(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式：
【化１】
0005512279.tif 000177
により表される化合物、又はその許容される塩を含んでなる眼科用組成物。
【請求項２】
粉末形態である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
追加の医薬品をさらに含んでなる、請求項１又は２に記載の組成物。
【請求項４】
追加の医薬品が、抗生物質、抗炎症剤、麻酔剤、抗アレルギー剤、アセチルコリン遮断剤、アドレナリン作用アゴニスト、β−アドレナリン作用遮断剤、抗緑内障剤、降圧薬から選ばれる、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
抗生物質は、アミノグリコシド、セファロスポリン、ジアミノピリジン、フルオロキノロン、スルホンアミド、及びテトラサイクリンから選ばれる、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
抗生物質は、アミカシン、アジスロマイシン、セフィキシム、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフタジジム、セフチゾキシム、セフトリアキソン、クロラムフェニコール、シプロフロキサシン、クリンダマイシン、コリスチン、ドメクロサイクリン、ドキシサイクリン、エリスロマイシン、ゲンタマイシン、マフェニド、メタサイクリン、ミノサイクリン、ネオマイシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、オキシテトラサイクリン、ポリミキシンＢ、ピリメタミン、スルファジアジン銀、スルファセタミド、スルフィソキサゾール、テトラサイクリン、トブラマイシン、及びトリメトプリムから選ばれる、請求項４又は５に記載の組成物。
【請求項７】
抗炎症剤は、ステロイド剤又は非ステロイド剤である、請求項４〜６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項８】
ステロイド剤はデキサメタゾン、リメキソロン、プレドニゾロン、フルオロメトロン、及びヒドロコーチゾンより選ばれ、非ステロイド剤はシクロオキシゲナーゼＩ型およびＩＩ型阻害剤、ＰＡＦアンタゴニスト、ＰＤＥＩＶ阻害剤、及びサイトカイン産生の阻害剤から選ばれる、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
シクロオキシゲナーゼＩ型およびＩＩ型阻害剤は、ジクロフェナク、フルルビプロフェン、ケトロラク、スプロフェン、ネパフェナク、アンフェナク、インドメタシン、ナプロキセン、イブプロフェン、ブロムフェナク、ケトプロフェン、メクロフェナメート、ピロキシカム、スリンダク、メフェナム酸、ジフルシナール、オキサプロジン、トルメチン、フェノプロフェン、ベノキサプロフェン、ナブメトン、エトドラク、フェニルブタゾン、アスピリン、オキシフェンブタゾン、テノキシカム、カプロフェン、ビオックス、セレコキシブ、及びエトドラクから選ばれる、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
ＰＡＦアンタゴニストは、アパファント、ベパファント、ミノパファント、ヌパファント、及びモジパファントより選ばれる、請求項８又は９に記載の組成物。
【請求項１１】
ＰＤＥ ＩＶ阻害剤は、アリフロ、トルバフィリン、ロリプラム、フィラミナスト、ピクラミラスト、シパムフィリン、及びロフルミラストより選ばれる、請求項８〜１０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１２】
抗アレルギー剤はペミロラスト又はオロパタジンである、請求項４〜１１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１３】
抗アレルギー剤はコルチコステロイドである、請求項４〜１１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１４】
コルチコステロイドは、プレドニゾロン、フルオロメトロン、ロテプレノール、及びデキサメタゾンより選ばれる、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
以下の式：
【化２】
0005512279.tif 000178
により表される化合物又はその許容される塩、及びアミノグリコシド、セファロスポリン、又はフルオロキノロンを含んでなる眼科用組成物。
【請求項１６】
アミノグリコシドはゲンタマイシン、セファロスポリンはセフタジジム又はセフトリアキソン、フルオロキノロンはシプロフロキサシンである、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
シクロデキストリンを更に含んでなる、請求項１５又は１６に記載の組成物。
【請求項１８】
哺乳動物において細菌感染の治療に用いる請求項１〜１７のいずれか１項に記載の組成物であって、
請求項１に記載された化合物又はその許容される塩を細菌感染の治療に有効な量で含んでなる、前記組成物。
【請求項１９】
細菌感染は、緑膿菌、肺炎桿菌、エンテロコッカス・フェカーリス、大腸菌、黄色ブドウ球菌、緑色連鎖球菌、及び肺炎連鎖球菌より選ばれる菌種によって引き起こされる、請求項１８に記載の組成物。 
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、眼科及び耳科感染症の治療又は予防に有用な面状（facially）両親媒性の抗微生物ポリマー及びオリゴマーの抗微生物組成物に関する。本発明はまた、眼科及び耳科感染症を治療及び／又は予防するために該組成物を使用する方法に関する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００２】
細菌の薬剤耐性は、世界全体で現下の重大な医療問題である。多剤耐性は、数多くのヒト病原体において普通に認められていて（例えば、Hiramatsu et al., J. Antimicrob. Chemother., 1998, 40, 311-313 と Montecalvo et al, Antimicro. Agents Chemother., 1994, 38, 1363-1367 を参照のこと）、薬剤耐性院内感染症の発症率は、迅速な速度で伸びている。例えば、いくつかの米国の病院では、E.faecium 及び Acinetobacter 菌種のような院内感染病原体が多剤耐性決定因子をすでに獲得して、現行の抗微生物剤ではほとんど治療不能になっている。細菌耐性は、今や流行病の比率に達していて、過剰使用（Monroe et al., Curr. Opin. Microbiol., 2000, 3, 496-501）、治療域レベル未満での不適正な投薬（Guillemot et al., JAMA, 1998, 279, 365-370）、及び動物食における抗微生物増殖プロモーターとしての誤用（Lathers, J. Clin. Pharmacol., 2002, 42, 587-600）が含まれる、抗生物質治療薬の多様な乱用によるとされてきた。さらに、生物テロの脅威は、新規クラスの抗生物質、特に、それに対する耐性菌株を発現することが困難であるものを開発することをさらに刺激している。
【０００３】
創薬科学の学会は、この課題に対して、新たな抗生物質薬の開発に集中することによって対応している。しかしながら、この研究の多くは、セファロスポリン及びキノロンのような既知の医薬品の類似体を合成することへ向けられているので、それらは、短い期間は潜在的に有用であるが、やはり細菌の薬剤耐性に必ず遭遇して、無効になるものである。従って、ヒトの健康への利益だけでなく経済的な利益も提供するのは、新規の機序によって作用する、療法的に有効な抗微生物薬であろう。
【０００４】
非天然の構成単位からなるポリマー、オリゴマー、及び低分子である、天然の抗微生物ペプチドの一連の非ペプチド模倣体が開発されてきた。Tew et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 2002, 99, 5110-5116; Arnt et al., J. Polym. Sci., Part A, 2004, 42, 3860-3864; 及び Liu et al., Angew Chem. Int. Ed. Engl., 2004, 43, 1158-1162 を参照のこと。これらの化合物の多くは、天然の抗微生物ペプチド及びペプチド模倣体よりも有意に小さくて、製造することがより容易であり、これらオリゴマーの中で最短のものは、低分子医薬品に典型的な分子量を有する。それらは、マゲイニンと同じ作用機序を有し、きわめて強力で広い活性スペクトルを有し、グラム陽性、グラム陰性、及び抗生物質耐性の病原体を殺傷する。抗微生物ペプチドに比べて、非ペプチド模倣体は、ヒト赤血球に対して有意に毒性が低く、製造するのがずっと廉価であり、より安定している。
【０００５】
例えば、米国公開特許出願番号：ＵＳ２００６−００４１０２３Ａ１、ＵＳ２００４−０２０２６３９Ａ１、ＵＳ２００５−０２８７１０８Ａ１、及びＵＳ２００６−００２４２６４Ａ１と、米国特許第７，１７３，１０２号を参照のこと。
【０００６】
主要な眼科及び耳科病原体に抗する既存の薬剤より有効であり、これら病原体による耐性の発現をより生じにくい抗微生物薬の改善された組成物とその使用に基づいた治療の方法への大きなニーズが存在する。特に、耳科感染症、具体的には細菌感染症の治療に有効な組成物及び方法への大きなニーズが存在する。小児の耳科感染症を治療するための経口抗微生物薬の使用は、効能が限られていて、経口投与される抗菌剤への病原体の耐性の重大なリスクを生じるものである。
【０００７】
このように、改善された眼科用及び耳科用抗微生物組成物への、特に、眼科及び／又は耳科病原体による耐性の発現を生じにくくて、既存の抗微生物剤に対してすでに耐性を発現した眼科及び耳科病原体の治療に有効である、眼科及び耳科感染症の治療に有用な広域スペクトル抗微生物剤へのニーズが依然としてある。
【課題を解決しようとする手段】
【０００８】
本発明は、ヒト又は動物における眼科及び耳科感染症の治療又は予防のために投与し得る抗微生物組成物が含まれる、式Ｉ、ＩＩ、ＩＶ、Ｖ、及びＶＩ：
Ｒ１−［−Ｘ−Ａ１−Ｙ−Ｘ−Ａ２−Ｙ−］ｍ−Ｒ２    （Ｉ）
Ｒ１−［−Ｘ−Ａ１−Ｘ−Ｙ−Ａ２−Ｙ−］ｍ−Ｒ２    （ＩＩ）
Ｒ１−［−Ｘ−Ａ１−Ｘ−Ｚ−Ｙ−Ａ２−Ｙ−Ｚ］ｍ−Ｒ２    （ＩＶ）
Ｒ１−［−Ａ１−Ｗ−Ａ２−Ｗ−］ｍ−Ｒ２    （Ｖ）
Ａ−（Ｂ）ｎ１−（Ｄ）ｍ１−Ｈ    （ＶＩ）
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ａ１、Ａ２、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｗ、ｍ、ｍ１、及びｎ１は、下記の定義通りである］の抗微生物、両親媒性のポリマー及びオリゴマー、又はその許容される塩又は溶媒和物の組成物を提供する。
【０００９】
本発明に有用な両親媒性ポリマー及びオリゴマーには、限定されないが、式Ｉ及びＩＩ（ここでＸは、Ｏ、ＮＲ３、又はＳであり、Ｙは、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、又はＳＯ２であり、Ａ１とＡ２は、１以上の極性及び／又は非極性基で適正に置換されている、芳香族、複素芳香族、又は脂肪族の部分である）のポリアミド及びポリエステル化合物；式ＩＶ（ここでＸとＹは、Ｏ、ＮＲ３、又はＳであり、Ｚは、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、又はＳＯ２であり、Ａ１とＡ２は、１以上の極性及び／又は非極性基で適正に置換されている、芳香族、複素芳香族、又は脂肪族の部分である）のポリ尿素、ポリカルバメート、及びポリカーボネート化合物が含まれる。本発明にまた有用であるのは、式Ｖ（ここでＷは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、又は−Ｃ≡Ｃ−であり、Ａ１とＡ２は、１以上の極性及び／又は非極性基で適正に置換されている、芳香族及び複素芳香族の部分である）の両親媒性ポリアリール及びポリアリールアルキニルポリマー及びオリゴマー；及び、式ＶＩ（ここでＲ１とＲ２は、特定のポリマー又はオリゴマーに適した末端基であり、下記に定義される通りである）のランダムメタクリレート共重合体である。
【００１０】
このように、本発明は、本明細書に開示するような式Ｉの抗微生物ポリマー又はオリゴマー、又はその許容される塩又は溶媒和物の有効量と眼科用に許容される賦形剤を含んでなる眼科用組成物へ向けられる。
【００１１】
本発明は、本明細書に開示するような式ＩＩの抗微生物ポリマー又はオリゴマー、又はその許容される塩又は溶媒和物の有効量と眼科用に許容される賦形剤を含んでなる眼科用組成物へも向けられる。いくつかの態様において、式ＩＩの抗微生物オリゴマーは、本明細書に開示するような式ＩＩａを有する。
【００１２】
本発明は、本明細書に開示するような式ＩＶの抗微生物ポリマー又はオリゴマー、又はその許容される塩又は溶媒和物の有効量と眼科用に許容される賦形剤を含んでなる眼科用組成物へさらに向けられる。いくつかの態様において、式ＩＶの抗微生物オリゴマーは、本明細書に開示するような式ＩＶａ、式ＩＶｂ、又は式ＩＶｃを有する。
【００１３】
本発明は、本明細書に開示するような式Ｖの抗微生物ポリマー又はオリゴマー、又はその許容される塩又は溶媒和物の有効量と眼科用に許容される賦形剤を含んでなる眼科用組成物へも向けられる。いくつかの態様において、式Ｖの抗微生物オリゴマーは、本明細書に開示するような式Ｖａを有する。
【００１４】
本発明は、本明細書に開示するような式ＶＩの抗微生物ランダムポリマー又はオリゴマー、又はその許容される塩又は溶媒和物の有効量と眼科用に許容される賦形剤を含んでなる眼科用組成物へさらに向けられる。
【００１５】
本発明は、抗微生物の眼科用組成物へも向けられ、該組成物は、ａ）動物の眼の微生物感染症の治療及び／又は予防に有効な量の、本明細書に開示するような式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩａ、式ＩＶ、式ＩＶａ、式ＩＶｂ、式ＩＶｃ、式Ｖ、式Ｖａ、又は式ＶＩの抗微生物オリゴマー、又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物；及びｂ）眼科用に許容される賦形剤を含んでなり、ここで該組成物は、眼の１以上の組織への投与に適している。
【００１６】
本発明は、動物の眼の微生物感染症の治療又は予防に使用の眼科用組成物へも向けられ、ここでその改善は、該組成物をその眼の１以上の組織へ投与するときに、本明細書に開示するような式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩａ、式ＩＶ、式ＩＶａ、式ＩＶｂ、式ＩＶｃ、式Ｖ、式Ｖａ、又は式ＶＩの抗微生物オリゴマー、又はその許容される塩又は溶媒和物を、該感染症を治療又は予防するのに有効な量で該組成物において利用することを含む。
【００１７】
本発明はまた、本明細書に開示する眼科用組成物のいずれにも向けられ、ここで該組成物は、動物の眼の１以上の組織への局所投与に適している。
本発明はまた、本明細書に開示する眼科用組成物のいずれにも向けられ、ここで該組成物は、溶液剤、懸濁液剤、乳剤、ゲル剤、軟膏剤、及び眼科用インプラントに適した固体品からなる群より選択される形態である。
【００１８】
本発明はまた、本明細書に開示する眼科用組成物のいずれにも向けられ、ここで該オリゴマーは、該組成物に約０．０１重量％〜約２０重量％の濃度で存在する。
本発明はまた、本明細書に開示する眼科用組成物のいずれにも向けられ、ここで眼科用に許容される賦形剤は、保存剤、安定化剤、抗酸化剤、抗炎症剤、粘度増強剤、及びオリゴマーの眼組織における滞留時間を延長させる薬剤、又はこれらのあらゆる組合せより選択される。
【００１９】
本発明は、本発明の化合物及び組成物の、ヒト又は動物において眼科及び／又は耳科感染症を治療又は予防するための医薬品の製造における使用にも向けられる。
本発明の眼科用組成物のいくつかの態様において、保存剤は、フェニル水銀塩、チメロサール、安定化二酸化塩素、四級アンモニウム化合物、イミダゾリジニル尿素、パラベン、フェノキシエタノール、クロロフェノキシエタノール、フェノキシプロパノール、クロロブタノール、クロロクレゾール、フェニルエチルアルコール、及びソルビン酸とその塩、又はこれらのあらゆる組合せより選択される。
【００２０】
いくつかの態様において、抗酸化剤は、アスコルビン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、及びアセチルシステインより選択される。
いくつかの態様において、安定化剤は、例えば、ＥＤＴＡ二ナトリウムのようなキレート剤である。
【００２１】
いくつかの態様において、粘度増強剤は、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、及びグリセロールより選択される。
いくつかの態様において、眼科用組成物は、追加の眼科用に許容される賦形剤をさらに含む。追加の眼科用に許容される賦形剤は、緩衝剤、可溶化剤、界面活性剤、滑沢剤、及び眼科用に許容される塩、又はこれらのあらゆる組合せより選択される。
【００２２】
いくつかの態様において、眼科用組成物は、追加の医薬品をさらに含む。追加の医薬品は、抗炎症剤、抗微生物剤、麻酔剤、及び抗アレルギー剤より選択される。
本発明は、動物の眼における微生物感染症を治療又は予防する方法へさらに向けられ、該方法は、治療又は予防の必要な動物の眼へ本発明の眼科用組成物の有効量を投与することを含んでなる。
【００２３】
本発明は、抗微生物の眼科用組成物を動物の眼の１以上の組織へ投与することによってその眼における微生物感染症を治療又は予防する方法へも向けられ、ここで該組成物は、本明細書に開示するような式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩａ、式ＩＶ、式ＩＶａ、式ＩＶｂ、式ＩＶｃ、式Ｖ、式Ｖａ、又は式ＶＩの抗微生物オリゴマーを、該感染症を治療するか又は予防するのに有効な量で含む。
【００２４】
本発明の方法のいくつかの態様では、抗微生物の眼科用組成物を動物の眼の１以上の組織へ局所投与する。
本発明の方法のいくつかの態様において、眼科用組成物は、溶液剤、懸濁液剤、乳剤、ゲル剤、軟膏剤、及び眼科用インプラントに適した固体品より選択される形態である。他の態様では、眼科用組成物を１日２〜４回投与する。なお他の態様において、眼科用組成物中のオリゴマーは、該組成物に約０．０１重量％〜約２０重量％の濃度で存在する。
【００２５】
本発明の方法のいくつかの態様において、微生物の眼科感染症は、細菌感染症である。例えば、いくつかの態様において、細菌感染症は、Staphylococcus（ブドウ球菌）、Streptococcus（連鎖球菌）、Enterococcus（腸球菌）、Bacillus（バシラス）、Corynebacterium（コリネバクテリウム）、Moraxella（モラクセラ）、Haemophilus（ヘモフィルス）、Serratia（セラチア）、Pseudomonas（シュードモナス）、又は Neisseria（ナイセリア）菌種によって引き起こされる。他の態様において、微生物感染症は、真菌感染症である。例えば、いくつかの態様において、真菌感染症は、Aspergillus（アスペルギルス）又は Fusarium（フサリウム）菌種によって引き起こされる。なお他の態様において、微生物感染症は、ウイルス感染症である。例えば、いくつかの態様において、ウイルス感染症は、ヘルペスウイルスによって引き起こされる。本発明の方法のいくつかの態様において、眼科感染症は、細菌性角膜炎、細菌性結膜炎、及び角膜潰瘍より選択される。
【００２６】
本発明は、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、又は式ＶＩの抗微生物オリゴマー又はポリマー、又はその許容される塩又は溶媒和物の有効量と耳科用に許容される賦形剤を含んでなる、耳科用組成物へも向けられる。
【００２７】
本発明は、抗微生物の耳科用組成物へも向けられ、該組成物は、ａ）動物の耳の微生物感染症の治療及び／又は予防に有効な量の、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩａ、式ＩＶ、式ＩＶａ、式ＩＶｂ、式ＩＶｃ、式Ｖ、式Ｖａ、又は式ＶＩの抗微生物オリゴマー、又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物；及びｂ）耳科用に許容される賦形剤を含んでなり、ここで該組成物は、耳の１以上の組織への投与に適している。
【００２８】
本発明は、動物の耳の微生物感染症の治療又は予防に使用の耳科用組成物へも向けられ、ここで該組成物は、該組成物をその耳の１以上の組織へ投与するときに、本明細書に開示するような式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩａ、式ＩＶ、式ＩＶａ、式ＩＶｂ、式ＩＶｃ、式Ｖ、式Ｖａ、又は式ＶＩの抗微生物オリゴマー、又はその許容される塩又は溶媒和物を、該感染症を治療又は予防するのに有効な量で含む。
【００２９】
本発明はまた、本明細書に開示する耳科用組成物のいずれにも向けられ、ここで該組成物は、動物の耳の１以上の組織への局所投与に適している。
本発明はまた、本明細書に開示する耳科用組成物のいずれにも向けられ、ここで該組成物は、溶液剤、懸濁液剤、乳剤、ゲル剤、軟膏剤、及び耳科用インプラントに適した固体品からなる群より選択される形態である。
【００３０】
本発明はまた、本明細書に開示する耳科用組成物のいずれにも向けられ、ここで該ポリマー又はオリゴマーは、該組成物に約０．０１重量％〜約２０重量％の濃度で存在する。
本発明はまた、本明細書に開示する耳科用組成物のいずれにも向けられ、ここで耳科用に許容される賦形剤は、保存剤、安定化剤、抗酸化剤、及び粘度増強剤、又はこれらのあらゆる組合せより選択される。
【００３１】
耳科用組成物のいくつかの態様において、保存剤は、フェニル水銀塩、チメロサール、安定化二酸化塩素、四級アンモニウム化合物、イミダゾリジニル尿素、パラベン、フェノキシエタノール、クロロフェノキシエタノール、フェノキシプロパノール、クロロブタノール、クロロクレゾール、フェニルエチルアルコール、及びソルビン酸とその塩、又はこれらのあらゆる組合せより選択される。
【００３２】
いくつかの態様において、抗酸化剤は、アスコルビン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、及びアセチルシステインより選択される。
いくつかの態様において、安定化剤は、例えば、ＥＤＴＡ二ナトリウムのようなキレート剤である。
【００３３】
いくつかの態様において、粘度増強剤は、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、及びグリセロールより選択される。
いくつかの態様において、耳科用組成物は、追加の耳科用に許容される賦形剤をさらに含む。追加の耳科用に許容される賦形剤は、緩衝剤、可溶化剤、界面活性剤、滑沢剤、及び耳科用に許容される塩、又はこれらのあらゆる組合せより選択される。
【００３４】
いくつかの態様において、耳科用組成物は、追加の医薬品をさらに含む。追加の医薬品は、抗炎症剤、抗微生物剤、麻酔剤、及び抗アレルギー剤より選択される。
本発明は、動物の耳における微生物感染症を治療又は予防する方法へさらに向けられ、該方法は、治療又は予防の必要な動物の耳へ本発明の耳科用組成物の有効量を投与することを含んでなる。
【００３５】
本発明は、抗微生物の耳科用組成物を動物の耳の１以上の組織へ投与することによってその耳における微生物感染症を治療又は予防する方法へも向けられ、ここで該組成物は、本明細書に開示するような式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩａ、式ＩＶ、式ＩＶａ、式ＩＶｂ、式ＩＶｃ、式Ｖ、式Ｖａ、又は式ＶＩの抗微生物オリゴマーを、該感染症を治療するか又は予防するのに有効な量で含む。
【００３６】
本発明の方法のいくつかの態様では、抗微生物の耳科用組成物を動物の耳の１以上の組織へ局所投与する。
本発明の方法のいくつかの態様において、耳科用組成物は、溶液剤、懸濁液剤、乳剤、ゲル剤、軟膏剤、及び耳科用インプラントに適した固体品より選択される形態である。他の態様では、耳科用組成物を１日２〜４回投与する。なお他の態様において、ポリマー又はオリゴマーは、耳科用組成物に約０．０１重量％〜約２０重量％の濃度で存在する。
【００３７】
本発明の方法のいくつかの態様において、微生物の耳科感染症は、細菌感染症である。他の態様において、感染症は、真菌感染症である。なお他の態様において、感染症は、ウイルス感染症である。
【００３８】
本発明の方法のいくつかの態様において、耳科感染症は、外耳炎及び中耳炎より選択される。
【発明を実施するための形態】
【００３９】
態様の記載
本発明は、ヒト及び動物における眼科及び耳科感染症の治療又は予防に使用し得る、両親媒性、抗微生物のポリマー及び／又はオリゴマーの組成物を提供する。本発明はまた、ヒト又は動物において眼科及び耳科感染症を治療するか又は予防するために該組成物を使用する方法を提供する。
【００４０】
本発明に有用な抗微生物ポリマー及びオリゴマーは、式Ｉ、ＩＩ、ＩＶ、Ｖ、及びＶＩ：
Ｒ１−［−Ｘ−Ａ１−Ｙ−Ｘ−Ａ２−Ｙ−］ｍ−Ｒ２    （Ｉ）
Ｒ１−［−Ｘ−Ａ１−Ｘ−Ｙ−Ａ２−Ｙ−］ｍ−Ｒ２    （ＩＩ）
Ｒ１−［−Ｘ−Ａ１−Ｘ−Ｚ−Ｙ−Ａ２−Ｙ−Ｚ］ｍ−Ｒ２    （ＩＶ）
Ｒ１−［−Ａ１−Ｗ−Ａ２−Ｗ−］ｍ−Ｒ２    （Ｖ）
Ａ−（Ｂ）ｎ１−（Ｄ）ｍ１−Ｈ    （ＶＩ）
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ａ１、Ａ２、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｗ、ｍ、ｍ１、及びｎ１は、下記の定義通りである］のポリマー及びオリゴマー、又はその許容される塩又は溶媒和物である。
【００４１】
本発明に有用なポリマー及びオリゴマーは、分子の極性及び非極性領域の異なる空間領域への分離を可能にする両親媒性コンホメーションをとることが可能である。この電荷の分離、又は面状両親媒性は、これらのポリマー及びオリゴマーで観察される抗微生物活性の基礎となり、それらを抗微生物剤として有用にする。式Ｉ、ＩＩ、及びＩＶのポリマー及びオリゴマーの概して抗微生物剤としての使用については、米国公開特許出願番号：ＵＳ２００６−００４１０２３Ａ１と米国特許第７，１７３，１０２号に記載されている。式Ｖのポリマー及びオリゴマーの概して抗微生物剤としての使用については、米国公開特許出願番号：ＵＳ２００４−０２０２６３９Ａ１及びＵＳ２００５−０２８７１０８Ａ１に記載されている。式ＶＩのランダム共重合体の概して抗微生物剤としての使用については、米国公開特許出願番号：ＵＳ２００６−００２４２６４Ａ１に記載されている。
【００４２】
本発明に利用するポリマー及びオリゴマーは、本来は、宿主防御ペプチドの抗微生物活性を模倣するために設計された。このペプチドは、その広い活性スペクトル、迅速な殺菌活性、並びに細菌耐性の発現のきわめて低い発生率の故に潜在的に興味深い治療薬剤であったが、それは、全身毒性と製造の困難さ及び経費が含まれる、いくつかの重大な創薬上の課題を提示して、治療薬剤としてのそれらの使用における臨床上の進歩を著しく妨げた。
【００４３】
式Ｉ、ＩＩ、及びＩＶのオリゴマーの多くは、天然に存在するそれらの対応物よりも有意に小さくて、製造することがより容易である。それらは、マゲイニン（天然に存在する宿主防御ペプチド）と同じ作用機序を有して、ほぼ同等に強力で、その作用スペクトルはマゲイニンと同じくらい広い。しかしながら、本発明の非ペプチド性のポリマー及びオリゴマーは、ヒト赤血球に対して有意に毒性が低く、製造するのがずっと廉価であり、in vivo でずっと安定であることが期待されている。
【００４４】
本発明は、抗微生物性の面状両親媒性ポリマー及びオリゴマーを含んでなる眼科用及び耳科用組成物を開示する。ポリマーは、一般に、分子量において多分散であり、ごく一般的にはワンポット合成法によって製造されるモノマーサブユニットより組み立てられる合成化合物として定義される。本明細書に使用する用語「ポリマー」は、複数の反復単位又はモノマーを含んでなる高分子を意味する。この用語には、ホモポリマー（単一種のモノマーより生成される）と共重合体（２以上の異なるモノマーより生成される）が含まれる。共重合体において、モノマーは、ランダムに（ランダム共重合体）、交替式に（交互共重合体）、又はブロックで（ブロック共重合体）分布してよい。本発明のポリマーは、約２のモノマー単位〜約５００のモノマー単位を有して、平均分子量が約３００ダルトン〜約１，０００，０００ダルトン、又は約４００ダルトン〜約１２０，０００ダルトンに及ぶ、ホモポリマー又は交互共重合体のいずれかである。好ましいポリマーは、約５〜約１００モノマー単位を有して、平均分子量が約１，０００ダルトン〜約２５，０００ダルトンに及ぶものである。
【００４５】
本明細書に使用する用語「オリゴマー」は、一定の配列及び分子量を有する均質のポリマーを意味する。現代の固相有機化学の方法は、分子量が５，０００ダルトンに近い、均質分散で配列特異的なオリゴマーの合成を可能にしている。オリゴマーは、ポリマーとは対照的に、一定の配列及び分子量を有して、通常は、固相技術又は段階的な溶液化学のいずれかにより合成されて、均質になるまで精製される。本発明のオリゴマーは、約２のモノマー単位〜約２５のモノマー単位を有して、分子量が約３００ダルトン〜約６，０００ダルトンに及ぶものである。好ましいオリゴマーは、約２のモノマー単位〜約１０のモノマー単位を有して、分子量が約３００ダルトン〜約２，５００ダルトンに及ぶものである。
【００４６】
本明細書に記載の眼科用及び耳科用組成物では、その一定の大きさ及び構造の故に、オリゴマーが好ましい分子種である。
本明細書に使用する用語「ポリマー骨格」、「オリゴマー骨格」、又は「骨格」は、重合化のときにモノマー間で形成される結合を含んでなる連続した鎖である、ポリマー又はオリゴマーの部分を意味する。ポリマー又はオリゴマー骨格の組成は、ポリマー又はオリゴマー骨格の分岐鎖又は側鎖の組成については考慮せずに、それを形成しているモノマーの同一性に関して記載することができる。
【００４７】
用語「ポリマー側鎖」、「オリゴマー側鎖」又は「側鎖」は、重合化に続いて、ポリマー又はオリゴマー骨格の延長部分を形成するモノマーの部分を意味する。ホモポリマー及びホモオリゴマーでは、すべての側鎖が同じモノマーより派生する。
【００４８】
本明細書に使用する用語「両親媒性」は、別々の疎水性領域及び親水性領域を有する三次元構造について記載する。両親媒性ポリマーは、ポリマー骨格に沿った、疎水性要素と親水性要素の両方の存在を必要とする。両親媒性の分子、ポリマー、又はオリゴマーを生成するのに、疎水基と親水基の存在は、必要であるが、十分な条件ではない。
【００４９】
本明細書に使用する用語「面状両親媒性の」又は「面状両親媒性」は、極性側鎖と非極性側鎖を構造又は分子の対面又は別領域へ分離させるコンホメーションをとる、極性（親水性）及び非極性（疎水性）側鎖のあるポリマー又はオリゴマーについて記載する。
【００５０】
句「化学的に非同等な末端のある基」は、エステル、アミド、スルホンアミド、及びＮ−ヒドロキシオキシムのような官能基を意味し、ここでは、この置換基の配向を逆転させること（例えば、Ｒ１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２に対するＲ１Ｏ（Ｏ＝）ＣＲ２）によって、独自の化学実体が生じる。
【００５１】
本発明は、下記に定義されるような、本明細書に開示するポリマー又はオリゴマーの１以上と眼科用に許容される賦形剤を含んでなる、抗微生物の眼科用及び耳科用組成物へ向けられる。
【００５２】
従って、本発明のいくつかの側面において、眼科用又は耳科用組成物は、式Ｉ：
Ｒ１−［−Ｘ−Ａ１−Ｙ−Ｘ−Ａ２−Ｙ−］ｍ−Ｒ２    （Ｉ）
［式中：
Ｘは、ＮＲ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｎ（Ｒ８）−、Ｏ、又はＳであり；
Ｙは、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｏ＝Ｓ＝Ｏ、又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｒ８は、水素又はアルキルであり；
Ａ１とＡ２は、独立して、置換されていてもよいアリーレン又は置換されていてもよいヘテロアリーレンであり、ここでＡ１とＡ２は、独立して、１以上の極性（ＰＬ）基、１以上の非極性（ＮＰＬ）基、又は１以上の極性（ＰＬ）基と１以上の非極性（ＮＰＬ）基の組合せで置換されていてもよく；又は
Ａ１は、置換されていてもよいアリーレン又は置換されていてもよいヘテロアリーレンであり、Ａ２は、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル又は−（ＣＨ２）ｑ−であり（ここでｑは、１〜７である）、ここでＡ１とＡ２は、独立して、１以上の極性（ＰＬ）基、１以上の非極性（ＮＰＬ）基、又は１以上の極性（ＰＬ）基と１以上の非極性（ＮＰＬ）基の組合せで置換されていてもよく；又は
Ａ２は、置換されていてもよいアリーレン又は置換されていてもよいヘテロアリーレンであり、Ａ１は、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル又は−（ＣＨ２）ｑ−であり（ここでｑは、１〜７である）、ここでＡ１とＡ２は、独立して、１以上の極性（ＰＬ）基、１以上の非極性（ＮＰＬ）基、又は１以上の極性（ＰＬ）基と１以上の非極性（ＮＰＬ）基の組合せで置換されていてもよく；
Ｒ１は：
（ｉ）水素、極性（ＰＬ）基、又は非極性（ＮＰＬ）基であり、Ｒ２は、−Ｘ−Ａ１−Ｙ−Ｒ１１であり（ここで、Ｒ１１は、水素、極性（ＰＬ）基、又は非極性（ＮＰＬ）基である）；又は
（ｉｉ）Ｒ１とＲ２は、独立して、水素、極性（ＰＬ）基、又は非極性（ＮＰＬ）基であり；又は
（ｉｉｉ）Ｒ１とＲ２は、ともに単結合であり；
ＮＰＬは、−Ｂ（ＯＲ４）２及び−（ＮＲ３’）ｑ１ＮＰＬ−ＵＮＰＬ−（ＣＨ２）ｐＮＰＬ−（ＮＲ３”）ｑ２ＮＰＬ−Ｒ４’より独立して選択される非極性基であり、ここで：
Ｒ３、Ｒ３’、及びＲ３”は、水素、アルキル、及びアルコキシより独立して選択され；
Ｒ４とＲ４’は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールより独立して選択され、このいずれも、１以上のアルキル又はハロ基で置換されていてもよく；
ＵＮＰＬは、非存在であるか又はＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、ＮＲ３、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ３−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ３−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｎ（Ｒ３）２）−、−Ｃ（＝ＮＲ３）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）２Ｏ−、−Ｒ３Ｏ−、−Ｒ３Ｓ−、−Ｓ−Ｃ＝Ｎ−、及び−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３−Ｏ−より選択され、ここで２つの化学的に非同等な末端のある基は、ともに可能な配向をとってよく；
−（ＣＨ２）ｐＮＰＬ−アルキレン鎖は、１以上のアルキル、アミノ又はヒドロキシ基で置換されていてもよく、又は不飽和であり；
ｐＮＰＬは、０〜８であり；
ｑ１ＮＰＬとｑ２ＮＰＬは、独立して、０、１、又は２であり；
ＰＬは、ハロ、ヒドロキシエトキシメチル、メトキシエトキシメチル、ポリオキシエチレン、及び−（ＮＲ５’）ｑ１ＰＬ−ＵＰＬ−（ＣＨ２）ｐＰＬ−（ＮＲ５”）ｑ２ＰＬ−Ｖより選択される極性基であり、ここで：
Ｒ５、Ｒ５’、及びＲ５”は、水素、アルキル、及びアルコキシより独立して選択され；
ＵＰＬは、非存在であるか又はＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、ＮＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ５−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ５−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｎ（Ｒ５）２）−、−Ｃ（＝ＮＲ５）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）２Ｏ−、−Ｒ５Ｏ−、−Ｒ５Ｓ−、−Ｓ−Ｃ＝Ｎ−、及び−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５−Ｏ−より選択され、ここで２つの化学的に非同等な末端のある基は、ともに可能な配向をとってよく；
Ｖは、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−ＮＨ（ＣＨ２）ＰＮＨ２（ここでｐは、１〜４である）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、ジアザミノ、アミジノ、グアニジノ、グアニル、セミカルバゾン、アリール、複素環、及びヘテロアリールより選択され、このいずれも、アミノ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、−ＮＨ（ＣＨ２）ＰＮＨ２（ここでｐは、１〜４である）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、アミジノ、グアニジノ、グアニル、アミノスルホニル、アミノアルコキシ、アミノアルキルチオ、低級アシルアミノ、又はベンジルオキシカルボニルの１以上で置換されていてもよく（ここでｐは、１〜４である）；
−（ＣＨ２）ｐＰＬ−アルキレン鎖は、１以上のアミノ又はヒドロキシ基で置換されていてもよく、又は不飽和であり；
ｐＰＬは、０〜８であり；
ｑ１ＰＬとｑ２ＰＬは、独立して、０、１、又は２であり；そして、
ｍは、１〜約５００である］のポリマー又はオリゴマー、又はその許容される塩又は溶媒和物と、眼科用又は耳科用に許容される賦形剤を含む。
【００５３】
米国特許出願公開公報番号：ＵＳ２００６−００４１０２３Ａ１は、本発明の組成物に使用し得る、式Ｉの抗微生物ポリマー及びオリゴマーを開示する。
例えば、本発明の眼科用及び耳科用組成物における使用に好ましい式Ｉのオリゴマーは、ｍが、１〜約２５、１〜約２０、１〜１０、２〜８、２〜６、２〜５、又は４若しくは５であるものである。
【００５４】
式Ｉの好ましいオリゴマーはまた、Ｘが、ＮＲ８、Ｏ、又は−Ｎ（Ｒ８）Ｎ（Ｒ８）−であり、Ｒ８が水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであるものである。特に好ましいのは、ＸがＮＲ８であり、ＹがＣ＝Ｏであるポリマー及びオリゴマーである。例えば、ＸがＮＨであり、ＹがＣ＝Ｏである式Ｉのオリゴマーは、特に好ましい。
【００５５】
また好ましいのは、Ａ１又はＡ２が、独立して、置換されていてもよいｏ−、ｍ−、又はｐ−フェニレンである式Ｉのオリゴマーである。Ａ１又はＡ２が置換されていてもよいｍ−フェニレンであるオリゴマーは、特に好ましい。
【００５６】
式Ｉの好ましいオリゴマーはまた、Ａ１及びＡ２の一方が置換されているアリーレンであり、Ａ１及びＡ２の他方が−（ＣＨ２）ｑ−（ここでｑは、１又は２である）であるものであり、ここでＡ１及びＡ２の一方は、１又は２の極性（ＰＬ）基で置換されていて、Ａ１及びＡ２の他方は、１又は２の非極性（ＮＰＬ）基で置換されている。
【００５７】
好ましいのは、（ｉ）Ｒ１が、水素、極性（ＰＬ）基、又は非極性（ＮＰＬ）基であり、Ｒ２が−Ｘ−Ａ１−Ｙ−Ｒ１１（ここでＲ１１は、水素、極性（ＰＬ）基、又は非極性（ＮＰＬ）基である）である、式Ｉのオリゴマーである。特に好ましいのは、Ｒ１が水素であり、Ｒ２が−Ｘ−Ａ１−Ｙ−Ｒ１１であり、そしてＲ１１が極性（ＰＬ）基、例えば、アミノである式Ｉのオリゴマーである。
【００５８】
いくつかの態様において，式Ｉの好ましいオリゴマーは、Ｒ１とＲ２が、独立して、水素、極性（ＰＬ）基、又は非極性（ＮＰＬ）基であるものである。特に好ましいのは、Ｒ１が水素であり、Ｒ２が極性基、例えば、アミノである式Ｉのオリゴマーである。
【００５９】
本発明の他の側面において、式Ｉの好ましいオリゴマーは、ＮＰＬが−（ＮＲ３’）ｑ１ＮＰＬ−ＵＮＰＬ−（ＣＨ２）ｐＮＰＬ−（ＮＲ３”）ｑ２ＮＰＬ−Ｒ４’であるものであり、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ３”、Ｒ４’、ＵＮＰＬ、ｐＮＰＬ、ｑ１ＮＰＬ、及びｑ２ＮＰＬは、上記に定義される通りである。特に好ましいのは、ＮＰＬが−ＵＮＰＬ−（ＣＨ２）ｐＮＰＬ−Ｒ４’であるように、ｑ１ＮＰＬとｑ２ＮＰＬが０である、式Ｉのオリゴマーである。
【００６０】
Ｒ３、Ｒ３’、及びＲ３”のそれぞれに好ましい意義は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、及びＣ１−Ｃ６アルコキシである。Ｒ３、Ｒ３’、及びＲ３”に特に好ましい意義は、水素である。
【００６１】
Ｒ４’の好ましい意義は、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１８分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、特にフェニル、及びヘテロアリールであり、このいずれも、１以上のＣ１−Ｃ６アルキル又はハロ基で置換されていてもよい。Ｒ４’の特に好ましい意義は、Ｃ１−Ｃ１０アルキルとＣ３−Ｃ１８分岐鎖アルキルである。好適なＣ１−Ｃ１０アルキル及びＣ３−Ｃ１８分岐鎖アルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、及びイソペンチルである。
【００６２】
ＵＮＰＬの好ましい意義は、ＮＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｏ、及びＳである。特に好ましい意義は、ＮＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｏ、及びＳであるか、又はＮＨ、Ｏ、及びＳである。式Ｉの特に好ましいオリゴマーはまた、ＵＮＰＬが非存在であるものである。
【００６３】
ｐＮＰＬの好ましい意義は、０〜６であり；０〜４のｐＮＰＬの意義が特に好ましく、０〜２のｐＮＰＬの意義が最も好ましい。
ｑ１ＮＰＬとｑ２ＮＰＬの好ましい意義は、０又は１である。０又は１のｑ１ＮＰＬとｑ２ＮＰＬの意義が特に好ましく、０の意義がｑ１ＮＰＬとｑ２ＮＰＬのそれぞれで最も好ましい。
【００６４】
好ましい眼科用及び耳科用組成物では、ＮＰＬ中の−（ＣＨ２）ｐＮＰＬ−アルキレン鎖が未置換であるか又は１以上のアルキル基で置換されている式Ｉのオリゴマーが好ましい。より好ましいのは、ＮＰＬ中の−（ＣＨ２）ｐＮＰＬ−アルキレン鎖が未置換である式Ｉのオリゴマーである。
【００６５】
式Ｉのポリマー及びオリゴマーのＮＰＬの特に好ましい意義は、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はアリールＣ１−Ｃ６アルキルである。ＮＰＬに好ましい意義の例は、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、及びベンジルである。
【００６６】
本発明のいくつかの態様において、式Ｉの好ましいオリゴマーは、ＰＬが−（ＮＲ５’）ｑ１ＰＬ−ＵＰＬ−（ＣＨ２）ｐＰＬ−（ＮＲ５”）ｑ２ＰＬ−Ｖであり、そしてＲ５、Ｒ５’、Ｒ５”、Ｖ、ＵＰＬ、ｐＰＬ、ｑ１ＰＬ、及びｑ２ＰＬが上記に定義される通りであるものである。特に好ましいのは、ＰＬが−ＵＰＬ−（ＣＨ２）ｐＰＬ−Ｖであるように、ｑ１ＰＬとｑ２ＰＬが０である式Ｉのオリゴマーである。
【００６７】
Ｒ５、Ｒ５’、及びＲ５”に好ましい意義は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、及びＣ１−Ｃ６アルコキシである。Ｒ５、Ｒ５’、及びＲ５”のそれぞれに特に好ましい意義は、水素である。
【００６８】
ＵＰＬの好ましい意義は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、及び−Ｃ（＝Ｏ）である。特に好ましい意義は、ＮＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｏ、及びＳであるか、又はＮＨ、Ｏ、及びＳである。式Ｉの好ましいオリゴマーはまた、ＵＰＬが非存在であるものである。
【００６９】
Ｖの好ましい意義は、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、−ＮＨ（ＣＨ２）ＰＮＨ２（ここでｐは、１〜４である）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、ジアザミノ、アミジノ、グアニジノ、グアニル、及びセミカルバゾンであり、好ましくは、このいずれも、アミノ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、−ＮＨ（ＣＨ２）ＰＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、アミジノ、グアニジノ、グアニル、アミノスルホニル、アミノアルコキシ、低級アシルアミノ、又はベンジルオキシカルボニルの１以上で置換されていてもよい。
【００７０】
Ｖの特に好ましい意義は、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、−ＮＨ（ＣＨ２）ＰＮＨ２（ここでｐは、１〜４である）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、ジアザミノ、アミジノ、及びグアニジノである。最も好ましいＶの意義は、アミノ及びグアニジノである。
【００７１】
ｐＰＬの好ましい意義は０〜６であり、２〜５のｐＰＬの意義が特に好ましい。
ｑ１ＰＬ及びｑ２ＰＬの好ましい意義は、０又は１である。０又は１のｑ１ＰＬ及びｑ２ＰＬの意義が特に好ましく、０の意義がｑ１ＰＬとｑ２ＰＬのそれぞれで特に好ましい。
【００７２】
好ましい眼科用組成物では、ＰＬ中の−（ＣＨ２）ｐＰＬ−アルキレン鎖が１以上のアミノ基で置換されていてもよい式Ｉのオリゴマーが好ましい。
従って、好ましい眼科用又は耳科用組成物は、式Ｉ［ここで：
Ｘは、ＮＲ８であり、Ｙは、Ｃ＝Ｏであり、そしてＲ８は、水素であり；
Ａ１は、置換されていてもよいｏ−、ｍ−、又はｐ−フェニレンであり、Ａ２は、−（ＣＨ２）ｑ−（ここでｑは、１である）であり、そしてここでＡ１とＡ２の一方は、１又は２の極性（ＰＬ）基で置換され、そしてＡ１とＡ２の他方は、１又は２の非極性（ＮＰＬ）基で置換されており；又は
Ａ２は、置換されていてもよいｏ−、ｍ−、又はｐ−フェニレンであり、Ａ１は、−（ＣＨ２）ｑ−（ここでｑは、１である）であり、そしてここでＡ１とＡ２の一方は、１又は２の極性（ＰＬ）基で置換され、そしてＡ１とＡ２の他方は、１又は２の非極性（ＮＰＬ）基で置換され；
Ｒ１とＲ２は、独立して、水素、極性（ＰＬ）基、又は非極性（ＮＰＬ）基であり；
ＮＰＬは、−（ＮＲ３’）ｑ１ＮＰＬ−ＵＮＰＬ−（ＣＨ２）ｐＮＰＬ−（ＮＲ３”）ｑ２ＮＰＬ−Ｒ４’であり、ここで：
Ｒ４’は、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１８分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、及びＣ６−Ｃ１０アリールより選択され、このいずれも、１以上のアルキル又はハロ基で置換されていてもよく；
ＵＮＰＬは、非存在であるか又はＮＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｏ、及びＳより選択され；
−（ＣＨ２）ｐＮＰＬ−アルキレン鎖は、１以上のアミノ基で置換されていてもよく；
ｐＮＰＬは、０〜８であり；
ｑ１ＮＰＬとｑ２ＮＰＬは、０であり；
ＰＬは、−（ＮＲ５’）ｑ１ＰＬ−ＵＰＬ−（ＣＨ２）ｐＰＬ−（ＮＲ５’）ｑ２ＰＬ−Ｖであり、ここで：
ＵＰＬは、非存在であるか又はＯ、Ｓ、ＮＨ、及び−Ｃ（＝Ｏ）より選択され；
Ｖは、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、−ＮＨ（ＣＨ２）ＰＮＨ２（ここでｐは、１〜４である）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、ジアザミノ、アミジノ、及びグアニジノより選択され；
−（ＣＨ２）ｐＰＬ−アルキレン鎖は、１以上のアミノ基で置換されていてもよく；
ｐＰＬは、０〜８であり；
ｑ１ＰＬとｑ２ＰＬは、０であり；そして、
ｍは、４又は５である］のオリゴマー、又はその許容される塩又は溶媒和物と、眼科用又は耳科用に許容される賦形剤を含む。
【００７３】
好ましい眼科用又は耳科用組成物はまた、式Ｉ［ここで：
Ｘは、ＮＲ８であり、Ｙは、Ｃ＝Ｏであり、そしてＲ８は、水素であり；
Ａ１は、置換されていてもよいｏ−、ｍ−、又はｐ−フェニレンであり、Ａ２は、−（ＣＨ２）ｑ−（ここでｑは、１又は２である）であり、そしてここでＡ１とＡ２の一方は、１の極性（ＰＬ）基で置換され、そしてＡ１とＡ２の他方は、１の非極性（ＮＰＬ）基で置換されており；又は
Ａ２は、置換されていてもよいｏ−、ｍ−、又はｐ−フェニレンであり、Ａ１は、−（ＣＨ２）ｑ−（ここでｑは、１又は２である）であり、そしてここでＡ１とＡ２の一方は、１の極性（ＰＬ）基で置換され、そしてＡ１とＡ２の他方は、１の非極性（ＮＰＬ）基で置換され；
Ｒ１とＲ２は、独立して、水素又はアミノであり；
ＮＰＬは、−ＵＮＰＬ−（ＣＨ２）ｐＮＰＬ−Ｒ４’であり、ここで：
Ｒ４’は、Ｃ１−Ｃ１０アルキル及びＣ３−Ｃ１８分岐鎖アルキルより選択され、このいずれも、１以上のアルキル又はハロ基で置換されていてもよく；
ＵＮＰＬは、非存在であるか又はＮＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｏ、及びＳより選択され；
−（ＣＨ２）ｐＮＰＬ−アルキレン鎖は、未置換であり；
ｐＮＰＬは、０〜８であり；
ｑ１ＮＰＬとｑ２ＮＰＬは、０であり；
ＰＬは、−ＵＰＬ−（ＣＨ２）ｐＰＬ−Ｖであり、ここで：
ＵＰＬは、非存在であるか又はＯ、Ｓ、ＮＨ、及び−Ｃ（＝Ｏ）より選択され；
Ｖは、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、−ＮＨ（ＣＨ２）ＰＮＨ２（ここでｐは、１〜４である）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、ジアザミノ、アミジノ、及びグアニジノより選択され；
−（ＣＨ２）ｐＰＬ−アルキレン鎖は、１以上のアミノ基で置換されていてもよく；
ｐＰＬは、０〜８であり；
ｑ１ＰＬとｑ２ＰＬは、０であり；そして、
ｍは、４又は５である］のオリゴマー、又はその許容される塩又は溶媒和物と、眼科用又は耳科用に許容される賦形剤を含む。
【００７４】
本発明の他の側面において、眼科用又は耳科用組成物は、式ＩＩ：
Ｒ１−［−Ｘ−Ａ１−Ｘ−Ｙ−Ａ２−Ｙ−］ｍ−Ｒ２    （ＩＩ）
［式中：
Ｘは、ＮＲ８、Ｏ、Ｓ、−Ｎ（Ｒ８）Ｎ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｒ８）−（Ｎ＝Ｎ）−、−（Ｎ＝Ｎ）−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｒ７Ｒ７’）ＮＲ８−、−Ｃ（Ｒ７Ｒ７’）Ｏ−、又は−Ｃ（Ｒ７Ｒ７’）Ｓ−であり；そして、
Ｙは、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｏ＝Ｓ＝Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ（Ｒ６Ｒ６’）Ｃ＝Ｏ、又はＣ（Ｒ６Ｒ６’）Ｃ＝Ｓであり；又は
ＸとＹは、一緒になって、ピロメリット酸ジイミドであり；
ここで、
Ｒ８は、水素又はアルキルであり；
Ｒ７とＲ７’は、独立して、水素又はアルキルであるか、又は
Ｒ７とＲ７’は、一緒に−（ＣＨ２）Ｐ−（ここでｐは、４〜８である）であり；そして、
Ｒ６とＲ６’は、独立して、水素又はアルキルであるか、又は
Ｒ６とＲ６’は、一緒に（ＣＨ２）２ＮＲ１２（ＣＨ２）２であり（ここでＲ１２は、水素、−Ｃ（＝Ｎ）ＣＨ３、又はＣ（＝ＮＨ）−ＮＨ２である）；
Ａ１とＡ２は、独立して、置換されていてもよいアリーレン又は置換されていてもよいヘテロアリーレンであり、ここでＡ１とＡ２は、独立して、１以上の極性（ＰＬ）基、１以上の非極性（ＮＰＬ）基、又は１以上の極性（ＰＬ）基と１以上の非極性（ＮＰＬ）基の組合せで置換されていてもよく；
Ｒ１は：
（ｉ）水素、極性基（ＰＬ）、又は非極性基（ＮＰＬ）であり、Ｒ２は、−Ｘ−Ａ１−Ｘ−Ｒ１であり、ここでＡ１は、上記に定義される通りであり、１以上の極性（ＰＬ）基、１以上の非極性（ＮＰＬ）基、又は１以上の極性（ＰＬ）基と１以上の非極性（ＮＰＬ）基の組合せで置換されていてもよく；又は
（ｉｉ）水素、極性基（ＰＬ）、又は非極性基（ＮＰＬ）であり、Ｒ２は、−Ｘ−Ａ’−Ｘ−Ｒ１であり、ここでＡ’は、アリール又はヘテロアリールであり、１以上の極性（ＰＬ）基、１以上の非極性（ＮＰＬ）基、又は１以上の極性（ＰＬ）基と１以上の非極性（ＮＰＬ）基の組合せで置換されていてもよく；
（ｉｉｉ）−Ｙ−Ａ２−Ｙ−Ｒ２であり、Ｒ２は、水素、極性基（ＰＬ）、又は非極性基（ＮＰＬ）であり；又は
（ｉｖ）−Ｙ−Ａ’であり、Ｒ２は、−Ｘ−Ａ’であり、ここでＡ’は、アリール又はヘテロアリールであり、１以上の極性（ＰＬ）基、１以上の非極性（ＮＰＬ）基、又は１以上の極性（ＰＬ）基と１以上の非極性（ＮＰＬ）基の組合せで置換されていてもよく；又は
（ｖ）Ｒ１とＲ２は、独立して、極性基（ＰＬ）又は非極性基（ＮＰＬ）であり；又は
（ｖｉ）Ｒ１とＲ２は、一緒に単結合を形成し；
ＮＰＬは、−Ｂ（ＯＲ４）２及び−（ＮＲ３’）ｑ１ＮＰＬ−ＵＮＰＬ−（ＣＨ２）ｐＮＰＬ−（ＮＲ３”）ｑ２ＮＰＬ−Ｒ４’より独立して選択される非極性基であり、ここで：
Ｒ３、Ｒ３’、及びＲ３”は、水素、アルキル、及びアルコキシより独立して選択され；
Ｒ４とＲ４’は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールより独立して選択され、このいずれも、１以上のアルキル又はハロ基で置換されていてもよく；
ＵＮＰＬは、非存在であるか又はＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、ＮＲ３、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ３−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ３−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｎ（Ｒ３）２）−、−Ｃ（＝ＮＲ３）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）２Ｏ−、−Ｒ３Ｏ−、−Ｒ３Ｓ−、−Ｓ−Ｃ＝Ｎ−、及び−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３−Ｏ−より選択され、ここで２つの化学的に非同等な末端のある基は、ともに可能な配向をとってよく；
−（ＣＨ２）ｐＮＰＬ−アルキレン鎖は、１以上のアルキル、アミノ又はヒドロキシ基で置換されていてもよく、又は不飽和であり；
ｐＮＰＬは、０〜８であり；
ｑ１ＮＰＬとｑ２ＮＰＬは、独立して、０、１、又は２であり；
ＰＬは、ハロ、ヒドロキシエトキシメチル、メトキシエトキシメチル、ポリオキシエチレン、及び−（ＮＲ５’）ｑ１ＰＬ−ＵＰＬ−（ＣＨ２）ｐＰＬ−（ＮＲ５”）ｑ２ＰＬ−Ｖより選択される極性基であり、ここで：
Ｒ５、Ｒ５’、及びＲ５”は、水素、アルキル、及びアルコキシより独立して選択され；
ＵＰＬは、非存在であるか又はＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、ＮＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ５−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ５−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｎ（Ｒ５）２）−、−Ｃ（＝ＮＲ５）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）２Ｏ−、−Ｒ５Ｏ−、−Ｒ５Ｓ−、−Ｓ−Ｃ＝Ｎ−、及び−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５−Ｏ−より選択され、ここで２つの化学的に非同等な末端のある基は、ともに可能な配向をとってよく；
Ｖは、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−ＮＨ（ＣＨ２）ＰＮＨ２（ここでｐは、１〜４である）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、ジアザミノ、アミジノ、グアニジノ、グアニル、セミカルバゾン、アリール、複素環、及びヘテロアリールからなる群より選択され、このいずれも、アミノ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、−ＮＨ（ＣＨ２）ＰＮＨ２（ここでｐは、１〜４である）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、アミジノ、グアニジノ、グアニル、アミノスルホニル、アミノアルコキシ、アミノアルキルチオ、低級アシルアミノ、又はベンジルオキシカルボニルの１以上で置換されていてもよく；
−（ＣＨ２）ｐＰＬ−アルキレン鎖は、１以上のアミノ又はヒドロキシ基で置換されていてもよく、又は不飽和であり；
ｐＰＬは、０〜８であり；
ｑ１ＰＬとｑ２ＰＬは、独立して、０、１、又は２であり；そして、
ｍは、１〜約５００である］のポリマー又はオリゴマー、又はその許容される塩又は溶媒和物と、眼科用又は耳科用に許容される賦形剤を含む。
【００７５】
米国特許公開公報番号：ＵＳ２００６−００４１０２３Ａ１は、本発明の組成物に使用し得る式ＩＩの抗微生物ポリマー及びオリゴマーを開示する。例えば、本発明の眼科用又は耳科用組成物における使用に好ましい式ＩＩのオリゴマーは、ｍが１〜約２５、１〜約２０、１〜約１０、１〜約５、又は１、２、又は３であるものである。
【００７６】
従って、本発明の好ましい眼科用又は耳科用組成物はまた、式ＩＩａ：
Ｒ１−Ｘ−Ａ１−Ｘ−Ｙ−Ａ２−Ｙ−Ｘ−Ａ１−Ｘ−Ｒ２    （ＩＩａ）
［式中：
Ｘは、ＮＲ８、Ｏ、Ｓ、又は−Ｎ（Ｒ８）Ｎ（Ｒ８）−であり；そしてＹは、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、又はＯ＝Ｓ＝Ｏであり；ここでＲ８は、水素又はアルキルであり；
Ａ１とＡ２は、独立して、置換されていてもよいアリーレン又は置換されていてもよいヘテロアリーレンであり、ここでＡ１とＡ２は、独立して、１以上の極性（ＰＬ）基、１以上の非極性（ＮＰＬ）基、又は１以上の極性（ＰＬ）基と１以上の非極性（ＮＰＬ）基の組合せで置換されていてもよく；
Ｒ１は、極性基（ＰＬ）又は非極性基（ＮＰＬ）であり；そしてＲ２は、Ｒ１であり；
ＮＰＬは、非極性基：−（ＮＲ３’）ｑ１ＮＰＬ−ＵＮＰＬ−（ＣＨ２）ｐＮＰＬ−（ＮＲ３”）ｑ２ＮＰＬ−Ｒ４’であり、ここで：
Ｒ３、Ｒ３’、及びＲ３”は、水素、アルキル、及びアルコキシより独立して選択され；
Ｒ４とＲ４’は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールより独立して選択され、このいずれも、１以上のアルキル又はハロ基で置換されていてもよく；
ＵＮＰＬは、非存在であるか又はＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、ＮＲ３、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ３−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ３−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｎ（Ｒ３）２）−、−Ｃ（＝ＮＲ３）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）２Ｏ−、−Ｒ３Ｏ−、−Ｒ３Ｓ−、−Ｓ−Ｃ＝Ｎ−、及び−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３−Ｏ−より選択され、ここで２つの化学的に非同等な末端のある基は、ともに可能な配向をとってよく；
−（ＣＨ２）ｐＮＰＬ−アルキレン鎖は、１以上のアルキル、アミノ又はヒドロキシ基で置換されていてもよく、又は不飽和であり；
ｐＮＰＬは、０〜８であり；
ｑ１ＮＰＬとｑ２ＮＰＬは、独立して、０、１、又は２であり；
ＰＬは、ハロ、ヒドロキシエトキシメチル、メトキシエトキシメチル、ポリオキシエチレン、及び−（ＮＲ５’）ｑ１ＰＬ−ＵＰＬ−（ＣＨ２）ｐＰＬ−（ＮＲ５”）ｑ２ＰＬ−Ｖより選択される極性基であり、ここで：
Ｒ５、Ｒ５’、及びＲ５”は、水素、アルキル、及びアルコキシより独立して選択され；
ＵＰＬは、非存在であるか又はＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、ＮＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ５−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ５−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｎ（Ｒ５）２）−、−Ｃ（＝ＮＲ５）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）２Ｏ−、−Ｒ５Ｏ−、−Ｒ５Ｓ−、−Ｓ−Ｃ＝Ｎ−、及び−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５−Ｏ−より選択され、ここで２つの化学的に非同等な末端のある基は、ともに可能な配向をとってよく；
Ｖは、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−ＮＨ（ＣＨ２）ＰＮＨ２（ここでｐは、１〜４である）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、ジアザミノ、アミジノ、グアニジノ、グアニル、セミカルバゾン、アリール、複素環、及びヘテロアリールより選択され、このいずれも、アミノ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、−ＮＨ（ＣＨ２）ＰＮＨ２（ここでｐは、１〜４である）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、アミジノ、グアニジノ、グアニル、アミノスルホニル、アミノアルコキシ、アミノアルキルチオ、低級アシルアミノ、又はベンジルオキシカルボニルの１以上で置換されていてもよく；
−（ＣＨ２）ｐＰＬ−アルキレン鎖は、１以上のアミノ又はヒドロキシ基で置換されていてもよく、又は不飽和であり；
ｐＰＬは、０〜８であり；そして、
ｑ１ＰＬとｑ２ＰＬは、独立して、０、１、又は２である］のオリゴマー、又はその許容される塩又は溶媒和物と、眼科用又は耳科用に許容される賦形剤を含む。
【００７７】
本発明の眼科用又は耳科用組成物における使用に好ましい式ＩＩａのオリゴマーは、ＸがＮＲ８であり、ＹがＣ＝Ｏであるものである。例えば、ＸがＮＨであり、ＹがＣ＝Ｏである式ＩＩａのオリゴマーが、特に好ましい。
【００７８】
また好ましいのは、Ａ１とＡ２が、独立して、置換されていてもよいｏ−、ｍ−、又はｐ−フェニレンである式ＩＩａのオリゴマーである。Ａ１とＡ２が置換されていてもよいｍ−フェニレンであるオリゴマーは、特に好ましい。
【００７９】
また好ましいのは、Ａ１とＡ２の一方がｏ−、ｍ−、又はｐ−フェニレンであり、Ａ１とＡ２の他方がｏ−、ｍ−、又はｐ−ヘテロアリーレンである式ＩＩａのオリゴマーである。好ましいヘテロアリーレン基には、限定されないが、ピリジニレン、ピリミジニレン、及びピラジニレンが含まれる。特に好ましいヘテロアリーレン基は、ピリミジニレン、特に、ｍ−ピリミジニレンである。
【００８０】
また好ましいのは、Ａ１とＡ２が、独立して、置換されていてもよいアリーレン又は置換されていてもよいヘテロアリーレンであり、そして（ｉ）Ａ１とＡ２の一方は、１以上の極性（ＰＬ）基と１以上の非極性（ＮＰＬ）基で置換されていて、Ａ１とＡ２の他方は、未置換であり；又は（ｉｉ）Ａ１とＡ２の一方は、１以上の極性（ＰＬ）基と１以上の非極性（ＮＰＬ）基で置換されていて、Ａ１とＡ２の他方は、１以上の極性（ＰＬ）基で置換されている、式ＩＩａのオリゴマーである。特に好ましいのは、（ｉ）Ａ１とＡ２の一方が１の極性（ＰＬ）基と１の非極性（ＮＰＬ）基で置換されていて、Ａ１とＡ２の他方は未置換であり；又は（ｉｉ）Ａ１とＡ２の一方が１の極性（ＰＬ）基と１の非極性（ＮＰＬ）基で置換されていて、Ａ１とＡ２の他方は１又は２の極性（ＰＬ）基で置換されている；のいずれかである上記に定義されるようなオリゴマーである。
【００８１】
式ＩＩａの好ましいオリゴマーはまた、Ｒ１が水素又は極性基（ＰＬ）であるものである。特に好ましいオリゴマーは、Ｒ１が−（ＮＲ５’）ｑ１ＰＬ−ＵＰＬ−（ＣＨ２）ｐＰＬ−（ＮＲ５”）ｑ２ＰＬ−Ｖ（ここでＲ５、Ｒ５’、Ｒ５”、Ｖ、ＵＰＬ、及びｐＰＬは、上記に定義される通りである）であり、ｑ１ＰＬとｑ２ＰＬがそれぞれ０であるものであり、それで、式ＩＩａの特に好ましいオリゴマーは、Ｒ１が−ＵＰＬ−（ＣＨ２）ｐＰＬ−Ｖであるものである。好ましいＲ１極性基は、ＵＰＬが非存在であるか、又はＯ、Ｓ、ＮＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、又は−Ｃ（＝Ｏ）であり；ｐＰＬは０〜６、特に１〜４であり；そしてＶは、１以上のアミノ、グアニジノ、アミジノ、又はハロ基で置換されていてもよい、アミノ、アミノアルキル、アミジノ、グアニジノ、アリール、又はヘテロアリールであるものである。
【００８２】
Ｒ３、Ｒ３’、及びＲ３”のそれぞれに好ましい意義は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、及びＣ１−Ｃ６アルコキシである。Ｒ３、Ｒ３’、及びＲ３”に特に好ましい意義は、水素である。
【００８３】
Ｒ４’の好ましい意義は、水素と、１以上のアルキル又はハロ基で置換されていてもよいアルキルである。Ｒ４’のより好ましい意義は、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１８分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、及びＣ６−Ｃ１０アリール、特にフェニルである。Ｒ４’の特に好ましい意義は、Ｃ１−Ｃ１０アルキルとＣ３−Ｃ１８分岐鎖アルキルである。好適なＣ１−Ｃ１０アルキル及びＣ３−Ｃ１８分岐鎖アルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、及びｎ−ペンチルである。
【００８４】
式ＩＩａの好ましいオリゴマーは、ＵＮＰＬが非存在であるものである。他の態様において、式ＩＩａの好ましいオリゴマーは、ＵＮＰＬが、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｒ３Ｓ−、又は−Ｒ３Ｏ−であるものである。ＵＮＰＬの特に好ましい意義は、Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）−、及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−である。
【００８５】
ｐＮＰＬの好ましい意義は、０〜６であり；０〜４のｐＮＰＬの意義が特に好ましく、０、１又は２のｐＮＰＬの意義が最も好ましい。
ｑ１ＮＰＬ及びｑ２ＮＰＬの好ましい意義は、０又は１である。０又は１のｑ１ＮＰＬ及びｑ２ＮＰＬの意義が特に好ましく、０の意義がｑ１ＮＰＬ及びｑ２ＮＰＬのそれぞれで最も好ましい。
【００８６】
式ＩＩａの好ましいオリゴマーにおいて、ＮＰＬ中の−（ＣＨ２）ｐＮＰＬ−アルキレン鎖は、未置換であるか又は、１以上のアルキル基で置換されている。
式ＩＩのオリゴマーでＮＰＬの特に好ましい意義は、１以上のハロ基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルである。ＮＰＬに好ましい意義の例は、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、及びトリフルオロメチルである。
【００８７】
式ＩＩａの好ましいオリゴマーは、ＰＬが−（ＮＲ５’）ｑ１ＰＬ−ＵＰＬ−（ＣＨ２）ｐＰＬ−（ＮＲ５”）ｑ２ＰＬ−Ｖであるものであり、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ５”、Ｖ、ＵＰＬ、ｐＰＬ、ｑ１ＰＬ、及びｑ２ＰＬは、上記に定義される通りである。
【００８８】
Ｒ５、Ｒ５’、及びＲ５”に好ましい意義は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、及びＣ１−Ｃ６アルコキシである。Ｒ５、Ｒ５’、及びＲ５”のそれぞれに特に好ましい意義は、水素である。
【００８９】
ＵＰＬの好ましい意義は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝Ｎ−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｎ−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｎ（Ｒ５）２）−、−Ｃ（＝ＮＲ５）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｒ５Ｓ−、及び−Ｒ５Ｏ−であり、ここでＲ５は、水素である。ＵＰＬの特に好ましい意義は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、及び−Ｃ（＝Ｏ）である。式ＩＩａの好ましいオリゴマーはまた、ＵＰＬが非存在であるものである。
【００９０】
Ｖの好ましい意義は、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、−ＮＨ（ＣＨ２）ＰＮＨ２（ここでｐは、１〜４である）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、ジアザミノ、アミジノ、グアニジノ、グアニル、セミカルバゾン、Ｃ６−Ｃ１０アリール、複素環、及びヘテロアリールであり、このいずれも、アミノ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、−ＮＨ（ＣＨ２）ＰＮＨ２（ここでｐは、１〜４である）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、アミジノ、グアニジノ、グアニル、アミノスルホニル、アミノアルコキシ、低級アシルアミノ、又はベンジルオキシカルボニルの１以上で置換されていてもよい。
【００９１】
好適なヘテロアリール基には、インドリル、３Ｈ−インドリル、１Ｈ−イソインドリル、インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ピリジル、及び２−アミノピリジルが含まれる。好適な複素環基には、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、及びモルホリニルが含まれる。
【００９２】
より好ましいＶの意義は、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、−ＮＨ（ＣＨ２）ＰＮＨ２（ここでｐは、１〜４である）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、ジアザミノ、アミジノ、及びグアニジノであり、好ましくはこのいずれも、アミノ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、−ＮＨ（ＣＨ２）ＰＮＨ２（ここでｐは、１〜４である）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、アミジノ、グアニル、グアニジノ、又はアミノアルコキシの１以上で置換されていてもよい。最も好ましいＶの意義は、アミノ及びグアニジノである。
【００９３】
ｐＰＬの好ましい意義は、０〜６であり；０〜４のｐＰＬの意義が特に好ましく、２〜４のｐＰＬの意義が特に好ましい。
ｑ１ＰＬ及びｑ２ＰＬの好ましい意義は、０又は１である。０又は１のｑ１ＰＬ及びｑ２ＰＬの意義が特に好ましく、０の意義がｑ１ＰＬ及びｑ２ＰＬのそれぞれで特に好ましい。
【００９４】
式ＩＩａの好ましいポリマー及びオリゴマーにおいて、ＰＬ中の−（ＣＨ２）ｐＰＬ−アルキレン鎖は、１以上のアミノ又はヒドロキシ基で置換されていてもよい。
従って、好ましい眼科用又は耳科用組成物は、式ＩＩａ［ここで：
Ｘは、ＮＲ８であり；Ｙは、Ｃ＝Ｏであり；ここでＲ８は、水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ａ１とＡ２は、独立して、置換されていてもよいフェニレン又は置換されていてもよいピリミジニレンであり、ここでＡ１は、１以上の極性（ＰＬ）基と１以上の非極性（ＮＰＬ）基で置換されていて、Ａ２は、１以上の極性（ＰＬ）基で置換されているか又は未置換であり；
Ｒ１は、極性基（ＰＬ）であり；そしてＲ２は、Ｒ１であり；
ＮＰＬは、非極性基：−（ＮＲ３’）ｑ１ＮＰＬ−ＵＮＰＬ−（ＣＨ２）ｐＮＰＬ−（ＮＲ３”）ｑ２ＮＰＬ−Ｒ４’であり、ここで：
Ｒ４とＲ４’は、水素と、１以上のアルキル又はハロ基で置換されていてもよいアルキルより独立して選択され；
ＵＮＰＬは、非存在であるか又はＯ、Ｓ、ＮＲ３、及び−Ｃ（＝Ｏ）−より選択され；
ｐＮＰＬは、０〜６であり；
ｑ１ＮＰＬとｑ２ＮＰＬは、独立して、０であり；
ＰＬは、極性基：−（ＮＲ５’）ｑ１ＰＬ−ＵＰＬ−（ＣＨ２）ｐＰＬ−（ＮＲ５’）ｑ２ＰＬ−Ｖであり、ここで：
ＵＰＬは、非存在であるか又はＯ、Ｓ、ＮＲ５、及び−Ｃ（＝Ｏ）より選択され；
Ｖは、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−ＮＨ（ＣＨ２）ＰＮＨ２（ここでｐは、１〜４である）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、ジアザミノ、アミジノ、及びグアニジノより選択され、このいずれも、アミノ、ハロ、−ＮＨ（ＣＨ２）ＰＮＨ２（ここでｐは、１〜４である）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、アミジノ、グアニジノ、グアニル、アミノスルホニル、アミノアルコキシ、アミノアルキルチオ、及び低級アシルアミノの１以上で置換されていてもよく；
ｐＰＬは、０〜８であり；そして、
ｑ１ＰＬとｑ２ＰＬは、独立して、０である］のオリゴマー、又はその許容される塩又は溶媒和物と、眼科用又は耳科用に許容される賦形剤を含む。
【００９５】
いくつかの態様において、本発明の好ましい眼科用又は耳科用組成物は、式ＩＩａ［ここで：
Ａ１は、１つの（ＰＬ）基と１つの非極性（ＮＰＬ）基で置換されているフェニレンであり；そしてＡ２は、未置換のピリミジニレンであるか、又は１又は２の極性（ＰＬ）基で置換されているピリミジニレンであり；
ＮＰＬは、Ｒ４’であり、ここでＲ４’は、１以上のハロ基で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
ＰＬは、−ＵＰＬ−（ＣＨ２）ｐＰＬ−Ｖであり、ここで：
ＵＰＬは、Ｏ又はＳであり；
Ｖは、アミノ、アミジノ、及びグアニジノより選択され；そして、
ｐＰＬは、０〜６である］のオリゴマー、又はその許容される塩又は溶媒和物と、眼科用又は耳科用に許容される賦形剤を含む。
【００９６】
本発明の眼科用又は耳科用組成物に使用の式ＩＩａのオリゴマーの例には、
【００９７】
【化１】
0005512279.tif 000002
【００９８】
とその眼科用又は耳科用に許容される塩が含まれる。
他の態様において、好ましい眼科用又は耳科用組成物は、式ＩＩａ［ここで：
Ａ１は、１つの（ＰＬ）基と１つの非極性（ＮＰＬ）基で置換されているフェニレンであり；そしてＡ２は、未置換のフェニレンであるか、又は１又は２の極性（ＰＬ）基で置換されているフェニレンであり；
ＮＰＬは、Ｒ４’であり、ここでＲ４’は、１以上のハロ基で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
ＰＬは、−ＵＰＬ−（ＣＨ２）ｐＰＬ−Ｖであり、ここで：
ＵＰＬは、Ｏ又はＳであり；
Ｖは、アミノ、アミジノ、及びグアニジノより選択され；そして、
ｐＰＬは、０〜６である］のオリゴマー、又はその許容される塩又は溶媒和物と、眼科用又は耳科用に許容される賦形剤を含む。
【００９９】
これらの態様のいくつかにおいて、好ましい眼科用又は耳科用組成物は、Ａ１が１つの（ＰＬ）基と１つの非極性（ＮＰＬ）基で置換されているフェニレンであり；そしてＡ２は、１又は２の極性（ＰＬ）基で置換されているフェニレンである、式ＩＩａのオリゴマーを含む。
【０１００】
これらの態様の範囲に該当する式ＩＩａのオリゴマーには、以下のもの：
【０１０１】
【化２】
0005512279.tif 000003
【０１０２】
とその眼科用又は耳科用に許容される塩が含まれる。
他の態様において、好ましい眼科用又は耳科用組成物は、Ａ１が１つの（ＰＬ）基と１つの非極性（ＮＰＬ）基で置換されているフェニレンであり、そしてＡ２は、未置換のフェニレンであるオリゴマーを含む。これらの態様の範囲に該当するオリゴマーには、以下のもの：
【０１０３】
【化３】
0005512279.tif 000004
【０１０４】
とその眼科用又は耳科用に許容される塩が含まれる。
他の側面において、本発明の眼科用又は耳科用組成物は、式ＩＶ：
Ｒ１−［−Ｘ−Ａ１−Ｘ−Ｚ−Ｙ−Ａ２−Ｙ−Ｚ］ｍ−Ｒ２    （ＩＶ）
［式中：
Ｘは、ＮＲ８、−ＮＲ８ＮＲ８−、Ｃ＝Ｏ、又はＯであり；Ｙは、ＮＲ８、−ＮＲ８ＮＲ８−、Ｃ＝Ｏ、Ｓ、又はＯであり；そしてＲ８は、水素又はアルキルであり；
Ｚは、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｏ＝Ｓ＝Ｏ、−ＮＲ８ＮＲ８−、又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ａ１とＡ２は、独立して、置換されていてもよいアリーレン又は置換されていてもよいヘテロアリーレンであり、ここでＡ１とＡ２は、独立して、１以上の極性（ＰＬ）基、１以上の非極性（ＮＰＬ）基、又は１以上の極性（ＰＬ）基と１以上の非極性（ＮＰＬ）基の組合せで置換されていてもよく；
Ｒ１は：
（ｉ）水素、極性基（ＰＬ）、又は非極性基（ＮＰＬ）であり、Ｒ２は、−Ｘ−Ａ１−Ｘ−Ｒ１であり、ここでＡ１は、上記に定義される通りであり、１以上の極性（ＰＬ）基、１以上の非極性（ＮＰＬ）基、又は１以上の極性（ＰＬ）基と１以上の非極性（ＮＰＬ）基の組合せで置換されていてもよく；又は
（ｉｉ）水素、極性基（ＰＬ）、又は非極性基（ＮＰＬ）であり、Ｒ２は、−Ｘ−Ａ１−Ｘ−Ｚ−Ｙ−Ａ２−Ｙ−Ｒ１であり、ここでＡ１とＡ２は、上記に定義される通りであり、そのそれぞれは、１以上の極性（ＰＬ）基、１以上の非極性（ＮＰＬ）基、又は１以上の極性（ＰＬ）基と１以上の非極性（ＮＰＬ）基の組合せで置換されていてもよく；又は
（ｉｉｉ）水素、極性基（ＰＬ）、又は非極性基（ＮＰＬ）であり、Ｒ２は、−Ｘ−Ａ’−Ｘ−Ｒ１であり、ここでＡ’は、アリール又はヘテロアリールであり、１以上の極性（ＰＬ）基、１以上の非極性（ＮＰＬ）基、又は１以上の極性（ＰＬ）基と１以上の非極性（ＮＰＬ）基の組合せで置換されていてもよく；又は
（ｉｖ）水素、極性基（ＰＬ）、又は非極性基（ＮＰＬ）であり、Ｒ２は、−Ｘ−Ａ１−Ｘ−Ｚ−Ｙ−Ａ’−Ｙ−Ｒ１であり、ここでＡ１は、上記に定義される通りであり、Ａ’は、アリール又はヘテロアリールであり、そしてＡ１とＡ’のそれぞれは、１以上の極性（ＰＬ）基、１以上の非極性（ＮＰＬ）基、又は１以上の極性（ＰＬ）基と１以上の非極性（ＮＰＬ）基の組合せで置換されていてもよく；又は
（ｖ）−Ｚ−Ｙ−Ａ’であり、Ｒ２は、水素、極性基（ＰＬ）、又は非極性基（ＮＰＬ）であり、ここでＡ’は、アリール又はヘテロアリールであり、１以上の極性（ＰＬ）基、１以上の非極性（ＮＰＬ）基、又は１以上の極性（ＰＬ）基と１以上の非極性（ＮＰＬ）基の組合せで置換されていてもよく；又は
（ｖｉ）−Ｚ−Ｙ−Ａ’であり、Ｒ２は、−Ｘ−Ａ”であり、ここでＡ’とＡ”は、独立して、アリール又はヘテロアリールであり、Ａ’とＡ”のそれぞれは、１以上の極性（ＰＬ）基、１以上の非極性（ＮＰＬ）基、又は１以上の極性（ＰＬ）基と１以上の非極性（ＮＰＬ）基の組合せで置換されていてもよく；又は
（ｖｉｉ）Ｒ１とＲ２は、独立して、極性基（ＰＬ）又は非極性基（ＮＰＬ）であり；又は
（ｖｉｉｉ）Ｒ１とＲ２は、一緒に単結合を形成し；
ＮＰＬは、−Ｂ（ＯＲ４）２及び−（ＮＲ３’）ｑ１ＮＰＬ−ＵＮＰＬ−（ＣＨ２）ｐＮＰＬ−（ＮＲ３”）ｑ２ＮＰＬ−Ｒ４’より独立して選択される非極性基であり、ここで：
Ｒ３、Ｒ３’、及びＲ３”は、水素、アルキル、及びアルコキシより独立して選択され；
Ｒ４とＲ４’は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールより独立して選択され、このいずれも、１以上のアルキル又はハロ基で置換されていてもよく；
ＵＮＰＬは、非存在であるか又はＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、ＮＲ３、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ３−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ３−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｎ（Ｒ３）２）−、−Ｃ（＝ＮＲ３）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）２Ｏ−、−Ｒ３Ｏ−、−Ｒ３Ｓ−、−Ｓ−Ｃ＝Ｎ−、及び−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３−Ｏ−より選択され、ここで２つの化学的に非同等な末端のある基は、ともに可能な配向をとってよく；
−（ＣＨ２）ｐＮＰＬ−アルキレン鎖は、１以上のアルキル、アミノ又はヒドロキシ基で置換されていてもよく、又は不飽和であり；
ｐＮＰＬは、０〜８であり；
ｑ１ＮＰＬとｑ２ＮＰＬは、独立して、０、１、又は２であり；
ＰＬは、ハロ、ヒドロキシエトキシメチル、メトキシエトキシメチル、ポリオキシエチレン、及び−（ＮＲ５’）ｑ１ＰＬ−ＵＰＬ−（ＣＨ２）ｐＰＬ−（ＮＲ５”）ｑ２ＰＬ−Ｖより選択される極性基であり、ここで：
Ｒ５、Ｒ５’、及びＲ５”は、水素、アルキル、及びアルコキシからなる群より独立して選択され；
ＵＰＬは、非存在であるか又はＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、ＮＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ５−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ５−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｎ（Ｒ５）２）−、−Ｃ（＝ＮＲ５）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）２Ｏ−、−Ｒ５Ｏ−、−Ｒ５Ｓ−、−Ｓ−Ｃ＝Ｎ−、及び−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５−Ｏ−より選択され、ここで２つの化学的に非同等な末端のある基は、ともに可能な配向をとってよく；
Ｖは、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−ＮＨ（ＣＨ２）ＰＮＨ２（ここでｐは、１〜４である）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、ジアザミノ、アミジノ、グアニジノ、グアニル、セミカルバゾン、アリール、複素環、及びヘテロアリールより選択され、このいずれも、アミノ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、−ＮＨ（ＣＨ２）ＰＮＨ２（ここでｐは、１〜４である）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、アミジノ、グアニジノ、グアニル、アミノスルホニル、アミノアルコキシ、アミノアルキルチオ、低級アシルアミノ、又はベンジルオキシカルボニルの１以上で置換されていてもよく；
−（ＣＨ２）ｐＰＬ−アルキレン鎖は、１以上のアミノ又はヒドロキシ基で置換されていてもよく、又は不飽和であり；
ｐＰＬは、０〜８であり；
ｑ１ＰＬとｑ２ＰＬは、独立して、０、１、又は２であり；そして、
ｍは、１〜約５００である］のポリマー又はオリゴマー、又はその許容される塩又は溶媒和物と、眼科用又は耳科用に許容される賦形剤を含む。
【０１０５】
米国特許出願公開公報番号：ＵＳ２００６−００４１０２３Ａ１は、本発明の組成物に使用し得る、式ＩＶの抗微生物ポリマー及びオリゴマーを開示する。
例えば、本発明の眼科用又は耳科用組成物における使用に好ましいオリゴマーは、ｍが１〜約２５、１〜約２０、１〜約１０、１〜約５、又は１、２、又は３である、式ＩＶのオリゴマーである。
【０１０６】
従って、好ましい眼科用又は耳科用組成物はまた、式ＩＶａ、式ＩＶｂ、又は式ＩＶｃ：
Ｒ１−Ｘ−Ａ１−Ｘ−Ｚ−Ｙ−Ａ２−Ｙ−Ｒ２    （ＩＶａ）
Ｒ１−Ｘ−Ａ１−Ｘ−Ｚ−Ｙ−Ａ２−Ｙ−Ｚ−Ｘ−Ａ１−Ｘ−Ｒ２    （ＩＶｂ）
Ｒ１−Ｘ−Ａ１−Ｘ−Ｚ−Ｙ−Ａ２−Ｙ−Ｚ−Ｘ−Ａ１−Ｘ−Ｚ−Ｙ−Ａ２−Ｙ−Ｒ２    （ＩＶｃ）
［式中：
Ｘは、ＮＲ８、−ＮＲ８ＮＲ８−、Ｃ＝Ｏ、又はＯであり；Ｙは、ＮＲ８、−ＮＲ８ＮＲ８−、Ｃ＝Ｏ、Ｓ、又はＯであり；そしてＲ８は、水素又はアルキルであり；
Ｚは、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｏ＝Ｓ＝Ｏ、−ＮＲ８ＮＲ８−、又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ａ１とＡ２は、独立して、置換されていてもよいアリーレン又は置換されていてもよいヘテロアリーレンであり、ここでＡ１とＡ２は、独立して、１以上の極性（ＰＬ）基、１以上の非極性（ＮＰＬ）基、又は１以上の極性（ＰＬ）基と１以上の非極性（ＮＰＬ）基の組合せで置換されていてもよく；
Ｒ１は、水素、極性基（ＰＬ）、又は非極性基（ＮＰＬ）であり；そしてＲ２は、Ｒ１であり；
ＮＰＬは、非極性基：−（ＮＲ３’）ｑ１ＮＰＬ−ＵＮＰＬ−（ＣＨ２）ｐＮＰＬ−（ＮＲ３”）ｑ２ＮＰＬ−Ｒ４’であり、ここで：
Ｒ３、Ｒ３’、及びＲ３”は、水素、アルキル、及びアルコキシより独立して選択され；
Ｒ４とＲ４’は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールより独立して選択され、このいずれも、１以上のアルキル又はハロ基で置換されていてもよく；
ＵＮＰＬは、非存在であるか又はＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、ＮＲ３、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ３−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ３−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｎ（Ｒ３）２）−、−Ｃ（＝ＮＲ３）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）２Ｏ−、−Ｒ３Ｏ−、−Ｒ３Ｓ−、−Ｓ−Ｃ＝Ｎ−、及び−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３−Ｏ−より選択され、ここで２つの化学的に非同等な末端のある基は、ともに可能な配向をとってよく；
−（ＣＨ２）ｐＮＰＬ−アルキレン鎖は、１以上のアミノ又はヒドロキシ基で置換されていてもよく、又は不飽和であり；
ｐＮＰＬは、０〜８であり；
ｑ１ＮＰＬとｑ２ＮＰＬは、独立して、０、１、又は２であり；
ＰＬは、ハロ、ヒドロキシエトキシメチル、メトキシエトキシメチル、ポリオキシエチレン、及び−（ＮＲ５’）ｑ１ＰＬ−ＵＰＬ−（ＣＨ２）ｐＰＬ−（ＮＲ５”）ｑ２ＰＬ−Ｖより選択される極性基であり、ここで：
Ｒ５、Ｒ５’、及びＲ５”は、水素、アルキル、及びアルコキシより独立して選択され；
ＵＰＬは、非存在であるか又はＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、ＮＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ５−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ５−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｎ（Ｒ５）２）−、−Ｃ（＝ＮＲ５）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）２Ｏ−、−Ｒ５Ｏ−、−Ｒ５Ｓ−、−Ｓ−Ｃ＝Ｎ−、及び−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５−Ｏ−より選択され、ここで２つの化学的に非同等な末端のある基は、ともに可能な配向をとってよく；
Ｖは、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−ＮＨ（ＣＨ２）ＰＮＨ２（ここでｐは、１〜４である）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、ジアザミノ、アミジノ、グアニジノ、グアニル、セミカルバゾン、アリール、複素環、及びヘテロアリールより選択され、このいずれも、アミノ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、−ＮＨ（ＣＨ２）ＰＮＨ２（ここでｐは、１〜４である）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、アミジノ、グアニジノ、グアニル、アミノスルホニル、アミノアルコキシ、アミノアルキルチオ、低級アシルアミノ、又はベンジルオキシカルボニルの１以上で置換されていてもよく；
−（ＣＨ２）ｐＰＬ−アルキレン鎖は、１以上のアミノ又はヒドロキシ基で置換されていてもよく、又は不飽和であり；
ｐＰＬは、０〜８であり；そして、
ｑ１ＰＬとｑ２ＰＬは、独立して、０、１、又は２である］を有する式ＩＶのオリゴマー、又はその許容される塩又は溶媒和物と、眼科用又は耳科用に許容される賦形剤を含む。
【０１０７】
米国特許出願公開公報番号：ＵＳ２００６−００４１０２３Ａ１は、本発明の組成物に使用し得る、式ＩＶａ、ＩＶｂ、及びＩＶｃの抗微生物ポリマー及びオリゴマーを開示する。
【０１０８】
好ましい眼科用又は耳科用組成物は、ＸとＹが、独立して、ＮＲ８、Ｃ＝Ｏ、又はＯであり；ＺがＣ＝Ｏ又は−ＮＲ８ＮＲ８であり；そしてＲ８が水素又はＣ１−Ｃ６アルキルである、式ＩＶａ、ＩＶｂ、及びＩＶｃのオリゴマーを含む。眼科用又は耳科用組成物における使用に特に好ましいのは、ＸとＹがそれぞれＮＲ８であり、ＺがＣ＝Ｏであり、そしてＲ８が水素であるオリゴマーである。また好ましいのは、ＸとＹがそれぞれＣ＝Ｏであり、Ｚが−Ｎ（Ｒ８）Ｎ（Ｒ８）−である（特にここで、Ｒ８は、水素である）オリゴマーである。
【０１０９】
眼科用又は耳科用組成物における使用にまた好ましいのは、Ａ１とＡ２が、独立して、置換されていてもよいｏ−、ｍ−、又はｐ−フェニレンである式ＩＶａ、ＩＶｂ、及びＩＶｃのオリゴマーである。Ａ１とＡ２が置換されていてもよいｍ−フェニレンであるオリゴマーは、特に好ましい。また好ましいのは、Ａ１とＡ２の一方がｏ−、ｍ−、又はｐ−フェニレンであり、Ａ１とＡ２の他方がヘテロアリーレンである式ＩＶのオリゴマーである。好ましいヘテロアリーレン基には、限定されないが、ピリジニレン、ピリミジニレン、及びピラジニレンが含まれる。
【０１１０】
また好ましいのは、Ａ１とＡ２が、独立して、置換されていてもよいアリーレン又は置換されていてもよいヘテロアリーレンであり、そして（ｉ）Ａ１とＡ２のそれぞれが、１又は２の極性（ＰＬ）基と１又は２の非極性（ＮＰＬ）基で置換されており；又は（ｉｉ）Ａ１とＡ２の一方は、１又は２の極性（ＰＬ）基で置換されていて、Ａ１とＡ２の他方は、１又は２の非極性（ＮＰＬ）基で置換されている、式ＩＶａ、ＩＶｂ、及びＩＶｃのオリゴマーである。
【０１１１】
好ましい眼科用又は耳科用組成物はまた、Ｒ１が水素又は極性基（ＰＬ）である、式ＩＶａ、ＩＶｂ、及びＩＶｃのオリゴマーを含む。特に好ましいオリゴマーは、Ｒ１が−（ＮＲ５’）ｑ１ＰＬ−ＵＰＬ−（ＣＨ２）ｐＰＬ−（ＮＲ５”）ｑ２ＰＬ−Ｖ（ここでＲ５、Ｒ５’、Ｒ５”、Ｖ、ＵＰＬ、及びｐＰＬは、上記に定義される通りである）であり、ｑ１ＰＬとｑ２ＰＬがそれぞれ０であるものであり、それで、式ＩＶａ、ＩＶｂ、及びＩＶｃの特に好ましいオリゴマーは、Ｒ１が−ＵＰＬ−（ＣＨ２）ｐＰＬ−Ｖであるものである。好ましいＲ１極性基は、ＵＰＬが非存在であるか、又はＯ、Ｓ、ＮＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、又は−Ｃ（＝Ｏ）であり；ｐＰＬは０〜６、特に１〜４であり；そしてＶは、１以上のアミノ、グアニジノ、アミジノ、又はハロ基で置換されていてもよい、アミノ、アミノアルキル、アミジノ、グアニジノ、アリール、又はヘテロアリールであるものである。
【０１１２】
Ｒ３、Ｒ３’、及びＲ３”のそれぞれの好ましい意義は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、及びＣ１−Ｃ６アルコキシである。Ｒ３、Ｒ３’、及びＲ３”に特に好ましい意義は、水素である。
【０１１３】
Ｒ４’の好ましい意義は、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１８分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、及びＣ６−Ｃ１０アリール、特にフェニルである。Ｒ４’の特に好ましい意義は、Ｃ１−Ｃ１０アルキルとＣ３−Ｃ１８分岐鎖アルキルである。好適なＣ１−Ｃ１０アルキル及びＣ３−Ｃ１８分岐鎖アルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、及びｎ−ペンチルである。
【０１１４】
ＵＮＰＬの好ましい意義は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｒ３Ｓ−、及び−Ｒ３Ｏ−である。式ＩＶａ、ＩＶｂ、及びＩＶｃの好ましいオリゴマーはまた、ＵＮＰＬが非存在であるものである。
【０１１５】
ｐＮＰＬの好ましい意義は、０〜６であり；０〜４のｐＮＰＬの意義が特に好ましく、０、１又は２のｐＮＰＬの意義が最も好ましい。
ｑ１ＮＰＬ及びｑ２ＮＰＬの好ましい意義は、０又は１である。０又は１のｑ１ＮＰＬ及びｑ２ＮＰＬの意義が特に好ましく、０の意義がｑ１ＮＰＬ及びｑ２ＮＰＬのそれぞれに最も好ましい。
【０１１６】
好ましい眼科用又は耳科用組成物では、式ＩＶａ、ＩＶｂ、及びＩＶｃのオリゴマーにおいて、ＮＰＬ中の−（ＣＨ２）ｐＮＰＬ−アルキレン鎖は、未置換であるか又は、１以上のアルキル基で置換されている。より好ましいのは、ＮＰＬ中の−（ＣＨ２）ｐＮＰＬ−アルキレン鎖が未置換であるものである。
【０１１７】
式ＩＶａ、ＩＶｂ、及びＩＶｃのポリマー及びオリゴマーに特に好ましいＮＰＬの意義は、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。ＮＰＬに好ましい意義の例は、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、及びｔｅｒｔ−ブチルである。
【０１１８】
眼科用又は耳科用組成物における使用に好ましい式ＩＶａ、ＩＶｂ、及びＩＶｃのオリゴマーはまた、ＰＬが−（ＮＲ５’）ｑ１ＰＬ−ＵＰＬ−（ＣＨ２）ｐＰＬ−（ＮＲ５”）ｑ２ＰＬ−Ｖであり、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ５”、Ｖ、ＵＰＬ、ｐＰＬ、ｑ１ＰＬ、及びｑ２ＰＬが上記に定義される通りであるものである。
【０１１９】
Ｒ５、Ｒ５’、及びＲ５”に好ましい意義は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、及びＣ１−Ｃ６アルコキシである。Ｒ５、Ｒ５’、及びＲ５”のそれぞれに特に好ましい意義は、水素である。
【０１２０】
ＵＰＬの好ましい意義は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｒ５Ｓ−、及び−Ｒ５Ｏ−であり、ここでＲ５は、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルである。ＵＰＬの特に好ましい意義は、Ｏ、Ｓ、及び−Ｃ（＝Ｏ）である。
【０１２１】
Ｖの好ましい意義は、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、−ＮＨ（ＣＨ２）ＰＮＨ２（ここでｐは、１〜４である）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、ジアザミノ、アミジノ、グアニジノ、グアニル、セミカルバゾン、Ｃ６−Ｃ１０アリール、複素環、及びヘテロアリールであり、好ましくは、このいずれも、アミノ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、−ＮＨ（ＣＨ２）ＰＮＨ２（ここでｐは、１〜４である）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、アミジノ、グアニジノ、グアニル、アミノスルホニル、アミノアルコキシ、低級アシルアミノ、又はベンジルオキシカルボニルの１以上で置換されていてもよい。
【０１２２】
好適なヘテロアリール基には、インドリル、３Ｈ−インドリル、１Ｈ−イソインドリル、インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ピリジル、及び２−アミノピリジルが含まれる。好適な複素環基には、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、及びモルホリニルが含まれる。
【０１２３】
特に好ましいＶの意義は、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、−ＮＨ（ＣＨ２）ＰＮＨ２（ここでｐは、１〜４である）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、ジアザミノ、アミジノ、及びグアニジノであり、好ましくは、このいずれも、アミノ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、−ＮＨ（ＣＨ２）ＰＮＨ２（ここでｐは、１〜４である）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、アミジノ、グアニル、グアニジノ、又はアミノアルコキシの１以上で置換されていてもよい。最も好ましいＶの意義は、アミノ及びグアニジノである。
【０１２４】
ｐＰＬの好ましい意義は、０〜６であり；０〜４のｐＰＬの意義が特に好ましく、２〜４のｐＰＬの意義が特に好ましい。
ｑ１ＰＬ及びｑ２ＰＬの好ましい意義は、０又は１である。０又は１のｑ１ＰＬ及びｑ２ＰＬの意義が特に好ましく、０の意義がｑ１ＰＬ及びｑ２ＰＬのそれぞれで特に好ましい。
【０１２５】
本発明の好ましい眼科用又は耳科用組成物では、式ＩＶａ、ＩＶｂ、及びＩＶｃのオリゴマーにおいて、ＰＬ中の−（ＣＨ２）ｐＰＬ−アルキレン鎖は、１以上のアミノ又はヒドロキシ基で置換されていてもよい。
【０１２６】
本発明の眼科用及び耳科用組成物に使用し得る、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、及びＩＶｃのオリゴマーの例には、限定されないが、米国特許出願公開公報番号：２００６−００４１０２３Ａ１及び米国特許第７，１７３，１０２号に開示される個々のオリゴマーが含まれる。
【０１２７】
いくつかの側面において、本発明の眼科用又は耳科用組成物は、式Ｖ：
Ｒ１−［−Ａ１−Ｗ−Ａ２−Ｗ−］ｍ−Ｒ２    （Ｖ）
［式中：
Ａ１とＡ２は、独立して、置換されていてもよいアリーレン又は置換されていてもよいヘテロアリーレンであり、ここで：
（ｉ）Ａ１とＡ２は、独立して、１以上の極性（ＰＬ）基、１以上の非極性（ＮＰＬ）基、又は１以上の極性（ＰＬ）基と１以上の非極性（ＮＰＬ）基の組合せで置換されていてもよく；又は
（ｉｉ）Ａ１又はＡ２の一方は、上記に定義される通りであり、１以上の極性（ＰＬ）基、１以上の非極性（ＮＰＬ）基、又は１以上の極性（ＰＬ）基と１以上の非極性（ＮＰＬ）基の組合せで置換されていてもよく；そしてＡ１又はＡ２の他方は、基：−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２）ｐＣ≡Ｃ−であり（ここでｐは、０〜８であり、そして−（ＣＨ２）ｐ−アルキレン鎖は、１以上のアミノ又はヒドロキシル基で置換されていてもよい）；
Ｗは、非存在であるか、又は−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、又は−Ｃ≡Ｃ−を表し；
Ｒ１は：
（ｉ）水素、極性基（ＰＬ）、又は非極性基（ＮＰＬ）であり、Ｒ２は、−Ａ１−Ｒ１であり、ここでＡ１は、上記に定義される通りであり、１以上の極性（ＰＬ）基、１以上の非極性（ＮＰＬ）基、又は１以上の極性（ＰＬ）基と１以上の非極性（ＮＰＬ）基の組合せで置換されていてもよく；又は
（ｉｉ）水素、極性基（ＰＬ）、又は非極性基（ＮＰＬ）であり、Ｒ２は、−Ａ１−Ｗ−Ａ２−Ｒ１であり、ここでＡ１とＡ２のそれぞれは、上記に定義される通りであり、１以上の極性（ＰＬ）基、１以上の非極性（ＮＰＬ）基、又は１以上の極性（ＰＬ）基と１以上の非極性（ＮＰＬ）基の組合せで置換されていてもよく；又は
（ｉｉｉ）Ａ’−Ｗ−であり、Ｒ２は、−Ａ１−Ｗ−Ａ’であり、ここでＡ’は、アリール又はヘテロアリールであり、そのいずれか一方は、１以上の極性（ＰＬ）基、１以上の非極性（ＮＰＬ）基、又は１以上の極性（ＰＬ）基と１以上の非極性（ＮＰＬ）基の組合せで置換されていてもよく；又は
（ｉｖ）Ａ’−Ｗ−であり、Ｒ２は、−Ａ’であり、ここでＡ’は、アリール又はヘテロアリールであり、そのいずれか一方は、１以上の極性（ＰＬ）基、１以上の非極性（ＮＰＬ）基、又は１以上の極性（ＰＬ）基と１以上の非極性（ＮＰＬ）基の組合せで置換されていてもよく；又は
（ｖ）Ｒ１とＲ２は、一緒に単結合を形成し；
ＮＰＬは、−Ｂ（ＯＲ４）２及び−（ＮＲ３’）ｑ１ＮＰＬ−ＵＮＰＬ−（ＣＨ２）ｐＮＰＬ−（ＮＲ３”）ｑ２ＮＰＬ−Ｒ４より独立して選択される非極性基であり、ここで：
Ｒ３、Ｒ３’、及びＲ３”は、水素、アルキル、及びアルコキシより独立して選択され；
Ｒ４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールより選択され、このいずれも、１以上のアルキル又はハロ基で置換されていてもよく；
ＵＮＰＬは、非存在であるか又はＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、ＮＲ３、−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ３−、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ３−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ３−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｎ（Ｒ３）２）−、−Ｃ（＝ＮＲ３）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）２Ｏ−、−Ｒ３Ｏ−、−Ｒ３Ｓ−、−Ｓ−Ｃ＝Ｎ−、及び−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ３−Ｏ−より選択され、ここで２つの化学的に非同等な末端のある基は、ともに可能な配向をとってよく；
−（ＣＨ２）ｐＮＰＬ−アルキレン鎖は、１以上のアルキル、アミノ又はヒドロキシル基で置換されていてもよく、又は該アルキレン鎖は、不飽和であり；
ｐＮＰＬは、０〜８であり；
ｑ１ＮＰＬとｑ２ＮＰＬは、独立して、０〜２であり；
ＰＬは、ハロ、ヒドロキシエトキシメチル、メトキシエトキシメチル、ポリオキシエチレン、及び−（ＮＲ５’）ｑ１ＰＬ−ＵＰＬ−（ＣＨ２）ｐＰＬ−（ＮＲ５”）ｑ２ＰＬ−Ｖより選択される極性基であり、ここで：
Ｒ５、Ｒ５’、及びＲ５”は、水素、アルキル、及びアルコキシより独立して選択され；
ＵＰＬは、非存在であるか又はＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、ＮＲ５、−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ５−、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ５−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ５−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｎ（Ｒ５）２）−、−Ｃ（＝ＮＲ５）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）２Ｏ−、−Ｒ５Ｏ−、−Ｒ５Ｓ−、−Ｓ−Ｃ＝Ｎ−、及び−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ５−Ｏ−より選択され、ここで２つの化学的に非同等な末端のある基は、ともに可能な配向をとってよく；
Ｖは、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−ＮＨ（ＣＨ２）ＰＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、ジアザミノ、アミジノ、グアニジノ、グアニル、セミカルバゾン、アリール、複素環、及びヘテロアリールより選択され、このいずれも、アミノ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、−ＮＨ（ＣＨ２）ＰＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、アミジノ、グアニジノ、グアニル、アミノスルホニル、アミノアルコキシ、アミノアルキルチオ、低級アシルアミノ、又はベンジルオキシカルボニルの１以上で置換されていてもよく；
−（ＣＨ２）ｐＰＬ−アルキレン鎖は、１以上のアミノ又はヒドロキシル基で置換されていてもよく、又は該アルキレン鎖は、不飽和であり；
ｐＰＬは、０〜８であり；
ｑ１ＰＬとｑ２ＰＬは、独立して、０〜２であり；そして、
ｍは、１〜少なくとも約５００であり；
但し、Ａ１とＡ２がチオフェンであるならば、該極性基は、３−（プロピオン酸）又はメトキシ（ジエトキシ）エチルであり得ず、そして該非極性基は、ｎ−ドデシルであり得ない］のポリマー又はオリゴマー、又はその許容される塩又は溶媒和物と眼科用又は耳科用に許容される賦形剤を含む。
【０１２８】
米国特許出願公開公報番号：ＵＳ２００５−０２８７１０８Ａ１は、本発明の組成物に使用し得る式Ｖの抗微生物ポリマー及びオリゴマーを開示する。
例えば、本発明の眼科用又は耳科用組成物における使用に好ましいオリゴマーは、ｍが、１〜約２５、１〜約２０、１〜約１０、１〜約７、１〜約５、又は１、２、又は３である式Ｖのオリゴマーである。
【０１２９】
従って、本発明の好ましい眼科用又は耳科用組成物はまた、式Ｖａ：
Ｒ１−Ａ１−Ｗ−Ａ２−Ｗ−Ａ１−Ｒ２    （Ｖａ）
［式中：
Ａ１とＡ２は、独立して、置換されていてもよいアリーレン又は置換されていてもよいヘテロアリーレンであり、ここで：
（ｉ）Ａ１とＡ２は、独立して、１以上の極性（ＰＬ）基、１以上の非極性（ＮＰＬ）基、又は１以上の極性（ＰＬ）基と１以上の非極性（ＮＰＬ）基の組合せで置換されていてもよく；又は
（ｉｉ）Ａ１又はＡ２の一方は、上記に定義される通りであり、１以上の極性（ＰＬ）基、１以上の非極性（ＮＰＬ）基、又は１以上の極性（ＰＬ）基と１以上の非極性（ＮＰＬ）基の組合せで置換されていてもよく；そしてＡ１又はＡ２の他方は、基：−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２）ｐＣ≡Ｃ−であり（ここでｐは、０〜８であり、そして−（ＣＨ２）ｐ−アルキレン鎖は、１以上のアミノ又はヒドロキシル基で置換されていてもよい）；
Ｗは、−Ｃ≡Ｃ−であり；
Ｒ１は、水素、極性基（ＰＬ）、非極性基（ＮＰＬ）、又は−Ｗ−Ａ’であり、ここでＡ’は、アリール又はヘテロアリールであり、そのいずれか一方は、１以上の極性（ＰＬ）基、１以上の非極性（ＮＰＬ）基、又は１以上の極性（ＰＬ）基と１以上の非極性（ＮＰＬ）基の組合せで置換されていてもよく；
Ｒ２は、Ｒ１であり；
ＮＰＬは、非極性基：−（ＮＲ３’）ｑ１ＮＰＬ−ＵＮＰＬ−（ＣＨ２）ｐＮＰＬ−（ＮＲ３”）ｑ２ＮＰＬ−Ｒ４であり：ここでＲ３、Ｒ３’、及びＲ３”は、水素、アルキル、及びアルコキシより独立して選択され；
Ｒ４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールより選択され、このいずれも、１以上のアルキル又はハロ基で置換されていてもよく；
ＵＮＰＬは、非存在であるか又はＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、ＮＲ３、−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ３−、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ３−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ３−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｎ（Ｒ３）２）−、−Ｃ（＝ＮＲ３）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）２Ｏ−、−Ｒ３−Ｏ−、−Ｒ３−Ｓ−、−Ｓ−Ｃ＝Ｎ−、及び−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ３−Ｏ−より選択され、ここで２つの化学的に非同等な末端のある基は、ともに可能な配向をとってよく；
アルキレン鎖：−（ＣＨ２）ｐＮＰＬ−は、１以上のアルキル、アミノ又はヒドロキシ基で置換されていてもよく、又は該アルキレン鎖は、不飽和であり；
ｐＮＰＬは、０〜８であり；
ｑ１ＮＰＬとｑ２ＮＰＬは、独立して、０〜２であり；
ＰＬは、ハロ、ヒドロキシエトキシメチル、メトキシエトキシメチル、ポリオキシエチレン、及び−（ＮＲ５’）ｑ１ＰＬ−ＵＰＬ−（ＣＨ２）ｐＰＬ−（ＮＲ５”）ｑ２ＰＬ−Ｖより選択される極性基であり、ここで：
Ｒ５、Ｒ５’、及びＲ５”は、水素、アルキル、及びアルコキシより独立して選択され；
ＵＰＬは、非存在であるか又はＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、ＮＲ５、−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ５−、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ５−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ５−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｎ（Ｒ５）２）−、−Ｃ（＝ＮＲ５）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）２Ｏ−、−Ｒ５Ｏ−、−Ｒ５Ｓ−、−Ｓ−Ｃ＝Ｎ−、及び−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ５−Ｏ−より選択され、ここで２つの化学的に非同等な末端のある基は、ともに可能な配向をとってよく；
Ｖは、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−ＮＨ（ＣＨ２）ＰＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、ジアザミノ、アミジノ、グアニジノ、グアニル、セミカルバゾン、アリール、複素環、及びヘテロアリールより選択され、このいずれも、アミノ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、−ＮＨ（ＣＨ２）ＰＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、アミジノ、グアニジノ、グアニル、アミノスルホニル、アミノアルコキシ、アミノアルキルチオ、低級アシルアミノ、又はベンジルオキシカルボニルの１以上で置換されていてもよく；
アルキレン鎖：−（ＣＨ２）ｐＰＬ−は、１以上のアミノ又はヒドロキシル基で置換されていてもよく、又は該アルキレン鎖は、不飽和であり；
ｐＰＬは、０〜８であり；そして、
ｑ１ＰＬとｑ２ＰＬは、独立して、０〜２である］のオリゴマー、又はその許容される塩又は溶媒和物と、眼科用又は耳科用に許容される賦形剤を含む。
【０１３０】
眼科用又は耳科用組成物における使用に好ましい式Ｖａのオリゴマーは、Ａ１とＡ２が、独立して、置換されていてもよいｏ−、ｍ−、又はｐ−フェニレンであり、ｍ−フェニレンが特に好ましい、式Ｖａのオリゴマーである。また好ましいのは、Ａ１又はＡ２の一方がｏ−、ｍ−、又はｐ−フェニレンであり、Ａ１又はＡ２の他方がヘテロアリーレンである式Ｖａのオリゴマーである。好ましいヘテロアリーレン基には、限定されないが、ピリジニル、ピリミジニル、及びピラジニルが含まれる。
【０１３１】
式Ｖａの好ましいオリゴマーはまた、Ａ１が１又は２の極性（ＰＬ）基で置換されていて、Ａ２が未置換であるものである。特に好ましいのは、Ａ１が１の極性（ＰＬ）基で置換されていて、Ａ２が未置換であるオリゴマーである。
【０１３２】
好ましい眼科用又は耳科用組成物はまた、Ｒ１が、水素、極性基（ＰＬ）、又は非極性基（ＮＰＬ）であり；そしてＲ２がＲ１である式Ｖａのオリゴマーを含む。より好ましいのは、Ｒ１が、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、及びベンジルオキシカルボニルより選択される、式Ｖａのオリゴマーである。Ｒ１とＲ２がハロである式Ｖａのオリゴマーは、特に好ましい。
【０１３３】
好ましいＲ３、Ｒ３’、及びＲ３”基には、水素とＣ１−Ｃ４アルキルが含まれる。特に好ましいのは、Ｒ３、Ｒ３’、及びＲ３”がそれぞれ水素である式Ｖａのオリゴマーである。
【０１３４】
好ましいＲ４基には、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１８分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、又はＣ６−Ｃ１０アリール、特にフェニルが含まれる。Ｒ４が、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、及びＣ３−Ｃ１８分岐鎖アルキルであり、そのいずれも１以上のＣ１−Ｃ４アルキル又はハロ基で置換されていてもよいオリゴマーは、特に好ましい。
【０１３５】
式Ｖａの好ましいオリゴマーはまた、ＵＮＰＬが、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、−（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｒ３Ｏ−、又は−Ｒ３Ｓ−であるものである。ＵＮＰＬが、Ｏ、Ｓ、又は−（Ｃ＝Ｏ）−である式Ｖａのオリゴマーは、特に好ましい。ＵＮＰＬが非存在である式Ｖａのオリゴマーも好ましい。
【０１３６】
式Ｖａの好ましいオリゴマーにはまた、アルキレン鎖：−（ＣＨ２）ｐＮＰＬ−が１以上のアルキル基で置換されていてもよいオリゴマーが含まれる。特に好ましいのは、該アルキレン鎖が未置換であるオリゴマーである。また好ましいのは、ｐＮＰＬが、０〜８、又は１〜６、又はより好ましくは、２〜４である式Ｖａのオリゴマーである。
【０１３７】
式Ｖａの好ましいオリゴマーは、ｑ１ＮＰＬとｑ２ＮＰＬが独立して０又は１であるものである。
いくつかの態様において、好ましい眼科用又は耳科用組成物は、ＮＰＬが、ｎ−ペントキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、プロピルオキシ、エチルオキシ、メトキシ、又はフェノキシであるオリゴマーを含む。
【０１３８】
好ましい眼科用又は耳科用組成物はまた、１以上のＰＬがハロ、特にブロモ又はヨードである式Ｖａのオリゴマーを含む。
眼科用又は耳科用組成物における使用に好ましい式Ｖａのオリゴマーには、ＰＬが−（ＮＲ５’）ｑ１ＰＬ−ＵＰＬ−（ＣＨ２）ｐＰＬ−（ＮＲ５”）ｑ２ＰＬ−Ｖであるものが含まれ、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ５”、Ｖ、ＵＰＬ、及びｐＰＬと、ｑ１ＰＬ及びｑ２ＰＬは、上記に定義される通りである。
【０１３９】
Ｒ５、Ｒ５’、及びＲ５”に好ましい意義は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、及びＣ１−Ｃ６アルコキシである。Ｒ５、Ｒ５’、及びＲ５”のそれぞれに特に好ましい意義は、水素である。
【０１４０】
ＵＰＬの好ましい意義は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、−（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｒ５Ｏ−、及び−Ｒ５Ｓ−である。また好ましいのは、ＵＰＬが非存在である式Ｖａのオリゴマーである。
【０１４１】
式Ｖａの好ましいオリゴマーはまた、ｑ１ＰＬとｑ２ＰＬが、独立して、０又は１であるものである。
好ましい眼科用又は耳科用組成物はまた、Ｖが、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、−ＮＨ（ＣＨ２）ＰＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、ジアザミノ、アミジノ、グアニジノ、グアニル、セミカルバゾン、複素環、又はヘテロアリールであり、このいずれも、アミノ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、−ＮＨ（ＣＨ２）ＰＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、アミジノ、グアニル、グアニジン、又はアミノアルコキシの１以上で置換されていてもよい、式Ｖａのオリゴマーを含む。好適なヘテロアリール基には、インドリル、３Ｈ−インドリル、１Ｈ−イソインドリル、インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ピリジル、及び２−アミノピリジルが含まれる。好適な複素環基には、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、及びモルホリニルが含まれる。特に好ましいＶの意義には、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、−ＮＨ（ＣＨ２）ＰＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、ジアザミノ、アミジノ、グアニジノ、及びグアニルが含まれ、このいずれも、アミノ、ハロ、−ＮＨ（ＣＨ２）ＰＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、アミジノ、グアニル、グアニジン、又はアミノアルコキシの１以上で置換されていてもよい。
【０１４２】
好ましい眼科用組成物における使用に特に好ましい式Ｖａのオリゴマーは、ＰＬが、ハロ、グアニジノメチル、グアニジノエチル、グアニジノプロピル、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、アミノエチルアミノカルボニル、又はアミノメチルアミノカルボニルであるものである。
【０１４３】
式Ｖａの好ましいオリゴマーはまた、ｐＰＬが０〜４であるものである。特に好ましいのは、ｐＰＬが０〜２であるオリゴマーである。
従って、いくつかの態様において、本発明の特に好ましい眼科用又は耳科用組成物は、式Ｖａ［ここで：
Ａ１とＡ２は、独立して、置換されていてもよいｍ−フェニレンであり、ここでＡ１は、２の極性（ＰＬ）基で置換されていてもよくて、Ａ２は、未置換であり；
Ｒ１は、極性基であり；
ＰＬは、−（ＮＲ５’）ｑ１ＰＬ−ＵＰＬ−（ＣＨ２）ｐＰＬ−（ＮＲ５’）ｑ２ＰＬ−Ｖであり、ここで：
ＵＰＬは、非存在であるか又はＯ、Ｓ、ＮＲ５、及び−Ｃ（＝Ｏ）−より選択され；
Ｖは、アミノ、アミジノ、及びグアニジノより選択され、このいずれも、アミノ、ハロ、−ＮＨ（ＣＨ２）ＰＮＨ２（ここでｐは、１〜４である）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、アミジノ、グアニジノ、グアニル、アミノスルホニル、アミノアルコキシ、アミノアルキルチオ、及び低級アシルアミノの１以上で置換されていてもよく；
ｐＰＬは、０〜８であり；そして、
ｑ１ＰＬとｑ２ＰＬは、独立して、０である］のオリゴマーと、眼科用に許容される賦形剤を含む。
【０１４４】
特に好ましいのは、Ｒ１がハロであり、ＰＬが−ＵＰＬ−（ＣＨ２）ｐＰＬ−Ｖ（ここでＵＰＬは、非存在である）であり；Ｖは、アミノ、アミジノ、及びグアニジノより選択され、このいずれも、アミノ又はハロの１以上で置換されていてもよく；そしてｐＰＬは、０〜６である、式Ｖａのオリゴマーである。
【０１４５】
本発明の範囲内にある式Ｖａのオリゴマーの例示構造には、その内容が参照により本明細書にすべて組み込まれる、米国特許出願公開公報番号：２００５−０２８７１０８に開示される個々のオリゴマーだけでなく、以下のもの：
【０１４６】
【化４】
0005512279.tif 000005
【０１４７】
とその眼科用又は耳科用に許容される塩が含まれる。
いくつかの側面において、本発明の眼科用又は耳科用組成物は、式ＶＩ：
Ａ−（Ｂ）ｎｌ−（Ｄ）ｍｌ−Ｈ    （ＶＩ）
［式中：
Ａは、連鎖移動剤の残基であり；
Ｂは、−［ＣＨ２−Ｃ（Ｒ１１）（Ｂ１１）］−であり、ここでＢ１１は、−Ｘ１１−Ｙ１１−Ｚ１１であり、ここで
Ｘ１１は、カルボニル（−Ｃ（＝Ｏ）−）であるか、又は置換されていてもよいＣ１−６アルキレンであるか；又はＸ１１は、非存在であり；
Ｙ１１は、Ｏ、ＮＨ、又は置換されていてもよいＣ１−６アルキレンであるか；又はＹ１１は、非存在であり；
Ｚ１１は、−Ｚ１１Ａ−Ｚ１１Ｂであり、ここでＺ１１Ａは、アルキレン、アリーレン、又はヘテロアリーレンであり、このいずれも、置換されていてもよく；又はＺ１１Ａは、非存在であり；そしてＺ１１Ｂは、−グアニジノ、−アミジノ、−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、又は−Ｎ＋（Ｒ３）（Ｒ４）（Ｒ５）であり、ここでＲ３、Ｒ４、及びＲ５は、独立して、水素、アルキル、アミノアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環式、又はアラルキルであり；又は
Ｚ１１は、ピリジニウム：
【０１４８】
【化５】
0005512279.tif 000006
【０１４９】
又はホスホニウム：
【０１５０】
【化６】
0005512279.tif 000007
【０１５１】
｛式中、Ｒ８１、Ｒ９１１、Ｒ９２１、及びＲ９３１は、独立して、水素又はアルキルである｝であり；
Ｒ１１は、水素又はＣ１−４アルキルであり；
Ｄは、−［ＣＨ２−Ｃ（Ｒ２１）（Ｄ２１）］−であり、ここでＤ２１は、−Ｘ２１−Ｙ２１−Ｚ２１であり、ここで
Ｘ２１は、カルボニル（−Ｃ（＝Ｏ）−）又は置換されていてもよいＣ１−６アルキレンであるか；又はＸ２１は、非存在であり；
Ｙ２１は、Ｏ、ＮＨ、又は置換されていてもよいＣ１−６アルキレンであるか、又はＹ２１は、非存在であり；
Ｚ２１は、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリール、又はアラルキルであり、このいずれも、置換されていてもよく；
Ｒ２１は、水素又はＣ１−４アルキルであり；
ｍ１（Ｄモノマーのモル分率）は、約０．１〜約０．９であり；そして、
ｎ１（Ｂモノマーのモル分率）は、１−ｍ１であり；
ここで共重合体は、Ｂ及びＤモノマーのランダム共重合体であり、そして
ここで共重合体は、約５〜約５０の重合度を有する］のランダム共重合体、又はその許容される塩又は溶媒和物と、眼科用又は耳科用に許容される賦形剤を含む。
【０１５２】
米国特許出願公開公報番号：ＵＳ２００６／００２４２６４Ａ１は、本発明の組成物に使用し得る式ＶＩの抗微生物ランダム共重合体を開示する。好ましい眼科用又は耳科用組成物は、式ＶＩ［ここで：
Ａは、Ｃ１−４アルコキシカルボニル（Ｃ１−４）アルキルチオであり；
Ｘ１１とＸ２１は、カルボニルであり；
Ｙ１１とＹ２１は、Ｏであり；
Ｚ１１は、−Ｚ１１Ａ−Ｚ１１Ｂであり、ここでＺ１１Ａは、Ｃ１−４アルキル又はアリールで置換されていてもよいＣ１−６アルキレンであり；そしてＺ１１Ｂは、−Ｎ（Ｒ３１）（Ｒ４１）又は−Ｎ＋（Ｒ３１）（Ｒ４１）（Ｒ５１）であり、ここでＲ３１、Ｒ４１、及びＲ５１は、独立して、水素又はＣ１−４アルキルであり；
Ｚ２１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アリール、又はＣ１−６アル（Ｃ１−４）アルキルであり；
Ｒ１１とＲ２１は、独立して、水素又はメチルであり；
ｍ１は、約０．３５〜約０．６０であり；そして、
ここで該共重合体は、約５〜約１０の重合度を有する］のランダム共重合体と、眼科用又は耳科用に許容される賦形剤を含む。
【０１５３】
どの可変基（variable）も、上記の一般式（例えば、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩａ、式ＩＶ、式ＩＶａ、式ＩＶｂ、式ＩＶｃ、式Ｖ、式Ｖａ、又は式ＶＩにおいて）のいずれでも引用されるポリマー又はオリゴマーのあらゆる構成成分において、又はそのいずれにもおいて１回より多く出現するとき、それぞれの出現時のその定義は、他のあらゆる出現時のその定義と無関係である。また、置換基及び／又は可変基の組合せは、そのような組合せが安定した化合物をもたらしさえすれば、許容され得る。
【０１５４】
本発明には、本発明の眼科用又は耳科用組成物とその方法における使用のために、本明細書に開示されるポリマー及びオリゴマーの立体異性体、ジアステレオマー、及び光学異性体、並びにそれらの混合物の使用が含まれると理解される。さらに、開示されるポリマー及びオリゴマーの立体異性体、ジアステレオマー、及び光学異性体とそれらの混合物は、本発明の範囲内にあると理解される。非限定的な例を挙げると、混合物は、ラセミ化合物であり得るか、又は混合物は、ある特別な立体異性体の他に対する不均等な比率を含んでよい。従って、本発明のいくつかの側面において、開示されるポリマー及びオリゴマーは、ラセミ化合物である混合物として提供される。さらに、ポリマー及びオリゴマーは、実質的に純粋な立体異性体、ジアステレオマー、及び光学異性体として提供することができる。従って、本発明のいくつかの側面において、本発明の組成物中のポリマー及びオリゴマーは、実質的に純粋な立体異性体、ジアステレオマー、又は光学異性体として提供される。
【０１５５】
本発明の他の側面において、眼科用及び耳科用組成物中のポリマー及びオリゴマーは、微生物感染症を治療するために許容される塩（例えば、医薬的に許容される塩）の形態で提供される。ポリマー又はオリゴマーの塩は、医薬使用のために、又はポリマー又はオリゴマーの医薬的に所望される形態を製造するときの中間体として提供することができる。許容されるとみなされる１つのポリマー又はオリゴマー塩は、塩酸付加塩である。開示されるポリマー及びオリゴマーの１以上は、ポリアミンのように多価イオンであり得るので、許容されるポリマー又はオリゴマー塩は、多価（アミン塩酸塩）の形態で提供することができる。他の許容される塩の例には、限定されないが、ナトリウム、カリウム、又はアンモニウムのカチオンを有するもの、及び／又は塩化物、クエン酸、アスコルビン酸、ホウ酸、リン酸、重炭酸、硫酸、チオ硫酸、重亜硫酸、メシラート、エシレート、ナプシジシレート、トシレート、ベシレート、オルトリン酸、酢酸、グルコン酸、グルタミン酸、乳酸、マロン酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、又はトリフルオロ酢酸のアニオンを有するものが含まれる。いくつかの態様において、許容される塩は、メシラート、塩化物、硫酸、エシレート、ナプシジシレート、トシレート、ベシレート、リン酸、オルトリン酸、酢酸、グルコン酸、グルタミン酸、乳酸、マロン酸、クエン酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、又はトリフルオロ酢酸のアニオンを有するものである。他の態様において、許容される塩には、塩化ナトリウム、塩化カリウム、チオ硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、及び硫酸アンモニウムが含まれる。
【０１５６】
本発明のいくつかの側面において、開示されるポリマー及びオリゴマー（式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、及びＶＩのポリマー及び／又はオリゴマーのような）は、プロドラッグとして言及される誘導体である。表現「プロドラッグ」は、既知の直接作用する薬物の誘導体を意味し、該誘導体は、その薬物に比較して、高められた送達特性及び治療価値を有して、酵素又は化学的なプロセスによって活性薬物へ変換される。
【０１５７】
他に定義しなければ、下記の用語は、以下の意味を有する。
それ自身で、又は別の基の一部として本明細書に使用する用語「アルキル」は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４，４−ジメチルペンチル、オクチル、２，２，４−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、及びドデシルのような、１〜１２の炭素の直鎖と分岐鎖の両方の残基を意味する。
【０１５８】
本明細書に使用する用語「アルケニル」は、２〜２０の炭素原子の直鎖又は分岐鎖の残基（但し、鎖長は、それに限定される）を意味し、限定されないが、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、等が含まれる。好ましくは、アルケニル鎖は、２〜１０の炭素原子の長さ、より好ましくは、２〜８の炭素原子の長さ、最も好ましくは、２〜４の炭素原子の長さである。
【０１５９】
本明細書に使用する用語「アルキニル」は、２〜２０の炭素原子の直鎖又は分岐鎖の残基（但し、鎖長は、それに限定される）を意味し、ここでこの鎖中の炭素原子の２つの間には少なくとも１つの三重結合があり、限定されないが、アセチレン、１−プロピレン、２−プロピレン、等が含まれる。好ましくは、アルキニル鎖は、２〜１０の炭素原子の長さ、より好ましくは、２〜８の炭素原子の長さ、最も好ましくは、２〜４の炭素原子の長さである。
【０１６０】
本明細書に使用する用語「アルキレン」は、アルキル連結基、例えば、分子中のある基を別の基へ連結させるアルキル基を意味する。
本明細書に使用する用語「アルコキシ」は、酸素原子へ結合した、１〜２０の炭素原子の直鎖又は分岐鎖の残基（但し、鎖長は、それに限定される）を意味し、限定されないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、等が含まれる。好ましくは、アルコキシ鎖は、１〜１０の炭素原子の長さ、より好ましくは、１〜８の炭素原子の長さ、そしてなおより好ましくは、１〜６の炭素原子の長さである。
【０１６１】
それ自身で、又は別の基の一部として本明細書に使用する用語「アリール」は、炭素環式基のフェニル、ナフチル、又はテトラヒドロナフチルのように、環部分に６〜１２の炭素、好ましくは環部分に６〜１０の炭素を含有する、単環系又は二環系の芳香族基を意味する。用語「アリール」は、フェニル、ナフチル、又はテトラヒドロナフチルのような炭素環式アリール基だけでなく、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、フリル、及びピラニルのような複素環式アリール（「ヘテロアリール」）基を表すことができる。
【０１６２】
それ自身で、又は別の基の一部として本明細書に使用する用語「アリーレン」は、アリール連結基、例えば、分子中のある基を別の基へ連結するアリール基を意味する。
それ自身で、又は別の基の一部として本明細書に使用する用語「シクロアルキル」は、３〜９の炭素原子、より好ましくは、３〜８の炭素原子を含有するシクロアルキル基を意味する。典型的な例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、及びシクロノニルである。
【０１６３】
それ自身で、又は別の基の一部として本明細書に使用する用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、塩素、臭素、フッ素、又はヨウ素を意味する。
それ自身で、又は別の基の一部として本明細書に使用する用語「ヒドロキシ」又は「ヒドロキシル」は、−ＯＨ基を意味する。
【０１６４】
本明細書に使用する用語「ヘテロアリール」は、５〜１４環原子を有し；６、１０又は１４のπ電子が環状アレイに共有され；そして炭素原子と１、２、又は３の酸素、窒素、又はイオウヘテロ原子を含有する基を意味する。ヘテロアリール基の例には、限定されないが、チエニル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、フリル、ピラニル、チアントレニル、ピラゾリル、ピラジニル、インドリジニル、イソインドリル、イソベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、キサンテニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、３Ｈ−インドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キナゾリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、イソチアゾリル、フェノチアジニル、イソキサゾリル、フラザニル、及びフェノキサジニル基が含まれる。特に好ましいヘテロアリール基には、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、５−アミノ−１，２，４−トリアゾール、イミダゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、３−アミノ−１，２，４−オキサジアゾール、１，２，５−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、ピリジン、及び２−アミノピリジンが含まれる。
【０１６５】
それ自身で、又は別の基の一部として本明細書に使用する用語「ヘテロアリーレン」は、分子中のある基を別の基へ連結するヘテロアリール基のような、ヘテロアリール連結基を意味する。
【０１６６】
本明細書に使用する用語「複素環」又は「複素環式環」、注記する以外は、安定した５〜７員の単環又は二環系又は安定した７〜１０員の二環系の複素環式環系を表し、そのどの環も、飽和又は不飽和でよく、そして炭素原子とＮ、Ｏ、及びＳより選択される１〜３のヘテロ原子からなり、そしてここで窒素及びイオウのヘテロ原子は、酸化されていてもよく、そして窒素ヘテロ原子は、四級化していてもよく、そして上記に定義した複素環式環のいずれもがベンゼン環へ縮合しているあらゆる二環系基が含まれる。特に有用であるのは、１つの酸素又はイオウ、１〜３の窒素原子、又は、１又は２の窒素原子と複合した１つの酸素又はイオウを含有する環である。複素環式環は、安定した構造の創出をもたらす、どのヘテロ原子又は炭素原子で付いてもよい。そのような複素環式基の例には、限定されないが、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロロジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、ピロリル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソキサゾリル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、チエニル、ベンゾチエニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、及びオキサジアゾリルが含まれる。モルホリノは、モルホリニルと同じである。
【０１６７】
それ自身で、又は別の基の一部として本明細書に使用する用語「アルキルアミノ」は、１〜６の炭素原子を有する１つのアルキル基で置換されているアミノ基を意味する。それ自身で、又は他の基の一部として本明細書に使用する用語「ジアルキルアミノ」は、それぞれ１〜６の炭素原子を有する２つのアルキル基で置換されているアミノ基を意味する。
【０１６８】
それ自身で、又は他の基の一部として本明細書に使用する用語「アルキルチオ」は、１〜６の炭素原子を有する１つのアルキル基で置換されているチオ基を意味する。
それ自身で、又は他の基の一部として本明細書に使用する用語「低級アシルアミノ」は、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル基で置換されたアミノ基を意味する。
【０１６９】
本明細書に使用する用語「化学的に非同等な末端」は、エステル、アミド、スルホンアミド、又はＮ−ヒドロキシオキシムのように、該官能基（例えば、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−）の配向を逆転させること（例えば、−Ｒ１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２−に対する−Ｒ１ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２−）によって、異なる化学実体が生じる官能基を意味する。
【０１７０】
本発明の眼科用組成物に利用するポリマー及びオリゴマー（例、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、及びＶＩのポリマー及び／又はオリゴマー）は、以下の特許及び特許公開公報に記載のように製造することができる：米国特許出願公開公報番号：ＵＳ２００６−００４１０２３Ａ１、ＵＳ２００４−０２０２６３９Ａ１、ＵＳ２００５−０２８７１０８Ａ１、及びＵＳ２００６−００２４２６４Ａ１、並びに、米国特許第７，１７３，１０２号。例えば、米国特許出願公開公報番号：ＵＳ２００６−００４１０２３Ａ１は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、及びＩＶｃのポリマー及びオリゴマーの設計、合成、及び試験の方法を開示する。ＵＳ特許出願公開公報番号：ＵＳ２００５／０２８７１０８Ａ１は、式Ｖ及び式Ｖａのポリマー及びオリゴマーの設計、合成、及び試験の方法を開示する。
【０１７１】
アリールアミドオリゴマー、式ＩＩ及び式ＩＩａのオリゴマーの亜群の設計、合成、及び試験の例はまた、Tew et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2002, 99, 5110-5114 とＷＩＰＯ公開公報番号：ＷＯ２００４／０８２６３４に提示されている。
【０１７２】
当該オリゴマーは、当業者によく知られた固相合成法によって合成することができる。例えば、Tew et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2002, 99, 5110- 5114；Barany et al., Int. J. Pept. Prot. Res., 1987, 30, 705-739；「固相合成：実践ガイド（Solid-phase Synthesis: A Practical Guide）」Kates, S.A., and Albericio, F., 監修、マーセル・デッカー、ニューヨーク（2000）；及び Dorwald, F. Z.「固相上の有機合成：支持体、リンカー、反応（Organic Synthesis on Solid Phase: Supports, Linkers, Reactions）第２版」ウィリー・ＶＣＨ、ワインハイム（2002）を参照のこと。
【０１７３】
眼科用又は耳科用組成物については、当業者に知られた方法によって抗微生物活性を試験することができる。例えば、本発明の眼科用又は耳科用組成物の抗微生物活性を試験するのに適した抗微生物アッセイについては、例えば、米国特許出願公開公報番号：ＵＳ２００６−００４１０２３Ａ１; Tew et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2002, 99, 5110-5114；及び Liu et al, J. Amer. Chem. Soc, 2001, 123, 7553-7559 に記載されている。
【０１７４】
組成物
本発明の眼科用及び耳科用組成物は、例えば、限定されないが、溶液剤、懸濁液剤、乳剤、ゲル剤、軟膏剤、又は眼中の好適な位置に挿入し得る固体品が含まれる、液体又は固体の形態をとることができる。
【０１７５】
いくつかの態様において、本発明の組成物は、活性剤（即ち、本明細書に開示する面状両親媒性ポリマー又はオリゴマーの１つ）が溶液中に、懸濁液中に、乳剤として、又は「溶液／懸濁液剤」として存在している、液剤の形態にある。本明細書に使用する用語「溶液／懸濁液剤」は、活性剤の第一部分が溶液中に存在して、活性剤の第二部分が微粒子型で、液体マトリックス中の懸濁状態で存在している液体組成物を意味する。いくつかの態様において、液体組成物は、ゲル剤の形態である。他の態様において、液体組成物は、水性である。他の態様において、組成物は、軟膏剤の形態である。
【０１７６】
なお他の態様において、組成物は、固体品の形態である。例えば、いくつかの態様において、眼科用組成物は、例えば、米国特許第３，８６３，６３３号；米国特許第３，８６７，５１９号；米国特許第３，８６８，４４５号；米国特許第３，９６０，１５０号；米国特許第３，９６３，０２５号；米国特許第４，１８６，１８４号；米国特許第４，３０３，６３７号；米国特許第５，４４３，５０５号；及び米国特許第５，８６９，０７９号に記載されるように、眼と眼瞼の間、又は結膜嚢の中といった、活性剤が放出される眼中の好適な位置に挿入し得る固体品である。そのような物品からの放出は、通常、角膜の表面を浸す涙液を介して、又は角膜自体へ直接的に、その固体品が概して密に接触している角膜へなされる。そのような形式での眼中の移植に適した固体品は、一般に、主にポリマーからなり、生分解性であっても、非生分解性であってもよい。本発明による抗微生物性の面状両親媒性ポリマー又はオリゴマーの活性剤の１以上を担う眼科用インプラントの製造に使用し得る生分解性ポリマーには、限定されないが、ポリ（グリコリド）、ポリ（ラクチド）、ポリ（ε−カプロラクトン）、ポリ−（ヒドロキシブチレート）及びポリ（ヒドロキシバレレート）のポリマー及び共重合体のような脂肪族ポリエステル、ポリアミノ酸、ポリオルトエステル、ポリ無水物、脂肪族ポリカーボネート、及びポリエーテルラクトンが含まれる。好適な非生分解性ポリマーには、シリコーンエラストマーが含まれる。
【０１７７】
本発明は、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩａ、式ＩＶ、式ＩＶａ、式ＩＶｂ、式ＩＶｃ、式Ｖ、式Ｖａ、又は式ＶＩのポリマー又はオリゴマーと眼科用又は耳科用に許容される賦形剤を含んでなる、抗微生物の眼科用又は耳科用組成物を提供する。
【０１７８】
ポリマー又はオリゴマーは、典型的には、眼科用及び耳科用組成物において「有効量」又は「有効濃度」で存在する。本発明の組成物中のポリマー又はオリゴマーに関連して本明細書において使用される用語「有効量」、「有効濃度」又は「有効な量」は、動物の眼における眼科感染症を治療又は予防する、又は動物の耳における耳科感染症を治療又は予防するのに十分なポリマー又はオリゴマーの量を意味する。
【０１７９】
組成物中のポリマー又はオリゴマーの「有効量」又は濃度は、変動するものであり、他の要因の中でも、投与される特別な面状両親媒性ポリマー又はオリゴマー（活性剤）（例、特定のポリマー又はオリゴマーの相対的な抗微生物活性）；投与の形式；ポリマー又はオリゴマーの特別な製剤により提供される滞留時間；被検者の種、年齢、及び体重；組成物の企図される使用（例、既存の感染症の治療、又は術後感染症の予防）；治療又は予防が求められる特別な条件；並びに、状態の重症度に依存する。
【０１８０】
抗微生物剤の活性は、一般に、特定の病原体の増殖を阻害するのに必要とされる化合物（活性剤）の最小濃度として表される。この濃度は、「最小阻止濃度」又は「ＭＩＣ」とも呼ばれる。用語「ＭＩＣ９０」は、ある特定の微生物の試験用分離株の９０パーセント（９０％）の増殖を阻害するのに必要とされる抗微生物の活性剤の最小濃度を意味する。特定の細菌種を完全に殺すのに必要とされる化合物の濃度は、「最小殺菌濃度」又は「ＭＣＢ」と呼ばれる。
【０１８１】
本発明の組成物中のポリマー又はオリゴマーの「有効量」又は濃度は、一般に、感染に通常関連する微生物に対する、選択されたポリマー又はオリゴマーのＭＩＣ９０レベル以上の濃度を罹患した眼又は耳の組織の上又は中に提供するのに十分な量であろう。従って、眼科用又は耳科用組成物中のポリマー又はオリゴマーの「有効量」又は濃度は、一般に、眼科又は耳科感染症に通常関連する微生物に対する、該ポリマー又はオリゴマーのＭＩＣ９０レベル以上の濃度を罹患した眼又は耳の組織の上又は中に提供するのに十分なポリマー又はオリゴマーの量であろう。
【０１８２】
従って、例えば、本発明の眼科用及び耳科用組成物において、組成物中の抗微生物ポリマー又はオリゴマーの有効濃度は、一般に、組成物の重量の約０．０１％〜約２０％（即ち、重量％）であろう。より特別には、それは、組成物の約０．０５重量％〜約１０重量％、約０．１重量％〜約８．０重量％、約０．５重量％〜約５．０重量％、約１．０重量％〜約５．０重量％、又は約２．０％〜約４．０％であろう。例えば、眼科用組成物では、軟膏剤のような固体懸濁剤の形態において、抗微生物ポリマー又はオリゴマーの有効濃度は、一般に、組成物の重量の約１％〜約５％（重量％）であろう。
【０１８３】
本発明の眼科用及び耳科用組成物は、好ましくは、無菌であり、既存の疾患、外傷、手術、又は他の身体状態の結果として易感染性になった組織が含まれる、眼又は耳の組織への適用に特に適している物理特性（例、浸透圧とｐＨ）を有する。例えば、本発明の水性組成物は、典型的には、ｐＨを４．５〜８．０、より好ましくは、６．０〜８．０、又は６．５〜８．０、又は７．０〜８．０の範囲に有する。
【０１８４】
本明細書に開示するポリマー又はオリゴマーの１以上に加えて、本発明の眼科用又は耳科用組成物は、１以上の眼科用又は耳科用に許容される賦形剤も含んでよい。
本明細書に使用する用語「眼科用に許容される」は、治療される眼又はその機能にも、治療される被検者の健康全般にも、持続的な有害効果を及ぼさないことを意味する。しかしながら、わずかな刺激や「刺すような」感覚といった一過性の効果は、薬物の眼科用の局所投与にはよくあることであり、そのような一過性効果の存在は、本明細書に定義されるような「眼科用に許容される」、当該の組成物、製剤、又は成分（例、賦形剤）と一致しないわけではないと認められよう。しかしながら、好ましい眼科用に許容される組成物、製剤、及び賦形剤は、実質的な有害効果を、たとえ一過性のものであっても引き起こさないものである。
【０１８５】
同様に、本明細書に使用する用語「耳科用に許容される」は、治療される耳又はその機能にも、治療される被検者の健康全般にも、持続的な有害効果を及ぼさないことを意味する。好ましい耳科用に許容される組成物、製剤、及び賦形剤は、実質的な有害効果を、たとえ一過性のものであっても引き起こさないものである。
【０１８６】
眼科用及び耳科用に許容される賦形剤には、限定されないが、粘度増強剤、保存剤、安定化剤、抗酸化剤、懸濁剤、可溶化剤、緩衝剤、滑沢剤、眼科用又は耳科用に許容される塩、及びこれらの組合せが含まれる。
【０１８７】
例えば、本発明の水性の眼科用組成物は、懸濁又は溶液型であるとき、好ましくは、粘稠又は粘液吸着性であるか、又は粘稠で粘液吸着性であるので、粘度増強剤を含む。好適な粘度増強剤の例には、限定されないが、グリセリン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、及び／又は様々なゲル化剤が含まれる。例えば、いくつかの態様において、粘度増強剤は、メチルセルロース、ヒドロキシプロピル−メチルセルロース、ポリビニルアルコール、及びグリセロールより選択される。そのような薬剤は、一般に、本発明の組成物において約０．０１重量％〜約３重量％の濃度で利用する。
【０１８８】
従って、本発明の眼科用組成物では、いくつかの態様において、眼科用に許容される賦形剤は、カルボキシメチルセルロースのような、粘度増強剤又は粘液吸着プロモーターである。そのような態様において、水性の懸濁液剤又は溶液剤中のカルボキシメチルセルロースの濃度は、０．１重量％〜５重量％、又は約０．１重量％〜約２．５重量％である。カルボキシメチルセルロースは、好ましくは、ナトリウムカルボキシメチルセルロースのナトリウム含量が約１％〜約２０％である度合いまで置換されたナトリウムカルボキシメチルセルロースの形態である。
【０１８９】
他の態様において、眼科用組成物は、その場でゲル化可能な水性組成物、より好ましくは、その場でゲル化可能な水溶液剤である。そのような組成物は、眼との接触又は眼の外側の涙液との接触時にゲル化を促進して、組成物が、涙液漏出により損失されずに延長された期間の間、眼に留まることを可能にする濃度でゲル化剤を含む。好適なゲル化剤には、非制限的に、エチレンオキシド及びプロピレンオキシドの四置換エチレンジアミンブロック共重合体のような熱硬化性ポリマー（例、ポロキサミン１３０７）；ポリカーボフィル；及び、ゲラン、カラゲナン（例、κ−カラゲナン及びι−カラゲナン）、キトサン、及びアルギン酸ゴムのような多糖が含まれる。
【０１９０】
本明細書に使用する句「その場でゲル化可能（in situ gellable）」には、眼との接触又は眼の外側の涙液との接触時にゲルを生成する、低粘度の液体だけでなく、眼への投与時に実質的に増加した粘度又はゲル硬度を明示する、半流動体及び揺変性ゲルのようなより粘稠な液体も含まれると理解されたい。
【０１９１】
例えば、本発明のいくつかの態様において、眼科用組成物は、組成物の全体重量に基づいて、約０．１重量％〜約６．５重量％、好ましくは約０．５重量％〜約４．５重量％の１以上のゆるやかに架橋連結したカルボキシル含有ポリマーをゲル化剤として含んでなる、その場でゲル化可能な水性の溶液剤、懸濁液剤、又は溶液／懸濁液剤である。この態様において好ましいゲル化剤は、ポリカーボフィルである。他の態様において、組成物は、その場でゲル化可能な水性の溶液剤、懸濁液剤、又は溶液／懸濁液剤、好ましくは溶液剤であり、涙液のイオン強度を有する水性媒体と接触するときにゲル化する、約０．１重量%〜約２重量％の多糖を含んでなる。好ましい多糖は、ゲランゴム、より好ましくは、Ｇｅｌｒｉｔｅ（登録商標）の商標で販売されているような低級アセチル精製（clarified）グレードのゲランゴムである。好適な一部脱アシル化されたゲランゴムが米国特許第５，１９０，９２７号に開示されている。
【０１９２】
なお他の態様において、組成物は、好ましくはゲランゴム、アルギン酸ゴム、及びキトサンより選択される約０．２重量％〜約３重量％、好ましくは約０．５重量％〜約１重量％のゲル化多糖と、好ましくは、アルキルセルロース（例、メチルセルロース、エチルセルロース）、ヒドロキシアルキルセルロース（例、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、ヒアルロン酸とその塩、コンドロイチン硫酸とその塩、アクリルアミドのポリマー、アクリル酸とポリシアノアクリレート、メチルメタクリレート及び２−ヒドロキシエチルメタクリレートのポリマー、ポリデキストロース、シクロデキシトリン、ポリデキストリン、マルトデキストリン、デキストラン、ポリデキストロース、ゼラチン、コラーゲン、天然ゴム（例、キサンタン、ローカストビーン、アカシア、トラガカント、及びカラゲナンゴム、並びに寒天）、ポリガラクツロン酸誘導体（例、ペクチン）、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、及びポリエチレングルコールより選択される、約１％〜約５０％の水溶性の造膜性（film-forming）ポリマーを含んでなる、その場でゲル化可能な水性の溶液剤、懸濁液剤、又は溶液／懸濁液剤である。該組成物は、潜在型の（例えばゼラチンに被包化された）カルシウムのような、ゲル促進性の対イオンを含有してもよい。
【０１９３】
なお他の態様において、組成物は、約０．１％〜約５％のカラゲナンゴム（例えば、１８〜２５重量％の硫酸エステルを有するκ−カラゲナン、２５〜３４重量％硫酸エステルを有するι−カラゲナン、及びこれらの混合物のような、反復二糖単位につき２以下の硫酸基を有するカラゲナンゴム）を含んでなる、その場でゲル化可能な水性の溶液剤、懸濁液剤、又は溶液／懸濁液剤である。
【０１９４】
なお他の態様において、組成物は、米国特許第３，９１４，４０２号に実質的に開示されるような生分解性ポリマーを含む。
いくつかの態様において、組成物は、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボマー（アクリル酸ポリマー）、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリアクリルアミド、ポリカーボフィル、ポリエチレンオキシド、アクリル酸／ブチルアクリレート共重合体、アルギン酸ナトリウム、及びデキストランより選択される眼科用に許容される粘液吸着ポリマーを含む。
【０１９５】
本発明の眼科用組成物は、好ましくは、例えば、無菌条件下での製造及び包装により、及び／又は抗微生物的に有効な量の眼科用に許容される保存剤の包含により、微生物の増殖を阻害する手段を取り込む。
【０１９６】
好適な保存剤には、限定されないが、フェニル水銀塩（例、フェニル水銀の酢酸塩、ホウ酸塩、及び硝酸塩）及びチメロサールのような水銀含有物質；安定化二酸化塩素；塩化ベンザルコニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、及び塩化セチルピリジニウムのような四級アンモニウム化合物；イミダゾリジニル尿素；メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、及びブチルパラベンのようなパラベン、並びにこれらの塩；フェノキシエタノール；クロロフェノキシエタノール；フェノキシプロパノール；クロロブタノール；クロロクレゾール；フェニルエチルアルコール；ジナトリウムＥＤＴＡ；及び、ソルビン酸とその塩が含まれる。
【０１９７】
いくつかの保存剤は、組成物中の他の賦形剤の存在下に、及び／又は本発明の眼科用組成物中のポリマー及びオリゴマーの存在下に沈殿する場合がある。例えば、塩化ベンザルコニウムは、ι−カラゲナンをゲル化剤として使用すると、組成物中で沈殿し得る。従って、保存剤が存在している本発明の態様において、保存剤は、組成物中で沈殿しないが、溶液状態に留まるものである。
【０１９８】
本発明の組成物には、化学的安定性を要望に応じて高めるために、１以上の安定化剤を含めてもよい。好適な安定化剤には、限定されないが、例えば、カルシウム錯化剤のエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）のような、キレート剤又は錯化剤が含まれる。例えば、過剰のカルシウムイオンを錯化させて、保存の間にゲル形成を妨げるために、適正量のＥＤＴＡ又はその塩（例、二ナトリウム塩）を組成物に含めてよい。ＥＤＴＡ又はその塩は、好適には、約０．０１％〜約０．５％の量で含めることができる。ＥＤＴＡ以外の保存剤を含有する態様において、ＥＤＴＡ又はその塩、より特別には二ナトリウムＥＤＴＡは、約０．０２５重量％〜約０．１重量％の量で存在し得る。
【０１９９】
本発明の眼科用組成物には、１以上の抗酸化剤も含めてよい。好適な抗酸化剤には、アスコルビン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、ポリクアテルニウム−１、塩化ベンザルコニウム、チメロサール、クロロブタノール、メチルパラベン、プロピルパラベン、フェニルエチルアルコール、エデト酸二ナトリウム、ソルビン酸、又は当業者に知られた他の薬剤が含まれる。そのような保存剤は、典型的には、約０．００１重量％〜約１．０重量％のレベルで利用する。本発明のいくつかの態様において、組成物の面状両親媒性ポリマー又はオリゴマーは、眼科用に許容される可溶化剤によって、少なくとも一部可溶化されている。本明細書での用語「可溶化剤」には、薬物のミセル溶液又は真の溶液の形成を生じる薬剤が含まれる。ある種の眼科用に許容される非イオン性界面活性剤、例えばポリソルベート８０は、眼科用に許容されるグリコール、ポリグリコール（例、ポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ−４００））、及びグリコールエーテルと同じように、可溶化剤として有用であり得る。
【０２００】
本発明の溶液及び溶液／懸濁液組成物に特に好ましい可溶化剤は、シクロデキストリンである。好適なシクロデキストリンは、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、アルキルシクロデキストリン（例、メチル−β−シクロデキストリン、ジメチル−β−シクロデキストリン、ジエチル−β−シクロデキストリン）、ヒドロキシアルキルシクロデキストリン（例、ヒドロキシエチル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン）、カルボキシ−アルキルシクロデキストリン（例、カルボキシメチル−β−シクロデキストリン）、スルホアルキルエーテルシクロデキストリン（例、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン）、等より選択され得る。シクロデキストリンの眼科応用については、Rajewski et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 1996, 85, 1155-1159 に概説されている。
【０２０１】
眼科用に許容されるシクロデキストリンは、本発明の眼科用組成物において、約１〜約２００ｍｇ／ｍｌ、好ましくは約５〜約１００ｍｇ／ｍｌ、及びより好ましくは約１０〜約５０ｍｇ／ｍｌの濃度で存在していてもよい。
【０２０２】
いくつかの態様において、眼科用組成物は、懸濁剤を含有してもよい。例えば、眼科用組成物が水性の懸濁液剤又は溶液／懸濁液剤である態様において、組成物は、１以上のポリマーを懸濁剤として含有し得る。有用なポリマーには、セルロースポリマー（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）のような水溶性ポリマーと、架橋連結カルボキシル含有ポリマーのような水不溶性ポリマーが含まれる。しかしながら、本発明の好ましい眼科用組成物は、存在することで、治療される眼に不快感及び／又は刺激を引き起こし得るならば、実質量の固体微粒子物質を、それが抗微生物ポリマー又はオリゴマー活性剤、賦形剤、又はその両方であれ、固体微粒子物質として含有しない。
【０２０３】
本発明の眼科用組成物には、酢酸、ホウ酸、クエン酸、乳酸、リン酸、及び塩酸のような酸；水酸化ナトリウム、リン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、及びｔｒｉｓ−ヒドロキシメチルアミノメタンのような塩基；並びに、クエン酸／デキストロース、重炭酸ナトリウム、及び塩化アンモニウムのような緩衝剤が含まれる、１以上の眼科用に許容されるｐＨ調整剤及び／又は緩衝剤を含めることができる。そのような酸、塩基、及び緩衝剤は、組成物のｐＨを眼科用に許容される範囲に維持するのに必要とされる量で含まれる。
【０２０４】
本発明の組成物には、１以上の眼科用に許容される塩を、組成物の浸透圧を眼科用に許容される範囲とするのに必要とされる量で含めることができる。そのような塩には、限定されないが、ナトリウム、カリウム、又はアンモニウムのカチオンと、塩化物、クエン酸、アスコルビン酸、ホウ酸、リン酸、重炭酸、硫酸、チオ硫酸、又は重亜硫酸のアニオンを有するものが含まれ；好ましい塩には、塩化ナトリウム、塩化カリウム、チオ硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、及び硫酸アンモニウムが含まれ、塩化ナトリウムが特に好ましい。
【０２０５】
本発明の組成物には、例えば、米国特許第４，５５９，３４３号に開示されるように、カフェイン、テオブロミン、又はテオフィリンのような眼科用に許容されるキサンチン誘導体を含めてもよい。キサンチン誘導体の包含は、組成物の投与に伴う眼の不快感を抑えることができる。
【０２０６】
本発明の組成物には、組成物の成分の溶解性を高めるか又は物理安定性を付与するために、又は他の目的のために、１以上の眼科用に許容される界面活性剤、好ましくは非イオン性界面活性剤、又は共溶媒を含めてもよい。好適な非イオン性界面活性剤には、限定されないが、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリド及び植物油（例、ポリオキシエチレン（６０）水素化ヒマシ油）；ポリオキシエチレンアルキルエーテル及びアルキルフェニルエーテル（例、オクトキシノール１０、オクトキシノール４０）；ポリソルベート２０、６０、及び８０；ポリオキシエチレン／ポリオキシプロピレン界面活性剤（例、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ−６８、Ｆ８４、及びＰ−１０３）；シクロデキストリン；又は、当業者に知られた他の薬剤が含まれる。典型的には、そのような共溶媒又は界面活性剤は、組成物において、約０．０１重量％〜約２重量％のレベルで利用する。
【０２０７】
本発明の組成物には、流涙を促進するために、又は「ドライアイ」医薬品として、１以上の眼科用滑沢剤を含めてもよい。そのような薬剤には、限定されないが、ポリビニルアルコール、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、等が含まれる。本発明において、流涙の促進は、流涙が本来不足している場合にのみ、正常な度合いの涙液分泌を回復させるために有益である。過剰な流涙が生じる場合は、組成物の眼中での滞留時間が低下する可能性がある。
【０２０８】
本発明の眼科用組成物には、典型的には、上記に収載した任意選択の賦形剤の１以上の組合せが含まれる。例えば、本発明のいくつかの態様において、眼科用組成物は、グリセリンを、約０．５〜約５重量％、より好ましくは約１〜約２．５重量％、例えば約１．５〜約２重量％の量でさらに含んでもよい。グリセリンは、組成物の粘度を増加させるために、そして浸透圧の調整のために有用であり得る。グリセリンの存在とは無関係に、組成物はまた、シクロデキストリン、好ましくはヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを約０．５〜約２５重量％の量で可溶化剤として、そして抗微生物有効量の保存剤（例、イミダゾリジニル尿素）を約０．０３％〜約０．５％の量で；メチルパラベンを約０．０１５％〜約０．２５％の量で；プロピルパラベンを約０．００５％〜約０．０１％の量で；フェノキシエタノールを約０．２５％〜約１％の量で；二ナトリウムＥＤＴＡを約０．０５％〜約０．２％の量で；チメロサールを０．００１％〜約０．１５％の量で；クロロブタノールを約０．１％〜約０．５％の量で；及び／又はソルビン酸を約０．０５％〜約０．２％の量でさらに含んでよい（いずれも、重量％）。
【０２０９】
本発明の耳科用組成物はまた、１以上の耳科用に許容される賦形剤を含んでもよい。耳科用に許容される賦形剤には、限定されないが、本発明の眼科用組成物について上記に記載したような、保存剤、安定化剤、抗酸化剤、粘度増強剤、緩衝剤、可溶化剤、界面活性剤、滑沢剤、又は上記に記載の許容される塩の１以上、又はそれらの組合せが含まれる。
【０２１０】
従って、例えば、いくつかの態様において、本発明の耳科用組成物は、１以上の緩衝剤、可溶化剤、及び抗酸化剤を、典型的には水溶液剤において含んでもよい。いくつかの態様において、耳科用組成物は、グリセリン（例、無水グリセリン）又はプロピレングリコールを粘度増強剤としてさらに含む。耳科用組成物はまた、耳垢（耳脂）の除去に役立てるために、グリセリン又はプロピレングリコールと組み合わせて界面活性剤を含んでよい。耳から垢を除去するのであれば、重炭酸ナトリウムも使用してよい。
【０２１１】
従って、例えばいくつかの態様において、本発明の耳科用組成物は、開示したポリマー又はオリゴマー、グリセリン、重炭酸ナトリウム、及び、任意選択的に保存剤の１以上を精製水に含んでなる、無菌水溶液剤である。
【０２１２】
本発明の眼科用及び耳科用組成物は、当該技術分野で知られていて、本明細書に引用されて参照により本明細書に組み込まれる特許及び公開公報に記載されている方法によって製造することができる。
【０２１３】
治療及び投与の方法
本発明の眼科用又は耳科用組成物は、抗微生物活性を保有して、動物の眼における眼科感染症又は動物の耳における耳科感染症を治療又は予防する方法に使用することができる。
【０２１４】
本明細書に使用する用語「動物」には、限定されないが、ヒトと、野生、家畜、及び飼育動物のような非ヒト脊椎動物が含まれる。好ましくは、動物は、温血の哺乳動物被検者であり、限定されないが、家畜哺乳動物、飼育哺乳動物、及び珍奇哺乳動物、並びにヒトが含まれる。本発明の方法は、例えば、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ヒツジ、及び／又はブタの眼感染症の治療に有用であり得るが、被検者がヒトである場合に、より特別に有用である。
【０２１５】
句「眼科感染症を治療すること」及び「眼科感染症の治療」は、眼科感染症の予防と療法的治療（例えば、緩和又は改善）をともに意味して、ここでその目的は、眼科感染症の進行を妨げるか又は遅らせる（弱める）ことであるか、又は有益又は所望の臨床結果を得ることである。例えば、「有益又は所望の臨床結果」には、限定されないが、眼科感染症の症状の緩和；眼科感染症の程度の減衰；眼科感染症の状態の安定化（例えば、悪化させないこと）；眼科感染症の発症の遅延、又はその進行の鈍化；検出可能であれ検出不能であれ、眼科感染症の（一部又は全体の）改善又は退縮、又は眼科感染症の亢進又は改善が含まれる。治療には、過度なレベルの副作用を伴わずに、臨床的に意義のある応答を誘発することが含まれる。
【０２１６】
同様に、句「耳科感染症を治療すること」及び「耳科感染症の治療」は、耳科感染症の予防と療法的治療（例えば、緩和又は改善）をともに意味して、ここでその目的は、耳科感染症の進行を妨げるか又は遅らせる（弱める）ことであるか、又は有益又は所望の臨床結果を得ることである。例えば、「有益又は所望の臨床結果」には、限定されないが、耳科感染症の症状の緩和；耳科感染症の程度の減衰；耳科感染症の状態の安定化（例えば、悪化させないこと）；耳科感染症の発症の遅延、又はその進行の鈍化；検出可能であれ検出不能であれ、耳科感染症の（一部又は全体の）改善又は退縮、又は耳科感染症の亢進又は改善が含まれる。治療には、過度なレベルの副作用を伴わずに、臨床的に意義のある応答を誘発することが含まれる。
【０２１７】
本発明の組成物及び方法が有用である眼科感染症には、限定されないが、例えば、結膜炎、角膜炎（細菌感染症を伴う潰瘍性角膜炎が含まれる）、角結膜炎（例えば、イヌでよく見られる、乾性角結膜炎（ＫＣＳ）が含まれる）、眼瞼炎、眼瞼結膜炎、涙嚢炎（dacyrocystitis）、麦粒腫、角膜潰瘍、眼窩及び眼窩隔膜前蜂巣炎、及び内眼球炎が含まれる、眼の１以上の組織の感染症が含まれる。
【０２１８】
本発明の好ましい方法において、被感染組織は、結膜炎、角膜炎、角結膜炎、眼瞼炎、及び眼瞼結膜炎におけるように、涙液が直接浸っている組織である。
本発明の眼科用組成物はまた、感染症のリスクを創出する様々な眼科手術手技とともに予防的に使用してよい。
【０２１９】
本発明の組成物及び方法が有用である耳科感染症には、限定されないが、外耳炎と中耳炎が含まれる。中耳炎の治療に関しては、本発明の組成物は、鼓膜が破裂したか又は中耳腔換気用チューブが移植された症例において主に有用である。耳科用組成物はまた、鼓膜切開術のような耳科手術手技に伴う感染症を治療するために、又はそのような感染症を予防するために使用してよい。
【０２２０】
本発明の眼科用及び耳科用組成物は、眼科及び／又は耳科感染症にしばしば伴う、ある範囲の細菌（グラム陽性とグラム陰性の両方）、真菌、及びウイルスが含まれる、広いスペクトルの病原体又は微生物を殺すか又はその増殖を阻害するのに有効である。
【０２２１】
例えば、眼科用及び耳科用組成物は、以下の臨床的に意義のある眼又は耳の病原体のいずれも殺すか又はその増殖を阻害するのに有効であり、以下の病原体又は以下の病原体の混合物によって引き起こされる眼科又は耳科感染症を治療及び／又は予防するために局所投与することができる：ブドウ球菌種（例、黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌）、連鎖球菌種（例、緑色連鎖球菌、肺炎連鎖球菌）、腸球菌種、バシラス菌種、コリネバクテリウム菌種、プロピオニバクテリウム菌種、クラミジア菌種、モラクセラ菌種（例、モラクセラ・ラクナータ及びモラクセラ・カタラーリス）、ヘモフィルス菌種（例、インフルエンザ菌及びヘモフィルス・エジプチウス）、シュードモナス菌種（例、緑膿菌と、耳科感染症では、シュードモナス・オティティディス（Pseudomonas otitidis））、セラチア菌種（例、セラチア・マルケセンス）、ナイセリア菌種、及びマイコプラズマ菌種、並びにエンテロバクター菌種（例、エンテロバクター・エロゲネス）、エシェリヒア菌種（例、大腸菌）、クレブシエラ菌種（例、肺炎桿菌）、プロテウス菌種（例、プロテウス・ミラビリス及びプロテウス・ブルガーリス）、アシネトバクター菌種（例、アシネトバクター・カルコアセティクス）、プレボテラ菌種、フソバクテリウム菌種、ポルフィロモナス菌種、及びバクテロイデス菌種（例、バクテロイデス・フラギリス）。この微生物のリストは、純粋に例示であって、限定的なものとして解釈してはならない。
【０２２２】
従って、例えば、本発明の眼科用組成物は、以下の菌種の１以上によって引き起こされる眼の細菌感染症を治療又は予防するために投与することができる：黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌、肺炎連鎖球菌、化膿連鎖球菌、緑色連鎖球菌、エンテロコッカス・フェカーリス、コリネバクテリウム菌種、プロピオニバクテリウム菌種、モラクセラ・カタラーリス、及びインフルエンザ菌。
【０２２３】
例えば、本発明の眼科用組成物を投与することによる細菌性結膜炎の治療は、以下の菌種の１以上での感染が存在している場合に適切である：黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌、肺炎連鎖球菌、化膿連鎖球菌、緑色連鎖球菌、エンテロコッカス・フェカーリス、コリネバクテリウム菌種、プロピオニバクテリウム菌種、モラクセラ・カタラーリス、及びインフルエンザ菌。
【０２２４】
同様に、本発明の眼科用組成物を投与することによる細菌性眼瞼炎の治療は、以下の菌種の１以上での感染が存在している場合に適切である：黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌、及び肺炎連鎖球菌。本発明の眼科用組成物を投与することによる細菌性角膜炎の治療は、以下の菌種の１以上での感染が存在している場合に適切である：黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌、肺炎連鎖球菌、及び緑色連鎖球菌。
【０２２５】
本発明の耳科用組成物は、例えば、以下の菌種の１以上によって引き起こされる耳の細菌感染症を治療又は予防するためにも投与することができる：緑膿菌、黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌、肺炎連鎖球菌、モラクセラ・カタラーリス、シュードモナス・オティティディス（Pseudomonas otitidis）、及びプロテウス菌種（例、プロテウス・ミラビリス及びプロテウス・ブルガーリス）、並びに、以下の嫌気性菌の１以上：プレボテラ菌種、フソバクテリウム菌種、ポルフィロモナス菌種、及びバクテロイデス菌種（例、バクテロイデス・フラギリス）。従って、例えば、本発明の耳科用組成物を投与することによる慢性化膿性中耳炎の治療は、以下の菌種の１以上での感染が存在している場合に適切である：黄色ブドウ球菌、緑膿菌、大腸菌、クレブシエラ菌種（例、肺炎桿菌）、プロテウス菌種（例、プロテウス・ミラビリス及びプロテウス・ブルガーリス）、プレボテラ菌種、フソバクテリウム菌種、ポルフィロモナス菌種、及びバクテロイデス菌種（例、バクテロイデス・フラギリス）。
【０２２６】
眼科用及び耳科用組成物は、臨床的に意義のある眼又は耳の真菌を殺すか又はその増殖を阻害するのにも有効であり、限定されないが、アスペルギルス菌種（例、アスペルギルス・フミガーツス、アスペルギルス・フラーブス、アスペルギルス・ニガー、及びアスペルギルス・テレウス）、フサリウム菌種（例、フサリウム・ソラニ、フサリウム・モニリフォルメ、及びフサリウム・プロリフェラーツム）、マラセチア菌種（例、マラセチア・パキデルマチス）、及び／又はカンジダ菌種（例、カンジダ・アルビカンス）、並びに、クリソスポリウム・パルブム、メタリジウム・アニソプリアエ、ファエオイサリア・クレマティディス（Phaeoisaria clematidis）、及び サルコポディウム・オキュロラム（Sarcopodium oculorum） が含まれる、真菌の１以上の種、又は真菌の種の混合物によって引き起こされる眼科又は耳科感染症を治療及び／又は予防するために局所投与することができる。この微生物のリストは、純粋に例示であって、限定的なものとして解釈してはならない。
【０２２７】
従って、本発明の眼科用組成物は、以下の菌種の１以上によって引き起こされる眼の真菌感染症を治療又は予防するために投与することができる：アスペルギルス菌種、フサリウム菌種、クリソスポリウム・パルブム、メタリジウム・アニソプリアエ、ファエオイサリア・クレマティディス（Phaeoisaria clematidis）、及び サルコポディウム・オキュロラム（Sarcopodium oculorum）。例えば、眼科用組成物は、１以上のアスペルギルス菌種及び／又はフサリウム菌種によって引き起こされる真菌角膜炎を治療するために投与することができる。
【０２２８】
本発明の耳科用組成物は、例えば、以下の菌種の１以上によって引き起こされる耳の真菌感染症を治療又は予防するためにも投与することができる：カンジダ菌種、アスペルギルス菌種、及び／又はマラセチア菌種（例、マラセチア・パキデルマチス）。
【０２２９】
眼科用又は耳科用組成物はまた、臨床的に意義のある眼又は耳のウイルスを殺すか又はその増殖を阻害するのに有効であり、限定されないが、アデノウイルス及びヘルペスウイルス（例えば、単純ヘルペスウイルスＩ型、及び／又は帯状疱疹ウイルスが含まれる）、エンテロウイルス、及びサイトメガロウイルスが含まれる１以上のウイルスによって引き起こされる眼科又は耳科感染症を治療及び／又は予防するために局所投与することができる。
【０２３０】
従って、例えば、本発明の眼科用組成物は、単純ヘルペスウイルスＩ型によって引き起こされる眼のウイルス感染症（例、ヘルペス角膜炎）を治療又は予防するために投与することができる。
【０２３１】
いくつかの態様において、本発明の眼科用又は耳科用組成物は、開示したポリマー及びオリゴマー以外の抗微生物剤に対して有意なレベルの耐性を発現した微生物を殺すこと、及び／又はその増殖を妨げることに有用で有効である。例えば、いくつかの態様において、眼科用組成物と耳科用組成物は、シプロフロキサシン、又はフルオロキノロンに対して耐性を発現した菌株（例、シプロフロキサシン耐性（ＣＲ）黄色ブドウ球菌及びＣＲ表皮ブドウ球菌）、又はペニシリンに対して耐性を発現した菌株によって引き起こされる眼科感染症又は耳科感染症を治療する方法に特に有効である。
【０２３２】
いくつかの態様では、既存の微生物感染症を治療するために、又は微生物感染症を防ぐための予防手段として、本発明の組成物を眼又は耳の１以上の組織へ局所投与する。
従って、例えば、いくつかの態様では、既存の微生物感染症（例、結膜炎、角膜炎、眼瞼炎、又は眼瞼結膜炎）を治療するために、本発明の眼科用組成物を眼の１以上の組織へ局所投与する。
【０２３３】
他の態様では、本発明の眼科用組成物を予防手段として眼の１以上の組織へ局所投与する。即ち、予防使用のために、例えば、感染のリスクを創出する様々な眼科手術手技とともに該組成物を投与する。従って、例えば、本発明の組成物は、外傷後予防、特に手術後予防の方法において眼科手術後の感染を防ぐために、又は眼科手術に先立つ予防の方法において、例えば、手術の結果としての感染を防ぐために術前に投与することができる。
【０２３４】
本発明の眼科用及び耳科用組成物は、組成物中の面状両親媒性ポリマー及びオリゴマー面状両親媒性でカチオン性の特質により、広域スペクトルの抗微生物活性を保有する。結果として、２以上の別々の抗微生物組成物、又は抗微生物剤の組合せを含有する１つの抗微生物組成物を投与することによるのではなく、本発明の組成物の１つだけを投与することによって眼科感染症又は耳科感染症を治療又は予防することができる。
【０２３５】
例えば、本発明の眼科用組成物は、眼のウイルスと細菌の両方の眼科感染症を治療又は予防するために使用し得るので、二次細菌感染症のリスクがある場合のウイルス眼科感染症を治療するには、本組成物の１つだけを眼へ投与すればよい。同様に、多数の菌株によって（例えば、グラム陽性菌とグラム陰性菌の両方によって）引き起こされる眼の感染症に対しては、多数の抗微生物剤を含有する組成物、又は別々の治療薬の組合せを同時に投与するのではなく、開示した両親媒性オリゴマーの１つを含有する１つの組成物だけを投与すればよい。
【０２３６】
いくつかの態様において、本発明の眼科用又は耳科用組成物は、例えば、抗細菌、抗真菌、又は抗ウイルスの薬剤のような追加の抗微生物剤とともに投与する。例えば、追加の抗微生物剤は、本明細書に開示する第二の面状両親媒性ポリマー又はオリゴマーであっても、追加の抗微生物剤は、例えば、アミノグリコシド、セファロスポリン、ジアミノピリジン、フルオロキノロン、スルホンアミド、及びテトラサイクリンからなる群より選択される抗生物質のような、別の抗微生物剤であってもよい。追加の抗微生物剤として役立ち得る有用な抗生物質の例には、限定されないが、アミカシン、アジスロマイシン、セフィキシム、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフタジジム、セフチゾキシム、セフトリアキソン、クロラムフェニコール、シプロフロキサシン、クリンダマイシン、コリスチン、ドメクロサイクリン、ドキシサイクリン、エリスロマイシン、ゲンタマイシン、マフェニド、メタサイクリン、ミノサイクリン、ネオマイシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、オキシテトラサイクリン、ポリミキシンＢ、ピリメタミン、スルファジアジン銀、スルファセタミド、スルフィソキサゾール、テトラサイクリン、トブラマイシン、及びトリメトプリムが含まれる。
【０２３７】
眼科用又は耳科用組成物を別の抗微生物剤とともに投与する態様において、本発明は、眼又は耳の多数の細菌感染症を治療又は予防する方法を提供し、該方法は、同時療法（co-therapy）（同時処方（co-formulation）が含まれる）において、本明細書に開示した１以上の面状両親媒性ポリマー又はオリゴマーと１以上の追加の抗微生物剤を眼又は耳へ適用することを含んでなる。本明細書の「同時療法」は、本明細書に開示した面状両親媒性ポリマー又はオリゴマーの１以上を含んでなる眼科用又は耳科用に許容される組成物と、追加の抗微生物剤の別の眼科用又は耳科用に許容される組成物を、２種類の抗微生物剤の同時作用からの有益な効果を提供することを企図した治療方式において、眼又は耳へ同時又は連続的に投与することを意味する。本明細書の「同時処方」は、面状両親媒性ポリマー又はオリゴマーの活性剤と追加の抗微生物剤を単一の眼科用又は耳科用に許容される組成物の成分として眼又は耳へ投与することを意味する。
【０２３８】
本発明の眼科用又は耳科用組成物はまた、抗微生物剤以外の１以上の薬物、又は医薬品との同時療法において使用することができる。抗微生物剤以外のそのような医薬品は、本発明の組成物と一緒に眼又は耳へ同時投与することができる。従って、例えば、本発明の眼科用組成物は、面状両親媒性ポリマー又はオリゴマーの活性剤との同時処方において、抗微生物剤以外である１以上の医薬品の療法的及び／又は予防的に有効な量をさらに含むことができる。
【０２３９】
抗微生物剤以外のこれらの追加の医薬品は、眼又は耳の感染性疾患を治療及び／又は予防するのに、抗微生物の面状両親媒性ポリマー又はオリゴマー活性剤と協力し得るか、又は眼又は耳に同時に影響を及ぼす関連又は非関連の状態を治療するために使用し得る。
【０２４０】
眼科用又は耳科用の適用に有用性があるどの医薬品も、上記に記載した本発明の眼科用又は耳科用組成物との同時療法、同時投与、又は同時処方に使用し得る。そのような追加の医薬品には、限定されないが、抗炎症剤（例、ステロイド性抗炎症剤、非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、及び選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤）；局所及び／又は局部麻酔剤；抗アレルギー剤（例、抗ヒスタミン薬）；鎮痛薬；アセチルコリン遮断剤；アドレナリン作用アゴニスト、β−アドレナリン作用遮断剤、及び他の抗緑内障剤；降圧薬；及び抗白内障剤が含まれる。
【０２４１】
例えば、眼科及び耳科感染症には、しばしば、感染された眼及び／又は耳の組織と周囲組織の炎症が伴う。さらに、微生物感染症のリスクを創出する眼科及び耳科の手術手技も、患部組織の炎症をしばしば引き起こす。従って、本発明の眼科用及び耳科用組成物は、抗炎症剤と同時処方して、１以上の抗生物質の抗感染活性を１以上のステロイド又は非ステロイド剤の抗炎症活性と単一の組成物において組み合わせることができる。
【０２４２】
抗炎症剤は、ステロイド性又は非ステロイド性であり得る。好適なステロイド性抗炎症剤の例には、限定されないが、デキサメタゾン；米国特許第５，２２３，４９２号に開示されるようなデキサメタゾン誘導体；リメキソロン；プレドニゾロン；フルオロメトロン；及びヒドロコーチゾンが含まれる。
【０２４３】
好適な非ステロイド性抗炎症剤の例には、限定されないが、ジクロフェナク、フルルビプロフェン、ケトロラク、スプロフェン、ネパフェナク、アンフェナク、インドメタシン、ナプロキセン、イブプロフェン、ブロムフェナク、ケトプロフェン、メクロフェナメート、ピロキシカム、スリンダク、メフェナム酸、ジフルシナール、オキサプロジン、トルメチン、フェノプロフェン、ベノキサプロフェン、ナブメトン、エトドラク、フェニルブタゾン、アスピリン、オキシフェンブタゾン、テノキシカム、及びカプロフェンのような（シクロオキシゲナーゼＩ型およびＩＩ型阻害剤とも呼ばれる）プロスタグランジンＨシンテターゼ阻害剤（Ｃｏｘ  Ｉ又はＣｏｘ  ＩＩ）；ビオックス、セレコキシブ、エトドラクのようなシクロオキシゲナーゼＩＩ型選択阻害剤；アパファント、ベパファント、ミノパファント、ヌパファント、及びモジパファントのようなＰＡＦアンタゴニスト；アリフロ、トルバフィリン、ロリプラム、フィラミナスト、ピクラミラスト、シパムフィリン、及びロフルミラストのようなＰＤＥ  ＩＶ阻害剤；ＮＦκＢ転写因子の阻害剤のような、サイトカイン産生の阻害剤；又は当業者に知られている他の抗炎症剤が含まれる。
【０２４４】
好適な局所又は局部麻酔剤の例には、限定されないが、ベンゾカインが含まれる。
好適な抗アレルギー剤の例には、限定されないが、ペミロラスト、オロパタジン、及びコルチコステロイド（プレドニゾロン、フルオロメトロン、ロテプレノール、及びデキサメタゾン）が含まれる。
【０２４５】
追加の医薬品は、眼科用又は耳科用組成物の１以上の面状両親媒性ポリマーとの同時療法（同時処方が含まれる）において投与することができる。例えば、いくつかの態様では、本明細書に開示した抗微生物オリゴマーの１つを含んでなる本発明の眼科用組成物を抗炎症剤（例、グルココルチコイド）との同時療法において投与する。グルココルチコイドは、該オリゴマーと単一の眼科用に許容される組成物において同時処方することができて、眼科感染症を治療又は予防するためだけでなく、炎症を治療及び／又は予防するために、これを眼の１以上の組織へ投与する。
【０２４６】
眼科用又は耳科用組成物は、どの適切な投与経路でも投与してよい。本発明のいくつかの側面において、眼科用及び耳科用組成物は、局所投与する、例えば、該組成物は、抗微生物有効量において、動物の眼の１以上の組織へ、又は動物の耳の１以上の組織へ局所投与する。
【０２４７】
特別な状況において使用されるのに適正な投与量、投与の頻度及び期間、例えば、治療方式は、当業者により、不要な実験なしに容易に決定されて、他の要因の中でも、組成物に存在する特別なポリマー又はオリゴマーに、治療される特別な眼科感染症に、被検者の年齢、体重、及び全般的な身体状態に、そして被検者へ投与される他の医薬品に依存する。本方法による治療に対する眼科又は耳科感染の応答をモニタリングして、そのようなモニタリングに照らして、必要ならば治療方式を是正することが好ましい。
【０２４８】
投与の頻度は、典型的には、投薬間隔、例えば、ある投薬と次の投薬の間の時間が、覚醒時間の間で、約２〜約１２時間、より典型的には、約３〜約８時間、例えば、約４〜約６時間であるようなものである。当業者には、適正な投薬間隔は、選択された組成物が抗微生物ポリマー又はオリゴマーの涙液及び／又は標的組織（例、結膜）における濃度をＭＩＣ９０（微生物増殖を９０％阻害するオリゴマー又はポリマーの最小濃度）より高く維持することが可能である時間の長さにある程度まで依存することが理解されよう。理想的には、その濃度は、投薬間隔の少なくとも１００％の間、ＭＩＣ９０より高いままである。このことが達成可能でない場合、その濃度は、投薬間隔の少なくとも約６０％の間、最悪の場合でも、投薬間隔の少なくとも約４０％の間、ＭＩＣ９０より高いままである。
【０２４９】
例えば、本発明の眼科用組成物のいくつかの態様において、眼科用組成物は、その場でゲル化可能な水性液体として製剤化されて、点眼剤として投与される。典型的には、慣用の調剤手段によって作製される各液滴は、約１０〜約４０μＬの容量を有する。１〜約６のそのような液滴は、典型的には、約２５〜１５０μＬの組成物においてオリゴマー活性剤の好適な用量を提供する。例えば、好ましくは３滴以下、より好ましくは２滴以下、そして最も好ましくは１滴以下が、眼への投与に望まれる用量の活性剤を含有すべきである。組成物を点眼剤以外の形態で、例えば、眼科用軟膏剤として、又は固体インプラントとして投与する場合、同等の用量が提供される。そのような用量は、必要に応じて投与することができるが、典型的には、１日につき１〜約６回、ほとんどの場合は１日につき２〜４回の眼への投与により、適応の感染疾患の十分に継続的な緩和又は予防が得られる。
【０２５０】
本発明の眼科用組成物、例えば、水性懸濁組成物は、単回用量の再密閉不能（non-reclosable）容器に包装することができる。そのような容器は、組成物を無菌状態に維持することによって、眼の刺激及び感作を時々起こし得る、水銀含有保存剤のような保存剤の必要をなくすことができる。あるいは、頻回用量の再密閉可能容器を使用し得て、その場合は、組成物に保存剤を含めることが好ましい。
【０２５１】
例えば、いくつかの態様において、眼科用組成物は、点眼剤の形態で投与される、水性の溶液剤、懸濁液剤、又は溶液／懸濁液剤である。これらの態様では、活性剤の所望の投与量を、好適なディスペンサーの手段により、既知数の液滴として眼へ投与することができる。好適なディスペンサーの例は、国際特許公開公報番号：ＷＯ９６／０６５８１に開示されている。
【０２５２】
以下の実施例は、本発明の特質をさらに表すのに役立つが、付帯の特許請求項によってのみ規定される本発明の範囲における限定として解釈してはならない。本明細書に開示する本発明がより効率的に理解されるように、実施例を以下に提供する。これらの実施例は、例示目的だけのものであって、決して本発明を限定するものとして解釈してはならないと理解されたい。
【実施例】
【０２５３】
実施例１：抗微生物活性−最小阻止濃度
本発明の以下の３つのオリゴマーについて、いくつかの臨床的に意義のある眼の病原体に対する抗微生物活性をスクリーニングした。
【０２５４】
【化７】
0005512279.tif 000008
【０２５５】
シプロフロキサシン感受性（ＣＳ）黄色ブドウ球菌（ＣＳＳＡ）（ｎ＝２７）、シプロフロキサシン耐性（ＣＲ）黄色ブドウ球菌（ＣＲＳＡ）（ｎ＝２８）、ＣＳ表皮ブドウ球菌（ＣＳＳＥ）（ｎ＝２６）、ＣＲ表皮ブドウ球菌（ＣＲＳＥ）（ｎ＝２６）、肺炎連鎖球菌（ＳＰ）（ｎ＝２７）、緑色連鎖球菌群（ＳＶ）、モラクセラ菌種（ＭＳ）（ｎ＝２５）、インフルエンザ菌（ＨＩ）（ｎ＝２６）、緑膿菌（ＰＡ）（ｎ＝２６）、及びセラチア・マルケセンス（ＳＭ）（ｎ＝２７）の臨床眼科分離株について標準手順を使用して、３つのオリゴマーのそれぞれの最小阻止濃度（ＭＩＣ）を決定した。
【０２５６】
この結果を表１に示す。データは、オリゴマー１、オリゴマー２、及びオリゴマー３のそれぞれについて、ＭＩＣ５０、ＭＩＣ９０（μｇ／ｍｌ）として表す。
表１
【０２５７】
【表１】
0005512279.tif 000009
【０２５８】
オリゴマー１、２、及び３は、多数の臨床的に意義のある眼の病原体に対して広いスペクトルの in vitro 活性を明示した。
実施例２：眼科用軟膏製剤
以下は、本発明の抗微生物オリゴマー（上記実施例１のオリゴマー１）を含んでなる典型的な眼科用軟膏製剤の例を表す。
【０２５９】
【表２】
0005512279.tif 000010
【０２６０】
実施例３：眼科用軟膏製剤
以下は、本発明の抗微生物オリゴマー（上記実施例１のオリゴマー２）と抗炎症剤を含んでなる典型的な眼科用軟膏製剤の例を表す。
【０２６１】
【表３】
0005512279.tif 000011
【０２６２】
実施例４：眼科用／耳科用溶液製剤
以下は、本発明の抗微生物オリゴマー（上記実施例１のオリゴマー３）を含んでなる典型的な眼科用／耳科用溶液製剤の例を表す。
【０２６３】
【表４】
0005512279.tif 000012
【０２６４】
実施例５：眼科用／耳科用懸濁液製剤
以下は、本発明の抗微生物オリゴマー（上記実施例１のオリゴマー３）と抗炎症剤（デキサメタゾン）を含んでなる典型的な眼科用／耳科用懸濁液製剤の例を表す。
【０２６５】
【表５】
0005512279.tif 000013
【０２６６】
実施例６：毒性
ドレーズ（Draize）眼毒性採点システムを使用して、ＮＺＷウサギ眼毒性モデルにおいていくつかの濃度のオリゴマー２の眼毒性試験を行った。
【０２６７】
Ｍｙｒｔｌｅｓ’Ｒａｂｂｉｔｒｙ（テネシー州トンプソンステーション）より９匹のウサギを受入れて、引き続き、５つの群へ分けた：
【０２６８】
【表６】
0005512279.tif 000014
【０２６９】
ウサギの両眼を（３７μｌ）局所点眼液で３０分ごとに３時間（全部で７回の投薬）処置した。１匹のウサギはＴｒｉｓ−緩衝化生理食塩水で処置して、陰性対照として役立てた。ウサギは、角膜や外部疾患の特殊訓練を受けた眼科医によって、眼毒性を盲検形式で評価した。ドレーズ眼毒性採点システムを使用して、処置後０日目とあらゆる遅延毒性について処置後３日目に眼毒性を評価した（Draize et al, J. Pharmacol. Exp. Ther., 1944, 82, 377-390）。
【０２７０】
ＩＡＣＵＣプロトコール番号０７０１１４５「生体模倣薬の局所眼科用抗生物質としての in vivo 評価」製剤：１）１％オリゴマー２：３１．３６ｍｇのオリゴマー２（粉末型）を使用まで−２０℃で保存した。オリゴマー２を含有するバイアルを冷凍庫より取り出して、このバイアルへ３．１２６ｍｌのＴｒｉｓ−緩衝化生理食塩水（ＴＢＳ）を加えて、３．１２６ｍｌの１％（１０ｍｇ／ｍｌ）オリゴマー２を得た；２）０．２５％オリゴマー２：０．５ｍｌの１％オリゴマー２を１．５ｍｌのＴＢＳへ加えて、２ｍｌの０．２５％オリゴマー２を得た；３）０．１％オリゴマー２：０．２ｍｌの１％オリゴマー２を１．８ｍｌのＴＢＳへ加えて、２ｍｌの０．１％オリゴマー２を得た；４）０．０１％オリゴマー２：０．２ｍｌの０．１％オリゴマー２を１．８ｍｌのＴＢＳへ加えて、２ｍｌの０．０１％オリゴマー２を得た；及び、５）Ｔｒｉｓ−緩衝化生理食塩水：２５ｍｌのＴｒｉｓ−緩衝化生理食塩水（１０ｍＭ  ＴＲＩＳ，１５０ｍＭ  ＮａＣｌ，ｐＨ＝７．４）を上記の試料の調製における使用とウサギにおける使用の前に濾過滅菌した。以下のスケジュールを遵守した。
【０２７１】
眼毒性評価      点眼スケジュール
【０２７２】
【表７】
0005512279.tif 000015
【０２７３】
眼病変についてのドレーズ採点システムの簡略な要約を以下に提供する：
【０２７４】
【表８】
0005512279.tif 000016
【０２７５】
合計最高スコア：１１０は、角膜、虹彩、及び結膜について得られる全スコアの合計を表す。
眼刺激性スコアの分類：
【０２７６】
【表９】
0005512279.tif 000017
【０２７７】
ＭＭＴＳ＝合計平均最高スコア（各群の合計スコアの平均）。
Ｋａｙ  ｅｔ  ａｌ，  Ｊ．  Ｓｏｃ.  Ｃｏｓ．  Ｃｈｅｍ．，  １９６２,  １３,  ２８１−２８９．
急性眼毒性評価
試験薬滴下後のウサギの行動の０日目の観察所見
【０２７８】
【表１０】
0005512279.tif 000018
【０２７９】
点眼１（１１：４０ａｍ）
すべての試験薬で、滴下後に有害行動を観察しなかった。
点眼２（１２：１０ｐｍ）
すべての試験薬で、滴下後に有害行動を観察しなかった。
【０２８０】
点眼３（１２：４０ｐｍ）
すべての試験薬で、滴下後に有害行動を観察しなかった。
Ｉ群−１％オリゴマー２−眼にはっきりとした結膜炎を発現した。
【０２８１】
点眼４（１：１０ｐｍ）
すべての試験薬で、滴下後に有害行動を観察しなかった。
Ｉ群−１％オリゴマー２−眼にはっきりとした分泌を発現した。
【０２８２】
点眼５（１：４０ｐｍ）
すべての試験薬で、滴下後に有害行動を観察しなかった。
点眼６（２：１０ｐｍ）
すべての試験薬で、滴下後に有害行動を観察しなかった。
【０２８３】
点眼７（２：４０ｐｍ）
すべての試験薬で、滴下後に有害行動を観察しなかった。
Ｉ群  １％オリゴマー２
【０２８４】
【表１１】
0005512279.tif 000019
【０２８５】
ＩＩ群  ０．２５％オリゴマー２
【０２８６】
【表１２】
0005512279.tif 000020
【０２８７】
ＩＩＩ群  ０．１％オリゴマー２
【０２８８】
【表１３】
0005512279.tif 000021
【０２８９】
ＩＶ群  ０．０１％オリゴマー２
【０２９０】
【表１４】
0005512279.tif 000022
【０２９１】
Ｖ群  ＴＢＳ対照
【０２９２】
【表１５】
0005512279.tif 000023
【０２９３】
ＭＭＴＳ結果の要約
【０２９４】
【表１６】
0005512279.tif 000024
【０２９５】
オリゴマー２は、ＮＺＷウサギ眼毒性モデルにおいて、７回の局所滴下（３０分ごとに３時間）後に用量依存的な眼毒性を明示した。０．１％及び０．０１％のオリゴマー２が「非刺激性」であると判定される一方で、１％オリゴマー２は、「軽度刺激性」であると判定され、０．２５％オリゴマー２は、「ごく軽度に刺激性」であると判定された。
【０２９６】
オリゴマー２濃度のいずれでも滴下時にウサギによる急性反応（尻込み、眼の払いのけ反射、発声、ケージ後部への跳躍）はなく、オリゴマー２が滴下時に刺激しないことを示唆した。
【０２９７】
どの処置群でも、長期毒性（点眼後３日）は示されなかった。
１％オリゴマー２は、「軽度の刺激性」であるが、オリゴマー２が黄色ブドウ球菌角膜炎モデルにおいて効力を明示するかどうかを判定するための使用に適している。
【０２９８】
実施例７：毒性
ドレーズ眼毒性採点システムを使用して、ＮＺＷウサギ眼毒性モデルにおいてオリゴマー４（ファルネゾールの有無）のいくつかの製剤の眼毒性評価を行った。
【０２９９】
【化８】
0005512279.tif 000025
【０３００】
Ｍｙｒｔｌｅｓ’Ｒａｂｂｉｔｒｙ（テネシー州トンプソンステーション）より１５匹のウサギを受入れて、８つの群へ分けた：
【０３０１】
【表１７】
0005512279.tif 000026
【０３０２】
ウサギの両眼を（３７μｌ）局所点眼液で３０分ごとに３時間（全部で７回の投薬）処置した。１匹のウサギはＴｒｉｓ−緩衝化生理食塩水で処置して、陰性対照として役立てた。ウサギは、角膜や外部疾患の特殊訓練を受けた眼科医によって最終投薬から３０分後に眼毒性を盲検形式で評価した。ドレーズ眼毒性採点システム（上記参照）を使用して、処置後０日目とあらゆる遅延毒性について処置後２日目に眼毒性を評価した。
【０３０３】
製剤：１）０．２５％オリゴマー４：オリゴマー４（粉末型）のバイアル１を使用まで４℃で保存した。このバイアルを冷蔵庫より取り出して、１．０４ｍｌの注射用滅菌水を加えて、固形物が完全に溶けるまで撹拌した。次いで、１．０４ｍｌの溶液Ａ（２×  ＴＢＳ）を加えて、１０秒間撹拌した；２）０．５％オリゴマー４：オリゴマー４（粉末型）のバイアル２を使用まで４℃で保存した。このバイアルを冷蔵庫より取り出して、１．０４ｍｌの注射用滅菌水を加えて、固形物が完全に溶けるまで撹拌した。次いで、１．０４ｍｌの溶液Ａ（２×  ＴＢＳ）を加えて、１０秒間撹拌した；３）１％プロピレングリコール（ＰＧ）及びＴＢＳ中１００μＭファルネゾール：１％プロピレングリコール（ＰＧ）及びＴＢＳ中１００μＭファルネゾールの約２ｍｌを含有するバイアル３を使用まで４℃で保存した；４）１％プロピレングリコール（ＰＧ）及びＴＢＳ中２００μＭファルネゾール：１％プロピレングリコール（ＰＧ）及びＴＢＳ中２００μＭファルネゾールの約２ｍｌを含有するバイアル４を使用まで４℃で保存した；５）１％  ＰＧ及びＴＢＳ中の０．２５％オリゴマー４＋１００μＭファルネゾール：オリゴマー４（粉末型）のバイアル５を使用まで４℃で保存した；使用時に、このバイアルを冷蔵庫より取り出して、１．０１６ｍｌの注射用滅菌水を加えて、固形物が完全に溶けるまで撹拌した；次いで、１．０１６ｍｌの溶液Ｂ（２％  ＰＧ，２×  ＴＢＳ，２００μＭファルネゾール）を加えて、１０秒間撹拌した；６）１％  ＰＧ及びＴＢＳ中の０．５％オリゴマー４＋１００μＭファルネゾール：オリゴマー４（粉末型）のバイアル６を使用まで４℃で保存した；使用時に、このバイアルを冷蔵庫より取り出して、１．０２ｍｌの注射用滅菌水を加えて、固形物が完全に溶けるまで撹拌した；次いで、１．０２ｍｌの溶液Ｂ（２％  ＰＧ，２×  ＴＢＳ，２００μＭファルネゾール）を加えて、１０秒間撹拌した；７）ＴＢＳ中１％プロピレングリコール：約２ｍｌの１％プロピレングリコールを含有するバイアル７を使用まで４℃で保存した；及び、８）Ｔｒｉｓ−緩衝化生理食塩水：約２ｍｌのＴｒｉｓ−緩衝化生理食塩水（１０ｍＭ  ＴＰＩＳ，１５０ｍＭ  ＮａＣｌ，ｐＨ＝７．４）を含有するバイアル８を使用まで４℃で保存した。
【０３０４】
ＩＡＣＵＣプロトコール番号０７０１１４５−１「生体模倣薬の局所眼科用抗生物質としての in vivo 評価」
眼毒性評価      点眼スケジュール
【０３０５】
【表１８】
0005512279.tif 000027
【０３０６】
急性眼毒性評価
試験薬滴下後のウサギの行動の０日目の観察所見
【０３０７】
【表１９】
0005512279.tif 000028
【０３０８】
点眼１（１０：４５ａｍ）
すべての試験薬で、滴下後に有害行動を観察しなかった。
点眼２（１１：１５ａｍ）
すべての試験薬で、滴下後に有害行動を観察しなかった。
【０３０９】
点眼３（１１：４５ａｍ）
すべての試験薬で、滴下後に有害行動を観察しなかった。
点眼４（１２：１５ｐｍ）
すべての試験薬で、滴下後に有害行動を観察しなかった。
【０３１０】
点眼５（１２：４５ｐｍ）
すべての試験薬で、滴下後に有害行動を観察しなかった。
点眼６（１：１５ｐｍ）
すべての試験薬で、滴下後に有害行動を観察しなかった。
【０３１１】
点眼７（１：４５ｐｍ）
すべての試験薬で、滴下後に有害行動を観察しなかった。
Ｉ群  ０．２５％オリゴマー４
【０３１２】
【表２０】
0005512279.tif 000029
【０３１３】
ＩＩ群  ０．５％オリゴマー４
【０３１４】
【表２１】
0005512279.tif 000030
【０３１５】
ＩＩＩ群  １％プロピレングリコール（ＰＧ）及びＴＢＳ中１００μＭファルネゾール
【０３１６】
【表２２】
0005512279.tif 000031
【０３１７】
ＩＶ群  １％プロピレングリコール（ＰＧ）及びＴＢＳ中２００μＭファルネゾール
【０３１８】
【表２３】
0005512279.tif 000032
【０３１９】
Ｖ群  １％  ＰＧ及びＴＢＳ中０．２５％オリゴマー４＋１００μＭファルネゾール
【０３２０】
【表２４】
0005512279.tif 000033
【０３２１】
ＶＩ群  １％  ＰＧ及びＴＢＳ中０．５％オリゴマー４＋１００μＭファルネゾール
【０３２２】
【表２５】
0005512279.tif 000034
【０３２３】
ＶＩＩ群  ＴＢＳ中１％プロピレングリコール
【０３２４】
【表２６】
0005512279.tif 000035
【０３２５】
ＶＩＩＩ群  ＴＢＳ処置対照
【０３２６】
【表２７】
0005512279.tif 000036
【０３２７】
ＭＭＴＳ結果の要約
【０３２８】
【表２８】
0005512279.tif 000037
【０３２９】
オリゴマー４は、ＮＺＷウサギ眼毒性モデルにおいて、７回の局所滴下（３０分ごとに３時間）後に用量依存的な眼毒性を明示した。０．２５％のオリゴマー４が「ほとんど非刺激性」であると判定される一方で、０．５％オリゴマー４は、「軽度刺激性」であると判定された。１％プロピレングリコール中１００μＭファルネゾールのオリゴマー４濃度への添加は、０．５％と０．２５％の両方のオリゴマー４の毒性を高めた。両製剤は、「軽度刺激性」であると判定された。これは、０．５％オリゴマー４単独と同じカテゴリーであったが、スコアはより高かった。この分類は、０．２５％オリゴマー４では増加であった。１００μＭファルネゾール、２００μＭファルネゾール、及び１％プロピレングリコールは、個々に、「非刺激性」であると判定された。Ｔｒｉｓ−緩衝化生理食塩水は、「ほとんど非刺激性」であると判定された。ウサギは、どの試験薬の滴下時にも、有害行動を示さなかった。このことは、試験薬のすべてが滴下時に刺激しなかったことを示す。どの処置群でも、実際には、長期又は遅延毒性（点眼後２日）を示さなかった。２日目の唯一の所見は、そのスコアのすべてを占めた、眼のいくつかでの軽度分泌である。０．５％オリゴマー４及び０．２５％オリゴマー４の完全製剤（１００μＭファルネゾール及び１％プロピレングリコールが含まれる）は、いずれも「軽度刺激性」として分類されたが、０．５％オリゴマー４製剤のＭＭＴＳスコアがこの分類の上位にあったのに対して、０．２５％オリゴマー４製剤は、この分類の下位にあった。完全０．５％オリゴマー４製剤（１００μＭファルネゾール及び１％プロピレングリコールが含まれる）は、非感染の眼において「軽度刺激性」であるが、おそらくは、黄色ブドウ球菌角膜炎モデルにおける効力試験での使用に他の製剤ほどは適していないようである。０．２５％オリゴマー４の完全製剤（１００μＭファルネゾール及び１％プロピレングリコールが含まれる）は、毒性の観点からは許容されるかもしれない。他の製剤での経験により、黄色ブドウ球菌角膜炎効力モデルにおける被感染の眼では、より頻繁に滴下する（２１滴対７滴）ときに眼毒性が増加し得ることが一般に示されている。
【０３３０】
実施例８：ＭＩＣ
以下の実験の目的は、フルオロキノロン感受性黄色ブドウ球菌、フルオロキノロン耐性黄色ブドウ球菌、フルオロキノロン感受性表皮ブドウ球菌（コアグラーゼ陰性ブドウ球菌）、フルオロキノロン耐性表皮ブドウ球菌（コアグラーゼ陰性ブドウ球菌）、セラチア・マルケセンス、肺炎連鎖球菌、緑色連鎖球菌群、モラクセラ菌種（モラクセラ・カタラーリスが含まれる）、並びに緑膿菌及びインフルエンザ菌の２５の眼分離株に対する、２種の生体模倣化合物のＭＩＣを決定することであった。
【０３３１】
一般手順：
試験管中のミュラー・ヒントンブロスに、フルオロキノロン感受性黄色ブドウ球菌、フルオロキノロン耐性黄色ブドウ球菌、フルオロキノロン感受性表皮ブドウ球菌（コアグラーゼ陰性ブドウ球菌）、フルオロキノロン耐性表皮ブドウ球菌（コアグラーゼ陰性ブドウ球菌）、緑膿菌、及びセラチア・マルケセンスの２５の眼分離株と２つの対照（黄色ブドウ球菌及び大腸菌）を接種して、２５０ｒｐｍに設定したシェーカー上に３７℃で一晩インキュベートした。
【０３３２】
試験管中の２％溶血ウマ血液補充ミュラー・ヒントンブロスに、肺炎連鎖球菌、緑色連鎖球菌群、及びモラクセラ菌種（モラクセラ・カタラーリスが含まれる）の２５の眼分離株と２つの対照（黄色ブドウ球菌及び大腸菌）を接種して、３７℃で一晩インキュベートした。追加的に、試験管中のミュラー・ヒントンブロスに２つの対照（黄色ブドウ球菌及び大腸菌）を接種して、２５０ｒｐｍに設定したシェーカー上に３７℃で一晩インキュベートした。
【０３３３】
試験管中のＨＴＭ（ヘモフィルス試験培地）に、インフルエンザ菌の２５の眼分離株と２つの対照（黄色ブドウ球菌及び大腸菌）を接種して、３７℃で一晩インキュベートした。追加的に、試験管中のミュラー・ヒントンブロスに２つの対照（黄色ブドウ球菌及び大腸菌）を接種して、２５０ｒｐｍに設定したシェーカー上に３７℃で一晩インキュベートした。
【０３３４】
試験の当日、ポリプロピレン管において、０．０１％酢酸、０．２％  ＢＳＡ中の１％ストック溶液より６４０μｇ／ｍｌ（セラチア・マルケセンスと緑膿菌では、１２８０μｇ／ｍｌ）の濃度を調製した。
【０３３５】
９６ウェルポリプロピレンプレート（試験プレートの接種用のリザバーとして使用する）において０．０１％酢酸、０．２％  ＢＳＡでの連続２倍希釈を行って、求められる試験濃度の１０倍で試験薬剤の連続希釈液を得た：６４０、３２０、１６０、８０、４０、２０、１０、５、２．５、１．２５、及び０．６２５μｇ／ｍｌ（セラチア・マルケセンスと緑膿菌では、１２８０、６４０、３２０、１６０、８０、４０、２０、１０、５、２．５、及び１．２５μｇ／ｍｌ）。
【０３３６】
９６ウェルポリプロピレンプレートの１行の各ウェルへ１０倍希釈試験薬剤の１０μｌを２列目〜１２列目まで加えた（１列目は、ペプチドのない、細菌単独の対照である）。２〜１２列の試験薬剤濃度は、以下の通りであった：６４、３２、１６、８、４、２、１、０．５、０．２５、０．１２５、及び０．０６２５μｇ／ｍｌ（セラチア・マルケセンスと緑膿菌では、１２８、６４、３２、１６、８、４、２、１、０．５、０．２５、及び０．１２５μｇ／ｍｌ）。８行のそれぞれに同じペプチドがあった。１つのプレートは、１つの試験薬剤の希釈液と８の細菌分離株を含有した。
【０３３７】
試験の当日、フルオロキノロン感受性黄色ブドウ球菌、フルオロキノロン耐性黄色ブドウ球菌、フルオロキノロン感受性表皮ブドウ球菌（コアグラーゼ陰性ブドウ球菌）、フルオロキノロン耐性表皮ブドウ球菌（コアグラーゼ陰性ブドウ球菌）、セラチア・マルケセンス、及び緑膿菌と２つの対照（黄色ブドウ球菌及び大腸菌）の一晩細菌ブロス培養物を５ｍｌのトリプチケースソイブロス（trypticase soy broth）に希釈して、０．５マクファーランド標準に等しい濁度を得た。この濁度調整済み試料の０．０５ｍｌを５ｍｌのミュラー・ヒントンブロスへ入れることによって、フルオロキノロン感受性黄色ブドウ球菌、フルオロキノロン耐性黄色ブドウ球菌、フルオロキノロン感受性表皮ブドウ球菌（コアグラーゼ陰性ブドウ球菌）、フルオロキノロン耐性表皮ブドウ球菌（コアグラーゼ陰性ブドウ球菌）、セラチア・マルケセンス、及び緑膿菌のＭＩＣ試験用の最終接種を達成した。
【０３３８】
対照細菌−２つの対照細菌（黄色ブドウ球菌及び大腸菌）を上記のように処置した。
試験の当日、肺炎連鎖球菌、緑色連鎖球菌、及びモラクセラ菌種（モラクセラ・カタラーリスが含まれる）と２つの対照（黄色ブドウ球菌及び大腸菌）の一晩細菌ブロス培養物を５ｍｌのトリプチケースソイブロスに希釈して、０．５マクファーランド標準に等しい濁度を得た。この濁度調整済み試料の０．１ｍｌを、２％溶血ウマ赤血球を含有する５ｍｌのミュラー・ヒントンブロスへ入れることによって、肺炎連鎖球菌、緑色連鎖球菌、及びモラクセラ菌種（モラクセラ・カタラーリスが含まれる）のＭＩＣ試験用の最終接種を達成した。
【０３３９】
対照細菌セット＃１−この対照細菌のセットは、肺炎連鎖球菌、緑色連鎖球菌、及びモラクセラ菌種（モラクセラ・カタラーリスが含まれる）の上記の試験分離株と同じように処置した；対照細菌は、試験用の肺炎連鎖球菌、緑色連鎖球菌、及びモラクセラ菌種（モラクセラ・カタラーリスが含まれる）分離株と同じ条件を受けた。この対照細菌のセットは、２％溶血ウマ赤血球においてＭＩＣ定量を実施することによるＭＩＣと、ミュラー・ヒントンブロスにおいて実施する標準法でのＭＩＣに差があるかどうかを判定するためのものであった。
【０３４０】
対照細菌セット＃２−２％溶血ウマ赤血球を含まない５ｍｌのミュラー・ヒントンブロスへ対照細菌を加えて、標準接種濃度を達成した。この対照細菌のセットは、ＰＭＸ化合物が標的ＭＩＣにあるかどうかを判定するための正常対照である。
【０３４１】
試験の当日、ヘモフィルス菌種の一晩細菌ブロス培養物を５ｍｌのトリプチケースソイブロスに希釈して、０．５マクファーランド標準に等しい濁度を得た。この濁度調整済み試料の０．１ｍｌを、５ｍｌのＨＴＭ培地へ入れることによって、ヘモフィルス菌種のＭＩＣ試験用の最終接種を達成した。
【０３４２】
対照細菌セット＃１−この対照細菌のセットは、上記の試験用インフルエンザ菌分離株のように処理した；この対照細菌は、試験用インフルエンザ菌分離株と同じ条件を受けた。この対照細菌のセットは、ＨＴＭブロスにおいてＭＩＣ定量を実施することによるＭＩＣと、ミュラー・ヒントンブロスにおいて実施する標準法でのＭＩＣに差があるかどうかを判定するためのものであった。
【０３４３】
対照細菌セット＃２−５ｍｌのミュラー・ヒントンブロスへ対照細菌を加えて、標準接種濃度を達成した。この対照細菌のセットは、ＰＭＸ化合物が標的ＭＩＣにあるかどうかを判定するための正常対照である。
【０３４４】
９０μｌの細菌懸濁液を各ウェルの１列目〜１２列目に分配した。試験薬剤を含有する９６ウェルポリプロピレンプレートの１行にそれぞれの細菌分離株を入れた。このプレートをシェーカー上に室温で１５分間置いてから、３７℃で一晩インキュベートした。見える細菌増殖を阻害する薬物の最低濃度としてＭＩＣを視覚的に判定した。
【０３４５】
２つの化合物のオリゴマー４及びオリゴマー５のＭＩＣについて、Ｔｒｕｅ  Ｅｐｉｓｔａｔ統計ソフトウェア（Ｔｒｕｅ  Ｅｐｉｓｔａｔ，テキサス州リチャードソン）を使用する、ダンカン多重比較検定でのクルスカル・ウォリスＡＮＯＶＡで統計学的に比較した。
【０３４６】
【化９】
0005512279.tif 000038
【０３４７】
【表２９】
0005512279.tif 000039
【０３４８】
【表３０】
0005512279.tif 000040
【０３４９】
数字の前に「Ｋ」が付いた分離株番号は、それらが角膜炎の症例より単離されたことを示す。数字の前に「Ｅ」が付いた分離株番号は、それらが内眼球炎の症例より単離されたことを示す。数字の前に「Ｂ」が付いた分離株番号は、それらが眼瞼炎及び／又は結膜炎の症例より単離されたことを示す。ほとんどの肺炎連鎖球菌分離株は、結膜炎の症例に由来する。「フルオロキノロン耐性」は、ＣＬＳＩ血清標準法により、細菌が第二世代フルオロキノロンのシプロフロキサシン及びオフロキサシンに耐性であるが、第四世代フルオロキノロンのガチフロキサシン及びモキシフロキサシンに対しては、必ずしも耐性ではないことを示す。
【０３５０】
フルオロキノロン感受性黄色ブドウ球菌  ＭＩＣ（μｇ／ｍｌ）
【０３５１】
【表３１】
0005512279.tif 000041
【０３５２】
対照細菌（大腸菌、黄色ブドウ球菌）のＭＩＣは、括弧内にある。
フルオロキノロン感受性黄色ブドウ球菌
ＭＩＣ５０及びＭＩＣ９０の判定及び統計値
【０３５３】
【表３２】
0005512279.tif 000042
【０３５４】
記述統計学
【０３５５】
【表３３】
0005512279.tif 000043
【０３５６】
結果の要約
【０３５７】
【表３４】
0005512279.tif 000044
【０３５８】
マン・ウィットニー検定とＣＩ：オリゴマー４  ＱＳＳＡ、オリゴマー５  ＱＳＳＡ
【０３５９】
【表３５】
0005512279.tif 000045
【０３６０】
ＥＴＡ１−ＥＴＡ２の点推定値は、０．００００である。
ＥＴＡ１−ＥＴＡ２の９５．２パーセントＣＩ（信頼区間）は、（−０．００００，０．１２５０）である。
【０３６１】
Ｗ＝７１２．５
「ＥＴＡ１＝ＥＴＡ２」対「ＥＴＡ１＝ＥＴＡ２でない」の検定は、０．１４８３で有意である。
【０３６２】
この検定は、０．０７３１ＮＳ（対補正）で有意である。
フルオロキノロン耐性黄色ブドウ球菌  ＭＩＣ（μｇ／ｍｌ）
【０３６３】
【表３６】
0005512279.tif 000046
【０３６４】
対照細菌（大腸菌、黄色ブドウ球菌）のＭＩＣは、括弧内にある。
フルオロキノロン耐性黄色ブドウ球菌
ＭＩＣ５０及びＭＩＣ９０の判定及び統計値
【０３６５】
【表３７】
0005512279.tif 000047
【０３６６】
記述統計学
【０３６７】
【表３８】
0005512279.tif 000048
【０３６８】
結果の要約
【０３６９】
【表３９】
0005512279.tif 000049
【０３７０】
マン・ウィットニー検定とＣＩ：オリゴマー４  ＱＲＳＡ、オリゴマー５  ＱＲＳＡ
【０３７１】
【表４０】
0005512279.tif 000050
【０３７２】
ＥＴＡ１−ＥＴＡ２の点推定値は、−０．００００である。
ＥＴＡ１−ＥＴＡ２の９５．２パーセントＣＩは、（−０．００００，０．００００）である。
【０３７３】
Ｗ＝６５１．５
「ＥＴＡ１＝ＥＴＡ２」対「ＥＴＡ１＝ＥＴＡ２でない」の検定は、０．７９３４で有意である。
【０３７４】
この検定は、０．７４５０ＮＳ（対補正）で有意である。
対照細菌
フルオロキノロン感受性黄色ブドウ球菌とフルオロキノロン耐性黄色ブドウ球菌で実施したＭＩＣの第一セットの間、オリゴマー４とオリゴマー５の両方の対照細菌（大腸菌Ｄ３１、及び黄色ブドウ球菌ＡＴＣＣ２７６６０）へのＭＩＣは、下記に示すものよりずっと高かった。
【０３７５】
【表４１】
0005512279.tif 000051
【０３７６】
対照細菌（大腸菌、黄色ブドウ球菌）のＭＩＣは、括弧内にある。
オリゴマー４とオリゴマー５の両方の新たなバッチと対照細菌での新たなＭＩＣのセットを同一４検体で実施した。この実験からの結果は、以下の通りである：
【０３７７】
【表４２】
0005512279.tif 000052
【０３７８】
対照細菌（大腸菌、黄色ブドウ球菌）のＭＩＣは、括弧内にある。
オリゴマー５の大腸菌Ｄ３１へのＭＩＣは高いままであったが、黄色ブドウ球菌ＡＴＣＣ２７６６０へのＭＩＣは、オリゴマー４とオリゴマー５の両方で、そして大腸菌Ｄ３１へのオリゴマー４のＭＩＣは、すでに入手したＭＩＣの許容範囲（１〜２倍希釈）内にあった。その後のすべてのＭＩＣ判定ではオリゴマー４及びオリゴマー５の新たなバッチを使用してＭＩＣ判定を継続することを決めた。
【０３７９】
オリゴマー４とオリゴマー５の両方のフルオロキノロン感受性黄色ブドウ球菌とフルオロキノロン耐性黄色ブドウ球菌へのＭＩＣが先に実施した対照黄色ブドウ球菌ＡＴＣＣ２７６６０  ＭＩＣのそれと同様であったので、薬物の第一バッチで実施したこれらのＭＩＣは、この化合物の新たなバッチを使用して、繰り返さない。
【０３８０】
フルオロキノロン感受性表皮ブドウ球菌
（コアグラーゼ陰性ブドウ球菌）  ＭＩＣ（μｇ／ｍｌ）
【０３８１】
【表４３】
0005512279.tif 000053
【０３８２】
対照細菌（大腸菌、黄色ブドウ球菌）のＭＩＣは、括弧内にある。
フルオロキノロン感受性表皮ブドウ球菌（コアグラーゼ陰性ブドウ球菌）
ＭＩＣ５０及びＭＩＣ９０の判定及び統計値
統計計算の目的のために、＜０．０６２５を０．０３１２５に置き換えた。
【０３８３】
【表４４】
0005512279.tif 000054
【０３８４】
記述統計学
【０３８５】
【表４５】
0005512279.tif 000055
【０３８６】
結果の要約
【０３８７】
【表４６】
0005512279.tif 000056
【０３８８】
マン・ウィットニー検定とＣＩ：オリゴマー４  ＱＳＳＥ、オリゴマー５  ＱＳＳＥ
【０３８９】
【表４７】
0005512279.tif 000057
【０３９０】
ＥＴＡ１−ＥＴＡ２の点推定値は、０．０００００である。
ＥＴＡ１−ＥＴＡ２の９５．２パーセントＣＩは、（−０．００００２，０．０００００）である。
【０３９１】
Ｗ＝６３８．５
「ＥＴＡ１＝ＥＴＡ２」対「ＥＴＡ１＝ＥＴＡ２でない」の検定は、０．９９２３で有意である。
【０３９２】
この検定は、０．９９０２ＮＳ（対補正）で有意である。
フルオロキノロン耐性表皮ブドウ球菌
（コアグラーゼ陰性ブドウ球菌）  ＭＩＣ（μｇ／ｍｌ）
【０３９３】
【表４８】
0005512279.tif 000058
【０３９４】
対照細菌（大腸菌、黄色ブドウ球菌）のＭＩＣは、括弧内にある。
フルオロキノロン耐性表皮ブドウ球菌（コアグラーゼ陰性ブドウ球菌）
ＭＩＣ５０及びＭＩＣ９０の判定及び統計値
統計計算の目的のために、＜０．０６２５を０．０３１２５に置き換えた。
【０３９５】
【表４９】
0005512279.tif 000059
【０３９６】
記述統計学
【０３９７】
【表５０】
0005512279.tif 000060
【０３９８】
結果の要約
【０３９９】
【表５１】
0005512279.tif 000061
【０４００】
マン・ウィットニー検定とＣＩ：オリゴマー４  ＱＲＳＥ、オリゴマー５  ＱＲＳＥ
【０４０１】
【表５２】
0005512279.tif 000062
【０４０２】
ＥＴＡ１−ＥＴＡ２の点推定値は、−０．０００００である。
ＥＴＡ１−ＥＴＡ２の９５．２％ＣＩは、（０．００００１，−０．００００２）である。
【０４０３】
Ｗ＝６１４．５
「ＥＴＡ１＝ＥＴＡ２」対「ＥＴＡ１＝ＥＴＡ２でない」の検定は、０．６６２４で有意である。
【０４０４】
この検定は、０．５８００ＮＳ（対補正）で有意である。
セラチア・マルケセンス    ＭＩＣ（μｇ／ｍｌ）
【０４０５】
【表５３】
0005512279.tif 000063
【０４０６】
対照細菌（大腸菌、黄色ブドウ球菌）のＭＩＣは、括弧内にある。
セラチア・マルケセンス
ＭＩＣ５０及びＭＩＣ９０の判定及び統計値
統計計算の目的のために、＞１２８を２５６．に置き換えた。
【０４０７】
【表５４】
0005512279.tif 000064
【０４０８】
記述統計学
【０４０９】
【表５５】
0005512279.tif 000065
【０４１０】
結果の要約
【０４１１】
【表５６】
0005512279.tif 000066
【０４１２】
マン・ウィットニー検定とＣＩ：オリゴマー４  ＳＭ、オリゴマー５  ＳＭ
【０４１３】
【表５７】
0005512279.tif 000067
【０４１４】
ＥＴＡ１−ＥＴＡ２の点推定値は、−２４８．００である。
ＥＴＡ１−ＥＴＡ２の９５．２パーセントＣＩは、（−２４７．９８，−２３９．９９）である。
【０４１５】
Ｗ＝３３８．５
「ＥＴＡ１＝ＥＴＡ２」対「ＥＴＡ１＝ＥＴＡ２でない」の検定は、０．００００で有意である。
【０４１６】
この検定は、０．００００（対補正）で有意である。
オリゴマー４＞オリゴマー５（より強力＞より強力でない）
緑膿菌      ＭＩＣ（μｇ／ｍｌ）
【０４１７】
【表５８】
0005512279.tif 000068
【０４１８】
対照細菌（大腸菌、黄色ブドウ球菌）のＭＩＣは、括弧内にある。
緑膿菌
ＭＩＣ５０及びＭＩＣ９０の判定及び統計値
統計計算の目的のために、＞１２８を２５６．に置き換えた。
【０４１９】
【表５９】
0005512279.tif 000069
【０４２０】
記述統計学
【０４２１】
【表６０】
0005512279.tif 000070
【０４２２】
結果の要約
【０４２３】
【表６１】
0005512279.tif 000071
【０４２４】
マン・ウィットニー検定とＣＩ：オリゴマー４  ＰＡ、オリゴマー５  ＰＡ
【０４２５】
【表６２】
0005512279.tif 000072
【０４２６】
ＥＴＡ１−ＥＴＡ２の点推定値は、−６２．００である。
ＥＴＡ１−ＥＴＡ２の９５．２パーセントＣＩは、（−１２０．００，−６０．００）である。
【０４２７】
Ｗ＝３３３．５
「ＥＴＡ１＝ＥＴＡ２」対「ＥＴＡ１＝ＥＴＡ２でない」の検定は、０．００００で有意である。
【０４２８】
この検定は、０．００００（対補正）で有意である。
オリゴマー４＞オリゴマー５（より強力＞より強力でない）
肺炎連鎖球菌      ＭＩＣ（μｇ／ｍｌ）
【０４２９】
【表６３】
0005512279.tif 000073
【０４３０】
肺炎連鎖球菌
ＭＩＣ５０及びＭＩＣ９０の判定及び統計値
統計計算の目的のために、＞６４を１２８．に置き換えた。
【０４３１】
【表６４】
0005512279.tif 000074
【０４３２】
記述統計学
【０４３３】
【表６５】
0005512279.tif 000075
【０４３４】
結果の要約
【０４３５】
【表６６】
0005512279.tif 000076
【０４３６】
マン・ウィットニー検定とＣＩ：オリゴマー４  ＳＰ、オリゴマー５  ＳＰ
【０４３７】
【表６７】
0005512279.tif 000077
【０４３８】
ＥＴＡ１−ＥＴＡ２の点推定値は、−３．０００である。
ＥＴＡ１−ＥＴＡ２の９５．２パーセントＣＩは、（−６．９９９，−０．４９９）である。
【０４３９】
Ｗ＝４５７．５
「ＥＴＡ１＝ＥＴＡ２」対「ＥＴＡ１＝ＥＴＡ２でない」の検定は、０．０００５で有意である。
【０４４０】
この検定は、０．０００２（対補正）で有意である。
オリゴマー４＞オリゴマー５（より強力＞より強力でない）
緑色連鎖球菌群      ＭＩＣ（μｇ／ｍｌ）
【０４４１】
【表６８】
0005512279.tif 000078
【０４４２】
緑色連鎖球菌群
ＭＩＣ５０及びＭＩＣ９０の判定及び統計値
統計計算の目的のために、＞６４を１２８．に置き換えた。
【０４４３】
【表６９】
0005512279.tif 000079
【０４４４】
記述統計学
【０４４５】
【表７０】
0005512279.tif 000080
【０４４６】
結果の要約
【０４４７】
【表７１】
0005512279.tif 000081
【０４４８】
マン・ウィットニー検定とＣＩ：オリゴマー４  ＳＶ、オリゴマー５  ＳＶ
【０４４９】
【表７２】
0005512279.tif 000082
【０４５０】
ＥＴＡ１−ＥＴＡ２の点推定値は、−７．００である。
ＥＴＡ１−ＥＴＡ２の９５．２パーセントＣＩは、（−２３．９９，−３．０１）である。
【０４５１】
Ｗ＝４８７．５
「ＥＴＡ１＝ＥＴＡ２」対「ＥＴＡ１＝ＥＴＡ２でない」の検定は、０．００３７で有意である。
【０４５２】
この検定は、０．００３１（対補正）で有意である。
オリゴマー４＞オリゴマー５（より強力＞より強力でない）
モラクセラ菌種及びモラクセラ・カタラーリス（複合）
ＭＳ＝モラクセラ菌種；ＭＣ＝モラクセラ（ブランハメラ）カタラーリス
【０４５３】
【表７３】
0005512279.tif 000083
【０４５４】
モラクセラ菌種及びモラクセラ・カタラーリス（複合）
ＭＩＣ５０及びＭＩＣ９０の判定及び統計値
統計計算の目的のために、＞６４を１２８．に置き換えた。
【０４５５】
【表７４】
0005512279.tif 000084
【０４５６】
記述統計学
【０４５７】
【表７５】
0005512279.tif 000085
【０４５８】
結果の要約
【０４５９】
【表７６】
0005512279.tif 000086
【０４６０】
マン・ウィットニー検定とＣＩ：オリゴマー４  ＭＳ、オリゴマー５  ＭＳ
【０４６１】
【表７７】
0005512279.tif 000087
【０４６２】
ＥＴＡ１−ＥＴＡ２の点推定値は、１．７５である。
ＥＴＡ１−ＥＴＡ２の９５．２パーセントＣＩは、（０．７５，６．００）である。
Ｗ＝７８５．０
「ＥＴＡ１＝ＥＴＡ２」対「ＥＴＡ１＝ＥＴＡ２でない」の検定は、０．００４３で有意である。
【０４６３】
この検定は、０．００４０（対補正）で有意である。
オリゴマー４＞オリゴマー５（より強力＞より強力でない）
インフルエンザ菌      ＭＩＣ（μｇ／ｍｌ）
【０４６４】
【表７８】
0005512279.tif 000088
【０４６５】
インフルエンザ菌
ＭＩＣ５０及びＭＩＣ９０の判定及び統計値
統計計算の目的のために、＞６４を１２８．に置き換えた。
【０４６６】
【表７９】
0005512279.tif 000089
【０４６７】
記述統計学
【０４６８】
【表８０】
0005512279.tif 000090
【０４６９】
結果の要約
【０４７０】
【表８１】
0005512279.tif 000091
【０４７１】
マン・ウィットニー検定とＣＩ：オリゴマー４  ＨＩ、オリゴマー５  ＨＩ
【０４７２】
【表８２】
0005512279.tif 000092
【０４７３】
ＥＴＡ１−ＥＴＡ２の点推定値は、−８．００である。
ＥＴＡ１−ＥＴＡ２の９５．２パーセントＣＩは、（−５６．００，０．００）である。
【０４７４】
Ｗ＝４９３．５
「ＥＴＡ１＝ＥＴＡ２」対「ＥＴＡ１＝ＥＴＡ２でない」の検定は、０．００５４で有意である。
【０４７５】
この検定は、０．００３８（対補正）で有意である。
オリゴマー４＞オリゴマー５（より強力＞より強力でない）
結果の要約
各日のＭＩＣ試験からの対照細菌のＭＩＣ判定  ＭＩＣ［μｇ／ｍｌ］
【０４７６】
【表８３】
0005512279.tif 000093
【０４７７】
対照細菌（大腸菌、黄色ブドウ球菌）のＭＩＣは、括弧内にある。
ＭＩＣ結果の要約（各群ｎ＝２５）
フルオロキノロン感受性黄色ブドウ球菌
【０４７８】
【表８４】
0005512279.tif 000094
【０４７９】
フルオロキノロン耐性黄色ブドウ球菌
【０４８０】
【表８５】
0005512279.tif 000095
【０４８１】
ＦＱ感受性表皮ブドウ球菌（コアグラーゼ陰性ブドウ球菌）
【０４８２】
【表８６】
0005512279.tif 000096
【０４８３】
ＦＱ耐性表皮ブドウ球菌（コアグラーゼ陰性ブドウ球菌）
【０４８４】
【表８７】
0005512279.tif 000097
【０４８５】
セラチア・マルケセンス
【０４８６】
【表８８】
0005512279.tif 000098
【０４８７】
緑膿菌
【０４８８】
【表８９】
0005512279.tif 000099
【０４８９】
肺炎連鎖球菌
【０４９０】
【表９０】
0005512279.tif 000100
【０４９１】
緑色連鎖球菌群
【０４９２】
【表９１】
0005512279.tif 000101
【０４９３】
モラクセラ菌種（モラクセラ・カタラーリスが含まれる）
【０４９４】
【表９２】
0005512279.tif 000102
【０４９５】
インフルエンザ菌
【０４９６】
【表９３】
0005512279.tif 000103
【０４９７】
オリゴマー４とオリゴマー５は、フルオロキノロン感受性黄色ブドウ球菌、フルオロキノロン耐性黄色ブドウ球菌、フルオロキノロン感受性表皮ブドウ球菌（コアグラーゼ陰性ブドウ球菌）、フルオロキノロン耐性表皮ブドウ球菌（コアグラーゼ陰性ブドウ球菌）に対して最低のＭＩＣを明示した。メジアンＭＩＣ判定は、上記細菌種の眼分離株に対して、これらの化合物で０．２５μｇ／ｍｌ以下であった。オリゴマー４及びオリゴマー５の肺炎連鎖球菌とモラクセラ菌種（モラクセラ・カタラーリスが含まれる）に対するメジアンＭＩＣは、４μｇ／ｍｌ以下であった。オリゴマー４の緑色連鎖球菌群に対するメジアンＭＩＣは４μｇ／ｍｌであり、一方、オリゴマー５のメジアンＭＩＣは１６μｇ／ｍｌであった。オリゴマー４とオリゴマー５は、グラム陰性病原体のセラチア・マルケセンス、緑膿菌、及びインフルエンザ菌に対して最高のＭＩＣを明示した。オリゴマー４の緑膿菌、セラチア・マルケセンス及びインフルエンザ菌に対するメジアンＭＩＣは、それぞれ４、８、及び８μｇ／ｍｌであった。オリゴマー５の緑膿菌、セラチア・マルケセンス、及びインフルエンザ菌に対するメジアンＭＩＣは、それぞれ６４、１２８、及び１６μｇ／ｍｌであった。全体に、ＭＩＣを実施した各日の対照細菌（大腸菌Ｄ３１と黄色ブドウ球菌ＡＴＣＣ  ２７６６０）についてのＭＩＣは、これらの化合物についてかつて入手して異なる調製日の間に入手したＭＩＣからのＭＩＣの１〜２倍希釈範囲の許容標準内にあった。肺炎連鎖球菌、モラクセラ菌種（モラクセラ・カタラーリスが含まれる）、及び緑色連鎖球菌群でのＭＩＣ試験用のミュラー・ヒントンブロスへの２％溶血ウマ赤血球の添加は、対照細菌（大腸菌Ｄ３１及び黄色ブドウ球菌ＡＴＣＣ  ２７６６０）に対するオリゴマー４の活性をほぼ４倍減少させたようである。２％溶血ウマ赤血球が試験分離株に対して同じ効果を及ぼしたかどうかは不明である。肺炎連鎖球菌、モラクセラ菌種（モラクセラ・カタラーリスが含まれる）、及び緑色連鎖球菌群でのＭＩＣ試験用のミュラー・ヒントンブロスへの２％溶血ウマ赤血球の添加は、対照細菌（大腸菌Ｄ３１及び黄色ブドウ球菌ＡＴＣＣ  ２７６６０）に対するオリゴマー５の活性を増加させたか又はそれに影響がなかったようである。２％溶血ウマ赤血球が試験分離株に対して同じ効果を及ぼしたかどうかは不明である。インフルエンザ菌のＭＩＣ試験用のＨＴＭブロスの使用は、対照細菌の黄色ブドウ球菌ＡＴＣＣ  ２７６６０に対するオリゴマー４及びオリゴマー５の活性をほぼ８倍減少させたようである。インフルエンザ菌のＭＩＣ試験用のＨＴＭブロスの使用は、対照細菌の大腸菌Ｄ３１に対するオリゴマー４の活性をほぼ８倍減少させたようであるが、対照細菌の大腸菌Ｄ３１の大腸菌Ｄ３１に対するオリゴマー５の活性に対しては影響がなかったようである。
【０４９８】
オリゴマー４とオリゴマー５は、多様なグラム陽性眼細菌分離株と少なくとも１つのグラム陰性眼細菌種（モラクセラ）に対して最低のＭＩＣを明示した。オリゴマー４とオリゴマー５は、結膜炎の主因である３つの菌種（黄色ブドウ球菌、肺炎連鎖球菌、及びインフルエンザ菌）に対して多様な in vitro 抗菌活性を明示した。オリゴマー４及びオリゴマー５の種々の菌種に対するより低いＭＩＣの順序は：黄色ブドウ球菌＜肺炎連鎖球菌＜インフルエンザ菌（＜＝より低いＭＩＣ）であった。オリゴマー４は、ブドウ球菌種（等しい効力）とモラクセラ菌種（より強力でない）以外の試験したすべての細菌種でオリゴマー５より低いＭＩＣを明示した。
【０４９９】
実施例９：Ｋｅｒ−１
以下の実験の１つの目的は、無傷（intact）角膜上皮を有するか又は有さないＮＺＷウサギ角膜炎モデルにおけるフルオロキノロン耐性、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌感染症の治療において１％オリゴマー２、０．５％オリゴマー２、及び５％バンコマイシンの効力を比較することであった。
【０５００】
Ｍｙｒｔｌｅｓ’Ｒａｂｂｉｔｒｙ（テネシー州トンプソンステーション）より１５匹のウサギを受入れた。フルオロキノロン耐性、メチシリン耐性（ＭＲＳＡ）黄色ブドウ球菌（Ｋ９５０）の臨床分離株を、５％ヒツジ血液寒天で二次培養して、６％  ＣＯ２中に３７℃で一晩インキュベートした。翌朝、このＭＲＳＡ株を無菌のトリプチケースソイブロスに、ほぼ５×１０８ｃｆｕ／ｍｌの細菌を含有する０．５マクファーランド標準まで懸濁させた。Ｂｅｃｋｍａｎ  ＤＵ−７０分光光度計を使用して、この懸濁液の吸光度を６５０ｎｍで測定した。０．０７のＯＤ読取り値は、５×１０８ｃｆｕ／ｍｌの細菌に対応した。この濃度を無菌のトリプチケースソイブロスに適切に希釈して、２５μｌ中ほぼ１，０００（１．０×１０３）ｃｆｕ／眼の接種材料を得た。この接種材料についてコロニー計数を実施して、接種する実際のｃｆｕを定量した。ケラチン及びキシラジンでの全身麻酔とプロパラカインでの局所麻酔に続いて、そして左眼における細菌接種に先立って、面積６ｍｍの角膜上皮を、Ａｍｏｉｌｓ上皮スクラッバーで中央より除去した。右眼には何もしなかった。次いで、１５匹のウサギの両眼に、ほぼ１０３ｃｆｕの細菌／眼の細菌希釈液の２５μｌを基質内に接種した。左眼の細菌接種は、Ａｍｏｉｌｓ上皮スクラッバーにより創出した上皮欠損部の真下であった。上皮を左角膜で除去したのは、無傷上皮の右角膜と比較するときに、この角膜の層がオリゴマー２浸透の障壁になるかどうかを判定するためである。接種材料についてコロニー計数を行って、接種した実際のｃｆｕを定量した。すぐにウサギをケトプロフェン（１．５ｍｇ／ｋｇ）の筋肉内注射の形式の麻酔で処置した。４時間後、この１５匹のウサギを４つの処置群と、療法の開始時に犠牲にする１つの未処置対照群へ分けた。処置群の各ウサギの両眼を、滴下瓶からのコード付け溶液又は対照生理食塩水の１滴（３７μｌ）又は１滴のバンコマイシンで処置した。オリゴマー２の濃度は盲検とし、１及び２と標識した。盲検濃度は、１％オリゴマー２と０．５％オリゴマー２であったが、溶液の具体的な濃度は、この実験を行なう研究作業者に知らせなかった。バンコマイシンと対照（Ｔｒｉｓ−緩衝化生理食塩水）は、盲検としなかった。
【０５０１】
群：
【０５０２】
【表９４】
0005512279.tif 000104
【０５０３】
処置は、１５分ごとに５時間（全２１回の投薬）を予定していた。しかしながら、ＰＭＸ−１とＰＭＸ−２は、１９回目の投薬後に使い切ってしまった。故に、実際の処置は、１５分ごとに４．５時間（全１９回の投薬）であった。Ｖ群の３匹のウサギを接種後（ＰＩ）４時間で犠牲にして、大きな９．５ｍｍのボタンを角膜より取り出した。これらを１ｍｌのＰＢＳ中に入れて、氷上に保った。電動式ホモジェナイザーを使用して、この角膜ボタンを氷上で２５秒間ホモジェナイズした。ホモジェナイゼーション後、ホモジェネートに対して、５％ヒツジ血液寒天プレートを使用してコロニー計数を行って、療法の開始時に角膜に含まれる細菌の量を定量した。療法の完了に続き、この眼について、感染の臨床徴候を検査した。最終処置の１時間後、処置したウサギ（Ｉ〜ＩＶ群）を犠牲にして、大きな９．５ｍｍボタンを角膜より取り出した。これらを１ｍｌのＰＢＳ中に入れて、氷上に保った。電動式ホモジェナイザーを使用して、この角膜ボタンを氷上で２５秒間ホモジェナイズした。ホモジェナイゼーション後、ホモジェネートに対して、５％ヒツジ血液寒天プレートを使用してコロニー計数を実施して、処置後の角膜に含まれる細菌の量を定量した。翌朝、プレートを計数して、黄色ブドウ球菌のｃｆｕ／眼の数をそれぞれの角膜について定量した。
【０５０４】
製剤：１）オリゴマー２（ＰＭＸ−１）：処置の当日、オリゴマー２粉末を使用前に５ｍｌのＴｒｉｓ−緩衝化生理食塩水（ＴＢＳ）に溶かした。この溶液を５時間の使用の間室温に保存した。Ｒａｉｎｉｎ  ＥＤＰ電子ピペットセットをマルチディスペンス形式で使用して、３７μｌの液滴を滴下した。この溶液をＰＭＸ−１と表記した。２）オリゴマー２（ＰＭＸ−２）：処置の当日、オリゴマー２粉末を使用前に５ｍｌのＴｒｉｓ−緩衝化生理食塩水（ＴＢＳ）に溶かした。この溶液を５時間の使用の間室温に保存した。Ｒａｉｎｉｎ  ＥＤＰ電子ピペットセットをマルチディスペンス形式で使用して、３７μｌの液滴を滴下した。この溶液をＰＭＸ−２と表記した。３）５％バンコマイシン（５０ｍｇ／ｍｌ）：バンコマイシン（５０ｍｇ／ｍｌ）点眼剤を、患者で使用する強化調製品としてＵＰＭＣファーマシーより購入した。バンコマイシンは、供給された滴下瓶を使用して投与した。４）対照（Ｔｒｉｓ−緩衝化生理食塩水）：Ｒａｉｎｉｎ  ＥＤＰ電子ピペットセットをマルチディスペンス形式で使用して、３７μｌの液滴を滴下した。
【０５０５】
ＩＡＣＵＣプロトコール番号０７０１１４５「生体模倣薬の局所眼科用抗生物質としての in vivo 評価」。
【０５０６】
【表９５】
0005512279.tif 000105
【０５０７】
ＰＭＸ−Ｋｅｒ−１    略語の定義
ＰＭＸ−１−ＩＥ      オリゴマー２／無傷上皮
ＰＭＸ−１−ＡＥ      オリゴマー２／擦過上皮
ＰＭＸ−２−ＩＥ      オリゴマー２／無傷上皮
ＰＭＸ−２−ＡＥ      オリゴマー２／擦過上皮
ＶＡＮ−ＩＥ          ５％バンコマイシン／無傷上皮
ＶＡＮ−ＡＥ          ５％バンコマイシン／擦過上皮
ＣＯＮ−ＡＥ          Ｔｒｉｓ−緩衝化生理食塩水対照／擦過上皮
ＣＯＮ−ＩＥ          Ｔｒｉｓ−緩衝化生理食塩水対照／無傷上皮
臨床評価−結果
【０５０８】
【表９６】
0005512279.tif 000106
【０５０９】
臨床評価−統計値
記述統計学        眼全体スコア
【０５１０】
【表９７】
0005512279.tif 000107
【０５１１】
ダンカン多重比較検定      全体スコア
【０５１２】
【表９８】
0005512279.tif 000108
【０５１３】
ＣＯＮ  ＩＥ＝ＣＯＮ  ＡＥ＜ＶＡＮ  ＡＥ＝ＰＭＸ−１ＡＥ＝ＰＭＸ−２ＡＥ＝ＶＡＮ  ＩＥ＜ＰＭＸ−１  ＩＥ＝ＰＭＸ−２  ＩＥ
微生物学的結果
接種材料＝１０４８ｃｆｕ／角膜
データ表示      ＣＦＵ／ｍｌ
【０５１４】
【表９９】
0005512279.tif 000109
【０５１５】
Ｌｏｇ１０ＣＦＵ／ｍｌ
【０５１６】
【表１００】
0005512279.tif 000110
【０５１７】
記述統計学      Ｌｏｇ１０ＣＦＵ／ｍｌ
【０５１８】
【表１０１】
0005512279.tif 000111
【０５１９】
微生物学的結果−無傷上皮
片側分散分析      Ｌｏｇ１０ＣＦＵ／ｍｌ
計数Ｉの分散分析
【０５２０】
【表１０２】
0005512279.tif 000112
【０５２１】
フィッシャーの対比較
検定群（Family）過誤率＝０．２４５
個別過誤率＝０．０５００
棄却限界値＝２．２２８
（列レベル平均）−（行レベル平均）の間隔
【０５２２】
【表１０３】
0005512279.tif 000113
【０５２３】
ＶＡＮ＜ＰＭＸ−１＝ＯＮＳＥＴ＝ＰＭＸ−２＝ＣＯＮ
微生物学的結果−無傷上皮
検出力及び標本サイズ
片側ＡＮＯＶＡ
σ＝１．１０１，α＝０．０５，レベル数＝５
補正平均２乗和＝１０．４８４０
平均値＝６．８９８，６．０３１，５．８１９，６．１６６，２．７２４
標本サイズ  ３，検出力  ０．９１３７
ダンカン多重比較検定    Ｌｏｇ１０ＣＦＵ／ｍｌ
【０５２４】
【表１０４】
0005512279.tif 000114
【０５２５】
ＶＡＮ＜ＰＭＸ−１＝ＰＭＸ−２＝ＯＮＳＥＴ＝ＣＯＮ
微生物学的結果−擦過上皮
片側分散分析      Ｌｏｇ１０ＣＦＵ／ｍｌ
計数Ａの分散分析
【０５２６】
【表１０５】
0005512279.tif 000115
【０５２７】
フィッシャーの対比較
検定群過誤率＝０．２４５
個別過誤率＝０．０５００
棄却限界値＝２．２２８
（列レベル平均）−（行レベル平均）の間隔
【０５２８】
【表１０６】
0005512279.tif 000116
【０５２９】
ＰＭＸ−２＜ＰＭＸ−１＝ＶＡＮ＜ＯＮＳＥＴ＝ＣＯＮ
微生物学的結果−擦過上皮
検出力及び標本サイズ
片側ＡＮＯＶＡ
σ＝０．７８３，α＝０．０５，レベル数＝５
補正平均２乗和＝１６．０７０７
平均値＝５．９６１２，４．８４５６，２．５９８６，０．８９９７，２．６７３７
標本サイズ  ３，検出力  １．００００
ダンカン多重比較検定      Ｌｏｇ１０ＣＦＵ／ｍｌ
【０５３０】
【表１０７】
0005512279.tif 000117
【０５３１】
ＰＭＸ−２＝ＶＡＮ＝ＰＭＸ−１＜ＯＮＳＥＴ＝ＣＯＮ
微生物学的結果−「無傷」対「擦過」上皮
２標本Ｔ検定と信頼区間−ＰＭＸ−１
「ＰＭＸ−１−ＩＥ  Ｌｏｇ」対「ＰＭＸ−１−ＡＥ  Ｌｏｇ」の２標本Ｔ検定
【０５３２】
【表１０８】
0005512279.tif 000118
【０５３３】
ｍｕ  ＰＭＸ−１−ＩＥ−ｍｕ  ＰＭＸ−１−ＡＥの９５％ＣＩ：（０．０５，６．３９）
ｍｕ  ＰＭＸ−１−ＩＥ＝ｍｕ  ＰＭＸ−１−ＡＥ（対＝でない）のＴ検定：Ｔ＝３．２３，Ｐ＝０．０４８，ＤＦ＝３
擦過＜無傷
２標本Ｔ検定と信頼区間−ＰＭＸ−２
「ＰＭＸ−２−ＩＥ  Ｌｏｇ」対「ＰＭＸ−２−ＡＥ  Ｌｏｇ」の２標本Ｔ検定
【０５３４】
【表１０９】
0005512279.tif 000119
【０５３５】
ｍｕ  ＰＭＸ−２−ＩＥ−ｍｕ−ＰＭＸ−２−ＡＥの９５％ＣＩ：（２．６０，７．９４）
ｍｕ  ＰＭＸ−２−ＩＥ＝ｍｕ  ＰＭＸ−２−ＡＥ（対＝でない）のＴ検定：Ｔ＝６．２８，Ｐ＝０．００８２，ＤＦ＝３
擦過＜無傷
２標本Ｔ検定と信頼区間−ＶＡＮ
「ＶＡＮ−ＩＥ  Ｌｏｇ」対「ＶＡＮ−ＡＥ  Ｌｏｇ」の２標本Ｔ検定
【０５３６】
【表１１０】
0005512279.tif 000120
【０５３７】
ｍｕ  ＶＡＮ−ＩＥ  Ｌ−ｍｕ  ＶＡＮ−ＡＥ  Ｌの９５％ＣＩ：（−０．７６８，０．８７）
ｍｕ  ＶＡＮ−ＩＥ  Ｌ＝ｍｕ  ＶＡＮ−ＡＥ  Ｌ（対＝でない）のＴ検定：Ｔ＝０．２６，Ｐ＝０．８２ＮＳ，ＤＦ＝２
２標本Ｔ検定と信頼区間−ＣＯＮ
「ＣＯＮ−ＩＥ  Ｌｏｇ」対「ＣＯＮ−ＡＥ  Ｌｏｇ」の２標本Ｔ検定
【０５３８】
【表１１１】
0005512279.tif 000121
【０５３９】
ｍｕ  ＣＯＮ−ＩＥ  Ｌ−ｍｕ  ＣＯＮ−ＡＥ  Ｌの９５％ＣＩ：（−１．６３，３．５０）
ｍｕ  ＣＯＮ−ＩＥ  Ｌ＝ｍｕ  ＣＯＮ−ＡＥ  Ｌ（対＝でない）のＴ検定：Ｔ＝１．５７，Ｐ＝０．２６ＮＳ，ＤＦ＝２
微生物学的結果−「無傷」対「擦過」上皮
２標本Ｔ検定と信頼区間−「開始（Onset）」
「開始−ＩＥ  Ｌｏｇ」対「開始−ＡＥ  Ｌｏｇ」の２標本Ｔ検定
【０５４０】
【表１１２】
0005512279.tif 000122
【０５４１】
ｍｕ  開始−ＩＥ−ｍｕ  開始−ＡＥの９５％ＣＩ：（−２．９９，５．４２）
ｍｕ  開始−ＩＥ＝ｍｕ  開始−ＡＥ（対＝でない）のＴ検定：Ｔ＝１．２４，Ｐ＝０．３４ＮＳ，ＤＦ＝２
微生物学的データの統計比較の要約
＜＝有意により少ないコロニー数
各試験溶液又は開始対照の有効性に対する擦過上皮の効果
ＰＭＸ−１        擦過＜無傷
ＰＭＸ−１        擦過＜無傷
バンコマイシン    擦過＝無傷
生理食塩水対照    擦過＝無傷
療法開始対照      擦過＝無傷
無傷上皮の角膜に対する試験溶液の効果
ＰＭＸ−１＝ＰＭＸ−２
ＰＭＸ−１＝生理食塩水対照
ＰＭＸ−２＝生理食塩水対照
バンコマイシン＜生理食塩水対照
バンコマイシン＜ＰＭＸ−１
バンコマイシン＜ＰＭＸ−２
擦過上皮の角膜に対する試験溶液の効果
ＰＭＸ−１＜生理食塩水対照
ＰＭＸ−２＜生理食塩水対照
ＰＭＸ−２＜ＰＭＸ−１
バンコマイシン＜生理食塩水対照
ＰＭＸ−１＝バンコマイシン
ＰＭＸ−２＜バンコマイシン
結果の要約
ＮＺＷウサギ角膜炎モデルにおいて、ＰＭＸ−１とＰＭＸ−２は、フルオロキノロン耐性、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌のコロニー数を抑えることに、角膜上皮が角膜より除去されたときのみ有効であった。ＮＺＷウサギ角膜炎モデルにおいて、ＰＭＸ−２は、フルオロキノロン耐性、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌のコロニー数を抑えることに、角膜上皮が角膜より除去されたときのみ５％バンコマイシンより有効であった。ＮＺＷウサギ角膜炎モデルにおいて、ＰＭＸ−１は、フルオロキノロン耐性、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌のコロニー数を抑えることに、角膜上皮が角膜より除去されたときのみ５％バンコマイシンと同じく有効であった。ＰＭＸ−１とＰＭＸ−２は、無傷角膜上皮の眼において生理食塩水で処理した眼と比較して、より高い「眼全体スコア」によって顕示されるように、５％バンコマイシンに似た毒性を引き起こした。上皮の除去は、１％及び０．５％のオリゴマー２で無傷上皮を処置した眼の「眼全体スコア」と比較して、１％及び０．５％のオリゴマー２で処置した眼の「眼全体スコア」を増加させた。
【０５４２】
結論
生体模倣薬、オリゴマー２は、ＮＺＷウサギ角膜炎モデルにおいて、フルオロキノロン耐性、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌コロニーカウントの数を抑えることに有効であった。しかしながら、オリゴマー２がフルオロキノロン耐性、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌コロニー数を抑えるのに有効であったのは、角膜上皮を除去したときだけであった。このことは、オリゴマー２が角膜上皮を角膜基質へ浸透しないことを示唆する。今回の試験において、ＰＭＸ−１とＰＭＸ−２は、実験ＰＭＸ−Ｔｏｘ−１において非感染のウサギの眼で引き起こされた「軽度刺激性」の毒性と比較して、感染したウサギの眼においてより大きな毒性を引き起こした。
【０５４３】
実施例１０：Ｋｅｒ−２
以下の実験の１つの目的は、無傷角膜上皮を有するか又は有さないＮＺＷウサギ角膜炎モデルにおけるフルオロキノロン耐性、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌感染症の治療において０．２５％オリゴマー２（０．００５％塩化ベンザルコニウムを含むものと含まないもの）と５％バンコマイシンの効力を比較することであった。０．００５％塩化ベンザルコニウムを加えたのは、０．２５％オリゴマー２の角膜上皮を通過する浸透性を高めることを試みるためである。
【０５４４】
Ｍｙｒｔｌｅｓ’Ｒａｂｂｉｔｒｙ（テネシー州トンプソンステーション）より１５匹のウサギを受入れた。フルオロキノロン耐性、メチシリン耐性（ＭＲＳＡ）黄色ブドウ球菌（Ｋ９５０）の臨床分離株を、５％ヒツジ血液寒天で二次培養して、６％  ＣＯ２中に３７℃で一晩インキュベートした。翌朝、このＭＲＳＡ株を無菌のトリプチケースソイブロスに、ほぼ５×１０８ｃｆｕ／ｍｌの細菌を含有する０．５マクファーランド標準まで懸濁させた。Ｂｅｃｋｍａｎ  ＤＵ−７０分光光度計を使用して、この懸濁液の吸光度を６５０ｎｍで測定した。０．０７のＯＤ読取り値は、５×１０８ｃｆｕ／ｍｌの細菌に対応した。この濃度を無菌のトリプチケースソイブロスに適切に希釈して、２５μｌ中ほぼ１，０００（１．０×１０３）ｃｆｕ／眼の接種材料を得た。この接種材料についてコロニー計数を実施して、接種する実際のｃｆｕを定量した。ケラチン及びキシラジンでの全身麻酔とプロパラカインでの局所麻酔に続いて、そして左眼における細菌接種に先立って、面積６ｍｍの角膜上皮を、Ａｍｏｉｌｓ上皮スクラッバーで中央より除去した。右眼には何もしなかった。次いで、１５匹のウサギの両眼に、ほぼ１０３ｃｆｕの細菌／眼の細菌希釈液の２５μｌを基質内に接種した。左眼の細菌接種は、Ａｍｏｉｌｓ上皮スクラッバーにより創出した上皮欠損部の真下であった。上皮を左角膜で除去したのは、無傷上皮の右角膜と比較するときに、この角膜の層がオリゴマー２浸透の障壁になるかどうかを判定するためである。接種材料についてコロニー計数を行って、接種した実際のｃｆｕを定量した。すぐにウサギをケトプロフェン（１．５ｍｇ／ｋｇ）の筋肉内注射の形式の麻酔で処置した。４時間後、この１５匹のウサギを４つの処置群と、療法の開始時に犠牲にする１つの未処置対照群へ分けた。処置群の各ウサギの両眼を、滴下瓶からのＰＭＸ溶液又は対照生理食塩水の１滴（３７μｌ）又は１滴のバンコマイシンで処置した。
【０５４５】
群：
【０５４６】
【表１１３】
0005512279.tif 000123
【０５４７】
処置は、１５分ごとに５時間（全２１回の投薬）を予定していた。Ｖ群の３匹のウサギを接種後（ＰＩ）４時間で犠牲にして、大きな９．５ｍｍのボタンを角膜より取り出した。これらを１ｍｌのＰＢＳ中に入れて、氷上に保った。電動式ホモジェナイザーを使用して、この角膜ボタンを氷上で２５秒間ホモジェナイズした。ホモジェナイゼーション後、ホモジェネートに対して、５％ヒツジ血液寒天プレートを使用してコロニー計数を行って、療法の開始時に角膜に含まれる細菌の量を定量した。療法の完了に続き、この眼について、感染の臨床徴候を検査した。最終処置の１時間後、処置したウサギ（Ｉ〜ＩＶ群）を犠牲にして、大きな９．５ｍｍボタンを角膜より取り出した。これらを１ｍｌのＰＢＳ中に入れて、氷上に保った。電動式ホモジェナイザーを使用して、この角膜ボタンを氷上で２５秒間ホモジェナイズした。ホモジェナイゼーション後、ホモジェネートに対して、５％ヒツジ血液寒天プレートを使用してコロニー計数を実施して、処置後の角膜に含まれる細菌の量を定量した。翌朝、プレートを計数して、黄色ブドウ球菌のｃｆｕ／眼の数をそれぞれの角膜について定量した。
【０５４８】
製剤：１）０．２５％オリゴマー２（ＰＭＸ）：処置の当日、オリゴマー２粉末（Ｌｏｔ８−１５．１ｍｇ）を６．０４ｍｌのＴｒｉｓ−緩衝化生理食塩水（ＴＢＳ）に溶かして、０．２５％オリゴマー２を得た。この溶液を５時間の使用の間室温に保存した。Ｒａｉｎｉｎ  ＥＤＰ電子ピペットセットをマルチディスペンス形式で使用して、３７μｌの液滴を滴下した。この溶液をＰＭＸと表記した。２）０．００５％塩化ベンザルコニウム（ＢＡＫ）を含む０．２５％オリゴマー２（ＰＭＸ−Ｂ）：処置の当日、オリゴマー２粉末（Ｌｏｔ８−１５．８ｍｇ）を使用前に６．２８８ｍｌのＴｒｉｓ−緩衝化生理食塩水（ＴＢＳ）に溶かした。次いで、０．０３２ｍｌ（３２μｌ）の１％塩化ベンザルコニウムをこの溶液へ加えて、全量６．３２ｍｌの０．２５％オリゴマー２を得た。この溶液を５時間の使用の間室温に保存した。Ｒａｉｎｉｎ  ＥＤＰ電子ピペットセットをマルチディスペンス形式で使用して、３７μｌの液滴を滴下した。この溶液をＰＭＸ−Ｂと表記した。３）５％バンコマイシン（５０ｍｇ／ｍｌ）：バンコマイシン（５０ｍｇ／ｍｌ）点眼剤を、患者で使用する強化調製品としてＵＰＭＣファーマシーより購入した。バンコマイシンは、供給された滴下瓶を使用して投与した。４）対照（Ｔｒｉｓ−緩衝化生理食塩水）：Ｒａｉｎｉｎ  ＥＤＰ電子ピペットセットをマルチディスペンス形式で使用して、Ｔｒｉｓ−緩衝化生理食塩水の３７μｌの液滴を滴下した。
【０５４９】
ＩＡＣＵＣプロトコール番号０７０１１４５「生体模倣薬の局所眼科用抗生物質としての in vivo 評価」。
【０５５０】
【表１１４】
0005512279.tif 000124
【０５５１】
最終点眼の１時間後（３：００）にウサギを犠牲にする。
略語の定義
ＰＭＸ−ＩＥ          ０．２５％オリゴマー２／無傷上皮
ＰＭＸ−ＡＥ          ０．２５％オリゴマー２／擦過上皮
ＰＭＸ−Ｂ−ＩＥ      ０．２５％オリゴマー２＋０．００５％  ＢＡＫ／無傷上皮
ＰＭＸ−Ｂ−ＡＥ      ０．２５％オリゴマー２＋０．００５％  ＢＡＫ／擦過上皮
ＶＡＮ−ＩＥ          ５％バンコマイシン／無傷上皮
ＶＡＮ−ＡＥ          ５％バンコマイシン／擦過上皮
ＣＯＮ−ＡＥ          Ｔｒｉｓ−緩衝化生理食塩水対照／擦過上皮
ＣＯＮ−ＩＥ          Ｔｒｉｓ−緩衝化生理食塩水対照／無傷上皮
ＰＭＸ                ０．２５％オリゴマー２
ＰＭＸ−Ｂ            ０．２５％オリゴマー２＋０．００５％  ＢＡＫ
臨床評価−結果
【０５５２】
【表１１５】
0005512279.tif 000125
【０５５３】
臨床評価−統計値
記述統計学        眼全体スコア
【０５５４】
【表１１６】
0005512279.tif 000126
【０５５５】
ダンカン多重比較検定      全体スコア
【０５５６】
【表１１７】
0005512279.tif 000127
【０５５７】
ＶＡＮ−ＡＥ＝ＶＡＮ−ＩＥ＝ＣＯＮ−ＩＥ＝ＰＭＸ−ＡＥ＝ＰＭＸ−Ｂ−ＡＥ＝ＣＯＮ−ＡＥ＜ＰＭＸ−ＩＥ＝ＰＭＸ−Ｂ−ＩＥ
メジアン眼全体スコア
【０５５８】
【表１１８】
0005512279.tif 000128
【０５５９】
微生物学的結果
接種材料＝１３７１ｃｆｕ／角膜
データ表示      ＣＦＵ／ｍｌ
【０５６０】
【表１１９】
0005512279.tif 000129
【０５６１】
データ表示      Ｌｏｇ１０ＣＦＵ／ｍｌ
【０５６２】
【表１２０】
0005512279.tif 000130
【０５６３】
記述統計学      Ｌｏｇ１０ＣＦＵ／ｍｌ
【０５６４】
【表１２１】
0005512279.tif 000131
【０５６５】
微生物学的結果−無傷上皮
片側分散分析      Ｌｏｇ１０ＣＦＵ／ｍｌ
計数Ｉの分散分析
【０５６６】
【表１２２】
0005512279.tif 000132
【０５６７】
フィッシャーの対比較
検定群過誤率＝０．２４５
個別過誤率＝０．０５００
棄却限界値＝２．２２８
（列レベル平均）−（行レベル平均）の間隔
【０５６８】
【表１２３】
0005512279.tif 000133
【０５６９】
ＶＡＮ＜ＯＮＳＥＴ＝ＰＭＸ＝ＣＯＮ＝ＰＭＸ−Ｂ
微生物学的結果−無傷上皮
ダンカン多重比較検定      Ｌｏｇ１０ＣＦＵ／ｍｌ
【０５７０】
【表１２４】
0005512279.tif 000134
【０５７１】
ＶＡＮ＝ＯＮＳＥＴ＜ＰＭＸ＝ＣＯＮ＝ＰＭＸ−Ｂ
微生物学的結果−擦過上皮
片側分散分析      Ｌｏｇ１０ＣＦＵ／ｍｌ
計数Ａの分散分析
【０５７２】
【表１２５】
0005512279.tif 000135
【０５７３】
フィッシャーの対比較
検定群過誤率＝０．２４５
個別過誤率＝０．０５００
棄却限界値＝２．２２８
（列レベル平均）−（行レベル平均）の間隔
【０５７４】
【表１２６】
0005512279.tif 000136
【０５７５】
ＶＡＮ＝ＰＭＸ＝ＰＭＸ−Ｂ＜ＯＮＳＥＴ＝ＣＯＮ
微生物学的結果−擦過上皮
ダンカン多重比較検定      Ｌｏｇ１０ＣＦＵ／ｍｌ
【０５７６】
【表１２７】
0005512279.tif 000137
【０５７７】
ＰＭＸ−Ｂ＝ＶＡＮ＝ＰＭＸ＜ＣＯＮ
全群＝ＯＮＳＥＴ
微生物学的結果−「無傷」対「擦過」上皮
２標本Ｔ検定と信頼区間−ＰＭＸ
「ＰＭＸ−ＩＥ  Ｌｏｇ」対「ＰＭＸ−ＡＥ  Ｌｏｇ」の２標本Ｔ検定
【０５７８】
【表１２８】
0005512279.tif 000138
【０５７９】
ｍｕ  ＰＭＸ−ＩＥ  Ｌ−ｍｕ  ＰＭＸ−ＡＥ  Ｌの９５％ＣＩ：（−０．０１，８．４０）
ｍｕ  ＰＭＸ−ＩＥ  Ｌ＝ｍｕ  ＰＭＸ−ＡＥ  Ｌ（対＝でない）のＴ検定：Ｔ＝４．２９，Ｐ＝０．０５０，ＤＦ＝２
擦過＜無傷
２標本Ｔ検定と信頼区間−ＰＭＸ−Ｂ
「ＰＭＸ−Ｂ−ＩＥ  Ｌｏｇ」対「ＰＭＸ−Ｂ−ＡＥ  Ｌｏｇ」の２標本Ｔ検定
【０５８０】
【表１２９】
0005512279.tif 000139
【０５８１】
ｍｕ  ＰＭＸ−Ｂ−ＩＥ−ｍｕ  ＰＭＸ−Ｂ−ＡＥの９５％ＣＩ：（１．３７４，７．３１）
ｍｕ  ＰＭＸ−Ｂ−ＩＥ＝ｍｕ  ＰＭＸ−Ｂ−ＡＥ（対＝でない）のＴ検定：Ｔ＝６．２９，Ｐ＝０．０２４，ＤＦ＝２
擦過＜無傷
２標本Ｔ検定と信頼区間−ＶＡＮ
「ＶＡＮ−ＩＥ  Ｌｏｇ」対「ＶＡＮ−ＡＥ  Ｌｏｇ」の２標本Ｔ検定
【０５８２】
【表１３０】
0005512279.tif 000140
【０５８３】
ｍｕ  ＶＡＮ−ＩＥ  Ｌ−ｍｕ  ＶＡＮ−ＡＥ  Ｌの９５％ＣＩ：（−２．０１，３．９６）
ｍｕ  ＶＡＮ−ＩＥ  Ｌ＝ｍｕ  ＶＡＮ−ＡＥ  Ｌ（対＝でない）のＴ検定：Ｔ＝１．４０，Ｐ＝０．３０ＮＳ，ＤＦ＝２
２標本Ｔ検定と信頼区間−ＣＯＮ
「ＣＯＮ−ＩＥ  Ｌｏｇ」対「ＣＯＮ−ＡＥ  Ｌｏｇ」の２標本Ｔ検定
【０５８４】
【表１３１】
0005512279.tif 000141
【０５８５】
ｍｕ  ＣＯＮ−ＩＥ  Ｌ−ｍｕ  ＣＯＮ−ＡＥ  Ｌの９５％ＣＩ：（０．０５，１．８１）
ｍｕ  ＣＯＮ−ＩＥ  Ｌ＝ｍｕ  ＣＯＮ−ＡＥ  Ｌ（対＝でない）のＴ検定：Ｔ＝３．３７，Ｐ＝０．０４４，ＤＦ＝３
擦過＜無傷
２標本Ｔ検定と信頼区間−「開始（Ｏｎｓｅｔ）」
「開始−ＩＥ  Ｌｏｇ」対「開始−ＡＥ  Ｌｏｇ」の２標本Ｔ検定
【０５８６】
【表１３２】
0005512279.tif 000142
【０５８７】
ｍｕ  開始−ＩＥ−ｍｕ  開始−ＡＥの９５％ＣＩ：（−０．０５７，０．４１７）
ｍｕ  開始−ＩＥ＝ｍｕ  開始−ＡＥ（対＝でない）のＴ検定：Ｔ＝２．４２，Ｐ＝０．０９４ＮＳ，ＤＦ＝３
微生物学的結果−０．２５％オリゴマー２（ＢＡＫ無し）対（ＢＡＫ有り）−無傷上皮
２標本Ｔ検定と信頼区間−ＰＭＸ−ＩＥ対ＰＭＸ−Ｂ−ＩＥ
「ＰＭＸ−ＩＥ  Ｌｏｇ」対「ＰＭＸ−Ｂ−ＩＥ  Ｌｏｇ」の２標本Ｔ検定
【０５８８】
【表１３３】
0005512279.tif 000143
【０５８９】
ｍｕ  ＰＭＸ−ＩＥ  Ｌ−ｍｕ  ＰＭＸ−Ｂ−ＩＥの９５％ＣＩ：（−０．８４，０．１５５）
ｍｕ  ＰＭＸ−ＩＥ  Ｌ＝ｍｕ  ＰＭＸ−Ｂ−ＩＥ（対＝でない）のＴ検定：Ｔ＝−２．９６，Ｐ＝０．０９７ＮＳ，ＤＦ＝２
微生物学的結果−０．２５％オリゴマー２（ＢＡＫ無し）対（ＢＡＫ有り）−擦過上皮
２標本Ｔ検定と信頼区間−ＰＭＸ−ＡＥ対ＰＭＸ−Ｂ−ＡＥ
「ＰＭＸ−ＡＥ  Ｌｏｇ」対「ＰＭＸ−Ｂ−ＡＥ  Ｌｏｇ」の２標本Ｔ検定
【０５９０】
【表１３４】
0005512279.tif 000144
【０５９１】
ｍｕ  ＰＭＸ−ＡＥ  Ｌ−ｍｕ  ＰＭＸ−Ｂ−ＡＥの９５％ＣＩ：（−３．９８，３．５９）
ｍｕ  ＰＭＸ−ＡＥ  Ｌ＝ｍｕ  ＰＭＸ−Ｂ−ＡＥ（対＝でない）のＴ検定：Ｔ＝−０．１６，Ｐ＝０．８８ＮＳ，ＤＦ＝３
微生物学的データの統計比較の要約
＜＝有意により少ないコロニー数
各試験溶液又は開始対照の有効性に対する擦過上皮の効果
ＰＭＸ            擦過＜無傷
ＰＭＸ−Ｂ        擦過＜無傷
バンコマイシン    擦過＝無傷
生理食塩水対照    擦過＜無傷
療法開始対照      擦過＝無傷
無傷上皮の角膜に対する試験溶液の効果
ＰＭＸ＝ＰＭＸ−Ｂ
ＰＭＸ＝生理食塩水対照
ＰＭＸ−Ｂ＝生理食塩水対照
バンコマイシン＜生理食塩水対照
バンコマイシン＜ＰＭＸ
バンコマイシン＜ＰＭＸ−Ｂ
擦過上皮の角膜に対する試験溶液の効果
ＰＭＸ＜生理食塩水対照
ＰＭＸ−Ｂ＜生理食塩水対照
ＰＭＸ−Ｂ＝ＰＭＸ
バンコマイシン＜生理食塩水対照
ＰＭＸ＝バンコマイシン
ＰＭＸ−Ｂ＝バンコマイシン
無傷上皮の角膜に対する０．２５％オリゴマー２＋ＢＡＫの効果
ＰＭＸ＝ＰＭＸ−Ｂ
擦過上皮の角膜に対する０．２５％オリゴマー２＋ＢＡＫの効果
ＰＭＸ＝ＰＭＸ−Ｂ
結果の要約
ＮＺＷウサギ角膜炎モデルにおいて、０．２５％オリゴマー２（ＰＭＸ）と０．００５％塩化ベンザルコニウム（ＢＡＫ）を含む０．２５％オリゴマー２（ＰＭＸ−２）は、フルオロキノロン耐性、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌のコロニー数を抑えることに、角膜上皮が角膜より除去されたときのみ有効であった。ＮＺＷウサギ角膜炎モデルでのフルオロキノロン耐性、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌のコロニー数において、０．２５％オリゴマー２（ＰＭＸ）と０．００５％塩化ベンザルコニウム（ＢＡＫ）を含む０．２５％オリゴマー２（ＰＭＸ−２）の間では、無傷又は擦過の角膜上皮で差はなかった。ＮＺＷウサギ角膜炎モデルにおいて、０．２５％オリゴマー２（ＰＭＸ）と０．００５％塩化ベンザルコニウム（ＢＡＫ）を含む０．２５％オリゴマー２（ＰＭＸ−２）は、フルオロキノロン耐性、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌のコロニー数を抑えることに、角膜上皮が角膜より除去されたときのみ５％バンコマイシンと同じく有効であった。０．２５％オリゴマー２（ＰＭＸ）と０．００５％塩化ベンザルコニウム（ＢＡＫ）を含む０．２５％オリゴマー２（ＰＭＸ−２）は、無傷角膜上皮の眼においてバンコマイシンと生理食塩水で処理した眼と比較して、より高い「眼全体スコア」によって顕示されるように、５％バンコマイシンより悪い毒性を引き起こした。
【０５９２】
生体模倣薬、オリゴマー２は、ＮＺＷウサギ角膜炎モデルにおいて、フルオロキノロン耐性、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌コロニーカウントの数を抑えることに有効であった。この結果は、先の試験（１％及び０．５％）におけるよりも低い濃度（０．２５％）を使用して達成された。先の試験におけるように、オリゴマー２がフルオロキノロン耐性、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌コロニー数を抑えるのに有効であったのは、角膜上皮を除去したときだけであった。０．００５％塩化ベンザルコニウム（ＢＡＫ）の添加は、無傷の角膜上皮から角膜基質の感染部位への０．２５％オリゴマー２の浸透に役立たなかった。今回の試験において、０．２５％オリゴマー２（ＰＭＸ）と０．００５％塩化ベンザルコニウム（ＢＡＫ）を含む０．２５％オリゴマー２（ＰＭＸ−２）は、角膜上皮が無傷である被感染ウサギ眼において、無傷の角膜上皮を５％バンコマイシンと生理食塩水で処置した対照と比較して、より大きな毒性を引き起こした。先の試験で示唆したように、フルオロキノロン耐性、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌のＮＺＷウサギ角膜炎モデルにおいて、効力を保持しながらその毒性を抑えるためには、より低い濃度のオリゴマー２及び／又は異なる製剤を使用する追加の試験を考慮すべきである。
【０５９３】
実施例１１：Ｋｅｒ−３
以下の実験の１つの目的は、無傷角膜上皮を有するか又は有さないＮＺＷウサギ角膜炎モデルにおけるフルオロキノロン耐性及びメチシリン耐性黄色ブドウ球菌感染症の治療において、０．２５％オリゴマー４（２００μＭファルネゾールを含むものと含まないもの）と２００μＭファルネゾールの効力を判定することであった。２００μＭファルネゾールを加えたのは、０．２５％オリゴマー４の効力と角膜上皮を通過する浸透性を高めることを試みるためである。
【０５９４】
Ｍｙｒｔｌｅｓ’Ｒａｂｂｉｔｒｙ（テネシー州トンプソンステーション）より１５匹のウサギを受入れた。フルオロキノロン耐性及びメチシリン耐性（ＭＲＳＡ）黄色ブドウ球菌（Ｋ９５０）の臨床分離株を５％ヒツジ血液寒天で二次培養して、６％  ＣＯ２中に３７℃で一晩インキュベートした。翌朝、このＭＲＳＡ株を無菌のトリプチケースソイブロスに、ほぼ５×１０８ｃｆｕ／ｍｌの細菌を含有する０．５マクファーランド標準まで懸濁させた。Ｂｅｃｋｍａｎ  ＤＵ−７０分光光度計を使用して、この懸濁液の吸光度を６５０ｎｍで測定した。０．０７のＯＤ読取り値は、５×１０８ｃｆｕ／ｍｌの細菌に対応した。この濃度を無菌のトリプチケースソイブロスに適切に希釈して、２５μｌ中ほぼ１，０００（１．０×１０３）ｃｆｕ／眼の接種材料を得た。この接種材料についてコロニー計数を実施して、接種する実際のｃｆｕを定量した。ケラチン及びキシラジンでの全身麻酔とプロパラカインでの局所麻酔に続いて、そして左眼における細菌接種に先立って、面積６ｍｍの角膜上皮を、Ａｍｏｉｌｓ上皮スクラッバーで左眼中央より除去した。右眼には何もしなかった。次いで、１５匹のウサギの両眼に、ほぼ１０３ｃｆｕの細菌／眼の細菌希釈液の２５μｌを基質内に接種した。左眼の細菌接種は、Ａｍｏｉｌｓ上皮スクラッバーにより創出した上皮欠損部の真下であった。上皮を左角膜で除去したのは、無傷上皮の右角膜と比較するときに、この角膜の層が薬物浸透の障壁になるかどうかを判定するためである。接種材料についてコロニー計数を行って、接種した実際のｃｆｕを定量した。すぐにウサギをケトプロフェン（１．５ｍｇ／ｋｇ）の筋肉内注射の形式の麻酔で処置した。４時間後、この１５匹のウサギを４つの処置群と、療法の開始時に犠牲にする１つの未処置対照群へ分けた。処置群の各ウサギの両眼を、ＰＭＸ溶液又は対照生理食塩水の１滴（３７μｌ）で処置した。
【０５９５】
群：
【０５９６】
【表１３５】
0005512279.tif 000145
【０５９７】
処置は、１５分ごとに５時間（全２１回の投薬）を予定していた。Ｖ群の３匹のウサギを接種後（ＰＩ）４時間で犠牲にして、大きな９．５ｍｍのボタンを角膜より取り出した。これらを１ｍｌのＰＢＳ中に入れて、氷上に保った。電動式ホモジェナイザーを使用して、この角膜ボタンを氷上で２５秒間ホモジェナイズした。ホモジェナイゼーション後、ホモジェネートに対して、５％ヒツジ血液寒天プレートを使用してコロニー計数を行って、療法の開始時に角膜に含まれる細菌の量を定量した。療法の完了に続き、この眼について、感染の臨床徴候を検査した。最終処置の１時間後、処置したウサギ（Ｉ〜ＩＶ群）を犠牲にして、大きな９．５ｍｍボタンを角膜より取り出した。これらを１ｍｌのＰＢＳ中に入れて、氷上に保った。電動式ホモジェナイザーを使用して、この角膜ボタンを氷上で２５秒間ホモジェナイズした。ホモジェナイゼーション後、ホモジェネートに対して、５％ヒツジ血液寒天プレートを使用してコロニー計数を行って、処置後の角膜に含まれる細菌の量を定量した。翌朝、プレートを計数して、黄色ブドウ球菌のｃｆｕ／眼の数をそれぞれの角膜について定量した。
【０５９８】
製剤：１）０．２５％オリゴマー２（ＰＭＸ）：オリゴマー２粉末のＧ１試験管を使用まで４℃に保存した。使用時に、この試験管を冷蔵庫より取り出して、３．２８ｍｌのＳ１（注射用無菌水）を加えて、固形物が完全に溶けるまで、撹拌した。次いで、３．２８ｍｌのＳ２（２×  ＴＢＳ）を加えて、１０秒間撹拌した。この溶液をＰＭＸと表記した。Ｒａｉｎｉｎ  ＥＤＰ電子ピペットセットをマルチディスペンス形式で使用して、３７μｌの液滴を滴下した。２）２００μＭファルネゾールを含む０．２５％オリゴマー２（Ｐ＋Ｆ）：オリゴマー２粉末のＧ２試験管を使用まで４℃に保存した。使用時に、この試験管を冷蔵庫より取り出して、３．３３ｍｌのＳ１（注射用無菌水）を加えて、固形物が完全に溶けるまで撹拌した。次いで、３．３３ｍｌのＳ３（２×  ＴＢＳ中の４００μＭファルネゾール＋２％ポリエチレングリコール）を加えて、１０秒間撹拌した。この溶液をＰ＋Ｆと表記した。Ｒａｉｎｉｎ  ＥＤＰ電子ピペットセットをマルチディスペンス形式で使用して、３７μｌの液滴を滴下した。３）２００μＭファルネゾール（ＦＡＲＮ）：１％プロピレングリコール（ＰＧ）及びＴＢＳ中２００μＭファルネゾールの約８ｍｌを含有する試験管Ｇ３を使用まで４℃に保存した。この溶液をＦＡＲＮと表記した。Ｒａｉｎｉｎ  ＥＤＰ電子ピペットセットをマルチディスペンス形式で使用して、３７μｌの液滴を滴下した。４）対照（Ｔｒｉｓ−緩衝化生理食塩水，ＣＯＮ）：約８ｍｌのＴｒｉｓ−緩衝化生理食塩水（１０ｍＭ  ＴＲＩＳ，１５０ｍＭ  ＮａＣｌ，ｐＨ＝７．４）を含有するＧ４試験管を使用まで４℃に保存した。この溶液をＣＯＮと表記した。Ｒａｉｎｉｎ  ＥＤＰ電子ピペットセットをマルチディスペンス形式で使用して、３７μｌの液滴を滴下した。
【０５９９】
ＩＡＣＵＣプロトコール番号０７０１１４５−１「生体模倣薬の局所眼科用抗生物質としての in vivo 評価」。
【０６００】
【表１３６】
0005512279.tif 000146
【０６０１】
最終点眼の１時間後（３：３０）にウサギを犠牲にする。
略語の定義
ＰＭＸ−ＩＥ      ０．２５％オリゴマー４／無傷上皮
ＰＭＸ−ＡＥ      ０．２５％オリゴマー４／擦過上皮
Ｐ＋Ｆ−ＩＥ      ０．２５％オリゴマー４＋２００μＭファルネゾール／無傷上皮
Ｐ＋Ｆ−ＡＥ      ０．２５％オリゴマー４＋２００μＭファルネゾール／擦過上皮
ＦＡＲＮ−ＩＥ    ２００μＭファルネゾール／無傷上皮
ＦＡＲＮ−ＡＥ    ２００μＭファルネゾール／擦過上皮
ＣＯＮ−ＡＥ      Ｔｒｉｓ−緩衝化生理食塩水対照／擦過上皮
ＣＯＮ−ＩＥ      Ｔｒｉｓ−緩衝化生理食塩水対照／無傷上皮
臨床評価−結果
【０６０２】
【表１３７】
0005512279.tif 000147
【０６０３】
臨床評価−統計値
記述統計学      眼全体スコア
【０６０４】
【表１３８】
0005512279.tif 000148
【０６０５】
ダンカン多重比較検定      全体スコア
【０６０６】
【表１３９】
0005512279.tif 000149
【０６０７】
群間に差なし
微生物学的結果
接種材料＝１０９８ＣＦＵ／角膜
データ表示      ＣＦＵ／ｍｌ
【０６０８】
【表１４０】
0005512279.tif 000150
【０６０９】
データ表示      Ｌｏｇ１０ＣＦＵ／ｍｌ
【０６１０】
【表１４１】
0005512279.tif 000151
【０６１１】
記述統計学      Ｌｏｇ１０ＣＦＵ／ｍｌ
【０６１２】
【表１４２】
0005512279.tif 000152
【０６１３】
微生物学的結果−無傷上皮
ダンカン多重比較検定でのクルスカル・ウォリスＡＮＯＶＡ−Ｌｏｇ１０ＣＦＵ／ｍｌ
【０６１４】
【表１４３】
0005512279.tif 000153
【０６１５】
ＯＮＳＥＴ＝ＰＭＸ＝Ｐ＋Ｆ＜ＦＡＲＮ＝ＣＯＮ
微生物学的結果−擦過上皮
ダンカン多重比較検定でのクルスカル・ウォリスＡＮＯＶＡ−Ｌｏｇ１０ＣＦＵ／ｍｌ
【０６１６】
【表１４４】
0005512279.tif 000154
【０６１７】
ＰＭＸ＝Ｐ＋Ｆ＝ＯＮＳＥＴ＜ＦＡＲＮ＝ＣＯＮ
微生物学的結果−０．２５％オリゴマー４（ＦＡＲＮ無し）対（ＦＡＲＮ有り）−無傷上皮
マン・ウィットニー検定とＣＩ（信頼区間）：ＰＭＸ−ＩＥ  Ｌｏｇ，Ｐ＋Ｆ−ＩＥ  Ｌｏｇ
【０６１８】
【表１４５】
0005512279.tif 000155
【０６１９】
ＥＴＡ１−ＥＴＡ２の点推定値は、−０．９１６である。
ＥＴＡ１−ＥＴＡ２の９１．９パーセントＣＩは、（−３．０３４，４．５１８）である。
【０６２０】
Ｗ＝９．０
「ＥＴＡ１＝ＥＴＡ２」対「ＥＴＡ１＝ＥＴＡ２でない」の検定は、０．６６２５ＮＳで有意である。
【０６２１】
微生物学的結果−０．２５％オリゴマー４（ＦＡＲＮ無し）対（ＦＡＲＮ有り）−擦過上皮
マン・ウィットニー検定とＣＩ：ＰＭＸ−ＡＥ  Ｌｏｇ，Ｐ＋Ｆ−ＡＥ  Ｌｏｇ
【０６２２】
【表１４６】
0005512279.tif 000156
【０６２３】
ＥＴＡ１−ＥＴＡ２の点推定値は、−１．３６２である。
ＥＴＡ１−ＥＴＡ２の９１．９パーセントＣＩは、（−３．９７７，２．３９９）である。
【０６２４】
Ｗ＝１０．０
「ＥＴＡ１＝ＥＴＡ２」対「ＥＴＡ１＝ＥＴＡ２でない」の検定は、１．００００ＮＳで有意である。
【０６２５】
微生物学的結果−「無傷」対「擦過」上皮
マン・ウィットニー検定とＣＩ：ＰＭＸ−ＩＥ  Ｌｏｇ，ＰＭＸ−ＡＥ  Ｌｏｇ
【０６２６】
【表１４７】
0005512279.tif 000157
【０６２７】
ＥＴＡ１−ＥＴＡ２の点推定値は、２．４２０である。
ＥＴＡ１−ＥＴＡ２の９１．９パーセントＣＩは、（０．００１，６．２１８）である。
【０６２８】
Ｗ＝１４．５
「ＥＴＡ１＝ＥＴＡ２」対「ＥＴＡ１＝ＥＴＡ２でない」の検定は、０．１２６６で有意である。
【０６２９】
この検定は、０．１２１２ＮＳ（対補正）で有意である。
マン・ウィットニー検定とＣＩ：Ｐ＋Ｆ−ＩＥ  Ｌｏｇ，Ｐ＋Ｆ−ＡＥ  Ｌｏｇ
【０６３０】
【表１４８】
0005512279.tif 000158
【０６３１】
ＥＴＡ１−ＥＴＡ２の点推定値は、２．８１０である。
ＥＴＡ１−ＥＴＡ２の９１．９パーセントＣＩは、（−２．２７７，５．４３６）である。
【０６３２】
Ｗ＝１２．５
「ＥＴＡ１＝ＥＴＡ２」対「ＥＴＡ１＝ＥＴＡ２でない」の検定は、０．５１２７で有意である。
【０６３３】
この検定は、０．５０６６ＮＳ（対補正）で有意である。
マン・ウィットニー検定とＣＩ：ＦＡＲＮ−ＩＥ  Ｌｏｇ，ＦＡＲＮ−ＡＥ  Ｌｏｇ
【０６３４】
【表１４９】
0005512279.tif 000159
【０６３５】
ＥＴＡ１−ＥＴＡ２の点推定値は、０．４４６７である。
ＥＴＡ１−ＥＴＡ２の９１．９パーセントＣＩは、（０．３５３２，０．８３２３）である。
【０６３６】
Ｗ＝１５．０
「ＥＴＡ１＝ＥＴＡ２」対「ＥＴＡ１＝ＥＴＡ２でない」の検定は、０．０８０９ＮＳで有意である。
【０６３７】
マン・ウィットニー検定とＣＩ：ＣＯＮ−ＩＥ  Ｌｏｇ，ＣＯＮ−ＡＥ  Ｌｏｇ
【０６３８】
【表１５０】
0005512279.tif 000160
【０６３９】
ＥＴＡ１−ＥＴＡ２の点推定値は、０．２２２である。
ＥＴＡ１−ＥＴＡ２の９１．９パーセントＣＩは、（−１．０７０，３．９１７）である。
【０６４０】
Ｗ＝１２．０
「ＥＴＡ１＝ＥＴＡ２」対「ＥＴＡ１＝ＥＴＡ２でない」の検定は、０．６６２５ＮＳで有意である。
【０６４１】
マン・ウィットニー検定とＣＩ：開始−ＩＥ  Ｌｏｇ，開始−ＡＥ  Ｌｏｇ
【０６４２】
【表１５１】
0005512279.tif 000161
【０６４３】
ＥＴＡ１−ＥＴＡ２の点推定値は、−０．０１５である。
ＥＴＡ１−ＥＴＡ２の９１．９パーセントＣＩは、（−０．３２８，１．４７７）である。
【０６４４】
Ｗ＝１０．０
「ＥＴＡ１＝ＥＴＡ２」対「ＥＴＡ１＝ＥＴＡ２でない」の検定は、１．００００ＮＳで有意である。
【０６４５】
微生物学的データの統計比較の要約
＜＝有意により少ないコロニー数
各試験溶液又は開始対照の有効性に対する擦過上皮の効果
ＰＭＸ            擦過＝無傷
Ｐ＋Ｆ            擦過＝無傷
ＦＡＲＮ          擦過＝無傷
生理食塩水対照    擦過＝無傷
療法開始対照      擦過＝無傷
無傷上皮の角膜に対する試験溶液の効果
ＯＮＳＥＴ＝ＰＭＸ＝Ｐ＋Ｆ＜ＦＡＲＮ＝ＣＯＮ
擦過上皮の角膜に対する試験溶液の効果
ＰＭＸ＝Ｐ＋Ｆ＝ＯＮＳＥＴ＜ＦＡＲＮ＝ＣＯＮ
無傷上皮の角膜に対する０．２５％オリゴマー４＋ファルネゾールの効果
ＰＭＸ＝Ｐ＋Ｆ
擦過上皮の角膜に対する０．２５％オリゴマー４＋ファルネゾールの効果
ＰＭＸ＝Ｐ＋Ｆ
結果の要約
ＮＺＷウサギ角膜炎モデルにおいて、０．２５％オリゴマー４（ＰＭＸ）と２００ｍＭファルネゾールを含む０．２５％オリゴマー４（Ｐ＋Ｆ）は、フルオロキノロン耐性、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌のコロニー数を抑えることに、角膜上皮が無傷であるか又は角膜より除去されたとき、生理食塩水対照と比較して有効であった。ＮＺＷウサギ角膜炎モデルにおいて、０．２５％オリゴマー４（ＰＭＸ）と２００ｍＭファルネゾールを含む０．２５％オリゴマー４（Ｐ＋Ｆ）は、フルオロキノロン耐性、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌のコロニー数を抑えることに、角膜上皮が無傷であるか又は角膜より除去されたとき、「療法開始対照」と比較して有効でなかった。ＮＺＷウサギ角膜炎モデルでのフルオロキノロン耐性、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌のコロニー数において、０．２５％オリゴマー４（ＰＭＸ）と２００ｍＭファルネゾールを含む０．２５％オリゴマー４（Ｐ＋Ｆ）の間では、無傷又は擦過の角膜上皮で差はなかった。ＮＺＷウサギ角膜炎モデルにおいて、２００ｍＭファルネゾール単独では、フルオロキノロン耐性、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌のコロニー数を抑えることに、生理食塩水対照と比較して、有効ではなかった。０．２５％オリゴマー４（ＰＭＸ）と２００ｍＭファルネゾールを含む０．２５％オリゴマー４（Ｐ＋Ｆ）と２００ｍＭファルネゾール単独は、無傷又は擦過の角膜上皮の眼において生理食塩水で処理した眼と比較して、（より高い「眼全体スコア」によって顕示されるような）統計学的により大きな毒性を引き起こさなかった。
【０６４６】
ＮＺＷウサギ角膜炎モデルにおいて、生体模倣薬、オリゴマー４は、単独で、又は２００ｍＭファルネゾールとの組合せにおいて、フルオロキノロン耐性、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌コロニーカウントの数を抑えることに、生理食塩水対照と比較して有効であった。しかしながら、このフルオロキノロン耐性、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌のＮＺＷウサギ角膜炎モデルにおいて、オリゴマー４は、単独で、又は２００ｍＭファルネゾールとの組合せにおいて、フルオロキノロン耐性、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌コロニーカウントの数を抑えることに、角膜上皮が無傷であっても、除去されていても、「療法開始対照」と比較して有効でなく、この化合物が、療法の開始時に存在する細菌負荷を有意には抑えないことを示した。２００ｍＭファルネゾールの添加は、無傷の角膜上皮から角膜基質の感染部位への０．２５％オリゴマー４の浸透に役立たず、フルオロキノロン耐性、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌のＮＺＷウサギ角膜炎モデルにおいてその抗菌効力を高めることもなかったようである。今回の試験では、フルオロキノロン耐性、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌のＮＺＷウサギ角膜炎モデルにおいて、オリゴマー４は、単独で、又は２００ｍＭファルネゾールとの組合せにおいて、生理食塩水で処置した対照と比較して、被感染ウサギ眼において、有意により大きな毒性を引き起こさなかった。この試験からの結果は、本質的には、先の試験で得られた結果を再現している。
【０６４７】
実施例１２：Ｋｅｒ−４
略語の定義
ＰＭＸ−ＩＥ      ０．２５％オリゴマー４／無傷上皮
ＰＭＸ−ＡＥ      ０．２５％オリゴマー４／擦過上皮
Ｐ＋Ｆ−ＩＥ      ０．２５％オリゴマー４＋２００μＭファルネゾール／無傷上皮
Ｐ＋Ｆ−ＡＥ      ０．２５％オリゴマー４＋２００μＭファルネゾール／擦過上皮
ＦＡＲＮ−ＩＥ    ２００μＭファルネゾール／無傷上皮
ＦＡＲＮ−ＡＥ    ２００μＭファルネゾール／擦過上皮
ＣＯＮ−ＡＥ      Ｔｒｉｓ−緩衝化生理食塩水対照／擦過上皮
ＣＯＮ−ＩＥ      Ｔｒｉｓ−緩衝化生理食塩水対照／無傷上皮
臨床評価−統計値
データ表示      眼全体スコア
【０６４８】
【表１５２】
0005512279.tif 000162
【０６４９】
記述統計学      眼全体スコア
【０６５０】
【表１５３】
0005512279.tif 000163
【０６５１】
ダンカン多重比較検定      全体スコア
【０６５２】
【表１５４】
0005512279.tif 000164
【０６５３】
群間に差なし
微生物学的結果
データ表示      ＣＦＵ／ｍｌ
【０６５４】
【表１５５】
0005512279.tif 000165
【０６５５】
データ表示      Ｌｏｇ１０ＣＦＵ／ｍｌ
【０６５６】
【表１５６】
0005512279.tif 000166
【０６５７】
記述統計学      Ｌｏｇ１０ＣＦＵ／ｍｌ
【０６５８】
【表１５７】
0005512279.tif 000167
【０６５９】
微生物学的結果−無傷上皮
ダンカン多重比較検定でのクルスカル・ウォリスＡＮＯＶＡ−Ｌｏｇ１０ＣＦＵ／ｍｌ
【０６６０】
【表１５８】
0005512279.tif 000168
【０６６１】
ＯＮＳＥＴ＝ＰＭＸ＝Ｐ＋Ｆ＜ＦＡＲＮ＝ＣＯＮ
微生物学的結果−擦過上皮
ダンカン多重比較検定でのクルスカル・ウォリスＡＮＯＶＡ−Ｌｏｇ１０ＣＦＵ／ｍｌ
【０６６２】
【表１５９】
0005512279.tif 000169
【０６６３】
ＰＭＸ＝Ｐ＋Ｆ＜ＯＮＳＥＴ＜ＦＡＲＮ＝ＣＯＮ
微生物学的結果−０．２５％オリゴマー４（ＦＡＲＮ無し）対（ＦＡＲＮ有り）−無傷上皮
マン・ウィットニー検定とＣＩ（信頼区間）：ＰＭＸ−ＩＥ  Ｌｏｇ，Ｐ＋Ｆ−ＩＥ  Ｌｏｇ
【０６６４】
【表１６０】
0005512279.tif 000170
【０６６５】
ＥＴＡ１−ＥＴＡ２の点推定値は、−０．７５７である。
ＥＴＡ１−ＥＴＡ２の９５．５パーセントＣＩは、（−３．１２４，１．６０７）である。
【０６６６】
Ｗ＝３４．０
「ＥＴＡ１＝ＥＴＡ２」対「ＥＴＡ１＝ＥＴＡ２でない」の検定は、０．４７１２ＮＳで有意である。
【０６６７】
微生物学的結果−０．２５％オリゴマー４（ＦＡＲＮ無し）対（ＦＡＲＮ有り）−擦過上皮
マン・ウィットニー検定とＣＩ：ＰＭＸ−ＡＥ  Ｌｏｇ，Ｐ＋Ｆ−ＡＥ  Ｌｏｇ
【０６６８】
【表１６１】
0005512279.tif 000171
【０６６９】
ＥＴＡ１−ＥＴＡ２の点推定値は、−１．８２２である。
ＥＴＡ１−ＥＴＡ２の９５．５パーセントＣＩは、（−４．５４９，１．６９０）である。
【０６７０】
Ｗ＝３２．０
「ＥＴＡ１＝ＥＴＡ２」対「ＥＴＡ１＝ＥＴＡ２でない」の検定は、０．２９８０で有意である。
【０６７１】
この検定は、０．２９４６ＮＳ（対補正）で有意である。
微生物学的結果−「無傷」対「擦過」上皮
マン・ウィットニー検定とＣＩ：ＰＭＸ−ＩＥ  Ｌｏｇ，ＰＭＸ−ＡＥ  Ｌｏｇ
【０６７２】
【表１６２】
0005512279.tif 000172
【０６７３】
ＥＴＡ１−ＥＴＡ２の点推定値は、３．４００である。
ＥＴＡ１−ＥＴＡ２の９５．５パーセントＣＩは、（０．００１，６．７６４）である。
【０６７４】
Ｗ＝５０．０
「ＥＴＡ１＝ＥＴＡ２」対「ＥＴＡ１＝ＥＴＡ２でない」の検定は、０．０９２７で有意である。
【０６７５】
この検定は、０．０８６４ＮＳ（対補正）で有意である。
マン・ウィットニー検定とＣＩ：Ｐ＋Ｆ−ＩＥ  Ｌｏｇ，Ｐ＋Ｆ−ＡＥ  Ｌｏｇ
【０６７６】
【表１６３】
0005512279.tif 000173
【０６７７】
ＥＴＡ１−ＥＴＡ２の点推定値は、２．７０５である。
ＥＴＡ１−ＥＴＡ２の９５．５パーセントＣＩは、（−０．４２３，４．７２７）である。
【０６７８】
Ｗ＝５０．５
「ＥＴＡ１＝ＥＴＡ２」対「ＥＴＡ１＝ＥＴＡ２でない」の検定は、０．０７８２で有意である。
【０６７９】
この検定は、０．０７７６ＮＳ（対補正）で有意である。
マン・ウィットニー検定とＣＩ：ＦＡＲＮ−ＩＥ  Ｌｏｇ，ＦＡＲＮ−ＡＥ  Ｌｏｇ
【０６８０】
【表１６４】
0005512279.tif 000174
【０６８１】
ＥＴＡ１−ＥＴＡ２の点推定値は、０．５９６４である。
ＥＴＡ１−ＥＴＡ２の９５．５パーセントＣＩは、（０．３５８８，１．１８４３）である。
【０６８２】
Ｗ＝５７．０
「ＥＴＡ１＝ＥＴＡ２」対「ＥＴＡ１＝ＥＴＡ２でない」の検定は、０．００５１で有意である。
【０６８３】
マン・ウィットニー検定とＣＩ：ＣＯＮ−ＩＥ  Ｌｏｇ，ＣＯＮ−ＡＥ  Ｌｏｇ
【０６８４】
【表１６５】
0005512279.tif 000175
【０６８５】
ＥＴＡ１−ＥＴＡ２の点推定値は、１．００３である。
ＥＴＡ１−ＥＴＡ２の９５．５パーセントＣＩは、（０．１００，２．６９１）である。
【０６８６】
Ｗ＝５３．０
「ＥＴＡ１＝ＥＴＡ２」対「ＥＴＡ１＝ＥＴＡ２でない」の検定は、０．０３０６で有意である。
【０６８７】
マン・ウィットニー検定とＣＩ：開始−ＩＥ  Ｌｏｇ，開始−ＡＥ  Ｌｏｇ
【０６８８】
【表１６６】
0005512279.tif 000176
【０６８９】
ＥＴＡ１−ＥＴＡ２の点推定値は、−０．２１８である。
ＥＴＡ１−ＥＴＡ２の９５．５パーセントＣＩは、（−１．０９１，０．７７８）である。
【０６９０】
Ｗ＝３２．０
「ＥＴＡ１＝ＥＴＡ２」対「ＥＴＡ１＝ＥＴＡ２でない」の検定は、０．２９８０ＮＳで有意である。
【０６９１】
微生物学的データの統計比較の要約
＜＝有意により少ないコロニー数
各試験溶液又は開始対照の有効性に対する擦過上皮の効果
ＰＭＸ            擦過＝無傷
Ｐ＋Ｆ            擦過＝無傷
ＦＡＲＮ          擦過＜無傷
生理食塩水対照    擦過＜無傷
療法開始対照      擦過＝無傷
無傷上皮の角膜に対する試験溶液の効果
ＯＮＳＥＴ＝ＰＭＸ＝Ｐ＋Ｆ＜ＦＡＲＮ＝ＣＯＮ
擦過上皮の角膜に対する試験溶液の効果
ＰＭＸ＝Ｐ＋Ｆ＜ＯＮＳＥＴ＜ＦＡＲＮ＝ＣＯＮ
無傷上皮の角膜に対する０．２５％オリゴマー４＋ファルネゾールの効果
ＰＭＸ＝Ｐ＋Ｆ
擦過上皮の角膜に対する０．２５％オリゴマー４＋ファルネゾールの効果
ＰＭＸ＝Ｐ＋Ｆ
結果の要約
ＮＺＷウサギ角膜炎モデルにおいて、０．２５％オリゴマー４（ＰＭＸ）と２００ｍＭファルネゾールを含む０．２５％オリゴマー４（Ｐ＋Ｆ）は、フルオロキノロン耐性、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌のコロニー数を抑えることに、角膜上皮が無傷であるか又は角膜より除去されたとき、生理食塩水対照と比較して有効であった。ＮＺＷウサギ角膜炎モデルにおいて、０．２５％オリゴマー４（ＰＭＸ）と２００ｍＭファルネゾールを含む０．２５％オリゴマー４（Ｐ＋Ｆ）は、フルオロキノロン耐性、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌のコロニー数を抑えることに、「療法開始対照」と比較して、角膜上皮を除去したときは有効であったが、上皮が無傷であるときは、有効でなかった。ＮＺＷウサギ角膜炎モデルでのフルオロキノロン耐性、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌のコロニー数において、０．２５％オリゴマー４（ＰＭＸ）と２００ｍＭファルネゾールを含む０．２５％オリゴマー４（Ｐ＋Ｆ）の間では、無傷又は擦過の角膜上皮で差はなかった。ＮＺＷウサギ角膜炎モデルにおいて、２００ｍＭファルネゾール単独では、フルオロキノロン耐性、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌のコロニー数を抑えることに、生理食塩水対照と比較して、有効ではなかった。２００ｍＭファルネゾール単独と生理食塩水で処置した眼は、角膜上皮を除去した眼において、無傷上皮のそれと比較して、有意に少ないコロニー数を明示した。０．２５％オリゴマー４（ＰＭＸ）と２００ｍＭファルネゾールを含む０．２５％オリゴマー４（Ｐ＋Ｆ）と２００ｍＭファルネゾール単独は、無傷又は擦過の角膜上皮の眼において生理食塩水で処理した眼と比較して、（より高い「眼全体スコア」によって顕示されるような）統計学的により大きな毒性を引き起こさなかった。
【０６９２】
生体模倣薬、オリゴマー４は、フルオロキノロン耐性、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌のＮＺＷウサギ角膜炎モデルにおいて、コロニー数を有意に抑えることに有効であった。オリゴマー４製剤は、角膜上皮が除去されているときに有効であり、その上皮が角膜基質中の感染部位へのオリゴマー４の浸透の障壁となるらしいことを示唆した。２００ｍＭファルネゾールの添加は、オリゴマー４が無傷の角膜上皮を通過する浸透を促進する上で役に立たず、その抗菌効力を高めることもなかった。実は、拮抗作用への傾向を観測した。対照の眼では、角膜上皮の機械的な擦過だけで細菌コロニー数が抑えられた。故に、オリゴマー４処置の擦過眼において観測されたより低いコロニー数は、必ずしもより大きな薬物効力を示すものではない。このウサギ角膜炎モデルでは、どの製剤にも有意な眼毒性を観察しなかった。
【０６９３】
今や本発明について詳しく記載したので、当業者には、本発明又はそのあらゆる態様の範囲に影響を及ぼすことなく、広くて同等の範囲の条件、製剤、及び他の変数の中で、同じことを実施し得ることが理解されよう。本明細書に引用したすべての文献（例、科学出版物、特許、特許出願、及び特許公開公報）は、それぞれ個別の文献がその全体において参照により本明細書に組み込まれるとあたかも具体的かつ個別に示されるのと同じ程度に、その全体において参照により本明細書に組み込まれる。引用した文献がその文献の第一頁のみ提供する場合、その文献の残余頁も含めて、文献全体が企図される。当業者には、本発明の様々な変更が、本明細書に記載のものに加えて、上記の記載より明らかであろう。そのような変更も、付帯の特許請求項の範囲に該当すると企図される。米国シリアル番号：６０／８８２，８００（２００６年１２月２９日出願）は、その全体において参照により本明細書に組み込まれる。