(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１）
【化１】
0005626609.tif 000005
（式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立に炭素数１から３の直鎖のアルキル基を表し、Ｒ３は炭素数１から１０の直鎖のアルキリデン基を表す。）で示される化合物を有効成分として含有するカルシウム拮抗剤。
【請求項２】
３，４−ジメチル−５−ペンチリデン−５Ｈ−フラン−２−オンを有効成分として含有する請求項１に記載のカルシウム拮抗剤。
【請求項３】
請求項１または請求項２に記載のカルシウム拮抗剤を有効成分とする抗不整脈剤。
【請求項４】
請求項１または請求項２に記載のカルシウム拮抗剤を有効成分とする血管収縮抑制剤。
【請求項５】
請求項１または請求項２に記載のカルシウム拮抗剤を有効成分とする抗脳血管攣縮剤または皮膚および筋肉に対する抗攣縮剤。
【請求項６】
請求項１または請求項２に記載のカルシウム拮抗剤を有効成分として含有する、細胞内遊離カルシウム阻害および／または細胞内カルシウム受容体阻害および／または細胞内カルシウム関連蛋白質阻害のための医薬品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、カルシウム拮抗剤に関するものである。さらには、本発明は、カルシウムイオンが関与する不整脈、血管収縮および脳血管攣縮などの改善剤に関与するものである。
【背景技術】
【０００２】
カルシウムは、生体の筋収縮や細胞運動などを調節する重要な因子であることが知られている。カルシウム拮抗剤は、細胞外からのカルシウムの流入を抑制し、血管平滑筋などの弛緩を引き起こすことで血流改善や血圧上昇改善に働く。よってカルシウム拮抗剤は、治療薬として高血圧、狭心症、不整脈および脳循環障害などに用いられている。
たとえば、特許文献１には、カルシウム拮抗効果を併有する血小板凝集抑制剤が提示されている。また、特許文献２には、生薬ケイガイの花穂に含まれるフェノール化合物からなるカルシウム拮抗剤が示されている。特許文献３には、２−（４−ベンジルピペリジノ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノールまたはその塩を有効成分とするカルシウム拮抗剤が提示されている。
【０００３】
近年では、高齢化社会において使用経験も豊富で安価で提供できる、未病段階から、予防的に各種飲食品や医薬部外品などとして効果を享受できるカルシウム拮抗剤が望まれている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特開平０４−１７８３２４号公報
【特許文献２】特開平０４−２４３８２２号公報
【特許文献３】特開昭６１−１７２８２０号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
生体内で起こる多くの反応は、カルシウムイオンによる制御を受けている。本発明は、これらの生体内カルシウムイオンが原因で引き起こされる様々な生体への悪影響の症状を軽減し、もしくは予防することができる、新規なカルシウム拮抗剤を提供すること、特に、より簡便に入手できるとともに、大量生産が容易に実現可能なカルシウム拮抗剤を提供することを目的とするものである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明のカルシウム拮抗剤は、下記式（１）
【０００７】
【化１】
0005626609.tif 000002
【０００８】
（式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立に炭素数１から３の直鎖のアルキル基を表し、Ｒ３は炭素数１から１０の直鎖のアルキリデン基を表す。）で示される化合物を有効成分として含有するカルシウム拮抗剤である。
【０００９】
また、本発明のカルシウム拮抗剤は、３，４−ジメチル−５−ペンチリデン−５Ｈ−フラン−２−オンを有効成分として含有するカルシウム拮抗剤である。
【００１０】
また、本発明においては前記のカルシウム拮抗剤を用い、カルシウム拮抗剤を有効成分とする抗血栓剤、抗不整脈剤、血管弛緩剤などの血管収縮改善剤、抗脳血管攣縮剤および皮膚および筋肉に対する抗攣縮剤などとすることができる。
【００１１】
さらに、本発明においては、前記の前記のカルシウム拮抗剤を用い、カルシウム拮抗剤を有効成分として含有する、細胞内遊離カルシウム阻害および／または細胞内カルシウム受容体阻害および／または細胞内カルシウム関連蛋白質阻害を主たる目的とする医薬品とすることができる。
【発明の効果】
【００１２】
本発明のカルシウム拮抗剤によれば、カルシウムイオンが係わる不整脈の改善、血管弛緩に伴う狭心症の軽減、および脳血管の攣縮予防や筋肉攣縮による関節硬直などの緩和効果を得ることができる。
【００１３】
また、本発明のカルシウム拮抗剤は、香料として使用実績がある化合物であり、刺激性などは極めて小さく、飲食品や香粧品類、医薬品など幅広く添加することができる。また、本発明の化合物群は、容易に合成ができるため大量生産が可能である。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明の、下記式（１）
【００１５】
【化２】
0005626609.tif 000003
【００１６】
（式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立に炭素数１から３の直鎖のアルキル基を表し、Ｒ３は炭素数１から１０の直鎖のアルキリデン基を表す）で示される化合物は、公知の方法によって製造することができる。
【００１７】
上記式（１）の化合物としては、３，４−ジメチル−５−ペンチリデン−５Ｈ−フラン−２−オン（以下、ボボリドという。）が、公知の方法で簡便に製造することができるため好ましく用いられる。上記式（１）の化合物の製造方法としては具体的には、ドイツ特許１０７２６２９号公報および米国特許３２５１３６６号明細書に記載の方法や、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．  １９８６，１０８，５２０−５２２に記載の方法が挙げられる。
【００１８】
本発明のカルシウム拮抗剤は、用途に応じて、エタノール、水、プロピレングリコール、グリセリン、食用油脂またはそれらの混合溶液などの溶剤、医薬や食品に適用可能な塩類、糖、糖アルコール、賦形剤、可溶化剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、抗酸化剤、色素および香料などを適宜配合することができる。
【００１９】
本発明のカルシウム拮抗剤において、前記の式（１）の化合物群の含有量は単独の化合物もしくは複数化合物を組み合わせた組成物で、０．０００１〜１００質量％であることが好ましい。
【００２０】
本発明のカルシウム拮抗剤の形態は、特に限定されない。例えば、液状のままでもよく、公知の方法によって乳化、分散および粉末化するなど、形態は用途に応じて適宜選択することができる。
【００２１】
本発明のカルシウム拮抗剤は、ビタミン、ミネラルおよびアミノ酸などの栄養強化剤、抗酸化剤、抗菌剤およびその他の薬剤などと配合して使用することができる。また、本発明のカルシウム拮抗剤は、他のカルシウム拮抗剤と併用してもよい。
【００２２】
本発明のカルシウム拮抗剤を、医薬品もしくは医薬部外品として製剤化する場合は、必要に応じて安定化剤、着色剤、嬌味剤、香料、賦形剤、溶剤、界面活性剤、乳化剤、保存剤、溶解補助剤、等張化剤、緩衝剤、保湿剤、結合剤、被覆剤、潤沢剤、崩壊剤、経皮吸収剤などを加え、液剤、粉剤、散剤、顆粒剤、錠剤、糖衣剤、カプセル剤、懸濁剤、座剤、浴剤、軟膏、クリーム、ゲル、貼付剤、注射液および点眼剤など任意の剤形を選択することができる。
【００２３】
本発明のカルシウム拮抗剤に用いられる有効成分は、その多くが従来から主に香料として使用されている化合物であるため、飲食品に添加することができる。例えば、乳飲料、清涼飲料、嗜好飲料、アルコール飲料などの飲料、チョコレート、キャンディ、錠菓、ガム、スナック菓子、クッキー、ケーキ、その他焼き菓子などの菓子類、氷菓、アイスクリームなどの冷菓類、即席麺類、レトルト食品、冷凍食品などの調理食品、調味料および栄養補助食品などの食品類に添加することにより、抗不整脈や抗脳血管攣縮など健康維持の機能を付加することができる。
【００２４】
本発明のカルシウム拮抗剤を飲食品に添加する場合、添加量は０．００１〜５質量％であることが好ましい。
【００２５】
本発明カルシウム拮抗剤を飲食品に添加する方法は必要に応じて、乳化剤、分散剤および安定化剤などを加えることもできる。
【００２６】
本発明カルシウム拮抗剤を飲食品に添加する場合は、ビタミン、ミネラルおよびアミノ酸などの栄養強化剤、抗酸化剤、抗菌剤、食物繊維、血流促進剤および抗血栓剤など他の機能性成分を、本発明のカルシウム拮抗剤の機能を阻害しない範囲で併用することもできる。
【００２７】
本発明のカルシウム拮抗剤は、香水、化粧水、ファンデーション、口紅、クリーム、ローション、乳液、ジェル、パック、日焼け止めおよびサンオイルなどの化粧品類、石鹸、ボディーシャンプー、洗顔料などの身体洗浄剤、シャンプー、リンス、ヘアートリートメント剤、整髪料、染毛剤、パーマネント剤、養毛剤などの毛髪化粧料、シェービングフォーム、シェービングクリーム、アフターシェーブローション、歯磨き、洗口剤、粉末洗剤、液体洗剤、漂白剤、柔軟剤、浴剤、衛生用品および避妊具などの香粧品類に添加することができる。
【００２８】
本発明カルシウム拮抗剤を香粧品類に添加する場合、添加量は、０．００１〜１５質量％であることが好ましい。
【００２９】
本発明のカルシウム拮抗剤を香粧品に添加する方法は特に限定されないが、必要に応じて乳化剤、分散剤、安定化剤および賦形剤などを加えることもできる。
【００３０】
本発明のカルシウム拮抗剤を香粧品に添加する場合は、抗酸化剤、ビタミン、ミネラル、アミノ酸、保湿剤、紫外線吸収剤、抗菌剤、抗かび剤、メラニン生成抑制剤、養毛剤、冷感剤、温感剤、吸収促進剤、血流促進剤および抗血栓剤など他の機能性物質を、本発明のカルシウム拮抗剤の機能を阻害しない範囲で併用することもできる。
【実施例１】
【００３１】
（試験方法）
本発明におけるカルシウム拮抗作用の試験としては、カルシウムイオノフォア（Ａ２３１８７）を惹起剤とする血小板凝集抑制試験を採用した。カルシウムイオノフォアは、細胞内にカルシウムイオンを流入させる物質であり、多血小板血漿（以下、ＰＲＰという。）に加えた場合は血小板の凝集を惹起する。すなわち、ＰＲＰに被検物質を加え、カルシウムイオノフォア（Ａ２３１８７）を添加したときに血小板の凝集が阻害されれば、その被検物質試料はカルシウム拮抗作用を有するといえる。
【００３２】
具体的には、人の血液に１０％濃度になるように３．８％クエン酸ナトリウム液を加え、この血液を１０００ｒｐｍで１０分間遠心分離し、上層部を採取、これをＰＲＰとした。更に下層部を３０００ｒｐｍで１５分間遠心分離し、上層部から乏血小板血漿（以下、ＰＰＰという。）を採取して、これを血小板凝集能測定時におけるコントロールとした。
【００３３】
測定装置として、興和株式会社製の血小板凝集能測定装置（コーワＰＡ−２０）を使用し、被験物質を加えず、カルシウムイオノフォア（Ａ２３１８７）のみを加えた対象凝集曲線に対する最大凝集率を１００％としたときの各試料濃度段階の最大凝集率を求めた。
【００３４】
被験物質を測定容器に入れ、さらにＰＲＰ２７０μｌを加えたものを測定装置に設置し、３７℃の温度で撹拌しながら３０秒間インキュベートした。続いて、３０秒以内に凝集惹起剤として上記ＰＲＰ中の濃度が１５μＭになるように調整したカルシウムイオノフォア（Ａ２３１８７）のメタノール溶液を加え、測定容器設置から７分後までの凝集率を測定した。試験試料が１ｍＭで５０％以上の阻害活性を示した場合は、順次濃度を半分に落として活性を測定した。カルシウムイオノフォアは、細胞内にカルシウムイオンを流入させる物質である。カルシウムイオノフォアをＰＲＰに加えた場合は、血小板の凝集を惹起する。
【００３５】
カルシウムイオノフォア（Ａ２３１８７）による血小板凝集阻害活性は、次の計算方法により血小板凝集阻害率を求めることで評価した。
【００３６】
（血小板凝集阻害率計算法）
・ＰＲＰ＋Ａ２３１８７のみを加えたときの最大凝集率をＡとする。
・被験物質＋ＰＲＰ＋Ａ２３１８７を加えたときの最大凝集率をＢとする。
・凝集阻害率（％）をＣとすると
Ｃ＝１００−Ｂ／Ａ×１００。
【００３７】
（試験結果）
前記試験方法において、被験物質の濃度が１ｍＭから開始して、順次、阻害活性が消失するまで試料を１／２希釈して添加し、血小板凝集阻害活性を測定した。その試験結果を表１に示す。
【００３８】
【表１】
0005626609.tif 000004
【００３９】
表１に示すように、本発明の化合物には、３０μＭ以下の低濃度においても強い阻害活性が確認された。
【００４０】
以下に、本発明のカルシウム拮抗剤の製剤例について、一例を示す。
【００４１】
・錠剤配合例（配合割合は質量比である。）
──────────────────────
本発明のカルシウム拮抗剤            ５．０
６％ＨＰＣ乳糖                    ８０．０
ステアリン酸マグネシウム            ４．０
バレイショデンプン                  ６．０
──────────────────────
・軟膏剤配合例（配合割合は質量比である。）
─────────────────────────
白色ワセリン                      ２０．０
ステアリルアルコール              ２２．０
プロピレングリコール              １２．０
ラウリル硫酸ナトリウム              １．５
パラベン                            ０．２
本発明のカルシウム拮抗剤            ５．０        
精製水                            ３９．３
─────────────────────────
・入浴剤配合例（配合割合は質量比である。）
――――――――――――――――――――――─
炭酸水素ナトリウム              ５０．０
硫酸ナトリウム                  ４５．０
本発明のカルシウム拮抗剤          １．３
香料                              ０．７
色素                              ３．０
───────────────────────
以下に、本発明のカルシウム拮抗剤のうち、血小板凝集抑制剤の食品への配合例について一例を示す。
【００４２】
・アイスクリーム配合例（配合割合は質量比である。）
────────────────────────
全脂練乳                          １０．０
生クリーム                          ９．４
無塩バター                          ２．０
脱脂粉乳                            ３．４
砂糖                              １２．０
安定剤                              ０．３
乳化剤                              ０．２
ｐＨ調整剤                          ０．１
カラメル色素                        ０．１
本発明のカルシウム拮抗剤            ０．０１
香料                                ０．０１
水                                ４９．０
────────────────────────
・クッキー生地配合例（配合割合は質量比である。）
────────────────────────
薄力粉                              ６２．５
全粒粉                              ３７．５
ショートニング                      ３０．０
全卵                                ３０．０
砂糖                                ２０．０
水飴                                  １．０
脱脂粉乳                              ５．０
食塩                                  １．２
食用油脂                            ３０．０
重炭酸ソーダ                          １．０
重炭酸アンモニウム                    １．０
本発明のカルシウム拮抗剤              ０．１
香料                                  ０．３
水                                  １１．０
────────────────────────
・チョコレート配合例（配合割合は質量比である。）
─────────────────────────
カカオ液                            １２．０
カカオバター                        ２４．０
ショ糖                              ３３．０
フルクリームミルクパウダー          １９．０
スキムミルクパウダー                １１．４
レシチン                              ０．５
本発明のカルシウム拮抗剤              ０．０１
香料                                  ０．１
─────────────────────────
・ノンオイルドレッシング配合例（配合割合は質量比である。）
─────────────────────────
濃口醤油                            １０．０
醸造酢                                ６．０
リンゴ酢                              ５．０
レモン果汁                            ４．０
液糖                                  ７．０
食塩                                  ２．０
調味料                                ７．０
香料                                  ０．２
本発明のカルシウム拮抗剤              ０．０１
水                                  ５０．０
─────────────────────────
・飲料配合例（配合割合は質量比である。）
――――――――――――――――――――――───
果糖ぶどう糖液糖                    ６０．０
アップル透明果汁                      ４．３
クエン酸                              ２．３
クエン酸三ナトリウム                  ０．８
アスコルビン酸                        ０．２
スクラロース                          ０．０３
アセスルファムカリウム                ０．０２
香料                                  ０．９９
本発明のカルシウム拮抗剤              ０．１
水                                  ３１．０
――――――――――――――――――――――───
・チューインガム配合例（配合割合は質量比である。）
――――――――――――――――――――――─
ガムベース                    ２０．０
砂糖                          ６０．０
ブドウ糖                      １０．０
水飴                            ８．０
グリセリン                      ５．０
香料                            ０．９
本発明のカルシウム拮抗剤        ０．１
───────────────────────
【産業上の利用可能性】
【００４３】
本発明のカルシウム拮抗剤は、香料として使用実績がある化合物であり、刺激性などは極めて小さく、飲食品や香粧品類、医薬品など幅広く添加することができる。また、本発明の化合物群は、容易に合成ができるため大量生産が可能である。