(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
支持体層と前記支持体層の面上に積層された膏体層とを備え、前記膏体層がリドカイン及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも１種を含有するリドカイン含有パップ剤であって、
前記リドカイン及びその薬学的に許容される塩の合計含有量が前記膏体層の全質量に対して３〜８質量％であり、
前記膏体層が、前記膏体層の全質量に対して０．３〜１質量％のオレイン酸をさらに含有しており、
前記膏体層のｐＨが６．８〜７．４である、
リドカイン含有パップ剤。
【請求項２】
前記膏体層が酸処理ゼラチンをさらに含有している請求項１に記載のリドカイン含有パップ剤。
【請求項３】
前記酸処理ゼラチンの含有量が前記膏体層の全質量に対して１〜５質量％である請求項２に記載のリドカイン含有パップ剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、リドカイン含有パップ剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
現在、帯状疱疹による神経疼痛等の緩和を目的として局所麻酔効果を有するリドカインを含有させた外用剤が市場において販売されており、このようなリドカインを含有する外用剤に関する開発が進んでいる。【０００３】
例えば、特開平４−３０５５２３号公報（特許文献１）においては、水溶性高分子、水及び保水剤を必須成分とする粘着性ゲル基剤中にリドカインを含有する外用パップ剤が開示されている。そして、特許文献１においては、皮膚刺激性や安定性の観点からゲル基剤のｐＨが５〜９の範囲にあることが好ましいことや、ゲル基剤中に通常の吸収助剤を含有していてもよいことが記載されており、前記吸収助剤としてオレイン酸等が例示されている。【０００４】
さらに、特表２００１−５０３０３５号公報（特許文献２）においては、リドカイン等の有効成分、水、エタノール等の低級アルコール、及び経皮吸収促進剤を含有する外用局所麻酔剤が開示されている。そして、特許文献２においては、前記経皮吸収促進剤としてオレイン酸等の脂肪酸が例示されており、前記外用局所麻酔剤のｐＨが６．０〜８．５の範囲にあることが好ましいことが記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開平４−３０５５２３号公報
【特許文献２】特表２００１−５０３０３５号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明者らは、特許文献１に記載されているような従来のリドカイン含有外用パップ剤においては、ゲル基剤中のリドカインが経時的に結晶化して析出してしまうという問題があることを見出した。なお、特許文献１に開示されているパップ剤においては、リドカインの皮膚透過性がある程度向上しているものの、同文献においては、このようなリドカインの経時的な結晶の析出について何ら言及されていない。また、特許文献２に開示されているゲル剤等の外用剤においても、リドカインの皮膚透過性はある程度向上しているものの、同文献においてはパップ剤に適用することについて何ら具体的に開示されておらず、前記リドカインの経時的な結晶の析出についても何ら言及されていない。【０００７】
本発明は、上記従来技術の有する課題に鑑みてなされたものであり、リドカインの皮膚透過性に優れ、且つ、リドカインの経時的な結晶の析出を十分に抑制することができるリドカイン含有パップ剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、上記目的を達成すべく鋭意研究を重ねた結果、支持体層と前記支持体層の面上に積層された膏体層とを備え、前記膏体層がリドカイン及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも１種を含有するリドカイン含有パップ剤において、前記膏体層における前記リドカイン及びその薬学的に許容される塩の合計含有量が特定の範囲内にあり、且つ、前記膏体層のｐＨが特定の範囲内にあると、リドカインの皮膚透過性がより向上することを見出した。また、前記膏体層のｐＨを調整することにより、ある程度はリドカインの経時的な結晶の析出が抑制されるものの、ｐＨの調整のみではリドカインが析出してしまう場合があることを見出した。そして、かかる知見に基づいてさらに研究を重ねた結果、このようなリドカインの析出は、驚くべきことに、通常は経皮吸収促進剤として用いられているオレイン酸を、特定の含有量で前記膏体層に含有せしめ、且つ、前記膏体層のｐＨを調整することにより十分に抑制できることを見出し、本発明を完成するに至った。【０００９】
すなわち、本発明のリドカイン含有パップ剤は、
支持体層と前記支持体層の面上に積層された膏体層とを備え、前記膏体層がリドカイン及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも１種を含有するリドカイン含有パップ剤であって、
前記リドカイン及びその薬学的に許容される塩の合計含有量が前記膏体層の全質量に対して３〜８質量％であり、
前記膏体層が、前記膏体層の全質量に対して０．３〜１質量％のオレイン酸をさらに含有しており、
前記膏体層のｐＨが６．８〜７．４であるものである。【００１０】
本発明のリドカイン含有パップ剤としては、前記膏体層が酸処理ゼラチンをさらに含有していることが好ましく、前記酸処理ゼラチンの含有量が前記膏体層の全質量に対して１〜５質量％であることがより好ましい。
【発明の効果】
【００１１】
本発明によれば、リドカインの皮膚透過性に優れ、且つ、リドカインの経時的な結晶の析出を十分に抑制することができるリドカイン含有パップ剤を提供することが可能となる。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】実施例６及び８において得られたパップ剤について皮膚透過試験を行った結果を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
以下、本発明をその好適な実施形態に即して詳細に説明する。
【００１４】
本発明のリドカイン含有パップ剤は、支持体層と前記支持体層の面上（通常は一方の面上）に積層された膏体層とを備える。
【００１５】
本発明に係る膏体層は、リドカイン及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも１種を含有する。前記リドカインの薬学的に許容される塩を含有する場合、その塩は無機塩であっても有機塩であってもよいが、無機塩であることが好ましい。前記無機塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、メタンスルホン酸塩等の単塩基酸塩；フマル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩等の多塩基酸塩が挙げられる。
【００１６】
本発明に係る膏体層において、前記リドカイン及びその薬学的に許容される塩の合計含有量は、前記膏体層の全質量に対して３〜８質量％である。前記含有量が前記下限未満である場合には、リドカインの皮膚透過性が低下し、リドカインの効果（薬効）が十分に発揮されない。他方、前記含有量が前記上限を超える場合には、パップ剤の保存中に経時的にリドカインの結晶が析出する。また、リドカインの効果（薬効）がより向上し、且つリドカインの結晶の経時的析出がより抑制される傾向にあるという観点から、前記含有量としては、４〜６質量％であることが特に好ましい。
【００１７】
また、本発明に係る膏体層は、オレイン酸をさらに含有する。前記膏体層がオレイン酸を含有することにより、リドカインの経時的な結晶の析出が十分に抑制される。このようなオレイン酸の含有量は、前記膏体層の全質量に対して０．３〜１質量％である。前記含有量が前記下限未満である場合には、リドカインの結晶析出を抑制する効果が十分に発揮されない。他方、前記含有量が前記上限を超える場合には、前記オレイン酸は油分として前記膏体層から相分離しやすいため、前記膏体層の粘着性が低下したり、前記膏体層の表面がべたついて不快な触感を生じやすくなる。また、リドカインの結晶析出をより抑制できる傾向にあるという観点から、前記含有量としては、０．５〜１質量％であることが特に好ましい。なお、本発明において「べたつく」とは、パップ剤を皮膚から剥がした後に皮膚表面に粘りが残ることをいう。
【００１８】
さらに、本発明に係る膏体層のｐＨは６．８〜７．４である。前記ｐＨが前記下限未満である場合には、リドカインの皮膚透過性が低下する。他方、前記ｐＨが前記上限を超える場合には、リドカインの前記膏体層に対する溶解性が低下するため、結晶が析出しやすくなる。また、下記の酸処理ゼラチンを前記膏体層に含有させる場合には、リドカインの皮膚透過性がさらに向上するという観点から、前記ｐＨとしては、７．０〜７．４であることが特に好ましい。
【００１９】
なお、本発明において、前記膏体層のｐＨは、パップ剤から採取した膏体層１ｇに精製水１９ｇを加えて十分に混合して得られた膏体層の分散液のｐＨを、日本薬局方（第十五改正日本薬局方）の一般試験法に記載のｐＨ測定法に従い、ガラス電極及び参照電極により測定することにより求められる。
【００２０】
本発明に係る膏体層としては、前記リドカイン及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも１種、及び前記オレイン酸の他に、さらに、水、多価アルコール及び水溶性高分子を含有することが好ましい。
【００２１】
前記水としては、水質について特に制限されないが、イオン交換、蒸留、濾過等の精製を施された水であることが好ましく、例えば、日本薬局方（第十五改正日本薬局方）に記載の「精製水」を好適に用いることができる。
【００２２】
前記水の含有量としては、前記膏体層の全質量に対して１９．８５質量％以上且つ３０質量％未満（具体的には１９．８５〜２９．９９質量％）であることが好ましく、１９．８５〜２９．８５質量％であることがより好ましい。前記水の含有量が前記範囲内にあることにより、リドカインの結晶析出がより抑制される傾向にあり、製造工程中における水分の揮散が制限されるために得られるパップ剤の含水率が安定し、さらに、パップ剤の保存中においても水分がより安定して保持される傾向にある。また、前記水の含有量が前記範囲内にあることにより、パップ剤と大気中との間の水分が平衡（蒸散と吸湿との平衡）に達する過程において水分の蒸発潜熱によりもたらされるパップ剤の温度変化量が減少する傾向にある。さらに、例えば、帯状疱疹後神経痛（ＰＨＮ）の患部に本発明のパップ剤を貼付する際に予期せぬ冷却刺激を与えることを防止できる傾向にある。
【００２３】
また、前記水の含有量が前記上限を超える場合には、リドカインの結晶が析出しやすくなる傾向にある。さらに、パップ剤を貼っている間に水分が支持体層を通して揮発するため、膏体特性の変化が大きくなる傾向にある。すなわち、貼付した当初は快適な貼付特性を有していたにもかかわらず、例えば、貼付後５〜１２時間後では膏体層中の水分が揮発することにより、膏体層の粘着特性が変化してパップ剤を剥離する際に予期せぬ力が患部皮膚に働いて痛みを与えたり、膏体層の粘着性が低下するといった問題や、膏体層の柔軟性が低下して皮膚の伸縮に対する追従性が低下したり、剥離しやすくなるといった問題が発生する傾向にある。また、前記水の含有量が前記上限を超える場合には、水分の蒸散が多くなるためにパップ剤の冷却刺激が強まる傾向にあり、知覚神経の敏感化によって痛みが大きく感じられるＰＨＮ患者に対して強い刺激を与えるおそれがある。他方、前記水の含有量が前記下限未満である場合には、前述のような冷却刺激は弱まる傾向にあるものの、パップ剤を剥離する際に患部皮膚に与える痛みが強くなる傾向にある。また、前記水の含有量が前記下限未満である場合には、水溶性高分子を架橋するための多価金属塩等からなる架橋剤等を添加する場合、前記架橋剤等が水に対して十分に溶解できなくなるために膏体層が十分に架橋されず、パップ剤の剥離時に皮膚上に膏体層だけが残存するといった問題が発生する傾向にある。
【００２４】
前記多価アルコールとしては、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ブチレングリコール、ソルビトール等が挙げられる。前記多価アルコールとしては、これらのうちの１種を単独で用いても２種以上を組み合わせて用いてもよい。このような多価アルコールを前記膏体層に含有させる場合、その含有量としては、好適な保湿性、好適な薬物溶解性及び好適な粘着性を膏体層においてバランスよく保つことができるという観点から、前記膏体層の全質量に対して１０〜７０質量％であることが好ましい。また、これらの多価アルコールの中でも、グリセリン、プロピレングリコールを用いることが好ましい。
【００２５】
前記グリセリンとしては、特に制限されず、例えば、日本薬局方（第十五改正日本薬局方）に記載の「濃グリセリン」が挙げられる。前記グリセリンを前記膏体層に含有させる場合、その含有量としては、前記膏体層の全質量に対して３０〜６０質量％であることが好ましい。前記含有量が前記下限未満である場合には、水溶性高分子を均一に溶解させることが困難となる傾向にある。他方、前記上限を超える場合には、水溶性高分子を十分に溶解させることが困難となる傾向にある。
【００２６】
前記グリセリンと水とを前記膏体層に含有させる場合、前記水と前記グリセリンとの質量比（水の含有質量：グリセリンの含有質量）は、１：１〜１：３であることが好ましく、１：１．２〜１：２の範囲であることがより好ましい。前記水に対する前記グリセリンの含有量が前記下限未満である場合には、膏体層の水分が蒸散しやすくなり、パップ剤の冷却刺激が強まったり、膏体層の乾燥時に粘着性が低下する傾向にある。他方、前記上限を超える場合には、膏体層による冷却刺激が弱まったり、膏体層が乾燥しにくくなって粘着性が長時間維持される傾向にあるものの、水溶性高分子を十分に溶解させることが困難となる傾向にある。
【００２７】
前記プロピレングリコールとしては、例えば、その構造異性体のうち、１，２−プロピレングリコールが挙げられる。前記プロピレングリコールを含有させる場合、その含有量としては、前記膏体層における前記リドカインの質量の１〜３倍の質量であることが好ましい。前記含有量が前記範囲内にあることにより、リドカインの結晶の析出をより抑制できる傾向にあり、また、界面活性剤を配合しなくとも前記オレイン酸をより均一に前記膏体層中に混合させることが容易となり、前記膏体層の表面のべたつきが低減される傾向にある。
【００２８】
前記水溶性高分子としては、ポリアクリル酸塩、ポリアクリル酸、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ゼラチン、カゼイン、プルラン、寒天、デキストラン、デキストリン、アルギン酸ソーダ、可溶性デンプン、カルボキル化デンプン、ポリビニルアルコール、ポリエチレンオキサイド、ポリアクリルアミド、ポリビニルピロリドン、ポリビニルエーテル−無水マレイン酸共重合体、メトキシエチレン−無水マレイン酸共重合体、イソブチレン−無水マレイン酸共重合体、ポリエチレンイミン等が挙げられる。前記水溶性高分子としては、これらのうちの１種を単独で用いても２種以上を組み合わせて用いてもよい。
【００２９】
このような水溶性高分子を前記膏体層に含有させる場合、その含有量としては、好適なゲル物性（強度、弾性、耐久性、粘着性、保水性等）が得られる傾向にあるという観点から、前記膏体層の全質量に対して５〜２０質量％であることが好ましい。また、これらの水溶性高分子の中でも、ゼラチン、ポリアクリル酸塩、ポリアクリル酸を用いることが好ましい。
【００３０】
前記ゼラチンは、前記膏体層をゲル化して保型する作用を有する。このようなゼラチンとしては、ウシ、ブタ、クジラ、魚類等いずれの動物種を原料としたものであってもよく、皮、骨、靱帯、腱等のいずれの部位を用いたものであってもよい。前記ゼラチンはタンパク質であり、原料となる骨、皮等を塩酸や硫酸等の無機酸による酸処理、石灰等によるアルカリ処理、又は酵素処理等を施して得た粗コラーゲンを水で加熱抽出等することにより製造される。このようなゼラチンとしては、前記酸処理によって得られた酸処理ゼラチン、前記アルカリ処理によって得られたアルカリ処理ゼラチン、前記酵素処理によって得られた酵素処理ゼラチン等が挙げられる。前記酸処理ゼラチン（Ａタイプ）は等電点が一般にｐＨ７〜９の範囲となり、前記アルカリ処理ゼラチン（Ｂタイプ）は等電点が一般にｐＨ４〜６の範囲となる。
【００３１】
本発明のリドカイン含有パップ剤としては、好適なゲル物性が得られ、リドカインの皮膚透過性がより向上するという観点から、前記膏体層が前記酸処理ゼラチンをさらに含有していることが好ましい。
【００３２】
また、前記酸処理ゼラチンを前記膏体層に含有させる場合、その含有量としては、さらに好適なゲル物性が得られ、リドカインの皮膚透過性がさらに向上するという観点から、前記膏体層の全質量に対して１〜５質量％であることが好ましい。
【００３３】
なお、このような酸処理ゼラチンを前記膏体層にさらに含有させることにより、リドカインの皮膚透過性がより向上する理由は必ずしも定かではないが、本発明者らは以下のように推察する。すなわち、前記膏体層のｐＨが約７．０であるとき、酸処理ゼラチンの分子はほぼ無荷電又はプラス荷電となり、リドカイン陽イオンとの電気的な相互作用が少なくなるため、リドカインが速やかに皮膚側へ拡散されると本発明者らは推察する。他方、前記アルカリ処理ゼラチンを用いた場合には、アルカリ処理ゼラチンの分子がマイナス荷電を生じ、リドカイン陽イオンと電気的に引き合う相互作用が働くため、リドカインの皮膚への拡散が抑制されると本発明者らは推察する。
【００３４】
前記ポリアクリル酸塩とは、アクリル酸を重合した高分子（ポリアクリル酸）において、そのカルボキシル基の全部又は一部がナトリウム等の金属やアンモニウムイオン等によって中和された高分子である。前記中和率が０％のものがポリアクリル酸であり、前記中和率が１００％のものはポリアクリル酸完全中和物ともいい、前記中和率が１００％未満のものはポリアクリル酸部分中和物ともいう。このようなポリアクリル酸塩の中和率としては、３０〜１００％であることが好ましい。
【００３５】
前記ポリアクリル酸塩を前記膏体層に含有させる場合、その含有量としては、好適なゲル物性が得られる傾向にあるという観点から、前記膏体層の全質量に対して１〜１０質量％であることが好ましい。また、前記ポリアクリル酸を前記膏体層に含有させる場合、その含有量としては、好適なゲル物性が得られる傾向にあるという観点から、前記膏体層の全質量に対して１〜５質量％であることが好ましい。さらに、前記ポリアクリル酸塩及び前記ポリアクリル酸を前記膏体層に含有させる場合、その合計含有量としては、より好適なゲル物性が得られる傾向にあるという観点から、前記膏体層の全質量に対して２〜１３．５質量％であることが好ましい。
【００３６】
本発明に係る膏体層としては、本発明の効果を阻害しない範囲内において、さらに、架橋剤、ｐＨ調整剤、界面活性剤、充填剤、保存剤、酸化防止剤、キレート剤等の添加剤を含有していてもよい。
【００３７】
前記架橋剤は、前記水溶性高分子を架橋することにより前記膏体層をゲル化して保型する作用を有する。このような架橋剤としては、特に制限されず、硫酸アルミニウム・カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、水酸化アルミニウム、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート、メタ珪酸アルミン酸マグネシウム等の多価金属塩が挙げられる。前記架橋剤を前記膏体層に含有させる場合、その含有量としては、好適なゲル物性が得られるという観点から、前記膏体層の全質量に対して０．１〜５質量％であることが好ましい。
【００３８】
前記ｐＨ調整剤としては、酢酸、乳酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、エデト酸等の有機酸；塩酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸；前記有機酸又は無機酸の薬学的に許容される塩等が挙げられる。
【００３９】
本発明に係る膏体層としては、好適な保水性、冷却性及び粘着性を有するという観点から、２５０〜１５００μｍの厚さであることが好ましい。
【００４０】
このような本発明に係る膏体層においては、リドカインの結晶の析出が十分に抑制されるため、一定期間経過後に肉眼で観察しても前記膏体層は均一であり、リドカインの結晶は認められない。
【００４１】
本発明に係る支持体層の材質としては、特に制限されず、通常パップ剤の支持体層の材質として使用できるものを適宜用いることができる。このような材質としては、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン−酢酸ビニル共重合体、ポリ塩化ビニル、ポリウレタン、ポリエチレンテレフタレ−ト、ポリブチレンテレフタレート等のポリエステル；ナイロン等のポリアミド；レーヨン、パルプ、綿等のセルロース又はその誘導体；ポリアクリロニトリル等が挙げられ、これらのうちの１種を単独で用いても２種以上を組み合わせて用いてもよい。本発明に係る支持体層としては、前記材質の繊維からなる布帛を用いることが好ましく、前記布帛としては、前記繊維を絡合、熱融着、圧着あるいはバインダー接着等の方法により加工した不織布を用いることがより好ましい。
【００４２】
このような支持体層としては、例えば、ポリエステル繊維からなる不織布を用いることが好ましく、前記不織布の目付としては、５０〜２００ｇ／ｍ２であることがより好ましい。前記不織布の目付が前記下限未満の場合には、パップ剤を剥がす際に破れやすいといった問題が発生する傾向にあり、支持体層の裏面に膏体層に含有される成分が浸み出すことによりパップ剤の外観や使用感の悪化を招く傾向にある。他方、前記上限を超える場合には、支持体層の伸縮性や柔軟性が不足するため、パップ剤が剥がれやすくなる傾向にある。
【００４３】
本発明のリドカイン含有パップ剤としては、パップ剤を使用する時まで前記膏体層の表面を被覆して保護するために、剥離ライナー層をさらに備えていてもよい。前記剥離ライナー層の材質としては、特に制限されず、通常パップ剤の剥離ライナー層の材質として使用できるものを適宜用いることができる。このような材質としては、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン−酢酸ビニル共重合体、エチレン−ビニルアルコール共重合体、ポリ塩化ビニル、ポリウレタン、ポリエチレンテレフタレ−ト、ポリブチレンテレフタレート、ポリエチレンナフタレート等のポリエステル；ナイロン等のポリアミド；ポリアクリロニトリル；セルロース又はその誘導体；アルミニウム等の金属箔等が挙げられ、これらのうちの１種を単独で用いても２種以上を組み合わせて用いてもよい。前記剥離ライナー層としては、前記材質からなるフィルム及びシートが挙げられ、このようなフィルム及びシートとしては、その剥離性を増すために、前記膏体層に接する面にあらかじめシリコーン処理やテフロン（登録商標）処理等の剥離性付与処理が施されたものであってもよい。また、このような剥離ライナー層の厚みとしては、２０〜１５０μｍの範囲であることが好ましい。
【００４４】
前記剥離ライナー層としては、ポリエチレンテレフタレート、ポリプロピレンからなるフィルムを用いることが好ましく、ポリプロピレンフィルム（ＰＰフィルム）を用いることがより好ましく、未延伸ポリプロピレンフィルム、１軸延伸ポリプロピレンフィルムを用いることが特に好ましい。パップ剤の膏体層からリドカインの結晶が析出した場合、その結晶は、特に、剥離性付与処理が施されていないＰＰフィルムに付着しやすいため、前記ＰＰフィルムを膏体層から剥がした際に、本来透明又は半透明であるフィルムがリドカインの結晶により白く曇って観察される。従って、顕微鏡を用いなくとも、リドカインの結晶が析出しているか否かを容易に判別することができる。リドカインの結晶が析出したパップ剤はリドカインの皮膚透過性が劣るため使用に適さないが、前記ＰＰフィルムを前記剥離ライナー層として用いることにより、一般のユーザーがパップ剤としての適不適を容易に判別することができる。
【００４５】
本発明のリドカイン含有パップ剤は、例えば、以下の方法により製造することができる。先ず、前記リドカイン及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも１種、前記オレイン酸、及び必要に応じて前記水、前記多価アルコール、前記水溶性高分子及び前記添加剤を常法に従って練合して均一な膏体層組成物を得る。次いで、この膏体層組成物を前記支持体層の面上（通常は一方の面上）に所定の厚みで塗布して膏体層を形成する。次いで、前記膏体層の前記支持体層と反対の面上に前記剥離ライナー層を貼り合わせ、所定の形状に裁断することにより本発明のリドカイン含有パップ剤を得ることができる。あるいは、前記膏体層組成物を先ず剥離ライナー層の一方の面上に所定の厚みで塗布して膏体層を形成した後に、前記膏体層の前記剥離ライナー層と反対の面上に前記支持体層を貼り合わせ、所定の形状に裁断することにより本発明のリドカイン含有パップ剤を得てもよい。
【実施例】
【００４６】
以下、実施例及び比較例に基づいて本発明をより具体的に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。なお、各実施例及び比較例において得られたパップ剤において、膏体層のｐＨ測定、皮膚透過試験、及びリドカインの結晶析出評価試験はそれぞれ以下に示す方法により行った。【００４７】
（膏体層のｐＨ測定）
先ず、パップ剤の膏体層を１ｇ採取し、これに水１９ｇを加えて十分に混合して膏体層を懸濁させ、試験液を得た。次いで、前記試験液のｐＨを、日本薬局方（第十五改正日本薬局方）の一般試験法に記載のｐＨ測定法に従ってガラス電極及び参照電極を用いて測定し、このｐＨを膏体層のｐＨとした。【００４８】
（皮膚透過試験（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ））
先ず、ヘアレスマウスの背部皮膚を剥離し、その真皮側がレセプター層側となるようにして、３７℃の温水を外周部に循環させたフランツ型フロースルーセルに装着した。次いで、この皮膚の角質層側に５ｃｍ２の大きさに切断して剥離ライナー層を除去したパップ剤を貼付した。前記フロースルーセルのレセプター槽にはリン酸緩衝溶液を一定の流量でフローして、レセプター層から２時間毎に２０時間まで試料液を採取し、採取したそれぞれの試料液について高速液体クロマトグラフ法により薬物（リドカイン）の濃度を定量し、各時間毎に皮膚を透過した薬物の量を求め、薬物の透過速度（Ｆｌｕｘ：μｇ／ｃｍ２／ｈｒ）を、以下の式：
Ｆｌｕｘ（μｇ／ｃｍ２／ｈｒ）＝［薬物濃度（μｇ／ｍｌ）×流量（ｍｌ）］／パップ剤面積（ｃｍ２）／時間（ｈｒ）
により算出した。また、１２時間めまでの薬物の累積皮膚透過量（μｇ／ｃｍ２／１２ｈｒ）を、上記式により得られた透過速度から求められる薬物透過量を１２時間分積算することにより求めた。透過速度及び／又は累積皮膚透過量の値が大きい製剤は、薬物の皮膚透過性に優れたものと認められる。【００４９】
（リドカインの結晶析出評価試験）
パップ剤を温度５０℃において２週間オーブンの中に保存し、パップ剤の膏体層表面に析出するリドカイン結晶の有無を肉眼で観察し、以下の基準：
有：リドカインの結晶が析出し、剥離ライナー層が白く曇る、
無：剥離ライナー層は透明のままであり、リドカインの結晶が認められない、
に従って評価した。【００５０】
（実施例１）
先ず、表１に記載の各成分を、表１に記載の比率となるように秤取して混合し、膏体層組成物を得た。次いで、得られた膏体層組成物を１０００ｇ／ｍ２となるようにポリエステル不織布（目付：１００ｇ／ｍ２）の一方の面上に展延した後、前記膏体層組成物の塗布面をポリプロピレン製の剥離ライナー層（剥離性付与処理無）で覆い、所定の大きさ（１０ｃｍ×１４ｃｍ）に裁断してパップ剤を得た。【００５１】
（実施例２〜４、比較例１）
膏体層組成物の組成をそれぞれ表１に示す組成としたこと以外は実施例１と同様にしてパップ剤を得た。実施例１〜４及び比較例１において得られたパップ剤について、それぞれ膏体層のｐＨ測定及び皮膚透過試験を行った。各パップ剤における膏体層のｐＨ及び累積皮膚透過量（μｇ／ｃｍ２／１２ｈｒ）を膏体層組成物の組成と共にそれぞれ表１に示す。【００５２】
【表１】
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【００５３】
表１に示した結果から明らかなように、本発明のパップ剤は、リドカインの皮膚透過性に優れ、前記透過性は、ｐＨの増加に伴ってより向上することが確認された。これに対して、オレイン酸が含有されておらず、膏体層のｐＨが低いパップ剤（比較例１）においては、リドカインの皮膚透過性が劣ることが確認された。【００５４】
（実施例５〜８、比較例２〜４）
膏体層組成物の組成をそれぞれ表２〜３に示す組成としたこと以外は実施例１と同様にしてパップ剤を得た。実施例５〜７及び比較例２〜４において得られたパップ剤について、それぞれ膏体層のｐＨ測定及びリドカインの結晶析出評価試験を行った。実施例５〜７及び比較例２〜４において得られたパップ剤について、それぞれ膏体層のｐＨ測定及びリドカインの結晶析出評価試験を行った結果を各膏体層組成物の組成と共に表２に示す。なお、いずれのパップ剤においても、製造直後にはリドカインの結晶は認められなかった。【００５５】
また、実施例６及び８において得られたパップ剤については、それぞれ膏体層のｐＨ測定及び皮膚透過試験を行った。実施例６及び８において得られたパップ剤について、それぞれ膏体層のｐＨ測定を行った結果を各膏体層組成物の組成と共に表３に示し、皮膚透過試験を行った結果を図１に示す。【００５６】
【表２】
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【００５７】
【表３】
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【００５８】
表２に示した結果から明らかなように、本発明のパップ剤においては、製造直後の状態と比較して特に変化は認められず、リドカインの経時的な結晶の析出が十分に抑制されていることが確認された。これに対して、オレイン酸が含有されていないか、又はその含有量が少ないパップ剤（比較例２〜４）においては、リドカインの経時的な結晶の析出を抑制することが困難であることが確認された。中でも、オレイン酸が含有されておらず、膏体層のｐＨが高く、さらに、膏体層における水（精製水）の含有量が多いパップ剤（比較例４）においては、リドカインの経時的な結晶が析出しやすい傾向にあることが確認された。【００５９】
また、表３及び図１に示した結果から明らかなように、本発明のパップ剤においては、アルカリ処理ゼラチンを用いた場合（実施例８）に比べて酸処理ゼラチンを用いた場合（実施例６）にはリドカインの皮膚透過性がより向上することが確認された。
【産業上の利用可能性】
【００６０】
以上説明したように、リドカインの皮膚透過性に優れ、且つ、リドカインの経時的な結晶の析出を十分に抑制することができるリドカイン含有パップ剤を提供することが可能となる。
【図１】
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