(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩ）：
【化２】
0005512655.tif 000162
（ＩＩ）
［式中、
ｎは、０、１、２、３、または４であり；
ｐは、０、１、２、３、４、または５であり；
Ａは、窒素、酸素、および硫黄から選択される、１つ、２つ、３つ、または４つのヘテロ原子を適宜含んでいてもよい５または６員の部分的にまたは完全に不飽和な環であり；
Ｄは、窒素、酸素、および硫黄から選択される、１つ、２つ、３つ、または４つのヘテロ原子を適宜含んでいてもよい５〜８員の部分的にまたは完全に不飽和な環であり；その中で、該５〜８員環は、窒素、酸素、および硫黄から選択される、１つ、２つ、３つ、または４つのヘテロ原子を適宜含んでいてもよい第２の５〜８員の部分的にまたは完全に不飽和な環に適宜縮合していてもよく；
Ｒ2は、水素、アルケニル、アルキル、およびシクロアルキルから選択され、その中で、該アルケニル、該アルキル、および該シクロアルキルは、ハロで適宜置換されていてもよく；
Ｒ3はアルキルであり；
Ｒ4はヘテロサイクリルであり；
Ｒ5は各々独立して、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルファニル、アリール、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロサイクリル、ヒドロキシ、−ＮＲcＲd、（ＮＲeＲf）カルボニル、（ＮＲeＲf）スルホニル、およびオキソから選択されるが；但し、Ａが置換された６員環である場合、環上のすべてのＲ5基（フルオロである場合を除く）は、親分子部分への該環の結合点に対してメタおよび／またはパラ位になければならず；
Ｒ6は各々独立して、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルファニル、アルキルスルホニル、アリール、アリールオキシ、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロサイクリル、ヒドロキシ、−ＮＲcＲd、（ＮＲeＲf）カルボニル、（ＮＲeＲf）スルホニル、およびオキソから選択され；
Ｒ7はシクロアルキルであり；
ＲaおよびＲbは独立して、水素、アルコキシ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロサイクリル、およびヘテロサイクリルアルキルから選択されるか；あるいは、ＲaおよびＲbは、それらに結合する窒素原子と一緒になって、４〜７員単環式ヘテロ環を形成し；
ＲcおよびＲdは独立して、水素、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アリールアルキル、ハロアルコキシアルキル、ハロアルコキシカルボニル、ハロアルキル、および（ＮＲeＲf）カルボニルから選択され；並びに
ＲeおよびＲfは独立して、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、およびヘテロサイクリルから選択され；その中で、該アリール、該アリールアルキルのアリール部分、および該ヘテロサイクリルは、アルコキシ、アルキル、およびハロから独立して選択される１つまたは２つの置換基で適宜置換されていてもよい］
の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
ｎが、０または１であり；
ｐが、０、１、２、３、４、または５であり；
Ａが、窒素、酸素、および硫黄から選択される、１つ、２つ、３つ、または４つのヘテロ原子を適宜含んでいてもよい５または６員の部分的にまたは完全に不飽和な環であり；
Ｄが、窒素、酸素、および硫黄から選択される、１つ、２つ、３つ、または４つのヘテロ原子を適宜含んでいてもよい５〜８員の部分的にまたは完全に不飽和な環であり；その中で、該５〜８員環は、窒素、酸素、および硫黄から選択される、１つ、２つ、３つ、または４つのヘテロ原子を適宜含んでいてもよい第２の５〜８員の部分的にまたは完全に不飽和な環に適宜縮合していてもよく；
Ｒ2が、アルケニルであり；
Ｒ3が、アルキルであり；
Ｒ4が、ヘテロサイクリルであり；
Ｒ5が、各々独立して、アルコキシ、アルキル、およびアリールから選択されるが；但し、Ａが置換された６員環である場合、環上のすべてのＲ5基は、親分子部分への該環の結合点に対してメタおよび／またはパラ位になければならず；
Ｒ6が、各々独立して、アルコキシ、アルキル、アルキルスルホニル、アリールオキシ、カルボキシ、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロサイクリル、ヒドロキシ、および−ＮＲcＲdから選択され；
Ｒ7が、シクロアルキルであり；並びに
ＲcおよびＲdが、各々アルキルである、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ4がヘテロサイクリルであり、その中で、該ヘテロサイクリルはイソキノリニルである、請求項２に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項４】
【化３−１】
0005512655.tif 000163
【化３−２】
0005512655.tif 000164
【化３−３】
0005512655.tif 000165
【化３−４】
0005512655.tif 000166
【化３−５】
0005512655.tif 000167
【化３−６】
0005512655.tif 000168
【化３−７】
0005512655.tif 000169
【化３−８】
0005512655.tif 000170
【化３−９】
0005512655.tif 000171
【化３−１０】
0005512655.tif 000172
【化３−１１】
0005512655.tif 000173
【化３−１２】
0005512655.tif 000174
【化３−１３】
0005512655.tif 000175
【化３−１４】
0005512655.tif 000176
【化３−１５】
0005512655.tif 000177
【化３−１６】
0005512655.tif 000178
【化３−１７】
0005512655.tif 000179
【化３−１８】
0005512655.tif 000180
【化３−１９】
0005512655.tif 000181
【化３−２０】
0005512655.tif 000182
【化３−２１】
0005512655.tif 000183
【化３−２２】
0005512655.tif 000184
【化３−２３】
0005512655.tif 000185
から選択される化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項５】
請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、並びに医薬的に許容される担体を含む組成物。
【請求項６】
抗ＨＣＶ活性を有する少なくとも１つの別の化合物をさらに含む、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
少なくとも１つの該別の化合物がインターフェロンまたはリバビリンである、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
該インターフェロンが、インターフェロンα２Ｂ、ペグ化インターフェロンα、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンα２Ａ、およびリンパ芽球インターフェロンτから選択される、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
少なくとも１つの該別の化合物が、インターロイキン２、インターロイキン６、インターロイキン１２、１型ヘルパーＴ細胞応答の発生を亢進する化合物、干渉ＲＮＡ、アンチセンスＲＮＡ、イミキモド、リバビリン、イノシン ５'−一リン酸脱水素酵素阻害剤、アマンタジン、およびリマンタジンから選択される、請求項６に記載の組成物。
【請求項１０】
少なくとも１つの該別の化合物が、ＨＣＶメタロプロテアーゼ、ＨＣＶセリンプロテアーゼ、ＨＣＶポリメラーゼ、ＨＣＶヘリカーゼ、ＨＣＶ ＮＳ４Ｂタンパク質、ＨＣＶエントリー、ＨＣＶアセンブリー、ＨＣＶイグレス、ＨＣＶ ＮＳ５Ａタンパク質、およびＩＭＰＤＨから選択される標的の機能を阻害して、ＨＣＶ感染症の治療に有効である、請求項６に記載の組成物。
【請求項１１】
請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩を含む、ＨＣＶ感染症の治療剤。
【請求項１２】
さらに、抗ＨＣＶ活性を有する少なくとも１つの別の化合物を、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩の、前、後、または同時に投与することを特徴とする、請求項１１に記載の治療剤。
【請求項１３】
少なくとも１つの該別の化合物がインターフェロンまたはリバビリンである、請求項１２に記載の治療剤。
【請求項１４】
該インターフェロンが、インターフェロンα２Ｂ、ペグ化インターフェロンα、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンα２Ａ、およびリンパ芽球インターフェロンτから選択される、請求項１３に記載の治療剤。
【請求項１５】
少なくとも１つの該別の化合物が、インターロイキン２、インターロイキン６、インターロイキン１２、１型ヘルパーＴ細胞応答の発生を亢進する化合物、干渉ＲＮＡ、アンチセンスＲＮＡ、イミキモド、リバビリン、イノシン ５'−一リン酸脱水素酵素阻害剤、アマンタジン、およびリマンタジンから選択される、請求項１２に記載の治療剤。
【請求項１６】
少なくとも１つの該別の化合物が、ＨＣＶメタロプロテアーゼ、ＨＣＶセリンプロテアーゼ、ＨＣＶポリメラーゼ、ＨＣＶヘリカーゼ、ＨＣＶ ＮＳ４Ｂタンパク質、ＨＣＶエントリー、ＨＣＶアセンブリー、ＨＣＶイグレス、ＨＣＶ ＮＳ５Ａタンパク質、およびＩＭＰＤＨから選択される標的の機能を阻害して、ＨＣＶ感染症の治療に有効である、請求項１２に記載の治療剤。
【請求項１７】
【化４】
0005512655.tif 000186
の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本願は、２００９年４月６日に出願された正規の特許出願(Non-Provisional Application)ＵＳＳＮ１２／４１８，６７７および２００８年４月１６日に出願された仮特許出願ＵＳＳＮ６１／０４５，４３４の優先権を主張する。
【背景技術】
【０００２】
本開示は一般に、抗ウイルス性化合物を対象とし、さらに具体的にはＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）によりコードされる（本明細書において「セリンプロテアーゼ」とも称される）ＮＳ３プロテアーゼの機能を阻害する化合物、このような化合物を含む組成物、およびＮＳ３プロテアーゼの機能を阻害する方法を対象とする。
【０００３】
ＨＣＶは、主要なヒト病原体であり、世界中で１億７千万人が感染していると推定され、これはヒト免疫不全ウイルス１型の感染数の概ね５倍である。これらのＨＣＶ感染者のかなりの割合が肝硬変および肝細胞癌を含めた重篤な進行性肝疾患を発症させる。
【０００４】
現在、最も有効なＨＣＶ治療は、α−インターフェロンおよびリバビリンの組合せを用い、これは患者の４０％において持続的効果をもたらしている。ペグ化α−インターフェロンは、単独療法としては未修飾α−インターフェロンより優れていることを、最近の臨床結果は示している。しかし、ペグ化α−インターフェロンおよびリバビリンの組合せを伴う試験的な治療計画をもってしても、患者の大部分は、ウイルス量が持続的に減少することがない。したがって、ＨＣＶ感染の治療のための有効な療法を開発する明確であり、まだ満たされていない必要性が存在する。
【０００５】
ＨＣＶは、プラス鎖ＲＮＡウイルスである。５’非翻訳領域における推定されるアミノ酸配列および広範な類似性の比較に基づいて、ＨＣＶは、フラビウイルス科ファミリーの独立した属として分類されてきた。フラビウイルス科ファミリーの全てのメンバーは、単一の中断されていないオープンリーディングフレームの翻訳を介して全て公知のウイルス特異的タンパク質をコードするプラス鎖ＲＮＡゲノムを含有するエンベロープに包まれたビリオンを有する。
【０００６】
ＨＣＶゲノムに亘ってヌクレオチドおよびコードされたアミノ酸配列内にかなりの多様性が見い出される。６つの主要な遺伝子型が特性決定され、５０を超える亜型が説明されてきた。ＨＣＶの主要な遺伝子型は世界的にその分布が異なっており、病原および治療における遺伝子型の影響の可能性についての多くの研究にも関わらず、ＨＣＶの遺伝的多様性の臨床的意義は依然として捕らえにくい。
【０００７】
一本鎖ＨＣＶ  ＲＮＡゲノムは、約９５００ヌクレオチドの長さであり、約３０００個のアミノ酸の単一の大きなポリタンパク質をコードする単一のオープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）を有する。感染細胞において、このポリタンパク質は、細胞プロテアーゼおよびウイルスプロテアーゼによって複数の部位で切断され、構造タンパク質および非構造（ＮＳ）タンパク質を生成する。ＨＣＶの場合、成熟非構造タンパク質（ＮＳ２、ＮＳ３、ＮＳ４Ａ、ＮＳ４Ｂ、ＮＳ５Ａ、およびＮＳ５Ｂ）の生成は、２種のウイルスプロテアーゼによってもたらされる。最初のものは、ＮＳ２−ＮＳ３接合部を切断し；第２のものは、ＮＳ３のＮ末端領域内に含有されるセリンプロテアーゼであり、ＮＳ３の下流、すなわち、ＮＳ３−ＮＳ４Ａ切断部位においてシスで、残りのＮＳ４Ａ−ＮＳ４Ｂ、ＮＳ４Ｂ−ＮＳ５Ａ、ＮＳ５Ａ−ＮＳ５Ｂ部位においてトランスでの両方における以降の切断の全てを仲介する。ＮＳ４Ａタンパク質は、複数の機能を果たしていると思われ、ＮＳ３プロテアーゼの補助因子として作用し、ＮＳ３および他のウイルスレプリカーゼ成分の膜局在性をおそらく補助している。ＮＳ３タンパク質のＮＳ４Ａとの複合体形成は、効率的なポリタンパク質の進行、部位の全てにおけるタンパク分解切断の増強に本質的である。ＮＳ３タンパク質はまた、ヌクレオシドトリホスファターゼおよびＲＮＡヘリカーゼ活性を示す。ＮＳ５Ｂは、ＨＣＶの複製に関与するＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼである。
【０００８】
本開示は、例えば、ＮＳ４Ａプロテアーゼと組み合わせて、ＮＳ３プロテアーゼの機能を阻害することができるペプチド化合物を提供する。さらに、本開示は、患者への併用療法の投与について記載し、それによって、ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼを阻害するのに効果的な本開示による化合物は、抗ＨＣＶ作用を有する１種または２種のさらなる化合物と共に投与することができる。
【０００９】
第１の態様において、本開示は、式（Ｉ）：
【化１】
0005512655.tif 000002
（Ｉ）
［式中、
ｍは、１、２、または３であり；
ｎは、０、１、２、３、または４であり；
ｐは、０、１、２、３、４、または５であり；
Ａは、窒素、酸素、および硫黄から選択される、１つ、２つ、３つ、または４つのヘテロ原子を適宜含んでいてもよい５または６員飽和または不飽和環であり；
Ｄは、窒素、酸素、および硫黄から選択される、１つ、２つ、３つ、または４つのヘテロ原子を適宜含んでいてもよい５〜８員飽和または不飽和環であり；その中で、該５〜８員環は、窒素、酸素、および硫黄から選択される、１つ、２つ、３つ、または４つのヘテロ原子を適宜含んでいてもよい第２の５〜８員飽和または不飽和環に適宜縮合していてもよく；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＯＣＨ2、ＣＨ2ＯまたはＮＨであり；
Ｒ1は、ヒドロキシおよび−ＮＨＳＯ2Ｒ7から選択され；その中で、Ｒ7は、アルキル、アリール、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロサイクリル、および−ＮＲaＲbから選択され、該アルキル、該シクロアルキル、および該（シクロアルキル）アルキルのシクロアルキル部分は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキル、アリールアルキル、アリールカルボニル、シアノ、シクロアルケニル、（シクロアルキル）アルキル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、および（ＮＲeＲf）カルボニルから選択される、１つ、２つ、または３つの置換基で適宜置換されていてもよく；
Ｒ2は、水素、アルケニル、アルキル、およびシクロアルキルから選択され、その中で、該アルケニル、該アルキル、および該シクロアルキルは、ハロで適宜置換されていてもよく；
Ｒ3は、アルケニル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アリールアルキル、カルボキシアルキル、シアノアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、（ヘテロサイクリル）アルキル、ヒドロキシアルキル、（ＮＲcＲd）アルキル、および（ＮＲeＲf）カルボニルアルキルから選択され；
Ｒ4は、アリール、アリールアルキル、およびヘテロサイクリルから選択され；
Ｒ5は各々独立して、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルファニル、アリール、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロサイクリル、ヒドロキシ、−ＮＲcＲd、（ＮＲeＲf）カルボニル、（ＮＲeＲf）スルホニル、およびオキソから選択されるが；但し、Ａが置換された６員環である場合、環上のすべてのＲ5基（フルオロである場合を除く）は、親分子部分への該環の結合点に対してメタおよび／またはパラ位になければならず；
Ｒ6は各々独立して、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルファニル、アルキルスルホニル、アリール、アリールオキシ、アリールスルホニル、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロサイクリル、ヒドロキシ、−ＮＲcＲd、（ＮＲeＲf）カルボニル、（ＮＲeＲf）スルホニル、およびオキソから選択され；
ＲaおよびＲbは独立して、水素、アルコキシ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロサイクリル、およびヘテロサイクリルアルキルから選択されるか；あるいはＲaおよびＲbは、それらに結合する窒素原子と一緒になって、４〜７員単環式ヘテロ環を形成し；
ＲcおよびＲdは独立して、水素、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アリールアルキル、アリールカルボニル、ハロアルコキシアルキル、ハロアルコキシカルボニル、ハロアルキル、および（ＮＲeＲf）カルボニルから選択され；並びに
ＲeおよびＲfは独立して、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、およびヘテロサイクリルから選択され；その中で、該アリール、該アリールアルキルのアリール部分、および該ヘテロサイクリルは、アルコキシ、アルキル、およびハロから独立して選択される、１つ、２つ、３つ、４つ、または５つの置換基で適宜置換されていてもよい］
の化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。
【００１０】
第１の態様の第１の実施形態において、本開示は、ｍが１である、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。
第１の態様の第２の実施形態において、本開示は、Ｒ1が−ＮＨＳＯ2Ｒ7である、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。第１の態様の第３の実施形態において、Ｒ7はシクロアルキルである。
【００１１】
第１の態様の第４の実施形態において、本開示は、ＸがＯである、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。
第１の態様の第５の実施形態において、本開示は、Ｒ4がヘテロサイクリルである、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。第１の態様の第６の実施形態において、ヘテロサイクリルはイソキノリニルである。
【００１２】
第１の態様の第７の実施形態において、本開示は、
ｍが１であり；
Ｒ1が−ＮＨＳＯ2Ｒ7であり；
Ｒ7がシクロアルキルであり；
ＸがＯであり；並びに
Ｒ4がヘテロサイクリルである、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。
第１の態様の第８の実施形態において、該ヘテロサイクリルはイソキノリニルである。
【００１３】
第１の態様の第９の実施形態において、本開示は、
ｍが１であり；
Ｒ1が−ＮＨＳＯ2Ｒ7であり；
Ｒ7がシクロアルキルであり；
ＸがＯであり；並びに
Ｒ4がヘテロサイクリルであり、その中で、該ヘテロサイクリルは、適宜置換されていてもよいイソキノリニルおよびキノリニルから選択される、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。
【００１４】
第１の態様の第１０の実施形態において、本開示は、
ｍが、１、２、または３であり；
ｎが、０、１、２、３、または４であり；
ｐが、１、２、３、４、または５であり；
Ａが、窒素、酸素、および硫黄から選択される、１つ、２つ、３つ、または４つのヘテロ原子を適宜含んでいてもよい５または６員飽和または不飽和環であり；
Ｄが、窒素、酸素、および硫黄から選択される、１つ、２つ、３つ、または４つのヘテロ原子を適宜含んでいてもよい５〜８員飽和または不飽和環であり；その中で、該５〜８員環は、窒素、酸素、および硫黄から選択される、１つ、２つ、３つ、または４つのヘテロ原子を適宜含んでいてもよい第２の５〜８員飽和または不飽和環に適宜縮合していてもよく；
Ｘが、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＯＣＨ2、ＣＨ2ＯまたはＮＨであり；
Ｒ1が、ヒドロキシおよび−ＮＨＳＯ2Ｒ7から選択され；その中で、Ｒ7は、アルキル、アリール、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロサイクリル、および−ＮＲaＲbから選択され、該アルキル、該シクロアルキル、および該（シクロアルキル）アルキルのシクロアルキル部分は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキル、アリールアルキル、アリールカルボニル、シアノ、シクロアルケニル、（シクロアルキル）アルキル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、および（ＮＲeＲf）カルボニルから選択される、１つ、２つ、または３つの置換基で適宜置換されていてもよく；
Ｒ2が、水素、アルケニル、アルキル、およびシクロアルキルから選択され、その中で、該アルケニル、該アルキル、および該シクロアルキルは、ハロで適宜置換されていてもよく；
Ｒ3が、アルケニル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アリールアルキル、カルボキシアルキル、シアノアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、（ヘテロサイクリル）アルキル、ヒドロキシアルキル、（ＮＲcＲd）アルキル、および（ＮＲeＲf）カルボニルアルキルから選択され；
Ｒ4が、アリール、アリールアルキル、およびヘテロサイクリルから選択され；
Ｒ5が各々独立して、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルファニル、アリール、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロサイクリル、ヒドロキシ、−ＮＲcＲd、（ＮＲeＲf）カルボニル、（ＮＲeＲf）スルホニル、およびオキソから選択されるが；但し、Ａが置換された６員環である場合、環上のすべてのＲ5基（フルオロである場合を除く）は、親分子部分への該環の結合点に対してメタおよび／またはパラ位になければならず；
Ｒ6の１つがアリールまたはヘテロサイクリルであり、存在する場合、その他は独立して、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルファニル、アルキルスルホニル、アリール、アリールオキシ、アリールスルホニル、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロサイクリル、ヒドロキシ、−ＮＲcＲd、（ＮＲeＲf）カルボニル、（ＮＲeＲf）スルホニル、およびオキソから選択され；
ＲaおよびＲbが独立して、水素、アルコキシ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロサイクリル、およびヘテロサイクリルアルキルから選択されるか；あるいはＲaおよびＲbは、それらに結合する窒素原子と一緒になって、４〜７員単環式ヘテロ環を形成し；
ＲcおよびＲdが独立して、水素、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アリールアルキル、アリールカルボニル、ハロアルコキシアルキル、ハロアルコキシカルボニル、ハロアルキル、および（ＮＲeＲf）カルボニルから選択され；並びに
ＲeおよびＲfが独立して、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、およびヘテロサイクリルから選択され；その中で、該アリール、該アリールアルキルのアリール部分、および該ヘテロサイクリルは、アルコキシ、アルキル、およびハロから独立して選択される、１つ、２つ、３つ、４つ、または５つの置換基で適宜置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。
【００１５】
第１の態様の第１１の実施形態において、本開示は、
ｍが、１、２、または３であり；
ｎが、０、１、２、３、または４であり；
ｐが、０、１、２、３、４、または５であり；
Ａが、窒素、酸素、および硫黄から選択される、１つ、２つ、３つ、または４つのヘテロ原子を適宜含んでいてもよい５または６員飽和または不飽和環であり；
Ｄが、窒素、酸素、および硫黄から選択される、１つ、２つ、３つ、または４つのヘテロ原子を適宜含んでいてもよい５〜８員飽和または不飽和環であり；その中で、該５〜８員環は、窒素、酸素、および硫黄から選択される、１つ、２つ、３つ、または４つのヘテロ原子を適宜含んでいてもよい第２の５〜８員飽和または不飽和環に適宜縮合していてもよく；
Ｘが、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＯＣＨ2、ＣＨ2ＯまたはＮＨであり；
Ｒ1が、ヒドロキシおよび−ＮＨＳＯ2Ｒ7から選択され；その中で、Ｒ7は、アルキル、アリール、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロサイクリル、および−ＮＲaＲbから選択され、該アルキル、該シクロアルキル、および該（シクロアルキル）アルキルのシクロアルキル部分は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキル、アリールアルキル、アリールカルボニル、シアノ、シクロアルケニル、（シクロアルキル）アルキル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、および（ＮＲeＲf）カルボニルから選択される、１つ、２つ、または３つの置換基で適宜置換されていてもよく；
Ｒ2が、ハロで置換されたアルキルであり；
Ｒ3が、アルケニル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アリールアルキル、カルボキシアルキル、シアノアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、（ヘテロサイクリル）アルキル、ヒドロキシアルキル、（ＮＲcＲd）アルキル、および（ＮＲeＲf）カルボニルアルキルから選択され；
Ｒ4が、アリール、アリールアルキル、およびヘテロサイクリルから選択され；
Ｒ5が各々独立して、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルファニル、アリール、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロサイクリル、ヒドロキシ、−ＮＲcＲd、（ＮＲeＲf）カルボニル、（ＮＲeＲf）スルホニル、およびオキソから選択されるが；但し、Ａが置換された６員環である場合、環上のすべてのＲ5基（フルオロである場合を除く）は、親分子部分への該環の結合点に対してメタおよび／またはパラ位になければならず；
Ｒ6が各々独立して、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルファニル、アルキルスルホニル、アリール、アリールオキシ、アリールスルホニル、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロサイクリル、ヒドロキシ、−ＮＲcＲd、（ＮＲeＲf）カルボニル、（ＮＲeＲf）スルホニル、およびオキソから選択され；
ＲaおよびＲbが独立して、水素、アルコキシ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロサイクリル、およびヘテロサイクリルアルキルから選択されるか；あるいはＲaおよびＲbは、それらに結合する窒素原子と一緒になって、４〜７員単環式ヘテロ環を形成し；
ＲcおよびＲdが独立して、水素、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アリールアルキル、アリールカルボニル、ハロアルコキシアルキル、ハロアルコキシカルボニル、ハロアルキル、および（ＮＲeＲf）カルボニルから選択され；並びに
ＲeおよびＲfが独立して、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、およびヘテロサイクリルから選択され；その中で、該アリール、該アリールアルキルのアリール部分、および該ヘテロサイクリルは、アルコキシ、アルキル、およびハロから独立して選択される、１つ、２つ、３つ、４つ、または５つの置換基で適宜置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。
【００１６】
第２の態様において、本開示は、式（ＩＩ）：
【化２】
0005512655.tif 000003
（ＩＩ）
［式中、
ｎは、０、１、２、３、または４であり；
ｐは、０、１、２、３、４、または５であり；
Ａは、窒素、酸素、および硫黄から選択される、１つ、２つ、３つ、または４つのヘテロ原子を適宜含んでいてもよい５または６員の部分的にまたは完全に不飽和な環であり；
Ｄは、窒素、酸素、および硫黄から選択される、１つ、２つ、３つ、または４つのヘテロ原子を適宜含んでいてもよい５〜８員の部分的にまたは完全に不飽和な環であり；その中で、該５〜８員環は、窒素、酸素、および硫黄から選択される、１つ、２つ、３つ、または４つのヘテロ原子を適宜含んでいてもよい第２の５〜８員の部分的にまたは完全に不飽和な環に適宜縮合していてもよく；
Ｒ2は、水素、アルケニル、アルキル、およびシクロアルキルから選択され、その中で、該アルケニル、該アルキル、および該シクロアルキルは、ハロで適宜置換されていてもよく；
Ｒ3はアルキルであり；
Ｒ4はヘテロサイクリルであり；
Ｒ5は各々独立して、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルファニル、アリール、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロサイクリル、ヒドロキシ、−ＮＲcＲd、（ＮＲeＲf）カルボニル、（ＮＲeＲf）スルホニル、およびオキソから選択されるが；但し、Ａが置換された６員環である場合、環上のすべてのＲ5基（フルオロである場合を除く）は、親分子部分への該環の結合点に対してメタおよび／またはパラ位になければならず；
Ｒ6は各々独立して、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルファニル、アルキルスルホニル、アリール、アリールオキシ、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロサイクリル、ヒドロキシ、−ＮＲcＲd、（ＮＲeＲf）カルボニル、（ＮＲeＲf）スルホニル、およびオキソ；アルキルカルボニル、アルキルスルファニルから選択され、
Ｒ7はシクロアルキルであり；
ＲaおよびＲbは独立して、水素、アルコキシ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロサイクリル、およびヘテロサイクリルアルキルから選択されるか；あるいは、ＲaおよびＲbは、それらに結合する窒素原子と一緒になって、４〜７員単環式ヘテロ環を形成し；
ＲcおよびＲdは独立して、水素、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アリールアルキル、ハロアルコキシアルキル、ハロアルコキシカルボニル、ハロアルキル、および（ＮＲeＲf）カルボニルから選択され；並びに
ＲeおよびＲfは独立して、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、およびヘテロサイクリルから選択され；その中で、該アリール、該アリールアルキルのアリール部分、および該ヘテロサイクリルは、アルコキシ、アルキル、およびハロから独立して選択される１つまたは２つの置換基で適宜置換されていてもよい］
の化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。
【００１７】
第２の態様の第１の実施形態において、本開示は、
ｎが、０または１であり；
ｐが、０、１、２、３、４、または５であり；
Ａが、窒素、酸素、および硫黄から選択される、１つ、２つ、３つ、または４つのヘテロ原子を適宜含んでいてもよい５または６員の部分的にまたは完全に不飽和な環であり；
Ｄが、窒素、酸素、および硫黄から選択される、１つ、２つ、３つ、または４つのヘテロ原子を適宜含んでいてもよい５〜８員の部分的にまたは完全に不飽和な環であり；その中で、該５〜８員環は、窒素、酸素、および硫黄から選択される、１つ、２つ、３つ、または４つのヘテロ原子を適宜含んでいてもよい第２の５〜８員の部分的にまたは完全に不飽和な環に適宜縮合していてもよく；
Ｒ2がアルケニルであり；
Ｒ3がアルキルであり；
Ｒ4がヘテロサイクリルであり；
Ｒ5が各々独立して、アルコキシ、アルキル、およびアリールから選択されるが；但し、Ａが置換された６員環である場合、環上のすべてのＲ5基は、親分子部分への該環の結合点に対してメタおよび／またはパラ位になければならず；
Ｒ6が各々独立して、アルコキシ、アルキル、アルキルスルホニル、アリールオキシ、カルボキシ、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロサイクリル、ヒドロキシ、および−ＮＲcＲdから選択され；
Ｒ7がシクロアルキルであり；並びに
ＲcおよびＲdが各々アルキルである、式（ＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。
第２の態様の第３の実施形態において、Ｒ4はヘテロサイクリルであり、その中で、該ヘテロサイクリルはイソキノリニルである。
【００１８】
第２の態様の第４の実施形態において、本開示は、式（ＩＩ）：
【化３】
0005512655.tif 000004
（ＩＩ）
［式中、
ｎは、０、１、２、３、または４であり；
ｐは、０、１、２、３、４、または５であり；
Ａは、窒素、酸素、および硫黄から選択される、１つ、２つ、３つ、または４つのヘテロ原子を適宜含んでいてもよい５または６員の部分的にまたは完全に不飽和な環であり；
Ｄは、窒素、酸素、および硫黄から選択される、１つ、２つ、３つ、または４つのヘテロ原子を適宜含んでいてもよい５〜８員の部分的にまたは完全に不飽和な環であり；その中で、該５〜８員環は、窒素、酸素、および硫黄から選択される、１つ、２つ、３つ、または４つのヘテロ原子を適宜含んでいてもよい第２の５〜８員の部分的にまたは完全に不飽和な環に適宜縮合していてもよく；
Ｒ2は、水素、アルケニル、アルキル、およびシクロアルキルから選択され、その中で、該アルケニル、該アルキル、および該シクロアルキルは、ハロで適宜置換されていてもよく；
Ｒ3はアルキルであり；
Ｒ4はヘテロサイクリルであり；
Ｒ5は各々独立して、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルファニル、アリール、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロサイクリル、ヒドロキシ、−ＮＲcＲd、（ＮＲeＲf）カルボニル、（ＮＲeＲf）スルホニル、およびオキソから選択されるが；但し、Ａが置換された６員環である場合、環上のすべてのＲ5基（フルオロである場合を除く）は、親分子部分への該環の結合点に対してメタおよび／またはパラ位になければならず；
Ｒ6は各々独立して、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルファニル、アルキルスルホニル、アリール、アリールオキシ、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロサイクリル、ヒドロキシ、−ＮＲcＲd、（ＮＲeＲf）カルボニル、（ＮＲeＲf）スルホニル、およびオキソ；アルキルカルボニル、アルキルスルファニルから選択され、
Ｒ7はシクロアルキルであり；
ＲaおよびＲbは独立して、水素、アルコキシ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロサイクリル、およびヘテロサイクリルアルキルから選択されるか；あるいは、ＲaおよびＲbは、それらに結合する窒素原子と一緒になって、４〜７員単環式ヘテロ環を形成し；
ＲcおよびＲdは独立して、水素、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アリールアルキル、ハロアルコキシアルキル、ハロアルコキシカルボニル、ハロアルキル、および（ＮＲeＲf）カルボニルから選択され；並びに
ＲeおよびＲfは独立して、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、およびヘテロサイクリルから選択され；その中で、該アリール、該アリールアルキルのアリール部分、および該ヘテロサイクリルは、アルコキシ、アルキル、およびハロから独立して選択される１つまたは２つの置換基で適宜置換されていてもよい］
の化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。
【００１９】
第３の態様では、本開示は、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩と、医薬的に許容される担体とを含む組成物を提供する。第３の態様の第１の実施形態では、この組成物は、抗ＨＣＶ作用を有する少なくとも１種のさらなる化合物をさらに含む。第３の態様の第２の実施形態では、さらなる化合物の少なくとも１つは、インターフェロンまたはリバビリンである。第３の態様の第３の実施形態では、インターフェロンは、インターフェロンα２Ｂ、ペグ化インターフェロンα、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンα２Ａ、およびリンパ芽球インターフェロンタウから選択される。
【００２０】
第３の態様の第４の実施形態では、本開示は、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩と、医薬的に許容される担体と、抗ＨＣＶ作用を有する少なくとも１種のさらなる化合物とを含む組成物を提供し、さらなる化合物の少なくとも１つは、インターロイキン２、インターロイキン６、インターロイキン１２、１型ヘルパーＴ細胞応答の発生を増強する化合物、干渉ＲＮＡ、アンチセンスＲＮＡ、イミキモド、リバビリン、イノシン ５’−一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、アマンタジン、およびリマンタジンから選択される。
【００２１】
第３の態様の第５の実施形態では、本開示は、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩と、医薬的に許容される担体と、抗ＨＣＶ作用を有する少なくとも１種のさらなる化合物とを含む組成物を提供し、さらなる化合物の少なくとも１つは、ＨＣＶ感染の治療のためのＨＣＶメタロプロテアーゼ、ＨＣＶセリンプロテアーゼ、ＨＣＶポリメラーゼ、ＨＣＶヘリカーゼ、ＨＣＶ ＮＳ４Ｂタンパク質、ＨＣＶエントリー、ＨＣＶアセンブリー、ＨＣＶイグレス(HCV egress)、ＨＣＶ ＮＳ５Ａタンパク質、およびＩＭＰＤＨから選択される標的の機能を阻害するのに効果的である。
【００２２】
第４の態様において、本開示は、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、抗ＨＣＶ活性を有する、１つ、２つ、３つ、４つ、または５つの別の化合物、並びに医薬的に許容される担体を含む組成物を提供する。第４の態様の第１の実施形態において、該組成物には、抗ＨＣＶ活性を有する３つまたは４つの別の化合物が含まれる。第４の態様の第２の実施形態において、該組成物には、抗ＨＣＶ活性を有する１つまたは２つの別の化合物が含まれる。
【００２３】
第５の態様において、本開示は、患者に治療有効量の式（Ｉ）、またはその医薬的に許容される塩を投与する工程を含む、患者においてＨＣＶ感染症を治療する方法を提供する。第５の態様の第１の実施形態では、この方法は、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩の前、後、または同時に、抗ＨＣＶ作用を有する少なくとも１種のさらなる化合物を投与する工程をさらに含む。第５の態様の第２の実施形態では、さらなる化合物の少なくとも１つは、インターフェロンまたはリバビリンである。第５の態様の第３の実施形態では、インターフェロンは、インターフェロンα２Ｂ、ペグ化インターフェロンα、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンα２Ａ、およびリンパ芽球インターフェロンタウから選択される。
【００２４】
第５の態様の第４の実施形態では、本開示は、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩の、前、後、または同時に、患者に治療有効量の式（Ｉ）、またはその医薬的に許容される塩と、抗ＨＣＶ作用を有する少なくとも１種のさらなる化合物とを投与する工程を含む、患者においてＨＣＶ感染症を治療する方法を提供し、さらなる化合物の少なくとも１つは、インターロイキン２、インターロイキン６、インターロイキン１２、１型ヘルパーＴ細胞応答の発生を増強する化合物、干渉ＲＮＡ、アンチセンスＲＮＡ、イミキモド、リバビリン、イノシン５’−一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、アマンタジン、およびリマンタジンから選択される。
【００２５】
第５の態様の第５の実施形態では、本開示は、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩の、前、後、または同時に、患者に治療有効量の式（Ｉ）、またはその医薬的に許容される塩と、抗ＨＣＶ作用を有する少なくとも１種のさらなる化合物とを投与する工程を含む、患者においてＨＣＶ感染症を治療する方法を提供し、さらなる化合物の少なくとも１つは、ＨＣＶ感染の治療のためのＨＣＶメタロプロテアーゼ、ＨＣＶセリンプロテアーゼ、ＨＣＶポリメラーゼ、ＨＣＶヘリカーゼ、ＨＣＶ  ＮＳ４Ｂタンパク質、ＨＣＶエントリー、ＨＣＶアセンブリ、ＨＣＶイグレス、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａタンパク質、およびＩＭＰＤＨから選択される標的の機能を阻害するのに効果的である。
【００２６】
第６の態様では、本開示は、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩の前、後、または同時に、患者に治療有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩と、抗ＨＣＶ作用を有する１種、２種、３種、４種、または５種のさらなる化合物とを投与する工程を含む、患者においてＨＣＶ感染症を治療する方法を提供する。第６の態様の第１の実施形態では、この方法は、抗ＨＣＶ作用を有する３種または４種のさらなる化合物を投与する工程を含む。第６の態様の第２の実施形態では、この方法は、抗ＨＣＶ作用を有する１種または２種のさらなる化合物を投与する工程を含む。
【００２７】
本開示の他の態様は、本明細書において開示されている実施形態の適切な組合せを含むことができる。
また他の態様および実施形態は、本明細書において提供する説明において見い出すことができる。
本明細書における本開示の説明は、化学結合の法則および原理と適合させて解釈するべきである。場合によっては、任意の所与の場所に置換基を配置するために水素原子を取り除くことが必要な場合がある。
【００２８】
本開示に包含される化合物は、医薬品として使用するために適切に安定的なものであることを理解すべきである。
分子における特定の位置でのいずれの置換基または可変記号(variable)の定義も、該分子における他の位置での定義から独立していることが意図される。例えば、ｎが２である場合、２つのＲ5基の各々は、同一であるかまたは異なっていてもよい。
【００２９】
本開示において、Ｒ2は、水素、アルケニル、アルキル、およびシクロアルキルから選択され、その中で、該アルケニル、該アルキル、および該シクロアルキルは、ハロで適宜置換されていてもよい。該アルケニル、該アルキル、または該シクロアルキルが置換される場合、これらは１〜最大数の許容されるハロゲン置換基で置換されることが理解されるべきである。１つの実施形態において、該アルケニル、該アルキル、および該シクロアルキルは、１つ、２つ、または３つのハロ基で適宜置換されていてもよい。別の態様において、該アルケニル、該アルキル、および該シクロアルキルは、１つまたは２つのハロ基で適宜置換されていてもよい。
【００３０】
本明細書に引用される全ての特許、特許出願、および文献参照は、その全体が本明細書に引用される。不整合がある場合は、定義を含めた本開示を優先する。
本明細書で用いられる単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」には、特に断りがなければ、複数表示(plural reference)が含まれる。
「アルケニル」という用語は、本明細書で使用する場合、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有する２個から６個の炭素原子の直鎖または分岐鎖基を意味する。
【００３１】
「アルコキシ」という用語は、本明細書で使用する場合、酸素原子を介して親分子部分に結合しているアルキル基を意味する。
「アルコキシアルキル」という用語は、本明細書で使用する場合、１個、２個、または３個のアルコキシ基で置換されているアルキル基を意味する。
「アルコキシカルボニル」という用語は、本明細書で使用する場合、カルボニル基を介して親分子部分に結合しているアルコキシ基を意味する。
【００３２】
本明細書で用いられる用語「アルコキシカルボニルアルキル」とは、１つ、２つ、または３つのアルコキシカルボニル基で置換されたアルキル基をいう。
本明細書で用いられる用語「アルキル」とは、１〜１０個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素から誘導される基をいう。
本明細書で用いられる用語「アルキルカルボニル」とは、カルボニル基を通して親分子部分に結合したアルキル基をいう。
【００３３】
本明細書で用いられる用語「アルキルスルファニル」とは、硫黄原子を通して親分子部分に結合したアルキル基をいう。
本明細書で用いられる用語「アルキルスルホニル」とは、スルホニル基を通して親分子部分に結合したアルキル基をいう。
【００３４】
「アリール」という用語は、本明細書で使用する場合、フェニル基、または環の１つもしくは両方がフェニル基である二環式縮合環系を意味する。二環式縮合環系は、４〜６員の芳香族または非芳香族炭素環に縮合されたフェニル基からなる。本開示のアリール基は、基中の任意の置換可能な炭素原子を介して親分子の部分に結合することができる。アリール基の代表例には、それだけに限らないが、インダニル、インデニル、ナフチル、フェニル、およびテトラヒドロナフチルが挙げられる。本開示のアリール基は、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、第２のアリール基、カルボキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロサイクリル、ヒドロキシ、ニトロ、−ＮＲcＲd、（ＮＲcＲd）カルボニル、およびオキソから独立して選択される、１つ、２つ、３つ、４つ、または５つの置換基で適宜置換されていてもよく；その中で、該第２のアリール基および該ヘテロサイクリルは、アルコキシ、アルキル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、およびニトロから独立して選択される、１つ、２つ、３つ、４つ、または５つの置換基でさらに適宜置換されていてもよい。
【００３５】
「アリールアルキル」という用語は、本明細書で使用する場合、１個、２個、または３個のアリール基で置換されているアルキル基を意味する。
「アリールカルボニル」という用語は、本明細書で使用する場合、カルボニル基を介して親分子の部分に結合しているアリール基を意味する。
「アリールオキシ」という用語は、本明細書で使用する場合、酸素原子を介して親分子の部分に結合しているアリール基を意味する。
【００３６】
「アリールスルホニル」という用語は、本明細書で使用する場合、スルホニル基を介して親分子の部分に結合しているアリール基を意味する。
「カルボニル」という用語は、本明細書で使用する場合、−Ｃ（Ｏ）−を意味する。
「カルボキシ」という用語は、本明細書で使用する場合、−ＣＯ2Ｈを意味する。
【００３７】
「カルボキシアルキル」という用語は、本明細書で使用する場合、１つ、２つ、または３つのカルボキシ基で置換されたアルキル基を意味する。
「シアノ」という用語は、本明細書で使用する場合、−ＣＮを意味する。
「シアノアルキル」という用語は、本明細書で使用する場合、１個、２個、または３個のシアノ基で置換されているアルキル基を意味する。
【００３８】
「シクロアルケニル」という用語は、本明細書で使用する場合、３〜１４個の炭素原子と０個のヘテロ原子とを有する非芳香族で部分不飽和の単環式、二環式、または三環式環系を意味する。シクロアルケニル基の代表例には、それだけに限らないが、シクロヘキセニル、オクタヒドロナフタレニル、およびノルボルニレニルが挙げられる。
【００３９】
「シクロアルキル」という用語は、本明細書で使用する場合、３〜１０個の炭素原子と０個のヘテロ原子とを有する飽和単環式または二環式炭化水素環構造を意味する。シクロアルキル基の代表例には、それだけに限らないが、シクロプロピル、シクロブチル、およびシクロペンチルが挙げられる。
「（シクロアルキル）アルキル」という用語は、本明細書で使用する場合、１個、２個、または３個のシクロアルキル基で置換されているアルキル基を意味する。
【００４０】
「シクロアルキルオキシ」という用語は、本明細書で使用する場合、酸素原子を介して親分子の部分に結合しているシクロアルキル基を意味する。
「ハロ」および「ハロゲン」という用語は、本明細書で使用する場合、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩを意味する。
「ハロアルコキシ」という用語は、本明細書で使用する場合、酸素原子を介して親分子の部分に結合しているハロアルキル基を意味する。
「ハロアルキル」という用語は、本明細書で使用する場合、１個、２個、３個、または４個のハロゲン原子で置換されているアルキル基を意味する。
【００４１】
「ヘテロサイクリル」という用語は、本明細書で使用する場合、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を含有する５員、６員、または７員環を意味する。５員環は、０から２個の二重結合を有し、６員および７員環は、０から３個の二重結合を有する。「ヘテロサイクリル」という用語にはまた、ヘテロサイクリル環が４〜６員の芳香族もしくは非芳香族炭素環に縮合している二環式基、または他の単環式ヘテロサイクリル基が含まれる。本開示のヘテロサイクリル基は、基中の炭素原子または窒素原子を介して親分子の部分に結合している場合がある。ヘテロサイクリル基の例には、それだけに限らないが、ベンゾチエニル、フリル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピロリジニル、ピロロピリジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、チアゾリル、チエニル、およびチオモルホリニルが挙げられる。本開示のヘテロサイクリル基は、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アリール、カルボキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、第２のヘテロサイクリル基、ヒドロキシ、ニトロ、−ＮＲcＲd、（ＮＲcＲd）カルボニル、およびオキソから独立して選択される、１つ、２つ、３つ、４つ、または５つの置換基で適宜置換されていてもよく；その中で、該アリールおよび該第２のヘテロサイクリル基は、アルコキシ、アルキル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、およびニトロから独立して選択される、１つ、２つ、３つ、４つ、または５つの置換基でさらに適宜置換されていてもよい。
【００４２】
用語「ヘテロサイクリルアルキル」とは、本明細書で使用する場合、１個、２個、または３個のヘテロサイクリル基で置換されているアルキル基をいう。
本明細書で用いられる用語「ヒドロキシ」とは、−ＯＨをいう。
本明細書で用いられる用語「ヒドロキシアルキル」とは、１つ、２つ、または３つのヒドロキシ基で置換されたアルキル基をいう。
本明細書で用いられる用語「ニトロ」とは、−ＮＯ2をいう。
【００４３】
本明細書で用いられる用語「−ＮＲaＲb」とは、窒素原子を通して親分子部分に結合した２つの基であるＲaおよびＲbをいう。ＲaおよびＲbは独立して、水素、アルコキシ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロサイクリル、およびヘテロサイクリルアルキルから選択されるか；あるいはＲaおよびＲbは、それらに結合する窒素原子と一緒になって、５または６員単環式ヘテロ環を形成する。
【００４４】
本明細書で用いられる用語「−ＮＲcＲd」とは、窒素原子を通して親分子部分に結合した２つの基であるＲcおよびＲdをいう。ＲcおよびＲdは独立して、水素、アルコキシカルボニル、アルキル、およびアルキルカルボニルから選択される。
本明細書で用いられる用語「（ＮＲcＲd）アルコキシ」とは、酸素原子を通して親分子部分に結合した（ＮＲcＲd）アルキル基をいう。
本明細書で用いられる用語「（ＮＲcＲd）アルキル」とは、１つ、２つ、または３つの−ＮＲcＲd基で置換されたアルキル基をいう。
【００４５】
本明細書で用いられる用語「（ＮＲcＲd）カルボニル」とは、カルボニル基を通して親分子部分に結合した−ＮＲcＲd基をいう。
本明細書で用いられる用語「−ＮＲeＲf」とは、窒素原子を通して親分子部分に結合した２つの基であるＲeおよびＲfをいう。ＲeおよびＲfは独立して、水素、アルキル、アリール、およびアリールアルキルから選択される。
本明細書で用いられる用語「（ＮＲeＲf）カルボニル」とは、カルボニル基を通して親分子部分に結合した−ＮＲeＲf基をいう。
【００４６】
本明細書で用いられる用語「（ＮＲeＲf）カルボニルアルキル」とは、アルキル基を通して親分子部分に結合した（ＮＲeＲf）カルボニル基をいう。
本明細書で用いられる用語「（ＮＲeＲf）スルホニル」とは、スルホニル基を通して親分子部分に結合した−ＮＲeＲf基をいう。
本明細書で用いられる用語「オキソ」とは、＝Ｏをいう。
【００４７】
「スルホニル」という用語は、本明細書で使用する場合、−ＳＯ2−を意味する。
「プロドラッグ」という用語は、本明細書で使用する場合、血液中の加水分解によって親化合物にインビボで急速に変換される化合物を表す。本開示のプロドラッグには、親分子上のヒドロキシ基のエステル、親分子上のカルボキシ基のエステル、および親分子上のアミンのアミドが挙げられる。
【００４８】
本開示の化合物は、医薬的に許容される塩として存在することができる。「医薬的に許容される塩」という用語は、本明細書で使用する場合、妥当な医学的判断の範囲内において、妥当な便益／リスク比に見合った過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症なしに患者の組織と接触して使用するのに適切であり、それらの使用目的のために効果的である、水溶性もしくは油溶性もしくは分散性の本開示の化合物の塩または双性イオン形態を表す。塩は、化合物の最終単離および精製の間に、または別々に適切な塩基官能基を適切な酸と反応させることによって調製することができる。代表的な酸付加塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩；ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メシチレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフチレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パルモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、パラ−トルエンスルホン酸塩、およびウンデカン酸塩が挙げられる。医薬的に許容される付加塩を形成するために用いることができる酸の例には、無機酸（塩酸、臭化水素酸、硫酸、およびリン酸など）、ならびに有機酸（シュウ酸、マレイン酸、コハク酸、およびクエン酸など）が挙げられる。
【００４９】
塩基付加塩は、酸性基を、適切な塩基（金属カチオンの水酸化物、炭酸塩、または重炭酸塩など）と、あるいはアンモニアまたは有機第一級、第二級、もしくは第三級アミンと反応させることによって、化合物の最終単離および精製の間に調製することができる。医薬的に許容される塩のカチオンには、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、およびアルミニウム、ならびに無毒性の四級アミンカチオン（アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルフェネチルアミン、およびＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンなど）が挙げられる。塩基付加塩の形成に有用な他の代表的な有機アミンには、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、およびピペラジンが挙げられる。
【００５０】
本明細書で使用する場合、「抗ＨＣＶ作用」という用語は、化合物がＨＣＶウイルスの治療に効果的であることを意味する。
「本開示の化合物」という用語、および同等の表現は、式（Ｉ）の化合物、ならびにその医薬的に許容されるエナンチオマー、ジアステレオマー、および塩を包含することを意味する。同様に、中間体への言及は、文脈上許容される場合、それらの塩を包含することを意味する。
「患者」という用語は、ヒトおよび他の哺乳動物の両方を含む。
【００５１】
「医薬組成物」という用語は、投与方法および剤形の種類によって、少なくとも１種のさらなる医薬担体、すなわち、希釈剤、保存料、充填剤、流動性調整剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、甘味剤、香味剤、香料剤、抗菌剤、抗真菌剤、滑沢剤および予製剤などの補助剤、賦形剤またはビヒクルと組み合わせた本開示の化合物を含む組成物を意味する。例えばRemington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA (1999)において一覧表示された成分を使用することができる。
【００５２】
「医薬的に許容される」という言回しは本明細書において、過度の毒性、刺激作用、アレルギー反応、または妥当な危険性／受益性割合に比例した他の問題もしくは合併症を伴わずに、患者の組織と接触する使用に適した、正しい医療判断の範囲内である化合物、材料、組成物、および／または剤形を意味するために用いられる。
【００５３】
「治療有効量」という用語は、有意義な患者利益、例えば、ウイルス量の持続的減少を示すのに十分なそれぞれの活性物質の総量を意味する。単独で投与される個々の活性成分に適用する場合、この用語はその成分単独を意味する。組合せに適用する場合は、この用語は、組合せであれ、連続的であれ、または同時投与であれ、治療効果をもたらす活性成分の組み合わせた量を意味する。
【００５４】
「治療」および「治療する」という用語は、（ｉ）疾患、障害および／または状態にかかりやすい場合があるが、まだその診断を受けていない患者において、疾患、障害または状態が起こることを防止し；（ｉｉ）疾患、障害または状態を阻害、すなわち、その進行を止め；ならびに／あるいは（ｉｉｉ）疾患、障害または状態を軽減、すなわち、疾患、障害および／または状態の退行をもたらすことを意味する。
【００５５】
本開示の化合物の命名に使用する場合、記号Ｐ１’、Ｐ１、Ｐ２*、Ｐ３およびＰ４は、本明細書で使用する場合、天然ペプチド切断基質の結合に対する、結合しているプロテアーゼ阻害剤のアミノ酸残基の相対的位置を表示する。天然基質において、切断はＰ１とＰ１’との間で起こり、ここでノンプライム位置は、ペプチド天然切断部位のＣ末端から始まってＮ末端に向けて伸びているアミノ酸を表し；一方、プライム位置は、指定切断部位のＮ末端から始まり、Ｃ末端に向かって伸びる。例えば、Ｐ１’は、切断部位のＣ末端の右側末端から離れた第１の位置（すなわち、Ｎ末端第１位置）を示し；一方、Ｐ１はＣ末端切断部位の左側から番号付けを始め、Ｐ２はＣ末端からの第２の位置などである）。（Berger A. & Schechter I., Transactions of the Royal Society London series (1970), B257, 249-264を参照されたい］。
【００５６】
下図は、本開示の化合物についての記号表示を示す。
【化４】
0005512655.tif 000005
【００５７】
不斉中心は、本開示の化合物において存在する。例えば、化合物は、式
【化５】
0005512655.tif 000006
のＰ１シクロプロピル要素を含むことができ、式中、Ｃ1およびＣ2はそれぞれ、シクロプロピル環の１位および２位における不斉炭素原子を表す。
【化６】
0005512655.tif 000007
本開示は、ＨＣＶプロテアーゼを阻害する能力を有する全ての立体化学的形態、またはその混合物を包含することを理解すべきである。
【００５８】
本開示の特定の化合物はまた、分離可能である場合がある異なる安定的な高次構造形態で存在することができる。非対称の単結合の周りの束縛回転に起因するねじれによる不斉は、例えば立体障害または環ひずみによって、異なる配座異性体の分離を可能にすることができる。本開示には、これらの化合物のそれぞれの配座異性体およびこれらの混合物が挙げられる。
【００５９】
本開示の特定の化合物は、双性イオン形態で存在する場合があり、本開示には、これらの化合物のそれぞれの双性イオン形態およびこれらの混合物が含まれる。
【００６０】
治療に使用するために、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、ならびにその医薬的に許容される塩を、原化学物質(raw chemical)として投与することが可能である場合、活性成分を医薬組成物として提示することが可能である。したがって、本開示は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩と、１種もしくは複数の医薬的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤とを含む医薬組成物をさらに提供する。式（Ｉ）の化合物およびその医薬的に許容される塩は、上記の通りである。担体（複数可）、希釈剤（複数可）、または賦形剤（複数可）は、製剤の他の成分と適合性であり、そのレシピエントに対して有害ではないという意味で許容できるものでなければならない。本開示の他の態様によって、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩を、１種もしくは複数の医薬的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤と混合する工程を含む、医薬製剤を調製するための方法もまた提供する。
【００６１】
医薬製剤は、単位用量当たり所定の量の活性成分を含有する単位用量形態で存在することができる。１日当たり約０．０１〜約２５０ミリグラム／キログラム（「ｍｇ／ｋｇ」）体重、好ましくは１日当たり約０．０５〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重の本開示の化合物の投与量レベルが、ＨＣＶ媒介疾患の予防および治療のための単独療法において典型的である。典型的には、本開示の医薬組成物は、１日当たり約１〜約５回、あるいは持続注入として投与される。このような投与は、長期治療または救急治療として使用することができる。単一の剤形を得るため担体物質と合わせることのできる活性成分の量は、治療される状態、状態の重篤度、投与回数、投与経路、用いる化合物の排せつ率、治療期間、ならびに患者の年齢、性別、体重、および状態によって変化する。好ましい単位製剤は、本明細書において上記のように、活性成分の１日用量もしくは部分用量、またはその適切な画分を含有する製剤である。一般に治療は、実質的に化合物の適量未満の少量の投与量で開始する。その後、この条件の下で最適な効果が得られるまで少しずつ投与量を増加させる。一般に化合物は、有害または害毒を及ぼす副作用をもたらさずに抗ウイルス的に効果的な結果を生じさせるであろう濃度レベルで投与することが最も望ましい。
【００６２】
本開示の組成物が、本開示の化合物と、１種または複数のさらなる治療剤または予防薬との組合せを含む場合、化合物およびさらなる薬剤の両方は通常、単独療法において通常投与される投与量の約１０〜１５０％、さらに好ましくは約１０〜８０％の投与量レベルで存在する。
【００６３】
医薬製剤は、任意の適切な経路による投与、例えば、経口（口腔または舌下を含めた）、直腸、経鼻、局所（口腔、舌下、または経皮を含めた）、経腟、あるいは非経口（皮下、皮内、筋内、関節内、滑液嚢内、胸骨内、くも膜下腔内、病巣内、静脈内、または皮内注射もしくは注入を含めた）経路による投与に適合することができる。このような製剤は、薬学の技術分野において公知の任意の方法によって、例えば活性成分を担体（複数可）または賦形剤（複数可）と結合することによって調製することができる。
【００６４】
経口投与に適合された医薬製剤は、カプセル剤または錠剤；散剤または顆粒剤；水性もしくは非水性液体中の溶液剤または懸濁剤；食用の泡またはホイップ；あるいは水中油型液体乳剤または油中水型乳剤などの個別単位として提示することができる。
【００６５】
例えば、錠剤またはカプセル剤の形態における経口投与のために、活性薬物成分は、エタノール、グリセロール、水などの経口で無毒性の医薬的に許容される不活性担体と合わせることができる。散剤は、化合物を適切な微細なサイズに微粉砕し、食用炭水化物（例えば、デンプンまたはマンニトールなど）などの同様に微粉砕した医薬担体と混合することによって調製される。香味剤、保存剤、分散剤、および着色剤もまた存在することができる。
【００６６】
カプセル剤は、上記のように粉末混合物を調製し、ゼラチンの形成被覆に充填することによって作製される。コロイダルシリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、または固体ポリエチレングリコールなどの流動促進剤および滑沢剤を、充填操作の前に粉末混合物に加えることができる。カプセル剤を摂取する場合に薬物の有効性を向上させるために、寒天、炭酸カルシウム、または炭酸ナトリウムなどの崩壊剤または可溶化剤をまた加えることができる。
【００６７】
さらに、所望であるかまたは必要な場合、適切な結合剤、滑沢剤、崩壊剤、および着色剤もまた、混合物中に組み込むことができる。適切な結合剤には、デンプン、ゼラチン、天然糖（グルコースまたはβラクトースなど）、コーン甘味料、天然および合成のガム（アカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウムなど）、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコールなどが挙げられる。これらの剤形において使用される滑沢剤には、オレイン酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤には、これらだけに限らないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられる。錠剤は、例えば、粉末混合物を調製し、顆粒化またはスラッギングし、滑沢剤および崩壊剤を加え、錠剤に圧入することによって製剤される。粉末混合物は、適切に粉砕した化合物を、上記のような希釈剤または基剤と、および所望により、結合剤（カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、またはポリビニルピロリドンなど）、溶解遅延剤（パラフィンなど）、再吸収促進剤（第四級塩など）および／または吸収剤（ベントナイト、カオリン、またはリン酸二カルシウムなど）と混合することによって調製される。粉末混合物は、結合剤（シロップ、デンプン糊、アラビアゴム粘液、またはセルロース系材料もしくは高分子材料の溶液など）で湿らせ、強制的にスクリーンを通過させるによって顆粒化することができる。顆粒化に代わるものとして、粉末混合物を錠剤成形機にかけることができ、その結果は、顆粒剤へと割れる不完全に形成されたスラグとなる。顆粒剤は、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルク、または鉱油を添加することによって潤滑にされ、錠剤成形型に粘着することを防止することができる。次いで、潤滑混合物を錠剤に圧縮する。本開示の化合物はまた、易流動性の不活性担体と合わせ、顆粒化またはスラッギング工程を経ることなく直接錠剤に圧縮することができる。セラックのシーリングコートからなる透明または不透明な保護コーティング、糖または高分子材料のコーティング、およびワックスの光沢コーティングを提供することができる。これらのコーティングに染料を加えて、異なる単位用量を識別することができる。
【００６８】
溶液剤、シロップ剤、およびエリキシル剤などの経口流体は、一定量が所定の量の化合物を含有するように、投与単位形態で調製することができる。シロップ剤は、化合物を適切に香味付けした水溶液に溶解することによって調製することができ、一方エリキシル剤は、無毒性ビヒクルの使用によって調製される。可溶化剤および乳化剤（エトキシ化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテルなど）、保存剤、香味添加剤（ハッカ油または天然甘味料など）、またはサッカリンもしくは他の人工甘味料などもまた加えることができる。
【００６９】
適切な場合には、経口投与のための投与単位製剤は、マイクロカプセル化することができる。製剤はまた、例えば、粒子材料をポリマー、ワックス、または同種のものでコーティングするか、それらに包埋することによって、放出を延長または維持するように調製することができる。
【００７０】
式（Ｉ）の化合物、およびその医薬的に許容される塩はまた、小さな単膜小胞、大きな単膜小胞、および多重膜小胞などのリポソームデリバリーシステムの形態で投与することができる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン、またはホスファチジルコリンなどの種々のリン脂質から形成することができる。
【００７１】
式（Ｉ）の化合物およびその医薬的に許容される塩はまた、化合物分子が結合する個々の担体としてモノクローナル抗体を使用することによって送達することができる。化合物はまた、標的可能な薬物担体として可溶性ポリマーに結合することができる。このようなポリマーには、パリトイル残基(palitoyl residue)で置換されているポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルタミドフェノール、またはポリエチレンオキシドポリリシンを含むことができる。さらに、化合物は、薬物の制御放出を実現するのに有用な生分解性ポリマーの類（例えば、ポリ乳酸、ポリεカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、およびヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロックコポリマー）に結合することができる。
【００７２】
経皮的投与に適合された医薬製剤は、レシピエントの表皮と長時間密着し続けることを目的とする個別のパッチとして提示することができる。例えば、活性成分は、Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)において概ね記載されているようにイオン泳動によってパッチから送達することができる。
【００７３】
局所投与に適合された医薬製剤は、軟膏剤、クリーム剤、懸濁剤、ローション剤、散剤、溶液剤、ペースト剤、ゲル剤、スプレー剤、エアゾール剤、または油剤として製剤することができる。
眼または他の外部組織、例えば口および皮膚の治療のために、製剤は、好ましくは局所軟膏剤またはクリーム剤として施用される。軟膏剤中に配合される場合、活性成分は、パラフィン軟膏基剤または水混和性軟膏基剤と共に用いることができる。あるいは、活性成分は、水中油型クリーム基剤または油中水型基剤と共にクリーム剤中に配合することができる。
【００７４】
眼への局所投与に適合された医薬製剤には、活性成分が適切な担体、特に水性溶媒に溶解または懸濁している点眼薬が挙げられる。
口内の局所投与に適合された医薬製剤には、ロゼンジ、香錠、および口内洗浄剤が挙げられる。
直腸投与に適合された医薬製剤は、坐薬としてまたは浣腸として提示することができる。
【００７５】
担体が固形物である経鼻投与に適合された医薬製剤には、鼻から吸い込む方法、すなわち、鼻の近くに保持した粉末容器から鼻腔を通した急速な吸入によって投与される、例えば２０〜５００ミクロンの範囲の粒径を有する粗粉末が挙げられる。鼻用スプレーまたは点鼻薬として投与するための、担体が液体である適切な製剤には、活性成分の水溶液または油溶液が挙げられる。
【００７６】
吸入による投与に適合された医薬製剤には、様々なタイプの定量加圧式エアロゾル、ネブライザー、または注入器によって生成することができる、微粒子の塵または霧が挙げられる。
膣投与に適合された医薬製剤は、ペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤、またはスプレー製剤として提示することができる。
【００７７】
非経口投与に適合された医薬製剤には、抗酸化剤、バッファー、制菌剤、ならびに製剤を対象とするレシピエントの血液と等張にする溶質；ならびに懸濁化剤および増粘剤を含む場合がある水性および非水性の無菌懸濁剤を含有してもよい、水性および非水性の滅菌注射液が挙げられる。製剤は、単位用量または複数用量の容器、例えば密封したアンプルおよびバイアル中に存在してもよく、注射のため使用直前に、無菌の液体担体、例えば水の添加だけを必要とするフリーズドライ（凍結乾燥）した状態で保存してもよい。無菌散剤、顆粒剤、および錠剤から即時調合注射液および懸濁剤を調製することができる。
【００７８】
特に上述した成分に加えて、製剤には、問題の製剤のタイプを考慮して当技術分野で常用の他の薬剤を含むことができ、例えば経口投与に適した薬剤には、香味剤が含まれる場合があることを理解すべきである。
【００７９】
下記の表１では、本開示の化合物と共に投与することができる化合物のいくつかの実例を一覧表示する。本開示の化合物は、一緒にもしくは別々に、または化合物を組成物に合わせることによって、併用療法において他の抗ＨＣＶ作用化合物と共に投与することができる。
表１
【表１】
0005512655.tif 000008
0005512655.tif 000009
0005512655.tif 000010
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【００８０】
本開示の化合物はまた、実験用試薬として使用することができる。化合物は、ＨＣＶ疾患の機構の知識をさらに向上させるための、ウイルス複製アッセイの設計、動物アッセイ系の確認および構造生物学研究のための研究道具の提供において有益な場合がある。さらに、本開示の化合物は、例えば拮抗阻害によって、他の抗ウイルス性化合物の結合部位の確立または決定において有用である。
【００８１】
本開示の化合物はまた、物質のウイルス汚染を処理または予防し、したがって実験室、またはこのような物質（例えば、血液、組織、手術器具および手術着、実験器具および実験着、ならびに採血もしくは輸血の装置および材料）と接触する医療関係者もしくは患者のウイルス感染の危険性を減少させるために使用することができる。
【００８２】
本開示は、合成過程によって、あるいは人体もしくは動物体（インビボ）内で生じる過程またはインビトロで生じる過程を含めた代謝過程によって調製される場合、式（Ｉ）を有する化合物を包含することを意図する。
【００８３】
本願で用いられる略語、例えば、特に以下の実例となる反応式および実施例に用いられるものは、当業者によく知られている。用いられるいくつかの略語は以下の通りである：
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；
ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカ−７−エン；
ＣＤＩ：１，１’−カルボニルジイミダゾール；
ＢｏｃまたはＢＯＣ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル；
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；
ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムホスフェート；
ＰｙＢＯＰ：ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート；
ＭｅＩ：ヨウ化メチル；
ＭＯｔＢｕ：カリウム、ナトリウム、またはリチウム ｔｅｒｔ−ブトキシド；
ＴＢＭＥまたはＭＴＢＥ：ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル；
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；
ＤＥＡＤ：ジエチルアゾジカルボキシレート；
Ｐｈ：フェニル；
ＰＯＰｄ：［（ｔ−Ｂｕ）2ＰＯＨ］2ＰｄＣｌ2；
ＮａＯＢｕ：ナトリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド；
ＯＡｃ：アセテート；
ＭｅＯＨ：メタノール；
ＤＣＭ：ジクロロメタン；
ｔ−ＢｕＯＫ：カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド；
ＰｙＢｒｏｐ：ブロモ−トリス−ピロリジノ ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート；
ＮＭＯ：Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド；
ＮＭＭ：Ｎ−メチルモルホリン；
ＨＢＴＵ：Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウムヘキサフルオロホスフェート；
ＤＩＥＡ、ＤＩＰＥＡ、またはｉＰｒ2ＥｔＮ：ジイソプロピルエチルアミン；
ＨＯＢｔまたはＨＯＢＴ：Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール；
ｎ−ＢｕＬｉ：ｎ−ブチルリチウム；
ｔ−ＢｕＬｉまたはｔＢｕＬｉ：ｔｅｒｔ−ブチルリチウム；
ＤＣＭ：ジクロロメタン；
４−ＤＭＡＰまたはＤＭＡＰ：４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン；
ＤＣＥ：１，２−ジクロロエタン；
ＨＯＡｔ：１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール；
Ｆｍｏｃ：９−フルオレニルメチルオキシカルボニル；
ＰＶＰ：ポリビニルピリジン；
ＮＢＳ：Ｎ−ブロモコハク酸イミド；
（ｉ−ＰｒＯ）3Ｂ：トリイソプロポキシボラン；
ＴＭＳＣＨＮ2：トリメチルシリルジアゾメタン；
ＲＴまたはｒｔ：室温または保持時間（文脈によって決まる）；
ＭｅＣＮ：アセトニトリル；並びに
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル。
【００８４】
本開示の化合物の合成に有用な出発物質は当業者には公知であり、容易に製造することができ、または市販されている。
【００８５】
以下に記載する下記の方法は、例示の目的のために提供するものであり、特許請求の範囲を制限することを意図しない。従来の保護基を使用して官能基を保護し、次いで保護基を除去して本開示の化合物を提供するようにこのような化合物を調製することが必要である場合があることが理解されるであろう。本開示による保護基の使用に関する詳細は、当業者には公知である。
【００８６】
反応式Ｉは一般的な方法を示し、その中で式（Ｉ）の化合物は、トリペプチドカルボン酸中間体（１）をＰ１｀スルホンアミドとカップリングさせることによって構築される。前記カップリング反応は、ＴＨＦのような溶媒中、カルボン酸（１）をカルボニルジイミダゾールのようなカップリング試薬で処理することを必要とし、これは加熱還流され、続いてＤＢＵのような塩基の存在下、ＴＨＦまたは塩化メチレンのような溶媒中、（１）の形成された誘導体をＰ１｀スルホンアミドに加える。
反応式Ｉ
【化７】
0005512655.tif 000014
【００８７】
式（Ｉ）の化合物の構築のためのもう一つの方法を反応式ＩＩに示す。ここで、Ｐ１｀スルホンアミド成分は、反応式１で用いられる方法を使用してＰ１成分とカップリングする。生じたＰ１−Ｐ１｀部分は、次いでそのアミノ末端で脱保護されうる。この一般的な例において、Ｂｏｃ保護基が用いられるが、多数の適当なアミノ保護基が本方法において用いられうることは、当業者が認識している。Ｂｏｃ保護基は、ジククロロエタンのような溶媒中、トリフルオロ酢酸のような酸を用いて除去され、ＴＦＡ塩のような脱保護されたアミンを提供する。前記ＴＦＡアミン塩は、続くカップリング反応に直接用いてもよく、またはこれに替えて、該ＴＦＡアミン塩を最初にＨＣｌアミン塩に変換し、このＨＣｌアミン塩を、反応式ＩＩに示される前記カップリング反応に用いてもよい。前記ＨＣｌアミン塩（３）とＰ４−Ｐ３−Ｐ２中間体のカルボキシル末端とのカップリングは、ジクロロメタンのような溶媒中、カップリング試薬、例えばＨＡＴＵを用いて達成されて、式（Ｉ）（４）の化合物を与えうる。
反応式ＩＩ
【化８】
0005512655.tif 000015
【００８８】
式（Ｉ）の化合物の構築のためのもう一つの方法を、反応式ＩＩＩに示す。ここで、Ｐ１−Ｐ１｀末端アミン（１）の塩酸塩は、塩化メチレンのような溶媒中、ジイソプロピルアミンのような塩基の存在下、ＰｙＢＯＰのようなカップリング試薬を用いて、Ｐ２成分の遊離カルボキシル基とカップリングする。生じたＰ２−Ｐ１−Ｐ１｀中間体は、二段階過程で式（Ｉ）の化合物に変換されうるが、その中で第一段階は、塩化メチレンのような溶媒中、ＴＦＡのような酸を用いたＰ２アミン末端の脱保護である。生じたトリフルオロ酢酸塩は、塩化メチレンのような溶媒を用いて、ジイソプロピルアミンのような塩基の存在下、ＰｙＢｏｐのような標準的なカップリング試薬を用いてＰ４−Ｐ３成分のカルボキシル末端とカップリングして、式（Ｉ）（４）の化合物を与えうる。
反応式ＩＩＩ
【化９】
0005512655.tif 000016
【００８９】
上記の反応式に利用されるＰ４−Ｐ３−Ｐ２中間体は、先に記載されたように、一般的な反応式ＩＶに示されるこの方法のさらなる記載によって構築されうる。Ｐ４−Ｐ３中間体（１）の遊離カルボキシル末端は、Ｐ２成分のアミノ末端とカップリングして、Ｐ４−Ｐ３−Ｐ２ジペプチド（２）を与えうる。Ｐ４−Ｐ３−Ｐ２中間体のカルボキシル末端は、エステル基のけん化によって脱保護されて、遊離カルボン酸（３）としてＰ４−Ｐ３−Ｐ２を与えうる。（３）のような中間体は、本明細書に記載される方法を用いて式（Ｉ）の化合物に変換されうる。
反応式ＩＶ
【化１０】
0005512655.tif 000017
【００９０】
式（Ｉ）の化合物の構築において、上記に概説され、以下に詳細が記載される一般的な方法の一つを用いて、Ｐ１｀末端は分子の中に組み込まれる。いくつかの例において、Ｐ１｀成分、すなわちシクロアルキルまたはアルキルスルホンアミドは、市販品として入手可能であり、あるいは対応するアルキルまたはシクロアルキルスルホニルクロリドから、該スルホニルクロリドをアンモニアで処理することによって製造されうる。あるいは、これらのスルホンアミド類は、反応式Ｖに概説する一般的な方法を用いて合成されうる。市販品として入手可能な３−クロロプロピルスルホニルクロリド（１）は、例えばｔｅｒｔ−ブチルアミンで処理することによって、適当に保護したスルホンアミドに変換される。得られたスルホンアミド（２）は次いで、低温でＴＨＦのような溶媒中、ブチルリチウムのような塩基の２当量で処理することによって、対応するシクロアルキルスルホンアミドに変換される。生じたシクロアルキルスルホンアミドは、酸で処理することによって脱保護されて、目的の保護されていないシクロアルキルスルホンアミドを与えうる。
反応式Ｖ
【化１１】
0005512655.tif 000018
【００９１】
置換シクロアルキルスルホンアミド類はまた、上記の手順を変更したものを用いて、式（Ｉ）の化合物に組み入れられうる。例えば、反応式ＶＩの中間体２を２当量の塩基、例えばブチルリチウムで処理してもよく、生じた反応混合物を求電子試薬、例えばヨウ化メチルで処理して、置換シクロアルキルスルホンアミド（３）を得てもよい。この中間体（３）をＮ末端で保護し、生じた化合物（４）を式（Ｉ）の化合物の製造における中間体として利用してもよい。
反応式ＶＩ
【化１２】
0005512655.tif 000019
【００９２】
式（Ｉ）の化合物を製造するのに用いられるＰ１｀中間体は、いくつかの場合において、スルファミド誘導体から誘導される。かかる場合において、該スルファミド中間体は、いくつかの合成経路によって、例えば、反応式ＶＩＩに概説される経路によって入手可能である。
反応式ＶＩＩ
【化１３】
0005512655.tif 000020
【００９３】
ＴＨＦのような溶媒中、−２０℃のような低温で維持しながら、水（例えば、１当量）をクロロスルホニルイソシアネート１（例えば、１当量）に加えることによって、スルファモイルクロリド（２）をインサイチューで製造してもよい。生じた溶液を次いで０℃に加温する。この溶液に、塩基、例えば無水トリエチルアミン（例えば、１当量）を加え、続いてアミン（例えば、１当量）を加える。反応混合物を次いで室温に加温し、濾過し、該濾液を濃縮して、目的のスルファミド類（３）を得る。
【００９４】
該スルファミド類は、いくつかの方法によって、例えば、反応式ＶＩＩＩに規定される合成経路に従うことによって、式（Ｉ）の化合物に組み入れられる。カルボン酸Ｐ１成分（１）をＣＤＩのような活性化剤で処理する。セパレートフラスコ(separate flask)において、強塩基を上記のスルファミド溶液に加え、生じた反応混合物を数時間撹拌し、その後、この反応混合物を該活性化カルボン酸を入れたフラスコに加えて、アシルスルファミド誘導体（２）を得る。中間体様化合物２は、本明細書に記載した式（Ｉ）の化合物に変換されうる。
反応式ＶＩＩＩ
【化１４】
0005512655.tif 000021
【００９５】
式（Ｉ）の化合物を生成する際に利用されるＰ１成分は、いくつかの場合、市販品として入手可能であるが、そうでなければ本明細書に記載される方法を用いて合成され、続いて本明細書に記載される方法を用いて式（Ｉ）の化合物に変換される。置換Ｐ１シクロプロピルアミノ酸は、反応式ＩＸに概説する一般的な方法に従って合成されうる。
【００９６】
市販品として入手可能、または容易に合成されたイミン（１）を、塩基の存在下、１，４−ジハロブテン（２）で処理することによって、イミン（３）が提供される。次いで化合物３の酸加水分解によって、主要生成物として、カルボキシル基に対してシン(syn)のアリル置換基を有する化合物４が提供される。化合物４のアミン部分はＢｏｃ基を用いて保護されて、完全に保護されたアミノ酸５を与えうる。この中間体はラセミ体であり、化合物５のエステル部分がプロテアーゼによって開裂されて対応するカルボン酸を得る酵素的方法により、分割されうる。いずれの特定の理論にも拘束されず、エナンチオマーの一つがその鏡像体よりも著しく大きな速度でその反応を受け、中間体であるラセミ体の速度論的分割をもたらすという点で、この反応が選択的であると信じられている。本明細書で列挙された例において、式（Ｉ）の化合物に組み込むためのより好ましい立体異性体は、（１Ｒ，２Ｓ）立体化学を提供する化合物５ａである。酵素の存在下、このエナンチオマーはエステル開裂を受けず、そのためこのエナンチオマー５ａは反応混合物から回収される。しかしながら、（１Ｓ，２Ｒ）立体化学を提供する、より好ましくないエナンチオマー５ｂは、エステル開裂、すなわち、加水分解を受けて、遊離の酸６を提供する。この反応が完了すると、エステル５ａは、慣用の方法、例えば水抽出法またはクロマトグラフィーによって、酸生成物６から分離されうる。
反応式ＩＸ
【化１５】
0005512655.tif 000022
【００９７】
Ｐ２中間体および式（Ｉ）の化合物を製造するための手順が以下の反応式に示される。多くの場合、中間体の一つだけの位置について反応が示されていることは、注意されるべきである。しかしながら、このような反応が、この中間体の中の他の位置への変更を与えるのに用いられうることは理解されるべきである。さらに、特定の例において与えられる前記中間体、反応条件および方法は、他の置換パターンを有する化合物に広く適用可能である。一般的な実施例および特定の実施例の両方とも制限的な意味はない。
【００９８】
Ｒzは水素であるか、または用語「ヘテロサイクリル」の定義に列挙した置換基である。Ｒzは各々独立しており、それは、ある位置でのその存在(identity)が、任意の他の位置でのその存在から独立していることを意味している。
反応式Ｘ
【化１６】
0005512655.tif 000023
【００９９】
反応式Ｘは、Ｎ−保護されたＣ４−ヒドロキシプロリン部位が複素環とカップリングして中間体（４）を形成し、その後、本明細書に記載されるペプチド伸長の過程によって、前記中間体（４）が式（Ｉ）の化合物へ変換されることを示す。第１段階、すなわちＣ４−ヒドロキシプロリン基とヘテロアリール成分とのカップリングにおいて、塩基が用いられることに留意すべきである。このカップリングは、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたは水素化ナトリウムのような塩基を用いて、ＤＭＦまたはＤＭＳＯまたはＴＨＦのような溶媒中で行われうることは、当業者が認識している。イソキノリン環系へのこのカップリングは、Ｃｌ位（反応式ＸＩの中間体２に示されるイソキノリン環系への番号付け）で起こり、この過程において置換されるクロロ基によって誘導される。代わりの脱離基（例えば、フルオロ）が、反応式に示されるこの位置で利用されうることに留意すべきである。前記フルオロ中間体（３）は、本明細書に記載される文献の手順を用いて、対応するクロロ化合物から入手可能である。
【０１００】
Ｃ４−ヒドロキシプロリンのイソキノリン核へのカップリングのための上記に記載される方法に代わるものが、反応式ＸＩの段階１に示される光延反応で提供される。この一般的な反応式において、Ｃ４−ヒドロキシプロリン誘導体は、イソキノリン環化合物とカップリングする。この反応は、ＴＨＦまたはジオキサンのような非プロトン系溶媒中、トリフェニルホスフィンおよびＤＥＡＤ（アゾジカルボン酸ジエチル）のような試薬を利用し、ヘテロアリールエーテル類の形成に用いられうる。このカップリング反応の過程において、Ｃ４−ヒドロキシプロリン誘導体におけるＣ４キラル中心の立体化学が反転され、それによって出発物質としてＣ４位に（Ｓ）立体化学を提供するＣ４−ヒドロキシプロリン誘導体を使用する必要があることは留意すべきである（反応式ＸＩに示されるように）。光延反応の多数の変形や改良が文献（その記載は本明細書に組み入れられる）に記載されてきたことは、注意されるべきである。
反応式ＸＩ
【化１７】
0005512655.tif 000024
【０１０１】
本明細書の実施例において、イソキノリンは最終化合物に組み込まれ、特に前記化合物のＰ２領域に組み込まれる。イソキノリン類の合成のために、多数の一般的な方法が利用できることは、当業者が認識している。さらに、これらの方法によって生成されるイソキノリン類は、本明細書に記載される方法を用いて、式（Ｉ）の最終化合物の中に容易に組み込まれうる。イソキノリン類の合成のためのある一般的な方法が反応式ＸＩＩに示され、その中で、構造（２）の一般式で示される桂皮酸誘導体は、４段階過程で１−クロロイソキノリン類に変換される。該クロロイソキノリン類は、続いて本明細書に記載されるＣ４−ヒドロキシプロリン誘導体とのカップリング反応に用いられうる。桂皮酸のクロロキノリン類への変換は、塩基の存在下、桂皮酸をクロロギ酸アルキルで処理することで開始される。生じる無水物を、次いでアジ化ナトリウムで処理することによって、反応式に示されるアジ化アシル（３）の形成をもたらす。カルボン酸からアジ化アシルを形成するためのもう一つの方法が利用可能であり、例えば、塩基の存在下、塩化メチレンのような非プロトン溶媒中、前記カルボン酸をジフェニルリン酸アジド（ＤＰＰＡ）で処理しうる。反応手順の次の段階において、アジ化アシル（３）は、ジフェニルメタンのような高沸点溶媒中、およそ１９０℃の温度に加熱するうちに、対応のイソキノリン（４）に変換される。この反応は一般的であり、対応する桂皮酸誘導体から置換イソキノリンを中程度ないしは高収率で提供する。前記桂皮酸誘導体は市販品として入手可能であり、あるいはマロン酸またはその誘導体による直接の縮合とウィッティヒ反応の使用によっても、対応するベンズアルデヒド（１）から得られうることは留意すべきである。反応式ＸＩＩの中間体イソキノリン類（４）は、オキシ塩化リンの処理によって、対応する１−クロロイソキノリンに変換されうる。この反応は一般的であり、本明細書に示されるイソキノロン類に適用されうる。
反応式ＸＩＩ
【化１８】
0005512655.tif 000025
【０１０２】
イソキノリン環系の合成のためのもう一つの方法は、ポメランツ・フリッシュ法(Pomeranz-Fritsh procedure)である。この一般的な方法は反応式ＸＩＩＩに概説される。該方法は、ベンゾアルデヒド誘導体（１）の官能性イミン（２）への変換で始まる。該イミンを、次いで高温下、酸で処理することによって、イソキノリン環系に変換する。反応式ＸＩＩＩのイソキノリン合成は一般的であり、この過程が、Ｃ８位で置換されるイソキノリン中間体を得るのに特に有用であることは留意すべきである。イソキノリン中間体（３）は、示されるように２段階過程で、対応する１−クロロキノリン類（５）に変換されうる。この工程の第一段階は、ジクロロメタンのような非プロトン溶媒中でのイソキノリン（３）のｍ−クロロ過安息香酸での処理によるイソキノリンＮ−オキシド（４）の形成である。中間体（４）は、還流するクロロホルム中、オキシ塩化リンで処理して、対応する１−クロロキノリンに変換されうる。この２段階過程が、イソキノロン類からのクロロイソキノリン類の形成に一般的であることは留意されたい。
反応式ＸＩＩＩ
【化１９】
0005512655.tif 000026
【０１０３】
イソキノリン環系の合成のための別の方法を反応式ＸＩＶに示す。この方法においては、オルト−アルキルベンズアミド誘導体（１）を、低温でＴＨＦのような溶媒中、ｔｅｒｔ−ブチルリチウムのような強塩基で処理する。この反応混合物へ、次いでニトリル誘導体を加え、それは（１）の脱プロトン化から誘導されるアニオンとの付加反応を受け、（２）の形成をもたらす。この反応は一般的であり、置換イソキノリン類の形成に用いられうる。反応式ＸＩＶの中間体（２）は、本明細書に記載される方法によって、対応する１−クロロキノリンに変換されうる。
反応式ＸＩＶ
【化２０】
0005512655.tif 000027
【０１０４】
イソキノリン類の合成のための別の方法を反応式ＸＶに示す。ｔｅｒｔ−ブチルリチウムを用いた中間体（１）の脱プロトン化は上記に記載されている。しかしながら本方法においては、該中間体アニオンはエステルによってトラップされ、以下に示されるように中間体（２）の形成をもたらす。続く反応において、ケトン（２）は、高温で酢酸アンモニウムと縮合して、キノロン（３）の形成を与える。この反応は一般的であり、置換イソキノロン類の構築に適用され、それは次いで、本明細書に記載されるように対応する１−クロロイソキノリン類に変換されうる。
反応式ＸＶ
【化２１】
0005512655.tif 000028
【０１０５】
イソキノリン類の構築のための別の方法を反応式ＸＶＩに示す。この方法の第一段階において、（１）のようなオルト−アルキルアリールイミン誘導体は脱プロトン条件下（ｓｅｃ−ブチルリチウム、ＴＨＦ）に置かれ、生じたアニオンはワインレブアミド(Weinreb amide)のような活性カルボン酸誘導体の添加によってクエンチされる。生じたケトイミン（２）は、高温での酢酸アンモニウムとの縮合によって、対応するイソキノリンに変換されうる。この方法は一般的であり、置換イソキノリン類の合成のために用いられうる。該イソキノリン類は、本明細書に記載される方法によって、対応する１−クロロキノリンに変換されうる。
反応式ＸＶＩ
【化２２】
0005512655.tif 000029
【０１０６】
本明細書に記載され、式（Ｉ）の化合物に組み込まれるイソキノリン類は、さらに官能化されうる。前記複素環の別の官能化が、式（Ｉ）の化合物へのこれらの官能性の導入の前または後に行われうることは、当業者にとって明らかである。以下の反応式はこの点を図示している。例えば、反応式ＸＶＩＩは、１−クロロ−６−フルオロイソキノリンの、対応する１−クロロ−６−アルコキシ−イソキノリン類への変換を示し、アルコール溶媒中、ナトリウムまたはカリウムアルコキシド類で（１）を処理して、それから室温でアルコキシドが誘導される。場合により、反応を完了させるために加熱することが必要でありうる。該クロロキノリンは、本明細書に記載される技術を用いて式（Ｉ）の化合物に組み込まれうる。
反応式ＸＶＩＩ
【化２３】
0005512655.tif 000030
【０１０７】
反応式ＸＶＩＩＩによって、パラジウムを介したカップリング反応を用いることによって、本明細書に定義されるイソキノリン類の修飾の一般的な例が与えられる。もし該環が、例えば反応式に示される塩化物で適当に活性化または官能化されるのなら、該カップリングは、環構造の各位置で前記複素環を官能化するのに用いられうる。この工程は１−クロロイソキノリン（１）から始まり、メタクロロ過安息香酸で処理して、それは対応するＮ−オキシド（２）に変換されうる。中間体（２）は、還流したクロロホルム中、オキシ塩化リンで処理することによって、対応する１，３−ジクロロイソキノリン（３）に変換され得る。中間体（３）を、本明細書に記載される方法によってＮ−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシプロリンとカップリングさせて、反応式に示される中間体（５）を提供しうる。中間体（５）を、パラジウム試薬および塩基の存在下、ＴＨＦまたはトルエンまたはＤＭＦのような溶媒中、アリールボロン酸で鈴木カップリングさせて、Ｃ３−アリールイソキノリン中間体（６）を提供しうる。このパラジウムを介したカップリング方法において、ヘテロアリールボロン酸もまた用いられて、Ｃ３−ヘテロアリールイソキノリン類を提供しうる。中間体（６）は、本明細書に記載される方法によって、式（Ｉ）の最終化合物に変換されうる。
反応式ＸＶＩＩＩ
【化２４】
0005512655.tif 000031
【０１０８】
イソキノリン化合物の、アリールまたはへテロアリール成分とのパラジウムを介したカップリングはまた、反応式ＸＩＸに示される式（Ｉ）の化合物の構築における後半の合成段階でも用いられうる。先に記載された方法を用いて、トリペプチドアシルスルホンアミド中間体（１）が、１−クロロ−３−ブロモイソキノリン（２）とカップリングして、中間体（３）が提供される。（１）と（２）のカップリングは、本明細書に記載される塩化ランタンのような触媒の存在下が最も有効である。中間体（３）のイソキノリン環系は、鈴木カップリング
［方法１：パラジウム触媒（例えばパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン）および塩基（例えば炭酸セシウム）の存在下、溶媒（例えばＤＭＦ）中、中間体（３）をへテロアリールまたはアリールボロン酸と反応させる］
またはスティルカップリング
［方法２：パラジウム触媒（例えばパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン）の存在下、溶媒（例えばトルエン）中、中間体（３）をヘテロアリールまたはアリールスズ誘導体と反応させる］
を用いることによって、さらに官能化されうる。
反応式ＸＩＸ
【化２５】
0005512655.tif 000032
【０１０９】
（実施例）
本開示は、ある態様に関連して今から記載されるが、その範囲に限ることは意図されない。それどころか、本開示は、本特許請求の範囲の範囲内に含まれうるすべての代替、変更、および等価なものに及ぶ。したがって、以下の実施例（具体的な実施形態を含む）によって本開示のある実施が説明され、実施例はある態様の説明するためのものであって、最も有用であると信じられているものを得るために提供されることが理解され、その手順の記載および概念的見地が容易に理解されている。
【０１１０】
特に断りがなければ、溶液パーセント（Solution percentage）は重量対体積の関係を表し、溶液比は体積対体積の関係を表す。核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルを、ブルカー３００、４００または５００ＭＨｚ分光計上で記録した；化学シフト（δ）を１００万分の１で記録する。フラッシュ・クロマトグラフィを、スティルのフラッシュクロマトグラフィ法（J. Org. Chem.  1978, 43, 2923）に従ってシリカゲル（ＳｉＯ2）上で実行した。
【０１１１】
ラセミ体の（１Ｒ，２Ｓ）／（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステルの製造：
【化２６】
0005512655.tif 000033
段階１：
グリシンエチルエステル塩酸塩（３０４ｇ、２.１６モル）をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１.６Ｌ）に懸濁した。ベンズアルデヒド（２３１ｇ、２.１６モル）および無水硫酸ナトリウム（１５５ｇ、１.０９モル）を加え、氷水浴を用いて混合液を０℃に冷却した。トリエチルアミン（４５５ｍＬ、３.２６モル）を３０分かけて滴下して加え、混合液を室温で４８時間撹拌した。次いで反応を、氷冷水（１Ｌ）を加えることによってクエンチし、有機層を分離した。水相をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（０.５Ｌ）で抽出し、有機相を合わせて、飽和ＮａＨＣＯ3水（１Ｌ）および食塩水（１Ｌ）の混合液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、濃黄色油として、Ｎ−ベンジルイミン生成物（３９２.４ｇ）を得て、それを次の段階に直接用いた。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 4.24 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.41 (d, J = 1.1 Hz, 2H), 7.39-7.47 (m, 3H), 7.78-7.81 (m, 2H), 8.31 (s, 1H).
【０１１２】
段階２：
リチウム ｔｅｒｔ−ブトキシド（８４.１ｇ、１.０５ｍｏｌ）の乾燥トルエン懸濁溶液（１.２Ｌ）に、グリシンエチルエステルのＮ−ベンジルイミン(N-benzyl imine of glycine ethyl ester)（１００ｇ、０.５２６ｍｏｌ）およびｔｒａｎｓ−１，４−ジブロモ−２−ブテン（１０７ｇ、０.５００ｍｏｌ）の乾燥トルエン混合溶液（０.６Ｌ）を６０分かけて滴下して加えた。添加の完了後、水（１Ｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ、１Ｌ）を加えることによって深赤色の混合液をクエンチした。水相を分離し、ＴＢＭＥ（１Ｌ）で２回抽出した。有機相を合わせて、ＨＣｌ（１.０Ｍ、１Ｌ）を加え、混合液を室温で２時間撹拌した。有機相を分離し、水（０.８Ｌ）で抽出した。次いで水相を合わせて、塩（７００ｇ）で飽和させ、ＴＢＭＥ（１Ｌ）を加え、混合液を０℃に冷却した。次いでＮａＯＨ（１０.０Ｍ）を滴下して加えることによって、撹拌混合液をｐＨ＝１４まで塩基性にし、有機層を分離し、水相をＴＢＭＥ（２×５００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせて、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、１Ｌの容積に濃縮した。遊離アミンのこの溶液に、Ｂｏｃ2Ｏまたは二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１３１ｇ、０.６００ｍｏｌ）を加え、混合液を室温で４日間撹拌した。追加の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５０ｇ、０.２３ｍｏｌ）を反応に加え、混合液を３時間還流し、次いで終夜室温に冷却した。反応混合物をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、粗物質（８０ｇ）を得た。この残渣をフラッシュクロマトグラフィ（２.５ｋｇのＳｉＯ2、１％〜２％ ＣＨ3ＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2で溶離）で精製して、黄色油として、ラセミ体のＮ−Ｂｏｃ−（１Ｒ，２Ｓ）／（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステル（５７ｇ、５３％）を得て、それを冷蔵庫に静置すると凝固した：
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.43-1.49 (m, 1H), 1.76-1.82 (br m, 1H), 2.14 (q, J = 8.6 Hz, 1H), 4.18 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.12 (dd J = 10.3, 1.7 Hz, 1H), 5.25 (br s, 1H), 5.29 (dd, J = 17.6, 1.7 Hz, 1H), 5.77 (ddd, J = 17.6, 10.3, 8.9 Hz, 1H);  MS m/z 254.16 (M-1).
【０１１３】
Ｎ−Ｂｏｃ−（１Ｒ，２Ｓ）／（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステルの分割：
【化２７】
0005512655.tif 000034
分割Ａ：
３９℃に保持し、３００ｒｐｍで撹拌し、１２リットルのジャケット付き反応器内に収容したリン酸ナトリウムバッファーの水溶液（０．１Ｍ、４．２５リットル（「Ｌ」）、ｐＨ８）に、５１１グラムのＡｌｃａｌａｓｅ２．４Ｌ（約４２５ｍＬ）（Ｎｏｖｏｚｙｍｅｓ  Ｎｏｒｔｈ  Ａｍｅｒｉｃａ  Ｉｎｃ．）を加えた。混合物の温度が３９℃に到達したときに、水中の５０％ＮａＯＨを加えることによってｐＨを８．０に調節した。次いで、ラセミのＮ−Ｂｏｃ−（１Ｒ，２Ｓ）／（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステル（８５ｇ）のＤＭＳＯ（８５０ｍＬ）溶液を、４０分に亘って加えた。次いで、反応温度を４０℃に２４．５時間保持し、その間に混合物のｐＨを、水中の５０％ＮａＯＨを使用して１．５時間および１９．５時間時点で８．０に調節した。２４．５時間後、エステルのエナンチオ過剰率を９７．２％であると決定し、反応物を室温（２６℃）に冷却し、一晩撹拌し（１６時間）、その後エステルのエナンチオ過剰率は１００％であると決定した。次いで、反応混合物のｐＨを、５０％ＮａＯＨで８．５に調節し、このように得られた混合物を、ＭＴＢＥ（２×２Ｌ）で抽出した。次いで、合わせたＭＴＢＥ抽出物を５％ＮａＨＣＯ3（３×１００ｍＬ）、水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、減圧濃縮して、鏡像異性的に純粋なＮ−Ｂｏｃ−（１Ｒ，２Ｓ）／−１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステルを淡黄色の固形物（４２．５５ｇ；純度：９７％＠２１０ｎｍ、酸は含有せず；１００％鏡像体過剰率（「ｅｅ」））として得た。
【０１１４】
次いで、抽出工程からの水層を、５０％Ｈ2ＳＯ4でｐＨ２まで酸性化し、ＭＴＢＥ（２×２Ｌ）で抽出した。ＭＴＢＥ抽出物を水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、濃縮して、酸を淡黄色固形物（４２．７４ｇ；純度：９９％＠２１０ｎｍ、エステルを含有せず）として得た。
【化２８】
0005512655.tif 000035
【表２】
0005512655.tif 000036
【表３】
0005512655.tif 000037
【０１１５】
分割Ｂ：
２４ウェルプレート（容量：１０ｍＬ／ウェル）のウェル中の１００ｍＭ Ｈｅｐｓ・Ｎａバッファー（ｐＨ８．５）（０．５ｍＬ）に、０．１ｍＬのＳａｖｉｎａｓｅ１６．０Ｌ（バチルス・クラウシイからのプロテアーゼ）（Ｎｏｖｏｚｙｍｅｓ  Ｎｏｒｔｈ  Ａｍｅｒｉｃａ  Ｉｎｃ．）およびラセミのＮ−Ｂｏｃ−（１Ｒ，２Ｓ）／（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステル（１０ｍｇ）のＤＭＳＯ（０．１ｍＬ）溶液を加えた。プレートを密封し、２５０ｒｐｍで４０℃にてインキュベートした。１８時間後、エステルのエナンチオ過剰率は、下記のように４４．３％であると決定した。０．１ｍＬの反応混合物を取り出し、１ｍＬエタノールとよく混合し；遠心分離後、１０マイクロリットル（「μＬ」）の上清をキラルＨＰＬＣで分析した。残りの反応混合物に、０．１ｍＬのＤＭＳＯを加え、プレートをさらに３日間２５０ｒｐｍで４０℃にてインキュベートし、その後４ｍＬのエタノールをウェルに加えた。遠心分離後、１０μＬの上清をキラルＨＰＬＣで分析し、エステルのエナンチオ過剰率を１００％であると決定した。
【０１１６】
分割Ｃ：
２４ウェルプレート（容量：１０ｍＬ／ウェル）のウェル中の１００ｍＭ Ｈｅｐｓ・Ｎａバッファー（ｐＨ８．５）０．５ｍＬに、０．１ｍＬのＥｓｐｅｒａｓｅ８．０Ｌ（バチルス・ハロデュランスからのプロテアーゼ）（Ｎｏｖｏｚｙｍｅｓ  Ｎｏｒｔｈ  Ａｍｅｒｉｃａ  Ｉｎｃ．）およびラセミのＮ−Ｂｏｃ−（１Ｒ，２Ｓ）／（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステル（１０ｍｇ）のＤＭＳＯ（０．１ｍＬ）溶液を加えた。プレートを密封し、２５０ｒｐｍで４０℃にてインキュベートした。１８時間後、エステルのエナンチオ過剰率は、下記のように３９．６％であると決定した。０．１ｍＬの反応混合物を取り出し、１ｍＬのエタノールとよく混合し；遠心分離後、１０μＬの上清を、キラルＨＰＬＣで分析した。残りの反応混合物に、０．１ｍＬのＤＭＳＯを加え、プレートをさらに３日間２５０ｒｐｍで４０℃にてインキュベートし、その後４ｍＬのエタノールをウェルに加えた。遠心分離後、１０μＬの上清をキラルＨＰＬＣで分析し、エステルのエナンチオ過剰率は１００％であると決定した。
試料分析を下記の方法によって行った。
１）試料の調製：約０．５ｍＬの反応混合物を、１０容量のエタノールとよく混合した。遠心分離後、１０μＬの上清をＨＰＬＣカラムに注入した。
２）変換の決定：
カラム：ＹＭＣ  ＯＤＳ  Ａ、４．６×５０ｍｍ、Ｓ−５μｍ
溶媒：Ａ、水中の１ｍＭのＨＣｌ；Ｂ、ＣＨ3ＣＮ
グラジエント：１分間、３０％Ｂ；０．５分間、３０％〜４５％Ｂ；１．５分間、４５％Ｂ；０．５分間、４５％〜３０％Ｂ
流量：２ｍＬ／分
ＵＶ検出：２１０ｎｍ
保持時間：酸、１．２分；エステル、２．８分。
３）エステルについてのエナンチオ過剰率の決定：
カラム：ＣＨＩＲＡＣＥＬ  ＯＤ−ＲＨ、４．６×１５０ｍｍ、Ｓ−５μｍ
移動相：水中のＣＨ3ＣＮ／５０ｍＭのＨＣｌＯ4（６７／３３）
流量：０．７５ｍＬ／分
ＵＶ検出：２１０ｎｍ
保持時間：
（１Ｓ，ｃ２Ｒ）−１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸、５．２分；
ラセミの（１Ｒ，２Ｓ）／（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステル、１８．５分および２０．０分；
（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステル、１８．５分。
【０１１７】
分割Ｄ：
０．３Ｍのリン酸ナトリウムバッファー（ｐＨ８）５Ｌを、２０リットルのジャケット付き反応器中で３８℃に保持し、１３０ｒｐｍで撹拌した。４リットルのＡｌｃａｌａｓｅ２．４Ｌ（Ｎｏｖｏｚｙｍｅｓ  Ｎｏｒｔｈ  Ａｍｅｒｉｃａ  Ｉｎｃ．）および１リットルの脱イオン水を反応器に加えた。混合物の温度が３８℃に近づいたとき、１０ＮのＮａＯＨでｐＨを７．８に調節した。ラセミのＮ−Ｂｏｃ−（１Ｒ，２Ｓ）／（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステル（５００グラム）のＤＭＳＯ（５リットル）溶液を、添加漏斗によって１時間に亘り反応器に加えた。次いで、反応温度を４８℃に調節した。２１時間後、エステルのエナンチオ過剰率は９９．３％に達した。加熱を２４時間で止め、反応物を室温（約２５℃）にゆっくりと冷却し、一晩撹拌した。１０ＮのＮａＯＨで反応混合物のｐＨを８．５に調節し、混合物をＭＴＢＥ（２×４Ｌ）で抽出した。合わせたＭＴＢＥ抽出物を、５％ＮａＨＣＯ3（３×４００ｍＬ）および水（３×４００ｍＬ）で洗浄し、濃縮して、鏡像異性的に純粋なＮ−Ｂｏｃ−（１Ｒ，２Ｓ）／−１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステルを淡黄色の結晶（２５９ｇ；純度：９６．９％＠２１０ｎｍ、酸を含有せず；１００％ｅｅ）として得た。
【０１１８】
分割Ｅ：
１０Ｌの０．１Ｍのリン酸ナトリウムバッファー（ｐＨ８）を、２０リットルジャケット付き反応器中で４０℃に保持し、３６０ｒｐｍで撹拌した。１．５リットルのＡｌｃａｌａｓｅ２．４Ｌ（Ｎｏｖｏｚｙｍｅｓ  Ｎｏｒｔｈ  Ａｍｅｒｉｃａ  Ｉｎｃ．）を反応器に加えた。混合物の温度が３８℃に近づいたときに、１０ＮのＮａＯＨでｐＨを８．０に調節した。ラセミのＮ−Ｂｏｃ−（１Ｒ，２Ｓ）／（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステル（２００グラム）のＤＭＳＯ（２リットル）溶液を、添加漏斗によって１時間に亘り反応器に加えた。次いで、反応温度を４０℃に調節した。３時間後、１０ＮのＮａＯＨでｐＨを８．０に調節した。２１時間後、反応物を２５℃に冷却し、１０ＮのＮａＯＨで反応混合物のｐＨを８．５に調節し、混合物をＭＴＢＥ（２×５Ｌ）抽出した。合わせたＭＴＢＥ抽出物を５％ＮａＨＣＯ3（３×５００ｍＬ）および水（３×２００ｍＬ）で洗浄し、濃縮して、１１０ｇの黄色の油状物を得た。油状物は、一般的な吸引装置で室温にて固化し、鏡像異性的に純粋なＮ−Ｂｏｃ−（１Ｒ，２Ｓ）／−１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステルを無色の長いロッド結晶（１０１ｇ；純度：９７．９％＠２１０ｎｍ、酸を含有せず；１００％ｅｅ）として得た。
【０１１９】
結晶構造である鏡像異性的に純粋なＮ−Ｂｏｃ−（１Ｒ，２Ｓ）／−１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステルを、単結晶分析（Ｘ線ＮＢ＃：５２７９５−０９３、参照コード：６３４５９２Ｎ１）によって特性決定した。公知のキラル中心またはより重い原子（複数可）がないために、絶対配置は確立されない。結晶軸に沿った鎖状構造が、アミド基とカルボニル酸素原子との間の分子間の水素結合（Ｎ…Ｏ ３．１５９Å）を介して形成される。
【０１２０】
Ｎ−Ｂｏｃ−（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステルの構造：
【化２９】
0005512655.tif 000038
結晶データ:                  実験:
化学式:C13H21N1O4            結晶化
晶系:斜方晶                  結晶源:MTBE
空間群:P212121               結晶の説明:無色のロッド
a=5.2902(1)Å α=90°        結晶サイズ(mm):0.12×0.26×0.30
b=13.8946(2)Å β=90°       データ収集
c=19.9768(3)Å γ=90°       温度(K):293
V=1468.40(4)Å3              θmax(°):65.2(Cu Kα)
Z=4、dx=1.155gcm-3           測定反射数:7518
格子定数についての反射数:6817             独立反射数:2390(Rint=0.0776)
格子定数(°)についてのθ範囲:2.2〜65.2    測定反射数(I≧2σ:2284
吸収係数(mm-1):0.700                      吸収補正(Tmin-Tmax):0.688〜1.000
【０１２１】
分割Ｆ：
０．２Ｍのホウ酸ナトリウムバッファー（ｐＨ９）５Ｌを、２０リットルジャケット付き反応器中で４５℃に保持し、４００ｒｐｍで撹拌した。３リットルの脱イオン水および４リットルのＳａｖｉｎａｓｅ  １６Ｌ、タイプＥＸ（Ｎｏｖｏｚｙｍｅｓ  Ｎｏｒｔｈ  Ａｍｅｒｉｃａ  Ｉｎｃ．）を、反応器に加えた。混合物の温度が４５℃に近づいたときに、１０ＮのＮａＯＨでｐＨを８．５に調節した。ラセミのＮ−Ｂｏｃ−（１Ｒ，２Ｓ）／（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステル（２００グラム）のＤＭＳＯ（２リットル）溶液を、添加漏斗によって４０分間に亘り反応器に加えた。次いで、反応温度を４８℃に調節した。２時間後、１０ＮのＮａＯＨでｐＨをｐＨ９．０に調節した。１８時間で、エステルのエナンチオ過剰率は７２％に達し、１０ＮのＮａＯＨでｐＨを９．０に調節した。２４時間で、温度を３５℃に下げた。４２時間で、温度を４８℃に上げ、１０ＮのＮａＯＨでｐＨを９．０に調節した。４８時間で加熱を止め、反応物を室温（約２５℃）にゆっくりと冷却し、一晩撹拌した。６６時間で、反応混合物のｐＨは８．６であった。混合物をＭＴＢＥ（２×４Ｌ）で抽出した。合わせたＭＴＢＥ抽出物を、５％ＮａＨＣＯ3（６×３００ｍＬ）および水（３×３００ｍＬ）で洗浄し、濃縮して、鏡像異性的に純粋なＮ−Ｂｏｃ−（１Ｒ，２Ｓ）／−１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステルを淡黄色の結晶（１０１Ａｇ；純度：９５．９％＠２１０ｎｍ、酸を含有せず；９８．６％ｅｅ）として得た。
【０１２２】
キラル（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステル塩酸塩の製造：
【化３０】
0005512655.tif 000039
（１Ｒ，２Ｓ） Ｎ−Ｂｏｃ−１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステル（８.５ｇ、３３.３ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、室温で３時間、４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（アルドリッチ）（２００ｍＬ）とともに撹拌した。温度を４０℃未満に保ちながら、溶媒を減圧留去した。これによって、淡褐色固形物として、（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステル塩酸塩（６.５７ｇ、〜１００％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.31 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.69-1.82 (m, 2H), 2.38 (q, J = 8.8 Hz, 1H), 4.29 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 5.22 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 5.40 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.69-5.81 (m, 1H).  MS m/z 156 (M++1).
【０１２３】
Ｎ−Ｂｏｃ−（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−シクロプロピルシクロプロパンカルボン酸エチルエステルの製造：
【化３１】
0005512655.tif 000040
Ｎ−Ｂｏｃ−（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸（２５５ｍｇ、１.０ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル溶液（１０ｍＬ）を酢酸パラジウム（５ｍｇ、０.０２２ｍｍｏｌ）で処理した。橙／赤色溶液を窒素雰囲気下に置いた。過剰のジアゾメタンのジエチルエーテル溶液を１時間かけて滴下して加えた。生じた溶液を室温で１８時間撹拌した。過窒素流を用いて過剰のジアゾメタンを除去し、生じた溶液を回転蒸発によって濃縮して、粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィ（１０％ 酢酸エチル／ヘキサン）によって、無色油として、（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−Ｂｏｃ−１−アミノ−２−シクロプロピルシクロプロパンカルボン酸エチルエステル（２１０ｍｇ、７８％）を得た。
MS m/z 270 (M+ +H).
【０１２４】
Ｐ１'−Ｐ１中間体の製造：
Ｐ１Ｐ１'の製造：
【化３２】
0005512655.tif 000041
段階１：
１（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２（Ｓ）−ビニル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（３.２８ｇ、１３.２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７ｍＬ）およびメタノール（７ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ（１.２７ｇ、５３.０ｍｍｏｌ）の水懸濁溶液（１４ｍＬ）を加えた。混合液を室温で終夜撹拌した。混合液に、ＮａＯＨ（１.０Ｍ、１５ｍＬ）、水（２０ｍＬ）および酢酸エチル（２０ｍＬ）を加えた。混合液を振とうし、相を分離し、有機相をＮａＯＨ（２０ｍＬ、０.５Ｍ）で再び抽出した。水相を合わせて、ｐＨ＝４までＨＣｌ（１.０Ｍ）で酸性化し、酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせて、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過して、白色固形物として、目的の生成物（２.６２ｇ、８７％）を得た。
1H NMR:  (DMSO-d6) δ1.22-1.26 (m, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.50-1.52 (m, 1H), 2.05 (q, J = 9 Hz, 1H), 5.04 (d, J = 10 Hz, 1H), 5.22 (d, J = 17 Hz, 1H), 5.64-5.71 (m, 1H), 7.18, 7.53 (s, NH (回転異性体), 12.4 (br s, 1H));  LC-MS MS m/z 228 (M+ +H).
【０１２５】
段階２：
段階１の生成物（２.６２ｇ、１１.５ｍｍｏｌ）およびＣＤＩ（２.４３ｇ、１５.０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（４０ｍＬ）を窒素下で５０分間加熱還流した。溶液を室温に冷却し、シクロプロピルスルホンアミド（１.８２ｇ、１５.０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）にカニューレで移した。生じた溶液に、ＤＢＵ（２.４０ｍＬ、１６.１ｍｍｏｌ）を加え、２０時間撹拌し続けた。混合液をｐＨ＝１までＨＣｌ（１.０Ｍ）でクエンチし、ＴＨＦを減圧蒸発させた。懸濁液を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機抽出物を合わせて、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）した。濾過、濃縮、およびヘキサン−酢酸エチル（１：１）からの再結晶による精製によって、白色固形物として、目的の生成物（２.４ｇ）を得た。母液をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、９％ アセトンのジクロロメタン溶液で溶離）で精製して、第２バッチの目的の生成物（１.１ｇ）を得た。両方のバッチを合わせた（全収率９２％）。
1H NMR:  (DMSO-d6) δ 0.96-1.10 (m, 4H), 1.22 (dd, J = 5.5, 9.5 Hz, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.70 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 2.19-2.24 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 5.08 (d, J = 10 Hz, 1H), 5.23 (d, J = 17 Hz, 1H), 5.45 (m, 1H), 6.85, 7.22 (s, NH (回転異性体));  LC-MS, MS m/z 331 (M+ +H).
【０１２６】
段階３：
段階２の生成物（３.５ｇ、１０.６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３５ｍＬ）およびＴＦＡ（３２ｍＬ）溶液を室温で１.５時間撹拌した。揮発物を減圧留去し、残渣を１.０Ｍ ＨＣｌのジエチルエーテル溶液（２０ｍＬ）に懸濁させ、減圧濃縮した。この手順を１回繰り返した。生じた混合物をペンタンでトリチュレートし、濾過して、吸湿性のオフホワイトの固形物として、標題の化合物（２.６０ｇ、９２％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.01-1.15 (m, 4H), 1.69-1.73 (m, 1H), 1.99-2.02 (m, 1H), 2.38 (q, J = 9 Hz, 1H), 2.92-2.97 (m, 1H), 5.20 (d, J = 11 Hz, 1H), 5.33 (d, J = 17 Hz, 1H), 5.52-5.59 (m, 1H), 9.17 (br s, 3H);  LC-MS, MS m/z 231 (M+ +H).
【０１２７】
Ｐ１−Ｐ１'スルファミド誘導体の製造：
【化３３】
0005512655.tif 000042
（１Ｒ，２Ｓ） １−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ビニル−シクロプロパンカルボン酸（２１７ｍｇ、１.１９４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５ｍＬ）に、ＣＤＩ（２９０ｍｇ、１.７９１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を還流するまで４５分間加熱した。別の丸底フラスコにおいて、ＬｉＨＭＤＳ（１.０Ｍ ヘキサン溶液、２.４ｍＬ、２.４ｍｍｏｌ）を、Ｎ−エチルメチルスルファミド（３３０ｍｇ、２.３８８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５ｍＬ）に加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。２つの反応混合物を合わせて、室温で２時間撹拌した。水を加えて反応をクエンチし、反応溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。濾過および濃縮によって粗生成物を得て、それをプレパラティブＨＰＬＣで精製して、目的のＮ−Ｂｏｃ保護Ｎ−アシルスルファミドを得た。化合物を４Ｎ ＨＣｌのジオキサン溶液（２ｍＬ）に溶解し、室温で４時間撹拌しながら、Ｂｏｃ保護基を次いで除去した。濃縮によって、ＨＣｌ塩として、茶色がかった油を得た。（１１２ｍｇ、収率３３％）。
1H NMR (400Mz, CD3OD) δ 1.16 (t, J = 7.21 Hz, 3H), 1.68 (dd, J = 10.03, 7.83 Hz, 1H), 2.15 (m, 1H), 2.37 (m, 1H), 2.89 (s, 3H), 3.30 (m, 2H), 5.31 (d, J = 10.27 Hz, 1H), 5.42 (d, J = 17.12 Hz, 3H), 5.68 (m, 1H).  LC-MS, MS m/z 270 (M + Na+).
【０１２８】
実施例１，化合物１の製造：
【化３４】
0005512655.tif 000043
【化３５】
0005512655.tif 000044
段階１：
ｍ−アニシジン（３００ｇ、２.４４ｍｏｌ）およびベンゾイル酢酸エチル（２３４.２ｇ、１.２２ｍｏｌ）のトルエン溶液（２.０Ｌ）に、ＨＣｌ（４.０Ｎ ジオキサン溶液、１２.２ｍＬ、４８.８ｍｍｏｌ）を加えた。ディーン・スターク装置（約５６ｍＬの水溶液を集めた）を用いて、生じた溶液を６.５時間還流した。混合液を室温に冷却し、ＨＣｌ水（１０％、３×５００ｍＬ）、ＮａＯＨ水（１.０Ｎ、２×２００ｍＬ）、水（３×２００ｍＬ）で複数回分液し、有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧濃縮して、油性残渣（３２９.５ｇ）を得た。ディーン・スターク装置（約８５ｍＬの液体を集めた）を用いて、粗生成物を油浴（２８０℃）中で８０分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、固形残渣をＣＨ2Ｃｌ2（４００ｍＬ）でトリチュレートし、生じた懸濁液を濾過し、濾過ケーキをさらなるＣＨ2Ｃｌ2（２×１５０ｍＬ）で洗浄した。生じた固形物を減圧乾燥（５０℃；１トル；１日）して、薄茶色固形物として、分析的に純粋な生成物（全部で６０.７ｇ、２０％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ 3.86 (s, 3H), 6.26 (s, 1H), 6.94 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.55-7.62 (m, 3H), 7.80-7.84 (m, 2H), 8.00 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 11.54 (s, 1H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 55.38, 99.69, 107.07, 113.18, 119.22, 126.52, 127.17, 128.97, 130.34, 134.17, 142.27, 149.53, 161.92, 176.48.  LC-MS (MS m/z 252 (M++1).
【０１２９】
段階２：
段階１の生成物（２１.７ｇ、８６.４ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ3（２４０ｍＬ）に懸濁した。懸濁液を２時間還流した。ＰＯＣｌ3を減圧留去した後、残渣を酢酸エチル（１Ｌ）と冷たいＮａＯＨ水（１.０Ｎ ２００ｍＬ ＮａＯＨおよび２０ｍＬ １０.０Ｎ ＮａＯＨから生成）の間で分液し、１５分間撹拌した。有機層を水（２×２００ｍＬ）、食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧濃縮して、薄茶色固形物として、目的の生成物（２１.０ｇ、９０％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ 3.97 (s, 3H), 7.36 (dd, J = 9.2, 2.6 Hz, 1H), 7.49-7.59 (m, 4H), 8.08 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.26-8.30 (m, 2H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 55.72, 108.00, 116.51, 119.52, 120.48, 124.74, 127.26, 128.81, 130.00, 137.58, 141.98, 150.20, 156.65, 161.30.  LC-MS ( MS m/z 270 (M++1).
【０１３０】
【化３６】
0005512655.tif 000045
段階１：
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−ビニルシクロプロパンカルボキシレート（９.３９ｇ、３６.８ｍｍｏｌ）の（１Ｒ，２Ｓ）および（１Ｓ，２Ｒ）のラセミ混合物を、４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（９０ｍＬ、３６０ｍｍｏｌ）に溶解し、室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、定量的収率で、目的の生成物（７ｇ、１００％）を得た。
1H NMR (CD3OD) δ 1.32 (t, J = 7.1, 3H), 1.72 (dd, J = 10.2, 6.6 Hz, 1H), 1.81 (dd, J = 8.3, 6.6 Hz, 1H), 2.38 (q, J = 8.3 Hz, 1H), 4.26-4.34 (m, 2H), 5.24 (dd, 10.3, 1.3 Hz, 1H) 5.40 (d, J = 17.2, 1H), 5.69-5.81 (m, 1H).
【０１３１】
【化３７】
0005512655.tif 000046
段階１：
Ｂｏｃ−４Ｒ−ヒドロキシプロリン（１６.４４ｇ、７１.１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ懸濁溶液（２５０ｍＬ）に、ｔ−ＢｕＯＫ（１９.９３ｇ、１７７.６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。生成した混合液を１.５時間撹拌し、次いで反応式１，段階２の生成物（２１.０２ｇ、７７.９ｍｍｏｌ）を３回に分けて１時間かけて加えた。反応液を１日中撹拌し、冷水（１.５Ｌ）に注ぎ、ジエチルエーテル（４×２００ｍＬ）で洗浄した。水溶液をｐＨ ４.６に酸性化し、濾過して、白色固形物を得て、減圧乾燥して、生成物（３２.５ｇ、９８％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.32, 1.35 (２つのs (回転異性体) 9H), 2.30-2.42 (m, 1H), 2.62-2.73 (m, 1H), 3.76 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 4.33-4.40 (m, 1H), 5.55 (m, 1H), 7.15 (dd, J = 9.2, 2.6 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.42-7.56 (m, 4H), 7.94-7.99 (m, 1H), 8.25, 8.28 (2s, 2H), 12.53 (brs, 1H); LC-MS , MS m/z 465 (M++1).
【０１３２】
段階２Ａ：
段階１の生成物（１１.０ｇ、２３.７ｍｍｏｌ）、反応式２，段階１の生成物（５.４０ｇ、２８.２ｍｍｏｌ）、およびＮＭＭ（２０.８ｍＬ；１８.９ｍｍｏｌ）の５０％ ＣＨ2Ｃｌ2／ＴＨＦ溶液（５００ｍＬ）に、カップリング試薬のブロモトリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｐｙｂｒｏｐ）（１６.０ｇ、３４.３ｍｍｏｌ）を３回に分けて０℃で１０分間加えた。溶液を室温で１日中撹拌し、次いでｐＨ ４.０緩衝液（４×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ3水（１００ｍＬ）で洗浄し、水洗液(aqueous wash)を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で抽出し、有機層をｐＨ ４.０緩衝液（５０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ3水（５０ｍＬ）で逆洗浄した。有機溶液を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、５０％ 酢酸エチル／ヘキサンで溶離）で精製して、全部で７.５ｇの目的の生成物の（１Ｒ，２Ｓ）および（１Ｓ，２Ｒ）Ｐ１異性体の１：１ 混合物（全部で５０％）を得たか、あるいは、１５％〜６０％ 酢酸エチルのヘキサン溶液のグラジエントでゆっくり溶離して、高いＲｆで溶離した（１Ｒ，２Ｓ）Ｐ１異性体（３.５４ｇ、２５％）、および低いＲｆで溶離した（１Ｓ，２Ｒ）Ｐ１異性体（３.５４ｇ、２５％）を得た。
【０１３３】
（１Ｒ，２Ｓ）Ｐ１異性体についてのデータ：
1H NMR (CDCl3) δ 1.21 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.47-1.57 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 2.05-2.19 (m, 1H), 2.39 (m, 1H), 2.88 (m, 1H), 3.71-3.98 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 4.04-4.24 (m, 2H), 4.55 (m, 1H), 5.13 (d, J = 10 Hz, 1H), 5.22-5.40 (m, 1H), 5.29 (d, J = 17 Hz, 1H), 5.69-5.81 (m, 1H), 7.02 (brs, 1H), 7.09 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H), 7.41-7.52 (m, 4H), 7.95 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.03, 8.05 (2s, 2H); 13C NMR (CDCl3) δ: 14.22; 22.83, 28.25, 33.14, 33.58, 39.92, 51.84, 55.47, 58.32, 61.30, 75.86, 81.27, 98.14, 107.42, 115.00, 117.84, 118.27, 122.63, 123.03, 127.50, 128.72, 129.26, 133.39, 140.06, 151.23, 159.16, 160.34, 161.35, 169.78, 171.68.  LC-MS ( MS m/z 602 (M++1).
【０１３４】
（１Ｓ，２Ｒ）Ｐ１異性体についてのデータ：
1H NMR δ 1.25 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.46-1.52 (m, 1H), 1.84 (m, 1H), 2.12-2.21 (m, 1H), 2.39 (m, 1H), 2.94 (m, 1H), 3.82 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 4.05-4.17 (m, 2H), 4.58 (m, 1H), 5.15 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 5.33 (d, J = 17 Hz, 1H), 5.30-5.43 (m, 1H), 5.72-5.85 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.13 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H), 7.46-7.60 (m, 4H), 7.98 (d, J = 9, 1H), 8.06-8.10 (m, 2H).  LC-MS  MS m/z 602 (M++1).
【０１３５】
段階２Ｂ：
反応式２，段階１の生成物（７.５ｇ、３９.１ｍｍｏｌ）を、ジイソプロピルエチルアミン（３２.５ｍＬ、１８６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１５０ｍＬ）と混合した。生じた混合物に、ＨＯＢＴ水和物（６.８５ｇ、４４.７ｍｍｏｌ）および段階１からの生成物（１７.３ｇ、３７.３ｍｍｏｌ）を加え、続いてＨＢＴＵ（１６.９６ｇ、４４.７ｍｍｏｌ）を加えた。すぐにわずかな発熱が生じ、混合液を室温で終夜撹拌した。混合液を次いで減圧濃縮し、酢酸エチル（６００ｍＬ）に再溶解した。溶液を、水（２×２００ｍＬ）、次いで１０％ 炭酸水素ナトリウム水（２×２００ｍＬ）、次いで水（１５０ｍＬ）、最終に食塩水（１５０ｍＬ）で洗浄した。有機物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液をベージュ色のガラス状固形物に減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、６６％ ヘキサン／酢酸エチルで溶離）によって複数のバッチ（各７ｇ）で精製を行って、最初に溶離した異性体として、（１Ｒ，２Ｓ）Ｐ１異性体（全部で９.８６ｇ、収率４４.０％）を得て、続いて２番目に溶離した異性体として、（１Ｓ，２Ｒ）Ｐ１異性体（全部で１０.４３ｇ、収率４６.５％）を得た。合計１.９７ｇの混合した画分を回収して、２つのジアステレオマーへの全変換９９.３％を得た。
【０１３６】
（１Ｒ，２Ｓ）Ｐ１異性体についてのデータ：
1H NMR (メタノール-d4) δ 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.4 (s, 4H), 1.45 (s, 6H), 1.73 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 0.4H), 1.79 (dd, J = 7.8, 2.4 Hz, 0.6H), 2.21 (q, J = 8.2 Hz, 1H), 2.44-2.49 (m, 1H), 2.66-2.72 (m, 0.4H), 2.73-2.78 (m, 0.6H), 3.93-3.95 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 4.10-4.17 (m, 2H), 4.44 (q, J = 7.8 Hz, 1H), 5.13 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 5.31 (d, J = 17.7Hz, 0.4H), 5.32 (d, J = 17.4 Hz, 0.6H), 5.49 (bs, 1H), 5.66-5.82 (m, 1H), 7.16 (dd, J = 9.2, 2.5 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.42 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.48-7.55 (m, 3H), 8.02-8.05 (m, 3H);  LC-MS (MS m/z 602 (M++1).
【０１３７】
（１Ｓ，２Ｒ）Ｐ１異性体についてのデータ：
1H NMR (メタノール-d4) δ 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.40 (s, 3.5H), 1.43 (s, 6.5H), 1.8 (dd, J = 7.2, 5.3 Hz, 0.4H), 1.87 (dd, J = 7.8, 5.7 Hz, 0.6H), 2.16 (q, J = 8.9 Hz, 0.6H), 2.23 (q, J = 8.85 Hz, 0.4H), 2.42-2.50 (m, 1H), 2.67-2.82 (m, 1H), 3.87-3.95 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 4.07-4.19 (m, 3H), 4.41-4.47 (m, 1H), 5.09-5.13 (m, 1H), 5.30 (dd, J = 17.09, 0.92 Hz, 1H), 5.48 (s, 1H), 5.70-5.77 (m, 1H), 7.15 (dd, J = 9.16, 2.44 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.41 (d, J = 2.14 Hz, 1H), 7.48-7.55 (m, 3H), 8.02-8.05 (m, 3H);  LC-MS ( MS m/z 602 (M++1).
【０１３８】
【化３８】
0005512655.tif 000047
段階１：
反応式３，段階２の（１Ｒ，２Ｓ）Ｐ１異性体（９.８６ｇ、１６.４ｍｍｏｌ）を、１Ｎ ＮａＯＨ（５０ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）およびメタノール（８０ｍＬ）混合溶液で１２時間処理した。水相のみが残存するまで、混合液を減圧濃縮した。水（１００ｍＬ）を加え、ｐＨ ３に達するまでＨＣｌ（１Ｎ）をゆっくりと加えた。混合液を次いで酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出し、有機抽出物を合わせて、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮して、白色粉末として、目的の生成物（９.２ｇ、収率９８％）を得た。
1H NMR (CD3OD) δ 1.41 (s, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.77 (dd, J = 7.9, 5.5 Hz, 1H), 2.16-2.21 (m, 1H), 2.44-2.51 (m, 1H), 2.74-2.79 (m, 1H), 3.93-3.96 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 4.44 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 5.30 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 5.52 (s, 1H), 5.79-5.86 (m, 1H), 7.22 (dd, J = 9.16, 2.14 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.43 (d, J = 2.14 Hz, 1H), 7.54-7.60 (m, 3H), 8.04 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 2H), 8.08 (d, J = 9.1 Hz, 1H);  LC-MS (MS m/z 574 (M++1).
【０１３９】
段階２：
段階１の生成物（７.５４ｇ、１３.１４ｍｍｏｌ）をＣＤＩ（３.１９ｇ、１９.７ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２.４１ｇ、１９.７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液と混合し、生じた混合物を４５分間還流するまで加熱した。わずかに不透明な混合液を室温に冷却し、それにシクロプロピルスルホンアミド（１.９１ｇ、１５.８ｇ）を加えた。ＤＢＵ（５.９ｍＬ、３９.４ｍｍｏｌ）を加えると、混合液は透明になった。茶色溶液を終夜撹拌した。混合液を次いで油に減圧濃縮し、酢酸エチル（５００ｍＬ）に再溶解した。溶液をｐＨ ４緩衝液（３×２００ｍＬ）で洗浄し、緩衝洗浄液を合わせて、酢酸エチル（２００ｍＬ）で逆抽出した。有機物を合わせて、食塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮して、ベージュ色の固形物を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、２５％ ヘキサン／酢酸エチルで溶離）で精製して、目的の生成物（５.８５ｇ、収率６６％）を得た。
1H NMR (CD3OD) δ 1.03-1.09 (m, 2H), 1.15-1.28 (m, 2H), 1.40-1.44 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.87 (dd, J = 8.1, 5.6 Hz, 1H), 2.21-2.27 (m, 1H), 2.36-2.42 (m, 1H), 2.65 (dd, J = 13.7, 6.7 Hz, 1H), 2.93-2.97 (m, 1H), 3.90-3.96 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 4.40 (dd, J = 9.5, 7.0 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.31 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 5.64 (s, 1H), 5.73-5.80 (m, 1H), 7.30 (dd, J = 9.2, 2.1 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.61-7.63 (m, 3H), 8.04-8.05 (m, 2H), 8.15 (d, J = 9.5 Hz, 1H);  LC-MS (MS m/z 677 (M++1).
【０１４０】
段階３Ａ：
段階２の生成物（５.７８ｇ、８.５４ｍｍｏｌ）を、４.０Ｍ ＨＣｌの１，４−ジオキサン溶液（５０ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）で終夜処理した。反応混合物を減圧濃縮し、数日間５０℃で真空オーブン中に置いた。ベージュ色の粉末として、目的の生成物（５.８５ｇ、定量的）を得た。
1H NMR (メタノール-d4) δ 1.03-1.18 (m, 3H), 1.26-1.30 (m, 1H), 1.36-1.40 (m, 2H), 1.95 (dd, J = 8.2, 5.8 Hz, 1H), 2.37 (q, J = 8.9 Hz, 1H), 2.51-2.57 (m, 1H), 2.94-2.98 (m, 1H), 3.09 (dd, J = 14.6, 7.3 Hz, 1H), 3.98 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 3.99 (s, 1H), 4.08 (s, 3H), 4.80 (dd, J = 10.7, 7.6 Hz, 1H), 5.15 (dd, J = 10.2, 1.4 Hz, 1H), 5.32 (dd, J = 17.1, 1.2 Hz, 1H), 5.61-5.69 (m, 1H), 5.99 (t, J = 3.7 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 9.3, 2.3 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.72-7.79 (m, 3H), 8.09 (dd, J = 7.0, 1.5 Hz, 2H), 8.53 (d, J = 9.2 Hz, 1H); LC-MS (MS m/z 577 (M++1).
【０１４１】
段階３Ｂ：
（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル）−４−（７−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イルオキシ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、段階２の生成物（３.０ｇ、４.４３ｍｍｏｌ）の１：１ ＤＣＭ（２５ｍＬ）／ＤＣＥ（２５.００ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（２５ｍＬ、３２４ｍｍｏｌ）を加えた。２５℃で０.５時間撹拌した後、生じた茶色反応混合物を茶色粘性油に濃縮し、それをＤＣＥ（５０ｍＬ）に再溶解し、再濃縮した。残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、１Ｎ ＨＣｌのＥｔ2Ｏ溶液（５０ｍＬ、５０.０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。生じた薄茶色沈澱を濾過し、１Ｎ ＨＣｌのＥｔ2Ｏ溶液（４０ｍＬ）で洗浄し、１時間５０℃の真空オーブン中で乾燥して、薄茶色固形物として、（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピル）−４−（７−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イルオキシ）ピロリジン−２−カルボキシアミド，２ＨＣｌ塩（２.８ｇ、４.３１ｍｍｏｌ、収率９７％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲによって、生成物には約０.７５当量のテトラメチル尿素副生成物（一重線としての２.８３ｐｐｍでのシグナル）が含まれることが示されたが、この物質をさらに精製することなく次の段階に用いた。
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 1.0 - 1.2 (m, 3H), 1.2 - 1.3 (m, 1H), 1.4 (dd, J = 9.5, 5.5 Hz, 2H), 1.9 (dd, J = 7.9, 5.8 Hz, 2H), 2.4 (q, J = 8.7 Hz, 1H), 2.5 - 2.6 (m, 1H), 2.9 - 2.9 (m, 1H), 3.1 (dd, J = 14.6, 7.3 Hz, 1H), 4.0 - 4.0 (m, 2H), 4.1 (s, 3H), 4.8 - 4.9 (m, 1H), 5.1 (dd, J = 10.4, 1.5 Hz, 1H), 5.3 (dd, J = 17.2, 1.4 Hz, 1H), 5.6 - 5.7 (m, 1H), 6.0 (s, 1H), 7.5 (dd, J = 9.3, 2.3 Hz, 1H), 7.6 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.7 (s, 1H), 7.7 - 7.8 (m, 3H), 8.1 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 8.6 (d, J = 9.2 Hz, 1H).  LC-MS, MS m/z 577.2 (M+ +H).
【０１４２】
段階４Ａ：
段階３Ａからの生成物（０.６７１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１０ｍＬ）に、ＤＩＥＡ（５４２μＬ、３.３６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３５４ｍｇ、１.０１ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（１２７ｍｇ、１.０１ｍｍｏｌ）、およびＢｏｃ−Ｌ−Ｔｌｅ−ＯＨ（１７３ｍｇ、０.８０５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１６時間撹拌した後、溶媒を濃縮し、生じた茶色粘性油をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、９５％ ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液で溶離）で精製して、淡黄色泡（５２７ｍｇ、収率９９％）を得た。
LC-MS (MS m/z 790 (M++1)).
【０１４３】
段階４Ｂ：
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピル）−４−（７−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イルオキシ）ピロリジン−２−カルボキシアミド，２ＨＣｌ塩である段階３Ｂの生成物（１.２ｇ、１.８４７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１.１２６ｍＬ、６.４７ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ−Ｌ−Ｔｌｅ−ＯＨ（０.５１３ｇ、２.２１７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１５ｍＬ）に、ＨＡＴＵ（１.０５４ｇ、２.７７ｍｍｏｌ）を加えた。生じた薄茶色反応混合物を室温で１３時間撹拌し、反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に再溶解し、ＨＣｌ水（１Ｎ、２５ｍＬ）で洗浄した。酸性の水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、１０％ Ｎａ2ＣＯ3水（２０ｍＬ）、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。生じた粘性茶色油をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、９５：５ ＤＣＭ：ＭｅＯＨで溶離）で精製して、薄茶色泡として、（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル）−４−（７−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得て、それは次の段階に用いるのに十分な純度であった。しかしながら、ＮＭＲによる評価のための分析サンプルについて、以下のような溶媒系および条件を用いて、この生成物（８５ｍｇ）を逆相ＨＰＬＣでさらに精製した：溶媒Ａ＝Ｈ2Ｏ、溶媒Ｂ＝ＭｅＯＨ、両方とも０.１％ ＴＦＡを含む；５０％Ｂ〜１００％Ｂを２０分、１００％Ｂで４分保持。ＨＰＬＣ画分を合わせて、ＮａＯＨ水（１Ｎ）で中和し、大部分の水が残存するまで濃縮した。生じた白色クリーム状混合物をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮し、減圧乾燥して、分析的に純粋な白色粉末生成物を得た。
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 0.9 - 1.0 (m, 2H), 1.0 (s, 9H), 1.1 - 1.2 (m, 1H), 1.2 - 1.2 (m, 3H), 1.3 (s, 9H), 1.4 - 1.4 (m, 1H), 1.9 (dd, J = 7.9, 5.5 Hz, 1H), 2.2 (q, J = 8.7 Hz, 1H), 2.3 - 2.3 (m, 1H), 2.6 (dd, J = 13.9, 6.9 Hz, 1H), 2.9 - 3.0 (m, 1H), 3.9 (s, 3H), 4.0 - 4.1 (m, 1H), 4.2 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.5 - 4.5 (m, 2H), 5.1 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 5.3 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 5.5 (s, 1H), 5.7 - 5.8 (m, 1H), 6.6 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.1 (dd, J = 9.0, 1.7 Hz, 1H), 7.2 (s, 1H), 7.4 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.5 - 7.5 (m, 3H), 8.0 (t, J = 7.3 Hz, 3H).  13C NMR (126 MHz, MeOD) δ ppm 5.6, 5.8, 17.6, 22.6, 26.1, 27.6, 31.2, 34.7, 35.0, 35.2, 41.7, 42.8, 54.4, 55.1, 59.5, 59.9, 77.2, 79.5, 99.2, 106.4, 115.5, 117.6, 117.9, 118.4, 123.3, 128.0, 128.8, 129.7, 133.3, 140.1, 151.0, 151.1, 157.1, 160.2, 161.0, 162.3, 169.8, 172.5, 174.0.  LC-MS, MS m/z 790.30 (M+ +H).
【０１４４】
段階５Ａ：
段階４Ａからの生成物（９５０ｍｇ、１.２０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（７５ｍＬ）をＴＦＡ（２５ｍＬ）でゆっくりと処理して、激しいバブリングからのＣＯ2ガスを調節した。室温で１.５時間撹拌した後、溶媒を濃縮して、薄茶色スラリーを得て、Ｅｔ2Ｏを加えて、沈澱を行った。薄茶色生成物（１.１０ｇ、収率９９％）ビスＴＦＡ塩を減圧濾過によって得て、さらに精製することなく用いた。
LC-MS (MS m/z 690 (M++1)).
【０１４５】
段階５Ｂ：
（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル）−４−（７−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルである段階４Ｂの生成物（１.００ｇ、１.２６６ｍｍｏｌ）の１：１ ＤＣＭ（５ｍＬ）およびＤＣＥ（５.００ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ、６４.９ｍｍｏｌ）を加えた。２５℃で１５分間撹拌した後、反応混合物を濃縮した。生じた粘性茶色油をＤＣＭ（３ｍＬ）に再溶解し、それを勢いよく撹拌した１Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）のＥｔ2Ｏ溶液に滴下して加えた。生じた薄茶色沈澱を濾過し、Ｅｔ2Ｏ（２５ｍＬ）で洗浄し、５０℃の真空オーブン中で２時間乾燥して、薄茶色固形物として、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチルブタノイル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピル）−４−（７−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イルオキシ）ピロリジン−２−カルボキシアミド，２ＨＣｌ塩（０.９０７ｇ、１.１８９ｍｍｏｌ、収率９４％）を得て、それは次の段階に使用するのに十分純粋であった。しかしながら、ＮＭＲによる評価のための分析サンプルについて、以下のような溶媒系および条件を用いて、生成物（８０ｍｇ）を逆相ＨＰＬＣでさらに精製した：溶媒Ａ＝Ｈ2Ｏ、溶媒Ｂ＝ＭｅＯＨ、両方とも０.１％ ＴＦＡを含む；５０％Ｂ〜１００％Ｂを２０分、１００％Ｂで４分保持。ＨＰＬＣ画分を合わせて、ＨＣｌ水（１Ｎ、３ｍＬ）で処理し、乾燥するまで濃縮し、減圧乾燥して、白色粉末として、ビスＨＣｌ塩生成物を得た。
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 1.0 - 1.1 (m, 4H), 1.2 (s, 9H), 1.2 - 1.3 (m, 2H), 1.4 (s, 1H), 1.9 (s, 1H), 2.3 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 2.4 (s, 1H), 2.8 - 2.9 (m, 1H), 2.9 - 3.0 (m, 1H), 4.1 (s, 3H), 4.2 (s, 2H), 4.6 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.8 (s, 1H), 5.1 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.3 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 5.6 - 5.7 (m, 1H), 5.9 (s, 1H), 7.5 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.6 - 7.7 (m, 2H), 7.7 - 7.8 (m, 3H), 8.1 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 8.5 (d, J = 8.5 Hz, 1H).  13C NMR (MeOD) δ ppm 5.0 (s), 5.8, 5.8, 22.4, 25.9, 31.3, 34.6, 34.9, 35.0, 41.8, 42.8, 54.7, 56.1, 59.5, 60.5, 80.4, 99.8, 101.5, 115.1, 117.9, 120.9, 125.8, 129.2, 129.8, 132.3, 132.9, 133.1, 142.7, 157.2, 165.6, 166.8, 168.2, 169.4, 173.2.  LC-MS, MS m/z 690.2 (M+ +H).
【０１４６】
段階６Ａ：
段階５Ａの生成物（０.１３２ｇ、０.１４３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（２ｍＬ）に、ポリビニルピリジン（ＰＶＰ）（０.０４６ｇ、０.４２９ｍｍｏｌ）およびＦｍｏｃ−イソチオシアネート（０.０４２ｇ、０.１５０ｍｍｏｌ）を加えた。生じた茶色溶液を室温で撹拌した。１６時間後、溶媒を除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、９５：５ ＤＣＭ：ＭｅＯＨで溶離）で精製して、薄茶色固形生成物（０.１２６ｍｇ、収率９１％）を得た。
【０１４７】
段階６Ｂ：
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチルブタノイル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピル）−４−（７−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イルオキシ）ピロリジン−２−カルボキシアミド，２ＨＣｌである段階５Ｂの生成物（０.５００ｇ、０.６５６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０.３４３ｍＬ、１.９６７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（８ｍＬ）に、Ｆｍｏｃ−イソチオシアネート（０.２４０ｇ、０.８５２ｍｍｏｌ）を加えた。生じた茶色反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ水（０.１Ｎ、１０ｍＬ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、黄色固形粗生成物に濃縮し、それをフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、９５：５ ＤＣＭ：ＭｅＯＨで溶離）で精製して、明黄色固形物として、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（３−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）チオウレイド）−３，３−ジメチルブタノイル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピル）−４−（７−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イルオキシ）ピロリジン−２−カルボキシアミド（６１５.４ｍｇ、０.６３４ｍｍｏｌ、収率９７％）を得て、それは次の段階に使用するのに十分純粋であった。しかしながら、以下のような溶媒系および条件を用いて、生成物（４５ｍｇ）を逆相ＨＰＬＣでさらに精製した：溶媒Ａ＝Ｈ2Ｏ、溶媒Ｂ＝ＭｅＯＨ、両方とも０.１％ ＴＦＡを含む；５０％Ｂ〜１００％Ｂを２０分、１００％Ｂで４分保持。注：ＤＭＦ（２分の１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）を用いて、ＨＰＬＣサンプルを溶解して、ＨＰＬＣカラムにおけるサンプルの沈澱を防いだ。ＨＰＬＣ画分を合わせて、大部分の水が残存するまで濃縮した後、ＮａＯＨ水（１Ｎ）を加えて、白色クリーム状混合物を中和し、それを次いでＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮して、白色粉末として、分析的に純粋なサンプルを得て、それをＬＣ／ＭＳおよびＮＭＲ分析に用いた。
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 1.0 - 1.0 (m, 2H), 1.1 (s, 9H), 1.2 - 1.2 (m, 2H), 1.2 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 1.3 (s, 1H), 1.4 (dd, J = 9.3, 5.3 Hz, 1H), 1.9 (dd, J = 8.1, 5.6 Hz, 1H), 2.0 (s, 1H), 2.2 (q, J = 8.7 Hz, 1H), 2.4 - 2.4 (m, 1H), 2.7 (dd, J = 14.2, 6.9 Hz, 1H), 2.9 - 2.9 (m, 1H), 4.0 (s, 3H), 4.1 - 4.1 (m, 1H), 4.2 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 4.4 - 4.5 (m, 2H), 4.6 (dd, J = 10.7, 7.0 Hz, 1H), 4.8 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.0 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 5.1 (dd, J = 10.4, 1.2 Hz, 1H), 5.3 (dd, J = 17.2, 1.1 Hz, 1H), 5.6 - 5.7 (m, 1H), 5.8 (s, 1H), 7.3 - 7.3 (m, 3H), 7.4 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.4 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.5 (s, 1H), 7.6 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.6 - 7.7 (m, 3H), 7.8 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 8.0 (dd, J = 7.6, 1.8 Hz, 2H), 8.2 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 10.3 (d, J = 7.3 Hz, 1H).  13C NMR (MeOD) δ ppm 5.6,  5.6, 13.5, 22.0, 26.3, 31.2, 34.7, 34.8, 35.4, 42.0, 42.8, 47.0, 54.2, 55.8, 60.0, 60.5, 64.3, 64.4, 68.1, 79.8, 100.9, 101.3, 115.3, 117.7, 120.0, 120.2, 125.1, 125.2, 127.3, 128.0, 128.7, 129.6, 132.1, 133.2, 141.6, 143.6, 143.8, 144.7, 154.1, 157.9, 164.8, 165.5, 169.4, 170.6, 172.0, 174.1, 180.8, 180.9, 188.0.  LC-MS, MS m/z 971.18 (M+ +H).
【０１４８】
段階７：
段階６の生成物（０.３４２ｍｇ、０.３５２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（４ｍＬ）に、ピペリジン（０.８０５ｍＬ）を加えた。生じた茶色溶液の混合液を室温で終夜撹拌した。ロータリーエバポレーターを用いて、溶媒および過剰のピペリジンを減圧留去して、目的の生成物および等量の１−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル）ピペリジン副生成物も得た。生じた粗生成物の混合物を、さらに精製することなく次の段階に用いた。
LC-MS, MS m/z 749 (M++H).
上記からの残渣（１５.２ｍｇ、０.０１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２ｍＬ）に、２−ブロモアセトフェノン（６.０ｍｇ、０.３０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２４時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、生成物をカラムクロマトグラフィで精製して、明緑色固形物として、化合物１のモノＴＦＡ塩（第２段階において、１.７ｍｇ、収率１２％）を得た。
1H NMR (500 MHz, MeOH) δ ppm 1.1 (dd, J = 8.5, 4.6 Hz, 2H), 1.2 (s, 9H), 1.2 - 1.3 (m, 2H), 1.4 (dd, J = 9.5, 5.5 Hz, 1H), 1.9 (dd, J = 8.2, 5.5 Hz, 1H), 2.2 (q, J = 8.9 Hz, 1H), 2.4 - 2.4 (m, 1H), 2.6 (dd, J = 14.0, 7.0 Hz, 1H), 2.9 - 3.0 (m, 1H), 4.0 (s, 3H), 4.3 (dd, J = 12.2, 2.7 Hz, 1H), 4.6 (dd, J = 10.4, 7.0 Hz, 1H), 4.9 (d, J = 13.7 Hz, 2H), 5.1 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 5.1 - 5.2 (m, 1H), 5.3 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 5.7 - 5.8 (m, 1H), 6.0 (s, 1H), 6.8 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.9 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.1 (dd, J = 9.3, 2.3 Hz, 1H), 7.3 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.5 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.6 (s, 1H), 7.6 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.7 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.8 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 8.0 (d, J = 7.0 Hz, 1H);  LC-MS, MS m/z 849 (M++H).
【０１４９】
実施例２，化合物２の製造：
【化３９】
0005512655.tif 000048
化合物１の製造に記載したものと同じ手順に従うが、段階７における２−ブロモ−アセトフェノンの代わりに２−メトキシフェナシルブロミドを用いて、化合物２を収率１５％で製造した。
1H NMR (500 MHz, MeOH) δ ppm 1.0 - 1.1 (m, 3H), 1.2 (s, 9H), 1.3 (dd, J = 7.0, 4.3 Hz, 2H), 1.4 (dd, J = 9.5, 5.5 Hz, 1H), 1.9 (dd, J = 8.2, 5.5 Hz, 1H), 2.2 (q, J = 8.9 Hz, 1H), 2.4 - 2.4 (m, 1H), 2.6 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 2.9 - 3.0 (m, 1H), 3.8 (s, 3H), 4.0 (s, 3H), 4.2 (dd, J = 11.9, 3.1 Hz, 1H), 4.6 (dd, J = 10.4, 7.0 Hz, 1H), 5.0 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 5.1 (dd, J = 10.5, 1.4 Hz, 1H), 5.3 (dd, J = 17.2, 1.4 Hz, 1H), 5.7 - 5.8 (m, 1H), 6.0 (s, 1H), 6.6 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.7 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.9 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.1 (dd, J = 9.2, 2.1 Hz, 1H), 7.3 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.6 (s, 1H), 7.6 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.7 - 7.7 (m, 2H), 7.8 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.8 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 8.0 (d, J = 7.0 Hz, 2H);  LC-MS, MS m/z 879 (M++H).
【０１５０】
実施例３，化合物３の製造：
【化４０】
0005512655.tif 000049
化合物１の製造に記載したものと同じ手順に従うが、段階７における２−ブロモ−アセトフェノンの代わりに３−メトキシフェナシルブロミドを用いて、化合物３を収率２６.９％で製造した。
1H NMR (500 MHz, MeOH) δ ppm 1.1 - 1.1 (m, 3H), 1.2 (s, 9H), 1.2 - 1.3 (m, 2H), 1.4 (dd, J = 9.5, 5.5 Hz, 1H), 1.9 (dd, J = 8.1, 5.6 Hz, 1H), 2.2 (q, J = 8.9 Hz, 1H), 2.4 - 2.4 (m, 1H), 2.6 (q, J = 7.6 Hz, 1H), 2.9 - 3.0 (m, 1H), 3.5 (s, 3H), 4.0 (s, 3H), 4.3 (dd, J = 12.1, 2.9 Hz, 1H), 4.6 (dd, J = 10.5, 6.9 Hz, 1H), 5.1 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 5.3 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 5.7 - 5.8 (m, 1H), 6.0 (s, 1H), 6.4 (dd, J = 8.1, 2.6 Hz, 1H), 6.8 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.0 - 7.0 (m, 2H), 7.1 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.3 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.6 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.6 (s, 1H), 7.7 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.8 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.0 - 8.0 (m, 2H);  LC-MS, MS m/z 879 (M++H).
【０１５１】
実施例４，化合物４の製造：
【化４１】
0005512655.tif 000050
化合物１の製造に記載したものと同じ手順に従うが、段階７における２−ブロモ−アセトフェノンの代わりに４−メトキシフェナシルブロミドを用いて、化合物４を収率２９.５％で製造した。
1H NMR (500 MHz, MeOH) δ ppm 1.0 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 1.1 - 1.1 (m, 3H), 1.2 (s, 9H), 1.2 - 1.3 (m, 2H), 1.4 - 1.5 (m, 1H), 1.9 (dd, J = 8.1, 5.6 Hz, 1H), 2.2 (q, J = 8.6 Hz, 1H), 2.4 - 2.4 (m, 1H), 2.6 - 2.6 (m, 1H), 2.9 - 3.0 (m, 1H), 3.5 (s, 3H), 4.0 (s, 3H), 4.2 (dd, J = 12.2, 3.1 Hz, 1H), 4.6 (dd, J = 10.4, 6.7 Hz, 1H), 5.1 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 5.1 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.3 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 5.7 - 5.8 (m, 1H), 6.0 (s, 1H), 6.5 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.1 (dd, J = 9.3, 2.3 Hz, 1H), 7.3 - 7.4 (m, 3H), 7.6 - 7.6 (m, 2H), 7.7 - 7.7 (m, 2H), 7.8 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.0 - 8.0 (m, 2H);  LC-MS, MS m/z 879 (M++H).
【０１５２】
実施例５，化合物５の製造：
【化４２】
0005512655.tif 000051
化合物１の製造に記載したものと同じ手順に従うが、段階７における２−ブロモ−アセトフェノンの代わりに４−フルオロフェナシルブロミドを用いて、化合物５を収率２９.０％で製造した。
1H NMR (500 MHz, MeOH) δ ppm 1.1 - 1.1 (m, 3H), 1.2 (s, 9H), 1.2 - 1.3 (m, 2H), 1.4 (dd, J = 9.5, 5.5 Hz, 1H), 1.9 (dd, J = 8.1, 5.6 Hz, 1H), 2.2 (q, J = 8.9 Hz, 1H), 2.3 - 2.4 (m, 1H), 2.6 - 2.6 (m, 1H), 2.9 - 3.0 (m, 1H), 4.0 (s, 3H), 4.3 (dd, J = 12.1, 2.9 Hz, 1H), 4.6 (dd, J = 10.5, 6.9 Hz, 1H), 5.0 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 5.1 (dd, J = 10.4, 1.2 Hz, 1H), 5.3 (dd, J = 17.1, 1.2 Hz, 1H), 5.7 - 5.8 (m, 1H), 6.0 (s, 1H), 6.6 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 7.1 (dd, J = 9.3, 2.3 Hz, 1H), 7.4 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.5 (dd, J = 8.7, 5.3 Hz, 2H), 7.6 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.7 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.8 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.0 (d, J = 7.3 Hz, 2H);  LC-MS, MS m/z 867 (M++H).
【０１５３】
実施例６，化合物６の製造：
【化４３】
0005512655.tif 000052
【化４４】
0005512655.tif 000053
段階１：
３−クロロ−６−メチル安息香酸（１７.０ｇ、０.１０ｍｏｌ）の塩化チオニルのスラリー溶液（２３.５ｍＬ、０.３０ｍｏｌ）を穏やかに還流するまでゆっくりと加熱し、この温度で２時間維持した。反応混合物を次いで室温に冷却し、過剰の塩化チオニルを減圧留去した。残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解し、溶媒を次いで減圧留去した。（この工程を数回繰り返して、残存する塩化チオニルおよびＨＣｌを確実に除去したことに留意すべきである）。生じた生成物を次いでＴＨＦ（８０ｍＬ）に溶解し、それを下記の次の反応に直接用いた。
【０１５４】
段階２：
氷塩浴（−１０℃）で冷却した３０％ アンモニア（５８ｍＬ）の水溶液（２４０ｍＬ）に、上記の段階１の生成物のＴＨＦ溶液を滴下して加えた。添加が完了した後、生じた反応混合物（スラリー）を−１０℃で１時間撹拌した。反応混合物を次いで室温に加温し、デカントした。反応容器中に残存する固形物を次いで水（５０ｍＬ）でトリチュレートした。このトリチュレーションおよびデカンテーション(decanting)の工程を次いで繰り返した。残存する固形物を次いで濾過し、濾過ケーキを水で洗浄した。固形物を次いで終夜減圧乾燥して、白色結晶性物質として、目的の生成物（１３.８ｇ、８２％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 2.33 (s, 3H), 7.24-7.27 (m, 1H), 7.35-7.38 (m , 2H), 7.44 (b, 1H), 7.80 (b, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-D6) δ ppm 18.87, 126.64, 128.86, 129.81, 132.31, 134.19, 138.65, 169.41; LC-MS, MS m/z 170 (M++H).
【０１５５】
段階３：
段階２の生成物（１１.５ｇ、６８ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ−アセタール（１０.９ｍＬ、８２ｍｍｏｌ）の混合物、およびＴＨＦ（１５０ｍＬ）を還流するまで加熱し、この温度で２時間維持した。反応混合物を次いで室温に冷却し、揮発物を減圧留去した。生じた残渣をヘキサン（１５０ｍＬ）から再結晶して、白色針状晶として、目的の生成物（１４.７ｇ、９６％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ 2.49-2.51 (m, 3H), 3.09 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 7.24, 7.27 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 7.37-7.41 (dd, J1=14 Hz, J2=4.5 Hz, 1H), 7.91, 7.92 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ ppm 20.69, 35.09, 40.91, 129.50, 129.72, 132.98, 136.86,138.87, 160.60, 177.04; LC-MS, MS m/z 225 (M++H).
【０１５６】
段階４：
段階３の生成物およびＫＯｔＢｕ（１４.７ｇ、１３１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ混合溶液（３００ｍＬ）を還流するまで加熱し、この温度で２時間維持した（加熱すると、反応混合物は暗色溶液となった）。次いで約１００ｍＬの溶媒を留去して、反応混合物の容積を減少させた。生じた溶液を次いで水（１Ｌ）に注意して注ぎ、生じた混合物をＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ＝４に酸性化した。混合液を次いで濾過し、固形物を集めて、水で十分に洗浄し、次いで終夜減圧乾燥して、オフホワイトの粉末として、目的の生成物（７.０ｇ、６０％）を得た。
1H NMR (400 Hz, CD3OD) δ ppm 6.66 (d, J = 7.05 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 7.05 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H) 7.67 (d, J = 2.01 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 2.27 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ ppm 104.05, 125.62, 127.21, 128.54, 129.52, 130.77, 132.43, 136.55, 160.72; LC-MS, MS m/z 180 (M++H).
【０１５７】
段階５：
段階４の生成物およびＮＢＳ（３９.７４７ｇ、２２３.３ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮのスラリー溶液（５００ｍＬ、無水）を、穏やかに還流するまで約２時間かけてゆっくりと加熱し、穏やかな還流で１.５時間維持した。（この反応はＬＣ／ＭＳでモニターされうる）。反応混合物を次いで３時間かけてゆっくりと室温に冷却し、観察された固形物を単純濾過で除去した。固形物を集めて、ＭｅＣＮ（１００ｍＬ×３）で洗浄して、目的の生成物（４７ｇ）を得た。この物質をさらに精製することなく次の段階に用いた。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.46(s, 1H), 7.81 (dd, J = 8.40, 2.00 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.27(d, J = 2.00 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-D6) δ ppm 96.68, 126.34, 127.58, 127.71, 130.73, 132.20, 133.47, 134.46, 159.88;  LC-MS, MS m/z 258 (M++H).
【０１５８】
段階６：
段階５の生成物（４７ｇ、１８２ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ3不均一溶液（２００ｍＬ、２.１５ｍｏｌ）をゆっくりと１時間かけて還流するまで加熱した。反応混合物を還流で４時間維持した。反応混合物を次いで室温に冷却し、減圧濃縮して、過剰なＰＯＣｌ3を除去した。生じた残渣を次いでＣＨ2Ｃｌ2（６００ｍＬ）に溶解し、−３５℃に冷却し、次いで混合液がわずかに塩基性（ｐＨ＝８）になるまで、ゆっくりとＮａＯＨ（１Ｎ、４００ｍＬ）で処理した。生じた有機層を分離し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。生じた残渣をＥｔＯＡｃ（約５０ｍＬ）から結晶化して、目的の生成物（３２ｇ）を得た。固形物を集めて、１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３×５０ｍＬ）で洗浄した。
【０１５９】
母液を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、１６％ ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶離）で精製して、固形物として、目的の生成物（４ｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.80 (dd, J = 8.81, 2.01 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 9.06 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 1.76 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-D6) δ ppm 118.39, 125.06, 127.59, 128.71, 133.89, 134.14, 134.93, 143.18, 148.98; LC-MS, MS m/z 275 (M++H).
【０１６０】
段階７：
段階６の生成物（２２.１６ｇ、８０ｍｍｏｌ）のＴＨＦのスラリー溶液（５００ｍＬ）に、−７８℃で、１００ｍＬの１.６Ｍ ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン溶液、１６０ｍｍｏｌ）を１５分かけてカニューレで滴下して加えた（内部温度＜−６５℃に維持しながら）。生じた溶液を０.５時間撹拌し、その後、（ｉ−ＰｒＯ）3Ｂ（３７ｍＬ、１６０ｍｍｏｌ）を１０分かけてシリンジで滴下して加えた（内部温度＜−６５℃に維持しながら）。生じた反応混合物を０.５時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳで反応の完了をチェックした後、８０ｍＬの３０％ Ｈ2Ｏ2（７７６ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下ロートで滴下して加え（添加の間、内部温度を−６０℃に上げた）、続いて８０ｍＬの１Ｎ ＮａＯＨ（８０ｍｍｏｌ）を加えた。冷却バスを取り除き、反応混合物を室温に加温し、さらに１時間室温で撹拌した。ＬＣ／ＭＳで反応の完了を確認した後、反応混合物を次いで−４０℃に冷却し、過剰なＨ2Ｏ2を３０分かけてクエンチする手段として、Ｎａ2ＳＯ3（１００ｇ、０.７９３モル）の水溶液（４００ｍＬ）を滴下ロートで滴下して加えた（内部温度を５〜１０℃に維持しながら）。生じたスラリーを次いで０℃でＨＣｌ（６Ｎ、約５０ｍＬ）を用いてｐＨ 〜６まで中和し、次いでＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、２Ｌ 分液漏斗にデカントした。反応容器中に残存する固形物に、水（５００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）を加え、次いでＨＣｌ（６Ｎ、約２０ｍＬ）で中和した。有機層を合わせて、食塩水（３×３００ｍＬ）、次いで水（３×２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得て、それをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）でトリチュレートした。固形物を濾過で集めて、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）ですすぎ、乾燥して、目的の生成物（２回実行(2 runs)：１２.０ｇ、７０％および１３.８ｇ、８１％）を得た。濾液を合わせて、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、３５％ ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶離）で精製して、生成物（２.１ｇ）を得た。全体では、４４.４ｇの臭化物によって、４−ＯＨ生成物（２７.９ｇ、８１％）が得られた。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 4.05 (s, 3H), 7.4 (s, 1H), 7.76 (dd, J = 8.8, 2, Hz, 1H), 8.16 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 8.8 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ ppm 123.78, 124.66, 125.62, 127.03, 127.71, 130.72, 133.80, 137.63; 148.88; LC-MS, MS m/z 213 (M++H).
【０１６１】
段階８：
段階７の生成物（１６ｇ、７５.５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ−ＭｅＣＮのスラリー溶液（３０ｍＬ／３００ｍＬ）に、０℃で、６０ｍＬの２Ｍ ＴＭＳＣＨＮ2のヘキサン溶液（１２０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を室温に加温し；次いでそれを１４時間撹拌した。溶液を次いで濃縮し、生じた固形物をＥｔＯＡｃ（約５０ｍＬ）から再結晶して、目的の生成物（８.１ｇ）を得て、それを２５％ ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄した。母液を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、で溶離し １６ ％ ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）で精製して、固形物として、目的の生成物（３.２ｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.05 (s, 3H), 7.67 (dd, J = 9.06, 2.01 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.81 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 2.01 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ ppm 56.68, 122.70, 123.99, 124.14, 126.67, 127.83, 131.43, 134.10, 139.75, 149.94; LC-MS, MS m/z 229 (M++H).
【０１６２】
【化４５】
0005512655.tif 000054
段階１：
実施例６，反応式１，段階８の生成物（０.４５２ｇ、１.９８ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−ＨＹＰ−ＯＨ（０.５０８ｇ、２.２０ｍｍｏｌ）、およびカリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド（０.６７２ｇ、６.０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液（２０ｍＬ）を室温で４時間撹拌した。混合液を水でクエンチし、ＨＣｌ水（１.０Ｍ）で中和した。混合液を酢酸エチルで抽出し、有機物を食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮して、クルードの固形物（０.８４４ｇ、定量的）を得て、それをさらに精製することなく次の段階に用いた。
【０１６３】
段階２：
段階１の生成物（８.３６ｇ、１９.８ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−ビニルシクロプロパンカルボキシアミドＴｓＯＨ塩（９.６４ｇ、２４ｍｍｏｌ）、およびｉＰｒ2ＥｔＮ（１７.４ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2溶液（２００ｍＬ）に、ＨＡＴＵ（１１.４ｇ、３１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１６時間撹拌し、減圧濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）に溶解し、１Ｎ ＨＣｌ（３×５０ｍＬ）、水（２×３０ｍＬ）、および食塩水（２×５０ｍＬ）で連続して洗浄した。有機物をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、２５％ アセトンのヘキサン溶液で溶離）で精製して、粗生成物（１１.５ｇ）を得た。この化合物をＭｅＯＨ（４０ｍＬ）から結晶化することによって精製して、結晶性固形物として、目的の生成物（１１ｇ、収率８８％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.03 - 1.31 (m, 8H), 1.43 (s, 9H), 1.88 (dd, J = 8.06, 5.54 Hz, 1H), 2.17 - 2.36 (m, 2H), 2.53 (dd, J = 13.72, 6.42 Hz, 1H), 2.90 - 3.03 (m, 1H), 3.72 - 3.93 (m, 2H), 4.40 (dd, J = 9.69, 6.92 Hz, 1H), 5.13 (d, J = 10.32 Hz, 1H), 5.31 (d, J = 17.12 Hz, 1H), 5.65 - 5.93 (m, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.70 (dd, J = 8.94, 2.14 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 2.01 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.81 Hz, 1H); 13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ  ppm 5.47, 5.57, 5.75, 19.85, 22.38, 27.90, 27.99, 30.65, 30.72, 32.11, 33.81, 35.11, 36.30, 40.86, 41.59, 48.56, 52.39, 52.76, 56.24, 58.76, 59.21, 73.57, 74.06, 79.28, 80.06, 117.80, 119.16, 119.81, 119.88, 122.14, 123.48, 128.52, 131.00, 132.28, 133.38, 145.72, 151.77, 151.86, 154.06, 168.38, 169.13, 172.46, 173.27;  LC-MS, MS m/z 635 (M++H).
【０１６４】
段階３：
濃ＨＣｌ（３ｍＬ）を含有する、段階２からの生成物（６.３４ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨのスラリー溶液（５０ｍＬ）を２時間還流した。溶液を室温に冷却し、減圧濃縮した。固形残渣を乾燥Ｅｔ2Ｏ（５０ｍＬ）に溶解し、溶液を減圧濃縮した。この工程を５回繰り返して、水および可溶化ＨＣｌの十分な除去を確実にして、ビスＨＣｌ塩生成物（６.０７ｇ、収率１００％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.96 - 1.21 (m, 3H), 1.22 - 1.30 (m, 1H), 1.38 (dd, J = 9.57, 5.54 Hz, 1H), 1.95 (dd, J = 8.06, 5.79 Hz, 1H), 2.25 - 2.46 (m, 2H), 2.83 - 3.08 (m, 2H), 3.75 - 3.90 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 4.70 (dd, J = 10.32, 7.81 Hz, 1H), 5.10 - 5.20 (m, 1H), 5.33 (d, J = 17.12 Hz, 1H), 5.58 - 5.76 (m, 1H), 5.88 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.74 (dd, J = 8.81, 2.01 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 9.06 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 2.01 Hz, 1H); 13C NMR (101 MHz, CD3OD) δ ppm 6.52, 6.65, 22.60, 31.99, 34.63, 37.04, 43.18, 52.95, 56.85, 60.56, 76.08, 119.06, 119.10, 121.65, 123.93, 124.63, 130.72, 132.37, 133.78, 134.76, 148.49, 153.02, 170.08, 170.67; LC-MS, MS m/z 535 (M++H).
【０１６５】
段階４：
０℃に維持した、段階３からの生成物（６.０７ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2溶液（１００ｍＬ）に、ｉＰｒ2ＥｔＮ（８.７ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）を加え、続いてＢｏｃ−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン（２.７７２ｇ、１２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（５.７ｇ、１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に加温し、１６時間撹拌し、次いで減圧濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）に溶解した。ＥｔＯＡｃ溶液を、ＨＣｌ（１Ｎ、３×５０ｍＬ）、Ｈ2Ｏ（２×３０ｍＬ）、および食塩水（２×５０ｍＬ）で連続して洗浄した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、粗生成物を得て、フラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、３３％ アセトンのヘキサン溶液で溶離）で精製した後、白色固形生成物（７ｇ、収率９４％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.00-1.06 (m, 11H), 1.16 (s, 9H), 1.14-1.24 (m, 2H), 1.44 (dd, J = 9.32, 5.29 Hz, 1H), 1.88 (dd, J = 8.06, 5.54 Hz, 1H), 2.17 - 2.39 (m, 2H), 2.59 (dd, J = 13.85, 6.80 Hz, 1H), 2.87 - 3.02 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 4.01 - 4.14 (m, 1H), 4.17 - 4.24 (m, 1H), 4.43 (d, J = 12.09 Hz, 1H), 4.52 - 4.65 (m, 1H), 5.12 (d, J = 10.07 Hz, 1H), 5.30 (d, J = 16.87 Hz, 1H), 5.65 - 5.91 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.68 (d, J = 9.06 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.09 (d, J = 9.06 Hz, 1H).  LC-MS, MS m/z 748 (M++H).  C35H46ClN5O9Sについての元素分析: C 55.84, H 6.32, N 9.10, S.  4.16.  実測値: C 56.02, H 6.31, N 9.04.
【０１６６】
段階５：
（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（７−クロロ−４−メトキシイソキノリン−１−イルオキシ）−２−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルである段階４からの生成物（５.０８ｇ、６.７９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）およびＤＣＥ（２０.０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（２０ｍＬ、２６０ｍｍｏｌ）を加えた。生じた薄茶色反応混合物を２５℃で撹拌した。室温で２０分後、反応混合物を薄茶色粘性油に濃縮し、それをＤＣＥ（３０ｍＬ）に再溶解し、薄茶色固形物に再濃縮した。残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、それを勢いよく撹拌した１Ｎ ＨＣｌのＥｔ2Ｏ溶液（１００ｍＬ）に加え、生じたオフホワイトの沈澱を減圧濾過によって得て、Ｅｔ2Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄し、それを真空オーブン中で乾燥して、オフホワイトの固形物として、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチルブタノイル）−４−（７−クロロ−４−メトキシイソキノリン−１−イルオキシ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピル）ピロリジン−２−カルボキシアミド，２ＨＣｌ（４.９１ｇ、６.８１ｍｍｏｌ、収率１００％）を得た。
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 1.0 - 1.1 (m, 3H), 1.2 (s, 9H), 1.2 - 1.3 (m, 3H), 1.4 (dd, J = 9.5, 5.2 Hz, 1H), 1.9 (dd, J = 7.9, 5.5 Hz, 1H), 2.3 (q, J = 8.9 Hz, 1H), 2.3 - 2.4 (m, 1H), 2.7 (dd, J = 14.0, 6.7 Hz, 1H), 2.9 - 3.0 (m, 1H), 3.3 - 3.3 (m, 1H), 3.5 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.0 (s, 3H), 4.1 (s, 1H), 4.1 (dd, J = 12.4, 3.5 Hz, 1H), 4.4 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.7 (dd, J = 10.4, 6.7 Hz, 1H), 5.1 (dd, J = 10.4, 1.5 Hz, 1H), 5.3 (dd, J = 17.2, 1.4 Hz, 1H), 5.7 - 5.7 (m, 1H), 5.9 (s, 1H), 7.5 (s, 1H), 7.8 (dd, J = 8.9, 1.8 Hz, 1H), 8.1 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.3 (d, J = 2.1 Hz, 1H).  13C NMR (MeOD) δ ppm 5.8, 5.8, 14.5, 22.4, 25.9, 31.3, 34.6, 34.9, 35.2, 41.8, 54.9, 56.3, 59.5, 60.6, 65.9, 77.8, 114.7, 117.8, 121.0, 123.7, 123.9, 130.4, 133.0, 133.1, 134.7, 147.8, 152.8, 168.1, 169.4, 173.4.  LC-MS, MS m/z 648 (M+ +H).
【０１６７】
段階６：
実施例６，段階５の生成物（１.５３ｇ、２.１２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１.１１ｍＬ、６.３７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（２０ｍＬ）に、Ｆｍｏｃ−イソチオシアネート（０.８９５ｇ、３.１８ｍｍｏｌ）を加えた。生じた茶色反応混合物を２５℃で撹拌した。５３時間後、反応混合物をピペリジン（２ｍＬ、２０.２０ｍｍｏｌ）で処理し、２５℃でさらに６時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（３×５０ｍＬ、０.１Ｎ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、茶色固形物に濃縮し、それをフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、９５：５ ＤＣＭ：ＭｅＯＨで溶離）で精製して、薄茶色の泡の固形生成物として、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（７−クロロ−４−メトキシイソキノリン−１−イルオキシ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピル）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−チオウレイドブタノイル）ピロリジン−２−カルボキシアミド（１.３８ｇ、１.９５１ｍｍｏｌ、収率９２％）を得たが；この物質には約３３％の１−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル）ピペリジン副生成物がまだ含まれており、それをさらに精製することなく次の段階に用いた。少量の分析用サンプルを逆相ＨＰＬＣによって得た。
LC-MS, MS m/z 707 (M+ +H).
【０１６８】
段階７：
段階６の生成物（０.１５０ｇ、０.２１２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０.１１１ｍＬ、０.６３６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２ｍＬ）に、２−ブロモ−１−（３，４−ジフルオロフェニル）エタン−１−オン（０.１００ｇ、０.４２４ｍｍｏｌ）を加えた。生じた反応混合物を２５℃で撹拌した。１７.５時間後、反応混合物を勢いよく撹拌したＨＣｌ溶液（１.０Ｎ、５ｍＬ）に滴下して加え、生じたベージュ色の沈澱を濾過し、Ｈ2Ｏ（３ｍＬ）で洗浄した。以下の溶媒系および条件を用いて、粗生成物を逆相ＨＰＬＣで精製した：溶媒Ａ＝Ｈ2Ｏ、溶媒Ｂ＝ＭｅＯＨ、両方とも０.１％ ＴＦＡを含む；４０％Ｂ〜１００％Ｂを２０分、１００％Ｂで４分保持。ＨＰＬＣ画分を合わせて、濃縮した後、生じた残渣をＭｅＯＨに再溶解し、ＨＣｌ水（１Ｎ、２ｍＬ）で処理し、次いでそれを再濃縮し、真空オーブン中５０℃で乾燥して、明黄色固形物として、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（７−クロロ−４−メトキシイソキノリン−１−イルオキシ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピル）−１−（（Ｓ）−２−（４−（３，４−ジフルオロフェニル）チアゾール−２−イルアミノ）−３，３−ジメチルブタノイル）ピロリジン−２−カルボキシアミド，２ＨＣｌ（７６.９ｍｇ、０.０８４ｍｍｏｌ、収率３９.６％），化合物６を得た。
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 1.04 - 1.14 (m, 3H), 1.16 (s, 9H), 1.22 (s, 1H), 1.25 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 1.42 (dd, J = 9.5, 5.5 Hz, 1H), 1.90 (dd, J = 8.2, 5.5 Hz, 1H), 2.25 (q, J = 8.9 Hz, 1H), 2.28 - 2.34 (m, 1H), 2.59 (dd, J = 13.7, 7.3 Hz, 1H), 2.92 - 2.99 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 4.12 (dd, J = 12.1, 3.5 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.64 - 4.69 (m, 2H), 5.13 (dd, J = 10.4, 1.5 Hz, 1H), 5.30 (dd, J = 17.2, 1.4 Hz, 1H), 5.68 - 5.77 (m, 1H), 5.96 (s, 1H), 7.18 - 7.25 (m, 1H), 7.29 - 7.34 (m, 1H), 7.43 - 7.48 (m, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.62 (dd, J = 8.9, 2.1 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 9.2 Hz, 1H);  LC-MS, MS m/z 843 (M+ +H).
【０１６９】
実施例７，化合物７の製造：
【化４６】
0005512655.tif 000055
化合物６の製造に記載したものと同じ手順に従うが、段階７における２−ブロモ−１−（３，４−ジフルオロフェニル）エタン−１−オンの代わりに２−ブロモ−４'−メトキシアセトフェノンを用いて、化合物７を収率５７.５％で製造した。
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 1.01 - 1.13 (m, 4H), 1.17 (s, 9H), 1.22 - 1.27 (m, 2H), 1.42 (dd, J = 9.5, 5.5 Hz, 1H), 1.90 (dd, J = 8.2, 5.5 Hz, 1H), 2.27 (q, J = 8.9 Hz, 1H), 2.30 - 2.36 (m, 1H), 2.65 (dd, J = 13.6, 7.2 Hz, 1H), 2.92 - 3.00 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 4.10 (dd, J = 11.9, 2.7 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 4.52 (s, 1H), 4.71 (dd, J = 9.8, 7.3 Hz, 1H), 5.13 (dd, J = 10.4, 1.5 Hz, 1H), 5.31 (dd, J = 17.1, 1.2 Hz, 1H), 5.67 - 5.78 (m, 1H), 5.91 (s, 1H), 6.95 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.63 (dd, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.9 Hz, 1H);   LC-MS, MS m/z 837 (M+ +H).
【０１７０】
実施例８，化合物８の製造：
【化４７】
0005512655.tif 000056
化合物６の製造に記載したものと同じ手順に従うが、段階７における２−ブロモ−１−（３，４−ジフルオロフェニル）エタン−１−オンの代わりに２−ブロモ−１−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）エタノンを用いて、化合物８を収率２８.４％で製造した。
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 1.05 - 1.14 (m, 3H), 1.17 (s, 9H), 1.21 (s, 1H), 1.23 - 1.26 (m, 2H), 1.42 (dd, J = 9.6, 5.3 Hz, 1H), 1.90 (dd, J = 8.2, 5.5 Hz, 1H), 2.26 (q, J = 8.9 Hz, 1H), 2.28 - 2.34 (m, 1H), 2.62 (dd, J = 13.7, 7.3 Hz, 1H), 2.93 - 2.99 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 4.11 (dd, J = 11.9, 3.4 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.55 (s, 1H), 4.69 (dd, J = 10.2, 7.2 Hz, 1H), 5.13 (dd, J = 10.4, 1.5 Hz, 1H), 5.30 (dd, J = 17.2, 1.4 Hz, 1H), 5.68 - 5.78 (m, 1H), 5.93 (s, 1H), 6.87 (t, J = 73.4 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.55 (s, 2H), 7.63 (dd, J = 8.9, 2.1 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.9 Hz, 1H);  LC-MS, MS m/z 873 (M+ +H).
【０１７１】
実施例９，化合物９の製造：
【化４８】
0005512655.tif 000057
【化４９】
0005512655.tif 000058
段階１.
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（７−クロロ−４−メトキシイソキノリン−１−イルオキシ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピル）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−チオウレイドブタノイル）ピロリジン−２−カルボキシアミドである実施例６の反応式２，段階６の生成物（０.１１２ｇ、０.１５８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０.０８３ｍＬ、０.４７５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ薄茶色混合溶液（１ｍＬ）に、２−ブロモプロピオフェノン（０.０５０ｍＬ、０.３１７ｍｍｏｌ）を加えた。生じた反応混合物を２５℃で撹拌した。１５時間後、反応混合物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）で希釈し、以下の溶媒系および条件を用いた逆相ＨＰＬＣで精製した：溶媒Ａ＝Ｈ2Ｏ、溶媒Ｂ＝ＭｅＯＨ、両方とも０.１％ ＴＦＡを含む；２０％Ｂ〜１００％Ｂを３０分、１００％Ｂで４分保持。ＨＰＬＣ画分を合わせて、濃縮した後、各化合物をＭｅＯＨに再溶解し、ＨＣｌ水（１Ｎ、２ｍＬ）で処理した。サンプルを次いで濃縮し、真空オーブン中５０℃で乾燥して、白色のビスＨＣｌ塩固形物として、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（７−クロロ−４−メトキシイソキノリン−１−イルオキシ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピル）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（５−メチル−４−フェニルチアゾール−２−イルアミノ）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキシアミド，２ＨＣｌ，化合物９（７３.３ｍｇ、０.０８２ｍｍｏｌ、収率５１.８％）を得た。
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 1.07 - 1.11 (m, 2H), 1.14 (s, 9H), 1.23 - 1.26 (m, 2H), 1.42 (dd, J = 9.5, 5.5 Hz, 1H), 1.91 (dd, J = 8.2, 5.5 Hz, 1H), 2.03 (s, 3H), 2.24 - 2.34 (m, 2H), 2.64 (dd, J = 13.7, 7.0 Hz, 1H), 2.92 - 2.99 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 4.09 (dd, J = 12.2, 3.4 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.43 (s, 1H), 4.71 (dd, J = 10.1, 7.0 Hz, 1H), 5.14 (dd, J = 10.4, 1.5 Hz, 1H), 5.31 (dd, J = 17.1, 1.2 Hz, 1H), 5.69 - 5.78 (m, 1H), 5.89 (s, 1H), 7.31 - 7.34 (m, 2H), 7.47 - 7.50 (m, 3H), 7.56 (s, 1H), 7.69 (dd, J = 8.9, 2.1 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 9.24 (s, 1H);   13C NMR (MeOD) δ ppm 5.7, 5.8, 10.5, 22.4, 25.9, 31.2, 34.7, 35.0, 37.6, 41.7, 55.2, 55.9, 60.5, 65.6, 75.1, 115.7, 117.7, 118.9, 120.8, 122.4, 123.8, 128.1, 128.8, 129.2, 129.7, 130.2, 131.2, 133.2, 133.6, 135.0, 147.2, 152.4, 167.8, 168.7, 169.4, 173.8;  LC-MS, MS m/z 821 (M+ +H).
【０１７２】
実施例１０，化合物１０の製造：
【化５０】
0005512655.tif 000059
【化５１】
0005512655.tif 000060
段階１.
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（７−クロロ−４−メトキシイソキノリン−１−イルオキシ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピル）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−チオウレイドブタノイル）ピロリジン−２−カルボキシアミドである実施例６の反応式２，段階６の生成物（０.１５０ｇ、０.２１２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０.１１１ｍＬ、０.６３６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ混合溶液（２ｍＬ）に、２−ブロモ−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エタン−１−オン（０.１１３ｇ、０.４２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応バイアルを２５℃で終夜撹拌した。１８.０時間後、反応混合物を勢いよく撹拌したＨＣｌ溶液（１.０Ｎ、５ｍＬ）に滴下して加え、生じたベージュ色の沈澱を濾過し、Ｈ2Ｏ（３ｍＬ）で洗浄した。生成物を以下の溶媒系および条件を用いた逆相ＨＰＬＣで精製した：溶媒Ａ＝Ｈ2Ｏ、溶媒Ｂ＝ＭｅＯＨ、両方とも０.１％ ＴＦＡを含む；４０％Ｂ〜１００％Ｂを２０分、１００％Ｂで４分保持。ＨＰＬＣ画分を合わせて、濃縮した後、生成物を次いで真空オーブン中５０℃で乾燥して、黄緑色固形物として、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（７−クロロ−４−メトキシイソキノリン−１−イルオキシ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピル）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イルアミノ）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキシアミド，２ＴＦＡ（９７.３ｍｇ、０.０８８ｍｍｏｌ、収率４１.６％）を得た。
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 1.05 - 1.10 (m, 2H), 1.15 (s, 9H), 1.23 - 1.29 (m, 2H), 1.38 (dd, J = 9.5, 5.5 Hz, 1H), 1.85 (dd, J = 8.2, 5.5 Hz, 1H), 2.15 - 2.21 (m, 1H), 2.21 - 2.27 (m, 1H), 2.40 (dd, J = 13.7, 6.7 Hz, 1H), 2.92 - 2.99 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 4.16 (dd, J = 11.6, 3.7 Hz, 1H), 4.52 (dd, J = 10.5, 6.9 Hz, 1H), 4.83 (s, 1H), 4.92 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 5.09 (dd, J = 10.4, 1.5 Hz, 1H), 5.26 (dd, J = 17.1, 1.2 Hz, 1H), 5.66 - 5.76 (m, 1H), 6.07 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 7.10 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.42 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.9, 2.1 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 8.9 Hz, 1H);  13C NMR (MeOD) δ ppm 5.6, 5.8, 22.5, 26.3, 31.3, 34.9, 35.4, 35.5, 41.7, 55.2, 55.6, 60.1, 63.2, 74.2, 104.3, 117.6, 118.2, 120.7, 122.6, 123.1, 124.7, 124.7, 125.9, 129.4, 130.7, 133.1, 133.3138.1, 146.9, 152.1, 169.3, 169.7, 172.8, 174.3;   LC-MS, MS m/z 875 (M+ +H).
【０１７３】
実施例１１，化合物１１の製造：
【化５２】
0005512655.tif 000061
化合物１０の製造に記載したものと同じ手順に従うが、２−ブロモ−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エタン−１−オンの代わりに２−ブロモ−２'−アセトナフトンを用いて、化合物１１を収率３８.５％で製造した。
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 1.05 - 1.10 (m, 2H), 1.19 (s, 9H), 1.26 (q, J = 4.7 Hz, 2H), 1.31 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 1.39 (dd, J = 9.5, 5.5 Hz, 1H), 1.86 (dd, J = 7.9, 5.5 Hz, 1H), 2.18 (q, J = 8.9 Hz, 1H), 2.22 - 2.29 (m, 1H), 2.39 (dd, J = 13.6, 6.9 Hz, 1H), 2.85 (s, 1H), 2.92 - 2.99 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 4.22 (dd, J = 11.6, 3.7 Hz, 1H), 4.53 (dd, J = 10.5, 6.9 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 5.09 (dd, J = 10.4, 1.5 Hz, 1H), 5.26 (dd, J = 17.2, 1.4 Hz, 1H), 5.66 - 5.77 (m, 1H), 6.12 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.18 (dd, J = 8.1, 1.1 Hz, 1H), 7.21 - 7.26 (m, 1H), 7.32 (dd, J = 8.9, 2.1 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H);  13C NMR (MeOD) δ ppm 22.5, 26.3, 31.3, 34.9, 35.5, 35.6, 41.7, 42.8, 55.2, 55.4, 60.1, 63.5, 74.0, 91.9, 117.6, 117.7, 118.0, 120.5, 122.4, 122.7, 123.6, 124.7, 125.5, 125.8, 127.3, 127.5, 128.0, 129.1, 130.4, 131.4, 132.9, 132.9, 133.3, 133.4, 146.7, 152.0, 169.2, 169.7, 172.7, 174.3;  LC-MS, MS m/z 857 (M+ +H).
【０１７４】
実施例１２，化合物１２の製造：
【化５３】
0005512655.tif 000062
化合物９の製造に記載したものと同じ手順に従うが、段階１における２−ブロモプロピオフェノンの代わりに２−ブロモ−１−（４−メトキシ−フェニル）−ブタン−１−オンを用いて、化合物１２を収率５２％で製造した。
1H NMR (500 MHz, MeOD)δ ppm 1.0 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.0 - 1.1 (m, 2H), 1.1 (s, 9H), 1.2 - 1.3 (m, 2H), 1.9 (dd, J = 8.1, 5.3 Hz, 1H), 2.2 - 2.4 (m, 3H), 2.4 - 2.5 (m, 1H), 2.6 (dd, J = 13.7, 7.0 Hz, 1H), 2.9 - 3.0 (m, 1H), 3.8 (s, 3H), 4.0 (s, 3H), 4.1 (dd, J = 11.9, 3.4 Hz, 1H), 4.3 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.4 (s, 1H), 4.7 (dd, J = 9.8, 7.3 Hz, 1H), 5.1 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.3 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 5.7 - 5.8 (m, 1H), 5.9 (s, 1H), 7.0 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.2 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.6 (s, 1H), 7.7 (dd, J = 8.9, 2.1 Hz, 1H), 8.0 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.1 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 9.2 (s, 1H).  13C NMR (126 MHz, MeOD) δ ppm 5.7, 5.8, 14.5, 19.5, 22.4, 25.9, 31.2, 34.7, 35.0, 37.6, 41.7, 55.0, 55.3, 55.9, 60.6, 65.7, 75.1, 114.6, 117.7, 118.9, 120.2, 120.8, 122.1, 122.4, 123.8, 129.7, 130.3, 131.2, 133.2, 133.6, 134.3, 147.2, 152.4, 161.6, 167.6, 168.7, 169.4, 173.8.   LC-MS, MS m/z 865.3 (M+ +H).
【０１７５】
実施例１３，化合物１３の製造：
【化５４】
0005512655.tif 000063
化合物９の製造に記載したものと同じ手順に従うが、段階１における２−ブロモプロピオフェノンの代わりに２−ブロモ−２'，４'−ジフルオロアセトフェノンを用いて、化合物１３を収率１７％で製造した。
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 1.0 - 1.1 (m, 3H), 1.2 (s, 9H), 1.2 (s, 1H), 1.2 - 1.3 (m, 2H), 1.4 (dd, J = 9.5, 5.2 Hz, 1H), 1.9 (dd, J = 8.2, 5.5 Hz, 1H), 2.2 (q, J = 8.8 Hz, 1H), 2.3 - 2.3 (m, 1H), 2.6 (dd, J = 13.7, 7.0 Hz, 1H), 2.9 - 3.0 (m, 1H), 4.0 (s, 3H), 4.1 (dd, J = 11.9, 3.4 Hz, 1H), 4.5 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.6 - 4.7 (m, 2H), 5.1 (dd, J = 10.2, 1.7 Hz, 1H), 5.3 (dd, J = 17.1, 1.5 Hz, 1H), 5.7 - 5.8 (m, 1H), 6.0 (s, 1H), 6.8 - 6.8 (m, 1H), 6.9 - 6.9 (m, 1H), 7.5 (s, 1H), 7.6 (dd, J = 8.9, 2.1 Hz, 1H), 7.6 - 7.7 (m, 1H), 7.8 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.0 (d, J = 9.2 Hz, 1H).  13C NMR (MeOD) δ ppm 5.6, 5.8, 22.5, 26.1, 31.2, 34.8, 35.1, 36.7, 41.7, 55.2, 55.8, 60.3, 64.8, 74.7, 104.3, 104.5, 111.7, 111.8, 111.9, 117.7, 118.1, 118.5, 120.8, 122.5, 123.5, 129.6, 130.8, 131.0, 133.2, 133.5, 147.1, 152.3, 159.4, 169.2, 169.5, 170.4, 174.0, 186.3.  LC-MS, MS m/z 843.2 (M+ +H).
【０１７６】
実施例１４，化合物１４の製造：
【化５５】
0005512655.tif 000064
化合物９の製造に記載したものと同じ手順に従うが、段階１における２−ブロモプロピオフェノンの代わりに２−ブロモ−１−（２−ピリジニル）−１−エタノン臭化水素酸塩を用いて、化合物１４を収率８７％で製造した。
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 1.1 - 1.1 (m, 2H), 1.1 (s, 9H), 1.2 - 1.3 (m, 2H), 1.4 - 1.4 (m, 1H), 1.9 (dd, J = 8.2, 5.5 Hz, 1H), 2.2 - 2.3 (m, 2H), 2.4 (dd, J = 13.6, 6.9 Hz, 1H), 2.9 - 3.0 (m, 1H), 3.9 (s, 3H), 4.0 (dd, J = 11.9, 3.1 Hz, 1H), 4.6 (dd, J = 10.5, 7.2 Hz, 1H), 4.7 (dd, J = 12.1, 1.4 Hz, 1H), 4.9 (s, 1H), 5.1 (dd, J = 10.4, 1.5 Hz, 1H), 5.3 (dd, J = 17.2, 1.4 Hz, 1H), 5.7 - 5.8 (m, 1H), 6.1 (t, J = 3.1 Hz, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.5 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.5 - 7.5 (m, 1H), 7.6 (dd, J = 9.2, 2.1 Hz, 1H), 7.6 (s, 1H), 7.9 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.0 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.1 - 8.2 (m, 1H), 8.2 (d, J = 5.2 Hz, 1H).  LC-MS, MS m/z 808.2 (M+ +H).
【０１７７】
実施例１５，化合物１５の製造：
【化５６】
0005512655.tif 000065
化合物９の製造に記載したものと同じ手順に従うが、段階１における２−ブロモプロピオフェノンの代わりに３−（ブロモアセチル）ピリジン臭化水素酸塩を用いて、化合物１５を収率２４.４％で製造した。
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 1.1 - 1.1 (m, 3H), 1.2 (s, 9H), 1.2 - 1.3 (m, 2H), 1.4 (dd, J = 9.5, 5.5 Hz, 1H), 1.9 (dd, J = 7.9, 5.5 Hz, 1H), 2.2 - 2.3 (m, 2H), 2.4 (dd, J = 13.6, 6.6 Hz, 1H), 3.0 (ddd, J = 12.8, 8.1, 4.7 Hz, 1H), 3.9 (s, 3H), 4.1 (dd, J = 11.7, 3.2 Hz, 1H), 4.5 (dd, J = 10.7, 7.0 Hz, 1H), 4.9 (s, 1H), 5.1 (dd, J = 10.4, 1.5 Hz, 1H), 5.3 (dd, J = 17.1, 1.2 Hz, 1H), 5.7 (ddd, J = 17.2, 10.3, 8.9 Hz, 1H), 6.1 (t, J = 2.9 Hz, 1H), 7.3 (s, 1H), 7.3 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.6 (dd, J = 8.9, 2.1 Hz, 1H), 7.6 (dd, J = 8.2, 5.8 Hz, 1H), 7.9 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.2 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.7 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.9 (s, 1H).  13C NMR (MeOD) δ ppm 5.6, 5.8, 22.4, 26.2, 31.2, 34.9, 35.3, 41.7, 55.3, 55.9, 59.9, 63.1, 74.4, 108.9, 117.6, 118.8, 120.5, 122.2, 123.4, 127.0, 129.2, 131.0, 133.2, 133.3, 134.8, 138.2, 138.4, 141.9, 142.9, 146.7, 151.9, 169.6, 170.2, 172.6, 174.3.  LC-MS, MS m/z 808.2 (M+ +H).
【０１７８】
実施例１６，化合物１６の製造：
【化５７】
0005512655.tif 000066
化合物９の製造に記載したものと同じ手順に従うが、段階１における２−ブロモプロピオフェノンの代わりに２−ブロモ−１−（４−ピリジニル）−１−エタノン臭化水素酸塩を用いて、化合物１６を収率２７.６％で製造した。
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 1.1 - 1.1 (m, 2H), 1.1 (s, 9H), 1.2 - 1.3 (m, 2H), 1.4 (dd, J = 9.5, 5.2 Hz, 1H), 1.9 (dd, J = 7.9, 5.5 Hz, 1H), 2.2 - 2.3 (m, 2H), 2.4 (dd, J = 13.6, 6.9 Hz, 1H), 3.0 (ddd, J = 12.7, 8.1, 4.9 Hz, 1H), 3.9 (s, 3H), 4.1 - 4.1 (m, 1H), 4.5 (dd, J = 10.7, 7.0 Hz, 1H), 4.9 (s, 1H), 5.1 (dd, J = 10.4, 1.5 Hz, 1H), 5.3 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 5.7 - 5.8 (m, 1H), 6.2 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.4 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.5 (dd, J = 8.9, 2.1 Hz, 1H), 7.7 (s, 1H), 7.9 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.0 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 8.2 (d, J = 6.7 Hz, 2H).  13C NMR (MeOD) δ ppm 5.6, 5.8, 22.5, 26.2, 31.2, 34.9, 35.3, 35.3, 41.7, 55.4, 55.9, 60.0, 63.0, 74.3, 115.9, 117.6, 117.8, 118.8, 120.6, 122.4, 123.3, 129.2, 131.0, 133.2, 133.4, 140.7, 144.9, 146.7, 150.3, 152.0, 169.6, 169.9, 172.5, 174.3.  LC-MS, MS m/z 808.2 (M+ +H).  LC-MS, MS m/z 806.2 (M+ -H).
【０１７９】
実施例１７，化合物１７の製造：
【化５８】
0005512655.tif 000067
化合物９の製造に記載したものと同じ手順に従うが、段階１における２−ブロモプロピオフェノンの代わりに２−ブロモ−１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エタン−１−オンを用いて、化合物１７を収率８２％で製造した。
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 1.1 - 1.1 (m, 3H), 1.2 (s, 9H), 1.3 (dd, J = 4.9, 2.7 Hz, 2H), 1.3 - 1.3 (m, 1H), 1.4 (dd, J = 9.3, 5.3 Hz, 1H), 1.9 (dd, J = 8.2, 5.5 Hz, 1H), 2.2 - 2.3 (m, 2H), 2.5 (dd, J = 13.7, 7.0 Hz, 1H), 2.9 - 3.0 (m, 1H), 3.9 (s, 3H), 4.1 (dd, J = 12.1, 3.5 Hz, 1H), 4.6 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.6 - 4.6 (m, 2H), 5.1 (dd, J = 10.4, 1.5 Hz, 1H), 5.3 (dd, J = 17.1, 1.2 Hz, 1H), 5.7 - 5.8 (m, 1H), 6.0 (s, 1H), 7.1 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.5 (s, 1H), 7.6 - 7.6 (m, 3H), 7.8 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.0 (d, J = 8.9 Hz, 1H).  LC-MS, MS m/z 891.2 (M+ +H).
【０１８０】
実施例１８，化合物１８の製造：
【化５９】
0005512655.tif 000068
【化６０】
0005512655.tif 000069
段階１：
２−メトキシビフェニル−４−アミン塩酸塩（１.０ｇ、４.２４ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（０.３４８ｇ、４.２４ｍｍｏｌ）のＤＣＥのスラリー混合溶液（３０ｍＬ）に、３，３−ジメチル−２−オキソブタン酸（１.１０４ｇ、８.４９ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０.１７５ｇ、２.７９ｍｍｏｌ）を加えた。生じた明黄色反応混合物を２５℃で終夜撹拌した。
LC-MS, MS m/z 314.3 (M+ +H).
【０１８１】
【化６１】
0005512655.tif 000070
段階１：
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（７−クロロ−４−メトキシイソキノリン−１−イルオキシ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピル）ピロリジン−２−カルボキシアミド，２ＨＣｌ（１５５.０ｍｇ、０.２５５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０.１７８ｍＬ、１.０２０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ混合溶液（２ｍＬ）に、２−（２−メトキシビフェニル−４−イルアミノ）−３，３−ジメチルブタン酸（８０ｍｇ、０.２５５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１２６ｍｇ、０.３３１ｍｍｏｌ）を加えた。生じた茶色反応混合物を２５℃で撹拌した。６時間後、反応液を濃縮し、以下の条件を用いた逆相ＨＰＬＣで精製した：溶媒Ａ＝Ｈ2Ｏ、溶媒Ｂ＝ＭｅＣＮ、両方とも０.１％ ＴＦＡを含む；１５％Ｂ〜１００％Ｂを２０分、１００％Ｂで４分保持。ＨＰＬＣ画分を合わせて、濃縮し、真空オーブン中２５℃で乾燥して、明黄色固形物として、化合物１８Ａである（２Ｓ，４Ｒ）−４−（７−クロロ−４−メトキシイソキノリン−１−イルオキシ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピル）−１−（２−（２−メトキシビフェニル−４−イルアミノ）−３，３−ジメチルブタノイル）ピロリジン−２−カルボキシアミド，２ＴＦＡ（１０４.４ｍｇ、０.０９５ｍｍｏｌ、収率３７.１％），（ＨＰＬＣによる異性体１）、および明緑黄色固形物として、化合物１８Ｂである（２Ｓ，４Ｒ）−４−（７−クロロ−４−メトキシイソキノリン−１−イルオキシ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピル）−１−（２−（２−メトキシビフェニル−４−イルアミノ）−３，３−ジメチルブタノイル）ピロリジン−２−カルボキシアミド，２ＴＦＡ（７５.８ｍｇ、０.０６７ｍｍｏｌ、収率２６.１％），（ＨＰＬＣによる異性体２）を得た。
【０１８２】
化合物１８Ａ（異性体１、ＨＰＬＣ）：
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 1.04 - 1.11 (m, 2H), 1.14 (s, 9H), 1.23 - 1.28 (m, 2H), 1.43 (dd, J = 9.5, 5.5 Hz, 1H), 1.88 (dd, J = 8.1, 5.6 Hz, 1H), 2.20 - 2.29 (m, 2H), 2.54 (dd, J = 13.4, 6.7 Hz, 1H), 2.92 - 2.99 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 4.03 (s, 1H), 4.06 (dd, J = 12.2, 3.1 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 10.5, 6.9 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.30 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 5.71 (s, 1H), 5.72 - 5.79 (m, 1H), 5.89 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.07 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.38 (s, 1H), 7.03 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.16 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.40 (dd, J = 8.9, 2.1 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.85 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 9.19 (s, 1H);  13C NMR (MeOD) δ  ppm 5.6, 5.8, 22.5, 26.4, 31.3, 35.0, 35.7, 41.7, 42.8, 54.8, 55.8, 60.5, 63.6, 75.3, 99.7, 104.9, 117.6, 118.6, 120.7, 121.6, 122.4, 123.4), 125.7, 127.5, 129.2, 129.5, 130.6, 130.7, 131.1, 133.3, 133.5, 138.9, 147.1, 148.3, 152.6, 157.6, 169.7, 173.3, 174.5;  LC-MS, MS m/z 830.3 (M+ +H).
【０１８３】
化合物１８Ｂ（異性体２、ＨＰＬＣ）：
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 0.98 (s, 9H), 1.01 (s, 1H), 1.01 - 1.05 (m, 1H), 1.20 - 1.26 (m, 2H), 1.35 (dd, J = 9.6, 5.3 Hz, 1H), 1.85 (dd, J = 8.1, 5.3 Hz, 1H), 2.22 (q, J = 9.0 Hz, 1H), 2.29 - 2.35 (m, 1H), 2.57 (dd, J = 13.9, 7.2 Hz, 1H), 2.79 - 2.86 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.05 (dd, J = 11.9, 3.4 Hz, 1H), 4.17 (s, 1H), 4.44 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.56 (dd, J = 9.9, 7.2 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 10.4, 1.5 Hz, 1H), 5.30 (dd, J = 17.2, 1.4 Hz, 1H), 5.74 - 5.81 (m, 1H), 5.82 (s, 1H), 6.40 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 7.03 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.68 (dd, J = 8.9, 2.1 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 9.35 (s, 1H);  13C NMR (MeOD) δ ppm 5.4, 5.8, 23.6, 26.1, 31.2, 34.4, 34.5, 36.5, 41.5, 54.1, 55.1, 55.8, 60.2, 62.4, 75.2, 98.8, 117.5, 117.8, 118.8, 120.7, 120.8, 122.5, 123.6, 125.7, 127.7, 129.2, 129.6, 131.0, 131.1, 133.3, 133.5, 139.5, 147.1, 149.2, 152.5, 157.8, 169.8, 173.8, 174.8;  LC-MS, MS m/z 830.3 (M+ +H).
【０１８４】
実施例１９，化合物１９の製造：
【化６２】
0005512655.tif 000071
化合物９の製造に記載したものと同じ手順に従うが、段階１における２−ブロモプロピオフェノンの代わりにｐ，α，α−トリブロモアセトフェノンを用いて、化合物１９を収率５９％で製造した。
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 1.1 - 1.1 (m, 4H), 1.2 (s, 9H), 1.2 - 1.3 (m, 3H), 1.4 (dd, J = 9.5, 5.5 Hz, 1H), 1.9 (dd, J = 8.1, 5.3 Hz, 1H), 2.2 - 2.3 (m, 2H), 2.5 (dd, J = 13.6, 6.9 Hz, 1H), 2.9 (none, 1H), 2.9 - 3.0 (m, 1H), 4.0 (s, 3H), 4.0 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.1 (dd, J = 11.7, 3.5 Hz, 1H), 4.6 (dd, J = 10.4, 7.0 Hz, 1H), 5.1 (dd, J = 10.4, 1.5 Hz, 1H), 5.3 (dd, J = 17.1, 1.2 Hz, 1H), 5.7 - 5.8 (m, 1H), 6.0 (s, 1H), 7.2 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.4 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.4 (s, 1H), 7.5 (dd, J = 9.2, 2.1 Hz, 1H), 7.6 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.0 (d, J = 8.9 Hz, 1H).
【０１８５】
実施例２０，化合物２０の製造：
【化６３】
0005512655.tif 000072
化合物９の製造に記載したものと同じ手順に従うが、段階１における２−ブロモプロピオフェノンの代わりに２−ブロモアセトフェノンを用いて、化合物２０を収率５１％で製造した。
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 1.1 - 1.1 (m, 2H), 1.2 (s, 9H), 1.2 - 1.2 (m, 1H), 1.2 (d, J = 3.7 Hz, 2H), 1.4 (dd, J = 9.3, 5.3 Hz, 1H), 1.9 (dd, J = 7.9, 5.5 Hz, 1H), 2.3 - 2.3 (m, 2H), 2.6 (dd, J = 13.7, 7.0 Hz, 1H), 3.0 (dq, J = 8.4, 4.1 Hz, 1H), 4.0 (s, 3H), 4.1 (dd, J = 12.2, 3.1 Hz, 1H), 4.4 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.5 (s, 1H), 4.7 (dd, J = 10.1, 7.3 Hz, 1H), 5.1 (dd, J = 10.2, 1.4 Hz, 1H), 5.3 (dd, J = 17.1, 1.2 Hz, 1H), 5.7 - 5.8 (m, 1H), 5.9 (s, 1H), 7.4 - 7.5 (m, 3H), 7.5 - 7.5 (m, 2H), 7.6 (s, 1H), 7.6 (dd, J = 8.9, 2.1 Hz, 1H), 7.9 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.1 (d, J = 8.9 Hz, 1H).  LC-MS, MS m/z 807.2 (M+ +H).
【０１８６】
実施例２１，化合物２１の製造：
【化６４】
0005512655.tif 000073
化合物９の製造に記載したものと同じ手順に従うが、段階１における２−ブロモプロピオフェノンの代わりに２−ブロモ−４'−シアノアセトフェノンを用いて、化合物２１を収率３６％で製造した。
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 1.1 - 1.1 (m, 2H), 1.2 (s, 9H), 1.2 - 1.3 (m, 2H), 1.4 (dd, J = 9.5, 5.5 Hz, 1H), 1.9 (dd, J = 8.2, 5.5 Hz, 1H), 2.2 - 2.3 (m, 2H), 2.5 (dd, J = 13.6, 6.9 Hz, 1H), 2.9 - 3.0 (m, 1H), 4.0 (s, 3H), 4.1 (dd, J = 11.9, 3.7 Hz, 1H), 4.6 (dd, J = 10.5, 6.9 Hz, 1H), 4.7 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.8 (s, 1H), 5.1 (dd, J = 10.4, 1.5 Hz, 1H), 5.3 (dd, J = 17.1, 1.2 Hz, 1H), 5.7 (ddd, J = 17.1, 10.4, 8.9 Hz, 1H), 6.1 (s, 1H), 7.3 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.5 (s, 1H), 7.5 - 7.6 (m, 2H), 7.6 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.0 (d, J = 9.2 Hz, 1H).  LC-MS, MS m/z 832.2 (M+ +H).
【０１８７】
実施例２２，化合物２２の製造：
【化６５】
0005512655.tif 000074
化合物９の製造に記載したものと同じ手順に従うが、段階１における２−ブロモプロピオフェノンの代わりに３'，５'−ビス（トリフルオロメチル）−２−ブロモアセトフェノンを用いて、化合物２２を収率６９％で製造した。
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 1.1 - 1.1 (m, 2H), 1.2 (s, 9H), 1.2 - 1.3 (m, 2H), 1.4 (dd, J = 9.5, 5.5 Hz, 1H), 1.9 (dd, J = 8.2, 5.5 Hz, 1H), 2.2 (q, J = 9.2 Hz, 1H), 2.2 - 2.3 (m, 1H), 2.5 (dd, J = 14.0, 7.0 Hz, 1H), 3.0 (ddd, J = 12.8, 8.1, 4.7 Hz, 1H), 3.9 (s, 3H), 4.2 (dd, J = 11.6, 3.4 Hz, 1H), 4.4 (dd, J = 10.7, 6.7 Hz, 1H), 4.9 (s, 1H), 5.0 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 5.1 (dd, J = 10.4, 1.5 Hz, 1H), 5.2 (dd, J = 17.1, 1.5 Hz, 1H), 5.7 (ddd, J = 17.2, 10.3, 8.9 Hz, 1H), 6.0 (t, J = 3.1 Hz, 1H), 7.2 (s, 1H), 7.3 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.3 (s, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.5 (dd, J = 8.9, 2.1 Hz, 1H), 7.9 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.2 (s, 2H).  LC-MS, MS m/z 943.0 (M+ +H).
【０１８８】
実施例２３，化合物２３の製造：
【化６６】
0005512655.tif 000075
【化６７】
0005512655.tif 000076
段階１.
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（７−クロロ−４−メトキシイソキノリン−１−イルオキシ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピル）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−チオウレイドブタノイル）ピロリジン−２−カルボキシアミド（８０ｍｇ、１１３μｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４３.９ｍｇ、３３９μｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１.２ｍＬ）に、２−ブロモ−４'−メチルアセトフェノン（２２６μｍｏｌ）を加えた。室温で６０時間撹拌した後、反応混合物を以下の溶媒系および条件を用いた逆相ＨＰＬＣで精製した：溶媒Ａ＝５：９５ ＭｅＣＮ：Ｈ2Ｏ、溶媒Ｂ＝９５：５ ＭｅＣＮ：Ｈ2Ｏ、両方とも１０ｍＭ ＮＨ4ＯＡｃを含む；０％Ｂ〜１００％Ｂを８分、１００％Ｂで１分保持。ＨＰＬＣ画分を合わせて、濃縮し、減圧乾燥して、化合物２３を得た。
LC-MS, MS m/z 820.9 (M+ +H).
【０１８９】
実施例２４，化合物２４の製造：
【化６８】
0005512655.tif 000077
化合物２３の製造に記載したものと同じ手順に従うが、段階１における２−ブロモ−４'−メチルアセトフェノンの代わりに２−ブロモ−４'−フェニルアセトフェノンを用いて、化合物２４を製造した。
LC-MS, MS m/z 882.9 (M+ +H).
【０１９０】
実施例２５，化合物２５の製造：
【化６９】
0005512655.tif 000078
化合物２３の製造に記載したものと同じ手順に従うが、段階１における２−ブロモ−４'−メチルアセトフェノンの代わりに３−（２−ブロモアセチル）ベンゾニトリルを用いて、化合物２５を製造した。
LC-MS, MS m/z 831.8 (M+ +H).
【０１９１】
実施例２６，化合物２６の製造：
【化７０】
0005512655.tif 000079
化合物２３の製造に記載したものと同じ手順に従うが、段階１における２−ブロモ−４'−メチルアセトフェノンの代わりに２−ブロモ−１−ピラジン−２−イル−エタノンを用いて、化合物２７を製造した。
1H NMR (600 MHz, DMSO_CDCl3) δ ppm 1.03 - 1.12 (m, 2 H), 1.16 (s, 9 H), 1.38 (t, J = 7.03 Hz, 1 H), 1.76 (d, J = 6.44 Hz, 1 H), 2.14 - 2.30 (m, 2 H), 2.43 (dd, J = 13.48, 6.44 Hz, 1 H), 2.96 - 3.05 (m, 1 H), 3.96 (s, 3 H), 4.22 (dd, J = 11.42, 3.81 Hz, 1 H), 4.46 (dd, J = 9.96, 7.03 Hz, 1 H), 4.76 (d, J = 9.37 Hz, 1 H), 4.83 (d, J = 11.72 Hz, 1 H), 5.12 (d, J = 9.96 Hz, 1 H), 5.24 (d, J = 17.58 Hz, 1 H), 6.03 (br. s., 1 H), 7.53 (s, 1 H), 7.61 (dd, J = 9.08, 2.05 Hz, 1 H), 7.95 (dd, J = 14.94, 9.08 Hz, 2 H), 7.99 (s, 1 H), 8.05 (br. s., 1 H), 8.27 (s, 2 H), 8.87 (br. s., 1 H), 8.92 (s, 1 H), 10.43 (br. s., 1 H).  LC-MS, MS m/z 808.9 (M+ +H).
【０１９２】
実施例２７，化合物２７の製造：
【化７１】
0005512655.tif 000080
化合物２３の製造に記載したものと同じ手順に従うが、段階１における２−ブロモ−４'−メチルアセトフェノンの代わりに４−クロロ−３−メチルフェナシルクロリドを用いて、化合物２７を製造した。
1H NMR (600 MHz, DMSO_CDCl3) δ ppm 0.99 - 1.12 (m, 3 H), 1.17 (s, 9 H), 1.33 - 1.41 (m, 2 H), 1.75 (d, J = 5.27 Hz, 1 H), 1.92 (s, 3 H), 2.13 - 2.24 (m, 2 H), 2.34 (dd, J = 13.48, 6.44 Hz, 1 H), 2.96 - 3.05 (m, 1 H), 3.99 (s, 3 H), 4.21 (dd, J = 11.13, 3.52 Hz, 1 H), 4.41 (dd, J = 10.55, 7.03 Hz, 1 H), 4.70 (d, J = 9.37 Hz, 1 H), 4.94 (d, J = 11.72 Hz, 1 H), 5.11 (d, J = 11.13 Hz, 1 H), 5.24 (d, J = 16.41 Hz, 1 H), 5.66 (t, J = 18.16 Hz, 1 H), 6.10 (br. s., 1 H), 6.76 (d, J = 8.79 Hz, 1 H), 6.90 (s, 1 H), 7.30 (s, 1 H), 7.43 (d, J = 7.03 Hz, 1 H), 7.54 - 7.63 (m, 2 H), 7.79 (d, J = 9.37 Hz, 1 H), 7.97 (d, J = 8.79 Hz, 2 H), 8.27 (s, 2 H), 8.88 (s, 1 H), 10.39 (s, 1 H).  LC-MS, MS m/z 882.9 (M+ +H).
【０１９３】
実施例２８，化合物２８の製造：
【化７２】
0005512655.tif 000081
化合物２３の製造に記載したものと同じ手順に従うが、段階１における２−ブロモ−４'−メチルアセトフェノンの代わりに２−ブロモ−２'，４'−ジメトキシアセトフェノンを用いて、化合物２８を製造した。
1H NMR (600 MHz, DMSO_CDCl3) δ ppm 1.09 (d, J = 3.52 Hz, 3 H), 1.15 (s, 8 H), 1.38 (t, J = 4.69 Hz, 1 H), 1.76 (dd, J = 7.62, 5.27 Hz, 1 H), 2.21 (ddd, J = 17.87, 9.37, 9.08 Hz, 2 H), 2.34 - 2.42 (m, 1 H), 2.61 (t, J = 5.57 Hz, 1 H), 2.98 (dd, J = 8.50, 3.81 Hz, 1 H), 3.81 (s, 3 H), 3.98 (s, 3 H), 4.02 (d, J = 4.10 Hz, 1 H), 4.21 (dd, J = 11.72, 4.10 Hz, 1 H), 4.48 (dd, J = 9.96, 7.03 Hz, 1 H), 4.62 (d, J = 9.37 Hz, 1 H), 4.75 (d, J = 11.72 Hz, 1 H), 5.12 (d, J = 11.13 Hz, 1 H), 5.25 (d, J = 16.41 Hz, 1 H), 5.62 - 5.72 (m, 1 H), 5.95 (d, J = 7.62 Hz, 1 H), 6.04 (br. s., 1 H), 6.27 (s, 1 H), 6.80 (s, 1H), 7.52 - 7.58 (m, 2 H), 7.67 (d, J = 8.79 Hz, 1 H), 7.86 (d, J = 8.79 Hz, 1 H), 7.99 (s, 2 H), 8.27 (s, 2 H), 8.92 (s, 1 H), 10.44 (s, 1 H).  LC-MS, MS m/z 866.9 (M+ +H).
【０１９４】
実施例２９，化合物２９の製造：
【化７３】
0005512655.tif 000082
化合物２３の製造に記載したものと同じ手順に従うが、段階１における２−ブロモ−４'−メチルアセトフェノンの代わりに３，４−ジクロロフェナシルブロミドを用いて、化合物２９を製造した。
1H NMR (600 MHz, DMSO_CDCl3) δ ppm 1.04 - 1.12 (m, 3 H), 1.17 (s, 9 H), 1.33 - 1.45 (m, 2 H), 1.75 (dd, J = 7.62, 5.27 Hz, 1 H), 2.15 - 2.25 (m, 2 H), 2.36 (dd, J = 13.18, 6.74 Hz, 1 H), 2.98 (dd, J = 8.50, 3.81 Hz, 1 H), 3.98 (s, 3 H), 4.20 (dd, J = 11.72, 3.52 Hz, 1 H), 4.42 (dd, J = 10.55, 6.44 Hz, 1 H), 4.71 (d, J = 9.37 Hz, 1 H), 4.89 (d, J = 11.13 Hz, 1 H), 5.11 (d, J = 11.13 Hz, 1 H), 5.24 (d, J = 16.99 Hz, 1 H), 5.65 (dd, J = 17.28, 9.67 Hz, 1 H), 6.10 (br. s., 1 H), 6.96 (d, J = 8.20 Hz, 1 H), 7.08 (s, 1 H), 7.30 (s, 1 H), 7.55 (d, J = 1.76 Hz, 2 H), 7.61 (dd, J = 8.79, 1.76 Hz, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 7.89 (d, J = 9.37 Hz, 1 H), 7.96 (d, J = 8.79 Hz, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 8.27 (s, 2 H), 8.87 (s, 1 H), 10.40 (s, 1 H).  LC-MS, MS m/z 876.8 (M+ +H).
【０１９５】
実施例３０，化合物３０の製造：
【化７４】
0005512655.tif 000083
化合物２３の製造に記載したものと同じ手順に従うが、段階１における２−ブロモ−４'−メチルアセトフェノンの代わりに２−ブロモ−１−（２，５−ジメトキシフェニル）エタノンを用いて、化合物３０を製造した。
1H NMR (600 MHz, DMSO_CDCl3) δ ppm 1.09 (dd, J = 6.15, 2.64 Hz, 3 H), 1.16 (s, 9 H), 1.35 - 1.41 (m, 1 H), 1.75 (dd, J = 7.91, 5.57 Hz, 1 H), 2.15 - 2.26 (m, 2 H), 2.42 (dd, J = 13.77, 6.74 Hz, 1 H), 2.61 (t, J = 5.57 Hz, 1 H), 2.98 (dd, J = 8.20, 3.52 Hz, 1 H), 3.80 (s, 3 H), 3.95 (s, 3 H), 4.20 (dd, J = 11.42, 3.81 Hz, 1 H), 4.45 (dd, J = 9.96, 7.03 Hz, 1 H), 4.66 (d, J = 8.79 Hz, 1 H), 4.79 (d, J = 11.13 Hz, 1 H), 5.12 (d, J = 11.72 Hz, 1 H), 5.25 (d, J = 17.58 Hz, 1 H), 5.62 - 5.71 (m, 1 H), 5.99 (br. s., 1 H), 6.37 (dd, J = 8.50, 2.64 Hz, 1 H), 6.68 (d, J = 8.79 Hz, 1 H), 7.02 (s, 0 H), 7.44 - 7.52 (m, 2 H), 8.27 (s, 2 H), 8.90 (s, 1 H), 10.41 (s, 1 H).  LC-MS, MS m/z 866.8 (M+ +H).
【０１９６】
実施例３１，化合物３１の製造：
【化７５】
0005512655.tif 000084
化合物２３の製造に記載したものと同じ手順に従うが、段階１における２−ブロモ−４'−メチルアセトフェノンの代わりに４−ブロモ−フェナシルブロミドを用いて、化合物３１を製造した。
1H NMR (600 MHz, DMSO_CDCl3) δ ppm 1.03 - 1.12 (m, 2 H), 1.15 (s, 9 H), 1.38 (dd, J = 9.08, 4.98 Hz, 1 H), 1.75 (br. s., 1 H), 2.11 - 2.29 (m, 1 H), 2.33 - 2.42 (m, 1 H), 2.92 - 3.02 (m, 1 H), 3.99 (s, 3 H), 4.06 (q, J = 5.27 Hz, 2 H), 4.22 (dd, J = 10.55, 2.93 Hz, 1 H), 4.47 (d, J = 16.41 Hz, 1 H), 4.69 (d, J = 9.37 Hz, 1 H), 4.78 (d, J = 11.13 Hz, 1 H), 5.04 - 5.16 (m, 1 H), 5.24 (d, J = 16.40 Hz, 1 H), 5.67 (dd, J = 19.63, 9.08 Hz, 1 H), 6.05 (br. s., 1 H), 6.89 (s, 1 H), 6.96 (d, J = 8.20 Hz, 1 H), 7.46 (br. s., 1 H), 7.53 (d, J = 8.79 Hz, 2 H), 7.58 (s, 1 H), 7.65 (dd, J = 9.08, 2.05 Hz, 1 H), 7.80 (d, J = 9.37 Hz, 1 H), 8.00 (d, J = 9.37 Hz, 1 H), 8.28 (s, 2 H), 8.89 (br. s., 1 H), 10.44 (br. s., 1 H).  LC-MS, MS m/z 884.8 (M+ +H).
【０１９７】
実施例３２，化合物３２の製造：
【化７６】
0005512655.tif 000085
化合物２３の製造に記載したものと同じ手順に従うが、段階１における２−ブロモ−４'−メチルアセトフェノンの代わりに２−クロロ−４'−フルオロアセトフェノンを用いて、化合物３２を製造した。
1H NMR (600 MHz, DMSO_CDCl3) δ ppm 1.04 - 1.12 (m, 2 H), 1.15 (s, 9 H), 1.38 (dd, J = 8.79, 5.27 Hz, 1 H), 1.72 - 1.79 (m, 1 H), 2.14 - 2.31 (m, 2 H), 2.40 (dd, J = 13.48, 6.44 Hz, 1 H), 3.97 (s, 3 H), 4.06 (q, J = 5.27 Hz, 1 H), 4.22 (dd, J = 11.13, 2.93 Hz, 1 H), 4.47 (d, J = 4.46 Hz, 1 H), 4.70 (d, J = 9.37 Hz, 1 H), 4.73 - 4.80 (m, 1 H), 5.12 (d, J = 8.79 Hz, 1 H), 5.25 (d, J = 15.82 Hz, 1 H), 5.62 - 5.74 (m, 1 H), 6.02 (br. s., 1 H), 6.65 (t, J = 8.50 Hz, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 7.63 (dd, J = 8.50, 5.57 Hz, 2 H), 7.75 (d, J = 9.37 Hz, 1 H), 7.99 (d, J = 9.37 Hz, 1 H), 8.28 (s, 2 H), 8.89 (br. s., 1 H), 10.44 (br. s., 1 H).  LC-MS, MS m/z 824.9 (M+ +H).
【０１９８】
実施例３３，化合物３３の製造：
【化７７】
0005512655.tif 000086
化合物２３の製造に記載したものと同じ手順に従うが、段階１における２−ブロモ−４'−メチルアセトフェノンの代わりに２−ブロモ−２'−メトキシアセトフェノンを用いて、化合物３３を製造した。
1H NMR (600 MHz, DMSO_CDCl3) δ ppm 1.06 - 1.13 (m, 3 H), 1.15 (s, 9 H), 1.39 (dd, J = 8.50, 4.98 Hz, 1 H), 1.76 (d, J = 1.76 Hz, 1 H), 2.24 (d, J = 15.82 Hz, 1H), 2.41 (dd, J = 13.48, 7.03 Hz, 1 H), 3.24 (d, J = 4.69 Hz, 2 H), 3.84 (s, 3 H), 3.96 (s, 3 H), 4.06 (q, J = 5.27 Hz, 1 H), 4.23 (d, J = 7.62 Hz, 1 H), 4.48 (d, J = 16.41 Hz, 01 H), 4.64 (d, J = 9.37 Hz, 1 H), 4.71 (d, J = 6.44 Hz, 1 H), 5.12 (d, J = 9.96 Hz, 1 H), 5.25 (d, J = 17.58 Hz, 1 H), 5.67 (t, J = 14.35 Hz, 1 H), 5.97 (br. s., 1 H), 6.47 (t, J = 7.32 Hz, 1 H), 6.79 (d, J = 7.62 Hz, 1 H), 6.86 (br. s., 1 H), 6.95 (s, 1 H), 7.56 (d, J = 9.37 Hz, 1 H), 7.68 (d, J = 9.37 Hz, 1 H), 7.99 (t, J = 8.79 Hz,1 H), 8.28 (s, 2 H), 8.90 (br. s., 1 H), 10.44 (br. s., 1 H).  LC-MS, MS m/z 836.9 (M+ +H).
【０１９９】
実施例３４，化合物３４の製造：
【化７８】
0005512655.tif 000087
化合物２３の製造に記載したものと同じ手順に従うが、段階１における２−ブロモ−４'−メチルアセトフェノンの代わりに２−ブロモ−１−（２，４−ジメチルフェニル）エタン−１−オンを用いて、化合物３４を製造した。
LC-MS, MS m/z 834.9 (M+ +H).
【０２００】
実施例３５，化合物３５の製造：
【化７９】
0005512655.tif 000088
化合物２３の製造に記載したものと同じ手順に従うが、段階１における２−ブロモ−４'−メチルアセトフェノンの代わりに２−ブロモ−３'−メトキシルアセトフェノンを用いて、化合物３５を製造した。
1H NMR (600 MHz, DMSO_CDCl3) δ ppm 1.06 - 1.13 (m, 2 H), 1.15 (s, 9 H), 1.39 (dd, J = 8.50, 4.98 Hz, 1 H), 1.76 (d, J = 1.76 Hz, 1 H), 2.24 (d, J = 15.82 Hz, 1 H), 2.41 (dd, J = 13.48, 7.03 Hz, 1 H), 3.24 (d, J = 4.69 Hz, 3 H), 3.84 (s, 3 H), 3.96 (s, 3 H), 4.06 (q, J = 5.27 Hz, 1 H), 4.23 (d, J = 7.62 Hz, 1 H), 4.48 (d, J = 16.41 Hz, 1 H), 4.64 (d, J = 9.37 Hz, 1 H), 4.71 (d, J = 6.44 Hz,1 H), 5.12 (d, J = 9.96 Hz, 1 H), 5.25 (d, J = 17.58 Hz, 1 H), 5.67 (t, J = 14.35 Hz, 1 H), 5.97 (br. s., 1 H), 6.47 (t, J = 7.32 Hz, 1 H), 6.79 (d, J = 7.62 Hz, 1 H), 6.86 (br. s., 1 H), 6.95 (s, 1 H), 7.56 (d, J = 9.37 Hz, 1 H), 7.68 (d, J = 9.37 Hz, 1 H), 7.99 (t, J = 8.79 Hz, 1 H), 8.28 (s, 2 H), 8.90 (br. s., 1 H), 10.44 (br. s., 1 H).  LC-MS, MS m/z 837.4 (M+ +H).
【０２０１】
実施例３６，化合物３６の製造：
【化８０】
0005512655.tif 000089
化合物２３の製造に記載したものと同じ手順に従うが、段階１における２−ブロモ−４'−メチルアセトフェノンの代わりに２−ブロモ−１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−６−イル）エタン−１−オンを用いて、化合物３６を製造した。
1H NMR (600 MHz, DMSO_CDCl3) δ ppm 1.03 - 1.12 (m, 3 H), 1.16 (s, 9 H), 1.38 (dd, J = 8.79, 5.27 Hz, 1 H), 1.74 (br. s., 1 H), 2.14 - 2.27 (m, 2 H), 2.38 (dd, J = 12.89, 6.44 Hz, 1 H), 3.24 (d, J = 5.27 Hz, 3 H), 3.72 (br. s., 1 H), 3.86 (d, J = 6.44 Hz, 1 H), 3.98 (s, 3 H), 4.06 (q, J = 5.08 Hz, 2 H), 4.22 (dd, J = 11.43, 3.81 Hz, 1 H), 4.42 (t, J = 8.20 Hz, 1 H), 4.66 (d, J = 8.79 Hz, 1 H), 4.86 (d, J = 9.96 Hz, 1 H), 5.11 (d, J = 10.55 Hz, 1 H), 5.24 (d, J = 17.58 Hz, 1 H), 6.03 (br. s., 1 H), 6.34 (d, J = 8.20 Hz, 1 H), 6.67 (s, 1 H), 7.12 (d, J = 8.20 Hz, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 7.48 (br. s., 1 H), 7.59 (s, 1 H), 7.62 - 7.70 (m, 2 H), 8.00 (d, J = 8.79 Hz, 1 H), 8.28 (s, 2 H), 8.88 (br. s., 1 H), 10.42 (br. s., 1 H).  LC-MS, MS m/z 864.9 (M+ +H).
【０２０２】
実施例３７，化合物３７の製造：
【化８１】
0005512655.tif 000090
化合物２３の製造に記載したものと同じ手順に従うが、段階１における２−ブロモ−４'−メチルアセトフェノンの代わりに２，２'，４'−トリクロロアセトフェノンを用いて、化合物３７を製造した。
1H NMR (600 MHz, DMSO_CDCl3) δ ppm 1.02 - 1.12 (m, 3 H), 1.15 (s, 9 H), 1.39 (dd, J = 9.37, 5.27 Hz, 1 H), 1.65 - 1.81 (m, 1 H), 2.22 (t, J = 16.11 Hz, 2 H), 2.36 (dd, J = 13.77, 6.74 Hz, 1 H), 2.92 - 3.02 (m, 1 H), 3.99 (s, 3 H), 4.06 (q, J = 5.27 Hz, 2 H), 4.19 (d, J = 8.20 Hz, 1 H), 4.50 (t, J = 7.91 Hz, 1 H), 4.61 (d, J = 9.37 Hz, 2 H), 5.12 (d, J = 9.37 Hz, 1 H), 5.26 (d, J = 16.40 Hz, 1 H), 5.60 - 5.72 (m, 1 H), 6.03 (br. s., 1 H), 6.78 (d, J = 8.20 Hz, 1 H), 7.04 (s, 1 H), 7.13 (br. s., 1 H), 7.53 (br. s., 1 H), 7.57 (s, 1 H), 7.71 (d, J = 2.34 Hz, 1 H), 7.82 (t, J = 8.50 Hz, 2 H), 8.03 (d, J = 8.79 Hz, 1 H), 8.28 (s, 2 H), 8.93 (br. s., 1 H), 10.45 (br. s., 1 H).  LC-MS, MS m/z 874.8 (M+ +H).
【０２０３】
実施例３８，化合物３８の製造：
【化８２】
0005512655.tif 000091
化合物２３の製造に記載したものと同じ手順に従うが、段階１における２−ブロモ−４'−メチルアセトフェノンの代わりに２−ブロモ−４'−クロロアセトフェノンを用いて、化合物３８を製造した。
1H NMR (600 MHz, DMSO_CDCl3) δ ppm 1.04 - 1.12 (m, 3 H), 1.15 (s, 9 H), 1.38 (dd, J = 9.08, 4.98 Hz, 1 H), 1.75 (br. s.,1 H), 2.13 - 2.29 (m, 2 H), 2.38 (dd, J = 12.89, 6.44 Hz, 2 H), 3.98 (s, 3 H), 4.07 (q, J = 5.27 Hz, 2 H), 4.22 (d, J = 8.79 Hz, 1 H), 4.48 (d, J = 5.86 Hz, 1 H), 4.69 (d, J = 8.79 Hz, 1 H), 4.73 - 4.81 (m, 1 H), 5.12 (br. s., 1 H), 5.24 (d, J = 16.99 Hz, 1 H), 5.68 (br. s., 1 H), 6.05 (br. s., 1 H), 6.84 (d, J = 8.20 Hz, 1 H), 6.87 (br. s., 1 H), 7.54 - 7.60 (m,3 H), 7.65 (d, J = 8.79 Hz, 1 H), 7.79 (d, J = 9.37 Hz, 1 H), 7.99 (d, J = 8.79 Hz, 1 H), 8.28 (s, 2 H), 8.89 (br. s., 1 H), 10.44 (br. s., 1 H).  LC-MS, MS m/z 840.9 (M+ +H).
【０２０４】
実施例３９，化合物３９の製造：
【化８３】
0005512655.tif 000092
化合物２３の製造に記載したものと同じ手順に従うが、段階１における２−ブロモ−４'−メチルアセトフェノンの代わりに２−フルオロフェナシルブロミドを用いて、化合物３９を製造した。
1H NMR (600 MHz, DMSO_CDCl3) δ ppm 1.08 (d, J = 7.03 Hz, 3 H), 1.15 (s, 9 H), 1.38 (dd, J = 8.79, 4.69 Hz, 1 H), 1.75 (br. s., 1 H), 2.18 - 2.29 (m, 1 H), 2.38 - 2.44 (m, 1 H), 2.98 (br. s., 1 H), 3.96 (s, 3 H), 4.07 (q, J = 4.88 Hz, 2 H), 4.22 (dd, J = 11.43, 3.22 Hz, 1 H), 4.47 (t, J = 8.50 Hz, 1 H), 4.70 (d, J = 9.37 Hz, 1 H), 4.74 (d, J = 9.96 Hz, 1 H), 5.12 (d, J = 9.96 Hz, 1 H), 5.25 (d, J = 17.58 Hz, 1 H), 6.00 (br. s., 1 H), 6.65 (t, J = 7.03 Hz, 1 H), 6.80 (s, 1 H), 6.84 - 6.94 (m, 2 H), 7.51 (br. s., 1 H), 7.54 (s, 1 H), 7.65 (dd, J = 8.79, 1.76 Hz, 1 H), 7.79 (d, J = 9.37 Hz, 1 H), 7.92 (t, J = 7.91 Hz, 1 H), 7.97 (d, J = 8.79 Hz, 1 H), 8.28 (s, 2 H), 8.89 (br. s., 1 H), 10.44 (br. s., 1 H).  LC-MS, MS m/z 824.9 (M+ +H).
【０２０５】
実施例４０，化合物４０の製造：
【化８４】
0005512655.tif 000093
化合物２３の製造に記載したものと同じ手順に従うが、段階１における２−ブロモ−４'−メチルアセトフェノンの代わりに１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−ブロモエタン−１−オンを用いて、化合物４０を製造した。
1H NMR (600 MHz, DMSO_CDCl3) δ ppm 1.06 (t, 3 H), 1.15 (s, 9 H), 1.38 (dd, J = 9.08, 4.98 Hz, 1 H), 1.75 (br. s., 1 H), 2.22 (d, J = 15.23 Hz, 2 H), 2.32 - 2.41 (m, 1 H), 2.98 (br. s., 1 H), 3.98 (s, 3 H), 4.06 (q, J = 5.27 Hz, 2 H), 4.22 (d, J = 7.62 Hz, 1 H), 4.45 (d, J = 16.99 Hz, 1 H), 4.67 (d, J = 8.79 Hz, 1 H), 4.79 (d, J = 11.13 Hz, 1 H), 5.11 (d, J = 9.37 Hz, 1 H), 5.24 (d, J = 14.65 Hz, 1 H), 5.56 (br. s., 1 H), 5.74 (s, 1 H), 6.06 (br. s., 1 H), 6.33 (d, J = 7.62 Hz, 1 H), 6.68 (s, 1 H), 7.09 - 7.21 (m, 1 H), 7.50 (br. s., 1 H), 7.58 (s, 1 H), 7.64 - 7.71 (m, 2 H), 8.00 (d, J = 8.79 Hz, 1 H), 8.28 (s, 2 H), 8.89 (br. s., 1 H), 10.43 (br. s., 1 H).  LC-MS, MS m/z 850.9 (M+ +H).
【０２０６】
実施例４１，化合物４１の製造：
【化８５】
0005512655.tif 000094
化合物２３の製造に記載したものと同じ手順に従うが、段階１における２−ブロモ−４'−メチルアセトフェノンの代わりに２−ブロモ−１−（４−モルホリノフェニル）−１−エタノンを用いて、化合物４１を製造した。
1H NMR (600 MHz, DMSO_CDCl3) δ ppm 1.04 - 1.11 (m, 4 H), 1.16 (s, 9 H), 1.38 (dd, J = 9.37, 5.27 Hz, 1 H), 1.74 (br. s., 1 H), 2.15 - 2.29 (m, 2 H), 2.35 (d, J = 6.44 Hz, 2 H), 2.65 - 2.70 (m, 2 H), 2.71 - 2.78 (m, 2 H), 2.98 (br. s., 2 H), 3.60 - 3.69 (m, 4 H), 3.79 (br. s., H), 3.99 (s, 3 H), 4.02 (d, J = 5.86 Hz, 1 H), 4.07 (d, J = 4.69 Hz, 4 H), 4.27 (dd, J = 11.13, 4.10 Hz, 1 H), 4.45 (d, J = 8.79 Hz, 1 H), 4.65 (d, J = 8.79 Hz, 1 H), 4.87 (d, J = 11.72 Hz, 1 H), 5.11 (d, J = 11.13 Hz, 1 H), 5.24 (d, J = 16.99 Hz, 1 H), 5.68 (qt, 1 H), 6.03 (br. s., 1 H), 6.34 (d, J = 8.20 Hz, 2 H), 6.62 (s, 1 H), 7.53 (d, J = 8.20 Hz, 2 H), 7.59 - 7.68 (m, 2 H), 8.00 (d, J = 8.79 Hz, 1 H), 8.28 (s, 2 H), 8.90 (br. s., 1 H), 10.45 (br. s., 1 H).  LC-MS, MS m/z 891.9 (M++H).
【０２０７】
実施例４２，化合物４２の製造：
【化８６】
0005512655.tif 000095
化合物２３の製造に記載したものと同じ手順に従うが、段階１における２−ブロモ−４'−メチルアセトフェノンの代わりに２−ブロモ−１−（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−１−エタノンを用いて、化合物４２を製造した。
1H NMR (600 MHz, DMSO_CDCl3) δ ppm 1.09 (br. s., 2 H), 1.13 (s, 9 H), 1.16 - 1.21 (m, 2 H), 1.42 (dd, J = 8.79, 5.27 Hz, 1 H), 1.79 (d, J = 1.17 Hz, 1 H), 2.18 - 2.33 (m, 2 H), 2.50 (dd, J = 13.48, 7.03 Hz, 1 H), 3.00 (br. s., 1 H), 3.72 (s, 3 H), 3.96 (s, 3 H), 4.06 (q, J = 4.88 Hz, 2 H), 4.20 (dd, J = 11.13, 2.93 Hz, 1 H), 4.43 (d, J = 11.13 Hz, 1 H), 4.59 (t, J = 8.50 Hz, 1 H), 4.74 (d, J = 9.37 Hz, 1 H), 5.15 (d, J = 9.96 Hz, 1 H), 5.29 (d, J = 16.99 Hz, 1 H), 5.70 (br. s., 1 H), 5.86 (br. s., 1 H), 7.08 (s, 1 H), 7.14 - 7.21 (m, 2 H), 7.25 (d, J = 6.44 Hz, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 7.51 (d, J = 6.44 Hz, 1 H), 7.63 (dd, J = 8.79, 2.34 Hz, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.89 (d, J = 8.79 Hz, 1 H), 8.00 (d, J = 9.37 Hz, 1 H), 8.28 (s, 2 H), 8.97 (br. s., 1 H), 10.46 (br. s., 1 H).  LC-MS, MS m/z 860.9 (M+ +H).
【０２０８】
実施例４３，化合物４３の製造：
【化８７】
0005512655.tif 000096
化合物２３の製造に記載したものと同じ手順に従うが、段階１における２−ブロモ−４'−メチルアセトフェノンの代わりに３−フルオロフェナシルブロミドを用いて、化合物４３を製造した。
1H NMR (600 MHz, DMSO_CDCl3) δ ppm 0.99 - 1.13 (m, 2 H), 1.16 (s, 9 H), 1.38 (dd, J = 9.37, 5.27 Hz, 1 H), 1.75 (br. s., 1 H), 2.09 - 2.28 (m, 1 H), 2.35 - 2.47 (m, 1 H), 3.96 (s, 3 H), 4.06 (d, J = 5.27 Hz, 2 H), 4.23 (dd, J = 11.13, 3.52 Hz, 1 H), 4.44 (t, J = 7.91 Hz, 1 H), 4.71 (d, J = 9.37 Hz, 1 H), 4.80 (d, J = 12.30 Hz, 1 H), 5.12 (d, J = 9.37 Hz, 1 H), 5.24 (d, J = 16.40 Hz, 1 H), 6.02 (br. s., 1 H), 6.93 (d, J = 7.03 Hz, 2 H), 7.43 (d, J = 10.55 Hz, 1 H), 7.48 (d, J = 7.03 Hz, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 7.64 (d, J = 8.79 Hz, 1 H), 7.81 (d, J = 9.37 Hz, 1 H), 7.97 (d, J = 9.37 Hz, 1 H), 8.28 (s, 2 H), 8.88 (br. s., 1 H), 10.42 (br. s., 1 H).  LC-MS, MS m/z 824.9 (M+ +H).
【０２０９】
実施例４４，化合物４４の製造：
【化８８】
0005512655.tif 000097
化合物２３の製造に記載したものと同じ手順に従うが、段階１における２−ブロモ−４'−メチルアセトフェノンの代わりにα−ブロモ−４−（ジエチルアミノ）アセトフェノンを用いて、化合物４４を製造した。
1H NMR (600 MHz, DMSO_CDCl3) δ ppm 0.86 (t, J = 6.74 Hz, 6 H), 1.05 - 1.11 (m, 4 H), 1.16 (s, 9 H), 1.37 (dd, J = 9.08, 4.98 Hz, 1 H), 1.74 (d, J = 6.44 Hz, 1 H), 2.21 (dd, J = 17.58, 9.37 Hz, 2 H), 2.35 (dd, J = 13.18, 6.74 Hz, 1 H), 2.93 - 3.10 (m, 6 H), 3.96 (s, 3 H), 4.07 (d, J = 5.27 Hz, 3 H), 4.24 (d, J = 11.72 Hz, 1 H), 4.42 (dd, J = 9.37, 7.03 Hz, 1 H), 4.64 (d, J = 9.37 Hz, 1 H), 4.92 (d, J = 11.13 Hz, 1 H), 5.11 (d, J = 10.55 Hz, 1 H), 5.24 (d, J = 17.58 Hz, 1 H), 5.63 - 5.72 (m, 1 H), 6.02 (br. s., 1 H), 6.14 (d, J = 8.79 Hz, 2 H), 6.47 (s, 1 H), 7.50 (d, J = 8.20 Hz, 2 H), 7.57 (d, J = 9.37 Hz, 2 H), 7.59 (s, 1 H), 7.64 (dd, J = 9.08, 2.05 Hz, 1 H), 7.97 (d, J = 8.79 Hz, 1 H), 8.28 (s, 2 H), 8.88 (br. s., 1 H), 10.43 (br. s., 1 H).  LC-MS, MS m/z 877.9 (M+ +H).
【０２１０】
実施例４５，化合物４５の製造：
【化８９】
0005512655.tif 000098
化合物２３の製造に記載したものと同じ手順に従うが、段階１における２−ブロモ−４'−メチルアセトフェノンの代わりに２−ブロモ−２−フェニルアセトフェノンを用いて、化合物４５を製造した。
1H NMR (600 MHz, DMSO_CDCl3) δ ppm 1.04 - 1.13 (m, 3 H), 1.16 (s, 9 H), 1.18 (br. s., 2 H), 1.39 (dd, J = 9.08, 4.98 Hz, 1 H), 1.76 (t, J = 5.86 Hz, 1 H), 2.24 (dd, J = 16.40, 9.37 Hz, 2 H), 2.40 (dd, J = 12.60, 7.32 Hz, 1 H), 2.99 (br. s., 1 H), 3.98 (s, 3 H), 4.06 (q, J = 4.88 Hz, 2 H), 4.24 (dd, J = 11.13, 4.10 Hz, 1 H), 4.50 (d, J = 15.82 Hz, 1 H), 4.70 (d, J = 9.37 Hz, 2 H), 5.13 (d, J = 10.55 Hz, 1 H), 5.26 (d, J = 16.99 Hz, 1 H), 5.62 - 5.72 (m, 1 H), 5.95 (br. s., 1 H), 6.71 - 6.86 (m, 3 H), 7.15 (d, J = 7.03 Hz, 1 H), 7.27 (d, J = 7.03 Hz, 5 H), 7.62 (s, 1 H), 7.69 (d, J = 8.79 Hz, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 7.87 (d, J = 9.37 Hz, 1 H), 8.03 (d, J = 8.79 Hz, 1 H), 8.28 (s, 2 H), 8.90 (br. s., 1 H), 10.45 (br. s., 1 H).  LC-MS, MS m/z 882.9 (M+ +H).
【０２１１】
実施例４６，化合物４６の製造：
【化９０】
0005512655.tif 000099
化合物９の製造に記載したものと同じ手順に従うが、段階１における２−ブロモプロピオフェノンの代わりに４−（２−ブロモアセチル）安息香酸を用いて、化合物４６を製造した。
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 1.06 - 1.11 (m, 2H), 1.12 - 1.19 (m, 9H), 1.22 - 1.29 (m, 3H), 1.41 (dd, J = 9.3, 5.3 Hz, 1H), 1.88 (dd, J = 8.2, 5.5 Hz, 1H), 2.19 - 2.28 (m, 2H), 2.39 - 2.46 (m, 1H), 2.83 - 2.87 (m, 1H), 2.95 (tt, J = 8.7, 4.5 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 4.15 (dd, J = 11.4, 3.5 Hz, 1H), 4.57 (dd, J = 10.5, 6.9 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 10.5, 1.4 Hz, 1H), 5.28 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 5.68 - 5.77 (m, 1H), 6.06 - 6.11 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.51 (ddd, J = 8.5, 5.8, 2.4 Hz, 4H), 7.55 - 7.61 (m, 2H), 7.89 (d, J = 8.9 Hz, 1H).  LC-MS, MS m/z 851.2 (M+ +H).
【０２１２】
実施例４７，化合物４７の製造：
【化９１】
0005512655.tif 000100
化合物９の製造に記載したものと同じ手順に従うが、段階１における２−ブロモプロピオフェノンの代わりに２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェナシルブロミドを用いて、化合物４７を収率４１％で製造した。
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 1.04 - 1.10 (m, 2H), 1.15 (s, 9H), 1.21 - 1.28 (m, 2H), 1.40 (dd, J = 9.5, 5.5 Hz, 1H), 1.87 (dd, J = 8.2, 5.5 Hz, 1H), 2.17 - 2.26 (m, 2H), 2.35 - 2.43 (m, 1H), 2.95 (td, J = 8.4, 4.0 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 4.10 (dd, J = 11.4, 3.8 Hz, 1H), 4.56 (dd, J = 10.4, 6.7 Hz, 1H), 4.64 (s, 1H), 4.72 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 10.4, 1.5 Hz, 1H), 5.27 (dd, J = 17.1, 1.2 Hz, 1H), 5.72 (ddd, J = 17.1, 10.2, 9.0 Hz, 1H), 6.04 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.59 - 7.65 (m, 2H), 8.00 (d, J = 8.9 Hz, 1H).  13C NMR (126 MHz , MeOD) δ ppm 5.6, 5.8, 22.5, 26.2, 31.2, 34.9, 35.5, 35.7, 41.7, 42.8, 54.9, 55.8, 60.2, 63.7, 74.4, 117.6, 118.5, 120.6, 122.3, 123.3, 129.3,130.9, 133.3, 133.5, 146.9, 152.2, 168.7, 169.6, 172.3, 174.2.  LC-MS, MS m/z 897.2 (M+ +H).
【０２１３】
実施例４８，化合物４８の製造：
【化９２】
0005512655.tif 000101
化合物９の製造に記載したものと同じ手順に従うが、段階１における２−ブロモプロピオフェノンの代わりに３−クロロフェナシルブロミドを用いて、化合物４８を収率３１.５％で製造した。
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ  ppm  1.06 - 1.11 (m, 2H), 1.16 (s, 9H), 1.24 - 1.27 (m, 2H), 1.41 (dd, J = 9.5, 5.2 Hz, 1H), 1.88 (dd, J = 8.2, 5.5 Hz, 1H), 2.20 - 2.30 (m, 2H), 2.51 (dd, J = 13.7, 6.7 Hz, 1H), 2.96 (ddd, J = 12.7, 8.0, 4.9 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 4.15 (dd, J = 11.6, 3.7 Hz, 1H), 4.56 (dd, J = 10.4, 7.0 Hz, 1H), 4.68 - 4.72 (m, 2H), 5.11 (dd, J = 10.2, 1.7 Hz, 1H), 5.28 (dd, J = 17.1, 1.2 Hz, 1H), 5.73 (ddd, J = 17.2, 10.2, 9.2 Hz, 1H), 6.00 (t, J = 3.2 Hz, 1H), 7.01 - 7.04 (m, 1H), 7.08 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.53 - 7.57 (m, 2H), 7.62 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.9 Hz, 1H).  13C NMR (126 MHz, MeOD) δ ppm 5.6, 5.8, 22.5, 26.1, 31.2, 34.9, 35.3, 36.1, 41.7, 55.1, 55.7, 60.2, 64.1, 74.5, 117.6, 118.4, 120.8, 122.6, 123.3, 124.1, 125.9, 127.8, 129.5, 129.8, 130.9, 133.2, 134.4, 147.0, 148.8, 152.2, 163.2, 169.6, 169.7, 171.6, 174.1, 178.4. LC-MS, MS m/z 841.2 (M+ +H).
【０２１４】
実施例４９，化合物４９の製造：
【化９３】
0005512655.tif 000102
化合物９の製造に記載したものと同じ手順に従うが、段階１における２−ブロモプロピオフェノンの代わりに２−クロロフェナシルブロミドを用いて、化合物４９を収率２８.９％で製造した。
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 1.06 - 1.12 (m, 3H), 1.14 (s, 9H), 1.25 (dd, J = 4.9, 2.7 Hz, 2H), 1.42 (dd, J = 9.5, 5.5 Hz, 1H), 1.89 (dd, J = 8.2, 5.5 Hz, 1H), 2.22 - 2.32 (m, 2H), 2.56 (dd, J = 13.6, 7.2 Hz, 1H), 2.96 (ddd, J = 12.8, 8.1, 4.7 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 4.13 (dd, J = 11.7, 3.8 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.63 (dd, J = 10.1, 7.3 Hz, 1H), 5.13 (dd, J = 10.4, 1.5 Hz, 1H), 5.30 (dd, J = 17.1, 1.2 Hz, 1H), 5.73 (ddd, J = 17.2, 10.3, 8.9 Hz, 1H), 5.90 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 7.21 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.26 - 7.31 (m, 1H), 7.36 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.50 (dd, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 8.9, 2.1 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.9 Hz, 1H).  13C NMR (126 MHz, MeOD) δ ppm 5.6, 5.8, 22.5, 26.1, 31.2, 34.8, 35.1, 37.0, 41.7, 55.1, 55.8, 60.4, 64.6, 74.7, 117.6, 118.7, 120.8, 122.6, 123.6, 127.2, 129.6, 130.0, 130.3, 130.6, 131.1, 131.5, 132.7, 133.2, 133.5, 147.1, 152.4, 168.8, 169.5, 170.1, 174.0, 181.3.  LC-MS, MS m/z 841.2 (M+ +H).
【０２１５】
実施例５０，化合物５０の製造：
【化９４】
0005512655.tif 000103
化合物９の製造に記載したものと同じ手順に従うが、段階１における２−ブロモプロピオフェノンの代わりに２−ブロモ−２'−ヒドロキシアセトフェノンを用いて、化合物５０を収率４１.６％で製造した。
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 1.06 - 1.11 (m, 2H), 1.15 (s, 9H), 1.24 (dd, J = 4.9, 2.7 Hz, 2H), 1.42 (dd, J = 9.5, 5.5 Hz, 1H), 1.90 (dd, J = 8.2, 5.5 Hz, 1H), 2.22 - 2.28 (m, 1H), 2.28 - 2.33 (m, 1H), 2.63 (dd, J = 13.7, 7.3 Hz, 1H), 2.92 - 2.98 (m, J = 8.2, 8.2, 4.9, 4.7 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 4.07 (dd, J = 12.2, 3.1 Hz, 1H), 4.24 (s, 1H), 4.35 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.69 (dd, J = 10.1, 7.3 Hz, 1H), 5.13 (dd, J = 10.4, 1.5 Hz, 1H), 5.30 (dd, J = 17.2, 1.4 Hz, 1H), 5.73 (ddd, J = 17.1, 10.4, 8.9 Hz, 1H), 5.90 (s, 1H), 6.90 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.23 - 7.27 (m, 1H), 7.43 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.59 (dd, J = 8.9, 2.1 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.9 Hz, 1H).  13C NMR (126 MHz, MeOD) δ ppm 5.6, 5.8, 22.4, 25.9, 31.2, 34.8, 34.9, 36.8, 41.7, 55.2, 55.9, 60.4, 66.2, 74.9, 116.7, 117.7, 118.9, 120.4, 120.8, 122.3, 123.8, 127.6, 129.6, 131.0, 131.4, 133.2, 133.6, 147.2, 152.2, 154.6, 159.0, 169.4, 169.5, 169.7, 172.4, 173.9.  LC-MS, MS m/z 823.2  (M+ +H).
【０２１６】
実施例５１，化合物５１の製造：
【化９５】
0005512655.tif 000104
化合物９の製造に記載したものと同じ手順に従うが、段階１における２−ブロモプロピオフェノンの代わりに２−フルオロ−４−メトキシフェナシルブロミドを用いて、化合物５１を収率３６.２％で製造した。
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm  1.04 - 1.11 (m, 3H), 1.15 (s, 9H), 1.21 - 1.26 (m, 2H), 1.41 (dd, J = 9.5, 5.5 Hz, 1H), 1.89 (dd, J = 8.1, 5.6 Hz, 1H), 2.21 - 2.30 (m, 2H), 2.54 (dd, J = 13.7, 6.7 Hz, 1H), 2.96 (ddd, J = 12.7, 8.1, 4.9 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 4.12 (dd, J = 11.7, 3.5 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.56 (s, 1H), 4.62 (dd, J = 10.4, 7.0 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.29 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 5.73 (dt, J = 17.2, 9.6 Hz, 1H), 5.98 (s, 1H), 6.53 - 6.63 (m, 2H), 7.46 - 7.52 (m, 2H), 7.60 (dd, J = 8.9, 2.1 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.9 Hz, 1H).  13C NMR (126 MHz, MeOD) δ ppm 5.6, 5.8, 22.5, 26.0, 31.2, 34.8, 35.2, 36.6, 41.7, 42.8, 55.2, 55.3, 55.8, 60.4, 64.8, 74.6, 101.8, 102.0, 110.5, 117.6, 118.6, 120.8, 122.5, 123.5, 129.5, 129.9, 129.9, 131.0, 133.2, 133.4, 147.1, 152.3, 161.8, 169.2, 169.5, 170.5, 174.0  LC-MS, MS m/z 855.2  (M+ +H).
【０２１７】
実施例５２，化合物５２の製造：
【化９６】
0005512655.tif 000105
化合物９の製造に記載したものと同じ手順に従うが、段階１における２−ブロモプロピオフェノンの代わりに２−ブロモ−１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）エタノンを用いて、化合物５２を収率２１.２％で製造した。
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 1.04 - 1.11 (m, 3H), 1.15 (s, 9H), 1.22 - 1.29 (m, 2H), 1.41 (dd, J = 9.5, 5.5 Hz, 1H), 1.87 (dd, J = 8.2, 5.5 Hz, 1H), 2.18 - 2.26 (m, 2H), 2.42 - 2.50 (m, 1H), 2.91 - 2.98 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 4.14 (dd, J = 11.7, 3.5 Hz, 1H), 4.55 (dd, J = 10.7, 7.0 Hz, 1H), 4.70 - 4.76 (m, 2H), 5.11 (dd, J = 10.4, 1.5 Hz, 1H), 5.27 (dd, J = 17.1, 1.2 Hz, 1H), 5.73 (ddd, J = 17.1, 10.4, 8.9 Hz, 1H), 6.06 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.86 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.38 - 7.45 (m, 2H), 7.51 - 7.57 (m, 2H), 7.60 (dd, J = 7.2, 2.3 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 9.5 Hz, 1H).  13C NMR (126 MHz, MeOD) δ ppm 5.6, 5.8, 22.5, 26.2, 31.2, 34.9, 35.4, 35.8, 41.7, 55.2, 55.7, 60.2, 63.8, 74.3, 116.2, 116.4, 117.6, 118.3, 120.5, 120.6, 120.7, 122.5, 123.3, 123.6, 125.9, 125.9, 128.0, 128.5, 129.4, 130.8, 133.2, 133.2, 147.0, 152.1, 169.6, 169.6, 172.0, 174.2.  LC-MS, MS m/z 859.2  (M+ +H).
【０２１８】
実施例５３，化合物５３の製造：
【化９７】
0005512655.tif 000106
化合物９の製造に記載したものと同じ手順に従うが、段階１における２−ブロモプロピオフェノンの代わりに２−ブロモ−１−（３，５−ジクロロ−２−フルオロフェニル）エタノンを用いて、化合物５３を収率１５.３％で製造した。
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm  1.07 - 1.11 (m, 2H), 1.14 (s, 9H), 1.23 - 1.27 (m, 2H), 1.42 (dd, J = 9.5, 5.5 Hz, 1H), 1.89 (dd, J = 8.2, 5.5 Hz, 1H), 2.23 - 2.33 (m, 2H), 2.57 (dd, J = 13.7, 7.3 Hz, 1H), 2.92 - 2.99 (m, 1H), 3.98 (s, 4H), 4.16 (dd, J = 11.7, 4.1 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.56 (s, 1H), 4.63 (dd, J = 9.9, 7.2 Hz, 1H), 5.13 (dd, J = 10.1, 1.5 Hz, 1H), 5.27 - 5.34 (m, 1H), 5.74 (ddd, J = 17.1, 10.4, 8.9 Hz, 1H), 5.83 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 7.27 - 7.35 (m, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.70 (dd, J = 8.9, 2.1 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.9 Hz, 1H).  13C NMR (126 MHz, MeOD) δ ppm 5.6, 5.8, 15.1, 22.5, 26.1, 31.2, 34.8, 35.1, 37.1, 41.7, 55.0, 55.8, 60.4, 64.3, 74.8, 105.9, 108.7, 117.6, 117.8, 118.7, 120.8, 122.6, 123.7, 129.1, 129.2, 131.1, 133.2, 133.5, 147.2, 148.1, 148.4, 148.4, 152.5, 165.7, 169.5, 170.2, 173.9, 178.4.  LC-MS, MS m/z 895.1  (M+ +H).
【０２１９】
実施例５４，化合物５４の製造：
【化９８】
0005512655.tif 000107
化合物９の製造に記載したものと同じ手順に従うが、段階１における２−ブロモプロピオフェノンの代わりに２−ブロモ−１−（２−メトキシ−５−メチル−フェニル）−エタノンを用いて、化合物５４を収率４０.２％で製造した。
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 1.06 - 1.11 (m, 2H), 1.16 (s, 9H), 1.24 (dd, J = 4.6, 2.4 Hz, 2H), 1.42 (dd, J = 9.5, 5.5 Hz, 1H), 1.90 (dd, J = 7.9, 5.5 Hz, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.30 (ddd, J = 13.9, 10.1, 4.1 Hz, 2H), 2.61 (dd, J = 13.7, 7.3 Hz, 1H), 2.96 (ddd, J = 12.7, 8.0, 4.9 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.09 (dd, J = 12.1, 3.2 Hz, 1H), 4.35 (s, 1H), 4.44 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.66 (dd, J = 10.2, 7.2 Hz, 1H), 5.13 (dd, J = 10.2, 1.7 Hz, 1H), 5.30 (dd, J = 17.1, 1.2 Hz, 1H), 5.73 (ddd, J = 17.2, 10.3, 8.9 Hz, 1H), 5.92 (s, 1H), 6.96 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.58 (dd, J = 8.9, 2.1 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.9 Hz, 1H).  13C NMR (126 MHz, MeOD) δ ppm 5.6, 5.8, 19.4, 22.5, 25.9, 31.1, 34.8, 35.0, 36.9, 41.6, 55.1, 55.3, 55.8, 60.3, 65.7, 74.8, 111.8, 117.7, 118.7, 120.7, 122.4, 123.7, 129.2, 129.5, 130.7, 131.0, 133.2, 133.4, 147.1, 150.7, 152.2, 154.6, 160.2, 169.5, 173.9, 176.8, 179.5, 185.7, 191.1.   LC-MS, MS m/z 851.2  (M+ +H).
【０２２０】
実施例５５，化合物５５の製造：
【化９９】
0005512655.tif 000108
化合物９の製造に記載したものと同じ手順に従うが、段階１における２−ブロモプロピオフェノンの代わりに２−ブロモ−１−（３，５−ジクロロ−２−メトキシフェニル）エタノンを用いて、化合物５５を収率３７.９％で製造した。
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 1.06 - 1.11 (m, 2H), 1.16 (s, 9H), 1.23 - 1.27 (m, 2H), 1.42 (dd, J = 9.5, 5.5 Hz, 1H), 1.89 (dd, J = 7.9, 5.5 Hz, 1H), 2.20 - 2.26 (m, 1H), 2.26 - 2.32 (m, 1H), 2.55 (dd, J = 13.6, 6.9 Hz, 1H), 2.96 (ddd, J = 12.8, 8.1, 4.7 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 4.17 (dd, J = 11.9, 3.7 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.60 (dd, J = 10.4, 7.0 Hz, 1H), 4.68 (s, 1H), 5.12 (dd, J = 10.4, 1.5 Hz, 1H), 5.29 (dd, J = 17.1, 1.2 Hz, 1H), 5.73 (ddd, J = 17.2, 10.2, 9.2 Hz, 1H), 5.97 (s, 1H), 7.24 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.58 (dd, J = 8.9, 2.1 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 9.2 Hz, 1H).  13C NMR (126 MHz, MeOD) δ ppm 5.6, 5.8, 22.6, 26.1, 31.2, 34.9, 35.2, 36.5, 41.6, 55.1, 55.7, 59.9, 60.3, 64.1, 74.6, 117.6, 118.5, 120.7, 122.5, 123.4, 128.3, 129.4, 129.5, 129.7, 130.9, 133.2, 147.0, 152.1, 152.3, 152.5, 168.6, 169.6, 171.0, 174.0, 175.5, 181.0.  LC-MS, MS m/z 907.1  (M+ +H).  LC-MS, MS m/z 905.2  (M+ -H).
【０２２１】
実施例５６，化合物５６の製造：
【化１００】
0005512655.tif 000109
化合物９の製造に記載したものと同じ手順に従うが、段階１における２−ブロモプロピオフェノンの代わりに２−ブロモ−１−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）エタノンを用いて、化合物５６を収率４０.９％で製造した。
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 1.06 - 1.11 (m, 2H), 1.16 (s, 9H), 1.22 - 1.26 (m, 2H), 1.42 (dd, J = 9.5, 5.5 Hz, 1H), 1.90 (dd, J = 8.1, 5.3 Hz, 1H), 2.23 - 2.31 (m, 2H), 2.59 (dd, J = 13.9, 6.9 Hz, 1H), 2.95 (td, J = 8.3, 4.1 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 4.10 (dd, J = 11.9, 3.4 Hz, 1H), 4.40 - 4.48 (m, 2H), 4.65 (dd, J = 10.1, 7.3 Hz, 1H), 5.13 (dd, J = 10.4, 1.5 Hz, 1H), 5.29 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 5.68 - 5.77 (m, 1H), 5.94 (s, 1H), 7.03 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 7.35 (dd, J = 9.5, 2.1 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.58 (dd, J = 8.9, 2.1 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.9 Hz, 1H).  13C NMR (126 MHz, MeOD) δ ppm 5.6, 5.8, 22.5, 25.9, 31.2, 34.8, 35.0, 36.8, 41.6, 55.1, 55.7, 60.3, 65.4, 74.7, 113.0, 113.1, 115.2, 115.4, 116.9, 117.7, 118.6, 120.7, 122.4, 123.6, 129.5, 130.9, 133.2, 133.4, 147.1, 148.6, 152.2, 153.1, 154.6, 156.2, 158.1, 168.9, 169.5, 169.9, 172.8, 173.9.  LC-MS, MS m/z 855.1  (M+ +H).   LC-MS, MS m/z 853.2  (M+-H).
【０２２２】
実施例５７，化合物５７の製造：
【化１０１】
0005512655.tif 000110
化合物９の製造に記載したものと同じ手順に従うが、段階１における２−ブロモプロピオフェノンの代わりに２−ブロモ−１−（２，６−ジクロロフェニル）エタノンを用いて、化合物５７を収率８.９％で製造した。
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 1.06 - 1.11 (m, 3H), 1.12 - 1.16 (m, 9H), 1.25 (dd, J = 4.6, 2.7 Hz, 2H), 1.42 (dd, J = 9.6, 5.3 Hz, 1H), 1.89 (dd, J = 8.2, 5.5 Hz, 1H), 2.25 - 2.33 (m, 2H), 2.56 (dd, J = 13.6, 7.2 Hz, 1H), 2.96 (ddd, J = 12.8, 8.1, 4.7 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 4.15 (dd, J = 11.7, 4.1 Hz, 1H), 4.23 - 4.29 (m, 1H), 4.57 (s, 1H), 4.62 (dd, J = 9.8, 7.0 Hz, 1H), 5.13 (dd, J = 10.4, 1.5 Hz, 1H), 5.30 (dd, J = 17.2, 1.4 Hz, 1H), 5.74 (ddd, J = 17.1, 10.2, 9.0 Hz, 1H), 5.83 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 7.28 (dd, J = 15.6, 8.5 Hz, 1H), 7.33 (s, 3H), 7.49 (s, 1H), 7.70 (dd, J = 8.9, 2.1 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 9.2 Hz, 1H).   LC-MS, MS m/z 877.2  (M+ +H).   LC-MS, MS m/z 875.1  (M+ -H).
【０２２３】
実施例５８，化合物５８の製造：
【化１０２】
0005512655.tif 000111
化合物９の製造に記載したものと同じ手順に従うが、段階１における２−ブロモプロピオフェノンの代わりに２−ブロモ−１−（２，６−ジメトキシフェニル）エタノンを用いて、化合物５８を収率５０.５％で製造した。
1H NMR (500 MHz, MeOD)δ ppm 1.06 - 1.13 (m, 3H), 1.16 (s, 9H), 1.23 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 1.43 (dd, J = 9.5, 5.5 Hz, 1H), 1.91 (dd, J = 8.2, 5.5 Hz, 1H), 2.25 - 2.34 (m, 2H), 2.65 (dd, J = 13.6, 7.2 Hz, 1H), 2.95 (tt, J = 8.1, 4.7 Hz, 1H), 3.85 (s, 6H), 4.00 (s, 3H), 4.08 (dd, J = 12.2, 3.4 Hz, 1H), 4.27 - 4.35 (m, 2H), 4.70 (dd, J = 10.2, 7.2 Hz, 1H), 5.13 (dd, J = 10.4, 1.5 Hz, 1H), 5.31 (dd, J = 17.2, 1.4 Hz, 1H), 5.73 (ddd, J = 17.2, 10.2, 9.2 Hz, 1H), 5.87 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.79 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.42 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.64 (dd, J = 8.9, 2.1 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.9 Hz, 1H).  13C NMR (126 MHz, MeOD) δ ppm 5.6, 5.8, 22.5, 25.9, 31.2, 34.8, 34.9, 37.3, 41.7, 55.0, 55.7, 55.8, 60.5, 65.9, 75.0, 104.6, 105.7, 117.7, 118.9, 120.8, 122.4, 123.8, 129.6, 131.1, 132.3, 133.2, 133.5, 147.2, 152.3, 158.6, 168.3, 168.8, 169.4, 173.9, 182.6.  LC-MS, MS m/z 867.2  (M+ +H)..   LC-MS, MS m/z 865.2  (M+ -H).
【０２２４】
実施例５９，化合物５９の製造：
【化１０３】
0005512655.tif 000112
化合物９の製造に記載したものと同じ手順に従うが、段階１における２−ブロモプロピオフェノンの代わりに２−ブロモ−１−（５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エタノンを用いて、化合物５９を収率４５.８％で製造した。
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 1.06 - 1.11 (m, 2H), 1.16 (s, 9H), 1.24 (dd, J = 4.0, 3.1 Hz, 2H), 1.41 (dd, J = 9.5, 5.5 Hz, 1H), 1.89 (dd, J = 7.9, 5.5 Hz, 1H), 2.21 (none, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.27 - 2.32 (m, 1H), 2.56 (dd, J = 13.4, 7.0 Hz, 1H), 2.96 (tt, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 4.11 (dd, J = 12.1, 3.2 Hz, 1H), 4.46 (s, 1H), 4.53 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.62 (dd, J = 10.2, 7.2 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.29 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.73 (ddd, J = 17.2, 10.3, 8.9 Hz, 1H), 5.97 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.55 - 7.59 (m, 2H), 7.74 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.9 Hz, 1H).  13C NMR (126 MHz, MeOD) δ ppm 5.6, 5.8, 19.2, 22.5, 26.0, 31.2, 34.8, 35.1, 36.7, 41.6, 55.1, 55.5, 55.8, 60.3, 74.6, 114.1, 117.6, 118.6, 120.7, 122.4, 123.4, 125.9, 128.8, 129.5, 130.9, 133.2, 133.3, 145.7, 147.0, 152.2, 155.3, 161.9, 169.5, 170.2, 173.9.  LC-MS, MS m/z 885.2  (M+ +H).
【０２２５】
実施例６０，化合物６０の製造：
【化１０４】
0005512655.tif 000113
化合物９の製造に記載したものと同じ手順に従うが、段階１における２−ブロモプロピオフェノンの代わりに２−ブロモ−１−（４−ヒドロキシフェニル）エタノンを用いて、化合物６０を収率４４.３％で製造した。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.04 - 1.11 (m, 3H), 1.15 (s, 9H), 1.21 - 1.26 (m, 2H), 1.42 (dd, J = 9.3, 5.5 Hz, 1H), 1.90 (dd, J = 8.1, 5.5 Hz, 1H), 2.21 - 2.33 (m, 2H), 2.62 (dd, J = 13.7, 7.2 Hz, 1H), 2.95 (ddd, J = 12.8, 8.1, 4.8 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 4.09 (dd, J = 12.0, 3.4 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.43 (s, 1H), 4.67 (dd, J = 10.3, 7.3 Hz, 1H), 5.13 (dd, J = 10.3, 1.5 Hz, 1H), 5.30 (dd, J = 17.1, 1.5 Hz, 1H), 5.73 (ddd, J = 17.2, 10.3, 8.8 Hz, 1H), 5.91 (s, 1H), 6.80 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.62 (dd, J = 8.9, 2.1 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.8 Hz, 1 H.   LC-MS, MS m/z 823.2  (M+ +H).
【０２２６】
実施例６１，化合物６１の製造：
【化１０５】
0005512655.tif 000114
化合物９の製造に記載したものと同じ手順に従うが、段階１における２−ブロモプロピオフェノンの代わりに２，５−ジフルオロフェナシルブロミドを用いて、化合物６１を収率５０.０％で製造した。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm  1.05 - 1.11 (m, 2H), 1.15 (s, 9H), 1.22 - 1.27 (m, 2H), 1.41 (dd, J = 9.4, 5.4 Hz, 1H), 1.88 (dd, J = 8.1, 5.5 Hz, 1H), 2.19 - 2.31 (m, 2H), 2.52 (dd, J = 13.7, 6.9 Hz, 1H), 2.91 - 2.99 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 4.14 (dd, J = 11.8, 3.5 Hz, 1H), 4.55 - 4.62 (m, 2H), 4.68 (s, 1H), 5.11 (dd, J = 10.4, 1.6 Hz, 1H), 5.28 (dd, J = 17.1, 1.3 Hz, 1H), 5.73 (ddd, J = 17.1, 10.3, 8.8 Hz, 1H), 6.00 (s, 1H), 6.82 - 6.88 (m, 1H), 6.98 (ddd, J = 10.6, 9.1, 4.4 Hz, 1H), 7.40 (ddd, J = 9.3, 5.9, 3.1 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.56 (dd, J = 8.9, 2.1 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 9.1 Hz, 1H).  13C NMR (101 MHz, MeOD) δ ppm 5.6, 5.8, 22.6, 26.1, 31.2, 34.9, 35.2, 36.3, 41.6, 55.1, 55.7, 60.2, 64.1, 74.6, 108.1, 109.6, 115.3, 117.6, 118.2, 120.7, 122.5, 123.4, 130.9, 133.2, 133.3, 133.4, 144.1, 152.2, 159.4, 160.4, 165.8, 169.6, 174.1, 176.1, 179.3, 183.4, 186.0.   LC-MS, MS m/z 843.2 (M+ +H).
【０２２７】
実施例６２，化合物６２の製造：
【化１０６】
0005512655.tif 000115
化合物９の製造に記載したものと同じ手順に従うが、段階１における２−ブロモプロピオフェノンの代わりに２−ブロモ−１−（５−クロロ−１−ベンゾフラン−２−イル）エタノンを用いて、化合物６２を収率４６.９％で製造した。
1H NMR (400 MHz, MeOD)  δ ppm 1.05 - 1.11 (m, 2H), 1.17 (s, 9H), 1.22 - 1.28 (m, 2H), 1.39 (dd, J = 9.4, 5.4 Hz, 1H), 1.86 (dd, J = 8.1, 5.5 Hz, 1H), 2.18 - 2.28 (m, 2H), 2.36 - 2.43 (m, 1H), 2.92 - 2.99 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 4.15 (dd, J = 11.6, 3.5 Hz, 1H), 4.54 (dd, J = 10.6, 6.8 Hz, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.98 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 5.09 (dd, J = 10.3, 1.8 Hz, 1H), 5.26 (dd, J = 17.1, 1.5 Hz, 1H), 5.71 (ddd, J = 17.1, 10.3, 8.8 Hz, 1H), 6.19 (t, J = 3.0 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.89 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.03 - 7.07 (m, 1H), 7.09 - 7.13 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.37 (dd, J = 8.9, 2.1 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 1H).   LC-MS, MS m/z 881.1  (M+ +H).
【０２２８】
実施例６３，化合物６３の製造：
【化１０７】
0005512655.tif 000116
化合物９の製造に記載したものと同じ手順に従うが、段階１における２−ブロモプロピオフェノンの代わりに２−ブロモ−１−（３，４−ジメチル−フェニル）−エタノンを用いて、化合物６３を収率４２.７％で製造した。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.05 - 1.12 (m, 2H), 1.16 (s, 9H), 1.22 - 1.25 (m, 2H), 1.41 (dd, J = 9.4, 5.4 Hz, 1H), 1.89 (dd, J = 8.1, 5.5 Hz, 1H), 2.22 (s, 6H), 2.24 - 2.33 (m, 2H), 2.59 (dd, J = 13.8, 7.3 Hz, 1H), 2.95 (ddd, J = 12.8, 8.1, 4.8 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 4.11 (dd, J = 12.1, 3.5 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.49 (s, 1H), 4.66 (dd, J = 10.2, 7.2 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 10.3, 1.5 Hz, 1H), 5.29 (dd, J = 17.1, 1.3 Hz, 1H), 5.73 (ddd, J = 17.2, 10.3, 9.1 Hz, 1H), 5.93 (s, 1H), 7.08 - 7.13 (m, 1H), 7.19 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.60 (dd, J = 8.9, 2.1 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 9.1 Hz, 1H).   13C NMR (101 MHz, MeOD) δ ppm 2.1, 5.6, 5.8, 18.6, 18.8, 22.5, 25.9, 31.2, 34.8, 35.0, 37.2, 41.6, 55.1, 55.8, 60.4, 62.7, 65.6, 74.5, 74.8, 117.7, 118.7, 120.8, 122.4, 123.6, 127.2, 129.6, 130.2, 131.0, 132.3, 133.2, 133.4, 137.7, 147.1, 152.3, 173.8.  LC-MS, MS m/z 835.2  (M+ +H).
【０２２９】
実施例６４，化合物６４の製造：
【化１０８】
0005512655.tif 000117
化合物９の製造に記載したものと同じ手順に従うが、段階１における２−ブロモプロピオフェノンの代わりに３−フルオロ−４−メトキシフェナシルブロミドを用いて、化合物６４を収率３４.１％で製造した。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.06 - 1.11 (m, 2H), 1.16 (s, 9H), 1.24 (ddd, J = 7.5, 5.0, 4.8 Hz, 2H), 1.41 (dd, J = 9.6, 5.5 Hz, 1H), 1.89 (dd, J = 8.2, 5.4 Hz, 1H), 2.21 - 2.32 (m, 2H), 2.57 (dd, J = 13.8, 7.1 Hz, 1H), 2.91 - 2.99 (m, J = 8.6, 4.2, 4.0, 4.0 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 4.11 (dd, J = 12.0, 3.4 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.57 (s, 1H), 4.65 (dd, J = 10.3, 7.1 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 10.3, 1.5 Hz, 1H), 5.29 (dd, J = 17.1, 1.3 Hz, 1H), 5.67 - 5.78 (m, 1H), 5.96 (s, 1H), 6.98 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.20 - 7.27 (m, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.60 (dd, J = 8.9, 2.1 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 9.1 Hz, 1H).  13C NMR (101 MHz, MeOD) δ ppm 5.6, 5.8, 22.5, 23.7, 26.0, 31.2, 34.8, 35.1, 37.0, 41.6, 55.2, 55.8, 60.4, 64.5, 65.2, 67.7, 74.8, 78.5, 113.7, 114.0, 117.7, 118.5, 120.8, 122.4, 122.6, 123.6, 129.5, 131.0, 133.2, 147.1, 152.2, 158.7, 169.5, 169.9, 173.9, 175.3, 180.3   LC-MS, MS m/z 855.2  (M+ +H).
【０２３０】
実施例６５，化合物６５の製造：
【化１０９】
0005512655.tif 000118
化合物９の製造に記載したものと同じ手順に従うが、段階１における２−ブロモプロピオフェノンの代わりに２−ブロモ−１−（４−エトキシフェニル）エタノンを用いて、化合物６５を収率４９.０％で製造した。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.06 - 1.11 (m, 2H), 1.15 (s, 9H), 1.22 - 1.26 (m, 2H), 1.37 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.41 (dd, J = 9.4, 5.4 Hz, 1H), 1.90 (dd, J = 8.1, 5.5 Hz, 1H), 2.21 - 2.33 (m, 2H), 2.59 (dd, J = 13.7, 7.2 Hz, 1H), 2.95 (ddd, J = 12.7, 8.1, 4.9 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.97 - 4.04 (m, 2H), 4.10 (dd, J = 12.1, 3.3 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.48 (s, 1H), 4.66 (dd, J = 10.1, 7.3 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 10.4, 1.6 Hz, 1H), 5.29 (dd, J = 17.1, 1.3 Hz, 1H), 5.73 (ddd, J = 17.2, 10.3, 8.8 Hz, 1H), 5.93 (s, 1H), 6.87 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.37 - 7.41 (m, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.61 (dd, J = 8.9, 2.1 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.8 Hz, 1H).  13C NMR (101 MHz, MeOD) δ ppm 4.7, 5.6, 5.8, 14.0, 22.6, 25.9, 31.2, 34.8, 35.0, 37.2, 41.6, 55.1, 55.8, 60.4, 63.8, 65.5, 74.8, 89.5, 96.8, 115.0, 117.7, 118.7, 120.4, 120.8, 121.6, 122.4, 123.7, 124.8, 127.7, 129.6, 131.1, 133.2, 133.5, 160.7, 172.9, 173.9, 190.8.   LC-MS, MS m/z 851.2  (M+ +H).
【０２３１】
実施例６６，化合物６６の製造：
【化１１０】
0005512655.tif 000119
化合物９の製造に記載したものと同じ手順に従うが、段階１における２−ブロモプロピオフェノンの代わりに３，５−ジフルオロフェナシルブロミドを用いて、化合物６６を収率３４.６％で製造した。
1H NMR (400 MHz, MeOD)  δ ppm 1.05 - 1.11 (m, 2H), 1.15 (s, 9H), 1.22 - 1.27 (m, 2H), 1.40 (dd, J = 9.4, 5.4 Hz, 1H), 1.87 (dd, J = 8.1, 5.5 Hz, 1H), 2.18 - 2.30 (m, 2H), 2.50 (dd, J = 13.7, 6.9 Hz, 1H), 2.92 - 2.99 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 4.14 (dd, J = 11.8, 3.5 Hz, 1H), 4.57 (dd, J = 10.6, 7.1 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.73 (s, 1H), 5.11 (dd, J = 10.3, 1.5 Hz, 1H), 5.28 (dd, J = 17.2, 1.4 Hz, 1H), 5.72 (ddd, J = 17.2, 10.3, 8.9 Hz, 1H), 6.02 (t, J = 3.0 Hz, 1H), 6.57 - 6.63 (m, 1H), 7.09 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.56 (dd, J = 8.9, 2.1 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 9.1 Hz, 1H).   LC-MS, MS m/z 843.2  (M+ +H).
【０２３２】
実施例６７，化合物６７の製造：
【化１１１】
0005512655.tif 000120
化合物９の製造に記載したものと同じ手順に従うが、段階１における２−ブロモプロピオフェノンの代わりに２−（トリフルオロメトキシ）フェナシルブロミドを用いて、化合物６７を収率４２.７％で製造した。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm  1.06 - 1.11 (m, 2H), 1.15 (s, 9H), 1.22 - 1.27 (m, 2H), 1.41 (dd, J = 9.6, 5.5 Hz, 1H), 1.89 (dd, J = 8.2, 5.4 Hz, 1H), 2.22 - 2.33 (m, 2H), 2.57 (dd, J = 13.7, 7.2 Hz, 1H), 2.96 (ddd, J = 12.7, 8.1, 4.7 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 4.13 (dd, J = 11.8, 3.8 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.61 (s, 1H), 4.64 (dd, J = 10.1, 7.1 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 10.3, 1.8 Hz, 1H), 5.30 (dd, J = 17.1, 1.5 Hz, 1H), 5.73 (ddd, J = 17.2, 10.3, 8.8 Hz, 1H), 5.90 (s, 1H), 7.28 - 7.37 (m, 2H), 7.43 - 7.47 (m, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.60 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.9, 2.1 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.8 Hz, 1H).   LC-MS, MS m/z 891.2  (M+ +H).
【０２３３】
実施例６８，化合物６８の製造：
【化１１２】
0005512655.tif 000121
化合物９の製造に記載したものと同じ手順に従うが、段階１における２−ブロモプロピオフェノンの代わりに３−（トリフルオロメトキシ）フェナシルブロミドを用いて、化合物６８を収率３４.２％で製造した。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.06 - 1.11 (m, 2H), 1.16 (s, 9H), 1.22 - 1.27 (m, 2H), 1.41 (dd, J = 9.6, 5.5 Hz, 1H), 1.88 (dd, J = 8.1, 5.5 Hz, 1H), 2.19 - 2.31 (m, 2H), 2.55 (dd, J = 13.6, 7.1 Hz, 1H), 2.92 - 2.99 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 4.13 (dd, J = 11.8, 3.5 Hz, 1H), 4.55 - 4.62 (m, 2H), 4.64 (s, 1H), 5.11 (dd, J = 10.4, 1.6 Hz, 1H), 5.28 (dd, J = 17.1, 1.3 Hz, 1H), 5.72 (ddd, J = 17.1, 10.3, 8.8 Hz, 1H), 5.95 (s, 1H), 7.10 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.47 (s, 2H), 7.51 (dd, J = 7.8, 1.0 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.8 Hz, 1H).   LC-MS, MS m/z 891.2  (M+ +H).
【０２３４】
実施例６９，化合物６９の製造：
【化１１３】
0005512655.tif 000122
化合物９の製造に記載したものと同じ手順に従うが、段階１における２−ブロモプロピオフェノンの代わりに２'−クロロ−５'−（トリフルオロメチル）フェナシルブロミドを用いて、化合物６９を収率５４.５％で製造した。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm  1.08 (ddd, J = 7.7, 3.4, 3.2 Hz, 2H), 1.15 (s, 9H), 1.22 - 1.27 (m, 2H), 1.40 (dd, J = 9.4, 5.4 Hz, 1H), 1.88 (dd, J = 8.1, 5.5 Hz, 1H), 2.20 - 2.31 (m, 2H), 2.55 (dd, J = 13.6, 7.1 Hz, 1H), 2.92 - 2.99 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 4.13 (dd, J = 11.6, 3.8 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.59 (dd, J = 10.3, 7.1 Hz, 1H), 4.64 (s, 1H), 5.11 (dd, J = 10.3, 1.5 Hz, 1H), 5.28 (dd, J = 17.1, 1.3 Hz, 1H), 5.67 - 5.77 (m, 1H), 5.89 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.53 (s, 2H), 7.63 (dd, J = 8.9, 2.1 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.8 Hz, 1H).   LC-MS, MS m/z 909.0  (M+ +H).
【０２３５】
実施例７０，化合物７０の製造：
【化１１４】
0005512655.tif 000123
化合物９の製造に記載したものと同じ手順に従うが、段階１における２−ブロモプロピオフェノンの代わりに２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェナシルブロミドを用いて、化合物７０を収率５３.２％で製造した。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.06 - 1.11 (m, 2H), 1.13 (s, 9H), 1.21 (s, 1H), 1.24 (dd, J = 4.7, 2.6 Hz, 2H), 1.41 (dd, J = 9.4, 5.4 Hz, 1H), 1.89 (dd, J = 8.2, 5.4 Hz, 1H), 2.21 - 2.32 (m, 2H), 2.55 (dd, J = 13.7, 7.2 Hz, 1H), 2.92 - 2.99 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 4.12 (dd, J = 11.8, 4.0 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.61 (s, 1H), 4.63 (dd, J = 10.1, 7.1 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 10.3, 1.5 Hz, 1H), 5.29 (dd, J = 17.2, 1.4 Hz, 1H), 5.73 (ddd, J = 17.2, 10.3, 8.8 Hz, 1H), 5.88 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.9, 2.1 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.07 (d, J = 9.1 Hz, 1H).   LC-MS, MS m/z 943.0  (M+ +H).
【０２３６】
実施例７１，化合物７１の製造：
【化１１５】
0005512655.tif 000124
化合物９の製造に記載したものと同じ手順に従うが、段階１における２−ブロモプロピオフェノンの代わりに２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェナシルブロミドを用いて、化合物７１を収率３４.０％で製造した。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.08 (ddd, J = 8.3, 6.3, 3.8 Hz, 3H), 1.13 (s, 9H), 1.22 - 1.27 (m, 2H), 1.41 (dd, J = 9.4, 5.4 Hz, 1H), 1.89 (dd, J = 8.1, 5.5 Hz, 1H), 2.22 - 2.33 (m, 2H), 2.60 (dd, J = 13.8, 7.1 Hz, 1H), 2.95 (ddd, J = 12.7, 8.1, 4.7 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 4.11 - 4.22 (m, 2H), 4.55 (s, 1H), 4.64 (dd, J = 9.8, 7.3 Hz, 1H), 5.13 (dd, J = 10.3, 1.5 Hz, 1H), 5.30 (dd, J = 17.1, 1.3 Hz, 1H), 5.72 (ddd, J = 17.2, 10.3, 8.8 Hz, 1H), 5.84 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 7.47 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.63 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.68 - 7.73 (m, 2H), 8.01 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 9.1 Hz, 1H).  LC-MS, MS m/z 893.2 (M+ +H).
【０２３７】
実施例７２，化合物７２の製造：
【化１１６】
0005512655.tif 000125
化合物９の製造に記載したものと同じ手順に従うが、段階１における２−ブロモプロピオフェノンの代わりに２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェナシルブロミドを用いて、化合物７２を収率５７.３％で製造した。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.08 (ddd, J = 10.1, 5.1, 2.9 Hz, 2H), 1.15 (s, 9H), 1.22 - 1.27 (m, 2H), 1.40 (dd, J = 9.4, 5.4 Hz, 1H), 1.87 (dd, J = 8.3, 5.5 Hz, 1H), 2.18 - 2.30 (m, 2H), 2.49 (dd, J = 13.6, 7.1 Hz, 1H), 2.92 - 2.99 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 4.13 (dd, J = 11.8, 3.5 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 10.3, 7.1 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.74 (s, 1H), 5.11 (dd, J = 10.4, 1.6 Hz, 1H), 5.28 (dd, J = 17.1, 1.3 Hz, 1H), 5.72 (ddd, J = 17.2, 10.3, 8.8 Hz, 1H), 6.01 (t, J = 3.0 Hz, 1H), 6.99 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.54 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.94 - 7.98 (m, 1H).   LC-MS, MS m/z 893.2  (M+ +H).
【０２３８】
実施例７３，化合物７３の製造：
【化１１７】
0005512655.tif 000126
化合物９の製造に記載したものと同じ手順に従うが、段階１における２−ブロモプロピオフェノンの代わりに２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェナシルブロミドを用いて、化合物７３を収率５５.６％で製造した。
1H NMR (400 MHz, MeOD) d ppm 1.05 - 1.11 (m, 2H), 1.16 (s, 9H), 1.22 - 1.27 (m, 2H), 1.40 (dd, J = 9.6, 5.3 Hz, 1H), 1.87 (dd, J = 8.2, 5.4 Hz, 1H), 2.17 - 2.29 (m, 2H), 2.47 (dd, J = 13.7, 6.9 Hz, 1H), 2.96 (ddd, J = 12.8, 8.1, 4.8 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 4.14 (dd, J = 11.8, 3.5 Hz, 1H), 4.56 (dd, J = 10.6, 7.1 Hz, 1H), 4.69 - 4.76 (m, 2H), 5.10 (dd, J = 10.3, 1.5 Hz, 1H), 5.27 (dd, J = 17.2, 1.4 Hz, 1H), 5.72 (ddd, J = 17.2, 10.3, 8.9 Hz, 1H), 6.04 (s, 1H), 7.09 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.53 - 7.58 (m, 2H), 7.88 - 7.96 (m, 2H).   LC-MS, MS m/z 893.2 (M+ +H).
【０２３９】
実施例７４，化合物７４の製造：
【化１１８】
0005512655.tif 000127
化合物９の製造に記載したものと同じ手順に従うが、段階１における２−ブロモプロピオフェノンの代わりに４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェナシルブロミドを用いて、化合物７４を収率３８.５％で製造した。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.05 - 1.11 (m, 2H), 1.16 (s, 9H), 1.22 - 1.27 (m, 2H), 1.39 (dd, J = 9.4, 5.4 Hz, 1H), 1.87 (dd, J = 8.1, 5.5 Hz, 1H), 2.17 - 2.29 (m, 2H), 2.49 (dd, J = 13.6, 7.1 Hz, 1H), 2.92 - 2.99 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 4.14 (dd, J = 11.6, 3.5 Hz, 1H), 4.53 (dd, J = 10.6, 7.1 Hz, 1H), 4.72 - 4.78 (m, 2H), 5.10 (dd, J = 10.3, 1.5 Hz, 1H), 5.27 (dd, J = 17.2, 1.4 Hz, 1H), 5.72 (ddd, J = 17.2, 10.3, 9.1 Hz, 1H), 5.99 (t, J = 2.9 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.51 - 7.56 (m, 2H), 7.77 - 7.82 (m, 1H), 7.87 (dd, J = 6.8, 2.0 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 9.6 Hz, 1H).   LC-MS, MS m/z 893.2  (M+ +H).
【０２４０】
実施例７５，化合物７５の製造：
【化１１９】
0005512655.tif 000128
化合物９の製造に記載したものと同じ手順に従うが、段階１における２−ブロモプロピオフェノンの代わりに３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェナシルブロミドを用いて、化合物７５を収率５３.４％で製造した。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.05 - 1.11 (m, 2H), 1.16 (s, 9H), 1.25 (td, J = 4.9, 2.5 Hz, 2H), 1.39 (dd, J = 9.4, 5.4 Hz, 1H), 1.86 (dd, J = 8.2, 5.4 Hz, 1H), 2.16 - 2.28 (m, 2H), 2.43 (dd, J = 13.7, 6.9 Hz, 1H), 2.92 - 2.99 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 4.15 (dd, J = 11.7, 3.4 Hz, 1H), 4.53 (dd, J = 10.6, 7.1 Hz, 1H), 4.79 - 4.83 (m, 2H), 5.10 (dd, J = 10.3, 1.5 Hz, 1H), 5.26 (dd, J = 17.1, 1.3 Hz, 1H), 5.71 (ddd, J = 17.2, 10.3, 8.8 Hz, 1H), 6.08 (s, 1H), 7.19 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.41 - 7.48 (m, 4H), 7.52 (dd, J = 8.9, 2.1 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H).   LC-MS, MS m/z 893.2  (M+ +H).
【０２４１】
実施例７６，化合物７６の製造：
【化１２０】
0005512655.tif 000129
化合物９の製造に記載したものと同じ手順に従うが、段階１における２−ブロモプロピオフェノンの代わりに２−ブロモ−１−（２，５−ジクロロフェニル）エタノンを用いて、化合物７６を収率４９.３％で製造した。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.06 - 1.11 (m, 2H), 1.15 (s, 9H), 1.25 (ddd, J = 7.5, 5.0, 4.8 Hz, 2H), 1.41 (dd, J = 9.6, 5.3 Hz, 1H), 1.89 (dd, J = 8.1, 5.5 Hz, 1H), 2.21 - 2.32 (m, 2H), 2.57 (dd, J = 13.6, 7.1 Hz, 1H), 2.95 (ddd, J = 12.8, 8.0, 4.7 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 4.14 (dd, J = 11.8, 3.8 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.58 - 4.65 (m, 2H), 5.12 (dd, J = 10.3, 1.5 Hz, 1H), 5.29 (dd, J = 17.1, 1.3 Hz, 1H), 5.67 - 5.77 (m, 1H), 5.92 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 7.25 - 7.30 (m, 1H), 7.31 - 7.36 (m, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.60 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.9, 2.1 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 9.1 Hz, 1H).  LC-MS, MS m/z 877.1 (M+ +H).
【０２４２】
実施例７７，化合物７７の製造：
【化１２１】
0005512655.tif 000130
化合物９の製造に記載したものと同じ手順に従うが、段階１における２−ブロモプロピオフェノンの代わりに２−ブロモ−１−（３，４−ジメトキシフェニル）エタノンを用いて、化合物７７を収率４９.２％で製造した。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.04 - 1.11 (m, 3H), 1.16 (s, 9H), 1.21 - 1.26 (m, 2H), 1.41 (dd, J = 9.4, 5.4 Hz, 1H), 1.89 (dd, J = 8.1, 5.5 Hz, 1H), 2.21 - 2.33 (m, 2H), 2.59 (dd, J = 13.6, 7.1 Hz, 1H), 2.95 (ddd, J = 12.7, 8.1, 4.7 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 4.10 (dd, J = 12.0, 3.1 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.50 (s, 1H), 4.66 (dd, J = 10.2, 7.2 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 10.3, 1.5 Hz, 1H), 5.25 - 5.34 (m, 1H), 5.67 - 5.78 (m, 1H), 5.94 (s, 1H), 6.87 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.02 - 7.08 (m, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.60 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.8 Hz, 1H).  LC-MS, MS m/z 867.2 (M+ +H).
【０２４３】
実施例７８，化合物７８の製造：
【化１２２】
0005512655.tif 000131
化合物９の製造に記載したものと同じ手順に従うが、段階１における２−ブロモプロピオフェノンの代わりに２−ブロモ−１−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−メチルフェニル］エタノンを用いて、化合物７８を収率５４.２％で製造した。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.06 - 1.11 (m, 2H), 1.16 (s, 9H), 1.22 - 1.27 (m, 2H), 1.41 (dd, J = 9.4, 5.4 Hz, 1H), 1.89 (dd, J = 8.2, 5.4 Hz, 1H), 2.20 - 2.25 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.28 - 2.33 (m, 1H), 2.59 (dd, J = 13.7, 7.2 Hz, 1H), 2.92 - 2.99 (m, J = 8.6, 4.2, 4.0, 4.0 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 4.12 (dd, J = 12.0, 3.7 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.54 (s, 1H), 4.64 (dd, J = 10.1, 7.1 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 10.3, 1.5 Hz, 1H), 5.29 (dd, J = 17.2, 1.4 Hz, 1H), 5.72 (ddd, J = 17.2, 10.3, 9.1 Hz, 1H), 5.91 (s, 1H), 6.75 (t, J = 73.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.63 (dd, J = 8.9, 2.1 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.8 Hz, 1H).   LC-MS, MS m/z 887.2 (M+ +H).
【０２４４】
実施例７９，化合物７９の製造：
【化１２３】
0005512655.tif 000132
化合物９の製造に記載したものと同じ手順に従うが、段階１における２−ブロモプロピオフェノンの代わりに３，４，５−トリフルオロフェナシルブロミドを用いて、化合物７９を収率４８.６％で製造した。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.05 - 1.11 (m, 2H), 1.14 (s, 9H), 1.25 (td, J = 4.8, 2.4 Hz, 2H), 1.40 (dd, J = 9.4, 5.4 Hz, 1H), 1.87 (dd, J = 8.3, 5.5 Hz, 1H), 2.18 - 2.29 (m, 2H), 2.46 (dd, J = 13.7, 6.9 Hz, 1H), 2.95 (ddd, J = 12.7, 8.1, 4.7 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 4.13 (dd, J = 11.8, 3.5 Hz, 1H), 4.57 (dd, J = 10.6, 6.8 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.78 (s, 1H), 5.10 (dd, J = 10.3, 1.5 Hz, 1H), 5.27 (dd, J = 17.1, 1.5 Hz, 1H), 5.72 (ddd, J = 17.1, 10.3, 8.8 Hz, 1H), 6.07 - 6.11 (m, 1H), 7.19 (dd, J = 9.2, 6.7 Hz, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.54 - 7.58 (m, 2H), 7.94 (d, J = 9.6 Hz, 1H).   LC-MS, MS m/z 861.2  (M+ +H).
【０２４５】
実施例８０，化合物８０の製造：
【化１２４】
0005512655.tif 000133
化合物９の製造に記載したものと同じ手順に従うが、段階１における２−ブロモプロピオフェノンの代わりに２，３−ジフルオロフェナシルブロミドを用いて、化合物８０を収率５１.４％で製造した。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.08 (ddd, J = 7.8, 4.8, 2.5 Hz, 2H), 1.15 (s, 9H), 1.25 (dt, J = 6.5, 4.2 Hz, 2H), 1.41 (dd, J = 9.4, 5.4 Hz, 1H), 1.88 (dd, J = 8.1, 5.5 Hz, 1H), 2.20 - 2.31 (m, 2H), 2.53 (dd, J = 13.7, 6.9 Hz, 1H), 2.92 - 2.99 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 4.12 (dd, J = 11.8, 3.5 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.60 (dd, J = 10.3, 7.1 Hz, 1H), 4.65 (s, 1H), 5.11 (dd, J = 10.3, 1.5 Hz, 1H), 5.29 (dd, J = 17.1, 1.3 Hz, 1H), 5.73 (ddd, J = 17.2, 10.3, 9.1 Hz, 1H), 5.97 (s, 1H), 6.90 - 6.96 (m, 1H), 7.03 - 7.10 (m, 1H), 7.39 - 7.43 (m, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.59 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 9.1 Hz, 1H).  LC-MS, MS m/z 843.2  (M+ +H).
【０２４６】
実施例８１，化合物８１の製造：
【化１２５】
0005512655.tif 000134
化合物９の製造に記載したものと同じ手順に従うが、段階１における２−ブロモプロピオフェノンの代わりに２，４，５−トリフルオロフェナシルブロミドを用いて、化合物８１を収率４２.０％で製造した。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.05 - 1.11 (m, 2H), 1.14 (s, 9H), 1.25 (dt, J = 7.3, 2.1 Hz, 2H), 1.41 (dd, J = 9.4, 5.4 Hz, 1H), 1.88 (dd, J = 8.1, 5.5 Hz, 1H), 2.19 - 2.30 (m, 2H), 2.49 (dd, J = 13.7, 6.9 Hz, 1H), 2.92 - 2.99 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 4.13 (dd, J = 11.6, 3.5 Hz, 1H), 4.56 - 4.63 (m, 2H), 4.72 (s, 1H), 5.11 (dd, J = 10.3, 1.8 Hz, 1H), 5.28 (dd, J = 17.1, 1.3 Hz, 1H), 5.72 (ddd, J = 17.2, 10.3, 9.1 Hz, 1H), 6.06 (t, J = 3.0 Hz, 1H), 6.97 (td, J = 10.6, 6.5 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.51 - 7.59 (m, 2H), 7.61 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 9.1 Hz, 1H).   LC-MS, MS m/z 861.2 (M+ +H).
【０２４７】
実施例８２，化合物８２の製造：
【化１２６】
0005512655.tif 000135
化合物９の製造に記載したものと同じ手順に従うが、段階１における２−ブロモプロピオフェノンの代わりに２−ブロモ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）プロパン−１−オンブロミドを用いて、化合物８２を収率６４.４％で製造した。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.05 - 1.10 (m, 2H), 1.13 (s, 9H), 1.21 - 1.26 (m, 2H), 1.42 (dd, J = 9.4, 5.4 Hz, 1H), 1.90 (dd, J = 8.2, 5.4 Hz, 1H), 1.98 (s, 3H), 2.22 - 2.33 (m, 2H), 2.61 (dd, J = 13.6, 7.1 Hz, 1H), 2.95 (ddd, J = 12.7, 8.0, 4.8 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 4.10 (dd, J = 12.0, 3.7 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.47 (s, 1H), 4.67 (dd, J = 10.1, 7.1 Hz, 1H), 5.13 (dd, J = 10.3, 1.5 Hz, 1H), 5.30 (dd, J = 17.2, 1.4 Hz, 1H), 5.73 (ddd, J = 17.2, 10.3, 8.8 Hz, 1H), 5.86 (s, 1H), 7.02 - 7.11 (m, 2H), 7.34 - 7.40 (m, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.69 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.8 Hz, 1H).   LC-MS, MS m/z 857.2  (M+ +H).
【０２４８】
実施例８３，化合物８３の製造：
【化１２７】
0005512655.tif 000136
化合物９の製造に記載したものと同じ手順に従うが、段階１における２−ブロモプロピオフェノンの代わりに２−ブロモ−２'，６'−ジフルオロアセヨフェノン(difluoro
aceyophenone)を用いて、化合物８３を収率６２.９％で製造した。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.05 - 1.11 (m, 2H), 1.15 (s, 9H), 1.21 - 1.26 (m, 2H), 1.41 (dd, J = 9.4, 5.4 Hz, 1H), 1.89 (dd, J = 8.2, 5.4 Hz, 1H), 2.22 - 2.33 (m, 2H), 2.59 (dd, J = 13.7, 7.2 Hz, 1H), 2.95 (ddd, J = 12.7, 8.1, 4.7 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 4.12 (dd, J = 12.0, 3.9 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.52 (s, 1H), 4.64 (dd, J = 10.1, 7.1 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 10.3, 1.5 Hz, 1H), 5.30 (dd, J = 17.1, 1.5 Hz, 1H), 5.73 (ddd, J = 17.1, 10.3, 8.8 Hz, 1H), 5.88 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 7.01 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 7.43 (ddd, J = 14.8, 8.4, 6.3 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.65 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.8 Hz, 1H).   LC-MS, MS m/z 843.2  (M+ +H).
【０２４９】
実施例８４，化合物８４の製造：
【化１２８】
0005512655.tif 000137
化合物９の製造に記載したものに類似する手順に従うが、段階１における２−ブロモプロピオフェノンの代わりに２−ブロモ−１−（３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）エタン−１−オンを用いて、化合物８４を収率３４.１％で製造した。
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 1.09 - 1.15 (m, 3 H), 1.18 (s, 9 H), 1.25 - 1.33 (m, 3 H), 1.46 (dd, J = 9.46, 5.49 Hz, 1 H), 1.92 (dd, J = 8.24, 5.49 Hz, 1 H), 2.22 - 2.30 (m, 2 H), 2.31 (s, 3 H), 2.46 (dd, J = 13.43, 7.02 Hz, 1 H), 2.95 - 3.04 (m, 1 H), 3.70 (s, 3 H), 4.19 (dd, J = 11.60, 3.66 Hz, 1 H), 4.64 (dd, J = 10.38, 7.02 Hz, 1 H), 4.82 (br. s., 1 H), 5.15 (dd, J = 10.38, 1.53 Hz, 1 H), 5.32 (dd, J = 17.09, 1.22 Hz, 1 H), 5.78 (ddd, J = 17.09, 10.22, 9.00 Hz, 1 H), 7.16 - 7.23 (m, 2 H), 7.28 (t, J = 7.63 Hz, 1 H), 7.43 - 7.49 (m, 1 H), 7.49 - 7.54 (m, 2 H), 7.64 (d, J = 2.14 Hz, 1 H), 7.79 (d, J = 8.85 Hz, 1 H).  LC-MS, MS m/z 878 (M+H)+.
【０２５０】
実施例８５，化合物８５の製造：
【化１２９】
0005512655.tif 000138
化合物９の製造に記載したものに類似する手順に従うが、段階１における２−ブロモプロピオフェノンの代わりに２−ブロモ−１−（３−フェニルイソキサゾール−５−イル）エタン−１−オンを用いて、化合物８５を収率４３.１％で製造した。
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 1.08 - 1.14 (m, 2 H), 1.21 (s, 9 H), 1.26 - 1.32 (m, 2 H), 1.42 (dd, J = 9.31, 5.34 Hz, 1 H), 1.88 (dd, J = 8.24, 5.49 Hz, 1 H), 2.21 (q, J = 8.85 Hz, 1 H), 2.24 - 2.31 (m, 1 H), 2.43 (dd, J = 13.43, 6.41 Hz, 1 H), 2.96 - 3.03 (m, 1 H), 3.74 (s, 3 H), 4.20 (dd, J = 11.60, 3.36 Hz, 1 H), 4.53 (dd, J = 10.68, 6.41 Hz, 1 H), 4.86 (s, 1 H), 5.09 - 5.15 (m, 2 H), 5.28 (dd, J = 17.24, 1.07 Hz, 1 H), 5.74 (ddd, J = 17.17, 10.15, 9.00 Hz, 1 H), 6.21 (br. s., 1 H), 6.68 (s, 1 H), 7.22 - 7.39 (m, 5 H), 7.46 - 7.53 (m, 2 H), 7.78 (d, J = 9.77 Hz, 1 H).  LC-MS, MS m/z 875 (M+H)+.
【０２５１】
実施例８６，化合物８６の製造：
【化１３０】
0005512655.tif 000139
化合物９の製造に記載したものに類似する手順に従うが、段階１における２−ブロモプロピオフェノンの代わりに２−ブロモ−１−（３−（２，４−ジクロロフェニル）イソキサゾール−５−イル）エタノンを用いて、化合物８６を収率６１.２％で製造した。
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 1.06 - 1.14 (m, 2 H), 1.22 (s, 9 H), 1.25 - 1.32 (m, 2 H), 1.39 (dd, J = 9.46, 5.49 Hz, 1 H), 1.86 (dd, J = 8.09, 5.34 Hz, 1 H), 2.18 (q, J = 8.85 Hz, 1 H), 2.21 - 2.29 (m, 1 H), 2.40 (dd, J = 13.28, 6.56 Hz, 1 H), 2.93 - 3.02 (m, 1 H), 3.93 (s, 3 H), 4.24 (dd, J = 11.29, 3.66 Hz, 1 H), 4.46 (dd, J = 10.68, 6.71 Hz, 1 H), 4.79 (s, 1 H), 5.11 (d, J = 10.68 Hz, 2 H), 5.26 (d, J = 17.09 Hz, 1 H), 5.73 (dt, J = 17.17, 9.58 Hz, 1 H), 6.11 (br. s., 1 H), 6.93 (s, 1 H), 7.03 (d, J = 8.55 Hz, 1 H), 7.14 - 7.22 (m, 1 H), 7.31 (d, J = 1.83 Hz, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 7.47 - 7.54 (m, 2 H), 7.85 (d, J = 9.46 Hz, 1 H).  LC-MS, MS m/z 944 (M+H)+.
【０２５２】
実施例８７，化合物８７の製造：
【化１３１】
0005512655.tif 000140
化合物９の製造に記載したものに類似する手順に従うが、段階１における２−ブロモプロピオフェノンの代わりに１−（ベンゾフラン−２−イル）−２−ブロモエタノンを用いて、化合物８７を収率４０.４％で製造した。
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 1.06 - 1.15 (m, 2 H), 1.20 (s, 9 H), 1.26 - 1.33 (m, 2 H), 1.44 (dd, J = 9.46, 5.49 Hz, 1 H), 1.90 (dd, J = 7.93, 5.49 Hz, 1 H), 2.19 - 2.34 (m, 2 H), 2.46 (dd, J = 13.58, 6.87 Hz, 1 H), 2.95 - 3.03 (m, 1 H), 3.79 (s, 3 H), 4.02 (dt, J = 6.49, 3.32 Hz, 1 H), 4.20 (dd, J = 11.75, 3.51 Hz, 1 H), 4.58 (dd, J = 10.68, 6.71 Hz, 1 H), 4.83 (s, 1 H), 4.99 (d, J = 11.60 Hz, 1 H), 5.14 (dd, J = 10.38, 1.53 Hz, 1 H), 5.30 (d, J = 17.09 Hz, 1 H), 5.70 - 5.83 (m, 2 H), 6.16 (br. s., 1 H), 6.68 (s, 1 H), 6.97 - 7.06 (m, 2 H), 7.14 (td, J = 7.63, 1.22 Hz, 1 H), 7.23 (d, J = 7.93 Hz, 1 H), 7.34 (s, 1 H), 7.40 (dd, J = 8.85, 2.14 Hz, 1 H), 7.57 (d, J = 1.83 Hz, 1 H), 7.74 (d, J = 8.85 Hz, 1 H).  LC-MS, MS m/z 848 (M+H)+.
【０２５３】
実施例８８，化合物８８の製造：
【化１３２】
0005512655.tif 000141
化合物９の製造に記載したものに類似する手順に従うが、段階１における２−ブロモプロピオフェノンの代わりに２−ブロモ−１−（３−（４−クロロフェニル）イソキサゾール−５−イル）エタノンを用いて、化合物８８を収率５９.９％で製造した。
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 1.08 - 1.13 (m, 2 H), 1.22 (s, 9 H), 1.26 - 1.32 (m, 2 H), 1.41 (dd, J = 9.46, 5.49 Hz, 1 H), 1.87 (dd, J = 8.24, 5.49 Hz, 1 H), 2.16 - 2.30 (m, 2 H), 2.35 - 2.41 (m, 1 H), 2.95 - 3.03 (m, 1 H), 3.81 (s, 3 H), 4.21 (dd, J = 11.60, 3.66 Hz, 1 H), 4.50 (dd, J = 10.83, 6.56 Hz, 1 H), 4.84 (s, 1 H), 5.09 - 5.18 (m, 2 H), 5.27 (dd, J = 17.24, 1.07 Hz, 1 H), 5.74 (ddd, J = 17.09, 10.07, 9.16 Hz, 1 H), 6.25 (br. s., 1 H), 6.70 (s, 1 H), 7.20 - 7.29 (m, 5 H), 7.43 (d, J = 1.83 Hz, 1 H), 7.47 (dd, J = 8.85, 2.14 Hz, 1 H), 7.75 (d, J = 8.85 Hz, 1 H), LC-MS, MS m/z 909 (M+H)+.
【０２５４】
実施例８９，化合物８９の製造：
【化１３３】
0005512655.tif 000142
化合物９の製造に記載したものに類似する手順に従うが、段階１における２−ブロモプロピオフェノンの代わりに２−ブロモ−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）エタノンを用いて、化合物８９を収率１４.２％で製造した。
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 1.09 - 1.15 (m, 2 H), 1.20 (s, 9 H), 1.25 - 1.33 (m, 2 H), 1.43 (dd, J = 9.46, 5.49 Hz, 1 H), 1.90 (dd, J = 7.93, 5.49 Hz, 1 H), 2.18 - 2.30 (m, 2 H), 2.44 (dd, J = 13.73, 6.41 Hz, 1 H), 2.81 (s, 3 H), 2.96 - 3.03 (m, 1 H), 3.93 (s, 3 H), 4.19 (dd, J = 11.60, 3.36 Hz, 1 H), 4.53 (dd, J = 10.68, 7.02 Hz, 1 H), 4.92 (s, 1 H), 5.02 (d, J = 10.99 Hz, 1 H), 5.13 (dd, J = 10.53, 1.37 Hz, 1 H), 5.29 (dd, J = 17.24, 1.07 Hz, 1 H), 5.75 (ddd, J = 17.09, 10.22, 9.00 Hz, 1 H), 6.12 (t, J = 3.05 Hz, 1 H), 7.39 - 7.47 (m, 4 H), 7.52 (dd, J = 8.85, 2.14 Hz, 1 H), 7.81 (d, J = 8.55 Hz, 2 H), 7.91 (d, J = 8.85 Hz, 1 H).  LC-MS, MS m/z 886 (M+H)+.
【０２５５】
実施例９０，化合物９０の製造：
【化１３４】
0005512655.tif 000143
化合物９の製造に記載したものに類似する手順に従うが、段階１における２−ブロモプロピオフェノンの代わりに２−ブロモ−１−（３−クロロチオフェン−２−イル）エタノンを用いて、化合物９０を収率４７.３％で製造した。
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 1.09 - 1.14 (m, 2 H), 1.16 (s, 9 H), 1.26 - 1.33 (m, 2 H), 1.45 (dd, J = 9.46, 5.49 Hz, 1 H), 1.91 (dd, J = 7.93, 5.49 Hz, 1 H), 2.22 - 2.36 (m, 2 H), 2.52 (dd, J = 13.58, 6.87 Hz, 1 H), 2.96 - 3.03 (m, 1 H), 3.98 (s, 3 H), 4.19 (dd, J = 11.60, 3.97 Hz, 1 H), 4.60 (dd, J = 10.07, 7.02 Hz, 1 H), 4.76 (s, 1 H), 4.80 (d, J = 11.60 Hz, 1 H), 5.15 (dd, J = 10.22, 1.37 Hz, 1 H), 5.32 (dd, J = 17.09, 1.22 Hz, 1 H), 5.77 (ddd, J = 17.09, 10.22, 9.00 Hz, 1 H), 6.05 (br. s., 1 H), 6.64 (d, J = 5.49 Hz, 1 H), 6.83 (d, J = 5.49 Hz, 1 H), 7.44 (s, 1 H), 7.61 (dd, J = 8.85, 2.14 Hz, 1 H), 7.68 (d, J = 1.83 Hz, 1 H), 8.00 (d, J = 8.85 Hz, 1 H).  LC-MS, MS m/z 848 (M+H)+.
【０２５６】
実施例９１，化合物９１の製造：
【化１３５】
0005512655.tif 000144
化合物９の製造に記載したものに類似する手順に従うが、段階１における２−ブロモプロピオフェノンの代わりに２−ブロモ−１−（４−フェノキシフェニル）エタノンを用いて、化合物９１を収率３１.８％で製造した。
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 1.08 - 1.15 (m, 2 H), 1.20 (s, 9 H), 1.26 - 1.31 (m, 2 H), 1.44 (dd, J = 9.46, 5.49 Hz, 1 H), 1.92 (dd, J = 8.24, 5.49 Hz, 1 H), 2.21 - 2.35 (m, 2 H), 2.57 (dd, J = 13.43, 7.02 Hz, 1 H), 2.95 - 3.03 (m, 1 H), 3.99 (s, 3 H), 4.17 (dd, J = 11.90, 3.66 Hz, 1 H), 4.61 (dd, J = 10.22, 7.17 Hz, 1 H), 4.65 - 4.71 (m, 2 H), 5.15 (dd, J = 10.38, 1.22 Hz, 1 H), 5.32 (dd, J = 17.09, 1.22 Hz, 1 H), 5.76 (ddd, J = 17.17, 10.15, 9.00 Hz, 1 H), 5.99 (br. s., 1 H), 6.78 (d, J = 8.55 Hz, 2 H), 6.86 (d, J = 7.63 Hz, 2 H), 7.15 (t, J = 7.32 Hz, 1 H), 7.35 (t, J = 8.09 Hz, 2 H), 7.52 - 7.57 (m, 3 H), 7.62 (dd, J = 8.85, 2.14 Hz, 1 H), 7.75 (d, J = 1.83 Hz, 1 H), 8.06 (d, J = 8.85 Hz, 1 H).  LC-MS, MS m/z 900 (M+H)+.
【０２５７】
実施例９２，化合物９２の製造：
【化１３６】
0005512655.tif 000145
化合物９の製造に記載したものに類似する手順に従うが、段階１における２−ブロモプロピオフェノンの代わりに２−ブロモ−１−（４−クロロ−２−フルオロ−５−メチルフェニル）エタノンを用いて、化合物９２を収率２１.９％で製造した。
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 1.09 - 1.14 (m, 2 H), 1.21 (s, 9 H), 1.27 - 1.32 (m, 2 H), 1.43 (dd, J = 9.46, 5.49 Hz, 1 H), 1.87 - 1.93 (m, 4 H), 2.19 - 2.31 (m, 2 H), 2.40 - 2.47 (m, 1 H), 2.94 - 3.03 (m, 1 H), 3.99 (s, 3 H), 4.20 (dd, J = 11.60, 3.36 Hz, 1 H), 4.54 (dd, J = 10.68, 6.71 Hz, 1 H), 4.85 (s, 1 H), 4.98 (d, J = 11.29 Hz, 1 H), 5.13 (dd, J = 10.38, 1.22 Hz, 1 H), 5.29 (dd, J = 17.09, 1.22 Hz, 1 H), 5.75 (ddd, J = 17.09, 10.22, 9.00 Hz, 1 H), 6.18 (t, J = 2.75 Hz, 1 H), 6.76 (d, J = 11.29 Hz, 1 H), 7.40 (d, J = 2.14 Hz, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 7.54 (dd, J = 8.85, 2.14 Hz, 1 H), 7.76 (d, J = 8.55 Hz, 1 H), 7.96 (d, J = 8.85 Hz, 1 H).  LC-MS, MS m/z 874 (M+H)+.
【０２５８】
実施例９３，化合物９３の製造：
【化１３７】
0005512655.tif 000146
化合物９の製造に記載したものに類似する手順に従うが、段階１における２−ブロモプロピオフェノンの代わりに２−ブロモ−１−（チオフェン−３−イル）エタノンを用いて、化合物９３を収率４１.７％で製造した。
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 1.09 - 1.15 (m, 2 H), 1.19 (s, 9 H), 1.25 - 1.31 (m, 2 H), 1.45 (dd, J = 9.46, 5.49 Hz, 1 H), 1.93 (dd, J = 7.93, 5.49 Hz, 1 H), 2.23 - 2.37 (m, 2 H), 2.61 (dd, J = 13.73, 7.02 Hz, 1 H), 2.95 - 3.03 (m, 1 H), 4.00 (s, 3 H), 4.17 (dd, J = 11.90, 3.36 Hz, 1 H), 4.54 - 4.62 (m, 2 H), 4.67 (dd, J = 10.22, 7.17 Hz, 1 H), 5.16 (dd, J = 10.53, 1.37 Hz, 1 H), 5.33 (dd, J = 17.09, 1.22 Hz, 1 H), 5.77 (ddd, J = 17.17, 10.15, 9.00 Hz, 1 H), 5.96 (br. s., 1 H), 7.26 (dd, J = 5.04, 1.07 Hz, 1 H), 7.38 (dd, J = 4.73, 2.90 Hz, 1 H), 7.54 - 7.59 (m, 2 H), 7.62 (dd, J = 8.85, 2.14 Hz, 1 H), 7.85 (d, J = 2.14 Hz, 1 H), 8.06 (d, J = 8.85 Hz, 1 H).  LC-MS, MS m/z 814 (M+H)+.
【０２５９】
実施例９４，化合物９４の製造：
【化１３８】
0005512655.tif 000147
化合物９の製造に記載したものに類似する手順に従うが、段階１における２−ブロモプロピオフェノンの代わりに２−ブロモ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノンを用いて、化合物９４を収率３７.８％で製造した。
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 1.09 - 1.15 (m, 2 H), 1.20 (s, 9 H), 1.26 - 1.32 (m, 2 H), 1.43 (dd, J = 9.46, 5.49 Hz, 1 H), 1.91 (dd, J = 8.24, 5.49 Hz, 1 H), 2.17 - 2.33 (m, 2 H), 2.53 (dd, J = 13.43, 7.02 Hz, 1 H), 2.95 - 3.03 (m, 1 H), 3.94 (s, 3 H), 4.19 (dd, J = 11.60, 3.36 Hz, 1 H), 4.55 (dd, J = 10.53, 6.87 Hz, 1 H), 4.80 (s, 1 H), 4.84 (br. s., 1 H), 5.14 (dd, J = 10.38, 1.22 Hz, 1 H), 5.30 (dd, J = 16.94, 1.07 Hz, 1 H), 5.70 - 5.81 (m, 1 H), 6.01 (br. s., 1 H), 7.21 - 7.31 (m, 2 H), 7.44 (s, 1 H), 7.52 - 7.56 (m, 2 H), 7.82 (d, J = 7.32 Hz, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 7.95 (d, J = 9.77 Hz, 1 H).  LC-MS, MS m/z 876 (M+H)+.
【０２６０】
実施例９５，化合物９５の製造：
【化１３９】
0005512655.tif 000148
化合物９の製造に記載したものに類似する手順に従うが、段階１における２−ブロモプロピオフェノンの代わりに２−ブロモ−１−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノンを用いて、化合物９５を収率６７.９％で製造した。
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 1.09 - 1.14 (m, 2 H), 1.16 (s, 9 H), 1.27 - 1.31 (m, 2 H), 1.45 (dd, J = 9.46, 5.49 Hz, 1 H), 1.92 (dd, J = 7.93, 5.49 Hz, 1 H), 2.24 - 2.36 (m, 2 H), 2.56 (dd, J = 13.43, 7.02 Hz, 1 H), 2.95 - 3.03 (m, 1 H), 4.00 (s, 3 H), 4.16 (dd, J = 11.90, 3.97 Hz, 1 H), 4.42 (d, J = 11.60 Hz, 1 H), 4.60 - 4.66 (m, 2 H), 5.16 (dd, J = 10.38, 1.22 Hz, 1 H), 5.33 (dd, J = 17.24, 1.07 Hz, 1 H), 5.77 (ddd, J = 17.17, 9.99, 9.16 Hz, 1 H), 5.88 (br. s., 1 H), 7.37 - 7.47 (m, 3 H), 7.50 (s, 1 H), 7.61 (d, J = 7.32 Hz, 1 H), 7.71 (dd, J = 8.85, 2.14 Hz, 1 H), 7.93 (d, J = 1.83 Hz, 1 H), 8.11 (d, J = 8.85 Hz, 1 H).  LC-MS, MS m/z 876 (M+H)+.
【０２６１】
実施例９６，化合物９６の製造：
【化１４０】
0005512655.tif 000149
化合物９の製造に記載したものに類似する手順に従うが、段階１における２−ブロモプロピオフェノンの代わりに１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−ブロモエタノンを用いて、化合物９６を収率７１.１％で製造した。
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 1.08 - 1.15 (m, 2 H), 1.19 (s, 9 H), 1.26 - 1.33 (m, 2 H), 1.45 (dd, J = 9.46, 5.49 Hz, 1 H), 1.91 (dd, J = 7.93, 5.49 Hz, 1 H), 2.21 - 2.35 (m, 2 H), 2.46 (dd, J = 13.43, 7.02 Hz, 1 H), 2.95 - 3.04 (m, 1 H), 3.67 (s, 3 H), 4.20 (dd, J = 11.44, 2.90 Hz, 1 H), 4.63 (dd, J = 10.07, 7.02 Hz, 1 H), 4.90 (s, 1 H), 5.15 (d, J = 10.38 Hz, 1 H), 5.31 (d, J = 17.09 Hz, 1 H), 5.76 (dt, J = 17.09, 9.46 Hz, 1 H), 6.23 (br. s., 1 H), 7.23 (s, 1 H), 7.31 - 7.40 (m, 1 H), 7.43 (dd, J = 8.85, 1.83 Hz, 1 H), 7.46 - 7.52 (m, 2 H), 7.60 (d, J = 7.93 Hz, 1 H), 7.67 (d, J = 8.85 Hz, 1 H), 7.73 (d, J = 8.24 Hz, 1 H).  LC-MS, MS m/z 865 (M+H)+.
【０２６２】
実施例９７，化合物９７の製造.
【化１４１】
0005512655.tif 000150
【化１４２】
0005512655.tif 000151
段階１.
（１Ｒ，２Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチル（１５.３ｇ、５９.９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１００ｍＬ）に、９−ＢＢＮ（１８０ｍＬ、９０ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加えた。形成された溶液を室温で２時間撹拌した。酢酸ナトリウムの３Ｍ 水溶液（１８０ｍＬ、５４０ｍｍｏｌ）を加えながら、最終の溶液を冷却して０℃に戻した。このよく撹拌した混合液に、過酸化水素（８９ｍＬ、３０％、８６９ｍｍｏｌ）を滴下して加えた（添加は発熱性なので注意が必要である）。形成された温かい２層混合液を終夜撹拌した。上部の有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣を、４：１、３：１、２：１、次いで３：２ ヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶離されるシリカゲルカラムで精製して、粘性油として、目的の生成物（１Ｒ，２Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（２−ヒドロキシエチル）シクロプロパンカルボン酸エチル（１１.５０ｇ、４２.１ｍｍｏｌ、収率７０.２％）を得て、それを実験台の上に静置して凝固させた。
1H NMR (CDCl3) δ 1.18-1.21 (m, 1 H), 1.25 (t, J = 7 Hz, 3 H), 1.35-1.40 (m, 1 H), 1.44 (s, 9 H), 1.61-1.65 (m, 1 H), 1.70-1.75 (m 1 H), 1.91-1.98 (m, 1 H), 3.61-3.65 (m, 1 H), 3.71-3.75 (m, 1 H), 4.10-4.21 (m, 2 H), 5.17 (b, 1 H).
【０２６３】
段階２.
（１Ｒ，２Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（２−ヒドロキシエチル）シクロプロパンカルボン酸エチル（９.７０ｇ、３５.５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（３００ｍＬ）に、０℃で、デス・マーチンペルヨージナン（１８.０６ｇ、４２.６ｍｍｏｌ）を加えた。形成されたスラリーを室温で終夜撹拌した。セライトを通して反応混合物を濾過した。生じた濾液を濃縮し、この工程をもう１回繰り返した。残渣を、８：１、４：１、３：１、次いで２：１ ヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムで精製して、無色油として、（１Ｒ，２Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（２−オキソエチル）シクロプロパンカルボン酸エチル（６.１５ｇ、２２.６７ｍｍｏｌ、収率６３.９％）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.24 (t, J = 7 Hz, 3 H), 1.40-1.45 (m, 11 H), 1.65-1.69 (m, 1 H), 2.75-2.80 (m, 2 H), 4.09-4.19 (m, 2 H), 5.17 (b, 1 H), 9.76 (s, 1 H).
【０２６４】
段階３.
（１Ｒ，２Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（２−オキソエチル）シクロプロパンカルボン酸エチル（４.１０ｇ、１５.１１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（５０ｍＬ）に、０℃で、三フッ化（ジエチルアミノ）硫黄（７.９９ｍＬ、６０.４ｍｍｏｌ）を加えた。形成された明黄色溶液を室温で終夜撹拌した。最終の溶液をＤＣＭで希釈し、冷却し、濃塩化アンモニウムで注意してクエンチした。分離した有機層を、それぞれ、クエン酸（５％）で２回、ＮａＯＨ（０.５Ｍ）で３回、および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧蒸発させた。残渣を５％〜４０％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサンのグラジエントで溶離するバイオタージカラムで精製して、明黄色油として、（１Ｒ，２Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（２，２−ジフルオロエチル）シクロプロパンカルボン酸エチル（１.６５ｇ、５.６３ｍｍｏｌ、収率３７.２％）を得た。５００ｍｇの出発物質（１２％）もまた回収した。
1H NMR (CDCl3) δ 1.26 (t, J = 7 Hz, 3 H), 1.35-1.39 (m, 1 H), 1.44 (s, 9 H), 1.46-1.50 (m, 1 H), 1.55-1.60 (m, 1 H), 2.18-2.24 (m, 2 H), 4.15-4.21 (m, 2 H), 5.17 (b, 1 H), 5.73, 5.85, 5.99 (b, 1 H).
【０２６５】
段階４.
（１Ｒ，２Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（２，２−ジフルオロエチル）シクロプロパンカルボン酸エチル（１.１４ｇ、３.８９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１０.００ｍＬ）溶液に、あらかじめ作った水酸化リチウム一水和物（０.４８９ｇ、１１.６６ｍｍｏｌ）の水溶液（１０.００ｍＬ）を加えた。形成された濁った溶液を室温で終夜撹拌した。揮発物を減圧留去し、残渣を水に溶解し、クエン酸（５％）で酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。分離した有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧蒸発させた。暗色残渣をヘキサンでトリチュレートして、明黄色固形物（６６５ｍｇ）を得た。濾液を暗色残渣（３００ｍｇ）に濃縮し、それを５％〜１０％ ＤＣＭ−ＭｅＯＨのグラジエントで溶離するバイオタージカラムで精製して、明黄色固形物として、追加の目的の生成物（２５０ｍｇ）を得た。合計：（１Ｒ，２Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（２，２−ジフルオロエチル）シクロプロパンカルボン酸（９１５ｍｇ、３.４５ｍｍｏｌ、収率８９％）。
1H NMR (CD3OD) δ 1.25-1.28 (m, 1 H), 1.42-1.43 (m, 10 H), 1.46-1.53 (m, 1 H), 2.12-2.14 (m, 2 H), 5.73, 5.85, 6.00 (b, 1 H).
【０２６６】
段階５.
（１Ｒ，２Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（２，２−ジフルオロエチル）シクロプロパンカルボン酸（６６５ｍｇ、２.５０７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）に、ＣＤＩ（５２８ｍｇ、３.２６ｍｍｏｌ）を加え、形成された溶液を室温で３時間撹拌した。シクロプロパンスルホンアミド（３９５ｍｇ、３.２６ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（０.７５６ｍＬ、５.０１ｍｍｏｌ）を加え、混合液を室温で終夜撹拌した。反応液をＥｔＯＡｃで希釈し、ＨＣｌ溶液（１.０Ｍ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機物を合わせて、クエン酸（５％）、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、蒸発させて、粗物質を得た。粗生成物をバイオタージ（アセトン／ヘキサン ５〜３０％）で精製して、白色固形物として、純粋な生成物である（１Ｒ，２Ｓ）−１−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−（２，２−ジフルオロエチル）シクロプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７８３ｍｇ、１.９１３ｍｍｏｌ、収率７６％）を得た。
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ  1.01 - 1.15 (m, 2 H), 1.16 - 1.35 (m, 2 H), 1.49 (s, 10 H), 1.58 - 1.77 (m, 2 H,), 1.92 - 2.19 (m, 2 H), 2.90 -2.99 (m, 1 H), 5.80 - 6.10 (m, 1 H).
【０２６７】
段階６.
４.０Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液（１０.５ｍＬ、４２.０ｍｍｏｌ）を、（１Ｒ，２Ｓ）−１−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−（２，２−ジフルオロエチル）シクロプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７７０ｍｇ、２.０９０ｍｍｏｌ）に加え、生じた混合物を室温で終夜撹拌した。反応液を濃縮し、減圧乾燥して、明黄色泡として、目的の生成物（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−（２，２−ジフルオロエチル）シクロプロパンカルボキシアミド，ＨＣｌ，０.６ジオキサン（７４６ｍｇ、１.８７７ｍｍｏｌ、収率９０％）を得た。1Ｈ ＮＭＲスペクトルによって、それに０.６モル当量の１，４−ジオキサンが溶媒和物として含まれていることが示された。
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 1.07 - 1.20 (m, 2 H), 1.21 - 1.39 (m, 2 H), 1.61 (dd, J = 10.22, 7.48 Hz, 1 H), 1.78 - 1.88 (m, 1 H), 1.94 (t, J = 7.78 Hz, 1 H), 2.07 - 2.30 (m, 2 H), 3.00 - 3.13 (m, 1 H), 5.89 - 6.24 (m, 1 H).
【０２６８】
【化１４３】
0005512655.tif 000152
段階１：
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−（７−クロロ−４−メトキシイソキノリン−１−イルオキシ）ピロリジン−２−カルボン酸（５００ｍｇ、０.９３３ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−（２，２−ジフルオロエチル）シクロプロパンカルボキシアミド，ＨＣｌ，０.６ジオキサン（３３４ｍｇ、０.９３３ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（４２６ｍｇ、１.１１９ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2のスラリー溶液（１０ｍＬ）に、０℃で、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０.４８７ｍＬ、２.８０ｍｍｏｌ）を加えた。形成された明黄色溶液を終夜０℃〜室温で撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、クエン酸（５％）、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を少量のＤＣＭに溶解し、バイオタージシリカゲルカートリッジに入れ、それを５〜４０％ ヘキサン−アセトンのグラジエントで溶離して、白色泡として、（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（７−クロロ−４−メトキシイソキノリン−１−イルオキシ）−２−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−（２，２−ジフルオロエチル）シクロプロピルカルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６５５ｍｇ、０.８１６ｍｍｏｌ、収率８８％）を得た。
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ  0.98 - 1.23 (m, 21 H), 1.23 - 1.44 (m, 3 H), 1.70 (d, J = 3.36 Hz, 2 H), 2.12 - 2.39 (m, 3 H), 2.61 (dd, J = 13.73, 6.71 Hz, 1 H), 2.90 - 2.99 (m, 1 H), 4.03 (s, 3 H), 4.05 - 4.13 (m, 1 H), 4.22 (d, J = 9.46 Hz, 1 H), 4.46 (d, J = 11.29 Hz, 1 H), 4.61 (dd, J = 10.38, 7.02 Hz, 1 H), 5.77 - 6.13 (m, 2 H), 6.60 (br. s., 1 H), 7.60 (s, 1 H), 7.71 (d, J = 8.85 Hz, 1 H), 7.99 - 8.19 (m, 2 H).  LC-MS (保持時間: 3.25分、方法A), MS m/z 786.2 (M++H).
【０２６９】
方法ＡについてのＬＣ／ＭＳ条件。
出発 ％Ｂ＝０
最終 ％Ｂ＝１００
グラジエント時間＝３分
停止時間＝４分
流速＝４ｍＬ／分
波長＝２２０
溶媒Ａ＝９０％ 水 −１０％ メタノール−０.１％ ＴＦＡ
溶媒Ｂ＝１０％ 水 −９０％ メタノール−０.１％ ＴＦＡ
カラム３＝（３） ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ−ＬＵＮＡ ４.６×５０ｍｍ Ｓ１０
【０２７０】
段階２：
４.０Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液（３.６６５ｍＬ、１４.６６ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（７−クロロ−４−メトキシイソキノリン−１−イルオキシ）−２−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−（２，２−ジフルオロエチル）シクロプロピルカルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５９２ｍｇ、０.７５３ｍｍｏｌ）に加え、室温で終夜撹拌した。反応液を濃縮し、減圧乾燥して、明黄色粉末として、目的の生成物（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチルブタノイル）−４−（７−クロロ−４−メトキシイソキノリン−１−イルオキシ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−（２，２−ジフルオロエチル）シクロプロピル）ピロリジン−２−カルボキシアミド，２ＨＣｌ，０.１３ジオキサン（５９３ｍｇ、０.６９３ｍｍｏｌ、収率９２％）を得た。1Ｈ ＮＭＲスペクトルによって、それに０.１３モル当量の１，４−ジオキサンが溶媒和物として含まれていることが示された。
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 1.05 - 1.23 (m, 10 H), 1.23 - 1.41 (m, 3 H), 1.60 - 1.84 (m, 2 H),  2.10 - 2.27 (m, 2 H), 2.28 - 2.42 (m, 1 H), 2.66 (dd, J = 13.73, 6.71 Hz, 1 H), 2.93 - 3.06 (m, 1 H), 4.03 (s, 3 H), 4.09 (s, 1 H), 4.15 (dd, J = 12.05, 3.81 Hz, 1 H), 4.28 (d, J = 11.90 Hz, 1 H), 4.65 - 4.79 (m, 1 H), 5.77 - 6.14 (m, 2 H), 7.61 (s, 1 H), 7.76 (dd, J = 8.85, 2.14 Hz, 1 H), 8.09 - 8.22 (m, 2 H), 9.30 (s, 1 H).  LC-MS (保持時間: 2.47分、方法A), MS m/z 686.1 (M++H).
【０２７１】
段階３：
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチルブタノイル）−４−（７−クロロ−４−メトキシイソキノリン−１−イルオキシ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−（２，２−ジフルオロエチル）シクロプロピル）ピロリジン−２−カルボキシアミド，２ＨＣｌ（２０７ｍｇ、０.２７３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０.１４２ｍＬ、０.８１８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（５ｍＬ）に、Ｆｍｏｃ−イソチオシアネート（９７ｍｇ、０.３２７ｍｍｏｌ）を加えた。生じた茶色反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物をＨＣｌ（０.１Ｍ）で洗浄した。有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、茶色泡（１１.６ｇ）に濃縮した。この生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、５％〜５０％ アセトン−ヘキサンのグラジエントで溶離）で精製して、白色固形物として、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（３−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）チオウレイド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−（７−クロロ−４−メトキシイソキノリン−１−イルオキシ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−（２，２−ジフルオロエチル）シクロプロピル）ピロリジン−２−カルボキシアミド（１９０ｍｇ、０.１７７ｍｍｏｌ、収率６４.８％）を得た。
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 1.01 (m., 2 H), 1.10 - 1.18 (s, 9 H), 1.18 - 1.29 (m, 2 H), 1.28 - 1.42 (m, 1 H), 1.58 - 1.76 (m, 2 H), 2.13 - 2.26 (m, 2 H), 2.26 - 2.41 (m, 1 H), 2.65 (m, 1 H), 2.96 (m, 1 H), 3.95 - 4.10 (m, 4 H), 4.29 (t, J = 6.87 Hz, 1 H), 4.39 - 4.46 (m, 1 H), 4.46 - 4.55 (m, 1 H), 4.66 (dd, J = 10.68, 6.71 Hz, 1 H), 4.79 (s, 1 H), 5.80 (m, 1 H), 5.82 - 6.10 (m, 1 H), 7.33 (t, J = 7.63 Hz, 2 H), 7.42 (t, J = 7.48 Hz, 2 H), 7.57 (s, 1 H), 7.68 (d, J = 8.55 Hz, 2 H), 7.82 (d, J = 7.32 Hz, 2 H), 8.03 - 8.18 (m, 2 H).  LC (保持時間: 3.44分、方法A).
【０２７２】
段階４：
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（３−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）チオウレイド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−（７−クロロ−４−メトキシイソキノリン−１−イルオキシ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−（２，２−ジフルオロエチル）シクロプロピル）ピロリジン−２−カルボキシアミド（１８４ｍｇ、０.１９０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（２ｍＬ）に、ピペリジン（０.２ｍＬ、２.０２０ｍｍｏｌ）を加えた。形成された明黄色溶液を２５℃で撹拌した。２時間後、ロータリーエバポレーターを用いて溶媒および過剰なピペリジンを減圧留去した。生じた黄色固形物をＤＣＭに溶解し、ＨＣｌ（０.１Ｎ）で洗浄した。有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、明黄色固形物に濃縮した。０〜５％ ＭｅＯＨ−ＤＣＭのグラジエントで溶離するバイオタージカラムで精製しても、副生成物から目的の生成物を分離できなかったので、この段階で形成された生成物をクルードとして今後の反応に用いた。
LC-MS (保持時間: 2.89分、方法A), MS m/z 745.2 (M++H).
【０２７３】
段階５：
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（７−クロロ−４−メトキシイソキノリン−１−イルオキシ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−（２，２−ジフルオロエチル）シクロプロピル）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−チオウレイドブタノイル）ピロリジン−２−カルボキシアミド（３０ｍｇ、０.０４０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０.０１４ｍＬ、０.０８１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１ｍＬ）に、２−ブロモ−１−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノン（２２.９５ｍｇ、０.０８１ｍｍｏｌ）を加えた。形成された明黄色溶液を２５℃で撹拌した。３時間後、反応混合物をＭｅＯＨ（１ｍＬ）で希釈し、以下の溶媒系および条件を用いた逆相ＨＰＬＣで精製した：溶媒Ａ＝Ｈ2Ｏ、溶媒Ｂ＝ＭｅＯＨ、両方とも０.１％ ＴＦＡを含む；１５％Ｂ〜１００％Ｂを１５分、１００％Ｂで５分保持。ＨＰＬＣ画分を合わせて、ほとんど乾燥するまで濃縮し、濾過し、ケーキを水で洗浄した。ケーキを集めて、終夜減圧乾燥して、オフホワイトの固形物として、目的の生成物（２Ｓ，４Ｒ）−４−（７−クロロ−４−メトキシイソキノリン−１−イルオキシ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−（２，２−ジフルオロエチル）シクロプロピル）−１−（（Ｓ）−２−（４−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イルアミノ）−３，３−ジメチルブタノイル）ピロリジン−２−カルボキシアミド（２６ｍｇ、０.０２７ｍｍｏｌ、収率６５.９％）を得た。
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 1.10 - 1.15 (m, 2 H), 1.18 (s, 9 H), 1.24 - 1.42 (m, 3 H), 1.61 - 1.75 (m, 2 H), 2.09 - 2.32 (m, 3 H), 2.45 (dd, J = 13.73, 6.71 Hz, 1 H), 2.92 - 3.10 (m, 1 H), 3.95 (s, 3 H), 4.18 (dd, J = 11.44, 3.51 Hz, 1 H), 4.51 (dd, J = 10.83, 6.87 Hz, 1 H), 4.87 - 4.93 (m, 1 H), 4.99 (d, J = 10.99 Hz, 1 H), 5.74 - 6.05 (m, 1H), 6.08 (br. s., 1 H), 6.75 - 6.91 (m, 2 H), 7.37 (d, J = 1.83 Hz, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 7.52 (dd, J = 8.85, 2.14 Hz, 1 H), 7.82 (ddd, J = 8.39, 2.44, 2.29 Hz, 1 H), 7.86 - 8.00 (m, 2 H).  LC (保持時間: 3.34分、方法A).
【０２７４】
実施例９８，化合物９８の製造.
【化１４４】
0005512655.tif 000153
化合物９７の製造に記載したものと同じ手順に従うが、段階５における−ブロモ−１−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノンの代わりに２−ブロモ−１−（３−（４−クロロフェニル）イソキサゾール−５−イル）エタノンを用いて、化合物９８を収率４１.５％で製造した。
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ  1.06 - 1.17 (m, 2 H), 1.19 - 1.26 (m, 9 H), 1.25 - 1.40 (m, 3 H), 1.56 - 1.75 (m, 2 H), 2.11 - 2.29 (m, 3 H), 2.36 (dd, J = 13.58, 6.26 Hz, 1 H), 2.96 - 3.07 (m, 1 H), 3.81 (s, 3 H), 4.21 (dd, J = 11.60, 3.66 Hz, 1 H), 4.52 (dd, J = 10.99, 6.71 Hz, 1 H), 4.77 - 4.86 (m, 1 H), 5.14 (d, J = 11.29 Hz, 1 H), 5.75 - 6.10 (m, 1 H), 6.19 - 6.32 (m, 1 H), 6.70 (s, 1 H), 7.14 (s, 1 H),,7.19 - 7.33 (m, 5 H), 7.40 - 7.51 (m, 2 H), 7.75 (d, J = 8.85 Hz, 1 H).  LC (保持時間: 3.35分、方法A).
【０２７５】
実施例９９，化合物９９の製造.
【化１４５】
0005512655.tif 000154
化合物９７の製造に記載したものと同じ手順に従うが、段階５における−ブロモ−１−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノンの代わりに２−ブロモ−１−（４−フェノキシフェニル）エタノンを用いて、化合物９９を収率４１.６％で製造した。
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 1.13 (dd, J = 8.09, 2.59 Hz, 2 H), 1.15 - 1.24 (m, 9 H), 1.24 - 1.41 (m, 3 H), 1.57 - 1.76 (m, 2 H), 2.07 - 2.33 (m, 3 H), 2.45 (dd, J = 13.73, 6.71 Hz, 1 H), 2.94 - 3.07 (m, 1 H), 3.97 (s, 3 H), 4.19 (dd, J = 11.44, 3.51 Hz, 1 H), 4.52 (dd, J = 10.53, 6.87 Hz, 1 H), 4.77 - 4.86 (m, 1 H), 4.97 (t, J = 11.60 Hz, 1H), 5.72 - 6.10 (m, 2 H), 6.53 (d, J = 8.85 Hz, 2 H), 6.60 - 6.74 (m, 3 H), 7.02 - 7.13 (m, 1 H), 7.27 (t, J = 7.63 Hz, 2 H), 7.46 (s, 1 H), 7.53 - 7.67 (m, 4 H), 8.01 (d, J = 8.85 Hz, 1 H).  LC (保持時間: 3.46分、方法A).
【０２７６】
実施例１００，化合物１００の製造：
【化１４６】
0005512655.tif 000155
【化１４７】
0005512655.tif 000156
段階１：
壁の厚い反応容器中のＬ−アラニンメチルエステル塩酸塩（０.９６ｇ、６.９ｍｍｏｌ）および５−クロロ−１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール（１.２６ｇ、７.０ｍｍｏｌ）の混合物に、銅粉末（１００ｍｇ）および塩化パラジウム（２０ｍｇ）、並びに無水炭酸カリウム（１.０ｇｍ）の乾燥ジオキサン溶液（３０ｍＬ）を加えた。懸濁液を１２０℃に加温すると、緑がかった混合物が形成された。該緑色は長時間持続せず（１２０℃で２０分未満）、次いで溶液相は非常に明るい黄色に戻った。終夜加熱し続けた。ＴＬＣでモニターして、よく似た生成物のペアが該反応から形成された（２０％ 酢酸エチル ｖ／ｖ ヘキサン溶液、２回溶離）。ＬＣＭＳによって、同じ分子量のかろうじて分離したピークのペアが示された。反応混合物をＨＣｌ（１Ｎ）で洗浄し、有機残渣を酢酸エチル（２×２５ｍＬ）中に抽出した。粗生成物を順相シリカゲルカラムで分液して、未反応の出発物質に加えて、２成分の混合物（１９８ｍｇ、１２％）を得た。ＬＣＭＳ［Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ ４.６×５０ｍｍ Ｓ１０、流速 ４ｍＬ／分で、０％ Ｂ〜７０％ Ｂを４分間］ Ｒｔ＝２.７９および２.９６分、両方とも同じ［Ｍ＋Ｈ］+＝２４８.１８を与えた。部分的なＮＭＲ化学シフトを以下のように記録する：
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.53 (d, J = 7.05 Hz, 3 H, MeCHについて), 3.74 (s, 3 H, MeOについて) メジャーな異性体について (53%); 1.83 (d, J = 7.05 Hz, 3 H, MeCH), 3.77 (s, 3 H, MeO) マイナーな異性体について (47%).
この混合物をさらに分離することなく次の段階に用いた。
【０２７７】
段階２：
段階１からの混合したテトラゾール誘導体（１９８ｍｇ、０.８ｍｍｏｌ）を、室温でメタノール（２ｍＬ）に懸濁した。水酸化ナトリウム溶液（１.０Ｎ、０.４ｍＬ）を加え、混合液を１時間撹拌すると、透明な溶液が形成された。それをエーテル（２×５ｍＬ）で抽出し、水相をＨＣｌ（１Ｎ）で中和した。遊離酸をエーテル中に抽出し、高真空下で濃縮して、目的のカルボン酸（９２.３ｍｇ、４９.５％）を得た。
【０２７８】
【化１４８】
0005512655.tif 000157
段階１：
実施例１００の反応式１，段階２の生成物（４６ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ、異性体の混合物）を、窒素下で、実施例６の反応式２，段階３の生成物（１０５ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ、並びにＨＡＴＵ（２２５ｍｇ、０.５９ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液（４ｍＬ）と混合した。この混合液に、室温で、ヒューニッヒ塩基（５０μＬ、０.３ｍｍｏｌ）を加え、終夜撹拌し続けた。濃い懸濁液をＨＣｌ（０.５Ｎ）で希釈し、有機残渣を酢酸エチル（３×５ｍＬ）中に抽出した。粗生成物をプレパラティブＨＰＬＣ［ＹＭＣ ｃｏｍｂｉｐｒｅｐ ＯＤＳ ３０×５０ｍｍ Ｓ５、流速４０ｍＬ／分で、３０％ Ｂ〜１００％ Ｂを１２分間］で精製して、保持時間９.６および１０.１分で２つの主要な画分を得た。より速い画分（３５ｍｇ）は、該反応条件下で、出発物質の環化から生じた副生成物であった（実施例６の反応式２，段階３の生成物）。より遅い画分は、目的の生成物（５８ｍｇ、３９％、化合物１００Ａおよび１００Ｂの混合物）であった。ＬＣＭＳ［Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ ４.６×５０ｍＭ Ｓ１０、流速４ｍＬ／分で、４分間４０％ Ｂ〜１００％ Ｂで溶離］Ｒｔ＝３.３１３、［Ｍ＋Ｈ］+＝７５０.３３. 部分的なＮＭＲ化学シフトを以下のように記録する：
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.45 (d, J = 6.80 Hz, 3 H, MeCHについて), 3.976 (s, 3 H, MeOについて) メジャーな異性体について (~2/3); 1.33 (d, J = 6.80 Hz 3 H, MeCH), 3.984 (s, 3 H, MeO) マイナーな異性体について (~1/3).
【０２７９】
生物学的研究
ＨＣＶ  ＮＳ３／４Ａプロテアーゼ複合体酵素アッセイおよび細胞ベースのＨＣＶレプリコンアッセイを本開示において用い、下記のように調製し、実施し、確認した。
【０２８０】
組換えＨＣＶ  ＮＳ３／４Ａプロテアーゼ複合体の産生
ＢＭＳ株、Ｈ７７株またはＪ４Ｌ６Ｓ株由来のＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ複合体を、下記で説明するように産生した。これらの精製した組換えタンパク質を、均一系アッセイ（下記を参照されたい）において使用するために産生し、ＨＣＶ  ＮＳ３タンパク質分解活性の阻害において本開示の化合物がいかに有効であるかを示した。
【０２８１】
ＨＣＶ感染患者からの血清を、サンフランシスコ病院のＴ．Ｗｒｉｇｈｔ医師から得た。ＨＣＶゲノム（ＢＭＳ株）の設計された完全長ｃＤＮＡ（相補デオキシリボ核酸）鋳型を、血清ＲＮＡ（リボ核酸）の逆転写−ＰＣＲ（ＲＴ−ＰＣＲ）によって得たＤＮＡフラグメントから、他の遺伝子型１ａ株の間の相同性に基づいて選択したプライマーを使用して作製した。全ゲノム配列の決定から、Ｓｉｍｍｏｎｄｓらの分類によって、ＨＣＶ分離株に対して遺伝子型１ａを割り当てた（P Simmonds, KA Rose, S Graham, SW Chan, F McOmish, BC Dow, EA Follett, PL Yap and H Marsden, J. Clin. Microbiol., 31(6), 1493-1503 (1993)を参照されたい）。非構造領域ＮＳ２−５Ｂのアミノ酸配列は、ＨＣＶ遺伝子型１ａ（Ｈ７７）に＞９７％同一であり、遺伝子型１ｂ（Ｊ４Ｌ６Ｓ）に８７％同一であることが示された。感染性クローンＨ７７（１ａ遺伝子型）およびＪ４Ｌ６Ｓ（１ｂ遺伝子型）は、Ｒ．Ｐｕｒｃｅｌｌ（ＮＩＨ）から得たが、配列はＧｅｎｂａｎｋにおいて公開されている（ＡＡＢ６７０３６、Yanagi,M., Purcell,R.H., Emerson,S.U. and Bukh,J. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 94(16),8738-8743 (1997); AF054247を参照されたい、Yanagi,M., St Claire,M., Shapiro,M., Emerson,S.U., Purcell,R.H. and Bukh,J, Virology 244 (1), 161-172. (1998)を参照されたい）。
【０２８２】
Ｈ７７およびＪ４Ｌ６Ｓ株を組換えＮＳ３／４Ａプロテアーゼ複合体の産生のために使用した。これらの株について組換えＨＣＶ  ＮＳ３／４Ａプロテアーゼ複合体（アミノ酸１０２７〜１７１１）をコードするＤＮＡを、Ｐ．Ｇａｌｌｉｎａｒｉらによって記載されているように操作した（Gallinari P, Paolini C, Brennan D, Nardi C, Steinkuhler C, De Francesco R. Biochemistry. 38(17):5620-32, (1999)を参照されたい）。手短に言えば、３個のリシンの可溶化尾部を、ＮＳ４Ａコード領域の３’末端に添加した。ＮＳ４Ａ−ＮＳ４Ｂ切断部位のＰ１位中のシステイン（アミノ酸１７１１）をグリシンに変更し、リシンタグのタンパク質分解的切断を防止した。さらに、システインからセリンへの変異をアミノ酸位置１４５４でＰＣＲによって導入し、ＮＳ３ヘリカーゼドメインにおける自己分解による切断を防止した。Ｐ．Ｇａｌｌｉｎａｒｉらによって記載されたプロトコルに修正を加えて、変異ＤＮＡフラグメントをｐＥＴ２１ｂ細菌発現ベクター（Ｎｏｖａｇｅｎ）中でクローン化し、ＮＳ３／４Ａ複合体を大腸菌株ＢＬ２１（ＤＥ３）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）中で発現させた（Gallinari P, Brennan D, Nardi C, Brunetti M, Tomei L, Steinkuhler C, De Francesco R., J Virol. 72(8):6758-69 (1998)を参照されたい）。手短に言えば、ＮＳ３／４Ａプロテアーゼ複合体発現を、０．５ミリモル（ｍＭ）のイソプロピルβ−Ｄ−１−チオガラクトピラノシド（ＩＰＴＧ）によって２０℃で２２時間（ｈ）誘導した。典型的な発酵（１リットル（Ｌ））によって、約１０グラム（ｇ）の湿細胞ペーストを得た。２５ｍＭのＮ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−Ｎ’−（２−エタンスルホン酸）（ＨＥＰＥＳ）（ｐＨ７．５）、２０％グリセロール、５００ｍＭの塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）、０．５％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、１マイクログラム／ミリリットル（「μｇ／ｍＬ」）のリゾチーム、５ｍＭの塩化マグネシウム（ＭｇＣｌ2）、１μｇ／ｍｌのＤｎａｓｅＩ、５ｍＭのβ−メルカプトエタノール（βＭＥ）、プロテアーゼ阻害剤（エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）非含有）（Ｒｏｃｈｅ）からなる溶解バッファー（１０ｍＬ／ｇ）中で細胞を再懸濁させ、ホモジナイズし、４℃で２０分（分）間インキュベートした。ホモジネートを超音波処理し、４℃にて２３５０００ｇで１時間（ｈ）超遠心分離することによって清澄にした。イミダゾールを１５ｍＭの最終濃度まで上清に加え、ｐＨを８．０に調節した。粗タンパク質抽出物を、バッファーＢ（２５ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ８．０）、２０％グリセロール、５００ｍＭのＮａＣｌ、０．５％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、１５ｍＭのイミダゾール、５ｍＭのβＭＥ）で予め平衡化させたニッケル−ニトリロ三酢酸（Ｎｉ−ＮＴＡ）カラムに添加した。試料を１ｍＬ／分の流量で添加した。カラムを１５カラム容量のバッファーＣ（０．２％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００以外はバッファーＢと同一）で洗浄した。タンパク質を５カラム容量のバッファーＤ（２００ｍＭのイミダゾール以外はバッファーＣと同一）で溶出した。
【０２８３】
ＮＳ３／４Ａプロテアーゼ複合体含有画分をプールし、バッファーＤ（２５ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、２０％グリセロール、３００ｍＭのＮａＣｌ、０．２％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、１０ｍＭβＭＥ）で予め平衡化した脱塩カラムＳｕｐｅｒｄｅｘ−Ｓ２００に添加した。試料を１ｍＬ／分の流量で添加した。ＮＳ３／４Ａプロテアーゼ複合体含有画分をプールし、約０．５ｍｇ／ｍｌまで濃縮した。ＢＭＳ、Ｈ７７およびＪ４Ｌ６Ｓ株由来のＮＳ３／４Ａプロテアーゼ複合体の純度は、ＳＤＳ−ＰＡＧＥおよび質量分析法によって９０％超であると判断した。酵素は、アッセイバッファーにおいて使用する前に、−８０℃で貯蔵し、氷上で解凍し、希釈した。
【０２８４】
ＨＣＶ  ＮＳ３／４Ａタンパク質分解活性をモニターするためのＦＲＥＴペプチドアッセイ
このインビトロアッセイの目的は、本開示の化合物による上記のようなＢＭＳ株、Ｈ７７株またはＪ４Ｌ６Ｓ株由来のＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ複合体の阻害を測定することであった。このアッセイは、ＨＣＶ  ＮＳ３タンパク質分解活性の阻害において本開示の化合物がいかに有効であるかを示した。
【０２８５】
ＨＣＶ  ＮＳ３／４Ａプロテアーゼ活性をモニターするために、ＮＳ３／４Ａペプチド基質を使用した。基質は、Anal. Biochem. 240(2):60-67 (1996)においてＴａｌｉａｎｉらによって記載されたＲＥＴ  Ｓ１であった（共鳴エネルギー移動デプシペプチド基質；ＡｎａＳｐｅｃ、Ｉｎｃ．カタログ＃２２９９１）（ＦＲＥＴペプチド）。このペプチドの配列は、切断部位においてアミド結合ではなくエステル結合が存在すること以外は、ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼについてのＮＳ４Ａ／ＮＳ４Ｂ天然切断部位に大まかに基づいている。ペプチドはまた、ペプチドの一端近くに蛍光供与体ＥＤＡＮＳを、および他端の近くに容体ＤＡＢＣＹＬを含有する。ペプチドの蛍光は、供与体と受容体との間の分子間の共鳴エネルギー移動（ＲＥＴ）によってクエンチされるが、ＮＳ３プロテアーゼがペプチドを切断するにつれ、生成物がＲＥＴ消光から放出され、供与体の蛍光が明らかになる。
【０２８６】
ペプチド基質を、本開示の化合物の非存在下、または存在下で、３種の組換えＮＳ３／４Ａプロテアーゼ複合体の１種と共にインキュベートした。Ｃｙｔｏｆｌｕｏｒ  Ｓｅｒｉｅｓ４０００を使用して蛍光性反応生成物の形成をリアルタイムでモニターすることによって化合物の阻害作用を決定した。
【０２８７】
試薬は下記の通りであった。ＨＥＰＥＳおよびグリセロール（Ｕｌｔｒａｐｕｒｅ）は、ＧＩＢＣＯ−ＢＲＬから入手した。ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）は、Ｓｉｇｍａから入手した。β−メルカプトエタノールはＢｉｏ  Ｒａｄから入手した。
【０２８８】
アッセイバッファー：５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）；０．１５ＭのＮａＣｌ；０．１％Ｔｒｉｔｏｎ；１５％グリセロール；１０ｍＭのβＭＥ。基質：２μＭの最終濃度（−２０℃で貯蔵したＤＭＳＯ中の２ｍＭのストック溶液から）。ＨＣＶ  ＮＳ３／４Ａプロテアーゼ１ａ（１ｂ）型、２〜３ｎＭの最終濃度（２５ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、２０％グリセロール、３００ｍＭのＮａＣｌ、０．２％Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ１００、１０ｍＭβＭＥ中の５μＭのストック溶液から）。アッセイ限界に近づいた作用強度を有する化合物については、アッセイバッファーに５０μｇ／ｍｌのウシ血清アルブミン（Ｓｉｇｍａ）を加え、プロテアーゼの最終濃度を３００ｐＭに下げることによって、アッセイをより感応性にした。
【０２８９】
アッセイを、Ｆａｌｃｏｎの９６−ウェルのポリスチレンブラックプレート中で行った。各ウェルは、アッセイバッファー中のＮＳ３／４Ａプロテアーゼ複合体２５μｌ、１０％ＤＭＳＯ／アッセイバッファー中の本開示の化合物５０μｌ、およびアッセイバッファー中の基質２５μｌを含有した。対照（化合物を含有せず）もまた、同一のアッセイプレート上で調製した。基質の添加によって酵素反応が開始する前に、酵素複合体を化合物または対照溶液と１分間混合した。アッセイプレートをＣｙｔｏｆｌｕｏｒ  Ｓｅｒｉｅｓ４０００（Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）を使用して直ちに読み取った。２５℃にて３４０ｎｍでの発光および４９０ｎｍでの励起を読み取るように装置を設定した。反応は一般に約１５分間続いた。
【０２９０】
下記の式で阻害率を計算した。
１００−［（δＦinh／δＦcon）×１００］
式中、δＦは曲線の線形範囲に亘る蛍光の変化である。非線形曲線の当てはめを阻害−濃度データに適用し、式ｙ＝Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／（１＋（（Ｃ／ｘ）＾Ｄ）））を使用してＥｘｃｅｌ  ＸＬｆｉｔソフトウェアの使用によって５０％有効濃度（ＩＣ50）を計算した。
【０２９１】
本開示の化合物は、一つより多くのタイプのＮＳ３／４Ａ複合体に対して試験され、該化合物は、１ａ株と比較して、１ｂ株に対してより強い効力を一様に示すが、類似する阻害特性を有することが分かった。
【０２９２】
特異性アッセイ
ＨＣＶ  ＮＳ３／４Ａプロテアーゼ複合体の阻害における本開示の化合物のインビトロ選択性を示すために、他のセリンまたはシステインプロテアーゼと比較した、特異性アッセイを行った。
【０２９３】
本開示の化合物の、種々のセリンプロテアーゼに対する特異性を決定した。ヒト好中球エラスターゼ（ＨＮＥ）、ブタ膵エラスターゼ（ＰＰＥ）およびヒト膵臓キモトリプシンおよび１種のシステインプロテアーゼであるヒト肝臓カテプシンＢ。全ての場合において、セリンプロテアーゼアッセイをある程度修正して、従前（ＰＣＴ特許出願第ＷＯ００／０９５４３号）に記載されているように、それぞれの酵素に特異的な蛍光分析のアミノ−メチル−クマリン（ＡＭＣ）基質を使用した９６ウェルプレートフォーマットプロトコルを使用した。全ての酵素はＳｉｇｍａ、ＥＭＤｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓから購入し、一方基質はＢａｃｈｅｍ、ＳｉｇｍａおよびＥＭＤｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓから購入した。
【０２９４】
化合物濃度は、それらの作用強度によって１００〜０．４μＭで変化した。１０分間プレインキュベートした酵素−阻害剤に室温で基質を加え、ｃｙｔｏｆｌｕｏｒで測定して１５％変換まで加水分解することによって、酵素アッセイをそれぞれ開始した。
【０２９５】
各アッセイについての最終条件は下記の通りであった。
５０ｍＭのトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩酸塩（Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ）（ｐＨ８）、０、５Ｍの硫酸ナトリウム（Ｎａ2ＳＯ4）、５０ｍＭのＮａＣｌ、０．１ｍＭのＥＤＴＡ、３％ＤＭＳＯ、０．０１％Ｔｗｅｅｎ−２０、５μＭのＬＬＶＹ−ＡＭＣおよび１ｎＭのキモトリプシン。
５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ８．０、５０ｍＭのＮａＣｌ、０．１ｍＭのＥＤＴＡ、３％ＤＭＳＯ、０．０２％Ｔｗｅｅｎ−２０、５μＭのｓｕｃｃ−ＡＡＰＶ−ＡＭＣおよび２０ｎＭのＨＮＥまたは８ｎＭのＰＰＥ；
１００ｍＭのＮａＯＡＣ（酢酸ナトリウム）（ｐＨ５．５）、３％ＤＭＳＯ、１ｍＭのＴＣＥＰ（トリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン塩酸塩）、５ｎＭのカテプシンＢ（酵素ストックは使用前に２０ｍＭのＴＣＥＰを含有するバッファー中で活性化させた）、およびＨ2Ｏで希釈した２μＭのＺ−ＦＲ−ＡＭＣ。
【０２９６】
阻害率は、式を使用して計算した。
［１−（（ＵＶinh−ＵＶblank）／（ＵＶctl−ＵＶblank））］×１００
非線形曲線の当てはめを阻害−濃度データに適用し、Ｅｘｃｅｌ  ＸＬｆｉｔソフトウェアを使用して５０％有効濃度（ＩＣ50）を計算した。
【０２９７】
ＨＣＶレプリコンの産生
ＨＣＶレプリコン全細胞系を、Lohmann V, Korner F, Koch J, Herian U, Theilmann L, Bartenschlager R., Science 285(5424):110-3 (1999)によって記載されているように確立した。この系によって、本発明者らは、ＨＣＶ  ＲＮＡ複製に対する本発明者らのＨＣＶプロテアーゼ化合物の効果を評価することができた。手短に言えば、Ｌｏｈｍａｎｎの論文に記載されているＨＣＶ株１ｂ配列（登録番号：ＡＪ２３８７９９）を使用して、ＨＣＶ  ｃＤＮＡをＯｐｅｒｏｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｉｎｃ．（Ａｌａｍｅｄａ、ＣＡ）によって合成し、次いで完全長レプリコンをプラスミドｐＧｅｍ９ｚｆ（＋）（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）中で標準的な分子生物学技術を使用して構築した。レプリコンは、（ｉ）キャプシドタンパク質の最初の１２個のアミノ酸に融合したＨＣＶ５’ＵＴＲ、（ｉｉ）ネオマイシンホスホトランスフェラーゼ遺伝子（ネオ）、（ｉｉｉ）脳心筋炎ウイルス（ＥＭＣＶ）からのＩＲＥＳ、および（ｉｖ）ＨＣＶ  ＮＳ３からＮＳ５Ｂ遺伝子およびＨＣＶ３’ＵＴＲからなる。メーカーの説明書に従ってＴ７ＭｅｇａＳｃｒｉｐｔ転写キット（Ａｍｂｉｏｎ、Ａｕｓｔｉｎ、ＴＸ）を使用して、プラスミドＤＮＡをＳｃａＩで直線化し、ＲＮＡ転写物をインビトロで合成した。ｃＤＮＡのインビトロ転写物を、ヒト肝臓癌細胞系ＨＵＨ−７にトランスフェクトした。ＨＣＶレプリコンを恒常的に発現している細胞についての選択を、選択マーカーであるネオマイシン（Ｇ４１８）の存在下で行った。このように得られた細胞系を、プラス鎖およびマイナス鎖ＲＮＡ生成、ならびにタンパク質生成について経時で性質決定した。
【０２９８】
ＨＣＶレプリコンＦＲＥＴアッセイ
ＨＣＶレプリコンＦＲＥＴアッセイを、ＨＣＶウイルス複製に対する本開示において記載されている化合物の阻害作用をモニターするために開発した。ＨＣＶレプリコンを恒常的に発現しているＨＵＨ−７細胞を、１０％ウシ胎仔血清（ＦＣＳ）（Ｓｉｇｍａ）および１ｍｇ／ｍｌのＧ４１８（Ｇｉｂｃｏ−ＢＲＬ）を含有するダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）（Ｇｉｂｃｏ−ＢＲＬ）中で増殖させた。細胞を、前夜に９６−ウェル組織培養無菌プレート中に（１．５×１０4細胞／ウェル）で播種した。化合物および化合物を含有しない対照を、希釈プレート中で４％ＦＣＳ、１：１００ペニシリン／ストレプトマイシン（Ｇｉｂｃｏ−ＢＲＬ）、１：１００Ｌ−グルタミンおよび５％ＤＭＳＯを含有するＤＭＥＭ中で調製した（アッセイにおいて０．５％のＤＭＳＯ最終濃度）。化合物／ＤＭＳＯ混合物を細胞に添加し、３７℃で４日間インキュベートした。４日後、ＣＣ50読取りのためにアラマーブルー（Ｔｒｅｋ  Ｄｉａｇｎｏｔｓｔｉｃ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）を使用して最初に細胞毒性について細胞を評価した。細胞をインキュベートしている培地に１０分の１容量のアラマーブルーを加えることによって、化合物の毒性（ＣＣ50）を決定した。４ｈ後、Ｃｙｔｏｆｌｕｏｒ  Ｓｅｒｉｅｓ４０００（Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）を使用して、各ウェルからの蛍光シグナルを、５３０ｎｍでの励起波長および５８０ｎｍでの発光波長で読み取った。次いで、プレートをリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で完全にすすいだ（３度、１５０μｌ）。ＨＣＶプロテアーゼ基質、蒸溜水で１倍に希釈した５×細胞ルシフェラーゼ細胞培養溶解試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ  ＃Ｅ１５３Ａ）、１５０ｍＭの最終濃度まで加えたＮａＣｌ、１００％ＤＭＳＯ中の２ｍＭのストックから１０μＭの最終濃度まで希釈したＦＲＥＴペプチド基質（上記の酵素アッセイについて説明した通り）を含有する２５μｌの溶解アッセイ試薬で細胞を溶解した。次いで、プレートを、３４０ｎｍ励起／４９０ｎｍ発光、２１サイクルの自動モード、運動モードでのプレート読取りに設定してあるＣｙｔｏｆｌｕｏｒ４０００装置中に置いた。ＩＣ50決定について記載したように、ＥＣ50決定を行った。
【０２９９】
ＨＣＶレプリコンルシフェラーゼレポーターアッセイ
二次的アッセイとして、レプリコンＦＲＥＴアッセイからのＥＣ50決定を、レプリコンルシフェラーゼレポーターアッセイにおいて確認した。レプリコンルシフェラーゼレポーターアッセイの利用は、Ｋｒｉｅｇｅｒらによって最初に記載された（Krieger N, Lohmann V, and Bartenschlager R, J. Virol. 75(10):4614-4624 (2001)）。本発明者らのＦＲＥＴアッセイについて記載したレプリコンコンストラクトを、Ｒｅｎｉｌｌａルシフェラーゼ遺伝子のヒト化形態およびルシフェラーゼ遺伝子の３’末端に直接融合しているリンカー配列をコードするｃＤＮＡを挿入することによって改変した。この挿入物は、ネオマイシンマーカー遺伝子の直接上流のコア中に位置するＡｓｃ１制限部位を使用して、レプリコンコンストラクトに導入された。１１７９位での適応的変異（セリンからイソロイシン）もまた導入した（Blight KJ, Kolykhalov, AA, Rice, CM, Science 290(5498):1972-1974）。このＨＣＶレプリコンコンストラクトを恒常的に発現している安定的な細胞系を上記のように産生した。ルシフェラーゼレポーターアッセイを、下記のように修正してＨＣＶレプリコンＦＲＥＴアッセイのために説明したように設定した。３７℃／５％ＣＯ2のインキュベーター中で４日間後、Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｄｕａｌ−Ｇｌｏルシフェラーゼアッセイシステムを使用して、Ｒｅｎｉｌｌａルシフェラーゼ活性について細胞を分析した。培地（１００μｌ）を、細胞を含有する各ウェルから除去した。残りの５０μｌの培地に、５０μｌのＤｕａｌ−Ｇｌｏルシフェラーゼ試薬を加え、プレートを室温で１０ｍｉｎ〜２ｈ揺動させた。次いで、Ｄｕａｌ−Ｇｌｏ  Ｓｔｏｐ  ＆  Ｇｌｏ試薬（５０μｌ）を各ウェルに加え、プレートを室温でさらに１０ｍｉｎ〜２ｈ再び揺動させた。発光プログラムを使用してＰａｃｋａｒｄ  ＴｏｐＣｏｕｎｔ  ＮＸＴ上でプレートを読み取った。
【０３００】
阻害率を下記の式を使用して計算した。
％対照＝    実験ウェル（＋化合物）における平均ルシフェラーゼシグナル    
ＤＭＳＯ対照ウェル（−化合物）における平均ルシフェラーゼシグナル
【０３０１】
ＸＬｆｉｔを使用して値をグラフ化し、分析し、ＥＣ50値を得た。
本開示の代表的な化合物を、ＨＣＶ酵素アッセイ、ＨＣＶレプリコン細胞アッセイおよび／またはいくつかの概説された特異性アッセイで評価した。例えば、化合物６８は、該酵素アッセイにおいて、ＮＳ３／４Ａ ＢＭＳ株に対して４ナノモーラー（ｎＭ）のＩＣ50を有することが分かった。公表されたＨ７７（１.９ｎＭのＩＣ50）およびＪ４Ｌ６Ｓ（０.９ｎＭのＩＣ50）株を用いて、類似する効力値を得た。レプリコンＦＲＥＴアッセイにおけるＥＣ50値は、レプリコンルシフェラーゼアッセイにおいて、５.７ｎＭおよび２ｎＭであった。特異性アッセイにおいて、同化合物は、以下の活性を有することが分かった：ＨＬＥ＞５０μＭ；ＰＰＥ＞５０μＭ；キモトリプシン＝３μＭ；カテプシンＢ １５μＭ。これらの結果から、このファミリーの化合物がＮＳ３プロテアーゼに対して非常に特異的であり、これらのメンバーの多くはＨＣＶレプリコン複製を阻害することが示される。
【０３０２】
本開示の化合物を試験し、以下のような範囲で活性を有することが分かった：
ＩＣ50活性範囲（試験化合物について）：Ａは＞２００ｎＭ；Ｂは２０〜２００ｎＭ；Ｃは１〜２０ｎＭ。
ＥＣ50活性範囲（ＮＳ３／４Ａ ＢＭＳ株）：Ａは＞２００ｎＭ；Ｂは５０〜２００ｎＭ；Ｃは１〜５０ｎＭ。
表２
【表４】
0005512655.tif 000158
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【０３０３】
本開示が前述の実施例に限定されず、その本質的な特性から逸脱することなく他の特定の形態で具体化されうることは、当業者にとって明らかであろう。したがって、実施例があらゆる点で例示的なものであり、限定するものではないと考えられ、前述の実施例に対してではなくむしろ添付の特許請求の範囲に対して参照がなされ、特許請求の範囲と同等の意味および範囲に含まれる全ての変更が、それゆえにその中に含まれるものと意図されるのが望ましい。