムを含み、且つアルギン酸及び／又はカルシウム塩以外のアルギン酸塩を含まない経口リン吸着剤が処方される患者に対して投与される製剤である。
【００４６】
本発明のアルギン酸製剤において使用されるアルギン酸及び／又はカルシウム塩以外のアルギン酸塩の種類については、前記「１.経口リン吸着剤」に記載する通りである。また、本発明のアルギン酸製剤におけるアルギン酸及び／又はカルシウム塩以外のアルギン酸塩の含有量、他の添加可能な成分、剤型、適用対象、投与方法等については、前記「１.経口リン吸着剤」の欄に示す第２剤の場合と同様である。
【実施例】
【００４７】
以下に、実施例を挙げて、本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。【００４８】
試験例１
アルギン酸、ペクチン、グァーガム、及びフルクトオリゴ糖について、炭酸カルシウム投与によるカルシウム吸収抑制効果の評価を行った。ペクチンは、アルギン酸と同じくカルシウムイオンと結合してゲル化することが知られている。また、グァーガムはアルギン酸と同じく増粘多糖類として使用されている。フルクトオリゴ糖については、カルシウムの吸収を促進する作用があると報告されている。具体的な試験方法は、以下に示す通りである。【００４９】
７週齢の雄ラット（Ｃｒｌ：ＣＤ（ＳＤ）日本チャールズリバー）を準備し、表１に示す組成の飼料を自由摂取させた。当該飼料の摂取開始から２日後に、２４時間蓄尿し、尿中のカルシウム排泄量を比色法（ＯＣＰＣ法）にて測定した。なお、本試験は、各群３匹のラットを用いて行い、尿中のカルシウム排泄量はその平均値を算出した。【００５０】
【表１】
0005626698.tif 000002
【００５１】
得られた結果を図１に示す。この結果から、炭酸カルシウムとアルギン酸を併用した場合（実施例１）には、尿中カルシウム排泄量が低減できており、炭酸カルシウム単独の場合（比較例1-1）に比してカルシウムの吸収を抑制できることが明らかとなった。一方、炭酸カルシウムと共に、ペクチン、グァーガム又はフルクトオリゴ糖を使用した場合には、カルシウムの吸収が寧ろ助長される傾向が認められた（比較例1-2〜1-4）。【００５２】
試験例２
前記試験例１において、アルギン酸が炭酸カルシウム投与によるカルシウム吸収抑制効果を奏することが確認されたので、アルギン酸及びその塩を用いて、炭酸カルシウム投与によるカルシウム吸収抑制効果及びリン吸着効果について評価を行った。具体的な試験方法は、以下に示す通りである。【００５３】
７週齢の雄ラット（Ｃｒｌ：ＣＤ（ＳＤ）日本チャールズリバー）を準備し、表２に示す組成の飼料を自由摂取させた。当該飼料の摂取開始から２日後に、２４時間蓄尿し、尿中のカルシウム排泄量及びリン排泄量を測定した。なお、尿中のカルシウム排泄量は比色法（ＯＣＰＣ法）にて測定し、尿中のリン排泄量は比色法（リンモリブデン酸法）にて測定した。また、本試験は、各群５匹のラットを用いて行い、尿中のカルシウム排泄量とリン排泄量はその平均値を算出した。【００５４】
【表２】
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【００５５】
得られた結果を図２に示す。この結果から、炭酸カルシウムとアルギン酸を併用した場合（実施例2-1）では、前記試験例１の結果と同様、尿中カルシウム排泄量が、炭酸カルシウム単独の場合（比較例2-1）に比して、顕著に低下しており、カルシウムの吸収を抑制できていた。また、尿中リン排泄量は、炭酸カルシウム単独の場合（比較例2-1）と同等であり、炭酸カルシウムのリン吸着能力を有効に発揮させることができていた。【００５６】
また、炭酸カルシウムとアルギン酸ナトリウム又はアルギン酸カリウムを併用した場合（実施例2-2〜2-5）では、カルシウム吸収抑制効果が認められたものの、炭酸カルシウム単独の場合（比較例2-1）に比して、尿中リン排泄量に若干上昇傾向が認められた。このカルシウム吸収抑制効果とリン吸着効果のバランスから炭酸カルシウムとアルギン酸の併用がより望ましいと考えられた。【００５７】
これに対して、炭酸カルシウムとアルギン酸カルシウムを併用した場合（比較例2-2）
では、カルシウムの吸収が助長されており、カルシウムの吸収抑制効果は認められなかった。【００５８】
以上の結果から、炭酸カルシウムとアルギン酸及び／又はカルシウム塩以外のアルギン酸塩の組み合わせを選択することにより、炭酸カルシウムのリン吸着能力を有効に発揮させつつ、生体へのカルシウム吸収を効果的に抑制できることが確認された。【００５９】
試験例３
アルギン酸には、膨潤性と非膨潤性の種類のものが公知である。そこで、膨潤性と非膨潤性のアルギン酸を使用し、炭酸カルシウム投与によるカルシウム吸収抑制効果及びリン吸着効果について評価を行った。具体的な試験方法は、表３に示す組成の飼料を使用したこと以外は、前記試験例２と同様である。【００６０】
【表３】
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【００６１】
得られた結果を図３に示す。この結果から、アルギン酸として非膨潤性を使用した場合には、膨潤性を使用した場合に比して、尿中カルシウム排泄量が顕著に低下しており、卓越したカルシウムの吸収抑制作用を示すことが明らかとなった。【００６２】
試験例４
炭酸カルシウムとアルギン酸の比率が、カルシウム吸収抑制効果及びリン吸着効果に及ぼす影響を評価した。具体的な試験方法は、以下に示す通りである。【００６３】
７週齢の雄ラット（Ｃｒｌ：ＣＤ（ＳＤ）日本チャールズリバー）を準備し、表４に示す組成の飼料を自由摂取させた。当該飼料の摂取開始から７日後に、２４時間蓄尿し、尿中のカルシウム排泄量及びリン排泄量を、前記試験例２と同様の方法で測定した。なお、本試験は、各群５匹のラットを用いて行い、尿中のカルシウム排泄量とリン排泄量はその平均値を算出した。【００６４】
【表４】
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【００６５】
得られた結果を図４に示す。この結果から、炭酸カルシウム１００重量部に対して、アルギン酸を２．５〜１００重量部の比率で含まれる場合には、炭酸カルシウムのリン吸着能力を有効に発揮させつつ、生体へのカルシウム吸収をより一層効果的に抑制できることが確認された。なお、図４には示していないが、炭酸カルシウム１００重量部に対して、アルギン酸を０．５重量部又は１．０重量部の比率で含有させた場合では、カルシウム吸収抑制効果及びリン吸着効果を示すものの、実施例4-1の場合に比して、カルシウム吸収抑制効果の点で劣る結果になっていた。【００６６】
試験例５
前記試験例２において、アルギン酸及び／又はカルシウム塩以外のアルギン酸塩には、炭酸カルシウムのリン吸着作用を有効に発揮させつつ、カルシウムの吸収を効果的に抑制できることが確認された。そこで、本試験では、酢酸カルシウムを投与した場合において、アルギン酸及び／又はカルシウム塩以外のアルギン酸塩によるカルシウム吸収抑制効果及びリン吸着効果について評価を行った。具体的な試験方法は、表５に示す組成の飼料を使用したこと以外は、前記試験例２と同様である。【００６７】
【表５】
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【００６８】
得られた結果を図５に示す。この結果から、酢酸カルシウムとアルギン酸を併用した場合（実施例5-1）では、尿中カルシウム排泄量が、酢酸カルシウム単独の場合（比較例5-1）に比して、顕著に低下しており、カルシウムの吸収を抑制できていた。また、尿中リン排泄量は、酢酸カルシウム単独の場合（比較例5-1）と同等であり、酢酸カルシウムのリン吸着能力を有効に発揮させることができていた。更に、酢酸カルシウムとアルギン酸ナトリウム又はアルギン酸カリウムを併用した場合（実施例5-2〜5-5）でも、酢酸カルシウム単独の場合（比較例5-1）に比べて、尿中カルシウム排泄量が低下していた。【００６９】
以上の結果から、酢酸カルシウムを使用した場合であっても、前記試験例２の結果と同様に、アルギン酸及び／又はカルシウム塩以外のアルギン酸塩には、酢酸カルシウムのリン吸着作用を有効に発揮させつつ、カルシウムの吸収を効果的に抑制させる作用があることが確認された。【００７０】
試験例６
前記試験例３において、炭酸カルシウムを投与する際に、アルギン酸として非膨潤性を使用した場合には、膨潤性を使用した場合に比して、尿中カルシウム排泄量の顕著な低下が認められた。そこで、本試験では、膨潤性と非膨潤性のアルギン酸を使用し、酢酸カルシウム投与によるカルシウム吸収抑制効果及びリン吸着効果について評価を行った。具体的な試験方法は、表６に示す組成の飼料を使用したこと以外は、前記試験例２と同様である。【００７１】
【表６】
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【００７２】
得られた結果を図６に示す。この結果から、アルギン酸として非膨潤性を使用した場合には、膨潤性を使用した場合に比して、尿中カルシウム排泄量がより低下しており、優れたカルシウムの吸収抑制作用を示すことが明らかとなった。また、リン吸着効果においても、非膨潤性を使用した場合には、膨潤性を使用した場合に比して、有効に発揮させることができていた。即ち、本結果から、酢酸カルシウムを使用しても、前記試験例３の結果と同様に、アルギン酸として非膨潤性を使用した場合には、膨潤性を使用した場合に比して、尿中カルシウム排泄量を顕著に低下でき、卓越したカルシウムの吸収抑制作用を示すことが確認された。【００７３】
試験例７
酢酸カルシウムとアルギン酸の比率が、カルシウム吸収抑制効果及びリン吸着効果に及ぼす影響を評価した。具体的な試験方法は、表７に示す組成の飼料を使用したこと以外は、前記試験例２と同様である。【００７４】
【表７】
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【００７５】
得られた結果を図７に示す。この結果から、酢酸カルシウム１００重量部に対して、アルギン酸を２２〜１００重量部の比率で含まれる場合には、酢酸カルシウムのリン吸着能力を有効に発揮させつつ、生体へのカルシウム吸収をより一層効果的に抑制できることが確認された。【００７６】
試験例８
アルギン酸には、Ｍ／Ｇ比に応じて、Ｎｏｒｍａｌタイプ、Ｈｉｇｈ Ｍタイプ、Ｈｉｇｈ Ｇタイプが知られている。そこで、本試験では、アルギン酸のＭ／Ｇ比が、炭酸カルシウム投与によるカルシウム吸収抑制効果及びリン吸着効果に及ぼす影響について評価を行った。具体的な試験方法は、表８に示す組成の飼料を使用したこと以外は、前記試験例２と同様である。【００７７】
【表８】
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【００７８】
得られた結果を図８に示す。この結果から、Ｍ／Ｇ比に拘わらず、アルギン酸を使用しても、カルシウム吸収抑制効果が確認されたが、Ｍ／Ｇ比が１．２及び１．６のＨｉｇｈ Ｍタイプのアルギン酸を使用した場合には、格段優れたカルシウム吸収抑制効果が認められた。
【要約】
本発明の目的は、炭酸カルシウム及び／又は酢酸カルシウムによって体内でリンを吸着でき、しかも炭酸カルシウム及び／又は酢酸カルシウムに由来するカルシウムの吸収を抑制できる経口リン吸着剤を提供することである。
経口リン吸着剤として炭酸カルシウム及び／又は酢酸カルシウムを投与する際にアルギン酸及び／又はカルシウム塩以外のアルギン酸塩を併用することによって、炭酸カルシウム及び／又は酢酸カルシウムのリン吸着能力を有効に発揮させつつ、生体へのカルシウム吸収を抑制できる。
【選択図】なし【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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