(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）：
【化１】
0005502261.tif 000009
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は互いに独立に水素原子若しくはメチル基を示し、Ｒ４は水素原子、低級アルカノイル基、低級アルキル基、ＳＯ３Ｈ基、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２基、ＣＨ２ＣＯＯＨ基又はＣＯＣＨ２ＣＨ（ＳＯ３Ｈ）ＣＯＯＨ基を示し、ＥＯはエチレンオキシ基を示し、ＢＯはブチレンオキシ基を示し、ｌは０乃至３０を示し、ｎは１乃至２０を示し、ｍは１乃至３０を示す。］を有する両親媒性ビタミンＥ誘導体及びその塩。
【請求項２】
一般式（Ｉ）のＲ１、Ｒ２及びＲ３がメチル基である、請求項１記載のビタミンＥ誘導体又はその塩。
【請求項３】
一般式（Ｉ）のＲ１及びＲ２がメチル基であり、Ｒ３が水素原子である、請求項１記載のビタミンＥ誘導体又はその塩。
【請求項４】
一般式（Ｉ）のＲ２及びＲ３がメチル基であり、Ｒ１が水素原子である、請求項１記載のビタミンＥ誘導体又はその塩。
【請求項５】
一般式（Ｉ）のＲ１、Ｒ２及びＲ３が水素原子である、請求項１記載のビタミンＥ誘導体又はその塩。
【請求項６】
一般式（Ｉ）のＲ４が水素原子、ＳＯ３Ｈ基、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２基、又はＣＨ２ＣＯＯＨ基である、請求項１乃至５のいずれか一項に記載のビタミンＥ誘導体又はその塩。
【請求項７】
一般式（Ｉ）のＲ４が水素原子又はＳＯ３Ｈ基である、請求項１乃至５のいずれか一項に記載のビタミンＥ誘導体又はその塩。
【請求項８】
ｌが０乃至２０であり、ｍが１乃至５であり、ｎが１乃至２０である、請求項１乃至７のいずれか一項に記載のビタミンＥ誘導体又はその塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗酸化活性と優れた保湿性・乳化力を兼ね備えた両親媒性ビタミンE誘導体及びその塩に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、活性酸素と皮膚の老化との関係が明らかになるにつれて、皮膚の老化防止のため抗酸化活性機能を有するビタミンＥ、Ｃ、Ｂ２、カロチノイド等の抗酸化剤が注目を集めている。しかしながら、これらは抗酸化作用を有するものの、化粧品や皮膚外用軟膏等に必要な乾燥からの防衛において有効ではない。例えば、特許文献１ではビタミンＥ誘導体が知られている。しかしながら、その保湿性はα−トコフェロールと比べると僅かながら良い程度である。
【０００３】
特許文献２では表面張力に優れ、細胞保護効果のあるポリエトキシ化ビタミンＥが開示されているが、保湿性は充分ではない。
【０００４】
特許文献３ではポリオキシエチレンポリオキシプロピレン基を導入した非イオン性のビタミンＥ誘導体が開示されており、さらに特許文献４ではポリオキシエチレンポリオキシプロピレンポリオキシエチレン基を導入したビタミンＥ誘導体が開示されているが、ポリエトキシ化ビタミンＥに比べ保湿性は改善されているものの、まだ乳化力が充分ではなく、更なる改善が望まれている。
【特許文献１】米国特許第５２３５０７３号
【特許文献２】特開平０５−１９４４７４号公報
【特許文献３】特許第３５４７３９９号
【特許文献４】特開２００３−２７７３９２号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の目的は、抗酸化活性と優れた保湿性・乳化力を兼ね備え、更に油性溶媒及び水性溶媒の両方に親和性のあるビタミンＥ誘導体を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、上記の課題を解決し得るビタミンＥのアルキレンオキシド付加物を見出すべく鋭意検討を重ねた結果、ビタミンＥのクロマン骨格の６位置換基に親水性のブチレンオキシ基とエチレンオキシ基が混在し、２位置換基に疎水性の長いアルキル基を有する両親媒性新規ビタミンＥ誘導体が抗酸化活性と優れた保湿性・乳化力を備えていることを見出し、本発明を完成した。
【０００７】
すなわち、本発明は、
（１）下記一般式（Ｉ）を有する両親媒性ビタミンＥ誘導体及びその塩である。
【０００８】
【化１】
0005502261.tif 000002
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は互いに独立に水素原子若しくはメチル基を示し、Ｒ４は水素原子、低級アルカノイル基、低級アルキル基、ＳＯ３Ｈ基、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２基、ＣＨ２ＣＯＯＨ基又はＣＯＣＨ２ＣＨ（ＳＯ３Ｈ）ＣＯＯＨ基を示し、ＥＯはエチレンオキシ基を示し、ＢＯはブチレンオキシ基を示し、ｌは０乃至３０を示し、ｎは１乃至２０を示し、ｍは１乃至３０を示す。］を有する両親媒性ビタミンＥ誘導体及びその塩。
好ましくは、
（２）一般式（Ｉ）のＲ１、Ｒ２及びＲ３がメチル基である、上記（１）記載のビタミンＥ誘導体又はその塩、
（３）一般式（Ｉ）のＲ１及びＲ２がメチル基であり、Ｒ３が水素原子である、上記（１）記載のビタミンＥ誘導体又はその塩、
（４）一般式（Ｉ）のＲ２及びＲ３がメチル基であり、Ｒ１が水素原子である、上記（１）記載のビタミンＥ誘導体又はその塩、
（５）一般式（Ｉ）のＲ１、Ｒ２及びＲ３が水素原子である、上記（１）記載のビタミンＥ誘導体又はその塩、
（６）一般式（Ｉ）のＲ４が水素原子、ＳＯ３Ｈ基、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２基、又はＣＨ２ＣＯＯＨ基である、上記（１）乃至（５）のいずれか一項に記載のビタミンＥ誘導体又はその塩、
（７）一般式（Ｉ）のＲ４が水素原子又はＳＯ３Ｈ基である、上記（１）乃至（５）のいずれか一項に記載のビタミンＥ誘導体又はその塩、又は、
（８）一般式（Ｉ）のｌが０乃至２０であり、ｍが１乃至５であり、ｎが１乃至２０である、上記（１）乃至（７）のいずれか一項に記載のビタミンＥ誘導体又はその塩
である。
【０００９】
本発明の一般式（Ｉ）における、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３の好適な組み合わせとしては、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３がメチル基（原料のビタミンＥが、α-トコフェロールである場合）、Ｒ１及びＲ２がメチル基であり、Ｒ３が水素原子（原料のビタミンＥが、β-トコフェロールである場合）、Ｒ２及びＲ３がメチル基であり、Ｒ1が水素原子（原料のビタミンＥが、γ-トコフェロールである場合）、又は、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が水素原子（原料のビタミンＥが、δ-トコフェロールである場合）が挙げられる。
【００１０】
本発明の一般式（Ｉ）における、Ｒ４の炭素数１乃至６個を有するアルカノイル基とは、炭素数１乃至６個を有する直鎖状又は分岐状のアルカノイル基であり、例えば、アセチル、プロパノイル、ブチリル、イソブチリル又はピバロイル基が挙げられ、好適にはアセチル、プロパノイル又はピバロイル基が挙げられ、特に好適にはアセチル基が挙げられる。
【００１１】
Ｒ４の炭素数１乃至６個を有するアルキル基とは、炭素数１乃至６個を有する直鎖状又は分岐状のアルキル基であり、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、ｔ-ブチル、ペンチル又はヘキシル基が挙げられ、好適にはメチル、エチル、プロピル又はブチル基が挙げられ、特に好適にはメチル又はエチル基が挙げられる。
【００１２】
好適なＲ４としては、水素原子、アセチル基、メチル基、エチル基、ＳＯ３Ｈ基、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２基、ＣＨ２ＣＯＯＨ基又はＣＯＣＨ２ＣＨ（ＳＯ３Ｈ）ＣＯＯＨ基が挙げられるが、特に好適には水素原子が挙げられる。
【００１３】
本発明の一般式（Ｉ）における、ｌ、ｎは互いに独立に０乃至３０であり、好適には０乃至２５であり、特に好適には０乃至２０である。  
本発明の一般式（Ｉ）における、ｍは１乃至３０であり、好適には１乃至１０であり、特に好適には１乃至５である。  
特に好適なｌ、ｍ、ｎの組み合わせとしては、ｌ、ｎは０乃至２０であり、ｍは１乃至５である組み合わせがあげられる。
【００１４】
Ｒ４のＳＯ３Ｈ基、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２基、ＣＨ２ＣＯＯＨ基又はＣＯＣＨ２ＣＨ（ＳＯ３Ｈ）ＣＯＯＨ基は、塩基と結合して塩を形成することができる。塩基としては、毒性が低く、化合物（１）の抗酸化活性及び保湿性等に影響を与えなければ、特に限定されない。そのような塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、ニッケル塩、コバルト塩等の金属塩；アンモニウム塩のような無機塩、ｔ-オクチルアミン塩、ジベンジルアミン塩、モルホリン塩、グルコサミン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩、Ｎ-メチルグルカミン塩、グアニジン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’-ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、プロカイン塩、ジエタノールアミン塩、Ｎ-ベンジル-フェネチルアミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩のような有機塩等のアミン塩が挙げられ、好適にはアルカリ金属、アルカリ土類金属又はアンモニウム塩であり、好適にはナトリウム、カリウム、１／２マグネシウム、１／２カルシウム又はアンモニウム塩が挙げられ、特に好適にはナトリウム又はアンモニウム塩が挙げられる。
【００１５】
本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物は、分子内に不斉炭素を有しており、Ｄ体、Ｌ体である立体異性体が存在するが、その各々、またはそれらが任意の割合で混ざった混合物のいずれも本発明に包含される。
【００１６】
また、本発明の化合物（Ｉ）は、大気中に放置しておくことにより、水分を吸収し、吸着水が付いたり、水和物となる場合があり、そのような塩も本発明に包含される。  
更に、本発明の化合物（Ｉ）は、他のある種の溶媒を吸収し、溶媒和物となる場合があるが、そのような塩も本発明に包含される。
【発明の効果】
【００１７】
本発明の両親媒性ビタミンＥ誘導体は、ビタミンＥ又はポリエトキシ化ビタミンＥに比べ保湿性に優れており、ポリエトキシプロポキシ化ビタミンＥに比べ保湿性・乳化性に優れており、しかも抗酸化作用を有するので、単独又は混合物として皮膚外用軟膏等の基剤として有用である。更に、本発明の両親媒性ビタミンＥ誘導体は、乳化剤又は可溶化剤等の界面活性剤としての性質も兼備えているため、医薬品、食品等の乳化剤としても用いることが出来る。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物は、下記式（式中、Ｒ１乃至Ｒ４は、前述したのと同意義を示す。）で示す様に、ビタミンＥに、塩基性触媒の存在下、エチレンオキシド及び／又はブチレンレンオキシドを付加させてアルコール体を製造し（工程１）、所望に応じて低級アルカノイル基、低級アルキル基、ＳＯ３Ｈ基、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２基、ＣＨ２ＣＯＯＨ基又はＣＯＣＨ２ＣＨ（ＳＯ３Ｈ）ＣＯＯＨ基を導入し製造する（工程２）。
【００１９】
【化２】
0005502261.tif 000003
式中、Ｘは、ハロゲン原子を表す。好適には、塩素原子である。
【００２０】
（工程１）工程１は、市販されている天然ビタミンＥ（例えば、Ｄ-α-トコフェロール、シグマアルドリッチジャパン（株）製）又は合成ビタミンＥ（例えば、ＤＬ-α-トコフェロール、和光純薬（株）製）に、塩基性触媒の存在下、エチレンオキシド及び／又はブチレンオキシドを、溶媒の存在下又は非存在下、付加させてアルコール体を製造する工程である。
【００２１】
付加反応の際に用いられる塩基性触媒としては水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物、ナトリウムメトキシド、カリウムｔ-ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド、水素化ナトリウム、水素化アルミニウムようなの金属水素化物、第４級トリメチルアンモニウムヒドロキシドのような第４級アンモニウム水酸化物があげられる。触媒の量は反応条件により異なり、特に制限はないが、副反応を押さえるため原料のビタミンＥに対し重量比で通常０．０５％乃至１０％用いるのが好適であり、特に好適には０．０５％乃至５％である。
【００２２】
用いられる溶媒は反応に関与しなければ、特に制限はないが、トルエン、キシレン、ベンゼンのような芳香族炭化水素類、ヘキサン、ヘプタン、オクタンのような脂肪族炭化水素類、シクロヘキサン、シクロヘプタンのような脂環式炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジオキサンのような環状エーテル類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドのようなアミド類、ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類が好適であり、トルエン、キシレン、ベンゼンのような芳香族炭化水素類、シクロヘキサン、シクロヘプタンのような脂環式炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジオキサンのような環状エーテル類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類が特に好適である。
【００２３】
エチレンオキシド及び／又はブチレンオキシドは、通常圧入する。ブチレンオキシドは１，２−ブチレンオキシド及び２，３−ブチレンオキシドが上げられるが、特に好適には１，２−ブチレンオキシドである。
【００２４】
圧入温度及び反応温度（熟成温度）は通常室温乃至２００℃であり、好適には５０乃至る２００℃であり、特に好適には８０乃至１８０℃である。反応時間は反応温度によって異なるが、通常１乃至２４時間であり、好適には１乃至１２時間、特に好適には１乃至１０時間である。
【００２５】
反応後、反応液を冷却し、用いた塩基を酸で中和する。用いられる酸は、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸のような鉱酸、メタンスルホン酸、エタンスルフォン酸、酢酸、ｐ-トルエンスルホン酸のような有機酸が挙げられ、好適には塩酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、酢酸であり、特に好適には塩酸、リン酸、メタンスルホン酸、酢酸が挙げられる。
【００２６】
中和後、常法の処理、例えば水及び水に不溶の有機溶剤を加え、抽出、乾燥、溶剤を留去し、目的物を得る。また、塩が不溶の場合、濾過し、溶剤を留去し、目的物を得ることも出来る。得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈澱又はシリカゲルカラムクロマトグラフィー等で分離、精製することができる。
【００２７】
（工程２）このようにして得られた目的化合物は、所望に応じて低級アルカノイル基、低級アルキル基、ＳＯ３Ｈ基、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２基、ＣＨ２ＣＯＯＨ基又はＣＯＣＨ２ＣＨ（ＳＯ３Ｈ）ＣＯＯＨ基を導入した誘導体に通常知られている技術を用いて変換することができる。
【００２８】
（１）低級アルカノイル基は、塩基の存在下、溶媒の存在下又は非存在下、酸塩化物又は酸無水物を反応させ導入する。
【００２９】
用いられる塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４-ジメチルアミノピリジン、１-メチルピペラジン、４-メチルモルホリン、１，４-ジメチルピペラジン又は１-メチルピロリジンのような有機塩基の単独若しくは混合物が挙げられる。
【００３０】
用いられる溶媒は反応に関与しなければ、特に制限はないが、トルエン、キシレンもしくはベンゼンのような芳香族炭化水素類、ヘキサン、ヘプタンもしくはオクタンのような脂肪族炭化水素類、シクロヘキサンもしくはシクロヘプタンのような脂環式炭化水素類、テトラヒドロフランもしくはジオキサンのような環状エーテル類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテルもしくはジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類、ジメチルホルムアミドもしくはジメチルアセトアミドのようなアミド類又はジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類が挙げられ、トルエン、キシレンもしくはベンゼンのような芳香族炭化水素類、シクロヘキサンもしくはシクロヘプタンのような脂環式炭化水素類、テトラヒドロフランもしくはジオキサンのような環状エーテル類、又は、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテルもしくはジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類が好適である。
【００３１】
反応温度は酸塩化物及び酸無水物の種類によって異なるが、通常、-２０乃至１００℃であり、好適には０乃至１００℃であり、特に好適には０乃至５０℃である。
【００３２】
反応時間は反応温度によって異なるが、通常１乃至２４時間であり、好適には１乃至８時間、特に好適には１乃至４時間である。
【００３３】
反応終了後、常法の処理、例えば水及び水に不溶の有機溶剤を加え、必要に応じて中和し、その後抽出、乾燥、溶剤を留去し、目的物を得る。また、生成した塩が不溶の場合、濾過し、溶剤を留去し、目的物を得ることも出来る。得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈澱又はシリカゲルカラムクロマトグラフィー等で分離、精製することができる。
【００３４】
（２）低級アルキル基は、塩基の存在下、溶媒の存在下又は非存在下、アルキルハライドを反応させ導入される。
【００３５】
用いられる塩基は、例えば、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物、ナトリウムメトキシドもしくはカリウムｔ-ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド、水素化ナトリウムもしくは水素化アルミニウムような金属水素化物、又は、第４級トリメチルアンモニウムヒドロキシドのような第４級アンモニウム水酸化物があげられる。
【００３６】
用いられる溶媒は反応に関与しなければ、特に制限はないが、トルエン、キシレンもしくはベンゼンのような芳香族炭化水素類、ヘキサン、ヘプタンもしくはオクタンのような脂肪族炭化水素類、シクロヘキサンもしくはシクロヘプタンのような脂環式炭化水素類、テトラヒドロフランもしくはジオキサンのような環状エーテル類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテルもしくはジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類、ジメチルホルムアミドもしくはジメチルアセトアミドのようなアミド類又はジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類が挙げられ、トルエン、キシレンもしくはベンゼンのような芳香族炭化水素類、シクロヘキサンもしくはシクロヘプタンのような脂環式炭化水素類、テトラヒドロフランもしくはジオキサンのような環状エーテル類、又は、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテルもしくはジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類が好適である。
【００３７】
反応温度は、通常、-２０乃至１００℃であり、好適には０乃至１００℃であり、特に好適には０乃至５０℃である。
【００３８】
反応時間は反応温度によって異なるが、通常１乃至２４時間であり、好適には１乃至８時間、特に好適には１乃至４時間である。
【００３９】
反応終了後、常法の処理、例えば水及び水に不溶の有機溶剤を加え、必要に応じて中和して、抽出、乾燥、溶剤を留去し、目的物を得る。また、生成した塩が不溶の場合、濾過し、溶剤を留去し、目的物を得ることも出来る。得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈澱又はシリカゲルカラムクロマトグラフィー等で分離、精製することができる。
【００４０】
（３）ＳＯ３Ｈ基は、溶媒の存在下又は非存在下、尿素の存在下、スルファミン酸又は無水硫酸を反応させて導入する。
【００４１】
用いられる溶媒は反応に関与しなければ、特に制限はないが、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノールのようなアルコール類、これらの含水アルコール類、トルエン、キシレンもしくはベンゼンのような芳香族炭化水素類、ヘキサン、ヘプタンもしくはオクタンのような脂肪族炭化水素類、シクロヘキサンもしくはシクロヘプタンのような脂環式炭化水素類、テトラヒドロフランもしくはジオキサンのような環状エーテル類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテルもしくはジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類、ジメチルホルムアミドもしくはジメチルアセトアミドのようなアミド類又はジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類が挙げられ、スルファミン酸を用いた場合はメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノールのようなアルコール類、これらの含水アルコール類が好適であり、無水硫酸を用いた場合は、トルエン、キシレンもしくはベンゼンのような芳香族炭化水素類、シクロヘキサンもしくはシクロヘプタンのような脂環式炭化水素類、テトラヒドロフランもしくはジオキサンのような環状エーテル類、又は、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテルもしくはジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類が好適である。
【００４２】
反応温度は、スルファミン酸の場合、通常、８０乃至１４０℃であり、好適には８０乃至１２０℃であり、特に好適には１００乃至１１０℃である。
反応時間は反応温度によって異なるが、スルファミン酸の場合、通常１乃至２４時間であり、好適には２乃至８時間、特に好適には２乃至６時間である。
【００４３】
無水硫酸の場合、反応温度は、通常、-２０乃至１００℃であり、好適には０乃至１００℃であり、特に好適には０乃至５０℃である。
反応時間は反応温度によって異なるが、無水硫酸の場合、通常１乃至２４時間であり、好適には１乃至８時間、特に好適には１乃至４時間である。
【００４４】
得られた目的化合物は、スルファミン酸、無水硫酸のいずれの場合も必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈澱又はシリカゲルカラムクロマトグラフィー等で分離、精製することができる。
【００４５】
（４）Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２基は、溶媒の存在下又は非存在下、五酸化リン又はポリリン酸を反応させて導入する。
【００４６】
用いられる溶媒は反応に関与しなければ、特に制限はないが、トルエン、キシレン、ベンゼンのような芳香族炭化水素類、ヘキサン、ヘプタン、オクタンのような脂肪族炭化水素類、シクロヘキサン、シクロヘプタンのような脂環式炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジオキサンのような環状エーテル類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドのようなアミド類、ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類が好適であり、トルエン、キシレン、ベンゼンのような芳香族炭化水素類、シクロヘキサン、シクロヘプタンのような脂環式炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジオキサンのような環状エーテル類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類が特に好適である。
【００４７】
反応温度は五酸化リン又はポリリン酸によって異なるが、通常、室温乃至２００℃であり、好適には室温乃至１５０℃であり、特に好適には室温乃至１００℃である。
【００４８】
反応時間は反応温度によって異なるが、通常１乃至２４時間であり、好適には１乃至８時間、特に好適には１乃至４時間である。
【００４９】
得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈澱又はシリカゲルカラムクロマトグラフィー等で分離、精製することができる。
【００５０】
（５）ＣＨ２ＣＯＯＨ基は、塩基の存在下、モノクロル酢酸アルキルエステル若しくはモノブロム酢酸アルキルエステルと反応させ、次いでエステル基をアルカリ加水分解して導入する。
【００５１】
用いられる塩基は、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド、水酸化ナトリウム若しくは水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物、水素化ナトリウム若しくは水素化アルミニウムのような金属水酸化物があげられ、特に好適にはアルカリ金属アルコキシドがあげられる。用いられる有機溶剤は反応に関与しなければ、特に制限はないが、トルエン、キシレン、ベンゼンのような芳香族炭化水素類、ヘキサン、ヘプタン、オクタンのような脂肪族炭化水素類、シクロヘキサン、シクロヘプタンのような脂環式炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジオキサンのような環状エーテル類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドのようなアミド類、ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類が好適であり、トルエン、キシレン、ベンゼンのような芳香族炭化水素類、シクロヘキサン、シクロヘプタンのような脂環式炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジオキサンのような環状エーテル類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類が特に好適である。
【００５２】
反応温度は特に制限はないが、通常、室温乃至２００℃であり、好適には室温乃至１５０℃であり、特に好適には室温乃至１２０℃である。
【００５３】
反応時間は反応温度によって異なるが、通常１乃至２４時間であり、特に好適には１乃至１２時間であり、特に好適には１乃至８時間である。
【００５４】
得られた目的化合物はそのまま次の工程に使用することができるが、必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿又はシリカゲルカラムクロマトグラフィー等で分離、精製することができる。
【００５５】
エステル基をアルカリ加水分解してカルボン酸若しくはカルボン酸塩にする工程は、水酸化ナトリウム若しくは水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物の水溶液を用いて達成される。
【００５６】
用いられる溶媒は、反応に関与しなければ特に制限はないが、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、ｔ−ブタノール等のアルコール類、テトラヒドロフラン、ジオキサンのような環状エーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドのようなアミド類が好適であり、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、ｔ−ブタノール等のアルコール類が特に好適である。
【００５７】
反応温度は特に制限はないが、通常、室温乃至１００℃であり、好適には室温乃至８０℃であり、特に好適には室温乃至５０℃である。
【００５８】
反応時間は反応温度によって異なるが、通常１乃至２４時間であり、特に好適には１乃至１２時間であり、特に好適には１乃至６時間である。
【００５９】
反応後、塩酸、硫酸、リン酸等の酸を用いて、ｐＨ２乃至４に調節し、溶媒を用いて抽出し、乾燥、溶媒を留去してカルボン酸を得ることができる。
【００６０】
抽出に用いられる溶媒としては、塩化メチレン、クロロホルム等のようなハロゲン化炭化水素類、トルエン、キシレン、ベンゼンのような芳香族炭化水素類、酢酸エチル、酢酸メチルのようなエステル類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテルのようなエーテル類が好適であり、塩化メチレン、クロロホルム等のようなハロゲン化炭化水素類が特に好適である。
【００６１】
得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿又はカラムクロマトグラフィー等で分離、精製することができる。
【００６２】
（６）ＣＯＣＨ２ＣＨ（ＳＯ３Ｈ）ＣＯＯＨ基は、触媒量の酢酸ナトリウムの存在下、無水マレイン酸とエステル化反応し、次いで亜硫酸ナトリウム水溶液と反応して得ることができる。
【００６３】
エステル化の反応温度は、通常、５０℃乃至２００℃であり、好適には６０℃乃至１５０℃であり、特に好適には７０℃乃至１００℃である。
【００６４】
亜硫酸ナトリウム水溶液との反応温度は、通常、５０℃乃至２００℃であり、好適には６０℃乃至１５０℃であり、特に好適には７０℃乃至１００℃である。
【００６５】
上記（３）、（４）、（５）及び（６）で得られた化合物は、必要に応じて、常法により、塩基を作用させ所望の塩とすることが出来る。
【実施例】
【００６６】
以下に本発明の実施例及び比較例を示すが、本発明はこれらに限定されるものではない。
又本実施例中のエチレンオキシド及びブチレンオキシドの付加モル数は平均付加モル数を示す。
【００６７】
（実施例１）ＤＬ−α−トコフェロールのエチレンオキシド・ブチレンオキシド・エチレンオキシド付加物（ｌ＝５、ｍ＝２、ｎ＝１、ｂｌｏｃｋ）
オートクレーブにＤＬ−α−トコフェロールを２０５.１ｇ、アルカリ触媒として水酸化カリウム０.６１ｇ（ＤＬ−α−トコフェロールに対し重量比で０．３０％）を仕込んだ。缶内を窒素ガスで置換後、１００〜１１０℃まで昇温させ、０.５時間脱水を行った。その後１３０〜１４０℃まで昇温させ、エチレンオキシド２１.０ｇを０.５時間かけて圧入後、２.０時間熟成させた。次に１４０〜１５０℃でブチレンオキシド６８.６ｇを０.５時間かけて圧入後、４.０時間熟成させた。最後に１３０〜１４０℃でエチレンオキシド１０４.８ｇを１.５時間かけて圧入後、２.０時間熟成させた。熟成終了後冷却し、目的物３６６.２ｇを得た。
赤外吸収スペクトル  νｃｍ−１（neat）：２９２２，２８６８，１４６２，１４１４，１３７８，１２５７，１０９１，９８８，９４２，９２０，９１０，８７５，８５３。
【００６８】
（実施例２）ＤＬ−α−トコフェロールのエチレンオキシド・ブチレンオキシド・エチレンオキシド付加体（ｌ＝５，ｍ＝２，ｎ＝１，ｂｌｏｃｋ）の硫酸エステルカリウム塩
四つ口フラスコに、実施例１で合成したＤＬ−α−トコフェロールエチレンオキシド・ブチレンオキシド・エチレンオキシド付加物（ｌ＝５、ｍ＝２、ｎ＝１、ｂｌｏｃｋ）を３６６.２ｇ加え、１００〜１１０℃に昇温した。リン酸一ナトリウム０．２２gを加え同温度を保ちながら尿素２.１７ｇとスルファミン酸４１.２ｇを加えた。スルファミン酸を追加しながら同温度で６時間熟成させた後冷却し、メタノール５００ｇとアンモニア水６.０ｇを加え、濾過を行なった。得られた液に水酸化カリウム２０.８ｇを加え加熱しメタノールを除去し、エタノールを２４０g加え濾過を行った。ろ液を加熱し過剰なエタノールを除去し、目的物３７０ｇ（エタノール残分１０％品）を得た。
赤外吸収スペクトル  νｃｍ−１（neat）：２９２６，２８７０，１４６１，１４１５，１３７７，１２５５，１０９０，１０２５，９４８，９２２，８６１。
このもの５ｇを減圧下、８０℃で5時間乾燥し、目的物４．５ｇ（乾燥品）を得た。
赤外吸収スペクトル  νｃｍ−１（neat）：２９２２，２８６７，１４６１，１４１４，１３７７，１２５３，１０９０，１０２７，９９６，９４８，９２４，８９９，８５６。
【００６９】
（実施例３）ＤＬ−α−トコフェロールのブチレンオキシド・エチレンオキシド付加物（ｌ＝１６、ｍ＝２、ｎ＝０、ｂｌｏｃｋ）
オートクレーブにＤＬ−α−トコフェロールを１３４.６ｇ、アルカリ触媒として水酸化カリウム０.４０ｇ（ＤＬ−α−トコフェロールに対し重量比で０．３０％）を仕込んだ。缶内を窒素ガスで置換後、１００〜１１０℃まで昇温させ、０.５時間脱水を行なった。その後１４０〜１５０℃まで昇温させ、ブチレンオキシド４５.０ｇを０.５時間かけて圧入した。同温度を保ちながら４.０時間熟成させた。次にエチレンオキシド２２０.０ｇを２.５時間かけて圧入後、２.０時間熟成させた。熟成終了後冷却し、生成物をリン酸水溶液にて中和精製を行なった。生成された塩を濾過し、目的物３４７.２ｇ（収率８６.８％）を得た。
赤外吸収スペクトル  νｃｍ−１（neat）：２８６８，１４６２，１３７７，１３５０，１２９４，１２５２，１１０２，９４６，８７３，８６５。
【００７０】
（実施例４）ＤＬ−α―トコフェロールのエチレンオキシド・ブチレンオキシド・エチレンオキシド付加物（ｌ＝６、ｍ＝２、ｎ＝３、ｂｌｏｃｋ）
オートクレーブにＤＬ―α―トコフェロールを１７７.２ｇ、アルカリ触媒として水酸化カリウム０.５３ｇ（ＤＬ−α−トコフェロールに対し重量比で０．３０％）を仕込んだ。缶内を窒素ガスで置換後、１００〜１１０℃まで昇温させ、０.５時間脱水を行った。その後１３０〜１４０℃まで昇温させ、エチレンオキシド５４.３ｇを０.５時間かけて圧入後、２.０時間熟成させた。次に１４０〜１５０℃でブチレンオキシド５９.３ｇを０.５時間かけて圧入後、４.０時間熟成させた。最後に１３０〜１４０℃でエチレンオキシド１０８.６ｇを１.０時間かけて圧入後、２.０時間熟成させた。熟成終了後冷却し、目的物３６０.０ｇを得た。
赤外吸収スペクトル  νｃｍ−１（neat）：２９２６，２８６８，１４６０，１３７７，１３５０，１２５２，９９６，９４５，９１４。
【００７１】
（実施例５）ＤＬ−α−トコフェロールのエチレンオキシド・ブチレンオキシド・エチレンオキシド付加物（ｌ＝６，ｍ＝２，ｎ＝３、ｂｌｏｃｋ）硫酸エステルカリウム塩
四つ口フラスコに、実施例４で合成したＤＬ−α−トコフェロールのエチレンオキシド・ブチレンオキシド・エチレンオキシド付加物（ｌ＝６、ｍ＝２、ｎ＝３）３６０.０ｇ採取し、１００〜１１０℃に昇温した。リン酸一ナトリウム０．１９gを加え同温度を保ちながら尿素１.８６ｇとスルファミン酸３７.２ｇを加えた。スルファミン酸を追加しながら同温度で６時間熟成させた後冷却し、メタノール５００ｇとアンモニア水６.０ｇを加え、濾過を行った。得られた液に水酸化カリウム１９.９ｇを加え加熱しメタノールを除去し、エタノールを２４０g加え濾過を行った。ろ液を加熱し過剰なエタノールを除去し、目的物３５４ｇ（エタノール残分１０％品）を得た。
赤外吸収スペクトル  νｃｍ−１（neat）：２９２３，２８６９，１４５６，１４１７，１３７６，１２５４，１０８９，１０３２，９４９，９２７，８９３，８７９，８５３。
【００７２】
（比較例１）ＤＬ−α−トコフェロールのエチレンオキシド・プロピレンオキシド・エチレンオキシド付加物（ｘ＝５、ｙ＝２、ｚ＝１、ｂｌｏｃｋ）
【００７３】
【化３】
0005502261.tif 000004
オートクレーブにＤＬ−α−トコフェロールを２１２.２ｇ、アルカリ触媒として水酸化カリウム０.６４ｇを仕込んだ。缶内を窒素ガスで置換後、１００〜１１０℃まで昇温させ、０.５時間脱水を行った。その後１３０〜１４０℃まで昇温させ、エチレンオキシド２１.７ｇを０.５時間かけて圧入後、２.０時間熟成させる。次に１３０〜１４０℃でプロピレンオキシド５７.１ｇを０.５時間かけて圧入後、３.０時間熟成させる。最後に１３０〜１４０℃でエチレンオキサイド１０８.４ｇを１.５時間かけて圧入後、２.０時間熟成させる。熟成終了後冷却し、ＤＬ−α−トコフェロールのエチレンオキシド・プロピレンオキシド・エチレンオキシド付加物３４３ｇ（ｘ＝５、ｙ＝２、ｚ＝１、ｂｌｏｃｋ）を得た。
赤外吸収スペクトル  νｃｍ−１（neat）：２９２４，２８６５，１４６０，１４１５，１３７６，１２５７，１０９０，１００８，９８７，９２９，８８６，８５３。
【００７４】
（比較例２）ＤＬ−α−トコフェロールのエチレンオキシド・プロピレンオキシド・エチレンオキシド付加物（ｘ＝５、ｙ＝２、Ｚ＝１、ｂｌｏｃｋ）の硫酸エステルカリウム塩
【００７５】
【化４】
0005502261.tif 000005
四つ口フラスコに、比較例１で合成したＤＬ−α―トコフェロールエチレンオキシド・プロピレンオキシド・エチレンオキシド付加物（ｘ＝５，ｙ＝２，ｚ＝１ ，ｂｌｏｃｋ）３４３ｇを加え、１００〜１１０℃に昇温した。リン酸一ナトリウム０．２１gを加え同温度を保ちながら尿素２.０９ｇとスルファミン酸４１.７ｇを加えた。スルファミン酸を追加しながら同温度で６時間熟成させた後冷却し、メタノール４００ｇとアンモニア水６.０ｇを加え、濾過を行った。得られた液に水酸化カリウム２１.０ｇを加え加熱しメタノールを除去し、エタノールを２４０g加え濾過を行った。ろ液を加熱し過剰なエタノールを除去し、目的物３８５ｇ（エタノール残分１０％品）を得た。
赤外吸収スペクトル  νｃｍ−１（neat）：２９２３，１４５８，１４１７，１３７６，１２５６，１０８９，１０２７，９４２，９２２，８８３，８６１。
このもの５ｇを減圧下、８０℃で5時間乾燥し、目的物４．５ｇ（乾燥品）を得た。
赤外吸収スペクトル  νｃｍ−１（neat）：２９２５，２８７０，１４５８，１４１４，１３７５，１２５５，１０８８，１０２８，９４４，９０３，８７１。
【００７６】
（試験例１）保湿性試験
実施例２の化合物（乾燥品）、実施例３の化合物、比較例２の化合物（乾燥品）及びＤＬ−α―トコフェロールを試料として、デシケーター内にて乾燥させ、それぞれ約０.２gずつシャーレに採取する。採取した試料は予め湿度を調整したデシケーター内に放置し、時間経過とともに試料の保湿性を求める。なお測定は湿度７５％のデシケーター内に放置後２４時間、４８時間、７２時間後に行なった。
なお、保湿性は以下の式で求めた。
【００７７】
【数１】
0005502261.tif 000006
試料採取量（ｇ）
保湿性試験の結果を表1.に示す。
【００７８】
【表１】
0005502261.tif 000007
実施例２のＤＬ−α―トコフェロールのブチレンオキシド・エチレンオキシド付加物の硫酸エステルカリウム塩と実施例３のＤＬ−α−トコフェロールのブチレンオキシド・エチレンオキシド付加物は、ＤＬ−α―トコフェロールに比べ高い保湿性を示した。
実施例２及び実施例３の化合物は、比較例２のＤＬ−α−トコフェロールのエチレンオキシド・プロピレンオキシド・エチレンオキシド付加物の硫酸エステルカリウム塩と比べても良い保湿性を示した。
【００７９】
（試験例２）可溶化力試験（１）
実施例２で合成したＤＬ−α−トコフェロールのエチレンオキシド・ブチレンオキシド・エチレンオキシド付加体（ｌ＝５、ｍ＝２、ｎ＝１、ｂｌｏｃｋ）の硫酸エステルカリウム塩（エタノール残分１０％品）にイオン交換水を１重量％濃度となるように加えた。この水溶液に酢酸ベンジル（和光純薬株式会社）を少量ずつ加え、常温にて可溶化力を調べた。なお、可溶化力は目視にて確認した。この実施例２の化合物の１％水溶液１００ｇは酢酸ベンジル０．４０ｇを可溶化させた。一方、比較例２の化合物の１％水溶液１００ｇは酢酸ベンジル０．３５ｇを可溶化させたが、ＤＬ−α―トコフェロール１％水溶液１００ｇは酢酸ベンジル０．０５ｇを可溶化しなかった。  
従って、実施例２の化合物は比較例２の化合物に比べて優れた可溶化力を有しており、ＤＬ−α―トコフェロールにない界面活性剤としての特徴も有している。
【００８０】
（試験例３）可溶化力試験（２）
実施例２のＤＬ−α−トコフェロールのエチレンオキシド・ブチレンオキシド・エチレンオキシド付加体（ｌ＝５，ｍ＝２，ｎ＝１，ｂｌｏｃｋ）の硫酸エステルカリウム塩（エタノール残分１０％品）、比較例２で合成したＤＬ−α−トコフェロールのエチレンオキシド・プロピレンオキシド・エチレンオキシド付加物の硫酸エステルカリウム塩（エタノール残分１０％品）をそれぞれ０．２０ｇ、０.１５ｇずつサンプル瓶に採取し、酢酸トコフェロール０.１０ｇ（和光純薬株式会社）を加えエタノールに溶解した。溶解したエタノール溶液を純水１５０ｍｌに撹拌しながら加え、さらに純水５０ｍｌでサンプル瓶を洗浄しその液も加え可溶化力試験を行なった。可溶化の確認は目視にて行なった。これらの可溶化力を硬化ひまし油のエチレンオキシド２０モル付加品の０．２０ｇと比較した。  
結果を表２に示す。
【００８１】
【表２】
0005502261.tif 000008