(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ａ：
【化３１０】
0005512707.tif 000337
［式中、
Ｒは、Ｈ、−Ｒ１、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３、−Ｒ１−Ｒ３、又は−Ｒ２−Ｒ３であり；
Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキル（各々は、１個以上の低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、アミド、シアノ、オキソ、又はハロ−低級アルキルで場合により置換されている）であり；
Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２’、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ、−Ｃ（Ｒ２’）２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ２’、−Ｓ（＝Ｏ）２、−Ｏ、−Ｃ（Ｒ２’）２Ｃ（＝Ｏ）、−Ｃ（Ｒ２’）２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２’、−Ｃ（Ｒ２’）２Ｎ（Ｒ２’）Ｃ（＝Ｏ）、−ＯＣ（Ｒ２’）２、−Ｃ（Ｒ２’）２ＮＲ２’又は−Ｃ（＝ＮＨ）であり；
各Ｒ２’は、独立して、Ｈ、低級アルキル、又は低級ハロアルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ又はＲ４であり；
Ｒ４は、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、二環式シクロアルキル、二環式ヘテロシクロアルキル、スピロシクロアルキル、又はスピロヘテロシクロアルキル（各々は、１個以上の低級アルキル、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、アミド、アシル、シアノ、オキソ、グアニジノ、ヒドロキシルアミノ、カルボキシ、カルバモイル、カルバマート、ハロ低級アルコキシ、又はハロ低級アルキル（ここで、２個の低級アルキル基は一緒になって環を形成してもよい）で場合により置換されている）であり；
Ｘは、ＣＨ又はＮであり；
Ｘ’は、ＣＨ又はＮ（但し、ＸがＮの場合、Ｘ’はＣＨである）であり；
Ｙ１は、Ｈ、低級アルキル、又は低級ハロアルキルであり；
Ｙ２’は、メチル又はヒドロキシメチルであり、
Ｙ２は、ハロゲン、オキシム、又は低級アルキル（ここで、低級アルキルは、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、低級ハロアルキル、カルボキシ、アミノ、及びハロゲンからなる群より選択される１個以上の置換基で場合により置換されている）であり；
ｎは、０、１、又は２であり；そして
Ｚ＊は、以下：
【化３１１】
0005512707.tif 000338
［式中、
Ｑは、Ｃ（Ｙ３）又はＮであり；
各Ｙ３は、独立して、Ｈ、ハロゲン、又は低級アルキル（ここで、低級アルキルは、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、及びハロゲンからなる群より選択される１個以上の置換基で場合により置換されている）であり；
ｍは、０又は１であり；
Ｙ４は、Ｙ４ｂ、Ｙ４ｃ、又はＹ４ｄであり；
Ｙ４ｂは、低級アルキル（ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、及び低級アルコキシからなる群より選択される１個以上の置換基で場合により置換されている）であり；
Ｙ４ｃは、低級シクロアルキル（低級アルキル、低級ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、アミノ、シアノ、及び低級アルコキシからなる群より選択される１個以上の置換基で場合により置換されている）であり；
Ｙ４ｄは、アミノ（１個以上の低級アルキル、アルコキシ低級アルキル、又はヒドロキシ低級アルキルで場合により置換されている）であり；そして
Ｙ５は、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、シアノ、又は低級ハロアルキルである］からなる群より選択される］で示される化合物、
又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
式Ｉ：
【化３１２】
0005512707.tif 000339
［式中、
Ｒは、Ｈ、−Ｒ１、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３、−Ｒ１−Ｒ３、又は−Ｒ２−Ｒ３であり；
Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキル（各々は、１個以上の低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、アミド、シアノ、オキソ、又はハロ−低級アルキルで場合により置換されている）であり；
Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２’、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ、−Ｃ（Ｒ２’）２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ２’、又は−Ｓ（＝Ｏ）２であり；
各Ｒ２’は、独立して、Ｈ又は低級アルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ又はＲ４であり；
Ｒ４は、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、二環式シクロアルキル、二環式ヘテロシクロアルキル、スピロシクロアルキル、又はスピロヘテロシクロアルキル（各々は、１個以上の低級アルキル、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、アミド、アシル、シアノ、オキソ、グアニジノ、ヒドロキシルアミノ、カルボキシ、カルバモイル、カルバマート、ハロ低級アルコキシ、又はハロ低級アルキル（ここで、２個の低級アルキル基は一緒になって環を形成してもよい）で場合により置換されている）であり；
Ｘは、ＣＨ又はＮであり；
Ｘ’は、ＣＨ又はＮ（但し、ＸがＮの場合、Ｘ’はＣＨである）であり；
Ｙ１は、Ｈ、低級アルキル、又は低級ハロアルキルであり；
各Ｙ２は、独立して、ハロゲン、オキシム、又は低級アルキル（ここで、低級アルキルは、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、低級ハロアルキル、カルボキシ、アミノ、及びハロゲンからなる群より選択される１個以上の置換基で場合により置換されている）であり；
Ｙ２’は、メチル又はヒドロキシメチルであり；
ｎは、０、１、又は２であり；
各Ｙ３は、独立して、ハロゲン、又は低級アルキル（ここで、低級アルキルは、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、及びハロゲンからなる群より選択される１個以上の置換基で場合により置換されている）であり；
ｍは、０又は１であり；
Ｙ４は、Ｙ４ｂ、Ｙ４ｃ、又はＹ４ｄであり；
Ｙ４ｂは、低級アルキル（低級ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、及び低級アルコキシからなる群より選択される１個以上の置換基で場合により置換されている）であり；
Ｙ４ｃは、低級シクロアルキル（低級アルキル、低級ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、及び低級アルコキシからなる群より選択される１個以上の置換基で場合により置換されている）であり；
Ｙ４ｄは、アミノ（１個以上の低級アルキル、アルコキシ低級アルキル、又はヒドロキシ低級アルキルで場合により置換されている）であり；そして
Ｙ５は、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、シアノ、又は低級ハロアルキルである］で示される、請求項１に記載の化合物、
又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項３】
式II：
【化３１３】
0005512707.tif 000340
［式中、
Ｒは、Ｈ、−Ｒ１、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３、−Ｒ１−Ｒ３、又は−Ｒ２−Ｒ３であり；
Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキル（各々は、１個以上の低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、アミド、シアノ、オキソ、又はハロ−低級アルキルで場合により置換されている）であり；
Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２’、−Ｃ（Ｒ２’）２、又は−Ｓ（＝Ｏ）２であり；
各Ｒ２’は、独立して、Ｈ又は低級アルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ又はＲ４であり；
Ｒ４は、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、二環式シクロアルキル、二環式ヘテロシクロアルキル、スピロシクロアルキル、又はスピロヘテロシクロアルキル（各々は、１個以上の低級アルキル、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、アミド、アシル、シアノ、オキソ、グアニジノ、ヒドロキシルアミノ、カルボキシ、カルバモイル、カルバマート、ハロ低級アルコキシ、又はハロ低級アルキル（ここで、２個の低級アルキル基は一緒になって環を形成してもよい）で場合により置換されている）であり；
Ｘは、ＣＨ又はＮであり；
Ｘ’は、ＣＨ又はＮ（但し、ＸがＮの場合、Ｘ’はＣＨである）であり；
Ｙ１は、Ｈ、低級アルキル、又は低級ハロアルキルであり；
各Ｙ２は、独立して、ハロゲン、オキシム、又は低級アルキル（ここで、低級アルキルは、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、低級ハロアルキル、カルボキシ、アミノ、及びハロゲンからなる群より選択される１個以上の置換基で場合により置換されている）であり；
Ｙ２’は、メチル又はヒドロキシメチルであり；
ｎは、０、１、又は２であり；
各Ｙ３は、独立して、Ｈ、ハロゲン、又は低級アルキル（ここで、低級アルキルは、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、及びハロゲンからなる群より選択される１個以上の置換基で場合により置換されている）であり；
ｍは、０又は１であり；
Ｙ４は、Ｙ４ｂ、Ｙ４ｃ、又はＹ４ｄであり；
Ｙ４ｂは、低級アルキル（低級ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、及び低級アルコキシからなる群より選択される１個以上の置換基で場合により置換されている）であり；
Ｙ４ｃは、低級シクロアルキル（低級アルキル、低級ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、及び低級アルコキシからなる群より選択される１個以上の置換基で場合により置換されている）であり；
Ｙ４ｄは、アミノ（１個以上の低級アルキル、アルコキシ低級アルキル、又はヒドロキシ低級アルキルで場合により置換されている）であり；そして
Ｙ５は、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、シアノ、又は低級ハロアルキルである］で示される請求項１に記載の化合物、
又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項４】
式III：
【化３１４】
0005512707.tif 000341
［式中、
Ｑは、Ｃ（Ｙ３）又はＮであり；
Ｒは、Ｈ、−Ｒ１、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３、−Ｒ１−Ｒ３、又は−Ｒ２−Ｒ３であり；
Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキル（各々は、１個以上の低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、アミド、シアノ、オキソ、又はハロ−低級アルキルで場合により置換されている）であり；
Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２’、−Ｃ（Ｒ２’）２、−Ｃ（Ｒ２’）２Ｃ（＝Ｏ）、−Ｃ（Ｒ２’）２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２’、Ｃ（Ｒ２’）２Ｎ（Ｒ２’）Ｃ（＝Ｏ）、−ＯＣ（Ｒ２’）２、−Ｃ（＝ＮＨ）、−Ｃ（Ｒ２’）２ＮＲ２’、又は−Ｓ（＝Ｏ）２であり；
各Ｒ２’は、独立して、Ｈ又は低級アルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ又はＲ４であり；
Ｒ４は、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、二環式シクロアルキル、二環式ヘテロシクロアルキル、スピロシクロアルキル、又はスピロヘテロシクロアルキル（各々は、１個以上の低級アルキル、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、アミド、アシル、シアノ、オキソ、グアニジノ、ヒドロキシルアミノ、カルボキシ、カルバモイル、カルバマート、ハロ低級アルコキシ、又はハロ低級アルキル（ここで、２個の低級アルキル基は一緒になって環を形成してもよい）で場合により置換されている）であり；
Ｘは、ＣＨ又はＮであり；
Ｘ’は、ＣＨ又はＮ（但し、ＸがＮの場合、Ｘ’はＣＨである）であり；
Ｙ１は、Ｈ、低級アルキル、又は低級ハロアルキルであり；
各Ｙ２は、独立して、ハロゲン、オキシム、又は低級アルキル（ここで、低級アルキルは、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、低級ハロアルキル、カルボキシ、アミノ、及びハロゲンからなる群より選択される１個以上の置換基で場合により置換されている）であり；
Ｙ２’は、メチル又はヒドロキシメチルであり；
ｎは、０、１、又は２であり；
各Ｙ３は、独立して、Ｈ、ハロゲン、又は低級アルキル（ここで、低級アルキルは、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、及びハロゲンからなる群より選択される１個以上の置換基で場合により置換されている）であり；
ｍは、０又は１であり；
Ｙ４は、Ｙ４ｂ、Ｙ４ｃ、又はＹ４ｄであり；
Ｙ４ｂは、低級アルキル（ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、及び低級アルコキシからなる群より選択される１個以上の置換基で場合により置換されている）であり；
Ｙ４ｃは、低級シクロアルキル（低級アルキル、低級ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、アミノ、シアノ、及び低級アルコキシからなる群より選択される１個以上の置換基で場合により置換されている）であり；
Ｙ４ｄは、アミノ（１個以上の低級アルキル、アルコキシ低級アルキル、又はヒドロキシ低級アルキルで場合により置換されている）であり；そして
Ｙ５は、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、シアノ、又は低級ハロアルキルである］で示される請求項１に記載の化合物、
又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項５】
Ｙ１がメチルであり、Ｙ５がハロゲンである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
ＸがＣＨであり、Ｘ’がＣＨである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｙ５がＦであり、ｎが０であり、ｍが０である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｙ２’がヒドロキシメチルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
ＱがＣＨである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
ＱがＮである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｙ４がtert−ブチルである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｙ４がtert−ブチルである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｙ４がイソプロピルである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｙ４がイソプロピルである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒが−Ｒ１−Ｒ３であり；Ｒ１がピリジルであり；Ｒ３がＲ４であり；Ｒ４が１個以上の低級アルキルで置換されているヘテロシクロアルキルである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒが−Ｒ１−Ｒ３であり；Ｒ１がピリジルであり；Ｒ３がＲ４であり；Ｒ４が低級アルキルで場合により置換されているヘテロシクリルである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒが−Ｒ１−Ｒ３であり；Ｒ１がピリジルであり；Ｒ３がＲ４であり；Ｒ４が低級アルキルで場合により置換されているヘテロシクリルである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒが−Ｒ１−Ｒ３であり；Ｒ１がピリジルであり；Ｒ３がＲ４であり；Ｒ４が低級アルキルで場合により置換されているヘテロシクリルである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒが−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３であり；Ｒ１がピリジルであり；Ｒ２が−Ｃ（ＣＨ３）２であり；Ｒ３がＲ４であり；Ｒ４が低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、又はヘテロシクロアルキル（１個以上の低級アルキルで場合により置換されている）である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒが−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３であり；Ｒ１がピリジルであり；Ｒ２が−Ｃ（ＣＨ３）２であり；Ｒ３がＲ４であり；Ｒ４が低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、又はヘテロシクロアルキル（１個以上の低級アルキルで場合により置換されている）である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒが−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３であり；Ｒ１がピリジルであり；Ｒ２が−Ｃ（ＣＨ３）２であり；Ｒ３がＲ４であり；Ｒ４が低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、又はヘテロシクロアルキル（１個以上の低級アルキルで場合により置換されている）である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒが−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３であり；Ｒ１がピリジルであり；Ｒ２が−Ｃ（ＣＨ３）２であり；Ｒ３がＲ４であり；Ｒ４が低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、又はヘテロシクロアルキル（１個以上の低級アルキルで場合により置換されている）である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項２３】
請求項１〜２２のいずれか一項に記載のＢｔｋ阻害剤化合物を含む、炎症性及び／又は自己免疫性病態の処置に使用するための医薬組成物。
【請求項２４】
少なくとも１つの薬学的に許容しうる担体、賦形剤又は希釈剤と混合した請求項１〜２２のいずれか一項に記載のＢｔｋ阻害剤化合物を含む、医薬組成物。
【請求項２５】
炎症性及び／又は自己免疫性病態の処置に使用するための、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
【化３１５】
0005512707.tif 000342
式VIの化合物を２−クロロ−６−フルオロベンズアルデヒド及び金属炭酸塩で処理して、式VIIの化合物を形成する工程を含む、請求項８に記載の化合物の調製方法。
【請求項２７】
【化３１６】
0005512707.tif 000343
式VIIの化合物を還元して、式VIIIの化合物を形成する工程を更に含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
ａ）  ２−ジメトキシメチル−６−フルオロ−安息香酸の誘導体をヒドラジン水和物で環化する工程；及び
ｂ）  工程ａ）の生成物を、２−クロロ−６−フルオロベンズアルデヒド及び炭酸セシウムで処理する工程を含む、請求項１０に記載の化合物の調製方法。
【請求項２９】
【化３１７】
0005512707.tif 000344
ａ）  臭化アリールを、グリニャール試薬及びアルキルリチウムを組み合わせて使用してホルミル化して、更に酸化することにより式IVの化合物を得る工程；
ｂ）  式IV（式中、Ｙ４は低級アルキル又はシクロアルキルである）の化合物をオルトリチオ化する工程；及び
ｃ）  工程ｂ）の生成物をカルボキシル化して、式Ｖの化合物を形成する工程を含み、場合により更に、
【化３１８】
0005512707.tif 000345
ｄ）  式Ｖの化合物をヒドラジンで環化して、式VI（式中、Ｙ４は低級アルキル又はシクロアルキルである）の化合物を形成する工程を含む、請求項１０に記載の化合物の調製方法。
【請求項３０】
【化３１９】
0005512707.tif 000346
ａ）  式IX（式中、Ｙ７はボロン酸又はボロン酸ピナコールであり、Ｒは、請求項１に記載の通りである）の化合物、及び式VIII（式中、Ｙ４は、請求項１に記載の通りである）の化合物を、パラジウム触媒、塩基、及びホスフィンの存在下、４０℃〜１５０℃に加熱する工程；及び
ｂ）  工程ａ）の生成物を２０％ １，４−ジオキサン水溶液で処理して、式Ｘの化合物を形成する工程を含む、請求項１０に記載の化合物の調製方法。
【請求項３１】
式VI：
【化３２０】
0005512707.tif 000347
［式中、
Ｑは、ＣＨ又はＮであり；
各Ｙ３は、独立して、Ｈ、ハロゲン、又は低級アルキル（ここで、低級アルキルは、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、及びハロゲンからなる群より選択される１個以上の置換基で場合により置換されている）であり；
ｍは、０又は１であり；
Ｙ４は、Ｙ４ａ又はＹ４ｂであり；
Ｙ４ａは、低級アルキル又はシクロアルキル（１個以上のヒドロキシ、低級アルコキシ、又はハロゲンで場合により置換されている）であり；
Ｙ４ｂはアミノ、低級アルキルアミノ、又は低級ジアルキルアミノであり；そして
Ｙ５は、ハロゲンである］で示される化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ブルトン型チロンシンキナーゼ（Ｂｔｋ）を阻害し、異常Ｂ細胞活性化により引き起こされる自己免疫性及び炎症性疾患の処置に有用な新規な誘導体の使用に関する。本明細書に記載される新規な５-フェニル−１Ｈ−ピリジン−２−オン、６−フェニル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、及び５−フェニル−１Ｈ−ピラジン−２−オン誘導体は、関節炎の処置に有用である。
【０００２】
タンパク質キナーゼはヒト酵素の最大のファミリーの一つを構成し、リン酸基をタンパク質に加えることにより、多くの異なるシグナル伝達過程を調節する（T. Hunter, Cell 1987 50:823-829）。具体的には、チロシンキナーゼはチロシン残基のフェノール性部分上のタンパク質をリン酸化する。チロシンキナーゼファミリーは、細胞増殖、移動、及び分化を制御するメンバーを含む。異常なキナーゼ活性は、癌、自己免疫性及び炎症性疾患を含む多様なヒト疾患に関与している。タンパク質キナーゼは小さな分子キナーゼ阻害剤で細胞機能を調節する標的を提供する細胞シグナル伝達の主要な調節因子のうちの一つであるので、これらは、良好な薬物設計標的となる。キナーゼ媒介疾患過程の処置に加えて、キナーゼ活性の選択的かつ有効な阻害剤もまた、細胞シグナル伝達の調査及び治療目的の他の細胞標的の同定について有用である。
【０００３】
Ｂ細胞が自己免疫性及び／又は炎症性疾患の病因において主要な役割を果たすという十分な証拠がある。リツキサン（Rituxan）などのＢ細胞を枯渇させるタンパク質に基づいた治療法は、関節リウマチなどの自己抗体誘導炎症性疾患に対して効果的である（Rastetter et al. Annu Rev Med 2004 55:477）。したがって、Ｂ細胞活性化において役割を果たすタンパク質キナーゼの阻害剤は、自己抗体産生などのＢ細胞媒介疾患病理に対する有用な治療法となろう。
【０００４】
Ｂ細胞受容体（ＢＣＲ）を通してのシグナル伝達は、増殖及び成熟抗体産生細胞への分化を含む様々なＢ細胞応答を制御する。ＢＣＲはＢ細胞活性についての主要な調節点であり、異常シグナル伝達は、多数の自己免疫性及び／又は炎症性疾患に至る異常Ｂ細胞増殖及び病原性自己抗体の形成を引き起こすことがある。ブルトン型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）は、膜に近接し、ＢＣＲの直ぐ下流にある非ＢＣＲ関連キナーゼである。Ｂｔｋの欠失はＢＣＲシグナル伝達を阻止することが示されており、それゆえＢｔｋの阻害はＢ細胞媒介性疾患過程を阻止するための有用な治療手法となる可能性がある。
【０００５】
ＢｔｋはチロシンキナーゼのＴｅｃファミリーのメンバーであり、初期のＢ細胞成長ならびに成熟Ｂ細胞活性化及び生存の非常に重要な調節因子であることが示されている（Khan et al. Immunity 1995 3:283; Ellmeier et al. J. Exp. Med. 2000 192:1611）。ヒトにおけるＢｔｋの突然変異は、Ｘ連鎖無ガンマグロブリン血症（ＸＬＡ）の状態に至る（Rosen et al. New Eng. J. Med. 1995 333:431 and Lindvall et al. Immunol. Rev. 2005 203:200において概説）。これらの患者は免疫無防備状態であり、Ｂ細胞の成熟障害、免疫グロブリン及び末梢Ｂ細胞レベルの減少、Ｔ細胞非依存性免疫応答の縮小ならびにＢＣＲ刺激に続くカルシウム動員の低下を示す。
【０００６】
自己免疫性及び炎症性疾患におけるＢｔｋについての役割の証拠はまた、Ｂｔｋ欠損マウスモデルによっても提供されている。全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）の前臨床マウスモデルにおいて、Ｂｔｋ欠損マウスは疾患進行の顕著な改善を示す。加えて、Ｂｔｋ欠損マウスはコラーゲン誘導関節炎に対して耐性がある（Jansson and Holmdahl Clin. Exp. Immunol. 1993 94:459）。選択的Ｂｔｋ阻害剤は、マウス関節炎モデルにおける用量依存性効能を示している（Z. Pan et al., Chem. Med Chem. 2007 2:58-61）。
【０００７】
Ｂｔｋはまた、疾患過程に関与しうるＢ細胞以外の細胞によっても発現される。例えば、Ｂｔｋはマスト細胞により発現され、Ｂｔｋ欠損骨髄誘導マスト細胞は抗原誘発脱顆粒障害を示す（Iwaki et al. J. Biol. Chem. 2005 280:40261）。このことは、Ｂｔｋがアレルギー及び喘息などの病理学的マスト細胞応答を処置するのに有用である可能性があることを示している。また、Ｂｔｋ活性が存在しないＸＬＡ患者の単球は、刺激後のＴＮＦα産生の減少を示す（Horwood et al. J Exp Med 197:1603, 2003）。したがって、ＴＮＦα媒介炎症は、小分子Ｂｔｋ阻害剤により調節される可能性がある。また、Ｂｔｋはアポトーシスにおいて役割を果たすことが報告されており（Islam and Smith Immunol. Rev. 2000 178:49）、それゆえＢｔｋ阻害剤は特定のＢ細胞リンパ腫及び白血病の処置に有用であろう（Feldhahn et al. J. Exp. Med. 2005 201:1837）。
【０００８】
本出願は、本明細書において下記に記載される式Ａ又は式Ｉ〜IIIのＢｔｋ阻害剤化合物、その使用方法を提供する。
【０００９】
本出願は、式Ａ：
【化１】
0005512707.tif 000002
［式中、
Ｒは、Ｈ、−Ｒ１、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３、−Ｒ１−Ｒ３、又は−Ｒ２−Ｒ３（ここで、
Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキル（各々は、１個以上の低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、アミド、シアノ、オキソ、又はハロ−低級アルキルで場合により置換されている）であり；
Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２’、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ、−Ｃ（Ｒ２’）２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ２’、−Ｓ（＝Ｏ）２、−Ｏ、−Ｃ（Ｒ２’）２Ｃ（＝Ｏ）、−Ｃ（Ｒ２’）２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２’、−Ｃ（Ｒ２’）２Ｎ（Ｒ２’）Ｃ（＝Ｏ）、−ＯＣ（Ｒ２’）２、−Ｃ（Ｒ２’）２ＮＲ２’又は−Ｃ（＝ＮＨ）（ここで、各Ｒ２’は、独立して、Ｈ、低級アルキル、又は低級ハロアルキルである）であり；そして
Ｒ３は、Ｈ又はＲ４（ここで、Ｒ４は、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、二環式シクロアルキル、二環式ヘテロシクロアルキル、スピロシクロアルキル、又はスピロヘテロシクロアルキル（各々は、１個以上の低級アルキル、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、アミド、アシル、シアノ、オキソ、グアニジノ、ヒドロキシルアミノ、カルボキシ、カルバモイル、カルバマート、ハロ低級アルコキシ、又はハロ低級アルキル（ここで、２個の低級アルキル基は一緒になって環を形成してもよい）で場合により置換されている）である）である）であり；
Ｘは、ＣＨ又はＮであり；
Ｘ’は、ＣＨ又はＮ（但し、ＸがＮの場合、Ｘ’はＣＨである）であり；
Ｙ１は、Ｈ、低級アルキル、又は低級ハロアルキルであり；
Ｙ２’及び各Ｙ２は、独立して、ハロゲン、オキシム、又は低級アルキル（ここで、低級アルキルは、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、低級ハロアルキル、カルボキシ、アミノ、及びハロゲンからなる群より選択される１個以上の置換基で場合により置換されている）であり；
ｎは、０、１、又は２であり；そして
Ｚ＊は、以下：
【化２】
0005512707.tif 000003
［式中、
Ｑは、Ｃ（Ｙ３）又はＮであり；
各Ｙ３は、独立して、Ｈ、ハロゲン、又は低級アルキル（ここで、低級アルキルは、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、及びハロゲンからなる群より選択される１個以上の置換基で場合により置換されている）であり；
ｍは、０又は１であり；
Ｙ４は、Ｙ４ａ、Ｙ４ｂ、Ｙ４ｃ、又はＹ４ｄ（ここで、
Ｙ４ａは、Ｈ又はハロゲンであり；
Ｙ４ｂは、低級アルキル（ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、及び低級アルコキシからなる群より選択される１個以上の置換基で場合により置換されている）であり；
Ｙ４ｃは、低級シクロアルキル（低級アルキル、低級ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、アミノ、シアノ、及び低級アルコキシからなる群より選択される１個以上の置換基で場合により置換されている）であり；
Ｙ４ｄは、アミノ（１個以上の低級アルキル、アルコキシ低級アルキル、又はヒドロキシ低級アルキルで場合により置換されている）である）であり；そして
Ｙ５は、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、シアノ、又は低級ハロアルキルである］からなる群より選択される］で示される化合物、
又はその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００１０】
本出願は、式Ｉ：
【化３】
0005512707.tif 000004
［式中、
Ｒは、Ｈ、−Ｒ１、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３、−Ｒ１−Ｒ３、又は−Ｒ２−Ｒ３（ここで、
Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキル（各々は、１個以上の低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、アミド、シアノ、オキソ、又はハロ−低級アルキルで場合により置換されている）であり；
Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２’、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ、−Ｃ（Ｒ２’）２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ２’、又は−Ｓ（＝Ｏ）２（ここで、各Ｒ２’は、独立して、Ｈ又は低級アルキルである）であり；
Ｒ３は、Ｈ又はＲ４（ここで、Ｒ４は、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、二環式シクロアルキル、二環式ヘテロシクロアルキル、スピロシクロアルキル、又はスピロヘテロシクロアルキル（各々は、１個以上の低級アルキル、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、アミド、アシル、シアノ、オキソ、グアニジノ、ヒドロキシルアミノ、カルボキシ、カルバモイル、カルバマート、ハロ低級アルコキシ、又はハロ低級アルキル（ここで、２個の低級アルキル基は一緒になって環を形成してもよい）で場合により置換されている）である）である）であり；
Ｘは、ＣＨ又はＮであり；
Ｘ’は、ＣＨ又はＮ（但し、ＸがＮの場合、Ｘ’はＣＨである）であり；
Ｙ１は、Ｈ、低級アルキル、又は低級ハロアルキルであり；
Ｙ２’及び各Ｙ２は、独立して、ハロゲン、オキシム、又は低級アルキル（ここで、低級アルキルは、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、低級ハロアルキル、カルボキシ、アミノ、及びハロゲンからなる群より選択される１個以上の置換基で場合により置換されている）であり；
ｎは、０、１、又は２であり；
各Ｙ３は、独立して、ハロゲン、又は低級アルキル（ここで、低級アルキルは、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、及びハロゲンからなる群より選択される１個以上の置換基で場合により置換されている）であり；
ｍは、０又は１であり；
Ｙ４は、Ｙ４ａ、Ｙ４ｂ、Ｙ４ｃ、又はＹ４ｄ（ここで、
Ｙ４ａは、Ｈ又はハロゲンであり；
Ｙ４ｂは、低級アルキル（低級ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、及び低級アルコキシからなる群より選択される１個以上の置換基で場合により置換されている）であり；
Ｙ４ｃは、低級シクロアルキル（低級アルキル、低級ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、及び低級アルコキシからなる群より選択される１個以上の置換基で場合により置換されている）であり；
Ｙ４ｄは、アミノ（１個以上の低級アルキル、アルコキシ低級アルキル、又はヒドロキシ低級アルキルで場合により置換されている）である）であり；そして
Ｙ５は、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、シアノ、又は低級ハロアルキルである］で示される化合物、
又はその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００１１】
本出願は、式II：
【化４】
0005512707.tif 000005
［式中、
Ｒは、Ｈ、−Ｒ１、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３、−Ｒ１−Ｒ３、又は−Ｒ２−Ｒ３（ここで、
Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキル（各々は、１個以上の低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、アミド、シアノ、オキソ、又はハロ−低級アルキルで場合により置換されている）であり；
Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２’、−Ｃ（Ｒ２’）２、又は−Ｓ（＝Ｏ）２（ここで、各Ｒ２’は、独立して、Ｈ又は低級アルキルである）であり；
Ｒ３は、Ｈ又はＲ４（ここで、Ｒ４は、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、二環式シクロアルキル、二環式ヘテロシクロアルキル、スピロシクロアルキル、又はスピロヘテロシクロアルキル（各々は、１個以上の低級アルキル、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、アミド、アシル、シアノ、オキソ、グアニジノ、ヒドロキシルアミノ、カルボキシ、カルバモイル、カルバマート、ハロ低級アルコキシ、又はハロ低級アルキル（ここで、２個の低級アルキル基は一緒になって環を形成してもよい）で場合により置換されている）である）である）であり；
Ｘは、ＣＨ又はＮであり；
Ｘ’は、ＣＨ又はＮ（但し、ＸがＮの場合、Ｘ’はＣＨである）であり；
Ｙ１は、Ｈ、低級アルキル、又は低級ハロアルキルであり；
Ｙ２’及び各Ｙ２は、独立して、ハロゲン、オキシム、又は低級アルキル（ここで、低級アルキルは、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、低級ハロアルキル、カルボキシ、アミノ、及びハロゲンからなる群より選択される１個以上の置換基で場合により置換されている）であり；
ｎは、０、１、又は２であり；
各Ｙ３は、独立して、Ｈ、ハロゲン、又は低級アルキル（ここで、低級アルキルは、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、及びハロゲンからなる群より選択される１個以上の置換基で場合により置換されている）であり；
ｍは、０又は１であり；
Ｙ４は、Ｙ４ａ、Ｙ４ｂ、Ｙ４ｃ、又はＹ４ｄ（ここで、
Ｙ４ａは、Ｈ又はハロゲンであり；
Ｙ４ｂは、低級アルキル（低級ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、及び低級アルコキシからなる群より選択される１個以上の置換基で場合により置換されている）であり；
Ｙ４ｃは、低級シクロアルキル（低級アルキル、低級ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、及び低級アルコキシからなる群より選択される１個以上の置換基で場合により置換されている）であり；
Ｙ４ｄは、アミノ（１個以上の低級アルキル、アルコキシ低級アルキル、又はヒドロキシ低級アルキルで場合により置換されている）である）であり；そして
Ｙ５は、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、シアノ、又は低級ハロアルキルである］で示される化合物、
又はその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００１２】
式IIの一つの変形では、Ｙ１はメチルであり、Ｙ５はハロゲンである。
【００１３】
式IIの一つの変形では、ＸはＣＨである。
【００１４】
式IIの一つの変形では、Ｙ１はメチルであり、Ｙ５はハロゲンであり、ＸはＣＨである。
【００１５】
式IIの一つの変形では、Ｙ１はメチルであり、Ｙ５はＦであり、ｎは０であり、ｍは０であり、ＸはＣＨである。
【００１６】
式IIの一つの変形では、Ｙ１はメチルであり、Ｙ５はＦであり、ｎは０であり、ｍは０であり、ＸはＣＨであり、Ｙ２’はヒドロキシメチルである。
【００１７】
式IIの一つの変形では、Ｙ１はメチルであり、Ｙ５はＦであり、ｎは０であり、ｍは０であり、ＸはＣＨであり、Ｙ２’はヒドロキシメチルであり、Ｙ４はtert−ブチル又はイソプロピルである。
【００１８】
式IIの一つの変形では、Ｙ１はメチルであり、Ｙ５はＦであり、ｎは０であり、ｍは０であり、ＸはＣＨであり、Ｙ２’はヒドロキシメチルであり、Ｙ４はtert−ブチル又はイソプロピルであり、Ｒは−Ｒ１−Ｒ３であり、Ｒ１はピリジルであり、Ｒ３はＲ４であり、Ｒ４は低級アルキルで場合により置換されているヘテロシクリルである。
【００１９】
式IIの一つの変形では、Ｘ’はＣＨである。
【００２０】
式IIの一つの変形では、ＸはＮである。
【００２１】
式IIの一つの変形では、Ｘ’はＮである。
【００２２】
式IIの一つの変形では、ＸはＣＨであり、Ｙ１はメチルであり、Ｙ５はハロゲンである。
【００２３】
式IIの一つの変形では、ＸはＣＨであり、Ｘ’はＣＨであり、Ｙ１はメチルであり、Ｙ５はハロゲンである。
【００２４】
式IIの一つの変形では、ＸはＣＨであり、Ｘ’はＣＨであり、Ｙ１はメチルであり、Ｙ５はＦである。
【００２５】
式IIの一つの変形では、Ｙ５はＦであり、ｎは０であり、ｍは０である。
【００２６】
式IIの一つの変形では、ＸはＣＨであり、Ｘ’はＣＨであり、Ｙ５はＦであり、ｎは０であり、ｍは０である。
【００２７】
式IIの一つの変形では、Ｙ１はメチルであり、Ｙ５はＦであり、ｎは０であり、ｍは０である。
【００２８】
式IIの一つの変形では、ＸはＣＨであり、Ｘ’はＣＨであり、Ｙ１はメチルであり、Ｙ５はＦであり、ｎは０であり、ｍは０である。
【００２９】
式IIの一つの変形では、ＸはＣＨであり、Ｘ’はＮ、Ｙ１はメチルであり、Ｙ５はＦであり、ｎは０であり、ｍは０である。
【００３０】
式IIの一つの変形では、ＸはＮであり、Ｘ’はＣＨであり、Ｙ１はメチルであり、Ｙ５はＦであり、ｎは０であり、ｍは０である。
【００３１】
式IIの一つの変形では、Ｙ２’はヒドロキシメチルである。
【００３２】
式IIの一つの変形では、Ｙ２’はヒドロキシメチルであり、ｎは０であり、ｍは０である。
【００３３】
式IIの一つの変形では、Ｙ２’はヒドロキシメチルであり、Ｙ５はハロゲンである。
【００３４】
式IIの一つの変形では、Ｙ２’はヒドロキシメチルであり、Ｙ５はＦである。
【００３５】
式IIの一つの変形では、Ｙ２’はヒドロキシメチルであり、ｎは０であり、ｍは０である。
【００３６】
式IIの一つの変形では、Ｙ２’はヒドロキシメチルであり、Ｙ５はＦであり、ｎは０であり、ｍは０である。
【００３７】
式IIの一つの変形では、Ｙ２’はヒドロキシメチルであり、Ｙ１はメチルであり、Ｙ５はＦであり、ｎは０であり、ｍは０である。
【００３８】
式IIの一つの変形では、Ｙ２’はヒドロキシメチルであり、Ｙ１はメチルであり、ＸはＣＨであり、Ｘ’はＣＨであり、Ｙ５はＦであり、ｎは０であり、ｍは０である。
【００３９】
式IIの一つの変形では、Ｙ４はtert−ブチルである。
【００４０】
式IIの一つの変形では、Ｙ４はtert−ブチル又はイソプロピルである。
【００４１】
式IIの一つの変形では、Ｙ４はtert−ブチルであり、ｎは０であり、ｍは０である。
【００４２】
式IIの一つの変形では、Ｙ１はメチルであり、Ｙ４はtert−ブチルであり、ｎは０であり、ｍは０である。
【００４３】
式IIの一つの変形では、Ｙ５はハロゲンであり、Ｙ１はメチルであり、Ｙ４はtert−ブチルであり、ｎは０であり、ｍは０である。
【００４４】
式IIの一つの変形では、Ｙ５はＦであり、Ｙ１はメチルであり、Ｙ４はtert−ブチルであり、ｎは０であり、ｍは０である。
【００４５】
式IIの一つの変形では、Ｙ２’はヒドロキシメチルであり、Ｙ５はＦであり、Ｙ１はメチルであり、Ｙ４はtert−ブチルであり、ｎは０であり、ｍは０である。
【００４６】
式IIの一つの変形では、ＸはＣＨであり、Ｘ’はＣＨであり、Ｙ２’はヒドロキシメチルであり、Ｙ５はＦであり、Ｙ１はメチルであり、Ｙ４はtert−ブチルであり、ｎは０であり、ｍは０である。
【００４７】
式IIの一つの変形では、Ｙ４はイソプロピルである。
【００４８】
式IIの一つの変形では、Ｙ４はイソプロピルであり、ｎは０であり、ｍは０である。
【００４９】
式IIの一つの変形では、Ｙ１はメチルであり、Ｙ４はイソプロピルであり、ｎは０であり、ｍは０である。
【００５０】
式IIの一つの変形では、Ｙ５はハロゲンであり、Ｙ１はメチルであり、Ｙ４はイソプロピルであり、ｎは０であり、ｍは０である。
【００５１】
式IIの一つの変形では、Ｙ５はＦであり、Ｙ１はメチルであり、Ｙ４はイソプロピルであり、ｎは０であり、ｍは０である。
【００５２】
式IIの一つの変形では、Ｙ２’はヒドロキシメチルであり、Ｙ５はＦであり、Ｙ１はメチルであり、Ｙ４はイソプロピルであり、ｎは０であり、ｍは０である。
【００５３】
式IIの一つの変形では、ＸはＣＨであり、Ｘ’はＣＨであり、Ｙ２’はヒドロキシメチルであり、Ｙ５はＦであり、Ｙ１はメチルであり、Ｙ４はイソプロピルであり、ｎは０であり、ｍは０である。
【００５４】
式IIの一つの変形では、Ｒは−Ｒ１−Ｒ３であり、Ｒ１はピリジルであり、Ｒ３はＲ４であり、Ｒ４はヘテロシクロアルキルである。
【００５５】
式IIの一つの変形では、Ｙ２’はヒドロキシメチルであり、ｎは０であり、ｍは０であり、Ｒは−Ｒ１−Ｒ３であり、Ｒ１はピリジルであり、Ｒ３はＲ４であり、Ｒ４はヘテロシクロアルキルである。
【００５６】
式IIの一つの変形では、Ｙ５はハロゲンであり、Ｙ２’はヒドロキシメチルであり、ｎは０であり、ｍは０であり、Ｒは−Ｒ１−Ｒ３であり、Ｒ１はピリジルであり、Ｒ３はＲ４であり、Ｒ４はヘテロシクロアルキルである。
【００５７】
式IIの一つの変形では、Ｙ５はＦであり、Ｙ２’はヒドロキシメチルであり、ｎは０であり、ｍは０であり、Ｒは−Ｒ１−Ｒ３であり、Ｒ１はピリジルであり、Ｒ３はＲ４であり、Ｒ４は低級アルキルで場合により置換されているヘテロシクロアルキルである。
【００５８】
式IIの一つの変形では、Ｙ１はメチルであり、ＸはＣＨであり、Ｙ５はＦであり、Ｙ２’はヒドロキシメチルであり、ｎは０であり、ｍは０であり、Ｙ４はtert−ブチル又はイソプロピルであり、Ｒは−Ｒ１−Ｒ３であり、Ｒ１はピリジルであり、Ｒ３はＲ４であり、Ｒ４は低級アルキルで場合により置換されているヘテロシクロアルキルである。
【００５９】
式IIの一つの変形では、ＸはＣＨであり、Ｘ’はＣＨであり、Ｙ５はＦであり、Ｙ２’はヒドロキシメチルであり、ｎは０であり、ｍは０であり、Ｒは−Ｒ１−Ｒ３であり、Ｒ１はピリジルであり、Ｒ３はＲ４であり、Ｒ４は低級アルキルで場合により置換されているヘテロシクロアルキルである。
【００６０】
式IIの一つの変形では、ＸはＣＨであり、Ｘ’はＣＨであり、Ｙ５はＦであり、Ｙ２’はヒドロキシメチルであり、ｎは０であり、ｍは０であり、Ｙ４はtert−ブチルであり、Ｒは−Ｒ１−Ｒ３であり、Ｒ１はピリジルであり、Ｒ３はＲ４であり、Ｒ４は低級アルキルで場合により置換されているヘテロシクロアルキルである。
【００６１】
式IIの一つの変形では、ＸはＣＨであり、Ｘ’はＣＨであり、Ｙ５はＦであり、Ｙ２’はヒドロキシメチルであり、ｎは０であり、ｍは０であり、Ｙ４はイソプロピルであり、Ｒは−Ｒ１−Ｒ３であり、Ｒ１はピリジルであり、Ｒ３はＲ４であり、Ｒ４は低級アルキルで場合により置換されているヘテロシクロアルキルである。
【００６２】
式IIの一つの変形では、Ｒは−Ｒ１−Ｒ３であり、Ｒ１はピリジルであり、Ｒ３はＲ４であり、Ｒ４は低級アルキルで置換されているピペラジニルである。
【００６３】
式IIの一つの変形では、ＸはＣＨであり、Ｘ’はＣＨであり、Ｙ５はＦであり、Ｙ２’はヒドロキシメチルであり、ｎは０であり、ｍは０であり、Ｒは−Ｒ１−Ｒ３であり、Ｒ１はピリジルであり、Ｒ３はＲ４であり、Ｒ４は低級アルキルで置換されているピペラジニルである。
【００６４】
式IIの一つの変形では、Ｒは−Ｒ１−Ｒ３であり、Ｒ１はピリジルであり、Ｒ３はＲ４であり、Ｒ４はメチルピペラジニルである。
【００６５】
式IIの一つの変形では、ＸはＣＨであり、Ｘ’はＣＨであり、Ｙ５はＦであり、Ｙ２’はヒドロキシメチルであり、ｎは０であり、ｍは０であり、Ｒは−Ｒ１−Ｒ３であり、Ｒ１はピリジルであり、Ｒ３はＲ４であり、Ｒ４はメチルピペラジニルである。
【００６６】
式IIの一つの変形では、Ｒは−Ｒ１−Ｒ３であり；Ｒ１はピリジルであり、Ｒ３はＲ４であり、Ｒ４は４−メチル−ピペラジン−１−イルである。
【００６７】
式IIの一つの変形では、ＸはＣＨであり、Ｘ’はＣＨであり、Ｙ５はＦであり、Ｙ２’はヒドロキシメチルであり、ｎは０であり、ｍは０であり、Ｒは−Ｒ１−Ｒ３であり、Ｒ１はピリジルであり、Ｒ３はＲ４であり、Ｒ４は４−メチル−ピペラジン−１−イルである。
【００６８】
式IIの一つの変形では、Ｒは−Ｒ１−Ｒ３であり、Ｒ１はピリジルであり、Ｒ３はＲ４であり、Ｒ４はエチルピペラジニルである。
【００６９】
式IIの一つの変形では、ＸはＣＨであり、Ｘ’はＣＨであり、Ｙ５はＦであり、Ｙ２’はヒドロキシメチルであり、ｎは０であり、ｍは０であり、Ｒは−Ｒ１−Ｒ３であり、Ｒ１はピリジルであり、Ｒ３はＲ４であり、Ｒ４はエチルピペラジニルである。
【００７０】
式IIの一つの変形では、Ｒは−Ｒ１−Ｒ３であり、Ｒ１はピリジルであり、Ｒ３はＲ４であり、Ｒ４はモルホリニルである。
【００７１】
式IIの一つの変形では、ＸはＣＨであり、Ｘ’はＣＨであり、Ｙ５はＦであり、Ｙ２’はヒドロキシメチルであり、ｎは０であり、ｍは０であり、Ｒは−Ｒ１−Ｒ３であり、Ｒ１はピリジルであり、Ｒ３はＲ４であり、Ｒ４はモルホリニルである。
【００７２】
式IIの一つの変形では、ＸはＣＨであり、Ｘ’はＣＨであり、Ｙ５はＦであり、Ｙ２’はヒドロキシメチルであり、ｎは０であり、ｍは０であり、Ｒは−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３であり、Ｒ１はピリジルであり、Ｒ２は−Ｃ（ＣＨ３）２、Ｒ３はＲ４であり、Ｒ４は低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、又はヘテロシクロアルキル（１個以上の低級アルキルで場合により置換されている）である。
【００７３】
本出願は、式III：
【化５】
0005512707.tif 000006
［式中、
Ｑは、Ｃ（Ｙ３）又はＮであり；
Ｒは、Ｈ、−Ｒ１、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３、−Ｒ１−Ｒ３、又は−Ｒ２−Ｒ３（ここで、
Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキル（各々は、１個以上の低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、アミド、シアノ、オキソ、又はハロ−低級アルキルで場合により置換されている）であり；
Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２’、−Ｃ（Ｒ２’）２、−Ｃ（Ｒ２’）２Ｃ（＝Ｏ）、−Ｃ（Ｒ２’）２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２’、Ｃ（Ｒ２’）２Ｎ（Ｒ２’）Ｃ（＝Ｏ）、−Ｏ、−Ｃ（＝ＮＨ）、又は−Ｓ（＝Ｏ）２（ここで、各Ｒ２’は、独立して、Ｈ又は低級アルキルである）であり；
Ｒ３は、Ｈ又はＲ４（ここで、Ｒ４は、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、二環式シクロアルキル、二環式ヘテロシクロアルキル、スピロシクロアルキル、又はスピロヘテロシクロアルキル（各々は、１個以上の低級アルキル、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、アミド、アシル、シアノ、オキソ、グアニジノ、ヒドロキシルアミノ、カルボキシ、カルバモイル、カルバマート、ハロ低級アルコキシ、又はハロ低級アルキル（ここで、２個の低級アルキル基は一緒になって環を形成してもよい）で場合により置換されている）である）である）であり；
Ｘは、ＣＨ又はＮであり；
Ｘ’は、ＣＨ又はＮ（但し、ＸがＮの場合、Ｘ’はＣＨである）であり；
Ｙ１は、Ｈ、低級アルキル、又は低級ハロアルキルであり；
Ｙ２’及び各Ｙ２は、独立して、ハロゲン、オキシム、又は低級アルキル（ここで、低級アルキルは、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、低級ハロアルキル、カルボキシ、アミノ、及びハロゲンからなる群より選択される１個以上の置換基で場合により置換されている）であり；
ｎは、０、１、又は２であり；
各Ｙ３は、独立して、Ｈ、ハロゲン、又は低級アルキル（ここで、低級アルキルは、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、及びハロゲンからなる群より選択される１個以上の置換基で場合により置換されている）であり；
ｍは、０又は１であり；
Ｙ４は、Ｙ４ａ、Ｙ４ｂ、Ｙ４ｃ、又はＹ４ｄであり；
Ｙ４ａは、Ｈ又はハロゲンであり；
Ｙ４ｂは、低級アルキル（ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、及び低級アルコキシからなる群より選択される１個以上の置換基で場合により置換されている）であり；
Ｙ４ｃは、低級シクロアルキル（低級アルキル、低級ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、アミノ、シアノ、及び低級アルコキシからなる群より選択される１個以上の置換基で場合により置換されている）であり；
Ｙ４ｄは、アミノ（１個以上の低級アルキル、アルコキシ低級アルキル、又はヒドロキシ低級アルキルで場合により置換されている）であり；そして
Ｙ５は、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、シアノ、又は低級ハロアルキルである］で示される化合物、
又はその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００７４】
本出願は、式III：
【化６】
0005512707.tif 000007
［式中、
Ｑは、Ｃ（Ｙ３）又はＮであり；
Ｒは、Ｈ、−Ｒ１、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３、−Ｒ１−Ｒ３、又は−Ｒ２−Ｒ３であり；
Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキル（各々は、１個以上の低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、アミド、シアノ、オキソ、又はハロ−低級アルキルで場合により置換されている）であり；
Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２’、−Ｃ（Ｒ２’）２、−Ｃ（Ｒ２’）２Ｃ（＝Ｏ）、−Ｃ（Ｒ２’）２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２’、Ｃ（Ｒ２’）２Ｎ（Ｒ２’）Ｃ（＝Ｏ）、−ＯＣ（Ｒ２’）２、−Ｃ（＝ＮＨ）、−Ｃ（Ｒ２’）２ＮＲ２’、又は−Ｓ（＝Ｏ）２であり；
各Ｒ２’は、独立して、Ｈ又は低級アルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ又はＲ４であり；
Ｒ４は、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、二環式シクロアルキル、二環式ヘテロシクロアルキル、スピロシクロアルキル、又はスピロヘテロシクロアルキル（各々は、１個以上の低級アルキル、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、アミド、アシル、シアノ、オキソ、グアニジノ、ヒドロキシルアミノ、カルボキシ、カルバモイル、カルバマート、ハロ低級アルコキシ、又はハロ低級アルキル（ここで、２個の低級アルキル基は一緒になって環を形成してもよい）で場合により置換されている）であり；
Ｘは、ＣＨ又はＮであり；
Ｘ’は、ＣＨ又はＮ（但し、ＸがＮの場合、Ｘ’はＣＨである）であり；
Ｙ１は、Ｈ、低級アルキル、又は低級ハロアルキルであり；
Ｙ２’及び各Ｙ２は、独立して、ハロゲン、オキシム、又は低級アルキル（ここで、低級アルキルは、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、低級ハロアルキル、カルボキシ、アミノ、及びハロゲンからなる群より選択される１個以上の置換基で場合により置換されている）であり；
ｎは、０、１、又は２であり；
各Ｙ３は、独立して、Ｈ、ハロゲン、又は低級アルキル（ここで、低級アルキルは、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、及びハロゲンからなる群より選択される１個以上の置換基で場合により置換されている）であり；
ｍは、０又は１であり；
Ｙ４は、Ｙ４ａ、Ｙ４ｂ、Ｙ４ｃ、又はＹ４ｄであり；
Ｙ４ａは、Ｈ又はハロゲンであり；
Ｙ４ｂは、低級アルキル（ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、及び低級アルコキシからなる群より選択される１個以上の置換基で場合により置換されている）であり；
Ｙ４ｃは、低級シクロアルキル（低級アルキル、低級ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、アミノ、シアノ、及び低級アルコキシからなる群より選択される１個以上の置換基で場合により置換されている）であり；
Ｙ４ｄは、アミノ（１個以上の低級アルキル、アルコキシ低級アルキル、又はヒドロキシ低級アルキルで場合により置換されている）であり；そして
Ｙ５は、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、シアノ、又は低級ハロアルキルである］で示される化合物、
又はその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００７５】
式IIIの一つの変形では、Ｙ１はメチルであり、Ｙ５はハロゲンである。
【００７６】
式IIIの一つの変形では、ＸはＣＨである。
【００７７】
式IIIの一つの変形では、Ｘ’はＣＨである。
【００７８】
式IIIの一つの変形では、ＸはＣＨであり、Ｘ’はＣＨである。
【００７９】
式IIIの一つの変形では、ＸはＮである。
【００８０】
式IIIの一つの変形では、Ｘ’はＮである。
【００８１】
式IIIの一つの変形では、ＱはＣＨである。
【００８２】
式IIIの一つの変形では、ＱはＮである。
【００８３】
式IIIの一つの変形では、ＸはＣＨであり、Ｙ１はメチルであり、Ｙ５はハロゲンである。
【００８４】
式IIIの一つの変形では、ＸはＣＨであり、Ｙ１はメチルであり、Ｙ５はハロゲンであり、ＸはＣＨであり、Ｘ’はＣＨである。
【００８５】
式IIIの一つの変形では、ＸはＣＨであり、Ｘ’はＣＨであり、Ｙ１はメチルであり、Ｙ５はハロゲンである。
【００８６】
式IIIの一つの変形では、ＸはＣＨであり、Ｘ’はＣＨであり、Ｙ１はメチルであり、Ｙ５はＦである。
【００８７】
式IIIの一つの変形では、ＸはＣＨであり、Ｘ’はＣＨであり、ＱはＣＨであり、Ｙ１はメチルであり、Ｙ５はＦである。
【００８８】
式IIIの一つの変形では、ＸはＣＨであり、Ｘ’はＣＨであり、ＱはＮであり、Ｙ１はメチルであり、Ｙ５はＦである。
【００８９】
式IIIの一つの変形では、Ｙ５はＦであり、ｎは０であり、ｍは０である。
【００９０】
式IIIの一つの変形では、ＸはＣＨであり、Ｘ’はＣＨであり、Ｙ５はＦであり、ｎは０であり、ｍは０である。
【００９１】
式IIIの一つの変形では、Ｙ１はメチルであり、Ｙ５はＦであり、ｎは０であり、ｍは０である。
【００９２】
式IIIの一つの変形では、ＸはＣＨであり、Ｘ’はＣＨであり、Ｙ１はメチルであり、Ｙ５はＦであり、ｎは０であり、ｍは０である。
【００９３】
式IIIの一つの変形では、ＸはＣＨであり、Ｘ’はＣＨであり、Ｙ１はメチルであり、Ｙ５はＦであり、ｎは０であり、ｍは０であり、Ｙ２’はヒドロキシメチルである。
【００９４】
式IIIの一つの変形では、ＸはＣＨであり、Ｘ’はＮであり、Ｙ１はメチルであり、Ｙ５はＦであり、ｎは０であり、ｍは０である。
【００９５】
式IIIの一つの変形では、ＸはＮであり、Ｘ’はＣＨであり、Ｙ１はメチルであり、Ｙ５はＦであり、ｎは０であり、ｍは０である。
【００９６】
式IIIの一つの変形では、ＱはＣＨであり、ＸはＣＨであり、Ｘ’はＣＨであり、Ｙ１はメチルであり、Ｙ５はＦであり、ｎは０であり、ｍは０である。
【００９７】
式IIIの一つの変形では、ＱはＣＨであり、ＸはＣＨであり、Ｘ’はＮであり、Ｙ１はメチルであり、Ｙ５はＦであり、ｎは０であり、ｍは０である。
【００９８】
式IIIの一つの変形では、ＱはＣＨであり、ＸはＮであり、Ｘ’はＣＨであり、Ｙ１はメチルであり、Ｙ５はＦであり、ｎは０であり、ｍは０である。
【００９９】
式IIIの一つの変形では、ＱはＮであり、ＸはＣＨであり、Ｘ’はＣＨであり、Ｙ１はメチルであり、Ｙ５はＦであり、ｎは０であり、ｍは０である。
【０１００】
式IIIの一つの変形では、ＱはＮであり、ＸはＣＨであり、Ｘ’はＮであり、Ｙ１はメチルであり、Ｙ５はＦであり、ｎは０であり、ｍは０である。
【０１０１】
式IIIの一つの変形では、ＱはＮであり、ＸはＮであり、Ｘ’はＣＨであり、Ｙ１はメチルであり、Ｙ５はＦであり、ｎは０であり、ｍは０である。
【０１０２】
式IIIの一つの変形では、Ｙ２’はヒドロキシメチルである。
【０１０３】
式IIIの一つの変形では、Ｙ２’はヒドロキシメチルであり、ｎは０であり、ｍは０である。
【０１０４】
式IIIの一つの変形では、Ｙ２’はヒドロキシメチルであり、Ｙ５はハロゲンである。
【０１０５】
式IIIの一つの変形では、Ｙ２’はヒドロキシメチルであり、Ｙ５はＦである。
【０１０６】
式IIIの一つの変形では、Ｙ２’はヒドロキシメチルであり、ｎは０であり、ｍは０である。
【０１０７】
式IIIの一つの変形では、Ｙ２’はヒドロキシメチルであり、Ｙ５はＦであり、ｎは０であり、ｍは０である。
【０１０８】
式IIIの一つの変形では、Ｙ２’はヒドロキシメチルであり、Ｙ１はメチルであり、Ｙ５はＦであり、ｎは０であり、ｍは０である。
【０１０９】
式IIIの一つの変形では、Ｙ２’はヒドロキシメチルであり、Ｙ１はメチルであり、ＸはＣＨであり、Ｘ’はＣＨであり、Ｙ５はＦであり、ｎは０であり、ｍは０である。
【０１１０】
式IIIの一つの変形では、ＱはＣＨであり、Ｙ２’はヒドロキシメチルであり、Ｙ１はメチルであり、ＸはＣＨであり、Ｘ’はＣＨであり、Ｙ５はＦであり、ｎは０であり、ｍは０である。
【０１１１】
式IIIの一つの変形では、ＱはＣＨであり、Ｙ２’はヒドロキシメチルであり、Ｙ１はメチルであり、ＸはＣＨであり、Ｘ’はＣＨであり、Ｙ５はＦであり、ｎは０であり、ｍは０であり、Ｙ４はtert−ブチルである。
【０１１２】
式IIIの一つの変形では、ＱはＣＨであり、Ｙ２’はヒドロキシメチルであり、Ｙ１はメチルであり、ＸはＣＨであり、Ｘ’はＣＨであり、Ｙ５はＦであり、ｎは０であり、ｍは０であり、Ｙ４はイソブチルである。
【０１１３】
式IIIの一つの変形では、ＱはＣＨであり、Ｙ２’はヒドロキシメチルであり、Ｙ１はメチルであり、ＸはＣＨであり、Ｘ’はＮであり、Ｙ５はＦであり、ｎは０であり、ｍは０である。
【０１１４】
式IIIの一つの変形では、ＱはＣＨであり、Ｙ２’はヒドロキシメチルであり、Ｙ１はメチルであり、ＸはＮであり、Ｘ’はＣＨであり、Ｙ５はＦであり、ｎは０であり、ｍは０である。
【０１１５】
式IIIの一つの変形では、ＱはＮであり、Ｙ２’はヒドロキシメチルであり、Ｙ１はメチルであり、ＸはＣＨであり、Ｘ’はＣＨであり、Ｙ５はＦであり、ｎは０であり、ｍは０である。
【０１１６】
式IIIの一つの変形では、ＱはＮであり、Ｙ２’はヒドロキシメチルであり、Ｙ１はメチルであり、ＸはＣＨであり、Ｘ’はＣＨであり、Ｙ５はＦであり、ｎは０であり、ｍは０であり、Ｙ４はtert−ブチルである。
【０１１７】
式IIIの一つの変形では、ＱはＮであり、Ｙ２’はヒドロキシメチルであり、Ｙ１はメチルであり、ＸはＣＨであり、Ｘ’はＣＨであり、Ｙ５はＦであり、ｎは０であり、ｍは０であり、Ｙ４はイソブチルである。
【０１１８】
式IIIの一つの変形では、ＱはＮであり、Ｙ２’はヒドロキシメチルであり、Ｙ１はメチルであり、ＸはＣＨであり、Ｘ’はＮであり、Ｙ５はＦであり、ｎは０であり、ｍは０である。
【０１１９】
式IIIの一つの変形では、ＱはＮであり、Ｙ２’はヒドロキシメチルであり、Ｙ１はメチルであり、ＸはＮであり、Ｘ’はＣＨであり、Ｙ５はＦであり、ｎは０であり、ｍは０である。
【０１２０】
式IIIの一つの変形では、Ｙ４はtert−ブチルである。
【０１２１】
式IIIの一つの変形では、Ｙ４はtert−ブチルであり、ｎは０であり、ｍは０である。
【０１２２】
式IIIの一つの変形では、Ｙ１はメチルであり、Ｙ４はtert−ブチルであり、ｎは０であり、ｍは０である。
【０１２３】
式IIIの一つの変形では、Ｙ５はハロゲンであり、Ｙ１はメチルであり、Ｙ４はtert−ブチルであり、ｎは０であり、ｍは０である。
【０１２４】
式IIIの一つの変形では、Ｙ５はＦであり、Ｙ１はメチルであり、Ｙ４はtert−ブチルであり、ｎは０であり、ｍは０である。
【０１２５】
式IIIの一つの変形では、Ｙ２’はヒドロキシメチルであり、Ｙ５はＦであり、Ｙ１はメチルであり、Ｙ４はtert−ブチルであり、ｎは０であり、ｍは０である。
【０１２６】
式IIIの一つの変形では、ＸはＣＨであり、Ｘ’はＣＨであり、Ｙ２’はヒドロキシメチルであり、Ｙ５はＦであり、Ｙ１はメチルであり、Ｙ４はtert−ブチルであり、ｎは０であり、ｍは０である。
【０１２７】
式IIIの一つの変形では、ＱはＣＨであり、ＸはＣＨであり、Ｘ’はＣＨであり、Ｙ２’はヒドロキシメチルであり、Ｙ５はＦであり、Ｙ１はメチルであり、Ｙ４はtert−ブチルであり、ｎは０であり、ｍは０である。
【０１２８】
式IIIの一つの変形では、ＱはＣＨであり、ＸはＣＨであり、Ｘ’はＮであり、Ｙ２’はヒドロキシメチルであり、Ｙ５はＦであり、Ｙ１はメチルであり、Ｙ４はtert−ブチルであり、ｎは０であり、ｍは０である。
【０１２９】
式IIIの一つの変形では、ＱはＣＨであり、ＸはＮであり、Ｘ’はＣＨであり、Ｙ２’はヒドロキシメチルであり、Ｙ５はＦであり、Ｙ１はメチルであり、Ｙ４はtert−ブチルであり、ｎは０であり、ｍは０である。
【０１３０】
式IIIの一つの変形では、ＱはＮであり、ＸはＣＨであり、Ｘ’はＣＨであり、Ｙ２’はヒドロキシメチルであり、Ｙ５はＦであり、Ｙ１はメチルであり、Ｙ４はtert−ブチルであり、ｎは０であり、ｍは０である。
【０１３１】
式IIIの一つの変形では、ＱはＮであり、ＸはＣＨであり、Ｘ’はＮであり、Ｙ２’はヒドロキシメチルであり、Ｙ５はＦであり、Ｙ１はメチルであり、Ｙ４はtert−ブチルであり、ｎは０であり、ｍは０である。
【０１３２】
式IIIの一つの変形では、ＱはＮであり、ＸはＮであり、Ｘ’はＣＨであり、Ｙ２’はヒドロキシメチルであり、Ｙ５はＦであり、Ｙ１はメチルであり、Ｙ４はtert−ブチルであり、ｎは０であり、ｍは０である。
【０１３３】
式IIIの一つの変形では、Ｙ４はイソプロピルである。
【０１３４】
式IIIの一つの変形では、Ｙ４はイソプロピルであり、ｎは０であり、ｍは０である。
【０１３５】
式IIIの一つの変形では、Ｙ１はメチルであり、Ｙ４はイソプロピルであり、ｎは０であり、ｍは０である。
【０１３６】
式IIIの一つの変形では、Ｙ５はハロゲンであり、Ｙ１はメチルであり、Ｙ４はイソプロピルであり、ｎは０であり、ｍは０である。
【０１３７】
式IIIの一つの変形では、Ｙ５はＦであり、Ｙ１はメチルであり、Ｙ４はイソプロピルであり、ｎは０であり、ｍは０である。
【０１３８】
式IIIの一つの変形では、Ｙ２’はヒドロキシメチルであり、Ｙ５はＦであり、Ｙ１はメチルであり、Ｙ４はイソプロピルであり、ｎは０であり、ｍは０である。
【０１３９】
式IIIの一つの変形では、ＸはＣＨであり、Ｘ’はＣＨであり、Ｙ２’はヒドロキシメチルであり、Ｙ５はＦであり、Ｙ１はメチルであり、Ｙ４はイソプロピルであり、ｎは０であり、ｍは０である。
【０１４０】
式IIIの一つの変形では、ＱはＣＨであり、ＸはＣＨであり、Ｘ’はＣＨであり、Ｙ２’はヒドロキシメチルであり、Ｙ５はＦであり、Ｙ１はメチルであり、Ｙ４はイソプロピルであり、ｎは０であり、ｍは０である。
【０１４１】
式IIIの一つの変形では、ＱはＣＨであり、ＸはＣＨであり、Ｘ’はＮであり、Ｙ２’はヒドロキシメチルであり、Ｙ５はＦであり、Ｙ１はメチルであり、Ｙ４はイソプロピルであり、ｎは０であり、ｍは０である。
【０１４２】
式IIIの一つの変形では、ＱはＣＨであり、ＸはＮであり、Ｘ’はＣＨであり、Ｙ２’はヒドロキシメチルであり、Ｙ５はＦであり、Ｙ１はメチルであり、Ｙ４はイソプロピルであり、ｎは０であり、ｍは０である。
【０１４３】
式IIIの一つの変形では、ＱはＮであり、ＸはＣＨであり、Ｘ’はＣＨであり、Ｙ２’はヒドロキシメチルであり、Ｙ５はＦであり、Ｙ１はメチルであり、Ｙ４はイソプロピルであり、ｎは０であり、ｍは０である。
【０１４４】
式IIIの一つの変形では、ＱはＮであり、ＸはＣＨであり、Ｘ’はＮであり、Ｙ２’はヒドロキシメチルであり、Ｙ５はＦであり、Ｙ１はメチルであり、Ｙ４はイソプロピルであり、ｎは０であり、ｍは０である。
【０１４５】
式IIIの一つの変形では、ＱはＮであり、ＸはＮであり、Ｘ’はＣＨであり、Ｙ２’はヒドロキシメチルであり、Ｙ５はＦであり、Ｙ１はメチルであり、Ｙ４はイソプロピルであり、ｎは０であり、ｍは０である。
【０１４６】
式IIIの一つの変形では、Ｒは−Ｒ１−Ｒ３であり、Ｒ１はピリジルであり、Ｒ３はＲ４であり、Ｒ４はヘテロシクロアルキルである。
【０１４７】
式IIIの一つの変形では、Ｙ２’はヒドロキシメチルであり、ｎは０であり、ｍは０であり、Ｒは−Ｒ１−Ｒ３であり、Ｒ１はピリジルであり、Ｒ３はＲ４であり、Ｒ４はヘテロシクロアルキルである。
【０１４８】
式IIIの一つの変形では、Ｙ５はハロゲンであり、Ｙ２’はヒドロキシメチルであり、ｎは０であり、ｍは０であり、Ｒは−Ｒ１−Ｒ３であり、Ｒ１はピリジルであり、Ｒ３はＲ４であり、Ｒ４はヘテロシクロアルキルである。
【０１４９】
式IIIの一つの変形では、Ｙ５はＦであり、Ｙ２’はヒドロキシメチルであり、ｎは０であり、ｍは０であり、Ｒは−Ｒ１−Ｒ３であり、Ｒ１はピリジルであり、Ｒ３はＲ４であり、Ｒ４はヘテロシクロアルキルである。
【０１５０】
式IIIの一つの変形では、ＸはＣＨであり、Ｘ’はＣＨであり、Ｙ５はＦであり、Ｙ２’はヒドロキシメチルであり、ｎは０であり、ｍは０であり、Ｒは−Ｒ１−Ｒ３であり、Ｒ１はピリジルであり、Ｒ３はＲ４であり、Ｒ４はヘテロシクロアルキルである。
【０１５１】
式IIIの一つの変形では、ＱはＣＨであり、ＸはＣＨであり、Ｘ’はＣＨであり、Ｙ５はＦであり、Ｙ２’はヒドロキシメチルであり、ｎは０であり、ｍは０であり、Ｒは−Ｒ１−Ｒ３であり、Ｒ１はピリジルであり、Ｒ３はＲ４であり、Ｒ４は低級アルキルで場合により置換されているヘテロシクロアルキルである。
【０１５２】
式IIIの一つの変形では、ＱはＣＨであり、ＸはＣＨであり、Ｘ’はＮであり、Ｙ５はＦであり、Ｙ２’はヒドロキシメチルであり、ｎは０であり、ｍは０であり、Ｒは−Ｒ１−Ｒ３であり、Ｒ１はピリジルであり、Ｒ３はＲ４であり、Ｒ４は低級アルキルで場合により置換されているヘテロシクロアルキルである。
【０１５３】
式IIIの一つの変形では、ＱはＣＨであり、ＸはＮであり、Ｘ’はＣＨであり、Ｙ５はＦであり、Ｙ２’はヒドロキシメチルであり、ｎは０であり、ｍは０であり、Ｒは−Ｒ１−Ｒ３であり、Ｒ１はピリジルであり、Ｒ３はＲ４であり、Ｒ４は低級アルキルで場合により置換されているヘテロシクロアルキルである。
【０１５４】
式IIIの一つの変形では、ＱはＮであり、ＸはＣＨであり、Ｘ’はＣＨであり、Ｙ５はＦであり、Ｙ２’はヒドロキシメチルであり、ｎは０であり、ｍは０であり、Ｒは−Ｒ１−Ｒ３であり、Ｒ１はピリジルであり、Ｒ３はＲ４であり、Ｒ４は低級アルキルで場合により置換されているヘテロシクロアルキルである。
【０１５５】
式IIIの一つの変形では、ＱはＮであり、ＸはＣＨであり、Ｘ’はＮであり、Ｙ５はＦであり、Ｙ２’はヒドロキシメチルであり、ｎは０であり、ｍは０であり、Ｒは−Ｒ１−Ｒ３であり、Ｒ１はピリジルであり、Ｒ３はＲ４であり、Ｒ４は低級アルキルで場合により置換されているヘテロシクロアルキルである。
【０１５６】
式IIIの一つの変形では、ＱはＮであり、ＸはＮであり、Ｘ’はＣＨであり、Ｙ５はＦであり、Ｙ２’はヒドロキシメチルであり、ｎは０であり、ｍは０であり、Ｒは−Ｒ１−Ｒ３であり、Ｒ１はピリジルであり、Ｒ３はＲ４であり、Ｒ４は低級アルキルで場合により置換されているヘテロシクロアルキルである。
【０１５７】
式IIIの一つの変形では、Ｙ４はtert−ブチルであり、ＱはＣＨであり、ＸはＣＨであり、Ｘ’はＣＨであり、Ｙ５はＦであり、Ｙ２’はヒドロキシメチルであり、ｎは０であり、ｍは０であり、Ｒは−Ｒ１−Ｒ３であり、Ｒ１はピリジルであり、Ｒ３はＲ４であり、Ｒ４は低級アルキルで場合により置換されているヘテロシクロアルキルである。
【０１５８】
式IIIの一つの変形では、Ｙ４はtert−ブチルであり、ＱはＣＨであり、ＸはＣＨであり、Ｘ’はＣＨであり、Ｙ５はＦであり、Ｙ２’はヒドロキシメチルであり、ｎは０であり、ｍは０であり、Ｙ１はメチルであり、Ｒは−Ｒ１−Ｒ３であり、Ｒ１はピリジルであり、Ｒ３はＲ４であり、Ｒ４は１個以上の低級アルキルで置換されているヘテロシクロアルキルである。
【０１５９】
式IIIの一つの変形では、Ｙ４はtert−ブチルであり、ＱはＣＨであり、ＸはＣＨであり、Ｘ’はＮであり、Ｙ５はＦであり、Ｙ２’はヒドロキシメチルであり、ｎは０であり、ｍは０であり、Ｒは−Ｒ１−Ｒ３であり、Ｒ１はピリジルであり、Ｒ３はＲ４であり、Ｒ４は低級アルキルで場合により置換されているヘテロシクロアルキルである。
【０１６０】
式IIIの一つの変形では、Ｙ４はtert−ブチルであり、ＱはＣＨであり、ＸはＮであり、Ｘ’はＣＨであり、Ｙ５はＦであり、Ｙ２’はヒドロキシメチルであり、ｎは０であり、ｍは０であり、Ｒは−Ｒ１−Ｒ３であり、Ｒ１はピリジルであり、Ｒ３はＲ４であり、Ｒ４は低級アルキルで場合により置換されているヘテロシクロアルキルである。
【０１６１】
式IIIの一つの変形では、Ｙ４はtert−ブチルであり、ＱはＮであり、ＸはＣＨであり、Ｘ’はＣＨであり、Ｙ５はＦであり、Ｙ２’はヒドロキシメチルであり、ｎは０であり、ｍは０であり、Ｒは−Ｒ１−Ｒ３であり、Ｒ１はピリジルであり、Ｒ３はＲ４であり、Ｒ４は低級アルキルで場合により置換されているヘテロシクロアルキルである。
【０１６２】
式IIIの一つの変形では、Ｙ４はtert−ブチルであり、ＱはＮであり、ＸはＣＨであり、Ｘ’はＣＨであり、Ｙ５はＦであり、Ｙ２’はヒドロキシメチルであり、ｎは０であり、ｍは０であり、Ｙ１はメチルであり、Ｒは−Ｒ１−Ｒ３であり、Ｒ１はピリジルであり、Ｒ３はＲ４であり、Ｒ４は低級アルキルで場合により置換されているヘテロシクロアルキルである。
【０１６３】
式IIIの一つの変形では、Ｙ４はtert−ブチルであり、ＱはＮであり、ＸはＣＨであり、Ｘ’はＮであり、Ｙ５はＦであり、Ｙ２’はヒドロキシメチルであり、ｎは０であり、ｍは０であり、Ｒは−Ｒ１−Ｒ３であり、Ｒ１はピリジルであり、Ｒ３はＲ４であり、Ｒ４は低級アルキルで場合により置換されているヘテロシクロアルキルである。
【０１６４】
式IIIの一つの変形では、Ｙ４はtert−ブチルであり、ＱはＮであり、ＸはＮであり、Ｘ’はＣＨであり、Ｙ５はＦであり、Ｙ２’はヒドロキシメチルであり、ｎは０であり、ｍは０であり、Ｒは−Ｒ１−Ｒ３であり、Ｒ１はピリジルであり、Ｒ３はＲ４であり、Ｒ４は低級アルキルで場合により置換されているヘテロシクロアルキルである。
【０１６５】
式IIIの一つの変形では、Ｙ４はイソプロピルであり、ＱはＣＨであり、ＸはＣＨであり、Ｘ’はＣＨであり、Ｙ５はＦであり、Ｙ２’はヒドロキシメチルであり、ｎは０であり、ｍは０であり、Ｒは−Ｒ１−Ｒ３であり、Ｒ１はピリジルであり、Ｒ３はＲ４であり、Ｒ４は低級アルキルで場合により置換されているヘテロシクロアルキルである。
【０１６６】
式IIIの一つの変形では、Ｙ４はイソプロピルであり、ＱはＣＨであり、ＸはＣＨであり、Ｘ’はＣＨであり、Ｙ５はＦであり、Ｙ２’はヒドロキシメチルであり、ｎは０であり、ｍは０であり、Ｙ１はメチルであり、Ｒは−Ｒ１−Ｒ３であり、Ｒ１はピリジルであり、Ｒ３はＲ４であり、Ｒ４は低級アルキルで場合により置換されているヘテロシクロアルキルである。
【０１６７】
式IIIの一つの変形では、Ｙ４はイソプロピルであり、ＱはＣＨであり、ＸはＣＨであり、Ｘ’はＮであり、Ｙ５はＦであり、Ｙ２’はヒドロキシメチルであり、ｎは０であり、ｍは０であり、Ｒは−Ｒ１−Ｒ３であり、Ｒ１はピリジルであり、Ｒ３はＲ４であり、Ｒ４は低級アルキルで場合により置換されているヘテロシクロアルキルである。
【０１６８】
式IIIの一つの変形では、Ｙ４はイソプロピルであり、ＱはＣＨであり、ＸはＮであり、Ｘ’はＣＨであり、Ｙ５はＦであり、Ｙ２’はヒドロキシメチルであり、ｎは０であり、ｍは０であり、Ｒは−Ｒ１−Ｒ３であり、Ｒ１はピリジルであり、Ｒ３はＲ４であり、Ｒ４は低級アルキルで場合により置換されているヘテロシクロアルキルである。
【０１６９】
式IIIの一つの変形では、Ｙ４はイソプロピルであり、ＱはＮであり、ＸはＣＨであり、Ｘ’はＣＨであり、Ｙ５はＦであり、Ｙ２’はヒドロキシメチルであり、ｎは０であり、ｍは０であり、Ｒは−Ｒ１−Ｒ３であり、Ｒ１はピリジルであり、Ｒ３はＲ４であり、Ｒ４は低級アルキルで場合により置換されているヘテロシクロアルキルである。
【０１７０】
式IIIの一つの変形では、Ｙ４はイソプロピルであり、ＱはＮであり、ＸはＣＨであり、Ｘ’はＣＨであり、Ｙ５はＦであり、Ｙ２’はヒドロキシメチルであり、ｎは０であり、ｍは０であり、Ｙ１はメチルであり、Ｒは−Ｒ１−Ｒ３であり、Ｒ１はピリジルであり、Ｒ３はＲ４であり、Ｒ４は低級アルキルで場合により置換されているヘテロシクロアルキルである。
【０１７１】
式IIIの一つの変形では、Ｙ４はイソプロピルであり、ＱはＮであり、ＸはＣＨであり、Ｘ’はＮであり、Ｙ５はＦであり、Ｙ２’はヒドロキシメチルであり、ｎは０であり、ｍは０であり、Ｒは−Ｒ１−Ｒ３であり、Ｒ１はピリジルであり、Ｒ３はＲ４であり、Ｒ４は低級アルキルで場合により置換されているヘテロシクロアルキルである。
【０１７２】
式IIIの一つの変形では、Ｙ４はイソプロピルであり、ＱはＮであり、ＸはＮであり、Ｘ’はＣＨであり、Ｙ５はＦであり、Ｙ２’はヒドロキシメチルであり、ｎは０であり、ｍは０であり、Ｒは−Ｒ１−Ｒ３であり、Ｒ１はピリジルであり、Ｒ３はＲ４であり、Ｒ４は低級アルキルで場合により置換されているヘテロシクロアルキルである。
【０１７３】
式IIIの一つの変形では、Ｙ４はtert−ブチルであり、ＱはＣＨであり、ＸはＣＨであり、Ｘ’はＣＨであり、Ｙ５はＦであり、Ｙ２’はヒドロキシメチルであり、ｎは０であり、ｍは０であり、Ｒは−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３であり、Ｒ１はピリジルであり、Ｒ２は−Ｃ（ＣＨ３）２であり、Ｒ３はＲ４であり、Ｒ４は低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、又はヘテロシクロアルキル（１個以上の低級アルキルで場合により置換されている）である。
【０１７４】
式IIIの一つの変形では、Ｙ４はtert−ブチルであり、ＱはＣＨであり、ＸはＣＨであり、Ｘ’はＣＨであり、Ｙ５はＦであり、Ｙ２’はヒドロキシメチルであり、ｎは０であり、ｍは０であり、Ｙ１はメチルであり、Ｒは−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３であり、Ｒ１はピリジルであり、Ｒ２は−Ｃ（ＣＨ３）２であり、Ｒ３はＲ４であり、Ｒ４は低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、又はヘテロシクロアルキル（１個以上の低級アルキルで場合により置換されている）である。
【０１７５】
式IIIの一つの変形では、Ｙ４はtert−ブチルであり、ＱはＣＨであり、ＸはＣＨであり、Ｘ’はＮであり、Ｙ５はＦであり、Ｙ２’はヒドロキシメチルであり、ｎは０であり、ｍは０であり、Ｒは−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３であり、Ｒ１はピリジルであり、Ｒ２は−Ｃ（ＣＨ３）２であり、Ｒ３はＲ４であり、Ｒ４は低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、又はヘテロシクロアルキル（１個以上の低級アルキルで場合により置換されている）である。
【０１７６】
式IIIの一つの変形では、Ｙ４はtert−ブチルであり、ＱはＣＨであり、ＸはＮであり、Ｘ’はＣＨであり、Ｙ５はＦであり、Ｙ２’はヒドロキシメチルであり、ｎは０であり、ｍは０であり、Ｒは−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３であり、Ｒ１はピリジルであり、Ｒ２は−Ｃ（ＣＨ３）２であり、Ｒ３はＲ４であり、Ｒ４は低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、又はヘテロシクロアルキル（１個以上の低級アルキルで場合により置換されている）である。
【０１７７】
式IIIの一つの変形では、Ｙ４はtert−ブチルであり、ＱはＮであり、ＸはＣＨであり、Ｘ’はＣＨであり、Ｙ５はＦであり、Ｙ２’はヒドロキシメチルであり、ｎは０であり、ｍは０であり、Ｒは−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３であり、Ｒ１はピリジルであり、Ｒ２は−Ｃ（ＣＨ３）２であり、Ｒ３はＲ４であり、Ｒ４は低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、又はヘテロシクロアルキル（１個以上の低級アルキルで場合により置換されている）である。
【０１７８】
式IIIの一つの変形では、Ｙ４はtert−ブチルであり、ＱはＮであり、ＸはＣＨであり、Ｘ’はＣＨであり、Ｙ５はＦであり、Ｙ２’はヒドロキシメチルであり、ｎは０であり、ｍは０であり、Ｙ１はメチルであり、Ｒは−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３であり、Ｒ１はピリジルであり、Ｒ２は−Ｃ（ＣＨ３）２であり、Ｒ３はＲ４であり、Ｒ４は低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、又はヘテロシクロアルキル（１個以上の低級アルキルで場合により置換されている）である。
【０１７９】
式IIIの一つの変形では、Ｙ４はtert−ブチルであり、ＱはＮであり、ＸはＣＨであり、Ｘ’はＮであり、Ｙ５はＦであり、Ｙ２’はヒドロキシメチルであり、ｎは０であり、ｍは０であり、Ｒは−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３であり、Ｒ１はピリジルであり、Ｒ２は−Ｃ（ＣＨ３）２であり、Ｒ３はＲ４であり、Ｒ４は低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、又はヘテロシクロアルキル（１個以上の低級アルキルで場合により置換されている）である。
【０１８０】
式IIIの一つの変形では、Ｙ４はtert−ブチルであり、ＱはＮであり、ＸはＮであり、Ｘ’はＣＨであり、Ｙ５はＦであり、Ｙ２’はヒドロキシメチルであり、ｎは０であり、ｍは０であり、Ｒは−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３であり、Ｒ１はピリジルであり、Ｒ２は−Ｃ（ＣＨ３）２であり、Ｒ３はＲ４であり、Ｒ４は低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、又はヘテロシクロアルキル（１個以上の低級アルキルで場合により置換されている）である。
【０１８１】
式IIIの一つの変形では、Ｙ４はイソプロピルであり、ＱはＣＨであり、ＸはＣＨであり、Ｘ’はＣＨであり、Ｙ５はＦであり、Ｙ２’はヒドロキシメチルであり、ｎは０であり、ｍは０であり、Ｒは−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３であり、Ｒ１はピリジルであり、Ｒ２は−Ｃ（ＣＨ３）２であり、Ｒ３はＲ４であり、Ｒ４は低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、又はヘテロシクロアルキル（１個以上の低級アルキルで場合により置換されている）である。
【０１８２】
式IIIの一つの変形では、Ｙ４はイソプロピルであり、ＱはＣＨであり、ＸはＣＨであり、Ｘ’はＣＨであり、Ｙ５はＦであり、Ｙ２’はヒドロキシメチルであり、ｎは０であり、ｍは０であり、Ｙ１はメチルであり、Ｒは−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３であり、Ｒ１はピリジルであり、Ｒ２は−Ｃ（ＣＨ３）２であり、Ｒ３はＲ４であり、Ｒ４は低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、又はヘテロシクロアルキル（１個以上の低級アルキルで場合により置換されている）である。
【０１８３】
式IIIの一つの変形では、Ｙ４はイソプロピルであり、ＱはＣＨであり、ＸはＣＨであり、Ｘ’はＮであり、Ｙ５はＦであり、Ｙ２’はヒドロキシメチルであり、ｎは０であり、ｍは０であり、Ｒは−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３であり、Ｒ１はピリジルであり、Ｒ２は−Ｃ（ＣＨ３）２であり、Ｒ３はＲ４であり、Ｒ４は低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、又はヘテロシクロアルキル（１個以上の低級アルキルで場合により置換されている）である。
【０１８４】
式IIIの一つの変形では、Ｙ４はイソプロピルであり、ＱはＣＨであり、ＸはＮであり、Ｘ’はＣＨであり、Ｙ５はＦであり、Ｙ２’はヒドロキシメチルであり、ｎは０であり、ｍは０であり、Ｒは−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３であり、Ｒ１はピリジルであり、Ｒ２は−Ｃ（ＣＨ３）２であり、Ｒ３はＲ４であり、Ｒ４は低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、又はヘテロシクロアルキル（１個以上の低級アルキルで場合により置換されている）である。
【０１８５】
式IIIの一つの変形では、Ｙ４はイソプロピルであり、ＱはＮであり、ＸはＣＨであり、Ｘ’はＣＨであり、Ｙ５はＦであり、Ｙ２’はヒドロキシメチルであり、ｎは０であり、ｍは０であり、Ｒは−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３であり、Ｒ１はピリジルであり、Ｒ２は−Ｃ（ＣＨ３）２であり、Ｒ３はＲ４であり、Ｒ４は低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、又はヘテロシクロアルキル（１個以上の低級アルキルで場合により置換されている）である。
【０１８６】
式IIIの一つの変形では、Ｙ４はイソプロピルであり、ＱはＮであり、ＸはＣＨであり、Ｘ’はＣＨであり、Ｙ５はＦであり、Ｙ２’はヒドロキシメチルであり、ｎは０であり、ｍは０であり、Ｙ１はメチルであり、Ｒは−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３であり、Ｒ１はピリジルであり、Ｒ２は−Ｃ（ＣＨ３）２であり、Ｒ３はＲ４であり、Ｒ４は低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、又はヘテロシクロアルキル（１個以上の低級アルキルで場合により置換されている）である。
【０１８７】
式IIIの一つの変形では、Ｙ４はイソプロピルであり、ＱはＮであり、ＸはＣＨであり、Ｘ’はＮであり、Ｙ５はＦであり、Ｙ２’はヒドロキシメチルであり、ｎは０であり、ｍは０であり、Ｒは−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３であり、Ｒ１はピリジルであり、Ｒ２は−Ｃ（ＣＨ３）２であり、Ｒ３はＲ４であり、Ｒ４は低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、又はヘテロシクロアルキル（１個以上の低級アルキルで場合により置換されている）である。
【０１８８】
式IIIの一つの変形では、Ｙ４はイソプロピルであり、ＱはＮであり、ＸはＮであり、Ｘ’はＣＨであり、Ｙ５はＦであり、Ｙ２’はヒドロキシメチルであり、ｎは０であり、ｍは０であり、Ｒは−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３であり、Ｒ１はピリジルであり、Ｒ２は−Ｃ（ＣＨ３）２であり、Ｒ３はＲ４であり、Ｒ４は低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、又はヘテロシクロアルキル（１個以上の低級アルキルで場合により置換されている）である。
【０１８９】
式IIIの一つの変形では、Ｒは−Ｒ１−Ｒ３であり、Ｒ１はピリジルであり、Ｒ３はＲ４であり、Ｒ４は低級アルキルで置換されているピペラジニルである。
【０１９０】
式IIIの一つの変形では、ＱはＣＨであり、ＸはＣＨであり、Ｘ’はＣＨであり、Ｙ５はＦであり、Ｙ２’はヒドロキシメチルであり、ｎは０であり、ｍは０であり、Ｒは−Ｒ１−Ｒ３であり、Ｒ１はピリジルであり、Ｒ３はＲ４であり、Ｒ４は低級アルキルで置換されているピペラジニルである。
【０１９１】
式IIIの一つの変形では、ＱはＣＨであり、ＸはＣＨであり、Ｘ’はＮであり、Ｙ５はＦであり、Ｙ２’はヒドロキシメチルであり、ｎは０であり、ｍは０であり、Ｒは−Ｒ１−Ｒ３であり、Ｒ１はピリジルであり、Ｒ３はＲ４であり、Ｒ４は低級アルキルで置換されているピペラジニルである。
【０１９２】
式IIIの一つの変形では、ＱはＣＨであり、ＸはＮであり、Ｘ’はＣＨであり、Ｙ５はＦであり、Ｙ２’はヒドロキシメチルであり、ｎは０であり、ｍは０であり、Ｒは−Ｒ１−Ｒ３であり、Ｒ１はピリジルであり、Ｒ３はＲ４であり、Ｒ４は低級アルキルで置換されているピペラジニルである。
【０１９３】
式IIIの一つの変形では、ＱはＮであり、ＸはＣＨであり、Ｘ’はＣＨであり、Ｙ５はＦであり、Ｙ２’はヒドロキシメチルであり、ｎは０であり、ｍは０であり、Ｒは−Ｒ１−Ｒ３であり、Ｒ１はピリジルであり、Ｒ３はＲ４であり、Ｒ４は低級アルキルで置換されているピペラジニルである。
【０１９４】
式IIIの一つの変形では、ＱはＮであり、ＸはＣＨであり、Ｘ’はＮであり、Ｙ５はＦであり、Ｙ２’はヒドロキシメチルであり、ｎは０であり、ｍは０であり、Ｒは−Ｒ１−Ｒ３であり、Ｒ１はピリジルであり、Ｒ３はＲ４であり、Ｒ４は低級アルキルで置換されているピペラジニルである。
【０１９５】
式IIIの一つの変形では、ＱはＮであり、ＸはＮであり、Ｘ’はＣＨであり、Ｙ５はＦであり、Ｙ２’はヒドロキシメチルであり、ｎは０であり、ｍは０であり、Ｒは−Ｒ１−Ｒ３であり、Ｒ１はピリジルであり、Ｒ３はＲ４であり、Ｒ４は低級アルキルで置換されているピペラジニルである。
【０１９６】
式IIIの一つの変形では、Ｒは−Ｒ１−Ｒ３であり、Ｒ１はピリジルであり、Ｒ３はＲ４であり、Ｒ４はメチルピペラジニルである。
【０１９７】
式IIIの一つの変形では、ＸはＣＨであり、Ｘ’はＣＨであり、Ｙ５はＦであり、Ｙ２’はヒドロキシメチルであり、ｎは０であり、ｍは０であり、Ｒは−Ｒ１−Ｒ３であり、Ｒ１はピリジルであり、Ｒ３はＲ４であり、Ｒ４はメチルピペラジニルである。
【０１９８】
式IIIの一つの変形では、Ｒは−Ｒ１−Ｒ３であり、Ｒ１はピリジルであり、Ｒ３はＲ４であり、Ｒ４は４−メチル−ピペラジン−１−イルである。
【０１９９】
式IIIの一つの変形では、ＱはＣＨであり、ＸはＣＨであり、Ｘ’はＣＨであり、Ｙ５はＦであり、Ｙ２’はヒドロキシメチルであり、ｎは０であり、ｍは０であり、Ｒは−Ｒ１−Ｒ３であり；Ｒ１はピリジルであり、Ｒ３はＲ４であり、Ｒ４は４−メチル−ピペラジン−１−イルである。
【０２００】
式IIIの一つの変形では、ＱはＣＨであり、ＸはＣＨであり、Ｘ’はＮであり、Ｙ５はＦであり、Ｙ２’はヒドロキシメチルであり、ｎは０であり、ｍは０であり、Ｒは−Ｒ１−Ｒ３であり；Ｒ１はピリジルであり、Ｒ３はＲ４であり、Ｒ４は４−メチル−ピペラジン−１−イルである。
【０２０１】
式IIIの一つの変形では、ＱはＣＨであり、ＸはＮであり、Ｘ’はＣＨであり、Ｙ５はＦであり、Ｙ２’はヒドロキシメチルであり、ｎは０であり、ｍは０であり、Ｒは−Ｒ１−Ｒ３であり；Ｒ１はピリジルであり、Ｒ３はＲ４であり、Ｒ４は４−メチル−ピペラジン−１−イルである。
【０２０２】
式IIIの一つの変形では、ＱはＮであり、ＸはＣＨであり、Ｘ’はＣＨであり、Ｙ５はＦであり、Ｙ２’はヒドロキシメチルであり、ｎは０であり、ｍは０であり、Ｒは−Ｒ１−Ｒ３であり；Ｒ１はピリジルであり、Ｒ３はＲ４であり、Ｒ４は４−メチル−ピペラジン−１−イルである。
【０２０３】
式IIIの一つの変形では、ＱはＮであり、ＸはＣＨであり、Ｘ’はＮであり、Ｙ５はＦであり、Ｙ２’はヒドロキシメチルであり、ｎは０であり、ｍは０であり、Ｒは−Ｒ１−Ｒ３であり；Ｒ１はピリジルであり、Ｒ３はＲ４であり、Ｒ４は４−メチル−ピペラジン−１−イルである。
【０２０４】
式IIIの一つの変形では、ＱはＮであり、ＸはＮであり、Ｘ’はＣＨであり、Ｙ５はＦであり、Ｙ２’はヒドロキシメチルであり、ｎは０であり、ｍは０であり、Ｒは−Ｒ１−Ｒ３であり；Ｒ１はピリジルであり、Ｒ３はＲ４であり、Ｒ４は４−メチル−ピペラジン−１−イルである。
【０２０５】
式IIIの一つの変形では、Ｒは−Ｒ１−Ｒ３であり、Ｒ１はピリジルであり、Ｒ３はＲ４であり、Ｒ４はエチルピペラジニルである。
【０２０６】
式IIIの一つの変形では、ＱはＣＨであり、ＸはＣＨであり、Ｘ’はＣＨであり、Ｙ５はＦであり、Ｙ２’はヒドロキシメチルであり、ｎは０であり、ｍは０であり、Ｒは−Ｒ１−Ｒ３であり、Ｒ１はピリジルであり、Ｒ３はＲ４であり、Ｒ４は４−エチルピペラジン−１−イルである。
【０２０７】
式IIIの一つの変形では、ＱはＣＨであり、ＸはＣＨであり、Ｘ’はＮであり、Ｙ５はＦであり、Ｙ２’はヒドロキシメチルであり、ｎは０であり、ｍは０であり、Ｒは−Ｒ１−Ｒ３であり、Ｒ１はピリジルであり、Ｒ３はＲ４であり、Ｒ４は４−エチルピペラジン−１−イルである。
【０２０８】
式IIIの一つの変形では、ＱはＣＨであり、ＸはＮであり、Ｘ’はＣＨであり、Ｙ５はＦであり、Ｙ２’はヒドロキシメチルであり、ｎは０であり、ｍは０であり、Ｒは−Ｒ１−Ｒ３であり、Ｒ１はピリジルであり、Ｒ３はＲ４であり、Ｒ４は４−エチルピペラジン−１−イルである。
【０２０９】
式IIIの一つの変形では、ＱはＮであり、ＸはＣＨであり、Ｘ’はＣＨであり、Ｙ５はＦであり、Ｙ２’はヒドロキシメチルであり、ｎは０であり、ｍは０であり、Ｒは−Ｒ１−Ｒ３であり、Ｒ１はピリジルであり、Ｒ３はＲ４であり、Ｒ４は４−エチルピペラジン−１−イルである。
【０２１０】
式IIIの一つの変形では、ＱはＮであり、ＸはＣＨであり、Ｘ’はＮであり、Ｙ５はＦであり、Ｙ２’はヒドロキシメチルであり、ｎは０であり、ｍは０であり、Ｒは−Ｒ１−Ｒ３であり、Ｒ１はピリジルであり、Ｒ３はＲ４であり、Ｒ４は４−エチルピペラジン−１−イルである。
【０２１１】
式IIIの一つの変形では、ＱはＮであり、ＸはＮであり、Ｘ’はＣＨであり、Ｙ５はＦであり、Ｙ２’はヒドロキシメチルであり、ｎは０であり、ｍは０であり、Ｒは−Ｒ１−Ｒ３であり、Ｒ１はピリジルであり、Ｒ３はＲ４であり、Ｒ４は４−エチルピペラジン−１−イルである。
【０２１２】
式IIIの一つの変形では、Ｒは−Ｒ１−Ｒ３であり、Ｒ１はピリジルであり、Ｒ３はＲ４であり、Ｒ４はモルホリニルである。
【０２１３】
式IIIの一つの変形では、ＱはＣＨであり、ＸはＣＨであり、Ｘ’はＣＨであり、Ｙ５はＦであり、Ｙ２’はヒドロキシメチルであり、ｎは０であり、ｍは０であり、Ｒは−Ｒ１−Ｒ３であり、Ｒ１はピリジルであり、Ｒ３はＲ４であり、Ｒ４はモルホリニルである。
【０２１４】
式IIIの一つの変形では、ＱはＣＨであり、ＸはＣＨであり、Ｘ’はＮであり、Ｙ５はＦであり、Ｙ２’はヒドロキシメチルであり、ｎは０であり、ｍは０であり、Ｒは−Ｒ１−Ｒ３であり、Ｒ１はピリジルであり、Ｒ３はＲ４であり、Ｒ４はモルホリニルである。
【０２１５】
式IIIの一つの変形では、ＱはＣＨであり、ＸはＮであり、Ｘ’はＣＨであり、Ｙ５はＦであり、Ｙ２’はヒドロキシメチルであり、ｎは０であり、ｍは０であり、Ｒは−Ｒ１−Ｒ３であり、Ｒ１はピリジルであり、Ｒ３はＲ４であり、Ｒ４はモルホリニルである。
【０２１６】
式IIIの一つの変形では、ＱはＮであり、ＸはＣＨであり、Ｘ’はＣＨであり、Ｙ５はＦであり、Ｙ２’はヒドロキシメチルであり、ｎは０であり、ｍは０であり、Ｒは−Ｒ１−Ｒ３であり、Ｒ１はピリジルであり、Ｒ３はＲ４であり、Ｒ４はモルホリニルである。
【０２１７】
式IIIの一つの変形では、ＱはＮであり、ＸはＣＨであり、Ｘ’はＮであり、Ｙ５はＦであり、Ｙ２’はヒドロキシメチルであり、ｎは０であり、ｍは０であり、Ｒは−Ｒ１−Ｒ３であり、Ｒ１はピリジルであり、Ｒ３はＲ４であり、Ｒ４はモルホリニルである。
【０２１８】
式IIIの一つの変形では、ＱはＮであり、ＸはＮであり、Ｘ’はＣＨであり、Ｙ５はＦであり、Ｙ２’はヒドロキシメチルであり、ｎは０であり、ｍは０であり、Ｒは−Ｒ１−Ｒ３であり、Ｒ１はピリジルであり、Ｒ３はＲ４であり、Ｒ４はモルホリニルである。
【０２１９】
本出願は、以下：
６−ジメチルアミノ−８−フルオロ−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛１−メチル−５−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−ジメチルアミノ−８−フルオロ−２−｛２−ヒドロキシメチル−３−［１−メチル−５−（５−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
２−［８−フルオロ−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛１−メチル−５−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−２−メチル−プロピオニトリル；
６−ジメチルアミノ−８−フルオロ−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛１−メチル−５−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
１−（５−｛３−［６−（シアノ−ジメチル−メチル）−８−フルオロ−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−ヒドロキシメチル−フェニル｝−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３−エチル−尿素；
６−シクロプロピル−２−（３−｛５−［５−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−２−ヒドロキシメチル−フェニル）−８−フルオロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−tert−ブチル−８−フルオロ−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛１−メチル−５−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
６−tert−ブチル−２−（３−｛５−［５−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−２−ヒドロキシメチル−フェニル）−８−フルオロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
６−tert−ブチル−８−フルオロ−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛１−メチル−５−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
４−（６−｛５−［３−（６−tert−ブチル−８−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−２−ヒドロキシメチル−フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イルアミノ｝−ピリジン−３−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル；
６−シクロプロピル−８−フルオロ−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛１−メチル−５−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−シクロプロピル−２−（３−｛５−［５−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−２−ヒドロキシメチル−フェニル）−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−シクロプロピル−２−｛２−ヒドロキシメチル−３−［５−（５−メタンスルホニル−ピリジン−２−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−カルボニトリル；
６−tert−ブチル−８−フルオロ−２−｛２−ヒドロキシメチル−３−［１−メチル−６−オキソ−５−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
６−tert−ブチル−８−フルオロ−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛１−メチル−５−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
６−tert−ブチル−８−フルオロ−２−｛３−［５−（１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［３，４’］ビピリジニル−６−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−２−ヒドロキシメチル−フェニル｝−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
６−tert−ブチル−８−フルオロ−２−｛２−ヒドロキシメチル−３−［５−（４−ヒドロキシ−４−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−６’−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
６−tert−ブチル−８−フルオロ−２−｛２−ヒドロキシメチル−３−［５−（５−メタンスルホニル−ピリジン−２−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
６−tert−ブチル−８−フルオロ−２−（３−｛５−［５−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ピリジン−２−イルアミノ］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−２−ヒドロキシメチル−フェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
２−（６−｛５−［３−（６−tert−ブチル−８−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−２−ヒドロキシメチル−フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イルアミノ｝−ピリジン−３−イル）−２−メチル−プロピオン酸；
６−tert−ブチル−２−（３−｛５−［５−（１，１−ジメチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−ピリジン−２−イルアミノ］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−２−ヒドロキシメチル−フェニル）−８−フルオロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
２−（６−｛５−［３−（６−tert−ブチル−８−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−２−ヒドロキシメチル−フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イルアミノ｝−ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−イソブチルアミド；
６−tert−ブチル−８−フルオロ−２−｛２−ヒドロキシメチル−３−［１−メチル−５−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
６−tert−ブチル−８−フルオロ−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛１−メチル−６−オキソ−５−［５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル）−ピリジン−２−イルアミノ］−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
６−tert−ブチル−２−［３−（５−｛５−［１−（４−クロロ−ブトキシ）−２，２，２−トリフルオロ−エチル］−ピリジン−２−イルアミノ｝−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシメチル−フェニル］−８−フルオロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
６−tert−ブチル−８−フルオロ−２−｛２−ヒドロキシメチル−３−［５−（５−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
２−［３−（５−アミノ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシメチル−フェニル］−６−tert−ブチル−８−フルオロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
６−tert−ブチル−８−フルオロ−２−（２−メチル−３−｛１−メチル−５−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
２−（６−｛５−［３−（６−tert−ブチル−８−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−２−ヒドロキシメチル−フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イルアミノ｝−ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−エトキシ−エチル）−イソブチルアミド；
６−tert−ブチル−８−フルオロ−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛１−メチル−５−［５−（１−メチル−アゼチジン−３−イルオキシ）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
６−tert−ブチル−８−フルオロ−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛５−［５−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ピリジン−２−イルアミノ］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
２−（６−｛５−［３−（６−tert−ブチル−８−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−２−ヒドロキシメチル−フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イルアミノ｝−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミド；
６−tert−ブチル−２−｛３−［５−（５−エチル−ピリジン−２−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−２−ヒドロキシメチル−フェニル｝−８−フルオロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
６−｛５−［３−（６−tert−ブチル−８−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−２−ヒドロキシメチル−フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イルアミノ｝−ニコチン酸；
２−（３−｛５−［５−（１−アミノ−１−メチル−エチル）−ピリジン−２−イルアミノ］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−２−ヒドロキシメチル−フェニル）−６−tert−ブチル−８−フルオロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
６−tert−ブチル−８−フルオロ−２−（３−｛５−［５−（１−ヒドロキシ−エチル）−ピリジン−２−イルアミノ］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−２−ヒドロキシメチル−フェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
６−tert−ブチル−２−｛３−［５−（１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−２−ヒドロキシメチル−フェニル｝−８−フルオロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
６−tert−ブチル−８−フルオロ−２−｛２−ヒドロキシメチル−３−［５−（１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
６−tert−ブチル−８−フルオロ−２−［２−ヒドロキシメチル−３−（５−｛５−［（２−メトキシ−エチルアミノ）−メチル］−ピリジン−２−イルアミノ｝−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
６−tert−ブチル−２−｛３−［５−（４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−２−ヒドロキシメチル−フェニル｝−８−フルオロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
６−tert−ブチル−８−フルオロ−２−｛２−ヒドロキシメチル−３−［１−メチル−６−オキソ−５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，６］ナフチリジン−２−イルアミノ）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
６−tert−ブチル−２−｛３−［５−（５−エチルアミノメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−２−ヒドロキシメチル−フェニル｝−８−フルオロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
６−tert−ブチル−８−フルオロ−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛５−［５−（イソプロピルアミノ−メチル）−ピリジン−２−イルアミノ］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
６−tert−ブチル−２−｛３−［５−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−２−ヒドロキシメチル−フェニル｝−８−フルオロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
６−tert−ブチル−８−フルオロ−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛１−メチル−５−［５−（４−メチル−４−オキシ−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
６−tert−ブチル−８−フルオロ−２−｛２−ヒドロキシメチル−３−［１−メチル−５−（４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
６−tert−ブチル−２−（３−｛５−［５−（１−エチルアミノ−１−メチル−エチル）−ピリジン−２−イルアミノ］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−２−ヒドロキシメチル−フェニル）−８−フルオロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
Ｎ−［１−（６−｛５−［３−（６−tert−ブチル−８−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−２−ヒドロキシメチル−フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イルアミノ｝−ピリジン−３−イル）−１−メチル−エチル］−アセトアミド；
６−tert−ブチル−８−フルオロ−２−｛２−ヒドロキシメチル−３−［１−メチル−５−（６−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
６−tert−ブチル−２−｛３−［５−（１−tert−ブチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−２−ヒドロキシメチル−フェニル｝−８−フルオロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
６−シクロプロピル−８−フルオロ−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛１−メチル−５−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−シクロプロピル−８−フルオロ−２−｛２−ヒドロキシメチル−３−［１−メチル−６−オキソ−５−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
８−クロロ−６−シクロプロピル−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛１−メチル−５−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−シクロプロピル−８−フルオロ−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛１−メチル−５−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
８−フルオロ−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛１−メチル−５−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−６−（１−メチル−シクロプロピル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
８−クロロ−６−シクロプロピル−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛１−メチル−５−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−シクロプロピル−８−フルオロ−２−｛２−ヒドロキシメチル−３−［５−（４−ヒドロキシ−４−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−６’−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
８−フルオロ−６−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−２−｛２−ヒドロキシメチル−３−［５−（４−ヒドロキシ−４−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−６’−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
８−フルオロ−６−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛１−メチル−５−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
８−フルオロ−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛１−メチル−５−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−６−（１−メチル−シクロプロピル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
８−フルオロ−２−｛２−ヒドロキシメチル−３−［５−（５−メタンスルホニル−ピリジン−２−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−６−（１−メチル−シクロプロピル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−シクロプロピル−８−フルオロ−２−｛２−ヒドロキシメチル−３−［５−（５−メタンスルホニル−ピリジン−２−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−tert−ブチル−８−フルオロ−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛１−メチル−５−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−（１−エチル−１−ヒドロキシ−プロピル）−８−フルオロ−２−｛２−ヒドロキシメチル−３−［５−（４−ヒドロキシ−４−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−６’−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
２−［８−フルオロ−２−（３−｛５−［５−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ピリジン−２−イルアミノ］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−２−ヒドロキシメチル−フェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル］−２−メチル−プロピオニトリル；
６−シクロプロピル−２−｛２−ヒドロキシメチル−３−［５−（５−メタンスルホニル−ピリジン−２−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−８−メトキシ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−シクロプロピル−８−ヒドロキシ−２−｛２−ヒドロキシメチル−３−［５−（５−メタンスルホニル−ピリジン−２−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
２−（６−｛５−［３−（６−シクロプロピル−８−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−２−ヒドロキシメチル−フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イルアミノ｝−ピリジン−３−イル）−２−メチル−プロピオン酸；
２−（６−｛５−［３−（６−シクロプロピル−８−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−２−ヒドロキシメチル−フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イルアミノ｝−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミド；
２−（６−｛５−［３−（６−シクロプロピル−８−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−２−ヒドロキシメチル−フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イルアミノ｝−ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−イソブチルアミド；
６−シクロプロピル−８−フルオロ−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛１−メチル−５−［５−（１−メチル−アゼチジン−３−イルオキシ）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−シクロプロピル−８−フルオロ−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛５−［５−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ピリジン−２−イルアミノ］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−シクロプロピル−８−フルオロ−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛１−メチル−５−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−シクロプロピル−８−フルオロ−２−（３−｛５−［５−（１−ヒドロキシ−エチル）−ピリジン−２−イルアミノ］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−２−ヒドロキシメチル−フェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−シクロプロピル−８−フルオロ−２−［２−ヒドロキシメチル−３−（５−｛５−［（２−メトキシ−エチルアミノ）−メチル］−ピリジン−２−イルアミノ｝−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
２−（３−｛５−［５−（１−アミノ−１−メチル−エチル）−ピリジン−２−イルアミノ］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−２−ヒドロキシメチル−フェニル）−６−シクロプロピル−８−フルオロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−シクロプロピル−２−｛３−［５−（５−エチルアミノメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−２−ヒドロキシメチル−フェニル｝−８−フルオロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−シクロプロピル−８−フルオロ−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛５−［５−（イソプロピルアミノ−メチル）−ピリジン−２−イルアミノ］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−シクロプロピル−８−フルオロ−２−（３−｛５−［５−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ピリジン−２−イルアミノ］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−２−ヒドロキシメチル−フェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
２−（３−｛６−［１−（２，２−ジフルオロ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ］−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−２−ヒドロキシメチル−フェニル）−８−フルオロ−６−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
２−｛３−［６−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル］−２−ヒドロキシメチル−フェニル｝−８−フルオロ−６−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−シクロプロピル−８−フルオロ−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛６−［１−（２−ヒドロキシ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ］−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−tert−ブチル−８−フルオロ−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛６−［１−（２−ヒドロキシ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ］−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
６−tert−ブチル−２−（３−｛６−［１−（２，２−ジフルオロ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ］−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−２−ヒドロキシメチル−フェニル）−８−フルオロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
Ｎ−｛６−［３−（６−tert−ブチル−８−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−２−ヒドロキシメチル−フェニル］−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−Ｎ’−メチル−グアニジン；ギ酸を含む化合物；
２−（３−｛５−［５−（３−アミノ−ピロリジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イルアミノ］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−２−ヒドロキシメチル−フェニル）−６−tert−ブチル−８−フルオロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
６−tert−ブチル−２−（３−｛５−［（１Ｓ，５Ｒ）−５−（３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−２−ヒドロキシメチル−フェニル）−８−フルオロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
６−tert−ブチル−８−フルオロ−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛１−メチル−５−［５−（２−メチルアミノ−エトキシ）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
Ｎ−｛６−［３−（６−tert−ブチル−８−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−２−ヒドロキシメチル−フェニル］−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−Ｎ’−メチル−グアニジン；及び
６−tert−ブチル−２−（３−｛６−［４−（１，４−ジメチル−３−オキソ−ピペラジン−２−イル）−フェニルアミノ］−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−２−ヒドロキシメチル−フェニル）−８−フルオロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン
からなる群より選択される化合物を提供する。
【０２２０】
本出願は、以下：
６−ジメチルアミノ−８−フルオロ−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛１−メチル−５−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−ジメチルアミノ−８−フルオロ−２−｛２−ヒドロキシメチル−３−［１−メチル−５−（５−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
２−［８−フルオロ−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛１−メチル−５−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−２−メチル−プロピオニトリル；
６−ジメチルアミノ−８−フルオロ−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛１−メチル−５−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
１−（５−｛３−［６−（シアノ−ジメチル−メチル）−８−フルオロ−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−ヒドロキシメチル−フェニル｝−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３−エチル−尿素；
６−シクロプロピル−２−（３−｛５−［５−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−２−ヒドロキシメチル−フェニル）−８−フルオロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−tert−ブチル−８−フルオロ−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛１−メチル−５−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
６−tert−ブチル−２−（３−｛５−［５−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−２−ヒドロキシメチル−フェニル）−８−フルオロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
６−tert−ブチル−８−フルオロ−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛１−メチル−５−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン；及び
４−（６−｛５−［３−（６−tert−ブチル−８−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−２−ヒドロキシメチル−フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イルアミノ｝−ピリジン−３−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
からなる群より選択される化合物を提供する。
【０２２１】
本出願は、それを必要とする患者に、治療有効量の式Ａ又は式Ｉ〜IIIのいずれか一つのＢｔｋ阻害剤化合物を投与することを含む、炎症性及び／又は自己免疫性病態の処置方法を提供する。
【０２２２】
本出願は、それを必要とする患者に、治療有効量の式Ａ又は式Ｉ〜IIIのいずれか一つのＢｔｋ阻害剤化合物を投与することを含む、関節炎の処置方法を提供する。
【０２２３】
本出願は、それを必要とする患者に、治療有効量の上記式又はその変形のいずれか一つのＢｔｋ阻害剤化合物を投与することを含む、関節リウマチの処置方法を提供する。
【０２２４】
本出願は、それを必要とする患者に、治療有効量の式Ａ又は式Ｉ〜IIIのいずれか一つのＢｔｋ阻害剤化合物を投与することを含む、喘息の処置方法を提供する。
【０２２５】
本出願は、それを必要とする患者に、治療有効量の式Ａ又は式Ｉ〜IIIのいずれか一つのＢｔｋ阻害剤化合物を投与することを含む、Ｂ細胞増殖の阻害方法を提供する。
【０２２６】
本出願は、式Ａ又は式Ｉ〜IIIのいずれか一つのＢｔｋ阻害剤化合物（ここで、Ｂｔｋ阻害剤化合物は、Ｂｔｋ活性のインビトロ生化学アッセイにおいて５０マイクロモル以下のＩＣ５０を示す）を投与することを含む、Ｂｔｋ活性の阻害方法を提供する。
【０２２７】
上記方法の一つの変形では、Ｂｔｋ阻害剤化合物は、Ｂｔｋ活性のインビトロ生化学アッセイにおいて１００ナノモル以下のＩＣ５０を示す。
【０２２８】
上記方法の別の変形では、化合物は、Ｂｔｋ活性のインビトロ生化学アッセイにおいて１０ナノモル以下のＩＣ５０を示す。
【０２２９】
本出願は、それを必要とする患者に、治療有効量の抗炎症性化合物を、式Ａ又は式Ｉ〜IIIのいずれか一つのＢｔｋ阻害剤化合物と組み合わせて共投与することを含む、炎症性病態の処置方法を提供する。
【０２３０】
本出願は、それを必要とする患者に、治療有効量の抗炎症性化合物を、式Ａ又は式Ｉ〜IIIのいずれか一つのＢｔｋ阻害剤化合物と組み合わせて共投与することを含む、関節炎の処置方法を提供する。
【０２３１】
本出願は、それを必要とする患者に、治療有効量の式Ａ又は式Ｉ〜IIIのいずれか一つのＢｔｋ阻害剤化合物を投与することによる、リンパ腫又はＢＣＲ−ＡＢＬ１＋白血病細胞の処置方法を提供する。
【０２３２】
本出願は、少なくとも１つの薬学的に許容しうる担体、賦形剤又は希釈剤と混合した式Ａ又は式Ｉ〜IIIのいずれか一つのＢｔｋ阻害剤化合物を含む、医薬組成物を提供する。
【０２３３】
本出願は、
ａ）２−ジメトキシメチル−６−フルオロ−安息香酸の誘導体をヒドラジン水和物で環化する工程；及び
ｂ）工程ａ）の生成物を、２−クロロ−６−フルオロベンズアルデヒド及び炭酸セシウムで処理する工程を含む、式IIIの化合物の調製方法を提供する。
【０２３４】
本出願は、
【化７】
0005512707.tif 000008
ａ）  臭化アリールを、非極低温で、グリニャール試薬及びアルキルリチウムを組み合わせて使用してホルミル化して、式IVの化合物を得る工程；
ｂ）  式IV（式中、Ｙ４は低級アルキル又はシクロアルキルである）の化合物をオルトリチオ化する工程；及び
ｃ）  工程ｂ）の生成物をカルボキシル化して、式Ｖの化合物を形成する工程を含む、式IIIの化合物の調製方法を提供する。
【０２３５】
本出願は、
【化８】
0005512707.tif 000009
ｄ）  式Ｖの化合物をヒドラジンで環化して、式VI（式中、Ｙ４は低級アルキル又はシクロアルキルである）の化合物を形成する工程を更に含む、上記方法を提供する。
【０２３６】
本出願は、
【化９】
0005512707.tif 000010
式VIの化合物を２−クロロ−６−フルオロベンズアルデヒド及び金属炭酸塩で処理して、式VIIの化合物を形成する工程を含む、式IIIの化合物の調製方法を提供する。
【０２３７】
本出願は、式VI：
【化１０】
0005512707.tif 000011
［式中、
Ｑは、ＣＨ又はＮであり；
各Ｙ３は、独立して、Ｈ、ハロゲン、又は低級アルキル（ここで、低級アルキルは、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、及びハロゲンからなる群より選択される１個以上の置換基で場合により置換されている）であり；
ｍは、０又は１であり；
Ｙ４は、Ｙ４ａ又はＹ４ｂ（ここで、Ｙ４ａは、低級アルキル又はシクロアルキル（１個以上のヒドロキシ、低級アルコキシ、又はハロゲンで場合により置換されている）であり；Ｙ４ｂはアミノ、低級アルキルアミノ、又は低級ジアルキルアミノである）であり；そして
Ｙ５は、ハロゲンである］で示される化合物を提供する。
【０２３８】
本出願は、式IV（ここで、Ｙ５はＦであり、Ｙ４は低級アルキル又はシクロアルキルであり、ｍは０である）の上記化合物を提供する。
【０２３９】
本出願は、
【化１１】
0005512707.tif 000012
式VIIの化合物を還元して、式VIIIの化合物を形成する工程を更に含む、上記方法を提供する。
【０２４０】
本出願は、
【化１２】
0005512707.tif 000013
ａ）  式IX（式中、Ｙ７はボロン酸又はボロン酸ピナコールである）の化合物を、パラジウム触媒、塩基、及びホスフィンの存在下、約４０℃〜１５０℃に加熱する工程；及び
ｂ）  工程ａ）の生成物をおよそ２０％１，４−ジオキサン水溶液で処理して、式Ｘの化合物を形成する工程を含む、式IIIの化合物の調製方法を提供する。
【０２４１】
本出願は、ホスフィンが、ＰＣｙ３、アルキルモノホスフィン化合物、アリールモノホスフィン化合物、アルキルジホスフィン化合物又はアリールジホスフィン化合物である、上記方法を提供する。
【０２４２】
本出願は、塩基が、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム及び酢酸カリウムである無機塩基、又はジシクロヘキシルアミン及びトリエチルアミンなどのアミン塩基である、上記方法を提供する。
【０２４３】
本出願は、
【化１３】
0005512707.tif 000014
ａ）  式XIの化合物を、XII（ここで、Ｙ６及びＹ８はハロゲンである）の化合物で処理する工程；
ｂ）  工程ａ）の生成物を、銅触媒及び塩基の存在下、約２５℃〜１５０℃に加熱して、式XIIIの化合物を形成する工程を含む、式XIIIの化合物の調製方法を提供する。
【０２４４】
本出願は、銅触媒がヨウ化銅である、上記方法を提供する。
【０２４５】
本出願は、塩基が、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム又は酢酸カリウムである、上記方法を提供する。
【０２４６】
本出願は、
【化１４】
0005512707.tif 000015
ａ）  式Ｉの化合物をトリホスゲンで処理して、式IIの化合物を形成する工程；及び
ｂ）  工程ａ）の生成物をルイス酸で環化して、式IIIの化合物を形成する工程を含む、式IIIの化合物の調製方法を提供する。
【０２４７】
本出願は、ルイス酸が、塩化アルミニウム又はカルシウムイソプロポキシドである、上記方法を提供する。
【０２４８】
本出願は、式Ｉ’：
【化１５】
0005512707.tif 000016
［式中、
Ｒは、Ｈ、−Ｒ１、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３、−Ｒ１−Ｒ３、又は−Ｒ２−Ｒ３であり；
Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキル（各々は、１個以上の低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、アミド、シアノ、オキソ、又はハロ−低級アルキルで場合により置換されている）であり；
Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２’、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ２’、又は−Ｓ（＝Ｏ）２であり；
各Ｒ２’は、独立して、Ｈ又は低級アルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ又はＲ４であり；
Ｒ４は、低級アルキル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルアルキル（各々は、１個以上の低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ヒドロキシ低級アルキル、ヒドロキシ低級アルコキシ、低級アルキルスルホニル、低級アルキルスルホンアミド、カルバマート、カルボキシ、エステル、アミド、アシル、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、オキソ、又はハロ−低級アルキルで場合により置換されている）であり；
Ｘは、ＣＨ又はＮであり；
Ｙ１は、Ｈ、低級アルキル、又は低級ハロアルキルであり；
各Ｙ２は、独立して、ハロゲン、オキシム、又は低級アルキル（ここで、低級アルキルは、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、低級ハロアルキル、カルボキシ、アミノ、及びハロゲンからなる群より選択される１個以上の置換基で場合により置換されている）であり；
ｎは、０、１、２、又は３であり；
各Ｙ３は、独立して、Ｈ、ハロゲン、又は低級アルキル（ここで、低級アルキルは、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、及びハロゲンからなる群より選択される１個以上の置換基で場合により置換されている）であり；
ｍは、０又は１であり；
Ｙ４は、Ｙ４ａ、Ｙ４ｂ、Ｙ４ｃ、又はＹ４ｄであり；
Ｙ４ａは、Ｈ又はハロゲンであり；
Ｙ４ｂは、低級アルキル（低級ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、及び低級アルコキシからなる群より選択される１個以上の置換基で場合により置換されている）であり；
Ｙ４ｃは、低級シクロアルキル（低級アルキル、低級ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、及び低級アルコキシからなる群より選択される１個以上の置換基で場合により置換されている）であり；そして
Ｙ４ｄは、アミノ（１個以上の低級アルキル、アルコキシ低級アルキル、又はヒドロキシ低級アルキルで場合により置換されている）であり；そして
Ｙ５は、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、又は低級ハロアルキルである］で示される化合物、
又はその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【０２４９】
式Ｉ’の一つの変形では、Ｙ１はメチルである。
【０２５０】
式Ｉ’の一つの変形では、Ｙ５はハロゲンである。
【０２５１】
式Ｉ’の一つの変形では、ＸはＣＨである。
【０２５２】
式Ｉ’の一つの変形では、Ｙ５はＦである。
【０２５３】
式Ｉ’の一つの変形では、ｎは１であり、ｍは０である。
【０２５４】
式Ｉ’の一つの変形では、Ｙ５はＦであり、ｎは１であり、ｍは０である。
【０２５５】
式Ｉ’の一つの変形では、Ｙ３はＨである。
【０２５６】
式Ｉ’の一つの変形では、Ｙ２はメチルである。
【０２５７】
式Ｉ’の一つの変形では、Ｙ２はヒドロキシメチルである。
【０２５８】
式Ｉ’の一つの変形では、Ｙ２はヒドロキシエチルである。
【０２５９】
式Ｉ’の一つの変形では、Ｙ２はハロゲンである。
【０２６０】
式Ｉ’の一つの変形では、Ｙ４は、
【化１６】
0005512707.tif 000017
［式中、Ｙ５はハロゲン、低級アルキル又は低級ハロアルキルである］である。
【０２６１】
式Ｉ’の一つの変形では、Ｙ４は、
【化１７】
0005512707.tif 000018
［式中、Ｙ５及びＹ６は、独立して、Ｈ、低級アルキル、又は低級ハロアルキルである］である。
【０２６２】
式Ｉ’の一つの変形では、Ｙ４は、
【化１８】
0005512707.tif 000019
［式中、Ｙ５及びＹ６は、独立して、Ｈ又は低級アルキルである］である。
【０２６３】
上記化合物の一つの変形では、Ｙ４は、
【化１９】
0005512707.tif 000020
［式中、Ｙ５及びＹ６は、独立して、Ｈ、低級アルキル、又は低級ハロアルキルである］である。
【０２６４】
式Ｉ’の一つの変形では、
Ｒは、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３であり；
Ｒ１は、フェニル又はピリジルであり；
Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）であり；
Ｒ３は、Ｒ４であり；そして
Ｒ４は、モルホリン又はピペラジン（１個以上の低級アルキルで場合により置換されている）である。
【０２６５】
式Ｉ’の一つの変形では、Ｒは、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３であり；
Ｒ１は、フェニル又はピリジルであり；
Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）であり；
Ｒ３は、Ｒ４であり；そして
Ｒ４は、モルホリン又はピペラジン（１個以上の低級アルキルで場合により置換されている）である。
【０２６６】
式Ｉ’の一つの変形では、Ｒは、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３であり；
Ｒ１は、フェニル又はピリジルであり；
Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）であり；
Ｒ３は、Ｒ４であり；そして
Ｒ４は、モルホリン又はピペラジン（１個以上の低級アルキルで場合により置換されている）である。
【０２６７】
式Ｉ’の一つの変形では、Ｒは、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３であり；
Ｒ１は、フェニル又はピリジルであり；
Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）であり；
Ｒ３は、Ｒ４であり；そして
Ｒ４は、モルホリン又はピペラジン（１個以上の低級アルキルで場合により置換されている）である。
【０２６８】
本出願は、式II’：
【化２０】
0005512707.tif 000021
［式中、
Ｒは、Ｈ、−Ｒ１、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３、−Ｒ１−Ｒ３、又は−Ｒ２−Ｒ３であり；
Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキル（各々は、１個以上の低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、アミド、シアノ、オキソ、又はハロ−低級アルキルで場合により置換されている）であり；
Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２’、又は−Ｓ（＝Ｏ）２であり；
各Ｒ２’は、独立して、Ｈ又は低級アルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ又はＲ４であり；
Ｒ４は、低級アルキル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルアルキル（各々は、１個以上の低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、又はハロ−低級アルキルで場合により置換されている）であり；
Ｘは、ＣＨ又はＮであり；
Ｙ１は、Ｈ、低級アルキル、又は低級ハロアルキルであり；
各Ｙ２は、独立して、ハロゲン又は低級アルキル（ここで、低級アルキルは、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、低級ハロアルキル、カルボキシ、アミノ、及びハロゲンからなる群より選択される１個以上の置換基で場合により置換されている）であり；
ｎは、０、１、２、又は３であり；
各Ｙ３は、独立して、Ｈ、ハロゲン、又は低級アルキル（ここで、低級アルキルは、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、及びハロゲンからなる群より選択される１個以上の置換基で場合により置換されている）であり；
ｍは、０又は１であり；
Ｙ４は、Ｙ４ａ、Ｙ４ｂ、Ｙ４ｃ、又はＹ４ｄであり；
Ｙ４ａは、Ｈ又はハロゲンであり；
Ｙ４ｂは、低級アルキル（低級ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、及び低級アルコキシからなる群より選択される１個以上の置換基で場合により置換されている）であり；
Ｙ４ｃは、低級シクロアルキル（低級アルキル、低級ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、及び低級アルコキシからなる群より選択される１個以上の置換基で場合により置換されている）であり；そして
Ｙ４ｄは、アミノ（１個以上の低級アルキル、アルコキシ低級アルキル、又はヒドロキシ低級アルキルで場合により置換されている）であり；そして
Ｙ５は、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、又は低級ハロアルキルである］で示される化合物、
又はその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【０２６９】
式II’の一つの変形では、Ｙ１はメチルである。
【０２７０】
式II’の一つの変形では、Ｙ５はハロゲンである。
【０２７１】
式II’の一つの変形では、ＸはＣＨである。
【０２７２】
上記化合物の一つの変形では、Ｙ５はＦである。
【０２７３】
上記化合物の一つの変形では、ｎは１であり、ｍは０である。
【０２７４】
上記化合物の一つの変形では、Ｙ５はＦであり、ｎは１であり、ｍは０である。
【０２７５】
式II’の一つの変形では、Ｙ３はＨである。
【０２７６】
式II’の一つの変形では、Ｙ２はメチルである。
【０２７７】
式II’の一つの変形では、Ｙ２はヒドロキシメチルである。
【０２７８】
式II’の一つの変形では、Ｙ２はヒドロキシエチルである。
【０２７９】
式IIの一つの変形では、Ｙ２はハロゲンである。
【０２８０】
式II’の一つの変形では、Ｙ４は、
【化２１】
0005512707.tif 000022
［式中、Ｙ５はハロゲン、低級アルキル、又は低級ハロアルキルである］である。
【０２８１】
式II’の一つの変形では、Ｙ４は、
【化２２】
0005512707.tif 000023
［式中、Ｙ５及びＹ６は、独立して、Ｈ、低級アルキル、又は低級ハロアルキルである］である。
【０２８２】
式II’の一つの変形では、Ｙ４は、
【化２３】
0005512707.tif 000024
［式中、Ｙ５及びＹ６は、独立して、Ｈ又は低級アルキルである］である。
【０２８３】
式II’の一つの変形では、Ｙ４は、
【化２４】
0005512707.tif 000025
［式中、Ｙ５及びＹ６は、独立して、Ｈ、低級アルキル、又は低級ハロアルキルである］である。
【０２８４】
式II’の一つの変形では、Ｙ４は、
【化２５】
0005512707.tif 000026
［式中、Ｙ５は、ハロゲン、低級アルキル、又は低級ハロアルキルであり；
Ｒは、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３であり；
Ｒ１は、フェニル又はピリジルであり；
Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）であり；
Ｒ３は、Ｒ４であり；そして
Ｒ４は、モルホリン又はピペラジン（１個以上の低級アルキルで場合により置換されている）である］である。
【０２８５】
式II’の一つの変形では、Ｙ４は、
【化２６】
0005512707.tif 000027
［式中、Ｙ５及びＹ６は、独立して、Ｈ、低級アルキル、又は低級ハロアルキルであり；
Ｒは、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３であり；
Ｒ１は、フェニル又はピリジルであり；
Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）であり；
Ｒ３は、Ｒ４であり；そして
Ｒ４は、モルホリン又はピペラジン（１個以上の低級アルキルで場合により置換されている）である］である。
【０２８６】
式II’の一つの変形では、Ｙ４は、
【化２７】
0005512707.tif 000028
［式中、Ｙ５及びＹ６は、独立して、Ｈ又は低級アルキルであり；
Ｒは、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３であり；
Ｒ１は、フェニル又はピリジルであり；
Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）であり；
Ｒ３は、Ｒ４であり；そして
Ｒ４は、モルホリン又はピペラジン（１個以上の低級アルキルで場合により置換されている）である］である。
【０２８７】
式II’の一つの変形では、Ｙ４は、
【化２８】
0005512707.tif 000029
［式中、Ｙ５及びＹ６は、独立して、Ｈ、低級アルキル、又は低級ハロアルキルであり；
Ｒは、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３であり；
Ｒ１は、フェニル又はピリジルであり；
Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）であり；
Ｒ３は、Ｒ４であり；そして
Ｒ４は、モルホリン又はピペラジン（１個以上の低級アルキルで場合により置換されている）である］である。
【０２８８】
本出願は、式III’：
【化２９】
0005512707.tif 000030
［式中、
Ｑは、Ｃ（Ｙ３）又はＮであり；
Ｒは、Ｈ、−Ｒ１、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３、−Ｒ１−Ｒ３、又は−Ｒ２−Ｒ３であり；
Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキル（各々は、１個以上の低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、アミド、シアノ、オキソ、又はハロ−低級アルキルで場合により置換されている）であり；
Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２’、又は−Ｓ（＝Ｏ）２であり；
各Ｒ２’は、独立して、Ｈ又は低級アルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ又はＲ４であり；
Ｒ４は、低級アルキル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルアルキル（各々は、１個以上の低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、アミド、アシル、シアノ、又はハロ−低級アルキルで場合により置換されている）であり；
Ｘは、ＣＨ又はＮであり；
Ｙ１は、Ｈ、低級アルキル、又は低級ハロアルキルであり；
各Ｙ２は、独立して、ハロゲン又は低級アルキル（ここで、低級アルキルは、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、低級ハロアルキル、カルボキシ、アミノ、及びハロゲンからなる群より選択される１個以上の置換基で場合により置換されている）であり；
ｎは、０、１、２、又は３であり；
各Ｙ３は、独立して、Ｈ、ハロゲン、又は低級アルキル（ここで、低級アルキルは、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、及びハロゲンからなる群より選択される１個以上の置換基で場合により置換されている）であり；
ｍは、０又は１であり；
Ｙ４は、Ｙ４ａ、Ｙ４ｂ、Ｙ４ｃ、又はＹ４ｄであり；
Ｙ４ａは、Ｈ又はハロゲンであり；
Ｙ４ｂは、低級アルキル（ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、及び低級アルコキシからなる群より選択される１個以上の置換基で場合により置換されている）であり；
Ｙ４ｃは、低級シクロアルキル（低級アルキル、低級ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、アミノ、シアノ、及び低級アルコキシからなる群より選択される１個以上の置換基で場合により置換されている）であり；そして
Ｙ４ｄは、アミノ（１個以上の低級アルキル、アルコキシ低級アルキル、又はヒドロキシ低級アルキルで場合により置換されている）であり；そして
Ｙ５は、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、又は低級ハロアルキルである］で示される化合物、
又はその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【０２８９】
式III’の一つの変形では、Ｙ１はメチルである。
【０２９０】
式III’の一つの変形では、ＸはＣＨである。
【０２９１】
式III’の一つの変形では、Ｙ５はＦである。
【０２９２】
式III’の一つの変形では、Ｙ５はＣｌである。
【０２９３】
式III’の一つの変形では、Ｙ５はＢｒである。
【０２９４】
式III’の一つの変形では、Ｙ５はメチルである。
【０２９５】
式III’の一つの変形では、Ｙ５はヒドロキシメチルである。
【０２９６】
式III’の一つの変形では、ｎは１であり、ｍは０である。
【０２９７】
式III’の一つの変形では、Ｙ５はＦであり、ｎは１であり、ｍは０である。
【０２９８】
式III’の一つの変形では、Ｙ３はＨである。
【０２９９】
式III’の一つの変形では、Ｙ２はメチルである。
【０３００】
式III’の一つの変形では、Ｙ２はヒドロキシメチルである。
【０３０１】
式III’の一つの変形では、Ｙ２はヒドロキシエチルである。
【０３０２】
式III’の一つの変形では、Ｙ２はハロゲンである。
【０３０３】
式III’の一つの変形では、Ｙ４は、
【化３０】
0005512707.tif 000031
［式中、Ｙ５はハロゲン、低級アルキル、又は低級ハロアルキルである］である。
【０３０４】
式III’の一つの変形では、Ｙ４は、
【化３１】
0005512707.tif 000032
［式中、Ｙ５及びＹ６は、独立して、Ｈ、低級アルキル、又は低級ハロアルキルである］である。
【０３０５】
式III’の一つの変形では、Ｙ４は、
【化３２】
0005512707.tif 000033
［式中、Ｙ５及びＹ６は、独立して、Ｈ又は低級アルキルである］である。
【０３０６】
式III’の一つの変形では、Ｙ４は、
【化３３】
0005512707.tif 000034
［式中、Ｙ５及びＹ６は、独立して、Ｈ、低級アルキル、又は低級ハロアルキルである］である。
【０３０７】
式III’の一つの変形では、Ｙ４は、
【化３４】
0005512707.tif 000035
［式中、Ｙ５はハロゲン、低級アルキル、又は低級ハロアルキルであり；
Ｒは、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３であり；
Ｒ１は、フェニル又はピリジルであり；
Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）であり；
Ｒ３は、Ｒ４であり；そして
Ｒ４は、モルホリン又はピペラジン（１個以上の低級アルキルで場合により置換されている）である］である。
【０３０８】
式III’の一つの変形では、Ｙ４は、
【化３５】
0005512707.tif 000036
［式中、Ｙ５及びＹ６は、独立して、Ｈ、低級アルキル、又は低級ハロアルキルであり；
Ｒは、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３であり； 
Ｒ１は、フェニル又はピリジルであり；
Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）であり；
Ｒ３は、Ｒ４であり；そして
Ｒ４は、モルホリン又はピペラジン（１個以上の低級アルキルで場合により置換されている）である］である。
【０３０９】
式III’の一つの変形では、Ｙ４は、
【化３６】
0005512707.tif 000037
［式中、Ｙ５及びＹ６は、独立して、Ｈ又は低級アルキルであり；
Ｒは、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３であり； 
Ｒ１は、フェニル又はピリジルであり；
Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）であり；
Ｒ３は、Ｒ４であり；そして
Ｒ４は、モルホリン又はピペラジン（１個以上の低級アルキルで場合により置換されている）である］である。
【０３１０】
式III’の一つの変形では、Ｙ４は、
【化３７】
0005512707.tif 000038
［式中、Ｙ５及びＹ６は、独立して、Ｈ、低級アルキル、又は低級ハロアルキルであり；
Ｒは、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３であり；
Ｒ１は、フェニル又はピリジルであり；
Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）であり；
Ｒ３は、Ｒ４であり；そして
Ｒ４は、モルホリン又はピペラジン（１個以上の低級アルキルで場合により置換されている）である］である。
【０３１１】
本出願は、式IV’：
【化３８】
0005512707.tif 000039
［式中、
Ｒは、Ｈ、−Ｒ１、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３、−Ｒ１−Ｒ３、又は−Ｒ２−Ｒ３であり；
Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキル（各々は、１個以上の低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、アミド、シアノ、オキソ、又はハロ−低級アルキルで場合により置換されている）であり；
Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２’、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ２’、又は−Ｓ（＝Ｏ）２であり；
各Ｒ２’は、独立して、Ｈ又は低級アルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ又はＲ４であり；
Ｒ４は、低級アルキル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルアルキル（各々は、１個以上の低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ヒドロキシ低級アルキル、ヒドロキシ低級アルコキシ、低級アルキルスルホニル、低級アルキルスルホンアミド、カルバマート、カルボキシ、エステル、アミド、アシル、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、オキソ、又はハロ−低級アルキルで場合により置換されている）であり；
Ｙ１は、Ｈ、低級アルキル、又は低級ハロアルキルであり；
各Ｙ２は、独立して、ハロゲン、オキシム、又は低級アルキル（ここで、低級アルキルは、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、低級ハロアルキル、カルボキシ、アミノ、及びハロゲンからなる群より選択される１個以上の置換基で場合により置換されている）であり；
ｎは、０、１、２、又は３であり；
各Ｙ３は、独立して、Ｈ、ハロゲン、又は低級アルキル（ここで、低級アルキルは、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、及びハロゲンからなる群より選択される１個以上の置換基で場合により置換されている）であり；
ｍは、０又は１であり；
Ｙ４は、Ｙ４ａ、Ｙ４ｂ、Ｙ４ｃ、又はＹ４ｄであり；
Ｙ４ａは、Ｈ又はハロゲンであり；
Ｙ４ｂは、低級アルキル（低級ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、及び低級アルコキシからなる群より選択される１個以上の置換基で場合により置換されている）であり；
Ｙ４ｃは、低級シクロアルキル（低級アルキル、低級ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、及び低級アルコキシからなる群より選択される１個以上の置換基で場合により置換されている）であり；そして
Ｙ４ｄは、アミノ（１個以上の低級アルキル、アルコキシ低級アルキル、又はヒドロキシ低級アルキルで場合により置換されている）であり；そして
Ｙ５は、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、又は低級ハロアルキルである］で示される化合物、
又はその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【０３１２】
式IV’の一つの変形では、Ｙ５はＦである。
【０３１３】
本出願は、式Ｖ’：
【化３９】
0005512707.tif 000040
［式中、
Ｒは、Ｈ、−Ｒ１、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３、−Ｒ１−Ｒ３、又は−Ｒ２−Ｒ３であり；
Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキル（各々は、１個以上の低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、アミド、シアノ、オキソ、又はハロ−低級アルキルで場合により置換されている）であり；
Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２’、又は−Ｓ（＝Ｏ）２であり；
各Ｒ２’は、独立して、Ｈ又は低級アルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ又はＲ４であり；
Ｒ４は、低級アルキル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルアルキル（各々は、１個以上の低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、又はハロ−低級アルキルで場合により置換されている）であり；
Ｙ１は、Ｈ、低級アルキル、又は低級ハロアルキルであり；
各Ｙ２は、独立して、ハロゲン、又は低級アルキル（ここで、低級アルキルは、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、低級ハロアルキル、カルボキシ、アミノ、及びハロゲンからなる群より選択される１個以上の置換基で場合により置換されている）であり；
ｎは、０、１、２、又は３であり；
各Ｙ３は、独立して、Ｈ、ハロゲン、又は低級アルキル（ここで、低級アルキルは、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、及びハロゲンからなる群より選択される１個以上の置換基で場合により置換されている）であり；
ｍは、０又は１であり；
Ｙ４は、Ｙ４ａ、Ｙ４ｂ、Ｙ４ｃ、又はＹ４ｄであり；
Ｙ４ａは、Ｈ又はハロゲンであり；
Ｙ４ｂは、低級アルキル（低級ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、及び低級アルコキシからなる群より選択される１個以上の置換基で場合により置換されている）であり；
Ｙ４ｃは、低級シクロアルキル（低級アルキル、低級ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、及び低級アルコキシからなる群より選択される１個以上の置換基で場合により置換されている）であり；そして
Ｙ４ｄは、アミノ（１個以上の低級アルキル、アルコキシ低級アルキル、又はヒドロキシ低級アルキルで場合により置換されている）であり；そして
Ｙ５は、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、又は低級ハロアルキルである］で示される化合物、
又はその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【０３１４】
式Ｖ’の一つの変形では、Ｙ５はＦである。
【０３１５】
本出願は、式VI’：
【化４０】
0005512707.tif 000041
［式中、
Ｑは、Ｃ（Ｙ３）又はＮであり；
Ｒは、Ｈ、−Ｒ１、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３、−Ｒ１−Ｒ３、又は−Ｒ２−Ｒ３であり；
Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキル（各々は、１個以上の低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、アミド、シアノ、オキソ、又はハロ−低級アルキルで場合により置換されている）であり；
Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２’、又は−Ｓ（＝Ｏ）２であり；
各Ｒ２’は、独立して、Ｈ又は低級アルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ又はＲ４であり；
Ｒ４は、低級アルキル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルアルキル（各々は、１個以上の低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、アミド、アシル、シアノ、又はハロ−低級アルキルで場合により置換されている）であり；
Ｙ１は、Ｈ、低級アルキル、又は低級ハロアルキルであり；
各Ｙ２は、独立して、ハロゲン又は低級アルキル（ここで、低級アルキルは、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、低級ハロアルキル、カルボキシ、アミノ、及びハロゲンからなる群より選択される１個以上の置換基で場合により置換されている）であり；
ｎは、０、１、２、又は３であり；
各Ｙ３は、独立して、Ｈ、ハロゲン、又は低級アルキル（ここで、低級アルキルは、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、及びハロゲンからなる群より選択される１個以上の置換基で場合により置換されている）であり；
ｍは、０又は１であり；
Ｙ４は、Ｙ４ａ、Ｙ４ｂ、Ｙ４ｃ、又はＹ４ｄであり；
Ｙ４ａは、Ｈ又はハロゲンであり；
Ｙ４ｂは、低級アルキル（ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、及び低級アルコキシからなる群より選択される１個以上の置換基で場合により置換されている）であり；
Ｙ４ｃは、低級シクロアルキル（低級アルキル、低級ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、アミノ、シアノ、及び低級アルコキシからなる群より選択される１個以上の置換基で場合により置換されている）であり；そして
Ｙ４ｄは、アミノ（１個以上の低級アルキル、アルコキシ低級アルキル、又はヒドロキシ低級アルキルで場合により置換されている）であり；そして
Ｙ５は、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、又は低級ハロアルキルである］で示される化合物、
又はその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【０３１６】
式VI’の一つの変形では、Ｙ５はＦである。
【０３１７】
本出願は、それを必要とする患者に、治療有効量の上記式又はその変形のいずれか一つのＢｔｋ阻害剤化合物を投与することを含む、炎症性及び／又は自己免疫性病態の処置方法を提供する。
【０３１８】
本出願は、それを必要とする患者に、治療有効量の上記式又はその変形のいずれか一つのＢｔｋ阻害剤化合物を投与することを含む、関節炎の処置方法を提供する。
【０３１９】
本出願は、それを必要とする患者に、治療有効量の上記式又はその変形のいずれか一つのＢｔｋ阻害剤化合物を投与することを含む、関節リウマチの処置方法を提供する。
【０３２０】
本出願は、それを必要とする患者に、治療有効量の上記式又はその変形のいずれか一つのＢｔｋ阻害剤化合物を投与することを含む、喘息の処置方法を提供する。
【０３２１】
本出願は、それを必要とする患者に、治療有効量の上記式又はその変形のいずれか一つのＢｔｋ阻害剤化合物を投与することを含む、Ｂ細胞増殖の阻害方法を提供する。
【０３２２】
本出願は、上記式又はその変形のいずれか一つのＢｔｋ阻害剤化合物（ここで、Ｂｔｋ阻害剤化合物は、Ｂｔｋ活性のインビトロ生化学アッセイにおいて５０マイクロモル以下のＩＣ５０を示す）を投与することを含む、Ｂｔｋ活性の阻害方法を提供する。
【０３２３】
上記方法の一つの変形では、Ｂｔｋ阻害剤化合物は、Ｂｔｋ活性のインビトロ生化学アッセイにおいて１００ナノモル以下のＩＣ５０を示す。
【０３２４】
上記方法の一つ変形では、化合物は、Ｂｔｋ活性のインビトロ生化学アッセイにおいて１０ナノモル以下のＩＣ５０を示す。
【０３２５】
本出願は、それを必要とする患者に、治療有効量の抗炎症性化合物を、上記式又はその変形のいずれか一つのＢｔｋ阻害剤化合物と組み合わせて共投与することを含む、炎症性病態の処置方法を提供する。
【０３２６】
本出願は、それを必要とする患者に、治療有効量の抗炎症性化合物を、上記式又はその変形のいずれか一つのＢｔｋ阻害剤化合物と組み合わせて共投与することを含む、関節炎の処置方法を提供する。
【０３２７】
本出願は、それを必要とする患者に、治療有効量の上記式又はその変形のいずれか一つのＢｔｋ阻害剤化合物を投与することによる、リンパ腫又はＢＣＲ−ＡＢＬ１＋白血病細胞の処置方法を提供する。
【０３２８】
本出願は、少なくとも１つの薬学的に許容しうる担体、賦形剤又は希釈剤と混合した上記式又はその変形のいずれか一つのＢｔｋ阻害剤化合物を含む、医薬組成物を提供する。
【０３２９】
本出願は、一般式Ａ又は式Ｉ〜IIIの５−フェニル−１Ｈ−ピリジン−２−オン、６−フェニル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、及び５−フェニル−１Ｈ−ピラジン−２−オン誘導体：
【化４１】
0005512707.tif 000042
を開示する。
【０３３０】
本出願は、Ｂｔｋ阻害剤化合物を含む一般式Ｉ’〜VI’［式中、変数Ｑ、Ｒ、Ｘ、Ｘ’、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、ｍ、及びｎは、本明細書で定義されたとおりである］で示される化合物を提供する。
【化４２】
0005512707.tif 000043
【０３３１】
本発明の一つの実施態様では、一般式Ｉの化合物が提供される。本発明の一つの実施態様では、一般式IIの化合物が提供される。本発明の一つの実施態様では、一般式IIIの化合物が提供される。本発明の一つの実施態様では、一般式Ｉ’の化合物が提供される。本発明の一つの実施態様では、一般式II’の化合物が提供される。本発明の一つの実施態様では、一般式III’の化合物が提供される。本発明の一つの実施態様では、一般式IV’の化合物が提供される。本発明の一つの実施態様では、一般式Ｖ’の化合物が提供される。本発明の一つの実施態様では、一般式VI’の化合物が提供される。
【０３３２】
語句「本明細書上記で定義された」は、本明細書又は最も広い特許請求の範囲で示された各群についての最も広い定義を表す。示される他の全ての態様、変形及び実施態様において、各実施態様に存在することができ、明示的に定義されていない置換基は、本明細書において示される最も広い定義を保持する。
【０３３３】
一般式Ａ又は式Ｉ〜III及びＩ’〜VI’の化合物は、ブルトン型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）を阻害する。上流のキナーゼによるＢｔｋの活性化により、ホスホリパーゼ−Ｃγの活性化がもたらされ、それが次に炎症性媒介物質の放出を刺激する。５−フェニル−１Ｈ−ピリジン−２−オン、６−フェニル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、及び５−フェニル−１Ｈ−ピラジン−２−オン環系に１Ｈ−キノリン−４−オン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、及び２Ｈ−イソキノリン−１−オンの側鎖を含む一般式Ａ又は式Ｉ〜III及びＩ’〜VI’の化合物は、他の側鎖を有する類似体と比較して、予想外に向上した阻害活性を示す。とりわけ、不飽和側鎖上のＹ５におけるハロゲン置換により、ヒトの血液全体の効能において予想外の１０倍の増加が生じた。式Ａ又は式Ｉ〜III及びＩ’〜VI’の化合物は、関節炎ならびに他の抗炎症性及び自己免疫性疾患の処置に有用である。したがって、式Ａ又は式Ｉ〜III及びＩ’〜VI’の化合物は関節炎の処置に有用である。式Ａ又は式Ｉ〜III及びＩ’〜VI’の化合物は、細胞中のＢｔｋの阻害及びＢ細胞成長の調節に有用である。本発明は更に、薬学的に許容しうる担体、賦形剤又は希釈剤と混合した式Ａ又は式Ｉ〜III及びＩ’〜VI’の化合物を含有する医薬組成物を含む。
【０３３４】
本明細書で使用される語句「a」又は「an」の実体は、１個以上のその実体を表し、例えば、化合物（a compound）は、１個以上の化合物又は少なくとも１個の化合物を表す。このように、用語「a」（又は「an」）、「１個以上の」、及び「少なくとも１個の」は、本明細書において互換可能に使用することができる。
【０３３５】
語句「本明細書上記で定義された」は、本明細書又は最も広い特許請求の範囲で示された各群についての最も広い定義を表す。下記に示される他の全ての実施態様において、各実施態様に存在することができ、明示的に定義されていない置換基は、本明細書において示される最も広い定義を保持する。
【０３３６】
本明細書において使用されるように、請求項の移行句中であれ、本文中であれ、用語「含む（comprise(s)）」及び「含んでいる（comprising）」は、非制限的な意味を有するものと解釈されたい。すなわち、この用語は、語句「少なくとも有する」又は「少なくとも含有する」と同義に解釈されたい。方法の文脈で使用される場合、用語「含んでいる」は、方法が列挙された工程を少なくとも含んでいるが、更なる工程を含んでもよいことを意味する。化合物又は組成物の文脈で使用される場合、用語「含んでいる」は、化合物又は組成物が列挙された特徴又は成分を少なくとも含んでいるが、更なる特徴又は成分も含んでよいことを意味する。
【０３３７】
本明細書で使用されるように、他に特に示さない限り、語「又は」は、「及び／又は」の「包括的な」意味で使用され、「いずれか／又は」の「排他的な」意味ではない。
【０３３８】
用語「独立して」は本明細書で使用されて、同じ化合物内で同じ又は異なる定義を有する変数の存在又は不在に関わらず、変数が任意の一つの場合において適用されることを示す。したがって、Ｒ”が２回現れ、「独立して炭素又は窒素」と定義される化合物においては、両方のＲ”が炭素であることも、両方のＲ”が窒素であることも、一方のＲ”が炭素であり、他方が窒素であることもある。
【０３３９】
本発明中で用いられ又は特許請求される化合物を描写及び記載する任意の部分又は式中に任意の変数が１回を超えて出現する場合、各出現時のその定義は、あらゆる他の出現時のその定義から独立している。また、置換基及び／又は変数の組み合わせは、そのような化合物が安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。
【０３４０】
結合の末端の記号「*」又は結合を通して引かれた「−−−−−」は、それぞれ、官能基又は他の化学部分の、その一部分である分子の残りに対する結合点を表す。したがって、例えば：
【化４３】
0005512707.tif 000044
【０３４１】
環系中に導かれる結合は（区別できる頂点で結合したものとは対照的に）、その結合が任意の適切な環原子に結合しうることを示す。
【０３４２】
本明細書で使用される用語「場合による（optional）」又は「場合により（optionally）」は、後述の事象又は状況が起こってもよいが、必ずしも起こる必要はなく、またこの記載が、この事象又は状況が起こる場合及び起こらない場合を含むことを意味する。例えば、「場合により置換されている」とは、場合により置換されている部分が、水素原子又は置換基を含んでもよいことを意味する。
【０３４３】
語句「場合により結合」とは、結合が存在しても、しなくてもよく、その記載が一重、二重、又は三重結合を包含することを意味する。置換基が「結合」又は「不在」を意味する場合、置換基に結合している原子は直接接続している。
【０３４４】
用語「約」は本明細書で使用されて、およそ、ほぼ、大体、又はぐらいを意味する。用語「約」が数値範囲と共に使用される場合、示された数値範囲の上下の境界を拡大することによりその範囲を変更する。一般に、用語「約」は本明細書で使用されて、記載された値の上下の数値を２０％の差異で変更する。
【０３４５】
式Ａ又は式Ｉ〜III及びＩ’〜VI’の特定の化合物は互変異性を示しうる。互変異性化合物は２つ以上の相互交換種として存在することができる。プロトトロピー互変異性体は、２個の原子間で共有結合している水素原子の移動からもたらされる。互変異性体は、一般に、平衡して存在しており、個々の互変異性体を単離する試みにより、通常、化学的及び物理的特性が化合物の混合物と一致する混合物が生成される。平衡の位置は、分子内の化学的特徴に依存する。例えば、アセトアルデヒドなどの、多くの脂肪族アルデヒド及びケトンにおいては、ケト型が優勢であるが、フェノールにおいては、エノール型が優勢である。共通のプロトトロピー互変異性体には、
【数１】
0005512707.tif 000045
が含まれる。後者の２つはヘテロアリール環及び複素環において特に一般的であり、本発明は化合物の全ての互変異性形態を包含する。
【０３４６】
本明細書で使用される技術及び科学用語は、他に定義しない限り、本発明が属する技術分野の当業者により一般に理解される意味を有する。本明細書において、当業者に公知の種々の方法論及び材料が参照される。薬理学の一般原理を記載する標準的な参考文献の著作には、Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th Ed., McGraw Hill Companies Inc., New York (2001)が含まれる。当業者に公知の任意の好適な材料及び／又は方法を利用して、本発明を実施することができる。しかしながら、好ましい材料及び方法が記載される。後述の記載及び実施例において参照される材料、試薬などは、他に述べない限り、商業的供給源から入手可能である。
【０３４７】
本明細書で記載される定義を追加して、化学的に関連する組み合わせ、例えば、「ヘテロアルキルアリール」、「ハロアルキルヘテロアリール」、「アリールアルキルヘテロシクリル」、「アルキルカルボニル」、「アルコキシアルキル」などを形成してもよい。用語「アルキル」が、「フェニルアルキル」又は「ヒドロキシアルキル」のように、別の用語に続く接尾語として使用される場合、これは、特に指定された他の基より選択される１〜２個の置換基で置換されている、上記で定義されたアルキル基を表すことを意図する。したがって、例えば、「フェニルアルキル」は、１〜２個のフェニル置換基を有するアルキル基を表し、したがってベンジル、フェニルエチル、及びビフェニルを包含する。「アルキルアミノアルキル」は、１〜２個のアルキルアミノ置換基を有するアルキル基である。「ヒドロキシアルキル」は、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチル、２−（ヒドロキシメチル）、３−ヒドロキシプロピルなどを包含する。したがって、本明細書で使用されるように、用語「ヒドロキシアルキル」は、下記で定義されるヘテロアルキル基のサブセットを定義するために使用される。用語−（ar）アルキルは、非置換アルキル又はアラルキル基のいずれかを表す。用語（ヘテロ）アリール又は（het）アリールは、アリール又はヘテロアリール基のいずれかを表す。
【０３４８】
本明細書で使用される用語「スピロシクロアルキル」は、例えば、スピロ［３．３］ヘプタンなどのスピロ環シクロアルキル基を意味する。本明細書で使用される用語スピロヘテロシクロアルキルは、例えば、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタンなどのスピロ環ヘテロシクロアルキルを意味する。
【０３４９】
本明細書で使用される用語「アシル」は、式−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ（ここで、Ｒは本明細書で定義される水素又は低級アルキルである）の基を示す。本明細書で使用される用語「アルキルカルボニル」は、式Ｃ（＝Ｏ）Ｒ（ここで、Ｒは本明細書で定義されるアルキルである）の基を示す。用語Ｃ１−６アシルは、６個の炭素原子を含む基−Ｃ（＝Ｏ）Ｒを表す。本明細書で使用される用語「アリールカルボニル」は、式Ｃ（＝Ｏ）Ｒ（ここで、Ｒはアリール基である）の基を、本明細書で使用される用語「ベンゾイル」は、「アリールカルボニル」基（ここで、Ｒはフェニルである）を意味する。
【０３５０】
本明細書で使用される用語「エステル」は、式−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ（ここで、Ｒは本明細書で定義される低級アルキルである）の基を示す。
【０３５１】
本明細書で使用される用語「アルキル」は、１〜１０個の炭素原子を含む非分岐鎖又は分岐鎖状飽和一価炭化水素残基を示す。用語「低級アルキル」は、１〜６個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖状炭化水素残基を示す。本明細書で使用される「Ｃ１−１０アルキル」は、１〜１０個の炭素からなるアルキルを表す。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル又はペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、及びオクチルなどの低級アルキル基が含まれるが、これらに限定されない。
【０３５２】
用語「アルキル」が、「フェニルアルキル」又は「ヒドロキシアルキル」のように別の用語に続く接尾語として使用される場合、これは、特に指定された他の基より選択される１〜２個の置換基で置換されている、上記で定義されたアルキル基を表すことを意図する。したがって、例えば、「フェニルアルキル」は、そのフェニルアルキル部分の結合点がアルキレンラジカル上に存在するであろうという理解の下、Ｒ’Ｒ”−基（ここで、Ｒ’は、フェニルラジカルであり、Ｒ”は、本明細書で定義されるアルキレンラジカルである）を示す。アリールアルキルラジカルの例には、ベンジル、フェニルエチル、及び３−フェニルプロピルが含まれるが、これらに限定されない。用語「アリールアルキル」又は「アラルキル」は、Ｒ’がアリールラジカルであることを除けば、同様に解釈される。用語「（het）アリールアルキル」又は「（het）アラルキル」は、Ｒ’が場合によりアリール又はヘテロアリールラジカルであることを除けば、同様に解釈される。
【０３５３】
用語「ハロアルキル」又は「ハロ−低級アルキル」もしくは「低級ハロアルキル」は、１〜６個の炭素原子（ここで、１個以上の炭素原子は１個以上のハロゲン原子で置換されている）を含む直鎖又は分岐鎖状炭化水素残基を表す。
【０３５４】
本明細書で使用される用語「アルキレン」又は「アルキレニル」は、他に示さない限り、１〜１０個の炭素原子の二価飽和直鎖状炭化水素ラジカル（例えば、（ＣＨ２）ｎ）又は２〜１０個の炭素原子の分岐鎖状飽和二価炭化水素ラジカル（例えば、−ＣＨＭｅ−又は−ＣＨ２ＣＨ（ｉ−Ｐｒ）ＣＨ２−）を示す。メチレンの場合を除いて、アルキレン基の開放原子価（open valences）は、同じ原子に結合していない。アルキレンラジカルの例には、メチレン、エチレン、プロピレン、２−メチル−プロピレン、１，１−ジメチル−エチレン、ブチレン、２−エチルブチレンが含まれるが、これらに限定されない。
【０３５５】
本明細書で使用される用語「アルコキシ」は、−Ｏ−アルキル基（ここで、アルキルは上記で定義されたとおりである）、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、ｉ−プロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｉ−ブチルオキシ、ｔ−ブチルオキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ（それらの異性体を包含する）を意味する。本明細書で使用される「低級アルコキシ」は、先に定義された「低級アルキル」基を有するアルコキシ基を示す。本明細書で使用される「Ｃ１−１０アルコキシ」は、−Ｏ−アルキル（ここで、アルキルはＣ１−１０である）を表す。
【０３５６】
用語「ＰＣｙ３」は、３つの環状部分を有する三置換されているホスフィンを表す。
【０３５７】
用語「ハロアルコキシ」又は「ハロ−低級アルコキシ」もしくは「低級ハロアルコキシ」は、１個以上の炭素原子が１個以上のハロゲン原子でで置換されている、低級アルコキシ基を表す。
【０３５８】
本明細書で使用される用語「ヒドロキシアルキル」又は「ヒドロキシ低級アルキル」は、異なる炭素原子上の１〜３個の水素原子がヒドロキシル基により置き換えられている、本明細書で定義されるアルキルラジカル又は低級アルキルラジカルを示す。
【０３５９】
本明細書で使用される用語「アルキルスルホニル」及び「アリールスルホニル」は、式−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ（ここで、Ｒはそれぞれアルキル又はアリールであり、アルキル及びアリールは本明細書で定義されるとおりである）の基を表す。本明細書で使用される用語「ヘテロアルキルスルホニル」は、式−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ（ここで、Ｒは本明細書で定義された「ヘテロアルキル」である）の基を示す。
【０３６０】
本明細書で使用される用語「アルキルスルホニルアミノ」及び「アリールスルホニルアミノ」は、式−ＮＲ’Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ（ここで、Ｒはそれぞれアルキル又はアリールであり、Ｒ’は水素又はＣ１−３アルキルであり、アルキル及びアリールは本明細書で定義されるとおりである）の基を表す。
【０３６１】
本明細書で使用される用語「シクロアルキル」は、３〜８個の炭素原子を含む飽和炭素環、すなわち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチルを表す。本明細書で使用される「Ｃ３−７シクロアルキル」は、炭素環中の３〜７個の炭素からなるシクロアルキルを表す。
【０３６２】
本明細書で使用される用語カルボキシ−アルキルは、ヘテロアルキルラジカルの結合点が炭素原子を介するという理解の下、１個の水素原子がカルボキシルで置き換えられているアルキル部分を表す。用語「カルボキシ」又は「カルボキシル」は、−ＣＯ２Ｈ部分を表す。
【０３６３】
本明細書で使用される用語「ヘテロアリール」又は「ヘテロ芳香族」は、ヘテロアリールラジカルの結合点が芳香族又は部分不飽和環上に存在するであろうという理解の下、１個以上のＮ、Ｏ、又はＳヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である１環あたり４〜８個の原子を含む、少なくとも１個の芳香族又は部分不飽和環を有する５〜１２個の環原子の単環式又は二環式ラジカルを意味する。当業者に周知のとおり、ヘテロアリール環は、全てが炭素のその対応物よりも芳香族特性が少ない。したがって、発明の目的のためには、ヘテロアリール基は、ある程度の芳香族特性のみを有すればよい。５〜６個の環原子及び１〜３個のヘテロ原子を有する単環式芳香族複素環を含むヘテロアリール部分の例には、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、オキサジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、４，５−ジヒドロ−オキサゾリル、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサゾリル、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、トリアゾリン、チアジアゾール及びオキサジアキソリン（これらは、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、アルコキシ、チオ、低級ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロ、低級ハロアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、及びジアルキルアミノアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル及びカルバモイル、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アルキルカルボニルアミノ及びアリールカルボニルアミノより選択される１個以上、好ましくは１又は２個の置換基で場合により置換されていることができる）が含まれるが、これらに限定されない。二環式部分の例には、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ナフチリジニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，６］ナフチリジニル、及びベンゾイソチアゾールが含まれるが、これらに限定されない。二環式部分はいずれの環においても場合により置換されるていることができるが、結合点は、ヘテロ原子を含む環上に存在する。
【０３６４】
本明細書で使用される用語「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクロアルキル」又は「複素環」は、１個以上の環ヘテロ原子（Ｎ、Ｏ又はＳ（Ｏ）０−２より選択される）を含む、１環あたり３〜８個の、スピロ環系を含む、１個以上の環、好ましくは１〜２個の環からなる一価飽和環ラジカルを示し、これは、他に示さない限り、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロ、低級ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノより選択される１個以上、好ましくは１又は２個の置換基で場合により独立して置換されていることができる。複素環ラジカルの例には、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ヘキサヒドロアゼピニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、キヌクリジニル及びイミダゾリニルが含まれるが、これらに限定されない。例はまた、例えば、３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン、２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン、又はオクタヒドロ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジンなどの二環式であってもよい。そのヘテロシクロアルキル（及び誘導体）は、そのイオン形態を包含する。
【０３６５】
一般的に使用される略語には、以下が含まれる：アセチル（Ａｃ）、アゾ−ビス−イソブチリルニトリル（ＡＩＢＮ）、気圧（Ａｔｍ）、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（９−ＢＢＮ又はＢＢＮ）、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ジ−tert−ブチルピロカルボナート又はｂｏｃ無水物（ＢＯＣ２Ｏ）、ベンジル（Ｂｎ）、ブチル（Ｂｕ）、Chemical Abstracts Registration Number（ＣＡＳＲＮ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ又はＺ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）、ジベンジリデンアセトン（ｄｂａ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジエチルアゾジカルボキシラート（ＤＥＡＤ）、ジ−イソ−プロピルアゾジカルボキシラート（ＤＩＡＤ）、ジ−イソ−ブチルアルミニウムヒドリド（ＤＩＢＡＬ又はＤＩＢＡＬ−Ｈ）、ジ−イソ−プロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）エタン（ｄｐｐｅ）、１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、エチル（Ｅｔ）、酢酸エチル（ｅａ、ＥｔＯＡｃ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、２−エトキシ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（ＥＥＤＱ）、ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート酢酸（ＨＡＴＵ）、酢酸（ＨＯＡｃ）、１−Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、イソ−プロパノール（ＩＰＡ）、リチウムヘキサメチルジシラザン（ＬｉＨＭＤＳ）、メタノール（ＭｅＯＨ）、融点（ｍｐ）、ＭｅＳＯ２−（メシル又はＭｓ）、メチル（Ｍｅ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、ｍ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）、質量スペクトル（ｍｓ）、メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）、Ｎ−カルボキシ無水物（ＮＣＡ）、Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）、二クロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）、フェニル（Ｐｈ）、プロピル（Ｐｒ）、イソ−プロピル（ｉ−Ｐｒ）、ポンド／平方インチ（ｐｓｉ）、ピリジン（ｐｙｒ）、室温（ｒｔ又はＲＴ）、tert−ブチルジメチルシリル又はｔ−ＢｕＭｅ２Ｓｉ（ＴＢＤＭＳ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ又はＥｔ３Ｎ）、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン１−オキシル（ＴＥＭＰＯ）、トリフラート又はＣＦ３ＳＯ２−（Ｔｆ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、１，１’−ビス−２，２���６，６−テトラメチルヘプタン−２，６−ジオン（ＴＭＨＤ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、トリメチルシリル又はＭｅ３Ｓｉ（ＴＭＳ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（ＴｓＯＨ又はｐＴｓＯＨ）、４−Ｍｅ−Ｃ６Ｈ４ＳＯ２−又はトシル（Ｔｓ）、及びＮ−ウレタン−Ｎ−カルボキシ無水物（ＵＮＣＡ）。接頭辞ノルマル（ｎ）、イソ−（ｉ−）、第二級（sec−）、第三級（tert−）及びネオを包含する従来の命名法は、アルキル部分と共に使用される場合、その慣用の意味を有する（J. Rigaudy and D. P. Klesney, Nomenclature in Organic Chemistry, IUPAC 1979 Pergamon Press, Oxford.）。
【０３６６】
本発明に包含され、本発明の範囲内にある、代表的な化合物の例は、以下の表に示される。後述のこれらの実施例及び調製法は、当業者が、本発明をより明確に理解し、実施することができるように提供される。これらは、本発明の範囲を限定するものと考えるべきではなく、単にそれを例示かつ代表するものと考えるべきである。
【０３６７】
一般に、本出願において使用される命名法は、ＩＵＰＡＣの体系的命名の生成のためのバイルシュタイン研究所（Beilstein Institute）のコンピュータシステムである、オートノム（AUTONOM）（商標）v.4.0に基づく。描写される構造とその構造に与えた名称の間に矛盾があれば、描写される構造をより重視されたい。加えて、構造又は構造の一部の立体化学が、例えば、太線又は点線により示されない場合、この構造又は構造の一部は、その全ての立体異性体を包含するものと解釈されたい。
【０３６８】
表Ｉは、一般式Ａ又は式Ｉ〜IIIのピリジノン化合物の例を描写している。
【０３６９】
【表１】
0005512707.tif 000046
0005512707.tif 000047
0005512707.tif 000048
0005512707.tif 000049
0005512707.tif 000050
0005512707.tif 000051
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0005512707.tif 000053
0005512707.tif 000054
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0005512707.tif 000059
0005512707.tif 000060
0005512707.tif 000061
0005512707.tif 000062
0005512707.tif 000063
【０３７０】
本明細書に記載されるピリジノン及びピリダジノン誘導体は、キナーゼ阻害剤、特に、Ｂｔｋ阻害剤である。これらの阻害剤は、哺乳動物において、Ｂｔｋ阻害及び／又はＢ細胞増殖の阻害に対して応答性のある疾患を含む、キナーゼ阻害に対して応答性のある１つ以上の疾患を処置するのに有用であることができる。いかなる特定の理論に束縛されるものではないが、本発明の化合物のＢｔｋとの相互作用により、Ｂｔｋ活性の阻害、ひいてはこれらの化合物の薬学的有用性がもたらされると考えられる。したがって、本発明は、Ｂｔｋ活性の阻害及び／又はＢ細胞増殖の阻害に対して応答性のある疾患を有する哺乳動物、例えば、ヒトの処置方法であって、そのような疾患を有する哺乳動物に、本明細書で提供される有効量の少なくとも１つの化学物質（chemical entity）を投与することを含む方法を包含する。有効濃度は、例えば、化合物の血液濃度をアッセイすることにより実験的に、あるいは生物学的利用能を計算することにより理論的に確定してもよい。Ｂｔｋに加えて、影響を受ける他のキナーゼには、他のチロシンキナーゼ及びセリン／トレオニンキナーゼが含まれるが、これらに限定されない。
【０３７１】
キナーゼは、増殖、分化、及び死（アポトーシス）などの基本的な細胞過程を制御するシグナル伝達経路において注目に値する役割を果たす。異常なキナーゼ活性は、多発性癌、自己免疫性及び／又は炎症性疾患、ならびに急性炎症反応などの広範な疾患に関与している。主要な細胞シグナル伝達経路におけるキナーゼの多面的な役割は、キナーゼ及びシグナル経路を標的とする新規薬物を同定するための重要な機会を提供する。
【０３７２】
実施態様は、自己免疫性及び／又は炎症性疾患、あるいはＢｔｋ活性及び／又はＢ細胞増殖の阻害に対して応答性のある急性炎症性反応を有する患者の処置方法を包含する。
【０３７３】
本発明の化合物及び組成物を使用して影響を与えることができる自己免疫性及び／又は炎症性疾患には、乾癬、アレルギー、クローン病、過敏性腸症候群、シェーグレン病、組織移植片拒絶、及び移植器官の超急性拒絶、喘息、全身性エリテマトーデス（及び関連する糸球体腎炎）、皮膚筋炎、多発性硬化症、強皮症、血管炎（ＡＮＣＡ関連及び他の血管炎）、自己免疫性溶血及び血小板減少状態、グッドパスチャー症候群（ならびに関連する糸球体腎炎及び肺出血）、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、慢性特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、アジソン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、糖尿病、敗血症性ショック、ならびに重症筋無力症が含まれるが、これらに限定されない。
【０３７４】
本明細書に含まれるものは、本明細書で提供される少なくとも１つの化学物質を、抗炎症性薬剤と組み合わせて投与する処置方法である。抗炎症性薬剤には、ＮＳＡＩＤ、非特異的及びＣＯＸ−２特異的シクロオキシゲナーゼ酵素阻害剤、金化合物、コルチコステロイド、メトトレキサート、腫瘍壊死因子受容体（ＴＮＦ）受容体アンタゴニスト、免疫抑制剤及びメトトレキサートが含まれるが、これらに限定されない。
【０３７５】
ＮＳＡＩＤの例には、イブプロフェン、フルビプロフェン、ナプロキセン及びナプロキセンナトリウム、ジクロフェナク、ジクロフェナクナトリウムとミソプロストールの組み合わせ、スリンダック、オキサプロジン、ジフルニサル、ピロキシカム、インドメタシン、エトドラク、フェノプロフェンカルシウム、ケトプロフェン、ナトリウムナブメトン、スルファサラジン、トルメチンナトリウム、及びヒドロキシクロロキンが含まれるが、これらに限定されない。ＮＳＡＩＤの例には、セレコキシブ、バルデコキシブ、ルミラコキシブ及び／又はエトリコキシブなどのＣＯＸ−２特異的阻害剤も含まれる。
【０３７６】
いくつかの実施態様では、抗炎症性薬剤はサリチル酸塩である。サリチル酸塩には、アセチルサリチル酸又はアスピリン、サリチル酸ナトリウム、ならびにサリチル酸コリン及びマグネシウムが含まれるが、これらに限定されない。
【０３７７】
抗炎症性薬剤はまた、コルチコステロイドであってよい。例えば、コルチコステロイドは、コルチゾン、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム、又はプレドニゾンであってよい。
【０３７８】
更なる実施態様では、抗炎症性薬剤は、金チオリンゴ酸ナトリウム又はオーラノフィンなどの金化合物である。
【０３７９】
本発明はまた、抗炎症性薬剤が、代謝阻害剤、例えば、メトトレキサートなどのジヒドロ葉酸還元酵素阻害剤、又はレフルノミドなどのジヒドロオロト酸脱水素酵素阻害剤である実施態様を包含する。
【０３８０】
本発明の他の実施態様は、少なくとも１つの抗炎症性化合物が、抗Ｃ５モノクローナル抗体（エクリズマブ又はパキセリズマブなど）、ＴＮＦアンタゴニスト、例えば、抗ＴＮＦαモノクローナル抗体である、エタネルセプト、又はインフリキシマブである組み合わせに関する。
【０３８１】
本発明の更に他の実施態様は、少なくとも１つの活性薬剤が、免疫抑制化合物、例えば、メトトレキサート、レフルノミド、シクロスポリン、タクロリムス、アザチオプリン、及びミコフェノール酸モフェチルより選択される免疫抑制化合物である組み合わせに関する。
【０３８２】
ＢＴＫを発現するＢ細胞及びＢ細胞前駆体は、これらに限定されないが、Ｂ細胞リンパ腫、リンパ腫（ホジキン及び非ホジキンリンパ腫を包含する）、毛様細胞リンパ腫、多発性骨髄腫、慢性及び急性骨髄性白血病ならびに慢性及び急性リンパ性白血病などのＢ細胞悪性腫瘍の病理に関与している。
【０３８３】
ＢＴＫは、Ｂ系列リンパ系細胞におけるＦａｓ／ＡＰＯ−１（ＣＤ−９５）死誘導シグナル伝達複合体（ＤＩＳＣ）の阻害剤であることが示されている。白血病／リンパ腫細胞の運命は、ＤＩＳＣにより活性化されるカスパーゼの相反するアポトーシス促進効果とＢＴＫ及び／又はその基質を伴う上流の抗アポトーシス調節機構との間の均衡に存在しうる（Vassilev et al., J. Biol. Chem. 1998, 274, 1646-1656）。
【０３８４】
ＢＴＫ阻害剤が化学増感剤として有用であり、それゆえ他の化学療法薬、特にアポトーシスを誘導する薬物と組み合わせる際に有用であることも発見されている。化学増感ＢＴＫ阻害剤と組み合わせて使用することができる他の化学療法薬の例には、トポイソメラーゼＩ阻害剤（カンプトテシン又はトポテカン）、トポイソメラーゼII阻害剤（例えば、ダウノマイシン及びエトポシド）、アルキル化剤（例えば、シクロホスファミド、メルファラン及びＢＣＮＵ）、チューブリン指向剤（例えば、タキソール及びビンブラスチン）、及び生物学的薬剤（例えば、抗ＣＤ２０抗体などの抗体、ＩＤＥＣ８、免疫毒素、及びサイトカイン）が含まれる。
【０３８５】
Ｂｔｋ活性は、第９及び第２２染色体の部分の転座によりもたらされるｂｃｒ−ａｂｌ融合遺伝子を発現するいくつかの白血病にも関連している。この異常は、一般に、慢性骨髄性白血病に認められる。Ｂｔｋはｂｃｒ−ａｂｌキナーゼにより恒常的にリン酸化され、これが下流の生存シグナルを開始し、これがｂｃｒ−ａｂｌ細胞におけるアポトーシスを回避する（N. Feldhahn et al. J. Exp. Med. 2005 201(11):1837-1852）。
【０３８６】
本発明の化合物は、多種多様な経口投与剤形及び担体で処方しうる。経口投与は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル、液剤、乳剤、シロップ剤、又は懸濁剤の形態で行うことができる。本発明の化合物は、他の投与経路の中でも、持続的（静脈内点滴）局所非経口的、筋肉内、静脈内、皮下、経皮（透過促進剤を含みうる）、舌下、経鼻、吸入及び坐薬投与を含む他の投与経路により投与されたときに、有効である。好ましい投与様式は、一般に、苦痛の度合い及び有効成分に対する患者の反応に応じて調節することができる、好都合な一日投与レジメンを使用する経口投与である。
【０３８７】
本発明の化合物、ならびにそれらの薬学的に使用しうる塩は、１種以上の従来の賦形剤、担体、又は希釈剤と共に、医薬組成物の形態及び単位投薬形態にしてもよい。医薬組成物及び単位投薬形態は、追加の活性化合物又は成分を伴うか又は伴わない、従来の割合の従来の成分を含むものであってよく、単位投薬形態は、利用すべき所期の１日用量範囲に見合う、任意の好適な有効量の活性成分を含んでもよい。医薬組成物は、経口使用のために、錠剤又は充填カプセル剤などの固体として、半固体として、粉末として、徐放製剤として、又は液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、又は充填カプセル剤などの液体として；あるいは直腸内又は膣内投与用の坐剤の剤形で；あるいは非経口使用のために無菌注射液の剤形で利用してもよい。典型的な製剤は、約５％〜約９５％の活性化合物（w/w）を含む。用語「製剤」又は「投与剤形」は、活性化合物の固体及び液体製剤の両方を含むことが意図されており、当業者は、活性成分が、標的臓器又は組織、及び所望の用量及び薬物動態パラメーターに応じて、異なる製剤として存在することができることを理解するであろう。
【０３８８】
本明細書で使用される用語「賦形剤」は、一般的に安全で、非毒性であり、生物学的にも、それ以外でも望ましくないものでない、医薬組成物の調製に有用である化合物を表し、獣医学的使用ならびにヒトに対する薬学的使用を許容しうる賦形剤を含む。本発明の化合物は単独で投与することができるが、一般的には、意図した投与経路及び標準的な製薬法に関して選択された１種以上の好適な医薬賦形剤、希釈剤又は担体と混合して投与する。
【０３８９】
「薬学的に許容しうる」とは、一般的に安全で、非毒性であり、生物学的にも、それ以外でも望ましくないものでない、医薬組成物の調製に有用であるものを意味し、獣医学用ならびにヒトに対する薬学的使用を許容しうるものを含む。
【０３９０】
活性成分の「薬学的に許容しうる塩」の形態はまた、まず非塩形態においては存在しない望ましい薬物動態学的特性を活性成分に付与し、そして身体におけるその治療活性の点で活性成分の薬力学に良い影響を与えることさえある。化合物の「薬学的に許容しうる塩」という語句は、薬学的に許容することができ、親化合物の所望の薬理学的活性を有する塩を意味する。そのような塩には以下が含まれる：（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸で形成される酸付加塩；又は酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、ショウノウスルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などの有機酸で形成される酸付加塩；あるいは（２）親化合物に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオンもしくはアルミニウムイオンにより置換されているか；又はエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミンなどの有機塩基と配位結合するかのいずれかの場合に形成される塩。
【０３９１】
固体形態の製剤には、粉末剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤及び分散性顆粒剤が含まれる。固体担体は、希釈剤、風味剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、保存剤、錠剤崩解剤又はカプセル化材料としても作用しうる１種以上の物質であってよい。粉末剤では、担体は、一般に、微粉化した活性成分との混合物である微粉化した固体である。錠剤では、活性成分は、一般に、必要な結合能力を有する担体と好適な割合で混合され、所望の形状及び大きさに成形される。好適な担体には、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ロウ、カカオバターなどが含まれるが、これらに限定されない。固体形態の製剤は、活性成分に加えて、着色剤、風味剤、安定剤、緩衝剤、人工及び天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含有してもよい。
【０３９２】
液体製剤もまた経口投与に適しており、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、水性液剤、水性懸濁剤を含む液体製剤が含まれる。これらには、使用の直前に液体形態の製剤に変換されることが意図される固体形態の製剤が含まれる。乳剤は、溶液、例えば、プロピレングリコール水溶液で調製してもよく、あるいはレシチン、ソルビタンモノオレアート又はアカシアなどの乳化剤を含有してもよい。水性液剤は、活性成分を水に溶解し、好適な着色剤、風味剤、安定剤及び増粘剤を加えることにより調製することができる。水性懸濁剤は、微粉化した活性成分を、天然又は合成ガム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及び他の周知の懸濁化剤などの粘性材料と共に水に分散することにより調製することができる。
【０３９３】
本発明の化合物は、非経口投与（例えば、注射、例としてはボーラス注入又は持続注入による）のために処方してもよく、アンプル、充填済注射器（pre-filled syringes）、小量注入容器に単位用量形態で、又は防腐剤を添加した複数回投与用容器中に存在しうる。組成物は、油性又は水性ビヒクル中の懸濁剤、液剤又は乳剤、例えばポリエチレングリコール水溶液中の液剤のような形態をとってもよい。油性又は非水性担体、希釈剤、溶媒又はビヒクルの例には、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えば、オリーブ油）及び注射用有機エステル類（例えば、オレイン酸エチル）が含まれ、防腐剤、湿潤剤、乳化剤もしくは懸濁化剤、安定剤及び／又は分散剤などの配合剤を含有してもよい。代替的には、活性成分は、好適なビヒクル、例えば滅菌した、発熱物質を含まない水を用いて使用前に構成されるための、滅菌固体の無菌分離によるか又は溶液から凍結乾燥することにより得られる粉末形態であってもよい。
【０３９４】
本発明の化合物は、軟膏、クリーム剤、又はローション剤として、又は経皮貼布として表皮に局所投与するために処方してもよい。軟膏及びクリーム剤は、例えば、適切な増粘剤及び／又はゲル化剤を添加した水性又は油性基剤と共に処方してもよい。ローション剤は水性又は油性基剤と共に処方してもよく、一般に、１個以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤、又は着色剤も含む。口腔内の局所投与に好適な製剤には、風味付けした基剤、通常、スクロース及びアカシア又はトラガカント中に活性化剤を含むトローチ剤；ゼラチン及びグリセリン又はスクロース及びアカシアなどの不活性基剤中に活性成分を含むパステル剤；ならびに好適な液体担体中に活性成分を含む洗口剤が含まれる。
【０３９５】
本発明の化合物は坐剤としての投与のために処方してもよい。脂肪酸グリセリド又はカカオバターの混合物などの低融点ロウを最初に溶融し、活性化合物を例えば撹拌により均質に分散する。次に均質溶融混合物を、都合のよい大きさの成形型に注いで、冷却及び固化させる。
【０３９６】
本発明の化合物は膣内投与用に処方してもよい。活性成分に加えてそのような担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム又はスプレーが適切であることが、当技術分野で公知である。
【０３９７】
本発明の化合物は、経鼻投与用に処方してもよい。液剤又は懸濁剤は、例えば点滴器、ピペット又はスプレーなどの従来の手段により直接鼻腔に塗布する。製剤は単回又は複数回投与形態で提供しうる。点滴器又はピペットの後者の場合、これは、適切な所定量の液剤又は懸濁剤を患者が投与することで達成しうる。スプレーの場合、これは、例えば計量噴霧スプレーポンプにより達成しうる。
【０３９８】
本発明の化合物は、特に、鼻内投与を含む、気道へのエアゾール投与用に処方してもよい。化合物は、一般に、例えば５ミクロン以下のオーダーの小さな粒径を有する。このような粒径は、例えば微粉化など、当技術分野で公知の方法により得ることができる。有効成分は、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、もしくはジクロロテトラフルオロエタン、又は二酸化炭素、あるいは他の好適なガスなどの適切な噴霧剤を用いた加圧パック内で提供される。エアゾールはまた、好都合には、レシチンなどの界面活性剤を含有しうる。薬物の用量は計量弁により調節されうる。代替的には、活性成分は、乾燥粉末、例えば、乳糖、デンプン、デンプン誘導体、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルピロリジン（ＰＶＰ）などの適切な粉末基剤中の化合物の粉末混合物の形態で提供されうる。粉末担体は鼻腔内でゲルを形成する。粉末組成物は、例えばゼラチンのカプセルもしくはカートリッジ、又はブリスターパックの単位用量形態で存在してもよく、これから粉末剤が吸入器により投与されうる。
【０３９９】
所望であれば、製剤は、活性成分の徐放又は制御放出投与に適合するように、腸溶コーティングを用いて調製することができる。例えば、本発明の化合物は経皮又は皮下薬物送達装置内に処方することができる。これらの送達系は、化合物の徐放が必要であり、患者の治療レジメンに対するコンプライアンスが重要である場合に有益である。経皮送達系における化合物はしばしば、皮膚付着固体支持体に付着させる。目的の化合物はまた、浸透向上剤、例えばAzone（１−ドデシルアザ−シクロヘプタン−２−オン）と組み合わせることができる。徐放出送達系は、手術又は注入により皮下層に皮下的に挿入される。皮下インプラントは、脂溶性膜、例えばシリコーンゴム、又は生物分解性ポリマー、例えばポリ乳酸中に化合物を封入する。
【０４００】
医薬担体、希釈剤及び賦形剤を伴った適切な製剤は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvaniaに記載されている。熟練した製剤科学者は、本発明の組成物を不安定にしたり、あるいはその治療活性を損なうことなく、特定の投与経路のための多数の製剤を提供するために、本明細書の教示の範囲内で製剤を変更しうる。
【０４０１】
本発明の化合物を水又は他のビヒクル中でより可溶性にするためのその変更は、例えば、わずかな変更（塩形成、エステル化など）により容易に達成することができ、それは十分に、当技術分野における通常の技術の範囲内である。また、患者における最大限の有益な効果のために本発明の化合物の薬物動態を管理する目的で、特定の化合物の投与経路及び投薬レジメンを変更することもまた、十分に、当技術分野における通常の技術の範囲内である。
【０４０２】
本明細書で使用される用語「治療有効量」は、個体における疾患の症状を軽減するために必要な量を意味する。用量は、それぞれの特定の症例における個別の要件に適合される。用量は、治療される疾患の重篤度、患者の年齢及び身体全体の健康状態、患者が治療を受けている他の医薬、投与経路及び形態、ならびに関与する医師の好み及び経験などの多数の要因に応じて広い範囲で変化させることができる。経口投与では、１日あたり約０．０１〜約１０００mg／kg体重の１日投与量が、単独療法及び／又は併用療法で適切である。好ましい１日投与量は、１日あたり、約０．１〜約５００mg／kg体重、より好ましくは０．１〜約１００mg／kg体重、最も好ましくは１．０〜約１０mg／kg体重である。したがって、７０kgの人に対する投与では、投与量範囲は、１日あたり約７mg〜０．７ｇであろう。１日投与量は、単回投与として又は分割投与で、典型的には１日あたり１〜５回投与で投与することができる。一般に、処置は、化合物の最適用量未満の少量の投与量で始められる。その後、投与量は、個別の患者に最適な効果が達成されるまで少量ずつ増加される。本明細書に記載されている疾患を処置する通常の技術を有する当業者は、過度の実験を行うことなく、個人的な知識、経験及び本出願の開示に拠り、所与の疾患及び患者のために、治療有効量の本発明の化合物を確認することが可能となるであろう。
【０４０３】
医薬製剤は、好ましくは単位投薬形態である。そのような形態では、製剤は、適量の活性成分を含有する単位用量に細分化される。単位投薬形態は、パッケージ製剤であることができ、そのパッケージは、パケット錠剤、カプセル剤及びバイアル又はアンプル中の粉末剤などの製剤の別個の分量を含有する。また、単位投薬形態は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤、又はトローチ剤自体であることができるか、あるいはそれはこれら任意のものの適切な数のパッケージ形態であることができる。
【０４０４】
実施例
実施例１．  ４−ブロモ−２−フルオロ−６−メチルベンズアミド
【化４４】
0005512707.tif 000064
４−ブロモ−２−フルオロ−６−メチル安息香酸（２００ｇ）をＴＨＦ １Ｌに溶解し、カルボニルジイミダゾール（１８０ｇ、１．３当量）で少量ずつ処理した。反応混合物を周囲温度で約３時間撹拌し、次に水酸化アンモニウム水溶液（４００mL）を加えてクエンチした。得られた反応混合物を周囲温度で一晩攪拌し、次に減圧下で約０．５Ｌの容量に濃縮した。得られたスラリーを、水１Ｌを加えて希釈した。沈殿した生成物を濾過により単離し、水（３×３００mL）で洗浄し、真空下、約６０℃で乾燥させて、生成物１７４ｇ（単離収率８７％）を得た。
【０４０５】
実施例２．  ４−シクロプロピル−２−フルオロ−６−メチルベンズアミド
【化４５】
0005512707.tif 000065
トルエン（１００mL）及び水（１０mL）中の４−ブロモ−２−フルオロ−６−メチルベンズアミド（１０ｇ）、シクロプロピルボロン酸（４．８７ｇ、１．２５当量）、トリシクロヘキシルホスフィン（７２５mg、０．０６当量）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（４４６mg、０．０１当量）及び炭酸カリウム（１７．９g、３当量）の混合物を、不活性（窒素）環境下、還流しながら約２４時間撹拌した。次に、反応混合物を約６０℃に冷却し、１０％水酸化アンモニウム水溶液（６０mL）、次に酢酸エチル（６０mL）で処理した。層を分離し、有機相をブラインで洗浄し、濾過して、粒子状物質を除去した。抽出物を減圧下で約３０mLに濃縮して、スラリーを得た。これをヘプタン（８０mL）及び酢酸エチル（２０mL）で希釈し、次に加熱還流して、全ての固体を溶解した。得られた溶液をゆっくりと室温に冷却して、生成物を晶出させた。沈殿した生成物を濾過により単離し、酢酸エチル−ヘプタン（１：１）混合物（６０mL）で洗浄し、真空下、約６０℃で乾燥させて、生成物６．８５ｇ（単離収率８２．３％）を得た。
【０４０６】
実施例３．  ６−シクロプロピル−８−フルオロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
【化４６】
0005512707.tif 000066
２−メチルテトラヒドロフラン（ＭｅＴＨＦ；２２３mL）中の４−シクロプロピル−２−フルオロ−６−メチルベンズアミド（３７．２ｇ、０．１９mol）の溶液に、１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（２９．８ｇ、０．２５mol）を加えた。混合物を６０℃に２時間加熱し、次にＭｅＴＨＦ約１００mLを真空下で留去して、メタノールを除去した。反応混合物を再び５５℃に加熱し、ＴＨＦ中のカリウムtert−ブトキシド、１M溶液（２８９mL、０．２９mol）を滴下した。６０℃で１時間攪拌後、反応混合物を室温まで冷却し、ＨＣｌ、１M溶液（２８９mL、０．２９mol）に注ぎ、次にＴＨＦ／ＭｅＴＨＦを６０℃で留去して、結晶化した。蒸留の間、ＩＰＡ（２２３mL）をゆっくりと加えた。ＴＨＦ／ＭｅＴＨＦの大部分を除去した後、溶液を周囲温度まで冷却した。所望の生成物をＩＰＡ／水から晶出させ、濾過により回収し、水及び冷ＩＰＡで洗浄した。フィルターケーキを、真空下、５０℃で乾燥させて、標記化合物３０．１ｇ（単離収率７７％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）２０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０７】
実施例４．  ２−クロロ−６−（６−シクロプロピル−８−フルオロ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ベンズアルデヒド。
【化４７】
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方法Ａ：  １Ｌ反応器に、６−シクロプロピル−８−フルオロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（６５ｇ、０．３２mol）、２−ブロモ−６−クロロベンズアルデヒド（８４．２ｇ、０．３８mol）、ヨウ化銅（Ｉ）（１２．２ｇ、６４．０mmol）及び炭酸カリウム（８８．４ｇ、０．６４mol）を入れた。反応器を排気し、窒素で逆充填した。このシーケンスを３回繰り返した。次に、ＤＭＦ（６５０mL）を加え、得られた混合物を１２０℃に２０時間加熱した。反応混合物を約７０℃まで冷却し、ＴＨＦ（９７５mL）を加えた。次に、得られた混合物を周囲温度まで冷却し、その後、セライト（商標）パッドを通して濾過した。濾液を、ＴＨＦを留去しながら、真空下で濃縮した。結晶化を約６０℃でＤＭＦ／ＩＰＡ／Ｈ２Ｏ（１０／５／２）を用いて行い、ゆっくりと冷却しながら、物質を一晩熟成させた。所望の生成物を濾過により回収し、ＩＰＡ／Ｈ２Ｏで洗浄した。フィルターケーキを、真空下、７０℃で一晩乾燥させて、標記化合物６５．４ｇ（単離収率６０％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）３４１、３４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０８】
方法Ｂ：  １００mL丸底フラスコに、６−シクロプロピル−８−フルオロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（２ｇ、９．８４mmol）及びＨＭＤＳ（１４．０mL）を入れて、ＴＦＡ（２２．４mg、１５．２μl、０．２mmol）を懸濁液に加えた。得られた混合物を１２２℃に５時間加熱し、次に過剰ＨＭＤＳをロータリーエバポレーターにより蒸留した。２−クロロ−６−フルオロベンズアルデヒド（１．６４ｇ、１０．３mmol）、炭酸カリウム（１．３６ｇ、９．８４mmol）、エトキシトリメチルシラン（３．４９ｇ、２９．５mmol）及びＤＭＦ（２０．０mL）を得られた残留物に加え、反応混合物を撹拌しながら８０℃に５時間加熱した。溶液を室温まで冷却し、ＩＰＡ ６mL及び水１４mLを溶液に加えて、生成物を晶出させた。約４時間周囲温度で撹拌後、結晶性生成物を濾過により回収し、ＩＰＡ／Ｈ２Ｏで洗浄した。フィルターケーキを、真空オーブン下、５０℃で一晩乾燥させて、標記化合物１．９７ｇ（単離収率５９％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）３４１、３４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０９】
実施例５．  ２−（３−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル）−６−シクロプロピル−８−フルオロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
【化４８】
0005512707.tif 000068
２−クロロ−６−（６−シクロプロピル−８−フルオロ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ベンズアルデヒド（６４．６ｇ、０．１９mol）をＤＣＭ（６５０mL）に溶解し、次にＩＰＡ（３２５mL）を溶液に加えた。４℃で、ＮａＢＨ４（７．１５ｇ、０．１９mol）を少量ずつ反応混合物に加え、次に得られた溶液を１時間撹拌した。反応を水（１７０mL）によりクエンチし、次に混合物をセライトパッドを通して濾過した。ＤＣＭ層を相分離により回収し、ＤＣＭを留去し、同じ時にＩＰＡを加えた。所望の生成物をＩＰＡから晶出させ、濾過により回収し、冷ＩＰＡで洗浄した。フィルターケーキを、真空下、７０℃で乾燥させて、標記化合物５６．３ｇ（単離収率８６．６％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）３４３、３４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１０】
実施例６．  ６−シクロプロピル−８−フルオロ−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛１−メチル−５−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
【化４９】
0005512707.tif 000069
２Ｌ反応器に、２−（３−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル）−６−シクロプロピル−８−フルオロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（６２．５ｇ、０．１８mol）、１−メチル−３−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（１０８ｇ、０．２５mol）、ＰＣｙ３（３．２ｇ、１１．５mmol）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１．２７ｇ、５．７mmol）及びＫ２ＣＯ３（５４．６ｇ、０．３８mol）を順番に加えた。反応器を排気し、窒素で逆充填した。このシーケンスを３回繰り返した。次に、２０％ １，４−ジオキサン水溶液（１Ｌ）を反応混合物に加えた。得られた混合物を８８℃に加熱して、穏やかに還流し、窒素雰囲気下で１時間撹拌した。１−メチル−３−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン７ｇを更に反応溶液に加えて、反応を完了させた。２時間の反応時間の後、浴温度を７０℃に下げ、温度を７０℃より高く保持しながら、水６００mLを反応混合物にゆっくりと加えた。播種により物質が現れ始め、スラリーを５℃まで冷却した。固体物質を濾過により回収し、ＭｅＯＨ（３００mL）で洗浄した。粗固体を、ＤＣＭ（１．３Ｌ）及びＭｅＯＨ（１５０mL）を用いて再び溶解した。水（３９０mL）中のトリチオシアヌル酸トリナトリウム塩（１００ｇ）を溶液に加え、次に得られた混合物を周囲温度で２時間激しく撹拌し、セライトパッドを通して濾過した。ＤＣＭ層を相分離により回収し、活性炭（２２ｇ）を加えた後、得られた混合物を室温で更に２時間撹拌し、次に短いセライトパッドを通して濾過した。濾液を加熱して、ＤＣＭを窒素雰囲気下で蒸留し、エタノールを加えて、ＤＣＭを置き換えた。播種により所望の生成物がエタノールから晶出し始め、５℃に冷却後結晶物質を濾過により回収し、冷ＥｔＯＨで洗浄した。フィルターケーキを、真空オーブン下、７０℃で乾燥させて、標記化合物９１．７ｇ（単離収率８３％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）６０７（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００MHz、ＤＭＳＯ−ｄ６）δppm０．８２−０．９１（ｍ、２Ｈ）１．０４−１．１４（ｍ、２Ｈ）２．０１−２．１３（ｍ、１Ｈ）２．２０（s、３Ｈ）２．３８−２．４６（ｍ、４Ｈ）２．９７−３．０９（ｍ、４Ｈ）３．５８（ｓ、３Ｈ）４．１５−４．３６（ｍ、２Ｈ）４．７７（ｔ、Ｊ＝４．３４Ｈz、１Ｈ）６．５９（ｄｄ、Ｊ＝７．５５、１．８９Hz、１Ｈ）６．９９（ｄｄ、Ｊ＝１３．６０、１．５１Hz、１Ｈ）７．２１（ｄ、Ｊ＝９．０６Hz、１Ｈ）７．２６（ｄ、Ｊ＝１．５１Hz、１Ｈ）７．２８−７．３８（ｍ、４Ｈ）７．３９−７．４６（ｍ、１Ｈ）７．４８−７．５６（ｍ、１Ｈ）７．８５（ｄ、Ｊ＝３．０２Hz、１Ｈ）８．３７（ｓ、１Ｈ）８．５７（ｄ、Ｊ＝２．２７Hz、１Ｈ）。
【０４１１】
実施例７．  ３−tert−ブチル−５−フルオロ−ベンズアルデヒド
【化５０】
0005512707.tif 000070
ブロモ−３−tert−ブチル−５−フルオロベンゼン（３２３．２ｇ、１．４モル）をＴＨＦ（３．３Ｌ）に溶解し、−１０℃に冷却した。ｉＰｒＭｇＣｌ（ＴＨＦ中２M溶液、０．５当量、３５０mL）を２０分間かけて、その後ｎＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５M溶液、１．０当量、５６０mL）を２時間かけて加えた。ＤＭＦ（４当量、４５０mL）を１時間かけて加え、次に４５分間撹拌し、３M ＨＣｌ（１０００mL）でクエンチした。層を分離し、水性画分を水（１Ｌ）で希釈し、酢酸エチル（１Ｌ）で抽出した。有機画分を合わせ、水（２×２Ｌ）で洗浄した。有機画分を濃縮して、橙色の油状物（２５２ｇ、定量）を得て、次の反応で直接使用した。
【０４１２】
実施例８．  １−tert−ブチル−３−ジメトキシメチル−５−フルオロ−ベンゼン
【化５１】
0005512707.tif 000071
３−tert−ブチル−５−フルオロ−ベンズアルデヒド（２５２ｇ、１．４モル）を、メタノール（４容量、１０００mL）及びオルトギ酸トリメチル（１容量、２５２mL）に溶解した。トルエンスルホン酸（３．４％w/w、６ｇ）を一度に加え、得られた溶液を室温で１時間撹拌した。トリエチルアミン（０．１２容量、３０mL）を加え、反応物を油状物に濃縮し、次に激しく混合しながら酢酸エチル（３Ｌ）、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、１Ｌ）及び水（１Ｌ）に再懸濁した。有機相を更なる水（１Ｌ）で洗浄し、研磨濾過し、次に濃縮して、橙色の油状物（３１１．２ｇ、９８．５％）を得て、次の反応で直接使用した。
【０４１３】
実施例９．  ４−tert−ブチル−２−ジメトキシメチル−６−フルオロ−安息香酸
【化５２】
0005512707.tif 000072
１−tert−ブチル−３−ジメトキシメチル−５−フルオロ−ベンゼン（３３３ｇ、１．４７モル）をＴＨＦ（１０容量、３．３Ｌ）に溶解し、−７０℃に冷却した。secＢｕＬｉ（シクロヘキサン中１．４M、１．０当量、１０００mL）を１．５時間かけて滴下した。溶液を−７０℃で１時間撹拌し、次に、激しい攪拌を維持しながら、ＣＯ２ガスを、焼結ガラスガス分散管を介して、反応物に加えた。溶液から過剰ＣＯ２を放出するために適切に通気しながら、激しく攪拌して、反応物を温まるにまかせた。一旦、内部温度が＋１０℃に到達したら、反応を水（３Ｌ）、その後濃ＨＣｌ（１．１５当量、１４０mL）でクエンチした。水性画分を酢酸エチル（１Ｌ）に抽出し、合わせた有機画分を合わせ、水（２×１Ｌ）で洗浄し、次にヘプタンによる溶媒置換により濃縮した。得られた微結晶を濾過し、ヘプタンで洗浄し、次に、真空下、Ｎ２スイープを用い室温で乾燥させて、２２０．３ｇ（５５．３％）を得た。
【０４１４】
実施例１０．  ６−tert−ブチル−８−フルオロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン
【化５３】
0005512707.tif 000073
４−tert−ブチル−２−ジメトキシメチル−６−フルオロ−安息香酸（２２０．３ｇ、０．８１５モル）を、エタノール（２容量、４４０mL）及び酢酸（０．５容量、１１０mL）に溶解した。ヒドラジン水和物（１．５当量、６１mL）を加え、溶液を８０℃で６時間撹拌した。混合物を室温に一晩、次に氷浴中で冷却し、次に濾過し、冷エタノールで洗浄した。微細な白色の結晶を、真空オーブン中、Ｎ２スイープを用い、１００℃で乾燥させて、６−tert−ブチル−８−フルオロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン１５４．７ｇ（８６％）を得た。
【０４１５】
実施例１１．  ２−（６−tert−ブチル−８−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−６−クロロ−ベンズアルデヒド
【化５４】
0005512707.tif 000074
３Ｌ丸底フラスコに、６−tert−ブチル−８−フルオロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン（１３２．３ｇ、０．６mol）、２−クロロ−６−フルオロベンズアルデヒド（１０４．８ｇ、０．６６mol）及び炭酸セシウム（１１７．４ｇ、０．３６mol）を加えた。フラスコを排気し、窒素で３回逆充填した。次に、エトキシトリメチルシラン（１４２ｇ、１．２mol）及びＤＭＦ（１．６Ｌ）を反応フラスコに加え、得られた混合物を６０℃に加熱した。４時間撹拌した後、溶液を周囲温度まで冷却し、Ｈ２Ｏ ８００mLを滴下して、反応物をクエンチした。所望の生成物がＤＭＦ及び水混合物から沈殿し始めた。５℃まで冷却した後、固体を濾過により回収し、ＤＭＦ／水（２／１、７５０mL、６℃に予冷）及びＨ２Ｏ（４００mL）で洗浄した。フィルターケーキを、真空オーブン下、６５℃で一晩乾燥させて、標記化合物１４７ｇ（単離収率６８．２％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）３５８、３６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１６】
実施例１２．  ６−tert−ブチル−２−（３−クロロ−２−ヒドロキシメチル−フェニル）−８−フルオロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン
【化５５】
0005512707.tif 000075
２−（６−tert−ブチル−８−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−６−クロロ−ベンズアルデヒド（１２５ｇ、０．３５mol）を、攪拌しながら、室温でＤＣＭ（１Ｌ）に溶解し、次にＩＰＡ  ０．５Ｌを溶液に加えた。得られた溶液を４℃まで冷却し、ＮａＢＨ４（５．９ｇ、０．１６mol）を少量ずつ加えた。３０分間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（２００mL）を加えて、反応物をクエンチした。有機層を相分離により回収し、更なるＩＰＡ（１．６Ｌ）を約８０℃にて同じ時に加え、ＤＣＭを溶液から留去させた。播種により、約３０℃で所望の生成物がＩＰＡから晶出し始め、次に水（７５０mL）を溶液に滴下した。得られた溶液を５℃まで冷却し、濾過して、結晶物質を回収した。フィルターケーキをＩＰＡ／水（２／１、４５０mL、５℃に予冷）で洗浄し、真空オーブン下、６５℃で一晩乾燥させて、標記化合物８２．３ｇ（単離収率６５．５％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）３６０、３６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１７】
実施例１３．
【化５６】
0005512707.tif 000076
出発臭化物（２００ｇ）、ピナコラトジボロン（１６１ｇ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２．３８ｇ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（７．５７ｇ）、ＫＯＡｃ（２４２ｇ）、及びジオキサン（１２００mL）の混合物を撹拌し、３回脱ガスした。混合物を１００℃で２時間加熱し、次に６５℃に冷却した。スラリーを、セライト（１００ｇ）のパッドを通して濾過した。ケーキをジオキサン８００mLで洗浄した。濾液を真空下で８００mLに蒸留した。残留物を６５℃に加熱した。ヘプタン（１２００mL）を１時間かけてゆっくりと加えた。スラリーを室温に冷却し、氷浴中で４時間更に冷却した。生成物を濾過により単離し、５℃に予冷したヘプタン（５００mL）とジオキサン（２５０mL）の混合溶液で洗浄した。ケーキを７０℃の真空オーブンで一晩乾燥させた。生成物、１−メチル−３−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オンを褐色の固体として得た（１７８ｇ、収率７９％）。
【０４１８】
実施例１４．  ６−tert−ブチル−８−フルオロ−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛１−メチル−５−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン
【化５７】
0005512707.tif 000077
２Ｌ反応器に、６−tert−ブチル−２−（３−クロロ−２−ヒドロキシメチル−フェニル）−８−フルオロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン（６４ｇ、０．１８mol）、１−メチル−３−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（９０．５ｇ、０．２１mol）、ＰＣｙ３（３．０ｇ、１０．７mmol）、Ｐｄ（ｄｂａ）２（３．１ｇ、５．４mmol）及びＫ２ＣＯ３（４９ｇ、０．３６mol）を順番に加えた。反応器を排気し、窒素で逆充填した。このシーケンスを３回繰り返した。次に、２０％１，４−ジオキサン水溶液を反応混合物に加えた。得られた混合物を８８℃に加熱して、穏やかに還流し、窒素雰囲気下、１．５時間撹拌した。２時間の反応時間の後、浴温度を８０℃に下げ、温度を７０℃より高く保持しながら、ＩＰＡ １．３Ｌを反応混合物にゆっくりと加えた。物質が現れ始め、攪拌しながら、スラリーを室温まで冷却した。固体物質を濾過により回収し、ＩＰＡ、水、次に再びＩＰＡで洗浄した。粗固体をＤＣＭ（７８０mL）及びＭｅＯＨ（１００mL）で再び溶解した。溶液に、トリチオシアヌル酸トリナトリウム塩、１５％水溶液（４９０mL）を加え、次に得られた混合物を周囲温度で２時間激しく撹拌した。活性炭（９．７ｇ）及び珪藻土（９．７ｇ）を溶液に加えた後、得られた混合物を室温で更に２時間撹拌し、次に短い珪藻土のパッドを通して濾過した。ＤＣＭ層を相分離により回収し、水層を更なるＤＣＭ（４９０mL）で抽出した。合わせた有機物をＨＣｌ、１．０M溶液（７８０mL）で希釈し、次に、ＤＣＭを、真空下、ロータリーエバポレーターにより除去した。蒸発の間、ＩＰＡを混合物に加えて、ＤＣＭを完全に追いやった。酸性水溶液をＮＨ４ＯＨ、３０％溶液で滴定して、この物質を周囲温度で滴下して取り出した。所望の生成物がＩＰＡ／水から晶出し始め、結晶物質を濾過により回収し、水及びＩＰＡで洗浄した。フィルターケーキを、真空オーブン下、６０℃で乾燥させて、標記化合物９２．４ｇ（単離収率８３．５％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）６２４（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００MHz、ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ ppm １．３８（ｓ、９Ｈ）２．２０（ｓ、３Ｈ）２．３９−２．４６（ｍ、４Ｈ）２．９９−３．０７（ｍ、４Ｈ）３．５８（ｓ、３Ｈ）４．３０−４．３９（ｍ、２Ｈ）４．５８（ｔ、Ｊ＝５．３１Hz、１Ｈ）７．２１（ｄ、Ｊ＝９．０９Hz、１Ｈ）７．２９（ｄ、Ｊ＝２．５３Hz、１Ｈ）７．３５（ｄｄ、Ｊ＝９．０９、３．０３Hz、１Ｈ）７．３７−７．４３（ｍ、２Ｈ）７．４９（ｄ、Ｊ＝７．５８Hz、１Ｈ）７．７４（ｄｄ、Ｊ＝１３．１４、２．０２Hz、１Ｈ）７．８７（ｄｄ、Ｊ＝４．０４、２．５３Hz、２Ｈ）８．３６（ｓ、１Ｈ）８．５０（ｄ、Ｊ＝２．５３Hz、１Ｈ）８．５３（ｄ、Ｊ＝３．５Hz、１Ｈ）。
【０４１９】
実施例１５．
【化５８】
0005512707.tif 000078
出発臭化物（３９．８ｇ）、ピナコラトジボロン（３０．７ｇ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．４６ｇ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（１．４６ｇ）、ＫＯＡｃ（４６．０ｇ）、及びジオキサン（２４０mL）の混合物を撹拌し、３回脱ガスした。混合物を１００℃で２時間加熱し、次に６５℃に冷却した。スラリーをセライト（２７ｇ）のパッドを通して濾過した。ケーキをジオキサン２４０mLで洗浄した。濾液を真空下で１６０mLに蒸留した。残留物を６５℃に加熱した。ヘプタン（２４０mL）を１時間かけてゆっくりと加えた。スラリーを室温に冷却し、氷浴中で４時間更に冷却した。生成物を濾過により単離し、５℃に予冷したヘプタン（１００mL）とジオキサン（５０mL）の混合溶液で洗浄した。ケーキを７０℃の真空オーブン中で一晩乾燥させた。生成物を明褐色の固体として得た（３７．５ｇ、収率８４％）。
【０４２０】
実施例１６．  ６−tert−ブチル−８−フルオロ−２−（２−（ヒドロキシメチル）−３−（１−メチル−５−（５−（モルホリン−４−カルボニル）ピリジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン
【化５９】
0005512707.tif 000079
２mLバイアルに、１−メチル−３−（５−（モルホリン−４−カルボニル）ピリジン−２−イルアミノ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１７１mg、０．３９mmol）、６−tert−ブチル−２−（３−クロロ−２−ヒドロキシメチル−フェニル）−８−フルオロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン（１００mg、０．２８mmol）、炭酸カリウム（７６．６mg、０．５５mmol）、トリシクロヘキシルホスフィン（４．７mg、１６．６μmol）及びＰｄ（ｄｂａ）２（４．７８mg、８．３１μmol）を加えた。バイアルを排気し、窒素で逆充填した。このシーケンスを３回繰り返した。次に、２０％１，４−ジオキサン水溶液（１．５mL）を、シリンジにより、反応混合物に加えた。得られた混合物を９６℃に加熱して、穏やかに還流し、５時間撹拌した。室温まで冷却した後、ＤＣＭ（１mL）及びトリチオシアヌル酸トリナトリウム塩、１５％水溶液（１mL）を反応混合物に加え、次に得られた溶液を４０℃で４時間、活性炭２０mgを加えた後、更に４時間撹拌し、次にセライトパッドを通して濾過し、ＤＣＭで洗浄した。ＤＣＭ層を相分離により回収し、水層を更なるＤＣＭで抽出した。合わせた有機物をＩＰＡで希釈し、ＤＣＭを完全に留去した。所望の生成物をＩＰＡから晶出させ、濾過により回収し、ＩＰＡで洗浄した。フィルターケーキを、真空オーブン下、５０℃で乾燥させて、標記化合物１２０mg（単離収率６８％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）６４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２１】
実施例１７．
【化６０】
0005512707.tif 000080
工程１
ＴＨＦ（３００mL）中の５−ブロモ−１−メチル−３−（５−（モルホリン−４−カルボニル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（２２ｇ、５５．９mmol、当量：１．００）の溶液に、１．１当量に相当する６０％水素化ナトリウムを加えた。添加が完了した後、室温で１０分間撹拌し、次に内部温度７０℃に加熱し、１２時間撹拌した。翌日、ＴＬＣ（９５／５  ＭＣ／ＭｅＯＨ）によると、反応は終わっていた。注意深く、水、次にＥｔＯＡｃ（各３００mL）を加え、分配した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、暗色の油状物に濃縮した。フラッシュ精製（塩化メチレン：酢酸エチル）して、生成物２４．５ｇを黄褐色の固体として得た。ＭＳ ＥＳ Ｍ＋１＝４９３、４９５。
【０４２２】
工程２
ＴＨＦ（１００mL）中のシュワルツ試薬、ビス（シクロペンタジエニル）ジルコニウム塩酸塩（４．４２ｇ、１７．１mmol、当量：１．３）のスラリーに、室温で、ＴＨＦ（２００mL）の溶液中の５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル（５−（モルホリン−４−カルボニル）ピリジン−２−イル）カルバミン酸tert−ブチル（６．５ｇ、１３．２mmol、当量：１．００）を一度に加えた。スラリーは徐々に黄色の溶液となった。１０分の時点でＴＬＣ（９５：５  ＭＣ：ＭｅＯＨ）を確認すると、出発物質及び新規生成物が存在することを示した。４０分後、依然として終わっていなかった。反応混合物をＳｉＯＨ（Merck 60）約１００ｇに注ぎ、１０分間撹拌し、その後濾過し、濃縮した。フラッシュ（ＭＣ：ＥｔＯＡｃ  ９０：１０〜２０：８０）して、所望の生成物を無色の固体として溶離した。２．４５ｇ。ＭＳ ＥＳ Ｍ＋１＝４０８、４１０。
【０４２３】
工程３
ＤＣＭ（４９mL）中の（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−（５−ホルミル−ピリジン−２−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１．０ｇ、２．４５mmol）の溶液に、１−メチルピペラジン（４９１mg、４．９mmol）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリム（１．３ｇ、６．１２mmol）及び酢酸（２９４mg、４．９mmol）を加えた。反応混合物を４０℃（摂氏）に加熱し、一晩攪拌した。反応物をＤＣＭで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、ＤＣＭ中の０％〜２０％メタノールの勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル１．０８ｇ（８９．５％）を得た。
【０４２４】
工程４
（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１．０８ｇ、２．１９mmol）、酢酸２−（６−tert−ブチル−８−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジルエステル（１．１９ｇ、２．４１mmol）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（１０５mg、０．２mmol）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（６３mg、０．１mmol）、及びリン酸三カリウム（９３１mg、４．３９mmol）を、２０mLマイクロ波バイアルに加えた。バイアルに蓋をし、パージした。水（３．５mL）及びｎ−ブタノール（１４．０mL）をシリンジで加え、バイアルを窒素でパージした。反応物を１１５℃（摂氏）で２．５時間加熱した。粗反応のＬＣＭＳスペクトルは、予期された完全に保護された生成物、ならびに一つ又は両方の保護基の欠落の証拠を示した。反応物を、セライトを通して濾過し、濃縮した。粗生成物を、ＤＣＭ中の０％〜１５％メタノールの勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。ＢＯＣ及びアセタート保護基の両方を有するか又は有しない所望の生成物を含有する画分を合わせた。酢酸２−（５−｛tert−ブトキシカルボニル−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミノ｝−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（６−tert−ブチル−８−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−ベンジルエステルのおおよその収率は８７％であった。
【０４２５】
工程５
酢酸２−（５−｛tert−ブトキシカルボニル−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミノ｝−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（６−tert−ブチル−８−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−ベンジルエステル（１．５ｇ、１．９２mmol）をジオキサン１９mLに溶解した。水酸化リチウム一水和物（４０４mg、９．６２mmol）を水１９mLに溶解し、滴下した。反応を５０℃（摂氏）で２時間加熱した。反応物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残留物を１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール（２０mL）に溶解し、マイクロ波反応器中、１４０℃（度）で３０分間加熱した。反応物を濃縮し、残留物を、ＤＣＭ中０％〜１５％メタノールの勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。残留物をＤＣＭで希釈し、再び濃縮した。酢酸イソプロピルを加え、混合物を水浴中で加熱して、溶液を形成した。溶液を室温に冷却し、室温で一晩放置した。形成された固体を濾過し、乾燥させて、６−tert−ブチル−８−フルオロ−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛１−メチル−５−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン１８５mgを得た。結晶の第二の収穫物により、生成物８８mgを、合わせた収率２７３mg（２２．３％）で得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝６３８；融点＝２３５．０−２３８．０℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００MHz、ＤＭＳＯ−ｄ６）δppm１．３９（ｓ、９Ｈ）２．１２（ｓ、３Ｈ）２．１９−２．４１（ｍ、８Ｈ）３．６０（ｓ、３Ｈ）４．３２−４．４０（ｍ、２Ｈ）４．５８−４．６３（ｍ、１Ｈ）４．６０−４．６１（ｍ、１Ｈ）７．２５（ｄ、Ｊ＝８．５９Hz、１Ｈ）７．３４−７．４４（ｍ、３Ｈ）７．５２（ｓ、２Ｈ）７．５２−７．５４（ｍ、１Ｈ）７．７４（ｄｄ、Ｊ＝１３．１４、１．５２Hz、１Ｈ）７．８７（ｄ、Ｊ＝１．５２Hz、１Ｈ）８．０４（ｄ、Ｊ＝２．０２Hz、１Ｈ）。
【０４２６】
実施例１８．
【化６１】
0005512707.tif 000081
工程１
５−ブロモ−２−ニトロ−ピリジン（７．０ｇ、３５mmol）、（１−メトキシ−２−メチル−プロペニルオキシ）−トリメチル−シラン（１２．０ｇ、６９mmol）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（１．０ｇ、１．７５mmol）、及びフッ化亜鉛（１．８ｇ、１７．５mmol）を丸底フラスコに加え、窒素でパージした。トリ−tert−ブチルホスフィン（トルエン中１．０M溶液３．５mL）及びＤＭＦ １４０mLをシリンジにより加えた。反応混合物を８０℃（摂氏）で一晩加熱した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水を加え、層を分離した。有機層を水及びブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中０％〜１５％酢酸エチルの勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−メチル−２−（６−ニトロピリジン−３−イル）−プロピオン酸メチルエステル１．８８ｇ（２４％）を得た。
【０４２７】
工程２
２−メチル−２−（６−ニトロピリジン−３−イル）−プロピオン酸メチルエステル（１．８８ｇ、８．４mmol）をＴＨＦに溶解し、１０％パラジウム担持炭２００mgを加えた。反応物を圧力５０psiの水素に５時間曝露した。ＮＭＲは、還元が不完全であることを示した。更なるパラジウム担持炭を加え、反応物を再び５０psiの水素に数時間曝露した。反応物を、セライトを通して濾過し、濃縮して、２−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル１．５ｇ（９２％）を得て、それを精製しないで使用した。
【０４２８】
工程３
２−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル（１．５ｇ、７．７mmol）、３、５−ジブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（２．０５ｇ、７．７mmol）、炭酸セシウム（７．５３ｇ、２３．１mmol）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（３５３mg、０．３８５mmol）、及びキサントホス（４４６mg、０．７７mmol）を丸底フラスコに加え、フラスコを窒素でパージした。脱ガスしたジオキサン（５０mL）を、シリンジを通して加えた。反応混合物を１００℃（摂氏）で一晩加熱した。反応混合物を、セライトを通して濾過し、濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中の０％〜５０％酢酸エチルの勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−［６−（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル１．８ｇ（６２％）を得た。
【０４２９】
工程４
２−［６−（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル（１．８ｇ、４．７５mmol）、ビス（ピナコラト）ジボロン（３．０ｇ、１１．９mmol）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（１３７mg、０．２４mmol）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（２２７mg、０．４７５mmol）、及び酢酸カリウム（１．４ｇ、１４．２５mmol）を丸底フラスコに加え、フラスコをアルゴンでパージした。脱ガスしたジオキサン（２５mL）を加え、反応物を、アルゴン下、１００℃（摂氏）で２．５時間加熱した。粗反応混合物を、セライトを通して濾過し、ジオキサン及び少量のＤＣＭで洗浄し、濃縮した。残留物をエチルエーテルで粉砕し、濾過し、乾燥させて、２−メチル−２−｛６−［１−メチル−２−オキソ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イルアミノ］−ピリジン−３−イル｝−プロピオン酸メチルエステル１．１４ｇ（５６％）を得て、それを更に精製しないで使用した。
【０４３０】
工程５
２−メチル−２−｛６−［１−メチル−２−オキソ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イルアミノ］−ピリジン−３−イル｝−プロピオン酸メチルエステル（４１７mg、０．９８mmol）、２−ブロモ−６−（６−tert−ブチル−８−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−ベンズアルデヒド（３２７mg、０．８１mmol）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＤＣＭ（３４mg、０．０４１mmol）を、２０mLマイクロ波バイアルに加えた。バイアルに蓋をし、窒素でパージした。水１mL及びジオキサン（８mL）に溶解した炭酸セシウム（７９２mg、２．４３mmol）を、シリンジを通して加えた。バイアルを窒素で２回パージした。反応物を１００℃（摂氏）で１時間加熱した。反応を室温に冷却した。酢酸エチル及び水を加え、層を分離した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、酢酸エチルとヘキサンの５０／５０の混合物中の０％〜７％メタノールの勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−（６−｛５−［３−（６−tert−ブチル−８−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−２−ホルミル−フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イルアミノ｝−ピリジン−３−イル）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル４５０mg（８９％）を得た。
【０４３１】
工程６
２−（６−｛５−［３−（６−tert−ブチル−８−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−２−ホルミル−フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イルアミノ｝−ピリジン−３−イル）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル（４５０mg、０．７２mmol）を、ＤＣＭとメタノールの１：１の混合物２０mLに溶解した。水素化ホウ素ナトリウム（６８mg、１．８mmol）を加え、反応物を室温で３０分間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。酢酸エチルを加え、層を分離した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残留物を、酢酸エチルとヘキサンの５０／５０の混合物中の０％〜７％メタノールの勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−（６−｛５−［３−（６−tert−ブチル−８−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−２−ヒドロキシメチル−フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イルアミノ｝−ピリジン−３−イル）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル３９０mg（８７％）を得た。
【０４３２】
工程７
２−（６−｛５−［３−（６−tert−ブチル−８−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−２−ヒドロキシメチル−フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イルアミノ｝−ピリジン−３−イル）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル（３９０mg、０．６２mmol）をジオキサン（５mL）に溶解した。水酸化リチウム一水和物（７８mg、１．８６mmol）を水５mLに溶解し、滴下した。反応物を５０℃（摂氏）で３時間加熱した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルを加え、層を分離した。水層を１M ＨＣｌで酸性化した。酢酸エチルを加え、層を分離した。有機層を乾燥させ、濃縮した。酢酸イソプロピルを残留物に加え、混合物を加熱して、溶液を形成し、それを室温に冷却し、室温で数時間放置した。無定形の固体を濾過し、乾燥させて、２−（６−｛５−［３−（６−tert−ブチル−８−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−２−ヒドロキシメチル−フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イルアミノ｝−ピリジン−３−イル）−２−メチル−プロピオン酸３２５mg（８６％）を得た。この物質の一部分をアセトニトリルから再結晶化して、結晶性固体を得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝６１２；融点＝２１８．０−２２０．０℃。１Ｈ ＮＭＲ（３００MHz、ＤＭＳＯ−ｄ６）δppm１．３８（ｓ、９Ｈ）１．４６（ｓ、６Ｈ）３．１７（ｄ、Ｊ＝４．９１Hz、１Ｈ）３．６０（ｓ、３Ｈ）４．２７−４．４２（ｍ、２Ｈ）４．５７−４．６６（ｍ、１Ｈ）７．２６（ｄ、Ｊ＝８．６９Hz、１Ｈ）７．３３−７．４５（ｍ、３Ｈ）７．５４（ｓ、２Ｈ）７．７５（ｄ、Ｊ＝１３．２２Hz、１Ｈ）７．８７（ｓ、１Ｈ）８．１８（ｄ、Ｊ＝２．２７Hz、１Ｈ）８．５１（ｄ、Ｊ＝２．６４Hz、１Ｈ）８．６０（ｓ、１Ｈ）８．６５（ｄ、Ｊ＝１．８９Hz、１Ｈ）１２．３５（ｂｒｓ、１Ｈ）。
【０４３３】
実施例１９．
【化６２】
0005512707.tif 000082
２−（６−｛５−［３−（６−tert−ブチル−８−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−２−ヒドロキシメチル−フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イルアミノ｝−ピリジン−３−イル）−２−メチル−プロピオン酸（５０mg、０．０８mmol）、モルホリン（１１mg、０．１２mmol）、ＥＤＣ（２３mg、０．１２mmol）、及びＤＭＡＰ（１５mg、０．１２mmol）をＤＣＭ １mLに溶解し、窒素下、室温で一晩撹拌した。酢酸エチル及び飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、層を分離した。有機層を希塩化アンモニウム、次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、ＤＣＭ中０％〜１０％メタノールの勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、６−tert−ブチル−２−（３−｛５−［５−（１，１−ジメチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−ピリジン−２−イルアミノ］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−２−ヒドロキシメチル−フェニル）−８−フルオロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン４０mg（７４％）を得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝６８１．１Ｈ ＮＭＲ（３００MHz、クロロホルム−ｄ）δppm１．４３（ｓ、９Ｈ）１．５３（ｓ、６Ｈ）３．４５（ｂｒ．ｓ、７Ｈ）３．７１（ｓ、３Ｈ）３．７６（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）４．４１（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）６．８５（ｄ、Ｊ＝８．６９Hz、１Ｈ）７．３１−７．４３（ｍ、３Ｈ）７．４８−７．６１（ｍ、４Ｈ）７．９６（ｓ、１Ｈ）８．１５（ｓ、１Ｈ）８．３０（ｓ、１Ｈ）８．６９（ｓ、１Ｈ）。
【０４３４】
実施例２０．
２−（６−｛５−［３−（６−tert−ブチル−８−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−２−ヒドロキシメチル−フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イルアミノ｝−ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−イソブチルアミド。Ｉ−２１のとおりに調製した。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝６３９．１Ｈ ＮＭＲ（３００MHz、ＤＭＳＯ−ｄ６）δppm１．３８（ｓ、９Ｈ）１．４１（ｓ、６Ｈ）３．６０（ｓ、３Ｈ）４．３０−４．３９（ｍ、２Ｈ）４．５７−４．６５（ｍ、１Ｈ）７．２５−７．４５（ｍ、５Ｈ）７．５０（ｄ、Ｊ＝７．５５Hz、１Ｈ）７．６９−７．７９（ｍ、１Ｈ）７．８７（ｄ、Ｊ＝１．５１Hz、１Ｈ）８．０６（ｄ、Ｊ＝２．２７Hz、１Ｈ）８．５１（ｄ、Ｊ＝２．６４Hz、１Ｈ）８．６４（ｓ、１Ｈ）８．６６（ｄ、Ｊ＝２．６４Hz、１Ｈ）。
【０４３５】
実施例２１．
２−（６−｛５−［３−（６−tert−ブチル−８−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−２−ヒドロキシメチル−フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イルアミノ｝−ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−エトキシ−エチル）−イソブチルアミド。Ｉ−２１のとおりに調製した。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝６８３．１Ｈ ＮＭＲ（３００MHz、ＤＭＳＯ−ｄ６）δppm１．０１（ｔ、Ｊ＝６．９９Hz、３Ｈ）１．３８（ｓ、９Ｈ）１．４１（ｓ、６Ｈ）３．１５（ｍ、２Ｈ）３．５９（ｓ、３Ｈ）４．３１−４．４０（ｍ、２Ｈ）４．５４−４．６５（ｍ、１Ｈ）７．２４（ｄ、Ｊ＝８．６９Hz、１Ｈ）７．２９−７．５６（ｍ、６Ｈ）７．７０−７．７９（ｍ、１Ｈ）７．８４−７．８９（ｍ、１Ｈ）８．１４（ｓ、１Ｈ）８．５１（ｄ、Ｊ＝２．６４Hz、１Ｈ）８．５５−８．６０（ｍ、１Ｈ）８．６５（ｄ、Ｊ＝２．２７Hz、１Ｈ）。
【０４３６】
実施例２２．
【化６３】
0005512707.tif 000083
６−tert−ブチル−８−フルオロ−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛１−メチル−５−［５−（１−メチル−アゼチジン−３−イルオキシ）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン。
２５０mL丸底フラスコに、アルゴン下、ＤＭＦ（１０mL）中の６−ブロモ−ピリジン−３−オール（４．６９ｇ、２６．９５mmol）、３−ヨード−アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（７．６３ｇ、２６．９５mmol）及びＣｓ２ＣＯ３（１２．２６ｇ、３７．７３mmol）を、撹拌しながら加えた。反応物を９０℃で一晩加熱した。次に、反応物を水（２００mL）に注いだ。粗生成物をＥｔＯＡｃ（３×５０mL）で抽出した。有機抽出物を濃縮し、ヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３−（６−ブロモ−ピリジン−３−イルオキシ）−アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの生成物２．６２ｇ（収率３０％）を明褐色の固体として得た。
【０４３７】
実施例２３．
【化６４】
0005512707.tif 000084
ＤＣＭ（３０mL）中の３−（６−ブロモ−ピリジン−３−イルオキシ）−アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１．０８ｇ、３．２８mmol）の溶液に、ＴＦＡ（１０mL）を加えた。混合物を室温で２時間を撹拌させた。ＬＣＭＳ及びＴＬＣは、反応が完了したことを示す。したがって、全ての溶媒及び過剰ＴＦＡは蒸発した。残留物である褐色の固体５−（アゼチジン−３−イルオキシ）−２−ブロモ−ピリジントリフルオロ−酢酸塩（１．０６ｇ、収率９５％）を直接次の工程に使用した。
【０４３８】
実施例２４．
【化６５】
0005512707.tif 000085
ジクロロメタン（２０mL）中の５−（アゼチジン−３−イルオキシ）−２−ブロモ−ピリジントリフルオロ−酢酸塩（０．５ｇ、１．４６mmol）の溶液に、ホルムアルデヒド水溶液（３７％、０．５８mL、７．２９mmol）を加えた。次に、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（０．７７４ｇ、３．６５mmol）を注意深く加えた。反応物を、アルゴン下、室温で４５分間撹拌した。反応物を水（３０mL）でクエンチし、次にジクロロメタン（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機相をブライン及び水で完全に洗浄した。溶媒を蒸発させて、２−ブロモ−５−（１−メチル−アゼチジン−３−イルオキシ）−ピリジン（０．３７ｇ、収率９８％）を得たが、それは次の工程に用いるのに十分に純粋であった。
【０４３９】
実施例２５．
【化６６】
0005512707.tif 000086
ジオキサン（５．５mL）中の２−ブロモ−５−（１−メチル−アゼチジン−３−イルオキシ）−ピリジン（０．３２７ｇ、１．３２mmol）及び３−アミノ−５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（０．３２１ｇ、１．５８mmol）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（０．６４５ｇ、１．９８mmol）、キサントホス（０．１５３ｇ、０．２６４mmol）を加え、アルゴンを、反応混合物に通して１５分間泡立てた。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０３ｇ、０．１３２mmol）を最後に加えた。反応物を、アルゴン下、１００℃で３時間加熱した。ＴＬＣは、２−ブロモ−５−（１−メチル−アゼチジン−３−イルオキシ）−ピリジンがなくなったことを示す。反応混合物を水（３０mL）で処理し、ジクロロメタン（３×２０mL）で抽出した。有機相を濃縮し、シリカゲルカラム分離に供給した。ＤＣＭ中の３〜５％ＭｅＯＨを使用して、５−ブロモ−１−メチル−３−［５−（１−メチル−アゼチジン−３−イルオキシ）−ピリジン−２−イルアミノ］−１Ｈ−ピリジン−２−オンを緑色の固体として得た（２００mg、収率４０％）。
【０４４０】
実施例２６．
【化６７】
0005512707.tif 000087
マイクロ波反応バイアル中に、酢酸２−（６−tert−ブチル−８−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−６−クロロ−ベンジルエステル（３２９mg、０．８１８mmol）、ビス−ピナコ−ジボロン（４１６mg、１．６３７mmol）、ＫＯＡｃ（２４１mg、２．４５４mmol）及びＸｐｈｏｓ（３９mg、０．０８１８mmol）ならびにジオキサン（４mL）を加えた。アルゴンを１５分間泡立て、次にＰｄ（ｄｂａ）２（２４mg、０．０４０９mmol）を加えた。管を閉じ、それを６０℃に１８時間加熱した。次に、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５mL）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（濃縮）（１×１０mL）及び水（１０mL）で洗浄した。次に、有機相を濃縮し、Ｈｅｘ中の２５％ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムにより精製して、酢酸２−（６−tert−ブチル−８−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジルエステルを黄色の油状物として得た（３３０mg、８１％）。
【０４４１】
実施例２７．
【化６８】
0005512707.tif 000088
マイクロ波反応バイアル中に、ｎ−ブタノール（２．５mL）及び水（０．５mL）中の５−ブロモ−１−メチル−３−［５−（１−メチル−アゼチジン−３−イルオキシ）−ピリジン−２−イルアミノ］−１Ｈ−ピリジン−２−オン（７４mg、０．２０２４mmol）及び酢酸２−（６−tert−ブチル−８−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジルエステル（１００mg、０．２０２４mmol）、ならびにＫ３ＰＯ４（８６mg、０．４０４８mg）、ｘｐｈｏｓ（９．６mg、０．０２０２４mmol）を加えた。アルゴンを１５分間泡立て、次にＰｄ（ｄｂａ）２（６mg、０．０１０１２mmol）を加えた。管を閉じ、反応物を１００℃に加熱した。反応物をその温度で２時間保持した。ＬＣＭＳはカップリング反応が終わり、最終生成物とその酢酸塩の混合物が形成されることを示す。赤色の反応混合物をＭｅＯＨ（５mL）で希釈した。水１mL中のＬｉＯＨ一水和物（８４mg、１０当量）の溶液を加え、反応物を室温で３時間撹拌させた。ＬＣＭＳは、酢酸塩の加水分解が行われることを示す。次に、ＭｅＯＨをロータリーエバポレーター（rotvap）により除去した。次に、残留物を水（１０mL）で希釈し、ジクロロメタン（３×１０mL）で抽出した。合わせた有機相を濃縮し、１／１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン中の５〜１０％ＭｅＯＨを用いるシリカゲルカラムにより精製して、生成物８０mgを得た。ＥｔＯｉＰｒから再結晶化して、６−tert−ブチル−８−フルオロ−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛１−メチル−５−［５−（１−メチル−アゼチジン−３−イルオキシ）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オンを明褐色の結晶６０mgとして得た。融点：＞３００℃。ＭＳ（E-spray）：６１１（Ｍ＋１）；ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００MHz）：δ１．４（ｓ、９Ｈ、ｔ−Ｂｕ）、２．４（ｓ、３Ｈ、Ｎ−ＣＨ３）、３．１（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２）、３．８（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２）、３．７（ｓ、３Ｈ、Ｎ−ＣＨ３）、４．４（ｂ、２Ｈ、ＣＨ２）、４．７（ｔ、１Ｈ、ＣＨ）、６．８（ｄ、１Ｈ）、７．１（ｄｄ、１Ｈ）、７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．５５（ｍ、４Ｈ）、７．７５（ｄ、１Ｈ）、７．８（ｂｒ、１Ｈ、ＮＨ）、８．３（ｄ、１Ｈ）、８．５５（ｄ、１Ｈ）。
【０４４２】
実施例２８．
【化６９】
0005512707.tif 000089
この実施例は、６−tert−ブチル−２−｛３−［５−（４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−２−ヒドロキシメチル−フェニル｝−８−フルオロ−２Ｈ−フタラジン−１−オンの合成を説明する。
【０４４３】
工程１．  １−（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３−（２−ヒドロキシ−エチル）−チオ尿素の調製
【化７０】
0005512707.tif 000090
クロロホルム（１２mL）中の５−ブロモ−３−アミノ−１−メチル−２−ピリドン（５００mg、２．４６mmol）の溶液に、飽和水性重炭酸ナトリウムの溶液（１２mL）を加えた。激しく撹拌した混合物に、チオホスゲン（０．２mL、２．７mmol）を滴下により加えた。混合物を１時間撹拌し、次に分液漏斗に移した。クロロホルム相を回収し、水相を塩化メチレン（１０mL）で逆抽出した。１００mL丸底フラスコ中で有機相を合わせた。急速に撹拌した溶液に、エタノールアミン（０．１６mL、２．７mmol）をゆっくりとした滴下により加えた。物質を１．５時間撹拌し、沈殿した生成物を濾過により回収した。固体を真空オーブン中で乾燥させて、所望の生成物を明白色−黄色の固体として得た（５１５mg）。（Ｍ−Ｈ）−＝３０４／３０６ｍ／ｅ。
【０４４４】
工程２．  ５−ブロモ−３−（４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オンの調製
【化７１】
0005512707.tif 000091
テトラヒドロフラン（８mL）中の１−（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３−（２−ヒドロキシ−エチル）−チオ尿素（３０６mg、１mmol）の溶液に、２N水酸化ナトリウム水溶液（１．２５mL、２．５mmol）を加えた。激しく撹拌しながら、テトラヒドロフラン（４mL）中のパラ−トルエンスルホニルクロリド（２１０mg、１．１mmol）の溶液を、滴下により２分間かけて加えた。物質を１時間撹拌し、次に溶媒及び揮発物をロータリーエバポレーターにより除去した。残部を酢酸エチル（２５mL）及び水（１５mL）に取り、分液漏斗中で振とうした。有機相を回収し、水相を酢酸エチル（２×２０mL）で逆抽出した。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、取り去った。粗生成物を、塩化メチレン中の７％メタノールを用いて溶離する分取ＴＬＣにより精製して、所望の生成物を明緑色−灰色の固体として得た（２４３mg）。（Ｍ＋Ｈ）＋＝２７２／２７４ｍ／ｅ。
【０４４５】
工程３．  ６−tert−ブチル−２−｛３−［５−（４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−２−ヒドロキシメチル−フェニル｝−８−フルオロ−２Ｈ−フタラジン−１−オンの調製
【化７２】
0005512707.tif 000092
５−ブロモ−３−（４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（１１１mg、０．４１mmol）、酢酸２−（６−tert−ブチル−８−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジルエステル（２０１mg、０．４１mmol）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（１５mg、０．０３３mmol）及び第三リン酸カリウム（１７４mg、０．８２mmol）の混合物を、ｎ−ブタノール／水（４：１、８．１mL）に取り、真空脱ガスした。パラジウム（０）ビス（ジベンジリデンアセトン）（１０mg、０．０２mmol）を加え、混合物を真空脱ガスし、次に、アルゴン雰囲気下、１００℃に加熱した。３時間後、物質を周囲温度に冷却した。物質をジクロロメタン（４０mL）及び水（４０mL）に取り、分液漏斗中で振とうした。ジクロロメタン相を回収し、ブライン溶液（４０mL）で洗浄した。水相を塩化メチレン（２×３０mL）で逆抽出し、有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、取り去った。残留したｎ−ブタノールをポンプ／ロータリーエバポレーターにより除去した。クロマトグラフィー（分取ＴＬＣ［３枚のプレート］、５％トリエチルアミンを含有する１１％メタノール／ジクロロメタン−メタノール）により、半純粋な生成物を得た。物質を２回クロマトグラフィー（分取ＴＬＣ［２枚のプレート］、５％トリエチルアミンを含有する１２％メタノール／ジクロロメタン−メタノールを使用）に付して、標記化合物をオフホワイトの結晶性固体として得た（２５mg）。（Ｍ＋Ｈ）＋＝５１８ｍ／ｅ；１Ｈ ＮＭＲ（３００MHz、ＤＭＳＯ−ｄ６）δppm１．３８（ｓ、９Ｈ）３．５６（ｓ、３Ｈ）３．６９−３．８３（ｍ、２Ｈ）４．２５（ｔ、Ｊ＝８．５Hz、２Ｈ）４．２９−４．３６（ｍ、２Ｈ）４．６５（ｍ、１Ｈ）７．３５−７．５４（ｍ、５Ｈ）７．７４（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、１．７Hz、１Ｈ）７．８７（ｄ、Ｊ＝１．７Hz、１Ｈ）８．４９（ｄ、Ｊ＝２．６Hz、１Ｈ）。
【０４４６】
実施例２９．
【化７３】
0005512707.tif 000093
工程１
（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−（５−ホルミル−ピリジン−２−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（５００mg、１．２２mmol）、エタンアミン（ＴＨＦ中２．０M溶液６．１２mL）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリム（６４９mg、３．０６mmol）、及び酢酸（１４７mg、２．４５mmol）を、２０mLマイクロ波バイアルに加えた。バイアルに蓋をし、砂浴中、４０℃（摂氏）で一晩加熱した。ＴＬＣ及びＬＣＭＳ分析は、反応が不完全であることを示した。エタンアミンを更に６mLバイアルに加え、反応物を再び４０℃（摂氏）で一晩加熱した。反応物をＤＣＭで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、ＤＣＭ中の１０％メタノールを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−（５−エチルアミノメチル−ピリジン−２−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル３４０mg（６３．５％）を得た。
【０４４７】
工程２
酢酸２−｛５−［tert−ブトキシカルボニル−（５−エチルアミノメチル−ピリジン−２−イル）−アミノ］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−６−（６−tert−ブチル−８−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−ベンジルエステルを、（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−（５−エチルアミノメチル−ピリジン−２−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステルを、（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルの代わりに使用することを除いては、化合物Ｉ−１５について記載した手順を使用して調製した。生成物を、ＤＣＭ中の０％〜２０％メタノールの勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ＢＯＣ及びアセタート保護基を有するか又は有しない所望の化合物２２０mg（約７８％）を得た。
【０４４８】
工程３
６−tert−ブチル−２−｛３−［５−（５−エチルアミノメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−２−ヒドロキシメチル−フェニル｝−８−フルオロ−２Ｈ−フタラジン−１−オンを、出発物質が、酢酸２−（５−｛tert−ブトキシカルボニル−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミノ｝−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（６−tert−ブチル−８−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−ベンジルエステルではなく、酢酸２−｛５−［tert−ブトキシカルボニル−（５−エチルアミノメチル−ピリジン−２−イル）−アミノ］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−６−（６−tert−ブチル−８−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−ベンジルエステルであることを除いては、化合物Ｉ−１５について記載した手順を使用して調製した。同じ精製及び結晶化手順を同様に使用して、最終化合物２７mg（１５．３％）を得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５８３；融点＝２６５．０−２６８．０℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００MHz、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ppm１．０１（ｔ、Ｊ＝７．０７Hz、３Ｈ）１．３５−１．４１（ｍ、９Ｈ）３．５４−３．６３（ｍ、５Ｈ）４．３７（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）４．５５−４．６４（ｍ、１Ｈ）７．２４（ｄ、Ｊ＝８．５９Hz、１Ｈ）７．３６（ｄ、Ｊ＝２．５３Hz、１Ｈ）７．３８−７．４４（ｍ、２Ｈ）７．５０（ｄ、Ｊ＝７．５８Hz、１Ｈ）７．５２−７．５８（ｍ、１Ｈ）７．７０−７．７７（ｍ、１Ｈ）７．８７（ｄ、Ｊ＝２．０２Hz、１Ｈ）８．１０（ｄ、Ｊ＝２．０２Hz、１Ｈ）８．５１（ｄ、Ｊ＝２．５３Hz、１Ｈ）８．５４（ｓ、１Ｈ）８．６３（ｄ、Ｊ＝２．５３Hz、１Ｈ）。
【０４４９】
実施例３０．  ６−tert−ブチル−２−｛３−［５−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−２−ヒドロキシメチル−フェニル｝−８−フルオロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン
【化７４】
0005512707.tif 000094
工程１  １−（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３−（３−ヒドロキシ−プロピル）−チオ尿素の調製
【化７５】
0005512707.tif 000095
この物質の調製は、３−アミノ−１−プロパノールをエタノールアミンの代わりに用いることを除いては、上記実施例２８、工程１に示したものと同様である。
【０４５０】
工程２  ５−ブロモ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オンの調製
【化７６】
0005512707.tif 000096
この物質の調製は、上記実施例２８、工程２に示したものと同様である。
【０４５１】
工程３
６−tert−ブチル−２−｛３−［５−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−２−ヒドロキシメチル−フェニル｝−８−フルオロ−２Ｈ−フタラジン−１−オンの調製
【０４５２】
実施例３１．
【化７７】
0005512707.tif 000097
５−ブロモ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−イルアミノ）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１８０mg、０．６３mmol）、酢酸２−（６−tert−ブチル−８−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジルエステル（３００mg、０．６１mmol）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（２４mg、０．０５mmol）及び第三リン酸カリウム（２６０mg、１．２２mmol）の混合物をｎ−ブタノール／水（４：１、８．１mL）に取り、真空脱ガスした。パラジウム（０）ビス（ジベンジリデンアセトン）（１５mg、０．０２６mmol）を加え、混合物を真空脱ガスし、次に、アルゴン雰囲気下、１００℃に加熱した。５０分後、物質を周囲温度に冷却した。混合物をロータリーエバポレーター／ポンプに載せ、溶媒を取り去った。物質を酢酸エチル（４０mL）及び水（４０mL）に取り、分液漏斗中で振とうした。有機相を回収し、水相を酢酸エチル（２×３０mL）で逆抽出した。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、取り去った。クロマトグラフィー（分取ＴＬＣ：３８cm×２０cm大容量プレートを使用、２０cmの底辺に載せ、約３０cmの高さまで展開させる［３枚のプレート］、１２％メタノール／ジクロロメタン［メタノールは５％トリエチルアミンを含有］を用いて溶離）により、半純粋な生成物５５mgを得た。物質を高温のヘキサン中のジクロロメタンで粉砕して、標記化合物をオフホワイトの結晶性固体として得た（４４mg）。（Ｍ＋Ｈ）＋＝５３２ｍ／ｅ；１Ｈ ＮＭＲ（３００MHz、クロロホルム−ｄ）δ ppm １．４３（ｓ、９Ｈ）１．８６−１．９４（ｍ、２Ｈ）３．４４（ｔ、Ｊ＝５．８Hz、２Ｈ）３．６６（ｓ、３Ｈ）３．７５−３．８６（ｍ、１Ｈ）４．２６（ｔ、Ｊ＝５．５Hz、２Ｈ）４．３２−４．３９（ｍ、２Ｈ）７．３３（ｄｄ、Ｊ＝６．０４、３．４０Hz、１Ｈ）７．３７（ｄ、Ｊ＝２．２７Hz、１Ｈ）７．４８−７．５２（ｍ、２Ｈ）７．５１−７．５３（ｍ、１Ｈ）７．５５（ｓ、１Ｈ）８．２７（ｄ、Ｊ＝２．６Hz、１Ｈ）８．３２（ｄ、Ｊ＝２．３Hz、１Ｈ）。
【０４５３】
実施例３２．
６−tert−ブチル−８−フルオロ−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛１−メチル−５−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン（３５３０３−１３８）（２４０mg、３８５μmol、当量：１．００）の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（８３mg、約７７％ 約１mmol、１．０当量）を加えた。反応物を一晩室温で攪拌した。混合物を塩化メチレンで希釈し、１．０N ＮａＯＨで洗浄した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、いくつかの暗緑色の物質が存在する混合固体を得た。最少量のメタノールに溶解し、塩化メチレンで希釈し、カラムに装填した。フラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン原液〜９０：１０：０．１  塩化メチレン：メタノール：水酸化アンモニウム）により精製して、溶媒を除去した後、清浄な生成物８５mgを得た。ＬＣＭＳ Ｍ＋１＝６４３）。
【０４５４】
実施例３３．
【化７８】
0005512707.tif 000098
この実施例は、「（＋／−）−６−tert−ブチル−８−フルオロ−２−｛２−ヒドロキシメチル−３−［１−メチル−５−（４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−２Ｈ−フタラジン−１−オン」の合成を説明する。
【０４５５】
工程１  （＋／−）−１−（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３−（３−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル）−チオ尿素の調製。
【化７９】
0005512707.tif 000099
この物質の調製は、（＋／−）−３−アミノ−ブタン−１−オールをエタノールアミンの代わりに用いることを除いては、上記実施例２８、工程１に示したものと同様である。
【０４５６】
工程２
（＋／−）−５−ブロモ−１−メチル−３−（４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピリジン−２−オンの調製
【化８０】
0005512707.tif 000100
この物質の調製は、上記実施例２８、工程２に示したものと同様である。
【０４５７】
工程３  （＋／−）−６−tert−ブチル−８−フルオロ−２−｛２−ヒドロキシメチル−３−［１−メチル−５−（４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−２Ｈ−フタラジン−１−オンの調製
【０４５８】
実施例３４．
【化８１】
0005512707.tif 000101
この物質の調製は、上記実施例２９、工程３に示したものと同様である。（Ｍ＋Ｈ）＋＝５４６ｍ／ｅ；１Ｈ ＮＭＲ（４００MHz、クロロホルム−ｄ）δ ppm１．２１（ｄ、Ｊ＝６．６Hz、３Ｈ）１．４２（ｓ、９Ｈ）１．５３−１．６７（ｍ、１Ｈ）１．８９−１．９８（ｍ、１Ｈ）３．５１−３．５９（ｍ、１Ｈ）３．６５（ｓ、３Ｈ）４．１５−４．２３（ｍ、１Ｈ）４．２６−４．３２（ｍ、１Ｈ）４．３８（ｂｒｓ、２Ｈ）７．３２−７．５１（ｍ、１Ｈ）７．４４（ｄ、Ｊ＝２．５３Hz、１Ｈ）７．４８−７．５３（ｍ、３Ｈ）７．５５（ｓ、１Ｈ）７．５６−７．７０（ｍ、１Ｈ）８．２８（ｄ、Ｊ＝２．０２Hz、１Ｈ）８．４０（ｄ、Ｊ＝２．０２Hz、１Ｈ）。
【０４５９】
実施例３５．
【化８２】
0005512707.tif 000102
火炎乾燥した密閉管反応バイアル中に、アルゴン雰囲気下、２−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−プロパン−２−オール（７５０mg、４．３７５mmol）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−ビフェニル（３０７mg、０．８７５mmol）を加え、次にＬｉＮ（ＴＭＳ）２（ＴＨＦ中１M、１３．５mL、１３．５mmol）を加えた。管を閉じ、それを９０℃まで１８時間加熱した。次に、暗反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０mL）で希釈した。ＨＣｌ（２M）（１０滴）を撹拌しながら加えた。次に、反応混合物を濃縮し、ＩＳＣＯ分離カラムに装填し、５％ＭｅＯＨ／（１／１  ＥｔＯＡＣ／ヘキサン）を用いて溶離して、２−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−プロパン−２−オールを固体として得た（６３５mg、収率９５％）。
【０４６０】
実施例３６．
【化８３】
0005512707.tif 000103
火炎乾燥した密閉管反応バイアルに、２−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−プロパン−２−オール（５３０mg、３．４８４mmol）を無水ジオキサン（１３mL）に溶解した。次に、３，５−ジブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（１．０２２ｇ、３．８３mmol）、Ｃｓ２ＣＯ３（３．４ｇ、１０．４５mmol）及びキサントホス（０．２ｇ、０．３４８２mmol）を加えた。アルゴンを１５分間泡立て、その後Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３９mg、０．１７４２mmol）を加えた。管を密閉し、１２０℃に加熱した。反応物をその温度で６時間保持した。次に、反応物をＥｔＯＡｃ（１０mL）で希釈し、セライトを通して濾過した。フィルターケーキをＥｔＯＡｃ（３×１０mL）で洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、１／１  ＥｔＯＡＣ／ヘキサン中の５〜１０％ＭｅＯＨを用いるＩＳＣＯ分離カラムにより精製して、５−ブロモ−３−［５−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ピリジン−２−イルアミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（７１０mg、収率６０％）を緑色の固体として得た。
【０４６１】
実施例３７．
【化８４】
0005512707.tif 000104
マイクロ波反応バイアル中に、ｎ−ブタノール（２．５mL）及び水（０．５mL）中の５−ブロモ−３−［５−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ピリジン−２−イルアミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（６８．４mg、０．２０２４mmol）及びボロン酸塩（１００mg、０．２０２４mmol）、ならびにＫ３ＰＯ４（８６mg、０．４０４８mg）、ｘｐｈｏｓ（９．６mg、０．０２０２４mmol）を加えた。アルゴンを１５分間泡立て、次にＰｄ（ｄｂａ）２（６mg、０．０１０１２mmol）を加えた。管を閉じ、反応物を１００℃に加熱した。反応物をその温度で２時間保持した。ＬＣＭＳは、カップリング反応が終わり、最終生成物とその酢酸塩の混合物が形成されることを示す。赤色の反応混合物をＭｅＯＨ（５mL）で希釈した。水１mL中のＬｉＯＨ一水和物（８４mg、１０当量）の溶液を加え、反応物を室温で３時間攪拌させた。ＬＣＭＳは、酢酸塩の加水分解が行われることを示す。次に、ＭｅＯＨをロータリーエバポレーター（rotvap）により除去した。次に、残留物を水（１０mL）で希釈し、ジクロロメタン（３×１０mL）で抽出した。合わせた有機相を濃縮し、１／１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン中の５〜１０％ ＭｅＯＨを用いるシリカゲルカラムにより精製して、生成物６０mgを得た。ＥｔＯｉＰｒ及びヘキサンから再結晶化して、６−tert−ブチル−８−フルオロ−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛５−［５−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ピリジン−２−イルアミノ］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オンを明褐色の結晶４０mgとして得た。融点：２００．０〜２０５．０℃。ＭＳ（E-spray）：５８４（Ｍ＋１）；１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００MHz）：δ１．４（ｓ、９Ｈ、ｔ−Ｂｕ）、１．５５（ｓ、６Ｈ、２Ｍｅ）、３．７（ｓ、３Ｈ、Ｎ−ＣＨ３）、４．４（ｄ、２Ｈ、Ｏ−ＣＨ２）、６．８（ｄ、１Ｈ）、７．３５（ｄｄ、１Ｈ）、７．４（ｄ、１Ｈ）、７．５−７．６（ｍ、４Ｈ）、７．９（ｂｒ、１Ｈ、ＮＨ）、８．３（ｄ、１Ｈ）、８．３５（ｄｄ、１Ｈ）、８．７（ｄ、１Ｈ）。
【０４６２】
実施例３８．  ２−（３−ブロモ−フェニル）−３−（３−ｔ−ブチル−フェニルアミノ）−アクリル酸エチルエステル
【化８５】
0005512707.tif 000105
（３−ブロモ−フェニル）−酢酸ベンジルエステル（１ｇ、４．１２mmol）をギ酸エチル（８mL、９９mmol）に溶解した。水素化ナトリウム（６０％、６６０mg、１６．５mmol）を加えた。一晩撹拌した後、これを２M ＨＣｌ水溶液でクエンチした。これを酢酸エチルと水に分配した。酢酸エチル層を水で洗浄し、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。
【０４６３】
この物質（０．６５ｇ）及び３−ｔ−ブチル−アニリン（０．３７mL、２．４８mmol）をエタノール１mL中で１８時間撹拌した。これを真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離  ５〜２０％ 酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、２−（３−ブロモ−フェニル）−３−（３−ｔ−ブチル−フェニルアミノ）−アクリル酸エチルエステル（０．５mg）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）４０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６４】
実施例３９．  ３−（３−ブロモ−フェニル）−７−tert−ブチル−１Ｈ−キノリン−４−オン
【化８６】
0005512707.tif 000106
２−（３−ブロモ−フェニル）−３−（３−tert−ブチル−フェニルアミノ）−アクリル酸エチルエステル（１５１mg、０．３８８mmol）に、ポリリン酸１０ｇを加えた。得られた混合物を１４０℃で９０分間加熱した。水８０mLを加えた。混合物を４０分間撹拌した。得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、３日間空気乾燥して、３−（３−ブロモ−フェニル）−７−tert−ブチル−１Ｈ−キノリン−４−オン（１２３mg、０．３４５mmol）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）３５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６５】
実施例４０．  ７−tert−ブチル−３−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−１Ｈ−キノリン−４−オン
【化８７】
0005512707.tif 000107
３−（３−ブロモ−フェニル）−７−tert−ブチル−１Ｈ−キノリン−４−オン（１１９mg、０．３３４mmol）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１０２mg、０．４０１mmol）、及び酢酸カリウム（９８mg、１．０mmol）を、ＤＭＳＯ ２mLとともに密閉容器に入れた。アルゴンを、混合物に通して１分間泡立てた。ジクロロメタンとともに［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）錯体（８．０mg、０．００９８mmol）を加えた。アルゴンを、混合物に通して1分間泡立て、蓋を堅く密閉した。得られた混合物を８０℃で１８時間加熱し、その後酢酸エチルと水に分配した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離  ２５〜５０％ 酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、７−tert−ブチル−３−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−１Ｈ−キノリン−４−オン（７７mg、０．１９mmol）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）４０４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６６】
実施例４１．  化合物II−１の調製：７−tert−ブチル−３−（３−｛１−メチル−５−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−１Ｈ−キノリン−４−オン
【化８８】
0005512707.tif 000108
１，２−ジメトキシエタン２mL及び水１mL中の５−ブロモ−１−メチル−３−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−１Ｈ−ピリジン−２−オン（１９mg、０．０５０mmol）、７−tert−ブチル−３−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−１Ｈ−キノリン−４−オン（２０mg、０．０５mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６．０mg、０．００５２mmol）、及び炭酸ナトリウム（１６mg、０．１５mmol）の溶液を１７０℃で１２．５分間マイクロ波に付した。得られた混合物を酢酸エチルと水に分配した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、分取ＴＬＣ（５％メタノール／ジクロロメタン）により精製して、７−tert−ブチル−３−（３−｛１−メチル−５−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−１Ｈ−キノリン−４−オン（５．７mg、０．００８５mmol）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）５９０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６７】
実施例４２．  ２−（３−ブロモ−２−メチル−フェニル）−３−（３−ジメチルアミノ−フェニルアミノ）−アクリル酸エチルエステル
【化８９】
0005512707.tif 000109
（３−ブロモ−２−メチル−フェニル）−酢酸ベンジルエステル（４２１mg、１．３２mmol）をギ酸エチル（２．５mL、３１mmol）に溶解した。水素化ナトリウム（９５％、６７mg、２．６mmol）を加えた。３０分間撹拌した後、これを１M ＨＣｌ水溶液でクエンチした。これを酢酸エチルと水に分配した。酢酸エチル層を水で洗浄し、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。
【０４６８】
この物質の一部分及びＮ，Ｎ−ジメチル−ベンゼン−１，３−ジアミン（９６mg、０．７０mmol）をエタノール１mLに１８時間撹拌した。これを真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離  ５〜２０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、２−（３−ブロモ−２−メチル−フェニル）−３−（３−ジメチルアミノ−フェニルアミノ）−アクリル酸エチルエステル（１６４mg、０．４０７mmol）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）４０５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６９】
実施例４３．  ３−（３−ブロモ−２−メチル−フェニル）−７−ジメチルアミノ−１Ｈ−キノリン−４−オン
【化９０】
0005512707.tif 000110
２−（３−ブロモ−２−メチル−フェニル）−３−（３−ジメチルアミノ−フェニルアミノ）−アクリル酸エチルエステル（１００mg、０．２４８mmol）に、ポリリン酸４ｇを加えた。これを１４０℃で１０分間撹拌した。水５０mLを加え、混合物を撹拌した。得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄した。濾液を１０％メタノール／ジクロロメタン溶液で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残留物を沈殿物と合わせ、フラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離  ２〜５％メタノール／ジクロロメタン）により精製して、３−（３−ブロモ−２−メチル−フェニル）−７−ジメチルアミノ−１Ｈ−キノリン−４−オン（２２mg、０．０６２mmol）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）３５７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７０】
実施例４４．  １−メチル−３−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【化９１】
0005512707.tif 000111
５−ブロモ−１−メチル−３−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−１Ｈ−ピリジン−２−オン（１．００ｇ、２．５５mmol）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．９４ｇ、７．６４mmol）、酢酸カリウム（７５０mg、７．６４mmol）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル（１２１mg、０．２５４mmol）、及びビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（７３mg、０．１３mmol）を、脱ガスした１，４−ジオキサン１５mLに溶解した。容器の上部空間を排気し、アルゴンで５回逆充填した。これを１１０℃で３時間加熱した。これを酢酸エチルと水に分配した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離  ２〜８％メタノール／ジクロロメタン）により精製して、１−メチル−３−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（０．７９８ｇ、１．８１mmol）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）４４１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７１】
実施例４５．  化合物II−２の調製：７−ジメチルアミノ−３−（２−メチル−３−｛１−メチル−５−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−１Ｈ−キノリン−４−オン
【化９２】
0005512707.tif 000112
メチル−３−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（２７mg、０．０６２mmol）、３−（３−ブロモ−２−メチル−フェニル）−７−ジメチルアミノ−１Ｈ−キノリン−４−オン（２２mg、０．０６２mmol）、リン酸カリウム（２６mg、０．１２mmol）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル（１．７mg、０．００３６mmol）、及びビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（１．０mg、０．００１８mmol）に、脱ガスした１：３  水／ｎ−ブタノール４mLを加えた。容器の上部空間を排気し、アルゴンで４回逆充填した。これを１００℃で１時間加熱した。これを酢酸エチルと水に分配した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、分取ＴＬＣ（５％メタノール／ジクロロメタン）により精製して、７−ジメチルアミノ−３−（２−メチル−３−｛１−メチル−５−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−１Ｈ−キノリン−４−オン（１４mg、０．０２４mmol）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）５９１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７２】
実施例４６．  ６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
【化９３】
0005512707.tif 000113
ＤＣＭ（１０mL）中のトリホスゲン（０．８５ｇ、２．９mmol）の溶液に、ＤＣＭ（５mL）中の３−フルオロフェネチルアミン（１ｇ、７．２mmol）の溶液を加え、その後ＴＥＡ（１．４ｇ、１４．４mmol）を周囲温度で滴下した。得られた溶液を２時間撹拌し、次にセライトパッドを通して濾過し、ＤＣＭで洗浄した。次に、濾液を、ＤＣＭ（２５mL）中のＡｌＣｌ３（３．８ｇ、２８．８mmol）の懸濁液に０℃で加えた。得られた溶液を室温に温まるにまかせ、１６時間撹拌した。反応物を、水（１５mL）、次に１０％ ＨＣｌ（５mL）によりクエンチした。有機層を相分離により回収し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせたＤＣＭ層を飽和重炭酸ナトリウム溶液及びブライン溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（０．７５ｇ、収率６３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）１６６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７３】
実施例４７．  ６−ジメチルアミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
【化９４】
0005512707.tif 000114
６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１．５６ｇ、９．４５mmol）を、エタノール中の３３％ジメチルアミン２５mLとともに密閉容器に入れた。これを１５０℃で７時間加熱した。得られた溶液を酢酸エチルと水に分配した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチルを用いて溶離）により精製して、６−ジメチルアミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（７８７mg、４．１４mmol）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）１９１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７４】
実施例４８．  ２−（３−ブロモ−フェニル）−６−ジメチルアミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
【化９５】
0005512707.tif 000115
６−ジメチルアミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（７６２mg、４．０１mmol）、ヨウ化第一銅（１５３mg、０．８０２mmol）及び炭酸カリウム（５５４mg、４．０１mmol）を密閉型容器に入れた。ＤＭＳＯ ６mL及び１，３−ジブロモベンゼン（１．８９ｇ、８．０１mmol）を加えた。アルゴンを、混合物に通して２分間泡立て、蓋を堅く閉じた。これを１５０℃で２４時間加熱した。ヨウ化第一銅（１５３mg、０．８０２mmol）を加え、混合物を１５０℃で更に２４時間加熱した。これをジクロロメタンで希釈し、セライトパッドを通して濾過した。濾液をジクロロメタンと５％水酸化アンモニウム水溶液に分配した。ジクロロメタン層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離  ２５〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、２−（３−ブロモ−フェニル）−６−ジメチルアミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（９３９mg、２．７２mmol）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）３４５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７５】
実施例４９．  ６−ジメチルアミノ−２−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
【化９６】
0005512707.tif 000116
２−（３−ブロモ−フェニル）−６−ジメチルアミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１６３mg、０．４７２mmol）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１４４mg、０．５６７mmol）、及び酢酸カリウム（１３８mg、１．４２mmol）を、ＤＭＳＯ ２mLとともに密閉容器に入れた。アルゴンを、混合物に通して１分間泡立てた。ジクロロメタンとともに［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）錯体（１２mg、０．０１５mmol）を加えた。アルゴンを、混合物に通して更に１分間泡立て続け、蓋を堅く閉じた。これを８０℃で１８時間加熱した。これを酢酸エチルと水に分配した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、６−ジメチルアミノ−２−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１３７mg、０．３４９mmol）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）３９３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７６】
実施例５０．  化合物Ｉ−１＊の調製：６−ジメチルアミノ−２−（３−｛１−メチル−５−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
【化９７】
0005512707.tif 000117
１，２−ジメトキシエタン２mL及び水１mL中の５−ブロモ−１−メチル−３−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−１Ｈ−ピリジン−２−オン（６７mg、０．１７mmol）、６−ジメチルアミノ−２−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（６７mg、０．１７mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２０mg、０．０１７mmol）、及び炭酸ナトリウム（５４mg、０．５１mmol）を、マイクロ波で、１７０℃に１２．５分間加熱した。得られた混合物を酢酸エチルと水に分配した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離  ２〜５％メタノール／ジクロロメタン）により精製して、６−ジメチルアミノ−２−（３−｛１−メチル−５−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（４０mg、０．０６９mmol）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）５７９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７７】
実施例５１．  ６−フルオロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
【化９８】
0005512707.tif 000118
６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１４９mg、０．９０３mmol）を１，４−ジオキサン３mLに溶解した。アルゴンを、この溶液を通して１分間泡立て、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン（２０５mg、０．９０３mmol）を加えた。これを１００℃で２４時間加熱した。得られた混合物を、酢酸エチルと１M水酸化ナトリウム水溶液に分配した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、６−フルオロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（５４mg、０．３３mmol）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）１６４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７８】
実施例５２．  ６−ジメチルアミノ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
【化９９】
0005512707.tif 000119
６−フルオロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（５４mg、０．３３mmol）を、エタノール中の３３％ジメチルアミン５mLとともに密閉管に入れた。これを１５０℃で３．５時間加熱した。これを真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離  ５０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、６−ジメチルアミノ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（３９mg、０．２１mmol）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）１８９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７９】
実施例５３．  ２−（３−ブロモ−フェニル）−６−ジメチルアミノ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
【化１００】
0005512707.tif 000120
６−ジメチルアミノ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（３９mg、０．２１mmol）、ヨウ化第一銅（８．０mg、０．０４１mmol）、及び炭酸カリウム（２９mg、０．２１mmol）を密閉容器に入れた。ＤＭＳＯ ３mL及び１，３−ジブロモベンゼン（９８mg、０．４２mmol）を加えた。アルゴンを、混合物に通して２分間泡立て、蓋を堅く閉じた。これを１５０℃で５時間加熱した。得られた混合物を酢酸エチルと水に分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（２５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、２−（３−ブロモ−フェニル）−６−ジメチルアミノ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（４５mg、０．１３mmol）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）３４５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８０】
実施例５４．  化合物III−１の調製：６−ジメチルアミノ−２−（３−｛１−メチル−５−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
【化１０１】
0005512707.tif 000121
１−メチル−３−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（５８mg、０．１３mmol）、２−（３−ブロモ−フェニル）−６−ジメチルアミノ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（４５mg、０．１３mmol）、リン酸カリウム（５６mg、０．２６mmol）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル（３．７mg、０．００７８mmol）、及びビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（２．２mg、０．００３８mmol）に、脱ガスした１：３  水／ｎ−ブタノール４mLを加えた。容器の上部空間を排気し、アルゴンで４回逆充填した。これを１００℃で２時間加熱した。これを酢酸エチルと水に分配した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、分取ＴＬＣ（５％メタノール／ジクロロメタン）により精製して、６−ジメチルアミノ−２−（３−｛１−メチル−５−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（４５mg、０．０７８mmol）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）５７７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８１】
実施例５５．  １，３−ジブロモ−２−ブロモメチル−ベンゼン
【化１０２】
0005512707.tif 000122
２，６−ジブロモトルエン（２．５０ｇ、１０．０mmol）を四塩化炭素２０mLに溶解した。Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．８７ｇ、１０．５mmol）、その後過酸化ベンゾイル（７３mg、０．３０mmol）を加えた。得られた混合物を９０分間加熱還流した。石油エーテル５０mLを加えた。これを濾過し、真空下で濃縮して、１，３−ジブロモ−２−ブロモメチル−ベンゼン（３．５２ｇ、１０．７mmol）を得た。１ＨＮＭＲ（３００MHz、ＣＤＣｌ３）δ４．８３（ｓ、３Ｈ）、７．０２（ｔ、J＝８Hz、１Ｈ）、及び７．５５（ｄ、J＝８Hz、２Ｈ）。
【０４８２】
実施例５６．  酢酸２，６−ジブロモ−ベンジルエステル
【化１０３】
0005512707.tif 000123
１，３−ジブロモ−２−ブロモメチル−ベンゼン（３．３５ｇ、１０．２mmol）に、酢酸カリウム（４．００ｇ、４０．８mmol）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２５mLを加えた。これを７０℃で２０分間加熱した。得られた混合物を水と酢酸エチルに分配した。酢酸エチル層を水で洗浄し、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離  ０〜５％酢酸エチル  ヘキサン）により精製して、酢酸２，６−ジブロモ−ベンジルエステル（１．９２ｇ、６．２３mmol）を得た。１ＨＮＭＲ（３００MHz、ＣＤＣｌ３）δ２．１２（ｓ、３Ｈ）、５．４２（ｓ、２Ｈ）、７．０８（ｔ、J＝８Hz、１Ｈ）、及び７．５８（ｄ、J＝８Hz、２Ｈ）。
【０４８３】
実施例５７．  酢酸２−ブロモ−６−（６−ジメチルアミノ−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ベンジルエステル
【化１０４】
0005512707.tif 000124
６−ジメチルアミノ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（５０mg、０．２７mmol）、酢酸２，６−ジブロモ−ベンジルエステル（１６４mg、５３２mmol）、ヨウ化第一銅（１０mg、０．０５３mmol）、及び炭酸カリウム（３７mg、０．２７mmol）を密閉容器に入れた。ＤＭＳＯ  ３mLを加えた。アルゴンを、混合物に通して２分間泡立て、蓋を堅く閉じた。これを１５０℃で５時間加熱した。得られた混合物を酢酸エチルと水に分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離  ３０〜４０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、酢酸２−ブロモ−６−（６−ジメチルアミノ−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ベンジルエステル（４８mg、０．１２mmol）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）４１７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８４】
実施例５８．  酢酸２−（６−ジメチルアミノ−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−６−｛１−メチル−５−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−ベンジルエステル
【化１０５】
0005512707.tif 000125
１−メチル−３−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（４３mg、０．０９７mmol）、酢酸２−ブロモ−６−（６−ジメチルアミノ−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ベンジルエステル（４０mg、０．０９７mmol）、リン酸カリウム（４１mg、０．１９mmol）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル（２．７mg、０．００５７mmol）、及びビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（１．６mg、０．００２８mmol）に、脱ガスした１：３  水／ｎ−ブタノール４mLを加えた。容器の上部空間を排気し、アルゴンで４回逆充填した。これを１００℃で１１０分間加熱した。これを酢酸エチルと水に分配した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離  ２〜５％メタノール／ジクロロメタン）により精製して、酢酸２−（６−ジメチルアミノ−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−６−｛１−メチル−５−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−ベンジルエステル（３３mg、０．０５１mmol）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）６４９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８５】
実施例５９．  化合物III−３の調製：６−ジメチルアミノ−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛１−メチル−５−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
【化１０６】
0005512707.tif 000126
テトラヒドロフラン２mL、メタノール１mL、及び水１mL中の酢酸２−（６−ジメチルアミノ−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−６−｛１−メチル−５−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−ベンジルエステル（２９mg、０．０４５mmol）に、１M水酸化リチウム水溶液（０．１３mL、０．１３mmol）を加えた。１８時間撹拌した後、これを酢酸エチルと水に分配した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、分取ＴＬＣ（５％メタノール／ジクロロメタン）により精製して、６−ジメチルアミノ−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛１−メチル−５−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（２０mg、０．０３３mmol）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）６０７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８６】
実施例６０．  ２−（３−ブロモ−２−メチル−フェニル）−６−ジメチルアミノ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
【化１０７】
0005512707.tif 000127
６−ジメチルアミノ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（５０mg、０．２７mmol）、ヨウ化第一銅（１０mg、０．０５３mmol）、及び炭酸カリウム（３７mg、０．２７mmol）を密閉容器に入れた。ＤＭＳＯ ３mL及び２，６−ジブロモトルエン（１３３mg、０．５３２mmol）を加えた。アルゴンを、混合物に通して２分間泡立て、蓋を堅く閉じた。これを１５０℃で５時間加熱した。得られた混合物を酢酸エチルと水に分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、２−（３−ブロモ−２−メチル−フェニル）−６−ジメチルアミノ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（４３mg、０．１２mmol）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）３５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８７】
実施例６１．  化合物III−２の調製：６−ジメチルアミノ−２−（２−メチル−３−｛１−メチル−５−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
【化１０８】
0005512707.tif 000128
１−メチル−３−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（６９mg、０．１６mmol）、２−（３−ブロモ−２−メチル−フェニル）−６−ジメチルアミノ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（３６mg、０．１０mmol）、リン酸カリウム（４３mg、０．２０mmol）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル（２．９mg、０．００６１mmol）、及びビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（１．７mg、０．００３０mmol）に、脱ガスした１：３  水／ｎ−ブタノール４mLを加えた。容器の上部空間を排気し、アルゴンで４回逆充填した。これを１００℃で１１０分間加熱した。これを酢酸エチルと水に分配した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離  ２〜１０％メタノール／ジクロロメタン）により精製して、６−ジメチルアミノ−２−（２−メチル−３−｛１−メチル−５−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（４６mg、０．０７８mmol）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）５９１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８８】
実施例６２．  ２−（３−ブロモ−２−メチル−フェニル）−６−ジメチルアミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
【化１０９】
0005512707.tif 000129
６−ジメチルアミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１５０mg、０．７８９mmol）、ヨウ化第一銅（３０mg、０．１６mmol）及び炭酸カリウム（１０９mg、０．７８９mmol）を密閉容器に入れた。ＤＭＳＯ ３mL及び２，６−ジブロモトルエン（３９５mg、１．５８mmol）を加えた。アルゴンを、混合物に通して２分間泡立て、蓋を堅く閉じた。これを１５０℃で２４時間加熱した。ヨウ化第一銅（３０mg、０．１６mmol）を加え、混合物を１５０℃で更に２４時間加熱した。これをジクロロメタンで希釈し、セライトパッドを通して濾過した。濾液をジクロロメタンと５％水酸化アンモニウム水溶液に分配した。ジクロロメタン層をブラインで洗浄した。合わせた水層をジクロロメタンで洗浄した。合わせたジクロロメタン層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離  ２５〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、２−（３−ブロモ−２−メチル−フェニル）−６−ジメチルアミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１８１mg、０．５０４mmol）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）３６１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８９】
実施例６３．  化合物Ｉ−３＊の調製：６−ジメチルアミノ−２−（２−メチル−３−｛１−メチル−５−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
【化１１０】
0005512707.tif 000130
１−メチル−３−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（７７mg、０．１８mmol）、２−（３−ブロモ−２−メチル−フェニル）−６−ジメチルアミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（６３mg、０．１８mmol）、リン酸カリウム（７４mg、０．３５mmol）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル（５．０mg、０．０１０mmol）、及びビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（３．０mg、０．００５２mmol）に、脱ガスした１：３  水／ｎ−ブタノール４mLを加えた。容器の上部空間を排気し、アルゴンで４回逆充填した。これを１００℃で１１０分間加熱した。これを酢酸エチルと水に分配した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離  ２〜５％メタノール／ジクロロメタン）により精製して、６−ジメチルアミノ−２−（２−メチル−３−｛１−メチル−５−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（３３mg、０．０５６mmol）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）５９３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９０】
実施例６４．  酢酸２−ブロモ−６−（６−ジメチルアミノ−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ベンジルエステル
【化１１１】
0005512707.tif 000131
６−ジメチルアミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１５０mg、０．７８９mmol）、酢酸２，６−ジブロモ−ベンジルエステル（４８７mg、１．５８mmol）、ヨウ化第一銅（３０mg、０．１６mmol）及び炭酸カリウム（１０９mg、０．７８９mmol）を密閉容器に入れた。ＤＭＳＯ ３mLを加えた。アルゴンを、混合物に通して２分間泡立て、蓋を堅く閉じた。これを１５０℃で２４時間加熱した。ヨウ化第一銅（３０mg、０．１６mmol）を加え、混合物を１５０℃で更に２４時間加熱した。これをジクロロメタンで希釈し、セライトパッドを通して濾過した。濾液をジクロロメタンと５％水酸化アンモニウム水溶液に分配した。ジクロロメタン層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離  ２５〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、酢酸２−ブロモ−６−（６−ジメチルアミノ−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ベンジルエステル（９３mg、０．２２mmol）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）４１７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９１】
実施例６５．  化合物Ｉ−２＊の調製：６−ジメチルアミノ−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛１−メチル−５−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
【化１１２】
0005512707.tif 000132
１−メチル−３−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（６０mg、０．１４mmol）、酢酸２−ブロモ−６−（６−ジメチルアミノ−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ベンジルエステル（４６mg、０．１１mmol）、リン酸カリウム（４７mg、０．２２mmol）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル（３．１mg、０．００６５mmol）、及びビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（１．９mg、００３３mmol）に、脱ガスした１：３  水／ｎ−ブタノール４mLを加えた。容器の上部空間を排気し、アルゴンで４回逆充填した。これを１００℃で１１０分間加熱した。これを酢酸エチルと水に分配した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。これを、テトラヒドロフラン２mL、メタノール１mL、及び水１mLに溶解した。１M水酸化リチウム水溶液（０．３３mL、０．３３mmol）を加えた。１８時間攪拌した後、得られた混合物を酢酸エチルと水に分配した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離  ２〜５％メタノール／ジクロロメタン）により精製して、６−ジメチルアミノ−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛１−メチル−５−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（３６mg、０．０５９mmol）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）６０９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９２】
実施例６６．  酢酸２−ブロモ−６−（６−メチルアミノ−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ベンジルエステル
【化１１３】
0005512707.tif 000133
１，４−ジオキサン５mL中の酢酸２−ブロモ−６−（６−ジメチルアミノ−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ベンジルエステル（２２４mg、０．４８２mmol）の溶液に、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン（１０９mg、０．４８mmol）を加えた。４時間攪拌した後、これを、酢酸エチルと１M ＮａＯＨ水溶液に分配した。有機層を水で洗浄し、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離  ４０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、酢酸２−ブロモ−６−（６−メチルアミノ−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ベンジルエステル（９３mg、０．２３mmol）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）４０４．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９３】
実施例６７．  ２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛１−メチル−５−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−６−メチルアミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
【化１１４】
0005512707.tif 000134
１−メチル−３−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（９６mg、０．２２mmol）、酢酸２−ブロモ−６−（６−メチルアミノ−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ベンジルエステル（８８mg、０．２２mmol）、リン酸カリウム（４６mg、０．２２mmol）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル（６．２mg、０．０１３mmol）、及びビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（３．７mg、００６４mmol）に、脱ガスした１：３  水／ｎ−ブタノール４mLを加えた。容器の上部空間を排気し、アルゴンで４回逆充填した。これを１００℃で２時間加熱した。これを酢酸エチルと水に分配した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。これを、テトラヒドロフラン２mL、メタノール１mL、及び水１mLに溶解した。１M水酸化リチウム水溶液（０．６５mL、０．６５mmol）を加えた。１８時間攪拌した後、得られた混合物を酢酸エチルと水に分配した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、分取ＴＬＣ（５％メタノール／ジクロロメタン）により精製して、２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛１−メチル−５−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−６−メチルアミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（４３mg、０．０７２mmol）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）５９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９４】
実施例６８．  酢酸２−（６−ジメチルアミノ−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジルエステル
【化１１５】
0005512707.tif 000135
密閉管中の酢酸２−ブロモ−６−（６−ジメチルアミノ−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ベンジルエステル（４２２mg、１．０１mmol）、ビス（ピナコラト）ジボロン（３０８mg、１．２１mmol）、及び酢酸カリウム（２９８mg、３．０３mmol）に、ジメチルスルホキシド５mLを加えた。アルゴンを、この混合物に通して３分間泡立てた。ジクロロメタンとともに［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）錯体（２５mg、０．０３０mmol）を加えた。アルゴンを、混合物に通して更に１分間泡立て続け、蓋を堅く閉じた。これを８０℃で１８時間加熱した。これを酢酸エチルと水に分配した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離  ３０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、酢酸２−（６−ジメチルアミノ−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジルエステル（２５１mg、０．５４１mmol）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）４８７．２（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０４９５】
実施例６９．  ６−ジメチルアミノ−２−｛２−ヒドロキシメチル−３−［１−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
【化１１６】
0005512707.tif 000136
５−ブロモ−１−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（３５mg、０．１３mmol）、酢酸２−（６−ジメチルアミノ−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジルエステル（５８mg、０．１３mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１４mg、０．０１２mmol）、及び炭酸ナトリウム（４０mg、０．３８mmol）を、１，２−ジメトキシエタン２mL及び水１mLに溶解した。これを１２０℃で３０分間マイクロ波に付した。これを酢酸エチルと水に分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。これを、テトラヒドロフラン３mL、メタノール１．５mL、及び水１．５mLに溶解した。１M水酸化リチウム水溶液（０．３８mL、０．３８mmol）を加えた。これを３時間撹拌した。これを酢酸エチルと水に分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、分取ＴＬＣ（５％メタノール／ジクロロメタン）により精製して、６−ジメチルアミノ−２−｛２−ヒドロキシメチル−３−［１−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（３９mg、０．０７８mmol）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）４９９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９６】
実施例７０．  １−メチル−４−（６−ニトロ−ピリジン−３−イル）−ピペラジン
【化１１７】
0005512707.tif 000137
ジメチルスルホキシド１０mL中の５−ブロモ−２−ニトロ−ピリジン（２．００ｇ、９．８５mmol）に、炭酸カリウム（２．７２ｇ、１９．７mmol）、１−メチルピペラジン（１．６４mL、１４．８mmol）、及びヨウ化テトラブチルアンモニウム（３６mg、０．０９７mmol）を加え、１２０℃で１８時間加熱した。混合物を、１M ＨＣｌ水溶液で酸性にし、ジクロロメタンと水に分配した。水層を２M炭酸ナトリウム水溶液で塩基性にし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、水で粉砕して、１−メチル−４−（６−ニトロ−ピリジン−３−イル）−ピペラジン（１．８２ｇ、８．１９mmol）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）２２３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９７】
実施例７１．  ５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イルアミン
【化１１８】
0005512707.tif 000138
１−メチル−４−（６−ニトロ−ピリジン−３−イル）−ピペラジン（１．７４８ｇ、７．８６５mmol）を、水素ガス雰囲気下、１０％パラジウム担持炭１７５mgを含むメタノール３０mL中で５時間撹拌した。これを濾過し、真空下で濃縮して、５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イルアミン（１．４８５ｇ、７．７２４mmol）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）１９３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９８】
実施例７２．  ５−ブロモ−１−メチル−３−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【化１１９】
0005512707.tif 000139
５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イルアミン（１．０６ｇ、５．５３mmol）、３，５−ジブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（１．２３ｇ、４．６１mmol）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（４００mg、０．６９１mmol）、及び炭酸セシウム（４．５０ｇ、１３．８mmol）に、１，４−ジオキサン４５mL及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４２２mg、０．４６１mmol）を加えた。これを、アルゴン下、１２０℃の油浴中で６時間加熱した。これを、酢酸エチルと希重炭酸ナトリウム水溶液に分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（２〜５％メタノール／ジクロロメタンを用いる勾配溶離）により精製して、５−ブロモ−１−メチル−３−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−１Ｈ−ピリジン−２−オン（４８４mg、１．２８mmol）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）３８０．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９９】
実施例７３．  ５−ブロモ−１−メチル−３−（５−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【化１２０】
0005512707.tif 000140
本化合物を、５−ブロモ−１−メチル−３−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−１Ｈ−ピリジン−２−オンと同様にして製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）３６５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５００】
実施例７４．  ６−（エチル−メチル−アミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
【化１２１】
0005512707.tif 000141
６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（２．００ｇ、１２．１mmol）を、Ｎ−エチルメチルアミン（４．０mL、４７mmol）とともに密閉管に入れた。これを１５０℃で２４時間加熱した。これを真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチルを用いた溶離）により精製して、６−（エチル−メチル−アミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（２．１０ｇ、１０．３mmol）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）２０５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５０１】
実施例７５．  酢酸２−ブロモ−６−［６−（エチル−メチル−アミノ）−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−ベンジルエステル
【化１２２】
0005512707.tif 000142
６−（エチル−メチル−アミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（２．０７ｇ、１０．１mmol）、酢酸２，６−ジブロモ−ベンジルエステル（６．２５、２０．３mmol）、ヨウ化第一銅（３８６mg、２．０３mmol）及び炭酸カリウム（１．４０、１０．１mmol）を密閉容器に入れた。ＤＭＳＯ ３０mLを加えた。アルゴンを、混合物に通して３分間泡立て、蓋を堅く閉じた。これを１５０℃で２４時間加熱した。ヨウ化第一銅（３８６mg、２．０３mmol）を加え、混合物を１５０℃で更に２４時間加熱した。これを、酢酸エチル３００mL及び水３００mLで希釈した。２０分間攪拌した後、これを、セライトパッドを通して濾過した。層を分離した。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離  ２５〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、酢酸２−ブロモ−６−［６−（エチル−メチル−アミノ）−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−ベンジルエステル（１．２１ｇ、２．８１mmol）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）４３３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５０２】
実施例７６．  ５−ブロモ−１−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【化１２３】
0005512707.tif 000143
３，５−ジブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（４６９mg、１．７６mmol）、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（２０５mg、２．１１mmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（８０mg、０．０８７mmol）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ−１，１’−ビナフタレン（８２mg、０．１３mmol）、及び炭酸セシウム（８０１mg、２．４６mmol）を、トルエン１０mLとともに密閉バイアルに入れた。これを１３０℃で１８時間加熱した。得られた混合物を水５０mLに注いだ。これを酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサンを用いて溶離）により精製して、５−ブロモ−１−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（２７１mg、０．９５７mmol）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）２８４．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５０３】
実施例７７．  酢酸２−（６−ジメチルアミノ−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジルエステル
【化１２４】
0005512707.tif 000144
密閉管中の酢酸２−ブロモ−６−（６−ジメチルアミノ−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ベンジルエステル（４２０mg、１．０１mmol）、ビス（ピナコラト）ジボロン（３０８mg、１．２１mmol）、及び酢酸カリウム（２９８mg、３．０３mmol）に、ジメチルスルホキシド５mLを加えた。アルゴンを、この混合物に通して３分間泡立てた。ジクロロメタンとともに［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）錯体（２５mg、０．０３０mmol）を加えた。アルゴンを、混合物に通して更に１分間泡立て続け、蓋を堅く閉じた。これを８０℃で１８時間加熱した。これを酢酸エチルと水に分配した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離  ２５〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、酢酸２−（６−ジメチルアミノ−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジルエステル（１８３mg、０．３９６mmol）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）４６３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５０４】
実施例７８．  ６−ジメチルアミノ−２−｛２−ヒドロキシメチル−３−［１−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
【化１２５】
0005512707.tif 000145
５−ブロモ−１−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（４７mg、０．１７mmol）、酢酸２−（６−ジメチルアミノ−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジルエステル（７７mg、０．１７mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１９mg、０．０１６mmol）、及び炭酸ナトリウム（５３mg、０．５０mmol）を、１，２−ジメトキシエタン２mL及び水１mLに溶解した。これを、１２０℃で３０分間マイクロ波に付した。これを酢酸エチルと水に分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。これを、テトラヒドロフラン３mL、メタノール１．５mL、及び水１．５mLに溶解した。１M水酸化リチウム水溶液（０．５mL、０．５mmol）を加えた。これを３時間撹拌した。これを酢酸エチルと水に分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、分取ＴＬＣ（５％メタノール／ジクロロメタンを用いて溶離）により精製して、６−ジメチルアミノ−２−｛２−ヒドロキシメチル−３−［１−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（３７mg、０．０７５mmol）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）４９７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５０５】
実施例７９．  １−｛５−［３−（６−ジメチルアミノ−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−２−ヒドロキシメチル−フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−３−エチル−尿素
【化１２６】
0005512707.tif 000146
１−エチル−３−［１−メチル−２−オキソ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−尿素（５０mg、０．１６mmol）、酢酸２−ブロモ−６−（６−ジメチルアミノ−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ベンジルエステル（６５mg、０．１６mmol）、リン酸カリウム（６６mg、０．３１mmol）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル（４．４mg、０．００９２mmol）、及びビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（２．６mg、０．００４５mmol）に、脱ガスした１：３  水／ｎ−ブタノール４mLを加えた。容器の上部空間を排気し、アルゴンで４回逆充填した。これを１００℃で２時間加熱した。これを酢酸エチルと水に分配した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。これを、テトラヒドロフラン２mL、メタノール１mL、及び水１mLに溶解した。１M水酸化リチウム水溶液（０．４７mL、０．４７mmol）を加えた。３時間攪拌した後、得られた混合物を酢酸エチルと水に分配した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、分取ＴＬＣ（５％メタノール／ジクロロメタン）により精製して、１−｛５−［３−（６−ジメチルアミノ−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−２−ヒドロキシメチル−フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−３−エチル−尿素（３３mg、０．０６８mmol）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）４８８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５０６】
実施例８０．  ５−ブロモ−１−メチル−３−（５−モルホリン−４−イルメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【化１２７】
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５−ブロモ−１−メチル−３−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−１Ｈ−ピリジン−２−オン（２．３ｇ、５．９mmol）をテトラヒドロフラン３０mLに溶解した。ボランテトラヒドロフラン錯体（２．５ｇ、２９mmol）を加えた。１８時間攪拌した後、これを真空下で濃縮した。エタノールを加えた。これを１時間還流した。これを真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５−ブロモ−１−メチル−３−（５−モルホリン−４−イルメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（５００mg、１．３２mmol）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）３８１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５０７】
実施例８１．  （６−クロロ−ピリジン−３−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
【化１２８】
0005512707.tif 000148
ジメチルホルムアミド３０mL中の６−クロロ−ニコチン酸（３．００ｇ、１９．０mmol）の溶液に、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート（１０．９ｇ、２０．９mmol）、１−メチルピペラジン（２．３０ｇ、２２．１mmol）、及びトリエチルアミン（２．１８ｇ、２１．５mmol）を加えた。１８時間攪拌した後、これを酢酸エチルと水に分配した。酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（３％メタノール／ジクロロメタンを用いて溶離）により精製して、（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（２．５０ｇ、９．３３mmol）を得た。
【０５０８】
実施例８２．  ５−ブロモ−１−メチル−３−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【化１２９】
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ジメチルホルムアミド１０mL中の（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（２．００ｇ、７．４６mmol）の溶液に、３−アミノ−５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（１．８０ｇ、８．９５mmol）及び水素化ナトリウム（５３７mg、２２．４mmol）を加えた。１８時間攪拌した後、これを水でクエンチした。これを酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離  ０〜５％メタノール／ジクロロメタン）により精製して、５−ブロモ−１−メチル−３−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−１Ｈ−ピリジン−２−オン（９００mg、１．９４mmol）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）４０６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５０９】
実施例８３．  ２−（３−ブロモ−２−メチル−フェニル）−３−（３−ジメチルアミノ−フェニルアミノ）−アクリル酸エチルエステル
【化１３０】
0005512707.tif 000150
（３−ブロモ−２−メチル−フェニル）−酢酸ベンジルエステル（４２１mg、１．３２mmol）をギ酸エチル（２．５mL、３１mmol）に溶解した。水素化ナトリウム（９５％、６７mg、２．６mmol）を加えた。３０分間攪拌した後、これを１M ＨＣｌ水溶液でクエンチした。これを酢酸エチルと水に分配した。酢酸エチル層を水で洗浄し、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。
この物質の一部分及びＮ，Ｎ−ジメチル−ベンゼン−１，３−ジアミン（９６mg、０．７０mmol）を、エタノール１mL中で１８時間撹拌した。これを真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離  ５〜２０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、２−（３−ブロモ−２−メチル−フェニル）−３−（３−ジメチルアミノ−フェニルアミノ）−アクリル酸エチルエステル（１６４mg、０．４０７mmol）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）４０５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１０】
実施例８４．  ３−（３−ブロモ−２−メチル−フェニル）−７−ジメチルアミノ−１Ｈ−キノリン−４−オン
【化１３１】
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２−（３−ブロモ−２−メチル−フェニル）−３−（３−ジメチルアミノ−フェニルアミノ）−アクリル酸エチルエステル（１００mg、０．２４８mmol）に、ポリリン酸４ｇを加えた。これを１４０℃で１０分間撹拌した。水５０mLを加え、混合物を撹拌した。得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄した。濾液を１０％メタノール／ジクロロメタン溶液で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残留物を沈殿物と合わせ、フラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離  ２〜５％メタノール／ジクロロメタン）により精製して、３−（３−ブロモ−２−メチル−フェニル）−７−ジメチルアミノ−１Ｈ−キノリン−４−オン（２２mg、０．０６２mmol）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）３５７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１１】
実施例８５．  ７−ジメチルアミノ−３−（２−メチル−３−｛１−メチル−５−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−１Ｈ−キノリン−４−オン
【化１３２】
0005512707.tif 000152
メチル−３−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（２７mg、０．０６２mmol）、３−（３−ブロモ−２−メチル−フェニル）−７−ジメチルアミノ−１Ｈ−キノリン−４−オン（２２mg、０．０６２mmol）、リン酸カリウム（２６mg、０．１２mmol）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル（１．７mg、０．００３６mmol）、及びビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（１．０mg、０．００１８mmol）に、脱ガスした１：３  水／ｎ−ブタノール４mLを加えた。容器の上部空間を排気し、アルゴンで４回逆充填した。これを１００℃で１時間加熱した。これを酢酸エチルと水に分配した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、分取ＴＬＣ（５％メタノール／ジクロロメタン）により精製して、７−ジメチルアミノ−３−（２−メチル−３−｛１−メチル−５−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−１Ｈ−キノリン−４−オン（１４mg、０．０２４mmol）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）５９１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１２】
実施例８６．  ２−（３−ブロモ−フェニル）−６−ジメチルアミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
【化１３３】
0005512707.tif 000153
６−ジメチルアミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（７６２mg、４．０１mmol）、ヨウ化第一銅（１５３mg、０．８０２mmol）及び炭酸カリウム（５５４mg、４．０１mmol）を密閉型容器に入れた。ＤＭＳＯ ６mL及び１，３−ジブロモベンゼン（１．８９ｇ、８．０１mmol）を加えた。アルゴンを、混合物で通して２分間泡立て、蓋を堅く閉じた。これを１５０℃で２４時間加熱した。ヨウ化第一銅（１５３mg、０．８０２mmol）を加え、混合物を１５０℃で更に２４時間加熱した。これをジクロロメタンで希釈し、セライトパッドを通して濾過した。濾液をジクロロメタンと５％水酸化アンモニウム水溶液に分配した。ジクロロメタン層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離  ２５〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、２−（３−ブロモ−フェニル）−６−ジメチルアミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（９３９mg、２．７２mmol）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）３４５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１３】
実施例８７．  ６−ジメチルアミノ−２−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
【化１３４】
0005512707.tif 000154
２−（３−ブロモ−フェニル）−６−ジメチルアミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１６３mg、０．４７２mmol）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１４４mg、０．５６７mmol）、及び酢酸カリウム（１３８mg、１．４２mmol）を、ＤＭＳＯ  ２mLを含む密閉容器に入れた。アルゴンを、混合物に通して１分間泡立てた。ジクロロメタンとともに［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）錯体（１２mg、０．０１５mmol）を加えた。アルゴンを、混合物に通して更に１分間泡立て続け、蓋を堅く閉じた。これを８０℃で１８時間加熱した。これを酢酸エチルと水に分配した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、６−ジメチルアミノ−２−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１３７mg、０．３４９mmol）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）３９３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１４】
実施例８８．  ６−ジメチルアミノ−２−（３−｛１−メチル−５−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
【化１３５】
0005512707.tif 000155
１，２−ジメトキシエタン２mL及び水１mL中の５−ブロモ−１−メチル−３−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−１Ｈ−ピリジン−２−オン（６７mg、０．１７mmol）、６−ジメチルアミノ−２−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（６７mg、０．１７mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２０mg、０．０１７mmol）、及び炭酸ナトリウム（５４mg、０．５１mmol）を、マイクロ波で、１７０℃に１２．５分間加熱した。得られた混合物を酢酸エチルと水に分配した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離  ２〜５％メタノール／ジクロロメタン）により精製して、６−ジメチルアミノ−２−（３−｛１−メチル−５−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（４０mg、０．０６９mmol）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）５７９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１５】
実施例８９．  ２−（３−ブロモ−２−メチル−フェニル）−６−ジメチルアミノ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
【化１３６】
0005512707.tif 000156
６−ジメチルアミノ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（５０mg、０．２７mmol）、ヨウ化第一銅（１０mg、０．０５３mmol）、及び炭酸カリウム（３７mg、０．２７mmol）を密閉容器に入れた。ＤＭＳＯ ３mL及び２，６−ジブロモトルエン（１３３mg、０．５３２mmol）を加えた。アルゴンを、混合物に通して２分間泡立て、蓋を堅く閉じた。これを１５０℃で５時間加熱した。得られた混合物を酢酸エチルと水に分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、２−（３−ブロモ−２−メチル−フェニル）−６−ジメチルアミノ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（４３mg、０．１２mmol）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）３５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１６】
実施例９０．  ６−ジメチルアミノ−２−（２−メチル−３−｛１−メチル−５−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
【化１３７】
0005512707.tif 000157
１−メチル−３−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（６９mg、０．１６mmol）、２−（３−ブロモ−２−メチル−フェニル）−６−ジメチルアミノ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（３６mg、０．１０mmol）、リン酸カリウム（４３mg、０．２０mmol）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル（２．９mg、０．００６１mmol）、及びビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（１．７mg、０．００３０mmol）に、脱ガスした１：３  水／ｎ−ブタノール４mLを加えた。容器の上部空間を排気し、アルゴンで４回逆充填した。これを１００℃で１１０分間加熱した。これを酢酸エチルと水に分配した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離  ２〜１０％メタノール／ジクロロメタン）により精製して、６−ジメチルアミノ−２−（２−メチル−３−｛１−メチル−５−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（４６mg、０．０７８mmol）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）５９１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１７】
実施例９１．  酢酸２−ブロモ−６−（６−ジメチルアミノ−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ベンジルエステル
【化１３８】
0005512707.tif 000158
６−ジメチルアミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１５０mg、０．７８９mmol）、酢酸２，６−ジブロモ−ベンジルエステル（４８７mg、１．５８mmol）、ヨウ化第一銅（３０mg、０．１６mmol）及び炭酸カリウム（１０９mg、０．７８９mmol）を密閉容器に入れた。ＤＭＳＯ  ３mLを加えた。アルゴンを、混合物に通して２分間泡立て、蓋を堅く閉じた。これを１５０℃で２４時間加熱した。ヨウ化第一銅（３０mg、０．１６mmol）を加え、混合物を１５０℃で更に２４時間加熱した。これをジクロロメタンで希釈し、セライトパッドを通して濾過した。濾液をジクロロメタンと５％水酸化アンモニウム水溶液に分配した。ジクロロメタン層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離  ２５〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、酢酸２−ブロモ−６−（６−ジメチルアミノ−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ベンジルエステル（９３mg、０．２２mmol）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）４１７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１８】
実施例９２．  ６−ジメチルアミノ−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛１−メチル−５−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
【化１３９】
0005512707.tif 000159
１−メチル−３−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（６０mg、０．１４mmol）、酢酸２−ブロモ−６−（６−ジメチルアミノ−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ベンジルエステル（４６mg、０．１１mmol）、リン酸カリウム（４７mg、０．２２mmol）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル（３．１mg、０．００６５mmol）、及びビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（１．９mg、００３３mmol）に、脱ガスした１：３  水／ｎ−ブタノール４mLを加えた。容器の上部空間を排気し、アルゴンで４回逆充填した。これを１００℃で１１０分間加熱した。これを酢酸エチルと水に分配した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。これを、テトラヒドロフラン２mL、メタノール１mL、及び水１mLに溶解した。１M水酸化リチウム水溶液（０．３３mL、０．３３mmol）を加えた。１８時間攪拌した後、得られた混合物を酢酸エチルと水に分配した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離  ２〜５％メタノール／ジクロロメタン）により精製して、６−ジメチルアミノ−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛１−メチル−５−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（３６mg、０．０５９mmol）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）６０９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１９】
実施例９３．  ６−クロロ−ピリダジン−３−イルアミン
【化１４０】
0005512707.tif 000160
３，６−ジクロロ−ピリダジン（７．５ｇ、５０．３５mmol）をエタノール性アンモニア（１００mL）に溶解し、圧力容器中、（１３０℃）で一晩加熱した。次に、エタノールを減圧下で蒸発させ、粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（６：４）を使用するシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（４ｇ、６１％）を固体として得た。
【０５２０】
実施例９４．  ４−ブロモ−６−クロロ−ピリダジン−３−イルアミン
【化１４１】
0005512707.tif 000161
メタノール（６０mL）中の６−クロロ−ピリダジン−３−イルアミン（４ｇ、３１mmol）の溶液に、ＮａＨＣＯ３（５．２ｇ、６２mmol）を加えた。反応混合物を室温で３０分間攪拌し、次にＢｒ２（４．９ｇ、３１mmol）を滴下した。次に、得られた反応混合物を室温で１６時間更に撹拌した。反応の完了後、反応塊を減圧下で濃縮し、粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（８：２）を使用するシリカゲル（１００〜２００メッシュ）クロマトグラフィーにより精製して、４−ブロモ−６−クロロ−ピリダジン−３−イルアミン（２．３ｇ、３６％）を固体として得た。
【０５２１】
実施例９５．  ４−ブロモ−６−クロロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【化１４２】
0005512707.tif 000162
濃Ｈ２ＳＯ４（１５mL）中のＮａＮＯ２（１ｇ、１３．２０mmol）の冷却した溶液（０〜５℃）に、酢酸５０mL中の４−ブロモ−６−クロロ−ピリダジン−３−イルアミン（２．３ｇ、１１mmol）を加えた。次に、反応混合物を２０℃で１時間撹拌し、その後水（７５mL）を加え、撹拌を室温で５時間続けた。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（８：２）を使用するシリカゲル（１００〜２００メッシュ）クロマトグラフィーにより精製して、４−ブロモ−６−クロロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（２．２ｇ、９５％）を黄色を帯びた固体として得た。
【０５２２】
実施例９６．  ４−ブロモ−６−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【化１４３】
0005512707.tif 000163
４−ブロモ−６−クロロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（５．０２ｇ、２３．９７mmol）を、ジメチルホルムアミド４０mLに溶解した。炭酸セシウム（９．３７ｇ、２８．７６mmol）を加えた。５分後、ヨードメタン（５．１０３ｇ、３５．９５mmol）を２０分間かけて滴下した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。沈殿物を濾別し、濃縮し、得られた残留物をジクロロメタン２０mLで処理した。不溶性物質を再び濾別し、ジクロロメタンで洗浄した。濾液を真空下で濃縮して、４−ブロモ−６−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（５．２２３ｇ、２３．３７mmol）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）２２４．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２３】
実施例９７．  ６−クロロ−２−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【化１４４】
0005512707.tif 000164
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（８０６mg、８．３mmol）をジオキサン４０mLに溶解した。カリウムtert−ブトキシド（１．７９３ｇ、１５．９８mmol）を加えた。最後に、４−ブロモ−６−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（１．７ｇ、７．６１mmol）を加え、混合物を周囲温度で３時間撹拌した。反応混合物を１５０mLエルレンマイヤーフラスコに移し、１M塩酸水溶液１５mLで酸性化し、次にｐｈが約８に到達するまで、飽和重炭酸ナトリウム溶液で処理した。それをジクロロメタン各１００mLで２回抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、明橙色の固体１．５ｇを得た。この粗物質をジクロロメタンとヘキサンの混合物で粉砕した。懸濁液を濾別し、得られたフィルターケーキを高真空下で乾燥させて、６−クロロ−２−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（９６７mg、４．０３mmol）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）２４０．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２４】
実施例９８．  酢酸２−（６−シクロプロピル−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２イル）−６−［１−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル］−ベンジルエステル
【化１４５】
0005512707.tif 000165
６−クロロ−２−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（０．０９ｇ、０．３７６mmol）、酢酸２−（６−シクロプロピル−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２イル）−６−（４，４，５，−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２イル）−ベンジルエステル（０．１９１ｇ、０．４１４mmol）及び炭酸セシウム（０．４２８ｇ、１．３１mmol）を、ジオキサン２mL／水０．２mLの脱ガスした溶液で処理した。５分間撹拌した後、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）錯体（０．０３１ｇ、０．０３８mmol）を加え、マイクロ波で、１３５℃に３０分間加熱した。反応混合物をセルロースで濾過し、ジオキサン１０mLで洗浄し、真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶離  ジクロロメタン中０〜１０％メタノール ２０分間）により精製して、粗酢酸２−（６−シクロプロピル−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２イル）−６−［１−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル］−ベンジルエステル（０．２００ｇ、０．３７１mmol）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）５４０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２５】
実施例９９．  ６−シクロプロピル−２−｛２−ヒドロキシメチル−３−［１−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−フェニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
【化１４６】
0005512707.tif 000166
酢酸２−（６−シクロプロピル−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２イル）−６−［１−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル］−ベンジルエステル（０．２００ｇ、０．３７１mmol）を、テトラヒドロフラン２mL、水１mL及びメタノール１mLに溶解した。１M水酸化リチウム水溶液（１．１mL、１．１１mmol）を加え、室温で数時間撹拌した。それをジクロロメタン／塩化アンモニウム溶液で抽出し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶離  ジクロロメタン中０〜１０％メタノール ２０分間）により精製して、６−シクロプロピル−２−｛２−ヒドロキシメチル−３−［１−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−フェニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（０．０８７ｇ、０．１７５mmol）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）５９７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２６】
実施例１００．  酢酸２−（６−シクロプロピル−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２イル）−６−｛１−メチル−５−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−ベンジルエステル
【化１４７】
0005512707.tif 000167
６−クロロ−２−メチル−４−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（０．０７０ｇ、０．２mmol）、酢酸２−（６−シクロプロピル−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２イル）−６−（４，４，５，−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２イル）−ベンジルエステル（０．１０２ｇ、０．２２１mmol）及び炭酸セシウム（０．２２８ｇ、０．７mmol）を、ジオキサン１mL／水０．１mLの脱ガスした溶液で処理した。５分間撹拌した後、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）錯体（０．０１６ｇ、０．０２mmol）を加え、混合物を、マイクロ波で、１３５℃に３０分間加熱した。反応混合物をセルロースで濾過し；ジオキサン５mLで洗浄し、真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶離  ジクロロメタン中０〜１０％メタノール ２０分間）により精製して、粗酢酸２−（６−シクロプロピル−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２イル）−６−｛１−メチル−５−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−ベンジルエステル（０．１２１ｇ、０．１８７mmol）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）６７１．１（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０５２７】
実施例１０１．  ６−シクロプロピル−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛１−メチル−５−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２イルアミノ］−６−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
【化１４８】
0005512707.tif 000168
酢酸２−（６−シクロプロピル−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２イル）−６−｛１−メチル−５−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−ベンジルエステル（０．１２１ｇ、０．１８７mmol）を、テトラヒドロフラン２mL、水１mL及びメタノール１mLに溶解した。１M水酸化リチウム水溶液（０．５６０mL、０．５６１mmol）を加え、室温で数時間撹拌した。それをジクロロメタン／塩化アンモニウム溶液で抽出し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶離  ジクロロメタン中０〜１０％メタノール ２０分間）により精製して、６−シクロプロピル−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛１−メチル−５−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２イルアミノ］−６−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（０．０７０ｇ、０．１１５mmol）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）６０７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２８】
実施例１０２．  ４−イソプロペニル−２−メチル−安息香酸メチルエステル
【化１４９】
0005512707.tif 000169
４−ブロモ−２−メチル−安息香酸メチルエステル（４ｇ、１７．４６mmol）、イソプロペニルボロン酸ピナコールエステル（３．２２８ｇ、１９．２１mmol）及び炭酸セシウム（１９．９１３ｇ、６１．１１mmol）を、ジオキサン１５mL／水５mLの脱ガスした溶液で処理した。５分間撹拌した後、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）錯体（０．７１８ｇ、０．８７３mmol）を加え、マイクロ波で、１２０℃に４０分間加熱した。反応混合物をセルロースで濾過し；ジオキサン２０mLで洗浄し、真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲル１２０ｇのクロマトグラフィー（勾配溶離  ヘキサン中０〜５０％酢酸エチル ５０分間）により精製して、４−イソプロペニル−２−メチル−安息香酸メチルエステル（２．９４ｇ、１５．４５mmol）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）１９１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２９】
実施例１０３．  ２−メチル−４−（１−メチル−シクロプロピル）−安息香酸メチルエステル
【化１５０】
0005512707.tif 000170
ジアゾメタンの形成：Ｎ−ニトロソ−Ｎ−メチル尿素（９．１ｇ、６１．８mmol）を、攪拌しながら、０℃で、水酸化カリウム溶液５０mL（水５０mL中２３．９ｇ）とジエチルエーテル５０mLの二相混合物に少量ずつ加えた。有機相の色は無色から黄色に変化した。二相混合物を０℃で４０分間激しく撹拌した。ジアゾメタンを含有する有機層を分離した。ジアゾメタン溶液をメチルスチレンに加えることによるシクロプロパン化：４−イソプロペニル−２−メチル−安息香酸メチルエステル（２．９４ｇ、１５．４５mmol）をジエチルエーテル１５mLに溶解し、０℃に冷却した。酢酸パラジウム（II）（０．１７３ｇ、０．７７３mmol）を加えた。黄色の有機相（ジアゾメタンを含有）を滴下した。有機相（約４当量のジアゾメタン）総計２０mLを、反応が終わるまで加えた。ジアゾメタンをメチルスチレン中間体に加えることにより、窒素の放出が認められる。反応混合物をセルロースで濾過し；ジエチルエーテルで洗浄し；濃縮し；残留物（褐色の液体）を、シリカゲル４０ｇのクロマトグラフィー（勾配溶離  ヘキサン中０〜１００％酢酸エチル １５分間）により精製して、明黄色の粗液体２．９ｇを得た。ＮＭＲは、８％ ２−メチル安息香酸メチルエステルを示す。粗残留物を、１１０ｇのフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離  Ｈｅｘ中０〜２０％ ＥｔＯＡｃ ３０分間）により再び精製して、２−メチル−４−（１−メチル−シクロプロピル）−安息香酸メチルエステル（２．７５ｇ、１３．４６mmol）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）２６８．９（Ｍ＋Ｎａ＋＋ＡＣＮ）。
【０５３０】
実施例１０４．  ２−メチル−４−（１−メチル−シクロプロピル）−安息香酸
【化１５１】
0005512707.tif 000171
２−メチル−４−（１−メチル−シクロプロピル）−安息香酸メチルエステル（２．７５ｇ、１３．４６mmol）を、メタノール及び５M水酸化ナトリウム水溶液（２０．４６mL、１０２．３２mmol）で処理した。この溶液を８０℃に４時間加熱した。反応混合物を、メタノールが蒸発するまで濃縮した。白色の固体を得た。加熱しながら固体を水５０mLに溶解し、次に氷浴で冷却し；濃塩酸１０mLで酸性化した。白色の沈殿物が形成され；濾過し；水で洗浄し；高真空下で一晩乾燥させて、２−メチル−４−（１−メチル−シクロプロピル）−安息香酸（２．１８ｇ、１１．４６mmol）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）１８９．１（Ｍ−Ｈ）−を得た。
【０５３１】
実施例１０５．  ２−メチル−４−（１−メチル−シクロプロピル）−ベンゾイルクロリド
【化１５２】
0005512707.tif 000172
２−メチル−４−（１−メチル−シクロプロピル）−安息香酸（２．１３９ｇ、１１．２４３mmol）及び五塩化リン（２．５７５ｇ、１２．３７mmol）を、攪拌しながら、５０mLフラスコに入れた。これら両方の固体を１００℃で溶解した。反応混合物を、Ｎ２雰囲気下、還流冷却器を用い、１２０℃で２時間撹拌した。その後、得られたオキシ塩化リンを、１４０℃で、反応混合物から留去した。反応混合物全体を室温に冷却しても、反応混合物は依然として溶液のままであった。クーゲルロール蒸留（１５０℃／４mbar）により所望の生成物を蒸留して、２−メチル−４−（１−メチル−シクロプロピル）−ベンゾイルクロリド（１．９２ｇ、９．２mmol）を得た。
【０５３２】
実施例１０６．  Ｎ−［３−ブロモ−２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−フェニル］−２−メチル−４−（１−メチル−シクロプロピル）−ベンズアミド
【化１５３】
0005512707.tif 000173
３−ブロモ−２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−フェニルアミン（２．９１ｇ、９．２mmol）、２−メチル−４−（１−メチル−シクロプロピル）−ベンゾイルクロリド（１．９２ｇ、９．２mmol）、Ｎ，Ｎ−ジ−イソプロピルエチルアミン（２．４１mL、１３．８mmol）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．１１２ｇ、０．９２mmol）を、無水テトラヒドロフラン２０mLに溶解した。反応混合物を一晩還流し；沈殿物を濾別し；濃縮し、酢酸エチルで抽出し；２Mリン酸緩衝液ｐＨ５．５、次に、水及びブラインで洗浄し；硫酸ナトリウムで乾燥させ；濾過し；濃縮した。油状物４．６９ｇを得た。粗生成物を、シリカゲル８０ｇのクロマトグラフィー（勾配溶離  ヘキサン中の０〜２０％酢酸エチル ２５分間、次にヘキサン中の２０〜１００％酢酸エチル ３０分間）により精製して、Ｎ−［３−ブロモ−２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−フェニル］−２−メチル−４−（１−メチル−シクロプロピル）−ベンズアミド（３．５１ｇ、７．１８５mmol）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）５１０（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０５３３】
実施例１０７．  ２−［３−ブロモ−２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−フェニル］−３−ヒドロキシ−７−（１−メチル−シクロプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
【化１５４】
0005512707.tif 000174
２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（２．２８ｇ、１６．１７mmol）を、攪拌しながら、無水テトラヒドロフラン１３mLに溶解し；エチレングリコール／氷浴混合物を用いて、−１５℃に冷却した。ヘキサン中２．５Mブチルリチウム（６．１６mL、１５．４mmol）を滴下し、温度を約−１５℃に保持し、−１５℃で更に３０分間攪拌した。無水テトラヒドロフラン２０mL中のＮ−［３−ブロモ−２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−フェニル］−２−メチル−４−（１−メチル−シクロプロピル）−ベンズアミドの溶液を、−１５℃で１０分間かけて、反応混合物に滴下した。反応混合物を２時間撹拌した。その後、ジメチルホルムアミド３．５５mLを一度に加えた。反応混合物を室温まで温まるにまかせた。それを室温で２時間撹拌し、次に０℃に冷却し、１M硫酸水素化カリウム溶液２５mLでクエンチし；酢酸エチル／水で抽出し；有機相をブラインで洗浄し；硫酸ナトリウムで乾燥させ；濾過し、濃縮した。褐色の油状物２．７１ｇを得た。ジクロロメタン及びヘキサンを用いて結晶化して、２−［３−ブロモ−２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−フェニル］−３−ヒドロキシ−７−（１−メチル−シクロプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１．１３４ｇ、２．２mmol）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）５１６．０（Ｍ−Ｈ）−。
【０５３４】
実施例１０８．  ２−［３−ブロモ−２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−フェニル］−７−（１−メチル−シクロプロピル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
【化１５５】
0005512707.tif 000175
２−［３−ブロモ−２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−フェニル］−３−ヒドロキシ−７−（１−メチル−シクロプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１．１３４ｇ、２．２mmol）を、室温で、ジクロロメタン１３mLに溶解し；トリエチルアミン（１．３１mL、９．４４mmol）、続いてメタンスルホニルクロリド（０．４７８ｇ、４．１７１mmol）を加えた。それを室温で１．５時間撹拌したが、ＬＣＭＳによると、それは既に１０分間で終わっていた。反応混合物をジクロロメタン／水で抽出し；有機相をブラインで洗浄し；硫酸ナトリウムで乾燥させ；濾過し；濃縮して、２−［３−ブロモ−２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−フェニル］−７−（１−メチル−シクロプロピル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１．０９４ｇ、２．２mmol）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）５２０．０（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０５３５】
実施例１０９．  ２−（２−tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−３−｛１−メチル−５−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−６−（１−メチル−シクロプロピル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
【化１５６】
0005512707.tif 000176
２−［３−ブロモ−２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−フェニル］−７−（１−メチル−シクロプロピル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（０．１０２ｇ、０．２０５mmol）及び１−メチル−３−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（０．１ｇ、０．２２７mmol）を、加熱しながら、ジオキサン２．５mに溶解し；水０．５mL、続いて炭酸セシウム（０．２５９ｇ、０．７９５mmol）を加えた。その後、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）錯体（０．０１９ｇ、０．０２３mmol）を加え、マイクロ波により、１３５℃に３０分間に加熱した。反応混合物をセルロースで濾過し、ジオキサンで洗浄し；濃縮し；残留物を、シリカゲル２４ｇのクロマトグラフィー（勾配溶離  ジクロロメタン ５分間、次にジクロロメタン中の０〜１０％メタノール ２５分間、次にジクロロメタン９：１メタノール １０分間）により精製して、２−（２−tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−３−｛１−メチル−５−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−６−（１−メチル−シクロプロピル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（０．０９５ｇ、０．１３mmol）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）７３２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３６】
実施例１１０．  ２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛１−メチル−５−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−６−（１−メチル−シクロプロピル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
【化１５７】
0005512707.tif 000177
２−（２−tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−３−｛１−メチル−５−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−６−（１−メチル−シクロプロピル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（０．０９５ｇ、０．１３mmol）をジオキサン３mLに溶解した。３M塩酸水溶液（０．２２mL、０．３９mmol）を室温で加えた。それを３０分間撹拌し、次に酢酸エチル／重炭酸ナトリウム溶液で抽出し；有機相をブラインで洗浄し；硫酸ナトリウムで乾燥させ；濃縮した。粗生成物を、シリカゲル１２ｇのクロマトグラフィー（勾配溶離  ジクロロメタン中の０〜１０％メタノール ３０分間）により精製して、２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛１−メチル−５−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−６−（１−メチル−シクロプロピル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（０．０４５ｇ、０．０７２８mmol）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）６１８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３７】
実施例１１１．  ６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
【化１５８】
0005512707.tif 000178
メタンスルホン酸（１００mL）を、０℃で、ＣＨ２Ｃｌ２（２００mL）中の５−ブロモインダノン（２５ｇ、４６mmol）の溶液に加えた。アジ化ナトリウム（１０．５ｇ、１６２mmol）をゆっくりと少量ずつこの混合物に加えた。アジ化ナトリウムの添加の終了後、混合物を更に３０分間撹拌し、ＮａＯＨ（２０重量％）の水性混合物を、混合物がわずかに塩基性になるまで加えた。混合物を塩化メチレンで抽出し、合わせた有機層を減圧下で蒸発させた。シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０％〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次に０％〜７％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により、混合物を精製して、６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン１１．５ｇを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）２２６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３８】
実施例１１２．  ６−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
【化１５９】
0005512707.tif 000179
トルエン（２１０mL）及びＨ２Ｏ（１５mL）中の６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１６．９ｇ、７４．７mmol）、シクロプロピルボロン酸（９．４５ｇ、１．５当量）、トリシクロヘキシルホスフィン（１．０４mg、０．０２５当量）、及びＫ３ＰＯ４六水和物（５０ｇ、２当量）の入った丸底フラスコに、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１００mg、０．０５当量）を加えた。合わせた混合物を１００℃で４時間加熱した。反応混合物を冷却し、濾過し、トルエンで洗浄した。有機相を分配し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、油状物を得た。ヘキサンを加えて、６−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを黄褐色の固体として得た（１３．６ｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）１８７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３９】
実施例１１３．  ２−ブロモ−６−（６−シクロプロピル−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ベンズアルデヒド
【化１６０】
0005512707.tif 000180
丸底フラスコに、６−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１３．４ｇ、５mmol）、２，６−ジブロモ−ベンズアルデヒド（４７．５ｇ、７２．０mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３・ＣＨＣｌ３（６６０mg、０．７２mmol）、キサントホス（８３２mg、１．４４mmol）、及び炭酸セシウム（４６．８ｇ、１４４mmol）を入れた。バイアルをアルゴンでフラッシュし、ジオキサン１４０mLを加え、反応混合物を１１０℃で４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水３０mL及び酢酸エチル６０mLを加え、その後ソルカ・フロック（登録商標）で濾過した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、その後Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、溶媒を除去し、得られた褐色の塊を塩化メチレン及びジエチルエーテルで粉砕して、２−ブロモ−６−（６−シクロプロピル−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ベンズアルデヒド６．５ｇを得た。物質７．５ｇの第二の収集物を、ジエチルエーテルを更に加えて回収した。ＭＳ（ＥＳＩ）３７０．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４０】
実施例１１４．  ２−（３−ブロモ−２−ヒドロキシメチル−フェニル）−６−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
【化１６１】
0005512707.tif 000181
トルエン６０mL及びＴＨＦ １０mL中の２−ブロモ−６−（６−シクロプロピル−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ベンズアルデヒド（５．０ｇ、１３．５mmol）の溶液に、−１０℃で、水素化ホウ素ナトリウム（７４０mg、２０mmol）を少量ずつ加えた。３０分後、反応混合物を水でクエンチし、ジエチルエーテルに分配した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。減圧下で濃縮した後、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、２−（３−ブロモ−２−ヒドロキシメチル−フェニル）−６−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン３．７ｇを無色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）３７２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４１】
実施例１１５．  ６−シクロプロピル−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛１−メチル−６−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル｝−フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
【化１６２】
0005512707.tif 000182
２−（３−ブロモ−２−ヒドロキシメチル−フェニル）−６−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（３．７０ｇ、９．９mmol）、１−メチル−６−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニルアミノ］−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（４．３８ｇ、９．９mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３・ＣＨＣｌ３（２２９mg、０．２５mmol）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−Ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル（２３８mg、０．５０mmol）、及びＫ３ＰＯ４六水和物（７．５ｇ、２０mmol）を入れたフラスコに、４：１  ジオキサン：水４０mLを加え、混合物を４時間加熱還流し、冷却し、ソルカ・フロック（登録商標）で濾過し、酢酸エチルですすいだ。分配し、有機相を水及びブラインで洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、暗色の油状物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール）により精製して、６−シクロプロピル−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛１−メチル−６−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニルアミノ］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル｝−フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン３．２ｇを無色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）６０６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４２】
実施例１１６．  ６−tert−ブチル−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛１−メチル−５−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンの調製
【化１６３】
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【化１６４】
0005512707.tif 000184
【０５４３】
実施例１１７．  １−（４−tert−ブチル−フェニル）−３−クロロ−プロパン−１−オン
【化１６５】
0005512707.tif 000185
ジクロロメタン（３００mL）中の塩化アルミニウム（２９．３３ｇ、２２０mmol）に、０℃で、撹拌しながら、ジクロロメタン中のｔ−ブチルベンゼン（３１mL、２００mmol）及び３−クロロプロピオニルクロリド（１９mL、２００mmol）の溶液を滴下した。添加が完了した後、反応混合物を０℃から室温に一晩撹拌した。次に、翌朝、ＴＬＣは、全てのｔ−ブチルベンゼンが消費されたことを示し、そして反応混合物を０℃に冷却した。撹拌しながら、水（約１２０mL）を、発泡が停止するまで滴下した。最後に、層を分離し、有機層を、水（３×１５０mL）、次にブライン（１×１５０mL）で洗浄した。ジクロロメタン層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、ポンプにより乾固して、標記化合物を明黄褐色の粉末として得た（４５．６ｇ）。
【０５４４】
実施例１１８．  ５−tert−ブチル−インダン−１−オン
【化１６６】
0005512707.tif 000186
１−（４−tert−ブチル−フェニル）−３−クロロ−プロパン−１−オン（４５．６ｇ、４４７mmol）を濃硫酸（２００mL）に取り、得られた混合物を、攪拌しながら、１００℃に２．５時間加熱した。ＴＬＣは、全ての出発物質が消費されたことを示した。室温に冷却した後、反応混合物を非常に注意深く砕氷約１Kgに注いだ。次に、いくらかのジエチルエーテルを加え、混合物を、おおよそ室温に冷却するまで、注意深く攪拌した。酢酸エチル（１２００mL）を加え、分配後、層を分離した。次に、酸性層を酢酸エチル（２×２００mL）で更に抽出した。合わせた酢酸エチル層を飽和重炭酸ナトリウム（５×３００mL）で洗浄した。最後に、酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、ポンプにより乾固して、標記化合物を無色の油状物として得た（１５．７６４ｇ）。
【０５４５】
実施例１１９．  ６−tert−ブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
【化１６７】
0005512707.tif 000187
ジクロロメタン（１５０mL）中の５−tert−ブチル−インダン−１−オン（１５．７ｇ、８３．４mmol）に、メタンスルホン酸（１００mL）を加え、得られた混合物を０℃に冷却した。次に、アジ化ナトリウム（１０．８３ｇ、２当量）を、１５分間かけて、少量ずつ注意深く加えた。得られた混合物を０℃で約２．５時間撹拌した。ＴＬＣ分析は、全ての５−tert−ブチル−インダン−１−オンが消費されたことを確認した。撹拌しながら、０℃で、水酸化ナトリウム水溶液（２０％）を、ｐＨ＝１４になるまで、非常に注意深く加えた。次に、ジクロロメタン（１０００mL）及び水（５００mL）を加えると、大量の乳液がもたらされる。層を分離し、水層をジクロロメタン（２×２００mL）で更に抽出した。最後に、合わせたジクロロメタン層をブライン（９×２００mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、セライトのベッドを通して濾過した。濃縮し、ポンプにより乾固した後、粗生成物１３．５ｇが黄褐色の固体として存在した。ヘキサン中１０％〜６０％酢酸エチルの勾配を用いて溶離する４００ｇ Analogixカラムにより精製して、適切な異性体を白色の粉末（７．２２ｇ）（（Ｍ＋Ｈ）＋＝２０４）として、所望でない異性体（１．５５５ｇ）を白色の粉末として得た。
【０５４６】
実施例１２０．  酢酸２−ブロモ−６−（６−tert−ブチル−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ベンジルエステル
【化１６８】
0005512707.tif 000188
６−tert−ブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（４ｇ、１９．６７mmol）、酢酸２，６−ジブロモ−ベンジルエステル（１２．１ｇ、２当量）、三塩基性リン酸カリウム（８．３５ｇ、２当量）及びヨウ化銅（７８７mg、０．２当量）をジオキサン（４０mL）に取った。最後に、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（１．２４mL、０．４当量）を加え、得られた混合物を２４時間加熱還流し、その時間の後、更なるヨウ化銅（３９４mg、０．１当量）及びＮ，Ｎ’−ジメチル−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．６２mL、０．２当量）を加えた。更に６４時間撹拌し、次に更なるヨウ化銅（４００mg、０．１当量）を加えた。還流しながら合計１６８時間攪拌し続けた。室温に冷却し、次に酢酸エチル（３００mL）及び水（１００mL）を加え、分配し、層を分離した。更なる水（２×１００mL）で洗浄し、次にブライン（１×１００mL）で最後に洗浄した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物４．４５ｇを得た。２４０ｇ Analogixカラムにより精製して、標記化合物を白色の泡状固体（５１６mg（（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３１）として得て、６−tert−ブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（２．１８８ｇ）を回収した。
【０５４７】
実施例１２１．  酢酸２−（６−tert−ブチル−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−６−｛１−メチル−５−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−ベンジルエステル
【化１６９】
0005512707.tif 000189
１−メチル−３−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（２０８mg、１当量）、酢酸２−ブロモ−６−（６−tert−ブチル−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ベンジルエステル（２０３mg、０．４７２mmol）、ＸＰＨＯＳ（１４mg、０．０６当量）、三塩基性リン酸カリウム（２００mg、２当量）、ｎ−ブタノール（２．８mL）及び水（０．９３mL）を、５０mL丸底フラスコに入れ、次に窒素ガスを、混合物に通して１０分間泡立て、その後Ｐｄ（ｄｂａ）２（８mg、０．０３当量）を加えた。得られた混合物を１００℃に４０分間加熱したが、ＴＬＣ分析によると、出発物質は残存していなかった。反応混合物を室温に冷却し、次に酢酸エチル（１５０mL）及び水（４０mL）を加えた。分配し、層を分離し、水（２×４０mL）、次にブライン（１×４０mL）で更に洗浄した。最後に、酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、ポンプにより乾固して、標記化合物を得て、それを更にいかなる精製もしないで次の工程で使用した（（Ｍ＋Ｈ）＋＝６６４）。
【０５４８】
実施例１２２．  ６−tert−ブチル−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛１−メチル−５−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
【化１７０】
0005512707.tif 000190
酢酸２−（６−tert−ブチル−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−６−｛１−メチル−５−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−ベンジルエステル（０．４７２mmol）をＴＨＦ（７mL）及びメタノール（３mL）及び水（５mL）に取り、次に水酸化リチウム一水和物（４０mg、２当量）を加えた。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。翌朝、ＴＬＣによると、反応は完了しており、ＴＨＦ及びメタノールの大部分を、減圧下、５５℃で除去した。次に、酢酸エチル（７５mL）及び水（３０mL）を加え、層を分配し、次に分離した。次に、酢酸エチル層を水（２×３０mL）、ブライン（１×３０mL）で洗浄し、次に硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物２８６mgを得た。２つの２０×４０cm １０００μMプレート上、ジクロロメタン中の６％メタノールを用いて溶離する分取薄層クロマトグラフィー精製により、標記化合物（９９mg）を白色の粉末として得た（（Ｍ＋Ｈ）＋＝６２２））。
【０５４９】
実施例１２３．  ［２−（４−メトキシ−ベンジル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−酢酸tert−ブチルエステル（Ｉ）
【化１７１】
0005512707.tif 000191
ＴＨＦ １０mL中の６−ブロモ−２−（４−メトキシ−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１．９ｇ、５．５mmol）、Ｑ−ｐｈｏｓ（０．０６３２ｇ、０．１１mmol）及びＰｄ（ｄｂａ）２（０．０７８１ｇ、０．１１mmol）を、アルゴン下、２−tert−ブトキシ−２−オキソエチル亜鉛クロリド１５mL（０．５５M）に加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次に、Ｑ−ｐｈｏｓの初期量の３分の１、Ｐｄ（ｄｂａ）２及び亜鉛エノラートを加え、混合物を７０℃で１時間加熱し、反応を完了させた。所望の生成物（２ｇ；収率９５．６％）を、溶離剤としてヘキサン中の１０％〜４０％酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより単離した。
【０５５０】
実施例１２４．  ２−（４−メトキシ−ベンジル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−酢酸（II）：
【化１７２】
0005512707.tif 000192
tert−ブチルエステル（Ｉ）（１ｇ、５．７mmol）をメタノール４０mLに溶解し、この溶液に、水６mL中のＬｉＯＨ一水和物（０．７２ｇ、１７．３mmol）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌し、次に真空下で濃縮し、２N ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物（１．８g；収率９７％）を更に精製しないで次の工程で使用した。
【０５５１】
実施例１２５．  ２−［２−（４−メトキシ−ベンジル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−アセトアミド（III）：
【化１７３】
0005512707.tif 000193
クロロホルム２２mL中のカルボン酸（II）（２．３ｇ、７mmol）に、ＥＥＤＱ（２．０７ｇ、８．４mmol）及び重炭酸アンモニウム（１．６６ｇ、２１mmol）を加えた。混合物を室温で１６時間攪拌した後、水（２０mL）を加えてアミドを沈殿させた。固体を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させた。残留物を、ヘキサン中の５０％酢酸エチルで粉砕し、濾過し、真空下で乾燥させて、１．４ｇアミド（III）（収率６３％）を得た。
【０５５２】
実施例１２６．  ［２−（４−メトキシ−ベンジル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−アセトニトリル（IV）：
【化１７４】
0005512707.tif 000194
アミド（III）（１．３ｇ、４mmol）を、ＴＨＦ ５mL及びＤＭＦ １０mLに懸濁した。この混合物に、塩化シアヌル（０．３７０ｇ、２mmol）を加え、室温で０．５時間攪拌後、反応混合物を酢酸エチルとブラインに分配し；有機層を５％重炭酸ナトリウム、その後ブラインで洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶離剤としてヘキサン中の７５％酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ニトリル（IV）１．２ｇ（収率９８％）を得た。
【０５５３】
実施例１２７．  １−［２−（４−メトキシ−ベンジル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−シクロプロパンカルボニトリル（Ｖ）：
【化１７５】
0005512707.tif 000195
ＤＭＦ  １５mL中の水酸化ナトリウム（０．２２８ｇ、６０％、５．７２mmol）の懸濁液に、ニトリル（IV）（１．２ｇ、３．９mmol）を加え、室温で１５分間攪拌後、ＤＭＦ  １．５mL中の１，２−ジブロモ−エタン（１．１ｇ、５．８mmol）を加えた。得られた混合物を室温で０．５時間撹拌し、次に更なる水酸化ナトリウム（０．１１４ｇ、２．８６mmol）を加え、反応混合物を３０〜３５℃で約１０分間加熱した。冷却後、混合物を酢酸エチルとブラインに分配し、有機層を酢酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。ヘキサン中の３０％〜５０％酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物（Ｖ）１ｇ（収率７７％）を得た。
【０５５４】
実施例１２８．  １−［２−（４−メトキシ−ベンジル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−シクロプロパンカルボアルデヒド（VI）：
【化１７６】
0005512707.tif 000196
−５０℃で冷却したジクロロメタン３mL及びトルエン９mL中のニトリル（Ｖ）（０．７２２ｇ、２．１７mmol）の溶液に、ＤＩＢＡＨ（４．８mL、４．７７mmol）を滴下した。−５０℃で１時間攪拌した後、反応物を１N ＨＣｌ ５mLでクエンチし、放置して室温に温め、０．５時間撹拌した。次に、混合物を酢酸エチルで抽出し；有機層をＨＣｌ ０．５Nで洗浄し、炭酸ナトリウム５％溶液、ブライン、次に硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、ヘキサン中の３０％〜６０％酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、アルデヒド（VI）０．０７５ｇ（収率１０．３％）を得た。
【０５５５】
実施例１２９．  ６−（１−ジフルオロメチル−シクロプロピル）−２−（４−メトキシ−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（VII）：
【化１７７】
0005512707.tif 000197
ジクロロメチレン１．５mL中のＤＡＳＴ（０．０４２ｇ、０．２６mmol）の溶液に、ジクロロメチレン０．５mL中のアルデヒド（VI）（０．０７５ｇ、０．２２mmol）を加えた。この混合物を室温で１６時間撹拌した。氷浴中で冷却後、水５mLを反応混合物に加え、その後酢酸エチルを加えた。有機層を５％重炭酸ナトリウム溶液及びブラインで洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲル分取ＴＬＣにより精製して、化合物（VII）０．０６８ｇ（収率８７％）を得た。
【０５５６】
実施例１３０．  ６−（１−ジフルオロメチル−シクロプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（VIII）：
【化１７８】
0005512707.tif 000198
化合物（VII）（０．０６８ｇ、０．１９mmol）を、ＴＦＡ １mLに溶解し、７０℃に１．５時間加熱した。室温に冷却した反応混合物に、酢酸エチルを加え、溶液を、ブライン、その後重炭酸ナトリウム５％溶液、そして再びブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメチレン中の５％メタノールを用いるシリカゲル分取ＴＬＣにより精製して、化合物（VIII）０．０３０ｇ（収率６６％）を得た。
【０５５７】
実施例１３１．  ２−ブロモ−６−［６−（１−ジフルオロメチル−シクロプロピル）−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−ベンズアルデヒド（IX）：
【化１７９】
0005512707.tif 000199
マイクロ波管中の化合物（VIII）（０．０３０ｇ、０．１２mmol）、２，６−ジブロモ−ベンズアルデヒド（０．０６４ｇ、０．２５mmol）、炭酸セシウム（０．０５４ｇ、０．１６mmol）及びキサントホス（０．００２ｇ、０．００４mmol）の混合物に、アルゴン下、Ｐｄ（ｄｂａ）２（０．００１４ｇ、０．００２４mmol）を加えた。管を密閉し、反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。冷却後、混合物を酢酸エチルとブラインに分配し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、溶離剤としてヘキサン中の４０％酢酸エチルを用いるシリカゲル分取ＴＬＣにより精製して、０．０２４ｇ（収率４８％）を得た。
【０５５８】
実施例１３２．  ２−［６−（１−ジフルオロメチル−シクロプロピル）−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−６−｛１−メチル−５−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−ベンズアルデヒド（Ｘ）：
【化１８０】
0005512707.tif 000200
１−メチル−３−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（０．０２５ｇ、０．０５７mmol）及びベンズアルデヒドIX（０．０２４ｇ、０．０５７mmol）を、ｎ−ブタノール０．５mLに溶解した。この溶液に、アルゴン下、Ｋ３ＰＯ４（０．０２４ｇ、０．１１４mmol）、水０．１５０mL、Ｘｐｈｏｓ（０．００２７ｇ、０．００５７mmol）及びＰｄ（ｄｂａ）２（０．００１６ｇ、０．００２８mmol）を加えた。混合物を１００℃で１時間加熱し、冷却後、酢酸エチルとブラインに分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、残留物をシリカゲル分取ＴＬＣにより精製して、Ｘ  ０．０２５ｇ（収率６７％）を得た。
【０５５９】
実施例１３３．  ６−（１−ジフルオロメチル−シクロプロピル）−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛１−メチル−５−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（XI）
【化１８１】
0005512707.tif 000201
２−［６−（１−ジフルオロメチル−シクロプロピル）−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−６−｛１−メチル−５−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−ベンズアルデヒド（０．０２５ｇ、０．０３８mmol）をＴＨＦ（２mL）に溶解した。この溶液に、ＮａＢＨ４（０．００６ｇ、０．０１５mmol）を加え、混合物を室温で０．５時間撹拌し、その後それを氷水（４mL）でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣにより精製して、６−（１−ジフルオロメチル−シクロプロピル）−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛１−メチル−５−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（XI）０．０２０ｇ（収率８０％）を得た。
【０５６０】
実施例１３４．  ６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
【化１８２】
0005512707.tif 000202
メタンスルホン酸（１００mL）を、０℃で、ＣＨ２Ｃｌ２（２００mL）中の５−ブロモインダノン（２５ｇ、４６mmol）の溶液に加えた。アジ化ナトリウム（１０．５ｇ、１６２mmol）を、ゆっくりと少量ずつこの混合物に加えた。アジ化ナトリウムの添加の完了後、混合物を更に３０分間撹拌し、ＮａＯＨ（２０重量％）の水性混合物を、混合物がわずかに塩基性になるまで加えた。混合物を塩化メチレンで抽出し、合わせた有機層を減圧下で蒸発させた。シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０％〜５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次に０％〜７％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により、混合物を精製して、６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン１１．５ｇを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）２２６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５６１】
実施例１３５．  ６−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン：
【化１８３】
0005512707.tif 000203
トルエン（２１０mL）及びＨ２Ｏ（１５mL）中の６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１６．９ｇ、７４．７mmol）、シクロプロピルボロン酸（９．４５ｇ、１．５当量）、トリシクロヘキシルホスフィン（１．０４mg、０．０２５当量）、及びＫ３ＰＯ４六水和物（５０ｇ、２当量）を入れた丸底フラスコに、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１００mg、０．０５当量）を加えた。合わせた混合物を１００℃で４時間加熱した。反応混合物を冷却し、濾過し、トルエンで洗浄した。有機相を分配し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、油状物を得た。ヘキサンを加えて、６−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを黄褐色の固体として得た（１３．６ｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）１８７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５６２】
実施例１３６．  ２−ブロモ−６−（６−シクロプロピル−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ベンズアルデヒド
【化１８４】
0005512707.tif 000204
丸底フラスコに、６−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１３．４ｇ、５mmol）、２，６−ジブロモ−ベンズアルデヒド（４７．５ｇ、７２．０mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３・ＣＨＣｌ３（６６０mg、０．７２mmol）、キサントホス（８３２mg、１．４４mmol）、及び炭酸セシウム（４６．８ｇ、１４４mmol）を入れた。バイアルをアルゴンでフラッシュし、ジオキサン１４０mLを加え、反応混合物を１１０℃で４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水３０mL及び酢酸エチル６０mLを加え、その後ソルカ・フロック（登録商標）で濾過した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、その後Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、溶媒を除去し、得られた褐色の塊を塩化メチレン及びジエチルエーテルで粉砕して、２−ブロモ−６−（６−シクロプロピル−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ベンズアルデヒド６．５ｇを得た。第二の収集物の物質７．５ｇを、更なるジエチルエーテルを加えて回収した。ＭＳ（ＥＳＩ）３７０．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５６３】
実施例１３７．  ２−（３−ブロモ−２−ヒドロキシメチル−フェニル）−６−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン：
【化１８５】
0005512707.tif 000205
トルエン６０mL及びＴＨＦ １０mL中の２−ブロモ−６−（６−シクロプロピル−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ベンズアルデヒド（５．０ｇ、１３．５mmol）の溶液に、−１０℃で、水素化ホウ素ナトリウム（７４０mg、２０mmol）を少量ずつを加えた。３０分後、反応混合物を水でクエンチし、ジエチルエーテルに分配した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。減圧下で濃縮した後、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、２−（３−ブロモ−２−ヒドロキシメチル−フェニル）−６−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン３．７ｇを無色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）３７２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５６４】
実施例１３８．
【化１８６】
0005512707.tif 000206
６−シクロプロピル−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛１−メチル−６−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル｝−フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン：
２−（３−ブロモ−２−ヒドロキシメチル−フェニル）−６−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（３．７０ｇ、９．９mmol）、１−メチル−６−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニルアミノ］−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（４．３８ｇ、９．９mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３・ＣＨＣｌ３（２２９mg、０．２５mmol）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−Ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル（２３８mg、０．５０mmol）、及びＫ３ＰＯ４六水和物（７．５ｇ、２０mmol）を入れたフラスコに、４：１  ジオキサン：水４０mLを加え、混合物を４時間加熱還流し、冷却し、ソルカ・フロック（登録商標）で濾過し、酢酸エチルですすいだ。分配し、有機相を水及びブラインで洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、暗色の油状物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール）により精製して、６−シクロプロピル−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛１−メチル−６−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニルアミノ］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル｝−フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン３．２ｇを無色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）６０６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５６５】
実施例１３９．
【化１８７】
0005512707.tif 000207
（ＰＰｈ３）２ＰｄＣｌ２ １．５５ｇ及び６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン５．０ｇを入れたフラスコに、ＤＭＦ ２５mLを加えた。次に、トリブチル−（１−エトキシ−ビニル）−スタンナン９．５８ｇを加え、反応混合物を１１０℃に加熱し、反応が完了するまで撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、ジエチルエーテルで希釈した。飽和炭酸アンモニウム、水及びブラインで洗浄した後、溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた混合物ＴＨＦに溶解し、３．０M ＨＣｌ水溶液で処理して、加水分解を行った。次に、混合物を水とジエチルエーテルに分配した。有機相を、飽和重炭酸ナトリウム、水、及びブラインで順次洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、溶液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、６−アセチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン３．２８ｇを得た。
【０５６６】
実施例１４０．
【化１８８】
0005512707.tif 000208
０℃に冷却したＴＨＦ ２５mL中の６−アセチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン６８０mgのスラリーに、ＴＨＦ中の３．０M ＭｅＭｇＢｒ ３．６mLをゆっくりと加えた。１時間後、混合物を氷水中の塩化アンモニウムの溶液に注いだ。酢酸エチルを加え、有機相を分配し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、６−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン３８０mgを得た。
【０５６７】
実施例１４１．
【化１８９】
0005512707.tif 000209
ＴＨＦ １０mL中の６−ブロモ−２−（４−メトキシ−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１．９ｇ、５．５mmol）、Ｑ−ｐｈｏｓ（０．０６３２ｇ、０．１１mmol）及びＰｄ（ｄｂａ）２（０．０７８１ｇ、０．１１mmol）を、アルゴン下、２−tert−ブトキシ−２−オキソエチル亜鉛クロリド１５mL（０．５５M）に加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次に、初期量の３分の１のＱ−ｐｈｏｓ、Ｐｄ（ｄｂａ）２及び亜鉛エノラートを加え、混合物を７０℃で１時間加熱して、反応を完了させた。［２−（４−メトキシ−ベンジル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−酢酸tert−ブチルエステル２ｇを、溶離剤としてヘキサン中の１０％〜４０％酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより単離した。
【０５６８】
実施例１４２．
【化１９０】
0005512707.tif 000210
［２−（４−メトキシ−ベンジル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−酢酸tert−ブチルエステル（１ｇ、５．７mmol）をメタノール４０mLに溶解し、この溶液に、水６mL中のＬｉＯＨ一水和物（０．７２ｇ、１７．３mmol）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌し、次に真空下で濃縮し、２N ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた２−（４−メトキシ−ベンジル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−酢酸１．８ｇを更に精製しないで次の工程で使用した。
【０５６９】
実施例１４３．
【化１９１】
0005512707.tif 000211
クロロホルム２２mL中の２−（４−メトキシ−ベンジル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−酢酸２．３ｇの溶液に、ＥＥＤＱ（２．０７ｇ、８．４mmol）及び重炭酸アンモニウム（１．６６ｇ、２１mmol）を加えた。混合物を室温で１６時間攪拌した後、水（２０mL）を加えてアミドを沈殿させた。固体を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させた。残留物をヘキサン中の５０％酢酸エチルで粉砕し、濾過し、真空下で乾燥させて、２−［２−（４−メトキシ−ベンジル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−アセトアミド１．４ｇを得た。
【０５７０】
実施例１４４．
【化１９２】
0005512707.tif 000212
ＴＨＦ ５mL及びＤＭＦ １０mL中の２−［２−（４−メトキシ−ベンジル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−アセトアミド１．３ｇの懸濁液に、塩化シアヌル３７０mgを加え、室温で０．５時間攪拌後、反応混合物を酢酸エチルとブラインに分配した。有機層を、５％重炭酸ナトリウム、その後ブラインで洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶離剤としてヘキサン中の７５％酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、［２−（４−メトキシ−ベンジル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−アセトニトリル１．２ｇを得た。
【０５７１】
実施例１４５．
【化１９３】
0005512707.tif 000213
ＤＭＦ １５mL中の６０％水素化ナトリウム２２８mgの懸濁液に、［２−（４−メトキシ−ベンジル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−アセトニトリル１．２ｇを加え、室温で１５分間撹拌した後、ＤＭＦ １．５mL中の１，２−ジブロモ−エタン１．１ｇを加えた。得られた混合物を室温で０．５時間撹拌し、次に更なる水素化ナトリウム（０．１１４ｇ、２．８６mmol）を加え、反応混合物を３０〜３５℃で約１０分間加熱した。冷却後、混合物を酢酸エチルとブラインに分配し、有機層を酢酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。ヘキサン中の３０％〜５０％酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１−［２−（４−メトキシ−ベンジル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−シクロプロパンカルボニトリル１ｇを得た。
【０５７２】
実施例１４６．
【化１９４】
0005512707.tif 000214
−５０℃で冷却したジクロロメタン３mL及びトルエン９mL中の１−［２−（４−メトキシ−ベンジル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−シクロプロパンカルボニトリル７２２mgの溶液に、ＴＨＦ中の１．０M ＤＩＢＡＬ ４．８mLを滴下した。−５０℃で１時間攪拌後、反応物を１N ＨＣｌ ５mLでクエンチし、放置して室温に温め、０．５時間撹拌した。次に、混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を０．５N ＨＣｌ、炭酸ナトリウム５％溶液、及びブラインで洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空下で除去した後、残留物を、ヘキサン中の３０％〜６０％酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１−［２−（４−メトキシ−ベンジル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−シクロプロパンカルボアルデヒド０．０７５ｇを得た。
【０５７３】
実施例１４７．
【化１９５】
0005512707.tif 000215
ジクロロメチレン１．５mL中のＤＡＳＴ（０．０４２ｇ、０．２６mmol）の溶液に、ジクロロメチレン０．５mL中の１−［２−（４−メトキシ−ベンジル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−シクロプロパンカルボアルデヒド７５mgを加えた。この混合物を室温で１６時間撹拌した。氷浴中で冷却後、水５mLを反応混合物に加え、その後酢酸エチルを加えた。有機層を５％重炭酸ナトリウム溶液及びブラインで洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲル分取ＴＬＣにより精製して、６−（１−ジフルオロメチル−シクロプロピル）−２−（４−メトキシ−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン０．０６８ｇを得た。
【０５７４】
実施例１４８．
【化１９６】
0005512707.tif 000216
ＴＦＡ １mL中の６−（１−ジフルオロメチル−シクロプロピル）−２−（４−メトキシ−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン６８mgの溶液を、７０℃に１．５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却した後、酢酸エチルを加え、溶液をブライン、続いて重炭酸ナトリウム５％溶液、そして再びブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン中の５％メタノールを用いるシリカゲル分取ＴＬＣにより精製して、６−（１−ジフルオロメチル−シクロプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン３０mgを得た。
【０５７５】
実施例１４９．
【化１９７】
0005512707.tif 000217
マイクロ波管中の６−（１−ジフルオロメチル−シクロプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン３０mg、２，６−ジブロモ−ベンズアルデヒド６４mg、炭酸セシウム５４mg及びキサントホス２mgの混合物に、アルゴン下、Ｐｄ（ｄｂａ）２ １４mgを加えた。管を密閉し、反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。冷却後、混合物を酢酸エチルとブラインに分配し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、溶離剤としてヘキサン中の４０％酢酸エチルを用いるシリカゲル分取ＴＬＣにより精製して、２−ブロモ−６−［６−（１−ジフルオロメチル−シクロプロピル）−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−ベンズアルデヒド０．０２４ｇを得た。
【０５７６】
実施例１５０．
【化１９８】
0005512707.tif 000218
メチル−３−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（０．０２５ｇ、０．０５７mmol）及び２−ブロモ−６−［６−（１−ジフルオロメチル−シクロプロピル）−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−ベンズアルデヒド２４mgを、ｎ−ブタノール０．５mLに溶解した。この溶液に、アルゴン下、Ｋ３ＰＯ４（０．０２４ｇ、０．１１４mmol）、水０．１５０mL、Ｘｐｈｏｓ（０．００２７ｇ、０．００５７mmol）及びＰｄ（ｄｂａ）２（０．００１６ｇ、０．００２８mmol）を加えた。混合物を１００℃で１時間加熱し、冷却後、酢酸エチルとブラインに分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、残留物を、シリカゲル分取ＴＬＣにより精製して、２−［６−（１−ジフルオロメチル−シクロプロピル）−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−６−｛１−メチル−５−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−ベンズアルデヒド０．０２５ｇを得た。
【０５７７】
実施例１５１．
【化１９９】
0005512707.tif 000219
機械式攪拌器を備えた３Ｌフラスコ中の５−フルオロインダノン２５．０ｇ（１６６．１５mmol）に、ジクロロメタン２８０mL及びメタンスルホン酸２００mLを加えた。混合物を０℃に冷却し、アジ化ナトリウム１５．１５ｇ（２３３．１mmol）を、２０分間かけて少量ずつ加えた。混合物を０℃で２時間撹拌し、次に２０％水酸化ナトリウム水溶液４９０mLを３０分間かけて滴下した。層を分離し、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。酢酸エチル／ヘキサンを用いて溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の６−フルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリノン異性体１６．７６ｇ（６１％）を得た。
【０５７８】
実施例１５２．
【化２００】
0005512707.tif 000220
ＴＨＦ ３０mLに溶解した６−フルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリノン２．５ｇ（１５．１３mmol）及びイソブチロニトリル５．５mL（６０．５４mmol）に、トルエン中の０．５M ＫＨＭＤＳ ９１mL（４５．４２mmol）を加えた。混合物を７０℃に加熱し、１２時間激しく撹拌した。混合物を室温に冷却し、水でクエンチし、酢酸エチルとブラインに分配し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。酢酸エチル／ヘキサンを用いて溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物２−メチル−２−（１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−プロピオニトリル３．２３ｇ（１００％）を得た。
【０５７９】
実施例１５３．
【化２０１】
0005512707.tif 000221
脱ガスしたジオキサン２０mLに溶解した２−メチル−２−（１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−プロピオニトリル１．３ｇ（６．０７mmol）に、２，６−ジブロモベンズアルデヒド６．４０ｇ（２４．２７mmol）、炭酸セシウム３．９６ｇ（１２．１４mmol）、Ｐｄ（ｄｂａ）２７０mg（０．１２１mmol）、及びキサントホス１０５mg（０．１８２mmol）を加えた。混合物を１１０℃に３時間加熱し、室温に冷却し、セライトで濾過し、ジオキサンですすいだ。次に、混合物を濃縮し、酢酸エチル／ヘキサンを用いて溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、２−［２−（３−ブロモ−２−ホルミルフェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−２−メチルプロピオニトリル１．１０ｇ（４６％）を得た。
【０５８０】
実施例１５４．
【化２０２】
0005512707.tif 000222
Ｈ２Ｏ（１６mL）中のＮａＯＨ（５．４ｇ、８当量）を、ＥｔＯＨ（５０mL）中の上記シアノシクロプロパン（５．６ｇ、１６．９mmol）の溶液に加えた。次に、この混合物を１００℃に９時間加熱し、その後それを室温に冷却し、真空下で原容積の半分に濃縮して、１N ＨＣｌで中和した。次に、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、シクロプロパンカルボン酸生成物（５．９ｇ、９９％）を得た。
【０５８１】
実施例１５５．
【化２０３】
0005512707.tif 000223
ＬｉＣｌ（２．５ｇ、５当量）を、ベンゼン（６０mL）中の上記シクロプロパンカルボン酸（４．２ｇ、１２．０mmol）の溶液に加えた。混合物を３０分間脱ガスし、その後Ｐｂ（ＯＡｃ）４（６．６ｇ、１．２５当量）を加えた。脱ガスを室温で更に４５分間続け、その時点で混合物を１００℃に２時間加熱した。冷却後、混合物をシリカゲルに装填し、真空下で濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２０％〜８０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に直接付して、ＰＭＢ−クロロシクロプロパン生成物（１．１１ｇ、２７％）を得た。未反応出発物質（約２．２ｇ）を、以下の勾配２％〜８％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いる更なる溶離により、カラムから回収することができる。
【０５８２】
実施例１５６．
【化２０４】
0005512707.tif 000224
ＴＦＡ（２０mL）中の上記ＰＭＢ−クロロシクロプロパン（１．１１ｇ、３．３mmol）の溶液を、８０℃で２時間加熱した。その後、それを室温に冷却し、真空下で濃縮した。得られた残留物をＥｔＯＡｃに再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏ、及びブラインで順次洗浄した。次に、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、クロロシクロプロパン生成物（６６０mg、９２％）を得た。
【０５８３】
実施例１５７．
【化２０５】
0005512707.tif 000225
機械式攪拌器を備えた３Ｌフラスコ中の５−フルオロインダノン２５．０ｇ（１６６．１５mmol）に、ジクロロメタン２８０mL及びメタンスルホン酸２００mLを加えた。混合物を０℃に冷却し、アジ化ナトリウム１５．１５ｇ（２３３．１mmol）を、２０分間かけて少量ずつ加えた。混合物を０℃で２時間撹拌し、次に２０％水酸化ナトリウム水溶液４９０mLを３０分間かけて滴下した。層を分離し、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。酢酸エチル／ヘキサンを用いて溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の６−フルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリノン異性体１６．７６ｇ（６１％）を得た。
【０５８４】
実施例１５８．
【化２０６】
0005512707.tif 000226
ＴＨＦ ３０mLに溶解した６−フルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリノン２．５ｇ（１５．１３mmol）及びイソブチロニトリル５．５mL（６０．５４mmol）に、トルエン中の０．５M ＫＨＭＤＳ ９１mL（４５．４２mmol）を加えた。混合物を７０℃に加熱し、１２時間激しく撹拌した。混合物を室温に冷却し、水でクエンチし、酢酸エチルとブラインに分配し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。酢酸エチル／ヘキサンを用いて溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物２−メチル−２−（１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−プロピオニトリル３．２３ｇ（１００％）を得た。
【０５８５】
実施例１５９．
【化２０７】
0005512707.tif 000227
脱ガスしたジオキサン２０mLに溶解した２−メチル−２−（１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−プロピオニトリル１．３ｇ（６．０７mmol）に、２，６−ジブロモベンズアルデヒド６．４０ｇ（２４．２７mmol）、炭酸セシウム３．９６ｇ（１２．１４mmol）、Ｐｄ（ｄｂａ）２７０mg（０．１２１mmol）、及びキサントホス１０５mg（０．１８２mmol）を加えた。混合物を１１０℃に３時間加熱し、室温に冷却し、セライトで濾過し、ジオキサンですすいだ。次に、混合物を濃縮し、酢酸エチル／ヘキサンを用いて溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、２−［２−（３−ブロモ−２−ホルミルフェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−２−メチルプロピオニトリル１．１０ｇ（４６％）を得た。
【０５８６】
実施例１６０．
【化２０８】
0005512707.tif 000228
６−tert−ブチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オンの調製：
６−tert−ブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１．７０９ｇ、８．４mmol）及び２，３−５，６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン（ＤＤＱ）（３．８５ｇ、２当量）をジオキサン（１３０mL）に取り、得られた混合物を１００℃に４日間加熱した。室温に冷却後、ジオキサンの大部分を、減圧下、５５℃で除去した。酢酸エチル（３００mL）及び２N ＮａＯＨ（１００mL）を残留物に加え、混合物を分配し、層を分離した。その後、再び２N ＮａＯＨ（３×１００mL）、水（１×１２５mL）、最後にブライン（１×１２５mL）で洗浄した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物（１．７８３ｇ）を得た。ヘキサン中の３０％酢酸エチルを用いて溶離するシリカゲルにより精製して、標記化合物（７７９mg）を明黄褐色の粉末として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）２０２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５８７】
実施例１６１．  ２−ブロモ−６−（６−tert−ブチル−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ベンズアルデヒドの調製：
【化２０９】
0005512707.tif 000229
６−tert−ブチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（２７２mg、１．３５mmol）、２，６−ジブロモ−ベンズアルデヒド（８９１mg、２．５当量）、キサントホス（３５mg、０．０４５当量）及び炭酸セシウム（６１６mg、１．４当量）を、ジオキサン（２．７mL）に取った。次に、窒素を、溶液を通して１０分間泡立て、その後ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（２３mg、０．０３当量）を加えた。得られた混合物を１００℃で一晩撹拌した。ＴＬＣ及びＬＣＭＳによると、所望の生成物は認められなかった。次に、ヨウ化銅（５５mg、０．０２当量）及び炭酸セシウム（３２０mg、０．７３当量）、ならびに更なるジオキサン（４mL）を加えた。得られた混合物を、攪拌しながら、１００℃に３０時間加熱したが、ＴＬＣによると、反応はここで完了した。室温に冷却後、酢酸エチル（１７５mL）及び水（５０mL）を加えた。層を分配し、分離した。次に、有機層を水（３×５０mL）、最後にブライン（１×５０mL）で洗浄し、その後硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。ヘキサン中の５％酢酸エチル〜２０％酢酸エチルの段階的な勾配を用いて溶離するシリカゲルにより精製して、標記化合物を明黄褐色の粉末として得た（２１５mg）。ＭＳ（ＥＳＩ）３４６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５８８】
実施例１６２．
【化２１０】
0005512707.tif 000230
２−［２−（４−メトキシ−ベンジル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−２−メチル−プロピオンアルデヒドの調製：
６−ブロモ−２−（４−メトキシ−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（５ｇ、１４．４mmol）、ＳＰＨＯＳ（３６１mg、０．０６当量）、炭酸セシウム（５．６５ｇ、１．２当量）及び酢酸パラジウム（１３０mg、０．０４当量）を、開いた密閉管中に置き、ジオキサン（５８mL）に取った。アルゴンを、溶液を通して約１５分間泡立て、次にイソブチルアルデヒド（２．９mL、２当量）を加え、混合物に蓋をし、８０℃で一晩攪拌した。翌日、反応は依然として完了していなかったので、更なる酢酸パラジウム（６５mg）及びＳＰＨＯＳ（１８１mg）ならびにイソブチルアルデヒド（１．５mL）を加え、反応物を８０℃で更に２４時間撹拌した。この時点で、反応は依然として完了していなかったので、更なる酢酸パラジウム（３０mg）及びＳＰＨＯＳ（９０mg）を加え、反応物を１００℃で更に２４時間撹拌した。３日後、出発物質は残存しておらず、反応物を室温に冷却した。酢酸エチル（３００mL）及び水（１００mL）を加え、分配し、層を分離した。酢酸エチル層をブライン（１００mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。ヘキサン中の２０％酢酸エチルを用いて溶離するシリカゲルにより精製して、標記化合物を濃密な無色の油状物として得た（４２８mg）。ＭＳ（ＥＳＩ）３３８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５８９】
実施例１６３．
【化２１１】
0005512707.tif 000231
２−メチル−２−（１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−プロピオンアルデヒドの調製：
２−［２−（４−メトキシ−ベンジル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−２−メチル−プロピオンアルデヒド（４２０mg、１．２５mmol）をトリフルオロ酢酸（５mL）に取り、得られた混合物を８０℃で２．５時間撹拌し、次に室温に冷却した。トリフルオロ酢酸を、減圧下、６０℃で除去し、次に酢酸エチル（５×）と共蒸発させた。残留物を酢酸エチル（１７５mL）に取り、次に水（３×５０mL）、最後にブライン（１×５０mL）で洗浄した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。ヘキサン中の５０％酢酸エチル〜酢酸エチル原液の勾配を用いて溶離するシリカゲルにより精製して、標記化合物を白色の粉末として得た（２２８mg）。ＭＳ（ＥＳＩ）２１８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５９０】
実施例１６４．
【化２１２】
0005512707.tif 000232
２−ブロモ−６−［６−（１，１−ジメチル−２−オキソ−エチル）−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−ベンズアルデヒドの調製：
２−メチル−２−（１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−プロピオンアルデヒド（２２４mg、１．０３mmol）、２，６−ジブロモ−ベンズアルデヒド（１．０９ｇ、４当量）、キサントホス（２７mg、０．０３当量）及び炭酸セシウム（４７０mg、１．４当量）をジオキサン（２mL）に取り、アルゴンを、混合物に通して１０分間泡立て、その後ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（１８mg、０．０３当量）を加えた。得られた混合物をアルゴン雰囲気下に置き、攪拌しながら１００℃に２．５時間加熱したが、ＴＬＣ及びＬＣ／ＭＳ分析によると、この時間までに、全ての出発物質は消費されていた。室温に冷却後、酢酸エチル（１７５mL）及び水（５０mL）を加え、層を分配し、分離した。酢酸エチル層をブライン（１×５０mL）で洗浄し、次に硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。ヘキサン中の５％酢酸エチル〜４０％酢酸エチルの範囲の勾配を用いて溶離するシリカゲルにより精製して、標記化合物を明黄色の粉末として得た（３０２mg）。ＭＳ（ＥＳＩ）４００．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５９１】
実施例１６５．
【化２１３】
0005512707.tif 000233
２−（６−アゼチジン−１−イル−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−６−ブロモ−ベンズアルデヒド
５−アゼチジン−１−イル−インダン−１−オン：
【化２１４】
0005512707.tif 000234
５−フルオロ−１−インダノン（７．４４ｇ、４９．５mmol）、アゼチジンＨＣｌ（５．１ｇ、５４．４mmol）及びＫ２ＣＯ３（１３．６ｇ、９９mmol）をＤＭＳＯ ６０mLに取った。反応混合物を１０℃で６時間加熱した。
【０５９２】
混合物を水と酢酸エチルに分配した。水層を酢酸２５０mLエチルで更に抽出した。合わせた有機層を水２５０mL分量で３回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、生成物３．４１ｇを得た。
【０５９３】
実施例１６６．
【化２１５】
0005512707.tif 000235
６−アゼチジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
５−アゼチジン−１−イル−インダン−１−オン（１．９ｇ、１０．１４mmol）及びメタンスルホン酸（１０．８mL）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１００mL）に加えた。反応混合物を０℃に冷却し、アジ化ナトリウム（１．３２ｇ、２０．２９mmol）を３０分間かけて少量ずつ注意深く加え、次に反応混合物を０℃で２時間撹拌した。反応が終わった後、０℃で、それをゆっくりと２０％ ＮａＯＨ水溶液に加えた。
【０５９４】
混合物を水とＣＨ２Ｃｌ２に分配した。水層をＣＨ２Ｃｌ２ １００mLでで更に抽出した。合わせた有機層を水２００mL分量で３回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、所望の異性体１．０２ｇを得た。
【０５９５】
実施例１６７．
【化２１６】
0005512707.tif 000236
２−（６−アゼチジン−１−イル−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−６−ブロモ−ベンズアルデヒド：６−アゼチジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１．０ｇ、４．９４mmol）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（０１１ｇ、０．２２mmol）及び炭酸セシウム（２．２６ｇ、６．９２mmol）をジオキサン（５０mL）に取り、次に窒素を、混合物に通して１０分間泡立てた。ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（０．０８５ｇ、０．１４mmol）及びヨウ化銅（Ｉ）（０．９３ｇ、４．９４mmol）を加え、次に反応混合物を１００℃で８２時間加熱した。
【０５９６】
混合物を水と酢酸エチルに分配した。水層を酢酸エチル１００mLで更に抽出した。合わせた有機層を水１００mL分量で３回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（０〜５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、生成物０．７４ｇを得た。
【０５９７】
実施例１６８．
【化２１７】
0005512707.tif 000237
２−［２−（４−メトキシ−ベンジル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−２−メチル−プロピオンアルデヒド１８０mg（０．５４mmol、１当量）を、エタノールとＴＨＦの１：１の混合物２０mL中で０℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム２０mg（０．５４mmol、１当量）を加え、混合物を０℃で１時間撹拌した。水、次に氷酢酸２滴でクエンチし、５分間撹拌し、混合物を真空下で濃縮して、溶媒の大部分を除去し、飽和重炭酸塩（bicarb）溶液を加え、酢酸エチル（２×）で抽出し、酢酸エチルをＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、６−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−（４−メトキシ−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン１８０mg（Ｍ＋Ｈ＝３４０）を得て、それを精製しないで次の反応で直接使用した。
【０５９８】
前の反応からの残留物（１８０mg、０．５３mmol、１当量）を、ＤＭＦとＴＨＦの１：１の混合物に溶解し、２−（２−クロロ−エトキシ）−テトラヒドロ−ピラン０．２mL（３．２mmol、６当量）、続いて水素化ナトリウム８０mg（９５％乾燥、３．２mmol、６当量）を加え、混合物を一晩９０℃に加熱した。冷却し、水２mLでクエンチし、濃縮乾固して、ヘキサン中の５０％酢酸エチルを用いて溶離するシリカゲルカラムに直接装填して、６−｛１，１−ジメチル−２−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エトキシ］−エチル｝−２−（４−メトキシ−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン１４０mgを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）４６８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５９９】
実施例１６９．
【化２１８】
0005512707.tif 000238
６−｛１，１−ジメチル−２−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エトキシ］−エチル｝−２−（４−メトキシ−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（０．３mmol、１当量）１４０mgをトリフルオロ酢酸５mLに溶解し、混合物を８０℃に１６時間加熱した。反応物を濃縮乾固し、酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウムに分配し、層を分離し、酢酸エチルをブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、６−［２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−１，１−ジメチル−エチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン７５mg（Ｍ＋Ｈ＝２６４）を得て、それを精製しないで次の工程で使用した。
【０６００】
実施例１７０．
【化２１９】
0005512707.tif 000239
６−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−（４−メトキシ−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン０．１３１ｇ（０．５mmol、１当量）、２，６−ジブロモベンズアルデヒド０．５２８ｇ（２mmol、４当量）、キサントホス６mg（０．０１mmol、０．０２当量）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム９mg（０．０１５mmol、０．０３当量）、及び炭酸セシウム０．３２６ｇ（１mmol、２．０当量）をジオキサン５mL中で合わせ、アルゴンガスを、混合物に通して１分間泡立て、反応容器を密閉し、１００℃で１３時間加熱し、高温の間焼結ガラス漏斗を通して濾過し、濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２中の５％〜１０％メタノールを用いて溶離するシリカゲルカラムにより精製して、１４８mgを得た。回転蒸発させ（Rotovaped）、クロマトグラフィー（ヘキサン中１０％〜３０％酢酸エチル（ea））に付して、固体の２−ブロモ−６−｛６−［２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−１，１−ジメチル−エチル］−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−ベンズアルデヒド３２５mgを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）４４６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６０１】
実施例１７１．
【化２２０】
0005512707.tif 000240
４−ブロモ−２−メチル安息香酸（１００．０４ｇ、４６５mmol）、無水メタノール５００mL、及び濃硫酸５mLを、窒素下で還流しながら２４時間攪拌した。室温に冷却し、真空下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ  ５００mLで希釈し、１M ＮａＯＨ水溶液２００mL、水２００mL、及びブライン２００mLで洗浄した。溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、４−ブロモ−２−メチル安息香酸メチル２００mLを清澄な無色の液体として得た（１００．０６ｇ、４３７mmol）。１Ｈ ＮＭＲ（３００MHz、クロロホルム−ｄ）ppm ２．５９（ｓ、３Ｈ）３．８９（ｓ、３Ｈ）７．３９（ｄ、Ｊ＝８．２９Hz、１Ｈ）７．４２（ｓ、１Ｈ）７．７９（ｄ、Ｊ＝８．６７Hz、１Ｈ）。
【０６０２】
実施例１７２．
【化２２１】
0005512707.tif 000241
シクロプロピルボロン酸（２５．０８ｇ、２９２mmol）、無水三塩基性リン酸カリウム（１７８．１２ｇ、８３９mmol）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（６．９２５ｇ、１４．５mmol）、４−ブロモ−２−メチル安息香酸メチル（５５．９３ｇ、２４４mmol）、及びトルエン６００mLを、攪拌子、セプタム、及び窒素入口を備えた１０００mL丸底フラスコに入れた。混合物を急速に攪拌し、水６５mLを加えた。混合物に窒素を３０分間散布した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３．３２１ｇ、３．６３mmol）を加えた。反応混合物に窒素を１５分間散布した。フラスコの蓋を密閉し、９０℃で一晩撹拌した。水１５０mLを加え、室温に冷却した。二相系を、珪藻土を通して濾過して、固体を除去し、フィルターケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液相を分離し、５％ ＮａＨＣＯ３  ２×２００mL、１０％ Ｎａ２Ｓ２Ｏ３  ２×２００mL及びブライン２００mLで有機相を洗浄した。溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留液体を真空蒸留した。画分を回収し、１０８〜１１１℃／３トール（torr）で蒸留して、４−シクロプロピル−２−メチル安息香酸メチルを清澄な無色の液体として得た（３２．３０ｇ、１７０mmol）。１Ｈ ＮＭＲ（３００MHz、クロロホルム−ｄ）ppm０．７１−０．８０（ｍ、２Ｈ）０．９８−１．０７（ｍ、２Ｈ）１．８３−１．９５（ｍ、１Ｈ）２．５８（ｓ、３Ｈ）３．８７（ｓ、３Ｈ）６．８７−６．９６（ｍ、２Ｈ）７．８３（ｄ、Ｊ＝７．９１Hz、１Ｈ）。
【０６０３】
実施例１７３．
【化２２２】
0005512707.tif 000242
４−シクロプロピル−２−メチル安息香酸メチル（３２．００ｇ、１６８mmol）、５M 水酸化ナトリウム水溶液２５０mL、及びメタノール１５０mLを８５℃で１８時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。白色の残留物を水５００mLに溶解し、溶液を氷浴中で冷却し、濃塩酸１２０mLを加えた。白色の沈殿物が形成された。水性混合物をＥｔＯＡｃ  ２×２５０mLで抽出した。有機抽出物を合わせ、ブライン２５０mLで洗浄した。溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、４−シクロプロピル−２−メチル安息香酸をオフホワイトの固体として得た（２９．５２ｇ、１６８mmol）。ＭＳ（ＥＳＩ）ＭＳ（ＥＳＩ）１７５．０（Ｍ−Ｈ）−。
【０６０４】
実施例１７４．
【化２２３】
0005512707.tif 000243
４−シクロプロピル−２−メチル安息香酸（２５．０１ｇ、１４２mmol）及び五塩化リン（３２．８４ｇ、１５８mmol）を、攪拌子、還流冷却器、及びガストラップとしてのＮａＯＨの希釈水溶液を通して排気される塩化カルシウム乾燥管を備えた１００mL丸底フラスコに入れた。混合物を、１２０℃の浴温度で２時間還流した。ＰＯＣｌ３副生成物を、大気圧での蒸留により除去した。残留物を真空蒸留した。画分を回収し、１１６〜１１８℃／３トールで蒸留して、４−シクロプロピル−２−メチルベンゾイルクロリドを清澄な無色の液体として得た（２６．３９ｇ、１３６mmol）。１Ｈ ＮＭＲ（３００MHz、クロロホルム−ｄ）ppm０．７７−０．８６（ｍ、２Ｈ）１．０６−１．１６（ｍ、２Ｈ）１．８７−１．９９（ｍ、１Ｈ）２．５４（ｓ、３Ｈ）６．９３−７．０３（ｍ、２Ｈ）８．１４（ｄ、Ｊ＝８．２９Hz、１Ｈ）。
【０６０５】
実施例１７５．
【化２２４】
0005512707.tif 000244
無水トルエン５０mL中の［３−ブロモ−２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−フェニルアミン（２１．２８ｇ、６７．３mmol）及び無水ピリジン（６．５mL、８０mmol）の溶液に、無水トルエン５０mL中の４−シクロプロピル−２−メチルベンゾイルクロリド（１３．２５ｇ、６８．１mmol）の溶液を滴下した。添加により沈殿物が直ちに形成された。混合物を、窒素下、周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物をヘキサン１２５mLで希釈し、沈殿物を濾別した。濾液を、１．０M ＫＨＳＯ４  ２×２００mL、５％ ＮａＨＣＯ３  ２×２００mL、及び水２５０mLで洗浄した。溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、Ｎ−［３−ブロモ−２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−フェニル］−４−シクロプロピル−２−メチル−ベンズアミドをロウ状の明褐色の固体として得た（３１．５４ｇ、６６．４mmol）。ＭＳ（ＥＳＩ）４７４、４７６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６０６】
実施例１７６．
【化２２５】
0005512707.tif 000245
オーブン乾燥させた１０００mL丸底フラスコに、攪拌子、セプタム、及び窒素入口を装備した。Ｎ２雰囲気を確立し、維持した。フラスコに、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（２５ｇ、１８０mmol）及び阻害剤を含まない無水ＴＨＦ ３００mLを入れた。溶液を氷／アセトン浴中で−１５℃に冷却した。急速に撹拌し、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの２．５M 溶液５８mL（５８mL、１５０mmol）を、シリンジポンプを使用して、２０分間かけて滴下した。清澄な琥珀色の溶液を−１５℃で３０分間撹拌した。無水ＴＨＦ １００mL中に溶解したＮ−［３−ブロモ−２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−フェニル］−４−シクロプロピル−２−メチル−ベンズアミド（１６．６５ｇ、３５．１mmol）の溶液を、シリンジポンプを使用して、２０分間かけて滴下した。暗赤色の溶液を−１５℃で１時間撹拌した。ジメチルホルムアミド（４０mL、５２０mmol）を一度に加えた。色合いが暗紫色から暗琥珀色に変化し、溶液を−５℃に温めた。反応物を−５℃で１０分間撹拌し、次に氷浴を除去し、周囲温度で１時間攪拌した。［分離実験のために、アリコート５５mLを取り除いた］  暗琥珀色の溶液を氷浴中で０℃に冷却し、３N塩酸１２５mLを加えて反応物をクエンチして、溶液のｐＨを２にした。反応混合物をＥｔＯＡｃ １０００mL及び水５００mLに注いだ。相を分離し、有機相を５％ＮａＨＣＯ３水溶液 ５００mL及びブライン５００mLで洗浄した。溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、２−［３−ブロモ−２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−フェニル］−６−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを淡黄色の固体として得た（１０．４２ｇ、２０．７mmol）。ＭＳ（ＥＳＩ）５００．０、５０２．０（Ｍ−Ｈ）−。
【０６０７】
実施例１７７．
【化２２６】
0005512707.tif 000246
無水ＣＨ２Ｃｌ２ ５０mL中の２−［３−ブロモ−２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−フェニル］−６−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（３．５２ｇ、７．００mmol）及びトリエチルアミン（４．０mL、２９mmol）の急速に撹拌した溶液に、塩化メタンスルホニル０．８５mLを加えた。フラスコを窒素でパージし、室温で一晩攪拌した。ＣＨ２Ｃｌ２ ２５mL及び水５０mLを加え、相を分離した。有機相をブライン５０mLで洗浄した。溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、２−［３−ブロモ−２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−フェニル］−６−シクロプロピル−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを琥珀色の樹脂として得た（２．９０ｇ、５．９９mmol）。ＭＳ（ＥＳＩ）４８４、４８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６０８】
実施例１７８．
【化２２７】
0005512707.tif 000247
メチル−３−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（９９mg、０．２２mmol）、２−［３−ブロモ−２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−フェニル］−６−シクロプロピル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１２０mg、０．２４８mmol）、ジオキサン２mL、及び水中の炭酸セシウムの溶液（３７０mg／４２０μL）を、攪拌子及びセプタムを備えた４mL反応バイアルに入れた。混合物に窒素を１５分間散布した。ジクロロメタンとともに［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）クロリド１：１錯体（１２mg、０．０１５mmol）を加えた。反応物に窒素を５分間散布した。バイアルを密閉し、９０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却し、反応混合物を５％ ＮａＨＣＯ３ ５mL及びＥｔＯＡｃ １０mLに分配し、相を分離した。有機相を、水５mL及びブライン５mLで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。Ｃ１８逆相フラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離、１０〜９５％アセトニトリル＋０．１％ ＴＦＡ／水＋０．１％ＴＦＡ）により精製した。飽和ＮａＨＣＯ３１mLをプールした生成物画分に加え、真空下で濃縮した。残留水性混合物をＣＨ２Ｃｌ２  ２×１０mLで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、２−（２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−３−｛１−メチル−５−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−６−シクロプロピル−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを壊れやすい琥珀色の泡状物として得た（７０mg、０．０９７mmol）。ＭＳ（ＥＳＩ）７１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６０９】
実施例１７９．
【化２２８】
0005512707.tif 000248
２−（２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−３−｛１−メチル−５−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−６−シクロプロピル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（５６mg、０．０７８mmol）を無水ＴＨＦ ３mLに溶解した。ＴＨＦ中のフッ化テトラブチルアンモニウム（４６６μL、４６６mmol）の１．０M溶液を加え、室温で１５分間撹拌した。反応混合物を水８mLとＣＨ２Ｃｌ２ １０mLに分配し、相を分離した。有機相を、１．０M ＫＨＳＯ４ ８mL及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液８mLで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。Ｃ１８逆相フラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離、１０〜９５％アセトニトリル＋０．１％ ＴＦＡ／水＋０．１％ ＴＦＡ）により精製した。飽和ＮａＨＣＯ３ １mLをプールした生成物画分に加え、真空下で濃縮した。残留水性混合物をＣＨ２Ｃｌ２  ２×１０mLで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、６−シクロプロピル−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛１−メチル−５−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オンをオフホワイトの固体として得た（２９mg、０．０４８mmol）。ＭＳ（ＥＳＩ）６０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６１０】
実施例１８０．
【化２２９】
0005512707.tif 000249
セプタム及び窒素入口を備えた２０mL反応バイアルに、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１６８mg、０．１８３mmol）、トリシクロヘキシルホスフィン（２５３mg、０．９０２mmol）、及びジオキサン１０mLを入れることにより、触媒溶液を調製した。混合物に窒素を１５分間散布し、次に室温で１時間撹拌した。
【０６１１】
２−［３−ブロモ−２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−フェニル］−６−シクロプロピル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（２．８５ｇ、５．８８mmol）、酢酸カリウム（１．１７ｇ、１１．９mmol）、ビス（ピナコラト）ジボロン（３．０１ｇ、１１．９mmol）、及びジオキサン２０mLを、セプタム及び窒素入口を備えた４０mL反応バイアルに入れた。全てのビス（ピナコラト）ジボロンが溶解するまで、加熱及び撹拌した。室温まで冷却しながら、混合物を５分間超音波処理した。混合物に窒素を１５分間散布した。調製した上記触媒溶液をシリンジを介して加えた。反応混合物を８０℃で２３時間撹拌した。７時間後、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）１２６mgを加えた。反応混合物を室温に冷却し、濾過して、固体を除去した。真空下、溶媒を濾液から除去した。残留物をＥｔ２Ｏ １００mLに溶解し、水５０mL及びブライン５０mLで洗浄した。溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離、０〜２５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製した。ヘキサンから再結晶化して、２−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−６−シクロプロピル−２Ｈ−イソキノリン−１−オンをオフホワイトの結晶性固体として得た（１．１６ｇ、２．１８mmol）。ＭＳ（ＥＳＩ）５３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６１２】
実施例１８１．
【化２３０】
0005512707.tif 000250
メチル−３−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（１０４mg、０．２５６mmol）、２−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−６−シクロプロピル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１２４mg、０．２３３mmol）、ジオキサン２mL、ＤＭＦ ２００μL、及び０．８６mg／μL炭酸セシウム水溶液（４５０μL、１．２mmol）を、攪拌子及びセプタムを備えた４mL反応バイアルに入れた。混合物に窒素を５分間散布した。ジクロロメタンとともに［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）クロリド１：１錯体（１０mg、０．０１２mmol）を加えた。反応物に窒素を５分間散布した。バイアルを密閉し、９０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却し、反応混合物を、３００mgＣ１８カートリッジを通して濾過した。カートリッジを、ＥｔＯＡｃ ４mL、水４mL、及びＥｔＯＡｃ ４mLで洗浄した。濾液相を分離し、有機相を水５mL及びブライン５mLで洗浄した。溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。Ｃ１８逆相フラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離、１０〜９５％アセトニトリル＋０．１％ ＴＦＡ／水＋０．１％ ＴＦＡ）により精製した。飽和ＮａＨＣＯ３ １mLをプールした生成物画分に加え、真空下で濃縮した。残留水性混合物をＣＨ２Ｃｌ２  ２×１０mLで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、６−シクロプロピル−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛１−メチル−５−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オンをオフホワイトの固体として得た（８０mg、０．１３mmol）。ＭＳ（ＥＳＩ）６１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６１３】
実施例１８２．
【化２３１】
0005512707.tif 000251
メチル−３−（５−モルホリン−４−イルメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（９６mg、０．２５mmol）、２−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−６−シクロプロピル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１２４mg、０．２３３mmol）、ジオキサン２mL、及び０．８６mg／μL炭酸セシウム水溶液（４５０μL、１．２mmol）を、攪拌子及びセプタムを備えた４mL反応バイアルに入れた。混合物に窒素を５分間散布した。ジクロロメタンとともに［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）クロリド１：１錯体（１０mg、０．０１２mmol）を加えた。反応物に窒素を５分間散布した。バイアルを密閉し、９０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却し、反応混合物を、３００mgＣ１８カートリッジを通して濾過した。カートリッジを、ＥｔＯＡｃ ４mL、水４mL、及びＥｔＯＡｃ ４mLで洗浄した。濾液相を分離し、有機相を水５mL及びブライン５mLで洗浄した。溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。Ｃ１８逆相フラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離、１０〜９５％アセトニトリル＋０．１％ ＴＦＡ／水＋０．１％ ＴＦＡ）により精製した。飽和ＮａＨＣＯ３ １mLをプールした生成物画分に加え、真空下で濃縮した。残留水性混合物をＣＨ２Ｃｌ２  ２×１０mLで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、６−シクロプロピル−２−｛２−ヒドロキシメチル−３−［１−メチル−５−（５−モルホリン−４−イルメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−２Ｈ−イソキノリン−１−オンをオフホワイトの固体として得た（７３mg、０．１２mmol）。ＭＳ（ＥＳＩ）５９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６１４】
実施例１８３．
【化２３２】
0005512707.tif 000252
蒸留したての２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（０．４７６ｇ、３．３７mmol）を、撹拌しながら無水テトラヒドロフラン１０mLに溶解し、エチレングリコール／乾燥氷浴混合物を用いて−４０℃に冷却した。ヘキサン中２．５M Ｎ−ブチルリチウム（１．２６mL、３．１６mmol）を滴下し、温度を約−４０℃で保持し、−４０℃で更に３０分間撹拌した。無水テトラヒドロフラン５mL中のＮ−［３−ブロモ−２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−フェニル］−４−シクロプロピル−２−メチル−ベンズアミド（０．２００ｇ、０．４２１mmol）の溶液を、−４０℃で１０分間かけて反応混合物に滴下した。反応混合物を更に１時間撹拌した。その後、無水ＴＨＦ ２mL中のＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（０．４３５ｇ、３３．７mmol）の溶液を、非常に短い時間で１度に加えた。その後、反応混合物を０℃まで温まるにまかせた。それを０℃で１時間撹拌した。１０％塩酸水溶液５mLを加え、周囲温度で３０分間撹拌し；酢酸エチルで抽出し；水及びブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。橙色のガム状物０．２２３ｇを得た。残留物を、シリカゲル２４ｇのクロマトグラフィー（勾配溶離  ジクロロメタン中０〜１０％メタノール ３０分間）により精製して、２−［３−ブロモ−２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−フェニル］−６−シクロプロピル−３−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（０．０６６ｇ、０．１３２mmol）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）５２２．０（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０６１５】
実施例１８４．
【化２３３】
0005512707.tif 000253
２−［３−ブロモ−２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−フェニル］−６−シクロプロピル−３−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（０．０４５ｇ、０．０９０３mmol）、１−メチル−３−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（０．０４０ｇ、０．０９０３mmol）及び炭酸セシウム（０．０８９ｇ、０．２７１mmol）を、ジオキサン１．５mL／水０．５mLの脱ガス溶液で処理した。５分間撹拌した後、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）錯体（０．００７ｇ、０．００９mmol）を加え、マイクロ波で、１３５℃に３０分間加熱した。反応混合物をセルロースで濾過し、ジオキサン１０mLで洗浄し、真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶離  ジクロロメタン中０〜１０％メタノール ２０分間）により精製して、２−（２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−３−｛１−メチル−５−［５−モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−６−シクロプロピル−３−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（０．０４３mg、０．０５８７mmol）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）７３２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６１６】
実施例１８５．
【化２３４】
0005512707.tif 000254
２−（２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−３−｛１−メチル−５−［５−モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−６−シクロプロピル−３−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（０．０４３mg、０．０５８７mmol）を無水テトラヒドロフラン２mLに溶解し、氷浴を用いて０℃に冷却した。フッ化テトラブチルアンモニウム、ＴＨＦ中の１M溶液（０．０６４mL、０．０６４６mmol）を加え、０℃で１時間撹拌した。
【０６１７】
その後、反応混合物を酢酸エチル／水で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶離  ジクロロメタン中０〜１０％メタノール ２０分間）により精製して、６−シクロプロピル−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛１−メチル−５−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−３−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（０．０１０ｇ、０．０１６２mmol）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）６１８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６１８】
実施例１８６．
【化２３５】
0005512707.tif 000255
モルホリン（２．９８mL、３４．４mmol）、tert−ブトキシ−酢酸（４．４８５ｇ、３４．４mmol）及びＨＡＴＵ（１３．０９３ｇ、３４．４mmol）をジメチルホルムアミド１５mLに溶解した。反応混合物を周囲温度で一晩攪拌した。それを酢酸エチルで抽出し、有機相を水、重炭酸ナトリウム溶液、１M ＨＣｌ溶液、そして最後にブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、２−tert−ブトキシ−１−モルホリン−４−イル−エタノン（２．１７０ｇ、１０．７８mmol）を得た。
【０６１９】
実施例１８７．
【化２３６】
0005512707.tif 000256
蒸留したての２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（１．３ｇ、９．４８mmol）を無水テトラヒドロフラン８mLに溶解し、エチレングリコール／乾燥氷浴混合物を用いて−４０℃に冷却した。Ｎ−ブチルリチウム、ヘキサン中２．５M（２．７mL、８．４３mmol）を滴下し、温度を約−４０℃で保持し、−４０℃で更に３０分間撹拌した。無水テトラヒドロフラン３mL中のＮ−［３−ブロモ−２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−フェニル］−４−シクロプロピル−２−メチル−ベンズアミド（１ｇ、２、１１mmol）の溶液を、−４０℃で１０分間かけて反応混合物に滴下した。反応混合物を更に１時間撹拌した。その後、無水テトラヒドロフラン４mL中の２−tert−ブトキシ−１−モルホリン−４−イル−エタノン（２．２４８ｇ、１１．１７mmol）の溶液を、非常に短い時間で１度に加えた。その後、反応混合物を０℃まで温まるにまかせた。それを０℃で１時間撹拌した。１０％塩酸水溶液２．３mLを加え、周囲温度で３０分間撹拌し；酢酸エチルで抽出し；水及びブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ；濾過し；濃縮し；橙色のガム状物を得た。残留物を、シリカゲル１００ｇのクロマトグラフィー（勾配溶離  ヘキサン中０〜５０％酢酸エチル ３０分間）により精製して、化合物Ａ：２−［３−ブロモ−２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−フェニル］−３−tert−ブトキシメチル−６−シクロプロピル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（０．４８５ｇ、０．８５mmol）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）５９４．１（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０６２０】
実施例１８８．
【化２３７】
0005512707.tif 000257
２−［３−ブロモ−２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−フェニル］−３−tert−ブトキシメチル−６−シクロプロピル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（０．１００ｇ、０．１７５mmol）、１−メチル−３−（５−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（０．０７９ｇ、０．１９３mmol）、炭酸セシウム（０．２００ｇ、０．６１３mmol）を、ジオキサン２mL及び０．水５mLで処理した。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）錯体（０．０１４ｇ、０．０１７５mmol）を加え、マイクロ波で、１３５℃に３５分間加熱した。反応混合物を濾過し；ジクロロメタンで洗浄し；濃縮し；ジクロロメタン中の０〜１０％メタノールを用いるシリカゲル１２ｇのカラムクロマトグラフィーにより２５分間精製し；褐色のガム状物１２４mgを得た。
【０６２１】
粗物質をジオキサン３mLに溶解し；６N ＨＣｌ溶液０．４mLで処理し；密閉したマイクロ波バイアル中、ヒートガンで３０秒間加熱し；酢酸エチル及び重炭酸ナトリウム溶液で抽出した。有機相を濃縮し、ジクロロメタン中の０〜３０％メタノールを用いるシリカゲル１２ｇのクロマトグラフィーにより２５分間精製して、６−シクロプロピル−３−ヒドロキシメチル−２−｛２−ヒドロキシメチル−３−［１−メチル−５−（５−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３イル］−フェニル｝−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（０．０２３ｇ、０．０３８mmol）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）６０６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６２２】
実施例１８９．
【化２３８】
0005512707.tif 000258
氷酢酸（１９３mL）中の５−フルオロ−３−アミノトルイジン（４．００ｇ、３２．０mmol）の清澄な溶液に、パラホルムアルデヒド（９．４０ｇ、３１３mmol）、続いてシアノ水素化ホウ素ナトリウム（９．４８ｇ、１５１mmol）を加えた。泡立ちが発生し、濁った白色の混合物を室温で撹拌した。７時間後、反応混合物を氷冷０．１M ＮａＯＨ溶液（４００mL）に注ぎ、水溶液をＣＨ２Ｃｌ２（２×２００mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮して、紫色の油状物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０％〜５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、（３−フルオロ−５−メチル−フェニル）−ジメチル−アミンを黄色がかった油状物として得た（２．８４ｇ、５８％）。
【０６２３】
実施例１９０．
【化２３９】
0005512707.tif 000259
アセトニトリル（２８mL）中の（３−フルオロ−５−メチル−フェニル）−ジメチル−アミン（２．８２ｇ、１８．４mmol）の溶液に、０℃で、酢酸アンモニウム（０．１４２ｇ、１．８４mmol）及びアセトニトリル（２３mL）中のＮ−ブロモスクシンイミド（３．２７ｇ、１８．４mmol）の溶液を順次滴下した。１時間後、室温で、溶媒をＥｔＯＡｃに変更し、溶液を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮して、橙色の油状残留物を得た。この油状物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、（４−ブロモ−３−フルオロ−５−メチル−フェニル）−ジメチル−アミンを象牙色の固体として得た（３．９６ｇ、９３％）。
【０６２４】
実施例１９１．
【化２４０】
0005512707.tif 000260
０℃で、ＴＨＦ（１４mL）中のｉＰｒＭｇＣｌ（９．１０mL、２．０M ＴＨＦ、１．２当量）の溶液に、ｎＢｕＬｉ（２２．３mL、１．６M ヘキサン、２．４当量）を加えた。１０分後、現在のところ黄色の均質な溶液を−７８℃に冷却し、これに、ＴＨＦ（１８mL）中の（４−ブロモ−３−フルオロ−５−メチル−フェニル）−ジメチル−アミン（３．５２ｇ、１５．２mmol）の溶液を加えた。黄色の消失に続いて、２０分後、ＴＬＣは出発物質を示さなかった。ＣＯ２（ｇ）をカニューレにより反応混合物中に移し、それを室温に温め、２０分後、１N ＮａＯＨに加えた。水層を１N ＨＣl（水溶液）で酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮して、粗固体を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、４０％〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、４−ジメチルアミノ−２−フルオロ−６−メチル−安息香酸を白色の固体として得た（２．９１ｇ、９７％）。
【０６２５】
実施例１９２．
【化２４１】
0005512707.tif 000261
ＴＨＦ（１１mL）中の４−ジメチルアミノ−２−フルオロ−６−メチル−安息香酸（０．８９６ｇ、４．５４mmol）の懸濁液に、カルボニルジイミダゾール（０．９５８ｇ、５．９１mmol）を加えた。溶液は泡立ちを伴って均質になった。３０分後、この溶液を濃水酸化アンモニウム（７mL）に加えると、溶液は濁った。１時間後の溶媒の除去に続いて、残留物をＨ２Ｏに取り、濾過して、４−ジメチルアミノ−２−フルオロ−６−メチル−ベンズアミドを白色の固体として得た（０．６９６ｇ、７８％）。
【０６２６】
実施例１９３．
【化２４２】
0005512707.tif 000262
ＴＨＦ（３mL）中の４−ジメチルアミノ−２−フルオロ−６−メチル−ベンズアミド（０．６９６ｇ、３．５５mmol）のジメチルホルムアミド−ジメチルアセタール（０．５５１mL、３．９０mmol）との懸濁液を６０℃に加熱した。１４時間後、溶媒を除去して、４−ジメチルアミノ−Ｎ−［１−ジメチルアミノ−メタ−（Ｅ）−イリデン］−２−フルオロ−６−メチル−ベンズアミドを油状物として得て、それは最終的に白色の固体として砕けた（０．８９０ｇ、１００％）。
【０６２７】
実施例１９４
【化２４３】
0005512707.tif 000263
ＴＨＦ（２mL）中の４−ジメチルアミノ−Ｎ−［１−ジメチルアミノ−メタ−（Ｅ）−イリデン］−２−フルオロ−６−メチル−ベンズアミド（０．７０９ｇ、２．８２mmol）の清澄な溶液に、カリウムtert−ブトキシド（２．８mL、１．０M ＴＨＦ、１．０当量）を加え、得られた褐色の均質な反応混合物を還流した。1時間後、反応混合物を１M  クエン酸（１当量）でクエンチし、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮して、黄色の固体を得て、それを、分取プレート（ＣＨ２Ｃｌ２中５０％ ６０／１０／１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により精製して、６−ジメチルアミノ−８−フルオロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを白色の固体として得た（０．１０４ｇ、１８％）。
【０６２８】
実施例１９５．
【化２４４】
0005512707.tif 000264
２−ブロモ−６−クロロ−３−フルオロ−ベンズアルデヒド：テトラヒドロフラン３０mL中の２−ブロモ−４−クロロ−１−フルオロ−ベンゼン（２．９０ｇ、１３．９mmol）の−７８℃の溶液に、窒素雰囲気下、リチウムジイソプロピルアミド溶液（テトラヒドロフラン／ヘプタン／エチルベンゼン中１．８M、１０．０mL、１８．０mmol）を、内部反応温度が−６９℃を超えないような速度で加えた。１時間後、−７８℃で、ジメチルホルムアミド（１．３９mL、１８．０mmol）を、内部温度が−６９℃を超えないような速度で加えた。３０分後、−７８℃で、反応物を飽和水酸化アンモニウム水溶液でクエンチした。得られた混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（０〜５％酢酸エチル／ヘキサンを用いる勾配溶離）により精製して、２−ブロモ−６−クロロ−３−フルオロ−ベンズアルデヒド（４４０mg、１．８５mmol）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）２３６．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６２９】
実施例１９６．
【化２４５】
0005512707.tif 000265
硫酸銅（II）（３．５６ｇ、２２mmol、１．２当量）を水１５mLに溶解し、氷約１０ｇを加え、均質になるまで撹拌した。内部温度計を用い、氷を定期的に加えて温度を２０℃より低く保持しながら、ＫＣＮ（６．０５ｇ、９３mmol、５当量）をゆっくりと加えた。添加の最後に沈殿物は溶解した。ＮａＨＣＯ３（１２、５ｇ、１４９mmol、８当量）、及びベンゼン（２０mL）を加えた。この混合物を５０℃に加熱した。別のフラスコ中で、２，６−ジブロモ−４−フルオロアニリン（Aldrich、５．０ｇ、１９mmol、１当量）を水８mL及び酢酸１３mLに溶解した。Ｈ２ＳＯ４（５．６ｇ、２．８当量）を滴下した。混合物は発熱し、均質になる。５℃に冷却し、温度を１０℃（内部温度）に保持しながら、水１０mLに溶解したＮａＮＯ２（１．４ｇ、２０mmol、１．１当量）を、急速に攪拌しながらゆっくりと加えた。１５分間撹拌し、次に、急速に攪拌しつつＣｕＣＮ溶液を依然として５０℃で加熱しながら、ジアゾニウム溶液をＣｕＣＮ溶液に２０分間かけて滴下した。５０℃で更に４５分間撹拌し、水浴中で室温に冷却し、ベンゼン２×で抽出し、ベンゼン、１N ＮａＯＨで洗浄し、エーテル１×で水性逆抽出し、合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。回転蒸発させ、クロマトグラフィー（ヘキサン中５％酢酸エチル）に付して、ピンク色の固体２．２２ｇを得た。Ｍ＋Ｈ＝２７８．
【０６３０】
実施例１９７．
【化２４６】
0005512707.tif 000266
２，６−ジブロモ−４−フルオロ−ベンゾニトリル２．２ｇ（８mmol、１当量）をＣＨ２Ｃｌ２ １０mL中で０℃に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２中のＤＩＢＡＬの１モル溶液８．７mLを５分間かけて加えた。３０分間かけて室温に温まるにまかせた。エーテル２０mLを加え、次に３N ＨＣｌ １０mLでクエンチした。撹拌し、４０℃で１時間加熱した。冷却し、酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。回転蒸発させ、クロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサンを用いて溶離）に付して、固体２．１ｇを得た。固体をＴＨＦ １０mLに溶解し、１N ＨＣｌ ５mLを加えた。室温で３０分間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去して、固体、２，６−ジブロモ−４−フルオロ−ベンズアルデヒド１．６８ｇを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）２８１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６３１】
実施例１９８．
【化２４７】
0005512707.tif 000267
ジオキサン５mL中の２，６−ジブロモ−４−フルオロ−ベンズアルデヒド０．９４８ｇ（３．４mmol、２当量）、６−ジメチルアミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン０．３２０ｇ（１．７mmol、１当量）、キサントホス２９mg（０．０５０mmol、０．０３当量）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム１９mg（０．０３３mmol、０．０２当量）、及び炭酸セシウム１．０９ｇ（３mmol、２．０当量）を合わせ、アルゴンガスを、混合物に通して１分間泡立て、反応容器を密閉し、１００℃で３時間加熱し、次に８０℃に冷却し、１４時間加熱した。冷却し、酢酸エチルで希釈し、水２×、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。回転蒸発させ、クロマトグラフィー（ヘキサン中１０％〜３０％酢酸エチル）に付して、固体、２−ブロモ−６−（６−ジメチルアミノ−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−４−フルオロ−ベンズアルデヒド３２５mgを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）３９１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６３２】
実施例１９９．
【化２４８】
0005512707.tif 000268
ＭｅＯＨ（２mL）中のヒドロキシルアミン塩酸塩（１８．４mg、０．２６mmol）及びＮａＯＭｅ（１４mg、０．２６mmol）の混合物に、ＴＨＦ（２mL）中のアルデヒド（１００mg、０．１８mmol）を加えた。反応混合物を６０℃で一晩攪拌し、次に室温に冷却した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、所望のオキシム６４mg（５７％）を褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）６２３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６３３】
実施例２００．
【化２４９】
0005512707.tif 000269
乾燥ＴＨＦ中の５−ブロモ−ピリジン−２−イルアミン（１００mg、０．５７８mmol）の撹拌溶液に、無水酢酸（７０．２５mg、０．６９３mmol）を加えた。反応混合物を２０℃で１２時間撹拌した。ＴＨＦを留去し、それに、酢酸エチルを加えた。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去して、Ｎ−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−アセトアミド（１００mg、８０％）を得た。これを更に精製しないで次の工程に用いた。
【０６３４】
実施例２０１．
【化２５０】
0005512707.tif 000270
ＣＨ３ＣＮ ３０mL中のＮ−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−アセトアミド（１ｇ、４．６mmol）の撹拌溶液に、ＣｌＣＦ２ＣＯＯＮａ（８４８mg、５．５８mmol）、続いて１８−クラウン−６（２４４mg、０．９３mmol）を加えた。反応混合物を１２時間加熱還流した。次に、反応混合物を冷却し、溶媒を減圧下で除去した。これに、二塩化メチレンを加え、水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗Ｎ−［５−ブロモ−１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピリジン−（２Ｅ）−イリデン］−アセトアミドを得た。これを更に精製しないで次の工程に用いた。
【０６３５】
実施例２０２．
【化２５１】
0005512707.tif 000271
ＣＨ３ＣＮ １０mL中の粗Ｎ−［５−ブロモ−１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピリジン−（２Ｅ）−イリデン］−アセトアミド（１ｇ）の撹拌溶液に、水（１０mL）中の１％ＫＨＳＯ４を加えた。反応混合物を３時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、溶媒を減圧下で除去した。いかなる処理も行わず、この粗生成物を、ヘキサン中の１０％酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、５−ブロモ−１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オンを得た（５５０mg、５２％）。
【０６３６】
実施例２０３．
【化２５２】
0005512707.tif 000272
酢酸７mL中の５−ブロモ−１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（１ｇ、４．４６mmol）の撹拌溶液に、臭素（０．２４mL、４．４６mmol）を０℃で滴下し、次に反応混合物を室温で１２時間撹拌した。酢酸を減圧下で除去した。これに、酢酸エチルを加え、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。それを、ヘキサン中の５％酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、３，５−ジブロモ−１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（９００mg、６６．５％）を得た。
【０６３７】
実施例２０４．
【化２５３】
0005512707.tif 000273
固体ＮａＢＨ４（４４mg、１．１６mmol）を、０℃で、ＭｅＯＨ（２mL）中のオキシム（１２０mg、０．１９mmol）及びＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ（２７６mg、１．１６mmol）の溶液に４回に分けて加えた。ガスの発生が停止した後、溶液を室温に温まるにまかせ、室温で３０分間維持した。ＨＣｌ水溶液（２mL）を滴下し（ガスの発生）、得られた懸濁液を室温で３０分間激しく撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えて、混合物をｐＨ約７にし、ＥｔＯＡｃ（３×１５mL）で抽出し、真空下で濃縮した。残留物を、ＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（０〜１５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、所望のアミン４０mg（３４％）をオフホワイトの泡状物として得た。
【０６３８】
実施例２０５．
【化２５４】
0005512707.tif 000274
脱ガスしたジオキサン（５mL）を、Ａｒ雰囲気下、アミノピリドン（６０１mg、１．４４mmol）、２−クロロピリジン（３７８mg、１．４４mmol）、Ｐｄ（ｄｂａ）２（４２mg、０．０７２mmol）、１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）−１Ｈ−イミダゾリウムクロリド（６２mg、０．１４mmol）、及びｔ−ＢｕＯＫ（２４２mg、２．１５mmol）を含有するテフロンセプタムを備えた密閉管に加えた。混合物を１００℃で４．５時間維持した。混合物を室温に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（５０mL）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２５mL）及びブライン（２５mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた褐色の固体を、ＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（０〜５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、所望のジアミノピリジン６２０mg（６７％）をオフホワイトの無定形の粉末として得た。
【０６３９】
実施例２０６．
【化２５５】
0005512707.tif 000275
Ｈ２Ｏ（２mL）中のＰｄ／Ｃ（１０％、３０mg）のスラリーを、ピペットを介して、脱ガスしたＭｅＯＨ（５０mL）中のカルバマート（６０１mg、０．９３mmol）の懸濁液に加えた。懸濁液にＨ２バルーンを備えさせ、室温で１８時間激しく撹拌した。懸濁液を、セライト（登録商標）を通して濾過し、真空下で濃縮した。褐色の残留物を、ＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（０〜１５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で更に精製して、所望のジアミノピリジン３４２mg（７２％）を清澄な泡状物として得た。
【０６４０】
実施例２０７．
【化２５６】
0005512707.tif 000276
塩化アセチル（９μL、０．１２mmol）を、０℃で、ＣＨ２Ｃｌ２（１．０mL）中のジアミノピリジン（５８mg、０．１１mmol）の溶液に滴下した。溶液を室温に温まるにまかせ、室温で１．０時間維持した。溶液をＣＨ２Ｃｌ２（１０mL）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（２×１０mL）及びブライン（１０mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。褐色の残留物を、ＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（０〜１２％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で更に精製して、所望のアセトアミド３２mg（５２％）を清澄な泡状物として得た。
【０６４１】
実施例２０８．
【化２５７】
0005512707.tif 000277
脱ガスしたトルエン（５mL）を、Ａｒ雰囲気下、アミノイミダゾール（１１７mg、０．５６mmol）、ジブロモピリドン（１６７mg、０．６７mmol）、Ｐｄ（ｄｂａ）２（２９mg、０．０３mmol）、キサントホスリガンド（９３５mg、０．０６mmol）、及びＣｓ２ＣＯ３（５５０mg、１．６８mmol）を含有するテフロンセプタムを備えた密閉管に加え、得られた混合物を１００℃で一晩維持した。溶媒を真空下で除去し、褐色の残留物を、ＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（０〜４％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で更に精製して、所望の生成物７５mg（３０％）を白色の固体として得た。（Ｍ＋Ｈ）＋＝２９７．
【０６４２】
実施例２０９．
【化２５８】
0005512707.tif 000278
ｔ−ＢｕＯＨ（３．０mL）及びＨ２Ｏ（０．３mL）中のブロモピリドン（６０mg、０．１５mmol）、ボロナート（７５mg、０．１５mmol）、Ｐｄ（ｄｂａ）２（４mg、０．００７５mmol）、ＸＰｈｏｓリガンド（７mg、０．０１５mmol）、Ｋ３ＰＯ４（６３mg、０．３mmol）の混合物を、マイクロ波反応器中、１００℃で３時間維持した。溶媒の除去後、残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（０〜８％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）、続いて分取ＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、所望の生成物７mg（１０％）を黄色のフィルムとして得た（Ｍ＋１）＋＝５１３．
【０６４３】
実施例２１０．
【化２５９】
0005512707.tif 000279
アセトニトリル１０mL中の２−クロロ−５−クロロメチル−ピリジン（４８６mg、３mmol）、２−メトキシエチルアミン（３１０μl、３．６mmol）及びトリエチルアミン（３００μL）の混合物を６０℃に一晩加熱した。溶媒を真空下で除去した。残留物をＥｔＯＡｃと水に分配した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（０〜８％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、所望のアミン２８７mg（４８％）を無色の液体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）２０１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６４４】
実施例２１１．
【化２６０】
0005512707.tif 000280
ＤＣＭ １０mL中のクロロピリジン（１６０mg、０．８mmol）、ジ−tert−ブチルジカルボナート（２１０mg、０９６mmol）及びジイソプロピルエチルアミン（２１０μl、１．２mmol）の混合物を室温で一晩維持した。溶媒を真空下で除去した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（０〜２５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、所望のカルバマート２１５mg（９０％）を無色の液体として得た。
【０６４５】
実施例２１２．
【化２６１】
0005512707.tif 000281
ジオキサン（５．０mL）中のクロロピリジン（４２mg、０．１４mmol）、アミノピリジン（５８mg、０．１４mmol）、Ｐｄ（ｄｂａ）２（４mg、０．００７５mmol）、１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）−１Ｈ−イミダゾリウムクロリド（６mg、０．０１４mmol）、ＫＯｔＢｕ（２４mg、０．２１mmol）の混合物を、実施例２１０（手順３）に記載の方法を使用して反応させた。次に、生成物混合物を濃縮し、ＴＦＡ：ＤＣＭ（１：１、５mL）に再溶解し、室温で２時間維持した。反応混合物を濃縮し、残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（０〜１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、所望の第二級アミン２８mg（３５％）を明黄色のフィルムとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ）５８３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６４６】
実施例２１３．
【化２６２】
0005512707.tif 000282
Ｈ２Ｏ（２mL）中のＰｄ／Ｃ（１０％、４０mg）のスラリーを、ピペットを介して、脱ガスしたＥｔＯＨ（１０mL）中のニトロイミダゾール（３００mg、０．１．２３mmol）の溶液に加えた。反応物にＨ２バルーンを備えさせ、室温で１８時間激しく撹拌した。懸濁液を、セライト（登録商標）を通して濾過し、真空下で濃縮して、空気に影響を受けやすい２−アミノイミダゾール２７１mgを得て、それを、手順６に記載の条件に従って、ＰｈＭｅ（５mL）中のＮ−メチル−３，５−ジブロモピリドン（２６０mg、１．０mmol）、Ｐｄ（ｄｂａ）２（５２mg、０．０５mmol）、キサントホスリガンド（５８mg、０．１０mmol）、及びＣｓ２ＣＯ３（５７７mg、３．０mmol）と直接反応させて、所望の生成物１００mg（２５％）を褐色の泡状物として得た。
【０６４７】
実施例２１４．
【化２６３】
0005512707.tif 000283
実施例２０９（手順７）に記載の条件を使用して、ブロモピリドン（６０mg、０．１５mmol）及びボロナート（７０mg、０．１５mmol）を、鈴木カップリング及びアセタート鹸化に付した。溶媒の除去後、未精製残留物（３０mg）をＴＦＡ：ＤＣＭ（１：１、５mL）で処理し、室温で２時間維持して、ＳＥＭ保護基を除去した。反応混合物を濃縮し、残留物を、分取薄層クロマトグラフィー（５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、所望の２−アミノイミダゾール１５mg（３０％）を明黄色のフィルムとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ）４８５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６４８】
実施例２１５．
【化２６４】
0005512707.tif 000284
アセトン（３mL）中のクロロギ酸フェニル（２．３２mL、３当量）を、アセトン（１２mL）中のチオシアン酸カリウム（１．７９ｇ、３当量）の懸濁液に５分間かけて滴下する。１０分間撹拌した後、スラリーを６０℃に１０分間加熱し、その後、それを、周囲温度に冷却する。このスラリーに、アセトン（５mL）中のアミノピリドン（１．２５ｇ、６．１５mmol）を加え、混合物を一晩攪拌する。次に、混合物を濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、真空下で濃縮し、クロマトグラフィー（５０％〜１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して、わずかに不純なブロモフェニルカルバマート（１．８０ｇ、約７７％）を得る。
【０６４９】
実施例２１６．
【化２６５】
0005512707.tif 000285
メチルヒドラジン（５００μL、２当量）を、ＴＨＦ（３０mL）中のブロモフェニルカルバマート（１．８０ｇ、約４．７０mmol）の溶液に滴下する。１時間撹拌した後、スラリーをＥｔ２Ｏ（３０mL）で希釈し、濾過し、更なるＥｔ２Ｏ（３０mL）で洗浄して、ブロモヒドラジド（８００mg、５１％）を得る。
【０６５０】
実施例２１７．
【化２６６】
0005512707.tif 000286
ＥｔＯＨ（５０mL）に懸濁したブロモヒドラジド（８００mg、２．３９mmol）を４８時間還流する。ＬＣＭＳにより決定されるように、完了した際に、スラリーをＥｔ２Ｏ（５０mL）で希釈し、濾過し、更なるＥｔ２Ｏ（２５mL）で洗浄して、ブロモトリアゾリノン（５７５mg、８０％）を得る。
【０６５１】
実施例２１８．
【化２６７】
0005512707.tif 000287
２−クロロ−５−クロロメチル−ピリジン（１ｇ、６．２mmol）を乾燥エタノール１５mLに溶解した。冷却後、氷浴中で、ＮａＨ（２４８mg、６０％、６．２mmol）をこの溶液に加えた。反応物を室温に温め、１６時間撹拌した。この後、反応物を氷水１５mLでクエンチし、酢酸エチル（２×５０mL）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、ヘキサン中の５％〜１０％酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、２−クロロ−５−エトキシメチル−ピリジン４００mg（収率３７％）を得た。
【０６５２】
実施例２１９．
【化２６８】
0005512707.tif 000288
３−アミノ−５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（３９２mg、１．９３mmol）を、ｎ−ブタノール１３mL中に入れた。この混合物に、アルゴン下、Ｐｄｄｂａ２（５５．２mg、０．０９６mmol）、ＸＰｈｏｓ（９１．２mg、０．１９１mmol）、酢酸２−（６−ジメチルアミノ−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジルエステル（９００mg、１．９３mmol）、リン酸カリウム（８１４mg、３．８４mmol）及び水４mLを加えた。混合物を、アルゴン下、密閉フラスコ中で、１００〜１１０℃にて４５分間加熱した。冷却後、混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメチレン中の５％メタノールを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、酢酸２−（５−アミノ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（６−ジメチルアミノ−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ベンジルエステル４５０mg（収率４９％）を得た。
【０６５３】
実施例２２０．
【化２６９】
0005512707.tif 000289
２−クロロ−５−エトキシ−ピリジン（２３mg、０．１３４mmol）をジオキサン２mLに溶解した。この溶液に、アルゴン下、１，３−ビス−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−イミダゾリニウムクロリド（１２mg、０．０２８mmol）、Ｐｄ２ｄｂａ３（１２mg、０．０１３mmol）、化合物（II）（５６mg、０．１４３mmol）及びＮａＯｔＢｕ（２０mg、０．２１mmol）を加えた。混合物を、アルゴン下、１００℃で６時間加熱した。冷却後、反応物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメチレン中の５％メタノールを使用する分取ＴＬＣにより精製して、６−ジメチルアミノ−２−｛３−［５−（５−エトキシメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−２−ヒドロキシメチル−フェニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン２３mg（収率３１％）を得た。
【０６５４】
実施例２２１．
【化２７０】
0005512707.tif 000290
ジオキサン４mL中の３，５−ジブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（２００mg、０．７５mmol）の溶液を、アルゴンを充填したマイクロ波管に入れた。この溶液に、キサントホス（１３mg、０．０２２mmol）、Ｐｄ２ｄｂａ３（１６．８mg、１８．３mmol）、５−メチル−イソオキサゾール−３−イルアミン（７３．６mg、０．７５mmol）及びナトリウムフェノキシド（１２７．６mg、１．１mmol）を加えた。管を密閉し、マイクロ波照射を使用して、１５０℃で加熱した。冷却後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチルで粉砕した。得られた混合物を濾過して、５−ブロモ−１−メチル−３−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イルアミノ）−１Ｈ−ピリジン−２−オン１００mg（収率４７％）を得て、それを更に精製しないで次の工程で使用した。
【０６５５】
実施例２２２．
【化２７１】
0005512707.tif 000291
２−［３−（５−アミノ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシメチル−フェニル］−６−ジメチルアミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（４０mg、０．０９５mmol）を、ジオキサン１．５mL及びエタノール０．５mLの混合物に入れた。この混合物に、シアノ−酢酸２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イルエステルを、最初に１当量（１７．４mg、０．０９５mmol）、次に３日間かけて、更にこの試薬の５当量で、２〜４時間の間隔で加えた。この時間の間、反応混合物を５０〜６０℃で加熱した。冷却後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメチレン中の５％メタノールを用いる分取ＴＬＣにより精製して、２−シアノ−Ｎ−｛５−［３−（６−ジメチルアミノ−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−２−ヒドロキシメチル−フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−アセトアミド１２mg（収率２６％）を得た。
【０６５６】
実施例２２３．
【化２７２】
0005512707.tif 000292
乾燥ジクロロメタン５０mL中の２−ブロモ−５−ヒドロキシピリジン（１．０ｇ、５．７５mmol）及びイミダゾール（０．５９ｇ、８．６３mmol）の溶液に、tert−ブチル−クロロ−ジメチル−シランを加えた。得られた懸濁液を室温で一晩攪拌した。混合物を水２×５０mL分量で洗浄し、Ｍｇ２ＳＯ４で乾燥させ、粒状シリカ上に濃縮した。混合物を、１：１  酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルカラムのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、清澄な黄色の油状物（１．１ｇ、３．８mmol）を得た。
【０６５７】
実施例２２４．
【化２７３】
0005512707.tif 000293
密閉可能管中で、乾燥１，４−ジオキサン５mL中の３−アミノ−５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（０．３８ｇ、１．９mmol）、２−ブロモ−５−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ピリジン（０．５４ｇ、１．９mmol）、及びＣｓ２ＣＯ３（０．８５ｇ、２．６mmol）を合わせた。混合物を、アルゴンを通して１０分間泡立てた。懸濁液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１２ｇ、０．１３mmol）及びキサントホス（０．１５ｇ、０．２６mmol）を加えた。容器を密閉し、８５℃で一晩加熱した。冷却した混合物をセライト上で濾過し、濃縮し、１：１  酢酸エチル／ヘキサンを用いる分取プレートで精製して、所望の生成物０．４６ｇ（１．１mmol）を明黄色の固体として得た。
【０６５８】
実施例２２５．
【化２７４】
0005512707.tif 000294
乾燥ＴＨＦ ３５mL中の５−ブロモ−３−（５−ヒドロキシ−ピリジン−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オンの溶液に、０℃で、ＴＨＦ（２．５９mL、２．５９mmol）中の１M ＴＢＡＦを加えた。反応物を２０分間撹拌し、水１０mLでクエンチした。反応物を水と酢酸エチルに分配し、Ｍｇ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、所望のフェノール０．７８ｇを白色の固体として得た。
【０６５９】
実施例２２６．
【化２７５】
0005512707.tif 000295
乾燥ＤＭＦ ４mL中で、５−ブロモ−３−（５−ヒドロキシ−ピリジン−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（０．１ｇ、０．３４mmol）、２−ブロモ−アセトアミド（０．０５ｇ、０．３７mmol）及びＫ２ＣＯ３（０．０９ｇ、０．６８mmol）を室温で合わせた。懸濁液を６０℃で２時間、そして室温で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルと水に分配し、Ｍｇ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、所望の生成物０．０８ｇを暗緑色の固体として得た。
【０６６０】
実施例２２７．
【化２７６】
0005512707.tif 000296
密閉バイアル中で、乾燥ＤＭＦ ３mL中の５−ブロモ−３−（５−ヒドロキシ−ピリジン−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（０．１ｇ、０．３４mmol）、（２−ブロモ−エトキシ）−tert−ブチル−ジメチル−シラン（０．１５５ｇ、０．３４mmol）及びＫ２ＣＯ３（０．０９ｇ、０．６８mmol）を合わせた。混合物を室温で一晩攪拌した。反応物を酢酸エチルと水に分配し、Ｍｇ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、３：１  酢酸エチル／ヘキサンを用いる分取プレート上で精製した。所望の保護アルコールをロウ状の固体として得た（４５mg、０．１mmol）。
【０６６１】
実施例２２８．
【化２７７】
0005512707.tif 000297
１：２  塩化メチレン／メタノール１．５mL中のＴＢＳ保護アルコール（８０mg、０．１３mmol）の溶液に、濃ＨＣｌ  ３滴を加えた。溶液を、密閉バイアル中、室温で３時間撹拌した。反応物を６当量のＭＰ−カルボナート樹脂で中和し、濾過し、濃縮し、塩化メチレン中の５％メタノールを用いる分取プレート上で精製して、所望の生成物１３mgを明褐色の固体として得た。
【０６６２】
実施例２２９．
【化２７８】
0005512707.tif 000298
管中に、乾燥ＤＭＦ １０mL中の２−ブロモ−６−ヨード−ピリジン−３−オール（６．０ｇ、２０mmol）、２−ブロモ−エトキシ−tert−ブチル−ジメチル−シラン（５．３ｇ、２２mmol）、及びＫ２ＣＯ３（５．６ｇ、４０mmol）を密閉した。不均質な混合物を５０℃に一晩加熱した。水２００mL分量を、撹拌反応物に加えた。白色の沈殿性固体が形成され、真空下で濾過し、少量の水で何度か洗浄し、真空オーブン中、６０℃で乾燥させて、わずかに明ピンク色の固体８．６２ｇ（１８．９mmol）を得た。
【０６６３】
実施例２３０．
【化２７９】
0005512707.tif 000299
乾燥ＤＭＦ ４mLに、室温で、ＮａＨ ８６mg（３．４mmol）（鉱油中９５％）を懸濁した。この懸濁液に、２−メトキシ−エタノール（０．３７ｇ、４．９mmol）を加え、混合物を１時間撹拌した。乾燥ＤＭＦ ２．５mL中の２−ブロモ−３−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−６−ヨード−ピリジン（１．５ｇ、３．３mmol）の溶液を反応物に加え、合わせた懸濁液を１００℃に２時間加熱し、室温に一晩冷却した。反応物を水１００mLでクエンチし、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機物質を濃縮し、１０〜２０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を清澄な油状物として単離した（０．４７ｇ、１．０４mmol）。
【０６６４】
実施例２３１．
【化２８０】
0005512707.tif 000300
密閉可能バイアル中で、乾燥１，４−ジオキサン１０mL中の３−アミノ−５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（０．１８ｇ、０．８６mmol）、tert−ブチル−｛２−［４−ヨード−２−（２−メトキシ−エトキシ）−フェノキシ］−エトキシ｝−ジメチル−シラン（０．４７ｇ、１．０４mmol）、及びＣｓ２ＣＯ３（０．４２ｇ、１．３mmol）を合わせた。混合物を、アルゴンを通して１０分間泡立てた。この混合物をＰｄ（ＯＡｃ）２（１９mg、０．０９mmol）及びキサントホス（１０mg、０．１７mmol）に加えた。反応物を密閉し、１００℃に３時間加熱した。物質をセライトで濾過し、粒状シリカ上に乾燥装填し、３０〜７５％酢酸エチル／ヘキサンの勾配を用いるクロマトグラフィーに付して、所望の生成物０．１９ｇ（０．３５mmol）を得た。
【０６６５】
実施例２３２．
【化２８１】
0005512707.tif 000301
２５mL丸底フラスコ中で、１，４−ジオキサン３mL及び水０．７５mL中のブロモピリジン（０．１８ｇ、０．３５mmol）、ボロナート（０．１４ｇ、０．２９mmol）、及びＣｓ２ＣＯ３（０．２４ｇ、０．７３mmol）を合わせた。アルゴンを、撹拌した溶液を通して１０分間泡立てた。この溶液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１２mg、０．０１５mmol）を加え、反応物を１００℃で３時間加熱した。冷却した混合物をメタノール２mLで希釈し、１M ＮａＯＨ ０．７５mLを加えた。混合物を更に２時間撹拌し、続いて水及びＣＨＣｌ３で水性処理した。粗濃縮物質を乾燥ＴＨＦ ２mLで希釈し、ＴＨＦ（０．１５mL、０．１５mmol）中の１M ＴＢＡＦの溶液を滴加し、反応物を室温で３０分間撹拌した。水１０mL分量を加えて、反応をクエンチし、続いてＣＨＣｌ３で水性処理した。物質を、５％メタノール／塩化メチレンを用いる分取プレート上で精製して、所望の生成物１３．１mg（０．０２mmol）を明褐色の固体として得た。
【０６６６】
実施例２３３．
【化２８２】
0005512707.tif 000302
乾燥トルエン１５mL中の５−ブロモ−２−ニトロ−ピリジン（１．０ｇ、４．９３mmol）、ピロリジン−２−オン（０．４２ｇ、４．９３mmol）、及びＣｓ２ＣＯ３（２．２５ｇ、６．９mmol）の混合物を、アルゴンを泡立てながら１０分間撹拌した。撹拌懸濁液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．８１ｇ、０．２mmol）及びＢｉｎａｐ（０．２５ｇ、０．４mmol）を加えた。反応物を８０℃に一晩加熱した。冷却した混合物をセライトで濾過し、濃縮し、粒状シリカ上に乾燥装填した。反応物を、８０％酢酸エチル／ヘキサンを用いて溶離するシリカゲルカラムのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を明褐色の固体として得た（０．８２１ｇ、３．９mmol）。
【０６６７】
実施例２３４．
【化２８３】
0005512707.tif 000303
乾燥アルゴンを充填したフラスコに、Ｐｄ／Ｃを加えた。触媒を乾燥メタノール１０mLで注意深く湿らせた。１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−ピロリジン−２−オン（０．８２ｇ、４．０mmol）を乾燥ジクロロメタン１０mL及び乾燥メタノール２０mLで希釈し、触媒の懸濁液に加えた。Ｈ２バルーンを、反応混合物に通して３回続けて泡立てた。反応物を、Ｈ２雰囲気下、室温で４時間撹拌した。懸濁液をソルカ・フロック（登録商標）で濾過し、メタノール及び酢酸エチルですすいだ。濾液を濃縮して、所望のアミノピリジン（０．６９ｇ、３．９mmol）の白色の固体を得た。
【０６６８】
実施例２３５．
【化２８４】
0005512707.tif 000304
密閉可能管中で、乾燥１，４−ジオキサン５mL中の３，５−ジブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（０．１７ｇ、０．９４mmol）、１−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−ピロリジン−２−オン（０．２５ｇ、０．９４mmol）、及びＣｓ２ＣＯ３（０．４３ｇ、１．３mmol）を合わせた。混合物を、アルゴンを通して１０分間泡立てた。懸濁液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０６ｇ、０．０７mmol）及びキサントホス（０．０８ｇ、０．１３mmol）を加えた。容器を密閉し、８０℃で一晩加熱した。冷却した混合物をセライトで濾過し、濃縮し、２％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いる分取プレート上で精製して、明緑色の固体０．０８ｇ（０．２mmol）を得た。
【０６６９】
実施例２３６．  ４−tert−ブチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−ベンズアミド
【化２８５】
0005512707.tif 000305
２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール３０．９５ｇ（３４７mmol）を計量して、攪拌子及びセプタムを備えた５００mLエルレンマイヤーフラスコに入れた。ＣＨ２Ｃｌ２ ２００mLを加えた。窒素雰囲気を確立し、維持した。溶液を氷／水浴中で攪拌した。４−tert−ブチルベンゾイルクロリド３４mL（１７４mmol）を３０分間かけて滴下した。白色の沈殿物が形成された。室温で一晩攪拌した。固体を濾過により除去し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。溶媒をロータリーエバポレーター（rotavap）で濾液から除去し、６０℃／４トールで乾燥させて、標記化合物４５．７９ｇを明黄色の樹脂として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）２４８（Ｍ−Ｈ）−。
【０６７０】
実施例２３７．  ２−（４−tert−ブチル−フェニル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール
【化２８６】
0005512707.tif 000306
調製した上記全ての４−tert−ブチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−ベンズアミド（１７４mmol）を、攪拌子及びセプタムを備えた５００mL丸底フラスコに入れた。窒素雰囲気を確立し、維持した。塩化チオニル５０mL（６８５mmol）を２０分間かけて滴下した。ヒートガンでフラスコを温めて、幾つかの樹脂を溶解し、反応を開始した。反応混合物が凝固した。ヒートガンでフラスコを温めて、全ての固体を溶解した。室温に冷却した。反応溶液を、細流状に、撹拌したＥｔ２Ｏ ５００mLに注いだ。白色の沈殿物が形成された。沈殿物を濾過により回収し、Ｅｔ２Ｏで完全に洗浄した。回収した固体を水３００mLに溶解し、２５％ ＮａＯＨで中和した。黄色の水溶液をＥｔ２Ｏ  ２×２００mLで抽出した。黄色の抽出物をブライン２００mLで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒をロータリーエバポレーターで除去して、標記化合物２８．５０ｇをロウ状の白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）２３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６７１】
実施例２３８．  ５−tert−ブチル−２−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル）−ベンズアルデヒド
【化２８７】
0005512707.tif 000307
オーブン乾燥させた２５０mL３つ口丸底フラスコに、温度計、攪拌子、セプタム、及び窒素入口を装備した。２−（４−tert−ブチル−フェニル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール８．０２ｇ（３４．７mmol）を加えた。Ｎ２雰囲気を確立し、維持した。無水ＴＨＦ １００mLを加えた。清澄な溶液を−７８℃に冷却した。急速に撹拌し、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの２．５M溶液１７mL（４３mmol）を１０分間かけて滴下した。清澄な琥珀色の溶液を−２０℃で４時間撹拌した。反応混合物は赤−琥珀色になり、濁った。混合物を−７８℃に冷却した。急速に撹拌し、ＤＭＦ １２mLを、温度を−６０℃より低く保持するような速度で滴下した。−７８℃で１５分間撹拌した。−２０℃で１時間撹拌した。室温で１時間撹拌した。０．５M ＫＨＳＯ４水溶液１００mLでクエンチした。水相は依然として強い塩基性であった。ｐＨが約２になるまで、１．０M ＫＨＳＯ４を更に加えた。二相溶液をＥｔ２Ｏ ３００mLで希釈した。相を分離し、水相をＥｔ２Ｏ １００mLで抽出した。合わせた有機相をブライン２００mLで洗浄し、Ｋ２ＣＯ３で乾燥させた。シリカゲル１２０ｇを通して濾過し、Ｅｔ２Ｏ ３００mLを通して洗浄して、基準不純物（baseline impurities）を除去した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去して、標記化合物８．１８ｇを清澄な黄色の液体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）２６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６７２】
実施例２３９．  ２−（４−tert−ブチル−２−１，３−ジオキシナン−２−イル−フェニル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール
【化２８８】
0005512707.tif 000308
５−tert−ブチル−２−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル）−ベンズアルデヒド８．１０ｇ（３１．２mmol）を計量して、攪拌子及びディーン・スターク・トラップを備えた５００mL丸底フラスコに入れた。ベンゼン３００mLを加え、撹拌して、清澄な黄色の溶液を得た。ピリジニウムｐ−トルエンスルホナート３８３mg（１．５２mmol）を加えた。１，３−プロパンジオール１１．３mL（１５６mmol）を加えた。溶液を１７時間加熱還流した。室温に冷却した。反応混合物を５０％飽和ＮａＨＣＯ３水溶液２００mL、水２００mL、及びブライン２００mLで洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。１０％ ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いる定組成溶離を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物４．９３ｇを清澄な黄色の樹脂として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）３１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６７３】
実施例２４０．  ２−（４−tert−ブチル−２−１，３−ジオキシナン−２−イル−６−フルオロ−フェニル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール。
【化２８９】
0005512707.tif 000309
真空乾燥させた２−（４−tert−ブチル−２−１，３−ジオキシナン−２−イル−フェニル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール４．９２ｇ（１５．５mmol）を含有する２００mL丸底フラスコに、攪拌子、セプタム、及び窒素入口を装備した。Ｎ２雰囲気を確立し、維持した。無水ＴＨＦ １００mLを加えた。溶液を−７８℃に冷却した。急速に撹拌し、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの２．５M溶液７．５mL（１９mmol）を５分間滴下した。清澄な黄色の溶液を−１７℃で３時間撹拌した。溶液は深い赤−橙色になった。溶液を−７８℃に冷却した。急速に撹拌し、無水ＴＨＦ ３０mLに溶解したＮ−フルオロベンゼンスルホンイミド５．８９ｇ（１８．７mmol）を１０分間かけて滴下した。反応混合物を−７８℃で５分間撹拌した。−２０℃で３０分間撹拌した。室温で１時間撹拌した。反応混合物を、５０％飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液１５０mL及びＥｔ２Ｏ ３００mLに注いだ。相を分離し、有機相を水１５０mL及びブライン１５０mLで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。２５％ ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いる定組成溶離を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。単離した生成物をヘキサンから再結晶化して、標記化合物１．８８ｇを明琥珀色の結晶として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）３３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６７４】
実施例２４１．  ５−tert−ブチル−７−フルオロ−３−ヒドロキシ−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン
【化２９０】
0005512707.tif 000310
２−（４−tert−ブチル−２−１，３−ジオキシナン−２−イル−６−フルオロ−フェニル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール１．８ｇ（５．４mmol）を計量して、攪拌子及び還流冷却器を備えた２００mL丸底フラスコに入れた。エタノール７５mLを加え、撹拌して、清澄な溶液を得た。５０％硫酸水溶液５０mLを加えた。還流しながら１８時間攪拌した。反応混合物を水４００mLに注いだ。水性混合物をＣＨ２Ｃｌ２ ２×２００mLで抽出した。有機抽出物を合わせ、２００mLブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。高真空下で乾燥させて、標記化合物１．２９ｇをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）２２３（Ｍ−Ｈ）−。
【０６７５】
実施例２４２．  ６−tert−ブチル−８−フルオロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン
【化２９１】
0005512707.tif 000311
５−tert−ブチル−７−フルオロ−３−ヒドロキシ−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン１．２ｇ（５．４mmol）を計量して、攪拌子、冷却器、及び窒素入口を備えた２５mL丸底フラスコに入れた。ヒドラジン一水和物７．５mL（１００mmol）を加えた。氷酢酸１０mLを加えた。窒素下１００℃で一晩撹拌した。反応混合物を撹拌水１００mLに注いだ。水性混合物をＣＨ２Ｃｌ２  ２×５０mLで抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。０→１００％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いる勾配溶離を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物８９８mgをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）２２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６７６】
実施例２４３．  ２−ブロモ−６−（６−tert−ブチル−８−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−ベンズアルデヒド
【化２９２】
0005512707.tif 000312
２，６−ジブロモベンズアルデヒド１５１８mg（５．７５mmol）、６−tert−ブチル−８−フルオロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン５０６mg（２．３０mmol）、炭酸セシウム１４９９mg（４．６０mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）４２mg（０．２２mmol）、及び４，７−ジメトキシ−１，１０−フェナントロリン１１５mg（０．４７９mmol）を計量して、攪拌子及びセプタムキャップを備えた反応バイアル２０mLに入れた。無水ジオキサン８mLを加えた。反応混合物を窒素で１５分間パージした。１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２ ２５mL及び水２５mLに分配した。相を分離し、水相を１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２ ２５mLで抽出した。濾過して、安定な乳液を壊した。合わせた有機抽出物をブライン７５mLで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。０→４０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いる勾配溶離を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物４０６mgを黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）二重項４０３、４０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６７７】
実施例２４４．  ２−（６−tert−ブチル−８−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−６−｛１−メチル−５−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−ベンズアルデヒド
【化２９３】
0005512707.tif 000313
１−メチル−３−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン８８mg（０．２０mmol）及び２−ブロモ−６−（６−tert−ブチル−８−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−ベンズアルデヒド８１mg（０．２０mmol）を計量し、攪拌子及びセプタムキャップを備えた４mL反応バイアルに入れた。ジオキサン２mLを加えた。炭酸セシウムの０．８８mg／μL水溶液２２２μLを加えた。ジクロロメタンとともに［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）クロリド１：１錯体７．８mg（０．００９６mmol）を加えた。反応物に窒素を５分間散布した。バイアルの蓋を密閉し、１００℃で６０分間撹拌した。反応混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２ １０mL及び水１０mLに注いだ。相を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２ ５mLで抽出した。有機抽出物を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。１００％ヘキサン〜１００％５：６：１  ヘキサン：ＣＨ２Ｃｌ２：２−ＰｒＯＨを用いる勾配溶離を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物を２−ＰｒＯＨから再結晶化した。高真空下１２０℃で一晩乾燥させて、標記化合物７７mgを淡黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）６３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６７８】
実施例２４５．  ６−tert−ブチル−８−フルオロ−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛１−メチル−５−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン
【化２９４】
0005512707.tif 000314
２−（６−tert−ブチル−８−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−６−｛１−メチル−５−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−ベンズアルデヒド６９mgを計量し、攪拌子及びキャップを備えた２０mL反応バイアルに入れた。ＣＨ２Ｃｌ２ ２mL及びＭｅＯＨ ２mLを加え、撹拌して、清澄な琥珀色の溶液を得た。水素化ホウ素ナトリウム１４mgを加えた。室温で３時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液５mLでクエンチした。相を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２  ２×２mLで抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液５mLで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。残留物を酢酸イソプロピルから結晶化して、標記化合物５２mgを白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）６３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６７９】
実施例２４６．  １−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−３−クロロ−プロパン−１−オン
【化２９５】
0005512707.tif 000315
ジクロロエタン中の４−ブロモ−２−フルオロ−ベンゾイルクロリド（２６．７９ｇ、１１３mmol）の溶液を、室温で、ジクロロエタン中の塩化アルミニウム（１５ｇ、１１３mmol）の撹拌懸濁液に加えた。酸クロリドを加えた後、懸濁液は暗色の溶液に変化した。温度を氷浴により維持した。エチレンガスを、酸クロリドが消費されるまで、反応混合物に通して３時間泡立てた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、４M塩酸溶液（３４mL、１３４mmol）でクエンチした。有機相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、飽和重炭酸ナトリウム溶液及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。減圧下で濃縮した後、粗１−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−３−クロロ−プロパン−１−オン（２７．４５ｇ、１０３mmol）を得て、それを次の工程に用いた。
【０６８０】
実施例２４７．５−ブロモ−７−フルオロ−インダン−１−オン
【化２９６】
0005512707.tif 000316
１−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−３−クロロ−プロパン−１−オン（２７．４５ｇ、１０３mmol）を、１３０℃で、塩化アルミニウム（１６４ｇ、１．２３mol）と塩化ナトリウム（４３．１９ｇ、０．７３９mol）のスラリーに加えた。混合物を機械式攪拌器で撹拌し、１８０℃に６時間加熱した。混合物全体を氷及び濃塩酸溶液（１２２mL、１．２４mol）でクエンチした。得られた混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を水、飽和重炭酸ナトリウム溶液及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。減圧下で濃縮した後、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、５−ブロモ−７−フルオロ−インダン−１−オン（５ｇ、２１．８mmol）を得た。
【０６８１】
実施例２４８．  ６−ブロモ−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
【化２９７】
0005512707.tif 000317
５−ブロモ−７−フルオロ−インダン−１−オン（２．０７ｇ、９０．７mmol）をジクロロメタン１５mLに溶解し、０℃に冷却した。メタンスルホン酸（１０．６mL、１６３mmol）を加えた。その後、アジ化ナトリウム（１．１８ｇ、１８．１４mmol）を非常にゆっくりと溶液に加えた。反応物を０℃で２時間撹拌した。２０％水酸化ナトリウム溶液４０mLを、０℃で、ゆっくりと混合物に加えた。添加後、反応混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。減圧下で濃縮した後、５−ブロモ−７−フルオロ−インダン−１−オン（２ｇ、８１．９５mmol）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）２４４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６８２】
実施例２４９．  ６−シクロプロピル−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（Ｉ）
【化２９８】
0005512707.tif 000318
アルゴン下、圧力フラスコに入れたトルエン１５mL中の６−ブロモ−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１．６ｇ、６．５mmol）、トリシクロヘキシルホスフィン（０．１８２ｇ、０．６５mmol）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（０．０７２ｇ、０．０３２mmol）の混合物に、シクロプロピルボロン酸（１．１２ｇ、１３mmol）、リン酸カリウム（６．９ｇ、３２．５mmol）及び水１．５mLを加えた。フラスコを密閉し、混合物を、撹拌しながら１００℃で４時間加熱した。冷却後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製して、Ｉ  ０．９３ｇ（収率７１．５％）を得た。
【０６８３】
実施例２５０．  ６−シクロプロピル−８−フルオロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（II）
【化２９９】
0005512707.tif 000319
圧力管に入れたジオキサン８mL中の化合物Ｉ（０．２７２ｇ、１．３２mmol）の溶液に、アルゴン下、ＤＤＱ（０．３０１ｇ、１．３２mmol）を加えた。管を密閉し、混合物を、攪拌しながら１００℃で１８時間加熱した。冷却後、反応物を酢酸エチルで希釈し、有機相を１N ＮａＯＨ及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（７５％酢酸エチル／ヘキサン〜１００％酢酸エチル）により精製して、II  ９０mg（収率３３％）を得た。
【０６８４】
実施例２５１．  ２−クロロ−６−（６−シクロプロピル−８−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ベンズアルデヒド（III）
【化３００】
0005512707.tif 000320
圧力管中のジオキサン６mL中の化合物II（０．２８５ｇ、１．４mmol）の溶液に、アルゴン下、２−ブロモ−６−クロロ−ベンズアルデヒド（１．２ｇ、５．６mmol）、炭酸セシウム（０．９１２ｇ、２．８mmol）及びヨウ化銅（０．０５３ｇ、０．２８mmol）を加えた。管を密閉し、混合物を、攪拌しながら１００℃で１８時間加熱した。冷却後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、III  ０．２６０ｇ（収率５４％）を得た。
【０６８５】
実施例２５２．  ２−（３−クロロ−２−ヒドロキシメチル−フェニル）−６−シクロプロピル−８−フルオロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（IV）
【化３０１】
0005512707.tif 000321
氷浴中で０℃に冷却した乾燥ＴＨＦ １５mL中の化合物III（０．２６ｇ、０．７６mmol）の懸濁液に、ＴＨＦ中のスーパーヒドリド１M（１．５mL、１．５mmol）の溶液を加えた。０℃で０．５時間攪拌した後、反応物を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチルで希釈した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、IV  ０．２５ｇ（収率９６％）を得て、それを更に精製しないで次の工程で使用した。
【０６８６】
実施例２５３．  ６−シクロプロピル−２−（３−｛５−［５−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−２−ヒドロキシメチル−フェニル）−８−フルオロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（Ｖ）
【化３０２】
0005512707.tif 000322
圧力管に入れたｎ−ブタノール４mL中の化合物IV（０．２ｇ、０．５８mmol）、ＸＰｈｏｓ（０．０２７ｇ、０．０５８mmol）、及びＰｄ（ｄｂａ）２（０．０１６ｇ、０．０２９mmol）の混合物に、アルゴン下、化合物Ａ（０．２５５ｇ、０．５８mmol）、リン酸カリウム（０．２４６ｇ、１．１８mmol）及び水１mLを加えた。管を密閉し、混合物を、攪拌しながら１００℃で１．５時間加熱した。冷却後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中５％メタノール、０．５％濃ＮＨ４ＯＨ水溶液）により２回精製して、Ｖ  ０．１ｇ（収率２７％）を得た。この物質を、酢酸イソプロピル１４mL及びジクロロメタン８mLの高温の混合物に溶解した。０℃に冷却した後、得られた懸濁液を濾過して、結晶性Ｖ  ０．０７０ｇを得た。
【０６８７】
実施例２５４．  Ｎ−｛１−［６−（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−１−メチル−エチル｝−２−クロロ−アセトアミド
【化３０３】
0005512707.tif 000323
５−ブロモ−３−［５−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ピリジン−２−イルアミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（４．７ｇ、１３．９mmol）をクロロアセトニトリル（２８mL）に懸濁した。酢酸（２．４mL）を周囲温度で懸濁液に加え、０℃に冷却した。硫酸、濃縮溶液（２．４mL）を、冷却した懸濁液にゆっくりと加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌し、次に氷に注いだ。酢酸エチルを加えた。重炭酸ナトリウムをゆっくりと加えて、酸性混合物を中和した。白色の沈殿物を回収して、Ｎ−｛１−［６−（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−１−メチル−エチル｝−２−クロロ−アセトアミド（４ｇ、７０％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（Ｈ＋）＝４１５．０。
【０６８８】
実施例２５５．  ３−［５−（１−アミノ−１−メチル−エチル）−ピリジン−２−イルアミノ］−５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【化３０４】
0005512707.tif 000324
Ｎ−｛１−［６−（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−１−メチル−エチル｝−２−クロロ−アセトアミド（２．９７ｇ、７．２mmol）及びチオ尿素（０．６５５ｇ、８．６mmol）をエタノール（３５mL）／酢酸（８mL）混合物に懸濁し、一晩還流した。反応混合物を室温に冷却した。水を加え、混合物を０℃に冷却した。重炭酸ナトリウムを加え（ｐｈ＝８）、次にそれを酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、３−［５−（１−アミノ−１−メチル−エチル）−ピリジン−２−イルアミノ］−５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（２．２ｇ、９１％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（Ｈ＋）＝３３９．０。
【０６８９】
実施例２５６．  酢酸２−｛５−［５−（１−アミノ−１−メチル−エチル）−ピリジン−２−イルアミノ］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−６−（６−tert−ブチル−８−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−ベンジルエステル
【化３０５】
0005512707.tif 000325
３−［５−（１−アミノ−１−メチル−エチル）−ピリジン−２−イルアミノ］−５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（１６０mg、０．４７４mmol）、酢酸２−（６−tert−ブチル−８−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジルエステル（２３５mg、０．４７４mmol）、ｘ−ｐｈｏｓ（３４mg、０．０７１２mmol）、リン酸カリウム（２５２mg、１．１８６mmol）を、ジオキサン（４mL）及び水（１mL）に溶解した。最後に、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（４１mg、０．０７１２mmol）を加え、マイクロ波で１２５℃に３０分間加熱した。反応混合物を濾過し、ジオキサンで洗浄し、部分的に濃縮し、ＳｉＯＨ ２４ｇのカラムに乾燥装填した。ＤＣＭ中の０〜１０％ ＭｅＯＨ（１％ ＮＨ４ＯＨを含有）を用いるクロマトグラフィーにより３０分間精製して、酢酸２−｛５−［５−（１−アミノ−１−メチル−エチル）−ピリジン−２−イルアミノ］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−６−（６−tert−ブチル−８−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−ベンジルエステル（１５９mg、５４％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（Ｈ＋）６２５．２。
【０６９０】
実施例２５７．  ２−（３−｛５−［５−（１−アミノ−１−メチル−エチル）−ピリジン−２−イルアミノ］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−２−ヒドロキシメチル−フェニル）−６−tert−ブチル−８−フルオロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン
【化３０６】
0005512707.tif 000326
酢酸２−｛５−［５−（１−アミノ−１−メチル−エチル）−ピリジン−２−イルアミノ］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−６−（６−tert−ブチル−８−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−ベンジルエステル（１５９mg、０．０２５５mmol）をジオキサン（３mL）に溶解した。２M水酸化リチウム一水和物溶液（０．７６mL、１．５３mmol）を加え、室温で３時間撹拌した。ＭｅＯＨを加え、混合物を、クロマトグラフィーにより精製した。単離した生成物を、高真空下、５０℃で乾燥させて、２−（３−｛５−［５−（１−アミノ−１−メチル−エチル）−ピリジン−２−イルアミノ］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−２−ヒドロキシメチル−フェニル）−６−tert−ブチル−８−フルオロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン（１０１mg、６８％）をオフホワイトの結晶性生成物として得た。ＭＳ（Ｈ＋）＝５８３．３。
【０６９１】
実施例２５８．  Ｎ−（２−（６−（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）プロパン−２−イル）アセトアミド
【化３０７】
0005512707.tif 000327
５−ブロモ−３−［５−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ピリジン−２−イルアミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（１８０mg、０．５３２mmol）をアセトニトリル（１０mL）に溶解した。酢酸（０．５mL）を室温で加え、次に０℃に冷却した。硫酸、濃縮した溶液（０．５mL）を、冷却した溶液にゆっくりと加えた。添加後、反応混合物を室温まで温まるにまかせ、一晩攪拌した。反応混合物を氷に注ぎ、酢酸エチルを加えた。重炭酸ナトリウムをゆっくりと加えて、酸性混合物を中和し、それを酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。混合物を濾過し、濃縮した。粗物質を、ＥｔＯＡｃ  １：１ヘキサン中０〜１０％ ＭｅＯＨを用いる２４ｇのカラムにより精製して、Ｎ−（２−（６−（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）プロパン−２−イル）アセトアミド（６９mg、３４％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（Ｈ＋）＝３７９．０。
【０６９２】
実施例２５９．  ５−ブロモ−３−［５−（１−エチルアミノ−１−メチル−エチル）−ピリジン−２−イルアミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【化３０８】
0005512707.tif 000328
Ｎ−（２−（６−（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）プロパン−２−イル）アセトアミド（４１７mg、１．１mmol）をＴＨＦ（４０mL）に溶解した。この溶液を還流し、１０Mボランジメチルスルフィド錯体（１６５μl、１．６５mmol）を、還流混合物にゆっくりと加えた。反応混合物を２．５時間還流した。次に、６M塩酸溶液０．５mLを加え、還流しながら５分間攪拌した後、それを室温に冷却した。次に、３M 水酸化ナトリウム溶液、続いて水を加え、物質を酢酸エチルで抽出した。それをブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０〜１０％ ＭｅＯＨ）により精製して、５−ブロモ−３−［５−（１−エチルアミノ−１−メチル−エチル）−ピリジン−２−イルアミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（７３mg、１８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００MHz、ＤＭＳＯ−ｄ６）ppm１．１４（ｔ、Ｊ＝７．１８Hz、３Ｈ）１．７０（ｓ、６Ｈ）２．６７（ｍ、２Ｈ）３．５２（ｓ、３Ｈ）７．４４（ｄ、Ｊ＝９．０６Hz、１Ｈ）７．５８（ｄ、Ｊ＝２．２７Hz、１Ｈ）７．８６（ｄｄ、Ｊ＝８．６９、２．６４Hz、１Ｈ）８．４５（ｄ、Ｊ＝２．６４Hz、１Ｈ）８．７３（ｄ、Ｊ＝２．６４Hz、１Ｈ）８．７６−８．８８（ｍ、１Ｈ）８．９９（ｓ、１Ｈ）。
【０６９３】
実施例２６０．  ６−tert−ブチル−２−（３−｛５−［５−（１−エチルアミノ−１−メチル−エチル）−ピリジン−２−イルアミノ］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−２−ヒドロキシメチル−フェニル）−８−フルオロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン
【化３０９】
0005512707.tif 000329
２mLマイクロ波バイアルに、５−ブロモ−３−（５−（２−（エチルアミノ）プロパン−２−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（７０mg、１９２μmol）及び２−（６−tert−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジルアセテート（１２３mg、２４９μmol）、Ｘ−ＰＨＯＳ（１３．７mg、２８．７μmol）及び三塩基性リン酸カリウム（１０２mg、３９．７μl、４７９μmol）を加え；それをジオキサン（２mL）、ＤＭＦ（２mL）及び水（１．００mL）に溶解した。最後に、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（１６．５mg、２８．７μmol）を加えた。バイアルに蓋をし、マイクロ波で１２０℃に４５分間加熱し、次に濾過し、ジオキサンで洗浄し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２４ｇ、ＤＣＭ中０％〜１０％ＭｅＯＨ）により精製して、保護された中間体７０mgを得た。この中間体をジオキサン（２mL）及び３M ＮａＯＨ溶液０．５mLで処理し、室温で９時間撹拌し、次にシリカゲル２４ｇのカラムに装填し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、Ｈｅｘ  １：１  ＥｔＯＡｃ中０％〜１０％ ＭｅＯＨ（ＮＨ４ＯＨを含有））により精製して、６−tert−ブチル−２−（３−｛５−［５−（１−エチルアミノ−１−メチル−エチル）−ピリジン−２−イルアミノ］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−２−ヒドロキシメチル−フェニル）−８−フルオロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン（２９mg、２４％）を明緑色の結晶性生成物として得た。ＭＳ（Ｈ＋）＝６１１．２／融点＝１９５−２００℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００MHz、クロロホルム−ｄ）ｄ ppm １．０５（ｔ、Ｊ＝７．０７Hz、３Ｈ）１．４３（ｓ、９Ｈ）１．４６（ｓ、３Ｈ）２．３８（ｄ、Ｊ＝７．０７Hz、２Ｈ）３．７１（ｓ、３Ｈ）３．７３−３．８０（ｍ、１Ｈ）４．４２（ｄ、Ｊ＝５．５６Hz、２Ｈ）６．８２（ｄ、Ｊ＝８．５９Hz、１Ｈ）７．３６（ｄｄ、Ｊ＝６．０６、３．０３Hz、１Ｈ）７．３９（ｄ、Ｊ＝２．５３Hz、１Ｈ）７．５０−７．５８（ｍ、４Ｈ）７．６０−７．６８（ｍ、１Ｈ）７．９０（ｓ、１Ｈ）８．２６（ｄ、Ｊ＝２．０２Hz、１Ｈ）８．２９（ｄ、Ｊ＝２．５３Hz、１Ｈ）８．７１（ｄ、Ｊ＝２．０２Hz、１Ｈ）。
【０６９４】
ブルトン型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）阻害アッセイ
本アッセイは、濾過による放射性３３Ｐリン酸化生成物の捕捉である。Ｂｔｋ、ビオチン化ＳＨ２ペプチド基質（Ｓｒｃ相同）、及びＡＴＰの相互作用により、ペプチド基質のリン酸化がもたらされる。ビオチン化生成物は、結合ストレプトアビジンセファロースビーズである。全ての結合放射性標識化生成物を、シンチレーションカウンターにより検出する。
【０６９５】
アッセイしたプレートは、９６ウェルポリプロピレン（Greiner）及び９６ウェル１．２μm親水性ＰＶＤＦフィルタープレート（Millipore）である。ここで報告される濃度は最終アッセイ濃度である：１０〜１００μMの、ＤＭＳＯ中の化合物（Burdick and Jackson）、５〜１０nM Ｂｔｋ酵素（Ｈｉｓでタグ付け、完全長）、３０μMペプチド基質（ビオチン−Ａｃａ−ＡＡＡＥＥＩＹＧＥＩ−ＮＨ２）、１００μM ＡＴＰ（Sigma）、８mMイミダゾール（Sigma、ｐＨ７．２）、８mMグリセリン−２−ホスファート（Sigma）、２００μM ＥＧＴＡ（Roche Diagnostics）、１mM ＭｎＣｌ２（Sigma）、２０mM ＭｇＣｌ２（Sigma）、０．１mg／mL ＢＳＡ（Sigma）、２mM ＤＴＴ（Sigma）、１μＣｉ３３Ｐ ＡＴＰ（Amersham）、２０％ストレプトアビジンセファロースビーズ（Amersham）、５０mM ＥＤＴＡ（Gibco）、２M ＮａＣｌ（Gibco）、２M ＮａＣｌ w/１％リン酸（Gibco）、microscint-20（Perkin Elmer）。
【０６９６】
ＩＣ５０の決定は、標準的な９６ウェルプレートアッセイテンプレートから生成されるデータを利用して、１化合物当たり１０個のデータ点から計算する。１個の対照化合物及び７個の未知の阻害剤を各プレート上で試験し、各プレートで２回行った。典型的には、化合物を、１００μMから開始し、３nMで終了する半対数で希釈した。対照化合物はスタウロスポリンであった。ペプチド基質の不在下でバックグラウンドを計数した。ペプチド基質の存在下で総活性を決定した。以下のプロトコルを使用して、Ｂｔｋ阻害を決定した。
【０６９７】
１）  試料調製：試験化合物を、アッセイ緩衝液（イミダゾール、グリセリン−２−ホスファート、ＥＧＴＡ、ＭｎＣｌ２、ＭｇＣｌ２、ＢＳＡ）中、半対数の増分で希釈した。
２）  ビーズ調製
ａ.）  ビーズを５００ｇで遠心分離することによりすすぐ。
ｂ.）  ＰＢＳ及びＥＤＴＡでビーズを再構成して、２０％ビーズスラリーを生成する。
３）  基質を含まない反応ミックス（アッセイ緩衝液、ＤＴＴ、ＡＴＰ、３３Ｐ ＡＴＰ）及び基質を含むミックス（アッセイ緩衝液、ＤＴＴ、ＡＴＰ、３３Ｐ ＡＴＰ、ペプチド基質）を３０℃で１５分間プレインキュベートする。
４）  アッセイを開始するために、酵素緩衝液（イミダゾール、グリセリン−２−ホスファート、ＢＳＡ）中のＢｔｋ １０μL及び試験化合物１０μLを、室温で１０分間プレインキュベートする。
５）  基質を含まないか又は含む反応混合物３０μLを、Ｂｔｋ及び化合物に加える。
６）  総アッセイミックス５０μLを３０℃で３０分間インキュベートする。
７）  アッセイ４０μLをフィルタープレート中のビーズスラリー１５０μLに移して、反応を停止させる。
８）  ３０分後、以下の工程で、フィルタープレートを洗浄する。
ａ．  ＮａＣｌ  ３×２５０μL
ｂ．  １％リン酸を含有するＮａＣｌ  ３×２５０μL
ｃ．  Ｈ２Ｏ  １×２５０μL
９）プレートを６５℃で１時間又は室温で一晩乾燥させる。
１０）  microscint-20 ５０μLを加え、シンチレーションカウンターで３３Ｐ ｃｐｍを計数する。
ｃｐｍの生データから活性パーセントを計算する。
活性パーセント＝（試料−ｂｋｇ）／（総活性−ｂｋｇ）×１００
一部位用量反応シグモイドモデルを使用して、活性パーセントからＩＣ５０を計算する。
ｙ＝Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／（１＋（（ｘ／Ｃ）Ｄ））））
ｘ＝化合物濃度、ｙ＝活性パーセント、Ａ＝最小、Ｂ＝最大、Ｃ＝ＩＣ５０、Ｄ＝１（ヒルの傾き）
【０６９８】
ＣＤ６９発現により測定される全血中のＢ細胞活性化の阻害
ヒト血液中のＢ細胞のＢ細胞受容体媒介活性化を抑制するＢｔｋ阻害剤の能力を試験する手順は以下のとおりである。
【０６９９】
ヒト全血（ＨＷＢ）を、健康な志願者から、以下の制限（２４時間薬物を摂取しない非喫煙者）で得る。血液を、静脈穿刺により、ヘパリンナトリウムで抗凝固処理したバキュテナー管に回収する。試験化合物を、ＰＢＳにおける所望の開始薬物濃度の１０倍に希釈し（２０×）、続いてＰＢＳ中の１０％ＤＭＳＯにおける３倍連続希釈を行って、９点用量反応曲線を生成する。各化合物の希釈物５．５μlを２mL９６ウェルＶ底プレート（Analytical Sales and Services, #59623-23）に二重に加え；ＰＢＳ中の１０％ ＤＭＳＯ ５．５μlを、対照物及び非刺激ウェルに加える。ＨＷＢ（１００μl）を各ウェルに加え、混合の後、プレートを３７Ｃ、５％ＣＯ２、１００％湿度で３０分間インキュベートする。ヤギＦ（ａｂ’）２抗ヒトＩｇＭ（Southern Biotech, #2022-14）（５００μg／mL溶液１０μl、最終濃度５０μg／mL）を、混合しながら、各ウェルに加え（非刺激ウェルを除く）、プレートを更に２０時間インキュベートする。
【０７００】
２０時間のインキュベーションの終わりに、試料を、蛍光プローブ標識抗体（ＰＥマウス抗ヒトＣＤ２０ １５μl、BD Pharmingen, #555623、及び／又はＡＰＣマウス抗ヒトＣＤ６９ ２０μl、BD Pharmingen #555533）を用い、３７Ｃ、５％ ＣＯ２、１００％湿度で３０分間インキュベートする。誘発制御、補償調節のための未染色かつ単一のステイン、及び初期電圧設定が含まれている。次に、試料を、１×Pharmingen溶解緩衝液１mL（BD Pharmingen # 555899）で溶解し、プレートを１８００rpmで５分間遠心分離する。上澄みを吸引により除去し、残留ペレットを、更なる１×Pharmingen溶解緩衝液１mLで再び溶解し、プレートを前述のとおり沈降させる。上澄みを吸い出し、残留ペレットをＦＡＣｓ緩衝液（ＰＢＳ＋１％ ＦＢＳ）中で洗浄する。最後の沈降の後、上澄みを除去し、ペレットをＦＡＣｓ緩衝液１８０μlに再懸濁する。試料を、ＢＤ ＬＳＲ II流動血球計算器のＨＴＳ９６ウェルシステム上で作動させるのに適した９６ウェルプレートに移す。
【０７０１】
使用する蛍光体に適切な励起及び発光波長を使用して、データを取得し、Cell Questソフトウェアを使用して陽性細胞値（％）を得る。結果を最初にＦＡＣＳ分析ソフトウェア（Flow Jo）により分析する。試験化合物のＩＣ５０を濃度として定義するが、それは、抗ＩｇＭによる刺激の後、ＣＤ２０−陽性でもあるＣＤ６９−陽性細胞の割合の５０％減少する（非刺激バックグラウンドについて８つのウェルを減算した後の８つの対照ウェルの平均）。ＩＣ５０値を、XLfit software version 3, equation 201を使用して計算する。
【０７０２】
このアッセイについての代表的な化合物データを、下記の表IIに列挙する。
【表２】
0005512707.tif 000330
【０７０３】
Ｂ細胞活性化の阻害−Ramos細胞におけるＢ細胞ＦＬＩＰＲアッセイ
本発明の化合物によるＢ細胞活性化の阻害を、抗ＩｇＭ刺激Ｂ細胞応答に及ぼす試験化合物の作用を測定することにより証明する。Ｂ細胞ＦＬＩＰＲアッセイは、抗ＩｇＭ抗体による刺激からの細胞内カルシウム上昇の阻害剤候補の作用を測定する、細胞に基づく機能的方法である。Ramos細胞（ヒトBurkittリンパ腫細胞株。ＡＴＣＣ番号：CRL-1596）を増殖培地（後述）で培養した。アッセイの１日前に、Ramos細胞を新鮮増殖培地（上記と同じ）に再懸濁して、組織培養フラスコ中で０．５×１０６／mLの濃度に設定した。アッセイ当日、細胞を計数して、組織培養フラスコ中で、１μM FLUO-3AM（TefLabs Cat-No. 0116、無水ＤＭＳＯ及び１０％プルロニック酸中で調製）を補足した増殖培地中で１×１０６／mLの濃度に設定して、３７℃（４％ ＣＯ２）で１時間インキュベートした。細胞外色素を除去するために、遠心分離（５分、１０００rpm）により細胞を回収し、ＦＬＩＰＲ緩衝液（後述）に１×１０６細胞／mLで再懸濁し、次に９６ウェルのポリ−Ｄ−リシン被覆した黒色／透明プレート（BD Cat-No. 356692）中にウェル当たり１×１０５細胞で分注した。試験化合物を１００μM〜０．０３μMの範囲の種々の濃度（７濃度、詳細は後述）で加え、細胞と共に室温で３０分間インキュベートさせた。Ramos細胞のＣａ２＋シグナル伝達を、１０μg/mL抗ＩｇＭ（Southern Biotech、Cat-No. 2020-01）の添加により刺激し、ＦＬＩＰＲ（Molecular Devices、４８０nm励起のアルゴンレーザーを有するＣＣＤカメラを使用して９６ウェルプレートの画像を捕捉）で測定した。
【０７０４】
培地／緩衝液：
増殖培地：  Ｌ−グルタミン（Invitrogen、Cat-No. 61870-010）、１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ、Summit Biotechnology、Cat-No. FP-100-05）；１mMピルビン酸ナトリウム（Invitrogen、Cat. No. 11360-070）を含むＲＰＭＩ  １６４０培地。
【０７０５】
ＦＬＩＰＲ緩衝液：  ＨＢＳＳ（Invitrogen、Cat-No. 141175-079）、２mM ＣａＣｌ２（Sigma、Cat-No. C-4901）、ＨＥＰＥＳ（Invitrogen、Cat-No. 15630-080）、２．５mM プロベネシド（Sigma、Cat-No. P-8761)、０．１％ ＢＳＡ（Sigma、Cat-No. A-7906）、１１mMブドウ糖（Sigma、Cat-No. G-7528）
【０７０６】
化合物希釈の詳細：
１００μMの最も高い最終アッセイ濃度を達成するために、１０mM化合物原液（ＤＭＳＯ中に作成）２４μLをＦＬＩＰＲ緩衝液５７６μLに直接加える。試験化合物を、ＦＬＩＰＲ緩衝液に希釈（Biomek 2000ロボット分注器を使用）することにより、以下の希釈スキームを得る：ビヒクル、１．００×１０−４M、１．００×１０−５、３．１６×１０−６、１．００×１０−６、３．１６×１０−７、１．００×１０−７、３．１６×１０−８。
【０７０７】
アッセイ及び分析：
カルシウムの細胞内上昇は、最大−最小統計量（Molecular DevicesのＦＬＩＰＲ対照及び統計値エクスポートソフトウェアを使用して、刺激性抗体の添加に起因するピーク値から休止基線値を減算する）を使用して報告した。非線形曲線当てはめ（GraphPad Prism software）を使用してＩＣ５０を求めた。
【０７０８】
幾つかの経路で投与するための本化合物の医薬組成物は、本実施例に記載されるように調製した。
【０７０９】
【表３】
0005512707.tif 000331
成分を混合し、それぞれ約１００mgを含有するカプセルに調剤する。１カプセルが１日用量のほぼ全てとなる。
【０７１０】
【表４】
0005512707.tif 000332
成分を合わせ、メタノールのような溶媒を使用して粒状にする。次に配合物を乾燥させ、適切な錠剤成形機を用いて錠剤（活性化合物約２０mg含有）を形成する。
【０７１１】
【表５】
0005512707.tif 000333
成分を混合して、経口投与用の懸濁剤を形成する。
【０７１２】
【表６】
0005512707.tif 000334
活性成分を注射用の水の一部に溶解する。次に塩化ナトリウムの十分な量を撹拌しながら加えて、溶液を等張にする。注射用の水の残りで溶液の重量にして、０．２μ膜フィルタを通して濾過し、滅菌条件下で包装する。
【０７１３】
【表７】
0005512707.tif 000335
成分を一緒に溶融し、蒸気浴で混合し、全重量２．５ｇを含有する型に注ぐ。
【０７１４】
【表８】
0005512707.tif 000336
【０７１５】
マウスのコラーゲン誘発関節炎（ｍＣＩＡ）
０日目に、マウスに、完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ）中のII型コラーゲンの乳濁液を、尾の基部又は背中の幾つかの位置に皮内（i.d.）注射する。コラーゲン免疫後、約２１〜３５日で、マウスは関節炎を発症する。関節炎の発症は、２１日目に不完全フロイントアジュバント（ＩＦＡ；i.d.）中のコラーゲンを全身投与して同期（追加免疫）する。追加免疫に対するシグナルである軽度関節炎（スコア１又は２；後述のスコアの説明を参照のこと）の発症について、２０日後から毎日マウスを調べる。追加免疫後に、マウスのスコアをつけ、所定の時間（典型的には２〜３週間）及び投与頻度（毎日（ＱＤ）又は１日２回（ＢＩＤ））で、候補治療薬を投与する。
【０７１６】
ラットのコラーゲン誘発関節炎（ｒＣＩＡ）
０日目に、ラットに、不完全フロイントアジュバント（ＩＦＡ）中のウシII型コラーゲンの乳濁液を、背中の幾つかの位置に皮内（i.d.）注射する。７日目頃にコラーゲン乳濁液の追加免疫注射（i.d.）を、尾の基部又は背中の別の部位に行う。関節炎は一般に、最初のコラーゲン注射の１２〜１４日後に観察される。１４日目以降は、後述のように（関節炎の評価）関節炎の進行について、ラットを評価することができる。２回目の抗原刺激の時点から開始し、そして所定の時間（典型的には２〜３週間）及び投与頻度（毎日（ＱＤ）又は１日２回（ＢＩＤ））で、候補治療薬をラットに予防的に投与する。
【０７１７】
関節炎の評価：
両方のモデルで、後述の基準による４つの足の評価を伴うスコアリングシステムを用いて足及び肢関節の炎症の進行を定量する：
スコア：  １＝足又は１つの指の腫脹及び／又は発赤。
２＝２つ以上の関節の腫脹。
３＝３つ以上の関節が関係する足の大きな腫脹。
４＝足及び指全体の重篤な関節炎。
評価は、基線測定については０日目に行い、最初の徴候又は腫脹が現れたら１週間に最大３回再び開始して実験の最後まで行う。動物あたり最大スコア１６を与える、個々の足の４つのスコアを足すことにより、各マウスの関節炎指標を得る。
【０７１８】
ラットのインビボ喘息モデル
オスのBrown-Norwayラットに、ミョウバン０．２ml中のＯＡ（オボアルブミン）１００μgを、週に１回で３週間（０、７、１４日目）腹腔内投与して感作させる。２１日目（最後の感作の１週間後）に、ラットにＯＡエーロゾルで抗原刺激（１％ＯＡを４５分間）する０．５時間前に、ビヒクル又は化合物処方のいずれかを毎日皮下投与し、抗原刺激の４又は２４時間後に止める。殺処分時に、血清試験及びＰＫのために、全てのラットからそれぞれ血清及び血漿を採取する。気管カニューレを挿入し、ＰＢＳで３回肺を洗浄する。ＢＡＬ液を、総白血球数及び白血球分画について分析する。細胞のアリコート（２０〜１００μl）中の総白血球数は、コールターカウンター（Coulter Counter）で測定する。白血球分画については、５０〜２００μlの試料をサイトスピン（Cytospin）で遠心分離して、スライドをDiff-Quikで染色する。光学顕微鏡下で標準形態学的基準を使用して、単球、好酸球、好中球、及びリンパ球の比率を計数し、パーセントとして表す。Ｂｔｋの代表的阻害剤では、対照レベルと比較して、ＯＡ感作ラット及び抗原刺激ラットのＢＡＬ中の総白血球数の低下を示す。
【０７１９】
前記の発明は、明瞭さ及び理解の目的のために、説明及び例として幾つかの詳細が記載されている。変更及び変形を添付の請求項の範囲内で実施してもよいことが、当業者には明白であろう。したがって、上記の記載は、例示的であり制限的ではないことを意図していることが理解される。したがって、本発明の範囲は、上記の記載に関して決定されるべきではなく、下記添付の特許請求項に関して、そのような特許請求が享受できる権利の同等物の包括的範囲と共に決定されるべきである。
【０７２０】
本出願で引用された全ての特許、特許出願書及び出版物は、各個々の特許、特許出願書又は出版物が個々に示すのと同じ程度に、全ての目的についてその全体が参照により本明細書に組み込まれる。